TW202028222A - Foxp3表現之調節劑 - Google Patents

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TW202028222A
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阿雷西 雷文柯
羅伯 A 麥克里歐
蘇珊 M 弗瑞爾
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美商Ionis製藥公司
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Abstract

本發明之實施例提供適用於抑制FOXP3表現之方法、化合物及組合物，其可適用於治療、預防或改善癌症。

Description

FOXP3表現之調節劑
本發明之實施例提供適用於抑制FOXP3表現之方法、化合物及組合物，其可適用於治療、預防或改善癌症。
Foxp3為T調控細胞(Treg)之譜系界定之轉錄因子，其控制有限的一組與免疫抑制相關之基因。Treg經由多種效應機制抑制免疫性(包括抗腫瘤免疫性)。在多種癌症中腫瘤內Treg之存在具有不良預後結果。Treg不具有已知之能夠用生物製劑靶向之獨特表面標記物或信號傳導蛋白質。FOXP3無法由單株抗體或習知小分子靶向。
本文提供之某些實施例係針對適用於抑制FOXP3表現之有效及可容許化合物及組合物，其可用於治療、預防、改善或減緩癌症進展。在某些實施例中，癌症與免疫抑制微環境或基質有關。某些實施例係針對適用於抑制Treg中之FOXP3表現之化合物及組合物，其可用於治療、預防、改善或減緩與免疫抑制Treg相關之癌症進展。
序列表
本申請案與電子格式之序列表一起申請。該序列表作為標題為BIOL0344USL2SEQ_ST25.txt之文檔提供，其係在2019年10月21日建立，大小為698 kb。序列表之電子格式中之資訊以引用之方式整體併入本文中。
應瞭解以上概述及以下詳細描述僅為例示性及說明性的且不限制所主張之實施例。本文中，除非另外特別說明，否則單數之使用包括複數。如本文所用，除非另有說明，否則「或」之使用意謂「及/或」。此外，術語「包括(including)」以及其他形式，諸如「包括(includes)」及「包括(included)」之使用無限制性。
本文中使用之章節標題僅僅係出於組織之目的，且不應視為限制所述主題。本申請案中引用之所有文獻或文獻之部分，包括(但不限於)專利、專利申請案、文章、書籍、論文及GenBank及NCBI參考序列記錄，關於本文中論述之文獻之部分，均在此以引用之方式明確地併入，以及整體併入。
應瞭解，在本文所含之實例中各SEQ ID NO中所示之序列與對糖部分、核苷間鍵或核鹼基之修飾無關。因而，由SEQ ID NO定義之化合物可獨立地包含對糖部分、核苷間鍵或核鹼基之一或多個修飾。藉由ION編號描述之化合物指示核鹼基序列、化學修飾及基元之組合。
除非另外指示，否則以下術語具有以下含義： 「2’-去氧核苷」意謂如在天然存在之去氧核糖核酸(DNA)中所發現，包含2’-H(H)呋喃糖基糖部分之核苷。在某些實施例中，2’-去氧核苷可包含經修飾之核鹼基或可包含RNA核鹼基(尿嘧啶)。 「2’-O-甲氧基乙基」(亦稱為2’-MOE及2’-O(CH2 )2 -OCH3 )係指在呋喃糖基環之2’位處之O-甲氧基-乙基修飾。2’-O-甲氧基乙基修飾糖為經修飾之糖。 「2’-MOE核苷」(亦稱為2’-O-甲氧基乙基核苷)意謂包含2’-MOE修飾糖部分之核苷。 「2’-取代核苷」或「2’-修飾核苷」意謂包含2’-取代或2’-修飾糖部分之核苷。如本文所用，關於糖部分之「2’-取代」或「2’-修飾」意謂糖部分包含至少一個非H或OH之2’-取代基團。 「3’標靶位點」係指與特定化合物之最3’-核苷酸互補的標靶核酸之核苷酸。 「5’標靶位點」係指與特定化合物之最5’-核苷酸互補的標靶核酸之核苷酸。 「5-甲基胞嘧啶」意謂具有附接於5位之甲基之胞嘧啶。 「約」意謂值±10%內。舉例而言，若陳述化合物實現FOXP3約70%抑制，則暗示FOXP3水準抑制60%與80%之範圍內。 「投藥(Administration)」或「投與(administering)」係指將本文提供之化合物或組合物引入個體中以執行其預期功能之途徑。可使用之投藥途徑之一實例包括(但不限於)非經腸投與，諸如皮下、靜脈內或肌肉內注射或輸注。 「相伴投與」或「共同投與」意謂兩種或更多種化合物以在患者中顯現兩者之藥理學作用的任何方式投與。相伴投與不要求兩種化合物在單一醫藥組合物中、以相同劑型、藉由相同投藥途徑或同時投與。兩種化合物之作用不需要同時顯現。該等作用僅僅需要重疊一段時間且無需在時間上共同擴張。相伴投與或共同投與涵蓋並行或相繼投與。 「改善」係指相關疾病、病症或病狀之至少一種指示物、徵象或症狀的好轉或減輕。在某些實施例中，改善包括病狀或疾病之一或多種指示物之進展或嚴重程度延緩或減慢。指示物之進展或嚴重程度可藉由所屬領域之技術人員已知之主觀或客觀量度確定。 「動物」係指人類或非人類動物，包括(但不限於)小鼠、大鼠、兔、犬、貓、豬及非人類靈長類動物，包括(但不限於)猴及黑猩猩。
如本發明中所用，「抗體」係指免疫球蛋白或其片段或衍生物，且涵蓋包含抗原結合位點之任何多肽，不管其在活體外產生亦或在活體內產生。該術語包括(但不限於)多株、單株、單特異性、多特異性、非特異性、人類化、單鏈、嵌合、合成、重組、雜交、突變及移植抗體。除非如「完整抗體」中另外由術語「完整」修飾，否則出於本發明之目的，術語「抗體」亦包括抗體片段，諸如Fab、F(ab′)2、Fv、scFv、Fd、dAb及保留抗原結合功能，亦即特異性結合例如CTLA-4或PD-L1之能力的其他抗體片段。通常，此類片段將包含抗原結合域。
「抗CTLA-4抗體」係指特異性結合CTLA-4多肽之抗體或其抗原結合片段。例示性抗CTLA-4抗體描述於例如美國專利第6,682,736號、第7,109,003號、第7,123,281號、第7,411,057號、第7,824,679號、第8,143,379號、第7,807,797號及第8,491,895號(其中曲美利單抗(Tremelimumab)為11.2.1)，該等專利以引用之方式併入本文中。曲美利單抗(美國專利第6,682,736號)為一種例示性抗CTLA-4抗體。
「抗OX40抗體」係指特異性結合OX40之抗體或其抗原結合片段。OX40抗體包括對OX40具有特異性之單株及多株抗體及其抗原結合片段。在某些態樣中，如本文所述之抗OX40抗體為單株抗體(或其抗原結合片段)，例如鼠類、人類化或完全人類單株抗體。在一個特定實施例中，OX40抗體為OX40受體促效劑，諸如Weinberg等人, J Immunother 29, 575-585 (2006)所述之小鼠抗人類OX40單株抗體(9B12)。在另一實施例中，OX40抗體為如以引用之方式併入本文中的US 2016/0137740中所述之MEDI0562。在其他實施例中，特異性結合於OX40之抗體或其抗原結合片段結合於與mAb 9B12相同之OX40抗原決定基。
「抗PD-L1抗體」係指特異性結合PD-L1多肽之抗體或其抗原結合片段。例示性抗PD-L1抗體描述於例如以引用之方式併入本文中之US2013/0034559、美國專利第8,779,108號及第9,493,565號。度伐魯單抗(Durvalumab，MEDI4736)為一種例示性抗PD-L1抗體。其他抗PD-L1抗體包括BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb)及MPDL3280A (阿特珠單抗(atezolizumab)) (Roche)。
「抗PD-1抗體」係指特異性結合PD-1多肽之抗體或其抗原結合片段。例示性抗PD-1抗體描述於例如以引用之方式併入本文中的美國專利第7,521,051號、第8,008,449號、第8,354,509號、第9,073,994號、第9,393,301號、第9402899號及第9,439,962號。例示性抗PD-1抗體包括不限於納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、皮地利珠單抗(pidilizumab)及AMP-514。
「抗原結合域」、「抗原結合片段」及「結合片段」係指包含負責抗體與抗原之間的特異性結合的胺基酸之抗體分子部分。在抗原較大的情況下，抗原結合域可僅結合於抗原一部分。負責與抗原結合域之特異性相互作用的抗原分子部分稱為「抗原決定基」或「抗原決定子」。抗原結合域通常包含抗體輕鏈可變區(VL)及抗體重鏈可變區(VH)，然而其不一定必須包含兩者。舉例而言，所謂Fd抗體片段僅僅由VH結構域組成，但仍保留完整抗體之一些抗原結合功能。抗體結合片段藉由重組DNA技術或藉由完整抗體之酶促或化學裂解產生。結合片段包括Fab、Fab'、F(ab')2、Fv和單鏈抗體。應瞭解除「雙特異性」或「雙官能」抗體以外的抗體之各結合位點一致。用酶木瓜蛋白酶消化抗體可產生兩種一致抗原結合片段，亦稱為「Fab」片段及「Fc」片段，其無抗原結合活性，但能夠結晶。用酶胃蛋白酶消化抗體可產生F(ab')2片段，其中抗體分子之兩個臂保持連接且包含兩個抗原結合位點。F(ab')2片段能夠交聯抗原。「Fv」在用於本文中時係指保留抗原識別與抗原結合位點之抗體最小片段。「Fab」在用於本文中時係指包含輕鏈之恆定域及重鏈之CH1結構域的抗體片段。
「mAb」係指單株抗體。本發明之抗體包含不限於天然全抗體、雙特異性抗體；嵌合抗體；Fab、Fab'、單鏈V區片段(scFv)、融合多肽及非習知抗體。
「反義活性」意謂可歸因於反義化合物與其標靶核酸雜交之任何可偵測及/或可量測之活性。在某些實施例中，反義活性為與在缺乏反義化合物與標靶雜交下之標靶核酸水準或標靶蛋白水準相比，標靶核酸或由此類標靶核酸編碼之蛋白質的量或表現下降。
「反義化合物」意謂包含寡核苷酸及視情況一或多個額外特徵，諸如結合基團或端基之化合物。反義化合物之實例包括單股及雙股化合物，諸如寡核苷酸、核糖酶、siRNA、shRNA、ssRNA及基於佔有之化合物。
「反義抑制」意謂在與標靶核酸互補之反義化合物存在下標靶核酸水準相比於缺少反義化合物下標靶核酸水準減少。
「反義機制」為涉及化合物與標靶核酸雜交之所有彼等機制，其中雜交結果或作用為降解標靶或佔有標靶，同時停止涉及例如轉錄或剪接之細胞機制。
「反義寡核苷酸」意謂具有與標靶核酸或其區域或區段互補之核鹼基序列的寡核苷酸。在某些實施例中，反義寡核苷酸可與標靶核酸或其區域或區段特異性雜交。
「雙環核苷」或「BNA」意謂包含雙環糖部分之核苷。「雙環糖」或「雙環糖部分」意謂包含兩個環之經修飾之糖部分，其中第二個環經由連接第一個環中之兩個原子之橋形成，從而形成雙環結構。在某些實施例中，雙環糖部分之第一個環為呋喃糖基部分。在某些實施例中，雙環糖部分不包含呋喃糖基部分。
「分支基團」意謂一組具有能夠與至少3個基團形成共價鍵之至少3個位置的原子。在某些實施例中，分支基團提供複數個用於將栓配位體經由結合連接子及/或可裂解部分連接至寡核苷酸的反應性位點。
「細胞靶向部分」意謂能夠結合於特定細胞類型之結合基團或結合基團之部分。
「cEt」或「經約束之乙基」意謂包含連接4’-碳及2’-碳之橋的雙環呋喃糖基糖部分，其中該橋具有式：4’-CH(CH3 )-O-2’。
「cEt核苷」意謂包含經cEt修飾之糖部分的核苷。
化合物中之「化學修飾」描述化合物中任一單元經由化學反應相對於此類單元之初始狀態的取代或變化。「經修飾之核苷」意謂獨立地具有經修飾之糖部分及/或經修飾之核鹼基的核苷。「經修飾之寡核苷酸」意謂包含至少一個經修飾之核苷間鍵、經修飾之糖及/或經修飾之核鹼基的寡核苷酸。
「化學不同區域」係指在某些方面在化學上不同於同一化合物之另一區域的化合物區域。舉例而言，具有2’-O-甲氧基乙基核苷酸之區域在化學上與具有無2'-O-甲氧基乙基修飾之核苷酸的區域不同。
「嵌合反義化合物」意謂具有至少2個化學不同區域之反義化合物，各位置具有複數個次單元。
「對掌性富集群體」意謂複數個具有一致分子式之分子，其中若特定對掌性中心為立體結構無規的，則該群體內在該特定對掌性中心含有特定立體化學組態之分子的數目或百分比超過群體內預期在相同特定對掌性中心含有相同特定立體化學組態之分子的數目或百分比。在各分子內具有多個對掌性中心之分子的對掌性富集群體可含有一或多個立體結構無規的對掌性中心。在某些實施例中，分子為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，分子為包含經修飾之寡核苷酸的化合物。
「可裂解鍵」意謂能夠分裂之任何化學鍵。在某些實施例中，可裂解鍵結係選自：醯胺、聚醯胺、酯、醚、磷酸二酯、磷酸酯中之一或兩種酯、胺基甲酸酯、二硫化物或肽。
「可裂解部分」意謂在生理條件下，例如在細胞、動物或人類中裂解之鍵或一組原子。
關於寡核苷酸之「互補」意謂當此類寡核苷酸之核鹼基序列或其一或多個區域與另一寡核苷酸或核酸之核鹼基序列或其一或多個區域以對立方向對準時兩個核鹼基序列匹配的寡核苷酸。除非另外說明，否則如本文所述之核鹼基匹配或互補核鹼基不限於以下各對：腺嘌呤(A)及胸腺嘧啶(T)、腺嘌呤(A)及尿嘧啶(U)、胞嘧啶(C)及鳥嘌呤(G)以及5-甲基胞嘧啶(m C)及鳥嘌呤(G)。互補寡核苷酸及/或核酸不需要在各核苷處具有核鹼基互補性，且可包括一或多個核鹼基錯配。相比之下，關於寡核苷酸之「完全互補」或「100%互補」意謂此類寡核苷酸在各核苷處具有核鹼基匹配且無任何核鹼基錯配。
「結合基團」意謂附接於寡核苷酸之一組原子。結合基團包括結合部分及將結合部分附接於寡核苷酸之結合連接子。
「結合連接子」意謂包含至少一個將結合部分連接於寡核苷酸之鍵的一組原子。
「結合部分」意謂經由結合連接子附接於寡核苷酸之一組原子。
在寡核苷酸之背景下「相連」係指彼此緊鄰之核苷、核鹼基、糖部分或核苷間連接。舉例而言，「相連核鹼基」意謂在序列中彼此緊鄰之核鹼基。
「設計」或「設計成」係指設計與所選核酸分子特異性雜交之化合物的過程。
「稀釋劑」意謂組合物中缺乏藥理學活性但在製藥上為必需或需要之成分。舉例而言，注射組合物中之稀釋劑可為液體，例如鹽水溶液。
「進行不同修飾」意謂彼此不同之化學修飾或化學取代，包括缺乏修飾。因此，舉例而言，MOE核苷與未經修飾之DNA核苷係「進行不同修飾」的，即使DNA核苷未經修飾。同樣，DNA及RNA係「進行不同修飾」的，即使兩者為天然存在的未經修飾之核苷。若非包含不同核鹼基則相同之核苷並非進行不同修飾的。舉例而言，包含2’-OMe修飾糖及未經修飾之腺嘌呤核鹼基的核苷與包含2'-OMe修飾糖及未經修飾之胸腺嘧啶核鹼基的核苷並非進行不同修飾的。
「劑量」意謂單次投與或給定時間段內提供的化合物或藥劑之規定數量。在某些實施例中，劑量可以兩個或更多個彈丸、片劑或注射投與。舉例而言，在某些實施例中，在需要皮下投與之情況下，所需劑量可能需要單次注射不易供應之體積。在此類實施例中，實現所需劑量可使用兩次或更多次注射。在某些實施例中，劑量可以兩次或更多次注射投與，以使個體中注射部位反應最少。在其他實施例中，化合物或藥劑藉由長時間或連續輸注來投與。劑量可描述為每小時、每天、每週或每個月之藥劑量。
「給藥方案」為經設計以實現一或多個最佳作用之劑量組合。
「雙股反義化合物」意謂包含兩種彼此互補且形成雙股體之寡聚化合物的反義化合物，且其中兩種所述寡聚化合物之一包含寡核苷酸。
「有效量」意謂化合物足以在需要該化合物之個體中實現所需生理學結果之量。有效量可在個體之間有所變化，視待治療之個體的健康及身體狀況、待治療之個體的分類群、組合物之調配、個體醫學病狀之評定及其他相關因素而定。
「功效」意謂產生所需作用之能力。
「表現」包括使基因編碼資訊轉變成在細胞中存在及起作用之結構的所有功能。此類結構包括(但不限於)轉錄及轉譯之產物。
「缺口聚物」意謂一種包含具有複數個核苷之內部區域的寡核苷酸，該等核苷支持位於具有一或多個核苷之外部區域之間的RNA酶H裂解，其中構成內部區域之核苷在化學上與構成外部區域之核苷不同。內部區域可稱為「缺口」且外部區域可稱為「翼」。
「雜交」意謂寡核苷酸及/或核酸之黏接。雖然不限於特定機制，但雜交之最常見機制涉及互補核鹼基之間的氫鍵鍵結，其可為瓦生-克立克(Watson-Crick)、胡斯坦(Hoogsteen)或反向胡斯坦氫鍵鍵結。在某些實施例中，互補核酸分子包括(但不限於)反義化合物與核酸標靶。在某些實施例中，互補核酸分子包括(但不限於)寡核苷酸及核酸標靶。
「緊鄰」意謂在同一類緊鄰元件之間不存在插入元件(例如在緊鄰核鹼基之間不存在插入核鹼基)。
「免疫檢查點抑制劑」意謂對抑制免疫反應之蛋白質之表現或活性進行抑制的藥劑。在一個實施例中，免疫檢查點抑制劑為抑制CTLA-4或PD-1路徑之藥劑。特定檢查點抑制劑包括抑制PD-1、PD-L1或CTLA-4之抗體。
「免疫調節劑」意謂增強免疫反應(例如抗腫瘤免疫反應)之藥劑。本發明之例示性免疫調節劑包括抗體，諸如抗CTLA-4抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-1抗體及此等任一者之抗原性片段，及OX40促效劑，包括蛋白質，諸如OX40配位體融合蛋白、OX40抗體或其片段。在一個實施例中，免疫調節劑為免疫檢查點抑制劑。
「個體」意謂經選擇以接受治療或療法之人類或非人類動物。
「抑制表現或活性」係指表現或活性相對於未經處理或對照樣品中之表現或活性減少或阻斷，且不一定指示表現或活性完全消除。
「核苷間鍵」意謂在寡核苷酸中相鄰核苷之間形成共價鍵的基團或鍵。「經修飾之核苷間鍵」意謂除天然存在之磷酸酯核苷間鍵以外之任何核苷間鍵。非磷酸酯鍵在本文中稱為經修飾之核苷間鍵。
「加長寡核苷酸」為相對於本文揭示之寡核苷酸，例如親本寡核苷酸，具有一或多個額外核苷之寡核苷酸。
「連接核苷」意謂藉由核苷間鍵連接在一起之相鄰核苷。
「連接子-核苷」意謂將寡核苷酸連接至結合部分之核苷。連接子-核苷位於化合物之結合連接子內。即使連接子-核苷與寡核苷酸相連，亦不考慮其為化合物之寡核苷酸部分的一部分。
「錯配」或「非互補」意謂當第一寡核苷酸與第二寡核苷酸對準時第一寡核苷酸之核鹼基不與第二寡核苷酸或標靶核酸之對應核鹼基互補。舉例而言，雖然包括但不限於通用核鹼基、肌苷及次黃嘌呤之核鹼基能夠與至少一種核鹼基雜交，但對於其所雜交之核鹼基，仍為錯配或非互補。作為另一實例，當第一寡核苷酸與第二寡核苷酸對準時不能與第二寡核苷酸或標靶核酸之對應核鹼基雜交的第一寡核苷酸之核鹼基為錯配或非互補核鹼基。
「調節」係指改變或調整細胞、組織、器官或生物體中之特徵。舉例而言，調節FOXP3 RNA可意謂細胞、組織、器官或生物體中FOXP3 RNA及/或FOXP3蛋白之水準增加或減少。「調節劑」實現細胞、組織、器官或生物體之變化。舉例而言，FOXP3化合物可為降低細胞、組織、器官或生物體中FOXP3 RNA及/或FOXP3蛋白之量的調節劑。
「MOE」意謂甲氧基乙基。
「單體」係指寡聚物之單個單元。單體包括(但不限於)核苷及核苷酸。
「基元」意謂寡核苷酸中未經修飾及/或經修飾之糖部分、核鹼基及/或核苷間鍵之模式。
「天然」或「天然存在」意謂在自然界中發現。
「非雙環之修飾糖」或「非雙環之修飾糖部分」意謂一種經修飾之糖部分，其包含在糖之兩個原子之間不形成橋從而不形成第二個環之修飾，諸如取代基。
「核酸」係指由單體核苷酸構成之分子。核酸包括(但不限於)核糖核酸(RNA)、去氧核糖核酸(DNA)、單股核酸及雙股核酸。
「核鹼基」意謂能夠與另一核酸之鹼基配對的雜環部分。如本文所用，「天然存在之核鹼基」為腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)及鳥嘌呤(G)。「經修飾之核鹼基」為經化學修飾之天然存在之核鹼基。「通用鹼基」或「通用核鹼基」為除天然存在之核鹼基及經修飾之核鹼基以外且能夠與任何核鹼基配對的核鹼基。
「核鹼基序列」意謂核酸或寡核苷酸中與任何糖或核苷間鍵無關之相連核鹼基順序。
「核苷」意謂包含核鹼基及糖部分之化合物。核鹼基及糖部分各獨立地未經修飾或經修飾。「經修飾之核苷」意謂包含經修飾之核鹼基及/或經修飾之糖部分的核苷。經修飾之核苷包括無鹼基核苷，其缺乏核鹼基。
「寡聚化合物」意謂包含單個寡核苷酸及視情況存在之一或多個其他特徵，諸如結合基團或端基的化合物。
「寡核苷酸」意謂各可彼此獨立地經修飾或未經修飾之連接核苷之聚合物。除非另外指示，否則寡核苷酸由8-80個連接核苷組成。「經修飾之寡核苷酸」意謂其中至少一個糖、核鹼基或核苷間鍵經修飾之寡核苷酸。「未經修飾之寡核苷酸」意謂不包含任何糖、核鹼基或核苷間修飾之寡核苷酸。
「親本寡核苷酸」意謂序列用作具有類似序列但長度、基元及/或化學性質不同之更多寡核苷酸之設計基礎的寡核苷酸。重新設計之寡核苷酸可具有與親本寡核苷酸相同或重疊之序列。
「非經腸投與」意謂經由注射或輸注投與。非經腸投與包括皮下投與、靜脈內投與、肌肉內投與、動脈內投與、腹膜內投與或顱內投與，例如鞘內或腦室內投與。
「醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑」意謂適用於投與個體之任何物質。舉例而言，醫藥學上可接受之載劑可為無菌水溶液，諸如PBS或注射用水。
「醫藥學上可接受之鹽」意謂化合物，諸如寡聚化合物或寡核苷酸之生理學上及醫藥學上可接受之鹽，亦即保留母體化合物之所需生物活性且不帶來不良毒物學作用之鹽。
「藥劑」意謂當投與個體時提供治療益處之化合物。
「醫藥組合物」意謂適合於投與個體之物質之混合物。舉例而言，醫藥組合物可包含一或多種化合物或其鹽及無菌水溶液。
「硫代磷酸酯鍵」意謂其中非橋接氧原子之一替換為硫原子的經修飾之磷酸酯鍵。硫代磷酸酯核苷間鍵為經修飾之核苷間鍵。
「磷部分」意謂一組包含磷原子之原子。在某些實施例中，磷部分包含單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯或硫代磷酸酯。
「部分」意謂核酸之界定數目之相鄰(亦即連接)核鹼基。在某些實施例中，部分為標靶核酸之界定數目之相連核鹼基。在某些實施例中，部分為寡聚化合物之界定數目之相連核鹼基。
「預防」係指延緩或阻止疾病、病症或病狀發作、發展或進展數分鐘至無限期之時間段。
「前藥」意謂在體外呈一種形式，當投與個體時，在體內或其細胞內代謝成另一形式之化合物。在某些實施例中，代謝形式為化合物(例如藥物)之活性或更活性形式。通常，在酶(內源性或病毒性酶)或細胞或組織中存在之化學物質的作用下及/或藉由生理條件推動體內前藥之轉變。
「減少」意謂減至較小程度、尺寸、量或數目。
「RefSeq No.」為分配給序列以指示該序列係針對特定標靶轉錄物(例如標靶基因)的字母與數字之獨特組合。有關標靶基因之此類序列及資訊(統稱為基因記錄)可見於基因序列資料庫中。基因序列資料庫包括NCBI參考序列資料庫、GenBank、歐洲核苷酸檔案及日本DNA資料庫(後三種形成國際協作核苷酸序列資料庫、或INSDC)。
「區域」定義為具有至少一個可鑑別之結構、功能或特徵的標靶核酸之一部分。
「RNAi化合物」意謂至少部分地經由RISC或Ago2，但不經由RNase H發揮作用來調節標靶核酸及/或由標靶核酸編碼之蛋白質的反義化合物。RNAi化合物包括(但不限於)雙鏈siRNA、單鏈RNA (ssRNA)及微型RNA，包括微型RNA模擬物。
「區段」定義為核酸內區域的較小或子部分。
「副作用」意謂可歸因於治療之除所需作用以外之生理疾病及/或病狀。在某些實施例中，副作用包括注射部位反應、肝功能檢查異常、腎功能異常、肝毒性、腎毒性、中樞神經系統異常、肌病及不適。舉例而言，血清中轉氨酶水準增加可指示肝毒性或肝功能異常。舉例而言，膽紅素增加可指示肝毒性或肝功能異常。
在提及化合物時「單股」意謂化合物僅僅具有一種寡核苷酸。「自身互補」意謂至少部分與自身雜交之寡核苷酸。由一種寡核苷酸組成，其中化合物之寡核苷酸自身互補之化合物為單股化合物。單股化合物能夠結合於互補化合物而形成雙股體。
「位點」定義為標靶核酸內獨特的核鹼基位置。
「可特異性雜交」係指在寡核苷酸與標靶核酸之間具有足夠互補度以誘導所需作用，同時對非標靶核酸展現最小或無作用的寡核苷酸。在某些實施例中，在生理條件下發生特異性雜交。
在提及標靶核酸時「特異性抑制」意謂減少或阻斷標靶核酸之表現，同時對非標靶核酸展現較少、最小或無作用。減少不一定指示標靶核酸之表現完全消除。
「標準細胞分析」意謂實例中描述之分析及其合理變體。
「標準活體內實驗」意謂實例中描述之程序及其合理變體。
在具有一致分子式之一群分子之背景下「立體結構無規的對掌性中心」意謂具有無規立體化學組態之對掌性中心。舉例而言，在包含立體結構無規的對掌性中心之一群分子中，具有立體結構無規的對掌性中心之(S )組態之分子的數目可但不一定與具有立體結構無規的對掌性中心之(R )組態之分子的數目相同。當由未設計成控制立體化學組態之合成方法產生時，對掌性中心之立體化學組態視為無規。在某些實施例中，立體結構無規的對掌性中心為立體結構無規的硫代磷酸酯核苷間鍵。
「糖部分」意謂未經修飾之糖部分或經修飾之糖部分。「未經修飾之糖部分」或「未經修飾之糖」意謂如在RNA中發現之2’-OH(H)呋喃糖基部分(「未經修飾之RNA糖部分」)或如在DNA中發現之2’-H(H)部分(「未經修飾之DNA糖部分」)。未經修飾之糖部分在1’、3’及4’位每一者上具有一個氫，在3’位上具有一個氧，且在5’位上具有兩個氫。「經修飾之糖部分」或「經修飾之糖」意謂經修飾之呋喃糖基糖部分或糖替代物。「經修飾之呋喃糖基糖部分」意謂包含非氫取代基代替未經修飾之糖部分之至少一個氫的呋喃糖基糖。在某些實施例中，經修飾之呋喃糖基糖部分為2’-取代糖部分。此類經修飾之呋喃糖基糖部分包括雙環糖及非雙環糖。
「糖替代物」意謂除呋喃糖基部分以外的可連接核鹼基至寡核苷酸中之另一基團，諸如核苷間鍵、結合基團或端基的經修飾之糖部分。包含糖替代物之經修飾之核苷可併入寡核苷酸內之一或多個位置中，且此類寡核苷酸能夠與互補化合物或核酸雜交。
「協同作用」或「協同」係指組合之作用超過在相同劑量下各單獨組分之實現的累加。
「FOXP3」意謂FOXP3之任何核酸或蛋白質。「FOXP3核酸」意謂編碼FOXP3之任何核酸。舉例而言，在某些實施例中，FOXP3核酸包括編碼FOXP3之DNA序列、自編碼FOXP3之DNA (包括包含內含子及外顯子之基因組DNA)轉錄的RNA序列及編碼FOXP3之mRNA序列。「FOXP3 mRNA」意謂編碼FOXP3蛋白之mRNA。標靶可以大寫或小寫字提及。
「FOXP3特異性抑制劑」係指能夠在分子層面特異性地抑制FOXP3 RNA及/或FOXP3蛋白表現或活性之任何藥劑。舉例而言，FOXP3特異性抑制劑包括核酸(包括反義化合物)、肽、抗體、小分子及能夠抑制FOXP3 RNA及/或FOXP3蛋白之表現的其他藥劑。
「標靶基因」係指編碼標靶之基因。
「靶向」意謂化合物與標靶核酸特異性雜交以誘導所需作用。
「標靶核酸」、「標靶RNA」、「標靶RNA轉錄物」及「核酸標靶」均意謂能夠由本文所述之化合物靶向的核酸。
「標靶區」意謂一或多種化合物靶向之標靶核酸部分。
「標靶區段」意謂化合物靶向之標靶核酸之核苷酸序列。「5’標靶位點」係指標靶區段之最5’核苷酸。「3’標靶位點」係指標靶區段之最3’核苷酸。
「端基」意謂共價連接於寡核苷酸之末端的化學基團或一組原子。
「治療有效量」意謂為個體提供治療益處之化合物、醫藥劑或組合物之量。
「治療」係指向動物投與化合物或醫藥組合物以實現動物中疾病、病症或病狀之改變或好轉。某些實施例
某些實施例提供用於抑制FOXP3表現之方法、化合物及組合物。
某些實施例提供靶向FOXP3核酸之化合物。在某些實施例中，FOXP3核酸具有RefSeq或GENBANK登記號NM_014009.3 (SEQ ID NO: 1)、NT_011568.12_TRUNC_11907130_11921808_COMP (SEQ ID NO: 2)、NM_001114377.1 (SEQ ID NO: 3)、NC_000023.11_TRUNC_49247001_49273000_COMP (SEQ ID NO: 4)或與彙編GRCh38/hg38上基因組坐標chrX:49,251,334-49,259,240相對應之UCSC登記號UC064ZFP.1 (SEQ ID NO: 5)中所示的序列；各以引用之方式整體併入。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股。在某些實施例中，化合物為雙股。
某些實施例提供一種化合物，其包含長度為8至80個連接核苷且具有包含SEQ ID NO: 9-3246之核鹼基序列中之任一者的至少8個相連核鹼基之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股。在某些實施例中，化合物為雙股。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為10至30個連接核苷。
某些實施例提供一種化合物，其包含長度為9至80個連接核苷且具有包含SEQ ID NO: 9-3246之核鹼基序列中之任一者的至少9個相連核鹼基之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股。在某些實施例中，化合物為雙股。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為10至30個連接核苷。
某些實施例提供一種化合物，其包含長度為10至80個連接核苷且具有包含SEQ ID NO: 9-3246之核鹼基序列中之任一者的至少10個相連核鹼基之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股。在某些實施例中，化合物為雙股。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為10至30個連接核苷。
某些實施例提供一種化合物，其包含長度為11至80個連接核苷且具有包含SEQ ID NO: 9-3246之核鹼基序列中之任一者的至少11個相連核鹼基之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股。在某些實施例中，化合物為雙股。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為11至30個連接核苷。
某些實施例提供一種化合物，其包含長度為12至80個連接核苷且具有包含SEQ ID NO: 9-3246之核鹼基序列中之任一者的至少12個相連核鹼基之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股。在某些實施例中，化合物為雙股。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為12至30個連接核苷。
某些實施例提供一種化合物，其包含長度為16至80個連接核苷且具有包含SEQ ID NO: 9-3246中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列之經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股。在某些實施例中，化合物為雙股。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為16至30個連接核苷。
某些實施例提供一種化合物，其包含具有由SEQ ID NO: 9-3246中之任一者之核鹼基序列組成的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股。在某些實施例中，化合物為雙股。
在某些實施例中，化合物包含長度為8至80個連接核苷且具有與SEQ ID NO: 1之核苷酸2269-2284內之同等長度部分互補的至少8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個或16個相鄰核鹼基部分之經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為10至30個連接核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為16至30個連接核苷。
在某些實施例中，化合物包含長度為8至80個連接核苷且具有與SEQ ID NO: 2之核苷酸1233-1248、2156-2171、2735-2750、4661-4676、7307-7322、7331-7346、7980-7995、11581-11596或12396-12411內之同等長度部分互補的至少8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個或16個相鄰核鹼基部分之經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為10至30個連接核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為16至30個連接核苷。
在某些實施例中，化合物包含長度為8至80個連接核苷且在SEQ ID NO: 1之核苷酸2269-2284內互補的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為10至30個連接核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為16至30個連接核苷。
在某些實施例中，化合物包含長度為8至80個連接核苷且在SEQ ID NO: 2之核苷酸1233-1248、2156-2171、2735-2750、4661-4676、7307-7322、7331-7346、7980-7995、11581-11596或12396-12411內互補的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為10至30個連接核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為16至30個連接核苷。
在某些實施例中，化合物包含長度為8至80個連接核苷且具有包含SEQ ID NO: 449、501、544、794、1293、1307、1511、1755、2492或2575中之任一者之至少8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個或16個相鄰核鹼基部分的核鹼基序列之經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為10至30個連接核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為16至30個連接核苷。
在某些實施例中，化合物包含長度為16至80個連接核苷且具有包含SEQ ID NO: 449、501、544、794、1293、1307、1511、1755、2492或2575中之任一者之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為16至30個連接核苷。
在某些實施例中，化合物包含長度為16個連接核苷的具有由SEQ ID NO: 449、501、544、794、1293、1307、1511、1755、2492或2575中之任一者組成之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸。
在某些實施例中，靶向FOXP3之化合物為ION 1063734。在如以下實例部分中所述進行篩選之超過3,000種化合物中，ION 1062428、1062641、1062835、1062937、1063268、1063649、1063655、1063734、1064096或1064313呈現為主要最佳化合物。
在某些實施例中，上述經修飾之寡核苷酸中之任一者包含至少一種經修飾之核苷間鍵、至少一種經修飾之糖及/或至少一種經修飾之核鹼基。
在某些實施例中，上述經修飾之寡糖酸中之任一者包含至少一種經修飾之糖。在某些實施例中，至少一種經修飾之糖包含2’-O-甲氧基乙基。在某些實施例中，至少一種經修飾之糖為雙環糖，諸如4'-CH(CH3 )-O-2'基團、4'-CH2 -O-2'基團或4'-(CH2 )2 -O-2'基團。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含至少一種經修飾之核苷間鍵，諸如硫代磷酸酯核苷間鍵。
在某些實施例中，上述經修飾之寡糖酸中之任一者包至少一種經修飾之核鹼基，諸如5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，上述經修飾之寡核苷酸中之任一者包含： 由連接去氧核苷組成之缺口區段； 由連接核苷組成之5’翼區段；及 由連接核苷組成之3’翼區段； 其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間且其中各翼區段之各核苷包含經修飾之糖。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為長度為16至80個連接核苷，具有包含SEQ ID NO: 449、501、544、794、1293、1307、1511、1755、2492或2575中之任一者中所述之序列的核鹼基序列。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為16至30個連接核苷，具有包含SEQ ID NO: 449、501、544、794、1293、1307、1511、1755、2492或2575中之任一者中所述之序列的核鹼基序列。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為16個連接核苷，具有由SEQ ID NO: 449、501、544、794、1293、1307、1511、1755、2492或2575中之任一者中所述之序列組成的核鹼基序列。
在某些實施例中，化合物包含長度為16-80個連接核鹼基的具有包含SEQ ID NO: 9-3246中之任一者中所述之序列的核鹼基序列之經修飾之寡核苷酸或由其組成，其中該經修飾之寡核苷酸包含：  由連接去氧核苷組成之缺口區段； 由連接核苷組成之5’翼區段；及 由連接核苷組成之3’翼區段； 其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間且其中各翼區段之各核苷包含經修飾之糖。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為16-30個連接核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為16個連接核苷。
在某些實施例中，化合物包含長度為16-80個連接核鹼基的具有包含SEQ ID NO: 449、501、544、794、1293、1307、1511、1755、2492或2575中之任一者中所述之序列的核鹼基序列之經修飾之寡核苷酸或由其組成，其中該經修飾之寡核苷酸包含： 由連接去氧核苷組成之缺口區段； 由連接核苷組成之5’翼區段；及 由連接核苷組成之3’翼區段； 其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間且其中各翼區段之各核苷包含經修飾之糖。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為16-30個連接核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為16個連接核苷。
在某些實施例中，化合物包含長度為16-80個連接核鹼基的具有包含SEQ ID NO: 449、501、544、794、1293、1307、1511、1755、2492或2575中之任一者中所述之序列的核鹼基序列之經修飾之寡核苷酸或由其組成，其中該經修飾之寡核苷酸包含： 由十個連接去氧核苷組成之缺口區段； 由三個連接核苷組成之5’翼區段；及 由三個連接核苷組成之3’翼區段； 其中該缺口區段位於該5'翼區段與該3'翼區段之間；其中各翼區段之各核苷包含cEt核苷；其中各核苷間鍵為硫代磷酸酯鍵；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為16-30個連接核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為16個連接核苷。
在某些實施例中，化合物包含長度為16-80個連接核鹼基的具有包含SEQ ID NO: 449中所述之序列之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸或由其組成，其中該經修飾之寡核苷酸包含：  由十個連接去氧核苷組成之缺口區段； 由三個連接核苷組成之5’翼區段；及 由三個連接核苷組成之3’翼區段； 其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間；其中各翼區段之各核苷包含cEt核苷；其中各核苷間鍵為硫代磷酸酯鍵；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為16-30個連接核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為16個連接核苷。
在某些實施例中，化合物包含ION 1063734或其鹽或由ION 1063734或其鹽組成，具有以下化學結構：
Figure 02_image001
。
在某些實施例中，化合物包含ION 1063734之鈉鹽或由其組成，具有以下化學結構：
Figure 02_image003
。
在上述實施例中之任一者中，化合物或寡核苷酸可與編碼FOXP3之核酸至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%或100%互補。
在上述實施例中之任一者中，化合物可為單股。在某些實施例中，化合物包含去氧核糖核苷酸。在某些實施例中，化合物為雙股。在某些實施例中，化合物為雙股且包含核糖核苷酸。在上述實施例中之任一者中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。
在上述實施例中之任一者中，化合物長度可為8至80個、10至30個、12至50個、13至30個、13至50個、14至30個、14至50個、15至30個、15至50個、16至30個、16至50個、17至30個、17至50個、18至22個、18至24個、18至30個、18至50個、19至22個、19至30個、19至50個或20至30個連接核苷。在某些實施例中，化合物包含寡核苷酸或由其組成。
在某些實施例中， 在某些實施例中，鹽為鈉鹽。在某些實施例中，鹽為鉀鹽。
在某些實施例中，如本文所述之化合物或組合物高度可耐受的，體現在具有以下中之至少一者：丙胺酸轉胺酶(ALT)或天冬胺酸轉胺酶(AST)值相比於經鹽水處理之動物增加至多4倍、3倍或2倍，或肝臟、脾臟或腎臟重量相比於經對照物處理之動物增加至多30%、20%、15%、12%、10%、5%或2%。在某些實施例中，如本文所述之化合物或組合物高度可耐受，體現在ALT或AST相比於經對照物處理之動物未增加。在某些實施例中，如本文所述之化合物或組合物高度可耐受，體現在肝臟、脾臟或腎臟重量相比於對照動物未增加。
某些實施例提供一種組合物，其包含上述實施例中之任一者之化合物或其鹽以及至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。在某些實施例中，組合物之黏度小於約40厘泊(cP)，小於約30厘泊(cP)，小於約20厘泊(cP)，小於約15厘泊(cP)或小於約10厘泊(cP)。在某些實施例中，具有任一上述黏度之組合物包含濃度為約100 mg/mL、約125 mg/mL、約150 mg/mL、約175 mg/mL、約200 mg/mL、約225 mg/mL、約250 mg/mL、約275 mg/mL或約300 mg/mL之本文提供之化合物。在某些實施例中，具有任一上述黏度及/或化合物濃度之組合物具有室溫或約20℃、約21℃、約22℃、約23℃、約24℃、約25℃、約26℃、約27℃、約28℃、約29℃或約30℃之溫度。某些適應症
本文提供之某些實施例係關於抑制FOXP3表現之方法，其可用於治療、預防或改善個體之癌症，該等方法係藉由投與靶向FOXP3之化合物。在某些實施例中，化合物可為FOXP3特異性抑制劑。在某些實施例中，化合物可為靶向FOXP3之反義化合物、寡聚化合物或寡核苷酸。
可用本文提供之化合物及方法治療、預防及/或改善之癌症的實例包括在微環境或基質或腫瘤引流淋巴結中具有FOXP3陽性(FOXP3+) Treg之癌症、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、鱗狀細胞癌(SCC)、頭頸部癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、大腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、肝細胞癌(HCC)、食道癌、胰臟癌、膽道癌、胃癌、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、肉瘤(例如類上皮細胞、桿狀及滑膜)、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌(merkel cell carcinoma)、血液癌症、血液惡性腫瘤(hematopoetic cancer)、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性腫瘤、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)。
在某些實施例中，B細胞淋巴瘤為非霍奇金氏B細胞淋巴瘤。可用本文提供之化合物治療的某些實施例之非霍奇金氏B細胞淋巴瘤之實例包括(但不限於)彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B細胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、生發中心B細胞淋巴瘤(GCB DLBCL)、濾泡性淋巴瘤、黏膜相關之淋巴組織淋巴瘤(MALT)、小細胞淋巴球性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、套細胞淋巴瘤(MCL)、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、縱隔大B細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia)、淋巴結邊緣區B細胞淋巴瘤(NMZL)、脾邊緣區淋巴瘤(SMZL)、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤及淋巴瘤樣肉芽腫病。
在某些實施例中，可用本文提供之化合物治療的T細胞淋巴瘤包括(但不限於)外周T細胞淋巴瘤及間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)。
在某些實施例中，可用本文提供之化合物治療的白血病包括(但不限於)急性淋巴球性白血病(ALL)。
在某些實施例中，乳癌具有以下特徵中之一或多個：雄激素受體陽性，生長依賴於雄激素；雌激素受體(ER)陰性，生長與雌激素無關；黃體酮受體(PR)陰性，生長與黃體酮無關；或Her2/neu陰性。在某些實施例中，乳癌為ER、PR及HER2三陰性(ER-、PR-、HER2-)。在某些實施例中，乳癌為三陰性及AR陽性(ER-、PR-、HER2-、AR+)。在某些實施例中，乳癌為ER陰性及AR陽性(ER-、AR+)。在某些實施例中，乳癌為ER陽性及AR陽性(ER+、AR+)。在某些實施例中，乳癌為大汗腺型。大汗腺型乳癌常常為「三陰性」，意謂細胞不表現ER、PR或HER2受體，且通常但不一定為AR陽性。在某些實施例中，大汗腺型乳癌為ER、PR及HER2三陰性及AR陽性(ER-、PR-、HER2-、AR+)。在某些實施例中，大汗腺型乳癌為ER陰性及AR陽性(ER-、AR+)。在某些實施例中，大汗腺型乳癌源於乳房汗腺。在某些實施例中，大汗腺型乳癌為乳房之導管癌或癌細胞。在某些實施例中，大汗腺型乳癌可具有以下特徵中之任一或多個：大量嗜伊紅性白血球顆粒細胞質、界限分明之邊緣、大泡狀核、約1:2之細胞核與細胞質比率及/或稱為頂喙(apical snout)之頂端細胞質中累積分泌顆粒。在某些實施例中，乳癌為ER陰性及AR陽性(ER-、AR+)分子大汗腺型乳癌。在某些態樣中，ER陰性及AR陽性(ER-、AR+)分子大汗腺型乳癌可進一步為PR陽性、PR陰性、HER2陰性或HER2陽性。在某些實施例中，乳癌為HER2陽性。在某些實施例中，乳癌為PR陽性。在某些實施例中，乳癌為ER陽性。乳癌可根據諸如ER、PR或HER2之激素受體藉由標準組織學技術確定為陽性或陰性的。舉例而言，在一些實施例中，當少於1%之細胞顯示雌激素及黃體酮受體之核染色且HER2之免疫組織化學染色顯示0、1倍或2倍陽性分數及小於1.8之FISH比率(HER2基因信號比染色體17信號)時，根據相關ASCO及CAP準則，組織學乳癌樣品可分類為「三陰性」(ER-、PR-、HER2-)  (Meyer, P.等人, PLoS ONE 7(5): e38361 (2012))。
在某些實施例中，治療、預防或改善個體之癌症的方法包括向該個體投與包含FOXP3特異性抑制劑之化合物，藉此治療、預防或改善癌症。在某些實施例中，化合物包含靶向FOXP3之反義化合物。在某些實施例中，化合物包含靶向FOXP3之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含長度為8至80個連接核苷且具有包含SEQ ID NO: 9-3246之核鹼基序列中之任一者的至少8個相連核鹼基之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含長度為16至80個連接核苷且具有包含SEQ ID NO: 9-3246中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列之經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含由SEQ ID NO: 9-3246中之任一者之核鹼基序列組成的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含長度為16至80個連接核苷的具有包含SEQ ID NO: 449、501、544、794、1293、1307、1511、1755、2492或2575中之任一者之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有由SEQ ID NO: 449、501、544、794、1293、1307、1511、1755、2492或2575中之任一者組成之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸。在上述實施例中之任一者中，經修飾之寡核苷酸的長度可為10至30個連接核苷。在某些實施例中，化合物為ION 1062428、1062641、1062835、1062937、1063268、1063649、1063655、1063734、1064096或1064313。在上述實施例中之任一者中，化合物可為單股或雙股的。在上述實施例中之任一者中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物係非經腸投與個體。在某些實施例中，投與該化合物抑制或減少免疫抑制、Treg免疫抑制活性、癌細胞增殖、腫瘤生長或轉移。在某些實施例中，投與該化合物誘導或活化抗癌或抗腫瘤免疫性；抗癌或抗腫瘤免疫反應；免疫細胞活化或浸潤；炎性細胞活化或浸潤；效應免疫細胞活化或浸潤；T細胞活化或浸潤；CD8 T細胞活化或浸潤；NK細胞活化或浸潤；巨噬細胞及樹突狀細胞活化或浸潤；炎症；或炎性細胞介素或趨化素表現。
在某些實施例中，一種抑制患有癌症或處於患癌風險下之個體中之FOXP3表現的方法包括向該個體投與包含FOXP3特異性抑制劑之化合物，藉此抑制個體中之FOXP3表現。在某些實施例中，投與該化合物抑制Treg細胞、腫瘤微環境、腫瘤基質、Treg浸潤腫瘤、免疫細胞、淋巴組織、淋巴結或腫瘤內Foxp3+細胞中之FOXP3表現。在某些實施例中，個體患有以下癌症，或處於患以下癌之風險下：在微環境或基質或腫瘤引流淋巴結中具有FOXP3陽性(FOXP3+) Treg之癌症、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、鱗狀細胞癌(SCC)、頭頸部癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、大腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、肝細胞癌(HCC)、食道癌、胰臟癌、膽道癌、胃癌、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、肉瘤(例如類上皮細胞、桿狀及滑膜)、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌、血液癌症、血液惡性腫瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性腫瘤、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)。在某些實施例中，化合物包含靶向FOXP3之反義化合物。在某些實施例中，化合物包含靶向FOXP3之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含長度為8至80個連接核苷且具有包含SEQ ID NO: 9-3246之核鹼基序列中之任一者的至少8個相連核鹼基之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含長度為16至80個連接核苷且具有包含SEQ ID NO: 9-3246中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列之經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含由SEQ ID NO: 9-3246中之任一者之核鹼基序列組成的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含長度為16至80個連接核苷的具有包含SEQ ID NO: 449、501、544、794、1293、1307、1511、1755、2492或2575中之任一者之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有由SEQ ID NO: 449、501、544、794、1293、1307、1511、1755、2492或2575中之任一者組成之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸。在上述實施例中之任一者中，經修飾之寡核苷酸的長度可為10至30個連接核苷。在某些實施例中，化合物為ION 1062428、1062641、1062835、1062937、1063268、1063649、1063655、1063734、1064096或1064313。在上述實施例中之任一者中，化合物可為單股或雙股的。在上述實施例中之任一者中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物係非經腸投與個體。在某些實施例中，投與該化合物抑制或減少免疫抑制、Treg免疫抑制活性、癌細胞增殖、腫瘤生長或轉移。在某些實施例中，投與該化合物誘導或活化抗癌或抗腫瘤免疫性；抗癌或抗腫瘤免疫反應；免疫細胞活化或浸潤；炎性細胞活化或浸潤；效應免疫細胞活化或浸潤；T細胞活化或浸潤；CD8 T細胞活化或浸潤；NK細胞活化或浸潤；巨噬細胞及樹突狀細胞活化或浸潤；炎症；或炎性細胞介素或趨化素表現。在某些實施例中，個體確定為患有癌症或處於患癌風險下。
在某些實施例中，一種抑制細胞中之FOXP3表現的方法，該方法包括使該細胞與包含FOXP3特異性抑制劑之化合物接觸，藉此抑制該細胞中之FOXP3表現。在某些實施例中，細胞為癌細胞。在某些實施例中，細胞為Treg細胞、腫瘤微環境細胞、腫瘤基質細胞、腫瘤中浸潤之Treg細胞、免疫細胞、淋巴樣細胞、淋巴結細胞或腫瘤內Foxp3+細胞。在某些實施例中，細胞在患有癌症或處於患癌風險下之個體之腫瘤微環境、腫瘤基質或淋巴結中。在某些實施例中，癌症為在微環境或基質或腫瘤引流淋巴結中具有FOXP3陽性(FOXP3+) Treg之癌症、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、鱗狀細胞癌(SCC)、頭頸部癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、大腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、肝細胞癌(HCC)、食道癌、胰臟癌、膽道癌、胃癌、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、肉瘤(例如類上皮細胞、桿狀及滑膜)、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌、血液癌症、血液惡性腫瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性腫瘤、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)。在某些實施例中，化合物包含靶向FOXP3之反義化合物。在某些實施例中，化合物包含靶向FOXP3之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含長度為8至80個連接核苷且具有包含SEQ ID NO: 9-3246之核鹼基序列中之任一者的至少8個相連核鹼基之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含長度為16至80個連接核苷且具有包含SEQ ID NO: 9-3246中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列之經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含由SEQ ID NO: 9-3246中之任一者之核鹼基序列組成的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含長度為16至80個連接核苷的具有包含SEQ ID NO: 449、501、544、794、1293、1307、1511、1755、2492或2575中之任一者之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有由SEQ ID NO: 449、501、544、794、1293、1307、1511、1755、2492或2575中之任一者組成之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸。在上述實施例中之任一者中，經修飾之寡核苷酸的長度可為10至30個連接核苷。在某些實施例中，化合物為ION 1062428、1062641、1062835、1062937、1063268、1063649、1063655、1063734、1064096或1064313。在上述實施例中之任一者中，化合物可為單股或雙股的。在上述實施例中之任一者中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。
在某些實施例中，減少或抑制患有癌症或處於患癌風險下之個體之免疫抑制、Treg免疫抑制活性、癌細胞增殖、腫瘤生長或轉移的方法包括向該個體投與包含FOXP3特異性抑制劑之化合物，藉此減少或抑制該個體中之免疫抑制、Treg免疫抑制活性、癌細胞增殖、腫瘤生長或轉移。在某些實施例中，誘導或活化患有癌症或處於患癌風險下之個體中之抗癌或抗腫瘤免疫性、抗癌或抗腫瘤免疫反應、免疫細胞活化或浸潤、炎性細胞活化或浸潤、效應免疫細胞活化或浸潤、T細胞活化或浸潤、CD8 T細胞活化或浸潤、NK細胞活化或浸潤、巨噬細胞及樹突狀細胞活化或浸潤、炎症或炎性細胞介素或趨化素表現的方法包括向該個體投與包含FOXP3特異性抑制劑之化合物。在某些實施例中，個體患有以下癌症，或處於患以下癌之風險下：在微環境或基質或腫瘤引流淋巴結中具有FOXP3陽性(FOXP3+) Treg之癌症、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、鱗狀細胞癌(SCC)、頭頸部癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、大腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、肝細胞癌(HCC)、食道癌、胰臟癌、膽道癌、胃癌、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、肉瘤(例如類上皮細胞、桿狀及滑膜)、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌、血液癌症、血液惡性腫瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性腫瘤、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)。在某些實施例中，化合物包含靶向FOXP3之反義化合物。在某些實施例中，化合物包含靶向FOXP3之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含長度為8至80個連接核苷且具有包含SEQ ID NO: 9-3246之核鹼基序列中之任一者的至少8個相連核鹼基之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含長度為16至80個連接核苷且具有包含SEQ ID NO: 9-3246中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列之經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含由SEQ ID NO: 9-3246中之任一者之核鹼基序列組成的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含長度為16至80個連接核苷的具有包含SEQ ID NO: 449、501、544、794、1293、1307、1511、1755、2492或2575中之任一者之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有由SEQ ID NO: 449、501、544、794、1293、1307、1511、1755、2492或2575中之任一者組成之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸。在上述實施例中之任一者中，經修飾之寡核苷酸的長度可為10至30個連接核苷。在某些實施例中，化合物為ION 1062428、1062641、1062835、1062937、1063268、1063649、1063655、1063734、1064096或1064313。在上述實施例中之任一者中，化合物可為單股或雙股的。在上述實施例中之任一者中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物係非經腸投與個體。在某些實施例中，個體確定為患有癌症或處於患癌風險下。
某些實施例係關於包含FOXP3特異性抑制劑之化合物，其用於治療癌症。在某些實施例中，癌症為在微環境或基質或腫瘤引流淋巴結中具有FOXP3陽性(FOXP3+) Treg之癌症、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、鱗狀細胞癌(SCC)、頭頸部癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、大腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、肝細胞癌(HCC)、食道癌、胰臟癌、膽道癌、胃癌、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、肉瘤(例如類上皮細胞、桿狀及滑膜)、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌、血液癌症、血液惡性腫瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性腫瘤、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)。在某些實施例中，化合物包含靶向FOXP3之反義化合物。在某些實施例中，化合物包含靶向FOXP3之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含長度為8至80個連接核苷且具有包含SEQ ID NO: 9-3246之核鹼基序列中之任一者的至少8個相連核鹼基之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含長度為16至80個連接核苷且具有包含SEQ ID NO: 9-3246中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列之經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含由SEQ ID NO: 9-3246中之任一者之核鹼基序列組成的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含長度為16至80個連接核苷的具有包含SEQ ID NO: 449、501、544、794、1293、1307、1511、1755、2492或2575中之任一者之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有由SEQ ID NO: 449、501、544、794、1293、1307、1511、1755、2492或2575中之任一者組成之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸。在上述實施例中之任一者中，經修飾之寡核苷酸的長度可為10至30個連接核苷。在某些實施例中，化合物為ION 1062428、1062641、1062835、1062937、1063268、1063649、1063655、1063734、1064096或1064313。在上述實施例中之任一者中，化合物可為單股或雙股的。在上述實施例中之任一者中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。
某些實施例係關於一種包含FOXP3特異性抑制劑之化合物，其用於減少或抑制患有癌症之個體中之免疫抑制、Treg免疫抑制活性、癌細胞增殖、腫瘤生長或轉移。某些實施例係關於一種包含FOXP3特異性抑制劑之化合物，其用於誘導或活化患有癌症之個體中之抗癌或抗腫瘤免疫性、抗癌或抗腫瘤免疫反應、免疫細胞活化或浸潤、炎性細胞活化或浸潤、效應免疫細胞活化或浸潤、T細胞活化或浸潤、CD8 T細胞活化或浸潤、NK細胞活化或浸潤、巨噬細胞及樹突狀細胞活化或浸潤、炎症或炎性細胞介素或趨化素表現。在某些實施例中，癌症為在微環境或基質或腫瘤引流淋巴結中具有FOXP3陽性(FOXP3+) Treg之癌症、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、鱗狀細胞癌(SCC)、頭頸部癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、大腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、肝細胞癌(HCC)、食道癌、胰臟癌、膽道癌、胃癌、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、肉瘤(例如類上皮細胞、桿狀及滑膜)、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌、血液癌症、血液惡性腫瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性腫瘤、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)。在某些實施例中，化合物包含靶向FOXP3之反義化合物。在某些實施例中，化合物包含靶向FOXP3之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含長度為8至80個連接核苷且具有包含SEQ ID NO: 9-3246之核鹼基序列中之任一者的至少8個相連核鹼基之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含長度為16至80個連接核苷且具有包含SEQ ID NO: 9-3246中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列之經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含由SEQ ID NO: 9-3246中之任一者之核鹼基序列組成的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含長度為16至80個連接核苷的具有包含SEQ ID NO: 449、501、544、794、1293、1307、1511、1755、2492或2575中之任一者之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有由SEQ ID NO: 449、501、544、794、1293、1307、1511、1755、2492或2575中之任一者組成之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸。在上述實施例中之任一者中，經修飾之寡核苷酸的長度可為10至30個連接核苷。在某些實施例中，化合物為ION 1062428、1062641、1062835、1062937、1063268、1063649、1063655、1063734、1064096或1064313。在上述實施例中之任一者中，化合物可為單股或雙股的。在上述實施例中之任一者中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。
某些實施例係關於包含FOXP3特異性抑制劑之化合物的用途，其用於製造或製備用於治療癌症之藥劑。某些實施例係關於包含FOXP3特異性抑制劑之化合物的用途，其用於製備用以治療癌症之藥劑。在某些實施例中，癌症為在微環境或基質或腫瘤引流淋巴結中具有FOXP3陽性(FOXP3+) Treg之癌症、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、鱗狀細胞癌(SCC)、頭頸部癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、大腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、肝細胞癌(HCC)、食道癌、胰臟癌、膽道癌、胃癌、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、肉瘤(例如類上皮細胞、桿狀及滑膜)、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌、血液癌症、血液惡性腫瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性腫瘤、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)。在某些實施例中，化合物包含靶向FOXP3之反義化合物。在某些實施例中，化合物包含靶向FOXP3之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含長度為8至80個連接核苷且具有包含SEQ ID NO: 9-3246之核鹼基序列中之任一者的至少8個相連核鹼基之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含長度為16至80個連接核苷且具有包含SEQ ID NO: 9-3246中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列之經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含由SEQ ID NO: 9-3246中之任一者之核鹼基序列組成的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含長度為16至80個連接核苷的具有包含SEQ ID NO: 449、501、544、794、1293、1307、1511、1755、2492或2575中之任一者之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有由SEQ ID NO: 449、501、544、794、1293、1307、1511、1755、2492或2575中之任一者組成之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸。在上述實施例中之任一者中，經修飾之寡核苷酸的長度可為10至30個連接核苷。在某些實施例中，化合物為ION 1062428、1062641、1062835、1062937、1063268、1063649、1063655、1063734、1064096或1064313。在上述實施例中之任一者中，化合物可為單股或雙股的。在上述實施例中之任一者中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。
某些實施例係關於包含FOXP3特異性抑制劑之化合物之用途，其用於製造或製備用於減少或抑制患有癌症之個體中之免疫抑制、Treg免疫抑制活性、癌細胞增殖、腫瘤生長或轉移的藥劑。某些實施例係關於包含FOXP3特異性抑制劑之化合物之用途，其用於製造或製備用於誘導或活化患有癌症之個體中之抗癌或抗腫瘤免疫性、抗癌或抗腫瘤免疫反應、免疫細胞活化或浸潤、炎性細胞活化或浸潤、效應免疫細胞活化或浸潤、T細胞活化或浸潤、CD8 T細胞活化或浸潤、NK細胞活化或浸潤、巨噬細胞及樹突狀細胞活化或浸潤、炎症或炎性細胞介素或趨化素表現的藥劑。在某些實施例中，癌症為在微環境或基質或腫瘤引流淋巴結中具有FOXP3陽性(FOXP3+) Treg之癌症、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、鱗狀細胞癌(SCC)、頭頸部癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、大腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、肝細胞癌(HCC)、食道癌、胰臟癌、膽道癌、胃癌、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、肉瘤(例如類上皮細胞、桿狀及滑膜)、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌、血液癌症、血液惡性腫瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性腫瘤、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)。在某些實施例中，化合物包含靶向FOXP3之反義化合物。在某些實施例中，化合物包含靶向FOXP3之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含長度為8至80個連接核苷且具有包含SEQ ID NO: 9-3246之核鹼基序列中之任一者的至少8個相連核鹼基之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含長度為16至80個連接核苷且具有包含SEQ ID NO: 9-3246中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列之經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含由SEQ ID NO: 9-3246中之任一者之核鹼基序列組成的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含長度為16至80個連接核苷的具有包含SEQ ID NO: 449、501、544、794、1293、1307、1511、1755、2492或2575中之任一者之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有由SEQ ID NO: 449、501、544、794、1293、1307、1511、1755、2492或2575中之任一者組成之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸。在上述實施例中之任一者中，經修飾之寡核苷酸的長度可為10至30個連接核苷。在某些實施例中，化合物為ION 1062428、1062641、1062835、1062937、1063268、1063649、1063655、1063734、1064096或1064313。在上述實施例中之任一者中，化合物可為單股或雙股的。在上述實施例中之任一者中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。
在上述方法或用途中之任一者中，化合物可靶向FOXP3。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，例如長度為8至80個連接核苷、長度為10至30個連接核苷、長度為12至30個連接核苷或長度為20個連接核苷之經修飾之寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO: 1-5中所述之任一核鹼基序列至少80%、85%、90%、95%或100%互補。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含至少一種經修飾之核苷間鍵、至少一種經修飾之糖及/或至少一種經修飾之核鹼基。在某些實施例中，經修飾之核苷間鍵為硫代磷酸酯核苷間鍵，經修飾之糖為雙環糖或2’-O-甲氧基乙基，且經修飾之核鹼基為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含：由連接去氧核苷組成之缺口區段；由連接核苷組成之5’翼區段；及由連接核苷組成之3’翼區段， 其中該缺口區段緊鄰該5’翼區段及該3’翼區段且介於兩者之間且其中各翼區段之各核苷包含經修飾之糖。
在上述實施例中之任一者中，經修飾之寡核苷酸的長度可為12至30個、15至30個、15至25個、15至24個、16至24個、17至24個、18至24個、19至24個、20至24個、19至22個、20至22個、16至20個或17或20個連接核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO: 1-5中所述之任一核鹼基序列至少80%、85%、90%、95%或100%互補。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含至少一種經修飾之核苷間鍵、至少一種經修飾之糖及/或至少一種經修飾之核鹼基。在某些實施例中，經修飾之核苷間鍵為硫代磷酸酯核苷間鍵，經修飾之糖為雙環糖或2’-O-甲氧基乙基，且經修飾之核鹼基為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含：由連接2’-去氧核苷組成之缺口區段；由連接核苷組成之5’翼區段；及由連接核苷組成之3’翼區段， 其中該缺口區段緊鄰該5’翼區段及該3’翼區段且介於兩者之間且其中各翼區段之各核苷包含經修飾之糖。
在上述方法或用途中之任一者中，化合物可包含長度為16至80個連接核苷且具有包含SEQ ID NO : 9-3246中之任一者之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸或由其組成，其中該經修飾之寡核苷酸包含：  由連接2’-去氧核苷組成之缺口區段； 由連接核苷組成之5’翼區段；及 由連接核苷組成之3’翼區段； 其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間且其中各翼區段之各核苷包含經修飾之糖。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為16-30個連接核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為16個連接核苷。
在上述方法或用途中之任一者中，化合物可包含長度為16-80個連接核鹼基的具有包含SEQ ID NO: 449、501、544、794、1293、1307、1511、1755、2492或2575中之任一者中所述之序列的核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸或由其組成，其中該經修飾之寡核苷酸包含：  由連接去氧核苷組成之缺口區段； 由連接核苷組成之5’翼區段；及 由連接核苷組成之3’翼區段； 其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間且其中各翼區段之各核苷包含經修飾之糖。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為16-30個連接核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為16個連接核苷。
在上述方法或用途中之任一者中，化合物可包含長度為16-80個連接核鹼基的具有包含SEQ ID NO: 449、501、544、794、1293、1307、1511、1755、2492或2575中之任一者中所述之序列的核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸或由其組成，其中該經修飾之寡核苷酸包含： 由十個連接去氧核苷組成之缺口區段； 由三個連接核苷組成之5’翼區段；及 由三個連接核苷組成之3’翼區段； 其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間；其中各翼區段之各核苷包含cEt核苷；其中各核苷間鍵為硫代磷酸酯鍵；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為16-30個連接核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為16個連接核苷。
在某些實施例中，化合物包含長度為16-80個連接核鹼基的具有包含SEQ ID NO: 449中所述之序列之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸或由其組成，其中該經修飾之寡核苷酸包含： 由十個連接去氧核苷組成之缺口區段； 由三個連接核苷組成之5’翼區段；及 由三個連接核苷組成之3’翼區段； 其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間；其中各翼區段之各核苷包含cEt核苷；其中各核苷間鍵為硫代磷酸酯鍵；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為16-30個連接核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為16個連接核苷。
在上述方法或用途中之任一者中，化合物可包含ION 1063734或其鹽或由ION 1063734或其鹽組成，具有以下化學結構：
Figure 02_image001
在上述方法或用途中之任一者中，化合物可包含ION 1063734或由其組成，具有以下化學結構：
Figure 02_image003
在上述方法或用途中之任一者中，化合物可非經腸投與。舉例而言，在某些實施例中，化合物可經由注射或輸注投與。非經腸投與包括皮下投與、靜脈內投與、肌肉內投與、動脈內投與、腹膜內投與或顱內投與，例如鞘內或腦室內投與。某些組合及組合療法
在某些實施例中，包含本文所述之化合物的第一藥劑與一或多種第二藥劑共同投與。在某些實施例中，此類第二藥劑經設計以治療與本文所述之第一藥劑所治療相同的疾病、病症或病狀。在某些實施例中，此類第二藥劑經設計以治療與本文所述之第一藥劑所治療不同的疾病、病症或病狀。在某些實施例中，第一藥劑經設計以治療第二藥劑之不良副作用。在某些實施例中，第二藥劑與第一藥劑共同投與以治療第一藥劑之不良作用。在某些實施例中，此類第二藥劑經設計以治療如本文所述之一或多種醫藥組合物的不良副作用。在某些實施例中，第二藥劑與第一藥劑共同投與以產生組合效應。在某些實施例中，第二藥劑與第一藥劑共同投與以產生協同效應。在某些實施例中，第一藥劑與第二藥劑共同投與允許使用比藥劑呈單獨療法投與時實現治療或預防作用所需之劑量低的劑量。
在某些實施例中，一或多種本文提供之化合物或組合物與一或多種第二藥劑共同投與。在某些實施例中，一或多種本文提供之化合物或組合物及一或多種第二藥劑在不同時間投與。在某些實施例中，一或多種本文提供之化合物或組合物及一或多種第二藥劑一起在單一調配物中製備。在某些實施例中，一或多種本文提供之化合物或組合物及一或多種第二藥劑單獨製備。
在某些實施例中，第二藥劑係選自：先天免疫細胞活化劑，包括但不限於TLR促效劑(例如MEDI9197)及STING促效劑(例如MK-1454)；免疫抑制介體抑制劑，包括但不限於CD39及CD73抑制劑(例如歐雷魯單抗(oleclumab))、IDO1抑制劑(例如艾卡哚司他(epacadostat))及精胺酸酶抑制劑(例如INCB001158)；T細胞共刺激受體活化劑，包括但不限於CD137促效劑(例如烏瑞魯單抗(urelumab)、烏托米單抗(utomilumab))、CD27促效劑(例如維利木單抗(varlimumab))及CD40促效劑(例如MEDI5083)；T細胞抑制受體抑制劑，包括但不限於LAG3抑制劑(例如瑞拉單抗(relatlimab))、TIM3抑制劑(例如LY3321367)及TIGIT抑制劑(例如替拉單抗(tiragolumab))；Treg抑制受體活化劑，包括但不限於GITR促效劑(例如MEDI1873)；NK細胞活化策略，包括但不限於NKG2a (例如莫納單抗(monalizumab))；癌症疫苗(例如Sipuleucel-T)；及腫瘤之免疫原性殺死，包括但不限於溶瘤病毒、放射線、光動力療法及化學療法(例如蒽環類藥物(anthracycline)、奧沙利鉑(oxaliplatin)等)。
在某些實施例中，第二藥劑係選自：免疫腫瘤(IO)藥劑；免疫檢查點抑制劑；免疫調節劑；PD1-PDL1/2路徑抑制劑；PD-L1抑制劑，包括但不限於度伐魯單抗(durvalumab)、阿利庫單抗(avelumab)及阿特珠單抗(atezolizumab)；PD-1抑制劑，包括但不限於納武單抗(nivolumab)及派姆單抗(pembrolizumab)；CTLA-4抑制劑，包括但不限於伊匹單抗(ipilimumab)及曲美利單抗(tremelimumab)；STAT3抑制劑，包括但不限於STAT3 siRNA、STAT3反義寡核苷酸及丹瓦替森(danvatirsen)(AZD9150)；及腺苷2A受體(A2AR)拮抗劑，包括但不限於AZD4635。
某些實施例係針對如本文所述之靶向FOXP3之化合物的用途，其與第二藥劑組合使用。在特定實施例中，此類用途係用於治療罹患癌症之患者之方法中，該癌症包括(但不限於)在微環境或基質或腫瘤引流淋巴結中具有FOXP3陽性(FOXP3+) Treg之癌症、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、鱗狀細胞癌(SCC)、頭頸部癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、大腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、肝細胞癌(HCC)、食道癌、胰臟癌、膽道癌、胃癌、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、肉瘤(例如類上皮細胞、桿狀及滑膜)、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌、血液癌症、血液惡性腫瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性腫瘤、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)。在某些實施例中，第二藥劑係選自：免疫腫瘤(IO)藥劑；免疫檢查點抑制劑；免疫調節劑；PD1-PDL1/2路徑抑制劑；PD-L1抑制劑，包括但不限於度伐魯單抗、阿利庫單抗及阿特珠單抗；PD-1抑制劑，包括但不限於納武單抗及派姆單抗；CTLA-4抑制劑，包括但不限於伊匹單抗及曲美利單抗；STAT3抑制劑，包括但不限於STAT3 siRNA、STAT3反義寡核苷酸及丹瓦替森(AZD9150)
某些實施例係針對如本文所述之靶向FOXP3之化合物與第二藥劑的組合，諸如選自以下之第二藥劑：免疫腫瘤(IO)藥劑；免疫檢查點抑制劑；免疫調節劑；PD1-PDL1/2路徑抑制劑；PD-L1抑制劑，包括但不限於度伐魯單抗、阿利庫單抗及阿特珠單抗；PD-1抑制劑，包括但不限於納武單抗及派姆單抗；CTLA-4抑制劑，包括但不限於伊匹單抗及曲美利單抗；STAT3抑制劑，包括但不限於STAT3 siRNA、STAT3反義寡核苷酸及丹瓦替森(AZD9150)。
在某些實施例中，如本文所述之靶向FOXP3之化合物及第二藥劑藉由同時、單獨或相繼投與兩種藥劑而組合用於治療中。在某些實施例中，兩種藥劑作為固定給藥組合產物調配。在其他實施例中，兩種藥劑作為單獨單元提供至患者，然後可以同時或連續(相繼)取用。
在某些實施例中，如本文所述之靶向FOXP3之化合物與諸如抗PD-L1抗體(或其抗原結合片段)、抗PD-1抗體(或其抗原結合片段)、抗CTLA-4抗體(或其抗原結合片段)或OX40促效劑(例如OX40配位體融合蛋白或OX40促效劑抗體或其抗原結合片段)之免疫調節劑組合使用。
在某些實施例中，如本文所述之靶向FOXP3之化合物與諸如抗PD-L1抗體(或其抗原結合片段)、抗PD-1抗體(或其抗原結合片段)或抗CTLA-4抗體(或其抗原結合片段)之免疫檢查點抑制劑組合使用。
抗PD-L1抗體為所屬領域中已知。例示性抗PD-L1抗體包括：MEDI4736 (度伐魯單抗)、MPDL3280A、BMS936559、2.7A4、AMP-714、MDX-1105及MPDL3280A (阿特珠單抗)。
抗PD-1抗體為所屬領域中已知。例示性抗PD-1抗體包括不限於納武單抗、派姆單抗、皮地利珠單抗及AMP-514。
抗CTLA-4抗體為所屬領域中已知。例示性抗CTLA-4抗體包括：曲美利單抗及伊匹單抗，亦稱為MDX-010 (或BMS-734016)。
OX40促效劑及抗體為所屬領域中已知。例示性OX40促效劑及/或抗體包括：MEDI6383、9B12及MEDI0562。
在一個實施例中，組合包括反義寡核苷酸Ionis 651987或其鹽及至少一種選自由以下組成之群的免疫調節劑：MEDI4736、MPDL3280A、BMS936559、2.7A4、AMP-714、MDX-1105、納武單抗、派姆單抗、皮地利珠單抗、MPDL3280A、曲美利單抗、伊匹單抗、MEDI0562及MEDI0562。
在一個實施例中，組合包括抗PD-L1抗體MEDI4736 (度伐魯單抗)及ION 1063734。
在一個實施例中，組合包括ION 1063734、抗PD-L1抗體MEDI4736 (度伐魯單抗)及抗CTLA-4抗體曲美利單抗。某些抗 PD-L1 抗體
本發明中包括特異性結合及抑制PD-L1之抗體。
度伐魯單抗(MEDI4736)為一種例示性抗PD-L1抗體，其對PD-L1多肽具有選擇性且阻斷PD-L1與PD-1及CD80受體之結合。度伐魯單抗可在活體外減輕PD-L1介導之對人類T細胞活化之抑制且在異種移植模型中經由T細胞依賴性機制抑制腫瘤生長。
有關用於本文提供之方法之度伐魯單抗(或其片段)的資訊可見於美國專利第8,779,108號，其揭示內容以引用之方式整體併入本文中。度伐魯單抗之可結晶片段(Fc)結構域在IgG1重鏈之恆定域中含有三重突變，該突變減少與補體組分C1q及負責介導抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)之Fcγ受體的結合。在某些實施例中，用於本文提供之方法之MEDI4736或其抗原結合片段包含如美國專利第8,779,108號及第9493565號中揭示之2.14H9OPT抗體之可變重鏈及可變輕鏈CDR序列，該等專利以引用之方式整體併入本文中。
公開文獻中存在許多抗PD-L1抗體可用於本發明中，包括處於研發及/或臨床試驗中之化合物，諸如：度伐魯單抗(MEDI4736)、MPDL3280A、BMS936559、2.7A4、AMP-714及MDX-1105。揭示可用於本發明之抗PD-L1抗體的專利說明書包括：美國專利第7,943,743號；第8,383,796號；第9,102,725號；第9,273,135號(BMS/Medarex)、US2006/0153841 (Dana Farber)、US2011/0271358 (Dana Farber)、美國專利第8,552,154號及第9,102,727號(Dana Farber)、美國專利第8,217,149號(Genentech)(包括已頒予之美國專利第8,217,149號)、US2012/0039906 (INSERM)、US2016/0031990 (Amplimmune)、美國專利第8,779,108號(MedImmune-度伐魯單抗/MEDI4726及2.7A4)、US2014/0044738 (Amplimmune-AMP-714)及US2010/0285039 (John's Hopkins University)。此等揭示內容中之每一者以引用之方式整體併入本文中。某些抗 CTLA-4 抗體
特異性結合CTLA-4且抑制CTLA-4活性之抗體可用於增強抗腫瘤免疫反應。有關用於本文提供之方法之曲美利單抗(或其抗原結合片段)的資訊可見於US 6,682,736 (其中其稱為11.2.1)，其揭示內容以引用之方式整體併入本文中。曲美利單抗(亦稱CP- 675,206、CP- 675、CP- 675206及替西利單抗(ticilimumab))為一種人類IgG2單株抗體，其對CTLA-4具有高度選擇性且阻斷CTLA-4與CD80 (B7.1)及CD86 (B7.2)之結合。已顯示其在活體外引起免疫活化且一些用曲美利單抗治療之患者顯示腫瘤消退。在某些實施例中，用於本文提供之方法之曲美利單抗或其抗原結合片段包含如美國專利第6,682,736號中揭示之11.2.1抗體之可變重鏈及可變輕鏈CDR序列，該專利以引用之方式整體併入本文中。
其他抗CTLA-4抗體描述於例如US 20070243184中。在一個實施例中，抗CTLA-4抗體為伊匹單抗，亦稱為MDX-010；BMS-734016。某些 OX40 促效劑
在藉由抗原致敏期間或不久以後，OX40促效劑與CD4+ T細胞上之OX40受體相互作用，引起CD4+ T細胞對該抗原之反應增加。與對單獨抗原之反應相比，與抗原特異性CD4+ T細胞所之OX40受體相互作用的OX40促效劑可增加T細胞增殖。增加之對抗原之反應可維持一段時間，基本上比缺少OX40促效劑時長。因此，藉由促進T細胞對例如腫瘤細胞之抗原的識別，經由OX40促效劑進行刺激可增強抗原特異性免疫反應。OX40促效劑描述於例如美國專利第6,312,700號、第7,504,101號、第7,622,444號及第7,959,925號中，該等專利以引用之方式整體併入本文中。使用此類促效劑治療癌症之方法描述於例如US2015/0098942及US2015/0157710中，各以引用之方式整體併入本文中。
OX40促效劑包括(但不限於) OX40結合分子，例如結合多肽，例如OX40配位體(「OX40L」)或其OX40結合片段、變異體或衍生物，諸如可溶性細胞外配位體結構域及OX40L融合蛋白，及抗OX40抗體(例如單株抗體，諸如人類化單株抗體)或其抗原結合片段、變異體或衍生物。抗OX40單株抗體之實例描述於例如美國專利第5,821,332號及第6,156,878號中，該等專利之揭示內容以引用之方式整體併入本文中。在某些實施例中，抗OX40單株抗體為9B12或其抗原結合片段、變異體或衍生物，如以引用之方式整體併入本文中的Weinberg, A.D.等人, J Immunother 29, 575-585 (2006)中所述。在另一實施例中，OX40抗體為如US 2016/0137740中所述之MEDI0562。
在其他實施例中，特異性結合於OX40之抗體或其抗原結合片段結合於與mAb 9B12相同之OX40抗原決定基。一種例示性人類化OX40抗體描述於Morris等人, Mol Immunol. 2007年5月; 44(12): 3112-3121。9B12為一種鼠類IgG1抗OX40 mAb，針對人類OX40之細胞外域(CD134) (Weinberg, A.D.等人, J Immunother 29, 575-585 (2006))。其選自一組抗OX40單株抗體，因為其能夠引起OX40信號傳導之促效反應、穩定且藉由雜交瘤之產量高。為用於臨床應用，9B12 mAb與磷酸鹽緩衝生理食鹽水pH 7.0平衡，且藉由滲濾，其濃度調至5.0 mg/ml。
「OX40配位體」(「OX40L」) (亦不同地稱為腫瘤壞死因子配位體超家族成員4、gp34、TAX轉錄活化糖蛋白-1及CD252)主要在抗原呈遞細胞(APC)上發現，且可在活化B細胞、樹突狀細胞(DC)、郎格罕氏細胞(Langerhans cell)、漿樣DC及巨噬細胞上誘導(Croft, M., (2010) Ann Rev Immunol 28:57-78)。響應於炎性細胞介素(同前)，包括活化T細胞、NK細胞、肥大細胞、內皮細胞及平滑肌細胞之其他細胞可表現OX40L。OX40L特異性結合於OX40受體。人類蛋白質描述於美國專利6,156,878中。小鼠OX40L描述於美國專利5,457,035中。OX40L在細胞表面上表現且包括細胞內域、跨膜域及細胞外受體結合域。OX40L之功能活性可溶性形式可藉由消去細胞內域及跨膜域來產生，如例如美國專利第5,457,035號、第6,312,700號、第6,156,878號、第6,242,566號、第6,528,055號、第6,528,623號、第7,098,184號及第7,125,670號中所述，該等揭示內容併入本文中以達成所有目的。OX40L之功能活性形式為保留特異性結合於OX40之能力的形式，亦即具有OX40「受體結合域」之形式。一實例為人類OX40L之胺基酸51至183。以下論述確定OX40L分子或衍生物特異性結合於OX40之能力的方法。製造及使用OX40L及其衍生物(諸如包括OX40結合域之衍生物)之方法描述於美國專利第6,156,878號、第6,242,566號、第6,528,055號、第6,528,623號、第7,098,184號及第7,125,670號中，該等專利亦描述包含OX40L之可溶形式連接於其他肽，諸如人類免疫球蛋白(「Ig」) Fc區的蛋白質，其可產生用於促進OX40配位體自培養細胞純化，或增強分子在活體內投與哺乳動物之後的穩定性(亦參見美國專利第5,457,035號及第7,959,925號，其中兩者均以引用之方式整體併入本文中)。
OX40L之定義內亦包括在胺基酸序列上與天然存在之OX40配位體分子不同，但保留特異性結合於OX40受體之能力的OX40配位體變異體。此類變異體描述於美國專利第5,457,035號、第6,156,878號、第6,242,566號、第6,528,055號、第6,528,623號、第7,098,184號及第7,125,670號中。在一相關實施例中，使用喪失特異性結合於OX40之能力的OX40L之突變體，例如胺基酸51至183，其中在人類OX40L之受體結合域之位置180處的苯丙胺酸已替換為丙胺酸(F180A)。
OX40促效劑包括其中OX40L之一或多個結構域與一或多種額外蛋白質結構域共價連接之融合蛋白。可用作OX40促效劑之例示性OX40L融合蛋白描述於美國專利第6,312,700號中，其揭示內容以引用之方式整體併入本文中。在一個實施例中，OX40促效劑包括OX40L融合多肽，其自組裝成多聚(例如三聚或六聚) OX40L融合蛋白。此類融合蛋白描述於例如美國專利第7,959,925號中，該專利以引用之方式整體併入本文中。該多聚OX40L融合蛋白由於能夠自發地組裝成高度穩定之三聚體及六聚體而展現出增加的增強個體、尤其人類個體中之抗原特異性免疫反應之功效。
在另一實施例中，能夠組裝成多聚形式之OX40促效劑包括在N端至C端方向上包含以下之融合多肽：免疫球蛋白結構域，其中該免疫球蛋白結構域包括Fc結構域；三聚結構域，其中該三聚結構域包括捲曲螺旋三聚結構域；及受體結合域，其中該受體結合域為OX40受體結合域，例如OX40L或其OX40結合片段、變異體或衍生物，其中該融合多肽可自組裝成三聚融合蛋白。在一個態樣中，能夠組裝成多聚形式之OX40促效劑能夠結合於OX40受體且刺激至少一種OX40介導之活性。在某些態樣中，OX40促效劑包括OX40配位體之細胞外域。
能夠組裝成多聚形式之OX40促效劑之三聚結構域用來促進個別OX40L融合多肽分子自組裝成三聚蛋白質。因此，具有三聚結構域之OX40L融合多肽自組裝成三聚OX40L融合蛋白。在一個態樣中，三聚結構域為異白胺酸拉鏈結構域或其他捲曲螺旋多肽結構。例示性捲曲螺旋三聚結構域包括：TRAF2 (GENBANK®登記號Q12933，胺基酸299-348；凝血栓蛋白1 (登記號PO7996，胺基酸291-314；母系蛋白-4 (Matrilin-4) (登記號O95460，胺基酸594-618；CMP (母系蛋白-1 (matrilin-1)) (登記號NP-002370，胺基酸463-496；HSF1 (登記號AAX42211，胺基酸165-191；及Cubilin (登記號NP-001072，胺基酸104-138。在某些特定態樣中，三聚結構域包括TRAF2三聚結構域、母系蛋白-4三聚結構域或其組合。
OX40L FP為一種人類OX40配位體IgG4P融合蛋白，其特異性結合於人類OX40受體(TNFR超家族之成員)且觸發經由人類OX40受體之信號傳導。OX40L FP亦揭示於以引用之方式整體併入本文中的US2016/0024176中。OX40L FP由三個不同結構域構成：(1)人類OX40配位體細胞外受體結合域(RBD)，其形成同源三聚體且結合OX40受體；(2)源自於TNFR相關因子2之異白胺酸拉鏈三聚結構域，其使OX40配位體RBD之同源三聚體穩定；及(3)人類IgG4可結晶片段γ (Fcγ)結構域，其在結合於OX40受體時促進融合蛋白之Fcγ受體群集且在鉸鏈區中之位置228 (根據EU編號)處含有絲胺酸至脯胺酸取代(IgG4P)以促進兩組OX40配位體RBD同源三聚體之穩定性。IgG4P Fc結構域直接與源自於人類腫瘤壞死因子2 (TRAF2)之胺基酸殘基310-349之異白胺酸拉鏈三聚結構域融合。人類OX40L之細胞外受體結合域(RBD)之胺基酸殘基51-183與TRAF2結構域之c端融合(基因名稱TNFSF4)。TRAF2結構域使OX40L RBD之同源三聚體結構穩定，從而能夠結合及活化OX40，而IgG4P Fc結構域賦予血清穩定性、OX40L三聚體之二聚及促進六聚融合蛋白之Fcγ受體群集。一種OX40L FP變異體在與OX40L中之位置180相對應之胺基酸處具有苯丙胺酸(F)至丙胺酸(A)突變。另一OX40L FP變異體具有替換為人類IgG1 Fc結構域之IgG4P Fc結構域。在特定實施例中，用於本發明之OX40促效劑為OX40L FP變異體中之一種。
在特定實施例中，用於本發明之OX40促效劑經修飾以增加其血清半衰期。舉例而言，OX40促效劑之血清半衰期可藉由結合於諸如血清白蛋白、抗體Fc區或PEG之異源分子來增加。在某些實施例中，OX40促效劑可結合於其他治療劑或毒素以形成免疫結合物及/或融合蛋白。在某些實施例中，OX40促效劑可經調配以促進活性劑之投與且提高其穩定性。抗體衍生物
用於本發明之抗體(例如抗CTLA-4、抗PD-L1、抗PD-1、抗OX40)可包括保留特異性結合其標靶之能力的此等序列之變異體。此類變異體可藉由熟練技術人員使用所屬領域中熟知之技術自此等抗體之序列衍生。舉例而言，可在FR中及/或CDR中進行胺基酸取代、缺失或添加。FR之變化通常設計成提高抗體之穩定性及免疫原性，而CDR之變化通常設計成增加抗體對其標靶之親和力。FR之變異體亦包括天然存在之免疫球蛋白同種異型。此類增加親和力之變化可憑經驗藉由涉及改變CDR及測試抗體對其標靶之親和力的常規技術來確定。舉例而言，可在所揭示之任一CDR內進行保守胺基酸取代。根據Antibody Engineering, 第2版, Oxford University Press, 編輯Borrebaeck, 1995中所述之方法進行各種改變。此等包括但不限於藉由編碼序列內功能等效氨基酸殘基之不同密碼子的取代，因此產生「沉默變化」而改變的核苷酸序列。舉例而言，非極性胺基酸包括丙胺酸、白胺酸、異白胺酸、纈胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、色胺酸及甲硫胺酸。極性中性胺基酸包括甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、酪胺酸、天冬醯胺酸及麩醯胺酸。帶正電(鹼性)胺基酸包括精胺酸、離胺酸及組胺酸。帶負電(酸性)胺基酸包括天冬胺酸及麩胺酸。
本發明之抗體之衍生物及類似物可藉由所屬領域中熟知之各種技術產生，包括重組及合成方法(Maniatis (1990) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 第2版, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y.；及Bodansky等人 (1995) The Practice of Peptide Synthesis, 第2版, Spring Verlag, Berlin, Germany)。類似改組或組合技術亦由Stemmer (Nature (1994) 370: 389-391)揭示，其描述關於β-內醯胺酶基因之技術，但注意到該方法可用於產生抗體。
可使用對一或多個所選VH及/或VL基因之隨機誘變，產生載有一或多個源自於本文揭示之序列之序列的新穎VH或VL區。一種此類技術易錯PCR由Gram等人描述(Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. (1992) 89: 3576-3580)。
可使用之另一方法為對VH或VL基因之CDR的直接誘變。此類技術由Barbas等人(Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. (1994) 91: 3809-3813)及Schier等人(J. Mol. Biol. (1996) 263: 551-567)揭示。
類似地，一或多個或全部三個CDR可移植至VH或VL結構域譜系中，接著針對對CTLA-4或PD-L1具有特異性之抗原結合片段進行篩選。
免疫球蛋白可變域之一部分將包含基本上如本文中陳述之CDR中之至少一個，及視情況來自如本文中陳述之scFv片段的插入構架區。該部分可包括FR1及FR4中之任一或兩者之至少約50%，50%為FR1之C端50%及FR4之N端50%。在可變域之基本部分之N端或C端末端的額外殘基可為通常不與天然存在之可變域區域相關之殘基。舉例而言，藉由重組DNA技術構築抗體可引入由引入來促進選殖或其他操控步驟之連接子編碼的N-或C端殘基。其他操控步驟包括引入連接子以使可變域與包括免疫球蛋白重鏈恆定區、其他可變域(例如雙功能抗體之產生中)或如以下進一步詳細論述之蛋白質標記的其他蛋白質序列接合。
熟練技術人員將認識到用於本發明之抗體可包含僅僅含有來自VL或VH結構域之單一CDR的抗原結合片段。單鏈特異性結合域中之任一者可用於篩選能夠形成例如能夠結合於CTLA-4及PD-L1之雙結構域特異性抗原結合片段的互補結構域。
本文所述之用於本發明之抗體可連接於另一官能分子，例如另一肽或蛋白質(白蛋白、另一抗體等)。舉例而言，抗體可藉由化學交聯或藉由重組方法連接。抗體亦可以美國專利第4,640,835號、第4,496,689號、第4,301,144號、第4,670,417號、第4,791,192號或第4,179,337號中所闡述之方式連接於多種非蛋白質聚合物之一，例如聚乙二醇、聚丙二醇或聚氧化烯。抗體可藉由共價結合於聚合物進行化學修飾，以增加其循環半衰期。例示性聚合物及其附接方法亦展示於美國專利第4,766,106號、第4,179,337號、第4,495,285號及第4,609,546號中。
抗體亦可改變成具有與天然模式不同之糖基化模式。舉例而言，一或多個碳水化合物部分可缺失及/或一或多個糖基化位點可添加至原始抗體。糖基化位點添加至目前揭示之抗體可藉由改變胺基酸序列以含有所屬領域中已知之糖基化位點共有序列來實現。增加抗體上碳水化合物部分數目之另一方式係藉由在化學或酶作用下糖苷與抗體之胺基酸殘基偶合。此類方法描述於WO 87/05330及Aplin等人(1981) CRC Crit. Rev. Biochem., 22: 259-306中。可以化學或酶促方式自抗體移除任何碳水化合物部分，例如如以下中所述：Hakimuddin等人 (1987) Arch. Biochem. Biophys., 259: 52；及Edge等人 (1981) Anal. Biochem., 118: 131及Thotakura等人 (1987) Meth. Enzymol., 138: 350。抗體亦可用可偵測或功能標記進行標記。可偵測標記包括放射性標記，諸如131I或99Tc，其亦可使用習知化學方法附接於抗體。可偵測標記亦包括酶標記，諸如辣根過氧化酶或鹼性磷酸酶。可偵測標記進一步包括化學部分，諸如生物素，其可經由結合於特定同源可偵測部分，例如標記親和素而偵測。
在本發明之範疇內涵蓋CDR序列與本文中所闡述之CDR序列基本上無不同之抗體。通常，胺基酸經具有類似電荷、疏水性或立體化學特徵之相關胺基酸取代。此類取代將在技術人員之正常技能範圍內。不同於CDR中，可在FR中進行更大量之變化，同時不會不利地影響抗體之結合特性。FR之變化包括(但不限於)將非人類來源之FR人類化，或對抗原接觸或穩定結合位點而言重要之某些構架殘基進行工程改造，例如改變恆定區之類別或子類，改變可改變諸如Fc受體結合之效應功能之特定胺基酸殘基，例如如美國專利第5,624,821號及第5,648,260號及Lund等人 (1991) J. Immun. 147: 2657-2662及Morgan等人 (1995) Immunology 86: 319-324中所述，或改變恆定區所源自之物種。
所屬領域普通技術人員將瞭解，上述修飾並非全部詳盡的，且熟練技術人員根據本發明之教示內容將顯而易見許多其他修飾。某些化合物
在某些實施例中，本文所述之化合物可為反義化合物。在某些實施例中，反義化合物包含寡聚化合物或由寡聚化合物組成。在某些實施例中，寡聚化合物包含經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有與標靶核酸之核鹼基序列互補的核鹼基序列。
在某些實施例中，本文所述之化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有與標靶核酸之核鹼基序列互補的核鹼基序列。
在某些實施例中，化合物或反義化合物為單股。此類單股化合物或反義化合物包含寡聚化合物或由其組成。在某些實施例中，此類寡聚化合物包含寡核苷酸及視情況結合基團或由其組成。在某些實施例中，寡核苷酸為反義寡核苷酸。在某些實施例中，寡核苷酸經修飾。在某些實施例中，單股反義化合物或寡聚化合物之寡核苷酸包含自補核鹼基序列。
在某些實施例中，化合物為雙股。此類雙股化合物包含具有與標靶核酸互補之區域的第一經修飾之寡核苷酸及具有與第一經修飾之寡核苷酸互補之區域的第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為RNA寡核苷酸。在此類實施例中，經修飾之寡核苷酸中之胸腺嘧啶核鹼基經尿嘧啶核鹼基置換。在某些實施例中，化合物包含結合基團。在某些實施例中，該等經修飾之寡核苷酸之一結合。在某些實施例中，該等經修飾之寡核苷酸兩者結合。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸結合。在某些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸結合。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸的長度為12-30個連接核苷且第二經修飾之寡核苷酸的長度為12-30個連接核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之一具有包含SEQ ID NO: 9-3246中之任一者之至少8個相連核鹼基的核鹼基序列。
在某些實施例中，反義化合物為雙股。此類雙股反義化合物包含具有與標靶核酸互補之區域的第一寡聚化合物及具有與第一寡聚化合物互補之區域的第二寡聚化合物。此類雙股反義化合物之第一寡聚化合物通常包含經修飾之寡核苷酸及視情況結合基團或由其組成。此類雙股反義化合物之第二寡聚化合物之寡核苷酸可經修飾或未經修飾。雙股反義化合物之任一或兩種寡聚化合物可包含結合基團。雙股反義化合物之寡聚化合物可包括非互補懸垂核苷。
單股及雙股化合物之實例包括但不限於寡核苷酸、siRNA、靶向寡核苷酸之微型RNA及單股RNAi化合物，諸如小髮夾RNA (shRNA)、單股siRNA (ssRNA)及微型RNA模擬物。
在某些實施例中，本文所述之化合物具有在5’至3’方向上書寫時包含其靶向之標靶核酸之標靶區段的反向互補序列之核鹼基序列。
在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為10至30個連接次單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為12至30個連接次單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為12至22個連接次單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為14至30個連接次單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為14至20個連接次單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為15至30個連接次單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為15至20個連接次單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為16至30個連接次單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為16至20個連接次單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為17至30個連接次單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為17至20個連接次單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為18至30個連接次單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為18至21個連接次單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為18至20個連接次單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為20至30個連接次單元之寡核苷酸。換言之，此類寡核苷酸分別為長度為12至30個連接次單元、14至30個連接次單元、14至20個次單元、15至30個次單元、15至20個次單元、16至30個次單元、16至20個次單元、17至30個次單元、17至20個次單元、18至30個次單元、18至20個次單元、18至21個次單元、20至30個次單元或12至22個連接次單元。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為14個連接次單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為16個連接次單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為17個連接次單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為18個連接次單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為19個連接次單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為20個連接次單元之寡核苷酸。在其他實施例中，本文所述之化合物包含長度為8至80個、12至50個、13至30個、13至50個、14至30個、14至50個、15至30個、15至50個、16至30個、16至50個、17至30個、17至50個、18至22個、18至24個、18至30個、18至50個、19至22個、19至30個、19至50個或20至30個連接次單元之寡核苷酸。在某些此類實施例中，本文所述之化合物包含長度為8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個或80個連接次單元或由上述值中之任兩者界定之範圍的寡核苷酸。在一些實施例中，連接次單元為核苷酸、核苷或核鹼基。
在某些實施例中，化合物可進一步包含附接於寡核苷酸之額外特徵或元件，諸如結合基團。在某些實施例中，此類化合物為反義化合物。在某些實施例中，此類化合物為寡聚化合物。在結合基團包含核苷(亦即將結合基團連接於寡核苷酸之核苷)之實施例中，該結合基團之核苷不計入寡核苷酸之長度。
在某些實施例中，化合物可縮短或截短。舉例而言，單個次單元可自5’末端缺失(5’截短)，或可替代地，可自3’末端缺失(3’截短)。靶向FOXP3核酸之縮短或截短化合物可自化合物之5’末端缺失兩個次單元，或可替代地，可自化合物之3'末端缺失兩個次單元。可替代地，缺失核苷可分散在整個化合物中。
當加長化合物中存在單個額外次單元時，該額外次單元可位於化合物之5’或3’末端。當存在兩個或更多個額外次單元時，例如在具有兩個次單元添加至化合物之5’末端(5’添加)或可替代地添加至化合物之3’末端(3’添加)之化合物中，添加之次單元可彼此相鄰，。可替代地，添加之次單元可分散在整個化合物中。
可增加或減少諸如寡核苷酸之化合物之長度，及/或在不消除活性下引入錯配鹼基(Woolf等人Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89:7305-7309；Gautschi等人J. Natl. Cancer Inst . 2001年3月, 93:463-471；Maher及DolnickNuc. Acid. Res . 1998, 16:3341-3358)。然而，表面上寡核苷酸序列、化學及基元之小變化可造成臨床發展所需之許多特性中之一或多種特性產生很大差異(Seth等人J. Med. Chem. 2009, 52, 10；Egli等人J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 16642)。
在某些實施例中，本文所述之化合物為干擾RNA化合物(RNAi)，其包括雙股RNA化合物(亦稱短干擾RNA或siRNA)及單股RNAi化合物(或ssRNA)。此類化合物至少部分地經由RISC路徑工作，從而降解及/或螯合標靶核酸(因此包括微型RNA /微型RNA模擬化合物)。如本文所用，術語siRNA意謂與用於描述能夠介導序列特異性RNAi之核酸分子的其他術語等效，例如短干擾RNA (siRNA)、雙股RNA (dsRNA)、微型RNA (miRNA)、短髮夾RNA (shRNA)、短干擾寡核苷酸、短干擾核酸、短干擾經修飾之寡核苷酸、經化學修飾之siRNA、轉錄後基因沉默RNA (ptgsRNA)及其他。此外，如本文所用，術語「RNAi」意謂與用於描述序列特異性RNA干擾之其他術語等效，諸如轉錄後基因沉默、轉譯抑制或表觀遺傳。
在某些實施例中，本文所述之化合物可包含本文所述之靶向FOXP3之寡核苷酸序列中的任一者。在某些實施例中，化合物可為雙股。在某些實施例中，化合物包含第一股及第二股，該第一股包含SEQ ID NO: 9-3246中之任一者之至少8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個相連核鹼基部分。在某些實施例中，化合物包含第一股及第二股，該第一股包含SEQ ID NO: 9-3246中之任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含其中第一股在SEQ ID NO: 9-3246中之任一者中用尿嘧啶(U)代替胸腺嘧啶(T)的核糖核苷酸。在某些實施例中，化合物包含：(i)第一股，其包含與FOXP3上SEQ ID NO: 9-3246中之任一者所靶向之位點互補的核鹼基序列；及(ii)第二股。在某些實施例中，化合物包含一或多個經修飾之核苷酸，其中糖中之2'位置含有鹵素(諸如氟基；2’-F)或含有烷氧基(諸如甲氧基；2’-OMe)。在某些實施例中，化合物包含至少一個2’-F糖修飾及至少一個2’-OMe糖修飾。在某些實施例中，對於沿著dsRNA化合物之股的至少2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個相連核鹼基，至少一個2'-F糖修飾及至少一個2'-OMe糖修飾以交替模式排列。在某些實施例中，化合物在相鄰核苷酸之間包含一或多個除天然存在之磷酸二酯鍵以外的鍵。此類鍵之實例包括磷醯胺、硫代磷酸酯及二硫代磷酸酯鍵。化合物亦可為經化學修飾之核酸分子，如美國專利第6,673,661號中所教示。在其他實施例中，化合物含有一或兩個封端股，如例如2000年4月19日申請之WO 00/63364所揭示。
在某些實施例中，化合物之第一股為siRNA導向股且化合物之第二股為siRNA隨從股。在某些實施例中，化合物之第二股與第一股互補。在某些實施例中，化合物之各股的長度為16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個或23個連接核苷。在某些實施例中，化合物之第一或第二股可包含結合基團。
在某些實施例中，本文所述之化合物可包含本文所述之靶向FOXP3之寡核苷酸序列中的任一者。在某些實施例中，化合物為單股。在某些實施例中，此類化合物為單股RNAi (ssRNAi)化合物。在某些實施例中，化合物包含SEQ ID NO : 9-3246中之任一者之至少8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個相連核鹼基部分。在某些實施例中，化合物包含SEQ ID NO: 9-3246中之任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含其中在SEQ ID NO: 9-3246中之任一者中尿嘧啶(U)代替胸腺嘧啶(T)的核糖核苷酸。在某些實施例中，化合物包含與FOXP3上SEQ ID NO: 9-3246中之任一者所靶向之位點互補的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含一或多個經修飾之核苷酸，其中糖中之2'位置含有鹵素(諸如氟基；2’-F)或含有烷氧基(諸如甲氧基；2’-OMe)。在某些實施例中，化合物包含至少一個2’-F糖修飾及至少一個2’-OMe糖修飾。在某些實施例中，對於沿著化合物之股的至少2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個相連核鹼基，至少一個2'-F糖修飾及至少一個2'-OMe糖修飾以交替模式排列。在某些實施例中，化合物在相鄰核苷酸之間包含一或多個除天然存在之磷酸二酯鍵以外的鍵。此類鍵之實例包括磷醯胺、硫代磷酸酯及二硫代磷酸酯鍵。化合物亦可為經化學修飾之核酸分子，如美國專利第6,673,661號中所教示。在其他實施例中，化合物含有封端鏈，如例如2000年4月19日申請之WO 00/63364所揭示。在某些實施例中，化合物由16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個或23個連接核苷組成。在某些實施例中，化合物可包含結合基團。
在某些實施例中，本文所述之化合物包含經修飾之寡核苷酸。某些經修飾之寡核苷酸具有一或多個不對稱中心，因此產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構組態，可根據絕對立體化學界定為(R)或(S)、α或β (諸如對於糖變旋異構體)或(D)或 (L)(諸如對於胺基酸)等等。除非另外指定，否則本文提供之經修飾之寡核苷酸中包括所有此類可能異構體，包括其外消旋及光學純形式。同樣，亦包括所有順式及反式異構體及互變異構形式。
本文所述之化合物包括其中一或多個原子經非放射性同位素或所指示元素之放射性同位素置換的變體。舉例而言，本文中包含氫原子之化合物涵蓋各1 H氫原子之所有可能氘取代。本文中化合物涵蓋之同位素取代包括但不限於：2 H或3 H代替1 H，13 C或14 C代替12 C，15 N代替14 N，17 O或18 O代替16 O，以及33 S、34 S、35 S或36 S代替32 S。在某些實施例中，非放射性同位素取代可賦予化合物有益於用作治療或研究工具之新特性。在某些實施例中，放射性同位素取代可使化合物適合於達成研究或診斷目的，諸如成像分析。某些機制
在某些實施例中，本文所述之化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，本文所述之化合物為反義化合物。在某些實施例中，化合物包含寡聚化合物。在某些實施例中，本文所述之化合物能夠與標靶核酸雜交，產生至少一種反義活性。在某些實施例中，本文所述之化合物選擇性地影響一或多種標靶核酸。此類化合物包含與一或多種標靶核酸雜交，產生一或多種所需反義活性，且不與一或多種非標靶核酸雜交或不以產生顯著非所需之反義活性的方式與一或多種非標靶核酸雜交的核鹼基序列。
在某些反義活性中，本文所述之化合物與標靶核酸之雜交引起使標靶核酸裂解之蛋白質募集。舉例而言，某些本文所述之化合物引起RNA酶H介導之標靶核酸裂解。RNA酶H為使RNA:DNA雙鏈體之RNA鏈裂解之細胞核酸內切酶。此類RNA:DNA雙鏈體中之DNA無需為未經修飾之DNA。在某些實施例中，本文所述之化合物足夠「DNA樣」而引起RNA酶H活性。此外，在某些實施例中，容許缺口聚物之缺口中一或多個非DNA樣核苷。
在某些反義活性中，本文所述之化合物或化合物之一部分負載至RNA誘導沉默複合物(RISC)中，最終引起標靶核酸裂解。舉例而言，某些本文所述之化合物引起Argonaute裂解標靶核酸。負載至RISC中之化合物為RNAi化合物。RNAi化合物可為雙鏈(siRNA)或單鏈(ssRNA)。
在某些實施例中，本文所述之化合物與標靶核酸之雜交不引起使標靶核酸裂解之蛋白質募集。在某些此類實施例中，化合物與標靶核酸之雜交改變標靶核酸之剪接。在某些實施例中，化合物與標靶核酸之雜交抑制標靶核酸與蛋白質或其他核酸之間的結合相互作用。在某些此類實施例中，化合物與標靶核酸之雜交改變標靶核酸之轉譯。
可直接或間接觀察反義活性。在某些實施例中，反義活性之觀察或偵測涉及對標靶核酸或由此類標靶核酸編碼之蛋白質之量的變化、核酸或蛋白質之剪接變異體之比率的變化及/或細胞或動物之表型變化的觀察或偵測。標靶核酸、標靶區域及核苷酸序列
在某些實施例中，本文所述之化合物包含含有與標靶核酸互補之區域的寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，標靶核酸為內源性RNA分子。在某些實施例中，標靶核酸編碼蛋白質。在某些此類實施例中，標靶核酸係選自：mRNA及前mRNA，包括內含子、外顯子及未轉譯區域。在某些實施例中，標靶RNA為mRNA。在某些實施例中，標靶核酸為前mRNA。在某些此類實施例中，標靶區域完全在內含子內。在某些實施例中，標靶區域跨越內含子/外顯子接合處。在某些實施例中，標靶區域至少50%在內含子內。
編碼FOXP3之核苷酸序列包括不限於以下：RefSEQ No. NM_014009.3 (SEQ ID NO: 1)；NT_011568.12_TRUNC_11907130_11921808_COMP (SEQ ID NO: 2)；NM_001114377.1 (SEQ ID NO: 3)；NC_000023.11_TRUNC_49247001_49273000_COMP (SEQ ID NO: 4)；或與彙編GRCh38/hg38上之基因組坐標chrX:49,251,334-49,259,240對應之UCSC登記號UC064ZFP.1 (SEQ ID NO: 5)；各以引用之方式整體併入本文中。雜交
在一些實施例中，雜交發生在本文揭示之化合物與FOXP3核酸之間。雜交之最常見機制涉及核酸分子之互補核鹼基之間的氫鍵鍵結(例如瓦生-克立克(Watson-Crick)、胡斯坦(Hoogsteen)或反向胡斯坦氫鍵鍵結)。
雜交可發生在變化條件下。雜交條件依賴於序列且由待雜交之核酸分子之性質及組成決定。
確定序列是否可與標靶核酸特異性雜交之方法為所述領域中所熟知。在某些實施例中，本文提供之化合物可與FOXP3核酸特異性雜交。互補性
當一種寡核苷酸之核鹼基序列或其一或多個區域與另一寡核苷酸或核酸之核鹼基序列或其一或多個區域以對立方向對準時兩個核鹼基序列匹配，則稱此寡核苷酸與另一核酸互補。除非另外說明，否則如本文所述之核鹼基匹配或互補核鹼基不限於以下各對：腺嘌呤(A)及胸腺嘧啶(T)、腺嘌呤(A)及尿嘧啶(U)、胞嘧啶(C)及鳥嘌呤(G)以及5-甲基胞嘧啶(mC)及鳥嘌呤(G)。互補寡核苷酸及/或核酸不需要在各核苷處具有核鹼基互補性，且可包括一或多個核鹼基錯配。當寡核苷酸在各核苷處具有核鹼基匹配且無任何核鹼基錯配時此類寡核苷酸「完全互補」或100%互補。
在某些實施例中，本文所述之化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，本文所述之化合物為反義化合物。在某些實施例中，化合物包含寡聚化合物。可容許化合物與FOXP3核酸之間的非互補核鹼基，條件為化合物保持能夠與標靶核酸特異性雜交。此外，化合物可在FOXP3核酸之一或多個區段上雜交，以便插入或相鄰區段不參與雜交事件(例如環結構、錯配或髮夾結構)。
在某些實施例中，本文提供之化合物或其指定部分與FOXP3核酸、其標靶區域、標靶區段或指定部分至少或高達70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%互補。在某些實施例中，本文提供之化合物或其指定部分與FOXP3核酸、其標靶區域、標靶區段或指定部分70%至75%、75%至80%、80%至85%、85%至90%、90%至95%、95%至100%或此等範圍中間之任一數目互補。化合物與標靶核酸之互補百分比可使用常規方法來確定。
舉例而言，化合物之20個核鹼基中之18個與標靶區域互補且因此特異性雜交的化合物將表示90%互補。在此實例中，剩餘非互補核鹼基可群集或分散於互補核鹼基中且不需要彼此或與互補核鹼基相連。因而，具有四個側接與標靶核酸完全互補之兩個區域之非互補核鹼基的18個核鹼基長化合物將具有77.8%與標靶核酸之整體互補性。化合物與標靶核酸之區域的互補百分比可通常使用所屬領域中已知之BLAST程式(基礎局部比對搜索工具)及PowerBLAST程式確定(Altschul等人,J.  Mol.  Biol ., 1990, 215, 403 410；Zhang及Madden, Genome Res., 1997, 7, 649 656)。同源性、序列一致性或互補性百分比可藉由例如Gap程式(Wisconsin序列分析套裝, 第8版Unix, Genetics Computer Group, University Research Park, Madison Wis.)使用預設設定值來確定，該程式使用Smith及Waterman之演算法(Adv.  Appl.  Math., 1981, 2, 482 489)。
在某些實施例中，本文所述之化合物或其指定部分與標靶核酸或其指定部分完全互補(亦即100%互補)。舉例而言，化合物可與FOXP3核酸或其標靶區域或標靶區段或標靶序列完全互補。如本文所用，「完全互補」意謂化合物之各核鹼基與標靶核酸之對應核鹼基互補。舉例而言，只要標靶核酸存在與化合物完全互補之對應20個核鹼基部分，20個核鹼基之化合物即與400個核鹼基長之標靶序列完全互補。在提及第一核酸及/或第二核酸之指定部分時亦可使用完全互補。舉例而言，30個核鹼基之化合物的20個核鹼基部分可與400個核鹼基長之標靶序列「完全互補」。若標靶序列具有其中各核鹼基與化合物之20個核鹼基部分互補的對應20個核鹼基部分，則30個核鹼基化合物之20個核鹼基部分與標靶序列完全互補。同時，整個30個核鹼基之化合物可與或不與標靶序列完全互補，視化合物之剩餘10個核鹼基是否亦與標靶序列互補而定。
在某些實施例中，本文所述之化合物包含一或多個相對於標靶核酸錯配之核鹼基。在某些此類實施例中，此類錯配降低針對標靶之反義活性，但針對非標靶之活性降低的量更大。因此，在某些此類實施例中，提高化合物之選擇性。在某些實施例中，錯配特定位於具有缺口聚物基元之寡核苷酸內。在某些此類實施例中，錯配在自缺口區域之5’-端之位置1、2、3、4、5、6、7或8處。在某些此類實施例中，錯配在自缺口區域之3’-端之位置9、8、7、6、5、4、3、2、1處。在某些此類實施例中，錯配在自翼區域之5'-端之位置1、2、3或4處。在某些此類實施例中，錯配在自翼區域之3'-端之位置4、3、2或1。在某些實施例中，錯配特定位於不具有缺口聚物基元之寡核苷酸內。在某些此類實施例中，錯配在自寡核苷酸之5’-端之位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12處。在某些此類實施例中，錯配在自寡核苷酸之3’-端之位置、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12處。
非互補核鹼基可位於化合物之5’末端或3’末端。可替代地，非互補核鹼基可在化合物之內部位置處。當存在兩個或更多個非互補核鹼基時，其可相連(亦即連接)或不相連。在一個實施例中，非互補核鹼基位於缺口聚物寡核苷酸之翼區段。
在某些實施例中，長度為或長達11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個核鹼基之本文所述之化合物相對於標靶核酸，諸如FOXP3核酸或其指定部分包含至多4個、至多3個、至多2個或至多1個非互補核鹼基。
在某些實施例中，長度為或長達11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個或30個核鹼基之本文所述之化合物相對於標靶核酸，諸如FOXP3核酸或其指定部分包含至多6個、至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或至多1個非互補核鹼基。
在某些實施例中，本文所述之化合物亦包括與標靶核酸之一部分互補的化合物。如本文所用，「部分」係指標靶核酸之區域或區段內界定數目之相連(亦即連接)核鹼基。「部分」亦可指化合物之界定數目之相連核鹼基。在某些實施例中，化合物與標靶區段之至少8個核鹼基部分互補。在某些實施例中，化合物與標靶區段之至少9個核鹼基部分互補。在某些實施例中，化合物與標靶區段之至少10個核鹼基部分互補。在某些實施例中，化合物與標靶區段之至少11個核鹼基部分互補。在某些實施例中，化合物與標靶區段之至少12個核鹼基部分互補。在某些實施例中，化合物與標靶區段之至少13個核鹼基部分互補。在某些實施例中，化合物與標靶區段之至少14個核鹼基部分互補。在某些實施例中，化合物與標靶區段之至少15個核鹼基部分互補。在某些實施例中，化合物與標靶區段之至少16個核鹼基部分互補。亦涵蓋與標靶區段之至少9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個或更多個核鹼基部分或由此等值中之任兩者界定之範圍內的核鹼基部分互補的化合物。一致性
本文提供之化合物亦可與特定核苷酸序列、SEQ ID NO或由特定ION編號表示之化合物或其部分具有界定之一致性百分比。在某些實施例中，本文所述之化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，本文所述之化合物為經修飾之寡核苷酸。如本文所用，若化合物具有相同核鹼基配對能力，則其與本文揭示之序列一致。舉例而言，在所揭示之DNA序列中含有尿嘧啶代替胸苷之RNA將視為與DNA序列一致，因為尿嘧啶及胸苷均與腺嘌呤配對。亦涵蓋本文所述之化合物的縮短及加長版本以及相對於本文提供之化合物具有不一致鹼基之化合物。不一致鹼基可彼此相鄰或分散在整個化合物中。根據相對於正比較之序列具有一致鹼基配對的鹼基數目計算化合物之一致性百分比。
在某些實施例中，本文所述之化合物或其部分與本文揭示之一或多種化合物或SEQ ID NO或其部分為或至少為70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致。在某些實施例中，本文所述之化合物與特定核苷酸序列、SEQ ID NO或由特定ION編號表示之化合物或其部分約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致，或此類值之間的任何百分比，其中化合物包含具有一或多個錯配核鹼基之寡核苷酸。在某些此類實施例中，錯配在自寡核苷酸之5’-末端的位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12處。在某些此類實施例中，錯配在自寡核苷酸之3’-末端的位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12處。
在某些實施例中，本文所述之化合物包含反義化合物或由其組成。在某些實施例中，反義化合物之一部分與標靶核酸之同等長度部分相比。在某些實施例中，8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個或25個核鹼基之部分與標靶核酸之同等長度部分相比。
在某些實施例中，本文所述之化合物包含寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，寡核苷酸之一部分與標靶核酸之同等長度部分相比。在某些實施例中，8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個或25個核鹼基之部分與標靶核酸之同等長度部分相比。某些經修飾之化合物
在某些實施例中，本文所述之化合物包含由連接核苷組成之寡核苷酸或由其組成。寡核苷酸可為未經修飾之寡核苷酸(RNA或DNA)或可為經修飾之寡核苷酸。相對於未經修飾之RNA或DNA，經修飾之寡核苷酸包含至少一個修飾(亦即，包含至少一個經修飾之核苷(包含經修飾之糖部分及/或經修飾之核鹼基)及/或至少一個經修飾之核苷間鍵。A. 經修飾之核苷
經修飾之核苷包含經修飾之糖部分或經修飾之核鹼基或經修飾之糖部分與經修飾之核鹼基兩者。1. 經修飾之糖部分
在某些實施例中，糖部分為非雙環之修飾糖部分。在某些實施例中，經修飾之糖部分為雙環或三環糖部分。在某些實施例中，經修飾之糖部分為糖替代物。此類糖替代物可包含一或多個與其他類型經修飾之糖部分對應之取代。
在某些實施例中，經修飾之糖部分為包含具有一或多個非環狀取代基之呋喃糖基環的非雙環之修飾糖部分，該等取代基包括但不限於在2’、4’及/或5’位上之取代基。在某些實施例中，非雙環之修飾糖部分的一或多個非環狀取代基係支鏈的。適合於非雙環之修飾糖部分之2’-取代基團的實例包括但不限於：2’-F、2’-OCH3 (「OMe」或「O-甲基」)及2’-O(CH2 )2 OCH3 (「MOE」)。在某些實施例中，2’-取代基團係選自：鹵基、烯丙基、胺基、疊氮基、SH、CN、OCN、CF3 、OCF3 、O-C1 -C10 烷氧基、O-C1 -C10 經取代之烷氧基、O-C1 -C10 烷基、O-C1 -C10 經取代之烷基、S-烷基、N(Rm )-烷基、O-烯基、S-烯基、N(Rm )-烯基、O-炔基、S-炔基、N(Rm )-炔基、O-烯基-O-烷基、炔基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基、O-芳烷基、O(CH2 )2 SCH3 、O(CH2 )2 ON(Rm )(Rn )或OCH2 C(=O)-N(Rm )(Rn )，其中各Rm 及Rn 獨立地為H、胺基保護基或經取代或未經取代之C1 -C10 烷基，及以下中所述之2’-取代基團：Cook等人, U.S. 6,531,584；Cook等人, U.S. 5,859,221；及Cook等人, U.S. 6,005,087。此等2’-取代基團之某些實施例可進一步經一或多個獨立地選自以下之取代基團取代：羥基、胺基、烷氧基、羧基、苯甲基、苯基、硝基(NO2 )、硫醇基、硫烷氧基、硫烷基、鹵素、烷基、芳基、烯基及炔基。適合於直鏈非雙環之修飾糖部分之4’-取代基團的實例包括但不限於：烷氧基(例如甲氧基)、烷基及Manoharan等人, WO 2015/106128中所述之彼等取代基團。適合於非雙環之修飾糖部分之5’-取代基團的實例包括但不限於：5’-甲基(R或S)、5’-乙烯基及5’-甲氧基。在某些實施例中，非雙環之修飾糖包含超過一個非橋接糖取代基，例如2’-F-5’-甲基糖部分，及Migawa等人, US2010/190837及Rajeev等人, US2013/0203836中所述之經修飾之糖部分及經修飾之核苷。
在某些實施例中，2’-取代核苷或2’-非雙環之修飾核苷包含含有選自以下之直鏈2’-取代基團之糖部分：F、NH2 、N3 、OCF3 、OCH3 、O(CH2 )3 NH2 、CH2 CH=CH2 、OCH2 CH=CH2 、OCH2 CH2 OCH3 、O(CH2 )2 SCH3 、O(CH2 )2 ON(Rm )(Rn )、O(CH2 )2 O(CH2 )2 N(CH3 )2 及N上經取代之乙醯胺(OCH2 C(=O)-N(Rm )(Rn ))，其中各Rm 及Rn 獨立地為H、胺基保護基或經取代或未經取代之C1 -C10 烷基。
在某些實施例中，2’-取代核苷或2’-非雙環之修飾核苷包含含有選自以下之直鏈2’-取代基團之糖部分：F、OCF3 、OCH3 、OCH2 CH2 OCH3 、O(CH2 )2 SCH3 、O(CH2 )2 ON(CH3 )2 、O(CH2 )2 O(CH2 )2 N(CH3 )2 及OCH2 C(=O)-N(H)CH3 (「NMA」)。
在某些實施例中，2’-取代核苷或2’-非雙環之修飾核苷包含含有選自以下之直鏈2’-取代基團之糖部分：F、OCH3 及OCH2 CH2 OCH3 。
包含修飾糖部分，諸如非雙環之修飾糖部分之核苷係藉由核苷之糖部分上取代之位置來提及。舉例而言，包含2’-取代或2-修飾糖部分之核苷稱為2’-取代核苷或2-修飾核苷。
某些經修飾之糖部分包含形成第二環，產生雙環糖部分之橋接糖取代基。在某些此類實施例中，雙環糖部分在4’與2’呋喃糖環原子之間包含橋。此類4’至2’橋接糖取代基之實例包括但不限於：4'-CH2 -2'、4'-(CH2 )2 -2'、4'-(CH2 )3 -2'、4'-CH2 -O-2' (「LNA」)、4'-CH2 -S-2'、4'-(CH2 )2 -O-2' (「ENA」)、4'-CH(CH3 )-O-2' (當呈S 組態時稱為「經約束之乙基」或「cEt」)、4’-CH2 -O-CH2 -2’、4’-CH2 -N(R)-2’、4'-CH(CH2 OCH3 )-O-2' (「經約束之MOE」或「cMOE」)及其類似物(參見例如Seth等人, U.S. 7,399,845；Bhat等人, U.S. 7,569,686；Swayze等人, U.S. 7,741,457；及Swayze等人, U.S. 8,022,193)、4'-C(CH3 )(CH3 )-O-2'及其類似物(參見例如Seth等人, U.S. 8,278,283)、4'-CH2 -N(OCH3 )-2'及其類似物(參見例如Prakash等人, U.S. 8,278,425)、4'-CH2 -O-N(CH3 )-2' (參見例如Allerson等人, U.S. 7,696,345及Allerson等人, U.S. 8,124,745)、4'-CH2 -C(H)(CH3 )-2' (參見例如Zhou,等人,J. Org. Chem., 2009、74 、118-134)、4'-CH2 -C(=CH2 )-2'及其類似物(參見例如Seth等人, U.S. 8,278,426)、4’-C(Ra Rb )-N(R)-O-2’、4’-C(Ra Rb )-O-N(R)-2’、4'-CH2 -O-N(R)-2'及4'-CH2 -N(R)-O-2'，其中各R、Ra 及Rb 獨立地為H、保護基或C1 -C12 烷基(參見例如Imanishi等人, U.S. 7,427,672)。
在某些實施例中，此類4’至2’橋獨立地包含1至4個獨立地選自以下之連接基團：-[C(Ra )(Rb )]n -、-[C(Ra )(Rb )]n -O-、-C(Ra )=C(Rb )-、-C(Ra )=N-、-C(=NRa )-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-Si(Ra )2 -、-S(=O)x -及-N(Ra )-； 其中： x為0、1或2； n為1、2、3或4； 各Ra 及Rb 獨立地為H、保護基、羥基、C1 -C12 烷基、經取代之C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基、經取代之C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基、經取代之C2 -C12 炔基、C5 -C20 芳基、經取代之C5 -C20 芳基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基、經取代之雜芳基、C5 -C7 脂環族基、經取代之C5 -C7 脂環族基、鹵素、OJ1 、NJ1 J2 、SJ1 、N3 、COOJ1 、醯基(C(=O)-H)、經取代之醯基、CN、磺醯基(S(=O)2 -J1 )或亞硫醯基(S(=O)-J1 )；且各J1 及J2 獨立地為H、C1 -C12 烷基、經取代之C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基、經取代之C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基、經取代之C2 -C12 炔基、C5 -C20 芳基、經取代之C5 -C20 芳基、醯基(C(=O)-H)、經取代之醯基、雜環基、經取代之雜環基、C1 -C12 胺基烷基、經取代之C1 -C12 胺基烷基或保護基。
其他雙環糖部分為本領域中已知，參見例如：Freier等人,Nucleic Acids Research , 1997,25 (22 ), 4429-4443；Albaek等人,J. Org. Chem ., 2006,71 , 7731-7740；Singh等人,Chem. Commun. , 1998,4 , 455-456；Koshkin等人,Tetrahedron , 1998,54 , 3607-3630；Wahlestedt等人,Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. , 2000,97 , 5633-5638；Kumar等人,Bioorg. Med. Chem. Lett ., 1998,8 , 2219-2222；Singh等人,J. Org. Chem ., 1998,63 , 10035-10039；Srivastava等人,J. Am. Chem. Soc ., 2007,129, 8362-8379；Elayadi等人, Curr. Opinion Invens. Drugs, 2001,2 , 558-561；Braasch等人, Chem. Biol. , 2001,8 , 1-7；Orum等人, Curr. Opinion Mol. Ther., 2001,3 , 239-243；Wengel等人, U.S. 7,053,207；Imanishi等人, U.S. 6,268,490；Imanishi等人 U.S. 6,770,748；Imanishi等人, U.S. RE44,779；Wengel等人, U.S. 6,794,499；Wengel等人, U.S. 6,670,461；Wengel等人, U.S. 7,034,133；Wengel等人, U.S. 8,080,644；Wengel等人, U.S. 8,034,909；Wengel等人, U.S. 8,153,365；Wengel等人, U.S. 7,572,582；及Ramasamy等人, U.S. 6,525,191；Torsten等人, WO 2004/106356；Wengel等人, WO 1999/014226；Seth等人, WO 2007/134181；Seth等人, U.S. 7,547,684；Seth等人, U.S. 7,666,854；Seth等人, U.S. 8,088,746；Seth等人, U.S. 7,750,131；Seth等人, U.S. 8,030,467；Seth等人, U.S. 8,268,980；Seth等人, U.S. 8,546,556；Seth等人, U.S. 8,530,640；Migawa等人, U.S. 9,012,421；Seth等人, U.S. 8,501,805；Allerson等人, US2008/0039618；及Migawa等人, US2015/0191727。
在某些實施例中，雙環糖部分及併入此類雙環糖部分之核苷藉由異構體組態進一步定義。舉例而言，LNA核苷(本文所述)可呈α-L組態或呈β-D組態。
Figure 02_image005
α-L-亞甲基氧基(4’-CH2 -O-2’)或α-L-LNA雙環核苷已併入展示反義活性之寡核苷酸中(Frieden等人,Nucleic Acids Research, 2003,21 , 6365-6372)。本文中，雙環核苷之概述包括兩種異構體組態。當在本文中之例示實施例中確定特定雙環核苷(例如LNA或cEt)之位置時，除非另作說明，否則其呈β-D組態。
在某些實施例中，經修飾之糖部分包含一或多個非橋接糖取代基及一或多個橋接糖取代基(例如5’上經取代及4’-2’橋接糖)。
在某些實施例中，經修飾之糖部分為糖替代物。在某些此類實施例中，糖部分之氧原子例如經硫原子、碳原子或氮原子置換。在某些此類實施例中，此類經修飾之糖部分亦包含如本文所述之橋接及/或非橋接取代基。舉例而言，某些糖替代物包含4’-硫原子及在2’位(參見例如Bhat等人, U.S. 7,875,733及Bhat等人, U.S. 7,939,677)及/或5’位上之取代。
在某些實施例中，糖替代物包含具有除5以外之個數之原子的環。舉例而言，在某些實施例中，糖替代物包含六員四氫呋喃(「THP」)。此類四氫哌喃可進一步經修飾或經取代。包含此類經修飾之四氫哌喃之核苷包括但不限於己糖醇核酸(「HNA」)、安醇(anitol)核酸(「ANA」)、甘露糖醇核酸(「MNA」) (參見例如Leumann, CJ.Bioorg. & Med. Chem. 2002,10 , 841-854)、氟HNA：
Figure 02_image007
(「F-HNA」，參見例如Swayze等人, U.S. 8,088,904；Swayze等人, U.S. 8,440,803；及Swayze等人, U.S. 9,005,906，F-HNA亦可稱為F-THP或3'-氟四氫哌喃)及具有下式之包含其他經修飾之THP化合物的核苷：
Figure 02_image008
其中對於該經修飾之THP核苷中之每一者： Bx為核鹼基部分； T3 及T4 各獨立地為將經修飾之THP核苷連接於寡核苷酸之其餘部分的核苷間連接基團，或T3 與T4 中之一者為將經修飾之THP核苷連接於寡核苷酸之其餘部分的核苷間連接基團且T3 與T4 中之另一者為H、羥基保護基、連接之結合基團或5’或3’-端基；q1 、q2 、q3 、q4 、q5 、q6 及q7 各獨立地為H、C1 -C6 烷基、經取代之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、經取代之C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基或經取代之 C2 -C6 炔基；且R1 及R2 中之每一者獨立地選自：氫、鹵素、經取代或未經取代之烷氧基、NJ1 J2 、SJ1 、N3 、OC(=X)J1 、OC(=X)NJ1 J2 、NJ3 C(=X)NJ1 J2 及CN，其中X為O、S或NJ1 且各J1 、J2 及J3 獨立地為H或C1 -C6 烷基。
在某些實施例中，提供經修飾之THP核苷，其中q1 、q2 、q3 、q4 、q5 、q6 及q7 各為H。在某些實施例中，q1 、q2 、q3 、q4 、q5 、q6 及q7 中之至少一者不為H。在某些實施例中，q1 、q2 、q3 、q4 、q5 、q6 及q7 中之至少一者為甲基。在某些實施例中，提供經修飾之THP核苷，其中R1 及R2 中之一者為F。在某些實施例中，R1 為F且R2 為H，在某些實施例中，R1 為甲氧基且R2 為H，且在某些實施例中，R1 為甲氧基乙氧基且R2 為H。
在某些實施例中，糖替代物包含具有超過5個原子及超過一個雜原子的環。舉例而言，已報導包含N-嗎啉基糖部分之核苷及其在寡核苷酸中之使用(參見例如Braasch等人, Biochemistry, 2002,41 , 4503-4510及Summerton等人, U.S. 5,698,685；Summerton等人, U.S. 5,166,315；Summerton等人, U.S. 5,185,444；及Summerton等人, U.S. 5,034,506)。如這裡所用，術語「N-嗎啉基」意謂具有以下結構之糖替代物：
Figure 02_image010
。
在某些實施例中，N-嗎啉基可例如藉由自以上N-嗎啉基結構添加或改變多種取代基團而修飾。此類糖替代物在本文中稱為「經修飾之N-嗎啉基」。
在某些實施例中，糖替代物包含非環狀部分。包含此類非環狀糖替代物之核苷及寡核苷酸的實例包括但不限於：肽核酸(「PNA」)、非環狀丁基核酸(參見例如Kumar等人,Org. Biomol. Chem. , 2013,11 , 5853-5865)及Manoharan等人, US2013/130378中所述之核苷及寡核苷酸。
本領域中已知可用於經修飾之核苷中的許多其他雙環及三環糖及糖替代物環系統。2. 某些經修飾之核鹼基
核鹼基(或鹼基)修飾或取代在結構上與天然存在或合成之未經修飾之核鹼基不同，而在功能上可互換。天然與經修飾之核鹼基能夠參與氫鍵鍵結。此類核鹼基修飾可賦予反義化合物核酸酶穩定性、結合特異性或一些其他有益生物特性。
在某些實施例中，本文所述之化合物包含經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個包含未經修飾之核鹼基之核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個包含經修飾之核鹼基之核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個不包含核鹼基之核苷，稱為無鹼基核苷。
在某些實施例中，經修飾之核鹼基係選自：5-取代嘧啶、6-氮雜嘧啶、經烷基或炔基取代之嘧啶、經烷基取代之嘌呤及N-2、N-6及O-6取代之嘌呤。在某些實施例中，經修飾之核鹼基係選自：2-胺基丙基腺嘌呤、5-羥基甲基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、6-N-甲基鳥嘌呤、6-N-甲基腺嘌呤、2-丙基腺嘌呤、2-硫尿嘧啶、2-硫胸腺嘧啶及2-硫胞嘧啶、5-丙炔基(-C≡C-CH3)尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、6-偶氮胞嘧啶、6-偶氮胸腺嘧啶、5-核糖基尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、8-鹵基、8-胺基、8-硫醇基、8-硫烷基、8-羥基、8-氮雜及其他8上經取代之嘌呤、5-鹵基、尤其5-溴、5-三氟甲基、5-鹵基尿嘧啶及5-鹵基胞嘧啶、7-甲基鳥嘌呤、7-甲基腺嘌呤、2-F-腺嘌呤、2-胺基腺嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、7-去氮腺嘌呤、3-去氮鳥嘌呤、3-去氮腺嘌呤、6-N-苯甲基腺嘌呤、2-N-異丁醯基鳥嘌呤、4-N-苯甲基胞嘧啶、4-N-苯甲基尿嘧啶、5-甲基4-N-苯甲基胞嘧啶、5-甲基4-N-苯甲基尿嘧啶、通用鹼基、疏水性鹼基、混雜鹼基、尺寸擴大之鹼基及氟化鹼基。其他經修飾之核鹼基包括三環嘧啶，諸如1,3-二氮雜吩噁嗪-2-酮、1,3-二氮雜吩噻嗪-2-酮及9-(2-胺基乙氧基)-1,3-二氮雜吩噁嗪-2-酮(G-夾)。經修飾之核鹼基亦可包括其中嘌呤或嘧啶鹼基經其他雜環置換的核鹼基，例如7-去氮-腺嘌呤、7-去氮鳥苷、2-胺基吡啶及2-吡啶酮。其他核鹼基包括以下中揭示之彼等鹼基：Merigan等人, U.S. 3,687,808；The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering, Kroschwitz, J.I.編輯, John Wiley & Sons, 1990, 858-859；Englisch等人, Angewandte Chemie, 國際版, 1991,30 , 613；Sanghvi, Y.S., 第15章, Antisense Research及Applications, Crooke, S.T.及Lebleu, B.編輯, CRC Press, 1993, 273-288；及第6及15章, Antisense Drug Technology, Crooke S.T.編輯, CRC Press, 2008, 163-166及442-443。
教示某些以上提出之經修飾之核鹼基以及其他經修飾之核鹼基的製備的公開案包括不限於：Manoharan等人, US2003/0158403；Manoharan等人, US2003/0175906；Dinh等人, U.S. 4,845,205；Spielvogel等人, U.S. 5,130,302；Rogers等人, U.S. 5,134,066；Bischofberger等人, U.S. 5,175,273；Urdea等人, U.S. 5,367,066；Benner等人, U.S. 5,432,272；Matteucci等人, U.S. 5,434,257；Gmeiner等人, U.S. 5,457,187；Cook等人, U.S. 5,459,255；Froehler等人, U.S. 5,484,908；Matteucci等人, U.S. 5,502,177；Hawkins等人, U.S. 5,525,711；Haralambidis等人, U.S. 5,552,540；Cook等人, U.S. 5,587,469；Froehler等人, U.S. 5,594,121；Switzer等人, U.S. 5,596,091；Cook等人, U.S. 5,614,617；Froehler等人, U.S. 5,645,985；Cook等人, U.S. 5,681,941；Cook等人, U.S. 5,811,534；Cook等人, U.S. 5,750,692；Cook等人, U.S. 5,948,903；Cook等人, U.S. 5,587,470；Cook等人, U.S. 5,457,191；Matteucci等人, U.S. 5,763,588；Froehler等人, U.S. 5,830,653；Cook等人, U.S. 5,808,027；Cook等人, 6,166,199；及Matteucci等人, U.S. 6,005,096。
在某些實施例中，靶向FOXP3核酸之化合物包含一或多個經修飾之核鹼基。在某些實施例中，經修飾之核鹼基為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。3. 某些經修飾之核苷間鍵
RNA及DNA之天然存在之核苷間鍵為3'至5'磷酸二酯鍵。在某些實施例中，常常選擇具有一或多個經修飾，亦即非天然存在之核苷間鍵的本文所述之化合物，其優於具有天然存在之核苷間鍵的化合物，因為具有合乎需要之特性，諸如增強之細胞吸收、增強之對標靶核酸之親和力及在核酸酶存在下增加之穩定性。
具有對掌性中心之代表性核苷間鍵包括但不限於烷基磷酸酯及硫代磷酸酯。包含具有對掌性中心之核苷間鍵的經修飾之寡核苷酸可製備為包含立體結構無規之核苷間鍵的經修飾之寡核苷酸群體，或製備為包含呈特定立體化學組態之硫代磷酸酯鍵的經修飾之寡核苷酸群體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸群體包含硫代磷酸酯核苷間鍵，其中所有硫代磷酸酯核苷間鍵均為立體結構無規的。此類經修飾之寡核苷酸可使用隨機選擇各硫代磷酸酯鍵之立體化學組態之合成法產生。但是，如本領域之技術人員所充分瞭解，各個別寡核苷酸分子之各個別硫代磷酸酯具有界定之立體組態。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸群體富集包含一或多個呈特定之獨立選擇之立體化學組態的特定硫代磷酸酯核苷間鍵的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯鍵之特定組態存在於群體中至少65%分子中。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯鍵之特定組態存在於群體中至少70%分子中。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯鍵之特定組態存在於群體中至少80%分子中。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯鍵之特定組態存在於群體中至少90%分子中。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯鍵之特定組態存在於群體中至少99%分子中。經修飾之寡核苷酸之此類對掌性富集群體可使用本領域中已知之合成法，例如以下中所述之方法產生：Oka等人,JACS 125, 8307 (2003)；Wan等人Nuc. Acid. Res . 42, 13456 (2014)；及WO 2017/015555。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸群體富集具有至少一個呈(S p)組態之所指示硫代磷酸酯的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸群體富集具有至少一個呈(R p)組態之硫代磷酸酯的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，包含(R p)及/或(S p)硫代磷酸酯之經修飾之寡核苷酸分別包含下式中之一或多種，其中「B」指示核鹼基：
Figure 02_image012
。
除非另外指示，否則本文所述之經修飾之寡核苷酸的對掌性核苷間鍵可為立體結構無規的或呈特定立體化學組態。
在某些實施例中，靶向FOXP3核酸之化合物包含一或多個經修飾之核苷間鍵。在某些實施例中，經修飾之核苷間鍵為硫代磷酸酯鍵。在某些實施例中，反義化合物之各核苷間鍵為硫代磷酸酯核苷間鍵。
在某些實施例中，本文所述之化合物包含寡核苷酸。具有經修飾之核苷間鍵的寡核苷酸包括保留磷原子之核苷間鍵以及無磷原子之核苷間鍵。代表性含磷核苷間鍵包括(但不限於)磷酸二酯、磷酸三酯、甲基膦酸酯、胺基磷酸酯及硫代磷酸酯。熟知含磷鍵及不含磷鍵之製備方法。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核苷可使用任何核苷間鍵連接在一起。兩類主要核苷間連接基團由磷原子之存在或缺乏定義。代表性含磷核苷間鍵包括但不限於含有磷酸二酯鍵(「P = O」) (亦稱為未經修飾或天然存在之鍵)的磷酸酯、磷酸三酯、甲基膦酸酯、胺基磷酸酯及硫代磷酸酯(「P = S」)及二硫代磷酸酯(「HS-P=S」)。代表性不含磷核苷間連接基團包括但不限於亞甲基甲基亞胺基(-CH2-N(CH3)-O-CH2-)、硫二酯、硫代胺基甲酸酯(-O-C(=O)(NH)-S-)；矽氧烷(-O-SiH2-O-)；及N,N'-二甲基肼(-CH2-N(CH3)-N(CH3)-)。與天然存在之磷酸酯鍵相比，經修飾之核苷間鍵可用於改變，通常增加寡核苷酸之核酸酶抗性。在某些實施例中，具有對掌性原子之核苷間鍵可製備為外消旋混合物或分開之對映異構體。代表性對掌性核苷間鍵包括但不限於烷基膦酸酯及硫代膦酸酯。含磷及不含磷核苷間鍵之製備方法為本領域之技術人員所熟知。
中性核苷間鍵包括不限於磷酸三酯、甲基膦酸酯、MMI (3'-CH2-N(CH3)-O-5')、醯胺-3 (3'-CH2-C(=O)-N(H)-5')、醯胺-4 (3'-CH2-N(H)-C(=O)-5')、甲縮醛(3'-O-CH2-O-5')、甲氧基丙基及硫代甲縮醛(3'-S-CH2-O-5')。其他中性核苷間鍵包括包含矽氧烷(二烷基矽氧烷)、羧酸酯、羧醯胺、硫化物、磺酸酯及醯胺之非離子鍵(參見例如Carbohydrate Modifications in Antisense Research；Y.S. Sanghvi及P.D. Cook編輯, ACS Symposium Series 580; 第3章及第4章, 40-65)。其他中性核苷間鍵包括包含混合N、O、S及CH2構成部分之非離子鍵。
在某些實施例中，寡核苷酸包含以界定模式沿著寡核苷酸或其區域排列之經修飾之核苷間鍵或經修飾之核苷間鍵基元。在某些實施例中，核苷間鍵排列在缺口基元中。在此類實施例中，兩個翼區域中之各區域中的核苷間鍵與缺口區域中之核苷間鍵不同。在某些實施例中，翼中之核苷間鍵為磷酸二酯，且缺口中之核苷間鍵為硫代磷酸酯。核苷基元係獨立地選擇，因此具有缺口核苷間鍵基元之此類寡核苷酸可具有或不具有缺口核苷基元，且若其具有缺口核苷基元，則翼及缺口長度可相同或不同。
在某些實施例中，寡核苷酸包含具有交替核苷間鍵基元之區域。在某些實施例中，寡核苷酸包含具有經一致修飾之核苷間鍵之區域。在某些此類實施例中，寡核苷酸包含一致由硫代磷酸酯核苷間鍵連接之區域。在某些實施例中，寡核苷酸一致由硫代磷酸酯連接。在某些實施例中，寡核苷酸之各核苷間鍵係選自磷酸二酯及硫代磷酸酯。在某些實施例中，寡核苷酸之各核苷間鍵係選自磷酸二酯及硫代磷酸酯且至少一個核苷間鍵為硫代磷酸酯。
在某些實施例中，寡核苷酸包含至少6個硫代磷酸酯核苷間鍵。在某些實施例中，寡核苷酸包含至少8個硫代磷酸酯核苷間鍵。在某些實施例中，寡核苷酸包含至少10個硫代磷酸酯核苷間鍵。在某些實施例中，寡核苷酸包含具有至少6個連續硫代磷酸酯核苷間鍵之嵌段至少一個。在某些實施例中，寡核苷酸包含具有至少8個連續硫代磷酸酯核苷間鍵之嵌段至少一個。在某些實施例中，寡核苷酸包含具有至少10個連續硫代磷酸酯核苷間鍵之嵌段至少一個。在某些實施例中，寡核苷酸包含具有至少12個連續硫代磷酸酯核苷間鍵之嵌段至少一個。在某些此類實施例中，至少一個此類嵌段位於寡核苷酸之3’末端。在某些此類實施例中，至少一個此類嵌段位於寡核苷酸之3’末端之3個核苷內。
在某些實施例中，寡核苷酸包含一或多個甲基膦酸酯鍵。在某些實施例中，具有缺口聚物核苷基元之寡核苷酸除一或兩個甲基膦酸酯鍵外包含所有硫代磷酸酯鍵之鍵基元。在某些實施例中，一個甲基膦酸酯鍵處於具有缺口聚物核苷基元之寡核苷酸之中心缺口中。
在某些實施例中，需要排列硫代磷酸酯核苷間鍵及磷酸二酯核苷間鍵之數目以維持核酸酶抗性。在某些實施例中，需要排列硫代磷酸酯核苷間鍵之數目及位置以及磷酸二酯核苷間鍵之數目及位置以維持核酸酶抗性。在某些實施例中，硫代磷酸酯核苷間鍵之數目可減少且磷酸二酯核苷間鍵之數目可增加。在某些實施例中，硫代磷酸酯核苷間鍵之數目可減少且磷酸二酯核苷間鍵之數目可增加，同時仍維持核酸酶抗性。在某些實施例中，需要減少硫代磷酸酯核苷間鍵之數目，同時保留核酸酶抗性。在某些實施例中，需要增加磷酸二酯核苷間鍵之數目，同時保留核酸酶抗性。某些基元
在某些實施例中，本文所述之化合物包含之寡核苷酸。寡核苷酸可具有基元，例如未經修飾及/或經修飾之糖部分、核鹼基及/或核苷間鍵之模式。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個包含經修飾之糖的經修飾之核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個包含經修飾之核鹼基的經修飾之核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個經修飾之核苷間鍵。在此類實施例中，經修飾之寡核苷酸的經修飾、未經修飾及經不同修飾之糖部分、核鹼基及/或核苷間鍵界定一模式或基元。在某些實施例中，糖部分、核鹼基及核苷間鍵之模式各彼此無關。因此，經修飾之寡核苷酸可藉由其糖基元、核鹼基基元及/或核苷間鍵基元來描述(如本文所用，核鹼基基元描述與核鹼基序列無關的對核鹼基之修飾)。a. 某些糖基元
在某些實施例中，本文所述之化合物包含之寡核苷酸。在某些實施例中，寡核苷酸包含沿著寡核苷酸或其區域排列的呈界定模式或糖基元的一或多個類型經修飾之糖及/或未經修飾之糖部分。在某些情況下，此類糖基元包括但不限於本文中論述之任一糖修飾。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含具有缺口聚物基元之區域或由其組成，其包含兩個外部區域或「翼」及中央或內部區域或「缺口」界定。缺口聚物基元(5’-翼、缺口及3’-翼)之三個區域形成核苷之相連序列，其中各翼之核苷的至少一些糖部分與缺口之核苷的至少一些糖部分不同。特定言之，至少最靠近缺口之各翼之核苷(5’-翼之最3’-核苷及3’-翼之最5’-核苷)的糖部分與相鄰缺口核苷之糖部分不同，因此界定翼與缺口之間的邊界(亦即翼/缺口接合處)。在某些實施例中，缺口內之糖部分彼此相同。在某些實施例中，缺口包括一或多個具有與缺口之一或多個其他核苷之糖部分不同的糖部分的核苷。在某些實施例中，兩個翼之糖基元彼此相同(對稱缺口聚物)。在某些實施例中，5’-翼之糖基元與3’-翼之糖基元不同(不對稱缺口聚物)。
在某些實施例中，缺口聚物之翼包含1-5個核苷。在某些實施例中，缺口聚物之翼包含2-5個核苷。在某些實施例中，缺口聚物之翼包含3-5個核苷。在某些實施例中，缺口聚物之核苷均為經修飾之核苷。
在某些實施例中，缺口聚物之缺口包含7-12個核苷。在某些實施例中，缺口聚物之缺口包含7-10個核苷。在某些實施例中，缺口聚物之缺口包含8-10個核苷。在某些實施例中，缺口聚物之缺口包含10個核苷。在某些實施例中，缺口聚物之缺口之各核苷為未經修飾之2’-去氧核苷。
在某些實施例中，缺口聚物為去氧缺口聚物。在此類實施例中，各翼/缺口接合處之缺口側上的核苷為未經修飾之2’-去氧核苷，且各翼/缺口接合處之翼側上的核苷為經修飾之核苷。在某些此類實施例中，缺口之各核苷為未經修飾之2’-去氧核苷。在某些此類實施例中，各翼之各核苷為經修飾之核苷。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有經充分修飾之糖基元，其中經修飾之寡核苷酸的各核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含具有經充分修飾之糖基元之區域或由其組成，其中該區域之各核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含具有經充分修飾之糖基元的區域或由其組成，其中經充分修飾之區域內的各核苷包含相同經修飾之糖部分，本文中稱為經統一修飾之糖基元。在某些實施例中，經充分修飾之寡核苷酸為經統一修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經統一修飾之寡核苷酸之各核苷包含相同2’-修飾。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸可包含糖基元，如以下中所述：Swayze等人, US2010/0197762；Freier等人, US2014/0107330；Freier等人, US2015/0184153；及Seth等人, US2015/0267195，各以引用之方式整體併入本文中。
本文提供之某些實施例係針對適用於抑制標靶核酸表現之經修飾之寡聚化合物，其可用於治療、預防、改善或減緩與此類標靶核酸相關之的進展。在某些實施例中，經修飾之寡聚化合物包含作為具有某些糖基元之缺口聚物的反義寡核苷酸。在某些實施例中，本文提供之缺口聚物糖基元可與任何核鹼基序列及任何核苷間鍵基元組合，形成有效的反義寡核苷酸。
在某些實施例中，方法包括使細胞接觸或向個體投與包含長度為16個連接核苷之經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸具有以下基元：ekk-d9-kkee，其中「d」表示2’-去氧核糖，「k」表示cEt核苷，且「e」表示2’-MOE核苷。在某些實施例中，細胞為癌細胞。在某些實施例中，個體患有癌症。在某些實施例中，向個體投與化合物治療個體之癌症。
在某些實施例中，方法包括使細胞接觸或向個體投與包含長度為16個連接核苷之經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸具有以下基元：k-d9-kekeke，其中「d」表示2’-去氧核糖，「k」表示cEt核苷，且「e」表示2’-MOE核苷。在某些實施例中，細胞為癌細胞。在某些實施例中，個體患有癌症。在某些實施例中，向個體投與化合物治療個體之癌症。
在某些實施例中，方法包括使細胞接觸或向個體投與包含長度為16個連接核苷之經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸具有以下基元：kkk-d8-kekek，其中「d」表示2’-去氧核糖，「k」表示cEt核苷，且「e」表示2’-MOE核苷。在某些實施例中，細胞為癌細胞。在某些實施例中，個體患有癌症。在某些實施例中，向個體投與化合物治療個體之癌症。
在某些實施例中，方法包括使細胞接觸或向個體投與包含長度為16個連接核苷之經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸具有以下基元：kkk-d9-keke，其中「d」表示2’-去氧核糖，「k」表示cEt核苷，且「e」表示2’-MOE核苷。在某些實施例中，細胞為癌細胞。在某些實施例中，個體患有癌症。在某些實施例中，向個體投與化合物治療個體之癌症。
在某些實施例中，方法包括使細胞接觸或向個體投與包含長度為16個連接核苷之經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸具有以下基元：kk-d9-kdkdk，其中「d」表示2’-去氧核糖，「k」表示cEt核苷，且「e」表示2’-MOE核苷。在某些實施例中，細胞為癌細胞。在某些實施例中，個體患有癌症。在某些實施例中，向個體投與化合物治療個體之癌症。
在某些實施例中，化合物包含長度為16個連接核苷之經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有以下基元：kk-d9-eeekk，其中「d」表示2’-去氧核糖，「k」表示cEt核苷，且「e」表示2’-MOE核苷。在某些實施例中，方法包括使細胞接觸或向個體投與包含長度為16個連接核苷之經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸具有以下基元：kk-d9-eeekk，其中「d」表示2’-去氧核糖，「k」表示cEt核苷，且「e」表示2’-MOE核苷。在某些實施例中，細胞為癌細胞。在某些實施例中，個體患有癌症。在某些實施例中，向個體投與化合物治療個體之癌症。
在某些實施例中，方法包括使細胞接觸或向個體投與包含長度為16個連接核苷之經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸具有以下基元：kk-d9-ekeke，其中「d」表示2’-去氧核糖，「k」表示cEt核苷，且「e」表示2’-MOE核苷。在某些實施例中，細胞為癌細胞。在某些實施例中，個體患有癌症。在某些實施例中，向個體投與化合物治療個體之癌症。b. 某些核鹼基基元
在某些實施例中，本文所述之化合物包含之寡核苷酸。在某些實施例中，寡核苷酸包含沿著寡核苷酸或其區域排列的呈界定模式或基元的經修飾及/或未經修飾之核鹼基。在某些實施例中，各核鹼基經修飾。在某些實施例中，核鹼基中無一者經修飾。在某些實施例中，各嘌呤或各嘧啶經修飾。在某些實施例中，各腺嘌呤經修飾。在某些實施例中，各鳥嘌呤經修飾。在某些實施例中，各胸腺嘧啶經修飾。在某些實施例中，各尿嘧啶經修飾。在某些實施例中，各胞嘧啶經修飾。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸中的一些或所有胞嘧啶核鹼基為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含經修飾之核鹼基之嵌段。在某些此類實施例中，嵌段在寡核苷酸之3’-端。在某些實施例中，嵌段在寡核苷酸之3’-端之3個核苷內。在某些實施例中，嵌段在寡核苷酸之5’-端。在某些實施例中，嵌段在寡核苷酸之5’-端之3個核苷內。
在某些實施例中，具有缺口聚物基元之寡核苷酸包含含有經修飾之核鹼基的核苷。在某些此類實施例中，一個包含經修飾之核鹼基的核苷在具有缺口聚物基元之寡核苷酸的中央缺口中。在某些此類實施例中，該核苷之糖部分為2’-去氧核糖基部分。在某些實施例中，經修飾之核鹼基係選自：2-硫代嘧啶及5-丙炔嘧啶。c. 某些核苷間鍵基元
在某些實施例中，本文所述之化合物包含之寡核苷酸。在某些實施例中，寡核苷酸包含沿著寡核苷酸或其區域排列的呈界定模式或基元的經修飾及/或未經修飾之核苷間鍵。在某些實施例中，各核苷間連接基團尤其為磷酸酯核苷間鍵(P = O)。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的各核苷間連接基團為硫代磷酸酯(P = S)。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的各核苷間連接基團獨立地選自硫代磷酸酯核苷間鍵及磷酸酯核苷間鍵。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之糖基元為缺口聚物且缺口內之核苷間鍵均經修飾。在某些此類實施例中，翼中一些或所有核苷間鍵為未經修飾之磷酸酯鍵。在某些實施例中，末端核苷間鍵經修飾。4. 某些經修飾之寡核苷酸
在某些實施例中，本文所述之化合物包含經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，以上修飾(糖、核鹼基、核苷間鍵)併入經修飾之寡核苷酸中。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸藉由其修飾基元及全長表徵。在某些實施例中，此類參數各彼此無關。因此，除非另外指示，否則具有缺口聚物糖基元之寡核苷酸的各核苷間鍵可經修飾或未經修飾，且可遵循或可不遵循糖修飾之缺口聚物修飾模式。舉例而言，糖缺口聚物之翼區域內的核苷間鍵可彼此相同或不同，且可與糖基元之缺口區域之核苷間鍵相同或不同。同樣，此類缺口聚物寡核苷酸可包含一或多個與糖修飾之缺口聚物模式無關的經修飾之核鹼基。此外，在某些情況下，寡核苷酸藉由全長或範圍以及藉由兩個或更多個區域(例如具有指定糖修飾之核苷之區域)之長度或長度範圍來描述，在此類情況下，可選擇產生全長超出指定範圍之範圍寡核苷酸的各範圍數目。在此類情況下，必須滿足兩個要素。舉例而言，在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由15-20個連接核苷組成且具有由A、B及C三個區域組成之糖基元，其中區域A由2-6個具有指定糖基元之連接核苷組成，區域B由6-10個具有指定糖基元之連接核苷組成，且區域C由2-6個具有指定糖基元之連接核苷組成。此類實施例不包括其中A及C各由6個連接核苷組成且B由10個連接核苷組成的經修飾之寡核苷酸(即使在A、B及C之要求內允許核苷之彼等數目)，因為此類寡核苷酸之全長為22，超過經修飾之寡核苷酸之全長上限(20)。本文中，若寡核苷酸之描述在一或多個參數方面沉默，則此類參數不受限制。因此，僅僅描述為具有缺口聚物糖基元且無進一步描述之經修飾之寡核苷酸可具有任何長度、核苷間鍵基元及核鹼基基元。除非另外指示，否則所有修飾均與核鹼基序列無關。某些結合化合物
在某些實施例中，本文所述之化合物包含之寡核苷酸(經修飾或未經修飾)及視情況一或多個結合基團及/或端基或由其組成。結合基團由一或多個結合部分及將結合部分連接於寡核苷酸之結合連接子組成。結合基團可附接於寡核苷酸之任一個或兩個末端及/或任何內部位置。在某些實施例中，結合基團附接於經修飾之寡核苷酸之核苷的2'-位。在某些實施例中，附接於寡核苷酸之任一個或兩個末端的結合基團為端基。在某些此類實施例中，結合基團或端基附接在寡核苷酸之3’及/或5’-端。在某些此類實施例中，結合基團(或端基)附接在寡核苷酸之3’-端。在某些實施例中，結合基團附接在寡核苷酸之3’-端附近。在某些實施例中，結合基團(或端基)附接在寡核苷酸之5’-端。在某些實施例中，結合基團附接在寡核苷酸之5’-端附近。
在某些實施例中，寡核苷酸經修飾。在某些實施例中，化合物之寡核苷酸具有與標靶核酸互補之核鹼基序列。在某些實施例中，寡核苷酸與信使RNA (mRNA)互補。在某些實施例中，寡核苷酸與有義轉錄物互補。
端基之實例包括但不限於結合基團、封端基團、磷酸酯部分、保護基、經修飾或未經修飾之核苷及兩個或更多個獨立地經修飾或未經修飾之核苷。A. 某些結合基團
在某些實施例中，寡核苷酸共價附接於一或多個結合基團。在某些實施例中，結合基團對所附接之寡核苷酸的一或多種性質進行改質，包括但不限於藥效學、藥物動力學、穩定性、結合、吸收、組織分佈、細胞分佈、細胞吸收、電荷及清除。在某些實施例中，結合基團賦予所附接之寡核苷酸新特性，例如使寡核苷酸能夠偵測到之螢光團或報導基團。
先前已描述某些結合基團及結合部分，例如：膽固醇部分(Letsinger等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 6553-6556)、膽酸(Manoharan等人,Bioorg. Med. Chem. Lett ., 1994,4 , 1053-1060)、硫醚(例如己基-S-三苯甲基硫醇)(Manoharan等人,Ann. N.Y. Acad. Sci ., 1992,660 , 306-309；Manoharan等人,Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993,3 , 2765-2770)、巰基膽固醇(Oberhauser等人,Nucl. Acids Res ., 1992,20 , 533-538)、脂肪鏈(例如十二烷二醇)或十一烷基殘基(Saison-Behmoaras等人,EMBO J., 1991,10 , 1111-1118；Kabanov等人,FEBS Lett ., 1990,259 , 327-330；Svinarchuk等人,Biochimie , 1993,75 , 49-54)、磷脂(例如二-十六烷基-外消旋-丙三醇或1,2-二-O-十六烷基-外消旋-甘油基-3-H-膦酸三乙銨) (Manoharan等人,Tetrahedron Lett ., 1995,36 , 3651-3654；Shea等人,Nucl. Acids Res ., 1990,18 , 3777-3783)、多胺或聚乙二醇鏈(Manoharan等人,Nucleosides & Nucleotides , 1995,14 , 969-973)或金剛烷乙酸或棕櫚基部分(Mishra等人,Biochim. Biophys. Acta , 1995,1264, 229-237)、十八烷基胺或己基胺基-羰基-氧基膽固醇部分(Crooke等人,J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996,i , 923-937)、生育酚基團(Nishina等人,Molecular Therapy Nucleic Acids , 2015, 4 , e220；doi:10.1038/mtna.2014.72及Nishina等人,Molecular Therapy, 2008,16 , 734-740)或GalNAc簇(例如WO2014/179620)。 1. 結合部分
結合部分包括不限於嵌入劑、報導分子、多胺、聚醯胺、肽、碳水化合物(例如GalNAc)、維生素部分、聚乙二醇、硫醚、聚醚、膽固醇、巰基膽固醇、膽酸部分、葉酸、脂質、磷脂、生物素、吩嗪、菲啶、蒽醌、金剛烷、吖啶、螢光素、若丹明、香豆素、螢光團及染料。
在某些實施例中，結合部分包含活性原料藥，例如阿司匹林(aspirin)、華法令(warfarin)、苯基保泰松(phenylbutazone)、布洛芬(ibuprofen)、舒洛芬(suprofen)、芬布芬(fenbufen)、酮洛芬(ketoprofen)、(S )-(+)-普拉洛芬((S )-(+)-pranoprofen)、卡洛芬(carprofen)、丹磺基肌胺酸(dansylsarcosine)、2,3,5-三碘苯甲酸、芬戈莫德(fingolimod)、氟滅酸(flufenamic acid)、亞葉酸(folinic acid)、苯噻二嗪(benzothiadiazide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、二氮呯(diazepine)、吲哚美辛(indomethicin)、巴比妥酸鹽(barbiturate)、頭孢菌素(cephalosporin)、磺胺藥(sulfa drug)、抗糖尿病藥、抗細菌劑或抗生素。 2. 結合連接子
結合部分經由結合連接子附接於寡核苷酸。在某些化合物中，結合基團為單一化學鍵(亦即結合部分經由結合連接子藉由單一鍵附接於寡核苷酸)。在某些實施例中，結合連接子包含鏈結構，諸如烴基鏈，或諸如乙二醇、核苷或胺基酸單元之重複單元之寡聚物。
在某些實施例中，結合連接子包含選自烷基、胺基、側氧基、醯胺、二硫化物、聚乙二醇、醚、硫醚及羥基胺基之一或多種基團。在某些此類實施例中，結合連接子包含選自烷基、胺基、側氧基、醯胺及醚基之基團。在某些實施例中，結合連接子包含選自烷基及醯胺基之基團。在某些實施例中，結合連接子包含選自烷基及醚基之基團。在某些實施例中，結合連接子包含至少一個含磷部分。在某些實施例中，結合連接子包含至少一個磷酸基。在某些實施例中，結合連接子包括至少一個中性連接基團。
在某些實施例中，結合連接子，包括上述結合連接子，為雙官能連接部分，例如本領域中已知可用於將結合基團附接於母體化合物，諸如本文提供之寡核苷酸的連接部分。一般而言，雙官能連接部分包含至少兩個官能基。官能基之一經選擇以與化合物上之特定位點結合，且另一個經選擇以與結合基團結合。用於雙官能連接部分中之官能基的實例包括但不限於與親核基團反應之親電試劑及與親電子基團反應之親核試劑。在某些實施例中，雙官能連接部分包含一或多種選自胺基、羥基、羧酸、硫醇、烷基、烯基及炔基之基團。
結合連接子之實例包括但不限於吡咯啶、8-胺基-3,6-二氧雜辛酸(ADO)、4-(N-順丁烯二醯亞胺甲基)環己烷-1-甲酸丁二醯亞胺酯(SMCC)及6-胺基己酸(AHEX或AHA)。其他結合連接子包括但不限於經取代或未經取代之C1 -C10 烷基、經取代或未經取代之C2 -C10 烯基或經取代或未經取代之C2 -C10 炔基，其中較佳取代基團之非限制性清單包括羥基、胺基、烷氧基、羧基、苯甲基、苯基、硝基、硫醇、硫基烷氧基、鹵素、烷基、芳基、烯基及炔基。
在某些實施例中，結合連接子包含1-10個連接子-核苷。在某些實施例中，此類連接子-核苷為經修飾之核苷。在某些實施例中，此類連接子-核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，連接子-核苷未經修飾。在某些實施例中，連接子-核苷包含選自嘌呤、經取代之嘌呤、嘧啶或經取代之嘧啶的視情況保護之雜環鹼基。在某些實施例中，可裂解部分為選自尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶、4-N-苯甲醯基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、4-N-苯甲醯基-5-甲基胞嘧啶、腺嘌呤、6-N-苯甲醯基腺嘌呤、鳥嘌呤及2-N-異丁醯基鳥嘌呤之核苷。在寡聚化合物到達標靶組織之後通常需要連接子-核苷自寡聚化合物裂解。因此，連接子-核苷通常經由可裂解鍵彼此連接及連接於化合物之其餘部分。在某些實施例中，此類可裂解鍵為磷酸二酯鍵。
本文中，連接子-核苷不視為寡核苷酸之一部分。因此，在化合物包含由指定數目或範圍之連接核苷組成及/或與參考核酸具有指定互補百分比之寡核苷酸且化合物亦包含含有包含連接子-核苷之結合連接子之結合基團的實施例中，彼等連接子-核苷不計入寡核苷酸之長度，且在確定寡核苷酸與參考核酸之互補性百分比中不使用。舉例而言，化合物可包含(1)由8-30個核苷組成之經修飾之寡核苷酸及(2)包含1-10個與經修飾之寡核苷酸之核苷相連的連接子-核苷的結合基團。此類化合物中相連之連接核苷的總數大於30個。可替代地，化合物可包含由8-30個核苷組成且無結合基團之經修飾之寡核苷酸。此類化合物中相連之連接核苷的總數至多30個。除非另外指示，否則結合連接子包含至多10個連接子-核苷。在某些實施例中，結合連接子包含至多5個連接子-核苷。在某些實施例中，結合連接子包含至多3個連接子-核苷。在某些實施例中，結合連接子包含至多2個連接子-核苷。在某些實施例中，結合連接子包含至多1個連接子-核苷。
在某些實施例中，需要結合基團自寡核苷酸裂解。舉例而言，在某些情況下，包含特定結合部分之化合物更好地由特定細胞類型吸收，但一旦吸收化合物後，希望結合基團裂解以釋放未結合或母體寡核苷酸。因此，某些結合連接子可包含一或多個可裂解部分，通常在結合連接子內。在某些實施例中，可裂解部分為可裂解鍵。在某些實施例中，可裂解部分為包含至少一個可裂解鍵之一組原子。在某些實施例中，可裂解部分包含具有一個、兩個、三個、四個或超過四個可裂解鍵之一組原子。在某些實施例中，可裂解部分在細胞或亞細胞隔室，諸如溶酶體內，選擇性地裂解。在某些實施例中，可裂解部分由內源性酶，諸如核酸酶選擇性地裂解。
在某些實施例中，可裂解鍵係選自：醯胺、酯、醚、磷酸二酯中之一種或兩種酯、磷酸酯、胺基甲酸酯或二硫化物。在某些實施例中，可裂解鍵為磷酸二酯之酯中的一者或兩者。在某些實施例中，可裂解部分包含磷酸酯或磷酸二酯。在某些實施例中，可裂解部分為介於寡核苷酸與結合部分或結合基團之間的磷酸酯鍵。
在某些實施例中，可裂解部分包含一或多種連接子-核苷或由其組成。在某些此類實施例中，一或多種連接子-核苷經由可裂解鍵彼此連接及連接於化合物之其餘部分。在某些實施例中，此類可裂解鍵為未經修飾之磷酸二酯鍵。在某些實施例中，可裂解部分為藉由磷酸酯核苷間鍵附接於寡核苷酸之3'-或5'-端核苷且藉由磷酸酯或硫代磷酸酯鍵共價附接於結合連接子或結合部分之其餘部分的2'-去氧核苷。在某些此類實施例中，可裂解部分為2'-去氧腺苷。用於調配醫藥組合物之組合物及方法
本文所述之化合物可與醫藥學上可接受之活性或惰性物質混合以製備醫藥組合物或調配物。用於調配醫藥組合物之組合物及方法視許多標準而定，包括(但不限於)投藥途徑、疾病程度或待投與劑量。
某些實施例提供包含一或多種化合物或其鹽之醫藥組合物。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成。在某些此類實施例中，醫藥組合物包含合適的醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含無菌鹽水溶液及一或多種化合物。在某些實施例中，此類醫藥組合物由無菌鹽水溶液及一或多種化合物組成。在某些實施例中，無菌鹽水為醫藥等級鹽水。在某些實施例中，醫藥組合物包含一或多種化合物及無菌水。在某些實施例中，醫藥組合物由一或多種化合物及無菌水組成。在某些實施例中，無菌鹽水為醫藥級鹽水。在某些實施例中，醫藥組合物包含一或多種化合物及磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。在某些實施例中，醫藥組合物由一或多種化合物及無菌PBS組成。在某些實施例中，無菌PBS為醫藥等級PBS。用於調配醫藥組合物之組合物及方法視許多標準而定，包括(但不限於)投藥途徑、疾病程度或投與劑量。
靶向FOXP3核酸之本文所述之化合物可藉由將化合物與合適的醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑組合而用於醫藥組合物中。在某些實施例中，醫藥學上可接受之稀釋劑為水，諸如適合於注射之無菌水。因此，在一個實施例中，包含靶向FOXP3核酸之化合物及醫藥學上可接受之稀釋劑的醫藥組合物用於本文所述之方法中。在某些實施例中，醫藥學上可接受之稀釋劑為水。在某些實施例中，化合物包含本文提供之經修飾之寡核苷酸或由其組成。
包含本文提供之化合物之醫藥組合物涵蓋任何醫藥學上可接受之鹽、酯或此類酯之鹽，或在投與包括人類之動物後能夠提供(直接或間接)生物學上活性代謝物或其殘餘物的任何其他寡核苷酸。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成。因此，舉例而言，本發明亦關於化合物之醫藥學上可接受之鹽、前藥、此類前藥之醫藥學上可接受之鹽及其他生物同等物。合適醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)鈉鹽及鉀鹽。
前藥可在化合物之一或兩端包括額外核苷之併入，其在體內由內源核酸酶裂解，從而形成活性化合物。
在某些實施例中，化合物或組合物進一步包含醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。實例
以下實例描述篩選過程以鑑別靶向FOXP3之主要化合物。在進行篩選之超過3,000種寡核苷酸中，ION 1062428、1062641、1062835、1062937、1063268、1063649、1063655、1063734、1064096或1064313浮現為最佳主要寡核苷酸。非限制性揭示內容及以引用之方式併入
雖然伴隨本申請之序列表根據需要將各序列確定為「RNA」或「DNA」，但實際上，彼等序列可藉由化學修飾之任何組合來修飾。本領域之技術人員容易瞭解諸如「RNA」或「DNA」之描述經修飾之寡核苷酸的名稱在某些情況下為任意的。舉例而言，包含含有2’-OH糖部分及胸腺嘧啶鹼基之核苷的寡核苷酸可稱作具有經修飾之糖(2’-OH代替DNA之天然2’-H)的DNA或稱作具有經修飾之鹼基(胸腺嘧啶(甲基化尿嘧啶)代替RNA之天然尿嘧啶)的RNA。
因此，本文提供之核酸序列，包括(但不限於)序列表中之序列，意欲涵蓋含有天然或經修飾之RNA及/或DNA之任何組合的核酸，包括(但不限於)具有經修飾之核鹼基的此類核酸。藉助於其他實例且不受限制，具有核鹼基序列「ATCGATCG」之寡核苷酸涵蓋具有無論經修飾或未經修飾之此類核鹼基序列之任何寡核苷酸，包括(但不限於)包含RNA鹼基之此類化合物，諸如具有序列「AUCGAUCG」之化合物，及具有一些DNA鹼基及一些RNA鹼基，諸如「AUCGATCG」之化合物，及具有其他經修飾之核鹼基，諸如「ATm CGAUCG」之化合物，其中m C指示在5位包含甲基之胞嘧啶鹼基。
雖然本文所述之某些化合物、組合物及方法已根據某些實施例特別描述，但以下實例僅僅用於說明本文所述之化合物且不意欲限制其。本申請案中所引用之各參考文獻以引用之方式整體併入本文中。實例 1 ： LNCaP 細胞中 cEt 缺口聚物對人類 Foxp3 之反義抑制
經修飾之寡核苷酸經設計以靶向Foxp3核酸，且測試其在活體外對Foxp3 mRNA水準之作用。在具有類似培養條件之一系列實驗中測試經修飾之寡核苷酸。在以下展示之單獨表中呈現各實驗之結果。使用電穿孔，用3,000 nM經修飾之寡核苷酸轉染密度為每孔30,000個細胞之培養之LNCaP細胞。在大約24小時之處理期之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時RTPCR量測Foxp3 mRNA水準。人類引子探針組RTS35925 (正向序列CTACTTCAAGTTCCACAACATGC，本文中稱為SEQ ID NO.: 6；反向序列CCAGTGGTAGATCTCATTGAGTG；本文中稱為SEQ ID NO.: 7；探針序列CCTTTCACCTACGCCACGCTCAT，本文中稱為SEQ ID NO.: 8)用於量測mRNA水準。如藉由RIBOGREEN®所量測，根據總RNA含量調整Foxp3 mRNA水準。結果在下表中以相對於未經處理之對照細胞的Foxp3 mRNA之量之對照百分比(%UTC)呈現。具有以星號(*)標記之對照百分比值的經修飾之寡核苷酸靶向引子探針組之擴增子區域。額外分析可用於量測經修飾之寡核苷酸靶向擴增子區域之效力及功效。
下表中新設計之經修飾之寡核苷酸設計為3-10-3 cEt缺口聚物。缺口聚物為16個核苷長，其中中心缺口區段由十個2’去氧核苷構成且在5’方向及3’方向上側接各包含三個核苷之翼區段。5’翼區段中之各核苷及3’翼區段中之各核苷具有cEt糖修飾。遍及各缺口聚物之核苷間鍵為硫代磷酸酯(P=S)鍵。遍及各缺口聚物之所有胞嘧啶殘基為5-甲基胞嘧啶。
「起始位點」指示人類基因序列中缺口聚物靶向之最5’核苷。「終止位點」指示人類基因序列中缺口聚物靶向之最3’核苷。下表中列出之各缺口聚物靶向SEQ ID NO.: 1 (GENBANK登記號NM_014009.3)或SEQ ID NO.: 2 (自核苷酸11907130至11921808截短之GENBANK登記號NT_011568.12之互補序列)或SEQ ID No.: 3 (GENBANK登記號NM_001114377.1)或SEQ ID No.: 4 (自核苷酸49247001至49273000截短之GENBANK登記號NC_000023.11之互補序列)或SEQ ID No. 5 (與彙編GRCh38/hg38上之基因組坐標chrX:49,251,334-49,259,240相對應的UCSC登記號UC064ZFP.1)。『N/A』指示在100%互補下經修飾之寡核苷酸不靶向該特定基因序列。『N.D.』指示在該特定實驗中該特定經修飾之寡核苷酸的%UTC未確定。可在不同實驗中確定經修飾之寡核苷酸之活性。表 1 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
895287 1168 1183 12038 12053 TTGAAGTAGTCCATGT 58* 9
910921 7 22 407 422 ATTTTTTTCGATGAGT 49 10
910925 77 92 477 492 TTTTATACCGAGAAGA 45 11
910929 376 391 6914 6929 TGCGATGGTGGCATGG 44 12
910933 564 579 7727 7742 GGCTGATCATGGCTGG 35 13
910937 765 780 8411 8426 CACCATTTGCCAGCAG 50 14
910941 1000 1015 N/A N/A TCGGATGATGCCACAG 42 15
910945 1144 1159 N/A N/A AACTCTGGGAATGTGC 72 16
910949 1416 1431 13826 13841 TGCGGAACTCCAGCTC 127 17
910953 1591 1606 14001 14016 GTGGAAACCTCACTTC 62 18
910957 1802 1817 14212 14227 GAAGTAATCTGTGCGA 37 19
910961 2114 2129 14524 14539 GAATTCTAACAGGCCG 36 20
910965 2216 2231 14626 14641 GGTATTTTTGGCAAGG 23 21
910969 2336 2351 N/A N/A CGGTACTGTGGGTTGG 19 22
910973 1851 1866 14261 14276 AGGGACAGGATTGTGA 54 23
910977 726 741 N/A N/A CCGAAAGGGTGCTGTC 81 24
910981 164 179 N/A N/A GTCCAAGGGCAGGCTT 44 25
910985 618 633 7781 7796 GGCCAGGCCGGGCCTT 88 26
910989 63 78 463 478 GAAAAACCACGCTGTA 65 27
910993 772 787 8418 8433 TTGCAGACACCATTTG 88 28
911000 1267 1282 13497 13512 TGGTAGATCTCATTGA 69* 29
911004 2108 2123 14518 14533 TAACAGGCCGTGTGTG 72 30
911008 1859 1874 14269 14284 GTTGAGTGAGGGACAG 54 31
911012 2272 2287 N/A N/A AGGCATGGATCAGGGC 32 32
911016 57 72 457 472 CCACGCTGTACGGTGT 39 33
911020 1257 1272 13487 13502 CATTGAGTGTCCGCTG 65* 34
911024 382 397 6920 6935 TGCAGCTGCGATGGTG 59 35
911028 1741 1756 14151 14166 GGCTGCAGGGCTCGAC 25 36
911032 55 70 455 470 ACGCTGTACGGTGTGG 17 37
911036 898 913 9488 9503 AGAGACTGTACCATCT 121 38
911040 2112 2127 14522 14537 ATTCTAACAGGCCGTG 55 39
911044 2110 2125 14520 14535 TCTAACAGGCCGTGTG 56 40
911048 770 785 8416 8431 GCAGACACCATTTGCC 95 41
911052 163 178 N/A N/A TCCAAGGGCAGGCTTG 76 42
911056 2282 2297 N/A N/A GTCTAAGCTGAGGCAT 51 43
911060 133 148 533 548 CAGAAAAGGATCAGCC 63 44
911064 900 915 9490 9505 CCAGAGACTGTACCAT 90 45
911068 N/A N/A 8373 8388 GCCGAAAGGGTGCTGG 73 46
911072 N/A N/A 13638 13653 TGCCTATGAGCCCAGA 106 47
911076 N/A N/A 13697 13712 CGTCAACCTCTGAGGC 111 48
911080 N/A N/A 658 673 GTACATCCCACTGTAC 90 49
911084 N/A N/A 1386 1401 GACAATGGTGTGAAGT 36 50
911088 N/A N/A 1569 1584 CTAATTTGGTTACAGA 39 51
911092 N/A N/A 2137 2152 GTTAATAACCATTCCA 50 52
911096 N/A N/A 2390 2405 CTCTATAGTAAATGGA 78 53
911100 N/A N/A 2663 2678 TAAAATGCCCAGATCC 54 54
911104 N/A N/A 3219 3234 TGACAATTGCCCCTCT 115 55
911108 N/A N/A 3358 3373 TGCATTTCGGTGAGGC 44 56
911112 N/A N/A 4082 4097 AGATTTAAAGGATCCT 60 57
911116 N/A N/A 4291 4306 TGACATGGGTGCTGGT 45 58
911120 N/A N/A 5167 5182 GGTATTAAGTTCTTAG 21 59
911124 N/A N/A 5704 5719 GCTCATGCTACACCCC 37 60
911128 N/A N/A 5966 5981 TGGATTGGGTGCAAAA 60 61
911132 N/A N/A 6111 6126 GACTTAATCTGAAGCT 50 62
911136 N/A N/A 6376 6391 CACTTGAGAGCTGTTT 70 63
911140 N/A N/A 6642 6657 TGAGATACTCGACCAC 95 64
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 24 65
911148 N/A N/A 7644 7659 GCACATGTGGGCTGTG 69 66
911152 N/A N/A 7964 7979 ATCTTTAAGGTTCTGC 23 67
911156 N/A N/A 8561 8576 CTACTTATTGGGATGA 50 68
911160 N/A N/A 8686 8701 CTTATTATACATACGA 77 69
911164 N/A N/A 8824 8839 GATTCTAGAGCCTGGC 39 70
911168 N/A N/A 9505 9520 GCATTACCTGCTGCTC 85 71
911172 N/A N/A 9603 9618 CTTTATACCAGCCCTC 68 72
911176 N/A N/A 9878 9893 CCTGAATGTGAGGTTA 51 73
911180 N/A N/A 10317 10332 TGCTTTAACAACTCAG 16 74
911184 N/A N/A 10546 10561 TACATTCGCATCATGA 33 75
911188 N/A N/A 10690 10705 GTATTTATTAGAGCAC 59 76
911192 N/A N/A 11343 11358 AGGATTAGGAGCTTGG 33 77
911196 N/A N/A 11615 11630 GAATTACTTAGCAGGG 47 78
911200 N/A N/A 11825 11840 CCAAAATAGTTCTCCC 49 79
911204 N/A N/A 11885 11900 AGGTACTGTTTGCTGA 65 80
911208 N/A N/A 12242 12257 CACATTTGAGGCACGG 42 81
911212 N/A N/A 12289 12304 AGGTTTGGATTTGCGG 45 82
911216 N/A N/A 12398 12413 GGCTATTTTATGGGTC 64 83
911220 N/A N/A 12706 12721 GGGAATATCTGGTATC 62 84
911224 N/A N/A 12812 12827 GATCAGTTTGGATTCA 63 85
911228 N/A N/A 12898 12913 GGACATGGTTAGGTGG 61 86
表 2 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
910922 11 26 411 426 CCAAATTTTTTTCGAT 61 87
910926 80 95 480 495 TGCTTTTATACCGAGA 11 88
910930 485 500 7550 7565 GTGCATGAAATGTGGC 25 89
910934 694 709 8271 8286 GGATTTGGGAAGGTGC 59 90
910938 873 888 9463 9478 GGAGACATTGTGCCCT 45 91
910942 1022 1037 11178 11193 TACGATGCAGCAGGAG 59 92
910946 1174 1189 12044 12059 TGGAACTTGAAGTAGT 24* 93
910950 1434 1449 13844 13859 GCCTCTGGCTCCGTTT 126 94
910954 1656 1671 14066 14081 CAAAGGATATGATGGG 76 95
910958 1896 1911 14306 14321 GTGTACTGAGGCAGGC 13 96
910962 2116 2131 14526 14541 GTGAATTCTAACAGGC 25 97
910966 2217 2232 14627 14642 GGGTATTTTTGGCAAG 46 98
910970 2360 2375 N/A N/A AGCTCGGCTGCAGTTT 41 99
910974 434 449 7499 7514 GCCCAGCCGTGCCCCG 64 100
910978 69 84 469 484 CGAGAAGAAAAACCAC 30 101
910982 1464 1479 13874 13889 GGCCAGGTGTAGGGTT 75 102
910986 1310 1325 13540 13555 GGCAGGATGGTTTCTG 99 103
910990 500 515 7663 7678 CACCGTTGAGAGCTGG 39 104
910994 768 783 8414 8429 AGACACCATTTGCCAG 62 105
910997 148 163 548 563 GGTGAAGTGGACTGAC 25 106
911001 1400 1415 13810 13825 ATCCACGGTCCACACA 96 107
911005 1219 1234 N/A N/A GCCCAGCGGATGAGCG 33* 108
911009 1657 1672 14067 14082 GCAAAGGATATGATGG 59 109
911013 2277 2292 N/A N/A AGCTGAGGCATGGATC 62 110
911017 1739 1754 14149 14164 CTGCAGGGCTCGACTG 50 111
911021 902 917 9492 9507 CTCCAGAGACTGTACC 82 112
911025 38 53 438 453 AGCCGCAGACCTCTCT 39 113
911029 65 80 465 480 AAGAAAAACCACGCTG 70 114
911033 2111 2126 14521 14536 TTCTAACAGGCCGTGT 57 115
911037 818 833 8464 8479 GAGGAAGTCCTCTGGC 43 116
911041 875 890 9465 9480 GAGGAGACATTGTGCC 43 117
911045 879 894 9469 9484 TCTGGAGGAGACATTG 62 118
911049 327 342 6865 6880 CTCGAAGATCTCGGCC 69 119
911053 64 79 464 479 AGAAAAACCACGCTGT 46 120
911057 2109 2124 14519 14534 CTAACAGGCCGTGTGT 49 121
911061 1850 1865 14260 14275 GGGACAGGATTGTGAC 53 122
911065 1598 1613 14008 14023 CAAGACAGTGGAAACC 45 123
911069 N/A N/A 13585 13600 GGCCATCCCAGTCACC 72 124
911073 N/A N/A 13670 13685 ACCAACAACCCACATC 107 125
911077 N/A N/A 13663 13678 ACCCACATCCCGTTCC 55 126
911081 N/A N/A 745 760 ATTAAGTACTTCACCT 75 127
911085 N/A N/A 1447 1462 ATATGGACTCTGGTCA 34 128
911089 N/A N/A 1828 1843 AAAAATGCACGCCCCC 62 129
911093 N/A N/A 2163 2178 GCTATATATGTAATGG 16 130
911097 N/A N/A 2522 2537 ATAACCATTGCAGTAC 33 131
911101 N/A N/A 2734 2749 GTGAATAGTCAGTCCA 21 132
911105 N/A N/A 3246 3261 TCATTAGGTGTCTGCA 17 133
911109 N/A N/A 3711 3726 CAATCAAGGTTTTCGG 35 134
911113 N/A N/A 4083 4098 TAGATTTAAAGGATCC 45 135
911117 N/A N/A 4442 4457 CCAGATTTTTCCGCCA 48 136
911121 N/A N/A 5275 5290 AGTATAGAAGGGTTCT 38 137
911125 N/A N/A 5819 5834 CAGCATGGCAAGTGAC 66 138
911129 N/A N/A 6042 6057 AGTGACATGGGTTTTA 34 139
911133 N/A N/A 6197 6212 GCTATTGTAACAGTCC 20 140
911137 N/A N/A 6497 6512 GTACATGTACATACCC 59 141
911141 N/A N/A 6992 7007 ACAGTAAAGGTCGGCA 49 142
911145 N/A N/A 7422 7437 GGCCATCCTGATCCTC 59 143
911149 N/A N/A 7866 7881 GCCTACACTGCTCACA 44 144
911153 N/A N/A 8186 8201 CACCTATGGAGGCTGT 86 145
911157 N/A N/A 8565 8580 CTTACTACTTATTGGG 78 146
911161 N/A N/A 8687 8702 TCTTATTATACATACG 61 147
911165 N/A N/A 8859 8874 TGGCATGAGGAGTAGC 57 148
911169 N/A N/A 9506 9521 GGCATTACCTGCTGCT 78 149
911173 N/A N/A 9604 9619 CCTTTATACCAGCCCT 59 150
911177 N/A N/A 9921 9936 GGGCATGTTTGGAGCT 58 151
911181 N/A N/A 10330 10345 GGCTATTTGCATTTGC 28 152
911185 N/A N/A 10551 10566 ATCTGTACATTCGCAT 28 153
911189 N/A N/A 10691 10706 CGTATTTATTAGAGCA 41 154
911193 N/A N/A 11446 11461 GCGGATGCATTTTCCC 32 155
911197 N/A N/A 11617 11632 TGGAATTACTTAGCAG 47 156
911201 N/A N/A 11826 11841 GCCAAAATAGTTCTCC 42 157
911205 N/A N/A 11909 11924 GTCAACACCCGTGTCC 57 158
911209 N/A N/A 12243 12258 TCACATTTGAGGCACG 38 159
911213 N/A N/A 12295 12310 TGGTTTAGGTTTGGAT 68 160
911217 N/A N/A 12406 12421 TAGCTTTAGGCTATTT 72 161
911221 N/A N/A 12771 12786 GATGATTGCAGTGAGG 40 162
911225 N/A N/A 12820 12835 GGGAATTTGATCAGTT 79 163
911229 N/A N/A 12928 12943 GTTTGAATTATCGAGT 59 164
表 3 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
910923 12 27 412 427 TCCAAATTTTTTTCGA 52 165
910927 178 193 6716 6731 GGCATCGGGTCCTTGT 51 166
910931 507 522 7670 7685 GGGCATCCACCGTTGA 57 167
910935 709 724 8286 8301 TTCCTGGGTGCACTGG 56 168
910939 944 959 9739 9754 CTGCATGGCACTCAGC 33 169
910943 1024 1039 11180 11195 GCTACGATGCAGCAGG 29 170
910947 1260 1275 13490 13505 TCTCATTGAGTGTCCG 27* 171
910951 1552 1567 13962 13977 GGCCTATCATCCCTGC 96 172
910955 1799 1814 14209 14224 GTAATCTGTGCGAGCA 19 173
910959 1922 1937 14332 14347 GATGATGCAGCTTTGA 19 174
910963 2117 2132 14527 14542 GGTGAATTCTAACAGG 26 175
910967 2303 2318 N/A N/A TAAATGAGTAGTTCCT 37 176
910971 992 1007 N/A N/A TGCCACAGATGAAGCC 63 177
910975 72 87 472 487 TACCGAGAAGAAAAAC 56 178
910979 1855 1870 14265 14280 AGTGAGGGACAGGATT 36 179
910983 2072 2087 14482 14497 CCTCAGATCCTGAGGG 81 180
910987 421 436 7486 7501 CCGGAGGGTGCCACCA 52 181
910991 1092 1107 11248 11263 CAAACAGGCTGTCAGG 65 182
910995 78 93 478 493 CTTTTATACCGAGAAG 38 183
910998 1374 1389 13784 13799 CGCTCTCCACCCGCAC 41 184
911002 42 57 442 457 TGGAAGCCGCAGACCT 28 185
911006 2287 2302 N/A N/A CTGCAGTCTAAGCTGA 63 186
911010 423 438 7488 7503 CCCCGGAGGGTGCCAC 62 187
911014 1892 1907 14302 14317 ACTGAGGCAGGCTCTC 16 188
911018 1458 1473 13868 13883 GTGTAGGGTTGGAACA 84 189
911022 599 614 7762 7777 GGAGAAGACCCCAGTG 55 190
911026 66 81 466 481 GAAGAAAAACCACGCT 56 191
911030 2355 2370 N/A N/A GGCTGCAGTTTATTGG 36 192
911034 132 147 532 547 AGAAAAGGATCAGCCT 65 193
911038 1459 1474 13869 13884 GGTGTAGGGTTGGAAC 70 194
911042 59 74 459 474 AACCACGCTGTACGGT 44 195
911046 131 146 531 546 GAAAAGGATCAGCCTG 52 196
911050 326 341 6864 6879 TCGAAGATCTCGGCCC 94 197
911054 1517 1532 13927 13942 CACCAGTTTGGCCCCT 39 198
911058 52 67 452 467 CTGTACGGTGTGGAAG 51 199
911062 76 91 476 491 TTTATACCGAGAAGAA 38 200
911070 N/A N/A 13594 13609 GGCACTTGAGGCCATC 74 201
911074 N/A N/A 13661 13676 CCACATCCCGTTCCTC 62 202
911078 N/A N/A 13570 13585 CGCCACCTCAGAGGAG 104 203
911082 N/A N/A 1258 1273 AACTGATGCTCACTCT 66 204
911086 N/A N/A 1495 1510 TGCAGAATCGAGCTCA 27 205
911090 N/A N/A 1923 1938 CATAATAATACTCACC 63 206
911094 N/A N/A 2189 2204 CAAATGATGAATTGGG 23 207
911098 N/A N/A 2610 2625 GGGTTTATTGTGTGTC 13 208
911102 N/A N/A 2766 2781 TGAGATAATTAGGGAG 25 209
911106 N/A N/A 3269 3284 CCCTTCTACGCTGTCT 39 210
911110 N/A N/A 3753 3768 GCCAATACAGAGCCCA 9 211
911114 N/A N/A 4155 4170 ACAGATACTGGGACCC 34 212
911118 N/A N/A 4660 4675 GCATAGATACATTCTC 15 213
911122 N/A N/A 5541 5556 GGCTTTTCAGGATCCT 57 214
911126 N/A N/A 5937 5952 TAGACATGAAGAGTCT 69 215
911130 N/A N/A 6108 6123 TTAATCTGAAGCTGGA 64 216
911134 N/A N/A 6271 6286 TCCTATTTTGCCCCAG 48 217
911138 N/A N/A 6498 6513 GGTACATGTACATACC 59 218
911142 N/A N/A 7068 7083 TGCATAAGTCACAGAC 45 219
911146 N/A N/A 7561 7576 GTCCATACCTGGTGCA 51 220
911150 N/A N/A 7886 7901 GAGTACTGCAATTCAG 45 221
911154 N/A N/A 8495 8510 GTAGACTGGCACAGGC 72 222
911158 N/A N/A 8581 8596 AGTTTAGCTCTTGCAT 36 223
911162 N/A N/A 8710 8725 GGGTAAATAACAGCAC 17 224
911166 N/A N/A 9385 9400 GGTGACCACGACAGGC 62 225
911170 N/A N/A 9538 9553 CACTATCCCTATCCCT 50 226
911174 N/A N/A 9646 9661 CCAGGCTACGGTCTTC 64 227
911178 N/A N/A 10311 10326 AACAACTCAGGATCAC 28 228
911182 N/A N/A 10378 10393 GGTTACATAGCTGGTC 19 229
911186 N/A N/A 10625 10640 TTGAATAGGGCTCTTT 51 230
911190 N/A N/A 10692 10707 CCGTATTTATTAGAGC 49 231
911194 N/A N/A 11447 11462 AGCGGATGCATTTTCC 21 232
911198 N/A N/A 11683 11698 TGGATAGGTGAGCTCG 34 233
911202 N/A N/A 11846 11861 TTATTCTTTGCACCAC 33 234
911206 N/A N/A 11921 11936 TGAGATCTCACCGTCA 83 235
911210 N/A N/A 12245 12260 GGTCACATTTGAGGCA 49 236
911214 N/A N/A 12303 12318 CTGGATGGTGGTTTAG 82 237
911218 N/A N/A 12528 12543 GTATTGACATACTGGG 35 238
911222 N/A N/A 12777 12792 AGCGATGATGATTGCA 64 239
911226 N/A N/A 12821 12836 AGGGAATTTGATCAGT 43 240
911230 N/A N/A 13042 13057 CCAACTTAAGGGTCAG 42 241
表 4 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
910924 54 69 454 469 CGCTGTACGGTGTGGA 13 242
910928 269 284 6807 6822 GGCTTTGGGTGCAGCC 96 243
910932 560 575 7723 7738 GATCATGGCTGGGCTC 28 244
910936 749 764 8395 8410 TGGGTAGGAGCTCTGG 27 245
910940 946 961 9741 9756 GCCTGCATGGCACTCA 43 246
910944 1028 1043 11184 11199 AGCAGCTACGATGCAG 53 247
910948 1309 1324 13539 13554 GCAGGATGGTTTCTGA 99 248
910952 1562 1577 13972 13987 GCACATCCAGGGCCTA 25 249
910956 1800 1815 14210 14225 AGTAATCTGTGCGAGC 10 250
910960 2113 2128 14523 14538 AATTCTAACAGGCCGT 25 251
910964 2180 2195 14590 14605 GTCTGCACGGGACTCA 33 252
910968 2304 2319 N/A N/A ATAAATGAGTAGTTCC 28 253
910972 324 339 6862 6877 GAAGATCTCGGCCCTG 47 254
910976 2301 2316 N/A N/A AATGAGTAGTTCCTCT 35 255
910980 71 86 471 486 ACCGAGAAGAAAAACC 18 256
910984 385 400 N/A N/A AGCTGCAGCTGCGATG 44 257
910988 75 90 475 490 TTATACCGAGAAGAAA 68 258
910992 1893 1908 14303 14318 TACTGAGGCAGGCTCT 27 259
910996 36 51 436 451 CCGCAGACCTCTCTCT 36 260
910999 2302 2317 N/A N/A AAATGAGTAGTTCCTC 50 261
911003 413 428 7478 7493 TGCCACCATGACTAGG 62 262
911007 985 1000 9780 9795 GATGAAGCCTTGGTCA 50 263
911011 1901 1916 14311 14326 TTTGAGTGTACTGAGG 12 264
911015 1849 1864 14259 14274 GGACAGGATTGTGACA 56 265
911019 1792 1807 14202 14217 GTGCGAGCAGCTGAGG 13 266
911023 79 94 479 494 GCTTTTATACCGAGAA 5 267
911027 725 740 N/A N/A CGAAAGGGTGCTGTCC 78 268
911031 727 742 N/A N/A GCCGAAAGGGTGCTGT 48 269
911035 147 162 547 562 GTGAAGTGGACTGACA 43 270
911039 62 77 462 477 AAAAACCACGCTGTAC 61 271
911043 2280 2295 N/A N/A CTAAGCTGAGGCATGG 35 272
911047 659 674 8236 8251 GGACACCCATTCCAGG 59 273
911051 116 131 516 531 GGCTTGTGGGAAACTG 17 274
911055 158 173 N/A N/A GGGCAGGCTTGGTGAA 82 275
911059 43 58 443 458 GTGGAAGCCGCAGACC 23 276
911063 1169 1184 12039 12054 CTTGAAGTAGTCCATG 49* 277
911067 N/A N/A 8302 8317 GTCCACTGACCTGTCC 111 278
911071 N/A N/A 13600 13615 TGCGATGGCACTTGAG 51 279
911075 N/A N/A 13564 13579 CTCAGAGGAGCTCACC 87 280
911079 N/A N/A 13595 13610 TGGCACTTGAGGCCAT 119 281
911083 N/A N/A 1275 1290 GCTACTAGGGTGAACA 22 282
911087 N/A N/A 1547 1562 AATAGCTAACACTTCG 32 283
911091 N/A N/A 2068 2083 GGAGTAAGGACATGAC 27 284
911095 N/A N/A 2233 2248 ATCATAAGCATCACAA 49 285
911099 N/A N/A 2639 2654 TATAAGTTTTAACACC 62 286
911103 N/A N/A 2941 2956 TGTATTGCAAAGCAAC 38 287
911107 N/A N/A 3357 3372 GCATTTCGGTGAGGCC 39 288
911111 N/A N/A 3802 3817 TGCCTTTGGTCTGGGC 56 289
911115 N/A N/A 4248 4263 CACTATGACAAGCCCC 29 290
911119 N/A N/A 4945 4960 TCCCTTATGGCCCCCA 25 291
911123 N/A N/A 5629 5644 TTCTATTGTCCTCACC 68 292
911127 N/A N/A 5938 5953 ATAGACATGAAGAGTC 50 293
911131 N/A N/A 6109 6124 CTTAATCTGAAGCTGG 22 294
911135 N/A N/A 6309 6324 CATCTTGCCGGAGCTG 26 295
911139 N/A N/A 6564 6579 CCCATAGTTGCACCCC 44 296
911143 N/A N/A 7174 7189 ACTACAATACGGCCTC 44 297
911147 N/A N/A 7572 7587 GCCCATTCACCGTCCA 48 298
911151 N/A N/A 7963 7978 TCTTTAAGGTTCTGCA 40 299
911155 N/A N/A 8496 8511 GGTAGACTGGCACAGG 33 300
911159 N/A N/A 8684 8699 TATTATACATACGAGA 81 301
911163 N/A N/A 8767 8782 AGATTTTGATCAAGAC 25 302
911167 N/A N/A 9399 9414 GAAGATTCCATGCAGG 75 303
911171 N/A N/A 9540 9555 CGCACTATCCCTATCC 12 304
911175 N/A N/A 9868 9883 AGGTTAGGTTCCCTGC 34 305
911179 N/A N/A 10316 10331 GCTTTAACAACTCAGG 10 306
911183 N/A N/A 10451 10466 GGTTATGTGGCACCCT 21 307
911187 N/A N/A 10686 10701 TTATTAGAGCACAGGT 72 308
911191 N/A N/A 10716 10731 TGGAATCCCACAAAAC 61 309
911195 N/A N/A 11611 11626 TACTTAGCAGGGTCCC 37 310
911199 N/A N/A 11684 11699 GTGGATAGGTGAGCTC 29 311
911203 N/A N/A 11864 11879 TGACATAAGTTGTATC 46 312
911207 N/A N/A 11994 12009 ATGAATCAAGCCCCAT 95 313
911211 N/A N/A 12284 12299 TGGATTTGCGGACAGG 33 314
911215 N/A N/A 12324 12339 CAGAATTTGGCATGCT 51 315
911219 N/A N/A 12530 12545 GTGTATTGACATACTG 67 316
911223 N/A N/A 12790 12805 GGATTACAGAGTCAGC 36 317
911227 N/A N/A 12893 12908 TGGTTAGGTGGTTAGG 59 318
911231 N/A N/A 13242 13257 GGGTATGGTTGTTCTG 38 319
表 5 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 32 65
1062005 1 16 401 416 TTCGATGAGTGTGTGC 43 320
1062037 118 133 518 533 CTGGCTTGTGGGAAAC 30 321
1062069 310 325 6848 6863 TGGAAGGTTCCCCCTG 110 322
1062101 422 437 7487 7502 CCCGGAGGGTGCCACC 212 323
1062133 594 609 7757 7772 AGACCCCAGTGGCGGT 69 324
1062165 752 767 8398 8413 CAGTGGGTAGGAGCTC 150 325
1062197 869 884 9459 9474 ACATTGTGCCCTGCCC 24 326
1062229 1049 1064 11205 11220 GACGACAGGGCCTTGG 53 327
1062261 1181 1196 12051 12066 CATGTTGTGGAACTTG 65* 328
1062293 1423 1438 13833 13848 CGTTTCTTGCGGAACT 105 329
1062325 1592 1607 14002 14017 AGTGGAAACCTCACTT 86 330
1062357 1848 1863 14258 14273 GACAGGATTGTGACAT 43 331
1062389 2026 2041 14436 14451 GCACACCCCTGTGTTG 61 332
1062421 2208 2223 14618 14633 TGGCAAGGCAGTGTGT 68 333
1062453 N/A N/A 8298 8313 ACTGACCTGTCCTTCC 318 334
1062485 N/A N/A 13599 13614 GCGATGGCACTTGAGG 143 335
1062549 N/A N/A 684 699 TACCTGGCTGGAATCA 64 336
1062581 N/A N/A 866 881 ACAGCATTTCAAGTTG 113 337
1062613 N/A N/A 1108 1123 GATCGATGGAGTGTGG 104 338
1062645 N/A N/A 1237 1252 AATGTAAAGGTCCTCG 23 339
1062678 N/A N/A 1337 1352 AAAGCGATACAAGCAA 30 340
1062710 N/A N/A 1475 1490 AGCCCTGAACAACCTG 67 341
1062742 N/A N/A 1721 1736 CGGCACTTGGTCAAAT 102 342
1062774 N/A N/A 1877 1892 ATAGGACAACCTTTTG 40 343
1062806 N/A N/A 2074 2089 CTATTAGGAGTAAGGA 172 344
1062838 N/A N/A 2159 2174 TATATGTAATGGCTGA 11 345
1062870 N/A N/A 2391 2406 CCTCTATAGTAAATGG 62 346
1062902 N/A N/A 2585 2600 GCTAAGTATTTACTGT 68 347
1062934 N/A N/A 2731 2746 AATAGTCAGTCCATTA 46 348
1062966 N/A N/A 2866 2881 GAAAGCTTGGACATGG 34 349
1062998 N/A N/A 3067 3082 GCGAGAGGAGGATTGC 65 350
1063030 N/A N/A 3244 3259 ATTAGGTGTCTGCAGG 74 351
1063062 N/A N/A 3389 3404 GAGATCTAGGCTTGGA 21 352
1063094 N/A N/A 3641 3656 ATCACCACGCTCTGGC 31 353
1063126 N/A N/A 3863 3878 CCAAATACATGGCCAC 133 354
1063158 N/A N/A 4102 4117 ATCATAGAACAGCATT 19 355
1063190 N/A N/A 4223 4238 AGACCTGGCCCTTCTT 122 356
1063222 N/A N/A 4402 4417 CCGGGCTTCATCGACA 99 357
1063253 N/A N/A 4555 4570 TCCCTTTCTGACTGGG 198 358
1063285 N/A N/A 4710 4725 AGAGCTAAGAATTCTC 65 359
1063317 N/A N/A 5080 5095 CTGGGAGAGCACTGGT 62 360
1063349 N/A N/A 5274 5289 GTATAGAAGGGTTCTG 43 361
1063381 N/A N/A 5482 5497 CAGCCAACCCCATTAT 134 362
1063413 N/A N/A 5655 5670 CTGTCCAAGCCACGCA 96 363
1063445 N/A N/A 5855 5870 AGGAGGCGAGTCCAGG 65 364
1063477 N/A N/A 6012 6027 AAGGACCGAGCTGACA 39 365
1063509 N/A N/A 6133 6148 GCGAGAAGTGGGTAGA 47 366
1063541 N/A N/A 6280 6295 TCCTCGGAGTCCTATT 163 367
1063573 N/A N/A 6449 6464 GGCTTGCCTGCCCACG 65 368
1063605 N/A N/A 6969 6984 GTCCAGGTACCCCACC 100 369
1063637 N/A N/A 7171 7186 ACAATACGGCCTCCTC 127 370
1063669 N/A N/A 7376 7391 ACTGCAAGCCCACATG 84 371
1063701 N/A N/A 7802 7817 CTGAGGTGTTACCAGG 35 372
1063733 N/A N/A 7968 7983 CTGCATCTTTAAGGTT 60 373
1063765 N/A N/A 8045 8060 GCTTAAAGACGGCCAT 88 374
1063796 N/A N/A 8559 8574 ACTTATTGGGATGAAG 92 375
1063828 N/A N/A 8848 8863 GTAGCAGGGCAAAGCA 69 376
1063860 N/A N/A 9051 9066 TAAGGGTTGTGTGTAG 318 377
1063892 N/A N/A 9413 9428 TGCCTAAGTAGGGAGA 78 378
1063924 N/A N/A 9644 9659 AGGCTACGGTCTTCCC 68 379
1063956 N/A N/A 9960 9975 AGAGGGTTTGTAAGTA 155 380
1063988 N/A N/A 10527 10542 ATAAATTACCACCAGC 55 381
1064020 N/A N/A 10757 10772 TTTCAAAGCAAGGACG 113 382
1064052 N/A N/A 11379 11394 ATGGAGCTCCTTTGCA 219 383
1064084 N/A N/A 11550 11565 AGGCATGGCCCCAATC 109 384
1064118 N/A N/A 11622 11637 GCTCCTGGAATTACTT 38 385
1064150 N/A N/A 11717 11732 GCTAAGCCCACAGGCC 215 386
1064182 N/A N/A 11803 11818 TGAAAAGAAGCGGAGT 98 387
1064214 N/A N/A 11910 11925 CGTCAACACCCGTGTC 93 388
1064246 N/A N/A 11978 11993 GCAGGACCTCCTAGCT 203 389
1064278 N/A N/A 12199 12214 GGAATGGAGGAACCCA 256 390
1064310 N/A N/A 12384 12399 TCCAGGAGAGGGTTAG 123 391
1064342 N/A N/A 12578 12593 ATCAAATGGGTGTTAC 102 392
1064374 N/A N/A 12781 12796 AGTCAGCGATGATGAT 64 393
1064406 N/A N/A 12924 12939 GAATTATCGAGTATCT 57 394
1064438 N/A N/A 13217 13232 AAGGGATCAGGACTGA 188 395
表 6 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 60 65
1062006 2 17 402 417 TTTCGATGAGTGTGTG 38 396
1062038 119 134 519 534 CCTGGCTTGTGGGAAA 67 397
1062070 311 326 6849 6864 CTGGAAGGTTCCCCCT 109 398
1062102 424 439 7489 7504 GCCCCGGAGGGTGCCA 202 399
1062134 595 610 7758 7773 AAGACCCCAGTGGCGG 47 400
1062166 754 769 8400 8415 AGCAGTGGGTAGGAGC 77 401
1062198 876 891 9466 9481 GGAGGAGACATTGTGC 119 402
1062230 1050 1065 11206 11221 GGACGACAGGGCCTTG 164 403
1062262 1183 1198 12053 12068 CGCATGTTGTGGAACT 27* 404
1062294 1426 1441 13836 13851 CTCCGTTTCTTGCGGA 136 405
1062326 1593 1608 14003 14018 CAGTGGAAACCTCACT 117 406
1062358 1852 1867 14262 14277 GAGGGACAGGATTGTG 134 407
1062390 2028 2043 14438 14453 GGGCACACCCCTGTGT 194 408
1062422 2209 2224 14619 14634 TTGGCAAGGCAGTGTG 20 409
1062454 N/A N/A 8299 8314 CACTGACCTGTCCTTC 117 410
1062486 N/A N/A 13601 13616 CTGCGATGGCACTTGA 115 411
1062550 N/A N/A 685 700 TTACCTGGCTGGAATC 91 412
1062582 N/A N/A 867 882 GACAGCATTTCAAGTT 139 413
1062614 N/A N/A 1109 1124 AGATCGATGGAGTGTG 107 414
1062646 N/A N/A 1238 1253 AAATGTAAAGGTCCTC 28 415
1062679 N/A N/A 1338 1353 TAAAGCGATACAAGCA 100 416
1062711 N/A N/A 1476 1491 CAGCCCTGAACAACCT 83 417
1062743 N/A N/A 1723 1738 ATCGGCACTTGGTCAA 63 418
1062775 N/A N/A 1878 1893 AATAGGACAACCTTTT 143 419
1062807 N/A N/A 2075 2090 CCTATTAGGAGTAAGG 140 420
1062839 N/A N/A 2160 2175 ATATATGTAATGGCTG 31 421
1062871 N/A N/A 2392 2407 ACCTCTATAGTAAATG 67 422
1062903 N/A N/A 2609 2624 GGTTTATTGTGTGTCA 14 423
1062935 N/A N/A 2732 2747 GAATAGTCAGTCCATT 54 424
1062967 N/A N/A 2868 2883 TAGAAAGCTTGGACAT 156 425
1062999 N/A N/A 3069 3084 GTGCGAGAGGAGGATT 111 426
1063031 N/A N/A 3245 3260 CATTAGGTGTCTGCAG 37 427
1063063 N/A N/A 3390 3405 TGAGATCTAGGCTTGG 41 428
1063095 N/A N/A 3642 3657 CATCACCACGCTCTGG 110 429
1063127 N/A N/A 3864 3879 CCCAAATACATGGCCA 77 430
1063159 N/A N/A 4104 4119 GAATCATAGAACAGCA 20 431
1063191 N/A N/A 4228 4243 TCTGAAGACCTGGCCC 90 432
1063223 N/A N/A 4406 4421 TGCGCCGGGCTTCATC 87 433
1063254 N/A N/A 4575 4590 CTGCACTGTCTGTTGG 176 434
1063286 N/A N/A 4712 4727 CCAGAGCTAAGAATTC 81 435
1063318 N/A N/A 5083 5098 GGCCTGGGAGAGCACT 153 436
1063350 N/A N/A 5276 5291 GAGTATAGAAGGGTTC 68 437
1063382 N/A N/A 5496 5511 TGGAAGGGACTGCCCA 145 438
1063414 N/A N/A 5656 5671 CCTGTCCAAGCCACGC 19 439
1063446 N/A N/A 5856 5871 AAGGAGGCGAGTCCAG 103 440
1063478 N/A N/A 6013 6028 GAAGGACCGAGCTGAC 163 441
1063510 N/A N/A 6135 6150 AGGCGAGAAGTGGGTA 53 442
1063542 N/A N/A 6281 6296 CTCCTCGGAGTCCTAT 95 443
1063574 N/A N/A 6455 6470 GCACCTGGCTTGCCTG 67 444
1063606 N/A N/A 6981 6996 CGGCACCTGTAGGTCC 141 445
1063638 N/A N/A 7172 7187 TACAATACGGCCTCCT 86 446
1063670 N/A N/A 7377 7392 CACTGCAAGCCCACAT 66 447
1063702 N/A N/A 7803 7818 GCTGAGGTGTTACCAG 109 448
1063734 N/A N/A 7980 7995 GATTTTGACATTCTGC 11 449
1063766 N/A N/A 8046 8061 AGCTTAAAGACGGCCA 147 450
1063797 N/A N/A 8560 8575 TACTTATTGGGATGAA 75 451
1063829 N/A N/A 8850 8865 GAGTAGCAGGGCAAAG 183 452
1063861 N/A N/A 9052 9067 CTAAGGGTTGTGTGTA 235 453
1063893 N/A N/A 9414 9429 GTGCCTAAGTAGGGAG 105 454
1063925 N/A N/A 9645 9660 CAGGCTACGGTCTTCC 62 455
1063957 N/A N/A 9961 9976 CAGAGGGTTTGTAAGT 102 456
1063989 N/A N/A 10541 10556 TCGCATCATGAGAAAT 82 457
1064021 N/A N/A 11113 11128 GCTTAAACTTCCCACT 106 458
1064053 N/A N/A 11380 11395 CATGGAGCTCCTTTGC 182 459
1064085 N/A N/A 11551 11566 GAGGCATGGCCCCAAT 211 460
1064119 N/A N/A 11633 11648 GGAAAGGAGGTGCTCC 92 461
1064151 N/A N/A 11719 11734 CTGCTAAGCCCACAGG 140 462
1064183 N/A N/A 11804 11819 TTGAAAAGAAGCGGAG 141 463
1064215 N/A N/A 11913 11928 CACCGTCAACACCCGT 63 464
1064247 N/A N/A 11980 11995 ATGCAGGACCTCCTAG 244 465
1064279 N/A N/A 12200 12215 GGGAATGGAGGAACCC 112 466
1064311 N/A N/A 12385 12400 GTCCAGGAGAGGGTTA 241 467
1064343 N/A N/A 12579 12594 GATCAAATGGGTGTTA 84 468
1064375 N/A N/A 12784 12799 CAGAGTCAGCGATGAT 77 469
1064407 N/A N/A 12925 12940 TGAATTATCGAGTATC 53 470
1064439 N/A N/A 13219 13234 GTAAGGGATCAGGACT 136 471
表 7 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 20 65
1062008 4 19 404 419 TTTTTCGATGAGTGTG 9 472
1062040 128 143 528 543 AAGGATCAGCCTGGCT 67 473
1062072 313 328 6851 6866 CCCTGGAAGGTTCCCC 49 474
1062104 459 474 7524 7539 GGAGTGCCTGTAAGTG 13 475
1062136 597 612 7760 7775 AGAAGACCCCAGTGGC 47 476
1062168 766 781 8412 8427 ACACCATTTGCCAGCA 59 477
1062200 878 893 9468 9483 CTGGAGGAGACATTGT 62 478
1062232 1091 1106 11247 11262 AAACAGGCTGTCAGGG 101 479
1062264 1185 1200 12055 12070 GTCGCATGTTGTGGAA 10* 480
1062296 1430 1445 13840 13855 CTGGCTCCGTTTCTTG 130 481
1062328 1595 1610 14005 14020 GACAGTGGAAACCTCA 15 482
1062360 1854 1869 14264 14279 GTGAGGGACAGGATTG 58 483
1062392 2040 2055 14450 14465 GTGTAGGCCTCTGGGC 45 484
1062424 2212 2227 14622 14637 TTTTTGGCAAGGCAGT 61 485
1062456 N/A N/A 8301 8316 TCCACTGACCTGTCCT 73 486
1062488 N/A N/A 13603 13618 AGCTGCGATGGCACTT 116 487
1062520 N/A N/A 553 568 ACCTTGGTGAAGTGGA 63 488
1062552 N/A N/A 687 702 CCTTACCTGGCTGGAA 187 489
1062584 N/A N/A 879 894 CAGTTGCACCTGGACA 111 490
1062616 N/A N/A 1111 1126 GGAGATCGATGGAGTG 37 491
1062648 N/A N/A 1259 1274 GAACTGATGCTCACTC 26 492
1062681 N/A N/A 1340 1355 TCTAAAGCGATACAAG 97 493
1062713 N/A N/A 1490 1505 AATCGAGCTCACCCCA 76 494
1062745 N/A N/A 1726 1741 ACAATCGGCACTTGGT 34 495
1062777 N/A N/A 1886 1901 GAGCATAAAATAGGAC 57 496
1062809 N/A N/A 2077 2092 ACCCTATTAGGAGTAA 144 497
1062841 N/A N/A 2234 2249 CATCATAAGCATCACA 19 498
1062873 N/A N/A 2396 2411 CTTAACCTCTATAGTA 51 499
1062905 N/A N/A 2616 2631 GATCTTGGGTTTATTG 81 500
1062937 N/A N/A 2735 2750 AGTGAATAGTCAGTCC 17 501
1062969 N/A N/A 2905 2920 CCTGGTATAAGAACAG 23 502
1063001 N/A N/A 3100 3115 GGACACATGCATGGAG 73 503
1063033 N/A N/A 3248 3263 AGTCATTAGGTGTCTG 23 504
1063065 N/A N/A 3392 3407 CCTGAGATCTAGGCTT 48 505
1063097 N/A N/A 3658 3673 ACTGACATGCCTCCAT 54 506
1063129 N/A N/A 3884 3899 GTCCACTCTGGAACAA 91 507
1063161 N/A N/A 4123 4138 GTATAACACCAGGACC 63 508
1063193 N/A N/A 4236 4251 CCCCTAGCTCTGAAGA 69 509
1063225 N/A N/A 4414 4429 CGGCCGGATGCGCCGG 120 510
1063256 N/A N/A 4584 4599 GCCGGCTTCCTGCACT 100 511
1063288 N/A N/A 4714 4729 GGCCAGAGCTAAGAAT 71 512
1063320 N/A N/A 5094 5109 CTCCGAACAAGGGCCT 30 513
1063352 N/A N/A 5313 5328 CTGAGTTGGGCACACA 58 514
1063384 N/A N/A 5521 5536 TCCTGGTCTGAGAGGA 76 515
1063416 N/A N/A 5686 5701 GCCTCAAATGCCCACT 61 516
1063448 N/A N/A 5858 5873 GCAAGGAGGCGAGTCC 55 517
1063480 N/A N/A 6015 6030 TGGAAGGACCGAGCTG 101 518
1063512 N/A N/A 6139 6154 GAGAAGGCGAGAAGTG 150 519
1063544 N/A N/A 6293 6308 GTCTCGGACTTTCTCC 57 520
1063576 N/A N/A 6483 6498 CCACACATGCCCCACG 102 521
1063608 N/A N/A 6983 6998 GTCGGCACCTGTAGGT 50 522
1063640 N/A N/A 7175 7190 GACTACAATACGGCCT 52 523
1063672 N/A N/A 7382 7397 CTCTGCACTGCAAGCC 30 524
1063704 N/A N/A 7867 7882 AGCCTACACTGCTCAC 60 525
1063736 N/A N/A 8001 8016 TGTAAAGCTCTGTGGT 43 526
1063768 N/A N/A 8048 8063 GAAGCTTAAAGACGGC 42 527
1063799 N/A N/A 8563 8578 TACTACTTATTGGGAT 52 528
1063831 N/A N/A 8852 8867 AGGAGTAGCAGGGCAA 60 529
1063863 N/A N/A 9054 9069 TGCTAAGGGTTGTGTG 37 530
1063895 N/A N/A 9425 9440 TCCGCCTGGCAGTGCC 40 531
1063927 N/A N/A 9687 9702 ACATGAGGCCTCAGCC 91 532
1063959 N/A N/A 9963 9978 GTCAGAGGGTTTGTAA 64 533
1063991 N/A N/A 10543 10558 ATTCGCATCATGAGAA 33 534
1064023 N/A N/A 11115 11130 AGGCTTAAACTTCCCA 60 535
1064055 N/A N/A 11383 11398 CAGCATGGAGCTCCTT 27 536
1064087 N/A N/A 11554 11569 GGTGAGGCATGGCCCC 57 537
1064121 N/A N/A 11653 11668 GATTTTCCTTGGTCAG 119 538
1064153 N/A N/A 11728 11743 CTCTGATCCCTGCTAA 84 539
1064185 N/A N/A 11810 11825 CCGAGGTTGAAAAGAA 87 540
1064217 N/A N/A 11919 11934 AGATCTCACCGTCAAC 107 541
1064249 N/A N/A 11984 11999 CCCCATGCAGGACCTC 129 542
1064281 N/A N/A 12202 12217 TTGGGAATGGAGGAAC 106 543
1064313 N/A N/A 12396 12411 CTATTTTATGGGTCCA 14 544
1064345 N/A N/A 12584 12599 TTAAGGATCAAATGGG 74 545
1064377 N/A N/A 12786 12801 TACAGAGTCAGCGATG 60 546
1064409 N/A N/A 12927 12942 TTTGAATTATCGAGTA 66 547
1064441 N/A N/A 13221 13236 AGGTAAGGGATCAGGA 83 548
表 8 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 24 65
1062009 5 20 405 420 TTTTTTCGATGAGTGT 29 549
1062041 143 158 543 558 AGTGGACTGACAGAAA 39 550
1062073 314 329 6852 6867 GCCCTGGAAGGTTCCC 114 551
1062105 461 476 7526 7541 GAGGAGTGCCTGTAAG 61 552
1062137 600 615 7763 7778 GGGAGAAGACCCCAGT 86 553
1062169 771 786 8417 8432 TGCAGACACCATTTGC 75 554
1062201 895 910 9485 9500 GACTGTACCATCTCTC 87 555
1062233 1098 1113 11254 11269 GGACAGCAAACAGGCT 87 556
1062265 1186 1201 12056 12071 GGTCGCATGTTGTGGA 10* 557
1062297 1433 1448 13843 13858 CCTCTGGCTCCGTTTC 95 558
1062329 1596 1611 14006 14021 AGACAGTGGAAACCTC 85 559
1062361 1856 1871 14266 14281 GAGTGAGGGACAGGAT 16 560
1062393 2041 2056 14451 14466 TGTGTAGGCCTCTGGG 23 561
1062425 2215 2230 14625 14640 GTATTTTTGGCAAGGC 19 562
1062457 N/A N/A 8304 8319 CTGTCCACTGACCTGT 39 563
1062489 N/A N/A 13609 13624 ACTTTGAGCTGCGATG 64 564
1062521 N/A N/A 554 569 CACCTTGGTGAAGTGG 70 565
1062553 N/A N/A 688 703 ACCTTACCTGGCTGGA 58 566
1062585 N/A N/A 880 895 TCAGTTGCACCTGGAC 48 567
1062617 N/A N/A 1112 1127 AGGAGATCGATGGAGT 67 568
1062649 N/A N/A 1260 1275 AGAACTGATGCTCACT 41 569
1062682 N/A N/A 1341 1356 CTCTAAAGCGATACAA 94 570
1062714 N/A N/A 1491 1506 GAATCGAGCTCACCCC 56 571
1062746 N/A N/A 1727 1742 AACAATCGGCACTTGG 31 572
1062778 N/A N/A 1887 1902 GGAGCATAAAATAGGA 116 573
1062810 N/A N/A 2078 2093 CACCCTATTAGGAGTA 94 574
1062842 N/A N/A 2235 2250 CCATCATAAGCATCAC 24 575
1062874 N/A N/A 2397 2412 TCTTAACCTCTATAGT 46 576
1062906 N/A N/A 2618 2633 CTGATCTTGGGTTTAT 63 577
1062938 N/A N/A 2736 2751 GAGTGAATAGTCAGTC 10 578
1062970 N/A N/A 2920 2935 GCAAAACAGTGTGGCC 65 579
1063002 N/A N/A 3125 3140 GATAGTGAGAGACATT 98 580
1063034 N/A N/A 3249 3264 AAGTCATTAGGTGTCT 28 581
1063066 N/A N/A 3393 3408 TCCTGAGATCTAGGCT 83 582
1063098 N/A N/A 3666 3681 CCTGACTGACTGACAT 113 583
1063130 N/A N/A 3886 3901 CTGTCCACTCTGGAAC 69 584
1063162 N/A N/A 4124 4139 AGTATAACACCAGGAC 36 585
1063194 N/A N/A 4243 4258 TGACAAGCCCCTAGCT 112 586
1063226 N/A N/A 4418 4433 ATGGCGGCCGGATGCG 147 587
1063257 N/A N/A 4586 4601 CAGCCGGCTTCCTGCA 122 588
1063289 N/A N/A 4719 4734 CACTTGGCCAGAGCTA 29 589
1063321 N/A N/A 5095 5110 GCTCCGAACAAGGGCC 59 590
1063353 N/A N/A 5314 5329 ACTGAGTTGGGCACAC 63 591
1063385 N/A N/A 5522 5537 ATCCTGGTCTGAGAGG 52 592
1063417 N/A N/A 5727 5742 CCAATTTCTGGCCCTC 51 593
1063449 N/A N/A 5859 5874 GGCAAGGAGGCGAGTC 29 594
1063481 N/A N/A 6016 6031 CTGGAAGGACCGAGCT 80 595
1063513 N/A N/A 6140 6155 GGAGAAGGCGAGAAGT 46 596
1063545 N/A N/A 6303 6318 GCCGGAGCTGGTCTCG 85 597
1063577 N/A N/A 6563 6578 CCATAGTTGCACCCCA 37 598
1063609 N/A N/A 6985 7000 AGGTCGGCACCTGTAG 56 599
1063641 N/A N/A 7176 7191 GGACTACAATACGGCC 47 600
1063673 N/A N/A 7387 7402 AAATACTCTGCACTGC 101 601
1063705 N/A N/A 7868 7883 TAGCCTACACTGCTCA 72 602
1063737 N/A N/A 8006 8021 AGCTTTGTAAAGCTCT 30 603
1063769 N/A N/A 8049 8064 AGAAGCTTAAAGACGG 68 604
1063800 N/A N/A 8564 8579 TTACTACTTATTGGGA 124 605
1063832 N/A N/A 8854 8869 TGAGGAGTAGCAGGGC 47 606
1063864 N/A N/A 9055 9070 CTGCTAAGGGTTGTGT 88 607
1063896 N/A N/A 9503 9518 ATTACCTGCTGCTCCA 72 608
1063928 N/A N/A 9688 9703 AACATGAGGCCTCAGC 80 609
1063960 N/A N/A 10283 10298 TCTTAGAGTCAGAGGG 30 610
1063992 N/A N/A 10545 10560 ACATTCGCATCATGAG 60 611
1064024 N/A N/A 11116 11131 GAGGCTTAAACTTCCC 34 612
1064056 N/A N/A 11386 11401 GGGCAGCATGGAGCTC 83 613
1064088 N/A N/A 11560 11575 AGAGTGGGTGAGGCAT 94 614
1064122 N/A N/A 11654 11669 CGATTTTCCTTGGTCA 26 615
1064154 N/A N/A 11729 11744 TCTCTGATCCCTGCTA 94 616
1064186 N/A N/A 11811 11826 CCCGAGGTTGAAAAGA 63 617
1064218 N/A N/A 11920 11935 GAGATCTCACCGTCAA 69 618
1064250 N/A N/A 11987 12002 AAGCCCCATGCAGGAC 80 619
1064282 N/A N/A 12240 12255 CATTTGAGGCACGGCT 105 620
1064314 N/A N/A 12399 12414 AGGCTATTTTATGGGT 70 621
1064346 N/A N/A 12585 12600 GTTAAGGATCAAATGG 78 622
1064378 N/A N/A 12787 12802 TTACAGAGTCAGCGAT 105 623
1064410 N/A N/A 12936 12951 CAGAGATGGTTTGAAT 75 624
1064442 N/A N/A 13222 13237 TAGGTAAGGGATCAGG 76 625
實例 2 ： SUP-M2 細胞中 cEt 缺口聚物對人類 Foxp3 之反義抑制
經修飾之寡核苷酸經設計以靶向Foxp3核酸，且測試其在活體外對Foxp3 mRNA水準之作用。在具有類似培養條件之一系列實驗中測試經修飾之寡核苷酸。在以下展示之單獨表中呈現各實驗之結果。使用自由吸收，用3,000 nM經修飾之寡核苷酸處理密度為每孔60,000個細胞之培養之SUP-M2細胞。在大約24小時之處理期之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時RTPCR量測Foxp3 mRNA水準。人類引子探針組RTS35925用於量測mRNA水準。如藉由RIBOGREEN®所量測，根據總RNA含量調整Foxp3 mRNA水準。結果在下表中以相對於未經處理之對照細胞的Foxp3 mRNA之量之對照百分比(%UTC)呈現。具有以星號(*)標記之對照百分比值的經修飾之寡核苷酸靶向引子探針組之擴增子區域。額外分析可用於量測經修飾之寡核苷酸靶向擴增子區域之效力及功效。
下表中新設計之經修飾之寡核苷酸設計為3-10-3 cEt缺口聚物。缺口聚物為16個核苷長，其中中心缺口區段由十個2’去氧核苷構成且在5’方向及3’方向上側接各包含三個核苷之翼區段。5’翼區段中之各核苷及3’翼區段中之各核苷具有cEt糖修飾。遍及各缺口聚物之核苷間鍵為硫代磷酸酯(P = S)鍵。遍及各缺口聚物之所有胞嘧啶殘基為5-甲基胞嘧啶。「起始位點」指示人類基因序列中缺口聚物靶向之最5’核苷。「終止位點」指示人類基因序列中缺口聚物靶向之最3’核苷。下表中列出之各缺口聚物靶向SEQ ID NO.: 1或SEQ ID NO.: 2。『N/A』指示在100%互補下經修飾之寡核苷酸不靶向該特定基因序列。『N.D.』指示在該特定實驗中該特定經修飾之寡核苷酸的%UTC未確定。可在不同實驗中確定經修飾之寡核苷酸之活性。表 9 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
910956 1800 1815 14210 14225 AGTAATCTGTGCGAGC 21 250
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 37 65
1062005 1 16 401 416 TTCGATGAGTGTGTGC 20 320
1062037 118 133 518 533 CTGGCTTGTGGGAAAC 63 321
1062069 310 325 6848 6863 TGGAAGGTTCCCCCTG 142 322
1062101 422 437 7487 7502 CCCGGAGGGTGCCACC 135 323
1062133 594 609 7757 7772 AGACCCCAGTGGCGGT 85 324
1062165 752 767 8398 8413 CAGTGGGTAGGAGCTC 66 325
1062197 869 884 9459 9474 ACATTGTGCCCTGCCC 101 326
1062229 1049 1064 11205 11220 GACGACAGGGCCTTGG 78 327
1062261 1181 1196 12051 12066 CATGTTGTGGAACTTG 111* 328
1062293 1423 1438 13833 13848 CGTTTCTTGCGGAACT 105 329
1062325 1592 1607 14002 14017 AGTGGAAACCTCACTT 67 330
1062357 1848 1863 14258 14273 GACAGGATTGTGACAT 101 331
1062389 2026 2041 14436 14451 GCACACCCCTGTGTTG 84 332
1062421 2208 2223 14618 14633 TGGCAAGGCAGTGTGT 66 333
1062453 N/A N/A 8298 8313 ACTGACCTGTCCTTCC 133 334
1062485 N/A N/A 13599 13614 GCGATGGCACTTGAGG 68 335
1062517 N/A N/A N/A N/A GGCGAGGCTCCTGAGA 92 626
1062549 N/A N/A 684 699 TACCTGGCTGGAATCA 101 336
1062581 N/A N/A 866 881 ACAGCATTTCAAGTTG 132 337
1062613 N/A N/A 1108 1123 GATCGATGGAGTGTGG 65 338
1062645 N/A N/A 1237 1252 AATGTAAAGGTCCTCG 27 339
1062678 N/A N/A 1337 1352 AAAGCGATACAAGCAA 87 340
1062710 N/A N/A 1475 1490 AGCCCTGAACAACCTG 85 341
1062742 N/A N/A 1721 1736 CGGCACTTGGTCAAAT 96 342
1062774 N/A N/A 1877 1892 ATAGGACAACCTTTTG 113 343
1062806 N/A N/A 2074 2089 CTATTAGGAGTAAGGA 70 344
1062838 N/A N/A 2159 2174 TATATGTAATGGCTGA 25 345
1062870 N/A N/A 2391 2406 CCTCTATAGTAAATGG 108 346
1062902 N/A N/A 2585 2600 GCTAAGTATTTACTGT 52 347
1062934 N/A N/A 2731 2746 AATAGTCAGTCCATTA 78 348
1062966 N/A N/A 2866 2881 GAAAGCTTGGACATGG 47 349
1062998 N/A N/A 3067 3082 GCGAGAGGAGGATTGC 103 350
1063030 N/A N/A 3244 3259 ATTAGGTGTCTGCAGG 45 351
1063062 N/A N/A 3389 3404 GAGATCTAGGCTTGGA 26 352
1063094 N/A N/A 3641 3656 ATCACCACGCTCTGGC 38 353
1063126 N/A N/A 3863 3878 CCAAATACATGGCCAC 73 354
1063158 N/A N/A 4102 4117 ATCATAGAACAGCATT 26 355
1063190 N/A N/A 4223 4238 AGACCTGGCCCTTCTT 125 356
1063222 N/A N/A 4402 4417 CCGGGCTTCATCGACA 108 357
1063253 N/A N/A 4555 4570 TCCCTTTCTGACTGGG 108 358
1063285 N/A N/A 4710 4725 AGAGCTAAGAATTCTC 108 359
1063317 N/A N/A 5080 5095 CTGGGAGAGCACTGGT 111 360
1063349 N/A N/A 5274 5289 GTATAGAAGGGTTCTG 64 361
1063381 N/A N/A 5482 5497 CAGCCAACCCCATTAT 139 362
1063413 N/A N/A 5655 5670 CTGTCCAAGCCACGCA 79 363
1063445 N/A N/A 5855 5870 AGGAGGCGAGTCCAGG 92 364
1063477 N/A N/A 6012 6027 AAGGACCGAGCTGACA 53 365
1063509 N/A N/A 6133 6148 GCGAGAAGTGGGTAGA 47 366
1063541 N/A N/A 6280 6295 TCCTCGGAGTCCTATT 116 367
1063573 N/A N/A 6449 6464 GGCTTGCCTGCCCACG 134 368
1063605 N/A N/A 6969 6984 GTCCAGGTACCCCACC 65 369
1063637 N/A N/A 7171 7186 ACAATACGGCCTCCTC 92 370
1063669 N/A N/A 7376 7391 ACTGCAAGCCCACATG 56 371
1063701 N/A N/A 7802 7817 CTGAGGTGTTACCAGG 78 372
1063733 N/A N/A 7968 7983 CTGCATCTTTAAGGTT 56 373
1063765 N/A N/A 8045 8060 GCTTAAAGACGGCCAT 96 374
1063796 N/A N/A 8559 8574 ACTTATTGGGATGAAG 70 375
1063828 N/A N/A 8848 8863 GTAGCAGGGCAAAGCA 156 376
1063860 N/A N/A 9051 9066 TAAGGGTTGTGTGTAG 136 377
1063892 N/A N/A 9413 9428 TGCCTAAGTAGGGAGA 103 378
1063924 N/A N/A 9644 9659 AGGCTACGGTCTTCCC 67 379
1063956 N/A N/A 9960 9975 AGAGGGTTTGTAAGTA 78 380
1063988 N/A N/A 10527 10542 ATAAATTACCACCAGC 41 381
1064020 N/A N/A 10757 10772 TTTCAAAGCAAGGACG 81 382
1064052 N/A N/A 11379 11394 ATGGAGCTCCTTTGCA 89 383
1064084 N/A N/A 11550 11565 AGGCATGGCCCCAATC 168 384
1064118 N/A N/A 11622 11637 GCTCCTGGAATTACTT 91 385
1064150 N/A N/A 11717 11732 GCTAAGCCCACAGGCC 81 386
1064182 N/A N/A 11803 11818 TGAAAAGAAGCGGAGT 80 387
1064214 N/A N/A 11910 11925 CGTCAACACCCGTGTC 114 388
1064246 N/A N/A 11978 11993 GCAGGACCTCCTAGCT 104 389
1064278 N/A N/A 12199 12214 GGAATGGAGGAACCCA 133 390
1064310 N/A N/A 12384 12399 TCCAGGAGAGGGTTAG 45 391
1064342 N/A N/A 12578 12593 ATCAAATGGGTGTTAC 89 392
1064374 N/A N/A 12781 12796 AGTCAGCGATGATGAT 64 393
1064406 N/A N/A 12924 12939 GAATTATCGAGTATCT 99 394
1064438 N/A N/A 13217 13232 AAGGGATCAGGACTGA 112 395
表 10 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
910956 1800 1815 14210 14225 AGTAATCTGTGCGAGC 19 250
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 41 65
1062006 2 17 402 417 TTTCGATGAGTGTGTG 31 396
1062038 119 134 519 534 CCTGGCTTGTGGGAAA 86 397
1062070 311 326 6849 6864 CTGGAAGGTTCCCCCT 131 398
1062102 424 439 7489 7504 GCCCCGGAGGGTGCCA 99 399
1062134 595 610 7758 7773 AAGACCCCAGTGGCGG 57 400
1062166 754 769 8400 8415 AGCAGTGGGTAGGAGC 37 401
1062198 876 891 9466 9481 GGAGGAGACATTGTGC 107 402
1062230 1050 1065 11206 11221 GGACGACAGGGCCTTG 81 403
1062262 1183 1198 12053 12068 CGCATGTTGTGGAACT 66* 404
1062294 1426 1441 13836 13851 CTCCGTTTCTTGCGGA 115 405
1062326 1593 1608 14003 14018 CAGTGGAAACCTCACT 118 406
1062358 1852 1867 14262 14277 GAGGGACAGGATTGTG 68 407
1062390 2028 2043 14438 14453 GGGCACACCCCTGTGT 128 408
1062422 2209 2224 14619 14634 TTGGCAAGGCAGTGTG 19 409
1062454 N/A N/A 8299 8314 CACTGACCTGTCCTTC 70 410
1062486 N/A N/A 13601 13616 CTGCGATGGCACTTGA 114 411
1062550 N/A N/A 685 700 TTACCTGGCTGGAATC 129 412
1062582 N/A N/A 867 882 GACAGCATTTCAAGTT 42 413
1062614 N/A N/A 1109 1124 AGATCGATGGAGTGTG 59 414
1062646 N/A N/A 1238 1253 AAATGTAAAGGTCCTC 40 415
1062679 N/A N/A 1338 1353 TAAAGCGATACAAGCA 82 416
1062711 N/A N/A 1476 1491 CAGCCCTGAACAACCT 123 417
1062743 N/A N/A 1723 1738 ATCGGCACTTGGTCAA 44 418
1062775 N/A N/A 1878 1893 AATAGGACAACCTTTT 74 419
1062807 N/A N/A 2075 2090 CCTATTAGGAGTAAGG 127 420
1062839 N/A N/A 2160 2175 ATATATGTAATGGCTG 24 421
1062871 N/A N/A 2392 2407 ACCTCTATAGTAAATG 103 422
1062903 N/A N/A 2609 2624 GGTTTATTGTGTGTCA 5 423
1062935 N/A N/A 2732 2747 GAATAGTCAGTCCATT 64 424
1062967 N/A N/A 2868 2883 TAGAAAGCTTGGACAT 100 425
1062999 N/A N/A 3069 3084 GTGCGAGAGGAGGATT 71 426
1063031 N/A N/A 3245 3260 CATTAGGTGTCTGCAG 59 427
1063063 N/A N/A 3390 3405 TGAGATCTAGGCTTGG 23 428
1063095 N/A N/A 3642 3657 CATCACCACGCTCTGG 117 429
1063127 N/A N/A 3864 3879 CCCAAATACATGGCCA 40 430
1063159 N/A N/A 4104 4119 GAATCATAGAACAGCA 39 431
1063191 N/A N/A 4228 4243 TCTGAAGACCTGGCCC 61 432
1063223 N/A N/A 4406 4421 TGCGCCGGGCTTCATC 78 433
1063254 N/A N/A 4575 4590 CTGCACTGTCTGTTGG 93 434
1063286 N/A N/A 4712 4727 CCAGAGCTAAGAATTC 69 435
1063318 N/A N/A 5083 5098 GGCCTGGGAGAGCACT 71 436
1063350 N/A N/A 5276 5291 GAGTATAGAAGGGTTC 70 437
1063382 N/A N/A 5496 5511 TGGAAGGGACTGCCCA 119 438
1063414 N/A N/A 5656 5671 CCTGTCCAAGCCACGC 51 439
1063446 N/A N/A 5856 5871 AAGGAGGCGAGTCCAG 127 440
1063478 N/A N/A 6013 6028 GAAGGACCGAGCTGAC 104 441
1063510 N/A N/A 6135 6150 AGGCGAGAAGTGGGTA 43 442
1063542 N/A N/A 6281 6296 CTCCTCGGAGTCCTAT 33 443
1063574 N/A N/A 6455 6470 GCACCTGGCTTGCCTG 59 444
1063606 N/A N/A 6981 6996 CGGCACCTGTAGGTCC 113 445
1063638 N/A N/A 7172 7187 TACAATACGGCCTCCT 54 446
1063670 N/A N/A 7377 7392 CACTGCAAGCCCACAT 48 447
1063702 N/A N/A 7803 7818 GCTGAGGTGTTACCAG 76 448
1063734 N/A N/A 7980 7995 GATTTTGACATTCTGC 3 449
1063766 N/A N/A 8046 8061 AGCTTAAAGACGGCCA 116 450
1063797 N/A N/A 8560 8575 TACTTATTGGGATGAA 42 451
1063829 N/A N/A 8850 8865 GAGTAGCAGGGCAAAG 112 452
1063861 N/A N/A 9052 9067 CTAAGGGTTGTGTGTA 69 453
1063893 N/A N/A 9414 9429 GTGCCTAAGTAGGGAG 48 454
1063925 N/A N/A 9645 9660 CAGGCTACGGTCTTCC 113 455
1063957 N/A N/A 9961 9976 CAGAGGGTTTGTAAGT 75 456
1063989 N/A N/A 10541 10556 TCGCATCATGAGAAAT 58 457
1064021 N/A N/A 11113 11128 GCTTAAACTTCCCACT 118 458
1064053 N/A N/A 11380 11395 CATGGAGCTCCTTTGC 122 459
1064085 N/A N/A 11551 11566 GAGGCATGGCCCCAAT 143 460
1064119 N/A N/A 11633 11648 GGAAAGGAGGTGCTCC 125 461
1064151 N/A N/A 11719 11734 CTGCTAAGCCCACAGG 86 462
1064183 N/A N/A 11804 11819 TTGAAAAGAAGCGGAG 55 463
1064215 N/A N/A 11913 11928 CACCGTCAACACCCGT 58 464
1064247 N/A N/A 11980 11995 ATGCAGGACCTCCTAG 131 465
1064279 N/A N/A 12200 12215 GGGAATGGAGGAACCC 113 466
1064311 N/A N/A 12385 12400 GTCCAGGAGAGGGTTA 88 467
1064343 N/A N/A 12579 12594 GATCAAATGGGTGTTA 81 468
1064375 N/A N/A 12784 12799 CAGAGTCAGCGATGAT 98 469
1064407 N/A N/A 12925 12940 TGAATTATCGAGTATC 86 470
1064439 N/A N/A 13219 13234 GTAAGGGATCAGGACT 66 471
表 11 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
910956 1800 1815 14210 14225 AGTAATCTGTGCGAGC 18 250
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 36 65
1062008 4 19 404 419 TTTTTCGATGAGTGTG 13 472
1062040 128 143 528 543 AAGGATCAGCCTGGCT 111 473
1062072 313 328 6851 6866 CCCTGGAAGGTTCCCC 92 474
1062104 459 474 7524 7539 GGAGTGCCTGTAAGTG 78 475
1062136 597 612 7760 7775 AGAAGACCCCAGTGGC 98 476
1062168 766 781 8412 8427 ACACCATTTGCCAGCA 119 477
1062200 878 893 9468 9483 CTGGAGGAGACATTGT 64 478
1062232 1091 1106 11247 11262 AAACAGGCTGTCAGGG 129 479
1062264 1185 1200 12055 12070 GTCGCATGTTGTGGAA 5* 480
1062296 1430 1445 13840 13855 CTGGCTCCGTTTCTTG 91 481
1062328 1595 1610 14005 14020 GACAGTGGAAACCTCA 71 482
1062360 1854 1869 14264 14279 GTGAGGGACAGGATTG 76 483
1062392 2040 2055 14450 14465 GTGTAGGCCTCTGGGC 201 484
1062424 2212 2227 14622 14637 TTTTTGGCAAGGCAGT 154 485
1062456 N/A N/A 8301 8316 TCCACTGACCTGTCCT 74 486
1062488 N/A N/A 13603 13618 AGCTGCGATGGCACTT 123 487
1062520 N/A N/A 553 568 ACCTTGGTGAAGTGGA 60 488
1062552 N/A N/A 687 702 CCTTACCTGGCTGGAA 130 489
1062584 N/A N/A 879 894 CAGTTGCACCTGGACA 81 490
1062616 N/A N/A 1111 1126 GGAGATCGATGGAGTG 93 491
1062648 N/A N/A 1259 1274 GAACTGATGCTCACTC 78 492
1062681 N/A N/A 1340 1355 TCTAAAGCGATACAAG 104 493
1062713 N/A N/A 1490 1505 AATCGAGCTCACCCCA 208 494
1062745 N/A N/A 1726 1741 ACAATCGGCACTTGGT 84 495
1062777 N/A N/A 1886 1901 GAGCATAAAATAGGAC 93 496
1062809 N/A N/A 2077 2092 ACCCTATTAGGAGTAA 133 497
1062841 N/A N/A 2234 2249 CATCATAAGCATCACA 101 498
1062873 N/A N/A 2396 2411 CTTAACCTCTATAGTA 106 499
1062905 N/A N/A 2616 2631 GATCTTGGGTTTATTG 207 500
1062937 N/A N/A 2735 2750 AGTGAATAGTCAGTCC 76 501
1062969 N/A N/A 2905 2920 CCTGGTATAAGAACAG 86 502
1063001 N/A N/A 3100 3115 GGACACATGCATGGAG 95 503
1063033 N/A N/A 3248 3263 AGTCATTAGGTGTCTG 49 504
1063065 N/A N/A 3392 3407 CCTGAGATCTAGGCTT 77 505
1063097 N/A N/A 3658 3673 ACTGACATGCCTCCAT 32 506
1063129 N/A N/A 3884 3899 GTCCACTCTGGAACAA 123 507
1063161 N/A N/A 4123 4138 GTATAACACCAGGACC 135 508
1063193 N/A N/A 4236 4251 CCCCTAGCTCTGAAGA 106 509
1063225 N/A N/A 4414 4429 CGGCCGGATGCGCCGG 158 510
1063256 N/A N/A 4584 4599 GCCGGCTTCCTGCACT 145 511
1063288 N/A N/A 4714 4729 GGCCAGAGCTAAGAAT 52 512
1063320 N/A N/A 5094 5109 CTCCGAACAAGGGCCT 41 513
1063352 N/A N/A 5313 5328 CTGAGTTGGGCACACA 93 514
1063384 N/A N/A 5521 5536 TCCTGGTCTGAGAGGA 170 515
1063416 N/A N/A 5686 5701 GCCTCAAATGCCCACT 91 516
1063448 N/A N/A 5858 5873 GCAAGGAGGCGAGTCC 57 517
1063480 N/A N/A 6015 6030 TGGAAGGACCGAGCTG 101 518
1063512 N/A N/A 6139 6154 GAGAAGGCGAGAAGTG 109 519
1063544 N/A N/A 6293 6308 GTCTCGGACTTTCTCC 217 520
1063576 N/A N/A 6483 6498 CCACACATGCCCCACG 95 521
1063608 N/A N/A 6983 6998 GTCGGCACCTGTAGGT 122 522
1063640 N/A N/A 7175 7190 GACTACAATACGGCCT 83 523
1063672 N/A N/A 7382 7397 CTCTGCACTGCAAGCC 91 524
1063704 N/A N/A 7867 7882 AGCCTACACTGCTCAC 69 525
1063736 N/A N/A 8001 8016 TGTAAAGCTCTGTGGT 61 526
1063768 N/A N/A 8048 8063 GAAGCTTAAAGACGGC 34 527
1063799 N/A N/A 8563 8578 TACTACTTATTGGGAT 158 528
1063831 N/A N/A 8852 8867 AGGAGTAGCAGGGCAA 76 529
1063863 N/A N/A 9054 9069 TGCTAAGGGTTGTGTG 108 530
1063895 N/A N/A 9425 9440 TCCGCCTGGCAGTGCC 25 531
1063927 N/A N/A 9687 9702 ACATGAGGCCTCAGCC 111 532
1063959 N/A N/A 9963 9978 GTCAGAGGGTTTGTAA 63 533
1063991 N/A N/A 10543 10558 ATTCGCATCATGAGAA 188 534
1064023 N/A N/A 11115 11130 AGGCTTAAACTTCCCA 119 535
1064055 N/A N/A 11383 11398 CAGCATGGAGCTCCTT 98 536
1064087 N/A N/A 11554 11569 GGTGAGGCATGGCCCC 86 537
1064121 N/A N/A 11653 11668 GATTTTCCTTGGTCAG 51 538
1064153 N/A N/A 11728 11743 CTCTGATCCCTGCTAA 139 539
1064185 N/A N/A 11810 11825 CCGAGGTTGAAAAGAA 150 540
1064217 N/A N/A 11919 11934 AGATCTCACCGTCAAC 142 541
1064249 N/A N/A 11984 11999 CCCCATGCAGGACCTC 96 542
1064281 N/A N/A 12202 12217 TTGGGAATGGAGGAAC 151 543
1064313 N/A N/A 12396 12411 CTATTTTATGGGTCCA 13 544
1064345 N/A N/A 12584 12599 TTAAGGATCAAATGGG 65 545
1064377 N/A N/A 12786 12801 TACAGAGTCAGCGATG 82 546
1064409 N/A N/A 12927 12942 TTTGAATTATCGAGTA 83 547
1064441 N/A N/A 13221 13236 AGGTAAGGGATCAGGA 150 548
表 12 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
910956 1800 1815 14210 14225 AGTAATCTGTGCGAGC 17 250
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 53 65
1062009 5 20 405 420 TTTTTTCGATGAGTGT 35 549
1062041 143 158 543 558 AGTGGACTGACAGAAA 117 550
1062073 314 329 6852 6867 GCCCTGGAAGGTTCCC 94 551
1062105 461 476 7526 7541 GAGGAGTGCCTGTAAG 103 552
1062137 600 615 7763 7778 GGGAGAAGACCCCAGT 107 553
1062169 771 786 8417 8432 TGCAGACACCATTTGC 159 554
1062201 895 910 9485 9500 GACTGTACCATCTCTC 126 555
1062233 1098 1113 11254 11269 GGACAGCAAACAGGCT 122 556
1062265 1186 1201 12056 12071 GGTCGCATGTTGTGGA 1* 557
1062297 1433 1448 13843 13858 CCTCTGGCTCCGTTTC 110 558
1062329 1596 1611 14006 14021 AGACAGTGGAAACCTC 117 559
1062361 1856 1871 14266 14281 GAGTGAGGGACAGGAT 95 560
1062393 2041 2056 14451 14466 TGTGTAGGCCTCTGGG 32 561
1062425 2215 2230 14625 14640 GTATTTTTGGCAAGGC 14 562
1062457 N/A N/A 8304 8319 CTGTCCACTGACCTGT 160 563
1062489 N/A N/A 13609 13624 ACTTTGAGCTGCGATG 63 564
1062521 N/A N/A 554 569 CACCTTGGTGAAGTGG 144 565
1062553 N/A N/A 688 703 ACCTTACCTGGCTGGA 141 566
1062585 N/A N/A 880 895 TCAGTTGCACCTGGAC 118 567
1062617 N/A N/A 1112 1127 AGGAGATCGATGGAGT 100 568
1062649 N/A N/A 1260 1275 AGAACTGATGCTCACT 82 569
1062682 N/A N/A 1341 1356 CTCTAAAGCGATACAA 125 570
1062714 N/A N/A 1491 1506 GAATCGAGCTCACCCC 112 571
1062746 N/A N/A 1727 1742 AACAATCGGCACTTGG 56 572
1062778 N/A N/A 1887 1902 GGAGCATAAAATAGGA 97 573
1062810 N/A N/A 2078 2093 CACCCTATTAGGAGTA 95 574
1062842 N/A N/A 2235 2250 CCATCATAAGCATCAC 76 575
1062874 N/A N/A 2397 2412 TCTTAACCTCTATAGT 105 576
1062906 N/A N/A 2618 2633 CTGATCTTGGGTTTAT 63 577
1062938 N/A N/A 2736 2751 GAGTGAATAGTCAGTC 21 578
1062970 N/A N/A 2920 2935 GCAAAACAGTGTGGCC 112 579
1063002 N/A N/A 3125 3140 GATAGTGAGAGACATT 73 580
1063034 N/A N/A 3249 3264 AAGTCATTAGGTGTCT 77 581
1063066 N/A N/A 3393 3408 TCCTGAGATCTAGGCT 101 582
1063098 N/A N/A 3666 3681 CCTGACTGACTGACAT 148 583
1063130 N/A N/A 3886 3901 CTGTCCACTCTGGAAC 121 584
1063162 N/A N/A 4124 4139 AGTATAACACCAGGAC 54 585
1063194 N/A N/A 4243 4258 TGACAAGCCCCTAGCT 121 586
1063226 N/A N/A 4418 4433 ATGGCGGCCGGATGCG 103 587
1063257 N/A N/A 4586 4601 CAGCCGGCTTCCTGCA 124 588
1063289 N/A N/A 4719 4734 CACTTGGCCAGAGCTA 88 589
1063321 N/A N/A 5095 5110 GCTCCGAACAAGGGCC 177 590
1063353 N/A N/A 5314 5329 ACTGAGTTGGGCACAC 62 591
1063385 N/A N/A 5522 5537 ATCCTGGTCTGAGAGG 138 592
1063417 N/A N/A 5727 5742 CCAATTTCTGGCCCTC 115 593
1063449 N/A N/A 5859 5874 GGCAAGGAGGCGAGTC 65 594
1063481 N/A N/A 6016 6031 CTGGAAGGACCGAGCT 75 595
1063513 N/A N/A 6140 6155 GGAGAAGGCGAGAAGT 95 596
1063545 N/A N/A 6303 6318 GCCGGAGCTGGTCTCG 108 597
1063577 N/A N/A 6563 6578 CCATAGTTGCACCCCA 135 598
1063609 N/A N/A 6985 7000 AGGTCGGCACCTGTAG 126 599
1063641 N/A N/A 7176 7191 GGACTACAATACGGCC 118 600
1063673 N/A N/A 7387 7402 AAATACTCTGCACTGC 105 601
1063705 N/A N/A 7868 7883 TAGCCTACACTGCTCA 118 602
1063737 N/A N/A 8006 8021 AGCTTTGTAAAGCTCT 117 603
1063769 N/A N/A 8049 8064 AGAAGCTTAAAGACGG 11 604
1063800 N/A N/A 8564 8579 TTACTACTTATTGGGA 103 605
1063832 N/A N/A 8854 8869 TGAGGAGTAGCAGGGC 72 606
1063864 N/A N/A 9055 9070 CTGCTAAGGGTTGTGT 104 607
1063896 N/A N/A 9503 9518 ATTACCTGCTGCTCCA 142 608
1063928 N/A N/A 9688 9703 AACATGAGGCCTCAGC 80 609
1063960 N/A N/A 10283 10298 TCTTAGAGTCAGAGGG 45 610
1063992 N/A N/A 10545 10560 ACATTCGCATCATGAG 57 611
1064024 N/A N/A 11116 11131 GAGGCTTAAACTTCCC 104 612
1064056 N/A N/A 11386 11401 GGGCAGCATGGAGCTC 157 613
1064088 N/A N/A 11560 11575 AGAGTGGGTGAGGCAT 133 614
1064122 N/A N/A 11654 11669 CGATTTTCCTTGGTCA 42 615
1064154 N/A N/A 11729 11744 TCTCTGATCCCTGCTA 71 616
1064186 N/A N/A 11811 11826 CCCGAGGTTGAAAAGA 118 617
1064218 N/A N/A 11920 11935 GAGATCTCACCGTCAA 71 618
1064250 N/A N/A 11987 12002 AAGCCCCATGCAGGAC 154 619
1064282 N/A N/A 12240 12255 CATTTGAGGCACGGCT 140 620
1064314 N/A N/A 12399 12414 AGGCTATTTTATGGGT 102 621
1064346 N/A N/A 12585 12600 GTTAAGGATCAAATGG 117 622
1064378 N/A N/A 12787 12802 TTACAGAGTCAGCGAT 125 623
1064410 N/A N/A 12936 12951 CAGAGATGGTTTGAAT 67 624
1064442 N/A N/A 13222 13237 TAGGTAAGGGATCAGG 79 625
表 13 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
910956 1800 1815 14210 14225 AGTAATCTGTGCGAGC 40 250
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 28 65
1062010 6 21 406 421 TTTTTTTCGATGAGTG 22 627
1062042 145 160 545 560 GAAGTGGACTGACAGA 58 628
1062074 316 331 6854 6869 CGGCCCTGGAAGGTTC 149 629
1062106 462 477 7527 7542 GGAGGAGTGCCTGTAA 89 630
1062138 614 629 7777 7792 AGGCCGGGCCTTGAGG 138 631
1062170 793 808 8439 8454 ACCTTCTCACATCCGG 61 632
1062202 896 911 9486 9501 AGACTGTACCATCTCT 135 633
1062234 1100 1115 11256 11271 CCGGACAGCAAACAGG 105 634
1062266 1248 1263 13478 13493 TCCGCTGCTTCTCTGG 7* 635
1062298 1449 1464 13859 13874 TGGAACACCTGCTGGG 231 636
1062330 1599 1614 14009 14024 GCAAGACAGTGGAAAC 88 637
1062362 1887 1902 14297 14312 GGCAGGCTCTCTGTGT 84 638
1062394 2042 2057 14452 14467 CTGTGTAGGCCTCTGG 50 639
1062426 2245 2260 14655 14670 GAGTGAGGTGAGTGGC 43 640
1062458 N/A N/A 8321 8336 GAGGATCCTTCCCAGC 156 641
1062490 N/A N/A 13610 13625 CACTTTGAGCTGCGAT 185 642
1062522 N/A N/A 555 570 TCACCTTGGTGAAGTG 137 643
1062554 N/A N/A 689 704 GACCTTACCTGGCTGG 105 644
1062586 N/A N/A 884 899 ATTTTCAGTTGCACCT 123 645
1062618 N/A N/A 1113 1128 AAGGAGATCGATGGAG 140 646
1062650 N/A N/A 1261 1276 CAGAACTGATGCTCAC 53 647
1062683 N/A N/A 1342 1357 CCTCTAAAGCGATACA 70 648
1062715 N/A N/A 1492 1507 AGAATCGAGCTCACCC 67 649
1062747 N/A N/A 1728 1743 CAACAATCGGCACTTG 117 650
1062779 N/A N/A 1889 1904 AGGGAGCATAAAATAG 135 651
1062811 N/A N/A 2079 2094 ACACCCTATTAGGAGT 101 652
1062843 N/A N/A 2237 2252 AACCATCATAAGCATC 78 653
1062875 N/A N/A 2398 2413 CTCTTAACCTCTATAG 133 654
1062907 N/A N/A 2619 2634 GCTGATCTTGGGTTTA 38 655
1062939 N/A N/A 2737 2752 TGAGTGAATAGTCAGT 59 656
1062971 N/A N/A 2940 2955 GTATTGCAAAGCAACA 217 657
1063003 N/A N/A 3133 3148 GAACAAGAGATAGTGA 118 658
1063035 N/A N/A 3251 3266 TTAAGTCATTAGGTGT 56 659
1063067 N/A N/A 3395 3410 AGTCCTGAGATCTAGG 55 660
1063099 N/A N/A 3668 3683 AGCCTGACTGACTGAC 52 661
1063131 N/A N/A 3905 3920 CCCTAGGGCCTCAGTC 144 662
1063163 N/A N/A 4125 4140 TAGTATAACACCAGGA 44 663
1063195 N/A N/A 4245 4260 TATGACAAGCCCCTAG 156 664
1063227 N/A N/A 4421 4436 GTCATGGCGGCCGGAT 121 665
1063258 N/A N/A 4589 4604 GGGCAGCCGGCTTCCT 209 666
1063290 N/A N/A 4720 4735 ACACTTGGCCAGAGCT 102 667
1063322 N/A N/A 5117 5132 ACAGGAGTGTGGGTCT 164 668
1063354 N/A N/A 5318 5333 CAGCACTGAGTTGGGC 106 669
1063386 N/A N/A 5524 5539 TAATCCTGGTCTGAGA 113 670
1063418 N/A N/A 5728 5743 CCCAATTTCTGGCCCT 95 671
1063450 N/A N/A 5860 5875 GGGCAAGGAGGCGAGT 76 672
1063482 N/A N/A 6017 6032 GCTGGAAGGACCGAGC 199 673
1063514 N/A N/A 6158 6173 GAATGGGCTGGTGGCA 103 674
1063546 N/A N/A 6363 6378 TTTCAAGCCTCAGGCC 169 675
1063578 N/A N/A 6565 6580 CCCCATAGTTGCACCC 48 676
1063610 N/A N/A 6986 7001 AAGGTCGGCACCTGTA 162 677
1063642 N/A N/A 7195 7210 ACACATAGCTATGCTC 125 678
1063674 N/A N/A 7388 7403 CAAATACTCTGCACTG 104 679
1063706 N/A N/A 7869 7884 ATAGCCTACACTGCTC 219 680
1063738 N/A N/A 8009 8024 ACTAGCTTTGTAAAGC 150 681
1063770 N/A N/A 8056 8071 CTGGCAGAGAAGCTTA 207 682
1063801 N/A N/A 8566 8581 TCTTACTACTTATTGG 88 683
1063833 N/A N/A 8856 8871 CATGAGGAGTAGCAGG 291 684
1063865 N/A N/A 9056 9071 GCTGCTAAGGGTTGTG 176 685
1063897 N/A N/A 9504 9519 CATTACCTGCTGCTCC 120 686
1063929 N/A N/A 9689 9704 AAACATGAGGCCTCAG 214 687
1063961 N/A N/A 10285 10300 GATCTTAGAGTCAGAG 111 688
1063993 N/A N/A 10547 10562 GTACATTCGCATCATG 80 689
1064025 N/A N/A 11117 11132 AGAGGCTTAAACTTCC 131 690
1064057 N/A N/A 11445 11460 CGGATGCATTTTCCCA 250 691
1064089 N/A N/A 11564 11579 GTCCAGAGTGGGTGAG 78 692
1064123 N/A N/A 11655 11670 CCGATTTTCCTTGGTC 111 693
1064155 N/A N/A 11735 11750 TCAAGGTCTCTGATCC 96 694
1064187 N/A N/A 11813 11828 TCCCCGAGGTTGAAAA 173 695
1064219 N/A N/A 11922 11937 CTGAGATCTCACCGTC 121 696
1064251 N/A N/A 11990 12005 ATCAAGCCCCATGCAG 144 697
1064283 N/A N/A 12241 12256 ACATTTGAGGCACGGC 86 698
1064315 N/A N/A 12430 12445 TAGGGCAAGGTGCAGA 86 699
1064347 N/A N/A 12586 12601 AGTTAAGGATCAAATG 172 700
1064379 N/A N/A 12788 12803 ATTACAGAGTCAGCGA 105 701
1064411 N/A N/A 12937 12952 CCAGAGATGGTTTGAA 186 702
1064443 N/A N/A 13223 13238 TTAGGTAAGGGATCAG 113 703
表 14 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
895475 N/A N/A 4422 4437 CGTCATGGCGGCCGGA 96 704
910956 1800 1815 14210 14225 AGTAATCTGTGCGAGC 27 250
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 42 65
1062011 8 23 408 423 AATTTTTTTCGATGAG 80 705
1062043 146 161 546 561 TGAAGTGGACTGACAG 83 706
1062075 318 333 6856 6871 CTCGGCCCTGGAAGGT 106 707
1062107 463 478 7528 7543 TGGAGGAGTGCCTGTA 64 708
1062139 615 630 7778 7793 CAGGCCGGGCCTTGAG 95 709
1062171 796 811 8442 8457 AAGACCTTCTCACATC 80 710
1062203 897 912 9487 9502 GAGACTGTACCATCTC 145 711
1062235 1101 1116 11257 11272 TCCGGACAGCAAACAG 120 712
1062267 1251 1266 13481 13496 GTGTCCGCTGCTTCTC 3* 713
1062299 1450 1465 13860 13875 TTGGAACACCTGCTGG 48 714
1062331 1738 1753 14148 14163 TGCAGGGCTCGACTGG 42 715
1062363 1894 1909 14304 14319 GTACTGAGGCAGGCTC 57 716
1062395 2043 2058 14453 14468 TCTGTGTAGGCCTCTG 11 717
1062427 2268 2283 N/A N/A ATGGATCAGGGCTCAG 28 718
1062459 N/A N/A 8322 8337 CGAGGATCCTTCCCAG 144 719
1062491 N/A N/A 13611 13626 CCACTTTGAGCTGCGA 98 720
1062523 N/A N/A 556 571 CTCACCTTGGTGAAGT 131 721
1062555 N/A N/A 690 705 AGACCTTACCTGGCTG 108 722
1062587 N/A N/A 885 900 AATTTTCAGTTGCACC 96 723
1062619 N/A N/A 1114 1129 AAAGGAGATCGATGGA 80 724
1062651 N/A N/A 1263 1278 AACAGAACTGATGCTC 77 725
1062684 N/A N/A 1343 1358 TCCTCTAAAGCGATAC 99 726
1062716 N/A N/A 1493 1508 CAGAATCGAGCTCACC 58 727
1062748 N/A N/A 1730 1745 TCCAACAATCGGCACT 78 728
1062780 N/A N/A 1894 1909 AGTAGAGGGAGCATAA 100 729
1062812 N/A N/A 2080 2095 AACACCCTATTAGGAG 77 730
1062844 N/A N/A 2253 2268 CTATTTGACTGTATAA 134 731
1062876 N/A N/A 2407 2422 GTACCCACACTCTTAA 100 732
1062908 N/A N/A 2623 2638 TAATGCTGATCTTGGG 36 733
1062940 N/A N/A 2739 2754 ATTGAGTGAATAGTCA 69 734
1062972 N/A N/A 2943 2958 ATTGTATTGCAAAGCA 62 735
1063004 N/A N/A 3144 3159 CGAGCAAGAGAGAACA 126 736
1063036 N/A N/A 3252 3267 GTTAAGTCATTAGGTG 27 737
1063068 N/A N/A 3396 3411 GAGTCCTGAGATCTAG 62 738
1063100 N/A N/A 3710 3725 AATCAAGGTTTTCGGG 69 739
1063132 N/A N/A 3906 3921 TCCCTAGGGCCTCAGT 81 740
1063164 N/A N/A 4126 4141 ATAGTATAACACCAGG 31 741
1063196 N/A N/A 4246 4261 CTATGACAAGCCCCTA 96 742
1063259 N/A N/A 4591 4606 CTGGGCAGCCGGCTTC 104 743
1063291 N/A N/A 4721 4736 GACACTTGGCCAGAGC 100 744
1063323 N/A N/A 5118 5133 AACAGGAGTGTGGGTC 61 745
1063355 N/A N/A 5321 5336 TCACAGCACTGAGTTG 82 746
1063387 N/A N/A 5526 5541 TATAATCCTGGTCTGA 100 747
1063419 N/A N/A 5729 5744 CCCCAATTTCTGGCCC 54 748
1063451 N/A N/A 5862 5877 CAGGGCAAGGAGGCGA 77 749
1063483 N/A N/A 6018 6033 AGCTGGAAGGACCGAG 79 750
1063515 N/A N/A 6161 6176 ACAGAATGGGCTGGTG 118 751
1063547 N/A N/A 6367 6382 GCTGTTTCAAGCCTCA 67 752
1063579 N/A N/A 6582 6597 GGACATGTCCCGAGGG 51 753
1063611 N/A N/A 6987 7002 AAAGGTCGGCACCTGT 190 754
1063643 N/A N/A 7196 7211 GACACATAGCTATGCT 116 755
1063675 N/A N/A 7390 7405 TTCAAATACTCTGCAC 107 756
1063707 N/A N/A 7870 7885 AATAGCCTACACTGCT 205 757
1063739 N/A N/A 8010 8025 GACTAGCTTTGTAAAG 94 758
1063771 N/A N/A 8106 8121 CGAAAACCCTGACTCC 147 759
1063802 N/A N/A 8567 8582 ATCTTACTACTTATTG 93 760
1063834 N/A N/A 8857 8872 GCATGAGGAGTAGCAG 85 761
1063866 N/A N/A 9098 9113 GTGCAAAGGCCTGGCT 167 762
1063898 N/A N/A 9507 9522 TGGCATTACCTGCTGC 128 763
1063930 N/A N/A 9690 9705 CAAACATGAGGCCTCA 127 764
1063962 N/A N/A 10301 10316 GATCACAGTGTTTGGG 30 765
1063994 N/A N/A 10578 10593 TAAACCCCCCTGGCCT 65 766
1064026 N/A N/A 11119 11134 CCAGAGGCTTAAACTT 120 767
1064058 N/A N/A 11448 11463 GAGCGGATGCATTTTC 69 768
1064090 N/A N/A 11573 11588 GTAGCTGGAGTCCAGA 61 769
1064124 N/A N/A 11656 11671 CCCGATTTTCCTTGGT 154 770
1064156 N/A N/A 11736 11751 GTCAAGGTCTCTGATC 100 771
1064188 N/A N/A 11821 11836 AATAGTTCTCCCCGAG 95 772
1064220 N/A N/A 11923 11938 CCTGAGATCTCACCGT 153 773
1064252 N/A N/A 11991 12006 AATCAAGCCCCATGCA 133 774
1064284 N/A N/A 12278 12293 TGCGGACAGGTTTGGG 30 775
1064316 N/A N/A 12432 12447 TTTAGGGCAAGGTGCA 85 776
1064348 N/A N/A 12587 12602 AAGTTAAGGATCAAAT 122 777
1064380 N/A N/A 12789 12804 GATTACAGAGTCAGCG 102 778
1064412 N/A N/A 12950 12965 TTTAGGTCAGAAGCCA 171 779
1064444 N/A N/A 13224 13239 ATTAGGTAAGGGATCA 122 780
表 15 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 9 65
1062012 10 25 410 425 CAAATTTTTTTCGATG 65 781
1062044 149 164 549 564 TGGTGAAGTGGACTGA 25 782
1062076 319 334 6857 6872 TCTCGGCCCTGGAAGG 89 783
1062108 464 479 7529 7544 CTGGAGGAGTGCCTGT 74 784
1062140 633 648 N/A N/A TGATCCCAGGTGGGAG 92 785
1062172 798 813 8444 8459 CGAAGACCTTCTCACA 106 786
1062204 901 916 9491 9506 TCCAGAGACTGTACCA 76 787
1062236 1102 1117 11258 11273 CTCCGGACAGCAAACA 92 788
1062268 1253 1268 13483 13498 GAGTGTCCGCTGCTTC 5* 789
1062300 1453 1468 13863 13878 GGGTTGGAACACCTGC 85 790
1062332 1740 1755 14150 14165 GCTGCAGGGCTCGACT 60 791
1062364 1895 1910 14305 14320 TGTACTGAGGCAGGCT 42 792
1062396 2050 2065 14460 14475 CGCTGCTTCTGTGTAG 31 793
1062428 2269 2284 N/A N/A CATGGATCAGGGCTCA 28 794
1062460 N/A N/A 8323 8338 GCGAGGATCCTTCCCA 73 795
1062492 N/A N/A 13612 13627 CCCACTTTGAGCTGCG 55 796
1062524 N/A N/A 557 572 ACTCACCTTGGTGAAG 112 797
1062556 N/A N/A 691 706 AAGACCTTACCTGGCT 72 798
1062588 N/A N/A 928 943 CATCAAGAGCTAAGAG 96 799
1062620 N/A N/A 1115 1130 GAAAGGAGATCGATGG 72 800
1062652 N/A N/A 1265 1280 TGAACAGAACTGATGC 36 801
1062685 N/A N/A 1350 1365 AAGGGTCTCCTCTAAA 62 802
1062717 N/A N/A 1494 1509 GCAGAATCGAGCTCAC 53 803
1062749 N/A N/A 1731 1746 GTCCAACAATCGGCAC 57 804
1062781 N/A N/A 1895 1910 AAGTAGAGGGAGCATA 41 805
1062813 N/A N/A 2081 2096 GAACACCCTATTAGGA 63 806
1062845 N/A N/A 2255 2270 ACCTATTTGACTGTAT 56 807
1062877 N/A N/A 2408 2423 AGTACCCACACTCTTA 52 808
1062909 N/A N/A 2624 2639 CTAATGCTGATCTTGG 22 809
1062941 N/A N/A 2741 2756 TTATTGAGTGAATAGT 54 810
1062973 N/A N/A 2945 2960 GAATTGTATTGCAAAG 45 811
1063005 N/A N/A 3145 3160 GCGAGCAAGAGAGAAC 58 812
1063037 N/A N/A 3253 3268 GGTTAAGTCATTAGGT 19 813
1063069 N/A N/A 3398 3413 TAGAGTCCTGAGATCT 95 814
1063101 N/A N/A 3713 3728 CACAATCAAGGTTTTC 21 815
1063133 N/A N/A 3946 3961 TAGGGCCTCTTGCCTA 110 816
1063165 N/A N/A 4127 4142 AATAGTATAACACCAG 35 817
1063197 N/A N/A 4249 4264 CCACTATGACAAGCCC 29 818
1063228 N/A N/A 4438 4453 ATTTTTCCGCCATTGA 76 819
1063260 N/A N/A 4608 4623 GGACCTAGAGGGCCGG 69 820
1063292 N/A N/A 4722 4737 GGACACTTGGCCAGAG 53 821
1063324 N/A N/A 5125 5140 CGTGAGAAACAGGAGT 20 822
1063356 N/A N/A 5331 5346 CCGTTCCACCTCACAG 38 823
1063388 N/A N/A 5527 5542 CTATAATCCTGGTCTG 64 824
1063420 N/A N/A 5739 5754 TCAGAGTTCACCCCAA 48 825
1063452 N/A N/A 5863 5878 TCAGGGCAAGGAGGCG 61 826
1063484 N/A N/A 6019 6034 CAGCTGGAAGGACCGA 87 827
1063516 N/A N/A 6162 6177 CACAGAATGGGCTGGT 46 828
1063548 N/A N/A 6374 6389 CTTGAGAGCTGTTTCA 59 829
1063580 N/A N/A 6584 6599 TGGGACATGTCCCGAG 59 830
1063612 N/A N/A 6988 7003 TAAAGGTCGGCACCTG 84 831
1063644 N/A N/A 7197 7212 GGACACATAGCTATGC 43 832
1063676 N/A N/A 7424 7439 GAGGCCATCCTGATCC 52 833
1063708 N/A N/A 7871 7886 GAATAGCCTACACTGC 75 834
1063740 N/A N/A 8012 8027 TTGACTAGCTTTGTAA 34 835
1063772 N/A N/A 8107 8122 TCGAAAACCCTGACTC 75 836
1063803 N/A N/A 8580 8595 GTTTAGCTCTTGCATC 41 837
1063835 N/A N/A 8860 8875 TTGGCATGAGGAGTAG 61 838
1063867 N/A N/A 9107 9122 GGACGGCCTGTGCAAA 81 839
1063899 N/A N/A 9508 9523 CTGGCATTACCTGCTG 91 840
1063931 N/A N/A 9691 9706 ACAAACATGAGGCCTC 74 841
1063963 N/A N/A 10305 10320 TCAGGATCACAGTGTT 19 842
1063995 N/A N/A 10579 10594 CTAAACCCCCCTGGCC 71 843
1064027 N/A N/A 11120 11135 CCCAGAGGCTTAAACT 87 844
1064059 N/A N/A 11449 11464 TGAGCGGATGCATTTT 59 845
1064091 N/A N/A 11575 11590 TAGTAGCTGGAGTCCA 16 846
1064125 N/A N/A 11657 11672 CCCCGATTTTCCTTGG 32 847
1064157 N/A N/A 11737 11752 AGTCAAGGTCTCTGAT 75 848
1064189 N/A N/A 11822 11837 AAATAGTTCTCCCCGA 42 849
1064221 N/A N/A 11924 11939 GCCTGAGATCTCACCG 42 850
1064253 N/A N/A 11992 12007 GAATCAAGCCCCATGC 75 851
1064285 N/A N/A 12282 12297 GATTTGCGGACAGGTT 67 852
1064317 N/A N/A 12433 12448 GTTTAGGGCAAGGTGC 77 853
1064349 N/A N/A 12589 12604 TGAAGTTAAGGATCAA 69 854
1064381 N/A N/A 12793 12808 ATGGGATTACAGAGTC 40 855
1064413 N/A N/A 12951 12966 CTTTAGGTCAGAAGCC 72 856
1064445 N/A N/A 13225 13240 GATTAGGTAAGGGATC 104 857
表 16 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 29 65
1062007 3 18 403 418 TTTTCGATGAGTGTGT 12 858
1062039 121 136 521 536 AGCCTGGCTTGTGGGA 68 859
1062071 312 327 6850 6865 CCTGGAAGGTTCCCCC 65 860
1062103 425 440 7490 7505 TGCCCCGGAGGGTGCC 87 861
1062135 596 611 7759 7774 GAAGACCCCAGTGGCG 47 862
1062167 762 777 8408 8423 CATTTGCCAGCAGTGG 76 863
1062199 877 892 9467 9482 TGGAGGAGACATTGTG 63 864
1062231 1060 1075 11216 11231 GACCAGGCTGGGACGA 42 865
1062263 1184 1199 12054 12069 TCGCATGTTGTGGAAC 2* 866
1062295 1428 1443 13838 13853 GGCTCCGTTTCTTGCG 214 867
1062327 1594 1609 14004 14019 ACAGTGGAAACCTCAC 48 868
1062359 1853 1868 14263 14278 TGAGGGACAGGATTGT 75 869
1062391 2037 2052 14447 14462 TAGGCCTCTGGGCACA 67 870
1062423 2211 2226 14621 14636 TTTTGGCAAGGCAGTG 54 871
1062455 N/A N/A 8300 8315 CCACTGACCTGTCCTT 114 872
1062487 N/A N/A 13602 13617 GCTGCGATGGCACTTG 74 873
1062551 N/A N/A 686 701 CTTACCTGGCTGGAAT 78 874
1062583 N/A N/A 868 883 GGACAGCATTTCAAGT 60 875
1062615 N/A N/A 1110 1125 GAGATCGATGGAGTGT 61 876
1062647 N/A N/A 1251 1266 GCTCACTCTCATAAAA 67 877
1062680 N/A N/A 1339 1354 CTAAAGCGATACAAGC 43 878
1062712 N/A N/A 1489 1504 ATCGAGCTCACCCCAG 11 879
1062744 N/A N/A 1725 1740 CAATCGGCACTTGGTC 46 880
1062776 N/A N/A 1879 1894 AAATAGGACAACCTTT 74 881
1062808 N/A N/A 2076 2091 CCCTATTAGGAGTAAG 58 882
1062840 N/A N/A 2162 2177 CTATATATGTAATGGC 14 883
1062872 N/A N/A 2395 2410 TTAACCTCTATAGTAA 58 884
1062904 N/A N/A 2615 2630 ATCTTGGGTTTATTGT 21 885
1062936 N/A N/A 2733 2748 TGAATAGTCAGTCCAT 34 886
1062968 N/A N/A 2873 2888 CAGAATAGAAAGCTTG 60 887
1063000 N/A N/A 3088 3103 GGAGAGCCAGAGTGCA 81 888
1063032 N/A N/A 3247 3262 GTCATTAGGTGTCTGC 3 889
1063064 N/A N/A 3391 3406 CTGAGATCTAGGCTTG 46 890
1063096 N/A N/A 3645 3660 CATCATCACCACGCTC 60 891
1063128 N/A N/A 3865 3880 TCCCAAATACATGGCC 70 892
1063160 N/A N/A 4122 4137 TATAACACCAGGACCT 66 893
1063192 N/A N/A 4235 4250 CCCTAGCTCTGAAGAC 71 894
1063224 N/A N/A 4412 4427 GCCGGATGCGCCGGGC 84 895
1063255 N/A N/A 4582 4597 CGGCTTCCTGCACTGT 85 896
1063287 N/A N/A 4713 4728 GCCAGAGCTAAGAATT 64 897
1063319 N/A N/A 5093 5108 TCCGAACAAGGGCCTG 25 898
1063351 N/A N/A 5277 5292 GGAGTATAGAAGGGTT 35 899
1063383 N/A N/A 5497 5512 CTGGAAGGGACTGCCC 67 900
1063415 N/A N/A 5685 5700 CCTCAAATGCCCACTC 65 901
1063447 N/A N/A 5857 5872 CAAGGAGGCGAGTCCA 74 902
1063479 N/A N/A 6014 6029 GGAAGGACCGAGCTGA 40 903
1063511 N/A N/A 6136 6151 AAGGCGAGAAGTGGGT 24 904
1063543 N/A N/A 6290 6305 TCGGACTTTCTCCTCG 45 905
1063575 N/A N/A 6466 6481 GCAGAGGTCCAGCACC 70 906
1063607 N/A N/A 6982 6997 TCGGCACCTGTAGGTC 87 907
1063639 N/A N/A 7173 7188 CTACAATACGGCCTCC 62 908
1063671 N/A N/A 7378 7393 GCACTGCAAGCCCACA 40 909
1063703 N/A N/A 7804 7819 GGCTGAGGTGTTACCA 46 910
1063735 N/A N/A 8000 8015 GTAAAGCTCTGTGGTT 19 911
1063767 N/A N/A 8047 8062 AAGCTTAAAGACGGCC 59 912
1063798 N/A N/A 8562 8577 ACTACTTATTGGGATG 90 913
1063830 N/A N/A 8851 8866 GGAGTAGCAGGGCAAA 50 914
1063862 N/A N/A 9053 9068 GCTAAGGGTTGTGTGT 58 915
1063894 N/A N/A 9417 9432 GCAGTGCCTAAGTAGG 87 916
1063926 N/A N/A 9685 9700 ATGAGGCCTCAGCCTG 100 917
1063958 N/A N/A 9962 9977 TCAGAGGGTTTGTAAG 49 918
1063990 N/A N/A 10542 10557 TTCGCATCATGAGAAA 101 919
1064022 N/A N/A 11114 11129 GGCTTAAACTTCCCAC 91 920
1064054 N/A N/A 11382 11397 AGCATGGAGCTCCTTT 38 921
1064086 N/A N/A 11552 11567 TGAGGCATGGCCCCAA 106 922
1064120 N/A N/A 11652 11667 ATTTTCCTTGGTCAGG 30 923
1064152 N/A N/A 11727 11742 TCTGATCCCTGCTAAG 74 924
1064184 N/A N/A 11805 11820 GTTGAAAAGAAGCGGA 30 925
1064216 N/A N/A 11916 11931 TCTCACCGTCAACACC 81 926
1064248 N/A N/A 11981 11996 CATGCAGGACCTCCTA 59 927
1064280 N/A N/A 12201 12216 TGGGAATGGAGGAACC 68 928
1064312 N/A N/A 12394 12409 ATTTTATGGGTCCAGG 27 929
1064344 N/A N/A 12582 12597 AAGGATCAAATGGGTG 70 930
1064376 N/A N/A 12785 12800 ACAGAGTCAGCGATGA 75 931
1064408 N/A N/A 12926 12941 TTGAATTATCGAGTAT 83 932
1064440 N/A N/A 13220 13235 GGTAAGGGATCAGGAC 70 933
表 17 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
910956 1800 1815 14210 14225 AGTAATCTGTGCGAGC 18 250
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 35 65
1062013 13 28 413 428 ATCCAAATTTTTTTCG 83 934
1062045 150 165 550 565 TTGGTGAAGTGGACTG 84 935
1062077 320 335 6858 6873 ATCTCGGCCCTGGAAG 114 936
1062109 466 481 7531 7546 TCCTGGAGGAGTGCCT 91 937
1062141 635 650 N/A N/A GTTGATCCCAGGTGGG 45 938
1062173 799 814 8445 8460 TCGAAGACCTTCTCAC 105 939
1062205 945 960 9740 9755 CCTGCATGGCACTCAG 104 940
1062237 1103 1118 11259 11274 CCTCCGGACAGCAAAC 133 941
1062269 1256 1271 13486 13501 ATTGAGTGTCCGCTGC 34* 942
1062301 1454 1469 13864 13879 AGGGTTGGAACACCTG 160 943
1062333 1742 1757 14152 14167 TGGCTGCAGGGCTCGA 57 944
1062365 1897 1912 14307 14322 AGTGTACTGAGGCAGG 25 945
1062397 2063 2078 14473 14488 CTGAGGGTACTGACGC 13 946
1062429 2270 2285 N/A N/A GCATGGATCAGGGCTC 69 947
1062461 N/A N/A 8324 8339 GGCGAGGATCCTTCCC 117 948
1062493 N/A N/A 13613 13628 GCCCACTTTGAGCTGC 122 949
1062525 N/A N/A 559 574 ACACTCACCTTGGTGA 152 950
1062557 N/A N/A 692 707 AAAGACCTTACCTGGC 41 951
1062589 N/A N/A 929 944 GCATCAAGAGCTAAGA 109 952
1062621 N/A N/A 1116 1131 GGAAAGGAGATCGATG 120 953
1062653 N/A N/A 1267 1282 GGTGAACAGAACTGAT 77 954
1062686 N/A N/A 1351 1366 CAAGGGTCTCCTCTAA 114 955
1062718 N/A N/A 1496 1511 CTGCAGAATCGAGCTC 54 956
1062750 N/A N/A 1747 1762 GAGAAACAACCGGAAT 91 957
1062782 N/A N/A 1896 1911 TAAGTAGAGGGAGCAT 39 958
1062814 N/A N/A 2083 2098 ATGAACACCCTATTAG 96 959
1062846 N/A N/A 2256 2271 AACCTATTTGACTGTA 93 960
1062878 N/A N/A 2409 2424 CAGTACCCACACTCTT 100 961
1062910 N/A N/A 2625 2640 CCTAATGCTGATCTTG 72 962
1062942 N/A N/A 2742 2757 GTTATTGAGTGAATAG 74 963
1062974 N/A N/A 2952 2967 GGGTATTGAATTGTAT 69 964
1063006 N/A N/A 3151 3166 CAAAGAGCGAGCAAGA 85 965
1063038 N/A N/A 3254 3269 TGGTTAAGTCATTAGG 6 966
1063070 N/A N/A 3399 3414 CTAGAGTCCTGAGATC 82 967
1063102 N/A N/A 3714 3729 CCACAATCAAGGTTTT 47 968
1063134 N/A N/A 3947 3962 ATAGGGCCTCTTGCCT 117 969
1063166 N/A N/A 4129 4144 CAAATAGTATAACACC 101 970
1063198 N/A N/A 4338 4353 CCGAGAACTGGCTGCC 51 971
1063229 N/A N/A 4439 4454 GATTTTTCCGCCATTG 120 972
1063261 N/A N/A 4610 4625 GAGGACCTAGAGGGCC 100 973
1063293 N/A N/A 4725 4740 CCTGGACACTTGGCCA 142 974
1063325 N/A N/A 5139 5154 TTAGAACATTACTGCG 46 975
1063357 N/A N/A 5370 5385 TAAACTCTCTGGTGTG 88 976
1063389 N/A N/A 5528 5543 CCTATAATCCTGGTCT 43 977
1063421 N/A N/A 5744 5759 CCCCATCAGAGTTCAC 59 978
1063453 N/A N/A 5870 5885 CTGGATCTCAGGGCAA 93 979
1063485 N/A N/A 6020 6035 GCAGCTGGAAGGACCG 78 980
1063517 N/A N/A 6192 6207 TGTAACAGTCCTGGCA 118 981
1063549 N/A N/A 6377 6392 CCACTTGAGAGCTGTT 46 982
1063581 N/A N/A 6585 6600 CTGGGACATGTCCCGA 159 983
1063613 N/A N/A 6989 7004 GTAAAGGTCGGCACCT 113 984
1063645 N/A N/A 7240 7255 ACCTACTTGGCCCCAG 67 985
1063677 N/A N/A 7427 7442 TGAGAGGCCATCCTGA 93 986
1063709 N/A N/A 7872 7887 AGAATAGCCTACACTG 88 987
1063741 N/A N/A 8013 8028 TTTGACTAGCTTTGTA 65 988
1063773 N/A N/A 8109 8124 CCTCGAAAACCCTGAC 39 989
1063804 N/A N/A 8582 8597 GAGTTTAGCTCTTGCA 20 990
1063836 N/A N/A 8863 8878 ATGTTGGCATGAGGAG 70 991
1063868 N/A N/A 9108 9123 GGGACGGCCTGTGCAA 104 992
1063900 N/A N/A 9524 9539 CTTACCCTCCACCGCC 83 993
1063932 N/A N/A 9692 9707 CACAAACATGAGGCCT 45 994
1063964 N/A N/A 10306 10321 CTCAGGATCACAGTGT 47 995
1063996 N/A N/A 10580 10595 CCTAAACCCCCCTGGC 124 996
1064028 N/A N/A 11121 11136 ACCCAGAGGCTTAAAC 111 997
1064060 N/A N/A 11450 11465 GTGAGCGGATGCATTT 60 998
1064092 N/A N/A 11577 11592 TATAGTAGCTGGAGTC 65 999
1064126 N/A N/A 11658 11673 ACCCCGATTTTCCTTG 74 1000
1064158 N/A N/A 11741 11756 TGACAGTCAAGGTCTC 113 1001
1064190 N/A N/A 11823 11838 AAAATAGTTCTCCCCG 41 1002
1064222 N/A N/A 11926 11941 AGGCCTGAGATCTCAC 70 1003
1064254 N/A N/A 11993 12008 TGAATCAAGCCCCATG 125 1004
1064286 N/A N/A 12283 12298 GGATTTGCGGACAGGT 16 1005
1064318 N/A N/A 12434 12449 CGTTTAGGGCAAGGTG 97 1006
1064350 N/A N/A 12616 12631 TGAGATGAAGGAGTTG 142 1007
1064382 N/A N/A 12795 12810 GAATGGGATTACAGAG 92 1008
1064414 N/A N/A 12952 12967 GCTTTAGGTCAGAAGC 105 1009
1064446 N/A N/A 13226 13241 GGATTAGGTAAGGGAT 105 1010
表 18 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
910956 1800 1815 14210 14225 AGTAATCTGTGCGAGC 18 250
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 42 65
1062014 35 50 435 450 CGCAGACCTCTCTCTT 57 1011
1062046 151 166 551 566 CTTGGTGAAGTGGACT 67 1012
1062078 321 336 6859 6874 GATCTCGGCCCTGGAA 33 1013
1062110 467 482 7532 7547 GTCCTGGAGGAGTGCC 69 1014
1062142 658 673 8235 8250 GACACCCATTCCAGGC 78 1015
1062174 800 815 8446 8461 TTCGAAGACCTTCTCA 131 1016
1062206 979 994 9774 9789 GCCTTGGTCAGTGCCA 36 1017
1062238 1104 1119 11260 11275 GCCTCCGGACAGCAAA 98 1018
1062270 1258 1273 13488 13503 TCATTGAGTGTCCGCT 75* 1019
1062302 1455 1470 13865 13880 TAGGGTTGGAACACCT 82 1020
1062334 1743 1758 14153 14168 TTGGCTGCAGGGCTCG 30 1021
1062366 1898 1913 14308 14323 GAGTGTACTGAGGCAG 12 1022
1062398 2064 2079 14474 14489 CCTGAGGGTACTGACG 49 1023
1062430 2271 2286 N/A N/A GGCATGGATCAGGGCT 75 1024
1062462 N/A N/A 8325 8340 GGGCGAGGATCCTTCC 53 1025
1062494 N/A N/A 13634 13649 TATGAGCCCAGACCCA 95 1026
1062526 N/A N/A 560 575 GACACTCACCTTGGTG 96 1027
1062558 N/A N/A 693 708 TAAAGACCTTACCTGG 87 1028
1062590 N/A N/A 931 946 AGGCATCAAGAGCTAA 107 1029
1062622 N/A N/A 1117 1132 AGGAAAGGAGATCGAT 107 1030
1062654 N/A N/A 1268 1283 GGGTGAACAGAACTGA 56 1031
1062687 N/A N/A 1352 1367 CCAAGGGTCTCCTCTA 95 1032
1062719 N/A N/A 1497 1512 CCTGCAGAATCGAGCT 68 1033
1062751 N/A N/A 1748 1763 CGAGAAACAACCGGAA 69 1034
1062783 N/A N/A 1897 1912 TTAAGTAGAGGGAGCA 25 1035
1062815 N/A N/A 2084 2099 GATGAACACCCTATTA 126 1036
1062847 N/A N/A 2258 2273 CTAACCTATTTGACTG 70 1037
1062879 N/A N/A 2410 2425 CCAGTACCCACACTCT 85 1038
1062911 N/A N/A 2626 2641 ACCTAATGCTGATCTT 72 1039
1062943 N/A N/A 2748 2763 GATAAAGTTATTGAGT 79 1040
1062975 N/A N/A 2953 2968 TGGGTATTGAATTGTA 43 1041
1063007 N/A N/A 3152 3167 ACAAAGAGCGAGCAAG 136 1042
1063039 N/A N/A 3255 3270 CTGGTTAAGTCATTAG 26 1043
1063071 N/A N/A 3401 3416 ACCTAGAGTCCTGAGA 132 1044
1063103 N/A N/A 3716 3731 CCCCACAATCAAGGTT 78 1045
1063135 N/A N/A 3949 3964 TCATAGGGCCTCTTGC 92 1046
1063167 N/A N/A 4132 4147 CTTCAAATAGTATAAC 101 1047
1063199 N/A N/A 4339 4354 TCCGAGAACTGGCTGC 62 1048
1063230 N/A N/A 4440 4455 AGATTTTTCCGCCATT 102 1049
1063262 N/A N/A 4611 4626 AGAGGACCTAGAGGGC 66 1050
1063294 N/A N/A 4726 4741 GCCTGGACACTTGGCC 41 1051
1063326 N/A N/A 5140 5155 CTTAGAACATTACTGC 33 1052
1063358 N/A N/A 5398 5413 TAGGAAGTGTTTCCGT 82 1053
1063390 N/A N/A 5529 5544 TCCTATAATCCTGGTC 103 1054
1063422 N/A N/A 5765 5780 GTAGAAGCTTCTCTAC 100 1055
1063454 N/A N/A 5923 5938 CTGGCATTAAATATGT 94 1056
1063486 N/A N/A 6030 6045 TTTAGCTTGAGCAGCT 100 1057
1063518 N/A N/A 6193 6208 TTGTAACAGTCCTGGC 44 1058
1063550 N/A N/A 6378 6393 TCCACTTGAGAGCTGT 52 1059
1063582 N/A N/A 6586 6601 GCTGGGACATGTCCCG 84 1060
1063614 N/A N/A 6990 7005 AGTAAAGGTCGGCACC 98 1061
1063646 N/A N/A 7244 7259 CCTCACCTACTTGGCC 32 1062
1063678 N/A N/A 7428 7443 GTGAGAGGCCATCCTG 85 1063
1063710 N/A N/A 7873 7888 CAGAATAGCCTACACT 85 1064
1063742 N/A N/A 8015 8030 ATTTTGACTAGCTTTG 53 1065
1063774 N/A N/A 8110 8125 GCCTCGAAAACCCTGA 30 1066
1063805 N/A N/A 8587 8602 TCTCAGAGTTTAGCTC 60 1067
1063837 N/A N/A 8864 8879 CATGTTGGCATGAGGA 40 1068
1063869 N/A N/A 9110 9125 GAGGGACGGCCTGTGC 108 1069
1063901 N/A N/A 9525 9540 CCTTACCCTCCACCGC 35 1070
1063933 N/A N/A 9693 9708 GCACAAACATGAGGCC 111 1071
1063965 N/A N/A 10307 10322 ACTCAGGATCACAGTG 77 1072
1063997 N/A N/A 10581 10596 ACCTAAACCCCCCTGG 75 1073
1064029 N/A N/A 11124 11139 GTGACCCAGAGGCTTA 105 1074
1064061 N/A N/A 11451 11466 TGTGAGCGGATGCATT 80 1075
1064093 N/A N/A 11578 11593 ATATAGTAGCTGGAGT 71 1076
1064127 N/A N/A 11659 11674 CACCCCGATTTTCCTT 66 1077
1064159 N/A N/A 11743 11758 GATGACAGTCAAGGTC 70 1078
1064191 N/A N/A 11824 11839 CAAAATAGTTCTCCCC 30 1079
1064223 N/A N/A 11929 11944 TACAGGCCTGAGATCT 69 1080
1064255 N/A N/A 11995 12010 GATGAATCAAGCCCCA 55 1081
1064287 N/A N/A 12296 12311 GTGGTTTAGGTTTGGA 13 1082
1064319 N/A N/A 12453 12468 TAGAGTAAGAGCTGGG 64 1083
1064351 N/A N/A 12638 12653 TCTGAGAAGGCATTGG 73 1084
1064383 N/A N/A 12809 12824 CAGTTTGGATTCAGGA 55 1085
1064415 N/A N/A 12953 12968 GGCTTTAGGTCAGAAG 133 1086
1064447 N/A N/A 13229 13244 CTGGGATTAGGTAAGG 110 1087
表 19 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
910956 1800 1815 14210 14225 AGTAATCTGTGCGAGC 33 250
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 36 65
1062015 37 52 437 452 GCCGCAGACCTCTCTC 32 1088
1062047 153 168 N/A N/A GGCTTGGTGAAGTGGA 48 1089
1062079 322 337 6860 6875 AGATCTCGGCCCTGGA 122 1090
1062111 483 498 7548 7563 GCATGAAATGTGGCCT 120 1091
1062143 661 676 8238 8253 CTGGACACCCATTCCA 126 1092
1062175 801 816 8447 8462 CTTCGAAGACCTTCTC 103 1093
1062207 980 995 9775 9790 AGCCTTGGTCAGTGCC 125 1094
1062239 1111 1126 11267 11282 CACAGGTGCCTCCGGA 165 1095
1062271 1259 1274 13489 13504 CTCATTGAGTGTCCGC 79* 1096
1062303 1456 1471 13866 13881 GTAGGGTTGGAACACC 140 1097
1062335 1744 1759 14154 14169 TTTGGCTGCAGGGCTC 35 1098
1062367 1899 1914 14309 14324 TGAGTGTACTGAGGCA 31 1099
1062399 2065 2080 14475 14490 TCCTGAGGGTACTGAC 108 1100
1062431 2273 2288 N/A N/A GAGGCATGGATCAGGG 42 1101
1062463 N/A N/A 8326 8341 AGGGCGAGGATCCTTC 106 1102
1062495 N/A N/A 13636 13651 CCTATGAGCCCAGACC 144 1103
1062527 N/A N/A 561 576 GGACACTCACCTTGGT 113 1104
1062559 N/A N/A 694 709 TTAAAGACCTTACCTG 116 1105
1062591 N/A N/A 932 947 GAGGCATCAAGAGCTA 90 1106
1062623 N/A N/A 1119 1134 GGAGGAAAGGAGATCG 149 1107
1062655 N/A N/A 1271 1286 CTAGGGTGAACAGAAC 55 1108
1062688 N/A N/A 1358 1373 CCCGCCCCAAGGGTCT 56 1109
1062720 N/A N/A 1503 1518 GCTAAGCCTGCAGAAT 96 1110
1062752 N/A N/A 1749 1764 ACGAGAAACAACCGGA 130 1111
1062784 N/A N/A 1907 1922 TAGGGTTAGCTTAAGT 46 1112
1062816 N/A N/A 2085 2100 AGATGAACACCCTATT 72 1113
1062848 N/A N/A 2259 2274 ACTAACCTATTTGACT 89 1114
1062880 N/A N/A 2411 2426 TCCAGTACCCACACTC 83 1115
1062912 N/A N/A 2627 2642 CACCTAATGCTGATCT 63 1116
1062944 N/A N/A 2761 2776 TAATTAGGGAGAAGAT 101 1117
1062976 N/A N/A 2954 2969 CTGGGTATTGAATTGT 57 1118
1063008 N/A N/A 3153 3168 CACAAAGAGCGAGCAA 108 1119
1063040 N/A N/A 3256 3271 TCTGGTTAAGTCATTA 76 1120
1063072 N/A N/A 3402 3417 CACCTAGAGTCCTGAG 130 1121
1063104 N/A N/A 3739 3754 CATCATCAGACTCTCT 114 1122
1063136 N/A N/A 3950 3965 TTCATAGGGCCTCTTG 74 1123
1063168 N/A N/A 4151 4166 ATACTGGGACCCCTGG 123 1124
1063200 N/A N/A 4340 4355 TTCCGAGAACTGGCTG 48 1125
1063231 N/A N/A 4441 4456 CAGATTTTTCCGCCAT 84 1126
1063263 N/A N/A 4613 4628 GTAGAGGACCTAGAGG 50 1127
1063295 N/A N/A 4742 4757 GGTCACTTCTGAAGCT 71 1128
1063327 N/A N/A 5142 5157 GGCTTAGAACATTACT 98 1129
1063359 N/A N/A 5399 5414 TTAGGAAGTGTTTCCG 109 1130
1063391 N/A N/A 5530 5545 ATCCTATAATCCTGGT 128 1131
1063423 N/A N/A 5768 5783 CCTGTAGAAGCTTCTC 82 1132
1063455 N/A N/A 5930 5945 GAAGAGTCTGGCATTA 73 1133
1063487 N/A N/A 6031 6046 TTTTAGCTTGAGCAGC 174 1134
1063519 N/A N/A 6194 6209 ATTGTAACAGTCCTGG 54 1135
1063551 N/A N/A 6379 6394 CTCCACTTGAGAGCTG 81 1136
1063583 N/A N/A 6587 6602 GGCTGGGACATGTCCC 147 1137
1063615 N/A N/A 6991 7006 CAGTAAAGGTCGGCAC 188 1138
1063647 N/A N/A 7305 7320 TCGAGTAACTTTTTAA 44 1139
1063679 N/A N/A 7429 7444 GGTGAGAGGCCATCCT 108 1140
1063711 N/A N/A 7874 7889 TCAGAATAGCCTACAC 121 1141
1063743 N/A N/A 8017 8032 ACATTTTGACTAGCTT 40 1142
1063775 N/A N/A 8111 8126 AGCCTCGAAAACCCTG 145 1143
1063806 N/A N/A 8597 8612 GAACCCACAGTCTCAG 110 1144
1063838 N/A N/A 8875 8890 AATAAGGCTGGCATGT 110 1145
1063870 N/A N/A 9113 9128 GTGGAGGGACGGCCTG 92 1146
1063902 N/A N/A 9535 9550 TATCCCTATCCCTTAC 180 1147
1063934 N/A N/A 9694 9709 GGCACAAACATGAGGC 117 1148
1063966 N/A N/A 10310 10325 ACAACTCAGGATCACA 62 1149
1063998 N/A N/A 10582 10597 CACCTAAACCCCCCTG 114 1150
1064030 N/A N/A 11157 11172 GTCGGATGATGCCTGG 81 1151
1064062 N/A N/A 11452 11467 TTGTGAGCGGATGCAT 91 1152
1064094 N/A N/A 11579 11594 AATATAGTAGCTGGAG 43 1153
1064128 N/A N/A 11660 11675 CCACCCCGATTTTCCT 125 1154
1064160 N/A N/A 11744 11759 GGATGACAGTCAAGGT 50 1155
1064192 N/A N/A 11827 11842 TGCCAAAATAGTTCTC 88 1156
1064224 N/A N/A 11930 11945 CTACAGGCCTGAGATC 114 1157
1064256 N/A N/A 11996 12011 GGATGAATCAAGCCCC 97 1158
1064288 N/A N/A 12318 12333 TTGGCATGCTCTGGCC 118 1159
1064320 N/A N/A 12455 12470 GTTAGAGTAAGAGCTG 101 1160
1064352 N/A N/A 12639 12654 TTCTGAGAAGGCATTG 118 1161
1064384 N/A N/A 12822 12837 CAGGGAATTTGATCAG 92 1162
1064416 N/A N/A 12961 12976 GATGACTTGGCTTTAG 83 1163
1064448 N/A N/A 13240 13255 GTATGGTTGTTCTGGG 101 1164
表 20 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
910956 1800 1815 14210 14225 AGTAATCTGTGCGAGC 23 250
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 40 65
1062016 40 55 440 455 GAAGCCGCAGACCTCT 53 1165
1062048 156 171 N/A N/A GCAGGCTTGGTGAAGT 48 1166
1062080 323 338 6861 6876 AAGATCTCGGCCCTGG 131 1167
1062112 484 499 7549 7564 TGCATGAAATGTGGCC 39 1168
1062144 662 677 8239 8254 CCTGGACACCCATTCC 42 1169
1062176 802 817 8448 8463 TCTTCGAAGACCTTCT 76 1170
1062208 981 996 9776 9791 AAGCCTTGGTCAGTGC 92 1171
1062240 1112 1127 11268 11283 CCACAGGTGCCTCCGG 49 1172
1062272 1261 1276 13491 13506 ATCTCATTGAGTGTCC 74* 1173
1062304 1460 1475 13870 13885 AGGTGTAGGGTTGGAA 41 1174
1062336 1746 1761 14156 14171 TGTTTGGCTGCAGGGC 19 1175
1062368 1900 1915 14310 14325 TTGAGTGTACTGAGGC 3 1176
1062400 2068 2083 14478 14493 AGATCCTGAGGGTACT 72 1177
1062432 2274 2289 N/A N/A TGAGGCATGGATCAGG 54 1178
1062464 N/A N/A 8327 8342 GAGGGCGAGGATCCTT 40 1179
1062496 N/A N/A 13637 13652 GCCTATGAGCCCAGAC 67 1180
1062528 N/A N/A 567 582 GAGCAGGGACACTCAC 210 1181
1062560 N/A N/A 728 743 TAAGTCTTCTGCCATT 23 1182
1062592 N/A N/A 937 952 GATGAGAGGCATCAAG 140 1183
1062624 N/A N/A 1142 1157 CAAGAAAAGAGAGCGG 39 1184
1062656 N/A N/A 1273 1288 TACTAGGGTGAACAGA 77 1185
1062689 N/A N/A 1393 1408 TACGGTTGACAATGGT 36 1186
1062721 N/A N/A 1533 1548 CGTGAGCACTTACTTT 80 1187
1062753 N/A N/A 1750 1765 AACGAGAAACAACCGG 26 1188
1062785 N/A N/A 1908 1923 CTAGGGTTAGCTTAAG 81 1189
1062817 N/A N/A 2086 2101 AAGATGAACACCCTAT 78 1190
1062849 N/A N/A 2260 2275 GACTAACCTATTTGAC 66 1191
1062881 N/A N/A 2419 2434 AGTCTGGCTCCAGTAC 89 1192
1062913 N/A N/A 2628 2643 ACACCTAATGCTGATC 95 1193
1062945 N/A N/A 2763 2778 GATAATTAGGGAGAAG 30 1194
1062977 N/A N/A 2955 2970 GCTGGGTATTGAATTG 75 1195
1063009 N/A N/A 3154 3169 ACACAAAGAGCGAGCA 119 1196
1063041 N/A N/A 3257 3272 GTCTGGTTAAGTCATT 67 1197
1063073 N/A N/A 3405 3420 TCCCACCTAGAGTCCT 78 1198
1063105 N/A N/A 3742 3757 GCCCATCATCAGACTC 34 1199
1063137 N/A N/A 3951 3966 CTTCATAGGGCCTCTT 35 1200
1063169 N/A N/A 4152 4167 GATACTGGGACCCCTG 38 1201
1063201 N/A N/A 4356 4371 CACCCCACAGGTTTCG 46 1202
1063232 N/A N/A 4443 4458 CCCAGATTTTTCCGCC 70 1203
1063264 N/A N/A 4631 4646 GAGATGATCTGTCTGG 47 1204
1063296 N/A N/A 4800 4815 ATTTCGGTGCAAATGG 54 1205
1063328 N/A N/A 5143 5158 GGGCTTAGAACATTAC 65 1206
1063360 N/A N/A 5416 5431 GAACTCCACTTCTTTC 52 1207
1063392 N/A N/A 5592 5607 TCCGGGCCCCCTGCTG 65 1208
1063424 N/A N/A 5769 5784 GCCTGTAGAAGCTTCT 97 1209
1063456 N/A N/A 5931 5946 TGAAGAGTCTGGCATT 179 1210
1063488 N/A N/A 6032 6047 GTTTTAGCTTGAGCAG 31 1211
1063520 N/A N/A 6195 6210 TATTGTAACAGTCCTG 30 1212
1063552 N/A N/A 6381 6396 CCCTCCACTTGAGAGC 33 1213
1063584 N/A N/A 6589 6604 TTGGCTGGGACATGTC 39 1214
1063616 N/A N/A 6993 7008 CACAGTAAAGGTCGGC 71 1215
1063648 N/A N/A 7306 7321 ATCGAGTAACTTTTTA 14 1216
1063680 N/A N/A 7430 7445 GGGTGAGAGGCCATCC 229 1217
1063712 N/A N/A 7876 7891 ATTCAGAATAGCCTAC 105 1218
1063744 N/A N/A 8018 8033 GACATTTTGACTAGCT 5 1219
1063776 N/A N/A 8115 8130 CCTGAGCCTCGAAAAC 72 1220
1063807 N/A N/A 8599 8614 TTGAACCCACAGTCTC 44 1221
1063839 N/A N/A 8876 8891 GAATAAGGCTGGCATG 90 1222
1063871 N/A N/A 9172 9187 TTGGAAGTGTGGTGAG 49 1223
1063903 N/A N/A 9536 9551 CTATCCCTATCCCTTA 56 1224
1063935 N/A N/A 9695 9710 TGGCACAAACATGAGG 131 1225
1063967 N/A N/A 10312 10327 TAACAACTCAGGATCA 28 1226
1063999 N/A N/A 10583 10598 TCACCTAAACCCCCCT 34 1227
1064031 N/A N/A 11159 11174 TTGTCGGATGATGCCT 33 1228
1064063 N/A N/A 11455 11470 CTTTTGTGAGCGGATG 50 1229
1064095 N/A N/A 11580 11595 GAATATAGTAGCTGGA 12 1230
1064129 N/A N/A 11661 11676 TCCACCCCGATTTTCC 177 1231
1064161 N/A N/A 11747 11762 CCAGGATGACAGTCAA 26 1232
1064193 N/A N/A 11848 11863 ATTTATTCTTTGCACC 75 1233
1064225 N/A N/A 11931 11946 TCTACAGGCCTGAGAT 77 1234
1064257 N/A N/A 12017 12032 AGGAACTCTGTCAGAG 39 1235
1064289 N/A N/A 12321 12336 AATTTGGCATGCTCTG 186 1236
1064321 N/A N/A 12456 12471 AGTTAGAGTAAGAGCT 160 1237
1064353 N/A N/A 12647 12662 GATGAAGGTTCTGAGA 39 1238
1064385 N/A N/A 12824 12839 GTCAGGGAATTTGATC 89 1239
1064417 N/A N/A 12965 12980 ATGGGATGACTTGGCT 81 1240
1064449 N/A N/A 13243 13258 TGGGTATGGTTGTTCT 42 1241
表 21 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
910950 1434 1449 13844 13859 GCCTCTGGCTCCGTTT 109 94
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 12 65
1062017 44 59 444 459 TGTGGAAGCCGCAGAC 32 1242
1062049 161 176 N/A N/A CAAGGGCAGGCTTGGT 120 1243
1062081 325 340 6863 6878 CGAAGATCTCGGCCCT 52 1244
1062113 486 501 7551 7566 GGTGCATGAAATGTGG 34 1245
1062145 663 678 8240 8255 CCCTGGACACCCATTC 57 1246
1062177 803 818 8449 8464 CTCTTCGAAGACCTTC 127 1247
1062209 982 997 9777 9792 GAAGCCTTGGTCAGTG 35 1248
1062241 1116 1131 11272 11287 TACCCCACAGGTGCCT 53 1249
1062273 1268 1283 13498 13513 GTGGTAGATCTCATTG 61* 1250
1062305 1461 1476 13871 13886 CAGGTGTAGGGTTGGA 18 1251
1062337 1756 1771 14166 14181 GTGAAGGCTCTGTTTG 37 1252
1062369 1902 1917 14312 14327 GTTTGAGTGTACTGAG 23 1253
1062401 2070 2085 14480 14495 TCAGATCCTGAGGGTA 123 1254
1062433 2275 2290 N/A N/A CTGAGGCATGGATCAG 36 1255
1062465 N/A N/A 8328 8343 GGAGGGCGAGGATCCT 100 1256
1062497 N/A N/A 13642 13657 AATGTGCCTATGAGCC 136 1257
1062529 N/A N/A 624 639 CCCGCCGTGCCTACCT 21 1258
1062561 N/A N/A 740 755 GTACTTCACCTTTAAG 33 1259
1062593 N/A N/A 938 953 GGATGAGAGGCATCAA 54 1260
1062625 N/A N/A 1143 1158 GCAAGAAAAGAGAGCG 127 1261
1062657 N/A N/A 1274 1289 CTACTAGGGTGAACAG 60 1262
1062690 N/A N/A 1394 1409 CTACGGTTGACAATGG 44 1263
1062722 N/A N/A 1570 1585 TCTAATTTGGTTACAG 55 1264
1062754 N/A N/A 1751 1766 AAACGAGAAACAACCG 40 1265
1062786 N/A N/A 1910 1925 ACCTAGGGTTAGCTTA 93 1266
1062818 N/A N/A 2087 2102 TAAGATGAACACCCTA 125 1267
1062850 N/A N/A 2261 2276 AGACTAACCTATTTGA 41 1268
1062882 N/A N/A 2436 2451 CTGGGTTTGTCCCAGA 119 1269
1062914 N/A N/A 2630 2645 TAACACCTAATGCTGA 128 1270
1062946 N/A N/A 2767 2782 CTGAGATAATTAGGGA 52 1271
1062978 N/A N/A 2956 2971 GGCTGGGTATTGAATT 36 1272
1063010 N/A N/A 3155 3170 CACACAAAGAGCGAGC 45 1273
1063042 N/A N/A 3267 3282 CTTCTACGCTGTCTGG 57 1274
1063074 N/A N/A 3425 3440 GGAGAGAGCCAGAACC 30 1275
1063106 N/A N/A 3748 3763 TACAGAGCCCATCATC 52 1276
1063138 N/A N/A 3968 3983 AGTCAGGCAGCTTGCT 42 1277
1063170 N/A N/A 4153 4168 AGATACTGGGACCCCT 69 1278
1063202 N/A N/A 4363 4378 GATACCCCACCCCACA 142 1279
1063233 N/A N/A 4444 4459 GCCCAGATTTTTCCGC 51 1280
1063265 N/A N/A 4632 4647 GGAGATGATCTGTCTG 72 1281
1063297 N/A N/A 4801 4816 GATTTCGGTGCAAATG 95 1282
1063329 N/A N/A 5159 5174 GTTCTTAGTCTCCTGG 20 1283
1063361 N/A N/A 5418 5433 GAGAACTCCACTTCTT 121 1284
1063393 N/A N/A 5602 5617 CCACAATGGCTCCGGG 51 1285
1063425 N/A N/A 5818 5833 AGCATGGCAAGTGACA 41 1286
1063457 N/A N/A 5932 5947 ATGAAGAGTCTGGCAT 130 1287
1063489 N/A N/A 6033 6048 GGTTTTAGCTTGAGCA 63 1288
1063521 N/A N/A 6196 6211 CTATTGTAACAGTCCT 86 1289
1063553 N/A N/A 6395 6410 CAATGGTTGTTTCCCC 33 1290
1063585 N/A N/A 6592 6607 GCATTGGCTGGGACAT 93 1291
1063617 N/A N/A 6994 7009 CCACAGTAAAGGTCGG 46 1292
1063649 N/A N/A 7307 7322 GATCGAGTAACTTTTT 16 1293
1063681 N/A N/A 7555 7570 ACCTGGTGCATGAAAT 50 1294
1063713 N/A N/A 7878 7893 CAATTCAGAATAGCCT 53 1295
1063745 N/A N/A 8019 8034 TGACATTTTGACTAGC 25 1296
1063777 N/A N/A 8134 8149 ATTTTGAGCTTCCCAC 146 1297
1063808 N/A N/A 8600 8615 TTTGAACCCACAGTCT 160 1298
1063840 N/A N/A 8877 8892 GGAATAAGGCTGGCAT 46 1299
1063872 N/A N/A 9181 9196 GAGATAATGTTGGAAG 97 1300
1063904 N/A N/A 9537 9552 ACTATCCCTATCCCTT 95 1301
1063936 N/A N/A 9787 9802 CACCACAGATGAAGCC 48 1302
1063968 N/A N/A 10313 10328 TTAACAACTCAGGATC 145 1303
1064000 N/A N/A 10585 10600 AGTCACCTAAACCCCC 87 1304
1064032 N/A N/A 11300 11315 TTACCTGGGAATGTGC 50 1305
1064064 N/A N/A 11456 11471 GCTTTTGTGAGCGGAT 27 1306
1064096 N/A N/A 11581 11596 CGAATATAGTAGCTGG 21 1307
1064130 N/A N/A 11662 11677 ATCCACCCCGATTTTC 111 1308
1064162 N/A N/A 11769 11784 TGCAAGAGGTTAAATG 129 1309
1064194 N/A N/A 11861 11876 CATAAGTTGTATCATT 116 1310
1064226 N/A N/A 11932 11947 GTCTACAGGCCTGAGA 51 1311
1064258 N/A N/A 12018 12033 GAGGAACTCTGTCAGA 122 1312
1064290 N/A N/A 12322 12337 GAATTTGGCATGCTCT 50 1313
1064322 N/A N/A 12457 12472 GAGTTAGAGTAAGAGC 51 1314
1064354 N/A N/A 12648 12663 GGATGAAGGTTCTGAG 89 1315
1064386 N/A N/A 12825 12840 GGTCAGGGAATTTGAT 134 1316
1064418 N/A N/A 13014 13029 TTAAGAGTCAGGCTGG 59 1317
1064450 N/A N/A 13244 13259 GTGGGTATGGTTGTTC 90 1318
表 22 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
910950 1434 1449 13844 13859 GCCTCTGGCTCCGTTT 109 94
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 21 65
1062018 46 61 446 461 GGTGTGGAAGCCGCAG 49 1319
1062050 172 187 6710 6725 GGGTCCTTGTCCAAGG 43 1320
1062082 328 343 6866 6881 CCTCGAAGATCTCGGC 112 1321
1062114 487 502 7552 7567 TGGTGCATGAAATGTG 137 1322
1062146 664 679 8241 8256 TCCCTGGACACCCATT 37 1323
1062178 804 819 8450 8465 GCTCTTCGAAGACCTT 35 1324
1062210 984 999 9779 9794 ATGAAGCCTTGGTCAG 52 1325
1062242 1117 1132 11273 11288 CTACCCCACAGGTGCC 80 1326
1062274 1293 1308 13523 13538 AGAAGGCAAACATGCG 41 1327
1062306 1463 1478 13873 13888 GCCAGGTGTAGGGTTG 35 1328
1062338 1757 1772 14167 14182 TGTGAAGGCTCTGTTT 86 1329
1062370 1903 1918 14313 14328 TGTTTGAGTGTACTGA 46 1330
1062402 2071 2086 14481 14496 CTCAGATCCTGAGGGT 88 1331
1062434 2276 2291 N/A N/A GCTGAGGCATGGATCA 41 1332
1062466 N/A N/A 8329 8344 AGGAGGGCGAGGATCC 43 1333
1062498 N/A N/A 13645 13660 CCCAATGTGCCTATGA 55 1334
1062530 N/A N/A 643 658 CCAGAGGGCCCCTGAC 52 1335
1062562 N/A N/A 741 756 AGTACTTCACCTTTAA 17 1336
1062594 N/A N/A 940 955 AAGGATGAGAGGCATC 158 1337
1062626 N/A N/A 1180 1195 TAGGCTGGATGCTGGC 167 1338
1062658 N/A N/A 1276 1291 TGCTACTAGGGTGAAC 126 1339
1062691 N/A N/A 1395 1410 ACTACGGTTGACAATG 39 1340
1062723 N/A N/A 1576 1591 CATGATTCTAATTTGG 21 1341
1062755 N/A N/A 1773 1788 AGTCAGGGATGTTTAT 50 1342
1062787 N/A N/A 1911 1926 CACCTAGGGTTAGCTT 134 1343
1062819 N/A N/A 2088 2103 ATAAGATGAACACCCT 42 1344
1062851 N/A N/A 2262 2277 AAGACTAACCTATTTG 48 1345
1062883 N/A N/A 2437 2452 GCTGGGTTTGTCCCAG 71 1346
1062915 N/A N/A 2632 2647 TTTAACACCTAATGCT 98 1347
1062947 N/A N/A 2768 2783 TCTGAGATAATTAGGG 101 1348
1062979 N/A N/A 2958 2973 ATGGCTGGGTATTGAA 24 1349
1063011 N/A N/A 3178 3193 GGATACATAGAGACAA 57 1350
1063043 N/A N/A 3276 3291 GCCAGGGCCCTTCTAC 114 1351
1063107 N/A N/A 3750 3765 AATACAGAGCCCATCA 50 1352
1063139 N/A N/A 3971 3986 GAAAGTCAGGCAGCTT 43 1353
1063171 N/A N/A 4156 4171 CACAGATACTGGGACC 60 1354
1063203 N/A N/A 4366 4381 GCAGATACCCCACCCC 24 1355
1063234 N/A N/A 4449 4464 GACTTGCCCAGATTTT 28 1356
1063266 N/A N/A 4633 4648 TGGAGATGATCTGTCT 48 1357
1063298 N/A N/A 4802 4817 CGATTTCGGTGCAAAT 37 1358
1063330 N/A N/A 5160 5175 AGTTCTTAGTCTCCTG 9 1359
1063362 N/A N/A 5420 5435 TTGAGAACTCCACTTC 70 1360
1063394 N/A N/A 5606 5621 CCCTCCACAATGGCTC 28 1361
1063426 N/A N/A 5820 5835 CCAGCATGGCAAGTGA 46 1362
1063458 N/A N/A 5933 5948 CATGAAGAGTCTGGCA 32 1363
1063490 N/A N/A 6034 6049 GGGTTTTAGCTTGAGC 35 1364
1063522 N/A N/A 6198 6213 GGCTATTGTAACAGTC 112 1365
1063554 N/A N/A 6398 6413 GGGCAATGGTTGTTTC 82 1366
1063586 N/A N/A 6593 6608 GGCATTGGCTGGGACA 110 1367
1063618 N/A N/A 6996 7011 TGCCACAGTAAAGGTC 47 1368
1063650 N/A N/A 7308 7323 AGATCGAGTAACTTTT 8 1369
1063682 N/A N/A 7556 7571 TACCTGGTGCATGAAA 58 1370
1063714 N/A N/A 7879 7894 GCAATTCAGAATAGCC 49 1371
1063746 N/A N/A 8020 8035 CTGACATTTTGACTAG 35 1372
1063778 N/A N/A 8146 8161 ACAAGGCCTCTCATTT 58 1373
1063809 N/A N/A 8623 8638 GCCAGTCAGGGATGGA 55 1374
1063841 N/A N/A 8878 8893 TGGAATAAGGCTGGCA 37 1375
1063873 N/A N/A 9203 9218 CTTGAGCCTGGCCAGA 87 1376
1063905 N/A N/A 9539 9554 GCACTATCCCTATCCC 16 1377
1063937 N/A N/A 9789 9804 CTCACCACAGATGAAG 62 1378
1063969 N/A N/A 10314 10329 TTTAACAACTCAGGAT 72 1379
1064001 N/A N/A 10588 10603 GAAAGTCACCTAAACC 35 1380
1064033 N/A N/A 11302 11317 TCTTACCTGGGAATGT 145 1381
1064065 N/A N/A 11457 11472 AGCTTTTGTGAGCGGA 54 1382
1064097 N/A N/A 11582 11597 CCGAATATAGTAGCTG 54 1383
1064131 N/A N/A 11664 11679 GAATCCACCCCGATTT 56 1384
1064163 N/A N/A 11771 11786 GATGCAAGAGGTTAAA 43 1385
1064195 N/A N/A 11863 11878 GACATAAGTTGTATCA 87 1386
1064227 N/A N/A 11934 11949 GAGTCTACAGGCCTGA 38 1387
1064259 N/A N/A 12019 12034 GGAGGAACTCTGTCAG 41 1388
1064291 N/A N/A 12323 12338 AGAATTTGGCATGCTC 43 1389
1064323 N/A N/A 12458 12473 GGAGTTAGAGTAAGAG 76 1390
1064355 N/A N/A 12649 12664 AGGATGAAGGTTCTGA 77 1391
1064387 N/A N/A 12847 12862 TTCGGTGTGGAGTGAG 82 1392
1064419 N/A N/A 13016 13031 GGTTAAGAGTCAGGCT 40 1393
1064451 N/A N/A 13245 13260 TGTGGGTATGGTTGTT 35 1394
表 23 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
910950 1434 1449 13844 13859 GCCTCTGGCTCCGTTT 200 94
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 14 65
1062019 49 64 449 464 TACGGTGTGGAAGCCG 65 1395
1062051 174 189 6712 6727 TCGGGTCCTTGTCCAA 38 1396
1062083 329 344 6867 6882 GCCTCGAAGATCTCGG 67 1397
1062115 488 503 7553 7568 CTGGTGCATGAAATGT 62 1398
1062147 669 684 8246 8261 CCGGCTCCCTGGACAC 61 1399
1062179 810 825 8456 8471 CCTCTGGCTCTTCGAA 148 1400
1062211 987 1002 9782 9797 CAGATGAAGCCTTGGT 39 1401
1062243 1118 1133 11274 11289 GCTACCCCACAGGTGC 108 1402
1062275 1312 1327 13542 13557 GTGGCAGGATGGTTTC 52 1403
1062307 1482 1497 13892 13907 CTTGATCTTGAGGTCA 59 1404
1062339 1764 1779 14174 14189 GGCTGGTTGTGAAGGC 40 1405
1062371 1904 1919 14314 14329 TTGTTTGAGTGTACTG 64 1406
1062403 2076 2091 14486 14501 GGGACCTCAGATCCTG 78 1407
1062435 2283 2298 N/A N/A AGTCTAAGCTGAGGCA 68 1408
1062467 N/A N/A 8330 8345 TAGGAGGGCGAGGATC 90 1409
1062499 N/A N/A 13646 13661 CCCCAATGTGCCTATG 93 1410
1062531 N/A N/A 644 659 ACCAGAGGGCCCCTGA 95 1411
1062563 N/A N/A 742 757 AAGTACTTCACCTTTA 50 1412
1062595 N/A N/A 1002 1017 CGGGAGAAAGAGAGGC 38 1413
1062627 N/A N/A 1183 1198 CTCTAGGCTGGATGCT 65 1414
1062659 N/A N/A 1287 1302 TGCAATCCTCCTGCTA 117 1415
1062692 N/A N/A 1397 1412 AAACTACGGTTGACAA 71 1416
1062724 N/A N/A 1577 1592 GCATGATTCTAATTTG 5 1417
1062756 N/A N/A 1784 1799 TCCAAGGAAGCAGTCA 78 1418
1062788 N/A N/A 1914 1929 ACTCACCTAGGGTTAG 92 1419
1062820 N/A N/A 2089 2104 AATAAGATGAACACCC 73 1420
1062852 N/A N/A 2305 2320 GGACTTTCTAAGCACA 48 1421
1062884 N/A N/A 2438 2453 CGCTGGGTTTGTCCCA 65 1422
1062916 N/A N/A 2634 2649 GTTTTAACACCTAATG 65 1423
1062948 N/A N/A 2790 2805 GGAGTATGGTTTAACA 38 1424
1062980 N/A N/A 2961 2976 CCCATGGCTGGGTATT 109 1425
1063012 N/A N/A 3179 3194 GGGATACATAGAGACA 78 1426
1063044 N/A N/A 3277 3292 GGCCAGGGCCCTTCTA 100 1427
1063076 N/A N/A 3491 3506 GAATGGTAGCCCAGGT 64 1428
1063108 N/A N/A 3751 3766 CAATACAGAGCCCATC 73 1429
1063140 N/A N/A 3972 3987 TGAAAGTCAGGCAGCT 73 1430
1063172 N/A N/A 4157 4172 CCACAGATACTGGGAC 97 1431
1063204 N/A N/A 4367 4382 GGCAGATACCCCACCC 73 1432
1063235 N/A N/A 4450 4465 CGACTTGCCCAGATTT 59 1433
1063267 N/A N/A 4659 4674 CATAGATACATTCTCA 65 1434
1063299 N/A N/A 4804 4819 ACCGATTTCGGTGCAA 65 1435
1063331 N/A N/A 5161 5176 AAGTTCTTAGTCTCCT 19 1436
1063363 N/A N/A 5421 5436 CTTGAGAACTCCACTT 69 1437
1063395 N/A N/A 5609 5624 AAGCCCTCCACAATGG 53 1438
1063427 N/A N/A 5821 5836 TCCAGCATGGCAAGTG 74 1439
1063459 N/A N/A 5934 5949 ACATGAAGAGTCTGGC 37 1440
1063491 N/A N/A 6036 6051 ATGGGTTTTAGCTTGA 21 1441
1063523 N/A N/A 6199 6214 AGGCTATTGTAACAGT 52 1442
1063555 N/A N/A 6399 6414 AGGGCAATGGTTGTTT 132 1443
1063587 N/A N/A 6603 6618 GGTCAAAGCAGGCATT 30 1444
1063619 N/A N/A 7005 7020 CCCGCCCAGTGCCACA 23 1445
1063651 N/A N/A 7309 7324 GAGATCGAGTAACTTT 27 1446
1063683 N/A N/A 7557 7572 ATACCTGGTGCATGAA 72 1447
1063715 N/A N/A 7880 7895 TGCAATTCAGAATAGC 59 1448
1063747 N/A N/A 8021 8036 GCTGACATTTTGACTA 63 1449
1063779 N/A N/A 8147 8162 CACAAGGCCTCTCATT 78 1450
1063810 N/A N/A 8658 8673 CGAGAGAAGCTAAGTA 71 1451
1063842 N/A N/A 8879 8894 GTGGAATAAGGCTGGC 50 1452
1063874 N/A N/A 9210 9225 CTCACCACTTGAGCCT 70 1453
1063906 N/A N/A 9541 9556 GCGCACTATCCCTATC 74 1454
1063938 N/A N/A 9790 9805 GCTCACCACAGATGAA 88 1455
1063970 N/A N/A 10315 10330 CTTTAACAACTCAGGA 57 1456
1064002 N/A N/A 10615 10630 CTCTTTACCACCCAAC 96 1457
1064034 N/A N/A 11304 11319 ATTCTTACCTGGGAAT 110 1458
1064066 N/A N/A 11458 11473 AAGCTTTTGTGAGCGG 79 1459
1064098 N/A N/A 11583 11598 GCCGAATATAGTAGCT 70 1460
1064132 N/A N/A 11665 11680 CGAATCCACCCCGATT 114 1461
1064164 N/A N/A 11773 11788 AGGATGCAAGAGGTTA 45 1462
1064196 N/A N/A 11865 11880 CTGACATAAGTTGTAT 117 1463
1064228 N/A N/A 11936 11951 GTGAGTCTACAGGCCT 46 1464
1064260 N/A N/A 12021 12036 GTGGAGGAACTCTGTC 78* 1465
1064292 N/A N/A 12325 12340 TCAGAATTTGGCATGC 59 1466
1064324 N/A N/A 12459 12474 AGGAGTTAGAGTAAGA 97 1467
1064356 N/A N/A 12650 12665 TAGGATGAAGGTTCTG 84 1468
1064388 N/A N/A 12848 12863 GTTCGGTGTGGAGTGA 82 1469
1064420 N/A N/A 13017 13032 GGGTTAAGAGTCAGGC 12 1470
1064452 N/A N/A 13246 13261 GTGTGGGTATGGTTGT 66 1471
表 24 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
910950 1434 1449 13844 13859 GCCTCTGGCTCCGTTT 202 94
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 30 65
1062020 50 65 450 465 GTACGGTGTGGAAGCC 41 1472
1062052 175 190 6713 6728 ATCGGGTCCTTGTCCA 37 1473
1062084 330 345 6868 6883 CGCCTCGAAGATCTCG 80 1474
1062116 490 505 N/A N/A AGCTGGTGCATGAAAT 104 1475
1062148 670 685 8247 8262 GCCGGCTCCCTGGACA 96 1476
1062180 811 826 8457 8472 TCCTCTGGCTCTTCGA 100 1477
1062212 999 1014 N/A N/A CGGATGATGCCACAGA 101 1478
1062244 1120 1135 11276 11291 TGGCTACCCCACAGGT 90 1479
1062276 1367 1382 13777 13792 CACCCGCACAAAGCAC 111 1480
1062308 1484 1499 13894 13909 TCCTTGATCTTGAGGT 113 1481
1062340 1790 1805 14200 14215 GCGAGCAGCTGAGGCA 70 1482
1062372 1906 1921 14316 14331 GGTTGTTTGAGTGTAC 9 1483
1062404 2077 2092 14487 14502 TGGGACCTCAGATCCT 72 1484
1062436 2284 2299 N/A N/A CAGTCTAAGCTGAGGC 42 1485
1062468 N/A N/A 8331 8346 ATAGGAGGGCGAGGAT 114 1486
1062500 N/A N/A 13647 13662 TCCCCAATGTGCCTAT 111 1487
1062532 N/A N/A 645 660 TACCAGAGGGCCCCTG 99 1488
1062564 N/A N/A 744 759 TTAAGTACTTCACCTT 56 1489
1062596 N/A N/A 1006 1021 ATGGCGGGAGAAAGAG 36 1490
1062628 N/A N/A 1184 1199 GCTCTAGGCTGGATGC 107 1491
1062660 N/A N/A 1294 1309 GGCACCTTGCAATCCT 36 1492
1062693 N/A N/A 1398 1413 TAAACTACGGTTGACA 114 1493
1062725 N/A N/A 1587 1602 CCAATATATAGCATGA 22 1494
1062757 N/A N/A 1785 1800 ATCCAAGGAAGCAGTC 88 1495
1062789 N/A N/A 1917 1932 AATACTCACCTAGGGT 79 1496
1062821 N/A N/A 2107 2122 GCAAATCAATAAGGGA 40 1497
1062853 N/A N/A 2313 2328 GTAGGAAAGGACTTTC 76 1498
1062885 N/A N/A 2459 2474 CACACATAGGGCTTGG 26 1499
1062917 N/A N/A 2638 2653 ATAAGTTTTAACACCT 56 1500
1062949 N/A N/A 2803 2818 ACTGGAGGACCATGGA 115 1501
1062981 N/A N/A 2987 3002 TAAAGAAGGGCAAGGT 81 1502
1063013 N/A N/A 3180 3195 AGGGATACATAGAGAC 88 1503
1063045 N/A N/A 3288 3303 GAGTAGACAAGGGCCA 82 1504
1063077 N/A N/A 3540 3555 GTCCAACCTGTGGGAA 118 1505
1063109 N/A N/A 3752 3767 CCAATACAGAGCCCAT 74 1506
1063141 N/A N/A 3986 4001 TCCTTGGAACCATCTG 48 1507
1063173 N/A N/A 4159 4174 CTCCACAGATACTGGG 65 1508
1063205 N/A N/A 4368 4383 GGGCAGATACCCCACC 92 1509
1063236 N/A N/A 4452 4467 CCCGACTTGCCCAGAT 67 1510
1063268 N/A N/A 4661 4676 AGCATAGATACATTCT 32 1511
1063300 N/A N/A 4805 4820 TACCGATTTCGGTGCA 71 1512
1063332 N/A N/A 5162 5177 TAAGTTCTTAGTCTCC 24 1513
1063364 N/A N/A 5422 5437 ACTTGAGAACTCCACT 100 1514
1063396 N/A N/A 5611 5626 GAAAGCCCTCCACAAT 98 1515
1063428 N/A N/A 5822 5837 ATCCAGCATGGCAAGT 79 1516
1063460 N/A N/A 5935 5950 GACATGAAGAGTCTGG 58 1517
1063492 N/A N/A 6037 6052 CATGGGTTTTAGCTTG 78 1518
1063524 N/A N/A 6200 6215 GAGGCTATTGTAACAG 53 1519
1063556 N/A N/A 6400 6415 GAGGGCAATGGTTGTT 38 1520
1063588 N/A N/A 6635 6650 CTCGACCACCTGAGCC 133 1521
1063620 N/A N/A 7036 7051 AACCACTTCCTGTGCC 85 1522
1063652 N/A N/A 7310 7325 GGAGATCGAGTAACTT 22 1523
1063684 N/A N/A 7558 7573 CATACCTGGTGCATGA 97 1524
1063716 N/A N/A 7881 7896 CTGCAATTCAGAATAG 66 1525
1063748 N/A N/A 8028 8043 CGCAGGTGCTGACATT 56 1526
1063780 N/A N/A 8148 8163 CCACAAGGCCTCTCAT 149 1527
1063811 N/A N/A 8659 8674 TCGAGAGAAGCTAAGT 112 1528
1063843 N/A N/A 8887 8902 TGGGAACAGTGGAATA 66 1529
1063875 N/A N/A 9211 9226 ACTCACCACTTGAGCC 101 1530
1063907 N/A N/A 9542 9557 TGCGCACTATCCCTAT 92 1531
1063939 N/A N/A 9793 9808 GTCGCTCACCACAGAT 66 1532
1063971 N/A N/A 10341 10356 CTGGCAAGTCTGGCTA 61 1533
1064003 N/A N/A 10616 10631 GCTCTTTACCACCCAA 63 1534
1064035 N/A N/A 11305 11320 CATTCTTACCTGGGAA 99 1535
1064067 N/A N/A 11460 11475 GGAAGCTTTTGTGAGC 56 1536
1064099 N/A N/A 11584 11599 GGCCGAATATAGTAGC 98 1537
1064133 N/A N/A 11666 11681 GCGAATCCACCCCGAT 63 1538
1064165 N/A N/A 11774 11789 AAGGATGCAAGAGGTT 78 1539
1064197 N/A N/A 11866 11881 CCTGACATAAGTTGTA 86 1540
1064229 N/A N/A 11941 11956 ACAAGGTGAGTCTACA 144 1541
1064261 N/A N/A 12089 12104 ACCCAGCGGATGAGCG 39* 1542
1064293 N/A N/A 12326 12341 GTCAGAATTTGGCATG 75 1543
1064325 N/A N/A 12460 12475 AAGGAGTTAGAGTAAG 171 1544
1064357 N/A N/A 12651 12666 CTAGGATGAAGGTTCT 55 1545
1064389 N/A N/A 12849 12864 GGTTCGGTGTGGAGTG 98 1546
1064421 N/A N/A 13018 13033 TGGGTTAAGAGTCAGG 32 1547
1064453 N/A N/A 13256 13271 GGTTAGATGGGTGTGG 82 1548
表 25 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
910950 1434 1449 13844 13859 GCCTCTGGCTCCGTTT 93 94
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 49 65
1062021 51 66 451 466 TGTACGGTGTGGAAGC 40 1549
1062053 176 191 6714 6729 CATCGGGTCCTTGTCC 81 1550
1062085 331 346 6869 6884 CCGCCTCGAAGATCTC 67 1551
1062117 494 509 N/A N/A TGAGAGCTGGTGCATG 129 1552
1062149 672 687 8249 8264 GTGCCGGCTCCCTGGA 83 1553
1062181 816 831 8462 8477 GGAAGTCCTCTGGCTC 98 1554
1062213 1001 1016 N/A N/A GTCGGATGATGCCACA 85 1555
1062245 1124 1139 11280 11295 TCCATGGCTACCCCAC 115 1556
1062277 1368 1383 13778 13793 CCACCCGCACAAAGCA 114 1557
1062309 1485 1500 13895 13910 TTCCTTGATCTTGAGG 89 1558
1062341 1791 1806 14201 14216 TGCGAGCAGCTGAGGC 72 1559
1062373 1907 1922 14317 14332 AGGTTGTTTGAGTGTA 8 1560
1062405 2078 2093 14488 14503 TTGGGACCTCAGATCC 72 1561
1062437 2285 2300 N/A N/A GCAGTCTAAGCTGAGG 66 1562
1062469 N/A N/A 8332 8347 GATAGGAGGGCGAGGA 128 1563
1062501 N/A N/A 13648 13663 CTCCCCAATGTGCCTA 87 1564
1062533 N/A N/A 663 678 GCTGGGTACATCCCAC 127 1565
1062565 N/A N/A 746 761 CATTAAGTACTTCACC 104 1566
1062597 N/A N/A 1007 1022 GATGGCGGGAGAAAGA 96 1567
1062629 N/A N/A 1185 1200 AGCTCTAGGCTGGATG 108 1568
1062661 N/A N/A 1297 1312 CCCGGCACCTTGCAAT 87 1569
1062694 N/A N/A 1399 1414 CTAAACTACGGTTGAC 107 1570
1062726 N/A N/A 1613 1628 GTTAATTGAATAAAGC 113 1571
1062758 N/A N/A 1797 1812 CCCTTTTCAGGAATCC 81 1572
1062790 N/A N/A 1918 1933 TAATACTCACCTAGGG 99 1573
1062822 N/A N/A 2109 2124 TGGCAAATCAATAAGG 95 1574
1062854 N/A N/A 2316 2331 CAAGTAGGAAAGGACT 101 1575
1062886 N/A N/A 2460 2475 TCACACATAGGGCTTG 59 1576
1062918 N/A N/A 2649 2664 CCATTCAAGATATAAG 50 1577
1062950 N/A N/A 2804 2819 AACTGGAGGACCATGG 115 1578
1062982 N/A N/A 3017 3032 TCAACTGATGCTGCCT 53 1579
1063014 N/A N/A 3181 3196 TAGGGATACATAGAGA 121 1580
1063046 N/A N/A 3308 3323 ACTGAGCACGGAGAGG 100 1581
1063078 N/A N/A 3562 3577 CCCCACACTGTGATCG 76 1582
1063110 N/A N/A 3754 3769 CGCCAATACAGAGCCC 109 1583
1063142 N/A N/A 3987 4002 CTCCTTGGAACCATCT 56 1584
1063174 N/A N/A 4163 4178 CAGGCTCCACAGATAC 85 1585
1063206 N/A N/A 4369 4384 AGGGCAGATACCCCAC 158 1586
1063237 N/A N/A 4454 4469 CCCCCGACTTGCCCAG 32 1587
1063269 N/A N/A 4662 4677 AAGCATAGATACATTC 69 1588
1063301 N/A N/A 4806 4821 ATACCGATTTCGGTGC 119 1589
1063333 N/A N/A 5163 5178 TTAAGTTCTTAGTCTC 39 1590
1063365 N/A N/A 5423 5438 GACTTGAGAACTCCAC 110 1591
1063397 N/A N/A 5613 5628 TTGAAAGCCCTCCACA 119 1592
1063429 N/A N/A 5826 5841 ACGGATCCAGCATGGC 35 1593
1063461 N/A N/A 5936 5951 AGACATGAAGAGTCTG 114 1594
1063493 N/A N/A 6048 6063 AGTCAAAGTGACATGG 71 1595
1063525 N/A N/A 6202 6217 AGGAGGCTATTGTAAC 85 1596
1063557 N/A N/A 6401 6416 TGAGGGCAATGGTTGT 79 1597
1063589 N/A N/A 6636 6651 ACTCGACCACCTGAGC 140 1598
1063621 N/A N/A 7043 7058 ACCCAGAAACCACTTC 112 1599
1063653 N/A N/A 7311 7326 TGGAGATCGAGTAACT 23 1600
1063685 N/A N/A 7559 7574 CCATACCTGGTGCATG 117 1601
1063717 N/A N/A 7888 7903 CAGAGTACTGCAATTC 73 1602
1063749 N/A N/A 8029 8044 TCGCAGGTGCTGACAT 97 1603
1063781 N/A N/A 8185 8200 ACCTATGGAGGCTGTG 78 1604
1063812 N/A N/A 8662 8677 AGGTCGAGAGAAGCTA 131 1605
1063844 N/A N/A 8888 8903 TTGGGAACAGTGGAAT 119 1606
1063876 N/A N/A 9228 9243 CTGCATGTCAGGCCTG 85 1607
1063908 N/A N/A 9543 9558 TTGCGCACTATCCCTA 51 1608
1063940 N/A N/A 9794 9809 GGTCGCTCACCACAGA 73 1609
1063972 N/A N/A 10373 10388 CATAGCTGGTCCTGCT 61 1610
1064004 N/A N/A 10621 10636 ATAGGGCTCTTTACCA 83 1611
1064036 N/A N/A 11306 11321 CCATTCTTACCTGGGA 110 1612
1064068 N/A N/A 11465 11480 CGAAAGGAAGCTTTTG 152 1613
1064100 N/A N/A 11585 11600 TGGCCGAATATAGTAG 90 1614
1064134 N/A N/A 11667 11682 GGCGAATCCACCCCGA 96 1615
1064166 N/A N/A 11777 11792 CCAAAGGATGCAAGAG 115 1616
1064198 N/A N/A 11867 11882 ACCTGACATAAGTTGT 119 1617
1064230 N/A N/A 11942 11957 TACAAGGTGAGTCTAC 140 1618
1064262 N/A N/A 12092 12107 CTTACCCAGCGGATGA 62 1619
1064294 N/A N/A 12330 12345 TAGGGTCAGAATTTGG 60 1620
1064326 N/A N/A 12461 12476 GAAGGAGTTAGAGTAA 140 1621
1064358 N/A N/A 12652 12667 GCTAGGATGAAGGTTC 87 1622
1064390 N/A N/A 12850 12865 GGGTTCGGTGTGGAGT 81 1623
1064422 N/A N/A 13019 13034 GTGGGTTAAGAGTCAG 127 1624
1064454 N/A N/A 13329 13344 CAGGACTAGATGTGGG 100 1625
表 26 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
910950 1434 1449 13844 13859 GCCTCTGGCTCCGTTT 179 94
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 51 65
1062022 53 68 453 468 GCTGTACGGTGTGGAA 59 1626
1062054 177 192 6715 6730 GCATCGGGTCCTTGTC 112 1627
1062086 332 347 6870 6885 CCCGCCTCGAAGATCT 31 1628
1062118 495 510 N/A N/A TTGAGAGCTGGTGCAT 153 1629
1062150 675 690 8252 8267 GCAGTGCCGGCTCCCT 45 1630
1062182 819 834 8465 8480 TGAGGAAGTCCTCTGG 124 1631
1062214 1002 1017 N/A N/A TGTCGGATGATGCCAC 56 1632
1062246 1141 1156 N/A N/A TCTGGGAATGTGCTGT 43 1633
1062278 1369 1384 13779 13794 TCCACCCGCACAAAGC 76 1634
1062310 1513 1528 13923 13938 AGTTTGGCCCCTGTTC 23 1635
1062342 1793 1808 14203 14218 TGTGCGAGCAGCTGAG 36 1636
1062374 1910 1925 14320 14335 TTGAGGTTGTTTGAGT 51 1637
1062406 2081 2096 14491 14506 GTGTTGGGACCTCAGA 42 1638
1062438 2296 2311 N/A N/A GTAGTTCCTCTGCAGT 59 1639
1062470 N/A N/A 8333 8348 GGATAGGAGGGCGAGG 31 1640
1062502 N/A N/A 13649 13664 CCTCCCCAATGTGCCT 56 1641
1062534 N/A N/A 664 679 AGCTGGGTACATCCCA 106 1642
1062566 N/A N/A 747 762 GCATTAAGTACTTCAC 22 1643
1062598 N/A N/A 1009 1024 CAGATGGCGGGAGAAA 165 1644
1062630 N/A N/A 1188 1203 CAAAGCTCTAGGCTGG 87 1645
1062662 N/A N/A 1299 1314 GCCCCGGCACCTTGCA 46 1646
1062695 N/A N/A 1400 1415 GCTAAACTACGGTTGA 40 1647
1062727 N/A N/A 1630 1645 GCTTCAAAAACACTAC 104 1648
1062759 N/A N/A 1803 1818 GCAACTCCCTTTTCAG 54 1649
1062791 N/A N/A 1919 1934 ATAATACTCACCTAGG 49 1650
1062823 N/A N/A 2110 2125 GTGGCAAATCAATAAG 32 1651
1062855 N/A N/A 2337 2352 GGTGAACATTTATCTC 62 1652
1062887 N/A N/A 2462 2477 AATCACACATAGGGCT 145 1653
1062919 N/A N/A 2655 2670 CCAGATCCATTCAAGA 47 1654
1062951 N/A N/A 2805 2820 AAACTGGAGGACCATG 95 1655
1062983 N/A N/A 3018 3033 TTCAACTGATGCTGCC 72 1656
1063015 N/A N/A 3182 3197 ATAGGGATACATAGAG 86 1657
1063047 N/A N/A 3316 3331 CCTTCTACACTGAGCA 40 1658
1063079 N/A N/A 3584 3599 GCCCAGCTCTTGTGAG 117 1659
1063111 N/A N/A 3755 3770 TCGCCAATACAGAGCC 90 1660
1063143 N/A N/A 3991 4006 CAAACTCCTTGGAACC 58 1661
1063175 N/A N/A 4181 4196 AGCTCTGAGAGTGCCA 125 1662
1063207 N/A N/A 4370 4385 GAGGGCAGATACCCCA 29 1663
1063238 N/A N/A 4455 4470 GCCCCCGACTTGCCCA 16 1664
1063270 N/A N/A 4665 4680 GCAAAGCATAGATACA 35 1665
1063302 N/A N/A 4807 4822 AATACCGATTTCGGTG 129 1666
1063334 N/A N/A 5164 5179 ATTAAGTTCTTAGTCT 82 1667
1063366 N/A N/A 5424 5439 TGACTTGAGAACTCCA 136 1668
1063398 N/A N/A 5614 5629 CTTGAAAGCCCTCCAC 133 1669
1063430 N/A N/A 5827 5842 CACGGATCCAGCATGG 135 1670
1063462 N/A N/A 5939 5954 GATAGACATGAAGAGT 65 1671
1063494 N/A N/A 6075 6090 AGCTTGGATGTAGTGG 88 1672
1063526 N/A N/A 6203 6218 GAGGAGGCTATTGTAA 87 1673
1063558 N/A N/A 6402 6417 ATGAGGGCAATGGTTG 42 1674
1063590 N/A N/A 6637 6652 TACTCGACCACCTGAG 101 1675
1063622 N/A N/A 7056 7071 AGACTTGCCTGGGACC 135 1676
1063654 N/A N/A 7312 7327 ATGGAGATCGAGTAAC 13 1677
1063686 N/A N/A 7560 7575 TCCATACCTGGTGCAT 73 1678
1063718 N/A N/A 7906 7921 CCTGACACCTTTGACC 49 1679
1063750 N/A N/A 8030 8045 TTCGCAGGTGCTGACA 64 1680
1063782 N/A N/A 8212 8227 GTTGATCCCTGTGGGT 54 1681
1063813 N/A N/A 8680 8695 ATACATACGAGAAAAC 59 1682
1063845 N/A N/A 8892 8907 AACTTTGGGAACAGTG 71 1683
1063877 N/A N/A 9251 9266 TAACACATGCCCCTCA 98 1684
1063909 N/A N/A 9545 9560 TTTTGCGCACTATCCC 86 1685
1063941 N/A N/A 9820 9835 TCTGAGTCTGCCACCA 35 1686
1063973 N/A N/A 10374 10389 ACATAGCTGGTCCTGC 35 1687
1064005 N/A N/A 10622 10637 AATAGGGCTCTTTACC 55 1688
1064037 N/A N/A 11308 11323 GACCATTCTTACCTGG 58 1689
1064069 N/A N/A 11466 11481 CCGAAAGGAAGCTTTT 95 1690
1064102 N/A N/A 11592 11607 CTTCTGATGGCCGAAT 86 1691
1064135 N/A N/A 11668 11683 GGGCGAATCCACCCCG 81 1692
1064167 N/A N/A 11778 11793 ACCAAAGGATGCAAGA 136 1693
1064199 N/A N/A 11868 11883 CACCTGACATAAGTTG 195 1694
1064231 N/A N/A 11943 11958 CTACAAGGTGAGTCTA 56 1695
1064263 N/A N/A 12093 12108 GCTTACCCAGCGGATG 165* 1696
1064295 N/A N/A 12331 12346 TTAGGGTCAGAATTTG 155 1697
1064327 N/A N/A 12462 12477 GGAAGGAGTTAGAGTA 129 1698
1064359 N/A N/A 12653 12668 CGCTAGGATGAAGGTT 126 1699
1064391 N/A N/A 12864 12879 TGAGGTTAGTTGTGGG 22 1700
1064423 N/A N/A 13020 13035 GGTGGGTTAAGAGTCA 141 1701
1064455 N/A N/A 13330 13345 ACAGGACTAGATGTGG 65 1702
表 27 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
582998 N/A N/A 8468 8483 ACTTGAGGAAGTCCTC 105 1703
910950 1434 1449 13844 13859 GCCTCTGGCTCCGTTT 90 94
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 28 65
1062023 56 71 456 471 CACGCTGTACGGTGTG 104 1704
1062055 204 219 6742 6757 CCGAGGGCTTGCCAGG 94 1705
1062087 333 348 6871 6886 CCCCGCCTCGAAGATC 28 1706
1062119 496 511 N/A N/A GTTGAGAGCTGGTGCA 82 1707
1062151 680 695 8257 8272 GCAGAGCAGTGCCGGC 82 1708
1062183 820 835 8466 8481 TTGAGGAAGTCCTCTG 56 1709
1062215 1003 1018 N/A N/A TTGTCGGATGATGCCA 75 1710
1062247 1151 1166 N/A N/A GTGGAGGAACTCTGGG 26 1711
1062279 1370 1385 13780 13795 CTCCACCCGCACAAAG 54 1712
1062311 1514 1529 13924 13939 CAGTTTGGCCCCTGTT 59 1713
1062343 1794 1809 14204 14219 CTGTGCGAGCAGCTGA 57 1714
1062375 1913 1928 14323 14338 GCTTTGAGGTTGTTTG 22 1715
1062407 2082 2097 14492 14507 CGTGTTGGGACCTCAG 22 1716
1062439 2298 2313 N/A N/A GAGTAGTTCCTCTGCA 32 1717
1062471 N/A N/A 8354 8369 GACAGAGGGTGTCAGG 114 1718
1062503 N/A N/A 13650 13665 TCCTCCCCAATGTGCC 57 1719
1062535 N/A N/A 666 681 GTAGCTGGGTACATCC 46 1720
1062567 N/A N/A 753 768 GCCCATGCATTAAGTA 83 1721
1062599 N/A N/A 1010 1025 ACAGATGGCGGGAGAA 123 1722
1062631 N/A N/A 1189 1204 ACAAAGCTCTAGGCTG 92 1723
1062663 N/A N/A 1312 1327 AAGTGCTCAGCTTGCC 70 1724
1062696 N/A N/A 1401 1416 AGCTAAACTACGGTTG 76 1725
1062728 N/A N/A 1683 1698 GAGGACAGTCTTGTCC 96 1726
1062760 N/A N/A 1821 1836 CACGCCCCCTTTGCCC 27 1727
1062792 N/A N/A 1920 1935 AATAATACTCACCTAG 111 1728
1062824 N/A N/A 2113 2128 GCTGTGGCAAATCAAT 59 1729
1062856 N/A N/A 2341 2356 CATAGGTGAACATTTA 47 1730
1062888 N/A N/A 2478 2493 TAAGTGCCTGGCTAAA 70 1731
1062920 N/A N/A 2656 2671 CCCAGATCCATTCAAG 48 1732
1062952 N/A N/A 2806 2821 CAAACTGGAGGACCAT 113 1733
1062984 N/A N/A 3019 3034 GTTCAACTGATGCTGC 41 1734
1063016 N/A N/A 3183 3198 GATAGGGATACATAGA 92 1735
1063048 N/A N/A 3317 3332 CCCTTCTACACTGAGC 48 1736
1063080 N/A N/A 3591 3606 TCACCTAGCCCAGCTC 75 1737
1063112 N/A N/A 3756 3771 TTCGCCAATACAGAGC 47 1738
1063144 N/A N/A 3994 4009 GTCCAAACTCCTTGGA 104 1739
1063176 N/A N/A 4189 4204 AGGTTTGAAGCTCTGA 33 1740
1063208 N/A N/A 4371 4386 AGAGGGCAGATACCCC 83 1741
1063239 N/A N/A 4456 4471 AGCCCCCGACTTGCCC 44 1742
1063271 N/A N/A 4666 4681 AGCAAAGCATAGATAC 49 1743
1063303 N/A N/A 4808 4823 TAATACCGATTTCGGT 110 1744
1063335 N/A N/A 5165 5180 TATTAAGTTCTTAGTC 47 1745
1063367 N/A N/A 5426 5441 AGTGACTTGAGAACTC 67 1746
1063399 N/A N/A 5616 5631 ACCTTGAAAGCCCTCC 28 1747
1063431 N/A N/A 5828 5843 GCACGGATCCAGCATG 85 1748
1063463 N/A N/A 5942 5957 GTAGATAGACATGAAG 59 1749
1063495 N/A N/A 6076 6091 CAGCTTGGATGTAGTG 55 1750
1063527 N/A N/A 6235 6250 AGATTCATCTGGCTGC 46 1751
1063559 N/A N/A 6403 6418 TATGAGGGCAATGGTT 77 1752
1063591 N/A N/A 6638 6653 ATACTCGACCACCTGA 76 1753
1063623 N/A N/A 7060 7075 TCACAGACTTGCCTGG 83 1754
1063655 N/A N/A 7331 7346 CGTATGGAAACTGAGG 19 1755
1063687 N/A N/A 7562 7577 CGTCCATACCTGGTGC 94 1756
1063719 N/A N/A 7907 7922 ACCTGACACCTTTGAC 89 1757
1063751 N/A N/A 8031 8046 ATTCGCAGGTGCTGAC 64 1758
1063814 N/A N/A 8682 8697 TTATACATACGAGAAA 108 1759
1063846 N/A N/A 8895 8910 TAGAACTTTGGGAACA 73 1760
1063878 N/A N/A 9253 9268 CTTAACACATGCCCCT 82 1761
1063910 N/A N/A 9551 9566 AGAAGGTTTTGCGCAC 20 1762
1063942 N/A N/A 9866 9881 GTTAGGTTCCCTGCAC 68 1763
1063974 N/A N/A 10375 10390 TACATAGCTGGTCCTG 34 1764
1064006 N/A N/A 10623 10638 GAATAGGGCTCTTTAC 87 1765
1064038 N/A N/A 11309 11324 GGACCATTCTTACCTG 104 1766
1064070 N/A N/A 11467 11482 CCCGAAAGGAAGCTTT 65 1767
1064103 N/A N/A 11594 11609 CCCTTCTGATGGCCGA 28 1768
1064136 N/A N/A 11669 11684 CGGGCGAATCCACCCC 110 1769
1064168 N/A N/A 11779 11794 CACCAAAGGATGCAAG 109 1770
1064200 N/A N/A 11869 11884 GCACCTGACATAAGTT 77 1771
1064232 N/A N/A 11944 11959 CCTACAAGGTGAGTCT 100 1772
1064264 N/A N/A 12094 12109 TGCTTACCCAGCGGAT 107* 1773
1064296 N/A N/A 12333 12348 GTTTAGGGTCAGAATT 105 1774
1064328 N/A N/A 12463 12478 GGGAAGGAGTTAGAGT 107 1775
1064360 N/A N/A 12654 12669 GCGCTAGGATGAAGGT 102 1776
1064392 N/A N/A 12866 12881 GATGAGGTTAGTTGTG 93 1777
1064424 N/A N/A 13041 13056 CAACTTAAGGGTCAGG 86 1778
1064456 N/A N/A 13331 13346 GACAGGACTAGATGTG 91 1779
表 28 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
910950 1434 1449 13844 13859 GCCTCTGGCTCCGTTT 90 94
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 39 65
1062024 58 73 458 473 ACCACGCTGTACGGTG 92 1780
1062056 205 220 6743 6758 GCCGAGGGCTTGCCAG 103 1781
1062088 334 349 6872 6887 GCCCCGCCTCGAAGAT 56 1782
1062120 498 513 N/A N/A CCGTTGAGAGCTGGTG 68 1783
1062152 682 697 8259 8274 GTGCAGAGCAGTGCCG 78 1784
1062184 822 837 N/A N/A GCTTGAGGAAGTCCTC 79 1785
1062216 1004 1019 11160 11175 CTTGTCGGATGATGCC 49 1786
1062248 1157 1172 12027 12042 CATGTTGTGGAGGAAC 69 1787
1062280 1372 1387 13782 13797 CTCTCCACCCGCACAA 67 1788
1062312 1515 1530 13925 13940 CCAGTTTGGCCCCTGT 88 1789
1062344 1795 1810 14205 14220 TCTGTGCGAGCAGCTG 43 1790
1062376 1915 1930 14325 14340 CAGCTTTGAGGTTGTT 30 1791
1062408 2105 2120 14515 14530 CAGGCCGTGTGTGTGA 64 1792
1062440 2299 2314 N/A N/A TGAGTAGTTCCTCTGC 56 1793
1062472 N/A N/A 13560 13575 GAGGAGCTCACCTTCC 106 1794
1062504 N/A N/A 13655 13670 CCCGTTCCTCCCCAAT 34 1795
1062536 N/A N/A 668 683 CGGTAGCTGGGTACAT 36 1796
1062568 N/A N/A 755 770 CTGCCCATGCATTAAG 70 1797
1062600 N/A N/A 1011 1026 GACAGATGGCGGGAGA 98 1798
1062632 N/A N/A 1190 1205 TACAAAGCTCTAGGCT 82 1799
1062664 N/A N/A 1314 1329 TTAAGTGCTCAGCTTG 77 1800
1062697 N/A N/A 1402 1417 CAGCTAAACTACGGTT 86 1801
1062729 N/A N/A 1684 1699 TGAGGACAGTCTTGTC 69 1802
1062761 N/A N/A 1827 1842 AAAATGCACGCCCCCT 36 1803
1062793 N/A N/A 1997 2012 GTAATCACAAGATGCA 56 1804
1062825 N/A N/A 2120 2135 ATAAAGAGCTGTGGCA 81 1805
1062857 N/A N/A 2345 2360 CCAACATAGGTGAACA 2 1806
1062889 N/A N/A 2479 2494 TTAAGTGCCTGGCTAA 73 1807
1062921 N/A N/A 2668 2683 TACCCTAAAATGCCCA 55 1808
1062953 N/A N/A 2807 2822 TCAAACTGGAGGACCA 112 1809
1062985 N/A N/A 3024 3039 GGCTGGTTCAACTGAT 50 1810
1063017 N/A N/A 3184 3199 AGATAGGGATACATAG 89 1811
1063049 N/A N/A 3318 3333 GCCCTTCTACACTGAG 32 1812
1063081 N/A N/A 3592 3607 CTCACCTAGCCCAGCT 103 1813
1063113 N/A N/A 3757 3772 CTTCGCCAATACAGAG 74 1814
1063145 N/A N/A 4023 4038 CTCAGTATGTGTAGGC 35 1815
1063177 N/A N/A 4190 4205 CAGGTTTGAAGCTCTG 73 1816
1063209 N/A N/A 4372 4387 AAGAGGGCAGATACCC 81 1817
1063240 N/A N/A 4457 4472 CAGCCCCCGACTTGCC 65 1818
1063272 N/A N/A 4668 4683 TCAGCAAAGCATAGAT 77 1819
1063304 N/A N/A 4809 4824 CTAATACCGATTTCGG 93 1820
1063336 N/A N/A 5166 5181 GTATTAAGTTCTTAGT 71 1821
1063368 N/A N/A 5428 5443 ATAGTGACTTGAGAAC 101 1822
1063400 N/A N/A 5617 5632 CACCTTGAAAGCCCTC 35 1823
1063432 N/A N/A 5829 5844 TGCACGGATCCAGCAT 123 1824
1063464 N/A N/A 5943 5958 TGTAGATAGACATGAA 67 1825
1063496 N/A N/A 6094 6109 GATCAGGAGCAGTGCT 93 1826
1063528 N/A N/A 6251 6266 TAGGCATGGACTCAAA 78 1827
1063560 N/A N/A 6404 6419 CTATGAGGGCAATGGT 82 1828
1063592 N/A N/A 6639 6654 GATACTCGACCACCTG 66 1829
1063624 N/A N/A 7066 7081 CATAAGTCACAGACTT 93 1830
1063656 N/A N/A 7352 7367 TATGATCATCCCCCTT 73 1831
1063688 N/A N/A 7563 7578 CCGTCCATACCTGGTG 89 1832
1063720 N/A N/A 7908 7923 GACCTGACACCTTTGA 60 1833
1063752 N/A N/A 8032 8047 CATTCGCAGGTGCTGA 70 1834
1063783 N/A N/A 8469 8484 CACTTGAGGAAGTCCT 92 1835
1063815 N/A N/A 8683 8698 ATTATACATACGAGAA 90 1836
1063847 N/A N/A 8899 8914 GAGCTAGAACTTTGGG 80 1837
1063879 N/A N/A 9254 9269 CCTTAACACATGCCCC 59 1838
1063911 N/A N/A 9553 9568 ACAGAAGGTTTTGCGC 57 1839
1063943 N/A N/A 9867 9882 GGTTAGGTTCCCTGCA 56 1840
1063975 N/A N/A 10376 10391 TTACATAGCTGGTCCT 36 1841
1064007 N/A N/A 10624 10639 TGAATAGGGCTCTTTA 84 1842
1064039 N/A N/A 11311 11326 AAGGACCATTCTTACC 135 1843
1064071 N/A N/A 11468 11483 TCCCGAAAGGAAGCTT 64 1844
1064105 N/A N/A 11602 11617 GGGTCCCTCCCTTCTG 69 1845
1064137 N/A N/A 11670 11685 TCGGGCGAATCCACCC 88 1846
1064169 N/A N/A 11782 11797 GCACACCAAAGGATGC 110 1847
1064201 N/A N/A 11870 11885 AGCACCTGACATAAGT 81 1848
1064233 N/A N/A 11945 11960 CCCTACAAGGTGAGTC 79 1849
1064265 N/A N/A 12095 12110 CTGCTTACCCAGCGGA 93* 1850
1064297 N/A N/A 12334 12349 GGTTTAGGGTCAGAAT 51 1851
1064329 N/A N/A 12477 12492 TGGCATAAAGGCTGGG 48 1852
1064361 N/A N/A 12682 12697 GTGAGGTTCAGGTTTG 54 1853
1064393 N/A N/A 12867 12882 GGATGAGGTTAGTTGT 98 1854
1064425 N/A N/A 13043 13058 GCCAACTTAAGGGTCA 68 1855
1064457 N/A N/A 13332 13347 GGACAGGACTAGATGT 91 1856
表 29 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
910950 1434 1449 13844 13859 GCCTCTGGCTCCGTTT 143 94
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 53 65
1062025 60 75 460 475 AAACCACGCTGTACGG 143 1857
1062057 206 221 6744 6759 GGCCGAGGGCTTGCCA 88 1858
1062089 337 352 6875 6890 TGGGCCCCGCCTCGAA 232 1859
1062121 499 514 N/A N/A ACCGTTGAGAGCTGGT 423 1860
1062153 693 708 8270 8285 GATTTGGGAAGGTGCA 138 1861
1062185 824 839 N/A N/A GTGCTTGAGGAAGTCC 305 1862
1062217 1006 1021 11162 11177 CCCTTGTCGGATGATG 97 1863
1062249 1159 1174 12029 12044 TCCATGTTGTGGAGGA 448* 1864
1062281 1376 1391 13786 13801 CTCGCTCTCCACCCGC 69 1865
1062313 1516 1531 13926 13941 ACCAGTTTGGCCCCTG 127 1866
1062345 1796 1811 14206 14221 ATCTGTGCGAGCAGCT 69 1867
1062377 1917 1932 14327 14342 TGCAGCTTTGAGGTTG 52 1868
1062409 2107 2122 14517 14532 AACAGGCCGTGTGTGT 67 1869
1062441 2300 2315 N/A N/A ATGAGTAGTTCCTCTG 47 1870
1062473 N/A N/A 13561 13576 AGAGGAGCTCACCTTC 139 1871
1062505 N/A N/A 13656 13671 TCCCGTTCCTCCCCAA 110 1872
1062537 N/A N/A 669 684 ACGGTAGCTGGGTACA 141 1873
1062569 N/A N/A 785 800 ATCAATTGATGAATTC 64 1874
1062601 N/A N/A 1012 1027 AGACAGATGGCGGGAG 71 1875
1062633 N/A N/A 1191 1206 GTACAAAGCTCTAGGC 40 1876
1062665 N/A N/A 1315 1330 GTTAAGTGCTCAGCTT 146 1877
1062698 N/A N/A 1409 1424 GTCCACACAGCTAAAC 75 1878
1062730 N/A N/A 1686 1701 TGTGAGGACAGTCTTG 520 1879
1062762 N/A N/A 1829 1844 TAAAAATGCACGCCCC 70 1880
1062794 N/A N/A 1998 2013 AGTAATCACAAGATGC 201 1881
1062826 N/A N/A 2121 2136 AATAAAGAGCTGTGGC 144 1882
1062858 N/A N/A 2346 2361 GCCAACATAGGTGAAC 147 1883
1062890 N/A N/A 2480 2495 GTTAAGTGCCTGGCTA 59 1884
1062922 N/A N/A 2670 2685 TATACCCTAAAATGCC 63 1885
1062954 N/A N/A 2808 2823 TTCAAACTGGAGGACC 166 1886
1062986 N/A N/A 3026 3041 CTGGCTGGTTCAACTG 65 1887
1063018 N/A N/A 3185 3200 GAGATAGGGATACATA 149 1888
1063050 N/A N/A 3323 3338 AATTTGCCCTTCTACA 98 1889
1063082 N/A N/A 3610 3625 ACCTATGGAGTCCGGG 57 1890
1063114 N/A N/A 3758 3773 CCTTCGCCAATACAGA 410 1891
1063146 N/A N/A 4024 4039 TCTCAGTATGTGTAGG 57 1892
1063178 N/A N/A 4191 4206 CCAGGTTTGAAGCTCT 33 1893
1063210 N/A N/A 4373 4388 GAAGAGGGCAGATACC 239 1894
1063241 N/A N/A 4460 4475 TCACAGCCCCCGACTT 317 1895
1063273 N/A N/A 4674 4689 CCTGACTCAGCAAAGC 238 1896
1063305 N/A N/A 4810 4825 ACTAATACCGATTTCG 97 1897
1063337 N/A N/A 5169 5184 CAGGTATTAAGTTCTT 67 1898
1063369 N/A N/A 5429 5444 CATAGTGACTTGAGAA 379 1899
1063401 N/A N/A 5618 5633 TCACCTTGAAAGCCCT 67 1900
1063433 N/A N/A 5830 5845 ATGCACGGATCCAGCA 76 1901
1063465 N/A N/A 5956 5971 GCAAAAGTGCAGGTGT 127 1902
1063497 N/A N/A 6097 6112 CTGGATCAGGAGCAGT 533 1903
1063529 N/A N/A 6254 6269 GACTAGGCATGGACTC 62 1904
1063561 N/A N/A 6405 6420 TCTATGAGGGCAATGG 283 1905
1063593 N/A N/A 6640 6655 AGATACTCGACCACCT 243 1906
1063625 N/A N/A 7067 7082 GCATAAGTCACAGACT 121 1907
1063657 N/A N/A 7354 7369 GCTATGATCATCCCCC 90 1908
1063689 N/A N/A 7565 7580 CACCGTCCATACCTGG 461 1909
1063721 N/A N/A 7909 7924 AGACCTGACACCTTTG 41 1910
1063753 N/A N/A 8033 8048 CCATTCGCAGGTGCTG 164 1911
1063784 N/A N/A 8470 8485 TCACTTGAGGAAGTCC 117 1912
1063816 N/A N/A 8685 8700 TTATTATACATACGAG 214 1913
1063848 N/A N/A 8900 8915 GGAGCTAGAACTTTGG 208 1914
1063880 N/A N/A 9361 9376 GCTCAATGCTCTGAAT 93 1915
1063912 N/A N/A 9554 9569 GACAGAAGGTTTTGCG 28 1916
1063944 N/A N/A 9869 9884 GAGGTTAGGTTCCCTG 63 1917
1063976 N/A N/A 10377 10392 GTTACATAGCTGGTCC 28 1918
1064008 N/A N/A 10626 10641 GTTGAATAGGGCTCTT 51 1919
1064040 N/A N/A 11312 11327 CAAGGACCATTCTTAC 78 1920
1064072 N/A N/A 11469 11484 ATCCCGAAAGGAAGCT 68 1921
1064106 N/A N/A 11607 11622 TAGCAGGGTCCCTCCC 177 1922
1064138 N/A N/A 11671 11686 CTCGGGCGAATCCACC 74 1923
1064170 N/A N/A 11790 11805 AGTAACTTGCACACCA 81 1924
1064202 N/A N/A 11871 11886 GAGCACCTGACATAAG 215 1925
1064234 N/A N/A 11946 11961 CCCCTACAAGGTGAGT 70 1926
1064266 N/A N/A 12096 12111 CCTGCTTACCCAGCGG 62* 1927
1064298 N/A N/A 12336 12351 TAGGTTTAGGGTCAGA 27 1928
1064330 N/A N/A 12478 12493 TTGGCATAAAGGCTGG 55 1929
1064362 N/A N/A 12683 12698 GGTGAGGTTCAGGTTT 82 1930
1064394 N/A N/A 12868 12883 AGGATGAGGTTAGTTG 199 1931
1064426 N/A N/A 13044 13059 GGCCAACTTAAGGGTC 98 1932
1064458 N/A N/A 13334 13349 AGGGACAGGACTAGAT 109 1933
表 30 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
910950 1434 1449 13844 13859 GCCTCTGGCTCCGTTT 162 94
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 55 65
1062026 61 76 461 476 AAAACCACGCTGTACG 70 1934
1062058 246 261 6784 6799 TGGGCGAGGCTCCTGG 70 1935
1062090 342 357 6880 6895 AGGCATGGGCCCCGCC 53 1936
1062122 501 516 7664 7679 CCACCGTTGAGAGCTG 140 1937
1062154 702 717 8279 8294 GTGCACTGGGATTTGG 82 1938
1062186 826 841 N/A N/A CAGTGCTTGAGGAAGT 51 1939
1062218 1007 1022 11163 11178 GCCCTTGTCGGATGAT 92 1940
1062250 1162 1177 12032 12047 TAGTCCATGTTGTGGA 49* 1941
1062282 1377 1392 13787 13802 TCTCGCTCTCCACCCG 71 1942
1062314 1520 1535 13930 13945 TCCCACCAGTTTGGCC 104 1943
1062346 1797 1812 14207 14222 AATCTGTGCGAGCAGC 59 1944
1062378 1919 1934 14329 14344 GATGCAGCTTTGAGGT 19 1945
1062410 2115 2130 14525 14540 TGAATTCTAACAGGCC 40 1946
1062442 2318 2333 N/A N/A GCCTTGGATCCCAAAT 57 1947
1062474 N/A N/A 13562 13577 CAGAGGAGCTCACCTT 131 1948
1062506 N/A N/A 13658 13673 CATCCCGTTCCTCCCC 64 1949
1062538 N/A N/A 670 685 CACGGTAGCTGGGTAC 108 1950
1062570 N/A N/A 788 803 CGTATCAATTGATGAA 17 1951
1062602 N/A N/A 1014 1029 ACAGACAGATGGCGGG 59 1952
1062634 N/A N/A 1214 1229 TACTATTATTAAACGC 79 1953
1062666 N/A N/A 1316 1331 AGTTAAGTGCTCAGCT 52 1954
1062699 N/A N/A 1411 1426 AGGTCCACACAGCTAA 42 1955
1062731 N/A N/A 1687 1702 ATGTGAGGACAGTCTT 117 1956
1062763 N/A N/A 1830 1845 TTAAAAATGCACGCCC 95 1957
1062795 N/A N/A 2014 2029 GCCAATGAATAGTAAA 110 1958
1062827 N/A N/A 2125 2140 TCCAAATAAAGAGCTG 97 1959
1062859 N/A N/A 2347 2362 AGCCAACATAGGTGAA 147 1960
1062891 N/A N/A 2512 2527 CAGTACATATGAGGAA 19 1961
1062923 N/A N/A 2672 2687 CATATACCCTAAAATG 220 1962
1062955 N/A N/A 2809 2824 TTTCAAACTGGAGGAC 70 1963
1062987 N/A N/A 3029 3044 TCTCTGGCTGGTTCAA 44 1964
1063019 N/A N/A 3186 3201 AGAGATAGGGATACAT 134 1965
1063051 N/A N/A 3324 3339 CAATTTGCCCTTCTAC 151 1966
1063083 N/A N/A 3611 3626 GACCTATGGAGTCCGG 139 1967
1063115 N/A N/A 3759 3774 GCCTTCGCCAATACAG 54 1968
1063147 N/A N/A 4032 4047 TCCCAAAGTCTCAGTA 100 1969
1063179 N/A N/A 4192 4207 CCCAGGTTTGAAGCTC 117 1970
1063211 N/A N/A 4374 4389 AGAAGAGGGCAGATAC 157 1971
1063242 N/A N/A 4462 4477 TGTCACAGCCCCCGAC 86 1972
1063274 N/A N/A 4683 4698 GTGGGATGGCCTGACT 148 1973
1063306 N/A N/A 4811 4826 AACTAATACCGATTTC 129 1974
1063338 N/A N/A 5170 5185 CCAGGTATTAAGTTCT 49 1975
1063370 N/A N/A 5430 5445 CCATAGTGACTTGAGA 213 1976
1063402 N/A N/A 5619 5634 CTCACCTTGAAAGCCC 85 1977
1063434 N/A N/A 5833 5848 ATCATGCACGGATCCA 154 1978
1063466 N/A N/A 5957 5972 TGCAAAAGTGCAGGTG 55 1979
1063498 N/A N/A 6104 6119 TCTGAAGCTGGATCAG 151 1980
1063530 N/A N/A 6255 6270 TGACTAGGCATGGACT 173 1981
1063562 N/A N/A 6407 6422 CCTCTATGAGGGCAAT 237 1982
1063594 N/A N/A 6643 6658 ATGAGATACTCGACCA 60 1983
1063626 N/A N/A 7069 7084 CTGCATAAGTCACAGA 83 1984
1063658 N/A N/A 7356 7371 ATGCTATGATCATCCC 26 1985
1063690 N/A N/A 7568 7583 ATTCACCGTCCATACC 68 1986
1063722 N/A N/A 7910 7925 GAGACCTGACACCTTT 57 1987
1063754 N/A N/A 8034 8049 GCCATTCGCAGGTGCT 55 1988
1063785 N/A N/A 8471 8486 CTCACTTGAGGAAGTC 101 1989
1063817 N/A N/A 8705 8720 AATAACAGCACAAACG 71 1990
1063849 N/A N/A 8901 8916 AGGAGCTAGAACTTTG 133 1991
1063881 N/A N/A 9380 9395 CCACGACAGGCCTGGT 72 1992
1063913 N/A N/A 9557 9572 GTGGACAGAAGGTTTT 44 1993
1063945 N/A N/A 9870 9885 TGAGGTTAGGTTCCCT 73 1994
1063977 N/A N/A 10381 10396 GCAGGTTACATAGCTG 57 1995
1064009 N/A N/A 10662 10677 CGTATGTGGCCACTGA 56 1996
1064041 N/A N/A 11313 11328 GCAAGGACCATTCTTA 86 1997
1064073 N/A N/A 11476 11491 CACGGACATCCCGAAA 74 1998
1064107 N/A N/A 11608 11623 TTAGCAGGGTCCCTCC 59 1999
1064139 N/A N/A 11672 11687 GCTCGGGCGAATCCAC 117 2000
1064171 N/A N/A 11792 11807 GGAGTAACTTGCACAC 89 2001
1064203 N/A N/A 11883 11898 GTACTGTTTGCTGAGC 31 2002
1064235 N/A N/A 11966 11981 AGCTAGCTCCCTGTCC 50 2003
1064267 N/A N/A 12097 12112 CCCTGCTTACCCAGCG 71* 2004
1064299 N/A N/A 12358 12373 GAGGTGGACATCTGGA 52 2005
1064331 N/A N/A 12483 12498 TTGGGTTGGCATAAAG 69 2006
1064363 N/A N/A 12698 12713 CTGGTATCATGTAGGG 53 2007
1064395 N/A N/A 12869 12884 AAGGATGAGGTTAGTT 74 2008
1064427 N/A N/A 13045 13060 AGGCCAACTTAAGGGT 74 2009
1064459 N/A N/A 13337 13352 ATCAGGGACAGGACTA 177 2010
表 31 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 34 65
911179 N/A N/A 10316 10331 GCTTTAACAACTCAGG 16 306
1062027 70 85 470 485 CCGAGAAGAAAAACCA 69 2011
1062059 247 262 6785 6800 CTGGGCGAGGCTCCTG 129 2012
1062091 343 358 6881 6896 GAGGCATGGGCCCCGC 104 2013
1062123 502 517 7665 7680 TCCACCGTTGAGAGCT 85 2014
1062155 710 725 8287 8302 CTTCCTGGGTGCACTG 101 2015
1062187 833 848 N/A N/A CGCCTGGCAGTGCTTG 112 2016
1062219 1009 1024 11165 11180 GAGCCCTTGTCGGATG 129 2017
1062251 1164 1179 12034 12049 AGTAGTCCATGTTGTG 45* 2018
1062283 1379 1394 13789 13804 CTTCTCGCTCTCCACC 104 2019
1062315 1523 1538 13933 13948 GCCTCCCACCAGTTTG 61 2020
1062347 1798 1813 14208 14223 TAATCTGTGCGAGCAG 37 2021
1062379 1920 1935 14330 14345 TGATGCAGCTTTGAGG 32 2022
1062411 2128 2143 14538 14553 TGAGATACACAGGTGA 63 2023
1062443 2319 2334 N/A N/A GGCCTTGGATCCCAAA 121 2024
1062475 N/A N/A 13563 13578 TCAGAGGAGCTCACCT 138 2025
1062507 N/A N/A 13659 13674 ACATCCCGTTCCTCCC 77 2026
1062539 N/A N/A 671 686 TCACGGTAGCTGGGTA 79 2027
1062571 N/A N/A 802 817 ATCCTATCCATCTACG 110 2028
1062603 N/A N/A 1023 1038 AGTGTAGCGACAGACA 129 2029
1062635 N/A N/A 1215 1230 TTACTATTATTAAACG 128 2030
1062667 N/A N/A 1317 1332 CAGTTAAGTGCTCAGC 39 2031
1062700 N/A N/A 1415 1430 GGGTAGGTCCACACAG 40 2032
1062732 N/A N/A 1688 1703 GATGTGAGGACAGTCT 116 2033
1062764 N/A N/A 1831 1846 TTTAAAAATGCACGCC 73 2034
1062796 N/A N/A 2015 2030 GGCCAATGAATAGTAA 101 2035
1062828 N/A N/A 2138 2153 GGTTAATAACCATTCC 90 2036
1062860 N/A N/A 2348 2363 AAGCCAACATAGGTGA 64 2037
1062892 N/A N/A 2523 2538 TATAACCATTGCAGTA 58 2038
1062924 N/A N/A 2678 2693 CATCATCATATACCCT 113 2039
1062956 N/A N/A 2813 2828 GGCATTTCAAACTGGA 97 2040
1062988 N/A N/A 3040 3055 ACATTTGCTGGTCTCT 45 2041
1063020 N/A N/A 3189 3204 CTGAGAGATAGGGATA 79 2042
1063052 N/A N/A 3342 3357 CCTGAGATCTCTGGTC 63 2043
1063084 N/A N/A 3614 3629 CCTGACCTATGGAGTC 100 2044
1063116 N/A N/A 3845 3860 CGCCAGAGATGGCAAC 103 2045
1063148 N/A N/A 4039 4054 TCTACGGTCCCAAAGT 65 2046
1063180 N/A N/A 4193 4208 ACCCAGGTTTGAAGCT 55 2047
1063212 N/A N/A 4387 4402 ACCACGGAGGAAGAGA 94 2048
1063243 N/A N/A 4467 4482 CCTGTTGTCACAGCCC 64 2049
1063275 N/A N/A 4685 4700 ATGTGGGATGGCCTGA 123 2050
1063307 N/A N/A 4813 4828 CAAACTAATACCGATT 96 2051
1063339 N/A N/A 5171 5186 TCCAGGTATTAAGTTC 56 2052
1063371 N/A N/A 5431 5446 CCCATAGTGACTTGAG 83 2053
1063403 N/A N/A 5626 5641 TATTGTCCTCACCTTG 77 2054
1063435 N/A N/A 5834 5849 GATCATGCACGGATCC 73 2055
1063467 N/A N/A 5958 5973 GTGCAAAAGTGCAGGT 117 2056
1063499 N/A N/A 6105 6120 ATCTGAAGCTGGATCA 99 2057
1063531 N/A N/A 6257 6272 AGTGACTAGGCATGGA 47 2058
1063563 N/A N/A 6408 6423 TCCTCTATGAGGGCAA 120 2059
1063595 N/A N/A 6644 6659 TATGAGATACTCGACC 129 2060
1063627 N/A N/A 7075 7090 CAACATCTGCATAAGT 93 2061
1063659 N/A N/A 7357 7372 GATGCTATGATCATCC 114 2062
1063691 N/A N/A 7570 7585 CCATTCACCGTCCATA 110 2063
1063723 N/A N/A 7911 7926 TGAGACCTGACACCTT 78 2064
1063755 N/A N/A 8035 8050 GGCCATTCGCAGGTGC 98 2065
1063786 N/A N/A 8472 8487 ACTCACTTGAGGAAGT 152 2066
1063818 N/A N/A 8760 8775 GATCAAGACACTTAAC 30 2067
1063850 N/A N/A 8902 8917 GAGGAGCTAGAACTTT 88 2068
1063882 N/A N/A 9381 9396 ACCACGACAGGCCTGG 87 2069
1063914 N/A N/A 9560 9575 ATGGTGGACAGAAGGT 47 2070
1063946 N/A N/A 9871 9886 GTGAGGTTAGGTTCCC 14 2071
1063978 N/A N/A 10383 10398 CTGCAGGTTACATAGC 116 2072
1064010 N/A N/A 10683 10698 TTAGAGCACAGGTGCG 115 2073
1064042 N/A N/A 11314 11329 TGCAAGGACCATTCTT 110 2074
1064074 N/A N/A 11478 11493 GCCACGGACATCCCGA 98 2075
1064108 N/A N/A 11609 11624 CTTAGCAGGGTCCCTC 45 2076
1064140 N/A N/A 11673 11688 AGCTCGGGCGAATCCA 102 2077
1064172 N/A N/A 11793 11808 CGGAGTAACTTGCACA 52 2078
1064204 N/A N/A 11887 11902 ACAGGTACTGTTTGCT 50 2079
1064236 N/A N/A 11967 11982 TAGCTAGCTCCCTGTC 100 2080
1064268 N/A N/A 12153 12168 TTGGGAGGCAGGTCCC 85 2081
1064300 N/A N/A 12359 12374 TGAGGTGGACATCTGG 47 2082
1064332 N/A N/A 12484 12499 GTTGGGTTGGCATAAA 78 2083
1064364 N/A N/A 12699 12714 TCTGGTATCATGTAGG 70 2084
1064396 N/A N/A 12870 12885 CAAGGATGAGGTTAGT 148 2085
1064428 N/A N/A 13113 13128 GACATTTCAGGGTTGG 71 2086
1064460 N/A N/A 13338 13353 AATCAGGGACAGGACT 123 2087
表 32 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 53 65
911179 N/A N/A 10316 10331 GCTTTAACAACTCAGG 16 306
1062028 81 96 481 496 TTGCTTTTATACCGAG 8 2088
1062060 248 263 6786 6801 GCTGGGCGAGGCTCCT 53 2089
1062092 346 361 6884 6899 GAGGAGGCATGGGCCC 74 2090
1062124 503 518 7666 7681 ATCCACCGTTGAGAGC 118 2091
1062156 723 738 N/A N/A AAAGGGTGCTGTCCTT 77 2092
1062188 835 850 N/A N/A TCCGCCTGGCAGTGCT 83 2093
1062220 1012 1027 11168 11183 CAGGAGCCCTTGTCGG 109 2094
1062252 1165 1180 12035 12050 AAGTAGTCCATGTTGT 44* 2095
1062284 1386 1401 13796 13811 CAGCCCCCTTCTCGCT 126 2096
1062316 1551 1566 13961 13976 GCCTATCATCCCTGCC 153 2097
1062348 1801 1816 14211 14226 AAGTAATCTGTGCGAG 36 2098
1062380 1921 1936 14331 14346 ATGATGCAGCTTTGAG 43 2099
1062412 2129 2144 14539 14554 GTGAGATACACAGGTG 45 2100
1062444 2337 2352 N/A N/A ACGGTACTGTGGGTTG 36 2101
1062476 N/A N/A 13569 13584 GCCACCTCAGAGGAGC 141 2102
1062508 N/A N/A 13665 13680 CAACCCACATCCCGTT 74 2103
1062540 N/A N/A 672 687 ATCACGGTAGCTGGGT 95 2104
1062572 N/A N/A 803 818 AATCCTATCCATCTAC 161 2105
1062604 N/A N/A 1033 1048 AGAGAGTCTGAGTGTA 121 2106
1062636 N/A N/A 1220 1235 CGACATTACTATTATT 78 2107
1062668 N/A N/A 1318 1333 TCAGTTAAGTGCTCAG 25 2108
1062701 N/A N/A 1442 1457 GACTCTGGTCACACAC 88 2109
1062733 N/A N/A 1701 1716 CAAAGTTCATGCTGAT 58 2110
1062765 N/A N/A 1842 1857 GGGTCATAAACTTTAA 43 2111
1062797 N/A N/A 2025 2040 AAGCATGAATGGCCAA 34 2112
1062829 N/A N/A 2139 2154 AGGTTAATAACCATTC 40 2113
1062861 N/A N/A 2350 2365 AGAAGCCAACATAGGT 28 2114
1062893 N/A N/A 2524 2539 TTATAACCATTGCAGT 54 2115
1062925 N/A N/A 2694 2709 CAGTTTGAAATGTCAC 128 2116
1062957 N/A N/A 2815 2830 GTGGCATTTCAAACTG 116 2117
1062989 N/A N/A 3041 3056 AACATTTGCTGGTCTC 23 2118
1063021 N/A N/A 3193 3208 CTGGCTGAGAGATAGG 52 2119
1063053 N/A N/A 3355 3370 ATTTCGGTGAGGCCCT 49 2120
1063085 N/A N/A 3624 3639 AACTAGGCCTCCTGAC 64 2121
1063117 N/A N/A 3847 3862 TCCGCCAGAGATGGCA 115 2122
1063149 N/A N/A 4068 4083 CTAGAATCTCAAAACC 133 2123
1063181 N/A N/A 4196 4211 AGGACCCAGGTTTGAA 105 2124
1063213 N/A N/A 4388 4403 CACCACGGAGGAAGAG 139 2125
1063244 N/A N/A 4469 4484 GCCCTGTTGTCACAGC 63 2126
1063276 N/A N/A 4686 4701 CATGTGGGATGGCCTG 73 2127
1063308 N/A N/A 4814 4829 ACAAACTAATACCGAT 106 2128
1063340 N/A N/A 5174 5189 GAATCCAGGTATTAAG 72 2129
1063372 N/A N/A 5432 5447 TCCCATAGTGACTTGA 53 2130
1063404 N/A N/A 5627 5642 CTATTGTCCTCACCTT 42 2131
1063436 N/A N/A 5837 5852 TGTGATCATGCACGGA 35 2132
1063468 N/A N/A 5999 6014 ACATTACCTGAGATGG 130 2133
1063500 N/A N/A 6107 6122 TAATCTGAAGCTGGAT 168 2134
1063532 N/A N/A 6261 6276 CCCCAGTGACTAGGCA 78 2135
1063564 N/A N/A 6413 6428 ATGTGTCCTCTATGAG 129 2136
1063596 N/A N/A 6649 6664 GGCGGTATGAGATACT 97 2137
1063628 N/A N/A 7081 7096 GCCCTGCAACATCTGC 70 2138
1063660 N/A N/A 7360 7375 GTAGATGCTATGATCA 36 2139
1063692 N/A N/A 7571 7586 CCCATTCACCGTCCAT 36 2140
1063724 N/A N/A 7912 7927 CTGAGACCTGACACCT 71 2141
1063756 N/A N/A 8036 8051 CGGCCATTCGCAGGTG 71 2142
1063787 N/A N/A 8474 8489 CCACTCACTTGAGGAA 90 2143
1063819 N/A N/A 8765 8780 ATTTTGATCAAGACAC 52 2144
1063851 N/A N/A 8904 8919 TAGAGGAGCTAGAACT 90 2145
1063883 N/A N/A 9396 9411 GATTCCATGCAGGTGA 135 2146
1063915 N/A N/A 9564 9579 GCACATGGTGGACAGA 20 2147
1063947 N/A N/A 9872 9887 TGTGAGGTTAGGTTCC 10 2148
1063979 N/A N/A 10411 10426 CGCCATCTTGAAATCT 45 2149
1064011 N/A N/A 10684 10699 ATTAGAGCACAGGTGC 82 2150
1064043 N/A N/A 11315 11330 GTGCAAGGACCATTCT 130 2151
1064075 N/A N/A 11505 11520 ACTCGAGACCATATGG 111 2152
1064109 N/A N/A 11610 11625 ACTTAGCAGGGTCCCT 108 2153
1064141 N/A N/A 11674 11689 GAGCTCGGGCGAATCC 109 2154
1064173 N/A N/A 11794 11809 GCGGAGTAACTTGCAC 49 2155
1064205 N/A N/A 11888 11903 CACAGGTACTGTTTGC 51 2156
1064237 N/A N/A 11968 11983 CTAGCTAGCTCCCTGT 134 2157
1064269 N/A N/A 12190 12205 GAACCCACTCTGAGGG 134 2158
1064301 N/A N/A 12360 12375 CTGAGGTGGACATCTG 47 2159
1064333 N/A N/A 12529 12544 TGTATTGACATACTGG 133 2160
1064365 N/A N/A 12704 12719 GAATATCTGGTATCAT 141 2161
1064397 N/A N/A 12871 12886 GCAAGGATGAGGTTAG 107 2162
1064429 N/A N/A 13152 13167 GTCTGGGATGGAGTTG 64 2163
1064461 N/A N/A 13339 13354 TAATCAGGGACAGGAC 68 2164
表 33 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 35 65
911179 N/A N/A 10316 10331 GCTTTAACAACTCAGG 23 306
1062029 82 97 482 497 TTTGCTTTTATACCGA 7 2165
1062061 249 264 6787 6802 AGCTGGGCGAGGCTCC 185 2166
1062093 347 362 6885 6900 AGAGGAGGCATGGGCC 36 2167
1062125 505 520 7668 7683 GCATCCACCGTTGAGA 29 2168
1062157 724 739 N/A N/A GAAAGGGTGCTGTCCT 266 2169
1062189 842 857 9432 9447 AAGATGGTCCGCCTGG 76 2170
1062221 1014 1029 11170 11185 AGCAGGAGCCCTTGTC 188 2171
1062253 1166 1181 12036 12051 GAAGTAGTCCATGTTG 76* 2172
1062285 1395 1410 13805 13820 CGGTCCACACAGCCCC 99 2173
1062317 1553 1568 13963 13978 GGGCCTATCATCCCTG 103 2174
1062349 1803 1818 14213 14228 TGAAGTAATCTGTGCG 29 2175
1062381 1923 1938 14333 14348 TGATGATGCAGCTTTG 56 2176
1062413 2130 2145 14540 14555 CGTGAGATACACAGGT 11 2177
1062445 2338 2353 N/A N/A GACGGTACTGTGGGTT 94 2178
1062477 N/A N/A 13572 13587 ACCGCCACCTCAGAGG 81 2179
1062509 N/A N/A 13666 13681 ACAACCCACATCCCGT 43 2180
1062541 N/A N/A 673 688 AATCACGGTAGCTGGG 72 2181
1062573 N/A N/A 825 840 CTGGCAGCTGACATAT 148 2182
1062605 N/A N/A 1034 1049 AAGAGAGTCTGAGTGT 43 2183
1062637 N/A N/A 1223 1238 CGGCGACATTACTATT 87 2184
1062669 N/A N/A 1319 1334 TTCAGTTAAGTGCTCA 9 2185
1062702 N/A N/A 1445 1460 ATGGACTCTGGTCACA 74 2186
1062734 N/A N/A 1702 1717 TCAAAGTTCATGCTGA 42 2187
1062766 N/A N/A 1845 1860 AGAGGGTCATAAACTT 71 2188
1062798 N/A N/A 2055 2070 GACCAGACAACCAAAA 212 2189
1062830 N/A N/A 2143 2158 TGAAAGGTTAATAACC 36 2190
1062862 N/A N/A 2351 2366 TAGAAGCCAACATAGG 34 2191
1062894 N/A N/A 2525 2540 ATTATAACCATTGCAG 15 2192
1062926 N/A N/A 2696 2711 CCCAGTTTGAAATGTC 110 2193
1062958 N/A N/A 2826 2841 TTGTGATGAATGTGGC 159 2194
1062990 N/A N/A 3042 3057 GAACATTTGCTGGTCT 62 2195
1063022 N/A N/A 3196 3211 GGACTGGCTGAGAGAT 113 2196
1063054 N/A N/A 3356 3371 CATTTCGGTGAGGCCC 18 2197
1063086 N/A N/A 3625 3640 CAACTAGGCCTCCTGA 110 2198
1063118 N/A N/A 3848 3863 CTCCGCCAGAGATGGC 153 2199
1063150 N/A N/A 4072 4087 GATCCTAGAATCTCAA 38 2200
1063182 N/A N/A 4197 4212 GAGGACCCAGGTTTGA 78 2201
1063214 N/A N/A 4390 4405 GACACCACGGAGGAAG 45 2202
1063245 N/A N/A 4473 4488 CTGGGCCCTGTTGTCA 78 2203
1063277 N/A N/A 4689 4704 ACACATGTGGGATGGC 87 2204
1063309 N/A N/A 4847 4862 ACTCAGTTGTGGTACT 143 2205
1063341 N/A N/A 5176 5191 GAGAATCCAGGTATTA 93 2206
1063373 N/A N/A 5433 5448 GTCCCATAGTGACTTG 145 2207
1063405 N/A N/A 5628 5643 TCTATTGTCCTCACCT 114 2208
1063437 N/A N/A 5838 5853 GTGTGATCATGCACGG 31 2209
1063469 N/A N/A 6000 6015 GACATTACCTGAGATG 98 2210
1063501 N/A N/A 6110 6125 ACTTAATCTGAAGCTG 61 2211
1063533 N/A N/A 6264 6279 TTGCCCCAGTGACTAG 104 2212
1063565 N/A N/A 6424 6439 CCCTGGTGTGGATGTG 85 2213
1063597 N/A N/A 6650 6665 GGGCGGTATGAGATAC 92 2214
1063629 N/A N/A 7090 7105 ATTTTCTTGGCCCTGC 105 2215
1063661 N/A N/A 7362 7377 TGGTAGATGCTATGAT 40 2216
1063693 N/A N/A 7641 7656 CATGTGGGCTGTGGTT 40 2217
1063725 N/A N/A 7916 7931 GCCTCTGAGACCTGAC 57 2218
1063757 N/A N/A 8037 8052 ACGGCCATTCGCAGGT 24 2219
1063788 N/A N/A 8475 8490 GCCACTCACTTGAGGA 150 2220
1063820 N/A N/A 8766 8781 GATTTTGATCAAGACA 118 2221
1063852 N/A N/A 8905 8920 CTAGAGGAGCTAGAAC 72 2222
1063884 N/A N/A 9397 9412 AGATTCCATGCAGGTG 128 2223
1063916 N/A N/A 9578 9593 GAACTTGGTTTCTGGC 53 2224
1063948 N/A N/A 9873 9888 ATGTGAGGTTAGGTTC 20 2225
1063980 N/A N/A 10416 10431 GTGGTCGCCATCTTGA 12 2226
1064012 N/A N/A 10685 10700 TATTAGAGCACAGGTG 31 2227
1064044 N/A N/A 11316 11331 AGTGCAAGGACCATTC 79 2228
1064076 N/A N/A 11506 11521 CACTCGAGACCATATG 104 2229
1064110 N/A N/A 11612 11627 TTACTTAGCAGGGTCC 84 2230
1064142 N/A N/A 11675 11690 TGAGCTCGGGCGAATC 107 2231
1064174 N/A N/A 11795 11810 AGCGGAGTAACTTGCA 33 2232
1064206 N/A N/A 11889 11904 GCACAGGTACTGTTTG 83 2233
1064238 N/A N/A 11969 11984 CCTAGCTAGCTCCCTG 32 2234
1064270 N/A N/A 12191 12206 GGAACCCACTCTGAGG 106 2235
1064302 N/A N/A 12361 12376 GCTGAGGTGGACATCT 106 2236
1064334 N/A N/A 12531 12546 GGTGTATTGACATACT 52 2237
1064366 N/A N/A 12732 12747 TCAGGGTTTCAGTTCA 57 2238
1064398 N/A N/A 12872 12887 GGCAAGGATGAGGTTA 120 2239
1064430 N/A N/A 13158 13173 TGAAAGGTCTGGGATG 121 2240
1064462 N/A N/A 13342 13357 AGGTAATCAGGGACAG 105 2241
表 34 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
910950 1434 1449 13844 13859 GCCTCTGGCTCCGTTT 15 94
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 23 65
1062030 83 98 483 498 CTTTGCTTTTATACCG 3 2242
1062062 251 266 6789 6804 CCAGCTGGGCGAGGCT 107 2243
1062094 348 363 6886 6901 AAGAGGAGGCATGGGC 26 2244
1062126 556 571 7719 7734 ATGGCTGGGCTCTCCA 36 2245
1062158 728 743 8374 8389 AGCCGAAAGGGTGCTG 103 2246
1062190 843 858 9433 9448 GAAGATGGTCCGCCTG 59 2247
1062222 1015 1030 11171 11186 CAGCAGGAGCCCTTGT 104 2248
1062254 1167 1182 12037 12052 TGAAGTAGTCCATGTT 57* 2249
1062286 1397 1412 13807 13822 CACGGTCCACACAGCC 76 2250
1062318 1554 1569 13964 13979 AGGGCCTATCATCCCT 74 2251
1062350 1804 1819 14214 14229 CTGAAGTAATCTGTGC 33 2252
1062382 1924 1939 14334 14349 GTGATGATGCAGCTTT 16 2253
1062414 2169 2184 14579 14594 ACTCAAGAGACCCACT 39 2254
1062446 2339 2354 N/A N/A GGACGGTACTGTGGGT 20 2255
1062478 N/A N/A 13573 13588 CACCGCCACCTCAGAG 67 2256
1062510 N/A N/A 13667 13682 AACAACCCACATCCCG 109 2257
1062542 N/A N/A 674 689 GAATCACGGTAGCTGG 14 2258
1062574 N/A N/A 828 843 AGACTGGCAGCTGACA 56 2259
1062606 N/A N/A 1052 1067 CCAGGAGAGATGCGGG 85 2260
1062638 N/A N/A 1224 1239 TCGGCGACATTACTAT 29 2261
1062670 N/A N/A 1324 1339 CAAAGTTCAGTTAAGT 24 2262
1062703 N/A N/A 1448 1463 AATATGGACTCTGGTC 50 2263
1062735 N/A N/A 1703 1718 ATCAAAGTTCATGCTG 53 2264
1062767 N/A N/A 1847 1862 AGAGAGGGTCATAAAC 45 2265
1062799 N/A N/A 2065 2080 GTAAGGACATGACCAG 27 2266
1062831 N/A N/A 2148 2163 GCTGATGAAAGGTTAA 31 2267
1062863 N/A N/A 2352 2367 CTAGAAGCCAACATAG 75 2268
1062895 N/A N/A 2526 2541 TATTATAACCATTGCA 32 2269
1062927 N/A N/A 2716 2731 ATCCCAACAACCCCTC 50 2270
1062959 N/A N/A 2846 2861 ACATATGGAGAGAACT 56 2271
1062991 N/A N/A 3043 3058 AGAACATTTGCTGGTC 9 2272
1063023 N/A N/A 3211 3226 GCCCCTCTATCCAGGG 76 2273
1063055 N/A N/A 3359 3374 CTGCATTTCGGTGAGG 22 2274
1063087 N/A N/A 3626 3641 CCAACTAGGCCTCCTG 81 2275
1063119 N/A N/A 3850 3865 CACTCCGCCAGAGATG 31 2276
1063151 N/A N/A 4073 4088 GGATCCTAGAATCTCA 60 2277
1063183 N/A N/A 4198 4213 AGAGGACCCAGGTTTG 55 2278
1063215 N/A N/A 4391 4406 CGACACCACGGAGGAA 68 2279
1063246 N/A N/A 4477 4492 GCATCTGGGCCCTGTT 57 2280
1063278 N/A N/A 4692 4707 CAAACACATGTGGGAT 87 2281
1063310 N/A N/A 4870 4885 GATCAATTTCTGTTGC 11 2282
1063342 N/A N/A 5177 5192 TGAGAATCCAGGTATT 38 2283
1063374 N/A N/A 5435 5450 TAGTCCCATAGTGACT 104 2284
1063406 N/A N/A 5630 5645 CTTCTATTGTCCTCAC 31 2285
1063438 N/A N/A 5839 5854 AGTGTGATCATGCACG 96 2286
1063470 N/A N/A 6001 6016 TGACATTACCTGAGAT 30 2287
1063502 N/A N/A 6112 6127 AGACTTAATCTGAAGC 29 2288
1063534 N/A N/A 6267 6282 ATTTTGCCCCAGTGAC 66 2289
1063566 N/A N/A 6425 6440 GCCCTGGTGTGGATGT 79 2290
1063598 N/A N/A 6651 6666 AGGGCGGTATGAGATA 30 2291
1063630 N/A N/A 7118 7133 TCCAATCTCTGAGGCC 45 2292
1063662 N/A N/A 7363 7378 ATGGTAGATGCTATGA 57 2293
1063694 N/A N/A 7662 7677 ACCGTTGAGAGCTGGG 35 2294
1063726 N/A N/A 7928 7943 TGGAGTTTCCAAGCCT 67 2295
1063758 N/A N/A 8038 8053 GACGGCCATTCGCAGG 54 2296
1063789 N/A N/A 8497 8512 CGGTAGACTGGCACAG 58 2297
1063821 N/A N/A 8773 8788 ACTGGGAGATTTTGAT 104 2298
1063853 N/A N/A 8906 8921 TCTAGAGGAGCTAGAA 38 2299
1063885 N/A N/A 9405 9420 TAGGGAGAAGATTCCA 83 2300
1063917 N/A N/A 9582 9597 AGGTGAACTTGGTTTC 20 2301
1063949 N/A N/A 9879 9894 ACCTGAATGTGAGGTT 42 2302
1063981 N/A N/A 10418 10433 CTGTGGTCGCCATCTT 4 2303
1064013 N/A N/A 10694 10709 AGCCGTATTTATTAGA 29 2304
1064045 N/A N/A 11317 11332 TAGTGCAAGGACCATT 33 2305
1064077 N/A N/A 11507 11522 ACACTCGAGACCATAT 93 2306
1064111 N/A N/A 11613 11628 ATTACTTAGCAGGGTC 22 2307
1064143 N/A N/A 11677 11692 GGTGAGCTCGGGCGAA 36 2308
1064175 N/A N/A 11796 11811 AAGCGGAGTAACTTGC 50 2309
1064207 N/A N/A 11891 11906 GGGCACAGGTACTGTT 60 2310
1064239 N/A N/A 11970 11985 TCCTAGCTAGCTCCCT 35 2311
1064271 N/A N/A 12192 12207 AGGAACCCACTCTGAG 49 2312
1064303 N/A N/A 12362 12377 GGCTGAGGTGGACATC 23 2313
1064335 N/A N/A 12553 12568 TTGGGAATGGTGCCCA 35 2314
1064367 N/A N/A 12738 12753 GCTAGGTCAGGGTTTC 68 2315
1064399 N/A N/A 12884 12899 GGTTAGGCTCAGGGCA 71 2316
1064431 N/A N/A 13159 13174 GTGAAAGGTCTGGGAT 89 2317
1064463 N/A N/A 13344 13359 GCAGGTAATCAGGGAC 86 2318
表 35 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 42 65
911179 N/A N/A 10316 10331 GCTTTAACAACTCAGG 19 306
1062031 97 112 497 512 CGTATCAAAAACAACT 98 2319
1062063 268 283 6806 6821 GCTTTGGGTGCAGCCC 104 2320
1062095 375 390 6913 6928 GCGATGGTGGCATGGG 67 2321
1062127 559 574 7722 7737 ATCATGGCTGGGCTCT 57 2322
1062159 729 744 8375 8390 CAGCCGAAAGGGTGCT 136 2323
1062191 844 859 9434 9449 AGAAGATGGTCCGCCT 48 2324
1062223 1023 1038 11179 11194 CTACGATGCAGCAGGA 65 2325
1062255 1170 1185 12040 12055 ACTTGAAGTAGTCCAT 56* 2326
1062287 1413 1428 13823 13838 GGAACTCCAGCTCATC 85 2327
1062319 1555 1570 13965 13980 CAGGGCCTATCATCCC 103 2328
1062351 1805 1820 14215 14230 CCTGAAGTAATCTGTG 102 2329
1062383 1925 1940 14335 14350 TGTGATGATGCAGCTT 14 2330
1062415 2173 2188 14583 14598 CGGGACTCAAGAGACC 93 2331
1062447 2357 2372 N/A N/A TCGGCTGCAGTTTATT 36 2332
1062479 N/A N/A 13576 13591 AGTCACCGCCACCTCA 53 2333
1062511 N/A N/A 13668 13683 CAACAACCCACATCCC 97 2334
1062543 N/A N/A 675 690 GGAATCACGGTAGCTG 31 2335
1062575 N/A N/A 829 844 AAGACTGGCAGCTGAC 56 2336
1062607 N/A N/A 1053 1068 GCCAGGAGAGATGCGG 124 2337
1062639 N/A N/A 1225 1240 CTCGGCGACATTACTA 41 2338
1062671 N/A N/A 1325 1340 GCAAAGTTCAGTTAAG 53 2339
1062704 N/A N/A 1449 1464 GAATATGGACTCTGGT 74 2340
1062736 N/A N/A 1705 1720 CAATCAAAGTTCATGC 63 2341
1062768 N/A N/A 1848 1863 CAGAGAGGGTCATAAA 72 2342
1062800 N/A N/A 2066 2081 AGTAAGGACATGACCA 66 2343
1062832 N/A N/A 2149 2164 GGCTGATGAAAGGTTA 11 2344
1062864 N/A N/A 2353 2368 ACTAGAAGCCAACATA 110 2345
1062896 N/A N/A 2527 2542 CTATTATAACCATTGC 44 2346
1062928 N/A N/A 2718 2733 TTATCCCAACAACCCC 58 2347
1062960 N/A N/A 2847 2862 CACATATGGAGAGAAC 84 2348
1062992 N/A N/A 3058 3073 GGATTGCCTCAAATAA 69 2349
1063024 N/A N/A 3216 3231 CAATTGCCCCTCTATC 85 2350
1063056 N/A N/A 3368 3383 ACTCTGCCGCTGCATT 69 2351
1063088 N/A N/A 3627 3642 GCCAACTAGGCCTCCT 112 2352
1063120 N/A N/A 3853 3868 GGCCACTCCGCCAGAG 127 2353
1063152 N/A N/A 4075 4090 AAGGATCCTAGAATCT 70 2354
1063184 N/A N/A 4199 4214 GAGAGGACCCAGGTTT 83 2355
1063216 N/A N/A 4393 4408 ATCGACACCACGGAGG 74 2356
1063247 N/A N/A 4497 4512 ATGTTTTCATATCGGG 39 2357
1063279 N/A N/A 4693 4708 CCAAACACATGTGGGA 113 2358
1063311 N/A N/A 4943 4958 CCTTATGGCCCCCAGA 99 2359
1063343 N/A N/A 5178 5193 GTGAGAATCCAGGTAT 55 2360
1063375 N/A N/A 5440 5455 TTCCGTAGTCCCATAG 103 2361
1063407 N/A N/A 5633 5648 GCTCTTCTATTGTCCT 64 2362
1063439 N/A N/A 5845 5860 TCCAGGAGTGTGATCA 106 2363
1063471 N/A N/A 6003 6018 GCTGACATTACCTGAG 83 2364
1063503 N/A N/A 6116 6131 TCTGAGACTTAATCTG 95 2365
1063535 N/A N/A 6269 6284 CTATTTTGCCCCAGTG 92 2366
1063567 N/A N/A 6426 6441 AGCCCTGGTGTGGATG 125 2367
1063599 N/A N/A 6654 6669 GCTAGGGCGGTATGAG 127 2368
1063631 N/A N/A 7119 7134 CTCCAATCTCTGAGGC 99 2369
1063663 N/A N/A 7364 7379 CATGGTAGATGCTATG 110 2370
1063695 N/A N/A 7793 7808 TACCAGGTGGGAGGCC 106 2371
1063727 N/A N/A 7959 7974 TAAGGTTCTGCACCTG 123 2372
1063759 N/A N/A 8039 8054 AGACGGCCATTCGCAG 70 2373
1063790 N/A N/A 8499 8514 GCCGGTAGACTGGCAC 88 2374
1063822 N/A N/A 8776 8791 GGAACTGGGAGATTTT 39 2375
1063854 N/A N/A 8907 8922 ATCTAGAGGAGCTAGA 117 2376
1063886 N/A N/A 9406 9421 GTAGGGAGAAGATTCC 120 2377
1063918 N/A N/A 9584 9599 CCAGGTGAACTTGGTT 99 2378
1063950 N/A N/A 9893 9908 CCCTAGCTCTCAGGAC 152 2379
1063982 N/A N/A 10419 10434 TCTGTGGTCGCCATCT 31 2380
1064014 N/A N/A 10698 10713 CATGAGCCGTATTTAT 56 2381
1064046 N/A N/A 11318 11333 GTAGTGCAAGGACCAT 73 2382
1064078 N/A N/A 11509 11524 CGACACTCGAGACCAT 128 2383
1064112 N/A N/A 11614 11629 AATTACTTAGCAGGGT 90 2384
1064144 N/A N/A 11681 11696 GATAGGTGAGCTCGGG 52 2385
1064176 N/A N/A 11797 11812 GAAGCGGAGTAACTTG 102 2386
1064208 N/A N/A 11893 11908 ACGGGCACAGGTACTG 89 2387
1064240 N/A N/A 11971 11986 CTCCTAGCTAGCTCCC 75 2388
1064272 N/A N/A 12193 12208 GAGGAACCCACTCTGA 91 2389
1064304 N/A N/A 12378 12393 AGAGGGTTAGGTATGG 97 2390
1064336 N/A N/A 12559 12574 GAAAGGTTGGGAATGG 88 2391
1064368 N/A N/A 12762 12777 AGTGAGGCTATCAGTC 84 2392
1064400 N/A N/A 12891 12906 GTTAGGTGGTTAGGCT 64 2393
1064432 N/A N/A 13160 13175 GGTGAAAGGTCTGGGA 79 2394
1064464 N/A N/A 13375 13390 AGCCATCTGACATGGG 144 2395
表 36 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 23 65
911179 N/A N/A 10316 10331 GCTTTAACAACTCAGG 20 306
1062032 111 126 511 526 GTGGGAAACTGTCACG 51 2396
1062064 270 285 6808 6823 AGGCTTTGGGTGCAGC 247 2397
1062096 377 392 6915 6930 CTGCGATGGTGGCATG 236 2398
1062128 563 578 7726 7741 GCTGATCATGGCTGGG 94 2399
1062160 730 745 8376 8391 ACAGCCGAAAGGGTGC 306 2400
1062192 845 860 9435 9450 CAGAAGATGGTCCGCC 245 2401
1062224 1025 1040 11181 11196 AGCTACGATGCAGCAG 124 2402
1062256 1171 1186 12041 12056 AACTTGAAGTAGTCCA 44* 2403
1062288 1414 1429 13824 13839 CGGAACTCCAGCTCAT 224 2404
1062320 1556 1571 13966 13981 CCAGGGCCTATCATCC 62 2405
1062352 1806 1821 14216 14231 CCCTGAAGTAATCTGT 75 2406
1062384 1926 1941 14336 14351 GTGTGATGATGCAGCT 38 2407
1062416 2174 2189 14584 14599 ACGGGACTCAAGAGAC 118 2408
1062448 2358 2373 N/A N/A CTCGGCTGCAGTTTAT 24 2409
1062480 N/A N/A 13579 13594 CCCAGTCACCGCCACC 51 2410
1062512 N/A N/A 13669 13684 CCAACAACCCACATCC 249 2411
1062544 N/A N/A 676 691 TGGAATCACGGTAGCT 72 2412
1062576 N/A N/A 833 848 CATAAAGACTGGCAGC 77 2413
1062608 N/A N/A 1054 1069 GGCCAGGAGAGATGCG 121 2414
1062640 N/A N/A 1227 1242 TCCTCGGCGACATTAC 163 2415
1062672 N/A N/A 1332 1347 GATACAAGCAAAGTTC 177 2416
1062705 N/A N/A 1451 1466 CTGAATATGGACTCTG 88 2417
1062737 N/A N/A 1706 1721 TCAATCAAAGTTCATG 24 2418
1062769 N/A N/A 1849 1864 GCAGAGAGGGTCATAA 76 2419
1062801 N/A N/A 2067 2082 GAGTAAGGACATGACC 110 2420
1062833 N/A N/A 2151 2166 ATGGCTGATGAAAGGT 24 2421
1062865 N/A N/A 2354 2369 GACTAGAAGCCAACAT 163 2422
1062897 N/A N/A 2542 2557 CTCCTGAGGAAGGTAC 61 2423
1062929 N/A N/A 2720 2735 CATTATCCCAACAACC 80 2424
1062961 N/A N/A 2850 2865 ACCCACATATGGAGAG 218 2425
1062993 N/A N/A 3060 3075 GAGGATTGCCTCAAAT 130 2426
1063025 N/A N/A 3227 3242 CTTCAAGTTGACAATT 61 2427
1063057 N/A N/A 3375 3390 GATTTCAACTCTGCCG 38 2428
1063089 N/A N/A 3628 3643 GGCCAACTAGGCCTCC 202 2429
1063121 N/A N/A 3855 3870 ATGGCCACTCCGCCAG 254 2430
1063153 N/A N/A 4076 4091 AAAGGATCCTAGAATC 277 2431
1063185 N/A N/A 4200 4215 GGAGAGGACCCAGGTT 53 2432
1063217 N/A N/A 4394 4409 CATCGACACCACGGAG 73 2433
1063248 N/A N/A 4498 4513 TATGTTTTCATATCGG 20 2434
1063280 N/A N/A 4694 4709 CCCAAACACATGTGGG 206 2435
1063312 N/A N/A 4944 4959 CCCTTATGGCCCCCAG 57 2436
1063344 N/A N/A 5180 5195 GTGTGAGAATCCAGGT 86 2437
1063376 N/A N/A 5446 5461 GCCGAGTTCCGTAGTC 70 2438
1063408 N/A N/A 5644 5659 ACGCAAGACCTGCTCT 198 2439
1063440 N/A N/A 5846 5861 GTCCAGGAGTGTGATC 71 2440
1063472 N/A N/A 6004 6019 AGCTGACATTACCTGA 63 2441
1063504 N/A N/A 6119 6134 GATTCTGAGACTTAAT 62 2442
1063536 N/A N/A 6270 6285 CCTATTTTGCCCCAGT 89 2443
1063568 N/A N/A 6427 6442 CAGCCCTGGTGTGGAT 59 2444
1063600 N/A N/A 6656 6671 GTGCTAGGGCGGTATG 76 2445
1063632 N/A N/A 7121 7136 GCCTCCAATCTCTGAG 228 2446
1063664 N/A N/A 7368 7383 CCCACATGGTAGATGC 222 2447
1063696 N/A N/A 7795 7810 GTTACCAGGTGGGAGG 51 2448
1063728 N/A N/A 7960 7975 TTAAGGTTCTGCACCT 92 2449
1063760 N/A N/A 8040 8055 AAGACGGCCATTCGCA 61 2450
1063791 N/A N/A 8501 8516 GGGCCGGTAGACTGGC 102 2451
1063823 N/A N/A 8787 8802 TCTGTCACTCAGGAAC 104 2452
1063855 N/A N/A 8908 8923 CATCTAGAGGAGCTAG 88 2453
1063887 N/A N/A 9407 9422 AGTAGGGAGAAGATTC 82 2454
1063919 N/A N/A 9585 9600 CCCAGGTGAACTTGGT 71 2455
1063951 N/A N/A 9918 9933 CATGTTTGGAGCTGGG 76 2456
1063983 N/A N/A 10448 10463 TATGTGGCACCCTGTG 100 2457
1064015 N/A N/A 10706 10721 CAAAACAGCATGAGCC 93 2458
1064047 N/A N/A 11342 11357 GGATTAGGAGCTTGGG 26 2459
1064079 N/A N/A 11511 11526 CCCGACACTCGAGACC 50 2460
1064113 N/A N/A 11616 11631 GGAATTACTTAGCAGG 30 2461
1064145 N/A N/A 11682 11697 GGATAGGTGAGCTCGG 27 2462
1064177 N/A N/A 11798 11813 AGAAGCGGAGTAACTT 94 2463
1064209 N/A N/A 11894 11909 CACGGGCACAGGTACT 69 2464
1064241 N/A N/A 11972 11987 CCTCCTAGCTAGCTCC 123 2465
1064273 N/A N/A 12194 12209 GGAGGAACCCACTCTG 97 2466
1064305 N/A N/A 12379 12394 GAGAGGGTTAGGTATG 162 2467
1064337 N/A N/A 12565 12580 TACAAGGAAAGGTTGG 87 2468
1064369 N/A N/A 12775 12790 CGATGATGATTGCAGT 70 2469
1064401 N/A N/A 12892 12907 GGTTAGGTGGTTAGGC 75 2470
1064433 N/A N/A 13162 13177 GAGGTGAAAGGTCTGG 36 2471
1064465 N/A N/A 13379 13394 CCCGAGCCATCTGACA 88 2472
表 37 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 35 65
911179 N/A N/A 10316 10331 GCTTTAACAACTCAGG 15 306
1062033 113 128 513 528 TTGTGGGAAACTGTCA 51 2473
1062065 280 295 6818 6833 AGCAGGTCTGAGGCTT 101 2474
1062097 378 393 6916 6931 GCTGCGATGGTGGCAT 81 2475
1062129 566 581 7729 7744 GAGGCTGATCATGGCT 47 2476
1062161 732 747 8378 8393 GCACAGCCGAAAGGGT 72 2477
1062193 846 861 9436 9451 CCAGAAGATGGTCCGC 71 2478
1062225 1026 1041 11182 11197 CAGCTACGATGCAGCA 108 2479
1062257 1172 1187 12042 12057 GAACTTGAAGTAGTCC 80* 2480
1062289 1415 1430 13825 13840 GCGGAACTCCAGCTCA 95 2481
1062321 1558 1573 13968 13983 ATCCAGGGCCTATCAT 74 2482
1062353 1807 1822 14217 14232 GCCCTGAAGTAATCTG 65 2483
1062385 1927 1942 14337 14352 TGTGTGATGATGCAGC 32 2484
1062417 2175 2190 14585 14600 CACGGGACTCAAGAGA 54 2485
1062449 2361 2376 N/A N/A GAGCTCGGCTGCAGTT 88 2486
1062481 N/A N/A 13580 13595 TCCCAGTCACCGCCAC 40 2487
1062513 N/A N/A 13671 13686 CACCAACAACCCACAT 68 2488
1062545 N/A N/A 677 692 CTGGAATCACGGTAGC 36 2489
1062577 N/A N/A 836 851 ATCCATAAAGACTGGC 53 2490
1062609 N/A N/A 1092 1107 TCAAGATGGAGGAGAC 109 2491
1062641 N/A N/A 1233 1248 TAAAGGTCCTCGGCGA 30 2492
1062673 N/A N/A 1333 1348 CGATACAAGCAAAGTT 79 2493
1062706 N/A N/A 1452 1467 CCTGAATATGGACTCT 61 2494
1062738 N/A N/A 1712 1727 GTCAAATCAATCAAAG 65 2495
1062770 N/A N/A 1854 1869 AATTAGCAGAGAGGGT 75 2496
1062802 N/A N/A 2069 2084 AGGAGTAAGGACATGA 18 2497
1062834 N/A N/A 2154 2169 GTAATGGCTGATGAAA 39 2498
1062866 N/A N/A 2355 2370 AGACTAGAAGCCAACA 83 2499
1062898 N/A N/A 2543 2558 ACTCCTGAGGAAGGTA 76 2500
1062930 N/A N/A 2721 2736 CCATTATCCCAACAAC 79 2501
1062962 N/A N/A 2860 2875 TTGGACATGGACCCAC 89 2502
1062994 N/A N/A 3061 3076 GGAGGATTGCCTCAAA 115 2503
1063026 N/A N/A 3231 3246 AGGGCTTCAAGTTGAC 71 2504
1063058 N/A N/A 3376 3391 GGATTTCAACTCTGCC 24 2505
1063090 N/A N/A 3634 3649 CGCTCTGGCCAACTAG 59 2506
1063122 N/A N/A 3859 3874 ATACATGGCCACTCCG 93 2507
1063154 N/A N/A 4077 4092 TAAAGGATCCTAGAAT 83 2508
1063186 N/A N/A 4210 4225 CTTGGGTTGTGGAGAG 58 2509
1063218 N/A N/A 4395 4410 TCATCGACACCACGGA 77 2510
1063249 N/A N/A 4499 4514 TTATGTTTTCATATCG 50 2511
1063281 N/A N/A 4695 4710 CCCCAAACACATGTGG 135 2512
1063313 N/A N/A 5000 5015 TAACAAAGATTGCCAG 75 2513
1063345 N/A N/A 5185 5200 GATGAGTGTGAGAATC 81 2514
1063377 N/A N/A 5448 5463 ATGCCGAGTTCCGTAG 46 2515
1063409 N/A N/A 5645 5660 CACGCAAGACCTGCTC 81 2516
1063441 N/A N/A 5850 5865 GCGAGTCCAGGAGTGT 46 2517
1063473 N/A N/A 6008 6023 ACCGAGCTGACATTAC 79 2518
1063505 N/A N/A 6122 6137 GTAGATTCTGAGACTT 74 2519
1063537 N/A N/A 6272 6287 GTCCTATTTTGCCCCA 40 2520
1063569 N/A N/A 6435 6450 CGCTAGCACAGCCCTG 102 2521
1063601 N/A N/A 6673 6688 GGAAAGGAGTCACACG 117 2522
1063633 N/A N/A 7126 7141 GGAGAGCCTCCAATCT 95 2523
1063665 N/A N/A 7369 7384 GCCCACATGGTAGATG 76 2524
1063697 N/A N/A 7796 7811 TGTTACCAGGTGGGAG 107 2525
1063729 N/A N/A 7961 7976 TTTAAGGTTCTGCACC 106 2526
1063761 N/A N/A 8041 8056 AAAGACGGCCATTCGC 51 2527
1063792 N/A N/A 8511 8526 CCACAAGCCAGGGCCG 88 2528
1063824 N/A N/A 8820 8835 CTAGAGCCTGGCTACA 70 2529
1063856 N/A N/A 8909 8924 CCATCTAGAGGAGCTA 79 2530
1063888 N/A N/A 9409 9424 TAAGTAGGGAGAAGAT 94 2531
1063920 N/A N/A 9586 9601 TCCCAGGTGAACTTGG 88 2532
1063952 N/A N/A 9922 9937 TGGGCATGTTTGGAGC 59 2533
1063984 N/A N/A 10450 10465 GTTATGTGGCACCCTG 36 2534
1064016 N/A N/A 10717 10732 GTGGAATCCCACAAAA 103 2535
1064048 N/A N/A 11344 11359 CAGGATTAGGAGCTTG 80 2536
1064080 N/A N/A 11512 11527 GCCCGACACTCGAGAC 64 2537
1064114 N/A N/A 11618 11633 CTGGAATTACTTAGCA 57 2538
1064146 N/A N/A 11685 11700 AGTGGATAGGTGAGCT 63 2539
1064178 N/A N/A 11799 11814 AAGAAGCGGAGTAACT 99 2540
1064210 N/A N/A 11895 11910 CCACGGGCACAGGTAC 96 2541
1064242 N/A N/A 11973 11988 ACCTCCTAGCTAGCTC 93 2542
1064274 N/A N/A 12195 12210 TGGAGGAACCCACTCT 87 2543
1064306 N/A N/A 12380 12395 GGAGAGGGTTAGGTAT N.D. 2544
1064338 N/A N/A 12566 12581 TTACAAGGAAAGGTTG 112 2545
1064370 N/A N/A 12776 12791 GCGATGATGATTGCAG 109 2546
1064402 N/A N/A 12920 12935 TATCGAGTATCTTACG 68 2547
1064434 N/A N/A 13164 13179 GTGAGGTGAAAGGTCT 91 2548
1064466 N/A N/A 13381 13396 ACCCCGAGCCATCTGA N.D. 2549
表 38 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 38 65
911179 N/A N/A 10316 10331 GCTTTAACAACTCAGG 24 306
1062034 114 129 514 529 CTTGTGGGAAACTGTC 23 2550
1062066 289 304 6827 6842 CGGGCCCCCAGCAGGT 87 2551
1062098 379 394 6917 6932 AGCTGCGATGGTGGCA 89 2552
1062130 569 584 7732 7747 TGTGAGGCTGATCATG 65 2553
1062162 734 749 8380 8395 GGGCACAGCCGAAAGG 83 2554
1062194 847 862 9437 9452 TCCAGAAGATGGTCCG 73 2555
1062226 1027 1042 11183 11198 GCAGCTACGATGCAGC 116 2556
1062258 1173 1188 12043 12058 GGAACTTGAAGTAGTC 40* 2557
1062290 1417 1432 13827 13842 TTGCGGAACTCCAGCT 112 2558
1062322 1569 1584 13979 13994 CCTGTGGGCACATCCA 33 2559
1062354 1808 1823 14218 14233 AGCCCTGAAGTAATCT 62 2560
1062386 1934 1949 14344 14359 GTGTGATTGTGTGATG 32 2561
1062418 2176 2191 14586 14601 GCACGGGACTCAAGAG 50 2562
1062450 2362 2377 N/A N/A GGAGCTCGGCTGCAGT 86 2563
1062482 N/A N/A 13583 13598 CCATCCCAGTCACCGC 62 2564
1062514 N/A N/A 13695 13710 TCAACCTCTGAGGCCA 78 2565
1062546 N/A N/A 678 693 GCTGGAATCACGGTAG 41 2566
1062578 N/A N/A 856 871 AAGTTGTTCAAAGCTC 40 2567
1062610 N/A N/A 1093 1108 GTCAAGATGGAGGAGA 78 2568
1062642 N/A N/A 1234 1249 GTAAAGGTCCTCGGCG 37 2569
1062674 N/A N/A 1334 1349 GCGATACAAGCAAAGT 56 2570
1062707 N/A N/A 1453 1468 TCCTGAATATGGACTC 55 2571
1062739 N/A N/A 1713 1728 GGTCAAATCAATCAAA 31 2572
1062771 N/A N/A 1855 1870 GAATTAGCAGAGAGGG 30 2573
1062803 N/A N/A 2070 2085 TAGGAGTAAGGACATG N.D. 2574
1062835 N/A N/A 2156 2171 ATGTAATGGCTGATGA 17 2575
1062867 N/A N/A 2356 2371 GAGACTAGAAGCCAAC 80 2576
1062899 N/A N/A 2544 2559 GACTCCTGAGGAAGGT 63 2577
1062931 N/A N/A 2723 2738 GTCCATTATCCCAACA 45 2578
1062963 N/A N/A 2861 2876 CTTGGACATGGACCCA 87 2579
1062995 N/A N/A 3063 3078 GAGGAGGATTGCCTCA 99 2580
1063027 N/A N/A 3232 3247 CAGGGCTTCAAGTTGA 67 2581
1063059 N/A N/A 3386 3401 ATCTAGGCTTGGATTT 97 2582
1063091 N/A N/A 3636 3651 CACGCTCTGGCCAACT 67 2583
1063123 N/A N/A 3860 3875 AATACATGGCCACTCC 86 2584
1063155 N/A N/A 4080 4095 ATTTAAAGGATCCTAG 118 2585
1063187 N/A N/A 4213 4228 CTTCTTGGGTTGTGGA 37 2586
1063219 N/A N/A 4396 4411 TTCATCGACACCACGG 34 2587
1063250 N/A N/A 4535 4550 TCAGAAGCTGAATGGG 36 2588
1063282 N/A N/A 4707 4722 GCTAAGAATTCTCCCC 57 2589
1063314 N/A N/A 5072 5087 GCACTGGTGAGATGAG N.D. 2590
1063346 N/A N/A 5192 5207 TGAGGGAGATGAGTGT 73 2591
1063378 N/A N/A 5453 5468 CTCAGATGCCGAGTTC 51 2592
1063410 N/A N/A 5646 5661 CCACGCAAGACCTGCT N.D. 2593
1063442 N/A N/A 5852 5867 AGGCGAGTCCAGGAGT 80 2594
1063474 N/A N/A 6009 6024 GACCGAGCTGACATTA 76 2595
1063506 N/A N/A 6123 6138 GGTAGATTCTGAGACT 54 2596
1063538 N/A N/A 6273 6288 AGTCCTATTTTGCCCC 29 2597
1063570 N/A N/A 6437 6452 CACGCTAGCACAGCCC 97 2598
1063602 N/A N/A 6674 6689 GGGAAAGGAGTCACAC 84 2599
1063634 N/A N/A 7151 7166 CCTGAGACAGGGATTG 55 2600
1063666 N/A N/A 7371 7386 AAGCCCACATGGTAGA 65 2601
1063698 N/A N/A 7798 7813 GGTGTTACCAGGTGGG 35 2602
1063730 N/A N/A 7962 7977 CTTTAAGGTTCTGCAC 110 2603
1063762 N/A N/A 8042 8057 TAAAGACGGCCATTCG 53 2604
1063793 N/A N/A 8526 8541 ACCCTAGACCTCTCCC 44 2605
1063825 N/A N/A 8823 8838 ATTCTAGAGCCTGGCT 92 2606
1063857 N/A N/A 8910 8925 GCCATCTAGAGGAGCT 109 2607
1063889 N/A N/A 9410 9425 CTAAGTAGGGAGAAGA 117 2608
1063921 N/A N/A 9605 9620 TCCTTTATACCAGCCC 25 2609
1063953 N/A N/A 9923 9938 CTGGGCATGTTTGGAG 60 2610
1063985 N/A N/A 10452 10467 TGGTTATGTGGCACCC 39 2611
1064017 N/A N/A 10723 10738 TCTGAGGTGGAATCCC 21 2612
1064049 N/A N/A 11345 11360 TCAGGATTAGGAGCTT 47 2613
1064081 N/A N/A 11535 11550 CCCCAAGGGAGTCAGG 73 2614
1064115 N/A N/A 11619 11634 CCTGGAATTACTTAGC 57 2615
1064147 N/A N/A 11686 11701 CAGTGGATAGGTGAGC 25 2616
1064179 N/A N/A 11800 11815 AAAGAAGCGGAGTAAC 88 2617
1064211 N/A N/A 11896 11911 TCCACGGGCACAGGTA 86 2618
1064243 N/A N/A 11975 11990 GGACCTCCTAGCTAGC 54 2619
1064275 N/A N/A 12196 12211 ATGGAGGAACCCACTC 87 2620
1064307 N/A N/A 12381 12396 AGGAGAGGGTTAGGTA 68 2621
1064339 N/A N/A 12569 12584 GTGTTACAAGGAAAGG 68 2622
1064371 N/A N/A 12778 12793 CAGCGATGATGATTGC 60 2623
1064403 N/A N/A 12921 12936 TTATCGAGTATCTTAC 101 2624
1064435 N/A N/A 13165 13180 AGTGAGGTGAAAGGTC 72 2625
1064467 N/A N/A 13384 13399 CCTACCCCGAGCCATC 69 2626
表 39 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 23 65
911179 N/A N/A 10316 10331 GCTTTAACAACTCAGG 17 306
1062035 115 130 515 530 GCTTGTGGGAAACTGT 29 2627
1062067 302 317 6840 6855 TCCCCCTGGGCCCCGG 1 2628
1062099 412 427 7477 7492 GCCACCATGACTAGGG 154 2629
1062131 582 597 7745 7760 CGGTGGTGGGTGGTGT 106 2630
1062163 750 765 8396 8411 GTGGGTAGGAGCTCTG 58 2631
1062195 848 863 9438 9453 ATCCAGAAGATGGTCC 81 2632
1062227 1029 1044 11185 11200 CAGCAGCTACGATGCA 178 2633
1062259 1175 1190 12045 12060 GTGGAACTTGAAGTAG 8* 2634
1062291 1418 1433 13828 13843 CTTGCGGAACTCCAGC 265 2635
1062323 1570 1585 13980 13995 CCCTGTGGGCACATCC 66 2636
1062355 1809 1824 14219 14234 CAGCCCTGAAGTAATC 190 2637
1062387 2019 2034 14429 14444 CCTGTGTTGACAGTGC 90 2638
1062419 2177 2192 14587 14602 TGCACGGGACTCAAGA 104 2639
1062483 N/A N/A 13592 13607 CACTTGAGGCCATCCC 123 2640
1062515 N/A N/A 13696 13711 GTCAACCTCTGAGGCC 123 2641
1062547 N/A N/A 680 695 TGGCTGGAATCACGGT 134 2642
1062579 N/A N/A 857 872 CAAGTTGTTCAAAGCT 91 2643
1062611 N/A N/A 1094 1109 GGTCAAGATGGAGGAG 77 2644
1062643 N/A N/A 1235 1250 TGTAAAGGTCCTCGGC 53 2645
1062676 N/A N/A 1335 1350 AGCGATACAAGCAAAG 51 2646
1062708 N/A N/A 1469 1484 GAACAACCTGTTTGCT 65 2647
1062740 N/A N/A 1718 1733 CACTTGGTCAAATCAA 72 2648
1062772 N/A N/A 1857 1872 GAGAATTAGCAGAGAG 37 2649
1062804 N/A N/A 2072 2087 ATTAGGAGTAAGGACA 86 2650
1062836 N/A N/A 2157 2172 TATGTAATGGCTGATG 53 2651
1062868 N/A N/A 2364 2379 CCATAAAAGAGACTAG 93 2652
1062900 N/A N/A 2548 2563 CAAAGACTCCTGAGGA 124 2653
1062932 N/A N/A 2724 2739 AGTCCATTATCCCAAC 80 2654
1062964 N/A N/A 2863 2878 AGCTTGGACATGGACC 162 2655
1062996 N/A N/A 3064 3079 AGAGGAGGATTGCCTC 90 2656
1063028 N/A N/A 3234 3249 TGCAGGGCTTCAAGTT 52 2657
1063060 N/A N/A 3387 3402 GATCTAGGCTTGGATT 174 2658
1063092 N/A N/A 3637 3652 CCACGCTCTGGCCAAC 113 2659
1063124 N/A N/A 3861 3876 AAATACATGGCCACTC 93 2660
1063156 N/A N/A 4081 4096 GATTTAAAGGATCCTA 70 2661
1063188 N/A N/A 4215 4230 CCCTTCTTGGGTTGTG 77 2662
1063220 N/A N/A 4397 4412 CTTCATCGACACCACG 92 2663
1063251 N/A N/A 4548 4563 CTGACTGGGTTTCTCA 35 2664
1063283 N/A N/A 4708 4723 AGCTAAGAATTCTCCC 67 2665
1063315 N/A N/A 5073 5088 AGCACTGGTGAGATGA 43 2666
1063347 N/A N/A 5255 5270 GAGCAGTTGCTCCTTC 174 2667
1063379 N/A N/A 5454 5469 GCTCAGATGCCGAGTT 112 2668
1063411 N/A N/A 5648 5663 AGCCACGCAAGACCTG 106 2669
1063443 N/A N/A 5853 5868 GAGGCGAGTCCAGGAG 36 2670
1063475 N/A N/A 6010 6025 GGACCGAGCTGACATT 68 2671
1063507 N/A N/A 6127 6142 AGTGGGTAGATTCTGA 44 2672
1063539 N/A N/A 6274 6289 GAGTCCTATTTTGCCC 68 2673
1063571 N/A N/A 6438 6453 CCACGCTAGCACAGCC 222 2674
1063603 N/A N/A 6964 6979 GGTACCCCACCCTGCC 86 2675
1063635 N/A N/A 7169 7184 AATACGGCCTCCTCCT 217 2676
1063667 N/A N/A 7372 7387 CAAGCCCACATGGTAG 61 2677
1063699 N/A N/A 7799 7814 AGGTGTTACCAGGTGG 23 2678
1063731 N/A N/A 7966 7981 GCATCTTTAAGGTTCT 6 2679
1063763 N/A N/A 8043 8058 TTAAAGACGGCCATTC 266 2680
1063794 N/A N/A 8557 8572 TTATTGGGATGAAGCC 21 2681
1063826 N/A N/A 8842 8857 GGGCAAAGCAGGAGTG 126 2682
1063858 N/A N/A 8911 8926 AGCCATCTAGAGGAGC 101 2683
1063890 N/A N/A 9411 9426 CCTAAGTAGGGAGAAG 421 2684
1063922 N/A N/A 9633 9648 TTCCCTGGGAGTGCCC 37 2685
1063954 N/A N/A 9927 9942 AGGTCTGGGCATGTTT 27 2686
1063986 N/A N/A 10453 10468 GTGGTTATGTGGCACC 61 2687
1064018 N/A N/A 10742 10757 GCCCTCTTCTAAATTC 40 2688
1064050 N/A N/A 11347 11362 TGTCAGGATTAGGAGC 67 2689
1064082 N/A N/A 11541 11556 CCCAATCCCCAAGGGA 118 2690
1064116 N/A N/A 11620 11635 TCCTGGAATTACTTAG 212 2691
1064148 N/A N/A 11687 11702 GCAGTGGATAGGTGAG 20 2692
1064180 N/A N/A 11801 11816 AAAAGAAGCGGAGTAA 270 2693
1064212 N/A N/A 11897 11912 GTCCACGGGCACAGGT 124 2694
1064244 N/A N/A 11976 11991 AGGACCTCCTAGCTAG 169 2695
1064276 N/A N/A 12197 12212 AATGGAGGAACCCACT 118 2696
1064308 N/A N/A 12382 12397 CAGGAGAGGGTTAGGT 79 2697
1064340 N/A N/A 12576 12591 CAAATGGGTGTTACAA 234 2698
1064372 N/A N/A 12779 12794 TCAGCGATGATGATTG 84 2699
1064404 N/A N/A 12922 12937 ATTATCGAGTATCTTA 74 2700
1064436 N/A N/A 13176 13191 GCTAGGGCTGAAGTGA 101 2701
1064468 N/A N/A 13389 13404 TATGACCTACCCCGAG 131 2702
表 40 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 30 65
911179 N/A N/A 10316 10331 GCTTTAACAACTCAGG 21 306
1062036 117 132 517 532 TGGCTTGTGGGAAACT 36 2703
1062068 309 324 6847 6862 GGAAGGTTCCCCCTGG 44 2704
1062100 420 435 7485 7500 CGGAGGGTGCCACCAT 14 2705
1062132 591 606 7754 7769 CCCCAGTGGCGGTGGT 47 2706
1062164 751 766 8397 8412 AGTGGGTAGGAGCTCT 81 2707
1062196 857 872 9447 9462 GCCCTTCTCATCCAGA 52 2708
1062228 1047 1062 11203 11218 CGACAGGGCCTTGGCT 280 2709
1062260 1176 1191 12046 12061 TGTGGAACTTGAAGTA 33* 2710
1062292 1421 1436 13831 13846 TTTCTTGCGGAACTCC 141 2711
1062324 1584 1599 13994 14009 CCTCACTTCTTGGTCC 51 2712
1062356 1847 1862 14257 14272 ACAGGATTGTGACATT 83 2713
1062388 2025 2040 14435 14450 CACACCCCTGTGTTGA 81 2714
1062420 2178 2193 14588 14603 CTGCACGGGACTCAAG 67 2715
1062484 N/A N/A 13593 13608 GCACTTGAGGCCATCC 106 2716
1062516 N/A N/A 13730 13745 TCTGTGGAAGGCCGGG 95 2717
1062548 N/A N/A 681 696 CTGGCTGGAATCACGG 141 2718
1062580 N/A N/A 863 878 GCATTTCAAGTTGTTC 5 2719
1062612 N/A N/A 1107 1122 ATCGATGGAGTGTGGT 63 2720
1062644 N/A N/A 1236 1251 ATGTAAAGGTCCTCGG 23 2721
1062677 N/A N/A 1336 1351 AAGCGATACAAGCAAA 58 2722
1062709 N/A N/A 1471 1486 CTGAACAACCTGTTTG 95 2723
1062741 N/A N/A 1719 1734 GCACTTGGTCAAATCA 24 2724
1062773 N/A N/A 1874 1889 GGACAACCTTTTGGAA 105 2725
1062805 N/A N/A 2073 2088 TATTAGGAGTAAGGAC 70 2726
1062837 N/A N/A 2158 2173 ATATGTAATGGCTGAT 18 2727
1062869 N/A N/A 2365 2380 GCCATAAAAGAGACTA 58 2728
1062901 N/A N/A 2554 2569 TCTAAACAAAGACTCC 81 2729
1062933 N/A N/A 2729 2744 TAGTCAGTCCATTATC 42 2730
1062965 N/A N/A 2864 2879 AAGCTTGGACATGGAC 70 2731
1062997 N/A N/A 3066 3081 CGAGAGGAGGATTGCC 94 2732
1063029 N/A N/A 3235 3250 CTGCAGGGCTTCAAGT 77 2733
1063061 N/A N/A 3388 3403 AGATCTAGGCTTGGAT 142 2734
1063093 N/A N/A 3639 3654 CACCACGCTCTGGCCA 96 2735
1063125 N/A N/A 3862 3877 CAAATACATGGCCACT 87 2736
1063157 N/A N/A 4084 4099 TTAGATTTAAAGGATC 78 2737
1063189 N/A N/A 4218 4233 TGGCCCTTCTTGGGTT 99 2738
1063221 N/A N/A 4401 4416 CGGGCTTCATCGACAC 36 2739
1063252 N/A N/A 4553 4568 CCTTTCTGACTGGGTT 77 2740
1063284 N/A N/A 4709 4724 GAGCTAAGAATTCTCC 97 2741
1063316 N/A N/A 5074 5089 GAGCACTGGTGAGATG 43 2742
1063348 N/A N/A 5273 5288 TATAGAAGGGTTCTGG 32 2743
1063380 N/A N/A 5481 5496 AGCCAACCCCATTATA 116 2744
1063412 N/A N/A 5653 5668 GTCCAAGCCACGCAAG 114 2745
1063444 N/A N/A 5854 5869 GGAGGCGAGTCCAGGA 91 2746
1063476 N/A N/A 6011 6026 AGGACCGAGCTGACAT 68 2747
1063508 N/A N/A 6132 6147 CGAGAAGTGGGTAGAT 52 2748
1063540 N/A N/A 6278 6293 CTCGGAGTCCTATTTT 100 2749
1063572 N/A N/A 6440 6455 GCCCACGCTAGCACAG 69 2750
1063604 N/A N/A 6965 6980 AGGTACCCCACCCTGC 96 2751
1063636 N/A N/A 7170 7185 CAATACGGCCTCCTCC 83 2752
1063668 N/A N/A 7374 7389 TGCAAGCCCACATGGT 148 2753
1063700 N/A N/A 7800 7815 GAGGTGTTACCAGGTG 97 2754
1063732 N/A N/A 7967 7982 TGCATCTTTAAGGTTC 28 2755
1063764 N/A N/A 8044 8059 CTTAAAGACGGCCATT 206 2756
1063795 N/A N/A 8558 8573 CTTATTGGGATGAAGC 221 2757
1063827 N/A N/A 8847 8862 TAGCAGGGCAAAGCAG 107 2758
1063859 N/A N/A 8915 8930 CAGCAGCCATCTAGAG 83 2759
1063891 N/A N/A 9412 9427 GCCTAAGTAGGGAGAA 155 2760
1063923 N/A N/A 9642 9657 GCTACGGTCTTCCCTG 61 2761
1063955 N/A N/A 9938 9953 GACAGATTTCCAGGTC 94 2762
1063987 N/A N/A 10460 10475 GACCTATGTGGTTATG 242 2763
1064019 N/A N/A 10744 10759 ACGCCCTCTTCTAAAT 34 2764
1064051 N/A N/A 11374 11389 GCTCCTTTGCACCCTC 55 2765
1064083 N/A N/A 11546 11561 ATGGCCCCAATCCCCA 200 2766
1064117 N/A N/A 11621 11636 CTCCTGGAATTACTTA 80 2767
1064149 N/A N/A 11688 11703 AGCAGTGGATAGGTGA 62 2768
1064181 N/A N/A 11802 11817 GAAAAGAAGCGGAGTA 53 2769
1064213 N/A N/A 11907 11922 CAACACCCGTGTCCAC 93 2770
1064245 N/A N/A 11977 11992 CAGGACCTCCTAGCTA 147 2771
1064277 N/A N/A 12198 12213 GAATGGAGGAACCCAC 321 2772
1064309 N/A N/A 12383 12398 CCAGGAGAGGGTTAGG 165 2773
1064341 N/A N/A 12577 12592 TCAAATGGGTGTTACA 91 2774
1064373 N/A N/A 12780 12795 GTCAGCGATGATGATT 306 2775
1064405 N/A N/A 12923 12938 AATTATCGAGTATCTT 261 2776
1064437 N/A N/A 13177 13192 GGCTAGGGCTGAAGTG 66 2777
1064469 N/A N/A 13390 13405 CTATGACCTACCCCGA 214 2778
表 41 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
678925 N/A N/A 12902 12917 TCAGGGACATGGTTAG 75 2779
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 33 65
1154721 84 99 484 499 ACTTTGCTTTTATACC 20 2780
1154727 336 351 6874 6889 GGGCCCCGCCTCGAAG 99 2781
1154733 1147 1162 N/A N/A AGGAACTCTGGGAATG 53 2782
1154739 1154 1169 12024 12039 GTTGTGGAGGAACTCT 54 2783
1154745 1255 1270 13485 13500 TTGAGTGTCCGCTGCT 16* 2784
1154751 1914 1929 14324 14339 AGCTTTGAGGTTGTTT 30 2785
1154757 1931 1946 14341 14356 TGATTGTGTGATGATG 64 2786
1154763 2125 2140 14535 14550 GATACACAGGTGAATT 83 2787
1154769 2247 2262 14657 14672 GGGAGTGAGGTGAGTG 51 2788
1154775 N/A N/A 621 636 GCCGTGCCTACCTCCC 40 2789
1154781 N/A N/A 628 643 CCCCCCCGCCGTGCCT 66 2790
1154787 N/A N/A 679 694 GGCTGGAATCACGGTA 64 2791
1154793 N/A N/A 859 874 TTCAAGTTGTTCAAAG 47 2792
1154799 N/A N/A 1106 1121 TCGATGGAGTGTGGTC 63 2793
1154805 N/A N/A 1291 1306 ACCTTGCAATCCTCCT 43 2794
1154811 N/A N/A 1379 1394 GTGTGAAGTGCTCCCT 31 2795
1154817 N/A N/A 1572 1587 ATTCTAATTTGGTTAC 46 2796
1154823 N/A N/A 1580 1595 ATAGCATGATTCTAAT 89 2797
1154829 N/A N/A 1710 1725 CAAATCAATCAAAGTT 112 2798
1154835 N/A N/A 1820 1835 ACGCCCCCTTTGCCCC 51 2799
1154841 N/A N/A 1853 1868 ATTAGCAGAGAGGGTC 51 2800
1154847 N/A N/A 2023 2038 GCATGAATGGCCAATG 73 2801
1154853 N/A N/A 2155 2170 TGTAATGGCTGATGAA 28 2802
1154859 N/A N/A 2511 2526 AGTACATATGAGGAAA 31 2803
1154865 N/A N/A 2519 2534 ACCATTGCAGTACATA 17 2804
1154871 N/A N/A 2622 2637 AATGCTGATCTTGGGT 59 2805
1154877 N/A N/A 2800 2815 GGAGGACCATGGAGTA 101 2806
1154883 N/A N/A 3037 3052 TTTGCTGGTCTCTGGC 34 2807
1154889 N/A N/A 3218 3233 GACAATTGCCCCTCTA 54 2808
1154895 N/A N/A 3266 3281 TTCTACGCTGTCTGGT 63 2809
1154901 N/A N/A 3354 3369 TTTCGGTGAGGCCCTG 47 2810
1154907 N/A N/A 3377 3392 TGGATTTCAACTCTGC 50 2811
1154913 N/A N/A 3492 3507 GGAATGGTAGCCCAGG 54 2812
1154919 N/A N/A 3657 3672 CTGACATGCCTCCATC 72 2813
1154925 N/A N/A 3715 3730 CCCACAATCAAGGTTT 89 2814
1154931 N/A N/A 4022 4037 TCAGTATGTGTAGGCC 29 2815
1154937 N/A N/A 4247 4262 ACTATGACAAGCCCCT 63 2816
1154943 N/A N/A 4453 4468 CCCCGACTTGCCCAGA 47 2817
1154949 N/A N/A 4652 4667 ACATTCTCAGACAGGG 72 2818
1154955 N/A N/A 4758 4773 CATGTGGCTGGCCTGT 92 2819
1154961 N/A N/A 5158 5173 TTCTTAGTCTCCTGGG 40 2820
1154967 N/A N/A 5539 5554 CTTTTCAGGATCCTAT 92 2821
1154973 N/A N/A 5699 5714 TGCTACACCCCCTGCC 109 2822
1154979 N/A N/A 5970 5985 GAGTTGGATTGGGTGC 52 2823
1154985 N/A N/A 6043 6058 AAGTGACATGGGTTTT 58 2824
1154991 N/A N/A 6070 6085 GGATGTAGTGGGCAAG 27 2825
1154997 N/A N/A 6276 6291 CGGAGTCCTATTTTGC 90 2826
1155003 N/A N/A 6562 6577 CATAGTTGCACCCCAG 202 2827
1155009 N/A N/A 6648 6663 GCGGTATGAGATACTC 126 2828
1155015 N/A N/A 7006 7021 TCCCGCCCAGTGCCAC 84 2829
1155021 N/A N/A 7178 7193 TGGGACTACAATACGG 46 2830
1155027 N/A N/A 7239 7254 CCTACTTGGCCCCAGT 61 2831
1155033 N/A N/A 7315 7330 CTCATGGAGATCGAGT 92 2832
1155039 N/A N/A 7398 7413 GTGTCTAATTCAAATA 97 2833
1155045 N/A N/A 7903 7918 GACACCTTTGACCCCC 55 2834
1155051 N/A N/A 7971 7986 ATTCTGCATCTTTAAG 68 2835
1155057 N/A N/A 8002 8017 TTGTAAAGCTCTGTGG 27 2836
1155063 N/A N/A 8050 8065 GAGAAGCTTAAAGACG 92 2837
1155069 N/A N/A 8556 8571 TATTGGGATGAAGCCT 79 2838
1155075 N/A N/A 8813 8828 CTGGCTACATGGGTTC 106 2839
1155081 N/A N/A 9160 9175 TGAGTTGAGAATGGGC 76 2840
1155087 N/A N/A 9420 9435 CTGGCAGTGCCTAAGT 106 2841
1155093 N/A N/A 9602 9617 TTTATACCAGCCCTCG 82 2842
1155099 N/A N/A 9875 9890 GAATGTGAGGTTAGGT 15 2843
1155105 N/A N/A 10282 10297 CTTAGAGTCAGAGGGT 34 2844
1155111 N/A N/A 10309 10324 CAACTCAGGATCACAG 32 2845
1155117 N/A N/A 10415 10430 TGGTCGCCATCTTGAA 36 2846
1155123 N/A N/A 10462 10477 GTGACCTATGTGGTTA 119 2847
1155129 N/A N/A 10702 10717 ACAGCATGAGCCGTAT 93 2848
1155135 N/A N/A 11570 11585 GCTGGAGTCCAGAGTG 81 2849
1155141 N/A N/A 11808 11823 GAGGTTGAAAAGAAGC 53 2850
1155147 N/A N/A 12338 12353 GGTAGGTTTAGGGTCA 80 2851
1155153 N/A N/A 12568 12583 TGTTACAAGGAAAGGT 102 2852
1155159 N/A N/A 12703 12718 AATATCTGGTATCATG 109 2853
1155165 N/A N/A 12805 12820 TTGGATTCAGGAATGG 80 2854
1155176 N/A N/A 13341 13356 GGTAATCAGGGACAGG 50 2855
表 42 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 26 65
1154723 112 127 512 527 TGTGGGAAACTGTCAC 84 2856
1154729 837 852 9427 9442 GGTCCGCCTGGCAGTG 41 2857
1154735 1149 1164 N/A N/A GGAGGAACTCTGGGAA 75 2858
1154741 1249 1264 13479 13494 GTCCGCTGCTTCTCTG 1* 2859
1154747 1908 1923 14318 14333 GAGGTTGTTTGAGTGT 17 2860
1154753 1918 1933 14328 14343 ATGCAGCTTTGAGGTT N.D. 2861
1154759 1933 1948 14343 14358 TGTGATTGTGTGATGA 27 2862
1154765 2127 2142 14537 14552 GAGATACACAGGTGAA 14 2863
1154771 2249 2264 14659 14674 ATGGGAGTGAGGTGAG 44 2864
1154777 N/A N/A 623 638 CCGCCGTGCCTACCTC 63 2865
1154783 N/A N/A 650 665 CACTGTACCAGAGGGC 72 2866
1154789 N/A N/A 784 799 TCAATTGATGAATTCA 44 2867
1154795 N/A N/A 862 877 CATTTCAAGTTGTTCA 30 2868
1154801 N/A N/A 1193 1208 GTGTACAAAGCTCTAG 38 2869
1154807 N/A N/A 1320 1335 GTTCAGTTAAGTGCTC 32 2870
1154813 N/A N/A 1403 1418 ACAGCTAAACTACGGT 69 2871
1154819 N/A N/A 1574 1589 TGATTCTAATTTGGTT 53 2872
1154825 N/A N/A 1704 1719 AATCAAAGTTCATGCT 75 2873
1154831 N/A N/A 1816 1831 CCCCTTTGCCCCAGCA 85 2874
1154837 N/A N/A 1823 1838 TGCACGCCCCCTTTGC 103 2875
1154843 N/A N/A 1876 1891 TAGGACAACCTTTTGG 39 2876
1154849 N/A N/A 2071 2086 TTAGGAGTAAGGACAT 50 2877
1154855 N/A N/A 2164 2179 TGCTATATATGTAATG 60 2878
1154861 N/A N/A 2514 2529 TGCAGTACATATGAGG 24 2879
1154867 N/A N/A 2614 2629 TCTTGGGTTTATTGTG 36 2880
1154873 N/A N/A 2676 2691 TCATCATATACCCTAA 86 2881
1154879 N/A N/A 2849 2864 CCCACATATGGAGAGA 75 2882
1154885 N/A N/A 3039 3054 CATTTGCTGGTCTCTG 34 2883
1154891 N/A N/A 3242 3257 TAGGTGTCTGCAGGGC 15 2884
1154897 N/A N/A 3290 3305 TGGAGTAGACAAGGGC 36 2885
1154903 N/A N/A 3371 3386 TCAACTCTGCCGCTGC 28 2886
1154909 N/A N/A 3404 3419 CCCACCTAGAGTCCTG 72 2887
1154915 N/A N/A 3653 3668 CATGCCTCCATCATCA 78 2888
1154921 N/A N/A 3660 3675 TGACTGACATGCCTCC 65 2889
1154927 N/A N/A 3800 3815 CCTTTGGTCTGGGCCT 37 2890
1154933 N/A N/A 4035 4050 CGGTCCCAAAGTCTCA 43 2891
1154939 N/A N/A 4269 4284 GGTAGGTGATGTCCAT 46 2892
1154945 N/A N/A 4459 4474 CACAGCCCCCGACTTG 60 2893
1154951 N/A N/A 4657 4672 TAGATACATTCTCAGA 58 2894
1154957 N/A N/A 5096 5111 GGCTCCGAACAAGGGC 85 2895
1154963 N/A N/A 5437 5452 CGTAGTCCCATAGTGA 74 2896
1154969 N/A N/A 5600 5615 ACAATGGCTCCGGGCC 86 2897
1154975 N/A N/A 5766 5781 TGTAGAAGCTTCTCTA 83 2898
1154981 N/A N/A 6035 6050 TGGGTTTTAGCTTGAG 18 2899
1154987 N/A N/A 6049 6064 GAGTCAAAGTGACATG 57 2900
1154993 N/A N/A 6145 6160 GCAGTGGAGAAGGCGA 74 2901
1154999 N/A N/A 6292 6307 TCTCGGACTTTCTCCT 63 2902
1155005 N/A N/A 6617 6632 GTGGACACTCCTCTGG 85 2903
1155011 N/A N/A 7001 7016 CCCAGTGCCACAGTAA 82 2904
1155017 N/A N/A 7008 7023 CCTCCCGCCCAGTGCC 64 2905
1155023 N/A N/A 7189 7204 AGCTATGCTCATGGGA 46 2906
1155029 N/A N/A 7243 7258 CTCACCTACTTGGCCC 67 2907
1155035 N/A N/A 7351 7366 ATGATCATCCCCCTTT 66 2908
1155041 N/A N/A 7810 7825 GGTACGGGCTGAGGTG 50 2909
1155047 N/A N/A 7942 7957 CGTTTTTTGGAGGGTG 13 2910
1155053 N/A N/A 7996 8011 AGCTCTGTGGTTTTGT 31 2911
1155059 N/A N/A 8004 8019 CTTTGTAAAGCTCTGT 32 2912
1155065 N/A N/A 8052 8067 CAGAGAAGCTTAAAGA 96 2913
1155071 N/A N/A 8663 8678 GAGGTCGAGAGAAGCT 95 2914
1155077 N/A N/A 8880 8895 AGTGGAATAAGGCTGG 105 2915
1155083 N/A N/A 9326 9341 TGGGAGTTCTCTCCTC 91 2916
1155089 N/A N/A 9422 9437 GCCTGGCAGTGCCTAA 103 2917
1155095 N/A N/A 9607 9622 CTTCCTTTATACCAGC 44 2918
1155101 N/A N/A 9881 9896 GGACCTGAATGTGAGG 71 2919
1155107 N/A N/A 10302 10317 GGATCACAGTGTTTGG 4 2920
1155113 N/A N/A 10380 10395 CAGGTTACATAGCTGG 54 2921
1155119 N/A N/A 10420 10435 CTCTGTGGTCGCCATC 15 2922
1155125 N/A N/A 10550 10565 TCTGTACATTCGCATC 23 2923
1155131 N/A N/A 11156 11171 TCGGATGATGCCTGGG 85 2924
1155137 N/A N/A 11572 11587 TAGCTGGAGTCCAGAG 74 2925
1155143 N/A N/A 11915 11930 CTCACCGTCAACACCC 97 2926
1155149 N/A N/A 12400 12415 TAGGCTATTTTATGGG 85 2927
1155155 N/A N/A 12580 12595 GGATCAAATGGGTGTT 67 2928
1155161 N/A N/A 12731 12746 CAGGGTTTCAGTTCAG 46 2929
1155167 N/A N/A 12888 12903 AGGTGGTTAGGCTCAG 66 2930
1155172 N/A N/A 12959 12974 TGACTTGGCTTTAGGT 96 2931
1155178 N/A N/A 13388 13403 ATGACCTACCCCGAGC 104 2932
表 43 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 24 65
1154724 144 159 544 559 AAGTGGACTGACAGAA 73 2933
1154730 838 853 9428 9443 TGGTCCGCCTGGCAGT 46 2934
1154736 1150 1165 N/A N/A TGGAGGAACTCTGGGA 85 2935
1154742 1250 1265 13480 13495 TGTCCGCTGCTTCTCT 8* 2936
1154748 1909 1924 14319 14334 TGAGGTTGTTTGAGTG 35 2937
1154754 1928 1943 14338 14353 TTGTGTGATGATGCAG 4 2938
1154760 1935 1950 14345 14360 TGTGTGATTGTGTGAT 57 2939
1154766 2243 2258 14653 14668 GTGAGGTGAGTGGCAG 49 2940
1154772 2267 2282 N/A N/A TGGATCAGGGCTCAGG 34 2941
1154778 N/A N/A 625 640 CCCCGCCGTGCCTACC 26 2942
1154784 N/A N/A 656 671 ACATCCCACTGTACCA 78 2943
1154790 N/A N/A 786 801 TATCAATTGATGAATT 134 2944
1154796 N/A N/A 864 879 AGCATTTCAAGTTGTT 47 2945
1154802 N/A N/A 1270 1285 TAGGGTGAACAGAACT 79 2946
1154808 N/A N/A 1321 1336 AGTTCAGTTAAGTGCT 63 2947
1154814 N/A N/A 1470 1485 TGAACAACCTGTTTGC 104 2948
1154820 N/A N/A 1575 1590 ATGATTCTAATTTGGT 41 2949
1154826 N/A N/A 1707 1722 ATCAATCAAAGTTCAT 47 2950
1154832 N/A N/A 1817 1832 CCCCCTTTGCCCCAGC 47 2951
1154838 N/A N/A 1824 1839 ATGCACGCCCCCTTTG 108 2952
1154844 N/A N/A 1902 1917 TTAGCTTAAGTAGAGG 43 2953
1154850 N/A N/A 2150 2165 TGGCTGATGAAAGGTT 48 2954
1154856 N/A N/A 2165 2180 TTGCTATATATGTAAT 104 2955
1154862 N/A N/A 2515 2530 TTGCAGTACATATGAG 77 2956
1154868 N/A N/A 2617 2632 TGATCTTGGGTTTATT 58 2957
1154874 N/A N/A 2789 2804 GAGTATGGTTTAACAA 63 2958
1154880 N/A N/A 2906 2921 CCCTGGTATAAGAACA 112 2959
1154886 N/A N/A 3044 3059 AAGAACATTTGCTGGT 44 2960
1154892 N/A N/A 3243 3258 TTAGGTGTCTGCAGGG 69 2961
1154898 N/A N/A 3291 3306 GTGGAGTAGACAAGGG 21 2962
1154904 N/A N/A 3372 3387 TTCAACTCTGCCGCTG 48 2963
1154910 N/A N/A 3411 3426 CCAGGGTCCCACCTAG 115 2964
1154916 N/A N/A 3654 3669 ACATGCCTCCATCATC 70 2965
1154922 N/A N/A 3661 3676 CTGACTGACATGCCTC 56 2966
1154928 N/A N/A 4017 4032 ATGTGTAGGCCAGTGT 31 2967
1154934 N/A N/A 4037 4052 TACGGTCCCAAAGTCT 97 2968
1154940 N/A N/A 4270 4285 TGGTAGGTGATGTCCA 96 2969
1154946 N/A N/A 4508 4523 GGACACAGATTATGTT 90 2970
1154952 N/A N/A 4658 4673 ATAGATACATTCTCAG 50 2971
1154958 N/A N/A 5097 5112 AGGCTCCGAACAAGGG 75 2972
1154964 N/A N/A 5531 5546 GATCCTATAATCCTGG 96 2973
1154970 N/A N/A 5601 5616 CACAATGGCTCCGGGC 74 2974
1154976 N/A N/A 5914 5929 AATATGTGAGTGGAGG 68 2975
1154982 N/A N/A 6038 6053 ACATGGGTTTTAGCTT 62 2976
1154988 N/A N/A 6051 6066 GAGAGTCAAAGTGACA 74 2977
1154994 N/A N/A 6189 6204 AACAGTCCTGGCAAGT 129 2978
1155000 N/A N/A 6308 6323 ATCTTGCCGGAGCTGG 68 2979
1155006 N/A N/A 6618 6633 CGTGGACACTCCTCTG 93 2980
1155012 N/A N/A 7002 7017 GCCCAGTGCCACAGTA 104 2981
1155018 N/A N/A 7009 7024 CCCTCCCGCCCAGTGC 67 2982
1155024 N/A N/A 7190 7205 TAGCTATGCTCATGGG 47 2983
1155030 N/A N/A 7304 7319 CGAGTAACTTTTTAAA 103 2984
1155036 N/A N/A 7353 7368 CTATGATCATCCCCCT 64 2985
1155042 N/A N/A 7885 7900 AGTACTGCAATTCAGA 57 2986
1155048 N/A N/A 7965 7980 CATCTTTAAGGTTCTG 16 2987
1155054 N/A N/A 7997 8012 AAGCTCTGTGGTTTTG 49 2988
1155060 N/A N/A 8014 8029 TTTTGACTAGCTTTGT 45 2989
1155066 N/A N/A 8053 8068 GCAGAGAAGCTTAAAG 79 2990
1155072 N/A N/A 8664 8679 TGAGGTCGAGAGAAGC 121 2991
1155078 N/A N/A 8883 8898 AACAGTGGAATAAGGC 65 2992
1155084 N/A N/A 9329 9344 CTCTGGGAGTTCTCTC 85 2993
1155090 N/A N/A 9423 9438 CGCCTGGCAGTGCCTA 89 2994
1155096 N/A N/A 9608 9623 CCTTCCTTTATACCAG 102 2995
1155102 N/A N/A 9954 9969 TTTGTAAGTAGAAGGG 32 2996
1155108 N/A N/A 10303 10318 AGGATCACAGTGTTTG 18 2997
1155114 N/A N/A 10412 10427 TCGCCATCTTGAAATC 57 2998
1155120 N/A N/A 10421 10436 GCTCTGTGGTCGCCAT 34 2999
1155126 N/A N/A 10584 10599 GTCACCTAAACCCCCC 54 3000
1155132 N/A N/A 11322 11337 CCGTGTAGTGCAAGGA 106 3001
1155138 N/A N/A 11574 11589 AGTAGCTGGAGTCCAG 42 3002
1155144 N/A N/A 12285 12300 TTGGATTTGCGGACAG 57 3003
1155150 N/A N/A 12550 12565 GGAATGGTGCCCAGTT 105 3004
1155156 N/A N/A 12700 12715 ATCTGGTATCATGTAG 80 3005
1155162 N/A N/A 12758 12773 AGGCTATCAGTCAGGA 74 3006
1155168 N/A N/A 12894 12909 ATGGTTAGGTGGTTAG 92 3007
1155173 N/A N/A 12966 12981 GATGGGATGACTTGGC 76 3008
1155179 N/A N/A 13391 13406 GCTATGACCTACCCCG 96 3009
表 44 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 30 65
1154725 152 167 N/A N/A GCTTGGTGAAGTGGAC 48 3010
1154731 839 854 9429 9444 ATGGTCCGCCTGGCAG 48 3011
1154737 1152 1167 N/A N/A TGTGGAGGAACTCTGG 74 3012
1154743 1252 1267 13482 13497 AGTGTCCGCTGCTTCT 7* 3013
1154749 1911 1926 14321 14336 TTTGAGGTTGTTTGAG 40 3014
1154755 1929 1944 14339 14354 ATTGTGTGATGATGCA 38 3015
1154761 2066 2081 14476 14491 ATCCTGAGGGTACTGA 75 3016
1154767 2244 2259 14654 14669 AGTGAGGTGAGTGGCA 33 3017
1154773 N/A N/A 619 634 CGTGCCTACCTCCCTG 48 3018
1154779 N/A N/A 626 641 CCCCCGCCGTGCCTAC 33 3019
1154785 N/A N/A 660 675 GGGTACATCCCACTGT 83 3020
1154791 N/A N/A 787 802 GTATCAATTGATGAAT 100 3021
1154797 N/A N/A 865 880 CAGCATTTCAAGTTGT 71 3022
1154803 N/A N/A 1277 1292 CTGCTACTAGGGTGAA 22 3023
1154809 N/A N/A 1322 1337 AAGTTCAGTTAAGTGC 38 3024
1154815 N/A N/A 1523 1538 TACTTTGTGCCAAACG 62 3025
1154821 N/A N/A 1578 1593 AGCATGATTCTAATTT 28 3026
1154827 N/A N/A 1708 1723 AATCAATCAAAGTTCA 76 3027
1154833 N/A N/A 1818 1833 GCCCCCTTTGCCCCAG 26 3028
1154839 N/A N/A 1825 1840 AATGCACGCCCCCTTT 108 3029
1154845 N/A N/A 1906 1921 AGGGTTAGCTTAAGTA 40 3030
1154851 N/A N/A 2152 2167 AATGGCTGATGAAAGG 39 3031
1154857 N/A N/A 2190 2205 GCAAATGATGAATTGG 34 3032
1154863 N/A N/A 2516 2531 ATTGCAGTACATATGA 52 3033
1154869 N/A N/A 2620 2635 TGCTGATCTTGGGTTT 33 3034
1154875 N/A N/A 2792 2807 ATGGAGTATGGTTTAA 23 3035
1154881 N/A N/A 2968 2983 AGGGACACCCATGGCT 87 3036
1154887 N/A N/A 3045 3060 TAAGAACATTTGCTGG 33 3037
1154893 N/A N/A 3250 3265 TAAGTCATTAGGTGTC 21 3038
1154899 N/A N/A 3314 3329 TTCTACACTGAGCACG 49 3039
1154905 N/A N/A 3373 3388 TTTCAACTCTGCCGCT 79 3040
1154911 N/A N/A 3412 3427 ACCAGGGTCCCACCTA 112 3041
1154917 N/A N/A 3655 3670 GACATGCCTCCATCAT 51 3042
1154923 N/A N/A 3662 3677 ACTGACTGACATGCCT 55 3043
1154929 N/A N/A 4018 4033 TATGTGTAGGCCAGTG 11 3044
1154935 N/A N/A 4226 4241 TGAAGACCTGGCCCTT 90 3045
1154941 N/A N/A 4273 4288 ATGTGGTAGGTGATGT 45 3046
1154947 N/A N/A 4609 4624 AGGACCTAGAGGGCCG 122 3047
1154953 N/A N/A 4663 4678 AAAGCATAGATACATT 69 3048
1154959 N/A N/A 5098 5113 GAGGCTCCGAACAAGG 57 3049
1154965 N/A N/A 5532 5547 GGATCCTATAATCCTG 114 3050
1154971 N/A N/A 5603 5618 TCCACAATGGCTCCGG 72 3051
1154977 N/A N/A 5944 5959 GTGTAGATAGACATGA 91 3052
1154983 N/A N/A 6039 6054 GACATGGGTTTTAGCT 63 3053
1154989 N/A N/A 6052 6067 GGAGAGTCAAAGTGAC 81 3054
1154995 N/A N/A 6268 6283 TATTTTGCCCCAGTGA 60 3055
1155001 N/A N/A 6396 6411 GCAATGGTTGTTTCCC 38 3056
1155007 N/A N/A 6641 6656 GAGATACTCGACCACC 59 3057
1155013 N/A N/A 7003 7018 CGCCCAGTGCCACAGT 78 3058
1155019 N/A N/A 7092 7107 GGATTTTCTTGGCCCT 94 3059
1155025 N/A N/A 7192 7207 CATAGCTATGCTCATG 99 3060
1155031 N/A N/A 7313 7328 CATGGAGATCGAGTAA 25 3061
1155037 N/A N/A 7358 7373 AGATGCTATGATCATC 114 3062
1155043 N/A N/A 7900 7915 ACCTTTGACCCCCAGA 61 3063
1155049 N/A N/A 7969 7984 TCTGCATCTTTAAGGT 89 3064
1155055 N/A N/A 7998 8013 AAAGCTCTGTGGTTTT 57 3065
1155061 N/A N/A 8016 8031 CATTTTGACTAGCTTT 48 3066
1155067 N/A N/A 8192 8207 ACAGGGCACCTATGGA 85 3067
1155073 N/A N/A 8691 8706 CGTTTCTTATTATACA 75 3068
1155079 N/A N/A 8890 8905 CTTTGGGAACAGTGGA 83 3069
1155085 N/A N/A 9331 9346 CCCTCTGGGAGTTCTC 99 3070
1155091 N/A N/A 9424 9439 CCGCCTGGCAGTGCCT 41 3071
1155097 N/A N/A 9609 9624 TCCTTCCTTTATACCA 71 3072
1155103 N/A N/A 9959 9974 GAGGGTTTGTAAGTAG 94 3073
1155109 N/A N/A 10304 10319 CAGGATCACAGTGTTT 12 3074
1155115 N/A N/A 10413 10428 GTCGCCATCTTGAAAT 54 3075
1155121 N/A N/A 10422 10437 TGCTCTGTGGTCGCCA 27 3076
1155127 N/A N/A 10609 10624 ACCACCCAACTGTGAC 88 3077
1155133 N/A N/A 11424 11439 TGAGTGGCGGCAGCTG 91 3078
1155139 N/A N/A 11576 11591 ATAGTAGCTGGAGTCC 35 3079
1155145 N/A N/A 12298 12313 TGGTGGTTTAGGTTTG 68 3080
1155151 N/A N/A 12564 12579 ACAAGGAAAGGTTGGG 84 3081
1155157 N/A N/A 12701 12716 TATCTGGTATCATGTA 110 3082
1155163 N/A N/A 12759 12774 GAGGCTATCAGTCAGG 62 3083
1155169 N/A N/A 12896 12911 ACATGGTTAGGTGGTT 93 3084
1155174 N/A N/A 13278 13293 GGTGAAGTGTCGGGTT 58 3085
1155180 N/A N/A 13392 13407 GGCTATGACCTACCCC N.D. 3086
表 45 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 25 65
1154726 335 350 6873 6888 GGCCCCGCCTCGAAGA 62 3087
1154732 1146 1161 N/A N/A GGAACTCTGGGAATGT 40 3088
1154738 1153 1168 12023 12038 TTGTGGAGGAACTCTG 71 3089
1154744 1254 1269 13484 13499 TGAGTGTCCGCTGCTT 24* 3090
1154750 1912 1927 14322 14337 CTTTGAGGTTGTTTGA 37 3091
1154756 1930 1945 14340 14355 GATTGTGTGATGATGC 25 3092
1154762 2067 2082 14477 14492 GATCCTGAGGGTACTG 55 3093
1154768 2246 2261 14656 14671 GGAGTGAGGTGAGTGG 41 3094
1154774 N/A N/A 620 635 CCGTGCCTACCTCCCT 39 3095
1154780 N/A N/A 627 642 CCCCCCGCCGTGCCTA 54 3096
1154786 N/A N/A 662 677 CTGGGTACATCCCACT 98 3097
1154792 N/A N/A 858 873 TCAAGTTGTTCAAAGC 37 3098
1154798 N/A N/A 968 983 GCAAGACAGGGTGAGC 91 3099
1154804 N/A N/A 1288 1303 TTGCAATCCTCCTGCT 95 3100
1154810 N/A N/A 1323 1338 AAAGTTCAGTTAAGTG 60 3101
1154816 N/A N/A 1562 1577 GGTTACAGAAATACTA 84 3102
1154822 N/A N/A 1579 1594 TAGCATGATTCTAATT 66 3103
1154828 N/A N/A 1709 1724 AAATCAATCAAAGTTC N.D. 3104
1154834 N/A N/A 1819 1834 CGCCCCCTTTGCCCCA 45 3105
1154840 N/A N/A 1844 1859 GAGGGTCATAAACTTT 66 3106
1154846 N/A N/A 1913 1928 CTCACCTAGGGTTAGC 76 3107
1154852 N/A N/A 2153 2168 TAATGGCTGATGAAAG 80 3108
1154858 N/A N/A 2247 2262 GACTGTATAAAACCAT 20 3109
1154864 N/A N/A 2518 2533 CCATTGCAGTACATAT 27 3110
1154870 N/A N/A 2621 2636 ATGCTGATCTTGGGTT 45 3111
1154876 N/A N/A 2795 2810 ACCATGGAGTATGGTT 102 3112
1154882 N/A N/A 3036 3051 TTGCTGGTCTCTGGCT 74 3113
1154888 N/A N/A 3094 3109 ATGCATGGAGAGCCAG 91 3114
1154894 N/A N/A 3263 3278 TACGCTGTCTGGTTAA 60 3115
1154900 N/A N/A 3353 3368 TTCGGTGAGGCCCTGA 70 3116
1154906 N/A N/A 3374 3389 ATTTCAACTCTGCCGC 46 3117
1154912 N/A N/A 3490 3505 AATGGTAGCCCAGGTT 63 3118
1154918 N/A N/A 3656 3671 TGACATGCCTCCATCA 75 3119
1154924 N/A N/A 3712 3727 ACAATCAAGGTTTTCG 21 3120
1154930 N/A N/A 4021 4036 CAGTATGTGTAGGCCA 11 3121
1154936 N/A N/A 4231 4246 AGCTCTGAAGACCTGG 62 3122
1154942 N/A N/A 4451 4466 CCGACTTGCCCAGATT 68 3123
1154948 N/A N/A 4638 4653 GGACATGGAGATGATC 78 3124
1154954 N/A N/A 4664 4679 CAAAGCATAGATACAT 66 3125
1154960 N/A N/A 5104 5119 TCTGTGGAGGCTCCGA 72 3126
1154966 N/A N/A 5535 5550 TCAGGATCCTATAATC 84 3127
1154972 N/A N/A 5604 5619 CTCCACAATGGCTCCG 68 3128
1154978 N/A N/A 5946 5961 AGGTGTAGATAGACAT 45 3129
1154984 N/A N/A 6040 6055 TGACATGGGTTTTAGC 48 3130
1154990 N/A N/A 6069 6084 GATGTAGTGGGCAAGA 55 3131
1154996 N/A N/A 6275 6290 GGAGTCCTATTTTGCC 67 3132
1155002 N/A N/A 6499 6514 AGGTACATGTACATAC 74 3133
1155008 N/A N/A 6647 6662 CGGTATGAGATACTCG 79 3134
1155014 N/A N/A 7004 7019 CCGCCCAGTGCCACAG 73 3135
1155020 N/A N/A 7177 7192 GGGACTACAATACGGC 32 3136
1155026 N/A N/A 7194 7209 CACATAGCTATGCTCA 38 3137
1155032 N/A N/A 7314 7329 TCATGGAGATCGAGTA 16 3138
1155038 N/A N/A 7359 7374 TAGATGCTATGATCAT 58 3139
1155044 N/A N/A 7901 7916 CACCTTTGACCCCCAG 40 3140
1155050 N/A N/A 7970 7985 TTCTGCATCTTTAAGG 59 3141
1155056 N/A N/A 7999 8014 TAAAGCTCTGTGGTTT 86 3142
1155062 N/A N/A 8022 8037 TGCTGACATTTTGACT 74 3143
1155068 N/A N/A 8498 8513 CCGGTAGACTGGCACA 94 3144
1155074 N/A N/A 8811 8826 GGCTACATGGGTTCAA 89 3145
1155080 N/A N/A 9124 9139 AAGCATTCTGGGTGGA 53 3146
1155086 N/A N/A 9389 9404 TGCAGGTGACCACGAC 74 3147
1155092 N/A N/A 9552 9567 CAGAAGGTTTTGCGCA 50 3148
1155098 N/A N/A 9874 9889 AATGTGAGGTTAGGTT 40 3149
1155104 N/A N/A 10281 10296 TTAGAGTCAGAGGGTT 28 3150
1155110 N/A N/A 10308 10323 AACTCAGGATCACAGT 79 3151
1155116 N/A N/A 10414 10429 GGTCGCCATCTTGAAA 37 3152
1155122 N/A N/A 10459 10474 ACCTATGTGGTTATGT 80 3153
1155128 N/A N/A 10653 10668 CCACTGATGCTGGGAC 88 3154
1155134 N/A N/A 11508 11523 GACACTCGAGACCATA 66 3155
1155140 N/A N/A 11789 11804 GTAACTTGCACACCAA 62 3156
1155146 N/A N/A 12304 12319 CCTGGATGGTGGTTTA 64 3157
1155152 N/A N/A 12567 12582 GTTACAAGGAAAGGTT 103 3158
1155158 N/A N/A 12702 12717 ATATCTGGTATCATGT 82 3159
1155164 N/A N/A 12769 12784 TGATTGCAGTGAGGCT 102 3160
1155170 N/A N/A 12900 12915 AGGGACATGGTTAGGT 66 3161
1155175 N/A N/A 13340 13355 GTAATCAGGGACAGGA 107 3162
1155181 N/A N/A 13421 13436 GCACATTCCCCAAACT 107 3163
表 46 靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 終止位點 SEQ ID NO: 2 起始位點 SEQ ID NO: 2 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
911144 N/A N/A 7355 7370 TGCTATGATCATCCCC 27 65
1154722 85 100 485 500 AACTTTGCTTTTATAC N.D. 3164
1154728 836 851 9426 9441 GTCCGCCTGGCAGTGC 51 3165
1154734 1148 1163 N/A N/A GAGGAACTCTGGGAAT 65 3166
1154740 1155 1170 12025 12040 TGTTGTGGAGGAACTC 83 3167
1154746 1905 1920 14315 14330 GTTGTTTGAGTGTACT 67 3168
1154752 1916 1931 14326 14341 GCAGCTTTGAGGTTGT 49 3169
1154758 1932 1947 14342 14357 GTGATTGTGTGATGAT 20 3170
1154764 2126 2141 14536 14551 AGATACACAGGTGAAT 48 3171
1154770 2248 2263 14658 14673 TGGGAGTGAGGTGAGT 57 3172
1154776 N/A N/A 622 637 CGCCGTGCCTACCTCC 43 3173
1154782 N/A N/A 649 664 ACTGTACCAGAGGGCC 77 3174
1154788 N/A N/A 783 798 CAATTGATGAATTCAT 86 3175
1154794 N/A N/A 861 876 ATTTCAAGTTGTTCAA 55 3176
1154800 N/A N/A 1192 1207 TGTACAAAGCTCTAGG 32 3177
1154806 N/A N/A 1313 1328 TAAGTGCTCAGCTTGC 71 3178
1154812 N/A N/A 1385 1400 ACAATGGTGTGAAGTG 42 3179
1154818 N/A N/A 1573 1588 GATTCTAATTTGGTTA 41 3180
1154824 N/A N/A 1581 1596 TATAGCATGATTCTAA 67 3181
1154830 N/A N/A 1729 1744 CCAACAATCGGCACTT 49 3182
1154836 N/A N/A 1822 1837 GCACGCCCCCTTTGCC 46 3183
1154842 N/A N/A 1872 1887 ACAACCTTTTGGAAGG 85 3184
1154848 N/A N/A 2027 2042 AAAAGCATGAATGGCC 72 3185
1154854 N/A N/A 2161 2176 TATATATGTAATGGCT 40 3186
1154860 N/A N/A 2513 2528 GCAGTACATATGAGGA 21 3187
1154866 N/A N/A 2531 2546 GGTACTATTATAACCA 97 3188
1154872 N/A N/A 2637 2652 TAAGTTTTAACACCTA 69 3189
1154878 N/A N/A 2837 2852 GAGAACTGAATTTGTG 22 3190
1154884 N/A N/A 3038 3053 ATTTGCTGGTCTCTGG 8 3191
1154890 N/A N/A 3225 3240 TCAAGTTGACAATTGC 54 3192
1154896 N/A N/A 3289 3304 GGAGTAGACAAGGGCC 14 3193
1154902 N/A N/A 3363 3378 GCCGCTGCATTTCGGT 74 3194
1154908 N/A N/A 3378 3393 TTGGATTTCAACTCTG 44 3195
1154914 N/A N/A 3613 3628 CTGACCTATGGAGTCC 73 3196
1154920 N/A N/A 3659 3674 GACTGACATGCCTCCA 42 3197
1154926 N/A N/A 3717 3732 GCCCCACAATCAAGGT 91 3198
1154932 N/A N/A 4031 4046 CCCAAAGTCTCAGTAT 92 3199
1154938 N/A N/A 4250 4265 GCCACTATGACAAGCC 71 3200
1154944 N/A N/A 4458 4473 ACAGCCCCCGACTTGC 123 3201
1154950 N/A N/A 4656 4671 AGATACATTCTCAGAC 49 3202
1154956 N/A N/A 4785 4800 GATGTTTTCCACCACT 15 3203
1154962 N/A N/A 5216 5231 GGGTGGTTGTCAGAGC 17 3204
1154968 N/A N/A 5554 5569 TGAGGGAAGCACTGGC 42 3205
1154974 N/A N/A 5700 5715 ATGCTACACCCCCTGC 74 3206
1154980 N/A N/A 5971 5986 GGAGTTGGATTGGGTG 33 3207
1154986 N/A N/A 6047 6062 GTCAAAGTGACATGGG 39 3208
1154992 N/A N/A 6092 6107 TCAGGAGCAGTGCTAG 79 3209
1154998 N/A N/A 6277 6292 TCGGAGTCCTATTTTG 63 3210
1155004 N/A N/A 6607 6622 CTCTGGTCAAAGCAGG 74 3211
1155010 N/A N/A 7000 7015 CCAGTGCCACAGTAAA 66 3212
1155016 N/A N/A 7007 7022 CTCCCGCCCAGTGCCA 51 3213
1155022 N/A N/A 7179 7194 ATGGGACTACAATACG 25 3214
1155028 N/A N/A 7242 7257 TCACCTACTTGGCCCC 68 3215
1155034 N/A N/A 7350 7365 TGATCATCCCCCTTTT 70 3216
1155040 N/A N/A 7633 7648 CTGTGGTTCAGCCTGA 64 3217
1155046 N/A N/A 7929 7944 GTGGAGTTTCCAAGCC 40 3218
1155052 N/A N/A 7995 8010 GCTCTGTGGTTTTGTG 19 3219
1155058 N/A N/A 8003 8018 TTTGTAAAGCTCTGTG 22 3220
1155064 N/A N/A 8051 8066 AGAGAAGCTTAAAGAC 73 3221
1155070 N/A N/A 8569 8584 GCATCTTACTACTTAT 24 3222
1155076 N/A N/A 8827 8842 GCAGATTCTAGAGCCT 57 3223
1155082 N/A N/A 9175 9190 ATGTTGGAAGTGTGGT 69 3224
1155088 N/A N/A 9421 9436 CCTGGCAGTGCCTAAG 79 3225
1155094 N/A N/A 9606 9621 TTCCTTTATACCAGCC 62 3226
1155100 N/A N/A 9876 9891 TGAATGTGAGGTTAGG 6 3227
1155106 N/A N/A 10286 10301 GGATCTTAGAGTCAGA 20 3228
1155112 N/A N/A 10372 10387 ATAGCTGGTCCTGCTG 105 3229
1155118 N/A N/A 10417 10432 TGTGGTCGCCATCTTG 23 3230
1155124 N/A N/A 10549 10564 CTGTACATTCGCATCA 35 3231
1155130 N/A N/A 10720 10735 GAGGTGGAATCCCACA 83 3232
1155136 N/A N/A 11571 11586 AGCTGGAGTCCAGAGT 45 3233
1155142 N/A N/A 11839 11854 TTGCACCACTTCTGCC 83 3234
1155148 N/A N/A 12397 12412 GCTATTTTATGGGTCC 19 3235
1155154 N/A N/A 12574 12589 AATGGGTGTTACAAGG 57 3236
1155160 N/A N/A 12705 12720 GGAATATCTGGTATCA 70 3237
1155166 N/A N/A 12886 12901 GTGGTTAGGCTCAGGG 51 3238
1155171 N/A N/A 12930 12945 TGGTTTGAATTATCGA 37 3239
1155177 N/A N/A 13345 13360 GGCAGGTAATCAGGGA 51 3240
表 47 靶向SEQ ID NO.: 3、4及5之3-10-3 cEt缺口聚物對Foxp3 mRNA之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 3 起始位點 SEQ ID NO: 3 終止位點 SEQ ID NO: 4 起始位點 SEQ ID NO: 4 終止位點 SEQ ID NO: 5 起始位點 SEQ ID NO: 5 終止位點 序列(5’ 至3’) FOXP3 (% UTC) SEQ ID NO
1062517 N/A N/A N/A N/A 11 26 GGCGAGGCTCCTGAGA 92 626
911066 395 410 N/A N/A 162 177 CACCGTTGAGAGCTGC 54 3241
1062518 N/A N/A N/A N/A 12 27 GGGCGAGGCTCCTGAG 75 3242
1063075 N/A N/A 11215 11230 N/A N/A TAAACTGAGGCCTGCA 74 3243
1062451 393 408 N/A N/A 160 175 CCGTTGAGAGCTGCAG 53 3244
1062452 394 409 N/A N/A 161 176 ACCGTTGAGAGCTGCA 82 3245
1062519 N/A N/A N/A N/A 13 28 TGGGCGAGGCTCCTGA 98 3246
實例 3 ： LNCaP 細胞中 cEt 缺口聚物對人類 Foxp3 之劑量依賴性抑制
在LNCaP細胞中測試各種劑量的以上研究中所述之經修飾之寡核苷酸。使用電穿孔，用稀釋至8,000 nM、4,000 nM、500 nM及125 nM之濃度的經修飾之寡核苷酸轉染密度為每孔30,000個細胞之培養之LNCaP細胞24小時。在24小時之後，如先前所述，使用人類Foxp3引子-探針組RTS35925量測Foxp3 mRNA水準。如藉由RIBOGREEN®所量測，根據總RNA含量調整Foxp3 mRNA水準。結果在下表中以相對於未經處理之對照細胞的Foxp3 mRNA之量之對照百分比(%UTC)呈現。在excel中之數據之對數/線性曲線上使用線性回歸，計算IC50。表 48 LNCaP細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Foxp3 mRNA表現之劑量依賴性抑制
ION NO. %UTC IC50 (µM)
125 nM 500 nM 2000 nM 8000 nM
911180 87 45 15 2 0.5
911032 74 63 28 9 0.7
910969 91 75 24 11 0.9
911120 73 57 19 15 0.5
911152 99 70 29 15 0.9
910965 112 70 34 22 1.1
911144 56 47 23 8 0.3
911028 99 67 36 22 1.1
911012 85 53 17 5 0.5
910926 75 58 32 14 0.7
910958 98 66 35 18 1.0
911093 83 76 33 16 1.1
911105 100 72 39 16 1.3
911133 75 41 27 10 0.4
911101 100 48 26 16 0.7
910930 89 58 25 4 0.7
910962 90 47 35 24 0.7
910997 105 52 27 19 0.7
911110 101 54 23 10 0.7
表 49 LNCaP細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Foxp3 mRNA表現之劑量依賴性抑制
ION NO. %UTC IC50 (µM)
125 nM 500 nM 2000 nM 8000 nM
911098 80 53 24 8 0.6
911118 73 53 28 3 0.5
911014 104 53 26 16 0.7
911162 94 66 17 11 0.7
911182 103 70 27 10 0.9
910959 94 52 20 9 0.6
910955 59 64 39 13 0.9
911194 79 44 19 5 0.4
911023 92 69 30 14 0.9
910956 74 47 19 6 0.4
911179 106 55 21 8 0.7
911171 76 59 21 11 0.6
911011 116 58 30 11 0.9
910924 88 66 30 12 0.9
911019 76 52 24 6 0.5
911051 99 75 33 14 1.1
910980 67 41 33 10 0.4
911183 113 75 43 23 1.5
911180 105 46 30 7 0.7
實例 4 ： SUP-M2 細胞中 cEt 缺口聚物對人類 Foxp3 之劑量依賴性抑制
在SUP-M2細胞中測試各種劑量的以上研究中所述之經修飾之寡核苷酸。各實驗中包括ION No. 141923 (5-10-5 MOE缺口聚物，CCTTCCCTGAAGGTTCCTCC，本文中稱為SEQ ID NO: 3247)作為陰性對照物，其為不靶向Foxp3之對照經修飾之寡核苷酸。
使用自由吸收，用稀釋至7,000 nM、1,750 nM、437.5 nM及109.375 nM之濃度的經修飾之寡核苷酸處理密度為每孔60,000個細胞之培養之SUP-M2細胞24小時。在24小時之後，如先前所述，使用人類Foxp3引子-探針組RTS35925量測Foxp3 mRNA水準。如藉由RIBOGREEN®所量測，根據總RNA含量調整Foxp3 mRNA水準。結果在下表中以相對於未經處理之對照細胞的Foxp3 mRNA之量之對照百分比(%UTC)呈現。在excel中之數據之對數/線性曲線上使用線性回歸，計算IC50。具有以星號(*)標記之對照百分比值的經修飾之寡核苷酸靶向引子探針組之擴增子區域。額外分析可用於量測經修飾之寡核苷酸靶向擴增子區域之效力及功效。表 50 SUP-M2細胞中經修飾之寡核苷酸之自由吸收對人類Foxp3 mRNA表現之劑量依賴性抑制
ION No. %UTC IC50 (µM)
109.375 nM 437.5 nM 1750.0 nM 7000.0 nM
910956 82 73 39 26 1.2
911144 74 81 47 11 1.1
911179 75 44 19 10 0.4
1062005 121 75 19 6 1.1
1062006 97 65 41 15 1.1
1062166 99 127 109 94 ＞ 7.0
1062422 114 104 75 51 ＞ 7.0
1062645 148 93 49 17 2.0
1062838 137 88 28 11 1.4
1062839 72 82 54 20 1.5
1062903 108 47 9 7 0.7
1063062 123 78 36 18 1.5
1063063 98 63 21 14 0.8
1063094 150 126 78 60 ＞ 7.0
1063158 138 97 66 43 4.3
1063159 71 90 66 23 2.4
1063542 103 107 101 88 ＞ 7.0
1063734 73 45 11 5 0.3
1063988 130 119 60 26 3.1
表 51 SUP-M2細胞中經修飾之寡核苷酸之自由吸收對人類Foxp3 mRNA表現之劑量依賴性抑制
ION No. %UTC IC50 (µM)
109.375 nM 437.5 nM 1750.0 nM 7000.0 nM
911144 112 68 42 12 1.3
1062008 69 30 10 3 0.2
1062009 80 40 18 5 0.4
1062393 71 42 42 14 0.5
1062425 58 23 5 2 ＜ 0.1
1062937 75 44 37 18 0.5
1062938 62 41 21 5 0.2
1063033 64 48 24 15 0.3
1063097 79 43 23 12 0.5
1063320 67 46 22 14 0.3
1063353 81 52 54 52 ＞ 7.0
1063736 83 60 41 15 0.9
1063768 65 64 20 19 0.5
1063769 66 24 5 1 0.2
1063895 74 44 34 11 0.5
1063959 114 93 49 23 2.1
1063960 73 35 19 9 0.3
1064121 78 51 34 14 0.6
1064122 82 61 41 13 0.8
表 52 SUP-M2細胞中經修飾之寡核苷酸之自由吸收對人類Foxp3 mRNA表現之劑量依賴性抑制
ION No. %UTC IC50 (µM)
109.375 nM 437.5 nM 1750.0 nM 7000.0 nM
911144 44 43 36 11 ＜ 0.1
1062010 64 28 10 3 0.2
1062268 13* 19* 9* 3* ＜ 0.1*
1062299 112 140 148 103 ＞ 7.0
1062331 138 93 113 59 ＞ 7.0
1062395 80 41 16 4 0.4
1062426 101 57 27 13 0.8
1062427 139 133 54 13 2.5
1062907 103 57 17 6 0.7
1062908 142 75 43 13 1.6
1063035 86 50 27 9 0.6
1063036 160 102 46 8 1.9
1063037 40 27 35 19 ＜ 0.1
1063067 118 84 37 21 1.6
1063099 70 67 49 23 1.1
1063163 117 62 35 13 1.2
1063164 129 112 68 25 3.2
1063962 153 129 69 33 4.0
1064091 36 37 51 27 ＜ 0.1
表 53 SUP-M2細胞中經修飾之寡核苷酸之自由吸收對人類Foxp3 mRNA表現之劑量依賴性抑制
ION No. %UTC IC50 (µM)
109.375 nM 437.5 nM 1750.0 nM 7000.0 nM
911144 61 48 29 12 0.3
1062007 102 35 25 6 0.6
1062044 53 37 21 13 0.1
1062263 113* 72* 30* 6* 1.1*
1062396 47 44 34 23 ＜ 0.1
1062428 59 37 19 14 0.2
1062712 67 78 42 18 0.9
1062840 102 41 37 7 0.7
1062904 60 86 32 26 0.9
1062909 47 44 22 13 ＜ 0.1
1063032 85 41 11 3 0.4
1063101 49 35 22 8 ＜ 0.1
1063197 51 47 31 14 0.2
1063319 47 42 62 54 0.6
1063324 86 43 26 13 0.6
1063511 89 53 50 14 0.9
1063735 86 27 34 12 0.4
1063963 49 33 18 7 ＜ 0.1
1064312 56 42 50 33 0.3
表 54 SUP-M2細胞中經修飾之寡核苷酸之自由吸收對人類Foxp3 mRNA表現之劑量依賴性抑制
ION No. %UTC IC50 (µM)
109.375 nM 437.5 nM 1750.0 nM 7000.0 nM
911144 80 51 41 14 0.7
1062015 76 66 41 39 1.6
1062047 86 68 46 16 1.1
1062206 88 87 92 87 ＞ 7.0
1062335 86 68 63 28 2.1
1062336 91 73 36 18 1.1
1062367 90 61 36 11 0.9
1062368 68 29 9 7 0.2
1062431 66 54 45 30 0.7
1062560 97 63 40 21 1.2
1062753 77 71 41 39 1.7
1063648 115 69 29 11 1.1
1063649 71 35 14 1 0.3
1063743 110 81 43 17 1.5
1063744 82 47 10 4 0.4
1063967 90 90 88 80 ＞ 7.0
1064094 71 59 37 21 0.7
1064095 94 78 40 12 1.2
1064161 80 71 67 36 3.4
表 55 SUP-M2細胞中經修飾之寡核苷酸之自由吸收對人類Foxp3 mRNA表現之劑量依賴性抑制
ION No. %UTC IC50 (µM)
109.375 nM 437.5 nM 1750.0 nM 7000.0 nM
911144 39 22 21 7 ＜ 0.1
1062372 83 51 23 11 0.6
1062596 44 44 63 42 4.3
1062660 43 31 62 58 1.1
1062724 51 19 7 2 ＜ 0.1
1062725 101 80 31 14 1.2
1062885 93 41 48 15 0.8
1062979 116 39 25 14 0.8
1063203 95 54 25 20 0.8
1063234 71 78 27 17 0.8
1063268 55 36 22 7 0.1
1063331 52 23 10 3 ＜ 0.1
1063332 104 75 34 16 1.2
1063394 86 69 38 22 1.1
1063491 49 18 9 4 ＜ 0.1
1063587 88 87 59 40 3.9
1063619 39 20 17 9 ＜ 0.1
1063651 101 71 38 18 1.2
1063652 75 61 25 12 0.6
表 56 SUP-M2細胞中經修飾之寡核苷酸之自由吸收對人類Foxp3 mRNA表現之劑量依賴性抑制
ION No. %UTC IC50 (µM)
109.375 nM 437.5 nM 1750.0 nM 7000.0 nM
911144 81 54 35 9 0.6
1062087 51 30 23 8 ＜ 0.1
1062247 66 52 27 21 0.4
1062375 51 26 14 5 ＜ 0.1
1062376 102 67 39 15 1.1
1062439 103 48 26 18 0.8
1062504 188 173 105 57 ＞ 7.0
1062536 100 97 81 19 3.2
1062760 59 29 17 18 0.1
1062761 136 103 39 49 3.4
1062857 57 65 37 24 0.6
1063049 134 117 57 24 2.8
1063145 141 103 28 21 1.8
1063399 93 109 33 21 1.7
1063400 106 54 77 22 2.1
1063912 75 48 40 26 0.7
1063975 110 100 39 18 1.7
1063976 51 33 16 6 ＜ 0.1
1064103 72 48 24 22 0.4
表 57 SUP-M2細胞中經修飾之寡核苷酸之自由吸收對人類Foxp3 mRNA表現之劑量依賴性抑制
ION No. %UTC IC50 (µM)
109.375 nM 437.5 nM 1750.0 nM 7000.0 nM
911144 86 55 26 8 0.6
1062030 110 45 12 3 0.7
1062125 156 149 93 67 ＞ 7.0
1062349 154 91 41 21 2.0
1062382 72 57 20 10 0.5
1062446 120 106 100 48 ＞ 7.0
1062542 94 98 79 28 4.3
1062670 115 68 42 45 2.5
1062991 108 41 40 18 1.0
1063055 98 83 57 39 3.3
1063310 116 100 51 25 2.4
1063437 188 147 88 85 ＞ 7.0
1063757 121 114 62 74 ＞ 7.0
1063917 109 87 30 20 1.4
1063948 111 97 36 11 1.5
1063981 122 57 22 4 0.9
1064012 184 159 122 82 ＞ 7.0
1064111 115 140 86 52 ＞ 7.0
1064303 114 98 74 48 ＞ 7.0
表 58 SUP-M2細胞中經修飾之寡核苷酸之自由吸收對人類Foxp3 mRNA表現之劑量依賴性抑制
ION No. %UTC IC50 (µM)
109.375 nM 437.5 nM 1750.0 nM 7000.0 nM
911144 114 70 22 9 1.0
1062094 36 71 65 50 ＜ 0.1
1062383 76 71 54 23 1.4
1062384 57 45 23 9 0.2
1062447 85 96 62 35 3.8
1062448 99 91 33 15 1.4
1062543 64 57 23 9 0.4
1062737 93 56 24 11 0.7
1062802 92 48 21 8 0.6
1062832 79 84 43 11 1.1
1062833 93 75 30 12 1.0
1063058 82 35 25 5 0.4
1063247 70 55 40 11 0.6
1063248 59 39 26 5 0.2
1063822 78 77 80 57 ＞ 7.0
1063982 90 81 37 16 1.2
1064047 112 86 51 20 1.9
1064113 57 74 31 15 0.5
1064145 100 73 43 13 1.2
表 59 SUP-M2細胞中經修飾之寡核苷酸之自由吸收對人類Foxp3 mRNA表現之劑量依賴性抑制
ION No. %UTC IC50 (µM)
109.375 nM 437.5 nM 1750.0 nM 7000.0 nM
911144 76 69 34 14 0.8
1062035 91 57 32 18 0.9
1062067 71 36 15 9 0.3
1062100 120 132 106 69 ＞ 7.0
1062132 109 68 83 68 ＞ 7.0
1062580 96 35 9 0 0.5
1062644 140 77 35 5 1.4
1062741 109 71 35 11 1.2
1062837 128 65 41 14 1.4
1062933 109 75 46 26 1.8
1063348 97 86 41 15 1.4
1063410 86 88 58 49 6.3
1063699 89 66 44 15 1.0
1063731 70 27 8 3 0.2
1063732 75 45 29 7 0.4
1063794 88 116 122 93 ＞ 7.0
1063954 90 64 19 4 0.7
1064019 74 73 45 31 1.4
1064148 102 54 31 15 0.9
表 60 SUP-M2細胞中經修飾之寡核苷酸之自由吸收對人類Foxp3 mRNA表現之劑量依賴性抑制
ION No. %UTC IC50 (µM)
109.375 nM 437.5 nM 1750.0 nM 7000.0 nM
911144 88 71 29 11 0.9
1062078 123 118 110 88 ＞ 7.0
1062334 93 68 40 12 1.0
1062365 60 26 9 2 0.1
1062366 98 60 22 6 0.7
1062397 70 46 25 9 0.4
1062783 83 72 34 13 0.9
1063038 77 34 17 5 0.3
1063039 96 76 55 35 2.6
1063326 114 89 48 21 1.9
1063646 93 75 59 39 3.2
1063774 87 86 61 37 3.6
1063804 79 58 37 15 0.7
1063901 125 92 81 55 ＞ 7.0
1063964 83 92 49 21 1.8
1064060 117 85 55 35 2.8
1064120 85 85 58 46 5.0
1064184 96 72 33 19 1.1
1064191 85 79 52 20 1.5
表 61 SUP-M2細胞中經修飾之寡核苷酸之自由吸收對人類Foxp3 mRNA表現之劑量依賴性抑制
ION No. %UTC IC50 (µM)
109.375 nM 437.5 nM 1750.0 nM 7000.0 nM
911144 100 62 25 5 0.8
1062017 96 82 48 27 1.9
1062305 67 57 36 16 0.5
1062369 92 52 29 10 0.7
1062529 33 14 13 9 ＜ 0.1
1062561 98 85 71 37 4.4
1062562 139 94 45 22 2.1
1062722 90 60 29 8 0.7
1062723 104 103 48 16 1.9
1062754 88 78 77 38 5.5
1063074 83 74 60 22 1.8
1063329 77 31 12 4 0.3
1063330 60 37 15 4 0.2
1063553 75 64 39 19 0.8
1063650 119 40 10 2 0.7
1063745 73 46 14 3 0.4
1063905 109 89 31 6 1.2
1064064 75 79 35 21 1.0
1064096 65 35 9 3 0.2
表 62 SUP-M2細胞中經修飾之寡核苷酸之自由吸收對人類Foxp3 mRNA表現之劑量依賴性抑制
ION No. %UTC IC50 (µM)
109.375 nM 437.5 nM 1750.0 nM 7000.0 nM
911144 108 91 31 12 1.3
1062021 60 47 29 12 0.3
1062086 64 40 20 11 0.2
1062310 84 54 24 11 0.6
1062373 52 37 4 2 0.1
1062407 93 52 25 13 0.7
1062437 89 64 48 18 1.2
1062470 93 78 37 2 1.0
1062566 86 58 22 7 0.6
1062823 114 98 76 35 4.6
1063207 83 77 32 6 0.9
1063237 32 22 18 11 ＜ 0.1
1063238 33 25 16 9 ＜ 0.1
1063333 71 44 23 10 0.4
1063429 78 63 48 28 1.2
1063653 79 36 15 4 0.3
1063654 88 61 60 12 1.2
1063655 99 60 29 8 0.8
1063910 93 57 18 6 0.6
表 63 SUP-M2細胞中經修飾之寡核苷酸之自由吸收對人類Foxp3 mRNA表現之劑量依賴性抑制
ION No. %UTC IC50 (µM)
109.375 nM 437.5 nM 1750.0 nM 7000.0 nM
911144 100 80 29 7 1.0
1062377 95 101 51 23 2.2
1062378 65 45 24 6 0.3
1062410 117 80 50 53 4.1
1062441 90 71 60 48 5.2
1062570 79 50 26 9 0.5
1062633 104 77 67 42 4.2
1062699 106 70 37 19 1.3
1062890 81 64 47 30 1.4
1062891 68 35 15 6 0.2
1063082 83 101 73 63 ＞ 7.0
1063146 89 77 50 52 4.7
1063178 79 71 43 15 1.0
1063529 98 90 76 50 ＞ 7.0
1063658 96 61 30 12 0.9
1063721 74 77 53 28 1.7
1063946 91 37 10 3 0.4
1064008 84 68 34 18 0.9
1064203 97 85 37 21 1.5
表 64 SUP-M2細胞中經修飾之寡核苷酸之自由吸收對人類Foxp3 mRNA表現之劑量依賴性抑制
ION No. %UTC IC50 (µM)
109.375 nM 437.5 nM 1750.0 nM 7000.0 nM
911144 94 53 24 5 0.7
1062028 34 26 3 1 ＜ 0.1
1062029 46 26 3 0 ＜ 0.1
1062347 95 137 107 82 ＞ 7.0
1062348 66 51 35 13 0.4
1062379 88 56 23 6 0.6
1062413 74 24 19 4 0.2
1062667 76 65 24 8 0.6
1062668 93 29 11 3 0.4
1062669 81 45 14 3 0.4
1062700 69 50 32 12 0.5
1062861 76 77 44 31 1.6
1062894 94 57 31 11 0.8
1062989 82 44 11 3 0.4
1063054 106 90 55 15 1.8
1063818 110 112 99 109 ＞ 7.0
1063915 94 73 33 10 1.0
1063947 66 36 5 3 0.2
1063980 71 35 9 1 0.3
表 65 SUP-M2細胞中經修飾之寡核苷酸之自由吸收對人類Foxp3 mRNA表現之劑量依賴性抑制
ION No. %UTC IC50 (µM)
109.375 nM 437.5 nM 1750.0 nM 7000.0 nM
911144 98 58 12 22 0.8
1062034 75 56 20 8 0.5
1062322 107 73 29 13 1.1
1062385 93 56 18 5 0.6
1062386 74 51 22 14 0.5
1062481 56 67 42 27 0.7
1062545 99 90 49 14 1.6
1062641 96 59 27 7 0.8
1062739 92 59 28 7 0.7
1062771 73 57 27 6 0.5
1062803 92 59 33 16 0.9
1062834 117 55 14 7 0.8
1062835 80 53 18 12 0.5
1063314 141 56 18 5 1.0
1063538 38 29 15 5 ＜ 0.1
1063921 77 41 19 5 0.4
1063984 78 35 21 5 0.3
1064017 96 61 31 12 0.9
1064147 99 74 38 11 1.1
實例 5 ： SUP-M2 細胞中 cEt 缺口聚物對人類 Foxp3 之劑量依賴性抑制
在SUP-M2細胞中測試各種劑量的以上研究中所述之經修飾之寡核苷酸。使用自由吸收，用稀釋至6,000 nM、1,500 nM、375.0 nM及93.75 nM之濃度的經修飾之寡核苷酸處理密度為每孔60,000個細胞之培養之SUP-M2細胞24小時。在24小時之後，如先前所述，使用人類Foxp3引子-探針組RTS35925量測Foxp3 mRNA水準。如藉由RIBOGREEN®所量測，根據總RNA含量調整Foxp3 mRNA水準。結果在下表中以相對於未經處理之對照細胞的Foxp3 mRNA之量之對照百分比(%UTC)呈現。在excel中之數據之對數/線性曲線上使用線性回歸，計算IC50。具有以星號(*)標記之對照百分比值的經修飾之寡核苷酸靶向引子探針組之擴增子區域。額外分析可用於量測經修飾之寡核苷酸靶向擴增子區域之效力及功效。表 66 SUP-M2細胞中經修飾之寡核苷酸之自由吸收對人類Foxp3 mRNA表現之劑量依賴性抑制
ION No. %UTC IC50 (µM)
93.75 nM 375.0 nM 1500.0 nM 6000.0 nM
911144 69 81 61 30 2.1
1154721 149 89 49 18 1.7
1154747 198 140 106 39 5.1
1154751 170 107 60 32 2.7
1154754 77 91 81 46 ＞ 6.0
1154765 151 98 88 33 3.8
1154853 205 149 57 23 2.7
1154861 81 86 69 40 5.0
1154865 143 77 44 13 1.4
1154891 197 188 111 32 5.5
1154931 150 118 52 24 2.3
1154981 106 122 113 37 ＞ 6.0
1154991 218 154 63 37 3.3
1155047 90 72 28 13 0.8
1155057 273 110 75 29 2.8
1155099 73 57 22 6 0.4
1155107 47 41 20 8 ＜ 0.1
1155119 198 182 87 45 5.3
1155125 91 130 56 29 3.1
表 67 SUP-M2細胞中經修飾之寡核苷酸之自由吸收對人類Foxp3 mRNA表現之劑量依賴性抑制
ION No. %UTC IC50 (µM)
93.75 nM 375.0 nM 1500.0 nM 6000.0 nM
911144 66 54 35 25 0.5
1154778 139 130 68 40 4.1
1154803 61 52 23 13 0.3
1154821 98 83 79 20 2.4
1154833 115 100 101 72 ＞ 6.0
1154858 55 62 64 30 1.3
1154875 75 83 41 19 1.0
1154893 30 39 23 5 ＜ 0.1
1154898 123 98 54 19 1.9
1154924 53 89 49 31 1.5
1154928 162 72 44 22 1.6
1154929 96 78 33 9 0.9
1154930 84 99 28 12 1.0
1155031 95 82 77 44 ＞ 6.0
1155032 44 52 19 11 0.1
1155048 65 51 24 5 0.3
1155108 100 60 24 9 0.7
1155109 95 86 39 12 1.1
1155121 129 143 125 34 ＞ 6.0
表 68 SUP-M2細胞中經修飾之寡核苷酸之自由吸收對人類Foxp3 mRNA表現之劑量依賴性抑制
ION No. %UTC IC50 (µM)
93.75 nM 375.0 nM 1500.0 nM 6000.0 nM
911144 74 71 56 31 1.6
1154722 77 83 81 67 ＞ 6.0
1154756 92 77 61 28 2.0
1154758 109 95 69 49 6.0
1154860 135 102 88 41 5.1
1154864 114 81 60 35 2.5
1154878 131 132 145 95 ＞ 6.0
1154884 119 81 37 15 1.2
1154896 107 90 59 27 2.1
1154956 110 85 39 20 1.4
1154962 98 90 50 5 1.2
1155022 79 92 64 61 ＞ 6.0
1155052 92 69 36 17 0.9
1155058 112 125 110 57 ＞ 6.0
1155070 71 63 53 23 0.9
1155100 125 65 32 8 1.0
1155104 149 92 60 29 2.4
1155106 108 99 64 31 2.8
1155118 85 80 42 27 1.3
實例 6 ： CD4 T 細胞中 cEt 缺口聚物對人類 Foxp3 之劑量依賴性抑制
在初級PBMC來源CD4 T細胞中測試各種劑量的以上研究中所述之經修飾之寡核苷酸。使用Easysep人類CD4 T細胞分離套組(Stemcell Technologies)，自人類外周血白細胞除去法樣品(Leukopak，Stemcell Technologies)純化總人類CD4 T細胞。將純化之人類CD4細胞在補充有30 ng/mL人類重組IL-2 (Stemcell Technologies)之Immunocult-XT T細胞擴增培養基(Stemcell Technologies)中培養。使用自由吸收，用稀釋至下表中指定之濃度的經修飾之寡核苷酸處理密度為每孔50,000個細胞之培養之CD4 T細胞。在培育48小時之後，如先前所述，使用人類Foxp3引子-探針組RTS35925量測Foxp3 mRNA水準。如藉由RIBOGREEN®所量測，根據總RNA含量調整Foxp3 mRNA水準。結果在下表中以相對於未經處理之對照細胞的Foxp3 mRNA之量之對照百分比(%UTC)呈現。表 69 CD4 T細胞中經修飾之寡核苷酸之自由吸收對人類Foxp3 mRNA表現之劑量依賴性抑制
ION No. %UTC
109.4 nM 437.5 nM 1750.0 nM 7000.0 nM
141923 128 104 85 89
911144 88 63 61 56
1062008 63 94 104 107
1062010 107 93 96 80
1062086 128 111 120 120
1062413 62 63 58 59
1062425 70 47 54 39
1062428 77 72 71 63
1062529 111 125 125 125
1062760 94 111 109 134
1062891 108 104 101 84
1062938 81 62 59 46
1063101 117 81 89 85
1063237 98 121 121 106
1063238 122 118 149 120
1063268 71 51 46 40
1063619 103 109 127 127
1063963 84 80 83 81
1063976 89 84 79 50
1064313 80 79 64 52
表 70 CD4 T細胞中經修飾之寡核苷酸之自由吸收對人類Foxp3 mRNA表現之劑量依賴性抑制
ION No. %UTC
109.4 nM 437.5 nM 1750.0 nM 7000.0 nM
141923 109 114 84 71
911144 80 59 62 51
1062247 79 84 109 86
1062397 100 87 89 93
1062580 103 103 98 101
1062668 73 38 52 41
1062669 83 75 92 82
1062835 111 100 82 85
1062937 75 76 57 46
1063032 84 88 100 76
1063038 100 93 107 111
1063058 90 93 96 103
1063320 96 108 97 124
1063649 82 87 74 60
1063734 58 48 43 32
1063735 95 86 81 89
1063744 102 90 94 108
1063921 95 73 87 91
1063946 79 62 86 56
1064096 74 73 59 62
表 71 CD4 T細胞中經修飾之寡核苷酸之自由吸收對人類Foxp3 mRNA表現之劑量依賴性抑制
ION No. %UTC
109.4 nM 437.5 nM 1750.0 nM 7000.0 nM
141923 113 101 111 110
582468 106 115 83 107
911144 68 78 51 67
911179 115 72 79 71
1062007 107 103 113 106
1062044 102 142 98 130
1062375 121 102 94 102
1062641 90 88 66 103
1062712 84 126 55 142
1062802 99 122 110 98
1062834 101 108 111 97
1062840 112 107 129 142
1062857 124 162 114 169
1063035 137 141 137 78
1063037 78 109 101 114
1063097 175 122 122 109
1063650 95 175 99 160
1063655 65 71 59 46
1063895 33 10 7 5
1063910 93 116 105 93
實例 7 ： cEt 缺口聚物對 T 調控細胞 (T-reg) 中人類 Foxp3 之劑量依賴性抑制
在活體外分化之T調控細胞中測試各種劑量的以上研究中所述之經修飾之寡核苷酸。在補充有ImmunoCult人類Treg分化補充物及ImmunoCult人類CD3/CD28 T細胞活化劑(Stemcell Technologies)之Immunocult-XT T細胞擴增培養基(Stemcell Technologies)中T-reg自未處理人類CD4細胞(使用EasySep人類未處理CD4 T細胞分離套組(Stemcell technologies)自冷凍PBMC (Stemcell technologies)純化)分化2週。使用自由吸收，用稀釋至下表中指定之濃度的經修飾之寡核苷酸處理密度為每孔20,000個細胞之培養之T-reg細胞。在培育48小時之後，如先前所述，使用人類Foxp3引子-探針組RTS35925量測Foxp3 mRNA水準。如藉由RIBOGREEN®所量測，根據總RNA含量調整Foxp3 mRNA水準。結果在下表中以相對於未經處理之對照細胞的Foxp3 mRNA之量之對照百分比(%UTC)呈現。表 72 T-reg細胞中經修飾之寡核苷酸之自由吸收對人類Foxp3 mRNA表現之劑量依賴性抑制
ION No. %UTC
370.4 nM 1111.1 nM 3333.3 nM 10000.0 nM
1062010 99 107 98 118
1062835 89 92 102 87
1062247 97 110 120 113
1062840 94 84 83 83
1062413 94 85 74 75
1062857 103 97 94 98
1062428 108 111 105 100
1062891 90 87 72 61
1062641 107 116 114 110
1062937 88 69 63 59
1063101 112 107 106 87
1062669 94 95 86 72
1062938 93 80 65 50
911179 98 95 76 57
1062712 113 95 104 107
1063035 99 96 103 86
1062802 106 105 106 99
1063037 104 90 91 67
表 73 T-reg細胞中經修飾之寡核苷酸之自由吸收對人類Foxp3 mRNA表現之劑量依賴性抑制
ION No. %UTC
370.4 nM 1111.1 nM 3333.3 nM 10000.0 nM
1063238 102 99 99 94
1063734 75 64 54 35
1063248 92 113 100 107
1064096 85 81 74 72
1063268 97 100 105 88
1064313 97 92 92 81
1063320 113 119 125 129
1063619 108 111 120 115
911179 97 77 65 54
1063649 96 98 109 96
911144 104 104 89 61
1063650 96 89 82 61
1063655 95 91 87 80
表 74 T-reg細胞中經修飾之寡核苷酸之自由吸收對人類Foxp3 mRNA表現之劑量依賴性抑制
ION No. %UTC
370.4 nM 1111.1 nM 3333.3 nM 10000.0 nM
1062010 93 111 103 115
1062835 90 100 102 81
1062247 86 90 99 96
1062840 97 84 86 75
1062413 73 77 61 58
1062857 118 94 81 87
1062428 74 86 77 83
1062891 79 67 70 47
1062641 77 84 91 71
1062937 66 66 58 41
1063101 97 80 74 59
1062669 64 66 62 56
1062938 58 48 41 32
911179 88 66 62 47
1062712 66 64 68 64
1063035 59 60 61 46
1062802 55 65 75 71
1063037 58 58 47 41
表 75 T-reg細胞中經修飾之寡核苷酸之自由吸收對人類Foxp3 mRNA表現之劑量依賴性抑制
ION No. %UTC
370.4 nM 1111.1 nM 3333.3 nM 10000.0 nM
1063238 111 108 81 70
1063734 90 80 56 40
1063248 97 105 102 102
1064096 85 88 75 69
1063268 94 92 94 87
1064313 95 89 71 61
1063320 79 80 82 88
1063619 86 91 84 92
911179 59 56 54 40
1063649 65 69 64 69
911144 81 66 58 47
1063650 56 50 47 34
1063655 70 67 61 57
實例 8 ： Balb/c 小鼠中靶向人類 Foxp3 之經修飾之寡核苷酸的耐受性
將Balb/c小鼠用自上述研究選擇之經修飾之寡核苷酸處理，且評估各種血漿化學標記物之水準的變化。處理
將成組雌性Balb/c小鼠(獲自Charles River)皮下注射50 mg/kg經修飾之寡核苷酸，每週兩次，歷時三週(總共7次處理)。一組雌性Balb/c小鼠注射PBS。在處理開始後第21天(在最後投與之後24小時)將小鼠處死。血漿化學標記物
為評估經修飾之寡核苷酸對肝功能的作用，使用自動化臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c, Melville, NY)量測血液尿素氮(BUN)、白蛋白、丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、總膽紅素(TBIL)及白蛋白(ALB)之血漿水準。結果呈現於下表中。在進一步研究中排除引起肝臟或腎臟功能標記物中之任一者之水準變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的經修飾之寡核苷酸。表 76 雌性Balb/c小鼠中之血漿化學標記物
ION No. 血漿臨床化學
ALB (g/dL) ALT (U/L) AST (U/L) TBIL (mg/dL) BUN (mg/dL)
PBS 2.6 86 108 0.3 19
549148 2.8 30 48 0.2 20
910956 2.7 992 1040 0.2 15
910959 3.2 1311 869 1.3 15
911019 3.6 1118 893 0.3 19
911101 2.8 1709 1506 0.7 13
911118 2.8 968 524 4.9 15
911144 2.7 1138 843 0.3 22
L0911171 3.1 1144 1120 0.6 21
911179 2.9 453 353 0.2 20
911180 2.5 170 143 0.2 16
體重及器官重量
在第22天量測Balb/c小鼠之體重，且各組之平均體重呈現於下表中。在研究結束時量測腎臟、脾臟及肝臟重量，且呈現於下表中。在進一步研究中排除引起器官重量之任何變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的經修飾之寡核苷酸。表 77 體重及器官重量(以公克為單位)
ION No. 體重(g) 肝臟(g) 腎臟(g) 脾臟(g)
PBS 22 1.08 0.28 0.12
549148 21 1.16 0.29 0.12
910956 21 1.36 0.27 0.12
910959 22 1.38 0.35 0.12
911019 23 1.61 0.32 0.12
911101 18 1.48 0.26 0.13
911118 16 1.01 0.25 0.09
911144 22 1.49 0.26 0.15
911171 19 1.30 0.28 0.17
911179 20 1.26 0.25 0.14
911180 21 1.22 0.26 0.14
實例 9 ： CD-1 小鼠中靶向人類 Foxp3 之經修飾之寡核苷酸的耐受性
將CD-1小鼠用自上述研究選擇之經修飾之寡核苷酸處理，且評估各種血漿化學標記物之水準的變化。處理
將成組雄性CD-1小鼠(獲自Charles River)皮下注射50 mg/kg經修飾之寡核苷酸，每週一次，歷時六週(總共7次處理)。一組雄性CD-1小鼠注射PBS。在處理開始後第39天(在最後投與之後24小時)將小鼠處死。血漿化學標記物
為評估經修飾之寡核苷酸對肝功能的作用，使用自動化臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c, Melville, NY)量測血液尿素氮(BUN)、白蛋白、丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、總膽紅素(TBIL)及白蛋白(ALB)之血漿水準。結果呈現於下表中。在進一步研究中排除引起肝臟或腎臟功能標記物中之任一者之水準變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的經修飾之寡核苷酸。表 78 雄性CD-1小鼠中之血漿化學標記物
ION No. 血漿臨床化學
ALB (g/dL) ALT (U/L) AST (U/L) TBIL (mg/dL) BUN (mg/dL)
PBS 2.8 27 48 0.2 19
1062008 2.2 836 1125 9.1 24
1062010 2.2 105 139 0.2 18
1062385 2.4 3206 3112 0.7 20
1062425 2.5 612 490 7.1 19
1062545 2.3 74 70 0.2 21
1062641 2.3 86 95 0.1 21
1062838 2.4 178 232 0.3 18
1062903 2.5 220 408 0.3 18
1062907 3.2 2055 1321 2.4 21
1062937 2.6 100 97 0.2 22
1063038 2.8 480 279 0.2 19
1063158 2.6 37 56 0.2 21
1063414 3.0 2316 1649 0.3 21
1063734 2.7 63 76 0.2 18
1063984 3.0 1382 767 6.3 26
1064060 3.4 3034 1927 0.8 21
1064313 2.3 107 109 0.2 17
體重及器官重量
在處死小鼠當日，量測CD-1小鼠之體重，且各組之平均體重呈現於下表中。在研究結束時量測腎臟、脾臟及肝臟重量，且呈現於下表中。在進一步研究中排除引起器官重量之任何變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的經修飾之寡核苷酸。表 79 體重及器官重量(以公克為單位)
ION No. 體重(g) 肝臟(g) 腎臟(g) 脾臟(g)
PBS 38 1.88 0.58 0.12
1062008 34 2.65 0.49 0.84
1062010 40 2.21 0.57 0.18
1062385 37 2.65 0.60 0.19
1062425 33 3.13 0.46 0.18
1062545 36 2.09 0.56 0.12
1062641 40 2.31 0.54 0.20
1062838 39 2.04 0.53 0.14
1062903 33 2.04 0.55 0.16
1062907 37 3.85 0.54 0.19
1062937 38 2.23 0.63 0.13
1063038 39 2.56 0.65 0.27
1063158 39 1.96 0.62 0.13
1063414 35 2.75 0.67 0.17
1063734 39 2.05 0.59 0.14
1063984 28 2.09 0.38 0.07
1064060 36 2.64 0.58 0.08
1064313 39 2.04 0.62 0.14
血液學分析
在第40天獲自小鼠組之血液送至IDEXX BioResearch，用於量測血細胞計數。採用之計數包括紅血球(RBC)計數、白血球(WBC)計數、血紅蛋白(HGB)、血球比容計(HCT)、平均紅細胞體積(MCV)、平均紅細胞血紅蛋白(MCH)、平均紅血球血色素濃度(MCHC)及個別白血球計數，諸如單核球(MON)、嗜中性白血球(NEU)、淋巴球(LYM)、嗜伊紅白血球(EOS)、嗜鹼細胞(BAS)、網狀紅血球(RETIC)及血小板(PLT)之計數。結果呈現於下表中。N.D係指無法獲得資料之樣品。在進一步研究中排除引起血細胞計數變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的Ionis寡核苷酸。表 80 CD-1小鼠中之血細胞計數
ION No. RBC (M/uL) Retic (K/uL) HCT (%) HGB (g/dL) MCV (fL) MCH (pg) MCHC (g/dL)
PBS 8 312 40 13 47 16 33
1062008 5 1308 36 9 72 18 26
1062010 10 310 43 15 45 15 34
1062385 8 339 37 12 45 15 32
1062425 8 272 36 11 47 15 32
1062545 9 267 41 14 45 15 33
1062641 8 332 38 13 45 15 33
1062838 8 299 40 12 48 15 31
1062903 8 431 39 12 50 16 32
1062907 9 410 42 13 46 14 31
1062937 11 346 52 17 47 15 33
1063038 8 279 40 12 50 15 30
1063158 11 376 50 16 47 15 31
1063414 8 154 36 11 48 15 31
1063734 10 328 48 14 47 14 30
1063984 8 381 38 11 50 15 31
1064060 8 303 35 11 45 14 31
1064313 10 350 49 15 47 15 31
表 81 CD-1小鼠中之血細胞計數
ION No. WBC (K/uL) LYM (/uL) MON (/uL) NEU (/uL) EOS (/uL) PLT (K/uL)
PBS 4 2817 63 597 124 988
1062008 40 30502 1399 7366 379 208
1062010 6 3961 449 1159 181 775
1062385 21 12537 957 6621 572 1118
1062425 11 6560 1030 2608 692 963
1062545 4 3226 204 721 175 1182
1062641 3 2506 307 475 109 779
1062838 7 3961 539 1793 275 896
1062903 19 14165 1005 3595 451 595
1062907 8 5351 909 1635 193 885
1062937 4 2287 414 769 118 958
1063038 8 5063 1512 936 103 943
1063158 3 2145 210 707 108 1141
1063414 13 7724 1404 3786 270 1924
1063734 5 3822 795 644 92 1044
1063984 12 6263 1057 4238 232 1169
1064060 7 4110 1044 1459 94 1093
1064313 5 3475 515 1026 96 936
實例 10 ： CD-1 小鼠中靶向人類 Foxp3 之經修飾之寡核苷酸的耐受性
將CD-1小鼠用自上述研究選擇之經修飾之寡核苷酸處理，且評估各種血漿化學標記物之水準的變化。處理
將成組雄性CD-1小鼠(獲自Charles River)皮下注射50 mg/kg經修飾之寡核苷酸，每週一次，歷時六週(總共7次處理)。一組雄性CD-1小鼠注射PBS。在處理開始後第40天(在最後投與之後24小時)將小鼠處死。此外，額外6組小鼠(用ION No. 1062413、1062669、1062712、1062835、1063655及1063946處理)用50 mg/kg經修飾之寡核苷酸皮下處理，每週一次，歷時5週(總共6次處理)。在處理開始後第33天(在最後投與之後24小時)將小鼠處死。血漿化學標記物
為評估經修飾之寡核苷酸對肝功能的作用，使用自動化臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c, Melville, NY)量測血液尿素氮(BUN)、白蛋白、丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、總膽紅素(TBIL)及白蛋白(ALB)之血漿水準。結果呈現於下表中。在進一步研究中排除引起肝臟或腎臟功能標記物中之任一者之水準變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的經修飾之寡核苷酸。表 82 雄性CD-1小鼠中之血漿化學標記物
ION No. 血漿臨床化學
ALB (g/dL) ALT (U/L) AST (U/L) TBIL (mg/dL) BUN (mg/dL)
PBS 2.8 23 42 0.2 28
1062007 2.1 1051 1244 1.1 31
1062413 2.5 95 68 0.2 27
1062580 2.4 220 154 0.2 23
1062669 2.4 61 82 0.1 21
1062712 2.3 101 107 0.2 20
1062724 2.6 999 694 0.2 25
1062802 2.7 153 101 0.2 23
1062835 2.3 120 104 0.1 24
1062857 2.6 66 73 0.2 24
1062891 2.5 64 81 0.1 25
1063032 2.5 452 282 0.2 25
1063238 2.7 71 74 0.2 26
1063248 2.1 103 171 0.1 25
1063650 2.8 59 76 0.2 25
1063655 2.3 52 93 0.1 20
1063744 2.4 308 212 0.2 22
1063910 2.5 371 296 0.1 24
1063946 3.0 1136 696 0.5 24
1063981 3.3 767 909 3.0 27
體重及器官重量
在處死小鼠當日，量測CD-1小鼠之體重，且各組之平均體重呈現於下表中。在研究結束時量測腎臟、脾臟及肝臟重量，且呈現於下表中。在進一步研究中排除引起器官重量之任何變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的經修飾之寡核苷酸。表 83 體重及器官重量(以公克為單位)
ION No. 體重(g) 肝臟(g) 腎臟(g) 脾臟(g)
PBS 40 2.08 0.61 0.11
1062007 34 2.76 0.52 0.65
1062413 38 2.20 0.55 0.11
1062580 38 2.47 0.58 0.18
1062669 39 2.47 0.54 0.15
1062712 35 2.01 0.61 0.17
1062724 34 2.92 0.54 0.22
1062802 37 1.97 0.58 0.12
1062835 36 2.27 0.59 0.16
1062857 41 2.42 0.66 0.13
1062891 40 2.36 0.65 0.19
1063032 39 2.87 0.80 0.23
1063238 39 2.44 0.61 0.11
1063248 39 2.42 0.54 0.16
1063650 37 2.28 0.58 0.12
1063655 38 1.96 0.59 0.15
1063744 44 2.73 0.78 0.20
1063910 49 3.64 0.66 0.19
1063946 37 2.88 0.64 0.21
1063981 35 4.08 0.49 0.14
血液學分析
在第40天獲自小鼠組之血液送至IDEXX BioResearch，用於量測血細胞計數。採用之計數包括紅血球(RBC)計數、白血球(WBC)計數、血紅蛋白(HGB)、血球比容計(HCT)、平均紅細胞體積(MCV)、平均紅細胞血紅蛋白(MCH)、平均紅血球血色素濃度(MCHC)及個別白血球計數，諸如單核球(MON)、嗜中性白血球(NEU)、淋巴球(LYM)、嗜伊紅白血球(EOS)、嗜鹼細胞(BAS)、網狀紅血球(RETIC)及血小板(PLT)之計數。結果呈現於下表中。在進一步研究中排除引起血細胞計數變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的Ionis寡核苷酸。表 84
ION No. RBC (M/uL) Retic (K/uL) HCT (%) HGB (g/dL) MCV (fL) MCH (pg) MCHC (g/dL)
PBS 700 4 262 8 12 3395 37
1062007 29943 65 1018 4 8 19758 32
1062413 892 6 267 8 12 4416 38
1062580 1585 18 258 8 12 15847 36
1062669 732 6 292 9 13 4748 40
1062712 661 6 287 9 14 4716 42
1062724 3723 21 521 8 12 15787 37
1062802 1088 8 235 7 10 6087 30
1062835 1172 6 302 10 15 4172 44
1062857 730 6 325 10 15 4736 43
1062891 988 7 284 8 13 5892 38
1063032 1678 12 434 10 15 9049 44
1063238 986 7 304 10 15 5537 43
1063248 1246 10 293 9 14 8042 42
1063650 542 6 266 9 13 4770 41
1063655 883 6 337 9 14 4277 41
1063744 1218 9 388 10 16 7135 49
1063910 1171 12 246 8 12 9552 37
1063946 2081 17 369 9 14 12975 41
1063981 3304 20 297 9 14 14916 43
表 85 CD-1小鼠中之血細胞計數
ION No. WBC (K/uL) LYM (/uL) MON (/uL) NEU (/uL) EOS (/uL) PLT (K/uL)
PBS 210 70 47 15 33 458
1062007 5231 1215 75 20 26 148
1062413 277 235 47 15 33 1215
1062580 584 341 45 15 34 1186
1062669 401 194 47 15 33 1076
1062712 349 195 46 15 34 984
1062724 1454 253 44 14 32 1186
1062802 372 301 46 15 33 1289
1062835 249 158 46 16 34 979
1062857 233 198 45 15 34 1072
1062891 397 196 46 15 33 909
1063032 583 261 46 15 33 837
1063238 241 133 46 15 34 963
1063248 725 247 47 16 33 728
1063650 222 213 46 15 33 950
1063655 228 159 46 16 34 892
1063744 468 261 49 16 33 708
1063910 857 259 47 15 32 847
1063946 918 520 44 15 34 797
1063981 1230 362 48 15 32 899
實例 11 ： CD-1 小鼠中靶向人類 Foxp3 之經修飾之寡核苷酸的耐受性
將CD-1小鼠用自上述研究選擇之經修飾之寡核苷酸處理，且評估各種血漿化學標記物之水準的變化。處理
將成組雄性CD-1小鼠(獲自Charles River)皮下注射50 mg/kg經修飾之寡核苷酸，每週一次，歷時六週(總共7次處理)。一組雄性CD-1小鼠注射PBS。在處理開始後第41天(在最後投與之後24小時)將小鼠處死。此外，額外4組小鼠(用ION No. 1062247、1063619、1063653及1064096處理)用50 mg/kg經修飾之寡核苷酸皮下處理，每週一次，歷時5週(總共6次處理)。在處理開始後第38天(在最後投與之後5天)將小鼠處死。血漿化學標記物
為評估經修飾之寡核苷酸對肝功能的作用，使用自動化臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c, Melville, NY)量測血液尿素氮(BUN)、白蛋白、丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、總膽紅素(TBIL)及白蛋白(ALB)之血漿水準。結果呈現於下表中。在進一步研究中排除引起肝臟或腎臟功能標記物中之任一者之水準變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的經修飾之寡核苷酸。表 86 雄性CD-1小鼠中之血漿化學標記物
ION No. 血漿臨床化學
ALB (g/dL) ALT (U/L) AST (U/L) TBIL (mg/dL) BUN (mg/dL)
PBS 3.4 27 44 0.18 33
1062034 3.7 623 401 0.19 28
1062044 3.7 2279 1471 3.13 33
1062086 3.6 271 167 0.22 26
1062247 3.0 123 150 0.28 22
1062397 2.9 1455 1777 3.11 26
1062428 2.8 132 110 0.26 23
1062529 2.7 991 612 0.17 25
1062668 2.6 537 448 0.17 21
1062760 2.6 1086 603 0.24 20
1062840 2.6 38 52 0.17 25
1063035 2.3 97 110 0.14 23
1063037 2.5 99 89 0.15 21
1063058 2.4 1173 1307 0.24 26
1063097 3.0 1239 1219 0.99 27
1063101 2.7 48 62 0.21 25
1063237 3.1 1108 736 0.27 21
1063268 3.0 60 76 0.21 26
1063320 3.4 69 72 0.25 23
1063619 3.1 99 126 0.26 26
1063649 3.0 67 85 0.18 20
1063653 3.7 3499 2440 1.11 31
1063735 2.7 1440 1224 0.36 22
1063895 3.1 1533 1261 0.63 24
1063921 1.3 674 1603 2.70 29
1063963 3.1 2918 2985 0.98 24
1064096 3.0 31 103 0.22 23
體重及器官重量
在處死小鼠當日，量測CD-1小鼠之體重，且各組之平均體重呈現於下表中。在研究結束時量測腎臟、脾臟及肝臟重量，且呈現於下表中。在進一步研究中排除引起器官重量之任何變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的經修飾之寡核苷酸。表 87 體重及器官重量(以公克為單位)
ION No. 體重(g) 肝臟(g) 腎臟(g) 脾臟(g)
PBS 37 1.97 0.58 0.10
1062034 41 2.64 0.66 0.16
1062044 35 3.50 0.54 0.15
1062086 37 2.52 0.53 0.15
1062247 37 2.13 0.57 0.14
1062397 36 2.52 0.54 0.13
1062428 36 2.31 0.51 0.14
1062529 41 3.63 0.73 0.27
1062668 35 2.37 0.56 0.17
1062760 37 2.58 0.58 0.15
1062840 41 2.43 0.68 0.20
1063035 42 2.52 0.61 0.18
1063037 43 2.76 0.63 0.21
1063058 36 2.75 0.57 0.20
1063097 35 2.67 0.52 0.19
1063101 42 2.42 0.67 0.16
1063237 38 2.74 0.51 0.15
1063268 40 2.19 0.51 0.12
1063320 42 2.64 0.62 0.18
1063619 37 36.75 2.10 0.56
1063649 37 2.18 0.55 0.17
1063653 35 3.54 0.57 0.13
1063735 41 2.39 0.56 0.18
1063895 40 3.29 0.66 0.20
1063921 35 1.19 0.35 0.06
1063963 30 3.14 0.46 0.09
1064096 41 2.14 0.58 0.18
血液學分析
在第40天獲自小鼠組之血液送至IDEXX BioResearch，用於量測血細胞計數。採用之計數包括紅血球(RBC)計數、白血球(WBC)計數、血紅蛋白(HGB)、血球比容計(HCT)、平均紅細胞體積(MCV)、平均紅細胞血紅蛋白(MCH)、平均紅血球血色素濃度(MCHC)及個別白血球計數，諸如單核球(MON)、嗜中性白血球(NEU)、淋巴球(LYM)、嗜伊紅白血球(EOS)、嗜鹼細胞(BAS)、網狀紅血球(RETIC)及血小板(PLT)之計數。結果呈現於下表中。以下N/A係指由於血容量不足而無法獲得資料之樣品。在進一步研究中排除引起血細胞計數變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的Ionis寡核苷酸。表 88 CD-1小鼠中之血細胞計數
ION No. RBC (M/uL) Retic (K/uL) HCT (%) HGB (g/dL) MCV (fL) MCH (pg) MCHC (g/dL)
PBS 9 306 40 14 45 15 33
1062034 8 230 35 11 44 14 33
1062044 9 303 40 13 46 15 33
1062086 8 223 34 11 45 15 33
1062247 9 334 41 14 48 16 33
1062397 7 280 31 10 46 15 33
1062428 10 319 43 14 45 15 33
1062529 9 246 39 13 42 15 34
1062668 9 331 42 14 44 15 33
1062760 9 266 41 14 45 15 34
1062840 9 274 41 13 46 15 33
1063035 9 232 39 13 46 15 33
1063037 7 260 33 11 48 15 32
1063058 9 313 41 13 47 15 33
1063097 10 329 48 15 48 15 32
1063101 10 273 49 15 50 15 31
1063237 9 213 39 13 44 15 33
1063268 11 297 51 16 48 15 31
1063320 10 271 46 15 46 15 32
1063619 8 269 39 13 47 15 33
1063649 10 255 44 14 46 15 32
1063653 8 421 35 11 46 15 32
1063735 9 325 44 14 47 15 32
1063895 10 314 44 14 45 14 33
1063921 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A
1063963 9 394 44 14 48 15 32
1064096 8 316 37 12 46 15 33
表 89 CD-1小鼠中之血細胞計數
ION No. WBC (K/uL) LYM (/uL) MON (/uL) NEU (/uL) EOS (/uL) PLT (K/uL)
PBS 6 4358 234 1097 133 1251
1062034 12 9581 718 1333 384 951
1062044 23 11726 1569 2757 521 1370
1062086 9 7082 743 1371 201 1066
1062247 6 4230 517 1447 75 971
1062397 21 15205 1188 4188 236 547
1062428 9 6947 526 875 222 1002
1062529 6 3214 461 2504 103 887
1062668 14 10018 1248 2217 378 1048
1062760 7 4690 517 1352 200 851
1062840 5 4274 506 594 102 772
1063035 11 8936 533 1402 294 1097
1063037 5 3493 69 1467 13 461
1063058 22 16671 1649 3215 324 942
1063097 15 10425 2326 1692 314 880
1063101 6 4212 503 953 124 990
1063237 5 3996 536 760 172 1242
1063268 5 4341 365 616 86 1082
1063320 7 5701 367 700 124 1129
1063619 6 4783 622 832 185 1198
1063649 7 5429 430 902 161 1116
1063653 18 9995 2571 4439 1228 1465
1063735 6 4547 630 1016 70 819
1063895 11 7987 965 1877 113 1223
1063921 N/A N/A N/A N/A N/A N/A
1063963 25 15990 2336 5937 940 1443
1064096 10 8031 661 858 195 986
實例 12 ：史伯格 - 多利大鼠 (Sprague-Dawley rat) 中靶向人類 Foxp3 之經修飾之寡核苷酸的耐受性
雄性史伯格-多利大鼠為用於評估安全性及功效之多目標模型。將大鼠用來自以上實例中所述之研究的Ionis經修飾之寡核苷酸處理，且評估各種血漿化學標記物之水準的變化。處理
雄性史伯格-多利大鼠維持12小時光/暗循環且隨意餵食Purina正常大鼠食物。每組4隻之成組史伯格-多利大鼠每週皮下注射50 mg/kg Ionis寡核苷酸，歷時6週(總共7劑)。此外，相同時間段一組共3隻之史伯格-多利大鼠皮下注射鹽水。在最後一劑之後四十八小時，將大鼠處死；且收穫器官、尿及血漿用於進一步分析。血漿化學標記物
為評估Ionis寡核苷酸對肝臟功能之作用，使用自動化臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c, Melville, NY)量測轉胺酶之血漿水準。量測ALT (丙胺酸轉胺酶)及AST (天冬胺酸轉胺酶)之血漿水準且結果呈現於下表中，以IU/L表示。亦使用相同臨床化學分析器量測總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)及血液尿素氮(BUN)之血漿水準且結果亦呈現於下表中。在進一步研究中排除引起肝功能任一標記物之水準變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的Ionis經修飾之寡核苷酸。表 90 史伯格-多利大鼠中之血漿化學標記物
ION NO. ALB (g/dL) ALT (IU/L) AST (IU/L) TBIL (mg/dL) BUN (mg/dL)
鹽水 3.7 66 105 0.15 18
1062428 4.2 146 149 0.23 26
1062641 3.2 75 155 0.12 20
1062835 1.9 45 70 0.12 64
1062937 3.1 129 164 0.16 23
1063268 3.5 79 121 0.13 20
1063649 3.6 141 207 0.20 20
1063655 3.2 89 170 0.17 24
1063734 3.4 62 121 0.15 20
1064096 3.1 74 163 0.17 28
1064313 2.8 117 186 0.16 27
血液學分析
在第6週獲自小鼠組之血液送至IDEXX BioResearch，用於量測血細胞計數。採用之計數包括紅血球(RBC)計數、白血球(WBC)計數、血紅蛋白(HGB)、血球比容計(HCT)、平均紅細胞體積(MCV)、平均紅細胞血紅蛋白(MCH)、平均紅血球血色素濃度(MCHC)及個別白血球計數，諸如單核球(MON)、嗜中性白血球(NEU)、淋巴球(LYM)、嗜伊紅白血球(EOS)、網狀紅血球(RETIC)及血小板(PLT)之計數。結果呈現於下表中。在進一步研究中排除引起血細胞計數變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的Ionis寡核苷酸。表 91 史伯格-多利大鼠中之血細胞計數
ION No. RBC (M/uL) WBC (K/uL) HGB (g/dL) HCT (%) MCV (fL) MCH (pg) MCHC (g/dL)
鹽水 8 14 15 47 57 19 33
1062428 7 20 14 42 61 20 32
1062641 7 22 14 41 57 19 33
1062835 9 15 16 47 54 18 33
1062937 8 17 13 41 53 17 33
1063268 7 15 13 39 55 18 32
1063649 7 12 13 41 54 18 33
1063655 8 12 14 43 55 18 33
1063734 8 18 15 45 55 18 33
1064096 7 21 13 40 56 18 33
1064313 8 15 14 42 54 18 33
表 92 史伯格-多利大鼠中之血細胞計數
ION No. MON (/uL) NEU (/uL) LYM (/uL) EOS (/uL) RETIC (K/uL) PLT (K/uL)
鹽水 670 1296 11523 130 328 737
1062428 2742 602 16053 68 373 457
1062641 2344 1951 17379 56 194 567
1062835 1598 2239 10485 200 289 939
1062937 1856 1390 13361 48 244 604
1063268 821 1203 12352 88 132 611
1063649 1013 1048 9398 68 218 663
1063655 1113 1635 9214 115 207 728
1063734 1785 899 15240 42 276 702
1064096 1754 1126 17788 158 259 620
1064313 1268 638 12587 69 231 428
腎功能
為評估Ionis寡核苷酸對腎功能之作用，使用自動化臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c, Melville, NY)量測尿中總蛋白及肌酐之水準。總蛋白與肌酐之比率(P/C比率)呈現於下表中。在進一步研究中排除引起比率水準變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的Ionis經修飾之寡核苷酸。表 93 史伯格-多利大鼠中之總蛋白與肌酐比率
ION NO. URINE P/C 比率
鹽水 1.0
1062428 5.5
1062641 7.4
1062835 11.1
1062937 7.4
1063268 4.4
1063649 3.8
1063655 7.7
1063734 5.4
1064096 5.6
1064313 9.1
體重及器官重量
在研究結束時量測肝臟、心臟、脾臟及腎臟重量，且呈現於下表中。在屍檢前量測終末體重。在進一步研究中排除引起器官重量之任何變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的Ionis寡核苷酸。表 94 體重及器官重量
ION No. 體重(g) 肝臟(g) 腎臟(g) 脾臟(g)
鹽水 467 19 3.4 0.9
1062428 348 15 2.6 1.1
1062641 352 18 3.0 2.4
1062835 379 17 3.4 1.4
1062937 360 15 3.3 1.4
1063268 418 18 3.0 1.1
1063649 385 19 3.6 1.7
1063655 398 21 4.0 2.5
1063734 341 17 2.9 1.5
1064096 397 20 4.2 3.7
1064313 381 20 4.4 2.8
實例 13 ：在人類化 PBMC 小鼠模型中經修飾之寡核苷酸對人類 FOXP3 表現之作用
人類化PBMC小鼠獲自Jackson Laboratory (hu-PBMC-NSG)。將NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ小鼠移植人類PBMC以產生hu-PBMC-NSG模型。將小鼠用自上述研究選擇之經修飾之寡核苷酸處理，且評估各種血漿化學標記物以及mRNA之水準的變化。處理
將每組4隻之成組雌性hu-PBMC-NSG小鼠(獲自Jackson Laboratory)每日皮下注射25 mg/kg經修飾之寡核苷酸(總共4次處理)。在每組4隻之各組中用經修飾之寡核苷酸處理小鼠。額外一組共8隻之雌性huPBMC小鼠注射PBS。在處理開始後第4天(在最後投與之後24小時)將小鼠處死。血漿化學標記物
為評估經修飾之寡核苷酸對肝功能的作用，使用自動化臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c, Melville, NY)量測血液尿素氮(BUN)、白蛋白、丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、總膽紅素(TBIL)及白蛋白(ALB)之血漿水準。結果呈現於下表中。在進一步研究中排除引起肝臟或腎臟功能標記物中之任一者之水準變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的經修飾之寡核苷酸。表 95 雌性huPBMC小鼠中之血漿化學標記物
ION NO. 白蛋白(g/dL) ALT (U/L) AST (U/L) TBIL (mg/dL) BUN (mg/dL)
PBS 3.1 26 73 0.24 22
549148 3.1 36 78 0.19 21
1062413 3.0 58 115 0.20 24
1062428 3.0 80 118 0.22 19
1062641 2.9 68 163 0.27 21
1063268 3.1 40 85 0.45 20
1063649 3.1 29 63 0.23 20
1063734 3.0 131 257 0.23 19
1064096 3.0 31 122 0.19 23
體重
在處死小鼠當日，量測hu-PBMC-NSG小鼠之體重，且各組之平均體重呈現於下表中。在進一步研究中排除引起器官重量之任何變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的經修飾之寡核苷酸。表 96 體重及器官重量(以公克為單位)
ION NO. 體重(g)
PBS 21
549148 21
1062413 22
1062428 21
1062641 22
1063268 23
1063649 22
1063734 22
1064096 20
RNA 分析
提取脾細胞及淋巴結用於RNA分析。在組織解離管(Mitelnyi)中，在gentleMACS分離器(Mitelnyi)上，藉由機械破壞，自脾分離脾細胞。上述引子探針組RTS35925及RTS35988 (正向序列，CAAATGGTGTCTGCAAGTGG，本文中稱為SEQ ID NO: 3248；反向序列，CTCTGGAGGAGACATTGTGC，本文中稱為SEQ ID NO: 3249；探針序列，CCTGGCAGTGCTTGAGGAAGTCC，本文中稱為SEQ ID NO: 3250)用於量測單獨PCR中人類Foxp3 RNA水準。結果呈現為相對於PBS對照物之RNA變化百分比，其相對於人類GAPDH及人類CD4中之任一者標準化。使用引子探針組RTS104 (正向序列，GAAGGTGAAGGTCGGAGTC，本文中稱為SEQ ID NO: 3251；反向序列，GAAGATGGTGATGGGATTTC，本文中稱為SEQ ID NO: 3252；探針序列，CAAGCTTCCCGTTCTCAGCC，本文中稱為SEQ ID NO: 3253)擴增人類GAPDH。使用ABI引子探針組Hs01058407_m1擴增人類CD4。
如下表中所呈現，與PBS對照物相比，用Ionis經修飾之寡核苷酸處理減少Foxp3 RNA。結果在下表中以相對於PBS對照物的Foxp3 mRNA之量之對照百分比(對照%)呈現。表 97 huPBMC模型中經修飾之寡核苷酸介導的人類Foxp3 RNA表現之抑制
ION No. 脾細胞 淋巴結
相對於GAPDH標準化 相對於CD4標準化 相對於GAPDH標準化 相對於CD4標準化
Foxp3水準(RTS35925) 對照% Foxp3水準(RTS35988) 對照% Foxp3水準(RTS35925) 對照% Foxp3水準(RTS35988) 對照% Foxp3水準(RTS35925) 對照% Foxp3水準(RTS35988) 對照% Foxp3水準(RTS35925) 對照% Foxp3水準(RTS35988) 對照%
PBS 100 100 100 100 100 100 100 100
549148 79 87 84 93 91 91 107 102
1062413 34 42 55 69 86 82 91 89
1062428 65 73 80 96 60 58 89 89
1062641 31 39 52 64 36 38 70 70
1063268 61 75 56 70 60 55 97 89
1063649 55 68 64 80 58 60 97 97
1063734 34 43 55 66 82 74 106 94
1064096 65 79 63 77 83 79 107 93
流動式細胞量測術
使用流動式細胞量測術，在T調控細胞中量測Foxp3蛋白水準。在與經修飾之寡核苷酸一起培育之後，使用TrueNuclear轉錄因子緩衝液組(Biolegend)將CD4+ T細胞用螢光標記之CD3、CD4、Helios及FOXP3抗體(Biolegend)染色。T調控細胞門控為CD3+ CD4+ Helios+ 細胞，且使用Foxp3抗體染色之中值螢光強度定量Foxp3蛋白水準。表 98 huPBMC模型中經修飾之寡核苷酸介導的人類Foxp3蛋白水準之抑制
ION NO. Foxp3 蛋白之對照%
PBS 100
549148 74
1062413 63
1062428 59
1062641 48
1063268 53
1063649 22
1063734 33
1064096 54
實例 14 ：源自於 hu-PBMC-NSG 小鼠之 CD4 T 細胞中經修飾之寡核苷酸對人類 Foxp3 mRNA 及蛋白水準之劑量依賴性抑制
經由使用人類Easysep CD4 T細胞純化套組(Stemcell Technologies)之初始純化、接著使用小鼠Easysep CD4 T細胞純化套組(Stemcell Technologies)之陰性選擇以僅僅富集人類群體的組合，自人類化PBMC小鼠(hu-PBMC-NSG，Jackson Laboratory)之脾細胞分離人類CD4+ T細胞。將純化之人類CD4+ T細胞在補充有30 ng/mL人類重組IL-2 (Stemcell Technologies)之Immunocult-XT T細胞擴增培養基(Stemcell Technologies)中培養。在劑量反應研究中，藉由自由吸收，用經修飾之寡核苷酸離體處理CD4+ T細胞，歷時72小時。在Imunocult人類CD3/CD28/CD2 T細胞活化劑(Stemcell Technologies)存在下細胞活化24小時。收穫細胞且評估Foxp3 mRNA水準之變化。
引子探針組RTS35988用於量測人類Foxp3 RNA水準。Foxp3 RNA水準相對於人類GAPDH或者人類CD4標準化。使用引子探針組RTS104擴增人類GAPDH。使用ABI引子探針組Hs01058407_m1擴增人類CD4。結果在下表中以相對於PBS對照物的Foxp3 mRNA之量之對照百分比(對照%)呈現。
使用流動式細胞量測術，在T調控細胞中量測Foxp3蛋白水準。在與經修飾之寡核苷酸一起培育之後，使用TrueNuclear轉錄因子緩衝液組(Biolegend)將CD4+ T細胞用螢光標記之CD3、CD4、Helios及FOXP3抗體(Biolegend)染色。T調控細胞門控為CD3+ CD4+ Helios+ 細胞，且使用Foxp3抗體染色之中值螢光強度定量Foxp3蛋白水準。表 99 來自huPBMC模型之CD4 T細胞中經修飾之寡核苷酸介導的人類Foxp3 RNA表現之抑制(相對於GAPDH標準化)
ION No. 對照% - RTS35925 相對於GAPDH 標準化 IC50 (µM)
10 µM 2.5 µM 0.63 µM 0.16 µM 0.04 µM
1062428 47 48 48 75 85 2.6
1062641 57 65 71 75 99 16.9
1062835 59 65 70 85 80 46.3
1062937 39 46 61 62 80 1.8
1063268 38 46 60 66 86 1.9
1063649 50 68 77 91 113 8.7
1063655 33 35 60 80 103 1.5
1063734 13 24 34 54 86 0.3
1064096 54 52 72 79 91 8.4
1064313 61 70 77 84 102 24.7
792169 138 87 87 71 81 ＞10
表 100 來自huPBMC模型之CD4 T細胞中經修飾之寡核苷酸介導的人類Foxp3 RNA表現之抑制(相對於CD4標準化)
ION No. 對照%-RTS35925 相對於CD4 標準化 IC50 (µM)
10 µM 2.5 µM 0.63 µM 0.16 µM 0.04 µM
1062428 48 47 46 70 90 2.3
1062641 50 60 64 70 86 8.5
1062835 59 62 66 79 79 40.6
1062937 41 44 55 61 74 1.5
1063268 41 45 61 66 82 2.2
1063649 55 62 75 87 110 9.9
1063655 34 37 60 75 97 1.5
1063734 13 23 33 51 82 0.2
1064096 46 49 65 75 90 3.8
1064313 59 65 73 79 97 20.6
792169 139 90 87 73 80 ＞10
表 101 T調控細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Foxp3蛋白表現之劑量依賴性抑制
ION No. 對照% IC50 (µM)
10 µM 2.5 µM 0.63 µM 0.16 µM 0.04 µM
1062428 32 45 53 73 93 1.4
1062641 54 65 74 91 102 11.0
1062835 60 69 77 89 100 20.9
1062937 44 46 59 72 88 2.6
1063268 46 57 69 87 100 5.5
1063649 33 43 58 81 101 1.8
1063655 26 31 49 72 90 0.8
1063734 12 16 28 50 80 0.2
1064096 31 40 58 78 92 1.5
1064313 50 57 68 84 98 6.5
792169 105 94 97 106 107 ＞10
實例 15 ： SUP-M2 細胞中經修飾之寡核苷酸對人類 Foxp3 之劑量依賴性抑制
在SUP-M2細胞中測試經修飾之寡核苷酸在活體外對Foxp3 mRNA水準之作用。使用電穿孔，用稀釋至10µM、2.5 µM、0.63 µM、0.16 µM及0.04 µM之濃度的經修飾之寡核苷酸轉染密度為每毫升35,000個細胞之培養之SUP-M2細胞。在大約48小時之處理期之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時RTPCR量測Foxp3 mRNA水準。人類引子探針組RTS35925及RTS35988均用於在單獨RTPCR反應中量測mRNA水準。如藉由RIBOGREEN®所量測，根據總RNA含量調整Foxp3 mRNA水準，以及藉由人類引子-探針組RTS104所量測，相對於GAPDH水準調整。結果在下表中以相對於未經處理之對照細胞的Foxp3 mRNA之量之對照百分比(%UTC)呈現。表 102 SUP-M2細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Foxp3 mRNA表現之劑量依賴性抑制
ION No. %UTC-RTS35925 相對於GAPDH 標準化 IC50 (µM)
10 µM 2.5 µM 0.63 µM 0.16 µM 0.04 µM
1062428 7 18 48 84 95 0.6
1062641 10 30 61 92 101 0.9
1062835 17 42 77 94 126 ＞10
1062937 24 60 112 144 134 1.6
1063268 9 24 52 71 84 0.9
937101 43 50 58 64 69 1.8
549144 52 45 56 74 82 0.3
1063649 3 11 26 85 102 0.3
1063655 10 24 61 98 119 0.5
1063734 2 12 33 74 124 0.1
1064096 4 19 48 95 110 0.5
1064313 20 44 83 90 112 2.7
937101 49 70 69 72 83 ＞10
549144 52 66 79 83 94 ＞10
表 103 SUP-M2細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Foxp3 mRNA表現之劑量依賴性抑制
ION No. %UTC-RTS35925 相對於Ribogreen 標準化 IC50 (µM)
10 µM 2.5 µM 0.63 µM 0.16 µM 0.04 µM
1062428 9 22 47 81 91 0.7
1062641 15 42 71 94 108 ＞10
1062835 25 49 89 102 125 2.8
1062937 19 45 72 95 97 ＞10
1063268 14 35 70 85 110 ＞10
937101 67 83 95 110 120 ＞10
549144 68 57 69 81 91 ＞10
1063649 4 13 30 82 88 0.4
1063655 13 29 68 102 111 0.2
1063734 3 16 39 80 129 0.4
1064096 6 21 51 92 99 0.8
1064313 25 53 91 93 115 ＞10
937101 80 113 107 111 121 1.7
549144 69 91 101 99 106 ＞10
表 104 SUP-M2細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Foxp3 mRNA表現之劑量依賴性抑制
ION No. %UTC-RTS35988 相對於GAPDH 標準化 IC50 (µM)
10 µM 2.5 µM 0.63 µM 0.16 µM 0.04 µM
1062428 8 18 56 82 94 0.7
1062641 11 30 60 80 97 1.1
1062835 18 47 72 99 114 2.4
1062937 24 71 102 150 144 2.2
1063268 9 33 47 70 82 ＞10
937101 49 57 54 62 62 ＞10
549144 52 64 73 77 91 ＞10
1063649 3 10 38 76 112 0.2
1063655 9 21 46 76 115 0
1063734 4 12 29 72 93 0.3
1064096 8 22 53 82 104 0.5
1064313 25 49 74 92 104 2.3
937101 56 59 69 74 72 1.2
549144 69 71 77 88 93 0.4
表 105 SUP-M2細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Foxp3 mRNA表現之劑量依賴性抑制
ION No. %UTC-RTS35988 相對於Ribogreen 標準化 IC50 (µM)
10 µM 2.5 µM 0.63 µM 0.16 µM 0.04 µM
1062428 10 23 53 78 91 0.7
1062641 17 42 67 82 101 1.8
1062835 26 55 84 104 116 1.8
1062937 20 54 65 98 106 1.8
1063268 14 48 64 90 108 2.3
937101 77 96 90 109 111 4.9
549144 67 84 93 90 102 ＞10
1063649 4 12 43 76 97 0.2
1063655 12 26 51 81 110 0
1063734 5 16 35 78 97 0.3
1064096 10 26 58 82 98 0.5
1064313 32 60 82 96 107 2.3
937101 93 98 109 116 108 1.2
549144 93 99 100 106 106 0.4
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
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Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015
Figure 12_A0101_SEQ_0016
Figure 12_A0101_SEQ_0017
Figure 12_A0101_SEQ_0018
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Figure 12_A0101_SEQ_0021
Figure 12_A0101_SEQ_0022
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Figure 12_A0101_SEQ_0024
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Figure 12_A0101_SEQ_0060
Figure 12_A0101_SEQ_0061
Figure 12_A0101_SEQ_0062
Figure 12_A0101_SEQ_0063
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Figure 12_A0101_SEQ_0071
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Figure 12_A0101_SEQ_0080
Figure 12_A0101_SEQ_0081
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Claims (59)

  1. 一種化合物，其包含長度為8至80個連接核苷之經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 9-3246之核鹼基序列中之任一者的至少8個相連核鹼基的核鹼基序列。
  2. 一種化合物，其包含長度為9至80個連接核苷之經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 9-3246之核鹼基序列中之任一者的至少9個相連核鹼基的核鹼基序列。
  3. 一種化合物，其包含長度為10至80個連接核苷之經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 9-3246之核鹼基序列中之任一者的至少10個相連核鹼基的核鹼基序列。
  4. 一種化合物，其包含長度為11至80個連接核苷之經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 9-3246之核鹼基序列中之任一者的至少11個相連核鹼基的核鹼基序列。
  5. 一種化合物，其包含長度為12至80個連接核苷之經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 9-3246之核鹼基序列中之任一者的至少12個相連核鹼基的核鹼基序列。
  6. 一種化合物，其包含長度為16至80個連接核苷之經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 9-3246中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。
  7. 一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有由SEQ ID NO: 9-3246中之任一者組成的核鹼基序列。
  8. 一種化合物，其包含長度為8至80個連接核苷之經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸在SEQ ID NO: 1之核苷酸2269-2284內或SEQ ID NO: 2之核苷酸1233-1248、2156-2171、2735-2750、4661-4676、7307-7322、7331-7346、7980-7995、11581-11596或12396-12411內互補。
  9. 一種化合物，其包含長度為8至80個連接核苷之經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 449、501、544、794、1293、1307、1511、1755、2492或2575中之任一者的核鹼基序列。
  10. 一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有由SEQ ID NO: 449、501、544、794、1293、1307、1511、1755、2492或2575中之任一者組成的核鹼基序列。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷間鍵、至少一個經修飾之糖或至少一個經修飾之核鹼基。
  12. 如請求項11之化合物，其中該經修飾之核苷間鍵為硫代磷酸酯核苷間鍵。
  13. 如請求項11或12之化合物，其中該經修飾之糖為雙環糖。
  14. 如請求項13之化合物，其中該雙環糖係選自由以下組成之群：4'-(CH2 )-O-2' (LNA)；4'-(CH2 )2 -O-2' (ENA)；及4'-CH(CH3 )-O-2' (cEt)。
  15. 如請求項11或12之化合物，其中該經修飾之糖為2’-O-甲氧基乙基。
  16. 如請求項11至15中任一項之化合物，其中該經修飾之核鹼基為5-甲基胞嘧啶。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含： 由連接去氧核苷組成之缺口區段； 由連接核苷組成之5’翼區段；及 由連接核苷組成之3’翼區段； 其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間且其中各翼區段之各核苷包含經修飾之糖。
  18. 一種化合物，其包含長度為16至80個連接核苷之經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 449、501、544、794、1293、1307、1511、1755、2492或2575中之任一者的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包含： 由連接去氧核苷組成之缺口區段； 由連接核苷組成之5’翼區段；及 由連接核苷組成之3’翼區段； 其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間且其中各翼區段之各核苷包含經修飾之糖。
  19. 一種化合物，其包含長度為16-80個連接核鹼基之經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 449、501、544、794、1293、1307、1511、1755、2492或2575中之任一者中所述之序列的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包含： 由十個連接去氧核苷組成之缺口區段； 由三個連接核苷組成之5’翼區段；及 由三個連接核苷組成之3’翼區段； 其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間；其中各翼區段之各核苷包含cEt核苷；其中各核苷間鍵為硫代磷酸酯鍵；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
  20. 一種化合物，其包含長度為16-80個連接核鹼基之經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 449中所述之序列的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包含： 由十個連接去氧核苷組成之缺口區段； 由三個連接核苷組成之5’翼區段；及 由三個連接核苷組成之3’翼區段； 其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間；其中各翼區段之各核苷包含cEt核苷；其中各核苷間鍵為硫代磷酸酯鍵；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中該寡核苷酸與SEQ ID NO: 1-5中之任一者至少80%、85%、90%、95%或100%互補。
  22. 如請求項1至21中任一項之化合物，其中該化合物為單股。
  23. 如請求項1至21中任一項之化合物，其中該化合物為雙股。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中該化合物包含核糖核苷酸。
  25. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中該化合物包含去氧核糖核苷酸。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸由16至30個連接核苷組成。
  27. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物由該經修飾之寡核苷酸組成。
  28. 一種化合物，其由如請求項1至27之化合物中之任一者的醫藥學上可接受之鹽組成。
  29. 如請求項28之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。
  30. 如請求項28之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽為鉀鹽。
  31. 一種化合物，其具有下式：
    Figure 03_image001
    ， 或其鹽。
  32. 一種化合物，其具有下式：
    Figure 03_image003
    。
  33. 一種組合物，其包含如請求項1至32中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  34. 一種組合物，其包含如前述請求項中任一項之化合物或經修飾之寡核苷酸，該組合物係用於療法中。
  35. 一種治療或改善個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與靶向FOXP3之化合物，藉此治療或改善該癌症。
  36. 如請求項35之方法，其中該化合物為靶向FOXP3之反義化合物。
  37. 如請求項35或36之方法，其中該癌症為在微環境或基質或腫瘤引流淋巴結中具有FOXP3陽性(FOXP3+) Treg之癌症、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、鱗狀細胞癌(SCC)、頭頸部癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌(stomach cancer)、結腸癌、大腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、肝細胞癌(HCC)、食道癌、胰臟癌、膽道癌、胃癌(gastric cancer)、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、肉瘤(例如類上皮細胞肉瘤、桿狀肉瘤及滑膜肉瘤)、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌(merkel cell carcinoma)、血液癌症、血液惡性腫瘤(hematopoetic cancer)、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性腫瘤、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)。
  38. 如請求項40至42中任一項之方法，其中投與該化合物抑制或減少免疫抑制、Treg免疫抑制活性、癌細胞增殖、腫瘤生長或轉移，或誘導或活化抗癌或抗腫瘤免疫性；抗癌或抗腫瘤免疫反應；免疫細胞活化或浸潤；炎性細胞活化或浸潤；效應免疫細胞活化或浸潤；T細胞活化或浸潤；CD8 T細胞活化或浸潤；NK細胞活化或浸潤；巨噬細胞及樹突狀細胞活化或浸潤；炎症；或炎性細胞介素或趨化素表現。
  39. 一種抑制細胞中之FOXP3表現的方法，該方法包括使該細胞與靶向FOXP3之化合物接觸，藉此抑制該細胞中之FOXP3表現。
  40. 如請求項39之方法，其中該細胞為癌細胞。
  41. 如請求項40之方法，其中該癌症為在微環境或基質或腫瘤引流淋巴結中具有FOXP3陽性(FOXP3+) Treg之癌症、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、鱗狀細胞癌(SCC)、頭頸部癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌(stomach cancer)、結腸癌、大腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、肝細胞癌(HCC)、食道癌、胰臟癌、膽道癌、胃癌(gastric cancer)、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、肉瘤(例如類上皮細胞肉瘤、桿狀肉瘤及滑膜肉瘤)、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌、血液癌症、血液惡性腫瘤(hematopoetic cancer)、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性腫瘤、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)。
  42. 一種減少或抑制患有癌症之個體中之免疫抑制、Treg免疫抑制活性、癌細胞增殖、腫瘤生長或轉移的方法，該方法包括向該個體投與靶向FOXP3之化合物，藉此減少或抑制該個體中之免疫抑制、Treg免疫抑制活性、癌細胞增殖、腫瘤生長或轉移。
  43. 一種誘導或活化患有癌症之個體中之抗癌或抗腫瘤免疫性、抗癌或抗腫瘤免疫反應、免疫細胞活化或浸潤、炎性細胞活化或浸潤、效應免疫細胞活化或浸潤、T細胞活化或浸潤、CD8 T細胞活化或浸潤、NK細胞活化或浸潤、巨噬細胞及樹突狀細胞活化或浸潤、炎症或炎性細胞介素或趨化素表現的方法，該方法包括向該個體投與靶向FOXP3之化合物。
  44. 如請求項43之方法，其中該個體患有在微環境或基質或腫瘤引流淋巴結中具有FOXP3陽性(FOXP3+) Treg之癌症、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、鱗狀細胞癌(SCC)、頭頸部癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌(stomach cancer)、結腸癌、大腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、肝細胞癌(HCC)、食道癌、胰臟癌、膽道癌、胃癌(gastric cancer)、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、肉瘤(例如類上皮細胞肉瘤、桿狀肉瘤及滑膜肉瘤)、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌、血液癌症、血液惡性腫瘤(hematopoetic cancer)、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性腫瘤、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)。
  45. 如請求項35至44中任一項之方法，其中該化合物為靶向FOXP3之反義化合物。
  46. 如請求項35至45中任一項之方法，其中該化合物為如請求項1至34中任一項之化合物或如請求項35或36之組合物。
  47. 如請求項35至46中任一項之方法，其中該化合物係非經腸投與。
  48. 一種靶向FOXP3之化合物的用途，其係用於治療、預防或改善癌症。
  49. 如請求項48之用途，其中該癌症為在微環境或基質或腫瘤引流淋巴結中具有FOXP3陽性(FOXP3+) Treg之癌症、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、鱗狀細胞癌(SCC)、頭頸部癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌(stomach cancer)、結腸癌、大腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、肝細胞癌(HCC)、食道癌、胰臟癌、膽道癌、胃癌(gastric cancer)、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、肉瘤(例如類上皮細胞肉瘤、桿狀肉瘤及滑膜肉瘤)、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌、血液癌症、血液惡性腫瘤(hematopoetic cancer)、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性腫瘤、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)。
  50. 如請求項48或49之用途，其中該化合物為靶向FOXP3之反義化合物。
  51. 如請求項48至50中任一項之用途，其中該化合物為如請求項1至32中任一項之化合物或如請求項33或34之組合物。
  52. 一種靶向FOXP3之化合物的用途，其係用於製造用以治療或改善癌症之藥劑。
  53. 如請求項51之用途，其中該癌症為在微環境或基質或腫瘤引流淋巴結中具有FOXP3陽性(FOXP3+) Treg之癌症、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、鱗狀細胞癌(SCC)、頭頸部癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌(stomach cancer)、結腸癌、大腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、肝細胞癌(HCC)、食道癌、胰臟癌、膽道癌、胃癌(gastric cancer)、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、肉瘤(例如類上皮細胞肉瘤、桿狀肉瘤及滑膜肉瘤)、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌、血液癌症、血液惡性腫瘤(hematopoetic cancer)、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性腫瘤、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)。
  54. 如請求項52或53之用途，其中該化合物為靶向FOXP3之反義化合物。
  55. 如請求項52至54中任一項之用途，其中該化合物為如請求項1至32中任一項之化合物或如請求項33或34之組合物。
  56. 一種靶向FOXP3之化合物的用途，其係用於製備用以治療或改善癌症之藥劑。
  57. 如請求項56之用途，其中該癌症為在微環境或基質或腫瘤引流淋巴結中具有FOXP3陽性(FOXP3+) Treg之癌症、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、鱗狀細胞癌(SCC)、頭頸部癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌(stomach cancer)、結腸癌、大腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、肝細胞癌(HCC)、食道癌、胰臟癌、膽道癌、胃癌(gastric cancer)、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、肉瘤(例如類上皮細胞肉瘤、桿狀肉瘤及滑膜肉瘤)、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌、血液癌症、血液惡性腫瘤(hematopoetic cancer)、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性腫瘤、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)。
  58. 如請求項56或57之用途，其中該化合物為靶向FOXP3之反義化合物。
  59. 如請求項56至58中任一項之用途，其中該化合物為如請求項1至32中任一項之化合物或如請求項33或34之組合物。
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