UA127390C2 - Модулятор експресії pcsk9 - Google Patents

Модулятор експресії pcsk9 Download PDF

Info

Publication number
UA127390C2
UA127390C2 UAA201910531A UAA201910531A UA127390C2 UA 127390 C2 UA127390 C2 UA 127390C2 UA A201910531 A UAA201910531 A UA A201910531A UA A201910531 A UAA201910531 A UA A201910531A UA 127390 C2 UA127390 C2 UA 127390C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
certain embodiments
compound
modified
oligonucleotide
nucleic acid
Prior art date
Application number
UAA201910531A
Other languages
English (en)
Inventor
Ерік Е. Свейз
Эрик Е. Свэйз
Сюзан М. ФРАЙЕР
Гуюн-Гоа Бьюі
Гуюн-Гоа Бьюи
Original Assignee
Айоніс Фармасьютікалз, Інк.
Айонис Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Айоніс Фармасьютікалз, Інк., Айонис Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Айоніс Фармасьютікалз, Інк.
Publication of UA127390C2 publication Critical patent/UA127390C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1137—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7115—Nucleic acids or oligonucleotides having modified bases, i.e. other than adenine, guanine, cytosine, uracil or thymine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/712—Nucleic acids or oligonucleotides having modified sugars, i.e. other than ribose or 2'-deoxyribose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7125—Nucleic acids or oligonucleotides having modified internucleoside linkage, i.e. other than 3'-5' phosphodiesters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
    • C12N2310/3231—Chemical structure of the sugar modified ring structure having an additional ring, e.g. LNA, ENA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/334—Modified C
    • C12N2310/3341—5-Methylcytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/341—Gapmers, i.e. of the type ===---===
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • C12Y304/21061—Kexin (3.4.21.61), i.e. proprotein convertase subtilisin/kexin type 9

Abstract

Винахід стосується сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, а також фармацевтичної композиції, яка її містить, де дана сполука призначена для пригнічення експресії PCSK9 та може бути застосована для лікування та попередження захворювання, асоційованого з PCSK9.

Description

Перелік послідовностей
Дана заявка подається разом із переліком послідовностей в електронній формі. Перелік послідовностей представлений у вигляді файлу з назвою 200615-М/О-РСТ-5едпепсвеї івііпд хі, створеного 16 лютого 2018 р., розмір якого становить 431 кБ. Інформація з переліку послідовностей в електронній формі включена в даний документ за допомогою посилання у всій своїй повноті.
Галузь техніки
У варіантах здійснення даного винаходу передбачаються способи, сполуки й композиції, застосовні для пригнічення експресії пропротеїнконвертази субтилізин/кексин 9 типу (РОЗКО) і в деяких випадках зниження кількості білюа РС5БКОУ у клітині або у тварини, що може бути застосовним для лікування, попередження або зменшення вираженості захворювання, асоційованого з РОБЗКО.
Передумови винаходу
Пропротеїнконвертаза субтилізин/кексин 9 типу (РОЗКО) являє собою фермент, що відіграє важливу роль у метаболізмі ліпопротеїнів. Рідкісні мутації набуття функції в РСЗКУ зумовлюють високий рівень Г0Ї-С і передчасну ішемічну хворобу серця, при цьому варіанти із втратою функції зумовлюють низький рівень 01 -С і зниження частоти виникнення ішемічної хвороби серця (2Ппао еї аІ., Ат. У. Нит. Сепеї. 2006, 79: 514-523; Нопоп еї аї., у. Гірій Не5. 2009, 50: зЗиррі: 5172-5177). Отже, РСОЗКУО являє собою добре валідовану мішень для терапії, спрямованої на зниження рівня холестерину ГОГ. (Ноорег єї а!., Ехрегі Оріп. Віої. Тпег. 2013, 13: 429-435).
Було продемонстровано, що антитіла алірокумаб та еволокумаб, що блокують РОЗКО, знижують рівні РСБКО, що циркулює, і знижують рівні холестерину ГО, але характеризуються малою тривалістю дії, що спричиняє необхідність частих підшкірних ін'єкцій (2папод еї а!І., ВМС
Меа. 2015, 13: 123; Мамагезе вї а!., Апп. Іпіег. Мей. 2015, 163: 40-51).
Метою, визначеною в даному документі, є забезпечення сполук, способів і фармацевтичних композицій для поліпшеного лікування захворювань, таких як серцево-судинні захворювання, форми дисліпідемії, форми змішаної дисліпідемії й гіперхолестеринемія.
Короткий опис винаходу
Зо У даному документі передбачаються сполуки й способи зниження кількості або активності тАМА РСОБЗКУО і в певних варіантах здійснення зниження кількості білка РОЗКО у клітині або у тварини. У певних варіантах здійснення тварина має серцево-судинне захворювання. У певних варіантах здійснення захворювання являє собою дисліпідемію. У певних варіантах здійснення захворювання являє собою змішану дисліпідемію. У певних варіантах здійснення захворювання являє собою гіперхолестеринемію. Деякі сполуки, що передбачаються в даному документі, стосуються сполук і композицій, які забезпечують зниження рівня холестерину І ОЇ. у тварини.
Певні варіанти здійснення, представлені в даному документі, спрямовані на ефективні й переносимі сполуки й композиції, застосовні для пригнічення експресії РСБКО, які можуть бути застосовні для лікування, попередження, зменшення вираженості або сповільнення прогресування серцево-судинного захворювання. Певні варіанти здійснення, що передбачаються в даному документі, спрямовані на сполуки й композиції, які є більш ефективними або мають більше терапевтичне значення, ніж публічно розкриті сполуки.
Докладний опис
Слід розуміти, що як вищенаведений загальний опис, так і нижченаведений докладний опис є лише ілюстративними і пояснювальними й не обмежують варіанти здійснення, що заявляються. У даному документі застосування форми однини включає форму множини, якщо спеціально не зазначене інше. У даному документі застосування "або" означає "і/або", якщо не зазначене інше. Крім того, застосування терміна "що включає", а також інших форм, таких як "включає" і "включений", не є обмежувальним.
Застосовувані в даному документі заголовки розділів слугують тільки в організаційних цілях і не повинні розумітися як такі, що обмежують описуваний об'єкт. Усі документи або частини документів, процитовані в даній заявці, включаючи без обмеження патенти, патентні заявки, статті, книги, наукові праці і записи еталонних послідовностей у СепВапК і МСВІ, цим явно включені за допомогою посилання на частини документа, обговорювані в даному документі, а також у всій їхній повноті.
Зрозуміло, що послідовність, наведена під кожним із 5ЕО ІЮ МО у прикладах, що містяться в даному документі, не залежить від будь-якої модифікації цукрового компонента, міжнуклеозидного зв'язку або нуклеїнової основи. Як такі сполуки, визначені під 560 ІЮ МО, можуть незалежно містити одну або декілька модифікацій цукрового компонента, бо міжнуклеозидного зв'язку або нуклеїнової основи. У сполук, описаних під номером ІЗІ5, він указує на комбінацію послідовності нуклеїнових основ, хімічної модифікації й мотиву.
Визначення
Якщо не зазначене інше, наступні терміни мають наступні значення. "2г-дезоксинуклеозид" означає нуклеозид, що містить 2'-Н(Н)-фуранозильний цукровий компонент, що виявляється в дезоксирибонуклеїнових кислотах (ДНК), що зустрічаються в природі. У певних варіантах здійснення 2'-дезоксинуклеозид може містити модифіковану нуклеїнову основу або може містити нуклеїнову основу РНК (урацил). "2-О-метоксиетил" (також 2-МОЕ і 2-О(СНг)-ОСН»а) стосується О-метоксиетильної модифікації в 2'-положенні фуранозильного кільця. 2'-О-метоксиетил-модифікований цукор є модифікованим цукром. "2-МОЕ-нуклеозид" (також 2'--О-метоксиетилнуклеозид) означає нуклеозид, що містить 2'-
МОЕ-модифікований цукровий компонент. "2'-заміщений нуклеозид" або "2-модифікований нуклеозид" означає нуклеозид, що містить 2"-заміщений або 2'-модифікований цукровий компонент. Як використовується в даному документі, "2'-заміщений" або "2-модифікований" стосовно цукрового компонента означає, що цукровий компонент містить щонайменше одну 2"-замісну групу, відмінну від Н або ОН. "З'і-кінцевий сайт-мішень" стосується нуклеотиду нуклеїнової кислоти-мішені, який є комплементарним найбільш крайньому 3'-кінцевому нуклеотиду конкретної сполуки. "Б-кінцевий сайт-мішень" стосується нуклеотиду нуклеїнової кислоти-мішені, який є комплементарним найбільш крайньому 5'-кінцевому нуклеотиду конкретної сполуки. "Б'-метилцитозин" означає цитозин із приєднаною в 5'-положенні метильною групою. "Приблизно" означає в межах х 10 95 від значення. Наприклад, якщо зазначено, що "сполуки здійснювали приблизно 7095 пригнічення РСБКУ", мається на увазі, що рівні РОБКО пригнічуються в діапазоні від 60 905 до 80 95. "Введення" або "здійснення введення" стосується шляхів введення індивідуумові сполуки або композиції, передбачених у даному документі, для виконання їхньої передбачуваної функції. Приклад шляху введення, який можна застосовувати, включає без обмеження парентеральне введення, таке як підшкірна, внутрішньовенна або внутрішньом'язова ін'єкція або інфузія.
Зо "Зменшення інтенсивності" стосується поліпшення або ослаблення щонайменше одного вияву, ознаки або симптому асоційованого захворювання, порушення або стану. У певних варіантах здійснення зменшення інтенсивності включає затримку або вповільнення прогресування або зниження ступеня важкості одного або декількох виявів стану або захворювання. Прогресування або ступінь важкості виявів може визначатися за допомогою суб'єктивних або об'єктивних показників, які відомі фахівцям у даній галузі. "Тварина" стосується людини або відмінної від людини тварини, у тому числі без обмеження мишей, пацюків, кроликів, собак, кішок, свиней і відмінних від людини приматів, у тому числі без обмеження нелюдиноподібних мавп і шимпанзе. "Антисенсова активність" означає будь-яку активність, що піддається виявленню і/або вимірюванню, пов'язану з гібридизацією антисенсової сполуки з її нуклеїновою кислотою- мішенню. У певних варіантах здійснення антисенсова активність являє собою зменшення кількості або експресії нуклеїнової кислоти-мішені або білка, що кодується такою нуклеїновою кислотою-мішенню, порівняно з рівнями нуклеїнової кислоти-мішені або рівнями білка-мішені за відсутності антисенсової сполуки для мішені. "Антисенсова сполука" означає сполуку, що містить олігонуклеотид і необов'язково один або декілька додаткових компонентів, таких як кон'югована група або кінцева група. Приклади антисенсових сполук включають однониткові та двониткові сполуки, такі як олігонуклеотиди, рибозими, 5івМА, 5ПКМА, 55КМА і сполуки, активність яких залежить від ступеня зайнятості активних центрів. "Антисенсове пригнічення" означає зниження рівнів нуклеїнової кислоти-мішені в присутності антисенсової сполуки, комплементарної нуклеїновій кислоті-мішені, порівняно з рівнями нуклеїнової кислоти-мішені за відсутності антисенсової сполуки. "Антисенсові механізми" являють собою всі такі механізми, що передбачають гібридизацію сполуки з нуклеїновою кислотою-мішенню, де результатом або ефектом гібридизації є або руйнування мішені, або займання мішені із супутнім блокуванням клітинного механізму, що передбачає, наприклад, транскрипцію або сплайсинг. "Антисенсовий олігонуклеотид" означає олігонуклеотид, що має послідовність нуклеїнових основ, комплементарну нуклеїновій кислоті-мішені або її ділянці або сегменту. У певних варіантах здійснення антисенсовий олігонуклеотид здатний до специфічної гібридизації з 60 нуклеїновою кислотою-мішенню або її ділянкою або сегментом.
"Біциклічний нуклеозид" або "ВМА" означає нуклеозид, що містить біциклічний цукровий компонент. "Біциклічний цукор" або "біциклічний цукровий компонент" означає модифікований цукровий компонент, що містить два кільця, де друге кільце утворене за допомогою містка, який з'єднує два атоми в першому кільці, завдяки чому забезпечується утворення біциклічної структури. У певних варіантах здійснення перше кільце біциклічного цукрового компонента являє собою фуранозильний компонент. У певних варіантах здійснення біциклічний цукровий компонент не містить фуранозильний компонент. "Розгалужувальна група" означає групу атомів із щонайменше З положеннями, які можуть утворювати ковалентні зв'язки із щонайменше 3 групами. У певних варіантах здійснення розгалужувальна група забезпечує декілька реакційноздатних сайтів для приєднання зв'язаних лігандів до олігонуклеотиду за допомогою кон'югувального лінкера й/або розщеплюваного компонента. "Компонент, що націлюється на клітину" означає кон'юговану групу або фрагмент кон'югованої групи, які здатні зв'язуватися із клітиною конкретного типу або з клітинами конкретних типів. "СЕР або "конформаційно обмежений етилом" означає біциклічний фуранозильний цукровий компонент, що містить місток, який з'єднує 4"-атом вуглецю й 2'-атом вуглецю, причому місток має формулу: 4-СН(СНз)-0О-27. "сСБі-нуклеозид" означає нуклеозид, що містить СЕЇ-модифікований цукровий компонент. "Хімічна модифікація" у сполуці описує заміщення або зміни в результаті хімічної реакції будь-якої зі структурних одиниць у сполуці порівняно з вихідним станом такої структурної одиниці. "Модифікований нуклеозид" означає нуклеозид, який незалежно має модифікований цукровий компонент і/або модифіковану нуклеїнову основу. "Модифікований олігонуклеотид" означає олігонуклеотид, що містить щонайменше один модифікований міжнуклеозидний зв'язок, модифікований цукор і/або модифіковану нуклеїнову основу. "Хімічно відмінна ділянка" стосується ділянки сполуки, яка деяким чином хімічно відрізняється від іншої ділянки тієї ж самої сполуки. Наприклад, ділянка із 2'-0- метоксиетилнуклеотидами хімічно відрізняється від ділянки з нуклеотидами без 2'-0- метоксиетильних модифікацій.
Зо "Химерні антисенсові сполуки" означають антисенсові сполуки, які мають щонайменше 2 хімічно відмінні ділянки, при цьому на кожне положення припадає декілька субодиниць. "Розщеплюваний зв'язок" означає будь-який хімічний зв'язок, який може бути розірваний. У певних варіантах здійснення розщеплюваний зв'язок вибраний з амідного, поліамідного, естерного, етерного, одного або обох естерних у фосфодіестерному зв'язку, фосфоестерного, карбаматного, дисульфідного або пептидного. "Розщеплюваний компонент" означає зв'язок або групу атомів, які розщеплюються у фізіологічних умовах, наприклад, усередині клітини, тварини або людини. "Комплементарний" щодо олігонуклеотиду означає, що послідовність нуклеїнових основ такого олігонуклеотиду або однієї або декількох його ділянок відповідає послідовності нуклеїнових основ іншого олігонуклеотиду або нуклеїнової кислоти або однієї або декількох їхніх ділянок під час вирівнювання двох послідовностей нуклеїнових основ у протилежних напрямках. Описані в даному документі збіги нуклеїнових основ або комплементарні нуклеїнові основи обмежені наступними парами: аденін (А) і тимін (Т), аденін (А) та урацил ()), цитозин (С) і гуанін (б) і 5-метилцитозин ("С) і гуанін (б), якщо не зазначене інше. Комплементарні олігонуклеотиди й/або нуклеїнові кислоти не повинні характеризуватися комплементарністю нуклеїнових основ за кожним нуклеозидом і можуть містити одну або декілька розбіжностей нуклеїнових основ. На відміну від цього "повністю комплементарні" або "на 10095 комплементарні" щодо олігонуклеотидів означає, що такі олігонуклеотиди характеризуються збігами нуклеїнових основ за кожним нуклеозидом без жодних розбіжностей нуклеїнових основ. "Кон'югована група" означає групу атомів, яка приєднана до олігонуклеотиду. Кон'юговані групи містять кон'югований компонент і кон'югувальний лінкер, який приєднує кон'югований компонент до олігонуклеотиду. "Кон'югувальний лінкер" означає групу атомів, що містить щонайменше один зв'язок, який з'єднує кон'югований компонент з олігонуклеотидом. "Кон'югований компонент" означає групу атомів, яка приєднана до олігонуклеотиду за допомогою кон'югувального лінкера. "Суміжний" щодо олігонуклеотиду стосується нуклеозидів, нуклеїнових основ, цукрових компонентів або міжнуклеозидних зв'язків, які безпосередньо прилягають одне до одного.
Наприклад, "суміжні нуклеїнові основи" означають нуклеїнові основи, які безпосередньо 60 прилягають одна до одної в послідовності.
"Конструювання" або "сконструйований для" стосується способу конструювання сполуки, яка специфічно гібридизується з вибраною молекулою нуклеїнової кислоти. "Модифіковані різними способами" означає хімічні модифікації або хімічні замісники, які відрізняються одне від одного, у тому числі відсутність модифікацій. Так, наприклад, МОЕ- нуклеозид і немодифікований нуклеозид ДНК є "модифікованими різними способами", навіть незважаючи на те, що нуклеозид ДНК є немодифікованим. Аналогічно ДНК і РНК є "модифікованими різними способами", навіть незважаючи на те, що обидві вони являють собою немодифіковані нуклеозиди, що зустрічаються в природі. Нуклеозиди, які є однаковими, але містять різні нуклеїнові основи, не є модифікованими різними способами. Наприклад, нуклеозид, що містить 2'ОМе-модифікований цукор і немодифіковану аденінову нуклеїнову основу, і нуклеозид, що містить 2''-ОМе-модифікований цукор і немодифіковану тимінову нуклеїнову основу, не є модифікованими різними способами. "Двониткова антисенсова сполука" означає антисенсову сполуку, що містить дві олігомерні сполуки, які Є комплементарними одна одній та утворюють дуплекс, і де одна з двох указаних олігомерних сполук містить олігонуклеотид. "Ефективна кількість" означає кількість сполуки, достатню для досягнення необхідного фізіологічного результату в індивідуума, що потребує сполуки. Ефективна кількість може варіюватися для індивідуумів залежно від стану здоров'я та фізичного стану індивідуума, що підлягає лікуванню, таксономічної групи індивідуумів, що підлягають лікуванню, складу композиції, оцінки медичного стану індивідуума, а також інших релевантних факторів. "Ефективність" означає здатність забезпечувати бажаний ефект. "Експресія" включає всі функції, за допомогою яких закодована в гені інформація перетворюється на структури, що наявні та функціонують у клітині. Такі структури включають без обмеження продукти транскрипції та трансляції. "Гепмер" означає олігонуклеотид, що містить внутрішню ділянку, що має декілька нуклеозидів, які сприяють розщепленню під дією РНКази Н, розташовану між зовнішніми ділянками, що мають один або декілька нуклеозидів, де нуклеозиди, що утворюють внутрішню ділянку, хімічно відрізняються від нуклеозиду або нуклеозидів, що утворюють зовнішні ділянки.
Внутрішня ділянка може називатися "гепом", а зовнішні ділянки можуть називатися "флангами".
Зо "Гібридизація" означає відпалювання олігонуклеотидів і/або нуклеїнових кислот. Без обмеження конкретним механізмом, найпоширеніший механізм гібридизації передбачає утворення водневих зв'язків, яке може являти собою утворення водневих зв'язків за типом уотсон-криківської, хугстинівської або зворотної хугстинівської взаємодії між комплементарними нуклеїновими основами. У певних варіантах здійснення комплементарні молекули нуклеїнової кислоти включають без обмеження антисенсову сполуку й нуклеїнову кислоту-мішень. У певних варіантах здійснення комплементарні молекули нуклеїнової кислоти включають без обмеження олігонуклеотид і нуклеїнову кислоту-мішень. "Такий, що безпосередньо прилягає" означає, що між елементами одного типу, що безпосередньо прилягають, відсутні проміжні елементи (наприклад, між нуклеїновими основами, що безпосередньо прилягають, відсутні проміжні нуклеїнові основи). "Індивідуум" означає людину або відмінну від людини тварину, вибрану для лікування або терапії. "Пригнічення експресії або активності" стосується зниження або блокування експресії або активності порівняно з експресією або активністю в необробленому або контрольному зразку і не обов'язково вказує на повне усунення експресії або активності. "Міжнуклеозидний зв'язок" означає групу або зв'язок, які утворюють ковалентний зв'язок між нуклеозидами, що прилягають один до одного, в олігонуклеотиді. "Модифікований міжнуклеозидний зв'язок" означає будь-який міжнуклеозидний зв'язок, відмінний від фосфатного міжнуклеозидного зв'язку, що зустрічається в природі. Нефосфатні зв'язки називаються в даному документі модифікованими міжнуклеозидними зв'язками. "Подовжені олігонуклеотиди" являють собою олігонуклеотиди, які містять один або декілька додаткових нуклеозидів порівняно з олігонуклеотидом, розкритим у даному документі, наприклад, вихідним олігонуклеотидом. "Зв'язані нуклеозиди" означають, що нуклеозиди, які прилягають один до одного, зв'язані між собою міжнуклеозидним зв'язком. "Лінкерний нуклеозид" означає нуклеозид, який зв'язує олігонуклеотид із кон'югованим компонентом. Лінкерні нуклеозиди розташовані в кон'югувальному лінкері сполуки. Лінкерні нуклеозиди не вважаються частиною олігонуклеотидної частини сполуки, навіть якщо вони є суміжними з олігонуклеотидом.
"Незбіжна" або "некомплементарна" означає нуклеїнову основу першого олігонуклеотиду, яка не є комплементарною відповідній нуклеїновій основі другого олігонуклеотиду або нуклеїнової кислоти-мішені під час вирівнювання першого та другого олігонуклеотидів.
Наприклад, нуклеїнові основи, у тому числі без обмеження універсальні нуклеїнові основи інозин і гіпоксантин, здатні гібридизуватися із щонайменше однією нуклеїновою основою, але, проте, є незбіжними або некомплементарними щодо нуклеїнової основи, з якою вони гібридизуються. Як інший приклад нуклеїнова основа першого олігонуклеотиду, яка не здатна гібридизуватися з відповідною нуклеїновою основою другого олігонуклеотиду або нуклеїнової кислоти-мішені, під час вирівнювання першого й другого олігонуклеотидів є незбіжною або некомплементарною нуклеїновою основою. "Модулювання" стосується зміни або коректування ознаки в клітині, тканині, органі або організмі. Наприклад, модулювання РНК РО5КОУ може означати збільшення або зменшення рівня РНК РСБКОУ і/або білка РО5КОУ у клітині, тканині, органі або організмі. "Модулятор" здійснює зміну в клітині, тканині, органі або організмі. Наприклад, сполукою для РОСБ5КОУ може бути модулятор, який забезпечує зменшення кількості РНК РОБ5КУ і/або білка РО5КУ у клітині, тканині, органі або організмі. "МОЕ" означає метоксиетил. "Мономер" стосується однієї структурної одиниці олігомеру. Мономери включають без обмеження нуклеозиди й нуклеотиди. "Мотив" означає характерну ділянку з немодифікованих і/або модифікованих цукрових компонентів, нуклеїнових основ і/або міжнуклеозидних зв'язків в олігонуклеотиді. "Природні засоби" або "засоби, що зустрічаються в природі" означають такі, що виявляються в природі. "Небіциклічний модифікований цукор" або "небіциклічний модифікований цукровий компонент" означає модифікований цукровий компонент, який містить модифікацію, таку як замісник, який не утворює місток між двома атомами цукру з утворенням другого кільця. "Нуклеїнова кислота" стосується молекул, що складаються з мономерних нуклеотидів.
Нуклеїнова кислота включає без обмеження рибонуклеїнові кислоти (РНК), дезоксирибонуклеїнові кислоти (ДНК), однониткові нуклеїнові кислоти та двониткові нуклеїнові
Зо кислоти. "Нуклеїнова основа" означає гетероциклічний компонент, здатний до спарювання з основою іншої нуклеїнової кислоти. Як використовується в даному документі, "нуклеїнова основа, що зустрічається в природі" являє собою аденін (А), тимін (Т), цитозин (С), урацил (М) і гуанін (5). "Модифікована нуклеїнова основа" являє собою нуклеїнову основу, що зустрічається в природі, яка є хімічно модифікованою. "Універсальна основа" або "універсальна нуклеїнова основа" являє собою нуклеїнову основу, відмінну від нуклеїнової основи, що зустрічається в природі, й модифікованої нуклеїнової основи та здатну до спарювання з будь-якою нуклеїновою основою. "Послідовність нуклеїнових основ" означає порядок розташування суміжних нуклеїнових основ у нуклеїновій кислоті або олігонуклеотиді незалежно від будь-якого цукру або міжнуклеозидного зв'язку. "Нуклеозид" означає сполуку, що містить нуклеїнову основу та цукровий компонент.
Нуклеїнова основа та цукровий компонент незалежно одне від одного є немодифікованими або модифікованими. "Модифікований нуклеозид" означає нуклеозид, що містить модифіковану нуклеїнову основу й/або модифікований цукровий компонент. Модифіковані нуклеозиди включають у себе нуклеозиди з видаленими азотистими основами, у яких відсутня нуклеїнова основа. "Олігомерна сполука" означає сполуку, що містить один олігонуклеотид і необов'язково один або декілька додаткових компонентів, таких як кон'югована група або кінцева група. "Олігонуклеотид" означає полімер із зв'язаних нуклеозидів, кожний з яких може бути модифікованим або немодифікованим незалежно один від одного. Якщо не зазначене інше, олігонуклеотиди складаються з 8-80 зв'язаних нуклеозидів. "Модифікований олігонуклеотид" означає олігонуклеотид, де щонайменше один цукор, нуклеїнова основа або міжнуклеозидний зв'язок є модифікованими. "Немодифікований олігонуклеотид" означає олігонуклеотид, який не містить жодну модифікацію цукру, нуклеїнової основи або міжнуклеозидного зв'язку. "Вихідний олігонуклеотид" означає олігонуклеотид, послідовність якого застосовують як основу для конструювання більшої кількості олігонуклеотидів із подібною послідовністю, але з різною довжиною, мотивами й/або хімічними структурами. Нові сконструйовані олігонуклеотиди можуть мати таку саму послідовність або послідовність, що перекривається, порівняно з вихідним олігонуклеотидом.
"Парентеральне введення" означає введення шляхом ін'єкції або інфузії. Парентеральне введення включає підшкірне введення, внутрішньовенне введення, внутрішньом'язове введення, внутрішньоартеріальне введення, внутрішньоочеревинне введення або внутрішньочерепне введення, наприклад, інтратекальне або інтрацеребровентрикулярне введення. "Фармацевтично прийнятний носій або розріджувач" означає будь-яку речовину, придатну для застосування під час уведення індивідууму. Наприклад, фармацевтично прийнятний носій може являти собою стерильний водний розчин, такий як РВ5 або вода для ін'єкцій. "Фармацевтично прийнятні солі" означають фізіологічно й фармацевтично прийнятні солі сполук, таких як олігомерні сполуки або олігонуклеотиди, тобто солі, які зберігають необхідну біологічну активність вихідної сполуки і не надають їй небажаних токсикологічних властивостей. "Фармацевтичний засіб" означає сполуку, яка чинить терапевтично сприятливий ефект під час уведення індивідууму. "Фармацевтична композиція" означає суміш речовин, придатних для введення індивідууму.
Наприклад, фармацевтична композиція може містити одну або декілька сполук або їхню сіль і стерильний водний розчин. "Фосфотіоатний зв'язок означає модифікований фосфатний зв'язок, в якому один із немісткових атомів кисню заміщений атомом сірки. Фосфотіоатний міжнуклеозидний зв'язок являє собою модифікований міжнуклеозидний зв'язок. "Фосфорний компонент" означає групу атомів, яка містить атом фосфору. У певних варіантах здійснення фосфорний компонент включає у себе моно-, ди- або трифосфат або фосфотіоат. "Фрагмент" означає визначену кількість суміжних (тобто зв'язаних) нуклеїнових основ нуклеїнової кислоти. У певних варіантах здійснення фрагмент являє собою визначену кількість суміжних нуклеїнових основ нуклеїнової кислоти-мішені У певних варіантах здійснення фрагмент являє собою визначену кількість суміжних нуклеїнових основ олігомерної сполуки. "Попередження" стосується затримки або запобігання початку вияву, розвитку або прогресування захворювання, порушення або стану протягом періоду часу від декількох хвилин до невизначеного строку.
Зо "Проліки" означають сполуку у формі поза організмом, яка під час уведення індивідууму метаболізується до іншої форми всередині його організму або клітин. У певних варіантах здійснення метаболізована форма є активною або більш активною формою сполуки (наприклад, лікарського засобу). Як правило, перетворення проліків усередині організму полегшується завдяки дії ферменту(ферментів) (наприклад, ендогенного або вірусного ферменту) або хімічної(хімічних) речовини(речовин), наявних у клітинах або тканинах, і/або фізіологічним умовам. "Зниження" означає доведення до меншого ступеня, розміру, кількості або числа. "Ме у КеїзЗед" являє собою унікальну комбінацію букв і цифр, присвоєних послідовності, які вказують на те, що послідовність відповідає конкретному транскрипту-мішені (наприклад, гену- мішені). Така послідовність та інформація про ген-мішень (сукупно запис про ген) можуть бути знайдені в базі даних генетичних послідовностей. Бази даних генетичних послідовностей включають базу даних еталонних послідовностей МСВІ, СепВапк, Європейський архів нуклеотидів і Японський банк даних про ДНК (останні три утворюють Міжнародне співробітництво баз даних із нуклеотидних послідовностей, або ІМ5ОС). "Ділянка" визначається як фрагмент нуклеїнової кислоти-мішені, що має щонайменше одну структуру, функцію або характеристику, що ідентифікуються. "Сполука для КМАЇї" означає антисенсову сполуку, яка діє, щонайменше частково, за допомогою КІЗС або Адо2, але не за допомогою РНКази Н, модулюючи нуклеїнову кислоту- мішень і/або білок, що кодується нуклеїновою кислотою-мішенню. Сполуки для ЕМАЇї включають без обмеження двониткову 5ієМА, однониткову РНК (55ЕМА) і тісгоКМА, у тому числі міметики тісто АМА. "Сегменти" визначаються як більш дрібні фрагменти або субфрагменти ділянок у межах нуклеїнової кислоти. "Побічні ефекти" означають фізіологічне захворювання й/або стани, пов'язані з лікуванням, які відрізняються від бажаних ефектів. У певних варіантах здійснення побічні ефекти включають реакції в місці ін'єкції, аномалії функціональних печінкових проб, аномалії функціонування нирок, гепатотоксичність, ниркову токсичність, аномалії функціонування центральної нервової системи, міопатії та нездужання. Наприклад, підвищені рівні амінотрансферази в сироватці крові можуть указувати на гепатотоксичність або аномалію функціонування печінки. Наприклад,
підвищені рівні білірубіну можуть указувати на гепатотоксичність або аномалію функціонування печінки. "Однониткова" щодо сполуки означає, що сполука має тільки один олігонуклеотид. "Самокомплементарний" означає олігонуклеотид, який щонайменше частково гібридизується сам із собою. Сполука, що складається з одного олігонуклеотиду, де олігонуклеотид сполуки є самокомплементарним, є однонитковою сполукою. Однониткова сполука може бути здатна зв'язуватися з комплементарною сполукою з утворенням дуплексу. "Сайти" визначаються як унікальні положення нуклеїнових основ у межах нуклеїнової кислоти-мішені. "Що специфічно гібридизується" стосується олігонуклеотиду, що характеризується достатнім ступенем комплементарності між олігонуклеотидом і нуклеєїновою кислотою-мішенню для індукування необхідного ефекту, при цьому з виявом у той же час мінімальних ефектів або без вияву таких ефектів щодо нуклеїнових кислот, що не є мішенями. У певних варіантах здійснення специфічна гібридизація відбувається у фізіологічних умовах. "Специфічне пригнічення" щодо нуклеїнової кислоти-мішені означає зниження або блокування експресії нуклеїнової кислоти-мішені з виявом у той же час менших, мінімальних ефектів або без вияву таких ефектів щодо нуклеїнових кислот, що не є мішенями. Зниження не обов'язково вказує на повне усунення експресії нуклеїнової кислоти-мішені. "Стандартний клітинний аналіз" означає аналіз(аналізи), описані в прикладах, та їхні прийнятні варіанти. "Стандартний експеримент іп мімо"/ означає процедуру(процедури), описані в прикладі(прикладах), та їхні прийнятні варіанти. "Цукровий компонент" означає немодифікований цукровий компонент або модифікований цукровий компонент. "Немодифікований цукровий компонент" або "немодифікований цукор" означає 2"-ОН(Н)-фуранозильний компонент, що виявляється в РНК ("немодифікований цукровий компонент РНК"), або 2'-Н(Н)-компонент, що виявляється в ДНК ("немодифікований цукровий компонент ДНК")М. Немодифіковані цукрові компоненти мають один атом водню в кожному з 1"-, 3'- і 4-положень, атом кисню в 3'-положенні та два атоми водню в 5'-положенні. "Модифікований цукровий компонент" або "модифікований цукор" означає модифікований
Зо фуранозильний цукровий компонент або імітатор цукру. "Модифікований фуранозильний цукровий компонент" означає фуранозильний цукор, що містить неводневий замісник замість щонайменше одного атома водню немодифікованого цукрового компонента. У певних варіантах здійснення модифікований фуранозильний цукровий компонент являє собою 2'-заміщений цукровий компонент. Такі модифіковані фуранозильні цукрові компоненти включають у себе біциклічні цукри й небіциклічні цукри. "Імітатор цукру" означає модифікований цукровий компонент, відмінний від фуранозильного компонента, який може зв'язувати нуклеїнову основу з іншою групою, такою як міжнуклеозидний зв'язок, кон'югована група або кінцева група, в олігонуклеотиді. Модифіковані нуклеозиди, що містять імітатори цукрів, можуть бути включені до складу олігонуклеотиду в одному або декількох положеннях, і такі олігонуклеотиди здатні до гібридизації з комплементарними сполуками або нуклеїновими кислотами. "РСБКО" означає будь-яку нуклеїнову кислоту або білок РО5КОУ. "Нуклеїнова кислота
РОБЗКУ" означає будь-яку нуклеїнову кислоту, що кодує РОБКУ. Наприклад, у певних варіантах здійснення нуклеїнова кислота РОСБ5КОУО включає у себе послідовність ДНК, що кодує РО5КО, послідовність РНК, транскрибовану із ДНК, що кодує РОБКО9 (у тому числі геномної ДНК, що містить інтрони й екзони), і послідовність ТЕМА, яка кодує РОБКО. "ТтТАМА РОБКУ" означає
ТЕМА, що кодує білок РСЗКУ. Мішень може бути вказана у верхньому або нижньому регістрі. "Специфічний інгібітор, РОСБКУ" стосується будь-якого засобу, здатного специфічно пригнічувати експресію або активність РНК РОБКО і/або білка РО5КОУ на молекулярному рівні
Наприклад, специфічні інгібітори РОБКО включають у себе нуклеїнові кислоти (у тому числі антисенсові сполуки), пептиди, антитіла, малі молекули й інші засоби, здатні пригнічувати експресію РНК РОБЗКУЗ і/або білка РОБКО. "Ген-мішень" стосується гена, що кодує мішень. "Націлювання" означає специфічну гібридизацію сполуки з нуклеїновою кислотою-мішенню для індукування бажаного ефекту.
Усі з "нуклеїнової кислоти-мішені", "РНК-мішені", "РНК-транскрипту-мішені" і "нуклеїнової кислоти-мішені" означають нуклеїнову кислоту, на яку здатні націлюватися сполуки, описані в даному документі. "Ділянка-мішень" означає фрагмент нуклеїнової кислоти-мішені, на який націлюється одна 60 або декілька сполук.
"Сегмент-мішень" означає послідовність нуклеотидів нуклеїнової кислоти-мішені, на яку націлюється сполука. "5'-кінцевий сайт-мішень" стосується найбільш крайнього 5'-кінцевого нуклеотиду сегмента-мішені. "З'-кінцевий сайт-мішень" стосується найбільш крайнього 3'- кінцевого нуклеотиду сегмента-мішені. "Кінцева група" означає хімічну групу або групу атомів, яка ковалентно зв'язана з кінцем олігонуклеотиду. "Терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, фармацевтичного засобу або композиції, яка здійснює терапевтично сприятливий ефект щодо індивідуума. "Лікування" стосується введення сполуки або фармацевтичної композиції тварині для здійснення зміни або поліпшення щодо захворювання, порушення або стану у тварини.
Певні варіанти здійснення
У певних варіантах здійснення передбачаються способи, сполуки й композиції для пригнічення експресії РСЗКО.
У певних варіантах здійснення передбачаються сполуки, що націлюються на нуклеїнову кислоту РОБ5КОУ. У певних варіантах здійснення нуклеїнова кислота РО5КУ має послідовність, наведену під Мо доступу в Кеїзед або СЕМВАМК ММ 174936.3 і під Мо доступу в СЕМВАМК
МС 000001.11 із відсіченими нуклеотидами 55036001-55068000 (включену за допомогою посилання, розкриту в даному документі під зХЕО ІЮО МО: 1 і 5ЕО ІЮО МО: 2 відповідно). У певних варіантах здійснення сполука являє собою антисенсову сполуку або олігомерну сполуку. У певних варіантах здійснення сполука є однонитковою. У певних варіантах здійснення сполука є двонитковою.
У певних варіантах здійснення передбачається сполука, яка містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 8-80 зв'язаних нуклеозидів і має послідовність нуклеїнових основ, яка містить щонайменше 8 суміжних нуклеїнових основ із будь-якої з послідовностей нуклеїнових основ під 5ЕО ІЮ МО: 3-1540. У певних варіантах здійснення сполука являє собою антисенсову сполуку або олігомерну сполуку. У певних варіантах здійснення сполука є однонитковою. У певних варіантах здійснення сполука є двонитковою. У певних варіантах здійснення модифікований олігонуклеотид має довжину 10-30 зв'язаних нуклеозидів.
У певних варіантах здійснення передбачається сполука, яка містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 9-80 зв'язаних нуклеозидів і має послідовність нуклеїнових основ, яка містить щонайменше 9 суміжних нуклеїнових основ із будь-якої з послідовностей нуклеїнових основ під 5ЕО ІЮО МО: 3-1540. У певних варіантах здійснення сполука являє собою антисенсову сполуку або олігомерну сполуку. У певних варіантах здійснення сполука є однонитковою. У певних варіантах здійснення сполука є двонитковою. У певних варіантах здійснення модифікований олігонуклеотид має довжину 10-30 зв'язаних нуклеозидів.
У певних варіантах здійснення передбачається сполука, яка містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 10-80 зв'язаних нуклеозидів і має послідовність нуклеїнових основ, яка містить щонайменше 10 суміжних нуклеїнових основ із будь-якої з послідовностей нуклеїнових основ під 5ЕО ІЮО МО: 3-1540. У певних варіантах здійснення сполука являє собою антисенсову сполуку або олігомерну сполуку. У певних варіантах здійснення сполука є однонитковою. У певних варіантах здійснення сполука є двонитковою. У певних варіантах здійснення модифікований олігонуклеотид має довжину 10-30 зв'язаних нуклеозидів.
У певних варіантах здійснення передбачається сполука, яка містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 11-80 зв'язаних нуклеозидів і має послідовність нуклеїнових основ, яка містить щонайменше 11 суміжних нуклеїнових основ із будь-якої з послідовностей нуклеїнових основ під 5ЕО ІЮ МО: 3-1540. У певних варіантах здійснення сполука являє собою антисенсову сполуку або олігомерну сполуку. У певних варіантах здійснення сполука є однонитковою. У певних варіантах здійснення сполука є двонитковою. У певних варіантах здійснення модифікований олігонуклеотид має довжину 11-30 зв'язаних нуклеозидів.
У певних варіантах здійснення передбачається сполука, яка містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 12-80 зв'язаних нуклеозидів і має послідовність нуклеїнових основ, яка містить щонайменше 12 суміжних нуклеїнових основ із будь-якої з послідовностей нуклеїнових основ під 5ЕО ІЮО МО: 3-1540. У певних варіантах здійснення сполука являє собою антисенсову сполуку або олігомерну сполуку. У певних варіантах здійснення сполука є однонитковою. У певних варіантах здійснення сполука є двонитковою. У певних варіантах здійснення модифікований олігонуклеотид має довжину 12-30 зв'язаних нуклеозидів.
У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 30 зв'язаних нуклеозидів. У певних варіантах здійснення сполука являє собою антисенсову сполуку або олігомерну сполуку.
У певних варіантах здійснення передбачається сполука, яка містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 14-80 зв'язаних нуклеозидів і має послідовність нуклеїнових основ, яка містить послідовність нуклеїнових основ під будь-яким із ЕС ІЮ МО: 3-1540. У певних варіантах здійснення сполука являє собою антисенсову сполуку або олігомерну сполуку.
У певних варіантах здійснення сполука є однонитковою. У певних варіантах здійснення сполука є двонитковою. У певних варіантах здійснення модифікований олігонуклеотид має довжину 14- 30 зв'язаних нуклеозидів.
У певних варіантах здійснення передбачається сполука, яка містить модифікований олігонуклеотид, що складається з послідовності нуклеїнових основ під будь-яким із ЗЕО ІЮ МО: 3-1540. У певних варіантах здійснення сполука являє собою антисенсову сполуку або олігомерну сполуку. У певних варіантах здійснення сполука є однонитковою. У певних варіантах здійснення сполука є двонитковою.
У певних варіантах здійснення передбачається сполука, яка містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 8-80 зв'язаних нуклеозидів і в межах нуклеїнових основ 6356- 6371, 12843-12947, 12905-12948, 17681-17700, 19653-19673, 27626-27669, 27895-27949, та 28105-28136 є комплементарним щодо 5БО ІЮ МО: 2, де зазначений модифікований олігонуклеотид є на щонайменше 8595, щонайменше 9095, щонайменше 9595 або 100 95 комплементарним щодо 5ЕО ІЮ МО: 2. У певних варіантах здійснення сполука являє собою антисенсову сполуку або олігомерну сполуку. У певних варіантах здійснення сполука є однонитковою. У певних варіантах здійснення сполука є двонитковою. У певних варіантах здійснення модифікований олігонуклеотид має довжину 10-30 зв'язаних нуклеозидів.
У певних варіантах здійснення передбачається сполука, яка містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 8-80 зв'язаних нуклеозидів і має послідовність нуклеїнових основ, яка містить фрагмент із щонайменше 8 суміжних нуклеїнових основ, комплементарний фрагменту однакової довжини з нуклеїнових основ 6356-6371, 12843-12947, 12905-12948, 17681-17700, 19653-19673, 27626-27669, 27895-27949 і 28105-28136 у 5ЕБЕО ІО МО: 2, де зазначений модифікований олігонуклеотид є на щонайменше 8595, щонайменше 90 95, щонайменше 9595 або 10095 комплементарним щодо 5ЕО ІЮ МО: 2. У певних варіантах здійснення сполука являє собою антисенсову сполуку або олігомерну сполуку. У певних
Зо варіантах здійснення сполука є однонитковою. У певних варіантах здійснення сполука є двонитковою. У певних варіантах здійснення модифікований олігонуклеотид має довжину 10-30 зв'язаних нуклеозидів.
У певних варіантах здійснення сполуки націлюються на ділянку нуклеїнової кислоти РОБКО.
У певних варіантах здійснення такі сполуки, що націлюються на ділянку нуклеїнової кислоти
РОБКО, мають фрагмент із суміжних нуклеїнових основ, комплементарний фрагменту однакової довжини з нуклеїнових основ даної ділянки. Наприклад, фрагмент може являти собою фрагмент із щонайменше 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, або 20 суміжних нуклеїнових основ, комплементарний фрагменту однакової довжини в ділянці, що згадується в даному документі. У певних варіантах здійснення такі сполуки націлюються на наступні нуклеотидні ділянки під 5Е0
ІО МО: 2: 6356-6371, 12843-12947, 12905-12948, 17681-17700, 19653-19673, 27626-27669, 27895- 27949, та 28105-28136. У певних варіантах здійснення ці сполуки являють собою антисенсові сполуки, олігомерні сполуки або олігонуклеотиди.
У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 8-80 зв'язаних нуклеозидів і має фрагмент із щонайменше 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 або 16 суміжних нуклеїнових основ, комплементарний фрагменту однакової довжини в межах нуклеотидів 6356-6371, 12909-12924, 17685-17700, 19658-19673, 27643-27658, 27906-27921, 27916-27931, 27917-27932, і 28107-28122 в 5ЕБЕО ІО МО: 2. У певних варіантах здійснення модифікований олігонуклеотид має довжину 10-30 зв'язаних нуклеозидів.
У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 8-80 зв'язаних нуклеозидів і в межах нуклеотидів 6356-6371, 12909-12924, 17685- 17700, 19658-19673, 27643-27658, 27906-27921, 27916-27931, 27917-27932, та 28107-28122 є комплементарним щодо 5ЕО ІЮ МО: 2. У певних варіантах здійснення модифікований олігонуклеотид має довжину 10-30 зв'язаних нуклеозидів.
У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 8-80 зв'язаних нуклеозидів і має послідовність нуклегснових основ, яка містить фрагмент із щонайменше 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 або 16 суміжних нуклеїнових основ під будь- яким із ЗЕО ІЮ МО5: 1016, 1528, 763, 1071, 1147, 1149, 1016, 955, 1195, та 353. У певних варіантах здійснення модифікований олігонуклеотид має довжину 10-30 зв'язаних нуклеозидів.
У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має 60 довжину 8-80 зв'язаних нуклеозидів і має послідовність нуклеїнових основ, яка містить будь-яку із ЗЕО ІЮ МО: 1016, 1528, 763, 1071, 1147, 1149, 1016, 955, 1195, та 353. У певних варіантах здійснення модифікований олігонуклеотид має довжину 10-30 зв'язаних нуклеозидів.
У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має послідовність нуклеїнових основ, яка складається з будь-якої із зЗЕО ІЮ МО5: 1016, 1528, 763, 1071, 1147, 1149, 1016, 955, 1195, та 353.
У певних варіантах здійснення сполуки, що націлюються на РОЗКОУ, являють собою ІБ5І5 863568, ІБІ5 863579, ІБІ5 863581, ІБІ5 863582, ІБІ5 863587, ІБІ5 863633, ІБІ5 863655, ІІ 863670, та І5І5 863681. Із більше ніж 1540 сполук, які були піддані скринінгу відповідно до описаного в розділі "Приклади" нижче, І5ЗІ5 863568, ІЗІ5 863579, ІБІЗ 863581, І5БІ5 863582, І5І5 863587, І5ІЗ 863633, ІБІ5 863655, І5І5 863670 і І5БІ5 863681 виявилися найліпшими лідерними сполуками. Зокрема, І5БІ5 863633 виявляла найліпшу комбінацію властивостей із погляду ефективності й переносимості з більше ніж 1540 сполук.
У певних варіантах здійснення будь-який із вищезазначених модифікованих олігонуклеотидів містить щонайменше один модифікований міжнуклеозидний зв'язок, щонайменше один модифікований цукор і/або щонайменше одну модифіковану нуклеїнову основу.
У певних варіантах здійснення будь-який із вищезазначених модифікованих олігонуклеотидів містить щонайменше один модифікований цукор. У певних варіантах здійснення щонайменше один модифікований цукор містить 2'-О-метоксиетильну групу. У певних варіантах здійснення щонайменше один модифікований цукор являє собою біциклічний цукор, такий, що містить групу 4-СН(СНЗ)-О-2", групу 4-СН2-0-2' або групу 4-(СН2г)2-0-2".
У певних варіантах здійснення модифікований олігонуклеотид містить щонайменше один модифікований міжнуклеозидний зв'язок, такий як фосфотіоатний міжнуклеозидний зв'язок.
У певних варіантах здійснення будь-який із вищезазначених модифікованих олігонуклеотидів містить щонайменше одну модифіковану нуклеїнову основу, таку як 5- метилцитозин.
У певних варіантах здійснення будь-який із вищезазначених модифікованих олігонуклеотидів містить: геп-сегмент, що складається зі зв'язаних дезоксинуклеозидів;
Б'-кінцевий фланговий сегмент, що складається зі зв'язаних нуклеозидів; і 3'-кінцевий фланговий сегмент, що складається зі зв'язаних нуклеозидів; де геп-сегмент розташований між 5'-кінцевим фланговим сегментом і 3'-кінцевим фланговим сегментом, і де кожний нуклеозид кожного флангового сегмента містить модифікований цукор.
У певних варіантах здійснення модифікований олігонуклеотид має довжину 14-80 зв'язаних нуклеозидів і має послідовність нуклеїнових основ, яка містить послідовність, згадану під будь- яким із БЕО ІЮ МО5: 1016, 1528, 763, 1071, 1147, 1149, 1016, 955, 1195, та 353. У певних варіантах здійснення модифікований олігонуклеотид має довжину 10-30 зв'язаних нуклеозидів і має послідовність нуклеїнових основ, яка містить послідовність, згадану під будь-яким із ЗЕО ІЮ
МО»: 1016, 1528, 763, 1071, 1147, 1149, 1016, 955, 1195, та 353. У певних варіантах здійснення модифікований олігонуклеотид має довжину 14 зв'язаних нуклеозидів і має послідовність нуклеїнових основ, яка складається з послідовності, згаданої під будь-яким із БЕО ІЮ МО5: 1016, 1528, 763, 1071, 1147, 1149, 1016, 955, 1195, та 353.
У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 16-80 зв'язаних нуклеїнових основ, який має послідовність нуклеїнових основ, що містить послідовність, згадану під будь-яким із ФЕО ІО МОв5: 1016, 1528, 763, 1071, 1147, 1149, 1016, 955, 1195, та 353, або складається з нього, де модифікований олігонуклеотид містить: геп-сегмент, що складається з десяти зв'язаних дезоксинуклеозидів; 5'-кінцевий фланговий сегмент, що складається з трьох зв'язаних нуклеозидів; і 3'-кінцевий фланговий сегмент, що складається з трьох зв'язаних нуклеозидів; де геп-сегмент розташований між 5'-кінцевим фланговим сегментом і 3'-кінцевим фланговим сегментом, де кожний нуклеозид кожного флангового сегмента містить СЕЇ-цукор; де кожний міжнуклеозидний зв'язок являє собою фосфотіоатний зв'язок, і де кожний цитозин являє собою
Б-метилцитозин. У певних варіантах здійснення модифікований олігонуклеотид складається з 16-30 зв'язаних нуклеозидів. У певних варіантах здійснення модифікований олігонуклеотид складається з 16 зв'язаних нуклеозидів.
У певних варіантах здійснення сполука містить І5І5 863633 або її сіль або складається з них, які мають наступну хімічну структуру:
МН» МН он М М 2 ноон о оо г І а Ї ва о ня о М с ноон ї о й о Фо Мне о М Те о Ж о МНоО 0/Нне-Р-О М не-в-о ; т но-лотН 5 ій | А о і Це
МН М | о. / т о о о г б о ноон шо а о о о . о ї нВ-Р-О Мн нотою о На-р-о ві о І о
МН о А, о т о. ЙО о о о м оо МН» НВ-РеО Фон ї А Ж не-в-о го о ММ тмн, о ри У о о зе ї МН нг-Р-о Ї
Мн нв-в-о М С о то о «Це 7 о Мне о за о о не-рв-о А, ї мото нВ-рР-О МН Ге! о 9 і о Мо о о м МНь
Мн. -рі хх о 2 не й о г в нВ-Р-о Го о. Мк о мо о о о о о о нв-б-о з пло тр 7 о о і о М мн -0. / о о о нв-р-о он о
У певних варіантах здійснення сполука містить І5І5 863633 або її сіль або складається з них, які мають наступну хімічну структуру:
о Мне Мн» о М М ноон о оо г І а С о нм о. ММ с ноон ї о й о Фо іще оо М Хм о Ж о МН 8--0 М- М 8-р-0 / т юка о мя що
МН М о т о о. у о г б о ноон цей а а о о о . о Т 8-р-о Мн нотою о Ов-рео ві о І о
МН о А, о те ж о о б о оо Мне Чв-в-о ре ев-Р-о го о ММ мн. о ри У о оо з у те ре А
І
Ов-р-о го о о М м МН у ; о М о (в) Є р-о сх е ї ї мото 8-р-0 г вн о о о мо о то Мне
МН Ов-в мм - ре оо ? вто «М 8-в-0 Го о. їх м т о мо о о о о о о е о Ов-р-о м зло До о «А о мо ММ мн, -0. / 2. / о о
Чв-во он о
У певних варіантах здійснення сполука містить натрієву сіль І5І5 863633 або складається з неї, яка має наступну хімічну структуру:
о? ке г Мн» ноон о о-о «1. зе о нео ММ А, о Ко пе о Мо
Сх нон у о о о оо пн» о о М Де о А о МНО обо ее в-во 7 з но-клаотН м: «Я 4 мо ча
МН Ф мм о й о ма о
Ге г р - о ноон Ше о а о о о го о о Ф8-Р-О Мн ном о в 8-00 ВІ ма о і о
МН Ма о А, о те реа о о б о оо Мне в'в-р-о тр е8-в-о Ме Ма о ММ мн,
Ф о «ДА о
Ма й М о о е 9 в ор 59 й Мне ме Зно ло ме вто во о еу Мі Мне о о за о -ра о о Ф Зо мо ме 8-Р-0 МН ма о. 1 І о. ру Ж ву бо Мне
Мн Ов р Ми е 9 й нако ме зро ПН ма (0 Мт о мо щу о о о о о е.о Ов-р-о м-н ме 5-Р-О0 і МН ма о г І Ж о мо ) МОМ скн, то / о. о о
Ф'в-Р-о он
Ма о
У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення сполука або олігонуклеотид можуть бути на щонайменше 8595, щонайменше 9095, щонайменше 9595, щонайменше 98 95, щонайменше 99 95 або 100 95 комплементарними нуклеїновій кислоті, що кодує РОБКО.
У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення сполука може бути однонитковою. У певних варіантах здійснення сполука містить дезоксирибонуклеотиди. У певних варіантах здійснення сполука є двонитковою. У певних варіантах здійснення сполука є двонитковою і містить рибонуклеотиди. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення сполука може являти собою антисенсову сполуку або олігомерну сполуку.
У будь-якому із вищезазначених варіантів здійснення сполука може мати довжину 8-80, 1 0- 30, 12-50, 13-30, 13-50, 14-30, 14-50, 15-30, 15-50, 16-30, 16-50, 17-30, 17-50, 18-22, 18-24, 18-30, 18-50, 19-22, 19-30, 19-50 або 20-30 зв'язаних нуклеозидів. У певних варіантах здійснення сполука містить олігонуклеотид або складається з нього.
У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, описаний у даному документі, і кон'юговану групу. У певних варіантах здійснення кон'югована група пов'язана з модифікованим олігонуклеотидом на 5'-кінці модифікованого олігонуклеотиду. У певних варіантах здійснення кон'югована група пов'язана з модифікованим олігонуклеотидом на
З'-кінці модифікованого олігонуклеотиду. У певних варіантах здійснення кон'югована група містить щонайменше один М-ацетилгалактозамін ((амМАс) щонайменше два /М- ацетилгалактозаміни (сСаіІМАс) або щонайменше три М-ацетилгалактозаміни (саїІМАс).
У певних варіантах здійснення сполуки або композиції, передбачені в даному документі, містять фармацевтично прийнятну сіль модифікованого олігонуклеотиду. У певних варіантах здійснення сіль являє собою натрієву сіль. У певних варіантах здійснення сіль являє собою калієву сіль.
У певних варіантах здійснення сполуки або композиції, описані в даному документі, є активними через те, що вони характеризуються щонайменше однією з ІСво іп міго, що становить менше ніж 5 мкМ, менше ніж 4,5 мкМ, менше ніж 4 мкМ, менше ніж 3,5 мкМ, менше ніж 3 мкМ,
менше ніж 2,5 мкМ, менше ніж 2 мкМ, менше ніж 1,5 мкМ, менше ніж 1 мкМ, менше ніж 0,9 мкМ, менше ніж 0,8 мкМ, менше ніж 0,7 мкМ, менше ніж 0,6 мкМ, менше ніж 0,5 мкМ, менше ніж 0,4
МКМ, менше ніж 0,3 мкМ, менше ніж 0,2 мкМ або менше ніж 0,1 мкМ.
У певних варіантах здійснення сполуки або композиції, описані в даному документі, добре переносяться, що демонструється наявністю щонайменше одного зі значень підвищення рівня аланінтрансамінази (АЇТ) або аспартаттрансамінази (АТ), що становить не більше ніж у 4 рази, в З рази або в 2 рази, порівняно з тваринами, обробленими фізіологічним розчином, або збільшенням маси печінки, селезінки або нирки, що становить не більше ніж 30 95, 20 9», 15 9», 12 9, 10 Фо, 5 95 або 2 95, порівняно з тваринами, обробленими контролем. У певних варіантах здійснення сполуки або композиції, описані в даному документі, добре переносяться, що демонструється відсутністю підвищення рівнів АТ або АБТ порівняно з тваринами, обробленими контролем. У певних варіантах здійснення сполуки або композиції, описані в даному документі, добре переносяться, що демонструється відсутністю підвищення маси печінки, селезінки або нирки порівняно з тваринами, обробленими контролем.
У певних варіантах здійснення передбачається композиція, що містить сполуку за будь-яким із вищевказаних варіантів здійснення або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше одне з фармацевтично прийнятного носія або розріджувача. У певних варіантах здійснення композиція має в'язкість, що становить менше ніж приблизно 40 сантипуазів (СП), менше ніж приблизно 30 сантипуазів (СП), менше ніж приблизно 20 сантипуазів (СП), менше ніж приблизно 15 сантипуазів (СП) або менше ніж приблизно 10 сантипуазів (СП). У певних варіантах здійснення композиція, що має будь-яке з вищевказаних значень в'язкості, містить сполуку, передбачену в даному документі, у концентрації приблизно 100 мг/мл, приблизно 125 мг/мл, приблизно 150 мг/мл, приблизно 175 мг/мл, приблизно 200 мг/мл, приблизно 225 мг/мл, приблизно 250 мг/мл, приблизно 275 мг/мл або приблизно 300 мг/мл. У певних варіантах здійснення композиція, що має будь-яке з вищевказаних значень в'язкості й/або концентрації сполуки, має температуру, яка відповідає кімнатній температурі або становить приблизно 20 "С, приблизно 21 "С, приблизно 22 "С, приблизно 23 "С, приблизно 24 С, приблизно 25", приблизно 26 "С, приблизно 27 "С, приблизно 28 "С, приблизно 29 "С або приблизно 30 "с.
Деякі показання
Певні варіанти здійснення, передбачені в даному документі, стосуються способів пригнічення експресії РОЗКО, які можуть бути застосовними для лікування, попередження або зменшення вираженості захворювання, асоційованого з РО5КО, в індивідуума шляхом уведення сполуки, що націлюється на РОБКОУ. У певних варіантах здійснення сполука може являти собою специфічний інгібітор РСОБКО. У певних варіантах здійснення сполука може являти собою антисенсову сполуку, олігомерну сполуку або олігонуклеотид, що націлюються на РОБКО.
Приклади захворювань, асоційованих із РО5КО, що піддаються лікуванню, попередженню й/лабо зменшенню інтенсивності виявів за допомогою способів, передбачених у даному документі, включають серцево-судинне захворювання, дисліпідемію, змішану дисліпідемію, гіперхолестеринемію, зниження рівня холестерину ОЇ і зниження рівня атерогенного аполіпопротеїну (а) Іра).
У певних варіантах здійснення спосіб лікування, попередження або зменшення вираженості захворювання, асоційованого з РОБ5КО, в індивідуума включає введення індивідууму сполуки, що містить специфічний інгібітор РСБКО, завдяки чому забезпечується лікування, попередження або зменшення вираженості захворювання. У певних варіантах здійснення індивідуум ідентифікований як такий, що має захворювання, асоційоване з РОБЗКОУ, або характеризується ризиком його виникнення. У певних варіантах здійснення захворювання являє собою серцево-судинне захворювання. У певних варіантах здійснення сполука містить антисенсову сполуку, що націлюється на РО5КУ. У певних варіантах здійснення сполука містить олігонуклеотид, що націлюється на РСО5КОУ. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 8-80 зв'язаних нуклеозидів і має послідовність нуклеїнових основ, яка містить щонайменше 8 суміжних нуклеїнових основ із будь-якої з послідовностей нуклеїнових основ під ЗЕО 0 МО: 3-1540. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 14-80 зв'язаних нуклеозидів і має послідовність нуклеїнових основ, яка містить послідовність нуклеїнових основ під будь-яким із ЗБЕО І МО: 3-1540. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що складається з послідовності нуклеїнових основ під будь-яким із ЗЕО ІЮ МО: 3-1540. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 14-80 зв'язаних нуклеозидів, який має послідовність нуклеїнових основ, що містить будь-яку із з«ЕО ІЮ МО5: 1016, 1528, 763, 1071, 1147, 1149, 1016, 955, 1195, та 353. У певних 60 варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має послідовність нуклеїнових основ, яка складається з будь-якої із БЕО ІЮО МО5: 1016, 1528, 763, 1071, 1147, 1149, 1016, 955, 1195, та 353. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення модифікований олігонуклеотид може мати довжину 10-30 зв'язаних нуклеозидів. У певних варіантах здійснення сполука являє собою Іб5І5 863568, ІБІ5 863579, ІБІ5 863581, ІБІ5 863582,
ІБІ5 863587, І5ЗІЗ 863633, І5БІ5 863655, І5ЗІЗ 863670, та І5БІ5 863681. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення сполука може бути однонитковою або двонитковою. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення сполука може являти собою антисенсову сполуку або олігомерну сполуку. У певних варіантах здійснення сполуку вводять індивідууму парентерально. У певних варіантах здійснення в результаті введення сполуки знижуються рівні холестерину ГО, знижуються рівні Гр(а), індукується активність рецепторів ГО (ГО --К) і регулюється гомеостаз холестерину І 0. за допомогою рецепторів І 01.
У певних варіантах здійснення спосіб лікування, попередження або зменшення вираженості серцево-судинного захворювання включає введення індивідууму сполуки, що містить специфічний інгібітор РСБКУ, завдяки чому забезпечується лікування, попередження або зменшення вираженості серцево-судинного захворювання. У певних варіантах здійснення серцево-судинне захворювання являє собою дисліпідемію або гіперхолестеринемію. У певних варіантах здійснення сполука містить антисенсову сполуку, що націлюється на РО5КОУ. У певних варіантах здійснення сполука містить олігонуклеотид, що націлюється на РСОБ5КО. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 8-80 зв'язаних нуклеозидів і має послідовність нуклеїнових основ, яка містить щонайменше 8 суміжних нуклеїнових основ із будь-якої з послідовностей нуклеїнових основ під 5Е0 ІЮ МО: 3- 1540. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 14-80 зв'язаних нуклеозидів і має послідовність нуклеїнових основ, яка містить послідовність нуклеїнових основ під будь-яким із 5ЕО І МО: 3-1540. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що складається з послідовності нуклеїнових основ під будь-яким із «ЕО ІЮ МО: 3-1540. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 14-80 зв'язаних нуклеозидів, який має послідовність нуклеїнових основ, що містить будь-яку із БЕО ІЮ МО5: 1016, 1528, 763, 1071, 1147, 1149, 1016, 955, 1195, та 353. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має послідовність нуклеїнових основ, яка складається з будь-якої із БЕО ІЮ МО5: 1016, 1528, 763, 1071, 1147, 1149, 1016, 955, 1195, та 353. У будь- якому з вищезазначених варіантів здійснення модифікований олігонуклеотид може мати довжину 10-30 зв'язаних нуклеозидів. У певних варіантах здійснення сполука являє собою ІБІ5 863568, ІБІЗ 863579, ІБІЗ 863581, ІБІ5 863582, ІБІ5 863587, ІБІ5 863633, ІБІЗ 863655, ІБІЗ 863670, та І5І5 863681. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення сполука може бути однонитковою або двонитковою. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення сполука може являти собою антисенсову сполуку або олігомерну сполуку. У певних варіантах здійснення сполуку вводять індивідууму парентерально. У певних варіантах здійснення у результаті введення сполуки знижуються рівні холестерину ГО. У певних варіантах здійснення у результаті введення сполуки знижуються рівні Гр(іа)». У певних варіантах здійснення у результаті введення сполуки індукується активність рецепторів ГО (ГО1--А). У певних варіантах здійснення у результаті введення сполуки регулюється гомеостаз холестерину ОЇ за допомогою рецепторів І ОЇ.
У певних варіантах здійснення спосіб пригнічення експресії РОЗКО в індивідуума, що має захворювання, асоційоване з РОЗКОУ, або характеризується ризиком його виникнення, включає введення індивідууму сполуки, що містить специфічний інгібітор РСБ5КУ, завдяки чому забезпечується пригнічення експресії РО5КОУ в індивідуума. У певних варіантах здійснення у результаті введення сполуки пригнічується експресія РОКУ у печінці. У певних варіантах здійснення захворювання являє собою серцево-судинне захворювання. У певних варіантах здійснення індивідуум має дисліпідемію або характеризується ризиком її виникнення. У певних варіантах здійснення індивідуум має гіперхолестеринемію або характеризується ризиком її виникнення. У певних варіантах здійснення індивідуум має змішану дисліпідемію або характеризується ризиком її виникнення. У певних варіантах здійснення сполука містить антисенсову сполуку, що націлюється на РО5КУ. У певних варіантах здійснення сполука містить олігонуклеотид, що націлюється на РСО5КОУ. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 8-80 зв'язаних нуклеозидів і має послідовність нуклеїнових основ, яка містить щонайменше 8 суміжних нуклеїнових основ із будь-якої з послідовностей нуклеїнових основ під ЗЕО 0 МО: 3-1540. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 14-80 зв'язаних нуклеозидів і 60 має послідовність нуклеїнових основ, яка містить послідовність нуклеїнових основ під будь-яким із ЗБЕО І МО: 3-1540. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що складається з послідовності нуклеїнових основ під будь-яким із ЗЕО ІЮ МО: 3-1540. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 14-80 зв'язаних нуклеозидів, який має послідовність нуклеїнових основ, що містить будь-яку із з«ЕО ІЮ МО5: 1016, 1528, 763, 1071, 1147, 1149, 1016, 955, 1195, та 353. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має послідовність нуклеїнових основ, яка складається з будь-якої із ОЇ 5ЕО ІЮ МО5: 1016, 1528, 763, 1071, 1147, 1149, 1016, 955, 1195, та 353. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення модифікований олігонуклеотид може мати довжину 10-30 зв'язаних нуклеозидів. У певних варіантах здійснення сполука являє собою Іб5І5 863568, ІБІ5 863579, ІБІ5 863581, ІБІ5 863582,
ІБІ5 863587, І5БІ5 863633, І5БІЗ 863655, І5БІЗ 863670 і І5ЗІ5 863681. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення сполука може бути однонитковою або двонитковою. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення сполука може являти собою антисенсову сполуку або олігомерну сполуку. У певних варіантах здійснення сполуку вводять індивідууму парентерально. У певних варіантах здійснення у результаті введення сполуки знижуються рівні холестерину ОЇ. У певних варіантах здійснення у результаті введення сполуки знижуються рівні Г р(а). У певних варіантах здійснення у результаті введення сполуки індукується активність рецепторів ГО (101 -Н). У певних варіантах здійснення у результаті введення сполуки регулюється гомеостаз холестерину І 0. за допомогою рецепторів ГО.
У певних варіантах здійснення спосіб пригнічення експресії РОКУ у клітині включає приведення клітини в контакт із сполукою, що містить специфічний інгібітор РО5КОУ, завдяки чому забезпечується пригнічення експресії РОБЗКОУ в клітині. У певних варіантах здійснення клітина являє собою гепатоцит. У певних варіантах здійснення клітина перебуває в печінці. У певних варіантах здійснення клітина перебуває в печінці індивідуума, який має серцево-судинне захворювання або характеризується ризиком його виникнення. У певних варіантах здійснення клітина перебуває в печінці індивідуума, який має дисліпідемію або характеризується ризиком її виникнення. У певних варіантах здійснення клітина перебуває в печінці індивідуума, який має змішану дисліпідемію або характеризується ризиком її виникнення. У певних варіантах здійснення клітина перебуває в печінці індивідуума, який має гіперхолестеринемію або
Зо характеризується ризиком її виникнення. У певних варіантах здійснення у результаті введення сполуки пригнічується експресія РОЗКУО у печінці. У певних варіантах здійснення індивідуум має серцево-судинне захворювання або характеризується ризиком його виникнення. У певних варіантах здійснення індивідуум має дисліпідемію або характеризується ризиком її виникнення.
У певних варіантах здійснення індивідуум має змішану дисліпідемію або характеризується ризиком її виникнення. У певних варіантах здійснення індивідуум має гіперхолестеринемію або характеризується ризиком її виникнення. У певних варіантах здійснення сполука містить антисенсову сполуку, що націлюється на РО5КУ. У певних варіантах здійснення сполука містить олігонуклеотид, що націлюється на РСО5КОУ. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 8-80 зв'язаних нуклеозидів і має послідовність нуклеїнових основ, яка містить щонайменше 8 суміжних нуклеїнових основ із будь-якої з послідовностей нуклеїнових основ під ЗЕО 0 МО: 3-1540. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 14-80 зв'язаних нуклеозидів і має послідовність нуклеїнових основ, яка містить послідовність нуклеїнових основ під будь-яким із ЗБЕО І МО: 3-1540. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що складається з послідовності нуклеїнових основ під будь-яким із ЗЕО ІЮ МО: 3-1540. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 14-80 зв'язаних нуклеозидів, який має послідовність нуклеїнових основ, що містить будь-яку із з«ЕО ІЮ МО5: 1016, 1528, 763, 1071, 1147, 1149, 1016, 955, 1195, та 353. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має послідовність
БО нуклеїнових основ, яка складається з будь-якої із БЕО ІЮО МО5: 1016, 1528, 763, 1071, 1147, 1149, 1016, 955, 1195, та 353. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення модифікований олігонуклеотид може мати довжину 10-30 зв'язаних нуклеозидів. У певних варіантах здійснення сполука являє собою Іб5І5 863568, ІБІ5 863579, ІБІ5 863581, ІБІ5 863582,
ІБІЗ 863587, І5БІ5 863633, ІБІ5 863655, І5БІ5 863670 і І5БІЗ 863681. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення сполука може бути однонитковою або двонитковою. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення сполука може являти собою антисенсову сполуку або олігомерну сполуку.
У певних варіантах здійснення спосіб зниження або пригнічення рівнів холестерину І, зниження або пригнічення рівнів І р(а), індукування активності рецепторів ОЇ (101 -К) або бо регуляції гомеостазу холестерину ГО. за допомогою рецепторів І ОГ. у печінці індивідуума, що має захворювання, асоційоване з РОБЗКОУ, або характеризується ризиком його виникнення, включає введення індивідууму сполуки, що містить специфічний інгібітор РОЗКО, завдяки чому забезпечується зниження або пригнічення рівнів холестерину І 01 і Гр(а), індукування активності рецепторів ГО (ГО01-К) і регуляція гомеостазу холестерину ГО. за допомогою рецепторів І 0. у печінці індивідуума. У певних варіантах здійснення індивідуум має серцево-судинне захворювання або характеризується ризиком його виникнення. У певних варіантах здійснення індивідуум має дисліпідемію або характеризується ризиком її виникнення. У певних варіантах здійснення індивідуум має змішану дисліпідемію або характеризується ризиком її виникнення. У певних варіантах здійснення індивідуум має гіперхолестеринемію або характеризується ризиком її виникнення. У певних варіантах здійснення сполука містить антисенсову сполуку, що націлюється на РО5КОУ. У певних варіантах здійснення сполука містить олігонуклеотид, що націлюється на РОСБКО. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 8-80 зв'язаних нуклеозидів і має послідовність нуклеїнових основ, яка містить щонайменше 8 суміжних нуклеїнових основ із будь-якої з послідовностей нуклеїнових основ під ЗЕ ІЮ МО: 3-1540. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 14-80 зв'язаних нуклеозидів і має послідовність нуклеїнових основ, яка містить послідовність нуклеїнових основ під будь-яким із «ЕО ІЮ МО: 3- 1540. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що складається з послідовності нуклеїнових основ під будь-яким із БЕО ІЮ МО: 3-1540. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 14-80 зв'язаних нуклеозидів, який має послідовність нуклеїнових основ, що містить будь-яку із ЕО ІЮ
МО5: 1016, 1528, 763, 1071, 1147, 1149, 1016, 955, 1195, та 353. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має послідовність нуклеїнових основ, яка складається з будь-якої із «ЕО ІЮ МО5: 1016, 1528, 763, 1071, 1147, 1149, 1016, 955, 1195, та 353. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення модифікований олігонуклеотид може мати довжину 10-30 зв'язаних нуклеозидів. У певних варіантах здійснення сполука являє собою
ІБІ5 863568, ІБІ5 863579, ІБІ5 863581, ІБІ5 863582, ІБІ5 863587, ІБІЗ 863633, ІБІ5 863655, ІБІЗ 863670, та І5БІ5 863681. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення сполука може бути однонитковою або двонитковою. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення сполука
Зо може являти собою антисенсову сполуку або олігомерну сполуку. У певних варіантах здійснення сполуку вводять індивідууму парентерально. У певних варіантах здійснення індивідуум ідентифікований як такий, що має захворювання, асоційоване з РОБЗКОУ, або характеризується ризиком його виникнення.
Певні варіанти здійснення охоплюють сполуку, що містить специфічний інгібітор РОКУ, для застосування в лікуванні захворювання, асоційованого з РО5К9У. У певних варіантах здійснення захворювання являє собою серцево-судинне захворювання. У певних варіантах здійснення захворювання являє собою дисліпідемію. У певних варіантах здійснення захворювання являє собою змішану дисліпідемію. У певних варіантах здійснення захворювання являє собою гіперхолестеринемію. У певних варіантах здійснення сполука містить антисенсову сполуку, що націлюється на РО5КОУ. У певних варіантах здійснення сполука містить олігонуклеотид, що націлюється на РОСБКО. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 8-80 зв'язаних нуклеозидів і має послідовність нуклеїнових основ, яка містить щонайменше 8 суміжних нуклеїнових основ із будь-якої з послідовностей нуклеїнових основ під ЗЕ ІЮ МО: 3-1540. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 14-80 зв'язаних нуклеозидів і має послідовність нуклеїнових основ, яка містить послідовність нуклеїнових основ під будь-яким із «ЕО ІЮ МО: 3- 1540. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що складається з послідовності нуклеїнових основ під будь-яким із БЕО ІЮ МО: 3-1540. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 14-80 зв'язаних нуклеозидів, який має послідовність нуклеїнових основ, що містить будь-яку із ЕО ІЮ
МО5: 1016, 1528, 763, 1071, 1147, 1149, 1016, 955, 1195, та 353. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має послідовність нуклеїнових основ, яка складається з будь-якої із «ЕО ІЮ МО5: 1016, 1528, 763, 1071, 1147, 1149, 1016, 955, 1195, та 353. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення модифікований олігонуклеотид може мати довжину 10-30 зв'язаних нуклеозидів. У певних варіантах здійснення сполука являє собою
ІБІ5 863568, ІБІ5 863579, ІБІ5 863581, ІБІ5 863582, ІБІ5 863587, ІБІЗ 863633, ІБІ5 863655, ІБІЗ 863670, та І5БІ5 863681. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення сполука може бути однонитковою або двонитковою. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення сполука може являти собою антисенсову сполуку або олігомерну сполуку. У певних варіантах бо здійснення сполуку вводять індивідууму парентерально.
Певні варіанти здійснення охоплюють сполуку, що містить специфічний інгібітор РОКУ, для застосування в зниженні або пригніченні рівня холестерину ГО, зниженні або пригніченні рівнів р(а), індукуванні активності рецепторів ГО (ІГО-К) і регуляції гомеостазу холестерину ГО. за допомогою рецепторів ОЇ в індивідуума, що має серцево-судинне захворювання або характеризується ризиком його виникнення. У певних варіантах здійснення серцево-судинне захворювання являє собою дисліпідемію або гіперхолестеринемію. У певних варіантах здійснення сполука містить антисенсову сполуку, що націлюється на РОБКОУ. У певних варіантах здійснення сполука містить олігонуклеотид, що націлюється на РОБКОУ. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 8-80 зв'язаних нуклеозидів і має послідовність нуклеїнових основ, яка містить щонайменше 8 суміжних нуклеїнових основ із будь-якої з послідовностей нуклеїнових основ під ЗЕО ІЮ МО: 3-1540. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 14-80 зв'язаних нуклеозидів і має послідовність нуклеїнових основ, яка містить послідовність нуклеїнових основ під будь-яким із «ЕО ІЮ МО: 3-1540. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що складається з послідовності нуклеїнових основ під будь-яким із зЗЕО ІЮ МО: 3-1540. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 14-80 зв'язаних нуклеозидів, який має послідовність нуклеїнових основ, що містить будь-яку із ЗЕО ІЮ МО: 1016, 1528, 763, 1071, 1147, 1149, 1016, 955, 1195, та 353. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має послідовність нуклеїнових основ, яка складається з будь-якої із БЗЕО ІЮ
МО: 1016, 1528, 763, 1071, 1147, 1149, 1016, 955, 1195, та 353. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення модифікований олігонуклеотид може мати довжину 10-30 зв'язаних нуклеозидів. У певних варіантах здійснення сполука являє собою ІбБІ5 863568, ІБІ5 863579, ІБІ5 863581, ІБІ5 863582, ІБІ5 863587, ІБІЗ 863633, ІБІ5 863655, ІБІ5 863670, та ІБІЗ 863681. У будь- якому з вищезазначених варіантів здійснення сполука може бути однонитковою або двонитковою. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення сполука може являти собою антисенсову сполуку або олігомерну сполуку.
Певні варіанти здійснення охоплюють застосування сполуки, що містить специфічний інгібітор РОБКОУ, для виробництва або одержання лікарського препарату, призначеного для
Зо лікування захворювання, асоційованого з РСБКУ. Певні варіанти здійснення охоплюють застосування сполуки, що містить специфічний інгібітор РОЗКОУ, для одержання лікарського препарату, призначеного для лікування захворювання, асоційованого з РСОБКОУ. У певних варіантах здійснення захворювання являє собою серцево-судинне захворювання. У певних варіантах здійснення захворювання являє собою дисліпідемію. У певних варіантах здійснення захворювання являє собою змішану дисліпідемію. У певних варіантах здійснення захворювання являє собою гіперхолестеринемію. У певних варіантах здійснення сполука містить антисенсову сполуку, що націлюється на РОКУ. У певних варіантах здійснення сполука містить олігонуклеотид, що націлюється на РСО5КОУ. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 8-80 зв'язаних нуклеозидів і має послідовність нуклеїнових основ, яка містить щонайменше 8 суміжних нуклеїнових основ із будь-якої з послідовностей нуклеїнових основ під ЗЕО 0 МО: 3-1540. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 14-80 зв'язаних нуклеозидів і має послідовність нуклеїнових основ, яка містить послідовність нуклеїнових основ під будь-яким із ЗБЕО І МО: 3-1540. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що складається з послідовності нуклеїнових основ під будь-яким із ЗЕО ІЮ МО: 3-1540. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 14-80 зв'язаних нуклеозидів, який має послідовність нуклеїнових основ, що містить будь-яку із з«ЕО ІЮ МО5: 1016, 1528, 763, 1071, 1147, 1149, 1016, 955, 1195, та 353. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має послідовність
БО нуклеїнових основ, яка складається з будь-якої із БЕО ІЮО МО5: 1016, 1528, 763, 1071, 1147, 1149, 1016, 955, 1195, та 353. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення модифікований олігонуклеотид може мати довжину 10-30 зв'язаних нуклеозидів. У певних варіантах здійснення сполука являє собою Іб5І5 863568, ІБІ5 863579, ІБІ5 863581, ІБІ5 863582,
ІБІЗ 863587, ІБІ5 863633, ІБІЗ 863655, І5БІЗ 863670, та І5БІЗ 863681. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення сполука може бути однонитковою або двонитковою. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення сполука може являти собою антисенсову сполуку або олігомерну сполуку.
Певні варіанти здійснення охоплюють застосування сполуки, що містить специфічний інгібітор РОБКОУ, для виробництва або одержання лікарського препарату, призначеного для бо зниження або пригнічення рівнів холестерину ОЇ, зниження або пригнічення рівнів І! р(а),
індукування активності рецепторів ОЇ (101 -К) і регуляції гомеостазу холестерину ГО. за допомогою рецепторів ОЇ в індивідуума, що має серцево-судинне захворювання або характеризується ризиком його виникнення. У певних варіантах здійснення серцево-судинне захворювання являє собою дисліпідемію або гіперхолестеринемію. Певні варіанти здійснення охоплюють застосування сполуки, що містить специфічний інгібітор РО5КУ, для одержання лікарського препарату, призначеного для зниження або пригнічення рівнів холестерину І ОЇ, зниження або пригнічення рівнів І р(а), індукування активності рецепторів І ОІ (І01--К) і регуляції гомеостазу холестерину ОЇ за допомогою рецепторів ОЇ в індивідуума, що має серцево- судинне захворювання або характеризується ризиком його виникнення. У певних варіантах здійснення серцево-судинне захворювання являє собою дисліпідемію або гіперхолестеринемію.
У певних варіантах здійснення сполука містить антисенсову сполуку, що націлюється на РОБКО.
У певних варіантах здійснення сполука містить олігонуклеотид, що націлюється на РОБКУ. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 8- 80 зв'язаних нуклеозидів і має послідовність нуклеїнових основ, яка містить щонайменше 8 суміжних нуклеїнових основ із будь-якої з послідовностей нуклеїнових основ під 5ЕО ІЮ МО: 3- 1540. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 14-80 зв'язаних нуклеозидів і має послідовність нуклеїнових основ, яка містить послідовність нуклеїнових основ під будь-яким із 5ЕО І МО: 3-1540. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що складається з послідовності нуклеїнових основ під будь-яким із «ЕО ІЮ МО: 3-1540. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 14-80 зв'язаних нуклеозидів, який має послідовність нуклеїнових основ, що містить будь-яку із БЕО ІЮ МО5: 1016, 1528, 763, 1071, 1147, 1149, 1016, 955, 1195, та 353. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має послідовність нуклеїнових основ, яка складається з будь-якої із БЕО ІЮ МО5: 1016, 1528, 763, 1071, 1147, 1149, 1016, 955, 1195, та 353. У будь- якому з вищезазначених варіантів здійснення модифікований олігонуклеотид може мати довжину 10-30 зв'язаних нуклеозидів. У певних варіантах здійснення сполука являє собою ІБІ5 863568, ІБІ5 863579, ІБІ5 863581, ІБІ5 863582, ІБІ5 863587, ІІ 863633, ІБІЗ 863655, ІБІБ 863670, та І5БІ5 863681. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення сполука може бути
Зо однонитковою або двонитковою. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення сполука може являти собою антисенсову сполуку або олігомерну сполуку.
У будь-якому з вищезазначених способів або шляхів застосування сполука може націлюватися на РСБ5БКУ. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, наприклад, модифікований олігонуклеотид, що має довжину 8-80 зв'язаних нуклеозидів, що має довжину 10-30 зв'язаних нуклеозидів, що має довжину 12-30 зв'язаних нуклеозидів або що має довжину 20 зв'язаних нуклеозидів, або складається з нього. У певних варіантах здійснення модифікований олігонуклеотид є на щонайменше 80 95, 85 95, 90 Фо, 95 95 або 100 95 комплементарним будь-якій із послідовностей нуклеїнових основ, згаданих під 5ЕО
ІО МО: 1, 2, 1545-1550. У певних варіантах здійснення модифікований олігонуклеотид містить щонайменше один модифікований міжнуклеозидний зв'язок, щонайменше один модифікований цукор і/або щонайменше одну модифіковану нуклеїнову основу. У певних варіантах здійснення модифікований міжнуклеозидний зв'язок являє собою фосфотіоатний міжнуклеозидний зв'язок, модифікований цукор являє собою біциклічний цукор або 2'-О-метоксиетил, а модифікована нуклеїнова основа являє собою 5-метилцитозин. У певних варіантах здійснення модифікований олігонуклеотид містить геп-сегмент, що складається зі зв'язаних дезоксинуклеозидів; 5'-кінцевий фланговий сегмент, що складається зі зв'язаних нуклеозидів; і 3'-кінцевий фланговий сегмент, що складається зі зв'язаних нуклеозидів, де геп-сегмент розташований безпосередньо біля 5'- кінцевого флангового сегмента й 3'-кінцевого флангового сегмента й між ними, і де кожний нуклеозид кожного флангового сегмента містить модифікований цукор.
У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення модифікований олігонуклеотид має довжину 12-30, 15-30, 15-25, 15-24, 16-24, 17-24, 18-24, 19-24, 20-24, 19-22, 20-22, 16-20, або 17, або 20 зв'язаних нуклеозидів. У певних варіантах здійснення модифікований олігонуклеотид є на щонайменше 8095, 8595, 9095, 9595 або 10095 комплементарним будь-якій із послідовностей нуклеїнових основ, згаданих під 5БЕО ІЮО МО: 1, 2, 1545-1550. У певних варіантах здійснення модифікований олігонуклеотид містить щонайменше один модифікований міжнуклеозидний зв'язок, щонайменше один модифікований цукор і/або щонайменше одну модифіковану нуклеїнову основу. У певних варіантах здійснення модифікований міжнуклеозидний зв'язок являє собою фосфотіоатний міжнуклеозидний зв'язок, модифікований цукор являє собою біциклічний цукор або 2'-О-метоксиетил, а модифікована нуклеїнова основа бо являє собою 5-метилцитозин. У певних варіантах здійснення модифікований олігонуклеотид містить геп-сегмент, що складається зі зв'язаних 2'-дезоксинуклеозидів; 5'-кінцевий фланговий сегмент, що складається зі зв'язаних нуклеозидів; і З3'-кінцевий фланговий сегмент, що складається зі зв'язаних нуклеозидів, де геп-сегмент розташований безпосередньо біля 5'- кінцевого флангового сегмента й 3'-кінцевого флангового сегмента й між ними, і де кожний нуклеозид кожного флангового сегмента містить модифікований цукор.
У будь-якому з вищезазначених способів або шляхів застосування сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 14-30 зв'язаних нуклеозидів і має послідовність нуклеїнових основ, що містить будь-яку із 5ЕСО ІЮ МО: 3-1540, або складається з нього, де модифікований олігонуклеотид містить: геп-сегмент, що складається зі зв'язаних 2'--дезоксинуклеозидів;
Б'-кінцевий фланговий сегмент, що складається зі зв'язаних нуклеозидів; і 3'-кінцевий фланговий сегмент, що складається зі зв'язаних нуклеозидів; де геп-сегмент розташований між 5'-кінцевим фланговим сегментом і 3'-кінцевим фланговим сегментом, і де кожний нуклеозид кожного флангового сегмента містить модифікований цукор.
У будь-якому з вищезазначених способів або шляхів застосування сполука містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 16-80 зв'язаних нуклеїнових основ, або складається з нього, який має послідовність нуклеїнових основ, що містить послідовність, згадану під будь-яким із БЕО ІЮ МО5: 1016, 1528, 763, 1071, 1147, 1149, 1016, 955, 1195, та 353,, або складається з неї, де модифікований олігонуклеотид містить: геп-сегмент, що складається з десяти зв'язаних дезоксинуклеозидів; 5'-кінцевий фланговий сегмент, що складається з трьох зв'язаних нуклеозидів; і 3'-кінцевий фланговий сегмент, що складається з трьох зв'язаних нуклеозидів; де геп-сегмент розташований між 5'-кінцевим фланговим сегментом і 3'-кінцевим фланговим сегментом, де кожний нуклеозид кожного флангового сегмента містить СЕЇ-цукор; де кожний міжнуклеозидний зв'язок являє собою фосфотіоатний зв'язок; де кожний цитозин являє собою бБ-метилцитозин. У певних варіантах здійснення модифікований олігонуклеотид має довжину 16- 80 зв'язаних нуклеозидів. У певних варіантах здійснення модифікований олігонуклеотид має довжину 16-30 зв'язаних нуклеозидів.
У будь-якому з вищезазначених способів або шляхів застосування сполука містить І5І5
Зо 863633 або її сіль або складається з них, які мають наступну хімічну структуру:
Мне мно он М ноон о обо оз с о нм о мм
МН с ноон у Я, о о Фо не о М То о о МНоО 0 НВ-РЕО ее НВ-РЕО ; я пока Нр о «А. З ь а
МН М о т о о Є І о г б о ноон й зе о о о ї. о ї нЗ-в-о Мн ото НИ о нВ-р-о з о мо
МН о А, о те Ж о о о о М -о Мне нв-в-о г ще не-в-о мем о ММ мн. о, «ДА о о о з ї МН нВ-Р-о о м мно о. мо нВ-в-о те ь то о о ММ Мне о за о о нВ-Р-О мо нв-р-О зв о. о ря Ж ру 09 Мне
МН -р- М о 2 на. в о г а нВі-рР-О Го о мм ру о. о. КУ о о о о нв-в-о ОС ло р - у " о о М мен; 70. / о о о нв-р-о он о
У будь-якому з вищезазначених способів або шляхів застосування сполука містить І5І5 863633 або її сіль або складається з них, які мають наступну хімічну структуру:
о Мне Мн» ноон о о-в-о тр зе ре о нм о чи А, ною о «Хе о. Мото ун сі о носно о о о Фо пн е о М До о А о МН 85--0 я в8-р-о / в но клю тВ шк т З
МН М о ту о? о у о г 5 о ноон у о зе о о о Го о ї 8-Р-о Мн ною о Ов-рео в: о і о
Мн о А. о тр Ж о о б о оо МН Чв-б-о тр е8-Р-о М о ММ мн. о, «А о о. е о зв 8-р-о Ї о ци о мо
Ов8-в-о0 л М о ще о о за о -р- е9 вом в'р-о Гоін о о мо ру 09 Мне
Мне Ов-р-о дим ео ! ще 5-в-о г о. ММ о мо о о. у о у- Є о ет Ов-р-о м-н 5-0 Гн о ще о мо ) МТМ мн, -о- / о. о о
Ув-Б о он о
У будь-якому з вищезазначених способів або шляхів застосування сполука містить натрієву сіль І5І5 863633 або складається з неї, яка має наступну хімічну структуру: 5
МН» он о? ма ее Мне но о о-во «| за о ня о Мом А, кн о Же | о-/ о Мо
Сх) нон ї о й о Фо не оо М Ге о А ло ню р бебю фО нота Н у тр ж МО
Мн о мм о т о ма о с І о г 5 о ноон Ше о зе о о о о о ПО г З-Р-0 чн нот оВ о Ффв-ро зв ма о і о
МН ма о А, о. те же о о б о ою сю ФО ев-в-о М» ма о ММ кн, ее о «ДА о
Ма й М о о. оо з
Ф/8-Р-О Ї є М ун2 ма о мо ме вро т о о М м Мн при ; о о зе о -р- е 9 Ф Зо мо ме 8-р-о0 МН Ма о. 1 І о. ря Ж ву о о Мне
Од. в М Б:
МН 8-Р-0 е 9 з ї го ме 8-80 Гм ма 0 мм а о мо то / о о о о о е о Ов-рР-О М мо В-во Гн ме г А во мо ММ кн, 7о- / о о о
Ф'в-б-о он ма о
У будь-якому з вищезазначених способів або шляхів застосування сполуку можна вводити парентерально. Наприклад, у певних варіантах здійснення сполуку можна вводити за допомогою ін'єкції або інфузії Парентеральне введення включає підшкірне введення, внутрішньовенне введення, внутрішньом'язове введення, внутрішньоартеріальне введення, внутрішньоочеревинне введення або внутрішньочерепне введення, наприклад, інтратекальне або інтрацеребровентрикулярне введення.
Деякі сполуки
У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, можуть являти собою антисенсові сполуки. У певних варіантах здійснення антисенсова сполука містить олігомерну сполуку або складається з неї. У певних варіантах здійснення олігомерна сполука містить модифікований олігонуклеотид. У певних варіантах здійснення модифікований олігонуклеотид має послідовність нуклеїнових основ, комплементарну послідовності нуклеїнової кислоти- мішені.
У певних варіантах здійснення сполука, описана в даному документі, містить модифікований олігонуклеотид або складається з нього. У певних варіантах здійснення модифікований олігонуклеотид має послідовність нуклеїнових основ, комплементарну послідовності нуклеїнової кислоти-мішені.
У певних варіантах здійснення сполука або антисенсова сполука є однонитковою. Така однониткова сполука або антисенсова сполука містить олігомерну сполуку або складається з неї. У певних варіантах здійснення така олігомерна сполука містить олігонуклеотид і необов'язково кон'юговану групу або складається з них. У певних варіантах здійснення олігонуклеотид являє собою антисенсовий олігонуклеотид. У певних варіантах здійснення олігонуклеотид є модифікованим. У певних варіантах здійснення олігонуклеотид однониткової антисенсової сполуки або олігомерної сполуки містить самокомплементарну послідовність нуклеїнових основ.
У певних варіантах здійснення сполуки є двонитковими. Такі двониткові сполуки містять перший модифікований олігонуклеотид, що має ділянку, комплементарну нуклеїновій кислоті- мішені, і другий модифікований олігонуклеотид, що має ділянку, комплементарну першому модифікованому оолігонуклеотиду. У певних варіантах здійснення модифікований олігонуклеотид являє собою РНК-олігонуклеотид. У таких варіантах здійснення тимінова нуклеїнова основа в модифікованому олігонуклеотиді заміщена урациловою нуклеїновою основою. У певних варіантах здійснення сполука містить кон'юговану групу. У певних варіантах здійснення один із модифікованих олігонуклеотидів є кон'югованим. У певних варіантах здійснення обидва модифікованих олігонуклеотиди є кон'югованими. У певних варіантах здійснення перший модифікований олігонуклеотид є кон'югованим. У певних варіантах здійснення другий модифікований оолігонуклеотид є конюгованим. У певних варіантах здійснення перший модифікований олігонуклеотид має довжину 12-30 зв'язаних нуклеозидів, а другий модифікований олігонуклеотид має довжину 12-30 зв'язаних нуклеозидів. У певних варіантах здійснення один із модифікованих олігонуклеотидів має послідовність нуклеїнових основ, що містить щонайменше 8 суміжних нуклеїнових основ із будь-якої із ФЕО ІЮ МО: 3-1540.
У певних варіантах здійснення антисенсові сполуки є двонитковими. Такі двониткові антисенсові сполуки містять першу олігомерну сполуку, що має ділянку, комплементарну нуклеїновій кислоті-мішені, і другу олігомерну сполуку, що має ділянку, комплементарну першій олігомерній сполуці. Перша олігомерна сполука таких двониткових антисенсових сполук, як правило, містить модифікований олігонуклеотид і необов'язково кон'юговану групу або складається з них. Олігонуклеотид другої олігомерної сполуки такої двониткової антисенсової сполуки може бути модифікованим або немодифікованим. Кожна з олігомерних сполук двониткової антисенсової сполуки або обидві з них можуть містити кон'юговану групу.
Олігомерні сполуки двониткових антисенсових сполук можуть містити некомплементарні нуклеозиди кінців, що виступають.
Приклади однониткових і двониткових сполук включають без обмеження олігонуклеотиди, 5іКМА, олігонуклеотиди, що націлюються на тісгокМА, та однониткові сполуки для КМАЇ, такі як малі шпилькові РНК (5ПКМА), однониткові 5ікМА (55КМА) і міметики тісгоКМА.
У певних варіантах здійснення сполука, описана у даному документі, має послідовність нуклеїнових основ, яка, коли є записаною в напрямку 5-3, містить послідовність, зворотно комплементарну сегменту-мішені нуклеїнової кислоти-мішені, на яку вона націлюється.
У певних варіантах здійснення сполука, описана в даному документі, містить олігонуклеотид, що має довжину 10-30 зв'язаних субодиниць. У певних варіантах здійснення сполука, описана в даному документі, містить олігонуклеотид, що має довжину 12-30 зв'язаних субодиниць. У певних варіантах здійснення сполука, описана в даному документі, містить олігонуклеотид, що має довжину 12-22 зв'язані субодиниці. У певних варіантах здійснення сполука, описана в даному документі, містить олігонуклеотид, що має довжину 14-30 зв'язаних субодиниць. У певних варіантах здійснення сполука, описана в даному документі, містить олігонуклеотид, що має довжину 14-20 зв'язаних субодиниць. У певних варіантах здійснення сполука, описана в даному документі, містить олігонуклеотид, що має довжину 15-30 зв'язаних субодиниць. У певних варіантах здійснення сполука, описана в даному документі, містить олігонуклеотид, що має довжину 15-20 зв'язаних субодиниць. У певних варіантах здійснення сполука, описана в даному документі, містить олігонуклеотид, що має довжину 16-30 зв'язаних субодиниць. У певних варіантах здійснення сполука, описана в даному документі, містить олігонуклеотид, що має довжину 16-20 зв'язаних субодиниць. У певних варіантах здійснення сполука, описана в даному документі, містить олігонуклеотид, що має довжину 17-30 зв'язаних субодиниць. У певних варіантах здійснення сполука, описана в даному документі, містить олігонуклеотид, що має довжину 17-20 зв'язаних субодиниць. У певних варіантах здійснення сполука, описана в даному документі, містить олігонуклеотид, що має довжину 18-30 зв'язаних субодиниць. У певних варіантах здійснення сполука, описана в даному документі, містить олігонуклеотид, що має довжину 18-21 зв'язана субодиниця. У певних варіантах здійснення сполука, описана в даному документі, містить олігонуклеотид, що має довжину 18-20 зв'язаних субодиниць. У певних варіантах здійснення сполука, описана в даному документі, містить олігонуклеотид, що має довжину 20-30 зв'язаних субодиниць. Інакше кажучи, такі олігонуклеотиди мають довжину 12-30 зв'язаних субодиниць, 14-30 зв'язаних субодиниць, 14-20 субодиниць, 15-30 субодиниць, 15-20 субодиниць, 16-30 субодиниць, 16-20 субодиниць, 17-30 субодиниць, 17-20 субодиниць, 18-30 субодиниць, 18-20 субодиниць, 18-21 субодиниця, 20-30 субодиниць або 12-22 зв'язані субодиниці відповідно. У певних варіантах здійснення сполука, описана в даному документі, містить олігонуклеотид, що має довжину 14 зв'язаних субодиниць. 60 У певних варіантах здійснення сполука, описана в даному документі, містить олігонуклеотид, що має довжину 16 зв'язаних субодиниць. У певних варіантах здійснення сполука, описана в даному документі, містить олігонуклеотид, що має довжину 17 зв'язаних субодиниць. У певних варіантах здійснення сполука, описана в даному документі, містить олігонуклеотид, що має довжину 18 зв'язаних субодиниць. У певних варіантах здійснення сполука, описана в даному документі, містить олігонуклеотид, що має довжину 19 зв'язаних субодиниць. У певних варіантах здійснення сполука, описана в даному документі, містить олігонуклеотид, що має довжину 20 зв'язаних субодиниць. В інших варіантах здійснення сполука, описана в даному документі, містить олігонуклеотид із 8-80, 12-50, 13-30, 13-50, 14-30, 14-50, 15-30, 15-50, 16-30, 16-50, 17-30, 17-50, 18-22, 18-24, 18-30, 18-50, 19-22, 19-30, 19-50 або 20-30 зв'язаних субодиниць. У певних подібних варіантах здійснення сполука, описана в даному документі, містить олігонуклеотид, що має довжину 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24,25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, Аб, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 178, 79, або 80 зв'язаних субодиниць або довжину в діапазоні, обмеженому будь-якими двома з вищенаведених значень. У певних варіантах здійснення зв'язані субодиниці являють собою нуклеотиди, нуклеозиди або нуклеїнові основи.
У певних варіантах здійснення сполука може додатково містити додаткові компоненти або елементи, такі як кон'югована група, які приєднані до олігонуклеотиду. У певних варіантах здійснення такі сполуки являють собою антисенсові сполуки. У певних варіантах здійснення такі сполуки являють собою олігомерні сполуки. У варіантах здійснення, у яких кон'югована група містить нуклеозид (тобто нуклеозид, який зв'язує кон'юЮговану групу з олігонуклеотидом), нуклеозид кон'югованої групи не враховується в довжині олігонуклеотиду.
У певних варіантах здійснення сполуки можуть бути вкороченими або усіченими. Наприклад, одна субодиниця може бути вилучена з 5'-кінця (5'-кінцеве усікання) або альтернативно з 3'- кінця (3"-кінцеве усікання). В укороченої або усіченої сполуки, що націлюється на нуклеїнову кислоту РСБ5КО, можуть бути вилучені дві субодиниці з 5'-кінця або альтернативно можуть бути вилучені дві субодиниці з 3'-кінця сполуки. Альтернативно видалені нуклеозиди можуть бути розподілені у всій сполуці.
За наявності в подовженій сполуці однієї додаткової субодиниці додаткова субодиниця може
Зо бути розташована на 5- або 3'-кінці сполуки. За наявності двох або більше додаткових субодиниць додані субодиниці можуть прилягати одна до одної, наприклад, у сполуці, що має дві субодиниці, додані на 5'-кінці (5'-кінцеве додавання) або альтернативно на 3'-кінці (3'-кінцеве додавання) сполуки. Альтернативно додані субодиниці можуть бути розподілені у всій сполуці.
Можна збільшити або зменшити довжину сполуки, такої як олігонуклеотид, і/або ввести незбіжні основи без усунення активності (М/ооїї єї а!. Ргос. Маї!. Асад. 5сі. ОБА 1992, 89:7305- 7309; Сацівсні єї аї. 9). Майї). Сапсег Іп5і. Магсп 2001, 93:463-471; Манег апа Роїпіск Мис. Асіа.
Вез. 1998, 16:3341-3358). Однак, здавалося б, невеликі зміни в послідовності, хімічних структурах і мотивах олігонуклеотиду можуть сильно вплинути на одну або декілька з багатьох властивостей, необхідних для клінічного дослідження (зеїй еї аї. У. Мед. Спет. 2009, 52, 10; Едії еїаї.. Ат. Спет. 5ос. 2011, 133, 16642).
У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, являють собою сполуки на основі інтерферувальної РНК (для ЕМАЇї), які включають у себе сполуки на основі двониткової РНК (що також називаються короткими інтерферувальними РНК або 5ікМА) і сполуки на основі однониткової КМАї (або 55КМА). Такі сполуки здійснюють свою функцію щонайменше частково за допомогою сигнального шляху КіІЗС із руйнуванням і/або секвестрацією нуклеїнової кислоти-мішені (отже, включають у себе сполуки на основі тісто КМА/міметиків тісгоМА). Мається на увазі, що використовуваний у даному документі термін "5ікМА" еквівалентний іншим термінам, використовуваним для опису молекул нуклеїнової кислоти, які здатні опосередковувати КМАЇї, специфічну щодо послідовності, наприклад, короткій інтерферувальній РНК (5ікМА), двонитковій РНК (а5КМА), тісгокМА (тікМА), короткій шпильковій РНК (5ПКМА), короткому інтерферувальному олігонуклеотиду, короткій інтерферувальній нуклеїновій кислоті, короткому інтерферувальному модифікованому олігонуклеотиду, хімічно модифікованій 5ікМА, РНК для посттранскрипційного сайленсингу генів (рІ5АМА) й іншим. Крім того, мається на увазі, що використовуваний у даному документі термін "КМАі" еквівалентний іншим термінам, використовуваним для опису РНК-інтерференції, специфічної щодо послідовності, таким як посттранскрипційний сайленсинг генів, пригнічення трансляції або епігенетичні механізми.
У певних варіантах здійснення сполука, описана в даному документі, може містити будь-яку з описаних у даному документі олігонуклеотидних послідовностей, що націлюються на РОКУ. бо У певних варіантах здійснення сполука може бути двонитковою. У певних варіантах здійснення сполука містить першу нитку, що містить фрагмент із щонайменше 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, або 20 суміжних нуклеїнових основ із будь-якої із ФЕО ІЮ МО: 3-1540, і другу нитку. У певних варіантах здійснення сполука містить першу нитку, що містить послідовність нуклеїнових основ під будь-яким із БЕО ІЮ МО: 3-1540, і другу нитку. У певних варіантах здійснення сполука містить рибонуклеотиди, при цьому перша нитка містить урацил ()) замість тиміну (Т) у будь- якій із 5ЕО ІЮ МО: 3-1540. У певних варіантах здійснення сполука містить (і) першу нитку, що містить послідовність нуклеїнових основ, комплементарну сайту в РОКУ, на який націлюється будь-яка із ЗЕО ІЮ МО: 3-1540, і (ії) другу нитку. У певних варіантах здійснення сполука містить один або декілька модифікованих нуклеотидів, у яких у 2'- положенні в цукрі міститься галоген (такий як група фтору; 2'-Е) або міститься алкоксигрупа (така як метоксигрупа; 2'-ОМе). У певних варіантах здійснення сполука містить щонайменше одну 2'-Е-модифікацію цукру та щонайменше одну 2'-ОМе-модифікацію цукру. У певних варіантах здійснення щонайменше одна 2"-Е-модифікація цукру й щонайменше одна 2'-ОМе-модифікація цукру розташовані в порядку, що чергується, протягом щонайменше 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, або 20 суміжних нуклеїнових основ уздовж нитки сполуки на основі а5КМА. У певних варіантах здійснення сполука містить між суміжними нуклеотидами один або декілька зв'язків, відмінних від фосфодіестерного зв'язку, що зустрічається в природі. Приклади таких зв'язків включають фосфорамідні, фосфотіоатні й фосфодитіоатні зв'язки. Сполуки також можуть являти собою хімічно модифіковані молекули нуклеїнових кислот, як розкрито в патенті США Мо 6673661. В інших варіантах здійснення сполука містить одну або дві кеповані нитки, як розкрито, наприклад, у УМО 00/63364, поданій 19 квітня 2000 р.
У певних варіантах здійснення перша нитка сполуки являє собою напрямну нитку 5ікМА, а друга нитка сполуки являє собою супровідну нитку 5ікМА. У певних варіантах здійснення друга нитка сполуки комплементарна першій нитці. У певних варіантах здійснення кожна нитка сполуки має довжину 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, або 23 зв'язаних нуклеозидів. У певних варіантах здійснення перша або друга нитка сполуки може містити кон'юговану групу.
У певних варіантах здійснення сполука, описана в даному документі, може містити будь-яку з описаних у даному документі олігонуклеотидних послідовностей, що націлюються на РОКУ.
У певних варіантах здійснення сполука є однонитковою. У певних варіантах здійснення така
Зо сполука являє собою однониткову сполуку для КМАЇї (55КМАЇ). У певних варіантах здійснення сполука містить фрагмент із щонайменше 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, або 20 суміжних нуклеїнових основ із будь-якої із ЗЕО ІЮ МО: 3-1540. У певних варіантах здійснення сполука містить послідовність нуклеїнових основ під будь-яким із ЗЕО ІЮ МО: 3-1540. У певних варіантах здійснення сполука містить рибонуклеотиди, при цьому урацил (О) розташований на місці тиміну (Т) у будь-якій із ФЕО ІЮ МО: 3-1540. У певних варіантах здійснення сполука містить послідовність нуклеїнових основ, комплементарну сайту в РО5КО, на який націлюється будь-яка із ЗЕБЕО І МО: 3-1540. У певних варіантах здійснення сполука містить один або декілька модифікованих нуклеотидів, у яких у 2'-положенні в цукрі міститься галоген (такий як група фтору; 2-Е) або міститься алкоксигрупа (така як метоксигрупа; 2'-ОМе). У певних варіантах здійснення сполука містить щонайменше одну 2'-Е-модифікацію цукру та щонайменше одну 2-
ОМе-модифікацію цукру. У певних варіантах здійснення щонайменше одна 2'-Е-модифікація цукру та щонайменше одна 2'-ОМе-модифікація цукру розташовані в порядку, що чергується, протягом щонайменше 2, 3, 4,5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, або 20 суміжних нуклеїнових основ уздовж нитки сполуки. У певних варіантах здійснення сполука містить між суміжними нуклеотидами один або декілька зв'язків, відмінних від фосфодіестерного зв'язку, що зустрічається в природі. Приклади таких зв'язків включають фосфорамідні, фосфотіоатні й фосфодитіоатні зв'язки. Сполуки також можуть являти собою хімічно модифіковані молекули нуклеїнових кислот, як розкрито в патенті США Мо 6673661. В інших варіантах здійснення сполука містить кеповану нитку, як розкрито, наприклад, у УМО 00/63364, поданій 19 квітня 2000 р. У певних варіантах здійснення сполука складається з 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 або 23 зв'язаних нуклеозидів. У певних варіантах здійснення сполука може містити кон'юговану групу.
У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, містять модифіковані олігонуклеотиди. Певні модифіковані олігонуклеотиди мають один або декілька центрів асиметрії й тому утворюють енантіомери, діастереомери й інші стереоізомерні конфігурації, які можна визначати з погляду абсолютної стереохімії як (К) або (5), як а або ВД, як, наприклад, у випадку з аномерами цукрів, або як (2) або (І), як, наприклад, у випадку з амінокислотами тощо.
У модифіковані олігонуклеотиди, передбачені в даному документі, включені всі такі можливі ізомери, у тому числі їхні рацемічні й оптично чисті форми, якщо не зазначене інше. Аналогічно також включені всі цис- і транс-ізомери й таутомерні форми.
Сполуки, описані в даному документі, включають у себе варіанти, в яких один або декілька атомів замінені нерадіоактивним ізотопом або радіоактивним ізотопом зазначеного елемента.
Наприклад, сполуки згідно з даним документом, які містять атоми водню, охоплюють усі можливі заміщення дейтерієм кожного з атомів водню "Н. Ізотопні заміщення, охоплювані сполуками згідно з даним документом, включають без обмеження: "Н або ЗН замість "Н, "ЗС або 146 замість 120, "М замість "М, 770 або "80 замість "50, а також 935, 315, 3555 або 365 замість 9325.
У певних варіантах здійснення заміщення нерадіоактивними ізотопами можуть надавати сполуці нові властивості, які є сприятливими для її застосування як інструмента терапії або досліджень.
У певних варіантах здійснення заміщення радіоактивними ізотопами можуть робити сполуку придатною для дослідницьких або діагностичних цілей, таких як візуалізаційний аналіз.
Деякі механізми
У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, містять модифіковані олігонуклеотиди або складаються з них. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, являють собою антисенсові сполуки. У певних варіантах здійснення сполуки містять олігомерні сполуки. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, здатні гібридизуватися з нуклеїновою кислотою-мішенню, що зумовлює щонайменше одну форму антисенсової активності. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, вибірково впливають на одну або декілька нуклеїнових кислот-мішеней. Такі сполуки містять послідовність нуклеїнових основ, яка гібридизується з однією або декількома нуклеїновими кислотами-мішенями, що зумовлює одну або декілька форм бажаної антисенсової активності, і не гібридизується з однією або декількома нуклеїновими кислотами, що не є мішенями, або не гібридизується з однією або декількома нуклеїновими кислотами, що не є мішенями, таким чином, що це зумовлює значну небажану антисенсову активність.
За певних форм антисенсової активності гібридизація сполуки, описаної в даному документі, із нуклеїновою кислотою-мішенню зумовлює залучення білка, який розщеплює нуклеїнову кислоту-мішень. Наприклад, певні сполуки, описані в даному документі, зумовлюють опосередковане РНКазою Н розщеплення нуклеїнової кислоти-мішені. РНКаза Н являє собою клітинну ендонуклеазу, яка розщеплює нитку РНК у дуплексі РНК:ДНК. ДНК у такому дуплексі
РНЕ:ДНК не обов'язково повинна бути немодифікованою ДНК. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, є досить "ДНК-подібними", щоб викликати активність
РНКази Н. Крім того, у певних варіантах здійснення допускаються один або декілька нуклеозидів, що не є ДНК-подібними, у геп-сегменті гепмера.
За певних форм антисенсової активності сполуки, описані в даному документі, або фрагмент сполуки включається до складу РНК-індуковного комплексу сайленсингу (КІС), що зрештою зумовлює розщеплення нуклеїнової кислоти-мішені. Наприклад, певні сполуки, описані в даному документі, зумовлюють розщеплення нуклеїнової кислоти-мішені за допомогою білка
Агдопаше. Сполуки, які включаються до складу КІЗС, є сполуками для КМАЇї. Сполуки для КМАЇ можуть бути двонитковими (5ікМА) або однонитковими (55КМА).
У певних варіантах здійснення гібридизація сполук, описаних у даному документі, із нуклеїновою кислотою-мішенню не зумовлює залучення білка, який розщеплює нуклеїнову кислоту-мішень. У певних подібних варіантах здійснення гібридизація сполуки з нуклеїновою кислотою-мішенню зумовлює зміну сплайсингу нуклеїнової кислоти-мішені. У певних варіантах здійснення гібридизація сполуки з нуклеїновою кислотою-мішенню зумовлює пригнічення з'єднувальної взаємодії між нуклетновою кислотою-мішенню й білком або іншою нуклеїновою кислотою. У певних подібних варіантах здійснення гібридизація сполуки з нуклеїновою кислотою-мішенню зумовлює зміну трансляції нуклеїнової кислоти-мішені.
Форми антисенсової активності можна спостерігати безпосередньо або опосередковано. У певних варіантах здійснення спостереження або виявлення антисенсової активності передбачає спостереження або виявлення зміни кількості нуклеїнової кислоти-мішені або білка, що кодується такою нуклеїновою кислотою-мішенню, зміни співвідношення сплайс-варіантів нуклеїнової кислоти або білка й/або фенотипової зміни в клітині або у тварини.
Нуклеїнові кислоти-мішені, ділянки-мішені й нуклеотидні послідовності
У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, містять олігонуклеотид, що містить ділянку, комплементарну нуклеїновій кислоті-мішені, або складаються з нього. У певних варіантах здійснення нуклеїнова кислота-мішень являє собою молекулу ендогенної РНК.
У певних варіантах здійснення нуклеїнова кислота-мішень кодує білок. У певних подібних варіантах здійснення нуклеїнова кислота-мішень вибрана з теМА і пре-тЕКМА, що містить інтронні, екзонні й нетрансльовані ділянки. У певних варіантах здійснення РНК-мішень являє собою тКМА. У певних варіантах здійснення нуклеїнова кислота-мішень являє собою пре- 60 ТЕМА. У певних подібних варіантах здійснення ділянка-мішень повністю перебуває в межах інтрона. У певних варіантах здійснення ділянка-мішень охоплює екзон-інтронне зчленування. У певних варіантах здійснення щонайменше 50 95 ділянки-мішені перебуває в межах інтрона.
Нуклеотидні послідовності, які кодують РОБ5КОУ, включають без обмеження наступні: Мо у
КегЗЕО і Мо доступу в СЕМВАМК ММ 174936.3 (5БО ІО МО: 1), Ме доступу в СЕМВАМК
МС 000001.11 із відсіченими нуклеотидами 55036001-55068000 (5ЕО ІЮ МО: 2), Мо доступу в
СЕМВАМК АК1Т24635.1 (5ЕО ІЮО МО: 1545), Мо доступу в СЕМВАМК МТ 032977.8 із відсіченими нуклеотидами 25475000-25504000 (5ЕО ІО МО: 1546), Мо доступу в СЕМВАМК БАО092236.1 (5ЕО
ІО МО: 1547), Мо доступу в ЗОСЕМВАМК ЮА8О03830.1 (5ЕО ІО МО: 1548), Ме доступу в СЕМВАМК росз352135.1 (ЗЕО ІЮ МО: 1549) і Мо доступу в ЗЕМВАМК МЕ. 110451.1 (ЗЕО ІО МО: 1550).
Гібридизація
У деяких варіантах здійснення між сполукою, розкритою у даному документі, і нуклеїновою кислотою РОБКУ відбувається гібридизація. Найпоширеніший механізм гібридизації передбачає утворення водневих зв'язків (наприклад, утворення водневих зв'язків за типом уотсон- криківської, хугстинівської або зворотної хугстинівської взаємодії) між комплементарними нуклеїновими основами молекул нуклеїнової кислоти.
Гібридизація може відбуватися за різних умов. Умови гібридизації залежать від послідовності й визначаються природою й складом молекул нуклеїнової кислоти, що підлягають гібридизації.
Способи визначення того, чи може послідовність специфічно гібридизуватися з нуклеїновою кислотою-мішенню, добре відомі з рівня техніки. У певних варіантах здійснення сполуки, передбачені в даному документі, можуть специфічно гібридизуватися з нуклеїновою кислотою
РОКУ.
Комплементарність
Стверджують, що олігонуклеотид є комплементарним іншій нуклеїновій кислоті, якщо послідовність нуклеїнових основ такого олігонуклеотиду або однієї або декількох його ділянок відповідає послідовності нуклеїнових основ іншого олігонуклеотиду або нуклеїнової кислоти або однієї або декількох їхніх ділянок під час вирівнювання двох послідовностей нуклеїнових основ у протилежних напрямках. Описані в даному документі збіги нуклеїнових основ або комплементарні нуклеїнові основи обмежені наступними парами: аденін (А) і тимін (Т), аденін
Зо (А) та урацил (М), цитозин (С) і гуанін (С) і 5-метилцитозин (т) і гуанін (С), якщо не зазначене інше. Комплементарні олігонуклеотиди й/або нуклеїнові кислоти не повинні характеризуватися комплементарністю нуклеїнових основ за кожним нуклеозидом і можуть містити одну або декілька розбіжностей нуклеїнових основ. Олігонуклеотид є повністю комплементарним або на 100 956 комплементарним, якщо такі олігонуклеотиди характеризуються збігами нуклеїнових основ за кожним нуклеозидом без жодних розбіжностей нуклеїнових основ.
У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, містять модифіковані олігонуклеотиди або складаються з них. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, являють собою антисенсові сполуки. У певних варіантах здійснення сполуки містять олігомерні сполуки. Некомплементарні нуклеїнові основи між сполукою і нуклеїновою кислотою РСЗКОУО можуть допускатися за умови, що сполука зберігає здатність специфічно гібридизуватися з нуклеїновою кислотою-мішенню. До того ж сполука може гібридизуватися з одним або декількома сегментами нуклеїнової кислоти РОКУ таким чином, що проміжні або суміжні сегменти не беруть участі в події гібридизації (наприклад, з утворенням петельної структури, розбіжності або шпилькової структури).
У певних варіантах здійснення сполуки, передбачені в даному документі, або їхній визначений фрагмент є комплементарними нуклеїновій кислоті РС5КОУ, її ділянці-мішені, сегменту-мішені або визначеному фрагменту на величину, яка становить, яка щонайменше становить або яка становить до 70 95, 80 95, 85 95, 86 95, 87 95, 88 9, 89 95, 90 95, 91 о, 92 95, 93 о, 94 96, 95 905, 96 9, 97 У, 98 9, 99 95, або 100 95. У певних варіантах здійснення сполуки, передбачені в даному документі, або їхній визначений фрагмент є комплементарними нуклеїновій кислоті РОБ5КО, її ділянці-мішені, сегменту-мішені або визначеному фрагменту на 70 96-75 90, 75 Уо-80 90, 80 95-85 90, 85 90-90 У, 90 90-95 95, 95 9У0-100 95 або будь-яку величину в межах цих діапазонів. Відсоток комплементарності сполуки щодо нуклеїнової кислоти-мішені можна визначити за допомогою стандартних способів.
Наприклад, сполука, в якій 18 із 20 нуклеїнових основ сполуки є комплементарними ділянці- мішені й, отже, будуть специфічно гібридизуватися, буде комплементарною на 90 відсотків. У цьому прикладі інші некомплементарні нуклеїнові основи можуть утворювати кластери або чергуватися з комплементарними нуклеїновими основами й не повинні бути суміжними одна з одною або з комплементарними нуклеїновими основами. Відповідно, сполука, довжина якої бо становить 18 нуклеїнових основ, що має чотири некомплементарні нуклеїнові основи, які фланковані двома ділянками, повністю комплементарними нуклеїновій кислоті-мішені, буде характеризуватися загальною комплементарністю з нуклеїтновою кислотою-мішенню, що становить 77,8 95. Відсоток комплементарності сполуки з ділянкою нуклеїнової кислоти-мішені можна визначити звичайним чином за допомогою програм ВІ А5бТ (засобів пошуку основного локального вирівнювання) і програм РомжетгВІ А5Т, відомих із рівня техніки (Ай5зепиї еї аї., 9. Мо.
Віо!., 1990, 215, 403-410; 7/папу апа Мадаєп, Сепоте Вез., 1997, 7, 649-656). Відсоток гомології, ідентичності або комплементарності послідовностей можна визначити, наприклад, за допомогою програми Сар (М/ізсопзіп зедиепсе Апаїузіз РасКаде, версія 8 для Опіх, Сепеїйс5
Сотршег гор, МОпімегейу Кезеагсп РагкК, Медісон, Вісконсин, США), використовуючи налаштування за замовчуванням, в якій використовується алгоритм Сміта-Уотермана (Адм.
Аррі. Мамт., 1981, 2, 482-489).
У певних варіантах здійснення сполуки, описані у даному документі, або їхні визначені фрагменти є повністю комплементарними (тобто на 100 95 комплементарними) нуклеїновій кислоті-мішені або її визначеному фрагменту. Наприклад, сполука може бути повністю комплементарною нуклеїновій кислоті РОБКО, або її ділянці-мішені, або сегменту-мішені, або послідовності-мішені. Як використовується в даному документі, "повністю комплементарна" означає, що кожна нуклеїнова основа сполуки є комплементарною відповідній нуклеїновій основі нуклеїнової кислоти-мішені. Наприклад, сполука з 20 нуклеїнових основ є повністю комплементарною послідовності-мішені довжиною 400 нуклеїнових основ за умови, що в нуклеїновій кислоті-мішені є відповідний фрагмент із 20 нуклеїнових основ, який є повністю комплементарним сполуці. "Повністю комплементарний" також можна використовувати щодо визначеного фрагмента першої й/або другої нуклеїнової кислоти. Наприклад, фрагмент із 20 нуклеїнових основ у сполуці з 30 нуклеїнових основ може бути "повністю комплементарним" послідовності-мішені довжиною 400 нуклеїнових основ. Фрагмент із 20 нуклеїнових основ у сполуці із 30 нуклеїнових основ є повністю комплементарним послідовності-мішені, якщо в послідовності-мішені є відповідний фрагмент із 20 нуклеїнових основ, в якому кожна нуклеїнова основа є комплементарною нуклеїновій основі у фрагменті із 20 нуклеїнових основ у сполуці. У той самий час вся сполука із 30 нуклеїнових основ може бути або може не бути повністю комплементарною послідовності-мішені залежно від того, чи є інші 10 нуклеїнових основ у
Зо сполуці також комплементарними послідовності-мішені.
У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, містять одну або декілька незбіжних нуклеїнових основ щодо нуклеїнової кислоти-мішені. У певних подібних варіантах здійснення антисенсова активність щодо мішені знижується завдяки такій розбіжності, але активність щодо молекули, що не є мішенню, знижується на ще більшу величину. Таким чином, у певних подібних варіантах здійснення поліпшується вибірковість сполуки. У певних варіантах здійснення розбіжність має конкретне місце розташування в межах олігонуклеотиду, що має гепмерний мотив. У певних подібних варіантах здійснення розбіжність перебуває в положенні 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 від 5'-кінця ділянки гепа. У певних подібних варіантах здійснення розбіжність перебуває в положенні 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 від 3'-кінця ділянки гепа. У певних подібних варіантах здійснення розбіжність перебуває в положенні 1, 2, З або 4 від 5'- кінця флангової ділянки. У певних подібних варіантах здійснення розбіжність перебуває в положенні 4, 3, 2 або 1 від 3'-кінця флангової ділянки. У певних варіантах здійснення розбіжність має конкретне місце розташування в межах олігонуклеотиду, що не має гепмерного мотиву. У певних подібних варіантах здійснення розбіжність перебуває в положенні 1, 2, 3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, або 12 від 5'-кінця олігонуклеотиду. У певних подібних варіантах здійснення розбіжність перебуває в положенні 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, або 12 від 3-кінця олігонуклеотиду.
Місце розташування некомплементарної нуклеїнової основи може перебувати на 5'-кінці або на 3"-кінці сполуки. Альтернативно некомплементарні нуклеїнова основа або нуклеїнові основи можуть перебувати у внутрішньому положенні сполуки. За наявності двох або більше некомплементарних нуклеїнових основ вони можуть бути суміжними (тобто зв'язаними) або несуміжними. В одному варіанті здійснення некомплементарна нуклеїнова основа розташована у фланговому сегменті гепмерного олігонуклеотиду.
У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, довжина яких становить або становить до 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, або 20 нуклеїнових основ, містять не більше ніж 4, не більше ніж 3, не більше ніж 2 або не більше ніж 1 некомплементарну нуклеїнову основу щодо нуклеїнової кислоти-мішені, такої як нуклеїнова кислота РСОБ5КОУ, або її визначеного фрагмента.
У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, довжина яких становить або становить до 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, або 30 60 нуклеїнових основ, містять не більше ніж 6, не більше ніж 5, не більше ніж 4, не більше ніж 3, не більше ніж 2 або не більше ніж 1 некомплементарну нуклеїнову основу щодо нуклеїнової кислоти-мішені, такої як нуклеїнова кислота РОЗКО, або її визначеного фрагмента.
У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, також включають у себе ті сполуки, які Є комплементарними фрагменту нуклеїнової кислоти-мішені. Як використовується в даному документі, "фрагмент" стосується визначеної кількості суміжних (тобто зв'язаних) нуклеїнових основ у межах ділянки або сегмента нуклеїнової кислоти-мішені. "Фрагмент" також може стосуватися визначеної кількості суміжних нуклеїнових основ у сполуці... У певних варіантах здійснення сполуки є комплементарними фрагменту із щонайменше 8 нуклеїнових основ у сегменті-мішені. У певних варіантах здійснення сполуки є комплементарними фрагменту із щонайменше 9 нуклеїнових основ у сегменті-мішені. У певних варіантах здійснення сполуки є комплементарними фрагменту із щонайменше 10 нуклеїнових основ у сегменті-мішені. У певних варіантах здійснення сполуки є комплементарними фрагменту із щонайменше 11 нуклеїнових основ у сегменті-мішені. У певних варіантах здійснення сполуки є комплементарними фрагменту із щонайменше 12 нуклеїнових основ у сегменті-мішені. У певних варіантах здійснення сполуки є комплементарними фрагменту із щонайменше 13 нуклеїнових основ у сегменті-мішені. У певних варіантах здійснення сполуки є комплементарними фрагменту із щонайменше 14 нуклеїнових основ у сегменті-мішені. У певних варіантах здійснення сполуки є комплементарними фрагменту із щонайменше 15 нуклеїнових основ у сегменті-мішені. У певних варіантах здійснення сполуки є комплементарними фрагменту із щонайменше 16 нуклеїнових основ у сегменті-мішені. Також передбачаються сполуки, які є комплементарними фрагменту із щонайменше 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 або більше нуклеїнових основ у сегменті-мішені або фрагменту в діапазоні, обмеженому будь-якими двома із цих значень.
Ідентичність
Сполуки, передбачені в даному документі, також можуть характеризуватися визначеним відсотком ідентичності з конкретною нуклеотидною послідовністю, ЗЕО ІЮ МО або сполукою, представленою під конкретним номером ОМ, або їхнім фрагментом. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, являють собою антисенсові сполуки або олігомерні сполуки. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі,
Зо являють собою модифіковані олігонуклеотиди. Як використовується в даному документі, сполука є ідентичною послідовності, розкритій у даному документі, якщо вона має таку саму здатність утворювати пари нуклеїнових основ. Наприклад, РНК, яка містить урацил замість тимідину в розкритій послідовності ДНК, буде вважатися ідентичною послідовності ДНК, оскільки як урацил, так і тимідин утворюють пари з аденіном. Також передбачаються укорочені й подовжені варіанти сполук, описаних у даному документі, а також сполуки, що мають неідентичні основи щодо сполук, передбачених у даному документі. Неідентичні основи можуть прилягати одна до одної або бути розподілені у всій сполуці. Відсоток ідентичності сполуки розраховують за кількістю основ, які мають ідентичні властивості утворення пар основ порівняно з послідовністю, з якою її порівнюють.
У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, або їхні фрагменти є ідентичними одній або декільком сполукам або ЗЕО ІЮ МО або їхньому фрагменту, розкритим у даному документі, на величину, що становить або становить щонайменше 70 95, 75 90, 80 95, 85 то, 90 то, 91 то, 92 то, 93 то, 94 то, 95 то, 96 то, 97 то, 98 то, 99 95 або 100 95. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, є ідентичними на приблизно 70 95, 75 Фо, 80 Об, 85 96, 90 95, 91 9, 92 Фо, 93 95, 94 9, 95 95, 96 У, 97 У, 98 95, або 99 95 або будь-яку відсоткову величину між такими значеннями щодо конкретної нуклеотидної послідовності, з«»ЕО ІЮ МО або сполуки, представленої під конкретним номером ІОМ, або їхнього фрагмента, при цьому сполуки містять олігонуклеотид, що має одну або декілька незбіжних нуклеїнових основ. У певних подібних варіантах здійснення розбіжність перебуває в положенні 1, 2, 3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, або 12 від 5'-кінця олігонуклеотиду. У певних подібних варіантах здійснення розбіжність перебуває в положенні 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, або 12 від 3-кінця олігонуклеотиду.
У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, містять антисенсові сполуки або складаються з них. У певних варіантах здійснення фрагмент антисенсової сполуки порівнюють із фрагментом однакової довжини в нуклеїновій кислоті-мішені. У певних варіантах здійснення фрагмент із 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, або 25 нуклеїнових основ порівнюють із фрагментом однакової довжини в нуклеїновій кислоті-мішені.
У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, містять олігонуклеотиди або складаються з них. У певних варіантах здійснення фрагмент олігонуклеотиду порівнюють із фрагментом однакової довжини в нуклеїновій кислоті-мішені. У певних варіантах здійснення
Зо фрагмент із 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, або 25 нуклеїнових основ порівнюють із фрагментом однакової довжини в нуклеїновій кислоті-мішені.
Деякі модифіковані сполуки
У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, містять олігонуклеотиди, що складаються зі зв'язаних нуклеозидів, або складаються 3 них.
Олігонуклеотиди можуть являти собою немодифіковані олігонуклеотиди (РНК або ДНК) або можуть являти собою модифіковані олігонуклеотиди. Модифіковані олігонуклеотиди містять щонайменше одну модифікацію порівняно з немодифікованою РНК або ДНК (тобто містять щонайменше один модифікований нуклеозид (що містить модифікований цукровий компонент
Мабо модифіковану нуклеїнову основу) ійабо щонайменше один модифікований міжнуклеозидний зв'язок).
А. Модифіковані нуклеозиди
Модифіковані нуклеозиди містять модифікований цукровий компонент або модифіковану нуклеїнову основу або як модифікований цукровий компонент, так і модифіковану нуклеїнову основу. 1. Модифіковані цукрові компоненти
У певних варіантах здійснення цукрові компоненти являють собою небіциклічні модифіковані цукрові компоненти. У певних варіантах здійснення модифіковані цукрові компоненти являють собою біциклічні або трициклічні цукрові компоненти. У певних варіантах здійснення модифіковані цукрові компоненти являють собою імітатори цукрів. Такі імітатори цукрів можуть містити одне або декілька заміщень, що відповідають заміщенням в інших типах модифікованих цукрових компонентів.
У певних варіантах здійснення модифіковані цукрові компоненти являють собою небіциклічні модифіковані цукрові компоненти, що містять фуранозильне кільце з одним або декількома ациклічними замісниками, у тому числі без обмеження замісниками в 2"-, 4"- або 5'- положеннях.
У певних варіантах здійснення один або декілька ациклічних замісників у небіциклічних модифікованих цукрових компонентах є розгалуженими. Приклади 2'-замісних груп, придатних для небіциклічних модифікованих цукрових компонентів, включають без обмеження: 2-Е, 2'-
ОсСНз (ОМе" або "О-метил") і 2-О(СН2г)265ОСН:» ("МОЕ"). У певних варіантах здійснення 2'-замісні
Зо групи вибрані з галогену, алілу, аміно, азидо, ЗН, СМ, ОСМ, СЕз, ОСЕз, О-С1-Сто-алкокси, заміщеного О-С1-Сто-алкокси, О-С1-Сіо-алкілу, заміщеного О-С1-С:іо-алкілу, 5-алкілу, М(Кт)- алкілу, О-алкенілу, 5-алкенілу, М(Кт)-алкенілу, О-алкінілу, 5-алкінілу, М(Кт)-алкінілу, О- алкіленіл-О-алкілу, алкінілу, алкарилу, аралкілу, О-алкарилу, О-аралкілу, О(СНег)25СН»,
О(СНгОгОМАт) Ра) або ОСН»С(-О)-М(Ат) (На), де кожний Кл і Ка незалежно являє собою Н, захисну групу для аміногрупи або заміщений або незаміщений С1-Сіо-алкіл, і 2'-замісних груп, описаних у СоокК еї аіІ., 0.5. 6531584; Соок еї аіІ., 0.5. 5859221; і СоокК еї аї., 0.5. 6005087. У певних варіантах здійснення такі 2'-замісні групи можуть бути додатково заміщені однією або декількома замісними групами, незалежно вибраними з гідроксилу, аміно, алкокси, карбокси, бензилу, фенілу, нітро (МО»), тіолу, тіоалкокси, тіоалкілу, галогену, алкілу, арилу, алкенілу й алкінілу. Приклади 4"-замісних груп, придатних для лінійних небіциклічних модифікованих цукрових компонентів, включають без обмеження алкокси (наприклад, метокси), алкіл і групи, описані в Мапойагап еї аіІ., УМО 2015/106128. Приклади 5'-замісних груп, придатних для небіциклічних модифікованих цукрових компонентів, включають без обмеження: 5'-метил (К або
З), 5-вініл і 5'-метокси. У певних варіантах здійснення небіциклічні модифіковані цукри містять більше від одного немісткового замісника в цукрі, наприклад, у випадку з 2'-Б-5'-метил- модифікованими цукровими компонентами, а також модифікованими цукровими компонентами й модифікованими нуклеозидами, описаними в Мідамжа еї аІ.,, 052010/190837 і Каїіеем еї аї.,
ОБ2гО13/0203836.
У певних варіантах здійснення 2'-заміщений нуклеозид або небіциклічний 2'-модифікований нуклеозид містить цукровий компонент, що містить лінійну 2'-замісну групу, вибрану з: Е, МН»,
Ма, ОСЕз, ОСНз, О(СНег)зМН:., СНаСН-СН, ОСнНнН-СН?, ОСН.СНгОосСН:з, О(СНг)25СОН:»,
Оо(СНггОоМАт) (Ва), О(ССН2ггО(СН2гІ МОН)» і М-заміщеного ацетаміду (ОСН2гО(-0О0)-М(Ат)(Раи)), де кожний Нтя і Ки незалежно являє собою Н, захисну групу для аміногрупи або заміщений або незаміщений С.1-Сто-алкіл.
У певних варіантах здійснення 2'-заміщений нуклеозид або небіциклічний 2'-модифікований нуклеозид містить цукровий компонент, що містить лінійну 2'-замісну групу, вибрану з: Е, ОСЕ»,
ОоСсСНз, ОСНеСНгОСсН», О(СНг)»ЗОСНІ, О(СНггОоМ(СНз)г, О(СНггО(СНгаМ(СНаз)г: і ОСНгС(-О)-
М(Н)сН: ("ММА").
У певних варіантах здійснення 2'-заміщений нуклеозид або небіциклічний 2'-модифікований нуклеозид містить цукровий компонент, що містить лінійну 2'-замісну групу, вибрану з: Е, ОСсСНзі
ОоСнНсНнооОснН».
Нуклеозиди, що містять модифіковані цукрові компоненти, такі як небіциклічні модифіковані цукрові компоненти, позначають за положенням(положеннями) заміщення(заміщень) уУ цукровому компоненті нуклеозиду. Наприклад, нуклеозиди, що містять 2'-заміщені або 2- модифіковані цукрові компоненти, називають 2'--заміщеними нуклеозидами або 2- модифікованими нуклеозидами.
Певні модифіковані цукрові компоненти містять містковий замісник у цукрі, який утворює друге кільце, у результаті чого утворюється біциклічний цукровий компонент. У певних подібних варіантах здійснення біциклічний цукровий компонент містить місток між 4- і 2'-атомами фуранозного кільця. Приклади таких 4"-2'-місткових замісників у цукрі включають без обмеження: 4-СНе-2", 4-(СНег)2-2,. 4-(СНг)з-2, 4-СНо-О-2г СІ МА") 4-бНо-5-2,. 4-(СНг) 0-2: ("ЕМА"), 4-СН(СНз)-0-2! (також називається "конформаційно обмежувальним етилом" або "СЕ!" у 5-конфігурації), «4-СНе-О-СНе-2 4-СНо-М(В)-2, «4-СН(СНгОСН»з)-О-2. ("конформаційно обмежувальний МОЕ" або "СМОЕ") і його аналоги (див., наприклад, 5еїйп еї аї., 0.5. 7399845,
Внаї еї аІ., 0.5. 7569686, Зулауле еї аЇ,, 0.5. 7741457, і Зулауле єї аЇ., 0.5. 8022193), 8-
С(СНз)(СНз)-0-27 і його аналоги (див., наприклад, Зеїй еї аї!., 0.5. 8278283), 4-СН».-М(ОСНЗ)-2. і його аналоги (див., наприклад, Ргаказп сеї аї.,, 0.5. 8278425), 4-СНг-О-М(СНз)-2' (див., наприклад, АйПегзоп еї аї., 0.5. 7696345 і АІПеггоп еї а!., 0.5. 8124745), 4-СНо-С(НуСНЗ)-2" (див., наприклад, 2пПпои, еї аї., У. Огд. Спет.,2009, 74, 118-134), 4-СН2г-С(-СН2г)-2" і його аналоги (див., наприклад, зеїйй еї а!., 0.5. 8278426), 4-С(ВаНВь)-М(Н)-О-2", 2-б(ВаНь)-О-М(В)-2", 4-СНо-О-М(Н)-2: і 4-СНоАМ(В)-О-2", де кожний ЕК, Ка і Бь незалежно являє собою Н, захисну групу або С1-Сі2-алкіл (див., наприклад, Ітапівпі еї аї., 0.5. 7427672).
У певних варіантах здійснення такі 4"-2'-містки незалежно містять від 1 до 4 зв'язаних груп, незалежно вибраних із: -ІС(ВНа)(Рь)н-, -(С(На)(Рь)н-О-, -С(На)-С(Нь)-, -С(На)-М-, -С(-МНа)-, -
С(-0)-, -б(-5)-, -О-, -5І(Ва)»г-, -5(-0)х- і - М(Ва)-; де: х дорівнює 0, 1 або 2;
Зо п дорівнює 1, 2, З або 4; кожний Ра і Кь незалежно являє собою Н, захисну групу, гідроксил, С1-Сі2-алкіл, заміщений
С1-Сі2-алкіл, Сг-Сіг2-алкеніл, заміщений С2-Сі2-алкеніл, С2-С12-алкініл, заміщений С2-С:2-алкініл,
С5-Сго-арил, заміщений Св5-Сго-арил, гетероциклічний радикал, заміщений гетероциклічний радикал, гетероарил, заміщений гетероарил, аліциклічний С5-С7-радикал, заміщений аліциклічний С5-С7-радикал, галоген, Ої, МУ192, 5), Мз, СОО):, ацил (С(-О0)-Н), заміщений ацил, СМ, сульфоніл (5(20)2-)ї) або сульфоксил (5(-0)-91); і кожний 41 і У2г незалежно являє собою Н, С.1-С:іг2-алкіл, заміщений С1-Сі2-алкіл, С2-С12 -алкеніл, заміщений С2-С:іг2-алкеніл, С2-
Сіг-алкініл, заміщений С2-С:і2-алкініл, Св-Сго-арил, заміщений Св5-Сго-арил, ацил (С(-О)-Н), заміщений ацил, гетероциклічний радикал, заміщений гетероциклічний радикал, С1-Сч12- аміноалкіл, заміщений С1-С12-аміноалкіл або захисну групу.
Додаткові біциклічні цукрові компоненти відомі з рівня техніки, див., наприклад: Егеєїег єї аї.,
Мисієїс Асіаз ВРезвагсі, 1997, 25(22), 4429-4443, АіІраєк еї а!., У. Огу. Спет., 2006, 71, 7731-7740, зЗіпдй єї аі., Спет. Соттип., 1998, 4, 455-456; КознКіп еї а!., Теманеагоп, 1998, 54, 3607-3630;
Ууапіезіесії єї аї., Ргос. Маї). Асай. осі. 0. 5. А., 2000, 97, 5633-5638; Китакг еї аї., Віоогу. Мед.
Сет. І ей., 1998, 8, 2219-2222; 5іпдн еї аї!., У. Огу. Спет., 1998, 63, 10035-10039; 5мавзіама єї аІ.,, У. Ат. Спет. 5ос., 2007, 129, 8362-8379; ЕІауаді еї аї!., Сит. Оріпіоп Іпуиеп5. ЮОгидв, 2001, 2, 558-561; Вгаазсі єї а!., Снет. Віої., 2001, 8, 1-7; Огит еїаї., Сит. Оріпіоп Мої. ТНег., 2001, 3, 239- 243; Мепаеєї еї аї., 0.5. 7053207, ІтапівНі еї аї., 0.5. 6268490, ІтапівНпі еї аі. 0.5. 6770748,
Ітапівні єї аІ., Ш0.5. ВЕ44779; Мепові єї а!., 0.5. 6794499, Меподвеї єї аї., 0.5. 6670461; М/епаєї! єї аї., 0.5. 7034133, Меподеї! єї аїІ., 0.5. 8080644; М/епаєї! єї аІ., 0.5. 8034909; М/епаєї єї аї., 0.5. 8153365; МУепдеї! єї а, 0.5. 7572582; і Катазату еї аїЇ,, 0.5. 6525191, Тогеїеп еї аі., УУО 2004/106356, МУепаєї! еї аІ., УМО 1999/014226; Бей еї аі., МО 2007/134181; бе еї аї., 0.5. 7547684; Зеїй еї аІ., 0.5. 7666854; Зеїй еї а!., 0.5. 8088746; 5еїй єї аІ., 0.5. 7750131; 5еїй еї аї., 0.5. 8030467; Беїй еї аІ., 0.5. 8268980; Бей єї аІ., 0.5. 8546556; Зеїй єї аї!., 0.5. 8530640;
Мідауча еї аІ., 0.5. 9012421; 5еїй еї аї., Ш0.5. 8501805; Айегзоп еї аІ., 052008/0039618; і Мідажма еї аі., 052015/0191727.
У певних варіантах здійснення біциклічні цукрові компоненти й нуклеозиди, до складу яких включені такі біциклічні цукрові компоненти, додатково визначаються ізомерною конфігурацією.
Наприклад, нуклеозид І МА (описаний у даному документі) може перебувати в конфігурації а-1. 60 або в конфігурації 8-0.
Ех /0, вх ще / А
С і З ки 7 -о : лад
Г.МА (В-Ю-конфігурація) а-ТА МА (0-1 -конфігурація) місток х -СНІАО-У місток ох -АСНООСНХ о-ІЇ -метиленокси-модифіковані (4-СН2-0О-2) або біциклічні нуклеозиди, що мають конфігурацію а-Ї-Ї МА, були включені до складу олігонуклеотидів, які демонстрували антисенсову активність (Ргієдеп еї аї., Мисівїс Асід5 Кезеагсп, 2003, 21, 6365-6372). У даному документі загальні описи біциклічних нуклеозидів включають обидві ізомерні конфігурації. Якщо положення конкретних біциклічних нуклеозидів (наприклад, МА або сСЕЮ ідентифіковані в проілюстрованих у даному документі на прикладах варіантах здійснення, то вони перебувають у конфігурації В-О, якщо не зазначене інше.
У певних варіантах здійснення модифіковані цукрові компоненти містять один або декілька немісткових замісників у цукрі й один або декілька місткових замісників у цукрі (наприклад, у випадку з цукрами, що є 5'-заміщеними та містять 4"-2'-місток).
У певних варіантах здійснення модифіковані цукрові компоненти являють собою імітатори цукрів. У певних подібних варіантах здійснення атом кисню в цукровому компоненті замінений, наприклад, атомом сірки, вуглецю або азоту. У певних подібних варіантах здійснення такі модифіковані цукрові компоненти також містять місткові й/або немісткові замісники, описані в даному документі. Наприклад, певні імітатори цукрів містять 4"-атом сірки й заміщення у 2- положенні (див., наприклад, Впаї еї аї., 0.5. 7875733, і Внаї еї аІ., 0.5. 7939677) і/або в 5'- положенні.
У певних варіантах здійснення імітатори цукрів містять кільця із числом атомів, відмінним від 5. Наприклад, у певних варіантах здійснення імітатор цукру містить шестичленний тетрагідропіран ("ТНР"). Такі тетрагідропірани можуть бути додатково модифікованими або заміщеними. Нуклеозиди, що містять такі модифіковані тетрагідропірани, включають без обмеження гексит-нуклеїнову кислоту ("НМА"), аніт-нуклеїнову кислоту ("АМА"), маніт-нуклеїнову кислоту ("ММА") (див., наприклад, Гештапп, С). Віоогу. « Мей. Спет. 2002, 10, 841-854), фтор-
НМА: о! 9 І Вх
Е
Е-НМА ("Р-НМА", див., наприклад, Зу/ауе еї аї., 0.5. 8088904; Зу/ауе єї а!., 0.5. 8440803; і Зулау;е еї аі., 0.5. 9005906, Б-НМА також може називатися Е-ТНР або 3'-фтортетрагідропіраном) і нуклеозиди, що містять додаткові модифіковані сполуки ТНР наступної формули: а, 9; т3-0 о аз а; ад ав Вх / Ві В, 75 та де незалежно для кожного зазначеного модифікованого ТНР-нуклеозиду:
Вх являє собою компонент, що є нуклеїновою основою; кожний із Тз і ТА. незалежно являє собою міжнуклеозидну зв'язувальну групу, що зв'язує модифікований ТНР-нуклеозид з іншою частиною олігонуклеотиду, або один із Тз і Т4 являє собою міжнуклеозидну зв'язувальну групу, що зв'язує модифікований ТНР-нуклеозид з іншою частиною олігонуклеотиду, а інший із Тз ії ТТ. являє собою Н, захисну групу для гідроксильної групи, зв'язану кон'юговану групу або 5'- або 3-кінцеву групу; кожний із ді, д2, Оз, да, д5, дв Її д7 незалежно являє собою Н, Сі-Свалкіл, заміщений С.і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, заміщений Се2-
Свалкеніл, Со-Свалкініл або заміщений С2-Свалкініл; і кожний з К:і ії Ко незалежно вибраний із водню, галогену, заміщеного або незаміщеного алкокси, МУї9Уг, 591, Ма, "С(еХ)91, "С(ЕХ)МУ 0»,
МозС(-Х)МУ 102, і СМ, де Х являє собою О, 5 або Му;, а кожний із 41, 9», і Уз незалежно являє собою Н або С.-Свалкіл.
У певних варіантах здійснення передбачені модифіковані ТНР-нуклеозиди, де кожний із ді, д2, аз, дл, д5, дв і д7 являє собою Н. У певних варіантах здійснення щонайменше один із д', дг2, Оз, дал, д5, дв і д7 є відмінним від Н. У певних варіантах здійснення щонайменше один із ді, Од», Оз, да,
О5, де і д7 являє собою метил. У певних варіантах здійснення передбачені модифіковані ТНР- нуклеозиди, де один з КЕ і Е2 являє собою РЕ. У певних варіантах здійснення К: являє собою КЕ, а
Вг являє собою Н, у певних варіантах здійснення В: являє собою метокси, а Ко являє собою Н, і в певних варіантах здійснення В: являє собою метоксиетокси, а К2 являє собою Н.
У певних варіантах здійснення імітатори цукрів містять кільця, що містять більше від 5 атомів і більше від одного гетероатома. Наприклад, повідомлялося про нуклеозиди, що містять морфолінові цукрові компоненти, і про їх застосування в олігонуклеотидах (див., наприклад,
Вгаавзсни есеї а!., Віоспетівгу, 2002, 41, 4503-4510 ії Зиттепоп еї аї., 0.5. 5698685; Зиттепоп еї аі., 0.5. 5166315; Бутютепоп еї аїЇ., 0.5. 5185444 і Бутютегіоп еї аї., 0.5. 5034506).
Використовуваний у даному документі термін "морфоліновий компонент" означає імітатор цукру з наступною структурою: у
М і,
Зо У певних варіантах здійснення морфолінові компоненти можуть бути модифіковані, наприклад, шляхом додавання або зміни різних замісних груп у наведеній вище структурі морфолінового компонента. Такі імітатори цукрів у даному документі називаються "модифікованими морфоліновими компонентами".
У певних варіантах здійснення імітатори цукрів містять ациклічні компоненти. Приклади нуклеозидів та олігонуклеотидів, що містять такі ациклічні імітатори цукрів, включають без обмеження пептидну нуклеїнову кислоту ("РМА"), ациклічну бутил-нуклеїнову кислоту (див., наприклад, Китаг еї аїЇ.,, Огд. Віотої. Спет., 2013, 11, 5853-5865), а також нуклеозиди й олігонуклеотиди, описані в Мапопагап єї аІ., 052013/130378.
Із рівня техніки відомо багато інших біциклічних і трициклічних кільцевих систем цукрів та імітаторів цукрів, які можуть застосовуватися в модифікованих нуклеозидах. 2. Модифіковані нуклеїнові основи
Нуклеїнові основи (або основи) з модифікаціями або заміщеннями структурно відрізняються від немодифікованих нуклеїнових основ, що зустрічаються в природі, або синтетичних немодифікованих нуклеїнових основ, але водночас є функціонально взаємозамінними з ними. В утворенні водневих зв'язків можуть брати участь як природні, так і модифіковані нуклеїнові основи. Такі модифікації нуклеїнових основ можуть надавати антисенсовим сполукам стабільність до дії нуклеаз, спорідненість зв'язування або деяку іншу сприятливу біологічну властивість.
У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, містять модифіковані олігонуклеотиди. У певних варіантах здійснення модифіковані олігонуклеотиди містять один або декілька нуклеозидів, що містять немодифіковану нуклеїнову основу. У певних варіантах здійснення модифіковані олігонуклеотиди містять один або декілька нуклеозидів, що містять модифіковану нуклеїнову основу. У певних варіантах здійснення модифіковані олігонуклеотиди містять один або декілька нуклеозидів, які не містять нуклеїнову основу, що називаються нуклеозидами з видаленими азотистими основами.
У певних варіантах здійснення модифіковані нуклеїнові основи вибрані з: 5-заміщених піримідинів, б-азапіримідинів, алкіл- або алкінілзаміщених піримідинів, алкілзаміщених пуринів і
М-2-, М-6- та О-6-заміщених пуринів. У певних варіантах здійснення модифіковані нуклеїнові основи вибрані з: 2-амінопропіладеніну, 5-гідроксиметилцитозину, 5-метилцитозину, ксантину, гіпоксантину, 2-аміноаденіну, 6-М-метилгуаніну, 6-М-метиладеніну, 2-пропіладеніну, 2- тіоурацилу, 2-тіотиміну й 2-тіоцитозину, 5-пропініл(С-С-СНЗ)-урацилу, 5-пропінілцитозину, 6- азоурацилу, 6б-азоцитозину, 6б-азотиміну, 5-рибозилурацилу (псевдоурацилу), 4-тіоурацилу, 8- галогену, 8-аміно, 8-тіолу, 8-тіоалкілу, 8-гідроксилу, 8-аза й інших 8-заміщених пуринів, 5- галогену, зокрема 5-брому, 5-трифторметилу, 5-галогенурацилу і 5-галогенцитозину, 7- метилгуаніну, 7-метиладеніну, 2-Е-аденіну, 2-аміноаденіну, 7-дезазагуаніну, 7-дезазааденіну, 3- дезазагуаніну, З-дезазааденіну, 6-М-бензоїладеніну, 2-М-ізобутирилгуаніну, 4-М- бензоїлцитозину, 4-М-бензоїлурацилу, 5-метил-4-М-бензоїлцитозину, 5-метил-4-М- бензоїлурацилу, універсальних основ, гідрофобних основ, основ, які характеризуються здатністю до неспецифічного спарювання, основ зі збільшеним розміром і фторованих основ.
Додаткові модифіковані нуклеїнові основи включають у себе трициклічні піримідини, такі як 1,3- діазафеноксазин-2-он, 1,3-діаазафенотіазин-2-он їі 9-(2-аміноетокси)-1,3-діазафеноксазин-2-он (С-подібний затиск). Модифіковані нуклеїнові основи також можуть включати в себе нуклеїнові основи, в яких пуринова або піримідинова основа замінена іншими гетероциклами, наприклад, 7-дезазааденіном, 7-дезазагуанозином, 2-амінопіридином і 2-піридоном. Додаткові нуклеїнові основи включають у себе нуклеїнові основи, розкриті в Мегідап еї аї., 0.5. 3687808, нуклеїнові основи, розкриті в Тпе Сопсізе Епсусіоредіа Ої Роїутег Зсієпсе Апа Епдіпеегіпу, КгозспУлЯ, «.1.,
Ед9., дхонп УМПеу а 5опв5, 1990, 858-859; Еподіївсий еї а)І., Апдаежапаїє Спетіє, Іпіегпайопа! Едйоп, 1991, 30, 613; Запднмі, М.5., Спарієг 15, Апіізепзе Везеагсі апа Арріїсайопв, СтооКе, 5.Т. апа
І ерієм, В., Едв., СВО Ргезв5, 1993, 273-288; і нуклеїнові основи, розкриті в главах 6 і 15 Апіїзепзе
Огид Тесппоїоду, СтооКе 5.Т., Ей., СКС Ргезв, 2008, на сторінках 163-166 і 442-443.
Публікації, у яких викладено одержання деяких з вищезгаданих модифікованих нуклеїнових основ, а також інших модифікованих нуклеїнових основ, включають без обмеження Мапойагап еї аі., 052003/0158403, Мапопагап еї аІ., 052003/0175906; Оіпн еї а!., 0.5. 4845205; Зрієїмодеї! єї а!., 0.5. 5130302; Водегз еїа!., 0.5. 5134066; Візспоїрегоег єї а!., 0.5. 5175273; Огаєа єї а!., 0.5. 5367066; Веппег вї а!., 0.5. 5432272; Манеиссі еї а!., 0.5. 5434257; Ствіпег єї аі!., 0.5. 5457187;
СоокК єегаі., 0.5. 5459255; Егоепієг єї а!., 0.5. 5484908; МанНешиссі еї а!., 0.5. 5502177; Наужіпзв єї аІ., 0.5. 5525711; Нагаіатрбіаів єї а!., 0.5. 5552540; СоокК еїгаї., 0.5. 5587469; Егоенпіег еї аї!., 0.5. 5594121; бм/йї»ег ев а!., 0.5. 5596091; Соок еїа!., 0.5. 5614617; Егоепієг еї а!., 0.5. 5645985; боок ега!., 0.5. 5681941; СоокК єї а. 0.5. 5811534; Соок єї а!., 0.5. 5750692; Соок єї аї., 0.5. 5948903;
Соок єї а!., 0.5. 5587470; Соок єї а!., 0.5. 5457191; Майеиссі єї а!І., 0.5. 5763588; Егоепіег еї аї., 0.5. 5830653; Соок еї аі!., 0.5. 5808027; Соок еї аІ., Ш.5. 6166199 і Манеиссі еї аІ., 0.5. 6005096.
У певних варіантах здійснення сполуки, які націлюються на нуклеїнову кислоту РОБКО, містять одну або декілька модифікованих нуклеїнових основ. У певних варіантах здійснення модифікована нуклеїнова основа являє собою 5'-метилцитозин. У певних варіантах здійснення кожний цитозин являє собою 5-метилцитозин. 3. Модифіковані міжнуклеозидні зв'язки
Міжнуклеозидний зв'язок у РНК і ДНК, що зустрічається в природі, являє собою 3'-5'- фосфодіестерний зв'язок. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, які мають один або декілька модифікованих, тобто таких, що не зустрічаються в природі, міжнуклеозидних зв'язків, найчастіше є більш переважними, ніж сполуки з міжнуклеозидними зв'язками, що зустрічаються в природі, завдяки їхнім бажаним властивостям, таким як, наприклад, підвищене поглинання клітинами, підвищена спорідненість із нуклеїновими кислотами-мішенями та збільшена стабільність у присутності нуклеаз.
У певних варіантах здійснення сполуки, що націлюються на нуклеїнову кислоту РСОБКО, містять один або декілька модифікованих міжнуклеозидних зв'язків. У певних варіантах здійснення модифіковані міжнуклеозидні зв'язки являють собою фосфотіоатні зв'язки. У певних варіантах здійснення кожний міжнуклеозидний зв'язок антисенсової сполуки являє собою фосфотіоатний міжнуклеозидний зв'язок.
У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, містять олігонуклеотиди. Олігонуклеотиди з модифікованими міжнуклеозидними зв'язками містять міжнуклеозидні зв'язки, в яких зберігається атом фосфору, а також міжнуклеозидні зв'язки, які не мають атома фосфору. Ілюстративні міжнуклеозидні зв'язки, що містять фосфор, включають без обмеження фосфодіестерні, фосфотриестерні, метилфосфонатні, фосфорамідатні й фосфотіоатні зв'язки. Добре відомі способи одержання зв'язків, що містять фосфор і не містять фосфор.
У певних варіантах здійснення нуклеозиди модифікованих олігонуклеотидів можуть бути зв'язані один з одним за допомогою будь-якого міжнуклеозидного зв'язку. Два основні класи міжнуклеозидних зв'язувальних груп визначаються наявністю або відсутністю атома фосфору.
Ілюстративні міжнуклеозидні зв'язки, що містять фосфор, включають у себе без обмежень фосфатні зв'язки, які охоплюють фосфодіестерний зв'язок ("Р-О") (що також називаються немодифікованими зв'язками або зв'язками, що зустрічаються в природі), фосфотриестерні, метилфосфонатні, фосфорамідатні, а також фосфотіоатні ("Р-5") і фосфодитіоатні ("НЗ-Р-5") зв'язки. Ілюстративні міжнуклеозидні зв'язувальні групи, що не містять фосфор, включають без обмеження метиленметиліміногрупу (-СН2-М(СНЗ)-О-СН2-), тіодіестерну, тіонокарбаматну (-О-
Ф(-ОХМН)-5-); силоксанову (-0О-5ІН2-О-) і М, М'-диметилгідразинову (-СН2-М(СНЗ)-М(СНЗ)-) групи. Модифіковані міжнуклеозидні зв'язки, на відміну від фосфатних зв'язків, що зустрічаються в природі, можна використовувати для зміни, здебільшого збільшення, стійкості олігонуклеотиду до дії нуклеаз. У певних варіантах здійснення міжнуклеозидні зв'язки, що мають хіральний атом, можна одержувати у вигляді рацемічної суміші або у вигляді окремих енантіомерів. Ілюстративні хіральні міжнуклеозидні зв'язки включають без обмеження алкілфосфонатні й фосфотіоатні зв'язки. Фахівцям у даній галузі добре відомі способи одержання міжнуклеозидних зв'язків, що містять фосфор і не містять фосфор.
Нейтральні міжнуклеозидні зв'язки включають без обмеження фосфотриестерні, метилфосфонатні зв'язки, ММІ (3-СН2-М(СНЗ)-О-5), З-амідний (3-СН2-С(-0)-М(Н)-5), 4- амідний /(3-ЄН2-М(Н)-С(-0)-53, формацетальний (3-0-СН2-0-5), метоксипропільний (|і тіоформацетальний зв'язки (3-5-СН2-0-5). Додаткові нейтральні міжнуклеозидні зв'язки включають неїіонні зв'язки, що включають силоксановий (діалкілсилоксановий), карбоксилатний естерний, карбоксамідний, сульфідний, сульфонатний естерний й амідні зв'язки (див., наприклад: Сагропуагаїе Моайісайоп5 іп Апіїзепзе Кезеагсі; У.5. Ззапопмі апа Р.О. СоокК, Едв5.,
АС5 бутровішт бегпіевз 580; СНарієї5 З апа 4, 40-65). Додаткові нейтральні міжнуклеозидні зв'язки включають неїонні зв'язки, що містять комбінацію складових частин М, О, 5 і СН2.
У певних варіантах здійснення олігонуклеотиди містять модифіковані міжнуклеозидні зв'язки, розташовані уздовж олігонуклеотиду або його ділянки у вигляді визначеної характерної ділянки або мотиву з модифікованих міжнуклеозидних зв'язків. У певних варіантах здійснення
Зо міжнуклеозидні зв'язки розташовані у вигляді мотиву, що містить геп. У таких варіантах здійснення міжнуклеозидні зв'язки в кожній із двох флангових ділянок відрізняються від міжнуклеозидних зв'язків у ділянці гепа. У певних варіантах здійснення міжнуклеозидні зв'язки у флангах є фосфодіестерними, а міжнуклеозидні зв'язки в гепі є фосфотіоатними. Нуклеозидний мотив вибирають незалежно, так що такі олігонуклеотиди, що мають мотив із міжнуклеозидних зв'язків, який містить геп, можуть мати або не мати нуклеозидний мотив, що містить геп, і якщо вони дійсно мають нуклеозидний мотив, що містить геп, то довжина флангів і гепа може бути або не бути однаковою.
У певних варіантах здійснення олігонуклеотиди містять ділянку, що має мотив, який чергується, із міжнуклеозидних зв'язків. У певних варіантах здійснення олігонуклеотиди містять ділянку з однорідно модифікованими міжнуклеозидними зв'язками. У певних подібних варіантах здійснення олігонуклеотид містить ділянку, що має однорідні зв'язки, які являють собою фосфотіоатні міжнуклеозидні зв'язки. У певних варіантах здійснення олігонуклеотид має однорідні фосфотісатні зв'язки. У певних варіантах здійснення кожний міжнуклеозидний зв'язок олігонуклеотиду вибраний із фосфодіестерного і фосфотіоатного. У певних варіантах здійснення кожний міжнуклеозидний зв'язок олігонуклеотиду вибраний із фосфодіестерного і фосфотіоатного, і щонайменше один міжнуклеозидний зв'язок є фосфотіоатним.
У певних варіантах здійснення олігонуклеотид містить щонайменше б фосфотіоатних міжнуклеозидних зв'язків. У певних варіантах здійснення олігонуклеотид містить щонайменше 8 фосфотіоатних міжнуклеозидних зв'язків. У певних варіантах здійснення олігонуклеотид містить щонайменше 10 фосфотіоатних міжнуклеозидних зв'язків. У певних варіантах здійснення олігонуклеотид містить щонайменше один блок, що складається з щонайменше 6 послідовно розташованих фосфотіоатних міжнуклеозидних зв'язків. У певних варіантах здійснення олігонуклеотид містить щонайменше один блок, що складається з щонайменше 8 послідовно розташованих фосфотіоатних міжнуклеозидних зв'язків. У певних варіантах здійснення олігонуклеотид містить щонайменше один блок, що складається з щонайменше 10 послідовно розташованих фосфотіоатних міжнуклеозидних зв'язків. У певних варіантах здійснення олігонуклеотид містить щонайменше блок, що складається з щонайменше 12 послідовно розташованих фосфотіоатних міжнуклеозидних зв'язків. У певних подібних варіантах здійснення щонайменше один такий блок розташований на 3'-кінці олігонуклеотиду. У певних подібних варіантах здійснення щонайменше один такий блок розташований у межах З нуклеозидів на 3'- кінці олігонуклеотиду.
У певних варіантах здійснення олігонуклеотиди містять один або декілька метилфосфонатних зв'язків. У певних варіантах здійснення олігонуклеотиди, що мають гепмерний нуклеозидний мотив, містять мотив зі зв'язків, що містить зв'язки, усі з яких є фосфотіоатними, за винятком одного або двох метилфосфонатних зв'язків. У певних варіантах здійснення один метилфосфонатний зв'язок перебуває в центральному гепі олігонуклеотиду, що має гепмерний нуклеозидний мотив.
У певних варіантах здійснення бажано впорядкувати кількість фосфотіоатних міжнуклеозидних зв'язків і фосфодіестерних міжнуклеозидних зв'язків для збереження стійкості до дії нуклеаз. У певних варіантах здійснення бажано впорядкувати кількість і положення фосфотіоатних міжнуклеозидних зв'язків і кількість і положення фосфодіестерних міжнуклеозидних зв'язків для збереження стійкості до дії нуклеаз. У певних варіантах здійснення кількість фосфотіоатних міжнуклеозидних зв'язків можна зменшити, а кількість фосфодіестерних міжнуклеозидних зв'язків можна збільшити. У певних варіантах здійснення кількість фосфотіоатних міжнуклеозидних зв'язків можна зменшити, а кількість фосфодіестерних міжнуклеозидних зв'язків можна збільшити, при цьому, як і раніше, зберігаючи стійкість до дії нуклеаз. У певних варіантах здійснення бажано зменшити кількість фосфотіоатних міжнуклеозидних зв'язків, при цьому підтримуючи стійкість до дії нуклеаз. У певних варіантах здійснення бажано збільшити кількість фосфодіестерних міжнуклеозидних зв'язків, при цьому підтримуючи стійкість до дії нуклеаз. 4. Деякі мотиви
У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, містять олігонуклеотиди. Олігонуклеотиди можуть мати мотив, наприклад, характерну ділянку з немодифікованих і/або модифікованих цукрових компонентів, нуклеїнових основ і/або міжнуклеозидних зв'язків. У певних варіантах здійснення модифіковані олігонуклеотиди містять один або декілька модифікованих нуклеозидів, що містять модифікований цукор. У певних варіантах здійснення модифіковані олігонуклеотиди містять один або декілька модифікованих нуклеозидів, що містять модифіковану нуклеїнову основу. У певних варіантах здійснення модифіковані олігонуклеотиди містять один або декілька модифікованих міжнуклеозидних зв'язків. У таких варіантах здійснення характерну ділянку або мотив визначають модифіковані, немодифіковані й модифіковані різними способами цукрові компоненти, нуклеїнові основи й/або міжнуклеозидні зв'язки модифікованого олігонуклеотиду. У певних варіантах здійснення кожна характерна ділянка із цукрових компонентів, нуклеїнових основ і міжнуклеозидних зв'язків є незалежною від інших. Таким чином, модифікований олігонуклеотид можна описати за допомогою його мотиву із цукрів, мотиву з нуклеїнових основ і/або мотиву з міжнуклеозидних зв'язків (як використовується в даному документі, мотив із нуклеїнових основ описує модифікації нуклеїнових основ незалежно від послідовності нуклеїнових основ). а. Деякі мотиви із цукрів
У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, містять олігонуклеотиди. У певних варіантах здійснення олігонуклеотиди містять один або декілька типів модифікованих цукрових і/або немодифікованих цукрових компонентів, розташованих уздовж олігонуклеотиду або його ділянки у вигляді визначеної характерної ділянки або мотиву із цукрів. У деяких випадках такі мотиви із цукрів включають без обмеження будь-які обговорювані в даному документі модифікації цукрів.
У певних варіантах здійснення модифіковані олігонуклеотиди містять ділянку, що має гепмерний мотив, яка містить дві зовнішні ділянки, або "фланги", і центральну або внутрішню ділянку, або "геп", або складаються з неї. Три ділянки гепмерного мотиву (5'-фланг, геп і 3'- фланг) утворюють безперервну послідовність нуклеозидів, в якій щонайменше деякі цукрові компоненти нуклеозидів кожного із флангів відрізняються від щонайменше деяких цукрових компонентів нуклеозидів гепа. Зокрема, щонайменше цукрові компоненти нуклеозидів кожного флангу, які розташовуються найближче до гепа (найбільш крайнього 3'-кінцевого нуклеозиду 5'- флангу та найбільш крайнього 5'-кінцевого нуклеозиду 3'-флангу), відрізняються від цукрових компонентів сусідніх нуклеозидів гепа, що в такий спосіб визначає межу між флангами й гепом (тобто точку зчленування флангу й гепа). У певних варіантах здійснення всі цукрові компоненти в гепі є однаковими. У певних варіантах здійснення геп містить один або декілька нуклеозидів, що мають цукровий компонент, який відрізняється від цукрового компонента одного або декількох інших нуклеозидів гепа. У певних варіантах здійснення всі цукрові мотиви двох флангів є однаковими (симетричний гепмер). У певних варіантах здійснення цукровий мотив 5'- бо флангу відрізняється від цукрового мотиву 3'-флангу (асиметричний гепмер).
У певних варіантах здійснення фланги гепмера містять 1-5 нуклеозидів. У певних варіантах здійснення фланги гепмера містять 2-5 нуклеозидів. У певних варіантах здійснення фланги гепмера містять 3-5 нуклеозидів. У певних варіантах здійснення всі нуклеозиди гепмера є модифікованими нуклеозидами.
У певних варіантах здійснення геп гепмера містить 7-12 нуклеозидів. У певних варіантах здійснення геп гепмера містить 7-10 нуклеозидів. У певних варіантах здійснення геп гепмера містить 8-10 нуклеозидів. У певних варіантах здійснення геп гепмера містить 10 нуклеозидів. У певному варіанті здійснення кожний нуклеозид гепа гепмера є немодифікованим 2'- дезоксинуклеозидом.
У певних варіантах здійснення гепмер є дезоксигепмером. У таких варіантах здійснення нуклеозиди з боку гепа від кожної точки зчленування флангу й гепа є немодифікованими 2'- дезоксинуклеозидами, а нуклеозиди з боків флангу від кожної точки зчленування флангу й гепа є модифікованими нуклеозидами. У певних подібних варіантах здійснення кожний нуклеозид гепа є немодифікованим 2'-дезоксинуклеозидом. У певних подібних варіантах здійснення кожний нуклеозид кожного флангу є модифікованим нуклеозидом.
У певних варіантах здійснення модифікований олігонуклеотид має повністю модифікований мотив із цукрів, при цьому кожний нуклеозид модифікованого олігонуклеотиду містить модифікований цукровий компонент. У певних варіантах здійснення модифіковані олігонуклеотиди містять ділянку, що має повністю модифікований мотив із цукрів, або складаються з неї, при цьому кожний нуклеозид ділянки містить модифікований цукровий компонент. У певних варіантах здійснення модифіковані олігонуклеотиди містять ділянку, що має повністю модифікований мотив із цукрів, або складаються з неї, при цьому кожний нуклеозид у повністю модифікованій ділянці містить однаковий модифікований цукровий компонент, і така ділянка називається в даному документі однорідно модифікованим мотивом із цукрів. У певних варіантах здійснення повністю модифікований олігонуклеотид є однорідно модифікованим олігонуклеотидом. У певних варіантах здійснення кожний нуклеозид однорідно модифікованого олігонуклеотиду містить однакову 2'-модифікацію.
У певних варіантах здійснення модифікований олігонуклеотид може містити мотив із цукрів, описаний у БЗу/ауле еї аіІ., 052010/0197762; Егеіїег еї аЇ., 0О52014/0107330; Егеїег еї аї.,
О52015/0184153 і БеШш еї аїЇ., 0О052015/0267195, кожний з яких включений за допомогою посилання у всій своїй повноті. р. Деякі мотиви з нуклеїнових основ
У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, містять олігонуклеотиди. У певних варіантах здійснення олігонуклеотиди містять модифіковані й/або немодифіковані нуклеїнові основи, розташовані уздовж олігонуклеотиду або його ділянки у вигляді визначеної характерної ділянки або мотиву. У певних варіантах здійснення кожна нуклеїнова основа є модифікованою. У певних варіантах здійснення жодна з нуклеїнових основ не є модифікованою. У певних варіантах здійснення кожний пурин або кожний піримідин є модифікованим. У певних варіантах здійснення кожний аденін є модифікованим. У певних варіантах здійснення кожний гуанін є модифікованим. У певних варіантах здійснення кожний тимін є модифікованим. У певних варіантах здійснення кожний урацил є модифікованим. У певних варіантах здійснення кожний цитозин є модифікованим. У певних варіантах здійснення деякі або всі цитозинові нуклеїнові основи в модифікованому олігонуклеотиді являють собою 5- метилцитозин.
У певних варіантах здійснення модифіковані олігонуклеотиди містять блок із модифікованих нуклеїнових основ. У певних подібних варіантах здійснення блок розташований на 3'-кінці олігонуклеотиду. У певних варіантах здійснення блок розташований у межах З нуклеозидів на
З'-кінці олігонуклеотиду. У певних варіантах здійснення блок перебуває на 5'-кінці олігонуклеотиду. У певних варіантах здійснення блок розташований у межах З нуклеозидів на 5'-кінці олігонуклеотиду.
У певних варіантах здійснення олігонуклеотиди, що мають гепмерний мотив, містять нуклеозид, який містить модифіковану нуклеїнову основу. У певних подібних варіантах здійснення один нуклеозид, що містить модифіковану нуклеїнову основу, перебуває в центральному гепі олігонуклеотиду, що має гепмерний мотив. У певних подібних варіантах здійснення цукровий компонент зазначеного нуклеозиду являє собою 2'-дезоксирибозильний компонент. У певних варіантах здійснення модифікована нуклеїнова основа вибрана з 2- тіопіримідину та 5-пропінпіримідину. с. Деякі мотиви з міжнуклеозидних зв'язків
У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, містять 60 олігонуклеотиди. У певних варіантах здійснення олігонуклеотиди містять модифіковані й/або немодифіковані міжнуклеозидні зв'язки, розташовані уздовж олігонуклеотиду або його ділянки у вигляді визначеної характерної ділянки або мотиву. У певних варіантах здійснення фактично кожна міжнуклеозидна зв'язувальна група являє собою фосфатний міжнуклеозидний зв'язок (Р-О). У певних варіантах здійснення кожна міжнуклеозидна зв'язувальна група модифікованого олігонуклеотиду є фосфотіоатною (Р-5). У певних варіантах здійснення кожна міжнуклеозидна зв'язувальна група модифікованого олігонуклеотиду незалежно вибрана з фосфотіоатного і фосфатного міжнуклеозидних зв'язків. У певних варіантах здійснення мотив із цукрів модифікованого олігонуклеотиду являє собою гепмер, а всі міжнуклеозидні зв'язки в гепі є модифікованими. У певних подібних варіантах здійснення деякі або всі міжнуклеозидні зв'язки у флангах є немодифікованими фосфатними зв'язками. У певних варіантах здійснення кінцеві міжнуклеозидні зв'язки є модифікованими. 5. Деякі модифіковані олігонуклеотиди
У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, містять модифіковані олігонуклеотиди. У певних варіантах здійснення вищенаведені модифікації (цукрів, нуклеїнових основ, міжнуклеозидних зв'язків) включені до складу модифікованого олігонуклеотиду. У певних варіантах здійснення модифіковані олігонуклеотиди характеризуються за їхньою модифікацією, мотивами і значеннями загальної довжини. У певних варіантах здійснення кожний із таких параметрів є незалежним від інших. Таким чином, якщо не зазначене інше, кожний міжнуклеозидний зв'язок олігонуклеотиду, що має гепмерний мотив із цукрів, може бути модифікованим або немодифікованим і може відповідати або не відповідати гепмерному характеру модифікацій цукрів. Наприклад, міжнуклеозидні зв'язки у флангових ділянках гепмера із цукрів можуть бути однаковими або відрізнятися один від одного й можуть бути такими самими, як міжнуклеозидні зв'язки в ділянці гепа мотиву із цукрів, або відмінними від них.
Аналогічно такі гепмерні олігонуклеотиди можуть містити одну або декілька модифікованих нуклеїнових основ незалежно від гепмерного характеру модифікацій цукрів. Крім того, у деяких випадках олігонуклеотид описується загальною довжиною або діапазоном довжин і довжинами або діапазонами довжин двох або більше ділянок (наприклад, ділянок із нуклеозидів, що мають указані модифікації цукрів), за таких обставин може бути можливим вибрати для кожного діапазону такі кількості, які в результаті забезпечують олігонуклеотид, що має загальну довжину, яка виходить за межі вказаного діапазону. За таких обставин повинні бути задоволені вимоги до обох елементів. Наприклад, у певних варіантах здійснення модифікований олігонуклеотид складається з 15-20 зв'язаних нуклеозидів і має мотив із цукрів, що складається з трьох ділянок, А, В і С, де ділянка А складається з 2-6 зв'язаних нуклеозидів, які мають указаний мотив із цукрів, ділянка В складається з 6-10 зв'язаних нуклеозидів, що мають указаний мотив із цукрів, і ділянка С складається з 2-6 зв'язаних нуклеозидів, які мають указаний мотив із цукрів. Такі варіанти здійснення не включають модифіковані олігонуклеотиди, в яких кожна з А і С складається з 6 зв'язаних нуклеозидів, а В складається з 10 зв'язаних нуклеозидів (незважаючи на те, що ці кількості нуклеозидів є припустимими згідно з вимогами до А, В ії С), оскільки загальна довжина такого олігонуклеотиду становить 22, що перевищує верхню межу загальної довжини модифікованого олігонуклеотиду (20). У даному документі, якщо в описі олігонуклеотиду нічого не зазначається щодо одного або декількох параметрів, такий параметр не обмежений. Таким чином, модифікований олігонуклеотид, описуваний тільки як такий, що має гепмерний мотив із цукрів без додаткового опису, може мати будь-яку довжину, будь-який мотив із міжнуклеозидних зв'язків і будь-який мотив із нуклеїнових основ.
Якщо не зазначене інше, усі модифікації є незалежними від послідовності нуклеїнових основ.
Деякі кон'юговані сполуки
У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, містять олігонуклеотид (модифікований або немодифікований) і необов'язково одну або декілька кон'югованих груп іМабо кінцевих груп або складаються з них. Кон'юговані групи складаються з одного або декількох кон'юЮгованих компонентів і кон'югувального лінкера, який зв'язує кон'югований компонент із олігонуклеотидом. Кон'юговані групи можуть бути приєднані до будь-якого одного або обох кінців олігонуклеотиду й/або в будь-якому внутрішньому положенні. У певних варіантах здійснення кон'юговані групи приєднані до нуклеозиду модифікованого олігонуклеотиду в 2'- положенні. У певних варіантах здійснення кон'юговані групи, приєднані до будь-якого одного або обох кінців олігонуклеотиду, є кінцевими групами. У певних подібних варіантах здійснення кон'юговані групи або кінцеві групи приєднані на 3'- і/або 5'-кінці олігонуклеотидів. У певних подібних варіантах здійснення кон'юговані групи (або кінцеві групи) приєднані на 3'-кінці олігонуклеотидів. У певних варіантах здійснення кон'юговані групи приєднані біля 3'-кінця олігонуклеотидів. У певних варіантах здійснення кон'юговані групи (або кінцеві групи) приєднані бо на 5"-кінці олігонуклеотидів. У певних варіантах здійснення кон'юговані групи приєднані біля 5'-
кінця олігонуклеотидів.
У певних варіантах здійснення олігонуклеотид є модифікованим. У певних варіантах здійснення олігонуклеотид сполуки має послідовність нуклеїнових основ, яка комплементарна нуклеїновій кислоті-мішені. У певних варіантах здійснення олігонуклеотиди є комплементарними матричній РНК (пКМА). У певних варіантах здійснення олігонуклеотиди є комплементарними сенсовому транскрипту.
Приклади кінцевих груп включають без обмеження кон'юговані групи, кеп-групи, фосфатні компоненти, захисні групи, модифіковані або немодифіковані нуклеозиди й два або більше нуклеозидів, які незалежно є модифікованими або немодифікованими.
А. Деякі кон'юговані групи
У певних варіантах здійснення до олігонуклеотидів ковалентно приєднані одна або декілька кон'югованих груп. У певних варіантах здійснення кон'юговані групи модифікують одну або декілька властивостей олігонуклеотиду, до якого вони приєднані, у тому числі без обмеження фармакодинамічні характеристики, фармакокінетичні характеристики, стабільність, зв'язування, усмоктування, розподіл у тканинах, розподіл у клітинах, поглинання клітинами, заряд і кліренс. У певних варіантах здійснення кон'юговані групи надають нову властивість олігонуклеотиду, до якого вони приєднані, наприклад, флуорофори або репортерні групи забезпечують виявлення олігонуклеотиду.
Деякі кон'юговані групи і кон'юговані компоненти були описані раніше, наприклад: холестериновий компонент (І еїзіпдег еї аї., Ргос. Май. Асай. з5сі. ОБА, 1989, 86, 6553-6556), холева кислота (Мапойагап еї аї., Віоогд. Мей. Спет. І ей., 1994, 4, 1053-1060), тіоетер, наприклад, гексил-5-тритилтіол (Мапопагап еї аїЇ., Апп. М.У. Асай. 5сі., 1992, 660, 306-309;
Мапогагап евї а!., Віоога. Мед. Спет. І ейї., 1993, 3, 2765-2770), тіохолестерин (Орегпацзег еї аї.,
Мисі. Асід5 Вев., 1992, 20, 533-538), аліфатичний ланцюг, наприклад, додекандіолові або ундецилові залишки (Заізоп-Венптоагавз єї аі., ЕМВО 3., 1991, 10, 1111-1118; Карапом евї аї.,
ЕЕВ5 Іей., 1990, 259, 327-330; ЗміпагспикК єї аї., Віоспітіє, 1993, 75, 49-54), фосфоліпід, наприклад, дигексадецил-рац-гліцерин або 1,2-ди-О-гексадецил-рац-гліцеро-3-Н-фосфонат триетиламонію (Мапопагап еї аї., Техзгапедгоп Гей., 1995, 36, 3651-3654; 5Нєа вї аї., Мисі. Асідв5
Вевз., 1990, 18, 3777-3783), поліамін або ланцюг поліетиленгліколю (Мапойпагап еї аї.,
Зо Мисієозідез 5 Мисіеоїде5, 1995, 14, 969-973) або адамантаноцтова кислота, пальмітиловий компонент (Міхпга еї аї., Віоспіт. Віорпув5. Асіа, 1995, 1264, 229-237), октадециламіновий або гексиламінокарбонілоксихолестериновий компонент (СтооКе еї аїЇ., У. РіНаптасої. Ехр. ТнНег., 1996, і, 923-937), токоферольна група (Мізпіпа еї аІ., Моїесшаг Тпегару Мисівїс Асіа5, 2015, 4, е220; дої:10.1038/тіпа.2014.72 і Міхпіпа єї аіІ., Моїесшаг Тпегару, 2008, 16, 734-740) або кластер
СаїМАс (наприклад, ММО2014/179620). 1. Кон'юговані компоненти
Кон'юговані компоненти включають без обмеження інтеркалятори, репортерні молекули, поліаміни, поліаміди, пептиди, вуглеводи (наприклад, заіМАс), вітамінні компоненти, поліетиленгліколі, тіоетери, полієтери, холестерини, тіохолестерини, компоненти, що являють собою холеву кислоту, фолат, ліпіди, фосфоліпіди, біотин, феназин, фенантридин, антрахінон, адамантан, акридин, флуоресцеїни, родаміни, кумарини, флуорофори й барвники.
У певних варіантах здійснення кон'югований компонент містить діючу лікарську речовину, наприклад, аспірин, варфарин, фенілбутазон, ібупрофен, супрофен, фенбуфен, кетопрофен, (5)-(4)-пранопрофен, карпрофен, дансилсаркозин, 2,3,5-трийодбензойну кислоту, фінголімод, флуфенамінову кислоту, фолінову кислоту, бензотіадіазид, хлортіазид, діазепін, індометицин, барбітурат, цефалоспорин, сульфамідний лікарський засіб, антидіабетичний засіб, антибактеріальний засіб або антибіотик. 2. Кон'югувальні лінкери
Кон'юговані компоненти приєднані до олігонуклеотидів за допомогою кон'югувальних лінкерів. У деяких сполуках кон'югована група являє собою одинарний хімічний зв'язок (тобто кон'югований компонент приєднаний до олігонуклеотиду за допомогою кон'югувального лінкера через одинарний зв'язок). У певних варіантах здійснення кон'югувальний лінкер містить ланцюгову структуру, таку як гідрокарбільний ланцюг, або олігомер із повторюваних ланок, таких як етиленгліколеві, нуклеозидні або амінокислотні ланки.
У певних варіантах здійснення кон'югувальний лінкер містить одну або декілька груп, вибраних з алкільної, аміно, оксо, амідної, дисульфідної, полієтиленгліколевої, етерної, тіоетерної і гідроксиламіно. У певних подібних варіантах здійснення кон'югувальний лінкер містить групи, вибрані з алкільної, аміно-, оксо-, амідної та етерної груп. У певних варіантах здійснення кон'югувальний лінкер містить групи, вибрані з алкільної і амідної груп. У певних бо варіантах здійснення кон'югувальний лінкер містить групи, вибрані з алкільної та етерної груп. У певних варіантах здійснення кон'югувальний лінкер містить щонайменше один компонент, який містить фосфор. У певних варіантах здійснення кон'югувальний лінкер містить щонайменше одну фосфатну групу. У оппевних варіантах здійснення кон'югувальний лінкер містить щонайменше одну нейтральну зв'язувальну групу.
У певних варіантах здійснення кон'югувальні лінкери, у тому числі описані вище кон'югувальні лінкери, являють собою біфункціональні зв'язувальні компоненти, наприклад, відомі з рівня техніки як застосовні для приєднання кон'югованих груп до вихідних сполук, таких як олігонуклеотиди, передбачені в даному документі. Як правило, біфункціональний зв'язувальний компонент містить щонайменше дві функціональні групи. Одна з функціональних груп вибрана для зв'язування з конкретним сайтом у сполуці, а інша вибрана для зв'язування з кон'югованою групою. Приклади функціональних груп, використовуваних у біфункціональному зв'язувальному компоненті, включають без обмеження електрофіли для вступу в реакцію з нуклеофільними групами й нуклеофіли для вступу в реакцію з електрофільними групами. У певних варіантах здійснення біфункціональні зв'язувальні компоненти містять одну або декілька груп, вибраних з аміно, гідроксилу, карбонової кислоти, тіолу, алкілу, алкенілу й алкінілу.
Приклади кон'югувальних лінкерів включають без обмеження піролідин, 8-аміно-3,6- діоксаоктанову кислоту (АБО), сукцинімідил-4-(М-малеімідометил)циклогексан-1-карбоксилат (ЗМСС) і б-аміногексанову кислоту (АНЕХ або АНА). Інші кон'югувальні лінкери включають без обмеження заміщений або незаміщений С1-Сіо-алкіл, заміщений або незаміщений С2-С10- алкеніл або заміщений або незаміщений С2-Стіо-алкініл де необмежувальний перелік переважних замісних груп включає гідроксил, аміно, алкокси, карбокси, бензил, феніл, нітро, тіол, тіоалкокси, галоген, алкіл, арил, алкеніл та алкініл.
У певних варіантах здійснення кон'югувальні лінкери містять 1-10 лінкерних нуклеозидів. У певних варіантах здійснення такі лінкерні нуклеозиди є модифікованими нуклеозидами. У певних варіантах здійснення такі лінкерні нуклеозиди містять модифікований цукровий компонент. У певних варіантах здійснення лінкерні нуклеозиди є немодифікованими. У певних варіантах здійснення лінкерні нуклеозиди містять необов'язково захищену гетероциклічну основу, вибрану з пурину, заміщеного пурину, піримідину або заміщеного піримідину. У певних варіантах здійснення розщеплюваний компонент являє собою нуклеозид, вибраний з урацилу,
Зо тиміну, цитозину, 4-М-бензоїлцитозину, 5-метилцитозину, 4-М-бензоїл-5-метилцитозину, аденіну, 6-М-бензоїладеніну, гуаніну та 2-М-ізобутирилгуаніну. Як правило, бажано, щоб лінкерні нуклеозиди відщеплювалися від сполуки після того, як вона досягне тканини-мішені. Відповідно, лінкерні нуклеозиди, як правило, зв'язані один з одним і з іншою частиною сполуки за допомогою розщеплюваних зв'язків. У певних варіантах здійснення такі розщеплювані зв'язки являють собою фосфодіестерні зв'язки.
У даному документі лінкерні нуклеозиди не вважаються частиною олігонуклеотиду.
Відповідно, у варіантах здійснення, в яких сполука містить олігонуклеотид, що складається зі зв'язаних нуклеозидів у зазначеній кількості або діапазоні кількостей і/або характеризується зазначеним відсотком комплементарності щодо еталонної нуклеїнової кислоти, і сполука також містить кон'юговану групу, що містить кон'югувальний лінкер, який містить лінкерні нуклеозиди, ці лінкерні нуклеозиди не враховуються під час визначення довжини олігонуклеотиду й не використовуються під час визначення відсотка комплементарності олігонуклеотиду щодо еталонної нуклеїнової кислоти. Наприклад, сполука може містити (1) модифікований олігонуклеотид, що складається з 8-30 нуклеозидів, і (2) кон'юговану групу, що містить 1-10 лінкерних нуклеозидів, суміжних із нуклеозидами модифікованого олігонуклеотиду. Загальна кількість суміжних зв'язаних нуклеозидів у такій сполуці перевищує 30. Альтернативно сполука може містити модифікований олігонуклеотид, що складається з 8-30 нуклеозидів, і не містити кон'юговану групу. Загальна кількість суміжних зв'язаних нуклеозидів у такій сполуці не перевищує 30. Якщо не зазначене інше, кон'югувальні лінкери містять не більше ніж 10 лінкерних нуклеозидів. У певних варіантах здійснення кон'югувальні лінкери містять не більше ніж 5 лінкерних нуклеозидів. У певних варіантах здійснення кон'югувальні лінкери містять не більше ніж З лінкерних нуклеозиди. У певних варіантах здійснення кон'югувальні лінкери містять не більше ніж 2 лінкерних нуклеозиди. У певних варіантах здійснення кон'югувальні лінкери містять не більше ніж 1 лінкерний нуклеозид.
У певних варіантах здійснення бажано, щоб кон'югована група відщеплювалася від олігонуклеотиду. Наприклад, за певних обставин сполуки, що містять конкретний кон'югований компонент, ліпше поглинаються клітинами конкретного типу, однак після поглинання сполуки бажано, щоб кон'югована група відщеплювалася із вивільненням некон'югованого або вихідного олігонуклеотиду. Таким чином, деякі кон'югати можуть містити один або декілька бо розщеплюваних компонентів, як правило, у складі кон'югувального лінкера. У певних варіантах здійснення розщеплюваний компонент являє собою розщеплюваний зв'язок. У певних варіантах здійснення розщеплюваний компонент являє собою групу атомів, що містить щонайменше один розщеплюваний зв'язок. У певних варіантах здійснення розщеплюваний компонент містить групу атомів, що має один, два, три, чотири або більше від чотирьох розщеплюваних зв'язків. У певних варіантах здійснення розщеплюваний компонент вибірково розщеплюється всередині клітинного або субклітинного компартмента, такого як лізосома. У певних варіантах здійснення розщеплюваний компонент вибірково розщеплюється ендогенними ферментами, такими як нуклеази.
У певних варіантах здійснення розщеплюваний зв'язок вибраний з амідного, естерного, етерного, одного або обох естерних у фосфодіестерному зв'язку, фосфоестерного, карбаматного або дисульфідного. У певних варіантах здійснення розщеплюваний зв'язок є одним або обома з естерних у фосфодіестерному зв'язку. У певних варіантах здійснення розщеплюваний компонент містить фосфат або фосфодіестер. У певних варіантах здійснення розщеплюваний компонент являє собою фосфатний зв'язок між оолігонуклеотидом (4 кон'югованим компонентом або кон'югованою групою.
У певних варіантах здійснення розщеплюваний компонент містить один або декілька лінкерних нуклеозидів або складається з них. У певних подібних варіантах здійснення один або декілька лінкерних нуклеозидів зв'язані один з одним та/або з іншою частиною сполуки за допомогою розщеплюваних зв'язків. У певних варіантах здійснення такі розщеплювані зв'язки являють собою немодифіковані фосфодіестерні зв'язки. У певних варіантах здійснення розщеплюваний компонент являє собою 2'-дезоксинуклеозид, який приєднаний до 3'- або до 5'- кінцевого нуклеозиду олігонуклеотиду за допомогою фосфатного міжнуклеозидного зв'язку й ковалентно приєднаний до іншої частини кон'югувального лінкера або кон'югованого компонента за допомогою фосфатного або фосфотіоатного зв'язку. У певних подібних варіантах здійснення розщеплюваний компонент являє собою 2'-дезоксиаденозин.
З. Деякі кон'юговані компоненти, що націлюються на клітину
У певних варіантах здійснення кон'югована група містить кон'югований компонент, що націлюється на клітину. У певних варіантах здійснення кон'юЮгована група має загальну формулу:
Зв'язхв
ІЛіганд-- альний І -Розгалужувальна іс Кон 'югувальний ї-3 Розщеплюваний --
А сдемент група т, лінкер 1 компонент Кк
Компонент, що націлюється на клітину де п дорівнює від 1 до приблизно 3, т дорівнює 0, якщо п дорівнює 1, т дорівнює 1, якщо п дорівнює 2 або більше, | дорівнює 1 або 0, і К дорівнює 1 або 0.
У певних варіантах здійснення п дорівнює 1, | дорівнює 1, і К дорівнює 0. У певних варіантах здійснення п дорівнює 1, | дорівнює 0, і К дорівнює 1. У певних варіантах здійснення п дорівнює 1, ) дорівнює 1, і К дорівнює 1. У певних варіантах здійснення п дорівнює 2, | дорівнює 1, і К дорівнює 0. У певних варіантах здійснення п дорівнює 2, | дорівнює 0, і К дорівнює 1. У певних варіантах здійснення п дорівнює 2, | дорівнює 1, і К дорівнює 1. У певних варіантах здійснення п дорівнює 3, | дорівнює 1, і К дорівнює 0. У певних варіантах здійснення п дорівнює 3, | дорівнює
О, ії К дорівнює 1. У певних варіантах здійснення п дорівнює 3, | дорівнює 1, і К дорівнює 1.
У певних варіантах здійснення кон'юговані групи містять компоненти, що націлюються на клітину, які мають щонайменше один зв'язаний ліганд. У певних варіантах здійснення компоненти, що націлюються на клітину, містять два зв'язані ліганди, ковалентно приєднані до групи, що розгалужується. У певних варіантах здійснення компоненти, що націлюються на клітину, містять три зв'язані ліганди, ковалентно приєднані до групи, що розгалужується.
У певних варіантах здійснення компонент, що націлюється на клітину, містить групу, що розгалужується, яка містить одну або декілька груп, вибраних з алкільної, аміно-, оксо-, амідної, дисульфідної, поліетиленгліколевої, етерної, тіоетерної й гідроксиламіногрупи. У певних варіантах здійснення група, що розгалужується, містить розгалужену аліфатичну групу, яка містить групи, вибрані з алкільної, аміно, оксо, амідної, дисульфідної, поліеєтиленгліколевої, етерної, тіоетерної й гідроксиламіногрупи. У певних подібних варіантах здійснення розгалужена аліфатична група містить групи, вибрані з алкільної, аміно-, оксо-, амідної й етерної групи. У певних подібних варіантах здійснення розгалужена аліфатична група містить групи, вибрані з алкільної, аміно- й етерної групи. У певних подібних варіантах здійснення розгалужена аліфатична група містить групи, вибрані з алкільної й етерної групи. У певних варіантах здійснення група, що розгалужується, містить моно- або поліциклічну кільцеву систему.
У певних варіантах здійснення кожний зв'язувальний елемент компонента, що націлюється на клітину, містить одну або декілька груп, вибраних з алкільної, заміщеної алкільної, етерної, тіоетерної, дисульфідної, аміно, оксо, амідної, фосфодіестерної й поліетиленгліколевої у будь- якій комбінації. У певних варіантах здійснення кожний зв'язувальний елемент являє собою лінійну аліфатичну групу, що містить одну або декілька груп, вибраних з алкільної, етерної, тіоетерної, дисульфідної, аміно, оксо, амідної й поліетиленгліколевої у будь-якій комбінації. У певних варіантах здійснення кожний зв'язувальний елемент являє собою лінійну аліфатичну групу, що містить одну або декілька груп, вибраних з алкільної, фосфодіестерної, етерної, аміно, оксо й амідної у будь-якій комбінації У певних варіантах здійснення кожний зв'язувальний елемент являє собою лінійну аліфатичну групу, що містить одну або декілька груп, вибраних з алкільної, етерної, аміно, оксо й амідної у будь-якій комбінації. У певних варіантах здійснення кожний зв'язувальний елемент являє собою лінійну аліфатичну групу, що містить одну або декілька груп, вибраних з алкільної, аміно й оксо в будь-якій комбінації. У певних варіантах здійснення кожний зв'язувальний елемент являє собою лінійну аліфатичну групу, що містить одну або декілька груп, вибраних з алкільної й оксо в будь-якій комбінації. У певних варіантах здійснення кожний зв'язувальний елемент являє собою лінійну аліфатичну групу, що містить одну або декілька груп, вибраних з алкільної і фосфодіестерної у будь-якій комбінації. У певних варіантах здійснення кожний зв'язувальний елемент містить щонайменше одну зв'язувальну групу, що містить фосфор, або нейтральну зв'язувальну групу. У певних варіантах здійснення кожний зв'язувальний елемент містить ланцюг довжиною від приблизно 6 до приблизно 20 атомів. У певних варіантах здійснення кожний зв'язувальний елемент містить ланцюг довжиною від приблизно 10 до приблизно 18 атомів. У певних варіантах здійснення кожний зв'язувальний елемент містить ланцюг довжиною приблизно 10 атомів.
У певних варіантах здійснення кожний ліганд компонента, що націлюється на клітину, характеризується спорідненістю з рецептором щонайменше одного типу на клітині-мішені. У певних варіантах здійснення кожний ліганд характеризується спорідненістю з рецептором
Зо щонайменше одного типу на поверхні клітини печінки ссавця. У певних варіантах здійснення кожний ліганд характеризується спорідненістю з асіалоглікопротеїновим рецептором печінки (АБОР-К). У певних варіантах здійснення кожний ліганд являє собою вуглевод. У певних варіантах здійснення кожний ліганд незалежно вибраний із галактози, М-ацетилгалактозаміну (саіМмАс), манози, глюкози, глюкозаміну й фукози. У певних варіантах здійснення кожний ліганд являє собою М-ацетилгалактозамін (СаіМАс). У певних варіантах здійснення компонент, що націлюється на клітину, містить З саІМАс-ліганди. У певних варіантах здійснення компонент, що націлюється на клітину, містить 2 сЗаІМАс-ліганди. У певних варіантах здійснення компонент, що націлюється на клітину, містить 1 сзаІМАс-ліганд.
У певних варіантах здійснення кожний ліганд компонента, що націлюється на клітину, являє собою вуглевод, похідну вуглеводу, модифікований вуглевод, полісахарид, модифікований полісахарид або похідну полісахариду. У певних подібних варіантах здійснення кон'югована група містить вуглеводний кластер (див., наприклад, Маїєг еї аї., "Зупіпезі5 ої Апіізепзе
Оіїдописієоіїдез5 Сопішдатєй ї0 а Миймаїєпі Саптбопуадгатє Сіивієї ог СеїїшШаг Тагдеїіпд",
Віосопіндаїе Спетівігу, 2003, 14, 18-29, або Кепзеп еї аї., "Оезідп апіа Зупіпевіб5 ої Момеї! М-
АсеїуІдаїасіозатіпе-Гептіпаївй СПусоїїрід5 їог Тагоаєїйпуд ої іроргоїєїпє 0 Ше Нераїс
Авіааіусоргоївїп Весеріог", У. Мед. Спет. 2004, 47, 5798-5808, які включені в даний документ за допомогою посилання у всій своїй повноті). У певних подібних варіантах здійснення кожний ліганд являє собою аміноцукор або тіоцукор. Наприклад, аміноцукри можуть бути вибрані з будь-якої кількості сполук, відомих із рівня техніки, таких як сіалова кислота, а-ЮО-галактозамін,
В-мурамова кислота, 2-дезокси-2-метиламіно-І -глюкопіраноза, 4,6-дидезокси-4-формамідо-2,3- ди-О-метил-О-манопіраноза, 2-дезокси-2-сульфоаміно-ЮО-глюкопіраноза, і М-сульфо-О- глюкозамін, і М-гліколоїл-с-нейрамінова кислота. Наприклад, тіоцукри можуть бути вибрані з 5- тіо-В-Ю-глюкопіранози, метил-2,3,4-три-О-ацетил-1-тіо-6-О-тритіл-с-ЮО-глюкопіранозиду, 4-тіо-Д-
О-галактопіранози та етил-3,4,6,7-тетра-О-ацетил-2-дезокси-1,5-дитіо-а-О- глюкогептопіранозиду.
У певних варіантах здійснення кон'юговані групи містять компонент, що націлюється на клітину, який характеризується наступною формулою:
нОооНн о н о М но-ктА вл У5чо
АсНМ о ноон о н н нот о Я В о М- 2
АснМ о нооНн о н о М нот ю. В У5чо
АсНнМ о ,
У певних варіантах здійснення кон'юговані групи містять компонент, що націлюється на клітину, який характеризується наступною формулою: ноон о н но-тю щ
АснМ о ноон о Нн о М Нн пою вл М-
АсНнМ о нНОоон о Нн но-кста о В
АсНМ о .
У певних варіантах здійснення кон'юговані групи містять компонент, що націлюється на клітину, який характеризується наступною формулою: нОооНн о 0 Н о
АсНнМ о ноон о о Нн н о но Витутьх чо к-
АснМ о нооНн о 0 н о
АсНнМ о ,
У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, містять кон'юговану групу, описану в даному документі як "ПІСА-1". ГІСА-1 показана нижче без необов'язкового розщеплюваного компонента на кінці кон'югувального лінкера:
нооНн о нН о М пото В Вк
АсНнМ о нон о Н о о нот о В ву, ких 4 270 5 н Нн
АсНнМ о ноОоНн о Н о М по-т А чо
АсНнМ о
У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, містять ГІСА-1 і розщеплюваний компонент у складі кон'югувального лінкера й мають наступну формулу:
Оліго
Зв'язувальний Розшеплюваний
Ліганя елемент компонент о нОо-в-хо но он г, о ши Н Я ' !
Но Ха о. : вк - М - з ко ЩШ в денм . ої | Св
ШИ носн | о ; н ше з ЗІ з--- 0 г : і НІ. ід но-кетнм о ВК вул у 3
АСНМ о | й нооН | | Ков'югувальний
Ї о Н і і лінкер у й і кі у. 7 : но-кто . у
АСНМ 0 і
М Розгалужувальна група /
Мо тт птттттттттттттттттттттттття
Ки
Компонент, що націлюється на клітину де оліго являє собою олігонуклеотид.
Ілюстративні публікації, в яких викладено одержання деяких із вищезгаданих кон'югованих груп і сполук, що містять кон'юговані групи, зв'язувальні елементи, кон'югувальні лінкери, групи, що розгалужуються, ліганди, розщеплювані компоненти, а також інші модифікації, включають без обмеження 05 5994517, 5 6300319, 05 6660720, 05 6906182, 005 7262177, 005 7491805, 05 8106022, 005 7723509, 05 9127276, 005 2006/0148740, 005 2011/0123520, МО 2013/033230 і
МО 2012/037254, Віеззеп еї аїЇ., У. Мед. Спет. 1995, 38, 1846-1852, І еє вї аї., Віоогдапіс 5
Меадісіпа! Спетівігу 2011,19, 2494-2500, Непзеп еї аї., у. Віої. Спет. 2001, 276, 37577-37584,
Вепзетп вї а!., ). Мед. Спет. 2004, 47, 5798-5808, 5іїєдгевді еї а!., ). Мед. Спет. 1999, 42, 609-618, і МаІепіцп еї аї., Темгапедгоп, 1997, 53, 759-770, кожна з яких включена в даний документ за допомогою посилання у всій своїй повноті.
У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, містять модифіковані олігонуклеотиди, що містять гепмерний або повністю модифікований мотив, і кон'юговану групу, яка містить щонайменше один, два або три СаІМАс-ліганди. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, містять кон'юговану групу, яку можна знайти в будь-якому з наступних літературних джерел: І ее, Сагропуаг Кев, 1978, 67, 509-514; СоппоїПу еї аї., у Віої
Спет, 1982, 257, 939-945; Раміа єї аї., Ійї ) Рер Ргоїєїп Рез, 1983, 22, 539-548; І ее 6вї аї.,
Віоспет, 1984, 23, 4255-4261; І ве єї аї., Сіусосопіндаїе /), 1987, 4, 317-328; ТоуоКипі еї аї.,
Теїйанеадгтоп Гей, 1990, 31, 2673-2676; Віеззеп евї аї!., У Мей Спет, 1995, 38, 1538-1546; МаїІепіі)п еї аї., Темапеагоп, 1997, 53, 759-770; Кіт еї аі., Теманедгтоп Гей, 1997, 38, 3487-3490; І ее еї аї.,
Віосопіщд Спет, 1997, 8, 762-765; Каю еї аї., СПІусобіої, 2001, 11, 821-829; Вепзеп еї аї., у Віо!
Спет, 2001, 276, 37577-37584; І ве єї аі., Меїйод5 Епгутої, 2003, 362, 38-43; Мевієпіпа еї аї.,
СПіусосоп| у, 2004, 21, 227-241; Її ее єї аїЇ., Вісога Мей СНнет ей, 2006, 16(19), 5132-5135;
Маїетогег еї а!., Віосогда Мей Спет, 2007, 15, 7661-7676; Кпогем вї а!., Віоогд Мед Спет, 2008, 16, 5216-5231; І еє єї а!., Вісогд Мед Спет, 2011, 19, 2494-2500; Копійома еї аї., Апаїуї Віоспет, 2012, 425, 43-46; Рціо! еї аі., Апдем Спетіє Іпі Ед Епді, 2012, 51, 7445-7448; Вієзвеп еї а!., / Мей
Спет, 1995, 38, 1846-1852; 5іієдгеді еї а!., У Мей Спет, 1999, 42, 609-618; Вепзеп 6вї аї!., У Мед
Спет, 2004, 47, 5798-5808; Вепзеп вї а!., Апйегіозсієї Тиготь Мавзс Віої, 2006, 26, 169-175; мап
Воззепбрега єї а!І., Сепе ТНег, 2004, 11, 457-464; За єї аІ., У Ат Спет 5ос, 2004, 126, 14013- 14022; І ее вї а!., У Огу Спет, 2012, 77, 7564-7571; Вієзвеп евї а)., ЕАБЕВ /, 2000, 14, 1784-1792;
Ваїйсшг єї аї., Віосопішд Спет, 1997, 8, 935-940; ий єї аЇ., Метод» Епгутої, 2000, 313, 297-321;
Маїег еї аї., Віосопінд Спет, 2003, 14, 18-29; дауаргаказн еї аї!., Ога Гей, 2010, 12, 5410-5413;
Мапопагап, Апіїзепзе Мисівіс Асій Огид Оем, 2002, 12, 103-128; Мегміп єї аї., Віосопіщд Спет, 1994, 5, 612-620; Тотіуа еї а!., Вісога Мед Спет, 2013, 21, 5275-5281; міжнародних публікаціях
М/О1998/013381; М/О2011/038356; УМ/01997/046098; У/О2008/098788; М/О2004/101619;
МО2012/037254; МО2011/120053; М/О2011/100131; М/О2011/163121;.. МО2012/177947;
МО2013/033230; МО2013/075035; МО2012/083185; УМ/О2012/083046; М О2009/082607;
МО2009/134487; МО2010/144740; МО2010/148013; М/01997/020563; МО 2010/088537; мМО2002/043771; УМО2010/129709; УМ/О2012/068187; УМ/О2009/126933; МО2004/024757;
МО2010/054406; МО2012/089352; МО2012/089602; МО2013/166121; МУО2013/165816; патентах
США 4751219; 8552163; 6908903; 7262177; 5994517; 6300319; 8106022; 7491805; 7491805; 7582744; 8137695; 6383812; 6525031; 6660720; 7723509; 8541548; 8344125; 8313772; 8349308; 8450467; 8501930; 8158601; 7262177; 6906182; 6620916; 8435491; 8404862; 7851615; публікаціях заявок на патент США И52011/0097264; И52011/0097265; И52013/0004427;
ОБ2гО05/0164235; И52О006/0148740; О5Б2гО08/0281044; И52010/0240730; О52003/0119724;
ОБ2гО06/0183886; О5Б2гО08/0206869; ИБ2О11/0269814; И52009/0286973; О5Б2О11/0207799;
ОБ2гО12/0136042; О5Б2О12/0165393; О5Б2гО08/0281041; ИО520О09/0203135; О52012/0035115;
ОБ2гОТ12/0095075; О5Б2гО12/0101148; О52012/0128760; О52012/0157509; О5Б2О12/0230938;
ОБ2гО13/0109817; О52013/0121954; О52013/0178512; О52013/0236968; О5Б2О11/0123520;
О52гО03/0077829; 0О52008/0108801 та 0052009/0203132; кожне з яких включене за допомогою посилання у всій своїй повноті.
Композиції й способи складання фармацевтичних композицій
Сполуки, описані в даному документі, можна змішувати з фармацевтично прийнятними активними або інертними речовинами для одержання фармацевтичних композицій або складів.
Композиції та способи складання фармацевтичних композицій залежать від низки критеріїв, у тому числі без обмеження від шляху введення або ступеня захворювання.
У певних варіантах здійснення передбачені фармацевтичні композиції, що містять одну або декілька сполук або їхню сіль. У певних варіантах здійснення сполуки являють собою антисенсові сполуки або олігомерні сполуки. У певних варіантах здійснення сполуки містять модифікований олігонуклеотид або складаються з нього. У певних подібних варіантах здійснення фармацевтична композиція містить придатний фармацевтично прийнятний розріджувач або носій. У певних варіантах здійснення фармацевтична композиція містить стерильний сольовий розчин та одну або декілька сполук. У певних варіантах здійснення така фармацевтична композиція складається зі стерильного сольового розчину й однієї або декількох сполук. У певних варіантах здійснення стерильний сольовий розчин являє собою сольовий розчин фармацевтичного ступеня чистоти. У певних варіантах здійснення фармацевтична композиція містить одну або декілька сполук і стерильну воду. У певних варіантах здійснення фармацевтична композиція складається з однієї сполуки та стерильної води. У певних варіантах здійснення стерильна вода являє собою воду фармацевтичного ступеня чистоти. У певних варіантах здійснення фармацевтична композиція містить одну або декілька сполук і фосфатно-сольовий буферний розчин (РВ5). У певних варіантах здійснення фармацевтична композиція складається з однієї або декількох сполук і стерильного РВ5. У певних варіантах здійснення стерильний РВ5 являє собою РВ5 фармацевтичного ступеня чистоти. Композиції та способи складання фармацевтичних композицій залежать від низки критеріїв, у тому числі без обмеження від шляху введення або ступеня захворювання.
Сполуку, описану в даному документі, що націлюється на нуклеїнову кислоту РОС5КОУ, можна застосовувати у фармацевтичних композиціях шляхом об'єднання сполуки з придатним фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. У певних варіантах здійснення фармацевтично прийнятний розріджувач являє собою воду, таку як стерильна вода, придатну для ін'єкцій. Відповідно, в одному варіанті здійснення в описаних у даному документі способах використовують фармацевтичну композицію, що містить сполуку, що націлюється на нуклеїнову кислоту РОБКО, і фармацевтично прийнятний розріджувач. У певних варіантах здійснення фармацевтично прийнятний розріджувач являє собою воду. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид, передбачений у даному документі, або складається з нього.
Фармацевтичні композиції, що містять сполуки, передбачені в даному документі, охоплюють будь-які фармацевтично прийнятні солі, естери або солі таких естерів або будь-який інший олігонуклеотид, які під час уведення тварині, у тому числі людині, здатні надати їй (безпосередньо або опосередковано) їхній біологічно активний метаболіт або залишок. У певних варіантах здійснення сполуки являють собою антисенсові сполуки або олігомерні сполуки. У певних варіантах здійснення сполука містить модифікований олігонуклеотид або складається з нього. Відповідно, наприклад, даний винахід також охоплює фармацевтично прийнятні солі сполук, пролікию, фармацевтично прийнятні солі таких проліків та інші біоеквіваленти. Придатні фармацевтично прийнятні солі включають без обмеження натрієві та калієві солі.
Проліки можуть передбачати включення додаткових нуклеозидів на одному або обох кінцях сполуки, які відщеплюються під дією ендогенних нуклеаз в організмі з утворенням активної сполуки.
У певних варіантах здійснення сполуки або композиції додатково містять фармацевтично прийнятний носій або розріджувач.
Деякі відібрані сполуки
У приблизно 1540 нових сконструйованих сполук і декількох раніше розкритих сполук із
Зо різними довжиною, хімічними структурами й мотивами тестували їхній ефект щодо тАМА
РОЗКУО людини іп міїго у декількох типах клітин (приклади 1-2). Із 1540 сполук, тестованих щодо ефективності в однократній дозі іп міго, 183 відібраних сполуки тестували щодо дозозалежного пригнічення в клітинах Нерс2 (приклад 2). Із 183 сполук, тестованих в аналізах залежності відповіді від дози, 134 олігонуклеотиди були відібрані для дослідження переносимості однократної дози іп мімо у гризунів. Ці 134 олігонуклеотиди кон'югували на 3'-кінці з кінцевою кеп-структурою ТНА-Сб6-СаіМАс3-(З3А, 55)-5-(гідроксиметил) піролідин-З3-олфосфатом (що надалі називається 3-ТНА).
У моделі переносимості однократної дози у гризунів мишам ВАЇ В/с уводили дозу 3'-ТНА- олігонуклеотиду у високій концентрації й вимірювали рівні маркерів функції печінки, таких як аланінтрансаміназа й аспартаттрансаміназа (приклад 3). ІБІ5 863413 (5ЕО ІО МО: 1096), ІБІ5 863419 (5ЕО І МО: 1419), ІБІ5 863424 (5ЕО ІЮ МО: 1297), ІБІ5 863425 (5ЕО І МО: 1528), ІБІ5 863427 (5ЕО ІЮ МО: 1145), ІБІ5 863433 (5ЕО ІО МО: 1223), ІБІ5 863434 (5ЕО І МО: 377), ІБІБ 863436 (5ЕО ІЮ МО: 763), ІБІ5 863437 (5ЕО ІО МО: 994), ІБІ5 863438 (5ЕО ІО МО: 1071), ІБІЗ 863439 (5ЕО І МО: 1147), ІБІ5 863441 (5ЕО ІО МО: 1302), ІБІ5 863444 (5ЕО І МО: 1149), ІБІ5 863445 (5ЕО ІЮ МО: 455), ІБІ5 863448 (5ЕО ІЮО МО: 1380), ІБІ5 863452 (ЗЕО ІО МО: 691), ІБІБ 863472 (5ЕО ІЮ МО: 926), ІБІ5 863473 (5ЕО ІЮО МО: 1233), ІБІ5 863474 (5ЕО ІО МО: 619), ІБІБ 863475 (5ЕО ІЮ МО: 388), ІБІ5 863477 (ЗЕО ІО МО: 1542), ІБІ5 863479 (5ЕО ІО МО: 1158), ІБІЗ 863480 (5ЕО ІО МО: 1235), ІБІ5 863481 (5ЕО І МО: 389), ІБІ5 863482 (5ЕО І МО: 13912), ІБІЗ 863483 (5ЕО ІЮ МО: 1240), ІБІ5 863484 (5ЕО ІЮ МО: 549), ІБІ5 863485 (5ЕО ІЮ МО: 550), ІБІЗ 863486 (5ЕО І МО: 781), ІБІ5 863489 (5ЕО ІО МО: 939), ІБІ5 863490 (5ЕО ІО МО: 1016), ІБІЗ 863491 (5ЕО ІЮ МО: 1243), ІБІ5 863493 (5ЕО І МО: 629), ІБІ5 863494 (5ЕО ІО МО: 1017), ІБІЗ 863495 (5ЕО ІЮ МО: 1092), ІБІ5 863496 (5ЕО ІО МО: 1244), ІБІ5 863497 (5ЕО І МО: 554), ІБІБ 863498 (5ЕО ІЮ МО: 478), ІБІ5 863499 (5ЕО ІО МО: 1094), ІБІ5 863502 (5ЕО ІО МО: 563), ІБІБ 863506 (5ЕО ІЮ МО: 410), ІБІ5 863507 (5ЕО ІЮО МО: 1411), ІБІ5 863509 (5ЕО ІО МО: 721), ІБІБ 863510 (5ЕО ІЮ МО: 1258), ІБІ5 863511 (5ЕО І МО: 645), ІБІ5 863512 (5ЕО І МО: 955), ІБІЗ 863514 (5ЕО ІЮ МО: 1413), ІБІ5 863516 (5ЕО І МО: 881), ІБІ5 863517 (5ЕО І МО: 648), ІБІЗ 863518 (ЗЕО ІЮ МО: 725), ІБІ5 863520 (5ЕО ІО МО: 1111), ІБІ5 863522 (5ЕО ІЮ МО: 1188), ІБІ5 863524 (5ЕО ІЮ МО: 885), ІБІ5 863525 (5ЕО ІЮ МО: 504), ІБІ5 863526 (5ЕО ІЮО МО: 1043), ІБІ5 863527 (5ЕО ІЮ МО: 1195), ІБІ5 863531 (5ЕО І МО: 426), ІБІ5 863533 (5ЕО І МО: 427), ІБІЗ бо 863536 (5ЕО ІЮ МО: 585), ІБІ5 863537 (5ЕО ІЮО МО: 1047), ІБІ5 863538 (ЗЕО ІО МО: 353), ІБІБ
863539 (5ЕО І МО: 1352), ІБІ5 863541 (5ЕО ІЮ МО: 1203), ІБІ5 863545 (5ЕО І МО: 1516), ІБІЗ 863547 (5ЕО ІЮ МО: 1213), ІБІ5 863548 (5ЕО І МО: 367), ІБІ5 863549 (5ЕО ІЮ МО: 1061), ІБІЗ 863550 (5ЕО ІЮО МО: 523), ІБІБ 863552 (5ЕО ІО МО: 831), та ІЗІЗ 863553 (5ЕО ІЮ МО: 908) вважалися переносимими в даному дослідженні й були відібрані для подальшої оцінки в моделі на трансгенних мишах.
У моделі переносимості на мишах, трансгенних за РСБ5БКУ, мишам уводили дозу олігонуклеотидів, кон'югованих із 3-ТНА, і вимірювали рівні аланінтрансамінази, аспартаттрансамінази, холестерину, холестерину НОЇ, холестерину ОЇ і тригліцеридів у плазмі крові (приклад 4). Було виявлено, що І5І5 863433, ІЗІ5 863490, І5І5 863512, ІБІ5 863527,
ІБІ5 863538, ІБІЗ 863425, ІБІ5 863438, ІБІ5 863439, ІБІЗ 863444, ІБІ5 863413, ІБІ5 863434, ІБІ5 863436, ІБІ5 863494 і І5І5 863539 є переносимими. Відібрані олігонуклеотидні послідовності кон'югували на 5'-кінці з кінцевою кеп-структурою трисгексиламіно-(ТНА)-СбосаІМмАСЗ (що надалі називається 5-ТНА) і тестували в моделі на мишах СО-1. Олігонуклеотиди, кон'юговані з 5-ТНА, являють собою ІбБІ5 845219, ІБІ5 863568, ІБІ5 863576, ІБІ5 863577, ІБІВ 863579, ІБІ5 863581,
ІБІБ 863582, ІБІ5 863587, ІБІ5 863633, ІБІ5 863637, ІБІ5 863655, ІБІ5 863670, ІЗІЗ 863681, та
ІБІ5 863682.
У моделі переносимості на мишах СО-1 мишам протягом шести тижнів уводили різні дози антисенсового олігонуклеотиду й вимірювали маркери переносимості, такі як маркери функції печінки й нирок (рівні АТ, А5Т, альбуміну, ВОМ, креатиніну й білірубіну в плазмі крові), гематологічні маркери (число клітин крові для КВС, МВС, тромбоцитів, нейтрофілів, лімфоцитів і моноцитів, а також рівень гемоглобіну, гематокриту і величину МСМ), а також показники маси тіла й органів (приклад 5). Для подальшої оцінки в щурячій моделі відбирали тільки ті олігонуклеотиди, під час обробки якими в плазмі крові досягалися рівні цих маркерів, що перебували в межах очікуваного діапазону після обробки антисенсовими олігонуклеотидами.
ІБІ5 863568, ІБІ5 863576, ІБІ5 863579, ІІ 863581, ІБІЗ 863582, ІБІ5 863587, ІБІ5 8636383, ІБІБ 863655, І5І5 863670, та І5І5 863681 були відібрані для подальшого дослідження в щурячій моделі.
У моделі на пацюках Спрег-Доулі пацюкам аналогічно протягом б тижнів уводили дози антисенсових олігонуклеотидів і вимірювали маркери переносимості, такі як маркери функції
Зо печінки (рівні АГ Т, А5Т, альбуміну, ВОМ, креатиніну й білірубіну в плазмі крові), маркери функції нирок (рівні креатиніну й загального білка в сечі), а також щотижневі показники маси тіла й кінцеві показники маси органів (приклад 6).
Ці олігонуклеотиди також тестували щодо їхньої в'язкості (приклад 8), і було виявлено, що всі з них мали оптимальну в'язкість відповідно до критеріїв тестування.
ІБІ5 863568, ІБІ5 863579, ІБІ5 863581, ІБІ5 863582, ІБІ5 863587, ІБІ5 863633, ІБІЗ 863655,
ІБІБ 863670, та ІБІ5 863681 тестували щодо ефективності в чотиритижневому дослідженні залежності від дози в моделі на мишах, трансгенних за РО5КО (приклад 7). Після закінчення 4 тижнів печінку мишей аналізували щодо рівнів експресії тЕЮМА РОБЗКОУ і розраховували ЕОбо.
Крім того, вимірювали рівні білка РОЗКО у плазмі крові, рівні холестерину І 0. у плазмі крові й рівні рецепторів ОЇ. у печінці. Спостерігали, що обробка антисенсовими олігонуклеотидами зумовлювала пригнічення рівнів експресії ТЕМА РОБЗКУ у печінці, зниження рівнів холестерину
ГО. у плазмі крові й відповідне збільшення рівнів рецепторів ОЇ у печінці. Зокрема, було виявлено, що обробка за допомогою І5І5 863633 була ефективною.
ІБІ5 863568, ІБІ5 863579, ІБІ5 863581, ІБІ5 863582, ІБІ5 863587, ІБІ5 863633, ІБІЗ 863655,
ІБІЗ 863670, та І5БІ5 863681 тестували щодо активності, фармакокінетичного профілю й переносимості у 12-тижневому дослідженні на макаках-крабоїдах (приклад 9). Обробка сполуками, які повною мірою перехресно реагували з послідовністю гена макаки-резусу, викликала зниження експресії пЕМА РОЗКУ у тканині печінки. Зокрема, обробка за допомогою
ІБІБ 863633, ІБІЗ 863670 і І5І5 863681 викликала зниження експресії тЕКМА РОБЗКУО у тканині печінки порівняно з контролем РВ5. Було відзначено, що ІЗІЗ 863633 викликала найбільше зниження експресії тЕМА РОЗКОУ порівняно з контролем РВ5. Зміни рівнів білка РОБ5КУО, рівнів холестерину І ОЇ, рівнів загального холестерину й рівнів рецепторів І О. у печінці є результатом пригнічення рівнів ТЕМА РОБКОУ. Обробка за допомогою ІЗІЗ 863633, ІБІЗ 863670 і ІБІЗ 863681 викликала зниження рівнів білка РОЗКО, рівнів холестерину І ОЇ, рівнів загального холестерину й індукування рівнів рецепторів ОЇ у печінці, при цьому ІЗІЗ 863633 викликала найбільш суттєву зміну. Обробка за допомогою антисенсових олігонуклеотидів не викликала жодних змін рівнів холестерину НОЇ або тригліцеридів. Отже, з погляду активності І5І5 863633 була найбільш ефективною у дослідженні на мавпах. Мавпи добре переносили обробку за допомогою сполук, зокрема обробку за допомогою І5І5 863633.
Нові сполуки порівнювали з раніше сконструйованими сполуками, у тому числі І5І5 405879 і
ІБІЗ 405995, які були раніше визначені як одні з найбільш ефективних антисенсових сполук іп міїго (див., наприклад, патент США 8084437), а також ІБІ5 431131 і ІБІ5 480604, які були раніше описані в патенті США 9127276 (приклад 10). Пряме порівняльне дослідження продемонструвало, що ІЗІЗ 863568, ІБІ5 863579, ІБІЗ 863581, ІБІЗ 863582, ІБІ5 863587, ІБІЗ 863633, І5І5 863655, ІБІЗ 863670, та І5І5 863681 були більш ефективними, ніж будь-який із раніше публічно розкритих олігонуклеотидів.
Відповідно, у даному документі передбачені сполуки з будь-якими однією або декількома поліпшеними властивостями. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, є ефективними й переносимими.
ПРИКЛАДИ
У наведених нижче прикладах описаний спосіб скринінгу для ідентифікації лідерних сполук, що націлюються на РОЗКО. Із більше ніж 1540 олігонуклеотидів, які були піддані скринінгу, ІЗІ5 863568, ІБІ5 863579, ІБІ5 863581, ІБІ5 863582, ІБІ5 863587, ІІ 863633, ІБІЗ 863655, ІБІБ 863670, та І5БІ5 863681 виявилися найліпшими лідерними сполуками. Зокрема, І5І5 863633 виявляла найліпшу комбінацію властивостей із погляду ефективності й переносимості з більше ніж 1540 олігонуклеотидів.
Необмежувальне розкриття й включення за допомогою посилання
Незважаючи на те, що в переліку послідовностей, доданому до даної заявки, що подається, кожна послідовність відповідно до встановлених вимог ідентифікована як "РНК" або як "ДНК", насправді ці послідовності можуть бути модифіковані за допомогою будь-якої комбінації хімічних модифікацій. Фахівець у даній галузі легко зрозуміє, що таке позначення, як "РНК" або "ДНК", для опису модифікованих олігонуклеотидів у деяких випадках є довільним. Наприклад, олігонуклеотид, що містить нуклеозид, що містить 2'-ОН-цукровий компонент і тимінову основу, може бути описаний як ДНК, що має модифікований цукор (2'-ОН замість природного 2-Н у
ДНК), або як РНК, що має модифіковану основу (тимін (метильований урацил) замість природного урацилу в РНК). У даному документі передбачено, що позначення "0" в аналізах пригнічення тЕМА указує лише на те, що антисенсовий олігонуклеотид не пригнічує рівні експресії ТЕМА.
Відповідно, запропоновані тут послідовності нуклеїнових кислот, у тому числі без обмеження наведені в переліку послідовності, призначені охоплювати нуклеїнові кислоти, що містять будь- яку комбінацію із природних або модифікованих РНК і/або ДНК, у тому числі без обмеження такі нуклеїнові кислоти з модифікованими нуклеїновими основами. Як додатковий приклад і без обмеження олігонуклеотид, що має послідовність нуклеїнових основ "АТСОЗАТОСО", охоплює будь-які олігонуклеотиди, які мають таку послідовність нуклеїнових основ, незалежно від того, чи є вони модифікованими або немодифікованими, у тому числі без обмеження такі сполуки, які містять основи РНК, такі як сполуки, що мають послідовність ""ЛДЮС(ОАдИСсС", і сполуки, що мають декілька основ ДНК і декілька основ РНК, такі як "АДОСОАТСО", а також сполуки, що мають інші модифіковані нуклеїнові основи, такі як "АТ"С(ОдИСс", де "С указує на цитозинову основу, що містить метильну групу в 5-положенні.
Хоча деякі описані в даному документі сполуки, композиції й способи були конкретно описані відповідно до деяких варіантів здійснення, нижченаведені приклади слугують тільки для ілюстрації сполук, описаних у даному документі, і не передбачають їх обмеження. Кожне з посилань, згаданих у даній заявці, включене в даний документ за допомогою посилання у всій своїй повноті.
Приклад 1. Антисенсове пригнічення РОЗКУ людини в клітинах Нерс2 за допомогою сЕї- гепмерів 3-10-3
Антисенсові олігонуклеотиди конструювали для націлювання на нуклеїнову кислоту РОКУ і тестували щодо їхніх ефектів на теЕМА РОБЗКУО іп міїго. Химерні антисенсові олігонуклеотиди в наведених нижче таблицях позначені як сЕЇї(-гепмери 3-10-3. Гепмери мають довжину 16 нуклеозидів, при цьому центральний геп-сегмент містить десять 2'-дезоксинуклеозидів і фланкований фланговими сегментами на 5'-кінці й на 3'-кінці кожний з яких містить три нуклеозиди. Кожний нуклеозид у 5'-кінцевому фланговому сегменті й кожний нуклеозид у 3'- кінцевому фланговому сегменті має СсСЕїСмодифікацію цукру. Усі міжнуклеозидні зв'язки в кожному гепмері є фосфотіоатними (Р-5) зв'язками. Усі цитозинові залишки в кожному гепмері являють собою 5-метилцитозин. "Стартовий сайт" указує на найбільш крайній 5'-кінцевий нуклеозид, на який націлюється гепмер, у послідовності гена людини. "Стоп-сайт" указує на найбільш крайній 3'-кінцевий нуклеозид, на який націлюється гепмер, у послідовності гена людини. Кожний гепмер, бо перерахований у наведених нижче таблицях, націлюється на тЕМА РОБКОУ людини, позначену в даному документі як 5ХЕО ІЮ МО: 1 (Мо доступу в СЕМВАМК ММ 174936.3), або на геномну послідовність РСЗКОУО людини, позначену в даному документі як 5ЕО ІЮ МО: 2 (Мо доступу в
СЕМВАМК МС 000001.11 із відсіченими нуклеотидами 55036001-55068000). "п/а" вказує на те, що антисенсовий олігонуклеотид не націлюється на таку конкретну послідовність гена зі 100 Фо комплементарністю.
Антисенсові олігонуклеотиди тестували в серії експериментів, в яких були подібні умови культивування. Результати кожного експерименту представлені в показаних нижче окремих таблицях.
Дослідження 1
Клітини Неро2, що культивуються, за щільності 20000 клітин на лунку трансфікували шляхом електропорації за допомогою 1000 нМ антисенсового олігонуклеотиду. І5ІЗ 431131, раніше розкрита у МУО2014179620, також була включена в дослідження як олігонуклеотид для зіставлення. Після періоду обробки, що становив приблизно 24 години, РНК виділяли із клітин і вимірювали рівні тЕЕМА РОЗКУОУ за допомогою кількісної ПЛР у реальному часі. Для вимірювання рівнів тЕеМмА використовували набір праймерів і зондів для РСО5КО людини від АВІ (10 Мо
НзО3037355 т1). Рівні ткМА РСОСБКУ коректували відповідно до загального вмісту РНК, вимірюваного за допомогою КІВОСКЕЕМФ). Результати представлені у вигляді відсотка пригнічення РСБЗКО порівняно з необробленими контрольними клітинами. Деякі з нових сконструйованих олігонуклеотидів були більш ефективними, ніж раніше розкритий олігонуклеотид ІБІ5 431131.
Таблиця 1
Пригнічення ткМА РОБЗКОУ за допомогою сЕї-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО ІЮ МО: 112
ОЕО1ІО: 1, 5ЕО ІЮ: -ЗЕОІЮ: 2, о . . чення - стоп-сайт ІЮ МО сайт сайт сайт 859381 МА | МА | ТОТСААОСАССАСАЄС | 31 | 5010 | 5025 | 6 859389 МА | МА | АТААСТОАСТТатТсСАА | 45 | 5020 | 5035 | 8 859393 МА | МА | ОСАТТОТААСТТСАСТ | 84 | 5138 | 5153 | 9 5О0
Таблиця 1
Пригнічення ткМА РОБЗКОУ за допомогою сЕї-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО ІЮ МО: 112
ОЕО1ІО: 1, 5ЕО ІЮ: -ЗЕОІЮ: 2, о - - чення - стоп-сайт ІО МО сайт сайт сайт 859497| МА | МА | АОСТСТАОСОСССАТО 6 | 12671 | 12686 | 35 859501| МА | МА | АСССАОСТСТАССОСС 0 | 12675 | 12690 | 36 859537| МА | МА | АТІсСАсТООоСТаСтТсТ | 0 | 14755 | 14770 | 45 468460| 1075 | 1090 | ТТОСССАСОоССООсСАТ | 8 | 16705 | 16720 | 48 85е5б1| МА | МА | СТССААССТАДСССОС 66 | 21891 | 21906 | 55 8БеБ5В1| МА | МА | ОАТСТСТОСАСТАТОСТ 28 | 23069 | 23084 | 60 85ов01| МА | МА | ТСТТТТОСАСАСАСОсС 68 | 24225 | 24240 | 65 859605| МА | МА | СОСАТОТТТТОСАСАС 68 | 24229 | 24244 | 66 859613| МА | МА | АТСОСАТСТІТТСАСТ 31 | 26520 | 26535 | 68 859322| 2429 | 2444 | СТОТСАСТОСАОСТОС 26 | 27572 | 27587 | 69 859341| 3465 | 3480 | ААСОСАТСТОСОССАСО 68 | 28608 | 28623 | 74 859365| 3597 | 3612 | АСАСОСТСТАСААААСТ 64 | 28740 | 28755 | 80
Таблиця 2
Пригнічення ткМА РОБЗКОУ за допомогою сЕї-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО ІЮ МО: 112 сайт стоп-сайт чення сайт стоп-сайт зи, оюв | зи ДБАЄКТЯЄВ о ми ма з зею мк ома Се зво ою | зе | в зе мона ЗОН во) зе | зе | т земна сет в зе | зи | з зве мкм ГАМК о лю тео) зво мк | ом ДЕК о тео пе) зво мона СКК з пов | пе) в зво мк ома ОБЮСВЮЄК сю пон) пе) зве ом очко СТОК 0 лезо пе» | т
Таблиця 2
Пригнічення ткМА РОБЗКОУ за допомогою сЕї-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО ІЮ МО: 112 сайт стоп-сайт чення сайт стоп-сайт зно мкм СТАЄ вв те, | пе | т зви вив СК я | зо | те) т» зо лихо |ТОБСЛООО о лю тло з
Таблиця 2
Пригнічення ткМА РОБЗКОУ за допомогою сЕї-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО ІЮ МО: 112 сайт стоп-сайт чення сайт стоп-сайт зене мк он ЛК з сне сек те зно мко| он ОСТ оси се | тв зн звю | зи МЗС ве | ою | зе | тк
Таблиця 2
Пригнічення ткМА РОБЗКОУ за допомогою сЕї-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО ІЮ МО: 112 сайт стоп-сайт чення сайт стоп-сайт знаерозне | ни САМЄ во се свт тв
Таблиця З
Пригнічення ткМА РОБЗКОУ за допомогою сЕї-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО ІЮ МО: 112 сайт стоп-сайт чення сайт стоп-сайт зом онА ЕЛ ОЕАЄ оз ее | т
Таблиця З
Пригнічення ткМА РОБЗКОУ за допомогою сЕї-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО ІЮ МО: 112 сайт стоп-сайт чення сайт стоп-сайт зееіомко он (ЕКО о пев пе) т зт мона сот | тн | тк | те
Таблиця З
Пригнічення ткМА РОБЗКОУ за допомогою сЕї-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО ІЮ МО: 112 сайт стоп-сайт чення сайт стоп-сайт зе» мом СТО ОВО о) ож | | з зт яю СТАСЮК во сне, | се | з» зт ие СТАТТЯ вв опе | сне | з зт мк /ома юр, о | ож | сю сп зе мк | он ТОНКЕ 5 сне сю | ст зно мко | он КОТОВА зош сю | св
Таблиця З
Пригнічення ткМА РОБЗКОУ за допомогою сЕї-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО ІЮ МО: 112
ЗЕО1ІЮО: 1, о -| 5ЕОІЮ: 2, о - стоп-саит чення - стоп-санит саит саит 85оз327| 2498 2513 САДОВА ва 27641 27656 85о331| 2503 2518 У ШЕ 27646 27661 859335 3459 оозата |СТОСОСОВОООСІ ов 28602 28617 85оз339| 3463 оозаив |ОСАТ А вв 28606 28621 85О355| 0354 3556 АТО ві 28684 28699 85о363| 3595 3610 лота 28738 28753
Таблиця 4
Пригнічення ткМА РОБЗКОУ за допомогою сЕї-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО ІЮ МО: 112
ЗЕО1ІЮО: 1, о -| 5ЕОІЮ: 2, о - стоп-сайт чення - стоп-сайт саит саит
СТСАСАСТТОСТО
859317 1502 зві? ОТОССАЄТОТОТ о 21474 21489 8Боз36 | 03460 3475 | СТОСОССАбОСІ 20 28603 28618 242
САСТ
Таблиця 4
Пригнічення ткМА РОБЗКОУ за допомогою сЕї-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО ІЮ МО: 112 сайт стоп-сайт чення сайт стоп-сайт зно моє сне ГООМЕЮТОЕ з 0 сво | св | ою земе о озко САТССК ОА о | от | зе | ов
Таблиця 4
Пригнічення ткМА РОБЗКОУ за допомогою сЕї-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО ІЮ МО: 112 сайт стоп-сайт чення сайт стоп-сайт земна СКК во пе» | пе) он зно мк ома ОКА вв тек | те) о зем ом (бОБСНТ о тн те | ов зно; она | м |УбЄ АК зе 0 но яее оо
Таблиця 4
Пригнічення ткМА РОБЗКОУ за допомогою сЕї-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО ІЮ МО: 112
ЗЕО1ІЮО: 1, о о «| ЗЕОІЮ: 2, о - стоп-сайт чення - стоп-сайт сайт сайт 859616 МА Муд ЛОСАОСТАбОСС 20 26841 26856 312
АСАС
Дослідження 2
Клітини Нерос2, що культивуються, за щільності 20000 клітин на лунку трансфікували шляхом електропорації за допомогою З 000 нМ антисенсового олігонуклеотиду. Після періоду обробки, що становив приблизно 24 години, РНК виділяли із клітин і вимірювали рівні теЕМА
РОСЗКОУО за допомогою кількісної ПЛР у реальному часі. Для вимірювання рівнів теМА використовували набір праймерів і зондів для РО5КУ людини від АВІ (ІЮ Мо Н»03037355 тт!).
Рівні тЕКМА РОСБЗКОУ коректували відповідно до загального вмісту РНК, вимірюваного за допомогою КІВОСКЕЕМФО). Результати представлені у вигляді відсотка пригнічення РОКУ порівняно з необробленими контрольними клітинами.
Таблиця 5
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО ІЮО МО: 112 сайт стоп-сайт чення сайт стоп-сайт ех тля ЄПООООЄ зна мА ов в. зе | ло БАЮДООЯ вв зе | зве | он ее. зе | ви ГОБДМЄТЮЄ во | те | хе | з» о. мк | ня ВАсИокос, зв | тюе | тю | з
Таблиця 5
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО ІЮО МО: 112
ЗЕО1ІО: 1 .| ЗЕО1ІЮ:2 - ІЗЕОІО: 1, . . уо пригні- | ЗЕОІЮ 2: саит саит
СОССАССААСС
ССААДАССААСА сетостостов 848348. 1018 1033 с ва 16648 16663
АтоссооССоС
ТТООССАСОСС
848379... 1085 1100 отовоАсост 16715 16730 848395... 1165 1180 ТТоо АС тв | 19996 20011
АССТОСССАСС
848411.) 1345 1360 тес 20176 20191 848427) 1458 оолмуз АОС дв 21430 21445
ТОССАСАСААС
848443. |. 1608 1623 вас 22101 22116 848459... 1730 1745 |ССАТАСАСТОСТ 0 гоБ12 22527
ССАА
Таблиця 5
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО ІЮО МО: 112
ЗЕО1ІЮО: 1, о «| ЗЕОІЮ: 2, о - стоп-санит чення - стоп-саит саит саит
САССАССТСАС
СТОСАСТТОСС
848489. | 1951 1966 стос 29571 23586
СТОССАСТОСА
8485051 2006 2021 САС 23626 23641
АССАСААСТАА
СеСтТАТОСТОС
СОССААСТОСА
ССАСОССАСОС
8485241. 2225 2240 зовсо 27368 27383 848537 | 2483 2498 пас вт 27626 27641
ССССССАААСО
СССАССАСАСС
АСОСАСАТСОС
СОСАСССААСА
848616 | 2888 2903 МО ЩЕ 28031 28046 848646 | 3085 3100 САТ во 28228 28243 848662 3132 зм СА ви 28275 28290 848678... 3220 3235 Та ви 28363 28378 848693... 3253 3268 ССО ТО 3 28396 овал 848709... 3290 3305 СТТо ОСА вв | 28433 28448 848725 3380 3395 (СБАОСТТОСТО до 28523 28538 386 стст
Таблиця 5
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО ІЮО МО: 112
ЗЕО1ІЮО: 1, о -| 5ЕОІЮ: 2, о
Мо ІБІ5 | стартовий ЗЕО І: 1, Послідовність 75 пригні- стартовий ЗЕО І 2: ЗЕО І МО сайт стоп-сайт чення сайт стоп-сайт сасатТаАТААСа селе| зе зве КоДАМАНК з | сля | зле з
Таблиця 6
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО І МО: 112
ЗЕО1ІО:1,Ї 5ЕО1ІЮ: с/ ЗЕОЮО:2, о - - пригнічення) - стоп-сайт|! 10 МО сайт сайт сайт о848869| МА | МА |СОСААСАСТІСТТААА| 60 | 7219 | 7234 | 398 о848290| 690 | 705 |АСАСАТОСАСсАТСТІ| 56 | 7963 | 7978 | 403 о848917| МА | МА )|ТСАААТОААСАТАСАСІ! 68 | 8237 | 8252 | 404 о849061| МА | МА |тТотТАССТОССТІСТОСІ 86 | 13885 | 13900 | 413
Таблиця 6
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО І МО: 112
ЗЕО1ІО:1,Ї 5ЕО1ІЮ: с/ ЗЕОЮО:2, о - - пригнічення) - стоп-сайт|! 10 МО сайт сайт сайт вавтве| мА | мА АсАОстостАстТАТИ зе зов твиз тов о849205| МА | МА |ТОСТАСТОТСААСАСТ! 86 | 19032 | 19047 | 427 о849221| МА | МА )|СААТААССТТАТТАТСІ 6 | 19402 | 19417 | 428 848428 | 1466 )| 1481 |ОСТОСАСОСАССААТОа| 0 | 21438 | 21453 | 433 о849285| МА | МА (|СстТоТТАТСООССсАСОТ! 86 | 21811 | 21826 | 434 о848522| 2227 | 2242 |ГСОСАСОССАСОСТСА| 69 | 27370 | 27385 | 448 о848570| 2706 | 2721 |АССССОАССАСАССТСОЇ 90 | 27849 | 27864 | 451
Дослідження З
Клітини Нерос2, що культивуються, за щільності 20000 клітин на лунку трансфікували шляхом електропорації за допомогою 1000 нМ антисенсового олігонуклеотиду. Після періоду обробки, що становив приблизно 24 години, РНК виділяли із клітин і вимірювали рівні тЕМА
РОСЗКОУО за допомогою кількісної ПЛР у реальному часі. Для вимірювання рівнів теМА використовували набір праймерів і зондів для РО5КУ людини від АВІ (ІЮ Мо Н»03037355 тт!).
Рівні тЕКМА РОСБЗКОУ коректували відповідно до загального вмісту РНК, вимірюваного за допомогою КІВОСКЕЕМФО). Результати представлені у вигляді відсотка пригнічення РОКУ порівняно з необробленими контрольними клітинами.
Таблиця 7
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО І МО: 112
ЗЕО1ІЮО: 1, о «| ЗЕОІЮ: 2, о - стоп-сайт чення - стоп-сайт сайт сайт
САССАСАХСССС стасадассас тааСсАсовасСо сасСсАдча7ассат сСасАССТТОСа
СТСОАСААСАС стаслсасСсвас
СсССОАСпАдИаТа 849002 МА М/д ССААСАТСССАС в 11458 11473 489
САСА
Таблиця 7
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО І МО: 112
ЗЕО1ІЮО: 1, о «| ЗЕОІЮ: 2, о - стоп-санит чення - стоп-саит саит саит
САСАААСТОСТ
СОАТАСАСАСС
СОССТОАСААО тоссестесто сестоссотос 848354... 1026 1041 САЛАТ з 16656 16671
ТаСССАСОССС
ТТООССАСОСС
ТОССАСТТСАС в48385. |. 1114 1129 САСОС ЩІ 16744 16759
СССТОССАССТ
848401. 1228 1243 стат 20059 20074
СОСАСААСТСТ вв
Таблиця 7
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО І МО: 112
ЗЕО1ІЮО: 1, о «| ЗЕОІЮ: 2, о - стоп-санит чення - стоп-саит саит саит в48417. | 1402 олат ОСА 21374 21389
ССТОАААСАТО
848433 | 1544 1559 САТ 22037 22052
ССОААССАСОС зве. зв | по БОБААСС пло ти 848481.) 1925 1940 сАсогововА 23545 23560
СОСОТССССАТ
848495 | 1993 2008 ССТое ЩІ 23613 23628
ССАСАСОССОСС мет о: Блог виз | звис
АСАСАСССАСА
ТТОСАСОСААС
СССАССАСССО
ССТСАССАДАС в48637 | 3036 3051 САС 28179 28194
СТОСССАСТСА тоССесотТАСТ во
Таблиця 7
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО І МО: 112
ЗЕО1ІЮО: 1, о «| ЗЕОІЮ: 2, о - стоп-санит чення - стоп-саит саит саит 848683. 3226 з241 со з 28369 28384 848699... 3261 оозгув ОСТОВОТТОСТО в 28404 28419
АССССОСТОАА
САСТСАСССАС
848731 | 3386 3401 сте 28529 28544 848762 3576 зБої СТАААААСОСАА 36 28719 28734 БАЗ
САСА
Таблиця 8
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО І МО: 112
ЗЕО1ІЮО: 1, о «| ЗЕОІЮ: 2, о - стоп-санит чення я стоп-саит саит саит
СОССАССАСАС
СОСААТССТОС тестосостес состососстт
ССТОАСТААСС я подяк я
САСССАССТОС
ААСТАСОСОСС
АСОСАТОСТОО соосоСсоесА 848280 680 боб (АТСттОстОАвІ 7953 7968 ББВ
СТАТ
Таблиця 8
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО І МО: 112
ЗЕО1ІЮО: 1, о «| ЗЕОІЮ: 2, о і стоп-сайт чення М стоп-сайт сайт сайт васССАТаСАДОа атТасАСААТСА
АВАСсСАСДИааАа
СаАТАСАСАСИ сАХдаСсАдпасАсс
ССОАССТОдАСа
ССССАССОСАТ авсасатоссатТ
САССАСАТОАОИА
848355 | 1029 1044 То еАТЯ зв 16659 16674 таасслсасс сттаасСсСАСОС асСстТААСсСатас
САатАДасСада
Таблиця 8
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО І МО: 112
ЗЕО1ІО: 1 І 5ЕОІЮ:2 - ІЗЕОІО: 1, . . уо пригні- | ЗЕОІЮ 2: сайт сайт сссатассдса
СААДАСАСИасаАс сАдасСАсасвас 848402 1238 1253 ТСтТАС 20069 20084 ваваі8 | 01414 1429 со о 21386 21401 в48434 | 1546 1561 Лос т дв 22039... 22054
ССТСАЧСОСААС
848450 1641 1656 СсАССС 22134 22149
АасАССТааЙсСА 468479 1926 1941 АтТССС 23546 23561 вАСАСОСатТтос
СсАССсСАСАОаСаСа 848512 2084 2099 сстте 25415 25430
СассСАСАССАС васддсаваста тадададасад
Таблиця 8
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО І МО: 112
ЗЕО1ІЮО: 1, о «| ЗЕОІЮ: 2, о
У стоп-саит чення У стоп-саит сайт сайт таасдаслссс 8486231 2921 2936 Сто вв 28064 28079 848638 | 3045 зово тва 28188 28203 848653... 3123 3138 лото ов 28266 28281 848669. 3180 3195 тато з 28323 28338 848684 3242 ЩЕ т 28370 28385 848700. 3263 ЕЛ У ЕІ 28406 28421 воссАассаса 848716 3321 3336 ТСААС 28464 28479 8487321. 3388 3403 АТС ва 28531 28546 848748 3488 Та вв 28616 28631 848763 | 3578 зБоз |(СТОТАААААООС ро 28721 28736 вго
ААСА
Таблиця 9
Пригнічення ткМА РОБЗКОУ за допомогою сЕї-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО ІЮ МО: 112
ЗЕО 10: 1,15ЕО ІЮ: о, ЗЕО 10: 2)Ї ЗЕО ІО | єго
Мо І5ІЗ | стартовий | 1, стоп- Послідовність й стартовий! 2: стоп- . . пригнічення . - ДО МО сайт сайт сайт сайт 848207 САТСАССССАССАСАЄ | 0 | 3487 | 3502 848223 СсасоаААТССТООСТа 3684 3699 848239 СТАССАССАССТОСТО 3952 848255 састатааттосотТОс 4008 4023 848780 ААДАСАССАССаСАССЯ | 00 | 4090 4105 848796 ССасСАСАСОСТСООСА 4821 4836 848812 СААСААДССААСАОааС 5ЗА1 5356 848828 САДАСАСССАТСТОАА 5ВОЗ 5818 848844 ТСАТОАДАТСААОТССА 6650 6665 848860 ССАСАСАТСААТСАСА 848876 ТСССАТССАСАТОСТС 848892 АТТСАСССАААААТОС 848270 тосссеосососсАссс 848281| 681 | 696 | ССАТСТТОСТОАСОТА
Таблиця 9
Пригнічення ткМА РОБЗКОУ за допомогою сЕї-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО ІЮ МО: 112 ее пеншенеь оюленн тт ен ЮТЬ
Мо І5ІЗ | стартовий | 1, стоп- Послідовність . стартовий! 2: стоп- . . пригнічення . - ДО МО сайт сайт сайт сайт о848908| М/А | МА | ТОССАТТСССАААААС, | 0 | 8045 | 8060 | 636 о848924| МА | МА | САААССААТІТТТОСАС | 0 | 8442 | 8457 | 637 о848956| М/А | МА | ТССААСССАСОСТОаСТ | 0 | 9286 | 9301 | 635 о848988| М/А | МА | АААСАСОСАТСАТТТАА | 0 | 10856 | 10871 | 642 о849036| М/А | МА | АСАСАСАААТаСАТОС 66 | 12843 | 12858 | 645 849132| МА | МА | ТАТСААТАТСААТАТС | 0 | 15986 | 16001 | 651 849148| МА | МА | АСАСААССАССАСАТО | 0 | 16623 | 16638 | 654 о468460| 1075 )| 1090 | ТТСОССАССССсссСАТ | 0 | 16705 | 16720 | 48 849196| МА | МА | АСААСАСССАСАТТТА | 56 | 18413 | 18428 | 660 о849228| МА | МА | ТААТАТАТАСАТОСТА | 0 | 19564 | 19579 | 662 о849276| МА | МА | СААААТСТОАСТОСОС | 43 | 21180 | 21195 | 666 о848419| 1416 )| 1431 | СОССАААСТТОСТОСС | 0 | 21388 | 21403 | 667 о848451| 1656 )| 1671 | ТСАсТАСССОСТОСТо | 41 | 22149 | 22164 | 665 849324| МА | МА | СОСААОСССАСССТОС | 0 | 23667 | 23682 | 675 о849356| МА | мА | тостаоссттатасєтт | 0 | 24782 | 24797 | 677 о849372| МА | МА | ОСААСАОСТАССААДАС 60 | 25265 | 25280 | 678 849388| М/А | МА | АТОСАТОСАТАТТОСА | 0 | 25832 | 25847 | 680 о849404| МА | МА | СТІСАСАСТОСАСОСТ | 0 | 26944 | 26959 | 681 (848529| 2378 | 2393 | САТОССААСОССТИТС | 0 | 27521 | 27536 | 6852
Таблиця 9
Пригнічення ткМА РОБЗКОУ за допомогою сЕї-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО ІЮ МО: 112 ее пжнненеь оюенн тт се ЮТЬ
Мо І5ІЗ | стартовий | 1, стоп- Послідовність . стартовий! 2: стоп- . . пригнічення . - ДО МО сайт сайт сайт сайт о848624| 2944 )| 2959 | ААТСАСОСАССССССА | 0 | 28087 | 28102 | 688 о848654| 3124 )| 3139 | САСТОСССАСТСАСТС 51 | 28267 | 28282 | 690 о848701| 3264 )| 3279 | стасстсАсттоСтТаС | 69 | 28407 | 28422 | 693 о848749| 3482 )| 3497 | СОСССАССАТОССТТА 43 | 28625 | 28640 | 696 (848764| 3580 | 3595 | СОСТОТАААААСасСАА | 68 | 28723 | 28738 | 697
Таблиця 10
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО І МО: 112 ее тент пелет дини те ом
Мо ІБІЗ5 | стартовий /1, стоп- Послідовність . стартовий /)2: стоп- і . пригнічення - . МО сайт сайт сайт сайт 848208 | 15 | 30 | ССАСАТСАСОССАССА| 0 4 4/ 3490 | 3505 | 698 848224 | 212 | 227 |ОСОСОСОбААТоСтТОасС| 21 | 3687 | 3702 | 699 468441 | 541 | 556 | тОослАдсстосСтТоТосСу 01 4016 | 4031 | 701 468443 | 666 | 681 (АТоСССОосСососСАОСІ 52 | 7939 | 7954 | 7 848925 | М/А | М/А | ТТСАААССААТТТТОС | 0 8444 | 8459 | 714 849021 | М/А | М/А | САСААТОАДАСАССАСА | 69 2 / 12240 | 12255 | 721
Таблиця 10
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО І МО: 112 ее тен ст пеню дини тен ри,
Мо ІБІЗ5 | стартовий /1, стоп- Послідовність о стартовий /)2: стоп- і . пригнічення - . МО сайт сайт сайт сайт 849101 | М/А | М/А | САТСАСАОСАСТТАСА | 0 2 4/ 14913 | 14928) 726 849149 | М/А | М/А | ТОСТСОСАСОДАСАСАА | 0 4 16633 | 16648) 731 849229 | М/А | МА | СТТААТАТАТАСАТОС | 0 | 19566 | 19581 | 739 849245 | М/А | МА | СССААССТСАССОСТІ| 0 | 19963 | 19978) 740 848420 | 1423 | 1438 | АСАСАССООССАААСТ| 0 0/0 21395 | 21410) 744 848483 | 1928 | 1943 | ССАССАССТОССААТО| 0 23548 | 23563 | 750 849325 | МА | МА |ССТСАССССАССССАА| 0 | 23678 | 23693 | 752 849405 | М/А | МА | ССССАТАОССТаССОСІ| 0 127058 |27073| 758 848671 | 3188 | 3203 | СТОССААТатТОатТАСОС| 68 | 28331 | 28346 | 768
Таблиця 10
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО І МО: 112 ее тен ти пелет дини тен ом М,
Мо ІБІЗ5 | стартовий /1, стоп- Послідовність . стартовий /)2: стоп- і . пригнічення - . МО сайт сайт сайт сайт
Таблиця 11
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО І МО: 112 ее тент пееенеь оюленя от ри
Мо ІБІЗ | стартовий /1, стоп- Послідовність . стартовий |2: стоп- і . пригнічення - . МО сайт сайт сайт сайт 848209 | 51 | 66 | доСтІСстТАссССсТОТОС | 0 | 3526 | ЗБ | 775 848798 | М/А | МА | ПОСААСААОСТІСССА | 0 | 4882 | 4897 780 848846 | М/А | МА | СОСАСАСАТАССТОСТ | 0 | 6694 | 6709 783 о848878| МА | МА | АТАТАААТСТСССАТС | 9 | 7281 | 7296 | 785 848910 | МА | МА | АДОСААТОСОССТАСТА | 0 | 8107 | 8122 | 790 848958 | М/А | М/А | ТТАСАСАТАСАССААТ | 0 | 9365 )| 9380 / 793 849006 | М/А | МА | ТСТСАСАОСААССТатТ | 0 | 11548 | 11563 797 о849022| МА | МА | ТОСТААСССССАСААС | 0 | 12373 | 12388 798 о849054| М/А | МА | боСсАссотососстост | 0 | 13689 | 13704 800 849086 | М/А | МА | статТАОсАОсСтТІТсСА | 60 | 14465 | 14480 802 о849134| М/А | МА | ДАДССАААСОСАСОсСсСТ | 0 | 16081 | 16096 805 848344 | 999 | 1014 | татОобААсСосотТоссС | 24 | 16391 | 16406 807 848358 | 1055 )| 1070 | ССОСтОАССАССССТ | 0 | 16685 | 16700 808
Таблиця 11
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО І МО: 112 ее перен со пеенеь оюленя от ри
Мо ІБІЗ | стартовий /1, стоп- Послідовність . стартовий |2: стоп- і . пригнічення - . МО сайт сайт сайт сайт о849150| МА | МА | АСТТАССТАТОАСОСТ | 0 | 16782 | 16797 811 849166 | М/А | МА | СОСТТАСАСТОасААЛСТ | 8 | 17558 | 17573 812 849230 | М/А | МА | ТСТТААТАТАТАСАТС | 0 | 19567 | 19582 816 849246 | М/А | МА | СААСАААСССААСОТС | 0 | 19970 | 19985 817 848405 | 1286 )| 1301 | СОТОАССАОСАСОАСС | 0 | 20117 | 20132 818 о849262| М/А | МА | ССТТОАТАСОоССсАСОСЯ | 0 | 20937 | 20952 819 849278 | МА | МА | ТСССАСТСАААТОТОС | 0 | 21205 | 21220 820 848421 | 31425 )| 1440 | ССАСАСАОСООССААА | 0 | 21397 | 21412 821 848453 | 1681 )| 1696 | бОСсАОбОСООСсСАССА| 0 | 22174 | 22189 823 о849294| МА | МА | ДАААТАТТОСАСАССС | 0 | 22353 | 22368 824 848469 | 1760 )| 1775 | СОССАТоСсТоТАСОС | 0 | 22542 | 22557 825 849326 | МА | МА | АСАААСАСАССОСТОС | 0 | 23692 | 23707 829 о849342| МА | МА | АААСААТАСТААССАТ | 0 | 24153 | 24168 830 о849374| МА | МА | ССССАТОСССАТСАСА | 6 | 25303 | 25318 832 849390 | МА | МА | СТТСАССАТОСАССТо | 6 | 26093 | 26108 834 848547 | 2522 )| 2537 | ССОСАТОсСАССОсСтТсА | 0 | 27665 | 27680 837 о848672| 3213 | 3228 | достттсттостСтТат | 60 | 28356 | 28371 845 848735 | 3421 | 3436 | АААААСТІССАТОССТ | 9 | 28564 | 28579 849 848751 | 3506 )| 3521 | ссАСОсАСАсТТотТТа | 0 | 28649 | 28664 850
Таблиця 12
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО І МО: 112 ее ДТ печення еибони ЕР
Мо ІБІЗ | стартовий ди Послідовність . стартовий |2: стоп- і стоп- пригнічення - . МО сайт сайт сайт сайт 3848390 | 1148 | 1163 | ССТАТоАСосТОССо | 0 | МА | МА | 853 848454 | 1708 )|1723| ТОССААССТОССССАТ | 8 | МА | МА | 854 о848210| 56 | 71 | СОСАААССТІСТАСОС | 0 | 3531 / 3546 | 855 848257 | 552 | 567 | ТбОСОСАОСОсСтТасАА | 0 | 4027 / 4042 | 858 о848783| МА | МА | ССАСТАСССОТОСТОС | 0 | 4211 | 4226 | 859 848799 | МА | МА | СООСААСААОСТТССС | 0 | 4883 4898 | 860 848847 | МА | МА | АБОСАСАСАТАССТаИС | 0 | 6695 / 6710 | 863 848284 | 684 | 699 | ССАССАТСТТССТОАС | 0 | 7957 / 7972 | 868 848959 | МА | МА | ААТТАТТАТААСТОСТ | 0 | 9381 / 9396 | 873 о849135| М/А | МА | АТАСАСАДОСАДАСОС 68 | 16087 / 16102) 885 3849167 | МА | МА | САССАСАСССАСТОТТ | 0 | 17590 17605) 890 о849183| МА | МА | СТОССССотТоСсАссТ 0 | 17962 17977 | 891 о849215| МА | МА | АТСАСААДОСОСАСАСТ | 0 | 19342 19357 | 893 849231 | МА | МА | ААСТСТТААТАТАТАС | 0 | 19570 19585) 894 3848406 | 1293 )|1308 | СоосСАсСОСтТОАССАС І 0 | 20124 20139 896
Таблиця 12
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО ІЮ МО: 112
ЕС О:1,| ЗЕО о 5ЕОО: 2, | ЗБОЮ
Мо ІБІЗ | стартовий Іо: 1, Послідовність їв стартовий |2: стоп- ЗЕСИО і стоп- пригнічення - . МО сайт сайт сайт сайт 849279 | МА | МА | АСАСАААССАССССАА | 0 | 21290 21305) 898 3848438 | 1558 )|1573| ОСТСООСАСАСАОСА | 58 | 22051 / 22066| 900 3848470 | 1772 )|1787 | й0СОАСооСстТотТососС І 0 | 22554 | 22569) 902 849327 | МА | МА | ТСАСАСТТОТОАОСАС | 0 | 23737 23752 906 849343 | МА | МА | ААДАОСААСОсСОТаАТа | 0 | 24170 24185) 907 о849375| МА | МА | СТООСАТОСТОСОТСТ | 0 | 25324 25339) 909 848516 | 2172 )|2187 | ТОСАТТССАСАССТОС | 6 | 25503 25518 910 849391 | МА | МА | ТОСТААСААССТІСАЄ | 0 | 26103 / 26118 911 848548 | 2527 )|2542| ТОССАСОССАТИСАСО | 0 | 27670 / 27685| 914 848642 | 3055 )|3070| АТАСАССАСАСТАДАЄ | 0 | 28198 / 28213 920 468502 | 3508 )|3523| ААОСАСОСАСАСТТОТ | 0 | 28651 / 28666| 927
Таблиця 13
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО І МО: 112 ее ЕК тенет дон ВР
Мо ІБІ5 Істартовий ди Послідовність о стартовий | 2: стоп- і стоп- пригнічення - . МО сайт сайт сайт сайт 848346 | 71014 )|1029| АСсттоСтТооССтТотст | 0 | МА | МА | 931 848391 | 1154 )|1169| СТССАСОССТАТОАОСІ | 0 | МА | МА | 932 848211 | 58 | 73 | ТОСОСАААССТІСТАЄ | 0 | 3533 | 3548 | 933 (848784 | МА | МА | ССАТАТОСТОССАСТО | 0 | 4350 | 4365 | 936
Таблиця 13
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО І МО: 112 ее ЕТ пенею екбони о Ве
Мо ІБІ5 Істартовий ди Послідовність . стартовий | 2: стоп- і стоп- пригнічення - . МО сайт сайт сайт сайт о848816| МА | МА | СТТСАААТОСССТІТС | 0 | 5408 | 5423 | 938 466846 | 669 | 684 | ботТАТоСССооСобосС | 45 | 7942 | 7957 | 944 о848285| 685 | 700 | таСАассАтТстТОСтТа. | 0 | 7958 | 7973 | 945 848976 | МА | МА | ДОССАСОСТОТОССАА | 0 | 10231 | 10246 | 950 о848315| 824 | 839 | СТССАСсТІССАСОсСО | 0 | 10585 | 10600 | 951 849008 | МА | М/А | САСАСАТАТОСААССТ / 68 | 11652 | 11667 | 953 3849024 | МА | МА | ОСССААДСОСАСАСсАЄ | 0 | 12421 | 12436 | 954 3849040 | МА | М/А | СТТАТТАТТОААТОСТ / 80 | 12909 | 12924 | 955 3849072 | МА | М/А | САССААДССАССССААС | 0 | 14175 | 14190 | 957 о849120| МА | М/А | АСАСАСАССААОСТаС 63 | 15808 | 15823 | 960 о849136| МА | МА | САСАСААДАСТАСАСАЄС | 0 | 16199 | 16214 | 961 3848330 | 974 | 989 | ССОСАСАТІСТССААС | 0 | 16366 | 16381 | 962 3848360 | 1057 )|1072| СО0ССОСТОАССАСОС | 0 | 16687 | 16702 | 963 468460 | 31075 )|1090| гтООСсСАСоССоссСАТ | 0 | 16705 | 16720 | 48 о849168| МА | МА | соСтАстТасСосСтТасст | 0 | 17613 | 17628 | 966 о849184| МА | МА | СсСтоССсСотТосСсСАЄ | 0 | 17964 | 17979 | 967 849216 | МА | М/А | САССААТОАСААССОС | бі | 19347 | 19362 | 969 везе мА | мА | стосслсллолясссс | 9 025 ооо ВМ о849264| МА | МА | ТАААТТСОсССОоСсСАС | 9 | 20958 | 20973 | 973 848423 | 1433 )|1448| АААСАССТССАСАСАЄ | 0 | 21405 | 21420 | 974 848439 | 31574 )|1589| бОССАСОсСтТОАОСТоС 0 | 22067 | 22082 | 976 849296 | МА | МА | САСАСАССАСООСТТА | 0 | 22407 | 22422 | 977 848455 | 1716 )|1731| ААААСАОСТОССААСС | 0 | 22498 | 22513 | 978 848471 | 31774 )|1789| СсабоСсАСсоСтТотТОосС 0 | 22556 | 22571 | 979
Таблиця 13
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО І МО: 112 ее ЕТ пенею екбони о Ве
Мо ІБІ5 Істартовий ди Послідовність . стартовий | 2: стоп- і стоп- пригнічення - . МО сайт сайт сайт сайт о849376| МА | М/А | СОСАСАССАААОССАС | 0 | 25355 | 25370 | 987 3849408 | МА | М/А | АСАТАСАСАСАТОССТ | 8 | 27113 | 27128 | 989 3848533 | 2402 )|г2417| сосСсАсстТасСсоосСтТо | 0 | 27545 | 27560 | 990 3848549 | 2550 )|2565| ССОСААОСАТССССАТ | 0 | 27693 | 27708 | 991 о848628| 2959 )|2974| АОСТААОССТСОСАТТА | 15 | 28102 | 28117 | 996 848643 | 3057 )|3072| ОСАТАСАОСАСАСТАА | 0 | 28200 | 28215 | 997 3848674 | 3215 )|3230| ССАсстТТТСТТоСтТСтТ | 58 | 28358 | 28373 | 999 848721 | 3338 )|3353| АССССОТАААААТаАСЯ | 0 | 28481 | 28496 | 1002
Таблиця 14
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО І МО: 112
ЗЕО ІО: 1, ІЗЕО ІЮ: «Її ЗЕО1ІО:2, | БЕО І - - чення . - Ір Мо сайт сайт сайт сайт 848259) 565 | 580 | СТОСАСОсСАТОСТТОС | 0 | МА | МА |1007 848881! МА | МА | ССАСАСТАССТАТОАС | 0 | 7330 | 7345 |1019 (в4ав286| 686 | 701 | АтТОСАссАТСТТОСТО | 0 | 7959 | 7974 |1022
Таблиця 14
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО І МО: 112
ЗЕОІО: 1, ІЗЕО ІЮ: -| 5ЕО1ІЮ:2, | 5ЕОІЮ - - чення - - Іо МО сайт сайт сайт сайт 848977| МА / МА | СТТОАТСАСОоСтТОссА | 0 | 70332 | 10347 1027 849009 МА / МА | АСАСАТОАСССАССАЄ | 0 | 11773 )| 11788 1030 849137| МА / МА | СТТАТАСТТААСАСАС | 0 | 16212 | 16227 | 1038 849153 МА / МА | ССССААСССАССТСОС | 0 | 16840 | 16855 1042 849233 МА / МА | ССССАТТТСАСАСТТЯ | 80 | 19613 )| 19628 1047 849265| МА / МА | ССОСТІТАААТТоССсСоС | 0 | 20963 )| 20978 | 1050 848424| 1435 1450 | ССАДАСАССТСОСАСАС | 0 | 21407 | 21422 1051 848472| 1778 1793 | бСсАсССОосоСсАСОССТ | 0 | 22560 | 22575 | 1056 849329 МА / МА | СТАТОСААСТОСААСТ | 0 | 23772 | 23787 | 1060
Таблиця 14
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО І МО: 112
ЗЕО ІО: 1, ІЗЕО ІЮ: «Її ЗЕО1ІО:2, | БЕО І - - чення . - ІО МО сайт сайт сайт сайт 848629| 2962 | 2977 | САААССТААОССТОСА | 69 | 28105 | 28120 | 1073 848722| 3342 | 3357 | ТОТТАССССТАААААТ | 0 | 28485 )/ 28500 | 1079
Таблиця 15
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО І МО: 112 , ЗЕО , о стартовий Послідовність стартовий) 2: стоп- . стоп- чення . - ДО МО сайт сайт сайт сайт 848302| 755 | 770 | СТІСААСОССАОСТОС | 0 1 МА | МА 1088 848347| 1016 |1031| АСАСТТОСТОСССТОТ | 0 | МА | МА ТОВ 848786| МА | МА | САААСТОССАААТСТО | 0 4370 | 4385 |ТО88 ова8818| МА | МА | ССТСААДССОСТТОСТІ | 0 05509 | 5524 |1090 о848834| МА | МА | ААТСТАТОСАССААДАА | 0 7 6407 | 6422 | 1091) о848898| МА | МА | АССААДАТОСОСАССАА 66 7696 | 7711 |1094 848962| МА | МА | ТАССТАОСАТСТОСТЯ | 0 9437 | 9452 101 848978| МА | МА | АСАСАСТАОСАСССТО | 0 10361 | 10376 | 1102 848317| 852 | 867 | ССОСССОстТАССОсТОС | 0 | 10613 | 10628 | 1103) о849010| МА | МА | ССАСАСАТОАССОАСС | 0 7 11775 | 11790 | 1105
Таблиця 15
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО І МО: 112
ЗЕ
ЗЕО1ІЮО: 1, - - І5ЕО1ІО: 2, 5ЕО І - стоп- чення - - ІО МО сайт сайт сайт сайт о848362| 1059 |1074| СОСОСССОСТСАССАС | 0 16689 | 16704 | 1115. о468460| 1075 |7090| тТтООСссАСссСоссСАТ | 0 / 16705 | 16720 | 48 о848377| 1083 |1098| ТОССАСОСТТОСССАС | 0 16713 | 16728 | 1116 849202| мА | МА | СТОСАСАСТОСАСОСС | 0 18657 | 18672 |1120 849218| МА | МА | САААСАСАСОСАССАА | 0 4 19377 | 19392 | 1121 848393| 1161 |1176| СААТАААСТОСАСОСС | 0 19992 | 20007 |1123 849266| мА | МА | сосСтттатттоСттаА | 68 / 20980 | 20995 |1126 о848425| 1437 |1452| ОООСААДАСАСОТССАС | 0 | 21409 | 21424 | 1127 849282| МА | МА | САТСАСОССТАСТТСА | 0 2 / 21624 | 21639 |1128 о848441| 1603 |1618| САСААСТОСАТСАСТС | 0 7 22096 | 22111 |1129 849298| МА | МА | ТОСАААААОСОССТОСО | 0 22482 | 22497 |1130 о848473| 1780 |1795| сСОоСсАОСобосСоАСо! | 0 | 22562 | 22577 | 11932 о848487| 1934 |1949| ТАОСАССОСАССАССТО | 0 23554 | 23569 |1194 849330| мА | МА | СОСАСААССАСАСТАТ | 0 2 / 23784 | 23799 |11396 849346| МА | МА | СААТАСТТОССТАТАС | 0 4 24201 | 24216 |1197 о849362| МА | МА | АСАСАСАСССАТТОСС | 8 / 24948 | 24963 |1138 о848519| 2198 |2213| сОССООСАТТОСАТОС | 0 | 25529 | 25544 |1139 849378| МА | МА | АСОСАССАССССАСОС | 0 25581 | 25596 |1140 о849410| МА | МА | СОСАСАСААССОТаТАТ | 0 4 27220 | 27235 | 1142 о848535| 2447 |2462| АСССАТОСТОСбАТОС | 0 27590 | 27605 |1143 о848598| 2774 |2789| САСОСААСААСАССТО | 68 / 27917 | 27932 |1147 о848707| 3284 |3299| АОССАССССААТСТОС | 0 28427 | 28442 | 1154 (848739| 3429 | 3444 | САТААСОСАААААСТІ | 0 | 28572 | 28587 |1156
Таблиця 15
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО І МО: 112
ЗЕО
ЗЕО1ІЮО: 1, 7 - І5ЕО ІЮ: 2,Ї 5ЕО ІЮ
Мо ІБІЗ | стартовий 101, Послідовність з пригні- стартовий) 2: стоп- ЗЕО - стоп- чення - - ІО МО сайт сайт сайт сайт 848754| 3543 3558 АТАААТОТСТОСТТОС 28686 | 28701 848770 3603 3618 | АОСААААСАОсСТСТАС | 060 001 28746 | 28761 |1158
Таблиця 16
Пригнічення ткМА РОБЗКОУ за допомогою сЕї-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО ІЮ МО: 112
ЗЕО1ІЮО: 1, о - | ЗЕО І: 2, о . стоп-сайт чення й стоп-сайт сайт сайт
ААСТадАСИасаС
АСсСстАаадасос
СаСАДОСССТАС саСбадасСАСА зе очко| ма Алое ле | ля тт тТасСсСсАЦСИасСААС стастТтАдСАаСс
Таблиця 16
Пригнічення ткМА РОБЗКОУ за допомогою сЕї-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО ІЮ МО: 112
ЗЕО1ІЮО: 1, о - | ЗЕО І: 2, о - стоп-саит чення - стоп-санит саит саит
ССАСАСАСТАС
848318 873 | ТТсАТОоСОСОС 10619 10634 1179
ССтТА
АССТАСССАСА сОССсостсАС вот совотеявІ тт | вт
СОСССАТОСТТ
849027 се ЩЕ 12663 12678 1182 849043 МАО МАО ЛОБААТОВАТА дв 13024 13039 1183
ССАТАСАСАСС
САССААССТОС
849075 СоАоА 14274 14289 1185
ССАСАСТСССА
ССОСАААТСОС
849123 оомА | ма ОЛОЛАТЛАСА ва 15855 15870 1188 849139 о о 16215 16230 1189 стостостоее 468457 1032 САС 16647 16662 1191 тосссоссест 848363. | 1060 ку 16690 16705 1192
ТТОСССАСОСС
848378 | 1084 | 1099 стос 16714 16729 1193
АСАСАТСАССС
849187 МАО МАО ОСАСАСАСААТО з 18033 18048 1196 849219 а Де 19395 19410 1198 849235 МАО МА ОТОАААСОТСА | 19653 19668 1199 848394 | 3163 | 4178 |ССОААТАААСТСЇ до 19994 20009 1200
САСС
Таблиця 16
Пригнічення ткМА РОБЗКОУ за допомогою сЕї-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО ІЮ МО: 112 сайт | Стоп-сайт чення сайт стоп-сайт ее зн| з» |АЄТОЮЯЄ о зе; пит | т зежг| ня | мА УТКТЮЄ вв смее сю | т заює| ме зт (РКК о ож сне | тк захо) на | он ОСА о сте сти | т зано) т | жи |ОКЛЮМОТ о сиєе ся | те захо) ма | мА ГОМ о зно сне | ту ее) п» | пе МАЮ о сво ож | те зе, ня | на ОО о зе се | тю зеве| то | ню (ОБОЄ о зи ст | тп зе. ма ма ОМ о | ою | зи | тв ет, оня |на ДЕЖАСЮЄ о сля спе | тв зако) о | у (НОСОК о окев ско | тю заве| те» | пз (БОСМОЮЕ о опи сте ти зве оту оте ПОАОЄК 5 стю | сто
Таблиця 16
Пригнічення ткМА РОБЗКОУ за допомогою сЕї-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО ІЮ МО: 112
ЗЕО1ІЮО: 1, о - | ЗЕО І: 2, о
У стоп-саийт чення У стоп-санинт саит саит 848631 2982 о 281410. 28125 1226 вавбв1 | 3131010 3146 Сас 28274 | 28289 1228 в48677 | 3219 | 3234 а в 28362 1229 848692 | 3249. | 3264 САТ ве 28392... 28407 1230
ТСАОАОаССАаС 848708 | 3288 3303 ССААТ в 28431 28446 1231 848724 3393 лов 28521 28536 1232 в48740 | 3431. | 3446 отв вв 28574 28589 1233 ва8755 | 3545 | 3560 ло м 28688 28703 1234 848771 | 3616 | 3631 /ТСЛАСТТАСАА! 57 28759... 28774 1235
АОС
Таблиця 17
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО І МО: 112
ЗЕО ІЮ: 1, ІЗЕО ІЮ: 9 ЗЕО 0: 2,|ЗЕО І БО р
Мо ІБІЗ5 | стартовий | 1, стоп- Послідовність й стартовий |2: стоп- і . пригнічення - . МО саит саит саит саит 848306 ССААСТТСААСОССАС 1236 848217 АаССАСтТСсТСАСТОаСС 3624 3639 848233 ОСТОАСОаТасСсСсСАТО 3852 | 1238 848249 СААСОСААСОСТАССА 3962 1239 848790 ССАДАТСОСААСССАС 4493 | 1240 848806 АСАСААСТТТОССТТо 5114 5129 | 1241 848822 ТАААТТСОСАТТСССАС 5БбБОО 5615 | 1242 848838 АСОСАСТААТОСОСАА 6461 1243 848854 ТОСААСАСТОаАСаАСС 6811 6826 | 1244 848870 АДАСОСААСАСТТСТТ 1245 848886 СААТАТТТАСТОСТТО 1246 848902 СТТАСАДАТТАСААСА 848264 ТСТОАСТОСОАСАСОТ 1248 466849 | 675 / 690 | ТООТОАССТАТОСССО 1249 468444 ААДСАСАТОСАССАТСТ 1250 848918 САССААТаССОИТТТОАТ 8311 8326 | 1251 848934 САСААТАСССАОТССС 8550 8565 | 1252 848950 ССТСААДОСОАААСаСс 9044 9059 | 1253 848966 СОАСААСАСТОСАТСА| 00/06 001 10011 | 10026 | 1254 848982 СасСсСтТТАССТОАТСАА 10437 | 10452 | 1255 848998 СТАСААСССТІСАТТС | 0001 11304 | 11919 | 1256 849014 ТСТСАССТОСТТОСАА 11856. | 11871
Таблиця 17
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО І МО: 112 ее жов пелет рин тон еВ
Мо ІБІЗ5 | стартовий | 1, стоп- Послідовність о стартовий |2: стоп- і . пригнічення - . МО сайт сайт сайт сайт 849030 | МА | МА |СТТААСАсТОаСАСОсТ! 90 | 12708 | 12723 | 1258 о849110| МА | МА |ТСТСАСССАСОССААА! 0 | 15411 | 15426 | 1263 848321 | 890 | 905 |СТОСАССАСОСТаССТІ 0 | 16282 | 16297 | 1265 848336 | 986 | 1001 |сссстоСстостоососС! 0 | 16378 | 16393 | 1266 468460 | 1075 )| 1090 |ТТОСсСАСоССОсОсСАТ! 0 | 16705 | 16720| 48 849206 | МА | МА |СТОСАСОССАТОСТОТ! 68 | 19054 | 19069 | 1274 о849222| МА | МА |АТАТАССААСТСАСОСІ 0 | 19426 | 19441 | 1275 о849254| МА | МА |СССАААСАСТАТТОССІ 0 | 20552 | 20567 | 1278 848413 | 1358 )| 1373 | СССААСТОТОАТОАССІ 0 | 21330 | 21345 | 1280 848477 | 1816 | 1831 |САСАААСТОсСАССАОСІ 0 | 22598 | 22613 | 1285 849318 | МА | МА |АСТСААССАСССТСАТ 0 | 23394 | 23409 | 1287 о849414| МА | МА |ААОСАСАТОТСТАОСО! 8 | 27331 | 27346 | 1295 о848602| 2778 )| 2793 |СТОССАСОСААСААСА! 8 | 27921 | 27936 | 1301
Таблиця 17
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО І МО: 112
ЗЕО ІЮ: 1, ІЗЕО ІЮ: 9 ЗЕО І: 2, ЗЕО ІВ |еєд р
Мо ІБІЗ5 | стартовий | 1, стоп- Послідовність й стартовий |2: стоп- і . пригнічення - . МО саит саит саит саит 848664 | 3146 3161 | АСАСАСТОСАТОСАСС 28289 | 28304 | 1305 848680 3222 тстоаттссСАсаттІС! 89 | 28365 | 28380 | 1306 848695 3255 ттостастататодас 28398 | 28413 848711 3304 3319 | АДФлАСАСОСТТаасСТтТ 28447 | 28462 | 1308 848727 | 3382 САССОАОСТТССстТОосТт! 0066 | 28525 | 28540 | 1309 848743 3446 3461 | ОТОААТСАСОССтТаа а 28589 | 28604 | 1310 848758 3558 СОАСАСАСССАДААСА 28701. | 28716 | 1311 848774 3641 3656 | ТАСТАСАДААСССАСА 28784 | 28799 | 1312
Таблиця 18
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО І МО: 112
ЗЕО1ІО:1, | 5ЕО ІЮ: -| 5ЕОІЮ: 2, о
У У чення У стоп-саийт саит саит саит
Таблиця 18
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО І МО: 112 сайт сайт чення сайт стоп-сайт зене) мк | мк КЕКС ев | тою | хе | тег ее) мк | мк МеПАССЄКО в | те | то | то ов. мк | мк ЗСУ ЄК о | се | м | то за) зю ов ДОХОКДСКС 50зне тю, ок зеот. зи | ке ОБОВ в | то» | тю: | зе зе. те | ев СКАТ в тв тв | ти чи) тво |з (ТС о лю тло) з зе. то | в ОБОЄ о тк | тле | те захо) мк ча МАТОВОЮ отже те | те
Таблиця 18
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО І МО: 112 сайт сайт чення сайт стоп-сайт зо попе |ОСТСАОЄНЄ о оюм схе | тю за») мк | мк ЗБосОМЖОКЮТ о | хи | ее | те зене| т» зн Де ОКА о зе | зи | тю захо) ма | мя БТ ТЕН о снне | сни | те ее) мк | мк МАТ о | омее | же | тю захв) мк | мк СОС о | ою | юю | тю зав) мк | мк КОМ СІЯКОЄ о | око | зве | те заке/ ом | ко ТОСЛІНОСК о | о | овх5 | тв захв) мк | мк СОАБАССТТК то | ожю | се | тю зе) ня |на ОКА о зло | оте | ти ех олю сте СК КОК зе стю | сте | тв
Таблиця 18
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО І МО: 112
ЗЕО1ІО:1, | 5ЕО ІЮ: -| 5ЕОІЮ: 2, о - У чення У стоп-саит сайт сайт сайт 848619.| 2906.) 2921 Ме ШЕ 28049 28064 848634 | 2999... | 3014 повслогетот ЩІ 28142 28157 848649 | 3110 | 3125 тост Ат во 28253 28268 1380 ваввв5 | 31481 3163 ТО САТ зу 28291 28306 1381 вавб81 | 3223 | 3238 сота сво дз 28366 28381 1382 848696 | 3256 золі |СТОСТЯТО в 28399 28414 1383 848712. | 3306.) 3321 тАлалавивас 28449 28464 1384 848728 | 3383. | 3398 ТоАсовАаСТТО о во 28526 28541 1385 848744 | ЗАБІ 3466 Звосето 28594 28609 1386 848759. | 3563 зве | САС САВА ву 28706 28721 848775 | 3644 | 3659 АлАтСо А 28802 1388
СаСААСТТСААО
Таблиця 19
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО І МО: 112 5ЕОО: 1, | ЗЕО ІО: з, ввоо:2, РЕЯ вЕО
Мо І5ІЗ | стартовий | 1, стоп- Послідовність о стартовий І ІО - У пригнічення я стоп- сайт сайт сайт сайт МО 848219 СОСТОСТОСААСОАСО | 066 1003656 | 3671 11390 848235 АССАОСАССаССТОСА| 0001 3853 3868 |1391 848251 СОВОАдАСОаСААСОСТАО 3964 1392 848792 СТСАТААДАСАААТТОС 4593 4608 |1393 848808 ТОаСАСААТТТТСОССС 5249 5264 |1394 848824 ТТТСАТТСТАААТТСО 5бОВ 523 |1395 848840 СТТТАСССААДАОССТІ | 000 | 6523 6538 |1396 848856 САТАЙСОСОСАСААСТТ 6908 6923 848872 ССАСААСОСАТОАСТА | 53 | 7245 | 7260 1398 848888 АСССАССАААССстТаС 1399 848904 СССТАСТТАСАДАТТА 1400 848266 АдсосссасессосАатас 1401 848277 СсттОоСстТОоАОстТАТОСС | 65 | 7950 2 )/ 7965 |1402 848292 ССААСАСАТОСАССАТ | 64 | 7966 | 7981 1403 848920 АСОСАСАССААТОССТ 8316 8331 |1404 848936 СТАСААОсСТОСТаСАС | 000 | 8619 8634 |1405 848952 ССАТАСТСААСТОТАС 9112 |1406
Таблиця 19
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО І МО: 112
ЗЕОІЮ: 1, | ЗЕО О: з, ввоо:2, РЕЯ вЕО
Мо І5ІЗ | стартовий | 1, стоп- Послідовність о стартовий І ІО - о пригнічення - стоп- сайт сайт сайт сайт МО 848984| МА | МА |СОСОСАСАССАААТОСА| 0 10691 |10706|1409 849016| МА | МА | СТССАСТОААСАСОТС | 66 | 11870 |11885 1411) 849032| МА | МА | САТТТААСССТОСААДА | - 0 12814 |12829 1412 849044| МА | МА | ССАТАСАСАСОСТСОС| 86 7 / 13108 |13123| 337 849048| МА | МА | СТТААТААТОСССССС | 80 / 13179 2 |13194|1419 849112| МА | МА |ТОССАСОСАССТОСАЄ! 0 0/0 15506 Ю |15521/|1417 849128| МА | МА | СААТАТСТААСААТАА | - 0 2 / 15977 |15992|1418 849144| МА | МА | ААТСАОСсАСсТОсССТО| 0 16579 Ж |16594|)1421 848383) 1105 | 1120 |АОСАСОоСосСАСОосСтТОСі -/0 0116735 |16750|1424 849160| МА | МА | ССАСАТСТОССТОСОСІ| -(60 7117226 | 17241 |1425 849176| МА | МА | ТОССАССТСАТОСААТ | /- 0 17954 |17969|1426 848399| 1188 | 1203 | ССАСАСОСтТасСАССАЄ!| 8 0/0 20019 2Ж |20034|1431 848415| 1388 | 1403 | ватсАССОсоСтТосСтТоТт| -/(К0 01721360 |21375 | 1434 848447| 1628 | 1643 | ООССТСАТТОАТОАСА | 0 01722121 |22136 | 1437 849320| МА | МА | АСОСАААТОСОААТСТ | - 0 23457 |23472 144 849368| МА | МА | А АОСТОАССАОСТОТОТ | /-- 0 01725180 2 |25195| 1445) 848541| 2494 | 2509 | ТСОСААССАТТТТААДА | - 0 2 4// 27637 |27652|1451 848557| 2585 | 2600 | ССССАСТСААДОСОССА | /-/ 0 01127728 |27743|1452
Таблиця 19
Пригнічення тЕкМА РОСБКОУ за допомогою сЕг-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО І МО: 112
ЗЕОІЮ: 1, | ЗЕО О: з, ввоо:2, РЕЯ вЕО
Мо І5ІЗ | стартовий | 1, стоп- Послідовність о стартовий І ІО . - пригнічення - стоп- сайт сайт сайт сайт МО 848713| 3308 | 3323 | ДАСТААСААСАСОСТІ | 0 | 28451 )/|28466 1462
Таблиця 20
Пригнічення ткМА РОБЗКОУ за допомогою сЕї-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО ІЮ МО: 112 же МДИМОВ пенютеь дин В,
Мо І5І5 | стартовий ди Послідовність о стартовий |2: стоп- . стоп- пригнічення . . ІО МО сайт сайт сайт сайт о848432| 1535 )/|1550| ТОСААТОССАОССАСЯ | 0 | МА | МА | 1467 848825| МА | МА | ААААССАТТОСТСТАА | 0 | 5652 )| 5667 | 1473 о848267| 642 )| 657 |сСАсоСосСососСАЄТ| 0 | 7915 | 7930 | 1479 848985| МА | МА | ССАСААСТОСААДАССА | 0 | 10727 | 10742 | 1487 849001| МА | МА | СТОАААОСТОАСТТСА | 6 | 171431 | 11446 | 1488
Таблиця 20
Пригнічення ткМА РОБЗКОУ за допомогою сЕї-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО ІО МО: 112 вЕО Ос 1, | ЗЕО о ЗЕОІЮ: 2, ЗБОЮ
Мо І5І5 | стартовий Іо: 1, Послідовність їв стартовий |2: стоп- ЗЕО . стоп- пригнічення . . ІО МО сайт сайт сайт сайт 849129| МА | МА | ТСААТАТСТААСААТА | 0 24 | 15978 / 15993 | 1496 о848324| 917 | 932 | статТАТоСтТостТатТсТ | 0 | 16309 / 16324 | 1497 о848339| 989 )|1004| сстоссотТостТостТоо | 0 | 16381 / 16396 | 1498 849145| МА | МА | САТОАСАААСАСССОС | 0 | 16611 / 16626 | 1499 о848368| 1073 |т1088| 0ОСсСАСоССоОсСАТОСІ| 0 | 16703 / 16718 | 1501 о468460| 1075 )|т1090| тООСсСАСоССоосСАТ | 0 | 16705 | 16720 | 48 о849209| МА | МА | ТААААСАСТССАТОСС | 0 | 19151 / 19166 | 1506 о849241| МА | МА | ССАСАСАСТОАТОСТІ | 66 | 19908 / 19923 | 1508 о849257| МА | МА |СТОСАССОсОСАТаСО | 0 | 20686 / 20701 | 1510 о849289| МА | МА | ССАСАСАСАСАСТАДЯ | 0 | 21914 / 21929 | 1513 848448) 1633 |1648| ААССАСОССТСАТТЯА | 0 | 22126 | 2141 | 1514 848464) 1735 )|1750| ОСТОАССАТАСАСТОС | -:/89 | 22517 / 22532 | 1515 о849321| МА | МА | САСОСААДАТОСОААТС | 0 | 23458 / 23473 | 1517 о848480| 1875 |1890| БОСАСАССАОСТТаСС | 0 | 23495 | 23510 | 1518 848494) 1991 |2006| ботоССсСАТаСТОССС| 0 | 23611 / 23626 | 1519 о849353| МА | МА | САССАСААТСААСТСТ | 6 | 24383 / 24398 | 1521 о849385| МА | МА | СТоСААстТОосАсТОСе | 0 | 25786 / 25801 | 1524 о849417| МА | МА | ТОССАСАОСССсдОсА | 0 | 27352 | 27367 | 1526 о848526| 2259 |2274| бОССАСТИСАСССАЄТ | 0 | 27402 | 27417 | 1527 848558) 2598 |2613| бОСААдССАСОСТаСОСІ 0 | 27741 | 27756 | 1529 о848621| 2915 |2930| АОТТАОСТОСАСАТОА | 0 | 28058 / 28073 | 1533 о848651| 3121 |3136| таССсАстТсАстТоСтТА | 69 | 28264 / 28279 | 1535
Таблиця 20
Пригнічення ткМА РОБЗКОУ за допомогою сЕї-гепмерів 3-10-3, що націлюються на 5ЕО ІЮ МО: 112 вЕО Ос 1, | ЗЕО о ЗЕОІЮ: 2, ЗБОЮ
Мо І5І5 | стартовий Іо: 1, Послідовність їв стартовий |2: стоп- ЗЕО . стоп- пригнічення . . ІО МО сайт сайт сайт сайт (848777| 3666 )|3681| ТАААААСТСАССАТАТ | 9 | 28809 | 28824 | 1543
Приклад 2. Дозозалежне антисенсове пригнічення РСОБКУО людини у клітинах Нерб2 за допомогою СЕСгепмерів 3-10-3
Відібрані гепмери із прикладу 1, що демонструють пригнічення тЕеЕМА РОСЗКОУ іп міо, тестували в різних дозах у клітинах Нерб2. Антисенсові олігонуклеотиди тестували в серії експериментів, в яких були подібні умови культивування. Результати кожного експерименту представлені в показаних нижче окремих таблицях.
Дослідження 1
Клітини висівали за іщільності 20000 клітин на лунку та трансфікували шляхом електропорації антисенсовим олігонуклеотидом у концентраціях 46,88 нМ, 187,5 НМ, 750 нМ і 3000 НМ, як указано в наведених нижче таблицях. І5І5 405879, раніше розкрита у
УО2008066776, також була включена в дослідження як олігонуклеотид для зіставлення. Після періоду обробки, що становив приблизно 16 годин, РНК виділяли із клітин і вимірювали рівні тЕМА РОЗКОУ за допомогою кількісної ПЛР у реальному часі. Для вимірювання рівнів тиМА використовували набір праймерів і зондів для РО5КУ людини від АВІ (ІЮ Мо Н»03037355 т).
Рівні тЕКМА РОСБЗКОУ коректували відповідно до загального вмісту РНК, вимірюваного за допомогою КІВОСОКЕЕМУ. Результати представлені у вигляді відсотка пригнічення РОБЗКОУ порівняно з необробленими контрольними клітинами.
Також представлена концентрація напівмаксимального пригнічення (ІСво) для кожного олігонуклеотиду. Рівні пЕМА РОЗКОУ знижувалися дозозалежним чином у клітинах, оброблених антисенсовим олігонуклеотидом. Деякі з нових сконструйованих антисенсових олігонуклеотидів демонстрували ліпшу ефективність порівняно з раніше розкритим олігонуклеотидом ІбІ5 405879. Зокрема, І5БІЗ 848542, І5ЗІ5 848593, І5ЗІ5 848597, ІБІ5 848598, ІБІЗ 848630, ІЗІЗ 848833,
ІБІ5 849040, ІБІ5 849171 і ІБІ5 849236 демонстрували ліпшу ефективність порівняно з раніше розкритим олігонуклеотидом І5І5 405879.
Таблиця 21 405879 | 13 | 6 | з | 29 | »300 / 468497 | 12 | 27 | 60 | 83 | 048 848219 | -.,кО0 | 7707754 | 788 |. 091 848241 | 0 | ..Юю75 2 щЩщ | з | 63 | 178 848306 | (0 | 77719 | 753 | 91 2 щЩщ| 062 8483083 | (0 2 ЮИЙ0 71 .4.Ююьео0 4 11 юю ю50 | »300 / 848376 | 0 2 Южф| з | 12 | 43 | »300 848430 | -.,О | 30 | 7777752 | 77781. 1.7.7 062 848431 | 67 | 79 | 92 | 96 | «005 848500 | (6 щЩщ | 30 | 55 | 82 | 054 848539. | (0 2 ЮБжИи0 7 Ї|4Ююьии о 1 55 | »300 / 848542 | 10 | 30 | 66 | 86 | 0 848567. | (0 | щ 1 | 42 | 89 | 085
Таблиця 21 848574 | 0 ЮК Б ющ кх5 | 68 | 95 | 055 848575 | (0 | 717. | 5 | 80 1 2 щю075 848584. | (0 | ЮК 22 | 54 | 89 | 057 848593, | (0 | 25 | 53 | 83 | 063 8485998, | щ- 0 | 718 | 62 | 95 | 053 848616 | -(о | 74 | 55 | 88 | 066 848618 | -.,(О | 7707 |7711756 | (77 | 096 848632 | 25 2 щЩ | 34 | 68 | 89 | 029 848635, | 0 2 Юющ З| 0 | 49 | 83 | 092 848661 | 4 | 0 | 48 | 88 | 088 848662 | (ОО | 6 | 28 | 80 | 16 848666, | (1 щЩ| 713 | 52 | 80 | 073 848670 | (ОЇ 38 | 84 | 85 5 щ | 039 848672 | (07777771 7711727 7711773 17711137 848674 | 936 2 щ | з | 69 | 89 | 024 848677 | 2 2 юЮЩщ | 32 | 69 | 9 | о 848679 | (ОО | лі | 755 | 81 1 073 8486865 | (0 ЮКЄІ.ЮюЮИита |з вагіт 848667 | (07777725 | 763 | 77790 |. 051 8486688 | (0 | щ 23 | 6 | 89 | 055 8486902 | 31 | 45 | 80 | 97 | 07 848693, | 8 | 23 | 69 | 88 | 044 848701 | (Йо | .-Ююл0 | 939 | 77 | 102 848705 | 0. 2 щЮлВ | 5 | 8 1 079 848731 | (Йо | 715 | 60 | 89 | 055 848732 | 12 | 7 | 67 | 89890 | 02 848736 | 6 | 718 | 40 | 7 | 100 848740 | (2 5ЮюжюкЖ | 718 | 5 | 86 | 057 848748 | 87/77/7427 | 60 | 85 6ЮЖж5юж| 039 848761. | 202 2ЮюЮЩщ| 35 | 68 | 81 | 055 848764 | 0 2 БЮжюКЮ| щ 8 | 937 | 64 | 152 848770 | 0 5 Ю Щ| 4 | 63 | 90 | 063 848772 | 15 2 ЮЩ| 32 | 66 | 82 | о40 / 848774 | 0 БЮБжфЮюЮжїЇ 8 | 64 | 90 | 06 848790 | 0 2 Ю(| щ0 | з | 7 | 149
Таблиця 21 848795 | 9 | 42 | 62 | 9 | 055 848811 | (7 | 56 | 46 | 86 | 075 / 848814. | 17 2 | 20 | 64 | 89 | о43 848830 | (0 | 35 | 45 | 86 | 062 848832 | (0 | щх40 | 7 | 7 | 052 848833, | 19 | 43 | 68 | 81 | 032 848838. | (0 | ЮЙБьеозб6 | 72 | 89 | 039 848841 | Б | 24 | 62 | 86 | 050 / 848844 | 0 ЮБрКИ | щ22 | 6 | 89 | 053 848849 | 9 (| 48 | 79 | 92 | 026 848850 | (0 | щ 38 | 68 | 97 | о43 8488564 | (2 2 5Ющ РФГ| 7 | 58 | 84 | 066 8488960, | що | 76 7771727. | 165 | р фр(174 848998. | (0 2 ЮБжф 0 | 45 2ЮЩ| 7 | її 848991 | (07. 721 | 754 | 82 2 щЩщ| 065 848999. 2 Ющ 6 | 29 | 34 | 64 | 138 849007, | що | 4 | й | 7 | ї02 849008, | (0 | 39 | 74 | 90 | 042 849013 | (4 | 717 | 47 | 86 | 067 849016 | щ-., 07. Ї..77723 | 756 | 79. юЮЖщ ЮБК(Ж/| 065 849000 | (ХО | 713 | 40 | 67 | 128 849001, | 10 | 34 | 65 | 80 | 044 849030 | -.«2 | 28. | 5 | 2 щ 86 | 052 849040 | 28 | 565 | (79 2 щЩ | 96 | 05 849048. | (0 | .ЮЙИЬо зо | 760 | 779 2 щЩщ| 061 8490084 | (0 2 ЮЙКЛ0Ї4БЮБюКкрло | юж каз | »300 849085 | 20 2 щЩ | 39 | 64 | 89 | 031 849086, | 13 | 40 | 69 | 81 | 036 849106 | 20 2 | 24 | 55 | 80 | 053 849120 | (Йо 77777715. | 6 | щ80 1 4 щ064 8491203. | -./ «9 | 48 | 82 2 2 Щщ| 84 | 027 849133. | (ОЇ 07777717 29. | 70... | .ЮюЮюЮю162 849162 | (0 | 2 щфхХ4 | 935 | 75 | 195 849171 | яю | 6 юф( 60 | 63 | 83 | 030 849177 | 0 5 БЮюфЮ (| 716 | 69 | 75 | 068 849178 | 0 ЮК; юЮюЮКБхр2г2 | 53 | 83 | 065 / 849181 | 6 | 8 | 39 | 84 | 086 849189. | 24 2 2 Щ | 44 | 8 | 9 | 02 849200 | (РО | 0 2 щ| 34 | 7 | 148 849216, | -.( «0.777715 | 28 2ЮЖЮЩщ| 66 | 166 849233 | 9 | .Ююрю42 | 68 | 93 | 032 849236 | 0 | (177757 | 88 | 2 щфо073
Таблиця 21 849239. | 18 | 38 | 74 | 86 | 030 8492066 | 0 ЮК; щ(лгг2 | 66 | 86 | 051 8492067 | 18 | 69 2 | 72 | 94 | 07 849288 | (0 | 5 Ююжюкю 0 | 0 | 52 | »300 / 8493393 | -.,О | ло | 7765 | 93 | щ057 849332 | (0 ЇЇ 5 Ююжюко 0 | 48 | 76 | 109 8499455 | 0 2 Юющ «КУ Б щ 0 | 62 | 80 | 078 849354 | 0 2 Южфю| щ 0 | 43 | 64 | 149 849358. | щ0 | ло | 45 | 79 | 088 849372 | (0 | 715... | ...ю.29. | 2 ще82 4 5ю ю(| 104 8493983 | (2 6 юЮЩщ | 0 | 93 | 7 | 143 849386, | 11 | 718 | 5 | 84 | 060
Дослідження 2
Клітини висівали за іщільності 20000 клітин на лунку та трансфікували шляхом електропорації антисенсовим олігонуклеотидом у концентраціях 78,13 нМ, 312,5 нМ, 1250 НМ і 5000 НМ, як указано в наведених нижче таблицях. І5ІЗ 431131, раніше розкрита у
УМО2014179620, також був включений у дослідження як олігонуклеотид для зіставлення. Після періоду обробки, що становив приблизно 16 годин, РНК виділяли із клітин і вимірювали рівні тЕМА РОЗКОУ за допомогою кількісної ПЛР у реальному часі. Для вимірювання рівнів теМА використовували набір праймерів і зондів для РО5КУ людини від АВІ (ІЮ Мо Н»03037355 тт!).
Рівні тЕКМА РОСБЗКОУ коректували відповідно до загального вмісту РНК, вимірюваного за допомогою КІВОСОКЕЕМУ. Результати представлені у вигляді відсотка пригнічення РОБ5КО порівняно з необробленими контрольними клітинами.
Також представлена концентрація напівмаксимального пригнічення (ІСво) для кожного олігонуклеотиду. Рівні пЕМА РОЗКОУ знижувалися дозозалежним чином у клітинах, оброблених антисенсовим олігонуклеотидом. Деякі з нових сконструйованих антисенсових олігонуклеотидів демонстрували ліпшу ефективність порівняно з раніше розкритим олігонуклеотидом ІбІ5 431131.
Таблиця 22 849169, 177723 | 57 | (86 уКБфж и 92 | 028 859341. 1777724 | 48 1777769 | 85 2 щ | 754 85934677 .27. | 5 | 80 1 .Ююрю.94 14юЮюри027 о 859358.4.Й..СКХ /..ЙЮюЙО | 30 | р р р.69 1 щющеєи89 щ | 076 859387. | 36 | 66 | 79 | 96 | 016 / 85939977 17777 14 | 33 | 63 | 81 1южию096 8593939. 17777720 | ..ЮюЮД5 1777790 1. .96 |юр027 85939417 43 | 65 щ | 80 1 4 4южкою 96 | 02 85940877 0777717 177111759717171711761111171117192 1055
Таблиця 22 85946277 31 | 17561717 78 17771196 11024 85950477 17777 19 | 47 17рюрю.59 | Ю.80 .КБфИьмж 057 1 859531.7.7ЙЮЙЮЙЙ17ЮюЮюЮюЮю.33 |. ю.52 |ррр/Д7б/ 171769 111029 859532. .24 | 55 | 79 | 90 .рБфжБ»1 з 1 859533.7..7ЙЙ17777юЮюЮюмьВ11101401171111777 11119110 18595511 25 |. 41117177171171511 17111178 1717111069 85955277 07771 Ї7111177171711153 17711178 17171736 85960177. 23 | ..ю39 2 ющ| 63 | 90 1юж050 85960310 111716 717111171701177111125 8596065... |. 742 177 67 | .83 |Дюиюиюь0б2
Приклад 3. Переносимість кон'югованих на 3'-кінці СЕЇ-гепмерів 3-10-3, що націлюються на
РОЗКОУ людини, у мишей ВАГ В/с
Олігонуклеотиди ІБІ5, відібрані після вищенаведених досліджень, кон'югували з кінцевою кеп-структурою 3-ТНА-С6-СаіМАс3-(З3А, 55)-5-(гідроксиметил)піролідин-3-олфосфатом (що надалі називається 3-ТНА). Сто шістдесят два антисенсові олігонуклеотиди І5І5, кон'юговані з
З3-ТНА, які оцінювали щодо змін рівнів біохімічних маркерів плазми крові, представлені в наведеній нижче таблиці. "Вихідний олігонуклеотид" указує на олігонуклеотид ІБІ5, який був описаний у вищенаведених дослідженнях і який кон'югували з 3'-ТНА і тестували в даному дослідженні.
Таблиця 23
Кон'юговані на 3'"-кінці СЕЇ-гепмери 3-10-3, вибрані для оцінки переносимості в мишей ВАГ В/с
Таблиця 23
Кон'юговані на 3'"-кінці СЕЇ-гепмери 3-10-3, вибрані для оцінки переносимості в мишей ВАГ В/с
Таблиця 23
Кон'юговані на 3'"-кінці СЕЇ-гепмери 3-10-3, вибрані для оцінки переносимості в мишей ВАГ В/с 7... 86352177 77717171 77717171 960с1С
Таблиця 23
Кон'юговані на 3'"-кінці СЕЇ-гепмери 3-10-3, вибрані для оцінки переносимості в мишей ВАГ В/с
Миші ВАЇВ/с являють собою багатоцільову мишачу модель, часто застосовувану для тестування безпеки й ефективності. Мишам уводили однократну дозу олігонуклеотиду. Рівні трансаміназ у плазмі крові вимірювали за допомогою автоматичного клініко-біохімічного аналізатора (Нііаспі Оіїутрих АШ4Обе, Мелвілл, Нью-Йорк, США). Із подальших досліджень виключали олігонуклеотиди І5ІБ5, які викликали зміни рівнів АЇ Т і/або А5Т, що виходять за межі очікуваного діапазону для антисенсових олігонуклеотидів. ІЗІ5 863413, ІБІ5 863419, ІБІ5 863424, ІБІВ 863425, ІБІ5 863427, ІБІ5 863433, ІБІ5 863434, ІБІ5 863436, ІБІБ 863437, ІБІБ 863438, ІБІ5 863439, ІБІ5 863441, ІБІ5 863444, ІБІ5 863445, ІБІ5 863448, ІБІЗ 863452, ІБІБ 863472, ІБІ5 863473, ІБІ5 863474, ІБІ5 863475, ІБІ5 863477, ІІ 863479, ІБІ5 863480, ІБІЗ 863481, ІБІ5 863482, ІбБІ5 863483, ІБІ5 863484, ІБІ5 863485, ІБІ5 863486, ІБІЗ 863489, ІБІБ 863490, ІБІ5 863491, ІБІ5 863493, ІБІ5 863494, ІБІ5 863495, ІБІ5 863496, ІБІБ 863497, ІБІБ 863498, ІБІ5 863499, ІБІ5 863502, ІБІ5 863506, ІБІ5 863507, ІБІВ 863509, ІБІ5 863510, ІБІ5 863511, ІБІ5 863512, ІБІ5 863514, ІБІ5 863516, ІБІ5 863517, ІБІ5 863518, ІБІВ 863520, ІБІБ 863522, ІБІВ 863524, ІБІ5 863525, ІБІ5 863526, ІБІ5 863527, ІБІ5 863531, ІБІБ 863533, ІБІБ 863536, ІБІБ 863537, ІБІ5 863538, ІБІ5 863539, ІБІБ 863541, ІБІ5 863545, ІБІ5 863547, ІБІБ 863548, ІБІ5 863549, ІБІ5 863550, ІБІ5 863552, та ІБІ5 863553 вважалися переносимими в даному дослідженні й були відібрані для подальшої оцінки.
Приклад 4. Ефект антисенсового пригнічення РОКУ у моделі на трансгенних мишах
Модель на трансгенних мишах розробляли в ОСІ із застосуванням геномної конструкції
РОЗКОУ людини, яка містилася у фосміді АВС7-611722024 і зазнала рестрикції під дією Мне! з одержанням фрагмента ДНК, що містить усю геномну послідовність, а також 8 т. 0. 5- некодувальної і 0,4 т. о. 3'-чсекодувальної послідовності. Мишей, трансгенних за РОБКО, одержували шляхом випадкової вставки за допомогою мікроін'єкції в ядра. У потомства експресувалася тЕкМА РОСЗКОУО людини в печінці й секретувався білок плазми крові РОБ5КУ людини.
У даній моделі (що називається у даному документі Тд-мишами) оцінювали ефективність олігонуклеотидів ІБІ5, кон'югованих із 3-ТНА. Тестовані олігонуклеотиди ІБІ5 представлені в наведеній нижче таблиці. "Мо І5ІЗ5 вихідної сполуки" указує на олігонуклеотид ІБІ5, який був
Зо описаний у вищенаведених дослідженнях і який кон'югували з 3-ТНА і тестували в даному дослідженні.
Таблиця 24
Олігонуклеотиди І5І5, що тестуються в Тд-мишей
Таблиця 24
Олігонуклеотиди І5І5, що тестуються в Тд-мишей
Таблиця 24
Олігонуклеотиди І5І5, що тестуються в Тд-мишей
Обробка
Мишей, трансгенних за РОБ5КОУ, витримували в умовах циклу чергування 12 годин світла й темряви й годували стандартним кормом для мишей Ригіпа без обмежень. Тварин акліматизували протягом щонайменше 7 днів у дослідній лабораторії перед початком експерименту. Антисенсові олігонуклеотиди (АБО) одержували в забуференому сольовому розчині (РВ5) і стерилізували шляхом фільтрації через фільтр із діаметром пор 0,2 мікрона.
Олігонуклеотиди розчиняли в 0,9 95 РВ5 для ін'єкцій.
Миші, трансгенні за РОКУ, одержували підшкірні ін'єкції олігонуклеотиду ІЗІЗ у дозі 2,5 мг/кг двічі на тиждень протягом 2 тижнів. Дві групи мишей одержували підшкірні ін'єкції РВ5 протягом 2 тижнів. Групи, що одержували ін'єкції сольового розчину, слугували як контрольні групи, з якими порівнювали групи, оброблювані олігонуклеотидами.
Біохімічні маркери плазми крові
Для оцінки ефекту олігонуклеотидів ЇЗІ5 щодо функції печінки й нирок у цих мишей вимірювали рівні трансаміназ (АСТ і АБ5Т), холестерину (СНОЇ), холестерину НОЇ (НОМ, холестерину ГО. (101) і тригліцеридів (ТКІС) у плазмі крові в день 12 за допомогою автоматичного клініко-біохімічного аналізатора (Ніїаспі Оіїутрих АО400е, Мелвілл, Нью-Йорк,
США). Результати представлені в наведеній нижче таблиці. Із подальших досліджень виключали олігонуклеотиди ІЗІ5, які викликали зміни рівнів будь-яких маркерів функції печінки або нирок, що виходять за межі очікуваного діапазону для антисенсових олігонуклеотидів.
Таблиця 25
Біохімічні маркери плазми крові в плазмі крові Та-мишей
РВ5 | 23 | 102 | лоб 17 68 | 32 | 76 863413 | 719 | 72 | 122 | 88 | 24 | 89 863427 | 22 | 96 | з | 775 | 28 | 127 863434 | 24 | 36 | 132 | 98 | 35 | 102 863436 | 717 | 50 | 124 | 81 | з | 96 863437 | 21 | 69 | 126 | 9 | 30 | 8 863438. | 18 | 66 | 57 | 39 | 15 | 54 863448. | 24 | 44 | 107 | 69 | 29 | 7 863472 | 35 | 55 | 05 | 7 | 26 | 89 /
Таблиця 25
Біохімічні маркери плазми крові в плазмі крові Та-мишей 863477, | 67 | 142 | 222 | 137 | 7 | 695 863479 | 29 | 60 | 142 | 96 | 32 | 90 863484 | 25 | 7 | 64 | 38 | 2 | 66 / 863489 | 38 | 68 | 90 | 66 | 18 | 89 8634990, | 719 | 4 | 99 | 7 | 19 | "з 863491 | 20 | 40 | 148 | 99 | 35 | 146 863499, | 23 | 44 | 181 | 122 | 42 | 98 863502 | 34 | 144 | б 184 | 22 | 86 863509. | 23 | 63 | 121 | 80 | щ28 | 5 / 863514 | 22 | 65 | 99 | 69 | 23 | 64 863517 | 25 | 98 | з | 74 | 27 | 1255 863518. | 35 | 116 | 96 | 65 | 23 | 7 8635200. | 21 | 102 | 107 | 68 | з | 76 863502 | 31 | 55 | 89 | 56 | 24 | 7 863505 | 20 | 58 | 208 | 116 | 66 | 155 / 863527. | 25 | 112 | 98 | 66 | 23 | 01 863533. | 0 | 109 | 276 | 152 | 80 | 98 / 863536. | 22 | 68 | 120 | 75 | 28 | 81 863538. | 16 | 42 | 126 | 76 | 39 | 89 863541 | 719 | 4 | 98 | 66 | 23 | 5 / 863547 | 22 | 4 | п | 80 | з | 7 863548 | 550 | 433 | 188. | 125 | 933 | 60 863550. | 32 | 62 | 158 | 98 | 43 | 77
І 863553 | 718 | 43 | 03 | 62 | з30 | 86
Приклад 5. Переносимість олігонуклеотидів ІЗБІЗ5Х, що націлюються на РОКУ людини, у мишей СО1
Олігонуклеотиди ІБІ5, відібрані після вищенаведених досліджень, кон'югували з кінцевою кеп-структурою 5'-трисгексиламіно-(ТНА)-СбсаМмАсСЗ (що надалі називається 5-ТНА). Миші
СО1Ф (Спагієз Кімег, Массачусетс, США) являють собою багатоцільову мишачу модель, часто застосовувану для тестування безпеки й ефективності. Мишей обробляли антисенсовими олігонуклеотидами ІЗІ5, відібраними після досліджень, описаних вище, і кон'юЮгованими з 5'-
ТНА, та оцінювали щодо змін рівнів різних біохімічних маркерів плазми крові.
Дослідження 1
Обробка
Групи самців мишей СО1 одержували підшкірну ін'єкцію 15 мг/кг олігонуклеотидів І5І5 один раз на тиждень протягом 6 тижнів. Одна група самців мишей СО1 одержувала підшкірну ін'єкцію
РВ5 один раз на тиждень протягом 6 тижнів. Мишей піддавали евтаназії через 48 годин після останньої дози, а органи й плазму крові збирали для подальшого аналізу.
Тестовані олігонуклеотиди І5І5 представлені в наведеній нижче таблиці. "Ме ІБІ5 некон'югованої вихідної сполуки" стосується олігонуклеотиду ІЗІ5, описаного у вищенаведених дослідженнях іп міго, який має таку саму послідовність. "Мо І5ІЗ5 аналога, кон'югованого з 3'-
ТНА" стосується олігонуклеотиду, кон'югованого з 3-ТНА, який має таку саму послідовність та оцінювався вище в дослідженні на трансгенних мишах.
Таблиця 26
Олігонуклеотиди ІЗІ5, що тестуються в дослідженні переносимості в мишей СО1
Мо І5ІБ Мо ІБІ5 аналога,
Мо І5І5 некон'югованої кон'югованого з Послідовність ЗЕО І МО вихідної сполуки 3З3-ТНА 863576 848583 863433 саАСАТССасСАСАТТО 1223 863633 848833 863490 ААТААТСТСАТатСАСа 1016 863655 849040 863512 сСТТАТТАТТОААТОСТ 955 863670 849171 863527 статАасААдАатстТсСА 1195 863681 849236 863538 СААСАТСАААТТСТаС 353
Біохімічні маркери плазми крові
Для оцінки ефекту олігонуклеотидів ІЗІЗ щодо функції печінки й нирок вимірювали рівні трансаміназ, білірубіну, креатиніну й ВОМ у плазмі крові за допомогою автоматичного клініко- біохімічного аналізатора (Ніаспі Оіутрих АШ4Обе, Мелвілл, Нью-Йорк, США). Результати представлені в наведеній нижче таблиці. Обробка за допомогою олігонуклеотидів І5БІ5 не викликала жодних змін рівнів будь-яких маркерів функції печінки або нирок, що виходять за межі очікуваного діапазону для антисенсових олігонуклеотидів.
Таблиця 27
Біохімічні маркери плазми крові в плазмі крові мишей СО1 у день 45 11111111 ТАСТ(МО/л)| АБТ (МО/л)| А.В (г/дл) | ВОМ (мг/дл)| СЕРЕ (мг/дл)| ТВІ!- (мг/длу 8863633. | 35 | 60 | 26 | 218 | ло | 04 8863655 | 77 | 84 | 24 | 200 | 006 | оз
І8І 863670. | 25 | 61 | 27 | 225 | 009 | 05 /
Гематологічні аналізи
Кров, одержану від усіх груп мишей, аналізували щодо числа КВС, М/ВС, тромбоцитів, нейтрофілів, лімфоцитів і моноцитів, а також рівнів гемоглобіну, НСТ і МСУМ. Результати представлені в наведеній нижче таблиці. Обробка за допомогою олігонуклеотидів І5БІ5 не викликала жодних змін рівнів будь-яких гематологічних маркерів, що виходять за межі очікуваного діапазону для антисенсових олігонуклеотидів.
Таблиця 28
Число клітин крові в мишей СО1 у день 45
Тромбоцити Нейтрофіли | Лімфоцити | Моноцити (х х 105/мкл) х 103/мкл) х 10З/мкл) | (х 103/мкл) | (х 103/мкл) 103/мкл)
РВЗ | 90 2 щЩ| 1288 9128 863576 1251 6643 863633 1338 8009 863655 | 89 / 1320 | 80 | 100 | 5919 863670 1335 6514 863681 1329 6376
Таблиця 29
Гематологічні маркери в мишей СО1 у день 45 11111111 Гемоглобін(г/дл) -ЗУ(Б | Нет (96 863576 863633 863655 863670 863681
Вимірювання маси тіла й органів
Для оцінки ефекту олігонуклеотидів ІЗІЗ5 щодо загального стану здоров'я тварин вимірювали показники маси тіла й органів. Показники маси тіла вимірювали щотижня, і вони представлені в наведеній нижче таблиці. Вимірювали показники маси органів, і дані також представлені в наведеній нижче таблиці. Результати вказують на те, що ефект обробки за допомогою антисенсових олігонуклеотидів щодо показників маси тіла й органів перебував у межах очікуваного діапазону для антисенсових олігонуклеотидів.
Таблиця 30
Показники маси тіла (г) у мишей СО1
Вихідний Тиждень 1 | Тиждень 2| Тиждень 3| Тиждень 4| Тиждень 5| Тиждень 6 вої 1) (день 8) | (день 15) | (день 22) | (день 29) | (день 36) | (день 43) 863576 863633 863655 863670 863681
Таблиця 31
Показники маси органів (г) у мишей СО1 01111111 11111 Печіннкаїд | Селезінка | Нирка.07/ 863576 863633 863655 863670 863681
Дослідження 2
Обробка
Групи самців мишей СО1 одержували підшкірну ін'єкцію 15 мг/кг олігонуклеотидів І5І5 один раз на тиждень протягом 6 тижнів. Одна група самців мишей СОТ одержувала підшкірну ін'єкцію
РВ5 один раз на тиждень протягом 6 тижнів. Мишей піддавали евтаназії через 48 годин після останньої дози, а органи й плазму крові збирали для подальшого аналізу.
Тестовані олігонуклеотиди І5І5 представлені в наведеній нижче таблиці. "Мо ІБІЗ некон'югованої вихідної сполуки" стосується олігонуклеотиду ІЗІ5, описаного у вищенаведених дослідженнях іп міго, який має таку саму послідовність. "Мо І5ІЗ5 аналога, кон'югованого з 3'-
ТНА" стосується олігонуклеотиду, кон'югованого з 3-ТНА, який має таку саму послідовність та описаний вище в дослідженні на трансгенних мишах.
Таблиця 32
Олігонуклеотиди ІЗІ5, що тестуються в дослідженні переносимості в мишей СО1
Мо І5ІБ Мо ІБІ5 аналога,
Мо І5І5 некон'югованої | кон'югованого з Послідовність ЗЕО І МО вихідної сполуки 3З3-ТНА
Біохімічні маркери плазми крові
Для оцінки ефекту олігонуклеотидів ІЗІЗ5 щодо функції печінки й нирок вимірювали рівні трансаміназ, білірубіну, креатиніну й ВОМ у плазмі крові за допомогою автоматичного клініко- біохімічного аналізатора (Нігаспі Оїутриз АО400е, Мелвілл, Нью-Йорк, США).
Результати представлені в наведеній нижче таблиці Обробка за допомогою олігонуклеотидів ІЗІ5Х не викликала жодних змін рівнів будь-яких маркерів функції печінки або нирок, що виходять за межі очікуваного діапазону для антисенсових олігонуклеотидів.
Таблиця 33
Біохімічні маркери плазми крові в плазмі крові мишей СО1 у день 45 11111111 ТАТ (МО/л1)| АБТ (МО/Лл)| А.В (г/дл) | ВОМ (мг/дл)| СЕРЕ (мг/дл)| ТВІ!- (мг/дл) 55863582... | 71 | 89 | 28 | 244 | 01 | оз 5І5 863587. | 60 | 60 | 25 | 246 | ол! | оло
Гематологічні аналізи
Кров, одержану від усіх груп мишей, аналізували щодо числа КВС, М/ВС, тромбоцитів, нейтрофілів, лімфоцитів і моноцитів, а також рівнів гемоглобіну, НСТ і МСУМ. Результати представлені в наведеній нижче таблиці. Обробка за допомогою олігонуклеотидів І5БІ5 не викликала жодних змін рівнів будь-яких гематологічних маркерів, що виходять за межі очікуваного діапазону для антисенсових олігонуклеотидів.
Таблиця 34
Число клітин крові в мишей СО1 у день 45
Тромбоцити Нейтрофіли | Лімфоцити | Моноцити х 105/мкл) х 103/мкл) х 10З/мкл) | (х 103/мкл) | (х 103/мкл) | (х 103/мкл)
РВЗ 96 | 853 | 39 | 12 | 3174 863568 6060 863581 | 94 | 812 | 80 | 17 | 6162 863582 6671 863587 | 96 | 903 | 98 | 10 | 8233
Таблиця 35
Гематологічні маркери в мишей СО1 у день 45 нишшшш Гемоглобін (г/дл) НСТ (зе МОУ (фл) 863568 863581 863582 863587
Вимірювання маси тіла й органів
Для оцінки ефекту олігонуклеотидів ІБІ5 щодо загального стану здоров'я тварин вимірювали показники маси тіла й органів. Показники маси тіла вимірювали щотижня, і вони представлені в наведеній нижче таблиці. Вимірювали показники маси органів, і дані також представлені в наведеній нижче таблиці. Результати вказують на те, що ефект обробки за допомогою антисенсових олігонуклеотидів щодо показників маси тіла й органів перебував у межах очікуваного діапазону для антисенсових олігонуклеотидів.
Таблиця 36
Показники маси тіла (г) у мишей СО1
Вихідний Тиждень 1 | Тиждень 2| Тиждень З| Тиждень 4| Тиждень 5| Тиждень 6 вої 1) (день 9) | (день 16) | (день 23) | (день 30) | (день 37) | (день 43) 863568 863581 863582 863587
Таблиця 37
Показники маси органів (г) у мишей СО1 01111111 11111 Печіннкаїд | Селезінка | Нирка.0/ 863568 863581 863582 863587
Дослідження З
Обробка
Групи самців мишей СО1 одержували підшкірну ін'єкцію 5 мг/кг або 15 мг/кг олігонуклеотидів
ІБІЗ один раз на тиждень протягом б тижнів. Одна група самців мишей СОЇ одержувала підшкірну ін'єє-цію РВ5 один раз на тиждень протягом б тижнів. Мишей піддавали евтаназії через 48 годин після останньої дози, а органи й плазму крові збирали для подальшого аналізу.
Тестовані олігонуклеотиди І5І5 представлені в наведеній нижче таблиці. "Мо ІБІЗ некон'югованої вихідної сполуки" стосується олігонуклеотиду ІЗІ5, описаного у вищенаведених дослідженнях іп міго, який має таку саму послідовність. "Мо І5ІЗ5 аналога, кон'югованого з 3'-
ТНА" стосується олігонуклеотиду, кон'югованого з 3-ТНА, який має таку саму послідовність та описаний вище в дослідженні на трансгенних мишах.
Таблиця 38
Олігонуклеотиди І5І5, що тестуються в дослідженні переносимості в мишей СО1
Мо ІІ Мо І5І5 аналога,
Мо І5І5 некон'югованої | кон'югованого з Послідовність ЗЕО І МО вихідної сполуки 3З3-ТНА
Біохімічні маркери плазми крові
Для оцінки ефекту олігонуклеотидів ІЗІЗ5 щодо функції печінки й нирок вимірювали рівні трансаміназ, білірубіну, креатиніну й ВОМ у плазмі крові за допомогою автоматичного клініко- біохімічного аналізатора (Нігаспі Оїутриз АО400е, Мелвілл, Нью-Йорк, США).
Результати представлені в наведеній нижче таблиці. Із подальших досліджень виключали олігонуклеотиди І5ЗІ5, які викликали зміни рівнів будь-яких маркерів функції печінки або нирок, що виходять за межі очікуваного діапазону для антисенсових олігонуклеотидів.
Таблиця 39
Біохімічні маркери плазми крові в плазмі крові мишей СО1 у день 45
Доза А Т АЗТ вим СВЕ ТВІС а | мол | мою |есялі| оддл | мод | окдю
РВ5 | - | 26 | 62 | 25 | 195 | 008 | 08 оооваме | - 6 Я 0 99 66-00 оооввав | -55- 5 55 1 6 9 15 | 508 | 472 | 24 | 205 | 009 | 022 оооввавва | 55 5026 526 5 5 о о 06 о 15 | 373 | 212 | 24 | 210 | 006 | ол4
Гематологічні аналізи
Кров, одержану від усіх груп мишей, аналізували щодо числа КВС, М/ВС, тромбоцитів, нейтрофілів, лімфоцитів і моноцитів, а також рівнів гемоглобіну, НСТ і МСУМ. Результати представлені в наведеній нижче таблиці. Із подальших досліджень виключали олігонуклеотиди
ІБІЗ, які викликали зміни рівнів будь-яких гематологічних маркерів, що виходять за межі очікуваного діапазону для антисенсових олігонуклеотидів.
Таблиця 40
Число клітин крові в мишей СО1 у день 45
Доза вво Тромбоцити Мво Нейтрофіли| Лімфоцити | Моноцити (мг/кг) | (х 10б/мкл)| (х 103/мкл) | (х 103/мкл) | (х 105/мкл) х 103/мкл) х 103/мкл)
РВ5 | - | 94 | 1218 7078 1349 5749 05213 1263 5664 863577 1401. | 80 | 17 | 5БВБ1 1299 7718 1034 863579 12562 | 90 | 16 | 6876 15.| 96 | 1256 6645 вбзбзу 5 1.80 | 956 | 57 | 74 | 4266 15. 93 | 843 | 68 | 13 | 5044 | 696 8636582 1040 4581 15 | 90 | 800 | 83 | 8 | 6757
Таблиця 41
Гематологічні маркери в мишей СО1 у день 45
Доза (мг/кг) Гемоглобін (г/дл) НСТ (95 МСМ (фл) 1 РВВГ// ОЇ 77 -111717ї177171777717111ла1 11111145 | 8 05213 863577 968573 б63637 б636в2
Вимірювання маси тіла й органів
Для оцінки ефекту олігонуклеотидів ІБІ5 щодо загального стану здоров'я тварин вимірювали показники маси тіла й органів. Показники маси тіла вимірювали щотижня, і вони представлені в наведеній нижче таблиці. Вимірювали показники маси органів, і дані також представлені в наведеній нижче таблиці. Результати вказують на те, що ефект обробки за допомогою антисенсових олігонуклеотидів щодо показників маси тіла й органів перебував у межах очікуваного діапазону для антисенсових олігонуклеотидів.
Таблиця 42
Показники маси тіла (г) у мишей СО1
Вихідний Тиждень | Тиждень | Тиждень | Тиждень | Тиждень (мико рівень т день в) 2 (день З(день | 4 (день 5(день | 6 (день (день | М 15 22 29 36 42
Р | - | 27 | 30 | з2 | 32 | 33 | 935 | з5 бя521В
З63577 965573 босевІ бозвве
Таблиця 43
Показники маси органів (г) у мишей СО1 11111111. | Доза (мг/к) 1 РВ8 ЇЇ 777 -/Ї1777717184 | 777008 | 0502Жщ чСЄГ бе 968577 бо251В боз68и босеве
Приклад 6. Переносимість олігонуклеотидів ІЗІЗ5Х, що націлюються на РОКУ людини, у пацюків лінії Спрег-Доулі
Пацюки лінії Спрег-Доулі являють собою багатоцільову модель, використовувану для оцінювання безпеки й ефективності. Пацюків обробляли антисенсовими олігонуклеотидами І5І5 із досліджень, описаних у прикладах вище, та оцінювали щодо змін рівнів різних біохімічних маркерів плазми крові.
Обробка
Самців пацюків лінії Спрег-Доулі витримували в умовах циклу чергування 12 годин світла й темряви й годували стандартним кормом для пацюків Ригіпа, раціоном 5001, без обмежень.
Групи пацюків лінії Спрег-Доулі по 4 особини в кожній одержували підшкірну ін'єкцію 15 мг/кг олігонуклеотиду ІЗІЗ один раз на тиждень протягом б тижнів. Через сорок вісім годин після останньої дози пацюків піддавали евтаназії, а органи й плазму крові збирали для подальшого аналізу.
Функція печінки
Для оцінки ефекту олігонуклеотидів ІЗІЗ5 щодо функції печінки вимірювали рівні трансаміназ у плазмі крові за допомогою автоматичного клініко-біохімічного аналізатора (Нітаспі Сіутри5
АЦ)4ббОе, Мелвілл, Нью-Йорк, США). Вимірювали рівні АТ (аланінтрансамінази) та А5Т (аспартаттрансамінази) у плазмі крові, і результати, виражені в МО/л, представлені в наведеній нижче таблиці. Також вимірювали рівні білірубіну (ТВІ), ВОМ, альбуміну (АГ В) і креатиніну (СКЕ) у плазмі крові за допомогою того самого клініко-біохімічного аналізатора, і результати, виражені в мг/дл, також представлені в наведеній нижче таблиці. Також вимірювали рівні альбуміну в плазмі крові за допомогою того самого клініко-біохімічного аналізатора, і результати, виражені в г/дл, також представлені в наведеній нижче таблиці.
Таблиця 44
Маркери функції печінки в пацюків лінії Спрег-Доулі 7... | АТ (МО/л)| АБТ(МО/л)Ї АВ (дл) | ВОМ (мг/дл) | СЕЕ (мг/дл) | ТВІГ- (мг/дл)
Функція нирок
Для оцінки ефекту олігонуклеотидів ІЗІЗ щодо функції нирок вимірювали рівні креатиніну крові й загального білка в сечі за допомогою автоматичного клініко-біохімічного аналізатора (Ніаспі Оїутриз АШ4О00е, Мелвілл, Нью-Йорк, США). Результати, виражені в мг/дл, представлені в наведеній нижче таблиці. Із подальших досліджень виключали олігонуклеотиди
ІБІ5, які викликали зміни рівнів будь-яких маркерів функції нирок, що виходять за межі очікуваного діапазону для антисенсових олігонуклеотидів. "М/А" указує на те, що дані для цієї групи відсутні.
Таблиця 45
Маркери функції нирок (мг/дл) у пацюків лінії Спрег-Доулі 11111101 сВвЕ модлу/// | ТРімодл).///ЗИ 11111111 868587,.7777 | ...77777лвьЯ47777111171171111111117117186сСсСс2С 111111 86386707 | ..77777178947717171717171717117111111111111111041
Показники маси тіла й органів
Для оцінки ефекту олігонуклеотидів ІЗІЗ5 щодо загального стану здоров'я тварин вимірювали показники маси тіла й органів. Показники маси тіла вимірювали щотижня, і вони представлені в наведеній нижче таблиці. Вимірювали показники маси органів, і дані також представлені в наведеній нижче таблиці. Результати вказують на те, що ефект обробки за допомогою антисенсових олігонуклеотидів щодо показників маси тіла й органів перебував у межах очікуваного діапазону для антисенсових олігонуклеотидів.
Таблиця 46
Показники маси тіла (г)
Вихідний Тиждень 1 | Тиждень 2| Тиждень 3| Тиждень 4| Тиждень 5| Тиждень 6 (вони, (день8) | (день 15) (день22) | (день29) (день 36) | (день 43)
Таблиця 47
Показники маси органів (г) 11111111 01111 Печіннкаїд | Селезінка | Нирка.0/ 11111 РВЗ/1777777717117112 |Ї771717171717171717108777117 11111134 0
Приклад 7. Ефект антисенсового пригнічення РОКУ у моделі на трансгенних мишах
Модель на трансгенних мишах була розроблена в ОСІ та ніколи не була описана в літературі. Геномну конструкцію РОКУ людини, що міститься у фосміді АВС7-611 722024, піддавали рестрикції під дією Мпеї з одержанням фрагмента ДНК, що містить усю геномну послідовність, а також 8 т. о. 5'-ч-екодувальної і 0,4 т. о. 3'-чекодувальної послідовності. Мишей, трансгенних за РОБКОУ, одержували шляхом випадкової вставки за допомогою мікроін'єкції в ядра. У потомства експресувалася теЕМА РОЗКОУ людини в печінці й секретувався білок плазми крові РО5КУ людини.
Обробка
Трансгенних мишей витримували в умовах циклу чергування 12 годин світла й темряви й годували стандартним кормом для мишей Ригіпа без обмежень. Тварин акліматизували протягом щонайменше 7 днів у дослідній лабораторії перед початком експерименту.
Антисенсові олігонуклеотиди (АБО) одержували в забуференому сольовому розчині (РВ5) і стерилізували шляхом фільтрації через фільтр із діаметром пор 0,2 мікрона. Олігонуклеотиди розчиняли в 0,9 95 РВЗ для ін'єкцій.
Тд-мишей розділяли на 27 груп по З миші в кожній. Групи одержували підшкірні ін'єкції олігонуклеотиду ІБІЗ у дозі 0,25 мг/кг, 1,00 мг/кг або 5,00 мг/кг один раз на тиждень протягом 4 тижнів. Одна група з 4 мишей одержувала підшкірні ін'єкції РВ5 один раз на тиждень протягом 4 тижнів. Група, що одержувала ін'єкції сольового розчину, слугувала як контрольна група, з якою порівнювали групи, оброблені олігонуклеотидами.
Аналіз РНК
У день 26 РНК екстрагували з печінки для ПЛР-аналізу в реальному часі для вимірювання експресії ткМА РОСБЗКУ. Результати представлені у вигляді відсоткової зміни рівня ткМА порівняно з контрольним РВ5, нормалізованого за допомогою КІВОСКЕЕМУ. Як показано в наведеній нижче таблиці обробка за допомогою антисенсових олігонуклеотидів І5І5 зумовлювала значне зниження рівня ткМА РОЗКУЗУ порівняно з контрольним РВ5.
Таблиця 48
Відсоток пригнічення ТЕМА РОБКУ у печінці трансгенних мишей порівняно з контрольним РВ5 11111111 | Щотижневадоза(міик) | Обпригтнічення./ | ЕОю 863568 0,5 1111625. 11111119 863579 14 863581 51111118 863582 0,5 863587 0,5 11111625... | ..7717171716 с . 863633 111961 0,2 51111111 Г17111111171991 863655 0,3 51111111 Г171111111719911 1111625. 11111110 863670 1,0 863681
Аналіз білка
Білок плазми крові РОСЗКОУО вимірювали за допомогою набору для ЕГІ5ЗА, призначеного спеціально для людини (КО Зузіет5). Результати представлені у вигляді відсоткової зміни рівнів білка порівняно з контрольним РВ5. Як показано в наведеній нижче таблиці, обробка за допомогою антисенсових олігонуклеотидів ІЗІ5 зумовлювала значне зниження рівнів білка плазми крові РСБКОУ порівняно з контрольним РВ5.
Таблиця 49
Відсоток пригнічення білка плазми крові РО5КОУ у трансгенних мишей порівняно з контрольним РВ5 11111111 | Щотижневадоза(міик) | Обпригтнічення./ | ЕОю 863568 0,4 863579 1,5
Таблиця 49
Відсоток пригнічення білка плазми крові РО5КОУ у трансгенних мишей порівняно з контрольним РВ5 11111111 | Щотижневадоза(міик) | Обпригтнічення./ | ЕОю 863581 863582 0,5 863587 0,4 863633 0,3 51111111 Г171111111719911 863655 0,3 51111111 Г171111111719911 863670 1,6 863681 ниопижинишнши ши
Рівні холестерину І ОЇ.
Рівні холестерину ГО. у плазмі крові вимірювали за допомогою автоматичного клініко- біохімічного аналізатора (Ніїаспі Ої(утрих АО400е, Мелвілл, Нью-Йорк, США). Також вимірювали рівні білка рецептора І 0 (І 0і г) у печінці. Результати представлені у вигляді відсоткової зміни рівнів порівняно з контрольним РВ5. Як показано в наведеній нижче таблиці, обробка за допомогою декількох антисенсових олігонуклеотидів ІЗІ5 зумовлювала значне зниження рівнів холестерину ТОЇ у плазмі крові порівняно з контрольним РВ5. Відповідно, спостерігали, що обробка за допомогою антисенсових олігонуклеотидів ІЗІ5 зумовлювала дозозалежне збільшення рівнів білка І 0 г печінки в мишей.
Таблиця 50
Пригнічення рівнів холестерину І 0. у плазмі крові порівняно з контрольним РВ5 11111110 Щотижневадоза(муику | Оспригнічення//З 863568 1111025. | ....7777111710 г г. 863579 863581 863582 863587
Таблиця 50
Пригнічення рівнів холестерину І 0. у плазмі крові порівняно з контрольним РВ5 11111110 Щотижневадоза(муику | Оспригнічення//З нини ши
ШШЕЕ- 5.88 863655 863670 то 863681
Таблиця 51
Відсоткове збільшення рівня І 0 г печінки в трансгенних мишей порівняно з контрольним РВ5 11111110 Щотижневадоза(мук) | Обзбільшення//З: 863568 863579 863581 в 863582 65111116 863587 863633 бе5111111111Ї1111111111101 863655 65111118 863670 863681
Приклад 8. Вимірювання в'язкості антисенсових олігонуклеотидів, що націлюються на
РОКУ людини
В'язкість антисенсових олігонуклеотидів, відібраних після досліджень, описаних вище, вимірювали для відсівання антисенсових олігонуклеотидів, які мають в'язкість, що становить більше ніж 40 сантипуазів (СП). Олігонуклеотиди, що характеризуються в'язкістю, що становить більше ніж 40 сП, будуть характеризуватися в'язкістю, що є меншою за оптимальну.
Олігонуклеотиди (32-35 мг) відважували в скляний флакон, додавали 120 мкл води, а антисенсовий олігонуклеотид розчиняли в розчині шляхом нагрівання флакона при 5006.
Частину (75 мкл) попередньо нагрітого зразка відмірювали піпеткою в мікровіскозиметр
(Сатьгідде). Температуру в мікровіскозиметрі встановлювали на 259С і вимірювали в'язкість зразка. Іншу частину (20 мкл) попередньо нагрітого зразка відмірювали піпеткою в 10 мл води для зчитування показань в УфФ-діапазоні при 260 нм і 859С (прилад Сагу ОМ). Результати представлені в наведеній нижче таблиці де концентрація кожного антисенсового олігонуклеотиду становила 350 мг/мл, і вказують на те, що всі розчини антисенсових олігонуклеотидів мали оптимальну в'язкість відповідно до критерію, наведеного вище.
Таблиця 52
В'язкість антисенсових олігонуклеотидів, що націлюються на РОЗКОУ людини
Приклад 9. Ефект антисенсових олігонуклеотидів ІЗІ5, що націлюються на РОКУ людини, у макак-крабоїдів
Макак-крабоїдів обробляли антисенсовими олігонуклеотидами ІбІ5, відібраними після досліджень, описаних у прикладах вище. Оцінювали ефективність і переносимість антисенсових олігонуклеотидів, а також їхній фбармакокінетичний профіль у печінці та нирках.
На момент проведення даного дослідження геномна послідовність макаки-крабоїда була відсутня в базі даних Національного центру біотехнологічної інформації (МСВІ); тому не можна було підтвердити перехресну реактивність із послідовністю гена макаки-крабоїда. Замість цього послідовності антисенсових олігонуклеотидів ІЗІ5, які застосовували у макак-крабоїдів, порівнювали з послідовністю макаки-резуса щодо гомології. Очікується, що олігонуклеотиди
ІБІ5, гомологічні послідовності макаки-резуса, також повною мірою перехресно реагують із послідовністю макаки-крабоїда. Тестовані антисенсові олігонуклеотиди людини перехресно реагують із геномною послідовністю макаки-резуса (послідовністю, комплементарною послідовності з Мо доступу в СЕМВАМК МУ 005092960.1 із відсіченими нуклеотидами 83474000-83501000, позначеною в даному документі як ЗЕО ІЮ МО: 1544). Що більшою є комплементарність між олігонуклеотидом людини й послідовністю макаки-резуса, то більшою є ймовірність того, що олігонуклеотид людини може перехресно реагувати з послідовністю макаки-резуса. Стартові сайти та стоп-сайти для кожного олігонуклеотиду, що націлюється на
ЗБЕО ІЮ МО: 1544, представлені в наведеній нижче таблиці. "Стартовий сайт" указує на найбільш крайній 5'-кінцевий нуклеотид, на який націлюється гепмер, у послідовності гена макаки-резуса.
Таблиця 53
Антисенсові олігонуклеотиди, комплементарні геномній послідовності РС5КУ макаки-резуса (ЗЕО ІЮ МО: 1544) мішень мішень 863633. | юри з91 | 77777717077717171717171717171113926. | 353
Таблиця 53
Антисенсові олігонуклеотиди, комплементарні геномній послідовності РС5КУ макаки-резуса (ЗЕО ІЮ МО: 1544) мішень мішень 863670 | 7155306. | 777.0 ..ю7ю7171711771115321 | 1223 863681 | 717270. | 777.0 .юЮюЮюрК | 17285 | 955
Обробка
До початку дослідження мавп утримували на карантині, протягом якого проводили щоденне обстеження загального стану здоров'я у тварин. Мавпи мали вік 2-4 роки й масу тіла 2-4 кг.
Дев'ять груп по 5 випадковим чином розподілених самців макак-крабоїдів у кожній одержували підшкірні ін'єкції олігонуклеотиду ІЗІ5 або РВ5З із переходом за годинниковою стрілкою між чотирма різними ділянками на спинах мавп (тобто лівою частиною, правою частиною, верхньою частиною й нижньою частиною) кожного дня введення дози; по одній ділянці на дозу. Мавпам уводили дозу 10 мг/кг олігонуклеотиду ІЗІЗ5 два рази на тиждень (дні 1, 5, 9 і 14) протягом перших двох тижнів, а після цього один раз на тиждень протягом 10 тижнів (у дні 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77 і 84). Контрольна група з 5 макак-крабоїдів одержувала ін'єкції РВ5 аналогічним чином і слугувала як контрольна група.
Протягом періоду дослідження мавп обстежили два рази на день щодо ознак захворювання або дистресу. Будь-яка тварина, у якої виявлялися більше ніж короткочасні або слабкі біль або дистрес внаслідок обробки, ушкодження або хвороби, одержувала від співробітників- ветеринарів лікування схваленими знеболюючими або болезаспокійливими засобами після консультації з керівником дослідження. Будь-яку тварину, що має незадовільний стан здоров'я або що перебуває в можливому агональному стані, визначали для додаткового контролю й можливої евтаназії. Заплановану евтаназію тварин проводили в день 86 приблизно через 48 годин після введення дози шляхом кровопускання в умовах глибокої анестезії. Протоколи, описані в даному прикладі, були схвалені Інституціональним комітетом із догляду за тваринами і їх використання АСИС).
Зниження рівня мішені
Аналіз РНК
У день 86 РНК екстрагували з печінки для ПЛР-аналізу в реальному часі для вимірювання експресії ткМА РОБЗКУ. Результати представлені у вигляді відсоткової зміни рівня ткМА порівняно з контрольним РВ5, нормалізованого за допомогою КІВОСКЕЕМО. Як показано в наведеній нижче таблиці, обробка за допомогою антисенсових олігонуклеотидів І5І5 863633,
ІБІЗ 863670 і І5І5 863681, які не мали розбіжностей із геном макаки-резуса, зумовлювала
Зо значне зниження рівня тЕМА РОЗКУ порівняно з контрольним РВ5.
Таблиця 54
Відсоток пригнічення теМмА РОЗКУ у печінці макаки-крабоїда порівняно з контрольним РВ5 11111111 ббпригтнічення./.:/:/:////
Аналіз білка
Приблизно 1 мл крові збирали від усіх доступних тварин у день -7 (до обробки), дні 16, 30, 58 і 86 (приблизно через 48 годин після введення дози в дні 14, 28, 56 і 84 відповідно) і поміщали в пробірки, що містять калієву сіль ЕОТА. Пробірки центрифугували (3000 об./хв. протягом 10 хв. при 49С) для одержання плазми крові. Результати представлені в наведеній нижче таблиці у вигляді відсоткового значення збільшення або зменшення щодо рівнів у день - 7 (рівнів до обробки). Як показано в наведеній нижче таблиці, обробка за допомогою антисенсових олігонуклеотидів ІЗІ5 863633, І5БІЗ 863670 і ІБІ5 863681, які не мали розбіжностей із геном макаки-резуса, зумовлювала значне зниження рівнів білка РСБКО.
Тканину печінки також аналізували щодо рівнів індукування рівнів білків-рецепторів ІІ. (Ок). Результати представлені в наведеній нижче таблиці. Дані демонструють, що обробка за допомогою трьох антисенсових олігонуклеотидів, гомологічних геномній послідовності макаки- резуса, зумовлювала індукування білка І Оі г печінки через 12 тижнів лікування.
Таблиця 55
Рівні білків плазми крові (95 від рівнів до обробки) у макак-крабоїдів 11111111 1711111 деньїб,//// | День3о | День8б З 11111863633,.1777777111190111Ї1111111911111111111 111118635862177777771117811111171Ї111111121111171111111113521С 1111186385В81717711111111161Ї1111111171861111171Ї1111111 1111186367077 17777771 -79Ї77717171711186311111111111186с1С 11863681 17777777118011111Ї7111111118211111111111186с1щС
Таблиця 56
Рівні білка І ОЇ г печінки (95 від контрольного РВ5) у макак-крабоїдів 11111111 вбзбільшення./:/:/:/:/ /|АЗ о 111111111118638655.777777171Ї7711171717171711111111119877с7с72
Рівні ліпідів у плазмі крові
Для оцінки ефекту олігонуклеотидів ІЗІЗ5 щодо рівнів загального холестерину, холестерину
ГО, холестерину НОЇ. і тригліцеридів мавпам не давали їжу протягом ночі до взяття крові.
Приблизно 1,7 мл зразків крові забирали у всіх досліджуваних груп. Кров збирали в пробірки без антикоагулянту для відокремлення сироватки крові. Пробірки витримували за кімнатної температури протягом не менше ніж 90 хвилин, а потім центрифугували при 3000 об./хв. протягом 10 хвилин за кімнатної температури для одержання сироватки крові. Рівні вимірювали за допомогою біохімічного аналізатора То5піра 200ЕК МЕО (Тозпіра Со., Японія). Дані демонструють, що обробка за допомогою трьох антисенсових олігонуклеотидів, гомологічних геномній послідовності макаки-резуса, зумовлювала значне зниження рівнів загального холестерину й холестерину І 0. у плазмі крові. Як і очікувалося, зниження рівнів РОЗКОУО людини не впливало на рівні холестерину НОЇ. або тригліцеридів у плазмі крові.
Таблиця 57
Рівні ліпідів у плазмі крові (мг/дл) у макак-крабоїдів у день 86
Загальний .
Ж зонтик хожеенннох|теилшення 863633. | 115 | 17. | 7.99 .ЮДЮД| 2 ЮКБЛЬО я 2 863568. | 7128. | 32 | 99... | Й. Ююь.БКЬ 863681 | 709. | юЮюЙ19 | .юЙ99 2 ЮЖщЗ(| щ 29 З/
Дослідження переносимості
Клініко-біохімічні параметри
Для оцінки ефекту олігонуклеотидів ІЗІЗ5 щодо функції печінки мавпам не давали їжу протягом ночі до взяття крові. Приблизно 1,7 мл зразків крові забирали у всіх досліджуваних груп. Кров збирали в пробірки без антикоагулянту для відокремлення сироватки крові. Пробірки витримували за кімнатної температури протягом не менше ніж 90 хвилин, а потім центрифугували при 3000 об./хв. протягом 10 хвилин за кімнатної температури для одержання сироватки крові. Рівні загального білірубіну (ТВІ), аспартатамінотрансферази (АБ5Т), аланінамінотрансферази (АТ) та альбуміну (АЇВ) вимірювали за допомогою біохімічного аналізатора То5піра 200ЕК МЕО (Тозпіра Со., Японія). Результати вказують на те, що антисенсові олігонуклеотиди не здійснюють ефекту щодо функції печінки, що виходить за межі очікуваного діапазону для антисенсових олігонуклеотидів. Зокрема, спостерігали, що ІБІЗ 863633 добре переноситься.
Таблиця 58
Біохімічні маркери плазми крові у макак-крабоїдів у день 86 11111111 | АШт(МО/л) | АБТ(МО/л) | БбБілірубін(мг/длу | АВ (г/дл) і 863681 | 62 | 60 | щБ03 г ю | 4
Функція нирок
Для оцінки ефекту олігонуклеотидів ІЗІЗ щодо функції нирок мавпам не давали їжу протягом ночі до взяття крові. Приблизно 1,7 мл зразків крові забирали у всіх досліджуваних груп. Кров збирали в пробірки без антикоагулянту для відокремлення сироватки крові. Пробірки витримували за кімнатної температури протягом не менше ніж 90 хвилин, а потім центрифугували при 3000 об./хв. протягом 10 хвилин за кімнатної температури для одержання сироватки крові. Рівні ВОМ і креатиніну вимірювали за допомогою біохімічного аналізатора
То5піра 200ЕК МЕО (Тозпіра Со., Японія). Результати, виражені в мг/дл, представлені в наведеній нижче таблиці.
Дані біохімічного аналізу плазми крові вказують на те, що більшість олігонуклеотидів І5ІЗ не здійснювали жодного ефекту щодо функції нирок, що виходить за межі очікуваного діапазону для антисенсових олігонуклеотидів. Зокрема, спостерігали, що І5БІ5 863633 добре переноситься.
Таблиця 59
Рівні ВОМ і креатиніну в плазмі крові (мг/дл) у макак-крабоїдів у день 86 11111111111вомо1 77117171 Креатинн//:
РВ8 71777113 Ї111111111111108сС1 11111111 863665. 17777777171112611 |Ї1111111111111081СсС21С 1111111118636383 17771712 11111108 11111111118635668 17771112 |Ї11111111111111098сС1 11111111186357917717171717171111241Ї1111111111111108СсС1 11111111 8638582 17111111111241|Ї1111111111111108СсС1 111110118685В811111111111112711 11111108 11111111118638587.1777171717111111241|Ї1111111111111108СсС1 11111111 8636777 17777117111231Ї111111111111108СсС1
Гематологія
Для оцінки будь-яких ефектів олігонуклеотидів І5І5 у макак-крабоїдів щодо гематологічних параметрів приблизно 0,5 мл крові збирали в кожної з доступних досліджуваних тварин у пробірки, що містять К»--ЕЮОТА. Зразки аналізували щодо числа еритроцитів (КВС), числа лейкоцитів (МУВС), числа окремих різновидів лейкоцитів, як, наприклад, моноцитів, нейтрофілів, лімфоцитів, а також щодо числа тромбоцитів, вмісту гемоглобіну й гематокриту за допомогою гематологічного аналізатора АЮОМІА120 (Вауег, США). Дані представлені в наведених нижче таблицях.
Дані вказують на те, що олігонуклеотиди не викликали жодних змін гематологічних параметрів, що виходять за межі очікуваного діапазону для антисенсових олігонуклеотидів у такій дозі. Зокрема, спостерігали, що І5І5 863633 добре переноситься.
Таблиця 60
Число клітин крові у макак-крабоїдів у день 86 не Пебна ПИВ ній | МК БЕХ, х 106/мкл) х 103/мкл) х 103/мкл) х 103/мкл) х 103/мкл) х 103/мкл)
РВЗ 17755 2 Щ | 340 | 90 | з | 54 | 03 863579 | 59 | 390 | 80 | 22 | 53 | 03 863582 | 56 | 333 | 89 | 30 | 55 | 03 863587 | 60 | 348 | 88 | 23 | 60 | 02
І 863681 | 56 | 408 | 90 | з | 55 | 02
Таблиця 61
Гематологічні параметри в макак-крабоїдів у день 86 11111111 Гемоглобін(гидлу// | нет 3
Таблиця 61
Гематологічні параметри в макак-крабоїдів у день 86 11111111 Гемоглобін(гидлу// | нот
Загалом результати дослідження вказують на те, що ІБІ5 863633 є найбільш ефективною і добре переносимою сполукою з тих, які тестували щодо пригнічення РОКУ, і є важливим кандидатом для лікування серцево-судинних захворювань, зокрема для зниження рівнів холестерину ГО.
Приклад 10. Порівняльне пригнічення антисенсовими олігонуклеотидами, що націлюються на РОБ5КОУ людини, в аналізі залежності відповіді від дози
Некон'юговані вихідні олігонуклеотиди з антисенсових олігонуклеотидів, що тестуються у дослідженні на мавпах, порівнювали з раніше сконструйованими сполуками І5ІЗ 848542, ІБІ5 848593, ІБІ5 848597, ІБІ5 848598, ІБІ5 848630, ІБІ5 848833, ІБІ5 849040, ІБІЗ 849171 їі ІБІЗ 849236 тестували щодо ефективності разом з І5БІ5 405879 і ІБІ5 405995, які були раніше визначені як одні з найбільш ефективних антисенсових сполук іп міїго (див., наприклад, патент
США 8084437), а також І5БІ5 431131 та ІБІ5 480604, які були раніше описані в патенті США 9127276.
Клітини висівали за щільності 10000 клітин на лунку, а в середовище додавали антисенсовий олігонуклеотид у концентраціях 39,1 нМ, 156,25 нМ, 625 нМ, 2500 нМ і 10000 нм для вільного поглинання олігонуклеотиду клітинами. Після періоду обробки, що становив приблизно 48 годин, РНК виділяли із клітин і вимірювали рівні тЕеЕМА РОБЗКОУ за допомогою кількісної ПЛР у реальному часі. Для вимірювання рівнів тЕМА використовували набір праймерів і зондів для РСОБКОУО людини від АВІ (0 Мо Ньз03037355 Іп1). Рівні тЕкМА РОКУ коректували відповідно до загального вмісту РНК, вимірюваного за допомогою КІВОСКЕЕМО.
Результати представлені у вигляді відсотка пригнічення РОЗКОУ порівняно з необробленими контрольними клітинами.
Також представлена концентрація напівмаксимального пригнічення (ІСво) для кожного олігонуклеотиду. Рівні пЕМА РОЗКОУ знижувалися дозозалежним чином у клітинах, оброблених антисенсовим олігонуклеотидом. І5І5 848542, ІБІ5 848593, ІБІ5 848597, І5ЗІЗ 848598, ІБІ5 848630, ІБІЗ 848833, ІЗІ5 849040, І5І5 849171 і ІБІ5 849236 демонстрували ліпшу ефективність порівняно з усіма раніше розкритими олігонуклеотидами.
Таблиця 62 405879 | 0 | 0 ЇЇ 0 | 0 | 0 | юю 405995 | 0 | 0 Ї! 0 | 0 | 0 | мо 4131 | 0 | з ! 0 | 0 | 5 | хо 480664 | 0 | 1 | 719 | з | 96 | мо 848542 | 89 | 37 | 7 | 83 | 88 | 04 848593. | 19 | 36 | 51 | 53 | 69 | М 848597 | 41 | 67 | 78 | 86 | 9 | 004 848598 | 41 | 64 | 76 | 85 | 9 | о 848630 | 0 | 17 | 5 | 7 | 85 | 09 / 848833 | 4 | 66 | 88 | 9 | 9 | 02 849040 | 41 | 93 | 98 | 99 | 98 | «003 849171 | 0 | 52 | 86 | 9 | 9 | оз / 8492936 | 0 | 26 | 7 | 89 | 9 | 06
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«110». АЙОНІС ФАРМАСЬЮТІКАЛЗ, ІНК. «1205» МОДУЛЯТОРИ ЕКСПРЕСІЇ РО5КОУ -1305 200615-МО-РСТ «1505» 62/476,051 «1515 2017-03-24 -1605 1550 «170» РаїепіНп версія 3.5 -2105 1 «2115 3731 «212» ДНК «213» Ното зарієп5 «4005 1 діссдаюдао дсісюдща соаїдаїсдс дсдссссадо сдісаадсас ссасасссіа бо даадудшсс дсадсдасої сдаддсодсіс агдандсад дсодддсодссод ссонсаді 120 7 садддієда дссіддадда дічадссадд садідадасі ддсісддасу ддассоаддасд 180 соісуноса дсадсддсіс ссадсіссса дссаддайс сососодсосс Псасудсудсс 0240
Зо сідсіссіда асісадсіс сідсасадіс сіссссассо сааддсісаа дасодссдсся 300 дсдюдассд сдсасддссі сіаддісісс Ісдссаддас адсаассісі ссссіддссс /З36О0 їсаддасас сдісадсісс аддсодіссі ддіддссодсі дссасідсід сідсідсідс 420 7 Тдсідсіссії дадісссдсду доасодсссодід сдсаддадда сдаддасодс дасіасдаду 480 аастщадсі адссносаї Ііссдаддада асоадссіддс сдаадсассс дадсасддаа 540 ссасадссас спссассдс ідсдссаадяа аїссоіддаяд айоссіддс ассіасоюд 600 даїсщаа дааддадасс сассісісдс адісададсу сасідсссодс содссідсада 660 сссаддсідс ссдссдддда їассісасса адаїссідса щісйсса дусснснс 0720 7 сіддснеосії даїдаазча адіддсдасс юдсюдадсі ддссідаад йПодссссаї 780
Ісдасіасаї сдаддаддас іссісідісї Ндсссадад саїсссаїдо аассіддадс 840 ддацнасссс Іссасдудіас сдддсддаїд аагассадсс ссссдасдда ддсадссідд 900 юдадочоіа ісіссіадас ассадсаїас ададі(дасса ссдаддаааїс дзадддсадад 960 їсаддісас сдасіїсдад аадідсссо аддаддасда дасссдсійс сасадасадда 1020 7 ссадсаавдід Ідасадісаї ддасасссасс ддсадддаї адісадсддс сдддааїдвсся 1080 дсоюдссаа додідссадс аїдсдсадсс ідсодсодїдсі саасідссаа дддааддаса 1140 бо сдонадсодо сасссісаїа ддссіддаві Пансддаа аадссадсід діссадссід 1200 щдадассасі ддаідаюсід сідссссщда садодадіа садссодсдіс сісаасдссу 1260 ссідссадсд ссіддсдада осіддадіса їдсіддісас сдсідссуддс аасцссддя 1320 ? асдаїдссід ссісіасісс ссадссісад сісссдадді саїсасаді дддассасса 1380 адсссаада ссадссдаю асссідддда стшдададас саасшодс сосідідіяЯ 1440 ассісшос сссададдад дасаїсацо дідссіссад сдасідсадс ассідсшЯ 1500
Ідісасадад юдоасаїса саддсідсід сссасдіддс їддсайоса дссаюаюдс 1560 дісюссда дссддадсіс асссіддссоу адідаддса дадасідаїс сасіїсісїд 1620 7 ссааадащі саїсааюаяд дссідансс сідаддасса дсоддаїасідасссссаасс 1680 даїдссос ссідсссосс адсасссаїд ддадсадона адсадсідш юсаддасід 1740 тадаїсадс асасісддду ссіасасдда Іддссасадс сдісдсссдсідсудссоссад 1800 ащдаддадсі адасдадсідс іссадшсії ссаддадідо даадсдасо9 досдадсудса 1860 ддадодссса адддадсаад сіддісідсс дддсссасаа сасішоодо даїдадодад 1920 7 істасодссаї їдссаддідс Ідссідстас сссаддссаа сідсадсдіс сасасадсіс 1980 сассадсіда ддссадсаїд дадасссадід іІссасідсса ссаасадддс сасдіосіса 2040
Зо саддсідсад сісссасщо даддюдадо ассндосас ссасаадссяо ссідідсда 2100 ддссасдадао іІсадсссаас садідсуаща дссасаддда дассадсаїс сасдсіссії 2160 дсдссаїдс сссададісід даадсааад іІсааддадса ддааїсссо дсссосісадд 2220 7 адсаддаюдас судідассдс даддаддасі ддасссідас ддсіюдсааді дсссісссід 2280 ддассіссса сдіссідада дссіасдссд їадасаасас дідщдїадіє аддадссдда 2340 асдісадсас їІасаддсадс ассадсдаад ддассдїдас адссоносс аїсідсідсс 2400 ддадссдоса ссіддсдсад дссісссадд адсіссадід асадссссаї сссаддаюд 2460 ашіс4о9о ададісаадо дсідачадсід адсшаааа ддносдас Наїсссісї 2520 7 сісадсссіс саїдддссідд сасдадддда (ддодаїдсі Іссдссшс сдддосідсі 2580 доссідассс Ндадіддду садссіссії дссіддаасі сасісасісі ддоїдссісс 2640 їссссаддаю даддюдссад даасдсісссі сссісасіді ддддсашс ассайсааа 2700 саддісдадс ідідсіс9дад госідссадс ідсісссааї дідссдаїді ссдідддсад 2760 аадаснії апдадсісі днссодідс садосаїйса аїссісадді сіссассаад 2820 7 дадасаддаї іІснсссаїд даїадддаад дддосодіад ддосідсаду дасааасаїс 2880 анаададаї чадідідааа даїсідад дсссісаїсі ссадсіаасі діддадаадс 2940 60 сссіддддас ісссідана аддадасії адасшсюа9 аїдосаїсіа дссададодсі 3000 ддадасададї дсодссссідд аїсасадао сідідссі9 дшссідад ссассшас 3060
Ісідсістаї дссаддсіді дсіадсааса сссааадаїд ассідсда99 адссаїсасс 3120 ? тїаддасідас Ісддсадіюї дсадіддідс адсасідіс Ісадссаасс сдсіссасіа 3180 сссддсадодд їІасасайсд сассссіасі ісасададда адааассідд аассададад 3240 дусудссід ссаадсісас асадсаддаа сідадссада аасосадай ддосіддсіс 3300
ІЗаадссаад ссісйсна сисасссдо сіддасіссі сайшасо ддіаасааід 3360 аддсідддаа ддддаасаса дассаддаад сісдаїдаді даддсадаа сдадссідс 3420 7 аддсадзаодаа сишсесаї іаїсасссад дссіданса сіддссіддс ддадаюси 3480 сіааддсаїд дісдддддад адддссааса асідісссіс сідадсассадссссассс 3540 аадсаадсад асашаїсі Шоудаїсід іссісісіді (дссіиша садссаасі 3600 пстадассі дішосн шіаасіда адагащшаї ісїддуанн діадсани 3660 тТанааїа дідасцщії ааааіааааа сааасааася Пдіссіаас аааааааааа 3720 7 ааааааааааа 3731 -2105 2 «2115» 32000 «212» ДНК «213» Ното зарієп5 «-4005 2 дідассаюа дсдаїадна ссадодіаї ісасаааїаї асссцщсїс сісснсідад бо дсаснддю щданосавді Нсосіасай щдасснадао югдаіса ідісісдсі 120 аддадаадда аадюдаасад даацдідаіюді дддісасії шюоїдаад сюсаюддад 180 7 Ісассіст асшессдіс адссісадід Нсадсаа! Нсідаада донос /240 аїсадієдд нсюдадід адддіаада адіадідаад сааадіссн даїддасаю 300 щдадащюдада садаааїааа ссшдасаї йсаадсссс дадашоа ддсодсад 360 дсіддаадс адаассіадс сіансідаї дданссісс адсасідсіс ддддаадас 420 аїсаїсаага їададсайс аїдідсссії іаісісдааа посаснос аддаашаї 480 7 дааасадага сісісасаїд ідсааасадс їіаддаїаад дасадаса дсаасндда 540 пдсааїадс аааадасада аасаассаас ддааасасса ассааіадда аайдосіаа 600 адасацоїд ааасаїасаї адааїдаааї ааісідсаас садааааайаадодсадіада 660 юашюга ссадідідаї ІшШанссо адайадддс іадонаада сдісадаца 720 адцодісссі сіссасссса ссааіаїааа іІааааадна ааадіаааїс аїааастан 780 60
Шасаай їІааааадідд днааададс ссаїссааді адішаїаа аадіадасіа 840
Ісіссдаааа даїасссааї аааїаддіаї айасшсс ддодосіунаїаасаадн 900 ісїтасааай (дсідаосіс аааіаасааа аасдіайнсї сндсадна ддаадссад 960 аадіаддаа дааддаона саддаюадїіу сссісіссса аадсісіадд ддаддаасаї 1020
Ісспдснс Носадсісс ШоадодусІ ссіддсайс сндоснцаї дісддсасад 1080 "7 сісіааісда содссіссаїї даНасаїадча ше ісісаадіаї сісісссси 1140 ісіснеа іаісадісаї юдашадао дассаїссіа аасссаддаї ааісіссіса 1200 щадаїссії аддісаана саїсідсааа даїсісайії ссаааіаадд ісасайсаа 1260 аадіассадд чойадісії адаснаїсі (Шддоадда сасдайсаа сссасіассд 1320 дадіаасад щашіссс іІсадаадою дідансадоу аддодадда ададааси 1380 7 нпсасщіаї аїссцшсаа асіайсасд (Шаааааа аасацнса діаааша 1440 ааааааноа асайсасас ааааада!йдс ссссісссії дсаааааада діаїдсссдї 1500 ісаааації дааайціаса сісасадсаа аїдосідс адасіссаад Шсідадда! 1560 ддадаадої адссадддад саїаааадію адисіаїсі асісайсад ісїаїдаддд 1620 дааддсаад дсіадаааад сайндада дасадіаааа діддсанн ададддачя 1680 7 аадссідад часної ддаїдаадодо ааадааїаас іІісаддаадад дасашаддд 1740 агаададдад дададдадаї адіддадодіа даїдаїсссі дсададосса дзайдддоса 1800 ддааадціс адсщадіаї аададдада іссссісідс ссідааддад дааддсадда 1860 ддаааааада аїдддоюна асссадааад сасндідаї ддаддддаадо ссссадаада 1920 доуснсідас Пасссюаї дсіддіасс ісісаддода дсідасідсі їашосіча 1980 7 ссададідід ддддаассса Шодадаада дддадаадої дасасаайс сшддоасаа 2040 спаюдоддад дааіаайод дадодащда аадсссідсс аадіддсадуд аддсссадсі 2100 ддЧасідссс сісаїаадад юсадюддаяд дагашдодаї дадаадідас юдсссосісід 2160 диссаїсід Ісдсададсс саддасії ссцссіссс ссассісссі садаасасас 2220 ссасідсаю сіддасадса дссссснсс щадссідду дасаїссаїд ісссісідїд 2280 7 сасададсіс аїсайсісї дддідсасодд іІаасдасссс доїадаїдад аддссаадді 2340 сссааадддо адсадсаддад аааднасдсі сссаїсіайї спдсіссад дддадодссії 2400 щаїдаддаа осідссаааа дсасаноса аагасаайс саацасаду саасаддаад 2460 дадаассасс іІсюссассі сщісадсаа ассаїюдадсі ссіасісіді дсідсдаюа 2520 сдддсісдаї ддддаїаасі сщассйцас сісаїддаді сасідісаас ссасіюддну 2580 60 сасщіснй дідсасіддс ісістддаді даддаісщо сааасаааді ддааададса 2640 їсаасшод асіссадсас сіадайсад адсаддссаї Нсасісдда аісідсідід 2700 саїсідсаад ддаддаїсаї ааайсдссі НПОШеСнНе ссадіаїсда садсссцсс 2760 адааададса адссісаїді садссасаї діасааїсід аддссаддад сісісшсс 2820 ссішсаїс сіссідссід діасасааїа ддаощшасі ддадснаї ссадідацй 2880 "7 Існдаасаї двддщіааа аддаасій дсааанодаа іспсіддаа адсідадсії 2940 дюссіасса їіадаайнсід аащюіассіа їадасадїсі Пдсааасн аааассідаа 3000
Іспдіаді агаааісссі ааашдсаї діаддсідда саїсаааадс аадсааїсіс 3060 нпсааддадс адсіадіноя їааддісаєдї дідсадда саїаааддас ададдссодда 3120 ддчадіссад дсіаадша дааддсідсс адоднааддс садіддааад аайсодідд 3180 7 дсадсдадда діссасадіа ддайдайнс адаацісіса сіддісадса ддадасаадя 3240 ддасссадд ааасасідаа ааддіддасс сддсадаасі ддавдчісідуд саїсссасдс 3300 аддащдадад дсдддадчадо аддадссссії ададсдссо99 ссідссіцссадсссадна 3360 адашоадда ашішсїї сссіссос діааістас осіюдшодо чаддосдада 0 3420 ссдааассід аїссіссаді ссддддуне сунааїції ааїсадаїа ддоаїсцієсЯ 3480 7 адададаосісї датддсодіда ісідсдсодсс ссаддсдіса адсасссаса сссіадааду 3540 шШессдсадс дасдісдадд сдсісащаї їдсаддсдад соассоссдії саднсадад 3600
Істдадчссід даддадідад ссаддсадід адасіддсіс дддсдадсса ддасодсдісд 3660 подсадсадс додсісссадс іІісссадссад дайссодсодс дссссисас дсоассосідсі 3720 ссідаасне адсіссюдса садіссіссс сассдсаадод сісааддсодс сассдоасаїд 3780 7 дассдсосас дассісіадо ісіссісдсс аддасадсаа ссісіссссі ддсссісаю 3840 ддсассадіса адсіссаддсо діссіддда ссдсідссас осідсідсі дсідсідсід 3900 сіссіддаїс ссдсдадсдс ссддсодсад даддасдадо асддсдасіа сдаддадсід 3960 дюсіадссі (дсоанссда ддаддасддс сіддссдаад сасссдадса сддаассаса 4020 дссасснсос ассдсідсдс сааддїдс9д9 дюдїадодадаї дддадассода досдаасссд 4080 7 садссдддас даїдсодідс дщшесісі сддудссісад Шсоссссса їдіаададад 4140 даадіддаді асаддісдсс даддосісії сдснддсас даїсноддаа асідсаддса 4200 адасоддс999 99а992с999 їадтд99929 сасодіддад адсододасо дссоддсісн 4260 дадаасна стддааса сддсідсосі айсадідао ааоддіїсаса ддоанЯаЯдад 4320 асссддаддс сдаддааддо сдадсададс асідссадда іаіссідссс адайіссса 4380 60
Яшсідссї сдссасоадса саддаюда ааддадвідаа дссіддаас діасідддаа 4440 сідсассадд сасададааа дсадосідс сацагадід дднссданпідашодаа 4500 аасаюдоса дсддадоадід даддассідд ададааддсс сіасссдада садддося999 4560 дюдааадда саддсадаїдс дддадсасуд аддсаашс Шаїдасас адаасісаю 4620 сісіадіаїйї ссаїсідці садссдаада ааадаассад сідаадддодс аддддадаад 4680 "7 ддасададої айсісдадд сссайдоса Іссшадаода сісаддсада дааддудсссі 4740 тдаїсісія дадссддада двідсоссі ддїасюода ссссддадсі дадсссоддсоя 4800 ссісадссса ссіддсідіс дссдассаї дідсддадс9у адшосіса асаасістюс 4860 садснсіда сссісадасі дідддаадсі ісйссс999 дсдадассасіадсцшс 4920
Таадіацас садсссадда сідасідад днсідідіс ссссадсіо дадісададд 4980 7 адайоаа іІснодсйнс сісісасіад сіддіосі дасаадіса снайссну 5040 адссіссаї! дссіааїсії Іаааадддад дідасааїсо іІсссіасддс ісадідасад 5100 садаюдода дзаюдаадодда аадісщії дассаюасді дааснасааїдсаадсссс 5160 ддчадодаїса сноасадій ідісссідіс Ідсадідща ссіоподід асайдісєй 5220
Ідсіссааас сасадсіссї ддддсадада ддаааайсі дссасісаса дсідссідсс 5280 7 сасдсенеюд їсдавдід сіадідоса ддадодсаад іссЦасіса дсісадіайа 5340 дсссісйсс Пунсссеід адассшодас Шсісдада данада дойоддсс 0 5400
З5 аддаїаадаа адддсашс ааднассас ідсіссаааа саасіойсі ддааайадід 5460 адіассссаї ссщюададаї дадіаадсад аддсідіа!д ассассідаа ссаадсссії 5520 дададаашйшй сисісдаї ддаадшоа аасаддадсс іссісаадії сашанса 5580 7 псансааї донаїшо дддаасда ашадаац аааатаннійддсаадса 5640 дааааїаай Шадассаа іссщшісії Надісаїда дааасюдадо сссададада 5700 ддаддісасс ссаддодсаї їадаасіддд Шссадаас ідасасісса сідсасадад 5760
Тасісіссса айсайсаа пшаша осддааддса Шісадат ддісшдаа 5820 дсанадіад дадійсадсао адащаці сададаай Чансіада айаддадоаї 5880 7 ассаюдааса аадаїасада дсідддаааа ссададаїд9 аадаїаадда дсасаїдієс 5940 асаонсні несеш Шдадаюа адшсосіс пуноссса дасіюддадід 6000 сааюдідса дісісадсіс асюдсаасаї сідісіссся дднсаадід дисіссідс 6060 сісадссісс саадааосід дданасада їассідссас сасдсссддс їааннідї 6120 аншадіа дчадаадддаї Нсассасаї ддссадасі адісдсааас іссідассіс 6180 60 сісадщдадаї ссдаддадаої даїссісссо ссісадссіс ссааадідсі сдаайцасад 6240 дюїдадсса ссасдссідд ссіссасаді Ісшаїсса ссдісідааа діаааайїі 6300 асдаааасс аааадній шШоодай ашодаїдадї адсассідас аїдаасідас 6360 ащдаданаї шШаащша спогюоаа їадсаїай саїайацші дсідсаїада 6420
Насадіаїд садсіссада Нсіссаад садасісіда Посссана сідссцісї 6480 "7 ааааїссааа саадіїсіда дднсаааас саїшддсс сіааддсш додіааадада 6540 ддаюдасісї дистасісї дасіддадіс саадаюсаї аїіаіасадад аїашддаіда 6600 щадасідса аддіачоцно адаіаддддс сааддаддад саюааац ддасндай 6660 саюдадаосід юдададсса аідаадднс НМаадсадої аїдісідссі дададсаяй 6720 ддадсадаса ададсіаааа ассааасааа ісассаїада їадїдодсідс їаїаашої 6780 7 пдіссссіс саааїсісаї діддааай дадїссісаді данодаадід даоссіааюд 6840 адаадаійш дадісаюдо ддаддаассс сіюдїдааадча спдаюдссо їсснаїдаї 6900 аадацдіаад йсісссдсі адашссс Ндаадосід апайаааа ададсндудс 6960 ассісссісі снеїсісії аснснсіс Нуссаіо анодаїсісї дсасаїіад 7020 дсіссссіс ассіїсідсс аїсадідааа дсадснаад дсссісасса даадсада 7080 7 сіддщссаї дсіссідда дадсндсад ааїсаюасдс Ідааїаааїіс ссінсси 7140 діааайцасі сасснсадад їайссщШа іаїадсааса сааааддасіаадасадіюдд 7200 сспдасій ісісісіси їаадаацдіцї (дссшосі саснадіса їсссНсідс 7260 сідсащшої ададсаїсід даддддадаї Наїагаасс дісасісну асшсссад 7320 саддссіаюд ісаїаддіас щддісісі асааіасадс ададдіаїісі даддсіссда 7380 7 чадайдаді часносіса (ддсідсаса ассадіаааї анпддадсю даансадаї 7440 ссасдоаше сідосіссаа адсссаїдаї ШШсссіс аашайнсі дасіддчдаса 7500 щадададод чаїдоссійї дддсаддасс ассаддадсу ассадасссод їадададсід 7560 ддаюдсаддіа сададдаааа ссіднаїсо адідіддссс діадіссса НШОссід 7620 аададсасаї Ндааадщці їаіаіаасса щідааїааї ааіадійддс сіаїададі 7680 7 їсшаай депо ссдсашо9д їіааснсоці аїсаїсіасіагасісі(дн 7740 оІїсісн дноааїй іаадчіадао доїдадаїаа адіасассіа ддошосід 7800 душейнес аїдісаїсаї днссіссії дсаїддддсс аддаїссою даданоссі 7860 ддсассіасяо дадідсі дааддаддад асссассісі сдсадісада дсодсасідсс 7920 сдссдссідс аддсссадас дсссоссда ддаїассіса ссаадаїссі дсаїдіснс 7980 60 садасснс Пссідасії ссіддаюдааяд ададідоса ассідсідда дсіддідадс 8040 сасссіші дддаадаоса сиссідаїа дддсіддосс асідсаїаа сасіддадас 8100 шМідсцаді аддсссацу сідааааіса дааддддаса дсаадіашціайдадсасі 8160 таїсддаїас саадсасаді аасіасіддс Шсюдіаїа даайсссії їаадссіддс 8220 садссссад даїасодісі аїснсаці дааадасдад дадасідаадїйсададоду 8280 "7 ассасасада садсіаддд9 їададссідд аїсааассса Подісідсс їдссадссаї 8340
Існдідсса аїдсаїсідс дссіасдда аассідіадд дасааддссс їдддадйс 8400 адддасдссі дадісації аїаааааадс аїдасісіад ддіссаааайіссндаад 8460 сіднасіаї ссададідаа дісссісії їідддасадда ддсссіссі сссіссідда 8520
Ідісасаїсі Ісддіддада додсадааадо доасіддчаіа Нсіссісас ссіддсссіа 8580 7 діснсааа існаааааа асдищшаї пдідсісі дсассассії стадсссасс 8640 їсдШшссід дссісіаасі дФащдадасдс дідідісан Нсасасіда Нсіссасаї 8700 додсадасододі дсиснадс сіссідсада садідадоасс ссасодісн діссааддіє 8760 асасадсоїд іІааїддосад даїсададіс ддацдісда ассідддісі ссіадсідса 8820 сідсасідсі дссссадвда Нааїсадсі садсаїассо ддсідааса осіассісаї 8880 7 ассааддссі дддсоссаї дасадддай дасаддадісс сідссійдда аасссоїаді 8940 сіаадіадад дадасідаса адісаадсс Нсосаїсаді сідсісааса сасоашасс 9000 аадідссіас шїосідс ададдсдаад аїдасасадс ісадоассй сссндадсі 9060
Тасадісад даддададас дассадюа сідссадіас адндасіаї дддасааі 9120 дсісадссії дддадададас даадааддіа сссдіаїадс ассадаїдас аддсасдадс 9180 7 сссасаддсс адддсадсід сісададдад адіаддссаа дсадааддса аасадааддс 9240 юдсадосаї! (дссаїсдад аосіддасії сааасідодс аїсаїассад ссіддайсЯ 9300 адіссідссс адсссенаї їддсщісіа асссідадса ааїсссійса ссісісїдад 9360 ссісайссі сіаїсіціаа ассаднаїа аїаанддаа сайсаша аддасіааа: 9420 дадаїсдіда адсайсадс адаїдсіадад їасддааасі сосідаадід дддасадоай 9480 7 аадаадссіс адааїасод ааддсаїсса доадасіадії ддосаддад дсіюйНасса 9540 снадаієсід аадддіаадд ададдоаата дсшсссіс дсссадна дадссдоаюа 9600 садададдад адасідссід (ддддааїса сссдаддай сассдсідсс аїдсосадод 9660 адісаддадао їадддаддда діддддсада Ідсасассаї ШШНН ПИдадасі 9720 сідноссса дасіддадчід садіоддідсс аїаїсідсас сісідссісс сдодіїсаад 9780 60 сісасідсаа ссісідссіс ссддайсаа дсдансісс гІдссісадсс Ісссдадіад 9840 сідддасіас аддідідідс сассаїдссі ддстаацші їдіїайша аїададаюа 9900 дашсасса ідноддссаяд дсіддісісу аасісісдас сісадаїідаї сссссассіс 9960 доссісссаа адідсіддда Насаддсої дадісассодс Ісссадсідс Фаїдсасіс 10020 пдІссНсї аасіссідсі адідссіссс апйдасідад сссаасюдда адсшдсаа 10080 "7 ддчадсідодї дсюсадійї дсасідадса ддсіддадаа ддсюддадаа їадасіаддд 10140 дасааассда андссаді сюйаїйціс аїідашадо саддадісс адддссідад 10200 сісасісса щіссаїссі дсссададсс Пддсасадс сіддсіссса дасаадаі 10260 саадіісада аїссцссіа аааддааїйсс ісіаїдссад ассдшщідс адддаавацдд 10320 дчадчіосідду сісссадссі даїсааддад сдадаааасі саддсіссіа дісідіссіс 10380 7 сдддасасіа дсадддасаа даїдддадаос їдсіддасід ддашіоддда асадашда 10440 їсадаїаадд ссаддсюіа асідідшо сідсідісса ааїддснаа дсададіссс 10500 ссдоссісіс (ддснсідс адассіїдаа дндссссаї дісдасіаса Іісдаддадда 10560 сіссісідіс Шоасссада осаїсссоїд даассіддад сддацассс сіссасддіа 10620 ссдддсодаї даагіассадс сссссддіаа дасссссаїс щідсссідс сссассссаї 10680 7 сідаадсідаа іїссашосі сідсссіддс сідассіссс дсідаїді йссасісі 10740 сдддЧадсії дддасісад сассіссасі дасссснії Шесідіссс аїссссаїсс 10800 ссідсадссс ссасідссід сспссідиї досссасааа Ідсаааацдіє Пдссцааа 10860 щаїссісії ЦссИсі Ісіспуш їсснНсіс ассашода ардссосадс 10920 аддсідсасі тасспддаа ддадоддіса ісідащцаіо асісіассіа дддсссссад 10980 7 дссісіаїаа сісссадідс ссюдсадасі ддассадаїс сшаащод аїадасасаа 11040 сесідієіду даїдссісю ссіассйсс ідішосід сіссассідс сіссадсісс 11100 ашодасійс сіддддсісс сідссідддс састаці сісссісіа дассшісй 11160 їссасідне ссісідссід дідідоссід дсіаюдаад ддадададда ддадсддсеса 11220
Іддаааасдо ісюсайсії адсадддасі дсаддідодс аансадісд дддаадасіс 11280 7 Тададсасс Іддссідадуд ададаадаа доаднстаді ддасідіді їаадшдад 11340 дюсссаїда ідідадавісї ддадсісадс дсададаїда юдсаацідо юддаїссад 11400 саасаюдід ссаддасдса чаасндда9до юдаасісадс Шсассссі їассодисі 11460 соащадаїсі (дддаадсса сшсйнсїа щдадсщшаї сойсйоіс щіааааюд 11520 дсасаїаасс сідісссіді ссісісаса денс адасіссаа! дадідаадд 11580 60 ашдідсадаї дсішодаа ддаааадії дддодосіас юідідасії дсаїасасс 11640 сааасідюї дассидсаї аїдісідаді юсідссаїї асаасадаїйс ададсідад 11700 дасюдощі аддадаааада Шоїюода одасаїссіс їддсааддаї ддсадсадса 11760 дааадаідадда чссіюдісодао ісаїдіщдіос дасссддсс ддрдосадссі діддссадад 11820 ададдасадс іссісщіад даададссіюд йсосшсса ассаддаюаяд ассісйсад 11880 "7 дчдасдсссід дадсссссід іасіссасаї садідссіса дадассіссс ддадсаддсі 11940 ааіаїсадад ассаададдо асасіддсад аддаїсасад адассссаді ссаддсадад 12000 асщдадаада ісіїдссссс їааднади іссіадсасі дсідідасаа айассассс 12060 ссісданда аасаадноа йсісюсад іІссіддадоас садаадссід ааїсадідіє 12120 ддсаддасса сШсісссо ддодддсісса дададаадсі Ісісноссі снссдідіє 12180 7 ссаасадсодод садсасасса аїсссадссі сідісісас асадсснсї сідідісісї 12240 сіссісіїса ндісісаїа аддасасно ісайддай їІадддсссас ддаїссісс 12300 аддашдаїгсі саіддодда асснаасса саїсідсаад дасссішй ссааайаадда 12360
Іїсасадссас аданоюада чайадда давдціаїс ісшоддсад ссасіднос 12420 сіссісіссс Пддодссада адсадасоїд ддодсссцс Пссссаїад дадсссаїд 12480 7 данодссссс спсссодсії сссссдадід Ісщідддазд дчіддсаддаа ддсаддсад 12540 ддчвідодаа ссссісіду адісаїаіса аддасіддс ддаддааді ссіссіддад 12600 сіднадаосі ддсададас адосіддесід додсссадсад садснсйс айсаїдодд 12660 аддссасаад саддодсссі ададсіддсі дссдсссіса аасссадасс сідсасісй 12720 аасюідщда ссносаїас дісасісасс сісісідаїс йсадоднсс ісідсаааад 12780 7 ддаддіаац аїаасссіса сісїддаддаа сіяшодад донаааїса днайосід 12840 тТадсаїдсаї Нсісідіса даїайдаді даддідсіді даїшадсс сідсашй 12900 сішенНас сайсааїаа іІаасаїщо9 адсасссасі дідсдссаду сассаїаца 12960 даюсід999 агасааації даадаааю аащіддісі спсссссаа садідіаїсс 13020 адааданаа іссайссії ааасааайдс їасіїдасас адайаднс ддаїадодсі 13080 7 дададсісід ааддадідса ддсадсіюдсао адссідщіа іссадсадаа ддаїсаддаа 13140 адданссід даддаадсдс щнсіадсс аадассіасуд дддасацас Іаассаддса 13200 ааддддасода ідіссаадса діддааідаа союдайоа адсідідадо саддададад 13260 тдщдассіді дсадаадода ссдаддсідо Ідадассадао ададссідду ддссіссад 13320 дісадаїдід аааддаадаа спддссаса дісідадсії сісаддсдіа їддсаддосі 13380 60 дссіддідад адддаащдад сісссідсіс (ддаддіаї саадсаддас ддосісіса 13440 ссідссадад дссасададс Шссадада сіддаададо ссасіссаад дссісшодс 13500 сссюадасді ддаідаосісії сідаддсса сспдссасо сідісасадо даасіадсад 13560 сесссідссіс асссддоадаї пддаадаїа даддададосс їаддааддас ссідідїсіс 13620 аїссдадсід ддосссце садссісіса сіддааддаа дсссааддаї дпссідіда 13680 "7 ддасіщШас саддсссасс Ідсссісідс ддссаюсі їдсадссісс асссідіє 13740 ссадсаддас адіддасіда шідадсдад саддаассодс сідсасцад аадоідідад 13800 дсідссіссс сдадснсса ісідссдсід дддссасасс ссаддсссад ддадоддасс 13860 ссасадідаї сасаїсаїсі Ідсадсадаа сссаддіаса дсіссіддад садаюдюа 13920
Ісссаадсас ддоїдддасс адаааддасі сісассіддо сіаасісадс їдсадссіса 13980 7 унНсссіссі сасасасдас даддаасаїд дасіддаадс сідсссадса ддссИсідс 14040 їсдашіюдсо погщщасі їІасдіссадд дадддаадса оссісідідс щісйсіад 14100 агїаадссіді айссссдда сідісдсса ащіаїссад Подісссдіс адссіддаад 14160 сісдадоада ааассндда сідсіссід адсассідіа Іссссідсад ссадсссдад 14220 дссісідсіа ддадсадасі дадсаюддсі їахдассід дсассаїсід дссісідссс 14280 7 ассцнасіда сспдісно щісідсссс Нодасайс саїадсссад сісаайаіі 14340 адідойнссі стадддіддс дадсасщції (ддісіссад ашіснсад дісодадсіс 14400 асадсодсісї садссасссс Псссадідї адсассдодс асаїддіада їдссіайда 14460 щадіюдааад сіссіаасас асісададад сааддасісс дссісаїссс асадссюдо 14520 аддададаоса дасідссаад дассідсіса дсаїдсіаса даадааасса аадідсссас 14580 7 ддчасщдаїс адюдададсії ссідссдада сіюдададссі іддддсадда їадасадії 14640 дюїосаддс ддадасіса садісддас шіосссада ссіасіадса їадіддаюда 14700 даюдааддаї дясаддасідд дддссдассі дссюдаааї ісащідода ісісададса 14760 дссасюааї ідсісідіад ддадсіаааї адіддссссс асадаїасас асасссадас 14820 ададссідід адссадассі їашоддада ааадчдісні діадащшіаа Маадсаїсї 14880 7 саадаюдаоса саїсіддаї їаїдсдоща асідіаацдіс сідідацід сшаюдад 14940 адаааддсад адддадайі дасасасаса ддадддасса сдіддадаса заддіддада 15000 пддадаааї даддссасаа дссадддаас ассадсадсс ассадаадсс ддаадасою 15060 аддсадддії снисссадад ссісдсідс щдавдісюдад аашдюдас сдаадссаїа 15120 адаадюдаї асасдсссід адссісссас асійдсісас сідіссідад аїдадааїсї 15180 60 сіасісюса дсаїашод аддаїсасід сдддадссас ададдюсід йсадаїддс 15240 аснсадаад асісаддада сссіддддса ддадсаді дасдасадс ссададаасі 15300 дсссісюаї іссассдад дсссідсн Іссідасідс адддоансса дддссаддес 15360 ашссдсід дсдсаддасі сідсіадсад саассідссі даадіснсос Шодоассідд 15420 сідададій сідадассід сдсіддадсу дадаїдсис сПссцусіссцсйс 15480 "7 сісісісссі Ісіссаїсса дсаддсідда ссідссюдс асіддасдс ісісссіасі 15540 песіссіаїа сссіаассії Ідіссідсаї дддсдасісс сссадідаді сіспдсадс 15600
ІїшШасссса дідссідсії сіддадааї ссааасідаї ссаднадод адайаааді 15660 дФіададіадо сдсісдаща сідішсіс щдадайноїго асісдідюда ддсадаадса 15720 діссссдіда асссіссіда їаїсноща адіддадаас осіддассі ддадссадда 15780 7 ддсссадаса іасаїссіді ссдадсідса дсіссідіс Іісїіааааюа дссддссадс 15840 дсаддадодсс адасаїсасі дНаїйсісс Шдацдісн їаааісної щісшсн 15900 дсадасісд9 дадсююда ааддсіаїаа їаддддасщ аїшасасі Пдаїасіаї 15960 пшОааса нсаїганаї юнНадаїа! даїансаї аїдааддадс аддаїдасіи 16020 дудіссісі їддсадіадс айдссадсі даїддассно дасаднасс ідсссісісї 16080 7 аддссісссі Цеоснаїсі адааайаса Нагадаава ддаюіадід дідаддай 16140
ІШдаадаці їааасдадід ааїаїаша адасосше ассадіоссі дддашідсі 16200 сідтааніс дйнаа сіаїааддії дасшШайдс ісансссіс сісісссаса 16260 аашісдссі ддааадасод даддсадссі ддаіддадацію іаїсіссіад асассадсаї 16320 асададщдас сассдддааа іІсдаддасад додісагдіс ассдасійсо адаашідсс 16380 7 сдаддаддас дддасссдсі Іссасадаса ддіаадсаса оассдісідаї дддадоадсід 16440 ссісідссса іаїссссаїс сіддачаї9 діддддасід ссассссада дсонодсадс 16500 щасіссю донодсассс сссссадсід ісасідіссс сісссідсса їсаднаїд 16560 дааддодсої саїссаїсса дссассідсі зашойаї аддададо ддадаїсш 16620 сісаюаї сспдідне дісдадсадд ссадсаація ідасадісаї ддсасссасс 16680 7 щдасаддоді ддісадсоддс сдддадссо дсдщддссаа ддассадс аїдсдсадсс 16740 тдсосдідсії саасідссаа дддаадддса сдунадсод сасссісаїа ддіаадідаї 16800 ддссссадас асіддісісі сіссаїсідд ассіддсес ададддасі юдосідддс 16860 ссадддадад сіааїцісіс сідассаада адсшціодс адссісідсс дсададссад 16920 адаассадад їдссаададсі ддсаддайс ссадіддсса сдадідсада даадааасс 16980 60 саддссссаа дадддісаїд саддіадссс адддадчійса дссідассс щдддісаа 17040 ассшесас аднссасас ідсіссссії Пааааїссо дідащісн ацдісни 17100 оНашюцнаї сісаашід дадддасісд аддідаїсіа адсааасц сіаїсцйс 17160 тдсносаїа ссісщадас саддддасіс асісаснос аїдасідддс ссідсаддіє 17220 асасіддсса ддсадашід діддаддаас ддсададда сішсіад асідїдасіа 17280 "7 сашадісс асссадсддс сссссіаюа адіссаона адаасіадда сісідддддс 17340 сддаюдасад адаададодда додісісіс ссбасщас Псосіїсіді дассадасаї 17400
Ідадсааоддс сісідіасад саїдіссю9 досіддссії дссдїаосія сіаааїааії 17460 дасдааасса діссададад ддададдащдас ідссадддіс дсасадсіса адсіддддаа 17520 сісдсіддда ааасщісад сістоддсад садснодасі Іссасідіаа дссссадссос 17580 7 ссадддісаа асасіддсіс ддаосідас ададдсадсс сасіадссід Шсаааддс 17640
Іадааддсс саддацдісєсід сссідідсіс сассаднсі дсссідадас Шосіасад 17700 адіасадон даїднса дішааадд саадааїсаа іаасснсід ссссаїсада 17760 щассссно їдссідіссс ассссщшаї щдасідассі сддсісадіє аддісадіс 17820 сідааддіса дчідщіодад дддадасіді Ісшсссад аааддссійс сссадассію 17880 7 юсісюдс сісюдадда сиссіддаяд аадісссіс шШдадаїсс садісадіаї 17940 адддаадсс снайдсаї дассіддсас дддосад99до сісаасадіс асіайдссі 18000
Ісспдссас дссашсс іссісідіаа дсаддюдаїй! дідідіссадісідадсаса 18060 дадаїаадса сасадсадаї дсіааїаас їадсадсідї адасіддосо сддіддсіса 18120 дссідіааї сссадсасії ідддаддсса аддаюдасад аїсассідад дісаддади 18180 7 сдадассадс сщіїсааса ддодааасс ссдісісіас їіаааааіаса аааайцадсс 18240 адосащдаоа аддацісі аїаісссадс їасндддаад асіааддсад дадааїсдсі 18300
ІЗаасссадд аддюддадаої дсадодасс їдадаїсою ссасідсааї ссадссідад 18360
Заїададсд адайссаїс Ісаааааїаа аїаадіаааї аасіадсадс ідіааайід 18420 осіднойс Нсассісса сасісадідс сасіссасіс ссісссіссао дош щадо 18480 7 доссісасіа асідісіссї аддаддадса ддсіююдаая айссадсіс саїссйддс 18540 сасддсіссі ддадасаїсі їіададоассад даїссадаад дсісссасас сісайідас 18600 адддададаад сідісаднс саддіссссі дсасаїсад ддссадаодсі дсонаддсес 18660
Іссадісісс аддссасіда дссададсіс асадасюдс ададдонад аасіднасі 18720 ддщасіддуд дсадюадсі сасдссідіа аїспадсас Шодддадда сааддсддда 18780 60 ддаїсащдад дісаддасаї сдадассаїс сідсіааса содідаадсс ссдісісїас 18840
Іаааасіаса ааааапйадс сддосущаї дасаддсодсс ідіадіссса дсіасісадд 18900 аддсідадас аддадааща сдідаасссод ддадасоадад сіпдсадіда дссдадацо 18960 сдссасідса сіссадссід дасаагіадад сдадасіссо Іісіддааада аааааааааа ./ 19020 ааададсці їасідідас адіадсаїда ддіадассаї ддссідсасс ааааїдадод 19080 "7 адддадюс сасщдаддсс адааддаасс асасссісаа ддаюдадад Наддіаю 19140 ддчадіссіа ддсаюдаді сійаацнс Шадасааї ссідддадса асідісссід 19200
Шшсасадад ддсддоадсса сасадсіддї дадіддодсад ссаадасісї дйсаадші 19260 дюїодаоїсс аасаснодсд дссасдаїдо ададасаїсі дадссаддсс ісадададчід 19320 дсддаадаад Надаюа9двоз аадідідссс Неїсайсс ісідадосіс аїссісняЯд 19380 7 Тдссісісії Іісаддааад додаїааїаад онанодіда ддаїссссід адіїсдіаїа 19440 псадасодсі іадасададс саддсасада даадддссса ддондасіа дчшданос 19500 даїшіааїй дсіааїаїсі їіссадшої айдаїсаад днсідсада даадсадаас 19560 садіадда! їаіаїайаа дадшсаад сісаюдас саїдсодасі ддсаацдісєід 19620 аааїссдсад ддсаддссад дсаддсюдс аайссідса даашоаїйд посаайасі 19680 7 дацдіссіаад дсадісєсідд дасадаанс снснсссії дададодссіс адісізнсї 19740 снаацдассі ісаасідай аааїдаддсс ідсссаадії аїададацдіа ассідссйа 19800 сіссдісно щашаааї днадісаса ісіааааааї апйсдсад садсацшісс 19860 асддсції дассааасаї саддссасаа адійдаїссс саааанаас саїсасісід 19920 дссіаад ддададасід ддааадддда дсаддісісс ссааддододід асспдосії 19980 7 їднесіссс аддссюдад Шансодда ааадссадсі ддіссадссі дідддодссас 20040 датдіосі дсідссссід дсддаоюдаї асадссодсоді ссісаасдсс досідссадс 20100 дссіддсдад дасіддувіс аідсіддіса ссдсідссду сааснссод дасдаїдссі 20160 дссісіасіс сссадссіса дсісссдада їадаюсїо9о дасідсідсс ссааддсдсу 20220 одіадоооос ддадоосода д99с992999 адоосодосо досадосодо сісноюд 20280 7 сасущадсі Іісподоса сунссідда ддссдаассс Псіддсш ддааддадіє 20340 дісададасс сссдссаїдс дддадосідд ддаддаадодд дсісдааасс іссаїсаїся 20400 садацдісіда аїадсадщад ссссодссаїд сдсссасдіа дсддсоссіа сдіадссасд 20460 сссссасасс ссадіссіддс сасісісссі ссідааддіс Нсіддіасс сдсососіос 20520 ссаїсіссаї ссссаддссс ідсдіссісі дсссааїасі сшддуссі сссідйдіє 20580 60 садсісісіс сдсддсісса ЩЗасідасаа сндадсаад одсіааіціда аїдддадсод 20640 пдаддодсіс адассісіса сссдаддаас аїссасадад шідссосаї дсссоддідса 20700 дюїддсідс ддддасасад асасодадсс ісдасссіда даадсідд9д9 дасадідасс 20760 дісссіссіс дасссасса сіссіссаді дісаддасас дсоадаїаїсіаддддаадоу 20820 ааїісцонсе саснсааді сіддаасіїс аадісідіаї дідїдсаюс одсососоасас 20880 "7 анадада9і ададіосад адсадаїдсо їассідасад сдаїаассіа ддіссссссї 20940 доссіаїсаа ддснсссід дсддссдааї Нааадодсаї саадсаааса аадсссааса 21000 саїсісідсс Наїссісіс адшссссс сддаоасасії адаассасії даїасассда 21060 агадщшссі аїсіссссса сіаддащіа аасіссасад ддасайддао аагсідссі 21120 достаїдіа дддасададду ддадсассад ддасодддадсад чодідссада айсідссю 21180 7 додсадісада ІШшсснад дчаддодасаї щдадіддда сссааасадоу щіайадсад 21240 пдіссадсс садсіддсаа доссідацдіс ідссісідса ассссісісі їддосіссй 21300
Істсдссас ссассіссіс ассшссад дісаїсасад Подадссас сааїдсссаа 21360 дассадссд9 дасссюдо дзасшо9адо9до ассаасшао дссосідіаї ддассісш 21420 дссссадд9ад аддасаїсаї ддідссісс адсдасідса дсассідси ідідісасад 21480 7 аддддасаї сасаддсідс їдсссасоїід дсідаїааді сассасссса сідссісддсе 21540 сассудщаїйу сіаасадссс сшддсаді садддісіді ассодддассі ссадідссад 21600 осісідюса ддоаддассад ададааєіа ддссідаїдо дсснсаад дасасісаді 21660 сідададод адасдадідс асададдааа сасдаддіса ддоасщіанй ададддадсс 21720 сададдаддс ассідсссад сссдададісє ададааддса ісйддадда дадасашя 21780 7 асдддадсі Іаїдздащюа агаддаднс ассіддссда іІаадасадса асіассаадд 21840 спададчою дададдадо сіціснасс їсасдадіа аддасідсад дсддснасс 21900 нсдадаада дааснадіо ісдщіоса соїотащша ідіоїаціо осо 21960 дсасдодса додацдіссссі дсідддасад дзадддссдда ссаїсассаї сшісассаї 22020
Ісассссідс ассаддсай дсадссаїда юсідісідс сдадссддад сісасссідд 22080 7 ссдадчндад дсададасіяд аїссасісі сідссааада ідісаїсаа!ї даддссідді 22140
Іїсссідадда ссадсдддіа сідассссса ассіддіддс сдсссідссс сссадсасос 22200 аддддсада їаадсаддаї ддсаддаіда дсаадіссад дсіддоддси дадададісід 22260 тдщасснца асадісісіс ссіїсісссі ідісідшіа аддаддаа сдссассца 22320 ааїаддана аададаа доддсісідаа адддсідідс аайашіса їаасатш 22380 60 пагададас адідадіаї днсшаад сссіссісіс Іссіассаїд аасіааадаї 22440 псдшщаад діссссісас іІсссадсасс сссіссісаї сссаддсссі шодсадаї 22500
Юдсадсіді шосаддас ащюддіса дсасасісду дассіасасу даддссаса 22560 дссдісдссс дсідсдсссс адададодазд сідсідадсі дсіссадш сіссаддаді 22620 дддаадсддс дддасдадсо саддададаіо асідіасссс ісспсадіді діоді 22680 "7 аю віатаої вої дідщідіса дідсіюдасс сісадддасс 22740 сссадсаадс сссіссаїсс іІссадасісс адсіснсію іаадснаса дадсіддсса 22800 дассаддаді дддодсасісс іІсасісася сддсідддда сюсіддада дадссасадс 22860 ддчаадодди іссіададдс їдсаддасад дсіддащда ашісаа сісассідад 22920 тдщадсоід сддсаддасс асащдадоої садсодаїсід сіасісідда сісадссаїс 22980 7 Істаддсссс ісісасісад аідсіссад днисюдаад сідадаааїс ісааассадс 23040 аааааадчідо аанодайції дадсіасад даїадідсас ададссаїс ідонодсадс 23100 ашодоюа аадддсадід сссадсіадд ададідчадда дддасадодса Шсіддсн 23160 дадаадаща даїсіаа сісощідад аддсададідя даюддадюща адсідодсідд 23220 аїссндсії їддссіссід дашсісіс їаїсіссайн Ндааассас ісідіашЯа 23280 7 даадаасій дадіайса дадсідссса сіддсадаас адіснссії ддасаддаді 23340 дадсіссна іссссадаад дсідддісю дсіддссссії ддсадддаса сюададда 23400 тдсноацсії даїссідісї адісссше дідшса аадсссайс їааадсадаї 23460 їсссашсс дісшоасі сіааддссса аддддодсаад сіддісідсс дддсссасаа 23520 сасішада вдащдадооїо ісіасдссаї дссадас ідссідсіас сссаддссаа 23580 7 сідсадсдіс сасасадсіс сассадсіда ддссадсаю додасссодід іссасідсса 23640 ссаасадддс сасдіссіса саддіаддаад дсіддоасно сссідада аддададаїс 23700
Ісшсіссі їаїдсассса сідсссоасда доснддісс Ісасаадідї даїссадад 23760 асісаадссі дасндсаді іссаїасісї дднедсса сиссаїдсс сшдадссі 23820 ддасаддщюа ссНаснсі ссісаїсіса дсНссіссі ссаїаададо даааааддіа 23880 7 Нассідссі санаїдюно сааддада досадсаїсі адддсасідо ссіддадіаї 23940 сосадатдсі Пдссіаадд даїдсадіс саддададдс адсіссадад ададдсссос 24000 ддсюдоадсі даааддадодд садассісда Шдааше асссідссдс ісіаїадсід 24060 тдщасіща дсааанасі іаасаїсісї дїададдаа аїдаїдасдід сіаадсасі 24120 адснадощс сдддасааїа їіааансіад сіаїсонНас тайдіцшс аїсасссдй 24180 60 дсшааааї ссадссісід діаїаддсаа стандасод одсіасссіді дісдааааса 24240 дсссаддса ддіадсадда адісасадаї ддоддассісї їіддддсаїса адддаюадд 24300 сссюаддсі дадсіднсї дайодаща адсацдадаяд дісюддаад асадідддас 24360 їссадссіда ааіаададос ісададноа йсісдїсю адсасдісса ддадаассас 24420 щФададщшо9 дааасаддад адідчадоддід адаассідді Іістддосаса дсаддсіддс 24480
"7 ашдіаддац даднсадад ааадащдацдс агадісадаї часіддідсс спдіссадда 24540 ддададдсіс соісаддне аддадчієсід аспдаадод аадіссосса ідсісіааїс 24600 асодсіссссі Надаадідс Ісадссдаїд адсісасаду сасаїдісад Шдаадіса 24660 юдаааїсіда сіссадаад сосассісаа ададсассаї Шосадсіа адддаасідс 24720 аддсіддаса дсщавдіду сідссссдад ссспдсадс їаддасаїад адаасіад 24780
7 Іаассасаас ссіассащі Ісададсаса дссадхаосіс саїдсіддда сісдсасдї 24840 дісаїснса садідісссї дідадчіадої діддншсіс шеосаїсії асааадачі 24900 ааасададсс ісадідїадс іаадіаасса сіаїшада ШесНадсс аашдоддід 24960 їсідасіссї аадсссащда адддсайнсі даддідансе адасадассс сддсцассос 25020 пдаасійсі дссідсіддс дсагадода ддаасідд99 ддадшоад саїсісаддс 25080
7 саїададссс сідссісасі дісіссаїсі сідддідааа ададаїії йсссідада 25140 аасіааддсі садададодії даащдасісї сссааддіса сасадсіддаі садсідсада 25200 дндадааса саддадіссі ддідсісадд ссадсаїсіс ИШеН даонош 25260 сіадацісс їадсісцодс сісадассії ааадададаяд одісідащюад ддадддсас 25320 ддадасодда дсаїсссадс ашсасаїс Ідадсідодсі Носісідсс ссадасюдса 25380
7 дсісссасід ддадаюдад дассцоддса сссасаадсс дссідідсід аддссасдад 25440 дісадсссаа ссадідсдід ддссасаддо аддссадсаї ссасдснос ідсідссаю 25500 ссссаддісі ддааідсааа дісааддадс аддааїссс ддссссісад дадсадаїда 25560 ададдсссої дадассадаї чада сідсацісі сіссідсаса дсішсіді 25620 дісаадщшої дссассасса їІассдссаїд саїсаддаю дсддашасс аддіадас 25680
7 дщФадсадс Неосдссаїйї ддщюдасад сащіаїац ідісісідід їддсіддаїс 25740 тТчншщосі Шодіссада ісадіаададі Носіассід ддїассссас іссаспдда 25800 діадаацід саїаааза дсаїааадаа адсааїа садсаша йпдандаїс 25860 ташше щдадаюаоода ісйосідю Косссаддс іддісісааа Нссіддодсі 25920 саадсааїсс ісіддісіса дссіссссаа дідндадаї їаїадосаїд адссдсідса 25980
60 ссіддссісі сідаїйфсіаї! Іаасааассі дсідддадод ісісадддісєс аддадсадса 26040 сіддасісід аддасасада одсісасісад ссдідассса дададаадідс сідадсідса 26100
Ююсідаадді шадсад ассадсааддуд саадаааадод сссідссдад айадсаадд 26160 сащідссаа дсссіддааї дідасадссод доссіїсіад ааассідаді діаіаасісї 26220 сесцНаааадс садіаддадс іссісаааад дсадсссіаа ддадіссасі спаааїаа 26280 "7 сісададіса дішШааааї дсаадісщі аіщдайнсід дісіддащюо юдсайцссіс 26340 дададсаааа дасадісно дісподаїс сасіндсссі ддоїасасід аддосідста 26400 доунссадаої дсісносід дсасіддода дддагасадад сссаададас асіднсі 26460 сссіссюда дсаїсіай їадюддадада адасадаааа сааассаца айаійададіа 26520 сідаааадаї дсдаддада ааасіаіадс ааддааддда аїадаю9о адададдіса 26580 7 ддададдісі сдсідасаад діддасдааа саддссаїда дасададаас адйссаду 26640 сааадсааад дсссссадодї ддадашідс адададіасс аддааассад ададаіддда 26700 агаонатюа дадддадаї дссісададуд ддасадддсс аадісадаю адассюадо 26760 дісасадіса дсадщдасдсі дадодссаїдс аддадісідо ссісададда аідіддісєсд 26820 дссюддаїсі даассісіса сідіддссіа дсідсщдадс дадаадада асааддас 26880 7 снддосада адсададада сіюдадодад осо9іддадо діссадосо! юодосо999 26940 сісаддсща адісдаацда дадссідсад дссідаюва юдашідод щшададачодд 27000 ддаддадс ассаадасіс дддссссщао асадаюдад поссанаа дідддаад 27060 дсадасіаїд дддссаїсад Шсададда адаащшоод сасюдсаю діаддсаїсї 27120 дісіаїсісс асддсссіса аассаддсаї даадсаддад сісасаїдії ддісадсса 27180 7 даїасадаа ссдссіддаї чададоаюса дадідоддада їасасдоно ідісссаааї 27240 ддасісщдад ссадсдадда ссдісдсас Шододссіса садааода ісддададаяч 27300 ааашдаацдчід 99999999 ісссдоадсса содсіадасаї аідсШсії Посісдддс 27360
Іістддсадої дассоїддсс дсдаддаду дсіддасссі дасіддсідс адідсссісс 27420 сідддассіс ссасдіссід дддодссіасд ссдіадасаа сасдідідіа дісаддадсос 27480 7 дддасаїсад сасіасаддс адсассадса аадддассодї дасадссаїй дссаїсідсі 27540 дссддадссд дсассддсо саддссіссс аддадсісса дідасадссс саїсссадда 27600 дадідісід дддадоддіса адддесю999 сідадсша ааашдднсос дасндїссс 27660
Ісісїісадсс сіссаїддсс дасасдадо дааддодаї дспссдссі ПссддаЯсі 27720 дсдассща сссідадід ддасадссіс снассюда асісасісас ісіддаюсс 27780 60
Іссіссссад діддададаїдс саддаадсіс ссісссісас щіддодсаї Нсассайс 27840 ааасаддісд адсідідсіс ддадсідсс адсідсіссс ааідссда ідіссдюдаа 27900 садаадасі Шайдадс Іспунсосу юссадодсаї Ісааїссіса даїсіссасс 27960 ааддададасад дайснсосс аїддагаддо дчадааа9с9а9 їаддадсідс адддасааас 28020 асонодаа чошщадцію ааадоаюсе!у адодсссіса ісіссадсіа асідіддачда 28080 "7 адссссідад досісссіда Нааддадо спадсніс ддаїдосаї стіадссадад 28140 дсіддадаса ддідсодсссс гддідаїсас аддсідідсс ндДашесі дадссассї 28200
Тасісідсіс їаїдссаддс дідсіадса асасссааад дідассідсо дддадссаїс 28260 ассіаддасі дасісддсад осадуща юдсаїдсасі дісісадсса асссдсісса 28320 сіасссддса дддіасасаї Ісдсассссі асісасада ддаадааасс ддаассада 28380 7 ддчадсдідс сідссаадсі сасасадсад даасідадсс адааасосад айоддосідд 28440 сісідаадсс аадссісінс ЧЦасіїсасс сддсіддасі ссісанні асдддіааса 28500 дюдадосідд дааддддаас асадассадд аадсісддаю адідаддса даасдадсс 28560 тдсадодсаїд даасншс соНаїсасс саддссідаї Ісасіддссі ддсоддадаю 28620 сісіааддс аддісдддад дададдосса асаасідісс сіссідадс ассадсссса 28680 7 сссаадсаад садасаша ісішдаді сідіссісіс (дноссш Пасадссаа 28740 сішесїада ссідішос ншаїаасі даадаїай тансіддаї Шоїадсаї 28800 ішШайнааї адаїдасії Шааааїаа ааасааасаа асднадіссі аасісйдса 28860 їТадасідас дссіаддаї даїдссідс Нагасіадд аасіддаїаа дшойдаа 28920 тадйодадіа адссаадіаї Ндаюавдіа сішаїсії дадіасаадіайддодсаад 28980 7 тасюдщаї дідааснас ісснадїдсс іаїссіадда аїдаааюаа щісцссід 29040 садсіссссі дассасссід асадісааад дссіссісс НПдоащасад дідсссіаса 29100 дсасістада ідсісідно іссідассіс ссааїдсссі Шсайнсії йсіссссад 29160 їассіддсас асадссддс ссдадіацй асоддаагаад Пасадідсс ададснсі 29220 діаададсс адідсіааді ссаїддсц Шсаюаїй іаааайсаяд аасадісіса 29280 7 чаноддащдс аадодсісас ассідіааїс Ісадіасій дададодсіда ддсаддадда 29340 поснощі Паддаайс аадасссідд дсаасадіда дассссдісі сіаїаааааа 29400 ашаааада НМадсдадаї аіддіадсас адссідід9 ісссддсіас ісаддадоасі 29460 дагаідадаздч аспдсіщда дсідддадаос дададаса дідадсюіа апйасаїсаї 29520 сасюсасю садссддаї їасададідс аїаатюаїйсс сайсааді дадассісса 29580 60 досссіссас іІсіааддсід дідааіагад сідіснаад саадйнсісі сісісісїад 29640 асадсссаїд іІсаіааддаа ісісаддсаа аайссіссс адацасаїй нсіщдасааї 29700 адщісаї аїаїддааад сайсаадад пдасадаю дсаацддси даасасссаа 29760 сідіюйНаїс ісідсссдїї ддаассіадо ссідіддідс аасссіадас ісісісіссї 29820
Іссссіссас адааїсааді аїсадсідді Іададаїсса сасссідаса осісідїдаї 29880 "7 дндааасаа спдонсії дсададоадії адсадащді сассаддда сдддодаддаа 29940 ддчашіддс ндсаддаад дсдааааїсі ддасіадсаа аїадддаадод ддасссаїд! 30000 дадсаасдсі ддссасіаду ааїдадасід адассідідд даїсіадсаа даадсссаді 30060 дюассадсд асасдаїйсіа юсіддддас саспдддад адссаааадс Шодіддад 30120 адааддад ассаїсаасс іааднсадс аїссіссісї аадсшоса даюааїссї 30180 7 дааадіса дссссіссад адаааадаас адсаасаддс ісададдасс сасадісссс 30240
Шшапйадід їааадіасіа ададдааїса асадсаша дсассаддса садоасісдю 30300 псоссссдсс сасіасддсі чюйесщаї аїаддаадаа додсдосаад асіссаасіс 30360 знщщОаа ааашайі їагасісна даадсіаада асшодссас асаїдаасса 30420 аашадааї їіаадднси сссіадщіа істасцссії Шдааайі їаїааасаад 30480 7 ашагїаса саададдіад сададдаааа йссадісід спдносаа дсісадааду 30540
Іаасідсаса сассісдаїд падсаддда аддюдаоадса ддасададіа адцісідаїда 30600 тТасдоасасіс їадіїссіаа аасюасюі адндісаді дассдідіда ддасіссадд 30660 адаадчісаю ащдададсс сдсідддаєд сидішсі Поссаддаї дссісаасд 30720 додсадааїсд дссаїснаа даїсдодссіс асіаадддад сісідада асасасадса 30780 7 пандадії аайдідсаа пссідсісї ашосадас саййодааа ддшШагааа 30840 аасаїсійса іссааааааї Іддсадіааа аадасаасі сиссаадої аадссідіса 30900
Таасідісас дноїасіа сайаааааа адісаїсадс адднсано асідіїадсід 30960
Ісадсааїса адідднНасс адсааадшда ааасда!ддї сандсадса асааіаіаад 31020 саасаюаїс даадсцдіаї ааіаїасасду діддасодаїс сідаїдааодс Шасадіда 31080 7 ддасдасада дсіададаої дсддаадасо Нудшссаї аддааагаад дддасіадаа 31140 дюодсааїйй сасіссідаї Шдодсісс дададідса дісдссадсо аїдаїаіссс 31200 адідіддаїс аїсодссадса Шсааоддіс ащісссаса сааїсісну дщдаддаці 31260 ддасддадад ааддідадаа їадддіадоад дааасадіад дасаддаадіайсасдіас 31320
Ісаааассаа ддіадааса ісасацйса аасідсаада ссайддаас сдісідааді 31380 60 пдссасісу ссісідісєсу Шсісіаад даїасаднс ідсісцаад сіддсссії 31440
Іссаїснесї садіаїдн дасаааддсс асідссаасс іссадсааді сасадааїаа. Д 31500 сааюдаацдіс Ідасадсаса дааасссіса сідссадада адаааадас ддоссаїдд 31560 сдададсаса діаашдадаї дссаїсідсс доассасаїд сссасасааї дссасадсад 31620 ссадасаддс асісадддс ддсісосс ісідщюасії ддсаааїсю асадідаааа 31680 ссіддсасії ссіааддсіс ссіадіїсід юдсадодіда дадаааагаадоасаддасс 31740 іаасіааа дасаааасад ддссдааааї ддасдсааї!ї сааааїасаа ааідіасааа 31800 айагатаюа ааїашкхсода ідіааассіс Ісссссасас саїааааоддо адсіддіаїа 31860 аададюаа ідадіосіаїа спддаааї асдасіаааї ддадойнаї ісаайдсії 31920 тазашай Ісддоаааа їаааїснаа ассіїдасід асинсаді ойаацадчі 31980 садідадо адааасаааї 32000 «-2105» З «2115» 20 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 З дісасасняа сіддссідіс 20 «210» 4 «2115» 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 4
Істдсосдісс Носса 16 «-2105 5 «2115» 16 0«212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 5 адсаїсідсс діссії 16 60 0о«21056
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 6
Ідісаадсас сасадс 16 «-2105 7 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 7 щаснодіса адсасс 16 «210» 8 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 8 агаадіщдасі іщісаа 16 «210» 9 «-2115 16 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 9 дсандіаад Нсасі 16 «-2105 10 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 10 дсндсацно їаадчії 16 60 «-2105 11
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 11 д9шссса дсісід 16
«-2105 12 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 12 сістдднії сссадс 16 «-2105 13 «-2115 16 -212» ДНК 213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 13 ссассісідд ІШес 16
«-2105» 14 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 14 дісідсісса асідсі 16 «-2105 15 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 15 сіснадісід сіссаа 16 бо «210» 16
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 16 щшаодсісії дісїдс 16
-2105» 17 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 17 дсаацдісссі дсіада 16 «-2105» 18 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 18 сассідсааяд їсссід 16
«-2105» 19 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 19 анйдссассі дсаавді 16 «-2105» 20 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 20 їсансісіс сісада 16 60 «-2105» 21
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 21 ддасссасс асацад 16 «-2105» 22 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 22 юдсаюдасс сассас 16 «-2105» 23 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 23 саюндсаї ддассс 16 «-210» 24 «-2115 16 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 24 асадіадссс сссаас 16 «-2105» 25 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 25
Ісасасадіа дссссс 16 бо -2105» 26
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 26 ааадісасас адіадс 16
«-2105» 27 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 27 ддісасасад Шо999 16 «-2105» 28 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 28 асаїаїдсаа даїсас 16
«-2105» 29 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 29 асісадасаї агдсаа 16 -2105 30 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005 30 адідісссіс Нас 16 бо «-2105 31
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 31 тдссацдідіс ссісії 16 «-2105 32 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 32 щаїссісю ссадчід 16 -2105 З3 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 33
Істдюаїсс їсідсс 16 «-2105» 34 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 34 одісісідід аїссіс 16 -2105 35 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 35 адсісїадду сссаїд 16 60 «210» 36
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 36 адссадсісї аддасс 16
«-2105 37 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 37 дюдаїдсіс ааааса 16 -2105» 38 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 38 ааїгаадссс ссдіад 16
-2105» 39 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 39 сідднНааїа аїдссс 16 «-2105» 40 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 40 сіддаїасаї їддсад 16 60 «-2105» 41
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 41 сісдадчюї ойадад 16
«-2105» 42 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 42 тдсісіста дід 16 «-2105» 43 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 43 дсаюсідад саддіс 16
«-210» 44 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 44 щіассаїдс дадса 16 «-2105» 45 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 45 ансадіддс щюсісі 16 бо «210» 46
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 46 дадсаайса дідасі 16 «-2105» 47 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 47
Іссісдддса сайсі 16 «-2105» 48 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 48 пдоссасдс содсаї 16 «-210» 49 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 49 ашадсадс їасадс 16 -2105 50 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 50 саасіаша дсадсі 16 бо «2105 51
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 51 адонассдс щісад 16
«-2105 52 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 52 дассіаддії ассдсі 16 -2105 53 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 53 ссасісідід асасаа 16
«-2105» 54 «-2115 16 «2125» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 54 ащісссасі сідіда 16 -2105 55 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«-4005 55 сісдааддіа адссдс 16 60 «2105» 56
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 56 садсасідіє сюсад 16
«-2105 57 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 57 пщшщосідд шдад 16 -2105 58 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 58 саснщша сідай 16
-2105 59 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 59 аайссасії ІШЩОС 16 -2105» 60 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 60 аїсідідсас їаїссі 16 бо «2105» 61
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 61 щасаїсіді дсасіа 16 «-2105 62 «-2115 16 -212» ДНК 213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 62
Ісїсасасда асайа 16 -2105 63 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 63 сідссісіса сасдад 16 «-2105» 64 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-400» 64
Іїснаюадад дадааа 16 «-2105» 65 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 65 їдшШшсдас асадоад 16 60 «210» 66
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 66 досащій сдасас 16
«-2105» 67 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 67 саїстнса аїасіс 16 -2105» 68 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 68 аїсдсаїсії нсаді 16
-2105» 69 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 69 сідісасіда адсісс 16 «-2105 70 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 70 дісддаасса (ШЩШаа 16 60 «-2105 71
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 71 ддасаадісд даасса 16
«-2105 72 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 72 ададддасаа дісдда 16 «-2105 73 «-2115 16 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 73 аїсіссдсса ддссад 16
«-2105 74 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 74 аадсаїсісс дссадд 16 «-2105 75 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 75 снадаадса ісіссд 16 бо -2105» 76
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 76 ссаїдссна даадса 16
«-2105 77 «-2115 16 -212» ДНК 213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 77 їдіссіо спо9а 16 «-2105 78 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 78 дагаааціс їдснад 16
«-2105 79 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 79 дістадаааа уНодс 16 -2105» 80 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 80 асаддісіад аааасді 16 бо «-2105 81
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-400» 81 аааадсаааа саддіс 16
«-2105» 82 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 82 аїсідссдіс сіцссс 16 -2105» 83 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 83 садсаїсідс садіссі 16
«-2105» 84 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 84 спдісаадс ассаса 16 -2105» 85 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 85 дюасіцщіс аадсас 16 60 «210» 86
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 86 іаадіїса сісаїд 16
«-2105» 87 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 87 тдсанціаа дисас 16 -2105» 88 «-2115 16 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 88 додоаснНасаї щіаад 16
-2105» 89 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 89 даїшесс адсісі 16 -2105» 90 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 90 ссісідаш їсссад 16 бо «-2105 91
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 91
Іссассісід діше 16 «-2105» 92 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 92 пдісідсіс саасід 16 «210» 93 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 93 дсіснаїсі одсісса 16 «-2105» 94 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 94 їагааагсіс ссаїсс 16 «210» 95 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 95 сідсаадієсс сіюдсіа 16 60 «210» 96
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 96 ссассідсаа адісссі 16
«-2105» 97 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 97 сісіссісад дссада 16 -2105» 98 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 98 сссассасаї дсаїс 16
-2105» 99 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 99 аддасссас сасай 16 «-2105» 100 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005 100 подсаюддас ссасса 16 бо -2105 101
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 101 сдадаассда їаадад 16
-2105 102 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 102 сасадіадсс ссссаа 16 «-2105 103 «-2115 16 212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 103 дісасасаді адсссс 16
«-2105» 104 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 104 дсааацдісас асадіа 16 «-2105» 105 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005 105 аддісасаса чвшоа 16 бо -2105» 106
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 106 дасаїаїдса аддіса 16 «-2105» 107 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 107
Ісссісцода їісісі 16 «-2105» 108 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 108 садшісссі сноді 16 «-210» 109 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 109 сідссадиої сссісі 16 -2105» 110 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 110 дюаїссісі дссаді 16 бо -2105 111
«-2115 16 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 111 сістдюдаїйс сісідс 16
-2105 112 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 112 довдісісідї даїссі 16 -2105 113 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 113 садсістадд дсссаї 16
-2105» 114 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 114 садссадсіс їадддс 16 «-2105 115 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 115 адддодідсі саааас 16 бо -2105» 116
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 116
Ннааїаацсе ссседі 16 «-2105» 117 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 117 ссідднааї ааїдсс 16 -2105» 118 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 118 чачіюцна даадсі 16 -210» 119 «-2115 16 -212» ДНК 213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 119 їстедадвід над 16 «-210» 120 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 120 сцосісісї даної 16 бо -2105» 121
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 121 адсаїдсіда дсачаї 16
«-2105» 122 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 122 сідїадсаїд сідадс 16 «-2105» 123 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 123 аайсад9да сідсіс 16
«2105» 124 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 124 ададсаанс адіддс 16 «-2105 125 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 125 ссіссісдду сасай 16 бо -2105» 126
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 126 сіашадса дсіасд 16 «-2105» 127 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 127
Ісаасіайй адсадс 16 -2105» 128 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 128 тадойассд сідіса 16 «-210» 129 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 129 ддассіадді тассдс 16 «-2105» 130 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 130 сссасісіді дасаса 16 бо -2105» 131
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 131 щаїцдіссса сісіді 16
-2105 132 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 132 діссідсадс сісіай 16 «-2105 133 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 133 ссадсасюі ссюдса 16
«2105» 134 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 134 шщасю дшода 16 «-2105 135 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 135 ссаснш асющдаї 16 бо -2105 136
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 136 саанссасі ЩО 16 «-2105» 137 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 137 саїсідтса сіаїсс 16 «-2105» 138 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 138 адодсаїсю юсасі 16 «-2105» 139 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 139 ссісісасас дадсаї 16 «-210» 140 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 140
Істдссісіс асасда 16 бо -2105» 141
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 141 псдасасад ддіадс 16
-2105» 142 «-2115 16 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 142 ащішсда сасада 16 -2105» 143 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 143 тдаасаїйдії Нсдас 16
«2105» 144 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 144 дсаєсіше адасі 16 «-2105» 145 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 145 саїсдсаїсі Шсад 16 бо -2105» 146
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 146 дсщісасід дадсіс 16 «-2105» 147 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 147 аадісддаас сані 16 -2105» 148 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 148 дддасаадіс ддаасс 16 «-210» 149 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 149
Іссдссаддс садіда 16 «-2105 150 «-2115 16 «212» ДНК 213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 150 саїсіссдсс аддсса 16 60 «-2105 151
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 151 дааодсаїсіс сдссад 16
«-2105 152 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 152 дссНадаад саїсіс 16 «-2105 153 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 153 ассащдссії адаадс 16
«2105» 154 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 154 аашісідсі сна 16 «-2105 155 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 155 аадатааа!ц ісідсі 16 бо «-2105 156
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 156 ддісіадааа ачіда 16
«-2105» 157 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 157 дсаааасада ісіада 16 «-2105 158 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 158 асссадаагїа ааїаїс 16
«-2105» 159 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 159 саїсідссді сснос 16 «-2105» 160 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 160 ссадсаїсід ссдісс 16 бо -2105» 161
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 161 асндісаад сассас 16
-2105» 162 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 162 адщдасцної саадса 16 «-2105 163 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 163 андіаації сасіса 16
«-2105» 164 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 164 посаноіа аднса 16 «-2105 165 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 165 ааандаац аайод 16 бо -2105» 166
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 166 сіддішсес садсіс 16
«-2105» 167 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 167 ассісюай нссса 16 «-2105 168 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 168 нпссассісї Яд 16
«-2105» 169 «-2115 16 «2125» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 169 сИдІсідсі ссаасі 16 «-2105» 170 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 170 аасісцодіс юсісс 16 60 -2105 171
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 171 айдаддоааа ааааїс 16
«-2105 172 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 172 ссідсаацдіс ссідсі 16 «-2105 173 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 173 дссассідса адіссс 16
«2105» 174 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 174 айнсісіссі саддес 16 «-2105 175 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 175 дасссассас ацйодса 16 60 «-2105 176
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 176 саюддассса ссасаї 16
«-2105» 177 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 177 дноасаюдда сссасс 16 «-2105 178 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 178 адіадссссс саасії 16
«-2105» 179 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 179 асасадіадс ссссса 16 «-2105» 180 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 180 адісасасад їадссс 16 бо -2105» 181
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 181 сасасадіїї адаі 16 -2105» 182 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 182 азаїдсаада ісасас 16 «-2105» 183 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 183 адасаїащдс ааддіс 16 «-210» 184 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 184
Ідісссісії ддісіс 16 «-2105» 185 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 185 ссадідіссс їснда 16 бо -2105» 186
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 186
Істдссадія їсссіс 16 «-2105» 187 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 187 тдідаїссіс їдссад 16 «-2105» 188 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 188 їстсдющаї ссісід 16 «-2105» 189 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 189
Істаддоассс аїдсії 16 «-2105» 190 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 190 ссадсістад ддссса 16 бо -2105» 191
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 191 ддсадссадс їсіадд 16
-2105» 192 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 192 содсасадідд дідсіс 16 «-2105» 193 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 193 доуНааїааї дссссс 16
«2105» 194 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 194 дссідонаа їаадс 16 «-2105» 195 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 195 сіщдавиші їадаад 16 бо -2105» 196
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 196 сісісідавді діона 16 «-2105» 197 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 197 тдсдадсад діссії 16 «-2105» 198 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 198
Тадсаїсід адсада 16 «-2105» 199 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 199 пещіадса їдсіда 16 «-2105» 200 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 200 саансадід дсідсі 16 бо -2105» 201
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 201 асададсаа! ісадід 16
«-2105» 202 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 202 асіашадс адсіас 16 «-2105» 203 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 203 дісаасіаї! їадсад 16
«2105» 204 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 204 сіадонасс асідіс 16 «-2105» 205 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 205 дддассіадд Нассд 16 бо «210» 206
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 206 сісідщдаса сааадс 16
«-2105» 207 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 207 дісссасісї дідаса 16 «-2105» 208 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 208 дсасідіссі дсадсс 16
«-2105» 209 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 209 аїссадсасі діссід 16 -210» 210 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 210 сшшосі Чаша 16 бо -2105» 211
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 211 їссасі й тасіда 16
-2105» 212 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 212 досасіаї ссідіа 16 -2105» 213 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 213 дсаїсідютос асіаїс 16
«2105» 214 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 214 ададосаїс шідса 16 «-2105 215 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 215 дссісісаса сдадса 16 бо -2105» 216
«-2115 16 -212» ДНК 213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 216 асісідссіс їсасас 16 «-2105» 217 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 217
Ішсдасас адддіа 16 -210» 218 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 218 сащішсо асасад 16 -210» 219 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 219 сішсадіа сісіаї 16 «210» 220 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 220 содсаїсті садіас 16 бо -2105» 221
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 221
Іссаїсдсаї сішс 16 «-2105» 222 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 222 сасюдадсі ссідда 16 «-210» 223 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 223 дусюісасі ддадсі 16 «2105» 224 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 224 саадісддаа ссаш 16 «-2105» 225 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 225 адддасаацді сддаас 16 бо «-2105» 226
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 226 сіссдссадд ссадчіа 16
«-2105» 227 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 227 дсаїсіссдс садасс 16 «-2105» 228 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 228 адаадсаїсі ссдсоса 16
«-210» 229 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 229 адсснада адсаїс 16 «-2105» 230 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 230 дассаїдссі їадаад 16 бо -2105» 231
«-2115 16 212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 231 ааащцієдс Носії 16
«-2105» 232 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 232 адаааачно дсідіа 16 «-2105 233 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 233 аддістадаа аадонд 16
«2105» 234 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 234 аадсааааса даїсіа 16 «-2105» 235 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 235 аасссадааї аааїаї 16 бо «2105» 236
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 236 сасісідюда сасааа 16 «-2105» 237 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 237
Ідісссасіс двдас 16 «-2105» 238 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 238
Ідісасідда дсіссі 16 «-2105» 239 «-2115 16 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 239 ддасщісас їддадс 16 «-210» 240 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 240 асаадісдда ассаїй 16 бо -2105» 241
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 241 дададасаазд ісддаа 16 «-2105» 242 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 242
Ісіссдссад дссаді 16 «-210» 243 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 243 адсаїсіссд ссаддс 16 «210» 244 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 244
Тадаадсаїс їссдсс 16 «-2105» 245 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 245 садсснаяд аадсаї 16 бо «-2105» 246
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 246 ссдассаїдс спада 16
«-2105» 247 «-2115 16 -212» ДНК 213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 247 тааадщіє сндсі 16 «-210» 248 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 248 сіадааааді щюасіа 16
«-210» 249 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 249 саддісіада ааацчії 16 «-2105» 250 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 250 ааадсаааас аддаїсі 16 60 «-2105» 251
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 251 їдссдісси сссасс 16
«-2105 252 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 252 дсаїсідссо іссНе 16 «-2105 253 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 253 їсссадсаїс ссді 16
«2105» 254 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 254 даснадісаа дсасса 16 «-2105 255 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 255 аадщасно їсаадс 16 бо «2105» 256
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 256 сайндіаавді ісасіс 16 «-2105» 257 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 257 спдсаної ааднс 16 «-2105» 258 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 258 шШессадсі сюіаї 16 «-2105» 259 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 259
Істддшіс ссадсі 16 «-2105» 260 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 260 сассісідаї Шесс 16 бо -2105» 261
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 261 сцссассіс ТДдШ 16 -2105» 262 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 262
Існдїсідс їссаас 16 «-2105 263 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 263 таосіснаї сідсіс 16 «2105» 264 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 264 асссіадаї їтасш 16 «-2105» 265 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 265 ассідсааді сссідс 16 бо «210» 266
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 266 дссассідс аадісс 16
«-2105» 267 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 267 сайсісісс ісаддс 16 «-2105» 268 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 268 ддасссасса сайдс 16
«-2105» 269 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 269 дсаюдассс ассаса 16 «-210» 270 «-2115 16 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 270 тдносаїда асссас 16 60 «-2105» 271
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 271 садіадсссс ссаасі 16
«-2105 272 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 272 сасасадіад сссссс 16 «-2105 273 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 273 аадісасаса діадсс 16
«2105» 274 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 274 дісасасаадаі Подаї 16 «-2105 275 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 275 саїаідсаад дісаса 16 60 «-2105» 276
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 276 їсадасаїаї дсаада 16
«-2105» 277 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 277 дІдїсссісі ДС 16 «-2105» 278 «-2115 16 -212» ДНК 213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 278 дссадідісс сісна 16
«-2105» 279 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 279 ссісідссад щіссс 16 «-210» 280 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 280 сідщаїссі сюдсса 16 бо -210» 281
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 281 дісісдща іссісі 16
-2105» 282 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 282 одсістаддас ссаїдс 16 «-2105» 283 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 283 дссадсіста дддссс 16
«2105» 284 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 284 ададаааїдс адсіа 16 «-2105» 285 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 285 ддсдсасаді даадс 16 бо «210» 286
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 286 данНааїаа дсссс 16 «-2105» 287 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 287 поссідаї аатааї 16 «-2105» 288 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 288
Істдадщід падда 16 «-2105» 289 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 289 дсістсдаа 919 16 «-210» 290 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 290 садсщдадс аддісс 16 бо -2105» 291
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 291 діадсаїдсі дадсад 16
«-2105» 292 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 292 їсадідасід сісда 16 «-2105» 293 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 293 дсаайнсавдії ддеідс 16
«2105» 294 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 294 таонаасас асадаа 16 «-2105» 295 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 295 аасіашад садсіа 16 бо «210» 296
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 296 сдісаасіа! Надса 16 «-2105» 297 «-2115 16 «2125» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 297 ссіадонНас сосіді 16 «-2105» 298 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 298 дсасадассс щдасід 16 «-2105» 299 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 299 адсасідісс дсадс 16 -2105 З00 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 300
ІшШасюаї пдада 16 бо -2105 З01
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 З01 асшшас дн 16 «-2105 302 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 302 айссасій шосі 16 -2105 ЗОЗ «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 З0З3 ісюююсасі аїссід 16 «2105» 304 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 304 додсаюєст4юю сасіаї 16 -2105 305 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 305
Іїсасасдадс апйаад 16 бо -2105 306
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 306 їдссісісас асдадс 16
«-2105» 307 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 307 їТадасаддаї саасіс 16 -2105 308 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 308 дішсдаса саддаї 16
-2105 309 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 309 дсашіціс дасаса 16 «-2105» 310 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005 310 асішсад їасісі 16 бо -2105 311
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 311
Ісдсаїсн їсадіа 16 -2105 312 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 312 адсадсіадду ссасад 16 «-2105 313 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 313 аасійсаадд ссадсі 16 «-2105» 314 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 314 сідаасідаа садс9а 16 «-2105 315 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 315 досдаддада ссіада 16 бо -2105 316
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 316 асдсааддсі адсасс 16
«-2105» 317 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 317 ддсаадсссо сщісі 16 «-2105» 318 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 318 сссіШшааа дайнад 16
«-2105» 319 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 319 ссададаада аасаїс 16 «-2105» 320 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 320 аадаатсіда адсідс 16 бо -2105 321
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 321 сасюдаддас сааай 16
«-2105» 322 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 322 дсіаіаіааа доааїа 16 «-2105 323 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 323 сададсаад їсасіс 16
«2105» 324 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 324 адіатадіаяд аїдаїа 16 «-2105 325 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 325 сдададоїда дісісс 16 бо «2105 326
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 326 дюасддіас сссддс 16
«-2105» 327 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 327 дасаюсада аїснд 16 «-2105 328 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 328 дддааїйсіа їасада 16
«-2105» 329 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 329 сассдаадаї дідаса 16 -2105» 330 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005 330 аадддааадад ссідад 16 бо -2105 331
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 331 ссссасаддс адссіс 16
«-2105 332 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 332 ссддаддаса дасіад 16 -2105 333 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 333 аїайсаї ссдссс 16
«2105» 334 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 334 адссааасду адсіда 16 «-2105 335 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«-4005 335 аааддаасад дсісії 16 бо -2105 336
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 336 сістаддоасс сащдсі 16
«-2105» 337 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 337 ддаїасасад дсісдс 16 -2105» 338 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 338 чадашюа ссасід 16
«2105» 339 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 339 ддссадсаад аіддачс 16 «-2105» 340 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«-4005 340 тдсіадіада їсідЧа 16 бо -2105 341
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 341 ссаааддаад асіса 16
«-2105» 342 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 342 ашааадас їсааад 16 «-2105» 343 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 343 асашоюа чададад 16
«2105» 344 «-2115 16 -212» ДНК 213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 344 содіссіссіс дддсас 16 «-2105» 345 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«-4005 345 їсасасндс юдссі 16 бо «2105 346
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 346 аїсссдасса сідасс 16
«2105» 347 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 347 дсдасассс пддсс 16 «-2105» 348 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 348 аадасаїааа дасаїс 16
«-2105» 349 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 349 садаадойна ндай 16 «2105» 350 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«-4005 350 дсіаднаї їаадса 16 бо -2105 З51
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 351 садіаасадс ісції 16
«-2105 352 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 352 сеНанаїс ссщшс 16 «-2105 353 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 353 саасаїсааа йсідс 16
«2105» 354 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 354 нссдааїаа асісса 16 «2105 355 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«-4005 355 ассісдадад сідада 16 60 «2105» 356
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 356 чадаадоі! ісдадс 16 «-2105» 357 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 357
Таїсаадідо Неїаа 16 «2105» 358 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 358 сассааїдаї діссіс 16 «2105» 359 «-2115 16 212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 359
Існаїсоддс садаї 16 -2105» 360 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 360 дасададаа діддаї 16 бо -2105 361
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 361 ссаїасадіє сюсаа 16 «-2105 362 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 362 дадсадсіса дсадсі 16 -2105» 363 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 363
Тасадаадад сіюддадч 16 «2105» 364 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 364 асасададі дшса 16 -2105» 365 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 365 сідсадчіїда ссіддд 16 бо «-2105» 366
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 366 дщасадща асасдд 16
«-2105» 367 «-2115 16 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 367 аддадаацдіа аддіса 16 -2105» 368 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 368 ддосащій Ісдаса 16
«-2105» 369 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 369 пссасссад адаїда 16 «-2105» 370 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«-4005 370 садіаїдог дідаса 16 бо -2105 371
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 371 ддодсаавдідо аїссаа 16 «-2105 372 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 372 ссасаснса Шесіс 16 «-2105 373 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 373 дсаддссаса дісасс 16 «2105» 374 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 374
Нааадсіса дсссса 16 «-2105 375 «-2115 16 «212» ДНК 213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 375 ссссддааад дсддаа 16 бо «-2105 376
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 376 ссдадсасад сісдас 16
«-2105» 377 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 377 асоддасаїсад дсасаї 16 «-2105 378 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 378 ддсасддаас аададс 16
«-2105» 379 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 379 ассцсаса сісасс 16 -2105» 380 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 380 тдссаїссад ааадсі 16 бо «210» 381
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 381 сассшодда нос 16
«-2105» 382 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 382 ссасідсаса сідссд 16 -2105» 383 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 383 дайссаддо Шен 16
«2105» 384 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 384 ссідсідші дадсії 16 «-2105» 385 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 385 сисададсс адссса 16 бо «-2105» 386
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 386 ссдадснос щаїсі 16
«-2105» 387 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 387 дудідаїаас ддаааа 16 -2105» 388 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 388 ааадатаааї дісідс 16
«-210» 389 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 389 сссадааїаа аїаїсі 16 -2105» 390 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 390 сіссаддсіс адассс 16 бо -2105 391
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 391 дсссадада дссада 16
«-2105 392 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 392 аасоасааддс їадсас 16 -2105 393 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 393 сіаїааддс аадссс 16
«2105» 394 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 394 соіадддасод анадіс 16 «-2105 395 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«-4005 395 адааснода ддаддс 16 бо «-2105» 396
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 396 пддаадааї сідчад 16
«-2105» 397 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 397 саасасідад дассаа 16 -2105» 398 «-2115 16 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 398 ддсаасасії спааа 16
«2105» 399 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 399 дюсадссаї дадсаа 16 «-210» 400 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 400 асададіата аіадаї 16 бо -2105» 401
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 401 дсдададої дааїсі 16
«-2105» 402 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 402 ддюаддіаї ссссд 16 «-2105» 403 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 403 адасаюдсад даїсії 16
«210» 404 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 404 їсавааїдаад аїадас 16 «-2105» 405 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 405 дааіасссад їссссі 16 бо «-2105» 406
«-2115 16 -212» ДНК 213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 406 сісаадддаа аддссі 16
«-210» 407 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 407 садасадса ддаас 16 «-2105» 408 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 408 даїсааассі дісссс 16
«-210» 409 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 409 тдсадассаї Шсса 16 -2105» 410 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 410 ддаааддаас аддсіс 16 бо -2105» 411
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 411 шоааддосу дсадсс 16
-2105 412 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 412 дсіддаїас асаддс 16 -2105» 413 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 413 щассідад йсідс 16
«2105» 414 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 414 сасіадайаї щадсі 16 «-2105» 415 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 415 сіаюсіаді адаісі 16 бо «-2105» 416
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 416 ддссааадда адасії 16
«-2105» 417 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 417 сідсаадааа дасаас 16 -210» 418 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 418 сассадасід ссіссд 16
«-210» 419 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 419 сесдіссіссі сдддса 16 «210» 420 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 420 саїсадасд9 ссдїдс 16 бо -2105» 421
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 421 дісасасна сіддсс 16
«2105» 422 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 422 дсаїсссддс сасщда 16 «210» 423 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 423 дсдсаюсід дсассс 16
«210» 424 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 424 даїаасаїаа сааааад 16 «-2105» 425 «-2115 16 «2125» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 425 дсадаадодії андаї 16 бо «-2105» 426
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 426 асадсідсіа днНай 16
«-2105» 427 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 427 тдсіасідіс аасаді 16 «-210» 428 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 428 сааїаассії анаїс 16
«210» 429 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 429 ададаасада сщада 16 «-210» 430 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«-4005» 430 доусішеса ааїааа 16 бо -2105» 431
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 431 досададдас дсадад 16 «-2105» 432 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 432 асіайсодаї діаїса 16 «-2105» 433 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 433 дсддадаоса ссааїд 16 «210» 434 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 434 діснаїсда ссадаї 16 «-2105» 435 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 435
Засаїсцї ддсада 16 бо «-2105» 436
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 436 ассаїасаді ссідса 16
«-210» 437 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 437 дааасюдад садсіс 16 «-2105» 438 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 438 сандааааї ссаїсс 16
«-210» 439 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 439 сссааддаазд асідії 16 «210» 440 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 440 ссісадсща юдадс 16 бо -2105» 441
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 441 ддащдасавдід дасасу 16
«2105» 442 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 442 аддіааіасс НС 16 «210» 443 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 443 сассаїсссі щдаїдс 16
«2105» 4дА «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 444 даааасасса Ісше 16 «-210» 445 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 445 досадіаюд юоюа 16 бо «210» 446
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 446 асссаддоса аддда 16 «210» 447 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 447 ссссасссас асіса 16 «210» 448 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 448
Ісдсадасса сддіса 16 «210» 449 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 449
ІШааадсі садссс 16 «-2105» 450 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 450 адсадссссд дааадча 16 60 «-2105» 451
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 451 асссдадсас адсісд 16
«-2105» 452 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 452 ссасддасаї сддсас 16 «-2105» 453 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 453 дасасодаа саадад 16
«210» 454 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 454 ддссаїсадс ассій 16 «-2105» 455 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 455 сіадай(сса іссада 16 бо «2105» 456
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 456 ддссассн адаці 16
«-210» 457 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 457 дюсаїдсас сасідс 16 «-2105» 458 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 458 сіддчнесад ашсї 16
«-210» 459 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 459 їссідсвюю щдадсі 16 «-2105» 460 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 460 даададдсії дденс 16 бо -2105» 461
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 461 ассдадсне сіддіс 16 «-2105» 462 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 462 доссідав9іо агааса 16 «-2105» 463 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 463 ссаааадаїа ааїціс 16 «210» 464 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 464
Тасаааассс адааїа 16 «-2105» 465 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 465 сааснсаад дссадс 16 бо «2105» 466
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 466 даюдассіса ддадсі 16
«-210» 467 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 467 сассададсс ссаїсд 16 «-2105» 468 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 468 сіддчадссо сідсід 16
«-210» 469 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 469 дасадсодс сассад 16 «-210» 470 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 470 ддссаддссо іссісс 16 60 «-2105» 471
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 471 ссдсассну дсдсад 16
«-2105» 472 «-2115 16 -212» ДНК 213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 472 дааасада!д дааїас 16 «-2105» 473 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 473 асссадсаса сісада 16
«210» 474 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 474 дФасісюід садідд 16 «-2105» 475 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 475 дадіадааса дадісс 16 60 «-2105» 476 2А41
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 476
Нааїаагса дссцс 16 «-2105» 477 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 477
Тасааадса досада 16 «-2105» 478 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 478 сісдасааса дації 16 «-210» 479 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 479 аддаасаюа дасаї 16 «-210» 480 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 480 сідсадас99 сдддса 16 бо -210» 481
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 481 асідаюа даїаїс 16 «-2105» 482 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 482 аддаадаса шсада 16 «-2105» 483 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 483
ТІаааатдас! садасі 16 «210» 484 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 484 саїсааона дадасс 16 «-2105» 485 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 485 їаїасдодіа ссцсі 16 бо «-2105» 486 2А3
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 486 дсісаддса аасідс 16
«-210» 487 «-2115 16 212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 487 сісдащіад ісдаса 16 «-2105» 488 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 488 сссдадааді ддааас 16
«-210» 489 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 489 ссаадаїссс асдада 16 «-210» 490 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 490 дадааадюа іссідс 16 бо -2105» 491
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 491 садсааіаас щдаш 16
«-2105» 492 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 492 сдссідадаа дсісад 16 «-2105» 493 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 493 ссасасаасду сасаїс 16
«210» 494 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 494 дассааасад їдсісд 16 «-2105» 495 «-2115 16 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 495 сіасааадас сішс 16 бо «-2105» 496
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 496 таддадааазд їадода 16
«-210» 497 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 497 дааїаїсааї аїсіаа 16 «-2105» 498 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 498 їсссдащаї сасісі 16
«-210» 499 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 499 дддісссдіс сіссіс 16 -2105 500 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005 500 ссасаїдада аадасс 16 бо -2105 501
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 501 саюдасіцдіс асасії 16
«-2105 502 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 502 дассасосс ддсаїс 16 -2105 503 «-2115 16 -212» ДНК 213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 503 щасадіда дсасодс 16
«2105» 504 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 504 дістадаааа ацдіссі 16 -2105 505 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005 505 ссдідссада ісаїдс 16 60 «2105» 506
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 506 сідддаїйаса дасасс 16
«-2105» 507 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 507 аацаааада сіссаї 16 -2105 508 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 508 їанадсааї їасасс 16
«-2105 509 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 509 пасадосас ададчи 16 «-2105 510 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«-4005 510 сідїасссас ссдоса 16 бо -2105 511
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 511 аасааданс снссс 16
«-2105 512 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 512 ддсадаасіс ддсас 16 «-2105 513 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 513 сссааацдісс ссадда 16
«2105» 514 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 514 дддааадзаї аддідаї 16 «-2105 515 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«-4005 515 саїсаюддсі дсааїд 16 бо «2105 516
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 516 дддаассадао ссісаї 16
«-2105» 517 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 517 дсодассаї асадіс 16 «-2105 518 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 518 дюсасіаїс сідіад 16
«-2105» 519 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 519 сааадасдда аазчада 16 «-2105 520 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 520 дсассддса аддсд 16 бо -2105» 521
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 521 сдддісссса ї4сща 16
«-2105 522 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 522 дснадсас ісаїса 16 «-2105 523 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 523 ссіасадсс адссід 16
«2105» 524 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 524 ааададайцс їддссі 16 «-2105 525 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 525 дсасадодсода сцодід 16 бо «2105 526
«-2115 16 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 526 ссаїашаї дсасаї 16
«-2105» 527 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 527 шосадіасі сіаїаї 16 «-2105 528 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 528 аасоддсідіє асдасс 16
«-2105» 529 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 529 адададддас аадісд 16 -2105 530 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005 530 пссадасаа ддаддс 16 бо -2105 531
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 531 ддсадсассс дадсас 16
«-2105 532 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 532 агіаааадіса Цсдс 16 -2105 533 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 533 айдаашдсс ддсас 16
«2105» 534 «-2115 16 -212» ДНК 213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 534 ссасаонад сіддад 16 «-2105 535 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005 535 дсісаддааа ссаадд 16 60 «2105» 536
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 536 сідссдацдіс адіссі 16
«-2105» 537 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 537 тдссддаїад ддадс 16 -2105 538 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 538 ссссісщді їссадд 16
«2105 539 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 539 дсісадійсс сід 16 «-2105» 540 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«-4005 540 адссдадіда адчіаад 16 бо -2105» 541
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 541 сасісассда адсцсс 16
«-2105 542 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 542 сенадаадс аїсісс 16 «-2105» 543 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 543 діаааааддс аасада 16
«2105» 544 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 544 сдссассада дсссса 16 «-2105» 545 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«-4005 545 сддааїссіюд дсід99 16 бо «2105 546
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 546
Тадсассадс їссіса 16 «2105» 547 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 547 тдсісядаю сісда 16 «-2105» 548 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 548 досі содоі їсдссс 16 «-2105» 549 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 549 сдадааїасс іїссдсс 16 «2105 550 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 550 дсюдадіаад дасна 16 60 «2105» 551
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 551 пссдсіааа їааагва 16
«-2105 552 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 552 їсададіада асадад 16 «-2105 553 «-2115 16 «2125» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 553 дадададодд ссаадс 16
«2105» 554 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 554 сіасаааїдс аддсад 16 «-2105 555 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«-4005 555 аасіасдддс сасасі 16 60 «2105» 556
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 556 асоддаїссід дсссса 16
«2105» 557 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 557 сссддсоддас адссід 16 «-2105 558 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 558 часноддію адчаіаї 16
«2105 559 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 559 ддссаюдаа дасаїд 16 «-2105» 560 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 560 сіададісаї десни 16 бо -2105 561
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 561 дюдадааїс адіаїд 16
«-2105 562 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 562 пдаадісса дсісіс 16 -2105 563 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 563 дсаайнсдаї Пдїсс 16
«2105» 564 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 564 адасададда аіїссіс 16 «-2105 565 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005 565 даїсашаа ддсааа 16 60 «210» 566
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 566
Ісссаадаїс ссасда 16 «-2105» 567 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 567 саададаадс Нсісс 16 -2105 568 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 568 сіасадсааї аасіда 16 «-2105» 569 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 569 дадсадддазд сісай 16 «-2105 570 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 570 сіадаадаса дсасад 16 бо -2105 571
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 571 ссдассідаа дасаїс 16 «-2105 572 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 572 дсссассдса іааїсс 16 «-2105 573 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 573 дасааадойї адодіа 16 «2105» 574 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 574
Юааїаїсаа їаїсіа 16 «-2105» 575 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 575 ссісдаше ссддіа 16 60 «2105» 576
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 576 дсдддісссо іссісс 16
«-2105» 577 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 577 дассасаїда дааада 16 «-2105 578 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 578 двссаїдасі дісаса 16
«-2105 579 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 579 спддссаса ссдаса 16 -2105» 580 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 580 дсіаассдід сссНс 16 бо -2105 581
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 581 садіааддда дадаас 16
«-2105 582 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 582 сссдідссад аісаїд 16 -2105 583 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 583 адсідсіаді їаша 16
«2105» 584 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 584 дааасаддда садна 16 «-2105 585 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 585 ддаадаїай адсааї 16 60 «210» 586
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 586 сНасаддса садацді 16
«-2105» 587 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 587 даддасодс9до сідіас 16 -2105» 588 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 588 дюдаасаад айцссі 16
«-210» 589 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 589 аддсадаасі сюдса 16 «-2105 590 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 590 ссааадійдо їсссса 16 бо -2105 591
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 591 адсаїсагдад сідсаа 16
«-2105 592 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 592 ссісадддаа ссаддс 16 -2105 593 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 593 тдссаїссід снасс 16
«2105» 594 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 594 ддсщасс аїасад 16 «-2105 595 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«-4005 595 сассаааайд сідсаа 16 60 «210» 596
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 596 доссНадад їсааад 16
«-2105» 597 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 597 адсассіддс аашдс 16 -2105 598 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 598 дасасдодіс сссаїд 16
«2105» 599 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 599 асіаадсіаа діасії 16 -2105» 600 «-2115 16 «212» ДНК 213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 600 дсаааайдаої дсісн 16 бо -2105 601
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 601 ассіадааас аасіса 16
«-2105» 602 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 602 садсасаддс даснд 16 -2105» 603 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 603 аюдсаїтанод саше 16
«-210» 604 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 604 ддссадасса сасісс 16 -2105» 605 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 605 ддсаасддсі дісасу 16 бо -2105» 606
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 606 щадададод асааді 16
«-210» 607 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 607 аддадідад йссад 16 -2105» 608 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 608 дасадсасс сдадса 16
-2105» 609 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 609 сісааіаааа дісай 16 «-2105» 610 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 610 даддайноаа щдссід 16 бо -2105 611
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 611 сіссасадії адсіда 16
-2105» 612 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 612 діаааддоаща сісада 16 «-2105» 613 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 613 асюссдаді садісс 16
«-2105» 614 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 614 дюїасссід ссддаї 16 «-2105» 615 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 615 сесссісіду Нссад 16 бо «-2105» 616
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 616 дасісації ссідсі 16
«-2105» 617 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 617 дсссадссду ддаад 16 «-2105» 618 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 618 аїсасісасс дадсії 16
«-210» 619 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 619 тдсснНадаа дсаїсі 16 «-2105» 620 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 620 сідїааааад дсааса 16 бо -2105» 621
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 621 даїсасодсса ссадад 16
-2105» 622 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 622 сдсддааїсс їддасід 16 «-2105» 623 «-2115 16 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 623 сіадсассад сіссіс 16
«210» 624 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 624 асо ссоїдс 16 «-2105» 625 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 625 ааасадсасс дсассад 16 бо «2105» 626
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 626 ссдсасасодад їсдаса 16
«-2105» 627 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 627 даасааддаа дададс 16 «-2105» 628 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 628 сааадассса ісідаа 16
«-2105» 629 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 629 їсадааїса адісса 16 -2105» 630 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 630 дсададаїса аїсаса 16 бо «210» 631
«-2115 16 -212» ДНК 213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 631
Ісссаїссад адсіс 16 «-2105 632 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 632 айсадодсаа ааащда 16 -2105 633 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 633 їссссддсдо дсадсс 16 «2105» 634 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 634 адаїсндаї дадаїа 16 «-2105 635 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 635 аадааддсса їддаад 16 бо «-2105» 636
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 636 дссанссс ааааад 16 «-2105» 637 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 637 сааададаай нддас 16 -2105» 638 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 638 тдссащіда адааїс 16 «-210» 639 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 639
Ісдаасссаяд осідаї 16 «-2105» 640 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 640 саюдасаїаа садсас 16 бо -2105» 641
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 641 ааадасадаяд дадісс 16
-2105» 642 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 642 ааададдаїс аціаа 16 «-2105» 643 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 643 саадаасдас ааадсі 16
«2105» 644 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 644 ддасасддаа дадаса 16 «-2105» 645 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 645 асададаааї дсаїдс 16 бо «210» 646
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 646 сісіаіїсне сааасс 16
«-2105» 647 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 647 агасаддсії аїсіад 16 «-2105» 648 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 648 сааіаддсаї сіасса 16
«-2105» 649 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 649 аддаснаса дсссас 16 «-2105» 650 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 650 дсссаїдсад дасааа 16 бо -2105 651
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 651 тадааїаїс ааїаїс 16
«-2105» 652 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 652 саюасссюд сссісд 16 «-2105» 653 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 653 даадсоддчдіс ссдісс 16
«210» 654 «-2115 16 -212» ДНК 213» Штучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 654 асасааддас сасаїд 16 «-2105» 655 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 655 тдссадаїда дідсса 16 60 «210» 656
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 656 сспдоассас дссддс 16
«-2105» 657 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 657 ссдсіаассо Ідсссі 16 «-210» 658 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 658 спдасдсідї дсдасс 16
«210» 659 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 659 ссссдідсса даїсаї 16 «-2105» 660 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 660 асаасадсса саша 16 бо -2105 661
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 661 ддааасад ддасад 16 «-2105» 662 «-2115 16 -212» ДНК 213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 662
Іааіаїаас аїссіа 16 -2105» 663 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 663 сеПасаддс асадад 16 «-210» 664 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 664 андаддасо сддсід 16 «-2105» 665 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 665 ссаасдсдсд сдсдсд 16 бо «-210» 666
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 666 дааааїсіда сідссс 16
«-210» 667 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 667 ддссааації ддіссс 16 -210» 668 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 668 адасадсає адасі 16
«-210» 669 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 669 їсадіасссяа сіддіс 16 «-2105» 670 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 670 ддісасасад ассісс 16 бо -2105 671
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 671 сссдадшю сідасс 16
«-2105 672 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 672 пссассааа аїдсід 16 «-2105» 673 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 673 садсассюа сааїдад 16
«210» 674 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 674 ддасасддаді ссссаї 16 «-2105 675 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«-4005 675 ддсаадссса дссісс 16 бо «-2105» 676
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 676 аасодаїадсі адааїй 16
«-2105» 677 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 677 тдатадаай діда 16 «-2105» 678 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 678 дсаададсіа ддааас 16
«-2105» 679 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 679 сісадсасаяд адсодсі 16 -2105» 680 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 680 аюдсаїдсаї айодса 16 бо -2105 681
«-2115 16 «2125» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 681 сіисадасіс садссі 16
«-2105» 682 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 682 дадасаасод дсідіс 16 -2105» 683 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 683 дсдададад даасаа 16
«-210» 684 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 684 ссададідад щавчії 16 «-2105» 685 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 685 сіддсадсас ссдадс 16 бо «-2105» 686
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 686 дсісааіааа адісаї 16
«-210» 687 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 687 ассідадда! дааїд 16 -2105» 688 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 688 ааїсадддад ссссса 16
«-210» 689 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 689 дадчіаааддї ддсіса 16 -2105» 690 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 690 сасідссдаяд ісадіс 16 бо -2105 691
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 691 дсдаающіоді асссід 16 «-2105» 692 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 692 сдсссссісї даНнос 16 -2105» 693 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 693 сіддсісаді іссідс 16 «-210» 694 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 694 ааащдаддад сссадс 16 «-2105» 695 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 695
Ідссаїсасі сассда 16 бо «-2105» 696
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 696 ссссдассаї дссна 16
«-210» 697 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 697 дусюіаааа аддсаа 16 -2105» 698 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 698 дсадаїсасд ссасса 16
«-210» 699 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 699 дсодсоасодаа їссідд 16 «-2105» 700 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 700 дсіадсасса одсіссі 16 60 «-2105 701
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 701 юдаадчоюа сіюдюа 16
«-2105 702 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 702 ссдададдаа асадса 16 «-2105 703 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 703 адсааасісд ссссдс 16
«2105» 704 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 704 додсісаддда асаадчд 16 «-2105 705 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005 705 сассаїсаїс дсюдаа 16 бо -2105» 706
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 706 дсадасаїас сідсії 16
«-2105» 707 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 707 сіасащідс адаздаї 16 «-2105 708 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 708 агааа!сісс саїсса 16
«-2105» 709 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 709 шсааащі дссай 16 «-2105 710 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 710 аїссссддсд ддсадс 16 60 «-2105 711
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 711 аддаїсноа шадаї 16
«-2105 712 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 712 сдссасісаї сісас 16 «-2105 713 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 713 доссіасіаа дсасад 16
«2105» 714 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 714 нсаааддаа ІЩОоа 16 «-2105 715 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 715 асссаддісс адасіс 16 60 «-2105 716
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 716 дуНадасад ссааїа 16 «-2105 717 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 717 сіаааїсаїд асаїаа 16 «-2105 718 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 718 дсааадасад аддавді 16 «-2105 719 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 719
Іїссаадаїаа дідсад 16 «-2105 720 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 720 дасаадаасд асааад 16 60 «-2105 721
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 721 дасаадаад аддада 16
«-2105 722 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 722 сісааіассі дасада 16 «-2105 723 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 723 даїаааадс ссссас 16
«2105» 724 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 724 азасайддс адасад 16 «-2105 725 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 725 асісаїсааї аддсаї 16 60 «-2105 726
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 726 саїсасадда снаса 16
«-2105» 727 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 727 саададасіс асідда 16 «-2105 728 «-2115 16 -212» ДНК 213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 728 дссаадаад дассса 16
«-2105 729 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 729 дассаюасс сідссс 16 «-2105 730 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005 730 ддаадсдод їсссді 16 60 «-2105 731
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 731
Ідсісдасда асасаа 16 «-2105 732 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 732 сдеюдассас сссідс 16 «-2105 733 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 733 сссіпддсса сдссд4 16 «2105» 734 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 734 дссдсіаас саїдсс 16 «-2105 735 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 735 дюдаацдіса адсідс 16 бо «-2105 736
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 736 дссссодідсс ададіса 16
«-2105» 737 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 737 таддадасад сіадіа 16 «-2105 738 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 738 сасааасцу аасада 16
«-2105» 739 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 739 сНааїаїаї асаїсс 16 «-2105» 740 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 740 дссааддіса ссссії 16 60 «-2105 741
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 741 дассадсасад асссса 16
«-2105 742 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 742 ассіадана ссдсід 16 «-2105 743 «-2115 16 212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 743 аддааааїсі дасідс 16
«2105» 744 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 744 асасадсддс сааацді 16 «-2105 745 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 745 дсадасадса ісаїда 16 60 «-2105» 746
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 746 ддісадіасс содсіда 16
«2105» 747 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 747 ссіашааа дід9дсад 16 «-2105» 748 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 748 сащіаддсс ссдаді 16
«-2105» 749 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 749 садааайдсс їдсссс 16 «-2105 750 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«-4005 750 дсадсассід дсааїд 16 60 «-2105 751
«-2115 16 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 751 ддасас9дд9 їсссса 16
«-2105 752 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 752 ссісасссса дддсаа 16 «-2105 753 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 753 діаасдаїад сіадаа 16
«2105» 754 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 754 аасаїдаї ададії 16 «2105» 755 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«-4005 755 аддсаадацдс їаддаа 16 60 «2105» 756
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 756 асоасасідді юдасі 16
«-2105» 757 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 757 онНааагада ісадад 16 «-2105 758 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 758 ссссаїадсс дсссс 16
«-2105 759 «-2115 16 -212» ДНК 213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 759 дсадаюаса асодсі 16 «-2105 760 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 760 ссаддадаяа сідада 16 60 «-2105 761
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 761 асссададід адщаад 16 «-2105 762 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 762 дсідасадса сссдад 16 «-2105 763 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 763 адсісааїаа аадіса 16 «-2105» 764 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 764 даадааїссі дссісс 16 «-2105 765 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 765
Нааїсадду адсссс 16 бо «-2105» 766
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 766 дсададіааа даюдс 16 «-2105» 767 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 767 асасідссда дісаді 16 «-2105 768 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 768 дюсодаащі діассс 16 «-2105» 769 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 769 ддсадасасд сссссі 16 «-2105» 770 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 770
Істддсісад Нссід 16 60 «-2105 771
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 771 аааааюадяа адссса 16
«-2105 772 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 772 пссадссі дсаддс 16 «-2105 773 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 773 ддасааноі ддссс 16
«2105» 774 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 774 дааааднда сщіаа 16 «-2105 775 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 775 ассисіада аютща 16 60 «-2105 776
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 776 сідаадіїса ддадса 16
«-2105» 777 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 777 доусіадсасс адсісс 16 «-2105 778 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 778 соасадсаа даадаї 16
«-2105» 779 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 779 дсдаададсс сісадс 16 «-2105» 780 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 780 дддаадаадс Нссса 16 60 «-2105 781
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 781 адааацдісаа аддсіс 16
«-2105 782 «-2115 16 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 782 дасассаїса їсосід 16 «-2105 783 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 783 додсадасаїа ссідсі 16
«2105» 784 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 784 додсснНаадс їдсі 16 «-2105 785 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 785 аагаааїсі сссаїс 16 бо «210» 786
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 786 їсасащдії аїагаа 16
«-2105» 787 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 787 їаїссссддс дадсад 16 «-2105 788 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 788 саддаїсна дідада 16
«-2105» 789 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 789 садсаддісд ссасіс 16 «-2105» 790 «-2115 16 «212» ДНК 213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«-4005» 790 адсааддас сіасіа 16 60 «-2105» 791
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 791 адсаасадсі їісааад 16 «-2105 792 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 792 сідайаасс саїддд 16 «-2105» 793 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 793
Насадаїад аддааї 16 «2105» 794 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 794 ддасаюдад даадс 16 «-2105» 795 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 795 ддасааадас ададда 16 бо «-2105» 796
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 796 ддадацдіса ссаїса 16 «-2105» 797 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 797
Ісїсасадса ассіді 16 «-2105» 798 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 798 іссіаасссс сасаас 16 «-2105» 799 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 799 тюдсаддосіа аааїса 16 -2105» 800 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 800 досачоювФва ссіювді 16 бо «210» 801
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 801 ддаїасайц9 дсадас 16
«-2105» 802 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 802 дюйаддад сшса 16 -2105» 803 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 803 адасасаїса саддас 16
«-210» 804 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 804 аадаадсада сасща 16 -2105» 805 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 805 ааддаааода аддссі 16 бо -2105» 806
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 806
Ісдаадієдуд дасса 16 «-210» 807 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 807 тдщФааадсо даїссс 16 -2105» 808 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 808 дссдседасс ассссі 16 -2105» 809 «-2115 16 «2125» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 809 ассснддсс асдсса 16 «-210» 810 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 810 тащадаоадід ссдсіа 16 бо -2105» 811
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 811 аснассіаї дадаві 16 -2105» 812 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 812 доуснасаді ддааді 16 «-2105» 813 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 813
Ідссссодідс садаїс 16 -210» 814 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 814 ссаддадсса ддсса 16 «-2105» 815 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 815 асасааасії даасад 16 бо -2105» 816
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 816 існааїайа їасаїс 16 «-210» 817 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 817 даасааадсс ааддіс 16 «-2105» 818 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 818 ддадассадс асдасс 16 «-210» 819 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 819 сспдагадад ссаддд 16 «-210» 820 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 820
Ісссасісаа ащісс 16 бо -2105» 821
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 821 ссасасадсу дссааа 16
-210» 822 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 822 сддсадасад саїсаї 16 «-2105» 823 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 823 ддсаддадс9дд ссасса 16
«210» 824 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 824 аааатандс асадсс 16 «-2105» 825 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«-4005» 825 додссаїссдї аїаддс 16 бо «210» 826
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 826 адсацйаада ссссаї 16
«-2105» 827 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 827 ддсадсассі ддсааї 16 «-2105» 828 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 828 дюдасасодо дісссс 16
«-2105» 829 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 829 адааададас сссісс 16 -2105» 830 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 830 ааасаа!аді аасдаї 16 бо -2105 831
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 831
Істдаасаїд діадаа 16 «-2105» 832 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 832 дсссаїсссс аїсада 16 -2105» 833 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 833 ддасаюдадса дсадда 16 «2105» 834 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 834 сіисадсаїд садсіс 16 -2105» 835 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 835
Щааасідаї ддсссс 16 бо -2105» 836
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 836 садсадащда саасдд 16
«-210» 837 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 837 ддссаюдаяд ддсесда 16 -2105» 838 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 838 аддсасссад адщаад 16
-210» 839 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 839 адсюдсадс асссда 16 «-2105» 840 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 840 даасаададс ісааїа 16 бо -2105» 841
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 841 дддаадааїс сідссі 16
-2105» 842 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 842 санааїсад ддадсс 16 «-2105» 843 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 843 дадсададіа аадаї 16
«210» 844 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 844 сасасідссу адісад 16 «-2105» 845 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«-4005» 845 ааддшщшенс сісіді 16 бо «-210» 846
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 846 дадснодса ддсасад 16
«-210» 847 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 847 пещасіса дцссі 16 «-2105» 848 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 848 діааааащда доаадсс 16
«-210» 849 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 849 аааааднсс аїдссі 16 «-2105» 850 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 850 ддадддасад Найо9 16 бо -2105 851
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 851
Тадаааазчії адсіді 16 «-2105» 852 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 852 посюдссі дісіді 16 -210» 853 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 853 дссіаюада дідссд 16 «210» 854 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 854 дссаассю ссссаї 16 «-2105» 855 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 855 сддааассії стаддад 16 60 «210» 856
«-2115 16 -212» ДНК 213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 856 аадсюдаацдії саддад 16
«-210» 857 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 857 аддсіадсас садсіс 16 -210» 858 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 858 тдасоасадса діддаа 16
«-210» 859 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 859 ссасіасссо іссісс 16 «-2105» 860 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 860 сдддаадаад снссс 16 бо -2105 861
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 861 ссссасааса ісссіс 16
«-2105» 862 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 862 ааадаасюії ддасаї 16 -210» 863 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 863 аддсадасаї ассідс 16
«-210» 864 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-400» 864 сідсаадсіс іїссада 16 «-210» 865 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 865 саададідас донаї 16 бо «-2105» 866
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 866 їанайсас адяОой 16
«-210» 867 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 867 діаїссссда садодса 16 -2105» 868 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 868 дсаддаїсії ддщаа 16
«-210» 869 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 869 сіссадсада ісдсса 16 «-2105» 870 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 870 аїасаїасії дсідіс 16 бо -2105» 871
«-2115 16 212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-400» 871 ддаїадсаа садсії 16
«-2105 872 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 872 тдсщасдсід апйаас 16 «-2105» 873 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 873 аацанаїа асідаі 16
«210» 874 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 874 ддоасаддаїд дасаю 16 «-2105 875 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005 875 пссасддада їдсісі 16 бо -2105» 876
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 876 нпаааддаїс юдісс 16
«-2105» 877 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 877 дюїадсаа адісас 16 «-2105» 878 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 878 адддаасаді додсідс 16
«-2105» 879 «-2115 16 -212» ДНК 213» Штучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 879 панодааг діаада 16 -2105» 880 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 880 сідсаадсаї ддссад 16 бо -2105» 881
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 881 асаасіддаї асаца 16
«-2105» 882 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 882 састодай їспцсі 16 -2105» 883 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 883 снаюасії сддіса 16
«-210» 884 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 884 адаїассадд аддаосі 16 -210» 885 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 885 аїадасаадду ааадоад 16 бо «-210» 886
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 886 сасайсісу аадісд 16
«-210» 887 «-2115 16 -212» ДНК 213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 887 ддссдседас сасссс 16 -2105» 888 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 888 сасссідзос сасдсс 16
-210» 889 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 889 аддададад ассадс 16 -2105» 890 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 890 сассададсс адідйї 16 бо «210» 891
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 891 сідссссдід ссадаїі 16 «-2105» 892 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 892
Ідісаааюа дашіа 16 -2105» 893 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 893 ащдадаадда сасасі 16 «210» 894 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 894 аасісНааї аїаїас 16 -210» 895 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 895 аддаасааад ссаада 16 бо -210» 896
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 896 сдодасадсоді дассад 16
«-210» 897 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 897 дссндагад дссадд 16 -2105» 898 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 898 ададааадда дсссаа 16
-210» 899 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 899 діссасасад соаддсса 16 -2105» 900 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 900 доусісддасад асадса 16 бо «210» 901
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 901 дуснНааада асаїас 16
«-2105» 902 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 902 досдасдасі діддсс 16 -2105 903 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 903 дадсанаад асссса 16
«-210» 904 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 904 аддсадсасс ддсаа 16 -2105» 905 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 905 адіддасаса адіссс 16 бо -2105» 906
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 906 їсасасної даддас 16
«-210» 907 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 907 ааадсаасду дщдаїд 16 -2105» 908 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 908 діаадаюда аадада 16
-2105» 909 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 909 сіддчайдсі ссаїсі 16 «-210» 910 «-2115 16 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 910 тдсанссад ассіда 16 бо -2105» 911
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 911
Тдсіаасаас сіїсад 16 -2105» 912 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 912
Тассадсса дідсса 16 «-2105» 913 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 913 сдодсадсада іддсаа 16 «210» 914 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 914 дссадоасса їддада 16 «-2105» 915 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 915 ддаддаддса сссада 16 бо «-2105» 916
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 916 дадсадсідд садсас 16
«-210» 917 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 917 ддаасаадад сісааї 16 «-210» 918 «-2115 16 -212» ДНК 213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 918 аїссаддода адаайс 16
«-210» 919 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 919 сіссанааї саддда 16 «-210» 920 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 920 агададсада діааад 16 бо -2105» 921
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 921 дсасасідсс дадіса 16
«-2105» 922 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 922 саддшсії ссісід 16 «-2105» 923 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 923 дюассіща саддса 16
«210» 924 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 924 шедасіс аднсс 16 «-2105» 925 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 925 ссдіаааааї даддад 16 бо «2105» 926
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 926 ддааааадії ссадс 16 «-2105» 927 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 927 ааддадоадас адноі 16 «-2105» 928 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 928
Істадаааад НОСІ 16 «-210» 929 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 929 асоддаїссії ддсдса 16 -2105» 930 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 930 їсааддссад сіссад 16 бо -2105 931
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 931 асндсіддс сідісі 16
«-2105» 932 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 932 сіссаддссї адада 16 -2105» 933 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 933 дсддааасс йсіад 16
«210» 934 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 934 дададасідід саддад 16 -2105» 935 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 935 ааддсіадса ссадсі 16 бо -2105» 936
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 936 ддаїаїссю дсадчід 16
«-2105» 937 «-2115 16 «2125» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 937 дааааадсіа аіддіс 16 -2105» 938 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 938 спдааадс ссшс 16
-2105» 939 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 939 їТасашсад асод9ід 16 «-2105» 940 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«-4005» 940 ацагадсад ссасіа 16 бо -2105» 941
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 941 ашансад сісаїд 16
«-2105» 942 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 942 дадааацдіс аададі 16 «-2105» 943 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 943 дссаасіаїї айай 16
«2105» 944 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 944 ддіаїсссса дсдадс 16 «-2105» 945 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 945 тдсаддаїйсі даюда 16 бо «210» 946
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 946 даїаадідсі сааїас 16
«2105» 947 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 947 сіддаїадса асадсі 16 «-2105» 948 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 948 сдссасадас сноді 16
«-2105» 949 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 949 ссаанайца іаасід 16 «-2105» 950 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 950 адссаддсід дссаа 16 бо -2105 951
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 951 сіссаддне сасада 16
«-2105» 952 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 952 ацйааазддаї сіддіс 16 -2105» 953 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 953 садасаїаїд саадаві 16
«210» 954 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 954 дсссаадоада даддад 16 «-2105» 955 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«-4005» 955 оанананао аашаї 16 60 «210» 956
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 956 саддадодсід саадса 16
«-210» 957 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 957 саддаадсад сссаад 16 -2105» 958 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 958 сіссасідаї садісс 16
«210» 959 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 959 ссааагзаїдс іїдсада 16 -2105» 960 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 960 ададасадда адсідс 16 бо «210» 961
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 961 сасадааасі асадад 16
«-2105» 962 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 962 ддосасаїс ісдаад 16 -2105» 963 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 963 сддосдсда ссассс 16
«-210» 964 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 964 дсассснда ссасдс 16 -2105» 965 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 965 ссадаюдад ададас 16 бо «-2105» 966
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 966 досіадчідду сідссі 16
«-210» 967 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 967 сссідссссу дссад 16 -2105» 968 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 968 дссіаасодса асісід 16
«-210» 969 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 969 дадааашдаяд аадддс 16 «-2105» 970 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 970 ссдсасддіс асада 16 бо -2105» 971
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 971 дідссасаад аадссс 16 «-2105 972 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 972 даааідссод дсадса 16 «-2105» 973 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 973
Тааайсддс сдссад 16 «210» 974 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 974 ааададдісс асасад 16 «-2105 975 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 975 сіднадсаї сасодаді 16 бо -2105» 976
ЗА
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 976 ддссаддаїд адсісс 16
«-2105» 977 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 977 дадададдад чддсНа 16 «-2105» 978 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 978 аааасадсід ссаасс 16
«-2105» 979 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 979 сдддсаасда сідіда 16 -2105» 980 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 980 асасдадсаї їІаадас 16 бо «210» 981
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 981 дсаддсадса ссіддс 16 «-2105» 982 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 982 садюдасас доадісс 16 -2105» 983 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 983 сідсаадіса ддсенад 16 «-210» 984 «-2115 16 -212» ДНК 213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 984
Шааадсаа сддаї 16 -2105» 985 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 985 адсіасасід аддсіс 16 бо -2105» 986
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 986 дасшосаї іссада 16 «-210» 987 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 987 ддсададдаа адссад 16 -2105» 988 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 988
Ідісасайнс садддс 16 -210» 989 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 989 адагадасаяд аїдссі 16 -2105» 990 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 990 сдссадаїдс сддсіс 16 бо -2105» 991
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 991 дсддаадсаї ссссаї 16
«-2105» 992 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 992 ссссасадід адддад 16 -2105» 993 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 993 асайдоддад садсід 16
«210» 994 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 994 сддаасаада дсісаа 16 -2105» 995 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«-4005» 995 сссіаїссаї дадаад 16 бо -2105» 996
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 996 адсіаадссі ссана 16
«-210» 997 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 997 дсагададса дадіаа 16 -2105» 998 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 998 тдсасасідс сдадіс 16
«-210» 999 «-2115 16 212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-400» 999 ссаданцісі їссісі 16 «-2105» 1000 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 1000 тдщадсцо дсаддс 16 бо «210» 1001
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1001 ашсідасі садно 16
«-2105» 1002 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 1002 асссдіаааа аюада 16 «-2105» 1003 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1003 асддааааад йссаї 16
«-2105» 1004 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1004 сісааддада дасацді 16 «-2105» 1005 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 1005 ааасаддіс!ї адаааа 16 бо «-2105» 1006
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1006 сасносіда ссідіс 16
-210» 1007 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1007 сіссасддаї сснда 16 «-2105» 1008 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1008 нсаадаосса дсісса 16
«-2105» 1009 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 1009 агааасісса доассіа 16 «-2105» 1010 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1010 сдісдсюса дааасс 16 бо -2105 1011
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1011 діссасдссд дсдаса 16
-2105 1012 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 1012 сааддсіадс ассадс 16 «-2105» 1013 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1013 даааїсідду саддаї 16
«2105» 1014 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1014 сассасадсі адідад 16 «-2105» 1015 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1015 састашсс адааса 16 бо «210» 1016
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1016 аагаасіса щісад 16
-2105» 1017 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1017 сааанаїад садсса 16 «-2105» 1018 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1018 дашаїйса дсісаї 16
«-2105» 1019 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1019 ссасадіасс їадас 16 «-2105» 1020 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1020 саааюдсодда ссаааа 16 бо -2105» 1021
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1021 аддіаїсссс ддсдаа 16
«-2105» 1022 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1022 адсаддаїс Ндаїд 16 «-2105» 1023 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1023 сдагаадідс їсааіа 16
«2105» 1024 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1024 ааадаадоада сісас 16 «-2105» 1025 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1025 аснадасіа сддай 16 бо «210» 1026
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1026
Ісснааа аащшії 16 «2105» 1027 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1027 спдаїсада сіддда 16 «-2105» 1028 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1028 ддіааїссодс їссада 16 «-2105» 1029 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1029
Ісссанааа оддаїсі 16 «-2105» 1030 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1030 асасаюасс дассад 16 бо 2105 1031
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1031 сіссадссаа дсссії 16 «-2105» 1032 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 1032
Істддаїаса сіна 16 «-2105» 1033 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 1033 ддсаддадо сідсаа 16 «2105» 1034 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1034
Ідсісаддаа дсадсс 16 «-2105» 1035 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1035 сссіааддсс іссаді 16 бо -2105» 1036
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1036 сідаасадса ссісід 16
-2105» 1037 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1037 пададасад даадсі 16 «-2105» 1038 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1038 сцагадна асасас 16
«-2105» 1039 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 1039 сіссісдддс асайцс 16 «-2105» 1040 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1040 ссддссдсід ассасс 16 бо -2105» 1041
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1041 ддсасссна дссаса 16
«-2105» 1042 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1042 дсссаадсса ссіссс 16 «-2105» 1043 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1043 аддааацдіс! сададс 16
«2105» 1044 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1044 адссссідсс ссдідс 16 «-2105» 1045 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1045 доссіаасос адсісі 16 бо «210» 1046
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1046 аддсассаазд аддаїд 16
«2105» 1047 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1047 дсддаціса дасну 16 «-2105» 1048 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1048 ссддаадійд ссддса 16
«-2105» 1049 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1049 сдідссасаа даадсс 16 «-2105» 1050 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 1050 дссшаааї ісддсс 16 бо «210» 1051
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1051 дсааададді ссасас 16
-2105» 1052 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1052 додсасіддад діссса 16 «-2105» 1053 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1053 сісаасісда ссадда 16
«2105» 1054 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1054 тїаддададад чададс 16 «-2105» 1055 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 1055 дсаааасадс їдссаа 16 бо «2105 1056
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1056 дсадсадоаса асоддсі 16
-2105» 1057 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1057 сісісасасд адсаї 16 «-2105» 1058 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1058 адсаддсадс ассідд 16
«-2105» 1059 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1059 дсадіюдаса сдодіс 16 «-2105» 1060 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 1060 дФаддаас!і дсааді 16 бо «210» 1061
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1061 ашааасдс аасада 16
«-2105» 1062 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 1062 ааассіаааа їадіда 16 «-2105» 1063 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1063 ддасададда аадсса 16
«-2105» 1064 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1064 пссадсіс сндас 16 «-2105» 1065 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 1065 аїасасісад ДдДШСІ 16 бо «-2105» 1066
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1066 асссаддс9да йеїдс 16
-2105» 1067 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1067 дісасюддад сіссід 16 «-2105» 1068 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1068 аааддсддаа дсаїсс 16
«-2105» 1069 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1069 дюааайдсс ссасад 16 «-2105» 1070 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1070 дсасандодад адсадс 16 бо -2105» 1071
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1071 асддаасаад адсіса 16
-2105» 1072 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1072 саасодаїйції ідіссс 16 «-2105» 1073 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1073 дааадсіаад ссісса 16
«2105» 1074 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1074 дасагадад садавді 16 -2105» 1075 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1075 сідсасасід ссдаді 16 бо «210» 1076
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1076 їссаддацсе йссіс 16 «-2105» 1077 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1077 аюїдадсії ддсада 16 «-2105» 1078 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1078 сашсідас їсадії 16 «-2105» 1079 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1079 дНасссодї аааааї 16 «-2105» 1080 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1080
ТІаасодаааа аднсс 16 бо «210» 1081
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1081 тдсісаадда доддаса 16
«-2105» 1082 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1082 саааасадої сіадаа 16 «-2105» 1083 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1083 сисаадасс адсісс 16
«-2105» 1084 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1084 асаснасід дссіді 16 «-2105» 1085 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 1085 сідсаассаї дадсдс 16 бо «-2105» 1086
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1086 сіададдссо дсдсд 16
-210» 1087 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1087 дсаадасіад сассад 16 «-2105» 1088 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1088 дааасіддда аа!їсід 16
«-210» 1089 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -400» 1089 дісаадсасс асадсі 16 «-2105» 1090 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 1090 ссісааддас ЧЦодй 16 бо «210» 1091
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1091 ааісіадса дсаааа 16
«-2105» 1092 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 1092 аасааацнаї адсадс 16 «-2105» 1093 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1093 дассасадіа ссіаїд 16
«-2105» 1094 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1094 ассаааїдсод дассаа 16 «-2105» 1095 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«-4005» 1095 ддсаассісс асоддаї 16 бо «-2105» 1096
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1096 дадаїаїссс сдасд49 16
-210» 1097 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1097 саюдсаддаї спдаї 16 «-2105» 1098 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1098 тдснодіас ссдаїа 16
«-210» 1099 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-400» 1099 ссіааадаад ддасії 16 «-2105» 1100 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1100 аддсайдас нНдіса 16 бо -2105» 1101
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1101 їасстадсаї сідсід 16
-2105 1102 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 1102 асадасіада адссід 16 «-2105» 1103 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1103 ссдсссодага ссдаща 16
«2105» 1104 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1104 аддсаїссса дасадд 16 «-2105» 1105 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1105 дсасасаїда ссдасс 16 бо «210» 1106
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1106 ссссаїдсса дсссаа 16
-2105» 1107 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1107 ацааїсне юдаїа 16 «-2105» 1108 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1108 д9ддасададіс аддада 16
«-2105» 1109 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1109 ддаїасаддї дсісад 16 -2105» 1110 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1110 асасасасід ісіасс 16 бо -2105 1111
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 1111 ссісаддща ааїсад 16 -2105 1112 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 1112 дааїаасаді даїдіс 16 -2105 1113 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 1113 ассНаїацді їаасас 16 «-2105» 1114 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1114
Іссіссісду дсасаї 16 -2105 1115 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1115 сссддссдсі дассас 16 бо -2105» 1116
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1116 щасасссії ддссас 16
-2105 1117 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1117 ддісааддсі даасіс 16 -2105» 1118 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1118 тТаддааацдіс їісадда 16
-2105» 1119 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1119 аддсааїаді дасіодї 16 «-2105» 1120 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1120 сіддадасід даддсс 16 бо -2105 1121
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1121 дааададада сассаа 16
-2105 1122 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 1122 тдсддаціс адасії 16 -2105 1123 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1123 дааїааасіс саддсс 16
«2105» 1124 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1124 діададодсад дсаїсд 16 «-2105» 1125 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1125 садааддоаії сддссі 16 бо -2105» 1126
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1126 досто дснда 16
«-2105» 1127 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1127 дддсааадад діссас 16 -2105» 1128 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1128 саїсадассі асійса 16
«-2105» 1129 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1129 дадаадідда ісадіс 16 «-2105» 1130 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1130 їдсааааада дссда 16 бо -2105» 1131
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1131 сідсааааса дсідсс 16
-2105 1132 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 1132 дсдсадсоада сдасд4 16 «-2105» 1133 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1133 аїссадссад сіссас 16
«2105» 1134 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1134 їІадсаддсад сассід 16 «-2105» 1135 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1135 ддасаддадас асодчаї 16 бо -2105 1136
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1136 ддсадаасса дадіаї 16
-2105» 1137 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1137 сааіадійос сіаїтас 16 «-2105» 1138 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1138 адасасассс айдас 16
«-2105» 1139 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1139 ддссодддаїй ссаїдс 16 «-2105» 1140 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1140 асдсадсасс ссассс 16 бо -2105» 1141
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1141 ааддаздації аїасас 16
«-2105 1142 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1142 ддасасаасс дідіаї 16 -2105» 1143 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1143 асссаїссю адаша 16
«2105» 1144 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1144 ддаааддсодд аадсаї 16 «-2105» 1145 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1145 пдаадоїо ааадс 16 бо «-2105» 1146
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1146 сддсасацу ддадса 16
«2105» 1147 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1147 сасддаасаа дадсіс 16 -2105» 1148 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1148 ссссаасдаї ашаї 16
«-2105» 1149 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1149 садааадсіа адссіс 16 «-2105 1150 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1150 дсасадссід дсаїад 16 бо -2105 1151
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1151 асюсасасі дссдад 16
-2105 1152 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 1152 днссадхоїй ісцес 16 «-2105 1153 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1153 дщідадсі дасадч 16
«2105» 1154 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1154 адссадссса аїсідс 16 -2105» 1155 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1155 ссісасідії асссаді 16 бо «2105 1156
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1156 даїаасддаа ааадії 16
«-2105 1157 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1157 агааащцісії дснас 16 «-2105» 1158 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1158 адсаааасад дісіад 16
«-2105» 1159 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1159 аснсааддс садсіс 16 «-2105» 1160 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1160 аасщдаасда сддсодс 16 бо -2105» 1161
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1161 ассіададдс сотщса 16
-2105 1162 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 1162 сдсаадосіа дсасса 16 «-2105» 1163 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1163 ддсдаддсад ааасід 16
«2105» 1164 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1164 їсааддаїаа дщдасі 16 «-2105» 1165 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1165 адааасаїсс їсаада 16 бо «210» 1166
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1166
Тааісіаїдс адсава 16 -2105» 1167 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1167 ссааацієс асада 16 «-2105» 1168 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1168 ааддааїасс даада 16 «-2105» 1169 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1169 ссісадаїас сісідс 16 -2105» 1170 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1170 діаїадіада даїаа 16 бо -2105 1171
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 1171
Ідссадосаа ссісса 16 -2105 1172 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 1172 щдадаїаїсс ссддса 16 -2105» 1173 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1173 асаюдсадда існда 16 «2105» 1174 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1174 адссадіаді тасіді 16 «-2105 1175 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1175 даадашдтюа саїсса 16 бо -2105 1176
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1176 дадсадасід аїддаа 16
«-2105 1177 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1177 дюдіаасад ссіссі 16 -2105» 1178 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1178 ддасадасіа ддадсс 16
-2105» 1179 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1179 айсаїссдс ссддіа 16 «-2105» 1180 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1180 аддіаддсад аддсаї 16 бо -2105» 1181
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1181 додссдддіса дсасас 16 -2105» 1182 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1182 ддсссаїдсі шідас 16 «-2105» 1183 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1183 аддааюдаозаї іааїсі 16 «2105» 1184 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 1184
Іїстааддса досві 16 «-2105» 1185 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1185 садсаада додсада 16 бо «210» 1186
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1186 дсасадіссяа аасіді 16
-2105» 1187 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1187 дсоддааа!да ссіддс 16 «-2105» 1188 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1188 ддадааїаас адщаї 16
«-2105» 1189 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1189 аассНагад Нааса 16 «-2105» 1190 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1190 діссіссісд дасаса 16 бо -2105» 1191
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1191 сасасносі ддссіа 16 -2105» 1192 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1192
Ісссддсосдс дасса 16 «-2105» 1193 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1193 сіддсасссі щдсса 16 «2105» 1194 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1194 адасаїсасс ддац 16 «-2105» 1195 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1195 сідїаддааа дісіса 16 бо «210» 1196
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1196 ддасасасаа ісассі 16
-2105» 1197 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1197 садіаасаді іІсїаас 16 «-2105» 1198 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1198 снацаїсс сшесс 16
«-2105» 1199 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1199 їсавайсід саддаа 16 «2105» 1200 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1200 ссдааіааас їссадд 16 бо -2105» 1201
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1201 дадіададдс аддсаї 16 «-2105» 1202 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1202 ссааадссад ааддаї 16 «-2105» 1203 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1203 нсіаадідс сасддд 16 «2105» 1204 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1204 сааюаїйцдіс сісссс 16 «-2105» 1205 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1205
Ісссдаїсаа аїдісс 16 бо «210» 1206
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1206 дсададааді ддаїса 16
«-2105» 1207 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1207 тдссаассід саааваа 16 «-2105» 1208 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1208 айасадіссі дсаааа 16
«2105» 1209 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1209 адсісадсад сіссіс 16 «-2105» 1210 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1210 аїссаддад9 ссааад 16 бо -2105 1211
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1211 дудіадсадд садсас 16
«-2105 1212 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 1212 щасадідда сасдд9 16 «-2105» 1213 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1213 ддадаацдіаа даїсас 16
«2105» 1214 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1214 дісааїацдії дссіаї 16 «-2105» 1215 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1215 дисааддої аадсса 16 бо -2105» 1216
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1216 дасасааас дасас 16
«-2105» 1217 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1217 нпаададюд асіссі 16 -2105» 1218 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1218 ссааадідса дасддс 16
«-210» 1219 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1219 ддссасодіс ассідс 16 «2105» 1220 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1220 ссссадасас ссаїсс 16 бо «-2105» 1221
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1221 ссддаааддс ддаадс 16 «-2105» 1222 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1222 дсасадсіса ассіді 16 «2105» 1223 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1223 ддасаїсддс асацуд 16 «2105» 1224 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1224 дсасддааса ададсі 16 «2105» 1225 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1225
Шсасасіс ассссс 16 бо «-2105» 1226
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1226 аїссадааад сіаадс 16
«2105» 1227 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1227 дсіадсаса дссіда 16 «-2105» 1228 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1228 сасідсасас їдссда 16
«2105» 1229 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1229 донссадаої пенс 16 «-2105» 1230 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1230 сідютщюадс поддса 16 бо -2105» 1231
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1231 їсададссад сссааї 16
«-2105 1232 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 1232 дадснссіа дісіді 16 «-2105» 1233 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1233 дюаїаасдд ааааад 16
«2105» 1234 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1234 адаїаааююі сіосії 16 «-2105» 1235 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1235 нсаадіас аааадс 16 бо «2105 1236
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1236 дсаасійсаа ддссад 16
«2105» 1237 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1237 адссадісіс асідсс 16 «-2105» 1238 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1238 дсщдасадід сссаїд 16
«-2105» 1239 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1239 даасдсаадад сіадса 16 «2105» 1240 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1240 ссаааісдда асссас 16 бо «-2105» 1241
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1241 асадаасні сссцс 16 «2105» 1242 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1242
Тааайсдаї ісссас 16 «2105» 1243 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1243 аддсадіааї дддсаа 16 «2105» 1244 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1244
Іссаасасід аддасс 16 «2105» 1245 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1245 аааддсааса снсйї 16 бо «2105» 1246
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1246 сааташас дона 16
«2105» 1247 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1247 сНасааай асааса 16 «2105» 1248 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1248 їстдасюса ададавї 16
«210» 1249 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1249 дашдадсоіа їссссад 16 «2105» 1250 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1250 аадасаюдса одаїсі 16 бо -2105» 1251
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1251 дассааїдао шодаї 16
«-2105» 1252 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 1252 дадааїассс адіссс 16 «-2105» 1253 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1253 дсісааддда аадасс 16
«2105» 1254 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1254 ддасаададі дсаїса 16 «2105» 1255 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1255 доуссНассі даїсаа 16 бо «210» 1256
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1256 сіадаасссі Ісайс 16 «-2105» 1257 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1257
Ісїісассідд Пддаа 16 «-2105» 1258 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1258 онНаададід сададі 16 «2105» 1259 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1259 ссдіадаісі додсіа 16 «-2105» 1260 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1260 аадсщіассі ддунс 16 бо -2105» 1261
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1261 ссіададдаа ссасіа 16 -2105» 1262 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1262 асаюаайцй садаса 16 «-2105» 1263 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1263
Ісїсадссад дссааа 16 «2105» 1264 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1264 сссіанаїа дес 16 «-2105» 1265 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1265 сіссассадад сідссі 16 бо «2105 1266
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1266 сссадіссісс ісддодс 16 «2105» 1267 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1267 ссаїсадаса дссодід 16 «-2105» 1268 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1268
Ідісасасії дсіддс 16 «-2105» 1269 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1269 ддсаїсссда ссасіа 16 «2105» 1270 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1270 дсадодасідсу саїдсі 16 бо -2105 1271
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1271 тдсаадсада адаїад 16
«-2105 1272 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 1272 саддаасіда ссідас 16 «-2105» 1273 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1273 їасадсдсі аоцаї 16
«2105» 1274 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1274 дюсаддсса їдздісі 16 «-2105» 1275 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1275 ааїасдаас їсадда 16 бо «-2105» 1276
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1276 досснНаада даасад 16
«-2105» 1277 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1277 дассадсідо сішс 16 «-2105» 1278 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 1278 сссааададі апддаа 16
«2105» 1279 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1279 аасіайсдд шщіаїс 16 «-2105» 1280 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1280 сссаасідію аїдасс 16 бо -2105» 1281
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1281 сааадсадої дсідса 16
«-2105» 1282 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1282 аддіаадаса дссісс 16 «-2105» 1283 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1283 даюдасаїсі пддса 16
«2105» 1284 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1284 дассаїасад іссідс 16 «-2105» 1285 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1285 дадааасідд адсадс 16 бо «210» 1286
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1286
Тадсадаїсд сідасс 16 «2105» 1287 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1287 асісаадсас ссісаї 16 «-2105» 1288 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1288 садсідасс їсадсі 16 «-2105» 1289 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1289 даїддсасді ддасас 16 «2105» 1290 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1290 аададасаяд діааїа 16 бо -2105» 1291
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1291 ссісаддоаса ссаїсс 16
«-2105» 1292 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 1292 дддаааасас саїсії 16 «-2105» 1293 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1293 адсаїсіасс ддсаа 16
«2105» 1294 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1294 дюїасссад ддсаад 16 «-2105» 1295 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1295 аадсасащі сіадса 16 бо «210» 1296
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1296 адісадддіс садссс 16
«2105» 1297 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1297 саїшааад сісадс 16 «-2105» 1298 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1298 сісаадддсс аддсса 16
«2105» 1299 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1299 дсасссдадс асасдсі 16 «-2105» 1300 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 1300 дсссасддас аїсадс 16 бо «210» 1301
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1301 сіддсасдда асаада 16
«-2105» 1302 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 1302 даюдадддсс аїсадс 16 «-2105» 1303 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 1303 досіадайдс саїсса 16
«2105» 1304 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1304 ссдсаддсса ссша 16 «-2105» 1305 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 1305 адасадюса їдсасс 16 бо «-2105» 1306
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1306
Істдунсса дашс 16 -2105» 1307 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1307 пссідсщіІ ддадс 16 «-2105» 1308 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1308 аадаададдс Подсі 16 «-2105» 1309 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1309 сассдаядсії ссюді 16 «-2105» 1310 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1310 дюааїсадд ссідда 16 бо -2105 1311
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1311 ддасадассс аааада 16 -2105 1312 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 1312
Ідсіасаааа сссада 16 «-2105 1313 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1313 сссдадссад ісісас 16 «2105» 1314 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1314 ссіддаасю асоддід 16 «-2105» 1315 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1315 ддаасодсаад дсіадс 16 бо «210» 1316
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1316 пссааасса ааїсда 16 -2105» 1317 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1317 ддасаааасі дсааці 16 «-2105» 1318 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1318 нестааайс дансс 16 «-2105» 1319 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1319
Нпадаааддс ацдіааї 16 «-2105» 1320 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1320 сааддасддс ассаад 16 бо -2105» 1321 до
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1321 даадчддаюа сіааді 16
«-2105» 1322 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1322 аддааассді ддассі 16 «-2105» 1323 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1323 ссіаснаса аацйас 16
«2105» 1324 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1324 ддасадідсд сісда 16 «-2105» 1325 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1325 пдоащадчої аїсссс 16 бо «-2105» 1326
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1326 даадасаїдс аддаїс 16
«2105» 1327 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1327 ддсадассаа ддзай 16 «-2105» 1328 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1328 їІаадашоа адсасі 16
«2105» 1329 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1329 сідаасідіа адсіса 16 «-2105» 1330 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 1330 ддсасіадса ддацчії 16 бо «210» 1331 д12
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1331 аддайсад сісада 16 «-2105 1332 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005 1332
Іїссаасіада асссії 16 «-2105» 1333 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 1333 сасюаадад дісіса 16 «2105» 1334 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1334 аддаассіда адаїса 16 «-2105» 1335 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1335
Тааїааідсс сссаїа 16 бо «2105 1336
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1336 адцадссса даїдад 16
-2105» 1337 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1337 сдссасссіа даддаа 16 «-2105» 1338 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1338 адсаайсад щасіа 16
«-2105» 1339 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1339 сіссадсдса адісіс 16 «-2105» 1340 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1340 дюїаааага аадссс 16 бо -2105» 1341
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1341 ддадаїасас сіссас 16 «-2105» 1342 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 1342
Ісссдіссіс сісдд9 16 «-2105» 1343 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1343 ддасадідас адсда 16 «2105» 1344 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1344 сідісасасі Т4сща 16 «-2105» 1345 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1345 сасдссддса їсссд4 16 бо «210» 1346
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1346 дсдсаддсід сдсаїд 16
«2105» 1347 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1347 аюдсаадщда ащдасдчі 16 «-2105» 1348 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1348 ддааадааса дссісс 16
«-2105» 1349 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1349 даїасадаса сссасс 16 «-2105» 1350 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1350 їассаїаасі сссосас 16 бо -2105» 1351
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1351 аїсааасіад ссаасс 16
-2105» 1352 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1352 даадасддад їааддс 16 «-2105» 1353 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1353 ддсюдасса дсіддс 16
«2105» 1354 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1354 ддсссааада діана 16 «-2105» 1355 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 1355 дааасіайс ддщіа 16 бо «2105 1356
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1356 досаноддід дсссса 16 «2105» 1357 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1357 ддасасаа адсадд 16 «-2105» 1358 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1358 сдаададаіаад ссдссі 16 «-2105» 1359 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1359 ссісацнодаї дасаїс 16 «-2105» 1360 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1360
Зассаїаса діссід 16 бо «210» 1361
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1361 дсісдссссо ссдсії 16
«-2105 1362 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 1362 досюдацвдісс ададіа 16 «-2105» 1363 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 1363 даааюдддаа ісідсі 16
«-2105» 1364 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1364 ссаїдсіддс сісадс 16 «-2105» 1365 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005 1365 садсіаїада дсддса 16 бо «2105» 1366
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1366 даасадсіса дссіса 16
-2105» 1367 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1367 адссНади істсад 16 «-2105» 1368 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1368 їсссадюо9а адсідс 16
«-2105» 1369 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1369 ссасадсаїс їассід 16 «-2105» 1370 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1370 ссаддаадад сассід 16 бо -2105 1371
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 1371 адааадсаса ідісіа 16
-2105 1372 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 1372 адссадісад даїсса 16 «-2105» 1373 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1373 аассайа аадсіс 16
«2105» 1374 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1374 сасісааддад ссаддс 16 -2105» 1375 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1375 адсасссдад сасадс 16 бо «210» 1376
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1376 адісайсід сссасад 16 «-2105» 1377 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1377 ссіддсас9д9у аасаад 16 «-2105» 1378 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1378 дадаїда9додд ссаїса 16 «-2105» 1379 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1379 дсдсассіді сіссад 16 «-2105» 1380 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1380
Ісстаддда ддсіс 16 бо «210» 1381
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1381 адасадо саюса 16 «-2105» 1382 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 1382 сістдданес адаш 16 «-2105» 1383 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1383 анссдс щдщад 16 «2105» 1384 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1384 діаадаадад асіща 16 «-2105» 1385 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1385
Іїсассдадсі Іссща 16 бо «-2105» 1386
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1386 додссадідаа ісаддс 16
«210» 1387 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1387 адададдаса дассса 16 «-2105» 1388 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1388 ааацсіаса ааассс 16
«-2105» 1389 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1389 ддсаасіїса аддсса 16 «-2105» 1390 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
-4005» 1390 сдсідсюса асдасад 16 бо «210» 1391
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1391 ассаддассд ссідда 16
«-2105» 1392 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1392 сддаасдсаа досіад 16 «-2105» 1393 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1393 дісаїааада аацдс 16
«2105» 1394 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1394 дасадаай Нсссс 16 «-2105» 1395 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1395 шсансіа аанйсд 16 бо «2105» 1396
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1396 сШасссаа адссії 16
-210» 1397 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1397 саїаадсоадда даасії 16 «-2105» 1398 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1398 дсадааддда дасіа 16
«-2105» 1399 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1399 адссаддааа ссдща 16 «-210» 1400 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1400 сссіаснас ааайа 16 бо -2105» 1401
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1401 адосдос999 садіюдс 16
«-2105» 1402 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1402 спддщада їаїссс 16 «-2105» 1403 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1403 ддаадасаїд саддаї 16
«2105» 1404 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1404 аддсадасса ададі 16 «-2105» 1405 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1405 сіадаадою додсаад 16 бо «2105» 1406
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1406 ссаїадісаа сідіїас 16
«-2105» 1407 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1407 адссааіддо аддсас 16 «-210» 1408 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1408 дддсаасіїс ааддсс 16
«-210» 1409 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1409 ддоасададса ааюда 16 «-2105» 1410 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1410 дисасссса адсісі 16 бо -2105» 1411
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1411 сіссасідаа даддіс 16
«-2105» 1412 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1412 дашаассс їссаваа 16 -2105» 1413 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1413 онНааїаа ссссса 16
«2105» 1414 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1414 дсщдаднад сссадд 16 «-2105» 1415 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1415 ааасадідсі сдссас 16 бо -2105» 1416
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1416
Тасададсаа Нсаді 16 «-2105» 1417 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1417 дссадасад діссад 16 -2105» 1418 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1418 сааїаїсіаа сааїаа 16 «-210» 1419 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1419 дістаддада їасасс 16 «2105» 1420 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1420 дісссдіссі ссісда 16 бо -2105» 1421
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1421 ааїсадсада щасід 16
«-2105» 1422 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 1422 асідісасас Посід 16 «-2105» 1423 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1423 дссасдссду саїссс 16
«2105» 1424 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1424 адсасдсдса ддсідс 16 «2105» 1425 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1425 ссасаїсідс сіддсес 16 бо «-2105» 1426
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1426 дссадаїса ідсааї 16
«2105» 1427 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1427 дддайасада сассса 16 «-2105» 1428 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 1428 ссаїассаїа асіссс 16
«2105» 1429 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1429 саанасасс адсааї 16 «-210» 1430 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1430 сідсдааааї ан 16 бо -2105» 1431
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1431 ссасадоасід дассад 16 «-2105» 1432 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1432 ссісаассдс їсссаї 16 «-2105» 1433 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1433 дадаїаддаа асіаїй 16 «2105» 1434 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1434 ддісассдас їдаїсі 16 «-2105» 1435 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1435
Ісссасісід дасас 16 бо «210» 1436
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1436 асадасасіа адсісі 16
«2105» 1437 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1437 доссісана аїдаса 16 «-210» 1438 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1438 сідассаїас адіссі 16
«-210» 1439 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1439 сіссаїдсдс їсдссс 16 «210» 1440 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1440 сіадададюад стаді 16 бо -2105» 1441
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1441 асддаааюа дааїсі 16 «2105» 1442 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1442 діссссаїдс юдссі 16 «2105» 1443 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1443 азасададаї ойаад 16 «2105» 144А «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 144А
Іїснансса досіда 16 «2105» 1445 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1445 адсщассад сідіці 16 бо «2105» 1446
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1446 тдссааоддіс сіссас 16
«2105» 1447 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1447 сааааасада сссадс 16 «2105» 1448 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1448 ааагадащс їссада 16
«210» 1449 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1449 сдаддаааад ааадса 16 «-2105» 1450 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1450 сідсадссаяд ісаддд 16 бо -2105» 1451
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1451 ісддаассаї Шааа 16
«-2105» 1452 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 1452 ссссасісаа дддсса 16 «-2105» 1453 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1453 садсасссда дсасад 16
«2105» 1454 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1454 аааадісай сідссс 16 «2105» 1455 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1455 дссіддсасд даасаа 16 бо «210» 1456
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1456 сіддадаюа ддодсса 16
«-2105» 1457 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1457 дсасадссід щдасса 16 «-2105» 1458 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1458 дссдадісад іссіад 16
«2105» 1459 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1459 дсщдадасад дсаш 16 «-2105» 1460 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1460 ссісідане садаїй 16 бо -2105» 1461
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1461 аонссідсї аїдшща 16
-2105» 1462 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1462 аадіаадаад аддсн 16 «-2105» 1463 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1463 сісассдадс НессіІд 16
«2105» 1464 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1464 сдссаддсса ддааї 16 «-2105» 1465 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1465 асадададда садасс 16 бо «210» 1466
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1466 адісассаїа Нааїа 16
«2105» 1467 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1467 тдсааїдсса дссасд 16 «-2105» 1468 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1468 адссдсідсі дсаасд 16
«-2105» 1469 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1469 дссассадда ссдссі 16 «2105» 1470 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1470 ссісддаасд сааддс 16 бо -2105» 1471
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1471 адсаюдаоди сідіщі 16
«-2105» 1472 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 1472 садсасасіс адасад 16 «2105» 1473 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1473 ааааддацо дісіаа 16
«2105» 1474 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1474 сессшШассс ааадсс 16 «-2105» 1475 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1475 ааїісадссії саадда 16 бо «-2105» 1476
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1476 ддсадаадду аюдасі 16 «-2105» 1477 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1477
Ісдасаасад дішс 16 -2105» 1478 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 1478
Щасаїдаа дааасс 16 «2105» 1479 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1479 дсаддсдаса ддсавдчі 16 «-210» 1480 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1480
Існдащасд діаїсс 16 бо -2105» 1481
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1481 ддаадасаї дсадда 16 «-2105» 1482 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1482 тдсанцддса саадаа 16 «-210» 1483 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1483 аднададас саддаа 16 «210» 1484 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1484
Ісссаїадіє аасіді 16 «-210» 1485 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1485 подсааадсі іссаді 16 бо «210» 1486
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1486 ашдіадісда саїдда 16
«210» 1487 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1487 сдадаадідд ааасса 16 «-210» 1488 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1488 дюааадсід аднса 16
«-210» 1489 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1489 ддаідаїааї ндіса 16 «-210» 1490 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1490 ааїаасюаї Наасс 16 бо -2105» 1491
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1491 дисайсса сідсії 16
«-2105» 1492 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 1492 саасодсасаї сдадса 16 «-210» 1493 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1493 ассааасаді дсісдс 16
«2105» 1494 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1494 аагааддієї ддсіса 16 «-210» 1495 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1495 асадаїдсса ддсада 16 бо «210» 1496
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1496
Ісааїаїсіа асааїа 16 «210» 1497 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1497 сідаююсід дідісі 16 «-210» 1498 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1498 ддісссдісс їссісу 16 «2105» 1499 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1499 саюдадааад ассссс 16 «-2105» 1500 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1500 щасідісас асідс 16 бо «2105» 1501
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1501 ддссасодссу дсаїсс 16
«-2105» 1502 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1502 дидадсасд сдсада 16 «-2105» 1503 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1503 сіссассаса ісідсс 16
«2105» 1504 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «400» 1504 сдюссадаї саїдса 16 «-2105» 1505 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1505 ддодаїасад асассс 16 бо «2105» 1506
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1506
ТІаааадасіс садсс 16 «-2105» 1507 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1507 дсаанасас садсаа 16 «-2105» 1508 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1508 дсасададід адай 16 «-2105» 1509 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1509 ссссасаддс ддасс 16 «-2105» 1510 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1510 сідсассдда саїдса 16 бо -2105» 1511
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1511 сссіассаїа дссада 16
-2105 1512 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005 1512 ссссадддіс ассддс 16 «-2105 1513 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1513 дсасасадас асіаад 16
«2105» 1514 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1514 аассаддссі санда 16 -2105» 1515 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1515 дсюдассаїа садісс 16 бо «210» 1516
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1516 сіаїссщіа дсаїса 16
«-2105» 1517 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1517 дасддааа!їд даааїс 16 «-2105» 1518 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1518 ддсадассад сіїдсс 16
«-2105» 1519 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1519 ддіссссаю сддсс 16 «-2105» 1520 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1520 їадсасісаї сашс 16 бо -2105» 1521
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид -4005» 1521 дасдадааїйс аасісі 16
«-2105» 1522 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «-4005» 1522 сассаддасі ссідід 16 «-2105» 1523 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1523 досноадаод дссаа 16
«2105» 1524 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1524 сіссаадща аддаа 16 «2105» 1525 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«4005» 1525 асіааааїаяд аїдсіс 16 бо «210» 1526
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1526 дссададсс сдадда 16
«-2105» 1527 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1527 ддодсасідса дссаді 16 «-2105» 1528 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1528 дасаацдісду аассаї 16
«2105» 1529 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1529 ддсааддадао сідссс 16 «-2105» 1530 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«-4005» 1530 дсадсасссд адсаса 16 бо «210» 1531
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1531
Таааадісаї їсідсс 16 «-2105 1532 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1532 тдссіддсас ддааса 16 «-2105» 1533 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1533 аадсща адаїда 16 «2105» 1534 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1534 ассааддсас адссід 16 «-2105» 1535 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1535 дссдадіса діссіа 16 бо «2105 1536
«-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1536 діддадсода носі 16
«-2105» 1537 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1537 сссісіддії ссадаї 16 «-2105» 1538 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1538 їсаднссід сідіді 16
«-2105» 1539 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1539 дюаадчіаад аадада 16 «-2105» 1540 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» Синтетичний олігонуклеотид
«400» 1540 асісассдад сіссі 16 бо -2105» 1541
«2115» 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1541
Нпадаадсаї сіссдс 16 «2105 1542 «2115» 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005 1542 додсаасадад аддаса 16 «2105 1543 «2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «220» «223» Синтетичний олігонуклеотид «4005» 1543
Іааааадіса ссаїаї 16 «2105» 1544 «2115 27001 «212» ДНК «213» Масаса їазсісшціагів «400» 1544 сандсаааї асаанссад Пасаддсаа саддааддаа аассассісі дісадсааас бо аадаодсісс сасісідідс дсдаїда9їд дсісааюсо даїадсісідассНассіс 120 аддацдісас щісаассса сіддносас адісщоїд сссіддсісї сіддадщдад 180 дісшосаа асааадюдадяд ааадсадса асшоддасі ссадсассіа дайссдадс 240 аддісашес асісадааїйа (дсідюдсаї сідсааїдас ддаїсайааа дссдссшЯ 300
Шшенссса діайдасад сссіссада аададсаадс сісаїдосаї дссасаїдіа 360 сааісідадд ссаддадсіс Ісшссссі Шшсаїссіс сідссіадіа сасааїадаї 420 ашасіодда дснаїсса дідадісі даасаїдаої дідіаааадд аайсшщоса 480 аайдааїсі Ісіддаасдс дадсноїу ссіассаїад аайсщаас діассіаїаї 540 60 дасаїсщо саааснааа ассюдааїсі Носадіаїа ааїсссіїда аасосадда 600 ддасюдосаї саааадсаад садіаїсне ааддаасадс їадісддіаа доїсадіаїд 660 садддосаї ааададсада ддсс9ддсоа99 даїссаадаї аадшадаа дданодссадчд 720 ? нааддісдоу ддааадаа! Іісддідадса ддааддаціс саїадіадда пдайсада 780 адісісасід дісадсадаї дасаадаїд9 асссаддааа сасідаааад діддосідада 840 садаасісду адісюдсаї сссасдсада дідададчосо ддададдадо дссісїада 900 дсдссдассс дсспссадс ссаайадаа Шодаади НисНоссісідсасаїа 960 аїсідасдсі ашададад ддсдадассо ааассідаїс сіссадіссуд ддаонссдї 1020 7 таа(Шаа ісадагадода ісдіссда доадсісідаї дасаїдаїсі дсдддсоссса 1080 доусдісаадс асссасассс їадаадайні ссдсадсодс дісдадасоас ісаїдоанос 01140 аддаддодасос соассодсісад Нсаддаісс дадссюдад дадідадсса ддсадідада 1200 сідісісада сддодссддда сощісона садсоадсддс Ісссадсісс садссаддаї 1260
Іссдсдсодсс ссісдсодсоу сссідадссі даасіссадс іІссідсасад іссіссссас 1320 7 сдіааддсіс ааддсдссдс ссдсуддздас содсасдодс сісіаддісі ссісаїсаду 1380 асдасаассі сіссссіддс ссідаїддої ассдісадсі ссаддсддіс сіддіддсосі 1440
Зо сідссдедс сасідсідсі дсіссідсіс сідддієссо сіддсудсссо дсодсаяддад 1500 дасдаддасд дсдасіасда ддадсідаіа сіадссідс диссдадда ддасоддссід 1560 дссдасдсас ссдадсасду адссасадсс ассссасс дсідсдссаа ддідсодасу 0 1620 7 дададаюдс аддссід999 даасссдсад ссдддасодадії дсдагсіді йПссісісядд 1680 дісісаднї ссссссац аадададааа дідддаїса доїсіссдад додсіснсЯс 1740 пдоасасдаї спддддасі асаддсаада сдасаїдода даасодаїсо даададсос 1800 ддадаададс дчаддасддсс ддассшсо99 дчаасносоад дадсоїдсодо сідсоасіай 1860 садюддаад дсісдсдадо Поддадасі дсдаддсюда дададоадсод дсададсасі 1920 7 дссадацдісї ссідсссада Шсадасії Іссдссісдс сасддсасад дідддюдаад 1980 аадщдаатюс сюдааадса сідддаасдс ассадасаса дзаддаадідо дспдссай 2040 агадддай ссдайсодадї ндддааата юадсадсоо аддададо дссюдадад 2100 ааддсссіас ссдадасадада адсддддща дааддасідс адаюсідду адсасдаддсе 2160 аашесщша сдасасадаа снашдсіді адіайссаї сідшсаа даадаааад 2220 7 аассадсіда аддддсадодо дчадааддддс ддаонаїйс ісдаддссса НПодідієсії 2280 паддасіса ддсадддаад досссцдадї осісіддадс сддадаодс одсоссіддіа 2340 60 сідддасссс дсадідадс ссддсоуссіс адсссассід дсідісідсс дассдассда 2400 ддащадосо адшосіса асдасісідс садсаїсюд сссісадасі дідддаадсі 2460 їснссс9д9д9 дсоддодісас їадшніс іІаадіанаї садсссадда спдоасідад 2520 ? ансшідіс ссссадсно дадісадаїс їддадноааа ідаддсне сісісасіад 2580 сідщащсі дасаадсса снаїссно адссіссаїї дссіадісніаааааддаа 2640 дюасааїсс іІсссіаадду сісадіюддса дсадаюаад ададаадод аааднсідї 2700
Щщассащад іІдассісасі садсаадсс садддадодда ісасідсад і шоссосі 2760 дісідсавдсо щдассідно дідасайцої сшосісса аасіасадсі ссіддддсад 2820 7 аддддааааї ісідссасіс асадсідссі дссссаїсід адіайсідо діддсаддаї 2880 додсаодаїссі іасісадсіс адіаїадісс ісйсснді Ісссдадсс шдасшс 2940 тададодаю пщаодаой аіддссадда їаадааааду сасісаадііассасідсі 3000 ссаааасдас ідйсіддаа агадідадіа ссссаїссід ададдаідадіаадсададодс 3060 щіащюдасса ссідаассаа дсссидадо адшенсе ісідаїддаа ашодааса 3120 7 ддадссіссі сасошай їансайнса йсаадозаї айсідіддо адісдааш 3180 адаадаааа їашнода саадсадааа адаайша дассааїссі Шоннад 3240
Зо їсададааа сідадосіса дадададдад дісассссад дідсанада асідддашіє 3300 садаасісас айссасідс асададіасі сісссаайнс айсданніашадсдд 3360 ааддсацші їададааюєс НОдаадсаї їадіаддаді Ісадсдаїда сдаїдісадя 3420 7 адааїтаї Ісїідддана ддаддіасса даасааадод сасададсід ддаааассад 3480 аддіддадада іІааддадсас аїдіссасад пСНшсІ Шшдада юдадчнно 3540 сіспунас ссаддсідду дідсааїдді дсацдісісад сісасідсаа ссіссассіс 3600 ссадднсаа дідансісс Ідссісадсс Ісссаадаад сіддданцас аддсдссідс 3660 сассасассс ддсіаацші (дїанша діададасда ддшсасса дсіддісад 3720 7 дсідаїсна аасіссідас сіссісадаї ссасідайі діссдссцо дісісссааа 3780 дюсіддааї їасадноїд адссасідсуд сссаддсісс асаднснші аїссассіїс 3840
Щщааающшіаа аашйсіда ааассаааад чишсюі дашащшо адіадсаї 3900 сідасдіюдаа сідасаюад апйайщша аїсіадної дідаагаці діайсаі 3960 ашодсідс аїзадайаса саїдсадсіс садайссіс саадсаддсі сісїідандс 4020 7 ссасіасіді сшсіаааа іІссадаасааяд йсідаддії саааассдаї Пйоддсссіаа 4080 дсшодаої ааачдо9оїу аасісіднсе їасісідасі ддадіссаад адсдіааі 4140 бо асадачаю!ї ддоащюдащаяд осідсааадад їадоаноада їаддоддссаа ддаддадсаї 4200 ддаашода сндаїссаї даддасідща ддадссадід аадоансно адсадатд 4260
Істдссдад адсадсідда дсадасдада дсіаааасса аасаааїсас сідсадаїсд 4320 ? щдасідсіаї адшцоіссс сіссаааїсі сашіддааа ідіддісссс доіднодаа 4380 дюдадссіа афдададчат шоадаїсої дддддаддаа сссссаїдаа адосідагд 4440 ссаїссцоі даїаадасі адайсіссс істаюайй сссідаадо сідоцаца 4500 аааадасдсії ддіассіссс ісісіїсісї спдснсїйї сісндссаї аідаїадаїє 4560
Істдсасаїд іаддсісссс йсассійсі дссаїсадда даадсадсн аадоссосіса 4620 7 ссадаадсад адсіддідс саїдсісії ддадаодсцо9 сададссаїд адсідааїаа 4680 аїсссіше сПагааай асссасснс аддіайнссі Нагаіадса асасаааадда 4740 асіаадасад щдасссюдас ісйсісісї сшаадааа йпоісш дсісаснад 4800 їсаїсссне сдссідсай юіададсаї сідда(ддда дашсіаса ассдісасіс 4860
Ідасснсс садсаддссі дідісаїасо їасіаідздіс іссасааїас адсодадата 4920 7 Істдадассс адададоуна адідаснос ісаїддссас асаассадіа ааїайадад 4980 сіддаайса ддіссасдді Чосіддсіс сааадссаїд адішісссісадшан 5040
Зо сідандд9о9 садададодад дададоссі Пддосадда ссодссасо9до їаассаддсс 5100 саїадададс ддсюсада іасададоаа аассісцої сдадідсддс ссаїдднос 5160 саншосс Засіддсас ашдаааді днаїаїаас їаідааїйа агааїадйд 5220 7 дссіаїадс д«шшааї Посішо9од діссосай доїааснсі Наїсасна 5280 сіасасісід Подідссісї Шонаїаа йсіаашо іаадіаддда дадатааад 5340
Тасасаїадд яшосідад Шейссас дісаїсащі іссісспудс асддддссад 5400 даїссдюда досідсссду сассіасодід діддідсіда аддаддадас ссассосісд 5460 садісададс дсасідсссуд ссдссюдсад дсссаадсід сссдсс9доадо аїассісасс 5520 7 аадаїссідс ащіснсса ісасснсії ссіддснсс доюдаадаї дадіддсдас 5580 сідсюдадс ддідадсса сссшсіда даагддсасі Іссідаїадо осіддассас 5640 двсаїаїаса сіддддасід дсісадіад дсстанодсі дааааїсада аддддасадс 5700 аадіащіа! дадсасна ндодіасса адсасадіаа ссасіддсн ісідіаїдда 5760 ацйсссщшШа адссіддсса щдссссацдія діащдіссаї снисашода ааднйсадад 5820 7 дддассасас адасадсіад доадіаддасс юдаїсааас ісадідаїсі дссідссадс 5880 санснаїд ссааїдсаїс дсіассіаї ддааассій ададдасаадо сссідддаїд 5940 60 нпсааюдад ссідадісаї Шаїааааа аодсаїдасіс ааддаїсіас аашсшо 6000 аддсідсідс їаїсададіа аадасссіас Шаддасад ддіддсссіс сісссіссід 6060 дащісасаї стдаюда даддсадааа ддддасіюда їайсіссіс асссіддссс 6120 ? Іааіосіїса ааіснаааа ааааассно ПУНШОс Псідсссса ссісіадсс 6180 сассісцші ссіддссюі сасідага дасдсаїдіді сашісаса сідайсісс 6240 асаюдсада чоадідсцй садссіссід садасадіда ддсссадоді спосссаад 6300 дісасасадс ашіааюдда садддісада дісдздасії дддісісста дсідсасідї 6360 асідсідсіс сасддунаа іІсадсісадс аїсссадїддс Юаасадсда ссісаїасса 6420 7 аддссідідд дассаюдаса ддданодаїа ддаїсссідс снаддаасс сдіадістаа 6480 діададдада сідасаадіс ааідсснсс аїсадісідс їсаасасаса Шассаадс 6540 дсестасюіо ідсідсадад дсдаадащда сасадсссад оссПісссі сдадсцаса 6600 дисадаадо ададасідаї садідассодс садссадіас адсідасіа! дддасааці 6660 дсісадсадї ддддсдадас даадааддіа сссдіаїадс ассададас аддсасаадс 6720 7 сссасаддсс адддсадсід сісададдад адіаддссаа дсадаадсса адсддааадс 6780 дсадосаї! дссандад ассюдасії сааасіддос аїссіассад ссіддашаЯ 6840
Зо адісссассс адсссснаї їадпдщша асссідддса аашюссиса ссісісїдад 6900 ссісайнссс сіаїсідіаа ассаднаїа аїааїдддаа сайсаша аддасіаааї 6960 чаданоюа асдсайсадс адашдсіадод іаїадааасі сдссааадід ддадсадунй 7020 7 аадаадссіс ддададаїасс ааддсаїсса дддасіадії аїддсаддаа осіднасса 7080 снададієсі аадддіаадд ададдоаааїа дішсссіс Ідсссаана дадсідаідд 7140 саюдаддад адасдсссо ддодацдіса сстададії сассдсідсс аїдсосадоад 7200 адісаддадао їадддаддда дідддодсада їдсасадші шаншо ШШЩоШшИ 07260 щадайсід ндсссаддс ддадідсад даїоссаїд ісадсісасі дсаассісід 7320 7 ссісссодаої Ісаадсааїй сісаїдссіс адссіссіда діадсіддда сіасадоаіді 7380 дюссассаї дсссадсіаа ИШщІай Шаагадад аддадшс ассанод 7440 ссадасідаї сісдаасісі Ідассісада Юаїссссса ссісддссіс ссааадіясі 7500 дддайасад дсаюдадсса ссдсдсссад сюсадас асісндісс сісіаасісс 7560 тдсіддідсс ісссацддс дадссіааа ддадсш осаадддадсідаїдсідса 7620 7 дшосасід адсаддсщ9 адааддсідао ддаагадасі дддддасааа ссдаайдсс 7680 аддсідна ідісаїдаї! їІадосаїаді діссаддасс юдадсіїсас іссоідієса 7740 60 Іссідсссад адсснНадса садссіддсі сссадасааяд аїідісаадіс садааїссі 7800 ссіаааадда аїссшо сіаддссн9 Нносадоддаї ашдададідсіадосіссса 7860 дссідаїсаа дадюадаа аасісаддсі ссіадісіді ссіссдддас ассаддадчод 7920 ? адісідссду дасаадаща дадасдсід дасідддаа (ддодасадо дідаїсадчоа 7980
Іадассада сідідасідчї даШосідсі діссадаїд9 спаадсада аїсссссаас 8040 сісісіддсі Ісідсаддсс сідааднос сссащісда сіасаїсдад даддасіссї 8100 сідіснсдс ссададсаїс ссаддаасс юдадсдааї їасіссідса содіассддоа 8160 сддаюдаага ссадсссссс адіаадассс сссаїсідід сосідсссосіїсасассіда 8220 7 дсідааїсса Шосісідс ІстддсенО ссісссідсс адідашсс асійсйодду 8280 ддасщоо асісадсасс іссасідасс ссішнне щісссаїсс ссаассссід 8340 садсссссас Ідссідссії ссідіадсіс сасааацрса ааадіснодс спаааюаї 8400 ссісішесс їссцдісіс НаїшШесі сісісісса Шодаацо сссадсаддс 8460 дсаснасс Падааддад донсаїсід адаїдасіс іассіаддудс сссіссссад 8520 7 дссісіаїаа сісссадідс ссюсадасі ддассадасс ссцааіддо асадасасаа 8580 сссддасідад даїдссссід ссіадснсс ІДІшШосід сісісссідс сіссадсісї 8640
Зо ашдасій сіддаїсісс сідсаїдасс сасщшаїді снсссісіа ддссшосі 8700 їссасідне ссісідссід ддідоссід асіуюдаад ддаддаадда даадіадсса 8760
Іддаааасад ісюсайсі адсадддссі юсадащдос аанйссідс аддіддсаа:! 8820 7 Ісадісаддо аадасісіад аїдсассідд ссюаддада ддаюдааздод нсіадідо 8880 асщіонаа з9уждадоаю сссаддиї дададісідса дсісадіоса дадасаає 8940 аашоадща діссдідсаа саддіосса ддасосадад спододіда асісадсійс 9000 сассссНас сдайнсісдї аддадчісно99 даадссасії суйсіаца дісцдісй 9060
Існдісії аааадододса саїаасссід ісссідіссі Іісісасадді їдсідщада 9120 7 сіссадщад Ноаадаа гдсадаюсі Шоддаааі ааааонодад досіїсідід 9180 щасщшоса їасідіаюа ссНосаїаї дісідасно сідссанодс аасадаїсад 9240 аасщоаюада саддадоаща адагадоади Фідс99999 асаїссісід дсааддатда 9300 садсадсада адсдададос січоцподіс ашіогосід ассідассід ддсадссіді 9360 ддссадддаад аддасадсіс сістіадда ддадссідії ссшссаас саддідадас 9420 7 сіснещіо дайссідда дсоссссідса сіссасано дсодссісадоу дассісссдд 9480 адсаддсіаа Іаіїсададас дададодас асіддсадад ддісасадад дссссадісс 9540 60 аддсадаада ссаадаадаї сндсссссі ааднадні ссіадсасід сідідасааа 9600 сіассасссс спдноддаа саааноаїй сісідсадіа стддадосса даадссідаа 9660 їсадідідо саддассасо йсісссс9д9у дадсіссадд дадаадсіс існдісісс 9720 ? Істдщіссс аасадсддса дсасасссаї сссадссісі діснсасас адссісісї 9780 дідїсісісі ссіснеаї! дісісаїаад дасасісдії анпддашо ддоссаасід 9840 даїсаїссад дащдаїсіса 4оддадаас сдіаассаса ісідсаадда сссншсс 9900 ааагааддіє асадссасад дсддідсдда Каадащшія адідіасссі Пддсадсса 9960 ссайсссіс сісіссснЯ ддссадаадс адасоїддда сссщшШесіс сссаїаадаї 10020 7 дсссаддзаї ідісссссіс сссаснсосс ссдавдіадісї дїдддаааід дсаддаайю 10080 саддсадчо9дао щідааассс сісіддаді сасаїсаадо дсідосідо аддаїдіссі 10140 ссіддаасю Посодсіддс ададсадо сідасдддс ссадсадсад ссіснсанй 10200 сададдадао ссасадасаї дддсссідда дсідоасідсс дсссісааас ссадасісїд 10260 сасіснаас ідідідассс іІдсасасаїс асісасссіс ісідаїссіс адоайссіад 10320 7 онНссісідс аааадсдада даагацдіаад ссісдсісю доддасіяНнаддадодоана 10380 аадаоднаї (дсіаїадса юсайшсіс ідісаддіа! щдадідадаї дсідідаш 4 шщ 10440
Зо тТадсссідса НШеШІ снНассанс аасааіаасд іІсндадсас ссасіаїдід 10500 ссаддсассо їайадддс дадаайаса ааддідаа ааадвдчасоі ддісіснс 10560 сссаасадід іаїссадаад ацааїссаї іссцаааса ааїідсіаїсуд асасаааца 10620 7 днссодаїа ддсідададс ісідааддад (дсаддсаас шідадссід іаїссдоас 10680 адааддаїса ддааадасії ссіддаддаа дсосідйсс адссаадасс сасдадодадса 10740
Нпанаасса ддссааддда асадідієса адсададдаа Юаасаюда сідааасідї 10800 дадасаддад даадіюіадс сідіасадаа дддасідадао сіддідадас садсадддсс 10860 адідассії ссадддсада ідааадда адаасісддс сасадісєщда дсісісадда 10920 7 сдсаюасад досідссідд щададсіаа юасдсісссі дсісіюдадо адсасдса 10980 ддасюдасі сссассідсс ададдссдса дадсцсід іассаассіа дадосіддаа 11040 дадассасіс сааддссісії Нудссссіда дзадідаіддс Шсндад дссассійдс 11100 сасасіцдіса сасддаасіа дсадссісід ссісасссад ддашодад даїададада 11160 доссіаддаа дддссссада дасссідіої ссідіссдад сідааасссі Нссасідда 11220 7 аддаадссса аддаййсс ідддааасі Подсна сШессісс адсідіадад 11280 дссащаїда дасідідадс ссада99а сосіссаддс Пасадссіс ісіссіддса 11340 бо дмїснНасс аададсідсс ссісдссад дсссдссідс ссісідсідуд ссаїснос 11400 адссіссюда сссідіссса дсаддададі дсодсіддідї садсдддсад даасідссід 11460 ташадаад Ннаїдадсі дсдсіддоадс сасассссад дсссаддодаї дідассісас 11520 ? адіддісаса ісаїсноса дсддасссса адіасадсіс сіддадсада ддіддіссс 11580 аадсасадді дддассадаа аддайцоїса ссідддсіаа сісадсідсу дссісаднс 11640 ссіссісаса сасдасдадс адсаїддасі ддааїссідс ссадсаддсес Шодоснда 11700 тдгосайної діддснаї іссадаїдда даадсадсії сідідсідіс Псіадада 11760 дссщіаїсс ссіддасіді сідссааші аїссадної ассдісадсс юдаадсісї 11820 7 дадададаас сндадсідс Пссіаадса ссщдіаїссс сідіадссад сісддддссі 11880 сідстаддад садассдадс агддссіаїд ддссіддсас саїсіддссі сідсссассі 11940 тдсідоссії дісаздіціс гдссссіссу асанссаїа дсссадіїса аїаїстадід 12000 онссістад ддідассадс асссщшоаї сіссасаїді сісададісу дадсісасад 12060 сдсісісаас їасссснсос садідсадса ссдддсасої ддіадагсс іасідадад 12120 7 Щаааодсісс іаасасасіс ддададсаад дасісідссі саїсссдсад ссідададда 12180 саддсадасі дссдаддасс дсссадсаї дсіасадаад їіаассдааді дсдсаддас 12240
Зо асюдаїсаді ддадсодіссі дсідадасід даддссаїад дасаддосода агадіаїсід 12300 тдсадосідд ддасісасад псодасідд дсссадсссї асідссасад дода 12360 ддаддасоїа ддасюддад сідасснос сідааанад іододаїсі сададсадсс 12420 7 асдаайнодс сщіадідо дсіаааїаді ддсоссссаса даїасасаса сссадасада 12480 дссідщдадс сддассна!ї пддадаааа адіссноїа даїдіаана адсаїсісаа 12540 даюдасаїса ісідданаї дсддіддасі діаадієсду щащідісї Наадсда 12600 ааддсддада дадашодаяд асасасадда ддоадссасії ддадасадад дсададчайо 12660 дадааа!цід ассасаадсс адддадсаїс адсадсіасс адаадссдда адасдщюдадяа 12720 7 саддайсіс ссіддадссі Ісандсіда чісюддаа! нойасіда адссаїаада 12780 адсдасдаса сісссідадс сісссдіасі Ідсісассід Іссідада!й адааїсісїа 12840 сіссдсадса їашодада аїсасідсся дддасасада доїдсіднсе адайадсасі 12900
Іїсадаадасі саддадассс юадасадда асадайодаї дасадссса даддоасіасс 12960 аїсідднес ассідаддсс сідснсїсс щдасідсадоу данссаддаа ссаддссай 13020 7 Іссдсідчоса саддасісії стадсадсаа ссідссіаад іІсйссн9 дссідасіда 13080 даднсіда дасссдсасі ддадасададо дсноснс снпдсНосс НоНосісс 13140 бо сессссдісіс сдсссадідда дсіддассід ссідсаїсі дідадсісіс сстасшсії 13200 ссіасасссс ааїсщшцаіс сідсасаддс аасісссіса дідадісісі дсадсншй 13260 ассссадідс сддсіїсі9 дадааїссаа асідаїссаа Паддіаїаа одіадусісї 13320 ? сдоащюасіаї Шсісідад дссаїдасіс дідїдадодсу даадсадссс сідідадссс 13380 псдаїадс пощдаасдвід садаашсії ддассіддад їісаддадодсс садасасаса 13440
Іссідіссда осідсадсії ссідісісіа аааїдадссу ассадсодсад дсадссадас 13500 аїсасіона нешдаді сшааагса Носій сісдсадасі сддідадсід 13560
Щдаааадсіа іІдаїаддддс ШаїщШас асіаїдаїйаї ташсйцда асансаїаї 13620 7 тапоцода їандаїай ааіаїдааду адсаддаїда спдадіссі Іссіддсаді 13680 адсайдсса дсюаїдасс Поддасадії аїсідссссс іІстадассіс ссшсснЯ 13740 їстаюаааї агадаагадад аїсіадсаї сдаддані Шодадай сааїдадіцда 13800 адаїашаа даїдсшса ссадідссід додаїдіасіс сасадшсі дідіїднНаас 13860 тТасаадуцу аснсаїдсі сайсссісс ісісссасаа аїідісассії ддааадаадд 13920 7 аддсадссід дчюдадяооі аїсіссіада сассадсаїа сададідасс ассдддаааї 13980 сдаддасада дісадаїса ссдасіїсда дадіаїдссс даддаддаса ддасссдсії 14040
Зо ссасадасад діаадсасд9 сссісідчдіяд ддаддасідс сісідссосаї аїссссаїюс 14100 юдаачаю9дао юдадасісс сдіссаадад юПосадсі оіасідсідд дсіасадіюєс 14160 ссадсщіса сідіссссіс ссідссаїса опоїдддаа додіднсаї ссаїссадсос 14220 7 аснасідаї нопао9да дюадаададі сшсна ідаїссної зснодсідад 14280 саддссадса адідідасад ссаюдсасс сассіддсад додідаїсад сддссдддаї 14340 дссдосаїща ссаадддсдс сддссідсої адссідсоса ідсісаасід ссаадддаад 14400 ддсасодіса дсддсасссі саїадаїцдад щдаїддсссс адасадсосі доісісісіс 14460 саїсіддасс юдссіддда ачіддснда дсіддассса дадададсіа дісіссіаас 14520 7 саадаадсі дддсадссі сідссдсада дссададаас сададідсса аадсіддсад 14580 дддіссссаді дассасдаді дсададаад ааасссаддс сссаададод Насосаддаї 14640 адсссаадда дідсадасії дасссіддді садідассії Іссасаанс сасасідсіс 14700 сссішсаа ассюдідас аїсшадщі сода! оНаїсійса аїіддадод 14760 асісдадою аїсіаадсаа асисісіа Існсідсії дсаїасійсі дадассадад 14820 7 дасісасна сідсаїдас ддсссідса ддїісасасід дссадасада дідаїдад 14880 даасюдсад аддасіції сіадасіаїд асісідша діссаїсідуд сддссссссі 14940 60 дюаацдіссс дсдадаасі аддасіссдд дддссідіда асададаада дададодідс 15000
ІстсссНас даснссіс сідіддссас Ідадсааододс сісідіасаа саїдсссідд 15060 дусюдссії дссаїадсід сідаасацдії даїдааасса діссададад чададдідас 15120 ? дсссаддаї сасасадсіс аадсідающюа щдісасідда аааддюдсса дсісідддса 15180 дсадсндас йссасідса ддссссаддс сссадддіса аасасіддсі сіддадссад 15240 сддааодсадс ссаїдддієс дшдааадду стаддадодс ссаддавдісі Ісссідідіє 15300 їдсссідада сШссіаса дадіасадаої шодаїщіс адішааад дсаадааїса 15360 аїаассіїсд дссссаїсад даюдассссії дідссідісс сассссщша йдасідасс 15420 7 Ісддсісаді саддссадії сстідааодіє адідідіддаа ддддадосід ПсшШссса 15480 даааддссії ссссаддссі ддідсісда ссісюдадо аснссідда даадієссії 15540 сшдасаїс ссадісадід тазддоааадс сснасідса Ідассіддса сддддсадад 15600 дсісаасадї сасіасідсс йссіїддсу сіюссащцшс сіссісюіа адсаддідаї 15660 тдщідісда дісюдадсас асадаїаадс асасадсадад дснааїаа сіадсадсід 15720 7 саддсіддаї дідаїаосіс асдссідіаа Ісссадсасі пдддадодсс даддюадса 15780 даїсассюда донаддаді Іісдадассад ссіддссаас адідааас сссаїсіста 15840
Зо сіаааааїас ааааайадс саддсдщаї датддаюсс шіаайсса дсіасндад 15900 ддсюдадоса ддадааїсас Пдаасссад дзадаюдадао Посадідад ссдадайоді 15960 дссасідсаа Іссаассідд дідасасадс аадасіссаї сісаааааа ааіїаааїааа 16020 7 Тасаїаасса дсадсідіаа ашіддсщі йсйсас сіссасасіс адідссасіс 16080 соасісссіс сіссдідаю дадодіссі сасіадсіді сісіаддад дадсаїддсі 16140 дюадайсс адсіссаїсс Пддссасад сіссіддада саїсісадад ассаддаїсї 16200 ддааддсісс сасассссаї Ндасадада адааасіцдіє адіссадді ссссйдсас 16260 аїсадддсса даадсідадії аддсісссад іІсіссадасс асідддссад адсісасадд 16320 7 сіддсааадд днадаасід Насіддща сіддащида ідосісасас дідіааіїсії 16380 адсасшод дадодсідадд сіддсадаїс асдаддісад дадаїсдада ссаїссідаї 16440 дааассссдї сісіасіааа асіасааааа анадссада щідагюосо9 доадоссідіа 16500 диссадсіа сісаддаддс Фаддсадда дааддодсоїд аасссаддад дсддаяснд 16560 садщюацвдісд адаїсісдсс асідсасісс адссідддса адададсдад асіссдісіс 16620 7 аааааааааа аааааааааа дадсщісас їддідасаді адсащдадої адаїсадді 16680 сіасассааа аїддддда!йу іадідссасі дадассадад ддаассасас ссісааадаї 16740 бо ддчааоднаї даїа(ддаодд9 даїссіюдос діддавісії Паанснс адасааюсі 16800 дддадсадсі дісссіднй саїадададі ддодісасас адсіддідадіддосадсса 16860 адасісідії сааашоїо ддонсаас аспдіддсс асддіддадао доасаїсідад 16920 ? ссаддссіса дададіддса ддаадаадії дааїддоадса дадсосссії сісайссіс 16980 щадасісаї ссісісоддід ссіссашс сіддааад9д9д агїааїаадді тайдщадоа 17040 аїссссщад йсаїазай садасасна дадссаддса сасадааддо ссададісда 17100 сіадшаоаї дсщдадаїа апдсіаайа іспссадії істандаїс аадднпосудс 17160 ададаадсад адссадіада аїдіагаа іаададніс ааддаайцод сісаїдідас 17220 7 ссідддоадсі ддсаадієід аааїіссасад ддсадоассад дсаайнссід садаашда 17280 дносадіа Наадіссіа аддсаддссі ддадіадаа! Ісснснос сюддаддсес 17340 ісадідіції сісїідсаддс сисаасіда Падаїдада сссасссасо Пасддачадч 17400 їаассідссі їасісадісї ссдашаа аюдцйацдіса саїсіааааа діайнсудс 17460 адсадсац ссасіддсії сщассааас аїсаддісас саадіїдаїс сссаааана 17520 7 ассаїсасіс щідссідїа адададдддс щФадаа99до даасаднсі ссссаддада 17580 щассіадаї Понссісс саддссідда дШансодо аааадссадс їддіссадсс 17640
Зо соащадосса сідднаюс юдсідссссі даса9д91999 їасадссдод існсаасояас 17700 сдссідссад сдссіддсда ддасіддаві соїдсіддіс ассдсідссу дсаассся 17760 ддасдаїдсс Ідссісіасі ссссадссіс ддсісссдад аіадаїсід аадсідсідс 17820 7 сссаадасд9 ддадсдаада дсаддсддас сісдідодсі Іісндсадса сойссідда 17880 ддсюдаассс Нсддсій ддааддацдіс дісададссс ссссдссаїд сдададосід 17940 ддчаддаа!їд одссісдадсс іссаїсаїсс сададісіда асадсадіда ссссдссасуд 18000 сссссасдіа дсддсдссса сдаадссасд сссссасасс ссдіссідоас сасісісссії 18060 спдацдадіс іссіддіадс сдсссссісс ссаїсісссі ссссаддссс їдсдіссісї 18120 7 дсссааїавді спадддссс дсссааїай спадддссс дсссааїаді спадассосі 18180 ссссасіаїс садаїсссіс сдсадсідса Ідасідасса спдадсдаяд осіаашціда 18240 адддаасад Кдадддсіс адассісасс сдадддасаї ссадададід дссдсадда 18300 ссдідсадід (ддсідсс9ду дасасадаса сддадссісд дсссідадаа дсідддадас 18360 адідассдіс ссіссдіда ссассасісс іссадідіса ддісасідса оддіаїстадд 18420 7 ддададааїс нойссасі Іісаадісідд аасисааді сідідідіді дсдсдсдсдс 18480 анашад9ід дадайосодо адсадаадса їассідасад сдаїаассса даїссісссї 18540 бо доссісддад дсійсссща садсссаай іаааддсаїс аадсааасаа адсссаасас 18600 аісісідссі їдсссісіса дісісссссс діюддсаснца дадссассід аїасассдад 18660 тааШоесіа Ісісссісас їІадаащіаа асіссасадд ддсаноддода адсідссід 18720 ? дсіадаїад ддасададдд дадсассадоу дсддддасада ддїдссадад Нсідссідд 18780 ддадісадаї Шсснада аддддасай (дааїдддас ссааасадаої діаїадсаді 18840 днсадссс адсіддсаад дссісадіїї дсісідсаа ссссісісії ддусіссш 18900 сідідссасс їассіссіса ссшссадао іІсаїсасаді ддоадссасс ааїдсссадда 18960 ассадссдді дасссіддда асшодода ссаасшоао ссосідідід дассісша 19020 7 ссссадддда додасаїсай даїоссісса дсдасідсад сассідсн дідісасдда 19080 дюдадасаїс дсаддсідсі дсссасоща сіддіаацдціє ассассссас ідсснпддос 19140 ассдщагїдс їаасадсссі Надсдаїса дадісідїдс саддассісс адідссадас 19200
Істоюсадао дддассадаєд аїдадасада ссюдаїдаю ссисадда сасісадісєї 19260 дащдадддад асдадідсас адідддааса сдадуонада одсідіанад адддадссса 19320 7 даддаддсас сідсссадсс сдададісад адаадодсійс Ппддасаада дасашодаї 19380 сіддадсцно аддащюдааї аддадіссас сіддссдаїа адасадсаас їассааддсі 19440
Зо тададашію асодааддсі діснассіс асіюїдідад ддасюсадо сдудснассі 19500
Істадаадад адснодіої сісїдащіюд юсасоідї шаїаоіа дос 19560 дііосасі ддсаддадіс сссідсіддоа дсаддаддоді саддссдіса ссаїсшса 19620 7 ссайсассс сідїассаду сайдсадсс ащдаїйосісдї сідссдадсс ддадсісасі 19680 сіддссдавді даддсадаяд асідаїссас Нсісідсса аадайдісаї сааїдаддеос 19740 дансссід аддассадсу даїасідасс сссаассіда ддссдсссі дссссссадс 19800 асссасаддо саддіаадса ддасддсада аіддосдада ссадасідд9у дспоадаадоа 19860
Істшідас сіїдасацдіс ісіссссісії сосійдісід щіааддадоу аїдасассас 19920 7 снаааадду апааадад аадададсіс дааададсі Посааан сайаасаї 19980 дишаїад адасадіїда діашнйсії Іаадсссісс ісісіссіас сааасіаа 20040 адайшної ддаддісссс ісасісссад сасссссісс Ісаїсссадо сасіишос 20100 адонддсад сідіоса даасіціюд дісадсасас іІсдодіссіа сасддаддс 20160 сасадссдіа дсссосідса сссаддащюа даадсідсід адсідсісса дшсіссад 20220 7 дадідддаад сдасоадоадсо адсодсаїсда ддащддсіасс ссісснсді аідідідіЧді 20280 ака авіа аю ддиіда оідсідадсс сідадддасс 20340 бо сдсадсаадс сссіссаїсс Ісдасасісс адсіснсю іаадснаса ддосіддсса 20400 дадсаддаді дадосасісс іІсаїсісасо сідсі99999 ссодсіддада дадссасаді 20460 дадааддай іссіададдс їдсаддасаяд дсіддаща ашісааю даюсіддаї 20520 ? дддідісадс ддадодіса ддодаїсідсі асісіддасі садссаїсісіаддссоснс 20580 їсасісадаї дсіссаїдді Ісддададсі дадаааїсіс ааассадсаа ааааддадаа 20640 пдашіда дсіаса9додо їіадідсасад аїдссаїсід дісдсадсаї Шоддюдаа 20700 ддасадідсс садісаддад адідаддадо додсадасай їсіддссідо дадагдіді 20760 снаащшсії дідщдададчо сададідааї вддааюдадс ссодсіддаїс спдсшщод 20820 7 ссіспддаї Поссщіаї сіссайно ааассасісї даїдшодаа даасішда 20880 діайсадад сідсссайцо дсадаасаді стасшод9 саддадсдад сіссцдієс 20940 ссадаадасі адддасадад ісідасіддс сссіддіадоу дасасідаса адддідсня 21000 адндаїссі дістадісєсс Шсісідії Псааадссс айсіаааоас адайссіаї 21060 псдісШ дасісісадд сссаада9ддо саадсдддіс юссододссс асаасдсш 21120 7 щададдад адідісіасд ссайдссад аїдсідссід сіассссадд ісаасідсад 21180 сдіссасаса асіссассад сіддддссад сададдасс сдідіссасі дссаїсадса 21240
Зо ддодссасадїс сісасаддіа ддадасіддо ссідсссідд дащдаддада дісссшс 21300
Ісснаюдса сссасідссс Ісдадоасно діссісаїда діоїдаїсса дадасідда 21360 асссдасіїї ссайссаїа сісідднсі дісасісса їдссснда сссідддсад 21420 7 дюасснас сісдісіс адснссісс Іссаїаадад ддааааадаї аїсассідсс 21480 їсанойії дсдаддадаї адддсасіда ссіддадсаї ддсадаїдсі пдссіааду 21540 даїсацдії саддададдс адсіссадад ададдасссс ддсідддосі даааддачад 21600 садассісдд Шдааше асісідссас Ісдаїадсіс ідїдассіда дсааоцасі 21660
Іаасадїсісї діададдаа адащодаї сіаадсасії адсіаавс нподасааа 21720 7 Тадайсіад сіаїсонас їапйацоіс аїсассіції дсшааааї ссадісісід 21780 діаїаддсаа сіандаїад дсіасссіді дісдааааса щіссаддса ддіадсадда 21840 адісасадаї ддодасісії ддддсаїсаа дддсіддсдс сссаадасід адсіднсд 21900 анаадідда асадададао ісідадаада садіодадсі ссадссідда аїгаададдсі 21960 сададідаї ісісдісіда осаїдісєсад дддадссасі даддашода даасаддаад 22020 7 дюдадддщда даассіаасі сідддсасад саддсідодса діддаащюао ашнсадда 22080 аадащадсяа їадісадаю дсюдідссс Пдіссаддд дчададодсісс аїссддієсд 22140 бо дддаїссідд спддадода адіссдссаї дсідіааїса сасіссссії їіддаааідсі 22200 садссдаїда асісасаддс асаїцдісаді Ндаадісаї ддааістас ісіаїдаддсе 22260 асассісааа дадссссаїйї носадсіаа дддаасідса ддсіддасаї дсідадідас 22320 ? їдсссдадс ссносаїсі аддасаїгада даащдсіавді аассасдасс сіассаїн 22380 сададсасаї дссаддсісс аїдсіддсос йсасасоїіод ісаїснсас адідісссід 22440 щавдіадаю садшсісі йссаїсна сааадацдіа аасададссі садідіадсі 22500 дацдіаагаас їаїшсодаї йснадсса адсдідіді сідасіссіа адсссадда 22560 ддоасаїсссс аддіддісса дасадасссс адснНассаї дааснсю ссідсідоасі 22620 7 дсаюдодад Шодддодаа дшоадсаї сісаддссаї ададссссід сисасідіє 22680 їссаїсісід даїддадада даній ссюдадааас іаадасісад дпдаадодс 22740
Ісіїсссаїду дсасасадсі ддісаддавді ддадндада асасаддаді ссідаїдсіс 22800 аддссадсаї сіснаїсії сшнададд Шсюдаї Іссіадсісс їдссісасас 22860
Шааадада чааддісіда дюдадаюдао сасіюдадас ддадсансс адсацшісас 22920 7 тїаїсюадсі ддсснеосіс дасссададс юсасдсіссс асідддаддаі ддаддассі 22980 ддсасссаса адссоссіюдії дсідаддсса сдаддісадс ссаассадія іддодссас о 23040
Зо адддадодсса дсаїссасос Несідсідс саїдссссад дістддааю сааадісаад 23100 дадсаюддаа іІсссддсссс іІсаддадсад дідаддадос сідідаддас чадідодідя 23160 ддюссаїа дащасатща дісісіссід їдсадсні сіддоісаді Наїдссасс 23220 7 ассаїассаос саїдсаїсад даїддсодай юссдадіад аїдсідідда садснссЯс 23280 сандщідо асадшющшіо їашіаїсю ідіддосід адісізннідсннЯїс 23340 садаїсадіа аддшойцо ссдадіасс ссасіссасі даідіадаа шіосайааа 23400 щшоссаїаа адаааіасаа іагдсадса Шайдай даїсіайі Шсіаадаї 23460 ддааїснос їаднаїсс аддсіддісї сааайссід ддсісаадсо аїссісіддас 23520 7 сісадссісс ссааадно дданасадо саїдадссас дсассідас сісісідаїс 23580 ташаасаа ассідсідду аддісісад даїсаддадс адсасіддас шідаддаса 23640 сададсісас Ісадссаїда сссададдда аідссідадс дсашссда аданонцад 23700 садассадс ааддсаадаа ааддсссідс ддадайадс дадасасодід ссаадсссід 23760 даашідада одссаддссії сіадааассі ддашіодас аїдассааса дносісдд 23820 7 аасісіссії Шаааадсс аддддадсі Ісйсааадд садсссіаад дадіссодсіс 23880
Нааадаас ісадасісду Шааааїд саадісідід Ноайсідо ісддайді 23940 бо дсанссісс аїадсаааад асадідної Існддаїсс асшсссід доїдсасіда 24000 ддасюсдад дносада сісйссо9до сасіддддад ддаїасадоасіддасадаса 24060 тднойсіс ссіссіюддад саїсіднії адтдддддад дасадаааас ааассадіаа 24120 ? ацйасададі асідаааада (дсодаїдчдад аааасіаїад сааддаадод аадодіда 24180 дддадаацдісє аддадададіс пдсідадаа чаюдадоаа адддссаїс аддсададаа 24240 тдіщіссад дсададсааа ддссссддаа юддддаюсо сссдддадіа ссаддааасс 24300 ачадаюдаа діаонасда ддіддддадаї дссісададо ддасадддсс аадісадоаю 24360 адассдадду ссасадісад дадісадсід дддссасаса дддаїссадс сіадддддад 24420 7 тдсдаїсідд ссддаїсід аассісісас шіддссіад сідсщдадсі дадаадада!ї 24480 дасаадддсс пдддсадаа дсадддадас їддадададо соддіддадодіссаддсун 24540 ддчасадодс ісадасідда дісідааддо адссідсадао ссідаїддої ддасаюдаї 24600 дддадаадда даддасддса ссаадасісод ддссссідда сададвсаді дссацаад 24660 щадаюаодода садосідідд ддссдісаді Нсадаадда адададш додсайддса 24720 7 даїаддсаї сідісідісс ссдсдссссі сааассаддс адаадсада адсісасодїд 24780 шодісаїс даїддюдсад аассдсс999 дсдададаою сддадшюода дайацідн 24840
Зо 1діцісісаа аддасіст адссадодад дасіаїсідс ссснпддссі сасадсддда 24900 тдноададод адаааюааяд шіадаюда даїсссодаос саїдсіддас ідїдсшсії 24960
Ісіссісддс Ісщдасадаої їаїсоддсс дідаддасо асіддасссі дассддсідс 25020 7 адідсссісс сюддассіс ссаїдіссід дадодссіасод сідіадасаа сасдідіою 25080 дісаддадсс дддасдісад сассасаддс адсассадса аадаадссді ддсадссуй 25140 дссаїсідсі дссададссод дсассіддію саддссіссс аддадсісса дідасадссос о 25200 саїсссадда даїдссідд чіадоадісад ддасідддос дадсшаа ааддноса 25260 аснаїсссі сссісадссс іссашюдссі адсссдаддо часддодагд снпсосассй 25320 7 ссіддаасід сіддссіддс ссідадща досадасісс Носссадаа сісасісідд 25380 адсссссіс сссіддюда дддссадда адсісссісс сісасідідуд ддасашсас 25440 сайдаааса доандадсія дсподідс їдссадсідс Ісссаасаю ссаасаїсід 25500 дадсадаас досішаїй дадсісцоі Ісдаїдссад дсайнсадіс сісасдісіс 25560 сассааддад дсаддайсі Ісссаюдаої адддчаддад дідіадодо садсададас о 25620 7 аадсаїсдіс адададсдад дідааадаї осідаосс сісаїсісса дсісасідід 25680 дддаадсссс Пдддаосісс сіпданаді ддадодсісад сіишодаї додсаїстадс 25740 бо сададасідд адаїсаасодс аісссідаїд дісаюдасі дідсснун Нссідадід 25800 ассшШасіс Ідсісіадс саддсідцідс іаасаасасс сааддаїдодс сідсадддад 25860 ссдісассіа дсасідасіс їдсадіоідс ааддідсас дсассдісіс адссаасссуд 25920 ? сіссасіасс садсадасіа сасашодса ссссідсій асададдаад саассіддаа 25980 ссададдадад саїдссідсс аадсісасас адсаддаасі дадссадааа сссаданяад 26040 дсідссісІд аадссаадсс існеНасі Нассссдса даїаасадід аддсідддаа 26100 ддддаасаса дассаддаад сісадщаєї даддюадаа сдаїдссідс адасасадаа 26160 сішесссді аїсаісіадд ссідансас щіддссща гддадаюдсі ісїаадддаї 26220 7 ддадададда дадддасаас щісссіссі Фадсассад ссссасссаа дсаадсадас 26280 ащшаїсш юддчаїсідіс сісісіюдно ссишаса дссадсції сіадассіді 26340 шщшасішО іаасндаад аїашанс даної адсайша Нааїайаді 26400 даснишаа ааіаааааса аасшцадісс щдасішос агадасіда сідссісддд 26460 щаїоссна Шаїасіад даасіддаіа адшойда діаадссадо їасндіаіїє 26520 7 пдавдіасаа діандддіа адіасдаю ашдоддаасії асісссідід ссідіссіїад 26580 даашюааа!о ааїдісйцсс їдсадсіссс сдаїдассс іддсадісаа адідссіссії 26640
Зо сспдащюас додаїдсссіа саїссіадаї дсісідної ссіаассісс сааїссссі 26700 псансш ісіссссаді іссюдсаса дддссюдсс сададіацші адаайааа 26760
Нпасаддсс ададснсї ддададсс аддсіаасді сіаддсіа! Шісаїдаї 26820 7 Наааайса даасадісіс аддісддчю сааддсіса сассідіааї ассадіасі 26880 щФададодсід аддсносаї діаддадійс аадасссідд дсаасасааа содісаїсісї 26940 асаааааааа ШІЩШааї їіадатадоюд юдіадсаса гдссідідаї сссадатасі 27000 с 27001 «2105» 1545 «2115» 3891 «212» ДНК 213» Ното зарієп5 «4005» 1545
Ппаюдадада ааддсададоа дчаданоас асасасадда ддддссасої ддадасадад бо діддадану дадааацід дссасаадсс адддаасасс адсадссасс адаадссдда 120 адасддадао саддонсії сссададссі Ісдсіосіда дістдддааі поунассда 180 адссаїаада адідддіаса сдсссідадс сісссасасі ідсісассідіссдадад 240 адааїсісіа сісідсадса їашодадо аїсасідс9дуд дадссасада доідсідне 300 60 ададосасі Іісадаадасі саддадассс їдддосадда дсаонідас дасадссоса 360 дададсідсс сісідайсс ассідадасс сідсішсс їддсідсадо доанссаддоа 420 ссаддссай іссасідоасо саддасісід сіадсадсаа ссідссідаа дісцоснші 480 ддссдасю ададшсід адассідсдс ддадсддад дідспоси сспудснсс 0540 шенссіс Ісіссссі ссаїссадса дасюдассї дссіддсаїс ідідадсісї 600
"7 сссіасще Іссіаїассс їІаассшаї ссідсаїдо99 сдасіссссс адідадісіс 660 подсадсш ассссадід ссідснсїї ддадааїсса аасідаїсса ойпадоддад 720 агааадшіа ддотадаіос ісадідасід ІШсісіда дондідасісдідідаддс 780 адаадсадіс сссдщдадсс сіссідаіаї споїддаді ддадаасосі їддассідда 840 дссаддаддс ссадасаїас аїссщіссу адсюсадсі іссідісісіаааацдадсс 900
7 ддссадсоса доддссада саїсасіцдії ансіссцй дадісшааасноної 960 сшеноса дасісддюда дсюїдааад осіаїааіад дддасшанй пасасшяЯа 1020 азасіаші Ндаасайс аїапнацної їіадатанода їансаїа ааддадсадд 1080 ащдаснодода їсснснда садіадсай дссадсюдаї ддсснддас адцассідс 1140 ссісісїадд ссісссШше сідісіаїд ааагасаца іадааіадда шіачідідї 1200
7 дадааши юдадонаа асдаддааї азашааду сдсшсасс адіддсіддчу 1260 ашіодсісід їаашсщі діднНаасіа їааддндас Шаїдсіса Нсссіссіс 1320 ісссасаааї дісассіщдд ааадасодад дсадссюадї ддаддюіаї сіссїадаса 1380 ссадсаїаса дадідассас сдддаааїсод аддасададі саддісасс дасісдада 1440 ашдідсссда ддаддас9дду асссдснсс асадасаддс садсаацдіаї дасадісад 1500
7 дсасссассі ддсаддаоадід дісадсддсс дддадссод садссаад ддідссадса 1560 дсодсадссі дсоасаїдсіс аасідссаад ддаадддсас донадсоддс асссісаїад 1620 дссюддацдії їіанпсддааа адссадсідд Іссадссюї дддодссасід дідаїосідс 1680 їдссссіддс ддащаодіас адссдсдісс Ісаасодссодс сідссадсдс сіддсдадоад 0 1740 сіддадісої дсіддісасс дсідссддса асіссдода сдагюссідс сістасіссс 1800
7 садссісадс Ісссдадада аддасаїсаї юдіоссісс адсдасідса дсассідсії 1860 діщісасад адддодасаї сасаддсідс Ідсссасодю дсіддсацо садссаїдаї 1920 осідісідсс дадссддадс Ісасссіддс сдадідаду сададасіда іссасійсіс 1980 тдссааадаї дісаїсааю аддссіддії сссідаддас садсдддіасідасссссаа 2040 ссіддідасс асссідсссс ссадсассса щдадаосадді дсадсіді Шосаддас о 2100
60 дщіодіса дсасасісду дассіасасд даддссаса одссаїсдссс дсідсдссос 2160 адаюдаддад сідсіщдадсі дсіссадий сіссаддаді дддаадсдас дддосдадсу 2220 саюддададсі дсадсіссса сідддадаїю даддассцу дсасссасаа дссдссідід 2280 сідаддссас даддісадсс саассадідс аідддссаса дддадоассад саїссасдсі 2340
Іссідсідсс аїдссссадд Ісддааїдс ааадісааду адсаїддааі сссддссосії 2400 "7 саддадсадао щдассдідас сіюдсдаддад ддасюдассс щдасіддсід садідсссіс 2460 ссідддассі сссасдіссі дадддссіас дссдіадаса асасдідідіадісаддадс 2520 сдддасдіса дсасіасаду садсассадс даададдсса дасадссді дссаїстс 2580 дссддадсс досассіддс дсаддссісс саддадсісс адідасадсс ссаїсссадда 2640 ададіцісї ддддадодіє аадаодсідду дсюдадсійї аааашдіс сдасцдієс 2700 7 сісісісадс ссіссаїддс сіддсасдад дададодда дснссдсс Шссдддас 02760 тТдсдассіа дсссідавді ддадсадссі ссідссідод аасісасіса сісідддідс 2820 сіссісссса ддюдадоїд ссаддаадсі сссісссіса сідідадоса Шсассан 2880 сааасаддіс дадсідіосі садаїдсідс садсідсісс сааціодсса адіссоюд 2940 дсадаадас ІшШанодад сісцойсс дідссадоса Псааїссіс аддісіссас 3000 7 сааддаддса ддайснсс саюдаїадо ддаддоадосо чіаддодсід садддасааа 3060 саїсоднада авддащадої дааададсі даюдсссіс аїсіссадсі аасідіддад 3120 аадссссіду ддосісссід анйааддад асНадсій сіддадоса сіадссада 3180 додсюдадас адаііоссс сідаїдчаіса садасідідс сподшсс щдадссассі 3240
Насісідсі сіаїдссадд сідідсіадс аасасссааа даідассідс ддодадссаї 3300 7 сассіаддас Ідасісддса дідідсадід дідсаїдсас ідісісадсс аасссудсісс 3360 асіасссдас адддіасаса Нсосасссс їаснсасад аддаадааас сіддаассад 3420 аддадосдід ссідссаадс Ісасасадса ддаасюдадс садааасоса дайдоддсід 3480 дсісдаадс саадссісії снцасіїсас ссддсіддос Іссісаші іасдддіаас 3540 адщдадасід ддааддддаа сасадассад даасдсісдаї дадідаїдс адаасдаюдс 3600 7 сідсадосаї ддаасінії ссоНаїсас ссадассіюда псасіддсс юдсоддадаї 3660 одсисіаадод саддвісддд ддададдодсс аасаасідіс ссіссндад сассадссос 3720 асссаадсаа дсадасаїй аїсішо9да ісідіссісі сідйудсси Шасадсса 3780 асшісіад ассідішу сішоїаас Ндаадата!ї нансідад Шідіадса 3840 пшШайаазадатдасі ІШааааїйа аааасаааса аасднадісс і 3891 60
«2105» 1546 «2115» 29001 «212» ДНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1546 асдішааа ааааасаїй їісаюдіааа! Нааааааа! Юаасайса сасааааада бо їдсссссісс сндсааааа ададіадсс сунсааааї дндааайці асасісасад 120 сааддіддс їдсадасісс аадшсюа ддаоддадаа ддіадссаду дадсаїаааа 180 дюацвісіа Істасісай! садісіаїда ддддаадодса аїдасіадаа аадсаїййяа 240 7 адддасадіа ааадіддсаї Шададда аддааодссії даддасі дідддаїдаа 300 дддааадааї аасісаддаа дадасаша дадаїаадад дзададададда даїадіддая 360 дФадащюаїйс ссідсддада ссадацйодо дсаддодаді чісаосідад'іаіаададда 420 тдаїссссіс дсссідаад чаддаадоса ддададдааа адда(одоід Ндасссада 480 аадсасної даодаддду аддссссада ададдснсі даспасссідапдсюді 540 7 ассісісадд ддадсідасі дсйащшодс щассадодої діддаоддаасссашодада 600 ададддадаа ддідасасаа Яосшщододо сааснащда даддааіааддідаддда 660
Зо Щдааадсссії дссаадіддс аддаддссса дсідддосід ссссісаїаа дадідсадід 720 дададагацдяа дададааді дасідссссі сідднссаї сідісдсада дсссадоддід 780 сцсенесі ссоссассіс ссісадааса сасссасідс аюсіддаса дсадссссосі 840 7 Іссіддуссії ддоддасаїсс аїдісссісі дідсасаддс Нсаїсайс ісідддідса 900 сддіаасдас сссдаїаддї дададдссаа ддісссааад дддадсадса дддааадна 960 дсісссаїсі айсндсіс саддддадос сшдаїдад даадсідсса ааадсасай 1020 дсаааїасаа йпссаанас аддсаасаду ааддадаасс ассісідсса ссісідісад 1080 сааассаїда дсіссіасіс дсідсда ддсоддаосіс даддаддага асісассі 1140 7 Тассісаща адісасідіс аасссасіду йПосасідіс Шаїосасі досісісідд 1200 аддадасі Пдсааасаа адддааада осаїсаасії їддасіссад сассіадай 1260 сададсаддс сашсасіс ддааїсідсі аідсаїсідс аадддаддаї! саїааайсяд 1320 сесшощшсе нессацдіаї сдасадсссі іссадааада дсаадссіса ідісаїдсса 1380 саюдіасааї сідаддссад даодсісісії Іссссіше аїссіссідс сіддіасаса 1440 7 агададиш асіддасі щіссадна ашсндаа сагодіаі ааааддааїс 1500 шосаааї! дааїсною дааадсідад сідідссіа ссаїадаай сідааїдіас 1560 бо сіазадасд ісшосааа сіаааассі дааїсщої адіагаааїс ссідааадюд 1620 садіаддсі ддасаїсааа адсаадсааї сіснсаадод адсадсіаді їддіаадаїє 1680 аддіодсада аідсаїааад дасададдсс ддаддддадіс саддсіааді Падаадасі 1740 ? дссадонНаа ддссадюда аадаансод ддосадсда ддадіссаса діаддайцча 1800 нсадаацдіс ісасіддіса дясаддадаса ададдассс аддааасасі даааадяаюа 1860 дсссдодсада аспддацдіє юдсаїссса сдсадоддіда дзадосдоддад аддаддадсс 1920 ссіаддасас сддссідссі Іссадсссад Наадаша ддадчннії спсссісід 1980 содсдіааїсі дасдсіді ддададдадсод аддссдааас сідаїссісс адіссдддад 2040 7 пссонааї дшаасад агадда!сої ссдаддаоадс ісюдвюдсо їдаїсюдсодс 2100 дссссаддсо Ісаадсассс асасссіада аддшссос адсдасодісд адасосісаї 2160 донасаддс дддсдссдсс дисадіїса дддісдадс сіддаддадчі дадссаддса 2220 дюадасідд сісддасоада ссдадасосо Ісонодсадс адсддсіссс адсісссадс 2280 саддайссд сдсдссссії сасоасосссі дсіссідаас йсадсіссі дсасадіосі 2340 7 ссссассдса адасісаадду сдссоассодас діддассдса сасодссісіаддісіссіс 2400 дссаддасад саассісісс ссіддсссіс аїдддсассо Ісадсіссад адсодіссідд 2460
Зо дассдсідс сасідсідсі дсідсідсід сідсіссіду дісссдсдда соасссуюсЯя 2520 саддаддасд аддасоддсда сіасдаддад сіддідсіад сснпосайс сдаддаддас 2580 дУссідассо аадсасссда дсасддаасс асадссассі Іссассдсід сассаадатю 2640 7 сдддаюіадо дадададодс сдддасдаас ссадсадссодо дасадідсодо дсішсс 2700
Ісїсддассі садшсссс ссаїщдіаада чаддаадідао адідсаддіс дссдаддосі 2760 спсдсноа сасодаїсно дддасідсад дсаадасоадс дадодаддас додіадідая 2820 дадсасдаю дададсоао99ао асддссддсі стддодас нпосідоддос дідсоддсіс 2880 одсіансаді дддааоддіїс дсддданда дадасссдда ддссдаддаа ддодсдадсад 2940 7 адсасідсса ддаїаїссід сссадаше ссадшсеїу ссісдосдсу дсасаддіда /-З000 дюааддаді дааїдссідд аасдїасідао даасідсасс аддсасадад ааадсддасі 3060 тдссанаїа діддчнося айдощша9 даааасаад дсадсддадча діддададсс 3120
Іддададаад дсссіасссу адасаддддс ддадідодаа ддасоддсада осідддадс 3180 асдаддсаа! ЯсШаїда сасадаасіс аїдсісіаді анссаїсід Шсадссда 3240 7 адаааадаас садсідаадд дасаддддад ааддддсдда додіайсісудадасссаця 3300 дсдїіссша ддасісаддс ададаадддс сспндаїосі сіддадссод ададоадсу 3360 60 ссіддіасід ддассссода дсюдадсссу дсодссісадс ссассідосі дісідссдас 3420 соащіодс9дад дсдадшос іІсаасаасіс Ідссадснсе дасссісаяд осідідддаа 3480 дснсносс дддасдадас сасіадсій Нсіаадіаї їассадссса ддасндасі 3540 і чадайсідії дісссссадс Подавдісад аодадії дааіснодос Посісісас 3600 таасідідаої дсидасаад ісаснаїсс Ндадссісс айдссіааїсшШаааада 3660 дадаїдасаа ісдісссіас дасісадідд садсадащао додададаад ддаааднсї 3720 дидассаїд адідаасна сааїдсаадс сссддадада ісасндсад ШШдісссі 3780 дісюсавід дассідна аідасацої сшосісса аассасадсі ссідддасад 3840 7 аддддааааї ісідссасіс асадсідссі дсссасодсії сідісющааі дідосідааю 3900 дсаддаддс аадісснас іІсадсісаді аїадсссісі ІсспоунНсос сідадссйй 3960 дасшсісд адддаюна юддданоаю дссаддаїаа даааддосаї йсааднас 4020 сасідсісса ааасаасіді Істддаааїга ддадіассс саїссідада ддідадіаад 4080 сададасідї адассассі даассаадсс сндаддат шейнсісї ддатддаааії 4140 7 ддаасадда дссіссісаа дісашаї ісансанс ааїдонан пощодааї 4200 сдаашада адааааїа! Нидосаа дсадаааайа айшадас сааїсстй 4260
Зо сішадіса дадааасід аддсссадад ададдаддіс ассссададід сайадаасі 4320 ддашесад аасідасасі ссасідсаса дадіасісіс ссаайсай саайцшаї 4380 нпадсоддаад дсайнсад ададісш даадсанад їаддаднса дсдадацюд 4440 7 щісаюада аїшаїйсі адданадда доїассаїда асааадаїас ададсіддда 4500 ааассададад ддаадаїаа ддадсаса!д іІссасадис НС шШНдада 4560 дааашса сіспунас ссадасідда дідсаадої дсадісісад сісасідсаа 4620 саїсідісіс ссддайсаа дідднсісс ссісадсс Ісссаадаад сідддайас 4680 аддіассідс сассасдссс додсіаації ішіанша діададаадд ддШсасса 4740 7 соандассад дсіадісдса аасіссюас сіссісадід даїссдадда доїдаїссіс 4800 ссдссісадс сісссаааді дсісдаана садаїідад ссассасодсс іддссіссас 4860 азсщшаї ссассдісід аааідіаааа юпцасдааа ассаааадн НЕНуїда 4920 шащшоаї ддіадсассі дасдюддаасі дасащдадаї тайшшаа! Наднаїі 4980 дааїаюдсаї ансаїааї Шдсюдсаї адацасаді аїдсадсіссаданснос 5040 7 аадсадасіс щдайоссса Насідссії Ісїааааїсс ааасааднс дшадайсаа 5100 аассдіша дсссіаадас Шодоїааа чададіддас ісідіїсіасісщдасідда 5160 60 діссаадаїйд саїаїааса дадатаюда дагддаасі дсаадаїадо Поаддадя 5220 ддссаададаад дадсадад шодасно айсащдазда сюіддоддад ссадідаадд 5280 нснаасдса ддіащісід ссададса дснпддадсад асаададсіа аааассааас 5340 ? аааїсассаї адагадіддс дсіаїааїй їдшцаіссс сіссаааїсі саіддааа 5400 щшодіссіс ааюнодаа аіддодссіа аїдададаю Шодоіса додаддаддаа 5460 ссссіддаа адаснодід ссдісснаї дагаададі ааднсіссс дсіаїдайі 5520 сссідаада сідапцана аааададсії ддасассіссс ісіснсісі снподсИсИи 5580 сіспдссаї ащдайоаїс Ісідсасаю іаддусісссс йсассійсі дссаїсадід 5640 7 ааадсадсії ааддсссіса ссадаадсад адсіддідс садснссі ддададсну 5700 садааїсаїд адсіюддааїйаа аїсссіціс сідіааай асісассійс аддіансосі 5760
Наагадса асасаааадд асіаадасад ддссіїдас НисісісіЇ сШаадаад 5820 тдноссій дсісаснад ісаїсссне дссюсаїй ідіададсаі сіддчадода 5880 дашаїага ассдісасіс Ндасшес садсаддссі ащісагадао їасідіддіє 5940 7 Істасаайас адсададаїа ісідаддсіс сдададона адідаснос ісаїддсідс 6000 асаассадіа ааіайддад сіддаайса ддіссасдді Носідосіс сааадсссаї 6060
Зо даншшсс сісааша! Іісщдасщад дсадаадода ддаддаїдсс Шододсадя 6120 дссассадда дсдассаддс ссдіададад сідддідсад діасададда ааассідйу 6180 їсдачвіаїда сссдїадне ссаншос сідаадса сашодааад дНаїаіїаа 6240 7 ссадюааї аагааїадії ддссіаїаю адісшаа Шосі доїссдсай 6300 даїаасіс Шагсаїсі асіаїасісї дандідісіс пшнойоїа ашдіааді 6360 аддадюада їааадіасас сіададща сіддацісі Іссаїдісаї садНосіс 6420 спдсаюда дссаддаїсс діддадоно ссіддсассі асоаіодіддіосідааддад 6480 дадасссасс ісісдсадісє ададсдсасі дсссдссдсс їдсадоассса додсідсссдс 6540 7 сддддаїасс Ісассаадаї ссідсаїйціс йссаїддсс йПсйссідод снпссіддую 6600 аадащацвдчід дсдассідсі ддадсідаї адссасссії Шодддаа дсаснссід 6660 агадддасща одссасюсаї аїасасідда дчасідідсії адіаддссса Мосідаааа. .:.. 6720 їсадаадддо асадсаадіа іцанодадс асцагс9дод їассаадсас адіаасіасі 6780 дусшсщі аїадаайсс сшаадссі ддссадссс садідаїасо ісіаїсйса 6840 7 Шшоааадас даддадасід ааднсадад дддассасас адасадсіад дддіададсс 6900 ддаїсааас ссанддісі дссідссадс сайснодід ссааїдсаїс їдсідосіас 6960 60 ддааассюії адддасаадо сссідддай йсадіодад ссюдадісаї Шаіааааа 7020 адсаїдасіс їададіссаа аайссщо аадсіонос їаїссададі даадісссії 7080 сшаддаса дддідасссі ссісссіссі ддаїдісаса ісйсддідоа аддоадсадаа 7140 ? аддадасща діайсіссі сасссіддсс сіадідсно аааісцааа аааасайй 7200 ташаосі Ісідсассас сіїсіадссс ассісдше сіддссіста асійдацдад 7260 аадсаїдідіс ашсасас іщдайсісса саїддсаддс доаїдснсН адссіссідс 7320 адасадщад дссссасодаї спдіссаад дісасасадс аідіаадду садоадісада 7380 дісіюддацдіс ддассідад ісіссіадсі дсасідсасі дсідсссоса ддонааюса 7440 7 дсісадсаїа ссоаїддсіда асадсіассі саїассаадду ссідіддсос садасадуд 7500 айдасадда ісссідссії ддааасссої адісіаадіа дзаддадасід асаадісааї 7560 дсснесаїс адісідсіса асасасдій ассаадідсс їасідідідсосададосоа 7620 аадащдасас адсісаддсс Шсссіїда дсНасацдії саддаддада дасідассад 7680
Щщасідссад їіасадндас їадддасаа ідіосісадс сіддодада дасдаадчаад 7740 7 дасссдіаї адсассадаї дасадасасд адссссасад дссадддсад сідсісадад 7800 дададіаддс саадсадаад дсааасадаа додсідсадас ашоссаїс дададсіюдда 7860
Зо сисааасід додсаїсаїас садссіддаї ісдадісєсід сссадссссіїапйддсіді 7920 сіаасссіда одсаааїсссі Ісассісісії дадссісаї! ссісіаїсід їааассадаії 7980 аїааїаано даасансаї Нааддасіа ааіїдадаоїсо даадсайс адсадаїсі 8040 7 аддіасддаа асісасдаа дідддадсад опаадаадс сісідддда асдааддсаї 8100 ссадддасіа чапощаосаяд дадосідна ссаснадої сідаададіааддададдда 8160 агадсшес сісїідсссад нНададссоа ддсадаад дададосідс сідіддддаа 8220 їсасссдада діїсассдсі дссаїдсдса ддаадісаду адаїадодаад ддадідадоас 0 8280 ададсасас сані шШНндад асісідйодс ссадасідда аідсадідді 8340 7 дссаїаїсід сассісідсс Ісссдоадіїс аадсісасід саассісідс сісссддай 8400 саадсдайс іссідссіса дссісссдад їадсідддас їасаддіцід їдссассаюд 8460 ссіддсіааї Шоїаш Наагадада (ддодшса ссайдос садосіддіє 8520
Ісдаасісіс дассісадді даїсссссас сісддссісс сааадіосід ддайасадд 8580 содщдадісас сдсісссадс дсідаюдса сіснадіссі Ісіаасіссі дсіадідссі 8640 7 сссайдодсі дадсссаасі ддаадсшщо саадддасдсі ддідсідсад Шосасіча 8700 дсадоасідда дзаадасюда даагадасіа ддддасааас сдаацосса діосіднаї 8760 бо дісаюаїйй адасадад іссадддссі дадсісасі ссаїдіссаї ссідсссада 8820 дссндасас адссіддсіс ссадасаада ідісааднс адааїссіс сіааааддаа 8880
Іссістадс садассощі (дсадддаїа доддавідсі ддудсісссад ссідаїсаад 8940 і дадсдадааа асісадасіс сіадісідіс сіссддддса сіадсадода сааддіддда 9000 ддсюсщад сідддацід додасасзаї даїсадаїа аддссадаосі діддсідідї 9060 посюсщі ссаааддсі їаадсададі сссссоддссі сісіддснс дсадудссії 9120 даааідссс саїдісдасі асаїсдадда ддасіссісії дісшоссс ададсаїссс 9180 дюдаассід дадсддайна ссссіссасу діассдддсу даюдаайасс адссссссодд 9240 7 Іаадассссс аїсідідссс дссссассс саїсщдадсі дааїссаш дсісідсссі 9300 дуссідассії сссідсідаї ддашесасі іІсїсдддадо сшдодасі садсассісс 9360 асщдассссі ШШСІДІ сссаїсссса іссссідсад сссссасідс сідссцосі 9420 днодссссас ааадсаааа дісноссії ааашдаїйссі сішссис ШісісцЯ 9480
ІШссці сісассай ддааддссс адсаддсідс аснассно дааддаддаї 9540 7 їсаїсдаїйа дідасісіїас сїіаддоасссс саддссісіа Іаасісссад їдсссідсад 9600 асюдассад аїссшааї дддагадаса саасссідіс Ідддадссі сідссіассі 9660
Зо Іссідіша сідсіссасс Ідссіссадс іссашоддс Носідддас ісссідссід 09720 ддссасща ідісцсссі сіаддссій сшссасід Носсісідс сіддіаїдодс 9780 сіддстащо аадададодда ддаддадсод ссаддаааа сддісідса ісіадсаддад 9840 7 асносадді дасаайсад Іісддддаада сістадаїс ассіддссід аддададааї 9900 дааадансі аайодасід юпнааціїї дадаїссса іддіоїдада ісіддадсіс 9960 адсоасадада Щдаїдсааю юдоадісс аїдсаасаїд дідссаддас дсадаясід 10020 дддідаасіс адсшсасс ссНассдді ісісаїддда Ііснпдддаад ссасшсй 10080 сіадаадсії Фдісунси дісщіаааа ддосасаїа асссідіссс ідіссНсїс 10140 7 асадоносі дідадасісс ааїдадіюда аддаїдідса даїсішо даадідаааа 10200 андададос їасідідщда сшосаїас асссааасід ідідассно саїацісід 10260 адйосідсс айдсаасад аїсададсід аїддасідад аїддадааа дадшаі 10320 дддадасаїс сістіддсаад ддіддсадса дсадаадюа дадассіддї содісаїїд 10380 тдсщассся ассюдосад ссідщасса дддададдас адсіссісід їаддаададс 10440 7 сіднесц ссаассадаї дадассісії садіддадсс сіддадсссс сідіасісса 10500 саїсадідсс Іісадддассі сссддадсад дсіааіаіса дадассаада дадасасідд 10560 бо садададаїса сададасссс адіссадаса дддасідада адаїсносс сссіаадца 10620 дшссіадс асідсідіда сааацасса сссссісдді (ддаасааді дайсістд 10680 садіссюда додссадаадс сідааїсаді дісддасадда ссасшсіс ссдддоадоасі 10740 ? ссадддадаа дснсісно ссісносді дісссаасад сддсадсаса ссааїсссад 10800 ссісідісії сасасадссі ісісідідіс ісісіссісі Ісайодісіс аїааддасас 10860 пдісайдоа ашадддсс сасюдаїйсс іІссаддаща ісісаді9д9 ддаасснаа 10920 ссасаїсідс ааддасссії Шссаааїйа аддісасадс сасаданої ддадонадчо 10980 ащдшщацвдююі аїсісшодд садссасіді Ісссіссісї ссспдддсс адаадсадас 11040 7 дюдадсссі йейсссса їаддашдссс аїдданосс ссссцсссЯ сПсссссда 11100 ашісщіда дчадаодсад даадасадао саддчаід даасссснс ддадісайа 11160 їсааддадсії ддсіддадда адіссіссід дадсюнода осіддсаа досадосідд 11220 сідддсссад садсадсійс йсайсад дададдссас аадсадаодс ссіададсід 11280 дсідссодссс Ісадаасссад асссідсасі снаасідід щассноса іасдісасіс 11340 7 асссісісід аісіїсадчаї Іссісідсаа аадддаддіа аїдаїаассс ісасісюду 11400 ддасющша дададнааа ісаонацо сідіадсаю сашсісід ісадаїайд 11460
Зо аддадаюс юідана дсссідсайцй шШсішсі їассайсаа іааїаасуй 11520 пдадсассс асідідсдсс аддсассаїа Кадаюсі оддадайасааа ідаадаа 11580 адаа!ціц9а ісісйсссс саасадідіа Іссадаадаї іааіссайнс спааасааа 11640 7 дсіаснда сасаданад Нсддаїад дсдададсі стааоддаді дсаддсадсі 11700 дсдадссівді діаїссадса дааддаїсад даааддайнс сіддаддаад сосіднсіа 11760 дссаадассі асдддддсаї тайаассад дсааадддада содідіссаа дсадіддааї 11820 даасяаюда! щшааасюїо аддсаддада зчзадщюодсс дідсадаад ддассдаддс 11880 даїдадасс аддаддадссі ддоаїддссіс саддісадаї ддаааддаа даасйпддсес 11940 7 асадісдад сисісадас аіагдосада дсідссщаї дададддаа! дадсісссід 12000 сістддадої аїдсаадсад дасідддсіс Ісассідсса даддссасад адсшосад 12060 аддсіддаад аддссасісс ааддссісії Ідссссідад адіддідосі снсндадо 12120 ссассіїдсс асдсідісас адддаасіад садссссідс сісасссдда дашодаад 12180 агзададддад дссіаддаад аддсссідіді сісаїссдад сідддсссосі Носадссіс 12240 7 їсасіддаад даадсссаад даїнссід ддадсй їассаддссс ассідсссіс 12300 дсдаоссаї дсіпдсадсс Іссідасссі дісссадсад дасадідддс юдідідадс 12360 бо ддоасаддаас сдссідсасі їадааддаці дадасідссі ссссдадсії ссаїсідссЯ 12420 сіддддссас ассссаддсс садддаюда ассссасаді доїісасаїса існподсадса 12480 даасссадді асадсіссід дадсадаїда ддісссаад сасддаідда ассадааадд 12540 ? асісісассі ддодсіаасіс адсідсадсс ісаднсссі ссісасасас дасдаддаас 12600 аюддасідда адссідссса дсаддссійс їдсісдащі дсойаоїід дснасдієс 12660 адддадддаа дсадссісід гдсідісне їадаїаадсс щіайнсссс даосідісєід 12720 ссаащіаїс садійдіссс дісадссіду аадсісідад ддаааассії ддудсідснс 12780 сідавдсассі адіаїссссід садссадссс дддодссісід стаддадсад асідадсаю 12840 7 дснаюддадс сіддсассаї сіддссісід сссассіїдс їдасснаїс Поїдісідс 12900 сссіїсдаса Нсосаїадсс садсісааїа ісіадідаії ссістїаддді дасдадсасі 12960
Яашоаїсіс садащісиї садаїсддад сісасадсодс іІсісадссас сссісссад 13020 щіадсассд додсасащої адаїдссіаї таюадіда аадсіссіаа сасасісада 13080 дадсааддас Іссдссісаї сссасадссі дддаддадад дсадасідсс ааддассідс 13140 7 Іїсадсаїдсі асадаадааа ссааадідсс сасдддасід аїсадіддад сіпссідсся 13200 адасіддадо сспадддса додіадасад щідідіюдса досіддддас ісасаднсд 13260
Зо дасюідссс адассіасіа дсагадчідао юдашодазд даїсодддас дададссда 13320 сецоссіда аайсаїдід додаїсісада дсадссасід аацйосісід аддадосіа 13380 аагадіддсс сссасадаїа сасасассса дасададссі ддадссада ссйашодд 13440 7 адаааадаїс Шоіада! іаапйаадса ісісаадацд дсаїсаїстю дацаюсоад 13500 даасідїаа діссюаї дідісшШаї дададааада сададддада Шдасасас 13560 асаддадддад ссасаддад асададаоща адайоддада аашіддсса саадссаддда 13620 аасассадса дссассадаа дссддаадас дідадасадо диснссса дадссисоЯс 13680 дсщавдісї дддаащшої дассдаадсс аїаадаацдід оддіасасодсс сідадссісс 13740 7 сасасносі сассідіссі дадаюдадаа ісісіасісї дсадсаїай даддаїса 13800 сідсддадос сасададаід сідіїсадаї ддсасінсад аадасісадуд адасссіддд 13860 дсаддадсад Шодасідас адсссададу дсідсссісі дайссассі даддсссідс 13920
Ішссідас їдсадддай ссаддассад дссашссо сіддсасада асісідсіад 13980 садсаассід ссідаадісі Ііссшодсс дасідадад Шсідадас сюсосідда 14040 7 дсоддаддідс поспцссії дсносщше Посісісіс ссісіссаї ссадсаддсі 14100 ддассідссі ддсаїсідід адсісісссі асшсіссі аїасссіаас сшдіссід 14160 бо сададсодас ісссссадія адісіснос адсішасс ссадідссід спснпддад 14220 ааїіссааасі даїссадна дддащдаїаа адшщіаддаої аддсосісду їдасідни 14280 сістдадаїї дідасісою даддсадаа осадіссссу їІдадсссісс юдіаїна 14340 ? даачюдад аасдсндда ссіддадсса ддаддсссад асаїасаїсс щіссдадсі 14400 дсадсинссі дісісіаааа дадссдасс адсоасадоїд дссадасаїс асідцанс 14460 їссшодаві сшааа!цсі дії спдсадасі сдаїдадсід даааддсіа 14520 їааїаддддс Шайас асшодаїтас ташіноа асайсаїа іанойада 14580 тандаїай сазаюаадао адсаддаїда сндадіссі Існдоасаді адсандсса 14640 7 дсдаїдосс Подасадії ассідсссіс Істаддссіс ссшссіу Ісіаїдаааї 14700 асацаїада аїаддащюіа сіюіоідадоу ашшода дойааасда дідаайата: 14760 нааддсодсі псассадід ссюдаа!йі дсістщіасді ПсідідідЧі їаасіаїаад 14820 дидасщша дсісансс сіссісіссс асааащісяо сспддааад асодаддсад 14880 ссідддадад дідіаїсісс їадасассад саїасададі дассассддо аааїсдаддд 14940 7 саддадісаїд дісассдасі Ісдадааці дсссдаддад дасдддассс дснсосасад 15000 асаддіаадс асддссадісі даїдддадаа сідссісідс ссаїаісссс аїссюдада 15060
Зо адіддода сідссасссс ададсоанос адсідіасіс сіддуноуса сссссососад 15120 сідісасіді ссссісссід ссаїсааій дддааддос дисаїссаї ссадссассі 15180 дсщашоі їатадааа аддададаіс шсісайії ддіссцо9 Псдісдадс 15240 7 аддссадсаа дідідасаді саддсассс ассіддсада додвчцісадс дассоаддаю 15300 ссддасдщас саадддаідсс адсаюсаоса оссідсдсоді дсісаасідс саадддаадда 15360 дсасодднад сддсасссіс агаддіааді даддсссса дасосідцдіс ісісіссаїс 15420 ддассідас сіддчадат осідадсід ддсссаддда дадсіаащі сіссіаасса 15480 адаашсді ддсадссісї дссдсададс сададаасса дадідссаад дсіддсаддуа 15540 7 псссадіда ссасдадідс адаїдаадаа асссаддссс саададдадіс адсадаїад 15600 сссадддаді Ісадссіїда сссіддаїса адассшс сасадноса сасідсіссс 15660 сішааааї ссдоащащі сшаїдісї Шона їаїснсааї діддадддас о 15720
Ісдаддідаї стаадсааас ШИсіаїс Неюснос агассісіда дассадддда 15780 сісасісасі (дсаюдасід додсссідсад дісасасідо ссаддсада! чіддіддадчо 15840 7 аасддсада ддасішіс їіадасююа сіасашад іссасосадс дассссссіа 15900 аацвдіссад ндадаасіа ддасісюда ддссодідда сададаададч ддаддоансі 15960 бо сіссснасі даснсснс дддссада сайдадсаа доссісідіа садсаїдісс 16020 щадасіддс спдссдіад сіюсіааага дідасдааа ссадіссада чаддодадої 16080 дасюссадо дісдсасадс ісаадсіддо даасісдею одаааасіді садсісюоад 16140 ? садсадсну асіїссасід їІаадссссад сссссаддадї сааасасідо сісідаїдасі 16200 ддсададдса дсссасіадс сідшсааа ддсідадаад дсссаддаді сідсссідід 16260 сіссассаді Ісідсссіда дасшссіа сададіасад дінодащіїсадішаа 16320 аддсаадааї сааїаассії сідссссаїс аддідасссс Наїдссіді сссассссій 16380 тандасіда ссісддсіса дісадаїсад Нсосідаада ісадіоїю даддаодадас 16440 7 їднешес садаааддсс Нссссадас сюдідсісії ддссісідда ддасіссію 16500 дадаадіссс Ппещ9оода ісссадісад шіадоддаа дссснано саїдассідд 16560 сасдддасад ддосісааса дісасіацно ссіссіїдс сасідссан іссіссісїд 16620
Таадсадою анаїдідіс садісідадс асададаїаа дсасасадса ддаідснааї 16680 аасіадсадс щіадодсідд дсодсддідас ісаїдссіді ааіїсссадса сшдддада 16740 7 ссдаддюдодао садаїсассі даддісадда діісдадасс адссіднса асаїдідаа 16800 ассссдісіс їасіааааа!ї асаааааца дссадасаїд аіддідоаіо ісідіаїссс 16860
Зо адсіасіду даддсіаадду саддадааїс дсндаассс аддадоаюда допосадід 16920 адсщадаїс дюдссасідс ааіссадссі дадідаїада дсдадайцсс аїсісааааа 16980
Таааїаадіа ааіаасіадс адсщіаааї діддсічно псисассі ссасасісад 17040 7 дссасісса сісссісссї ссаїддщід адддоссіса сіадсідісії ссіаддадда 17100 дсаюдсідї дадайссад сіссаїссії ддссасддсі ссіддадаса ісйпададдсе 17160 саддаїссад ааддсіссса сассісайці дасаддддад аадсідісад Нсосаддаієс 17220 сспдсасаї садддссада дсідсонад оссіссадіс Іссаддссас їдддосадад 17280 сісасаддсі ддсададдді їадаасющії асіддіддсі ддаїосадід дсісасдссі 17340 7 діааїснад сасшдоада ддосаадаса ддаддагсаї даддісадда саїсдадасс 17400 аїссндсіа асасддідаа дссссдісіс Іасіаааасі асаааааан адссдддсдї 17460 ддащасаддс дссідіадіс ссадсіасіс аддадасіда ддсаддадаа їддсдідаас 17520 ссдададасд дадсндсад дадссдада Подсдссасі дсасіссадс сідддсааїа 17580 дадсдадасі ссдісіддаа адаааааааа аааааададс юнасідії дасадіадса 17640 7 щдадаїадас сагддссідс ассаааащад дддадіддад дссасідад дссадаадда 17700 ассасасссі сааддаюда чаонащаї аддоадоаіс сіаддсаїдо адісішаа 17760 бо псшадас ааїссіддда адсаасідієс сідшсаса дзада9дс9999 ссасасадсі 17820 ддащдадіюда садссаадас ісіднсаад Шоїді999 Іссаасаси дсддссасяад 17880 дададоддоса Іісюдадссаяд дссісадада чідас99999 аасаідодід дадаадчі9ю 17940 ? сесісісаї Іссісідада сісаїссісі ддідссісї сісаюцда аадддайааї 18000 аадоанано даддаїссс сідаднсодї аїайсадас дспадасад адссадасас 18060 ададаададс ссдаданда сіаашоаї юсдаїціа аподсіааа ісіссадни 18120 анодадіс аадансідс ададаадсад аассадіада аїдіаїаа іаададшс 18180 аадсісаші дассдідсодд дсіддсаавії сідаааїссд садддсаддс саддсаддсі 18240 7 додсаайссії дсадааша а йосааї асідадіссі ааддсадісс додосадаа 18300 псенНене ссідддадос сісадісіді Ісіснаадд ссіїсаасід айааадад 18360 дссідсссаа оПагадада діаассідсс Часіссадїіс Псідаша ааднадіє 18420 асаїсіаааа ааіацйісод садсадсай іІссасіддсі Шдассааа саїсаддасса 18480 сааадіддаї ссссааааїй аассаїсасі сідідссідії ааддаадодо сідддааадд 18540 7 ддаадсаддіс Іссссааддо аідассідао сшойнссі сссадоассід дадшанс 18600 ддаааадсса дсіддіссад ссідддододс сасіддідаї дсідсідссс сіддсодаю 18660
Зо додїасадссяо сдіссісаас дссдсосідсс адсдссіддс чаддасідо99 дісоїосідчд 18720
Ісассдсесдс соддсаасіїс сдддасдау ссідссісіа сіссссадсс ісадсісссд 18780 адоїадотюєс юооосідсі дссссаадос дсодотадод досодадодс ддадоосода 18840 7 ддчададс9до дсдадсаддс доддснсн9 дасасоідао дснснаї дсасонссії 18900 ддаддссодаа сссіїсіддс Шадаадда дісдісадад асссссдсса їдсдддадас 18960 щадааддаа доадосісдаа ассіссаїса Ісдсададіс Ідаагіадсад іддссссдсес 19020 аюдсдсссас діадсддсдс сіасдіадсс асдсссссас ассссдіссі ддссасісіс 19080 ссіссюааяд аісісідді асссдссссс іссссаїсіс саїсссосада сссідсдїсс 19140 7 їсідсссааї асісшоддод ссісссідії діссадсісі сіссдсддсі ссаїдасіда 19200 саасндадс ааддсіаац даацдоддад сддндадоа сісадассіс їісасссдадд 19260 аасаїссаса дадіщдідсса саїдсссдаї дсадіаїддс дсоддддаса садасасдда 19320 дссісддссс щдадаадсід дддаасадід ассдісссіс сісідассса ссасіссісс 19380 адідісадда сасідсддої аістадддда аддааїсно Псосасіїса адісіддаас 19440 7 нсаацвдчісід шаса їдсодсодсосо сасойодаа аіддо99И9 сададсадаї 19500 дсодіассюда садсоддіаас сіаддісссс ссіддсстаї сааддснсс сіддсдассЯ 19560 бо аашааада саїсаадсаа асааадссса асасаїсісї дссндіссі сісадшос 19620 ссссдіддса снадаасса сідаїасас сдааїадні ссіаїсіссс ссасіаддаї 19680 діааасісса саддддсай дадаашсід ссюдсіа діададасад аддддадсас о 19740 ? саддасдада садддаїсс ададнсідс сідддсадіс аданнссі їаддаддодда 19800 сашодадід ддасссааас аддідіагад садійдісса дсссадсідд сааддссіда 19860 дісідссісі дсаассссіс Існоадаосіс сцсісідс сасссассіс сісассціс 19920 саддісаїса садндддоас сассааїдсс саадассадс сддідасссі ддадасшо 19980 дддассаасі Поддссосід дщдрдассіс Шодссссад ддааддасаї сандадсс 20040 7 їссадсдасі дсадсассід сто щіса сададіддда саїсасадодс ідсідсссас 20100 дюдсіоддіа адісассасс ссасідссіс ддссассодід аїдсіаасад ссссшоддс 20160 адісаддадіс іоссодода ссіссадідс саддсісідї дсадддадас сададаюдаа 20220 дфадассіда юдосснс ааддасасіс адісідаїда дддадосдадідсасадачу 20280 ааасасдада ісаддосідї апададдда дсссададада досассідсс садсссдада 20340 7 дісададаад дсаїснода ддадддасаї Ндаїсдада осідадваа їдааіаддад 20400 псассіддс сдаїаадаса дсаасіасса аддснадаяд діоїдададчо адоусідієн 20460
Зо ассісасщда діааддасід саддсддсії асснсдада адададсна дідісідї 20520 дсасашіаї Нпощюаї дідіосої дідідсасід асаддадісс ссідсіддда 20580 саддадддсс ддоссаїсас саїсшсас сайсасссс ідсассаддс айодсадсса 20640 7 щаїосідіс (дссдадссд дадсісассс юдссдадії дзаддсадада сідаїссасі 20700
Ісісідссаа ада!йцдісаїс аададодссі дданоссіда ддассадсодо діасідассс 20760 ссаассідді ддссосссід ссссссадса сссададос аддіааосад даюодсадад 20820 дадсаадіс саддсщада спдоддацдаї сідтдщасс Ндасадісі сісссНсіс 20880 сесцдісІі діааддадада Ідасдссасс Нааагадда Наааюдада адддасісї 20940 7 дааадддсід дсааїайй ісаїаасою йШаїада дасадндад їаїнсш 21000 аадсссіссі сісісстасс адаасіааа дашсідід даддіссссі сасісссадс 21060 асссссіссі саїсссаддс ссиндса даподсадс ішосад дасііад 21120
Іїсадсасасі сддддссіас асддадсс асадссадїсд сссдсідсдс сссададад 21180 дадсідсіда дсідсіссад Шсіссада адідддаадс ддсдддосда дсодсадвдад 21240 7 дюасіаїас сссісснса іо а діда ооо аю 21300 тд їсадіясдд дсссісаддд асссссадса адссссісса Іссіссадас 21360 бо їссадсісії сюіаадсії асаддасіду ссадассадо адщдадосас іссісасіс 21420 асоадсдасідд ддасідсщао адададссас адсдддаада аШссіада ддсідсадда 21480 садюсюда ддашіса агдсісассї ддддщадс оідсоадсада дссосаїдад 21540 ? ддсадсдаї сідсіасісї ддасісадсс аїсісіаддс сссісісасі саддідсісс 21600 адоансда дадсідадаа аїсісааасс адсаааааад ддаандаї дндаїсіа 21660 саддаїадід сасадаїдсс аїісіддчнос адсаїйшода юдааддоса дідсссадсі 21720 аддададіда ддададасад дсашеїща сідаддада адаїсна ашюсісдіді 21780 дададдсада чідадіддад даадсіддс юдаїссно сшддссіс сіддашсі 21840 7 сісіаісісс ашідааас сасісідщі Пддаадаас Шідадіаі ісададсідс 21900 ссасіддсад аасадісне спддасадо адюдасдсісс Наїссссад ааддсюдаї 21960 сіддсіддсс ссюдсадояд асасідаа доадідснда ондаїссід істадісєссї 22020 псідіцій Ісааадссса Нсіааадса дансссай Іссдісша асісіааддс 22080 ссаадддадс аадсіддісї дассдддссса саасоасиії ддадащаодо дідісіасас 22140 7 сайдссадао ідсідссідс їІассссаддс саасідсадс діссасасад сіссассадс 22200 адассадс аддддассс дідіссасід ссассаасад ддссасдісс ісасаддіад 22260
Зо дадасщоддс пдсссіддд аюаддадаа дісісшсї ссНаїдсас ссасідссся 22320 сдадасіод Ііссісасаад щідаїссаї дадасісаад ссідасцдс аднссаїас 22380
Істдунсід ссасіїссаї дсссшдад ссідддсадо дасснасі Ісіссісаїс 22440 7 їсадснесі ссіссаїаад адддааааад діанассід ссісанаїд пдсааадад 22500 аддосадса ісіадддосас Іддссіддад іаїсдсадді дясшоссіа аддаддюса 22560 діссаддада додсадсісса дадададдсс сссддсідда дсідааадда ддосадассі 22620 сданодааї псасссідс сдсісіаїад сідідідасі юдосааай асцаасаїє 22680
Ісіацдад даааюдайщда дюсіаадса спадснад дссдоадаса аїаіааайс 22740 7 таосіаїсоді їастанції саїсассс дідсшаа ааїссадссі сіддіааад 22800 саасіайда сдддсіассс ідіщдісдааа асадсссад дсаддіадса ддаадісаса 22860 чададдасс іІспдддаса ісааддчаю дідсссщдад дсідаасіді ісізонода 22920 даасдсащда даддісіддо аадасадідд дасіссадсс Іддаагаада досісададі 22980 щайсісді сідадсасдї ссаддадаас сасідададі Пдддаасад дададідаядоу 23040 7 дюадаассі ддансюдас асадсаддсі дасаюіадо адодаїйдіїсаддааадаю 23100 адсаїадіса даїосідді дсссідісс аддадададао сіссдісада йсаддадіє 23160 бо сіддснода дддааціссяа ссаїдсісіа аїсасдсісс ссшоддаад їдсісадссу 23220 ададсісас адасасайщді садшоаая ісадздааїс Ідасіссаїд аадсдсассі 23280 сааададсас саїшосад сіаадодаас Ідсаддсіда асаїдсідадіддсідссос 23340 ? дадссснос адсіаддаса їададаатс їадіаассас аасссіасса днсададс 23400 асаюдссада сіссадсід дадсісдса содідісаїсі ісасадідіс ссідідадіа 23460 діда сісшесаї снасааац адіааасада дссісадіді адсіаадіаа 23520 ссасіанції аддшсна дссаадаї дідісщюасі ссіаадссса ддаддасаї 23580
Істдадаїдо нсадасада ссссоддсна сссідаасі Ісідссідсі ддсідсаїад 23640 7 ддаддоадсід дчадададнї дадсаїсіса ддссаїадад ссссідссіс асідісісса 23700
Істсдда дааадащшаої дішсссід адааасіаад дсісададад дндааїддс 23760
Ісїсссаада іІсасасадсі ддісадсідс ададідада асасаддаді ссіддідсіс 23820 аддссадсаї сісшний сіпдадно Шсіадон гссіадсісі дссісадас 23880 снцааадада даддадісіда дюдоддадоод сасіддадас ддадсаїссс адсашсас 23940 7 аїсідадсеід дсшссісі дссссадасі дсадсіссса сідддадаю даддассня 24000 дсасссасаа дссдссідіа сідаддссас даддісадсс саассадідс діддассаса 24060
Зо дддаддссад саїссасодсі іссідсідсс адссссада ісіддаацс ааадісаадд 24120 адсаддааї сссддссссі саддадсадо даададдсс соїдадассо дадодаюда 24180 оІсідсоо ісісіссідс асадсішсе щіаїсадії дідссасса ссаїассдсос 24240 7 аюдсаїсадо діддсоаій дссаддіада сідюдас адсійссодсс апйдідідда 24300 садсаюгіаї ашіцісісї дідщасіда дісідінії дсішосс адаїсадіаа 24360 душосіас сідддіассс сасіссасії ддадіадааї діосаїааа!ї аїддсаїааа 24420 дааадсааї аюсаюсаї напдано аїстатні псідада доадісносі 24480 дюйоссса досіддісіс аваайссідд дсісаадсаа іссісіддіс їісадссіссс 24540 7 саадіцдіїдо дайааддс ададссодсі дсассіддсс ісісідаїсіашаасааа 24600 ссідсюддда додісісаду дісаддадса дсасідодсі сідаддасас ададсісасі 24660 садссдщдас ссадад9999 дсстюдадсі дсадсідаа чойонадс адассадса 24720 аддсаадааа аддсссідсс даданадса аддсащдідс саадсссюд9 аашідасад 24780 ссдоассне тадааассід адщіаїаас ісісснааа адссадіадо адсіссісаа 24840 7 ааддсадссс іІааддадісс асіснаааї даасісадад ісадішаа аадсаадіє 24900 додай сіддісюда ддідсанс сісдададса ааадасадіс Нодісндд 24960 бо аїссасіїдс ссідддіаса стаддосід стадайнсса ддідсісне сіддсасюд 25020 ддадддаїас аддсссаада дасаїосіцді ісісссіссії ддадсаїсіа шШадювда 25080 ддаадасада ааасааасса Нааїаіада діасідаааа дадсдаїдо адаааасіаї 25140 ? адсааддаад ддаададаї дддадададо ісаддададао ісісдсідас ааддаіддася 25200 ааасаддсса даддсадад аасаїщійсс аддсааадса ааддссссса ддадададаадд 25260 юдсадддаді ассаддааас садададої оддааїгадна юдададоодо даїдссісад 25320 аддддасада дссаадісад дідадассіюд адддісасад ісадсадіда ясіддддсса 25380 тюдсаддоддіс ддссісада даадіощаї сіддссідда Ісідаассіс ісасідіддс 25440 7 сіадсідсід адсідадаад адаїдасаад дассіпйдддс адааадсаддд адасюдадоа 25500 дадасадідо аддаїссадо сайдддаса адосісадодс іддадісюда адддадссід 25560 саддссідаї дддаюдаюі ддаюдаада дддададдаї дасассаадод сісдддсесос 25620 ддасадаю дадідссаї їаадщодаї дддасадодсі агддддссаї садшсада 25680 ддчадасдії юдсасіддс аддіадодса ісідістаїс Іссасддсосс ісааассаду 25740 7 садаадсад дадсісасдї ашоддісад ссадаїдса даассдссід даїдддаддаї 25800 дсоддааа99 адайасасдо Пощіссса ааддаосісї дадссадсда ддоссодісід 25860
Зо сасшодасс іІсасадаадау аїдісддада чадааашюаа аідідадіда дадісссддуа 25920 ссасдсіада саїдідсій сінссісд дасісюдса дощассодід дссідсдада 25980 аддоасіддас сстасіоддс їдсадідссс Ісссідддас сісссасдіс сідададссі 26040 7 асдссдїада саасасдюї аїадісадда дссодддасої садсасіаса ддсадсасса 26100 дсдааддддс судідасадсс аїйдссаїсі дсідссддад ссддсассід дсодсаддссі 26160 сссаддадсі ссадідасад ссссаїссса ддааадіої стдддааадод ісаадоадсід 26220 ддасщадсі Наааадді Іссдаснцої сссісісіса дсссіссаїд дссіддсасу 26280 аддадащад дадснссд ссшссдда асідсіддсс їддссспда дідддосадс 26340 7 сіссцодссі ддаасісасі сасісіддді дссіссіссс саддіддадо дссададаад 26400 сісссісссі сасюіддда сацсасса Нсааасада ісдадс о сісддаїдсі 26460 дссадсідсі сссаащідс сдащіссої ддасадаа асішайно адсіснуан 26520 ссдідссада саїйсааїсс іІсаддісісс ассааддада саддансії сссаїддайа 26580 9999299999 садіадддос юсадодаса аасаїсоно дадооюасві дїдааадаю 26640 7 сідадассс Ісаїсіссад сіаасідіду адаадссссії ддддасіссос Ідайаацда 26700 аддснадсі Ннеюдайда саїсіадсса дзадосіддад асаддідсдс сссідаїддаї 26760 бо сасадасідї двсспддац ссідадссас сшасісід сісіа(дсса досідіосіа 26820 дсаасассса ааддіддссі дсддддадсс аїсассіаду асщдасісдо садідідсад 26880 даїсаїдс асідісісад ссаасссдсі ссасіасссу дсадддіаса сайсдсасс 26940 ? ссіасісас ададдаадаа ассіддаасс ададдадосо ідссідссаа дсісасасад 27000 саддаасіда дссадааасд садандддс ддсісдаа дссаадссіс Пснцаснс 27060 асссоддсідо дсіссісайї Шасдоддіа асадідаддс (дддааддод аасасадасс 27120 аддаадсісд дідадюдаг дсадаасодаї дссідсаддс аюдаасц пссонаїс 27180 асссаддссі дансасідд ссіддасадад адсисіаа досаїддісд ддадададдаа 27240 7 ссаасаасід іІсссіссноу адсассадсс ссасссаадс аадсадасаї ЧПаїснцд 27300 оддісідіссі сісіойдсс нШасадс саасішсї адассідш юсішаа 27360 асндааздаї ашайнсід дчдшнндіад саншаї! ааіадаїда сіШаааа 27420
Іааааасааа сааасоднаї ссіаасісії дсаїадасії дасідссіад даїдаїдссі 27480 їдснаїасі аддаасідадо їаадшції дааіадіїа діаадссаад'іашодаюда 27540 7 діасішаї сндадіаса адіандддс аадіасідді чаюідаасі їасісснаї 27600 дссіаїссіа ддааюдаааї дааїдісне сідсадсісс ссідассасс сідасадіса 27660
Зо аадідссісс іссйддща саддідсссі асадсасісї адаїдсісід Ндіссідас о 27720 сісссааїдс ссішсаїй сішсіссс садіассідоа сасасадссі ддсссдадіа 27780 шасоддааї ааонасаді дссадайдсі ісііаада дссадідсіа адіссаддс 27840 7 шшсаю ашааааї! садаасадіс Ісадайодао дсаадодсі сасассідіїа 27900 аїсісадіас ШДадададс Ідаддсададаа дданосно Шаддаа йсаадассс 27960
Іддосаасад дадассссо ісісіаїааа аааашааа адайадсда доідіодіад 28020 сасадссю ддісссоддс їасісаддад асідагадад чадосідсі даосіддда 28080 додсщадодді дсадідадсі діаанасаї саїсасідса сідсадссід дднасадад 28140 7 тдсаїаада ісссайсаа щідддассі ссаддсссіс сасісіаадоу сідаїдаага 28200 таосіцісїї аадсаацднс ісісісісіс їадасадссс аїдісаїаад даасісадда 28260 саааайссі сссадацнас ашісідас аайсадоі саїаїіацдда аадсайсаа 28320 дадідасад ашдодсааїдод сндаасасс саасідідії аїсісідссс дойодаассі 28380 аддссідіда дсаасссіа дасісісісї ссіссссіс сасадааїса адіаїсадсі 28440 7 дунНададаї ссасасссід асадсісюії даїднодаа саасндди спдсададоа 28500 однадсадаої даісассада даїсддадаяд дчааддадюі ддспдсада ааддсдаааа 28560 бо Істддасіад саааїададда аддддассса щідадсаас дсіддссасіаддааїдада 28620 сідадассю ідддаїсіад саадаадссс аддщдасса дсдасасодаї сіаюдсіддд 28680 дассасндду дададссааа адсшо9дід дадаюдаа! дадассаїса ассіаадісє 28740 адсаїссісс Ісїіаадсіш дсадаюдааї ссідаааща ісадссссіс сададаааад 28800 аасадсааса дасісададд асссасадіс сссшШацйа дідіааадіа сіаададдаа 28860
Ісаасадсаї Падсассад дсасаддсіс діднссссс дсссасіасо дсідіднсї 28920 даагацдаа дааддсддс аадасіссаа сісідій даааааша ншнаїтасіс 28980 падаадсіа адаасшщодс с 29001 «2105» 1547 «2115» 544 «212» ДНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1547 ааіїстасдс 1ющшоддада дадсдаддсс дааассідаї ссіссадієс дддадісса бо нпаашша агсадаїадад аісдіссдаї адчддосісіду ддсоїдаїсідсодсдсссс 120 аддсдісаад сасссасасс сіадааддн Іссдсадсда сдісдаддса сісащацу 180 саддсадосо ссдссаойса дисадодадіс дадссідда ддадідадссадосаячіюдад 240
Зо асщддсісд9 дсддассода асасаїсдії дасадсадсод сісссадсіс ссадссадда /-З00 пссдсдсдс сссісасдс дсссідсісс даасіїсад сіссідсаса діссісссса 360
З5 ссдсаадасі сааддсдссу ссддсоюда ссоасосасод ссісіаддіс іссісдссад 420 дасадсаасс ісіссссіда сссісаддо сассдісадс іссадасдаї ссіддіддсс 480 дсдссасід сідсідсідс дсідсідсі ссідддіссс дсдадсоссс дідсудсадда 540 ддас 544 «2105» 1548 «2115 544 «212» ДНК «213» Ното зарієп5 «220» «221» інша ознака «222» (371)..(371) «223» п являє собою а, с, д абої «4005» 1548 дадсасоддід зададс9999 асддссдасі стдддадас Посіддддс діасддасдс бо дсіансаді дддаадоднс дсда99199 дадасссдда ддссдаддаа дддсдадсад 120 60 адсасідсса ддаїаїссід сссадашсес ссадшсід ссісдссдсуд дсасаддаїс 180 саюаадаой дссіддсасс їасдідаї9 юсідаадда ддадасссас сісісдсаді 240 сададсдсас Ідсссдссодс сідсаддссс аддсідсссд ссуддодаїас сісассаада 300
Іссідсащі сіссаддос сісйцссід дснссідаї даадацдачі ддсдассідс 360 дааадсіддс псндаацдії дссссащіс дасіасаїсод аддаддасіс сісідісє 420 дсссададса ісссоаїддаа ссіддадсда ацассссіс сасддіассуд дасодаюдаа 480 їТІассадсссс ссдасддадо садссідді дааддюіаї сіссіадаса ссадсаїаса 540
Чаді 544 «2105» 1549 -2115» 580 «212» ДНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1549 адддддадс асддвюдада дсддоадасодо ссодадсісйї ддддаснос юддосаюс бо ддсюсасіа йсаддщдада адайсосодд дойододада сссддаддсс даддаададс 120 дадсададса сідссаддаї аїссідссса дашсссад Шсідссіс дссдсддсас 180 адасддадас аадассщдідо аддшіаїсі ссіадасасс адсаїйасада дідассассд 240
Зо ддаааїсдад дасадоддіса дддісассда сісдадаа! дідсссдадоа аддасаддас /-з00 ссдснессас адасадоасса дсаадідіда садісаїддс асссассідд саддадідді 360
З5 садсоддссод9 даїдссддсд дассаадодд дссадсаїд сосадссідс дсоідсісаа 420 сідссааддд ааддасасодд Падсддсас ссісаїадас сіддадша йсоддаааая 480 ссадсіддіс садссющао ддссасідді аддідсідсід ссссіддс99 дідддіасад 540 ссдсдіссіс аасдссодссі дссадсодссї ддсдаддосі 580 «2105» 1550 «2115» 2976 «212» ДНК «213» Ното зарієп5 «4005 1550 адіддддадс асддіддчада дсддддас9ду ссдасістй ддадасідс юдаасодідс бо дудсюсасіа йсаддюдада адайсосод9у дапдоадада сссддадасс даддаададс 120 дадсададса сідссаддаї аїссідссса дашсссад Шсідссіс дссдсддсас 180 адасддадас аадассщдідо аддшіаїсі ссіадасасс адсаїйасада дідассассд 240 ддаааїсдад дасадоддіса дддісассда сісдадааї дідсссдада аддасдддас 300 60 ссдснессас адасадоасса дсаадідіда садісаддс асссассідд саададідаі 360 садсоддссод9 даїдссддсд дассаадодд дссадсаїд сосадссідс дсоідсісаа 420 сюссаадда аадддсасда Надсоддсас ссісаїаддс сіддадша Нсодаааад 480 ? ссадсддіс садссдідао ддссасідої аддідсідсід ссссіддсод аідодіасад 540 ссдсдіссіс аасдссдссі дссадсоссі ддсдаддасі даддісодідсддісассудс 600 дссддсаас йссдддасо адссідссі сіасісссса дсосісадсіс ссдаддісаї 660 сасадно9ддо дссассааїд сссаадасса дссддщасс сіддддасніддоддассаа 720 сшдассос адіддасс Ісшосссс аддададдас аїсапйодід ссіссадсда 780 7 сюсадсасс їд4стодіі сасададіюдд дасаїсасад дсідсідссс асдідасіда9 840 сандсадсс адаюдсідї сідссдадсс ддадсісасс сіддссдаді дшаддсадад 900 асюдаїссас Псісідсса аадайдісаї сааїдаддсс дднсссідаддассадся 960 донадсадс щІшосаяд дасідіащо ісадсасасі сддддссіас асддаїддсс 1020 асадссдісд сссдсідсдс сссадаюаяд дадсідсіда дсідсіссад Шсіссадда 1080 7 аддддаадс ддасддддсда дсосадад адсссааддад дсаадсідді сідссяддодсс 1140 сасаасоасі НдДдадаюа доадідістас дссаносса даїдсідссі дсіассссад 1200
Зо дссаасідса дсдіссасас адсіссасса дсідадоасса дсаддодас ссдідіссас 1260
Ідссассаас адддссасді ссісасаддс ідсадсіссс асідддадаї ддаддассій 1320 ддсасссаса адссоассюї дсідаддсса сдаддісадс ссаассадід саіддодссас 1380 7 адддадодсса дсаїссасаос Несідсідс саїдссссад дісюдаа сааадісаад 1440 дадсаюддаа іІсссддсссс ісаддадсад ддассдіда ссідсдадда ддосіддасс 1500 сідасідадсі дсадідсссі сссідддасс їІсссасдісс дддадссіа сдссдіадас 1560 аасасдідід їадісаддад ссдддасадїс адсасіасад дсадсассад сдааддддсес 1620 дюасадссо Поссаїсід сідссддадс сддсассідуд сдсаддссіс ссаддадсіс 1680 7 садщасадс сссаїсссад даїдадіціє (ддодадцаї сааддосідд ддсідадси 1740
Таааашадії ссдаснцдіс ссісісісад сссіссаща ссіддсасда ддадаюодо 1800 ашдсіссдс сшсс9999 сідсідассї ддсссідад ддадсадсс ісспудссід 1860 даасісасіс асісідда ссіссісссс аддіддадаї дссаддаадс ісссісссіс 1920 асщіддддс ашсассаї іІсааасадаї сдаасідідс Ісддасід ссадсідсіс 1980 7 ссаащдідсс даїдіссоїд ддсадаащда сішайнода дсіснунс сдідссаддс 2040 айсааїссі саддісісса ссааддадодс аддайсіїс ссаїддатад дададдадодс... 2100 бо ддаадодаосі дсададдасаа асаїсоанда вчдадщасдіо дааадаюс ідаддсссі 2160 саїсіссадс їаасідідда даадссссід дддосісссії дапйааюда ддсцадсн 2220 істддадаодс аїсіадссад аддсюдада саддідсодсс ссіддідадіс асадосідід 2280 ? сеспдаше сідадссасс Шасісідс істадссад асідідсіад саасасссаа 2340 аддідоассід сддддадсса іІсассіадда сідасісдас адіоідсаді оддідсадса 2400 сідісісадс саасссодсіс сасіасссдд садддіасас айсосассс сіаснсаса 2460 дададаадааа ссіддаасса даддадасої дссідссаад сісасасадс аддаасідад 2520 ссадааасдс аданоддаосі ддсісдаад ссаадссісі Існасійса сссддсідда 2580 7 сіссісацйі Насдддіаа садідадасі дддааддодда асасадасса ддаадсісдд 2640 щадідаа садаасодад ссідсаддса юдаасці ІссонНаїса сссадассід 2700 айсасіддс стіддсддада ідсісіаад дсададісодд ддадададддс саасаасідї 2760 сссіссіда дсассадссс сасссаадса адсадасай їаїсіщоо дісідіссіс 2820
Істдноссі Шасадсс аасшісіа дассідні дсинаїаа спдаадайа 2880 7 щшайсідд чішоїадс айшШаца ааддудас нШааааі ааааайсааас 2940 ааасдуцадіс сідасадааа аааааааааа аааааа 2976

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Сполука згідно з наступною Формулою (ЗЕО ІЮ МО:1016):
    о М і не но . а а-вко с с з ії зу о, , а о ме шк: нок З ож оз к у щ бед ув ооо дення г но даон о 5 о з. Зо 5 -а ун» Х в Ж - деки и ди МН ето Мем в-но ЯК даю ця ти ша с У у ть С Мн пря жу Мі у Зк Ті о і т ; і х - А пон Кк КО 2 9 А оо о оч : -0 ще Фе ї вро МН по-кот ще Мвляжо зр х З Ї уко зум о ча х о до мне у Єв-вео су чн ов-тко гер х Оу Моск мн, о ее! С- з о. А,
    в. о зе мн пр ме вно СА, Зв-рко ер х . мо.
    о. х ї - о у 1 СА З В А о А в-во її З йно чи у во ТА, ве Ї МН У -о. ру х Ж о що вн; і МН. х Ов -вед Мк о 7 7 хі Є -йео тра Х Х че КО у .
    ні. Х З а
    2. 5 ДА у Ов-ко Мопею в-во Ж ВН ; а ті Я о Кл у К МОм ткн; В ій ; 2 -о- Х і. 1 х | -о Зара рунннннннннннннннннннннннннннннннннний он або її фармацевтично прийнятна сіль.
    2. Сполука за п. 1, де фармацевтично прийнятна сіль являє собою натрієву сіль.
    5 3. Сполука за п. 1, де фармацевтично прийнятна сіль являє собою калієву сіль.
    4. Композиція, яка містить сполуку за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій.
    5. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, яка складається з модифікованого олігонуклеотиду й кон'югованої групи, де модифікований олігонуклеотид має довжину 16 зв'язаних нуклеозидів і складається з послідовності 560 ІЮ МО: 1016, де модифікований олігонуклеотид складається 3: геп-сегмента, що складається 3 десяти зв'язаних дезоксинуклеозидів; 5'-кнцевого флангового сегмента, що складається з трьох зв'язаних нуклеозидів; і 3'-кінцевого флангового сегмента, що складається з трьох зв'язаних нуклеозидів; де геп-сегмент розташований між 5'-кінцевим фланговим сегментом і 3'-кінцевим фланговим сегментом, де кожний нуклеозид кожного флангового сегмента містить СЕЇ-цукор; де кожний міжнуклеозидний зв'язок являє собою фосфоротіоатний зв'язок; де кожний цитозин являє собою 5-метилцитозин; і де кон'югована група являє собою 5'-трисгексиламіно-(ТНА)- сСвоаІМАСЗ і розташована на 5'-кінці модифікованого олігонуклеотиду.
    6. Сполука за п. 5, де фармацевтично прийнятна сіль являє собою натрієву сіль.
    7. Сполука за п. 5, де фармацевтично прийнятна сіль являє собою калієву сіль.
    8. Композиція, яка містить сполуку за п. 5 або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій.
    9. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, яка складається з модифікованого олігонуклеотиду, що має довжину 16 зв'язаних нуклеозидів, який має послідовність нуклеїнових основ, що містить послідовність БЕО ІЮО МО: 1016, де модифікований олігонуклеотид містить: геп-сегмент, що складається з десяти зв'язаних дезоксинуклеозидів; 5'-кінцевий фланговий сегмент, що складається з трьох зв'язаних нуклеозидів; і 3'-кінцевий фланговий сегмент, що складається з трьох зв'язаних нуклеозидів; де геп-сегмент розташований між 5'-кінцневим фланговим сегментом і 3'-кнцевим фланговим сегментом, де кожний нуклеозид кожного флангового сегмента містить сЕїцукор; де кожний міжнуклеозидний зв'язок являє собою фосфоротіоатний зв'язок; і де кожний цитозин являє собою 5-метилцитозин.
    10. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, яка містить модифікований олігонуклеотид, що має довжину 16 зв'язаних нуклеозидів, який має послідовність нуклегтнових основ, що складається з послідовності «ЕС ІЮ МО: 1016, де модифікований олігонуклеотид містить: геп- сегмент, що складається з десяти зв'язаних дезоксинуклеозидів; 5'-кінцевий фланговий сегмент, що складається з трьох зв'язаних нуклеозидів; і 3'-кінцевий фланговий сегмент, що складається з трьох зв'язаних нуклеозидів; де геп-сегмент розташований між 5'-кінцевим фланговим сегментом і 3'-кінцевим фланговим сегментом, де 5'-кінцевий фланговий сегмент і 3'-кінцевий фланговий сегмент містять СЕС-цукри; де кожний міжнуклеозидний зв'язок являє собою фосфоротіоатний зв'язок; і де кожний цитозин являє собою 5-метилцитозин.
UAA201910531A 2017-03-24 2018-03-23 Модулятор експресії pcsk9 UA127390C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762476051P 2017-03-24 2017-03-24
PCT/US2018/023936 WO2018175839A1 (en) 2017-03-24 2018-03-23 Modulators of pcsk9 expression

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA127390C2 true UA127390C2 (uk) 2023-08-09

Family

ID=63584761

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201910531A UA127390C2 (uk) 2017-03-24 2018-03-23 Модулятор експресії pcsk9

Country Status (27)

Country Link
US (4) US10517953B2 (uk)
EP (2) EP3601569B1 (uk)
JP (3) JP7022143B2 (uk)
KR (1) KR102645714B1 (uk)
CN (1) CN110446784A (uk)
AR (1) AR113214A1 (uk)
AU (2) AU2018237306B2 (uk)
BR (1) BR112019015041A2 (uk)
CA (1) CA3056129A1 (uk)
CL (2) CL2019002574A1 (uk)
CO (1) CO2019011265A2 (uk)
CR (1) CR20190471A (uk)
DO (1) DOP2019000232A (uk)
EA (1) EA201992170A1 (uk)
EC (1) ECSP19072372A (uk)
IL (2) IL269273A (uk)
JO (1) JOP20190215A1 (uk)
MX (1) MX2019010699A (uk)
MY (1) MY194227A (uk)
NI (1) NI201900096A (uk)
NZ (1) NZ758177A (uk)
PE (1) PE20191484A1 (uk)
PH (1) PH12019502174A1 (uk)
SG (1) SG11201908393YA (uk)
TW (2) TW202325310A (uk)
UA (1) UA127390C2 (uk)
WO (1) WO2018175839A1 (uk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11273222B2 (en) * 2017-05-26 2022-03-15 National Cerebral And Cardiovascular Center Antisense nucleic acid targeting PCSK9
KR20230069186A (ko) * 2020-09-17 2023-05-18 아스트라제네카 아베 경구 투여용 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함하는 약학적 조성물
EP4213860A1 (en) * 2020-09-17 2023-07-26 Astrazeneca AB Pcsk9 inhibitors and methods of treatment using same
WO2022089486A1 (zh) * 2020-10-28 2022-05-05 江苏柯菲平医药股份有限公司 抑制PCSK9基因表达的siRNA及其修饰物与应用
WO2022226217A1 (en) 2021-04-22 2022-10-27 Civi Biopharma, Inc. Oral delivery of oligonucleotides

Family Cites Families (143)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3687808A (en) 1969-08-14 1972-08-29 Univ Leland Stanford Junior Synthetic polynucleotides
US5367066A (en) 1984-10-16 1994-11-22 Chiron Corporation Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites
FR2575751B1 (fr) 1985-01-08 1987-04-03 Pasteur Institut Nouveaux nucleosides de derives de l'adenosine, leur preparation et leurs applications biologiques
US4751219A (en) 1985-02-05 1988-06-14 Nederlandse Centrale Organisatie Voor Toegepast-Natuur-Wetenschappelijk Onderzoek Synthetic glycolipides, a process for the preparation thereof and several uses for these synthetic glycolipides
US5506337A (en) 1985-03-15 1996-04-09 Antivirals Inc. Morpholino-subunit combinatorial library and method
US5034506A (en) 1985-03-15 1991-07-23 Anti-Gene Development Group Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages
US5185444A (en) 1985-03-15 1993-02-09 Anti-Gene Deveopment Group Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages
US5166315A (en) 1989-12-20 1992-11-24 Anti-Gene Development Group Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids
ATE113059T1 (de) 1987-06-24 1994-11-15 Florey Howard Inst Nukleosid-derivate.
US5175273A (en) 1988-07-01 1992-12-29 Genentech, Inc. Nucleic acid intercalating agents
US5134066A (en) 1989-08-29 1992-07-28 Monsanto Company Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs
US5130302A (en) 1989-12-20 1992-07-14 Boron Bilogicals, Inc. Boronated nucleoside, nucleotide and oligonucleotide compounds, compositions and methods for using same
US5859221A (en) 1990-01-11 1999-01-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-modified oligonucleotides
US5459255A (en) 1990-01-11 1995-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-2 substituted purines
US5457191A (en) 1990-01-11 1995-10-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. 3-deazapurines
US5681941A (en) 1990-01-11 1997-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted purines and oligonucleotide cross-linking
US6005087A (en) 1995-06-06 1999-12-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-modified oligonucleotides
US5587470A (en) 1990-01-11 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. 3-deazapurines
CA2088258C (en) 1990-07-27 2004-09-14 Phillip Dan Cook Nuclease resistant, pyrimidine modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression
US5432272A (en) 1990-10-09 1995-07-11 Benner; Steven A. Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases
US5948903A (en) 1991-01-11 1999-09-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of 3-deazapurines
US5594121A (en) 1991-11-07 1997-01-14 Gilead Sciences, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines
TW393513B (en) 1991-11-26 2000-06-11 Isis Pharmaceuticals Inc Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines
EP1256589A3 (en) 1991-11-26 2003-09-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomers containing modified pyrimidines
US5484908A (en) 1991-11-26 1996-01-16 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines
US5434257A (en) 1992-06-01 1995-07-18 Gilead Sciences, Inc. Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages
US5502177A (en) 1993-09-17 1996-03-26 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
US5457187A (en) 1993-12-08 1995-10-10 Board Of Regents University Of Nebraska Oligonucleotides containing 5-fluorouracil
US5596091A (en) 1994-03-18 1997-01-21 The Regents Of The University Of California Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides
US5525711A (en) 1994-05-18 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes
US6172045B1 (en) 1994-12-07 2001-01-09 Neorx Corporation Cluster clearing agents
US6908903B1 (en) 1994-12-07 2005-06-21 Aletheon Pharmaceuticals, Inc. Cluster clearing agents
US20030119724A1 (en) 1995-11-22 2003-06-26 Ts`O Paul O.P. Ligands to enhance cellular uptake of biomolecules
TW520293B (en) 1995-11-22 2003-02-11 Univ Johns Hopkins Med Delivery system to enhance cellular uptake of biomolecules
CN1231675A (zh) 1996-09-26 1999-10-13 味之素株式会社 修饰的生理活性蛋白及含有该蛋白的药物组合物
USRE44779E1 (en) 1997-03-07 2014-02-25 Santaris Pharma A/S Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogues
JP3756313B2 (ja) 1997-03-07 2006-03-15 武 今西 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体
US6770748B2 (en) 1997-03-07 2004-08-03 Takeshi Imanishi Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue
US7572582B2 (en) 1997-09-12 2009-08-11 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
CA2303299C (en) 1997-09-12 2016-02-23 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
US6794499B2 (en) 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
US6300319B1 (en) 1998-06-16 2001-10-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Targeted oligonucleotide conjugates
BR0009884A (pt) 1999-04-21 2002-01-08 American Home Prod Processos e composições para a inibição da função das sequências de polinucleotìdeos
CA2372085C (en) 1999-05-04 2009-10-27 Exiqon A/S L-ribo-lna analogues
US6525191B1 (en) 1999-05-11 2003-02-25 Kanda S. Ramasamy Conformationally constrained L-nucleosides
US6383812B1 (en) 1999-05-28 2002-05-07 Academia Sinica Anti liver disease drug R-YEEE and method of synthesizing branched galactose-terminal glycoproteins
US8541548B2 (en) 1999-06-07 2013-09-24 Arrowhead Madison Inc. Compounds and methods for reversible modification of biologically active molecules
US20080281041A1 (en) 1999-06-07 2008-11-13 Rozema David B Reversibly Masked Polymers
US7491805B2 (en) 2001-05-18 2009-02-17 Sirna Therapeutics, Inc. Conjugates and compositions for cellular delivery
CN100406065C (zh) 2000-12-01 2008-07-30 细胞工厂治疗公司 糖基化/半乳糖基化肽、双官能接头和核苷酸单体/多聚体的缀合物以及相关的组合物和使用方法
WO2002087541A1 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Protiva Biotherapeutics Inc. Lipid-based formulations for gene transfer
US20070173473A1 (en) * 2001-05-18 2007-07-26 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of proprotein convertase subtilisin Kexin 9 (PCSK9) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20030158403A1 (en) 2001-07-03 2003-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant chimeric oligonucleotides
US20030175906A1 (en) 2001-07-03 2003-09-18 Muthiah Manoharan Nuclease resistant chimeric oligonucleotides
US20100240730A1 (en) 2002-02-20 2010-09-23 Merck Sharp And Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Gene Expression Using Chemically Modified Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
WO2004024757A2 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Santaris Pharma A/S Modified pna molecules
US7696345B2 (en) 2002-11-05 2010-04-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
WO2004044139A2 (en) 2002-11-05 2004-05-27 Isis Parmaceuticals, Inc. Modified oligonucleotides for use in rna interference
US6673661B1 (en) 2002-12-20 2004-01-06 Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. Self-aligned method for forming dual gate thin film transistor (TFT) device
US7723509B2 (en) 2003-04-17 2010-05-25 Alnylam Pharmaceuticals IRNA agents with biocleavable tethers
US7851615B2 (en) 2003-04-17 2010-12-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipophilic conjugated iRNA agents
EP2664672A1 (en) 2003-04-17 2013-11-20 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Modified iRNA agents
WO2004101619A1 (ja) 2003-05-15 2004-11-25 Shionogi Co., Ltd. 機能的糖ペプチドの合理的設計および合成
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
JP4731324B2 (ja) 2003-08-28 2011-07-20 武 今西 Ｎ−ｏ結合性架橋構造型新規人工核酸
JP5379347B2 (ja) 2003-09-18 2013-12-25 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド ４’−チオヌクレオシドおよびオリゴマー化合物
US7582744B2 (en) 2004-08-10 2009-09-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Chemically modified oligonucleotides
WO2006031461A2 (en) 2004-09-09 2006-03-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidinyl groups for attaching conjugates to oligomeric compounds
US20060148740A1 (en) 2005-01-05 2006-07-06 Prosensa B.V. Mannose-6-phosphate receptor mediated gene transfer into muscle cells
EP1841867A1 (en) 2005-01-24 2007-10-10 Avaris AB COMPLEX CONTAINING SiRNA, ShRNA OR ANTISENSE MOLECULE AND FUNCTIONAL ENTITY, FOR IMPROVED SPECIFICITY AND DELIVERY
PL1934388T3 (pl) * 2005-10-04 2013-04-30 Alchemia Ltd Sposób projektowania leków
JP5342881B2 (ja) 2006-01-27 2013-11-13 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド ６−修飾された二環式核酸類似体
US7569686B1 (en) 2006-01-27 2009-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for synthesis of bicyclic nucleic acid analogs
DK2015758T3 (da) 2006-05-05 2014-06-23 Isis Pharmaceuticals Inc Forbindelser og fremgangsmåder til modulering af ekspression af apob
US7547684B2 (en) 2006-05-11 2009-06-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5′-modified bicyclic nucleic acid analogs
US7666854B2 (en) 2006-05-11 2010-02-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs
ES2392478T3 (es) * 2006-05-11 2012-12-11 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Composiciones y métodos para inhibir la expresión del gen PCSK9
US8658211B2 (en) 2006-08-18 2014-02-25 Arrowhead Madison Inc. Polyconjugates for in vivo delivery of polynucleotides
AU2007285782B2 (en) 2006-08-18 2010-06-24 Arrowhead Research Corporation Polyconjugates for in vivo delivery of polynucleotides
ES2377327T5 (es) 2006-10-18 2020-04-28 Ionis Pharmaceuticals Inc Compuestos antisentido
TW200838551A (en) 2006-11-27 2008-10-01 Isis Pharmaceuticals Inc Methods for treating hypercholesterolemia
EP2125852B1 (en) 2007-02-15 2016-04-06 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5'-substituted-2'-f modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
EP2609934A1 (en) 2007-02-16 2013-07-03 KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Receptor And Antigen Targeted Prodrug
WO2008109369A2 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Mdrna, Inc. Nucleic acid compounds for inhibiting tnf gene expression and uses thereof
US8877917B2 (en) 2007-04-23 2014-11-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Glycoconjugates of RNA interference agents
US8278425B2 (en) 2007-05-30 2012-10-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs
WO2008154401A2 (en) 2007-06-08 2008-12-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic bicyclic nucleic acid analogs
AU2008272918B2 (en) 2007-07-05 2012-09-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-disubstituted bicyclic nucleic acid analogs
US8088904B2 (en) 2007-08-15 2012-01-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydropyran nucleic acid analogs
US8546556B2 (en) 2007-11-21 2013-10-01 Isis Pharmaceuticals, Inc Carbocyclic alpha-L-bicyclic nucleic acid analogs
AU2008333811B2 (en) 2007-12-04 2014-05-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Carbohydrate conjugates as delivery agents for oligonucleotides
AU2009241591A1 (en) 2008-01-31 2009-11-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Optimized methods for delivery of DSRNA targeting the PCSK9 gene
EP2265627A2 (en) 2008-02-07 2010-12-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs
WO2009114475A2 (en) * 2008-03-09 2009-09-17 Intradigm Corporation Compositions comprising human pcsk9 and apolipoprotein b sirna and methods of use
US20110130440A1 (en) 2008-03-26 2011-06-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Non-natural ribonucleotides, and methods of use thereof
US8575123B2 (en) 2008-04-11 2013-11-05 Tekmira Pharmaceuticals Corporation Site-specific delivery of nucleic acids by combining targeting ligands with endosomolytic components
WO2009148605A2 (en) * 2008-06-04 2009-12-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
EP2342616A2 (en) 2008-09-23 2011-07-13 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Chemical modifications of monomers and oligonucleotides with cycloaddition
DK2356129T3 (da) 2008-09-24 2013-05-13 Isis Pharmaceuticals Inc Substituerede alpha-L-bicykliske nukleosider
KR20210158864A (ko) 2008-11-10 2021-12-31 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 치료제 운반용 신규 지질 및 조성물
AU2010208035B2 (en) 2009-01-29 2016-06-23 Arbutus Biopharma Corporation Improved lipid formulation for the delivery of nucleic acids
EP3097908A1 (en) 2009-05-05 2016-11-30 Arbutus Biopharma Corporation Lipid compositions
PT3431076T (pt) 2009-06-10 2021-10-26 Arbutus Biopharma Corp Formulação lipídica melhorada
MX2011013421A (es) 2009-06-15 2012-03-16 Alnylam Pharmaceuticals Inc Arnds formulado con lipido de direccionamiento del gen pcsk9.
WO2011017521A2 (en) 2009-08-06 2011-02-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs
US8552163B2 (en) 2009-09-25 2013-10-08 Johns Hopkins University Liver-targeting agents and their synthesis
TWI391144B (zh) 2009-10-26 2013-04-01 Iner Aec Executive Yuan 一種定量肝殘餘功能的檢驗方法與其新穎肝受體造影檢驗藥劑
TWI388338B (zh) 2009-10-26 2013-03-11 Iner Aec Executive Yuan 對聚合醣鏈進行放射標誌以作為肝受體造影劑之方法
WO2011072290A2 (en) 2009-12-11 2011-06-16 The Regents Of The University Of Michigan Targeted dendrimer-drug conjugates
US9198972B2 (en) 2010-01-28 2015-12-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Monomers and oligonucleotides comprising cycloaddition adduct(s)
AP3284A (en) 2010-02-24 2015-05-31 Arrowhead Res Corp Compositions for targeted delivery of SIRNA
US20130109817A1 (en) 2010-03-26 2013-05-02 Mersana Therapeutics, Inc. Modified Polymers for Delivery of Polynucleotides, Method of Manufacture, and Methods of Use Thereof
EP2553019A1 (en) 2010-03-26 2013-02-06 Mersana Therapeutics, Inc. Modified polymers for delivery of polynucleotides, method of manufacture, and methods of use thereof
US9102938B2 (en) 2010-04-01 2015-08-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 2′ and 5′ modified monomers and oligonucleotides
US10913767B2 (en) 2010-04-22 2021-02-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides comprising acyclic and abasic nucleosides and analogs
WO2011163121A1 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Multifunctional copolymers for nucleic acid delivery
US9290760B2 (en) 2010-09-15 2016-03-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Modified iRNA agents
EP2640400A4 (en) 2010-11-19 2016-01-20 Sirna Therapeutics Inc POLYMERIC POLYMERS (AMIDE) FOR THE ADMINISTRATION OF OLIGONUCLEOTIDES
US8501930B2 (en) 2010-12-17 2013-08-06 Arrowhead Madison Inc. Peptide-based in vivo siRNA delivery system
CN103492568B (zh) 2010-12-17 2017-04-12 箭头研究公司 用于siRNA的半乳糖簇‑药代动力学调节剂靶向部分
CA3131967A1 (en) 2010-12-29 2012-07-05 F. Hoffman-La Roche Ag Small molecule conjugates for intracellular delivery of nucleic acids
EP3067421B1 (en) 2011-02-08 2018-10-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
MX344807B (es) 2011-06-21 2017-01-09 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para inhibicion de genes para alipoproteina c-iii (apoc3).
CA2842039A1 (en) 2011-08-26 2013-03-07 Arrowhead Research Corporation Poly(vinyl ester) polymers for in vivo nucleic acid delivery
US10023861B2 (en) 2011-08-29 2018-07-17 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-conjugate complexes and their use
US9399775B2 (en) 2011-11-18 2016-07-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. RNAi agents, compositions and methods of use thereof for treating transthyretin (TTR) associated diseases
US9914922B2 (en) 2012-04-20 2018-03-13 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
TW201808342A (zh) 2012-05-02 2018-03-16 喜納製藥公司 包含四ｇａｌｎａｃ之新穎結合物及傳送寡核苷酸之方法
WO2014059353A2 (en) 2012-10-11 2014-04-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleosides and uses thereof
RS56783B9 (sr) * 2012-12-05 2021-12-31 Alnylam Pharmaceuticals Inc Sastavi pcsk9 irnk i postupci njihovih primena
US9450467B2 (en) 2013-03-14 2016-09-20 Summin Holding Company, Llc Submersible pump
CA2921514C (en) * 2013-05-01 2023-10-24 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating apolipoprotein c-iii expression
CN112263682A (zh) * 2013-06-27 2021-01-26 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 靶向pcsk9的反义寡聚体和缀合物
JP2017501684A (ja) * 2013-11-14 2017-01-19 ロシュ・イノベーション・センター・コペンハーゲン・アクティーゼルスカブＲｏｃｈｅ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ Ａ／Ｓ Ａｐｏｂアンチセンスコンジュゲート化合物
WO2015106128A2 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. MODIFIED RNAi AGENTS
PT3137596T (pt) * 2014-05-01 2019-09-27 Ionis Pharmaceuticals Inc Composições e métodos para modulação da expressão do factor b do complemento
US20170145424A1 (en) * 2014-06-06 2017-05-25 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for enhanced intestinal absorption of conjugated oligomeric compounds
WO2017191503A1 (en) * 2016-05-05 2017-11-09 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of hemoglobinopathies
JOP20190112A1 (ar) 2016-11-14 2019-05-14 Amgen Inc علاجات مدمجة لتصلب الشرايين، شاملة مرض قلبي وعائي تصلبي
CA3053709A1 (en) * 2017-02-22 2018-08-30 Crispr Therapeutics Ag Compositions and methods for treatment of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9)-related disorders
US11273222B2 (en) 2017-05-26 2022-03-15 National Cerebral And Cardiovascular Center Antisense nucleic acid targeting PCSK9
EP3630199A4 (en) 2017-06-02 2021-11-10 Wave Life Sciences Ltd. OLIGONUCLEOTIDE COMPOSITIONS AND METHODS FOR THEIR USE

Also Published As

Publication number Publication date
EP3601569A4 (en) 2021-01-13
US11633483B2 (en) 2023-04-25
CL2019002574A1 (es) 2020-01-03
WO2018175839A1 (en) 2018-09-27
BR112019015041A2 (pt) 2020-03-10
AR113214A1 (es) 2020-02-19
TWI794217B (zh) 2023-03-01
EP3601569A1 (en) 2020-02-05
US20210077630A1 (en) 2021-03-18
IL304618A (en) 2023-09-01
PE20191484A1 (es) 2019-10-18
JP7022143B2 (ja) 2022-02-17
JP2023109989A (ja) 2023-08-08
JP2022046621A (ja) 2022-03-23
EP3601569B1 (en) 2023-09-27
AU2018237306B2 (en) 2021-12-09
CA3056129A1 (en) 2018-09-27
US20230321255A1 (en) 2023-10-12
KR102645714B1 (ko) 2024-03-12
MX2019010699A (es) 2020-01-27
NI201900096A (es) 2020-07-22
JP7289347B2 (ja) 2023-06-09
US20180311365A1 (en) 2018-11-01
US10517953B2 (en) 2019-12-31
US11000595B2 (en) 2021-05-11
PH12019502174A1 (en) 2020-03-16
AU2022201092A1 (en) 2022-03-10
MY194227A (en) 2022-11-23
CL2020001349A1 (es) 2020-10-30
CN110446784A (zh) 2019-11-12
CR20190471A (es) 2019-12-13
JP2020511155A (ja) 2020-04-16
US20200197525A1 (en) 2020-06-25
EP4309732A2 (en) 2024-01-24
DOP2019000232A (es) 2019-09-30
SG11201908393YA (en) 2019-10-30
ECSP19072372A (es) 2019-12-27
AU2018237306A1 (en) 2019-10-31
EA201992170A1 (ru) 2020-03-16
CO2019011265A2 (es) 2019-10-31
JOP20190215A1 (ar) 2019-09-19
TW201840847A (zh) 2018-11-16
NZ758177A (en) 2022-11-25
KR20190131532A (ko) 2019-11-26
IL269273A (en) 2019-11-28
TW202325310A (zh) 2023-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11926830B2 (en) Modulators of Complement Factor B
UA127390C2 (uk) Модулятор експресії pcsk9
US11781143B2 (en) Modulators of PNPLA3 expression
US11525136B2 (en) Modulators of APOL1 expression
US20230201243A1 (en) Modulators of foxp3 expression
US20210155935A1 (en) Modulators of ezh2 expression
EA044295B1 (ru) Модуляторы экспрессии apol1
WO2023122681A2 (en) Compounds and methods for reducing pcdh19 expression
NZ794156A (en) Modulators of pcsk9 expression