JP2020511155A5 - - Google Patents
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Description
１. 配列番号３〜１５４０の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、８〜８０個の結合ヌクレオシド長である修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
２. 配列番号３〜１５４０のいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、８〜８０個の結合ヌクレオシド長である修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
３. 配列番号３〜１５４０のいずれか１つからなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
４. 配列番号２の核酸塩基６３５６〜６３７１、１２８４３〜１２９４７、１２９０５〜１２９４８、１７６８１〜１７７００、１９６５３〜１９６７３、２７６２６〜２７６６９、２７８９５〜２７９４９、および２８１０５〜２８１３６内の相補的な８〜８０個の結合ヌクレオシド長である修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２と少なくとも８５％、９０％、９５％、または１００％相補的である、化合物。
５. 配列番号２の核酸塩基６３５６〜６３７１、１２８４３〜１２９４７、１２９０５〜１２９４８、１７６８１〜１７７００、１９６５３〜１９６７３、２７６２６〜２７６６９、２７８９５〜２７９４９、および２８１０５〜２８１３６の等しい長さの一部と１００％相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を有する、８〜８０個の結合ヌクレオシド長である修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列は、配列番号２と少なくとも８５％、９０％、９５％、または１００％相補的である、化合物。
６. 配列番号２の核酸塩基配列を有するＰＣＳＫ９核酸の核酸塩基６３５６〜６３７１、１２９０９〜１２９２４、１７６８５〜１７７００、１９６５８〜１９６７３、２７６４３〜２７６５８、２７９０６〜２７９２１、２７９１６〜２７９３１、２７９１７〜２７９３２、および２８１０７〜２８１２２の等しい一部と相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
７. 配列番号２の核酸塩基配列を有するＰＣＳＫ９核酸の核酸塩基６３５６〜６３７１、１２９０９〜１２９２４、１７６８５〜１７７００、１９６５８〜１９６７３、２７６４３〜２７６５８、２７９０６〜２７９２１、２７９１６〜２７９３１、２７９１７〜２７９３２、および２８１０７〜２８１２２の等しい長さの一部と相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を有する、８〜８０個の結合ヌクレオシド長である修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列は、配列番号２と相補的である、化合物。
８. 配列番号１０１６、１５２８、７６３、１０７１、１１４７、１１４９、１０１６、９５５、１１９５、および３５３のいずれか１つの少なくとも８個の核酸塩基の一部を含む、８〜８０個の結合ヌクレオシド長である修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
９. 配列番号１０１６、１５２８、７６３、１０７１、１１４７、１１４９、１０１６、９５５、１１９５、および３５３のいずれか１つを含む核酸塩基配列を有する、８〜８０個の結合ヌクレオシド長である修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
１０. 配列番号１０１６、１５２８、７６３、１０７１、１１４７、１１４９、１０１６、９５５、１１９５、および３５３のいずれか１つからなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
１１. 配列番号１０１６、１５２８、７６３、１０７１、１１４７、１１４９、１０１６、９５５、１１９５、および３５３のいずれか１つを含む核酸塩基配列を有する、８〜８０個の結合ヌクレオシド長である修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、
結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント、および
結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を含み、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは、修飾糖を含む、化合物。
１２. 前記オリゴヌクレオチドは、配列番号２に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％相補的である、項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
１３. 前記修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合、少なくとも１個の修飾糖、または少なくとも１個の修飾核酸塩基を含む、項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
１４. 前記修飾ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項１３に記載の化合物。
１５. 前記修飾糖は、二環式糖である、項１３または１４に記載の化合物。
１６. 前記二環式糖は、４’−（ＣＨ ２ ）−Ｏ−２’（ＬＮＡ）、４’−（ＣＨ ２ ） ２ −Ｏ−２’（ＥＮＡ）、および４’−ＣＨ（ＣＨ ３ ）−Ｏ−２’（ｃＥｔ）からなる群から選択される、項１５に記載の化合物。
１７. 前記修飾糖は、２’−Ｏ−メトキシエチルである、項１３または１４に記載の化合物。
１８. 前記修飾核酸塩基は、５−メチルシトシンである、項１３〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
１９. 前記修飾オリゴヌクレオチドは、
結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント、および
結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を含み、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントおよび前記３’ウイングセグメントに直接隣接してかつそれらの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは、修飾糖を含む、項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
２０. 一本鎖である、項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
２１. 二本鎖である、項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
２２. リボヌクレオチドを含む、項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
２３. デオキシリボヌクレオチドを含む、項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
２４. 前記修飾オリゴヌクレオチドは、１０〜３０個の結合ヌクレオシドからなる、項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
２５. 前記修飾オリゴヌクレオチドは、１２〜３０個の結合ヌクレオシドからなる、項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
２６. 前記修飾オリゴヌクレオチドは、１５〜３０個の結合ヌクレオシドからなる、項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
２７. 配列番号１０１６、１５２８、７６３、１０７１、１１４７、１１４９、１０１６、９５５、１１９５、および３５３のいずれか１つからなる核酸塩基配列を有する、１６個の結合ヌクレオシド長である修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、
１０個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
３個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント、および
３個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を含み、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に位置し、前記５’ウイングセグメントおよび前記３’ウイングセグメントは、ｃＥｔ糖を含み、それぞれのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、それぞれのシトシンは、５−メチルシトシンである、化合物。
２８. 以下の式：Ａｋｓ Ａｋｓ Ｔｋｓ Ａｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｋｓ Ａｋｓ Ｇｋによる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、式中、
Ａ＝アデニン、
ｍＣ＝５−メチルシトシン、
Ｇ＝グアニン、
Ｔ＝チミン、
ｋ＝ｃＥｔ修飾ヌクレオシド、
ｄ＝２’−デオキシヌクレオシド、および
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合
である、化合物。
２９. コンジュゲート部分およびコンジュゲートリンカーをさらに含む、項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
３０. 前記コンジュゲート基は、１〜３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含むＧａｌＮＡｃクラスタを含む、項２９に記載の化合物。
３１. 前記コンジュゲートリンカーは、単結合からなる、項２９または３０に記載の化合物。
３２. 前記コンジュゲートリンカーは、開裂可能である、項３１に記載の化合物。
３３. 前記コンジュゲートリンカーは、１〜３個のリンカー−ヌクレオシドを含む、項３２に記載の化合物。
３４. 前記コンジュゲート基は、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端において前記修飾オリゴヌクレオチドに付着されている、項２９〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
３５. 前記コンジュゲート基は、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端において前記修飾オリゴヌクレオチドに付着されている、項２９〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
３６. 以下の式：
３７. 修飾オリゴヌクレオチドおよびコンジュゲート基からなる化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の結合ヌクレオシド長であり、かつ配列番号１０１６の配列からなり、前記修飾オリゴヌクレオチドは、
１０個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
３個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント、および
３個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
からなり、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは、ｃＥｔ糖を含み、それぞれのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、それぞれのシトシンは、５−メチルシトシンであり、前記コンジュゲート基は、５’−トリスヘキシルアミノ−（ＴＨＡ）−Ｃ６ＧａｌＮＡＣ３であり、かつ前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端に位置する、化合物。
３８. 項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩からなる化合物。
３９. 前記薬学的に許容可能な塩は、ナトリウム塩である、項３８に記載の化合物。
４０. 前記薬学的に許容可能な塩は、カリウム塩である、項３８に記載の化合物。
４１. 項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む組成物。
４２. 治療法において使用される、項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物または修飾オリゴヌクレオチドを含む組成物。
４３. 個体におけるＰＣＳＫ９に関連する疾患を治療、予防、または改善する方法であって、ＰＣＳＫ９に標的化される化合物を前記個体に投与し、それにより前記疾患を治療、予防、または改善することを含む方法。
４４. 前記化合物は、ＰＣＳＫ９に標的化されるアンチセンス化合物である、項４３に記載の方法。
４５. 前記疾患は、高コレステロール血症または脂質異常症である、項４３または４４に記載の方法。
４６. 前記化合物を投与することは、ＬＤＬ−コレステロールレベルおよび総コレステロールレベルを阻害または低減させ、かつ肝臓ＬＤＬ受容体レベルの誘導を改善する、項４３〜４５のいずれか一項に記載の方法。
４７. 細胞中でのＰＣＳＫ９の発現を阻害する方法であって、前記細胞を、ＰＣＳＫ９に標的化される化合物と接触させ、それにより前記細胞中でのＰＣＳＫ９の発現を阻害することを含む方法。
４８. 前記細胞は、個体の肝臓中にある、項４７に記載の方法。
４９. 前記個体は、高コレステロール血症、脂質異常症、または混合型脂質異常症を有するかまたは有するリスクがある、項４８に記載の方法。
５０. ＰＣＳＫ９に関連する疾患を有するかまたは有するリスクがある個体におけるＬＤＬ−コレステロールレベルおよび総コレステロールレベルを低減または阻害する方法であって、ＰＣＳＫ９に標的化される化合物を前記個体に投与し、それにより前記個体におけるＬＤＬ−コレステロールレベルおよび総コレステロールレベルを低減または阻害することを含む方法。
５１. 前記個体は、高コレステロール血症、脂質異常症、または混合型脂質異常症を有するかまたは有するリスクがある、項５０に記載の方法。
５２. 前記化合物は、ＰＣＳＫ９に標的化されるアンチセンス化合物である、項４３〜５１のいずれか一項に記載の方法。
５３. 前記化合物は、項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物または項４１もしくは４２に記載の組成物である、項４３〜５２のいずれか一項に記載の方法。
５４. 前記化合物は、非経口投与される、項５２または５３に記載の方法。
５５. ＰＣＳＫ９に関連する疾患を治療、予防、または改善するための、ＰＣＳＫ９に標的化される化合物の使用。
５６. 前記疾患は、高コレステロール血症、脂質異常症、または混合型脂質異常症である、項５５に記載の使用。
５７. 前記化合物は、ＰＣＳＫ９に標的化されるアンチセンス化合物である、項５５または５６に記載の使用。
５８. 前記化合物は、項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物または項４１もしくは４２に記載の組成物である、項５５〜５７のいずれか一項に記載の使用。
５９. ＰＣＳＫ９に関連する疾患を治療、予防、または改善するための医薬品の製造における、ＰＣＳＫ９に標的化される化合物の使用。
６０. 前記疾患は、高コレステロール血症、脂質異常症、または混合型脂質異常症である、項５９に記載の使用。
６１. 前記化合物は、ＰＣＳＫ９に標的化されるアンチセンス化合物である、項５９または６０に記載の使用。
６２. 前記化合物は、項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物または項４１もしくは４２に記載の組成物である、項５９〜６１のいずれか一項に記載の使用。
６３. ＰＣＳＫ９に関連する疾患を治療、予防、または改善するための医薬品の調製における、ＰＣＳＫ９に標的化される化合物の使用。
６４. 前記疾患は、高コレステロール血症、脂質異常症、または混合型脂質異常症である、項６３に記載の使用。
６５. 前記化合物は、ＰＣＳＫ９に標的化されるアンチセンス化合物である、項６３または６４に記載の使用。
６６. 前記化合物は、項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物または項４１もしくは４２に記載の組成物である、項６３〜６５のいずれか一項に記載の使用。
Claims (10)
- 以下の式（配列番号１０１６）：
- 修飾オリゴヌクレオチドおよびコンジュゲート基を含む化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、修飾オリゴヌクレオチドが１６個の結合ヌクレオシド長であり、かつ配列番号１０１６の配列からなり、修飾オリゴヌクレオチドが、
１０個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
３個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント、および
３個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を有し、
ギャップセグメントが５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントとの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドがｃＥｔ糖を含み、それぞれのヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、それぞれのシトシンが５−メチルシトシンである、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 薬学的に許容可能な塩がナトリウム塩である、請求項１に記載の化合物。
- 薬記薬学的に許容可能な塩がカリウム塩である、請求項１に記載の化合物。
- 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な担体を含む組成物。
- 修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物であって、修飾オリゴヌクレオチドが１６個の結合ヌクレオシド長であり、かつ配列番号１０１６の配列からなり、修飾オリゴヌクレオチドが、
１０個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
３個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント、および
３個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
からなり、
ギャップセグメントが５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントとの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドがｃＥｔ糖を含み、それぞれのヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、それぞれのシトシンが５−メチルシトシンである、化合物。 - 薬学的に許容可能な塩がナトリウム塩である、請求項２に記載の化合物。
- 薬記薬学的に許容可能な塩がカリウム塩である、請求項２に記載の化合物。
- 請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な担体を含む組成物。
- コンジュゲート基が５’−トリスヘキシルアミノ−（ＴＨＡ）−Ｃ６ＧａｌＮＡＣ３であり、かつ修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で修飾オリゴヌクレオチドに結合する、請求項２に記載の化合物。
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