JP2021524449A - 分子アジュバント - Google Patents

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Abstract

本開示は、障害関連抗原（ＤＡＡ）で特徴付けられる障害処置の治療に関し、ワクチン接種方法が開示される。特に、本開示は、ＤＡＡで特徴付けられる障害が治療されうる、ＤＡＡに対する被験体の免疫応答の誘導又は増強に用いる抗ＣＤ２５ ＡＤＣ分子アジュバントを記載する。また、本開示は、抗ＣＤ２５ ＡＤＣによるがん等の病理学的状態の治療に関する開示を伴う、固形腫瘍治療の投与計画も開示される。

Description

〔先の出願〕
本出願は、２０１８年５月２３日に出願された英国特許出願第１８０８５０７．６号、２０１８年８月１０日に出願された英国特許出願第１８１３０６７．４号、及び２０１８年１１月７日に出願された英国出願第１８１８１５２．９号の優先権を主張する。当該３つの優先権書類の開示は、あらゆる目的のために、参照により本出願に援用される。
〔技術分野〕
本開示は、障害関連抗原（ＤＡＡ）で特徴付けられる障害処置の治療に関し、ワクチン接種方法が開示される。特に、本開示は、ＤＡＡで特徴付けられる障害が治療されうる、ＤＡＡに対する被験体の免疫応答を誘導又は増強するのに用いる分子アジュバントを記載する。
〔ワクチン〕
ワクチンとは、特定疾患に対する後天性免疫を誘導し、防御（予防ワクチン）を提供し、治療（治療ワクチン）を支援する生物学的製剤である。ワクチンは、通常、以下の二つの主要な成分を含む基本的組成物：１又はそれ以上の原因物質（例えば、腫瘍細胞又は病原性微生物）に由来し、特異性に関与する抗原、及びワクチンの免疫原性及び防御効果を増強するアジュバントがある（非特許文献１）。
数十年にわたり、ワクチンの研究は、組換えタンパク質やペプチド等の、よく特徴づけられ、高度に精製された抗原の探索に向けて進化してきた；この探索には、過去数年間にわたり、新世代のワクチンのための、明確にされた、強力で安全なアジュバントの導入が含まれてきた（非特許文献２）。アルミニウム塩は、ワクチンアジュバントとして最初に用いられた物質であり、それらは、何十年もの間、予防的ヒトワクチンとして唯一承認されたアジュバントであった。しかし、細胞性免疫の誘導能が比較的弱く、アルミニウムとある種の重篤なワクチン接種後反応との関連性について論争があり（非特許文献３及び４）、代替アジュバントの探索が集中的に研究されている。長年にわたり、新規アジュバントの探索は活発であるが経験的であり、その結果、アジュバント活性が実証された新しい物質が文献で報告されてきた。しかし、安全性への懸念から、ＭＦ５９及びＡＳ０３等のアジュバントで、ヒトワクチン用に認可されたものはほとんどない（非特許文献２及び４）。このため、よく特徴づけられた細胞的及び分子的作用機序がある特定の分子（いわゆる「分子アジュバント」）を用いたワクチンの合理的な設計に向けた傾向が強まっている。
〔調節性免疫細胞の調節〕
分子アジュバントアプローチの現在の方向性の１つは、免疫調節ネットワークの標的化である（非特許文献５）。
免疫系及びそれがどのように調節されるかについての知識の増加は、免疫系応答の調節において調節機能を有する多くのサブ集団の免疫細胞が存在することを示している。例えば、骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）及び間葉系間質細胞（ＭＳＣ）の両方が、エフェクターＴ細胞応答を含む免疫応答の負の調節を行うことが報告されており、腫瘍増殖の補助に関与している（非特許文献６）。同様に、ＩＩ型ＮＫＴ細胞は、多くの組織における腫瘍免疫監視のダウンレギュレーションにおいて重要な役割を果たすことが報告されている（非特許文献７及び８）。最後に、いくつかの研究は、マウスモデルにおけるワクチン接種前のＴｒｅｇの枯渇が特定のワクチンに対する免疫応答を増強することを示し、Ｔｒｅｇがワクチン誘発性免疫の発生を妨げることを示唆する（非特許文献９及び１０）。
〔分子アジュバント〕
したがって、免疫調節を標的とした多くの異なる治療戦略が提案され、臨床転帰への影響が検討されている。免疫系に関する知識の増加に支えられ、当該戦略の多くは、ワクチンの有効性に分子アジュバントを利用する。当該分子アジュバントは、通常、ワクチン接種に関連した臨床転帰を改善する目的で免疫系と相互作用する、特徴付けられた細胞的及び分子的メカニズムを有する分子である。例示的な治療戦略としては、メトロノミック化学療法、ＣＤ２５抗体、ＣＴＬＡ４抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＯＸ４０、ＰＤ１経路調節、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤、抗ＬＡＧ３、ＣＣＲ４拮抗薬、抗ＦＯＸＰ３、ＴＧＦβの遮断、リステリオリシンＯ、アデノシン媒介性免疫抑制の遮断、抗血管新生分子、葉酸受容体４抗体、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、ＴＬＲ調節、及びＩＣＯＳ抗体（非特許文献１１で概説）があげられる。
しかしながら、多くの研究が、Ｔｒｅｇ調節が有益でないがんモデルの同定（マウス膵臓がんモデル（非特許文献１２）、又は免疫寛容の破壊、及び炎症性疾患又は自己免疫プロセスの誘導等の調節性免疫細胞調節のリスクの強調（非特許文献１３）であった。当該リスクは、部分的には、調節性免疫細胞を制御する高度に複雑なメカニズムがまだ十分に解明されていないという事実（非特許文献１４）と、部分的には、Ｔｒｅｇ及びエフェクターＴ細胞（Ｔｅｆｆ）に共通のシグナル伝達経路の一部を形成するＴｒｅｇシグナル分子（受容体又は他のタンパク質等）を標的とするモジュレーターを用いるものである。確かに、Ｔｒｅｇ及び活性化Ｔ細胞は、いくつかの特徴及びレセプターを共有し、これにより、特異的Ｔｒｅｇ阻害を意図するいくつかの免疫調節剤の選択性の脆弱性の説明がつく（非特許文献１５及び１６）。
その結果、より最近の研究では、有効性と安全性の改善に、複合チェックポイント阻害を用いて、その欠失よりもむしろ調節性免疫細胞機能を阻害する設計戦略がますます焦点を絞って提唱されており（非特許文献１５〜１７）、特異的で有効な分子アジュバントは、当該戦略に不可欠である。
国際公開第２０１６／０８３４６８号
Virgil EJC Schijns & Ed C Lavelle (2011) Expert Review ofVaccines, 10:4, 539-550 Garcon et al. 2017, Hum.Vac. & Imm. 13:1, pp.19-33 Batista-Duharte et al., Toxicol. Lett. 10 (2) (2011) 97−105 Bonam et al., Trends Pharmacol. Sci.(2017) Davies et al., Methods Mol. Biol. 1494 (2017) 107−125 Bianchi et al. 2011, Histol Histopathol. Jul;26(7):941-51 Terabe et al., Nat Immunol 2000;1:515−20; Terabe et al., J Exp Med 2005;202:1627−33 Klages et al., Cancer Res. 70 (20) (2010) 7788−7799 Fisher et al. Immun. Inflamm. Dis. 5 (1) (2016)16−28 Batista-Duharte et al., Pharmacological Research 129 (2018) 237−250 Keenan et al., Gastroenterology 146 (7) (2014) 1784−179 Bayry et al., Virus disease 25 (1) (2014) 18−25; van Elsas et al.,Exp. Med. 194(4) (2001) 481−489 Berod et al., Microbiol. Biotechnol. 5 (2) (2012)260−269 Pere et al., Oncoimmunology 1 (3) (2012) 326−333; Ustun et al., Blood118 (19) (2011) 5084−5095 Wang et al., Cell Res. 27 (1) (2017) 11−37
本研究の発明者らは、ＣＤ２５−ＡＤＣをＣＤ２５−ｖｅ腫瘍標的細胞があるモデルを含む多くの異なる疾患モデルでの投与による効果を研究した。彼らの観察結果は、特許文献１に記載されるように、ＡＤＣによる直接的な標的細胞殺傷と、いわゆる「バイスタンダー効果」という間接的な細胞殺傷のいずれかに期待される以上の効果があることを示す。当該観察に基づいて、本発明者らは、Ｔｒｅｇｓ等のＡＤ２５＋ｖｅ調節性免疫細胞の標的化細胞殺傷に起因して、ＡＤＣｘ２５の有効性が高まる、と推論した。すなわち、本発明者らは、本明細書に記載されるＣＤ２５−ＡＤＣに、強力かつ特異的な分子アジュバントとして用途があることを決定した。
本明細書に記載される治療は、被験体の免疫応答を誘導又は増強するものを含む。特に、特定の態様では、治療は、障害に関連する抗原に対する被験体の免疫応答を誘導又は増強する、障害の治療を含む。いくつかの態様では、本明細書に記載される治療は、ＣＤ２５−ＡＤＣで免疫調節性細胞を標的化して、免疫応答を増強又は誘導する。当該方法での免疫調節性細胞の標的化は、既存の抗原又は新たに提示された抗原に対する被験体の免疫応答の負の調節を低下させ得る。
いくつかの態様では、本明細書に記載される治療は、標的細胞への細胞傷害性ＡＤＣの結合を介した標的細胞の直接的な殺傷、及び／又は「バイスタンダー効果」を介した、細胞傷害性ＡＤＣに直接的に結合される細胞の近傍での標的細胞の間接的な殺傷により、免疫応答を増強又は誘導する（例えば、特許文献１を参照）。理論に縛られることを望まないが、標的細胞のこの殺傷は、標的抗原、「ストレンジャーシグナル」、「ネオエピトープ」、及び／又は「危険シグナル」を細胞外環境に放出させて、被験体の免疫系と相互作用することで、さらに刺激しうると考えられている（例えば、非特許文献１参照）。
従って、一態様では、本開示は、被験において免疫応答を誘導又は増強する方法を提供し、本方法は、ＣＤ２５−ＡＤＣを被験体に投与する工程を含む。免疫応答は、ＣＤ８＋ Ｔ細胞応答、ＣＤ４＋ Ｔ細胞応答、抗体応答、又は記憶細胞応答等の障害関連抗原（ＤＡＡ）特異的免疫応答であり得る。
別の態様では、本開示は、被験体にＣＤ２５−ＡＤＣを投与することを含む、障害が障害関連抗原（ＤＡＡ）で特徴付けられる障害を治療又は予防する方法を提供する。
ある実施態様では、ＣＤ２５−ＡＤＣは、ＤＡＡと併用して投与される。ＤＡＡは、ワクチン組成物の一部として投与されてよく、ここで、ＣＤ２５−ＡＤＣは、同じワクチン組成物の一部でもある。
ＣＤ２５−ＡＤＣは、ＤＡＡ又はワクチン組成物と併用して投与されてよいが、共投与されてよい。好ましくは、ＣＤ２５−ＡＤＣは、ＤＡＡ又はワクチン組成物の投与前に投与される。被験体における調節性免疫細胞の集団の免疫抑制活性又はサイズは、ＤＡＡ又はワクチン組成物の投与前に少なくとも９０％低下しうる。好ましくは、調節性免疫細胞はＴｒｅｇ細胞である。
前記ＤＡＡは腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）又は病原体関連抗原（ＰＡＡ）であり得る。前記ＰＡＡは、ウイルス、細菌、真菌、原生動物、寄生虫、プリオンタンパク質、又はタンパク質凝集体からなる群から選択される病原体由来である。
ある場合、被験体は、障害関連抗原（ＤＡＡ）で特徴付けられる障害に罹患するか、罹患が疑われる、と診断されるか、又はそのリスクがある、と考えられる。ある場合、被験体が、障害関連抗原（ＤＡＡ）で特徴付けられる障害に罹患するか、罹患が疑われる、と診断されるか、又はそのリスクがあることに基づいて、被験体は治療のために選択される。
当該疾患は、がん等の増殖性疾患であってよい。
ある場合、増殖性障害又はがんは固形腫瘍であり、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞を含み得るか、又はからなり得る。固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅの浸潤細胞、ある場合、高レベルのＣＤ２５＋ｖｅの浸潤細胞と関連しうる。ある場合、固形腫瘍は、膵臓がん、乳がん（トリプルネガティブ乳がんを含む）、結腸直腸がん、胃がん及び食道がん、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、膀胱がん、及び頭頸部がんからなる群から選択される。
ある場合、ホジキンリンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）等の非ホジキンリンパ腫；及び有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ−ｖ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病が、増殖性疾患又はがんである。増殖性障害又はがんは、Ｔｒｅｇ細胞等の調節性免疫細胞のレベルの上昇と関連し得る。
被験体は、被験体が骨髄移植等の養子細胞移植を受けたことに基づいて、治療のために選択され得る。前記養子細胞移植は、自家細胞移植又は同種細胞移植であり得、幹細胞移植及び／又は免疫細胞移植であり得る。場合によっては、ＣＤ２５−ＡＤＣの投与の少なくとも６ヶ月前、少なくとも１２ヶ月前、少なくとも１８ヶ月前、又は少なくとも２４ヶ月前など、ＣＤ２５−ＡＤＣの投与の少なくとも３ヶ月前に、被験体は養子細胞移植を受けた。
前記ＣＤ２５−ＡＤＣは、細胞療法と併用して投与しうる。好ましくは、ＣＤ２５−ＡＤＣは、細胞療法の少なくとも７日前等、細胞療法の前に投与される。被験体における調節性免疫細胞集団の免疫抑制活性又はサイズは、細胞療法が投与される前に少なくとも９０％減少され得る。好ましくは、調節性免疫細胞はＴｒｅｇ細胞である。細胞療法は、自己細胞、同種細胞、幹細胞、及び／又は免疫細胞の投与を含み得る。
好ましくは、投与される細胞は、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ）、リンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞又はマクロファージ等の免疫細胞である。免疫細胞はキメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）を発現する。ある実施態様では、免疫細胞はＣＡＲ Ｔ細胞、例えば、第１世代ＣＡＲ Ｔ細胞、第２世代ＣＡＲ Ｔ細胞、第３世代ＣＡＲ Ｔ細胞、第４世代ＣＡＲ Ｔ細胞、ＴＲＵＣＫ、スマートＣＡＲ、又はｉＣＡＲである。
もう１つの態様では、本開示はまた、本明細書に開示されるような治療方法で用いる、本明細書に開示されるような抗体−薬物結合体化合物を提供する。
もう１つの態様では、本開示はまた、本明細書に開示されるような治療方法で用いる、本明細書に開示されるような抗体−薬物結合体化合物を含む組成物又は薬学的組成物を提供する。
もう１つの態様では、本開示はまた、本明細書に開示されるような治療方法で用いる、医薬の調製における本明細書に開示された抗体−薬物結合体化合物の使用を提供する。
〔発明を実施するための形態〕
本発明者らは、ＣＤ２５−ＡＤＣ、ＡＤＣｘ２５を様々な疾患モデルで投与する効果を研究した。彼らの観察は、特許文献１に記載されるように、ＡＤＣによる直接的な標的細胞殺傷といわゆる「バイスタンダー効果」による間接的な細胞殺傷の組み合わせで予想以上の治療の有効性を示した。当該観察に基づき、本発明者らは、Ｔｒｅｇｓ等のＡＤ２５＋ｖｅ調節性免疫細胞の標的化細胞殺傷に起因して、ＡＤＣｘ２５の有効性が高まると推論した。すなわち、本発明者らは、本明細書に記載されるＣＤ２５−ＡＤＣの、強力かつ特異的な分子アジュバントとしての用途を決定した。
従って、一態様では、本開示は、被験体において免疫応答を誘導又は増強する方法を提供し、本方法は、ＣＤ２５−ＡＤＣを被験体に投与する工程を含む。
別の態様では、本開示は、被験体にＣＤ２５−ＡＤＣを投与することを含む、障害が障害関連抗原（ＤＡＡ）で特徴付けられる障害を治療又は予防する方法を提供する。
〔免疫応答の誘導又は増強〕
本開示は、被験体において免疫応答を誘導又は増強する方法を提供する。
好ましくは、免疫応答は障害関連抗原特異的免疫応答である。すなわち、誘導された又は増強された免疫応答は、ＤＡＡによって誘発され、及び／又はＤＡＡを標的とする。
例えば、ある実施態様では、ＤＡＡ特異的免疫応答は、ＣＤ８＋ｖｅ Ｔ細胞（一般にＴヘルパー細胞又はＴｈ細胞という）の活性化及び／又は増殖である。ＤＡＡ特異的Ｔｈ細胞は、ＤＡＡと特異的に結合するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現する。
ある実施態様では、ＤＡＡ特異的免疫応答は、ＣＤ４＋ｖｅ Ｔ細胞（一般に、細胞傷害性Ｔ細胞又はＴｃ細胞という）の活性化及び／又は増殖である。ＤＡＡ特異的Ｔｃ細胞は、ＤＡＡと特異的に結合するＴ細胞レセプター（ＴＣＲ）を発現する。
ある実施態様では、ＤＡＡ特異的免疫応答は、Ｂ細胞の活性化及び／又は増殖である。ＤＡＡ特異的Ｂ細胞は、Ｂ細胞レセプター（ＢＣＲ）を発現し、及び／又はＤＡＡと特異的に結合する抗体を分泌する。
ある実施態様では、ＤＡＡ特異的免疫応答は、ＤＡＡに特異的に結合する抗体の分泌である。
ある実施態様では、ＤＡＡ特異的免疫応答は記憶細胞の生成である。記憶細胞は、記憶Ｔ細胞又は記憶Ｂ細胞であり得る。記憶Ｔ細胞は、記憶Ｔｈ細胞又は記憶Ｔｃ細胞である。ＤＡＡ特異的記憶細胞は、ＤＡＡに特異的に結合する表面受容体を発現する。
本明細書中で用いられる用語「免疫応答を誘導又は増強する」は、ＣＤ２５−ＡＤＣの投与を介して、関連する免疫応答を創出する、又はそのレベルを高めることをいう。増強は、例えば、ＣＤ２５−ＡＤＣを投与されていない対照被験体又は被験体集団と比較しうる。
ある態様では、免疫応答の存在又はレベルは、被験体から採取された試料中の特定の細胞又は分子の力価の測定により評価され得る。例えば、ＤＡＡ特異的Ｔｃ細胞応答の存在又はレベルは、被験体から採取された末梢血の試料中の関連細胞の同定及び計数により評価しうる。
いくつかの実施形態では、免疫応答の誘導は、ＣＤ２５−ＡＤＣの投与に続いて、免疫応答のレベルが検出不可能から検出可能なレベルまで高まることを意味する。ある実施態様では、ＣＤ２５−ＡＤＣの投与が、障害関連抗原（ＤＡＡ）で特徴付けられる障害を予防し、改善し、及び／又は治療するのに有効である場合、免疫応答は、benを誘導すると考えられる。予防には、疾患の拡大の抑制若しくは減少、又は疾患に関連する１又はそれ以上の症状の発症、発症若しくは進行の抑制若しくは減少が含まれる。本明細書中で用いられる改善とは、可視又は認識可能な障害の症状、又は障害のいかなる他の測定可能な症状の減少をいい得る。
ある態様では、免疫応答の増強は、ＣＤ２５−ＡＤＣの投与後、免疫応答のレベルが少なくとも１０％、例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも３００％、少なくとも４００％、又は少なくとも５００％増加することを意味する。
ある実施態様では、免疫応答のレベルは、活性化ＣＤ４＋ｖｅ Ｔ細胞の数の測定で評価される。ある態様では、免疫応答のレベルは、ＮＫ細胞、単球、又は樹状細胞等の特定の細胞集団のサイズの測定で評価される。ある実施態様では、免疫応答のレベルは、１又はそれ以上の特異的抗体の力価、例えば、ＤＡＡに特異的な抗体又は抗体の力価の測定により評価される。
ある実施態様では、ＣＤ２５−ＡＤＣを第２免疫刺激剤と併用して被験体に投与することで、免疫応答が誘導又は増強される。例えば、ＣＤ２５−ＡＤＣは、ＣＤ３／ＤＡＡ二重特異的Ｔ細胞エンゲージ剤（ＢｉＴＥ）、抗ＣＤ４７治療薬、ＰＤ−１インビトール、ＰＤＬ−１インビトール、ＧＩＴＲ作動薬、ＯＸ４０作動薬、又はＣＴＬＡ−１拮抗薬と併用して被験体に投与されてよく、いくつかの実施形態では、単独療法として用いられる第２免疫刺激剤は、被験体において有意な免疫応答を誘導しない。
〔ＤＡＡに特徴付けられる疾患の治療〕
本開示は、障害が障害関連抗原（ＤＡＡ）で特徴付けられる、被験体の障害を治療又は予防する方法を提供する。
ＤＡＡで特徴付けられる障害には、がん等の増殖性疾患が含まれ、ここで、腫瘍細胞は、（ｉ）非腫瘍性細胞上で発現されず、又はより典型的には、（ｉｉ）非腫瘍性細胞よりも腫瘍性細胞で、高レベルで発現される１又はそれ以上の抗原を発現する。当該疾患の例としては、ほとんどの前立腺がん（ＤＡＡ＝ＰＳＭＡ）及び一部の乳がん（ＤＡＡ＝ＨＥＲ２）があげられる。
ＤＡＡによって特徴づけられる疾患には、病原体が原因の疾患も含まれ、ここで、病原体は抗原である（又は発現する）。当該疾患の例には、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ；ＤＡＡ（ｓ）＝カプシドタンパク質）及びいくつかの乳がん（ＤＡＡ＝ＨＥＲ２）があげられる。
ＤＡＡで特徴付けられる障害のより詳細な考察、及び例示的ＤＡＡの選択は、本明細書の「治療障害」の項目で見出しうる。
理論に拘束されることを望まないが、本明細書に記載された治療方法の有効性は、ＤＡＡに対する被験体の免疫応答の誘導及び／又は増強に起因すると考えられる。当該誘導及び／又は増強は、ＣＤ２５−ＡＤＣの投与が、免疫調節性細胞の集団（ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔｒｅｇ細胞等）の免疫抑制活性の低下によると考えられる。調節性細胞の免疫抑制が低下すると、ＤＡＡに対する免疫応答が誘導及び／又は増強されうる。
〔Ｔｒｅｇ細胞〕
Ｔｒｅｇは、ＣＤ４＋ｖｅ／ＣＤ２５ｈｉｇｈ／ＣＤ１２７ｌｏｗ／−［３３］の表面発現によって同定され、２つの主要なサブセット：胸腺由来の天然Ｔｒｅｇｓ（ｎＴｒｅｇｓ）と、種々の条件下でナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞に由来する誘導、適応又は末梢Ｔｒｅｇｓ（ｐＴｒｅｇｓ）を形成する（Curotto de Lafaille et al., Immunity 30 (2009)626−635~）。
Ｔｒｅｇには免疫抑制活性があり、より重要なエフェクターＴ細胞（Ｔｅｆｆｓ）はＴｈ１（感染や腫瘍の制御）、Ｔｈ２（蠕虫を含む細胞外寄生虫に対するエフェクター）、Ｔｈ１７（粘膜表面での病原体の除去に重要な役割を担う）、ＣＴＬ（細胞傷害性Ｔ細胞）により抑制される。Ｔｒｅｇによる抑制は、細胞間接触、あるいは可溶性メディエーターとサイトカイン（パラクリンシグナル伝達）の２つの方法で行われる。Ｔｒｅｇｓの免疫抑制機能には、以下の：
（１）ＴＧＦβ、ＩＬ−１０、ＩＬ−３５等の免疫調節性サイトカインによる阻害；
（２）グランザイムとパーフォリンの産生によるエフェクター細胞の細胞溶解；
（３）ＩＬ−２受容体を介した増殖反応の阻害、ｃＡＭＰを介した代謝阻害、トリプトファン枯渇、Ａ２アデノシン受容体又はキヌレニンを介した免疫調節等の代謝阻害；
（４）その機能及び成熟を調節する樹状細胞との相互作用（非特許文献１１；Arce-Sillas,et al., J. Immunol. Res. 2016, 1720827）；
のいくつかの機序の関与が確認されている。
〔ＤＡＡを併用しないＣＤ２５−ＡＤＣの投与〕
ある態様では、ＤＡＡは、ＤＡＡが併用投与されない。これは、例えば、ＣＤ２５−ＡＤＣが投与される場合、ＤＡＡが被験体内に既に存在する実施形態の場合であり得る。例えば、いくつかの態様では、被験体は、ＤＡＡを発現する細胞がある新生物で特徴付けられる増殖性疾患に既患でありうる。この場合、ＤＡＡに対する被験体の免疫応答は、全般的又は新生物の微小環境のいずれかで、免疫調節性細胞の集団によって抑制又は減弱され得る。
例えば、本明細書中でより詳解されるように、多数の増殖性障害が、Ｔｒｅｇ細胞等の免疫調節性細胞の増加との関連が報告されている。理論に拘束されることを望まないが、免疫調節性細胞の免疫抑制活性を低下させると、ＤＡＡ発現腫瘍細胞の効果的な「露出」及び被験体の免疫系がそれらを攻撃しうると考えられる。
従って、被験体の免疫系の刺激を介したＣＤ２５−ＡＤＣの投与により、広範囲の疾患を有効に治療しうる。
〔ＣＤ２５−ＡＤＣとＤＡＡの併用投与〕
ある実施態様では、ＤＡＡはＣＤ２５−ＡＤＣと併用して投与される。
ＤＡＡが被験体に投与される態様では、用語「ＤＡＡ」は、（１）被験体の免疫系が認識する形態の抗原自体、及び（２）ＤＡＡに特異的な免疫応答を刺激する分子をともに含む。例えば、ＨＩＶコアタンパク質ｐ２４の、ｐ２４ポリペプチド自体は（１）型のＤＡＡである。ｐ２４タンパク質に対する免疫応答は、ｐ２４タンパク質をコードするヌクレオチドを含有する適当なワクチンベクターを被験体に投与しても起こり得るため、ｐ２４をコードするヌクレオチドはタイプ（２）のＤＡＡである。
ある態様では、ＤＡＡは、「自己」抗原である。例えば、多くの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）は、新生物細胞上でより高レベルに発現される自己抗原である。
ある実施態様では、ＤＡＡは「非自己」抗原である。例えば、病原性微生物によって発現される多くの抗原は非自己抗原である。
〔ワクチン組成物〕
ＤＡＡは、ワクチン組成物の一部として投与され得る。
好ましくは、ワクチン組成物は、治療有効量のＤＡＡを含む。「治療有効量」とは、ＤＡＡで特徴付けられる障害の予防、改善、及び／又は治療に有効なＤＡＡの量をいう。予防には、疾患の拡大の抑制若しくは減少、又は疾患に関連する１又はそれ以上の症状の発症、発症若しくは進行の抑制若しくは減少が含まれる。本明細書で用いられる改善とは、可視又は認識可能な障害の症状、又は障害のいかなる他の測定可能な症状の軽減をいいうる。
適当なワクチン組成物の例としては、以下があげられる：
−ウイルスベクター化ワクチン、細菌ベクター化ワクチン、又はプラスミドＤＮＡ等のベクター化ワクチン；
−裸のタンパク質ＤＡＡを含む等の非ベクター化ワクチン
用語「ベクター化ワクチン」は、当技術分野で周知であり、プラスミドＤＮＡ、ＭＶ Ａ等のポックスウイルスの組換体、複製ワクシニア、家禽痘、アビポックス、非ヒト霊長類アデノウイルスを含むアデノウイルス、水疱性口内炎ウイルスのアルファウイルス、及びサルモネラ、赤痢菌及びＢＣＧ等の細菌ベクターを含む。
ベクター化ワクチンは、組換えタンパク質ＤＡＡを含んでよく、又はそれをコードする核酸を含んでよい。組換えＤＡＡは、ウイルスベクター中で発現され得る。
ウイルスベクターの例としては、ＭＶＡ又はＮＹＶＡＣ等のワクシニアウイルスベクター、家禽痘又はカナリア痘等のアビポックスベクター（例、ＡＬＶＡＣ）、ヘルペスウイルス系ベクター、及びベネズエラ馬脳炎ウイルス（ＶＥＥ）系ベクターがあげられる。
細菌ベクターの例としては、組換えＢＣＧ及び組換えサルモネラ菌及びプラスミドＤＮＡで形質転換されたサルモネラ菌があげられる。
非ベクター化ワクチンの例としては、リポペプチドとして知られる脂質尾部ペプチド等のキャリア分子、融合タンパク質として又は化学結合によってＫＬＨ等のキャリアタンパク質に融合されたペプチド、及びターゲティングタグ、例えばＣ３ｄ又はＣ４ｂ結合タンパク質で修飾された抗原があげられる。あるいは、裸の抗原を投与してよい。
ある態様では、ワクチン組成物は、１又はそれ以上のアジュバントをさらに含む。アジュバントは、適用された抗原決定基に対する免疫応答をさらに高めることが当該分野で公知である。用語「アジュバント」及び「免疫刺激剤」は、本明細書中で互換的に用いられ、免疫系の刺激を惹起する１又はそれ以上の物質として定義される。この文脈では、アジュバントは、ＤＡＡに対する免疫応答の増強に用いられる。
適当なアジュバントの例としては、水酸化アルミニウム及び／又はリン酸アルミニウム等のアルミニウム塩；ＭＦ５９等のスクアレン−水エマルジョンを含む油−エマルジョン組成物（又は水中油型組成物）；ＱＳ２１及び免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭＳ）等のサポニン組成物（例えば、米国特許第５，０５７，５４０号；国際公開第９０／０３１８４号、同９６／１１７１１号、同２００４／００４７６２号、同２００５／００２６２０号を参照）；モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）、３−Ｏ−脱アシル化ＭＰＬ（３ｄＭＰＬ）、オリゴヌクレオチド、ＡＤＰ−リボシル化細菌毒素を含むＣｐＧ−モチーフ、又はそれらの突然変異体（例えば、大腸菌易熱性エンテロトキシンＬＴ）があげられる。当該毒素ＣＴなど；真核生物タンパク質（例えば、抗原自体又はＣＤ１ａ、ＣＤ３、ＣＤ７、ＣＤ８０に対する抗体又はその断片）及びレセプターに対するリガンドＣＤ４０Ｌ、ＧＭＣＳＦ、ＧＣＳＦ等、レシピエント細胞との相互作用により免疫応答を刺激する。
特定の実施形態では、ワクチン組成物は、アジュバントとして、例えば、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、リン酸アルミニウムカリウム、又はそれらの組み合わせの形態で、１用量あたりのアルミニウム含有量の０．０５〜５ｍｇ、例えば、０．０７５〜１．０ｍｇの濃度で、アルミニウムを含む。
アジュバントのさらなる例は、非特許文献２、Hum.Vac. & Imm. 13:1, pp.19-33非特許文献１に記載される。
ワクチン組成物の投与は、標準的な投与経路を用いて行うことができる。非限定的な実施形態は、非経口投与、例えば、皮内投与、筋肉内投与、皮下投与、経皮投与、又は粘膜投与、例えば、鼻腔内投与、経口投与などを含む。一実施形態では、組成物は筋肉内注射によって投与される。当業者は、ワクチン中の抗原に対する免疫応答の誘導に、組成物、例えばワクチンを投与する様々な可能性を知る。ある態様では、組成物は、筋肉内投与される。
ＤＡＡ又はワクチン組成物は、相同的又は異種プライム−ブーストレジメンにおいて、プライムとして、又はブーストとして投与され得る。追加免疫ワクチン接種を行う場合、通常、当該追加免疫ワクチン接種は、組成物を被験体に初回投与後、１週間から１年の間、好ましくは２週間から４ヶ月の間に、同一の被験体に投与される（これは、当該場合には「プライミングワクチン接種」という）。特定の実施態様では、投与は、初回及び少なくとも１回の追加免疫投与を含む。
〔投与順序〕
ＤＡＡは、ＣＤ２５−ＡＤＣ投与前、ＣＤ２５−ＡＤＣ投与と同時、又はＣＤ２５−ＡＤＣ投与後に、被験体に投与され得る。
好ましくは、ＣＤ２５−ＡＤＣはＤＡＡの前に投与される。例えば、ＣＤ２５−ＡＤＣは、ＤＡＡの１時間、２時間、６時間、１２時間、又は２４時間前に投与され得る。ＣＤ２５−ＡＤＣは、ＤＡＡの１日前、２日前、３日前、４日前、５日前、６日前、又は７日前に投与され得る。好ましくは、ＣＤ２５−ＡＤＣは、ＤＡＡの少なくとも１日前、さらに好ましくはＤＡＡの少なくとも２日前に投与される。
ある実施態様では、免疫調節性細胞の集団の免疫抑制活性は、ＤＡＡの被験体投与前に低下する。ある実施態様では、免疫調節性細胞集団の免疫抑制活性の低下は、集団の一部の殺傷により達成される。ある実施態様では、免疫調節性細胞集団の免疫抑制活性の低下は、細胞を殺傷せずに、一定割合の調節性細胞集団の免疫抑制活性を阻害することで達成される。
免疫調節性細胞は、骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）、間葉系間質細胞（ＭＳＣ）、ＩＩ型ＮＫＴ細胞、Ｔｒｅｇ細胞、又は本明細書で定義される任意の他の免疫調節性免疫細胞であり得る。
好ましくは、免疫抑制活性が低下している免疫調節性細胞はＴｒｅｇ細胞である。本明細書中で用いられる用語「Ｔｒｅｇ」細胞は、調節性Ｔ細胞をいう。この細胞集団は、以下の表面マーカー発現パターン：ＣＤ４＋ｖｅ、ＣＤ２５ｈｉｇｈ、ＣＤ１２７ｌｏｗ／−によって同定され得る（Yu et al. 2012, Inflammation 35(6), pp.1773-1780参照）。
ある実施態様では、免疫調節性細胞の集団の免疫抑制活性は、ＤＡＡが被験体への投与前に、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９８％低下する。好ましくは、当該低下は、ＣＤ２５−ＡＤＣの投与前に、同一の被験体におけるレベルに対して測定される。
ある実施態様では、免疫調節性細胞の集団の免疫抑制活性は、ＩＬ−１０、ＴＧＦβ、若しくはＩＬ−３５等の阻害性サイトカインのレベルの測定により評価される（Bettini et al., Current opinion in immunology. 2009;21(6):612-618参照）。ある実施態様では、免疫調節性細胞の集団の免疫抑制活性は、ＬＡＹＮ、ＭＡＤＥＨ１、若しくはＣＣＲ８等の特定の遺伝子の発現の測定により評価される（de Simone et al., Immunity. 2016 Nov 15; 45(5): 1135−1147を参照）。
ある実施態様では、免疫調節性細胞の集団のサイズは、ＤＡＡの被験体への投与前に、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％減少される。好ましくは、集団サイズの減少は、ＣＤ２５−ＡＤＣの投与に先立って、同一の被験体におけるレベルに対して測定される。
ある実施態様では、免疫調節性細胞の集団は、例えば、全血、骨髄、リンパ節、脾臓、パイエル板、若しくは扁桃等の代表的な試料上でＦＡＣＳを用いて、全身的に測定される。ある態様では、免疫調節性細胞の集団は、例えば、腫瘍又は腫瘍微小環境からの採取試料で、局所的に測定される。免疫調節性細胞の局所集団は、例えば、ＦＡＣＳ、免疫組織化学又は組織切片の免疫蛍光により測定しうる。あるいは、組織切片にＲＮＡｓｃｏｐｅ（登録商標）等の技術を用いて、生検中の免疫調節性細胞を定量してよい。細胞集団の局所測定は、局所測定が可能な状況（例えば、固形腫瘍）では好ましい。
ある実施態様では、ＣＤ２５−ＡＤＣはＤＡＡと同時に投与される。
ある態様では、投与されるＣＤ２５−ＡＤＣの用量は、約２０μｇ／ｋｇ〜８０μｇ／ｋｇ、例えば、約２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、又は８０μｇ／ｋｇである。
〔ＣＤ２５〕
Ｉ型膜貫通タンパク質ＣＤ２５は、活性化Ｔ細胞及びＢ細胞、一部の胸腺細胞、骨髄前駆細胞、及び乏突起膠細胞に存在する。活性化Ｔ細胞では、βサブユニット及びγサブユニット（ＣＤ１２２及びＣＤ１３２）とヘテロ二量体を形成し、ＩＬ−２に対する高親和性レセプターを構成する。このリガンドは活性化Ｔ細胞の生存因子であり、ＩＬ−２が除去されるとは当該細胞は即死する。
Ｂ細胞の場合、ＣＤ２５は、後期プロＢ細胞及びプレＢ細胞の発生の初期段階で生理学的に発現する。したがって、このＢ細胞分化の段階から生じる悪性腫瘍もＣＤ２５を発現する可能性がある。肥満細胞病変もＣＤ２５陽性であることから、全身性肥満細胞症を決定する重要な診断基準と考えられる。ホジキンリンパ腫では、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫（ＮＬＰＨＬ）ではＣＤ２５はホジキン／リード−ステルンバーグ細胞では発現しないことが報告されているが、混合細胞型の古典的ホジキンリンパ腫では、同じ細胞型でＣＤ２５が様々なレベルで発現する。一般的な発現レベルは、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）での発現レベルよりも低いことが報告されており、これは、当該症例においてＣＤ２５腫瘍細胞を示す問題を生じ得る（Ｌｅｖｉら、Ｍｅｒｚら、１９９５）。
標的抗原の発現は、非ホジキンリンパ腫のいくつかのＢ細胞及びＴ細胞由来のサブタイプ、すなわち、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、小細胞リンパ球性リンパ腫／慢性リンパ性白血病、並びに成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫及び未分化大細胞リンパ腫についても報告されている。
ＣＤ２５は膜に局在しており、細胞質ではある程度の発現が観察される。可溶性ＣＤ２５はまた、血清等の細胞の外側で観察され得る。
〔抗体療法〕
抗体療法は、がん、免疫学的及び血管新生障害を有する被験体の標的治療として確立されている（Carter, P. (2006) Nature Reviews Immunology 6:343-357）。抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）、すなわち免疫結合体を用いると、細胞毒性剤又は細胞増殖抑制剤、すなわち、がんの治療において腫瘍細胞を殺傷又は阻害する薬剤を局所的に送達し、薬物部分の腫瘍への送達及びそこでの細胞内蓄積を標的とし、一方、当該非結合型薬物の全身投与は、正常細胞において非許容レベルの毒性を生じ得る（Xie et al (2006) Expert. Opin.
Biol. Ther. 6(3):281-291; Kovtun et al (2006) Cancer Res. 66(6):3214-3121; Law et al (2006) Cancer Res. 66(4):2328-2337; Wu et al (2005) Nature Biotech. 23(9):1137-1145; Lambert J. (2005) Current Opin. in Pharmacol. 5:543-549; Hamann P. (2005) Expert Opin. Ther. Patents 15(9):1087-1103; Payne, G. (2003) Cancer Cell 3:207-212; Trail et al (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52:328-337; Syrigos and Epenetos (1999) Anticancer Research 19:605-614）。
〔ＣＤ２５ ＡＤＣ〕
本明細書中で用いられる用語「ＣＤ２５−ＡＤＣ」は、抗体成分が抗ＣＤ２５抗体であるＡＤＣをいう。好ましい態様では、ＣＤ２５−ＡＤＣは、以下の段落で特定される構造を有する。
１．式Ｌ−（ＤＬ）ｐの複合体であり、ここで、ＤＬは以下の式I又はII：
Figure 2021524449
（式中、
Ｌは、ＣＤ２５に結合する抗体（Ａｂ）である抗体であり；
Ｃ２’とＣ３’の間が二重結合である場合、Ｒ１２は、以下の：
（ｉａ）場合によっては、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ１−３アルキレンを含む群から選択される１又はそれ以上の置換基により置換される、Ｃ５−１０アリール基；
（ｉｂ）Ｃ１−５飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ３−６飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）以下の
Figure 2021524449
であって、ここで、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３各々が、独立して、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル及びシクロプロピルから選択され、ここで、Ｒ１２基の炭素原子の総数は５個以下であり；
（ｉｅ）以下の
Figure 2021524449
であって、ここで、Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂの一方がＨであり、他方が、ハロ、メチル、メトキシ、ピリジル、及びチオフェニルから選択される基によって、場合によっては置換されるフェニルであり；かつ、
（ｉｆ）以下の
Figure 2021524449
であって、ここで、Ｒ２４が、Ｈ；Ｃ１−３飽和アルキル；Ｃ２−３アルケニル；Ｃ２−３アルキニル；シクロプロピル；ハロ、メチル、メトキシ、ピリジル、及びチオフェニルから選択される基によって、場合によっては置換されるフェニル；及びチオフェニルから選択され；
からなる群から選択され；
Ｃ２’とＣ３’の間が単結合である場合、Ｒ１２は、以下の：
Figure 2021524449
であって、ここで、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択され、アルキル及びアルケニル基は、場合によっては、Ｃ１−４アルキルアミド及びＣ１−４アルキルエステルから選択される基により置換され；又は、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂの一方がＨである場合、他方は、ニトリル及びＣ１−４アルキルエステルから選択され；
Ｒ６及びＲ９は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ、及びハロから選択され；
ここで、Ｒ及びＲ’は、独立して、場合によっては、置換Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、及びＣ５−２０アリール基から独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ、及びハロから選択され；
Ｒ’’は、Ｃ３−１２アルキレン基であり、鎖は、１又はそれ以上のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、ＮＲＮ２（ここで、ＲＮ２は、Ｈ又はＣ１−４アルキルである）、及び／又は芳香環、例えばベンゼン又はピリジンによって中断されてよく；
Ｙ、Ｙ’はＯ、Ｓ、ＮＨから選択され；
Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’は各々、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９と同じ基から選択され；
上記［式Ｉ］において、
ＲＬ１’は抗体（Ａｂ）に結合するリンカーであり；
Ｒ１１ａは、ＯＨ、ＯＲＡ（式中、ＲＡはＣ１−４アルキルである）、及びＳＯｚＭ（式中、ｚは２又は３であり、Ｍは一価の薬学的に許容されるカチオンである）から選択され；
Ｒ２０とＲ２１は、結合している窒素原子と炭素原子の間に二重結合を形成するか、又は；
Ｒ２０は、Ｈ及びＲＣから選択され、ここでＲＣはキャッピング基であり；
Ｒ２１は、ＯＨ、ＯＲＡ、ＳＯｚＭから選択され；
Ｃ２とＣ３との間が二重結合である場合、Ｒ２は、以下の：
（ｉａ）場合によっては、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ１−３アルキレンを含む群から選択される１又はそれ以上の置換基により置換される、Ｃ５−１０アリール基；
（ｉｂ）Ｃ１−５飽和脂肪族アルキル；
（ｃ）Ｃ３−６飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）以下の：
Figure 2021524449
において、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、及びシクロプロピルから選択され、ここで、Ｒ２基中の炭素原子の総数は５個以下であり；
（ｉｅ）以下の
Figure 2021524449
において、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂの一方がＨであり、他方が、場合によっては、ハロ、メチル、メトキシで置換されてよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニルから選択される基から選択され；かつ、
（ｉｆ）以下の
Figure 2021524449
において、Ｒ１４が、Ｈ；Ｃ１−３飽和アルキル；Ｃ２−３アルケニル；Ｃ２−３アルキニル；シクロプロピル；場合によっては、ハロ、メチル、メトキシで選択される基によって置換され、フェニル；ピリジル；及びチオフェニルから選択される；

からなる群から選択され：
Ｃ２とＣ３が単結合の場合、
Ｒ２は、以下の
Figure 2021524449
であって、ここで、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択され、このアルキル及びアルケニル基は、場合によっては、Ｃ１−４アルキルアミド及びＣ１−４アルキルエステルから選択される基によって任意に置換され；又は、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂの一方がＨである場合、他方は、ニトリル及びＣ１−４アルキルエステルから選択され；

上記［式ＩＩ］の場合は、
Ｒ２２は、以下の式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ又は式ＩＩＩｃ：
（a）式ＩＩＩａは以下の、
Figure 2021524449
であって、ここで、ＡはＣ５−７アリール基であり、次の：
（ｉ）Ｑ１は単結合であり、Ｑ２は単結合及び−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−から選択され、ここで、Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、ｎは１〜３であり；
（ｉｉ）Ｑ１は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｑ２は単結合であり；のいずれかであり；
（ｂ）式ＩＩＩｂは以下の、
Figure 2021524449
であって、ここで、ＲＣ１、ＲＣ２及びＲＣ３は、独立して、Ｈ及び非置換Ｃ１−２アルキルから選択され；
（ｃ）式ＩＩＩｃは以下の、
Figure 2021524449
であって、ここで、ＱはＯ−ＲＬ２’、Ｓ−ＲＬ２’及びＮＲＮ−ＲＬ２’から選択され、ＲＮは、Ｈ、メチル及びエチルから選択される；であり、
Ｘは、Ｏ−ＲＬ２’、Ｓ−ＲＬ２’、ＣＯ２−ＲＬ２’、ＣＯ−ＲＬ２’、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＬ２’、ＮＨＮＨ−ＲＬ２’、ＣＯＮＨＮＨ−ＲＬ２’、
Figure 2021524449
、ＮＲＮＲＬ２’を含む群から選択され、ここで、ＲＮは、Ｈ及びＣ１−４アルキルを含む群から選択され；

ＲＬ２’は、抗体（Ａｂ）に結合するリンカーであり；
Ｒ１０とＲ１１はともに、結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか；又は
Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択され；
Ｒ３０及びＲ３１は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか、又は；
Ｒ３０はＨであり、Ｒ３１はＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択される；
である。
２．前記結合体は、以下の
Figure 2021524449
Figure 2021524449
ではない、上記１の結合体。
３．Ｒ７がＨ、ＯＨ及びＯＲから選択される、上記１又は２に記載の結合体。
４．Ｒ７がＣ１−４アルキルオキシ基である、上記３に記載の結合体。
５．ＹがＯである、上記１〜４のいずれか一項に記載の結合体。
６．Ｒ”がＣ３−７アルキレンである、上記いずれか１項に記載の複合体。
７．Ｒ９がＨである、上記１〜６のいずれか一項に記載の結合体。
８．Ｒ６がＨ及びハロから選択される、上記１〜７のいずれか一項に記載の結合体。
９．Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合があり、Ｒ１２がＣ５−７アリール基である、上記１〜８のいずれか１項に記載の複合体。
１０．Ｒ１２がフェニルである、上記９に記載の結合体。
１１．Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合があり、Ｒ１２がＣ８−１０アリール基である、上記１〜８のいずれか１項に記載の複合体。
１２．Ｒ１２に１〜３個の置換基がある、上記９〜１１のいずれか１項に記載の複合体。
１３．前記置換基が、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス−オキシ−メチレン、メチル−ピペラジニル、モルホリノ及びメチル−チオフェニルから選択される、上記９〜１２のいずれか１項に記載の結合体。
１４．Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合があり、Ｒ１２がＣ１−５飽和脂肪族アルキル基である、上記１〜８のいずれか１項に記載の複合体。
１５．Ｒ１２がメチル、エチル又はプロピルである、上記１６に記載の化合物。
１６．Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合があり、Ｒ１２がＣ３−６飽和シクロアルキル基である、上記１〜８のいずれか１項に記載の複合体。
１７．Ｒ１２がシクロプロピルである、上記１６に記載の結合体。
１８．Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合があり、Ｒ１２が以下の式：
Figure 2021524449
の基である、上記１〜８のいずれか１項に記載の複合体。
１９．前記Ｒ１２基中の炭素原子の総数が４以下である、上記１８に記載の結合体。
２０．前記Ｒ１２基中の炭素原子の総数が３個以下である、上記１９に記載の結合体。
２１．Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３の１つがＨであり、他の２つの基がＨ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル及びシクロプロピルから選択される、上記１８〜２０のいずれか１項に記載の複合体。
２２．Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３の２つがＨであり、他方の基がＨ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル及びシクロプロピルから選択される、上記１８〜２０のいずれか１項に記載の複合体。
２３．Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が存在し、Ｒ１２が以下の式：
Figure 2021524449
の基である、上記１〜８のいずれか１項に記載の複合体。
２４．Ｒ１２が以下の：
Figure 2021524449
の基である、上記２３に記載の結合体。
２５．Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が存在し、Ｒ１２が以下の式
Figure 2021524449
の基である、上記１〜８のいずれか１項に記載の複合体。
２６．Ｒ２４が、Ｈ、メチル、エチル、エテニル及びエチニルから選択される、上記２５に記載の結合体。
２７．Ｒ２４がＨ及びメチルから選択される、上記２６に記載の結合体。
２８．Ｃ２’とＣ３’との間に単結合が存在し、Ｒ１２は以下の式：
Figure 2021524449
であり、かつＲ２６ａ及びＲ２６ｂはともにＨである、上記１〜８のいずれか１項に記載の複合体。
２９．Ｃ２’とＣ３’との間に単結合が存在し、Ｒ１２は以下の式：
Figure 2021524449
であり、かつＲ２６ａ及びＲ２６ｂはともにメチルである、上記１〜８のいずれか１項に記載の複合体。
３０．Ｃ２’とＣ３’との間に単結合があり、Ｒ１２は以下の式：
Figure 2021524449
であり、かつＲ２６ａ及びＲ２６ｂの一方がＨであり、他方がＣ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択され、アルキル基及びアルケニル基が場合によっては、置換されていてよい、上記１〜８のいずれか１項に記載の複合体。
［式Ｉ］
３１．Ｃ２とＣ３との間に二重結合があり、Ｒ２がＣ５−７アリール基である、上記１〜３０のいずれか１項に記載の結合体。
３２．Ｒ２がフェニルである、上記３１に記載の結合体。
３３．Ｃ２とＣ３との間に二重結合があり、Ｒ１がＣ８−１０のアリール基である、上記１〜３０のいずれか１項に記載の結合体。
３４．Ｒ２に１〜３個の置換基がある、上記３１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
３５．前記置換基が、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス−オキシ−メチレン、メチル−ピペラジニル、モルホリノ及びメチル−チオフェニルから選択される、上記３１〜３４のいずれか１項に記載の結合体。
３６．Ｃ２とＣ３との間に二重結合があり、Ｒ２がＣ１−５の飽和脂肪族アルキル基である、上記１〜３０のいずれか１項に記載の結合体。
３７．Ｒ２がメチル、エチル又はプロピルである、上記３６に記載の結合体。
３８．Ｃ２とＣ３との間に二重結合があり、Ｒ２がＣ３−６の飽和シクロアルキル基である、上記１〜３０のいずれか１項に記載の結合体。
３９．Ｒ２がシクロプロピルである、上記３８に記載の結合体。
４０．Ｃ２とＣ３との間に二重結合があり、Ｒ２が以下の式：
Figure 2021524449
の基である、上記１〜３０のいずれか１項に記載の結合体。
４１．前記Ｒ２基中の炭素原子の総数が４以下である、上記４０に記載の結合体。
４２．前記Ｒ２基中の炭素原子の総数が３以下である、上記４１に記載の複合体。
４３．Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３の１つがＨであり、他の２つの基がＨ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル及びシクロプロピルから選択される、上記４０〜４２のいずれか１項に記載の複合体。
４４．Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３の２つがＨであり、他方の基がＨ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル及びシクロプロピルから選択される、上記４０〜４２のいずれか１項に記載の複合体。
４５．Ｃ２とＣ３との間に二重結合があり、Ｒ２が以下の式：
Figure 2021524449
の基である、上記１〜３０のいずれか１項に記載の結合体。
４６．Ｒ２が以下の式：
Figure 2021524449
の基である、上記４５に記載の結合体。
４７．Ｃ２とＣ３との間に二重結合があり、Ｒ２が以下の式：
Figure 2021524449
の基である、上記１〜３０のいずれか１項に記載の結合体。
４８．Ｒ１４が、Ｈ、メチル、エチル、エテニル及びエチニルから選択される、上記４８に記載の結合体。
４９．Ｒ１４が、Ｈ及びメチルから選択される、上記４８に記載の結合体。
５０．Ｃ２とＣ３との間に単結合が存在し、Ｒ２は以下の式：
Figure 2021524449
の基であり、かつ、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂはともにＨである、上記１〜３０のいずれか１項に記載の結合体。
５１．Ｃ２とＣ３との間に単結合が存在し、Ｒ２は以下の式：
Figure 2021524449
の基であり、かつ、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂはともメチルである、上記１〜３０のいずれか１項に記載の複合体。
５２．Ｃ２とＣ３との間に単結合があり、Ｒ２は以下の式：
Figure 2021524449
の基であり、かつ、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂの一方がＨであり、他方がＣ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択され、アルキル基及びアルケニル基が場合によっては置換されていてよい、上記１〜３０のいずれか１項に記載の複合体。
５３．Ｒ１１ａがＯＨである、上記１〜５２のいずれか１項に記載の結合体。
５４．Ｒ２１がＯＨである、上記１〜５３のいずれか１項に記載の結合体。
５５．Ｒ２１がＯＭｅである、上記１〜５３のいずれか１項に記載の結合体。
５６．Ｒ２０がＨである、上記１〜５５のいずれか一項に記載の結合体。
５７．Ｒ２０がＲＣである、上記１〜５５のいずれか一項に記載の結合体。
５８．ＲＣが、Ａｌｌｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ｐｓｅｃ、Ｃｂｚ及びＰＮＺからなる群より選択される、上記５７に記載の結合体。
６０．ＲＣが以下の式：
Figure 2021524449
（式中、アスタリスクは、Ｎ１０位置への結合点を示し、Ｇ２は、終結基であり、Ｌ３は、共有結合であるか、又は切断可能なリンカーＬ１、Ｌ２は、共有結合であるか、又はＯＣ（＝Ｏ）とともに自己−非修飾性リンカーを形成する）
の基である、上記５７に記載の結合体。

６１．Ｇ２がＡｃ若しくはＭｏｃであるか、又はＡｌｌｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ｐｓｅｃ、Ｃｂｚ及びＰＮＺからなる群から選択される、上記６０に記載の結合体。
６２．Ｒ２０及びＲ２１が共に、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成する、上記１〜５３のいずれか１項に記載の複合体。
［式ＩＩ］
６３．Ｒ２２は式ＩＩＩａであり、Ａはフェニルである、上記１〜３０のいずれか一項に記載の結合体。
６４．Ｒ２２が式ＩＩａであり、Ｑ１が単結合である、上記１〜３０及び６３のいずれか１項に記載の結合体。
６５．Ｑ２が単結合である、上記６３に記載の結合体。
６６．Ｑ２は−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ＺはＯ又はＳであり、ｎは１又は２である、上記６３に記載の結合体。
６７．Ｒ２２は式ＩＩＩａであり、Ｑ１は−ＣＨ＝ＣＨ−である、上記１〜３０及び６３のいずれか１項に記載の結合体。
６８．Ｒ２２が式ＩＩＩｂであり、ＲＣ１、ＲＣ２及びＲＣ３は、独立して、Ｈ及びメチルから選択される、上記１〜３０のいずれか１項に記載の結合体。
６９．ＲＣ１、ＲＣ２及びＲＣ３が全てＨである、上記６８に記載の結合体。
７０．ＲＣ１、ＲＣ２及びＲＣ３が全てメチルである、上記６８に記載の結合体。
７１．Ｒ２２が式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂであり、ＸがＯ−ＲＬ２’、Ｓ−ＲＬ２’、ＣＯ２−ＲＬ２’、−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＬ２’、及びＮＨ−ＲＬ２’から選択される、上記１〜３０及び上記６３〜７０のいずれか１項に記載の結合体。
７２．ＸがＮＨ−ＲＬ２’である、上記７１に記載の結合体。
７３．Ｒ２２が式ＩＩＩｃであり、ＱがＮＲＮ−ＲＬ２’である、上記１〜３０のいずれか１項に記載の結合体。
７４．ＲＮが、Ｈ又はメチルである、上記７３に記載の結合体。
７５．Ｒ２２が式ＩＩＩｃであり、ＱがＯ−ＲＬ２’又はＳ−ＲＬ２’である、上記１〜３０のいずれか１項に記載の複合体。
７６．Ｒ１１がＯＨである、上記１〜３０及び上記６３〜７５のいずれか１項に記載の結合体。
７７．Ｒ１１がＯＭｅである、上記１〜３０及び６３〜７５のいずれか１項に記載の結合体。
７８．Ｒ１０がＨである、上記１〜３０及び６３〜７７のいずれか一項に記載の結合体。
７９．Ｒ１０及びＲ１１が結合する窒素と炭素原子との間に二重結合を形成する、上記１〜３０及び６３〜７５のいずれか１項に記載の結合体。
８０．Ｒ３１がＯＨである、上記１〜３０及び６３〜７９のいずれか１項に記載の結合体。
８１．Ｒ３１がＯＭｅである、上記１〜３０及び６３〜７９のいずれか１項に記載の結合体。
８２．Ｒ３０がＨである、上記１〜３０及び６３〜８１のいずれか１項に記載の結合体。
８３．Ｒ３０及びＲ３１は、それらが結合する窒素及び炭素原子の間に二重結合を形成する、上記１〜３０及び６３〜７９のいずれか１項に記載の結合体。
８４．Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’、及びＹ’がＲ６、Ｒ７、Ｒ９、及びＹと同一である、上記１〜８３のいずれか１項に記載の複合体。
８５． Ｌ−ＲＬ１’又はＬ−ＲＬ２’が以下の式：
Figure 2021524449
（式中、アスタリスクはＰＢＤへの付着点を示し、Ａｂは抗体であり、Ｌ１は切断可能なリンカーであり、ＡはＬ１を抗体に連結する連結基であり、Ｌ２は共有結合であり、又はＯＣ（＝Ｏ）とともに自己非浸透性リンカーを形成する）
の基である、上記１〜８４のいずれか１項に記載の複合体。
８６．Ｌ１が酵素切断可能である、上記８５の複合体。
８７．Ｌ１が連続したアミノ酸配列を含む、上記８５又は上記８６の複合体。
８８．Ｌ１が、ジペプチド及びジペプチド中の基−Ｘ１−Ｘ２−を含み、−ＮＨ−Ｘ１−Ｘ２−ＣＯ−が、以下の：
−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ａｌａ−、
−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、
−Ala−Ｌｙｓ−
−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、
−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−、
−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ−、
−Ｉｌｅ−Ｃｉｔ−、
−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、
−Ｔｒｐ−Ｃｉｔ−
から選択される、上記８７の複合体。
８９．ジペプチド中の基−Ｘ１−Ｘ２−、−ＮＨ−Ｘ１−Ｘ２−ＣＯ−が以下の：

−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ａｌａ−、
−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、
−Ａｌａ−Ｌｙｓ−
−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−
から選択される、上記８８に記載の結合体。
９０．基Ｘ１−Ｘ２が、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ａｌａ−又はＶａｌ−Ｃｉｔ−である、上記８９に記載の複合体。
９１．基Ｘ２−ＣＯがＬ２に結合している、上記８８〜９０のいずれか１項に記載の結合体。
９２．基ＮＨ−Ｘ１−がＡに接続される、上記８８〜９１のいずれか１項に記載の結合体。
９３． ＯＣ（＝Ｏ）とともにＬ２が自己−非移動性リンカーを形成する、上記８８〜９２のいずれか１項に記載の複合体。
９４．Ｃ（＝Ｏ）Ｏ及びＬ２がともに以下の基：
Figure 2021524449
（式中、アスタリスクはＰＢＤへの付着点を示し、波線はリンカーＬ１への付着点を示し、ＹはＮＨ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ又はＣ（＝Ｏ）Ｏであり、ｎは０から３である）
を形成する、上記９３に記載の結合体。
９５．ＹがＮＨである、上記９４に記載の結合体。
９６．ｎが０である、上記９４又は９５に記載の結合体。
９７．Ｌ１及びＬ２はともにＯＣ（＝Ｏ）−と、以下の式：
Figure 2021524449
（式中、アスタリスクはＰＢＤへの付着点を示し、波線はリンカーＬ１の残りの部分への付着点又はＡへの付着点を示す）
で選択される基を含む、上記９５に記載の結合体。
９８．波線がＡへの付着点を示す、上記９７に記載の結合体。
９９．上記８５〜９８のいずれか１項に記載の結合体であって、Ａは、以下の式（ｉ）：
Figure 2021524449
（式中、アスタリスクはＬ１への付着点、波線は抗体への付着点を示し、ｎは０〜６である）
であるか、又は式（ｉｉ）：
Figure 2021524449
（式中、アスタリスクはＬ１への付着点を示し、波線は抗体への付着点を示し、ｎは０又は１、ｍは０から３０である）
である。
１００．以下の式ＣｏｎｊＡ、ＣｏｎｊB、ＣｏｎｊC、ＣｏｎｊD、又はＣｏｎｊE：
Figure 2021524449
Figure 2021524449
である、上記１の結合体。
１０１．前記抗体が、以下の：
配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３があるＶＨドメイン；
を含む、上記１〜１００のいずれか１項に記載の複合体：
１０２．前記抗体が配列番号１の配列を有するＶＨドメインを含む、上記１〜１０１のいずれか１項に記載の複合体。
１０３．前記抗体が以下の：
配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬドメイン；
を含む、上記１〜１０２のいずれか１項に記載の複合体。
１０４．前記抗体が配列番号２の配列を有するＶＬドメインを含む、上記１〜１０３のいずれか１項に記載の複合体。
１０５．前記抗体が無傷の抗体中にある、上記１〜１０３のいずれか１項に記載の複合体。
１０６．前記抗体がヒト化、脱免疫、又は再表面化される、上記１〜１０５のいずれか１項に記載の複合体。
１０７．前記抗体が完全ヒトモノクローナルＩｇＧ１抗体、好ましくはＩｇＧ１,κである上記１〜１０４のいずれか１項に記載の複合体。
１０８．薬物（Ｄ）の抗体（Ａｂ）への薬物負荷（ｐ）が１〜約８の整数である、上記１〜１０７のいずれか１項に記載の結合体。
１０９．ｐが１、２、３又は４である、上記１０８に記載の結合体。
１１０．抗体−薬物結合体化合物の混合物を含み、ここで、抗体−薬物結合体化合物の混合物中の抗体当たりの平均薬物負荷は約２〜約５である、上記１０８に記載の結合体。
上記の上記で用いられる用語は、国際公開第２０１４／０５７１９号で定義されている。
〔好ましいＣＤ２５−ＡＤＣ実施形態〕
用語「抗ＣＤ２５−ＡＤＣ」は、国際公開第２０１４／０５７１９号パンフレットに記載されたいかなる実施形態を含んでよい。特に、好ましい態様では、ＡＤＣは以下の化学構造：
Figure 2021524449
（式中、抗体はＣＤ２５抗体であり、ＤＡＲは１〜８である）を有する。
抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨドメインを含んでよい。
ある態様では、抗ＣＤ２５−ＡＤＣの抗体成分は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む抗体である。ある実施態様では、抗体は、配列番号１の配列を有するＶＨドメインを含む。
抗体は、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬドメインをさらに含み得る。ある実施態様では、抗体は、配列番号２の配列を有するＶＬドメインをさらに含む。
ある実施態様では、抗体は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含み、ＶＨドメイン及びＶＬドメインは、配列番号２と対合する配列番号１の配列を有する。
ＶＨ及びＶＬドメインは、ＣＤ２５に結合する抗体抗原結合部位を形成するように対合し得る。
好ましい態様では、抗体は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含む無傷の抗体であり、ＶＨドメイン及びＶＬドメインは、配列番号１及び配列番号２の配列を有する。
ある実施態様では、抗体は完全にヒトのモノクローナルＩｇＧ１抗体、好ましくはＩｇＧ１，κである。
ある実施態様では、抗体は国際公開第２００４／０４５５１２号パンフレット（Ｇｅｎｍａｂ Ａ／Ｓ）に記載されたＡＢ１２抗体である。
ある態様では、抗体は、以下に記載されるように修飾（又はさらなる修飾）された本明細書に記載される抗体である。ある実施態様では、抗体は、本明細書に開示された抗体のヒト化、脱免疫若しくは再表面化される。
本開示の態様と共に用いる、最も好ましい抗ＣＤ２５−ＡＤＣは、ＡＤＣＸ２５／ＡＤＣＴ−３０１／Ｃａｍｉｄａｎｌｕｍａｂ Ｔｅｓｉｒｉｎｅであり、ＡＤＣｘ２５の構造を以下に記載する。
〔ＡＤＣｘ２５〕
ＡＤＣｘ２５は、切断可能なリンカーを介してピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）弾頭に結合したヒトＣＤ２５に対するヒト抗体から構成される抗体薬物結合体である。ＡＤＣＸ２５の作用機序はＣＤ２５の結合に依存する。ＣＤ２５特異的抗体は、抗体薬物結合体（ＡＤＣ）を、ＣＤ２５を発現する細胞に標的化する。結合すると、ＡＤＣは内部に取り込まれ、リソソームに輸送され、そこでプロテアーゼ感受性リンカーが切断され、遊離ＰＢＤ二量体が標的細胞内に放出される。放出されたＰＢＤ二量体は、ＲＮＡポリメラーゼの直接的な阻害又は関連する転写因子の相互作用の阻害のため、配列選択的に転写を阻害する。ＰＢＤダイマーは、ＤＮＡ二重らせんを歪めず、ヌクレオチド除去修復因子が認識しない共有架橋を産生し、より有効期間が長くなり得る（Ｈａｒｔｌｅｙ ２０１１）。
当該化学構造は以下の：
Figure 2021524449
である。
抗体は抗体ＡＢ１２（ＨｕＭａｘ−ＴＡＣとしても知られる、各々ＶＨ及びＶＬ配列がある完全ヒトモノクローナルＩｇＧ１、Ｋ抗体）を表す。それは国際公開第２０１４／０５７１９号（Ｃｏｎｊ ＡＢ１２−Ｅ）の記載のように合成され、通常、ＤＡＲ（薬物対抗体比）が２．０＋／−０．３である。
〔ＣＤ２５の結合〕
本明細書中で用いられる「第１標的タンパク質」（ＦＴＰ）は、好ましくはＣＤ２５である。
本明細書で用いる「ＣＤ２５に結合する」とは、抗体が、ウシ血清アルブミン等の非特異的パートナー（BSA, Genbank 受託番号. CAA76847, version no. CAA76847.1 GI:3336842；記録更新日２０１１年１月７日、０２：３０ ＰＭ）よりも高い親和性でＣＤ２５に結合することを意味する。ある実施態様では、抗体は、生理学的条件で測定した場合、ＢＳＡに対する抗体の会合定数より少なくとも２、３、４、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、５０００、１０４、１０５又は１０６倍高い会合定数（Ｋａ）でＣＤ２５と結合する。本開示の抗体は、高親和性でＣＤ２５に結合しうる。例えば、いくつかの実施形態では、抗体は、１×１０−６、１０−７、１０−８、１０−９、１０−１０、１０−１１、１０−１２、１０−１３又は１０−１４以下のような、約１０−６Ｍと等しいか又はそれ未満のＫＤでＣＤ２５に結合しうる。
ある態様では、ＣＤ２５ポリペプチドは、Genbank 受託番号. NP_000408, version
no. NP_000408.1 GI:4557667；記録更新日２０１２年９月９日04:59 PMに対応する。一実施形態では、ＣＤ２５ポリペプチドをコードする核酸は、Genbank 受託番号. NM_000417, version no. NM_000417.2 GI:269973860；記録更新日２０１２年９月９日04:59 PMに対応する。ある態様では、ＣＤ２５ポリペプチドは、ユニプロット（UniProt）／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｐ０１５８９に対応する。
〔ＣＤ２５ ＡＤＣの治療用途〕
例えば、がんの治療における抗ＣＤ２５抗体（本明細書ではＣＤ２５−ＡＤＣという）を含む抗体薬物結合体の効能は公知である（例えば、国際公開第２０１４／０５７１９号、特許文献１、及び国際公開第２０１６／１６６３４１号を参照のこと）。
〔細胞療法との併用〕
一態様では、本明細書に記載される治療は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法等の細胞療法と組み合わされる。理論に拘束されることを望まないが、この態様では、ＣＤ２５−ＡＤＣの投与は、ＣＤ２５−ＡＤＣと併用投与される細胞療法の効果をより高めるために、免疫調節性細胞の集団の免疫抑制活性を低下させるために用いられる。
好ましくは、ＣＤ２５−ＡＤＣは細胞療法前に投与される。例えば、ＣＤ２５−ＡＤＣは、細胞治療の１時間、２時間、６時間、１２時間、又は２４時間前に投与しうる。ＣＤ２５−ＡＤＣは、細胞治療の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、又は１４日前に投与され得る。
好ましくは、ＣＤ２５−ＡＤＣと細胞療法投与との間のギャップは、細胞療法投与前に、ＣＤ２５−ＡＤＣの全身レベルが投与された用量の２５％以下（すなわち、ＣＤ２５−ＡＤＣの半減期の２半減期）に低下するのに十分である。このため、細胞治療中に投与された細胞は、高レベルのＣＤ２５−ＡＤＣに曝露されない。通常、ＣＤ２５−ＡＤＣは細胞治療の少なくとも７日前に投与される。
ある実施態様では、免疫調節性細胞の集団の免疫抑制活性は、細胞療法の被験体への投与前に低下する。ある実施態様では、免疫調節性細胞集団の免疫抑制活性の低下は、集団の一部の殺傷によって達成される。ある実施態様では、免疫調節性細胞集団の免疫抑制活性の低下は、細胞を充填させず、調節性細胞集団の一定割合の免疫抑制活性を阻害して達成される。
免疫調節性細胞は、骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）、間葉系間質細胞（ＭＳＣ）、ＩＩ型ＮＫＴ細胞、Ｔｒｅｇ細胞、又は本明細書で定義されるいかなる他の免疫調節性免疫細胞であり得る。
好ましくは、免疫抑制活性が低下している免疫調節性細胞はＴｒｅｇ細胞である。本明細書中で用いられる用語「Ｔｒｅｇ」細胞は、調節性Ｔ細胞をいう。この細胞集団は、以下の表面マーカー発現パターンによって同定され得る：CD4+ve, CD25high, CD127low/-（Yu et al. 2012,Inflammation 35(6),pp.1773-1780参照）。
ある実施態様では、免疫調節性細胞の集団の免疫抑制活性は、細胞療法の被験体への投与前に、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％低下する。好ましくは、減少は、ＣＤ２５−ＡＤＣの投与前に、同一被験体におけるレベルに対して測定される。
ある実施態様では、免疫調節性細胞の集団の免疫抑制活性は、ＩＬ−１０、ＴＧＦβ、若しくはＩＬ−３５等の阻害性サイトカインのレベルを測定して評価される（Bettini et al., Current opinion in immunology. 2009;21 (6):612-618参照）。ある実施態様では、免疫調節性細胞の集団の免疫抑制活性は、ＬＡＹＮ、ＭＡＤＥＨ１、若しくはＣＣＲ８等の特定の遺伝子の発現を測定して評価される（de Simone et al., Immunity. 2016 Nov 15; 45(5): 1135−1147を参照のこと）。
ある実施態様では、細胞療法の被験体への投与前に、免疫調節性細胞の集団のサイズは、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％減少される。好ましくは、集団サイズの減少は、ＣＤ２５−ＡＤＣの投与前に、同一被験体におけるレベルに対して測定される。
ある実施態様では、免疫調節性細胞の集団は、例えば、全血等の代表的試料上でＦＡＣＳを用いて、全身的に測定される。ある態様では、免疫調節性細胞の集団は、例えば、腫瘍又は腫瘍微小環境から採取された試料において、局所的に測定される。免疫調節性細胞の局所集団は、例えば、組織切片の免疫蛍光によって測定しうる。
ある実施態様では、ＣＤ２５−ＡＤＣを細胞治療と同時に投与する。
ある実施態様では、細胞療法は、自己細胞の投与を含む。ある実施態様では、細胞療法は、同種異系細胞の投与を含む。
ある実施態様では、細胞療法は幹細胞の投与を含む。
ある実施態様では、細胞療法は免疫細胞の投与を含む。免疫細胞は、細胞傷害性エフェクター細胞であり得る。免疫細胞は、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ）、リンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞又はマクロファージであり得る。
好ましい態様では、免疫細胞は、以下に記載のように「ＣＡＲ免疫細胞」である。
〔ＣＡＲ免疫細胞〕
従来の免疫細胞は、以下に記載され、かつ参照されるＣＡＲを発現するように遺伝的に改変され得る。このように改変された免疫細胞を、本明細書中では「ＣＡＲ免疫細胞」として記載し、本明細書中に記載するような細胞治療での使用に適する。
ＣＡＲは、多くの異なる免疫細胞において発現され得る。ＣＡＲの発現に適した免疫細胞としては、細胞障害性Ｔ細胞及びヘルパーＴ細胞等のＴ細胞、並びにナチュラルキラー（ＮＫ）細胞があげられる。
好ましい場合には、ＣＡＲ免疫細胞はＴ細胞である。この場合、Ｔ細胞を発現するＣＡＲを、「ＣＡＲ Ｔ細胞」という。
〔ＣＡＲ〕
本明細書中で用いられる場合、用語「キメラ抗原レセプター」は、ＣＡＲに関する現在の最新技術を含め、当該技術分野におけるその正常な意味を有する。Hartmann, J., et al., EMBO Mol. Med., 2017, Vol. 9, Issue 9, pp.1183−1197// Brudno, JN. & Kochendorfer, JN., 2016, Blood, vol.127, no.26,pp.3321-3330 // Zhang and Xu, J.Hematology & Oncology, 2017, 10:1, DOI10.1186/s13045-016-0379-6 //参照が引用される。
簡潔には、すべてのＣＡＲは、細胞外結合ドメイン、ヒンジ領域、膜貫通ドメイン、及び１又はそれ以上の細胞内シグナル伝達ドメインから構成される。腫瘍抗原反応性抗体に由来する一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）は、通常、細胞外結合ドメインとして用いられる。すべてのＣＡＲは、細胞内シグナル伝達ドメインには、ＣＤ３イプシロン鎖ドメインがある。
抗体と同様に、ＣＡＲの細胞外結合ドメインは、特異的抗原を認識し、結合しうる。（Janeway, C., Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001) Immuno Biology, 5th Ed., Garland Publishing, New York）．標的抗原には一般にエピトープという多数の結合部位があり、複数のＣＡＲ上の相補性決定領域（ＣＤＲ）によって認識される。異なるエピトープに特異的に結合する各ＣＡＲの構造は、異なる。したがって、１つの抗原は１又はそれ以上の対応するＣＡＲを有することがある。ＣＡＲは、全長免疫グロブリン分子又は全長免疫グロブリン分子の免疫学的活性部分、すなわち、被験体とする標的の抗原又はその一部（例えば、ｓｃＦｖ）に免疫特異的結合する抗原結合部位を含む分子を含み得、当該標的は、がん細胞を含むが、それらに限定されない。
ＣＤ３ε鎖に加えて、第２世代及び第３世代のＣＡＲは、ＣＤ２８及び／又は４−１ＢＢ等の１又はそれ以上の共刺激ドメインも含む。当該共刺激ドメインは、増殖、サイトカイン分泌、アポトーシスに対する抵抗性、及びＣＡＲを発現する細胞のインビボでの持続性を改善する。第３世代ＣＡＲは、第２世代ＣＡＲと比較して、エフェクター機能及びインビボでの持続性が改善されている。
第４世代ＣＡＲ、いわゆるＴＲＵＣＫ又は外装（armored）ＣＡＲは、第２世代ＣＡＲの発現を、サイトカイン、共刺激性リガンド、又は固形腫瘍の細胞外マトリックスを分解する酵素等の抗腫瘍活性を増強する因子と組み合わせる（Chmielewski & Abken, 2015, Expert Opin Biol Ther 15, pp.1145 − 1154）。
安全機能が強化されたさらなる種類のＣＡＲが存在する。それには、いわゆるスマートＴ細胞が含まれ、自殺遺伝子を備えているか、合成制御装置を備えているかのいずれかが、非臨床及び臨床試験の被験体となっている（Ｚｈａｎｇ＆Ｘｕ，前掲）。
〔チェックポイント阻害剤との併用〕
一態様では、本明細書に記載のＣＤ２５−ＡＤＣをチェックポイント阻害剤と併用投与する。
ＣＤ２５−ＡＤＣは、チェックポイント阻害剤の前、チェックポイント阻害剤と同時に、又はチェックポイント阻害剤の後に投与され得る。
チェックポイント阻害剤は、例えば、ＰＤ１拮抗薬、ＰＤ−Ｌ１拮抗薬、ＧＩＴＲ作動薬、ＯＸ４０作動薬、又はＣＴＬＡ−４拮抗薬であり得る。
〔ＰＤ１拮抗薬〕
プログラム死レセプターＩ（ＰＤ１）は、主に活性化されたＴ細胞及びＢ細胞上に発現される免疫抑制レセプターである。そのリガンドとの相互作用は、インビトロ及びインビボの両方でＴ細胞応答を減衰させることが示される。ＰＤ１とそのリガンドの１つであるＰＤ−Ｌ１との間の相互作用を遮断すると、腫瘍特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞免疫を増強することが示されており、したがって、免疫系による腫瘍細胞のクリアランスに有用でありうる。
ＰＤ１（遺伝子ＰｄｃｄＩによりコードされる）は、ＣＤ２８及びＣＴＬＡ−４に関連する免疫グロブリンスーパーファミリーメンバーである。ＰＤ１は、そのリガンド（ＰＤ−Ｌ１及び／又はＰＤ−Ｌ２）の結合時に抗原受容体シグナル伝達を負に調節することが示される。マウスＰＤ１の構造及びマウスＰＤ１とヒトＰＤ−Ｌ１の共結晶構造が解明された（Zhang, X., et al., (2004) Immunity 20: 337-347; Lin, et al., (2008) Proc. Natl. Acad. Sci.USA 105: 30I I-6）。ＰＤ１及び同様のファミリーメンバーは、リガンド結合に関与するｌｇ可変型（Ｖ型）ドメイン及びシグナル伝達分子の結合に関与する細胞質尾部を含むＩ型膜貫通糖タンパク質である。ＰＤ１の細胞質尾部は、２つのチロシンベースのシグナル伝達モチーフ、ＩＴＩＭ（免疫受容体チロシンベースの阻害モチーフ）及びＩＴＳＭ（免疫受容体チロシンベースのスイッチモチーフ）を含む。
ヒトでは、ＰＤ１（腫瘍浸潤リンパ球上）及び／又はＰＤ−Ｌ１（腫瘍細胞上）の発現が、免疫組織化学によって評価された多くの原発腫瘍生検で認められている。当該組織には、肺、肝臓、卵巣、子宮頸部、皮膚、結腸、神経膠腫、膀胱、乳房、腎臓、食道、胃、口腔扁平上皮細胞、尿路上皮細胞、及び膵臓のがん、並びに頭頸部の腫瘍が含まれる（Brown, J. A., et al., (2003) J Immunol. I 70: I257-I266; Dong H., et al., (2002) Nat. Med. 8: 793-800; Wintterle, et al., (2003) Cancer Res. 63:7462-7467; Strome, S. E., et al., (2003) Cancer Res. 63: 650I-6505; Thompson,R.H., et al., (2006) Cancer Res. 66: 338I-5; Thompson, et al., (2007) Clin.Cancer Res. 13: I 757-6I; Nomi, T., et al., (2007) Clin. Cancer Res. 13: 2I5I-7）。さらに注目すべきことに、腫瘍細胞上のＰＤ−リガンドの発現は、複数の腫瘍タイプにわたるがん患者の予後不良と相関する（Okazaki and Honjo, (2007) Int. Immunol. I9: 813-824で概説）。
今日まで、多くの研究により、ＰＤ１とそのリガンド（ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２）との相互作用が、インビトロ及びインビボでのリンパ球増殖の阻害に関連することが示されている。ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の遮断は、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫の増強につながる可能性があり、したがって、免疫系による腫瘍細胞のクリアランスに有用である。この問題に取り組む多くの研究が実施された。侵攻性膵がんのマウスモデルでは（Nomi, T., et al. (2007) Clin. Cancer Res. 13: 2I5I-2I57）、ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１遮断の治療効果が示された。ＰＤ１又はＰＤ−Ｌ１指向性抗体のいずれかを投与すると、腫瘍増殖が有意に阻害された。抗体遮断は、腫瘍への腫瘍反応性ＣＤ８＋ Ｔ細胞の浸潤を効果的に促進し、その結果、ＩＦＮγ、グランザイムバンドパーフォリンを含む抗腫瘍エフェクターのアップレギュレーションがもたらされた。さらに、発明者らは、ＰＤ１遮断薬を化学療法と効果的に併用すると、相乗効果が得られることを示した。別の研究では、マウスの扁平上皮がんモデルを用いて、ＰＤ１又はＰＤ−Ｌ１の抗体遮断が腫瘍増殖を有意に阻害した（Tsushima, F., et al., (2006) Oral Oneal. 42: 268-274）。
「ＰＤ１拮抗薬」とは、ＰＤ１シグナル伝達の阻害を介して免疫反応を刺激するいかなる化合物又は生物学的分子をも意味する。
例えば、ＰＤ１活性の増強の程度を調べるために、所定の、例えば、タンパク質、遺伝子、細胞、又は生物を含む試料又はアッセイを、潜在的な活性化剤又は阻害剤で処理し、不活性対照分子で処理した対照試料と比較する。対照試料には１００％の相対活性値を割り当てる。抑制は、対照に対する活性値が、約９０％以下、通常８５％以下、より通常８０％以下、最も通常７５％以下、一般的には７０％以下、より一般的には６５％以下、最も一般的には６０％以下、通常５５％以下、通常は５０％以下、より一般的には４５％以下、最も一般的には４０％以下、好ましくは３５％以下、より好ましくは３０％以下、さらに好ましくは２５％以下、最も好ましくは２０％未満である場合に達成される。コントロールに対する活性値が、約１１０％、一般的には少なくとも１２０％、より一般的には少なくとも１４０％、より一般的には少なくとも１６０％、多くの場合少なくとも１８０％、より多くの場合少なくとも２倍、最も多くの場合少なくとも２．５倍、通常は少なくとも５倍、より通常は少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも４０倍、及び最も好ましくは４０倍より高い場合、活性化が達成される。
第１標的タンパク質（ＦＴＰ）を標的とするＡＤＣをＰＤ１阻害剤と組み合わせるのは有利である。なぜなら、一方では、ＡＤＣはＦＴＰ陽性腫瘍細胞を直接死滅させ、他方では、ＰＤ１阻害剤は患者自身の免疫系を介してがん細胞を除去するからである。ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞に隣接して、ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞に近接したＦＴＰ陰性腫瘍細胞は、ＣＤ２５（＋）細胞の細胞死後に放出されるＰＢＤ−ダイマーのバイスタンダー機構によって潜在的に殺傷される。従って、ＡＤＣは腫瘍細胞を直接死滅させる。
ＰＢＤ二量体で殺傷された細胞から腫瘍関連抗原が放出されると、免疫系が誘発され、多くの異なる腫瘍型からの腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の大部分に発現するプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）阻害剤を用いてさらに増強される。ＰＤ１経路の遮断は、腫瘍内ＴＲＥＧ細胞の数及び／又は抑制活性を減少させることによって、ＡＤＣにより殺傷された腫瘍から放出された抗原に対する抗腫瘍免疫応答を増強しうる。
ＰＤ１の主な機能は、感染に対する抗炎症反応時のＴ細胞の活性を制限し、自己免疫を制限することである。ＰＤ１の発現は、Ｔ細胞の活性化により誘導され、Ｔ細胞の活性化に関与するキナーゼは、Ｔ細胞自身のリガンドの１つが結合すると阻害される。したがって、腫瘍環境では、おそらくエフェクター免疫応答をさらに抑制するＴＲＥＧ細胞が多く浸潤しているため、これが主要な免疫抵抗性に変換されうる。この耐性メカニズムは、ＡＤＣと併用するＰＤ１阻害剤を用いると緩和される。
本開示における二次薬としての使用に適したＰＤ１拮抗薬は、以下の通りである：
ａ）ＰＤ１のリガンド結合パートナーへの結合を阻害するＰＤ１拮抗薬；
ｂ）ＰＤ１のＰＤＬ１への結合を阻害するＰＤ１拮抗薬；
ｃ）ＰＤ−１のＰＤＬ２への結合を阻害するＰＤ１拮抗薬；
ｄ）ＰＤ−１のＰＤＬＩ及びＰＤＬ２への結合を阻害するＰＤ１拮抗薬；
ｅ）抗体である（ａ）〜（ｄ）部分のＰＤ１拮抗薬。
本開示における二次薬としての使用に適した特定のＰＤ１拮抗薬は、以下の通りである：
Figure 2021524449
Figure 2021524449
Figure 2021524449
ある態様では、ＰＤ１ポリペプチドは、Genbank 受託番号. AAC51773, version no. AAC51773.1記録更新日２０１０年６月２３日、０９：２４ ＡＭに対応する。一実施形態では、ＰＤ１ポリペプチドをコードする核酸はGenbank 受託番号. U64863, version no. U64863.1記録更新日：２０１０年６月２３日、０９：２４ ＡＭに対応する。ある態様では、ＰＤ１ポリペプチドは、ユニプロット/Swiss-Prot 受託番号.Q15116に対応する。
〔ＰＤ−Ｌ１拮抗薬〕
「ＰＤ−Ｌ１拮抗薬」とは、ＰＤ−Ｌ１シグナル伝達の阻害を介して免疫反応を刺激する化合物又は生物学的分子を意味する。
例えば、ＰＤ−Ｌ１活性の増強の程度を調べるために、所定の、例えば、タンパク質、遺伝子、細胞、又は生物を含む試料又はアッセイを潜在的な活性化剤又は阻害剤で処理し、不活性な対照分子で処理した対照試料と比較する。対照試料には１００％の相対活性値を割り当てる。抑制は、対照に対する活性値が、約９０％以下、通常８５％以下、より通常８０％以下、最も通常７５％以下、一般的には７０％以下、より一般的には６５％以下、最も一般的には６０％以下、通常５５％以下、通常は５０％以下、より一般的には４５％以下、最も一般的には４０％以下、好ましくは３５％以下、より好ましくは３０％以下、さらに好ましくは２５％以下、最も好ましくは２０％未満である場合に達成される。コントロールに対する活性値が、約１１０％、一般的には少なくとも１２０％、より一般的には少なくとも１４０％、より一般的には少なくとも１６０％、多くの場合少なくとも１８０％、より多くの場合少なくとも２倍、最も多くの場合少なくとも２．５倍、通常は少なくとも５倍、より通常は少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも４０倍、及び最も好ましくは４０倍より高い場合、活性化が達成される。
第１標的タンパク質（ＦＴＰ）陽性リンパ腫及び白血病を標的とするＡＤＣをＰＤ−Ｌ１阻害剤と併用すると、一方では、ＡＤＣがＦＴＰ陽性腫瘍細胞を直接殺傷し、他方では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤が患者自身の免疫系を関与させてがん細胞を除去するために有利である。
ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞に隣接して、ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞に近接した標的陰性腫瘍細胞は、ＦＴＰ（＋）細胞の細胞死後に放出されるＰＢＤ二量体のバイスタンダー機構によって潜在的に殺傷されるであろう。従って、ＡＤＣは腫瘍細胞を直接死滅させる。ＰＢＤ二量体で殺傷された細胞からの腫瘍関連抗原の結果としての放出は、免疫系を誘発し、これは、プログラムされた細胞死タンパク質１リガンド阻害剤（ＰＤ−Ｌ１、ａｋａ Ｂ７−Ｈ１又はＣＤ２７４）を用いてさらに増強される。
ＰＤ−Ｌ１は、一般的に多くの異なるヒト腫瘍由来の腫瘍細胞表面でアップレギュレートされる。腫瘍上に発現されたＰＤ１リガンドを妨害すると、腫瘍微小環境における免疫阻害が回避され、従って、ＰＤＬ１阻害剤を用いたＰＤ１経路の遮断は、ＡＤＣによって殺傷された腫瘍から放出された抗原に対する抗腫瘍免疫応答を増強しうる。
第１標的タンパク質（ＦＴＰ）を標的とするＡＤＣをＰＤ１阻害剤と組み合わせることは有利である。なぜなら、一方では、ＡＤＣはＦＴＰ陽性腫瘍細胞を直接死滅させ、他方では、ＰＤ１阻害剤は患者自身の免疫系を介してがん細胞を除去するからである。ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞に隣接して、ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞に近接したＦＴＰ陰性腫瘍細胞は、ＣＤ１９（＋）細胞又はＣＤ２２（＋）細胞の細胞死後に放出されるＰＢＤ−ダイマーのバイスタンダー機構によって潜在的に殺傷される。従って、ＡＤＣは腫瘍細胞を直接死滅させる。
本開示における二次薬としての使用に適したＰＤ−Ｌ１拮抗薬には、以下が含まれる：
ａ）ＰＤ−Ｌ１結合拮抗薬である；
ｂ）ＰＤ−Ｌ１とＰＤ１の結合を阻害する；
ｃ）ＰＤ−Ｌ１のＢ７−１への結合を阻害する；
ｄ）ＰＤ１とＢ７−１の両方へのＰＤ−Ｌ１の結合を阻害する；
ｅ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
本開示における二次薬としての使用に適した特定のＰＤ−Ｌ１拮抗薬は、以下の通りである：
Figure 2021524449
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ある態様では、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドは、Genbank 受託番号. AAF25807, version no. AAF25807.1記録更新日：２０１０年３月１０日午後１０：１４に対応する。一実施形態では、ＰＤ１ポリペプチドをコードする核酸はGenbank 受託番号. AF177937記録更新日：２０１０年３月１０日午後１０：１４に対応する。ある態様では、ＰＤ１ポリペプチドは、ユニプロット/Swiss-Prot 受託番号.Q9NZQ7に対応する。
〔ＧＩＴＲ作動薬〕
用語「グルココルチコイド誘発性ＴＮＦ受容体」（本明細書中では以下に「ＧＩＴＲ」と略する）は、ＴＮＦ受容体スーパーファミリー１８（ＴＮＦＲＳＦ１８、ＣＤ３５７）、ＴＥＡＳＲ、及び３１２Ｃ２としても知られ、本明細書中で用いられる場合、腫瘍壊死因子／神経成長因子受容体ファミリーのメンバーをいう。ＧＩＴＲは、Ｆａｓトリガー、デキサメタゾン処理、又はＵＶ照射を含む他のアポトーシスシグナルから細胞を保護しないが、細胞外ドメインにおける３つのシステイン偽リピートを特徴とする２４１アミノ酸Ｉ型膜貫通タンパク質であり、Ｔ細胞受容体誘導アポトーシスを特異的に保護する（Nocentini, G., et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:6216-622）。
ＧＩＴＲの活性化は腫瘍及びウイルス感染に対する抵抗性を高め、自己免疫／炎症過程に関与し、白血球の血管外遊出を調節する（Nocentini前掲；Cuzzocrea, et al. (2004) J Leukoc. Biol. 76:933-940; Shevach, et al. (2006) Nat. Rev. Immunol. 6:613-6I8; Cuzzocrea, et al. (2006) J Immunol. I 77:63I-64I; and Cuzzocrea, et al. (2007) FASEB J 2I :I I 7-I29）。腫瘍マウスモデルにおいて、作動薬ＧＩＴＲ抗体、ＤＴＡ−１を拮抗薬ＣＴＬＡ−４抗体と組み合わせたところ、以下のような一部の試験群のマウスにおける進行期腫瘍の完全な腫瘍退縮という相乗的な結果を示した（Ko, et al.(2005) J Exp. Med. 7:885-89）。
３つのスプライス変異があるヒトＧＩＴＲ（ｈＧＩＴＲ）の核酸及びアミノ酸配列は公知であり、例えばGenBank 受託番号s. gi:40354198 [NM_005092.3], gi:23238190 [NM_004195.3], gi:23238193 [NM_148901.1], and gi:23238196 [NM_148902.1]に見いだすことができる。
「ＧＩＴＲ作動薬」とは、ＧＩＴＲシグナル伝達の活性化を介して免疫反応を刺激するいかなる化合物又は生物学的分子を意味する。また、ＧＩＴＲ結合パートナーである可溶性ＧＩＴＲ−Ｌタンパク質も考えられる。
例えば、ＧＩＴＲ活性の増強の程度を調べるために、所与の、例えば、タンパク質、遺伝子、細胞、又は生物を含む試料又はアッセイを、潜在的な活性化剤又は阻害剤で処理し、不活性対照分子で処理した対照試料と比較する。対照試料には１００％の相対活性値を割り当てる。抑制は、対照に対する活性値が、約９０％以下、通常８５％以下、より通常８０％以下、最も通常７５％以下、一般的には７０％以下、より一般的には６５％以下、最も一般的には６０％以下、通常５５％以下、通常は５０％以下、より一般的には４５％以下、最も一般的には４０％以下、好ましくは３５％以下、より好ましくは３０％以下、さらに好ましくは２５％以下、最も好ましくは２０％未満である場合に達成される。コントロールに対する活性値が、約１１０％、一般的には少なくとも１２０％、より一般的には少なくとも１４０％、より一般的には少なくとも１６０％、多くの場合少なくとも１８０％、より多くの場合少なくとも２倍、最も多くの場合少なくとも２．５倍、通常は少なくとも５倍、より通常は少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも４０倍、及び最も好ましくは４０倍より高い場合、活性化が達成される。
第１標的タンパク質（ＦＴＰ）陽性リンパ腫及び白血病を標的とするＡＤＣをＧＩＴＲ作動薬と組み合わせることは、有利である。なぜなら、一方では、ＡＤＣはＦＴＰ陽性腫瘍細胞を直接死滅させ、他方では、ＧＩＴＲ作動薬は患者自身の免疫系に係わり、がん細胞を除去するからである。ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞に隣接して、ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞に近接した標的陰性腫瘍細胞は、ＦＴＰ（＋）細胞の細胞死後に放出されるＰＢＤ二量体のバイスタンダー機構によって潜在的に殺傷されるであろう。したがって、ＡＤＣは腫瘍を直接死滅させる。その結果、ＰＢＤ二量体で殺傷された細胞から腫瘍関連抗原が放出されると、免疫系が誘発され、これはＧＩＴＲ作動薬を用いるとさらに増強される。
ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質）は、活性化Ｔ細胞上で一過性に発現し、Ｔ−ｒｅｇｓ上で構成的に高レベルに発現し、活性化後にさらに誘導される。リガンドであるＧＩＴＲＬを介したＧＩＴＲの結合は、エフェクターＴ細胞と調節性ＣＤ４＋ Ｔ細胞の両方の増殖と機能を刺激する。これはＴ細胞の生存を促進し、エフェクター細胞への分化を促進する一方で、抑制を抑制する。したがって、ＦＴＰ（＋）腫瘍をＡＤＣで標的とし、抗原性細胞死を引き起こすことが有益であり、一方、ＧＩＴＲ作動薬は、より強力で持続性の免疫応答を誘導する。
本開示における二次薬としての使用に適した特定のＧＩＴＲ作動薬は、以下の通りである：
Figure 2021524449
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作動薬抗ＧＩＴＲ抗体の配列は、国際公開第２０１１／０２８６８３号及び同第２００６／１０５０２１号に記載される。
ある態様では、ＧＩＴＲポリペプチドは、Genbank 受託番号. AAD22635, version
no. AAD22635.1記録更新日：２０１０年３月１０日午後９時４２分に対応する。一実施形態では、ＧＩＴＲポリペプチドをコードする核酸はGenbank 受託番号. AF125304, version no. AF125304.1記録更新日：２０１０年３月１０日、午後９時４２分に対応する。ある態様では、ＧＩＴＲポリペプチドは、ユニプロット/Swiss-Prot 受託番号. Q9Y5U5に対応する。
〔ＯＸ４０作動薬〕
ＯＸ４０（ＣＤ１３４；ＴＮＦＲＳＦ４）は、ＴＮＦＲスーパーファミリーのメンバーであり、抗原特異的プライミングの間にＣＤ４及びＣＤ８ Ｔ細胞によって発現される。ＯＸ４０の発現は、ＴＣＲ／ＣＤ３架橋後、及び炎症性サイトカインの存在により、ほとんど一過性である。活性化シグナルが存在しない場合、生物学的に適当なレベルでＯＸ４０を発現する成熟Ｔ細胞サブセットは比較的少ない。最適な「キラー」ＣＤ８ Ｔ細胞応答を生成するには、Ｔ細胞受容体の活性化と共刺激が必要であり、これはＯＸ４０作動薬を用いたＯＸ４０の連結を介して提供しうる。この活性化メカニズムは、Ｔ細胞の分化及び細胞溶解機能を高め、抗腫瘍免疫を高める。したがって、ＦＴＰ（＋）腫瘍をＡＤＣで標的とし、抗原性細胞死を引き起こすことが有益であり、一方、ＯＸ４０作動薬は、より強力で持続性の免疫応答を誘導する。
ＯＸ４０作動薬は、ＯＸ４０作動薬抗体、ＯＸ４０Ｌ作動薬断片、ＯＸ４０オリゴマー受容体、及びＯＸ４０イムノアドヘシンからなる群より選択され得る。ある態様では、ＯＸ４０結合作動薬は、三量体のＯＸ４０Ｌ−Ｆｃタンパク質である。
ある態様では、ＯＸ４０結合作動薬は、ＯＸ４０Ｌの１又はそれ以上の細胞外ドメインを含むＯＸ４０Ｌ作動薬断片である。ある態様では、ＯＸ４０結合作動薬は、ヒトＯＸ４０に結合するＯＸ４０作動薬抗体である。ある態様では、ＯＸ４０作動薬抗体は、ヒトＯＸ４０を発現する細胞を枯渇させる。ある態様では、ＯＸ４０作動薬抗体は、インビトロでヒトＯＸ４０を発現する細胞を枯渇させる。ある態様では、細胞は、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞である。ある態様では、細胞は、Ｔｒｅｇ細胞である。いくつかの態様では、枯渇は、ＡＤＣＣ及び／又は食作用による。いくつかの実施形態では、枯渇はＡＤＣＣによる。ある態様では、ＯＸ４０作動薬抗体は、約１ｎＭ以下の親和性でヒトＯＸ４０と結合する。ある態様では、ＯＸ４０作動薬抗体は、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞の増殖を高め、及び／又は抗ヒトＯＸ４０作動薬抗体で処理する前に、増殖及び／又はサイトカイン産生と比較して、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞によるサイトカイン産生を高める。ある実施態様では、サイトカインはγインターフェロンである。いくつかの態様では、ＯＸ４０作動薬抗体は、記憶Ｔ細胞の増殖及び／又は記憶細胞によるサイトカイン産生を高める。ある実施態様では、サイトカインはγインターフェロンである。ある態様では、ＯＸ４０作動薬抗体は、Ｔｒｅｇ機能を阻害する。ある態様では、ＯＸ４０作動薬抗体は、エフェクターＴ細胞機能のＴｒｅｇ抑制を阻害する。ある態様では、エフェクターＴ細胞機能は、エフェクターＴ細胞増殖及び／又はサイトカイン産生である。ある態様では、エフェクターＴ細胞は、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞である。いくつかの態様では、ＯＸ４０作動薬抗体は、ＯＸ４０を発現する標的細胞におけるＯＸ４０シグナル伝達を高める。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０シグナル伝達は、ＮＦｋＢ下流シグナル伝達をモニターして検出される。
「ＯＸ４０作動薬」とは、ＯＸ４０のシグナル伝達を介して免疫反応を刺激する化合物又は生物学的分子を意味する。
例えば、ＯＸ４０活性の増強の程度を調べるために、所定の、例えば、タンパク質、遺伝子、細胞、又は生物を含む試料又はアッセイを、潜在的な活性化剤又は阻害剤で処理し、不活性対照分子で処理した対照試料と比較する。対照試料には１００％の相対活性値を割り当てる。抑制は、対照に対する活性値が、約９０％以下、通常８５％以下、より通常８０％以下、最も通常７５％以下、一般的には７０％以下、より一般的には６５％以下、最も一般的には６０％以下、通常５５％以下、通常は５０％以下、より一般的には４５％以下、最も一般的には４０％以下、好ましくは３５％以下、より好ましくは３０％以下、さらに好ましくは２５％以下、最も好ましくは２０％未満である場合に達成される。コントロールに対する活性値が、約１１０％、一般的には少なくとも１２０％、より一般的には少なくとも１４０％、より一般的には少なくとも１６０％、多くの場合少なくとも１８０％、より多くの場合少なくとも２倍、最も多くの場合少なくとも２．５倍、通常は少なくとも５倍、より通常は少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも４０倍、及び最も好ましくは４０倍より高い場合、活性化が達成される。
第１標的タンパク質（ＦＴＰ）陽性リンパ腫及び白血病を標的とするＡＤＣをＯＸ４０作動薬と組み合わせることは、有利である。なぜなら、一方では、ＡＤＣはＦＴＰ陽性腫瘍細胞を直接死滅させ、他方では、ＯＸ４０作動薬は患者自身の免疫系に携わり、がん細胞を除去するからである。ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞に隣接して、ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞に近接した標的陰性腫瘍細胞は、ＦＴＰ（＋）細胞の細胞死後に放出されるＰＢＤ二量体のバイスタンダー機構によって潜在的に殺傷されるであろう。したがって、ＡＤＣは腫瘍を直接死滅させる。その結果、ＰＢＤ二量体で殺された細胞から腫瘍関連抗原が放出されると、免疫系が誘発され、これはＯＸ４０作動薬の使用によってさらに増強される。
本開示における二次薬としての使用に適した特定のＯＸ４０作動薬は、以下の通りである：
Figure 2021524449
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ｄ）ＯＸ４０ｍＡｂ２４（９Ｂ１２）
ｉ．ＯＸ４０ｍＡｂ２４は９Ｂ１２のヒト化バージョンである。９Ｂ１２は、ヒトＯＸ４０（ＣＤ１３４）の細胞外ドメインに対するマウスＩｇＧｌ、抗ＯＸ４０ ｍＡｂである（Weinberg, A.D., et al. J Immunother 29, 575-585 (2006)）。
ｉｉ．ＯＸ４０ｍＡｂ２４の ＶＨ配列は、国際公開第２０１６／０５７６６７号の、配列番号５９、ＶＬ配列は、同配列番号２９（配列番号３２は代替ＶＬ）を参照のこと。
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ある態様では、ＯＸ４０ポリペプチドは、Genbank 受託番号CAA53576, version no. CAA53576.1記録更新日２０１１年２月２日、１０：１０ ＡＭに対応する。一実施形態では、ＯＸ４０ポリペプチドをコードする核酸はGenbank 受託番号X75962, version no. X75962.1記録更新日２０１１年２月２日午前１０時１０分に対応する。ある態様では、ＯＸ４０ポリペプチドは、ユニプロット/Swiss-Prot受託番号Ｐ４３４８９に対応する。
〔ＣＴＬＡ拮抗薬〕
ＣＴＬＡ４（ＣＤ１５２）は、活性化Ｔ細胞上に発現し、ＣＤ２８媒介Ｔ細胞活性化後のＴ細胞応答を抑制する補助阻害剤として働く。ＣＴＬＡ４は、ＴＣＲ結合後のナイーブＴ細胞及び記憶Ｔ細胞の初期活性化の振幅を調節し、抗腫瘍免疫及び自己免疫の両方に影響する中枢抑制経路の一部と考えられている。ＣＴＬＡ４はもっぱらＴ細胞上で発現され、そのリガンドであるＣＤ８０（Ｂ７．１）とＣＤ８６（Ｂ７．２）の発現は、抗原提示細胞、Ｔ細胞、その他の免疫仲介細胞に限られる。ＣＴＬＡ４シグナル伝達経路を遮断する拮抗性抗ＣＴＬＡ４抗体は、Ｔ細胞活性化を高めることが報告されている。当該抗体の１つであるイピリムマブは、転移性黒色腫の治療薬として２０１１年にＦＤＡにより承認された。別の抗ＣＴＬＡ４抗体であるトレメリムマブが進行メラノーマの第ＩＩＩ相試験で検証されたが、その時点での患者の全生存期間は標準治療（テモゾロミド又はダカルバジン）と比較して有意に延長しなかった。
「ＣＴＬＡ４作動薬」とは、ＣＴＬＡ４シグナル伝達の阻害を介して免疫反応を刺激するいかなる化合物又は生物学的分子を意味する。
例えば、ＣＴＬＡ４活性の増強の程度を調べるために、所定の、例えば、タンパク質、遺伝子、細胞、又は生物を含む試料又はアッセイを、潜在的な活性化剤又は阻害剤で処理し、不活性対照分子で処理した対照試料と比較する。対照試料には１００％の相対活性値を割り当てる。抑制は、対照に対する活性値が、約９０％以下、通常８５％以下、より通常８０％以下、最も通常７５％以下、一般的には７０％以下、より一般的には６５％以下、最も一般的には６０％以下、通常５５％以下、通常は５０％以下、より一般的には４５％以下、最も一般的には４０％以下、好ましくは３５％以下、より好ましくは３０％以下、さらに好ましくは２５％以下、最も好ましくは２０％未満である場合に達成される。コントロールに対する活性値が、約１１０％、一般的には少なくとも１２０％、より一般的には少なくとも１４０％、より一般的には少なくとも１６０％、多くの場合少なくとも１８０％、より多くの場合少なくとも２倍、最も多くの場合少なくとも２．５倍、通常は少なくとも５倍、より通常は少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも４０倍、及び最も好ましくは４０倍より高い場合、活性化が達成される。
第１標的タンパク質（ＦＴＰ）陽性リンパ腫及び白血病を標的とするＡＤＣをＣＴＬＡ４阻害剤と組み合わせることは有利である。なぜなら、一方では、ＡＤＣはＦＴＰ陽性腫瘍細胞を直接死滅させ、他方では、ＣＴＬＡ４阻害剤は患者自身の免疫系を取り込み、がん細胞を除去するからである。ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞に隣接して、ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞に近接した標的陰性腫瘍細胞は、ＦＴＰ（＋）細胞の細胞死後に放出されるＰＢＤ二量体のバイスタンダー機構によって潜在的に殺傷されるであろう。したがって、ＡＤＣは腫瘍を直接死滅させる。その結果、ＰＢＤ二量体で殺された細胞から腫瘍関連抗原が放出されると、免疫系が誘発され、多くの異なる腫瘍型からの腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の大部分に発現するＣＴＬＡ４阻害剤の使用によってさらに増強される。
ＣＴＬＡ４（ＣＤ１５２）の主な機能は、Ｔ細胞活性化の初期段階の振幅を調節することであり、それ自体、腫瘍微小環境においてＴ細胞共刺激受容体ＣＤ２８の活性を相殺する。したがって、ＣＴＬＡ４経路を遮断すると、エフェクターＣＤ４＋Ｔ細胞活性の増強が促進される一方、ＴＲＥＧ細胞依存性免疫抑制を阻害しうる。したがって、ＦＴＰ（＋）腫瘍をＡＤＣで標的とし、抗原性細胞死を引き起こすことが有益であり、一方、ＣＴＬＡ４遮断は、より強力な免疫応答、持続性応答を誘導する。
本開示における二次薬としての使用に適した特異的ＣＴＬＡ４拮抗薬は、以下の通りである：
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ある態様では、ＣＴＬＡポリペプチドは、Genbank accession no. AAL07473, version no. AAL07473.1記録更新日２０１０年３月１１日午前０１：２８に対応する。 一実施形態では、ＣＴＬＡ４ポリペプチドをコードする核酸は、Genbank accession no. AF414120, version no. AF414120.1記録更新日２０１０年３月１１日午前０１：２８に対応する。ある態様では、ＯＸ４０ポリペプチドは、ユニプロット/Swiss-Prot accession No. P16410に対応する。
〔放射線療法との併用〕
本明細書に記載される治療は、例えば、ＣＤ２５−ＡＤＣを有するＴｒｅｇ細胞等の免疫調節性細胞を標的として、被験体の免疫応答を誘導又は増強するものを含む。当該方法での免疫調節性細胞の標的化により、既存の抗原又は新たに提示された抗原に対する被験体の免疫応答のネガティブ調節が減少しうる。
従って、本明細書に記載された治療は、有利には、被験体の免疫応答を誘導又は増強する他の治療と組み合わせうる。この文脈では、前臨床データ及び臨床データは、ＣＤ２５−ＡＤＣ投与と放射線療法との併用が有意な臨床的利益をもたらすことを示す。
この利点は、（ａ）抗原発現、抗原プロセシング、主要組織適合性分子、及び共刺激シグナルのアップレギュレーションを介した腫瘍免疫原性の増大、（ｂ）免疫刺激に有利にサイトカインバランスをシフトさせることによる（例えば、免疫刺激性サイトカインの産生を増大させて）免疫抑制性腫瘍微小環境の克服、（ｃ）抗原提示及び免疫エフェクター細胞の腫瘍微小環境への動員（Ko et al., Ther Adv Med Oncol 2018, Vol. 10: 1−11, DOI:10.1177/1758834018768240を参照）を含む、異なるメカニズムの組み合わせにより、免疫学的に「冷」腫瘍を「温」腫瘍に変換する放射線療法の可能性から導き出される。次いで、腫瘍のこの免疫学的変換の効果は、ＣＤ２５−ＡＤＣ投与に起因する免疫調節性細胞の枯渇により増幅される。これと一致して、放射線療法及びＰＤ１遮断後の腫瘍の再発及び再増殖は、腫瘍微小環境のＴｒｅｇ再増殖と関連する（Oweida et al., Clin Cancer Res July 24 2018 DOI:10.1158/1078-0432.CCR-18-1038）。
従って、本明細書に記載の態様では、ＣＤ２５−ＡＤＣは、放射線療法と併用投与される。
本明細書中で用いられる用語「放射線療法」又は「放射線療法」は、悪性細胞を制御又は根絶するがん治療の部分としての電離放射線の医学的使用を意味し得る。放射線療法は、治癒的、補助的、又は緩和的治療に用いられる。放射線療法の適当なタイプには、従来の体外照射療法、定位放射線療法（例えば、Ａｘｅｓｓｅ、Ｃｙｂｅｒｋｎｉｆｅ、Ｇａｍｍａ Ｋｎｉｆｅ、Ｎｏｖａｌｉｓ、Ｐｒｉｍａｔｏｍ、Ｓｙｎｅｒｇｙ、Ｘ−Ｋｎｉｆｅ、Ｔｏｍｏｔｈｅｒａｐｙ又はＴｒｉｌｏｇｙ）、Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ−Ｍｏｄｕｌａｔｅｄ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ、粒子線療法（例えば、陽子線療法）、密封小線源療法、放射線同位体の照射、術中放射線療法、Ａｕｇｅｒ療法、Ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｅｄ Ａｒｃｈ Ｔｈｅｒａｐｙ （ＶＭＡＴ）、Ｖｉｒｔｕａｌ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ、３次元原体照射療法、及び強度変調放射線療法がある。
一実施形態では、放射線療法は、腫瘍を縮小させ、がん細胞を死滅させる高エネルギー放射線を用いる。放射線は、例えば、Ｘ線、ガンマ線、又は荷電粒子であり得る。放射線による細胞殺傷態様には、ＤＮＡ損傷を直接、又は細胞内にフリーラジカルを発生させる、ＤＮＡ損傷が含まれる。
放射線は、体外に設置された装置によって照射されることもあれば（体外照射療法）、がん細胞のそばに置かれた放射性物質から照射されることもある（内照射療法、密封小線源治療ともいう）。全身放射線療法の一例では、放射性ヨウ素等の放射性物質が血液中を移動してがん細胞の殺傷に用いられる。
好ましくは、放射線療法は、放射線の免疫抑制作用を最小限にするように設計されたレジメンで実施される。例えば、前臨床エビデンスは、１２〜１８Ｇｙを超える高線量の放射線が腫瘍免疫原性を減弱させることを示す（Vanpouille-Box C., et al., Nat Commun 2017; 8: 15618）。さらに、循環リンパ球は特に放射線感受性が高いことが知られており（Yovino S., et al., Cancer Invest 2013; 31: 140−144参照）、これは、抗腫瘍免疫応答を刺激することを目的とした放射線療法レジメンが、（１）各治療で曝露される血管系の量、及び（２）治療レジメンにおける曝露回を模倣することを目的とすべきであることを示す。
放射線量は、連続して、例えば、総所望の放射線量が照射されるまでの連続した日に、分割され、投与され得る。
ＣＤ２５−ＡＤＣは、放射線治療前、放射線治療と同時に、又は放射線治療後に投与され得る。好ましくは、ＣＤ２５−ＡＤＣは、放射線療法後、例えば、同日又は放射線療法線量の完了の翌日に投与される。
〔治療された疾患〕
本明細書に記載される治療は、被験体の免疫応答を誘導又は増強するものを含む。特に、特定の態様では、治療は、障害に関連する抗原に対する被験体の免疫応答を誘導又は増強して、障害を治療することを含む。
いくつかの態様では、本明細書に記載される治療は、ＰＢＤ薬物部分、即ち、毒素に結合された、即ち、リンカーによって共有結合的に結合された抗体を用いて免疫調節性細胞を標的化して、免疫応答を増強又は誘導する。薬物が抗体に抱合されない場合、ＰＢＤ薬物には細胞毒性作用がある。従って、ＰＢＤ薬物部分の生物学的活性は、抗体への結合により、調節される。本開示の抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）は、標的組織に有効量の細胞毒性剤を選択的に送達し、それにより、より選択性が高まり、すなわち、より有効量がより低くてすむ。当該方法での免疫調節性細胞の標的化により、既存の抗原又は新たに提示された抗原に対する被験体の免疫応答の負の調節が低下しうる。
本明細書に記載される方法は、免疫応答をさらに増強及び／又は誘導するために、他の免疫応答刺激剤と併用して用いられうる。このアプローチは、例えば、単一の免疫刺激磁石／方法の使用によっては克服されない高度な免疫抑制状態で有用性を発揮することが期待される。
例えば、ＣＤ３／ＤＡＡ二重特異的Ｔ細胞エンゲージ剤（ＢｉＴＥｓ）等の分子は、ＤＡＡを有する標的細胞に対して細胞傷害性Ｔ細胞の細胞殺傷活性を誘導するように機能する。従って、ＢｉｔＥは、ＤＡＡ担持細胞に対する免疫反応を刺激する（Zimmerman et al., International Immunology, Volume 27, Issue 1, January 2015, Pages 31−37参照）。ＢｉＴＥのよく知られた例はＢｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ（ＣＤ３／ＣＤ１９ ＢｉＴＥ）であり、ＣＬＬやＡＬＬ等のＣＤ１９陽性Ｂ細胞系列のがんの治療に用いられる（Robinson et al. Blood 2018 :blood-2018-02-830992を参照）。
しかし、ＢｉＴＥによって刺激された免疫反応は、例えば、（１）高レベルの免疫抑制細胞（Ellerman, Methods, Volume 154, 1 February 2019, Pages 102-117参照）、及び／又は（２）ＢｉＴＥ自体による免疫調節性細胞の活性化（oristka et al. 2015, Oncoimmunology. 2015 Mar; 4(3): e994441参照）によって、抑制され得る。従って、本明細書中に記載された免疫調節性細胞の集団の免疫抑制活性を低下させる方法は、例えば、標的細胞を有するＤＡＡに対する免疫応答をさらに増強するため、ＢｉＴＥと組み合わせるのが有用であり得る。当該組み合わせは、最初の免疫刺激剤／方法（例えば、ＢｉＴＥ）の効力が、Ｔｒｅｇｓ等のＣＤ２５＋ｖｅ免疫調節性細胞の集団の免疫抑制活性によって減少する患者集団において特に有用である。
いくつかの態様では、本明細書に記載される治療は、標的細胞への細胞傷害性ＡＤＣの結合を通した標的細胞の直接的殺傷、及び／又は「バイスタンダー効果」を通した、細胞傷害性ＡＤＣに直接的に結合される細胞の近傍での標的細胞の間接的殺傷により、免疫応答を増強又は誘導する（例えば、特許文献１を参照）。標的細胞の殺傷は、標的抗原、「見知らぬシグナル」、及び／又は「危険シグナル」を細胞外環境へ放出させて、そこで被験体の免疫系と相互作用し刺激しうる（例えば、非特許文献１を参照）。
従って、一態様では、本開示は、被験体において免疫応答を誘導又は増強する方法を提供し、本方法は、ＣＤ２５−ＡＤＣを被験体に投与する工程を含む。免疫応答の誘導又は増強は、本明細書中で記載のように、免疫調節性細胞集団の免疫抑制活性の低下によるものであり得る。
１つ態様では、本開示は、被験体にＣＤ２５−ＡＤＣを投与することを含む、障害が障害関連抗原（ＤＡＡ）で特徴付けられる、障害を治療又は予防する方法を提供する。
いくつかの態様では、ＣＤ２５−ＡＤＣは、障害関連抗原と併用投与される。これは、ＤＡＡに対する免疫応答を誘導又は増強し、従って、同時投与されたＤＡＡに関連する障害を治療する目的で行われ得る。ＤＡＡは、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、ペプチド模倣体、タンパク質をコードする核酸、ポリペプチド、ペプチド、ペプチド模倣体、糖、オリジオサッカリド、脂質、リン脂質、リポサッカライド、又はリポタンパク質であり得る。通常、ＤＡＡは、細胞表面抗原であり、これは、その正常な病原性状態で、被験体の免疫系の細胞及び分子に接近しうるように、細胞又は病原体の表面上に見出されることを意味する。
さらなる態様では、本明細書に記載のＣＤ２５−ＡＤＣが、被験体において免疫応答を誘導若しくは増強する場合の使用、又は障害が障害関連抗原（ＤＡＡ）で特徴付けられる被験体を治療若しくは予防する場合の使用も提供される。本開示の他の態様は、被験体において免疫応答を誘導若しくは増強するため、又は障害が障害関連抗原（ＤＡＡ）で特徴付けられる障害を治療若しくは予防するための薬剤の製造において、本明細書に記載されるＣＤ２５−ＡＤＣの使用を提供する。
当業者は、候補治療が障害関連抗原（ＤＡＡ）を特徴とする特定の障害を治療するかを容易に決定しうる。例えば、特定の化合物によって提供される活性の評価に好都合に用いられうるアッセイは、以下に記載される。
本明細書に記載される治療法は、増殖性障害の治療に用いられうる。用語「増殖性障害」は、インビトロ又はインビボにかかわらず、腫瘍性又は過形成性増殖等の望ましくない過剰又は異常な細胞の望ましくない又は制御されない細胞増殖に関する。
増殖状態の例としては、新生物および腫瘍（例えば、組織球腫、神経膠腫、アストロサイトーマ、骨腫）、癌（例えば、肺癌、小細胞肺癌、消化器癌、腸癌、結腸癌、乳癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌などが挙げられるが、これらに限定されない、良性、前悪性、および悪性の細胞増殖が挙げられる。肺癌、小細胞肺癌、消化器癌、腸癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、メラノーマなど）、リンパ腫、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害（例えば結合組織のもの）、および動脈硬化症など）。
関心のある癌には、白血病および卵巣癌が含まれるが、これらに限定されない。
いかなるタイプの細胞を治療することができ、これには、肺、消化管（例えば、腸、結腸を含む）、乳房（乳腺）、卵巣、前立腺、肝臓（肝）、腎臓（腎）、膀胱、膵臓、脳、および皮膚が含まれるが、これらに限定されない。
被験体となる増殖性疾患には、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）、及び白血病（ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ−ｖ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）など）［Fielding A., Haematologica. 2010 Jan; 95(1): 8−12］等のホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫があるが、これらに限定されない。
特に興味深い増殖性障害には、Ｔｒｅｇ細胞等の調節性免疫細胞数の増加と関連するものが含まれる。これらには、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）等のＢ細胞性非ホジキンリンパ腫がある［Niedzwiecki et al., J.Immun.R., Vol.2018, Artilce ID 1292404］。
古典的ホジキンリンパ腫には、結節硬化型、リンパ球優位型、リンパ球枯渇型及び混合型がある。ホジキンリンパ腫の亜型が定義されていない可能性がある。特定の態様では、本明細書の方法に従って検査された患者は、結節硬化型及び混合細胞型のホジキンリンパ腫を有する。
増殖性疾患は、ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在によって特徴づけられる。
増殖性疾患は、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞からなる新生物の存在を特徴とすることができ、所望により、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞はＣＤ２５＋ｖｅ非腫瘍性細胞（ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔｒｅｇｓなど）と関連する。
標的腫瘍又は腫瘍細胞は、固形腫瘍の全部又は部分であることがある。
固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞で構成される、非血液学的がんを含む新生物であり得る。固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ細胞（ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔｒｅｇなど）が浸潤した新生物であることがあり、当該固形腫瘍は、ＣＤ２５の発現を欠くことがある（すなわち、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞を含む）。
例えば、固形腫瘍は、浸潤性調節性Ｔ細胞（Treg; Menetrier-Caux, C., et al., Targ Oncol (2012) 7:15−28; Arce Vargas et al., 2017, Immunity 46, 1−10; Tanaka, A., et al., Cell Res. 2017 Jan;27(1):109-118）等の、浸潤性Ｔ細胞が高レベルである腫瘍であり得る。従って、固形腫瘍は、膵臓がん、乳がん（トリプルネガティブ乳がんを含む）、結腸直腸がん、胃がん及び食道がん、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、膀胱、及び頭頸部がんであり得る。
固形腫瘍は、浸潤性調節性Ｔ細胞等の浸潤性Ｔ細胞が低レベルの腫瘍であることがある。
あまり好ましくないが、固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔｒｅｇｓ等のＣＤ２５＋ｖｅ細胞に関連又は浸潤していない腫瘍であってよい。
ある実施態様では、腫瘍の高／低／無浸潤Ｔ細胞状態は、例えば、試料中のＴ細胞のＦＡＣＳ分析を用いて、Ｔ調節性細胞／Ｔエフェクターの比率を測定して決定される。ある実施態様では、Ｔ−調節性細胞／Ｔ−エフェクターの比率が少なくとも２０であれば、浸潤Ｔ−細胞のレベルは「高い」と決定される。ある実施態様では、Ｔ−調節性細胞／Ｔ−エフェクターの比率が２０未満であれば、浸潤Ｔ−細胞のレベルは「低い」と決定される。
新生物又は腫瘍細胞は、確立された腫瘍の全部又は部分であることがある。本明細書に記載される「確立された腫瘍」は、例えば、ナイーブ被験体において診断又は同定された固形腫瘍等の腫瘍であり得る。
ある場合、ナイーブ被験体は、本明細書に記載のように、免疫調節性細胞集団の免疫抑制活性を低下させるために未処理の被験体であり、例えば、抗ＣＤ２５抗体又はＣＤ２５−ＡＤＣで処理される。ある場合、ナイーブ被験体は、本明細書で記載のように、まだＡＤＣｘ２５で治療されていない被験体である。
新生物又は新生物細胞は、循環腫瘍又は循環腫瘍細胞であり得る（CTC; Gupta et al. 2006, Cell. 127 (4): 679−95; Rack et al., 2014. Journal of the National Cancer Institute. 106 (5)）。ＣＴＣは、転移性細胞（すなわち、被験体において転移性腫瘍を確立しうるＣＴＣ）であってよく、又はそれを含むことができる。
本開示の治療法は、種々の増殖性障害の治療に用いられうることが企図される。例示的な状態又は過剰増殖性障害には、良性腫瘍又は悪性腫瘍；白血病、血液学的悪性腫瘍及びリンパ性悪性腫瘍が含まれる。その他には、自己免疫疾患及び移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を含む、ニューロン、グリア、星状細胞、視床下部、腺、マクロファージ、上皮、間質、胞胚腔、炎症、血管新生、及び免疫がある。
一般に、治療すべき疾患又は障害は、がん等の過剰増殖性疾患である。本明細書において治療されるがんの例としては、以下があげられるがこれらに限定されない：がん種、リンパ種、芽腫、肉腫及び白血病、又は、リンパ球性悪性腫瘍。当該がんのより特定の例としては、扁平上皮がん（例えば、上皮性扁平上皮がん）、肺がん（小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん及び肺扁平上皮がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん（消化管がん、膵がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、肝細胞がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、子宮内膜がん、唾液腺がん、腎臓がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝がん、肛門がん、陰茎がん、並びに頭頸部がんがあげられる。
本開示の治療法は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）で特徴付けられるいかなる増殖性障害の治療に用いられうることが企図される。通常、ＴＡＡは、（１）腫瘍細胞上のみで発現されるか、又は（２）非腫瘍細胞（すなわち、正常細胞）と比較して、腫瘍細胞によりより高いレベルで発現されるかのいずれかである抗原である。ＴＡＡはしばしば腫瘍細胞の表面に存在する抗原である。
〔腫瘍関連抗原〕
いくつかの態様では、ＴＡＡは、以下からなる群から選択される：
（１） ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形成タンパク質受容体型ＩＢ）
Figure 2021524449
（２） Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５）
Figure 2021524449
（３） ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原）
Figure 2021524449
（４） ０７７２Ｐ （ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６）
Figure 2021524449
（５） ＭＰＦ （ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン）
Figure 2021524449
（６） Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質キャリアファミリー３４（リン酸ナトリウム））、
メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存性リン酸トランスポーター３ｂ）
Figure 2021524449
（７） Ｓｅｍａ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２，ＫＩＡＡ１４４５，Ｍｍ．４２０１５，ＳＥＭＡ５Ｂ，ＳＥＭＡＧ，セマフォリン５ｂ Ｈｌｏｇ，２５セマドメイン、７つのトロンボスポンジン反復（１型及び１型様）、膜貫通ドメイン（ＴＭ）と短い細胞質ドメイン（セマフォリン）５Ｂ）
Figure 2021524449
（８） ＰＳＣＡ ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ，Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ，ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２，ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７００００５０Ｃ１２遺伝子）
Figure 2021524449
（９） ＥＴＢＲ （エンドセリンＢ型受容体）
Figure 2021524449
（１０） ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、推定タンパク質ＦＬＪ２０３１５）
Figure 2021524449
（１１） ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺がん関連遺伝子１、前立腺がん関連タンパク質１、前立腺２の６個の膜貫通上皮抗原、６回膜貫通前立腺タンパク質）
Figure 2021524449
（１２） ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性受容体電位陽イオン５チャンネル、サブファミリーＭ、メンバー４）
Figure 2021524449
（１３） ＣＲＩＰＴＯ （ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形がん由来増殖因子）
Figure 2021524449
（１４） ＣＤ２１（ＣＲ２（補体受容体２）又はＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタインバーウイルス受容体））又は
Ｈｓ．７３７９２）
Figure 2021524449
（１５） ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連β）、Ｂ２９）
Figure 2021524449
（１６） ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ホスファターゼアンカータンパク質５ １ａを含むＳＨ２ドメイン）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ）
Figure 2021524449
（１７） ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）
Figure 2021524449
抗体
Figure 2021524449
Figure 2021524449
（１８） ＮＣＡ （ＣＥＡＣＡＭ６）
Figure 2021524449
（１９） ＭＤＰ （ＤＰＥＰ１）
Figure 2021524449
（２０） ＩＬ２０Ｒ−ａｌｐｈａ （ＩＬ２０Ｒａ， ＺＣＹＴＯＲ７）
Figure 2021524449
（２１） ブレビカン（ＢＣＡＮ、ＢＥＨＡＢ）
Figure 2021524449
（２２） ＥｐｈＢ２Ｒ （ＤＲＴ， ＥＲＫ， Ｈｅｋ５， ＥＰＨＴ３， Ｔｙｒｏ５）
Figure 2021524449

（２３） ＡＳＬＧ６５９ （Ｂ７ｈ）
Figure 2021524449
（２４） ＰＳＣＡ （前立腺幹細胞抗原前駆体）
Figure 2021524449
（２５） ＧＥＤＡ
Figure 2021524449
（２６） ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子受容体、ＢＬｙＳ受容体３、ＢＲ３）
Figure 2021524449
（２７） ＣＤ２２（Ｂ細胞受容体ＣＤ２２−Ｂアイソフォーム、ＢＬ−ＣＡＭ、Ｌｙｂ−８、Ｌｙｂ８、ＳＩＧＬＥＣ−２、ＦＬＪ２２８１４）
Figure 2021524449
（２７ａ） ＣＤ２２（ＣＤ２２分子）
Figure 2021524449
（２８） ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９α）、免疫グロブリン関連α、Ｉｇβ（ＣＤ７９Ｂ）と共有結合的に相互作用し、ＩｇＭと表面に複合体を形成するＢ細胞特異的タンパク質３５分子、Ｂ細胞分化に関与するシグナルを伝達、ｐＩ：４．８４、ＭＷ：２５０２８ ＴＭ：２［Ｐ］遺伝子染色体： １９ｑ１３．２）
Figure 2021524449
（２９） ＣＸＣＲ５（活性化されるＧタンパク質共役受容体であるバーキットリンパ腫受容体１）ＣＸＣＬ１３ケモカインは、リンパ球遊走及び体液性防御において、ＨＩＶ−２感染及びおそらくＡＩＤＳ、リンパ腫、骨髄腫及び白血病の発症において１０の機能がある；３７２アミノ酸，ｐＩ：８．５４ＭＷ：４１９５９ＴＭ：７［Ｐ］遺伝子染色体：１１ｑ２３．３、
Figure 2021524449
（３０） ＨＬＡ−ＤＯＢ（ペプチドと結合し、２０個はＣＤ４＋Ｔリンパ球に提示するＭＨＣクラスＩＩ分子（Ｉａ抗原）のβサブユニット）；２７３アミノ酸、ｐＩ：６．５６、ＭＷ：３０８２０．ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子 染色体：６ｐ２１．３）
Figure 2021524449
（３１） Ｐ２Ｘ５（プリン作動性受容体Ｐ２Ｘリガンド開口型イオンチャネル５、細胞外ＡＴＰによって開閉されるイオンチャネル、シナプス伝達及び神経新生に関与し、欠損は特発性排尿筋不安定の病態生理に関与しうる寄与する；４２２アミノ酸、ｐＩ：７．６３、ＭＷ：４７２０６ ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子 染色体：１７ｐ１３．３）
Figure 2021524449
（３２） ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２）；３５９アミノ酸、ｐＩ：８．６６、ＭＷ：４０２２５、ＴＭ：１５［Ｐ］遺伝子染色体：９ｐ１３．３）
Figure 2021524449
（３３） ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシン富化リピート（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質、Ｂ細胞の活性化とアポトーシスの調節、機能喪失は全身性エリテマトーデス患者における疾患活動性増進に関与；６６１アミノ酸、ｐＩ：６．２０，ＭＷ：７４１４７ ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子 染色体： ５ｑ１２）
Figure 2021524449
（３４） ＦｃＲＨ１（Ｆｃ受容体様タンパク質１、Ｃ２型Ｉｇ様ドメインとＩＴＡＭドメインを含む免疫グロブリンＦｃドメインの推定受容体、Ｂリンパ球の２０の分化に関与しうる；４２９アミノ酸、ｐＩ：５．２８、ＭＷ：４６９２５ ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子染色体：１ｑ２１−１ｑ２２）
Figure 2021524449
（３５） ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連２、Ｂ細胞の発生とリンパ腫形成に関与しうる推定上の免疫レセプター；転座による遺伝子の脱調節はいくつかのＢ細胞悪性腫瘍で起こる；９７７アミノ酸、ｐＩ：６．８８，ＭＷ：１０６４６８，ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子染色体：１ｑ２１）
Figure 2021524449
（３６） ＴＥＮＢ２（ＴＭＥＦＦ２、トモレグリン、ＴＰＥＦ、ＨＰＰ１、ＴＲ、成長因子及びホリスタチンのＥＧＦ／ヘレグリンファミリーに関連する、推定膜貫通３５プロテオグリカン；３７４アミノ酸）
Figure 2021524449

（３７） ＰＳＭＡ−ＦＯＬＨ１（葉酸ヒドロラーゼ（前立腺特異的膜抗原）１）
Figure 2021524449
抗体
Figure 2021524449
マウスの抗ＰＳＭＡ抗体としては、３Ｆ５．４Ｇ６、３Ｄ７．１．１、４Ｅ１０−１．１４、３Ｅ１１、４Ｄ８、３Ｅ６、３Ｃ９、２Ｃ７、１Ｇ３、３Ｃ４、３Ｃ６、４Ｄ４、１Ｇ９、５Ｃ８Ｂ９、３Ｇ６、４Ｃ８Ｂ９、及びモノクローナル抗体があげられる。３Ｆ５．４Ｇ６、３Ｄ７．１．１、４Ｅ１０−１．１４、３Ｅ１１、４Ｄ８、３Ｅ６、３Ｃ９、２Ｃ７、１Ｇ３、３Ｃ４、３Ｃ６、４Ｄ４、１Ｇ９、５Ｃ８Ｂ９、３Ｇ６又は４Ｃ８Ｂ９を分泌するハイブリドーマは公に寄託されており、米国特許第６，１５９，５０８号に記載される。関連するハイブリドーマが公に寄託されており、米国特許第６，１０７，０９０号に記載される。さらに、ヒト化のＪ５９１を含むヒト化抗ＰＳＭＡ抗体は、国際公開第０２／０９８８９７にさらに詳細に記載される。
他のマウス抗ヒトＰＳＭＡ抗体、例えばｍＡｂ １０７−１Ａ４（Wang, S. et al. (2001) Int. J. Cancer 92:871-876) and mAb 2C9)及びｍＡｂ ２Ｃ９（(Kato, K. et
al. (2003) Int. J. Urol. 10:439-444）が当技術分野で記載される。
ヒト抗ＰＳＭＡモノクローナル抗体の例としては、国際公開第０１／０９１９２号及び国際公開第０３／０６４６０６号、並びに２００５年２月１８日に出願された米国仮出願第６０／６５４，１２５号「前立腺特異的膜抗原に対するヒトモノクローナル抗体」に最初に記載されたように単離され、構造的に特徴付けられた４Ａ３、７Ｆ１２、８Ｃ１２、８Ａ１１、１６Ｆ９、２Ａ１０、２Ｃ６、２Ｆ５及び１Ｃ３抗体があげられる。４Ａ３、７Ｆ１２、８Ｃ１２、８Ａ１１、１６Ｆ９、２Ａ１０、２Ｃ６、２Ｆ５及び１Ｃ３のＶ．subＨアミノ酸配列を各々、配列番号１〜９に示す。４Ａ３、７Ｆ１２、８Ｃ１２、８Ａ１１、１６Ｆ９、２Ａ１０、２Ｃ６、２Ｆ５及び１Ｃ３のＶ．subＬアミノ酸配列を各々、配列番号１０〜１８に示す。
他のヒト抗ＰＳＭＡ抗体としては、国際公開第０３／０３４９０３号及び米国特許出願第２００４／００３３２２９号に開示される抗体があげられる。
ＮＷ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：受託番号ＨＢ１２０６０である３Ｆ５．４Ｇ６がＡＴＣＣ、ＡＴＣＣ受託番号ＨＢ１２３０９である３Ｄ７−１．Ｉ．、ＡＴＣＣ受託番号ＨＢ１２３１０である４Ｅ１０−１．１４、３Ｅ１１（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４８８）、４Ｄ８（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４８７）、３Ｅ６（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４８６）、３Ｃ９（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４８４）、２Ｃ７（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４９０）、１Ｇ３（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４８９）、３Ｃ４（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４９４）、３Ｃ６（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４９１）、４Ｄ４（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４９３）、１Ｇ９（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４９５）、５Ｃ８Ｂ９（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４９２）及び３Ｇ６（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４８５）からなる群から選択されるハイブリドーマ細胞株−ＵＳ ６，１５０，５０８参照。
PSMA Development Company / Progenics / Cytogen − Seattle Genetics：ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−３２５８と寄託されたハイブリドーマによって産生された、又はＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−３３４７と寄託されたハイブリドーマによって産生されたｍＡｂ ３．９―米国特許７，８５０，９７１号。
PSMA Development Company−ＰＳＭＡ抗体の組成（ＵＳ ２００８０２８６２８４、表１）
本出願は、２００３年３月２１日に出願された米国特許出願第１０／３９５，８９４号（米国特許第７，８５０，９７１号）の分割出願である。
フライブルク大学病院（ドイツ）-ｍＡｂｓ ３／Ａ１２、３／Ｅ７、及び３／Ｆ１１(Wolf P., et al Prostate. 2010 Apr 1;70(5):562-9)。
（３８） ＳＳＴ（ソマトスタチン受容体；５つのサブタイプがあることに注意）
（３８．１） ＳＳＴＲ２（ソマトスタチン受容体２）
Figure 2021524449
（３８．２） ＳＳＴＲ５（ソマトスタチン受容体５）
Figure 2021524449
ＡｖＢ６−両サブユニット（３９＋４０）
（３９） ＩＴＧＡＶ（インテグリン、αＶ）；
Figure 2021524449
（４０） ＩＴＧＢ６（インテグリン、β６）
Figure 2021524449
抗体
Figure 2021524449
（４１） ＣＥＡＣＡＭ５（がん胎児性抗原関連細胞接着分子５）
Figure 2021524449
抗体
Figure 2021524449
（４２） ＭＥＴ（ｍｅｔがん原遺伝子；肝細胞増殖因子受容体）
Figure 2021524449
抗体
Figure 2021524449
Figure 2021524449

（４３） ＭＵＣ１（ムチン１、関連する細胞表面）
Figure 2021524449
抗体
Figure 2021524449
（４４） ＣＡ９（カルボニックアンヒドラーゼＩＸ）
Figure 2021524449
抗体
Figure 2021524449
Figure 2021524449
（４５） ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、転写産物変異体３）
Figure 2021524449
抗体：
Figure 2021524449
Figure 2021524449
Figure 2021524449
（４６） ＣＤ３３（ＣＤ３３分子）
Figure 2021524449
抗体
Figure 2021524449
（４７） ＣＤ１９（ＣＤ１９分子）
Figure 2021524449
抗体
Figure 2021524449
（４８） ＩＬ２ＲＡ（インターロイキン２受容体、α）；ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０００４１７．２；
Figure 2021524449
抗体
Figure 2021524449
（４９） ＡＸＬ（ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ）
Figure 2021524449
（５０） ＣＤ３０−ＴＮＦＲＳＦ８（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー８）
Figure 2021524449
（５１） ＢＣＭＡ（Ｂ細胞成熟抗原）−ＴＮＦＲＳＦ１７（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー１７）
Figure 2021524449
（５２） ＣＴ抗原−ＣＴＡ（がん精巣抗原）
Figure 2021524449
（５４） ＣＬＥＣ１４Ａ（Ｃ型レクチンドメインファミリー１４、メンバーＡ；Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ１７５０６０）
Figure 2021524449
（５５） ＧＲＰ７８−ＨＳＰＡ５（熱ショック７０ｋＤａタンパク質５（グルコース調節タンパク質、７８ｋＤａ））
Figure 2021524449
（５６） ＣＤ７０（ＣＤ７０分子）Ｌ０８０９６
Figure 2021524449
抗体
Figure 2021524449
（５７） 幹細胞特異的抗原
Figure 2021524449
（５８） ＡＳＧ−５
Figure 2021524449
（５９） ＥＮＰＰ３（エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ３）
Figure 2021524449
（６０） ＰＲＲ４（プロリンリッチ４（涙液））
Figure 2021524449
（６１） ＧＣＣ−ＧＵＣＹ２Ｃ（グアニル酸シクラーゼ２Ｃ）（耐熱性エンテロトキシン受容体）
Figure 2021524449
（６２） Ｌｉｖ−１−ＳＬＣ３９Ａ６（溶質担体ファミリー３９（亜鉛輸送体）、メンバー６）
Figure 2021524449
（６３） ５Ｔ４、栄養膜糖タンパク質、ＴＰＢＧ−ＴＰＢＧ（栄養膜糖タンパク質）
Figure 2021524449
（６４） ＣＤ５６−ＮＣＭＡ１（神経細胞接着分子１）
Figure 2021524449
（６５） ＣａｎＡｇ（腫瘍関連抗原ＣＡ２４２）
Figure 2021524449
（６６） ＦＯＬＲ１（葉酸受容体１）
Figure 2021524449
（６７） ＧＰＮＭＢ （糖タンパク質（膜貫通） ｎｍｂ）
Figure 2021524449
（６８） ＴＩＭ−１−ＨＡＶＣＲ１（Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１）
Figure 2021524449
（６９） ＲＧ−１／前立腺腫瘍標的Ｍｉｎｄｉｎ − Ｍｉｎｄｉｎ／ＲＧ−１
Figure 2021524449
（７１） ＰＴＫ７（ＰＴＫ７プロテインチロシンキナーゼ７）
Figure 2021524449
（７２） ＣＤ３７（ＣＤ３７分子）
Figure 2021524449
（７３） ＣＤ１３８ − ＳＤＣ１（シンデカン１）
Figure 2021524449
（７４） ＣＤ７４（ＣＤ７４分子、主要組織適合性複合体、クラスＩＩインバリアント鎖）
Figure 2021524449
（７５） クローディン−ＣＬ（クローディン）
Figure 2021524449
（７６） ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）
Figure 2021524449
（７７） Ｈｅｒ３（ＥｒｂＢ３）−ＥＲＢＢ３（ｖ−ｅｒｂ−ｂ２赤芽球性白血病ウイルスがん遺伝子ホモログ３（トリ））
Figure 2021524449
（７８） ＲＯＮ−ＭＳＴ１Ｒ（マクロファージ刺激１受容体（ｃ−ｍｅｔ関連チロシンキナーゼ））
Figure 2021524449
（７９） ＥＰＨＡ２（ＥＰＨ受容体Ａ２）
Figure 2021524449
（８０） ＣＤ２０−ＭＳ４Ａ１（膜貫通４ドメイン、サブファミリーＡ、メンバー１）
Figure 2021524449
（８１） テナシンＣ − ＴＮＣ （テナシンＣ）
Figure 2021524449
（８２） ＦＡＰ （線維芽細胞活性化タンパク質、α）
Figure 2021524449
（８３） ＤＫＫ−１（Ｄｉｃｋｋｏｐｆ １ホモログ（アフリカツメガエル））
Figure 2021524449
（８４） ＣＤ５２（ＣＤ５２分子）
Figure 2021524449
（８５） ＣＳ１−ＳＬＡＭＦ７（ＳＬＡＭファミリーメンバー７）
Figure 2021524449
（８６） エンドグリン−ＥＮＧ（エンドグリン）
Figure 2021524449
（８７） アネキシンＡ１−ＡＮＸＡ１（アネキシンＡ１）
Figure 2021524449
（８８） Ｖ−ＣＡＭ（ＣＤ１０６）−ＶＣＡＭ１（血管細胞接着分子１）
Figure 2021524449
（８９） ＤＬＫ−１（プロテインデルタホモログ１）
Figure 2021524449
（９０） ＫＡＡＧ１（腎関連抗原１）
Figure 2021524449
〔病原体関連抗原〕
本明細書に記載される治療法は、病原体関連障害の治療にもちいられうる。用語「病原体関連障害」は、病原体により引き起こされる、悪化し、又は病原体に関連する障害に関する。ある実施態様では、病原体関連疾患は、ウイルス、細菌、真菌、原生動物、寄生虫、プリオン若しくはタンパク質凝集体であり；すなわち、ある実施態様では、この疾患は、ウイルス、細菌、真菌、原生動物、寄生虫、プリオンタンパク質、若しくはタンパク質凝集体に関連する。
本開示の治療法は、病原体関連抗原（ＰＡＡ）で特徴付けられるいかなる病原体関連疾患の治療に用いられうることが企図される。通常、ＰＡＡは、（１）病原体により発現されるか、又は病原体上に存在し、かつ（２）治療された被験体では発現されないか、又は治療された被験体には存在しない抗原である。ＰＡＡはしばしば病原体の表面に存在する抗原である。
ある実施態様では、病原体関連障害はウイルス性障害である。例えば、いくつかの実施形態では、病原体関連疾患としては、アデノウイルス感染、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、アルファウイルス脳炎、アレナウイルス、アルゼンチン出血熱、節足動物媒介性ウイルス脳炎、鳥インフルエンザ、ボリビア出血熱、ボルナ病、水痘、シクングニア、コクサッキーウイルス感染症、クリミア−コンゴ出血熱、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、東部ウマ脳炎、エボラ、エコウイルス感染症、エプスタイン−バーウイルス感染症、エプスタイン−バーウイルス関連腫瘍、第５病原体、フィロウイルス、フラビウイルス、ドイツ麻疹、手足口病、腎症候群を伴う出血熱、ヘルペスウイルス（ヘルペスウイルス科）感染症、ヘルペス単純ウイルス感染症、帯状疱疹ウイルス、ヒトパピローマウイルス関連表皮病変、ヒトパピローマウイルス関連子宮頸がん、単核球症、インフルエンザ、日本脳炎、カポジ肉腫、韓国出血熱、キャサヌール森林病、ラッサ熱、リンパ球性脈絡髄膜炎、マーブルグウイルス病、麻疹、伝染性軟属腫、ムンプス、マレーバレー脳炎、ノーウォークウイルス関連下痢、オムスク出血熱、オルソミクソウイルス、パラインフルエンザウイルス感染症、パラミキソウイルス、パルボウイルスＢ１９感染、ピコルナウイルス、ポックスウイルス、狂犬病、呼吸器合胞体ウイルス感染、リフトバレー熱、ロタウイルス性下痢、風疹、ルベオラ、天然痘、セントルイス脳炎、ダニ媒介性脳炎、水痘、痘瘡、ベネズエラ馬脳炎、ウイルス性出血熱、西部馬脳炎、西ナイルウイルス病、黄熱、ジカ熱からなる群から選択される。
ある態様では、ＰＡＡは、ウイルス由来である。例えば、いくつかの実施形態では、ＰＡＡは、Adeno-associated virus, Aichi virus, Australian bat lyssavirus, BK
polyomavirus, Banna virus, Barmah forest virus, Bunyamwera virus, Bunyavirus La
Crosse, Bunyavirus snowshoe hare, Cercopithecine herpesvirus, Chandipura virus,
Chikungunya virus, Cosavirus A, Cowpox virus, Coxsackievirus, Crimean-Congo
hemorrhagic fever virus, Dengue virus, Dhori virus, Dugbe virus, Duvenhage
virus, Eastern equine encephalitis virus, Ebolavirus, Echovirus, Encephalomyocarditis
virus, Epstein-Barr virus, European bat lyssavirusalitis, GB virus C/Hepatitis
G virus Pegivirus, Hantaan virus, Hendra virus, Hepatitis A virus, Hepatitis B
virus, Hepatitis C virus, Hepatitis E virus, Hepatitis delta virus, Horsepox virus,
Human adenovirus, Human astrovirus, Human coronavirus, Human cytomegalovirus,
Human enterovirus 68, 70, Human herpesvirus 1, Human herpesvirus 2, Human
herpesvirus 6, Human herpesvirus 7, Human herpesvirus 8, Human immunodeficiency
virus, Human papillomavirus 1, Human papillomavirus 2, Human papillomavirus
16,18, Human parainfluenza, Human parvovirus B19, Human respiratory syncytial
virus, Human rhinovirus, Human SARS coronavirus, Human spumaretrovirus, Human
T-lymphotropic virus, Human torovirus, Influenza A virus, Influenza B virus,
Isfahan virus, JC polyomavirus, Japanese encephalitis virus, Junin arenavirus,
KI Polyomavirus, Kunjin virus, Lagos bat virus, Lake Victoria Marburgvirus,
Langat virus, Lassa virus, Lordsdale virus, Louping ill virus, Lymphocytic
choriomeningitis virus, Machupo virus, Mayaro virus, MERS coronavirus, Measles
virus, Mengo encephalomyocarditis virus, Merkel cell polyomavirus, Mokola
virus, Molluscum contagiosum virus, Monkeypox virus, Mumps virus, Murray valley
encephalitis virus, New York virus, Nipah virus, Norwalk virus, O’nyong-nyong
virus, Orf virus, Oropouche virus, Pichinde virus, Poliovirus, Punta toro
phlebovirus, Puumala virus, Rabies virus, Rift valley fever virus, Rosavirus A,
Ross river virus, Rotavirus A, Rotavirus B, Rotavirus C, Rubella virus,
Sagiyama virus, Salivirus A, Sandfly fever sicilian virus, Sapporo virus,
Semliki forest virus, Seoul virus, Simian foamy virus, Simian virus 5, Sindbis
virus, Southampton virus, St. louis encephalitis virus, Tick-borne powassan
virus, Torque teno virus, Toscana virus, Uukuniemi virus, Vaccinia virus,
Varicella-zoster virus, Variola virus O, Venezuelan equine encephalitis virus,
Vesicular stomatitis virus, Western equine encephalitis virus, WU polyomavirus,
West Nile virus, Yaba monkey tumor virus, Yaba-like disease virus, Yellow fever
virus, and Zika virusからなる群より選択される。
ある実施態様では、ＰＡＡはウイルス抗原である。例えば、いくつかの実施形態では、ＰＡＡは、以下の固有かつ安定なユニプロットエントリー識別子（https://www.uniprot.org/help/entry_name参照）を有する抗原からなる群から選択される：
Figure 2021524449
Figure 2021524449
Figure 2021524449
上記のユニプロット記録の各々では、本開示に関連するタンパク質抗原の配列は、ユニプロット記録の記録番号の後に「−１」を付して指定されたバージョン１である。この配列指定は、ユニプロット記録ＩＶ８Ｎ８において、本開示に関連するタンパク質抗原の配列は、ユニプロット記録では「ＩＶ８Ｎ８−１」として指定される。
ある実施態様では、病原体関連障害は細菌性障害である。例えば、いくつかの実施形態では、病原体関連疾患は、放線菌症、急性前立腺炎、嫌気性菌感染症、細菌性紫斑病、細菌性肺炎、尿毒症菌、バクテロイデス・ウレオリチカス、バギオ・ヨシナリ症候群、バルクー熱、バルトネラ症、胆汁熱、ボトリオミセス症、牛カンピロバクター症、ブラジル紫色熱、ブラジル紫色熱、ブロディー膿瘍、ブルクホルデリア・セパシア複合体、ブルリ潰瘍、カンピロバクター症、カプノサイトファガ・カニモルサス、カリオグラム、カリオン病、クラミジアｓｕｉｓ、Ｃｈｏｌｅｒａ、細菌性前立腺炎、骨髄炎、歯内病変、牛胸膜肺炎、皮膚炎、ジフテリア、ジフテリア性口内炎、硬膜外膿瘍、喉頭蓋炎、丹毒、レジオネラ病、極東猩紅熱様発熱、フィッツ−ヒュー−カーチス症候群、足腐敗症、ガーデレラ・ヴァギナリス、ガーレ硬化性骨髄炎、鼠径部肉芽腫、ヘモフィルス髄膜炎、単球増加性エーリキア症、レミエール症候群、らい病、リステリア症、ライム病、髄膜炎球菌症、Mycobacterium avium-intracellulare感染症、壊死性筋膜炎、ノカルジア症、腫瘤、眼窩蜂巣炎、歯周膿瘍、眼窩周囲炎、扁桃周囲膿瘍、ポット病、直腸炎、シュードモナス感染、オウム病、膿血症、化膿性筋炎、Ｑ熱、咽後膿瘍、サルモネラ症、セラチア感染、赤痢、南部ダニ関連発疹、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、ブルセラ症、梅毒、破傷風、中毒性ショック症候群、トレンチ熱、熱帯性潰瘍、卵巣結核、尿毒症ウレアリチカム感染、結核、脊椎炎性骨髄炎、ウォーターハウス・フリーデリクセン症候群、百日咳、黄色肉芽腫性骨髄炎、及びエルシニア症からなる群から選択される。
ある態様では、ＰＡＡは、細菌由来である。例えば、いくつかの実施形態では、ＰＡＡは、Acetobacter aurantius, Acinetobacter baumannii, Actinomyces
israelii, Agrobacterium radiobacter, Agrobacterium tumefaciens, Anaplasma sp.
inc. Anaplasma phagocytophilum, Azorhizobium caulinodans, Azotobacter
vinelandii, Bacillus, Bacillus anthracis, Bacillus brevis, Bacillus cereus,
Bacillus fusiformis, Bacillus licheniformis, Bacillus megaterium, Bacillus
mycoides, Bacillus stearothermophilus, Bacillus subtilis, Bacillus
Thuringiensis, Bacteroides sp. inc Bacteroides fragilis, Bacteroides
gingivalis, Bacteroides melaninogenicus, Prevotella melaninogenica, Bartonella
sp. inc. Bartonella henselae, Bartonella Quintana, Bordetella sp. inc.
Bordetella bronchiseptica, Bordetella pertussis, Borrelia burgdorferi, Brucella
sp. inc. Brucella abortus, Brucella melitensis, Brucella suis, Burkholderia sp.
inc. Burkholderia mallei, Burkholderia pseudomallei, Burkholderia cepacia,
Calymmatobacterium granulomatis, Campylobacter sp. inc. Campylobacter coli,
Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter pylori, Chlamydia sp.
inc. Chlamydia trachomatis, Chlamydophila sp. inc. Chlamydophila pneumoniae,
Chlamydophila psittaci, Clostridium sp. inc. Clostridium botulinum, Clostridium
difficile, Clostridium perfringens, Clostridium tetani, Corynebacterium sp.
inc. Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium fusiforme, Coxiella burnetii,
Ehrlichia chaffeensis, Enterobacter cloacae, Enterococcus sp. inc. Enterococcus
avium, Enterococcus durans, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium,
Enterococcus galllinarum, Enterococcus maloratus, Escherichia coli, Francisella
tularensis, Fusobacterium nucleatum, Gardnerella vaginalis, Haemophilus sp.
inc. Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae,
Haemophilus pertussis, Haemophilus vaginalis, Helicobacter pylori, Klebsiella
pneumoniae, Lactobacillus sp. inc. Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus
bulgaricus, Lactobacillus casei, Lactococcus lactis, Legionella pneumophila,
Listeria monocytogenes, Methanobacterium extroquens, Microbacterium multiforme,
Micrococcus luteus, Moraxella catarrhalis, Mycobacterium sp. inc. Mycobacterium
avium, Mycobacterium bovis, Mycobacterium diphtheria, Mycobacterium
intracellulare, Mycobacterium leprae, Mycobacterium lepraemurium, Mycobacterium
phlei, Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium tuberculosis, Mycoplasma sp. inc.
Mycoplasma fermentans, Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis, Mycoplasma
penetrans, Mycoplasma pneumoniae, Neisseria sp. inc. Neisseria gonorrhoeae,
Neisseria meningitides, Pasteurella sp. inc. Pasteurella multocida, Pasteurella
tularensis, Peptostreptococcus, Porphyromonas gingivalis, Prevotella
melaninogenica, Pseudomonas aeruginosa, Rhizobium radiobacter, Rickettsia sp.
inc. Rickettsia prowazekii, Rickettsia psittaci, Rickettsia quintana,
Rickettsia rickettsia, Rickettsia trachomae, Rochalimaea sp. inc. Rochalimaea
henselae, Rochalimaea quintana, Rothia dentocariosa, Salmonella sp. inc.
Salmonella enteritidis, Salmonella typhi, Salmonella typhimurium, Serratia
marcescens, Shigella dysenteriae, Spirillum volutans, Staphylococcus sp. inc.
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Stenotrophomonas
maltophilia, Streptococcus sp. inc. Streptococcus agalactiae, Streptococcus
avium, Streptococcus bovis, Streptococcus cricetus, Streptococcus faceium,
Streptococcus faecalis, Streptococcus ferus, Streptococcus gallinarum,
Streptococcus lactis, Streptococcus mitior, Streptococcus mitis, Streptococcus
mutans, Streptococcus oralis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes,
Streptococcus rattus, Streptococcus salivarius, Streptococcus sanguis,
Streptococcus sobrinus, Treponema sp. inc. Treponema pallidum, Treponema
denticola, Vibrio sp. inc. Vibrio cholerae, Vibrio comma, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Wolbachia, Yersinia sp. inc. Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis及びYersinia pseudotuberculosisからなる群より選択される細菌から引き起こされる。
ある実施態様では、ＰＡＡは細菌抗原である。例えば、いくつかの実施形態では、ＰＡＡは、以下の固有かつ安定なユニプロットエントリー識別子（https://www.uniprot.org/help/entry_name参照）を有する抗原からなる群から選択される：
Figure 2021524449
Figure 2021524449
Figure 2021524449
Figure 2021524449
上記のユニプロット記録の各々では、本開示に関連するタンパク質抗原の配列は、ユニプロット記録の記録番号の後に「−１」を付して指定されたバージョン１である。この配列指定は、ユニプロット記録Ｐ３７７４１において、本開示に関連するタンパク質抗原の配列は、ユニプロット記録では「Ｐ３７７４１−１」として指定される。
ある実施態様では、病原体関連障害は真菌障害である。例えば、いくつかの実施形態では、病原体関連疾患は、アスペルギルス症、カンジダ症、コクシジオイデス真菌症、クリプトコッカス・ガッティ感染症、爪甲真菌症、ミクロスポリジウム症、ムコール症、ニューモシスチス・ニューモシスチス・ニューモシスチス、スポロトリコーシス、ブラストミセス症、カンジダ・アウリス感染症、クリプトコッカス・ネオフォルマンス感染症、角膜炎及び眼内炎を含む真菌性眼感染症、ヒストプラズマ症、菌腫、足白癬を含む皮膚糸状菌症、及びタラロミセス症からなる群より選択される。
ある態様では、ＰＡＡは、真菌に由来する。例えば、いくつかの実施形態では、ＰＡＡは、Aspergillus sp., Candida sp. including C.albicans and C.auris,
Coccidioides sp., Cryptococcus gattii, Pneumocystis jirovecii, Sporothrix sp.,
Blastomyces sp., Cryptococcus neoformans, Histoplasma sp., Talaromyces sp.
including T.marneffei, Anncaliia algerae, A. connori, A. vesicularum,
Encephalitozoon cuniculi, E. hellem, E. intestinalis, Enterocytozoon bieneusi,
Microsporidium ceylonensis, M. africanum, Nosema ocularum, Pleistophora sp.,
Trachipleistophora hominis, T. anthropophthera, Vittaforma corneae及びTubulinosema acridophagusからなる群より選択される。
ある実施態様では、ＰＡＡは真菌抗原である。例えば、いくつかの実施形態では、ＰＡＡは、以下の固有かつ安定なユニプロットエントリー識別子（https://www.uniprot.org/help/entry_name参照）を有する抗原からなる群から選択される：
Figure 2021524449
上記のユニプロット記録の各々では、本開示に関連するタンパク質抗原の配列は、ユニプロット記録の記録番号の後に「−１」を付して指定されたバージョン１である。この配列指定は、ユニプロット記録Ｑ９Ｙ８１８において、本開示に関連するタンパク質抗原の配列は、ユニプロット記録では「Ｑ９Ｙ８１８−１」として指定される。
ある実施態様では、病原体関連障害は原生動物障害である。例えば、いくつかの実施形態では、病原体関連疾患は、アカントアメーバ角膜炎、アフリカトリパノソーマ症、鳥マラリア、バベシア症、ベスノイア症、ブラストシストーシス、シャーガス病、クリプトスポリジウム症、サイクロスポリア症、ジエンタモエビア症、ジアルジア症、ヒストモナス症、マラリア、前駆症、アメーバ性脳炎、スラー、トキソプラズマ症、トリパノソーマ症、及びトリパノソーマ症からなる群より選択される。
ある実施態様では、ＰＡＡは原生動物に由来する。例えば、いくつかの実施形態では、ＰＡＡは、Acanthamoeba, Trypanosoma sp. including T.brucei, T.cruzi, and
T.evansi, Plasmodium sp. including P.falciparum, P.vivax, P.ovale, P.malariae,
P.knowlesi, P.relictum, P.anasum, and P.gallinaceum, Hemoproteus sp., Babesia
sp., Besnoitia sp., Blastocystis sp., Cryptosporidium sp. including C.parvum
and C.hominis, Cyclospora cayetanensis, Dientamoeba fragilis, Giardia so.
including G.lamblia and G.intestinalis, Histomonas meleagridis, Sappinia sp.
including S.diploidea and S.pedata, Toxoplasma gondii,及びTrichomonas vaginalisからなる群より選択される。
ある実施態様では、ＰＡＡは原生動物抗原である。例えば、いくつかの実施形態では、ＰＡＡは、以下の固有かつ安定なユニプロットエントリー識別子（https://www.uniprot.org/help/entry_name参照）を有する抗原からなる群から選択される：
Figure 2021524449
Figure 2021524449
Figure 2021524449
上記のユニプロット記録の各々では、本開示に関連するタンパク質抗原の配列は、ユニプロット記録の記録番号の後に「−１」を付して指定されたバージョン１である。この配列指定は、ユニプロット記録Ａ０Ａ０Ｓ４ＩＵＫ８において、本開示に関連するタンパク質抗原の配列は、ユニプロット記録では「Ａ０Ａ０Ｓ４ＩＵＫ８−１」として指定される。
ある実施態様では、病原体関連障害は寄生性障害である。例えば、いくつかの実施形態では、病原体関連疾患は、エキノコックス症、アメーバ症、アンシロストミア症、アンジオストミア症、アニサキス症、回虫症、バランチジア症、肉芽腫性アメーバ性脳炎、ベイリサバ症、住血吸虫症、毛細血管症、クロノキア症、嚢虫症、ジフィラリア症、フィラリア症、腸寄生症、肝吸虫症、ファシオロプシア症、顎口内虫症、ヘテロフィリア症、膜吸虫症、リーシュマニア症、オピストルキア症、ロア症、オンコセルカ症、肺吸虫症、サルコシストーシス症、タエニア症、トキソカラ症、旋毛虫症、及びトリクリア症からなる群より選択される。
ある態様では、ＰＡＡは、寄生虫に由来する。例えば、いくつかの実施形態では、ＰＡＡは、Echinococcus sp. including E.granulosus and E.multilocularis,
Entamoeba histolytica, Ancylostoma sp. including A.brazilense, A.caninum, and
A. ceylanicum, Uncinaria stenocephala, Angiostrongylus sp. including
Angiostrongylus cantonensis, Ascaris sp. including A.lumbricoides and A.suum,
Balantidium coli, Balamuthia mandrillaris, Baylisascaris procyonis, Schistosoma
sp. including S.mansoni, S. haematobium, and S. japonicum, Capillaria
hepatica, Capillaria philippinensis, Clonorchis sp., Taenia sp. including
T.solium, T.saginata, and T.asiatica, Diphyllobothrium sp. including
Diphyllobothrium latum, Dipylidium sp., Dracunculus medinensis, Enterobius
vermicularis, Fasciola sp. including Fasciola hepatica, Fasciolopsis buski,
Gnathostoma sp., Heterophyes heterophyes, Naegleria fowleri, Onchocerca
volvulus, Paragonimus sp., Sarcocystis sp., Strongyloides sp., Toxocara canis,
Toxocara cati,及びTrichinella spからなる群から選択される。
ある実施態様では、ＰＡＡは寄生虫抗原である。例えば、いくつかの実施形態では、ＰＡＡは、以下の固有かつ安定なユニプロットエントリー識別子（https://www.uniprot.org/help/entry_name参照）を有する抗原からなる群から選択される：Ｂ６ＫＡＭ０、
Figure 2021524449
上記のユニプロット記録の各々では、本開示に関連するタンパク質抗原の配列は、ユニプロット記録の記録番号の後に「−１」を付して指定されたバージョン１である。この配列指定は、ユニプロット記録Ｐ２３０９３において、本開示に関連するタンパク質抗原の配列は、ユニプロット記録では「Ｐ２３０９３−１」として指定される。
ある実施態様では、病原体関連障害はプリオン障害である。例えば、いくつかの実施形態では、病原体関連疾患は、医原性、変異型、家族性、及び散発性サブタイプを含むクロイツフェルト−ヤコブ病（ＣＪＤ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、Ｇｅｒｔｓｍａｎｎ−Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ−Ｓｃｈｅｉｎｋｅｒ症候群（ＧＳＳ）、Ｋｕｒｕ、及び可変性プロテアーゼ感受性プリオノパシー（ＶＰＳＰｒ）を含む、からなる群より選択される。
ある実施態様では、ＰＡＡはプリオンタンパク質に由来する。例えば、いくつかの実施形態では、ＰＡＡはＰｒＰＣ、ＰｒＰｒｅｓ、及びＰｒＰＳｃからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、本明細書において言及されるＰｒＰＣは、ユニポット登録番号Ｐ０４１５６に対応し、タンパク質配列は、ユニプロット受託番号Ｐ０４１５６−１によって同定される。
ある実施態様では、病原体関連障害はタンパク質凝集障害である。例えば、いくつかの実施形態では、病原体関連疾患は、アルツハイマー病、脳β−アミロイド血管症、緑内障における網膜神経節細胞変性、パーキンソン病、及び他の滑膜症、タオパシー、前頭側頭葉変性、ＦＴＬＤ−ＦＵＳ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、家族性英国痴呆、家族性デンマーク痴呆、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、ＣＡＤＡＳＩＬ、アレキサンダー病、セイピノパシー、家族性アミロイドーシスニューロパシー、老人性全身性アミロイドーシス、セルピノパシー、ＡＬアミロイドーシス、ＡＨアミロイドーシス、ＡＡアミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、大動脈内側アミロイドーシス、ＡｐｏＡＩアミロイドーシス、ＡｐｏＡＩＩアミロイドーシス、ＡｐｏＡＩVアミロイドーシス、フィンランド型家族性アミロイドーシス（ＦＡＦ）、リゾチームアミロイドーシス、フィブリノーゲンアミロイドーシス、透析アミロイドーシス、封入体筋炎／筋症、ロドプシン変異を伴うＣａｔ網膜色素変性症、甲状腺髄様がん、心房アミロイドーシス、下垂体プロラクチン産生異常、遺伝性格子状角膜ジストロフィー、皮膚苔癬アミロイドーシス、マロリー多系統萎縮症、角膜ラクトフェリンアミロイドーシス、肺胞タンパク質症、歯原性（ピンボルグ）腫瘍アミロイドーシス、精嚢アミロイドーシス、アポリポタンパク質Ｃ２アミロイドーシス、アポリポタンパク質Ｃ３アミロイドーシス、Ｌｅｃｔ２アミロイドーシス、インシュリンアミロイドーシス、ガレクチン−７アミロイドーシス（原発性限局性皮膚アミロイドーシス）、コルネオデスモシンアミロイドーシス、エンフビルチドーシス、嚢胞性線維症、鎌状細胞疾患からなる群から選択される。
ある実施態様では、ＰＡＡは凝集タンパク質に由来する。例えば、いくつかの態様では、ＰＡＡは、アミロイドβペプチド（Ａβ；ユニプロットｒｅｆＰ０５０６７）、Ｔａｕ（Ｐ１０６３６）、α−Ｓｙｕｃｕｎｉｎ（Ｐ３７８４０）、肉腫内融合（ＦＵＳ）タンパク質（Ｐ３５６３７）、Ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｄｉｓｍｕｔａｓｅ（Ｐ００４４１）、ＴＤＰ−４３（Ｑ１３１４８）、Ｃ９ＯＲＦ７２（Ｑ９６ＬＴ７）、ユビキリン−２（ＵＢＱＬＮ２）（Ｑ９ＵＨＤ９）、ハンチンチン（Ｐ４２８５８）、ＡＢｒｉ（Ｑ９Ｙ２８７）、シスタチンＣ（Ｐ０１０３４）、Ｎｏｔｃｈ３（Ｑ９ＵＭ４７）、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ；Ｐ１４１３６）、セイピン（Ｑ９６Ｇ９７）、トランスチレチン（Ｐ０２７６６）、Ｓｅｒｐｉｎｓ（Ｐ０１００９及びその他）、免疫グロブリン軽鎖（Ｐ０１８３４及びその他）、免疫グロブリン重鎖（Ｐ０１８５７及びその他）、アミロイドＡタンパク質（Ｐ０ＤＪＩ８）、膵島アミロイドポリペプチド（アミリン；Ｐ１０９９７）、メディン（ラクトアドヘリン；Ｑ０８４３１）、アポリポタンパク質ＡＩ（Ｐ０２６４７）、アポリポタンパク質ＡＩＩ（Ｐ０２６５２）、アポリポタンパク質ＡＩＶ（Ｐ０６７２７）、ゲルゾリン（Ｐ０６３９６）、リゾチーム（Ｐ６１６２６）、フィブリノーゲン（Ｐ０２６７１、Ｐ０２６７５）、β２ミクログロブリン（Ｐ６１７６９）、クリスタリン（Ｐ０２４８９及びその他）、ロドプシン（Ｐ０８１００）、カルシトニン（Ｐ０１２５８）、心房性ナトリウム利尿因子（Ｐ０１１６０）、プロラクチン（Ｐ０１２３６）、ケラトピテリン（Ｑ１５５８２）、ケラチン（Ｑ１４５３３及びその他）、ケラチン中間径フィラメントタンパク質（Ｐ３５９０８及びその他）、ラクトフェリン（Ｐ０２７８８）、サーファクタントタンパク質Ｃ（ＳＰ−Ｃ）（Ｐ１１６８６）、歯原性エナメル芽細胞関連タンパク質（Ａ１Ｅ９５９）、セメノゲリンＩ（Ｐ０４２７９）、アポリポタンパク質Ｃ２（ＡｐｏＣ２）（Ｐ０２６５５）、アポリポタンパク質Ｃ３（ＡｐｏＣ３）（Ｐ０２６５６）、白血球走化性因子−２（Ｌｅｃｔ２）（Ｏ１４９６０）、インスリン（Ｐ０１３０８）、ガレクチン−７（Ｇａｌ７）（Ｐ４７９２９）、コルネオデスモシン（Ｑ１５５１７）、ＣＦＴＲタンパク質（Ｐ１３５６９）、ヘモグロビン（Ｐ６９９０５＆Ｐ６８８７１）からなる群から選択される。上記のユニプロット記録の各々では、本開示に関連するタンパク質抗原の配列は、ユニプロット記録の記録番号の後に「−１」を付して指定されたバージョン１である。この配列指定は、ユニプロット記録Ｐ６８８７１において、本開示に関連するタンパク質抗原の配列は、ユニプロット記録では「Ｐ６８８７１−１」として指定される。
〔被験体の選択〕
特定の態様では、被験体は、治療開始前に、処置物による治療に適したものとして選択される。いくつかの態様では、本明細書に記載される治療方法は、適当な被験体を選択する工程を含む。いくつかの態様では、本明細書に記載された治療方法は、治療に適したものとして前もって選択された被験体を治療する。
本明細書中で用いられる場合、治療に適すると考えられる被験体は、治療から利益を得る、又は治療に応答すると期待される被験体である。被験体は、本明細書に記載される障害関連抗原（ＤＡＡ）で特徴付けられる障害があっても、障害があると疑われても、診断されても、そのリスクがあってもよい。
ある態様では、治療された被験体は、被験体が、障害関連抗原（ＤＡＡ）で特徴付けられる障害である、であると疑われる、診断されたか、又はそのリスクがあることに基づいて、治療のために選択される。
いくつかの態様では、被験体は、（１）被験体が、障害関連抗原（ＤＡＡ）で特徴付けられる障害である、であると疑われる、診断されたか、又はそのリスクがあることに基づいて、治療のために選択され；次いで、（２）本明細書に記載されるように、ＣＤ２５−ＡＤＣで治療される。
特に、障害関連抗原（ＤＡＡ）で特徴付けられる障害は、本明細書に記載されるような固形腫瘍であり得る。
いくつかの態様では、被験体は、ＣＤ２５の発現の量又はパターンに基づいて選択される。いくつかの態様では、選択は、関心被験体の組織又は構造における細胞表面でのＣＤ２５の発現に基づく。したがって、ある場合、ＣＤ２５を表面発現する細胞を含む、又はそれに関連する新生物の存在を特徴とする増殖性疾患があるか、又はそのリスクがある、又はであると疑われる、に基づいて、被験体が選択される。新生物は、ＣＤ２５を表面発現する細胞で構成されうる。
いくつかの態様では、被験体は、それらがＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞をともに含む新生物があることに基づいて選択される。新生物は、ＣＤ２５−ｖｅ新生物細胞から構成されてよく、ＣＤ２５−ｖｅ新生物細胞は、ＣＤ２５＋ｖｅの非新生物細胞（ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔｒｅｇｓ等）と会合していてよい。新生物又は腫瘍細胞は、固形腫瘍の全部又は部分でありうる。固形腫瘍は部分的又は全体的にＣＤ２５−ｖｅであり、ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔｒｅｇｓ等のＣＤ２５＋ｖｅ細胞で浸潤される。好ましい態様では、固形腫瘍は、Ｔｒｅｇ細胞等の高レベルのＣＤ２５＋ｖｅ浸潤細胞と関連する。いくつかの態様では、固形腫瘍は、Ｔｒｅｇ細胞等の低レベルのＣＤ２５＋ｖｅ浸潤細胞と関連する。いくつかの態様では、固形腫瘍は、Ｔｒｅｇ細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ浸潤細胞と関連せず；例えば、ＣＤ２５＋ｖｅ細胞のレベルは、検出限界未満であり得る。
ある場合、被験体とする特定の組織におけるＣＤ２５の発現が測定される。例えば、腫瘍組織の試料である。場合によっては、ＣＤ２５の全身発現を測定する。例えば、血液、血漿、血清又はリンパ液等の循環流体の試料中である。
いくつかの態様では、被験体は、試料中にＣＤ２５発現が存在するため、治療に適するものとして選択される。この場合、ＣＤ２５を発現していない被験体は治療に適さないと考えられる。
他の態様では、ＣＤ２５発現のレベルは、治療に適した被験体を選択するために用いられる。標的の発現レベルが閾値レベルを超える場合、被験体は治療に適すると判断される。
いくつかの態様では、腫瘍から得られた細胞が、ＩＨＣによって決定されるＣＤ２５に対する抗体と反応する場合、被験体は治療に適すると指標化される。
いくつかの態様では、被験体は、試料中の全ての細胞の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％以上がＣＤ２５を発現する場合に、治療に適すると決定される。本明細書に開示されるいくつかの態様では、被験体は、試料中の細胞の少なくとも５％がＣＤ２５を発現する場合、治療に適すると決定される。
〔確立された腫瘍の治療及び転移性腫瘍の軽減〕
本明細書に記載され、例示された方法は、ナイーブ被験体において確立された腫瘍の治療、並びに既に治療された被験体における転移性腫瘍の減少又は予防に有効であることが示される。
従って、いくつかの態様では、被験体は、確立された固形腫瘍等の確立された腫瘍がある、があると疑われる、診断されている、又はそのリスクがある場合の治療に選択される。本明細書に記載される「確立された腫瘍」は、例えば、ナイーブ被験体において診断又は同定された腫瘍であり得る。
ある場合、ナイーブ被験体は、本明細書で記載のように、例えば、抗ＣＤ２５抗体又はＣＤ２５−ＡＤＣでの処理のような免疫調節性細胞集団の免疫抑制活性を低下させるような処置が未だされていない被験体である。ある場合、ナイーブ被験体は、本明細書に記載のように、まだＡＤＣｘ２５で治療されていない被験体である。
ある場合、本明細書に記載される「確立された腫瘍」は、再発性又は抵抗性の腫瘍でありうる。例えば、再発した腫瘍は、寛解期（部分的又は完全）後に新たに同定又は診断された、又は増大した腫瘍である。腫瘍は転移性のこともあれば、原発腫瘍と同じ部位に発生することもある。
いくつかの態様では、被験体は、それらが循環腫瘍又は循環腫瘍細胞を有している、有していると疑われている、そうであると診断されている、又はそのリスクがある場合の治療に選択される（CTC; Gupta et al. 2006, Cell. 127 (4): 679−95; Rack et al., 2014. Journal of the National Cancer Institute. 106 (5)）。ＣＴＣは、転移性細胞（すなわち、被験体において転移性腫瘍を確立しうるＣＴＣ）であってよく、又はそれを含むことができる。
循環腫瘍又は循環腫瘍細胞を有している、診断されている、又はそのリスクがあると疑われる被験体には、以下が含まれる；
（１）転移性がんの高転移性予後又は１又はそれ以上のバイオマーカーの高発現等の転移性特徴がある原発性腫瘍と診断された疑いのある被験体（Dawood, S., Expert Rev Mol Diagn. 2010 Jul;10(5):581-90）；
（２）１又はそれ以上の転移性腫瘍が疑われるか、又はそのように診断された被験体；
（３）術前又は術後の被験体であって、手術が固形腫瘍の一部又は全部を除去することである。通常、選択された術前又は術後の被験体は、手術日から４週間以内（２週間以内、１週間以内等）に治療を開始する。
場合によっては、本明細書に記載される「転移性腫瘍」は、原発腫瘍と同部位に存在しない腫瘍であってよい。
〔養子細胞移植〕
本明細書に記載されるように、本発明者らは、以前に骨髄幹細胞移植を受けたＡＭＬ患者２例において、ＡＤＣｘ２５の投与により、ＡＭＬが完全寛解されたことを見出した。
いくつかの態様では、被験体は、それらが養子細胞移植を受けたことに基づいて、治療のために選択される。
ある態様では、被験体は、障害関連抗原（ＤＡＡ）を有する、有すると疑われる、診断された、又はそのリスクがある場合にのみ選択され；いくつかの態様では、当該障害はＡＭＬである。
養子細胞移植の間に移植された細胞は、自家細胞又は同種細胞であり得る。当該移植細胞は、骨髄由来の幹細胞等の幹細胞であり得る。当該移植細胞は、免疫細胞であり得る。
当該養子細胞移植は骨髄移植であってよい。
ある場合、ＣＤ２５−ＡＤＣの投与の少なくとも３ヶ月前、少なくとも６ヶ月前、少なくとも９ヶ月前、少なくとも１２ヶ月前、又は少なくとも１８ヶ月前に養子細胞移植を受けた場合にのみ、被験体はＣＤ２５−ＡＤＣによる治療のために選択される。場合によっては、ＣＤ２５−ＡＤＣの投与の少なくとも２４ヶ月前に養子細胞移植を受けた場合にのみ、被験体はＣＤ２５−ＡＤＣによる治療のために選択される。
場合によっては、ＡＤＣ２５−ＡＤＣは、ＱＷ投与法で選択された被験体に投与される。場合によっては、投与されるＣＤ２５−ＡＤＣの用量は、１０、２０、２５、２７．５、３０、３２．５、３５、３７．５、４０、４２．５、４５、４７．５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、又は８０μｇ／ｋｇである。例えば、３０μｇ／ｋｇ又は３７．５μｇ／ｋｇのＣＤ２５ ＡＤＣをＱＷ投与レジームで投与しうる。
〔試料〕
試料は、ある量の血液；フィブリン凝固物及び血液細胞の除去後に得られた血液の流体部分を含むことができる被験体の血液から誘導されたある量の血清；ある量の膵液；特に固形腫瘍からの組織試料又は生検；又は被験体から単離された細胞を含むことができ、又はそれらから誘導しうる。
試料は、いかなる組織又は体液から採取され得る。特定の態様では、試料は、組織試料、生検、切除、又は前記被験体から単離された細胞を含み得るか、又はそれらに由来し得る。
特定の態様では、試料は組織試料である。試料は、がん性腫瘍組織等の腫瘍組織の試料であり得る。試料は、腫瘍生検により得られてよい。いくつかの態様では、試料は、リンパ系病変試料又はリンパ節生検等のリンパ系組織試料である。場合によっては、試料は皮膚生検である。
いくつかの態様では、試料は、体液、より好ましくは体内循環物から採取される。従って、試料は、血液試料又はリンパ試料であり得る。場合によっては、尿試料や唾液試料が採取される。
場合によっては、試料は血液試料又は血液由来試料である。血液由来試料は、被験体の血液の選択された画分、例えば、選択された細胞含有画分又は血漿若しくは血清画分であり得る。
選択された細胞含有画分は、白血球（ＷＢＣ）、特に末梢血単核細胞（ＰＢＣ）及び／又は顆粒球、及び／又は赤血球（ＲＢＣ）を含み得る被験体の細胞型を含み得る。従って、本開示による方法は、血液、白血球、末梢血単核細胞、顆粒球及び／又は赤血球中のＣＤ２５ポリペプチド又は核酸の検出を含み得る。
当該試料は、新鮮であってよく、保存用であってよい。例えば、保存組織は、被験体の最初の診断、又は再発時の生検によるものであり得る。特定の態様では、試料は新鮮な生検である。
〔被験体の状態〕
被験体は、動物、哺乳類、胎盤哺乳類、有袋類（例えば、カンガルー、ウォンバット）、単孔類（例えば、アヒル科カモノハシ）、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科（例えば、マウス）、ラゴモルフ（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、トリ）、イヌ類（例えば、イヌ）、ネコ類（例えば、ネコ）、ウマ類（例えば、馬）、ブタ類（例えば、ブタ）、羊類（例えば。ヒツジなど）、ウシ類（牛など）、霊長類、類人猿（サルや猿など）、サル（マーモセット、ヒヒなど）、猿（ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、ジボンなど）、またはヒトであってよい。
さらに、被験体は、その発生形態、例えば胎児のいずれであってよい。好ましい一実施形態では、被験体はヒトである。用語「被験体」、「患者」及び「対象」は、本明細書中では互換的に用いられる。
いくつかの態様では、被験体は、本明細書中に記載される障害関連抗原（ＤＡＡ）で特徴付けられる障害がある、があると疑われる、であると診断された、又は、そのリスクがある。特に、障害関連抗原（ＤＡＡ）で特徴付けられる障害は、本明細書に記載されるような固形腫瘍であり得る。
養子細胞移植
いくつかの態様では、被験体は、本明細書に記載のように、養子細胞移植を受けた。
腫瘍の状態
いくつかの態様では、被験体は、本明細書に記載のように、腫瘍が確立されている。いくつかの態様では、被験体は、循環腫瘍又は循環腫瘍細胞があると疑われる、そのように診断されている、又はそのリスクがあると考えられる。幾つかの態様では、被験体には、本明細書に記載の転移性腫瘍がある。
〔コントロール〕
いくつかの態様では、個体における標的発現は、対照における標的発現と比較される。対照は、染色の妥当性を支持し、実験的人工物の同定に有用である。
ある場合、対照は参照試料又は参照データセットであってよい。参照は、既知の程度の適合性の程度が既知である個体から以前に得られた試料であってよい。参照は、参照試料の分析から得られたデータセットであってよい。
対照は、標的分子が存在することが知られているか又は高レベルで発現される陽性対照、又は標的分子が存在しないことが知られているか又は低レベルで発現される陰性対照であってよい。
対照は、治療から利益が得られることが知られている個人から採取した組織の試料であってよい。当該組織は、試験される試料と同じタイプであってよい。例えば、個体由来の腫瘍組織の試料は、治療に適することが知られている個体、例えば、以前に治療に反応した個体由来の腫瘍組織の対照試料と比較され得る。
ある場合、対照は、試験試料と同じ個体から得られたが、健常であることが知られている組織から得られた試料であってよい。従って、個体由来のがん性組織の試料は、非がん性組織試料と比較され得る。
ある場合、対照は細胞培養試料である。
ある場合、抗体とのインキュベーション前に、試験試料を分析して、その試料に固有のバックグラウンド染色のレベルを決定する。
ある場合、アイソタイプ対照が用いられる。アイソタイプ対照は、標的特異的抗体と同じクラスの抗体を用いるが、試料とは免疫反応しない。当該対照は、標的特異的抗体の非特異的相互作用を識別するのに有用である。
この方法は、形態学及び免疫組織化学の血液病理学者による解釈を含むことで、検査結果を確実に正確に解釈することができる。この方法は、発現パターンが予想されるパターンと相関することを確認することを含み得る。例えば、ＣＤ２５の発現量が分析される場合、この方法は、試験試料において、発現が細胞質成分を有する膜染色として観察されることを確認することを含み得る。この方法は、標的信号対ノイズの比が閾値レベルを超えていることを確認することを含み、それによって、特異的バックグラウンド信号と非特異的バックグラウンド信号との間を明確に識別しうる。
〔治療方法〕
本明細書で用いる用語「治療」は、症状治療の文脈で用いられる場合、一般的には、ヒトであろうと動物（例えば、獣医学的用途）であろうと、所望の治療効果、例えば、病状の進行の抑制が達成される治療及び治療に関し、進行速度の低下、進行速度の停止、病状の退縮、病状の改善、及び病状の治癒を含む。予防手段（すなわち、予防、防止）としての治療も含まれる。
本明細書中で用いられる、用語「治療有効量」又は「有効量」は、活性化合物、若しくは活性化合物を含む材料、組成物の量又は用量に関し、所望の治療レジメンに従って投与される場合、合理的な利益／リスク比に見合った、所望の治療効果を生じさせるのに有効な量である。
同様に、本明細書中で用いられる用語「予防的に有効な量」は、活性化合物、若しくは活性化合物を含む物質、組成物、の量、又は用量に関し、所望の治療レジメンに従って投与される場合、合理的な利益／リスク比に見合った、所望の予防効果を生じさせるのに有効な量である。
本明細書は治療方法を開示する。治療が必要な被験体に治療有効量のＡＤＣを投与することを含む、治療方法もまた提供される。用語「治療有効量」は、被験体に利益を示すのに十分な量である。当該利益は、少なくとも１つの症状の改善であり得る。実際に投与される量、及び投与の速度及び時間経過は、治療対象の性質及び重症度による。治療の処方、例えば用量の決定は、一般開業医及び他の医師の責任の範囲内である。被験体は、本明細書に開示された方法に従って治療を受けるそれらの適格性を決定するために試験されてよい。治療方法は、本明細書に開示された方法を用いて、被験体が治療に適格であるかを決定する工程を含み得る。
ＡＤＣは、抗ＣＤ２５抗体を含み得る。抗ＣＤ２５抗体は、ＨｕＭａｘ−ＴＡＣＴＭ（商標）であり得る。ＡＤＣは、ＰＢＤダイマーである薬物を含み得る。ＡＤＣは、抗ＣＤ２５−ＡＤＣ、特に、ＡＤＣＸ２５／ＡＤＣＴ−３０１／Ｃａｍｉｄａｎｌｕｍａｂ Ｔｅｓｉｒｉｎｅであり得る。ＡＤＣは、国際公開公報第２０１４／０５７１９号に開示されているＡＤＣであってよい。
治療は、治療される状態に依存して、同時にまたは順次に、ADCの単独または他の治療とのさらなる組み合わせでの投与を含むことができる。
治療および治療の例としては、化学療法（化学療法薬等の薬物を含む活性剤の投与）；手術；および放射線療法が挙げられるが、これらに限定されない。
「化学療法剤」とは、作用機序にかかわらず、がんの治療に有用な化合物であり、アルキル化剤、代謝拮抗剤、紡錘体毒素植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤、キナーゼ阻害剤などがあるが、これらに限定されない。化学療法剤には、「標的療法」及び従来の化学療法に用いられる化合物がある。
化学療法薬の例としては、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ボリノスタット（ＺＯＬＩＮＺＡ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、パノビノスタット（ＦＡＲＹＤＡＫ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、エベロリムス（ＺＯＲＴＲＥＳＳ（登録商標）、ＣＥＲＴＩＣＡＮ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ベンダムスチン（ＴＲＥＡＫＩＳＹＭ（登録商標）、ＲＩＢＯＭＵＳＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＶＡＣＴ（登録商標）、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）、Mundipharma International）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳ Ｎｏ．５１−２１−８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳ Ｎｏ．３９１２１０−１０−９，Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（cis-diamine,dichloroplatinum（ＩＩ）、ＣＡＳ Ｎｏ．１５６６３−２７−１）、カルボプラチン（ＣＡＳ Ｎｏ．４１５７５−９４−４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、テモゾロミド（４−メチル−５−oxo2,3,4,6,8-pentazabicyclo[4.3.0]）ＣＡＳ Ｎｏ．８５６２２−９３−１、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）、Schering Plough、タモキシフェン（（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標）、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、ラパマイシンがあげられる。
化学療法薬のさらなる例としては、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、サノフィ）、ボルテゾミブ（ベルケード（登録商標）、ミレニアム・ファーム）、スーテント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、ファイザー）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、ノバルティス）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、ノバルティス）、ＸＬ−５１８（Ｍｅｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＷＯ ２００７／０４５１５）、ＡＲＲＹ−８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、Array BioPharma AstraZeneca）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Semafore Pharmaceuticals）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、ノバルティス）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤）Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４（ノバルティス）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、アストラゼネカ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Glaxo Smith Kline）、ロナファリニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（登録商標）、ＳＣＨ ６６３３６、Schering Plough）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Bayer Labs）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、AstraZeneca）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、Ｐｆｉｚｅｒ）、チピファルニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標）、Johnson&Johnson）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ （American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Il）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ，ＺＤ６４７４，ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標），AstraZeneca）、クロラムブシル、ＡＧ１４７８， ＡＧ１５７１（Sugen;Sugen）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標），Wyeth）、パゾパニブ（GlaxoSmithKline）、カンホスファミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標），Telik）、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標），ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））、ブスルファン、インポスルファン、ピポスルファン等のアルキルスルホネート、ベンゾドパ等のアジリン類カルボクオン、メトレドパ及びウレドパ；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアミン；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成アナログのトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（アドゼルシン、カルゼルシン及びビゼルシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成を含む）アナログ、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１；エレウテロビン；パンクラチスタチン；サルコディチン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロロナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン等の窒素マスタード塩酸オキシド、メルファラン、ノベビキン、フェンエステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ランヌスチン等のニトロソウレア；エネジイン系抗生物質（カリケアマイシン、カリケアマイシンγ１Ｉ、カリケアマイシンωＩ１（Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186）；ダイネミシン、ダイネミシンＡ；クロドロネート等のビスホスホネート；エスペラミン；ネオカルジノスタチン発色団及び関連するクロモプロテイン、エンジイン抗生物質発色団；アクラシノミシン、アクリノマイシン アクトラマイシン、アザセシン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルフォリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エストルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マリセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン ユビキチン、ジノスタチン、ゾルビシン等の代謝拮抗薬 メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート等の葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体；カルバステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤；フロリン酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルラシル；アミノレブリン酸；アミノレサリン；ベストラブシル ビサントレン、エダトラキセート、デフェコルシン、ジアジコン、エルフォニチン、エポチロン、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダニン、メイタンシノイド（メイタンシン、アンサミトシン）、ミトキサントロン、モピダンモル、ニトラエリン、ペントスタチン、フェナメト、ピラルビシン、ロサントロン、ポドフィリン酸、２−エチルヒドラジド、プロカルバジン、ＰＳＫ（登録商標）ポリサッカリド複合体（JHS Natural ProductsEugene OR）、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン、トリアジコン、２，２’ ２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアンギジン）；尿素；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；プラチナ類似体（シスプラチン及びカルボプラチンなど）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ）；ノバントロン；テニポシド；エダトロマイシン；ダウノプテリン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）；イバンドロン酸；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）レチノイド、例えば、レチノイン酸；及び上記のいずれかの医薬上許容される塩、酸及び誘導体があげられる。ＣＨＰ（ドキソルビシン、プレドニゾン、シクロホスファミド）又はＣＨＯＰ（ドキソルビシン、プレドニゾン、シクロホスファミド、ビンクリスチン）等の薬物を併用しうる。
また、「化学療法薬」の定義には以下の：（ｉ）抗エストロゲン薬及び選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）等の腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン薬であって、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミファイン）；（ｉｉ）酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害薬であって、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（メゲストロール酢酸塩）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン、ファイザー、ホルメスタニー、ファメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；AstraZeneca）；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロライド、ゴセレリン等の抗アンドロゲン剤；及びトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）ＭＥＫ阻害剤等のプロテインキナーゼ阻害剤（国際公開第２００７／０４５１５号）（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤、（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害する、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ及びＨ−Ｒａｓ、例えば、オブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥＮＳＥ（登録商標）Genta Inc.）、（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤等のリボザイム、（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＣＴＩＮ（登録商標）及びＶＡＸＩＤ（登録商標）、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２、トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ、（ｉｘ）抗血管新生剤、例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Gentech）、並びに薬学的に許容される上記いずれかの塩、酸及び誘導体；も含まれる。
また、「化学療法薬」の定義には、アレムツズマブ（Campath）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Genentech）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Imclone）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ammen）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Genenentech/BiogenIdec）、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標）、ＧＳＫ）、ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＭ、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、２Ｃ４、Genentech）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Genentech）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、ＭＤＸ−０６０（Ｍｅｄａｒｅｘ）及び抗体薬物結合体、ゲムツズマブ オゾガミシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）等の治療用抗体も含まれる。
本開示の結合体と組み合わせた化学療法剤としての治療可能性があるヒト化モノクローナル抗体としては、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネウズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブ・オゾガミシン、イツマブオゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペクツズマブ、ペクテリズマブ、ペクテリズマブ、ペクテリズマブ、ペクテリズマブ、ラリズマブ、ラリビズマブ、レスリズマブ、レスシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テトリバズマブ、トシリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ、セルモロイキン ｔｕｃｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ、ｕｍａｖｉｚｕｍａｂ、ｕｒｔｏｘａｚｕｍａｂ、ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂがあげられる。
ワクチン組成物を含む本開示による組成物は、好ましくは医薬組成物である。本開示による、及び本開示による使用のための薬学的組成物は、活性成分、すなわち、結合体化合物に加えて、薬学的に許容される賦形剤、担体、緩衝液、安定剤、又は当業者に周知の他の材料を含んでよい。当該物質は毒性がなく、有効成分の有効性を妨げてはならない。担体又は他の物質の正確な性質は、経口、又は例えば皮膚、皮下、又は静脈内注射による投与経路に依存するであろう。
経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末剤又は液体剤であり得る。錠剤は、固体担体又はアジュバントを含み得る。液体医薬組成物は、一般に、水、石油、動植物油、鉱油又は合成油等の液体担体を含む。生理食塩水、デキストロース又は他の糖類溶液、又はエチレングリコール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール等のグリコールが含まれ得る。カプセルは、ゼラチン等の固体担体を含んでよい。
静脈内、皮膚若しくは皮下注射、又は罹患部位への注射の場合、活性成分は、発熱物質を含まず、適当なｐＨ、等張性及び安定性を有する非経口的に許容される水溶液の形態であろう。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸リンゲル注射液等の等張ビヒクルを用いて適当な溶液を調製しうる。必要に応じて、保存剤、安定剤、緩衝剤、酸化防止剤及び／又は他の添加剤が含まれてよい。
〔投与方法〕
用量の概要
発明者らは、ＣＤ２５−ＡＤＣの有効性の評価中に、今回試験したＣＤ２５−ＡＤＣがＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞からなる腫瘍を含む固形腫瘍に対して有意なインビボ抗腫瘍活性があるという驚くべき知見を見出した。本発明の発明者らは、試験したＣＤ２５−ＡＤＣ拮抗薬とＰＤ−１拮抗薬の間の相乗的な抗腫瘍活性の予想外の観察をさらに行った。
従って、本発明の発明者らは、ＣＤ２５−ＡＤＣを単剤及びＰＤ−１拮抗薬と併用投与する治療法を開発した。開発された治療レジメンは、臨床的利益が高まり、治療関連有害事象の発生率が低下しうる。特に、本発明者らは、以前はＣＤ２５−ＡＤＣによる治療に成功する見込みが疑われていなかった患者群を含む、臨床的有用性が改善された一連の用量レベル及び間隔を同定した。
従って、本開示の主題は、疾患、例えば、固形腫瘍（ＣＤ２５−ｖｅ固形腫瘍を含む）等の増殖性疾患を治療するＣＤ２５−ＡＤＣの使用に関する。本明細書に記載される投与法は、有効性の改善、毒性の減少及び副作用、並びに既知の投与法のより大きな副作用に不耐容の被験体及びＣＤ２５−ＡＤＣによる治療に感受性であることが以前に知られていなかった被験体を含む治療適格集団が拡大されたことを含む、一連の臨床的利益と関連することが期待される。
第一投与態様では、本開示は、被験体における増殖性疾患を治療する方法を提供し、当該方法は、有効量のＣＤ２５−ＡＤＣをＱ３Ｗ投与レジームで被験体に投与することを含む。
本明細書では、Ｑ３Ｗを、３週間毎という通常の意味で用いる。従って、Ｑ３Ｗ投与法では、２１日間の治療サイクルの１日目にＣＤ２５−ＡＤＣを単回投与する。
ＣＤ２５−ＡＤＣの用量は、２０〜３００μｇ／ｋｇ等、最大３００μｇ／ｋｇである。用量は、約２０μｇ／ｋｇ、約３０μｇ／ｋｇ、約４５μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ、又は約３００μｇ／ｋｇであり得る。
ＣＤ２５−ＡＤＣは、好ましくは、本明細書に記載されるように、ＡＤＣｘ２５／ＡＤＣＴ−３０１／Ｃａｍｉｄａｎｌｕｍａｂ Ｔｅｓｉｒｉｎｅである。
第二投与態様では、第一態様の方法をＣＤ２５−ＡＤＣと併用して有効量のＰＤ−１拮抗薬を被験体に投与することをさらに含む。
ＰＤ１拮抗薬は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、カメリズマブ、ＡＵＮＰ１２、ピディリズマブ・セミプリマブ（ＲＥＧＮ−２８１０）、ＡＭＰ−２２４、ＢＧＢ−Ａ３１７（チスレイズマブ）、又はＢＧＢ−１０８である。好ましくは、ＰＤ１拮抗薬はペンブロリズマブである。
ＰＤ１拮抗薬は、ＣＤ２５−ＡＤＣの前、同時、又は後に、被験体に投与され得る。好ましくは、ＣＤ２５−ＡＤＣ及びＰＤ１拮抗薬は同時に投与され、すなわち、ＣＤ２５−ＡＤＣ及びＰＤ１拮抗薬は同じ治療サイクルの一部として投与される。
ＰＤ１拮抗薬は、Ｑ３Ｗ投与計画で投与され得る。ＰＤ１拮抗薬の用量は２００ｍｇである。通常、ＰＤ１拮抗薬の用量は、成人被験体に対する治療サイクル当たり２００ｍｇである。ある場合、ＰＤ１拮抗薬の用量を減らして投与することができ、例えば、治療サイクル当たり２ｍｇ／ｋｇ（２００ｍｇまで）の用量を投与しうる。特定の患者群、例えば小児には、減量して投与しうる。
ＰＤ１拮抗薬と併用投与される場合、ＣＤ２５−ＡＤＣは、好ましくは、２つのＱ３Ｗ処理サイクルからなる投薬レジメで投与される。好ましくは、２つの治療サイクル各々において投与されるＣＤ２５−ＡＤＣの用量は同じである。あるいは、２回目の用量を減量してよい。
ＣＤ２５−ＡＤＣ及びＰＤ１拮抗薬の組み合わせによる初回治療後に被験体がＣＲを達成した場合、通常、それ以上のＣＤ２５−ＡＤＣは被験体に投与されない。そのような症例では、ＣＤ２５−ＡＤＣ治療終了後、ＰＤ１拮抗薬の投与を最長１年間継続しうる。
ＣＤ２５−ＡＤＣ及びＰＤ１拮抗薬の組み合わせによる初回治療後に被験体がＳＤ又はＰＲを達成した場合、さらにＣＤ２５−ＡＤＣを被験体に投与してよい。当該の症例では、ＣＤ２５−ＡＤＣとＰＤ１拮抗薬の併用による初期治療後にＰＤ１拮抗薬の投与を継続しうる。初回ＣＤ２５−ＡＤＣ治療の完了後３ヵ月以内に被験体がＣＲに達しなかった場合、さらにＣＤ２５−ＡＤＣを被験体に投与してよい。
さらなるＣＤ２５−ＡＤＣは、２つのＱ３Ｗ処理サイクルからなる投与計画で投与されてよい。好ましくは、２つの治療サイクルの各々において投与される用量は同じである。あるいは、２回目の用量を減量してよい。通常、さらなるＣＤ２５−ＡＤＣをＰＤ１拮抗薬治療と併用して投与する。
被験体はヒトであってよい。
被験体は、増殖性疾患であることが疑われても、又はそのように診断されてもよい。
増殖性疾患は（古典的）ホジキンリンパ腫であり、混合細胞型（ホジキン−／リード−シュテルンベルト細胞：ＣＤ２５＋／−）を伴う。
古典的ホジキンリンパ腫には、結節硬化型、リンパ球優位型、リンパ球枯渇型及び混合型がある。ホジキンリンパ腫の亜型が定義されていない可能性がある。ある態様では、この疾患は結節硬化型又は混合細胞型のホジキンリンパ腫である。
増殖性疾患は、固形腫瘍であることもあれば、固形腫瘍の全部又は部分である新生物又は腫瘍細胞の存在を特徴とすることもある。新生物又は新生物細胞はＣＤ２５−ｖｅである。
本明細書において「固形腫瘍」は、本明細書においてより詳細に議論されるリンパ腫（ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫）等の固形血液がんを含むと理解されるであろう。
固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞で構成される、非血液学的がんを含む新生物であり得る。固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ細胞が浸潤した非血液学的がんを含む新生物であり得る；当該固形腫瘍は、ＣＤ２５（すなわち、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞から構成される）を発現しない場合がある。
例えば、固形腫瘍は、浸潤性調節性Ｔ細胞（Treg; Menetrier-Caux, C., et al., Targ Oncol (2012) 7:15−28; Arce Vargas et al., 2017, Immunity 46, 1−10; Tanaka, A., et al., Cell Res. 2017 Jan;27(1):109-118）等の、浸潤性Ｔ細胞が高レベルである腫瘍であり得る。従って、固形腫瘍は、膵臓がん、乳がん、結腸直腸がん、胃及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、及び頭頸部がんであり得る。
増殖性疾患は再発することもあれば、治療抵抗性のこともある。
第三投与態様では、本開示は、ＣＤ２５−ＡＤＣ又はＣＤ２５−ＡＤＣ／ＰＤ−１拮抗薬の被験体への併用投与に関連する毒性及び／又は副作用を軽減する方法を提供し、本方法は、ＣＤ２５−ＡＤＣ又はＣＤ２５−ＡＤＣ／ＰＤ−１拮抗薬の併用を、本明細書に記載の投与法で投与することを含む。
第四投与態様では、本開示は、ＣＤ２５−ＡＤＣ又はＣＤ２５−ＡＤＣ／ＰＤ−１拮抗薬の被験体への併用投与に関連する治療効果を高める方法を提供し、本方法は、ＣＤ２５−ＡＤＣ又はＣＤ２５−ＡＤＣ／ＰＤ−１拮抗薬の併用を、本明細書に記載の投与計画で投与することを含む。
第五投与態様では、本開示は、本明細書に記載された投与計画により治療被験体を選択する方法を提供し、その選択方法は、次のいずれか：
（１）ホジキンリンパ腫；
（２）ＣＤ２５陽性細胞からなる固形腫瘍、又はＣＤ２５陽性細胞からなる固形腫瘍；又は
（３）ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等の高レベルのＣＤ２５＋ｖｅ浸潤細胞を有するＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍からなる固形腫瘍。
である治療被験体を選択することを含む。
第六投与態様では、本開示は、本明細書に記載されるＣＤ２５−ＡＤＣを含む包装された医薬品を、ＣＤ２５−ＡＤＣが本明細書に記載されるような投与法で投与されるべきであることを助言するラベル又は挿入物と併用して提供する。
本開示はまた、以下を：
ＣＤ２５−ＡＤＣを含む第１薬剤；及び
本明細書に記載される投与計画におけるＣＤ２５−ＡＤＣの投与に関する指示を含むパッケージインサート又はラベル；
を含むキットを提供する。
場合によっては、当該キットは、ＰＤ−１拮抗薬をさらに含む。
第七投与態様では、本開示は、本明細書に記載される治療方法で用いるために、必要に応じてＰＤ−１拮抗薬と併用して、本明細書に記載のＣＤ２５−ＡＤＣを提供する。
第八投与態様では、本開示は、本明細書に記載される治療方法で用いる薬剤の調製において、本明細書に記載のＣＤ２５−ＡＤＣの使用を、必要に応じてＰＤ−１拮抗薬と併用して提供する。
投与の詳細な開示
以下にさらに詳細に記載するように、本発明者らは、ＣＤ２５−ＡＤＣを単剤及びＰＤ−１拮抗薬と併用して投与する治療レジメンを開発した。
開発された治療レジメンは、臨床的利益を高め、かつ、治療関連有害事象の発生率を低下しうる。特に、本発明者らは、ＣＤ２５−ＡＤＣによる治療に成功する可能性が以前に疑われていなかった患者群を含む、臨床的有用性を改善しうる一連の用量レベル及び間隔を同定した。
第一態様では、本開示は、被験体における増殖性疾患を治療する方法を提供し、該方法は、有効量のＣＤ２５−ＡＤＣをＱ３Ｗ用量レジームで被験体に投与することを含む。
ＣＤ２５−ＡＤＣ投与
投与方法は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０回の治療サイクルからなり得る。ある場合、被験体がＣＲに達した時点で投与を終了する。ある場合、被験体がＤＬＴを経験したときに投与計画が終了する。ある場合、前の治療サイクルの長さを超える用量遅延が必要な場合には、投与計画は終了したものとみなされる。
ある場合、ＣＤ２５−ＡＤＣ用量は、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、又は３００μｇ／ｋｇである。場合によっては、ＣＤ２５−ＡＤＣの用量は少なくとも３０μｇ／ｋｇである。ある場合、開始用量は少なくとも１５０μｇ／ｋｇ、例えば少なくとも３００μｇ／ｋｇである。
ある場合、ＣＤ２５用量は、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、又は６００μｇ／ｋｇである。開始用量は、１〜１０μｇ／ｋｇ、１１〜２０μｇ／ｋｇ、２１〜３０μｇ／ｋｇ、３１〜４０μｇ／ｋｇ、４１〜５０μｇ／ｋｇ、５１〜６０μｇ／ｋｇ、６１〜７０μｇ／ｋｇ、７１〜８０μｇ／ｋｇ、８１〜９０μｇ／ｋｇ、９１〜１００μｇ／ｋｇ、１０１〜１２０μｇ／ｋｇ、１２１〜１４０μｇ／ｋｇ、１４１〜１６０μｇ／ｋｇ、１６１〜１８０μｇ／ｋｇ、１８１〜２００μｇ／ｋｇ、２０１〜２２０μｇ／ｋｇ、２２１〜２４０μｇ／ｋｇ、２４１〜２６０μｇ／ｋｇ、２６１〜２８０μｇ／ｋｇ、２８１〜３００μｇ／ｋｇ、３０１〜３２０μｇ／ｋｇ、３２１〜３４０μｇ／ｋｇ、３４１〜３６０μｇ／ｋｇ、３６１μｇ／ｋｇ、３８０μｇ／ｋｇ、３８１〜４００μｇ／ｋｇ、４０１〜４２０μｇ／ｋｇ、４２１〜４４０μｇ／ｋｇ、４４１〜４６０μｇ／１ｋｇ、４６１〜４８０μｇ／ｋｇ、４８１〜５００μｇ／ｋｇ、５０１〜５２０μｇ／ｋｇ、５２１〜５４０μｇ／ｋｇ、５４１〜５６０μｇ／ｋｇ、５６１〜５８０μｇ／ｋｇ、又は５８１〜６００μｇ／ｋｇである。
ＣＤ２５−ＡＤＣの用量は、約２０μｇ／ｋｇ、約３０μｇ／ｋｇ、約４５μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ、又は約３００μｇ／ｋｇであることが好ましい。
ＣＤ２５−ＡＤＣは、Ｑ１Ｗ、Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗ、Ｑ４Ｗ、Ｑ５Ｗ、又はＱ６Ｗ投与計画で投与され得る。好ましくは、ＣＤ２５−ＡＤＣは、Ｑ３Ｗ用量レジームで投与される。
ＰＤ−１拮抗薬及びＰＤ−１アナゴニスト投与との併用
ＣＤ２５−ＡＤＣは、ＰＤ−１拮抗薬と併用して投与され得る。
ＰＤ１拮抗薬は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、カメリズマブ、ＡＵＮＰ１２、ピディリズマブ・セミプリマブ（ＲＥＧＮ−２８１０）、ＡＭＰ−２２４、ＢＧＢ−Ａ３１７（チスレイズマブ）、又はＢＧＢ−１０８である。好ましくは、ＰＤ１拮抗薬はペンブロリズマブである。ＰＤ１拮抗薬は、ＣＤ２５−ＡＤＣの前、同時、又は後に、被験体に投与され得る。好ましくは、ＣＤ２５−ＡＤＣ及びＰＤ１拮抗薬は同時に投与され、すなわち、ＣＤ２５−ＡＤＣ及びＰＤ１拮抗薬は同じ治療サイクルの一部として投与される。
ある場合、ＣＤ２５−ＡＤＣ及びＰＤ１拮抗薬は、治療サイクルの同日、例えば治療サイクルの１日目に投与される。ＣＤ２５−ＡＤＣ及びＰＤ１拮抗薬が治療サイクルの同日に投与されない場合もある。例えば、ＣＤ２５−ＡＤＣが治療サイクルの１日目に投与され、ＰＤ１拮抗薬が治療サイクルの８日目に投与される場合もある。
ＰＤ１拮抗薬は、Ｑ１Ｗ、Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗ、Ｑ４Ｗ、Ｑ５Ｗ、又はＱ６Ｗ投与計画で投与され得る。好ましくは、ＰＤ１拮抗薬はＱ３Ｗ投与法で投与される。
ある場合、ＰＤ１拮抗薬用量は、治療サイクル当たり約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０又は３００ｍｇである。好ましくは、ＰＤ１拮抗薬の用量は、２００ｍｇの過剰治療サイクルである。
通常、ＰＤ１拮抗薬の用量は、成人被験体に対する治療サイクル当たり２００ｍｇである。ある場合、ＰＤ１拮抗薬の用量を減らして投与することができ、例えば、治療サイクル当たり２ｍｇ／ｋｇ（２００ｍｇまで）の用量を投与しうる。減量は、特定の患者群、例えば小児に投与しうる。
ＰＤ１拮抗薬と併用して投与される場合、ＣＤ２５−ＡＤＣは、好ましくは、２つのＱ３Ｗ処理サイクルからなる投薬レジメで投与される。好ましくは、２つの治療サイクルの各々において投与されるＣＤ２５−ＡＤＣの用量は同じである。あるいは、２回目の用量を減量してよい。
ＣＤ２５−ＡＤＣ及びＰＤ１拮抗薬の組み合わせによる初回治療後に被験体がＣＲを達成した場合、通常、それ以上のＣＤ２５−ＡＤＣは被験体に投与されない。当該の症例では、ＣＤ２５−ＡＤＣ治療終了後、ＰＤ１拮抗薬の投与を最長１年間継続しうる。
ＣＤ２５−ＡＤＣ及びＰＤ１拮抗薬の組み合わせによる初回治療後に被験体がＳＤ又はＰＲを達成した場合、さらにＣＤ２５−ＡＤＣを被験体に投与してよい。当該の症例では、ＣＤ２５−ＡＤＣとＰＤ１拮抗薬の併用による初期治療後にＰＤ１拮抗薬の投与を継続しうる。初回ＣＤ２５−ＡＤＣ治療の完了後３ヵ月以内に被験体がＣＲに達しなかった場合、さらにＣＤ２５−ＡＤＣを被験体に投与してよい。
さらなるＣＤ２５−ＡＤＣは、２つのＱ３Ｗ処理サイクルからなる投与計画で投与されてよい。好ましくは、２つの治療サイクルの各々において投与される用量は同じである。あるいは、２回目の用量を減量してよい。通常、さらなるＣＤ２５−ＡＤＣをＰＤ１拮抗薬治療と併用して投与する。
開示された投与法で治療された疾患
一態様では、本開示は、治療において用いるためにＣＤ２５に結合するＡＤＣを投与することを含む治療方法を提供し、本方法は、ＣＤ２５の発現に基づいて被験体を選択することを含む。
一態様では、本開示は、治療で用いるパッケージ化ＡＤＣを提供し、パッケージ化ＡＤＣは、当該使用に適すると判断された被験体への使用に適することを明記するラベルを提供する。当該ラベルは、治療が被験体への使用に適する、すなわち、ＣＤ２５＋が発現することを明記してよい。当該ラベルは、ＡＤＣが、本明細書に記載される投与計画で投与されることを明記し得る。標識は、被験体が、ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ＣＤ２５＋ｖｅ固形腫瘍、又は高レベルのＣＤ２５＋ｖｅ浸潤細胞を有する固形腫瘍等の特定のタイプのがんであることを特定しうる。
本明細書に開示される方法で治療される増殖性疾患は、ＣＤ２５＋ｖｅであり得る。しかしながら、本明細書に説明されているように、本開示の実施では、標的部位（通常新生物）中の細胞の少なくとも一部において、抗原が存在しないか、又は細胞表面上に有意でないレベルで存在し得る。例えば、標的新生物においてのみ、例えば細胞の８０％、７０％、６０％、５０％、３０％、２０％、１０％又は５％未満がＣＤ２５陽性であり得る。このように、増殖性疾患は、ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在によって特徴づけられる。
特に注目すべき増殖性疾患は、進行した固形腫瘍を含む固形腫瘍である。
ある場合、例えば、いくつかの固形腫瘍では、標的新生物は完全に又は効果的にＣＤ２５−ｖｅであり得る。すなわち、ある場合、標的新生物はＣＤ２５＋ｖｅ新生物細胞を含まない（すなわち、０％）。当該症例では、新生物は通常、ＣＤ２５＋ｖｅの浸潤細胞（ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞など）のレベルが高い。すなわち、増殖性疾患は、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍性細胞からなる新生物の存在を特徴とすることができ、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍性細胞は、ＣＤ２５＋ｖｅ非腫瘍性細胞（ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞など）と会合していてよい。
固形腫瘍は、浸潤性調節性Ｔ細胞（Treg; Menetrier-Caux, C., et al., Targ Oncol (2012) 7:15−28; Arce Vargas et al., 2017, Immunity 46, 1−10; Tanaka, A., et al., Cell Res. 2017 Jan;27(1):109-118）等の浸潤性Ｔ細胞を伴う高レベルの腫瘍であり得る。従って、固形腫瘍は、膵臓がん、乳がん、結腸直腸がん、胃及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、及び頭頸部がんであり得る。
上記のように、ＣＤ２５＋ｖｅ細胞が腫瘍浸潤細胞である場合もある。ある場合、新生物又は新生物細胞は、血液学的がんであるか、又はその中に存在する。ある場合、新生物又は新生物細胞は固形腫瘍であるか、又は固形腫瘍中に存在する。本明細書中の「固形腫瘍」は、以下により詳細に議論されるリンパ腫（ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫）等の固形血液がんを含むと理解される。
特に注目すべき別の増殖性疾患は、混合細胞型（ホジキン−／リード−スターンバート細胞：ＣＤ２５＋／−）を伴う（古典的）ホジキンリンパ腫である。古典的ホジキンリンパ腫には、結節硬化型、リンパ球優位型、リンパ球枯渇型及び混合型がある。ホジキンリンパ腫の亜型が定義されていない可能性がある。ある局面では、被験体は結節硬化型及び混合細胞型のホジキンリンパ腫がある。
ある場合、新生物又は新生物細胞が悪性である。ある場合、新生物又は新生物細胞は転移性である。
この疾患は、抵抗性、再発性、又は難治性である。本明細書中で用いられるように、再発疾患は、従来の画像技術によって検出不能となった以前に治療された腫瘍が再び検出可能となった状態を構成し、難治性疾患は、抗腫瘍療法にもかかわらず、がんが増殖し続ける状態を構成する。
毒性の軽減及び投与計画の開示の有効性の改善
本開示は、ＣＤ２５−ＡＤＣ又はＣＤ２５−ＡＤＣ／ＰＤ−１拮抗薬の組み合わせの被験体への投与に関連する毒性及び／又は副作用を減少させる方法を提供し、この方法は、本明細書で記載される投与計画でＣＤ２５−ＡＤＣ又はＣＤ２５−ＡＤＣ／ＰＤ−１拮抗薬の組み合わせを投与することを含む。
ある場合、毒性の低下は、本明細書に記載されるＣＤ２５−ＡＤＣによる治療開始前に、被験体に投与される治療レジメンに対して測定される。本明細書に記載されるＣＤ２５−ＡＤＣによる治療開始前に被験体に投与される治療レジメンは、本明細書に記載されるＣＤ２５−ＡＤＣ以外のＣＤ２５−ＡＤＣによる治療及び／又は本明細書に記載されるもの以外の投与計画であってよい。
ある場合、毒性レベルは、ＣＤ２５−ＡＤＣの１つの治療サイクル後に発生するＴＥＡＥ（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｅｍｅｒｇｅｎｔ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）の発生率として測定される。試験治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）とは、ＣＤ２５−ＡＤＣへの曝露前に存在しなかった事象、又はＣＤ２５−ＡＤＣへの曝露後に強度又は頻度のいずれかで悪化する既に存在した事象をいう。ＣＤ２５−ＡＤＣによる有害事象の発現率は、ＣＤ２５−ＡＤＣによる治療開始前に被験体に投与された治療レジメンにおける有害事象の発現率の９５％以下（例えば、９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、２０％以下、１０％以下、又は５％以下）であってよい。有害事象はＣＴＣＡＥバージョン４．０（２０１０年６月１４日公表のv4.03; NIH Publication No. 09-5410）に従ってグレード分けをする。
例えば、ＣＤ２５−ＡＤＣによる治療開始前に被験体に投与された１００例の被験体に投与された治療レジメンが１０件の有害事象をもたらし、ＣＤ２５−ＡＤＣレジメンが５件の有害事象をもたらす場合、ＣＤ２５−ＡＤＣレジメンによる有害事象の発現率は、前述のレジメンにおける有害事象の発現率の５０％である
上記の有害事象はＣＴＣＡＥバージョン４．０（２０１０年６月１４日公表のv4.03; NIH Publication No. 09-5410）に従ってグレード分けをする。
本開示はまた、被験体へのＣＤ２５−ＡＤＣ又はＣＤ２５−ＡＤＣ／ＰＤ−１拮抗薬の組合せの投与に関連する治療効果を高める方法を提供し、この方法は、ＣＤ２５−ＡＤＣ又はＣＤ２５−ＡＤＣ／ＰＤ−１拮抗薬の組合せを、本明細書に記載される投与計画で投与することを含む。
ある場合、本明細書中に記載されるＣＤ２５−ＡＤＣによる治療開始前に、有効性の増加を被験体に投与される治療レジメンに対して測定する。本明細書に記載されるＣＤ２５−ＡＤＣによる治療開始前に被験体に投与される治療レジメンは、本明細書に記載されるＣＤ２５−ＡＤＣ以外のＣＤ２５−ＡＤＣによる治療及び／又は本明細書に記載されるもの以外の投与計画であってよい。
ある場合、有効性のレベルを、本明細書に記載した投与計画の１サイクルの治療後に少なくとも部分奏効［ＰＲ］を達成した被験体の割合（すなわち、部分奏効［ＰＲ］又は完全奏効［ＣＲ］のいずれかを達成した被験体の割合）として測定する。本明細書に記載される投与法で少なくともＰＲを達成した被験体の割合は、本明細書に記載されるＣＤ２５−ＡＤＣによる治療開始前に被験体に投与された治療法で少なくとも部分反応［ＰＲ］を達成した被験体の割合の少なくとも１１０％以上（例えば、少なくとも１２０％、少なくとも１３０％、少なくとも１４０％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、又は少なくとも２００％）であり得る。
ホジキンリンパ腫の場合、ＡＤＣによる治療に対する反応の評価は、各治療サイクルの終了時に採取した骨髄検体（吸引液が得られない場合は吸引液又は生検）に基づいてよい。例えば、２１日間の治療サイクルにおける１９±３日目である。ＡＤＣに対する被験体の反応は、２０１４年ルガノ分類基準（新「Ｃｈｅｓｏｎ」基準を用いて）に従って以下のＣＲ、ＰＲ、ＳＤ、ＰＤに分類しうる：
・完全反応（ＣＲ）とは、以下の各項目を達成するものと定義される：
・ＬＤｉが１．５ｃｍ未満のリンパ節病変
・節外病変：認めない
・脾臓：正常に戻る
・新規病変なし
・骨髄：形態学的に正常；判定不能であればＩＨＣ陰性
・部分反応（ＰＲ）は、以下の各項目を達成するものと定義される：
・すべての標的病変において、リンパ節病変がＳＰＤのベースラインから５０％以上減少
・非目標値の増加なし
・脾臓：脾臓腫大部のベースラインから５０％を超える減少（１３ｃｍを超える値）
・新規病変なし
・安定疾患（ＳＤ）とは、以下の各項目を達成することと定義される：
・すべての標的病変のリンパ節病変がＳＰＤのベースラインから５０％未満の減少
・リンパ節ＰＤの規準を満たさない
・非標的では進行しない
・脾腫の進行なし
・新規病変なし
・リンパ節のＰＤ基準：
個々のリンパ節／病変は以下のような異常がなければならない：
・ＬＤＩ＞１．５ｃｍ ＡＮＤ
・ＰＰＤの最低値から５０％以上増加
・最低値からのＬＤＩ又はＳＤｉの増加
・病変が０．５ｃｍ以上であって、２ｃｍ以下
・病変が１．０ｃｍ以上であって、２ｃｍを超える
固形腫瘍については、客観的奏効レベル（ＰＲ又はＣＲ）の基準の評価は、RECIST Version 1.1 (see http://www.irrecist.com/recist/; Schwartz, Lawrence H. et al., European journal of cancer 62 (2016): 132−137. PMC. Web. 3 May 2018)に定められた基準に従うことが望ましい。
開示された投与計画による治療の患者の選択
ある場合、被験体は、治療投与前に、本明細書に開示の投与法による治療に適するように選択される。
本明細書中で用いられる、治療に適すると考えられる被験体は、治療から利益を得る、又は治療に応答すると期待される被験体である。被験体は、がんである、又はその疑いがある、又はそのリスクがありうる。被験体はがんの診断を受けていてもよい。特に、被験体は、ホジキンリンパ腫、ＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞を含む固形腫瘍、又は標的腫瘍細胞と関連する高レベルのＣＤ２５＋ｖｅ細胞を含む固形腫瘍（例えば、高レベルの浸潤性ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞）である、又はその疑いがある、又はそのリスクがありうる。ある場合、被験体は、ＣＤ２５を発現する腫瘍に関連する浸潤性Ｔ細胞を有する固形ＣＤ２５−ｖｅがんである、又はその疑いがある、又はそのリスクがありうる。
ある場合、ＣＤ２５の発現の量又はパターンに基づいて被験体を選択する。場合によっては、細胞表面でのＣＤ２５の発現に基づいて選択される。
ある場合、被験体とする特定の組織におけるＣＤ２５の発現が測定される。例えば、リンパ組織又は腫瘍組織の試料中である。ある場合、ＣＤ２５の全身発現を測定する。例えば、血液、血漿、血清又はリンパ液等の循環流体の試料中である。
ある場合、被験体は、試料中にＣＤ２５発現が存在するため、治療に適するとして選択される。この場合、ＣＤ２５を発現しない被験体は治療に適さないと考えられる。
他の場合、ＣＤ２５発現のレベルは、治療に適した被験体の選択に用いられる。ＣＤ２５の発現レベルが閾値レベルを超える場合、被験体は治療に適すると判断される。
いくつかの場合、試料中の細胞中のＣＤ２５＋の存在は、被験体がＡＤＣを含む組み合わせによる治療に適することを示す。他の場合には、ＣＤ２５発現量は、被験体が治療に適することを示す閾値レベルを超えていなければならない。ある場合、ＣＤ２５の局在が対照と比較して試料中で変化しているという観察は、被験体が治療に適することを示す。
いくつかの場合、被験体は、それらがＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞の両方を含む新生物を有することに基づいて選択される。新生物は、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍性細胞から構成されてよく、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍性細胞は、ＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍性細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ非腫瘍性細胞と会合していてよい。新生物又は腫瘍細胞は、固形腫瘍の全部又は部分であることがある。固形腫瘍は部分的又は全体的にＣＤ２５−ｖｅであり、ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ細胞で浸潤される。
いくつかの場合、被験体は、リンパ節又は節外部位から得られた細胞が、ＩＨＣによって測定されたＣＤ２５に対する抗体と反応する場合、治療に適すると示される。
いくつかの場合、試料中の全ての細胞の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％以上がＣＤ２５を発現する場合、患者は治療に適すると決定される。本明細書に開示されるある場合、試料中の細胞の少なくとも５％がＣＤ２５を発現する場合、患者は治療に適すると決定される。
ある場合、被験体はＡＤＣによる治療前に神経学的検査を受ける。神経学的検査には、筋力、感覚、深部腱反射の検査が含まれることが望ましい。
ある場合、被験体に神経障害があるか、又は最近になってそれに罹患した場合、被験体はＡＤＣによる治療に適さないと判断される。当該障害の例としては、ポリオ及び多発性硬化症があげられるが、一般に、患者の既往歴によって説明され、かつＡＤＣによる治療に関連しないことが知られている神経学的障害、又はＡＤＣによる治療の危険因子は、患者をＡＤＣによる治療に不適当としない。当該障害の一例は、脳卒中等の過去の脳血管障害の結果として知られている左側脱力である。
本明細書に記載される神経障害は、多発神経根障害（急性炎症性脱髄性多発神経根障害（ＡＩＤＰ）を含む）、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、重症筋無力症、又は多発性神経根炎、ＧＢＳ、又は重症筋無力症（例えば、上行性（両側性）感覚消失及び／又は運動脱力）に関連する、又はそれらの初期の指標である神経障害であり得る。
ある場合、被験体はＡＤＣの投与後に神経学的検査を受ける。ある場合、被験体のＡＤＣの投与後の神経学的検査の結果を、試験された神経学的パラメータの変化を評価するために、ＡＤＣの投与前の結果と比較する。場合によっては、患者に神経毒性が認められた場合に、ＡＤＣによる治療を減量、中断、又は永久的に中止することもある。
本明細書に記載される神経毒性は、多発神経根障害（急性炎症性脱髄性多発神経根障害（ＡＩＤＰ）を含む）、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、重症筋無力症、又は多発性神経根炎、ＧＢＳ、又は重症筋無力症（例えば、上行性（両側性）感覚消失及び／又は運動脱力）に関連する、又はそれらの初期の指標である神経学的障害であり得る。
ある場合、被験体はＡＤＣの各投与後に神経学的検査を受ける。ある場合、被験体のＡＤＣの各投与後の神経学的検査の結果を、試験された神経学的パラメータの変化を評価するために、ＡＤＣの最新の投与前の結果と比較する。ある場合、被験体のＡＤＣの各投与後の神経学的検査の結果を、試験された神経学的パラメータの変化を評価するために、ＡＤＣの初回投与前の結果と比較する。
ある場合、ＡＤＣの投与後に神経毒性を経験した被験体は神経学的検査を受ける。
ある場合、ＡＤＣによる治療は、患者に神経学的障害があるか、又は神経学的毒性を経験している場合、減量、中断、又は永久的に中止される。例えば、被験体がグレード１又はそれ以上の神経毒性を経験した場合、例えば、ＡＤＣによる多発性神経根炎（例えば、上行性（両側性）感覚消失及び／又は運動脱力）に関連する、又は早期の指標であるグレード１の神経毒性を経験した場合、治療を軽減又は中止しうる。ある場合、被験体がグレード２以上の神経毒性（例えば、グレード２の多発性神経根炎又はＧＢＳ）を経験した場合、ＡＤＣによる治療を永久に中止してよい。
有害事象はＣＴＣＡＥバージョン４．０（２０１０年６月１４日公表のv4.03; NIH Publication No. 09-5410）に従ってグレード分けをする。
ある場合、ＡＤＣによる治療は、その後の各治療サイクルにおいて被験体に投与されるＡＤＣの用量を減らすことで、軽減される。ある場合、ＡＤＣによる治療は、例えば、３週間サイクルから６週間サイクルへと、その後の各治療サイクルの長さを長くして短縮される。ある場合、ＡＤＣによる治療は、各後続の治療サイクルにおいて被験体に投与されるＡＤＣの用量を減少させること、及び各後続の治療期間を長くすることで減少される。
ある場合、毒性が消失するまでＡＤＣによる治療を中止し、ＡＤＣによる治療を中断することもある。ある場合、毒性がベースラインに回復後、ＡＤＣによる治療が再開される。神経毒性が消失するまで、被験体を週１回モニターしてよい。場合によっては、最長３週間（２１日間）治療を中断することもある。
例えば、グレード１又はそれ以上の神経毒性、例えば、多発性神経根炎（例えば、上行性（両側性）感覚消失及び／又は運動麻痺）に関連する、又はその早期の指標となるグレード１の神経毒性を経験した場合、被験体は神経学的検査を受けることがある。ある場合、グレード１又はそれ以上の神経毒性（例えば、グレード１の多発性神経根炎又はＧＢＳ）が発現した場合、毒性がベースラインに回復した後にＡＤＣによる治療を再開する。神経毒性が消失するまで、被験体を週１回モニターしてよい。
ある場合、被験体がグレード２以上の神経毒性（例えば、グレード２の多発性神経根炎又はＧＢＳ）を経験した場合、ＡＤＣによる治療は恒久的に中止される。
ある場合、神経学的及び／又は免疫関連疾患に関連し得る病原体が原因の感染があるか、最近感染したか、又は組織学的に有している場合、被験体はＡＤＣによる治療に適さないと判断される。当該病原体の例は、ＨＳＶ１、ＨＳＶ２、ＶＺＶ、ＥＢＶ、ＣＭＶ、麻疹、インフルエンザＡ、ジッカウイルス、チクングニアウイルス、マイコプラズマ肺炎、カンピロバクター・ジェジュニ、又はエンテロウイルスＤ６８を含む。
ある場合、ＡＤＣ治療は、被験体が神経学的及び／又は免疫関連疾患に関連しうる病原体が原因の感染を経験しているか、又は獲得した場合、軽減され、中断され、又は永久に中止される。当該病原体の例は、ＨＳＶ１、ＨＳＶ２、ＶＺＶ、ＥＢＶ、ＣＭＶ、麻疹、インフルエンザＡ、ジッカウイルス、チクングニアウイルス、マイコプラズマ肺炎、カンピロバクター・ジェジュニ、又はエンテロウイルスＤ６８を含む。場合によっては、感染症の症状が消失してから少なくとも４週間はＡＤＣによる治療を中断する。
免疫関連疾患の例には、関節リウマチ、全身性進行性硬化症［強皮症］、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、自己免疫性血管炎［例えば、ヴェーゲナー肉芽腫症］がある。
患者がグレード１又はそれ以上の自己免疫毒性（例えば、内分泌障害）を経験した場合には、ＡＤＣによる治療を減量、中断、又は永久的に中止する場合もある。
投与被験体の状態
被験体は、動物、哺乳類、胎盤哺乳類、有袋類（例えば、カンガルー、ウォンバット）、単孔類（例えば、アヒル科カモノハシ）、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科（例えば、マウス）、ラゴモルフ（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、トリ）、イヌ類（例えば、イヌ）、ネコ類（例えば、ネコ）、ウマ類（例えば、馬）、ブタ類（例えば、ブタ）、羊類（例えば。ヒツジなど）、ウシ類（牛など）、霊長類、類人猿（サルや猿など）、サル（マーモセット、ヒヒなど）、猿（ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、ジボンなど）、またはヒトであってよい。
さらに、被験体は、その発生形態、例えば胎児のいずれであってよい。好ましい一実施形態では、被験体はヒトである。用語「被験体」、「患者」及び「対象」は、本明細書中では互換的に用いられる。
本明細書に開示されているある場合、被験体は、がんであるか、がんが疑われているか、又はがんのリスクがあると同定される。本明細書に開示されるある場合、被験体は既にがんの診断を受けている。被験体は、（古典的）ホジキンリンパ腫（結節硬化型、リンパ球優位型、リンパ球型、又は混合細胞型、又は型が不明の場合を含む）及び／又は固形腫瘍の診断を受けていてもよい。
本明細書に開示されるある場合、被験体は、ＣＤ２５＋発現浸潤Ｔ細胞を含む固形がんであるか、がんが疑われているか、又はがんのリスクがあると同定されるか、又はそのようにと診断されている。
本明細書に開示されるある場合、被験体は、ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在を特徴とする増殖性疾患である、又はと疑われている、又はであると同定されている、又はそのように診断されている。新生物は、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍性細胞を含んでよく、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍性細胞は、ＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍性細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ非腫瘍性細胞と会合してよい。新生物又は腫瘍細胞は、固形腫瘍の全部又は部分であることがある。固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はそれらからなる、非血液学的がんを含む新生物であり得る。固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ細胞が浸潤した新生物（非血液学的がんを含む）であり得る；当該固形腫瘍は、ＣＤ２５を発現しない（すなわち、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞から構成される）。
本明細書に開示されるある場合、被験体は、浸潤性調節性Ｔ細胞（Treg; Menetrier-Caux, C., et al., Targ Oncol (2012) 7:15−28; Arce Vargas et al., 2017, Immunity 46, 1−10; Tanaka, A., et al., Cell Res. 2017 Jan;27(1):109-118）等の、浸潤性Ｔ細胞が高レベルである固形腫瘍を有するか、有すると同定される。腫瘍中の腫瘍細胞の一部又は全部がＣＤ２５−ｖｅであり得る。固形腫瘍としては、膵がん、乳がん、大腸がん、胃がん及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、頭頸部がんなどがあげられる。
被験体は、そのがんに対する治療的処置を受けているか、又は受けていてよい。被験体は、以前にＡＤＣＸ２５を受けていてもいなくてよい。がんの中には、ホジキンリンパ腫や非ホジキンリンパ腫等のリンパ腫の場合もある。
いくつかの投与実施例
本開示は、被験体における増殖性疾患を治療する方法を提供し、本方法は、有効量のＣＤ２５−ＡＤＣをＱ３Ｗ用量レジームで被験体に投与する。
ＣＤ２５−ＡＤＣの用量は、約２０μｇ／ｋｇ、約３０μｇ／ｋｇ、約４５μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ、又は約３００μｇ／ｋｇであり得る。
ＣＤ２５−ＡＤＣは、好ましくは、本明細書に記載されるように、ＡＤＣｘ２５／ＡＤＣＴ−３０１／Ｃａｍｉｄａｎｌｕｍａｂ Ｔｅｓｉｒｉｎｅである。
本開示は、さらに、被験体における増殖性疾患を治療する方法を提供し、該方法は、有効量のＣＤ２５−ＡＤＣをＱ３Ｗ用量レジームで被験体に投与し、有効量のＰＤ−１拮抗薬を、ＣＤ２５−ＡＤＣと併用して投与する。
好ましくは、ＣＤ２５−ＡＤＣ及びＰＤ１拮抗薬は同時に投与され、すなわち、ＣＤ２５−ＡＤＣ及びＰＤ１拮抗薬は同じ治療サイクルの一部として投与される。
好ましくは、ＰＤ１拮抗薬は、Ｑ３Ｗ投与法で投与される。好ましくは、投与される用量は、治療サイクル当たり２００ｍｇである。
好ましくは、ＰＤ１拮抗薬はペンブロリズマブである。
ＰＤ１拮抗薬と併用して投与される場合、ＣＤ２５−ＡＤＣは、好ましくは、２つの同一のＱ３Ｗ治療サイクルからなる投与計画で投与される。
ＣＤ２５−ＡＤＣ及びＰＤ１拮抗薬の組み合わせによる初回治療後に被験体がＣＲを達成した場合、好ましくは、それ以上のＣＤ２５−ＡＤＣは被験体に投与されない。
ＣＤ２５−ＡＤＣ及びＰＤ１拮抗薬の組み合わせによる初回治療後に被験体がＳＤ又はＰＲを達成した場合、好ましくは、ＣＤ２５−ＡＤＣ及びＰＤ１拮抗薬の組み合わせによる初回治療後にＰＤ１拮抗薬の投与を継続する。
最初のＣＤ２５−ＡＤＣ治療の完了後３ヶ月以内に被験体がＣＲを達成しなかった場合、さらにＣＤ２５−ＡＤＣを被験体に投与することが好ましい。さらなるＣＤ２５−ＡＤＣは、好ましくは、２つの等しいＱ３Ｗ処理サイクルからなる投与計画で投与される。好ましくは、さらなるＣＤ２５−ＡＤＣは、ＰＤ１拮抗薬治療と併用して投与される。
被験体はヒトであってよい。
被験体は、増殖性疾患であっても、が疑われていても、又はと診断されていてよい。
増殖性疾患は（古典的）ホジキンリンパ腫であり、混合細胞型（ホジキン−／リード−シュテルンベルト細胞：ＣＤ２５＋／−）を伴う。
古典的ホジキンリンパ腫には、結節硬化型、リンパ球優位型、リンパ球枯渇型及び混合型がある。ホジキンリンパ腫の亜型が定義されていない可能性がある。ある態様では、この疾患は結節硬化型又は混合細胞型のホジキンリンパ腫である。
増殖性疾患は、固形腫瘍であることもあれば、固形腫瘍の全部又は部分である新生物又は腫瘍細胞の存在を特徴とすることもある。新生物又は新生物細胞はＣＤ２５−ｖｅである。
本明細書において「固形腫瘍」は、本明細書においてより詳細に議論されるリンパ腫（ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫）等の固形血液がんを含むと理解されるであろう。
固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞で構成される、非血液学的がんを含む新生物であり得る。固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ細胞が浸潤した非血液学的がんを含む新生物であり得る；当該固形腫瘍は、ＣＤ２５（すなわち、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞から構成される）が発現しない場合がある。
例えば、固形腫瘍は、浸潤性調節性Ｔ細胞（Treg; Menetrier-Caux, C., et al., Targ Oncol (2012) 7:15−28; Arce Vargas et al., 2017, Immunity 46, 1−10; Tanaka, A., et al., Cell Res. 2017 Jan;27(1):109-118）等の、浸潤性Ｔ細胞が高レベルである腫瘍であり得る。従って、固形腫瘍は、膵臓がん、乳がん、結腸直腸がん、胃及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、及び頭頸部がんであり得る。
増殖性疾患は再発することもあれば、治療抵抗性のこともある。
第三態様では、本開示は、ＣＤ２５−ＡＤＣ又はＣＤ２５−ＡＤＣ／ＰＤ−１拮抗薬の被験体への併用投与に関連する毒性及び／又は副作用を軽減する方法を提供し、本方法は、ＣＤ２５−ＡＤＣ又はＣＤ２５−ＡＤＣ／ＰＤ−１拮抗薬の併用を、本明細書に記載の投与計画で投与することを含む。
第四態様では、本開示は、ＣＤ２５−ＡＤＣ又はＣＤ２５−ＡＤＣ／ＰＤ−１拮抗薬の被験体への組合せの投与に関連する治療効果を高める方法を提供し、本方法は、ＣＤ２５−ＡＤＣ又はＣＤ２５−ＡＤＣ／ＰＤ−１拮抗薬の組合せを、本明細書に記載の投与計画で投与することを含む。
第五態様では、本開示は、本明細書に記載される、投与計画による治療被験体を選択する方法を提供し、その選択方法は、以下の：
（１）ホジキンリンパ腫；
（２）ＣＤ２５陽性細胞からなる固形腫瘍、又はＣＤ２５陽性細胞からなる固形腫瘍；又は
（３）ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等の高レベルのＣＤ２５＋ｖｅ浸潤細胞を有するＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍からなる固形腫瘍。
いずれかを有する治療被験体を選択することを含む。
第６態様では、本開示は、本明細書に記載されたＣＤ２５−ＡＤＣを含む包装された医薬品を、ＣＤ２５−ＡＤＣが本明細書に記載された投与計画で投与されるべきであることを助言するラベル又は挿入物と併用して提供する。
本開示はまた、以下：
ＣＤ２５−ＡＤＣを含む第一の薬剤；及び
本明細書に記載される投与計画におけるＣＤ２５−ＡＤＣの投与に関する指示を含むパッケージインサート又はラベル；
を含むキットを提供する。
場合によっては、当該キットは、さらに、ＰＤ−１拮抗薬を含む。
第７態様では、本開示は、本明細書に記載される治療方法で用いるため、必要に応じてＰＤ−１拮抗薬と併用して、本明細書に記載のＣＤ２５−ＡＤＣを提供する。
第８態様では、本開示は、本明細書に記載される治療方法で用いる薬剤の調製における、本明細書で記載のＣＤ２５−ＡＤＣの使用を、必要に応じてＰＤ−１拮抗薬と併用して提供する。
ＣＤ２５−ＡＤＣが漸減及び／又は延長された投与計画で被験体に投与される、ＣＤ２５−ＡＤＣを被験体に投与する段階
ある場合、投与計画は、約１２０μｇ／ｋｇを３週間毎に２サイクル投与し、次いで、約６０μｇ／ｋｇの用量の６週間毎の減量された第３のサイクル及びそれに続くサイクルによる治療を、サイクル２の投与の６週間後から開始することを含む。好ましくは、２回目のサイクル後に少なくともＳＤに達した被験体のみが、用量の減少及びサイクル長の延長を継続する。
ある場合、投与計画は、約１５０μｇ／ｋｇを３週間ごとに２サイクル投与し、次いで、サイクル２の投与の６週間後から開始し、約６０μｇ／ｋｇの用量の６週間ごとの減量された第３のサイクル及びそれに続くサイクルによる治療を継続することを含む。好ましくは、２回目のサイクル後に少なくともＳＤに達した被験体のみが、用量の減少及びサイクル長の延長を継続する。
ある場合、投与計画は、約２００μｇ／ｋｇを６週間ごとに２サイクル投与し、次いで、約６０μｇ／ｋｇの６週間ごとの減量された用量で、サイクル２の投与の６週間後から開始して、第３のサイクル及びそれに続くサイクルで治療を継続することを含む。好ましくは、２回目の投与後に少なくともＳＤに達した被験体のみが減量を継続する。
ある場合、投与計画は、約２００μｇ／ｋｇを６週間毎に１サイクル投与し、次いで、約６０μｇ／ｋｇの用量を６週間毎に減量して、サイクル１の投与の６週間後から開始して、第２のサイクル及びそれに続くサイクルで治療を継続することを含む。１サイクル後に少なくともＳＤに達した被験体のみが減量を継続することが望ましい。
ある場合、投与計画は、約４５μｇ／ｋｇを３週間ごとに４回までの治療サイクルで投与し、次いで、約３０μｇ／ｋｇ又は約２０μｇ／ｋｇ（２０〜３０μｇ／ｋｇなど）の用量の減量で３週間ごとの治療を継続することを含む。ある場合、開始用量である４５μｇ／ｋｇが、用量を減量する前に１回の治療サイクルでのみ投与される。ある場合、開始用量である４５μｇ／ｋｇを減量する前に、２サイクルの治療サイクルのみで投与する。ある場合、開始用量である４５μｇ／ｋｇを減量する前に３サイクルの治療サイクルのみで投与する。ある場合、投与開始時の４５μｇ／ｋｇを減量前に４サイクル投与する。
好ましくは、ＣＤ２５−ＡＤＣは、特に断らない限り、各サイクルの１日目に単回投与される。
好ましくは、ＣＤ２５−ＡＤＣは、本明細書に記載されるように、ＡＤＣｘ２５／ＡＤＣＴ−３０１／Ｃａｍｉｄａｎｌｕｍａｂ Ｔｅｓｉｒｉｎｅである。
好ましくは、増殖性疾患は、非ホジキンリンパ腫等のリンパ腫である。この疾患は再発する場合もあれば、難治性の場合もある。
ＡＭＬ治療のためのＡＤＣｘ２５とＳＧＮ−ＣＤ３３Ａとの併用投与が想定される。ＡＬＬの治療には、イノツズマブ・オゾガミシンと併用するＡＤＣｘ２５の投与が想定される。
好ましくは、被験体はヒトである。
好ましくは、ＣＤ１９−ＡＤＣは、本明細書中に記載されるように、デキサメタゾンと併用して投与される。
〔投与の開示に関する記載〕
１ｄ． ＣＤ２５−ＡＤＣを被験体に投与することを含む、被験体における増殖性疾患を治療する方法であって、ここで、ＣＤ２５−ＡＤＣは式Ｌ−（ＤＬ）ｐの結合体を含み、ここで、ＤＬは以下の式Ｉ又はＩＩ：
Figure 2021524449
（式中、（式中、
Ｌは、ＣＤ２５に結合する抗体（Ａｂ）である抗体であり；
Ｃ２’とＣ３’の間が二重結合である場合、Ｒ１２は、以下の：
（ｉａ）場合によっては、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ１−３アルキレンを含む群から選択される１又はそれ以上の置換基により置換される、Ｃ５−１０アリール基；
（ｉｂ）Ｃ１−５飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ３−６飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）以下の
Figure 2021524449
であって、ここで、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３各々が、独立して、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル及びシクロプロピルから選択され、ここで、Ｒ１２基の炭素原子の総数は５個以下であり；
（ｉｅ）以下の
Figure 2021524449
であって、ここで、Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂの一方がＨであり、他方が、ハロ、メチル、メトキシ、ピリジル、及びチオフェニルから選択される基によって、場合によっては置換されるフェニルであり；かつ、
（ｉｆ）以下の
Figure 2021524449
であって、ここで、Ｒ２４が、Ｈ；Ｃ１−３飽和アルキル；Ｃ２−３アルケニル；Ｃ２−３アルキニル；シクロプロピル；ハロ、メチル、メトキシ、ピリジル、及びチオフェニルから選択される基によって、場合によっては置換されるフェニル；及びチオフェニルから選択され；
からなる群から選択され；
Ｃ２’とＣ３’の間が単結合である場合、Ｒ１２は、以下の：
Figure 2021524449
であって、ここで、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択され、アルキル及びアルケニル基は、場合によっては、Ｃ１−４アルキルアミド及びＣ１−４アルキルエステルから選択される基により置換され；又は、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂの一方がＨである場合、他方は、ニトリル及びＣ１−４アルキルエステルから選択され；
Ｒ６及びＲ９は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ、及びハロから選択され；
ここで、Ｒ及びＲ’は、独立して、場合によっては、置換Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、及びＣ５−２０アリール基から独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ、及びハロから選択され；
Ｒ’’は、Ｃ３−１２アルキレン基であり、鎖は、１又はそれ以上のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、ＮＲＮ２（ここで、ＲＮ２は、Ｈ又はＣ１−４アルキルである）、及び／又は芳香環、例えばベンゼン又はピリジンによって中断されてよく；
Ｙ、Ｙ’はＯ、Ｓ、ＮＨから選択され；
Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’は各々、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９と同じ基から選択され；
上記［式Ｉ］において、
ＲＬ１’は抗体（Ａｂ）に結合するリンカーであり；
Ｒ１１ａは、ＯＨ、ＯＲＡ（式中、ＲＡはＣ１−４アルキルである）、及びＳＯｚＭ（式中、ｚは２又は３であり、Ｍは一価の薬学的に許容されるカチオンである）から選択され；
Ｒ２０とＲ２１は、結合している窒素原子と炭素原子の間に二重結合を形成するか、又は；
Ｒ２０は、Ｈ及びＲＣから選択され、ここでＲＣはキャッピング基であり；
Ｒ２１は、ＯＨ、ＯＲＡ、ＳＯｚＭから選択され；
Ｃ２とＣ３との間が二重結合である場合、Ｒ２は、以下の：
（ｉａ）場合によっては、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ１−３アルキレンを含む群から選択される１又はそれ以上の置換基により置換される、Ｃ５−１０アリール基；
（ｉｂ）Ｃ１−５飽和脂肪族アルキル；
（ｃ）Ｃ３−６飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）以下の：
Figure 2021524449
において、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、及びシクロプロピルから選択され、ここで、Ｒ２基中の炭素原子の総数は５個以下であり；
（ｉｅ）以下の
Figure 2021524449
において、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂの一方がＨであり、他方が、場合によっては、ハロ、メチル、メトキシで置換されてよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニルから選択される基から選択され；かつ、
（ｉｆ）以下の
Figure 2021524449
において、Ｒ１４が、Ｈ；Ｃ１−３飽和アルキル；Ｃ２−３アルケニル；Ｃ２−３アルキニル；シクロプロピル；場合によっては、ハロ、メチル、メトキシで選択される基によって置換され、フェニル；ピリジル；及びチオフェニルから選択される；

からなる群から選択され：
Ｃ２とＣ３が単結合の場合、
Ｒ２は、以下の
Figure 2021524449
であって、ここで、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択され、このアルキル及びアルケニル基は、場合によっては、Ｃ１−４アルキルアミド及びＣ１−４アルキルエステルから選択される基によって任意に置換され；又は、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂの一方がＨである場合、他方は、ニトリル及びＣ１−４アルキルエステルから選択され；

上記［式ＩＩ］の場合は、
Ｒ２２は、以下の式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ又は式ＩＩＩｃ：
（a）式ＩＩＩａは以下の、
Figure 2021524449
であって、ここで、ＡはＣ５−７アリール基であり、次の：
（ｉ）Ｑ１は単結合であり、Ｑ２は単結合及び−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−から選択され、ここで、Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、ｎは１〜３であり；
（ｉｉ）Ｑ１は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｑ２は単結合であり；のいずれかであり；
（ｂ）式ＩＩＩｂは以下の、
Figure 2021524449
であって、ここで、ＲＣ１、ＲＣ２及びＲＣ３は、独立して、Ｈ及び非置換Ｃ１−２アルキルから選択され；
（ｃ）式ＩＩＩｃは以下の、
Figure 2021524449
であって、ここで、ＱはＯ−ＲＬ２’、Ｓ−ＲＬ２’及びＮＲＮ−ＲＬ２’から選択され、ＲＮは、Ｈ、メチル及びエチルから選択される；であり、
Ｘは、Ｏ−ＲＬ２’、Ｓ−ＲＬ２’、ＣＯ２−ＲＬ２’、ＣＯ−ＲＬ２’、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＬ２’、ＮＨＮＨ−ＲＬ２’、ＣＯＮＨＮＨ−ＲＬ２’、
Figure 2021524449
、ＮＲＮＲＬ２’を含む群から選択され、ここで、ＲＮは、Ｈ及びＣ１−４アルキルを含む群から選択され；

ＲＬ２’は、抗体（Ａｂ）に結合するリンカーであり；
Ｒ１０とＲ１１はともに、結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか；又は
Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択され；
Ｒ３０及びＲ３１は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか、又は；
Ｒ３０はＨであり、Ｒ３１はＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択される；
で示される、方法である。
２ｄ．前記ＣＤ２５−ＡＤＣが、前記被験体にＱ１Ｗ、Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗ、Ｑ４Ｗ、Ｑ５Ｗ、又はＱ６Ｗ投与計画で投与される、上記１ｄに記載の方法。
３ｄ．前記ＣＤ２５−ＡＤＣが、前記被験体にＱ３Ｗ投与計画で投与される、上記２ｄに記載の方法。
４ｄ．前記ＣＤ２５−ＡＤＣが以下の：
Figure 2021524449
（式中、抗体はＣＤ２５抗体であり、ＤＡＲは１〜８である）
の化学構造である、上記１ｄ〜３ｄのいずれか１項に記載の方法。
５ｄ．前記Ａｂが以下の：
配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨドメイン、及び場合によっては、
配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬドメイン；
を含む、上記１ｄ〜４ｄのいずれか１項に記載の方法。
６ｄ．前記Ａｂが、配列番号１の配列を有するＶＨドメイン及び配列番号２の配列を有するＶＬドメインを含む、上記１ｄ〜５ｄのいずれか１項に記載の方法。
７ｄ．前記ＣＤ２５−ＡＤＣがＡＤＣｘ２５、ＡＤＣＴ−３０１、又はＣａｍｉｄａｎｌｕｍａｂ Ｔｅｓｉｒｉｎｅである、上記１ｄ〜６ｄのいずれか１項に記載の方法。
８ｄ．ＣＤ２５−ＡＤＣの用量が、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、又は３００μｇ／ｋｇである、上記１ｄ〜７ｄいずれか一項記載の方法。
９ｄ．前記ＣＤ２５−ＡＤＣの用量が、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、又は６００μｇ／ｋｇである、上記１ｄ〜８ｄいずれか一項記載の方法。
１０ｄ．前記ＣＤ２５−ＡＤＣの用量が、１〜１０μｇ／ｋｇ、１１〜２０μｇ／ｋｇ、２１〜３０μｇ／ｋｇ、３１〜４０μｇ／ｋｇ、４１〜５０μｇ／ｋｇ、５１〜６０μｇ／ｋｇ、６１〜７０μｇ／ｋｇ、７１〜８０μｇ／ｋｇ、８１〜９０μｇ／ｋｇ、９１〜１００μｇ／ｋｇ、１０１〜１２０μｇ／ｋｇ、１２１〜１４０μｇ／ｋｇ、１４１〜１６０μｇ／ｋｇ、１６１〜１８０μｇ／ｋｇ、１８１〜２００μｇ／ｋｇ、２０１〜２２０μｇ／ｋｇ、２２１〜２４０μｇ／ｋｇ、２４１〜２６０μｇ／ｋｇ、２６１〜２８０μｇ／ｋｇ、２８１〜３００μｇ／ｋｇ、３０１〜３２０μｇ／ｋｇ、３２１〜３４０μｇ／ｋｇ、３４１〜３６０μｇ／ｋｇ、３６１μｇ／ｋｇである上記いずれかの方法 ３８０μｇ／ｋｇ、３８１〜４００μｇ／ｋｇ、４０１〜４２０μｇ／ｋｇ、４２１〜４４０μｇ １ｋｇ、４４１〜４６０μｇ／ｋｇ、４６１〜４８０μｇ／ｋｇ、４８１〜５００μｇ／ｋｇ、５０１〜５２０μｇ／ｋｇ、５２１〜５４０μｇ／ｋｇ、５４１〜５６０μｇ／ｋｇ、５６１〜５８０μｇ／ｋｇ、又は５８１〜６００μｇ／ｋｇである、上記１ｄ〜９ｄいずれか一項記載の方法。
１１ｄ．前記ＣＤ２５−ＡＤＣの用量が、約２０μｇ／ｋｇである、上記１ｄ〜１０ｄいずれか一項記載の方法。
１２ｄ．ＣＤ２５−ＡＤＣの用量が、約３０μｇ／ｋｇである、上記１ｄ〜１１ｄいずれか一項記載の方法。
１３ｄ．ＣＤ２５−ＡＤＣの用量が、約４５μｇ／ｋｇである、上記１ｄ〜１２ｄいずれか一項記載の方法。
１４ｄ．ＣＤ２５−ＡＤＣの用量が、約６０μｇ／ｋｇである、上記１ｄ〜１３ｄいずれか一項記載の方法。
１５ｄ．ＣＤ２５−ＡＤＣの用量が、約８０μｇ／ｋｇである、上記１ｄ〜１４ｄいずれか一項記載の方法。
１６ｄ．ＣＤ２５−ＡＤＣの用量が、約１２５μｇ／ｋｇである、上記１ｄ〜１５ｄいずれか一項記載の方法。
１７ｄ．ＣＤ２５−ＡＤＣの用量が、約１５０μｇ／ｋｇである、上記１ｄ〜１６ｄいずれか一項記載の方法。
１８ｄ．ＣＤ２５−ＡＤＣの用量が、約２００μｇ／ｋｇである、上記１ｄ〜１７ｄいずれか一項記載の方法。
１９ｄ．ＣＤ２５−ＡＤＣの用量が、約２５０μｇ／ｋｇである、上記１ｄ〜１８ｄいずれか一項記載の方法。
２０ｄ．ＣＤ２５−ＡＤＣの用量が、約３００μｇ／ｋｇである、上記１ｄ〜１９ｄいずれか一項記載の方法。
２１ｄ．ＣＤ２５−ＡＤＣと併用してＰＤ１拮抗薬を投与することをさらに含む、上記１ｄ〜２０ｄいずれか一項記載の方法。
２２ｄ．ＰＤ１拮抗薬が、ペンブロリズマブ、ニボリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、Ｃａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂ、ＡＵＮＰ１２、Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ Ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ（ＲＥＧＮ−２８１０）、ＡＭＰ２２４，ＢＧＢ−Ａ３１７（チスレイズマブ）、又はＢＧＢ−１０８である、上記２１ｄに記載の方法。
２３ｄ．ＰＤ１拮抗薬がペンブロリズマブである、上記２１ｄに記載の方法。
２４ｄ．ＰＤ１拮抗薬がＣＤ２５−ＡＤＣと同時に投与される、上記２１ｄ〜２３ｄのいずれか１項に記載の方法。
２５ｄ．ＰＤ１拮抗薬がＣＤ２５−ＡＤＣと同日に投与される、上記２４ｄに記載の方法。
２６ｄ．ＰＤ１拮抗薬がＱ３Ｗ投与計画で投与される、上記２１ｄ〜２５ｄのいずれか１項に記載の方法。
２７ｄ．ＰＤ１拮抗薬の用量が、治療サイクル当たり２００ｍｇである、上記２１ｄ〜２６ｄのいずれか１項に記載の方法。
２８ｄ．前記ＣＤ２５−ＡＤＣが、２つの３週間の治療サイクルの間、前記被験体に投与される、上記２１ｄ〜２７ｄのいずれか１項に記載の方法。
２９ｄ．２つの３週間の治療サイクル各々において投与されるＣＤ２５−ＡＤＣの用量が同一である、上記２８ｄに記載の方法。
３０ｄ．前記ＣＤ２５−ＡＤＣ処置の完了後にＰＤ１拮抗薬の投与を継続する、上記２１ｄ〜２９ｄのいずれか１項に記載の方法。
３１ｄ．ＣＤ２５−ＡＤＣが、さらに２、３週間の治療サイクルの間、被験体に投与される、上記２８ｄ〜３０ｄのいずれか１項に記載の方法。
３２ｄ．被験体が最初の２つの３週間の治療サイクルの完了後３ヶ月以内にＣＲを達成しなかった場合、さらに２つのＣＤ２５−ＡＤＣ治療サイクルが投与される、上記３１ｄに記載の方法。
３３ｄ．前記ＣＤ２５−ＡＤＣによる治療の開始前に、被験体が増殖性疾患であると診断される、上記１ｄ〜３２ｄのいずれか１項に記載の方法。
３４ｄ．前記増殖性疾患がホジキンリンパ腫である、上記１ｄ〜３３ｄのいずれか１項に記載の方法。
３５ｄ．前記増殖性疾患が固形腫瘍である、上記１ｄ〜３４ｄのいずれか１項に記載の方法。
３６ｄ．前記固形腫瘍が、膵臓がん、乳がん、大腸がん、胃がん及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、又は頭頸部がんである、記載３５ｄの方法。
３７ｄ．前記増殖性疾患が、ＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞を含む新生物の存在で特徴付けられる、上記１ｄ〜３６ｄのいずれか１項に記載の方法。
３８ｄ．前記前記新生物がＣＤ２５−ｖｅ新生物細胞も含む、上記３７ｄに記載の方法。
３９ｄ．前記増殖性疾患が、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞からなる新生物の存在である、上記１ｄ〜３６ｄのいずれか１項に記載の方法。
４０ｄ．ＣＤ２５＋ｖｅ及び／又はＣＤ２５−ｖｅ腫瘍性細胞がＣＤ２５＋ｖｅ非腫瘍性細胞と関連する、上記３３ｄ〜３５ｄのいずれか１項に記載の方法。
４１ｄ．前記ＣＤ２５＋ｖｅの非腫瘍性細胞が、ＣＤ２５＋ｖｅの調節性Ｔ細胞等のＣＤ２５＋ｖｅのＴ細胞である、上記４０ｄに記載の方法。
４２ｄ．腫瘍細胞又は腫瘍細胞と関連する細胞上のＣＤ２５の発現に基づいて治療被験体を選択する工程を含む、上記１ｄ〜４１ｄのいずれか１項に記載の方法。
４３ｄ．被験体が、少なくとも５％の新生物細胞がＣＤ２５を発現する場合、選択される、上記４２ｄに記載の方法。
４４ｄ．前記増殖性疾患が、抵抗性、再発又は不応性である、上記１ｄ〜４３ｄのいずれか１項に記載の方法。
４５ｄ．前記被験体がヒトである、上記１ｄ〜４４ｄのいずれか１項に記載の方法。
４６ｄ．ＣＤ２５−ＡＤＣを静脈内投与する、上記１ｄ〜４５ｄのいずれか１項に記載の方法。
４７ｄ．前記ＣＤ２５−ＡＤＣがステロイドと併用して投与される、上記１ｄ〜４６ｄのいずれか１項に記載の方法。
４８ｄ．前記ＡＤＣと同日にステロイドの初回用量を投与する、上記４７ｄに記載の方法。
４９ｄ．前記ＡＤＣの少なくとも２時間前に前記第１用量のステロイドが投与される、上記４８ｄに記載の方法。
５０ｄ．前記ＡＤＣの翌日に第２用量のステロイドが投与される、上記４７ｄ又は４８ｄに記載の方法。
５１ｄ．前記ＡＤＣの前日に第１用量のステロイドが投与される、上記４７ｄに記載の方法。
５２ｄ．前記ＡＤＣと同じ日に第２用量のステロイドが投与される、上記５１ｄに記載の方法。
５３ｄ．前記第２用量のステロイドが、前記ＡＤＣの少なくとも２時間前に投与される、上記５２ｄに記載の方法。
５４ｄ．前記ＡＤＣの翌日に第３用量のステロイドが投与される、上記５２ｄ又は５３ｄに記載の方法。
５５ｄ．前記ステロイド又はステロイドの用量は、各治療サイクルにおいてＡＤＣの第１投与と同時にのみ投与される、上記４７ｄ〜５４ｄのいずれか１項に記載の方法。
５６ｄ．前記ステロイドが経口投与される、上記４７ｄ〜５５ｄのいずれか１項に記載の方法。
５７ｄ．前記ステロイドの各用量が８ｍｇである、記載４７ｄ〜５６ｄのいずれか１項に記載の方法。
５８ｄ．前記ステロイドの各用量が１６ｍｇである、記載４７ｄ〜５７ｄのいずれか１項に記載の方法。
５９ｄ．前記ステロイドの各用量は、２つの等しい部分用量として投与される、上記４７ｄ〜５８ｄのいずれか１項に記載の方法。
６０ｄ．各部分用量が４ｍｇである、上記４７ｄ〜５９ｄのいずれか１項に記載の方法。
６１ｄ．各部分用量が８ｍｇである、上記４７ｄ〜６０ｄのいずれか１項に記載の方法。
６２ｄ．前記ステロイドがデキサメタゾンである、上記４５ｄ〜５０ｄのいずれか一項に記載の方法。
６３ｄ．４ｍｇ又は８ｍｇのデキサメタゾンを：（ｉ）治療サイクルの第１週のＡＤＣ投与前日、（ｉｉ）治療サイクルの第１週のＡＤＣ投与日、及び（ｉｉｉ）治療サイクルの第１週のＡＤＣ投与後日；で１日２回経口投与する、上記４７ｄに記載の方法。
６４ｄ．４ｍｇ又は８ｍｇのデキサメタゾンを：（ｉ）治療サイクルの１日目の第１週目のＡＤＣ投与日、及び（ｉｉ）治療サイクルの１日目の第１週目のＡＤＣ投与翌日；に１日２回経口投与する、記載の４７ｄに記載の方法。
６５ｄ．前記ＡＤＣと同日に投与された前記デキサメタゾンが、前記ＡＤＣの少なくとも２時間前に投与される、上記６３ｄ及び６４ｄのいずれか１項に記載の方法。
６６ｄ．前記デキサメタゾンは、各治療サイクルにおいてＡＤＣの第１投与と同時にのみ投与される、上記６３ｄ〜６５ｄのいずれか１項に記載の方法。
６７ｄ．前記ＡＤＣによる治療の前に、前記被験体が神経学的検査を受ける、上記１ｄ〜６６ｄのいずれか１項に記載の方法。
６８ｄ．前記ＡＤＣの投与後、前記被験体が神経学的検査を受ける、上記１ｄ〜６７ｄのいずれか１項に記載の方法。
６９ｄ．前記ＡＤＣの各投与後に前記被験体が神経学的検査を受ける、上記１ｄ〜６８ｄのいずれか１項に記載の方法。
７０ｄ．前記ＡＤＣの投与後に神経毒性を経験した場合に、前記被験体が神経学的検査を受ける、上記１ｄ〜６９ｄのいずれか１項に記載の方法。
７１ｄ．前記神経学的検査は、筋力、感覚、及び／又は深部腱反射の検査を含む、上記６７ｄ〜７０ｄのいずれか１項に記載の方法。
７２ｄ．前記ＡＤＣによる治療は、前記被験体に神経学的障害があるか、又は神経学的毒性を経験している場合に、減少、中断、又は永久的に中止される、上記１ｄ〜７１ｄのいずれか１項に記載の方法。
７３ｄ．前記ＡＤＣによる治療は、前記被験体がグレード１の神経毒性を経験した場合に、軽減又は中断される、上記１ｄ〜７２ｄのいずれか１項に記載の方法。
７４ｄ．前記ＡＤＣによる治療は、被験体がグレード２の神経毒性を経験した場合に、永久に中止される、上記１ｄ〜７３ｄのいずれか１項に記載の方法。
７５ｄ．前記ＡＤＣによる治療は、その後の各治療サイクルにおいて前記被験体に投与されるＡＤＣの用量を減少させることによって、及び／又は後続の各治療サイクルの長さを高めることによって、減少させる、上記７２ｄ〜７４ｄのいずれか１項に記載の方法。
７６ｄ．前記方法は、前記被験体に神経学的障害があるか、又は最近神経障害に罹患したか、を決定する工程を含み、前記被験体は、もし神経学的障害があるか、又は最近神経障害に罹患した場合、前記ＡＤＣによる治療に適さないと判断される、上記１ｄ〜７５ｄのいずれか一項に記載の方法により、治療被験体を選択する方法。
７７ｄ．前記被験体が、神経学的疾患及び／又は免疫関連疾患に関連し得る病原体が原因の感染症であるか、又は最近罹患したかを決定する工程を含み、前記被験体が、もし前記感染症及び／又は免疫関連疾患に感染しているか又は最近感染した場合、前記ＡＤＣによる処置に適さないと判断される、上記１ｄ〜７５ｄのいずれか一項に記載された方法により、処置のための被験体を選択する方法。
７８ｄ．前記神経学的障害又は神経学的毒性が、多発神経根障害、急性炎症性脱髄（ＡＩＤＰ）、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、重症筋無力症、又は上行性感覚消失及び／又は運動脱力等の多発性神経根炎、ＧＢＳ、又は重症筋無力症に関連するか又はそれらの初期指標である神経学的障害である、上記７０ｄ〜７７ｄのいずれか１項に記載の方法。
７９ｄ．前記神経障害又は神経毒性がギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）である、上記７０ｄ〜７７ｄのいずれか１項に記載の方法。
８０ｄ．被験体へのＣＤ２５−ＡＤＣの投与に関連する毒性及び／又は副作用を減少させる方法であって、ＣＤ２５−ＡＤＣを上記１ｄ〜７９ｄのいずれか一項に記載の方法により投与する工程を含む方法。
８１ｄ．前記被験体へのＣＤ２５−ＡＤＣの投与に関連する治療効果を高める方法であって、上記１ｄ〜８０ｄのいずれか一項に記載の方法により、ＣＤ２５−ＡＤＣを投与することを含む方法。
８２ｄ．関心のある組織においてＣＤ２５を発現する処置被験体物を選択する工程を含む、上記１ｄ〜７９ｄのいずれか１つに記載された方法により、処置被験体物を選択する方法。
８３ｄ．注目する組織の試料中の細胞の少なくとも５％がＣＤ２５を発現する場合に、被験体が選択される、上記８２ｄに記載の方法。
８４ｄ．前記関心被験体の組織は、リンパ組織又は腫瘍組織である、上記８２ｄ又は８３ｄのいずれか１項に記載の方法。
８５ｄ．ＣＤ２５−ＡＤＣを１ｄ〜７９ｄのいずれか一項に記載の方法により投与するように指示するラベル又は挿入物と組み合わされた、上記１ｄ〜７ｄのいずれか一項に記載のＣＤ２５−ＡＤＣを含む包装された医薬品。
８６ｄ．以下の：
上記１ｄ〜７ｄのいずれか一項に記載の、ＣＤ２５−ＡＤＣを含む第１薬剤；
上記２２ｄ又は２３ｄのいずれか一項に記載の、第２薬剤；及び場合によっては、
上記１ｄ〜７９ｄのいずれか一項に記載の方法に記載のＣＤ２５−ＡＤＣの投与に関する指示を含む添付文書又はラベル、
を含む、キット。
８７ｄ．上記１ｄ〜７９ｄのいずれか一項に記載の方法で用いる、上記１ｄ〜７ｄのいずれか一項に記載のＣＤ２５−ＡＤＣ。
８８ｄ．上記１ｄ〜７９ｄのいずれか一項に記載の方法で用いる、場合によっては、薬学的に許容される賦形剤と併用して、記載１ｄ〜７ｄのいずれか一項に記載のＣＤ２５−ＡＤＣを含む薬学的組成物。
８９ｄ．上記１ｄ〜７９ｄのいずれか一項に記載の方法で用いる医薬品の調製における上記１ｄ〜７ｄのいずれか一項に記載のＣＤ２５−ＡＤＣの使用。
当業者であれば、ＡＤＣ及びこの活性エレメントを含む組成物の適当な用量は、被験体ごとに変化し得ることを理解するであろう。最適な用量を決定するには、一般に、リスク又は有害な副作用に対する治療的利益のレベルのバランスをとる必要がある。選択された用量レベルは、限定されるわけではないが、特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排泄速度、治療の期間、他の薬物、化合物、及び／又は併用物質、状態の重症度、並びに被験体の種、性、年齢、体重、状態、全身状態、及び以前の病歴を含む種々の因子に依存する。化合物の量及び投与経路は、最終的には医師、獣医師又は臨床医の裁量によるが、一般的には、実質的な有害又は有害な副作用を起こさずに所望の効果を達成する作用部位で局所濃度を達成するように用量を選択する。
特定の態様では、ＡＤＣの用量は、被験体から得られた試料で観察されるＣＤ２５の発現によって決定される。従って、試料中のＣＤ２５の発現のレベル又は局在は、より高用量又はより低用量のＡＤＣが必要であることを示しうる。例えば、ＣＤ２５ｎの発現レベルが高い場合、より高用量のＡＤＣが適当であることを示し得る。ＣＤ２５ｎの発現レベルが高い場合、ＡＤＣに加えて別の薬剤の投与の必要性を示し得る。例えば、ＡＤＣの化学療法剤との併用投与である。ＣＤ２５の発現レベルが高い場合、より積極的な治療法が示唆される。
ある態様では、用量レベルは、被験体から得られた試料中の新生物細胞上のＣＤ２５の発現によって決定される。例えば、標的新生物がＣＤ２５を発現する新生物細胞からなるか、又はそれを含む場合である。
ある態様では、用量レベルは、標的新生物に関連する細胞上のＣＤ２５の発現によって決定される。例えば、標的新生物は、ＣＤ２５を発現する新生物細胞からなる、又はそれを含む固形腫瘍であり得る。例えば、標的新生物は、ＣＤ２５を発現しない新生物細胞からなる、又はそれを含む固形腫瘍であり得る。ＣＤ２５を発現する細胞は、浸潤性リンパ球（例、Ｔｒｅｇ細胞）等の固形腫瘍に浸潤する非腫瘍性細胞であり得る。
投与は、連続的又は間欠的に（例えば、適当な間隔で分割された用量で）、治療の過程を通して一回の投与で行うことができる。投与の最も有効な手段及び用量を決定する方法は当業者に周知であり、治療に用いられる処方、治療の目的、治療される標的細胞、及び治療される被験体によって変化する。単回又は複数回の投与は、治療する医師、獣医師、又は臨床医によって選択される用量レベル及びパターンで行うことができる。
一般に、各活性化合物の適当な用量は、被験体の体重１ｋｇ／日当たり約１００ｎｇ〜約２５ｍｇ（より典型的には約１μｇ〜約１０ｍｇ）の範囲である。活性化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグなどである場合、用量は親化合物に基づいて計算されるので、用いられる実際の重量は比例して増加する。
一実施形態では、各活性化合物は、以下の投与方法：約１００ｍｇ、１日３回に従って、ヒト被験体に投与される。
一実施形態では、各活性化合物は、約１５０ｍｇ、１日２回の投与計画に従ってヒト被験体に投与される。
一実施形態では、各活性化合物は、約２００ｍｇ、１日２回の投与法に従ってヒト被験体に投与される。
しかしながら、一実施形態では、各結合体化合物は、以下の投与方法：約５０ｍｇ又は約７５ｍｇ、３回又は４回／日に従ってヒト被験体に投与される。
一実施形態では、各コンジュゲート化合物は、約１００ｍｇ又は約１２５ｍｇ、１日２回の投与方法に従ってヒト被験体に投与される。
ＡＤＣについて、上記の用量は、結合体（ＰＢＤ部分及び抗体に対するリンカーを含む）又は、例えば、リンカーの切断後に放出される化合物の量を提供するＰＢＤ化合物の有効量に適用しうる。
ＣＤ２５−ＡＤＣは、抗ＣＤ２５抗体を含む。抗ＣＤ２５抗体は、ＨｕＭａｘ−ＴＡＣＴＭであり得る。ＡＤＣは、ＰＢＤダイマーである薬物を含み得る。ＡＤＣは、好ましくは、ＡＤＣＸ２５／ＡＤＣＴ−３０１／Ｃａｍｉｄａｎｌｕｍａｂ Ｔｅｓｉｒｉｎｅである。ＡＤＣは、国際公開第２０１４／０５７１９号に開示されたＡＤＣであってよい。
〔抗体〕
本明細書中の用語「抗体」は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ダイマー、多量体、多重特異的抗体（例えば、二重特異的抗体）、無傷抗体（「全長」抗体としても記載される）及び抗体断片を、それらが所望の生物学的活性、例えば、第１標的タンパク質（Miller et al (2003) Jour. of Immunology 170:4854-4861）への結合能を呈示する限り、最も広い意味で用いられ、特異的に包含する。抗体は、マウス、ヒト、ヒト化、キメラ、又はウサギ、ヤギ、ヒツジ、ウマ若しくはラクダ等の他の種に由来しうる。
抗体は、特異的抗原を認識し、それに結合しうる免疫系によって生じるタンパク質である。（Janeway, C., Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001) Immuno
Biology, 5th Ed., Garland Publishing, New York）．標的抗原は一般に、エピトープとよばれる多数の結合部位があり、複数の抗体上の相補性決定領域（ＣＤＲ）によって認識される。異なるエピトープ特異的に結合する抗体の構造は異なる。かくして、１つの抗原に対応する抗体は１を超える。当該抗体は、全長免疫グロブリン分子又は全長免疫グロブリン分子の免疫学的活性部分、すなわち、被験体とする標的の抗原又はその一部に免疫特異的に結合する抗原結合部位を含む分子を含み得、当該標的としては、がん細胞又は自己免疫疾患と関連する自己免疫抗体を産生する細胞があげられるが、これらに限定されない。免疫グロブリンは、免疫グロブリン分子の任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）若しくはサブクラス、又はアロタイプ（例えば、ヒトＧ１ｍ１、Ｇ１ｍ２、Ｇ１ｍ３、非Ｇ１ｍ１［すなわち、Ｇ１ｍ１以外の任意のアロタイプ］、Ｇ１ｍ１７、Ｇ２ｍ２３、Ｇ３ｍ２１、Ｇ３ｍ２８、Ｇ３ｍ１１、Ｇ３ｍ５、Ｇ３ｍ１３、Ｇ３ｍ１４、Ｇ３ｍ１０、Ｇ３ｍ１５、Ｇ３ｍ１６、Ｇ３ｍ６、Ｇ３ｍ２４、Ｇ３ｍ２６、Ｇ３ｍ２７、Ａ２ｍ１、Ａ２ｍ２、Ｋｍ１、Ｋｍ２、Ｋｍ２、及びＫｍ３）であり得る。免疫グロブリンは、ヒト、マウス、又はウサギ起源を含むいかなる種に由来し得る。
「抗体断片」とは、全長抗体の部分、一般的には、その抗原結合領域若しくは可変領域を包含する。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びｓｃＦｖ断片；ダイアボディ；直鎖抗体；Ｆａｂ発現ライブラリー、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ（相補的決定領域）、及びがん細胞抗原、ウイルス抗原又は微生物抗原、単鎖抗体分子に免疫特異的に結合する上記のいずれかのエピトープ結合断片によって産生される断片；及び抗体断片から形成される多特異的抗体があげられる。
本明細書中で用いられる用語「モノクローナル抗体」とは、実質的に均一な抗体の集団から得られた抗体をいい、すなわち、集団を含む個々の抗体は、少量で存在し得る可能性のある天然に生じる突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は、１つの抗原性エピトープに対して非常に特異的である。さらに、異なる決定因子（エピトープ）に対する異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は抗原上の単一の決定因子に対応する。当該特異性に加えて、モノクローナル抗体は、それらが他の抗体によって汚染せずに合成できる点で有利である。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均質な抗体の集団から得られるという抗体の特徴を示し、いかなる特定の方法による抗体の生産が必要であるとは解釈されない。例えば、本開示に従って用いられるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら（１９７５） Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製することができ、あるいは組換えＤＮＡ法（ＵＳ４８１６５６７参照）によって作製しうる。モノクローナル抗体はまた、Clackson et al (1991) Nature, 352:624-628; Marks et al (1991) J. Mol. Biol., 222:581-597に記載された技術を用いてファージ抗体ライブラリーから、又は完全ヒト免疫グロブリン系Lonberg (2008) Curr. Opinion 20(4):450-459）を有するトランスジェニックマウスから、単離しうる。
本明細書中のモノクローナル抗体は、具体的には、重鎖及び／又は軽鎖の一部が、特定の種に由来する、又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一であるか又はそれと相同であるが、鎖の残りは、それらが所望の生物学的活性を示す限り、別の種に由来する、又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一であるか又はそれと相同である「キメラ」抗体、並びに当該抗体の断片を含む（米国特許第４８１６５６７号；Morrison et al (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855）キメラ抗体は、非ヒト霊長類（例えば、旧世界サル又はＡｐｅ）に由来する可変ドメイン抗原結合配列及びヒト定常領域配列を含む「霊長類化」抗体を含む。
本明細書において、「インタクト抗体」とは、ＶＬドメイン及びＶＨドメイン、並びに軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）及び重鎖定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３）を含む。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列定常ドメイン）又はそのアミノ酸配列改変体であってよい。インタクト抗体は、抗体のＦｃ領域（天然配列Ｆｃ領域又はアミノ酸配列改変体Ｆｃ領域）に起因する生物学的活性をいう１又はそれ以上の「エフェクター機能」を有してよい。抗体エフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合；補体依存性細胞傷害性；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性；食作用；及びＢ細胞受容体及びＢＣＲ等の細胞表面受容体のダウンレギュレーションがあげられる。
重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に依存して、無傷の抗体は、異なる「クラス」に割り当てることができる。無傷の抗体には、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭの５つの主要なクラスがあり、当該のいくつかは、さらに、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、及びＩｇＡ２等の「サブクラス」（アイソタイプ）に分けることができる。種々のクラスの抗体に対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμという。種々のクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び３次元構造は、周知である。
抗ＣＤ２５抗体は、当技術分野で公知であり、本明細書に開示された方法において有用である。それらは、抗体４Ｃ９（Ventana Medical Systems, Inc.から入手可能）を含む。他の適当な抗体としては、ＷＯ ２００４／０４５５１２（Ｇｅｎｍａｂ Ａ／Ｓ）に記載された抗体ＡＢ１２、ＩＬ２Ｒ．１（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号ＭＡ５−１２６８０から入手可能）及びＲＦＴ５（ＵＳ６３８３４８７に記載）があげられる。他の適当な抗体としては、Ｂ４８９（１４３−１３）（ライフ・テクノロジー、カタログ番号ＭＡ１−９１２２１から入手可能）、ＳＰ１７６（Ｎｏｖｕｓ、カタログ番号ＮＢＰ２−２１７５５から入手可能）、１Ｂ５Ｄ１２（Ｎｏｖｕｓ、カタログ番号ＮＢＰ２−３７３４９から入手可能）、２Ｒ１２（Ｎｏｖｕｓ、カタログ番号ＮＢＰ２−２１７５５から入手可能）、又はＢＣ９６（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、カタログ番号Ｖ Ｔ−０７２から入手可能）及びＭ−Ａ２５１（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、カタログ番号ＩＶ Ａ０５３から入手可能）があげられる。他の適当な抗ＣＤ２５抗体は、ダクリズマブ（ゼナパックスＴＭ）及びバシリキシマブ（ＳｉｍｕｌｅｃｔＴＭ）であり、いずれも臨床使用が承認されている。
本開示の原理を例示する実施形態及び実験は、添付の図面を参照して、ここで議論される：
配列である。 代理ＡＤＣｘ２５、抗ＰＤ１処理、又は対照ＡＤＣ （実施例１のように）による単独処理後のインビボ ＭＣ３８腫瘍体積を示すグラフである。 低用量代理ＡＤＣｘ２５と抗ＰＤ１処理の間の相乗作用を示すインビボ ＭＣ３８腫瘍量（実施例１と同様）を示すグラフである。 ＭＣ３８有効性試験の無腫瘍生存者の再負荷試験（実施例３に従う）を示すグラフである。 代理ＡＤＣｘ２５、抗ＰＤ１処理、又は対照ＡＤＣ （実施例４と同様）による単独処理後のインビボ ＣＴ２６腫瘍体積を示すグラフである。 低用量代理ＡＤＣｘ２５と抗ＰＤ１処理との間の相乗作用を示すインビボ ＣＴ２６腫瘍量（実施例４と同様）を示すグラフである。 ＣＴ２６有効性試験の無腫瘍生存者の再負荷（実施例５に従う）を示すグラフである。 ＡＤＣｘ２５の抗腫瘍活性はＣＤ８＋ Ｔ細胞に依存するを示すグラフである。 ＡＤＣｘ２５＋ＰＤ−１の抗腫瘍活性はＣＤ８＋ Ｔ細胞に依存するを示すグラフである。 健康な免疫応答性マウスにおけるＳｕｒＡＤＣｘ２５投与後の脾臓Ｔ細胞免疫プロファイリングを示すグラフである。 健康な免疫応答性マウスにおけるＳｕｒＡＤＣｘ２５投与後のリンパ節Ｔ細胞免疫プロファイリングを示すグラフである。 健康な免疫応答性マウスにおけるＳｕｒＡＤＣｘ２５投与後の血中Ｔ細胞免疫プロファイリングを示すグラフである。 健康な免疫応答性マウスにおけるＳｕｒＡＤＣｘ２５投与後の胸腺Ｔ細胞免疫プロファイリングを示すグラフである。 ＣＴ２６腫瘍免疫応答性マウスにおけるＳｕｒＡＤＣｘ２５投与後の腫瘍Ｔ細胞免疫プロファイリングを示すグラフである。 ＣＴ２６腫瘍免疫応答性マウスにおけるＳｕｒＡＤＣｘ２５投与後の脾臓Ｔ細胞免疫プロファイリングを示すグラフである。 ＣＴ２６腫瘍免疫応答性マウスにおけるＳｕｒＡＤＣｘ２５投与後の血中Ｔ細胞免疫プロファイリングを示すグラフである。
発明の記載
１．被験体において免疫応答を誘導又は増強する方法であって、ＣＤ２５−ＡＤＣを被験体に投与する工程を含む方法。
２．前記免疫応答が、障害関連抗原（ＤＡＡ）特異的免疫応答である、上記１に記載の方法。
３．前記ＤＡＡ特異的免疫応答が、ＣＤ８＋ Ｔ細胞応答、ＣＤ４＋ Ｔ細胞応答、又は抗体応答である、上記１又は２に記載の方法。
４．前記ＤＡＡ特異的免疫応答がＣＤ８＋ Ｔ細胞応答である、上記１〜３のいずれか一項に記載の方法。
５．前記ＤＡＡ特異的免疫応答が記憶細胞応答である、上記１又は２に記載の方法。
６．障害関連抗原（ＤＡＡ）で特徴付けられる、被験体を処置又は予防する方法であって、ＣＤ２５−ＡＤＣを被験体に投与することを含む方法。
７．被験体にＣＤ２５−ＡＤＣを投与することを含む、被験体の障害を治療又は予防する方法。
８．前記ＣＤ２５−ＡＤＣがＤＡＡと併用して投与される、上記１〜７のいずれか一項に記載の方法。
９．ＤＡＡが以下の：
（ａ）タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、ペプチド模倣体；
（ｂ）タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、ペプチド模倣体をコードする核酸；
（ｃ）糖やオリゴサッカライド；
（ｄ）脂質、リン脂質、リポ糖、リポタンパク質；
場合によっては、ＤＡＡが細胞表面抗原である、
上記２〜８のいずれか一項に記載の方法。
１０．ＤＡＡがワクチン組成物の一部として投与され、場合によりＣＤ２５−ＡＤＣが同じワクチン組成物の一部でもある、上記８又は９に記載の方法。
１１．前記ワクチン組成物が、アジュバント、及び場合により薬学的に許容される賦形剤を含む、上記９又は１０に記載の方法。
１２．前記ＣＤ２５−ＡＤＣが、前記ＤＡＡ又はワクチン組成物の前に投与される、上記９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
１３．被験体中の調節性免疫細胞集団の免疫抑制活性が、ＤＡＡ又はワクチン組成物が投与される前に少なくとも９０％低下する、上記９〜１２のいずれか一項に記載の方法。
１４．ＤＡＡ又はワクチン組成物が投与される前に、被験体中の調節性免疫細胞集団のサイズが少なくとも９０％減少される、上記８〜１３のいずれか一項に記載の方法。
１５．前記調節性免疫細胞がＴｒｅｇ細胞である、上記１４に記載の方法。
１６．ＣＤ２５−ＡＤＣがＤＡＡ又はワクチン組成物と同時に投与される、上記８〜１１のいずれか一項に記載の方法。
１７．投与されるＣＤ２５−ＡＤＣの用量が、約２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、又は８０μｇ／ｋｇなど、約２０μｇ／ｋｇ〜８０μｇ／ｋｇである、上記２〜１６のいずれか一項に記載の方法。
１８．ＤＡＡが腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）であり；
場合によっては、ＴＡＡが、ＢＭＰＲ１Ｂ、Ｅ１６、ＳＴＥＡＰ１、０７７２Ｐ、ＭＰＦ、Ｎａｐｉ３ｂ、Ｓｅｍａ ５ｂ、ＰＳＣＡ ｈｌｇ、ＥＴＢ、ＭＳＧ７８３、ＳＴＥＡＰ２、ＴｒｐＭ４、ＣＲＩＰＴＯ、ＣＤ２１、ＣＤ７９ｂ、ＦｃＲＨ２、ＨＥＲ２、ＮＣＡ、ＭＤＰ、ＩＬ２０Ｒ−ａｌｐｈａ、Ｂｒｅｖｉｃａｎ、ＥｐｈＢ２Ｒ、ＡＳＬＧ６５９、ＰＳＣＡ、ＧＥＤＡ、ＢＡＦＦ−Ｒ、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＸＣＲ５、ＨＬＡ−ＤＯＢ、Ｐ２Ｘ５、ＣＤ７２、ＬＹ６４、ＦｃＲＨ１、ＩＲＴＡ２、ＴＥＮＢ２、ＰＳＭＡ、ＳＳＴ、ＩＴＧＡＶ、ＩＴＧＢ６、ＣＥＡＣＡＭ５、ＭＥＴ、ＭＵＣ１、ＣＡ９、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＣＤ３３、ＣＤ１９、ＩＬ２ＲＡ、ＡＸＬ、ＣＤ３０、ＢＣＭＡ、ＣＴ Ａｇｓ、ＣＤ１７４、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＧＲＰ７８−ＨＳＰＡ５、ＣＤ７０、幹細胞特異的抗原、ＡＳＧ−５、ＥＮＰＰ３、ＰＲＲ４、ＧＣＣ−ＧＵＣＹ２Ｃ、Ｌｉｖ−１−ＳＬＣ３９Ａ６、５Ｔ４、ＣＤ５６−ＮＣＭＡ１、ＣａｎＡｇ、ＦＯＬＲ１、ＧＰＮＭＢ、ＴＩＭ−１−ＨＡＶＣＲ１、ＲＧ−１、Ｂ７−Ｈ４−ＶＴＣＮ１、ＰＴＫ７、ＣＤ３７、ＣＤ１３８、ＣＤ７４、クラウジン類、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ３、ＲＯＮ−ＭＳＴ１Ｒ、ＥＰＨＡ２、ＣＤ２０−ＭＳ４Ａ１、テナスチンＣ−ＴＮＣ、ＦＡＰ、ＤＫＫ−１、ＣＤ５２、ＣＳ１−ＳＬＡＭＦ７、エンドグリン、アネキシンＡ１、Ｖ−ＣＡＭ（ＣＤ１０６）、ＤＬＫ−１、及びＫＡＡＧ１からなる群より選択される、上記２〜１７のいずれか一項に記載の方法。
１９．前記ＤＡＡが病原体関連抗原（ＰＡＡ）である、上記２〜１７のいずれか一項に記載の方法。
２０．ＰＡＡが、ウイルス、細菌、真菌、原生動物、寄生虫、プリオンタンパク質、又はタンパク質凝集体からなる群から選択される病原体に由来し、
場合によっては、病原体が以下の：
アデノ随伴ウイルス、愛知ウイルス、オーストラリアコウモリリッサウイルス、ＢＫポリオーマウイルス、バンナウイルス、バルマ森林ウイルス、ブニヤムウェラウイルス、ブニヤウイルス・ラクロス、ブニヤウイルス・スノーシュウサギウサギ、セルコピスティンヘルペスウイルス、チャンディプラウイルス、チクングニヤウイルス、コサッキーウイルス、コクサッキーウイルス、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス、デングウイルス、ドゥホリウイルス、ダグベウイルス、ドゥヴェンヘ゛ウイルス、東部馬脳炎ウイルス、エボラウイルス、エボラウイルス、エンセファロ心筋炎ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、ヨーロッパコウマ リサウイルス、ＧＢウイルスＣ／Ｇウイルスペジウイルス、ハンターンウイルス、ヘパラウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、デルタ肝炎ウイルス、馬痘ウイルス、ヒトアデノウイルス、ヒトアストロウイルス、ヒトコロナウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、ヒトエンテロウイルス６８、７０、ヒトヘルペスウイルス１、ヒトヘルペスウイルス６、ヒトヘルペスウイルス７、ヒトヘルペスウイルス８、ヒト免疫不全ウイルス１、ヒトパピローマウイルス２、ヒトパピローマウイルス１６、ヒトパラインフルエンザウイルス１８、ヒトパルボウイルスＢ１９、ヒト呼吸器合胞体ウイルス、ヒトＳＡＲＳコロナウイルス、 ヒトスプマレトロウイルス、ヒトＴリンパ球向性ウイルス、ヒトトロウイルス、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、イスファハンウイルス、ＪＣポリオーマウイルス、日本脳炎ウイルス、ジュニンアレナウイルス、ＫＩポリオーマウイルス、クンジンウイルス、ラゴスコウモリウイルス、ビクトリア湖マールブルグウイルス、ランガットウイルス、ラッサウイルス、ローズデールウイルス、ルーピング病ウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、マチュポウイルス、マヤロウイルス、ＭＥＲＳコロナウイルス、麻疹ウイルス、メンゴ脳心筋炎ウイルス、メルケル細胞ポリオーマウイルス、モコラウイルス、モリギオウイルス、モンキーポックスウイルス、ムンプスウイルス、ムレーバレーウイルス 脳炎ウイルス、ニューヨークウイルス、ニパウイルス、オニョンニョンウイルス、オロポウシュウウイルス、ポリオウイルス、プーマラウイルス、ラビエスウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ロサウイルスＡ、ロタウイルスＡ、ロタウイルスＢ、ロタウイルスＣ、ルベラウイルス、サギヤウイルスＡ、サンドフライ熱病ウイルス、サッポロウイルス、セムリキウイルス、ソウルウイルス、シミアンウイルス５、シンドビスウイルス、セントウイルス ．ルイス脳炎ウイルス、ダニ媒介ポワッサンウイルス、トルクテノウイルス、トスカナウイルス、ウクニエミウイルス、ワクシニアウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、水痘ウイルスＯ、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ＷＵポリオーマウイルス、西ナイルウイルス、ヤバサル腫瘍ウイルス、ヤバ様疾患ウイルス、黄熱病ウイルス、及びジカウイルス；
Acetobacter aurantius, Acinetobacter baumannii, Actinomyces israelii, Agrobacterium radiobacter, Agrobacterium tumefaciens, Anaplasma sp.inc. Anaplasma phagocytophilum, Azorhizobium caulinodans, Azotobacter
vinelandii, Bacillus, Bacillus anthracis, Bacillus brevis, Bacillus cereus,
Bacillus fusiformis, Bacillus licheniformis, Bacillus megaterium, Bacillus
mycoides, Bacillus stearothermophilus, Bacillus subtilis, Bacillus
Thuringiensis, Bacteroides sp. inc Bacteroides fragilis, Bacteroides
gingivalis, Bacteroides melaninogenicus, Prevotella melaninogenica, Bartonella
sp. inc. Bartonella henselae, Bartonella Quintana, Bordetella sp. inc.
Bordetella bronchiseptica, Bordetella pertussis, Borrelia burgdorferi, Brucella
sp. inc. Brucella abortus, Brucella melitensis, Brucella suis, Burkholderia sp.
inc. Burkholderia mallei, Burkholderia pseudomallei, Burkholderia cepacia,
Calymmatobacterium granulomatis, Campylobacter sp. inc. Campylobacter coli,
Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter pylori, Chlamydia sp.
inc. Chlamydia trachomatis, Chlamydophila sp. inc. Chlamydophila pneumoniae,
Chlamydophila psittaci, Clostridium sp. inc. Clostridium botulinum, Clostridium
difficile, Clostridium perfringens, Clostridium tetani, Corynebacterium sp.
inc. Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium fusiforme, Coxiella burnetii,
Ehrlichia chaffeensis, Enterobacter cloacae, Enterococcus sp. inc. Enterococcus
avium, Enterococcus durans, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium,
Enterococcus galllinarum, Enterococcus maloratus, Escherichia coli, Francisella
tularensis, Fusobacterium nucleatum, Gardnerella vaginalis, Haemophilus sp.
inc. Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae,
Haemophilus pertussis, Haemophilus vaginalis, Helicobacter pylori, Klebsiella
pneumoniae, Lactobacillus sp. inc. Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus
bulgaricus, Lactobacillus casei, Lactococcus lactis, Legionella pneumophila,
Listeria monocytogenes, Methanobacterium extroquens, Microbacterium multiforme,
Micrococcus luteus, Moraxella catarrhalis, Mycobacterium sp. inc. Mycobacterium
avium, Mycobacterium bovis, Mycobacterium diphtheria, Mycobacterium
intracellulare, Mycobacterium leprae, Mycobacterium lepraemurium, Mycobacterium
phlei, Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium tuberculosis, Mycoplasma sp. inc.
Mycoplasma fermentans, Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis, Mycoplasma
penetrans, Mycoplasma pneumoniae, Neisseria sp. inc. Neisseria gonorrhoeae,
Neisseria meningitides, Pasteurella sp. inc. Pasteurella multocida, Pasteurella
tularensis, Peptostreptococcus, Porphyromonas gingivalis, Prevotella
melaninogenica, Pseudomonas aeruginosa, Rhizobium radiobacter, Rickettsia sp.
inc. Rickettsia prowazekii, Rickettsia psittaci, Rickettsia quintana,
Rickettsia rickettsia, Rickettsia trachomae, Rochalimaea sp. inc. Rochalimaea
henselae, Rochalimaea quintana, Rothia dentocariosa, Salmonella sp. inc.
Salmonella enteritidis, Salmonella typhi, Salmonella typhimurium, Serratia
marcescens, Shigella dysenteriae, Spirillum volutans, Staphylococcus sp. inc. Staphylococcus
aureus, Staphylococcus epidermidis, Stenotrophomonas maltophilia, Streptococcus
sp. inc. Streptococcus agalactiae, Streptococcus avium, Streptococcus bovis,
Streptococcus cricetus, Streptococcus faceium, Streptococcus faecalis,
Streptococcus ferus, Streptococcus gallinarum, Streptococcus lactis,
Streptococcus mitior, Streptococcus mitis, Streptococcus mutans, Streptococcus
oralis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus rattus,
Streptococcus salivarius, Streptococcus sanguis, Streptococcus sobrinus,
Treponema sp. inc. Treponema pallidum, Treponema denticola, Vibrio sp. inc.
Vibrio cholerae, Vibrio comma, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus,
Wolbachia, Yersinia sp. inc. Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, and
Yersinia pseudotuberculosis;
アスペルギルス属、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ａｕｒｉｓを含むカンジダ属、コクシジオイデス属、クリプトコッカス・ガッティイ、ニューモシスチス・ジロベシイ、スポロトリックス属、ブラストミセス属、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、ヒストプラスマ属、T.marneffeiを含むタラロミセス属、Anncaliia algerae, A. connori, A. vesicularum, Encephalitozoon
cuniculi, E. hellem, E. intestinalis, Enterocytozoon bieneusi, Microsporidium
ceylonensis, M. africanum, Nosema ocularum, Pleistophora sp.,
Trachipleistophora hominis, T. anthropophthera, Vittaforma corneae及びTubulinosema
acridophagus;
アカントアメーバ、Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ、T.cruzi及びT.evansiを含むトリパノソーマ属、P.falciparum,
P.vivax, P.ovale, P.malariae, P.knowlesi, P.relictum, P.anasum及びP.gallinaceumを含むPlasmodium属、Hemoproteus属、 Babesia属、Besnoitia属、Blastocystis属、C.parvum及びC.hominisを含むCryptosporidium属、Cyclospora
cayetanensis, Dientamoeba fragilis, G.lamblia及びG.intestinalisを含むGiardia属、Histomonas
meleagridis, S.diploidea及びS.pedataを含む、Sappinia属、Toxoplasma gondii及びTrichomonas vaginalis;
Ｅ．ｇｒａｎｕｌｏｓｕｓ及びＥ．ｍｕｌｔｉｌｏｃｕｌａｒｉｓを含むＥｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ａ．ｂｒａｚｉｌｅｎｓｅ、Ａ．ｃａｎｉｎｕｍ及びＡ．ｃｅｙｌａｎｉｃｕｍを含むＡｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ属、Ｕｎｃｉｎａｒｉａ ｓｔｏｎｃｅｐｈａｌａ、Ａｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｃａｎｔｏｎｅｎｓｉｓを含むＡｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ属、Ａ．ｌｕｍｂｒｉｃｏｉｄｅｓ及びＡ．ｓｕｕｍを含むＡｓｃａｒｉｓ属、Ｂａｌａｎｔｉｉｕｍ ｃｏｌｉ、Ｂａｌａｍｕｔｈｉａ ｍａｎｄｒｉｌｉｓ、Ｂａｙｌｉｓａｓａｃｒｉｓ ｐｒｏｃｙｏｎｉｓ、Ｓ．ｍａｎｓｏｎｉ、Ｓ．ｈａｅｍａｔｏｂｉｕｍ及びＳ．ｊａｐｏｎｉｃｕｍを含むＳｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ属、Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ ｈｅｐａｔｉｃａ、Ｃａｐｉｌｌｉａ ｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓ属、T.solium, T.saginata及びT.asiaticaを含むＴａｅｎｉａ属、Ｄｉｐｈｙｌｌｏｂｏｔｈｒｉｕｍ ｌａｔｕｍを含むＤｉｐｙｌｉｄｉｕｍ属、Dracunculus medinensis、Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ ｖｅｒｍｉｃｕｌａｒｉｓ、Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａ、Ｆａｓｃｉｏｌｏｐｓｉｓ ｂｕｓｋｉ、Ｇｎａｔｅｒｏｐｈｙｅｓ ｈｅｔｅｒｏｐｈｙｅｓ属、Ｎａｅｇｌｅｒｉａ ｆｏｗｌｅｒｉ、Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ ｖｏｌｖｕｌｕｓ、Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ属、Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ属、Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ属、Ｔｏｘｏｃａｒａ ｃａｎｉｓ、Ｔｏｘｏｃａｒａ ｃａｔｉ、Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ属、並びに、
ＰｒＰＣ、ＰｒＰｒｅｓ、及びＰｒＰＳｃ、
からなる群から選択される、上記１９の方法。

２１．ＰＡＡが、以下の：
Figure 2021524449
Figure 2021524449
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Figure 2021524449
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Figure 2021524449
Figure 2021524449
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からなる群から選択される、上記１９に記載の方法。
２２．前記被験体が、障害関連抗原（ＤＡＡ）を特徴とする障害がある、があると疑われる、があると診断される、又はそのリスクがある、上記１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
２３．前記被験体が、障害関連抗原（ＤＡＡ）で特徴とする障害がある、があると疑われる、があると診断される、又はそのリスクがあることに基づき、治療のための前記被験体が選択される、上記１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
２４．以下の：
（ｉ）前記被験体が、障害関連抗原（ＤＡＡ）で特徴付けられる障害がある、があると疑われる、があると診断される、又はそのリスクがあることに基づき、被験体を治療のために選択する工程；
（ｉｉ） ＣＤ２５−ＡＤＣを被験体に投与する工程
工程を含む、上記１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
２５．前記障害が病原体随伴疾患、又はがん等の増殖性疾患である、上記６〜２４のいずれか一項に記載の方法。
２６．前記増殖性障害又はがんが固形腫瘍である、上記２５に記載の方法。
２７．前記固形腫瘍が確立された腫瘍である、上記２６に記載の方法。
２８．前記確立された腫瘍が、ナイーブな被験体において診断又は同定された腫瘍である、上記２７に記載の方法。
２９．前記確立された腫瘍が再発した腫瘍である、上記２７に記載の方法。
３０．固形腫瘍が転移性腫瘍である、上記２６の方法。
３１．固形腫瘍がＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞を含むか、又はそれからなる、上記２６に記載の方法。
３２．固形腫瘍がＣＤ２５＋ｖｅ浸潤細胞と関連し；
場合により、固形腫瘍が高レベルのＣＤ２５＋ｖｅ浸潤細胞と関連する、
上記２５〜３１のいずれか一項に記載の方法。
３３．固形腫瘍が、膵臓がん、乳がん（トリプルネガティブ乳がんを含む）、結腸直腸がん、胃及び食道がん、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、膀胱がん、及び頭頸部がんからなる群より選択される、上記３２の方法。
３４．固形腫瘍が低レベルのＣＤ２５＋ｖｅ浸潤細胞と関連する、上記３１に記載の方法。
３５．固形腫瘍がＣＤ２５＋ｖｅ浸潤細胞と関連しない、上記２５〜３１のいずれか一項に記載の方法。
３６．前記増殖性障害又はがんが、リンパ腫又は白血病である、上記２５に記載の方法。
３７．増殖性障害又はがんが、以下の：
ホジキンリンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）等の非ホジキンリンパ腫、
白血病（有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ−ｖ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ （Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ （Ｐｈ−ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；
から選択される、上記３６に記載の方法。
３８．増殖性障害又はがんが、Ｔｒｅｇ細胞等の調節性免疫細胞のレベルの上昇と関連する、上記２５、３６又は３７のいずれか一項に記載の方法。
３９．前記増殖性障害又はがんが、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、及びＢ細胞非ホジキンリンパ腫である、上記３８に記載の方法。
４０．前記増殖性障害又はがんがＡＭＬである、上記３６〜３９のいずれか一項に記載の方法。
４１．前記増殖性障害又はがんが、循環腫瘍細胞又は循環腫瘍細胞である、上記２５に記載の方法。
４２．前記循環腫瘍細胞又は循環腫瘍細胞が、転移細胞であるか、又は転移細胞を含む、上記４１に記載の方法。
４３．被験体が、以下の：
ａ）転移性がんの高転移性予後又は１又はそれ以上のバイオマーカーの高発現等の転移性の特徴を有する原発腫瘍と診断されたことが疑われる被験体；
ｂ）疑われるが１又はそれ以上の転移性腫瘍と診断された被験体；
ｃ）手術が固形腫瘍の一部又は全部を除去することを特徴とする術前又は術後の被験体通常、選択された術前又は術後の被験体は、手術日から４週間以内（２週間以内、１週間以内等）に治療を開始する；
のいずれかである、上記４１又は４２のいずれか一項に記載の方法。
４４．前記病原体関連疾患は、ウイルス性、細菌性、真菌性、原虫性、寄生虫性、プリオン、又はタンパク質凝集体である、上記２５に記載の方法。
４５．前記病原体関連疾患が、以下の：
アデノウイルス感染、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、アルファウイルス脳炎、アレナウイルス、アルゼンチン出血熱、節足動物媒介性ウイルス脳炎、鳥インフルエンザ、ボリビア出血熱、ボルナ病、水痘、チクングニヤ、コクサッキーウイルス感染症、クリミア・コンゴ出血熱、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、東部ウマ脳炎、エボラ、エコウイルス感染症、エプスタイン・バーウイルス感染症、エプスタイン・バーウイルス関連腫瘍、フィフス病、フィラビウイルス、フラビウイルス、ドイツ麻疹、ハンド、足・口病、腎症候群を伴う出血熱、ヘルペスウイルス（ヘルペスウイルス科）感染症、単純ヘルペスウイルス感染症、帯状疱疹ウイルス ヒトパピローマウイルス関連上皮病変、単核球症、インフルエンザ、日本脳炎、カポジ肉腫、韓国出血熱、キャサヌール森林病、ラッサ熱、リンパ球性脈絡髄膜炎、マーブルグウイルス病、麻疹、伝染性軟属腫、ムンプス、マレーバレー脳炎、ノーウォークウイルス関連下痢、オムスク出血熱、オルソミクソウイルス、パラミキソウイルス、パルボウイルスＢ１９感染、ピコルナウイルス、狂犬病、呼吸器合胞体ウイルス感染、リフトバレー熱 ロタウイルス性下痢、風疹、ルベオラ、天然痘、セントルイス脳炎、ダニ媒介性脳炎、水痘、痘瘡、ベネズエラ馬脳炎、ウイルス性出血熱、西部馬脳炎、西ナイルウイルス病、黄熱病、ジカ；
放線菌症、急性前立腺炎、嫌気性菌感染症、細菌性紫斑病、菌血症、細菌性肺炎、バクテロイデス・ウレオリチカス、バギオ・ヨシナリ症候群、バルコ熱、バルトネラ症、胆道熱、ボトリオミコーシス、牛カンピロバクター症、ブラジル紫斑病、ブラジル紫斑病、ブロディー膿瘍、ブルクホルデリア・セパシア複合体、ブルリ潰瘍、カンピロバクター症、カプノサイトファガ・カニモルス、カリオグラム、カリオン病、クラミジア ｓｕｉｓ、Ｃｈｏｌｅｒａ、細菌性前立腺炎、骨髄炎、歯内病変、牛胸膜肺炎、皮膚炎、ジフテリア、ジフテリア性口内炎、硬膜外膿瘍、喉頭蓋炎、エリジペラス、レジオネラ病、極東猩紅熱様発熱、フィッツ−ヒュー−カーチス症候群、足腐敗症、ガーデレラ・ヴァギナリス、ガーレ硬化性骨髄炎、鼠径部肉芽腫、ヘモフィルス髄膜炎、単球増加性エーリキア症、レミエール症候群、らい病 リステリア症、ライム病、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ−ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ感染、壊死性筋膜炎、ノカルジア症、ノーマ、卵巣炎、眼窩周囲膿瘍、扁桃周囲膿瘍、ポット病、直腸炎、シュードモナス感染、オウム病、膿血症、化膿性筋炎、Ｑ熱、咽後膿瘍、サルモネラ症、セラチア感染、赤痢、サザンダニ関連発疹症、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、ブルセラ症、梅毒、破傷風、中毒性ショック症候群、海綿状熱、熱帯潰瘍、卵巣結核、ウレアプラズマウレアリチカム感染、結核、脊椎骨髄炎、ウォーターハウス・フリーデリクセン症候群、百日咳、黄色肉芽腫性骨髄炎、エルシニア症；
アスペルギルス症、カンジダ症、コクシジオイデス症、クリプトコッカス・ガッティ感染症、爪真菌症、ミクロスポリジウム症、ムコール真菌症、ニューモシスチス肺炎、スポロトリコーシス、ブラストミセス症、カンジダ・アウリス感染症、クリプトコッカス・ネオフォルマンス感染症、角膜炎及び眼内炎を含む真菌性眼感染症、ヒストプラズマ症、菌腫、足白癬性皮膚糸状菌症、及びタラロミセス症；
アカントアメーバ角膜炎、アフリカトリパノソーマ症、鳥マラリア、バベシア症、ベスノイア症、ブラストシストーシス、シャーガス病、クリプトスポリジウム症、サイクロスポリア症、ジエンタモエビア症、ジアルジア症、ヒストモナス症、マラリア、プレミュニティ、アメーバ性脳炎、スラー、トキソプラズマ症、トリコモナス症、トリパノソーマ症；
エキノコックス症、アメーバ症、アンシロストミア症、アンジオストミア症、アニサキス症、回虫症、バランチジア症、肉芽腫性アメーバ性脳炎、ベイリサスカリア症、住血吸虫症、毛細血管症、クロノキア症、嚢虫症、ジフィロボスリア症、フィラリア症、腸炎、肝吸虫症、肝吸虫症、顎口虫症、ヘテロフィリア症、ヒメノレピア症、リーシュマニア症、オピストキス症、ロア症、オンコセルカ症、肺吸虫症、サルコシストーシス症、条虫症、トキソカリア症、旋毛虫症、トリキネラ症；
医原性、変異型、家族性、散発性のサブタイプ、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、Ｇｅｒｔｓｍａｎｎ−Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ−Ｓｃｈｅｉｎｋｅｒ症候群（ＧＳＳ）、クールー、及び可変性プロテアーゼ感受性プリノパシー（ＶＰＳＰｒ）を含むクロイツフェルト−ヤコブ病（ＣＪＤ）；
アルツハイマー病、脳β−アミロイド血管症、緑内障における網膜神経節細胞変性、パーキンソン病及びその他の滑膜症、タオパシー、前頭側頭葉変性、ＦＴＬＤ−ＦＵＳ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、家族性英国痴呆、家族性デンマーク痴呆、遺伝性アミロイドーシス脳出血、カダシル、アレキサンダー病、セイピノパシー、家族性アミロイドーシス性神経障害 老人性全身性アミロイドーシス、セロピノン異常症、ＡＬアミロイドーシス、ＡＨアミロイドーシス、ＡＡアミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、大動脈内側アミロイドーシス、ＡｐｏＡＩＩアミロイドーシス、ＡｐｏＡＩＩアミロイドーシス、ＡｐｏＡＩＶアミロイドーシス、フィンランド型家族性アミロイドーシス（ＦＡＦ）、リゾチームアミロイドーシス、フィブリノーゲンアミロイドーシス、透析アミロイドーシス、封入体筋炎／ミオパシー、ロドプシン変異を伴うＣａｔ網膜色素変性症、甲状腺髄様がん、心房アミロイドーシス、下垂体プロラクチノーマ、遺伝性格子角膜ジストロフィー、皮膚アミロイドーシス、マロイドーシス 多系統萎縮症、角膜ラクトフェリンアミロイドーシス、肺胞タンパク質症、歯原性（ピンボルグ）腫瘍アミロイドーシス、精嚢アミロイドーシス、アポリポタンパク質Ｃ２アミロイドーシス、アポリポタンパク質Ｃ３アミロイドーシス、Ｌｅｃｔ２アミロイドーシス、インシュリンアミロイドーシス アミロイドーシス（原発性限局性皮膚アミロイドーシス）、コルネオデスモシンアミロイドーシス、エンフビルタイドアミロイドーシス、嚢胞性線維症、鎌状赤血球症；
からなる群から選択される、上記２５〜４４のいずれか１項に記載の方法。
４６．前記被験体が養子細胞移植を受けた、上記１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
４７．前記被験体が養子細胞移植を受けたことに基づいて治療のために選択された、上記１から４６のいずれか一項に記載の方法。
４８．以下の工程：
（ｉ）養子細胞移植を受けたことに基づいた治療被験体の選択；
（ｉｉ）ＣＤ２５−ＡＤＣを被験体に投与する工程；
を含む、上記１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
４９．前記養子細胞移植が骨髄移植である、上記４６〜４８のいずれか一項に記載の方法。
５０．前記養子細胞移植が自己細胞移植である、上記４６〜４９のいずれか一項に記載の方法。
５１．前記養子細胞移植が同種細胞移植である、上記４６〜４９のいずれか一項に記載の方法。
５２．前記養子細胞移植が幹細胞移植である、上記４６〜５１のいずれか一項に記載の方法。
５３．前記養子細胞移植が免疫細胞移植である、上記４６〜５２のいずれか一項に記載の方法。
５４． 被験体が、ＣＤ２５−ＡＤＣの投与の少なくとも６ヶ月前、少なくとも１２ヶ月前、少なくとも１８ヶ月前、又は少なくとも２４ヶ月前など、ＣＤ２５−ＡＤＣの投与の少なくとも３ヶ月前に、養子細胞移植を受けた、上記４６〜５３のいずれか一項に記載の方法。
５５．前記ＣＤ２５−ＡＤＣがＱＷ用量レジームで投与される、上記４６〜５４のいずれか一項に記載の方法。
５６． 投与されるＣＤ２５−ＡＤＣの用量が、１０、２０、２５、２７．５、３０、３２．５、３５、３７．５、４０、４２．５、４５、４７．５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、又は８０μｇ／ｋｇである、上記４６〜５５のいずれか一項に記載の方法。
５７．ＣＤ２５−ＡＤＣを細胞療法と併用して投与する、上記１〜７又は２２〜５６のいずれか１項に記載の方法。
５８．ＣＤ２５−ＡＤＣが細胞療法の前に投与され；
ＣＤ２５−ＡＤＣが、細胞治療の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、又は１４日前に投与される、
上記５７に記載された方法。
５９．前記被験体中の調節性免疫細胞集団の免疫抑制活性が、細胞療法が投与される前に少なくとも９０％低下する、上記５７又は５８に記載の方法。
６０．被験体中の調節性免疫細胞集団のサイズが、細胞療法が投与される前に少なくとも９０％減少される、上記５７〜５９のいずれか一項に記載の方法。
６１．前記調節性免疫細胞がＴｒｅｇ細胞である、上記６０に記載の方法。
６２．ＣＤ２５−ＡＤＣが細胞療法と同時に投与される、上記５７に記載の方法。
６３．細胞療法が自己細胞の投与を含む、上記記載５７〜６２のいずれか一項に記載の方法。
６４．細胞療法が同種異系細胞の投与を含む、上記記載５７〜６２のいずれか一項に記載の方法。
６５．細胞療法が幹細胞の投与を含む、上記５７〜６４のいずれか一項に記載の方法。
６６．細胞療法が免疫細胞の投与を含む、上記５７〜６５のいずれか１項に記載の方法。
６７．前記免疫細胞が、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ）、リンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞、又はマクロファージである、上記６６に記載の方法。
６８．免疫細胞がキメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）を発現する、上記６３〜６７のいずれか一項に記載の方法。
６９．細胞療法がＣＡＲ Ｔ細胞の投与を含む、上記５７〜６８のいずれか一項に記載の方法。
７０．前記ＣＡＲ Ｔ細胞が、第１世代ＣＡＲ Ｔ細胞、第２世代ＣＡＲ Ｔ細胞、第３世代ＣＡＲ Ｔ細胞、第４世代ＣＡＲ Ｔ細胞、ＴＲＵＣＫ、スマートＣＡＲ、又はｉＣＡＲである、上記６９に記載の方法。
７１．障害が障害関連抗原（ＤＡＡ）で特徴付けられる、被験体を処置する方法であって、ＣＤ２５−ＡＤＣを被験体に投与することを含み、被験体が、ＣＤ２５−ＡＤＣを以下の：
（ｉ）養子細胞移植を受けていること；
（ｉｉ）養子細胞移植を受けた患者に基づいて治療が選択されている；
被験体に投与する方法。
７２．さらに、前記被験体が養子細胞移植を受けたことに基づいて、前記被験体を治療のために選択する工程を含む、上記７１に記載の方法。
７３．前記障害は、上記２４〜３７のいずれか一項に記載のものである、上記７１又は７２に記載の方法。
７４．養子細胞移植が、上記４１〜４５のいずれか一項に記載の、上記７１〜７３のいずれか一項に記載の方法。
７５．ＣＤ２５−ＡＤＣの投与の少なくとも６ヶ月前、少なくとも１２ヶ月前、少なくとも１８ヶ月前、又は少なくとも２４ヶ月前など、ＣＤ２５−ＡＤＣの投与の少なくとも３ヶ月前に、被験体が養子細胞移植を受けた、上記７１〜７４のいずれか一項に記載の方法。
７６．前記ＣＤ２５−ＡＤＣがＱＷ投与計画で投与される、上記７１〜７５のいずれか一項に記載の方法。
７７．投与されるＣＤ２５−ＡＤＣの用量が、１０、２０、２５、２７．５、３０、３２．５、３５、３７．５、４０、４２．５、４５、４７．５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、又は８０μｇ／ｋｇである、上記７１〜７６のいずれか一項に記載の方法。
７８．被験体における細胞療法の効力を増強する方法であって、ＣＤ２５−ＡＤＣと併用して細胞療法を投与することを含む方法。
７９．被験体を治療する方法であって、障害関連抗原（ＤＡＡ）で特徴付けられる方法であって、ＣＤ２５−ＡＤＣを細胞療法と併用して被験体に投与することを含む方法。
８０．前記障害は、上記２５〜４５のいずれか一項に記載の、上記７９の方法。
８１．ＣＤ２５−ＡＤＣが細胞治療の前に投与される、上記７８〜８０のいずれか一項に記載の方法。
８２．被験体中の調節性免疫細胞集団の免疫抑制活性が、細胞療法が投与される前に少なくとも９０％低下する、上記記載７８〜８１のいずれか一項に記載の方法。
８３．ＤＡＡ又はワクチン組成物が投与される前に、被験体中の調節性免疫細胞集団のサイズが少なくとも９０％減少される、上記７８〜８２のいずれか一項に記載の方法。
８４．制御性免疫細胞がＴｒｅｇ細胞である、上記記載８３の方法。
８５．ＣＤ２５−ＡＤＣが細胞療法と同時に投与される、上記７８〜８０のいずれか一項に記載の方法。
８６．細胞療法が、上記６３〜７０のいずれか一項に記載のものである、上記７８〜８５のいずれか一項に記載の方法。
８７．ＣＤ２５−ＡＤＣによる治療に適した被験体を選択する方法であって、以下の：
（ａ）被験体が以下の：
（ｉ）障害関連抗原（ＤＡＡ）によって特徴づけられる障害を有している、有していると疑われる、有している、又は有しているリスクがある、及び／又は
（ｉｉ）養子細胞移植を受けているか；
（ｉｉｉ）細胞治療に選択され；
に同定される工程；
（ｂ）ＣＤ２５−ＡＤＣによる治療被験体を選択する工程；
を含む方法。
８８．前記障害は、上記２５〜４６のいずれか一項に記載の、上記８７の方法。
８９．前記養子細胞移入が、上記４９〜５３いずれか一項に記載のものである、上記８７又は８８に記載の方法。
９０．ＣＤ２５−ＡＤＣの投与の少なくとも６ヶ月前、少なくとも１２ヶ月前、少なくとも１８ヶ月前、又は少なくとも２４ヶ月前など、ＣＤ２５−ＡＤＣの投与の少なくとも３ヶ月前に、被験体が養子細胞移植を受けた、上記８７〜８９のいずれか一項に記載の方法。
９１．細胞療法が、上記６３〜７０のいずれか一項に記載の、上記８７〜９０いずれか一項に記載の方法。
９２．ＣＤ２５−ＡＤＣがチェックポイント阻害剤又は他の免疫刺激剤と併用して投与される、上記１〜９１のいずれか一項に記載の方法。
９３．ＣＤ２５−ＡＤＣが、チェックポイント阻害剤又は他の免疫刺激剤の前、チェックポイント阻害剤又は他の免疫刺激剤と同時に、又はチェックポイント阻害剤又は他の免疫刺激剤の後に投与され得る、上記９２の方法。
９４．チェックポイント阻害剤がＰＤ１拮抗薬である、上記９２又は９３に記載の方法。
９５．ＰＤ１拮抗薬が、ペンブロリズマブ、ニボリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、カムリズマブ、ＡＵＮＰ１２、ピディリズマブ・セミプリマブ（ＲＥＧＮ−２８１０）、ＡＭＰから選択される、上記９４に記載の方法２２４， ＢＧＢ−Ａ３１７（チスレイズマブ）及びＢＧＢ−１０８。
９６．チェックポイント阻害剤がＰＤ−Ｌ１拮抗薬である、上記９２又は９３に記載の方法。
９７．ＰＤ−Ｌ１拮抗薬が、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｈｅｎｔｒｉｑ）、ＢＭＳ−９３６５５９／ＭＤＸ１１０５ｋ、ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ／ＭＥＤＩ４７３６及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）から選択される、上記９６に記載の方法。
９８． チェックポイント阻害剤がＧＩＴＲ （グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質）作動薬である、上記９２又は９３に記載の方法。
９９．ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質）作動薬が、ＭＥＤＩ１８７３、ＴＲＸ５１８、ＧＷＮ３２３、ＭＫ−１２４８、ＭＫ ４１６６、ＢＭＳ−９８６１５６及びＩＮＣＡＧＮ１８７６から選択される、上記９８の方法。
１００．チェックポイント阻害剤がＯＸ４０作動薬である、上記９２又は９３に記載の方法。
１０１．前記ＯＸ４０作動薬が、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＯＸＲ０９１６、ＲＧ７８８８、ＯＸ４０ｍＡｂ２４、ＩＮＣＡＧＮ１９４９、ＧＳＫ３１７４９９８、及びＰＦ−０４５１８６００から選択される、上記１００に記載の方法。
１０２．チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ−４拮抗薬である、上記９２又は９３に記載の方法。
１０３．前記ＣＴＬＡ−４拮抗薬がイピリムマブ及びトレメリムマブから選択される、上記１０２に記載の方法。
１０４．前記他の免疫刺激剤が二重特異的Ｔ細胞エンゲージ剤（ＢｉＴＥ）である、上記９２又は９３に記載の方法。
１０５．ＢｉＴＥがＣＤ３に特異的に結合する、上記１０４に記載の方法。
１０６．ＢｉＴＥがＤＡＡに特異的に結合する、上記１０４又は１０５に記載の方法。
１０７．前記ＣＤ２５−ＡＤＣが放射線療法と併用して投与される、上記１〜１０６のいずれか一項に記載の方法。
１０８．前記ＣＤ２５−ＡＤＣは、前記放射線療法の前、前記放射線療法と同時に、又は前記放射線療法の後に投与され得る、上記記載１０７の方法。
１０９．前記放射線療法が、外部ビーム放射線療法、定位放射線療法、強度変調放射線療法、粒子療法、近接照射療法、放射性同位元素の送達、術中放射線療法、オージェ療法、体積変調アーク療法、バーチャルシミュレーション、三次元原体照射療法、及び強度変調放射線療法からなる群から選択される、上記１０７又は１０８に記載の方法。
１１０．各放射線療法の線量が１８Ｇｙ以下である、上記１０７〜１０９いずれか一項に記載の方法。
１１１．各放射線療法の線量が１２Ｇｙ以下である、上記１０７〜１１０いずれか一項に記載の方法。
１１２．総放射線量が１８Ｇｙ以下である、上記１０７〜１１１いずれか一項に記載の方法。
１１３．前記総放射線量が１２Ｇｙ以下である、上記１０７〜１１２いずれか一項に記載の方法。
１１４．ＣＤ２５−ＡＤＣが「ＣＤ２５−ＡＤＣ」と題されたセクションの上記１〜１１０に記載の、上記１〜１１３のいずれか一項に記載の方法。
１１５．前記ＣＤ２５−ＡＤＣがＡＤＣｘ２５である、上記１〜１１４のいずれか一項に記載の方法。
１１６．前記ＣＤ２５−ＡＤＣがＡＤＣＴ−３０１である、上記１〜１１４のいずれか一項に記載の方法。
１１７．前記ＣＤ２５−ＡＤＣがＣａｍｉｄａｎｌｕｍａｂ Ｔｅｓｉｒｉｎｅである、上記１〜１１４のいずれか一項に記載の方法。
１１８．上記１〜８６又は９２〜１１７のうちの１つの方法で用いる、上記１〜１１２のうちの一項に記載の抗体−薬物結合体化合物。
１１９．上記１〜１１７のいずれか一項に記載の抗体−薬物結合体化合物を、上記１〜８６又は９２〜１１７のいずれか１項において用いるための組成物又は医薬組成物。
１２０．上記１から上記８６又は上記９２から上記１１７のいずれか１の方法で用いるための医薬の調製における上記１から上記１１２のいずれか一項に記載の抗体−薬物結合体化合物の使用。
〔マウス結腸がんＭＣ３８細胞を用いた免疫コンピテント同系マウスモデルにおける代理ＡＤＣｘ２５のインビボ有効性試験〕
緒言
ＭＣ３８は、Ｔｒｅｇ及びＴｅｆｆ細胞の浸潤があることが知られている免疫療法型研究において前臨床的に用いられるＣＤ２５−ｖｅマウス結腸がん由来モデルである。
Arce Vargas et al., 2017, Immunity 46, 1−10, April 18, 2017
(http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2017.03.013)では、ＭＣ３８モデルにおける腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞の選択的枯渇をＰＣ６１のＦｃ増強型を用いて示し、マウスＣＤ２５に対するラット抗体及びＰＤ１との相乗作用について記載する。野生型ＰＣ６１は、ＰＢＤ二量体薬物リンカーＳＧ３２４９（ＡＤＣｘ２５／ＡＤＣＴ−３０１／Ｃａｍｉｄａｎｌｕｍａｂ Ｔｅｓｉｒｉｎｅで用いられるＰＢＤ薬物リンカー）に結合され、Ｓｕｒｒｏｇａｔｅ−ＡＤＣｘ２５（又はＳｕｒＡＤＣｘ２５）として指定された。Ｓｕｒｒｏｇａｔｅ−ＡＤＣｘ２５の有効性は、ＭＣ３８同系マウスモデルにおいて、単独療法又は抗ＰＤ１（抗ＰＤ１、クローンＲＰＭ１−１４、ＢｉｏＸｃｅｌｌ ｃａｔ＃ＢＥ０１４６）との併用療法で検討した。
〔研究設計〕
雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）は試験１日目に９週齢であり、体重（ＢＷ）は１７．８〜２４．２ｇであった。この実施例に記載された最初の研究の完了時に、無腫瘍生存者を実施例３に記載された二次再投与研究に移行させた。
移植当日に、ＭＣ３８細胞５×１０５個（懸濁液０．１ｍＬ）を各被験動物の右側腹部に皮下埋植した。腫瘍の体積が８０〜１２０ｍｍ３の目標範囲に近づくにつれて、腫瘍をモニターした。腫瘍細胞移植の１５日後、試験の１日目に、動物を１０群（ｎ＝１０／群）に分類したが、個々の腫瘍体積は６３〜１７２ｍｍ３、群平均腫瘍体積は１０３〜１７２ｍｍ３であった。
抗ＰＤ−１抗体を２、５、８日目に１回投与した以外は、すべて１日目に腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。用量は体重２０ｇ当たり０．２ｍＬ（１０ｍＬ／ｋｇ）とし、各個体の体重に合わせた。試験が５９日目に終了するまで、腫瘍を週２回測定した。各動物は、腫瘍がエンドポイントの腫瘍体積１０００ｍｍ３に達した時点又は最終日のいずれか早い方で安楽死させた。
サロゲート−ＡＤＣｘ２５は、単独又は抗ＰＤ１抗体との併用（標準投与法、すなわち、２、５及び８日目に５ｍｇ／ｋｇを投与）のいずれかで、１日目に単回投与（０．１、０．５及び１ｍｇ／ｋｇ）として腹腔内投与した。対照として、アイソタイプ対照ＡＤＣ（Ｂ１２−ＳＧ３２４９）を１日目に単回投与（１ｍｇ／ｋｇ）で単独投与するか、抗ＰＤ１抗体（標準投与法で投与）と併用投与し、一方、抗ＰＤ１抗体は標準投与法で単独投与した。
腫瘍はキャリパーを用いて二次元で測定し、体積は以下の式：
腫瘍体積（ｍｍ３）＝ｗ２×ｌ／２、（式中、ｗ＝腫瘍の幅、ｌ＝長さ、単位ｍｍ）
を用いて計算した
腫瘍重量は、１ｍｇが腫瘍体積の１ｍｍ３に相当すると仮定すると推定される。
〔結果〕
サロゲート‐ＡＤＣｘ２５は、ＭＣ３８同系モデルにおいて、それ自体、強い用量依存性抗腫瘍活性を有した。アイソタイプ対照ＡＤＣは１ｍｇ／ｋｇで代理‐ＡＤＣｘ２５より活性は有意に低かった（図２）。低用量の代用ＡＤＣｘ２５と抗ＰＤ１抗体を併用した場合、強い相乗作用が観察された（図３）。本モデルでは、高用量の代替ＡＤＣｘ２５の有効性が高かったため、高用量での相乗効果の評価が妨げられた。
インビボでは、０．５又は１ｍｇ／ｋｇのｓｕｒ‐ＡＤＣｘ２５の単回投与は、浸潤性Ｔｒｅｇ細胞を有する確立されたＣＤ２５陰性固形腫瘍（ＭＣ３８同系モデル）に対して強力で持続性のある抗腫瘍活性を誘導した。
Figure 2021524449
Figure 2021524449
〔反応表の基準（実施例４及び実施例６にも適用可能）〕
治療は、動物の腫瘍の部分的退縮（ＰＲ）又は完全退縮（ＣＲ）の原因となりうる。
ＰＲ反応では、腫瘍体積は、研究期間中の３回の連続測定ではＤａｙ １の体積の５０％以下であり、当該３回の測定のうち１回以上では１３．５ｍｍ３以上である。
ＣＲ反応では、試験期間中の連続３回の測定で腫瘍体積が１３．５ｍｍ３未満である。
試験終了時にＣＲ反応が得られた動物は、さらに無腫瘍生存者（ＴＦＳ）に分類した。
ＰＲ又はＣＲ事象については試験期間中に１回のみ、ＰＲ及びＣＲの両方の基準を満たした場合にのみＣＲとしてスコア化した。
〔実施例４及び例６にも適用可能なＣＤＩ方法論〕
薬物相互作用係数（ＣＤＩ）（１１）は、最終日である２１日目に、亜加法性、加法性、又は超加法性（相乗作用）特性について評価し、評価可能な動物はすべて試験を継続した。
ＣＤＩは以下の式：
ＣＤＩ＝ＡＢ／ＡｘＢ
（式中、
ｘ＝平均腫瘍容積
ＡＢ＝ｘＡＢ／ｘＣ
Ａ＝ｘＡ／ｘＣ
Ｂ＝ｘＢ／ｘＣ）
ＣＤＩ＜１は超加法的（すなわち相乗作用）、ＣＤＩ＝１は加法的、ＣＤＩ＞１はサブ加法的である。
分割投与プロトコルの概要
〔症状〕
分化型２５（ＣＤ２５）陽性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）又はＣＤ２５陽性急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の再発又は難治性クラスターがある患者で、現状で臨床的有益性をもたらすことが知られている確立された治療法に失敗した、又は不耐容の患者である。メチル化阻害薬による治療を受け、その後ＣＤ２５陽性ＡＭＬを呈し、標準的な寛解導入療法に失敗した、又は不適格な骨髄異形成症候群患者は、ＡＤＣｘ２５による治療に適格である。
〔目的〕
[主な目的]
本治験のパート１（用量漸増）及びパート２（拡大）の主な目的は以下の通りである：
−ＣＤ２５陽性の再発性又は難治性ＡＭＬ及びＣＤ２５陽性のＡＬＬ患者を被験体に、安全性及び忍容性を評価し、ＡＤＣＸ２５の最大耐量（ＭＴＤ）を決定する（パート１）；
−パート２のＡＤＣＸ２５推奨用量を決定する；
−パート１で推奨されている用量レベルで、パート２のＡＤＣＸ２５の安全性と忍容性を評価する。
[副次目的]
本治験のパート１及びパート２の副次目的は以下のとおりである：
−治療に対する患者の反応（完全寛解［ＣＲ］、血球数不完全のＣＲ［ＣＲｉ］、部分寛解［ＰＲ］、進行性疾患［ＰＤ］、無効［ＮＲ］）及び全奏効期間（ＤＯＲ）、全奏効割合（ＯＲＲ）、全生存期間（ＯＳ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の判定に基づいて、ＡＤＣＸ２５の臨床活性を評価する；
−ＡＤＣＸ２５の薬物動態（ＰＫ）プロファイル（総抗体、薬物対抗体比［ＤＡＲ］≧０）、ＰＢＤ結合抗体（ＤＡＲ≧１）、及び遊離弾頭ＳＧ３１９９の特徴を明らかにする；
−ＡＤＣＸ２５による治療前、治療中、治療後の血中ＡＤＣＸ２５に対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）を評価する。
〔有効性評価〕
ＡＤＣＸ２５による治療に対する反応の評価は、骨髄検体（吸引物に到達できない場合、吸引物又は生検）に基づく。ＡＤＣＸ２５の活性は、ＣＲ、ＣＲｉ、ＰＲ、ＰＤ、又は患者のＡＤＣＸ２５に対する反応の治験責任医師による評価に基づいて評価する。
〔本明細書で定義されるＮＲ〕
［ＰＫ評価］
ＡＤＣＸ２５（総抗体、薬物対抗体比［ＤＡＲ］≧０）、ＰＢＤ結合型抗体（ＤＡＲ≧１）及びフリー弾頭のＰＫプロファイルを評価する。追加のＰＫ、ＡＤＡ、サイトカイン、及び血清ＣＤ２５（ｓＣＤ２５）；血液試料は、毒性が観察される来院中に治験責任医師の裁量で採取する。可能であれば、ＰＫ、ＡＤＡ、サイトカイン、及びｓＣＤ２５試料を他の血液採取と同時に採取し、安全性を評価する（例えば、予定外来院）。ＰＫプロファイルには、標準ＰＫパラメータ（最大濃度［Ｃｍａｘ］、Ｃｍａｘまでの時間［Ｔｍａｘ］、ＡＵＣ０−ｌａｓｔ、ＡＵＣ０−τ、ＡＵＣ０−∞、ＡＩ、Ｖｓｓ、ＭＲＴ、λｚ、ｔ１／２、ＣＬ、Ｖｚなど）の測定が含まれる。
［安全性評価］
安全性は、有害事象、重篤な有害事象（重篤な有害事象）、有害事象による投与中止、ＤＬＴ（以下に定義する）による血清中サイトカインの測定、１２誘導心電図（ＥＣＧ）の定期的測定、身体診察、バイタルサインの測定、ＥＣＯＧの全身状態、血液学的検査、生化学的検査、凝固検査、妊娠検査（妊娠の可能性のある女性の場合）、尿検査の結果に基づいて評価する。有害事象はＣＴＣＡＥバージョン４．０（２０１０年６月１４日公表のv4.03; NIH Publication No. 09-5410）に従ってグレード分けをする。
〔製剤の用量及び投与方法〕
ＡＤＣＸ２５は、ＰＢＤ結合型ＨｕＭａｘ（登録商標）−ＴＡＣ（ＤＡＲ≧１）、ＨｕＭａｘ（登録商標）−ＴＡＣ（ＤＡＲ＝０）及びＳＧ３２４９を含む滅菌製剤である。１バイアルあたり約３０ｍｇのＡＤＣＸ２５を含む１０ｍＬのガラスバイアル（６ｍｇ／ｍＬで５．４ｍＬの配合量）に予め製剤化しておく。ＡＤＣＸ２５適量を５％ブドウ糖水溶液（Ｄ５Ｗ）５０ｍＬで希釈する。
サイクル１の１日目にＡＤＣＸ２５を１時間かけて静脈内（ＩＶ）投与する。初回投与後にＡＤＣＸ２５の忍容性が良好であれば、治験責任医師の判断により、その後の投与期間を３０分に短縮しうる。
治験薬の投与スケジュールは以下の通りである：
各３週間（２１日間）の治療サイクルの１日目、８日目、１５日目にＡＤＣＸ２５（週１回［ＱＷ］）を投与する。
治験期間中、患者は同じ治療スケジュールを維持する。
患者がＣＲ／ＣＲｉを達成したら、新たな安全性、有効性及び薬物動態プロファイルに基づいて、ＤＥＳＣによって頻度又は用量を調整しうる。
治験は新たな安全性、有効性及び／又はＰＫプロファイルについて継続的にモニタリングされ、ＤＥＳＣはＱＷスケジュールを維持すること、３週間毎（Ｑ３Ｗ）スケジュールに復帰すること、又は他の投与計画を試験することが適当であるかどうかを決定する。
〔用量増量設計〕
用量漸増（パート１）は、３＋３デザインに従って実施する。ＡＤＣＸ２５の初回用量は３μｇ／ｋｇ（用量レベル１）とし、最高許容量は３００μｇ／ｋｇとする。
用量漸増のためのＤＬＴ観察期間は１サイクルとする。２番目の患者をその用量で治療する前に、１番目の患者を７日間観察し、有害事象の発現を確認する。患者は、各用量レベルに連続的に入力される。
各用量レベルにおいて、最初の３名の患者のいずれにもＤＬＴが認められない場合、次の高用量レベルで新たな患者を組み入れることができる。３例中１例にＤＬＴが認められた場合は、同じ用量で最大３例の追加投与を行う。その用量レベルで追加の３名の患者にＤＬＴが認められない場合は、次に高い用量レベルで新たな患者を組み入れることができる。しかし、追加の３例のうち１例以上がａを経験した場合
ＤＬＴは、その後、その用量レベルではそれ以上の患者を開始せず、その前の用量をＭＴＤとして同定する。したがって、ＭＴＤは、最初に治療した患者３例のいずれも、又は最初に治療した患者６例のうち１例以下がＤＬＴを経験しない最高用量と定義する。
患者内での用量漸増は認められない。
用量レベルの数はＡＤＣＸ２５の緊急毒性プロファイルに依存し、ＤＥＳＣによって決定される。薬物動態及び薬力学の評価も意思決定の参考となる。
パート１（用量漸増）の間、ＤＥＳＣは、用量漸増プロセスの一部として、現在の用量レベル以下の用量で登録を拡大しうる。
ＰＲ以上の患者が少なくとも１例存在する場合（セクション７．１）、追加の患者は低用量でのみ追加しうる。１０例中３例以上がＰＲ以上でなければ、いずれの用量レベルでも合計１０例を超える患者は治療できない。
１日目、８日目、１５日目にＡＤＣＸ２５（ＱＷ）を投与する。
３週間の治療サイクル。
週１回分割投与法／３週間治療サイクル（ＱＷ）の初回用量は、単回投与法／３週間治療サイクルスケジュール（Ｑ３Ｗ）で治療を受けた患者の安全性と忍容性に基づいて設定する。最初の３例には、Ｑ３Ｗ投与スケジュールで３例がＤＬＴなしでＤＬＴ観察期間を完了した場合の最高用量に匹敵する（ただし、それ以上ではない）各サイクルの累積用量を投与する。例えば、３名の患者がＤＬＴを経験しなかったＱ３Ｗの最高用量がコホート９２μｇ／ｋｇであった場合、ＱＷ投与を受けた最初のコホートは、３週間、毎週３０μｇ／ｋｇを投与される。
用量を増量した場合、現在のレベルでＤＬＴが認められなければ、用量を５０％高めてよい。いったんある用量レベルでＤＬＴが観察されると、次の用量は２５％しか増やさない。用量の増加が、５０％を超えることはなく、絶対値である２０μｇ／ｋｇ／週のいずれか低いより増加することはない。パート１では、ＤＥＳＣは、用量漸増プロセスの一部として、現在の用量レベル以下の用量で登録を拡大しうる。部分奏効（ＰＲ以上）を達成した患者が少なくとも１人いる場合に限り、追加の患者は低用量でのみ追加しうる。１０例中３例以上がＰＲ以上でなければ、いずれの用量レベルでも合計１０例を超える患者は治療できない。
パート２（増量）では、用量漸増時に用いたのと同じＤＬＴ基準を用いて、患者の安全性をモニタリングする。治療期間中に３０％を超える患者が、用量漸増期にＤＬＴを定義する基準を満たす安全性イベントを発現した場合、増量コホートへの登録を中断し、試験データを見直して、追加のモニタリング又は他の処置（代替用量など）を評価すべきか否かを判断してから、その後の登録を行う。
パート１では最大８０例（パート１では最大５０例、パート２では最大３０例）を、パート１では約１０施設、パート２では約１０施設で登録しうる。
〔選択した結果〕
以前に骨髄幹細胞移植を受けたＡＭＬ患者２例において、ＡＤＣｘ２５の投与によりＡＭＬの完全寛解が得られたことが認められた。
［患者１：（５０歳／オピオイド再発ＡＭＬ、ＦＡＢ Ｍ０、３０μｇ／ｋｇ ＱＷコホート）］
−ＡＭＬ診断日：２０１７年６月１２日
−ＦＬＴ３−ＩＴＤ突然変異なし
−多系列細胞異形成症候群を認めない
−細胞遺伝学的転座なし
−免疫表現型の解析が不可能
−２０１３年１２月１０日同種移植（適合同胞幹細胞移植）
−ＡＤＣｘ２５の５サイクル後（〜２０１７年９月）にＣＲｉを達成した患者
−患者は２０１７年１１月に試験を中止した。

［患者２：（７３歳／経口；再発ＡＭＬ ＦＡＢ Ｍ４，３７．５μｇ／ｋｇ ＱＷコホート）］
−ＡＭＬ診断日：２０１３年９月
−ＦＬＴ３−ＩＴＤ突然変異なし
−多系列細胞異形成症候群を認めない
−免疫表現型分析が利用可能
−ＣＤ２（−）、ＣＤ３（−）、ＣＤ４（＋）、ＣＤ５（−）、ＣＤ７（−）、ＣＤ８（−）、ＣＤ９（Ｎｏｔ Ｄｏｎｅ）、ＣＤ１０（−）、ＣＤ１１ｂ（−）、ＣＤ１１ｃ（−）、ＣＤ１３（＋）及びＣＤ１４（−）
−２０１５年７月３０日同種移植
Ｅｘａｍｐｌｅ １ ＭＣ３８有効性試験の無腫瘍生存者の再負荷
実施例１及び１０のナイーブ対照雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスからの完全反応者は、本試験の１日目には１７〜１８週齢であり、体重範囲は２０．９〜３９．０ｇであった。
再投与試験の１日目に、５×１０５個のＭＣ３８細胞（懸濁液０．１ｍＬ）を左側腹部に皮下移植し（最初の細胞移植とは反対側）、腫瘍増殖をモニターした。再投与試験では、ＡＤＣ又は抗ＰＤ−１治療は実施されなかった。
動物の取扱い及び腫瘍の測定は、特に断りのない限り実施例１と同様であった。
結果：再投与した動物は新たな腫瘍を発現せず、ＡＤＣｘ２５は腫瘍特異的防御免疫を誘導することができた（図４参照）。
マウス結腸がんＣＴ２６細胞を用いた免疫コンピテント同系マウスモデルにおける代理ＡＤＣｘ２５のインビボ有効性試験
〔緒言〕
ＣＴ２６は、Ｔｒｅｇ及びＴｅｆｆ細胞の浸潤を有することが知られている免疫療法型研究において前臨床的に用いられるＣＤ２５−ｖｅマウス結腸がん由来モデルである。
〔研究設計〕
雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（ＢＡＬＢ／ｃＮＣｒｌ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）は試験１日目に９週齢であり、体重（ＢＷ）は１７．２〜２３．３ｇであった。試験終了時に、無腫瘍生存者を、実施例５に記載した再投与試験に移した。
移植当日、ＣＴ２６細胞３×１０５個（懸濁液０．１ｍＬ）を各被験動物の右側腹部に皮下埋植した。腫瘍の体積が８０〜１２０ｍｍ３の目標範囲に近づくにつれて、腫瘍をモニターした。腫瘍細胞移植の１０日後、試験の１日目に、動物を１０群（ｎ＝１０／群）に分類し、個々の腫瘍体積は７５〜１６２ｍｍ３、群平均腫瘍体積は１１０〜１１１ｍｍ３であった。抗ＰＤ−１抗体を２、５、８日目に１回投与した以外は、すべて１日目に腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。用量は体重２０ｇ当たり０．２ｍＬ（１０ｍＬ／ｋｇ）とし、各個体の体重に合わせた。試験が４８日目に終了するまで、腫瘍を週２回測定した。各動物は、腫瘍がエンドポイントの腫瘍体積２０００ｍｍ３に到達したとき、又は最終日のいずれか早い方に到達したときに安楽死させた。
腫瘍はキャリパーを用いて二次元で測定し、体積は以下の式：
腫瘍体積（ｍｍ３）＝ｗ２×ｌ／２、
（式中、ｗ＝腫瘍の幅、ｌ＝長さ、単位ｍｍ）
を用いて計算した。
腫瘍重量は、１ｍｇが腫瘍体積の１ｍｍ３に相当すると仮定すると推定される。
結果：インビボでは、０．５ｍｇ／ｋｇ又は１ｍｇ／ｋｇのｓｕｒ−ＡＤＣｘ２５の単回投与は、浸潤性Ｔｒｅｇ細胞を伴う確立されたＣＤ２５陰性固形腫瘍（ＣＴ２６同系モデル）に対して強力かつ持続性の抗腫瘍活性を誘導した（図５、図６参照）。
Figure 2021524449
Figure 2021524449
実施例４のＣＴ２６有効性試験から得られた無腫瘍生存者の再負荷試験
実施例４及び１０のナイーブ対照雌ＢＡＬＢ／ｃマウスの完全反応者は、試験１日目に１６〜１７週齢であり、体重範囲は１８．２〜２４．４ｇであった。
再攻撃試験３×１０５ ＣＴ２６細胞（０．１ｍＬの懸濁液）を左側腹部に皮下埋植し（実施例４の細胞埋植とは反対側）、腫瘍増殖をモニターし、実施例４に記載したように測定した。
再誘発試験では、投与は行われなかった。
結果：再投与した動物は新たな腫瘍を発現せず、ＡＤＣｘ２５は腫瘍特異的防御免疫を誘導することができた（図７参照）。
ＣＤ２５ｖｅ腫瘍に対するｓｕｒＡＤＣｘ２５の抗腫瘍活性はＣ８＋ Ｔ細胞に依存する
〔研究設計〕
雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）は試験１日目に１１週齢であり、体重（ＢＷ）は１８．６〜２８．２ｇであった。
移植当日、ＭＣ３８細胞５×１０５個（懸濁液０．１ｍＬ）を各被験動物の右側腹部に皮下埋植した。腫瘍の体積が８０〜１２０ｍｍ３の目標範囲に近づくにつれて、腫瘍をモニターした。
腫瘍細胞移植の１５日後、試験の０日目に、動物を、個々の腫瘍体積が７５〜１２６ｍｍ３、及び腫瘍体積が８６〜８９ｍｍ３の群に分類した（ｎ＝１０／群）。全ての用量を腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。
抗ＣＤ８−２．４３マウスモノクローナル抗体を、ＣＤ８＋ Ｔ細胞のレベルを枯渇させ抑制するために、０、５、８及び１３日目に１日１回投与した。
１日目にＳｕｒＡＤＣｘ２５を投与した。
抗ＰＤ−１薬を２、５、８日目に１日１回投与した。
用量は体重２０ｇ当たり０．２ｍＬ（１０ｍＬ／ｋｇ）とし、各個体の体重に合わせた。
腫瘍は試験終了まで週２回測定した（抗ＣＤ８＋ｓｕｒＡＤＣｘ２５及び抗ＣＤ８＋抗ＰＤ１＋ｓｕｒＡＤＣｘ２５群は２９日目、ｓｕｒＡＤＣｘ２５単独群及びｓｕｒＡＤＣｘ２５＋抗ＣＤ８群は４４日目）。
各動物は、腫瘍がエンドポイントの腫瘍体積１０００ｍｍ３に達した時点又は最終日のいずれか早い方で安楽死させた。
〔結果〕
Ｓｕｒ−ＡＤＣｘ２５の抗腫瘍活性は、単独（図８）又は抗ＰＤ１抗体との併用（図９）のいずれかで、ＣＤ８＋Ｔ細胞が除去されると有意に低下したことから、ｓｕｒＡＤＣｘ２５の活性はＣＤ８＋Ｔ細胞依存性であり、全体的なエフェクターＴ細胞応答はｓｕｒ−ＡＤＣｘ２５によって負の影響を受けないことが示された。
Figure 2021524449
Figure 2021524449
健常免疫応答性マウスにおけるＳｕｒＡＤＣｘ２５投与後のＴ細胞免疫プロファイリング
〔研究設計〕
８〜１２週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、１日目にｓｕｒＡＤＣｘ２５（０．５ｍｇ／ｋｇ）又はアイソタイプ対照ＡＤＣ（０．５ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与した。非投与群を対照群とした（各群には２４匹のマウスが含まれていた）。
各時点で各群６匹から、投与１日目（投与後４時間）、７日目、１４日目、２１日目に最終検体（血液、脾臓、リンパ節、胸腺）を採取した。各時点で各群６匹から、第４、１１及び１８日に追加の非終末血液試料（下顎出血）を採取した。
試料（組織及び血液）をフローサイトメトリー評価のために処理し、ＣＤ４＋Ｔ細胞（ＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ８）、ＣＤ８＋Ｔ細胞（ＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ８＋）及びＴｒｅｇ細胞（ＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋）含量を測定した。データは、アッセイした組織中のＴｒｅｇ細胞集団の平均±ＳＥＭを、ＣＤ４５＋のパーセンテージとして表す。
〔結果〕
脾臓：
―＞ｓｕｒＡＤＣｘ２５投与の１日後と７日後に、脾臓のＴｒｅｇｓの明らかな減少が観察され、Ｔｒｅｇのレベルは１４日目までにほとんど回復した（図１０Ａ参照；％は溶媒と比較した減少率を示す）。
―＞脾臓ＣＤ８＋ Ｔｅｆｆ細胞のレベルに対する影響は観察されなかった（図１０Ｂ参照）
リンパ節：
―＞ｓｕｒＡＤＣｘ２５投与後１日目と７日目に明らかなリンパ節のＴｒｅｇｓの枯渇が観察され、Ｔｒｅｇのレベルは１４日目までにほとんど回復した（図１１Ａ参照；％は賦形剤と比較した減少率を示す）。
−＞リンパ節ＣＤ８＋ Ｔｅｆｆ細胞のレベルに対する影響は観察されなかった（図１１Ｂ参照）
血液：
―＞イベントのレベルが低いため、溶媒及びイソタイプ対照値の変動が増大した。これは、追加の非末端血液試料（４、１１及び１８日目）で測定した。
―＞ｓｕｒＡＤＣｘ２５投与１日後、７日後、１１日後に明らかな血中Ｔｒｅｇの減少が認められ、１４日目までにＴｒｅｇ濃度は回復した（図１２Ａ参照；％は溶媒と比較した低下率）。
−＞血中ＣＤ８＋ Ｔｅｆｆ細胞のレベルでは観察されなかった（図１２Ｂ参照）
胸腺：
―＞胸腺Ｔｒｅｇｓ及びＣＤ８＋ Ｔｅｆｆｓの明らかな増加がｓｕｒＡＤＣｘ２５投与後７日目に観察され、Ｔｒｅｇ及びＣＤ８＋ Ｔｅｆｆのレベルは１４日目までにほとんど回復した（図１３Ａ及びＢ参照）。
〔要約〕
ＳｕｒＡＤＣｘ２５の単回投与は、脾臓、リンパ節及び血液（＞９５％）におけるＴｒｅｇｓの有意な枯渇を引き起こした。
投与７日後にＴｒｅｇｓの量が明らかに増加した。
ＳｕｒＡＤＣｘ２５に起因する脾臓、リンパ節及び血液からのＴｅｆｆ細胞の枯渇は認められなかったが、胸腺Ｔｅｆｆ細胞の増加もＳｕｒＡＤＣｘ２５の投与７日後に観察された。
１５日目頃、血中、脾臓、胸腺及びリンパ節中のＴｒｅｇｓ濃度は正常に回復する（媒体対照）。
ＣＴ２６腫瘍免疫応答性マウスにおけるｓｕｒＡＤＣｘ２５投与後のＴ細胞免疫プロファイリング
〔研究設計〕
雌ＢＡＬＢ／ｃマウスは試験１日目に１０週齢であった。
培養ＣＴ２６細胞を対数増殖期の間に回収し、３×１０６細胞／ｍＬの濃度でリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に再懸濁した。腫瘍は、３×１０５個のＣＴ２６細胞を各被験動物の右側腹部に皮下移植してイニシエーションした。腫瘍細胞移植の１４日後、試験の１日目に、動物を平均腫瘍容積１１５〜１１６ｍｍ３の群（ｎ＝２４又は１８）に分類した。
１日目にＳｕｒＡＤＣｘ２５を腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。抗ＰＤ−１薬を２、５、８日目に１日１回腹腔内投与した。第１群はＰＢＳビヒクルを投与し、対照とした。第２群には抗ＰＤ−１を５ｍｇ／ｋｇで投与した。第３群には１ｍｇ／ｋｇでｓｕｒＡＤＣｘ２５を投与した。第４群には、１ｍｇ／ｋｇのｓｕｒＡＤＣｘ２５を抗ＰＤ−１と５ｍｇ／ｋｇの併用で投与した。
第１日（投与前；第１群のみ、ｎ＝６）、第３群（第１〜４群、ｎ＝６）及び第９群（第１〜４群、ｎ＝６）に、フローサイトメトリーによる分析のために試料を採取した。終末心臓穿刺により各動物から全血液量を採取し、フローサイトメトリー用に処理した。
採血直後、腫瘍及び脾臓を各動物から採取し、フローサイトメトリー及びＣＤ４＋Ｔ細胞（ＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ８−）、ＣＤ８＋Ｔ細胞（ＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４ＣＤ８＋）及びＴｒｅｇ細胞（ＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋）含有量を測定した。
〔結果〕
腫瘍：
―＞ｓｕｒＡＤＣｘ２５投与後２日目から１１日目にかけて、腫瘍Ｔｒｅｇｓの有意かつ持続的な枯渇が観察された（図１４Ａ参照）
―＞ 腫瘍ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ／Ｔｒｅｇｓ比の上昇がｓｕｒＡＤＣｘ２５投与後２日目から１１日目に観察された（図１４Ｂ参照）。
脾臓：
―＞ｓｕｒＡＤＣｘ２５投与後２日目から１１日目にかけて、脾臓Ｔｒｅｇｓの有意かつ持続的な枯渇が観察された（図１５Ａ参照）
―＞ｓｕｒＡＤＣｘ２５投与後２日目から１１日目にかけて、脾臓のＣＤ８＋Ｔｅｆｆ／Ｔｒｅｇｓ比の上昇が観察された（図１５Ｂ参照）。
血液：
―＞ｓｕｒＡＤＣｘ２５投与後２日目から１１日目にかけて、有意かつ持続的な血中Ｔｒｅｇｓの減少が認められた（図１６Ａ参照）。
―＞ｓｕｒＡＤＣｘ２５投与後２日目から１１日目にかけて、血中ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ／Ｔｒｅｇｓ比の上昇が認められた（図１６Ｂ参照）。
〔要約と結論〕
確立されたＣＴ２６腫瘍を有する免疫応答性マウスにｓｕｒＡＤＣｘ２５を単回投与すると、腫瘍、血液、及び脾臓におけるＴｒｅｇの有意かつ持続的な枯渇が引き起こされた。
腫瘍、血液及び脾臓におけるＣＤ８＋Ｔｅｆｆ／Ｔｒｅｇｓ比の同時増加は、ｓｕｒＡＤＣｘ２５が全体的なＴｅｆｆ細胞応答に負の影響を及ぼさなかったことを示している。
全体として、実施例６〜８のデータは、ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ応答の活性化と共にＳｕｒＡＤＣｘ２５のＴｒｅｇの枯渇が、ＳｕｒＡＤＣｘ２５の抗腫瘍活性における重要な作用機序であることを示している。
進行固形がん患者を被験体としたＣａｍｉｄａｎｌｕｍａｂ Ｔｅｓｉｒｉｎｅの第１ｂ相用量漸増試験の予備データ
〔背景〕
本明細書は、既存の治療が無効であった特定の進行性固形腫瘍（ＡＳＴ）患者（患者）を被験体としたＣａｍｉｄａｎｌｕｍａｂ Ｔｅｓｉｒｉｎｅ （ＮＣＴ０３６２２８２； ＡＤＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）の第１ｂ相試験から得られた予備データの報告である。
〔方法〕
この多施設共同、非盲検、用量漸増（パート１）及び用量漸増（パート２）試験では、現在、ＡＳＴを選択した１８歳以上の被験体を組み入れている。第一の目的は、安全性と忍容性を評価し、推奨用量を特定することである。副次的目的は、予備的な抗腫瘍活性、薬物動態（ＰＫ）、及び免疫原性を評価することである。
被験体には、開始用量２０μｇ／ｋｇからＣａｍｉｄａｎｌｕｍａｂ Ｔｅｓｉｒｉｎｅを３週間ごとに１時間かけて静脈内注入（Ｑ３Ｗ）する。その後のコホートは、３＋３デザインに従って用量を漸増して組み入れる。
〔結果〕
２０１９年４月１６日現在、６例が２０〜３０μｇ／ｋｇの投与を受けている。治療した病理学的亜型には、膵がん（ｎ＝３）と乳がん、腎がん、肺がん（ｎ＝１）がある。４５μｇ／ｋｇの用量レベルは現在検討中である。
２１日間の報告期間内に用量制限毒性は報告されていない。Ｃａｍｉｄａｎｌｕｍａｂ Ｔｅｓｉｒｉｎｅとの関連性にかかわらず、最も多く認められた（≧３例）有害事象（ＡＥ）は疲労及び悪心であった。ほとんどのＡＥはグレード≦２であり、Ｃａｍｉｄａｎｌｕｍａｂ Ｔｅｓｉｒｉｎｅとの関連性はなかった。グレード３以上の有害事象又はＣａｍｉｄａｎｌｕｍａｂ Ｔｅｓｉｒｉｎｅとの因果関係ありと判定された重篤な有害事象の報告はなかった。
安定した疾患は、固形腫瘍の効果判定規準に従って記録された最良の効果であった（２０μｇ／ｋｇでｎ＝２、カットオフ日から数日後に報告された３０μｇ／ｋｇでｎ＝２）。２例は３０μｇ／ｋｇの投与を継続している。
〔結論〕
この継続中の研究は、選択された進行固形腫瘍に対するＣａｍｉｄａｎｌｕｍａｂ Ｔｅｓｉｒｉｎｅの推奨用量をさらに精緻化する。

Claims (35)

  1. 被験体の免疫応答を誘導又は増強する方法であって、前記方法は、ＣＤ２５−ＡＤＣを被験体に投与する工程を含み、ここで、前記ＣＤ２５−ＡＤＣは式Ｌ−（ＤＬ）ｐの複合体であり、ここで、ＤＬは以下の式I又はII：
    Figure 2021524449
    （式中、
    Ｌは、ＣＤ２５に結合する抗体（Ａｂ）である抗体であり；
    Ｃ２’とＣ３’の間が二重結合である場合、Ｒ１２は、以下の：
    （ｉａ）場合によっては、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ１−３アルキレンを含む群から選択される１又はそれ以上の置換基により置換される、Ｃ５−１０アリール基；
    （ｉｂ）Ｃ１−５飽和脂肪族アルキル；
    （ｉｃ）Ｃ３−６飽和シクロアルキル；
    （ｉｄ）以下の
    Figure 2021524449
    であって、ここで、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３各々が、独立して、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル及びシクロプロピルから選択され、ここで、Ｒ１２基の炭素原子の総数は５個以下であり；
    （ｉｅ）以下の
    Figure 2021524449
    であって、ここで、Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂの一方がＨであり、他方が、ハロ、メチル、メトキシ、ピリジル、及びチオフェニルから選択される基によって、場合によっては置換されるフェニルであり；かつ、
    （ｉｆ）以下の
    Figure 2021524449
    であって、ここで、Ｒ２４が、Ｈ；Ｃ１−３飽和アルキル；Ｃ２−３アルケニル；Ｃ２−３アルキニル；シクロプロピル；ハロ、メチル、メトキシ、ピリジル、及びチオフェニルから選択される基によって、場合によっては置換されるフェニル；及びチオフェニルから選択され；
    からなる群から選択され；
    Ｃ２’とＣ３’の間が単結合である場合、Ｒ１２は、以下の：
    Figure 2021524449
    であって、ここで、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択され、アルキル及びアルケニル基は、場合によっては、Ｃ１−４アルキルアミド及びＣ１−４アルキルエステルから選択される基により置換され；又は、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂの一方がＨである場合、他方は、ニトリル及びＣ１−４アルキルエステルから選択され；
    Ｒ６及びＲ９は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ、及びハロから選択され；
    ここで、Ｒ及びＲ’は、独立して、場合によっては、置換Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、及びＣ５−２０アリール基から独立して選択され；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ、及びハロから選択され；
    Ｒ’’は、Ｃ３−１２アルキレン基であり、鎖は、１又はそれ以上のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、ＮＲＮ２（ここで、ＲＮ２は、Ｈ又はＣ１−４アルキルである）、及び／又は芳香環、例えばベンゼン又はピリジンによって中断されてよく；
    Ｙ、Ｙ’はＯ、Ｓ、ＮＨから選択され；
    Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’は各々、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９と同じ基から選択され；
    上記［式Ｉ］において、
    ＲＬ１’は抗体（Ａｂ）に結合するリンカーであり；
    Ｒ１１ａは、ＯＨ、ＯＲＡ（式中、ＲＡはＣ１−４アルキルである）、及びＳＯｚＭ（式中、ｚは２又は３であり、Ｍは一価の薬学的に許容されるカチオンである）から選択され；
    Ｒ２０とＲ２１は、結合している窒素原子と炭素原子の間に二重結合を形成するか、又は；
    Ｒ２０は、Ｈ及びＲＣから選択され、ここでＲＣはキャッピング基であり；
    Ｒ２１は、ＯＨ、ＯＲＡ、ＳＯｚＭから選択され；
    Ｃ２とＣ３との間が二重結合である場合、Ｒ２は、以下の：
    （ｉａ）場合によっては、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ１−３アルキレンを含む群から選択される１又はそれ以上の置換基により置換される、Ｃ５−１０アリール基；
    （ｉｂ）Ｃ１−５飽和脂肪族アルキル；
    （ｃ）Ｃ３−６飽和シクロアルキル；
    （ｉｄ）以下の：
    Figure 2021524449
    において、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、及びシクロプロピルから選択され、ここで、Ｒ２基中の炭素原子の総数は５個以下であり；
    （ｉｅ）以下の
    Figure 2021524449
    において、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂの一方がＨであり、他方が、場合によっては、ハロ、メチル、メトキシで置換されてよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニルから選択される基から選択され；かつ、
    （ｉｆ）以下の
    Figure 2021524449
    において、Ｒ１４が、Ｈ；Ｃ１−３飽和アルキル；Ｃ２−３アルケニル；Ｃ２−３アルキニル；シクロプロピル；場合によっては、ハロ、メチル、メトキシで選択される基によって置換され、フェニル；ピリジル；及びチオフェニルから選択される；

    からなる群から選択され：
    Ｃ２とＣ３が単結合の場合、
    Ｒ２は、以下の
    Figure 2021524449
    であって、ここで、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択され、このアルキル及びアルケニル基は、場合によっては、Ｃ１−４アルキルアミド及びＣ１−４アルキルエステルから選択される基によって任意に置換され；又は、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂの一方がＨである場合、他方は、ニトリル及びＣ１−４アルキルエステルから選択され；

    上記［式ＩＩ］の場合は、
    Ｒ２２は、以下の式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ又は式ＩＩＩｃ：
    （a）式ＩＩＩａは以下の、
    Figure 2021524449
    であって、ここで、ＡはＣ５−７アリール基であり、次の：
    （ｉ）Ｑ１は単結合であり、Ｑ２は単結合及び−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−から選択され、ここで、Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、ｎは１〜３であり；
    （ｉｉ）Ｑ１は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｑ２は単結合であり；のいずれかであり；
    （ｂ）式ＩＩＩｂは以下の、
    Figure 2021524449
    であって、ここで、ＲＣ１、ＲＣ２及びＲＣ３は、独立して、Ｈ及び非置換Ｃ１−２アルキルから選択され；
    （ｃ）式ＩＩＩｃは以下の、
    Figure 2021524449
    であって、ここで、ＱはＯ−ＲＬ２’、Ｓ−ＲＬ２’及びＮＲＮ−ＲＬ２’から選択され、ＲＮは、Ｈ、メチル及びエチルから選択される；であり、
    Ｘは、Ｏ−ＲＬ２’、Ｓ−ＲＬ２’、ＣＯ２−ＲＬ２’、ＣＯ−ＲＬ２’、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＬ２’、ＮＨＮＨ−ＲＬ２’、ＣＯＮＨＮＨ−ＲＬ２’、
    Figure 2021524449
    、ＮＲＮＲＬ２’を含む群から選択され、ここで、ＲＮは、Ｈ及びＣ１−４アルキルを含む群から選択され；

    ＲＬ２’は、抗体（Ａｂ）に結合するリンカーであり；
    Ｒ１０とＲ１１はともに、結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか；又は
    Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択され；
    Ｒ３０及びＲ３１は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか、又は；
    Ｒ３０はＨであり、Ｒ３１はＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択される；
    で示される、方法。
  2. 前記免疫応答が、障害関連抗原（ＤＡＡ）特異的免疫応答である、請求項１に記載の方法。
  3. ＤＡＡ特異的免疫応答が、ＣＤ８＋ Ｔ細胞応答、ＣＤ４＋ Ｔ細胞応答、又は抗体応答である、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 被験体の障害を治療又は予防する方法であって、前記障害は、障害関連抗原（ＤＡＡ）で特徴付けられる、請求項１に記載のＣＤ２５−ＡＤＣを被験体に投与することを含む、方法。
  5. 被験体の障害を治療又は予防する方法であって、請求項１に記載のＣＤ２５−ＡＤＣを被験体に投与することを含む、方法。
  6. 前記ＣＤ２５−ＡＤＣがＤＡＡと併用して投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. ＤＡＡが、１つの
    （ａ）タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、ペプチド模倣体；
    （ｂ）タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、ペプチド模倣体をコードする核酸；
    （ｃ）糖やオリジオサッカリド（oligiosaccharide）；
    （ｄ）脂質、リン脂質、リポサッカライド、リポタンパク質；
    場合によっては、ＤＡＡが細胞表面抗原である、
    請求項２〜６のいずれか一項に記載の方法。
  8. ＤＡＡがワクチン組成物の一部として投与され、場合によっては、前記ＣＤ２５−ＡＤＣが同じワクチン組成物の一部である、請求項６又は７に記載の方法。
  9. 前記ＣＤ２５−ＡＤＣが、前記ＤＡＡ又はワクチン組成物の前に投与される、請求項７又は８に記載の方法。
  10. 前記ＤＡＡが、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）又は病原体関連抗原（ＰＡＡ）である、請求項２〜９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記被験体が、障害関連抗原（ＤＡＡ）に特徴付けられる障害に罹患するか、罹患が疑われる、と診断されるか、又はそのリスクがある、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記被験体が、障害関連抗原（ＤＡＡ）に特徴付けられる障害に罹患するか、罹患が疑われる、と診断されるか、又はそのリスクがあることに基づき、治療に選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 以下の工程：
    （ｉ）前記被験体が、障害関連抗原（ＤＡＡ）に特徴付けられる障害に罹患するか、罹患が疑われる、と診断されるか、又はそのリスクがあることに基づき、治療に選択される工程；
    （ｉｉ）前記ＣＤ２５−ＡＤＣを前記被験体に投与する工程；
    を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記障害が病原体関連障害、又はがん等の増殖性疾患である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記増殖性障害又はがんが、固形腫瘍である、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記固形腫瘍が：
    （ｉ）確立された腫瘍であり、場合によっては、前記確立された腫瘍が、ナイーブな被験体において診断又は同定され；及び／又は
    （ｉｉ）前記固形腫瘍は、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞を含むか、又はＣＤ２５−ｖｅ新生物細胞を含むかからなる；
    請求項１５に記載の方法。
  17. 前記固形腫瘍がＣＤ２５＋ｖｅ浸潤細胞と関連し；
    場合によっては、前記固形腫瘍が高レベルのＣＤ２５＋ｖｅ浸潤細胞と関連する、
    請求項１５又は１６に記載の方法。
  18. 前記増殖性障害又はがんが、リンパ腫又は白血病である、請求項１４に記載の方法。
  19. 前記被験体が：
    （ｉ）養子細胞移植を受けた；か、又は、
    （ｉｉ）被験体が養子細胞移植を受けたことに基づいて治療のために選択された；
    請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 以下の：
    （ｉ）養子細胞移植を受けたことに基づいて治療のために被験体を選択する工程；
    （ｉｉ）前記ＣＤ２５−ＡＤＣを前記被験体に投与する工程；
    を含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記養子細胞移植が、骨髄移植である、請求項１９又は２０に記載の方法。
  22. 前記被験体が、ＣＤ２５−ＡＤＣの投与の少なくとも３ヶ月前に、ＣＤ２５−ＡＤＣの投与の少なくとも６ヶ月前、少なくとも１２ヶ月前、少なくとも１８ヶ月前、又は少なくとも２４ヶ月前などに、養子細胞移植を受けた、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記ＣＤ２５−ＡＤＣが、細胞療法と併用して投与される、請求項１〜５、又は１１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記ＣＤ２５−ＡＤＣが細胞療法の前に投与され、
    場合によっては、前記ＣＤ２５−ＡＤＣが、細胞治療の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、又は１４日前に投与される、
    請求項５７に記載の方法。
  25. 細胞療法が、幹細胞及び／又は免疫細胞の投与を含み、
    場合によっては、免疫細胞が、ＣＡＲ−Ｔ細胞、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ）、リンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞、又はマクロファージである、
    請求項２３又は２４に記載の方法。
  26. 被験体の障害を治療する方法であって、前記障害が障害関連抗原（ＤＡＡ）により特徴付けられ、前記方法は、請求項１に記載の前記ＣＤ２５−ＡＤＣを被験体に投与することを含む方法であって、ここで、前記被験体は：
    （ｉ）養子細胞移植を受けているか；又は、
    （ｉｉ）養子細胞移植を受けた患者に基づいて治療のために選択された、
    方法。
  27. さらに、前記被験体が養子細胞移植を受けたことに基づいて、治療のための被験体を選択する工程を含む、請求項２６に記載の方法。
  28. 被験体における細胞療法の効力を高める方法であって、前記方法は、請求項１に記載のＣＤ２５−ＡＤＣと併用して細胞療法を投与することを含む、方法。
  29. 被験体を治療する方法であって、前記障害は、障害関連抗原（ＤＡＡ）により特徴付けられ、前記方法は、細胞療法と併用して、請求項１に記載のＣＤ２５−ＡＤＣを前記被験体に投与することを含む方法。
  30. 請求項１に記載のＣＤ２５−ＡＤＣに伴う治療に適する被験体を選択する方法であって、以下の：
    （ａ）被験体の特定工程：
    （ｉ）障害関連抗原（ＤＡＡ）に特徴付けられる障害に罹患するか、罹患が疑われる、と診断されるか、又はそのリスクがあるか；及び／又は
    （ｉｉ） 養子細胞移植を受けているか；及び／又は、
    （ｉｉｉ） 細胞療法を伴う治療に選択され；かつ、
    （ｂ）請求項１に記載のＣＤ２５−ＡＤＣを伴う治療の被験体の選択工程；
    を含む、方法。
  31. 前記ＣＤ２５−ＡＤＣが、チェックポイント阻害剤又は他の免疫刺激剤と併用投与される、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記ＣＤ２５−ＡＤＣが、チェックポイント阻害剤又は他の免疫刺激剤投与前、チェックポイント阻害剤又は他の免疫刺激剤投与と同時、又はチェックポイント阻害剤又は他の免疫刺激剤投与後に投与され得る、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記チェックポイント阻害剤が、ＰＤ１拮抗薬、ＰＤ−Ｌ１拮抗薬、ＧＩＴＲ作動薬、ＯＸ４０作動薬、ＣＴＬＡ−４拮抗薬、又は二重特異的T細胞エンゲージ剤（ＢｉＴＥ）である、請求項９２又は９３に記載の方法。
  34. 前記ＣＤ２５−ＡＤＣが放射線療法と併用して投与される、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記ＣＤ２５−ＡＤＣがＡＤＣｘ２５、ＡＤＣＴ−３０１、又はカミダルマブテシリン（Ｃａｍｉｄａｎｌｕｍａｂ Ｔｅｓｉｒｉｎｅ）である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
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