ES2669310T3 - Anticuerpos y otras moléculas que se unen con B7-H1 y PD-1 - Google Patents

Anticuerpos y otras moléculas que se unen con B7-H1 y PD-1 Download PDF

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Abstract

Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, que se une a PD-1 humano, que comprende una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:98 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:106.

Description

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DESCRIPCION
Anticuerpos y otras moléculas que se unen con B7-H1 y PD-1 Referencia al listado de secuencias:
Esta solicitud incluye uno o más Listados de secuencias conforme a 37 C.F.R. 1.821 y siguientes, que se desvelan tanto en papel como en medio leíble por ordenador y cuyas divulgaciones en papel y leíbles por ordenador se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.
Antecedentes
Campo
La presente divulgación se refiere a anticuerpos y sus fragmentos de unión a antígeno y a otras moléculas que son capaces de unirse inmunoespecíficamente a B7-H1 o PD-1. En algunos casos dichas moléculas son capaces adicionalmente de modular la capacidad de B7-H1 o B7-DC para unirse con PD-1 o son capaces de afectar a la actividad de señalización del B7-H1 o PD-1. La divulgación se refiere adicionalmente a los usos de dichas moléculas en el diagnóstico y el tratamiento de cáncer y otras enfermedades.
Descripción de la técnica relacionada:
A. Respuestas inmunitarias mediadas por células
El sistema inmunitario de seres humanos y otros mamíferos es responsable de proporcionar protección contra infección y enfermedad. Dicha protección es proporcionada tanto por una respuesta inmunitaria humoral como por una respuesta inmunitaria mediada por células. La respuesta humoral da como resultado la producción de anticuerpos y otras biomoléculas que son capaces de reconocer y neutralizar dianas extrañas (antígenos). Por el contrario, la respuesta inmunitaria mediada por células implica la activación de macrófagos, linfocitos citolíticos naturales (NK) y linfocitos T citotóxicos específicos de antígeno por células T, y la liberación de diversas citocinas en respuesta al reconocimiento de un antígeno (Dong, C. et al. (2003) "Immune Regulation by Novel Costimulatory Molecules", Immunolog. Res. 28(1):39-48).
La capacidad de los linfocitos T para mediar de forma óptima en una respuesta inmunitaria contra un antígeno requiere dos interacciones de señalización distintas (Viglietta, V. et al. (2007) "Modulating CoStimulation", Neurotherapeutics 4:666-675; Korman, A.J. et al. (2007) "Checkpoint Blockade in Cancer Immunotherapy," Adv. Immunol. 90:297-339). En primer lugar, el antígeno que se ha dispuesto en la superficie de células presentadoras de antígenos (APC) debe presentarse a un linfocito T CD4+ no expuesto previamente específico de antígeno. Dicha presentación suministra una señal mediante el receptor de linfocitos T (TCR) que dirige al linfocito T para que inicie una respuesta inmunitaria que será específica del antígeno presentado. En segundo lugar, una serie de señales coestimulantes e inhibidoras, mediadas mediante interacciones entre la APC y moléculas de superficie de linfocitos T definidas, desencadena en primer lugar la activación y proliferación de los linfocitos T y en última instancia su inhibición. Por lo tanto, la primera señal confiere especificidad a la respuesta inmunitaria mientras que la segunda señal sirve para determinar la naturaleza, magnitud y duración de la respuesta.
El sistema inmunitario está estrechamente controlado por ligandos y receptores coestimulantes y coinhibidores. Estas moléculas proporcionan la segunda señal para activación de linfocitos T y proporcionan una red equilibrada de señales positivas y negativas para maximizar respuestas inmunitarias contra infección limitando al mismo tiempo la inmunidad propia (Wang, L. et al. (7 de marzo de 2011) "VISTA, A Novel Mouse Ig Superfamily Ligand That Negatively Regulates T Cell Responses," J. Exp. Med. 10.1084/jem.20100619:1-16; Lepenies, B. et al. (2008) "The Role Of Negative Costimulators During Parasitic Infections," Endocrine, Metabolic & Immune Disorders - Drug Targets 8:279-288). Es particularmente importante la unión entre los ligandos B7.1 (CD80) y B7.2 (CD86) de la célula presentadora de antígeno y los receptores CD28 y CTLA-4 del linfocito T CD4+ (Sharpe, A.H. et al. (2002) "The B7-CD28 Superfamily," Nature Rev. Immunol. 2:116-126; Dong, C. et al. (2003) "Immune Regulation by Novel Costimulatory Molecules," Immunolog. Res. 28(1):39-48; Lindley, P.S. et al. (2009) "The Clinical Utility Of Inhibiting CD28-Mediated Costimulation," Immunol. Rev. 229:307-321). La unión de B7.1 o de B7.2 con Cd28 estimula la activación de linfocitos T; la unión de B7.1 o B7.2 con CTLA-4 inhibe dicha activación (Dong, C. et al. (2003) "Immune Regulation by Novel Costimulatory Molecules," Immunolog. Res. 28(1):39-48; Lindley, P.S. et al. (2009) "The Clinical Utility Of Inhibiting CD28-Mediated Costimulation," Immunol. Rev. 229:307-321; Greenwald, R.J. et al. (2005) "The B7 Family Revisited," Ann. Rev. Immunol. 23:515-548). CD28 se expresa de forma constitutiva en la superficie de linfocitos T (Gross, J., et al. (1992) "Identification And Distribution Of The Costimulatory Receptor CD28 In The Mouse," J. Immunol. 149:380-388), mientras que la expresión de CTLA4 se regula de forma positiva rápidamente después de la activación de linfocitos T (Linsley, P. et al. (1996) "Intracellular Trafficking Of CTLA4 And Focal Localization Towards Sites Of TCR Engagement," Immunity 4:535-543). Ya que CTLA4 es el receptor de mayor afinidad (Sharpe, A.H. et al. (2002) "The B7-CD28 Superfamily," Nature Rev. Immunol. 2:116-126), la unión
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inicia en primer lugar la proliferación de linfocitos T (mediante CD28) y después la inhibe (mediante expresión naciente de CTLA4), amortiguando de este modo el efecto cuando ya no se necesita proliferación.
Investigaciones adicionales acerca de los ligandos del receptor CD28 han conducido a la identificación y caracterización de un conjunto de moléculas B7 relacionadas (la "superfamilia B7") (Coyle, A.J. et al. (2001) "The Expanding B7 Superfamily: Increasing Complexity In Costimulatory Signals Regulating T Cell Function," Nature Immunol. 2(3):203-209; Sharpe, A.H. et al. (2002) "The B7-CD28 Superfamily," Nature Rev. Immunol. 2:116-126; Greenwald, R.J. et al. (2005) "The B7 Family Revisited," Ann. Rev. Immunol. 23:515-548; Collins, M. et al. (2005) "The B7 Family Of Immune-Regulatory Ligands," Genome Biol. 6:223.1-223.7; Loke, P. et al. (2004) "Emerging Mechanisms Of Immune Regulation: The Extended B7 Family And Regulator T Cells." Arthritis Res. Ther. 6:208-214; Korman, A.J. et al. (2007) "Checkpoint Blockade in Cancer Immunotherapy," Adv. Immunol. 90:297-339; Flies, D.B. et al. (2007) "The New B7s: Playing a Pivotal Role in Tumor Immunity," J. Immunother. 30(3):251-260; Agarwal, A. et al. (2008) "The Role Of Positive Costimulatory Molecules In Transplantation And Tolerance," Curr. Opin. Organ Transplant. 13:366-372; Lenschow, D.J. et al. (1996) "CD28/B7 System of T Cell Costimulation," Ann. Rev. Immunol. 14:233-258; Wang, S. et al. (2004) "Co-Signaling Molecules Of The B7-CD28 Family In Positive And Negative Regulation Of T Lymphocyte Responses," Microbes Infect. 6:759-766). En la actualidad hay varios miembros conocidos de la familia: B7.1 (CD80), B7.2 (CD86), el ligando coestimulante inducible (ICOS-L), el ligando de muerte programada 1 (PD-L1; B7-H1), el ligando de muerte programada 2 (PD-L2; B7-DC), B7-H3, b7-H4 y B7-H6 (Collins, M. et al. (2005) "The B7 Family Of Immune-Regulatory Ligands," Genome Biol. 6:223.1-223.7; Flajnik, M.F. et al. (2012) "Evolution Of The B7 Family: Co-Evolution Of b7h6 And Nkp30, Identification Of A New B7 Family Member, B7H7, And Of B7's Historical Relationship With The MHC," Immunogenetics epub doi.org/10.1007/s00251-012-0616- 2).
B. Interacciones B7-H1 / PD1
1. B7-H1
B7-H1 (PD-L1, CD274) es un miembro particularmente significativo de la superfamilia B7 ya que está implicado de forma clave en la configuración de la respuesta inmunitaria a los tumores (Flies, D.B. et al. (2007) "The New B7s: Playing a Pivotal Role in Tumor Immunity," J. Immunother. 30(3):251-260; patentes de los Estados Unidos N.° 6.803.192; 7.794.710; publicaciones de solicitud de patente de los Estados Unidos N.° 2005/0059051; 2009/0055944; 2009/0274666; 2009/0313687; publicación de PCT N.° WO 01/39722; WO 02/086083). B7-H1 es una proteína transmembrana de tipo 1 de aproximadamente 33 kDa. Se ha especulado que desempeña un papel importante en la supresión del sistema inmunitario durante acontecimientos particulares tales como el embarazo, aloinjertos tisulares, enfermedad autoinmunitaria y otras patologías tales como hepatitis.
B7-H1 se expresa ampliamente en diferentes tejidos humanos y de ratón, tales como corazón, placenta, músculo, hígado fetal, bazo, ganglios linfáticos y timo para ambas especies así como hígado, pulmón y riñón solamente en ratón (Martin-Orozco, N. et al. (2007) "Inhibitory Costimulation And Anti-Tumor Immunity," Semin. Cancer Biol. 17(4):288-298). En los seres humanos, se ha descubierto expresión de proteína B7-H1 en células endoteliales humanas (Chen, Y. et al. (2005) "Expression of B7-H1 in Inflammatory Renal Tubular Epithelial Cells," Nephron. Exp. Nephrol. 102:e81-e92; de Haij, S. et al. (2005) "Renal Tubular Epithelial Cells Modulate T-Cell Responses Via ICoS- L And B7-H1" Kidney Int. 68:2091-2102; Mazanet, M.M. et al. (2002) "B7-H1 Is Expressed By Human Endothelial Cells And Suppresses T Cell Cytokine Synthesis," J. Immunol. 169:3581-3588), miocardio (Brown, J.A. et al. (2003) "Blockade Of Programmed Death-1 Ligands On Dendritic Cells Enhances T Cell Activation And Cytokine Production," J. Immunol. 170:1257-1266), sincitiotrofoblastos (Petroff, M.G. et al. (2002) "B7 Family Molecules: Novel Immunomodulators At The Maternal-Fetal Interface," Placenta 23:S95-S101), macrófagos residentes de algunos tejidos o en macrófagos que se han activado con interferón (IFN)-y o factor de necrosis tumoral (TNF)-a (Latchman, Y. et al. (2001) "PD-L2 Is A Second Ligand For PD-1 And Inhibits T Cell Activation," Nat. Immunol 2:261-268) y en tumores (Dong, H. (2003) "B7-H1 Pathway And Its Role In The Evasion Of Tumor Immunity," J. Mol. Med. 81:281- 287). En el ratón, se encuentra expresión de proteína B7-H1 en endotelio cardíaco, células de islotes del páncreas, intestino delgado y placenta (Martin-Orozco, N. et al. (2007) "Inhibitory Costimulation And Anti-Tumor Immunity," Semin. Cancer Biol. 17(4):288-298).
2. PD-1
Muerte programada 1 ("PD-1") es un receptor de B7-H1 y B7-DC. PD-1 es un miembro de proteína de membrana de tipo I de aproximadamente 31 kD de la familia de CD28/CTLA4 extendida de reguladores de linfocitos T (Ishida, Y. et al. (1992) "Induced Expression Of PD-1, A Novel Member Of The Immunoglobulin Gene Superfamily, Upon Programmed Cell Death," EMBO J. 11:3887-3895; publicación de solicitud de patente de los Estados Unidos N.° 2007/0202100; 2008/0311117; 2009/00110667; patentes de los Estados Unidos N.° 6.808.710; 7.101.550; 7.488.802; 7.635.757; 7.722.868; publicación de PCT N.° WO 01/14557). En comparación con CTLA4, PD-1 regula de forma negativa más ampliamente las respuestas inmunitarias.
PD-1 se expresa en linfocitos T activados, linfocitos B y monocitos (Agata, Y. et al. (1996) "Expression Of The PD-1 Antigen On The Surface Of Stimulated Mouse T And B Lymphocytes," Int. Immunol. 8(5):765-772; Yamazaki, T. et al.
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(2002) "Expression Of Programmed Death 1 Ligands By Murine T Cells And APC," J. Immunol. 169:5538-5545) y a niveles bajos en linfocitos T citolíticos naturales (NK) (Nishimura, H. et al. (2000) "Facilitation Of Beta Selection And Modification Of Positive Selection In The Thymus Of PD-1-Deficient Mice," J. Exp. Med. 191:891-898; Martin-Orozco, N. et al. (2007) "Inhibitory Costimulation And Anti-Tumor Immunity," Semin. Cancer Biol. 17(4):288-298).
La región extracelular de PD-1 consiste en un único dominio de inmunoglobulina (Ig)V con 23 % de identidad con el dominio equivalente en CTLA4 (Martin-Orozco, N. et al. (2007) "Inhibitory Costimulation And Anti-Tumor Immunity," Semin. Cancer Biol. 17(4):288-298). El dominio IgV extracelular está seguido de una región transmembrana y una cola intracelular. La cola intracelular contiene dos sitios de fosforilación localizados en un motivo inhibidor basado en tirosina inmunorreceptor y un motivo de cambio basado en tirosina inmunorreceptor, lo que sugiere que PD-1 regula negativamente las señales de TCR (Ishida, Y. et al. (1992) "Induced Expression Of PD-1, A Novel Member Of The Immunoglobulin Gene Super family, Upon Programmed Cell Death," EMBO J. 11:3887-3895; Blank, C. et al. (Epub 29 dic 2006) "Contribution Of The PD-L1/PD-1 Pathway To T-Cell Exhaustion: An Update On Implications For Chronic Infections And Tumor Evasion Cancer," Immunol. Immunother. 56(5):739-745).
Se han notificado anticuerpos capaces de unirse de forma inmunoespecífica a PD-1 murina (véase, por ejemplo, Agata, T. et al. (1996) "Expression Of The PD-1 Antigen On The Surface Of Stimulated Mouse T And B Lymphocytes," Int. Immunol. 8(5):765-772).
C. Las interacciones de B7-H1 y PD-1
Se ha descubierto que la interacción de B7-H1 y PD-1 proporciona una señal coestimulante negativa crucial para linfocitos T y B (Martin-Orozco, N. et al. (2007) "Inhibitory Costimulation And Anti-Tumor Immunity," Semin. Cancer Biol. 17(4):288-298) y actúa como un inductor de muerte celular (Ishida, Y. et al. (1992) "Induced Expression Of PD- 1, A Novel Member Of The Immunoglobulin Gene Superfamily, Upon Programmed Cell Death," EMBO J. 11:3887- 3895; Subudhi, S.K. et al. (2005) "The Balance Of Immune Responses: Costimulation Verse Coinhibition," J. Molec. Med. 83:193-202).
La interacción entre concentraciones bajas del receptor PD-1 y el ligando B7-H1 da como resultado la transmisión de una señal inhibidora que inhibe fuertemente la proliferación de linfocitos T CD8+ específicos de antígeno; a mayores concentraciones las interacciones con PD-1 no inhiben la proliferación de linfocitos T pero reducen notablemente la producción de múltiples citocinas (Sharpe, A.H. et al. (2002) "The B7-CD28 Superfamily," Nature Rev. Immunol. 2:116-126). Se ha descubierto que la proliferación de linfocitos T y la producción de citocinas por linfocitos T CD4 y CD8 tanto en reposo como previamente activados, e incluso linfocitos T no expuestos previamente de sangre del cordón umbilical, es inhibida por proteínas de fusión B7-H1-Fc solubles (Freeman, G.J. et al. (2000) "Engagement Of The PD-1 Immunoinhibitory Receptor By A Novel B7 Family Member Leads To Negative Regulation Of Lymphocyte Activation," J. Exp. Med. 192:1-9; Latchman, Y. et al. (2001) "PD-L2 Is A Second Ligand For PD-1 And Inhibits T Cell Activation," Nature Immunol. 2:261-268; Carter, L. et al. (2002) "PD-1:PD-L inhibitory pathway affects both CD4(+) and CD8(+) T cells and is overcome by IL-2," Eur. J. Immunol. 32(3):634-643; Sharpe, A.H. et al. (2002) "The B7- CD28 Superfamily," Nature Rev. Immunol. 2:116-126).
Las interacciones B7-H1 - PD-1 conducen a detención del ciclo celular en G0-G1 pero no aumentan la muerte celular (Latchman, Y. et al. (2001) "PD-L2 Is A Second Ligand For PD-1 And Inhibits T Cell Activation," Nature Immunol. 2:261-268; Carter, L. et al. (2002) "PD-1:PD-L inhibitory pathway affects both CD4(+) and CD8(+) T cells and is overcome by IL-2," Eur. J. Immunol. 32(3):634-643). Por lo tanto, la formación de complejo B7-H1 - PD-1 tiene la capacidad de antagonizar la señal B7 - CD28 cuando la estimulación antigénica es débil o limitante y desempeña un papel clave en la regulación negativa de respuestas de linfocitos T.
La transducción de señal mediada por B7-H1 y PD-1 es compleja. Ambas moléculas se unen adicionalmente a otras proteínas. B7-H1 es capaz de unirse a B7-1 (CD80) (Butte, M.J. et al. (2008) "Interaction of PD-L1 and B7-1," Molecular Immunol. 45:3567-3572); PD-1 es capaz de unirse a B7-DC (PD-L2) (Lázár-Molnár, E. et al. (2008) "Crystal Structure Of The Complex Between Programmed Death-1 (PD-1) And Its Ligand PD-L2," Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 105(30):10483-10488). B7-1 interacciona con CD28 para suministrar una señal coestimulante para activación de linfocitos T que es importante en los estadios tempranos de la respuesta inmunitaria (Elloso, M.M. et al. (1999) "Expression and Contribution of B7-1 (CD80) and B7-2 (CD86) in the Early Immune Response to Leishmania major Infection," J. Immunol. 162:6708-6715). B7-DC es un estimulante fuerte de linfocitos T, que potencia la proliferación de linfocitos T y la producción de IFN-y. Sin embargo, también muestra un efecto inhibidor en la respuesta inmunitaria mediante su interacción con PD-1 (Ishiwata, K. et al. (epub 10 de enero de 2010) "Costimulator Responses Induced by Nippostrongylus brasiliensis," J. Immunol. 184:2086-2094). Parece que los microbios y tumores han aprovechado PD-1 y B7-H1 para evitar la erradicación por el sistema inmunitario. Se ha propuesto que diferencias en las afinidades de unión por los diversos receptores y ligandos que interaccionan con PD-1 y B7-H1 proporcionan distintos resultados funcionales de bloqueo de PD-1 y B7-H1 en modelos de enfermedad (Butte, M.J. et al. (2008) "Interaction of PD-L1 and B7-1," Molecular Immunol. 45:3567-3572). También se ha implicado que la ruta de PD-1 desempeña un papel clave en la alteración de la función inmunitaria durante la infección crónica ("agotamiento de linfocitos T") y un bloqueo de la función de PD-1 es capaz de restaurar muchas funciones de linfocitos T (Rodriquez-Garcia, M. et al. (19 de noviembre de 2010) "Expression Of PD-L1 And PD-L2
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On Human Macrophages Is Up-Regulated By HIV-1 And Differentially Modulates By IL-10," J. Leukocyte Biol. 89: doi:10.1189/jlb.0610327:1-9).
El papel de B7-H1 y PD-1 en la inhibición de la activación y proliferación de linfocitos T ha sugerido que estas biomoléculas podrían actuar como dianas terapéuticas para tratamientos de inflamación y cáncer. Se ha propuesto el uso de anticuerpos anti PD1 para tratar infecciones y tumores y modular positivamente una respuesta inmunitaria adaptativa (véase, publicaciones de solicitud de patente de los Estados Unidos N.° 2010/0040614; 2010/0028330; 2004/0241745; 2008/0311117; 2009/0217401; patentes de los Estados Unidos N.° 7.521.051; 7.563.869; 7.595.048; publicaciones de PCT N.° WO 2004/056875; WO 2008/083174). Por el contrario, se ha sugerido que los agentes que modulan la interacción de PD-1 con B7-H1 tienen utilidad en la modulación positiva o negativa de la respuesta inmunitaria (véase, patentes de los Estados Unidos N.° 7.029.674; 7.488.802; publicaciones de solicitud de patente de los Estados Unidos N.° 2007/0122378; 2009/0076250; 2009/0110667; 2009/0263865; 2009/0297518; publicación de PCT N.° WO 2006/133396). De forma análoga, se ha propuesto el uso de anticuerpos anti B7-H1 para tratar infecciones y tumores y modular positivamente una respuesta inmunitaria adaptativa (publicaciones de solicitud de patente de los Estados Unidos N.° 2009/0055944; 2009/0274666; 2009/0317368; patentes de los Estados Unidos N.° 6.803.192; 7.794.710; publicaciones de PCT N.° WO 01/39722; WO 02/086083).
No obstante, a pesar de dichos avances siguen siendo necesarias composiciones capaces de modular la interacción entre B7-H1 y PD-1. La presente divulgación se dirige a dichas composiciones y su uso para tratar el cáncer y otras enfermedades y afecciones.
Hirano F et al., (Cancer Res. 1 feb 2005;65(3):1089-96) se refiere al bloqueo de B7-H1 y PD-1 por anticuerpos monoclonales que potencian la inmunidad terapéutica del cáncer.
Sumario de la divulgación:
La presente invención es como se define en las reivindicaciones. Los aspectos/casos de la presente divulgación que constituyen la invención se definen por las reivindicaciones.
La presente divulgación se refiere a anticuerpos y sus fragmentos de unión a antígeno y a otras moléculas que son capaces de unirse inmunoespecíficamente a B7-H1 o PD-1. En algunos casos dichas moléculas son capaces adicionalmente de modular la capacidad de B7-H1 para unirse con PD-1 o son capaces de afectar a la actividad de señalización del B7-H1 o PD-1. La divulgación se refiere adicionalmente a los usos de dichas moléculas en el diagnóstico y tratamiento de cáncer y otras enfermedades.
En detalle, la divulgación proporciona una molécula, que comprende un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo que se une de forma inmunoespecífica con B7-H1 o PD-1, y en particular B7-H1 humano o PD-1 humano, preferentemente expresada en la superficie de una célula viva a una concentración endógena o transfectada. La divulgación se refiere en particular al caso de dicha molécula en el que el fragmento de unión a antígeno se une a B7-H1 y en el que la célula viva es una célula tumoral, una célula infectada por patógeno o una célula presentadora de antígenos así como el caso de dicha molécula en el que el fragmento de unión a antígeno se une a PD-1 y en el que la célula viva es un linfocito T.
La presente divulgación se refiere a anticuerpos y sus fragmentos de unión a antígeno y a otras moléculas que son capaces de unirse inmunoespecíficamente a B7-H1 o PD-1. En algunos casos dichas moléculas son capaces adicionalmente de modular la capacidad de B7-H1 para unirse con PD-1 o son capaces de afectar a la actividad de señalización del B7-H1 o PD-1. La divulgación se refiere adicionalmente a los usos de dichas moléculas en el diagnóstico y tratamiento de cáncer y otras enfermedades.
En detalle, la divulgación proporciona una molécula, que comprende un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo que se une de forma inmunoespecífica con B7-H1 o PD-1, y en particular B7-H1 humano o PD-1 humano, preferentemente expresada en la superficie de una célula viva a una concentración endógena o transfectada. La divulgación se refiere en particular al caso de dicha molécula en el que el fragmento de unión a antígeno se une a B7-H1 y en el que la célula viva es una célula tumoral, una célula infectada por patógeno o una célula presentadora de antígenos así como el caso de dicha molécula en el que el fragmento de unión a antígeno se une a PD-1 y en el que la célula viva es un linfocito T.
La divulgación se refiere además al caso de dichas moléculas en el que la molécula es un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo humano, un anticuerpo quimérico o un anticuerpo humanizado. La divulgación incluye los casos en los que dichos anticuerpos son monoespecíficos, biespecíficos, triespecíficos o multiespecíficos.
La divulgación se refiere además al caso de dichas moléculas o anticuerpos que se unen con B7-H1 y en el que el fragmento de unión a antígeno de los mismos comprende seis CDR, en el que las CDR comprenden al menos una CDR consenso de las CDR de anticuerpos anti B7-H1 1E12, 1F4, 2G11, 3B6 y 3D10 con todas las CDR restantes seleccionadas de:
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(A) las tres CDR de cadena ligera y las tres CDR

(B) las tres CDR de cadena ligera y las tres CDR

(C) las tres CDR de cadena ligera y las tres CDR

(D) las tres CDR de cadena ligera y las tres CDR

(E) las tres CDR de cadena ligera y las tres CDR
La divulgación se refiere además al caso de dichas moléculas o anticuerpos que se unen con B7-H1 y en el que el fragmento de unión a antígeno de los mismos comprende seis CDR, en el que las seis CDR son:

(A) las tres CDR de cadena ligera y las tres CDR de cadena pesada de anticuerpo anti B7-H1 1E12;

(B) las tres CDR de cadena ligera y las tres CDR de cadena pesada de anticuerpo anti B7-H1 1F4;

(C) las tres CDR de cadena ligera y las tres CDR de cadena pesada de anticuerpo anti B7-H1 2G11;
(D) las tres CDR de cadena ligera y las tres CDR de cadena pesada de anticuerpo anti B7-H1 3B6; o

(E) las tres CDR de cadena ligera y las tres CDR de cadena pesada de anticuerpo anti B7-H1 3D10.
La divulgación se refiere además al caso de dichos anticuerpos, en los que el anticuerpo se une con B7-H1 y comprende un dominio variable de anticuerpo h3D10 Var 1, h3D10 Var 2, h3D10 Var 3, h3D10 Var 4, h3D10 Var 5, h3D10 Var 6, h3D10 Var 7, h3D10 Var 8, h3D10 Var 9, h3D10 Var 10, h3D10 Var 11, h3D10 Var 12, h3D10 Var 13 o h3D10 Var 14.
La divulgación se refiere además al caso de las moléculas o los anticuerpos anteriormente descritos, en el que las moléculas o los anticuerpos se unen con PD-1 y en el que el fragmento de unión a antígeno comprende seis CDR, en el que las CDR comprenden al menos una CDR consenso de las CDR de anticuerpos anti PD-1 1E3, 1E8 y 1H3 con todas las CDR restantes seleccionadas de:
(A) las tres CDR de cadena ligera y las tres CDR de cadena pesada de anticuerpo anti PD-1 1E3;

(B) las tres CDR de cadena ligera y las tres CDR de cadena pesada de anticuerpo anti PD-1 1E8; o

(C) las tres CDR de cadena ligera y las tres CDR de cadena pesada de anticuerpo anti PD-1 1H3.
La divulgación se refiere además al caso de dichos anticuerpos, en el que las seis CDR son:

(A) las tres CDR de cadena ligera y las tres CDR de cadena pesada de anticuerpo anti PD-1 1E3;

(B) las tres CDR de cadena ligera y las tres CDR de cadena pesada de anticuerpo anti PD-1 1E8; o

(C) las tres CDR de cadena ligera y las tres CDR de cadena pesada de anticuerpo anti PD-1 1H3.
La divulgación se refiere además al caso de dichos anticuerpos, en los que el anticuerpo se une con PD-1 y
comprende un dominio variable de anticuerpo h1H3 Var 1, h1H3 Var 2, h1H3 Var 3, h1H3 Var 4, h1H3 Var 5, h1H3 Var 6, h1H3 Var 7, h1H3 Var 8, h1H3 Var 9, h1H3 Var 10, h1H3 Var 11, h1H3 Var 12, h1H3 Var 13 o h1H3 Var 14.
La divulgación se refiere además al caso de las moléculas o los anticuerpos anteriormente descritos, en el que la molécula o el anticuerpo se marca de forma detectable o comprende una toxina conjugada, fármaco, receptor, enzima, ligando de receptor.
La divulgación se refiere además al caso de las moléculas o los anticuerpos anteriormente descritos, en el que la molécula o el anticuerpo:
(A) modula la transducción de señal mediada por B7-H1 o PD-1;
(B) atenúa la capacidad de B7-H1 para unirse con un receptor de B7-H1 o atenúa la capacidad de PD-1 para unirse con un ligando de PD-1;
(C) actúa como agonista de la transducción de señal mediada por B7-H1 o PD-1;
(D) media en la proliferación de linfocitos T; o
(E) potencia la producción de IFN-y.
La divulgación se refiere además a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de las moléculas o anticuerpos anteriormente descritos, y un vehículo o excipiente fisiológicamente aceptables. La divulgación se refiere además al uso de dicha composición farmacéutica en el tratamiento del cáncer, enfermedad autoinmunitaria, enfermedad infecciosa o una enfermedad que afecta al número o la salud de linfocitos T. La divulgación se refiere además al uso de dicha composición farmacéutica, en el que el tratamiento es profiláctico y se proporciona antes de cualquier síntoma del cáncer, la enfermedad autoinmunitaria, la enfermedad infecciosa o la enfermedad que afecta al número o la salud de linfocitos T, o para el tratamiento de afecciones inherentes al trasplante.
La divulgación se refiere además al uso de cualquiera de las moléculas o los anticuerpos anteriormente descritos para diagnosticar el cáncer, enfermedad autoinmunitaria (especialmente enfermedad de injerto contra hospedador), enfermedad infecciosa (especialmente una enfermedad vírica crónica) o una enfermedad que afecta al número o la
de cadena pesada de anticuerpo anti B7-H1 1E12; de cadena pesada de anticuerpo anti B7-H1 1F4; de cadena pesada de anticuerpo anti B7-H1 2G11; de cadena pesada de anticuerpo anti B7-H1 3B6; o de cadena pesada de anticuerpo anti B7-H1 3D10.
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salud de linfocitos T en un sujeto ensayando células del sujeto con respecto a su capacidad para unirse con B7-H1 o PD-1.
La divulgación se refiere en particular al caso de dichas moléculas, anticuerpos y composiciones, en el que el B7-H1 es B7-H1 humano y el PD-1 es PD-1 humano.
La divulgación se refiere en particular a un método para diagnosticar una enfermedad (especialmente cáncer) en un sujeto que comprende ensayar células del sujeto con respecto a su capacidad para unirse con cualquiera de las moléculas de unión a B7-H1 anteriormente descritas, en el que el método proporciona un ensayo citológico para diagnosticar la presencia de la enfermedad en el sujeto.
La divulgación se refiere adicionalmente a un método para diagnosticar una enfermedad (especialmente una enfermedad que afecta al número y/o la salud de linfocitos T) en un sujeto que comprende ensayar células del sujeto con respecto a su capacidad para unirse con una molécula de unión a PD-1, en el que el método proporciona un ensayo citológico para diagnosticar la presencia y/o progresión de la enfermedad en el sujeto o para evaluar una respuesta del sujeto al tratamiento.
Breve descripción de los dibujos:
La Figura 1 muestra la unión de sobrenadantes de hibridoma ensayados que se unen con B7-H1. Control positivo (CP): sueros diluidos 1:1000 del ratón usado para generación de hibridoma; Control negativo (CN): leche 5 %/PBS. Se muestran datos para unión con B7-H1-Fc y detección con IgG anti ratón.
La Figura 2 muestra los resultados de experimentos para determinar si los anticuerpos anti B7-H1 aislados son capaces de modular la unión de B7-H1 con PD-1. Control positivo: clones MIH-1 y 29E.2A3 (ambos anti CD274 humano (B7-H1); Dos controles negativos: medios acondicionados de un hibridoma no relacionado (Ab aleatorio) y control de vector (CV).
La Figura 3 muestra la mediana de la intensidad de fluorescencia (IFM) de anticuerpos anti-B7-H1 ensayados para unión con CHO-hB7-H1. No se descubrió que ninguno de los clones ensayados reaccionara de forma cruzada con la línea parental CHO, lo que indica que el anticuerpo expresado era inmunoespecífico para B7-H1 humano.
La Figura 4 muestra el resultado de la mediana de intensidad de fluorescencia (IFM) de un ensayo de unión a células CHO que expresan B7-H1 humanas de anticuerpos anti B7-H1 humanos.
La Figura 5 compara el resultado de la mediana de intensidad de fluorescencia (IFM) de un ensayo de unión a células CHO que expresan B7-H1 humanas de anticuerpos anti B7-H1 humanos 5H1 y 1E12.
La Figura 6 muestra la unión a antígeno e isotipo de los anticuerpos anti PD-1 humano aislados.
Las Figuras 7A-7B muestran los resultados de experimentos que indican que varios de los hibridomas aislados expresaban anticuerpos anti PD-1 humano neutralizantes.
La Figura 8 muestra la mediana de la intensidad de fluorescencia (IFM) de anticuerpos anti-PD-1 ensayados para unión con CHO-hPD-1. No se descubrió que ninguno de los clones ensayados reaccionara de forma cruzada con la línea parental CHO, lo que indica que el anticuerpo expresado era específico para PD-1 humano.
La Figura 9 muestra la mediana de intensidad de fluorescencia (IFM) de un ensayo de unión a células CHO que expresan PD-1 humanas de anticuerpos anti PD-1 humanos. Control positivo: EH12 (un anticuerpo anti PD-1 humano disponible en el mercado de BioLegend); mIgG1: control negativo de IgG murino.
La Figura 10 muestra el resultado de la mediana de intensidad de fluorescencia (IFM) de un ensayo de competición basado en células a diversas concentraciones de anticuerpos anti PD-1 humanos.
La Figura 11 muestra el resultado de la mediana de intensidad de fluorescencia (IFM) de un ensayo de competición basado en células a una concentración de anticuerpo anti PD-1 humano 20 pg/ml.
La Figura 12 muestra los resultados de un experimento en el que se preincubaron células CHO transfectadas con PD-1 de longitud completa humano con una dosis de saturación de anticuerpos monoclonales (mAb) anti PD-1 humano o Ig de control antes de teñirse por mIg hB7-H1-FC o hB7-DC marcado con biotina.
La Figura 13, Paneles A-B muestran la unión comparativa de: (A) el anticuerpo anti PD-1 disponible en el mercado, EH12 con (B) un anticuerpo monoclonal murino que posee regiones Fab anti PD-1 humano murinas quiméricas ("qu") y una región Fc IgG1 humana.
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La Figura 14, Paneles A-B muestran la capacidad de los anticuerpos anti PD-1 de la presente divulgación para ejercer un efecto de bloqueo en la unión de B7-H1-Fc biotinilado y B7-DC-Fc biotinilado con PD-1.
La Figura 15 muestra que una curva de unión de anticuerpo quimérico 1H3 anti PD-1 humano con células CHO.hPD-1, como se detecta por anticuerpo anti hIg.
Las Figuras 16A-16B muestran los resultados de estudios de la capacidad del anticuerpo quimérico 1H3 anti PD- 1 humano para unirse con linfocitos T primarios CD8+ (Figura 16A) y CD4+ (Figura 16B) en relación con el anticuerpo de control negativo (palivizumab; SYNAGIS®, Medimmune, Inc.).
La Figura 17 muestra la capacidad de los anticuerpos de la presente divulgación para potenciar la respuesta de linfocitos T específicos de antígeno como se mide por dilución de CFSE tras recordatorio de la toxina del tétanos (TT).
Las Figuras 18A-18D demuestran la capacidad de las variantes de 1H3 humanizadas (h1H3 Var 1 - h1H3 Var 14 para unirse con células CHO.hPDl.
Las Figuras 19A-19B demuestran la capacidad de anticuerpos humanizados anti PD-1 para bloquear las interacciones entre hPD-1-Fc y células HEK293 que expresan B7-H1 (Figura 19A) o B7-DC (Figura 19B).
La Figura 20 muestra curvas de unión para h1H3 Var 1 - h1H3 Var 6.
Descripción detallada de la divulgación:
La presente divulgación se refiere a anticuerpos y sus fragmentos de unión a antígeno y a otras moléculas que son capaces de unirse inmunoespecíficamente a B7-H1 o PD-1. En algunos casos dichas moléculas son capaces adicionalmente de modular la capacidad de B7-H1 o B7-DC para unirse con PD-1 o son capaces de afectar a la actividad de señalización de B7-H1 o PD-1. La divulgación se refiere adicionalmente a los usos de dichas moléculas en el tratamiento de cáncer y otras enfermedades.
Se dice que una molécula es capaz de "unirse inmunoespecíficamente" con una segunda molécula si dicha unión muestra la especificidad y afinidad de un anticuerpo por su antígeno afín. Se dice que los anticuerpos son capaces de "unirse inmunoespecíficamente" con una región o conformación diana ("epítopo") de un antígeno (y en particular, los antígenos: B7-H1 o PD-1) si dicha unión implica el sitio de reconocimiento de antígenos de la molécula de inmunoglobulina. Un anticuerpo que se une con un antígeno particular puede unirse con otros antígenos con menor afinidad si el otro antígeno tiene alguna similitud de secuencia o conformacional que es reconocida por el sitio de reconocimiento de antígenos como se determina mediante, por ejemplo, inmunoensayos, ensayos BIACORE® u otros ensayos conocidos en la técnica, pero no se uniría con un antígeno totalmente no relacionado. Preferentemente, sin embargo, los anticuerpos (y sus fragmentos de unión a antígeno) no reaccionarán de forma cruzada con otros antígenos. Los anticuerpos también pueden unirse con otras moléculas de una manera que no es inmunoespecífica, tal como con receptores FcR, en virtud de dominios de unión en otras regiones/dominios de la molécula que no implican el sitio de reconocimiento de antígenos, tal como la región de Fc.
Como se usa en el presente documento el término "modular" se refiere a una capacidad para alterar un efecto o resultado. En particular, la divulgación se refiere a moléculas (especialmente anticuerpos o sus fragmentos de unión a antígeno que se unen inmunoespecíficamente con B7-H1 humano o PD-1 humano) que son capaces de modular la unión entre B7-H1 y PD-1 y/o modular la transducción de señal que se produce como consecuencia de la unión de B7-H1-PD-1. Dicha modulación puede dar como resultado la atenuación o el bloqueo completo de la capacidad de B7-H1 para unirse con PD-1. En un caso adicional, dicha modulación puede atenuar o neutralizar completamente la capacidad de B7-H1 o PD-1 para mediar en la transducción de señales. En un caso adicional, dicha modulación puede potenciar o actuar de otro modo como agonista de la transducción de señales a través de B7-H1 o PD-1, 1) potenciando la interacción entre B7-H1 y PD-1 y facilitando la unión de B7-H1 - PD-1 o ii) uniendo directamente con B7-H1 y PD-1 e imitando de este modo la actividad del ligando endógeno, por ejemplo. En un caso adicional más, dicha modulación puede alterar la naturaleza de la interacción entre B7-H1 y PD-1 para alterar la naturaleza de la transducción de señal inducida. Por ejemplo, las moléculas de la presente divulgación pueden, mediante unión con B7-H1 o PD-1, alterar la capacidad de dichas moléculas para unirse con otros ligandos y receptor (por ejemplo, que afecta a la capacidad de PD-1 para unirse con B7-DC o la capacidad de B7-H1 para unirse con B7-1 (CD80)) y alterar de este modo su actividad general. Preferentemente, dicha modulación proporcionará al menos un cambio del 10 % en una actividad del sistema inmunitario medible, más preferentemente, al menos un cambio del 50 % en dicha actividad, o al menos un cambio de 2 veces, 5 veces, 10 veces o, aún más preferentemente, al menos un cambio de 100 veces en dicha actividad.
Como se usa en el presente documento, se pretende que el término "anticuerpo" indique una molécula de inmunoglobulina que posee un sitio de reconocimiento de antígenos de "región variable". Se pretende que la expresión "región variable" distinga entre dicho dominio de la inmunoglobulina de dominios que están ampliamente compartidos por anticuerpos (tales como un dominio Fc de anticuerpo). La región variable comprende una "región
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hipervariable" cuyos restos son responsables de la unión a antígeno. La región hipervariable comprende restos de aminoácidos de una "región determinante de complementariedad" o “CDR” (es decir, típicamente aproximadamente en los restos 24-34 (L1), 50-56 (L2) y 89-97 (L3) en el dominio variable de cadena ligera y aproximadamente en los restos 27-35 (H1), 50-65 (H2) y 95-102 (H3) en el dominio variable de cadena pesada; Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5a Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)) y/o los restos de un "bucle hipervariable" (es decir, los restos 26-32 (L1), 50-52 (L2) y 91-96 (L3) en el dominio variable de cadena ligera y 26-32 (H1), 53-55 (H2) y 96-101 (H3) en el dominio variable de cadena pesada; Chothia, C. et al. (1987) "Canonical Structures For The Hypervariable Regions Of Immunoglobulins," J. Mol. Biol. 196:901- 917). Los restos de "Región marco conservada" o "FR" son los restos dominio variable distintos de los restos de región hipervariable como se define en el presente documento. El término anticuerpo incluye anticuerpos monoclonales, anticuerpos multiespecíficos, anticuerpos humanos, anticuerpos humanizados, anticuerpos sintéticos, anticuerpos quiméricos, anticuerpos camelizados (Véase, por ejemplo, Muyldermans et al., 2001, Trends Biochem. Sci. 26:230; Nuttall et al., 2000, Cur. Pharm. Biotech. 1:253; Reichmann y Muyldermans, 1999, J. Immunol. Meth. 231:25; publicaciones internacionales N.° WO 94/04678 y WO 94/25591; patente de los Estados Unidos N.° 6.005.079), Fv monocatenarios (scFv) (véase, por ejemplo, véase Pluckthun en The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg y Moore eds. Springer-Verlag, Nueva York, págs. 269-315 (1994)), anticuerpos monoclonales, Fv con enlaces disulfuro (sdFv), intracuerpos y anticuerpos antiidiotípicos (anti Id) (incluyendo, por ejemplo, anticuerpos anti Id y anti anti Id para anticuerpos de la divulgación). En particular, dichos anticuerpos incluyen moléculas de inmunoglobulina de cualquier tipo (por ejemplo, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA e IgY), clase (por ejemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2) o subclase.
Como se usa en el presente documento, la expresión "fragmento de unión a antígeno" de un anticuerpo se refiere a una o más partes de un anticuerpo que contienen las regiones determinantes de complementariedad ("CDR") y opcionalmente los restos de marco conservado que comprenden el sitio de reconocimiento de antígeno de "región variable", y muestran una capacidad para unirse inmunoespecíficamente al antígeno. Dichos fragmentos incluyen Fab', F(ab')2, Fv, (ScFv) monocatenario y mutantes de los mismos, variantes de origen natural y proteínas de fusión que comprenden el sitio de reconocimiento de antígeno de "región variable" del anticuerpo y una proteína heteróloga (por ejemplo, una toxina, un sitio de reconocimiento de antígeno para un antígeno diferente, una enzima, un receptor o ligando de receptor, etc.). Como se usa en el presente documento, el término "fragmento" se refiere a un péptido o polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos de al menos 5 restos de aminoácidos contiguos, al menos 10 restos de aminoácidos contiguos, al menos 15 restos de aminoácidos contiguos, al menos 20 restos de aminoácidos contiguos, al menos 25 restos de aminoácidos contiguos, al menos 40 restos de aminoácidos contiguos, al menos 50 restos de aminoácidos contiguos, al menos 60 restos de amino contiguos, al menos 70 restos de aminoácidos contiguos, al menos 80 restos de aminoácidos contiguos, al menos 90 restos de aminoácidos contiguos, al menos 100 restos de aminoácidos contiguos, al menos 125 restos de aminoácidos contiguos, al menos 150 restos de aminoácidos contiguos, al menos 175 restos de aminoácidos contiguos, al menos 200 restos de aminoácidos contiguos o al menos 250 restos de aminoácidos contiguos.
Se prefieren en particular anticuerpos humanos, quiméricos o humanizados para su uso in vivo en seres humanos, sin embargo, pueden emplearse provechosamente anticuerpos murinos o anticuerpos de otra especie para muchos usos (por ejemplo, ensayos de detección in vitro o in situ, uso in vivo agudo, etc.). Son deseables en particular anticuerpos completamente humanos para el tratamiento terapéutico de sujetos humanos.
Pueden prepararse anticuerpos humanos por una diversidad de métodos conocidos en la técnica incluyendo métodos de presentación en fagos descritos anteriormente usando bibliotecas de anticuerpos obtenidas de secuencias de inmunoglobulina humanas (véase patentes de los Estados Unidos N.° 4.444.887 y 4.716.111; y publicaciones internacionales N.° WO 98/46645, documento WO 98/50433, documento WO 98/24893, documento WO 98/16654, documento WO 96/34096, WO 96/33735 y WO 91/10741). Pueden producirse anticuerpos humanos usando ratones transgénicos que son incapaces de expresar inmunoglobulinas endógenas funcionales, pero que pueden expresar genes de inmunoglobulina humana. Por ejemplo, los complejos de genes de inmunoglobulina de cadena pesada y ligera humana pueden introducirse aleatoriamente o mediante recombinación homóloga en células madre embrionarias de ratón. Como alternativa, la región variable, región constante y región de diversidad humana pueden introducirse en células madre embrionarias de ratón además de los genes de cadena pesada y ligera humana. Los genes de inmunoglobulina de cadena pesada y ligera de ratón pueden hacerse no funcionales por separado o simultáneamente con la introducción de loci de inmunoglobulina humana mediante recombinación homóloga. En particular, la supresión homocigota de la región Jh evita la producción de anticuerpos endógenos. Las células madre embrionarias modificadas se expanden y se microinyectan en blastocistos para producir ratones quiméricos. Los ratones quiméricos se crían después para producir descendencia homocigota que expresa anticuerpos humanos. Los ratones transgénicos se inmunizan usando metodologías convencionales con un antígeno seleccionado, por ejemplo, todo o parte de un polipéptido de la divulgación. Se pueden obtener anticuerpos monoclonales dirigidos contra el antígeno de los ratones inmunizados, transgénicos, usando tecnología de hibridoma convencional (véase, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos N.° 5.916.771). Los transgenes de inmunoglobulina humana albergados por los ratones transgénicos se reordenan durante la diferenciación de linfocitos B y posteriormente experimentan cambio de clase y mutación somática. Por lo tanto, usando dicha técnica, es posible producir anticuerpos IgG, IgA, IgM e IgE terapéuticamente útiles. Para una visión de conjunto de esta tecnología para producir anticuerpos humanos, véase Lonberg y Huszar (1995, Int. Rev. Immunol. 13:65-93).
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Para un análisis detallado de esta tecnología para producir anticuerpos humanos y anticuerpos monoclonales humanos y los protocolos para producir dichos anticuerpos, véase, por ejemplo, publicaciones internacionales N.° WO 98/24893, WO 96/34096 y WO 96/33735; y patentes de los Estados Unidos N.° 5.413.923, 5.625.126, 5.633.425, 5.569.825, 5.661.016, 5.545.806, 5.814.318 y 5.939.598).
Además, compañías tales como Abgenix, Inc. (Freemont, CA) y Medarex (Princeton, NJ) pueden contactarse para proporcionar anticuerpos humanos dirigidos contra un antígeno seleccionado usando tecnología similar a la descrita anteriormente.
Un "anticuerpo quimérico" es una molécula en la que se obtienen diferentes partes del anticuerpo de diferentes moléculas de inmunoglobulina tales como anticuerpos que tienen una región variable obtenida de un anticuerpo no humano y una región constante de inmunoglobulina humana. Se conocen en la técnica métodos para producir anticuerpos quiméricos. Véase, por ejemplo, Morrison, 1985, Science 229:1202; Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214; Gillies et al., 1989, J. Immunol. Methods 125:191-202; y patentes de los Estados Unidos N.° 6.311.415, 5.807.715, 4.816.567 y 4.816.397. Pueden producirse anticuerpos quiméricos que comprenden una o más CDR de una especie no humana y regiones marco conservadas de una molécula de inmunoglobulina humana usando una diversidad de técnicas conocidas en la materia incluyendo, por ejemplo, injertos de CDR (documento EP 239.400; Publicación Internacional N.° WO 91/09967; y patentes de los Estados Unidos N.° 5.225.539, 5.530.101 y 5.585.089), sustitución en superficie o cambio de superficie (documento 592.106; EP 519.596; Padlan, 1991, Molecular Immunology 28(4/5):489-498; Studnicka et al., 1994, Protein Engineering 7:805; y Roguska et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:969) e intercambio de cadenas (patente de los Estados Unidos N.° 5.565.332).
La divulgación se refiere particularmente a "anticuerpos humanizados" (véase, por ejemplo, patentes europeas N.° EP 239.400, EP 592.106 y EP 519.596; publicaciones internacionales N.° WO 91/09967 y WO 93/17105; patentes de los Estados Unidos N.° 5.225.539, 5.530.101, 5.565.332, 5.585.089, 5.766.886 y 6.407.213; y Padlan, 1991, Molecular Immunology 28(4/5):489-498; Studnicka et al., 1994, Protein Engineering 7(6):805-814; Roguska et al., 1994, PNAS 91:969-973; Tan et al., 2002, J. Immunol. 169:1119-25; Caldas et al., 2000, Protein Eng. 13:353-60; Morea et al., 2000, Methods 20:267-79; Baca et al., 1997, J. Biol. Chem. 272:10678-84; Roguska et al., 1996, Protein Eng. 9:895-904; Couto et al., 1995, Cancer Res. 55 (Sup 23):5973s-5977s; Couto et al., 1995, Cancer Res. 55:1717-22; Sandhu, 1994, Gene 150:409-10; Pedersen et al., 1994, J. Mol. Biol. 235:959-73; Jones et al., 1986, Nature 321:522-525; Reichmann et al., 1988, Nature 332:323-329; y Presta, 1992, Curr. Op. Struck. Biol. 2:593-596). Como se usa en el presente documento, la expresión "anticuerpo humanizado" se refiere a una inmunoglobulina que comprende una región de marco conservado humana y una o más CDR de una inmunoglobulina no humana (habitualmente un ratón o una rata). La inmunoglobulina no humana que proporciona las CDR se denomina "donante" y la inmunoglobulina humana que proporciona el marco conservado se denomina "aceptora". No es necesario que estén presentes regiones constantes, pero si lo están, deben ser sustancialmente idénticas a regiones constantes de inmunoglobulina humana, es decir, al menos aproximadamente 85-90 %, preferentemente aproximadamente 95 % o más idénticas. Por lo tanto, todas las partes de una inmunoglobulina humanizada, excepto posiblemente las CDR, son sustancialmente idénticas a partes correspondientes de secuencias de inmunoglobulina humana natural. Un anticuerpo humanizado es un anticuerpo que comprende una inmunoglobulina de cadena ligera humanizada y una de cadena pesada humanizada. Por ejemplo, un anticuerpo humanizado no abarcaría un anticuerpo quimérico típico, porque, por ejemplo, la región variable completa de un anticuerpo quimérico no es humana. Se dice que el anticuerpo donante se ha "humanizado", por el proceso de "humanización", porque se espera que el anticuerpo humanizado resultante se una con el mismo antígeno que el anticuerpo donante que proporciona las CDR. En su mayoría, los anticuerpos humanizados son inmunoglobulinas humanas (anticuerpo receptor) en las que los restos de región hipervariable del receptor son sustituidos por restos de región hipervariable de una especie no humana (anticuerpo donante), tal como ratón, rata, conejo o primate no humano que tiene la especificidad, afinidad y capacidad deseadas. En algunos casos, los restos de región marco conservada (FR) de la inmunoglobulina humana están sustituidos por restos correspondientes no humanos. Además, los anticuerpos humanizados pueden comprender restos que no se encuentran en el anticuerpo receptor o en el anticuerpo donante. Estas modificaciones se realizan para perfeccionar adicionalmente el rendimiento de los anticuerpos. En general, el anticuerpo humanizado comprenderá sustancialmente la totalidad de al menos uno, y típicamente dos, dominios variables, en los que todas o sustancialmente todas las regiones hipervariables corresponden a las de una inmunoglobulina no humana y todas o sustancialmente todas las FR son las de una secuencia de inmunoglobulina humana. El anticuerpo humanizado también comprenderá al menos una parte de una región constante de inmunoglobulina (Fc), típicamente la de una inmunoglobulina humana que se une inmunoespecíficamente con un polipéptido FcyRIIB, que se ha alterado por la introducción de sustituciones, supresiones o adiciones de restos de aminoácidos (es decir, mutaciones).
Los anticuerpos usados en los métodos de la presente divulgación pueden ser monoespecíficos. También son de interés anticuerpos biespecíficos, anticuerpos triespecíficos o anticuerpos de mayor multiespecificidad que muestran especificidad para diferentes dianas además de B7-H1 o PD-1. En un caso preferido, dichos anticuerpos multiespecíficos mostrarían especificidad para diferente o diferentes dianas de células inmunitarias. Por ejemplo, dichos anticuerpos pueden unirse tanto con B7-H1 como con B7-DC y por lo tanto modulan ambas respuestas dependientes de PD-1. Por el contrario, dichos anticuerpos pueden unirse con PD-1 y B7-1 e interfieren con ambas respuestas dependientes de B7-H1. En otro caso, el anticuerpo multiespecífico se une con moléculas (receptores o
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ligandos) implicados en rutas inmunomoduladoras alternativas, tales como CTLA4, TIM3, TIM4, OX40, CD40, GITR, 4-1-BB, B7-H4, LIGHT o LAG3, para potenciar los efectos antimoduladores. Además, el anticuerpo multiespecífico puede unirse con moléculas efectoras tales como citocinas (por ejemplo, IL-7, IL-15, IL-12, IL-4 TGF-beta, IL-10, IL- 17, IFNg, Flt3, BLys) y quimiocinas (por ejemplo, CCL21), que pueden ser particularmente relevantes para modular respuestas inmunitarias tanto agudas como crónicas.
Adicionalmente, los anticuerpos multiespecíficos pueden unirse con un antígeno que es importante para dirigir al anticuerpo a un tipo celular o tejido particular. Por ejemplo anticuerpos tales que se unen tanto con pD-1 como con CD27 (o B7-H1 y CD27) pueden ayudar a localizar conjuntamente linfocitos B de memoria activados (mBAct) y células presentadoras de antígenos (APC) de modo que el PD-1 dispuesto por dichas APC puede interaccionar con ligandos en la superficie de los linfocitos B mBAct para promover la supervivencia de los linfocitos B mBAct. Ya que una pérdida de linfocitos B mBAct es un acontecimiento desencadenante en la progresión de la infección por VIH a SIDA (Titanji, K. et al. (2010) "Acute Depletion Of Activated Memory B Cells Involves The PD-1 Pathway In Rapidly Progressing SIV-Infected Macaques," J. Clin. Invest. 120(11):3878-3890), los anticuerpos que se unen tanto con PD- 1 como con CD27 tienen utilidad en el tratamiento de la infección por VIH y en la prevención o el retardo de la aparición del SIDA. Como se ha analizado anteriormente, se ha implicado que la ruta de PD-1 tiene un papel clave en la alteración de la función inmunitaria durante la infección por VIH crónica ("agotamiento de linfocitos T") (Khaitan, A. et al. (2011) "Revisiting Immune Exhaustion During HIV Infection," Curr. HIV/AIDS Rep. 8:4-11; Rodriquez-Garcia, M. et al. (19 de noviembre de 2010) "Expression Of PD-L1 And PD-L2 On Human Macrophages Is Up-Regulated By HIV-1 And Differentially Modulated By IL-10," J. Leukocyte Biol. 89: doi:10.1189/jlb.0610327:1-9; Grabmeier- Pfistershammer, K. et al. (2011) "Identification of PD-1 as a Unique Marker for Failing Immune Reconstitution in HIV- 1-Infected Patients on Treatment," J Acquir. Immune Defic. Syndr. 56(2):118-124). Se ha mostrado que los macrófagos contribuyen significativamente a las etapas iniciales de infección por VIH (Carter, C. A. et al. (2008) "Cell Biology Of HIV-1 Infection Of Macrophages," Ann. Rev. Microbiol. 62:425-443; Noursadeghi, M. et al. (2006) "HIV-1 Inflection Of Mononuclear Phagocytic Cells: The Case For Bacterial Innate Immune Deficiency In AIDS," Lancet Infect. Dis. 6:794-804). En consecuencia, los anticuerpos (particularmente si están conjugados con una toxina) que se unen con PD-1 y con un marcador específico de macrófago (tal como CD14, CD68, CD163, TLR2 etc.) tienen utilidad en la prevención de la infección por VIH. Adicionalmente, los anticuerpos que se unen con múltiples marcadores de agotamiento de linfocitos T (por ejemplo, PD-1 y cualquiera o todos de: CTLA4, TIM3, TIM4 o LAG-3) tienen utilidad en el tratamiento o el diagnóstico de la sensibilidad inmunitaria. Otros antígenos diana de interés incluyen marcadores de células cancerosas.
Adicionalmente, se ha descubierto que las células PD-1 + CD8+ tienen actividad anti VIH (Killian, M.S. et al. (2011) "Natural Suppression of Human Immunodeficiency Virus Type 1 Replication Is Mediated by Memory CD8+ T Cells," J. Virol. 85(4):1696-1705). Por lo tanto los anticuerpos que se unen tanto con PD-1 como con CD8 tienen utilidad en, por ejemplo, un medio ex vivo para aislar y producir una población enriquecida de dichas células para su último uso en el tratamiento de infección por VIH y SIDA en pacientes.
Otros marcadores que pueden usarse en dichos anticuerpos biespecíficos, triespecíficos o multiespecíficos anti PD- 1 o anti B7-H1 incluyen CD4, CD8, CD25 y CTLA-4 (véase, De Keersmaecker, B. et al. (2011) ("Fighting with the Enemy's Weapons? The Role of Costimulatory Molecules in HIV", Curr. Molec. Med. 566-5240/11: 1-25; y Sarikonda, G. (2011) "Immunosuppressive Mechanisms During Viral Infectious Diseases;" Methods in Molec. Biol. 677:431-447).
De forma similar, aunque son necesarios linfocitos T CD4 para ralentizar el crecimiento y la propagación de M. tuberculosis, también es necesaria la inhibición mediada por PD-1 para evitar que los linfocitos T CD4+ promuevan enfermedad grave (Barber, D.L. et al. (2011) "CD4 T Cells Promote Rather than Control Tuberculosis in the Absence of PD-1-Mediated Inhibition," J. Immunol. 186:1598-1607; Sakai, S. et al. (2010) "PD-1-PD-L1 pathway impairs Th1 immune response in the late stage of infection with Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guérin," Intl. Immunol. 22(12):915-925; Lázár-Molnár, E. et al. (2010) "Programmed Death-1 (PD-1)-Deficient Mice Are Extraordinarily Sensitive To Tuberculosis," Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 107(30):13402-13407). Por lo tanto, los anticuerpos que se unen con CD4 y PD-1 tienen utilidad en el tratamiento de la tuberculosis y en la prevención o el retardo de la aparición de la tuberculosis.
Las secuencias de ADN que codifican secuencias marco conservadas aceptoras humanas preferidas incluyen pero sin limitación segmentos de FR del segmento de VH de línea germinal humana VH1-18 y jH6 y el segmento de VL de línea germinal humana VK-A26 y JK4. En un caso específico, se insertan una o más de las CDR en regiones marco conservadas usando técnicas de ADN recombinante rutinarias. Las regiones marco conservadas pueden ser regiones marco conservadas de origen natural o consenso y preferentemente regiones marco conservadas humanas (véase, por ejemplo, Chothia et al., 1998, J. Mol. Biol. 278: 457-479 para un listado de regiones marco conservadas humanas).
Un anticuerpo humanizado o quimérico de la divulgación puede comprender sustancialmente la totalidad de al menos uno, y típicamente dos, dominios variables en los que todas o sustancialmente todas las regiones CDR corresponden a las de una inmunoglobulina no humana (es decir, anticuerpo donante) y todas o sustancialmente todas las regiones marco conservadas son las de una secuencia consenso de inmunoglobulina humana. Preferentemente, un anticuerpo de la divulgación también comprende al menos una porción de una región constante
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de inmunoglobulina (Fc), típicamente la de una inmunoglobulina humana. Los dominios constantes de los anticuerpos de la divulgación pueden seleccionarse con respecto a la función propuesta del anticuerpo, en particular la función efectora que puede ser necesaria. En algunos casos, los dominios constantes de los anticuerpos de la divulgación son (o comprenden) dominios IgA, IgD, IgE, IgG o IgM humanos. En un caso específico, se usan dominios contantes de IgG humanos, especialmente de los isotipos IgG1 e IgG3, cuando se pretende que los anticuerpos humanizados de la divulgación sean para usos terapéuticos y se necesiten funciones efectoras de anticuerpos tales como citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC). Por ejemplo, PD-1 tiene alta expresión en linfocitos T así como linfomas de linfocitos T periféricos poco habituales tales como linfoma de linfocitos T angioinmunoblástico (AITL). Los anticuerpos anti PD-1 con actividad ADCC o CDC son particularmente relevantes como agentes terapéuticos para tratar dichos cánceres. En casos alternativos, se usan isotipos IgG2 e IgG4 cuando se pretende que el anticuerpo de la divulgación sea para fines terapéuticos y no es necesaria función efectora de anticuerpos. Por ejemplo, si se desea aumentar la actividad de linfocitos T dirigiéndose a PD-1 en la superficie de linfocitos T, entonces serían indeseables funciones efectoras que destruirían el linfocito T. La divulgación abarca dominios constantes de Fc que comprenden una o más modificaciones de aminoácidos que alteran funciones efectoras de anticuerpos tales como las desveladas en las publicaciones de solicitud de patente de los Estados Unidos N.° 2005/0037000 y 2005/0064514.
En algunos casos, el anticuerpo de la divulgación contiene la cadena ligera así como al menos el dominio variable de una cadena pesada. En otros casos, el anticuerpo de la divulgación puede comprender además una o más de las regiones CH1, bisagra, CH2, CH3 y CH4 de la cadena pesada. El anticuerpo puede seleccionarse de cualquier clase de inmunoglobulinas, incluyendo IgM, IgG, IgD, IgA e IgE y cualquier isotipo, incluyendo IgGi, IgG2, IgG3 e IgG4. En algunos casos, el dominio constante es un dominio constante de fijación del complemento en el que se desea que el anticuerpo muestre actividad citotóxica y la clase es típicamente IgGi. En otros casos, cuando no es deseable dicha actividad citotóxica, el dominio constante puede ser de la clase IgG2. El anticuerpo de la divulgación puede comprender secuencias de más de una clase o isotipo y la selección de dominios constantes particulares para optimizar funciones efectoras deseadas está dentro de la experiencia habitual en la técnica.
No es necesario que las regiones marco conservadas y CDR de un anticuerpo humanizado correspondan de forma precisa a las secuencias parentales, por ejemplo, la CDR donante o el marco conservado consenso pueden mutarse por sustitución, inserción o supresión de al menos un resto de modo que el resto de CDR o marco conservado en el sitio no correspondan al anticuerpo consenso o donante. Dichas mutaciones, sin embargo, preferentemente no son extensivas. Normalmente, al menos 75 % de los restos de anticuerpo humanizados corresponderán a los de las secuencias de región marco conservado (FR) y CDR parentales, con más frecuencia 90 % y más preferentemente más de 95 %. Pueden producirse anticuerpos humanizados usando una diversidad de técnicas conocidas en la materia, incluyendo, pero sin limitación, injerto de CDR (patente europea N.° EP 239.400; Publicación Internacional N.° WO 91/09967; y patentes de los Estados Unidos N.° 5.225.539, 5.530.101 y 5.585.089), sustitución en superficie o cambio de superficie (patentes europeas N.° EP 592.106 y EP 519.596; Padlan, 1991, Molecular Immunology 28(4/5):489-498; Studnicka et al., 1994, Protein Engineering 7(6):805-814; y Roguska et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. 91:969-973), intercambio de cadenas (patente de los Estados Unidos N.° 5.565.332) y técnicas desveladas en, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos N.° 6.407.213, 5.766.886 y 5.585.089, la publicación internacional N.° WO 9317105, Tan et al., 2002, J. Immunol. 169:1119-25, Caldas et al., 2000, Protein Eng. 13:353-60, Morea et al., 2000, Methods 20:267-79, Baca et al., 1997, J. Biol. Chem. 272:10678-84, Roguska et al., 1996, Protein Eng. 9:895-904, Couto et al., 1995, Cancer Res. 55 (Sup 23):5973s-5977s, Couto et al., 1995, Cancer Res. 55:1717-22, Sandhu, 1994, Gene 150:409-10, Pedersen et al., 1994, J. Mol. Biol. 235:959-73, Jones et al., 1986, Nature 321:522- 525, Riechmann et al., 1988, Nature 332:323 y Presta, 1992, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596. Con frecuencia, los restos de marco conservado en las regiones marco conservadas se sustituirán con el resto correspondiente del anticuerpo donante de CDR para alterar, preferentemente mejorar, la unión a antígeno. Estas sustituciones de marco conservado se identifican por métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, por modelación de las interacciones de los restos de CDR y marco conservado para identificar restos de marco conservado importantes para la unión a antígeno y comparación de secuencias para identificar restos de marco conservado poco habituales en posiciones particulares (véase, por ejemplo, Queen et al., patente de los Estados Unidos N.° 5.585.089; publicaciones de patente de los Estados Unidos N.° 2004/0049014 y 2003/0229208; patentes de los Estados Unidos N.° 6.350.861; 6.180.370; 5.693.762; 5.693.761; 5.585.089; y 5.530.101 y Riechmann et al., 1988, Nature 332:323).
Los anticuerpos de la presente divulgación pueden producirse por cualquier método conocido en la técnica útil para la producción de polipéptidos, por ejemplo, síntesis in vitro, producción de ADN recombinante y similares. Preferentemente, los anticuerpos humanizados se producen por tecnología de ADN recombinante. Los anticuerpos de la divulgación pueden producirse usando tecnología de expresión de inmunoglobulina recombinante. La producción recombinante de moléculas de inmunoglobulina, incluyendo anticuerpos humanizados se describen en la patente de los Estados Unidos N.° 4.816.397 (Boss et al.), las patentes de los Estados Unidos N.° 6.331.415 y 4.816.567 (ambas de Cabilly et al.), la patente del Reino Unido GB 2.188.638 (Winter et al.) y la patente del Reino Unido GB 2.209.757. También pueden encontrarse técnicas para la expresión recombinante de inmunoglobulinas, incluyendo inmunoglobulinas humanizadas, en Goeddel et al., Gene Expression Technology Methods in Enzymology Vol. 185 Academic Press (1991) y Borreback, Antibody Engineering, W. H. Freeman (1992). Puede encontrarse
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información adicional con respecto a la generación, el diseño y la expresión de anticuerpos recombinantes en Mayforth, Designing Antibodies, Academic Press, San Diego (1993).
Un proceso ejemplar para la producción de los anticuerpos quiméricos recombinantes de la divulgación puede comprender lo siguiente: a) construir, mediante métodos de biología molecular convencionales, un vector de expresión que codifica y expresa una cadena pesada de anticuerpo en la que las regiones CDR y variables del anticuerpo monoclonal murino anti B7-H1 (o anti PD-1) se fusionan con una región Fc obtenida de una inmunoglobulina humana, produciendo de este modo un vector para la expresión de una cadena pesada de anticuerpo quimérico; b) construir, mediante métodos de biología molecular convencionales, un vector de expresión que codifica y expresa una cadena ligera de anticuerpo del anticuerpo monoclonal murino anti B7-H1 (o anti PD-1), produciendo de este modo un vector para la expresión de cadena ligera de anticuerpo quimérico; c) transferir los vectores de expresión a una célula hospedadora mediante métodos de biología molecular convencionales para producir una célula hospedadora transfectada para la expresión de anticuerpos quiméricos; y d) cultivar la célula transfectada mediante técnicas de cultivo celular convencionales para producir anticuerpos quiméricos.
Un proceso ejemplar para la producción de los anticuerpos humanizados recombinantes de la divulgación puede comprender lo siguiente: a) construir, mediante métodos de biología molecular convencionales, un vector de expresión que codifica y expresa una cadena pesada de anticuerpo en la que las CDR y una parte mínima del marco conservado de región variable que son necesarias para conservar la especificidad de unión a anticuerpo donante se obtienen de una inmunoglobulina no humana, tal como el anticuerpo monoclonal murino anti B7-H1 (o anti PD-1), y el resto del anticuerpo se obtiene de una inmunoglobulina humana, produciendo de este modo un vector para la expresión de una cadena pesada de anticuerpo humanizado; b) construir, mediante métodos de biología molecular convencionales, un vector de expresión que codifica y expresa una cadena ligera de anticuerpo en la que las CDR y una parte mínima del marco conservado de región variable que son necesarias para conservar la especificidad de unión a anticuerpo donante se obtienen de una inmunoglobulina no humana, tal como el anticuerpo monoclonal murino anti B7-H1 (o anti PD-1), y el resto del anticuerpo se obtiene de una inmunoglobulina humana, produciendo de este modo un vector para la expresión de cadena ligera de anticuerpo humanizado; c) transferir los vectores de expresión a una célula hospedadora mediante métodos de biología molecular convencionales para producir una célula hospedadora transfectada para la expresión de anticuerpos humanizados; y d) cultivar la célula transfectada mediante técnicas de cultivo celular convencionales para producir anticuerpos humanizados.
Con respecto a cualquiera de los métodos ejemplares, las células hospedadoras pueden cotransfectarse con dichos vectores de expresión, que pueden contener diferentes marcadores seleccionables pero, con la excepción de las secuencias codificantes de cadena pesada y ligera, son preferentemente idénticos. Este procedimiento proporciona expresión igual de polipéptidos de cadena pesada y ligera. Como alternativa, puede usarse un vector individual que codifica polipéptidos de cadena tanto pesada como ligera. Las secuencias codificantes para las cadenas pesadas y ligeras pueden comprender ADNc o ADN genómico o ambos. La célula hospedadora usada para expresar el anticuerpo recombinante de la divulgación puede ser una célula bacteriana tal como Escherichia coli, o más preferentemente una célula eucariota (por ejemplo, una célula de ovario de hámster chino (CHO) o una célula HEK- 293). La elección de vector de expresión depende de la elección de célula hospedadora y puede seleccionarse para tener la expresión y características reguladoras deseadas en la célula hospedadora seleccionada. Otras líneas celulares que pueden usarse incluyen, pero sin limitación, CHO-K1, NSO y PER.C6 (Crucell, Leiden, Países Bajos). Además, el uso codónico puede optimizarse cuando la célula hospedadora se seleccione teniendo en cuenta la preferencia de uso codónico específica de especie. Por ejemplo, para expresión en células CHO el ADN que codifica los anticuerpos puede incorporar codones usados preferentemente por Cricetulus griseus (del que se obtienen células de ovario de hámster chino). Pueden emplearse métodos de optimización codónica para facilitar la expresión mejorada por una célula hospedadora deseada (véase, por ejemplo, Wohlgemuth, I. et al. (2011) "Evolutionary Optimization Of Speed And Accuracy Of Decoding On The Ribosome," Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 366(1580):2979-2986; Jestin, J.L. et al. (2009) "Optimization Models And The Structure Of The Genetic Code," J. Mol. Evol. 69(5):452-457; Bollenbach, T. et al. (2007) "Evolution And Multilevel Optimization Of The Genetic Code," Genome Res. 17(4):401-404; Kurland, C.G. et al. (1984) "Optimization Of Translation Accuracy," Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 31:191-219; Grosjean, H. et al. (1982) "Preferential Codon Usage In Prokaryotic Genes: The Optimal Codon-Anticodon Interactions Energy And The Selective Codon Usage In Efficiently Expressed Genes," Gene 18(3):199-209).
Puede usarse cualquiera de los anticuerpos anteriormente descritos para generar anticuerpos antiidiotípicos usando técnicas bien conocidas por los expertos en la materia (véase, por ejemplo, Greenspan, N.S. et al. (1989) "Idiotypes: Structure And Immunogenicity," fAsEB J. 7:437-444; y Nisinoff, A. (1991) "Idiotypes: Concepts And Applications," J. Immunol. 147(8):2429-2438).
Las propiedades de unión de cualquiera de los anticuerpos anteriores pueden, si se desea, mejorarse adicionalmente explorando con respecto a variantes que muestren dichas características deseadas. Por ejemplo, dichos anticuerpos pueden generarse usando diversos métodos de presentación en fagos conocidos en la técnica. En métodos de presentación en fagos, se presentan dominios de anticuerpos funcionales en la superficie de partículas de fagos que portan las secuencias de nucleótidos que los codifican. En un caso particular, dicho fago puede utilizarse para presentar dominios de unión a antígeno, tales como Fav y Fv o Fv estabilizado por enlaces
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disulfuro, expresados a partir de un repertorio o una biblioteca de anticuerpos combinatoria (por ejemplo, humana o murina). El fago que expresa un dominio de unión a antígeno que se une con el antígeno de interés puede seleccionare o identificarse con antígeno, por ejemplo, usando antígeno marcado o antígeno unido o capturado en una superficie sólida o perla. Los fagos usados en estos métodos son típicamente fagos filamentosos, incluyendo fd y M13. Los dominios de unión a antígeno se expresan como una proteína fusionada de forma recombinante con el gen de fago III o la proteína de gen VIII. Los ejemplos de métodos de presentación en fagos que pueden usarse para preparar inmunoglobulinas, o fragmentos de las misma, de la presente divulgación incluyen los desvelados en Birkman, U. et al. (1995) "Phage Display Of Disulfide-Stabilized Fv Fragment," J. Immunol. Methods, 182:41-50, 1995; Ames, R.S. et al. (1995) "Conversion Of Murine Fabs Isolated From A Combinatorial Phage Display Library To Full Length Immunoglobulins," J. Immunol. Methods, 184:177-186; Kettleborough, C.A. et al. (1994) "Isolation Of Tumor Cell-Specific Single-Chain Fv From Immunized Mice Using Phage-Antibody Libraries And The ReConstruction Of Whole Antibodies From These Antibody Fragment," Eur. J. Immunol., 24:952-958, 1994; Persic, L. et al. (1997) "An Integrates Vector System For The Eukaryotic Expression Of Antibodies Or Their Fragments After Selection From Phage Display Libraries," Gene, 187:9-18; Burton, D.R. et al. (1994) "Human Antibodies From Combinatorial Libraries," Adv. Immunol. 57:191-280; publicaciones de PCT WO 92/001047; WO 90/02809; WO 91/10737; WO 92/01047; WO 92/18619; WO 93/11236; WO 95/15982; WO 95/20401; y patentes de los Estados Unidos N.° 5.698.426; 5.223.409; 5.403.484; 5.580.717; 5.427.908; 5.750.753; 5.821.047; 5.571.698; 5.427.908; 5.516.637; 5.780.225; 5.658.727; 5.733.743 y 5.969.108
Como se ha descrito en las referencias anteriores, después de la selección de fagos, las regiones codificantes de anticuerpos del fago pueden aislarse y usarse para generar anticuerpos completos, incluyendo anticuerpos humanizados, o cualquier otro fragmento deseado, y expresarse en cualquier hospedador deseado, incluyendo células de mamífero, células de insecto, células vegetales, levadura y bacterias, por ejemplo, como se describe en detalle posteriormente. Por ejemplo, también pueden emplearse técnicas para producir de forma recombinante fragmentos Fab, Fab' y F(ab')2 usando métodos conocidos en la técnica tales como los desvelados en la publicación de PCT WO 92/22324; Mullinax, R.L. et al. (1992) "Expression Of A Heterodimeric Fab Antibody Protein In One Cloning Step," BioTechniques, 12(6):864-869; y Sawai et al. (1995) "Direct Production Of The Fab Fragment Derived From The Sperm Immobilizing Antibody Using Polymerase Chain Reaction And cDNA Expression Vectors," Am. J. Reprod. Immunol. 34:26-34; y Better, M. et al. (1988) "Escherichia coli Secretion Of An Active Chimeric Antibody Fragment," Science 240:1041-1043). Los ejemplos de técnicas que pueden usarse para producir Fv monocatenarios y anticuerpos incluyen las descritas en las patentes de los Estados Unidos N.° 4.946.778 y 5.258.498; Huston, J.S. et al. (1991) "Protein Engineering Of Single-Chain Fv Analogs And Fusion Proteins," Methods in Enzymology 203:46- 88; Shu, L. et al., "Secretion Of A Single-Gene-Encoded Immunoglobulin From Myeloma Cells," Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 90:7995-7999; y Skerra. A. et al. (1988) "Assembly Of A Functional Immunoglobulin Fv Fragment In Escherichia coli," Science 240:1038-1040.
Puede usarse tecnología de presentación en fagos para aumentar la afinidad de un anticuerpo de la divulgación por B7-H1 y/o PD-1. Esta técnica sería útil para obtener anticuerpos de alta afinidad que podrían usarse en los métodos combinatorios de la divulgación. Esta tecnología, denominada maduración de afinidad, emplea mutagénesis o avance y reselección de CDR usando dichos receptores o ligandos (o sus dominios extracelulares) o un fragmento antigénico de los mismos para identificar anticuerpos que se unen con mayor afinidad con el antígeno en comparación con el anticuerpo inicial o parental (véase, por ejemplo, Glaser, S.M. et al. (1992) "Antibody Engineering By Codon-Based Mutagenesis In A Filamentous Phage Vector System," J. Immunol. 149:3903-3913). La mutación de codones completos en lugar de nucleótidos individuales da como resultado un repertorio semialeatorio de mutaciones de aminoácidos. Pueden construirse bibliotecas que consisten en un grupo de clones variantes cada uno de los cuales difiere en una alteración de un único aminoácido en una única CDR y que contienen variantes que representan cada posible sustitución de aminoácidos para cada resto de CDR. Pueden explorarse mutantes con afinidad de unión aumentada por el antígeno poniendo en contacto los mutantes inmovilizados con antígeno marcado. Puede usarse cualquier método de exploración conocido en la técnica para identificar anticuerpos mutantes con avidez aumentada por el antígeno (por ejemplo, ELISA) (véase, por ejemplo, Wu, H. et al. (1998) "Stepwise In Vitro Affinity Maturation Of Vitaxin, An Alphav Beta3-Specific Humanized Mab," Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 95(11 ):6037-6042; Yelton, D.E. et al. (1995) "Affinity Maturation Of The BR96 Anti-Carcinoma Antibody By Codon-Based Mutagenesis," J. Immunol. 155:1994-2004). Puede usarse avance de CDR que selecciona aleatoriamente la cadena ligera (véase, Schier et al. (1996) "Isolation Of Picomolar Affinity Anti-C-Erbb-2 Single- Chain Fv By Molecular Evolution Of The Complementarity Determining Regions In The Center Of The Antibody Binding Site," J. Mol. Biol. 263:551-567).
La divulgación contempla por lo tanto el uso de mutagénesis aleatoria en concierto con métodos de presentación en fagos para identificar regiones CDR y/o variables mejoradas. Como alternativa puede usarse tecnología de presentación en fagos para aumentar (o reducir) la afinidad de CDR por mutagénesis dirigida (por ejemplo, maduración de afinidad o "avance de CDR"). Esta técnica usa el antígeno diana o un fragmento antigénico del mismo para identificar anticuerpos que tienen CDR que se unen con mayor (o menor) afinidad con el antígeno en comparación con el anticuerpo inicial o parental (véase, por ejemplo, Glaser, S.M. et al. (1992) "Antibody Engineering By Codon-Based Mutagenesis In A Filanaentous Phage Vector System," J. Immunol. 149:3903-3913). La mutación de codones completos en lugar de nucleótidos individuales da como resultado un repertorio semialeatorio de mutaciones de aminoácidos. Pueden construirse bibliotecas que consisten en un grupo de clones
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variantes cada uno de los cuales difiere en una alteración de un único aminoácido en una única CDR y que contienen variantes que representan cada posible sustitución de aminoácidos para cada resto de CDR. Los mutantes con afinidad de unión aumentada (o reducida) por el antígeno pueden explorarse poniendo en contacto los mutantes inmovilizados con antígeno marcado. Puede usarse cualquier método de exploración conocido en la técnica para identificar anticuerpos mutantes con avidez aumentada (o reducida) por el antígeno (por ejemplo, ELISA (véase Wu, H. et al. (1998) "Stepwise In Vitro Affinity Maturation Of Vitaxin, An Alphav Beta3-Specific Humanized Mab," Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 95(11):6037-6042; Yelton, D.E. et al. (1995) "Affinity Maturation Of The BR96 Anti-Carcinoma Antibody By Codon-Based Mutagenesis," J. Immunol. 155:1994-2004). Puede usarse avance de CDR que selecciona aleatoriamente la cadena ligera (véase, Schier et al. (1996) "Isolation Of Picomolar Affinity Anti-C-Erbb-2 Single-Chain Fv By Molecular Evolution Of The Complementarity Determining Regions In The Center Of The Antibody Binding Site," J. Mol. Biol. 263:551-567).
Se describen métodos para conseguir dicha afinidad de maduración por ejemplo en: Krause, J.C. et al. (2011) "An Insertion Mutation That Distorts Antibody Binding Site Architecture Enhances Function Of A Human Antibody," MBio. 2(1) pii: e00345-10. doi: 10.1128/mBio.00345-10; Kuan, C.T. et al. (2010) "Affinity-Matured Anti-Glycoprotein NMB Recombinant Immunotoxins Targeting Malignant Gliomas And Melanomas," Int. J. Cancer 10,1002/ijc.25645; Hackel, B.J. et al. (2010) "Stability And CDR Composition Biases Enrich Binder Functionaliy Landscapes," J. Mol. Biol. 401(1):84-96; Montgomery, D.L. et al. (2009) "Affinity Maturation And Characterization Of A Human Monoclonal Antibody Against HIV-1 gp41," MAbs 1(5):462-474; Gustchina, E. et al. (2009) "Affinity Maturation By Targeted Diversification Of The CDR-H2 Loop Of A Monoclonal Fab Deprived Front A Synthetic Naive Human Antibody Library And Directed Against The Internal Trimeric Coiled-Coil Of Gp41 Yields A Set Of Fabs With Improved HIV-1 Neutralization Potency And Breadth," Virology 393(1): 112-119; Finlay, W.J. et al. (2009) "Affinity Maturation Of A Humanized Rat Antibody For Anti-RAGE Therapy: Comprehensive Mutagenesis Reveals A High Level Of Mutational Plasticity Both Inside And Outside The Complementarity-Determining Regions," J. Mol. Biol. 388(3):541-558; Bostrom, J. et al. (2009) "Improving Antibody Binding Affinity And Specificity For Therapeutic Development," Methods Mol. Biol. 525:353-376; Steid1, S. et al. (2008) "In Vitro Affinity Maturation Of Human GM-CSF Antibodies By Targeted CDR-Diversification," Mol. Immunol. 46(1):135-144; y Barderas, R. et al. (2008) "Affinity maturation of antibodies assisted by in silico modeling," Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 105(26):9029-9034.
La divulgación contempla particularmente la producción y el uso de "derivados" de cualquiera de los anticuerpos anteriormente descritos y sus fragmentos de unión a antígeno. El término "derivado" se refiere a un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une de forma inmunoespecífica con un antígeno pero que comprende, uno, dos, tres, cuatro, cinco o más sustituciones, adiciones, supresiones o modificaciones de aminoácidos en relación con una molécula "parental" (o de tipo silvestre). Dichas sustituciones o adiciones de aminoácidos pueden introducir restos de aminoácidos de origen natural (es decir, codificados por ADN) o de origen no natural. Dichos aminoácidos pueden estar glucosilados (por ejemplo, tener contenido de manosa, 2-N- acetilglucosamina, galactosa, fucosa, glucosa, ácido siálico, ácido 5-N-acetilneuramínico, ácido 5-glicolneuramínico, etc. alterado), acetilados, pegilados, fosforilados, amidados, derivatizados mediante grupos protectores/bloqueantes conocidos, escisión proteolítica, unidos a un ligando celular u otra proteína, etc. En algunos casos, las modificaciones de carbohidratos alterados modulan una o más de las siguientes: solubilización del anticuerpo, facilitación del transporte subcelular y la secreción del anticuerpo, promoción del ensamblaje del anticuerpo, integridad conformacional y función efectora mediada por anticuerpo. En un caso específico, las modificaciones de carbohidratos alterados potencian la función efectora mediada por anticuerpo en relación con el anticuerpo que carece de la modificación de carbohidratos. Se conocen bien en la técnica modificaciones de carbohidratos que conducen a función efectora mediada por anticuerpo alterada (por ejemplo, véase Shields, R.L. et al. (2002) "Lack Of Fucose On Human IgG N-Linked Oligosaccharide Improves Binding To Human Fcgamma RIII And Antibody- Dependent Cellular Toxicity.," J. Biol. Chem. 277(30): 26733-26740; Davies J. et al. (2001) "Expression Of GnTIII In A Recombinant Anti-CD20 CHO Production Cell Line: Expression Of Antibodies With Altered Glycoforms Leads To An Increase In ADCC Through Higher Affinity For FC Gamma RIII," Biotechnology & Bioengineering 74(4): 288-294). Los expertos en la materia conocen métodos para alterar los contenidos de carbohidratos, véase, por ejemplo, Wallick, S.C. et al. (1988) "Glycosylation Of A vH Residue Of A Monoclonal Antibody Against Alpha (1—6) Dextran Increases Its Affinity For Antigen," J. Exp. Med. 168(3): 1099-1109; Tao, M.H. et al. (1989) "Studies Of Aglycosylated Chimeric Mouse-Human IgG. Role Of Carbohydrate In The Structure And Effector Functions Mediated By The Human IgG Constant Region," J. Immunol. 143(8): 2595-2601; Routledge, E.G. et al. (1995) "The Effect Of Aglycosylation On The Immunogenicity Of A Humanized Therapeutic CD3 Monoclonal Antibody," Transplantation 60(8):847-53; Elliott, S. et al. (2003) "Enhancement Of Therapeutic Protein In Vivo Activities Through Glycoengineering," Nature Biotechnol. 21:414-21; Shields, R.L. et al. (2002) "Lack Of Fucose On Human IgG N- Linked Oligosaccharide Improves Binding To Human Fcganama RIII And Antibody-Dependent Cellular Toxicity.," J. Biol. Chem. 277(30): 26733-26740).
En algunos casos, un anticuerpo humanizado es un derivado. Dicho anticuerpo humanizado comprende sustituciones, supresiones o adiciones de restos de aminoácidos en una o más CDR no humanas. El derivado de anticuerpo humanizado puede tener sustancialmente la misma unión, mejor unión o peor unión en comparación con un anticuerpo humanizado no derivado. En casos específicos, uno, dos, tres, cuatro o cinco restos de aminoácidos de la CDR se han sustituido, suprimido o añadido (es decir, mutado).
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Un anticuerpo o fragmento de anticuerpo derivado puede modificarse por modificaciones químicas usando técnicas conocidas por los expertos en la materia, incluyendo, pero sin limitación, escisión química específica, acetilación, formulación, síntesis metabólica de tunicamicina, etc. En un caso, un derivado de anticuerpo poseerá una función similar o idéntica al anticuerpo parental. En otro caso, un derivado de anticuerpo mostrará una actividad alterada en relación con el anticuerpo parental. Por ejemplo, un anticuerpo derivado (o fragmento del mismo) puede unirse con su epítopo más estrechamente o ser más resistente a proteólisis que el anticuerpo parental.
Las sustituciones, adiciones o supresiones en los anticuerpos derivatizados pueden estar en la región Fc del anticuerpo y pueden servir por lo tanto para modificar la afinidad de unión del anticuerpo con uno o más FcyR. Se conocen en la técnica métodos para modificar anticuerpos con unión modificada a uno o más FcyR, véase, por ejemplo, publicaciones de PCT N.° WO 04/029207, WO 04/029092, WO 04/028564, WO 99/58572, WO 99/51642, WO 98/23289, WO 89/07142, WO 88/07089 y patentes de los Estados Unidos N.° 5.843.597 y 5.642.821. En algunos casos, la divulgación abarca anticuerpos que tienen afinidad alterada por un FcyR activador, por ejemplo, FcyRIIIA. Preferentemente dichas modificaciones también tienen una función efectora mediada por Fc alterada. Se conocen bien en la técnica modificaciones que afectan a la función efectora mediada por Fc (véase patente de los Estados Unidos N.° 6.194.551 y documento WO 00/42072). En un caso particular, la modificación de la región Fc da como resultado un anticuerpo con una función efectora mediada por anticuerpo alterada, una unión alterada con otros receptores de Fc (por ejemplo, receptores de activación de Fc), una citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo (ADCc) alterada, una actividad de unión a C1q alterada, una actividad de citotoxicidad dependiente del complemento alterada (CDC), una actividad fagocítica o cualquier combinación de las mismas.
Pueden usarse anticuerpos derivatizados para alterar las semividas (por ejemplo, semividas en suero) de anticuerpos parentales en un mamífero, preferentemente un ser humano. Preferentemente dicha alteración dará como resultado una semivida de más de 15 días, preferentemente mayor de 20 días, mayor de 25 días, mayor de 30 días, mayor de 35 días, mayor de 40 días, mayor de 45 días, mayor de 2 meses, mayor de 3 meses, mayor de 4 meses o mayor de 5 meses. Las semividas aumentadas de los anticuerpos humanizados de la presente divulgación o fragmentos de los mismos en un mamífero, preferentemente un ser humano, dan como resultado un mayor título en suero de dichos anticuerpos o fragmentos de anticuerpo en el mamífero y, por lo tanto, reducen la frecuencia de la administración de dichos anticuerpos o fragmentos de anticuerpo y/o reducen la concentración de dichos anticuerpos o fragmentos de anticuerpo para administrar. Pueden generarse anticuerpos o fragmentos de los mismos que tienen semividas in vivo aumentadas por técnicas conocidas por los expertos en la materia. Por ejemplo, pueden generarse anticuerpos o fragmentos de los mismos con semividas in vivo aumentadas modificando (por ejemplo, sustituyendo, suprimiendo o añadiendo) restos de aminoácidos identificados como implicados en la interacción entre el dominio Fc y el receptor FcRn. Los anticuerpos humanizados de la divulgación pueden modificarse técnicamente para aumentar las semividas biológicas (véase, por ejemplo, patente de los Estados Unidos N.° 6.277.375). Por ejemplo, los anticuerpos humanizados de la divulgación pueden modificarse técnicamente en el dominio de bisagra-Fc para tener semividas in vivo o en suero aumentadas.
Pueden generarse anticuerpos o fragmentos de los mismos con semividas in vivo aumentadas uniendo a dichos anticuerpos o fragmentos de anticuerpo moléculas poliméricas tales como polietilenglicol (PEG) de alto peso molecular. El PEG puede unirse con dichos anticuerpos o fragmentos de anticuerpo con o sin un enlazador multifuncional mediante conjugación específica de sitio del PEG con el extremo N o C de dichos anticuerpos o fragmentos de anticuerpo o mediante grupos amino épsilon presentes en restos de lisina. Se usará derivatización de polímeros lineales o ramificados que dé como resultado pérdida mínima de actividad biológica. El grado de conjugación se supervisará estrechamente mediante SDS-PAGE y espectrometría de masas para asegurar la conjugación apropiada de moléculas de PEF con los anticuerpos. Puede separarse PEG que no ha reaccionado de conjugados de anticuerpo-PEG mediante, por ejemplo, exclusión por tamaños o cromatografía de intercambio iónico.
Los anticuerpos de la divulgación también pueden modificarse por los métodos y agentes de acoplamiento descritos por Davis et al. (véase patente de los Estados Unidos N.° 4.179.337) para proporcionar composiciones que pueden inyectarse en el sistema circulatorio de mamífero sin sustancialmente ninguna respuesta inmunogénica.
La divulgación abarca modificación de restos de marco conservado de los anticuerpos humanizados de la divulgación. Los restos de marco conservado en las regiones marco conservadas pueden sustituirse con el resto correspondiente del anticuerpo donante de CDR para alterar, preferentemente mejorar, la unión a antígeno. Estas sustituciones de marco conservado se identifican por métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, por modelación de las interacciones de los restos de CDR y marco conservado para identificar restos de marco conservado importantes para la unión a antígeno y comparación de secuencias para identificar restos de marco conservado poco habituales en posiciones particulares. (Véase, por ejemplo, patente de los Estados Unidos N.° 5.585.089; y Riechmann, L. et al. (1988) "Reshaping Human Antibodies For Therapy," Nature 332:323-327).
La presente divulgación también abarca anticuerpos anti B7-H1 humano y anti PD-1 humano (y, más preferentemente, anticuerpos humanizados) y fragmentos de unión a antígeno de los mismos que se fusionan de forma recombinante o se conjugan químicamente (incluyendo conjugaciones tanto covalentes como no covalentes) con una molécula heteróloga (es decir, una molécula no relacionada). No es necesario que la fusión sea necesariamente directa, sino que puede producirse a través de secuencias enlazadoras.
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La parte Fc de la proteína de fusión puede variarse por isotipo o subclase, puede ser quimérica o híbrida y/o puede modificarse, por ejemplo para mejorar las funciones efectoras, control de la semivida, accesibilidad tisular, aumentar las características biofísicas tales como estabilidad y mejorar la eficacia de producción (y de forma más económica). Se conocen en la técnica muchas modificaciones útiles en la construcción de proteínas de fusión desveladas y métodos para prepararlas, véase por ejemplo Mueller, J.P. et al. (1997) "Humanized Porcine VCAM-Specific Monoclonal Antibodies With Chimeric Igg2/G4 Constant Regions Block Human Leukocyte Binding To Porcine Endothelial Cells," Mol. Immun. 34(6):441-452, Swann, P.G. (2008) "Considerations For The Development Of Therapeutic Monoclonal Antibodies," Curr. Opin. Immun. 20:493-499 (2008) y Presta, L.G. (2008) "Molecular Engineering And Design Of Therapeutic Antibodies," Curr. Opin. Immun. 20:460-470. En algunos casos la región Fc es la región Fc de IgG1, IgG2 o IgG4 nativa. En algunos casos la región Fc es una híbrida, por ejemplo una quimérica que consiste en regiones constantes de Fc IgG2/IgG4. Las modificaciones a la región Fc incluyen, pero sin limitación, IgG4 modificado para evitar la unión con receptores Fc gamma y el complemento, IgG1 modificado para mejorar la unión con uno o más receptores Fc gamma, IgG1 modificado para minimizar la función efectora (cambios de aminoácidos), IgG1 con glucano alterado/sin glucano (típicamente cambiando el hospedador de expresión) e IgG1 con unión a FcRn dependiente de pH alterada. La región Fc puede incluir la región bisagra completa o menos que la región bisagra completa.
El resultado terapéutico en pacientes tratados con rituximab (un anticuerpo monoclonal IgG1 quimérico de ratón/humano contra CD20) para linfoma no hodgkiniano o macroglobulinemia de Waldenstrom se correlacionó con la expresión del individuo de variantes alélicas de receptores Fcy con distintas afinidades intrínsecas para el dominio Fc de IgG1 humano. En particular, pacientes con alelos de alta afinidad del receptor de Fc activador de baja afinidad CD16A (FcyRIIIA) mostraron mayores tasas de respuesta y, en casos de linfoma no hodgkiniano, supervivencia sin progresión mejorada. En otro caso, el dominio Fc puede contener una o más inserciones, supresiones o sustituciones de aminoácidos que reducen la unión con el receptor de Fc inhibidor de baja afinidad CD32b (FcyRIIB) y conservan los niveles de tipo silvestre de unión o potencian la unión con el receptor de Fc activador de baja afinidad CD16A (FcyRIIIA).
Otro caso incluye híbridos de IgG2-4 y mutantes de IgG4 que tienen unión reducida con FcR que aumentan su semivida. Se describen híbridos de IG2-4 y mutantes de IgG4 en Angal, S. et al. (1993) "A Single Amino Acid Substitution Abolishes The Heterogeneity Of Chimeric Mouse/Human (IgG4) Antibody," Molec. Immunol. 30(1):105- 108; Mueller, J.P. et al. (1997) "Humanized Porcine VCAM-Specific Monoclonal Antibodies With Chimeric IgG2/G4 Constant Regions Block Human Leukocyte Binding To Porcine Endothelial Cells," Mol. Immun. 34(6):441-452; y la patente de los Estados Unidos N.° 6.982.323. En algunos casos el dominio IgG1 y/o IgG2 se suprime, por ejemplo, Angal et al. describen IgG1 e IgG2 que tienen serina 241 reemplazada con una prolina.
En un caso preferido, el dominio Fc contiene inserciones, supresiones o sustituciones de aminoácidos que potencian la unión con CD16A. Se conocen en la técnica un gran número de sustituciones en el dominio Fc de IgG1 humano que aumentan la unión con CD16A y reducen la unión con CD32B y se describen en Stavenhagen, J.B. et al. (2007) "Fc Optimization Of Therapeutic Antibodies Enhances Their Ability To Kill Tumor Cells In Vitro And Controls Tumor Expansion In Vivo Via Low-Affinity Activating Fcgamma Receptors," Cancer Res. 57(18):8882-8890. Las variantes ejemplares de dominios Fc IgG1 humanos con unión reducida a CD32B y/o unión aumentada a CD16A contienen sustituciones F243L, R929P, Y300L, V305I o P296L. Estas sustituciones de aminoácidos pueden estar presentes en un dominio Fc IgG1 humano en cualquier combinación. En un caso, la variante de dominio Fc IgG1 humano contiene una sustitución F243L, R929P y Y300L. En otro caso, la variante de dominio Fc IgG1 humano contiene una sustitución F243L, R929P, Y300L, V305I y P296L. En otro caso, la variante de dominio Fc IgG1 humano contiene una sustitución N297Q, ya que esta mutación anula la unión a FcR.
En un caso dichas moléculas heterólogas son polipéptidos que tienen al menos 10, al menos 20, al menos 30, al menos 40, al menos 50, al menos 60, al menos 70, al menos 80, al menos 90 o al menos 100 aminoácidos. Dichas moléculas heterólogas pueden ser como alternativa enzimas, hormonas, receptores de superficie celular, restos farmacológicos, tales como: toxinas (tales como abrina, ricina A, exotoxina de pseudomonas (es decir, PE-40), toxina diftérica, ricina, gelonina o proteína antivírica de ombú), proteínas (tales como factor de necrosis tumoral, interferón (por ejemplo interferón a, interferón p), factor de crecimiento nervioso, factor de crecimiento derivado de plaquetas, activador de plasminógeno tisular o un agente apoptótico (por ejemplo, factor de necrosis tumoral a, factor de necrosis tumoral p)), modificadores de la respuesta biológica (tales como, por ejemplo, una linfocina (por ejemplo, interleucina-1 ("IL-1"), interleucina-2 ("IL-2"), interleucina-6 ("IL-6")), factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos ("GM-CSF"), factor estimulante de las colonias de granulocitos ("G-CSF") o factor estimulante de colonias de macrófagos, ("M-CSF")), o factores de crecimiento (por ejemplo, hormona del crecimiento ("GH"))), citotoxinas (por ejemplo, un agente citostático o citocida, tal como paclitaxol, citocalasina B, gramicidina D, bromuro de etidio, emetina, mitomicina, etopósido, tenopósido, vincristina, vinblastina, colchicina, doxorrubicina, daunorrubicina, dihidroxiantracindiona, mitoxantrona, mitramicina, actinomicina D, 1-deshidrotestosterona, glucocorticoides, procaína, tetracaína, lidocaína, propranolol, monometil auristatina F (MMAF), monometil auristatina E (MMAE; por ejemplo, vedotina) y puromicina y análogos u homólogos de los mismos), antimetabolitos (por ejemplo, metotrexato, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, citarabina, 5-fluorouracil decarbazina), agentes alquilantes (por ejemplo, mecloretamina, tioepa clorambucilo, melfalán, BiCNU® (carmustina; BSNU) y lomustina (CCNU), ciclofosfamida, busulfán, dibromomanitol, estreptozotocina, mitomicina C y cis-diclorodiamina-platino (II) (DDP)
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cisplatino), antraciclinas (por ejemplo, daunorrubicina (anteriormente daunomicina) y doxorrubicina), antibióticos (por ejemplo, dactinomicina (anteriormente actinomicina), bleomicina, mitramicina y antramicina (AMC)) o agentes antimitóticos (por ejemplo, vincristina y vinblastina).
Se conocen bien técnicas para conjugar dichos restos terapéuticos con anticuerpos; véase, por ejemplo, Arnon et al., "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy", en MONOCLOnAl AnTIBODIES AND CANCER THERAPY, Reisfeld et al. (eds.), 1985, págs. 243-56, Alan R. Liss, Inc.); Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery", en CONTROLLED DRUG DELIVERY (2a Ed.), Robinson et al. (eds.), 1987, págs. 623-53, Marcel Dekker, Inc.); Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review", en MONOCLONAL ANTIBODIES '84: BIOLOGICAL AND CLINICAL APPLICATIONS, Pinchera et al. (eds.), 1985, págs. 475-506); "Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy", en MONOCLONAL ANTIBODIES FOR CANCER DETECTION AND THERAPY, Baldwin et al. (eds.), 1985, págs. 303-16, Academic Press; Thorpe et al. (1982) "The Preparation And Cytotoxic Propertied Of Antibody-Toxin Conjugates," Immunol. Rev. 62:119-158; Carter, P.J. et al. (2008) "Antibody-Drug Conjugates for Cancer Therapy," Cancer J. 14(3):154-169; Alley, S.C. et al. (2010) "Antibody-Drug Conjugates: Targeted Drug Delivery For Cancer," Curr. Opin. Chem. Biol. 14(4):529-537; Carter, P. et al. (2005) "Designer Antibody-Based Therapeutics For Oncology," Amer. Assoc. Cancer Res. Educ. Book. 2005(1):147-154; Carter, P.J. et al. (2008) "Antibody-Drug Conjugates For Cancer Therapy," Cancer J. 14(3):154-169; Chari, R.V.J. (2008) "Targeted Cancer Therapy: Conferring Specificity To Cytotoxic Drugs," Acc. Chem Res. 41(1 ):98-107; Doronina, S.O. et al. (2003) "Development Of Potent Monoclonal Antibody Auristatin Conjugates For Cancer Therapy," Nat. Biotechnol. 21(7):778-784; Ducry, L. et al. (2010) "Antibody-Drug Conjugates: Linking Cytotoxic Payloads To Monoclonal Antibodies," Bioconjug Chem. 21(1):5-13; Senter, P.D. (2009) "Potent Antibody Drug Conjugates For Cancer Therapy," Curr. Opin. Chem. Biol. 13(3):235-244; y Teicher, B.A. (2009) "Antibody-Drug Conjugate Targets," Curr Cancer Drug Targets. 9(8):982-1004.
Cualquiera de las moléculas de la presente divulgación puede fusionarse con secuencias marcadoras, tales como un péptido, para facilitar la purificación. En casos preferidos, la secuencia de aminoácidos marcadora es un péptido de hexahistidina, el marcador de hemaglutinina "HA", que corresponde a un epítopo obtenido de la proteína de hemaglutinina de la gripe (Wilson, I.A. et al. (1984) "The Structure Of An Antigenic Determinant In A Protein," Cell, 37:767-778) y el marcador "flag" (Knappik, A. et al. (1994) "An Improved Affinity Tag Based On The FLAG Peptide For The Detection And Purification Of Recombinant Antibody Fragments," Biotechniques 17(4):754-761).
La presente divulgación también abarca anticuerpos o sus fragmentos de unión a antígeno que se conjugan con un agente de diagnóstico o terapéutico o cualquier otra molécula para la que se desea aumentar la semivida en suero. Los anticuerpos pueden usarse para diagnóstico (in vivo, in situ o in vitro) para, por ejemplo, supervisar el desarrollo o la progresión de una enfermedad, un trastorno o una infección como parte de un procedimiento de ensayo clínico para, por ejemplo, determinar la eficacia de un régimen de tratamiento concreto. La detección puede facilitarse acoplando el anticuerpo a una sustancia detectable. Los ejemplos de sustancias detectables incluyen diversas enzimas, grupos prostéticos, materiales fluorescentes, materiales luminiscentes, materiales bioluminiscentes, materiales radiactivos, metales emisores de positrones e iones metálicos paramagnéticos no radiactivos. La sustancia detectable puede acoplarse o conjugarse ya sea de manera directa al anticuerpo o de manera indirecta, a través de un intermedio (tal como, por ejemplo, un enlazador conocido en la técnica) usando técnicas conocidas en la materia. Véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos N.° 4.741.900 para iones metálicos que pueden conjugarse con anticuerpos para su uso como agentes de diagnóstico según la presente divulgación. Dicho diagnóstico y detección pueden conseguirse acoplando el anticuerpo con sustancias detectables incluyendo, pero sin limitación, diversas enzimas, incluyendo las enzimas, pero sin limitación, peroxidasa de rábano picante, fosfatasa alcalina, beta-galactosidasa o acetilcolinesterasa; complejos de grupos prostéticos tales como, pero sin limitación, estreptavidina/biotina y avidina/biotina; materiales fluorescentes tales como, pero sin limitación, umbeliferona, fluoresceína, isotiocianato de fluoresceína, rodamina, diclorotriazinilamina fluoresceína, cloruro de dansilo o ficoeritrina; material luminiscente tal como, pero sin limitación, luminol; materiales bioluminiscentes tales como2 pero sin limitación, luciferasa, luciferina y aecuorina; material radiactivo tal como, pero sin limitación, bismuto ( 13Bi), carbono (14C), cromo (51Cr), cobalto (17Co), flúor (18F), gadolinio (153Gd, 159Gd), galio (68Ga, 67Ga), aermanio (68Ge), holmio (166Ho), indio (115In, 113In, 112In, 111In), yodo f31I, 125I, 123I, 121I), lantanio (140La), lutecio (177Lu), manganeso (54Mn), molibdeno (99Mo), paladio (103Pd), fósforo (32P), praseodimio (142Pr), prometio (149Pm), renio (186Re, 188Re), rodio (^Rli), rutenio (97Ru), samario (153Sm), escandio (47Sc), selenio (75Se), estroncio (85Sr), azufre (^S), tecnecio (99Tc), talio (201Ti), estaño (113Sn, 117Sn), tritio (3H), xenón (133Xe), iterbio (169Yb, 175Yb), itrio (90Y), cinc (65Zn); metales emisores de positrones usando diversas tomografías de emisión de positrones e iones metálicos paramagnéticos no radiactivos.
Las moléculas de la presente divulgación pueden conjugarse con un segundo anticuerpo para formar un heteroconjugado de anticuerpo como describe Segal en la patente de los Estados Unidos N.° 4.676.980. Dichos anticuerpos heteroconjugados pueden unirse adicionalmente con haptenos (tales como fluoresceína, etc.), o con marcadores celulares (por ejemplo 4-1-BB, B7-H4, CD4, CD8, CD14, CD25, CD27, CD40, CD68, CD163, CTLA4, GITR, LAG-3, OX40, TIM3, TIM4, TLR2, LIGHT, ICOS, B7-H3, B7-H7, B7-H7CR, CD70, CD47, etc.) o con citocinas (por ejemplo, IL-7, IL-15, IL-12, IL-4 TGF-beta, IL-10, IL-17, IFNy, Flt3, BLys) o quimiocinas (por ejemplo, CCL21), etc.
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Las moléculas de la presente divulgación pueden unirse a soportes sólidos, que son particularmente útiles para inmunoensayos o purificación del antígeno diana o de otras moléculas que son capaces de unirse con antígeno diana que se ha inmovilizado en el soporte mediante unión con un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de la presente divulgación. Dichos soportes sólidos incluyen, pero sin limitación, vidrio, celulosa, poliacrilamida, nailon, poliestireno, cloruro de polivinilo o polipropileno.
La presente divulgación incluye adicionalmente moléculas de ácido nucleico (ADN o ARN) que codifican cualquiera de dichos anticuerpos, proteínas de fusión o fragmentos, así como moléculas vectores (tales como plásmidos) que tienen capacidad de transmisión o replicación de dichas moléculas de ácido nucleico. Los ácidos nucleicos pueden ser monocatenarios, bicatenarios, pueden contener partes tanto monocatenarias como bicatenarias.
A. Composiciones moduladoras preferidas de la presente divulgación
La divulgación se refiere en particular a anticuerpos que se unen de forma inmunoespecífica con B7-H1 o con PD-1 y/o modulan la capacidad de B7-H1 para unirse con PD-1 en un sujeto. Como se usa en el presente documento, un "sujeto" es preferentemente un mamífero tal como uno distinto de primate (por ejemplo, vacas, cerdos, caballos, gatos, perros, ratas, etc.) y un primate (por ejemplo, mono y ser humano), más preferentemente un ser humano. La divulgación se refiere por lo tanto particularmente a anticuerpos humanizados, y fragmentos de unión a antígeno de los mismos, que se unen de forma inmunoespecífica a B7-H1 humano o a PD-1 humano y modulan la capacidad de B7-H1 para unirse con PD-1 en un ser humano o en tejido humano (in situ o ex vivo).
Más preferentemente, dichos anticuerpos y fragmentos de unión a antígeno poseerán suficiente avidez para modular la capacidad de B7-H1 (especialmente cuando se expresa a una concentración endógena y) dispuesto en la superficie de APC de un sujeto para unirse con PD-1 (especialmente cuando se expresan a una concentración endógena y) dispuesto en la superficie de un linfocito T de dicho sujeto y viceversa. La expresión "concentración endógena" se refiere al nivel al que una molécula endógena se expresa de forma nativa (es decir, en ausencia de vectores de expresión o promotores recombinantes) en una célula normal, cancerosa o infectada.
En un caso, dicha modulación comprenderá inhibir o interferir de otro modo con la unión de dicho B7-H1 (preferentemente expresado de forma endógena y) dispuesto y dicho PD-1 (preferentemente expresado de forma endógena y) dispuesto. En un caso alternativo, dicha modulación comprenderá una mejora o facilitará de otro modo la unión de B7-H1 expresado de forma endógena y dispuesto y PD-1 expresado de forma endógena y dispuesto. En otro caso más, dicha modulación incluye agonismo directo por el que la unión del anti B7-H1 o anti PD-1 desencadena transducción de señal mediante el receptor correspondiente.
(1) Anticuerpos anti B7-H1 humano preferidos y sus CDR
De acuerdo con la presente divulgación, dichas moléculas pueden producirse explorando líneas de hibridoma con respecto a las que producen anticuerpos que son inmunoespecíficos para B7-H1 humano y después explorando opcionalmente entre dichas líneas con respecto a las que muestran actividad moduladora (por ejemplo, actividad neutralizante, actividad agonista, actividad transductora de señal alterada, etc.). La divulgación proporciona particularmente clones anti B7-H1 humano: 1E12, 1F4, 2G11,3B6 y 3D10.
Los anticuerpos expresados por los clones anti B7-H1 humano se secuenciaron para revelar sus dominios variables. Las secuencias de CDR se muestran en negrita y subrayadas:
Clon anti B7-H1 humano 1E12
Región variable de cadena ligera:
DIVMTQSHKL MSTSVGDRVS ASTRHTGVPD RFTGSGSGTD GTKVELK (SEQIDNO:!)
ITCKASQDVG TAVAWYQQKP GQSPKLLIYW FILTISNVQS EDLADYFCQQ DSSYPLTFGA
Región variable de cadena pesada:
EVKLQESGPS LVKPSQILSL TCSVTGYSIT SDYWNWIRKF PGNKLEYVGY ISYTGSTYYN PSLKSRISIT RDTSKNQYYL QLNSVTSEDT ATYYCARYGG WLSPFDYWGQ GTTLTVSS (SEQ ID NO:2)
Clon anti B7-H1 humano 1F4
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Región variable de cadena ligera:
DIVTTQSHKL MSTSVGDRVS ITCKASQDVG TAVAWYQQRP ASTRHTGVPD RFTGSGSGTD FTLTISNVQS EDLADYFCQQ GTKVELK (SEQ ID NO:3)
Región variable de cadena pesada:
EVQLQESGPG LVAPSQSLSI TCTVSGFSLT TYSINWIRQP MWAGGGTNSN SVLKSRLIIS KDNSKSQVFL KMNSLQTDDT NSPYYAIDYW GQGTSVTVSS (SEQ ID NO:4)
Clon anti B7-H1 humano 2G11
Región variable de cadena ligera:
DIVMTQSPSS LAVSVGEKVS MGCKSSQSLL YSSNQKNSLA KLLIDWASTR ESGVPDRFTG SGSGTDFTLT ISSVKAEDLA PLTFGAGTKL ELK (SEQIDNO:5)
Región variable de cadena pesada:
EVKLQESGPS LVKPSQTLSL TCSVTGYSII SDYWNWIRKF ISYTGSTYYN PSLKSRISIT RDTSKNQYYL QLNSVTTEDT WLLPFDYWGQ GTTLTVSS (SEQIDNO:6)
Clon anti B7-H1 humano 3B6
Región variable de cadena ligera:
DIVMTQSPAI MSASPGEKVT MTCSASSSIR YMHWYQQKPG SKLTSGVPAR FSGSGSGTSY ALTISSMEAE DAATYYCHQR TKLEIK (SEQ ID NO:7)
Región variable de cadena pesada:
EVKLQESGPS LVKPGASVKL SCKASGYTFT SYDINWVKQR IFPRDNNTKY NENFKGKATL TVDTSSTTAY MELHSLTSED WVGDFDYWGQ GTTLTLSS (SEQ ID NO:8)
Clon anti B7-H1 humano 3D10:
Región variable de cadena ligera:
QIVLSQSPAI LSASPGEKVT MTCRASSSVS YIYWFQQKPG FNLASGVPAR FSGSGSGTSY SLTISRVETE DAATYYCQQW TKLELK (SEQ ID NO:9)
Región variable de cadena pesada:
EVQLQQSGPD LVTPGASVRI SCQASGYTFP DYYMNWVKQS IDPNYGGTTY NQKFKGKAIL TVDRSSSTAY MELRSLTSED LTDWGQGTSL TVSS (SEQ ID NO: 10)
(2) Anticuerpos anti PD-1 humano preferidos y sus CDR
GQSPKLLIYW
DSSYPLTFGA
PGKGLEWLGV
ARYYCARYYG
_WYQQKPGQSP
VYYCQQYYGY
PGNKLEYLGY
ATYYCARRGG
TSPKRWISDT
SSYPWTFGGG
PGQGLEWIGW
SAVYFCTKEN
SSPKPWIYAT
SNNPLTFGAG
HGKSLEWIGD
SAVYYCARGA
Como alternativa dichos anticuerpos pueden producirse explorando líneas de hibridoma con respecto a las que producen anticuerpos que son inmunoespecíficos para PD-1 humano y después explorando entre dichas líneas con respecto a las que muestran actividad moduladora (por ejemplo, actividad neutralizante, actividad agonista, actividad transductora de señal alterada, etc.). La divulgación proporciona particularmente clones anti PD-1 humano: 1E3, 1E8 y 1H3.
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Los anticuerpos expresados por los clones anti PD-1 humano se secuenciaron para revelar sus dominios variables. Las secuencias de CDR se muestran en negrita y subrayadas:
Clon anti PD-1 humano 1E3:
Región variable de cadena ligera:
DIQMTQFPSS LCASQGGKVT VTCK&.SQDIN NYM&WYQHKP TSTLLSGIPS RFSGSGSGRD YSFSISNLEP EDIATYYCLQ TKLEIK (SEQ ID NO:ll)
Región variable de cadena pesada:
EVQLQQSGPV LVKPGASVKM SCKASGYTFT DYYMNWVKQS INPYNGGTTY NQKFKGKATL TVDKSSRTAY MEINSLTSED IYDGSLDYWG QGTALTVSS (SEQ ID NO:12)
Clon anti PD-1 humano 1E8:
Región variable de cadena ligera:
DIVMTQSQKF MSTSVGDRVS VTCKASQSVD TNVAWYQQKP ASYRYSGVPD RFTGSGSGTD FTLTINSVQS EDLAEYFCQQ
GKGPRLLIHY
YDNLWTFGGG
HGKSLEWIGN
SAVYYCARGR
GQSPKALIFS
YNSYPYTFGS
GTKLEIK (SEQ ID NO:13)
Región variable de cadena pesada:
QVQLQQSGAE lakpgasvrl sckasgytft nywmhwvkqr PGQGLEWIGH
INPSSGFTTY NQNFKDKAT1 TADKSSNTAY MQLSSLTYED SAVYFCARED
YDVDYWGQGT TLTVSS (SEQ ID NO: 14)
Clon anti PD-1 humano 1H3:
Región variable de cadena ligera:
QIVLTQSPAL MSASPGEKVT MTCSASSSVS YMYWYQQKPR SSPKPWIYLT
SNLASGVPAR FSGSGSGTSY SLTISSMEAE DAATYYCQQW SSNPFTFGSG
TKLEIK (SEQ ID NO:15)
Región variable de cadena pesada:
EVQLVESGGG LVKPGGSLKL SCAASGFTFS DYGMHWVRQA ISSGSYTIYY TDTVKGRFTI SRDNAKNTLF LQMTSLRSED YGSFYEYYFD YWGQGTTLTV SS (SEQ ID N0.16)
PEKGLEWVAY
TAMYYCARRG
(3) CDR consenso de los anticuerpos anti B7-H1 humano y anti PD-1 humano de la presente divulgación
Se realizaron análisis de las CDR de los anticuerpos identificados para identificar secuencias de CDR consenso y secuencias de CDR variantes probables que proporcionarían atributos de unión similares. Dichas CDR variantes se calcularon usando análisis de Blosum62.iij según la Tabla 1. La Tabla 1 presenta las puntuaciones de sustitución de Blosum62.iij. Cuanto mayor sea la puntuación más conservativa será la sustitución y por lo tanto más probable será que la sustitución no afecte a la función.
Tabla 1
A R N D C 9 E G H I L K M F P S T W Y V
A
+4 -1 -2 -2 0 -i -1 0 -2 -1 -1 -1 -1 -2 -1 +1 0 -3 -2 0
R
-i +5 0 -2 -3 +i 0 -2 0 -3 -2 +2 -1 -3 -2 -1 -L -3 -2 -3
N
-2 0 +6 +1 -3 0 0 0 + 1 -3 -3 ü -2 -3 -2 +1 0 -4 -2 -3
D
-2 -2 +1 +6 -3 0 +2 -1 -1 -3 -4 -1 -3 -3 -1 0 -1 -4 -3 -3
C
0 -3 -3 -3 +9 -3 -4 -3 -3 -1 -1 -3 -1 -2 -3 -1 -1 -2 -2 -1
9
-1 +1 0 0 -3 +5 +2 J) jL, 0 -3 -2 +1 0 -3 -1 0 -1 -2 -1 -2
E
-1 0 0 +2 -4 +2 m -2 0 -3 -3 +1 -2 -3 -1 0 -1 -3 -2 -2
G
0 -2 0 -1 -3 -2 -2 +6 -2 -4 -4 -2 -3 -3 -2 0 -2 -2 -3 -3
H
-2 0 +1 -1 -3 0 0 -2 3-8. -3 -3 -1 -2 -1 -2 -1 -2 -2 +2 -3
I
-1 -3 -3 -3 -I -3 -3 -4 -3 +4 +2 -3 +1 0 -3 -2 -1 -3 -1 +3
L
-1 -2 -3 -4 -1 -2 -3 -4 -3 +2 +4 -2 +2 0 -3 -2 -1 -2 -1 +1
K
-1 +2 0 -1 -3 +1 +1 -2 -i -3 -2 +5 -1 -3 -1 0 -1 -3 -2 -2
M
-1 -1 -2 -3 -1 0 -2 -3 -2 +1 +2 -1 +5 0 -2 -1 -1 -1 -1 +1
F
-2 -3 -3 -3 -2 -3 -3 -3 -1 0 0 -3 0 +6 -4 -2 -2 +1 H-3 -1
P
-1 -2 -2 -1 -3 -L -1 -2 -2 -3 -3 -1 -2 -4 +7 -1 -1 -4 -3 -2
S
+1 -1 +1 0 -1 0 0 0 -1 -2 -2 0 -1 _2 -1 +4 +1 -3 -2 -2
T
0 -1 0 -1 -1 -1 -1 -2 -2 -1 -1 -1 -1 -2 -1 +1 +5 -2 -2 0
W
-3 -3 -4 -4 -2 -2 -3 -2 -2 -3 -2 -3 -1 + 1 -4 -3 -2 + 11 +2 -3
Y
-2 -2 -2 -3 -2 -1 -2 -3 +2 -I -1 -2 -1 +3 -3 -2 -2 +2 +7 -1
V
0 -3 -3 -3 -1 -2 -2 -3 -3 +3 +1 -2 + 1 -1 -2 -2 0 -3 -1 +4
La presente divulgación permite la formación de nuevos anticuerpos y fragmentos de unión a antígeno que tienen 1, 2, 3, 4, 5 o 6 CDR variantes. Debido a que los métodos de la presente divulgación han identificado un número 5 sustancial de CDR distintas, la divulgación permite un reconocimiento de restos de CDR que probablemente sean necesarios en cualquier variante de una CDR identificada particular. Dichos restos se muestran en negrita en la Tabla 2, Tabla 3, Tabla 4 y Tabla 5. Para los restos que se ha descubierto que varían entre las CDR comparadas, las puntuaciones de sustitución de la Tabla 1 proporcionan un medio para determinar las identidades de sustituciones permitidas. Por ejemplo, si se ha descubierto que un resto particular de una CDR particular varía como 10 R o S, entonces ya que R y S tienen una puntuación de sustitución de -1, cualquier sustitución de R o S que tenga una puntuación de sustitución de -1 o mayor tiene tanta probabilidad como las variantes observadas (R o S) (o tienen más probabilidad que R o S) de crear una CDR variante que tenga atributos de unión que sean suficientemente similares a los de la CDR particular para permitir que la CDR variante se emplee en lugar de la misma para formar un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno anti B7-H1 o anti PD-1 funcional. Para cada 15 posición, se prefiere la selección de un resto que tenga una mayor puntuación de sustitución frente a la selección de un resto que tenga una menor puntuación de sustitución.
La Tabla 2 presenta un análisis de las CDR de cadena ligera de los anticuerpos anti B7-H1 y proporciona la secuencia consenso de las CDR anti B7-H1 de cadena ligera variantes observadas y preferidas de la presente 20 divulgación.
Tabla 2: CDR de cadena ligera anti B7-H1 humano
CDR1 de cadena ligera
Anticuerpo
Secuencia SEQ ID NO
3D10
R A S S S V S Y I Y 17
3B6
S A S S S I R Y M H 18
1E12
K A S Q D V G T A V A 19
2G11
K S S Q SLLYSS N Q K N S L A 20
1F4
K A S Q D V G T A V A 21
CDR1 de cadena ligera
X X S X X X X X X X X X 22
1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 1
Secuencia consenso:
0 1
Tabla 2: CDR de cadena ligera anti B7-H1 humano
Xi son sustituciones de R/K/S o sustituciones que tienen una puntuación de sustitución igual o mayor (es decir,
> +2) R, S o K
X2 son sustituciones de A/S o sustituciones que tienen una puntuación de sustitución igual o mayor (es decir, >
+ 1): A o S
X3 son sustituciones de Q/S o sustituciones que tienen una puntuación de sustitución igual o mayor (es decir, >
0): R, N, D, Q, E, H, K, M o S
X4 es SLLYSS (SEQ ID NO: 23) o está ausente
X5 está ausente o son sustituciones de D/N o sustituciones que tienen una puntuación de sustitución igual o mayor (es decir, > +1): N o D
X6 son sustituciones de S/V/Q o sustituciones que tienen una puntuación de sustitución igual o mayor (es decir,
> 0): A, Q, E, L, K,
M, P, S, T, Y o V
X7 son sustituciones de V/I/G/K o sustituciones que tienen una puntuación de sustitución igual o mayor (es decir,
> -4): Cualquier aminoácido
X8 son sustituciones de S/R/T/N o sustituciones que tienen una puntuación de sustitución igual o mayor (es decir, > 0): R, N, S o T
Xg son sustituciones de Y/A/S o sustituciones que tienen una puntuación de sustitución igual o mayor (es decir,
> -2): A, R, N, C, Q, E, H, I, L, K, M, F, S, T, Y o V
X10 son sustituciones de I/M/L/V o sustituciones que tienen una puntuación de sustitución igual o mayor (es decir, > +1): I, L, M o V
X11 son sustituciones de Y/A/H o sustituciones que tienen una puntuación de sustitución igual o mayor (es decir,
> -2): A, R, N, Q, E, H, I, K, M, F, S, T o Y________________________________________________________
CDR2 de cadena ligera
Anticuerpo
Secuencia SEQ ID NO
3D10
A T F N L A S 24
3B6
D T S K L T S 25
1E12
W A S T R H T 26
2G11
W A S T R E S 27
1F4
W A S T R H T 28
CDR2 de cadena ligera
X X X X X X X 29
Secuencia consenso:
1 2 3 4 5 6 7
Xi son sustituciones de A/D/W o sustituciones que tienen una puntuación de sustitución igual o mayor (es decir, > -4): Cualquier aminoácido
X2 son sustituciones de T/A o sustituciones que tienen una puntuación de sustitución igual o mayor (es decir, > 0): A, C, G, S, T o V
X3 son sustituciones de F/S o sustituciones que tienen una puntuación de sustitución igual o mayor (es decir, > - 2): A, C, H, I, L, M, F, S, T, Y o V
X4 son sustituciones de N/K/T o sustituciones que tienen una puntuación de sustitución igual o mayor (es decir,
> -1): R, N, D, Q, E, K, S o T
X5 son sustituciones de L/R o sustituciones que tienen una puntuación de sustitución igual o mayor (es decir, > - 2): A, R, Q, L, K, M, S, T o Y
X6 son sustituciones de A/T/H/E o sustituciones que tienen una puntuación de sustitución igual o mayor (es decir, > -2): A, R, N, D, Q, E, G, H, K, M, F, P, S, T o Y
X7 son sustituciones de S/T o sustituciones que tienen una puntuación de sustitución igual o mayor (es decir, >
+ 1): A, N, S o T_____________________________________________________________________________
CDR3 de cadena ligera
Anticuerpo
Secuencia SEQ ID NO
3D10
Q Q W S N N P L T 30
3B6
H Q R S S Y P W T 31
1E12
Q Q D S S Y P L T 32
2G11
Q Q Y Y G Y P L T 33
1F4
Q Q D S S Y P L T 34
CDR3 de cadena ligera
X Q X X X X P X T 35
Secuencia consenso:
1 2 3 4 5 6
Tabla 2: CDR de cadena ligera anti B7-H1 humano
X1 son sustituciones de Q/H o sustituciones que tienen una puntuación de sustitución igual o mayor (es decir, > 0): R, N, Q, E o H
X2 son sustituciones de W/R/D/Y o sustituciones que tienen una puntuación de sustitución igual o mayor (es decir, > -4): Cualquier aminoácido
X3 son sustituciones de S/Y o sustituciones que tienen una puntuación de sustitución igual o mayor (es decir, > - 2): A, R, N, C, Q, E, H, I, L, K, M, F, S, T, Y o V
X4 son sustituciones de N/S/G o sustituciones que tienen una puntuación de sustitución igual o mayor (es decir,
> 0): N, G o S
X5 son sustituciones de N/Y o sustituciones que tienen una puntuación de sustitución igual o mayor (es decir, > 0): A, R, N, D, C, Q, E, G, H, I, L, K, M, F, P, S, T, W, Y o V
X6 son sustituciones de K/S o sustituciones que tienen una puntuación de sustitución igual o mayor (es decir, > - 2): A, R, N, D, Q, E, G, H, K, M, P, S, T o Y_______________________________________________________
La Tabla 3 presenta un análisis de las CDR de cadena pesada de los anticuerpos anti B7-H1 y proporciona la secuencia consenso de las CDR de cadena pesada anti B7-H1 variantes observadas y preferidas de la presente divulgación.
5

Claims (17)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    1. Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, que se une a PD-1 humano, que comprende una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:98 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:106.
  2. 2. El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según la reivindicación 1, en el que el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo
    (A) atenúa la capacidad de un ligando de PD-1 para unirse con PD-1;
    (B) atenúa o neutraliza completamente la capacidad de PD-1 para mediar en la transducción de señal;
    (C) media en la proliferación de linfocitos T; o
    (D) potencia la producción de IFN-y.
  3. 3. El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que comprende al menos una parte de una región constante de inmunoglobulina (Fc).
  4. 4. El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según la reivindicación 3, en el que la región constante de inmunoglobulina (Fc) es una región constante de inmunoglobulina humana (Fc).
  5. 5. El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según la reivindicación 4, en el que los dominios constantes humanos son dominios IgA, IgD, IgE, IgG o IgM.
  6. 6. El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 3-5, en el que los dominios constantes de IgG humano son dominios IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4.
  7. 7. El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo se marca de forma detectable o comprende una toxina conjugada, fármaco, receptor, enzima, ligando de receptor.
  8. 8. El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo humano, un anticuerpo quimérico, un anticuerpo humanizado o un anticuerpo monocatenario.
  9. 9. El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que el anticuerpo es un anticuerpo biespecífico, triespecífico o multiespecífico.
  10. 10. Una composición farmacéutica que comprende el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y un vehículo o excipiente fisiológicamente aceptable.
  11. 11. Una composición farmacéutica según la reivindicación 10, para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.
    (ost)oa
    imagen1
    Figura 1
    o
    05
    4
  12. 3.5 3
  13. 2.5 2
    1.5 1
    0,5
    0
    Actividad de neutralización de clones ant¡-B7-H1 humano
    .....
    O —■- <
    o*
    i " r L . C^" . \l'» .O* , U-
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    1 DI l cu —i *Tí -- LE4 U~, y- W — —i O h rv i' h i-! T^í r-| fí fí r" 1—1 re *4
    ¿I
    a 2
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    O
    i-H 3 co i-i X> C£ O CN
    O
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    ¡>¡
    '•D rü rf> ra ro rO ■rrj Q r:‘ a a I
    □ 1:10 031:50 ■ 1:250
    Figura 2
    Ab aleatorio
    Unión con CHO-B7H1: anti-B7-H1
    O
    imagen2
    f-'
    ce
    Figura 3
    108
    Mediana de intensidad de fluorescencia
    M ISJ UJ jji en SI
    O o b b b UJ O
    O o o o o o O
    O
    o o o o o o o
    imagen3
    H
    un M
    I-» 1-1
    mAb 5H1 frente a células CHO hB7-H1
    jUi/3rif‘o lui/Siif \ui¡2r\o\
    Mediana de la fluorescencia de APC
    imagen4
    DO (450)
    Unión a antígeno e isótipo: anti PD-1 humano
    3,5 r 3,0 |
    imagen5
    ■ rhPD-l/Fc, IgG □ B7-H4-FC control, IgG □ rhPD-l/Fc, IgM
    Figura 6
    DO (450) DO
    imagen6
    IFM
    Unión con CHO-PD1: anti PD1
    160000
    140000
    120000
    100000
    80000
    60000
    40000
    20000
    0
    imagen7
    T—í ro 0D tH CTi LO n*í <_í
    <
    UJ ÜJ UJ UJ UJ u_ LL_ X o Q.
    T—í tH tH üH t-H T—i tH r>J CTs tH ■? tH Q
    UD
    r-< *
    a.
    re
    Figura 8
    ISO
    112
    Mediana de intensidad de fluorescencia
    imagen8
    10000
    jiu/8rítQ íui/SrioT
    Mediana de la fluorescencia de APC
    imagen9
    Mediana de la fluorescencia de APC
    imagen10
    imagen11
    í Vi“ 10 10 Sí'’
    PE-ít 5us 1H3 Sf ■¡VíSífeíg fií.ftHg-tsiatSA
    PE-A Site ÍHJ» ?00»9 «W»J2«-KO»8í
    Qu anti PD-1 humano / Fe hlgG1
    EH12 anti PD-1 comercial
    Figura 13
    Qu anti PD-1 humano /
    Qu anti PD-1 humano /
    FchlgGI
    Fe hlgG1
    B7-H1 Ig-bio +B7-DC Ig-bio
    B7-DC Ig-bio
    +B7-H1 Ig-bio
    Figura 14
    Fluorescencia media de APC
    imagen12
    QGOOl
    imagen13
    imagen14
    Porcentaje de linfocitos T diluidos en CFSE
    60,00
  14. 50.00 |
  15. 40.00
  16. 30.00
    j
  17. 20.00 ] 10,00
    0,00
    imagen15
    Día 6
    Día 7
    Día 10
    Figura 17
    119
    imagen16
    h1H3 Var 3 h1H3Var4
    imagen17
    120
    ID
    C
    3
    oo
    00
    O
    (JO
    >
    cr
    t/»
    4*
    DJ
    i
    (¡Q
    “D
    rn
    imagen18
    h1H3 Var 7 h1H3Var8
    imagen19
    imagen20
    00
    O
    O
    UG
    4!
    0>
    1
    zr
    0G
    imagen21
    Recuento
    O
    imagen22
    imagen23
    Recuento
    Transfectantes de CHO hPD-1
    h1H3 Var 13
    h1H3 Var 14
    imagen24
    imagen25
    Control
    imagen26
    10ng Abs+ a-hl§ PE
    Figura 18D
    imagen27
    B7-DC-biotina
    Orden
    vertical
    V4/V1
    V2
    V5
    V6
    V3/Wt
    nM
    Figura 19B
    PD
    CHO
    6000
    B7
    H1
    biotina
    5000
    Orden
    4000
    vertical
    3000
    ZOOO
    1000
    Figura
    19A
    PD-1 + CHO
    500
    IFM
    PD-1+ CHO
    imagen28
    nM
    Figura 20
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