JP2020511155A - Pcsk9発現のモジュレーター - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、電子形式の配列表とともに出願されている。配列表は、2018年2月16日に作成された431kbサイズの200615−WO−PCT−SequenceListing.txtという名称のファイルとして提供される。配列表の電子形式の情報は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
別途示されない限り、以下の用語は、以下の意味を有する。
特定の実施形態は、PCSK9発現を阻害するための方法、化合物および組成物を提供する。
結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント、および
結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは、修飾糖を含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、14〜80個の結合ヌクレオシド長であり、配列番号1016、1528、763、1071、1147、1149、1016、955、1195、および353のいずれか1つに記載の配列を含む核酸塩基配列を有する。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、10〜30個の結合ヌクレオシド長であり、配列番号1016、1528、763、1071、1147、1149、1016、955、1195、および353のいずれか1つに記載の配列を含む核酸塩基配列を有する。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、14個の結合ヌクレオシド長であり、配列番号1016、1528、763、1071、1147、1149、1016、955、1195、および353のいずれか1つに記載の配列からなる核酸塩基配列を有する。
10個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
3個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント、および
3個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは、cEt糖を含み、それぞれのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、それぞれのシトシンは、5−メチルシトシンである。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、16〜30個の結合ヌクレオシドからなる。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、16個の結合ヌクレオシドからなる。
本明細書に提供される特定の実施形態は、個体におけるPCSK9に関連する疾患の治療、予防、または改善に有用であり得る、PCSK9を標的化する化合物を投与することによってPCSK9発現を阻害する方法に関する。特定の実施形態において、化合物は、PCSK9特異的阻害剤であり得る。特定の実施形態において、化合物は、PCSK9に標的化されるアンチセンス化合物、オリゴマー化合物、またはオリゴヌクレオチドであり得る。
結合2’−デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント、および
結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは、修飾糖を含む。
10個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
3個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント、および
3個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは、cEt糖を含み、それぞれのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、それぞれのシトシンは、5−メチルシトシンである。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、16〜80個の結合ヌクレオシド長である。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、16〜30個の結合ヌクレオシド長である。
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、アンチセンス化合物であり得る。特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、オリゴマー化合物を含むかまたはそれからなる。特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、標的核酸の核酸塩基配列に相補的な核酸塩基配列を有する。
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含むかまたはそれからなる。特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、アンチセンス化合物である。特定の実施形態において、化合物は、オリゴマー化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、標的核酸にハイブリダイズし得、少なくとも1つのアンチセンス活性をもたらす。特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、1個以上の標的核酸に選択的に影響する。このような化合物は、1個以上の標的核酸にハイブリダイズする核酸塩基配列を含み、1つ以上の所望のアンチセンス活性をもたらし、1個以上の非標的核酸にハイブリダイズせず、顕著に不所望なアンチセンス活性をもたらすような方式でも1個以上の非標的核酸にハイブリダイズしない。
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、標的核酸に相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むかまたはそれからなる。特定の実施形態において、標的核酸は、内因性RNA分子である。特定の実施形態において、標的核酸は、タンパク質をコードする。特定のこのような実施形態において、標的核酸は、mRNAおよびプレmRNA、例としてイントロン、エクソンおよび非翻訳領域から選択される。特定の実施形態において、標的RNAは、mRNAである。特定の実施形態において、標的核酸は、プレmRNAである。特定のこのような実施形態において、標的領域は、完全にイントロン内に存在する。特定の実施形態において、標的領域は、イントロン/エクソンジャンクションに跨る。特定の実施形態において、標的領域は、イントロン内に少なくとも50%存在する。
一部の実施形態において、ハイブリダイゼーションは、本明細書に開示の化合物と、PCSK9核酸との間で生じる。ハイブリダイゼーションの最も一般的な機序は、核酸分子の相補的核酸塩基間の水素結合(例えば、ワトソン・クリック、フーグスティーンまたは逆フーグスティーン型水素結合)を含む。
オリゴヌクレオチドは、そのようなオリゴヌクレオチドまたはその1個以上の領域の核酸塩基配列が別のオリゴヌクレオチドまたは核酸またはその1個以上の領域の核酸塩基配列に、この2個の核酸塩基配列を逆方向にアラインした場合にマッチする場合、別の核酸に相補的であると記載される。本明細書に記載の核酸塩基マッチまたは相補的核酸塩基は、別途規定されない限り、以下の対:アデニン(A)およびチミン(T)、アデニン(A)およびウラシル(U)、シトシン(C)およびグアニン(G)、ならびに5−メチルシトシン(mC)およびグアニン(G)に限定される。相補的オリゴヌクレオチドおよび/または核酸は、それぞれのヌクレオシドにおける核酸塩基相補性を有する必要はなく、1個以上の核酸塩基ミスマッチを含み得る。オリゴヌクレオチドは、そのようなオリゴヌクレオチドがいかなる核酸塩基ミスマッチも有さずにそれぞれのヌクレオシドにおける核酸塩基マッチを有する場合、完全相補的または100%相補的である。
本明細書に提供される化合物は、特定のヌクレオチド配列、配列番号もしくは規定のION番号により表される化合物またはそれらの一部に対する定義された同一性パーセントも有し得る。特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物である。特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、修飾オリゴヌクレオチドである。本明細書において使用される化合物は、それが同一の核酸塩基対合能を有する場合、本明細書に開示の配列と同一である。例えば、ウラシルおよびチミジンは両方ともアデニンと対合するため、開示DNA配列中のチミジンの代わりにウラシルを含有するRNAは、そのDNA配列と同一であるとみなされる。本明細書に記載の化合物の短縮型および延長型、ならびに本明細書に提供される化合物に対して非同一塩基を有する化合物も企図される。非同一塩基は互いに隣接していてよく、または化合物全体にわたり分散していてよい。化合物の同一性パーセントは、比較される配列に対して同一塩基対合を有する塩基の数に従って計算される。
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、結合ヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを含むかまたはそれからなる。オリゴヌクレオチドは、非修飾オリゴヌクレオチド(RNAまたはDNA)であり得、または修飾オリゴヌクレオチドであり得る。修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾RNAまたはDNAに対して少なくとも1個の修飾を含む(すなわち少なくとも1個の修飾ヌクレオシド(修飾糖部分および/または修飾核酸塩基を含む)および/または少なくとも1個の修飾ヌクレオシド間結合を含む)。
修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分もしくは修飾核酸塩基または修飾糖部分および修飾核酸塩基の両方を含む。
特定の実施形態において、糖部分は、非二環式修飾糖部分である。特定の実施形態において、修飾糖部分は、二環式または三環式糖部分である。特定の実施形態において、修飾糖部分は、糖代替物である。このような糖代替物は、修飾糖部分の他のタイプのものに対応する1個以上の置換を含み得る。
式中、
xは、0、1、または2であり;
nは、1、2、3、または4であり;
それぞれのRaおよびRbは、独立して、H、保護基、ヒドロキシル、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C5〜C7脂環式基、置換C5〜C7脂環式基、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、CN、スルホニル(S(=O)2−J1)、またはスルホキシル(S(=O)−J1)であり;
それぞれのJ1およびJ2は、独立して、H、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、複素環基、置換複素環基、C1〜C12アミノアルキル、置換C1〜C12アミノアルキル、または保護基である。
Bxは、核酸塩基部分であり;
T3およびT4は、それぞれ独立して、修飾THPヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残部に結合するヌクレオシド間結合基であり、またはT3およびT4の一方は、修飾THPヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残部に結合するヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4の他方は、H、ヒドロキシル保護基、結合コンジュゲート基、または5’もしくは3’−末端基であり;q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、または置換C2〜C6アルキニルであり;R1およびR2のそれぞれは、水素、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2、およびCNの中から独立して選択され、Xは、O、SまたはNJ1であり、それぞれのJ1、J2、およびJ3は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである。
核酸塩基(または塩基)の修飾または置換は、天然存在のまたは合成非修飾核酸塩基と構造的に区別可能であるが、機能的には天然存在のまたは合成非修飾核酸塩基と交換可能である。天然核酸塩基および修飾核酸塩基は、両方とも水素結合に関与し得る。このような核酸塩基修飾は、ヌクレアーゼ安定性、結合親和性または他の何らかの有益な生物学的特性をアンチセンス化合物に付与し得る。
RNAおよびDNAの天然存在のヌクレオシド間結合は、3’から5’へのホスホジエステル結合である。特定の実施形態において、1個以上の修飾、すなわち非天然存在のヌクレオシド間結合を有する本明細書に記載の化合物は、望ましい特性、例えば向上した細胞取り込み、標的核酸についての向上した親和性、およびヌクレアーゼの存在下の増加した安定性などのため、天然存在のヌクレオシド間結合を有する化合物よりも選択されることが多い。
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。オリゴヌクレオチドは、モチーフ、例えば非修飾および/もしくは修飾糖部分、核酸塩基、ならびに/またはヌクレオシド間結合のパターンを有し得る。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖を含む1個以上の修飾ヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む1個以上の修飾ヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、1個以上の修飾ヌクレオシド間結合を含む。このような実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの修飾、非修飾、および示差的修飾糖部分、核酸塩基、ならびに/またはヌクレオシド間結合が、パターンまたはモチーフを定義する。特定の実施形態において、糖部分、核酸塩基、およびヌクレオシド間結合のパターンは、それぞれ互いに独立している。したがって、修飾オリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフおよび/またはヌクレオシド間結合モチーフにより説明することができる(本明細書において使用される核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列とは独立した核酸塩基の修飾を説明する)。
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたは糖モチーフでオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された1つ以上のタイプの修飾糖および/または非修飾糖部分を含む。特定の例において、このような糖モチーフとしては、限定されるものではないが、本明細書において考察される糖修飾のいずれかが挙げられる。
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたはモチーフでオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された修飾および/または非修飾核酸塩基を含む。特定の実施形態において、それぞれの核酸塩基は、修飾されている。特定の実施形態において、核酸塩基はいずれも修飾されていない。特定の実施形態において、それぞれのプリンまたはそれぞれのピリミジンは修飾されている。特定の実施形態において、それぞれのアデニンは修飾されている。特定の実施形態において、それぞれのグアニンは修飾されている。特定の実施形態において、それぞれのチミンは修飾されている。特定の実施形態において、それぞれのウラシルは修飾されている。特定の実施形態において、それぞれのシトシンは修飾されている。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチド中のシトシン核酸塩基の一部または全部は、5−メチルシトシンである。
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたはモチーフでオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された修飾および/または非修飾ヌクレオシド間結合を含む。特定の実施形態において、本質的には、それぞれのヌクレオシド間結合基は、ホスフェートヌクレオシド間結合(P=O)である。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドのそれぞれのヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエート(P=S)である。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドのそれぞれのヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエートおよびホスフェートヌクレオシド間結合から独立して選択される。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、ギャップ内のヌクレオシド間結合は、全て修飾されている。特定のこのような実施形態において、ウイング中のヌクレオシド間結合の一部または全部は、非修飾ホスフェート結合である。特定の実施形態において、末端ヌクレオシド間結合は、修飾されている。
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、上記修飾(糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合)は、修飾オリゴヌクレオチド中に取り込まれる。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、その修飾、モチーフ、および全長により特徴付けられる。特定の実施形態において、このようなパラメータは、互いにそれぞれ独立している。したがって、別途示されない限り、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドのそれぞれのヌクレオシド間結合は、修飾でも非修飾でもよく、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従っても従わなくてもよい。例えば、糖ギャップマーのウイング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同一であっても異なっていてもよく、糖モチーフのギャップ領域のヌクレオシド間結合と同一であっても異なっていてもよい。同様に、このようなギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンから独立した1個以上の修飾核酸塩基を含み得る。さらに、特定の例において、オリゴヌクレオチドは、全長または範囲により、および2個以上の領域(例えば、規定の糖修飾を有するヌクレオシドの領域)の長さまたは長さ範囲により記載され、このような状況において、規定の範囲外の全長を有するオリゴヌクレオチドをもたらすそれぞれの範囲についての数を選択することが可能であり得る。このような状況において、両方の要素が充足されなければならない。例えば、特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、15〜20個の結合ヌクレオシドからなり、3個の領域A、B、Cからなる糖モチーフを有し、領域Aは、規定の糖モチーフを有する2〜6個の結合ヌクレオシドからなり、領域Bは、規定の糖モチーフを有する6〜10個の結合ヌクレオシドからなり、領域Cは、規定の糖モチーフを有する2〜6個の結合ヌクレオシドからなる。このような実施形態は、AおよびCがそれぞれ6個の結合ヌクレオシドからなり、Bが10個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含まず(ヌクレオシドのそれらの数がA、B、およびCの要件内に許容されても)、それは、そのようなオリゴヌクレオチドの全長が22であり、修飾オリゴヌクレオチドの全長の上限(20)を超過するためである。本明細書において、オリゴヌクレオチドの記載が1つ以上のパラメータに関して無記載である場合、そのようなパラメータは、限定されない。したがって、ギャップマー糖モチーフを有するとのみ記載され、さらなる記載を有さない修飾オリゴヌクレオチドは、任意の長さ、ヌクレオシド間結合モチーフ、および核酸塩基モチーフを有し得る。別途示されない限り、全ての修飾は、核酸塩基配列から独立している。
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、オリゴヌクレオチド(修飾または非修飾)ならびに任意選択的に1個以上のコンジュゲート基および/または末端基を含むかまたはそれからなる。コンジュゲート基は、1個以上のコンジュゲート部分およびコンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合するコンジュゲートリンカーからなる。コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドのいずれかもしくは両方の末端および/または任意の内部位置に付着され得る。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドの2’位に付着されている。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドのいずれかまたは両方の末端に付着されているコンジュゲート基は、末端基である。特定のこのような実施形態において、コンジュゲート基または末端基は、オリゴヌクレオチドの3’および/または5’末端に付着されている。特定のこのような実施形態において、コンジュゲート基(または末端基)は、オリゴヌクレオチドの3’末端に付着されている。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの3’末端付近に付着されている。特定の実施形態において、コンジュゲート基(または末端基)は、オリゴヌクレオチドの5’末端に付着されている。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの5’末端付近に付着されている。
特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、1個以上のコンジュゲート基に共有結合により付着されている。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、付着されるオリゴヌクレオチドの1つ以上の特性、例として、限定されるものではないが、薬力学、薬物動態、安定性、結合、吸収、組織分布、細胞分布、細胞取り込み、電荷およびクリアランスを改変する。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、付着されるオリゴヌクレオチドに新たな特性、例えばオリゴヌクレオチドの検出を可能とするフルオロフォアまたはレポーター基を付与する。
コンジュゲート部分としては、限定されるものではないが、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、炭水化物(例えば、GalNAc)、ビタミン部分、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、ホレート、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、フルオロフォア、および色素が挙げられる。
コンジュゲート部分は、オリゴヌクレオチドにコンジュゲートリンカーを介して付着されている。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、単一化学結合である(すなわち、コンジュゲート部分は、オリゴヌクレオチドにコンジュゲートリンカーを介して単結合を介して付着されている)。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、鎖構造、例えばヒドロカルビル鎖、または繰り返し単位、例えばエチレングリコール、ヌクレオシド、もしくはアミノ酸単位のオリゴマーを含む。
特定の実施形態において、コンジュゲート基は、細胞標的化コンジュゲート部分を含む。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、一般式:
を有する。
を有する。
本明細書に記載の化合物は、医薬組成物または配合物の調製のための薬学的に許容可能な活性または不活性物質と混合することができる。組成物および医薬組成物を配合する方法は、多数の基準、例として、限定されるものではないが、投与経路または疾患の程度に依存的である。
種々の長さ、化学構造、およびモチーフの約1540個の新たに設計された化合物および少数の既に開示されている化合物を、ヒトPCSK9 mRNAに対するそれらの効果についてインビトロでいくつかの細胞タイプにおいて試験した(実施例1〜2)。インビトロでの単一用量における効力について試験した1540個の化合物のうち、183個の選択化合物を用量依存的阻害についてHepG2細胞中で試験した(実施例2)。用量応答アッセイにより試験した183個の化合物のうち、134個のオリゴヌクレオチドをげっ歯類における単一用量インビボ忍容性のために選択した。これらの134個のオリゴヌクレオチドについて、その3’末端にTHA−C6−GalNAc3−(3R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−オールホスフェートエンドキャップ(以下、3’−THAと称される)をコンジュゲートさせた。
本出願に添付される配列表は、必要に応じてそれぞれの配列を「RNA」または「DNA」のいずれかと特定するが、実際には、それらの配列は、化学修飾の任意の組合せにより修飾されていてよい。当業者は、修飾オリゴヌクレオチドを説明するための「RNA」または「DNA」のそのような指定が、特定の例において、任意であることを容易に認識する。例えば、2’−OH糖部分およびチミン塩基を含むヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、修飾糖(DNAの天然2’−Hについては、2’−OH)を有するDNAまたは修飾塩基(RNAの天然ウラシルについては、チミン(メチル化ウラシル))を有するRNAと記載することができる。本明細書に提供されるとおり、mRNA阻害アッセイについての「0」の指定は、アンチセンスオリゴヌクレオチドがmRNA発現レベルを阻害しなかったことを示すにすぎない。
PCSK9核酸を標的化するアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、PCSK9 mRNAに対するそのインビトロ効果について試験した。以下の表中のキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドを3−10−3cEtギャップマーと指定した。ギャップマーは、16個のヌクレオシド長であり、中央ギャップセグメントは、10個の2’−デオキシヌクレオシドを含み、それぞれ3個のヌクレオシドの5’末端および3’末端上のウイングセグメントによりフランキングされている。5’ウイングセグメント中のそれぞれのヌクレオシドおよび3’ウイングセグメント中のそれぞれのヌクレオシドは、cEt糖修飾を有する。それぞれのギャップマー全体にわたるヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート(P=S)結合である。それぞれのギャップマー全体にわたる全てのシトシン残基は、5−メチルシトシンである。
1ウェル当たり20,000個の細胞の密度において培養したHepG2細胞に、エレクトロポレーションを使用して1,000nMのアンチセンスオリゴヌクレオチドを形質移入した。国際公開第2014179620号パンフレットに既に開示されているISIS431131もベンチマークオリゴヌクレオチドとして本試験に含めた。約24時間の処理期間後、RNAを細胞から単離し、PCSK9 mRNAレベルを定量的リアルタイムPCRにより計測した。ABI(ID# Hs03037355_m1)からのヒトPCSK9プライマープローブセットを使用してmRNAレベルを計測した。PCSK9 mRNAレベルは、RIBOGREEN(登録商標)により計測された総RNA含有量に従って調整した。結果を非処理対照細胞に対するPCSK9の阻害パーセントとして提示する。新たに設計したオリゴヌクレオチドのいくつかは、既に開示されているオリゴヌクレオチドISIS431131よりも強力であった。
1ウェル当たり20,000個の細胞の密度において培養したHepG2細胞に、エレクトロポレーションを使用して3,000nMのアンチセンスオリゴヌクレオチドを形質移入した。約24時間の処理期間後、RNAを細胞から単離し、PCSK9 mRNAレベルを定量的リアルタイムPCRにより計測した。ABI(ID# Hs03037355_m1)からのヒトPCSK9プライマープローブセットを使用してmRNAレベルを計測した。PCSK9 mRNAレベルは、RIBOGREEN(登録商標)により計測された総RNA含有量に従って調整した。結果を非処理対照細胞に対するPCSK9の阻害パーセントとして提示する。
1ウェル当たり20,000個の細胞の密度において培養したHepG2細胞に、エレクトロポレーションを使用して1,000nMのアンチセンスオリゴヌクレオチドを形質移入した。約24時間の処理期間後、RNAを細胞から単離し、PCSK9 mRNAレベルを定量的リアルタイムPCRにより計測した。ABI(ID# Hs03037355_m1)からのヒトPCSK9プライマープローブセットを使用してmRNAレベルを計測した。PCSK9 mRNAレベルは、RIBOGREEN(登録商標)により計測された総RNA含有量に従って調整した。結果を非処理対照細胞に対するPCSK9の阻害パーセントとして提示する。
PCSK9 mRNAのインビトロ阻害を示す実施例1から選択したギャップマーをHepG2細胞中で種々の用量において試験した。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、同様の培養条件を有する一連の実験において試験した。それぞれの実験についての結果を下記の別個の表に提示する。
細胞を1ウェル当たり20,000個の細胞の密度においてプレーティングし、細胞にエレクトロポレーションを使用して以下の表中に規定される46.88nM、187.5nM、750nM、および3,000nMの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドを形質移入した。国際公開第2008066776号パンフレットに既に開示されているISIS405879もベンチマークオリゴヌクレオチドとして本試験に含めた。約16時間の処理期間後、RNAを細胞から単離し、PCSK9 mRNAレベルを定量的リアルタイムPCRにより計測した。ABI(ID# Hs03037355_m1)からのヒトPCSK9プライマープローブセットを使用してmRNAレベルを計測した。PCSK9 mRNAレベルは、RIBOGREEN(登録商標)により計測された総RNA含有量に従って調整した。結果を非処理対照細胞に対するPCSK9の阻害パーセントとして提示する。
細胞を1ウェル当たり20,000個の細胞の密度においてプレーティングし、細胞にエレクトロポレーションを使用して以下の表中に規定される78.13nM、312.5nM、1,250nM、および5,000nMの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドを形質移入した。国際公開第2014179620号パンフレットに既に開示されているISIS431131も、ベンチマークオリゴヌクレオチドとして本試験に含めた。約16時間の処理期間後、RNAを細胞から単離し、PCSK9 mRNAレベルを定量的リアルタイムPCRにより計測した。ABI(ID# Hs03037355_m1)からのヒトPCSK9プライマープローブセットを使用してmRNAレベルを計測した。PCSK9 mRNAレベルは、RIBOGREEN(登録商標)により計測された総RNA含有量に従って調整した。結果を非処理対照細胞に対するPCSK9の阻害パーセントとして提示する。
上記試験から選択したISISオリゴヌクレオチドを3’−THA−C6−GalNAc3−(3R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−オールホスフェートエンドキャップ(以下、3’−THAと称される)とコンジュゲートさせた。血漿化学マーカーのレベルの変化について評価した162個の3’−THA−コンジュゲートISISアンチセンスオリゴヌクレオチドを以下の表に提示する。「親オリゴ」は、上記試験に記載し、3’−THAとコンジュゲートさせ、本試験で試験したISISオリゴヌクレオチドを示す。
フォスミドABC7−611722G24中で含有され、全ゲノム配列ならびに8Kbの5’および0.4Kbの3’非コード配列を含有するDNA断片を産生するためのNhe1により制限されたヒトPCSK9ゲノム構築物を使用してトランスジェニックマウスモデルをUCIにおいて発生させた。マイクロ核インジェクション(micronucleus injection)を介するランダム挿入によりPCSK9トランスジェニックマウスを産生した。子孫は肝臓中でヒトPCSK9 mRNAを発現し、ヒトPCSK9血漿タンパク質を分泌した。
PCSK9トランスジェニックマウスを12時間の明/暗サイクルで維持し、普通Purinaマウス通常食を自由給餌した。動物を実験開始前に研究施設中で少なくとも7日間馴化させた。アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)を緩衝生理食塩水(PBS)中で調製し、0.2ミクロンフィルターに通して濾過することにより滅菌した。注射のためにオリゴヌクレオチドを0.9%のPBS中で溶解させた。
これらのマウスの肝機能および腎機能に対するISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するため、トランスアミナーゼ(ALTおよびAST)、コレステロール(CHOL)、HDLコレステロール(HDL)、LDLコレステロール(LDL)、およびトリグリセリド(TRIG)の血漿レベルを、自動臨床化学分析装置(Hitachi Olympus AU400e,Melville,NY)を使用して12日目に計測した。結果を以下の表に提示する。アンチセンスオリゴヌクレオチドについての予測範囲外の肝機能または腎機能マーカーのいずれかのレベルの変化を引き起こしたISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において排除した。
上記試験から選択したISISオリゴヌクレオチドを5’−トリスヘキシルアミノ−(THA)−C6GalNAC3エンドキャップ(以下、5’−THAと称される)とコンジュゲートさせた。CD1(登録商標)マウス(Charles River,MA)は、安全性および効力試験に高頻度で利用される多目的マウスモデルである。マウスを、上記試験から選択し、5’−THAとコンジュゲートさせたISISアンチセンスオリゴヌクレオチドにより処理し、種々の血漿化学マーカーのレベルの変化について評価した。
処理
雄CD1マウスの群に15mg/kgのISISオリゴヌクレオチドを6週間にわたり週1回皮下注射した。雄CD1のマウスの1つの群にPBSを6週間にわたり週1回皮下注射した。最後の投与の48時間後にマウスを屠殺し、さらなる分析のために臓器および血漿を回収した。
肝機能および腎機能に対するISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するため、自動臨床化学分析装置(Hitachi Olympus AU400e,Melville,NY)を使用してトランスアミナーゼ、ビリルビン、クレアチニン、およびBUNの血漿レベルを計測した。結果を以下の表に提示する。ISISオリゴヌクレオチドによる処理は、アンチセンスオリゴヌクレオチドについての予測範囲外の肝機能または腎機能マーカーのいずれのレベルのいかなる変化も引き起こさなかった。
全てのマウス群から得た血液をRBC、WBC、血小板、好中球、リンパ球、および単球数、ならびにヘモグロビン、HCTおよびMCVレベルについて分析した。結果を以下の表に提示する。ISISオリゴヌクレオチドによる処理は、アンチセンスオリゴヌクレオチドについての予測範囲外の血液マーカーのいずれのレベルのいかなる変化も引き起こさなかった。
動物の全身健康状態に対するISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するため、体重および臓器重量を計測した。体重を毎週計測し、以下の表に提示する。臓器重量を計測し、そのデータも以下の表に提示する。結果は、体重および臓器重量に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドによる処理の効果がアンチセンスオリゴヌクレオチドについての予測範囲内であったことを示す。
処理
雄CD1マウスの群に15mg/kgのISISオリゴヌクレオチドを6週間にわたり週1回皮下注射した。雄CD1マウスの1つの群にPBSを6週間にわたり週1回皮下注射した。最後の投与の48時間後にマウスを屠殺し、さらなる分析のために臓器および血漿を回収した。
肝機能および腎機能に対するISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するため、自動臨床化学分析装置(Hitachi Olympus AU400e,Melville,NY)を使用してトランスアミナーゼ、ビリルビン、クレアチニン、およびBUNの血漿レベルを計測した。
全てのマウス群から得た血液をRBC、WBC、血小板、好中球、リンパ球、および単球数、ならびにヘモグロビン、HCTおよびMCVレベルについて分析した。結果を以下の表に提示する。ISISオリゴヌクレオチドによる処理は、アンチセンスオリゴヌクレオチドについての予測範囲外の血液マーカーのいずれのレベルのいかなる変化も引き起こさなかった。
動物の全身健康状態に対するISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するため、体重および臓器重量を計測した。体重を毎週計測し、以下の表に提示する。臓器重量を計測し、そのデータも以下の表に提示する。結果は、体重および臓器重量に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドによる処理の効果がアンチセンスオリゴヌクレオチドについての予測範囲内であったことを示す。
処理
雄CD1マウスの群に5mg/kgまたは15mg/kgのISISオリゴヌクレオチドを6週間にわたり週1回皮下注射した。雄CD1マウスの1つの群にPBSを6週間にわたり週1回皮下注射した。最後の投与の48時間後にマウスを屠殺し、さらなる分析のために臓器および血漿を回収した。
肝機能および腎機能に対するISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するため、自動臨床化学分析装置(Hitachi Olympus AU400e,Melville,NY)を使用してトランスアミナーゼ、ビリルビン、クレアチニン、およびBUNの血漿レベルを計測した。
全てのマウス群から得た血液をRBC、WBC、血小板、好中球、リンパ球、および単球数、ならびにヘモグロビン、HCTおよびMCVレベルについて分析した。結果を以下の表に提示する。アンチセンスオリゴヌクレオチドについての予測範囲外の血液マーカーのいずれかのレベルの変化を引き起こしたISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において排除した。
動物の全身健康状態に対するISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するため、体重および臓器重量を計測した。体重を毎週計測し、以下の表に提示する。臓器重量を計測し、そのデータも以下の表に提示する。結果は、体重および臓器重量に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドによる処理の効果がアンチセンスオリゴヌクレオチドについての予測範囲内であったことを示す。
Sprague−Dawleyラットは、安全性および効力評価に利用される多目的モデルである。ラットを上記実施例に記載の試験からのISISアンチセンスオリゴヌクレオチドにより処理し、種々の血漿化学マーカーのレベルの変化について評価した。
雄Sprague−Dawleyラットを12時間の明/暗サイクルで維持し、Purina普通ラット通常食5001を自由給餌した。4つのSprague−Dawleyラットの群それぞれに15mg/kgのISISオリゴヌクレオチドを6週間にわたり週1回皮下注射した。最後の投与の48時間後にラットを屠殺し、さらなる分析のために臓器および血漿を回収した。
肝機能に対するISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するため、自動臨床化学分析装置(Hitachi Olympus AU400e,Melville,NY)を使用してトランスアミナーゼの血漿レベルを計測した。ALT(アラニントランスアミナーゼ)およびAST(アスパラギン酸トランスアミナーゼ)の血漿レベルを計測し、結果を以下の表に提示し、IU/Lで表現する。同一の臨床化学分析装置を使用してビリルビン(TBIL)、BUN、アルブミン(ALB)、およびクレアチニン(CRE)の血漿レベルも計測し、その結果も以下の表に提示し、mg/dLで表現する。同一の臨床化学分析装置を使用してアルブミンの血漿レベルも計測し、その結果も以下の表に提示し、g/dLで表現する。
腎機能に対するISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するため、自動臨床化学分析装置(Hitachi Olympus AU400e,Melville,NY)を使用して血中クレアチニンおよび総タンパク質の尿レベルを計測した。結果を以下の表に提示し、mg/dLで表現する。アンチセンスオリゴヌクレオチドについての予測範囲外の腎機能マーカーのいずれかのレベルの変化を引き起こしたISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において排除した。「N/A」は、データがその群に利用可能でないことを示す。
動物の全身健康状態に対するISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するため、体重および臓器重量を計測した。体重を毎週計測し、以下の表に提示する。臓器重量を計測し、そのデータも以下の表に提示する。結果は、体重および臓器重量に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドによる処理の効果がアンチセンスオリゴヌクレオチドについての予測範囲内であったことを示す。
トランスジェニックマウスモデルをUCIにおいて発生させ、それは、文献に記載されていない。フォスミドABC7−611722G24中に含有されるヒトPCSK9ゲノム構築物をNhe1により制限して全ゲノム配列ならびに8Kbの5’および0.4Kbの3’非コード配列を含有するDNA断片を産生した。PCSK9トランスジェニックマウスを、マイクロ核インジェクション(micronucleus injection)を介するランダム挿入により産生した。子孫は、肝臓中でヒトPCSK9 mRNAを発現し、ヒトPCSK9血漿タンパク質を分泌した。
トランスジェニックマウスを12時間の明/暗サイクルで維持し、普通Purinaマウス通常食を自由給餌した。動物を実験開始前に研究施設中で少なくとも7日間馴化させた。アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)を緩衝生理食塩水(PBS)中で調製し、0.2ミクロンフィルターに通して濾過することにより滅菌した。注射のためにオリゴヌクレオチドを0.9%のPBS中で溶解させた。
26日目、PCSK9のmRNA発現の計測のリアルタイムPCR分析のためにRNAを肝臓から抽出した。結果を、RIBOGREEN(登録商標)により正規化されたPBS対照に対するmRNAの変化パーセントとして提示する。以下の表に示すとおり、ISISアンチセンスオリゴヌクレオチドによる処理は、PBS対照と比較してPCSK9 mRNAの有意な低減をもたらした。
ヒト特異的ELISAキット(R&D Systems)によりPCSK9血漿タンパク質を計測した。結果をPBS対照に対するタンパク質レベルの変化パーセントとして提示する。以下の表に示すとおり、ISISアンチセンスオリゴヌクレオチドによる処理は、PBS対照と比較してPCSK9血漿タンパク質レベルの有意な低減をもたらした。
血漿中のLDL−コレステロールのレベルを自動臨床化学分析装置(Hitachi Olympus AU400e,Melville,NY)により計測した。肝臓中のLDL受容体(LDLr)タンパク質のレベルも計測した。結果をPBS対照に対するレベルの変化パーセントとして提示する。以下の表に示すとおり、いくつかのISISアンチセンスオリゴヌクレオチドによる処理は、PBS対照と比較して血漿中のLDL−コレステロールのレベルの有意な低減をもたらした。したがって、ISISアンチセンスオリゴヌクレオチドによる処理は、マウスにおける用量依存的な肝臓LDLrタンパク質増加をもたらしたことが観察された。
40センチポアズ(cP)超の粘度を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドを選別除外する目的で、上記試験からの選択アンチセンスオリゴヌクレオチドの粘度を計測した。40cP超の粘度を有するオリゴヌクレオチドは、最適未満の粘度を有する。
カニクイザルを、上記実施例に記載の試験から選択したISISアンチセンスオリゴヌクレオチドにより処理した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの効力および忍容性、ならびに肝臓および腎臓におけるそれらの薬物動態プロファイルを評価した。
試験前、サルを隔離飼育し、その間、動物を全身健康状態について毎日観察した。サルは、2〜4年齢であり、2〜4kgの体重であった。5つのランダムに割り当てられた雄カニクイザルの9つの群それぞれに対し、ISISオリゴヌクレオチドまたはPBSを、サル背中上の4つの異なる部位(すなわち左側、右側、前方、および後方)間に時計回りでそれぞれの投与日に皮下注射し、1回の投与で1つの部位とした。サルに最初の2週間にわたり週2回(1、5、9、および14日目)、次いで次の10週間にわたり週1回(21、28、35、42、49、56、63、70、77、および84日目)、10mg/kgのISISオリゴヌクレオチドを投与した。5匹のカニクイザルの対照群に同様の様式でPBSを注射し、それは、対照群として機能した。
RNA分析
86日目、PCSK9のmRNA発現の計測のリアルタイムPCR分析のためにRNAを肝臓から抽出した。結果を、RIBOGREEN(登録商標)により正規化されたPBS対照に対するmRNAの変化パーセントとして提示する。以下の表に示すとおり、アカゲザル遺伝子とミスマッチを有さないISISアンチセンスオリゴヌクレオチドのISIS863633、ISIS863670、およびISIS863681による処理は、PBS対照と比較してPCSK9 mRNAの有意な低減をもたらした。
−7日目(処理前)、16、30、58、および86日目(それぞれ14、28、56、および84日目の投与の約48時間後)、約1mLの血液を全ての利用可能な動物から回収し、EDTAのカリウム塩を含有するチューブ中に装入した。チューブを遠心分離(4℃における10分間にわたる3000rpm)して血漿を得た。結果を−7日目のレベル(処理前レベル)に対する増加または減少割合として以下の表に提示する。以下の表に示すとおり、アカゲザル遺伝子とミスマッチを有さないISISアンチセンスオリゴヌクレオチドのISIS863633、ISIS863670、およびISIS863681による処理は、PBS対照と比較してPCSK9タンパク質レベルの有意な低減をもたらした。
総コレステロール、LDL−コレステロール、HDL−コレステロール、およびトリグリセリドレベルに対するISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するため、サルを採血前に一晩絶食させた。約1.7mLの血液試料を全ての試験群から回収した。血清分離のために抗凝固剤を有さないチューブ中に血液を回収した。チューブを室温において最低90分間保持し、次いで3,000rpmにおいて室温において10分間遠心分離して血清を得た。Toshiba 200FR NEO化学分析装置(株式会社東芝、日本)を使用してレベルを計測した。データは、アカゲザルゲノム配列との相同性を有する3個のアンチセンスオリゴヌクレオチドによる処理が血漿総コレステロールおよびLDL−コレステロールの有意な低減をもたらしたことを実証する。予測のとおり、ヒトPCSK9レベルの低減は血漿HDL−コレステロールレベルにもトリグリセリドレベルにも影響しなかった。
臨床化学パラメータ
肝機能に対するISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するため、サルを採血前に一晩絶食させた。約1.7mLの血液試料を全ての試験群から回収した。血清分離のために抗凝固剤を有さないチューブ中に血液を回収した。チューブを室温において最低90分間保持し、次いで3,000rpmにおいて室温において10分間遠心分離して血清を得た。Toshiba 200FR NEO化学分析装置(株式会社東芝、日本)を使用して総ビリルビン(TBIL)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、およびアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、およびアルブミン(ALB)のレベルを計測した。結果は、アンチセンスオリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドについての予測範囲外の肝機能に対する効果を有さなかったことを示す。具体的には、ISIS863633は、十分忍容されることが観察された。
腎機能に対するISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するため、サルを採血前に一晩絶食させた。約1.7mLの血液試料を全ての試験群から回収した。血清分離のために抗凝固剤を有さないチューブ中に血液を回収した。チューブを室温において最低90分間保持し、次いで3,000rpmにおいて室温において10分間遠心分離して血清を得た。Toshiba 200FR NEO化学分析装置(株式会社東芝、日本)を使用してBUNおよびクレアチニンのレベルを計測した。結果を以下の表にmg/dLで提示する。
血液パラメータに対するカニクイザルにおけるISISオリゴヌクレオチドの任意の効果を評価するため、約0.5mLの血液を利用可能な試験動物のそれぞれから、K2−EDTAを含有するチューブ中に回収した。ADVIA120血液分析装置(Bayer,USA)を使用して試料を赤血球(RBC)数、白血球(WBC)数、個々の白血球数、例えば単球、好中球、リンパ球のもの、ならびに血小板数、ヘモグロビン含有量およびヘマトクリットについて分析した。データを以下の表に提示する。
サル試験において試験したアンチセンスオリゴヌクレオチドの非コンジュゲート親オリゴヌクレオチドを、既に設計された化合物と比較した。ISIS848542、ISIS848593、ISIS848597、ISIS848598、ISIS848630、ISIS848833、ISIS849040、ISIS849171、およびISIS849236を、インビトロで最も強力なアンチセンス化合物の一部であることが既に決定されているISIS405879およびISIS405995(例えば、米国特許第8,084,437号明細書を参照されたい)、ならびに米国特許第9,127,276号明細書に既に記載されているISIS431131およびISIS480604による効力について試験した。
Claims (66)
- 配列番号3〜1540の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、8〜80個の結合ヌクレオシド長である修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
- 配列番号3〜1540のいずれか1つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、8〜80個の結合ヌクレオシド長である修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
- 配列番号3〜1540のいずれか1つからなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
- 配列番号2の核酸塩基6356〜6371、12843〜12947、12905〜12948、17681〜17700、19653〜19673、27626〜27669、27895〜27949、および28105〜28136内の相補的な8〜80個の結合ヌクレオシド長である修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号2と少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、化合物。
- 配列番号2の核酸塩基6356〜6371、12843〜12947、12905〜12948、17681〜17700、19653〜19673、27626〜27669、27895〜27949、および28105〜28136の等しい長さの一部と100%相補的な少なくとも8個の連続核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を有する、8〜80個の結合ヌクレオシド長である修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列は、配列番号2と少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、化合物。
- 配列番号2の核酸塩基配列を有するPCSK9核酸の核酸塩基6356〜6371、12909〜12924、17685〜17700、19658〜19673、27643〜27658、27906〜27921、27916〜27931、27917〜27932、および28107〜28122の等しい一部と相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
- 配列番号2の核酸塩基配列を有するPCSK9核酸の核酸塩基6356〜6371、12909〜12924、17685〜17700、19658〜19673、27643〜27658、27906〜27921、27916〜27931、27917〜27932、および28107〜28122の等しい長さの一部と相補的な少なくとも8個の連続核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を有する、8〜80個の結合ヌクレオシド長である修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列は、配列番号2と相補的である、化合物。
- 配列番号1016、1528、763、1071、1147、1149、1016、955、1195、および353のいずれか1つの少なくとも8個の核酸塩基の一部を含む、8〜80個の結合ヌクレオシド長である修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
- 配列番号1016、1528、763、1071、1147、1149、1016、955、1195、および353のいずれか1つを含む核酸塩基配列を有する、8〜80個の結合ヌクレオシド長である修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
- 配列番号1016、1528、763、1071、1147、1149、1016、955、1195、および353のいずれか1つからなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
- 配列番号1016、1528、763、1071、1147、1149、1016、955、1195、および353のいずれか1つを含む核酸塩基配列を有する、8〜80個の結合ヌクレオシド長である修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、
結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント、および
結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
を含み、
前記ギャップセグメントは、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントとの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは、修飾糖を含む、化合物。 - 前記オリゴヌクレオチドは、配列番号2に少なくとも80%、85%、90%、95%、または100%相補的である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも1個の修飾ヌクレオシド間結合、少なくとも1個の修飾糖、または少なくとも1個の修飾核酸塩基を含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記修飾ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項13に記載の化合物。
- 前記修飾糖は、二環式糖である、請求項13または14に記載の化合物。
- 前記二環式糖は、4’−(CH2)−O−2’(LNA)、4’−(CH2)2−O−2’(ENA)、および4’−CH(CH3)−O−2’(cEt)からなる群から選択される、請求項15に記載の化合物。
- 前記修飾糖は、2’−O−メトキシエチルである、請求項13または14に記載の化合物。
- 前記修飾核酸塩基は、5−メチルシトシンである、請求項13〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、
結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント、および
結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
を含み、
前記ギャップセグメントは、前記5’ウイングセグメントおよび前記3’ウイングセグメントに直接隣接してかつそれらの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは、修飾糖を含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。 - 一本鎖である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- 二本鎖である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- リボヌクレオチドを含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- デオキシリボヌクレオチドを含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、10〜30個の結合ヌクレオシドからなる、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、12〜30個の結合ヌクレオシドからなる、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、15〜30個の結合ヌクレオシドからなる、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- 配列番号1016、1528、763、1071、1147、1149、1016、955、1195、および353のいずれか1つからなる核酸塩基配列を有する、16個の結合ヌクレオシド長である修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、
10個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
3個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント、および
3個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
を含み、
前記ギャップセグメントは、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントとの間に位置し、前記5’ウイングセグメントおよび前記3’ウイングセグメントは、cEt糖を含み、それぞれのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、それぞれのシトシンは、5−メチルシトシンである、化合物。 - 以下の式:Aks Aks Tks Ads Ads Tds mCds Tds mCds Ads Tds Gds Tds mCks Aks Gkによる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、式中、
A=アデニン、
mC=5−メチルシトシン、
G=グアニン、
T=チミン、
k=cEt修飾ヌクレオシド、
d=2’−デオキシヌクレオシド、および
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合
である、化合物。 - コンジュゲート部分およびコンジュゲートリンカーをさらに含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記コンジュゲート基は、1〜3個のGalNAcリガンドを含むGalNAcクラスタを含む、請求項29に記載の化合物。
- 前記コンジュゲートリンカーは、単結合からなる、請求項29または30に記載の化合物。
- 前記コンジュゲートリンカーは、開裂可能である、請求項31に記載の化合物。
- 前記コンジュゲートリンカーは、1〜3個のリンカー−ヌクレオシドを含む、請求項32に記載の化合物。
- 前記コンジュゲート基は、前記修飾オリゴヌクレオチドの5’末端において前記修飾オリゴヌクレオチドに付着されている、請求項29〜33のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記コンジュゲート基は、前記修飾オリゴヌクレオチドの3’末端において前記修飾オリゴヌクレオチドに付着されている、請求項29〜33のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下の式:
- 修飾オリゴヌクレオチドおよびコンジュゲート基からなる化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、16個の結合ヌクレオシド長であり、かつ配列番号1016の配列からなり、前記修飾オリゴヌクレオチドは、
10個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
3個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント、および
3個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
からなり、
前記ギャップセグメントは、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントとの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは、cEt糖を含み、それぞれのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、それぞれのシトシンは、5−メチルシトシンであり、前記コンジュゲート基は、5’−トリスヘキシルアミノ−(THA)−C6GalNAC3であり、かつ前記修飾オリゴヌクレオチドの5’末端に位置する、化合物。 - 請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩からなる化合物。
- 前記薬学的に許容可能な塩は、ナトリウム塩である、請求項38に記載の化合物。
- 前記薬学的に許容可能な塩は、カリウム塩である、請求項38に記載の化合物。
- 請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む組成物。
- 治療法において使用される、請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物または修飾オリゴヌクレオチドを含む組成物。
- 個体におけるPCSK9に関連する疾患を治療、予防、または改善する方法であって、PCSK9に標的化される化合物を前記個体に投与し、それにより前記疾患を治療、予防、または改善することを含む方法。
- 前記化合物は、PCSK9に標的化されるアンチセンス化合物である、請求項43に記載の方法。
- 前記疾患は、高コレステロール血症または脂質異常症である、請求項43または44に記載の方法。
- 前記化合物を投与することは、LDL−コレステロールレベルおよび総コレステロールレベルを阻害または低減させ、かつ肝臓LDL受容体レベルの誘導を改善する、請求項43〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 細胞中でのPCSK9の発現を阻害する方法であって、前記細胞を、PCSK9に標的化される化合物と接触させ、それにより前記細胞中でのPCSK9の発現を阻害することを含む方法。
- 前記細胞は、個体の肝臓中にある、請求項47に記載の方法。
- 前記個体は、高コレステロール血症、脂質異常症、または混合型脂質異常症を有するかまたは有するリスクがある、請求項48に記載の方法。
- PCSK9に関連する疾患を有するかまたは有するリスクがある個体におけるLDL−コレステロールレベルおよび総コレステロールレベルを低減または阻害する方法であって、PCSK9に標的化される化合物を前記個体に投与し、それにより前記個体におけるLDL−コレステロールレベルおよび総コレステロールレベルを低減または阻害することを含む方法。
- 前記個体は、高コレステロール血症、脂質異常症、または混合型脂質異常症を有するかまたは有するリスクがある、請求項50に記載の方法。
- 前記化合物は、PCSK9に標的化されるアンチセンス化合物である、請求項43〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物は、請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物または請求項41もしくは42に記載の組成物である、請求項43〜52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物は、非経口投与される、請求項52または53に記載の方法。
- PCSK9に関連する疾患を治療、予防、または改善するための、PCSK9に標的化される化合物の使用。
- 前記疾患は、高コレステロール血症、脂質異常症、または混合型脂質異常症である、請求項55に記載の使用。
- 前記化合物は、PCSK9に標的化されるアンチセンス化合物である、請求項55または56に記載の使用。
- 前記化合物は、請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物または請求項41もしくは42に記載の組成物である、請求項55〜57のいずれか一項に記載の使用。
- PCSK9に関連する疾患を治療、予防、または改善するための医薬品の製造における、PCSK9に標的化される化合物の使用。
- 前記疾患は、高コレステロール血症、脂質異常症、または混合型脂質異常症である、請求項59に記載の使用。
- 前記化合物は、PCSK9に標的化されるアンチセンス化合物である、請求項59または60に記載の使用。
- 前記化合物は、請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物または請求項41もしくは42に記載の組成物である、請求項59〜61のいずれか一項に記載の使用。
- PCSK9に関連する疾患を治療、予防、または改善するための医薬品の調製における、PCSK9に標的化される化合物の使用。
- 前記疾患は、高コレステロール血症、脂質異常症、または混合型脂質異常症である、請求項63に記載の使用。
- 前記化合物は、PCSK9に標的化されるアンチセンス化合物である、請求項63または64に記載の使用。
- 前記化合物は、請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物または請求項41もしくは42に記載の組成物である、請求項63〜65のいずれか一項に記載の使用。
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