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Description
プロドラッグとしては、体内で内因性ヌクレアーゼにより開裂されて活性化合物を形成する化合物の一方または両方の末端における追加のヌクレオシドの取り込みを挙げることができる。特定の実施形態において、化合物または組成物は、薬学的に許容可能な担体または希釈剤をさらに含む。
本発明の実施形態を、以下、さらに記載する。
［項１］
８〜８０個の結合ヌクレオシドからなり、かつ配列番号１３〜２１９０の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８、９、１０、１１、または１２個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
［項２］
８〜８０個の結合ヌクレオシドからなり、かつ配列番号１３〜２１９０のいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
［項３］
配列番号１３〜２１９０のいずれか１つの核酸塩基配列からなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
［項４］
配列番号１の核酸塩基４６３〜４７８、８７７〜８９２、１１２９〜１１４４、１３１３〜１３２８、１４４７〜１４６２、１６８６〜１７０１、１６９０〜１７０５、１７７８〜１７９３、１９１５〜１９３０、１９１９〜１９３４、１９２０〜１９３５、２１１４〜２１２９、２１１５〜２１３０、２４６１〜２４７６、２４６２〜２４７７、２４６３〜２４７８、４０３５〜４０５０内の相補的な８〜８０個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１と少なくとも８５％、９０％、９５％、または１００％相補的である、化合物。
［項５］
配列番号２７２、８０４、２３９、５６９、６０７、６１５、６２１、６４０、６５５、６７８、７１５、７９０、８５４、１０２８、２１３０、２１３６、２１４２、２１５４、および２１５８のいずれか１つの核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８、９、１０、１１、または１２個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する８〜８０個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
［項６］
配列番号２７２、８０４、２３９、５６９、６０７、６１５、６２１、６４０、６５５、６７８、７１５、７９０、８５４、１０２８、２１３０、２１３６、２１４２、２１５４、および２１５８のいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する１６〜８０個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
［項７］
配列番号２７２、８０４、２３９、５６９、６０７、６１５、６２１、６４０、６５５、６７８、７１５、７９０、８５４、１０２８、２１３０、２１３６、２１４２、２１５４、および２１５８のいずれか１つからなる核酸塩基配列を有する１６個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
［項８］
前記修飾オリゴヌクレオチドは、
結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；および
結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を含み、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは、修飾糖を含む、上記項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
［項９］
配列番号２７２、２３９、５６９、６０７、６１５、６２１、６４０、６５５、６７８、７１５、７９０、および８５４のいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する１６〜８０個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、
１０個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
３つの結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；および
３つの結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を含み、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは、拘束エチル（ｃＥｔ）ヌクレオシドを含み；それぞれのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、それぞれのシトシンは、５−メチルシトシンである、化合物。
［項１０］
配列番号２１３０の核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する１６〜８０個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、
９つの結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
１つの結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；および
６つの結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を含み、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に位置し；前記５’ウイングセグメントは、ｃＥｔヌクレオシドを含み；前記３’ウイングセグメントは、ｃＥｔヌクレオシド、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、および２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドを５’から３’方向に含み；それぞれのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり；それぞれのシトシンは、５−メチルシトシンである、化合物。
［項１１］
配列番号８０４、１０２８、および２１３６のいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する１６〜８０個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、
１０個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
２つの結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；および
４つの結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を含み、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に位置し；前記５’ウイングセグメントは、ｃＥｔヌクレオシドおよびｃＥｔヌクレオシドを５’から３’方向に含み；前記３’ウイングセグメントは、ｃＥｔヌクレオシド、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、および２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドを５’から３’方向に含み；それぞれのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり；それぞれのシトシンは、５−メチルシトシンである、化合物。
［項１２］
配列番号２１４２の核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する１６〜８０個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、
８つの結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
２つの結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；および
６つの結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を含み、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に位置し；前記５’ウイングセグメントは、ｃＥｔヌクレオシドおよびｃＥｔヌクレオシドを５’から３’方向に含み；前記３’ウイングセグメントは、ｃＥｔヌクレオシド、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、およびｃＥｔヌクレオシドを５’から３’方向に含み；それぞれのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり；それぞれのシトシンは、５−メチルシトシンである、化合物。
［項１３］
配列番号２１５４の核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する１６〜８０個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、
９つの結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
２つの結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；および
５つの結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を含み、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に位置し；前記５’ウイングセグメントは、ｃＥｔヌクレオシドおよびｃＥｔヌクレオシドを５’から３’方向に含み；前記３’ウイングセグメントは、ｃＥｔヌクレオシド、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシド、およびｃＥｔヌクレオシドを５’から３’方向に含み；それぞれのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり；それぞれのシトシンは、５−メチルシトシンである、化合物。
［項１４］
配列番号２１５８の核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する１６〜８０個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、
８つの結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
３つの結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；および
５つの結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を含み、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に位置し；前記５’ウイングセグメントは、ｃＥｔヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、およびｃＥｔヌクレオシドを５’から３’方向に含み；前記３’ウイングセグメントは、ｃＥｔヌクレオシド、デオキシヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、デオキシヌクレオシド、およびｃＥｔヌクレオシドを５’から３’方向に含み；それぞれのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり；それぞれのシトシンは、５−メチルシトシンである、化合物。
［項１５］
前記オリゴヌクレオチドは、配列番号１または２に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％または１００％相補的である、上記項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
［項１６］
前記修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合、少なくとも１つの修飾糖、または少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、上記項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
［項１７］
前記修飾ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、上記項１６に記載の化合物。
［項１８］
前記修飾糖は、二環式糖である、上記項１６または１７に記載の化合物。
［項１９］
前記二環式糖は、４’−（ＣＨ ２ ）−Ｏ−２’（ＬＮＡ）；４’−（ＣＨ ２ ） ２ −Ｏ−２’（ＥＮＡ）；および４’−ＣＨ（ＣＨ ３ ）−Ｏ−２’（ｃＥｔ）からなる群から選択される、上記項１８に記載の化合物。
［項２０］
前記修飾糖は、２’−Ｏ−メトキシエチルである、上記項１６〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
［項２１］
前記修飾核酸塩基は、５−メチルシトシンである、上記項１６〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
［項２２］
前記修飾オリゴヌクレオチドは、
結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；および
結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を含み、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントおよび前記３’ウイングセグメントに直接隣接してかつそれらの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは、修飾糖を含む、上記項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
［項２３］
一本鎖である、上記項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
［項２４］
二本鎖である、上記項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
［項２５］
リボヌクレオチドを含む、上記項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
［項２６］
二本鎖ＲＮＡオリゴヌクレオチドを含み、前記二本鎖ＲＮＡオリゴヌクレオチドの一方の鎖は、前記修飾オリゴヌクレオチドである、上記項２５に記載の化合物。
［項２７］
デオキシリボヌクレオチドを含む、上記項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
［項２８］
前記修飾オリゴヌクレオチドは、１０〜３０、１２〜３０、１５〜３０、１６〜３０、または１６個の結合ヌクレオシドからなる、上記項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
［項２９］
コンジュゲートおよび前記修飾オリゴヌクレオチドを含む、上記項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
［項３０］
コンジュゲートおよび前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、上記項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
［項３１］
前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、上記項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
［項３２］
上記項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩からなる化合物。
［項３３］
前記薬学的に許容可能な塩は、ナトリウム塩である、上記項３２に記載の化合物。
［項３４］
前記薬学的に許容可能な塩は、カリウム塩である、上記項３２に記載の化合物。
［項３５］
式：
を有するＩＳＩＳ６５１９８７またはその薬学的に許容可能な塩を含む化合物。
［項３６］
式：
を有するＩＳＩＳ６５１９８７またはその薬学的に許容可能な塩からなる化合物。
［項３７］
前記薬学的に許容可能な塩は、ナトリウム塩である、上記項３５または３６に記載の化合物。
［項３８］
上記項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む組成物。
［項３９］
個体における癌を治療、予防、または改善する方法であって、前記個体に上記項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物または上記項３８に記載の組成物を投与し、それにより前記個体における癌を治療、予防、または改善することを含む方法。
［項４０］
前記癌は、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ））、消化管癌、大腸癌、小腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、胆道癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、血液癌、脳癌、膠芽細胞腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、神経線維腫症１型（ＮＦ１）突然変異ＭＰＮＳＴ、神経線維腫、白血病、骨髄性白血病、またはリンパ腫である、上記項３９に記載の方法。
［項４１］
前記化合物を投与することは、前記個体における癌細胞の数を低減させるか、前記個体における腫瘍のサイズを低減させるか、前記個体における腫瘍の成長もしくは増殖を低減もしくは阻害するか、前記個体における転移を予防するかもしくは転移の程度を低減させるか、または前記個体の生存率を延長させる、上記項３９または４０に記載の方法。
［項４２］
細胞中でＫＲＡＳの発現を阻害する方法であって、前記細胞を上記項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物または上記項３８に記載の組成物と接触させ、それにより前記細胞中でＫＲＡＳの発現を阻害することを含む方法。
［項４３］
個体における癌を治療、予防、または改善するための、上記項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物または上記項３８に記載の組成物の使用。
［項４４］
癌を治療するための医薬品の製造のための、上記項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物または上記項３８に記載の組成物の使用。
［項４５］
前記癌は、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ））、消化管癌、大腸癌、小腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、胆道癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、血液癌、脳癌、膠芽細胞腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、神経線維腫症１型（ＮＦ１）突然変異ＭＰＮＳＴ、神経線維腫、白血病、骨髄性白血病、またはリンパ腫である、上記項４３または４４に記載の使用。
本発明の実施形態を、以下、さらに記載する。
［項１］
８〜８０個の結合ヌクレオシドからなり、かつ配列番号１３〜２１９０の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８、９、１０、１１、または１２個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
［項２］
８〜８０個の結合ヌクレオシドからなり、かつ配列番号１３〜２１９０のいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
［項３］
配列番号１３〜２１９０のいずれか１つの核酸塩基配列からなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
［項４］
配列番号１の核酸塩基４６３〜４７８、８７７〜８９２、１１２９〜１１４４、１３１３〜１３２８、１４４７〜１４６２、１６８６〜１７０１、１６９０〜１７０５、１７７８〜１７９３、１９１５〜１９３０、１９１９〜１９３４、１９２０〜１９３５、２１１４〜２１２９、２１１５〜２１３０、２４６１〜２４７６、２４６２〜２４７７、２４６３〜２４７８、４０３５〜４０５０内の相補的な８〜８０個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１と少なくとも８５％、９０％、９５％、または１００％相補的である、化合物。
［項５］
配列番号２７２、８０４、２３９、５６９、６０７、６１５、６２１、６４０、６５５、６７８、７１５、７９０、８５４、１０２８、２１３０、２１３６、２１４２、２１５４、および２１５８のいずれか１つの核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８、９、１０、１１、または１２個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する８〜８０個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
［項６］
配列番号２７２、８０４、２３９、５６９、６０７、６１５、６２１、６４０、６５５、６７８、７１５、７９０、８５４、１０２８、２１３０、２１３６、２１４２、２１５４、および２１５８のいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する１６〜８０個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
［項７］
配列番号２７２、８０４、２３９、５６９、６０７、６１５、６２１、６４０、６５５、６７８、７１５、７９０、８５４、１０２８、２１３０、２１３６、２１４２、２１５４、および２１５８のいずれか１つからなる核酸塩基配列を有する１６個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
［項８］
前記修飾オリゴヌクレオチドは、
結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；および
結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を含み、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは、修飾糖を含む、上記項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
［項９］
配列番号２７２、２３９、５６９、６０７、６１５、６２１、６４０、６５５、６７８、７１５、７９０、および８５４のいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する１６〜８０個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、
１０個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
３つの結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；および
３つの結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を含み、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは、拘束エチル（ｃＥｔ）ヌクレオシドを含み；それぞれのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、それぞれのシトシンは、５−メチルシトシンである、化合物。
［項１０］
配列番号２１３０の核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する１６〜８０個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、
９つの結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
１つの結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；および
６つの結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を含み、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に位置し；前記５’ウイングセグメントは、ｃＥｔヌクレオシドを含み；前記３’ウイングセグメントは、ｃＥｔヌクレオシド、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、および２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドを５’から３’方向に含み；それぞれのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり；それぞれのシトシンは、５−メチルシトシンである、化合物。
［項１１］
配列番号８０４、１０２８、および２１３６のいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する１６〜８０個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、
１０個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
２つの結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；および
４つの結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を含み、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に位置し；前記５’ウイングセグメントは、ｃＥｔヌクレオシドおよびｃＥｔヌクレオシドを５’から３’方向に含み；前記３’ウイングセグメントは、ｃＥｔヌクレオシド、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、および２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドを５’から３’方向に含み；それぞれのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり；それぞれのシトシンは、５−メチルシトシンである、化合物。
［項１２］
配列番号２１４２の核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する１６〜８０個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、
８つの結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
２つの結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；および
６つの結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を含み、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に位置し；前記５’ウイングセグメントは、ｃＥｔヌクレオシドおよびｃＥｔヌクレオシドを５’から３’方向に含み；前記３’ウイングセグメントは、ｃＥｔヌクレオシド、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、およびｃＥｔヌクレオシドを５’から３’方向に含み；それぞれのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり；それぞれのシトシンは、５−メチルシトシンである、化合物。
［項１３］
配列番号２１５４の核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する１６〜８０個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、
９つの結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
２つの結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；および
５つの結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を含み、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に位置し；前記５’ウイングセグメントは、ｃＥｔヌクレオシドおよびｃＥｔヌクレオシドを５’から３’方向に含み；前記３’ウイングセグメントは、ｃＥｔヌクレオシド、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシド、およびｃＥｔヌクレオシドを５’から３’方向に含み；それぞれのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり；それぞれのシトシンは、５−メチルシトシンである、化合物。
［項１４］
配列番号２１５８の核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する１６〜８０個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、
８つの結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
３つの結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；および
５つの結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を含み、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に位置し；前記５’ウイングセグメントは、ｃＥｔヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、およびｃＥｔヌクレオシドを５’から３’方向に含み；前記３’ウイングセグメントは、ｃＥｔヌクレオシド、デオキシヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、デオキシヌクレオシド、およびｃＥｔヌクレオシドを５’から３’方向に含み；それぞれのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり；それぞれのシトシンは、５−メチルシトシンである、化合物。
［項１５］
前記オリゴヌクレオチドは、配列番号１または２に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％または１００％相補的である、上記項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
［項１６］
前記修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合、少なくとも１つの修飾糖、または少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、上記項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
［項１７］
前記修飾ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、上記項１６に記載の化合物。
［項１８］
前記修飾糖は、二環式糖である、上記項１６または１７に記載の化合物。
［項１９］
前記二環式糖は、４’−（ＣＨ ２ ）−Ｏ−２’（ＬＮＡ）；４’−（ＣＨ ２ ） ２ −Ｏ−２’（ＥＮＡ）；および４’−ＣＨ（ＣＨ ３ ）−Ｏ−２’（ｃＥｔ）からなる群から選択される、上記項１８に記載の化合物。
［項２０］
前記修飾糖は、２’−Ｏ−メトキシエチルである、上記項１６〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
［項２１］
前記修飾核酸塩基は、５−メチルシトシンである、上記項１６〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
［項２２］
前記修飾オリゴヌクレオチドは、
結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；および
結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を含み、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントおよび前記３’ウイングセグメントに直接隣接してかつそれらの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは、修飾糖を含む、上記項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
［項２３］
一本鎖である、上記項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
［項２４］
二本鎖である、上記項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
［項２５］
リボヌクレオチドを含む、上記項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
［項２６］
二本鎖ＲＮＡオリゴヌクレオチドを含み、前記二本鎖ＲＮＡオリゴヌクレオチドの一方の鎖は、前記修飾オリゴヌクレオチドである、上記項２５に記載の化合物。
［項２７］
デオキシリボヌクレオチドを含む、上記項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
［項２８］
前記修飾オリゴヌクレオチドは、１０〜３０、１２〜３０、１５〜３０、１６〜３０、または１６個の結合ヌクレオシドからなる、上記項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
［項２９］
コンジュゲートおよび前記修飾オリゴヌクレオチドを含む、上記項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
［項３０］
コンジュゲートおよび前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、上記項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
［項３１］
前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、上記項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
［項３２］
上記項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩からなる化合物。
［項３３］
前記薬学的に許容可能な塩は、ナトリウム塩である、上記項３２に記載の化合物。
［項３４］
前記薬学的に許容可能な塩は、カリウム塩である、上記項３２に記載の化合物。
［項３５］
式：
［項３６］
式：
［項３７］
前記薬学的に許容可能な塩は、ナトリウム塩である、上記項３５または３６に記載の化合物。
［項３８］
上記項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む組成物。
［項３９］
個体における癌を治療、予防、または改善する方法であって、前記個体に上記項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物または上記項３８に記載の組成物を投与し、それにより前記個体における癌を治療、予防、または改善することを含む方法。
［項４０］
前記癌は、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ））、消化管癌、大腸癌、小腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、胆道癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、血液癌、脳癌、膠芽細胞腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、神経線維腫症１型（ＮＦ１）突然変異ＭＰＮＳＴ、神経線維腫、白血病、骨髄性白血病、またはリンパ腫である、上記項３９に記載の方法。
［項４１］
前記化合物を投与することは、前記個体における癌細胞の数を低減させるか、前記個体における腫瘍のサイズを低減させるか、前記個体における腫瘍の成長もしくは増殖を低減もしくは阻害するか、前記個体における転移を予防するかもしくは転移の程度を低減させるか、または前記個体の生存率を延長させる、上記項３９または４０に記載の方法。
［項４２］
細胞中でＫＲＡＳの発現を阻害する方法であって、前記細胞を上記項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物または上記項３８に記載の組成物と接触させ、それにより前記細胞中でＫＲＡＳの発現を阻害することを含む方法。
［項４３］
個体における癌を治療、予防、または改善するための、上記項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物または上記項３８に記載の組成物の使用。
［項４４］
癌を治療するための医薬品の製造のための、上記項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物または上記項３８に記載の組成物の使用。
［項４５］
前記癌は、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ））、消化管癌、大腸癌、小腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、胆道癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、血液癌、脳癌、膠芽細胞腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、神経線維腫症１型（ＮＦ１）突然変異ＭＰＮＳＴ、神経線維腫、白血病、骨髄性白血病、またはリンパ腫である、上記項４３または４４に記載の使用。
Claims (21)
- １６〜８０個の結合ヌクレオシドからなり、かつ配列番号８０４、６７８、２７２、６２１、８５４、７１５、２１５８、６１５、６４０、７９０、２３９、５６９、６０７、および６５５のいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する一本鎖修飾オリゴヌクレオチド。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合、少なくとも１つの修飾糖、または少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、請求項１に記載の一本鎖修飾オリゴヌクレオチド。
- （i）前記修飾ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
（ii）前記修飾糖は、二環式糖であり、
（iii）前記修飾糖は、２’−Ｏ−メトキシエチルであり、および／または
（iv）前記修飾核酸塩基は、５−メチルシトシンである、
請求項２に記載の一本鎖修飾オリゴヌクレオチド。 - 前記二環式糖は、４’−（ＣＨ２）−Ｏ−２’（ＬＮＡ）；４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’（ＥＮＡ）；および４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’（ｃＥｔ）からなる群から選択される、請求項３に記載の一本鎖修飾オリゴヌクレオチド。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、
結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；および
結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を含み、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは、修飾糖を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の一本鎖修飾オリゴヌクレオチド。 - 前記オリゴヌクレオチドは、配列番号１または２に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％または１００％相補的である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の一本鎖修飾オリゴヌクレオチド。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、１６〜３０、または１６個の結合ヌクレオシドからなる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の一本鎖修飾オリゴヌクレオチド。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の結合ヌクレオシドからなり、かつ配列番号８０４、６７８、２７２、６２１、８５４、７１５、２１５８、６１５、６４０、７９０、２３９、５６９、６０７、および６５５のいずれか１つからなる核酸塩基配列を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の一本鎖修飾オリゴヌクレオチド。
- （i）前記修飾オリゴヌクレオチドは、１６〜８０個の結合ヌクレオシドからなり、かつ配列番号８０４の核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有し、前記修飾オリゴヌクレオチドは、
１０個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
２つの結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；および
４つの結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を含み、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に位置し；前記５’ウイングセグメントは、ｃＥｔヌクレオシドおよびｃＥｔヌクレオシドを５’から３’方向に含み；前記３’ウイングセグメントは、ｃＥｔヌクレオシド、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、および２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドを５’から３’方向に含み；それぞれのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり；それぞれのシトシンは、５−メチルシトシンであるか、
（ii）前記修飾オリゴヌクレオチドは、１６〜８０個の結合ヌクレオシドからなり、かつ配列番号６７８、２７２、２３９、５６９、６０７、６１５、６２１、６４０、６５５、７１５、７９０、および８５４のいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有し、前記修飾オリゴヌクレオチドは、
１０個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
３つの結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；および
３つの結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を含み、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは、拘束エチル（ｃＥｔ）ヌクレオシドを含み；それぞれのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、それぞれのシトシンは、５−メチルシトシンであるか、または
（iii）前記修飾オリゴヌクレオチドは、１６〜８０個の結合ヌクレオシドからなり、かつ配列番号２１５８の核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有し、前記修飾オリゴヌクレオチドは、
８つの結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
３つの結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；および
５つの結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を含み、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に位置し；前記５’ウイングセグメントは、ｃＥｔヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、およびｃＥｔヌクレオシドを５’から３’方向に含み；前記３’ウイングセグメントは、ｃＥｔヌクレオシド、デオキシヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、デオキシヌクレオシド、およびｃＥｔヌクレオシドを５’から３’方向に含み；それぞれのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり；それぞれのシトシンは、５−メチルシトシンである、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の一本鎖修飾オリゴヌクレオチド。 - （i）前記修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の結合ヌクレオシドからなり、かつ配列番号８０４の核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有するか、または
（ii）前記修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の結合ヌクレオシドからなり、かつ配列番号６７８、２７２、２３９、５６９、６０７、６１５、６２１、６４０、６５５、７１５、７９０、および８５４のいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有するか、または
（iii）前記修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の結合ヌクレオシドからなり、かつ配列番号２１５８の核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する、
請求項９に記載の一本鎖修飾オリゴヌクレオチド。 - 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の一本鎖修飾オリゴヌクレオチドおよびコンジュゲート基を含む化合物。
- 前記一本鎖修飾オリゴヌクレオチドは、薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の一本鎖修飾オリゴヌクレオチドまたは請求項１１に記載の化合物。
- 前記薬学的に許容可能な塩は、ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項１２に記載の一本鎖修飾オリゴヌクレオチドまたは化合物。
- 一本鎖修飾オリゴヌクレオチドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドのアニオン形態は、化学構造：
- 前記薬学的に許容可能な塩は、ナトリウム塩である、請求項１４に記載の化合物。
- コンジュゲート基をさらに含む、請求項１４または１５に記載の化合物。
- 請求項１〜１０、１２および１３のいずれか一項に記載の一本鎖修飾オリゴヌクレオチドまたは請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容可能な希釈剤または担体を含む医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、癌を治療、予防、または改善するためのものである、請求項１７に記載の医薬組成物。
- 前記癌は、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ））、消化管癌、大腸癌、小腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、胆道癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、血液癌、脳癌、膠芽細胞腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、神経線維腫症１型（ＮＦ１）突然変異ＭＰＮＳＴ、神経線維腫、白血病、骨髄性白血病、またはリンパ腫である、請求項１８に記載の医薬組成物。
- 癌を治療、予防、または改善するための医薬品の製造のための、請求項１〜１０、１２および１３のいずれか一項に記載の一本鎖修飾オリゴヌクレオチドまたは請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 前記癌は、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ））、消化管癌、大腸癌、小腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、胆道癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、血液癌、脳癌、膠芽細胞腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、神経線維腫症１型（ＮＦ１）突然変異ＭＰＮＳＴ、神経線維腫、白血病、骨髄性白血病、またはリンパ腫である、請求項２０に記載の使用。
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