TWI811238B - 用於抑制脂蛋白元C-III(APOC3)表現之RNAi試劑及組合物 - Google Patents
用於抑制脂蛋白元C-III(APOC3)表現之RNAi試劑及組合物 Download PDFInfo
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Abstract
本發明係關於能夠抑制脂蛋白元C-III (亦稱為APOC3、apoC-III、APOC-III及APO C-III)基因表現之RNAi試劑(例如雙股RNAi試劑)以及包括APOC3 RNAi試劑之組合物。本文中所揭示之該等APOC3 RNAi試劑可與靶向配體(包括包含N-乙醯基-半乳糖胺之配體)結合，以促進遞送至細胞(包括肝細胞)中。亦描述包括一或多種APOC3 RNAi試劑之醫藥組合物，其視情況具有一或多種其他治療劑。活體內遞送該等APOC3 RNAi試劑提供對APOC3基因表現之抑制，且可引起個體中之三酸甘油酯及/或膽固醇含量下降。該等APOC3 RNAi試劑可用於APOC3相關疾病及病症之治療方法中，該等疾病及病症包括高三酸甘油酯血症、心血管疾病及其他代謝相關病症及疾病。
Description
本發明係關於用於抑制脂蛋白元C-III基因表現之RNA干擾(RNAi)試劑(例如，雙股RNAi試劑)、包括脂蛋白元C-III RNAi試劑之組合物以及其使用方法。
由人類脂蛋白元C-III基因編碼之脂蛋白元C-III (亦稱為APOC3、apoC-III、APOC-III及APO C-III)近來已成為用於治療與高三酸甘油酯血症相關之疾病的具有前景的標靶。已經確認升高的血清三酸甘油酯(TG)含量為心血管疾病之獨立風險因素且為動脈粥樣硬化形成之促成因素。患有重度高三酸甘油酯血症(通常＞ 1000 mg/dL)之個人亦具有患復發性胰臟炎之風險。三酸甘油酯主要作為極低密度脂蛋白(VLDL)及乳糜微粒之主要組分在血液中轉運，該等脂蛋白及乳糜微粒被稱為富TG脂蛋白。脂蛋白包含疏水性的三醯甘油及膽固醇酯核心，以及親水性的磷脂、膽固醇及去輔基蛋白質外層。APOC3為此等去輔基蛋白質中之一者。
APOC3主要在肝中合成，且在富TG脂蛋白之產生、代謝以及自血漿之清除方面起重要作用。已在APOC3基因之啟動子區域中鑑別出若干功能獲得型多形現象，假定該等多形現象為高三酸甘油酯血症形成之促成因素(參見例如Wang, Y.等人, Association of Apolipoprotein C3 Genetic Polymorphisms with the Risk of Ischemic Stroke in the Northern Chinese Han Population, 11PLoS One
e0163910 (2016)；Li, Y.等人, Apolipoprotein C3 gene variants and the risk of coronary heart disease: A meta-analysis 9Meta Gene
104-109 (2016))。肝中APOC3合成之增加會促進富含TG之VLDL之分泌。另外，APOC3過量會抑制脂蛋白脂肪酶及肝脂肪酶之活性，從而由於延緩富TG脂蛋白之分解代謝而進一步增加血清TG含量。此外，升高的APOC3亦由於干擾富TG脂蛋白及其殘粒與肝受體之結合而延緩富TG脂蛋白及其殘粒之肝清除。若干大規模遺傳分析研究已報導，具有APOC3之功能損失型突變的個人表現出較低的三酸甘油酯含量及降低的心血管疾病發病率。(參見例如Bernelot Moens, S. J.等人, Inhibition of ApoCIII: the next PCSK9? 25Curr Opin Lipidol
418-422 (2014)；Saleheen, D.等人, Human knockouts and phenotypic analysis in a cohort with a high rate of consanguinity, 544Nature
235-239 (2017))。
目前，在中度病例中，通常用纖維酸酯或纖維酸酯與斯他汀(statin)之組合來治療高三酸甘油酯血症；然而，在大部分病例中，血清TG之減少不多。另外，可用治療劑對於具有極重度高三酸甘油酯血症之單基因性病因之患者(諸如患有家族性乳糜微粒血症症候群之患者)通常無效，因為致病突變使得脂蛋白脂肪酶功能異常，且對標準治療之最佳反應需要功能性脂蛋白脂肪酶。需要一種可提供實質上TG降低效應以用於治療可能涉及APOC3之疾病的有效治療劑，該等疾病諸如高三酸甘油酯血症誘導之胰臟炎、代謝症候群、II型糖尿病、家族性乳糜微粒血症症候群、家族性部分脂質營養不良、肥胖症、高脂質血症、高三酸甘油酯血症、脂質及/或膽固醇代謝異常、動脈粥樣硬化、心血管疾病、冠狀動脈疾病以及其他代謝相關病症及疾病。舉例而言，Weiler等人之國際專利申請公開案第WO 2016/011123 A1號中已展示某些用於抑制APOC3基因表現之表現的APOC3特異性RNA干擾(RNAi)試劑，該公開案以全文引用的方式併入本文中。本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑為先前未揭示或公開的，且提供對APOC3基因表現之強力及高效抑制。
需要能夠選擇性且有效地抑制APOC3基因表現之新穎APOC3 RNA干擾(RNAi)試劑(本文中亦稱為RNAi試劑、RNAi引發劑或引發劑)。此外，需要包括用於治療(尤其)與三酸甘油酯(TG)含量升高相關之疾病之新穎APOC3特異性RNAi試劑的組合物。
一般而言，本發明提供APOC3基因特異性RNAi試劑、包括APOC3 RNAi試劑之組合物，以及使用本文中所描述之APOC3 RNAi試劑及包括APOC3 RNAi試劑之組合物來抑制APOC3基因之活體外及/或活體內表現的方法。本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑可選擇性且有效地降低或抑制APOC3基因之表現，且藉此降低個體(例如人類或動物個體)之TG含量及/或膽固醇含量。
所描述之APOC3 RNAi試劑可用於用以治療性治療(包括防治性及預防性治療)與TG含量升高及/或膽固醇含量升高相關之症狀及疾病的方法中，該等症狀及疾病包括(但不限於)肥胖症、高脂質血症、高三酸甘油酯血症、脂質及/或膽固醇代謝異常、動脈粥樣硬化、心血管疾病、冠狀動脈疾病、高三酸甘油酯血症誘導之胰臟炎、代謝症候群、II型糖尿病、家族性乳糜微粒血症症候群、家族性部分脂質營養不良以及其他代謝相關病症及疾病。本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑可選擇性地降低個體之APOC3基因表現，其可引起尤其TG含量及/或膽固醇含量之降低。本文中所揭示之方法包括使用此項技術中已知之方法(諸如，皮下注射或靜脈內投藥)向個體(例如，人類或動物個體)投與一或多種APOC3 RNAi試劑。
在一個態樣中，本發明提供用於抑制人類APOC3基因表現之RNAi試劑，其中該RNAi試劑包括有義股及反義股。本文中亦描述包括能夠抑制APOC3基因表現之RNAi試劑或由該RNAi試劑組成的組合物，其中該APOC3 RNAi試劑包括有義股及反義股或由有義股及反義股組成，且該組合物進一步包括至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。包括所揭示APOC3 RNAi試劑中之一或多者的本文所述組合物能夠選擇性且有效地降低APOC3基因之表現。可向個體(諸如，人類或動物個體)投與包括一或多種APOC3 RNAi試劑之組合物，以用於治療(包括防治性治療或抑制)與TG含量升高、膽固醇升高及/或APOC3表現增加相關之症狀及疾病。
本文中所描述之APOC3 RNAi試劑包括有義股(亦稱為隨從股)及反義股(亦稱為引導股)。有義股及反義股可彼此部分、實質上或完全互補。本文所描述之RNAi試劑有義股及反義股之長度各自可為16至30個核苷酸長。在一些實施例中，有義股及反義股之長度獨立地為17至26個核苷酸。有義股及反義股可具有相同長度或不同長度。在一些實施例中，有義股及反義股之長度獨立地為21至26個核苷酸。在一些實施例中，有義股及反義股之長度獨立地為21至24個核苷酸。在一些實施例中，有義股及反義股兩者之長度均為21個核苷酸。在一些實施例中，有義股及/或反義股之長度獨立地為16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核苷酸。本文中所描述之RNAi試劑在遞送至表現APOC3之細胞後抑制一或多個APOC3基因之活體內或活體外表現。
本文中所描述之APOC3 RNAi試劑之有義股包括至少16個連續核苷酸，該等核苷酸與APOC3 mRNA中具有相同數目個核苷酸之核心延伸段序列(在本文中亦稱為「核心延伸段」或「核心序列」)具有至少85%一致性。在一些實施例中，與APOC3 mRNA中之序列具有至少85%一致性的有義股核心延伸段之長度為16、17、18、19、20、21、22或23個核苷酸。在一些實施例中，與APOC3 mRNA中之序列具有至少85%一致性的有義股核心延伸段之長度為19個核苷酸。在一些實施例中，此有義股核心延伸段之長度為17個核苷酸。
APOC3 RNAi試劑之反義股包括至少16個連續核苷酸，該等核苷酸與APOC3 mRNA中具有相同數目個核苷酸之核心延伸段以及對應有義股中具有相同數目個核苷酸之核心延伸段具有至少85%互補性。在一些實施例中，與APOC3 mRNA中之序列或對應有義股具有至少85%互補性的反義股核心延伸段之長度為16、17、18、19、20、21、22或23個核苷酸。在一些實施例中，此反義股核心延伸段之長度為19個核苷酸。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑靶向具有表1中所揭示序列中之任一者之序列的APOC3基因之部分。
可包括於本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑中的APOC3 RNAi試劑有義股及反義股之實例提供於表3、表4及表5中。APOC3 RNAi試劑雙螺旋體之實例提供於表3及表6中。由本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑之有義股及反義股組成或包括於該等有義股及反義股中之19核苷酸核心延伸段序列之實例提供於表2中。
在另一態樣中，本發明提供用於在活體內將APOC3 RNAi試劑遞送至個體(諸如哺乳動物)之肝臟細胞之方法。本文中亦描述適用於該等方法之組合物。可使用此項技術中已知之任何寡核苷酸遞送技術來將一或多種APOC3 RNAi試劑遞送至標靶細胞或組織。核酸遞送方法包括(但不限於)藉由囊封於脂質體中、藉由離子導入療法或藉由併入其他媒劑中，諸如水凝膠、環糊精、生物可降解奈米膠囊及生物黏著微粒、蛋白質載體或Dynamic Polyconjugates™ (DPC) (參見例如WO 2000/053722、WO 2008/0022309、WO 2011/104169及WO 2012/083185，其中每一者以引用之方式併入本文中)。
在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑藉由將RNAi試劑共價連接或結合至靶向基團(諸如去唾液酸醣蛋白受體配體)而遞送至標靶細胞或組織。在一些實施例中，去唾液酸醣蛋白受體配體包括、由以下組成或基本上由以下組成：半乳糖或半乳糖衍生物簇。在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑連接至包含半乳糖衍生物N-乙醯基-半乳糖胺之靶向配體。在一些實施例中，半乳糖衍生物簇包括N-乙醯基-半乳糖胺三聚體或N-乙醯基-半乳糖胺四聚體。在一些實施例中，半乳糖衍生物簇為N-乙醯基-半乳糖胺三聚體或N-乙醯基-半乳糖胺四聚體。在一些實施例中，與包括N-乙醯基-半乳糖胺之靶向配體結合的APOC3 RNAi試劑由肝臟細胞(且特定言之肝細胞)經由受體介導之內飲作用或藉由其他手段選擇性內化。舉例而言，國際專利申請公開案第WO 2018/044350號及第WO 2017/156012號中揭示適用於遞送RNAi試劑之實例靶向基團，該等公開案以全文之方式併入本文中。
靶向基團可連接至APOC3 RNAi試劑之有義股或反義股的3'或5'端。在一些實施例中，靶向基團連接至有義股之3'或5'端。在一些實施例中，靶向基團連接至有義股之5'端。在一些實施例中，靶向基團內部連接至RNAi試劑之有義股及/或反義股上的核苷酸。在一些實施例中，靶向基團經由連接子連接至RNAi試劑。
靶向基團在有或無連接子之情況下可連接至表2、3、4及5中所揭示之有義股及/或反義股中之任一者之5'或3'端。連接子在有或無靶向基團之情況下可連接至表2、3、4及5中所揭示之有義股及/或反義股中之任一者之5'或3'端。
在一些實施例中，本文中描述包括具有表6中所揭示之雙螺旋體序列之一或多種APOC3 RNAi試劑的組合物。
在另一態樣中，本文中描述包括視情況與一或多種其他(亦即，第二、第三等)治療劑組合之一或多種所描述APOC3 RNAi試劑的醫藥組合物。在一些實施例中，包括視情況與一或多種其他(亦即，第二、第三等)治療劑組合之一或多種所描述APOC3 RNAi試劑的醫藥組合物可調配於醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑中。在一些實施例中，可向個體(諸如，哺乳動物)投與此等組合物。在一些實施例中，哺乳動物為人類。
在一些實施例中，本文中所描述之組合物包括至少兩種具有不同核苷酸序列之APOC3 RNAi試劑的組合或混合物。在一些實施例中，兩種或更多種不同APOC3 RNAi試劑各自分別且獨立地連接至靶向基團。在一些實施例中，兩種或更多種不同APOC3 RNAi試劑各自連接至包括靶向配體或由靶向配體組成的靶向基團，該等靶向配體包括靶向去唾液酸醣蛋白受體之一或多個部分。在一些實施例中，兩種或更多種不同APOC3 RNAi試劑各自連接至包括靶向配體或由靶向配體組成的靶向基團，該等靶向配體包括一或多種半乳糖衍生物。在一些實施例中，兩種或更多種不同APOC3 RNAi試劑各自連接至包括靶向配體或由靶向配體組成的靶向基團，該等靶向配體包括一或多種N-乙醯基-半乳糖胺。
在另一態樣中，本發明提供用於抑制個體之APOC3基因表現的方法，其中該等方法包括向個體或細胞投與一定量的能夠抑制APOC3基因表現之APOC3 RNAi試劑，其中該APOC3 RNAi試劑包含有義股及反義股，且其中該反義股包括表2、表3、表4或表5中之反義股核苷酸序列中之任一者之序列。在一些實施例中，描述用於在活體內將APOC3 RNAi試劑遞送至肝臟細胞(特定言之肝細胞)之組合物，該等組合物包含：與靶向基團結合之APOC3 RNAi試劑。在一些實施例中，靶向基團為去唾液酸醣蛋白配體。
在一些實施例中，本文中揭示抑制APOC3基因表現之方法，其中該等方法包括向個體或細胞投與一定量的能夠抑制APOC3基因表現之APOC3 RNAi試劑，其中該APOC3 RNAi試劑包含有義股及反義股，且其中該有義股包括表2、3或5中之有義股核苷酸序列中之任一者之序列。本文中亦描述適用於該等方法之組合物。
在另一態樣中，本發明提供治療(包括預防性或防治性治療)由TG含量升高及/或膽固醇含量升高所引起之疾病或症狀的方法，其中該等方法包括向有需要之個體投與具有反義股之APOC3 RNAi試劑，該反義股包括表2、3或4中之序列中之任一者的序列。在一些實施例中，本文中描述治療(包括預防性或防治性治療)由TG含量升高及/或膽固醇含量升高所引起之疾病或症狀的方法，其中該等方法包括向有需要之個體投與具有有義股之APOC3 RNAi試劑，該有義股包含表2、3或5中之序列中之任一者的序列。本文中亦描述適用於該等方法之組合物。
亦描述治療具有病理狀態(諸如病狀或疾病)或有出現病理狀態之風險的人類個體的方法，該病理狀態至少部分地由APOC3基因表現介導，該等方法包含以下步驟：向該個體投與治療有效量的APOC3 RNAi試劑及/或含有APOC3 RNAi試劑之組合物。用APOC3 RNAi試劑及/或含有APOC3 RNAi試劑之組合物來治療個體之方法可視情況與投與一或多種其他(亦即，第二、第三等)治療劑或治療之一或多個步驟組合。APOC3 RNAi試劑及其他治療劑可以單一組合物之形式投與或其可分開投與。其他治療劑可為另一APOC3 RNAi試劑(例如，靶向APOC3基因內之不同序列的APOC3 RNAi試劑)。其他治療劑亦可為小分子藥物、抗體、抗體片段及/或適體。在一些實施例中，一或多種其他治療劑為斯他汀，諸如阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、羅素他汀(rosuvastatin)或辛伐他汀(simvastatin)。
在一些實施例中，所描述之APOC3 RNAi試劑視情況與一或多種其他治療劑組合。APOC3 RNAi試劑及其他治療劑可以單一組合物之形式投與或其可分開投與。在一些實施例中，一或多種其他治療劑以單獨劑型之形式與RNAi試劑分開投與(例如，APOC3 RNAi試劑藉由皮下注射投與，而治療方法給藥方案中所涉及之其他治療劑經口投與)。在一些實施例中，向有需要之個體經由皮下注射投與所描述之APOC3 RNAi試劑，且經口投與一或多種視情況存在之其他治療劑，兩者一起提供與TG及/或膽固醇含量升高相關之疾病及病狀的治療方案。在一些實施例中，向有需要之個體經由皮下注射投與所描述之APOC3 RNAi試劑，且經由不同皮下注射投與一或多種視情況存在之其他治療劑。在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑及一或多種其他治療劑合併成單一劑型(例如，調配成用於皮下注射之單一組合物的「混合物」)。APOC3 RNAi試劑在存在或不存在一或多種其他治療劑之情況下可與一或多種賦形劑組合以形成醫藥組合物。
在一些實施例中，本文中揭示用於抑制APOC3基因表現之方法，該等方法包括向細胞或個體投與包括有義股之APOC3 RNAi試劑，該有義股包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：表2、3或5中之序列中之任一者的序列。在一些實施例中，本文中揭示抑制APOC3基因表現之方法，其中該等方法包括投與APOC3 RNAi試劑，該試劑包括：有義股，其包含表5中之序列中之任一者的序列；及反義股，其包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：表4中之序列中之任一者的序列。
在一些實施例中，本文中揭示抑制細胞或個體中之APOC3基因表現的方法，其中該等方法包括向該細胞或個體投與APOC3 RNAi試劑，該試劑包括：有義股，其由表5中之序列中之任一者的核鹼基序列組成；及反義股，其由表4中之序列中之任一者的核鹼基序列組成。在其他實施例中，本文中揭示抑制APOC3基因表現之方法，其中該等方法包括向個體投與APOC3 RNAi試劑，該試劑包括：有義股，其由表5中之經修飾序列中之任一者的經修飾序列組成；及反義股，其由表4中之經修飾序列中之任一者的經修飾序列組成。
在一些實施例中，描述用於在活體內將APOC3 RNAi試劑遞送至肝臟細胞(特定言之肝細胞)之組合物，該等組合物包含：與靶向基團結合之APOC3 RNAi試劑。在一些實施例中，靶向基團為去唾液酸醣蛋白配體。在一些實施例中，靶向基團包含N-乙醯基-半乳胺糖。
在一些實施例中，本文中揭示用於抑制細胞中之APOC3基因表現的方法，該等方法包括投與一或多種APOC3 RNAi試劑，該等試劑具有表6中所闡述之雙螺旋體的雙螺旋結構。
在一些實施例中，本文中揭示治療(包括防治性或預防性治療)由TG含量升高及/或膽固醇含量升高所引起之疾病、病症或症狀的方法，其中該等方法包括向有需要之個體投與治療有效量的APOC3 RNAi試劑，該試劑包括與APOC3 mRNA中具有表1中之序列的部分至少部分互補的反義股。在一些實施例中，本文中揭示治療(包括防治性或預防性治療)由TG含量升高及/或膽固醇含量升高所引起之疾病或症狀的方法，其中該等方法包括向有需要之個體投與治療有效量的APOC3 RNAi試劑，該試劑包括：反義股，其包含表2、3或4中之序列中之任一者的序列；及有義股，其包含表2、3或5中之序列中與該反義股至少部分互補的任一者。在一些實施例中，本文中揭示治療(包括防治性或預防性治療)由TG含量升高及/或膽固醇含量升高所引起之疾病或症狀的方法，其中該等方法包括向有需要之個體投與治療有效量的APOC3 RNAi試劑，該試劑包括：有義股，其包含表2、3或5中之序列中之任一者；及反義股，其包含表2、3或4中之序列中與該有義股至少部分互補的任一者。
在一些實施例中，本文中揭示用於抑制細胞中之APOC3基因表現之方法，其中該等方法包括向該細胞投與APOC3 RNAi試劑，該試劑包括與APOC3 mRNA中具有表1中之序列的部分至少部分互補的反義股。在一些實施例中，本文中揭示抑制細胞中之APOC3基因表現之方法，其中該等方法包括向細胞投與APOC3 RNAi試劑，該試劑包括：反義股，其包含表2、3或4中之序列中之任一者的序列；及有義股，其包含表2、3或5中之序列中與該反義股至少部分互補的任一者。在一些實施例中，本文中揭示抑制細胞中之APOC3基因表現之方法，其中該等方法包括投與APOC3 RNAi試劑，該試劑包括：有義股，其包含表2、3或5中之序列中之任一者；及反義股，其包括表2、3或4中之序列中與該有義股至少部分互補的任一者的序列。
在一些實施例中，本文中揭示用於抑制細胞中之APOC3基因表現的組合物，其中該等方法包括投與組合物，該組合物包含具有表6中所闡述之雙螺旋體之雙螺旋結構的APOC3 RNAi試劑。
在一些實施例中，本文中揭示用於在活體內將APOC3 RNAi試劑遞送至肝臟細胞之組合物，該組合物包括與靶向基團結合或連接之APOC3 RNAi試劑。在一些實施例中，靶向基團為去唾液酸醣蛋白受體配體。在一些實施例中，描述用於在活體內將APOC3 RNAi試劑遞送至肝臟細胞之組合物，該組合物包括與N-乙醯基-半乳胺糖靶向配體連接之APOC3 RNAi試劑。
本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑經設計以靶向APOC3基因(SEQ ID NO:1)上之特定位置。如本文中所定義，在與APOC3基因進行鹼基配對時，若反義股之5'端核鹼基將與該基因上一給定位置下游(朝向3'端) 19個核苷酸之位置對準，則反義股序列經設計以在該基因上之該給定位置處靶向該基因。舉例而言，如本文中表1及2中所說明，經設計以在位置438處靶向APOC3基因之反義股序列需要在與該基因進行鹼基配對時，該反義股之5'端核鹼基與APOC3基因之位置456對準。
如本文中所提供，APOC3 RNAi試劑不需要反義股之位置1 (5'à3')處之核鹼基與基因互補，其限制條件為在至少16個連續核苷酸之核心延伸段序列內反義股與基因具有至少85%互補性(例如，至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%互補性)。舉例而言，對於本文中所揭示之經設計以靶向APOC3基因之位置438的APOC3 RNAi試劑而言，APOC3 RNAi試劑之反義股的5'端核鹼基必須與該基因之位置456對準；然而，反義股之5'端核鹼基可(但不需要)與APOC3基因之位置456互補，其限制條件為在至少16個連續核苷酸之核心延伸段序列內反義股與基因具有至少85%互補性(例如，至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%互補性)。如尤其本文中所揭示之各種實例所展示，基因與APOC3 RNAi試劑之反義股的特定結合位點(例如，APOC3 RNAi試劑經設計以在位置438、位置506、位置432還是在某一其他位置處靶向APOC3基因)對於該APOC3 RNAi試劑所達成之抑制水準十分重要。
APOC3 RNAi試劑之用途提供用於治療性(包括防治性)治療與TG及/或膽固醇含量升高及/或APOC3表現增加或提高相關之疾病/病症的方法。所描述之APOC3 RNAi試劑介導RNA干擾，以抑制產生APOC3所需要的一或多種基因之表現。APOC3 RNAi試劑亦可用於治療或預防各種疾病或病症，包括肥胖症、高脂質血症、高三酸甘油酯血症、脂質及/或膽固醇代謝異常、動脈粥樣硬化、心血管疾病、冠狀動脈疾病、高三酸甘油酯血症介導之胰臟炎、代謝症候群、II型糖尿病、家族性乳糜微粒血症症候群、家族性部分脂質營養不良以及其他代謝相關病症及疾病。此外，描述用於在活體內將APOC3 RNAi試劑遞送至肝臟細胞之組合物。
取決於需要局部還是全身治療，可以多種方式投與包括一或多種APOC3 RNAi試劑之醫藥組合物。投藥可為(但不限於)靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、真皮下(例如經由植入裝置)及腦實質內投藥。在一些實施例中，藉由皮下注射投與本文中所描述之醫藥組合物。
在一些實施例中，本文中揭示用於在活體內將APOC3 RNAi試劑遞送至肝臟細胞之組合物，其中該組合物包括與靶向基團結合或連接之APOC3 RNAi試劑。在一些實施例中，靶向基團為去唾液酸醣蛋白受體配體。在一些實施例中，描述用於在活體內將APOC3 RNAi試劑遞送至肝臟細胞之組合物，其中該組合物包括與包括N-乙醯基-半乳胺糖之靶向配體連接的APOC3 RNAi試劑。
在一些實施例中，本文中所描述之APOC3 RNAi試劑可包括一或多個靶向基團，其具有結構(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG26)s、(NAG27)、(NAG27)s、(NAG28)、(NAG28)s、(NAG29)、(NAG29)s、(NAG30)、(NAG30)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG32)、(NAG32)s、(NAG33)、(NAG33)s、(NAG34)、(NAG34)s、(NAG35)、(NAG35)s、(NAG36)、(NAG36)s、(NAG37)、(NAG37)s、(NAG38)、(NAG38)s、(NAG39)、(NAG39)s，各自如本文表7中所定義。
在一些實施例中，本文中所描述之APOC3 RNAi試劑包括有義股之5'端處的一個靶向基團，其具有結構(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG26)s、(NAG27)、(NAG27)s、(NAG28)、(NAG28)s、(NAG29)、(NAG29)s、(NAG30)、(NAG30)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG32)、(NAG32)s、(NAG33)、(NAG33)s、(NAG34)、(NAG34)s、(NAG35)、(NAG35)s、(NAG36)、(NAG36)s、(NAG37)、(NAG37)s、(NAG38)、(NAG38)s、(NAG39)、(NAG39)s，各自如本文表7中所定義。
所描述之APOC3 RNAi試劑及/或包括APOC3 RNAi試劑之組合物可用於用以治療性治療由TG含量升高所引起之疾病或病狀的方法中。該等方法包括向個體(例如，人類或動物個體)投與如本文中所描述之APOC3 RNAi試劑。在一些實施例中，在醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑中向個體(諸如哺乳動物)投與所述APOC3 RNAi試劑中之一或多者。在一些實施例中，哺乳動物為人類。
本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑可併入組合物中，該組合物包含一或多種所揭示之APOC3 RNAi試劑及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，本文中所揭示的包含所揭示APOC3 RNAi試劑中之一或多者及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的組合物為醫藥組合物。
在一些實施例中，包含一或多種所揭示APOC3 RNAi試劑及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的組合物可進一步包含一或多種其他治療劑或治療。
在一些實施例中，本文中所描述的包含一或多種APOC3 RNAi試劑之組合物可封裝於套組、容器、藥包、分配器、預填藥注射器或小瓶中。在一些實施例中，本文中所描述之組合物可非經腸投與。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：與核苷酸序列(5'à3') UCACUGAGAAUACUGUCCCUC (SEQ ID NO:3)之差異在於0或1個核鹼基之核鹼基序列。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：與核苷酸序列(5'à3') UCACUGAGAAUACUGUCCCUC (SEQ ID NO:3)之差異不超過1個核苷酸之核苷酸序列，其中所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：與核苷酸序列(5'à3') UCACUGAGAAUACUGUCCCUC (SEQ ID NO:3)之差異在於0或1個核鹼基之核鹼基序列，其中SEQ ID NO:3位於反義股之位置1至21 (5'à3')處。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：與核苷酸序列(5'à3') usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO:2)之差異不超過1個核苷酸之經修飾核苷酸序列，其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵聯，且其中有義股與反義股至少實質上互補。如一般熟習此項技術者將清楚理解，如本文中所揭示之經修飾核苷酸序列中所展示，包括硫代磷酸酯鍵聯替代寡核苷酸中通常所存在的磷酸二酯鍵聯(參見例如展示所有核苷間鍵聯的圖1A至圖1I)。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：核苷酸序列(5'à3') usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO:2)，其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵聯，且其中有義股與反義股至少實質上互補。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：與核苷酸序列(5'à3') UCACUGAGAAUACUGUCCCGU (SEQ ID NO:5)之差異在於0或1個核鹼基之核鹼基序列。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：與核苷酸序列(5'à3') UCACUGAGAAUACUGUCCCGU (SEQ ID NO:5)之差異不超過1個核苷酸之核苷酸序列，其中所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：與核苷酸序列(5'à3') UCACUGAGAAUACUGUCCCGU (SEQ ID NO:5)之差異在於0或1個核鹼基之核鹼基序列，其中SEQ ID NO:5位於反義股之位置1至21 (5'à3')處。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：與核苷酸序列(5'à3') usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcGfsu (SEQ ID NO:4)之差異不超過1個核苷酸之經修飾核苷酸序列，其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵聯，且其中有義股與反義股至少實質上互補。如一般熟習此項技術者將清楚理解，如本文中所揭示之經修飾核苷酸序列中所展示，包括硫代磷酸酯鍵聯替代寡核苷酸中通常所存在的磷酸二酯鍵聯(參見例如展示所有核苷間鍵聯的圖1A至圖1I)。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：核苷酸序列(5'à3') usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcGfsu (SEQ ID NO:4)，其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵聯，且其中有義股與反義股至少實質上互補。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：與核苷酸序列(5'à3') usCfsascugagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO:6)之差異不超過1個核苷酸之經修飾核苷酸序列，其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵聯，且其中有義股與反義股至少實質上互補。如一般熟習此項技術者將清楚理解，如本文中所揭示之經修飾核苷酸序列中所展示，包括硫代磷酸酯鍵聯替代寡核苷酸中通常所存在的磷酸二酯鍵聯(參見例如展示所有核苷間鍵聯的圖1A至圖1I)。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：核苷酸序列(5'à3') usCfsascugagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO:6)，其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵聯，且其中有義股與反義股至少實質上互補。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：與核苷酸序列(5'à3') UUCUUGUCCAGCUUUAUUGGC (SEQ ID NO:8)之差異在於0或1個核鹼基之核鹼基序列。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：與核苷酸序列(5'à3') UUCUUGUCCAGCUUUAUUGGC (SEQ ID NO:8)之差異不超過1個核苷酸之核苷酸序列，其中所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：與核苷酸序列(5'à3') UUCUUGUCCAGCUUUAUUGGC (SEQ ID NO:8)之差異在於0或1個核鹼基之核鹼基序列，其中SEQ ID NO:8位於反義股之位置1至21 (5'à3')處。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：與核苷酸序列(5'à3') usUfscsUfuGfuCfcAfgCfuUfuAfuUfgGfsc (SEQ ID NO:7)之差異不超過1個核苷酸之經修飾核苷酸序列，其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵聯，且其中有義股與反義股至少實質上互補。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：核苷酸序列(5'à3') usUfscsUfuGfuCfcAfgCfuUfuAfuUfgGfsc (SEQ ID NO:7)，其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵聯，且其中有義股與反義股至少實質上互補。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：與核苷酸序列(5'à3') AGAAUACUGUCCCUUUUAGGG (SEQ ID NO:10)之差異在於0或1個核鹼基之核鹼基序列。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：與核苷酸序列(5'à3') AGAAUACUGUCCCUUUUAGGG (SEQ ID NO:10)之差異不超過1個核苷酸之核苷酸序列，其中所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：與核苷酸序列(5'à3') AGAAUACUGUCCCUUUUAGGG (SEQ ID NO:10)之差異在於0或1個核鹼基之核鹼基序列，其中SEQ ID NO:10位於反義股之位置1至21 (5'à3')處。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：與核苷酸序列(5'à3') asGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfgGfsg (SEQ ID NO:9)之差異不超過1個核苷酸之經修飾核苷酸序列，其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵聯，且其中有義股與反義股至少實質上互補。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：核苷酸序列(5'à3') asGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfgGfsg (SEQ ID NO:9)，其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵聯，且其中有義股與反義股至少實質上互補。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：與核苷酸序列(5'à3') AGAAUACUGUCCCUUUUAAGC (SEQ ID NO:12)之差異在於0或1個核鹼基之核鹼基序列。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：與核苷酸序列(5'à3') AGAAUACUGUCCCUUUUAAGC (SEQ ID NO:12)之差異不超過1個核苷酸之核苷酸序列，其中所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：與核苷酸序列(5'à3') AGAAUACUGUCCCUUUUAAGC (SEQ ID NO:12)之差異在於0或1個核鹼基之核鹼基序列，其中SEQ ID NO:12位於反義股之位置1至21 (5'à3')處。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：與核苷酸序列(5'à3') asGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfaGfsc (SEQ ID NO:11)之差異不超過1個核苷酸之經修飾核苷酸序列，其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵聯，且其中有義股與反義股至少實質上互補。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：核苷酸序列(5'à3') asGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfaGfsc (SEQ ID NO:11)，其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵聯，且其中有義股與反義股至少實質上互補。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：與核苷酸序列(5'à3') UGAGAAUACUGUCCCUUUGCC (SEQ ID NO:14)之差異在於0或1個核鹼基之核鹼基序列。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：與核苷酸序列(5'à3') UGAGAAUACUGUCCCUUUGCC (SEQ ID NO:14)之差異不超過1個核苷酸之核苷酸序列，其中所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：與核苷酸序列(5'à3') UGAGAAUACUGUCCCUUUGCC (SEQ ID NO:14)之差異在於0或1個核鹼基之核鹼基序列，其中SEQ ID NO:14位於反義股之位置1至21 (5'à3')處。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：與核苷酸序列(5'à3') usGfsasGfaAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfgcsc (SEQ ID NO:13)之差異不超過1個核苷酸之經修飾核苷酸序列，其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵聯，且其中有義股與反義股至少實質上互補。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：核苷酸序列(5'à3') usGfsasGfaAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfgcsc (SEQ ID NO:13)，其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵聯，且其中有義股與反義股至少實質上互補。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括：反義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與核苷酸序列(5'à3') UCACUGAGAAUACUGUCCCUC (SEQ ID NO:3)之差異在於0或1個核鹼基之核鹼基序列；及有義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與核苷酸序列(5'à3') GAGGGACAGUAUUCUCAGUIA (SEQ ID NO:16)之差異在於0或1個核鹼基之核鹼基序列。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括：反義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與核苷酸序列(5'à3') UCACUGAGAAUACUGUCCCUC (SEQ ID NO:3)之差異不超過1個核苷酸之核苷酸序列，其中所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸；及有義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與核苷酸序列(5'à3') GAGGGACAGUAUUCUCAGUIA (SEQ ID NO:16)之差異不超過1個核苷酸之核苷酸序列，其中所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括：反義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與核苷酸序列(5'à3') UCACUGAGAAUACUGUCCCGU (SEQ ID NO:5)之差異在於0或1個核鹼基之核鹼基序列；及有義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與核苷酸序列(5'à3') ACGGGACAGUAUUCUCAGUIA (SEQ ID NO:18)之差異在於0或1個核鹼基之核鹼基序列。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括：反義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與核苷酸序列(5'à3') UCACUGAGAAUACUGUCCCGU (SEQ ID NO:5)之差異不超過1個核苷酸之核苷酸序列，其中所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸；及有義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與核苷酸序列(5'à3') ACGGGACAGUAUUCUCAGUIA (SEQ ID NO:18)之差異不超過1個核苷酸之核苷酸序列，其中所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括：反義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與核苷酸序列(5'à3') UCACUGAGAAUACUGUCCCUC (SEQ ID NO:3)之差異在於0或1個核鹼基之核鹼基序列；及有義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與核苷酸序列(5'à3') GAGGGACAGUAUUCUCAGUGA (SEQ ID NO:21)之差異在於0或1個核鹼基之核鹼基序列。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括：反義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與核苷酸序列(5'à3') UCACUGAGAAUACUGUCCCUC (SEQ ID NO:3)之差異不超過1個核苷酸之核苷酸序列，其中所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸；及有義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與核苷酸序列(5'à3') GAGGGACAGUAUUCUCAGUGA (SEQ ID NO:21)之差異不超過1個核苷酸之核苷酸序列，其中所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括：反義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與核苷酸序列(5'à3') UUCUUGUCCAGCUUUAUUGGC (SEQ ID NO:8)之差異在於0或1個核鹼基之核鹼基序列；及有義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與核苷酸序列(5'à3') GCCAAUAAAGCUGGACAAGAA (SEQ ID NO:23)之差異在於0或1個核鹼基之核鹼基序列。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括：反義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與核苷酸序列(5'à3') UUCUUGUCCAGCUUUAUUGGC (SEQ ID NO:8)之差異不超過1個核苷酸之核苷酸序列，其中所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸；及有義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與核苷酸序列(5'à3') GCCAAUAAAGCUGGACAAGAA (SEQ ID NO:23)之差異不超過1個核苷酸之核苷酸序列，其中所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括：反義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與核苷酸序列(5'à3') UUCUUGUCCAGCUUUAUUGGC (SEQ ID NO:8)之差異在於0或1個核鹼基之核鹼基序列；及有義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與核苷酸序列(5'à3') GCCAAUAAAICUGGACAAGAA (SEQ ID NO:25)之差異在於0或1個核鹼基之核鹼基序列。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括：反義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與核苷酸序列(5'à3') UUCUUGUCCAGCUUUAUUGGC (SEQ ID NO:8)之差異不超過1個核苷酸之核苷酸序列，其中所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸；及有義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與核苷酸序列(5'à3') GCCAAUAAAICUGGACAAGAA (SEQ ID NO:25)之差異不超過1個核苷酸之核苷酸序列，其中所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括：反義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與核苷酸序列(5'à3') AGAAUACUGUCCCUUUUAGGG (SEQ ID NO:10)之差異在於0或1個核鹼基之核鹼基序列；及有義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與核苷酸序列(5'à3') CCCUAAAAGGGACAGUAUUCU (SEQ ID NO:27)之差異在於0或1個核鹼基之核鹼基序列。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括：反義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與核苷酸序列(5'à3') AGAAUACUGUCCCUUUUAGGG (SEQ ID NO:10)之差異不超過1個核苷酸之核苷酸序列，其中所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸；及有義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與核苷酸序列(5'à3') CCCUAAAAGGGACAGUAUUCU (SEQ ID NO:27)之差異不超過1個核苷酸之核苷酸序列，其中所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括：反義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與核苷酸序列(5'à3') AGAAUACUGUCCCUUUUAAGC (SEQ ID NO:12)之差異在於0或1個核鹼基之核鹼基序列；及有義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與核苷酸序列(5'à3') GCUUAAAAGGGACAGUAUUCU (SEQ ID NO:29)之差異在於0或1個核鹼基之核鹼基序列。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括：反義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與核苷酸序列(5'à3') AGAAUACUGUCCCUUUUAAGC (SEQ ID NO:12)之差異不超過1個核苷酸之核苷酸序列，其中所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸；及有義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與核苷酸序列(5'à3') GCUUAAAAGGGACAGUAUUCU (SEQ ID NO:29)之差異不超過1個核苷酸之核苷酸序列，其中所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括：反義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與核苷酸序列(5'à3') UGAGAAUACUGUCCCUUUGCC (SEQ ID NO:14)之差異在於0或1個核鹼基之核鹼基序列；及有義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與核苷酸序列(5'à3') GGCAAAGGGACAGUAUUCUCA (SEQ ID NO:31)之差異在於0或1個核鹼基之核鹼基序列。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括：反義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與核苷酸序列(5'à3') UGAGAAUACUGUCCCUUUGCC (SEQ ID NO:14)之差異不超過1個核苷酸之核苷酸序列，其中所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸；及有義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與核苷酸序列(5'à3') GGCAAAGGGACAGUAUUCUCA (SEQ ID NO:31)之差異不超過1個核苷酸之核苷酸序列，其中所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括：反義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：經修飾之核苷酸序列(5'à3') usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO:2)；及有義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：經修飾之核苷酸序列(5'à3') gagggacaGfUfAfuucucaguia (SEQ ID NO:15)，其中a、c、g、i及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷、肌苷或尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵聯。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括：反義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：經修飾之核苷酸序列(5'à3') usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO:2)；及有義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：經修飾之核苷酸序列(5'à3') gagggacaGfUfAfuucucaguia (SEQ ID NO:15)，且其中該有義股進一步包括核苷酸序列之3'末端及5'端處之反向無鹼基殘基，且該有義股亦包括共價連接至5'末端之靶向配體，其中該靶向配體包括N-乙醯基-半乳胺糖。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括：反義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：經修飾之核苷酸序列(5'à3') usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcGfsu (SEQ ID NO:4)；及有義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：經修飾之核苷酸序列(5'à3') acgggacaGfUfAfuucucaguia (SEQ ID NO:17)，其中a、c、g、i及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷、肌苷或尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵聯。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括：反義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：經修飾之核苷酸序列(5'à3') usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcGfsu (SEQ ID NO:4)；及有義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：經修飾之核苷酸序列(5'à3') acgggacaGfUfAfuucucaguia (SEQ ID NO:17)，且其中該有義股進一步包括核苷酸序列之3'末端及5'端處之反向無鹼基殘基，且該有義股亦包括共價連接至5'末端之靶向配體，其中該靶向配體包括N-乙醯基-半乳胺糖。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括：反義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：經修飾之核苷酸序列(5'à3') usCfsascugagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO:6)；及有義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：經修飾之核苷酸序列(5'à3') gagggacaGfuAfuUfcucaguia (SEQ ID NO:19)，其中a、c、g、i及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷、肌苷或尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵聯。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括：反義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：經修飾之核苷酸序列(5'à3') usCfsascugagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO:6)；及有義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：經修飾之核苷酸序列(5'à3') gagggacaGfuAfuUfcucaguia (SEQ ID NO:19)，且其中該有義股進一步包括核苷酸序列之3'末端及5'端處之反向無鹼基殘基，且該有義股亦包括共價連接至5'末端之靶向配體，其中該靶向配體包括N-乙醯基-半乳胺糖。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括：反義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：經修飾之核苷酸序列(5'à3') usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO:2)；及有義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：經修飾之核苷酸序列(5'à3') gagggacaGfUfAfuucucaguga (SEQ ID NO:20)，其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵聯。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括：反義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：經修飾之核苷酸序列(5'à3') usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO:2)；及有義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：經修飾之核苷酸序列(5'à3') gagggacaGfUfAfuucucaguga (SEQ ID NO:20)，且其中該有義股進一步包括核苷酸序列之3'末端及5'端處之反向無鹼基殘基，且該有義股亦包括共價連接至5'末端之靶向配體，其中該靶向配體包括N-乙醯基-半乳胺糖。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括：反義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：經修飾之核苷酸序列(5'à3') usUfscsUfuGfuCfcAfgCfuUfuAfuUfgGfsc (SEQ ID NO:7)；及有義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：經修飾之核苷酸序列(5'à3') gccaauaaAfGfCfuggacaagaa (SEQ ID NO:22)，其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵聯。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括：反義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：經修飾之核苷酸序列(5'à3') usUfscsUfuGfuCfcAfgCfuUfuAfuUfgGfsc (SEQ ID NO:7)；及有義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：經修飾之核苷酸序列(5'à3') gccaauaaAfGfCfuggacaagaa (SEQ ID NO:22)，且其中該有義股進一步包括核苷酸序列之3'末端及5'端處之反向無鹼基殘基，且該有義股亦包括共價連接至5'末端之靶向配體，其中該靶向配體包括N-乙醯基-半乳胺糖。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括：反義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：經修飾之核苷酸序列(5'à3') usUfscsUfuGfuCfcAfgCfuUfuAfuUfgGfsc (SEQ ID NO:7)；及有義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：經修飾之核苷酸序列(5'à3') gccaauaaAfIfCfuggacaagaa (SEQ ID NO:24)，其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；Af、Cf、Gf、If及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷、肌苷或尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵聯。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括：反義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：經修飾之核苷酸序列(5'à3') usUfscsUfuGfuCfcAfgCfuUfuAfuUfgGfsc (SEQ ID NO:7)；及有義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：經修飾之核苷酸序列(5'à3') gccaauaaAfIfCfuggacaagaa (SEQ ID NO:24)，且其中該有義股進一步包括核苷酸序列之3'末端及5'端處之反向無鹼基殘基，且該有義股亦包括共價連接至5'末端之靶向配體，其中該靶向配體包括N-乙醯基-半乳胺糖。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括：反義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：經修飾之核苷酸序列(5'à3') asGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfgGfsg (SEQ ID NO:9)；及有義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：經修飾之核苷酸序列(5'à3') cccuaaaaGfGfGfacaguauucu (SEQ ID NO:26)，其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵聯。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括：反義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：經修飾之核苷酸序列(5'à3') asGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfgGfsg (SEQ ID NO:9)；及有義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：經修飾之核苷酸序列(5'à3') cccuaaaaGfGfGfacaguauucu (SEQ ID NO:26)，且其中該有義股進一步包括核苷酸序列之3'末端及5'端處之反向無鹼基殘基，且該有義股亦包括共價連接至5'末端之靶向配體，其中該靶向配體包括N-乙醯基-半乳胺糖。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括：反義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：經修飾之核苷酸序列(5'à3') asGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfaGfsc (SEQ ID NO:11)；及有義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：經修飾之核苷酸序列(5'à3') gcuuaaaaGfGfGfacaguauucu (SEQ ID NO:28)，其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵聯。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括：反義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：經修飾之核苷酸序列(5'à3') asGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfaGfsc (SEQ ID NO:11)；及有義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：經修飾之核苷酸序列(5'à3') gcuuaaaaGfGfGfacaguauucu (SEQ ID NO:28)，且其中該有義股進一步包括核苷酸序列之3'末端及5'端處之反向無鹼基殘基，且該有義股亦包括共價連接至5'末端之靶向配體，其中該靶向配體包括N-乙醯基-半乳胺糖。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括：反義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：經修飾之核苷酸序列(5'à3') usGfsasGfaAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfgcsc (SEQ ID NO:13)；及有義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：經修飾之核苷酸序列(5'à3') ggcaaaggGfAfCfaguauucuca (SEQ ID NO:30)，其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵聯。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括：反義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：經修飾之核苷酸序列(5'à3') usGfsasGfaAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfgcsc (SEQ ID NO:13)；及有義股，其由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：經修飾之核苷酸序列(5'à3') ggcaaaggGfAfCfaguauucuca (SEQ ID NO:30)，且其中該有義股進一步包括核苷酸序列之3'末端及5'端處之反向無鹼基殘基，且該有義股亦包括共價連接至5'末端之靶向配體，其中該靶向配體包括N-乙醯基-半乳胺糖。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：與以下核苷酸序列(5'à3')中之一者之差異在於0或1個核苷酸之核苷酸序列： UCACUGAGAAUACUGUCCCUC (SEQ ID NO:3)； UCACUGAGAAUACUGUCCCGU (SEQ ID NO:5)； UUCUUGUCCAGCUUUAUUGGC (SEQ ID NO:8)； AGAAUACUGUCCCUUUUAGGG (SEQ ID NO:10)； AGAAUACUGUCCCUUUUAAGC (SEQ ID NO:12)；或 UGAGAAUACUGUCCCUUUGCC (SEQ ID NO:14)； 其中該APOC3 RNAi試劑進一步包括與反義股至少部分互補之有義股；且其中反義股及有義股兩者上之所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：與以下核苷酸序列(5'à3')中之一者之差異在於0或1個核苷酸之核苷酸序列： UCACUGAGAAUACUGUCCCUC (SEQ ID NO:3)； UCACUGAGAAUACUGUCCCGU (SEQ ID NO:5)； UUCUUGUCCAGCUUUAUUGGC (SEQ ID NO:8)； AGAAUACUGUCCCUUUUAGGG (SEQ ID NO:10)； AGAAUACUGUCCCUUUUAAGC (SEQ ID NO:12)；或 UGAGAAUACUGUCCCUUUGCC (SEQ ID NO:14)； 其中該APOC3 RNAi試劑進一步包括與反義股至少部分互補之有義股；其中反義股及有義股兩者上之所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸；且其中有義股進一步包括核苷酸序列之3'末端及5'端處之反向無鹼基殘基，且有義股亦包括共價連接至5'末端之靶向配體，其中該靶向配體包括N-乙醯基-半乳胺糖。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：與以下核苷酸序列(5'à3')中之一者之差異在於0或1個核苷酸之核苷酸序列： UCACUGAGAAUACUGUCCCUC (SEQ ID NO:3)； UCACUGAGAAUACUGUCCCGU (SEQ ID NO:5)； UUCUUGUCCAGCUUUAUUGGC (SEQ ID NO:8)； AGAAUACUGUCCCUUUUAGGG (SEQ ID NO:10)； AGAAUACUGUCCCUUUUAAGC (SEQ ID NO:12)；或 UGAGAAUACUGUCCCUUUGCC (SEQ ID NO:14)； 其中該APOC3 RNAi試劑進一步包括與反義股至少部分互補之有義股；其中反義股及有義股兩者上之所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸；且其中有義股進一步包括核苷酸序列之3'末端及5'端處之反向無鹼基殘基，且有義股亦包括共價連接至5'末端之靶向配體，其中該靶向配體包括N-乙醯基-半乳胺糖；且其中各別反義股序列位於反義股之位置1至21處。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括反義股及有義股，其中該反義股及該有義股由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與以下核苷酸序列(5'à3')對中之一者之差異在於0或1個核苷酸之核苷酸序列： UCACUGAGAAUACUGUCCCUC (SEQ ID NO:3)及GAGGGACAGUAUUCUCAGUIA (SEQ ID NO:16)； UCACUGAGAAUACUGUCCCGU (SEQ ID NO:5)及ACGGGACAGUAUUCUCAGUIA (SEQ ID NO:18)； UCACUGAGAAUACUGUCCCUC (SEQ ID NO:3)及GAGGGACAGUAUUCUCAGUGA (SEQ ID NO:21)； UUCUUGUCCAGCUUUAUUGGC (SEQ ID NO:8)及GCCAAUAAAGCUGGACAAGAA (SEQ ID NO:23)； UUCUUGUCCAGCUUUAUUGGC (SEQ ID NO:8)及GCCAAUAAAICUGGACAAGAA (SEQ ID NO:25)； AGAAUACUGUCCCUUUUAGGG (SEQ ID NO:10)及CCCUAAAAGGGACAGUAUUCU (SEQ ID NO:27)； AGAAUACUGUCCCUUUUAAGC (SEQ ID NO:12)及GCUUAAAAGGGACAGUAUUCU (SEQ ID NO:29)；或 UGAGAAUACUGUCCCUUUGCC (SEQ ID NO:14)及GGCAAAGGGACAGUAUUCUCA (SEQ ID NO:31)； 其中反義股及有義股兩者上之所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括反義股及有義股，其中該反義股及該有義股由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與以下核苷酸序列(5'à3')對中之一者之差異在於0或1個核苷酸之核苷酸序列： UCACUGAGAAUACUGUCCCUC (SEQ ID NO:3)及GAGGGACAGUAUUCUCAGUIA (SEQ ID NO:16)； UCACUGAGAAUACUGUCCCGU (SEQ ID NO:5)及ACGGGACAGUAUUCUCAGUIA (SEQ ID NO:18)； UCACUGAGAAUACUGUCCCUC (SEQ ID NO:3)及GAGGGACAGUAUUCUCAGUGA (SEQ ID NO:21)； UUCUUGUCCAGCUUUAUUGGC (SEQ ID NO:8)及GCCAAUAAAGCUGGACAAGAA (SEQ ID NO:23)； UUCUUGUCCAGCUUUAUUGGC (SEQ ID NO:8)及GCCAAUAAAICUGGACAAGAA (SEQ ID NO:25)； AGAAUACUGUCCCUUUUAGGG (SEQ ID NO:10)及CCCUAAAAGGGACAGUAUUCU (SEQ ID NO:27)； AGAAUACUGUCCCUUUUAAGC (SEQ ID NO:12)及GCUUAAAAGGGACAGUAUUCU (SEQ ID NO:29)；或 UGAGAAUACUGUCCCUUUGCC (SEQ ID NO:14)及GGCAAAGGGACAGUAUUCUCA (SEQ ID NO:31)； 其中反義股及有義股兩者上之所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸；且其中有義股進一步包括核苷酸序列之3'末端及5'端處之反向無鹼基殘基，且有義股亦包括共價連接至5'末端之靶向配體，其中該靶向配體包括N-乙醯基-半乳胺糖。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：與以下核苷酸序列(5'à3')中之一者之差異在於0或1個核苷酸之經修飾核苷酸序列： usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO:2)； usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcGfsu (SEQ ID NO:4)； usCfsascugagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO:6)； usUfscsUfuGfuCfcAfgCfuUfuAfuUfgGfsc (SEQ ID NO:7)； asGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfgGfsg (SEQ ID NO:9)； asGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfaGfsc (SEQ ID NO:11)；或 usGfsasGfaAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfgcsc (SEQ ID NO:13)； 其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷或尿苷；s表示硫代磷酸酯鍵聯；且其中該APOC3 RNAi試劑進一步包括與反義股至少部分互補之有義股；且其中有義股上之所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括由以下組成、基本上由以下組成或包含以下之反義股：與以下核苷酸序列(5'à3')中之一者之差異在於0或1個核苷酸之經修飾核苷酸序列： usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO:2)； usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcGfsu (SEQ ID NO:4)； usCfsascugagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO:6)； usUfscsUfuGfuCfcAfgCfuUfuAfuUfgGfsc (SEQ ID NO:7)； asGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfgGfsg (SEQ ID NO:9)； asGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfaGfsc (SEQ ID NO:11)；或 usGfsasGfaAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfgcsc (SEQ ID NO:13)； 其中該APOC3 RNAi試劑進一步包括與反義股至少部分互補之有義股；其中有義股上之所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸；其中反義股及有義股兩者上之所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸；且其中有義股進一步包括核苷酸序列之3'末端及5'端處之反向無鹼基殘基，且有義股亦包括共價連接至5'末端之靶向配體，其中該靶向配體包括N-乙醯基-半乳胺糖。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括反義股及有義股，該反義股及該有義股由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與以下核苷酸序列對(5'à3')中之一者之差異在於0或1個核苷酸之經修飾核苷酸序列： usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO:2)及gagggacaGfUfAfuucucaguia (SEQ ID NO:15)； usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcGfsu (SEQ ID NO:4)及acgggacaGfUfAfuucucaguia (SEQ ID NO:17)； usCfsascugagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO:6)及gagggacaGfuAfuUfcucaguia (SEQ ID NO:19)； usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO:2)及gagggacaGfUfAfuucucaguga (SEQ ID NO:20)； usUfscsUfuGfuCfcAfgCfuUfuAfuUfgGfsc (SEQ ID NO:7)及gccaauaaAfGfCfuggacaagaa (SEQ ID NO:22)； usUfscsUfuGfuCfcAfgCfuUfuAfuUfgGfsc (SEQ ID NO:7)及gccaauaaAfIfCfuggacaagaa (SEQ ID NO:24)； asGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfgGfsg (SEQ ID NO:9)及cccuaaaaGfGfGfacaguauucu (SEQ ID NO:26)； asGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfaGfsc (SEQ ID NO:11)及gcuuaaaaGfGfGfacaguauucu (SEQ ID NO:28)；或 usGfsasGfaAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfgcsc (SEQ ID NO:13)及ggcaaaggGfAfCfaguauucuca (SEQ ID NO:30)； 其中a、c、g、i及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷、肌苷或尿苷；Af、Cf、Gf、If及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷、肌苷或尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵聯。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括反義股及有義股，該反義股及該有義股由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：以下核苷酸序列對(5'à3')中之一者： usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO:2)及gagggacaGfUfAfuucucaguia (SEQ ID NO:15)； usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcGfsu (SEQ ID NO:4)及acgggacaGfUfAfuucucaguia (SEQ ID NO:17)； usCfsascugagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO:6)及gagggacaGfuAfuUfcucaguia (SEQ ID NO:19)； usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO:2)及gagggacaGfUfAfuucucaguga (SEQ ID NO:20)； usUfscsUfuGfuCfcAfgCfuUfuAfuUfgGfsc (SEQ ID NO:7)及gccaauaaAfGfCfuggacaagaa (SEQ ID NO:22)； usUfscsUfuGfuCfcAfgCfuUfuAfuUfgGfsc (SEQ ID NO:7)及gccaauaaAfIfCfuggacaagaa (SEQ ID NO:24)； asGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfgGfsg (SEQ ID NO:9)及cccuaaaaGfGfGfacaguauucu (SEQ ID NO:26)； asGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfaGfsc (SEQ ID NO:11)及gcuuaaaaGfGfGfacaguauucu (SEQ ID NO:28)；或 usGfsasGfaAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfgcsc (SEQ ID NO:13)及ggcaaaggGfAfCfaguauucuca (SEQ ID NO:30)； 其中a、c、g、i及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷、肌苷或尿苷；Af、Cf、Gf、If及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷、肌苷或尿苷；s表示硫代磷酸酯鍵聯；且其中有義股進一步包括核苷酸序列之3'末端及5'端處之反向無鹼基殘基，且有義股亦包括共價連接至5'末端之靶向配體，其中該靶向配體包括N-乙醯基-半乳胺糖。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括反義股，該反義股包括與選自由以下組成之群之核苷酸序列(5'à3')之差異在於0或1個核鹼基之核鹼基序列： UCACUGAGAAUACUGUCCC (SEQ ID NO:49)； UUCUUGUCCAGCUUUAUUG (SEQ ID NO:53)； AGAAUACUGUCCCUUUUAA (SEQ ID NO:57)； AGAAUACUGUCCCUUUUAG (SEQ ID NO:58)；或 UGAGAAUACUGUCCCUUUG (SEQ ID NO:106)。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括反義股，該反義股包括與選自由以下組成之群之核苷酸序列(5'à3')之差異在於0或1個核鹼基之核鹼基序列： UCACUGAGAAUACUGUCCC (SEQ ID NO:49)； UUCUUGUCCAGCUUUAUUG (SEQ ID NO:53)； AGAAUACUGUCCCUUUUAA (SEQ ID NO:57)； AGAAUACUGUCCCUUUUAG (SEQ ID NO:58)；或 UGAGAAUACUGUCCCUUUG (SEQ ID NO:106)；且 其中所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括反義股，該反義股包括與選自由以下組成之群之核苷酸序列(5'à3')之差異在於0或1個核鹼基之核鹼基序列： UCACUGAGAAUACUGUCCC (SEQ ID NO:49)； UUCUUGUCCAGCUUUAUUG (SEQ ID NO:53)； AGAAUACUGUCCCUUUUAA (SEQ ID NO:57)； AGAAUACUGUCCCUUUUAG (SEQ ID NO:58)；或 UGAGAAUACUGUCCCUUUG (SEQ ID NO:106)；且 其中所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸，且其中SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:106分別位於反義股之核苷酸位置1至19 (5'à3')處。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括反義股及有義股，該反義股及該有義股各自包括與選自由以下組成之群之核苷酸序列對(5'à3')之差異在於0或1個核鹼基之核鹼基序列： UCACUGAGAAUACUGUCCC (SEQ ID NO:49)及GGGACAGUAUUCUCAGUIA (SEQ ID NO:113)； UCACUGAGAAUACUGUCCC (SEQ ID NO:49)及GGGACAGUAUUCUCAGUGA (SEQ ID NO:112)； UUCUUGUCCAGCUUUAUUG (SEQ ID NO:53)及CAAUAAAGCUGGACAAGAA (SEQ ID NO:117)； UUCUUGUCCAGCUUUAUUG (SEQ ID NO:53)及CAAUAAAICUGGACAAGAA (SEQ ID NO:118)； AGAAUACUGUCCCUUUUAA (SEQ ID NO:57)及UUAAAAGGGACAGUAUUCU (SEQ ID NO:122)； AGAAUACUGUCCCUUUUAG (SEQ ID NO:58)及CUAAAAGGGACAGUAUUCU (SEQ ID NO:123)；或 UGAGAAUACUGUCCCUUUG (SEQ ID NO:106)及CAAAGGGACAGUAUUCUCA (SEQ ID NO:171)。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑包括反義股及有義股，該反義股及該有義股各自包括與選自由以下組成之群之核苷酸序列對(5'à3')之差異在於0或1個核鹼基之核鹼基序列： UCACUGAGAAUACUGUCCC (SEQ ID NO:49)及GGGACAGUAUUCUCAGUIA (SEQ ID NO:113)； UCACUGAGAAUACUGUCCC (SEQ ID NO:49)及GGGACAGUAUUCUCAGUGA (SEQ ID NO:112)； UUCUUGUCCAGCUUUAUUG (SEQ ID NO:53)及CAAUAAAGCUGGACAAGAA (SEQ ID NO:117)； UUCUUGUCCAGCUUUAUUG (SEQ ID NO:53)及CAAUAAAICUGGACAAGAA (SEQ ID NO:118)； AGAAUACUGUCCCUUUUAA (SEQ ID NO:57)及UUAAAAGGGACAGUAUUCU (SEQ ID NO:122)； AGAAUACUGUCCCUUUUAG (SEQ ID NO:58)及CUAAAAGGGACAGUAUUCU (SEQ ID NO:123)；或 UGAGAAUACUGUCCCUUUG (SEQ ID NO:106)及CAAAGGGACAGUAUUCUCA (SEQ ID NO:171)；且 其中所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸。
如本文中所使用，術語「寡核苷酸」及「聚核苷酸」意謂所連接之核苷之聚合物，其中每一者可獨立地經修飾或未經修飾。
如本文中所使用，「RNAi試劑」(亦稱為「RNAi引發劑」)意謂含有RNA或類RNA (例如經化學修飾之RNA)寡核苷酸分子之組合物，該寡核苷酸分子能夠以序列特異性方式降低或抑制(例如在適當條件下降低或抑制)標靶mRNA之信使RNA (mRNA)轉錄物的轉譯。如本文中所使用，RNAi試劑可經由RNA干擾機制(亦即，經由與哺乳動物細胞之RNA干擾路徑機制(RNA誘導之沉默複合物或RISC)之相互相用誘導RNA干擾)或藉由任何替代性機制或路徑來起作用。儘管咸信RNAi試劑(如該術語在本文中所使用)主要經由RNA干擾機制起作用，但所揭示之RNAi試劑不受任何特定路徑或作用機制束縛或受限於任何特定路徑或作用機制。本文中所揭示之RNAi試劑包含有義股及反義股，且包括(但不限於)：短(或小)干擾型RNA (siRNA)、雙股RNA (dsRNA)、微型RNA (miRNA)、短髮夾型RNA (shRNA)及內切酶受質。本文中所描述之RNAi試劑之反義股與所靶向之mRNA (亦即APOC3 mRNA)至少部分互補。RNAi試劑可包括一或多種經修飾之核苷酸及/或一或多種非磷酸二酯鍵聯。
如本文中所使用，當參考給定基因之表現時，術語「沉默」、「降低」、「抑制」、「下調」或「阻斷基因表現」意謂當用本文中所描述之RNAi試劑治療細胞、細胞群、組織、器官或個體時，與未經歷該治療之第二細胞、細胞群、組織、器官或個體相比，基因之表現降低，如藉由其中基因經轉錄之細胞、細胞群、組織、器官或個體中自基因轉錄之RNA含量或自mRNA轉譯之多肽、蛋白質或蛋白質次單元之含量所量測。
如本文中所使用，術語「序列」及「核苷酸序列」意謂使用標準命名法用一連串字母描述的核鹼基或核苷酸的連續或順序。
如本文所使用，「鹼基」、「核苷酸鹼基」或「核鹼基」係作為核苷酸之組分的雜環嘧啶或嘌呤化合物，且包括主要嘌呤鹼基腺嘌呤及鳥嘌呤以及主要嘧啶鹼基胞嘧啶、胸腺嘧啶及尿嘧啶。核鹼基可進一步經修飾以包括(但不限於)通用鹼基、疏水性鹼基、混雜鹼基、尺寸擴展鹼基及氟化鹼基。(參見例如Modified Nucleosides in Biochemistry, Biotechnology and Medicine, Herdewijn, P.編 Wiley-VCH, 2008)。此類經修飾核鹼基(包括包含經修飾核鹼基之胺基磷酸酯化合物)之合成係此項技術中已知的。
如本文中所使用且除非另外指示，否則術語「互補」在用於相對於第二核鹼基或核苷酸序列(例如RNAi試劑反義股或單股反義寡核苷酸)描述第一核鹼基或核苷酸序列(例如RNAi試劑有義股或所靶向之mRNA)時，意謂包括第一核苷酸序列之寡核苷酸或聚核苷酸在某些標準條件下與包括第二核苷酸序列之寡核苷酸或聚核苷酸雜交(在哺乳動物生理學條件(或類似的活體外條件)下形成鹼基對氫鍵)及形成雙螺旋體或雙螺旋結構之能力。至少在滿足以上雜交要求之範圍內，互補序列包括瓦生-克里克鹼基對(Watson-Crick base pair)或非瓦生-克里克鹼基對且包括天然或經修飾之核苷酸或核苷酸模擬物。序列一致性或互補性與修飾無關。舉例而言，出於判定一致性或互補性之目的，如本文所定義之a及Af與U (或T)互補，且與A一致。
如本文中所使用，「完美互補」或「完全互補」意謂在核鹼基或核苷酸序列分子之雜交對中，第一寡核苷酸之連續序列中的所有(100%)鹼基將與第二寡核苷酸之連續序列中的相同數目個鹼基雜交。連續序列可包含第一或第二核苷酸序列的全部或一部分。
如本文所使用，「部分互補」意謂在核鹼基或核苷酸序列分子之雜交對中，第一寡核苷酸之連續序列中的至少70% (但並非所有)鹼基將與第二寡核苷酸之連續序列中的相同數目個鹼基雜交。連續序列可包含第一或第二核苷酸序列的全部或一部分。
如本文所使用，「實質上互補」意謂在核鹼基或核苷酸序列分子之雜交對中，第一寡核苷酸之連續序列中的至少85% (但並非所有)鹼基將與第二寡核苷酸之連續序列中的相同數目個鹼基雜交。連續序列可包含第一或第二核苷酸序列的全部或一部分。
如本文中所使用，術語「互補」、「完全互補」、「部分互補」及「實質上互補」係關於RNAi試劑之有義股與反義股之間或RNAi試劑之反義股與APOC3 mRNA之序列之間的核鹼基或核苷酸匹配而使用。
如本文中所使用，術語「實質上一致」或「實質一致性」在應用於核酸序列時意謂核苷酸序列(或核苷酸序列的一部分)相比於參考序列具有至少約85%序列一致性或更大一致性，例如至少90%、至少95%或至少99%一致性。序列一致性之百分比係藉由在比較窗內比較兩個最佳比對序列來測定。藉由如下步驟計算百分比：測定兩個序列中存在之相同類型的核酸鹼基的位置數，得到匹配位置數，將匹配位置數除以比較窗中之總位置數且將結果乘以100，得到序列一致性百分比。本文中所揭示之發明涵蓋與本文所揭示者實質上一致的核苷酸序列。
如本文中所使用，術語「治療(treat/treatment)」及其類似術語意謂用於提供個體之疾病之一或多個症狀之發生次數、嚴重程度及/或發生頻率的減輕或緩解之方法或步驟。如本文中所使用，「治療」可包括個體之疾病之一或多個症狀之發生次數、嚴重程度及/或發生頻率的預防性治療、管理、防治性治療及/或抑制或減少。
如本文中所使用，當參考RNAi試劑時，片語「向細胞中引入」意謂將RNAi試劑功能性遞送至細胞中。片語「功能性遞送」意謂以使RNAi試劑能夠具有預期生物活性(例如，基因表現之序列特異性抑制)的方式將RNAi試劑遞送至細胞中。
除非另外說明，否則使用如本文中所用之符號意謂根據本文所述的發明之範疇任何基團可與其連接。
如本文中所使用，術語「異構體」係指具有相同分子式，但在性質或原子結合序列或原子空間排列方面不同的化合物。原子空間排列方面存在不同之異構體稱為「立體異構體」。彼此不為鏡像之立體異構體稱為「非對映異構體」且不重疊鏡像之立體異構體稱為「對映異構體」或有時稱為光學異構體。結合於四個不相同的取代基之碳原子稱為「對掌性中心」。
如本文中所使用，除非在結構中特定鑑別為具有特定構形，否則對於其中存在不對稱中心且因此產生對映異構體、非對映異構體或其他立體異構組態之每個結構而言，本文中所揭示之每個結構意欲表示所有此類有可能的異構體，包括其光學純及外消旋形式。舉例而言，本文中所揭示之結構意欲涵蓋非對映異構體之混合物以及單一立體異構體。
如在本文申請專利範圍中所使用，片語「由…組成」不包括申請專利範圍中未指定的任何元件、步驟或成分。當用於本文之申請專利範圍時，片語「基本上由…組成」將申請專利範圍之範疇限制於所指定材料或步驟及實質上不影響所主張發明之基礎及新穎特徵的材料或步驟。
一般熟習此項技術者將容易理解及瞭解，取決於置放化合物或組合物之環境，本文中所揭示之化合物及組合物可具有某些呈質子化或去質子化狀態之原子(例如，N、O或S原子)。因此，如本文中所使用，本文中所揭示之結構涵蓋某些官能基(諸如OH、SH或NH)可經質子化或去質子化。本文中之揭示內容意欲涵蓋本發明化合物及組合物而與其基於環境(諸如pH值)之質子化狀態無關，如一般熟習此項技術者可容易地理解。
如本文中所使用，當參考兩種化合物或分子之間的連接時，術語「連接」或「結合」意謂兩種化合物或分子藉由共價鍵接合。除非加以陳述，否則如本文中所使用之術語「連接」及「結合」可指第一化合物與第二化合物之間在存在或不存在任何插入原子或原子基團的情況下的連接。
如本文中所使用，術語「包括」在本文中用於意謂片語「包括(但不限於)」且可與該片語互換使用。術語「或」在本文中用於意謂術語「及/或」且可與術語「及/或」互換使用，除非上下文另外明確說明。
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習此項技術者通常理解相同之含義。儘管類似或等效於本文所述之彼等方法及材料可用於實踐或測試本發明，但合適的方法及材料描述如下。本文所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻均以全文引用的方式併入。在有衝突之情況下，將以本說明書(包括定義)為准。另外，該等材料、方法及實例僅為說明性的且並不意欲為限制性的。
本發明之其他目標、特徵、態樣及優勢自以下實施方式、附圖及申請專利範圍將變得顯而易見。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2018年8月21日申請之美國臨時專利申請案第62/720,434號、2018年3月16日申請之美國臨時專利申請案第62/643,927號及2017年9月11日申請之美國臨時專利申請案第62/556,818號之優先權，其中每一者之內容以全文引用之方式併入本文中。
序列表
本申請案含有序列表，該序列表已以ASCII格式提交且在此以全文引用的方式併入。ASCII副本名為30655_SequenceListing且大小為195 kb。
RNAi 試劑
本文中描述用於抑制APOC3基因表現之RNAi試劑(在本文中稱為APOC3 RNAi試劑或APOC3 RNAi引發劑)。各APOC3 RNAi試劑包含有義股及反義股。有義股及反義股之長度各自可為16至30個核苷酸。有義股及反義股可具有相同長度或其可具有不同長度。在一些實施例中，有義股及反義股之長度各自獨立地為17至27個核苷酸。在一些實施例中，有義股及反義股之長度各自獨立地為17至21個核苷酸。在一些實施例中，有義股及反義股之長度各自為21至26個核苷酸。在一些實施例中，有義股及反義股之長度各自為21至24個核苷酸。在一些實施例中，有義股之長度為約19個核苷酸，而反義股之長度為約21個核苷酸。在一些實施例中，有義股之長度為約21個核苷酸，而反義股之長度為約23個核苷酸。在一些實施例中，有義股之長度為23個核苷酸且反義股之長度為21個核苷酸。在一些實施例中，有義股及反義股兩者之長度各自為21個核苷酸。在一些實施例中，RNAi試劑有義股及反義股之長度各自獨立地為17、18、19、20、21、22、23、24、25或26個核苷酸。在一些實施例中，雙股RNAi試劑具有約16、17、18、19、20、21、22、23或24個核苷酸之雙螺旋長度。
在一些實施例中，有義股與反義股之間具有完美、實質或部分互補性之區域的長度為16至26個 (例如16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26個)核苷酸，且存在於反義股之5'端或其附近(例如，此區域可與反義股之5'端間隔0、1、2、3或4個並非完美、實質上或部分互補之核苷酸)。
有義股及反義股各自含有長度為16至23個核苷酸之核心延伸段(在本文中亦稱為「核心序列」或「核心延伸段序列」)。反義股核心延伸段與APOC3 mRNA標靶中所存在之核苷酸序列(例如有時稱為標靶序列) 100% (完美)互補或至少約85% (實質上)互補。有義股核心延伸段序列與反義股中之核心延伸段序列100% (完美)互補或至少約85% (實質上)互補，且由此有義股核心延伸段序列通常與APOC3 mRNA標靶中所存在之核苷酸序列(標靶序列)完美一致或至少約85%一致。有義股核心延伸段序列可具有與相應反義核心序列相同的長度或其可具有不同長度。在一些實施例中，反義股核心延伸段序列之長度為16、17、18、19、20、21、22或23個核苷酸。在一些實施例中，有義股核心延伸段序列之長度為16、17、18、19、20、21、22或23個核苷酸。
用於形成APOC3 RNAi試劑之有義股及反義股核苷酸序列之實例提供於表2、3、4及5中。RNAi試劑雙螺旋體之實例展示於表6中，該等雙螺旋體包括表2、4及5中之有義股及反義股序列。
APOC3 RNAi試劑有義股及反義股黏接形成雙螺旋體。APOC3 RNAi試劑之有義股及反義股可彼此部分、實質上或完全互補。在互補雙螺旋區域內，有義股核心延伸段序列與反義核心延伸段序列至少85%互補或100%互補。在一些實施例中，有義股核心延伸段序列含有至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個或至少23個核苷酸之序列，該序列與反義股核心延伸段序列之相應16、17、18、19、20、21、22或23個核苷酸序列至少85%或100%互補(亦即，APOC3 RNAi試劑之有義及反義核心延伸段序列具有至少85%鹼基配對或100%鹼基配對的至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個或至少23個核苷酸之區域)。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑之反義股與表2或表3中任何反義股序列之差異在於0、1、2或3個核苷酸。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑之有義股與表2或表4中任何有義股序列之差異在於0、1、2或3個核苷酸。
有義股及/或反義股可視情況且獨立地在核心延伸段序列之3'端、5'端或3'端及5'端兩者處含有其他1、2、3、4、5或6個核苷酸(延伸部分)。反義股之其他核苷酸(若存在)可與或可不與APOC3 mRNA中之相應序列互補。有義股之其他核苷酸(若存在)可與或可不與APOC3 mRNA中之相應序列一致。反義股之其他核苷酸(若存在)可與或可不與相應有義股之其他核苷酸(若存在)互補。
如本文中所使用，延伸部分包含有義股核心延伸段序列及/或反義股核心延伸段序列之5'端及/或3'端處之1、2、3、4、5或6個核苷酸。有義股上之延伸部分核苷酸可與或可不與相應反義股中之核苷酸(核心延伸段序列核苷酸或延伸部分核苷酸)互補。相反，反義股上之延伸部分核苷酸可與或可不與相應有義股中之核苷酸(核心延伸段核苷酸或延伸部分核苷酸)互補。在一些實施例中，RNAi試劑之有義股與反義股含有3'及5'延伸部分。在一些實施例中，一個股之一或多個3'延伸部分核苷酸與另一股之一或多個5'延伸部分核苷酸鹼基配對。在其他實施例中，一個股之一或多個3'延伸部分核苷酸不與另一股之一或多個5'延伸部分核苷酸鹼基配對。在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑具有含有3'延伸部分的反義股及含有5'延伸部分的有義股。在一些實施例中，延伸部分核苷酸不成對且形成懸垂物。如本文中所使用，「懸垂物」係指位於有義股或反義股之末端處的一或多個不成對的核苷酸延伸段，其不形成本文中所揭示之RNAi試劑之雜交部分或雙螺旋部分的部分。
在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑包含具有長度為1、2、3、4、5或6個核苷酸之3'延伸部分的反義股。在其他實施例中，APOC3 RNAi試劑包含具有長度為1、2或3個核苷酸之3'延伸部分的反義股。在一些實施例中，反義股延伸部分核苷酸中之一或多者包含尿嘧啶或胸苷核苷酸或與相應APOC3 mRNA序列互補之核苷酸。
在一些實施例中，反義股之3'端可包括其他無鹼基殘基(Ab)。「無鹼基殘基」或「無鹼基位點」為在糖部分之1'位置處沒有核鹼基之核苷酸或核苷。(參見例如美國專利第5,998,203號)。在一些實施例中，Ab或AbAb可添加至反義股之3'端。在一些實施例中，無鹼基殘基可以反向無鹼基殘基(invAb) (參見表7)之形式添加。(參見例如F. Czauderna, Nucleic Acids Res., 2003, 31(11), 2705-16)。
在一些實施例中，有義股或反義股可包括「封端」，如本文所使用其為可包括在本文中所揭示RNAi試劑之股的一或多個末端處的非核苷酸化合物或其他部分，且在一些情況下可為RNAi試劑提供某些有利特性，諸如防止核酸外切酶降解。封端通常為此項技術中已知的，且包括反向無鹼基殘基以及諸如末端C3、C6或C12基團之碳鏈。在一些實施例中，封端存在於有義股之5'末端處、3'末端處或5'末端及3'末端兩者處。
在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑包含具有長度為1、2、3、4或5個核苷酸之3'延伸部分的有義股。在一些實施例中，有義股延伸部分核苷酸中之一或多者包含腺苷、尿嘧啶或胸苷核苷酸、AT二核苷酸，或與APOC3 mRNA序列中之核苷酸對應的核苷酸。在一些實施例中，3'有義股延伸部分包括(但不限於)以下序列中之一者或由其組成：T、UT、TT、UU、UUT、TTT或TTTT (各自5'至3'列出)。
在一些實施例中，有義股之3'端可包括其他無鹼基殘基。在一些實施例中，UUAb、UAb或Ab添加至有義股之3'端。
在一些實施例中，一或多個反向無鹼基殘基(invAb)添加至有義股之3'端。在一些實施例中，一或多個反向無鹼基殘基或反向無鹼基位點插入在靶向配體與RNAi試劑之有義股的核鹼基序列之間。在一些實施例中，在RNAi試劑之有義股之該(等)末端或其附近包括一或多個反向無鹼基殘基或反向無鹼基位點允許提高RNAi試劑之活性或其他所需特性。
在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑包含具有長度為1、2、3、4、5或6個核苷酸之5'延伸部分的有義股。在一些實施例中，有義股延伸部分核苷酸中之一或多者包含尿嘧啶或腺苷核苷酸或與APOC3 mRNA序列中之核苷酸對應的核苷酸。在一些實施例中，有義股5'延伸部分可為(但不限於)以下序列中之一者：CA、AUAGGC、AUAGG、AUAG、AUA、A、AA、AC、GCA、GGCA、GGC、UAUCA、UAUC、UCA、UAU、U、UU (各自5'至3'列出)。有義股可具有3'延伸部分及/或5'延伸部分。
在一些實施例中，有義股之5'端可包括一或多個其他無鹼基殘基(例如(Ab)或(AbAb))。在一些實施例中，一或多個反向無鹼基殘基(invAb)添加至有義股之5'端。在一些實施例中，一或多個反向無鹼基殘基可插入在靶向配體與RNAi試劑之有義股的核鹼基序列之間。在一些實施例中，在RNAi試劑之有義股之該(等)末端或其附近包括一或多個反向無鹼基殘基可允許提高RNAi試劑之活性或其他所需特性。在一些實施例中，可用核糖醇(無鹼基核糖)殘基置換無鹼基(去氧核糖)殘基。
在一些實施例中，反義股核心延伸段序列之3'端或反義股序列之3'端可包括反向無鹼基殘基(invAb (參見表7))。
用於形成APOC3 RNAi試劑之序列之實例提供於表2、3及4中。在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑反義股包括表2或3中之序列中之任一者的序列。在某些實施例中，APOC3 RNAi試劑反義股包含以下或由以下組成：表3中之經修飾序列中之任一者。在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑反義股包括表2或3中之序列中之任一者的核苷酸(5'端à3'端) 1-17、2-15、2-17、1-18、2-18、1-19、2-19、1-20、2-20、1-21、2-21、1-22、2-22、1-23、2-23、1-24或2-24之序列。在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑有義股包括表2或4中之序列中之任一者的序列。在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑有義股包括表2或4中之序列中之任一者的核苷酸(5'端à3'端) 1-18、1-19、1-20、1-21、1-22、1-23、1-24、1-25、1-26、2-19、2-20、2-21、2-22、2-23、2-24、3-20、3-21、3-22、3-23、3-24、4-21、4-22、4-23、4-24、5-22、5-23或5-24之序列。在某些實施例中，APOC3 RNAi試劑有義股包含以下或由以下組成：表4中之經修飾序列中之任一者的經修飾序列。
在一些實施例中，本文中所描述之RNAi試劑之有義股及反義股含有相同數目個核苷酸。在一些實施例中，本文所描述之RNAi試劑之有義股及反義股含有不同數目個核苷酸。在一些實施例中，RNAi試劑之有義股5'端及反義股3'端形成鈍端。在一些實施例中，RNAi試劑之有義股3'端及反義股5'端形成鈍端。在一些實施例中，RNAi試劑之兩端均形成鈍端。在一些實施例中，RNAi試劑之末端皆非鈍端。如本文中所使用，「鈍端」係指雙股RNAi試劑之一端，其中兩個所黏接股之末端核苷酸互補(形成互補鹼基對)。
在一些實施例中，RNAi試劑之有義股5'端及反義股3'端形成翻口端(frayed end)。在一些實施例中，RNAi試劑之有義股3'端及反義股5'端形成翻口端。在一些實施例中，RNAi試劑之兩端均形成翻口端。在一些實施例中，RNAi試劑之末端皆非翻口端。如本文中所使用，翻口端係指雙股RNAi試劑之一端，其中兩個黏接股之末端核苷酸形成對(亦即不形成懸垂物)，但並不互補(亦即形成非互補對)。在一些實施例中，雙股RNAi試劑之一個股之末端處的一或多個不成對的核苷酸形成懸垂物。不成對的核苷酸可位於有義股或反義股上，從而產生3'或5'懸垂物。在一些實施例中，RNAi試劑含有：鈍端及翻口端、鈍端及5'懸垂端、鈍端及3'懸垂端、翻口端及5'懸垂端、翻口端及3'懸垂端、兩個5'懸垂端、兩個3'懸垂端、5'懸垂端及3'懸垂端、兩個翻口端或兩個鈍端。通常，懸垂物(若存在)位於有義股、反義股或有義股及反義股兩者之3'末端處。
當用於多種聚核苷酸或寡核苷酸構築體中時，經修飾之核苷酸可保留化合物在細胞中之活性，同時增加此等化合物之血清穩定性，且亦可最小化在投與聚核苷酸或寡核苷酸構築體時人類中活化干擾素活性之可能性。
在一些實施例中，以鹽、混合鹽或游離酸之形式製備或提供APOC3 RNAi試劑。在一些實施例中，以鈉鹽形式製備APOC3 RNAi試劑。此項技術中所熟知的該等形式在本文中所揭示發明之範疇內。
經修飾之核苷酸
在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑含有一或多個經修飾之核苷酸。如本文中所使用，「經修飾之核苷酸」為除核糖核苷酸(2'-羥基核苷酸)以外的核苷酸。在一些實施例中，至少50% (例如至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少97%、至少98%、至少99%或100%)的核苷酸為經修飾之核苷酸。如本文中所使用，經修飾之核苷酸可包括(但不限於)：去氧核糖核苷酸、核苷酸模擬物、無鹼基核苷酸(本文中表示為Ab)、2'-經修飾核苷酸、3'至3'鍵聯(反向)核苷酸(本文中表示為invdN、invN、invn)、包含經修飾核鹼基之核苷酸、橋接核苷酸、肽核酸(PNA)、2',3'開環核苷酸模擬物(解鎖核鹼基類似物，本文中表示為NUNA
或NUNA)、鎖定核苷酸(本文中表示為NLNA
或NLNA)、3'-O-甲氧基(2'核苷間鍵聯)核苷酸(本文中表示為3'-OMen)、2'-F-阿糖核苷酸(本文中表示為NfANA或NfANA
)、5'-Me、2'-氟核苷酸(本文中表示為5Me-Nf)、N-嗎啉基核苷酸、膦酸乙烯酯去氧核糖核苷酸(本文中表示為vpdN)、含有膦酸乙烯酯之核苷酸及含有膦酸環丙酯之核苷酸(cPrpN)。2'-經修飾之核苷酸(亦即在五員糖環之2'位置處之基團不為羥基的核苷酸)包括(但不限於) 2'-O-甲基核苷酸(在本文中表示為核苷酸序列中之小寫字母「n」)、2'-去氧-2'-氟核苷酸(在本文中亦稱為2'-氟核苷酸，且在本文中表示為Nf)、2'-去氧核苷酸(在本文中表示為dN)、2'-甲氧基乙基(2'-O-2-甲氧基乙基)核苷酸(在本文中亦稱為2'-MOE，且在本文中表示為NM)、2'-胺基核苷酸及2'-烷基核苷酸。給定化合物之所有位置無需經均一修飾。相反，多於一種修飾可併入單一APOC3 RNAi試劑中或甚至其單一核苷酸中。APOC3 RNAi試劑有義股及反義股可藉由此項技術中已知之方法合成及/或修飾。一個核苷酸上之修飾獨立於另一個核苷酸上之修飾。
經修飾核鹼基包括合成及天然核鹼基，諸如5-經取代嘧啶、6-氮雜嘧啶及經N-2、N-6及O-6取代之嘌呤(例如2-胺基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶或5-丙炔基胞嘧啶)、5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羥基甲基胞嘧啶、肌苷、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、腺嘌呤及鳥嘌呤之6-烷基(例如6-甲基、6-乙基、6-異丙基或6-正丁基)衍生物、腺嘌呤及鳥嘌呤之2-烷基(例如2-甲基、2-乙基、2-異丙基或2-正丁基)及其他烷基衍生物、2-硫代尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶、2-硫代胞嘧啶、5-鹵代尿嘧啶、胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、6-偶氮胞嘧啶、6-偶氮胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫代尿嘧啶、8-鹵基、8胺基、8-硫氫基、8-硫代烷基、8-羥基及其他8-經取代之腺嘌呤及鳥嘌呤、5-鹵基(例如5-溴)、5-三氟甲基及其他5-經取代之尿嘧啶及胞嘧啶、7-甲基鳥嘌呤及7-甲基腺嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤及8-氮雜腺嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、7-去氮腺嘌呤、3-去氮鳥嘌呤及3-去氮腺嘌呤。
在一些實施例中，RNAi試劑之所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸。如本文中所使用，實質上所有核苷酸為經修飾核苷酸的RNAi試劑為有義股及反義股兩者中之四個或更少(亦即0、1、2、3或4個)核苷酸為核糖核苷酸(亦即未經修飾)的RNAi試劑。如本文中所使用，實質上所有核苷酸為經修飾核苷酸的有義股係有義股中之兩個或更少(亦即0、1或2個)核苷酸為未經修飾核糖核苷酸的有義股。如本文中所使用，實質上所有核苷酸為經修飾核苷酸的反義股係反義股中之兩個或更少(亦即0、1或2個)核苷酸為未經修飾核糖核苷酸的反義股。在一些實施例中，RNAi試劑之一或多個核苷酸為未經修飾之核糖核苷酸。
經修飾之核苷間鍵聯
在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑之一或多個核苷酸藉由非標準鍵聯或主鏈(亦即，經修飾之核苷間鍵聯或經修飾之主鏈)連接。經修飾之核苷間鍵聯或主鏈包括(但不限於)硫代磷酸酯基(本文中表示為小寫字母「s」)、對掌性硫代磷酸酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、胺基烷基-磷酸三酯、膦酸烷基酯(例如膦酸甲酯或3'-伸烷基膦酸酯)、對掌性膦酸酯、亞膦酸酯、胺基磷酸酯(例如3'-胺基胺基磷酸酯、胺基烷基胺基磷酸酯或硫羰基胺基磷酸酯)、硫羰基烷基-膦酸酯、硫羰基烷基磷酸三酯、N-嗎啉基鍵聯、具有正常3'-5'鍵聯之硼烷磷酸酯、硼烷磷酸酯之2'-5'連接之類似物或具有反向極性之硼烷磷酸酯，其中相鄰核苷單元對使3'-5'連接至5'-3'或使2'-5'連接至5'-2'。在一些實施例中，經修飾之核苷間鍵聯或主鏈不具有磷原子。不具有磷原子之經修飾核苷間鍵聯包括(但不限於)短鏈烷基或環烷基糖間鍵聯、混合雜原子及烷基或環烷基糖間鍵聯，或一或多個短鏈雜原子或雜環糖間鍵聯。在一些實施例中，經修飾之核苷間主鏈包括(但不限於)矽氧烷主鏈、硫醚主鏈、亞碸主鏈、碸主鏈、甲醯基及硫甲醯基主鏈、亞甲基甲醯基及硫甲醯基主鏈、含有烯烴之主鏈、胺基磺酸酯主鏈、亞甲基亞胺基及亞甲基肼基主鏈、磺酸酯及磺醯胺主鏈、醯胺主鏈及其他具有混合N、O、S及CH2
組分之主鏈。
在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑之有義股可含有1、2、3、4、5或6個硫代磷酸酯鍵，APOC3 RNAi試劑之反義股可含有1、2、3、4、5或6個硫代磷酸酯鍵聯，或有義股及反義股皆可獨立地含有1、2、3、4、5或6個硫代磷酸酯鍵聯。在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑之有義股可含有1、2、3或4個硫代磷酸酯鍵聯，APOC3 RNAi試劑之反義股可含有1、2、3或4個硫代磷酸酯鍵聯，或有義股及反義股皆可獨立地含有1、2、3或4個硫代磷酸酯鍵聯。
在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑有義股含有至少兩個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在一些實施例中，至少兩個硫代磷酸酯核苷間鍵聯位於自有義股之3'端之位置1-3處的核苷酸之間。在一些實施例中，一個硫代磷酸酯核苷間鍵聯位於有義股之5'端處，且另一硫代磷酸酯鍵聯位於有義股之3'端處。在一些實施例中，至少兩個硫代磷酸酯核苷間鍵聯位於自有義股之5'端之位置1-3、2-4、3-5、4-6、4-5或6-8處的核苷酸之間。在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑反義股含有四個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在一些實施例中，四個硫代磷酸酯核苷間鍵聯位於自反義股之5'端之位置1-3處的核苷酸之間以及自5'端之位置19-21、20-22、21-23、22-24、23-25或24-26處的核苷酸之間。在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑含有有義股中之至少兩個硫代磷酸酯核苷間鍵聯及反義股中之三個或四個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑含有一或多個經修飾之核苷酸及一或多個經修飾之核苷間鍵聯。在一些實施例中，2'-經修飾之核苷與經修飾之核苷間鍵聯組合。
APOC3 RNAi 試劑
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑在表1中所展示之APOC3基因之位置或其附近靶向該APOC3基因。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑之反義股包括與表1中所揭示之標靶APOC3 19-mer序列完全、實質上或至少部分互補的核心延伸段序列。表 1.
APOC3 19-mer mRNA標靶序列(獲自智人脂蛋白元C3 (APOC3)轉錄物，GenBank NM_000040.1 (SEQ ID NO:1))。
在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑包括如下反義股，其中該反義股之位置19 (5'à3')能夠與表1中所揭示之19-mer標靶序列之位置1形成鹼基對。在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑包括如下反義股，其中該反義股之位置1 (5'à3')能夠與表1中所揭示之19-mer標靶序列之位置19形成鹼基對。
在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑包括如下反義股，其中該反義股之位置2 (5'à3')能夠與表1中所揭示之19-mer標靶序列之位置18形成鹼基對。在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑包括如下反義股，其中該反義股之位置2至18 (5'à3')能夠與位於表1中所揭示之19-mer標靶序列之位置18至2處的各別互補鹼基中之每一者形成鹼基對。
對於本文中所揭示之RNAi試劑而言，反義股之位置1 (5'端à3'端)處的核苷酸可與APOC3基因完美互補，或可不與APOC3基因互補。在一些實施例中，反義股之位置1 (5'端à3'端)處的核苷酸為U、A或dT。在一些實施例中，反義股之位置1 (5'端à3'端)處的核苷酸與有義股形成A:U或U:A鹼基對。
在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑反義股包含表2、表3或表4中之反義股序列中之任一者的核苷酸(5'端à3'端) 2-18或2-19之序列。在一些實施例中，APOC3 RNAi有義股包含表2、表4或表5中之有義股序列中之任一者的核苷酸(5'端à3'端) 1-17、1-18或2-18之序列。
在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑包含：(i)反義股，其包含表2、表3或表4中之反義股序列中之任一者的核苷酸(5'端à3'端) 2-18或2-19之序列；及(ii)有義股，其包含表2、表3或表5中之有義股序列中之任一者的核苷酸(5'端à3'端) 1-17或1-18之序列。
在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑包括下表2中所展示之核心19-mer核苷酸序列。表 2.
APOC3 RNAi試劑反義股及有義股核心延伸段鹼基序列(N=任何核鹼基)。
包含表2中之核苷酸序列或由其組成之APOC3 RNAi試劑有義股及反義股可為經修飾之核苷酸或未經修飾之核苷酸。在一些實施例中，具有包含表2中之核苷酸序列或由其組成的有義股及反義股序列之APOC3 RNAi試劑全部或實質上全部為經修飾之核苷酸。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑之反義股與表2中任何反義股序列之差異在於0、1、2或3個核苷酸。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑之有義股與表2中任何有義股序列之差異在於0、1、2或3個核苷酸。
如本文中所使用，表2中所揭示之序列中所列的各N可獨立地選自任何及所有核鹼基(包括彼等出現在經修飾核苷酸及未經修飾核苷酸兩者上之核鹼基)。在一些實施例中，表2中所揭示之序列中所列的N核苷酸具有與另一股上對應位置的N核苷酸互補的核鹼基。在一些實施例中，表2中所揭示之序列中所列的N核苷酸具有與另一股上對應位置的N核苷酸不互補的核鹼基。在一些實施例中，表2中所揭示之序列中所列的N核苷酸具有與另一股上對應位置的N核苷酸相同的核鹼基。在一些實施例中，表2中所揭示之序列中所列的N核苷酸具有與另一股上對應位置的N核苷酸不同的核鹼基。
某些經修飾之APOC3 RNAi試劑反義股以及其基礎未經修飾的核鹼基序列提供於表3及4中。經修飾之APOC3 RNAi試劑有義股以及其基礎未經修飾的核鹼基序列提供於表3及5中。在形成APOC3 RNAi試劑時，表3、4及5以及上述表2中所列的各基礎鹼基序列中之各核苷酸可為經修飾之核苷酸。
本文中所描述之APOC3 RNAi試劑藉由反義股與有義股黏接而形成。含有表2、表3或表5中所列序列之有義股可與含有表2、表3或表4中所列序列之任何反義股雜交，其限制條件為兩個序列在連續16、17、18、19、20或21個核苷酸序列上具有至少85%互補之區域。
在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑反義股包含表2、表3或表4中之序列中之任一者的核苷酸序列。
在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑包含以下或由以下組成：具有表2、表3、表4或表5中之序列中之任一者之有義股及反義股的核鹼基序列的雙螺旋體。
含有經修飾之核苷酸之反義股的實例提供於表4中。含有經修飾之核苷酸之有義股的實例提供於表5中。含有經修飾之核苷酸之反義股及有義股的其他實例提供於表3中。
如表3、4及5中所用，使用以下記法指示經修飾之核苷酸、靶向基團及連接基團：
如一般熟習此項技術者將容易地理解，除非藉由序列(諸如藉由硫代磷酸酯鍵聯「s」)另外指明，否則當存在於寡核苷酸中時，核苷酸單體藉由5'-3'-磷酸二酯鍵相互連接。如一般熟習此項技術者將清楚理解，如本文中所揭示之經修飾核苷酸序列中所展示，包括硫代磷酸酯鍵聯替代寡核苷酸中通常所存在的磷酸二酯鍵聯(參見例如展示所有核苷間鍵聯的圖1A至圖1I)。此外，一般熟習此項技術者將容易地理解，給定寡核苷酸序列之3'端處的末端核苷酸將通常在給定單體之各別3'位置處具有羥基(-OH)而非離體磷酸酯部分。此外，如一般技術者將容易理解及瞭解，雖然本文中所描繪的硫代磷酸酯化學結構通常展示陰離子位於硫原子上，但本文中所揭示之發明涵蓋所有硫代磷酸酯互變異構體及/或非對映異構體(例如，其中硫原子具有雙鍵及陰離子位於氧原子上)。本文中除非另外明確指示，否則在描述本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑及APOC3 RNAi試劑之組合物時使用一般熟習此項技術者之此類理解。
與本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑一起使用的靶向基團及連接基團之某些實例提供於下文表7中。更特定言之，靶向基團及連接基團包括以下各者，該等靶向基團及連接基團之化學結構提供於下文表7中：(PAZ)、(NAG13)、(NAG13)s、(NAG18)、(NAG18)s、(NAG24)、(NAG24)s、(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG26)s、(NAG27)、(NAG27)s、(NAG28)、(NAG28)s、(NAG29)、(NAG29)s、(NAG30)、(NAG30)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG32)、(NAG32)s、(NAG33)、(NAG33)s、(NAG34)、(NAG34)s、(NAG35)、(NAG35)s、(NAG36)、(NAG36)s、(NAG37)、(NAG37)s、(NAG38)、(NAG38)s、(NAG39)、(NAG39)s。各有義股及/或反義股可具有本文所列舉之任何靶向基團或連接基團，以及其他靶向或連接基團，其結合於序列之5'及/或3'端。表 3
.APOC3 RNAi試劑經修飾反義股及經修飾有義股雙螺旋體 表 4.
APOC3 RNAi試劑反義股序列 表 5.
APOC3 RNAi試劑有義股序列
(A2N
) = 2-胺基腺嘌呤核苷酸
本文中所描述之APOC3 RNAi試劑藉由反義股與有義股黏接而形成。含有表2、表3或表5中所列序列之有義股可與含有表2、表3或表4中所列序列之任何反義股雜交，其限制條件為兩個序列在連續16、17、18、19、20或21個核苷酸序列上具有至少85%互補之區域。
在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑之反義股與表4中任何反義股序列之差異在於0、1、2或3個核苷酸。在一些實施例中，本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑之有義股與表5中任何有義股序列之差異在於0、1、2或3個核苷酸。
在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑反義股包含表2、表3或表4中之序列中之任一者的核苷酸序列。在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑反義股包含表2、表3或表4中之序列中之任一者的核苷酸(5'端à3'端) 1-17、2-17、1-18、2-18、1-19、2-19、1-20、2-20、1-21、2-21、1-22、2-22、1-23、2-23、1-24或2-24、1-25、2-25、1-16或2-16之序列。在某些實施例中，APOC3 RNAi試劑反義股包含以下或由以下組成：表4中之經修飾序列中之任一者的經修飾序列。在某些實施例中，APOC3 RNAi試劑反義股包含以下或由以下組成：表3中之經修飾序列中之任一者的經修飾序列。
在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑有義股包含表2、表3或表5中之序列中之任一者的核苷酸序列。在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑有義股包含表2、表3或表5中之序列中之任一者的核苷酸(5'端à3'端) 1-17、2-17、3-17、4-17、1-18、2-18、3-18、4-18、1-19、2-19、3-19、4-19、1-20、2-20、3-20、4-20、1-21、2-21、3-21、4-21、1-22、2-22、3-22、4-22、1-23、2-23、3-23、4-23、1-24、2-24、3-24、4-24、1-25、2-25、3-25、4-25、1-26、2-26、3-26或4-26之序列。在某些實施例中，APOC3 RNAi試劑有義股包含以下或由以下組成：表5中之經修飾序列中之任一者的經修飾序列。在某些實施例中，APOC3 RNAi試劑有義股包含以下或由以下組成：表3中之經修飾序列中之任一者的經修飾序列。
對於本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑而言，反義股之位置1 (5'端à3'端)處的核苷酸可與APOC3基因完美互補，或可不與APOC3基因互補。在一些實施例中，反義股之位置1 (5'端à3'端)處的核苷酸為U、A或dT (或其經修飾型式)。在一些實施例中，反義股之位置1 (5'端à3'端)處的核苷酸與有義股形成A:U或U:A鹼基對。
在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑反義股包含表2或表4中之反義股序列中之任一者的核苷酸(5'端à3'端) 2-18或2-19之序列。在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑有義股包含表2或表5中之有義股序列中之任一者的核苷酸(5'端à3'端) 1-17或1-18之序列。
在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑包括：(i)反義股，其包含表2、表3或表4中之反義股序列中之任一者的核苷酸(5'端à3'端) 2-18或2-19之序列；及(ii)有義股，其包含表2、表3或表5中之有義股序列中之任一者的核苷酸(5'端à3'端) 1-17或1-18之序列。
含有表2、表3或表5中所列序列之有義股可與含有表2、表3或表4中所列序列之任何反義股雜交，其限制條件為兩個序列在連續16、17、18、19、20或21個核苷酸序列上具有至少85%互補之區域。在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑具有：有義股，其由表5中之經修飾序列中之任一者的經修飾序列組成；及反義股，其由表4中之經修飾序列中之任一者的經修飾序列組成。代表性序列對由表3及表6中展示之雙螺旋體ID編號例示。
在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑包含本文提供之雙螺旋體ID編號中之任一者表示的任何雙螺旋體。在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑由本文提供之雙螺旋體ID編號中之任一者表示的任何雙螺旋體組成。在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑包含本文提供之雙螺旋體ID編號中之任一者表示的任何雙螺旋體之有義股及反義股核苷酸序列。在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑包括本文中提供之雙螺旋體ID編號中之任一者表示的任何雙螺旋體之有義股及反義股核苷酸序列以及靶向基團及/或連接基團，其中該靶向基團及/或連接基團共價連接(亦即結合)至有義股或反義股。在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑包括本文提供之雙螺旋體ID編號中之任一者表示的任何雙螺旋體之有義股及反義股經修飾核苷酸序列。在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑包含本文提供之雙螺旋體ID編號中之任一者表示的任何雙螺旋體之有義股及反義股經修飾核苷酸序列以及靶向基團及/或連接基團，其中該靶向基團及/或連接基團共價連接至有義股或反義股。
在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑包含具有表2、表3或表6之反義股/有義股雙螺旋體中之任一者之核苷酸序列的反義股及有義股，且包含去唾液酸醣蛋白受體配體靶向基團。
在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑包含具有表2、表3或表6之反義股/有義股雙螺旋體中之任一者之核苷酸序列的反義股及有義股，且進一步包含選自由以下組成之群之靶向基團：(NAG13)、(NAG13)s、(NAG18)、(NAG18)s、(NAG24)、(NAG24)s、(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG26)s、(NAG27)、(NAG27)s、(NAG28)、(NAG28)s、(NAG29)、(NAG29)s、(NAG30)、(NAG30)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG32)、(NAG32)s、(NAG33)、(NAG33)s、(NAG34)、(NAG34)s、(NAG35)、(NAG35)s、(NAG36)、(NAG36)s、(NAG37)、(NAG37)s、(NAG38)、(NAG38)s、(NAG39)、(NAG39)s。在一些實施例中，靶向基團為如表7中所定義之(NAG25)或(NAG25)s。在其他實施例中，靶向基團為如表7中所定義之(NAG37)或(NAG37)s。
在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑包含具有表2、表3或表6之雙螺旋體中之任一者的任何反義股及/或有義股核苷酸序列之經修飾核苷酸之反義股及有義股。
在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑包含具有表2、表3或表6之雙螺旋體中之任一者的任何反義股及/或有義股核苷酸序列之經修飾核苷酸之反義股及有義股，且包含去唾液酸醣蛋白受體配體靶向基團。
在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑包含表2、表3或表6之雙螺旋體中之任一者。
在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑由表2、表3或表6之雙螺旋體中之任一者組成。表 6.
藉由雙螺旋體ID編號鑑別的具有相應有義股及反義股之APOC3 RNAi試劑。
在一些實施例中，以鹽、混合鹽或游離酸之形式製備或提供APOC3 RNAi試劑。本文中所描述之RNAi試劑在遞送至表現APOC3基因之細胞後抑制或阻斷一或多個APOC3基因之活體內表現。
靶向基團、連接基團及遞送媒劑
在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑與一或多種非核苷酸基團結合，該等非核苷酸基團包括(但不限於)靶向基團、連接基團、傳遞聚合物或傳遞媒劑。非核苷酸基團可促進RNAi試劑之靶向、遞送或附接。靶向基團及連接基團之實例提供於表7中。非核苷酸基團可共價連接至有義股及/或反義股之3'及/或5'端。在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑含有連接至有義股之3'及/或5'端的非核苷酸基團。在一些實施例中，非核苷酸基團連接至APOC3 RNAi試劑有義股之5'端。非核苷酸基團可經由連接子/連接基團直接或間接連接至RNAi試劑。在一些實施例中，非核苷酸基團經由不穩定、可裂解或可逆鍵或連接子連接至RNAi試劑。
在一些實施例中，非核苷酸基團增強其所連接的RNAi試劑或結合物之藥物動力學特性或生物分佈特性，以改良RNAi試劑或結合物之細胞特異性或組織特異性分佈及細胞特異性攝取。在一些實施例中，非核苷酸基團增強RNAi試劑之胞飲作用。
靶向基團或靶向部分可增強其所連接的結合物或RNAi試劑之藥物動力學特性或生物分佈特性，以改良結合物或RNAi試劑之細胞特異性分佈及細胞特異性攝取。靶向基團可為單價、二價、三價、四價或具有較高價數，以用於其所針對之標靶。代表性靶向基團包括(但不限於)對細胞表面分子具有親和力之化合物、細胞受體配體、半抗原、抗體、單株抗體、抗體片段及對細胞表面分子具有親和力之抗體模擬物。在一些實施例中，靶向基團使用連接子連接至RNAi試劑，該連接子諸如PEG連接子或一個、兩個或三個無鹼基及/或核糖醇(無鹼基核糖)殘基，該等殘基在一些情況下可充當連接子。在一些實施例中，靶向基團包含半乳糖衍生物簇。
本文中所描述之APOC3 RNAi試劑可經合成而在5'端具有反應性基團，諸如胺基。反應性基團可用於隨後使用此項技術中典型之方法連接靶向基團。
在一些實施例中，靶向基團包含去唾液酸醣蛋白受體配體。在一些實施例中，去唾液酸醣蛋白受體配體包括一或多種半乳糖衍生物或由其組成。如本文中所使用，術語半乳糖衍生物包括半乳糖及對去唾液酸醣蛋白受體之親和力等於或大於半乳糖的半乳糖衍生物。半乳糖衍生物包括(但不限於)：半乳糖、半乳糖胺、N-甲醯基半乳糖胺、N-乙醯基-半乳糖胺、N-丙醯基-半乳糖胺、N-正丁醯基-半乳糖胺及N-異丁醯基半乳糖胺(參見例如：S.T. Iobst及K. Drickamer, J.B.C., 1996, 271, 6686)。適用於將寡核苷酸及其他分子活體內靶向肝之半乳糖衍生物及半乳糖衍生物簇為此項技術中已知的(參見例如Baenziger及Fiete, 1980, Cell, 22, 611-620；Connolly等人, 1982, J. Biol. Chem., 257, 939-945)。
半乳糖衍生物已經由其與肝細胞表面上所表現之去唾液酸醣蛋白受體之結合而用於將分子活體內靶向肝細胞。去唾液酸醣蛋白受體配體與去唾液酸醣蛋白受體之結合促進細胞特異性靶向肝細胞及分子至肝細胞中之胞飲作用。去唾液酸醣蛋白受體配體可為單體(例如具有單一種半乳糖衍生物)或多聚體(例如具有多種半乳糖衍生物)。半乳糖衍生物或半乳糖衍生物簇可使用此項技術中已知之方法而連接至RNAi試劑之有義股或反義股的3'或5'端。靶向基團(諸如半乳糖衍生物簇)之製備描述於例如美國專利申請案第15/452,324號及美國專利公開案第US 2017/0253875號中，其兩者之內容以全文引用之方式併入本文中。
如本文中所使用，半乳糖衍生物簇包含具有兩個至四個末端半乳糖衍生物的分子。末端半乳糖衍生物經由其C-1碳連接至分子。在一些實施例中，半乳糖衍生物簇為半乳糖衍生物三聚體(亦稱為三觸半乳糖衍生物或三價半乳糖衍生物)。在一些實施例中，半乳糖衍生物簇包含N-乙醯基-半乳糖胺。在一些實施例中，半乳糖衍生物簇包含三個N-乙醯基-半乳糖胺。在一些實施例中，半乳糖衍生物簇為半乳糖衍生物四聚體(亦稱為四觸半乳糖衍生物或四價半乳糖衍生物)。在一些實施例中，半乳糖衍生物簇包含四個N-乙醯基-半乳糖胺。
如本文中所使用，半乳糖衍生物三聚體含有各自連接至中央分支點的三種半乳糖衍生物。如本文中所使用，半乳糖衍生物四聚體含有各自連接至中央分支點的四種半乳糖衍生物。半乳糖衍生物可經由醣之C-1碳連接至中央分支點。在一些實施例中，半乳糖衍生物經由連接子或間隔基連接至分支點。在一些實施例中，連接子或間隔基為可撓性的親水性間隔基，諸如PEG基團(參見例如美國專利第5,885,968號；Biessen等人 J. Med. Chem. 1995 第39卷 第1538-1546頁)。在一些實施例中，PEG間隔基為PEG3
間隔基。分支點可為允許三種半乳糖衍生物連接且進一步允許分支點連接至RNAi試劑的任何小分子。分支點基團之實例為二離胺酸或二麩胺酸。分支點與RNAi試劑之連接可經由連接子或間隔基發生。在一些實施例中，連接子或間隔基包含可撓性的親水性間隔基，諸如(但不限於) PEG間隔基。在一些實施例中，連接子包含剛性連接子，諸如環狀基團。在一些實施例中，半乳糖衍生物包含N-乙醯基-半乳糖胺或由其組成。在一些實施例中，半乳糖衍生物簇包含半乳糖衍生物四聚體，其可為例如N-乙醯基-半乳糖胺四聚體。
本發明之實施例包括用於將APOC3 RNAi試劑活體內遞送至肝臟細胞之醫藥組合物。此類醫藥組合物可包括例如與半乳糖衍生物簇結合之APOC3 RNAi試劑。在一些實施例中，半乳糖衍生物叢集包含半乳糖衍生物三聚體，其可為例如N-乙醯基-半乳糖胺三聚體，或半乳糖衍生物四聚體，其可為例如N-乙醯基-半乳糖胺四聚體。
靶向基團包括(但不限於)如表7中所定義之(PAZ)、(NAG13)、(NAG13)s、(NAG18)、(NAG18)s、(NAG24)、(NAG24)s、(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG26)s、(NAG27)¸ (NAG27)s、(NAG28)¸ (NAG28)s、(NAG29)¸ (NAG29)s、(NAG30)¸ (NAG30)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG32)、(NAG32)s、(NAG33)、(NAG33)s、(NAG34)、(NAG34)s、(NAG35)、(NAG35)s、(NAG36)、(NAG36)s、(NAG37)、(NAG37)s、(NAG38)、(NAG38)s、(NAG39)及(NAG39)s。其他靶向基團(包括半乳糖簇靶向配體)為此項技術中已知的。
在一些實施例中，連接基團結合至RNAi試劑。連接基團促進試劑與靶向基團或遞送聚合物或遞送媒劑之共價連接。連接基團可連接至RNAi試劑有義股或反義股之3'或5'端。在一些實施例中，連接基團連接至RNAi試劑有義股。在一些實施例中，連接基團與RNAi試劑有義股之5'或3'端結合。在一些實施例中，連接基團與RNAi試劑有義股之5'端結合。連接基團之實例包括(但不限於)：反應性基團(諸如一級胺)及炔烴、烷基、無鹼基核苷酸、核糖醇(無鹼基核糖)及/或PEG基團。
連接子或連接基團為兩個原子之間的連接，其使一個相關化學基團(諸如RNAi試劑)或區段經由一或多個共價鍵連接至另一個相關化學基團(諸如靶向基團或遞送聚合物)或區段。不穩定鍵聯含有不穩定鍵。鍵聯可視情況包括使兩個所連接原子之間距離增加的間隔基。間隔基可進一步增加鍵聯之可撓性及/或長度。間隔基可包括(但不限於)烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基及芳炔基；其中之每一者可含有一或多個雜原子、雜環、胺基酸、核苷酸及醣類。間隔基為此項技術中所熟知的且前述清單不意欲限制本發明之範疇。
表2、3、4或5中所列之APOC3 RNAi試劑核苷酸序列中之任一者無論經修飾或未經修飾，皆可含有3'或5'靶向基團或連接基團。表4或5中所列之含有3'或5'靶向基團或連接基團的APOC3 RNAi試劑中之任一者可替代地不含有3'或5'靶向基團或連接基團，或可含有不同的3'或5'靶向基團或連接基團，包括(但不限於)表7中描繪之彼等者。表2、表3或表6中所列之任一APOC3 RNAi試劑雙螺旋體無論經修飾或未經修飾，皆可進一步包含靶向基團或連接基團(包括(但不限於)表7中描繪之彼等者)，且靶向基團或連接基團可連接至APOC3 RNAi試劑雙螺旋體之有義股或反義股之3'或5'端。
靶向基團及連接基團之實例提供於表7中。表5提供具有連接至5'或3'端之靶向基團或連接基團的APOC3 RNAi試劑有義股之若干實施例。表 7.
表示各種經修飾之核苷酸、靶向基團及連接基團之結構
在表7中之上述結構中之每一者中，NAG包含N-乙醯基-半乳糖胺或如熟習此項技術者鑒於上述結構及本文提供之描述將理解打算連接的另一去唾液酸醣蛋白受體配體。舉例而言，在一些實施例中，表7中提供之結構中之NAG由以下結構表示：
各(NAGx)可經由磷酸酯基(如(NAG25)、(NAG30)及(NAG31)中)或硫代磷酸酯基(如(NAG25)s、(NAG29)s、(NAG30)s、(NAG31)s或(NAG37)s)或另一連接基團連接至APOC3 RNAi試劑。
可使用此項技術中已知的其他連接基團。
在一些實施例中，遞送媒劑可用於將RNAi試劑遞送至細胞或組織中。遞送媒劑為改良RNAi試劑至細胞或組織中之遞送的化合物。遞送媒劑可包括(但不限於)以下或由其組成：聚合物，諸如兩性聚合物、膜活性聚合物、胜肽、蜂毒素胜肽、蜂毒素樣胜肽(MLP)、脂質、經可逆修飾之聚合物或胜肽或經可逆修飾之膜活性多元胺。在一些實施例中，RNAi試劑可與脂質、奈米粒子、聚合物、脂質體、微胞、DPC或此項技術中可用之其他遞送系統組合。RNAi試劑亦可經化學結合至靶向基團、脂質(包括(但不限於)膽固醇及膽固醇基衍生物)、奈米粒子、聚合物、脂質體、微胞、DPC (參見例如WO 2000/053722、WO 2008/0022309、WO 2011/104169及WO 2012/083185、WO 2013/032829、WO 2013/158141，該等專利中之每一者以引用之方式併入本文中)或此項技術中可用之其他遞送系統。
醫藥組合物及調配物
本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑可製備成醫藥組合物或調配物。在一些實施例中，醫藥組合物包括至少一種APOC3 RNAi試劑。此等醫藥組合物尤其適用於抑制標靶細胞、細胞群、組織或生物體中之標靶mRNA之表現。該等醫藥組合物可用於治療患有將得益於標靶mRNA之含量降低或標靶基因表現之抑制的疾病或病症的個體。該等醫藥組合物可用於治療具有患上將得益於標靶mRNA之含量降低或標靶基因表現之抑制的疾病、病症或病狀之風險的個體。在一個實施例中，方法包括向待治療之個體投與連接至如本文中所描述之靶向配體的APOC3 RNAi試劑。在一些實施例中，向包括APOC3 RNAi試劑之醫藥組合物添加一或多種醫藥學上可接受之賦形劑(包括媒劑、載劑、稀釋劑及/或遞送聚合物)，從而形成適用於活體內遞送至個體(包括人類)之醫藥調配物。
包括APOC3 RNAi試劑之醫藥組合物及本文中所揭示之方法可降低細胞、細胞群、組織或個體中之標靶mRNA之含量，該等方法包括：向個體投與治療有效量的本文所述APOC3 RNAi試劑，從而抑制個體中APOC3 mRNA之表現。在一些實施例中，個體此前已鑑別為所靶向細胞或組織中的標靶基因病原性上調。
在一些實施例中，包括APOC3 RNAi試劑之所描述醫藥組合物用於治療或管理與個體之TG含量升高及/或APOC3 mRNA過度表現相關的臨床表現。在一些實施例中，向需要此類治療(包括症狀、疾病或病症之預防或管理)之個體投與治療(包括防治)有效量的一或多種醫藥組合物。在一些實施例中，投與所揭示APOC3 RNAi試劑中之任一者可用於減少或降低個體之疾病之症狀的發生次數、嚴重程度及/或發生頻率。
包括APOC3 RNAi試劑之所描述醫藥組合物可用於治療患有將得益於APOC3 mRNA表現之降低或抑制的疾病或病症之個體之至少一個症狀。在一些實施例中，向該個體投與治療有效量的一或多種包括APOC3 RNAi試劑之醫藥組合物，從而治療該症狀。在其他實施例中，向該個體投與防治有效量的一或多種APOC3 RNAi試劑，從而預防該至少一個症狀。
投藥途徑為APOC3 RNAi試劑藉以與身體接觸之路徑。一般而言，投與藥物及寡核苷酸及核酸以用於治療哺乳動物之方法為此項技術中所熟知的，且可應用該等方法來投與本文中所描述之組合物。本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑可以根據特定途徑適當定製的製劑形式經由任何適合的途徑投與。因此，本文中描述之醫藥組合物可藉由注射(例如靜脈內、肌肉內、皮內、皮下、關節內或腹膜內)來投與。在一些實施例中，經皮下注射投與本文所描述之醫藥組合物。
本文中所描述之包括APOC3 RNAi試劑之醫藥組合物可使用此項技術中已知的寡核苷酸遞送技術而遞送至細胞、細胞群、組織或個體中。一般而言，此項技術中公認用於遞送核酸分子(活體外或活體內)之任何適合方法可適於與本文中所描述之組合物一起使用。舉例而言，遞送可藉由以下實現：局部投藥(例如直接注射、植入或表面投與)、全身性投藥或皮下、靜脈內、腹膜內或非經腸途徑，包括顱內(例如室內、腦實質內及鞘內)、肌肉內、經皮、呼吸道(氣霧劑)、經鼻、經口、經直腸或表面(包括經頰及舌下)投藥。在某些實施例中，組合物藉由皮下或靜脈內輸注或注射投與。
因此，在一些實施例中，本文中描述之醫藥組合物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。本文中所描述之醫藥組合物經調配以用於向個體進行投藥。
如本文中所使用，醫藥組合物或藥劑包括藥理學有效量的所描述治療性化合物中之至少一者及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥學上可接受之賦形劑(賦形劑)為意欲包括在藥物遞送系統中的除活性藥物成分(API，治療產品，例如APOC3 RNAi試劑)以外的物質。賦形劑在預定劑量下不發揮或不意欲發揮治療作用。賦形劑可用於a)在製造期間輔助加工藥物遞送系統，b)保護、支持或增強API之穩定性、生物可用性或患者接受性，c)有助於產品鑑別，及/或d)在儲存或使用期間增強API遞送之總體安全性、有效性之任何其他屬性。醫藥學上可接受之賦形劑可為或可不為惰性物質。
賦形劑包括(但不限於)：吸收增強劑、抗黏劑、抗起泡劑、抗氧化劑、黏合劑、緩衝劑、載劑、塗佈劑、顏料、遞送增強劑、遞送聚合物、聚葡萄糖、右旋糖、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、增量劑、填充劑、調味劑、滑動劑、保濕劑、潤滑劑、油狀物、聚合物、防腐劑、鹽水、鹽、溶劑、糖類、懸浮劑、持續釋放型基質、甜味劑、增稠劑、張力劑、媒劑、驅水劑及濕潤劑。
適於可注射使用之醫藥組合物包括無菌水溶液(在水溶性情況下)或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑。對於靜脈內投藥，適合載劑包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor® ELTM (BASF, Parsippany, NJ)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。適合載劑在製造及儲存條件下應為穩定的，且應針對微生物(諸如細菌及真菌)之污染行為而被保護。載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇及液態聚乙二醇)及其適合混合物之溶劑或分散介質。可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。在許多情況下，組合物中將較佳包括等張劑，例如糖、多元醇(諸如甘露糖醇、山梨糖醇)及氯化鈉。可藉由將延遲吸收之試劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)包括在組合物中而實現可注射組合物之延長吸收。
無菌可注射溶液可藉由如下方法製備：將所需量之活性化合物與上文所列舉之成分中之一者或組合一起併入適當溶劑中，視需要隨後進行過濾滅菌。一般而言，分散液係藉由將活性化合物併入含有鹼性分散介質及與上文所列舉之彼等成分不同的其他所需成分的無菌媒劑中來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌散劑之情況下，製備方法包括真空乾燥及冷凍乾燥，其產生活性成分加來自其先前無菌過濾溶液之任何其他所需成分的散劑。
適用於關節內投藥之調配物可呈藥物之無菌水性製劑形式，其可呈微晶形式，例如呈水性微晶懸浮液形式。脂質調配物或可生物降解聚合物系統亦可用於使藥物用於關節內及經眼投藥。
活性化合物可用將防止化合物自體內快速排除的載劑製備，諸如控制釋放型調配物，包括植入物及微囊封遞送系統。可使用可生物降解、生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。用於製備此類調配物之方法將為一般熟習此項技術者顯而易見的。亦可使用脂質體懸浮液作為醫藥學上可接受之載劑。此等物質可根據熟習此項技術者已知之方法製備，例如美國專利第4,522,811號中所描述。
APOC3 RNAi試劑可以呈單位劑型之組合物形式調配以便於投藥及給藥均勻性。單位劑型係指適合作為單一劑量用於待治療個體之實體上離散單位；各單位含有與所需醫藥載劑結合，經計算以產生所要治療效果的預定數量之活性化合物。本發明之單位劑型之規格由以下因素規定且直接取決於以下因素：活性化合物之獨特特徵及欲實現之治療效果，以及混配此類用於治療個體之活性化合物之領域中固有之限制。
醫藥組合物可含有通常見於醫藥組合物中之其他組分。該等其他組分包括(但不限於)：止癢劑、收斂劑、局部麻醉劑、鎮痛劑、抗組織胺或抗炎劑(例如乙醯胺苯酚、NSAID、苯海拉明(diphenhydramine)等)。亦設想表現或包含本文中定義之RNAi試劑的細胞、組織或經分離之器官可用作「醫藥組合物」。如本文中所使用，「藥理學有效量」、「治療有效量」或簡稱「有效量」係指可產生藥理學、治療性或預防性結果之RNAi試劑之量。
在一些實施例中，除投與本文中所揭示之RNAi試劑以外，本文中所揭示之方法進一步包含投與第二治療劑或治療之步驟。在一些實施例中，第二治療劑為另一APOC3 RNAi試劑(例如，靶向APOC3標靶內之不同序列的APOC3 RNAi試劑)。在其他實施例中，第二治療劑可為小分子藥物、抗體、抗體片段或適體。
一般而言，活性化合物之有效量將介於每天每公斤體重約0.1 mg至約100 mg之範圍內，例如每天每公斤體重約1.0 mg至約50 mg。在一些實施例中，活性化合物之有效量將介於每劑量每公斤體重約0.25 mg至約5 mg之範圍內。在一些實施例中，活性成分之有效量將介於每劑量每公斤體重約0.5 mg至約4 mg之範圍內。投藥量亦可能取決於諸如患者之整體健康狀況、所遞送之化合物之相關生物學功效、藥物之調配物、調配物中賦形劑之存在及類型及投藥途徑等變數。另外，應理解，在一些情況下，所投與之初始劑量可增加至超出上限水準以快速達成所需血液含量或組織含量，或在一些情況下，初始劑量可小於最佳值。
為了治療疾病或形成用於治療疾病的藥劑或組合物，本文所述之包括APOC3 RNAi試劑的醫藥組合物可與賦形劑或第二治療劑或治療組合，包括(但不限於)：第二或其他RNAi試劑、小分子藥物、抗體、抗體片段、肽及/或適體。
當添加至醫藥學上可接受之賦形劑或佐劑中時，所描述之APOC3 RNAi試劑可封裝於套組、容器、藥包或分配器中。本文中所描述之醫藥組合物可封裝於預填充針筒或小瓶中。
治療方法及表現抑制
本文中所揭示之APOC3 RNAi試劑可用於治療患有將得益於投與該化合物之疾病或病症的個體(例如，人類或其他哺乳動物)。在一些實施例中，本文中所揭示之RNAi試劑可用於治療患有將得益於APOC3 mRNA表現之降低及/或抑制的疾病或病症之個體(例如人類)，例如已診斷具有與以下病症或疾病有關之症狀或具有出現該等症狀之風險的個體：肥胖症、高脂質血症、高三酸甘油酯血症、脂質及/或膽固醇代謝異常、動脈粥樣硬化、心血管疾病、冠狀動脈疾病、高三酸甘油酯血症介導之胰臟炎、代謝症候群、II型糖尿病、家族性乳糜微粒血症症候群、家族性部分脂質營養不良及/或其他代謝相關病症及疾病。
向個體投與治療有效量之任何一或多種RNAi試劑。個體可為人類、患者或人類患者。個體可為成年人、青年、兒童或嬰兒。本文中所描述之醫藥組合物之投藥可針對人類或動物。
在一些實施例中，本文中所描述之APOC3 RNAi試劑用於治療患有APOC3相關疾病或病症之個體。在一些實施例中，本文中所描述之APOC3 RNAi試劑用於治療將得益於APOC3基因表現之降低及/或抑制的個體。在一些實施例中，所描述之APOC3 RNAi試劑用於治療(包括防治性治療)至少部分地由APOC3基因表現介導之至少一種症狀或病理狀態。向個體投與治療有效量的所描述RNAi試劑中之任何一或多者。在一些實施例中，向個體投與防治有效量的所描述RNAi試劑中之任何一或多者，從而預防該至少一種症狀。
在某些實施例中，本發明提供用於治療有需要之患者之至少部分地由APOC3表現介導之疾病、病症、病狀或病理狀態的方法，其中該等方法包括向該患者投與本文所述APOC3 RNAi試劑中之任一者。
在一些實施例中，APOC3 RNAi試劑用於治療或管理患有APOC3相關疾病或病症之個體的臨床表現。向個體投與治療有效量的本文中所描述之APOC3 RNAi試劑或含有APOC3 RNAi試劑之組合物中之一或多者。在一些實施例中，該方法包含向待治療之個體投與本文中所描述之包含APOC3 RNAi試劑之組合物。
在一些實施例中，接受投與所述APOC3 RNAi試劑之個體相對於投與該APOC3 RNAi試劑前之該個體或未接受該APOC3 RNAi試劑之個體而言，個體之APOC3基因之基因表現量及/或mRNA含量降低至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、95%、96%、97%、98%、99%或超過99%。在個體之細胞、細胞群及/或組織中，個體之基因表現量及/或mRNA含量降低。
在一些實施例中，接受投與所述APOC3 RNAi試劑之個體相對於投與該APOC3 RNAi試劑前之該個體或未接受該APOC3 RNAi試劑之個體而言，個體之APOC3蛋白質含量降低至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或超過99%。在個體之細胞、細胞群、組織、血液及/或其他體液中，個體之蛋白質含量降低。基因表現、mRNA或蛋白質含量之降低可藉由此項技術中已知之任何方法來分析。本文中所揭示之實例闡述用於分析APOC3基因表現之抑制的一般已知方法。APOC3 mRNA含量及/或蛋白質含量之減少或降低在本文中統稱為APOC3之減少或降低或抑制或減少APOC3之表現。
細胞、組織及非人類生物體
涵蓋包括本文中所描述之APOC3 RNAi試劑中之至少一者的細胞、組織及非人類生物體。藉由將RNAi試劑遞送至細胞、組織或非人類生物體來製得細胞、組織或非人類生物體。
上文所提供的實施例及項目現藉由以下非限制性實例說明。
實例 實例 1.APOC3 RNAi 試劑 之合成 .
根據以下步驟合成上文表3及表6中所展示之APOC3 RNAi試劑雙螺旋體：
A.合成
. 根據寡核苷酸合成中使用之固相胺基磷酸酯技術合成APOC3 RNAi試劑之有義股及反義股。視規模而定，使用MerMade96E® (Bioautomation)、MerMade12® (Bioautomation)或OP Pilot 100 (GE Healthcare)。在由受控微孔玻璃(CPG，500 Å或600 Å，自Prime Synthesis, Aston, PA, USA獲得)製成之固體載體上進行合成。所有RNA及2'-經修飾之RNA胺基磷酸酯係購自Thermo Fisher Scientific (Milwaukee, WI, USA)。特定言之，使用以下2'-O-甲基胺基磷酸酯：(5'-O-二甲氧基三苯甲基-N6
-(苯甲醯基)-2'-O-甲基-腺苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙胺基)胺基磷酸酯、5'-O-二甲氧基-三苯甲基-N4
-(乙醯基)-2'-O-甲基-胞苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙基-胺基)胺基磷酸酯、(5'-O-二甲氧基三苯甲基-N2
-(異丁醯基)-2'-O-甲基-鳥苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙胺基)胺基磷酸酯及5'-O-二甲氧基三苯甲基-2'-O-甲基-尿苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙胺基)胺基磷酸酯。2'-去氧-2'-氟-胺基磷酸酯帶有與2'-O-甲基胺基酸酯相同之保護基。反向無鹼基(3'-O-二甲氧基三苯甲基-2'-去氧核苷-5'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙胺基)胺基磷酸酯係購自ChemGenes (Wilmington, MA, USA)。
將含有胺基磷酸酯之靶向配體溶解於無水二氯甲烷或無水乙腈(50 mM)中，同時將所有其他胺基酸酯溶解於無水乙腈(50 mM)中且添加分子篩(3 Å)。使用5-苯甲硫基-1H-四唑(BTT，250 mM於乙腈中)或5-乙基硫基-1H-四唑(ETT，250 mM於乙腈中)作為活化劑溶液。偶合時間為12分鐘(RNA)、15分鐘(靶向配體)、90秒(2'OMe)及60秒(2'F)。為了引入硫代磷酸酯鍵聯，使用3-苯基1,2,4-二噻唑啉-5-酮(POS，自PolyOrg, Inc., Leominster, MA, USA獲得)於無水乙腈中之100 mM溶液。
B. 載體結合之寡聚物之裂解及脫除保護基 .
完成固相合成之後，經乾燥的固體載體在30℃用40 wt%甲胺水溶液與28%至31%氫氧化銨溶液(Aldrich)之1:1體積溶液處理1.5小時。將溶液蒸發且固體殘餘物於水中復原(參見下文)。
C. 純化 .
使用TSKgel SuperQ-5PW 13 µm管柱及Shimadzu LC-8系統，藉由陰離子交換HPLC純化粗寡聚物。緩衝液A為20 mM Tris、5 mM EDTA pH 9.0且含有20%乙腈，且緩衝液B在添加1.5 M氯化鈉的情況下與緩衝液A相同。在260 nm下記錄UV痕量。收集適當溶離份，接著用經過濾之DI水或100 mM碳酸氫銨，pH 6.7及20%乙腈之操作緩衝液，使用裝填有Sephadex G-25培養基之GE Healthcare XK 16/40管柱藉由尺寸排阻HPLC來操作。
D. 黏接 .
藉由在1×磷酸鹽緩衝鹽水(Corning, Cellgro)中組合等莫耳RNA溶液(有義及反義)來混合互補股，以形成RNAi試劑。將一些RNAi試劑凍乾且在-15至-25℃下儲存。藉由在1×磷酸鹽緩衝鹽水中，在UV-Vis光譜儀上量測溶液吸光度來測定雙螺旋體濃度。接著將260 nm下之溶液吸光度乘以換算因數及稀釋因數以測定雙螺旋體濃度。除非另有說明，否則所用換算因數為0.037 mg/(mL∙cm)。在一些實驗中，換算因數係利用實驗測定的消光係數計算。
實例 2.APOC3 RNAi 試劑 之活體外測試
活體外測試上文表3中所展示之候選序列雙螺旋體。根據實例1中所闡述之步驟製備APOC3 RNAi試劑。
藉由轉染HuH7細胞(人類肝細胞癌細胞株)來進行APOC3 RNAi試劑之活體外評估。細胞以約7,500個細胞/孔接種於96孔結構中，且使用LipoFectamine RNAiMax (Thermo Fisher)轉染劑以三種濃度(10 nM、1 nM及0.1 nM)轉染表3中所展示的65個APOC3 RNAi試劑雙螺旋體中之每一者。藉由比較APOC3 mRNA與內源性對照物之表現量，藉由qRT-PCR測定APOC3 RNAi試劑中之每一者之相對表現，且相對於未經處理之HuH7細胞正規化(ΔΔCT
分析)，如表8中所展示。由此，對於雙螺旋體ID編號56_1而言，10 nM下0.081之平均相對表現表示91.9%之APOC3基因阻斷。表 8.
APOC3 RNAi試劑之活體外測試.
實例 3.APOC3-SEAP 小鼠模型 .
藉由流體動力尾部靜脈注射，用質體對六至八週齡雌性C57BL/6白化病小鼠進行活體內瞬時轉染，在投與APOC3 RNAi試劑或對照物之前投與質體至少15天。該質體含有插入於SEAP (分泌型人類胎盤鹼性磷酸酶)報導基因之3' UTR中的APOC3 cDNA序列(GenBank NM_000040.1 (SEQ ID NO:1))。經由尾部靜脈，將總體積為10%動物體重的於林格氏溶液(Ringer's Solution)中之含APOC3 cDNA序列之50 µg質體注射至小鼠中，從而產生APOC3-SEAP模型小鼠。如先前所描述，在5至7秒內經由27規格針頭注入溶液(Zhang G等人, 「High levels of foreign gene expression in hepatocytes after tail vein injection of naked plasmid DNA.」 Human Gene Therapy 1999 第10卷, 第1735-1737頁.)。APOC3 RNAi試劑對APOC3表現之抑制引起對SEAP表現之伴隨抑制，量測該SEAP表現抑制。在第-1天，藉由Phospha-Light™ SEAP報導基因分析系統(Invitrogen)來量測血清中之SEAP表現量，且根據平均SEAP含量對小鼠進行分組。
分析
：可在投與APOC3 RNAi試劑之前及之後的各時間量測SEAP含量。i) 血清收集
：小鼠用2-3%異氟醚麻醉且自頜下區收集血液樣品至血清分離管(Sarstedt AG & Co., Nümbrecht, Germany)中。使血液在環境溫度下凝固20分鐘。管在8,000 ×g下離心3分鐘以分離血清且儲存在4℃下。ii) 血清 SEAP 含量
：收集血清，且根據製造商之說明書藉由Phospha-Light™ SEAP報導基因分析系統(Invitrogen)來進行量測。相對於注入鹽水之小鼠對照組正規化各動物之血清SEAP含量，以考慮此模型之APOC3表現之非處理相關降低。首先，各動物在一時間點之SEAP含量除以該動物之處理前(第-1天)表現量，以確定「相對於處理前正規化」之表現比率。接著藉由將個別動物「相對於處理前正規化」之比率除以標準生理食鹽水對照組中所有小鼠「相對於處理前正規化」之平均比率而使在一特定時間點之表現相對於對照組正規化。可替代地，在本文所闡述之一些實例中，藉由僅相對於處理前水準正規化來評估各動物之血清SEAP含量。
實例 4.APOC3 RNAi 試劑於 APOC3-SEAP 小鼠中之活體內測試 .
使用上文實例3中描述之APOC3-SEAP小鼠模型。在第1天，根據下表9，向各小鼠單次皮下投與：200 μl含有5 mg/kg (mpk) APOC3 RNAi試劑、3 mg/kg APOC3 RNAi試劑之磷酸鹽緩衝鹽水；或200 μl用作對照物的不含APOC3 RNAi試劑之磷酸鹽緩衝鹽水。表 9.
實例4之APOC3-SEAP小鼠之給藥組.
APOC3 RNAi試劑中之每一者包括在有義股之5'末端處結合至包括三個N-乙醯基-半乳糖胺基之靶向配體(三牙配體)的經修飾核苷酸，該等經修飾核苷酸具有如本文雙螺旋結構中所闡述之經修飾序列。(與APOC3 RNAi試劑有關之特定修飾及結構資訊參見表4、5、6及7)。
在皮膚與肌肉之間進行注射(亦即，皮下注射)，注射至頸部及肩部區域上之鬆弛皮膚中。每個組中測試三隻(3)小鼠(n=3)。在第8天、第15天、第22天及第29天收集血清，且根據上文實例3中所闡述之過程測定SEAP表現量。來自實驗之資料展示於下表10中，其中平均SEAP反映SEAP之經正規化平均值：表 10.
實例4之APOC3-SEAP小鼠中相對於處理前及鹽水對照正規化之平均SEAP.
各給藥組(亦即，組B至M)中之APOC3 RNAi試劑中之每一者展示所有量測時間點內相比於鹽水對照組(組A)之實質SEAP減少。舉例而言，在單次5.0 mg/kg注射之後，APOC3 RNAi試劑AD04815在第22天顯示出大約97.4%的SEAP減少(0.026)。
實例 5.APOC3 轉殖基因小鼠模型 .
為了分析及評估某些APOC3 RNAi試劑之活體內效應，商購並使用APOC3轉殖基因小鼠(Jackson實驗室，006907-B6；CBA-Tg(APOC3)3707Bres/J)。對於APOC3轉殖基因小鼠，根據製造商之建議，在Cobas® Integra 400 (Roche Diagnostics)上量測血清中之人類APOC3蛋白質含量。
就正規化而言，將各動物在一時間點之APOC3含量除以該動物之處理前表現量，以測定「相對於給藥前正規化」之表現比率。在本文報導之一些實例中，隨後藉由將個別動物「相對於給藥前正規化」之比率除以媒劑對照組中所有小鼠「相對於給藥前正規化」之平均比率而使一特定時間點之表現相對於媒劑對照組正規化。由此將各時間點之表現相對於對照組之表現正規化。
可在投與APOC3 RNAi試劑之前及之後的各時間量測APOC3含量。除非另外提及，否則在本文中，小鼠用2-3%異氟醚麻醉且自頜下區收集血液樣品至血清分離管(Sarstedt AG & Co., Nümbrecht, Germany)中。使血液在環境溫度下凝固20分鐘。管在8,000 ×g下離心3分鐘以分離血清且儲存在4℃下。
實例 6.APOC3 RNAi 試劑於 APOC3 轉殖基因小鼠中之活體內測試 .
使用上文實例5中所描述之APOC3轉殖基因小鼠模型。在第1天，向各小鼠單次皮下投與200 μl溶解於D5W (5%右旋糖水溶液)中之各別RNAi試劑或對照物(D5W)，包括下表11中所展示之給藥組。表 11.
實例6之APOC3轉殖基因小鼠之給藥組.
APOC3 RNAi試劑中之每一者與包括三個N-乙醯基-半乳胺糖之靶向配體(亦即，三牙NAG配體)結合，該等試劑具有如本文所闡述之經修飾序列及NAG結構。(用於實例6中之APOC3 RNAi試劑之特定修飾及結構資訊參見表4、5、6及7)。
在皮膚與肌肉之間進行注射(亦即，皮下注射)，注射至頸部及肩部區域上之鬆弛皮膚中。每個組中測試三隻(3)小鼠(n=3)。在第-1天(給藥前放血，禁食四小時)以及第8、15、22及29天收集小鼠血清。在每次收集前使小鼠禁食四小時。根據上文實例5中所闡述之過程測定APOC3表現量。資料展示於下表12中，其中平均APOC3反映血清中所表現之APOC3蛋白質的經正規化平均值：表 12.
實例6之APOC3轉殖基因小鼠中相對於處理前及媒劑對照(D5W)正規化之平均APOC3蛋白質.
各給藥組(亦即，組B至M)中之APOC3 RNAi試劑中之每一者在所量測時間點內顯示出相比於對照組(組A)之APOC3減少。舉例而言，在第1天單次2.0 mg/kg給藥之後，APOC3 RNAi試劑AD05223在第15天顯示出大約94%的減少(0.062)。
實例 7.APOC3 RNAi 試劑於 APOC3 轉殖基因小鼠中之活體內測試 .
使用上文實例5中所描述之APOC3轉殖基因小鼠模型。在第1天，根據下表13中所展示之給藥組向各小鼠單次皮下投與200 μl溶解於D5W (5%右旋糖水溶液)中之各別RNAi試劑或對照物(D5W)。表 13.
實例7之APOC3轉殖基因小鼠之給藥組.
APOC3 RNAi試劑中之每一者包括在有義股之5'末端處結合至包括三個N-乙醯基-半乳糖胺基之靶向配體(三牙配體)的經修飾核苷酸，該等經修飾核苷酸具有如本文雙螺旋結構中所闡述之經修飾序列。(與APOC3 RNAi試劑有關之特定修飾及結構資訊參見表4、5、6及7)。
在皮膚與肌肉之間進行注射(亦即，皮下注射)，注射至頸部及肩部區域上之鬆弛皮膚中。每個組中測試三隻(3)小鼠(n=3)。在第-1天(給藥前放血，禁食四小時)以及第8、15、22及29天收集小鼠血清。在每次收集前使小鼠禁食四小時。根據上文實例5中所闡述之過程測定APOC3表現量。來自實驗第8天之資料展示於下表14中，其中平均APOC3反映血清中所表現之APOC3蛋白質的經正規化平均值：表 14.
實例7之APOC3轉殖基因小鼠中相對於處理前及媒劑對照(D5W)正規化之平均APOC3蛋白質.
*第8天組3之樣品由於設備故障而丟失
在第8及15天，各給藥組(亦即，組2至11)中之APOC3 RNAi試劑中之每一者顯示出相比於對照組(組1)之APOC3蛋白質含量減少。特定言之，APOC3 RNAi試劑AD05251及AD05169 (其各自具有經設計以靶向APOC3基因(亦即SEQ ID NO:1)之位置438的反義股序列)以及APOC3 RNA試劑AD05220 (其具有經設計以靶向APOC3基因之位置506的反義股序列)顯示出特別強效的抑制作用。(參見例如上文表14中之組4、7及11)。
實例 8.APOC3 RNAi 試劑於 APOC3 轉殖基因小鼠中之活體內測試 .
使用上文實例5中所描述之APOC3轉殖基因小鼠模型。在第1天，根據下表15中所展示之給藥組向各小鼠單次皮下投與200 μl溶解於D5W (5%右旋糖水溶液)中之各別RNAi試劑或對照物(D5W)。表 15.
實例8之給藥組.
APOC3 RNAi試劑中之每一者包括在有義股之5'末端處結合至包括三個N-乙醯基-半乳糖胺基之靶向配體(三牙配體)的經修飾核苷酸，該等經修飾核苷酸具有如本文雙螺旋結構中所闡述之經修飾序列。(與APOC3 RNAi試劑有關之特定修飾及結構資訊參見表4、5、6及7)。
在皮膚與肌肉之間進行注射(亦即，皮下注射)，注射至頸部及肩部區域上之鬆弛皮膚中。每組測試三隻(3)小鼠(n=3)，第1組(D5W媒劑)測試四隻(4)小鼠(n=4)。在第-1天(給藥前放血，禁食4小時)以及第8及15、22及29天收集血清。在每次收集前使小鼠禁食四小時。根據上文實例5中所闡述之過程測定APOC3表現量。根據製造商之建議，亦在Cobas® Integra 400 (Roche Diagnostics)上量測血清中之三酸甘油酯、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)及總膽固醇。
將各動物之APOC3蛋白質含量、三酸甘油酯含量、HDL含量及總膽固醇含量正規化。就正規化而言，將各動物在一時間點之APOC3蛋白質、三酸甘油酯、HDL、LDL及總膽固醇之含量分別除以該動物之處理前表現量(在此情況下第-1天之表現量)，以測定「相對於處理前正規化之」表現比率。接著藉由將個別動物「相對於處理前正規化」之比率除以媒劑對照組中所有小鼠「相對於處理前正規化」之平均比率而使在一特定時間點之表現相對於媒劑對照組正規化。由此將各時間點之表現相對於對照組之表現正規化。來自實驗之資料展示於下方表16至20中：表 16.
來自實例8之相對於處理前及媒劑對照(D5W)正規化之平均APOC3蛋白質. 表 17.
來自實例8之相對於處理前及媒劑對照(D5W)正規化之平均三酸甘油酯. 表 18.
來自實例8之相對於處理前及媒劑對照(D5W)正規化之平均總膽固醇. 表 19.
來自實例8之相對於處理前及媒劑對照(D5W)正規化之平均HDL. 表 20.
來自實例8之相對於處理前及媒劑對照(D5W)正規化之平均LDL.
各給藥組(亦即，組2至16)中之APOC3 RNAi試劑中之每一者顯示出相比於對照組(組1)之APOC3蛋白質含量、三酸甘油酯含量、總膽固醇含量及LDL含量之減少。舉例而言，APOC3 RNAi試劑AD05251 (組7)之單次0.5 mg/kg給藥在第22天顯示出大約86%的APOC3蛋白質含量減少(0.138)、大約70%的三酸甘油酯含量減少(0.294)、大約47%的總膽固醇含量減少(0.533)及大約31%的LDL含量減少(0.688)。此外，如所預期，在第22天，AD05251之投與顯示出HDL含量之增加(參見例如上方表19)。
實例 9.APOC3 RNAi 試劑於 APOC3 轉殖基因小鼠中之活體內劑量反應測試 .
使用上文實例5中所描述之APOC3轉殖基因小鼠模型。在第1天，根據下表21中所展示之給藥組向各小鼠單次皮下投與200 μl溶解於D5W (5%右旋糖水溶液)中之各別RNAi試劑或對照物(D5W)：表 21.
實例9之給藥組.
APOC3 RNAi試劑中之每一者包括在有義股之5'末端處結合至包括三個N-乙醯基-半乳糖胺基之靶向配體(三牙配體)的經修飾核苷酸，該靶向配體具有結構(NAG37)s。(與APOC3 RNAi試劑有關之特定修飾及結構資訊參見表4、5、6及7)。
在皮膚與肌肉之間進行注射(亦即，皮下注射)，注射至頸部及肩部區域上之鬆弛皮膚中。每組測試四隻(4)小鼠。在第-1天(給藥前放血，禁食4小時)以及第8、15、22、29及36天收集血清。在每次收集前使小鼠禁食四小時。根據製造商之建議，在Cobas® Integra 400 (Roche Diagnostics)上量測血清中之APOC3表現量、三酸甘油酯、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)及總膽固醇。
將各動物之APOC3蛋白質含量、三酸甘油酯含量、HDL含量及總膽固醇含量正規化。就正規化而言，將各動物在一時間點之APOC3蛋白質、三酸甘油酯、HDL、LDL及總膽固醇之含量分別除以該動物之處理前表現量(在此情況下第-1天之表現量)，以測定「相對於給藥前正規化之」表現比率。來自實驗之資料展示於下方表22至26中：表 22.
來自實例9之相對於給藥前正規化之平均APOC3蛋白質. 表 23.
來自實例9之相對於給藥前正規化之平均三酸甘油酯. 表 24.
來自實例9之相對於給藥前正規化之平均總膽固醇. 表 25.
來自實例9之相對於給藥前正規化之平均HDL. 表 26.
來自實例9之相對於給藥前正規化之平均LDL.
所測試APOC3 RNAi試劑中之每一者在APOC3蛋白質含量、三酸甘油酯含量、總膽固醇含量及LDL含量之減少方面顯示出預期劑量反應。
實例 10.APOC3 RNAi 試劑於 APOC3 轉殖基因小鼠中之活體內劑量反應測試 .
使用上文實例5中所描述之APOC3轉殖基因小鼠模型。在第1天，根據下表27中所展示之給藥組向各小鼠單次皮下投與200 μl溶解於D5W (5%右旋糖水溶液)中之各別RNAi試劑或對照媒劑(D5W)：表 27.
實例10之給藥組.
APOC3 RNAi試劑中之每一者包括在有義股之5'末端處結合至包括三個N-乙醯基-半乳糖胺基之靶向配體(三牙配體)的經修飾核苷酸，該等經修飾核苷酸具有如本文雙螺旋結構中所闡述之經修飾序列。(與APOC3 RNAi試劑有關之特定修飾及結構資訊參見表4、5、6及7)。
在實例10中測試之APOC3 RNAi試劑包括經設計以靶向APOC3基因(亦即SEQ ID NO:1)上之不同位置的核苷酸序列。更特定言之，組2至4 (亦即APOC3 RNAi試劑AD05891、AD05892及AD05893)包括經設計以靶向APOC3基因之位置248的反義股序列；組5 (亦即APOC3 RNAi試劑AD05894)包括經設計以靶向APOC3基因之位置263的反義股序列；組6至7 (亦即APOC3 RNAi試劑AD05895及AD05896)包括經設計以靶向APOC3基因之位置422的反義股序列；組8 (亦即APOC3 RNAi試劑AD05897)包括經設計以靶向APOC3基因之位置246的反義股序列；組9至10 (亦即APOC3 RNAi試劑AD05889及AD05890)包括經設計以靶向APOC3基因之位置168的反義股序列；且組11至22 (亦即APOC3 RNAi試劑AD05876、AD05877、AD05878、AD05878、AD05880、AD05882、AD05884、AD05885、AD05886、AD05887、AD05888及AD05769)包括經設計以靶向APOC3基因之位置438的反義股序列。
在皮膚與肌肉之間進行注射(亦即，皮下注射)，注射至頸部及肩部區域上之鬆弛皮膚中。每個組中測試三隻(3)小鼠(n=3)。在第-1天(給藥前放血，禁食4小時)及第8、15天收集血清。對於給與呈現相對較高抑制活性之某些RNAi試劑的小鼠以及給與媒劑對照的小鼠，在第22及29天收集額外血清樣品。在每次收集前使小鼠禁食四小時。根據製造商之建議，在Cobas® Integra 400 (Roche Diagnostics)上量測血清中之APOC3表現量、三酸甘油酯、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)及總膽固醇。
將各動物之APOC3蛋白質含量、三酸甘油酯含量、HDL含量及總膽固醇含量正規化。就正規化而言，將各動物在一時間點之APOC3蛋白質、三酸甘油酯、HDL、LDL及總膽固醇之含量分別除以該動物之處理前表現量(在此情況下第-1天之表現量)，以測定「相對於給藥前正規化之」表現比率。來自實驗之資料展示於下方表28至32中：表 28.
來自實例10之相對於給藥前正規化之平均APOC3蛋白質. 表 29.
來自實例10之相對於給藥前正規化之平均三酸甘油酯. 表 30.
來自實例10之相對於給藥前正規化之平均總膽固醇. 表 31.
來自實例10之相對於給藥前正規化之平均HDL. 表 32.
來自實例10之相對於給藥前正規化之平均LDL.
如上方表28至32中所展示，尤其在與組11至22中之RNAi試劑(其皆包括經設計以靶向APOC3基因之位置438的反義股核苷酸序列)相比時，組2至10中之RNAi試劑(亦即，反義股經設計以在位置248、263、422、246及168處靶向APOC3基因之RNAi試劑)顯示出極其受限的抑制作用。此外，包括靶向APOC3基因之位置438之彼等RNAi試劑的組11 (AD05876)及組22 (AD05769)在APOC3蛋白質含量、三酸甘油酯及總膽固醇含量方面顯示出最大水準的抑制作用。
實例 11.APOC3 RNAi 試劑於 APOC3 轉殖基因小鼠中之活體內測試 .
使用上文實例5中所描述之APOC3轉殖基因小鼠模型。在第1天，根據下表33中所展示之給藥組向各小鼠單次皮下投與200 μl溶解於D5W (5%右旋糖水溶液)中之各別RNAi試劑或對照媒劑(D5W)：表 33.
實例11之給藥組
APOC3 RNAi試劑中之每一者包括在有義股之5'末端處結合至包括三個N-乙醯基-半乳糖胺基之靶向配體(三牙配體)的經修飾核苷酸，該等經修飾核苷酸具有如本文雙螺旋結構中所闡述之經修飾序列。(與APOC3 RNAi試劑有關之特定修飾及結構資訊參見表4、5、6及7)。
在實例11中測試之APOC3 RNAi試劑包括經設計以靶向APOC3基因(亦即SEQ ID NO:1)上之不同位置的核苷酸序列。更特定言之，組2 (亦即APOC3 RNAi試劑AD05260)包括經設計以靶向APOC3基因之位置58的反義股序列；組3 (亦即APOC3 RNAi試劑AD05221)包括經設計以靶向APOC3基因之位置246的反義股序列；組4至7 (亦即APOC3 RNAi試劑AD05223、AD05299、AD05283及AD05284)包括經設計以靶向APOC3基因之位置432的反義股序列；組8至12 (亦即APOC3 RNAi試劑AD05167、AD05168、AD05171、AD05258及AD05259)包括經設計以靶向APOC3基因之位置434的反義股序列；組13至15 (亦即APOC3 RNAi試劑AD05169、AD05239及AD05251)包括經設計以靶向APOC3基因之位置438的反義股序列；且組16 (亦即APOC3 RNAi試劑AD05220)包括經設計以靶向APOC3基因之位置506的反義股序列。
在皮膚與肌肉之間進行注射(亦即，皮下注射)，注射至頸部及肩部區域上之鬆弛皮膚中。每個組中測試三隻(3)小鼠(n=3)。在第-1天(給藥前放血，禁食4小時)及第8、15天收集血清。對於給與呈現相對較高抑制活性之某些RNAi試劑的小鼠以及給與媒劑對照的小鼠，在第22及29天收集額外血清樣品。在每次收集前使小鼠禁食四小時。根據製造商之建議，在Cobas® Integra 400 (Roche Diagnostics)上量測血清中之APOC3表現量、三酸甘油酯、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)及總膽固醇。
將各動物之APOC3蛋白質含量、三酸甘油酯含量、HDL含量及總膽固醇含量正規化。就正規化而言，將各動物在一時間點之APOC3蛋白質、三酸甘油酯、HDL、LDL及總膽固醇之含量分別除以該動物之處理前表現量(在此情況下第-1天之表現量)，以測定「相對於給藥前正規化之」表現比率。來自實驗之資料展示於下方表34至38中：表 34.
來自實例11之相對於給藥前正規化之平均APOC3蛋白質. 表 35.
來自實例11之相對於給藥前正規化之平均三酸甘油酯. 表 36.
來自實例11之相對於給藥前正規化之平均總膽固醇. 表 37.
來自實例11之相對於給藥前正規化之平均HDL. 表 38.
來自實例11之相對於給藥前正規化之平均LDL.
實例 12.APOC3 RNAi 試劑於 食蟹獼猴中之活體內測試 .
在食蟹獼猴中評估APOC3 RNAi試劑。在第1天，向食蟹獼猴(cynomolgus macaque/Macaca fascicularis)靈長類動物(在本文中亦稱為「食蟹獼猴(cynos)」)單次皮下注射0.3 mL/kg (視動物質量而定，大約2-3 mL體積)含3.0 mg/kg APOC3 RNAi試劑AD05876之鹽水調配物。APOC3 RNAi試劑AD05876包括經修飾之核苷酸以及與有義股之5'末端結合的三牙N-乙醯基-半乳糖胺靶向配體((NAG37)s)，如表4、5、6及7中所展示。
測試兩隻(2)食蟹獼猴(n=2)。在第-8 (給藥前)、29及50天，獲取肝活檢體。在第15天獲取一隻猴的額外肝活檢樣品。在每次活檢體採集當日，麻醉食蟹獼猴且進行超音波引導之肝活檢，以提取兩個或三個大小大約為1 mm × 4 mm之肝組織樣品。隨後將活檢樣品均質化，且藉由RT-qPCR量測食蟹獼猴肝中之APOC3 mRNA含量。隨後使所得值相對於給藥前(在此情況下為第-8天) APOC3 mRNA量測值正規化。所得mRNA資料反映在下方表39及40中：表 39.
來自實例12的1號食蟹獼猴(cy0713)之相對於給藥前正規化之APOC3 mRNA含量. 表 40.
來自實例12的2號食蟹獼猴(cy0716)之相對於給藥前正規化之APOC3 mRNA含量.
在所有量測時間點，相比於處理前量測值，給與AD05876之兩隻食蟹獼猴均顯示出肝特定APOC3 mRNA之顯著減少。在第29天，舉例而言，與給藥前含量相比，第一食蟹獼猴具有大約87.5%的APOC3 mRNA減少(0.125)，而第二食蟹獼猴具有大約88.8%的減少(0.112)。
實例 13.APOC3 RNAi 試劑於 餵食高果糖玉米糖漿 (HFCS) 膳食之恆河猴中之活體內測試 .
在餵食高果糖玉米糖漿(HFCS)膳食之恆河猴中進一步評估APOC3 RNAi試劑AD05876。在給藥前，用HFCS膳食餵養恆河猴37天。已知此等動物在餵食HFCS膳食時血漿三酸甘油酯增加至大於180 mg/dL。在第1天以及第29天，向四隻(4)恆河猴投與含有調配於鹽水中之4.0 mg/kg APOC3 RNAi試劑AD05876的皮下注射物(n=4)。向其他兩隻恆河猴投與生理鹽水對照物。APOC3 RNAi試劑AD05876含有經修飾之核苷酸且包括與有義股之5'末端結合的N-乙醯基-半乳糖胺靶向配體，如表4、5、6及7中所展示。
抽取餵食及禁食血液樣品以用於分析，且在第-8 (給藥前)、8及15天分析禁食血清樣品。在每次採集前使猴禁食隔夜。根據製造商之建議，藉由ELISA分析(R&D Systems)量測血清中之APOC3蛋白質含量。根據製造商之建議，在Cobas® Integra 400 (Roche Diagnostics)上量測血清中之三酸甘油酯、總膽固醇、高密度脂蛋白(HDL)及低密度脂蛋白(LDL)。
將各動物之APOC3蛋白質含量、三酸甘油酯含量、總膽固醇含量、HDL含量及LDL含量正規化。就正規化而言，將各動物在一時間點之APOC3蛋白質、三酸甘油酯、HDL及總膽固醇之含量分別除以該動物之處理前表現量(在此情況下第-8天之表現量)，以測定「相對於處理前正規化之」表現比率。
此實例中所闡述之研究的資料展示於下方表41至45中：表 41.
來自實例13之相對於處理前正規化之平均APOC3蛋白質(禁食) 表 42.
來自實例13之相對於處理前正規化之平均TG(禁食) 表 43.
來自實例13之相對於處理前正規化之平均總膽固醇(禁食) 表 44.
來自實例13之相對於處理前正規化之平均HDL(禁食) 表 45.
來自實例13之相對於處理前正規化之平均LDL (禁食)
在各量測時間點內，與處理前量測值相比，給與4.0 mg/kg劑量水準之AD05876的恆河猴顯示出APOC3蛋白質減少。此外，亦顯示出三酸甘油酯含量及總膽固醇含量兩者之實質減少。舉例而言，在一個動物中，在第22天三酸甘油酯減少了大約89%，且如上表42中所展示，在第22天平均三酸甘油酯含量減少了大約60% (0.395)。另外，在第22天，平均HDL含量增加了大約47% (參見表44 (1.465))，其中一個動物具有2.2倍的HDL含量增加。
其他實施例
應瞭解，雖然本發明已結合其實施方式描述，但前述描述意欲說明且不限制本發明之範疇，本發明之範疇係由隨附申請專利範圍之範疇界定。其他態樣、優勢及修改在以下申請專利範圍之範疇內。
圖 1A
.APOC3 RNAi試劑AD05251 (參見表4至6)之經修飾有義股及反義股之示意圖，該RNAi試劑與具有結構(NAG37)s (參見表7)的含N-乙醯基-半乳胺糖之三牙靶向配體結合 在圖1A至圖1I中使用以下縮寫：a、c、g、i及u為經2'-O-甲基修飾之核苷酸(i之核鹼基為次黃嘌呤(亦即，肌苷核苷酸之鹼基))；Af、Cf、Gf、If及Uf為經2'-氟修飾之核苷酸(I之核鹼基為次黃嘌呤(亦即，肌苷核苷酸之鹼基))；p為磷酸二酯鍵聯；s為硫代磷酸酯鍵聯；invAb為反向無鹼基(去氧核糖)殘基(參見表7)；且(NAG37)s為具有表7中所描繪結構的三牙N-乙醯基-半乳胺糖靶向配體。圖 1B.
APOC3 RNAi試劑AD05876 (參見表4至6)之經修飾有義股及反義股之示意圖，該RNAi試劑與具有結構(NAG37)s (參見表7)的含N-乙醯基-半乳胺糖之三牙靶向配體結合。圖 1C.
APOC3 RNAi試劑AD05769 (參見表4至6)之經修飾有義股及反義股之示意圖，該RNAi試劑與具有結構(NAG37)s (參見表7)的含N-乙醯基-半乳胺糖之三牙靶向配體結合。圖 1D.
APOC3 RNAi試劑AD05169 (參見表4至6)之經修飾有義股及反義股之示意圖，該RNAi試劑與具有結構(NAG37)s (參見表7)的含N-乙醯基-半乳胺糖之三牙靶向配體結合。圖 1E.
APOC3 RNAi試劑AD05220 (參見表4至6)之經修飾有義股及反義股之示意圖，該RNAi試劑與具有結構(NAG37)s (參見表7)的含N-乙醯基-半乳胺糖之三牙靶向配體結合。圖 1F.
APOC3 RNAi試劑AD05547 (參見表4至6)之經修飾有義股及反義股之示意圖，該RNAi試劑與具有結構(NAG37)s (參見表7)的含N-乙醯基-半乳胺糖之三牙靶向配體結合。圖 1G.
APOC3 RNAi試劑AD05299 (參見表4至6)之經修飾有義股及反義股之示意圖，該RNAi試劑與具有結構(NAG37)s (參見表7)的含N-乙醯基-半乳胺糖之三牙靶向配體結合。圖 1H.
APOC3 RNAi試劑AD05223 (參見表4至6)之經修飾有義股及反義股之示意圖，該RNAi試劑與具有結構(NAG37)s (參見表7)的含N-乙醯基-半乳胺糖之三牙靶向配體結合。圖 1I.
APOC3 RNAi試劑AD05171 (參見表4至6)之經修飾有義股及反義股之示意圖，該RNAi試劑與具有結構(NAG37)s (參見表7)的含N-乙醯基-半乳胺糖之三牙靶向配體結合。圖 2A 至圖 2D.
以游離酸形式呈現之APOC3 RNAi試劑AD05251之化學結構表示，其包括結合在有義股之5'末端處的含N-乙醯基-半乳胺糖之三牙靶向配體(其具有結構(NAG37)s)。圖 3A 至圖 3D.
以鈉鹽形式呈現之APOC3 RNAi試劑AD05251之化學結構表示，其包括結合在有義股之5'末端處的含N-乙醯基-半乳胺糖之三牙靶向配體(其具有結構(NAG37)s)。圖 4A 至圖 4D.
以游離酸形式呈現之APOC3 RNAi試劑AD05876之化學結構表示，其包括結合在有義股之5'末端處的含N-乙醯基-半乳胺糖之三牙靶向配體(其具有結構(NAG37)s)。圖 5A 至圖 5D.
以鈉鹽形式呈現之APOC3 RNAi試劑AD05876之化學結構表示，其包括結合在有義股之5'末端處的含N-乙醯基-半乳胺糖之三牙靶向配體(其具有結構(NAG37)s)。圖 6A 至圖 6D.
以游離酸形式呈現之APOC3 RNAi試劑AD05220之化學結構表示，其包括結合在有義股之5'末端處的含N-乙醯基-半乳胺糖之三牙靶向配體(其具有結構(NAG37)s)。圖 7A 至圖 7D.
以鈉鹽形式呈現之APOC3 RNAi試劑AD05220之化學結構表示，其包括結合在有義股之5'末端處的含N-乙醯基-半乳胺糖之三牙靶向配體(其具有結構(NAG37)s)。
<110> 美商愛羅海德製藥公司(ARROWHEAD PHARMACEUTICALS,INC.)
<120> 用於抑制脂蛋白元C-III(APOC3)表現之RNAi試劑及組合物
<130> 30655-WO1
<140> TW 107131910
<141> 2018-09-11
<150> US 62/720,434
<151> 2018-08-21
<150> US 62/643,927
<151> 2018-03-16
<150> US 62/556,818
<151> 2017-09-11
<160> 837
<210> 1
<211> 533
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<223> 智人脂蛋白元C3(APOC3)轉錄物，GenBank NM_000040.1
<400> 1
<210> 2
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi試劑反義股基礎鹼基序列
<400> 2
<210> 3
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi試劑反義股基礎鹼基序列
<400> 3
<210> 4
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi試劑反義股經修飾序列
<400> 4
<210> 5
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi試劑反義股基礎鹼基序列
<400> 5
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi試劑反義股經修飾序列
<400> 6
<210> 7
<211> 21
<212> RNA
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<223> RNAi試劑反義股經修飾序列
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<212> RNA
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<220>
<223> RNAi試劑反義股基礎鹼基序列
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<223> RNAi試劑反義股經修飾序列
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi試劑反義股基礎鹼基序列
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<212> RNA
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<223> RNAi試劑反義股經修飾序列
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<223> RNAi試劑反義股基礎鹼基序列
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<223> RNAi試劑反義股經修飾序列
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<212> RNA
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<223> RNAi試劑反義股基礎鹼基序列
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<212> RNA
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<220>
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<220>
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<212> RNA
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<220>
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<220>
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<220>
<223> RNAi試劑有義股經修飾序列
<220>
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi試劑有義股基礎鹼基序列
<220>
<221> modified_base
<222> 20
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<212> RNA
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<220>
<223> RNAi試劑有義股經修飾序列
<220>
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<220>
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<220>
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<212> RNA
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<220>
<223> RNAi試劑有義股經修飾序列
<400> 22
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<220>
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<212> RNA
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<223> RNAi試劑有義股基礎鹼基序列
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<212> RNA
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<223> RNAi試劑有義股經修飾序列
<400> 30
<210> 31
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
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<212> RNA
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<220>
<223> RNAi試劑反義股經修飾序列
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<212> RNA
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<220>
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<211> 21
<212> RNA
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<212> RNA
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<223> n=肌苷(次黃嘌呤)
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<212> RNA
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<223> n=肌苷(次黃嘌呤)
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<223> n=肌苷(次黃嘌呤)
<400> 837
Claims (39)
- 一種抑制APOC3基因表現之RNAi試劑，其包含：(a)反義股，其包含選自由以下組成之群之核苷酸序列(5'→3')：(i)UCACUGAGAAUACUGUCCCUC(SEQ ID NO：3)；以及(ii)UCACUGAGAAUACUGUCCCGU(SEQ ID NO：5)；以及(b)有義股，其包含與該反義股互補的核苷酸序列；其中該反義股及該有義股的所有核苷酸皆為經修飾之核苷酸；及其中該有義股連接至包含N-乙醯基-半乳糖胺之靶向基團。
- 如請求項1之RNAi試劑，其中該等經修飾之核苷酸為2'-O-甲基核苷酸、2'-氟核苷酸或其組合。
- 如請求項1之RNAi試劑，其中該靶向基團包含(NAG37)或
(NAG37)s之結構。
- 如請求項1之RNAi試劑，其中該靶向基團與該有義股之5'末端結合。
- 如請求項1之RNAi試劑，其中該有義股之長度在18與30個核苷酸之間，且該反義股之長度在21與30個核苷酸之間。
- 如請求項5之RNAi試劑，其中該有義股及該反義股之長度各自在21與24個核苷酸之間。
- 如請求項6之RNAi試劑，其中該有義股及該反義股之長度各自為21個核苷酸。
- 如請求項1之RNAi試劑，其中該RNAi試劑具有兩個鈍端。
- 如請求項1之RNAi試劑，其中該有義股包含一個或兩個封端。
- 如請求項9之RNAi試劑，其中該有義股包含一個或兩個反向無鹼基殘基。
- 如請求項1之RNAi試劑，其中該有義股包含選自由以下組成之群之核苷酸序列(5'→3')：GAGGGACAGUAUUCUCAGUIA(SEQ ID NO：16)；ACGGGACAGUAUUCUCAGUIA(SEQ ID NO：18)；以及GAGGGACAGUAUUCUCAGUGA(SEQ ID NO：21)；其中I表示肌苷核苷酸。
- 如請求項11之RNAi試劑，其中該有義股在該核苷酸序列之3'末端及5'端進一步包括反向無鹼基殘基。
- 如請求項1之RNAi試劑，其中該反義股包含選自由以下組成之群之核苷酸序列(5'→3')：usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcUfsc(SEQ ID NO：2)；usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcGfsu(SEQ ID NO：4)；以及usCfsascugagaauAfcUfgUfcCfcUfsc(SEQ ID NO：6)；其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、2'-O-甲基胞苷、2'-O-甲基鳥苷及2'-O-甲基尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、2'-氟胞苷、2'-氟鳥苷及2'-氟尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵聯。
- 如請求項13之RNAi試劑，其中該有義股包含選自由以下組成之群之核苷酸序列(5'→3')：gagggacaGfUfAfuucucaguia(SEQ ID NO：15)；acgggacaGfUfAfuucucaguia(SEQ ID NO：17)；gagggacaGfuAfuUfcucaguia(SEQ ID NO：19)；以及gagggacaGfUfAfuucucaguga(SEQ ID NO：20)；其中a、c、g、i及u分別表示2'-O-甲基腺苷、2'-O-甲基胞苷、2'-O-甲基鳥苷、2'-O-甲基肌苷及2'-O-甲基尿苷；Af、Cf、Gf、If及Uf分別表示2'-氟腺苷、2'-氟胞苷、2'-氟鳥苷、2'-氟肌苷及2'-氟尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵聯。
- 如請求項13之RNAi試劑，其中該有義股在該核苷酸序列之3'末端及/或5'端進一步包括反向無鹼基殘基。
- 如請求項1之RNAi試劑，其中該RNAi試劑具有選自由以下組成之群之雙螺旋結構：SEQ ID NO：2及501；SEQ ID NO：4及572；SEQ ID NO：6及557；以及SEQ ID NO：2及482。
- 如請求項16之RNAi試劑，其中該RNAi試劑具有SEQ ID NO：2及501之雙螺旋結構。
- 如請求項13之RNAi試劑，其中該反義股包含 usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcUfsc(SEQ ID NO：2)之核苷酸序列(5'→3')；其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、2'-O-甲基胞苷、2'-O-甲基鳥苷及2'-O-甲基尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、2'-氟胞苷、2'-氟鳥苷及2'-氟尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵聯。
- 如請求項18之RNAi試劑，其中該有義股包含gagggacaGfUfAfuucucaguia(SEQ ID NO：15)之核苷酸序列(5'→3')；其中a、c、g、i及u分別表示2'-O-甲基腺苷、2'-O-甲基胞苷、2'-O-甲基鳥苷、2'-O-甲基肌苷及2'-O-甲基尿苷；且Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、2'-氟胞苷、2'-氟鳥苷及2'-氟尿苷。
- 如請求項18之RNAi試劑，其中該有義股包含(NAG37)s(invAb)sgagggacaGfUfAfuucucaguias(invAb)(SEQ ID NO：501)之核苷酸序列(5'→3')；其中a、c、g、i及u分別表示2'-O-甲基腺苷、2'-O-甲基胞苷、2'-O-甲基鳥苷、2'-O-甲基肌苷及2'-O-甲基尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、2'-氟胞苷、2'-氟鳥苷及2'-氟尿苷；s表示硫代磷酸酯鍵聯；(invAb)為反向無鹼基去氧核糖殘基；且(NAG37)s具有以下化學結構：
- 如請求項18之RNAi試劑，其中該有義股包含gagggacaGfUfAfuucucaguga(SEQ ID NO：20)之核苷酸序列(5'→3')；其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、2'-O-甲基胞苷、2'-O-甲基鳥苷及2'-O-甲基尿苷；且Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、2'-氟胞苷、2'-氟鳥苷及2'-氟尿苷。
- 如請求項18之RNAi試劑，其中該有義股包含(NAG37)s(invAb)sgagggacaGfUfAfuucucagugas(invAb)(SEQ ID NO：482)之核苷酸序列(5'→3')；其中a、c、g、i及u分別表示2'-O-甲基腺苷、2'-O-甲基胞苷、2'-O-甲基鳥苷、2'-O-甲基肌苷及2'-O-甲基尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、2'-氟胞苷、2'-氟鳥苷及2'-氟尿苷；s表示硫代磷酸酯鍵聯；(invAb)為反向無鹼基去氧核糖殘基；且(NAG37)s具有以下化學結構：
- 如請求項13之RNAi試劑，其中該反義股包含usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcGfsu(SEQ ID NO：4)之核苷酸序列(5'→3')；其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、2'-O-甲基胞苷、2'-O-甲基鳥苷及2'-O-甲基尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、2'-氟胞苷、2'-氟鳥苷及2'-氟尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵聯。
- 如請求項23之RNAi試劑，其中該有義股包含acgggacaGfUfAfuucucaguia(SEQ ID NO：17)之核苷酸序列(5'→3')；其中a、c、g、i及u分別表示2'-O-甲基腺苷、2'-O-甲基胞苷、2'-O-甲基鳥苷、2'-O-甲基肌苷及2'-O-甲基尿苷；且Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、2'-氟胞苷、2'-氟鳥苷及2'-氟尿苷。
- 如請求項23之RNAi試劑，其中該有義股包含(NAG37)s(invAb)sacgggacaGfUfAfuucucaguias(invAb)(SEQ ID NO： 572)之核苷酸序列(5'→3')；其中a、c、g、i及u分別表示2'-O-甲基腺苷、2'-O-甲基胞苷、2'-O-甲基鳥苷、2'-O-甲基肌苷及2'-O-甲基尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、2'-氟胞苷、2'-氟鳥苷及2'-氟尿苷；s表示硫代磷酸酯鍵聯；(invAb)為反向無鹼基去氧核糖殘基；且(NAG37)s具有以下化學結構：
- 如請求項13之RNAi試劑，其中該反義股包含usCfsascugagaauAfcUfgUfcCfcUfsc(SEQ ID NO：6)之核苷酸序列(5'→3')；其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、2'-O-甲基胞苷、2'-O-甲基鳥苷及2'-O-甲基尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、2'-氟胞苷、2'-氟鳥苷及2'-氟尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵聯。
- 如請求項26之RNAi試劑，其中該有義股包含gagggacaGfuAfuUfcucaguia(SEQ ID NO：19)之核苷酸序列(5'→3')；其中a、c、g、i及u分別表示2'-O-甲基腺苷、2'-O-甲基胞苷、2'-O-甲基鳥 苷、2'-O-甲基肌苷及2'-O-甲基尿苷；且Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、2'-氟胞苷、2'-氟鳥苷及2'-氟尿苷。
- 如請求項26之RNAi試劑，其中該有義股包含(NAG37)s(invAb)sgagggacaGfuAfuUfcucaguias(invAb)(SEQ ID NO：557)之核苷酸序列(5'→3')；其中a、c、g、i及u分別表示2'-O-甲基腺苷、2'-O-甲基胞苷、2'-O-甲基鳥苷、2'-O-甲基肌苷及2'-O-甲基尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、2'-氟胞苷、2'-氟鳥苷及2'-氟尿苷；s表示硫代磷酸酯鍵聯；(invAb)為反向無鹼基去氧核糖殘基；且(NAG37)s具有以下化學結構：
- 如請求項19、21、24及27中任一項之RNAi試劑，其中該有義股在核苷酸序列之3'末端及/或5'端處包含反向無鹼基殘基。
- 如請求項16之RNAi試劑，其中該RNAi試劑具有SEQ ID NO：2及 482之雙螺旋結構。
- 如請求項16之RNAi試劑，其中該RNAi試劑具有SEQ ID NO：4及572之雙螺旋結構。
- 如請求項16之RNAi試劑，其中該RNAi試劑具有SEQ ID NO：6及557之雙螺旋結構。
- 一種組合物，其包含如請求項1至32中任一項之RNAi試劑，其中該組合物包含醫藥學上可接受之賦形劑。
- 如請求項33之組合物，其中該組合物進一步包含一或多種其他治療劑。
- 一種如請求項1至32中任一項之RNAi試劑或如請求項33至34中任一項之組合物的用途，其係用於製造用以抑制APOC3基因表現之藥劑。
- 如請求項35之用途，其中該藥劑係用於治療心血管代謝疾病。
- 如請求項36之用途，其中該心血管代謝疾病為高三酸甘油酯血症、肥胖症、高脂質血症、脂質及/或膽固醇代謝異常、動脈粥樣硬化、心血管疾病、冠狀動脈疾病、高三酸甘油酯血症誘導之胰臟炎、代謝症候群、II型糖尿病、家族性乳糜微粒血症症候群或家族性部分脂質營養不良。
- 如請求項35至37中任一項之用途，其中該RNAi試劑以每公斤人類個體體重0.05mg至5.0mg之劑量進行投與。
- 如請求項35至37中任一項之用途，其中個體中之三酸甘油酯含量、膽固醇含量及/或低密度脂蛋白(LDL)含量降低。
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