KR20210016562A - 분자 애쥬번트 - Google Patents

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KR20210016562A
KR20210016562A KR1020207037115A KR20207037115A KR20210016562A KR 20210016562 A KR20210016562 A KR 20210016562A KR 1020207037115 A KR1020207037115 A KR 1020207037115A KR 20207037115 A KR20207037115 A KR 20207037115A KR 20210016562 A KR20210016562 A KR 20210016562A
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KR
South Korea
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cell
cells
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adc
daa
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KR1020207037115A
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English (en)
Inventor
패트릭 핸드리쿠스 코넬리스 반 베르켈
제이 마셜 파인골드
젠스 뷔스너
제임스 아담스
Original Assignee
에이디씨 테라퓨틱스 에스에이
메드임뮨 리미티드
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Abstract

본 발명은 질환 관련 항원(disorder-associated antigen, DAA)을 특징으로 하는 장애의 치료를 위한 방법에 관한 것으로; 백신접종 방법이 개시된다. 특히, 본 개시내용은 상기 DAA에 대한 대상체의 면역 반응을 유도 또는 향상시키는데 사용하기 위한 항-CD25 ADC 분자 애쥬번트를 개시하여, DAA를 특징으로 하는 질환의 치료를 가능하게 한다. 또한, 본 발명은 항-CD25 ADCs를 이용한 병리학적 상태, 예컨대 암의 치료에 관한 것이다.

Description

분자 애쥬번트
[선행문헌]
본 출원은 2018년 5월 23일 출원된 영국 출원 GB1808507.6; 2018년 10월 10일 출원된 영국 출원 GB 1813067.4; 및 2018년 11월 7일 출원된 영국 특허 출원 GB 1918152.9의 우선권을 주장한다. 이들 3개의 우선순위 문서의 개시는 모든 목적을 위해 본 출원에 참조로서 통합된다.
본 발명은 장애-연관 항원(disorder-associated antigen, DAA)을 특징으로 하는 장애의 치료를 위한 요법으로, 백신접종 방법이 개시된다. 구체적으로, 본 출원은 DAA에 대한 대상의 면역 반응을 유도 또는 향상시키는데 사용하기 위한 분자 애쥬번트에 관한 것으로, DAA를 특징으로 하는 장애의 치료가 가능하다.
백신
백신은 특정 질환에 대한 후천성 면역을 유도하여 보호 (예방 백신) 또는 보조 치료 (치료 백신)효과를 제공하는 생물학적 제제이다. 백신은 전형적으로 2개의 주요 성분을 포함하는 기본 조성물의 형태이다: 특이성을 담당하는 원인 인자(예를 들어, 신생물 세포 또는 병원성 미생물)로부터 유래된 하나 이상의 항원, 및 백신의 면역원성 및 보호 효능을 증강시키는 애쥬번트(참조: Schijns et al. 2011, Exp.Rev.Vac. 10:4, pp.539-550).
수십 년에 걸쳐, 백신 연구는 재조합 단백질 및 펩티드와 같이 잘 특성화되고 고도로 정제된 항원을 찾는 방향으로 발전해 왔으며; 지난 수년에 걸쳐서, 이러한 연구는 차세대의 백신에 대해 한정되고 강력하고 안전한 애쥬번트의 도입을 포함하였다 (Garcon et al. 2017, Hum.Vac. & Imm. 13:1, pp.19-33]). 알루미늄 염은 백신 애쥬번트로서 사용되는 첫 번째 물질이며, 수십 년 동안 예방 인간 백신에서 유일하게 승인된 애쥬번트였다. 그러나, 세포 면역을 유도하기 위한 이들의 비교적 약한 능력 및 알루미늄과 특정 중증 백신 접종 후 반응 사이의 가능한 연관성에 대한 새로운 논쟁으로 인해 (Batista-Duharte et al., Toxicol. Lett. 10 (2) (2011) 97-105; Bonam et al., Trends Pharmacol. Sci. (2017) 대체 애쥬번트에 대한 연구가 집중적인 연구의 영역이 되었다. 수년 동안, 새로운 애쥬번트에 대한 연구는 활발하지만 경험적이었고, 그 결과 문석적으로 애주번트 활성을 갖는 보고된 새로운 물질의 수가 증가하고 있다. 그러나, 안전성 문제로 인해, MF59 및 AS03과 같은 극소수의 애쥬번트만이 인간 백신 용도로 허가되었다 (Garcon et al. 2017, ibid. ; Bonam et al., 2017, ibid.). 이러한 이유로, 세포와 분자 작용기전이 상세히 특성화된 정의된 분자를 이용한 백신의 합리적 설계 경향이 증가하고 있다.
조절 면역 세포의 조절
분자 애쥬번트 접근법의 현재 방향 중 하나는 면역 조절 네트워크의 표적화이다 (Davies et al., Methods Mol. Biol. 1494 (2017) 107-125).
면역계 및 이의 조절에 관한 지식이 증가함에 따라, 면역계 반응을 조절하는 조절 기능을 갖는 면역 세포의 다수의 하위-집단이 존재함을 나타내었다. 예를 들어, 골수-유래 억제 세포 (MDSC) 및 중간엽 기질 세포 (MSC)는 모두 이펙터 T-세포 반응을 비롯한 면역 반응의 음성 조절을 수행하고, 종양 성장을 보조하는 데 관여하는 것으로 보고되었다 (Bianchi et al. 2011, Histol Histopathol. Jul;26(7):941-51). 유사하게, 타입 II NKT 세포는 다수의 조직에서 종양 면역감시(tumour immunosurveillanc)를 하향-조절하는데 중요한 역할을 갖는 것으로 보고되었다 (Terabe et al., Nat Immunol 2000;1:515-20; Terabe et al., J Exp Med 2005;202:1627-33). 마지막으로, 일부 연구에 따르면, 뮤린 모델에서 백신접종 전에 Treg의 고갈이 특정 백신에 대한 면역 반응을 향상시킬 수 있음을 보여주었으며, 이는 Treg이 백신-유도된 면역의 생성을 방해할 수 있음을 시사한다 (Klages et al., Cancer Res. 70 (20) (2010) 7788-7799; Fisher et al. Immun. Inflamm. Dis. 5 (1) (2016) 16-28).
분자 애쥬번트
따라서, 면역 조절을 표적으로 하는 다수의 상이한 치료 전략이 임상 결과에 미치는 영향에 대해 제안되거나 시험되었다. 면역체계에 대한 지식이 증가함에 따라, 이들 전략 중 다수는 분자 애쥬번트를 이용하여 백신 효능을 개선시키는데 있다. 이러한 분자 애쥬번트는 전형적으로 백신접종 연관 임상 결과를 개선할 목적으로 면역계와 상호작용하는 특징적인 세포 및 분자 메커니즘을 갖는 분자로 정의된다. 치료 전략의 예는 다음을 포함한다: 메트로노믹 화학요법(metronomic chemotherapy), CD25 항체, CTLA4 항체, 항-GITR 항체, 안티-OX40, PD1 경로 조절, 인돌아민 2,3-디옥시게나제 억제제, 항-LAG3, CCR4 길항제, 항FOXP3, TGFβ의 차단, 리스테리오리신 O(Listeriolysin O), 아데노신-매개 면역 억제의 차단(blockade of adenosine-mediated immune suppression), 항혈관형성 분자(anti-angiogenic molecules), 폴레이트 수용체 4 항체(folate receptor 4 antibodies), 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드, TLR 조절, 및 ICOS 항체 (Batista-Duharte et al., Pharmacological Research 129 (2018) 237-2205에서 검토됨).
그러나, 다수의 연구는 Treg 조절이 효과가 없는 암 모델을 확인하거나 (뮤린 췌장 암종 모델 - Keenan et al., Gastroenterology 146 (7) (2014) 1784-1794), 또는 면역 내성의 파괴, 및 염증성 장애 또는 자가면역 과정의 유도와 같은 조절 면역 세포 조절의 위험을 강조하고 있다 (Bayry et al., Virus disease 25 (1) (2014) 18-25; van Elsas et al., Exp. Med. 194(4) (2001) 481-489). 이러한 위험은 부분적으로 조절 면역 세포를 제어하는 고도로 복잡한 기전이 아직 잘 정의되지 않았기 때문이며(Berod et al., Microbiol. Biotechnol. 5 (2) (2012)260-269), 및 부분적으로는 Treg 및 이펙터 T 세포 (Teff) 모두에 공통인 신호전달 경로의 일부를 형성하는 Treg 신호 분자 (예를 들어, 수용체 또는 다른 단백질)를 표적화하는 조절제의 사용으로 인한 것이다. 물론, Treg 및 활성화된 T-세포는 몇몇 특징 및 수용체를 공유하며, 이는 특정 Treg 억제를 위한 일부 면역조절제의 약한 선택성을 설명한다 (Pere et al., Oncoimmunology 1 (3) (2012) 326-333; Ustun et al, Blood118 (19) (2011) 5084-5095).
결과적으로, 보다 최근의 연구는 효능 및 안전성을 개선하기 위해 조합된 체크포인트 억제를 사용함으로써 결핍보다는 조절 면역 세포 기능을 억제하도록 설계된 보다 더 집중적인 전략을 제안하고 있다 (Pere et al. ibid. ; Ustun et al. ibid. ; Wang et al., Cell Res. 27 (1) (2017) 11-37); 구체적이고 효과적인 분재 애쥬번트는 이러한 전략에 있어서 필수적인 부분이다.
요약
본 발명자들은 본 발명자들은 CD25-ve 종양 표적 세포를 갖는 모델을 비롯한 다양한 질병 모델에서 CD25-ADC를 투여하는 효과를 연구하였다. 이들의 관찰은 WO/2016/083468에 기재된 바와 같이, 소위 '방관자 효과(bystander effect)' 로 불리는 간접적 세포 사멸과 조합된 ADC에 의한 직접 표적 세포 사멸에 대해 기대 이상의 효능을 나타내었다. 이러한 관찰에 기초하여, 본 발명자들은 ADCx25의 증가된 효능이 Treg과 같은 AD25+ve 조절 면역 세포의 표적화된 세포 사멸로부터 비롯되었다고 추론하였다. 따라서, 본 발명자들은 본 명세서에 기재된 CD25-ADC가 강력하고 특이적인 분자 애쥬번트로서의 적용 가능함을 확인하였다.
본 명세서에 기재된 요법은 대상의 면역 반응을 유도 또는 향상시키는 것을 포함한다. 특히, 특정 관점에서, 상기 요법은 질환과 연관된 항원에 대한 대상의 면역 반응을 유도 또는 향상시킴으로써 질환을 치료하는 것을 포함한다. 일부 관점에서, 본 명세서에 기재된 요법은 CD25-ADC로 면역 조절 세포를 표적화함으로써 면역 반응을 유도 또는 향상시킨다. 이러한 방식으로 면역 조절 세포를 표적화하는 것은 기존 또는 새롭게 제시된 항원에 대한 대상의 면역 반응의 음성 조절을 감소시킨다.
일부 관점에서, 본 명세서에 기재된 요법은 표적 세포에 대한 세포독성 ADC 결합을 통해 표적 세포를 직접 사멸시키고/시키거나, '방관자 효과'를 통해 세포독성 ADC에 의해 직접 결합된 세포의 부근에서 표적 세포를 간접적으로 사멸시킴으로써 면역 반응을 증진시키거나 유도한다 (예, WO/2016/083468 참조).
이론에 구속시키고자 하는 것은 아니나, 표적 세포의 이러한 사멸은 표적 항원, '이방인 신호(stranger signals)', '네오-에피토프(neo-epitopes)' 및/또는 '위험 신호(danger signals)'를 세포 외 환경으로 방출하여, 피험자의 면역체계와 상호작용하고, 추가적인 대상의 면역체계 자극을 유발할 수 있는 것으로 여겨진다 (예를 들어, Virgil EJC Schijns & Ed C Lavelle (2011) Expert Review of Vaccines, 10:4, 539-550).
따라서, 일 관점에서, 본 발명은 대상에게 CD25-ADC를 투여하는 단계를 포함하는 대상에서 면역 반응의 유도 또는 향상방법을 제공한다. 면역 반응은 CD8+ T 세포 반응, CD4+ T 세포 반응, 항체 반응 또는 기억 세포 반응과 같은 질환-연관 항원(DAA) 특이적 면역 반응일 수 있다.
다른 관점에서, 본 발명은 CD25-ADC를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환-연관 항원(DAA)을 특징으로 하는 대상의 질환의 치료 또는 예방방법을 제공한다.
일부 실시예에서, CD25-ADC는 DAA와 병용하여 투여된다. DAA는 백신 조성물의 일부로서 투여될 수 있으며, 선택적으로 상기 CD25-ADC는 동일한 백신 조성물의 일부이다.
상기 CD25-ADC는 DAA 또는 백신 조성물과 병용하여 투여될 수 있으나, 동시에 투여될 수도 있다. 바람직하게는, CD25-ADC는 DAA 또는 백신 조성물 전에 투여된다. 대상에서 조절 면역 세포의 집단의 면역 억제 활성 또는 크기는 DAA 또는 백신 조성물이 투여되기 전에 적어도 90% 감소될 수 있다. 바람직하게는 상기 조절 면역 세포는 Treg 세포이다.
상기 DAA는 종양-연관 항원(TAA) 또는 병원체-연관 항원(PAA)일 수 있다. PAA는 바이러스, 박테리아, 진균, 원생동물, 기생충, 프리온 단백질 또는 단백질 응집체로 구성된 군으로부터 선택된 병원체로부터 유래된다.
일부 경우에, 대상은 질환-연관 항원 (DAA)을 특징으로 하는 질환을 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 진단된거나, 또는 이의 위험에 처해 있다. 일부 경우에, 대상은 대상이 질환-연관 항원 (DAA)을 특징으로 하는 질환을 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 진단된거나, 또는 이의 위험에 처해 있다는 것을 기준으로 치료를 위해 선택되었다.
질환은 암과 같은 증식성 질환일 수 있다.
일부 경우에, 증식성 질환 또는 암은 CD25-ve 신생물 세포(neoplastic cells)를 포함하거나 이로 구성되는 고형 종양이다. 상기 고형 종양은 CD25+ve 침윤 세포, 일부 경우에 높은 수준의 CD25 +ve 침윤 세포와 연관될 수 있다. 일부 경우에, 상기 고형 종양은 췌장암, 유방암(삼중 음성 유방암 포함), 결장직장암(colorectal cancer), 위암 및 식도암, 흑색종, 비소세포 폐암, 난소암, 간세포 암종, 신세포 암종, 방광암, 및 두경부암으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 경우에, 상기 증식성 질환 또는 암은 림프종 또는 백혈병, 예를 들어, 호지킨 림프종; 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 만성 림프 림프종(CLL), 종기 B- 세포 림프종 (MZBL)을 포함하는 비-호지킨(non-Hodgkin); 및 백혈병, 예를 들어 모발 세포 백혈병(HCL)(Hairy cell leukemia), 모발 세포성 백혈병 변이체(HCl-v), 급성 골수성 백혈병(AML), 및 급성 림프모구성 백혈병 (ALL)(예를 들어, 필라델피아 염색체-양성 ALL(Ph+AL) 또는 필라델필아 염색체 음성 ALL (Ph-ALL))과 같은 백혈병이다. 상기 증식성 질환 또는 암은 증가된 수준의 조절 면역 세포, 예를 들어 Treg 세포와 연관될 수 있다.
대상이 골수 이식과 같은 입양 세포 전달을 받았는지 여부에 기초하여 치료를 위해 대상을 선택할 수 있다. 입양 세포 전달은 자가 세포 전달 또는 동종 세포 전달일 수 있고, 줄기 세포 전달 및/또는 면역 세포 전달일 수 있다. 일부 경우에, 대상은 CD25-ADC의 투여 적어도 3개월 전, 예를 들어, CD25 -ADC의 투여 전 적어도 6개월, 적어도 12개월, 또는 적어도 18개월에 입양 세포 전달 받았다.
상기 CD25-ADC는 세포 요법(cell therapy)과 병용하여 투여될 수 있다. 바람직하게는, CD25-ADC는 세포 요법 전, 예를 들어, 세포 요법의 적어도 7일 전에 투여된다. 대상의 조절 면역 세포의 집단의 면역 억제 활성 또는 크기는 세포 요법이 투여되기 전에 적어도 90%만큼 감소될 수 있다. 바람직하게는 조절 면역 세포는 Treg 세포이다. 세포 요법은 자가 세포, 동종 세포(allogenic cells), 줄기 세포, 및/또는 면역 세포의 투여를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 투여된 세포는 면역 세포, 예를 들어, T-세포, NK 세포(Natural Killer cells), NKT 세포 (Natural Killer T-cell), LAK 세포(Lymphokine-activated Killer cell), 또는 대식세포이다. 면역 세포는 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현한다. 일부 실시예에서, 면역 세포는 CAR T-세포, 예를 들어, 1세대 CAR T-세포, 2세대 CAR T-세포, 3세대 CAR T-세포 또는 제4 세대 CAR T-세포, TRUCK, smart CAR, 또는 iCAR이다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 또한 본 발명에 개시된 치료 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 개시된 항체-약물 접합체 화합물을 제공한다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 또한 본 발명에 개시된 치료 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 개시된 항체-약물 접합체 화합물을 포함하는 조성물 또는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 또한 본 발명에 개시된 치료 방법에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 명세서에 개시된 항체-약물 접합체 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 원리를 설명하는 실시예 및 실험예는 첨부된 도면을 참조하여 논의된다.
도 1. 서열
도 2. 대용(surrogate) ADCx25로의 단일-치료, 항-PD1 치료, 또는 대조군 ADC 에 따른 생체내 MC38 종양 부피(실시예1)
도 3. 저-용량 대용 ADCx25 및 항-PD1 치료 사이의 시너지효과를 나타내는 생체내 MC38 종양 부피 (실시예1)
도 4. MC38 효능 연구로부터의 무종양 생존자의 재-챌린지(실시예 3)
도 5. 대용 ADCx25로의 단일-치료, 항-PD1 치료, 또는 대조군 ADC 에 따른 생체내 CT26 종양 부피(실시예 4)
도 6. 저-용량 대용 ADCx25와 항-PD1 치료사이의 시너지 효과를 나타내는 생체내 CT26의 종양 부피(실시예 4)
도 7. CT26 효능 연구로부터의 무종양 생존자의 재-챌린지(실시예 5)
도 8. CD8+ T-세포에 의존적 ADCx25 항종양 활성
도 9. CD8+ T-세포에 의존적 ADCx25 + PD-1 항종양 활성
도 10. 건강한 면역-프로파일링 마우스에서 SurADCx25 투여 후 비장 T-세포 면역-프로파일링
도 11. 건강한 면역-적격(immune-compotent) 마우스에서 SurADCx25 투여 후 림프절 T-세포 면역-프로파일링
도 12. 건강한 면역-적격(immune-compotent) 마우스에서 SurADCx25 투여 후 혈액 T-세포 면역-프로파일링
도 13. 건강한 면역-적격(immune-compotent) 마우스에서 SurADCx25 투여 후 흉선 T-세포 면역-프로파일링
도 14. CT26 종양-보유 면역-적격(immune-compotent) 마우스에서 SurADCx25 투여 후 종양 T-세포 면역-프로파일링
도 15. CT26 종양-보유 면역-적격(immune-compotent) 마우스에서 SurADCx25 투여 후 비장 T-세포 면역-프로파일화
도 16. CT26 종양 보유 면역-적격(immune-compotent) 마우스에서 SurADCx25 투여 후 혈액 T-세포 면역-프로파일링
본 발명자들은 본 발명자들은 다양한 질병 모델에서 CD25-ADC를 투여하는 효과를 연구하였다. 이들의 관찰은 WO/2016/083468에 기재된 바와 같이, 소위 '방관자 효과(bystander effect)' 로 불리는 간접적 세포 사멸과 조합된 ADC에 의한 직접 표적 세포 사멸에 대해 기대 이상의 효능을 나타내었다. 이러한 관찰에 기초하여, 본 발명자들은 ADCx25의 증가된 효능이 Treg과 같은 AD25+ve 조절 면역 세포의 표적화된 세포 사멸로부터 비롯되었다고 추론하였다. 따라서, 본 발명자들은 본 명세서에 기재된 CD25-ADC가 강력하고 특이적인 분자 애쥬번트로서의 적용 가능함을 확인하였다.
따라서, 일 관점에서, 본 발명은 대상에게 CD25-ADC를 투여하는 단계를 포함하는 대상에서 면역 반응의 유도 또는 향상방법을 제공한다.
다른 관점에서, 본 발명은 CD25-ADC를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환-연관 항원(DAA)을 특징으로 하는 대상의 질환의 치료 또는 예방방법을 제공한다.
면역 반응의 유도 또는 향상
본 발명은 대상의 면역 반응을 유도 또는 향상시키는 방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기면역 반응은 질환-연관 항원 (DAA) 특이적 면역 반응이다. 즉, 유도 또는 향상된 면역 반응은 DAA에 의해 유도되고/유도되거나 DAA를 표적으로 한다.
예를 들어, 일부 실시예에서, DAA-특이적 면역 반응은 CD8+ve T-세포(일반적으로 T-헬퍼 세포 또는 Th 세포로 지칭됨)의 활성화 및/또는 증식이다. DAA-특이적 Th 세포는 DAA에 특이적으로 결합하는 T-세포 수용체(TCR)를 발현할 수 있다.
일부 실시예에서, DAA-특이적 면역 반응은 CD4+ve T-세포 (흔히 세포독성 T 세포, 또는 Tc 세포로 지칭됨)의 활성화 및/또는 증식이다. DAA-특이적 Tc 세포는 DAA에 특이적으로 결합하는 T-세포 수용체(TCR)를 발현할 수 있다.
일부 실시예에서, DAA-특이적 면역 반응은 B-세포의 활성화 및/또는 증식이다. DAA-특이적 B-세포는 DAA에 특이적으로 결합하는 B- 세포 수용체(BCR) 및/또는 분비 항체를 발현할 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 DAA-특이적 면역 반응은 DAA에 특이적으로 결합하는 항체의 분비이다.
일부 실시예에서, 상기 DAA-특이적 면역 반응은 기억 세포의 생성이다. 상기 기억 세포는 기억 T-세포 또는 기억 B-세포일 수 있다. 기억 T-세포는 기억 Th-세포 또는 기억 Tc-세포일 수 있다. DAA-특이적 기억 세포는 DAA에 특이적으로 결합하는 표면 수용체를 발현할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 '면역 반응의 유도 또는 향상'은 CD25-ADC의 투여를 통해 연관 면역 반응의 수준을 생성하거나 증가시키는 것을 지칭한다. 상기 '향상'은, 예를 들어, CD25-ADC를 받지 않은 대조군 대상 또는 대상 집단에 대한 것일 수 있다.
일부 실시예에서, 면역 반응의 존재 또는 수준은 대상으로부터 채취된 샘플 중 특정 세포 또는 분자의 역가를 측정함으로써 평가될 수 있다. 예를 들어, DAA-특이적 Tc-세포 반응의 존재 또는 수준은 대상으로부터 채취된 말초 혈액의 샘플에서 연관 세포를 확인하고 계수함으로써 평가될 수 있다.
일부 실시예에서, 면역 반응의 유도는 CD25-ADC의 투여 후 면역 반응의 수준이 검출 불가능한 수준으로부터 검출 가능한 수준으로 증가됨을 의미한다. 일부 실시예에서, CD25-ADC의 투여가 질환-연관 항원 (DAA)을 특징으로 하는 질환의 예방, 개선 및/또는 치료에 효과적인 경우, 면역 반응이 유도된 것으로 간주된다. 예방은 질환의 확산을 억제 또는 감소시키거나, 질환과 연관된 증상 중 하나 이상의 발병, 발달 또는 진행을 억제 또는 감소시키는 것을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 개선은 가시적 또는 인지 가능한 질환 증상, 또는 질환의 임의의 다른 측정 가능한 징후의 감소를 지칭할 수 있다.
일부 실시예에서, 면역 반응의 향상은 CD25-ADC의 투여 후 면역 반응의 수준이 적어도 10%, 예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 150%, 적어도 200%, 적어도 300%, 적어도 400%, 또는 적어도 500%만큼 증가된다는 것을 의미한다.
일부 실시예에서, 면역 반응의 수준은 활성화된 CD4+ve T-세포의 수를 측정함으로써 평가된다. 일부 실시예에서, 면역 반응의 수준은 특정 세포 집단, 예를 들어, NK 세포, 단세포 또는 수지상 세포의 크기를 결정함으로써 평가된다. 일부 실시예에서, 면역 반응의 수준은 특정 항체 또는 항체들의 역가, 예를 들어 DAA에 특이적인 항체 또는 항체들의 역가를 결정함으로써 평가된다.
일부 실시예에서, 면역 반응은 제2 면역자극제와 병용하여 대상에게 CD25-ADC를 투여함으로써 유도 또는 향상된다. 예를 들어, CD25-ADC는 CD3/DAA 이중특이적 T-세포 관여자(BiTE), 항-CD47 치료제, PD-1 억제제, PDL-1 억제제(PDL-1 inhbitor), GITR 작용제, OX40 작용제, 또는 CTLA-1 길항제와 병용하여 대상에 투여될 수 있고, 일부 실시예에서, 제2 면역자극제의 단일요법으로의 사용은 대상에서 유의한 면역 반응을 유도하지 않는다.
DAA를 특징으로 하는 질환의 치료
본 발명은 대상의 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 질환은 질환-연관 항원 (DAA)을 특징으로 한다.
상기 DAA를 특징으로 하는 질환은 암과 같은 증식성 질환을 포함하며, 여기서 신생물 세포(neoplastic cell)는 (i) 비신생물 세포에서 발현되지 않거나, 또는 보다 통상적으로 (ii) 비-신생물 세포보다 신생물 세포에서 더 높은 수준으로 발현되는, 하나 이상의 항원을 발현한다. 이러한 유형의 질환의 예는 대부분의 전립선암(DAA = PSMA) 및 일부 유방암(DAA = HER2)을 포함한다.
DAA를 특징으로 하는 질환은 또한 병원체에 의해 유발된 질환을 포함하며, 여기서 병원체는 항원이다 (또는 발현한다). 이러한 유형의 질환의 예는 인간 파필로마바이러스 (HPV; DAA(s) = 캡시드 단백질(들) 및 일부 유방암 (DAA = HER2)을 포함한다.
DAA를 특징으로 하는 질환에 대한 보다 상세한 논의는, DAA의 예와 함께, "질환의 치료"라는 제목의 섹션에서 아래에서 찾을 수 있다.
이론에 구속시키고자 하는 것은 아니나, 본 명세서에 기재된 치료 방법의 효능은 DAA에 대한 대상에서 면역 반응의 유도 및/또는 향상으로부터 발생하는 것으로 여겨진다. 이러한 유도 및/또는 향상은 면역 조절 세포 집단 (예를 들어, CD25 + ve Treg 세포)의 면역 억제 활성을 감소시키는 CD25-ADC의 투여로 인한 것으로 여겨진다. 조절-세포 면역-억제의 감소는 DAA에 대한 면역 반응의 유도 및/또는 향상을 가능하게 한다.
Treg 세포
Treg는 CD4+ve/CD25high/CD127low/- [33]의 표면 발현에 의해 동정되고, 2개의 주요 서브셋을 형성한다: 흉선-유래인 천연 Treg (nTreg), 및 다양한 조건 하에 나이브 CD4+T 세포로부터 유래되는 유도, 적응 또는 말초 Treg(pTregs) (Curotto de Lafaille et al., Immunity 30 (2009)626-635~).
Treg는 면역억제 활성을 가지며, Treg에 의해 억제되는 보다 중요한 이펙터 T 세포는 Th1(감염 및 종양의 조절), Th2(연충을 포함하는 세포외 기생충에 대한 효과기), Th17(점막 표면에서 병원체 제거에서 중요한 역할을 하고, 병원성 진균에 대해 효과적이며, 또한 다양한 염증 과정에 관여함) 및 CTL(세포독성 T 세포)이다. Treg-매개 억제는 두 가지 방식으로 달성될 수 있다: 세포-세포 접촉에 의해 또는 가용성 매개체 및 사이토카인(파라크린 신호전달)에 의해. Tregs의 면역억제 기능에 연관된 다양한 기전은 다음과 같다:
(1) TGFβ, IL-10 및 IL-35와 같은 면역조절 사이토카인에 의한 억제;
(2) granzyme 및 perforin을 생산함으로써 이펙터 세포를 분해;
(3) IL-2 수용체를 통한 증식 반응의 억제, cAMP-매개 대사 억제, 트립토판 고갈 및 A2 아데노신 수용체 또는 키누레닌(kynurenine)에 의해 매개되는 면역조절을 포함하는 대사 중단; 및
(4) 이들의 기능 및 성숙을 조절하는 수지상 세포와의 상호작용 (Batista-Duharte et al.2018, ibid. ; Arce-Sillas,et al., J. Immunol. Res. 2016, 1720827).
DAA 없는 CD25-ADC의 투여
일부 실시예에서, DAA는 DAA와 병용하여 투여되지 않는다. 이는, 예를 들어, CD25-ADC가 투여될 때 DAA가 대상에 이미 존재하는 실시예에서의 경우일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 대상은 세포가 DAA를 발현하는 신생물을 특징으로 하는 증식성 질환을 이미 가질 수 있다. 이러한 경우에, DAA에 대한 대상의 면역 반응은 전신적으로 또는 신생물 미세환경에서 면역 조절 세포의 집단에 의해 억제되거나 감쇠될 수 있다.
예를 들어, 본 명세서에 보다 상세히 논의된 바와 같이, 다수의 증식성 질환은 면역 조절 세포, 예를 들어, Treg 세포의 수의 증가와 연관된 것으로 보고되었다. 이론에 구속시키고자 하는 것은 아니나, 면역 조절 세포의 면역 억제 활성을 감소시키면 DAA-발현 신생물 세포의 효과적인 '비마스킹' 및 대상의 면역체계에 의해 이들이 공격받도록 하는 것으로 여겨진다.
따라서, 대상의 면역계의 자극을 통해, CD25-ADC의 투여는 광범위한 질환의 효과적인 치료를 가능하게 한다.
DAA와 CD25-ADC의 병용 투여
일부 실시예에서, DAA는 CD25-ADC와 병용하여 투여된다.
DAA가 대상에게 투여되는 실시예에서, 용어 "DAA"는 (1) 대상 면역계에 의해 인식되는 형태의 항원 자체, 및 (2) DAA에 특이적인 면역 반응을 자극하는 분자 모두를 포함한다. 예를 들어, HIV 코어 단백질 p24의 경우, p24 폴리펩티드 자체는 유형 (1)의 DAA이다. p24 단백질에 대한 면역 반응은 또한 p24 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드를 함유하는 적합한 백신 벡터를 대상에게 투여함으로써 생성될 수 있고; 따라서, p24를 코딩하는 뉴클레오티드는 유형 (2)의 DAA이다.
일부 실시예에서, DAA는 "자가" 항원이다. 예를 들어, 많은 종양 연관 항원 (TAA)은 신생물성 세포에서 더 높은 수준으로 발현되는 자가 항원이다.
일부 실시예에서, DAA는 "비-자가" 항원이다. 예를 들어, 병원성 미생물에 의해 발현되는 많은 항원은 비-자가 항원이다.
백신 조성물
DAA는 백신 조성물의 일부로서 투여될 수 있다.
바람직하게는, 백신 조성물은 치료적으로 유효한 양의 DAA를 포함한다. 치료적으로 유효한 양은 DAA를 특징으로 하는 질환의 예방, 개선 및/또는 치료에 효과적인 DAA의 양을 지칭한다. 예방은 질환의 확산을 억제 또는 감소시키거나, 질환과 연관된 증상 중 하나 이상의 발병, 발달 또는 진행을 억제 또는 감소시키는 것을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 개선은 가시적 또는 인지 가능한 질환 증상 또는 질환의 임의의 다른 측정 가능한 징후의 감소를 지칭할 수 있다.
적합한 유형의 백신 조성물의 예는 다음을 포함한다:
- 바이러스 벡터 백신, 박테리아 벡터 백신 또는 플라스미드 DNA와 같은 벡터화된 백신(vectored vaccines);
- 네이키드 단백질 DAA를 포함하는 것과 같은 비-벡터화된 백신(non- vectored vaccines).
용어 "벡터화된 백신(vectored vaccines)"은 당업계에 잘 알려져 있고, 플라스미드 DNA, MVA, 복제 천연두(replicating vaccinia), fowlpox, avipox와 같은 폭스 바이러스의 재조합체 또한, 비인간 영장류 아데노바이러스를 포함하는 아데노바이러스, 알파바이러스, 수포성 구내염 바이러스의 재조합물, 및 살모넬라, 시겔라 및 BCG와 같은 박테리아 벡터를 포함한다.
벡터화된 백신은 재조합 단백질 DAA를 함유하거나, 이를 코딩하는 핵산을 함유할 수 있다. 재조합 DAA는 바이러스 벡터에서 발현될 수 있다
바이러스 벡터의 예는 MVA 또는 NYVAC와 같은 천연두 바이러스 벡터, fowlpox 또는 canarypox (예를 들어, ALVAC)와 같은 avifox 벡터, 헤르페스 바이러스에 기초한 벡터, 및 베네수엘라 말 뇌염 바이러스(Venezuelan equine encephalitis virus, VEE)에 기초한 벡터를 포함한다.
박테리아 벡터의 예는 재조합 BCG 및 재조합 살모넬라 및 플라스미드 DNA로 형질전환된 재조합 살모넬라를 포함한다.
비-벡터화된 백신의 예는 리포펩티드로 알려진 지질-꼬리화 펩티드(lipid-tailed peptides)와 같은 담체 분자, 융합 단백질 또는 화학적 결합에 의해 KLH와 같은 캐리어 단백질에 융합된 펩티드, 및 표적화 태그, 예를 들어 C3d 또는 C4b 결합 단백질, 로 변형된 항원을 포함한다. 대안적으로, 네이키드 항원이 투여될 수 있다.
특정 실시예에서, 백신 조성물은 하나 이상의 애쥬번트를 추가로 포함한다. 애쥬번트는 적용된 항원 결정기에 대한 면역 반응을 추가로 증가시키는 것으로 당업계에 공지되어 있다. 용어 "애쥬번트(adjuvant)" 및 “immune stimulant"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되며, 면역계의 자극을 야기하는 하나 이상의 물질로서 정의된다. 본 명세서에서, 상기 애쥬번트는 DAA에 대한 면역 반응을 향상시키는데 사용된다.
적합한 애쥬번트의 예는 수산화알루미늄(aluminium hydroxide) 및/또는 알루미늄 포스페이트(aluminium phosphate)와 같은 알루미늄 염; MF59와 같은 스쿠알렌-물 에멀젼(squalene-water emulsions, 예, WO 90/14837 참조)을 포함하는 오일-에멀젼 조성물 (또는 oil-in-water 조성물); 사포닌 제제, 예를 들어, QS21 및 면역자극 복합체 (ISCOMS)와 같은 사포닌 제제(예, U.S. Pat. No. 5,057,540; WO 90/03184, WO 96/11711, WO 2004/004762, WO 2005/002620 참조); 예를 들어, 모노포스포릴 지질 A(monophosphoryl lipid A; MPL), 3dMPl(3-O-deacylated MPL), CpG-모티프 함유 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, 대장균 열 불안정 장독소 LT(E. coli heat labile enterotoxin LT), 콜레라 독소 CT(cholera toxin CT) 등과 같은 ADP-리보실화 박테리아 독소 또는 이의 돌연변이체와 같은 박테리아 또는 미생물 유도체; 진핵 단백질(예를 들어 항체 또는 이의 단편(예를 들면, 항원 자체 또는 CD1a, CD3, CD7, CD80에 결합하는) 및 수용체의 리간드 (예를 들어, CD40L, GMCSF, GCSF 등)이고, 이들은 수용 세포와의 상호작용시 면역 반응을 자극한다.
특정 실시예에서, 백신 조성물은 애쥬번트로서 알루미늄을, 예를 들어, 수산화알루미늄, 인산알루미늄, 인산칼륨알루미늄, 또는 이들의 조합의 형태로, 용량 당 0.05-5 mg, 예를 들면, 0.075-1.0 mg의 알루미늄 함량의 농도로 포함한다.
애쥬번트의 또 다른 예는 He et al. 2015, Hum.Vac. & Imm. 11:2, pp.477-488; Garcon et al. 2017, Hum.Vac. & Imm. 13:1, pp.19-33; Schijns et al. 2011, Exp.Rev.Vac. 10:4, pp.539-550.에 기재되어 있다.
백신 조성물의 투여는 표준 투여 경로를 사용하여 수행될 수 있다. 비제한적 실시예는 비경구 투여, 예를 들어, 피내, 근육내, 피하, 경피 또는 점막 투여, 예를 들어 비강, 구강 등을 포함한다. 일 실시예에서, 조성물은 근육 내 주사에 의해 투여된다. 당업자는 백신에서 항원(들)에 대한 면역 반응을 유도하기 위해 조성물, 예를 들어 백신을 투여 방법에 대한 다양한 가능성 알고 있다. 특정 실시예에서, 조성물은 근육 내로 투여된다.
DAA 또는 백신 조성물은 동종(homologous) 또는 이종(heterologous) 프라임-부스트 요법(prime-boost regimen)에서 프라임으로서 또는 부스트로서 투여될 수 있다. 부스팅 백신접종이 수행되는 경우, 전형적으로, 이러한 부스팅 백신 접종은 조성물을 처음 대상에게 투여한 후, 1주 내지 1년, 바람직하게는 2주 내지 4개월의 시간에 동일한 대상에게 투여된다 (이 경우, 이는 "프라이밍 백신접종"으로 지칭됨). 특정 실시예에서, 투여는 프라임 및 적어도 하나의 부스터 투여를 포함한다.
투여 서열
DAA는 CD25-ADC 전에, CD25―ADC와 동시에, 또는 CD25_ADC 후에 대상에게 투여될 수 있다.
바람직하게는, CD25-ADC는 DAA 전에 투여된다. 예를 들어, CD25ADC는 DAA 1시간, 2시간, 6시간, 12시간, 또는 24시간 전에 투여될 수 있다. CD25ADC는 DAA 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 또는 7일 전에 투여될 수 있다. 바람직하게는, CD25ADC는 DAA 전 적어도 1일, 보다 더욱 바람직하게는 DAA 전에 적어도 2일에 투여된다.
일부 실시예에서, 면역 조절 세포 집단의 면역 억제 활성은 DAA가 개체에 투여되기 전에 감소된다. 일부 실시예에서, 면역 조절 세포 집단의 면역 억제 활성의 감소는 집단의 일부를 사멸시킴으로써 달성된다. 일부 실시예에서, 면역 조절 세포 집단의 면역 억제 활성의 감소는 세포를 사멸시키지 않으면서 조절 세포 집단의 일부의 면역 억제 활성을 억제함으로써 달성된다.
상기 면역 조절 세포는 골수-유래 억제 세포(MDSC), 중간엽 기질 세포(MSC), II형 NKT 세포, Treg 세포, 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 임의의 다른 면역 조절 면역 세포일 수 있다.
바람직하게는, 면역 억제 활성이 감소된 면역 조절 세포는 Treg 세포이다. 본 명세서에 사용된 용어 "Treg" 세포는 조절 T-세포를 지칭한다. 이러한 세포 집단은 표면-마커 발현의 하기 패턴에 의해 확인될 수 있다: CD4+ve, CD25high, CD127low/- (Yu et al. 2012, Inflammation 35(6), pp.1773-1780).
일부 실시예에서, 면역 조절 세포 집단의 면역 억제 활성은 DAA가 대상에게 투여되기 전에 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 70%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%만큼 감소된다. 바람직하게는, 감소는 CD25-ADC의 투여 전에 동일한 대상에서의 수준에 대해 측정된다.
일부 실시예에서, 면역 조절 세포 집단의 면역 억제 활성은 IL-10, TGFβ, 또는 IL35와 같은 억제성 사이토카인의 수준을 측정함으로써 평가된다(Bettini et al., Current iconnion in immunology. 2009;21(6):612-618). 일부 실시예에서, 면역 조절 세포 집단의 면역 억제 활성은 LAYN, MADEH1, 또는 CCR8과 같은 특정 유전자의 발현을 측정함으로써 평가된다(de Simone et al., Immunity. 2016 Nov 15; 45(5): 1135-1147).
일부 실시예에서, 면역 조절 세포의 집단의 크기는 DAA가 대상에게 투여되기 전에 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 70 %, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%만큼 감소된다. 바람직하게는, 집단 크기의 감소는 CD25-ADC의 투여 전에 동일한 대상에서의 수준에 대해 측정된다.
일부 실시예에서, 면역 조절 세포의 집단은 전신적으로, 예를 들어, 전혈, 골수, 림프-노드, 비장, 파이어-플라크(peyer-plaques), 또는 편도(tonsils)와 같은 대표적인 샘플 상에서 FACS를 사용하여 측정된다. 일부 실시예에서, 면역 조절 세포의 집단은 예를 들어 종양 또는 종양 미세환경으로부터 채취된 샘플에서 국소적으로 측정된다. 면역 조절 세포의 국소 집단은 예를 들어, 조직 절편의 FACS, 면역화학 또는 면역형광에 의해 측정될 수 있다. 또는, RNAscope 와 같은 기술을 조직 절편에 사용하여 생검에서 면역 조절 세포를 정량하 할 수 있다. 세포 집단의 국소 측정은 국소 측정이 가능한 상황(예를 들어, 고형 종양)에서 바람직하다.
일부 실시예에서, CD25-ADC는 DAA와 동시에 투여된다.
일부 실시예에서, 투여되는 CD25-ADC의 용량은 약 20 μg/kg 내지 80 μg /kg, 예를 들어, 약 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 또는 80 μg/kg이다.
CD25
I형 막관통 단백질 CD25는 활성화된 T- 및 B- 세포, 일부 흉선세포(thymocytes), 골수 전구체(myeloid precursors) 및 희돌기교세포(oligodendrocytes) 상에 존재한다. 활성화된 T-세포 상에서, 이는 베타- 및 감마 서브유닛 (CD122 및 CD132)과 이종이량체를 형성하여 IL-2에 대한 고-친화도 수용체를 포함한다. IL-2의 제거는 이들 세포의 즉각적인 사멸을 초래하기 때문에, 이 리간드는 활성화된 T-세포에 대한 생존 인자를 나타낸다.
B-세포의 경우, CD25는 후기 pro-B 및 pre-B 세포의 초기 발달 단계에서 생리학적으로 발현된다. B-세포 분화의 이러한 단계로부터 발생하는 악성 종양 또한 CD25를 발현할 수 있다. 비만 세포 병변(Mast cell lesions) 또한 CD25에 대해 양성이기 때문에, 전신 비만세포증(systemic mastocytosis)의 결정을 위한 주요 진단 기준으로서 간주된다. 호지킨 림프종에서, CD25는 결절 림프구 우세 호지킨(nodular lymphocyte predominance Hodgkin) 림프종(NLPHL)에서 호지킨-/Reed-Sternberg 세포에서 발현되지 않는 것으로 보고되는 반면, 혼합 세포성 타입의 고전적 호지킨 림프종에서 동일한 세포 유형은 다양한 수준으로 CD25를 발현한다. 일반적인 발현 수준은 종양 침윤 림프구 (TIL)에서보다 낮은 것으로 보고되어 이러한 경우에 CD25 종양 세포를 입증하는 데 문제가 발생할 수 있다 (Levi et al., Merz et al, 1995).
또한 비-호지킨-림프종, 즉, B-세포 만성 림프성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 소형 세포 림프구성 림프종/만성 림프구성 백혈병 뿐만 아니라 성인 T-세포 백혈병/림프종 및 역형성 대세포 림프종의 몇몇 B- 및 T-세포-유래 아형에 대한 표적 항원의 발현이 보고된 바 있다.
CD25는 막에 국소화될 수 있으며, 일부 발현은 세포질에서 관찰된다. 가용성 CD25는 또한 세포의 외부, 예를 들어, 혈청에서 관찰될 수 있다.
항체 요법(Antibody Therapy)
암, 면역학적 및 혈관형성 질환이 있는 대상의 표적 치료를 위해 항체 요법이 확립되었다(Carter, P. (2006) Nature Reviews Immunology 6:343-357). 세포독성제 또는 세포증식 억제제, 즉 암 치료에서 종양 세포를 죽이거나 억제하는 약물, 종양으로의 약물 모이어티 전달 및 세포내 축적(Xie et al (2006) Expert. Opin. Biol. Ther. 6(3):281-291; Kovtun et al (2006) Cancer Res. 66(6):3214-3121; Law et al (2006) Cancer Res. 66(4):2328-2337; Wu et al (2005) Nature Biotech. 23(9):1137-1145; Lambert J. (2005) Current Opin. in Pharmacol. 5:543-549; Hamann P. (2005) Expert Opin. Ther. Patents 15(9):1087-1103; Payne, G. (2003) Cancer Cell 3:207-212; Trail et al (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52:328-337; Syrigos 및 Epenetos (1999) Anticancer Research 19:605-614).
CD25 ADCs
본 명세서에서 사용된 용어, “CD25-ADC”는 항체 성분이 항-CD25 항체인 ADC를 지칭한다. 바람직한 양태에서, CD25-ADC는 하기 단락에 정의된 구조를 갖는다:
1. 화학식 L-(DL)p의 접합체로서, 여기서 상기 DL은 화학식 I 또는 II인 접합체:
Figure pct00001
여기서:
L은 CD25에 결합하는 항체인 항체(Ab)이고;
C2'와 C3' 사이에 이중 결합이 존재하는 경우, R12는 다음으로 구성된 군으로부터 선택됨:
(ia) 다음을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C5-10 아릴기: 할로(halo), 니트로(nitro), 시아노(cyano), 에테르(ether), 카르복시(carboxy), 에스테르(ester), C1-7 알킬, C3-7 헤테로사이클릴 및 비스-옥시-C1-3 알킬렌(bis-oxy-C1-3 alkylene);
(ib) C1-5 포화 지방족 알킬(saturated aliphatic alkyl);
(ic) C3-6 포화 사이클로알킬(saturated cycloalkyl);
(id)
Figure pct00002
여기서, R21, R22 및 R23은 각각 독립적으로 H, C1-3 포화 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐 및 사이클로프로필(cyclopropyl)로부터 선택되고, 여기서, R12 기 내의 탄소 원자의 총 수는 5 이하임;
(ie)
Figure pct00003
여기서, R25a 및 R25b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 다음으로부터 선택됨: 페닐(phenyl), 상기 페닐은 할로, 메틸, 메톡시로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환됨; 피리딜(pyridyl); 및 티오페닐(thiophenyl); 및
(if)
Figure pct00004
여기서, R24는 다음으로부터 선택됨: H; C1-3 포화 알킬; C2-3 알케닐; C2-3 알키닐; 사이클로프로필; 페닐, 상기 페닐은 할로, 메틸, 메톡시로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환됨; 피리딜; 및 티오페닐;
C2'와 C3' 사이에 단일 결합이 존재하는 경우,
R12는
Figure pct00005
이고, 여기서, R26a 및 R26b는 독립적으로 H, F, C1-4 포화 알킬, C2-3 알케닐로부터 선택되거나, 여기서 알킬 및 알케닐 기는 C1-4 알킬 아미도(alkyl amido) 및 C1-4 알킬 에스테르로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환됨; 또는 R26a 및 R26b 중 하나가 H인 경우, 다른 하나는 니트릴(nitrile) 및 C1-4 알킬 에스테르로부터 선택되고;
R6 및 R9는 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', 니트로, Me3Sn 및 할로(halo)로부터 독립적으로 선택되며;
여기서, R 및 R'는 임의로 치환된 C1-12 알킬, C3-20 헤테로사이클릴 및 C5-20 아릴 기로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR', 니트로, Me3Sn 및 할로로부터 선택되며;
R"는 C3-12 알킬렌 기로, 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어 O, S, NRN2 (여기서 RN2는 H 또는 C1-4 알킬임), 및/또는 방향족 고리(예컨대 벤젠 또는 피리딘)에 의해 체인이 중단될 수 있고;
Y 및 Y'은 O, S 또는 NH로부터 선택되며;
R6', R7', R9'는 각각 R6, R7 및 R9와 동일한 기(group)로부터 선택됨;
[화학식 I]
RL1'은 상기 항체 (Ab)에 연결하기 위한 링커이고;
R11a는 OH, ORA, 및 SOzM으로부터 선택되며, 여기서, RA는 C1-4 알킬이며, z는 2 또는 3이고, M은 1가의 약학적으로 허용가능한 양이온이며;
R20 및 R21은 함께 이들이 결합된 질소와 탄소 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나;
R20은 H 및 RC로부터 선택되고, 여기서 RC는 캡핑 기(capping group)이고;
R21은 OH, ORA 및 SOzM으로부터 선택되며;
C2와 C3 사이에 이중 결합이 존재하는 경우, R2는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되고:
(ia) 다음을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C5-10 아릴기: 할로, 니트로, 시아노, 에테르, 카르복시, 에스테르, C1-7 알킬, C3-7 헤테로사이클릴 및 비스-옥시-C1-3 알킬렌;
(ib) C1-5 포화 지방족 알킬;
(ic) C3-6 포화 사이클로알킬;
(id)
Figure pct00006
여기서, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, C1-3 포화 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐 및 사이클로프로필로부터 선택되고, 여기서 R2 기 내의 탄소 원자의 총 수는 5 이하임;
(ie)
Figure pct00007
여기서, R15a 및 R15b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 다음으로부터 선택됨: 페닐, 상기 페닐은 할로, 메틸, 메톡시로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환됨; 피리딜; 및 티오페닐; 및
(if)
Figure pct00008
여기서, R14는 다음으로부터 선택됨: H; C1-3 포화 알킬; C2-3 알케닐; C2-3 알키닐; 사이클로프로필; 페닐, 상기 페닐은 할로, 메틸, 메톡시로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환됨; 피리딜; 및 티오페닐;
C2와 C3 사이에 단일 결합이 존재하는 경우,
R2는
Figure pct00009
이며, 여기서 R16a 및 R16b는 독립적으로 H, F, C1-4 포화 알킬, C2-3 알케닐로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 알케닐 기는 C1-4 알킬 아미도 및 C1-4알킬 에스테르로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R16A 및 R16b 중 하나가 H인 경우, 다른 하나는 니트릴 및 C1-4알킬 에스테르 중에서 선택됨;
[화학식 II]
R22는 화학식 IIIa, 화학식 IIIb 또는 화학식 IIIc의 화합물이고,
(a)
Figure pct00010
여기서, A는 C5-7 아릴기이며, 및
(i) Q1은 단일 결합이고, Q2는 단일 결합 및 -Z-(CH2)n- 로부터 선택되거나, 여기서, Z는 단일결합, O, S 및 NH로부터 선택되고, n은 1 내지 3임; 또는
(ii) Q1은 -CH=CH-이고, Q2는 단일 결합임;
(b)
Figure pct00011
여기서,
RC1, RC2 및 RC3은 H 및 비치환된 C1-2 알킬로부터 독립적으로 선택됨;
(c)
Figure pct00012
여기서, Q는 O-RL2', S-RL2' 및 NRN-RL2'-로부터 선택되고, RN은 H, 메틸 및 에틸로부터 선택됨,
여기서, Q는 O-RL2', S-RL2' 및 NRN-RL2'-로부터 선택되고, RN은 H, 메틸 및 에틸로부터 선택됨,
X는 O-RL2', S-RL2', CO2-RL2', CO-RL2', NH-C(=O)-RL2', NHNH-RL2' 및 CONHNH-RL2',
Figure pct00013
,
Figure pct00014
, NRNRL2'를 포함하는 군으로부터 선택되고, RN은 H 및 C1-4 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되며;
RL2'는 항체 (Ab)에 연결하기 위한 링커이고;
R10 및 R11은 함께 이들이 결합된 질소와 탄소 원자 사이에 이중 결합을 함께 형성하거나;
R10은 H이고, R11은 OH, ORA 및 SOzM으로부터 선택되고;
R30 및 R31은 함께 이들이 결합된 질소 원자와 탄소 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나;
R30은 H이고, R31은 OH, ORA 및 SOzM으로부터 선택됨.
2. 서술 1에 있어서, 상기 접합체는 다음이 아닌 것을 특징으로 하는 접합체:
ConjA
Figure pct00015
;
ConjB
Figure pct00016
;
ConjC
Figure pct00017
;
ConjD
Figure pct00018
; 또는
ConjE
Figure pct00019
.
3. 서술1 또는 서술 2에 있어서, 상기 R7은 H, OH 및 OR로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 접합체.
4. 서술 3에 있어서, 상기 R7은 C1-4 알킬옥시 기인 것을 특징으로 하는 접합체.
5. 서술 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 Y가 O인 것을 특징으로 하는 접합체.
6. 임의의 선행하는 서술에 있어서, 상기 R"는 C3-7 알킬렌인 것을 특징으로 하는 접합체.
7. 서술 1 내지 6중 어느 하나에 있어서, 상기 R9는 H인 것을 특징으로 하는 접합체.
8. 서술 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 R6은 H 및 할로로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 접합체.
9. 서술 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, C2'와 C3' 사이에 이중 결합이 있고, 상기 R12는 C5-7 아릴기인 것을 특징으로 하는 접합체.
10. 서술 9에 있어서, R12는 페닐인 접합체.
11. 서술 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, C2'와 C3' 사이에 이중 결합이 있고, R12는 C8-10 아릴기인 것을 특징으로 하는 접합체.
12. 서술 9 내지 11 중 어느 하나에 있어서, R12는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 것을 특징으로 하는 접합체.
13. 서술 9 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 치환기는 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), 플루오로(fluoro), 클로로(chloro), 시아노(cyano), 비스-옥시-메틸렌(bis-oxy-methylene), 메틸-피페라지닐(methyl-piperazinyl), 모르폴리노(morpholino) 및 메틸-티오페닐(methyl-thiophenyl)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 접합체.
14. 서술 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, C2'와 C3' 사이에 이중 결합이 있고, 상기 R12는 C1-5 포화 지방족 알킬기인 것을 특징으로 하는 접합체.
15. 서술 16에 있어서, 상기 R12는 메틸, 에틸 또는 프로필인 것을 특징으로 하는 화합물.
16. 서술 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, C2'와 C3' 사이에 이중 결합이 있고, 상기 R12는 C3-6 포화 사이클로알킬기인 것을 특징으로 하는 접합체.
17. 서술 16에 있어서, 상기 R12는 사이클로프로필인 것을 특징으로 하는 접합체.
18. 서술 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, C2'와 C3' 사이에 이중 결합이 있고, 상기 R12는 다음의 화학식의 기인 것을 특징으로 하는 접합체:
Figure pct00020
.
19. 서술 18에 있어서, 상기 R12 기의 총 탄소수는 4 이하인 것을 특징으로 하는 접합체.
20. 서술 19에 있어서, 상기 R12 기의 총 탄소수는 3 이하인 것을 특징으로 하는 접합체.
21. 서술 18 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 R21, R22 및 R23 중 하나는 H이고, 나머지 2개의 기는 H, C1-3 포화 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐 및 사이클로프로필로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 접합체.
22. 서술 18 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 R21, R22 및 R23 중 2개는 H이고, 다른 기는 H, C1-3 포화 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐 및 사이클로프로필로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 접합체.
23. 서술 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, C2'와 C3' 사이에 이중 결합이 있고, 상기 R12는 다음의 화학식의 기인 것을 특징으로 하는 접합체:
Figure pct00021
.
24. 서술 23에 있어서, 상기 R12가 다음의 기인 것을 특징으로 하는 접합체:
Figure pct00022
.
25. 서술 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, C2'와 C3' 사이에 이중 결합이 있고, 상기 R12는 다음의 화학식의 기인 것을 특징으로 하는 접합체:
Figure pct00023
.
26. 서술 25에 있어서, 상기 R24는 H, 메틸, 에틸, 에테닐(ethenyl) 및 에티닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 접합체.
27. 서술 26에 있어서, 상기 R24는 H 및 메틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 접합체.
28. 서술 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, C2'와 C3' 사이에 단일 결합이 있고, 상기 R12는
Figure pct00024
이며, 상기 R26a 및 R26b는 모두 H인 것을 특징으로 하는 접합체.
29. 서술 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, C2'와 C3' 사이에 단일 결합이 있고, 상기 R12는
Figure pct00025
이며, 상기 R26a 및 R26b는 모두 메틸인 것을 특징으로 하는 접합체.
30. 서술 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, C2'와 C3' 사이에 단일 결합이 있고, 상기 R12는
Figure pct00026
이며, 상기 R26a 및 R26b는 중 하나는 H이고, 다른 하나는 C1-4 포화 알킬, C2-3 알케닐로부터 선택되며, 여기서 알킬 및 알케닐 기는 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 접합체.
[화학식 I]
31. 서술 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, C2와 C3 사이에 이중 결합이 있고, R2는 C5-7 아릴 기인 것을 특징으로 하는 접합체.
32. 서술 31에 있어서, 상기 R2는 페닐인 것을 특징으로 하는 접합체.
33. 서술 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, C2와 C3 사이에 이중 결합이 있고, R1은 C8-10 아릴기인 것을 특징으로 하는 접합체.
34. 서술 31 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, R2는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
35. 서술 31 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 치환기는 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), 플루오로(fluoro), 클로로(chloro), 시아노(cyano), 비스-옥시-메틸렌(bis-oxy-methylene), 메틸-피페라지닐(methyl-piperazinyl), 모르폴리노(morpholino) 및 메틸-티오페닐(methyl-thiophenyl)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 접합체.
36. 서술 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, C2와 C3 사이에 이중 결합이 있고, R2는 C1-5 포화 지방족 알킬기인 것을 특징으로 하는 접합체.
37. 서술 36에 있어서, R2는 메틸, 에틸 또는 프로필인 것을 특징으로 하는 접합체.
38. 서술 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, C2와 C3 사이에 이중 결합이 있고, R2는 C3-6 포화 사이클로알킬기인 것을 특징으로 하는 접합체.
39. 서술 38에 있어서, R2는 사이클로프로필인 것을 특징으로 하는 접합체.
40. 서술 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, C2와 C3 사이에 이중 결합이 있고, R2는 하기 화학식의 기인 것을 특징으로 하는 접합체:
Figure pct00027
.
41. 서술 40에 있어서, R2 기 내의 탄소 원자의 총 수가 4 이하인 것을 특징으로 하는 접합체.
42. 서술 41에 있어서, R2 기 내의 탄소 원자의 총 수가 4 이하인 것을 특징으로 하는 접합체.
43. 서술 40 내지 42중 어느 하나에 있어서, R11, R12 및 R13 중 하나는 H이고, 나머지 2개의 기는 H, C1-3 포화 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐 및 사이클로프로필로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 접합체.
44. 서술 40 내지 42중 어느 하나에 있어서, R11, R12 및 R13 중 2개는 H이고, 다른 기는 H, C1-3 포화 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐 및 사이클로프로필로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 접합체.
45. 서술 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, C2와 C3 사이에 이중 결합이 있고, R2는 하기 화학식의 기인 것을 특징으로 하는 접합체:
Figure pct00028
.
46. 서술 45에 있어서, R2는 하기의 기인 것을 특징으로 하는 접합체:
Figure pct00029
.
47. 서술 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, C2와 C3 사이에 이중 결합이 있고, R2는 하기 화학식의 기인 것을 특징으로 하는 접합체:
Figure pct00030
.
48. 서술 48에 있어서, R14는 H, 메틸, 에틸, 에테닐 및 에티닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 접합체.
49. 서술 48에 있어서, R14는 H 및 메틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 접합체.
50. 서술 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, C2와 C3 사이에 단일 결합이 존재하고, R2 는
Figure pct00031
이며, R16a 및 R16b는 모두 H인 것을 특징으로 하는 접합체.
51. 서술 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, C2와 C3 사이에 단일 결합이 존재하고, R2 는
Figure pct00032
이며, R16a 및 R16b는 모두 메틸인 것을 특징으로 하는 접합체.
52. 서술 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, C2와 C3 사이에 단일 결합이 존재하고, R2 는
Figure pct00033
이며, R16a 및 R16b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 C1-4 포화 알킬, C2-3 알케닐로부터 선택되며, 여기서 알킬 및 알케닐 기는 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 접합체.
53. 서술 1 내지 52 중 어느 하나에 있어서, R11a는 OH인 것을 특징으로 하는 접합체.
54. 서술 1 내지 53 중 어느 하나에 있어서, R21은 OH인 것을 특징으로 하는 접합체.
55. 서술 1 내지 53 중 어느 하나에 있어서, R21은 OMe인 접합체. 것을 특징으로 하는 접합체.
56. 서술 1 내지 55 중 어느 하나에 있어서, R20은 H인 것을 특징으로 하는 접합체.
57. 서술 1 내지 55 중 어느 하나에 있어서, R20은 RC인 것을 특징으로 하는 접합체.
58. 서술 57에 있어서, RC는 Alloc, Fmoc, Boc, Troc, Teoc, Psec, Cbz 및 PNZ로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 접합체.
60. 서술 57에 있어서, RC는 하기의 기인 것을 특징으로 하는 접합체:
Figure pct00034
상기 식에서, 별표는 N10 위치에 대한 부착 지점을 나타내고, G2는 종결 기(terminating group)이고, L3은 공유 결합 또는 절단가능한 링커 L1이고, L2는 공유 결합 또는 OC(=O)와 함께 자가-희생 링커(self-immolative linker)를 형성하는 것을 특징으로 하는 접합체.
61. 서술 60에 있어서, G2는 Ac 또는 Moc이거나, 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 접합체: Alloc, Fmoc, Boc, Troc, Teoc, Psec, Cbz 및 PNZ.
62. 서술 1 내지 53 중 어느 하나에 있어서, R20 및 R21은 함께 이들이 결합된 질소 원자와 탄소 원자 사이에 이중 결합을 형성하는 것을 특징으로 하는 접합체.
[화학식 II]
63. 서술 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 상기 R22는 화학식 IIIa의 것이고, A는 페닐인 것을 특징으로 하는 접합체.
64. 서술 1 내지 30, 및 서술 63 중 어느 하나에 있어서, R22는 화학식 IIa의 것이고, Q1이 단일 결합인 것을 특징으로 하는 접합체.
65. 서술 63에 있어서, 상기 Q2는 단일 결합인 것을 특징으로 하는 접합체.
66. 서술 63에 있어서, 상기 Q2는 -Z-(CH2)n-이고, Z는 O 또는 S이며, n은 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 접합체.
67. 서술 1 내지 30, 및 서술 63 중 어느 하나에 있어서, R22는 화학식 IIIa의 것이고, Q1은 -CH=CH-인 것을 특징으로 하는 접합체.
68. 서술 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, R22화학식 IIIb의 것이고, RC1, RC2 및 RC3은 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택된다. 것을 특징으로 하는 접합체.
69. 서술 68에 있어서, RC1, RC2 및 RC3은 모두 H인 것을 특징으로 하는 접합체.
70. 서술 68에 있어서, RC1, RC2 및 RC3은 모두 메틸인 것을 특징으로 하는 접합체.
71. 서술 1 내지 30, 및 서술 63 내지 70 중 어느 하나에 있어서, R22는 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb이고, X는 O-RL2', S-RL2', CO2-RL2', -N-C(=O)-RL2' 및 NH-RL2'에서 선택되는 것을 특징으로 하는 접합체.
72. 서술 71에 있어서, X는 NH-RL2'인 것을 특징으로 하는 접합체.
73. 서술 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, R22는 화학식 IIIc이고, Q는 NRN-RL2'인 것을 특징으로 하는 접합체.
74. 서술 73에 있어서, RN이 H 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 접합체.
75. 서술 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, R22는 화학식 IIIc이고, Q는 O-RL2' 또는 S-RL2'인 것을 특징으로 하는 접합체.
76. 서술 1 내지 30 및 서술 63 내지 75 중 어느 하나에 있어서, R11은 OH 인 것을 특징으로 하는 접합체.
77. 서술 1 내지 30 및 서술 63 내지 75 중 어느 하나에 있어서, R11은 OMe인 것을 특징으로 하는 접합체.
78. 서술 1 내지 30 및 서술 63 내지 77 중 어느 하나에 있어서, R10은 H인 것을 특징으로 하는 접합체.
79. 서술 1 내지 30 및 서술 63 내지 75 중 어느 하나에 있어서, R10 및 R11은 함께 이들이 결합된 질소 원자와 탄소 원자 사이에 이중 결합을 형성하는 것을 특징으로 하는 접합체.
80. 서술 1 내지 30 및 서술 63 내지 79 중 어느 하나에 있어서, R31은 OH인 것을 특징으로 하는 접합체.
81. 서술 1 내지 30 및 서술 63 내지 79 중 어느 하나에 있어서, R31은 OMe인 것을 특징으로 하는 접합체.
82. 서술 1 내지 30 및 서술 63 내지 79 중 어느 하나에 있어서, R30은 H인 것을 특징으로 하는 접합체.
83. 서술 1 내지 30 및 서술 63 내지 79 중 어느 하나에 있어서, R30 및 R31은 함께 이들이 결합된 원자와 탄소 원자 사이에 이중 결합을 형성하는 것을 특징으로 하는 접합체.
84. 서술 1 내지 83 중 어느 하나에 있어서, R6', R7', R9', 및 Y'는 R6, R7, R9, 및 Y와 동일한 것을 특징으로 하는 접합체.
85. 서술 1 내지 84 중 어느 하나에 있어서, L-RL1' 또는 LRL2'는 하기 기인 것을 특징으로 하는 접합체:
Figure pct00035
여기서 별표는 PBD에 대한 부착 지점을 나타내고, Ab는 항체이며, L1은 절단가능한 링커이고, A는 L1을 항체에 연결하는 연결 기이며, L2는 공유 결합이거나 또는 -OC(=O)-와 함께 자가-희생 링커를 형성함.
86. 서술 85에 있어서, L1은 효소 절단가능한 것을 특징으로 하는 접합체.
87. 서술 85 또는 86에 있어서, L1은 인접한 아미노산 서열(contiguous sequence of amino acids)을 포함하는 것을 특징으로 하는 접합체.
88. 서술 87에 있어서, L1은 디펩티드(dipeptide)를 포함하고, 디펩티드, -NH-X1-X2-CO-, 내의 -X1-X2- 기는 다음로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 접합체:
-Phe-Lys-,
-Val-Ala-,
-Val-Lys-,
-Ala-Lys-,
-Val-Cit-,
-Phe-Cit-,
-Leu-Cit-,
-Ile-Cit-,
-Phe-Arg-,
-Trp-Cit-.
89. 서술 88에 있어서, 제88 기재에 있어서, 디펩티드, -NH-X1-X2-CO-, 내의 -X1-X2- 기는 다음로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 접합체:
-Phe-Lys-,
Val-Ala-,
-Val-Lys-,
-Ala-Lys-,
-Val-Cit-.
90. 서술 89에 있어서, 디펩티드, -NH-X1-X2-CO-, 내의 -X1-X2- 기는 -Phe-Lys-, Val-Ala- 또는 -Val-Cit-인 것을 특징으로 하는 접합체.
91. 서술 88 내지 90 중 어느 하나에 있어서, X2-CO- 기는 L2에 연결된 것을 특징으로 하는 접합체.
92. 서술 88 내지 91 중 어느 하나에 있어서, NH-X1- 기는 A에 연결된 것을 특징으로 하는 접합체.
93. 서술 88 내지 92 중 어느 하나에 있어서, L2는 OC(=O)와 함께 자가-희생 링커(self-immolative linker)를 형성하는 것을 특징으로 하는 접합체.
94. 서술 93에 있어서, C(=O)O 및 L2가 함께 하기의 기를 형성하는 것을 특징으로 하는 접합체:
Figure pct00036
상기 식에서, 별표는 PBD에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 링커 L1에의 부착 지점을 나타내며, Y는 NH, O, C(=0)NH 또는 C(=O)O이고, n은 0 내지 3임.
95. 서술 94에 있어서, Y는 NH인 것을 특징으로 하는 접합체.
96. 서술 94 또는 서술 95에 있어서, n은 0인 것을 특징으로 하는 접합체.
97. 서술 95에 있어서, L1 및 L2는 -OC(=O)-와 함께 하기로부터 선택되는 기를 포함하는 것을 특징으로 하는 접합체:
Figure pct00037
또는
Figure pct00038
.
상기 식에서, 별표는 PBD에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 링커 L1의 나머지 부분에 대한 부착 지점 또는 A에 대한 부착 지점을 나타낸다.
98. 서술 97에 있어서, 상기 물결선이 A에 대한 부착점을 나타내는 것을 특징으로 하는 접합체.
99. 서술 85 내지 98 중 어느 하나에 있어서, A는 하기 화학식인 것을 특징으로 하는 접합체.
(i)
Figure pct00039
상기 식에서 별표는 L1에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 항체에의 부착 지점을 나타내며, n은 0 내지 6임; 또는
(ii)
Figure pct00040
상기 식에서, 별표는 L1에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 항체에의 부착 지점을 나타내며, n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30임.
100. 서술 1에 있어서, 하기 화학식의 접합체
ConjA:
Figure pct00041
ConjB:
Figure pct00042
ConjC:
Figure pct00043
ConjD:
Figure pct00044
또는 ConjE:
Figure pct00045
101. 서술 1 내지 100 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열번호 4의 아미노산 서열의 VH CDR2, 및 서열번호 5의 아미노산 서열의 VH CDR3을 갖는 VH 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 접합체.
102. 서술 1 내지 101 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 서열번호 1에 따른 서열을 갖는 VH 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 접합체.
103. 서술 1 내지 102 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 서열번호 6의 아미노산 서열의 VL CDR1, 서열번호 7의 아미노산 서열의 VL CDR2, 및 서열번호 8의 아미노산 서열의 VL CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 접합체.
104. 서술 1 내지 103 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 서열번호 2에 따른 서열을 갖는 VL 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 접합체.
105. 서술 1 내지 103 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 온전한 항체(intact antibody)인 것을 특징으로 하는 접합체.
106. 서술 1 내지 105 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 인간화(humanised), 탈면역화(deimmunised) 또는 재표면화(resurfaced)된 것을 특징으로 하는 접합체.
107. 서술 1 내지 104 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 전장 인간 단일클론 IgG1 항체, 바람직하게는 IgG1,κ인 것을 특징으로 하는 접합체.
108. 서술 1 내지 107 중 어느 하나에 있어서, 항체(Ab)에 대한 약물(D)의 약물 로딩(p)이 1 내지 약 8의 정수인 것을 특징으로 하는 접합체.
109. 서술 108에 있어서, p가 1, 2, 3, 또는 4인 것을 특징으로 하는 접합체.
110. 서술 108에 있어서, 상기 항체-약물 접합체 화합물의 혼합물을 포함하고, 항체-약물 접합체 화합물 혼합물 중 항체 당 평균 약물 로딩이 약 2 내지 약 5인 것을 특징으로 하는 접합체.
상기 설명에서 사용된 용어의 정의는 WO2014/057119에 정의된 바와 같다.
항-CD25-ADC라는 용어는 WO 2014/057119에 기술된 임의의 실시예를 포함할 수 있다. 특히, 바람직일 실시예에서, ADC는 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00046
, 여기서 Ab는 CD25 항체이고, , DAR은 1 내지 8이다.
항체는 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 항-CD25-ADC의 항체 성분은 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함하는 항체이다. 일부 실시예에서, 항체는 서열번호 1에 따른 서열을 갖는 VH 도메인을 포함한다.
상기 항체는 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열번호 7의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 항체는 서열번호 2에 따른 서열을 갖는 VL 도메인을 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 항체는 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함하고, 상기 VH 및 VL 도메인은 서열번호 2와 쌍을 이루어 서열번호 1의 서열을 갖는다.
VH 및 VL 도메인(들)은 쌍을 이루어 CD25에 결합하는 항체 항원 결합 부위를 형성할 수 있다.
바람직일 실시예에서, 항체는 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함하는 온전한 항체이고, 상기 VH 및 VL 도메인은 서열번호 1 및 서열번호 2의 서열을 갖는다.
일부 실시예에서, 항체는 전장 인간 단일클론 IgG1 항체, 바람직하게는 IgG1,κ이다.
일부 실시예에서, 항체는 WO 2004/045512 (Genmab A/S)에 기재된 AB12 항체이다.
일 관점에서, 상기 항체는 하기 기재된 바와 같이 변형된 (또는 추가로 변형된) 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체이다. 일부 실시예에서, 항체는 본 명세서에 개시된 항체의 인간화(humanized), 탈면역화(deimmunised) 또는 재표면화된(resurfaced) 버전이다.
본 발명의 개시내용의 관점에서, 사용하기 위한 가장 바람직한 항-CD25-ADC는 ADCX25/ADCT-301/카다닐루맙 테시린(ADCX25 / ADCT-301 / Camidanlumab Tesirine)이고; ADCx25의 구조는 하기 본 명세서에 기재된다.
ADCx25
ADCx25는 절단가능한 링커를 통해 피롤로벤조디아제핀 (pyrrolobenzodiazepine, PBD) 탄두(warhead)에 부착된 인간 CD25에 대한 인간 항체로 구성된 항체 약물 접합체이다. ADCX25의 작용 메커니즘은 CD25 결합에 의존한다. CD25 특이적 항체는 항체 약물 접합체(ADC)를 CD25를 발현하는 세포에 표적화한다. 결합시, ADC는 내재화되고 리소좀으로 수송되며, 여기서 프로테아제 민감성 링커는 절단되고 유리 PBD 이량체는 표적 세포 내에 방출된다. 방출된 PBD 이량체는 RNA 폴리머라제의 직접적인 억제 또는 연관된 전사 인자의 상호작용의 억제로 인해 서열-선택적 방식으로 전사를 억제한다. 상기 PBD 이량체는 DNA 이중 나선을 왜곡시키지 않고 뉴클레오티드 절제 복구 인자에 의해 인식되지 않는 공유 가교를 생성하여, 더 긴 유효 기간을 허용한다 (Hartley 2011).
이는 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00047
.
Ab는 항체 AB12 (전장 인간 단일클론 IgG1, K 항체로서, 각각 서열번호 1 및 서열번호 2의 VH 및 VL 서열을 가지며, 또한 HuMax-TAC로도 알려져 있음)를 나타낸다. 이는 WO 2014/057119 (Conj AB12-E)에 기재된 바와 같이 합성되고, 전형적으로 2.0+/-0.3의 DAR (Drug to Antibody Ratio)을 갖는다.
CD25 결합
본 명세서에 사용된 "제1 표적 단백질" (first target protein; FTP)은 바람직하게는 CD25이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "CD25에 결합"는 항체가 비-특이적 파트너, 예를 들어, 소 혈청 알부민보다 더 높은 친화도로 CD25에 결합하는 것을 의미하기 위해 사용된다 (BSA, Genbank 수탁번호: CAA76847, version no, CAA 76847.1 GI:33336842, 기록 갱신일: Jan 7, 2011 02:30 PM). 일부 실시예에서, 항체는 생리학적 조건에서 측정 시, BSA에 대한 항체의 회합 상수보다 적어도 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 104, 105 또는 106배 더 높은 회합 상수(Ka)로 CD25에 결합한다. 본 발명의 항체는 높은 친화도로 CD25에 결합할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예에서 항체는 약 10-6 M 이하, 예를 들어, 1 x 10-6, 10-7, 10-8, 10-9,10-10, 10-11, 10-12, 10-13 또는 10-14 중 하나 이하의 KD로 CD25에 결합할 수 있다.
일부 실시예에서, CD25 폴리펩티드는 Genbank 수탁번호: NP_000408, 버전 번호 NI_0004008.1 GI:4557667, 기록 갱신 날짜: Sep 09, 2012 04:59 PM에 상응한다. 일 실시예에서, CD25 폴리펩티드를 코딩하는 핵산은 Genbank 수탁번호 NM_000417, 버전 번호 N M_000517.2 GI:269973860, 기록 갱신 날짜: Sep 09, 2012 04:59 PM에 상응한다. 일부 실시예에서, CD25 폴리펩티드는 Uniprot/Swiss-Prot accession No. P01589에 상응한다.
CD25 ADCs의 치료학적 용도
예를 들어, 암의 치료에서 항-CD25 항체 (본 명세서에서 CD25-ADC로 지칭됨)를 포함하는 항체 약물 접합체의 효능은 공지되어 있다 - 예를 들어 WO2014/057119, WO2016/083468, 및 WO 2016/166341 참조.
세포 요법과의 병용
일 관점에서, 본 명세서에 기재된 요법은 세포 요법, 예를 들어, CAR T-세포 요법과 병용된다. 이론에 구속시키고자 하는 것은 아니나, 해당 관점에서, CD25-ADC의 투여는 면역 조절 세포 집단의 면역 억제 활성을 감소시키기 위해 사용되어, CD 25-ADC와 병용하여 투여되는 세포 요법이 더 큰 효능을 발휘하도록 한다.
바람직하게는, CD25-ADC는 세포 요법 전에 투여된다. 예를 들어, CD25ADC는 세포 요법 1시간, 2시간, 6시간, 12시간, 또는 24시간 전에 투여될 수 있다. CD25-ADC는 세포 요법 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일 또는 14일 전에 투여될 수 있다.
바람직하게는, CD25-ADC와 세포 요법 투여 사이의 간격은 세포 요법이 투여되기 전에 CD25-ADC의 전체 수준(systemic level)이 투여된 용량 (즉, CD 25-ADC의 2 반감기)의 25% 이하로 강하되기에 충분한 간격이다. 이는 세포 요법 동안 투여된 세포가 높은 수준의 CD25-ADC에 노출되지 않도록 하기 위한 것이다. 전형적으로, CD25ADC는 세포 요법 적어도 7일 전에 투여된다.
일부 실시예에서, 면역 조절 세포 집단의 면역 억제 활성은 세포 요법이 대상에게 투여되기 전에 감소된다. 일부 실시예에서, 면역 조절 세포 집단의 면역 억제 활성의 감소는 집단의 일부를 사멸시킴으로써 달성된다. 일부 실시예에서, 면역 조절 세포 집단의 면역 억제 활성의 감소는 세포를 봉하지 않으면서 조절 세포 집단 일부의 면역 억제 활성을 억제함으로써 달성된다.
상기 면역 조절 세포는 골수-유래 억제 세포(MDSC), 중간엽 기질 세포(MSC), II형 NKT 세포, Treg 세포, 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 임의의 다른 면역 조절 면역 세포일 수 있다.
바람직하게는, 면역 억제 활성이 감소된 면역 조절 세포는 Treg 세포이다. 본 명세서에 사용된 용어 "Treg" 세포는 조절 T-세포를 지칭한다. 이러한 세포 집단은 표면-마커 발현의 하기 패턴에 의해 확인될 수 있다: CD4+ve, CD25high, CD127low/-(Yu et al. 2012, Inflammation 35(6), pp.1773-1780 참조).
일부 실시예에서, 면역 조절 세포 집단의 면역 억제 활성은 세포 요법이 대상에게 투여되기 전에 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 70%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%만큼 감소된다. 바람직하게는, 감소는 CD25-ADC의 투여 전에 동일한 대상에서의 수준에 대해 측정된다.
일부 실시예에서, 면역 조절 세포 집단의 면역 억제 활성은 IL-10, TGFβ, 또는 IL35와 같은 억제성 사이토카인의 수준을 측정함으로써 평가된다(Bettini et al., Current iconnion in immunology. 2009;21(6):612-618). 일부 실시예에서, 면역 조절 세포 집단의 면역 억제 활성은 LAYN, MADEH1, 또는 CCR8과 같은 특정 유전자의 발현을 측정함으로써 평가된다(de Simone et al., Immunity. 2016 Nov 15; 45(5): 1135-1147).
일부 실시예에서, 면역 조절 세포의 집단의 크기는 세포 요법이 대상에게 투여되기 전에 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 70 %, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%만큼 감소된다. 바람직하게는, 집단 크기의 감소는 CD25-ADC의 투여 전에 동일한 대상에서의 수준에 대해 측정된다.
일부 실시예에서, 면역 조절 세포의 집단은 전신적으로, 예를 들어 전혈과 같은 대표적인 샘플 상에서 FACS를 사용하여 측정된다. 일부 실시예에서, 면역 조절 세포의 집단은 예를 들어 종양 또는 종양 미세환경으로부터 채취된 샘플에서 국소적으로 측정된다. 면역 조절 세포의 국소 집단은 예를 들어 조직 절편의 면역형광에 의해 측정될 수 있다.
일부 실시예에서, CD25-ADC는 세포 요법과 동시에 투여된다.
일부 실시예에서, 세포 요법은 자가 세포(autologous cells)의 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 세포 요법은 동종 세포(allogenic cells)의 투여를 포함한다.
일부 실시예에서, 세포 요법은 줄기 세포의 투여를 포함한다.
일부 실시예에서, 세포 요법은 면역 세포의 투여를 포함한다. 면역 세포는 세포독성 이펙터 세포일 수 있다. 상기 면역 세포는 T-세포, NK 세포(Natural Killer cells), NKT 세포 (Natural Killer T-cell), LAK 세포(Lymphokine-activated Killer cell), 또는 대식세포일 수 있다.
바람직일 실시예에서, 상기 면역 세포는 하기 본 명세서에 정의된 바와 같은 'CAR 면역 세포'이다.
CAR 면역 세포
통상적인 면역 세포는 하기 본 명세서에 기재되고 참조되는 바와 같이 CAR을 발현하도록 유전적으로 변형될 수 있다. 이렇게 변형된 면역 세포는 본 명세서에서 "CAR 면역 세포"로서 기재되고, 본 명세서에 기재된 세포 요법에 사용하기에 적합하다.
CAR는 다수의 상이한 면역 세포에서 발현될 수 있다. CAR를 발현하기에 적합한 면역 세포는 T-세포, 예를 들어, 세포독성 T-세포 및 헬퍼 T-세포와 NK 세포를 포함한다.
바람직한 경우에, CAR 면역 세포는 T-세포이다. 이러한 경우에, CAR 발현 T세포는 본 명세서에서 "CAR T-세포"로 지칭된다.
CARs
본 명세서에서 사용된 용어, 키메라 항원 수용체(Chimeric antigen receptors, CAR)는 CAR에 관한 다음의 최신문헌들을 포함하여 본 기술분야에서 일반적으로 인식되는 의미를 가진다: Hartmann, J., et al., EMBO Mol. Med., 2017, Vol. 9, Issu 9, pp. 1183-1197 // Brudno, JN. & Kochendorfer, JN., 2016, Blood, vol.127, no.26, pp.3321-3330//Zhang 및 Xu, J.Hematology & Oncology, 2017, 10:1, DOI 10.1186/s13045-016-0379-6// 이들에 인용된 참조문헌.
간략하게, 모든 CAR은 세포외 결합 도메인, 힌지 영역, 막관통 도메인, 및 하나 이상의 세포 내 신호전달 도메인으로 구성된다. 종양 항원-반응성 항체로부터 유래된 단일-쇄 가변 단편 (scFv)은 전형적으로 세포 외 결합 도메인으로서 사용된다. 모든 CAR은 세포 내 신호전달 도메인으로서 CD3 엡실론 사슬 도메인을 보유한다.
항체와 같이, CAR의 세포외 결합 도메인은 특이적 항원을 인식하고 이에 결합할 수 있다. (Janeway, C., Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001) Immuno Biology, 5th Ed., Garland Publishing, New York). 표적 항원은 일반적으로 다수의 CAR 상의 상보성 결정 영역(CDR)에 의해 인식되는, 에피토프라고도 불리는 다수의 결합 부위를 갖는다. 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하는 각각의 CAR은 상이한 구조를 갖는다. 따라서, 하나의 항원은 하나 이상의 상응하는 CAR을 가질 수 있다. CAR은 전장 면역글로불린 분자 또는 전장 면역글로불린 분자의 면역학적 활성 부분, 즉 관심 표적 또는 그의 일부의 항원에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 함유하는 분자(예를 들어, scFv)를 함유할 수 있으며, 상기 표적은 암 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
CD3 엡실론 사슬 이외에, 제2세대 및 제3세대 CAR은 또한 CD28 및/또는 4-1BB와 같은 하나 이상의 공동자극 도메인을 함유한다. 이들 공동자극 도메인은 CAR을 발현하는 세포의 증식, 사이토카인 분비, 아폽토시스에 대한 내성, 및 생체 내 지속성을 개선시킨다. 제3세대 CAR은 제2세대 CAR에 비해 개선된 이펙터 기능 및 생체 내 지속성을 나타낸다.
제4세대 CARs, 소위 TRUCKs 또는 armored CARs는 제2세대 CAR의 발현과 항-종양 활성을 향상시키는 인자, 예를 들어, 사이토카인, 공동자극 리간드, 또는 고형 종양의 세포외 매트릭스를 분해하는 효소와 조합한다 (Chmielewski & Abken, 2015, Expert Opin Biol Ther 15, pp.1145-1154).
추가적인 다양한 CAR은 향상된 안전성을 특징으로 한다. 이들은 자살 유전자를 구비하거나 비-임상 및 임상 연구 하에 있는 합성 제어 기구를 포함하는, 소위 스마트 T 세포를 포함한다 (Zhang & Xu, ibid. ).
체크포인트 억제제와의 병용
일 관점에서, 본 발명의 CD25-ADC는 체크포인트 억제제와 병용하여 투여된다.
상기 CD25-ADC는 체크포인트 억제제 전에, 체크포인트 억제제와 동시에, 또는 체크포인트 억제제 후에 투여될 수 있다.
상기 체크포인트 억제제는, 예를 들어, PD1 길항제, PD-L1 길항제, GITR 작용제, OX40 작용제, 또는 CTLA-4 길항제일 수 있다.
PD1 길항제
프로그래밍된 사멸 수용체 I (Programmed death receptor I, PD1)은 활성화된 T 및 B 세포 상에서 주로 발현되는 면역-억제성 수용체이다. 이의 리간드와의 상호작용은 시험관내 및 생체 내 모두에서 T-세포 반응을 약화시키는 것으로 나타났다. PD1과 이의 리간드 중 하나인 PD-L1 사이의 상호작용의 차단은 종양-특이적 CD8+ T-세포 면역을 향상시키는 것으로 나타났고, 따라서 면역계에 의한 종양 세포의 제거에 도움이 될 수 있다.
PD1(유전자 PdcdI에 의해 암호화됨)은 CD28 및 CTLA-4와 연관된 면역글로불린 슈퍼패밀리 구성원이다. PD1은 그의 리간드 (PD-L1 및/또는 PD-L2)의 결합시 항원 수용체 신호전달을 음성적으로 조절하는 것으로 나타났다. 쥐 PD1의 구조 뿐만 아니라 인간 PD-L1과 마우스 PD1과의 공동-결정 구조가 밝혀져 있다. (Zhang, X., et al., (2004) Immunity 20: 337-347; Lin, 등, (2008) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105: 30I I-6). PD1 및 유사 패밀리 구성원은 리간드 결합을 담당하는 lg 가변형(V형) 도메인 및 신호전달 분자의 결합을 담당하는 세포질 꼬리를 함유하는 I형 막관통 당단백질이다. PD1의 세포질 꼬리는 2개의 티로신-기반 신호전달 모티프, 즉 ITIM(immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif) 및 ITSM(immunoreceptor tyrosine-based switch motif)을 함유한다.
인간에서, PD1 (종양 침윤성 림프구 상의) 및/또는 PD-L1(종양 세포 상의)의 발현은 면역조직화학에 의해 평가된 다수의 원발성 종양 생검에서 발견되었다. 이러한 조직은 폐, 간, 난소, 자궁경부, 피부, 결장, 신경교종, 방광, 유방, 신장, 식도, 위, 경구 편평 세포, 요로상피 세포 및 췌장의 암 뿐만 아니라 두경부의 종양을 포함한다 (Brown, J. A., et al., (2003) J Immunol. I 70: I257-I266; Dong H., et al., (2002) Nat. Med. 8: 793-800; Wintterle, et al., (2003) Cancer Res. 63: 7462-7467; Strome, S. E., et al., (2003) Cancer Res. 63: 650I-6505; Thompson, R.H., et al., (2006) Cancer Res. 66: 338I-5; Thompson, et al., (2007) Clin. Cancer Res. 13: I 757-6I; Nomi, T., et al., (2007) Clin. Cancer Res. 13: 2I5I-7). 더욱 두드러지게, 종양 세포 상의 PD-리간드 발현은 다수의 종양 유형에 걸쳐 암 환자의 불량한 예후와 상관이 있다 (문헌 [Okazaki 및 Honjo, (2007) Int. Immunol. I9: 813-824).
지금까지, 수많은 연구는 PD1과 그의 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)의 상호작용이 시험관내 및 생체내에서 림프구 증식의 억제를 유도한다는 것을 나타내었다. PD1/PD-L1 상호작용의 차단은 향상된 종양-특이적 T-세포 면역을 유도할 수 있고, 따라서 면역계에 의한 종양 세포의 청소에 도움이 될 수 있다. 이러한 문제를 해결하기 위해, 다수의 연구가 수행되었다. 공격성 췌장암의 뮤린 모델에서 (Nomi, T., et al. (2007) Clin. Cancer Res. 13: 2I5I-2I57), PD1/PD-L1 차단의 치료 효능이 입증되었다. PD1 또는 PD-L1에 대한 항체의 투여는 종양 성장을 유의하게 억제하였다. 항체 차단은 종양으로의 종양 반응성 CD8+ T 세포 침윤을 효과적으로 촉진하여, IFN 감마, 그랜자임 B 및 퍼포린(perforin)을 포함하는 항-종양 이펙터의 상향-조절을 초래한다. 또한, PD1 차단이 화학요법과 효과적으로 조합되어 상승 효과를 산출할 수 있음을 나타내었다. 또 다른 연구에서, 마우스에서 편평 세포 암종의 모델을 사용한 경우에도, PD1 또는 PD-L1의 항체 차단은 종양 성장을 유의하게 억제하였다 (Tsushima, F., et al., (2006) Oral Oneal. 42: 268-274).
“PD1 길항제”는 PD1 신호전달의 억제를 통해 면역 반응을 자극하는 임의의 화학적 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다.
예를 들어, PD1 활성의 증강 정도를 검사하기 위해, 주어진, 예를 들어 단백질, 유전자, 세포, 또는 유기체를 포함하는 샘플 또는 검정을 잠재적인 작용제 또는 억제제로 처리하고, 비활성 대조군 분자로 처리된 대조군 샘플과 비교한다. 대조 샘플에는 100%의 상대 활성 값이 할당된다. 억제는 대조군에 대한 활성 값이 대조군에 대한 활성 값이 약 90% 이하, 전형적으로(typically) 85% 이하, 보다 전형적으로 80% 이하, 가장 전형적으로 75% 이하, 일반적으로(generally) 70% 이하, 더 일반적으로 65% 이하, 최대 일반적으로 60% 이하, 전형적으로는 55% 이하, 보통(usually) 50% 이하, 보다 보통 45% 이하, 가장 보통 40% 이하, 바람직하게는 35% 이하, 좀더 바람직하게는 30% 이하, 훨씬 더 바람직하게는 25% 이하, 및 가장 바람직하게는 20% 미만일 때 달성된다. 활성화는 대조군에 대한 활성 값이 약 110%, 일반적으로 적어도 120%, 더욱 일반적으로 적어도 140%, 더욱 일반적으로는 적어도 160%, 종종 적어도 180%, 더욱 종종 적어도 2배, 가장 종종 적어도 2.5배, 일반적으로 적어도 5배, 더욱 일반적으로 10배, 바람직하게는 적어도 20배, 보다 바람직하게는 적어도 40배, 및 가장 바람직하게는 40배 초과일 때 달성된다.
제1 표적 단백질(FTP)을 표적으로 하는 ADC와 PD1 억제제의 조합은 ADC가 FTP 양성 종양 세포를 직접 사멸시킬 수 있으며, 다른 한편으로는 PD1 억제제가 환자 자신의 면역계에 관여하여 암 세포를 제거할 수 있기 때문에 유리하다. FTP(+) 종양 세포 다음에, FTP에 매우 근접한 FTP 음성 종양 세포는 CD25(+) 세포의 세포 사멸 후에 방출된 PBD-이량체의 방관자 메커니즘에 의해 잠재적으로 사멸될 수 있다. 따라서, ADC는 종양 세포를 직접 사멸시킬 수 있다.
PBD 이량체에 의해 사멸된 세포로부터의 종양 연관 항원의 방출은 결과적으로 면역 시스템을 촉발시킬 수 있으며, 이러한 효과는 다양한 종양 유형으로부터의 종양 침윤 림프구 (TIL)의 대부분에서 발현되는, 프로그램된 세포 사멸 단백질 1 (PD1) 억제제의 사용에 의해 추가로 향상될 수 있다. PD1 경로의 차단은 종양내 TReg 세포의 수 및/또는 억제 활성을 감소시킴으로써 ADC에 의해 사멸된 종양으로부터 방출된 항원에 대한 항종양 면역 반응을 향상시킬 수 있다.
PD1의 주요 기능은 감염에 대한 항염증 반응의 시점에서 T-세포의 활성을 제한하고 자가면역을 제한하는 것이다. PD1 발현은 T-세포가 활성화될 때 유도되고, 그 자체의 리간드 중 하나의 결합은 T-셀 활성화에 관여하는 키나제를 억제한다. 따라서, 종양 환경에서, 이는 주요 면역 내성으로 해석될 수 있는데, 그 이유는 많은 종양이 이펙터 면역 반응을 추가로 억제할 수 있는 TReg 세포에 의해 고도로 침윤되기 때문이다. 이러한 내성 메커니즘은 ADC와 PD1 억제제의 병용에 의해 완화된다.
본 발명에서, 2차 제제로서 사용하기에 적합한 PD1 길항제는 다음을 포함한다:
a) 리간드 결합 파트너에 대한 PD1의 결합을 억제하는 PD1 길항제.
b) PD-L1에 대한 PD1의 결합을 억제하는 PD1 길항제.
c) PDL2에 대한 PD1의 결합을 억제하는 PD1 길항제.
d) PDL1 및 PDL2 모두에 대한 PD1의 결합을 억제하는 PD1 길항제.
e) 항체인 부분 (a) 내지 (d)의 PD1 길항제.
본 발명에서 2차 제제로서 사용하기에 적합합 특정 PD1 길항제는 다음을 포함한다:
a) 펨브롤리주맙 (브랜드명 Keytruda)
i. CAS 번호: 1374853-91-4
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs 참조)
ii. NCBI Pubchem 참조번호: 254741536
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ 참조)
iii. DrugBank 참조번호: db09037
(https://www.drugbank.ca/ 참조)
iv. 고유 성분 식별자(UNII): dpt0o3t46p
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm 참조)
b) 니볼루맙 (브랜드명 Opdivo)
i. CAS 번호: 946414-94-4
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs 참조)
ii. DrugBank 참조번호:db09035
(https://www.drugbank.ca/ 참조)
c) MEDI0680(종래, AMP-514)
- WO2014/055648, WO2015/042246, W02016/127052, WO2O17/004016, WO3012/145493, US8609089, WO20)16/007235, WO(2016)/01116; Int. J. Mol. Sci. 2016 Jul;17(7): 1151, doi: 10.3390/ijms17071151; 및 Drug Discov Today, 2015 Sep;20(9):1127-34. doii: 10,1016/j.drudis.2015.07.003.
- 또한 임상 시험 NCT02271945 및 NCT02013804 참조.
https://clinicaltrials.gov/ct2/home
d) PDR001(스파르탈리주맙, spartalizumab)
i. CAS 번호: 1935694-88-4
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs 참조)
ii. 고유 성분 식별자(UNII): qog2516z8z
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm 참조)
- WO2016/007235 및 WO2018/011160에 기재
- NCI thesaurus code: c121625
https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/
e) 카메렐리주맙(Camrelizumab) [INCSHR-1210] (Incyte)
i. CAS 번호: 1798286-48-2
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs 참조)
ii. 고유 성분 식별자(UNII):73096E137E
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm 참조)
f) AUNP12 (펩티드) (Aurigene/PierreFabre)
i. WO2011/161699 서열번호 49 a.k.a. 'compound 8' 개시
Figure pct00048
WO2011/161699 A2, 77쪽 실시예 2 참조
ii. CAS 번호: 1353563-85-5
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs 참조)
g) 피딜리주맙 (Pidilizumab, CT-01 1)
i. CAS 번호: 1036730-42-3
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs 참조)
ii. 고유 성분 식별자(UNII):b932paq1bq1
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm 참조)
h) 세미플리맙(Cemiplimab, 종래 REGN-2810, SAR-439684)
i. CAS 번호: 1801342-60-8
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs 참조)
ii. 고유 성분 식별자(UNII):6qvl057int
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm 참조)
- WO2016/007235에 기재됨
- NCI thesaurus code:c121540
(참조)https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/
i) BGB-A317 (Tislelizumab)
i. US 9,834,606 B2에 기재됨
ii. 임상 시험 NCT03209973 (https://clinicaltrials.gov/)을 참조.
iii. NCI thesaurus code: C121775
(https://ncit.nci.nih.gov/ncicitbrowser/ 참조)
j) bgb-108
- WO2016/000619 및 US8735553 참조
k) amp-224
임상 시험 NCT02298946 참조, https://clinicaltrials.gov/ct2/home
일부 실시예에서, PD1 폴리펩티드는 Genbank 수탁번호: AAC51773, version no. AAC51773.1, 기록 갱신 날짜: 2010.06.23, 09:24 AM에 상응한다. 일 실시예에서, PD1 폴리펩티드를 코딩하는 핵산은 Genbank 수탁번호: U64863, version no. U64863.1, 기록 갱신 날짜: 2010.06.23, 09:24 AM에 상응한다. 일부 실시예에서, PD1 폴리펩타이드는 Uniprot/Swiss-Prot accession No. Q15116에 상응한다.
PD-L1 길항제
"PD-L1 길항제"는 PD-Ll 신호전달의 억제를 통해 면역 반응을 자극하는 임의의 화학적 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다.
예를 들어, PD-L1 활성의 증강 정도를 검사하기 위해, 주어진, 예를 들어 단백질, 유전자, 세포, 또는 유기체를 포함하는 샘플 또는 검정을 잠재적인 작용제 또는 억제제로 처리하고, 비활성 대조군 분자로 처리된 대조군 샘플과 비교한다. 대조 샘플에는 100%의 상대 활성 값이 할당된다. 억제는 대조군에 대한 활성 값이 약 90% 이하, 전형적으로 85% 이하, 보다 전형적으로 80% 이하, 가장 전형적으로 75% 이하, 일반적으로 70% 이하, 더 일반적으로 65% 이하, 최대 일반적으로 60% 이하, 전형적으로는 55% 이하, 보통 50% 이하,보다 보통 45% 이하, 대부분 보통 40% 이하, 바람직하게는 35% 이하, 좀더 바람직하게는 30% 이하, 훨씬 더 바람직하게는 25% 이하, 및 가장 바람직하게는 20% 미만일 때 달성된다. 활성화는 대조군에 대한 활성 값이 약 110%, 일반적으로 적어도 120%, 더욱 일반적으로 적어도 140%, 더욱 일반적으로는 적어도 160%, 종종 적어도 180%, 더욱 종종 적어도 2배, 가장 종종 적어도 2.5배, 일반적으로 적어도 5배, 더욱 일반적으로 10배, 바람직하게는 적어도 20배, 보다 바람직하게는 적어도 40배, 및 가장 바람직하게는 40배 초과일 때 달성된다.
제1 표적 단백질 (FTP) 양성 림프종 및 백혈병을 표적화하는 ADC와 PD-L1 억제제의 조합은 ADC가 FTP 양성 종양 세포를 직접 사멸시킬 수 있으며, 다른 한편으로는 PD1 억제제가 환자 자신의 면역계에 관여하여 암 세포를 제거할 수 있기 때문에 유리하다.
FTP(+) 종양 세포 다음에, FTP에 매우 근접한 표적 음성 종양 세포는 FTP의 세포 사멸 후에 방출된 PBD-이량체의 방관자 메커니즘에 의해 잠재적으로 사멸될 수 있다. 따라서, ADC는 종양 세포를 직접 사멸시킬 수 있다. PBD 이량체로 사멸된 세포로부터의 종양 연관 항원의 방출은 결과적으로 면역 시스템을 촉발시킬 수 있으며, 이는 프로그램된 세포 사멸 단백질 1 리간드 억제제 (PD-L1, aka B7-H1 또는 CD274)의 사용에 의해 추가로 향상될 수 있다.
PD-L1은 일반적으로 다양한 인간 종양의 종양 세포 표면 상에서 상향 조절된다. 종양 상에서 발현된 PD1 리간드와의 간섭은 종양 미세환경에서의 면역 억제를 회피할 수 있으며, 따라서 PDL1 억제제를 사용하는 PD1 경로의 차단은 ADC에 의해 사멸된 종양으로부터 방출된 항원에 대한 항종양 면역 반응을 향상시킬 수 있다.
제1 표적 단백질(FTP)을 표적으로 하는 ADC와 PD1 억제제의 조합은 유리한데, 그 이유는 한편으로는 ADC가 FTP 양성 종양 세포를 직접 사멸시킬 것이고, 다른 한편으로는 PD1 억제제가 환자 자신의 면역계에 관여하여 암 세포를 제거할 것이기 때문이다. FTP(+) 종양 세포 다음에, FTP에 매우 근접한 FTP 음성 종양 세포는 CD19(+) 또는 CD22 (+) 세포의 세포 사멸 후에 방출된 PBD-이량체의 방관자 메커니즘에 의해 잠재적으로 사멸될 수 있다. 따라서, ADC는 종양 세포를 직접 사멸시킬 수 있다.
본 발명에서, 2차 제제로서 사용하기에 적합한 PD-L1 길항제는 다음의 PD-L1 길항제를 포함한다:
(a) PD-L1 결합 길항제;
(b) PD1에 대한 PD-L1의 결합을 억제;
(c) B7-1에 대한 PD-L1의 결합을 억제;
(d) PD1 및 B7-1 모두에 대한 PD-L1의 결합을 억제;
(e) 항-PD-L1 항체.
본 발명에서 2차 제제로서 사용하기에 적합합 특정 PD-L1 길항제는 하기를 포함한다:
a) 아테졸리주맙 (atezolizumab, MPDL3280A, 상표명 Tecentriq)
i. CAS 번호: 1380723-44-3
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs 참조)
ii. DrugBank 참조번호:db11595
(https://www.drugbank.ca/ 참조)
iii. 고유 성분 식별자(UNII):52cmi0wc3y
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm 참조)
b) bms-936559/mdx-1105
I. CAS 번호: 1422185-22-5
http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs 참조)
II. 임상 시험 NCT02028403 참조
https://clinicaltrials.gov/ct2/home
III. 항체 서열, 특히 하기 서열에 대한 WO2007/005874를 참조:
i. 다음을 갖는 항체:
a. vh cdr1 = dygfs
b. vh cdr2 = witaingntnyaqklqg
c. vh cdr3 = dyfygmdv
d. vl cdr1 = rasqsvsylv
e. vl cdr2 = dasnrat
f. vl cdr3 = qqrsnwprt
ii. 다음을 갖는 항체:
a. vh cdr1 = tyais
b. vh cdr2 = giipifgkahyaqkfqg
c. vh cdr3 = kfhfvsgspfgmdv
d. vl cdr1 = rasqsvsyla
e. vl cdr2 = dasnrat
f. vl cdr3 = qqrsnwpt
iii. 다음을 갖는 항체:
a. vh cdr1 = sydvh
b. vh cdr2 = wlhadtgitkf sqkfqg
c. vh cdr3 = eriqlwfdy
d. vl cdr1 = rasqgisswla
e. vl cdr2 = asslqs
f. vl cdr3 = qqynsypyt
c) 듀르발루맙(durvalumab)/MEDI4736
i. CAS 번호: 1428935-60-7
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs 참조)
ii. 고유 성분 식별자(UNII):28x28x9okv
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm 참조)
iii. VH 서열
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGWFGELAFDYWGQGTLVTVSS
iv. VL 서열
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSLPWTFGQGTKVEIK
d) 아벨루맙(Avelumab)/MSB0010718C
i. CAS 번호: 1537032-82-8
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs 참조)
ii. 고유 성분 식별자(UNII):kxg2pj551i
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm 참조)
일부 실시예에서, PD-L1 폴리펩티드는 Genbank 수탁번호: AAF25807, version no. AAF25807.1, 기록 갱신 날짜: 2010.03.10, 10:14 PM에 상응한다. 일 실시예에서, PD1 폴리펩티드를 코딩하는 핵산은 Genbank 수탁번호: AF177937, version no. AF177937.1, 기록 갱신 날짜: 2010.03.10, 10:14 PM에 상응한다. 일부 실시예에서, PD1 폴리펩타이드는 Uniprot/Swiss-Prot accession No. Q9NZQ7에 상응한다.
GITR 작용제
용어 "글루코코르티코이드-유도 TNF 수용체 (glucocorticoid-induced TNF receptor, GITR)"는 TNF 수용체 슈퍼패밀리 18 (TNFRSF18, CD357), TEASR, 및 312C2로도 알려져 있으며, 종양 괴사 인자/신경 성장 인자 수용체 패밀리 구성원을 지칭한다. GITR은 세포외 도메인에서 3개의 시스테인 유사-반복체를 특징으로 하는 241 아미노산 유형 I 막관통 단백질이며, Fas 촉발, 덱사메타손 치료, 또는 UV 조사를 포함하는 다른 아폽토시스 신호로부터 세포를 보호하지는 않지만, T-세포 수용체 유도된 아폽토시스를 특이적으로 보호한다 (Nocentini, G., et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:6216-622).
GITR 활성화는 종양 및 바이러스 감염에 대한 내성을 증가시키고자가 면역 / 염증 과정에 관여하며 백혈구를 조절한다(Nocentini supra; Cuzzocrea, et al. (2004) J Leukoc. Biol. 76:933-940; Shevach, et al. (2006) Nat. Rev. Immunol. 6:613-6I8; Cuzzocrea, et al. (2006) J Immunol. I 77:63I-64I; 및 Cuzzocrea, et al. (2007) FASEB J 2I :I I 7-I29). 종양 마우스 모델에서 작용제 GITR 항체 인 DTA-I는 길항제 CTLA-4 항체와 조합되었으며 일부 테스트 그룹 마우스에서 진행된 단계 종양의 완전한 종양 퇴행에서 상승적인 결과를 보여주었습니다 (Ko, et al. (2005) J Exp. Med. 7 : 885-89I).
3개의 스플라이스 변이체가 존재하는 인간 GITR(hGITR)의 핵산 및 아미노산 서열은 공지되어 있으며, 예를 들어 GenBank Accession Nos. gi:40354198 [NM_005092.3], gi:23238190 [NM_004195.3], gi:23238193 [NM_148901.1], 및 gi:23238196 [NM_148902.1]가 있다.
“GITR 작용제”는 GITR 신호전달의 활성화를 통해 면역 반응을 자극하는 임의의 화학적 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다. 또한, 가용성 GITR-L 단백질, GITR 결합 파트너가 고려된다.
예를 들어, GITR 활성의 증강 정도를 검사하기 위해, 주어진, 예를 들어 단백질, 유전자, 세포, 또는 유기체를 포함하는 샘플 또는 검정을 잠재적인 작용제 또는 억제제로 처리하고, 비활성 대조군 분자로 처리된 대조군 샘플과 비교한다. 대조 샘플에는 100%의 상대 활성 값이 할당된다. 억제는 대조군에 대한 활성 값이 약 90% 이하, 전형적으로 85% 이하, 보다 전형적으로 80% 이하, 가장 전형적으로 75% 이하, 일반적으로 70% 이하, 더 일반적으로 65% 이하, 최대 일반적으로 60% 이하, 전형적으로는 55% 이하, 보통 50% 이하,보다 보통 45% 이하, 대부분 보통 40% 이하, 바람직하게는 35% 이하, 좀더 바람직하게는 30% 이하, 훨씬 더 바람직하게는 25% 이하, 및 가장 바람직하게는 20% 미만일 때 달성된다. 활성화는 대조군에 대한 활성 값이 약 110%, 일반적으로 적어도 120%, 더욱 일반적으로 적어도 140%, 더욱 일반적으로는 적어도 160%, 종종 적어도 180%, 더욱 종종 적어도 2배, 가장 종종 적어도 2.5배, 일반적으로 적어도 5배, 더욱 일반적으로 10배, 바람직하게는 적어도 20배, 보다 바람직하게는 적어도 40배, 및 가장 바람직하게는 40배 초과일 때 달성된다.
제1 표적 단백질 (FTP) 양성 림프종 및 백혈병을 표적화하는 ADC와 GITR 작용제의 조합은 ADC가 FTP 양성 종양 세포를 직접 사멸시킬 수 있으며, 다른 한편으로는 GITR 작용제가 환자 자신의 면역계에 관여하여 암 세포를 제거할 수 있기 때문에 유리하다. FTP(+) 종양 세포 다음에, FTP에 매우 근접한 표적 음성 종양 세포는 FTP의 세포 사멸 후에 방출된 PBD-이량체의 방관자 메커니즘에 의해 잠재적으로 사멸될 수 있다. 따라서, ADC는 종양을 직접 사멸시킬 수 있다. PBD 이량체로 사멸된 세포로부터의 종양 연관 항원의 방출은 결과적으로 면역 시스템을 촉발시킬 수 있으며, 이는 GITR 작용제의 사용에 의해 추가로 향상될 수 있다.
GITR (글루코코르티코이드-유도 TNFR-연관 단백질)은 활성화된 T세포 상에서 일시적으로 발현되고, T-reg 상에서 높은 수준으로 지속적으로 발현되며, 활성화 후 추가적인 유도가 일어난다. 이의 리간드인 GITRL을 통한 GITR 라이게이션은 이펙터 및 조절 CD4+ T 세포 모두의 증식 및 기능을 자극한다. 이는 T-세포의 생존 및 이펙터 세포로의 분화를 촉진하는 한편, 억제를 폐지한다. 따라서 ADC로 FTP (+) 종양을 표적으로 삼아 항원 세포 사멸을 유발하는 한편, GITR 작용제는 강력하고 지속적인 면역 반응을 유도하는 것이 좋다.
본 발명에서 2차 제제로서 사용하기에 적합합 특정 GITR 작용제는 하기를 포함한다:
a) MEDI1873, GITR 리간드 융합 단백질(MedImmune 개발)
- WO2016/196792, US20160304607 참조.
- NCI thesaurus code: c124651
https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser 참조
- 임상 시험 NCT023126110 참조
https://clinicaltrials.gov/ct2/home
- Tigue NJ, Bamber L, Andrews J, et al. MEDI1873, a potent, stabilized hexameric agonist of human GITR with regulatory T-cell targeting potential. Oncoimmunology. 2017;6(3):e1280645. doi:10.1080/2162402X.2017.1280645 참조
b) INCAGN1876, 글루코코르티코이드-유도된 TNFR-연관 단백질 또는 GITR을 표적화하는 작용제 항체(Ludwig Cancer Research와 공동개발)
- 임상 시험 NCT02583165 및 NCT03277352 참조
https://clinicaltrials.gov/ct2/home
c) TRX518, 면역 조절 활성을 갖는 인간화 아 길코 실화 (Fc 비활성화) IgG1 항 -GITR mAb(Leap Therapeutics 개발)
o WO2006/105021 서열 58, 60-63; 및 EP2175884 서열 1-7 참조:
■ 다음 서열을 포함하는 VL(CDR 밑줄):
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCKASQNVGTNVAWYQQKPGQAPRLLIYSASYRYSGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFA VYYCQQYNTDPLTFGGGTKVEIK
■ 다음 서열을 포함하는 VH(CDR 밑줄):
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVGWIRQPPGKALEWLAHIWWDDDKYY N PSLKSRLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCARTRRYFPFAYWGQGTLVTVS
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVGWIRQPPGKALEWLAHIWWDDDKYY Q PSLKSRLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCARTRRYFPFAYWGQGTLVTVS
o 임상 시험 NCT01239334 및 NCT02628574 참조
https://clinicaltrials.gov/ct2/home
o NCI thesaurus code:c95023
https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser(참조)
d) GWN323, 다중 유형의 T-세포 상에서 발견되는 GITR을 활성화시키는 항-GITR 작용성 단일클론 항체(Novartis 개발)
- WO2016/196792 참조.
- NCI thesaurus code:c128028
https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser 참조
- 임상 시험 NCT02740270 참조
https://clinicaltrials.gov/ct2/home
e) MK-1248, effector function이 현저하게 감소된 인간화 IgG4 항-인간 글루코코르티코이드-유도된 종양 괴사 인자 수용체 (GITR) 작용성 단일클론 항체 (MoAb)
- 임상 시험 NCT02553499를 참조
https://clinicaltrials.gov/ct2/home
- MK-1248은 MK4166과 동일한 CDR을 갖는다(Sukumar et al., Cancer Res. 2017 참조)
f) MK4166, 잠재적 인 면역 조절 활성을 갖는 인간화 IgG1 항-인간 글루코 코르티코이드 유도 종양 괴사 인자 수용체 (GITR) 작용성 단일클론 항체(MoAb) (Sukumar et al., Cancer Res. 2017 참조).
- 임상 시험 NCT02132754 참조
https://clinicaltrials.gov/ct2/home
- Sukumar, et al., (2017), Cancer Research. 77. canres.1439.2016. 10.1158/0008-5472.CAN-16-1439. 참조
- NCI thesaurus code C116065
(https://ncit.nci.nih.gov/ncicitbrowser/ 참조)
g) BMS-986156, 항-인간 글루코코르티코이드-유도 종양 괴사 인자 수용체 (GITR; tumor necrosis factor superfamily member 18; TNFRSF18; CD357) 작용성 단일클론 항체.
- 임상 시험 NCT02598960 참조
https://clinicaltrials.gov/ct2/home
- NCI thesaurus code C132267
(https://ncit.nci.nih.gov/ncicitbrowser/ 참조)
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작용제 항-GITR 항체의 서열은 WO2011/028683 및 WO2006/105021에 제공된다.
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일부 실시예에서, GITR 폴리펩티드는 Genbank 수탁번호: AAD22635, version no. AAD22635.1, 기록 갱신 날짜: 2010.03.10 09:42 PM에 상응한다. 일 실시예에서, GITR 폴리펩티드를 코딩하는 핵산은 Genbank 수탁번호: AF125304, version no. AF125304.1, 기록 갱신 날짜: 2010.03.10 09:42 PM에 상응한다. 일부 실시예에서, GITR 폴리펩티드는 Uniprot/Swiss-Prot accession No. Q9Y5U5에 상응한다.
OX40 작용제
OX40 (CD134; TNFRSF4)은 TNFR 슈퍼패밀리의 구성원이고, 항원-특이적 프라이밍 동안 CD4 및 CD8 T 세포에 의해 발현된다. OX40 발현은 TCR/CD3 가교 후 및 염증성 사이토카인의 존재에 의해 대부분 일시적이다. 활성화 신호가 없는 경우, 비교적 소수의 성숙 T 세포 서브셋은 생물학적으로 연관된 수준에서 OX40을 발현한다. 최적의 "킬러" CD8 T 세포 반응을 생성하는 것은 T 세포 수용체 활성화와 공동-자극을 필요로 하며, 이는 OX40 작용제를 사용한 OX40의 라이게이션을 통해 제공될 수 있다. 이러한 활성화 메커니즘은 T 세포 분화 및 세포용해 기능을 증대시켜 항-종양 면역성을 향상시킨다. 따라서, FTP(+) 종양을 ADC로 표적화하여 항원성 세포 사멸을 유발하는 반면, OX40 작용제는 더 강하고, 지속가능한 면역 반응을 유도한다는 점에서 장점이 있다.
상기 OX40 작용제는 OX 40 작용제 항체, OX-40L 작용제 단편, ox40 올리고머 수용체, 및 OX40 이뮤노어드헤신(immunoadhesin)으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시예에서, OX40 결합 작용제는 삼량체 OX4L-Fc 단백질이다.
일부 실시예에서, OX40 결합 작용제는 OX40L의 하나 이상의 세포외 도메인을 포함하는 OX40L 작용제 단편이다. 일부 실시예에서, OX40 결합 작용제는 인간 OX40에 결합하는 OX 40 작용제 항체이다. 일부 실시예에서, OX40 작용제 항체는 인간 OX40을 발현하는 세포를 고갈시킨다. 일부 실시예에서, OX40 작용제 항체는 시험관내에서 인간 OX40)을 발현하는 세포를 고갈시킨다. 일부 실시예에서, 상기 세포는 CD4+ 이펙터 T 세포이다. 일부 실시예에서, 상기 세포는 Treg 세포이다. 일부 실시예에서, 고갈은 ADCC 및/또는 식세포작용에 의한 것이다. 일부 실시예에서, 고갈은 ADCC에 의한 것이다. 일부 실시예에서, OX40 작용제 항체는 약 1nM 이하의 친화도로 인간 OX40에 결합한다. 일부 실시예에서, OX40 작용제 항체는 항-인간 OX40 작용제 항체를 처리하기 전의 증식 또는 사이토카인 생산과 비교하여, CD4+ 이펙터 T 세포 증식 및/또는 CD4+ 이펙터 T 세포에의한 사이토카인 생산을 증가시킨다. 일부 실시예에서, 사이토카인은 감마 인터페론이다. 일부 실시예에서, OX40 작용제 항체는 기억 T 세포 증식 및/또는 기억 세포에 의한 사이토카인 생산을 증가시킨다. 일부 실시예에서, 사이토카인은 감마 인터페론이다. 일부 실시예에서, OX40 작용제 항체는 Treg 기능을 억제한다. 일부 실시예에서, OX40 작용제 항체는 이펙터 T 세포 기능의 Treg 억제를 억제한다. 일부 실시예에서, 상기 이펙터 T 세포 기능은 이펙터 T 세포의 증식 및/또는 사이토카인 생산이다. 일부 실시예에서, 이펙터 T 세포는 CD4+ 이펙터 T 세포이다. 일부 실시예에서, OX40 작용제 항체는 OX40을 발현하는 표적 세포에서 OX 40 신호 전달을 증가시킨다. 일부 실시예에서, OX40 신호 전달은 NFkB 다운스트림 시그널링을 모니터링함으로써 검출된다.
"OX40 작용제"는 OX40 신호전달의 불활성화를 통해 면역 반응을 자극하는 임의의 화학적 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다.
예를 들어 OX40 활성의 증강 정도를 조사하기 위해, 주어진, 예를 들어 단백질, 유전자, 세포 또는 유기체를 포함하는 샘플 또는 검정을 잠재적인 활성화제 또는 억제제로 처리하고, 불활성 제어 분자로 처리된 대조군 샘플과 비교한다. 대조 샘플에는 100%의 상대 활성 값이 할당된다. 억제는 대조군에 대한 활성 값이 약 90% 이하, 전형적으로 85% 이하, 보다 전형적으로 80% 이하, 가장 전형적으로 75% 이하, 일반적으로 70% 이하, 더 일반적으로 65% 이하, 최대 일반적으로 60% 이하, 전형적으로는 55% 이하, 보통 50% 이하,보다 보통 45% 이하, 대부분 보통 40% 이하, 바람직하게는 35% 이하, 좀더 바람직하게는 30% 이하, 훨씬 더 바람직하게는 25% 이하, 및 가장 바람직하게는 20% 미만일 때 달성된다. 활성화는 대조군에 대한 활성 값이 약 110%, 일반적으로 적어도 120%, 더욱 일반적으로 적어도 140%, 더욱 일반적으로는 적어도 160%, 종종 적어도 180%, 더욱 종종 적어도 2배, 가장 종종 적어도 2.5배, 일반적으로 적어도 5배, 더욱 일반적으로 10배, 바람직하게는 적어도 20배, 보다 바람직하게는 적어도 40배, 및 가장 바람직하게는 40배 초과일 때 달성된다.
제1 표적 단백질 (FTP) 양성 림프종 및 백혈병을 표적화하는 ADC와 OX40 작용제의 조합은 ADC가 FTP 양성 종양 세포를 직접 사멸시킬 수 있으며, 다른 한편으로는 OX40 작용제가 환자 자신의 면역계에 관여하여 암 세포를 제거할 수 있기 때문에 유리하다. FTP(+) 종양 세포 다음에, FTP에 매우 근접한 표적 음성 종양 세포는 FTP의 세포 사멸 후에 방출된 PBD-이량체의 방관자 메커니즘에 의해 잠재적으로 사멸될 수 있다. 따라서, ADC는 종양을 직접 사멸시킬 수 있다. PBD 이량체로 사멸된 세포로부터의 종양 연관 항원의 방출은 결과적으로 면역 시스템을 촉발시킬 것이고, 이는 OX40 작용제의 사용에 의해 추가로 향상될 수 있다.
본 발명에서 2차 제제로서 사용하기에 적합합 특정 OX40 작용제는 하기를 포함한다:
a) MEDI0562 (aka 타볼릭시주맙(Tavolixizumab), 타볼리마브(Tavolimab))
i. CAS 번호: 1635395-25-3
(참조)http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs
ii. 고유 성분 식별자(UNII):4lu9b48u4d
http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm 참조
- 임상 시험 NCT02318394 참조
https://clinicaltrials.gov/ct2/home
- WO2015/095423, WO2015/153514, WO2016/073380 & WO2016/081384
- NCI thesaurus code:c120041
(참조)https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/
- 중쇄 서열:
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVYGGSFSSGYWNWIRKHPGKGLEYIGYISYNGITYHNPSLKSRITINRDTSKNQYSLQLNSVTPEDTAVYYCARYKYDYDGGHAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
- 경쇄 서열:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSKLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQGSALPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFN RGEC
b) MEDI6383 (Efizonerimod alfa)
i. CAS 번호: 1635395-27-5
(참조)http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs
ii. 고유 성분 식별자(UNII):1mh7c2x8ke
http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm 참조
- 임상 시험 NCT02221960 참조
https://clinicaltrials.gov/ct2/home
- WO2015/095423, WO2016/081384, 및 WO2016/189124 기재
- NCI thesaurus code:c118282
(참조)https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/
- 아미노산 서열 (WO2016/189124 서열번호 17):
ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKDQDKIEALSSKVQQLERSIGLKDLAMADLEQKVLEMEASTQVSHRYPRIQSIKVQFTEYKKEKGFILTSQKEDEIMKVQNNSVIINCDGFYLISLKGYFSQEVNISLHYQKDEEPLFQLKKVRSVNSLMVASLTYKDKVYLNVTTDNTSLDDFHVNGGELILIHQNPGEFCVL
c) MOXR0916 (RG7888, Pogalizumab), 인간화 항-OX40 모노클로날 항체
i. CAS 번호: 1638935-72-4
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs 참조)
ii. 고유 성분 식별자(UNII):c78148tf1d
http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm 참조
iii. NCI thesaurus code:c121376
(참조)https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/
d) OX40mAb24 (9B12)
i. OX40mAb24는 9B12의 인간화 버전이다. 9B12는 인간 OX40 (CD134)의 세포외 도메인에 대해 지시된 뮤린 IgG1, 항-OX40 mAb이다 (Weinberg, A.D., et al. J Immunother 29, 575-585 (2006)).
ii. OX40mAb24 VH 서열(WO2016/057667 Seq ID No.59), VL 서열(Seq ID No.29, 대체서열 no. 32) 참조
VH 서열
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVYGGSFSSGYWNWIRKHPGKGLEYIGYISYNGITYHNPSLKSRITINRDTSKNQYSLQLNSVTPEDTAVYYCARYKYDYDGGHAMDYWGQGTLVTVSS
VL 서열
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSKLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQGSALPWTFGQGTKVEIK
e) incagn1949
i. Gonzalez et al. 2016, DOI: 10.1158/1538-7445.AM2016-3204 참조
ii. 임상 시험 NCT02923349 참조
https://clinicaltrials.gov/ct2/home
iii. 항체 서열은 WO2016/179517 A1에 개시되어 있다:
i. 특히, 하기 서열을 포함하는 항체:
VH CDR1: GSAMH
VH CDR2: RIRSKANSYATAYAASVKG
VH CDR3: GIYDSSGYDY
VL CDR1: RSSQSLLHSNGYNYLD
VL CDR2: LGSNRAS
VL CDR3: MQALQTPLT
ii. 예를 들어, 하기 서열을 포함하는 항체:
VH:
EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSGSAMHWVRQASGKGLEWVGRIRSKANSYATAYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTSGIYDSSGYDYWGQGTLVTVSS
VL:
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPLTFGGGTKVEIK
g) GSK3174998, 인간화 IgG1 작용성 항-OX40 모노클로날 항체 (mAb)
- 임상 시험 NCT02528357 참조
https://clinicaltrials.gov/ct2/home
h) PF-04518600 (PF-8600), OX40 단백질을 표적화하는 연구용 (investigational) 전장 인간 모노클로날 항체 (mAb)
- WO 2017/130076 A1 참조
- 임상 시험 NCT02315066 참조
https://clinicaltrials.gov/ct2/home
- NCI thesaurus code: C121927
https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/
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일부 실시예에서, OX40 폴리펩타이드는 Genbank 수탁번호: CAA53576, version no. CAA53576.1, 기록 갱신일: Feb 2, 2011 10:10 AM 에 상응한다. 일 실시예에서, OX40 폴리펩티드를 코딩하는 핵산은 Genbank 수탁번호: X75962, version no. X75962.1, 기록 갱신일: Feb 2, 2011 10:10 AM에 상응한다. 일부 실시예에서, OX40 폴리펩타이드는 Uniprot/Swiss-Prot accession No. P43489에 상응한다.
CTLA 길항제
CTLA4 (CD152)는 활성화된 T 세포 상에서 발현되고, CD28-매개 T 세포 활성화 후 T 세포 반응을 점검하는 공동-억제제로서 작용한다. CTLA4는 TCR 결합 후 나이브 및 기억 T 세포의 초기 활성화의 진폭을 조절하고, 항종양 면역 및 자가면역 모두에 영향을 미치는 중심 억제 경로의 일부인 것으로 여겨진다. CTLA4는 T 세포 상에서만 발현되고, 이의 리간드 CD80 (B7.1) 및 CD86 (B7.2)의 발현은 주로 항원-제시 세포, T 세포, 및 다른 면역 매개 세포에 제한된다. CTLA4 신호전달 경로를 차단하는 길항적 항-CTLA4 항체는 T 세포 활성화를 향상시키는 것으로 보고되었다. 이러한 항체 중 하나인 이필리무맙(ipilimumab)은 전이성 흑색종의 치료를 위해 2011년 FDA에 의해 승인되었다. 또 다른 항-CTLA4 항체, 트레멜리무맙(tremelimumab)을 진행성 흑색종의 치료에 대해 3상 시험하였지만, 그 시점에서의 표준 치료 (테모졸로미드(temozolomide) 또는 다카르바진(dacarbazine))에 비해 환자의 전체 생존을 유의하게 증가시키지 않았다.
“CTLA4 길항제”는 CTLA-4 신호전달의 억제를 통해 면역 반응을 자극하는 임의의 화학적 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다.
예를 들어, CTLA4 활성의 증강 정도를 검사하기 위해, 주어진, 예를 들어 단백질, 유전자, 세포 또는 유기체를 포함하는 샘플 또는 검정을 잠재적인 활성화제 또는 억제제로 처리하고, 불활성 제어 분자로 처리된 대조군 샘플과 비교한다. 대조 샘플에는 100%의 상대 활성 값이 할당된다. 억제는 대조군에 대한 활성 값이 약 90% 이하, 전형적으로 85% 이하, 보다 전형적으로 80% 이하, 가장 전형적으로 75% 이하, 일반적으로 70% 이하, 더 일반적으로 65% 이하, 최대 일반적으로 60% 이하, 전형적으로는 55% 이하, 보통 50% 이하,보다 보통 45% 이하, 대부분 보통 40% 이하, 바람직하게는 35% 이하, 좀더 바람직하게는 30% 이하, 훨씬 더 바람직하게는 25% 이하, 및 가장 바람직하게는 20% 미만일 때 달성된다. 활성화는 대조군에 대한 활성 값이 약 110%, 일반적으로 적어도 120%, 더욱 일반적으로 적어도 140%, 더욱 일반적으로는 적어도 160%, 종종 적어도 180%, 더욱 종종 적어도 2배, 가장 종종 적어도 2.5배, 일반적으로 적어도 5배, 더욱 일반적으로 10배, 바람직하게는 적어도 20배, 보다 바람직하게는 적어도 40배, 및 가장 바람직하게는 40배 초과일 때 달성된다.
제1 표적 단백질 (FTP) 양성 림프종 및 백혈병을 표적화하는 ADC와 CTLA4 억제제의 조합은 ADC가 FTP 양성 종양 세포를 직접 사멸시킬 수 있으며, 다른 한편으로는 CTLA4 억제제가 환자 자신의 면역계에 관여하여 암 세포를 제거할 수 있기 때문에 유리하다. FTP(+) 종양 세포 다음에, FTP에 매우 근접한 표적 음성 종양 세포는 FTP의 세포 사멸 후에 방출된 PBD-이량체의 방관자 메커니즘에 의해 잠재적으로 사멸될 수 있다. 따라서, ADC는 종양을 직접 사멸시킬 수 있다. PBD 이량체로 사멸된 세포로부터의 종양 연관 항원의 방출은 결과적으로 면역시스템을 촉발시킬 수 있으며, 이는 많은 상이한 종양 유형으로부터의 종양 침윤 림프구 (TIL)의 많은 부분에서 발현되는 CTLA4 억제제의 사용에 의해 추가로 향상될 수 있다.
CTLA4(CD152)의 주요 기능은 T 세포 활성화의 초기 단계의 진폭을 조절하는 것이고, 따라서 종양 미세환경에서 T 세포 공동자극 수용체 CD28의 활성을 상쇄시킨다. 따라서, CTLA4 경로의 차단은 이펙터 CD4+T 세포 활성의 향상을 향상시킬 수 있는 반면, TReg 세포-의존성 면역억제를 억제한다. 따라서, 항원 세포 사멸을 유발하는 FTP(+) 종양을 ADC로 표적화하는 한편, CTLA4 차단은 더 강하고 지속가능한 면역 반응을 유도한다.
본 발명에서 2차 제제로서 사용하기에 적합합 특정 CTLA4 길항제는 하기를 포함한다:
a) 이필리무맙(ipilimumab)
i. CAS 번호: 477202-00-9
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs 참조)
ii. 고유 성분 식별자(UNII):6t8c15566]
http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm 참조
b) 트레멜리무맙(Tremelimumab)
i. CAS 번호: 745013-59-6
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs 참조)
ii. 고유 성분 식별자(UNII):qen1x95cix
http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm 참조
iii. VH 서열
GVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDPRGATLYYYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALG CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVH [서열번호 1]
iv. VL 서열
PSSLSASVGDRVTITCRASQSINSYLDWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSTPFTFGPGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKV [서열번호 2]
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일부 실시예에서, CTLA 폴리펩티드는 Genbank 수탁번호: AAL07473, version no. AAL07473.1, 기록 갱신일: Mar 11, 2010 01:28 AM에 상응한다. 일 실시예에서, CTLA4 폴리펩티드를 코딩하는 핵산은 Genbank 수탁번호: AF414120, version no. AF414120.1, 기록 갱신일: Mar 11, 2010 01:28 AM에 상응한다. 일부 실시예에서, OX40 폴리펩타이드는 Uniprot/Swiss-Prot accession No. P16410에 상응한다.
방사선 요법과의 병용
본 명세서에 기재된 요법은, 예를 들어 면역 조절 세포, 예컨대 Treg 세포를 CD25-ADC로 표적화함으로써 대상의 면역 반응을 유도하거나 향상시키는 것을 포함한다. 이러한 방식으로 면역 조절 세포를 표적화하는 것은 기존 또는 새롭게 제시된 항원에 대한 대상의 면역 반응의 음성 조절의 감소시킨다.
따라서, 본 명세서에 기재된 요법은 대상의 면역 반응을 유도하거나 향상시키는 다른 요법과 유리하게 조합될 수 있다. 이러한 맥락에서, 전임상 및 임상 데이터는 CD25-ADC 투여와 방사선요법의 조합이 상당한 임상적 이익을 가져올 수 있음을 나타낸다.
상기 이점은 다음과 같은 뚜렷한 메커니즘의 조합에 의해 면역학적으로 '차가운(cold)' 종양을 '뜨거운(hot)' 종양으로 전환하는 방사선요법의 잠재력에서 유래한다: (a) 항원 발현, 항원 프로세싱, 주요 조직적합성 분자, 및 공동자극 신호의 상향조절을 통한 종양 면역원성의 증가; (b) 면역자극을 위해 사이토카인 균형을 이동시킴으로써 (예를 들어, 면역자극성 사이토카인의 생산을 증가시킴으로써) 면역억제성 종양 미세환경의 극복; 및 (c) 항원-제시 및 면역 이펙터 세포를 종양 미세공간에 동원하는 것을 포함하는 별개의 메카니즘의 조합 (Ko et al., Ther Adv Med Oncol 2018, Vol. 10: 1-11, DOI: 10.1177/1758834018768240). 종양의 이러한 면역학적 전환의 효과는 CD25-ADC 투여로 인한 면역 조절 세포 고갈에 의해 증폭된다. 이와 일관되게, 방사선요법 및 PD1 차단 후 종양의 재발 및 재성장은 종양 미세환경의 Treg 재집단화(repopulation)와 연관된다(Oweida et al., Clin Cancer Res July 24 2018 DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1038).
또한, 일 관점에서, 본 명세서에 기재된 CD25-ADC는 방사선요법과 병용하여 투여된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "방사선 요법(radiation therapy)" 또는 "방사요법(radiotherapy)"은 악성 세포를 제어 또는 근절시키기 위한 암 치료의 일부로서 이온화 방사선의 의학적 사용을 지칭할 수 있다. 방사선 요법은 치유적(curative), 보조적(adjuvant), 또는 완화적(palliative) 치료를 위해 사용될 수 있다. 적합한 유형의 방사선 요법은 통상적인 외부 빔 방사선 요법(conventional external beam radiotherapy), 정위 방사선 요법 (stereotactic radiation therapy, 예를 들어, 액세스(Axesse), 사이버나이프(Cyberknife), 감마 케니페(Gamma Knife) 및 노발리스(Novalis), 프라임아톰(Primatom), 시너지(Synergy), X-니피(X-Knifee), 토모리랩피(Tomorerapy) 또는 트리콜로지(Tricology)), 강도-조절된 방사선 치료법(Intensity-Modulated Radiation Therapy), 입자 요법(particle therapy, 예, 양자요법(proton therapy)), 근접요법(brachytherapy), 방사성 동위원소 전달(delivery of radioisotopes), 수술 중 방사선 요법(intraoperative radiotherapy), 오거 요법(Auger therapy), VMAT (Volumetric modulated arc therapy), 가상 시뮬레이션(Virtual simulation), 3차원 등각 방사선 요법(3-dimensional conformal radiation therapy), 및 강도 조절 방사선 요법(intensity-modulated radiation therapy)을 포함한다.
일 실시예에서, 방사선요법은 고-에너지 방사선을 사용하여 종양을 수축시키고 암 세포를 사멸시킨다. 방사선은, 예를 들어, X-선, 감마선, 또는 하전 입자일 수 있다. 방사선을 통한 세포 사멸의 방식은 직접적으로 또는 세포 내에 자유 라디칼을 생성함으로써 DNA 손상을 포함하며, 이는 다시 DNA를 손상시킨다.
방사선은 신체 외부의 기계에 의해 전달될 수 있거나(외부-빔 방사선 요법), 또는 암 세포 근처의 신체에 배치된 방사성 물질로부터 유래될 수 있다(내부 방사선 요법, 또한 브라키 요법(brachy therapy)으로도 불림). 전신 방사선 요법의 한 예에서, 방사성 요오드와 같은 방사성 물질이 혈액을 이동하여 암 세포를 사멸시키는데 사용된다.
바람직하게는, 방사선요법은 방사선의 임의의 면역억제 효과를 최소화하도록 설계된 요법으로 투여된다. 예를 들어, 전임상 증거는 12-18 Gy 초과의 높은 방사선량이 종양 면역원성을 약화시킨다는 것을 나타낸다 (Vanpouille-Box C., et al., Nat Commun 2017; 8: 15618). 또한, 순환 림프구는 특히 방사선에 민감한 것으로 알려져 있다(Yovino S., et al., Cancer Invest 2013; 31: 140-144 참조); 이는 항종양 면역 반응을 자극하는 것을 목표로 하는 방사선요법 요법이 (1) 각 치료에서 노출된 혈관계(vasculature)의 양, 및 (2) 치료 요법에서의 노출의 수 둘 모두를 최소화하는 것을 목표로 해야 한다는 것을 의미한다.
방사선량은 예를 들어, 총 원하는 방사선량이 전달될 때까지 수일간 분별되어 순차적으로 투여될 수 있다.
CD25-ADC는 방사선 요법 전에, 방사선 요법과 동시에, 또는 방사선 요법 후에 투여될 수 있다. 바람직하게는, CD25-ADC는 방사선 요법 후, 예를 들어 동일한 날 또는 방사선요법 투여량의 완료일 또는그 다음 날에 투여된다.
장애의 치료
본 명세서에 기재된 요법은 대상의 면역 반응을 유도하거나 향상시키는 것을 포함한다. 특히, 특정 관점에서, 요법은 장애와 연관된 항원에 대한 대상의 면역 반응을 유도 또는 증강시킴으로써 장애를 치료하는 것을 포함한다.
일부 관점에서, 본 명세서에 기재된 요법은 PBD 약물 모이어티, 즉 독소에 접합된, 즉 링커에 의해 공유 부착된 항체로 면역 조절 세포를 표적화함으로써 면역 반응을 향상 또는 유도한다. 약물이 항체에 접합되지 않는 경우, PBD 약물은 세포독성 효과를 갖는다. 따라서, PBD 약물 모이어티의 생물학적 활성은 항체에 대한 접합에 의해 조절된다. 본 개시내용의 항체-약물 접합체 (ADC)는 세포독성제의 유효 용량을 표적화된 조직에 선택적으로 전달함으로써, 더 큰 선택성, 즉 더 낮은 유효 용량이 달성될 수 있다. 이러한 방식으로 면역 조절 세포를 표적화하는 것은 기존 또는 새롭게 제시된 항원에 대한 대상의 면역 반응의 음성 조절의 감소를 가능하게 한다.
본 명세서에 기재된 방법은 면역 반응을 추가로 향상 및/또는 유도하기 위해 다른 면역 반응 자극제와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 접근법은, 예를 들어, 단일 면역자극 제제/방법의 사용을 통해 극복되지 않는 고도로 면역억제성인 환경에서 유용할 수 있다.
예를 들어, CD3/DAA 이중-특이적 T-세포 관여자 (BiTE)와 같은 분자는 DAA를 보유하는 표적 세포에 대해 세포독성 T- 세포의 세포-사멸 활성을 유도하는 기능을 한다. 따라서, BiTE는 DAA 보유 세포에 대한 면역 반응을 자극한다 (Zimmerman et al., International Immunology, Volume 27, Issue 1, January 2015, Pages 31-37 참조) BiTE의 잘 알려진 예는 CLL 및 ALL과 같은 CD19+ve B-세포 손상 암을 치료하는데 사용되는 블리나투모맙-CD3/CD19 BiTE이다(Robinson et al. Blood 2018:blood-2018-02-830992).
그러나, BiTE에 의해 자극된 면역 반응은 다음과 같은 이유에 의해 여전히 억제될 수 있다: 예를 들어, (1) 높은 수준의 면역 억제 세포 (Ellerman, Methods, Volume 154, 1 February 2019, Pages 102-117), 및/또는 (2) BiTE 자체에 의한 면역 조절 세포의 활성화 (Koriska et al. 2015, Oncoimmunology. 2015 Mar; 4(3): e994441). 따라서, 본 명세서에 기재된 면역 조절 세포 집단의 면역 억제 활성을 감소시키는 방법은 예를 들어, 표적 세포를 보유하는 DAA에 대한 면역 반응을 추가로 향상시키기 위해 BiTE와 유용하게 조합될 수 있다. 이러한 조합은 제1 면역 자극제/방법(예를 들어, BiTE)의 효능이 Tregs와 같은 CD25 + ve 면역 조절 세포 집단의 면역 억제 활성에 의해 감소되는 환자 집단에서 특히 유용할 수 있다.
일부 관점에서, 본 명세서에 기재된 요법은 표적 세포에 대한 세포독성 ADC 결합을 통해 표적 세포를 직접 사멸시키고/사멸시키거나, 세포독성 ADC에 의해 직접 결합된 세포의 부근에서 표적 세포를 간접적으로 사멸시킴으로써 면역 반응을 향상 또는 유도한다 (예를 들어, WO/2016/083468 참조). 표적 세포의 사멸은 표적 항원, '이방인 신호(stranger signals)' 및/또는 '위험 신호(danger signals)'의 세포외 환경으로 방출하여 대상의 면역 체계와 상호작용 및 자극을 유도할 수 있다 (예를 들어, Virgil EJC Schijns & Ed C Lavelle (2011) Expert Review of Vaccines, 10:4, 539-550).
따라서, 일 관점에서, 본 발명은 CD25-ADC를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 대상의 면역 반응의 유도 또는 향상방법을 제공한다. 상기 면역 반응의 유도 또는 향상은 본 명세서에 정의된 바와 같은 면역 조절 세포 집단의 면역 억제 활성의 감소로 인한 것일 수 있다.
일 관점에서, 본 발명은 CD25-ADC를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 장애-연관 항원(DAA)을 특징으로 하는 대상의 장애의 치료 또는 예방방법을 제공한다.
일부 관점에서, CD25-ADC는 장애-연관 항원(DAA)과 조합하여 투여된다. 이는 DAA에 대한 면역 반응을 유도 또는 향상시키고 따라서 공동-투여된 DAA와 연관된 장애를 치료하기 위한 목적으로 수행될 수 있다. DAA는 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 펩티드 모방체(peptide mimetic), 단백질 폴리펩티드(polypeptide), 펩티드(peptid), 펩티드 모방체(mimetic)를 코딩하는 핵산, 당(sugar), 올리고당(oligiosaccharide), 지질(lipid), 인지질(phospholipid), 리포당(liposaccharide) 또는 지단백질(lipoprotein)일 수 있다. 전형적으로, DAA는 세포-표면 항원이며, 이는 이의 정상적인 병원성 관점에서, 대상의 면역 시스템의 세포 및 분자에 접근 가능하도록 세포 또는 병원체의 표면에서 발견되는 것을 의미한다.
다른 관점에서, 대상의 면역 반응의 유도 또는 향상, 또는 대상에서 장애-연관 항원(DAA)을 특징으로 하는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 CD25-ADC가 제공된다. 본 발명의 또 다른 관점은 대상의 면역 반응의 유도 또는 향상, 또는 대상에서 장애-연관 항원 (DAA)을 특징으로 하는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 본 명세서에 기재된 바와 같은 CD25-ADC의 용도를 제공한다.
당업자는 후보 요법이 장애-연관 항원 (DAA)을 특징으로 하는 특정 장애를 치료하는지 여부를 쉽게 확인할 수 있다. 예를 들어, 특정 화합물에 의해 제공되는 활성을 평가하기 위해 편리하게 사용될 수 있는 분석법을 하기에 기재한다.
본 명세서에 기재된 요법은 증식성 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 용어 "증식성 장애"는 시험관내 또는 생체내에 상관없이 신생물 형성 또는 과형성 성장과 같은 바람직하지 않은 과다 또는 비정상 세포의 원하지 않거나 조절되지 않은 세포 증식에 관한 것이다.
증식성 병태의 비제한 적인 예로, 양성, 전악성 및 악성 세포 증식, 예를 들어 신생물 및 종양 (예를 들어, 조직세포종, 신경교종, 성상세포종(astocyoma), 골종), 암 (예를 들면, 폐암, 소세포 폐암, 위장관암(gastrointestinal cancer), 장암(bowel cancer), 결장암(colon cancer), 유방암종(breast carcinoma), 난소 암종(ovarian carcinoma), 전립선암, 고환암, 간암, 신장암, 방광암, 췌장암, 뇌암, 육종, 골육종, 카포시 육종, 흑색종), 림프종, 백혈병, 건선(psoriasis), 골 질환, 섬유증식성 장애 (예, 결합조직) 및 죽상경화중(atherosclerosis)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 관심이 있는 암(Cancers of interest)은 백혈병 및 난소암을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
폐, 위장(예를 들어, 장(bowel), 결장(colon) 포함), 유방(breast, mammary), 난소, 전립선, 간(liver, hepatic), 신장(kidnet, renal), 방광, 췌장, 뇌 및 피부를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 유형의 세포를 치료할 수 있다.
관심이 있는 증식성 장애는 미만성 거대 B-세포 림프종 (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), 여포성 림프종 (follicular lymphoma, FL), 맨틀 세포 림프종 (Mantle Cell lymphoma, MCL), 만성 림프 림프종 (chronic lymphatic lymphoma, CLL), 종지대 B 세포 림프종(Marginal Zone B-cell lymphoma, MZBL) 및 을 비롯한 호지킨 및 비-호지킨 림프종, 및 백혈병, 예컨대 모발 세포 백혈병 (Hairy cell leukemia, HCL), 모발상 세포 백혈병 변이체 (Hairy cell leukemia variant, HCl-v), 급성 골수성 백혈병 (Acute Myeloid Leukaemia, AML), 및 급성 림프모구성 백혈병 (Acute Lymphoblastic Leukaemia, ALL) (예컨대, 필라델피아 염색체-양성 ALL (Ph+ALL) 또는 필라델필아 염색체 음성 ALL(Ph-ALL))과 같은 백혈병을 포함하나, 이ㅣ에 제한되는 것은 아니다 [Fielding A., Haematologica. 2010 Jan; 95(1): 8-12].
특히 관심 있는 증식성 장애는 Treg 세포와 같은 조절 면역 세포의 수의 증가와 연관된 것들을 포함한다. 여기에는 만성 림프 림프종(CLL), T-세포 급성 림프모구성 백혈병(T-ALL) 및 B-세포 비호지킨 림프종(예, 급성 골수성 백혈병(AML))을 포함한다[Niedzwiecki et al., J.Immun.R., Vol.2018, Artilce ID 1292404].
클래식한 호지킨 림프종은 아형 결절성 경화(the subtypes nodular sclerosing), 림프구 우세(lymphocyte predominant), 림프구 고갈 및 혼합 세포성(lymphocyte depleted 및 mixed cellularity)을 포함한다. 호지킨 림프종 아형은 정의되지 않을 수 있다. 특정 관점에서, 본 명세서의 방법에 따라 시험된 환자는 결절성 경화성 및 혼합 세포성 아형의 호지킨 림프종을 갖는다.
상기 증식성 질환은 CD25+ve 및 CD25-ve 세포를 모두 포함하는 신생물이 존재하는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 증식성 질환은 CD25-ve 신생물 세포로 구성된 신생물이 존재하는 것을 특징으로 할 수 있고, 선택적으로 상기 CD25-ve 신생물 세포는 CD25+ve 비-신생물 세포, 예컨대 CD25+ve Treg와 연관된다.
표적 신생물 또는 신생물 세포는 고형 종양의 전부 또는 일부일 수 있다.
고형 종양은 CD25+ve 신생물 세포를 포함하거나 이로 구성된, 비-혈액성 암을 포함하는 신생물일 수 있다. 고형 종양은 CD25+ve 세포, 예컨대 CD25 +ve Treg로 침윤된 신생물일 수 있으며; 이러한 고형 종양에는 CD25의 발현이 결여될 수 있다 (즉, CD25-ve 종양 세포를 포함하거나 이로 구성될 수 있다).
예를 들어, 고형 종양은 고수준의 침윤성 T-세포, 예컨대 침윤성 조절 T- 세포를 갖는 종양일 수 있다 (Treg; Menetrier-Caux, C., et al., Targ Oncol (2012) 7:15-28; Arce Vargas et al, 2017, Immunity 46, 1-10; Tanaka, A., 등, Cell Res. 2017 Jan;27(1):109-118). 따라서, 고형 종양은 췌장암, 유방암 (삼중 음성 유방암 포함), 결장직장암, 위암 및 식도암, 흑색종, 비소세포 폐암, 난소암, 간세포 암종, 신세포 암종, 방광암, 및 두경부암일 수 있다.
고형 종양은 침윤 조절 T-세포와 같은 낮은 수준의 침윤 T- 세포를 갖는 종양일 수 있다.
덜 바람직하게는, 고형 종양은 CD25+ve Treg와 같은 CD25+ve 세포와 연관되지 않거나 CD25+ve 세포로 침윤되지 않은 종양일 수 있다.
일부 실시예에서, 종양의 고/저/비 침윤성 T-세포 상태는, 예를 들어 샘플 중 T- 세포의 FACS 분석을 사용하여 T-조절 세포/T-효과기의 비를 측정함으로써 결정된다. 일부 실시예에서, 침윤성 T-세포의 수준은 T-조절 세포/T-이펙터 비가 20 이상인 경우 '높음'으로 결정된다. 일부 실시예에서, 침윤성 T-세포의 수준은 T-조절 세포/T-이펙터의 비가 20 미만인 경우 '낮음'으로 결정된다.
신생물 또는 신생물 세포는 확립된 종양의 전부 또는 일부일 수 있다. 상기 '확립된 종양(established tumour)'은 예를 들어 나이브 대상(naive subject)에서 진단되거나 확인된 고형 종양과 같은 종양일 수 있다.
일부 경우에 나이브 대상은 본 명세서에 정의된 바와 같은 면역 조절 세포 집단의 면역 억제 활성을 감소시키기 위한 치료, 예를 들어, 항-CD25 항체 또는 CD25-ADC로 치료되지 않은 대상이다. 일부 경우에, 나이브 대상은 본 명세서의 ADCx25로 아직 치료되지 않은 대상이다.
신생물 또는 신생물 세포는 순환 종양 또는 순환 종양 세포일 수 있다 (CTC; Gupta et al. 2006, Cell. 127 (4): 679-95; Rack et al., 2014. Journal of the National Cancer Institute. 106 (5)). CTC는 전이성 세포 (즉, 대상에서 전이성 종양을 확립할 수 있는 CTC)이거나 이를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 요법은 다양한 증식성 장애를 치료하는데 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 대표적인 질환 또는 과증식성 장애는 양성 또는 악성 종양; 백혈병, 혈액 및 림프 악성 종양을 포함한다. 다른 것들로는 신경세포, 아교세포, 성상세포, 시상하부, 샘, 대식도, 상피, 기질, 배반구, 염증, 혈관형성, 및 자가면역 장애 및 이식편-대-숙주 질환(GVHD)과 같은 면역성 질환을 포함한다.
일반적으로, 치료될 질환 또는 장애는 암과 같은 과증식성 질환이다. 본 명세서에서 치료되는 암의 예는 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병 또는 림프성 악성종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 암의 보다 특정한 예는 편평 세포 암 (예를 들어, 상피 편평 세포암), 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 선암종 및 폐의 편평 암종을 포함하는 폐암, 복막암, 간세포암, 위장암을 포함하는 위암 또는 위암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁암종, 침샘암종, 신장암 또는 콩팥암(kidney or renal cancer), 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간암종(hepatic carcinoma), 항문 암종, 음경 암종 뿐만 아니라 두경부암을 포함한다.
본 발명의 요법은 종양-연관 항원 (TAA)을 특징으로 하는 임의의 증식성 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 전형적으로, TAA는 (1) 신생물성 세포 상에서만 발현되거나, 또는 (2) 비-신생물성 (즉, 정상 세포)과 비교하여 신생물성 세포에 의해 더 높은 수준으로 발현되는 항원이다. 종종 TAA는 신생물 세포의 표면에 존재하는 항원일 수 있다.
종양-연관 항원(Tumour associated antigens)
일부 관점에서, 상기 TAA는 다음으로 구성된 군에서 선택된다.
(1) BMPR1B (bone morphogenetic protein receptor-type IB)
핵산
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ten Dijke,P., et al Science 264 (5155): 101-104 (1994), Oncogene 14 10 (11):1377-1382 (1997)); WO2004/063362 (Claim 2); WO2003/042661 (Claim 12); US2003/134790-A1 (Page 38-39); WO2002/102235 (Claim 13; Page 296); WO2003/055443 (Page 91-92); WO2002/99122 (Example 2; Page 528-530); WO2003/029421 (Claim 6); WO2003/024392 (Claim 2; Fig 112); WO2002/98358 (Claim 1; Page 183); WO2002/54940 (Page 100-101); WO2002/59377(Page 349-350); WO2002/30268 (Claim 27; Page 376); 15 WO2001/48204 (Example; Fig 4); NP_001194 bone morphogenetic protein receptor, type IB /pid=NP_001194.1.; MIM:603248; AY065994
(2) E16 (LAT1, SLC7A5)
핵산
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Biochem. Biophys. Res.
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(3) STEAP1 (six transmembrane epithelial antigen of prostate)
핵산
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Cancer Res. 61 (15), 5857-5860 (2001), Hubert, R.S., et al (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (25):14523-14528); WO2004/065577 (Claim 6); WO2004/027049 (Fig 1L); EP1394274 (Example 11); WO2004/016225 (Claim 2); WO2003/042661 (Claim 12); US2003/157089 (Example 5); US2003/185830 (Example 5); US2003/064397 (Fig 2); WO2002/89747 (Example 5; Page 618-619); WO2003/022995 (Example 9; Fig 13A, 35 Example 53; Page 173, Example 2; Fig 2A); six transmembrane epithelial antigen of the prostate; MIM:604415.
(4) 0772P (CA125, MUC16)
핵산
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J. Biol. Chem. 276 (29):27371-27375 (2001)); WO2004/045553 (Claim 14); WO2002/92836 (Claim 6; Fig 12); WO2002/83866 (Claim 15; Page 116-121); US2003/124140 (Example 16); GI:34501467;
(5) MPF (MPF, MSLN, SMR, 거핵세포 증강 인자 (megakaryocyte potentiating factor), 메소텔린(Mesothelin))
핵산
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Yamaguchi, N., et al Biol. Chem. 269 (2), 805-808 (1994), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (20):11531-11536 (1999), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93 10 (1):136-140 (1996), J. Biol. Chem. 270 (37):21984-21990 (1995)); WO2003/101283 (Claim 14); (WO2002/102235 (Claim 13; Page 287-288); WO2002/101075 (Claim 4; Page 308- 309); WO2002/71928 (Page 320-321); WO94/10312 (Page 52-57); IM:601051.
(6) Napi3b (NAPI-3B, NPTIIb, SLC34A2, solute carrier family 34 (sodium phosphate), member 2, 2형 나트륨 의존 인산염 수송체 3b (type II sodium-dependent phosphate transporter 3b))
핵산
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Genbank 기록 갱신일: Jul 22, 2012 03:39 PM
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J. Biol. Chem. 277 (22):19665-19672 (2002), Genomics 62 (2):281-284 (1999), Feild, J.A., et al (1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 258 (3):578-582); WO2004/022778 (Claim 2); EP1394274 (Example 11); WO2002/102235 (Claim 13; Page 20 326); EP0875569 (Claim 1; Page 17-19); WO2001/57188 (Claim 20; Page 329); WO2004/032842 (Example IV); WO2001/75177 (Claim 24; Page 139-140); MIM:604217.
(7) Sema 5b (FLJ10372, KIAA1445, Mm.42015, SEMA5B, SEMAG, Semaphorin 5b Hlog, 25 sema domain, 7 트롬보스폰딘 반복(seven thrombospondin repeats, type 1 및 type 1-like), 막관통 도메인(transmembrane domain; TM) 및 짧은 세포질 도메인(short cytoplasmic domain), (semaphorin) 5B)
핵산
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폴리펩타이드
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Nagase T., et al (2000) DNA Res. 7 (2):143-150); WO2004/000997 (Claim 1); WO2003/003984 (Claim 1); WO2002/06339 (Claim 1; Page 50); WO2001/88133 (Claim 1; Page 41-43, 48-58); WO2003/054152 (Claim 20); WO2003/101400 (Claim 11); Accession: 30 Q9P283; Genew; HGNC:10737
(8) PSCA hlg (2700050C12Rik, C530008O16Rik, RIKEN cDNA 2700050C12, RIKEN cDNA 2700050C12 gene)
핵산
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폴리펩타이드
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Ross et al (2002) Cancer Res. 62:2546-2553; US2003/129192 (Claim 2); US2004/044180 (Claim 12); US2004/044179 35 (Claim 11); US2003/096961 (Claim 11); US2003/232056 (Example 5); WO2003/105758 16 (Claim 12); US2003/206918 (Example 5); EP1347046 (Claim 1); WO2003/025148 (Claim 20); GI:37182378.
(9) ETBR (Endothelin type B receptor)
핵산
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폴리펩타이드
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Genbank 기록 갱신일: Mar 11, 2010 02:26 AM
상호참조
Nakamuta M., et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 177, 34-39, 1991; Ogawa Y., et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 178, 248-255, 1991; Arai H., et al Jpn. Circ. J. 56, 1303-1307, 1992; Arai H., et al J. Biol. Chem. 268, 3463-3470, 1993; Sakamoto A., Yanagisawa M., et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 178, 656-663, 1991; Elshourbagy N.A., et al J. Biol. Chem. 268, 3873-3879, 1993; Haendler B., et al J. Cardiovasc. Pharmacol. 20, s1-S4, 1992; Tsutsumi M., et al Gene 228, 43-49, 1999; Strausberg R.L., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99, 16899-16903, 2002; Bourgeois C., et al J. Clin. Endocrinol. Metab. 82, 3116-3123, 1997; Okamoto Y., et al Biol. Chem. 272, 21589-21596, 1997; Verheij J.B., et al Am. J. Med. Genet. 108, 223-225, 2002; Hofstra R.M.W., et al Eur. J. Hum. Genet. 5, 180-185, 1997; Puffenberger E.G., et al Cell 79, 1257-1266, 1994; Attie T., et al, Hum. Mol. Genet. 4, 2407-15 2409, 1995; Auricchio A., et al Hum. Mol. Genet. 5:351-354, 1996; Amiel J., et al Hum. Mol. Genet. 5, 355-357, 1996; Hofstra R.M.W., et al Nat. Genet. 12, 445-447, 1996; Svensson P.J., et al Hum. Genet. 103, 145-148, 1998; Fuchs S., et al Mol. Med. 7, 115-124, 2001;Pingault V., et al (2002) Hum. Genet. 111, 198-206; WO2004/045516 (Claim 1); O2004/048938 (Example 2); WO2004/040000 (Claim 151); WO2003/087768 (Claim 1); 20 WO2003/016475 (Claim 1); WO2003/016475 (Claim 1); WO2002/61087 (Fig 1); WO2003/016494 (Fig 6); WO2003/025138 (Claim 12; Page 144); WO2001/98351 (Claim 1; Page 124-125); EP0522868 (Claim 8; Fig 2); WO2001/77172 (Claim 1; Page 297-299); US2003/109676; US6518404 (Fig 3); US5773223 (Claim 1a; Col 31-34); WO2004/001004.
(10) MSG783 (RNF124, hypothetical protein FLJ20315)
핵산
Genbank 수탁번호: NM_017763
Genbank 버전번호: NM_017763.4 GI:167830482
Genbank 기록 갱신일: Jul 22, 2012 12:34 AM
폴리펩타이드
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Genbank 버전번호: NP_060233.3 GI:56711322
Genbank 기록 갱신일: Jul 22, 2012 12:34 AM
상호참조
WO2003/104275 (Claim 1); WO2004/046342 (Example 2); WO2003/042661 (Claim 12); WO2003/083074 (Claim 14; Page 61); WO2003/018621 (Claim 1); WO2003/024392 (Claim 2; Fig 93); WO2001/66689 (Example 6); LocusID:54894.
(11) STEAP2 (HGNC_8639, IPCA-1, PCANAP1, STAMP1, STEAP2, STMP, 전립선암 연관 유전자 1(prostate cancer associated gene 1), 전립선암 연관 단백질 1 (prostate cancer associated protein 1), 전립선의 6 막관통 상피 항원 (six transmembrane epithelial antigen of prostate 2), 6 막관통 전립선 단백질(six transmembrane prostate protein))
핵산
Genbank 수탁번호: AF455138
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Genbank 기록 갱신일: Mar 11, 2010 01:54 AM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: AAN04080
Genbank 버전번호: AAN04080.1 GI:22655488
Genbank 기록 갱신일: Mar 11, 2010 01:54 AM
상호참조
Lab. Invest. 82 (11):1573-1582 (2002)); WO2003/087306; US2003/064397 (Claim 1; Fig 1); WO2002/72596 (Claim 13; Page 54-55); WO2001/72962 (Claim 1; Fig 4B); 35 WO2003/104270 (Claim 11); WO2003/104270 (Claim 16); US2004/005598 (Claim 22); WO2003/042661 (Claim 12); US2003/060612 (Claim 12; Fig 10); WO2002/26822 (Claim 23; Fig 2); WO2002/16429 (Claim 12; Fig 10); GI:22655488.
(12) TrpM4 (BR22450, FLJ20041, TRPM4, TRPM4B, transient receptor potential cation 5 channel, 서브패밀리 M, 멤버 4)
핵산
Genbank 수탁번호: NM_017636
Genbank 버전번호: NM_017636.3 GI:304766649
Genbank 기록 갱신일: Jun 29, 2012 11:27 AM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: NP_060106
Genbank 버전번호: NP_060106.2 GI:21314671
Genbank 기록 갱신일: Jun 29, 2012 11:27 AM
상호참조
Xu, X.Z., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (19):10692-10697 (2001), Cell 109 (3):397-407 (2002), J. Biol. Chem. 278 (33):30813-30820 (2003)); US2003/143557 (Claim 4); WO2000/40614 (Claim 14; Page 100-103); WO2002/10382 (Claim 1; Fig 9A); WO2003/042661 (Claim 12); WO2002/30268 (Claim 27; Page 391); US2003/219806 (Claim 4); WO2001/62794 (Claim 10 14; Fig 1A-D); MIM:606936.
(13) CRIPTO (CR, CR1, CRGF, CRIPTO, TDGF1, 기형암종 유래 성장 인자(teratocarcinoma-derived growth factor))
핵산
Genbank 수탁번호: NM_003212
Genbank 버전번호: NM_003212.3 GI:292494881
Genbank 기록 갱신일: Sep 23, 2012 02:27 PM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: NP_003203
Genbank 버전번호: NP_003203.1 GI:4507425
Genbank 기록 갱신일: Sep 23, 2012 02:27 PM
상호참조
Ciccodicola, A., et al EMBO J. 8 (7):1987-1991 (1989), Am. J. Hum. Genet. 49 (3):555-565 (1991)); US2003/224411 (Claim 1); WO2003/083041 (Example 1); WO2003/034984 (Claim 12); WO2002/88170 (Claim 2; Page 52-53); WO2003/024392 (Claim 2; Fig 58); WO2002/16413 (Claim 1; Page 94-95, 105); WO2002/22808 (Claim 2; Fig 1); US5854399 (Example 2; Col 17-18); US5792616 (Fig 2); MIM:187395.
(14) CD21 (CR2 (Complement receptor 2) 또는 C3DR (C3d/Epstein Barr virus receptor) 또는 Hs.73792)
핵산
Genbank accession no M26004
Genbank 버전번호: M26004.1 GI:181939
Genbank 기록 갱신일: Jun 23, 2010 08:47 AM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: AAA35786
Genbank 버전번호: AAA35786.1 GI:181940
Genbank 기록 갱신일: Jun 23, 2010 08:47 AM
상호참조
Fujisaku et al (1989) J. Biol. Chem. 264 (4):2118-2125); Weis J.J., et al J. Exp. Med. 167, 1047-1066, 1988; Moore M., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84, 9194-9198, 1987; Barel M., et al Mol. Immunol. 35, 1025-1031, 1998; Weis J.J., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83, 5639-5643, 1986; Sinha S.K., et al (1993) J. Immunol. 150, 5311-5320; WO2004/045520 (Example 4); US2004/005538 (Example 1); WO2003/062401 (Claim 9); WO2004/045520 (Example 4); WO91/02536 (Fig 9.1-9.9); WO2004/020595 (Claim 1); Accession: P20023; Q13866; Q14212; EMBL; M26004; AAA35786.1.
(15) CD79b (CD79B, CD79β, IGb (immunoglobulin-associated beta), B29)
핵산
Genbank accession no NM_000626
Genbank 버전번호: NM_000626.2 GI:90193589
Genbank 기록 갱신일: Jun 26, 2012 01:53 PM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: NP_000617
Genbank 버전번호: NP_000617.1 GI:11038674
Genbank 기록 갱신일: Jun 26, 2012 01:53 PM
상호참조
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2003) 100 (7):4126-
4131, Blood (2002) 100 (9):3068-3076, Muller et al (1992) Eur. J. Immunol. 22 (6):1621-1625); WO2004/016225 (claim 2, Fig 140); WO2003/087768, US2004/101874 (claim 1, page 102); WO2003/062401 (claim 9); WO2002/78524 (Example 2); US2002/150573 (claim 35 5, page 15); US5644033; WO2003/048202 (claim 1, pages 306 및 309); WO 99/58658, US6534482 (claim 13, Fig 17A/B); WO2000/55351 (claim 11, pages 1145-1146); MIM:147245
(16) FcRH2 (IFGP4, IRTA4, SPAP1A (SH2 domain containing phosphatase anchor protein 5 1a), SPAP1B, SPAP1C)
핵산
Genbank accession no NM_030764
Genbank 버전번호: NM_030764.3 GI:227430280
Genbank 기록 갱신일: Jun 30, 2012 12:30 AM
폴리펩타이드
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Genbank 버전번호: NP_110391.2 GI:19923629
Genbank 기록 갱신일: Jun 30, 2012 12:30 AM
상호참조
AY358130); Genome Res. 13 (10):2265-2270 (2003), Immunogenetics 54 (2):87-95 (2002), Blood 99 (8):2662-2669 (2002), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (17):9772-9777 (2001), Xu, M.J., et al (2001) Biochem. Biophys. Res. Commun. 280 (3):768-775; WO2004/016225 (Claim 2); WO2003/077836; WO2001/38490 (Claim 5; Fig 18D-1-18D-2); WO2003/097803 (Claim 12); 10 WO2003/089624 (Claim 25);: MIM:606509.
(17) HER2 (ErbB2)
핵산
Genbank accession no M11730
Genbank 버전번호: M11730.1 GI:183986
Genbank 기록 갱신일: Jun 23, 2010 08:47 AM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: AAA75493
Genbank 버전번호: AAA75493.1 GI:306840
Genbank 기록 갱신일: Jun 23, 2010 08:47 AM
상호참조
Coussens L., et al Science (1985) 230(4730):1132-1139); Yamamoto T., et al Nature 319, 230-234, 1986; Semba K., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82, 6497-6501, 1985; Swiercz J.M., et al J. Cell Biol. 165, 869- 15 880, 2004; Kuhns J.J., et al J. Biol. Chem. 274, 36422-36427, 1999; Cho H.-S., et al Nature 421, 756-760, 2003; Ehsani A., et al (1993) Genomics 15, 426-429; WO2004/048938 (Example 2); WO2004/027049 (Fig 1I); WO2004/009622; WO2003/081210; WO2003/089904 (Claim 9); WO2003/016475 (Claim 1); US2003/118592; WO2003/008537 (Claim 1); WO2003/055439 (Claim 29; Fig 1A-B); WO2003/025228 (Claim 37; Fig 5C); 20 WO2002/22636 (Example 13; Page 95-107); WO2002/12341 (Claim 68; Fig 7); WO2002/13847 (Page 71-74); WO2002/14503 (Page 114-117); WO2001/53463 (Claim 2; Page 41-46); WO2001/41787 (Page 15); WO2000/44899 (Claim 52; Fig 7); WO2000/20579 (Claim 3; Fig 2); US5869445 (Claim 3; Col 31-38); WO9630514 (Claim 2; Page 56-61); EP1439393 (Claim 7); WO2004/043361 (Claim 7); WO2004/022709; WO2001/00244 25 (Example 3; Fig 4); Accession: P04626; EMBL; M11767; AAA35808.1. EMBL; M11761; AAA35808.1
항체
Abbott: US20110177095
예를 들어, an antibody comprising CDRs having overall at least 80% sequence identity to CDRs having amino acid sequences of 서열번호 3 (CDR-H1), 서열번호 4 (CDR-H2), 서열번호 5 (CDR-H3), 서열번호 104 및/또는 서열번호 6 (CDR-L1), 서열번호 7 (CDR-L2), 및 서열번호 8 (CDR-L3)의 아미노산 서열을 갖는 CDR과 적어도 80%의 서열 상동성을 갖는 CDR을 포함하는 항체로서, 서열번호 1의 CH 및 서열번호 2의 VL을 갖는 항체에 비해 감소된 면역원성을 갖는 항-HER2 항체 또는 항-HER2 결합 단편.
Biogen: US20100119511
예를 들어, ATCC 수탁번호: PTA-10355, PTA-10356, PTA-10357, PTA 10358
예를 들어, HER2에 결합하는 정제된 항체 분자는 BIIB71F10 (서열번호 11, 13), BIIB69A09 (서열번호 15, 17); BIIB67F10 (서열번호 19, 21); BIIB67F11 (서열번호 23, 25), BIIB66A12 (서열번호 27, 29), BIIB66C01 (서열번호 31, 33), BIIB65C10 (서열번호 35, 37), BIIB65H09 (서열번호 39, 41) 및 BIIB65B03 (서열번호 43, 45)로 구성된 군에서 선택되는 항체의 6개의 CDR을 포함하거나, 동일 또는 상기 CDR로부터 2개 이하의 변경을 갖는 CDR을 포함한다.
Herceptin (Genentech) - US6,054,297; ATCC 수탁번호: CRL-10463 (Genentech)
Pertuzumab (Genentech)
US20110117097
예를 들어, 서열번호 15&16, 서열번호 17&18, 서열번호 23&24 & ATCC 수탁번호 HB-12215, HB-12216, CRL 10463, HB-12697.
US20090285837
US20090202546
예를 들어, ATCC 수탁번호: HB-12215, HB-12216, CRL 10463, HB-12698.
US20060088523
- 예를 들어, ATCC 수탁번호: HB-12215, HB-12216
- 예를 들어, 각각 서열번호 3 및 4의 아미노산 서열을 갖는 VL 및 VH를 포함하는 항체.
- 예를 들어서열번호 15 및 23에서 선택된 경쇄 아미노산 서열 및 서열번호 16 및 24에서 선택된 중쇄 아미노산 서열을 포함하는 항체
US20060018899
- 예를 들어, ATCC 수탁번호: (7C2) HB-12215, (7F3) HB-12216, (4D5) CRL-10463, (2C4) HB-12697.
- 예를 들어, 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 탈 아미드화 및/또는 산화된 변이체.
US2011/0159014
- 예를 들어, 서열번호 1”의 초가변 영역을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체.
- 예를 들어, 서열번호 2의 초가변 영역을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 갖는 항체.
US20090187007
Glycotope: TrasGEX antibody http://www.glycotope.com/pipeline
예를 들어, International Joint Cancer Institute 및 Changhai Hospital Cancer Cent: HMTI-Fc Ab - Gao J., et al BMB Rep. 2009 Oct 31;42(10):636-41 참조.
Symphogen: US20110217305
Union Stem Cell &Gene Engineering, China - Liu HQ., et al Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. 2010 May;26(5):456-8.
(18) NCA (CEACAM6)
핵산
Genbank 수탁번호: M18728
Genbank 버전번호: M18728.1 GI:189084
Genbank 기록 갱신일: Jun 23, 2010 08:48 AM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: AAA59907
Genbank 버전번호: AAA59907.1 GI:189085
Genbank 기록 갱신일: Jun 23, 2010 08:48 AM
상호참조
Barnett T., et al Genomics 3, 59-66, 1988; Tawaragi Y., et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 150, 89-96, 1988; Strausberg R.L., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99:16899-16903, 2002; WO2004/063709; EP1439393 (Claim 7); WO2004/044178 (Example 4); WO2004/031238; WO2003/042661 (Claim 12); WO2002/78524 (Example 2); WO2002/86443 (Claim 27; Page 427); WO2002/60317 (Claim 2); Accession: P40199; Q14920; EMBL; M29541; AAA59915.1. EMBL; M18728.
(19) MDP (DPEP1)
핵산
Genbank 수탁번호: BC017023
Genbank 버전번호: BC017023.1 GI:16877538
Genbank 기록 갱신일: Mar 6, 2012 01:00 PM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: AAH17023
Genbank 버전번호: AAH17023.1 GI:16877539
Genbank 기록 갱신일: Mar 6, 2012 01:00 PM
상호참조
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (26):16899-16903 (2002)); WO2003/016475 (Claim 1); WO2002/64798 (Claim 33; Page 85- 87); JP05003790 (Fig 6-8); WO99/46284 (Fig 9); MIM:179780.
(20) IL20R-alpha (IL20Ra, ZCYTOR7)
핵산
Genbank 수탁번호: AF184971
Genbank 버전번호: AF184971.1 GI:6013324
Genbank 기록 갱신일: Mar 10, 2010 10:00 PM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: AAF01320
Genbank 버전번호: AAF01320.1 GI:6013325
Genbank 기록 갱신일: Mar 10, 2010 10:00 PM
상호참조
Clark H.F., et al Genome Res. 13, 2265-2270, 2003; Mungall A.J., et al Nature 425, 805-811, 2003; Blumberg H., et al Cell 104, 9-19, 2001; Dumoutier L., et al J. Immunol. 167, 3545-3549, 2001; Parrish-Novak J., et al J. Biol. Chem. 277, 47517-47523, 2002; Pletnev S., et al (2003) 10 Biochemistry 42:12617-12624; Sheikh F., et al (2004) J. Immunol. 172, 2006-2010; EP1394274 (Example 11); US2004/005320 (Example 5); WO2003/029262 (Page 74-75); WO2003/002717 (Claim 2; Page 63); WO2002/22153 (Page 45-47); US2002/042366 (Page 20-21); WO2001/46261 (Page 57-59); WO2001/46232 (Page 63-65); WO98/37193 (Claim 1; Page 55-59); Accession: Q9UHF4; Q6UWA9; Q96SH8; EMBL; AF184971; AAF01320.1.
(21) Brevican (BCAN, BEHAB)
핵산
Genbank 수탁번호: AF229053
Genbank 버전번호: AF229053.1 GI:10798902
Genbank 기록 갱신일: Mar 11, 2010 12:58 AM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: AAG23135
Genbank 버전번호: AAG23135.1 GI:10798903
Genbank 기록 갱신일: Mar 11, 2010 12:58 AM
상호참조
Gary S.C., et al Gene 256, 139-147, 2000; Clark H.F., et al Genome Res. 13, 2265-2270, 2003; Strausberg R.L., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99, 16899-16903, 2002; US2003/186372 (Claim 11); US2003/186373 (Claim 11); US2003/119131 (Claim 1; Fig 52); US2003/119122 (Claim 1; 20 Fig 52); US2003/119126 (Claim 1); US2003/119121 (Claim 1; Fig 52); US2003/119129 (Claim 1); US2003/119130 (Claim 1); US2003/119128 (Claim 1; Fig 52); US2003/119125 (Claim 1); WO2003/016475 (Claim 1); WO2002/02634 (Claim 1)
(22) EphB2R (DRT, ERK, Hek5, EPHT3, Tyro5)
핵산
Genbank 수탁번호: NM_004442
Genbank 버전번호: NM_004442.6 GI:111118979
Genbank 기록 갱신일: Sep 8, 2012 04:43 PM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: NP_004433
Genbank 버전번호: NP_004433.2 GI:21396504
Genbank 기록 갱신일: Sep 8, 2012 04:43 PM
상호참조
Chan,J. 및 Watt, V.M., Oncogene 6 (6), 1057-1061 (1991) Oncogene 10 (5):897-905 (1995), Annu. Rev. Neurosci. 21:309-345 (1998), Int. Rev. Cytol. 196:177-244 (2000)); WO2003042661 (Claim 12); WO200053216 (Claim 1; Page 41); WO2004065576 (Claim 1); WO2004020583 (Claim 9); WO2003004529 (Page 128-132); WO200053216 (Claim 1; Page 42); MIM:600997.
(23) ASLG659 (B7h)
핵산
Genbank 수탁번호: AX092328
Genbank 버전번호: AX092328.1 GI:13444478
Genbank 기록 갱신일: Jan 26, 2011 07:37 AM
상호참조
US2004/0101899 (Claim 2); WO2003104399 (Claim 11); WO2004000221 (Fig 3); US2003/165504 (Claim 1); US2003/124140 (Example 2); US2003/065143 (Fig 60); WO2002/102235 (Claim 13; Page 299); US2003/091580 (Example 2); WO2002/10187 (Claim 6; Fig 10); WO2001/94641 (Claim 12; Fig 7b); WO2002/02624 (Claim 13; Fig 1A-1B); US2002/034749 (Claim 54; Page 45-46); WO2002/06317 (Example 2; Page 320-321, Claim 34; Page 321-322); WO2002/71928 (Page 468-469); WO2002/02587 (Example 1; Fig 1); WO2001/40269 (Example 3; Pages 190-192); WO2000/36107 (Example 2; Page 205-207); WO2004/053079 (Claim 12); WO2003/004989 (Claim 1); WO2002/71928 (Page 233-234, 452-453); WO 01/16318.
(24) PSCA (Prostate stem cell antigen precursor)
핵산
Genbank 수탁번호: AJ297436
Genbank 버전번호: AJ297436.1 GI:9367211
Genbank 기록 갱신일: Feb 1, 2011 11:25 AM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: CAB97347
Genbank 버전번호: CAB97347.1 GI:9367212
Genbank 기록 갱신일: Feb 1, 2011 11:25 AM
상호참조
Reiter R.E., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95, 1735-1740, 1998; Gu Z., et al Oncogene 19, 1288-1296, 2000; Biochem. Biophys. Res. Commun. (2000) 275(3):783-788; WO2004/022709; EP1394274 (Example 11); US2004/018553 (Claim 17); WO2003/008537 (Claim 1); WO2002/81646 (Claim 1; Page 164); WO2003/003906 (Claim 10; Page 288); WO2001/40309 (Example 1; Fig 17); US2001/055751 (Example 1; Fig 1b); WO2000/32752 (Claim 18; Fig 1); WO98/51805 (Claim 17; Page 97); WO98/51824 (Claim 10; Page 94); WO98/40403 (Claim 2; Fig 1B); Accession: O43653; EMBL; AF043498; AAC39607.1
(25) GEDA
핵산
Genbank 수탁번호:AY260763
Genbank 버전번호: AY260763.1 GI:30102448
Genbank 기록 갱신일: Mar 11, 2010 02:24 AM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: AAP14954
Genbank 버전번호: AAP14954.1 GI:30102449
Genbank 기록 갱신일: Mar 11, 2010 02:24 AM
상호참조
AP14954 lipoma HMGIC fusion-partnerlike protein /pid=AAP14954.1 - Homo sapiens (human); WO2003/054152 (Claim 20); WO2003/000842 (Claim 1); WO2003/023013 (Example 3, Claim 20); US2003/194704 (Claim 45); GI:30102449;
(26) BAFF-R (B cell-활성화 인자 수용체, BLyS receptor 3, BR3)
핵산
Genbank 수탁번호:AF116456
Genbank 버전번호: AF116456.1 GI:4585274
Genbank 기록 갱신일: Mar 10, 2010 09:44 PM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: AAD25356
Genbank 버전번호: AAD25356.1 GI:4585275
Genbank 기록 갱신일: Mar 10, 2010 09:44 PM
상호참조
BAFF receptor /pid=NP_443177.1 - Homo sapiens: Thompson, J.S., et al Science 293 (5537), 2108-2111 (2001); WO2004/058309; WO2004/011611; WO2003/045422 (Example; Page 32-33); WO2003/014294 (Claim 35; Fig 6B); WO2003/035846 (Claim 70; Page 615-616); WO2002/94852 (Col 136-137); WO2002/38766 25 (Claim 3; Page 133); WO2002/24909 (Example 3; Fig 3); MIM:606269; NP_443177.1; NM_052945_1; AF132600
(27) CD22 (B-cell receptor CD22-B isoform, BL-CAM, Lyb-8, Lyb8, SIGLEC-2, FLJ22814)
핵산
Genbank 수탁번호:AK026467
Genbank 버전번호: AK026467.1 GI:10439337
Genbank 기록 갱신일: Sep 11, 2006 11:24 PM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: BAB15489
Genbank 버전번호: BAB15489.1 GI:10439338
Genbank 기록 갱신일: Sep 11, 2006 11:24 PM
상호참조
Wilson et al (1991) J. Exp. Med. 173:137-146; 30 WO2003/072036 (Claim 1; Fig 1); IM:107266; NP_001762.1; NM_001771_1.
(27a) CD22 (CD22 molecule)
핵산
Genbank 수탁번호:X52785
Genbank 버전번호: X52785.1 GI:29778
Genbank 기록 갱신일: Feb 2, 2011 10:09 AM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: CAA36988
Genbank 버전번호: CAA36988.1 GI:29779
Genbank 기록 갱신일: Feb 2, 2011 10:09 AM
상호참조
Stamenkovic I. et al., Nature 345 (6270), 74-77 (1990)
기타정보
공식 명칭(Official Symbol): CD22
기타 별칭(Other Aliases): SIGLEC-2, SIGLEC2
기타 명칭(Other Designations): B-cell 수용체 CD22; B-림프구 세포 부착 분자; BL-CAM; CD22 항원; T-cell 표면 항원 Leu-14; Ig-유사 lectin 2 결합 시알산; sialic acid-binding Ig-like lectin 2
항체
G5/44 (이노투주맙, Inotuzumab): DiJoseph JF.,et al Cancer Immunol Immunother. 2005 Jan;54(1):11-24.
에프라투주맙(Epratuzumab): Goldenberg DM., et al Expert Rev Anticancer Ther. 6(10): 1341-53, 2006.
(28) CD79a (CD79A, CD79alpha), 면역 글로불린-연관 알파, Ig 베타 (CD79B)와 공유 적으로 상호 작용하고 Ig M 35 분자와 표면에 복합체를 형성하고 B 세포 분화에 관여하는 신호를 전달하는 B 세포 특이 적 단백질, pI : 4.84, MW : 25028 TM : 2
[P] 유전자 염색체 : 19q13.2
핵산
Genbank 수탁번호:NM_001783
Genbank 버전번호: NM_001783.3 GI:90193587
Genbank 기록 갱신일: Jun 26, 2012 01:48 PM
폴리펩타이드
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Genbank 버전번호: NP_001774.1 GI:4502685
Genbank 기록 갱신일: Jun 26, 2012 01:48 PM
상호참조
WO2003/088808, US2003/0228319; WO2003/062401 (claim 9); US2002/150573 (claim 4, pages 13-14); WO99/58658 (claim 13, Fig 16); WO92/07574 (Fig 1); US5644033; Ha et al (1992) J. Immunol. 148(5):1526-1531; M
Figure pct00049
ller et al (1992) Eur. J. Immunol.. 22:1621-1625; Hashimoto et al (1994) Immunogenetics 40(4):287-295; Preud'homme et al (1992) Clin. Exp. 5 Immunol. 90(1):141-146; Yu et al (1992) J. Immunol. 148(2) 633-637; Sakaguchi et al (1988) EMBO J. 7(11):3457-3464
(29) CXCR5 (Burkitt's lymphoma receptor 1, CXCL13 케모카인에 의해 활성화되고 림프구 이동 및 체액 방어 기능을 하는 G 단백질 결합 수용체, HIV-2 감염 및 AIDS, 림프종, 골수종 및 백혈병 발병에 10 가지 역할을 함); 372 aa, pI: 8.54 MW: 41959 TM: 7 [P] 유전자 염색체: 11q23.3,
핵산
Genbank 수탁번호: NM_001716
Genbank 버전번호: NM_001716.4 GI:342307092
Genbank 기록 갱신일: Sep 30, 2012 01:49 PM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: NP_001707
Genbank 버전번호: NP_001707.1 GI:4502415
Genbank 기록 갱신일: Sep 30, 2012 01:49 PM
상호참조
WO2004/040000; WO2004/015426; US2003/105292 (Example 2); US6555339 (Example 2); WO2002/61087 (Fig 1); WO2001/57188 (Claim 20, page 269); WO2001/72830 (pages 12-13); WO2000/22129 (Example 1, pages 152-153, 15 Example 2, pages 254-256); WO99/28468 (claim 1, page 38); US5440021 (Example 2, col 49-52); WO94/28931 (pages 56-58); WO92/17497 (claim 7, Fig 5); Dobner et al (1992) Eur. J. Immunol. 22:2795-2799; Barella et al (1995) Biochem. J. 309:773-779
(30) HLA-DOB (Beta subunit of MHC class II molecule (Ia antigen) that binds peptides and
20 presents them to CD4+ T lymphocytes); 273 aa, pI: 6.56, MW: 30820.TM: 1 [P] Gene
Chromosome: 6p21.3)
핵산
Genbank 수탁번호:NM_002120
Genbank 버전번호: NM_002120.3 GI:118402587
Genbank 기록 갱신일: Sep 8, 2012 04:46 PM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: NP_002111
Genbank 버전번호: NP_002111.1 GI:4504403
Genbank 기록 갱신일: Sep 8, 2012 04:46 PM
상호참조
Tonnelle et al (1985) EMBO J. 4(11):2839-2847; Jonsson et al (1989) Immunogenetics 29(6):411-413; Beck et al (1992) J. Mol. Biol. 228:433-441; Strausberg et al (2002) Proc. Natl. Acad. Sci USA 99:16899- 16903; Servenius et al (1987) J. Biol. Chem. 262:8759-8766; Beck et al (1996) J. Mol. Biol. 25 255:1-13; Naruse et al (2002) Tissue Antigens 59:512-519; WO99/58658 (claim 13, Fig 15); US6153408 (Col 35-38); US5976551 (col 168-170); US6011146 (col 145-146); Kasahara et al (1989) Immunogenetics 30(1):66-68; Larhammar et al (1985) J. Biol. Chem. 260(26):14111-14119
(31) P2X5 (Purinergic receptor P2X ligand-gated ion channel 5, 세포 외 ATP에 의해 차단되는 이온 채널은 시냅스 전달 및 신경 발생에 관여 할 수 있으며, 결핍은 특발성 배뇨근 불안정성의 병태 생리에 기여할 수 있음); 422 aa), pI: 7.63, MW: 47206 TM: 1 [P] 유전자 염색체: 17p13.3).
핵산
Genbank 수탁번호: NM_002561
Genbank 버전번호: NM_002561.3 GI:325197202
Genbank 기록 갱신일: Jun 27, 2012 12:41 AM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: NP_002552
Genbank 버전번호: NP_002552.2 GI:28416933
Genbank 기록 갱신일: Jun 27, 2012 12:41 AM
상호참조
Le et al (1997) FEBS Lett. 418(1-2):195-199; WO2004/047749; WO2003/072035 (claim 10); Touchman et al (2000) Genome Res. 10:165-173; WO2002/22660 (claim 20); WO2003/093444 (claim 1); WO2003/087768 (claim 1); WO2003/029277 (page 82)
(32) CD72 (B-cell differentiation antigen CD72, Lyb-2); 359 aa, pI: 8.66, MW: 40225, TM: 1 5 [P] 유전자 염색체: 9p13.3).
핵산
Genbank 수탁번호:NM_001782
Genbank 버전번호: NM_001782.2 GI:194018444
Genbank 기록 갱신일: Jun 26, 2012 01:43 PM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: NP_001773
Genbank 버전번호: NP_001773.1 GI:4502683
Genbank 기록 갱신일: Jun 26, 2012 01:43 PM
상호참조
WO2004042346 (claim 65); WO2003/026493 (pages 51-52, 57-58); WO2000/75655 (pages 105-106); Von Hoegen et al (1990) J. Immunol. 144(12):4870-4877; Strausberg et al (2002) Proc. Natl. Acad. Sci USA 99:16899-16903.
(33) LY64 (Lymphocyte antigen 64 (RP105), 류신 풍부 반복 (LRR) 계열의 I 형 막 단백질, B 세포 활성화 및 세포 사멸 조절, 기능 상실은 전신성 홍 반성 루푸스 환자의 질병 활동 증가와 연관이 있음); 661 aa, pI:6.20, MW: 74147 TM: 1 [P] 유전자 염색체: 5q12).
핵산
Genbank 수탁번호:NM_005582
Genbank 버전번호: NM_005582.2 GI:167555126
Genbank 기록 갱신일: Sep 2, 2012 01:50 PM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: NP_005573
Genbank 버전번호: NP_005573.2 GI:167555127
Genbank 기록 갱신일: Sep 2, 2012 01:50 PM
상호참조
US2002/193567; WO97/07198 (claim 11, pages 39-42); Miura et al (1996) 15 Genomics 38(3):299-304; Miura et al (1998) Blood 92:2815-2822; WO2003/083047; WO97/44452 (claim 8, pages 57-61); WO2000/12130 (pages 24-26).
(34) FcRH1 (Fc receptor-like protein 1, C2 형 Ig- 유사 도메인과 ITAM 도메인을 포함하는 면역 글로불린 Fc 도메인에 대한 추정 수용체는 B- 림프구 20 분화에 역할을 할 수 있음); 429 aa, pI: 5.28, MW: 46925 TM: 1 [P] 유전자 염색체: 1q21-1q22)
핵산
Genbank 수탁번호:NM_052938
Genbank 버전번호: NM_052938.4 GI:226958543
Genbank 기록 갱신일: Sep 2, 2012 01:43 PM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: NP_443170
Genbank 버전번호: NP_443170.1 GI:16418419
Genbank 기록 갱신일: Sep 2, 2012 01:43 PM
상호참조
WO2003/077836; WO2001/38490 (claim 6, Fig 18E-1-18-E-2); Davis et al (2001) Proc. Natl. Acad. Sci USA 98(17):9772-9777; WO2003/089624 (claim 8); EP1347046 (claim 1); WO2003/089624 (claim 7).
(35) IRTA2 (Immunoglobulin superfamily receptor translocation associated 2, B 세포 발달 및 림프종 형성에서 가능한 역할을하는 추정 면역 수용체; 일부 B 세포 악성 종양에서 전위에 의한 유전자 조절 완화); 977 aa, pI: 6.88, MW: 106468, TM: 1 [P] 유전자 염색체: 1q21)
핵산
Genbank 수탁번호:AF343662
Genbank 버전번호: AF343662.1 GI:13591709
Genbank 기록 갱신일: Mar 11, 2010 01:16 AM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: AAK31325
Genbank 버전번호: AAK31325.1 GI:13591710
Genbank 기록 갱신일: Mar 11, 2010 01:16 AM
상호참조
AF343663, AF343664, AF343665, AF369794, AF397453, AK090423, AK090475, AL834187, AY358085; Mouse:AK089756, AY158090, AY506558; NP_112571.1; WO2003/024392 (claim 2, Fig 97); Nakayama et al (2000) Biochem. Biophys. Res. Commun. 277(1):124-127; WO2003/077836; WO2001/38490 (claim 3, Fig 18B-1-18B-2).
(36) TENB2 (TMEFF2, tomoregulin, TPEF, HPP1, TR, putative transmembrane
35 proteoglycan, EGF/heregulin 패밀리 성장인자 및 폴리스타틴(follistatin)과 연관; 374 aa)
핵산
Genbank 수탁번호:AF179274
Genbank 버전번호: AF179274.2 GI:12280939
Genbank 기록 갱신일: Mar 11, 2010 01:05 AM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: AAD55776
Genbank 버전번호: AAD55776.2 GI:12280940
Genbank 기록 갱신일: Mar 11, 2010 01:05 AM
상호참조
NCBI Accession: AAD55776, AAF91397, AAG49451, NCBI RefSeq: NP_057276; NCBI Gene: 23671; OMIM: 605734; SwissProt Q9UIK5; AY358907, CAF85723, CQ782436; WO2004/074320; JP2004113151; WO2003/042661; WO2003/009814; EP1295944 (pages 69-70); WO2002/30268 (page 329); WO2001/90304; US2004/249130; US2004/022727; WO2004/063355; US2004/197325; US2003/232350; 5 US2004/005563; US2003/124579; Horie et al (2000) Genomics 67:146-152; Uchida et al (1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 266:593-602; Liang et al (2000) Cancer Res. 60:4907-12; Glynne-Jones et al (2001) Int J Cancer. Oct 15; 94(2):178-84.
(37) PSMA - FOLH1 (Folate hydrolase (prostate-specific membrane antigen) 1)
핵산
Genbank 수탁번호:M99487
Genbank 버전번호: M99487.1 GI:190663
Genbank 기록 갱신일: Jun 23, 2010 08:48 AM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: AAA60209
Genbank 버전번호: AAA60209.1 GI:190664
Genbank 기록 갱신일: Jun 23, 2010 08:48 AM
상호참조
Israeli R.S., et al Cancer Res. 53 (2), 227-230 (1993)
기타 정보
공식 명칭: FOLH1
기타 별칭: GIG27, FGCP, FOLH, GCP2, GCPII, NAALAD1, NAALAdase, PSM, PSMA, mGCP
기타 명칭: N-acetylated alpha-linked acidic dipeptidase 1; N-acetylated-alpha-linked acidic dipeptidase I; NAALADase I; cell growth-inhibiting gene 27 protein; folylpoly-gamma-glutamate carboxypeptidase; glutamate carboxylase II; glutamate carboxypeptidase 2; glutamate carboxypeptidase II; membrane glutamate carboxypeptidase; prostate specific membrane antigen variant F; pteroylpoly-gamma-glutamate carboxypeptidase
항체
US 7,666,425:
본 항체는 다음 ATCC 참조를 갖는 하이브리도마에 의해 생성된다: ATCC 수탁번호 HB-12101, ATCC 수탁번호 HB-12109, ATCC 수탁번호 HB-12127 및 ATCC 수탁번호 HB-12126.
Proscan: 8H12, 3E11, 17G1, 29B4, 30C1 및 20F2로 구성된 군에서 선택되는 단일클론 항체 (US 7,811,564; Moffett S., et al Hybridoma (Larchmt). 2007 Dec;26(6):363-72).
Cytogen: 단일클론 항체 7E11-C5 (ATCC 수탁번호 HB 10494) 및 9H10-A4 (ATCC 수탁번호 HB11430) - US 5,763,202
GlycoMimetics: NUH2 - ATCC 수탁번호 HB 9762 (US 7,135,301)
Human Genome Science: HPRAJ70 - ATCC 수탁번호 97131 (US 6,824,993); American Type Culture Collection ( "ATCC") 기탁 번호 97131로 기탁 된 cDNA 클론 (HPRAJ70)에 의해 암호화 된 아미노산 서열
Medarex: 푸코실 잔기가 없는 항-PSMA 항체 - US 7,875,278
Mouse 항-PSMA 항체는3F5.4G6, 3D7.1.1, 4E10-1.14, 3E11, 4D8, 3E6, 3C9, 2C7, 1G3, 3C4, 3C6, 4D4, 1G9, 5C8B9, 3G6, 4C8B9, 및 단일클론 항체를 포함한다. 3F5.4G6, 3D7.1.1, 4E10-1.14, 3E11, 4D8, 3E6, 3C9, 2C7, 1G3, 3C4, 3C6, 4D4, 1G9, 5C8B9, 3G6 또는 4C8B9를 분비하는 하이브리도마는 공개적으로 기탁되었으며, U.S. Pat. No. 6,159,508에 개시된다. 연관 하이브리도마는 공개적으로 기탁되었으며, U.S. Pat. No. 6,107,090에 개시된다. 또한, J591의 인간화 버전을 포함하는 인간화 항-PSMA 항체는 PCT 공개 WO 02/098897에 상세히 개시되어 있다.
mAb 107-1A4 (Wang, S. et al. (2001) Int. J. Cancer 92:871-876) 및 mAb 2C9(Kato, K. et al. (2003) Int. J. Urol. 10:439-444)와 같은 기타 마우스 항-인간 PSMA 항체는 당업계에 공지되어 있다.
인간 항-PSMA 단일클론 항체의 예는 PCT 공개 WO 01/09192 및 WO 03/064606 및 U.S. Provisional Application Ser. No. 60/654,125(명칭 "Human Monoclonal Antibodies to Prostate Specific Membrane Antigen (PSMA)" 출원일 2005.02.18)에서 동정되고 구조적으로 분석된 4A3, 7F12, 8C12, 8A11, 16F9, 2A10, 2C6, 2F5 및 1C3 항체를 포함한다. 4A3, 7F12, 8C12, 8A11, 16F9, 2A10, 2C6, 2F5 및 1C3의 V.sub.H 아미노산 서열은 각각 서열번호 1-9로 표시되며, 4A3, 7F12, 8C12, 8A11, 16F9, 2A10, 2C6, 2F5 및 1C3의 V.sub.L 아미노산 서열은 각각 서열번호 10-18로 표시된다.
다른 인간 항-PSMA 항체는 PCT 공개 WO 03/034903 및 US 출원 제2004/0033229호에 개시된 항체를 포함한다.
NW Biotherapeutics: ATCC 수탁번호 HB12060를 갖는 3F5.4G6, ATCC 수탁번호 HB12309를 갖는 3D7-1.I., ATCC 수탁번호 HB12310를 갖는 4E10-1.14, 3E11 (ATCC HB12488), 4D8 (ATCC HB12487), 3E6 (ATCC HB12486), 3C9 (ATCC HB12484), 2C7 (ATCC HB12490), 1G3 (ATCC HB12489), 3C4 (ATCC HB12494), 3C6 (ATCC HB12491), 4D4 (ATCC HB12493), 1G9 (ATCC HB12495), 5C8B9 (ATCC HB12492) 및 3G6 (ATCC HB12485)로 구성된 군에서 선택되는 하이브리도마 세포주 -US 6,150,508 참조
PSMA Development Company / Progenics / Cytogen - Seattle Genetics: ATCC 수탁번호 PTA-3258로 기탁된 하이브리도마에 의해 생산되는 mAb 3.9, 또는 ATCC 수탁번호 PTA-3347 기탁된 하이브리도마에 의해 생산되는 mAb 10.3 - US 7,850,971 참조
PSMA Development Company- PSMA 항체 조성물 (US 20080286284, Table 1)
이 출원은 U.S. patent application Ser. No. 10/395,894,2003.03.21 출원 (US 7,850,971)의 분할출원이다
University Hospital Freiburg, Germany - mAbs 3/A12, 3/E7, 및 3/F11 (Wolf P., et al Prostate. 2010 Apr 1;70(5):562-9).
(38) SST ( Somatostatin Receptor; note that there are5 subtypes)
(38.1) SSTR2 (Somatostatin receptor 2)
핵산
Genbank 수탁번호:NM_001050
Genbank 버전번호: NM_001050.2 GI:44890054
Genbank 기록 갱신일: Aug 19, 2012 01:37 PM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: NP_001041
Genbank 버전번호: NP_001041.1 GI:4557859
Genbank 기록 갱신일: Aug 19, 2012 01:37 PM
상호참조
Yamada Y., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89 (1), 251-255 (1992); Susini C., et al Ann Oncol. 2006 Dec;17(12):1733-42
기타 정보
공식 명칭: SSTR2
기타 명칭: SRIF-1; SS2R; somatostatin receptor type 2
(38.2) SSTR5 (Somatostatin receptor 5)
핵산
Genbank 수탁번호:D16827
Genbank 버전번호: D16827.1 GI:487683
Genbank 기록 갱신일: Aug 1, 2006 12:45 PM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: BAA04107
Genbank 버전번호: BAA04107.1 GI:487684
Genbank 기록 갱신일: Aug 1, 2006 12:45 PM
상호참조
Yamada,Y., et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 195 (2), 844-852 (1993)
기타 정보
공식 명칭: SSTR5
기타 별칭: SS-5-R
기타 명칭: Somatostatin receptor subtype 5; somatostatin receptor type 5
(38.3) SSTR1
(38.4)SSTR3
(38.5) SSTR4
AvB6 - 두 개의 서브 유닛(39+40)
(39) ITGAV (Integrin, alpha V;
핵산
Genbank 수탁번호:M14648 J02826 M18365
Genbank 버전번호: M14648.1 GI:340306
Genbank 기록 갱신일: Jun 23, 2010 08:56 AM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: AAA36808
Genbank 버전번호: AAA36808.1 GI:340307
Genbank 기록 갱신일: Jun 23, 2010 08:56 AM
상호참조
Suzuki S., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83 (22), 8614-8618 (1986)
기타 정보
공식 명칭: ITGAV
기타 별칭: CD51, MSK8, VNRA, VTNR
기타 명칭: antigen identified by monoclonal antibody L230; integrin alpha-V; integrin alphaVbeta3; integrin, alpha V (vitronectin receptor, alpha 폴리펩타이드, antigen CD51); vitronectin receptor subunit alpha
(40) ITGB6 (Integrin, beta 6)
핵산
Genbank 수탁번호:NM_000888
Genbank 버전번호: NM_000888.3 GI:9966771
Genbank 기록 갱신일: Jun 27, 2012 12:46 AM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: NP_000879
Genbank 버전번호: NP_000879.2 GI:9625002
Genbank 기록 갱신일: Jun 27, 2012 12:46 AM
상호참조
Sheppard D.J., et al Biol. Chem. 265 (20), 11502-11507 (1990)
기타 정보
공식 명칭: ITGB6
기타 명칭: integrin beta-6
항체
Biogen: US 7,943,742 - 하이브리도마 클론 6.3G9 및 6.8G6은 각각 ATCC 수탁번호 ATCC PTA-3649 및 -3645로 함께 기탁됨.
Biogen: US7,465,449 - 일부 실시예에서, 항체는 하이브리도마 6.1A8, 6.3G9, 6.8G6, 6.2B1, 6.2B10, 6.2A1, 6.2E5, 7.1G10, 7.7G5 또는 7.1C5에 의해 생성된 항체와 동일한 중쇄 및 경쇄 폴리펩타이드 서열을 포함한다.
Centocor (J&J): US7,550,142; US7,163,681
예를 들어, US 7,550,142 - 인간 중쇄 및 인간 경쇄 가변 영역을 갖는 항체로서, 숫자 번호 7 및 8에 나타낸 아미노산 서열을 포함함
Seattle Genetics: 15H3 (Ryan MC., et al Cancer Res April 15, 2012; 72(8 Supplement): 4630)
(41) CEACAM5 (Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5)
핵산
Genbank 수탁번호:M17303
Genbank 버전번호: M17303.1 GI:178676
Genbank 기록 갱신일: Jun 23, 2010 08:47 AM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: AAB59513
Genbank 버전번호: AAB59513.1 GI:178677
Genbank 기록 갱신일: Jun 23, 2010 08:47 AM
상호참조
Beauchemin N., et al Mol. Cell. Biol. 7 (9), 3221-3230 (1987)
기타 정보
공식 명칭: CEACAM5
기타 별칭: CD66e, CEA
기타 명칭: meconium antigen 100
항체
AstraZeneca-MedImmune:US 20100330103; US20080057063; US20020142359
- 예를 들어, 다음 서열을 갖는 상보성 결정 영역 (CDR)을 갖는 항체:
중쇄; CDR1 - DNYMH, CDR2 - WIDPENGDTE YAPKFRG, CDR3 - LIYAGYLAMD Y; 및 경쇄; CDR1 - SASSSVTYMH, CDR2 - STSNLAS, CDR3 - QQRSTYPLT.
- European Collection of Cell Cultures (ECACC) 기탁번호 96022936로 기탁된 Hybridoma 806.077.
Research Corporation Technologies, Inc.:US5,047,507
Bayer Corporation: US6,013,772
BioAlliance: US7,982,017; US7,674,605
● US 7,674,605
- 서열번호 1의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역 서열, 및 서열번호 2의 아미노산의 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 항체.
- 서열번호 5의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역 서열, 및 서열번호 6의 아미노산의 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 항체.
Celltech Therapeutics Limited: US5,877,293
The Dow Chemical Company: US5,472,693; US6,417,337; US6,333,405
US5,472,693 - 예를 들어, ATCC No. CRL-11215
US6,417,337 - 예를 들어, ATCC CRL-12208
US6,333,405 - 예를 들어, ATCC CRL-12208
Immunomedics, Inc: US7,534,431; US7,230,084; US7,300,644; US6,730,300;
US20110189085
- 상기 항 CEA 항체의 경쇄 가변영역의 CDR이 다음을 포함하고: KASQDVGTSVA (서열번호 20)을 포함하는 CDR1; WTSTRHT (서열번호 21) 을 포함하는 CDR2; 및 QQYSLYRS (서열번호 22) 을 포함하는 CDR3;
및 상기 항-CEA 항체의 중쇄가변 영역의 CDR이 다음을 포함하는 항체: TYWMS (서열번호 23) 을 포함하는 CDR1; EIHPDSSTINYAPSLKD (서열번호 24) 을 포함하는 CDR2; 및 LYFGFPWFAY (서열번호 25) 을 포함하는 CDR3.
US20100221175; US20090092598; US20070202044; US20110064653; US20090185974; US20080069775.
(42) MET (met proto-oncogene; hepatocyte growth factor receptor)
핵산
Genbank 수탁번호: M35073
Genbank 버전번호: M35073.1 GI:187553
Genbank record update date: Mar 6, 2012 11:12 AM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: AAA59589
Genbank 버전번호: AAA59589.1 GI:553531
Genbank 기록 갱신일: Mar 6, 2012 11:12 AM
상호참조
Dean M., et al Nature 318 (6044), 385-388 (1985)
기타 정보
공식 명칭: MET
기타 별칭: AUTS9, HGFR, RCCP2, c-Met
기타 명칭: HGF receptor; HGF/SF receptor; SF receptor; hepatocyte growth factor receptor; met proto-oncogene tyrosine kinase; proto-oncogene c-Met; scatter factor receptor; tyrosine-protein kinase Met
항체
Abgenix/Pfizer: US20100040629
예를 들어, ATCC (American Type Culture Collection) 수탁번호 PTA-5026을 갖는 하이브리도마 13.3.2에 의해 생산된 항체; ATCC 수탁번호 PTA-5027을 갖는 하이브리도마 9.1.2에 의해 생산된 항체; ATCC 수탁번호 PTA-5028을 갖는 하이브리도마 8.70.2에 의해 생산된 항체; 또는 ATCC 수탁번호 PTA-5029를 갖는 하이브리도마 6.90.3에 의해 생산된 항체.
Amgen/Pfizer: US20050054019
예를 들어, 서열번호 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄(여기서 x2는 글루타메이트이고 X4는 세린임) 및 서열번호 4에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄(여기서 x8은 알라닌임)를 포함하고 신호서열이 없는 항체; 서열번호 6에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하고 신호서열이 없는 항체; 서열번호 10에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 12에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하고 신호서열이 없는 항체; 또는 서열번호 14에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 16에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하고 신호서열이 없는 항체.
Agouron Pharmaceuticals (Now Pfizer): US20060035907
Eli Lilly: US20100129369
Genentech: US5,686,292; US20100028337; US20100016241; US20070129301; US20070098707; US20070092520, US20060270594; US20060134104; US20060035278; US20050233960; US20050037431
US 5,686,292 - 예를 들어, ATCC HB-11894 및 ATCC HB-11895
US 20100016241 - 예를 들어, ATCC HB-11894 (hybridoma 1A3.3.13) 또는 HB-11895 (hybridoma 5D5.11.6)
National Defense Medical Center, Taiwan: Lu RM., et al Biomaterials. 2011 Apr;32(12):3265-74.
Novartis: US20090175860
- 예를 들어, 중쇄 4687의 CDR1, CDR2 및 CDR3의 서열(여기서. 상기 중쇄 4687의 CDR1, CDR2 및 CDR3의 서열은 서열번호 58의 각각 잔기 26-35, 50-65, 및 98-102임); 및 경쇄 5097의 CDR1, CDR2 및 CDR3의 서열(여기서, 경쇄 5097의 CDR1, CDR2 및 CDR3의 서열은 서열번호 37의 잔기 24-39,55-61, 및 94-100임)을 포함하는 항체.
Pharmacia Corporation: US20040166544
Pierre Fabre: US20110239316, US20110097262, US20100115639
Sumsung: US 20110129481 - 예를 들어, 수탁번호 KCLRF-BP-00219 또는 수탁번호 KCLRF-BP-00223을 갖는 하이브리도마 세포로부터 생산된 단일 클론 항체.
Samsung: US 20110104176 - 예를 들어, 수탁번호 : KCLRF-BP-00220을 갖는 하이브리도마 세포에 의해 생산된 항체.
University of Turin Medical School: DN-30 Pacchiana G., et al J Biol Chem. 2010 Nov 12;285(46):36149-57
Van Andel Research Institute: Jiao Y., et al Mol Biotechnol. 2005 Sep;31(1):41-54.
(43) MUC1 (Mucin 1, cell surface associated)
핵산
Genbank 수탁번호: J05581
Genbank 버전번호: J05581.1 GI:188869
Genbank 기록 갱신일: Jun 23, 2010 08:48 AM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: AAA59876
Genbank 버전번호: AAA59876.1 GI:188870
Genbank 기록 갱신일: Jun 23, 2010 08:48 AM
상호참조
Gendler S.J., et al J. Biol. Chem. 265 (25), 15286-15293 (1990)
기타 정보
공식 명칭: MUC1
기타 별칭: RP11-263K19.2, CD227, EMA, H23AG, KL-6, MAM6, MUC-1, MUC-1/SEC, MUC-1/X, MUC1/ZD, PEM, PEMT, PUM
기타 명칭: DF3 antigen; H23 antigen; breast carcinoma-associated antigen DF3; carcinoma-associated mucin; episialin; krebs von den Lungen-6; mucin 1, transmembrane; mucin-1; peanut-reactive urinary mucin; polymorphic epithelial mucin; tumor associated epithelial mucin; tumor-associated epithelial membrane antigen; tumor-associated mucin
항체
AltaRex- Quest Pharma Tech: US 6,716,966 - 예를 들어 an Alt-1 antibody produced by the hybridoma ATCC No PTA-975.
AltaRex- Quest Pharma Tech: US7,147,850
CRT: 5E5 - Sørensen AL., et al Glycobiology vol. 16 no. 2 pp. 96-107, 2006; HMFG2 - Burchell J., et al Cancer Res., 47, 5476-5482 (1987)
Glycotope GT-MAB: GT-MAB 2.5-GEX (Website: http://www.glycotope.com/pipeline/pankomab-gex)
Immunogen: US7,202,346
- 예를 들어, 항체 MJ-170: 하이브리도마 세포주 MJ-170 ATCC 수탁번호 PTA-5286; 단일클론 항체 MJ-171: 하이브리도마 세포주 MJ-171 ATCC 수탁번호 PTA-5287; 단일클론 항체 MJ-172: 하이브리도마 세포주 MJ-172 ATCC 수탁번호 PTA-5288; 또는 단일클론 항체 MJ-173: 하이브리도마 세포주 MJ-173 ATCC 수탁번호 PTA-5302
Immunomedics: US 6,653,104
Ramot Tel Aviv Uni: US7,897,351
Regents Uni. CA: US 7,183,388; US20040005647; US20030077676.
Roche GlycArt: US8,021,856
Russian National Cancer Research Center: Imuteran- Ivanov PK., et al Biotechnol J. 2007 Jul;2(7):863-70
Technische Univ Braunschweig: (IIB6, HT186-B7, HT186-D11, HT186-G2, HT200-3A-C1, HT220-M-D1, HT220-M-G8) - Thie H., et al PLoS One. 2011 Jan 14;6(1):e15921
(44) CA9 (Carbonic anhydrase IX)
핵산
Genbank 수탁번호: . X66839
Genbank 버전번호: X66839.1 GI:1000701
Genbank 기록 갱신일: Feb 2, 2011 10:15 AM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: CAA47315
Genbank 버전번호: CAA47315.1 GI:1000702
Genbank 기록 갱신일: Feb 2, 2011 10:15 AM
상호참조
Pastorek J., et al Oncogene 9 (10), 2877-2888 (1994)
기타 정보
공식 명칭: CA9
기타 별칭: CAIX, MN
기타 명칭: CA-IX; P54/58N; RCC-associated antigen G250; RCC-associated protein G250; carbonate dehydratase IX; carbonic anhydrase 9; carbonic dehydratase; membrane antigen MN; pMW1; renal cell carcinoma-associated antigen G250
항체
Abgenix/Amgen: US20040018198
Affibody: Anti-CAIX Affibody molecules
(http://www.affibody.com/en/Product-Portfolio/Pipeline/)
Bayer: US7,462,696
Bayer/Morphosys: 3ee9 mAb - Petrul HM., et al Mol Cancer Ther. 2012 Feb;11(2):340-9
Harvard Medical School: Antibodies G10, G36, G37, G39, G45, G57, G106, G119, G6, G27, G40 및 G125. Xu C., et al PLoS One. 2010 Mar 10;5(3):e9625
Institute of Virology, Slovak Academy of Sciences (Bayer) - US5,955,075
- 예를 들어, M75- ATCC 수탁번호 HB 11128 또는 MN12 - ATCC 수탁번호 HB 11647
Institute of Virology, Slovak Academy of Sciences: US7,816,493
- 예를 들어 ATCC No. HB 11128하에 American Type Culture Collection에 기탁 된 하이 브리 도마 VU-M75로부터 분비되는 M75 단일 클론 항체; 또는 Universeit Gent(벨기에, 겐트)의 Laboratorium voor Moleculaire Bioloqie-Plasmidencollectie (LMBP)에있는 Belgian Coordinated Collection of Microorganisms (BCCM)의 International Depository Authority에 기탁번호 LMBP 6009CB로 기탁된 하이브리도마 V/10-VU에서 분비된 V/10 단일클론 항체.
Institute of Virology, Slovak Academy of Sciences US20080177046; US20080176310; US20080176258; US20050031623
Novartis: US20090252738
Wilex: US7,691,375 - 예를 들어 하이브리도마 세포주 DSM ASC 2526에 의해 생산된 항체.
Wilex: US20110123537; Rencarex: Kennett RH., et al Curr Opin Mol Ther. 2003 Feb;5(1):70-5
Xencor: US20090162382
(45) EGFRvIII ( Epidermal growth factor receptor (EGFR), transcript variant 3,
핵산
Genbank 수탁번호: NM_201283
Genbank 버전번호: NM_201283.1 GI:41327733
Genbank 기록 갱신일: Sep 30, 2012 01:47 PM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: NP_958440
Genbank 버전번호: NP_958440.1 GI:41327734
Genbank 기록 갱신일: Sep 30, 2012 01:47 PM
Cross-references
Batra SK., et al Cell Growth Differ 1995;6:1251-1259.
ANTIBODIES:
US7,628,986 및 US7,736,644 (Amgen)
예를 들어, 서열번호 142 및 변이체로 구성된 군에서 선택된 중쇄 가변 영역 아미노산 서열 & 서열번호 144 및 변이체로 구성된 군에서 선택된 경쇄 가변 영역 아미노산 서열
US20100111979 (Amgen)
항체 13.1.2 (서열번호 138)의 CDR1 영역의 아미노산 서열, 131 (서열번호 2), 170 (서열번호 4), 150 (서열번호 5), 095 (서열번호 7), 250 (서열번호 9), 139 (서열번호 10), 211 (서열번호 12), 124 (서열번호 13), 318 (서열번호 15), 342 (서열번호 16), 및 333 (서열번호 17)로 구성된 군에서 선택되는 서열로 구성된 CDR1;
항체 13.1.2 (서열번호 138)의 CDR2 영역의 아미노산 서열, 131 (서열번호 2), 170 (서열번호 4), 150 (서열번호 5), 095 (서열번호 7), 250 (서열번호 9), 139 (서열번호 10), 211 (서열번호 12), 124 (서열번호 13), 318 (서열번호 15), 342 (서열번호 16), 및 333 (서열번호 17)으로 구성된 군에서 선택되는 서열로 구성된 CDR2; 및
항체 13.1.2 (서열번호 138)의 CDR3 영역의 아미노산 서열, 131 (서열번호 2), 170 (서열번호 4), 150 (서열번호 5), 095 (서열번호 7), 250 (서열번호 9), 139 (서열번호 10), 211 (서열번호 12), 124 (서열번호 13), 318 (서열번호 15), 342 (서열번호 16), 및 333 (서열번호 17) 으로 구성된 군에서 선택되는 서열로 구성된 CDR3를 포함하는 항체.
US20090240038 (Amgen)
예를 들어, 다음으로 구성된 군에서 선택되는 아미노산서열에 적어도 90%의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 적어도 하나의 중쇄 또는 경쇄 폴리펩타이드를 갖는 항체: 서열번호 2, 서열번호 19, 서열번호 142, 서열번호 144, 및 이들의 임의의 조합
US20090175887 (Amgen)
예를 들어, 항체 13.1.2 (서열번호 138)의 중쇄 아미노산 서열, 131 (서열번호 2), 170 (서열번호 4), 150 (서열번호 5), 095 (서열번호 7), 250 (서열번호 9), 139 (서열번호 10), 211 (서열번호 12), 124 (서열번호 13), 318 (서열번호 15), 342 (서열번호 16), 및 333 (서열번호 17)로 구성된 군에서 선택되는 중쇄 아미노산 서열을 갖는 항체.
US20090156790 (Amgen)
예를 들어, 중쇄 폴리펩타이드 및 경쇄 폴리펩타이드를 갖는 항체로, 여기서 중쇄 또는 경쇄 폴리 펩타이드 중 적어도 하나는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90 % 동일한 아미노산 서열을 포함한다: 서열번호 2, 서열번호 19, 서열번호 142, 서열번호 144 및 이들의 임의의 조합.
US20090155282, US20050059087 및 US20050053608 (Amgen)
예를 들어, 항체 13.1.2 (서열번호 138)의 중쇄 아미노산 서열, 131 (서열번호 2), 170 (서열번호 4), 150 (서열번호 5), 095 (서열번호 7), 250 (서열번호 9), 139 (서열번호 10), 211 (서열번호 12), 124 (서열번호 13), 318 (서열번호 15), 342 (서열번호 16), 및 333 (서열번호 17) 로 구성된 군에서 선택되는 중쇄 아미노산 서열을 갖는 항체.
MR1-1 (US7,129,332; Duke)
예를 들어, CDR3 VH에서 S98P-T99Y, CDR3 VL에서 F92W로 치환된 서열번호 18의 서열을 갖는 변이체 항체.
L8A4, H10, Y10 (Wikstrand CJ., et al Cancer Res. 1995 Jul 15;55(14):3140-8; Duke)
US20090311803 (Harvard University)
예를 들어, 서열번호 9의 중쇄 가변영역 및 서열번호 3의 경쇄 가변영역 아미노산 서열
US20070274991 (EMD72000, matuzumab; Harvard University)
예를 들어,각각 서열번호 3 및 9의 경쇄 및 중쇄
US6,129,915 (Schering)
예를 들어, 서열번호 1, 2, 3, 4, 5 및 6.
mAb CH12 - Wang H., et al FASEB J. 2012 Jan;26(1):73-80 (Shanghai Cancer Institute).
RAbDMvIII - Gupta P., et al BMC Biotechnol. 2010 Oct 7;10:72 (Stanford University Medical Center).
mAb Ua30 - Ohman L., et al Tumour Biol. 2002 Mar-Apr;23(2):61-9 (Uppsala University).
Han DG., et al Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2010 Jan;30(1):25-9 (Xi'an Jiaotong University).
(46) CD33 (CD33 molecule)
핵산
Genbank 수탁번호: M_23197
Genbank 버전번호: NM_23197.1 GI:180097
Genbank 기록 갱신일: Jun 23, 2010 08:47 AM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: AAA51948
Genbank 버전번호: AAA51948.1 GI:188098
Genbank 기록 갱신일: Jun 23, 2010 08:47 AM
상호참조
Simmons D., et al J. Immunol. 141 (8), 2797-2800 (1988)
기타 정보
공식 명칭: CD33
기타 별칭: SIGLEC-3, SIGLEC3, p67
기타 명칭: CD33 antigen (gp67); gp67; myeloid cell surface antigen CD33; sialic acid binding Ig-like lectin 3; sialic acid-binding Ig-like lectin
항체
H195 (Lintuzumab)- Raza A., et al Leuk Lymphoma. 2009 Aug;50(8):1336-44; US6,759,045 (Seattle Genetics/Immunomedics)
mAb OKT9: Sutherland, D.R. et al. Proc Natl Acad Sci USA 78(7): 4515-4519 1981, Schneider,C., et al J Biol Chem 257, 8516-8522 (1982)
mAb E6: Hoogenboom,H.R., et al J Immunol 144, 3211-3217 (1990)
US6,590,088 (Human Genome Sciences)
예를 들어, SEQ ID NOs: 1 및 2 및 ATCC 수탁번호 97521
US7,557,189 (Immunogen)
예를 들어, 서열번호 1-3의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변영역 및 서열번호 4-6의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변영역을 포함하는 항체 또는 이의 단편.
(47) CD19 (CD19 molecule)
핵산
Genbank 수탁번호: NM_001178098
Genbank 버전번호: NM_001178098.1 GI:296010920
Genbank 기록 갱신일: Sep 10, 2012 12:43 AM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: NP_001171569
Genbank 버전번호: NP_001171569.1 GI:296010921
Genbank 기록 갱신일: Sep 10, 2012 12:43 AM
상호참조
Tedder TF., et al J. Immunol. 143 (2): 712-7 (1989)
기타 정보
공식 명칭: CD19
기타 별칭: B4, CVID3
기타 명칭: B-lymphocyte antigen CD19; B-lymphocyte surface antigen B4; T-cell surface antigen Leu-12; differentiation antigen CD19
항체
Immunogen: HuB4 - Al-Katib AM., et al Clin Cancer Res. 2009 Jun 15;15(12):4038-45.
4G7: K
Figure pct00050
gler M., et al Protein Eng Des Sel. 2009 Mar;22(3):135-47
예를 들어, Knappik, A. et al. J Mol Biol 2000 Feb;296(1):57-86의 도 3의 서열
AstraZeneca /MedImmune: MEDI-551 - Herbst R., et al J Pharmacol Exp Ther. 2010 Oct;335(1):213-22
Glenmark Pharmaceuticals: GBR-401 - Hou S., et al Mol Cancer Ther November 2011 10 (Meeting Abstract Supplement) C164
US7,109,304 (Immunomedics)
예를 들어, an antibody comprising the sequence of hA19Vk (SEQ ID NO:7) 및 the sequence of hA19VH (SEQ ID NO:10)
US7,902,338 (Immunomedics)
예를 들어, 서열번호 16 (KASQSVDYDGDSYLN)의 CDR1; 서열번호 17 (DASNLVS)의 CDR2; 및 서열번호 18 (QQSTEDPWT)의 CDR3을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역의 CDR 및 서열번호 19 (SYWMN)의 CDR1; CDR2 of 서열번호 20 (QIWPGDGDTNYNGKFKG)의 CDR2 및 CDR3 of 서열번호 21 (RETTTVGRYYYAMDY)의 CDR3을 갖는 중쇄 CDR을 포함하며, 인간 항체 프레임 워크(FR) 및 모 뮤린 항체에 상응하는 프레임 워크 영역 서열로부터 치환 된 하나 이상의 프레임 워크 영역 아미노산 잔기를 갖는 불변 영역 서열을 더 포함하고, 여기서 상기 치환 된 FR 잔기는 중쇄의 Kabat 잔기 91에서 페닐알라닌에 대한 세린의 치환을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
Medarex: MDX-1342 - Cardarelli PM., et al Cancer Immunol Immunother. 2010 Feb;59(2):257-65.
MorphoSys /Xencor: MOR-208/XmAb-5574 - Zalevsky J., et al Blood. 2009 Apr 16;113(16):3735-43
US7,968,687 (Seattle Genetics)
서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
4G7 chim - Lang P., et al Blood. 2004 May 15;103(10):3982-5 (University of T
Figure pct00051
bingen)
예를 들어, US20120082664의 도 6 및 서열번호 80
Zhejiang University School of Medicine: 2E8 - Zhang J., et al J Drug Target. 2010 Nov;18(9):675-8
(48) IL2RA (Interleukin 2 receptor, alpha); NCBI Reference Sequence: NM_000417.2);
핵산
Genbank 수탁번호: NM_000417
Genbank 버전번호: NM_000417.2 GI:269973860
Genbank 기록 갱신일: Sep 09, 2012 04:59 PM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: NP_000408
Genbank 버전번호: NP_000408.1 GI:4557667
Genbank 기록 갱신일: Sep 09, 2012 04:59 PM
상호참조
Kuziel W.A., et al J. Invest. Dermatol. 94 (6 SUPPL), 27S-32S (1990)
기타 정보
공식 명칭: IL2RA
기타 별칭: RP11-536K7.1, CD25, IDDM10, IL2R, TCGFR
기타 명칭: FIL-2 receptor subunit alpha; IL-2-RA; IL-2R subunit alpha; IL2-RA; TAC antigen; interleukin-2 receptor subunit alpha; p55
항체
US6,383,487 (Novartis/UCL: Baxilisimab [Simulect])
US6,521,230 (Novartis/UCL: Baxilisimab [Simulect])
예를 들어, 서열번호 7의 아미노산 서열을 갖는 CDR1, 서열번호 8의 아미노산 서열을 갖는 CDR2, 및 서열번호 9의 아미노산 서열을 갖는 CDR3을 포함하는 적어도 하나의 도메인; 또는 상기 CDR1, CDR2 및 CDR3은 전체적으로 전체적으로 서열화 된 서열 번호 7, 8 및 9와 적어도 90 % 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 부위를 갖는 항체.
Daclizumab - Rech AJ., et al Ann N Y Acad Sci. 2009 Sep;1174:99-106 (Roche)
(49) AXL (AXL receptor tyrosine kinase)
핵산
Genbank 수탁번호: M76125
Genbank 버전번호: M76125.1 GI:292869
Genbank 기록 갱신일: Jun 23, 2010 08:53 AM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: AAA61243
Genbank 버전번호: AAA61243.1 GI:29870
Genbank 기록 갱신일: Jun 23, 2010 08:53 AM
상호참조
O'Bryan J.P., et al Mol. Cell. Biol. 11 (10), 5016-5031 (1991); Bergsagel P.L., et al J. Immunol. 148 (2), 590-596 (1992)
기타 정보
공식 명칭: AXL
기타 별칭: JTK11, UFO
기타 명칭: AXL oncogene; AXL transforming sequence/gene; oncogene AXL; tyrosine-protein kinase receptor UFO
ANTIBODIES
YW327.6S2 - Ye X., et al Oncogene. 2010 Sep 23;29(38):5254-64. (Genentech)
BergenBio: BGB324 (http://www.bergenbio.com/BGB324)
(50) CD30 - TNFRSF8 (Tumor necrosis factor receptor superfamily, member 8)
핵산
Genbank 수탁번호: M83554
Genbank 버전번호: M83554.1 GI:180095
Genbank 기록 갱신일: Jun 23, 2010 08:53 AM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: AAA51947
Genbank 버전번호: AAA51947.1 GI:180096
Genbank 기록 갱신일: Jun 23, 2010 08:53 AM
상호참조
Durkop H., et al Cell 68 (3), 421-427 (1992)
기타 정보
공식 명칭: TNFRSF8
기타 별칭: CD30, D1S166E, Ki-1
기타 명칭: CD30L receptor; Ki-1 antigen; cytokine receptor CD30; lymphocyte activation antigen CD30; tumor necrosis factor receptor superfamily member 8
(51) BCMA (B-cell maturation antigen) - TNFRSF17 (Tumor necrosis factor receptor superfamily, member 17)
핵산
Genbank 수탁번호: Z29574
Genbank 버전번호: Z29574.1 GI:471244
Genbank 기록 갱신일: Feb 02, 2011 10:40 AM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: CAA82690
Genbank 버전번호: CAA82690.1 GI:471245
Genbank 기록 갱신일: Feb 02, 2011 10:40 AM
상호참조
Laabi Y., et al Nucleic Acids Res. 22 (7), 1147-1154 (1994)
기타 정보
공식 명칭: TNFRSF17
기타 별칭: BCM, BCMA, CD269
기타 명칭: B cell maturation antigen; B-cell maturation factor; B-cell maturation protein; tumor necrosis factor receptor superfamily member 17
(52) CT Ags - CTA (Cancer Testis Antigens)
상호참조
Fratta E., et al. Mol Oncol. 2011 Apr;5(2):164-82; Lim SH., at al Am J Blood Res. 2012;2(1):29-35.
(53) CD174 (Lewis Y) - FUT3 (fucosyltransferase 3 (galactoside 3(4)-L-fucosyltransferase, Lewis blood group)
핵산
Genbank 수탁번호: NM000149
Genbank 버전번호: NM000149.3 GI:148277008
Genbank 기록 갱신일: Jun 26, 2012 04:49 PM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: NP_000140
Genbank 버전번호: NP_000140.1 GI:4503809
Genbank 기록 갱신일: Jun 26, 2012 04:49 PM
상호참조
Kukowska-Latallo,J.F., et al Genes Dev. 4 (8), 1288-1303 (1990)
기타 정보
공식 명칭: FUT3
기타 별칭: CD174, FT3B, FucT-III, LE, Les
기타 명칭: Lewis FT; alpha-(1,3/1,4)-fucosyltransferase; blood group Lewis alpha-4-fucosyltransferase; fucosyltransferase III; galactoside 3(4)-L-fucosyltransferase
(54) CLEC14A (C-type lectin domain family 14, member A; Genbank 수탁번호: NM175060)
핵산
Genbank 수탁번호: NM175060
Genbank 버전번호: NM175060.2 GI:371123930
Genbank 기록 갱신일: Apr 01, 2012 03:34 PM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: NP_778230
Genbank 버전번호: NP_778230.1 GI:28269707
Genbank 기록 갱신일: Apr 01, 2012 03:34 PM
기타 정보
공식 명칭: CLEC14A
기타 별칭: UNQ236/PRO269, C14orf27, CEG1, EGFR-5
기타 명칭: C-type lectin domain family 14 member A; ClECT 및 EGF-like domain containing protein; epidermal growth factor receptor 5
(55) GRP78 - HSPA5 (heat shock 70kDa protein 5 (glucose-regulated protein, 78kDa)
핵산
Genbank 수탁번호: NM005347
Genbank 버전번호: NM005347.4 GI:305855105
Genbank 기록 갱신일: Sep 30, 2012 01:42 PM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: NP_005338
Genbank 버전번호: NP_005338.1 GI:16507237
Genbank 기록 갱신일: Sep 30, 2012 01:42 PM
상호참조
Ting J., et al DNA 7 (4), 275-286 (1988)
Other infromation
공식 명칭: HSPA5
기타 별칭: BIP, GRP78, MIF2
기타 명칭: 78 kDa glucose-regulated protein; endoplasmic reticulum lumenal Ca(2+)-binding protein grp78; immunoglobulin heavy chain-binding protein
(56) CD70 (CD70 molecule) L08096
핵산
Genbank 수탁번호: L08096
Genbank 버전번호: L08096.1 GI:307127
Genbank 기록 갱신일: Jun 23, 2010 08:54 AM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: AAA36175
Genbank 버전번호: AAA36175.1 GI:307128
Genbank 기록 갱신일: Jun 23, 2010 08:54 AM
상호참조
Goodwin R.G., et al Cell 73 (3), 447-456 (1993)
기타 정보
공식 명칭: CD70
기타 별칭: CD27L, CD27LG, TNFSF7
기타 명칭: CD27 ligand; CD27-L; CD70 antigen; Ki-24 antigen; surface antigen CD70; tumor necrosis factor (ligand) superfamily, member 7; tumor necrosis factor ligand superfamily member 7
항체
MDX-1411 against CD70 (Medarex)
h1F6 (Oflazoglu, E., et al, Clin Cancer Res. 2008 Oct 1;14(19):6171-80; Seattle Genetics)
예를 들어, US20060083736 서열번호: 1, 2, 11 및 12, 및 도 1 참조
(57) Stem Cell specific antigens. 예를 들어:
● 5T4 (see entry (63) below)
● CD25 (see entry (48) above)
● CD32
o 폴리펩타이드
■ Genbank 수탁번호: ABK42161
■ Genbank 버전번호: ABK42161.1 GI:117616286
■Genbank 기록 갱신일: Jul 25, 2007 03:00 PM
● LGR5/GPR49
o 핵산
■ Genbank 수탁번호: NM_003667
■ Genbank 버전번호: NM_003667.2 GI:24475886
■ Genbank 기록 갱신일: Jul 22, 2012 03:38 PM
o 폴리펩타이드
■ Genbank 수탁번호: NP_003658
■ Genbank 버전번호: NP_003658.1 GI:4504379
■ Genbank 기록 갱신일: Jul 22, 2012 03:38 PM
* Prominin/CD133
o 핵산
■ Genbank 수탁번호: NM_006017
■ Genbank 버전번호: NM_006017.2 GI:224994187
■ Genbank 기록 갱신일: Sep 30, 2012 01:47 PM
o 폴리펩타이드
■ Genbank 수탁번호: NP_006008
■ Genbank 버전번호: NP_006008.1 GI:5174387
■ Genbank 기록 갱신일: Sep 30, 2012 01:47 PM
(58) ASG-5
상호참조
(Smith L.M., et.al AACR 2010 Annual Meeting (abstract #2590); Gudas J.M., et.al. AACR 2010 Annual Meeting (abstract #4393)
항체
Anti- AGS-5 Antibody: M6.131 (Smith, L.M., et.al AACR 2010 Annual Meeting (abstract #2590)
(59) ENPP3 (Ecto핵산 pyrophosphatase/phosphodiesterase 3)
핵산
Genbank 수탁번호: AF005632
Genbank 버전번호: AF005632.2 GI:4432589
Genbank 기록 갱신일: Mar 10, 2010 09:41 PM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: AAC51813
Genbank 버전번호: AAC51813.1 GI:2465540
Genbank 기록 갱신일: Mar 10, 2010 09:41 PM
상호참조
Jin-Hua P., et al Genomics 45 (2), 412-415 (1997)
기타 정보
공식 명칭: ENPP3
기타 별칭: RP5-988G15.3, B10, CD203c, NPP3, PD-IBETA, PDNP3
기타 명칭: E-NPP 3; dJ1005H11.3 (phosphodiesterase I/핵산 pyrophosphatase 3); dJ914N13.3 (phosphodiesterase I/핵산 pyrophosphatase 3); ecto핵산 pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 3; gp130RB13-6; phosphodiesterase I beta; phosphodiesterase I/핵산 pyrophosphatase 3; phosphodiesterase-I beta
(60) PRR4 (Proline rich 4 (lacrimal))
핵산
Genbank 수탁번호: NM_007244
Genbank 버전번호: NM_007244.2 GI:154448885
Genbank 기록 갱신일: Jun 28, 2012 12:39 PM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: NP_009175
Genbank 버전번호: NP_009175.2 GI:154448886
Genbank 기록 갱신일: Jun 28, 2012 12:39 PM
상호참조
Dickinson D.P., et al Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36 (10), 2020-2031 (1995)
기타 정보
공식 명칭: PRR4
기타 별칭: LPRP, PROL4
기타 명칭: lacrimal proline-rich protein; nasopharyngeal carcinoma-associated proline-rich protein 4; proline-rich 폴리펩타이드 4; proline-rich protein 4
(61) GCC - GUCY2C (guanylate cyclase 2C (heat stable enterotoxin receptor)
핵산
Genbank 수탁번호: NM_004963
Genbank 버전번호: NM_004963.3 GI:222080082
Genbank 기록 갱신일: Sep 02, 2012 01:50 PM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: NP_004954
Genbank 버전번호: NP_004954.2 GI:222080083
Genbank 기록 갱신일: Sep 02, 2012 01:50 PM
상호참조
De Sauvage F.J., et al J. Biol. Chem. 266 (27), 17912-17918 (1991); Singh S., et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 179 (3), 1455-1463 (1991)
기타 정보
공식 명칭: GUCY2C
기타 별칭: DIAR6, GUC2C, MUCIL, STAR
기타 명칭: GC-C; STA receptor; guanylyl cyclase C; hSTAR; heat-stable enterotoxin receptor; intestinal guanylate cyclase
(62) Liv-1 - SLC39A6 (Solute carrier family 39 (zinc transporter), member 6)
핵산
Genbank 수탁번호: U41060
Genbank 버전번호: U41060.2 GI:12711792
Genbank 기록 갱신일: Nov 30, 2009 04:35 PM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: AAA96258
Genbank 버전번호: AAA96258.2 GI:12711793
Genbank 기록 갱신일: Nov 30, 2009 04:35 PM
상호참조
Taylor KM., et al Biochim Biophys Acta. 2003 Apr 1;1611(1-2):16-30
기타 정보
공식 명칭: SLC39A6
기타 별칭: LIV-1
기타 명칭: LIV-1 protein, estrogen regulated; ZIP-6; estrogen-regulated protein LIV-1; solute carrier family 39 (metal ion transporter), member 6; solute carrier family 39 member 6; zinc transporter ZIP6; zrt- 및 Irt-like protein 6
(63) 5T4, Trophoblast glycoprotein, TPBG - TPBG (trophoblast glycoprotein)
핵산
Genbank 수탁번호: AJ012159
Genbank 버전번호: AJ012159.1 GI:3805946
Genbank 기록 갱신일: Feb 01, 2011 10:27 AM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: CAA09930
Genbank 버전번호: CAA09930.1 GI:3805947
Genbank 기록 갱신일: Feb 01, 2011 10:27 AM
상호참조
King K.W.,et al Biochim. Biophys. Acta 1445 (3), 257-270 (1999)
기타 정보
● 공식 명칭: TPBG
● 기타 별칭: 5T4, 5T4AG, M6P1
● 기타 명칭: 5T4 oncofetal antigen; 5T4 oncofetal trophoblast glycoprotein; 5T4 oncotrophoblast glycoprotein
(64) CD56 - NCMA1 (Neural cell adhesion molecule 1)
핵산
Genbank 수탁번호: NM_000615
Genbank 버전번호: NM_000615.6 GI:336285433
Genbank 기록 갱신일: Sep 23, 2012 02:32 PM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: NP_000606
Genbank 버전번호: NP_000606.3 GI:94420689
Genbank 기록 갱신일: Sep 23, 2012 02:32 PM
상호참조
Dickson,G., et al, Cell 50 (7), 1119-1130 (1987)
기타 정보
공식 명칭: NCAM1
기타 별칭: CD56, MSK39, NCAM
기타 명칭: antigen recognized by monoclonal antibody 5.1H11; neural cell adhesion molecule, NCAM
항체
Immunogen: HuN901 (Smith SV., et al Curr Opin Mol Ther. 2005 Aug;7(4):394-401)
예를 들어, 뮤린 N901 항체 유래 인간화 항체. Roguska, M.A., et al. Proc Natl Acad Sci USA Feb 1994;91:969-973의 도 1b 및 1e 참조
(65) CanAg (Tumor associated antigen CA242)
상호참조
Haglund C., et al Br J Cancer 60:845-851, 1989;Baeckstrom D., et al J Biol Chem 266:21537-21547, 1991
항체
huC242 (Tolcher AW et al., J Clin Oncol. 2003 Jan 15;21(2):211-22; Immunogen)
예를 들어, US20080138898A1 서열번호 1 및 2 참조
(66) FOLR1 (Folate Receptor 1)
핵산
Genbank 수탁번호: J05013
Genbank 버전번호: J05013.1 GI:182417
Genbank 기록 갱신일: Jun 23, 2010 08:47 AM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: AAA35823
Genbank 버전번호: AAA35823.1 GI:182418
Genbank 기록 갱신일: Jun 23, 2010 08:47 AM
상호참조
Elwood P.C., et al J. Biol. Chem. 264 (25), 14893-14901 (1989)
기타 정보
공식 명칭: FOLR1
기타 별칭: FBP, FOLR
기타 명칭: FR-alpha; KB cells FBP; adult folate-binding protein; folate binding protein; folate receptor alpha; folate receptor, adult; ovarian tumor-associated antigen MOv18
항체
M9346A - Whiteman KR., et al Cancer Res April 15, 2012; 72(8 Supplement): 4628 (Immunogen)
(67) GPNMB (Glycoprotein (transmembrane) nmb)
핵산
Genbank 수탁번호: X76534
Genbank 버전번호: X76534.1 GI:666042
Genbank 기록 갱신일: Feb 02, 2011 10:10 AM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: CAA54044
Genbank 버전번호: CAA54044.1 GI:666043
Genbank 기록 갱신일: Feb 02, 2011 10:10 AM
상호참조
Weterman M.A., et al Int. J. Cancer 60 (1), 73-81 (1995)
기타 정보
공식 명칭: GPNMB
기타 별칭: UNQ1725/PRO9925, HGFIN, NMB
기타 명칭: glycoprotein NMB; glycoprotein nmb-like protein; osteoactivin; transmembrane glycoprotein HGFIN; transmembrane glycoprotein NMB
항체
Celldex Therapeutics: CR011 (Tse KF., et al Clin Cancer Res. 2006 Feb 15;12(4):1373-82)
예를 들어, see EP1827492B1 서열번호 22, 24, 26, 31, 33 및 35
(68) TIM-1 - HAVCR1 (Hepatitis A virus cellular receptor 1)
핵산
Genbank 수탁번호: AF043724
Genbank 버전번호: AF043724.1 GI:2827453
Genbank 기록 갱신일: Mar 10, 2010 06:24 PM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: AAC39862
Genbank 버전번호: AAC39862.1 GI:2827454
Genbank 기록 갱신일: Mar 10, 2010 06:24 PM
상호참조
Feigelstock D., et al J. Virol. 72 (8), 6621-6628 (1998)
기타 정보
공식 명칭: HAVCR1
기타 별칭: HAVCR, HAVCR-1, KIM-1, KIM1, TIM, TIM-1, TIM1, TIMD-1, TIMD1
기타 명칭: T cell immunoglobin domain 및 mucin domain protein 1; T-cell membrane protein 1; kidney injury molecule 1
(69) RG-1/Prostate tumor target Mindin - Mindin/RG-1
상호참조
Parry R., et al Cancer Res. 2005 Sep 15;65(18):8397-405
(70) B7-H4 - VTCN1 (V-set domain containing T cell activation inhibitor 1
핵산
Genbank 수탁번호: BX648021
Genbank 버전번호: BX648021.1 GI:34367180
Genbank 기록 갱신일: Feb 02, 2011 08:40 AM
상호참조
Sica GL., et al Immunity. 2003 Jun;18(6):849-61
기타 정보
공식 명칭: VTCN1
기타 별칭: RP11-229A19.4, B7-H4, B7H4, B7S1, B7X, B7h.5, PRO1291, VCTN1
기타 명칭: B7 family member, H4; B7 superfamily member 1; T cell costimulatory molecule B7x; T-cell costimulatory molecule B7x; V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1; immune costimulatory protein B7-H4
(71) PTK7 (PTK7 protein tyrosine kinase 7)
핵산
Genbank 수탁번호: AF447176
Genbank 버전번호: AF447176.1 GI:17432420
Genbank 기록 갱신일: Nov 28, 2008 01:51 PM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: AAL39062
Genbank 버전번호: AAL39062.1 GI:17432421
Genbank 기록 갱신일: Nov 28, 2008 01:51 PM
상호참조
Park S.K.,et al J. Biochem. 119 (2), 235-239 (1996)
기타 정보
공식 명칭: PTK7
기타 별칭: CCK-4, CCK4
기타 명칭: colon carcinoma kinase 4; inactive tyrosine-protein kinase 7; pseudo tyrosine kinase receptor 7; tyrosine-protein kinase-like 7
(72) CD37 (CD37 molecule)
핵산
Genbank 수탁번호: NM_001040031
Genbank 버전번호: NM_001040031.1 GI:91807109
Genbank 기록 갱신일: Jul 29, 2012 02:08 PM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: NP_001035120
Genbank 버전번호: NP_001035120.1 GI:91807110
Genbank 기록 갱신일: Jul 29, 2012 02:08 PM
상호참조
Schwartz-Albiez R., et al J. Immunol. 140 (3), 905-914 (1988)
기타 정보
공식 명칭: CD37
기타 별칭: GP52-40, TSPAN26
기타 명칭: CD37 antigen; cell differentiation antigen 37; leukocyte antigen CD37; leukocyte surface antigen CD37; tetraspanin-26; tspan-26
항체
Boehringer Ingelheim: mAb 37.1 (Heider KH., et al Blood. 2011 Oct 13;118(15):4159-68)
Trubion: CD37-SMIP (G28-1 scFv-Ig) ((Zhao X., et al Blood. 2007;110: 2569-2577)
예를 들어, US20110171208A1 서열번호 253 참조
Immunogen: K7153A (Deckert J., et al Cancer Res April 15, 2012; 72(8 Supplement): 4625)
(73) CD138 - SDC1 (syndecan 1)
핵산
Genbank 수탁번호: AJ551176
Genbank 버전번호: AJ551176.1 GI:29243141
Genbank 기록 갱신일: Feb 01, 2011 12:09 PM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: CAD80245
Genbank 버전번호: CAD80245.1 GI:29243142
Genbank 기록 갱신일: Feb 01, 2011 12:09 PM
상호참조
O'Connell FP., et al Am J Clin Pathol. 2004 Feb;121(2):254-63
기타 정보
공식 명칭: SDC1
기타 별칭: CD138, SDC, SYND1, syndecan
기타 명칭: CD138 antigen; heparan sulfate proteoglycan fibroblast growth factor receptor; syndecan proteoglycan 1; syndecan-1
항체
Biotest: chimerized MAb (nBT062) - (Jagannath S., et al Poster ASH #3060, 2010; WIPO Patent Application WO/2010/128087)
예를 들어, US20090232810 서열번호 1 및 2 참조
Immunogen: B-B4 (Tassone P., et al Blood 104_3688-3696)
예를 들어, US20090175863A1 서열번호 1 및 2 참조
(74) CD74 (CD74 molecule, major histocompatibility complex, class II invariant chain)
핵산
Genbank 수탁번호: NM_004355
Genbank 버전번호: NM_004355.1 GI:343403784
Genbank 기록 갱신일: Sep 23, 2012 02:30 PM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: NP_004346
Genbank 버전번호: NP_004346.1 GI:10835071
Genbank 기록 갱신일: Sep 23, 2012 02:30 PM
상호참조
Kudo,J., et al Nucleic Acids Res. 13 (24), 8827-8841 (1985)
기타 정보
공식 명칭: CD74
기타 별칭: DHLAG, HLADG, II, Ia-GAMMA
기타 명칭: CD74 antigen (invariant 폴리펩타이드 of major histocompatibility complex, class II antigen-associated); HLA class II histocompatibility antigen gamma chain; HLA-DR antigens-associated invariant chain; HLA-DR-gamma; Ia-associated invariant chain; MHC HLA-DR gamma chain; gamma chain of class II antigens; p33
항체
Immunomedics: hLL1 (Milatuzumab,) - Berkova Z., et al Expert Opin Investig Drugs. 2010 Jan;19(1):141-9)
예를 들어, US20040115193 SEQ ID NOs: 19, 20, 21, 22, 23 및 24 참조
Genmab: HuMax-CD74 (웹사이트 참조)
(75) Claudins - CLs (Claudins)
상호참조
Offner S., et al Cancer Immunol Immunother. 2005 May; 54(5):431-45, Suzuki H., et al Ann N Y Acad Sci. 2012 Jul;1258:65-70)
인간의 경우, 24개의 패밀리 멤버가 알려짐, 참고문헌 참조.
(76) EGFR (Epidermal growth factor receptor)
핵산
Genbank 수탁번호: NM_005228
Genbank 버전번호: NM_005228.3 GI:41927737
Genbank 기록 갱신일: Sep 30, 2012 01:47 PM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: NP_005219
Genbank 버전번호: NP_005219.2 GI:29725609
Genbank 기록 갱신일: Sep 30, 2012 01:47 PM
상호참조
Dhomen NS., et al Crit Rev Oncog. 2012;17(1):31-50
기타 정보
공식 명칭: EGFR
기타 별칭: ERBB, ERBB1, HER1, PIG61, mENA
기타 명칭: avian erythroblastic leukemia viral (v-erb-b) oncogene homolog; cell growth inhibiting protein 40; cell proliferation-inducing protein 61; proto-oncogene c-ErbB-1; receptor tyrosine-protein kinase erbB-1
항체
BMS: Cetuximab (Erbitux) - Broadbridge VT., et al Expert Rev Anticancer Ther. 2012 May;12(5):555-65.
예를 들어, US6217866 - ATTC 기탁번호 9764 참조.
Amgen: Panitumumab (Vectibix) - Argiles G., et al Future Oncol. 2012 Apr;8(4):373-89
예를 들어, S6235883 SEQ ID NOs: 23-38 참조.
Genmab: Zalutumumab - Rivera F., et al Expert Opin Biol Ther. 2009 May;9(5):667-74.
YM Biosciences: Nimotuzumab - Ramakrishnan MS., et al MAbs. 2009 Jan-Feb;1(1):41-8.
예를 들어, US5891996 SEQ ID NOs: 27-34 참조.
(77) Her3 (ErbB3) - ERBB3 (v-erb-b2 erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 3 (avian))
핵산
Genbank 수탁번호: M34309
Genbank 버전번호: M34309.1 GI:183990
Genbank 기록 갱신일: Jun 23, 2010 08:47 PM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: AAA35979
Genbank 버전번호: AAA35979.1 GI:306841
Genbank 기록 갱신일: Jun 23, 2010 08:47 PM
상호참조
Plowman,G.D., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87 (13), 4905-4909 (1990)
기타 정보
공식 명칭: ERBB3
기타 별칭: ErbB-3, HER3, LCCS2, MDA-BF-1, c-erbB-3, c-erbB3, erbB3-S, p180-ErbB3, p45-sErbB3, p85-sErbB3
기타 명칭: proto-oncogene-like protein c-ErbB-3; receptor tyrosine-protein kinase erbB-3; tyrosine kinase-type cell surface receptor HER3
항체
Merimack Pharma : MM-121 (Schoeberl B., et al Cancer Res. 2010 Mar 15;70(6):2485-2494)
예를 들어, US2011028129 SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8 참조.
(78) RON - MST1R (macrophage stimulating 1 receptor (c-met-related tyrosine kinase))
핵산
Genbank 수탁번호: X70040
Genbank 버전번호: X70040.1 GI:36109
Genbank 기록 갱신일: Feb 02, 2011 10:17 PM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: CAA49634
Genbank 버전번호: CAA49634.1 GI:36110
Genbank 기록 갱신일: Feb 02, 2011 10:17 PM
상호참조
Ronsin C., et al Oncogene 8 (5), 1195-1202 (1993)
기타 정보
공식 명칭: MST1R
기타 별칭: CD136, CDw136, PTK8, RON
기타 명칭: MSP receptor; MST1R variant RON30; MST1R variant RON62; PTK8 protein tyrosine kinase 8; RON variant E2E3; c-met-related tyrosine kinase; macrophage-stimulating protein receptor; p185-Ron; soluble RON variant 1; soluble RON variant 2; soluble RON variant 3; soluble RONvariant 4
(79) EPHA2 (EPH receptor A2)
핵산
Genbank 수탁번호: BC037166
Genbank 버전번호: BC037166.2 GI:33879863
Genbank 기록 갱신일: Mar 06, 2012 01:59 PM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: AAH37166
Genbank 버전번호: AAH37166.1 GI:22713539
Genbank 기록 갱신일: Mar 06, 2012 01:59 PM
상호참조
Strausberg R.L., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (26), 16899-16903 (2002)
기타 정보
공식 명칭: EPHA2
기타 별칭: ARCC2, CTPA, CTPP1, ECK
기타 명칭: ephrin type-A receptor 2; epithelial cell receptor protein tyrosine kinase; soluble EPHA2 variant 1; tyrosine-protein kinase receptor ECK
ANTIBODIES
Medimmune: 1C1 (Lee JW., et al Clin Cancer Res. 2010 May 1;16(9):2562-2570)
예를 들어, see US20090304721A1 Fig. 7 및 8.
(80) CD20 - MS4A1 (membrane-spanning 4-domains, subfamily A, member 1)
핵산
Genbank 수탁번호: M27394
Genbank 버전번호: M27394.1 GI:179307
Genbank 기록 갱신일: Nov 30, 2009 11:16 AM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: AAA35581
Genbank 버전번호: AAA35581.1 GI:179308
Genbank 기록 갱신일: Nov 30, 2009 11:16 AM
상호참조
Tedder T.F., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (1), 208-212 (1988)
기타 정보
공식 명칭: MS4A1
기타 별칭: B1, Bp35, CD20, CVID5, LEU-16, MS4A2, S7
기타 명칭: B-lymphocyte antigen CD20; B-lymphocyte cell-surface antigen B1; CD20 antigen; CD20 receptor; leukocyte surface antigen Leu-16
ANTIBODIES
Genentech/Roche: Rituximab - Abdulla NE., et al BioDrugs. 2012 Apr 1;26(2):71-82.
예를 들어, US5736137, ATCC 기탁번호 HB-69119 참조.
GSK/Genmab: Ofatumumab - Nightingale G., et al Ann Pharmacother. 2011 Oct;45(10):1248-55.
예를 들어, US20090169550A1 서열번호 2, 4 및 5 참조.
Immunomedics: Veltuzumab - Goldenberg DM., et al Leuk Lymphoma. 2010 May;51(5):747-55.
예를 들어, US7919273B2 서열번호 1, 2, 3, 4, 5 및 6 참조.
(81) Tenascin C - TNC (Tenascin C)
핵산
Genbank 수탁번호: NM_002160
Genbank 버전번호: NM_002160.3 GI:340745336
Genbank 기록 갱신일: Sep 23, 2012 02:33 PM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: NP_002151
Genbank 버전번호: NP_002151.2 GI:153946395
Genbank 기록 갱신일: Sep 23, 2012 02:33 PM
상호참조
Nies D.E., et al J. Biol. Chem. 266 (5), 2818-2823 (1991); Siri A., et al Nucleic Acids Res. 19 (3), 525-531 (1991)
기타 정보
공식 명칭: TNC
기타 별칭: 150-225, GMEM, GP, HXB, JI, TN, TN-C
기타 명칭: GP 150-225; cytotactin; glioma-associated-extracellular matrix antigen; hexabrachion (tenascin); myotendinous antigen; neuronectin; tenascin; tenascin-C isoform 14/AD1/16
ANTIBODIES
Philogen : G11 (von Lukowicz T., et al J Nucl Med. 2007 Apr;48(4):582-7) 및 F16 (Pedretti M., et al Lung Cancer. 2009 Apr;64(1):28-33)
예를 들어, US7968685 서열번호 29, 35, 45 및 47 참조.
(82) FAP (Fibroblast activation protein, alpha)
핵산
Genbank 수탁번호: U09278
Genbank 버전번호: U09278.1 GI:1888315
Genbank 기록 갱신일: Jun 23, 2010 09:22 AM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: AAB49652
Genbank 버전번호: AAB49652.1 GI:1888316
Genbank 기록 갱신일: Jun 23, 2010 09:22 AM
상호참조
Scanlan,M.J.,et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 (12), 5657-5661 (1994)
기타 정보
공식 명칭: FAP
기타 별칭: DPPIV, FAPA
기타 명칭: 170 kDa melanoma membrane-bound gelatinase; integral membrane serine protease; seprase
(83) DKK-1 (Dickkopf 1 homolog (Xenopus laevis)
핵산
Genbank 수탁번호: NM_012242
Genbank 버전번호: NM_012242.2 GI:61676924
Genbank 기록 갱신일: Sep 30, 2012 01:48 PM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: NP_036374
Genbank 버전번호: NP_036374.1 GI:7110719
Genbank 기록 갱신일: Sep 30, 2012 01:48 PM
상호참조
Fedi P. et al J. Biol. Chem. 274 (27), 19465-19472 (1999)
기타 정보
공식 명칭: DKK1
기타 별칭: UNQ492/PRO1008, DKK-1, SK
기타 명칭: dickkopf related protein-1; dickkopf-1 like; dickkopf-like protein 1; dickkopf-related protein 1; hDkk-1
항체
Novartis: BHQ880 (Fulciniti M., et al Blood. 2009 Jul 9;114(2):371-379)
예를 들어, US20120052070A1 서열번호 100 및 108 참조.
(84) CD52 (CD52 molecule)
핵산
Genbank 수탁번호: NM_001803
Genbank 버전번호: NM_001803.3 GI:1519245483
Genbank 기록 갱신일: May 1, 2019 02:13 AM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: NP_001794
Genbank 버전번호: NP_001794.2 GI:68342030
Genbank 기록 갱신일: May 1, 2019 02:13 AM
상호참조
Xia M.Q., et al Eur. J. Immunol. 21 (7), 1677-1684 (1991)
기타 정보
공식 명칭: CD52
기타 별칭: CDW52
기타 명칭: CAMPATH-1 antigen; CD52 antigen (CAMPATH-1 antigen); CDW52 antigen (CAMPATH-1 antigen); cambridge pathology 1 antigen; epididymal secretory protein E5; he5; human epididymis-specific protein 5
항체
Alemtuzumab (Campath) - Skoetz N., et al Cochrane Database Syst Rev. 2012 Feb 15;2:CD008078.
예를 들어, Drugbank Acc. No. DB00087 (BIOD00109, BTD00109) 참조
(85) CS1 - SLAMF7 (SLAM family member 7)
핵산
Genbank 수탁번호: NM_021181
Genbank 버전번호: NM_021181.3 GI:1993571
Genbank 기록 갱신일: Jun 29, 2012 11:24 AM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: NP_067004
Genbank 버전번호: NP_067004.3 GI:19923572
Genbank 기록 갱신일: Jun 29, 2012 11:24 AM
상호참조
Boles K.S., et al Immunogenetics 52 (3-4), 302-307 (2001)
기타 정보
공식 명칭: SLAMF7
기타 별칭: UNQ576/PRO1138, 19A, CD319, CRACC, CS1
기타 명칭: 19A24 protein; CD2 subset 1; CD2-like receptor activating cytotoxic cells; CD2-like receptor-activating cytotoxic cells; membrane protein FOAP-12; novel LY9 (lymphocyte antigen 9) like protein; protein 19A
항체
BMS: elotuzumab/HuLuc63 (Benson DM., et al J Clin Oncol. 2012 Jun 1;30(16):2013-2015)
예를 들어, US20110206701 서열번호 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 및 16 참조.
(86) Endoglin - ENG (Endoglin)
핵산
Genbank 수탁번호: AF035753
Genbank 버전번호: AF035753.1 GI:3452260
Genbank 기록 갱신일: Mar 10, 2010 06:36 PM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: AAC32802
Genbank 버전번호: AAC32802.1 GI:3452261
Genbank 기록 갱신일: Mar 10, 2010 06:36 PM
상호참조
Rius C., et al Blood 92 (12), 4677-4690 (1998)
공식 명칭: ENG
기타 정보
기타 별칭: RP11-228B15.2, CD105, END, HHT1, ORW, ORW1
기타 명칭: CD105 antigen
(87) Annexin A1 - ANXA1 (Annexin A1)
핵산
Genbank 수탁번호: X05908
Genbank 버전번호: X05908.1 GI:34387
Genbank 기록 갱신일: Feb 02, 2011 10:02 AM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: CAA29338
Genbank 버전번호: CAA29338.1 GI:34388
Genbank 기록 갱신일: Feb 02, 2011 10:02 AM
상호참조
Wallner B.P.,et al Nature 320 (6057), 77-81 (1986)
기타 정보
공식 명칭: ANXA1
기타 별칭: RP11-71A24.1, ANX1, LPC1
기타 명칭: annexin I (lipocortin I); annexin-1; calpactin II; calpactin-2; chromobindin-9; lipocortin I; p35; phospholipase A2 inhibitory protein
(88) V-CAM (CD106) - VCAM1 (Vascular cell adhesion molecule 1)
핵산
Genbank 수탁번호: M60335
Genbank 버전번호: M60335.1 GI:340193
Genbank 기록 갱신일: Jun 23, 2010 08:56 AM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: AAA61269
Genbank 버전번호: AAA61269.1 GI:340194
Genbank 기록 갱신일: Jun 23, 2010 08:56 AM
상호참조
Hession C., et al J. Biol. Chem. 266 (11), 6682-6685 (1991)
기타 정보
공식 명칭 VCAM1
기타 별칭: CD106, INCAM-100
기타 명칭: CD106 antigen; vascular cell adhesion protein 1
(89) DLK-1 (Protein delta homolog 1)
핵산
Genbank 수탁번호: Z12172
Genbank 버전번호: Z12172.1
Genbank 기록 갱신일: Feb 2, 2011 10:34 AM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: CAA78163
Genbank 버전번호: CAA78163.1
Genbank 기록 갱신일: Feb 2, 2011 10:34 AM
상호참조
Laborda J. et al., J. Biol. Chem. 268:3817-3820(1993)
기타 정보
공식 명칭 DLK-1
기타 별칭: pG2
기타 명칭: cleaved into Fetal antigen 1, FA1
(90) KAAG1 (Kidney-associated antigen 1)
핵산
Genbank 수탁번호: AF181720
Genbank 버전번호: AF181720.1
Genbank 기록 갱신일: Jul 26, 2016 05:57 AM
폴리펩타이드
Genbank 수탁번호: AAF23611
Genbank 버전번호: AAF23611.1
Genbank 기록 갱신일: Jul 26, 2016 05:57 AM
상호참조
Van den Eynde B.J. et al., J. Exp. Med. 190:1793-1800(1999)
기타 정보
공식 명칭 KAAG1
기타 별칭: RU2 antisense gene protein
--------------------------------------------------
병원체 연관 항원
본원에 기재된 요법은 병원체-연관 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 용어 "병원체-연관 질환"는 병원체에 의해 유발되거나, 악화되거나, 병원체와 연관된 장애를 포함한다. 일부 실시예에서, 병원체-연관 질환은 바이러스, 박테리아, 진균, 원생동물(protozoan), 기생충, 프리온(prion), 또는 단백질 응집체이고; 즉, 일부 실시예에서 장애는 바이러스성, 박테리아(bacterium), 진균(fungus), 원생동물(protozoan), 기생충(parasitical), 프리온 단백질 또는 단백질의 응집체와 연관된다.
본 발명의 요법은 병원체-연관 항원 (PAA)을 특징으로 하는 임의의 병원체-연관 질환을 치료하는데 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 전형적으로, PAA는 (1) 병원체에 의해 발현되거나 병원체 상에 존재하고, (2) 치료된 대상에 의해 발현되지 않거나 치료된 대상 내에 존재하지 않는 항원이다. 종종 PAA는 병원체의 표면 상에 존재하는 항원일 수 있다.
일부 실시예에서, 병원체-연관 질환은 바이러스 장애이다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 병원체-연관 질환은 아데노바이러스 감염, HIV/AIDS, 알파바이러스 뇌염, 아레나바이러스, 아르헨티나 출혈열(Argentine hemorrhagic fever), 아르트로포드-매개 바이러스 뇌염(Arthropod-borne viral encephalitis), 조류 인플루엔자, 볼리비안 출혈열(Bolivian hemorrhagic Fever), 버나병(Borna disease), 치킨폭스(Chickenpox), 치쿤구니아(Chikungunya), 콕사키바이러스 감염(Coxsackievirus infection), 크림-콩고 출혈열(Crimean-Congo Hemorrhagic Fever), 사이토메갈로바이러스 감염, 뎅기열, 동부 말 뇌염 (Eastern equine 뇌염), 에볼라(Ebola), 에코바이러스 감염; 엡스타인-바 바이러스 감염(Epstein-Bar Virus Related Tumours), Fifth 질환, 필로바이러스(Filovirus), 플라비바이러스(Flavivirus), 독일 홍역(German measle), 손, 발 및 입 질환, 신장 증후군을 갖는 출혈 열, 헤르페스 바이러스(Herpesviridae) 감염, 단순 헤르페스 바이러스 감염, 대상 헤르페스 바이러스(Herpes Zoster Virus), 인간 유두종 바이러스 연관 표피 병변(Human Papilloma Virus Associated Epidermal Lesions), 인간 파필로마 바이러스 연관 자궁암(Human Papilloma Virus related Cervical Cancer), 단핵구증, 인플루엔자, 일본뇌염, 카포시 육종(Kaposi Sarcoma), 한국 출혈열(Korean Hemorrhagic Fever), 키아사누르 산림병(Kyasanur Forest Disease), 라사 열(Lassa Fever), 림프구성 맥락수막염(Lympocytic choriomeningitis); 마르부르크 바이러스 질환(Marburg Virburge disease); 홍역, 전염성 연속종(Molluscum Contagiosum), 볼거리(Mumps), 머레이 밸리 뇌염(Murray Valley encephalitis), 노르워크 바이러스 연관 설사(Norwalk Virus related Diarrhea), 옴스크 출혈열(Omsk hemorrhagic fever), 오르쏘믹소바이러스(orthomyxoviruse), 파라인플루엔자 바이러스 감염(Parainfluenza Virus Infection), 파라믹소 바이러스(Paramyxovirus), 파보바이러스 B19 감염(Parvovirus B19 Infection), 피코르나바이러스(Picornavirus), 수두바이러스(Poxviruses), 광견병(Rabies), 호흡기세포융합바이러스 감염(Respiratory syncytial virus infection), 리프트 계곡열(Rift Valley Fever), 로타바이러스 설사(Rotavirus diarrhea), 루벨라(Rubella), 루베올라(Rubeola), 천연두, 세인트루이스뇌염, 진드기-매개 뇌염(Tick-borne Encephalitis), 바리셀라(Varicella), 바리올라(Variola), 베네수엘라 뇌염(Venezuelan equine encephalitis), 바이러스 성 출혈열, 서부 말 뇌염, 웨스트 나일 바이러스 병, 황열(Yellow Fever), 및 지카(zika)로 구성된 군에서 선택된다.
일 실시예에서, 상기 PAA는 바이러스로부터 유래된다. 예를 들어, 일 실시예에서, PAA는 아데노-연관 바이러스(Adeno-associated virus, Aichi virus), 호주 박쥐릿사바이러스(Australian bat lyssavirus), BK polyomavirus, Banna 바이러스, Barmah forest 바이러스, Bunyamwera 바이러스, Bunyavirus La Crosse, Bunyavirus snowshoe hare, Cercopithecine 헤르페스 바이러스, Chandipura 바이러스, Chikungunya 바이러스, Cosavirus A, Cowpox 바이러스, Coxsackievirus, Crimean-Congo 출혈열 바이러스, Dengue 바이러스, Dhori 바이러스, Dugbe 바이러스, Duvenhage 바이러스, Eastern equine encephalitis 바이러스, Ebolavirus, Echovirus, Encephalomyocarditis 바이러스, Epstein-Barr 바이러스, European bat lyssavirusalitis, GB 바이러스 C/Hepatitis G 바이러스 Pegivirus, Hantaan 바이러스, Hendra 바이러스, Hepatitis A 바이러스, Hepatitis B 바이러스, Hepatitis C 바이러스, Hepatitis E 바이러스, Hepatitis delta 바이러스, Horsepox 바이러스, Human adenovirus, Human astrovirus, Human coronavirus, Human cytomegalovirus, Human enterovirus 68, 70, Human 헤르페스 바이러스 1, Human 헤르페스 바이러스 2, Human 헤르페스 바이러스 6, Human 헤르페스 바이러스 7, Human 헤르페스 바이러스 8, Human immunodeficiency 바이러스, Human 파필로마바이러스 1, Human 파필로마바이러스 2, Human 파필로마바이러스 16,18, Human parainfluenza, Human parvovirus B19, Human respiratory syncytial 바이러스, Human rhinovirus, Human SARS coronavirus, Human spumaretrovirus, Human T-lymphotropic 바이러스, Human torovirus, Influenza A 바이러스, Influenza B 바이러스, Isfahan 바이러스, JC polyomavirus, Japanese encephalitis 바이러스, Junin arenavirus, KI Polyomavirus, Kunjin 바이러스, Lagos bat 바이러스, Lake Victoria Marburgvirus, Langat 바이러스, Lassa 바이러스, Lordsdale 바이러스, Louping ill 바이러스, Lymphocytic choriomeningitis 바이러스, Machupo 바이러스, Mayaro 바이러스, MERS coronavirus, Measles 바이러스, Mengo encephalomyocarditis 바이러스, Merkel cell polyomavirus, Mokola 바이러스, Molluscum contagiosum 바이러스, Monkeypox 바이러스, Mumps 바이러스, Murray valley encephalitis 바이러스, New York 바이러스, Nipah 바이러스, Norwalk 바이러스, O'nyong-nyong 바이러스, Orf 바이러스, Oropouche 바이러스, Pichinde 바이러스, Poliovirus, Punta toro phlebovirus, Puumala 바이러스, Rabies 바이러스, Rift valley fever 바이러스, Rosavirus A, Ross river 바이러스, Rotavirus A, Rotavirus B, Rotavirus C, Rubella 바이러스, Sagiyama 바이러스, Salivirus A, Sandfly fever sicilian 바이러스, Sapporo 바이러스, Semliki forest 바이러스, Seoul 바이러스, Simian foamy 바이러스, Simian 바이러스 5, Sindbis 바이러스, Southampton 바이러스, St. louis encephalitis 바이러스, Tick-borne powassan 바이러스, Torque teno 바이러스, Toscana 바이러스, Uukuniemi 바이러스, Vaccinia 바이러스, Varicella-zoster 바이러스, Variola 바이러스 O, Venezuelan equine encephalitis 바이러스, Vesicular stomatitis 바이러스, Western equine encephalitis 바이러스, WU polyomavirus, West Nile 바이러스, Yaba monkey tumor 바이러스, Yaba-like disease 바이러스, Yellow fever 바이러스, 및 Zika 바이러스로 구성된 군에서 선택된다.
일부 실시예에서, 상기 PAA는 바이러스성 항원이다. 예를 들어, 일부 실시예에서 상기 PAA는 다음과 같은 고유하고 안정적인 UniProt 항목 식별자를 갖는 항원으로 구성된 그룹에서 선택된다 (https://www.uniprot.org/help/entry_name 참조): Q69549, Q07852, Q2HR82, Q7T928, P0C742, A0A0P0EFP7, Q80908, Q98839, Q9QJ49, P06427, P68564, Q5GFC6, Q3KSQ7, A0A0P0ERX0, P0DJZ1, Q98223, P03193, P04016, P04364, E1U5P1, P14353, A0A0P0ELC3, Q9PX75, Q7T5D1, F5HG51, P17384, Q9QR71, E1U5N7, P29170, A0A0N7I6U3, P03285, Q98226, P89471, P27225, Q3KSP4, Q5VHB0, P03493, B5SNS7, P20879, Q98200, P52540, Q07857, Q3KSP5, Q5GFC1, P0C723, B5SNR2, P09295, Q2KS45, F5HIN0, P21735, P20540, Q76DN6, P21043, B5SNS8, P03286, Q2KS32, Q9WF19, P22422, P35986, Q8BEL8, P33861, B5SNR0, P09731, Q9PWV0, P33828, P24836, Q1HVC3, Q76RB7, P0C733, B5SNS9, F5HDD3, Q2KS76, Q0R5R3, P26555, Q8AZJ5, Q76RD5, Q3KSS5, B5SNS4, P09730, Q9PX47, P03086, P50782, P0C726, A9J188, Q1HVD3, B5SNT9, Q7M6G6, I1V199, P21097, P36825, P29996, A9J194, P0C722, B5SNS6, P09721, Q2TQY6, Q89187, P17387, P33803, Q77DT3, Q1HVF8, A9J0Q5, P09720, Q3S8C7, P20988, F5HAY6, P33042, Q6J3L8, Q1HVG1, A9J0W5, P09716, Q6QCM3, P20992, P03105, P03263, Q8QMU7, P68599, A9J1E2, F5H9N9, Q6QCP6, P68614, P36741, Q1HVD1, Q81971, P21041, A9J1J8, P21045, Q77JF8, P33843, Q9JH45, P03177, Q8QMX2, P24937, A9J1G6, P21099, Q6QCK2, P21057, P50798, P20843, O57247, Q81871, A9J1E9, P21100, Q6QCQ0, P33851, P03101, P33041, Q8QN10, P03277, A9J0X4, Q80923, Q6QCV8, P68618, P50822, P89446, C3V9V5, P03276, A9J141, P36723, Q6QCP2, P21065, P50800, Q3KSQ2, Q75Q70, P0C738, A9J0Z6, P26547, Q6QCM2, Q76QZ9, Q07861, P09250, Q9IW62, P21036, A9J0S4, P17382, Q6QCW0, P21074, P50788, P21028, B9A5A8, P33859, A9J0V2, P36725, Q6QCL6, P68597, P36736, P18095, B9A5C6, P03284, A9J0W7, P06927, Q98222, P33835, Q80912, Q73367, B9A5D6, O12792, A9J0R2, P03118, Q806A8, P33836, P68320, P04591, Q3KSQ4, Q9DUC4, A9J0N9, P04015, Q98261, P33837, P22425, P20874, Q4TUF4, P36716, A9J170, P27221, Q98216, P0DJY9, Q98157, P08666, Q5VHB9, P21089, A9J138, P06463, Q98317, P0CK28, P35256, P28864, Q5GFC8, Q9PX71, A9J0X6, P0DOD0, Q805Y6, Q6TUQ9, Q05128, P10189, Q8BEL5, Q9PX43, A9J107, Q80948, Q7T5D7, P33840, F5HC97, P52450, Q5VHC3, P21000, A9J1M0, Q45UF8, Q98315, P33842, Q9QJ40, P20978, Q5VHC6, P21001, A9J1K3, Q73369, Q98319, P0CK20, Q9ENL1, F5HIG1, Q76RC6, Q9QJ58, A9J1R0, O70901, Q98275, P33847, Q89865, P10192, B9A5C1, P21115, A9J1T7, P60170, Q98311, P60672, Q77375, P89431, B9A5E0, P03224, A9J152, Q01351, Q76SZ3, P68616, Q9WT46, P52375, B9A5D2, P68345, A9J1U3, P52516, Q98210, P33854, P60505, P52451, B9A5A7, P03199, A9J101, P24435, Q98256, Q89183, Q9WT54, P04850, B9A5B0, Q3KST3, A9J1L5, Q9QJ28, Q98188, P21060, F5HCP3, Q6WB98, B9A5D9, P03197, A9J0U9, Q01352, Q76SZ4, P33832, P16773, O36634, B9A5D8, Q3KST5, A9J127, P52444, Q806B9, P21061, Q6SW10, P26629, Q3KSQ9, P30117, A9J1J4, P52445, Q7T5E1, P33855, F5HGQ8, Q77372, B9A5C5, Q3KSU2, A9J1K6, P20511, Q98294, P21069, F5H9Z4, P10211, B9A5B7, Q1HVH3, A9J136, P20523, Q805Y9, P21070, F5HAM0, P21022, Q5GFC2, P0C737, A9J0W9, P21085, Q806B8, P21066, P16741, P32991, E1U5P5, P03210, A9J0R8, P21119, Q89900, P21063, A8W995, P03347, Q5GFA9, P03206, A9J1K5, P21121, I1V175, P20990, P68620, P04592, E1U5P9, P21044, A9J114, P20542, I1V198, P33838, Q9QJ45, Q8JSZ3, Q8BEL7, P21104, A9J1E5, P20559, Q2KS41, P0CK27, Q69569, P0DOE0, B9A5A6, P33797, A9J0P1, P68491, Q6JGG8, P20991, Q6SW14, P68762, B9A5B8, P12537, A9J0V4, P20551, Q2KS68, Q89489, P89436, P11235, K7ZLN0, P03274, A9J161, P20510, Q82009, P20535, P52463, P21030, Q3KSR0, P0C717, A9J1L4, P68485, Q4JEP8, P33816, Q9QJ33, P36320, Q6TVI7, P30119, A9J0R6, P20512, Q82005, P33848, P52464, P0C763, B9A5B2, P0C734, A9J112, P68487, Q6QCI6, P33850, F5HF47, Q69091, F8S4P1, P34016, A9J0T9, P20513, Q77JF7, P33852, P16821, P04488, C9EA16, O57211, A9J103, Q9DUC3, Q6QCL5, P33853, F5H8Q3, P89475, Q5VHA2, P33065, A9J148, Q9WGZ1, Q6QCL3, P33876, P16756, P68324, E1U5N3, P36713, A9J110, P68475, Q6QCT9, P21071, P16766, F5HAK9, Q6QCL1, O70739, A9J1V5, P68477, Q6QCQ2, P21067, Q6SW63, Q9Q0U6, Q67721, Q9QU30, A9J0X0, P20547, Q6QCJ5, P33856, F5HAE6, P16827, Q6QCT4, P03207, A9J123, P20548, Q6X674, P21068, P52548, P52376, Q6QCQ1, Q3KSS8, A9J0U1, P20553, Q6QCP5, Q89186, Q06092, Q2HR92, Q6QCJ9, P21106, A9J0U3, P68626, Q6QCM5, P68595, P16798, P09300, Q3KSU9, P21090, B8XTP8, P20526, Q775H9, P33794, P08560, P90489, Q3KSV0, P21039, A9J1G1, P21120, Q6QCN1, P68594, F5HFB4, P03179, Q3KSU6, P34013, A9J1J5, P20527, Q6QCU3, P20534, Q6SW55, Q3KSV4, Q9QCF1, P34014, A9J1L3, P20530, Q6QCN2, P33839, P16813, Q1HVJ0, Q98198, P33860, A9J1I4, P21123, Q6QCN5, P20994, P09288, Q6WB99, Q98255, P21042, A9J134, P20552, Q98213, Q07032, P16731, P0DJX6, Q98274, Q9WSV7, A9J0Q7, F5HET4, Q98215, P21114, Q9WT06, Q3KSR5, Q7T5C1, P04133, A9J129, Q69548, Q98280, P68632, P52472, F5HF49, Q805Z9, Q9PZT0, A9J0W3, Q9QJ50, Q98197, P21096, P16762, P24935, Q98236, P12538, A9J0T7, F5H8R0, Q98259, P33849, P16787, P52448, Q98282, P21040, A9J0X5, Q69550, Q98248, P20993, Q6SWA4, Q2HR95, O40975, P20508, A9J1N4, P90463, Q98273, P68592, Q6SW89, Q1HVE7, Q98244, P03279, A9J1M1, Q9QJ46, Q98193, P33827, P16786, P16789, Q806C1, P36712, A9J1N0, Q69558, Q98283, P21058, Q6SW82, P04294, Q98278, P35988, A9J0X2, Q9QJ43, Q98307, P21064, P16775, P59632, Q7T5D6, P03281, A9J1R4, Q9QJ41, Q98196, P33844, P17146, P16728, Q806C0, P24447, A9J1F0, Q69559, Q7T5C5, P20985, Q6SWC3, F5HGN8, Q98271, P52346, A9J1I7, P52529, Q7T5C4, P33833, P16833, P09291, Q98302, P09253, A9J1T0, P03293, Q7T5E9, P20987, P16721, F5HE74, Q8V727, P03195, A9J1V3, Q7TLC7, Q7T5D4, P0DJZ0, P10186, Q69551, Q7T400, Q3KST7, A9J1J3, P0DKB2, Q805Z8, P33841, Q20MD0, Q89882, Q98175, P89469, A9J0U5, Q9ENK7, Q7T5E8, P20989, Q20MD6, F5HHS3, Q806A4, Q2HRC6, A9J1R6, A5HBD5, Q89478, Q98300, Q9WF16, P16845, Q806C2, P21050, A9J0Y6, P35258, Q9YIE0, P20995, Q9WF14, P16849, Q98272, P68449, A9J1L0, Q9ENL4, Q6RK96, Q89485, Q9WF20, P17148, Q98301, P33822, A9J1F7, Q9INI4, Q9PWU3, P20996, Q98172, P16822, Q98237, P21081, A9J0Q2, Q89843, Q5EY84, P20983, Q98281, P52545, Q98310, P21080, A9J132, P20882, Q4JEP6, P33858, Q98203, Q2HRB2, Q98227, P33862, A9J1E3, P0C1C6, Q9PX68, P33857, Q98293, Q69554, Q7T5E6, P14351, A9J172, P03290, Q2KS40, P09279, Q98322, Q9WT45, Q7T401, P14075, A9J150, P03294, Q2KS44, P14348, Q98297, P24437, Q98284, Q0R5Q9, A9J1N6, P27557, Q6RK77, Q76QZ8, Q98312, P16801, Q806C4, P03383, A9J1C9, P03107, I1V197, P20531, Q87644, Q6SW48, Q805Z1, P04581, A9J1M3, Q05138, Q5EY48, P20842, Q98204, F5HFG3, Q89811, Q77377, A9J1I0, P03099, Q2KS77, Q5MQD0, Q98219, P16814, Q1WDN6, P20872, A9J1F2, P36753, Q2KS62, P03083, Q98328, P16797, Q806B4, P33064, A9J1I6, P36755, Q6RK85, A5HBD7, Q98206, F5HFJ8, Q98289, P03255, A9J1I2, P06794, Q9PX39, P20880, Q98205, P24439, Q85288, P03259, A9J1P3, P06418, I1V161, Q73370, Q6TVS6, P16781, Q7T5D2, P03243, A9J157, P32990, Q77SK4, P04611, Q6TVL3, P16847, Q806A5, P04491, A9J0Z4, P36735, Q9WF18, P04608, Q6TVM0, P0CK56, Q98270, P36705, A9J0X9, P33814, Q7ZBU5, P14079, Q6TVT7, P16719, Q98309, P0DJX0, A9J1D8, P25486, Q76630, F5HF23, Q6TVJ4, Q6SW79, Q7T5C2, Q3KSU3, A9J1D1, Q02515, I1V8P0, P04487, Q6TVJ8, P28282, Q98212, P03211, A9J0P3, P27558, Q6TUQ1, F7V996, Q6TVT5, P16816, Q98316, Q3KSS4, A9J0S7, Q80918, Q6TUQ0, P68608, Q6TVK9, P16746, Q98269, Q69022, Q80945, P06918, Q6TUP1, P33805, Q6TVL6, Q6SWC6, A7KCN3, Q1HVG4, Q89184, Q80946, Q6TUS9, P15423, Q6QCV5, P16776, Q98286, P68634, Q07045, Q80953, Q6TUY4, P24940, Q6TVN7, P16737, Q8V721, P06498, O13311, Q5MQC7, D0Z5U4, P21077, Q6TVK0, P16828, Q805Y1, P36707, Q20MC9, Q6Q1R9, D0Z5T3, P21062, Q6TVS8, P16829, Q7T5C8, P68978, Q83977, P35260, D0Z5S5, P24933, Q6TVK5, P16738, Q9YIW0, P36709, Q20MD1, Q9INI3, D0Z5T4, P68340, Q6TVJ0, P16770, Q98202, P21047, Q20MC7, P69481, D0Z5U8, P0DOE5, Q6TVR8, P28275, Q98321, P33819, Q83976, P52439, Q9PWU2, P36714, Q6TVU9, P32988, Q805Z3, P06497, Q9WF13, P52440, D0Z5U9, P22112, Q6TVU1, P04413, Q7T5C6, P03242, G8H3V2, Q9YJJ8, D0Z5U3, P21132, Q6TVK6, P09722, Q806A6, P03191, Q80924, P05956, D0Z5U1, P20841, Q6TVI8, Q6SW00, Q98279, P0C6Z1, D6NGF9, P69726, D0Z5R9, P33831, Q6TVM5, F5HDK1, Q805Y0, F5HGH5, I1V8N7, P05954, Q80929, Q6Q1S2, Q6TVK4, P69332, Q98186, Q82040, I1V8N8. 상기 각각의 Uniprot 기록에서, 본 발명과 연관된 단백질 항원의 서열은 “-1”이 붙는 기록번호로 명명된 버전 1이다. 이 서열 명칭은 고유하고 변하지 않는다. 예를 들어, Uniprot 기록 I1V8N8에서 본원과 연관된 단백질 항원의 서열은 “I1V8N8-1”로 명명된다..
일부 실시예에서, 병원체-연관 질환은 세균성 장애이다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 상기 병원체-연관 질환은 방선균증(Actinomycosis), 급성 전립선염(Acute prostatitis), 혐기성 감염(Anaerobic infection), Bacillary peliosis, 박테레미아(Bacteremia), 세균성 폐렴(Bacterial pneumonia), Bacteroides ureolyticus, 바지오-요시나리 증후군(Baggio-Yoshinari syndrome), 바르쿠 열(Barcoo fever), 바르토넬라증(Bartonellosis), Biliary fever, 포도상진균증(Botryomycosis), 소 캠필로박테리아감염증(Bovine campylobacteriosis), 브라질 자반성 열(Brazilian purpuric fever), 브로디 농양(Brodie abscess), Burkholderia cepacia complex, Buruli 궤양, 캠필로박테리아감염증(Campylobacteriosis), Capnocytophaga canimorsus, 캐리오그램(Cariogram), 캐리온씨 병(Carrion's disease), 클라미디아(Chlamydia suis), 콜레라(Cholera), 세균성 전립선염(bacterial prostatitis), 골수염(osteomyelitis), 근관병변(endodontic lesions), 소 흉막 폐렴(bovine pleuropneumonia), 피부염(dermatitis), 디프테리아(Diphtheria), 디프테리아성 구내염(Diphtheritic stomatitis), 경막외 농양(Epidural abscess), 후두개염(Epiglottitis), 단독(Erysipelas), 재향군인병(Legionaires' disease), 극동 성홍열(Far East scarlet-like fever), 핏츠-허그-커티스 증후군(Fitz-Hugh-Curtis syndrome), 부제병(Foot rot), 가드넬라 질염(Gardnerella vaginalis), 개리씨 경화성 골수염(Garre's sclerosing osteomyelitis), 사타구니 육아종(Granuloma inguinale), 헤모필루스 수막염(Haemophilus meningitis), monocytotropic ehrlichiosis, Lemierre's 증후군, 한센병(Leprosy), 리스테리아병(Listeriosis), 라임병(Lyme disease), 수막구균성 질환(Meningococcal disease), 마이코박테리아 아비움-세포 내 감염(Mycobacterium avium-intracellulare infection), 괴사근막염(Necrotizing fasciitis), 노카르디아증(Nocardiosis), 노마(Noma), 외두염(Omphalitis), 궤도 세포염(Orbital cellulitis), 치주 농양(Periodontal abscess), 안와주위 봉소염(Periorbital cellulitis), 편도주위 농양(Peritonsillar abscess), 포트병(Pott disease), 직장염(Proctitis), 슈도모나스 감염증(Pseudomonas infection), 앵무새 병(Psittacosis), 피애미아(Pyaemia), 화농성근염(Pyomyositis), Q fever, 인후 농양(Retropharyngeal abscess), 살모넬라증(Salmonellosis), 세라티아감염증(Serratia infection), 세균성 이질(Shigellosis), 남부 진드기 연관 발진 질환(Southern tick-associated rash illness), 포도상구균 열성 피부 증후군(Staphylococcal scalded skin syndrome), 브루셀라증(brucellosis), 매독(Syphilis), 파상풍(Tetanus), 독성 쇼크 증후군(Toxic shock syndrome), 트렌치 열(Trench fever), 열대(Tropical) 궤양, 자궁관 난소 농양(Tubo-ovarian abscess), 유레아플라스마 유레알리티쿰 감염(Ureaplasma urealyticum infection), 결핵(Tuberculosis), 척수 골수염(Vertebral osteomyelitis), 워터하우스-프리데릭센 증후군(Waterhouse-Friderichsen syndrome), 백일해(Whooping cough), Xanthogranulomatous 골수염, 및 여시니아증(Yersiniosis)로 구성된 군에서 선택된다.
일부 실시예에서, 상기 PAA는 박테리아 유래이다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 상기 PAA는 Acetobacter aurantius, Acinetobacter baumannii, Actinomyces israelii, Agrobacterium radiobacter, Agrobacterium tumefaciens, Anaplasma sp. inc. Anaplasma phagocytophilum, Azorhizobium caulinodans, Azotobacter vinelandii, Bacillus, Bacillus anthracis, Bacillus brevis, Bacillus cereus, Bacillus fusiformis, Bacillus licheniformis, Bacillus megaterium, Bacillus mycoides, Bacillus stearothermophilus, Bacillus subtilis, Bacillus Thuringiensis, Bacteroides sp. inc Bacteroides fragilis, Bacteroides gingivalis, Bacteroides melaninogenicus, Prevotella melaninogenica, Bartonella sp. inc. Bartonella henselae, Bartonella Quintana, Bordetella sp. inc. Bordetella bronchiseptica, Bordetella pertussis, Borrelia burgdorferi, Brucella sp. inc. Brucella abortus, Brucella melitensis, Brucella suis, Burkholderia sp. inc. Burkholderia mallei, Burkholderia pseudomallei, Burkholderia cepacia, Calymmatobacterium granulomatis, Campylobacter sp. inc. Campylobacter coli, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter pylori, Chlamydia sp. inc. Chlamydia trachomatis, Chlamydophila sp. inc. Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Clostridium sp. inc. Clostridium botulinum, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Clostridium tetani, Corynebacterium sp. inc. Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium fusiforme, Coxiella burnetii, Ehrlichia chaffeensis, Enterobacter cloacae, Enterococcus sp. inc. Enterococcus avium, Enterococcus durans, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Enterococcus galllinarum, Enterococcus maloratus, Escherichia coli, Francisella tularensis, Fusobacterium nucleatum, Gardnerella vaginalis, Haemophilus sp. inc. Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus pertussis, Haemophilus vaginalis, Helicobacter pylori, Klebsiella pneumoniae, Lactobacillus sp. inc. Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus casei, Lactococcus lactis, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Methanobacterium extroquens, Microbacterium multiforme, Micrococcus luteus, Moraxella catarrhalis, Mycobacterium sp. inc. Mycobacterium avium, Mycobacterium bovis, Mycobacterium diphtheria, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Mycobacterium lepraemurium, Mycobacterium phlei, Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium tuberculosis, Mycoplasma sp. inc. Mycoplasma fermentans, Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis, Mycoplasma penetrans, Mycoplasma pneumoniae, Neisseria sp. inc. Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitides, Pasteurella sp. inc. Pasteurella multocida, Pasteurella tularensis, Peptostreptococcus, Porphyromonas gingivalis, Prevotella melaninogenica, Pseudomonas aeruginosa, Rhizobium radiobacter, Rickettsia sp. inc. Rickettsia prowazekii, Rickettsia psittaci, Rickettsia quintana, Rickettsia rickettsia, Rickettsia trachomae, Rochalimaea sp. inc. Rochalimaea henselae, Rochalimaea quintana, Rothia dentocariosa, Salmonella sp. inc. Salmonella enteritidis, Salmonella typhi, Salmonella typhimurium, Serratia marcescens, Shigella dysenteriae, Spirillum volutans, Staphylococcus sp. inc. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Stenotrophomonas maltophilia, Streptococcus sp. inc. Streptococcus agalactiae, Streptococcus avium, Streptococcus bovis, Streptococcus cricetus, Streptococcus faceium, Streptococcus faecalis, Streptococcus ferus, Streptococcus gallinarum, Streptococcus lactis, Streptococcus mitior, Streptococcus mitis, Streptococcus mutans, Streptococcus oralis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus rattus, Streptococcus salivarius, Streptococcus sanguis, Streptococcus sobrinus, Treponema sp. inc. Treponema pallidum, Treponema denticola, Vibrio sp. inc. Vibrio cholerae, Vibrio comma, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Wolbachia, Yersinia sp. inc. Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, 및 Yersinia pseudotuberculosis로 구성된 군에서 선택되는 박테리아 유래이다.
일부 실시예에서, 상기 PAA는 박테리아성 항원이다. 예를 들어, 상기 PAA는 다음과 같이 고유하고 안정적인 UniProt 항목 식별자(entry identifier)를 갖는 항원으로 구성된 그룹에서 선택된다. (https://www.uniprot.org/help/entry_name 참조): P13423, Q9S5G6, Q7CCJ3, Q9L6R5, Q00473, C6DHE3, P9WIQ6, P37669, P42382, P31494, Q9AIX9, P9WL65, B1JS09, P9WLS9, Q83F12, Q2FDM1, P39180, P58237, P21979, Q9L6Q8, Q9HUF7, P0AG01, L8FKX3, B1LLW8, P26950, P45680, Q9AJ64, O53379, Q56978, Q0SYY3, P62605, Q2FUX3, P9WGU1, P72139, Q07297, Q57HS2, P26403, B4TNU6, P0A569, Q1R4E1, Q0PAS1, C3PCX2, Q9AJ75, P0AB35, P9WG11, P27833, P11089, Q6GDG4, P9WQP1, P9WJA3, Q7A3D7, B4SZ40, P26406, A8G841, P0DOA7, B5QVI4, P18194, Q73DZ5, B0RVK4, P0AB37, P9WGU0, B7MH57, Q06968, Q6G636, P9WIR7, Q9ZGM0, Q6GDN3, P0AAA8, P37746, Q0SYY4, P9WJD7, B5XYX5, P0C109, Q63GD0, O67998, P33792, Q0P9X8, Q1CNJ1, Q06970, Q31SH3, P9WMK1, P60665, Q6G6A8, B7NTE8, Q07024, P9WLS5, P9WNK4, P27828, P0A3P1, Q7A6D2, Q04974, Q04976, A1VZQ4, A4TRB6, Q06982, Q3YTH5, P9WPE7, Q4A122, Q79ZY3, A8A6P9, Q48476, P19478, O32629, B5BIU1, P0A3P2, A8Z0C1, O66256, O31822, Q6F7F9, B5BIU3, Q06983, P18012, P9WK61, Q05852, Q5HDQ9, A9R8J0, Q06951, P18164, P44935, Q7MYM6, E4QEX4, B9DQ98, P16665, Q8FVC3, Q57254, Q66G07, P02975, Q6G6A5, P9WQN9, Q5HD54, Q8NV83, B1LLW7, Q50864, Q92BW7, Q83AF7, B4F1W8, P0C0J7, Q5HQE7, P37917, Q83BT6, P9WMK0, P0AC79, E3PPC4, P18014, J7I4B7, Q6GDU6, Q53587, Q04866, P52642, Q48754, P14727, B5QVI6, Q9LBG3, P31495, Q83F59, P9WN15, P50927, P0AC78, P0CK93, B2TT54, P9WQP3, Q5HLD1, P31784, Q6CZF1, Q8Z5I4, P9WMI7, O30620, B7UNB2, P11657, P0DJH1, P07643, Q6U1I3, P50928, A7FD62, P11312, Q03947, P0C2T2, Q8CR67, Q5HCY4, O33789, P37748, Q83AX3, P68641, A1AHW3, Q9KKA3, Q6G2B2, P29721, Q9RNC7, Q84I68, B7M5E2, P04740, Q54150, P9WQB1, P77682, P16952, P0AG02, P0A236, Q83A32, P21762, Q1CNJ0, Q2YLR6, Q9S3N1, P19649, F7YJG6, Q1RGK9, C4ZZ62, P02973, P9WI55, P9WPE5, P43413, Q7BQ98, A9MXG6, Q56083, Q2YIU6, P26276, Q8FBP8, P05430, Q81IA1, P29720, Q9R2W4, P29697, B1LLW6, P33781, A7X6T9, P9WNK5, Q9S5G3, P46861, B5BIU2, Q00329, Q579D9, P0C0B3, P27835, P0CL66, P54166, P29724, Q04972, P0A3N4, A8A6Q0, Q06971, Q7A377, P9WK45, Q06963, Q83D73, Q8Z396, P0A1P4, Q9ZDH0, P27951, O33953, O31178, A6U0C2, P38369, Q45207, Q9F9F2, Q1CNI9, Q06974, Q8VSC3, Q06277, Q7DBF3, Q9HTB6, A7FD61, P27243, P43112, P45430, B6I4D1, Q8KQL6, Q2FI60, P37761, G3XD61, Q52764, B1IWA5, P06179, P18011, B5XK69, Q8DR60, P55293, P43109, P37742, Q45214, Q661N6, B7LU62, P9WIG7, A5IRJ3, P55294, P37749, Q9KH57, Q9L6R7, P0A2K7, Q03946, P9WMU1, Q5LGZ8, P37745, P43110, P37755, P0A687, Q9X6B1, P95730, P96989, Q8CPR3, P26391, P37750, Q04I02, B6I4D2, P0AEP6, Q2FDT8, Q53020, Q9S5G4, P37763, Q9RND2, P26405, P9WIG4, Q63K34, P37792, Q83EK8, A0R9F0, B0RVL0, P71241, P0A5B8, B5FN86, P25733, Q2FV52, P29723, P9WG64, Q46769, P21876, P26404, P9WIG5, P26949, B5EZ53, P0DJ01, B7H9Q4, P0C7J0, P26388, P50929, Q8ZAE1, Q3KMQ9, Q2YWD9, P9WJD9, P9WGM7, P61888, P29228, Q48478, P9WMU0, Q02192, P0AG00, P18195, Q65IA4, P37780, Q9XC60, P50930, B7LU61, P0C0Z7, Q5HCY1, P02974, Q9L5X1, P31782, Q45215, Q05347, Q03084, Q63K37, B5FN87, P0DH58, Q8NXC3, Q51832, Q8KIU8, P16624, A6TGI3, Q5ZXP3, Q6GDN1, Q49575, Q9L5X0, P9WGE7, Q45212, P37781, G3XD23, Q9X6B2, B5QVI5, P15921, Q81YW9, P26392, P0DMP6, P50931, C0Q3A6, P16625, P60157, Q8FDQ2, P0DF61, P23504, P11000, P0A235, B2TU00, P26948, C3LHC1, P0CL67, C1EWE6, P37759, P67066, P0A3N5, Q8Z395, P48219, Q5HL49, Q53047, P0A4G3, Q53781, P0A5N3, P37784, Q8Z389, Q63K35, B7JNE4, B7J1T8, A8FED1, Q6E7F4, Q9L6R4, Q7PA29, B5L3X1, P48214, Q8CMZ9, P33406, P31304, Q2G2J2, P37751, P26395, Q8ZAE4, Q0SND0, G3XD94, Q9HUG6, P22940, Q9S642, P67067, P22882, B5L3F2, G4WJD4, Q4A0G5, P0C0J8, P42363, Q6G723, P36667, Q05342, Q1CBP2, Q45010, P31496, Q83BS0, P37916, P37777, Q3YVH0, O52972, A8ACU6, P24301, A7IY64, P0DJ00, Q9L5W9, Q2G2U9, Q4KXC9, P26471, A8ACU5, Q9ZLT1, P37918, P80369, O32270, P26394, A9R8I9, A0QU51, B7MH58, P12834, Q2YZ63, P26493, P0DF60, A6QES8, P43111, Q48479, A7ZTZ6, P55980, Q02938, P20148, P17915, Q2SYI1, Q8XAS7, P9WQP0, B7L952, P69050, P0A3L9, Q81QT1, P9WIN9, P13367, Q8KQC3, Q50863, B1JPZ9, A1VYV6, Q04973, P85410, Q2MGH6, Q7VJ79, P37457, O06052, B1IWA6, 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Q9ZKJ5, Q4L8Y7, P9WIB5, Q56623, P19421, C4ZZ61, P9WQP2, Q45206, O85342, P31502, P25393, P0A669, O66251, C0Q3A8, Q49WH7, B4TNU5, P9WPS9, Q9ZH99, Q9A1S2, Q57301, P35635, B1JPZ8, Q06947, Q45209, P37753, P9WK65, P9WPE4, O52957, Q52938, A7ZTZ8, P9WIB4, Q8ZAE3, Q06972, A9WNA0, Q56127, Q06953, O88005, P37458, P31951, Q8FBQ3, P62586, A0QWU8, P15599, Q05868, P18481, B2TTZ8, Q79FW5, P0AAA7, Q06981, Q48485, P0DMD0, P37747, G4WJD3, Q1CBP1, A5U3Q3, A1JI79, P42216, P9WK75, O34194, P9WQN6, Q9JRN7, Q31UI9, P9WJQ1, A7MQI7, P15488, Q48481, P0DC91, P37785, P19422, B2K059, Q05862, A7FD60, P42217, P0A0V0, P25734, P9WQN7, O83346, Q329X3, P9WJY7, A7ZTZ7, P11933, Q5L7M8, Q8DPY9, P68667, P60533, Q8ZAF1, O52956, Q8ZAF0, P0C7U7, P46733, P0A5P3, P0A619, Q83DJ3, A1AHW2, P0A5P9, Q8XAQ5, P04953, Q56872, Q2YKV1, Q2G1T6, O34191, Q6G2B4, P9WQN8, B7L8D5, A9R9H4, P9WK55, P0A5N9, P9WG65, Q5HLV2, Q0SYY5, P9WI01, B5YY42, P19528, Q7BJX9, Q53107, Q2YW63, D3QY10, Q6G2B3, A1KQD8, B3FN88, A4TSQ1, P42218, P15598, P08180, Q4UNE0, 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Q99RX4, Q8Z388, P65301, A0Q4N6, Q00330, P76372, P0A5P5, A4TRB4, P0A5I9, 및 P37741. 상기 각각의 Uniprot 기록에서 본 발명과 연관된 단백질 항원의 서열은 “-1”이 붙는 기록번호로 명명된 버전 1이다. 이러한 서열의 명칭은 고유하고 독자적이다. 예를 들어, Uniprot record P37741에서 본 발명과 연관된 단백질 항원의 서열은 “P37741-1”의 Uniport record로 명명된다.
일부 실시예에서, 상기 병원체-연관 질환은 진균 질환이다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 상기 병원체-연관 질환은 아스페르길루스증(Aspergillosis), 칸디다증(Candidiasis), 콕시디오이데스진균증(Coccidioidomycosis), 크립토코쿠스 가티 감염증(Cryptococcus gattii infection), 손발톱 진균증(onychomycosis), 미세포자증(microsporidiosis), 점액균증(mucormycosis), 뉴머시스티스성 폐렴(pneumocystis pneumonia), 스포로트릭스증(sporotrichosis), 분아균증(blastomycosis), 칸디다 오리스 감염증(Candida auris infection), 크립토코쿠스 네오포르만스 감염증(Cryptococcus neoformans infection), 각막염(keratitis) 및 안구내염(endophthalmitis)을 포함하는 진균 안구 감염, 히스토플라즈마증(Histoplasmosis), 균종(mycetoma), 백선(dermatophytosis) 발 백선(tinea pedis) 체부백선(tinea corporis), 및 탈라마이코시스(talaromycosis)로 구성된 군에서 선택된다.
일부 실시예에서, 상기 PAA는 진균으로부터 유래된다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 상기 PAA는 Aspergillus sp., C.albicans 및 C.auris을 포함하는 Candida sp., Coccidioides sp., Cryptococcus gattii, Pneumocystis jirovecii, Sporothrix sp., Blastomyces sp., Cryptococcus neoformans, Histoplasma sp., T.marneffei를 포함하는 Talaromyces sp., Anncaliia algerae, A. connori, A. vesicularum, Encephalitozoon cuniculi, E. hellem, E. intestinalis, Enterocytozoon bieneusi, Microsporidium ceylonensis, M. africanum, Nosema ocularum, Pleistophora sp., Trachipleistophora hominis, T. anthropophthera, Vittaforma corneae, 및 Tubulinosema acridophagus로 구성된 군에서 선택된다.
일부 실시예에서, 상기 PAA는 진균성 항원이다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 상기 PAA는 다음과 같은 고유하고 안정적인 UniProt 항목 식별자를 갖는 항원으로 구성된 그룹에서 선택된다 (https://www.uniprot.org/help/entry_name 참조): P87020, P43588, Q9UQY2, A6ZTR3, C5P230, Q1E3R8, B3STN5, Q4WMJ7, Q03392, Q08723, O13834, O94275, P20967, B2ZRS9, Q9XZV1, E9RCR4, P15873, Q9P7S2, P53549, E9CX44, O74531, P53119, Q95WA3, Q4WMJ1, P0CB51, Q12377, P33298, P46589, O74783, P40985, Q95WA4, Q4WMJ9, Q59L12, P38204, O42931, Q1E8D2, Q09855, P24814, P0C016, Q4WMJ8, G1UB63, Q03280, P41836, O74623, P87060, A4GYZ0, P39940, Q4WMJ0, Q5A0X8, Q9UT05, O14250, O60022, Q5AB48, E9R9Y3, P0CH07, Q9P3U4, Q59XX2, P0CX83, O59770, Q9USX1, Q5F2J0, P46984, P0CH09, P38199, P50142, O74440, Q10329, Q00746, O60182, Q4WMJ5, P38764, Q9USS7, Q00022, Q9US13, Q9UT97, P06104, Q5ABZ2, Q92211, P40016, Q1K9C4, Q03834, Q04062, P38624, O00103, P0C7N7, Q04638, P38766, O60106, P25847, P87048, P25451, O00102, O74111, Q9US46, P35178, P38109, P25336, P0CH06, P23724, P21734, Q8X082, Q5AL03, P05759, Q10435, P32454, P0CH08, Q12417, P52492, Q3E833, P40034, Q06103, P38202, P36049, Q0C9L7, P21242, P15731, O14170, P36132, P53953, O14099, P53874, Q0C9L6, Q9USQ9, P0CG72, P25375, P38203, P38200, P34247, O42721, Q05583, P50086, Q08562, O94579, O74349, P52286, P38201, P0CW95, P85437, P40303, Q09765, Q09682, Q04781, Q9Y709, O94264, Q12018, Q03071, O43063, P23566, O94393, P35728, P40482, Q10311, P38205, F2Z266, P25043, P38820, P40555, C5P3X6, P32565, O74549, O13959, Q5AMT2, Q01939, P0CG63, Q92462, P53152, Q12250, O13685, P38630, O43069, P40302, O42646, Q09841, P29469, P38886, P22515, P38629, P38862, P30657, Q02159, P30656, P39014, P41878, P46595, Q08273, P53323, O14126, O94609, P33297, P33310, P50524, P33296, P23639, Q01532, P36612, P52490, P40327, P33311, P32496, Q99344, P32379, P07267, P23638, Q9P7R4, P33299, Q2UNX8, P20606, P52491, O74445, P00729, P18239, P28263, O94517, Q8TGE0, O94672, O74810, O74894, O13807, P37898, O13731, P21243, P36113, O74873, P15732, Q9UTG2, Q0C9L4, O74762, P19812, Q09720, P0CW94, Q9UUI5, Q07963, O14326, Q0C9L5, O42897, P33202, P22141, O74983, P15303, P54860, O75004, O13790, Q10335, O60152, P30655, Q8TG42, P0C8R3, Q5AJC0, Q03705, P15646, P40825, Q9C1X4, Q9Y7T8, Q9HFP8, Q01475, Q9UTN8, O94444, 및 Q9Y818.
상기 각각의 Uniprot 기록에서, 본 발명과 연관된 단백질 항원의 서열은 “-1”이 붙는 기록번호로 명명된 버전 1이다. 이러한 서열의 명칭은 고유하고 독자적이다. 예를 들어, Uniprot record Q9Y818에서 본 발명과 연관된 단백질 항원의 서열은 “Q9Y818-1”의 Uniport record로 명명된다.
일부 실시žŸ에서, 상기 병원체-연관 질환은 원생생물 질환이다. 예를 들어, 상기 병원체-연관 질환은 아칸타모에바 각막염(Acanthamoeba keratitis), 아프리카 수면병(African trypanosomiasis), 조류 말라리아(Avian malaria), 바베시아 감염증(Babesiosis), 베스노이티아증(Besnoitiosis), 블라스토사이토시스(Blastocystosis), 차가스 질환(Chagas disease), 크립토스포리디움증(Cryptosporidiosis), 원포자충증(Cyclosporiasis), 디엔타모에비아증(Dientamoebiasis), 편모충증(Giardiasis), 히스토모나스증(Histomoniasis), 말라리아(Malaria), Premunity, Sappinia amoebic encephalitis, 악성 빈혈증(Surra), 톡소플라즈마증(Toxoplasmosis), 질편모충증(Trichomoniasis), 및 파동편모충증(Trypanosomiasis)으로 구성된 군에서 선택된다.
일부 실시예에서, 상기 PAA는 원생생물로부터 유래한다. 예를 들어, 상기 PAA는 Acanthamoeba, T.brucei, T.cruzi 및 T.evansi를 포함하는 Trypanosoma sp., P.falciparum, P.vivax, P.ovale, P.malariae, P.knowlesi, P.relictum, P.anasum, 및 P.gallinaceum 을 포함하는 Plasmodium sp., Hemoproteus sp., Babesia sp., Besnoitia sp., Blastocystis sp., C.parvum 및 C.hominis 을 포함하는 Cryptosporidium sp., Cyclospora cayetanensis, Dientamoeba fragilis, G.lamblia 및 G.intestinalis을 포함하는 Giardia so., Histomonas meleagridis, S.diploidea 및 S.pedata를 포함하는 Sappinia sp., Toxoplasma gondii, 및 Trichomonas vaginalis.
일부 실시예에서, 상기 PAA는 원생생물성 항원이다. 예를 들어, 일부 실시예에서 상기 PAA는 다음과 같은 고유하고 안정적인 UniProt 항목 식별자를 갖는 항원으로 구성된 그룹에서 선택된다 (https://www.uniprot.org/help/entry_name 참조): A0A074T1L1, A0A0S4KF97, A0A0S4JQZ4, A0A0S4JAS1, A0A0S4J2H8, A0A0S4J8R3, A0A0S4IP92, A0A0S4IVI6, A0A074SMM4, A0A0S4JU95, A0A0S4JUU2, A0A0S4J2G0, A0A0S4JKP3, A0A0S4JNU2, A0A0S4J4S8, A0A0S4J1D6, A0A0S4JJ69, A0A0S4JQW3, A0A0S4KGR9, A0A0S4J0S0, A0A0S4IJQ6, A0A0S4J021, A0A0S4JLK8, A0A0S4JET1, A0A0S4IM54, A0A0S4JTM6, A0A0S4JEP5, A0A0S4IXR8, A0A0S4J1A6, A0A0S4IT85, A0A0S4JB95, A0A0S4IP11, A0A0S4JG58, A0A0S4J014, A0A0S4JAG3, A0A0S4JBV9, A0A0S4IMD0, A0A0S4KGC5, A0A0S4IKB9, A0A0S4JMF9, A0A0S4JJX3, A0A0S4IVI8, A0A074T0F7, A0A0S4KMS7, A0A0S4IQ67, A0A0S4JAF7, A0A0S4J3C2, A0A0S4J897, A0A0S4J998, A0A0S4JAD5, A0A074SUM1, A0A0S4ITE7, A0A0S4IJN2, A0A0S4KHF9, A0A0S4J6W7, A0A0S4J872, A0A0S4JS05, A0A0S4JQZ0, A0A074TVK6, B6DTN7, A0A0S4KLY4, A0A0S4JS11, A0A0S4J353, A0A0S4IXE4, A0A0S4J7G3, A0A0S4J4W4, A0A074T0B9, A0A0S4IXG7, A0A0S4IVU4, A0A0S4JB29, A0A0S4IIQ2, A0A0S4JB24, A0A0S4J5S1, A0A0S4IZD9, A0A074T0J3, A0A0S4JL29, A0A0S4IR72, A0A0S4JB58, A0A0S4JBI6, A0A0S4IL58, A0A074STG0, A0A0S4JJQ5, A0A074T2W9, A0A0S4JBM4, A0A0S4IXS4, A0A0S4JXN2, A0A0S4ILC9, A0A0S4IW93, A0A0S4JIN3, A0A0S4KK21, A0A074T0J7, A0A0S4JD35, A0A0S4IS00, A0A0S4JBS2, A0A0S4J5K3, A0A0S4J654, A0A0S4IJS0, A0A0S4J299, A0A074TCC9, A0A0S4J4B4, A0A0S4J0N5, A0A0S4IRK3, A0A0S4JNX5, A0A0S4J9S4, A0A0S4JUB6, A0A0S4JDR2, A0A074T1I3, A0A0S4J954, A0A0S4KLL4, A0A0S4KEG2, A0A0S4J8T9, A0A0S4JJV0, A0A0S4JF82, A0A0S4J7H1, A0A074TWU5, A0A0S4JF41, A0A0S4JFA0, A0A0S4JS89, A0A0S4JE28, A0A0S4KFY6, A0A0S4J5C1, A0A0S4J603, A0A074T241, A0A0S4IL47, A0A0S4J985, A0A0S4IT79, A0A0S4JHS5, A0A0S4JCG7, A0A0S4KQ64, A0A0S4JQ27, A0A074SLI8, A0A0S4J840, A0A0S4JIC5, A0A0S4KEN7, A0A0S4IPW7, A0A0S4IR61, A0A0S4IS67, A0A0S4IMD6, A0A074SV31, A0A0S4JEJ4, A0A0S4KIF1, A0A0S4JD68, A0A0S4JLC0, A0A0S4JTS4, A0A0S4JNW2, A0A0S4JRC8, A0A074SKW9, A0A0S4IZX6, A0A0S4JHE0, A0A0S4JT29, A0A0S4JSD2, A0A0S4J100, A0A0S4J3U1, A0A0S4IMY9, A0A0S4JMU5, A0A0S4J9N3, A0A0S4IVH1, A0A0S4JQW5, A0A0S4ISI2, A0A0S4JAQ6, A0A0S4JC49, A0A0S4JDY8, A0A0S4JN05, A0A0S4ILK6, A0A0S4JHG5, A0A0S4KGV4, A0A0S4J5I5, A0A0S4IQA7, A0A0S4IV27, A0A0S4JAM9, A0A0S4JJG5, A0A0S4JQB6, A0A0S4JLH4, A0A0S4IVN7, A0A0S4JEZ5, A0A0S4IM08, A0A0S4IH88, A0A0S4JLB2, A0A0S4JEE7, A0A0S4IVX6, A0A0S4IU55, A0A0S4IN83, A0A0S4IZ03, A0A0S4IVV6, A0A0S4KEL3, A0A0S4ISG8, A0A0S4JVI0, A0A0S4IIK7, A0A0S4JC54, A0A0S4IKB3, A0A0S4J7S2, A0A0S4JD74, A0A0S4JQ06, A0A0S4J746, A0A0S4JA77, A0A0S4JF29, A0A0S4JAE3, A0A0S4JFY5, A0A0S4JMQ7, A0A0S4J7Q5, A0A0S4J1U3, A0A0S4KK93, A0A0S4IHU9, A0A0S4J2L4, A0A0S4ITD5, A0A0S4JTQ7, A0A0S4JP32, A0A0S4IWS5, A0A0S4JB17, A0A0S4ILT2, A0A0S4JLL8, A0A0S4JDS1, A0A0S4JBL4, A0A0S4JU85, A0A0S4JRD7, A0A0S4J2K2, A0A0S4IU91, A0A0S4IXT3, A0A0S4KJT6, A0A0S4JFC9, A0A0S4JNK9, A0A0S4JV99, A0A0S4JVN7, A0A0S4J113, A0A0S4JAQ3, A0A0S4IXN5, A0A0S4ILX2, A0A0S4IQE4, A0A0S4KF94, A0A0S4JEZ2, A0A0S4IK14, A0A0S4KEC2, A0A0S4JE78, A0A0S4IND6, A0A0S4J3T7, A0A0S4JTK3, A0A0S4JJF0, A0A0S4IMB0, A0A0S4JL12, A0A0S4IQP3, A0A0S4JV52, A0A0S4ITN5, A0A0S4J2M0, A0A0S4IX99, A0A0S4J6B1, A0A0S4J0U7, A0A0S4IMZ0, A0A0S4J7H0, A0A0S4JF05, A0A0S4JGN7, A0A0S4KK37, A0A0S4JDT0, A0A0S4JS26, A0A0S4JD14, A0A0S4ITR1, A0A0S4J0H7, A0A0S4J260, A0A0S4JWD6, A0A0S4J8Q8, A0A0S4JE04, A0A0S4JNM8, A0A0S4J7L5, A0A0S4JP43, A0A0S4J3A2, A0A0S4IXY3, A0A0S4J419, A0A0S4J0Z0, A0A0S4IY44, A0A0S4JRN5, A0A0S4KHD7, A0A0S4J0F0, A0A0S4J4L7, A0A0S4J539, A0A0S4J3Q1, A0A0S4J542, A0A0S4IL46, A0A0S4KL26, A0A0S4JEG7, A0A0S4JVS2, A0A0S4KP55, A0A0S4J0G9, A0A0S4JJ63, A0A0S4IP14, A0A0S4J8P6, A0A0S4J2R4, A0A0S4J761, A0A0S4IJN8, A0A0S4JSG5, A0A0S4IP99, A0A0S4JHM1, A0A0S4IN27, A0A0S4KEC0, A0A0S4JSC5, A0A0S4J4G2, A0A0S4JAN4, A0A0S4JEP2, A0A0S4J9M5, A0A0S4ISU4, A0A0S4J604, A0A0S4ILR7, A0A0S4JGL5, A0A0S4J0K0, A0A0S4JSB8, A0A0S4JLZ0, A0A0S4J0Q7, A0A0S4IVU5, A0A0S4J1U5, A0A0S4IQP4, A0A0S4IT62, A0A0S4JUR5, A0A0S4IU73, A0A0S4J6B0, A0A0S4JCX5, A0A0S4JCT9, A0A0S4J2U8, A0A0S4KJA7, A0A0S4J8U4, A0A0S4JS12, A0A0S4JWB3, A0A0S4ISN8, A0A0S4JDX7, A0A0S4J592, A0A0S4IU40, A0A0S4IJ71, A0A0S4J3B3, A0A0S4JCC6, A0A0S4JAU0, A0A0S4J360, A0A0S4JG36, A0A0S4JNL2, A0A0S4IWB9, A0A0S4J805, A0A0S4JMG0, A0A0S4JG17, A0A0S4J206, A0A0S4J4C3, A0A0S4ILW5, A0A0S4KIB1, A0A0S4JZB5, A0A0S4IR85, A0A0S4IVQ8, A0A0S4JSH3, A0A0S4KIR5, A0A0S4JK76, A0A0S4IZC7, A0A0S4JSA1, A0A0S4JJG7, A0A0S4IMS3, A0A0S4IY39, A0A0S4IWU0, A0A0S4J4P0, A0A0S4JEG9, A0A0S4IW61, A0A0S4ITN3, A0A0S4J2P7, A0A0S4IS41, A0A0S4KMV2, A0A0S4J278, A0A0S4JVZ3, A0A0S4JU20, A0A0S4JPM5, A0A0S4IRQ2, A0A0S4JTY6, A0A0S4J8I4, A0A0S4J2V2, A0A0S4IVC7, A0A0S4IZW2, A0A0S4JHI2, A0A0S4JU35, A0A0S4J6M1, A0A0S4JMU7, A0A0S4JLM8, A0A0S4JMV1, A0A0S4JEK1, A0A0S4J5X0, A0A0S4JL76, A0A0S4JJI3, A0A0S4JPN6, A0A0S4J254, A0A0S4IQI0, A0A0S4KK75, A0A0S4JEX0, A0A0S4JEH8, A0A0S4IV96, A0A0S4JFV3, A0A0S4IZX5, A0A0S4KIT5, A0A0S4JAW7, A0A0S4IIS0, A0A0S4J5A0, A0A0S4KHE4, 및 A0A0S4IUK8. 상기 각각의 Uniprot 기록에서, 본 발명과 연관된 단백질 항원의 서열은 “-1”이 붙는 기록번호로 명명된 버전 1이다. 이러한 서열의 명칭은 고유하고 독자적이다. 예를 들어, Uniprot record A0A0S4IUK8에서 본 발명과 연관된 단백질 항원의 서열은 “A0A0S4IUK8-1”의 Uniport record로 명명된다.
일부 실시예에서, 상기 병원체-연관 질환은 기생충성 질환이다. 예를 들어, 일부 실시예에서 상기 병원체-연관 질환은 Echinococcosis, Amebiasis, Ancylostomiasis, Angiostrongyliasis, Anisakiasis, Ascariasis, Balantidiasis, Granulomatous Amebic Encephalitis, Baylisascariasis, Schistosomiasis, Capillariasis, Clonorchiasis, Cysticercosis, Diphyllobothriasis, Filariasis, Enterobiasis, Fascioliasis, Fasciolopsiasis, gnathostomiasis, Heterophyiasis, Hymenolepiasis, Leishmaniasis, Opisthorchiasis, Loiasis, Onchocerciasis, Paragonimiasis, Sarcocystosis, Taeniasis, Toxocariasis, Trichinellosis, 및 Trichuriasis로 구성된 군에서 선택된다.
일부 실시예에서, 상기 PAA는 기생충으로부터 유래된다. 예를 들어, 일부 실시예에서 상기 PAA는 E.granulosus 및 E.multilocularis을 포함하는 Echinococcus sp., Entamoeba histolytica, A.brazilense, A.caninum, 및 A. ceylanicum 를 포함하는 Ancylostoma sp., Uncinaria stenocephala, Angiostrongylus cantonensis 를 포함하는 Angiostrongylus sp., A.lumbricoides 및 A.suum 를 포함하는 Ascaris sp., Balantidium coli, Balamuthia mandrillaris, Baylisascaris procyonis, S.mansoni, S. haematobium, 및 S. japonicum 를 포함하는 Schistosoma sp., Capillaria hepatica, Capillaria philippinensis, Clonorchis sp., T.solium, T.saginata, 및 T.asiatica 를 포함하는 Taenia sp., Diphyllobothrium latum 를 포함하는 Diphyllobothrium sp., Dipylidium sp., Dracunculus medinensis, Enterobius vermicularis, Fasciola hepatica를 포함하는 Fasciola sp., Gnathostoma sp., Heterophyes heterophyes, Naegleria fowleri, Onchocerca volvulus, Paragonimus sp., Sarcocystis sp., Strongyloides sp., Toxocara canis, Toxocara cati, 및 Trichinella sp.로 구성된 군에서 선택된다.
일부 실시예에서, 상기 PAA는 기생충성 항원이다. 예를 들어, 일부 실시예에서 상기 PAA는 다음과 같은 고유하고 안정적인 UniProt 항목 식별자를 갖는 항원으로 구성된 그룹에서 선택된다 (https://www.uniprot.org/help/entry_name 참조): B6KAM0, P90661, Q8IE47, P14593, P18269, Q4U9M9, P23253, P13826, P50498, P04934, P13828, P13814, P50490, P19597, P02897, P02890, P09792, Q02752, P18270, P06914, P15714, P08569, P68874, P06016, P08515, Q8MZJ8, P15964, P08676, P22622, P08677, Q25540, P02892, P87020, P42665, P18271, P13815, P20287, O96175, P35661, P08418, P29030, P62884, P67877, Q07828, P50491, C6KTB7, P04926, P02894, Q9TY95, Q5F2J0, Q03400, P08675, Q95WA4, Q9F9F2, P35666, Q9AJ37, Q8IE95, P09841, Q95WA3, P04922, P50492, P08672, Q05870, P05691, Q25619, P26332, Q03994, P08673, P19260, P06015, P31008, P17503, P16445, P02893, P67878, P15744, Q9XZV1, P08307, P21849, P32072, P69192, P22545, Q8I5D2, P08674, P14223, Q4UNE0, P61074, Q4FX73, P22621, P26694, P54190, Q25306, P13399, Q01443, P02898, Q4UM04, P81860, Q8IKW2, P26624, P06915, P50489, Q4UNI5, Q7KQM2, P02891, B6KV60, Q03110, P21303, P62883, B3STN5, 및 P23093. 상기 각각의 Uniprot 기록에서, 본 발명과 연관된 단백질 항원의 서열은 “-1”이 붙는 기록번호로 명명된 버전 1이다. 이러한 서열의 명칭은 고유하고 독자적이다. 예를 들어, Uniprot record P23093에서 본 발명과 연관된 단백질 항원의 서열은 “P23093-1”의 Uniport record로 명명된다.
일부 실시예에서, 상기 병원체-연관 질환은 프리온 질환이다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 상기 병원체-연관 질환은 의원성(iatrogenic), 변이성(variant), 가족성(familial), 및 산발성 아형을 포함하는 쿠루이츠펠트-야콥 병(Creutzfeldt-Jakob disease; CJD), 치명적 가족성 불면증(fatal familial insomnia; FFI), Gertsmann-Straussler-Scheinker 증후군 (GSS), 쿠루(kuru), 및 광역 프로테아제 민감성 프리온병증(variably protease-sensitive prionopathy; VPSPr)으로 구성된 군에서 선택된다.
일부 실시예에서, 상기 PAA는 프리온 단백질로부터 유래한다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 상기 PAA는 PrPC, PrPres, 및 PrPSc로 구성된 군에서 선택된다. 일부 실시예에서, 상기 PrPC는 Unipot entry ID P04156에 상응하며; 단백질 서열은 Uniprot accession number P04156-1로 동정된다.
일부 실시예에서, 병원체-연관 질환은 단백질 응집 질환이다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 상기 병원체-연관 질환은 알츠하이머(Alzheimer's disease), 뇌 베타-아밀로이드 혈관병증(Cerebral β-amyloid angiopathy), 녹내장에서의 망막 신경절 세포 변성(Retinal ganglion cell degeneration in glaucoma), 파킨슨 병 (Parkinson's disease) 및 기타 시누클레인병증(other synucleinopathies), 타우병증(Tauopathies), 전측두엽 변성(Frontotemporal lobar degeneration), FTLD-FUS, 근위축석 측삭 경화증(Amyotrophic lateral sclerosis; ALS), 헌팅턴 병(Huntington's disease), 가족성 영국 치매(Familial British dementia), 가족성 다니쉬 치매(Familial Danish dementia), 아밀로이드증을 동반한 유전성 뇌출혈(Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis), CADASIL, 알렉산더병(Alexander disease), 세피노병증(Seipinopathies), 가족성 아밀로이드 신경병증 (Familial amyloidotic neuropathy), 섬 전신성 아밀로이드 증(Senile systemic amyloidosis), 세르피노병증(Serpinopathies), AL 아밀로이드증(AL amyloidosis), AH 아밀로이드증(AH amyloidosis), AA 아밀로이드증(AA amyloidosis), 2형 당뇨병(Type II diabetes), 대동맥 내측 아밀로이드증 Aortic medial amyloidosis, ApoAI 아밀로이드증, ApoAII 아밀로이드증, ApoAIV 아밀로이드증, 핀라드형 가족성 아밀로이드증 (FAF), 리소자임 아밀로이드증(Lysozyme amyloidosis), 피브리노겐 아밀로이드증(Fibrinogen amyloidosis), 투석 아밀로이드증(Dialysis amyloidosis), 봉입체 근염/근육병증(Inclusion body myositis/myopathy), 로돕신 돌연변이를 동반한 색소성 고양이 망막염(Cat Retinitis pigmentosa with rhodopsin mutations), 갑상선 수질암종(Medullary thyroid carcinoma), 심장 심방 아밀로이드증(Cardiac atrial amyloidosis), 뇌하수체 거인증(Pituitary prolactinoma), 유전성 격자 각막 이영양증(Hereditary lattice corneal dystrophy), 피부 이끼 아밀로이드증(Cutaneous lichen amyloidosis), 말로리체(Mallory bodies), 다발성 계통 위축증(Multiple System Atrophy), 각막 락토페린 아밀로이드증(Corneal lactoferrin amyloidosis), 폐포 단백증(Pulmonary alveolar proteinosis), Odontogenic (Pindborg) 종양 아밀로이드, 정낭 아밀로이드, 아폴리포단백질 C2 아밀로이드증(Apolipoprotein C2 amyloidosis), 아폴리포단백질 C3 아밀로이드증(Apolipoprotein C3 amyloidosis), Lect2 아밀로이드증, 인슐린 아밀로이드증(Insulin amyloidosis), Galectin-7 아밀로이드증(일차 국소 피부 아밀로이드증), 코르네오데스모신 아밀로이드증(Corneodesmosin amyloidosis), Enfuvirtide 아밀로이드증, 낭포성 섬유증(Cystic fibrosis), 및 겸형적혈구 빈혈증(Sickle cell disease)으로 구성된 군에서 선택된다.
일부 실시예에서, 상기 PAA는 응집 단백질로부터 유래한다. 예를 들어, 일부 실시예에서 상기 PAA는 Amyloid β 펩타이드 (Aβ; uniprot ref. P05067), Tau (P10636), α-Synuclein (P37840), Fused in sarcoma (FUS) protein (P35637), SOD(Superoxide dismutase) (P00441), TDP-43 (Q13148), C9ORF72 (Q96LT7), ubiquilin-2 (UBQLN2) (Q9UHD9), Huntingtin (P42858), ABri (Q9Y287), Cystatin C (P01034), Notch3 (Q9UM47), 신경교섬유질산성단백질(Glial fibrillary acidic protein, GFAP; P14136), Seipin (Q96G97), Transthyretin (P02766), Serpins (P01009 & others), 이뮤노글로불린 경쇄 (P01834 & others), 이뮤노글로불린 중쇄 (P01857 & others), Amyloid A 단백질 (P0DJI8), Islet amyloid 폴리펩타이드 (amylin; P10997), Medin (lactadherin; Q08431), Apolipoprotein AI (P02647), Apolipoprotein AII (P02652), Apolipoprotein AIV (P06727), Gelsolin (P06396), 리소자임(Lysozyme, P61626), 피브리노겐(Fibrinogen, P02671, P02675), Beta-2 microglobulin (P61769), 크리스탈린(Crystallins, P02489 & others), 로돕신(Rhodopsin, P08100), 칼시토닌(Calcitonin, P01258), 심방 나트륨 이뇨인자(Atrial natriuretic factor, P01160), 프로락틴(Prolactin, P01236), 케라토에피텔린(Keratoepithelin, Q15582), 케라틴(Keratins, Q14533 & others), 케라틴 중간체 필라멘트 단백질(Keratin intermediate filament proteins, P35908 & others), Lactoferrin (P02788), Surfactant protein C (SP-C) (P11686), 치성 아멜로블라스트-연관단백질(Odontogenic ameloblast-associated protein, A1E959), Semenogelin I (P04279), Apolipoprotein C2 (ApoC2) (P02655), Apolipoprotein C3 (ApoC3) (P02656), Leukocyte chemotactic factor-2 (Lect2) (O14960), 인슐린(Insulin, P01308), Galectin-7 (Gal7) (P47929), Corneodesmosin (Q15517), CFTR 단백질 (P13569), 및 헤모글로빈(Hemoglobin, P69905 & P68871)으로 구성된 군에서 선택된다. 상기 각각의 Uniprot 기록에서, 본 발명과 연관된 단백질 항원의 서열은 “-1”이 붙는 기록번호로 명명된 버전 1이다. 이러한 서열의 명칭은 고유하고 독자적이다. 예를 들어, Uniprot record P68871에서 본 발명과 연관된 단백질 항원의 서열은 “P68871-1”의 Uniport record로 명명된다.
대상 선택
특정 관점에서, 대상은 치료제가 투여되기 전, 치료제에 의한 치료에 적합한 대상으로로 선택된다. 일부 관점에서, 본원에 기재된 치료 방법은 적합한 대상을 선택하는 단계를 포함한다. 일부 관점에서, 본원에 기재된 치료 방법은 치료에 적합한 것으로 미리 선택된 대상을 치료한다.
본 발명에서 사용된, 치료에 적합한 것으로 간주되는 대상은 치료로부터 이익을 얻거나 이에 반응할 것으로 예상되는 대상이다. 대상은 본원에 기재된 바와 같은 장애-연관 항원 (DAA)을 특징으로 하는 질환을 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 진단되었거나, 또는 이의 위험에 처할 수 있다.
일부 관점에서, 치료된 대상은 상기 대상이 장애-연관 항원 (DAA)을 특징으로 하는 장애를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 진단되었거나, 또는 그의 위험에 처해 있다는 것을 기준으로 치료를 위해 선택되었다.
일부 관점에서, 대상은 (1) 대상이 장애-연관 항원 (DAA)을 특징으로 하는 장애를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 진단되었거나, 또는 그의 위험에 처해 있다는 것을 기준으로 치료를 위해 선택되고; 이어서 (2) 본 발명의 CD25-ADC로 치료된다.
특히, 장애-연관 항원 (DAA)을 특징으로 하는 질환은 본원에 기재된 바와 같은 고형 종양일 수 있다.
일부 관점에서, 대상은 CD25의 발현량 또는 패턴에 기초하여 선택된다. 일부 관점에서, 선택은 관심 조직 또는 구조에서 세포 표면에서의 CD25의 발현에 기초한다. 따라서, 일부 경우에, 상기 대상은 CD25를 표면에 발현하는 세포를 포함하거나 그와 연관된 신생물의 존재를 특징으로 하는 증식성 질환을 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 가질 위험이 있거나, 또는 그의 진단을 받은 것에 기초하여 선택된다. 신생물은 CD25를 표면에 발현하는 세포로 구성될 수 있다.
일부 관점에서, 상기 대상은 CD25+ve 및 CD25-ve 세포 모두를 포함하는 신생물을 갖는 것에 기초하여 선택된다. 신생물은 CD25-ve 신생물 세포로 구성될 수 있고, 선택적으로 CD25-ve 신생물 세포는 CD25+ve 비-신생물 세포, 예컨대 CD25 +ve Treg와 연관된다. 신생물 또는 신생물 세포는 고형 종양의 전부 또는 일부일 수 있다. 상기 고형 종양은 부분적으로 또는 전체적으로 CD25-ve일 수 있고, CD25+ve 세포, 예컨대 CD25+ve Treg로 침윤될 수 있다. 바람직한 관점에서, 고형 종양은 높은 수준의 CD25+ve 침윤 세포, 예를 들어, Treg 세포와 연관된다. 일부 관점에서, 고형 종양은 CD25+ve 침윤 세포, 예를 들어, Treg 세포의 낮은 수준과 연관된다. 일부 관점에서, 고형 종양은 CD25+ve 침윤 세포, 예컨대 Treg 세포와 연관되지 않으며; 예를 들어, CD25+ve 세포의 수준은 검출 한계 미만일 수 있다.
일부 경우에, 특정 관심 조직에서 CD25의 발현이 결정된다. 예를 들어, 종양 조직의 샘플에서. 일부 경우에, CD25의 전신 발현이 결정된다. 예를 들어, 혈액, 혈장, 혈청 또는 림프와 같은 순환 유체의 샘플에서.
일부 관점에서, 상기 대상은 샘플에서의 CD25 발현의 존재에 의해 치료에 적합한 것으로 선택된다. 이러한 경우에, CD25 발현이 없는 대상은 치료에 적합하지 않은 것으로 간주될 수 있다.
다른 관점에서, 치료에 적합한 대상을 선택하기 위해 CD25 발현의 수준이 사용된다. 표적의 발현 수준이 역치 수준 초과인 경우, 대상은 치료에 적합한 것으로 결정된다.
일부 관점에서, 대상은 종양으로부터 수득된 세포가 IHC에 의해 결정된 바와 같이 CD25에 대한 항체와 반응하는 경우 치료에 적합한 것으로서 나타난다.
일부 관점에서, 샘플 중 모든 세포의 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 그 이상이 CD25를 발현하는 경우, 대상은 치료에 적합한 것으로 결정된다. 본원에 개시된 일부 관점에서, 샘플 중 적어도 5%의 세포가 CD25를 발현하는 경우, 대상은 치료에 적합한 것으로 결정된다.
확립된 종양의 치료 및 전이성 종양의 감소
본원에 기재되고 예시된 방법은 나이브 대상(naive subject)에서 확립된 종양의 치료뿐만 아니라 이전에 치료된 대상에서 전이성 종양의 감소 또는 예방에 효과적인 것으로 나타났다.
따라서, 일부 관점에서, 대상이 확립된 종양, 예컨대 확립된 고형 종양을 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 진단되었거나, 또는 그의 위험에 처해 있는 경우 치료를 위해 선택된다. 본 명세서에 기재된 '확립된 종양'은 예를 들어 나이브 대상에서 진단되거나 확인된 종양일 수 있다.
일부 경우에 나이브 대상은 본원에 정의된 바와 같은 면역 조절 세포 집단의 면역 억제 활성을 감소시키기 위해 아직 치료; 예를 들어, 항-CD25 항체 또는 CD25-ADC로 치료되지 않은 대상이다. 일부 경우에, 상기 나이브 대상은 본 발명에 정의된 ADCx25로 치료되지 않은 대상이다.
일부 경우에, 본원에 기재된 바와 같은 '확립된 종양'은 재발성 또는 내성 종양일 수 있다. 예를 들어, 재발된 종양은 관해(remission) 기간(부분적 또는 완전) 후 대상에서 확인되거나 진단된 새로운 또는 성장하는 종양일 수도 있다. 종양은 전이성이거나 원발성 종양과 동일한 부위에 있을 수 있다.
일부 실시예에서, 대상은 이들이 순환 종양 또는 순환 종양 세포를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 이로 진단되었거나, 또는 이의 위험이 있는 경우 치료를 위해 선택된다(CTC; Gupta et al. 2006, Cell. 127 (4): 679-95; Rack et al., 2014. Journal of the National Cancer Institute. 106 (5)). 상기 CTC는 전이성 세포(즉, 대상에서 전이성 종양을 확립할 수 있는 CTC)이거나 이를 포함할 수 있다.
순환 종양 또는 순환 종양 세포를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 갖는 것으로 진단되었거나, 또는 이의 위험이 있는 대상은 다음을 포함할 수 있다;
(1) 높은 전이성 예후 또는 하나 이상의 전이성 암 바이오 마커의 발현 상승과 같은 전이 특성을 갖는 원발성 종양으로 진단된 대상 (Dawood, S., Expert Rev Mol Diagn) 2010 Jul; 10 (5) : 581-90);
(2) 하나 이상의 전이성 종양을 앓고있는 것으로 의심되는 대상;
(3) 수술 전 또는 수술 후의 대상, 여기서 수술은 고형 종양의 일부 또는 전부를 제거하는 것입니다. 일반적으로, 선택된 수술 전 또는 수술 후 대상은 수술일로부터 4 주 이내에 치료를 시작합니다(예: 2주 이하 또는 1주 이하).
일부 경우에, 본 명세서에 기술 된 '전이성 종양'은 원발성 종양과 동일한 부위에 위치하지 않는 종양일 수 있다.
입양 세포 전달(Adoptive cell transfer)
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명자들은 이전에 골수 줄기 세포를 전달받은, AML을 앓는 2명의 대상에서, ADCx25의 투여가 AML의 완전한 관해(remission)를 유도하였음을 관찰하였다.
일부 관점에서, 대상은 입양 세포 전달을 받았는지 여부에 기초하여 치료를 위해 선택된다.
일부 실시예에서 대상은 이들이 장애-연관 항원 (DAA)을 특징으로 하는 장애를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 진단되었거나, 또는 그의 위험에 처해 있는 경우에만 선택되고; 일부 실시예에서 상기 장애는 AML이다.
입양 세포 전달 동안 전달된 세포는 자가 또는 동종 세포일 수 있다. 상기 전달된 세포는 골수로부터 유래된 줄기 세포와 같은 줄기 세포일 수 있다. 상기 전달된 세포는 면역 세포일 수 있다.
입양 세포 전달은 골수 이식일 수 있다.
일부 경우에, 대상은 CD25-ADC의 투여 전 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월, 적어도 12개월, 또는 적어도 18개월에 입양 세포 전달을 받은 경우에만 CD25-ADC를 사용한 치료를 위해 선택된다. 일부 경우에, 대상은 이들이 CD25-ADC의 투여 전 적어도 24개월에 입양 세포 전달을 받았을 경우에만 CD25-ADC를 사용한 치료를 위해 선택된다.
일부 경우에, ADC25-ADC는 QW 투약 요법(QW dosage regime)으로 선택된 대상에게 투여된다. 일부 경우에, 투여되는 CD25-ADC의 용량은 10, 20, 25, 27.5, 30, 32.5, 35, 37.5, 40, 42.5, 45, 47.5, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 또는 80 μg/kg이다. 예를 들어, 30 또는 37.5 μg/kg의 CD25-ADC가 QW 투약 요법으로 투여될 수 있다.
샘플
상기 샘플은 다음을 포함하거나 그로부터 유래될 수 있다: 일정량의 혈액; 피브린 응고 및 혈액 세포의 제거 후 수득된 혈액의 유체 부분을 포함할 수 있는 대상의 혈액으로부터 유래된 일정량의 혈청; 일정량의 췌장 쥬스; 특히 고형 종양으로부터의 조직 샘플 또는 생검; 또는 상기 대상으로부터 단리된 세포.
샘플은 임의의 조직 또는 체액으로부터 수득할 수 있다. 특정 과점에서, 샘플은 조직 샘플, 생검, 절제 또는 상기 대상으로부터의 단리된 세포를 포함하거나 이로부터 유래될 수 있다.
특정 관점에서, 상기 샘플은 조직 샘플이다. 상기 샘플은 암성 종양 조직(cancerous tumor tissue)과 같은 종양 조직의 샘플일 수 있다. 샘플은 종양 생검에 의해 수득될 수 있다. 일부 관점에서, 상기 샘플은 림프 병변 샘플(lymphoid lesion sample) 또는 림프절 생검과 같은 림프 조직 샘플이다. 일부 경우에, 상기 샘플은 피부 생검이다.
일부 실시예에서, 샘플은 체액, 보다 바람직하게는 체내를 순환하는 체액으로부터 채취된다. 따라서, 상기 샘플은 혈액 샘플 또는 림프 샘플일 수 있다. 일부 경우에, 상기 샘플은 소변 샘플 또는 타액 샘플이다.
일부 경우에, 상기 샘플은 혈액 샘플 또는 혈액 유래 샘플이다. 상기 혈액 유래 샘플은 대상의 혈액의 선택된 분획, 예를 들어 선택된 세포-함유 분획 또는 혈장 또는 혈청 분획일 수 있다.
상기 선택된 세포-함유 분획은 백혈구(WBC), 특히, 말초 혈액 단핵 세포(PBC) 및/또는 과립구, 및/ 또는 적혈구(RBC)를 포함할 수 있는 관심 세포 유형을 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 방법은 혈액, 백혈구, 말초 혈액 단핵 세포, 과립구 및/또는 적혈구에서 CD25 폴리펩티드 또는 핵산의 검출을 포함할 수 있다.
샘플은 신선하거나 보존(archival)된 것일 수 있다. 예를 들어, 보존 조직은 대상의 첫 진단, 또는 재발시의 생검으로부터 유래할 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 샘플은 신선한 생검이다.
대상 상태(Subject status)
상기 대상은 동물, 포유동물, 태반 포유동물, 유대류 (marsupial, 예, 캥거루, 웜뱃), 단공류 (예, duckbilled platypus), 설치류 (예, 기니 피그, 햄스터, 래트, 마우스), 뮤린 (예, 쥐), 라고모르프(lagomorph, 예, 토끼), 조류(예, 새), 개(canine, 예, 개(dog)), 고양이(feline, 예, 고양이(cat)), 말(equine, 예, 말(horse)), 돼지(porcine, 예, 돼지(pig)), 양(ovine, 예, 양(sheep)), 소(bovine, 예, 소(cow)), 영장류, 유인원(simian, 예, 원숭이(monkey or ape)), 원숭이(monkey, 예, 마모셋(marmoset), 개코원숭이(baboon)), 유인원 (예를 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이) 또는 인간일 수 있다.
또한, 대상은 태와아와 같이 발달 임의의 발달 형태일 수 있다. 바람직한 일 실시예에서, 상기 대상은 인간이다. 용어 "대상(subject)", "환자" 및 "개체(individual)"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.
일부 관점에서, 상기대상은 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환-연관 항원 (DAA)을 특징으로 하는 질환을 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 진단된거나, 또는 이의 위험이 있다.
특히, 질환-연관 항원 (DAA)을 특징으로 하는 질환은 본 명세서에 기재된 바와 같은 고형 종양일 수 있다
입양 세포 전달
일부 관점에서, 상기 대상은 본 명세서에 정의된 바와 같은 입양 세포 전달을 받았을 수 있다.
종양 상태
일부 관점에서, 상기 대상은 본 명세서에 정의된 바와 같은 확립된 종양을 갖는다. 일부 관점에서, 상기 대상은 순환 종양 또는 순환 종양 세포를 갖는 것으로 의심되거나, 진단된거나, 또는 그 위험이 있다. 일부 관점에서, 상기 대상은 본 명세서에 정의된 바와 같은 전이성 종양을 갖는다.
대조군
일부 관점에서, 개체에서의 표적 발현은 대조군에서의 표적 발현과 비교된다. 대조군은 염색의 유효성을 지원하고, 실험적 인공물을 확인하는데 유용하다.
일부 경우에, 상기 대조군은 기준 샘플(reference sample) 또는 기준 데이터세트일 수 있다. 상기 기준은 공지된 정도의 적합성을 갖는 개체로부터 이전에 획득된 샘플일 수 있다. 상기 기준은 상기 기준 샘플을 분석함으로써 획득된 데이터세트일 수 있다.
상기 대조군은 표적 분자가 존재하는 것으로 알려지거나, 높은 수준으로 발현되는 양성 대조군, 또는 표적 분자가 부재하거나 낮은 수준으로 발현되는 것으로 알려진 음성 대조군일 수 있다
대조군은 치료로부터 이익을 얻는 것으로 알려진 개체로부터의 조직의 샘플일 수 있다. 조직은 시험되는 샘플과 동일한 유형일 수 있다. 예를 들어, 개체로부터의 종양 조직의 샘플은 치료에 적합한 것으로 알려진 개체, 예컨대 치료에 이전에 반응한 개체로부터의 대조군 종양 조직의 샘플과 비교될 수 있다.
일부 경우에, 상기 대조군은 시험 샘플과 동일한 개체로부터, 그러나 건강한 것으로 알려진 조직으로부터 수득된 샘플일 수 있다. 따라서, 개체로부터의 암조직의 샘플을 비-암조직 샘플과 비교할 수 있다
일부 경우에, 상기 대조군은 세포 배양 샘플이다.
일부 경우에, 시험 샘플을 항체와 인큐베이션하기 전에 분석하여 그 샘플의 고유한 배경 염색 수준을 결정한다.
일부 경우에, 동종형(isotype) 대조군이 사용된다. 상기 동종형 대조군은 표적 특이적 항체와 동일한 부류의 항체를 사용하지만, 샘플과 면역반응하지 않는다. 이러한 대조군은 표적 특이적 항체의 비특이적 상호작용을 구별하는데 유용하다.
상기 방법은 시험 결과의 정확한 해석을 보장하기 위해, 형태학 및 면역조직화학에 대한 혈액 병리학자의 해석을 포함할 수 있다. 상기 방법은 발현 패턴이 예상 패턴과 연관된다는 확인을 포함할 수 있다. 예를 들어, CD25 발현의 양이 분석되는 경우, 상기 방법은 시험 샘플에서 발현이 세포질 성분과 함께 막 염색으로서 관찰된다는 확인을 포함할 수 있다. 이 방법은 타겟 신호 대 잡음의 비가 임계 값 이상임을 확인하여, 특정 및 비특정 배경 신호를 명확하게 구분할 수 있다.
치료방법
질환의 치료와 연관하여 본 명세서에 사용된 용어 "치료"는 일반적으로, 인간 또는 동물(예를 들어, 수의학적 적용에서)에 관계없이 일부 원하는 치료효과, 예를 들어 진행속도의 감소, 진행 속도의 중단, 상태의 회복, 상태의 개선 및 상태의 치료를 포함하는 질환의 진행 억제가 달성되는 치료 및 요법에 관한 것이다. 상기 치료에는 예방적 조치로서 치료(즉, 예방, 예방)가 또한 포함된다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료학적으로 유효한 양" 또는 "유효량"은, 원하는 치료 요법에 따라 투여될 때, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는, 일부 원하는 치료 효과를 생성하는데 효과적인, 활성 화합물, 또는 활성 화합물을 포함하는 물질, 조성물 또는 용량의 양에 관한 것이다.
유사하게, 본 명세서에 사용된 용어 "예방적으로 유효한 양"은, 원하는 치료 요법에 따라 투여될 때, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는, 일부 원하는 예방 효과를 생성하는데 효과적인, 활성 화합물, 또는 활성 화합물을 포함하는 물질, 조성물 또는 용량의 양에 관한 것이다.
치료 방법이 본 명세서에 개시된다. 치료학적으로 유효한 양의 ADC를 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법이 또한 제공된다. 용어 "치료학적으로 유효한 양"은 대상에게 이익을 나타내기에 충분한 양이다. 이러한 이점은 적어도 하나의 증상의 개선일 수 있다. 투여되는 실제 양, 및 투여 속도 및 시간-의존은 치료 대상의 성질 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 치료의 처방, 예를 들어 투여 용량에 대한 결정은 일반의 및 다른 전문의의 책임 내에 있다. 대상은 본 명세서에 개시된 방법에 따라 치료를 받기 위한 이들의 적격성을 결정하기 위해 시험될 수 있다. 치료 방법은 본 명세서에 개시된 방법을 사용하여 대상이 치료에 적합한지 여부를 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
ADC는 항-CD25 항체를 포함할 수 있다. 항-CD25 항체는 HuMax-TACTM일 수 있다. ADC는 PBD 이량체인 약물을 포함할 수 있다. ADC는 항-CD25-ADC일 수 있고, 특히 ADCX25/ADCT-301/카다닐루맙 테시린(Camidanlumab Tesirine)일 수 있다. ADC는 WO2014/057119에 개시된 ADC일 수 있다.
치료는, ADC 단독의 투여 또는 치료할 컨디션에 따라 동시에 또는 순차적으로 다른 치료와의 추가 병용을 포함할 수 있다. 치료 및 요법의 예는 화학요법 (예를 들어, 약물, 예컨대 화학요법제(chemotherapeutics)를 비롯한 활성제의 투여); 수술; 및 방사선 요법을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
“화학요법제”는 작용 메커니즘에 관계없이 암의 치료에 유용한 화합물이다. 화학요법제의 부류는 알킬화제(alkylating agents), 항대사물질(antimetabolites), 방추 독 식물 알칼로이드(spindle poison plant alkaloids), 세포독성/항종양 항생제(cytotoxic/antitumor antibiotics), 토포이소머라제 억제제, 항체, 감광제, 및 키나제 억제제(kinase inhibitors)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 화학치료제는 "표적화 요법" 및 통상적인 화학요법에 사용되는 화합물을 포함한다.
상기 화학요법제의 예는 다음을 포함한다: Lenalidomide (REVLIMID®, Celgene), Vorinostat (ZOLINZA®, Merck), Panobinostat (FARYDAK®, Novartis), Mocetinostat (MGCD0103), Everolimus (ZORTRESS®, CERTICAN®, Novartis), Bendamustine (TREAKISYM®, RIBOMUSTIN®, LEVACT®, TREANDA®, Mundipharma International), erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), docetaxel (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-FU (fluorouracil, 5-fluorouracil, CAS No. 51-21-8), gemcitabine (GEMZAR®, Lilly), PD-0325901 (CAS No. 391210-10-9, Pfizer), cisplatin (cis-diamine, dichloroplatinum(II), CAS No. 15663-27-1), carboplatin (CAS No. 41575-94-4), paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), temozolomide (4-methyl-5-oxo- 2,3,4,6,8-pentazabicyclo [4.3.0] nona-2,7,9-triene- 9-carboxamide, CAS No. 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), tamoxifen ((Z)-2-[4-(1,2-diphenylbut-1-enyl)phenoxy]-N,N-dimethylethanamine, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®), 및 doxorubicin (ADRIAMYCIN®), Akti-1/2, HPPD, 및 rapamycin.
상기 화학요법제의 추가적인 예는 다음을 포함한다: oxaliplatin (ELOXATIN®, Sanofi), bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), sutent (SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), letrozole (FEMARA®, Novartis), imatinib mesylate (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (Mek inhibitor, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (Mek inhibitor, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (PI3K inhibitor, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (PI3K inhibitor, Novartis), XL-147 (PI3K inhibitor, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), leucovorin (folinic acid), rapamycin (sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafarnib (SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), sorafenib (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), irinotecan (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), tipifarnib (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE™ (Cremophor-free), 파클리탁셀의 알부민-엔지니어링된 나노입자 제형(albumin-engineered nanoparticle formulations of paclitaxel) (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Il), vandetanib (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), chloranmbucil, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), temsirolimus (TORISEL®, Wyeth), pazopanib (GlaxoSmithKline), canfosfamide (TELCYTA®, Telik), thiotepa 및 cyclosphosphamide (CYTOXAN®, NEOSAR®); alkyl sulfonates (예, busulfan, improsulfan 및 piposulfan); aziridines (예, benzodopa, carboquone, meturedopa, 및 uredopa); ethylenimines 및 altretamine, triethylenemelamine, triethylenephosphoramide, triethylenethiophosphoramide 및 trimethylomelamine을 포함하는 methylamelamines; acetogenins (especially bullatacin 및 bullatacinone); a camptothecin (the synthetic analog topotecan 포함); bryostatin; callystatin; CC-1065 (이의 adozelesin, carzelesin 및 bizelesin synthetic analogs 포함); cryptophycins (particularly cryptophycin 1 및 cryptophycin 8); dolastatin; duocarmycin (the synthetic analogs, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); eleutherobin; pancratistatin; a sarcodictyin; spongistatin; nitrogen mustards (예, chlorambucil, chlornaphazine, chlorophosphamide, estramustine, ifosfamide, mechlorethamine, mechlorethamine oxide hydrochloride, melphalan, novembichin, phenesterine, prednimustine, trofosfamide, uracil mustard); nitrosoureas (예, carmustine, chlorozotocin, fotemustine, lomustine, nimustine, 및 ranimnustine); antibiotics (예, the enediyne antibiotics (예, calicheamicin, calicheamicin gamma1I, calicheamicin omegaI1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186))); dynemicin, dynemicin A; bisphosphonates, (예, clodronate); an esperamicin; as well as neocarzinostatin chromophore 및 related chromoprotein enediyne antibiotic chromophores), aclacinomysins, actinomycin, authramycin, azaserine, bleomycins, cactinomycin, carabicin, carminomycin, carzinophilin, chromomycinis, dactinomycin, daunorubicin, detorubicin, 6-diazo-5-oxo-L-norleucine, morpholino-doxorubicin, cyanomorpholino-doxorubicin, 2-pyrrolino-doxorubicin 및 deoxydoxorubicin), epirubicin, esorubicin, idarubicin, nemorubicin, marcellomycin, mitomycins (예, mitomycin C, mycophenolic acid, nogalamycin, olivomycins, peplomycin, porfiromycin, puromycin, quelamycin, rodorubicin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin, ubenimex, zinostatin, zorubicin); anti-metabolites (예, methotrexate 및 5-fluorouracil (5-FU)); folic acid analogs (예, denopterin, methotrexate, pteropterin, trimetrexate); purine analogs (예, fludarabine, 6-mercaptopurine, thiamiprine, thioguanine); pyrimidine analogs (예, ancitabine, azacitidine, 6-azauridine, carmofur, cytarabine, dideoxyuridine, doxifluridine, enocitabine, floxuridine); androgens (예, calusterone, dromostanolone propionate, epitiostanol, mepitiostane, testolactone); anti-adrenals (예, aminoglutethimide, mitotane, trilostane); folic acid replenisher (예, frolinic acid); aceglatone; aldophosphamide glycoside; aminolevulinic acid; eniluracil; amsacrine; bestrabucil; bisantrene; edatraxate; defofamine; demecolcine; diaziquone; elfornithine; elliptinium acetate; an epothilone; etoglucid; gallium nitrate; hydroxyurea; lentinan; lonidainine; maytansinoids (예, maytansine 및 ansamitocins); mitoguazone; mitoxantrone; mopidanmol; nitraerine; pentostatin; phenamet; pirarubicin; losoxantrone; podophyllinic acid; 2-ethylhydrazide; procarbazine; PSK® polysaccharide complex (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxane; rhizoxin; sizofiran; spirogermanium; tenuazonic acid; triaziquone; 2,2',2”-trichlorotriethylamine; trichothecenes (특히, T-2 toxin, verracurin A, roridin A 및 anguidine); urethan; vindesine; dacarbazine; mannomustine; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacytosine; arabinoside (“Ara-C”); cyclophosphamide; thiotepa; 6-thioguanine; mercaptopurine; methotrexate; platinum analogs (예, cisplatin 및 carboplatin); vinblastine; etoposide (VP-16); ifosfamide; mitoxantrone; vincristine; vinorelbine (NAVELBINE®); novantrone; teniposide; edatrexate; daunomycin; aminopterin; capecitabine (XELODA®, Roche); ibandronate; CPT-11; topoisomerase inhibitor RFS 2000; difluoromethylornithine (DMFO); retinoids (예, retinoic acid); 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체. CHP (doxorubicin, prednisone, cyclophosphamide) 또는 CHOP (doxorubicin, prednisone, cyclophopsphamide, vincristine)과 같은 제제의 조합이 사용될 수 있다.
또한, “화학 요법제”의 정의는 다음을 포함한다: (i) 예를 들어 tamoxifen (NOLVADEX®; tamoxifen citrate 포함), raloxifene, droloxifene, 4-hydroxytamoxifen, trioxifene, keoxifene, LY117018, onapristone, 및 FARESTON® (toremifine citrate)을 포함하는 항 에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)와 같은 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 항 호르몬제; (ii) 예를 들어, 4(5)-imidazoles, aminoglutethimide, MEGASE® (megestrol acetate), AROMASIN® (exemestane; Pfizer), formestanie, fadrozole, RIVISOR® (vorozole), FEMARA® (letrozole; Novartis), 및 ARIMIDEX® (anastrozole; AstraZeneca)와 같은 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타아제(enzyme aromatase)를 억제하는 아로마타아제 억제제; (iii) flutamide, nilutamide, bicalutamide, leuprolide, 및 goserelin과 같은 항 안드로겐; 뿐만 아니라 트록사시타빈(troxacitabine; a 1,3-dioxolane nucleoside cytosine analog); (iv) MEK 억제제와 같은 단백질 키나제 억제제; (v) 지질 키나제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 비정상 세포 증식에 연관된 신호전달 경로에서 유전자 예컨대 PKC-알파, Raf 및 H-Ras의 발현을 억제하는 것, 예를 들어, 오블리메센 (GENASENSE174;, Genta Inc.); (vii) VEGF 발현 억제제 (예, ANGIOZYME174®) 및 HER2 발현억제제와 같은 리보자임(ribozymes); (viii) 유전자 치료 백신과 같은 백신, 예를 들어, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, 및 VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; LURTOTECAN® rmRH과 같은 토포아이소머레이즈 1 억제제(topoisomerase 1 inhibitors); (ix) 베바시주맙(bevacizumab (AVASTIN®, Genentech))과 같은 항-혈관신생제; 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체
또한, "화학 요법제"의 정의에는 alemtuzumab (Campath), bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); cetuximab (ERBITUX®, Imclone); panitumumab (VECTIBIX®, Amgen), rituximab (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), ofatumumab (ARZERRA®, GSK), pertuzumab (PERJETATM, OMNITARG™, 2C4, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), tositumomab (Bexxar, Corixia), MDX-060 (Medarex) 및 항체 약물 접합체, gemtuzumab ozogamicin (MYLOTARG®, Wyeth)와 같은 치료학적 항체가 포함된다.
본 개시 내용의 접합체와 조합된 화학 요법제로서의 치료 잠재력을 갖는 인간화 단일 클론 항체는 다음을 포함한다: alemtuzumab, apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bevacizumab, bivatuzumab mertansine, cantuzumab mertansine, cedelizumab, certolizumab pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamicin, inotuzumab ozogamicin, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pertuzumab, pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resyvizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, tacatuzumab tetraxetan, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, trastuzumab, tucotuzumab celmoleukin, tucusituzumab, umavizumab, urtoxazumab, 및 visilizumab.
백신 조성물을 포함하는 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 약학적 조성물(pharmaceutical compositions)이다. 본 발명에 따른, 그리고 본 발명에 따른 사용을 위한 약학적 조성물은, 활성 성분, 즉, 접합 화합물(conjugate compound) 이외에, 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 완충제, 안정화제 또는 당업자에게 널리 공지된 다른 물질을 포함할 수 있다. 이러한 물질은 비독성이어야 하고, 활성 성분의 효능을 방해하지 않아야 한다. 담체 또는 다른 물질의 정확한 특성은 경구 또는 주사 예를 들어, 피부, 피하, 정맥 내일 수 있는 투여 경로에 따라 좌우될 수 있다.
경구 투여용 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 분말 또는 액체 형태일 수 있다. 상기 정제는 고체 담체 또는 보조제를 포함할 수 있다. 액체 약학적 조성물은 일반적으로 액체 담체, 예컨대 물, 석유, 동물성 또는 식물성 오일, 미네랄 오일 또는 합성 오일을 포함한다. 생리 식염수, 덱스트로스 또는 다른 당류 용액 또는 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜이 포함될 수 있다. 캡슐은 젤라틴과 같은 고형 담체를 포함할 수 있다.
정맥내, 피부 또는 피하 주사, 또는 발병(affliction) 부위에서의 주사의 경우, 활성 성분은 발열원이 없고(pyrogen-free), 적합한 pH, 등장성 및 안정성을 갖는 비경구적으로 허용가능한 수용액의 형태일 수 있다. 당업자는 예를 들어, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액(Ringer's Injection), 락트산 링거 주사기와 같은 등장성 비히클을 사용하여 적합한 용액을 용이하게 제조할 수 있다. 보존제, 안정화제, 완충제, 항산화제 및/또는 기타 첨가제가 필요에 따라 포함될 수 있다.
투약 요법
투여 요약
CD25-ADC 효능의 평가 동안, 본 발명자들은 시험된 CD25-ADC가 CD25-ve 신생물 세포로 구성된 종양을 포함하는 고형 종양에 대해 상당한 생체 내 항종양 활성을 가졌다는 놀라운 관찰을 하였다. 본 발명자들은 시험된 CD25-ADC와 PD-1 길항제 사이의 상승적 항종양 활성의 추가의 예상치 못한 관찰을 수행하였다.
따라서, 본 발명자들은 단일 작용제로서 및 PD-1 길항제와 병용하여 CD25-ADC의 투여를 위한 치료 요법을 개발하였다. 개발된 치료 요법은 증가된 임상적 이익, 및 치료 연관 유해 사례의 발생률 감소를 나타낸다. 특히, 본 발명자들은 CD25-ADC를 사용한 치료에 인지가능한 것으로 이전에 의심되지 않은 환자 군을 포함하여, 개선된 임상적 유용성을 허용하는 일련의 용량 수준 및 간격을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 주제(subject-matter)는 질환, 예를 들어 증식성 질환, 예컨대 고형 종양 (CD25-ve 고형 종양 포함)을 치료하기 위한 CD25-ADC의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 이러한 투여 요법은 개선된 효능, 독성 및 부작용의 감소를 포함하는 다양한 임상적 이점, 및 공지된 투여 요법의 더 큰 부작용 및 CD25-ADC를 사용한 치료에 감수성인 것으로 이전에는 공지되지 않은 것에 대한 내성이 없는 대상을 포함하도록 치료되기에 적합한 집단의 확장과 연관된다.
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제1 투여 관점에서에서, 본 발명은 Q3W 투여 요법에서 유효량의 CD25-ADC를 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 증식성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
Q3W는 본 명세서에서 3주마다의 그의 일반적 의미(normal meaning of every three weeks)로 사용된다. 따라서, Q3W 투여 요법에서, 단일 용량의 CD25-ADC가 21일 치료 주기 중 1일에 투여된다.
CD25-ADC의 용량은 300 ug/kg 이하, 예컨대 20 내지 300 μg/kg일 수 있다. 용량은 약 20μg/kg, 약 30μg/kg, 약 45μg/kg, 약 60μg/kg, 약 80μg/kg, 약 125μg/kg, 약 150μg/kg, 약 200μg/kg, 약 250μg/kg, 또는 약 300μg/kg일 수 있다.
바람직하게는 CD25-ADC는 본 발명에 개시된 ADCx25/ADCT-301/카다닐루맙 테시린이다.
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제2 투여 관점에서, 제1 관점의 방법은 대상에게 유효량의 PD-1 길항제를 CD25-ADC와 병용하여 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
상기 PD1 길항제는 pembrolizumab, nivolumab, MEDI0680, PDR001 (spartalizumab), Camrelizumab, AUNP12, Pidilizumab Cemiplimab (REGN-2810), AMP 224, BGB-A317 (Tisleizumab), 또는 BGB-108일 수 있다. 바람직하게는, 상기 PD1 길항제는 펨브롤리주맙(pembrolizumab)이다.
상기 PD1 길항제는 CD25-ADC 전에, 그와 동시에, 또는 그 이후에 대상에게 투여될 수 있다. 바람직하게는, CD25-ADC 및 PD1 길항제는 동시에 투여되며; 즉, CD25-ADC와 PD1 길항제는 동일한 치료 주기의 일부로서 투여된다.
상기 PD1 길항제는 Q3W 투여 요법으로 투여될 수 있다. PD1 길항제의 용량은 200 mg일 수 있다. 전형적으로, PD1 길항제의 용량은 성인 대상의 치료 주기 당 200 mg이다. 일부 경우에, 감소된 용량의 PD1 길항제가 투여될 수 있다; 예를 들어, 치료 주기 당 2 mg/kg (최대 200 mg)의 용량. 감소된 용량은 특정 환자 그룹, 예를 들어 어린이에게 투여될 수 있다.
PD1 길항제와 병용하여 투여되는 경우, CD25-ADC는 바람직하게는 2회의 Q3W 치료 주기로 구성된 투여 요법으로 투여된다. 바람직하게는, 2개의 치료 주기 각각에서 투여되는 CD25-ADC의 용량은 동일하다. 선택적으로, 제2 용량은 감소된 용량일 수 있다.
대상이 CD25-ADC 및 PD1 길항제 병용을 사용한 초기 치료 후 CR을 달성하는 경우에, 전형적으로 CD25-ADC가 대상에게 추가 투여되지 않는다. 이러한 경우에, PD1 길항제 투여는 CD25-ADC 치료의 완료 후 1년까지 계속될 수 있다.
대상이 CD25-ADC 및 PD1 길항제 병용을 사용한 초기 치료 후 SD 또는 PR을 달성하는 경우에, CD25-ADC가 대상에게 추가 투여될 수 있다. 이러한 경우에, PD1 길항제 투여는 CD25-ADC 및 PD1 길항제 병용을 사용한 초기 치료 후에 계속될 수 있다. 대상이 초기 CD25-ADC 치료의 완료 후 3개월 이내에 CR을 달성하지 못한 경우, CD25-ADC가 대상에게 추가 투여될 수 있다.
추가 CD25-ADC는 2개의 Q3W 치료 주기로 구성된 투여 요법으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 2개의 치료 주기 각각에서 투여되는 용량은 동일하다. 선택적으로, 두 번0째 감소된 용량일 수 있다. 전형적으로, 추가 CD25-ADC는 PD1 길항제 치료와 병용하여 투여된다.
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대상은 인간일 수 있다.
대상은 증식성 질환을 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 또는 증식성 질환을 갖는 것으로 진단될 수 있다.
증식성 질환은 혼합 세포성 유형 (호지킨/Reed-Sternbert-세포: CD25 +/-)을 갖는 (고전적, Classical) 호지킨 림프종일 수 있다.
고전적인 호지킨 림프종은 아형 결절성 경화, 림프구 우세, 림프구 고갈 및 혼합 세포성을 포함한다. 호지킨 림프종 아형은 정의되지 않을 수 있다. 특정 관점에서, 질환은 결절성 경화 또는 혼합 세포성 하위유형의 호지킨 림프종이다.
증식성 질환은 고형 종양일 수 있거나, 고형 종양의 전부 또는 일부인 신생물 또는 신생물 세포의 존재를 특징으로 할 수 있다. 신생물 또는 신생물 세포는 CD25-ve일 수 있다.
본 명세서에서 "고형 종양"은 본 명세서에서 보다 상세히 논의되는 림프종 (호지킨 림프종 또는 비호지킨 림프종)과 같은 고형 혈액암을 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
고형 종양은 CD25+ve 신생물 세포를 포함하거나 이로 구성된, 비-유인성 암을 포함하는 신생물일 수 있다. 고형 종양은 CD25+ve 세포, 예컨대 CD25 +ve T-세포가 침윤된, 비-혈액성 암을 포함하는 신생물일 수 있으며; 이러한 고형 종양에는 CD25의 발현이 결여될 수 있다 (즉, CD25-ve 신생물 세포를 포함하거나 이로 구성될 수 있다).
예를 들어, 고형 종양은 고수준의 침윤성 T-세포, 예컨대 침윤성 조절 T- 세포를 갖는 종양일 수 있다 (Treg; Menetrier-Caux, C., et al., Targ Oncol (2012) 7:15-28; Arce Vargas et al, 2017, Immunity 46, 1-10; Tanaka, A., 등, Cell Res. 2017 Jan;27(1):109-118). 따라서, 고형 종양은 췌장암, 유방암, 결장직장암, 위암 및 식도암, 백혈병 및 림프종, 흑색종, 비소세포 폐암, 난소암, 간세포 암종, 신세장포 암종, 및 두경부암일 수 있다.
증식성 질환은 재발성 또는 불응성일 수 있다.
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제3 투여 관점에서, 본 발명은 대상에게 CD25-ADC 또는 CD25_ADC/PD-1 길항제 조합물의 투여와 연관된 독성 및/또는 부작용을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 CD25-ADC 또는CD25― ADC/PD-1, 길항제 조합물을 본 명세서에 정의된 바와 같은 투여 요법으로 투여하는 것을 포함한다.
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제4 투여 관점에서, 본 발명은 대상에게 CD25-ADC 또는 CD25_ADC/PD-1 길항제 조합물의 투여와 연관된 치료 효능을 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 CD25-ADC 또는CD25- ADC/PD-1- 길항제 조합물을 본 명세서에 정의된 바와 같은 투여 요법으로 투여하는 것을 포함한다.
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제5 투여 관점에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 투여 요법에 의한 치료를 위한 대상을 선택하는 방법을 제공하며, 상기 선택 방법은 하기 중 어느 하나를 갖는 대상을 치료를 위해 선택하는 것을 포함한다:
(1) 호지킨 림프종;
(2) CD25+ve 세포를 포함하거나 이로 구성된 고형 종양; 또는
(3) 고수준의 CD25+ve 침윤 세포, 예컨대 CD25+ve T 세포를 갖는 CD25-ve 신생물 세포를 포함하거나 이로 구성된 고형 종양.
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제6 투여 관점에서, 본 발명은 CD25-ADC가 본 명세서에 기재된 바와 같은 투여 요법으로 투여되어야 한다는 것을 권고하는는 라벨 또는 삽입물과 조합하여 본 명세서에 기재된 CD25-ADC를 포함하는 포장된 제약 제품을 제공한다.
본 발명은 또한 하기를 포함하는 키트를 제공한다:
CD25-ADC를 포함하는 제1 의약; 및
본 명세서에 기재된 바와 같은 투여 요법에서 CD25-ADC의 투여를 위한 지침서를 포함하는 패키지 삽입물 또는 라벨;
선택적으로, 여기서 키트는 PD-1 길항제를 추가로 포함한다.
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제7 투여 관점에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료 방법에 사용하기 위한, 선택적으로 PD-1 길항제와 조합된, 본 명세서에 정의된 바와 같은 CD25-ADC를 제공한다.
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제8 투여 관점에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 선택적으로 PD-1 길항제와 조합된, 본 명세서에 정의된 바와 같은 CD25-ADC의 용도를 제공한다.
투약의 상세한 개시
하기에 보다 상세히 기재된 바와 같이, 본 발명자들은 단일 제제로서 및 PD-1 길항제와 조합된 CD25-ADC의 투여를 위한 치료 요법을 개발하였다.
본 발명의 치료 요법은 임상적 이익을 증가시키며, 치료 연관 유해 사례 발생률을 감소시킨다. 특히, 본 발명자들은 CD25-ADC를 사용한 치료가 가능할 것으로 이전에 의심되지 않은 환자 군을 포함하여, 임상적 유용성을 개선할 수 있는 일련의 용량 수준 및 투여 간격을 확인했다.
제1 관점에서, 본 발명은 Q3W 투여 요법에서 유효량의 CD25-ADC를 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 증식성 질환의 치료방법을 제공한다.
CD25-ADC 투여
투여 요법은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30회의 치료 주기로 구성될 수 있다. 일부 경우에, 투여 요법은 대상이 CR에 도달하면 종료된다. 일부 경우에, 투여 요법은 대상이 DLT를 경험할 때 종료된다. 일부 경우에, 투여 요법은 선행 치료 주기의 길이를 초과하는 용량 지연이 요구되는 경우 종료된 것으로 간주된다.
일부 경우에, CD25-ADC 투여 용량은 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 또는 300 μg/kg이다. 일부 경우에, CD25-ADC 용량은 적어도 30 μg/kg이다. 일부 경우에, 시작 용량은 적어도 150 μg/kg, 예컨대 적어도 300 μ g/kg이다.
일부 경우에, CD25 투여 용량은 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 또는 600 μg/kg이다. 일부 경우에, 시작 용량은 1 내지 10 μg/kg, 11 내지 20 μg/kg, 21 내지 30 μg/kg, 31 내지 40 μg/kg, 41 내지 50 μg/kg, 51 내지 60 μg/kg, 61 내지 70 μg/kg, 71 내지 80 μg/kg, 81 내지 90 μg/kg, 91 내지 100 μg/kg, 101 내지 120 μg/kg, 121 내지 140 μg/kg, 141 내지 160 μg/kg, 161 내지 180 μg/kg, 181 내지 200 μg/kg, 201 내지 220 μg/kg, 221 내지 240 μg/kg, 241 내지 260 μg/kg, 261 내지 280 μg/kg, 281 내지 300 μg/kg, 301 내지 320 μg/kg, 321 내지 340 μg/kg, 341 내지 360 μg/kg, 361 내지 380 μg/kg, 381 내지 400 μg/kg, 401 내지 420 μg/kg, 421 내지 440 μg/kg, 441 내지 460 μg/kg, 461 내지 480 μg/kg, 481 내지 500 μg/kg, 501 내지 520 μg/kg, 521 내지 540 μg/kg, 541 내지 560 μg/kg, 561 내지 580 μg/kg, 또는 581 내지 600 μg/kg.
바람직하게는, CD25-ADC의 용량은 약 20μg/kg, 약 30μg/kg, 약 45μg/kg, 약 60μg/kg, 약 80μg/kg, 약 125μg/kg, 약 150μg/kg, 약 200μg/kg, 약 250μg/kg, 또는 약 300μg/kg이다.
CD25-ADC는 Q1W, Q2W, Q3W, Q4W, Q5W 또는 Q6W 투여 요법으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, CD25-ADC는 Q3W 투여 요법으로 투여된다.
PD-1 길항제와의 병용 및 PD-1 길항제 용량
CD25-ADC는 PD-1 길항제와 병용하여 투여될 수 있다.
PD1 길항제는 pembrolizumab, nivolumab, MEDI0680, PDR001 (spartalizumab), Camrelizumab, AUNP12, Pidilizumab Cemiplimab (REGN-2810), AMP 224, BGB-A317 (Tisleizumab), 또는 BGB-108일 수 있다. 바람직하게는, PD1 길항제는 펨브롤리주맙이다.
PD1 길항제는 CD25-ADC 전에, 그와 동시에, 또는 후에 대상에게 투여될 수 있다. 바람직하게는, CD25-ADC 및 PD1 길항제는 동시에 투여되며; 즉, CD 25-ADC와 PD1 길항제는 동일한 치료 주기의 일부로서 투여된다.
일부 경우에, CD25-ADC 및 PD1 길항제는 치료 주기의 동일한 날, 예를 들어 치료 주기의 1일에 투여된다. 일부 경우에, CD25-ADC 및 PD1 길항제는 치료 주기의 동일한 날에 투여되지 않으며; 예를 들어, 일부 경우에 CD25 - ADC는 치료 주기 1일에 투여되고 PD1 길항제는 치료 주기 8일에 투여된다.
PD1 길항제는 Q1W, Q2W, Q3W, O4W, Q5W, 또는 Q6W 투여 요법으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, PD1 길항제는 Q3W 투여 요법으로 투여된다.
일부 경우에, PD1 길항제 용량은 치료 주기 당 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 또는 300 mg이다. 바람직하게는, PD1 길항제의 용량은 200 mg/치료 주기다.
전형적으로, PD1 길항제의 용량은 성인 대상경우, 치료 주기 당 200 mg이다. 일부 경우에, 감소된 용량의 PD1 길항제가 투여될 수 있다; 예를 들어, 치료 주기 당 2 mg/kg (최대 200 mg)의 용량. 감소된 용량은 어린이와 같은 특정 환자 그룹에게 투여될 수 있다.
PD1 길항제와 병용하여 투여되는 경우, CD25-ADC는 바람직하게는 2회의 Q3W 치료 주기로 구성된 투여 요법으로 투여된다. 바람직하게는, 2개의 치료 주기 각각에서 투여되는 CD25-ADC의 용량은 동일하다. 선택적으로, 두 번째 용량은 감소된 용량일 수 있다.
대상이 CD25-ADC 및 PD1 길항제 병용을 사용한 초기 치료 후 CR을 달성하는 경우에, 전형적으로 추가의 CD25-ADC는 대상에게 투여되지 않는다. 이러한 경우에, PD1 길항제 투여는 CD25-ADC 치료의 완료 후 1년까지 계속될 수 있다.
대상이 CD25-ADC 및 PD1 길항제 병용을 사용한 초기 치료 후 SD 또는 PR을 달성하는 경우에, 추가의 CD 25-ADC가 대상에게 투여될 수 있다. 이러한 경우에, PD1 길항제 투여는 CD25-ADC 및 PD1 효능제 병용을 사용한 초기 치료 후에 계속될 수 있다. 대상이 초기 CD25-ADC 치료의 완료 후 3개월 이내에 CR을 달성하지 않은 경우, 추가의 CD25-ADC가 대상에게 투여될 수 있다.
추가의 CD25-ADC는 2개의 Q3W 치료 주기로 이루어진 투여 요법으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 2개의 치료 주기 각각에서 투여되는 용량은 동일하다. 대안적으로, 두 번째 용량은 감소된 용량일 수 있다. 전형적으로, 추가의 CD25-ADC는 PD1 길항제 치료와 병용하여 투여된다.
개시된 투여 요법을 사용한 질환의 치료
일 관점에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위해 CD25에 결합하는 ADC를 투여하는 것을 포함하는 치료방법을 제공하며, 여기서 상기 치료방법은 CD25의 발현에 기초하여 대상을 선택하는 것을 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 패키징된 ADC를 제공하며, 여기서 패키징된 ADC는 상기 치료가 이러한 사용에 적합한 것으로 결정된 대상에 사용하기에 적합하다는 것을 명시하는 라벨과 함께 제공된다. 상기 표지는 치료가 CD25의 발현을 갖는, 즉 CD25+를 발현하는 대상에서 사용하기에 적합하다는 것을 명시할 수 있다. 라벨은 ADC가 본 명세서에 기재된 바와 같은 투여 요법으로 투여되는 것을 명시할 수 있다. 표지는 대상이 특정 유형의 암, 예컨대 호지킨 림프종 (NHL), CD25+ve 고형 종양, 또는 높은 수준의 CD25 +ve 침윤 세포를 갖는 고형 종양을 갖는다는 것을 명시할 수 있다.
본 명세서에 개시된 방법에 의해 치료되는 증식성 질환은 CD25+ve일 수 있다. 그러나, 본 명세서에 설명된 바와 같이, 본 발명의 실시에서, 표적 위치의 세포 중 적어도 일부 (전형적으로 신생물)에서, 항원은 부재할 수 있거나, 또는 유의하지 않은 수준으로 세포 표면 상에 존재할 수 있다. 예를 들어, 표적 신생물에서만, 예를 들어 세포의 80, 70, 60, 50, 30, 20%, 10% 또는 5% 미만이 CD25 양성일 수 있다. 따라서, 증식성 질환은 CD25+ve 및 CD25-ve 세포 모두를 포함하는 신생물의 존재를 특징으로 할 수 있다.
특히 관심있는 증식성 질환은 진행성 고형 종양을 포함하는 고형 종양이다.
일부 경우에, 예를 들어 일부 고형 종양에서, 표적 신생물은 완전히 또는 효과적으로 CD25-ve일 수 있다. 즉, 일부 경우에 표적 신생물은 CD25+ve 신생물 세포를 함유하지 않는다(즉, 0%). 이러한 경우에, 신생물은 전형적으로 높은 수준의 CD25+ve 침윤 세포, 예컨대 CD25 +ve T-세포를 갖는다. 증식성 질환은 CD25-ve 신생물 세포로 구성된 신생물의 존재를 특징으로 할 수 있으며, 선택적으로 CD25-ve 신생물 세포는 CD25+ve 비-신생물 세포, 예컨대 CD25+ve T-세포와 연관된다.
고형 종양은 고수준의 침윤성 T-세포, 예컨대 침윤성 조절 T- 세포를 갖는 종양일 수 있다 (Treg; Menetrier-Caux, C., et al., Targ Oncol (2012) 7:15-28; Arce Vargas et al, 2017, Immunity 46, 1-10; Tanaka, A., 등, Cell Res. 2017 Jan;27(1):109-118). 따라서, 고형 종양은 췌장암, 유방암, 결장직장암, 위암 및 식도암, 백혈병 및 림프종, 흑색종, 비소세포 폐암, 난소암, 간세포 암종, 신장세포 암종, 및 두경부암일 수 있다.
전술한 바와 같이, 일부 경우에, CD25+ve 세포는 종양 침윤 세포이다. 일부 경우에, 신생물 또는 신생물 세포는 혈액암이거나 혈액암에 존재한다. 일부 경우에, 신생물 또는 신생물 세포는 고형 종양이거나 고형 종양에 존재한다. 본 명세서에서 "고형 종양"은 하기에 보다 상세히 논의되는 림프종(호지킨 림프종 또는 비호지킨 림프종)과 같은 고형 혈액암을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
특히 관심 있는 또 다른 증식성 질환은 혼합 세포성 유형 (호지킨-/Reed-Sternbert-세포: CD25 +/-)을 갖는 (고전적) 호지킨 림프종이다. 호지킨 림프종 아형은 정의되지 않을 수 있다. 특정 관점에서, 대상은 결절 경화성 및 혼합 세포성 하위유형의 호지킨 림프종을 갖는다.
일부 경우에, 신생물 또는 신생물 세포는 악성이다. 일부 경우에, 신생물 또는 신생물 세포는 전이성이다.
질환은 저항성, 재발성 또는 불응성일 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 재발된 질환은 종래의 영상화 기술에 의해 검출불가능하게 된 이전에 치료된 종양이 다시 검출가능하게 되는 병태를 구성하고; 불응성 질환은 암이-항종양 요법에도 불구하고, 계속 성장하는 병태를 구성한다.
본 투여 요법의 감소된 독성 및 개선된 효능
본 발명은 대상에게 CD25-ADC 또는 CD25―ADC/PD-1 길항제 조합물을 투여하는 것과 연관된 독성 및/또는 부작용을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 CD25_ADC 또는CD25-ADC/PD-1- 길항제 병용을 본 명세서에 정의된 바와 같은 투여 요법으로 투여하는 것을 포함한다.
일부 경우에, 독성의 감소는 본 명세서에 기재된 바와 같은 CD25-ADC로 치료를 시작하기 전에 대상에게 투여되는 치료 요법에 대비하여 측정된다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 CD25-ADC로 치료를 개시하기 전에 대상에게 투여되는 치료 요법은 본 명세서에 기재된 CD25-ADC 이외의 CD25-ADC로 및/또는 본 명세서에 기재된 것 이외의 투여 요법으로 치료할 수 있다.
일부 경우에, 독성의 수준은 CD25-ADC의 1회 치료 주기 후에 발생하는 TEAE (치료 유발 부작용, Treatment Emergent Adverse Events)의 발생률로서 측정된다. TEAE는 CD25-ADC에 노출되기 전에 존재하지 않는 임의의 이벤트 또는 CD25-ADC에 노출된 후에 강도 또는 빈도가 악화된 이미 존재하는 임의의 이벤트로서 정의된다. CD25-ADC를 사용한 AE의 발생률은 본 발명의 CD25-ADC를 사용하여 치료를 시작하기 전에 대상에게 투여된 치료 요법의 AE 발생률의 95% 이하, 예컨대 90% 이하, 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하, 10% 이하, 또는 5% 이하일 수 있다. 부작용은 CTCAE 버전 4.0(v4.03, 2010년 6월 14일 공개; NIH 공개 번호 09-5410)에 따라 등급화될 것이다.
예를 들어, 100명의 대상에게 투여될 때 본 명세서에 기재된 바와 같은 CD25-ADC로 치료를 개시하기 전에 대상에게 투여되는 치료 요법이 10개의 AE를 초래하고, CD25-ADC 요법이 5개의 AE를 초래하는 경우, CD25-ADC 요법의 AE 발생률은 선행 요법에서 AE 발생률의 50%이다.
상기 부작용은 CTCAE 버전 4.0(v4.03, 2010년 6월 14일 공개; NIH 공개 번호 09-5410)에 따라 등급화될 것이다.
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본 발명은 또한 대상에게 CD25-ADC 또는 CD25-ADC/PD-1 길항제 조합의 투여와 연관된 치료 효능을 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 CD25-ADC 또는 CD25- ADC/PD-1 길항제 조합을 본 명세서에 정의된 바와 같은 투여 요법으로 투여하는 것을 포함한다.
일부 경우에, 효능의 증가는 본 명세서에 기재된 바와 같은 CD25-ADC로 치료를 시작하기 전에 대상에게 투여되는 치료 요법에 대비하여 측정된다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 CD25-ADC로 치료를 개시하기 전에 대상에게 투여되는 치료 요법은 본 명세서에 기재된 CD25-ADC 이외의 CD25-ADC로 및/또는 본 명세서에 기재된 것 이외의 투여 요법으로 치료할 수 있다.
일부 경우에, 효능 수준은 본 명세서에 기재된 바와 같은 투여 요법의 1회 치료 주기 후에 적어도 부분 반응 [PR]을 달성하는 대상의 비율 (즉, 부분 반응[PR] 또는 완전 반응 [CR] 중 어느 하나를 달성하는 대상 비율)로서 측정된다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 투여 요법으로 적어도 PR을 달성하는 대상의 비율은 본 명세서에 기재된 CD25-ADC로 치료를 시작하기 전에 대상에게 투여되는 치료 요법으로, 적어도 부분 반응 [PR]을 달성하는 대상 비율의 적어도 110%, 예컨대 적어도 120%, 적어도 130%, 적어도 140%, 적어도 150%, 적어도 160%, 적어도 170%, 적어도 180%, 적어도 190%, 또는 적어도 200%일 수 있다.
호지킨 림프종의 경우, ADC로의 치료에 대한 반응의 평가는 각각의 치료 주기의 끝을 향해 취해진 골수 샘플 (흡인물이 수득가능하지 않은 경우 흡인물 또는 생검)에 기초할 수 있다. 예를 들어, 21일 치료 주기에서 19±3일에 있다. ADC에 대한 대상의 반응은 2014 Lugano 분류 기준에 따라 CR, PR, SD, 또는 PD로 분류될 수 있으며(신규 "Cheson" 기준를 사용함), 여기서:
● 완전 반응(CR)은 하기 각각을 달성하는 것으로 정의된다:
o 결절 질환 < LDi에서 1.5 cm
o 결절외 질환: 없음
o 비장: 정상으로 회귀
o 새로운 병변이 없음
o 골수: 모폴로지(morphology)에 의한 정상; 불확실한 경우, IHC 음성
● 부분 응답(PR)은 다음 각각을 달성하는 것으로 정의된다:
o 결절 질환 >= 모든 표적 병변의 SPD에서 기준선으로부터 50% 감소
o 비-표적에서의 증가 없음
o 비장: > 비장의 확대된 부분에서 기준선으로부터 50% 감소 (값 > 13 cm)
o 새로운 병변이 없음
● 안정한 질환(SD)은 하기 각각을 달성하는 것으로 정의된다:
o 결절 질환 < 모든 표적 병변의 SPD에서 기준선으로부터 50% 감소
o 결절 PD에 대한 어떠한 기준도 충족되지 않음
o 비-표적에서 진행 없음
o 비장 확장의 진행 없음
o 새로운 병변이 없음
결절 PD 기준:
각각의 결절/병변은 다음과 같이 비정상이어야 한다:
● LDi > 1.5 cm AND
● PPD nadir AND로부터 >= 50% 만큼의 증가
● nadir로부터의 LDi 또는 SDi의 증가
o ≥ 0.5 cm 병변 ≤ 2 cm
o ≥ 1.0 cm 병변 > 2 cm
고형 종양의 경우, 객관적 반응 수준 (PR 또는 CR)에 대한 기준의 평가는 바람직하게는 RECIST 버전 1.1에 기재된 기준에 따른다 (http://www.irrecist.com/recist/; Schwartz, Lawrence H. et al., European journal of cancer 62 (2016): 132-137. PMC. Web. 3 May 2018 참조).
개시된 투약 요법으로 치료하기 위한 환자의 선택
특정 경우에, 치료가 투여되기 전에 본 명세서에 개시된 투여 요법으로 치료에 적합한 대상이 선택된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 치료에 적합한 것으로 간주되는 대상은 치료로부터 이익을 얻거나 이에 반응할 것으로 예상되는 대상이다. 대상은 암을 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 가질 위험이 있을 수 있다. 대상은 암의 진단을 받았을 수 있다. 특히, 대상은 호지킨 림프종, CD25+ve 신생물 세포를 포함하는 고형 종양, 또는 표적 신생물 세포와 연관된 높은 수준의 CD25+ve 세포 (예를 들어, 높은 수준의 침윤성 CD25+1ve T-세포)를 포함하는 고형종양을 갖거나, 호지킨 림프종을 갖거나, 가질 것으로 의심되거나, 가질 위험이 있을 수 있다. 일부 경우에, 대상은 CD25를 발현하는 종양 연관 침윤성 T-세포를 갖는 고형 CD25-ve 암을 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 가질 위험이 있을 수 있다.
일부 경우에, 대상은 CD25의 발현의 양 또는 패턴에 기초하여 선택된다. 일부 경우에, 선택은 세포 표면에서의 CD25의 발현에 기초한다.
일부 경우에, 특정 관심 조직에서 CD25의 발현이 결정된다. 예를 들어, 림프 조직 또는 종양 조직의 샘플에서. 일부 경우에, CD25의 전신 발현이 결정된다. 예를 들어, 혈액, 혈장, 혈청 또는 림프와 같은 순환 유체의 샘플에서.
일부 경우에, 대상은 샘플에서 CD25 발현의 존재로 인해 치료에 적합한 것으로 선택된다. 이러한 경우에, CD25 발현이 없는 대상은 치료에 적합하지 않은 것으로 간주될 수 있다.
다른 경우에, CD25 발현의 수준은 치료에 적합한 대상을 선택하기 위해 사용된다. CD25의 발현 수준이 역치 수준 초과인 경우, 대상은 치료에 적합한 것으로 결정된다.
일부 경우에, 샘플 내의 세포에서 CD25+의 존재는 대상이 ADC를 포함하는 조합으로의 치료에 적합하다는 것을 나타낸다. 다른 경우에, CD25 발현의 양은 대상이 치료에 적합하다는 것을 나타내기 위해 역치 수준 초과이어야 한다. 일부 경우에, CD25 국소화가 대조군과 비교하여 샘플에서 변경된다는 관찰은 대상이 치료에 적합하다는 것을 나타낸다.
일부 경우에, 대상은 CD25+ve 및 CD25-ve 세포 모두를 포함하는 신생물을 갖는 것에 기초하여 선택된다. 신생물은 CD25-ve 신생물 세포로 구성될 수 있고, 임의로 CD25-ve 신생물 세포는 CD25+ve 비-신생물 세포, 예컨대 CD25+ve T-세포와 연관된다. 신생물 또는 신생물 세포는 고형 종양의 전부 또는 일부일 수 있다. 고형 종양은 부분적으로 또는 전체적으로 CD25-ve일 수 있으며, CD25+ve 세포, 예컨대 CD25 +ve T-세포로 침윤될 수 있다.
일부 경우에, 림프절 또는 기타 결절 부위로부터 수득된 세포가 IHC에 의해 CD25에 대한 항체와 반응하는 것으로 결정되는 경우, 대상은 치료에 적합한 것으로 표시된다.
일부 경우에, 샘플 내의 모든 세포 중 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 그 이상이 CD25를 발현하는 경우, 환자는 치료에 적합한 것으로 결정된다. 본 명세서에 개시된 일부 경우에서, 샘플 중 적어도 5%의 세포가 CD25를 발현하는 경우, 환자는 치료에 적합한 것으로 결정된다.
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일부 경우에, 대상은 ADC로의 치료에 앞서 신경학적 검사를 받는다. 바람직하게는, 상기 신경학적 검사는 근력(strength), 감각, 및 심부 힘줄 반사 테스트를 포함한다.
일부 경우에, 대상은 이들이 신경 질환을 앓거나, 또는 최근에 신경 질환을 앓았던 경우 ADC로의 치료에 적합하지 않은 것으로 결정된다. 이러한 질환의 예는 일반적으로 소아마비 및 다발성 경화증이 포함된다. 일반적으로, 대상의 이전 병력에 의해 설명되며 ADC로의 치료에 연관이 없거나 위험인자가 아닌 것으로 알려진 신경학적 질환은 ADC의 치료에 부적합한 환자가 되지 않는다. 이러한 질환의 예로는 뇌졸중과 같이 이전의 뇌혈관 이상의 결과로 알려진 좌반구 약화가 있다.
본 명세서에서 논의된 바와 같이, 신경 질환은 다발신경근병증 (AIDP(acute inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy) 포함), 길랑-바레 증후군 (Guillain-Barre syndrome (GBS)), 중증 근무력증, 또는 다발신경 근염, GBS, 또는 중증근 무력증 (예를 들어, 오름 (이측) 감각 손실 및/또는 운동 약화)의 초기 지표이거나 이에 연결된 신경 질환일 수 있다.
일부 경우에, 대상은 ADC의 투여 후에 신경학적 검사를 받는다. 일부 경우에, ADC의 투여 후 대상의 신경학적 검사의 결과는 시험된 신경학적 파라미터에서의 임의의 변화를 평가하기 위해 ADC 투여 전으로부터의 결과와 비교된다. 일부 경우에, ADC에 의한 치료는 대상이 신경 독성을 경험하는 경우 감소, 중단 또는 영구적으로 중단된다.
본 명세서에서 논의된 바와 같이, 신경 독성은 다발신경근병증 (AIDP(acute inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy) 포함), 길랑-바레 증후군 (Guillain-Barre syndrome (GBS)), 중증근 무력증, 또는 다발신경 근염, GBS, 또는 중증근 무력증(예를 들어, 오름 (양측) 감각 손실 및/또는 운동 약화)의 초기 지표이거나 이에 연결된 신경 질환일 수 있다.
일부 경우에, 대상은 ADC의 각각의 투여 후에 신경학적 검사를 겪는다. 일부 경우에, ADC의 각각의 투여 후 대상의 신경학적 검사의 결과는 시험된 신경학적 파라미터의 임의의 변화를 평가하기 위해 ADC의 가장 최근 투여 전으로부터의 결과와 비교된다. 일부 경우에, ADC의 각각의 투여 후 대상의 신경학적 검사의 결과는 시험된 신경학적 파라미터의 임의의 변화를 평가하기 위해 ADC의 첫 번째 투여 전의 결과와 비교된다.
일부 경우에, 대상이 ADC의 투여 후에 신경 독성을 경험한다면, 대상은 신경학적 검사를 받는다.
일부 경우에, 대상이 신경학적 질환을 갖거나 신경 독성을 경험하는 경우, ADC에 의한 치료는 감소, 중단 또는 영구적으로 중단된다. 예를 들어, 대상이 ≥ 1급 신경 독성, 예컨대 다발성근염 (예를 들어, 오름(양측성) 감각 손실 및/또는 운동 약화)과 연결되거나 이의 초기 지표인 1급 신경 독성을 경험하는 경우, ADC에 의한 치료는 감소되거나 중단될 수 있다. 일부 경우에, 대상이 ≥ 2급 신경 독성 (예를 들어, 2급 다발성 근염 또는 GBS)을 경험하는 경우, ADC에 의한 치료는 영구적으로 중단될 수 있다.
부작용은 CTCAE 버전 4.0(v4.03, 2010년 6월 14일 공개; NIH 공개 번호 09-5410)에 따라 등급화될 수 있다.
일부 경우에, ADC를 사용한 치료는 각각의 후속 치료 주기에서 대상에게 투여되는 ADC의 용량을 감소시킴으로써 감소된다. 일부 경우에, ADC에 의한 치료는 각각의 후속 치료 주기의 길이를 예를 들어 3주 사이클로부터 6주 사이클까지 증가시킴으로써 감소된다. 일부 경우에, ADC에 의한 치료는 각각의 후속 치료 주기에서 대상에게 투여되는 ADC의 용량을 감소시키고 각각의 후속 처리의 길이를 증가시킴으로써 감소된다.
일부 경우에, ADC를 사용한 치료는 독성이 해결될 때까지 ADC 치료를 중단함으로써 중단된다. 일부 경우에, ADC에 의한 치료는 기준선에 대한 독성의 해결 후에 재개된다. 대상은 신경 독성이 해결될 때까지 매주 모니터링될 수 있다. 일부 경우에, 치료는 최대 3주(21일) 동안 중단된다.
예를 들어, 일부 경우에, 대상이 ≥ 1급 신경 독성, 예컨대 다발성근염 (예를 들어, 오름(양측성) 감각 손실 및/또는 운동 약화)과 연결되거나 이의 초기 지표인 1급 신경 독성을 경험하는 경우, 대상은 신경학적 검사를 겪는다. 일부 경우에, 대상이 ≥ 1급 1 신경 독성 (예를 들어, 1급 다발성 근염 또는 GBS)을 경험한다면, ADC로의 치료는 기준선에 대한 독성의 해결 후에 재개된다. 대상은 신경 독성이 해결될 때까지 매주 모니터링될 수 있다.
일부 경우에, 대상이 ≥ 2급 신경 독성 (예를 들어, 2급 다발근육염 또는 GBS)을 경험하는 경우, ADC에 의한 치료는 영구적으로 중단된다.
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일부 경우에, 대상은 이들이 신경 및/또는 면역-연관 질환과 연관될 수 있는 병원체에 의해 유발된 감염을 갖거나, 최근에 가졌거나, 또는 조직적으로 갖는다면 ADC로의 치료에 적합하지 않은 것으로 결정된다. 이러한 병원체의 예는 HSV1, HSV2, VZV, EBV, CMV, 홍역(measles), 인플루엔자 A, 지카 바이러스, 치쿤구니야 바이러스(Chikungunya virus), 마이코플라스마 폐렴, 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 또는 엔테로바이러스 D68(enterovirus D68)을 포함한다.
일부 경우에, 대상이 신경 및/또는 면역-연관 질환과 연관될 수 있는 병원체에 의해 유발된 감염을 경험하거나 얻는 경우, ADC에 의한 치료는 감소되거나, 중단된거나, 또는 영구적으로 중단된다. 이러한 병원체의 예는 HSV1, HSV2, VZV, EBV, CMV, 홍역(measles), 인플루엔자 A, 지카 바이러스, 치쿤구니야 바이러스(Chikungunya virus), 마이코플라스마 폐렴, 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 또는 엔테로바이러스 D68(enterovirus D68)을 포함한다. 일부 경우에, ADC로의 치료는 감염의 증상이 해소된 후 적어도 4주일까지 중단된다.
면역-연관 질환의 예는 류마티스성 관절염, 전신 진행성 경화증[피부경화증(scleroderma)], 전신 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 자가면역 혈관염[예를 들어, 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis)]을 포함한다.
일부 경우에, ADC에 의한 치료는 대상이 임의의 ≥ 1급 자가면역 독성 (예를 들어, 내분비병증)을 경험하는 경우에 감소되거나, 중단되거나, 또는 영구적으로 중단된다.
투여 대상 상태(dosing subject status)
상기 대상은 동물, 포유동물, 태반 포유동물, 유대류 (marsupial, 예, 캥거루, 웜뱃), 단공류 (예, duckbilled platypus), 설치류 (예, 기니 피그, 햄스터, 래트, 마우스), 뮤린 (예, 쥐), 라고모르프(lagomorph, 예, 토끼), 조류(예, 새), 개(canine, 예, 개(dog)), 고양이(feline, 예, 고양이(cat)), 말(equine, 예, 말(horse)), 돼지(porcine, 예, 돼지(pig)), 양(ovine, 예, 양(sheep)), 소(bovine, 예, 소(cow)), 영장류, 유인원(simian, 예, 원숭이(monkey or ape)), 원숭이(monkey, 예, 마모셋(marmoset), 개코원숭이(baboon)), 유인원 (예를 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이) 또는 인간일 수 있다.
또한, 대상은 태아와 같이 임의의 발달 형태일 수 있다. 바람직한 일 실시예에서, 상기 대상은 인간이다. 용어 "대상(subject)", "환자" 및 "개체(individual)"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.
본 명세서에 개시된 일부 경우에서, 대상은 암을 갖거나, 암을 갖는 것으로 의심되거나, 암의 위험이 있는 것으로 확인된다. 본 명세서에 개시된 일부 경우에서, 대상은 이미 암의 진단을 받았다. 대상은 (고전적) 호지킨 림프종 (결절성 경화, 림프구 우세, 림프구, 또는 혼합 세포성 유형, 또는 유형이 명시되지 않은 경우 포함) 및/또는 고형 종양의 진단을 받았을 수 있다.
본 명세서에 개시된 일부 경우에서, 대상은 CD25+ 발현 침윤성 T-세포를 함유하는 고형암을 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 그 위험이 있는 것으로 확인 되거나, 진단될 수 있다.
본 명세서에 개시된 일부 경우에서, 대상은 CD25+ve 및 CD25-ve 세포 모두를 포함하는 신생물의 존재를 특징으로 하는 증식성 질환을 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 그의 위험에 있거나, 그의 진단을 받은 것으로 확인되었다. 신생물은 CD25-ve 신생물 세포로 구성될 수 있고, 선택적으로로 CD25-ve 신생물 세포는 CD25+ve 비-신생물 세포, 예컨대 CD25+1ve T-세포와 연관된다. 신생물 또는 신생물 세포는 고형 종양의 전부 또는 일부일 수 있다. 고형 종양은 CD25+ve 신생물 세포를 포함하거나 이로 구성된, 비-혈액성 암을 포함하는 신생물일 수 있다. 고형 종양은 CD25+ve 세포, 예컨대 CD25 +ve T-세포가 침윤된, 비-혈액성 암을 포함하는 신생물일 수 있으며; 이러한 고형 종양에는 CD25의 발현이 결여될 수 있다 (즉, CD25-ve 신생물 세포를 포함하거나 이로 구성될 수 있다).
본 명세서에 개시된 일부 경우에서, 대상은 고수준의 침윤성 T-세포, 예컨대 침윤성 조절 T-세포를 갖는 고형 종양의 진단을 받았거나, 그 위험이 있는 것으로 확인되거나, 그 진단을 받은 것으로 의심된다 (Treg; Menetrier-Caux, C., et al., Targ Oncol (2012) 7:15-28; Arce Vargas et al, 2017, Immunity 46, 1-10; Tanaka, A., 등, Cell Res. 2017 Jan;27(1):109-118). 종양에서 신생물 세포의 일부 또는 전부는 CD25-ve일 수 있다. 고형 종양은 췌장암, 유방암, 결장직장암, 위암 및 식도암, 백혈병 및 림프종, 흑색종, 비소세포 폐암, 난소암, 간세포 암종, 신장세포 암종, 및 두경부암일 수 있다.
대상은 상기 암에 대한 치료학적 치료를 받고 있거나, 또는 받았을 수 있다. 대상은 이전에 ADCX25를 받았을 수 있거나 그렇지 않을 수 있다. 일부 경우에, 암은 호지킨 또는 비호지킨 림프종을 포함하는 림프종이다.
일부 투여 실시예
본 발명은 Q3W 투여 요법에서 유효량의 CD25-ADC를 대상에게 투여하는, 대상에서 증식성 질환의 치료방법을 제공한다.
CD25-ADC의 용량은 약 20μg/kg, 약 30μg/kg, 약 45μg/kg, 약 60μg/kg, 약 80μg/kg, 약 100μg/kg, 약 125μg/kg, 약 150μg/kg, 약 200μg/kg, 약 250μg/kg, 또는 약 300μg/kg 일 수 있다.
CD25-ADC는 바람직하게는 본 명세서에 기재된 바와 같은 ADCx25/ADCT-301/카다닐루맙 테시린이다.
본 발명은 대상에서 증식성 질환을 치료하는 방법을 추가로 제공하고, 상기 방법은 Q3W 투여 요법으로 유효량의 CD25-ADC를 대상에게 투여하고, 유효량의 PD-1 길항제를 CD25-ADC와 병용하여 투여한다.
바람직하게는, CD25-ADC 및 PD1 길항제는 동시에 투여되며; 즉, CD 25-ADC와 PD1 길항제는 동일한 치료 주기의 일부로서 투여된다.
바람직하게는, 상기 PD1 길항제는 Q3W 투여 요법으로 투여된다. 바람직하게는, 투여되는 용량은 치료 주기당 200mg이다.
바람직하게는, 상기 PD1 길항제는 펨브롤리주맙이다.
PD1 길항제와 병용하여 투여되는 경우, CD25-ADC는 바람직하게는 2개의 동일한 Q3W 치료 주기로 이루어진 투여 요법으로 투여된다.
대상이 CD25-ADC 및 PD1 길항제 병용을 사용한 초기 치료 후 CR을 달성하는 경우에, 바람직하게는 추가의 CD25-ADC가 대상에게 투여되지 않는다.
대상이 CD25-ADC 및 PD1 길항제 병용으로의 초기 치료 후에 SD 또는 PR을 달성하는 경우에, 바람직하게는 PD1 효능제 투여는 CD25-ADC 및 PDl 길항제 병용으로 초기 치료 후 계속된다.
대상이 초기 CD25-ADC 치료의 완료 후 3개월 이내에 CR을 달성하지 않은 경우, 추가의 CD25 - ADC가 바람직하게 대상에게 투여된다. 추가의 CD25-ADC는 바람직하게는 2회의 동일한 Q3W 치료 주기로 구성된 투여 요법으로 투여된다. 바람직하게는, 추가의 CD25-ADC는 PD1 길항제 치료와 병용하여 투여된다.
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대상은 인간일 수 있다.
대상은 증식성 질환을 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 또는 증식성 질환을 갖는 것으로 진단될 수 있다.
증식성 질환은 혼합 세포성 유형 (호지킨/Reed-Sternbert-세포: CD25 +/-)을 갖는 (고전적, Classical) 호지킨 림프종일 수 있다.
고전적인 호지킨 림프종은 아형 결절성 경화, 림프구 우세, 림프구 고갈 및 혼합 세포성을 포함한다. 호지킨 림프종 아형은 정의되지 않을 수 있다. 특정 관점에서, 질환은 결절성 경화 또는 혼합 세포성 하위유형의 호지킨 림프종이다.
증식성 질환은 고형 종양일 수 있거나, 고형 종양의 전부 또는 일부인 신생물 또는 신생물 세포의 존재를 특징으로 할 수 있다. 신생물 또는 신생물 세포는 CD25-ve일 수 있다.
본 명세서에서 "고형 종양"은 본 명세서에서 보다 상세히 논의되는 림프종 (호지킨 림프종 또는 비호지킨 림프종)과 같은 고형 혈액암을 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
고형 종양은 CD25+ve 신생물 세포를 포함하거나 이로 구성된, 비-유인성 암을 포함하는 신생물일 수 있다. 고형 종양은 CD25+ve 세포, 예컨대 CD25 +ve T-세포가 침윤된, 비-혈액성 암을 포함하는 신생물일 수 있으며; 이러한 고형 종양에는 CD25의 발현이 결여될 수 있다 (즉, CD25-ve 신생물 세포를 포함하거나 이로 구성될 수 있다).
예를 들어, 고형 종양은 고수준의 침윤성 T-세포, 예컨대 침윤성 조절 T- 세포를 갖는 종양일 수 있다 (Treg; Menetrier-Caux, C., et al., Targ Oncol (2012) 7:15-28; Arce Vargas et al, 2017, Immunity 46, 1-10; Tanaka, A., 등, Cell Res. 2017 Jan;27(1):109-118). 따라서, 고형 종양은 췌장암, 유방암, 결장직장암, 위암 및 식도암, 백혈병 및 림프종, 흑색종, 비소세포 폐암, 난소암, 간세포 암종, 신세장포 암종, 및 두경부암일 수 있다.
증식성 질환은 재발성 또는 불응성일 수 있다.
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제3 관점에서, 본 발명은 대상에게 CD25-ADC 또는 CD25_ADC/PD-1 길항제 조합물의 투여와 연관된 독성 및/또는 부작용을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 CD25-ADC 또는CD25― ADC/PD-1, 길항제 조합물을 본 명세서에 정의된 바와 같은 투여 요법으로 투여하는 것을 포함한다.
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제4 관점에서, 본 발명은 대상에게 CD25-ADC 또는 CD25_ADC/PD-1 길항제 조합물의 투여와 연관된 치료 효능을 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 CD25-ADC 또는CD25- ADC/PD-1- 길항제 조합물을 본 명세서에 정의된 바와 같은 투여 요법으로 투여하는 것을 포함한다.
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제5 관점에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 투여 요법에 의한 치료를 위한 대상을 선택하는 방법을 제공하며, 상기 선택 방법은 하기 중 어느 하나를 갖는 대상을 치료를 위해 선택하는 것을 포함한다:
(1) 호지킨 림프종;
(2) CD25+ve 세포를 포함하거나 이로 구성된 고형 종양; 또는
(3) 고수준의 CD25+ve 침윤 세포, 예컨대 CD25+ve T 세포를 갖는 CD25-ve 신생물 세포를 포함하거나 이로 구성된 고형 종양.
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제6 관점에서, 본 발명은 CD25-ADC가 본 명세서에 기재된 바와 같은 투여 요법으로 투여되어야 한다는 것을 권고하는는 라벨 또는 삽입물과 조합하여 본 명세서에 기재된 CD25-ADC를 포함하는 포장된 제약 제품을 제공한다.
본 개시내용은 또한 하기를 포함하는 키트를 제공한다:
CD25-ADC를 포함하는 제1 의약; 및
본 명세서에 기재된 바와 같은 투여 요법에서 CD25-ADC의 투여를 위한 지침서를 포함하는 패키지 삽입물 또는 라벨;
선택적으로, 여기서 키트는 PD-1 길항제를 추가로 포함한다.
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제7 관점에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료 방법에 사용하기 위한, 선택적으로 PD-1 길항제와 조합된, 본 명세서에 정의된 바와 같은 CD25-ADC를 제공한다.
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제8 관점에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 선택적으로 PD-1 길항제와 조합된, 본 명세서에 정의된 바와 같은 CD25-ADC의 용도를 제공한다.
대상에게 CD25-ADC를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 CD25 -ADC는 테이퍼링된 및/또는 연장된 투여 요법으로 대상에게 투여된다.
일부 경우에, 투여 요법은 2회 사이클 동안 3주마다 약 120 μg/kg을 투여한 후, 사이클 2 투여 후 6주에 시작하여, 6주 마다 약 60 μg /kg의 감소된 용량으로 제3 및 후속 사이클로 치료를 계속하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 제2 사이클 후에 적어도 SD에 도달한 대상만이 감소된 용량 및 증가된 사이클 길이로 계속될 것이다.
일부 경우에, 투여 요법은 2회 사이클 동안 3주마다 약 150 μg/kg을 투여한 후, 사이클 2 투여 후 6주에 시작하여, 6주 마다 약 60 μg /kg의 감소된 용량으로 제3 및 후속 사이클로 치료를 계속하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 제2 사이클 후에 적어도 SD에 도달한 대상만이 감소된 용량 및 증가된 사이클 길이로 계속될 것이다.
일부 경우에, 투여 요법은 2회 사이클 동안 6주마다 약 200 μg/kg을 투여한 후, 사이클 2 투여 후 6주에 시작하여, 6주 마다 약 60 μg /kg의 감소된 용량으로 제3 및 후속 사이클로 치료를 계속하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 제2 사이클 후에 적어도 SD에 도달한 대상만이 감소된 용량으로 계속될 것이다.
일부 경우에, 투여 요법은 1회 사이클 동안 6주마다 약 200 μg/kg을 투여한 후, 사이클 1 투여 후 6주에 시작하여, 6주 마다 약 60 μg /kg의 감소된 용량으로 제2 및 후속 사이클로 치료를 계속하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 제1 사이클 후에 적어도 SD에 도달한 대상만이 감소된 용량으로 계속될 것이다.
일부 경우에, 투여 요법은 최대 4회 이하의 치료 주기 동안 3주마다 약 45 μg/kg을 투여한 후, 약 30 μg /kg 또는 약 20μg/kg (예컨대, 20 내지 30 μ g/kg)의 감소된 용량으로 3주 마다 치료를 계속하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 45 μg/kg의 시작 용량은 용량이 감소되기 전에 단지 1회 치료 주기 동안 투여된다. 일부 경우에, 45 μg/kg의 시작 용량은 용량이 감소되기 전에 단지 2회 치료 주기 동안 투여된다. 일부 경우에, 45 μg/kg의 시작 용량은 용량이 감소되기 전에 3회 치료 주기 동안에만 투여된다. 일부 경우에, 45 μg/kg의 시작 용량은 용량이 감소되기 전에 4회 치료 주기 동안 투여된다.
바람직하게는, CD25-ADC는, 달리 명시되지 않는 한, 각 사이클의 1일에 단일 용량으로 투여된다.
바람직하게는, CD25-ADC는 본 명세서에 기재된 바와 같은 ADCx25/ADCT-301/카다닐루맙 테시린이다.
바람직하게는, 증식성 질환은 비호지킨 림프종과 같은 림프종이다. 상기 질환은 재발성 또는 불응성일 수 있다.
AML의 치료를 위한 SGN-CD33A와 병용된 ADCx25의 투여가 고려된다. ALL의 치료를 위한 이노투주맙 오조가미신(inotuzumab ozogamicin)과 병용된 ADCx25의 투여가 고려된다.
바람직하게는 대상은 인간이다.
바람직하게는, CD19-ADC는 본 명세서에 기재된 바와 같이 덱사메타손과 병용하여 투여된다.
투여 개시 내용의 서술
1d. 대상에게, CD25-ADC를 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 증식성 질환의 치료방법으로,
상기 CD25-ADC는 L - (DL)p의 접합체를 포함하고, 상기 DL은 화학식 I 또는 II이다:
Figure pct00052
여기서:
L은 CD25에 결합하는 항체인 항체(Ab)이고;
C2'와 C3' 사이에 이중 결합이 존재하는 경우, R12는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되며:
(ia) 다음을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C5-10 아릴기: 할로(halo), 니트로(nitro), 시아노(cyano), 에테르(ether), 카르복시(carboxy), 에스테르(ester), C1-7 알킬, C3-7 헤테로사이클릴 및 비스-옥시-C1-3 알킬렌(bis-oxy-C1-3 alkylene);
(ib) C1-5 포화 지방족 알킬;
(ic) C3-6 포화 사이클로알킬;
(id)
Figure pct00053
여기서, R21, R22 및 R23은 각각 독립적으로 H, C1-3 포화 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐 및 사이클로프로필(cyclopropyl)로부터 선택되고, 여기서, R12 기 내의 탄소 원자의 총 수는 5 이하이다.
(ie)
Figure pct00054
여기서, R25a 및 R25b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 다음으로부터 선택된다: 페닐(여기서, 페닐은 할로, 메틸, 메톡시로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환됨); 피리딜; 및 티오페닐; 및
(if)
Figure pct00055
여기서, R24는 다음으로부터 선택됨: H; C1-3 포화 알킬; C2-3 알케닐; C2-3 알키닐; 사이클로프로필; 페닐 (여기서, 페닐은 할로, 메틸, 메톡시로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환됨); 피리딜; 및 티오페닐;
C2'와 C3' 사이에 단일 결합이 존재하는 경우,
R12는
Figure pct00056
이고, 여기서, R26a 및 R26b는 독립적으로 H, F, C1-4 포화 알킬, C2-3 알케닐로부터 선택되거나(여기서 알킬 및 알케닐 기는 C1-4 알킬 아미도(alkyl amido) 및 C1-4 알킬 에스테르로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환됨); 또는 R26a 및 R26b 중 하나가 H인 경우, 다른 하나는 니트릴(nitrile) 및 C1-4 알킬 에스테르로부터 선택되고;
R6 및 R9는 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', 니트로, Me3Sn 및 할로(halo)로부터 독립적으로 선택되며;
여기서, R 및 R'는 독립적으로 임의로 치환된 C1-12 알킬, C3-20 헤테로사이클릴 및 C5-20 아릴기로부터 선택되고; 및
R7은 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR', 니트로, Me3Sn 및 할로로부터 선택되며;
R"는 C3-12 알킬렌기로, 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어 O, S, NRN2 (여기서 RN2는 H 또는 C1-4 알킬임), 및/또는 방향족 고리(예컨대 벤젠 또는 피리딘)에 의해 체인이 중단될 수 있고;
Y 및 Y'는 O, S 또는 NH로부터 선택되며;
R6', R7', R9'는 각각 R6, R7 및 R9와 동일한 기(group)로부터 선택되고;
[화학식 I]
RL1'은 상기 항체 (Ab)에 연결하기 위한 링커이고;
R11a는 OH, ORA (여기서, RA는 C1-4 알킬임) 및 SOzM (여기서 z는 2 또는 3이고, M은 1가의 약학적으로 허용가능한 양이온임)으로부터 선택되며;
R20 및 R21은 함께 이들이 결합된 질소와 탄소 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나;
R20은 H 및 RC로부터 선택되고, 여기서 RC는 캡핑 기(capping group)이고;
R21은 OH, ORA 및 SOzM으로부터 선택되고;
C2와 C3 사이에 이중 결합이 존재하는 경우, R2는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
(ia) 다음을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C5-10 아릴기: 할로, 니트로, 시아노, 에테르, 카르복시, 에스테르, C1-7 알킬, C3-7 헤테로사이클릴 및 비스-옥시-C1-3 알킬렌;
(ib) C1-5 포화 지방족 알킬;
(ic) C3-6 포화 사이클로알킬;
(id)
Figure pct00057
여기서, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, C1-3 포화 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐 및 사이클로프로필로부터 선택되고, 여기서 R2 기 내의 탄소 원자의 총 수는 5 이하이다.
(ie)
Figure pct00058
여기서, R15a 및 R15b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 다음으로부터 선택됨: 페닐(여기서, 페닐은 할로, 메틸, 메톡시로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환됨); 피리딜; 및 티오페닐; 및
(if)
Figure pct00059
여기서, R14는 다음으로부터 선택됨: H; C1-3 포화 알킬; C2-3 알케닐; C2-3 알키닐; 사이클로프로필; 페닐 (여기서, 페닐은 할로, 메틸, 메톡시로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환됨); 피리딜; 및 티오페닐;
C2와 C3 사이에 단일 결합이 존재하는 경우,
R2는
Figure pct00060
이며, 여기서 R16a 및 R16b는 독립적으로 H, F, C1-4 포화 알킬, C2-3 알케닐로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 알케닐 기는 C1-4 알킬 아미도 및 C1-4알킬 에스테르로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R16A 및 R16b 중 하나가 H인 경우, 다른 하나는 니트릴 및 C1-4알킬 에스테르 중에서 선택됨;
[화학식 II]
R22는 화학식 IIIa, 화학식 IIIb 또는 화학식 IIIc의 화합물이고,
(a)
Figure pct00061
여기서, A는 C5-7 아릴기이며, 및
(i) Q1은 단일 결합이고, Q2는 단일 결합 및 -Z-(CH2)n- 로부터 선택되거나, 여기서, Z는 단일결합, O, S 및 NH로부터 선택되고, n은 1 내지 3임; 또는
(ii) Q1은 -CH=CH-이고, Q2는 단일 결합임;
(b)
Figure pct00062
여기서,
RC1, RC2 및 RC3은 H 및 비치환된 C1-2 알킬로부터 독립적으로 선택됨;
(c)
Figure pct00063
여기서, Q는 O-RL2', S-RL2' 및 NRN-RL2'-로부터 선택되고, RN은 H, 메틸 및 에틸로부터 선택됨,
X는 O-RL2', S-RL2', CO2-RL2', CO-RL2', NH-C(=O)-RL2', NHNH-RL2' 및 CONHNH-RL2',
Figure pct00064
,
Figure pct00065
, NRNRL2'를 포함하는 군으로부터 선택되고, RN은 H 및 C1-4 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되며;
RL2'는 항체 (Ab)에 연결하기 위한 링커이고;
R10 및 R11은 함께 이들이 결합된 질소와 탄소 원자 사이에 이중 결합을 함께 형성하거나;
R10은 H이고, R11은 OH, ORA 및 SOzM으로부터 선택되고;
R30 및 R31은 함께 이들이 결합된 질소 원자와 탄소 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나;
R30은 H이고, R31은 OH, ORA 및 SOzM으로부터 선택됨.
2d. 서술 1d에 있어서, 상기 CD25-ADC는 대상 Q1W, Q2W, Q3W, Q4W, Q5W, 또는 Q6W 투약 요법으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
3d. 서술 2d에 있어서, 상기 CD25-ADC는 대상 Q3W 투여 요법으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
4d. 서술 1d 내지 3d 중 어느 하나에 있어서, 상기 CD25-ADC는 하기 화학 구조를 갖는 방법:
Figure pct00066
, 여기서 Ab는 CD25 항체이고, DAR은 1 내지 8이다.
5d. 서술 1d 내지 4d 중 어느 하나의 서술에 따른 방법에 있어서, 상기 Ab는 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
서열 번호 3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH 도메인; 및 선택적으로,
서열 6의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 7의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 8의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL 도메인.
6d. 서술 1d 내지 5d 중 어느 하나의 서술에 따른 방법에 있어서, 상기 Ab가 서열번호 1의 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열번호 2의 서열을 갖는 VL 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
7d. 서술 1d 내지 6d 중 어느 하나에 있어서, 상기 CD25-ADC는 ADCx25, ADCT-301, 또는 카다닐루맙 테시린(Camidanlumab Tesirine)인 것을 특징으로 하는 방법
8d. 임의의 선행하는 서술에 있어서, 상기 CD25-ADC의 용량은 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 또는 300 μg/kg인 것을 특징으로 하는 방법.
9d. 임의의 선행하는 서술에 있어서, 상기 CD25-ADC 용량은 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 또는 600 μg/kg인 것을 특징으로 하는 방법.
10d. 임의의 선행하는 서술에 있어서, 상기 CD25-ADC 용량은 1 내지 10 μg/kg, 11 내지 20 μg/kg, 21 내지 30 μg/kg, 31 내지 40 μg/kg, 41 내지 50 μg/kg, 51 내지 60 μg/kg, 61 내지 70 μg/kg, 71 내지 80 μg/kg, 81 내지 90 μg/kg, 91 내지 100 μg/kg, 101 내지 120 μg/kg, 121 내지 140 μg/kg, 141 내지 160 μg/kg, 161 내지 180 μg/kg, 181 내지 200 μg/kg, 201 내지 220 μg/kg, 221 내지 240 μg/kg, 241 내지 260 μg/kg, 261 내지 280 μg/kg, 281 내지 300 μg/kg, 301 내지 320 μg/kg, 321 내지 340 μg/kg, 341 내지 360 μg/kg, 361 내지 380 μg/kg, 381 내지 400 μg/kg, 401 내지 420 μg/kg, 421 내지 440 μg/kg, 441 내지 460 μg/kg, 461 내지 480 μg/kg, 481 내지 500 μg/kg, 501 내지 520 μg/kg, 521 내지 540 μg/kg, 541 내지 560 μg/kg, 561 내지 580 μg/kg 또는 581 내지 600 μg/kg인 것을 특징으로 하는 방법.
11d. 임의의 선행하는 서술에 있어서, 상기 CD25-ADC 용량은 약 20 μg/kg인것을 특징으로 하는 방법.
12d. 임의의 선행하는 서술에 있어서, 상기 CD25-ADC 용량은 약 30 μg/kg인것을 특징으로 하는 방법.
13d. 임의의 선행하는 서술에 있어서, 상기 CD25-ADC 용량은 약 45 μg/kg인것을 특징으로 하는 방법.
14d. 임의의 선행하는 서술에 있어서, 상기 CD25-ADC 용량은 약 60 μg/kg인 것을 특징으로 하는 방법.
15d. 임의의 선행하는 서술에 있어서, 상기 CD25-ADC 용량은 약 80 μg/kg인것을 특징으로 하는 방법.
16d. 임의의 선행하는 서술에 있어서, 상기 CD25-ADC 용량은 약 125 μg/kg인것을 특징으로 하는 방법.
17d. 임의의 선행하는 서술에 있어서, 상기 CD25-ADC 용량은 약 150 μg/kg인것을 특징으로 하는 방법.
18d. 임의의 선행하는 서술에 있어서, 상기 CD25-ADC 용량은 약 200 μg/kg인것을 특징으로 하는 방법.
19d. 임의의 선행하는 서술에 있어서, 상기 CD25-ADC 용량은 약 250 μg/kg인것을 특징으로 하는 방법.
20d. 임의의 선행하는 서술에 있어서, 상기 CD25-ADC 용량은 약 300 μg/kg인것을 특징으로 하는 방법.
21d. 임의의 선행하는 서술에 있어서, 상기 CD25-ADC와 병용하여 PD1 길항제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법..
22d. 서술 21d에 있어서, 상기 PD1 길항제가 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 니볼루맙(nivolumab), MEDI0680, PDR001 (spartalizumab), 캄렐리주맙(Camrelizumab), AUNP12, 피딜리주맙 세미플리맙(Pidilizumab Cemiplimab (REGN-2810)), AMP 224, BGB-A317 (Tisleizumab), 또는 BGB-108인 것을 특징으로 하는 방법.
23d. 서술 21d에 있어서, PD1 길항제가 펨브롤리주맙인 것을 특징으로 하는 방법.
24d. 서술 21d 내지 23d 중 어느 하나에 있어서, PD1 길항제가 CD25-ADC와 동시에 투여되는 방법.
25d. 서술 24d에 있어서, PD1 길항제가 CD25-ADC와 동일한 날에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
26d. 서술 21d 내지 25d 중 어느 하나에 있어서, 상기 PD1 길항제가 Q3W 투여 요법으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
27d. 서술 21d 내지 26d 중 어느 하나에 있어서, 상기 PD1 길항제의 용량이 치료 주기 당 200 mg인 것을 특징으로 하는 방법.
28d. 서술 21d 내지 27d 중 어느 하나에 있어서, CD25-ADC는 2회, 3주 치료 주기 동안 대상에게 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
29d. 서술 28d에 있어서, 2회, 3주 치료 주기 각각에서 투여되는 CD25-ADC의 용량이 동일한 것을 특징으로 하는 방법.
30d. 서술 21d 내지 29d 중 어느 하나에 있어서, 상기 PD1 길항제의 투여는 CD25-ADC 치료의 완료 후에도 계속되는 것을 특징으로 하는 방법.
31d. 서술 28d 내지 30d 중 어느 하나에 있어서, 상기 CD25-ADC는 추가의 2회, 3주 치료 주기 동안 대상에게 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
32d. 항목 31d에 있어서, 대상이 초기 2회, 3주 치료 주기의 완료 후 3개월 이내에 CR을 달성하지 않은 경우, 추가의 2회의 CD25-ADC 치료 주기가 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
33d. 임의의 선행하는 서술에 있어서, 상기 대상이 CD25-ADC를 사용한 치료 개시 전에 증식성 질환을 갖는 것으로 진단되는 것을 특징으로 하는 방법.
34d. 임의의 선행하는 서술에 있어서, 상기 증식성 질환이 호지킨 림프종인 것을 특징으로 하는 방법.
35d. 임의의 선행하는 서술에 있어서, 상기 증식성 질환이 고형 종양인 것을 특징으로 하는 방법. 방법.
36d. 서술 35d에 있어서, 상기 고형 종양이 췌장암, 유방암, 결장직장암, 위암 및 식도암, 백혈병 및 림프종, 흑색종, 비소세포 폐암, 난소암, 간세포 암종, 신장세포 암종, 또는 두경부암인 것을 특징으로 하는 방법. 방법.
37d. 임의의 선행하는 서술에 있어서, 증식성 질환이 CD25+ve 신생물 세포를 포함하는 신생물의 존재를 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 방법.
38d. 서술 37d에 있어서, 상기 신생물이 또한 CD25-ve 신생물 세포를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. 방법.
39d. 서술 1 내지 37d 중 어느 하나에 있어서, 상기 증식성 질환이 CD25-ve 신생물 세포로 구성된 신생물의 존재를 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 방법. 방법.
40d. 서술 33d 내지 35d 중 어느하나에 있어서, 상기 CD25+ve 및/또는 CD25-ve 신생물 세포가 CD25+ve 비-신생물 세포와 연관되는 것을 특징으로 하는 방법.
41d. 서술 40d에 있어서, 상기 CD25+ve 비-신생물 세포가 CD25+ve 조절 T- 세포와 같은 CD25 +ve T-세포인 것을 특징으로 하는 방법. 방법.
42d. 임의의 선행하는 서술에 있어서, 상기 방법은 신생물 세포 또는 신생물 세포와 연관된 세포에서의 CD25의 발현에 기초하여 치료를 위한 대상을 선택하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
43d. 서술 42d에 있어서, 신생물 세포의 적어도 5%가 CD25를 발현하는 경우에 대상이 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
44d. 임의의 선행하는 서술에 있어서, 상기 증식성 질환이 저항성, 재발성 또는 불응성인 것을 특징으로 하는 방법.
45d. 임의의 선행하는 서술에 있어서, 상기 대상이 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
46d. 임의의 선행하는 서술에 있어서, 상기 CD25-ADC가 정맥 내로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
47d. 임의의 선행하는 서술에 있어서, 상기 CD25-ADC는 스테로이드와 병용하여 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
48d. 서술 47d에 있어서, 스테로이드의 제1 용량이 ADC와 동일한 날에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
49d. 서술 48d에 있어서, 스테로이드의 제1 용량이 적어도 ADC 2시간 전에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
50d. 서술 47d 또는 48d에 있어서, 스테로이드의 제2 용량이 ADC 다음날 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
51d. 서술 47d에 있어서, 스테로이드의 제1 용량이 ADC 전날 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
52d. 서술 51d에 있어서, 스테로이드의 제2 용량이 ADC와 동일한 날에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
53d. 서술 52d에 있어서, 스테로이드의 제2 용량이 ADC 전에 적어도 2시간 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
54d. 서술 52d 또는 53d에 있어서, 스테로이드의 제3 용량이 ADC 다음날 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
55d. 서술 47d 내지 54d 중 어느 하나에 있어서, 스테로이드 또는 스테로이드 용량이 각각의 치료 주기에서 ADC의 제1 투여와 함께만 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
56d. 서술 47d 내지 55d 중 어느 하나에 있어서, 스테로이드가 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
57d. 서술 47d 내지 56d 중 어느 하나에 있어서, 스테로이드의 각각의 용량이 8 mg인 것을 특징으로 하는 방법.
58d. 서술 47d 내지 57d 중 어느 하나에 있어서, 스테로이드의 각각의 용량이 16 mg인 것을 특징으로 하는 방법.
59d. 서술 47d 내지 58d 중 어느 하나에 있어서, 스테로이드의 각각의 용량이 2개의 동등한 부분 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
60d. 서술 47d 내지 59d 중 어느 하나에 있어서, 각각의 부분 용량은 4 mg인 것을 특징으로 하는 방법.
61d. 항목 47d 내지 항목 60d 중 어느 한 항목에 있어서, 각각의 부분 용량은 8 mg인 것을 특징으로 하는 방법.
62d. 서술 45d 내지 제50d 중 어느 하나에 있어서, 상기 스테로이드가 덱사메타손인 것을 특징으로 하는 방법.
63d. 서술 47d에 있어서, 4mg 또는 8mg의 덱사메타손이 매일 2회 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 방법: (i) 치료 주기의 1주, 1일의 ADC 투여 전일, (ii) 치료 주기의 1주, 1일의 ADC 투여일, 및 (iii) 치료 주기의 1주, 1일의 ADC 투여 다음날.
64d. 서술 47d에 있어서, 4mg 또는 8mg의 덱사메타손이 매일 2회 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 방법: (i) 치료 주기의 1주, 1일의 ADC 투여일, 및 (ii) 치료 주기의 1주, 1일의 ADC 투여 다음날.
65d. 서술 63d 및 64d 중 어느 하나에 있어서, 상기 ADC와 동일한 날에 투여된 덱사메타손은 상기 ADC의 적어도 2시간 전에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
66d. 서술 63d 내지 65d 중 어느 하나에 있어서, 상기 덱사메타손은 각각의 치료 주기에서 ADC의 제1 투여와 함께만 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
67d. 임의의 선행하는 서술에 있어서, 상기 대상은 ADC로의 치료 전에 신경학적 검사를 받는 것을 특징으로 하는 방법.
68d. 임의의 선행하는 서술에 있어서, 상기 대상은 ADC의 투여 후에 신경학적 검사를 받는 것을 특징으로 하는 방법.
69d. 임의의 선행하는 서술에 있어서, 상기 대상은 ADC의 각각의 투여 후에 신경학적 검사를 받는 것을 특징으로 하는 방법.
70d. 임의의 선행하는 서술에 있어서, 상기 대상이 ADC의 투여 후 신경학적 독성을 경험하는 경우, 신경학적 검사를 받는 것을 특징으로 하는 방법.
71d. 서술 67d 내지 70d 중 어느 하나에 있어서, 신경학적 검사는 근력(strength), 감각(sensation), 및/또는 심부 힘줄 반사(deep-tendon reflexes)의 테스트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
72d. 임의의 선행하는 서술에 있어서, ADC를 사용한 치료는 상기 대상이 신경 질환을 갖거나 신경 독성을 경험하는 경우 감소, 중단, 또는 영구적으로 중단되는 것을 특징으로 하는 방법.
73d. 임의의 선행하는 서술에 있어서, 대상이 1급 신경 독성을 경험하는 경우 ADC를 사용한 치료가 감소 또는 중단되는 것을 특징으로 하는 방법.
74d. 임의의 선행하는 서술에 있어서, 상기 대상이 2급 신경 독성을 경험하는 경우, ADC를 사용한 치료가 영구적으로 중단되는 것을 특징으로 하는 방법.
75d. 서술 72d 내지 74d 중 어느 하나에 있어서 ADC를 사용한 치료는 각각의 후속 치료 주기에서 대상에게 투여되는 ADC의 용량을 감소시킴으로써, 및/또는 각 후속 치료 주기의 길이를 증가시킴으로써 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
76d. 서술 1d 내지 75d 중 어느 하나에 따른 방법에 의한 치료를 위한 대상의 선택방법으로, 상기 대상이 신경 질환을 갖거나 또는 최근에 가졌는지를 결정하는 단계를 포함하고, 대상이 이들이 신경 질환을 가지거나 또는 최근에 가졌던 경우, ADC를 사용한 치료에 적합하지 않은 것으로 결정되는 것을 특징으로 하는 방법.
77d. 서술 1d 내지 75d 중 어느 하나에 따른 방법에 의한 치료를 위한 대상의 선택방법으로, 상기 대상이 신경 및/또는 면역-연관 질환과 연관될 수 있는 병원체에 의해 유발된 감염을 갖거나 또는 최근에 가졌는지를 결정하는 단계를 포함하고; 상기 대상이 이러한 감염 및/ 또는 면역-연관 질환을 갖거나 또는 최근 가졌던 경우, ADC를 사용한 치료에 적합하지 않은 것으로 결정되는 것을 특징으로 하는 방법.
78d. 서술 70d 내지 77d 중 어느 하나에 있어서, 상기 신경 질환 또는 신경 독성은 다발성신경근병증(polyradiculopathy), 급성 감염성 탈수초병(acute inflammatory demyelinating; AIDP), 귈랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome; GBS), 중증근 무력증(myasthenia gravis), 또는 다발성신경근염(polyradiculitis), GBS, 또는 오름 감각 상실(ascending sensory loss) 및/또는 운동 약화(motor weakness)와 같은 중증근 무력증(myasthenia gravis)과 연결되거나 이의 초기 지표인 신경질환인 것을 특징으로 하는 방법.
79d. 서술 70d 내지 77d 중 어느 하나에 있어서, 상기 신경 질환 또는 신경 독성이 귈랑-바레 증후군 (GBS)인 것을 특징으로 하는 방법.
80d. 대상에게 CD25-ADC를 투여하는 것과 연관된 독성 및/또는 부작용을 감소시키는 방법으로, 임의의 선행 서술의 방법에 따라 CD25-ADC를 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
81b. 대상에게 CD25-ADC를 투여하는 것과 연관된 치료 효능을 증가시키는 방법으로, 임의의 선행 서술의 방법에 따라 상기 CD25-ADC을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
82d. 서술 1d 내지 79d 중 어느 하나의 방법에 의한 치료를 위한 대상의 선택방법으로, 관심 조직에서 CD25를 발현하는 대상을 치료를 위해 선택하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
83d. 서술 82d에 있어서, 상기 관심 조직의 샘플 내의 세포 중 적어도 5%가 CD25를 발현하는 경우에 대상이 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
84d. 서술 82d 또는 83d에 있어서, 상기 관심 조직이 림프 조직 또는 종양 조직인 것을 특징으로 하는 방법.
85d. 서술 1d 내지 7d 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 CD25-ADC와 상기 CD25-ADC가 서술 1d 내지 79d 중의 어느 하나의 방법에 따라 투여되어야 한다는 것을 알리는 라벨 또는 삽입물을 함께 포함하는 포장된 제약 제품.
86d. 다음을 포함하는 키트:
서술 1d 내지 7d 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 CD25-ADC를 포함하는 제1 의약;
서술 22d 또는 23d에 정의된 바와 같은 제2 의약; 및 선택적으로,
서술 1d 내지 79d 중 어느 하나의 방법에 따른 CD25-ADC의 투여를 위한 지시를 포함하는 패키지 삽입물 또는 라벨.
87d. 서술 1d 내지 79d 중 어느 하나의 방법에 사용하기 위한 서술 1d 내지 7d 중 임의의 하나에 정의된 CD25-ADC.
88d. 서술 1d항 내지 79d 중 어느 하나의 방법에서 사용하기 위한, 서술 1d 내지 7d 중 어느 하나에 정의된 CD25-ADC와, 선택적으로 약학적으로 허용가능한 부형제의 조합을 포함하는 제약 조성물.
89d. 서술 1d항 내지 79d 중 어느 하나의 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서, 서술 1d 내지 7d 중 임의의 하나에 정의된 바와 같은 CD25-ADC의 용도.
ADC의 적합한 투여 용량 및 이러한 활성 요소를 포함하는 조성물은 대상마다 달라질 수 있다는 점은 당업자에 의해 이해될 수 있다. 최적의 투여 용량을 결정하는 것은 일반적으로 임의의 위험 또는 유해한 부작용에 대한 치료 이익 수준의 균형화를 포함할 수 있다. 선택된 투여 용량 수준은 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 화합물의 배출 속도, 치료 기간, 병용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 상태의 중증도, 및 대상의 종, 성별, 연령, 체중, 상태, 일반 건강, 및 이전의 병력을 포함하나, 이에 제한되지 않는 다양한 인자에 따라 좌우될 수 있다. 화합물의 양 및 투여 경로는 궁극적으로 의사, 수의사 또는 임상의의 판단에 따를 것이지만, 일반적으로 투여 용량은 실질적인 유해성 또는 해로운 부작용(deleterious side-effects)을 유발하지 않으면서 원하는 효과를 달성하는 작용 부위에서 국소 농도를 달성하도록 선택될 것이다.
특정 관점에서, ADC의 투여 용량은 대상으로부터 수득된 샘플에서 관찰된 CD25의 발현에 의해 결정된다. 따라서, 샘플에서 CD25의 발현의 수준 또는 국소화는 더 높거나 더 낮은 용량의 ADC가 필요하다는 것을 의미할 수 있다. 예를 들어, CD25n의 높은 발현 수준은 더 높은 용량의 ADC가 적합할 것임을 나타낼 수 있다. 일부 경우에, CD25의 높은 발현 수준은 ADC에 더하여 또 다른 작용제의 투여에 대한 필요성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 화학요법제와 함께 ADC를 투여한다. CD25의 높은 발현 수준은 보다 공격적인 요법을 지시할 수 있다.
특정 관점에서, 투여 용량 수준은 대상으로부터 수득된 샘플 중 신생물성 세포 상에서의 CD25의 발현에 의해 결정된다. 예를 들어, 표적 신생물이 CD25를 발현하는 신생물 세포로 구성되거나 이를 포함하는 경우.
특정 관점에서, 투여 용량 수준은 표적 신생물과 연관된 세포 상에서의 CD25의 발현에 의해 결정된다. 예를 들어, 표적 신생물은 CD25를 발현하는 신생물 세포로 구성되거나 이를 포함하는 고형 종양일 수 있다. 예를 들어, 표적 신생물은 CD25를 발현하지 않는 신생물 세포로 구성되거나 이를 포함하는 고형 종양일 수 있다. CD25를 발현하는 세포는 예컨대 침윤 림프구 (예를 들어, Treg 세포)와 같이 고형 종양에 침윤하는 비-신생물 세포일 수 있다.
투여는 치료 과정 전반에 걸쳐 1회 용량으로, 연속적으로 또는 간헐적으로 (예를 들어, 적절한 간격으로 분할된 용량으로) 수행될 수 있다. 가장 효과적인 투여 수단 및 투여 용량을 결정하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 요법에 사용되는 제제, 요법의 목적, 치료되는 표적 세포(들), 및 치료되는 대상에 따라 달라질 것이다. 단일 또는 다중 투여는 치료 의사, 수의사 또는 임상의에 의해 선택되는 용량 수준 및 패턴으로 수행될 수 있다.
일반적으로, 각 활성 화합물의 적합한 용량은 하루에 대상의 체중 kg 당 약 100 ng 내지 약 25 mg (보다 전형적으로 약 1 μg 내지 약 10 mg)의 범위이다. 활성 화합물이 염, 에스테르, 아미드, 전구약물 등인 경우, 투여되는 양은 모 화합물을 기준으로 계산되므로, 사용되는 실제 중량은 비례적으로 증가된다.
일 실시예에서, 각각의 활성 화합물은 하기 투여 요법에 따라 인간 대상에게 투여된다: 약 100 mg, 1일 3회.
일 실시예에서, 각각의 활성 화합물은 하기 투여 요법에 따라 인간 대상에게 투여된다: 약 150 mg, 1일 2회.
일 실시예에서, 각각의 활성 화합물은 하기 투여 요법에 따라 인간 대상에게 투여된다: 약 200 mg, 1일 2회.
그러나, 일 실시예에서, 각각의 접합체 화합물은 하기 투여 요법에 따라 인간 대상에게 투여된다: 약 50 또는 약 75 mg, 3 또는 4회 매일.
일 실시예에서, 각각의 접합체 화합물은 하기 투여 요법에 따라 인간 대상에게 투여된다: 약 100 또는 약 125 mg, 1일 2회.
ADC의 경우, 상기 기재된 투여 용량은 접합체 (PBD 모이어티 및 항체에 대한 링커 포함) 또는 제공된 PBD 화합물의 유효량, 예를 들어 링커의 절단 후 방출 가능한 화합물의 양에 적용될 수 있다.
CD25-ADC는 항-CD25 항체를 포함한다. 항-CD25 항체는 HuMax-TACTM일 수 있다. ADC는 PBD 이량체인 약물을 포함할 수 있다. ADC는 바람직하게는 ADCX25/ADCT-301/카다닐루맙 테시린이다. ADC는 WO2014/057119에 개시된 ADC일 수 있다.
항체
본 명세서에서 용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되며, 원하는 생물학적 활성, 예를 들어 제1 표적 단백질에 결합하는 능력을 나타내는 한, 특히, 단일클론 항체, 폴리클로날 항체, 이량체, 다량체, 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체), 온전한 항체 (또한 "전장" 항체로서 기재됨) 및 항체 단편을 포함한다 (Miller et al (2003) Jour. of Immunology 170:4854-4861). 항체는 뮤린, 인간, 인간화, 키메라, 또는 토끼, 염소, 양, 말 또는 낙타와 같은 다른 종으로부터 유래될 수 있다.
항체는 특정 항원을 인식하고 결합할 수 있는 면역계에 의해 생성된 단백질이다. (Janeway, C., Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001) Immuno Biology, 5th Ed., Garland Publishing, New York). 표적 항원은 일반적으로 다중 항체 상의 상보성 결정 영역(CDR)에 의해 인식되는 에피토프라고도 불리는 다수의 결합 부위를 갖는다. 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하는 각각의 항체는 상이한 구조를 갖는다. 따라서, 하나의 항원은 하나 초과의 상응하는 항체를 가질 수 있다. 항체는 전장 면역글로불린 분자 또는 전장 면역글로불린 분자의 면역학적 활성 부분, 즉 관심 표적 또는 그의 일부의 항원에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 함유하는 분자를 포함할 수 있으며, 이러한 표적은 자가면역 질환과 연관된 자가면역 항체를 생산하는 암 세포 또는 세포들을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 면역글로불린은 면역글로불린 분자의 임의의 유형(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, 및 IgA), 클래스(예, IgG1, IgG2, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 서브클래스, 또는 알로타입(allotype) (예: 인간 G1m1, G1m2, G1m3, 비-G1m1[즉, G1m1 이외의 임의의 알로타입], G1m17, G2m23, G3m21, G3m28, G3m11, G3m5, G3m13, G3m14, G3m10, G3m15, G3m16, G3m6, G3m24, G3m26, G3m27, A2m1, A2m2, Km1, Km2 및 Km3)일 수 있다. 면역글로불린은 인간, 쥐, 또는 토끼 기원을 포함하는 임의의 종으로부터 유래될 수 있다.
“항체 단편”은 전장 항체의 일부, 일반적으로 그의 항원 결합 또는 가변 영역을 포함한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 scFv 단편; 디아바디; 선형 항체; Fab 발현 라이브러리에 의해 생산된 단편, 항-이디오타입 (anti-idiotypic; anti-Id) 항체, CDR (상보적 결정 영역), 및 암 세포 항원, 바이러스 항원 또는 미생물 항원에 면역특이적으로 결합하는 상기 물질 중 임의의 것의 에피토프-결합 단편; 단일-쇄 항체 분자 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어, "단일클론 항체"는 실질적으로 동질인 항체의 집단으로부터 수득된 항체를 지칭하며, 즉 집단을 포함하는 개별 항체는 소량으로 존재할 가능성이 있는 천연 발생 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 단일클론 항체는 단일 항원성 부위에 대해 고도로 특이적이다. 또한, 상이한 결정인자(determinants, 에피토프)에 대한 상이한 항체를 포함하는 다클론 항체 (polyclonal antibody) 제제와는 대조적으로, 각각의 단일클론 항체는 항원 상의 단일 결정인자에 대해 유도된다. 이들의 특이성 이외에, 단일클론 항체는 다른 항체에 의해 오염되지 않고 합성될 수 있다는 점에서 유리하다. 수식어 "단일클론"은 항체의 실질적으로 동질인 집단으로부터 수득되는 항체의 특징을 나타내며, 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생산을 요구하는 것으로 해석되어서는 안된다. 예를 들어, 본 개시내용에 따라 사용되는 단일클론 항체는 문헌 [Kohler et al (1975) Nature 256:495]에 최초로 기재된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나, 재조합 DNA 방법에 의해 만들어질 수 있다 (US 4816567 참조). 단일클론 항체는 또한 문헌 Clackson et al (1991) Nature, 352:624-628; Marks et al (1991) J. Mol. Biol., 222:581-597에 개시된 기술을 사용한 파지 항체 라이브러리 또는 전장 인간 면역글로불린 시스템을 갖는 유전자 도입 마우스로부터 분리될 수 있다(Lonberg (2008) Curr. Opinion 20(4):450-459).
본 명세서에서 단일클론 항체는 구체적으로 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종으로부터 유래되거나 특정 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체에서의 상응하는 서열과 동일하거나 상동성인 반면, 나머지 사슬(들)은 다른 종으로부터 유래된 항체에서의 또는 다른 항체 클래스나 서브클래스의 항체에서의 대응하는 서열과 동일하거나 상동성인 인 "키메라" 항체 및 원하는 생물학적 활성을 나타내는 이러한 항체의 단편을 포함한다 (US 4816567; 및 Morrison et al (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855). 키메라 항체는 비-인간 영장류 (예를 들어, Old World Monkey 또는 Ape)로부터 유래된 가변 도메인 항원-결합 서열 및 인간 불변 영역 서열을 포함하는 "영장류화(primatized)" 항체를 포함한다.
본 명세서에서 "온전한 항체"는 VL 및 VH 도메인, 뿐만 아니라 경쇄 불변 도메인 (CL) 및 중쇄 불변 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함하는 것이다. 상기 불변 도메인은 천연 서열 불변 도메인 (예를 들어, 인간 천연 서열 불변 도메인) 또는 이의 아미노산 서열 변이체일 수 있다. 온전한 항체는 항체의 Fc 영역 (천연 서열 Fc 영역 또는 아미노산 서열 변이체 Fc 영역)에 기인하는 생물학적 활성을 지칭하는 하나 이상의 "이펙터 기능(effector function)"을 가질 수 있다. 항체 이펙터 기능의 예는 C1q 결합; 보체 의존성 세포독성; Fc 수용체 결합; 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC); 식세포 작용; 및 예컨대 B 세포 수용체 및 BCR과 같은 세포 표면 수용체의 하향 조절을 포함한다.
이들의 중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라, 온전한 항체는 상이한 "클래스(classes)"에 할당될 수 있다. 온전한 항체는 IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM의 다섯가지 주요 클래스가 있으며, 이들중 몇몇은 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, 및 IgA2와 같은 “서브클래스(subclasses)” (isotype)로 추가로 분류될 수 있다. 상이한 클래스의 항체에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 지칭된다. 상이한 클래스의 면역글로불린의 서브유닛 구조 및 3차원 구성은 널리 공지되어 있다.
항-CD25 항체는 당업계에 공지되어 있으며, 본 명세서에 개시된 방법에 유용하다. 이는 항체 4C9 (Ventana Medical Systems, Inc..로부터 입수 가능)를 포함한다. 다른 적합한 항체는 WO 2004/045512 (Genmab A/S)에 기재된 항체 AB12, IL2R.1 (Life Technologies, 카탈로그 번호 MA5-12680) 및 RFT5 (US6383487)를 포함한다. 다른 적합한 항체는 B489 (143-13) (Life Technologies, 카탈로그 번호 MA1-91221), SP176 (Novus, 카탈로그 번호 NBP2-21755), 1B5D12 (Novus, 카탈로그 번호 NBP2-37349), 2R12 (Novus, 카탈로그 번호 NBP2-21755), 또는 BC96 (BioLegend, 카탈로그 번호 V T-072) 및 M-A251 (from BioLegend, 카탈로그 번호 IV A053)을 포함한다. 다른 적합한 항-CD25 항체는 다클리주맙(daclizumab, ZenapaxTM) 및 바실릭시맙(basiliximab, SimulectTM)이며, 이 둘은 임상 용도로 승인되었다.
발명의 서술(STATEMENTS OF INVENTION)
1. 대상에게 CD25-ADC를 투여하는 단계를 포함하는 대상에서 면역 반응의 유도 또는 향상 방법.
2. 서술 1에 있어서, 상기 면역 반응은 질환-연관 항원 (DAA) 특이적 면역 반응인 것을 특징으로 하는 방법.
3. 서술 1 및 2 중 어느 하나에 있어서, 상기 DAA-특이적 면역 반응은 CD8+ T 세포 반응, CD4+ T 세포 반응, 또는 항체 반응인 것을 특징으로 하는 방법.
4. 서술 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 DAA-특이적 면역 반응은 CD8+ T 세포 반응인 것을 특징으로 하는 방법.
5. 서술 1 및 2 중 어느 하나에 있어서, 상기 DAA-특이적 면역 반응은 기억 세포 반응인 것을 특징으로 하는 방법.
6. 대상에게 CD25-ADC를 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 질환-연관 항원 (DAA)을 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방 방법.
7. 대상에게 CD25-ADC를 투여하는 단계을 포함하는, 대상의 질환의 치료 또는 예방 방법.
8. 서술 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 CD25-ADC는 DAA와 병용하여 투여되는 방법.
9. 서술 2 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 DAA는:
(a) 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 펩티드 모방체(peptide mimetic);
(b) 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 펩티드 모방체를 코딩하는 핵산
(c) 당 또는 올리고당;
(d) 지질, 인지질, 지질당류(liposaccharide) 또는 지질단백질(lipoprotein);
선택적으로, 상기 DAA는 세포-표면 항원이다.
10. 서술 8 및 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 DAA는 백신 조성물의 일부로서 투여되고, 선택적으로 상기 CD25-ADC는 또한 동일한 백신 조성물의 일부인 것을 특징으로 하는 방법.
11. 서술 9 및 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 백신 조성물은 애쥬번트 및 임의로 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
12. 서술 9 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 CD25-ADC는 DAA 또는 백신 조성물 전에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
13. 서술 9 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 DAA 또는 백신 조성물이 투여되기 전에, 상기 대상에서 조절성 면역 세포 집단의 면역 억제 활성이 적어도 90% 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
14. 서술 8 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 DAA 또는 백신 조성물이 투여되기 전에 대상에서 조절 면역 세포의 집단의 크기가 적어도 90% 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
15. 서술 14에 있어서, 조절 면역 세포가 Treg 세포인 것을 특징으로 하는 방법.
16. 서술 8 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 CD25-ADC는 DAA 또는 백신 조성물과 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
17. 서술 2 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 CD25-ADC의 용량은 약 20 μg/kg 내지 80 μg /kg, 예를 들어, 약 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 또는 80 μ g/kg인 것을 특징으로 하는 방법.
18. 서술 2 내지 17 중 어느 하나에 있어서, DAA는 종양-연관 항원(TAA)인, 방법;
선택적로, 상기 TAA는 BMPR1B, E16, STEAP1, 0772P,MPF, Napi3b, Sema 5b, PSCA hlg, ETB, MSG783, STEAP2, TrpM4, CRIPTO, CD21, CD79b, FcRH2, HER2, NCA, MDP, IL20R-alpha, Brevican, EphB2R, ASLG659, PSCA, GEDA, BAFF-R, CD22, CD79a, CXCR5, HLA-DOB, P2X5, CD72, LY64, FcRH1, IRTA2, TENB2, PSMA, SST, ITGAV, ITGB6, CEACAM5, MET, MUC1, CA9, EGFRvIII, CD33, CD19, IL2RA, AXL, CD30, BCMA, CT Ags, CD174, CLEC14A, GRP78 - HSPA5, CD70, 줄기세포 특이적 항원, ASG-5, ENPP3, PRR4, GCC - GUCY2C, Liv-1 - SLC39A6, 5T4, CD56 - NCMA1, CanAg, FOLR1, GPNMB, TIM-1 - HAVCR1, RG-1, B7-H4 - VTCN1, PTK7, CD37, CD138, CD74, Claudins, EGFR, Her3, RON - MST1R, EPHA2, CD20 - MS4A1, Tenascin C - TNC, FAP, DKK-1, CD52, CS1 - SLAMF7, Endoglin, Annexin A1, V-CAM (CD106), DLK-1, 및 KAAG1로 구성된 군으로부터 선택된다.
19. 서술 2 내지 17 중 어느 하나에 있어서, DAA는 병원체-연관 항원 (PAA)인 것을 특징으로 하는 방법.
20. 서술 19에 있어서, 상기 PAA는 바이러스, 박테리아, 진균(fungus), 원생생물(protozoa), 기생충(parasite), 프리온 단백질 또는 단백질 응집체로 구성된 군에서 선택된 병원체로부터 유래되고;
선택적으로 상기 병원체는 다음으로부터 선택됨:
아데노-연관 바이러스(Adeno-associated virus), 아이치 바이러스(Aichi virus), 호주 박쥐 릿사바이러스(Australian bat lyssavirus), BK polyomavirus, Banna 바이러스, Barmah forest 바이러스, Bunyamwera 바이러스, Bunyavirus La Crosse, Bunyavirus snowshoe hare, Cercopithecine 헤르페스 바이러스, Chandipura 바이러스, Chikungunya 바이러스, Cosavirus A, Cowpox 바이러스, Coxsackievirus, Crimean-Congo 출혈열 바이러스, Dengue 바이러스, Dhori 바이러스, Dugbe 바이러스, Duvenhage 바이러스, Eastern equine encephalitis 바이러스, Ebolavirus, Echovirus, Encephalomyocarditis 바이러스, Epstein-Barr 바이러스, European bat lyssavirusalitis, GB 바이러스 C/Hepatitis G 바이러스 Pegivirus, Hantaan 바이러스, Hendra 바이러스, Hepatitis A 바이러스, Hepatitis B 바이러스, Hepatitis C 바이러스, Hepatitis E 바이러스, Hepatitis delta 바이러스, Horsepox 바이러스, 인간 adenovirus, 인간 astrovirus, 인간 coronavirus, 인간 cytomegalovirus, 인간 enterovirus 68, 70, 인간 헤르페스 바이러스 1, 인간 헤르페스 바이러스 2, 인간 헤르페스 바이러스 6, 인간 헤르페스 바이러스 7, 인간 헤르페스 바이러스 8, 인간 immunodeficiency 바이러스, 인간 파필로마바이러스 1, 인간 파필로마바이러스 2, 인간 파필로마바이러스 16,18, 인간 parainfluenza, 인간 parvovirus B19, 인간 respiratory syncytial 바이러스, 인간 rhinovirus, 인간 SARS coronavirus, 인간 spumaretrovirus, 인간 T-lymphotropic 바이러스, 인간 torovirus, Influenza A 바이러스, Influenza B 바이러스, Isfahan 바이러스, JC polyomavirus, Japanese encephalitis 바이러스, Junin arenavirus, KI Polyomavirus, Kunjin 바이러스, Lagos bat 바이러스, Lake Victoria Marburgvirus, Langat 바이러스, Lassa 바이러스, Lordsdale 바이러스, Louping ill 바이러스, Lymphocytic choriomeningitis 바이러스, Machupo 바이러스, Mayaro 바이러스, MERS coronavirus, Measles 바이러스, Mengo encephalomyocarditis 바이러스, Merkel cell polyomavirus, Mokola 바이러스, Molluscum contagiosum 바이러스, Monkeypox 바이러스, Mumps 바이러스, Murray valley encephalitis 바이러스, New York 바이러스, Nipah 바이러스, Norwalk 바이러스, O'nyong-nyong 바이러스, Orf 바이러스, Oropouche 바이러스, Pichinde 바이러스, Poliovirus, Punta toro phlebovirus, Puumala 바이러스, Rabies 바이러스, Rift valley fever 바이러스, Rosavirus A, Ross river 바이러스, Rotavirus A, Rotavirus B, Rotavirus C, Rubella 바이러스, Sagiyama 바이러스, Salivirus A, Sandfly fever sicilian 바이러스, Sapporo 바이러스, Semliki forest 바이러스, Seoul 바이러스, Simian foamy 바이러스, Simian 바이러스 5, Sindbis 바이러스, Southampton 바이러스, St. louis encephalitis 바이러스, Tick-borne powassan 바이러스, Torque teno 바이러스, Toscana 바이러스, Uukuniemi 바이러스, Vaccinia 바이러스, Varicella-zoster 바이러스, Variola 바이러스 O, Venezuelan equine encephalitis 바이러스, Vesicular stomatitis 바이러스, Western equine encephalitis 바이러스, WU polyomavirus, West Nile 바이러스, Yaba monkey tumor 바이러스, Yaba-like disease 바이러스, Yellow fever 바이러스, 및 Zika 바이러스;
Acetobacter aurantius, Acinetobacter baumannii, Actinomyces israelii, Agrobacterium radiobacter, Agrobacterium tumefaciens, Anaplasma phagocytophilum 를 포함하는 Anaplasma sp., Azorhizobium caulinodans, Azotobacter vinelandii, Bacillus, Bacillus anthracis, Bacillus brevis, Bacillus cereus, Bacillus fusiformis, Bacillus licheniformis, Bacillus megaterium, Bacillus mycoides, Bacillus stearothermophilus, Bacillus subtilis, Bacillus Thuringiensis, Bacteroides fragilis, Bacteroides gingivalis, Bacteroides melaninogenicus 를 포함하는 Bacteroides sp., Prevotella melaninogenica, Bartonella henselae, Bartonella Quintana 를 포함하는 Bartonella sp., Bordetella bronchiseptica, Bordetella pertussis 를 포함하는 Bordetella sp., Borrelia burgdorferi, Brucella abortus, Brucella melitensis, Brucella suis 를 포함하는 Brucella sp., Burkholderia mallei, Burkholderia pseudomallei, Burkholderia cepacia 를 포함하는 Burkholderia sp., Calymmatobacterium granulomatis, Campylobacter coli, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter pylori 를 포함하는 Campylobacter sp., Chlamydia trachomatis 를 포함하는 Chlamydia sp., Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci 를 포함하는 Chlamydophila sp., Clostridium botulinum, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Clostridium tetani 를 포함하는 Clostridium sp., Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium fusiforme 를 포함하는 Corynebacterium sp., Coxiella burnetii, Ehrlichia chaffeensis, Enterobacter cloacae, Enterococcus avium, Enterococcus durans, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Enterococcus galllinarum, Enterococcus maloratus 를 포함하는 Enterococcus sp., Escherichia coli, Francisella tularensis, Fusobacterium nucleatum, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus pertussis, Haemophilus vaginalis 를 포함하는 Haemophilus sp., Helicobacter pylori, Klebsiella pneumoniae, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus casei 를 포함하는 Lactobacillus sp., Lactococcus lactis, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Methanobacterium extroquens, Microbacterium multiforme, Micrococcus luteus, Moraxella catarrhalis, Mycobacterium avium, Mycobacterium bovis, Mycobacterium diphtheria, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Mycobacterium lepraemurium, Mycobacterium phlei, Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium tuberculosis 를 포함하는 Mycobacterium sp., Mycoplasma fermentans, Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis, Mycoplasma penetrans, Mycoplasma pneumoniae 를 포함하는 Mycoplasma sp., Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitides 를 포함하는 Neisseria sp., Pasteurella multocida, Pasteurella tularensis 를 포함하는 Pasteurella sp., Peptostreptococcus, Porphyromonas gingivalis, Prevotella melaninogenica, Pseudomonas aeruginosa, Rhizobium radiobacter, Rickettsia prowazekii, Rickettsia psittaci, Rickettsia quintana, Rickettsia rickettsia, Rickettsia trachomae 를 포함하는 Rickettsia sp., Rochalimaea henselae, Rochalimaea quintana 를 포함하는 Rochalimaea sp., Rothia dentocariosa, Salmonella enteritidis, Salmonella typhi, Salmonella typhimurium 를 포함하는 Salmonella sp., Serratia marcescens, Shigella dysenteriae, Spirillum volutans, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis 를 포함하는 Staphylococcus sp., Stenotrophomonas maltophilia, Streptococcus agalactiae, Streptococcus avium, Streptococcus bovis, Streptococcus cricetus, Streptococcus faceium, Streptococcus faecalis, Streptococcus ferus, Streptococcus gallinarum, Streptococcus lactis, Streptococcus mitior, Streptococcus mitis, Streptococcus mutans, Streptococcus oralis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus rattus, Streptococcus salivarius, Streptococcus sanguis, Streptococcus sobrinus 를 포함하는 Streptococcus sp., Treponema pallidum, Treponema denticola 를 포함하는 Treponema sp., Vibrio cholerae, Vibrio comma, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus 를 포함하는 Vibrio sp., Wolbachia, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, 및 Yersinia pseudotuberculosis 를 포함하는 Yersinia sp.;
Aspergillus sp., C.albicans 및 C.auris을 포함하는 Candida sp., Coccidioides sp., Cryptococcus gattii, Pneumocystis jirovecii, Sporothrix sp., Blastomyces sp., Cryptococcus neoformans, Histoplasma sp., T.marneffei를 포함하는 Talaromyces sp., Anncaliia algerae, A. connori, A. vesicularum, Encephalitozoon cuniculi, E. hellem, E. intestinalis, Enterocytozoon bieneusi, Microsporidium ceylonensis, M. africanum, Nosema ocularum, Pleistophora sp., Trachipleistophora hominis, T. anthropophthera, Vittaforma corneae, 및 Tubulinosema acridophagus;
Acanthamoeba, T.brucei, T.cruzi 및 T.evansi를 포함하는 Trypanosoma sp., P.falciparum, P.vivax, P.ovale, P.malariae, P.knowlesi, P.relictum, P.anasum, 및 P.gallinaceum 을 포함하는 Plasmodium sp., Hemoproteus sp., Babesia sp., Besnoitia sp., Blastocystis sp., C.parvum 및 C.hominis 을 포함하는 Cryptosporidium sp., Cyclospora cayetanensis, Dientamoeba fragilis, G.lamblia 및 G.intestinalis을 포함하는 Giardia so., Histomonas meleagridis, S.diploidea 및 S.pedata를 포함하는 Sappinia sp., Toxoplasma gondii, 및 Trichomonas vaginalis;
E.granulosus 및 E.multilocularis을 포함하는 Echinococcus sp., Entamoeba histolytica, A.brazilense, A.caninum, 및 A. ceylanicum 를 포함하는 Ancylostoma sp., Uncinaria stenocephala, Angiostrongylus cantonensis 를 포함하는 Angiostrongylus sp., A.lumbricoides 및 A.suum 를 포함하는 Ascaris sp., Balantidium coli, Balamuthia mandrillaris, Baylisascaris procyonis, S.mansoni, S. haematobium, 및 S. japonicum 를 포함하는 Schistosoma sp., Capillaria hepatica, Capillaria philippinensis, Clonorchis sp., T.solium, T.saginata, 및 T.asiatica 를 포함하는 Taenia sp., Diphyllobothrium latum 를 포함하는 Diphyllobothrium sp., Dipylidium sp., Dracunculus medinensis, Enterobius vermicularis, Fasciola hepatica를 포함하는 Fasciola sp., Gnathostoma sp., Heterophyes heterophyes, Naegleria fowleri, Onchocerca volvulus, Paragonimus sp., Sarcocystis sp., Strongyloides sp., Toxocara canis, Toxocara cati, 및 Trichinella sp.; 및
PrPC, PrPres, 및 PrPSc.
21. 서술 19에 있어서, 상기 PAA는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
Q69549, Q07852, Q2HR82, Q7T928, P0C742, A0A0P0EFP7, Q80908, Q98839, Q9QJ49, P06427, P68564, Q5GFC6, Q3KSQ7, A0A0P0ERX0, P0DJZ1, Q98223, P03193, P04016, P04364, E1U5P1, P14353, A0A0P0ELC3, Q9PX75, Q7T5D1, F5HG51, P17384, Q9QR71, E1U5N7, P29170, A0A0N7I6U3, P03285, Q98226, P89471, P27225, Q3KSP4, Q5VHB0, P03493, B5SNS7, P20879, Q98200, P52540, Q07857, Q3KSP5, Q5GFC1, P0C723, B5SNR2, P09295, Q2KS45, F5HIN0, P21735, P20540, Q76DN6, P21043, B5SNS8, P03286, Q2KS32, Q9WF19, P22422, P35986, Q8BEL8, P33861, B5SNR0, P09731, Q9PWV0, P33828, P24836, Q1HVC3, Q76RB7, P0C733, B5SNS9, F5HDD3, Q2KS76, Q0R5R3, P26555, Q8AZJ5, Q76RD5, Q3KSS5, B5SNS4, P09730, Q9PX47, P03086, P50782, P0C726, A9J188, Q1HVD3, B5SNT9, Q7M6G6, I1V199, P21097, P36825, P29996, A9J194, P0C722, B5SNS6, P09721, Q2TQY6, Q89187, P17387, P33803, Q77DT3, Q1HVF8, A9J0Q5, P09720, Q3S8C7, P20988, F5HAY6, P33042, Q6J3L8, Q1HVG1, A9J0W5, P09716, Q6QCM3, P20992, P03105, P03263, Q8QMU7, P68599, A9J1E2, F5H9N9, Q6QCP6, P68614, P36741, Q1HVD1, Q81971, P21041, A9J1J8, P21045, Q77JF8, P33843, Q9JH45, P03177, Q8QMX2, P24937, A9J1G6, P21099, Q6QCK2, P21057, P50798, P20843, O57247, Q81871, A9J1E9, P21100, Q6QCQ0, P33851, P03101, P33041, Q8QN10, P03277, A9J0X4, Q80923, Q6QCV8, P68618, P50822, P89446, C3V9V5, P03276, A9J141, P36723, Q6QCP2, P21065, P50800, Q3KSQ2, Q75Q70, P0C738, A9J0Z6, P26547, Q6QCM2, Q76QZ9, Q07861, P09250, Q9IW62, P21036, A9J0S4, P17382, Q6QCW0, P21074, P50788, P21028, B9A5A8, P33859, A9J0V2, P36725, Q6QCL6, P68597, P36736, P18095, B9A5C6, P03284, A9J0W7, P06927, Q98222, P33835, Q80912, Q73367, B9A5D6, O12792, A9J0R2, P03118, Q806A8, P33836, P68320, P04591, Q3KSQ4, Q9DUC4, A9J0N9, P04015, Q98261, P33837, P22425, P20874, Q4TUF4, P36716, A9J170, P27221, Q98216, P0DJY9, Q98157, P08666, Q5VHB9, P21089, A9J138, P06463, Q98317, P0CK28, P35256, P28864, Q5GFC8, Q9PX71, A9J0X6, P0DOD0, Q805Y6, Q6TUQ9, Q05128, P10189, Q8BEL5, Q9PX43, A9J107, Q80948, Q7T5D7, P33840, F5HC97, P52450, Q5VHC3, P21000, A9J1M0, Q45UF8, Q98315, P33842, Q9QJ40, P20978, Q5VHC6, P21001, A9J1K3, Q73369, Q98319, P0CK20, Q9ENL1, F5HIG1, Q76RC6, Q9QJ58, A9J1R0, O70901, Q98275, P33847, Q89865, P10192, B9A5C1, P21115, A9J1T7, P60170, Q98311, P60672, Q77375, P89431, B9A5E0, P03224, A9J152, Q01351, Q76SZ3, P68616, Q9WT46, P52375, B9A5D2, P68345, A9J1U3, P52516, Q98210, P33854, P60505, P52451, B9A5A7, P03199, A9J101, P24435, Q98256, Q89183, Q9WT54, P04850, B9A5B0, Q3KST3, A9J1L5, Q9QJ28, Q98188, P21060, F5HCP3, Q6WB98, B9A5D9, P03197, A9J0U9, Q01352, Q76SZ4, P33832, P16773, O36634, B9A5D8, Q3KST5, A9J127, P52444, Q806B9, P21061, Q6SW10, P26629, Q3KSQ9, P30117, A9J1J4, P52445, Q7T5E1, P33855, F5HGQ8, Q77372, B9A5C5, Q3KSU2, A9J1K6, P20511, Q98294, P21069, F5H9Z4, P10211, B9A5B7, Q1HVH3, A9J136, P20523, Q805Y9, P21070, F5HAM0, P21022, Q5GFC2, P0C737, A9J0W9, P21085, Q806B8, P21066, P16741, P32991, E1U5P5, P03210, A9J0R8, P21119, Q89900, P21063, A8W995, P03347, Q5GFA9, P03206, A9J1K5, P21121, I1V175, P20990, P68620, P04592, E1U5P9, P21044, A9J114, P20542, I1V198, P33838, Q9QJ45, Q8JSZ3, Q8BEL7, P21104, A9J1E5, P20559, Q2KS41, P0CK27, Q69569, P0DOE0, B9A5A6, P33797, A9J0P1, P68491, Q6JGG8, P20991, Q6SW14, P68762, B9A5B8, P12537, A9J0V4, P20551, Q2KS68, Q89489, P89436, P11235, K7ZLN0, P03274, A9J161, P20510, Q82009, P20535, P52463, P21030, Q3KSR0, P0C717, A9J1L4, P68485, Q4JEP8, P33816, Q9QJ33, P36320, Q6TVI7, P30119, A9J0R6, P20512, Q82005, P33848, P52464, P0C763, B9A5B2, P0C734, A9J112, P68487, Q6QCI6, P33850, F5HF47, Q69091, F8S4P1, P34016, A9J0T9, P20513, Q77JF7, P33852, P16821, P04488, C9EA16, O57211, A9J103, Q9DUC3, Q6QCL5, P33853, F5H8Q3, P89475, Q5VHA2, P33065, A9J148, Q9WGZ1, Q6QCL3, P33876, P16756, P68324, E1U5N3, P36713, A9J110, P68475, Q6QCT9, P21071, P16766, F5HAK9, Q6QCL1, O70739, A9J1V5, P68477, Q6QCQ2, P21067, Q6SW63, Q9Q0U6, Q67721, Q9QU30, A9J0X0, P20547, Q6QCJ5, P33856, F5HAE6, P16827, Q6QCT4, P03207, A9J123, P20548, Q6X674, P21068, P52548, P52376, Q6QCQ1, Q3KSS8, A9J0U1, P20553, Q6QCP5, Q89186, Q06092, Q2HR92, Q6QCJ9, P21106, A9J0U3, P68626, Q6QCM5, P68595, P16798, P09300, Q3KSU9, P21090, B8XTP8, P20526, Q775H9, P33794, P08560, P90489, Q3KSV0, P21039, A9J1G1, P21120, Q6QCN1, P68594, F5HFB4, P03179, Q3KSU6, P34013, A9J1J5, P20527, Q6QCU3, P20534, Q6SW55, Q3KSV4, Q9QCF1, P34014, A9J1L3, P20530, Q6QCN2, P33839, P16813, Q1HVJ0, Q98198, P33860, A9J1I4, P21123, Q6QCN5, P20994, P09288, Q6WB99, Q98255, P21042, A9J134, P20552, Q98213, Q07032, P16731, P0DJX6, Q98274, Q9WSV7, A9J0Q7, F5HET4, Q98215, P21114, Q9WT06, Q3KSR5, Q7T5C1, P04133, A9J129, Q69548, Q98280, P68632, P52472, F5HF49, Q805Z9, Q9PZT0, A9J0W3, Q9QJ50, Q98197, P21096, P16762, P24935, Q98236, P12538, A9J0T7, F5H8R0, Q98259, P33849, P16787, P52448, Q98282, P21040, A9J0X5, Q69550, Q98248, P20993, Q6SWA4, Q2HR95, O40975, P20508, A9J1N4, P90463, Q98273, P68592, Q6SW89, Q1HVE7, Q98244, P03279, A9J1M1, Q9QJ46, Q98193, P33827, P16786, P16789, Q806C1, P36712, A9J1N0, Q69558, Q98283, P21058, Q6SW82, P04294, Q98278, P35988, A9J0X2, Q9QJ43, Q98307, P21064, P16775, P59632, Q7T5D6, P03281, A9J1R4, Q9QJ41, Q98196, P33844, P17146, P16728, Q806C0, P24447, A9J1F0, Q69559, Q7T5C5, P20985, Q6SWC3, F5HGN8, Q98271, P52346, A9J1I7, P52529, Q7T5C4, P33833, P16833, P09291, Q98302, P09253, A9J1T0, P03293, Q7T5E9, P20987, P16721, F5HE74, Q8V727, P03195, A9J1V3, Q7TLC7, Q7T5D4, P0DJZ0, P10186, Q69551, Q7T400, Q3KST7, A9J1J3, P0DKB2, Q805Z8, P33841, Q20MD0, Q89882, Q98175, P89469, A9J0U5, Q9ENK7, Q7T5E8, P20989, Q20MD6, F5HHS3, Q806A4, Q2HRC6, A9J1R6, A5HBD5, Q89478, Q98300, Q9WF16, P16845, Q806C2, P21050, A9J0Y6, P35258, Q9YIE0, P20995, Q9WF14, P16849, Q98272, P68449, A9J1L0, Q9ENL4, Q6RK96, Q89485, Q9WF20, P17148, Q98301, P33822, A9J1F7, Q9INI4, Q9PWU3, P20996, Q98172, P16822, Q98237, P21081, A9J0Q2, Q89843, Q5EY84, P20983, Q98281, P52545, Q98310, P21080, A9J132, P20882, Q4JEP6, P33858, Q98203, Q2HRB2, Q98227, P33862, A9J1E3, P0C1C6, Q9PX68, P33857, Q98293, Q69554, Q7T5E6, P14351, A9J172, P03290, Q2KS40, P09279, Q98322, Q9WT45, Q7T401, P14075, A9J150, P03294, Q2KS44, P14348, Q98297, P24437, Q98284, Q0R5Q9, A9J1N6, P27557, Q6RK77, Q76QZ8, Q98312, P16801, Q806C4, P03383, A9J1C9, P03107, I1V197, P20531, Q87644, Q6SW48, Q805Z1, P04581, A9J1M3, Q05138, Q5EY48, P20842, Q98204, F5HFG3, Q89811, Q77377, A9J1I0, P03099, Q2KS77, Q5MQD0, Q98219, P16814, Q1WDN6, P20872, A9J1F2, P36753, Q2KS62, P03083, Q98328, P16797, Q806B4, P33064, A9J1I6, P36755, Q6RK85, A5HBD7, Q98206, F5HFJ8, Q98289, P03255, A9J1I2, P06794, Q9PX39, P20880, Q98205, P24439, Q85288, P03259, A9J1P3, P06418, I1V161, Q73370, Q6TVS6, P16781, Q7T5D2, P03243, A9J157, P32990, Q77SK4, P04611, Q6TVL3, P16847, Q806A5, P04491, A9J0Z4, P36735, Q9WF18, P04608, Q6TVM0, P0CK56, Q98270, P36705, A9J0X9, P33814, Q7ZBU5, P14079, Q6TVT7, P16719, Q98309, P0DJX0, A9J1D8, P25486, Q76630, F5HF23, Q6TVJ4, Q6SW79, Q7T5C2, Q3KSU3, A9J1D1, Q02515, I1V8P0, P04487, Q6TVJ8, P28282, Q98212, P03211, A9J0P3, P27558, Q6TUQ1, F7V996, Q6TVT5, P16816, Q98316, Q3KSS4, A9J0S7, Q80918, Q6TUQ0, P68608, 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P13423, Q9S5G6, Q7CCJ3, Q9L6R5, Q00473, C6DHE3, P9WIQ6, P37669, P42382, P31494, Q9AIX9, P9WL65, B1JS09, P9WLS9, Q83F12, Q2FDM1, P39180, P58237, P21979, Q9L6Q8, Q9HUF7, P0AG01, L8FKX3, B1LLW8, P26950, P45680, Q9AJ64, O53379, Q56978, Q0SYY3, P62605, Q2FUX3, P9WGU1, P72139, Q07297, Q57HS2, P26403, B4TNU6, P0A569, Q1R4E1, Q0PAS1, C3PCX2, Q9AJ75, P0AB35, P9WG11, P27833, P11089, Q6GDG4, P9WQP1, P9WJA3, Q7A3D7, B4SZ40, P26406, A8G841, P0DOA7, B5QVI4, P18194, Q73DZ5, B0RVK4, P0AB37, P9WGU0, B7MH57, Q06968, Q6G636, P9WIR7, Q9ZGM0, Q6GDN3, P0AAA8, P37746, Q0SYY4, P9WJD7, B5XYX5, P0C109, Q63GD0, O67998, P33792, Q0P9X8, Q1CNJ1, Q06970, Q31SH3, P9WMK1, P60665, Q6G6A8, B7NTE8, Q07024, P9WLS5, P9WNK4, P27828, P0A3P1, Q7A6D2, Q04974, Q04976, A1VZQ4, A4TRB6, Q06982, Q3YTH5, P9WPE7, Q4A122, Q79ZY3, A8A6P9, Q48476, P19478, O32629, B5BIU1, P0A3P2, A8Z0C1, O66256, O31822, Q6F7F9, B5BIU3, Q06983, P18012, P9WK61, Q05852, Q5HDQ9, A9R8J0, Q06951, P18164, P44935, Q7MYM6, E4QEX4, B9DQ98, P16665, Q8FVC3, Q57254, 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P04156; 및
Amyloid β 펩타이드 (Aβ; uniprot ref. P05067), Tau (P10636), α-Synuclein (P37840), Fused in sarcoma (FUS) protein (P35637), SOD(Superoxide dismutase) (P00441), TDP-43 (Q13148), C9ORF72 (Q96LT7), ubiquilin-2 (UBQLN2) (Q9UHD9), Huntingtin (P42858), ABri (Q9Y287), Cystatin C (P01034), Notch3 (Q9UM47), 신경교섬유질산성단백질(Glial fibrillary acidic protein, GFAP; P14136), Seipin (Q96G97), Transthyretin (P02766), Serpins (P01009 & others), 이뮤노글로불린 경쇄 (P01834 & others), 이뮤노글로불린 중쇄 (P01857 & others), Amyloid A 단백질 (P0DJI8), Islet amyloid 폴리펩타이드 (amylin; P10997), Medin (lactadherin; Q08431), Apolipoprotein AI (P02647), Apolipoprotein AII (P02652), Apolipoprotein AIV (P06727), Gelsolin (P06396), 리소자임(Lysozyme, P61626), 피브리노겐(Fibrinogen, P02671, P02675), Beta-2 microglobulin (P61769), 크리스탈린(Crystallins, P02489 & others), 로돕신(Rhodopsin, P08100), 칼시토닌(Calcitonin, P01258), 심방 나트륨 이뇨인자(Atrial natriuretic factor, P01160), 프로락틴(Prolactin, P01236), 케라토에피텔린(Keratoepithelin, Q15582), 케라틴(Keratins, Q14533 & others), 케라틴 중간체 필라멘트 단백질(Keratin intermediate filament proteins, P35908 & others), Lactoferrin (P02788), Surfactant protein C (SP-C) (P11686), 치성 아멜로블라스트-연관단백질(Odontogenic ameloblast-associated protein, A1E959), Semenogelin I (P04279), Apolipoprotein C2 (ApoC2) (P02655), Apolipoprotein C3 (ApoC3) (P02656), Leukocyte chemotactic factor-2 (Lect2) (O14960), 인슐린(Insulin, P01308), Galectin-7 (Gal7) (P47929), Corneodesmosin (Q15517), 및 CFTR 단백질 (P13569).
22. 서술 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상은 질환-연관 항원 (DAA)을 특징으로 하는 질환을 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 진단된거나, 또는 이의 위험에 처해 있는 것을 특징으로 하는 방법.
23. 서술 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 대상이 질환-연관 항원 (DAA)을 특징으로 하는 질환을 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 진단된거나, 또는 이의 위험에 처해 있다는 것을 기초로 하여 대상이 치료를 위해 선택된 것인 것을 특징으로 하는 방법.
24. 서술 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서,
(i) 대상이 질환-연관 항원 (DAA)을 특징으로 하는 질환을 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 진단된거나, 또는 이의 위험이 있는 것을 기준으로 치료를 위한 대상을 선택하는 단계;
(ii) CD25-ADC를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
25. 서술 6 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 질환은 병원체 연관 질환 또는 암과 같은 증식성 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
26. 서술 25에 있어서, 상기 증식성 질환 또는 암은 고형 종양인 것을 특징으로 하는 방법.
27. 서술 26에 있어서, 상기 고형 종양은 확립된 종양인 것을 특징으로 하는 방법.
28. 서술 27에 있어서, 상기 확립된 종양은 나이브 대상에서 진단되거나 확인된 종양인 것을 특징으로 하는 방법.
29. 서술 27에 있어서, 상기 확립된 종양은 재발된 종양인 것을 특징으로 하는 방법.
30. 서술 26에 있어서, 상기 고형 종양은 전이성 종양인 것을 특징으로 하는 방법.
31. 서술 26에 있어서, 상기 고형 종양은 CD25-ve 신생물 세포를 포함하거나 이로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
32. 서술 25 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 상기 고형 종양은 CD25+ve 침윤 세포와 연관된 것을 특징으로 하는 방법으로,
선택적으로, 상기 고형 종양은 높은 수준의 CD25+ve 침윤 세포와 연관되는 것을 특징으로 하는 방법.
33. 서술 32에 있어서, 상기 고형 종양은 췌장암(pancreatic cancer), 유방암(breast cancer) (삼중 음성 유방암 포함(triple negative breast cancer)), 결장직장암(colorectal cancer), 위암 및 식도암(gastric and oesophageal cancer), 흑색종(melanoma), 비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 난소암(ovarian cancer), 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 신장세포 암종(renal cell carcinoma), 방광(bladder), 및 두경부암(head and neck cancer)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 것을 특징으로 하는 방법.
34. 서술 31에 있어서, 상기 고형 종양은 낮은 수준의 CD25+ve 침윤 세포와 연관되는 것을 특징으로 하는 방법.
35. 서술 25 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 상기 고형 종양은 CD25+ve 침윤 세포와 연관되지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
36. 진술 25에 있어서, 상기 증식성 질환 또는 암은 림프종 또는 백혈병인 것을 특징으로 하는 방법.
37. 진술 36에 있어서, 상기 증식성 질환 또는 암은 다음으로부터 선택되는 것인 방법:
호지킨 림프종;
미만성 거대 B-세포 림프종 (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), 여포성 림프종 (follicular lymphoma, FL), 맨틀 세포 림프종 (Mantle Cell lymphoma, MCL), 만성 림프성 림프종 (chronic lymphatic lymphoma, CLL), 변연부 B-세포 림프종 (Marginal Zone B-cell lymphoma, MZBL)을 포함하는 비호지킨; 및
모발 세포 백혈병 (Hairy cell leukemia, HCL), 모발상 세포 백혈병 변이체 (Hairy cell leukemia variant, HCl-v), 급성 골수성 백혈병 (Acute Myeloid Leukaemia, AML), 및 급성 림프모구성 백혈병 (Acute Lymphoblastic Leukaemia, ALL) (예컨대, 필라델피아 염색체-양성 ALL (Ph+ALL) 또는 필라델필아 염색체 음성 ALL(Ph-ALL))과 같은 백혈병.
38. 진술 25, 제36 또는 37에 있어서, 상기 증식성 질환 또는 암은 Treg 세포와 같은 조절 면역 세포의 상승된 수준과 연관된 것을 특징으로 하는 방법.
39. 서술 38에 있어서, 상기 증식성 질환 또는 암은 만성 림프성 림프종 (chronic lymphatic lymphoma¸ CLL), T-세포 급성 림프모구성 백혈병 (T-cell Acute Lymphoblastic Leukaemia, T-ALL) 및 B-세포 비호지킨 림프종인 것을 특징으로 하는 방법.
40. 서술 36 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증식성 질환 또는 암은 AML인 것을 특징으로 하는 방법.
41. 서술 25항에 있어서, 상기 증식성 질환 또는 암은 순환 종양 또는 순환 종양 세포인 것을 특징으로 하는 방법.
42. 서술 41에 있어서, 상기 순환 종양 또는 순환 종양 세포는 전이 세포이거나 이를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
43. 서술 41 또는 42에 있어서, 상기 대상은:
a) 높은 전이성 예후 또는 전이성 암의 하나 이상의 바이오 마커 사승과 같은 전이성 특징을 갖는 원발성 종양을 앓고 있는 것으로 의심되는 대상;
b) 하나 이상의 전이성 종양을 앓고 있는 것으로 의심되는 대상;
c) 수술 전 또는 수술 후의 대상으로, 상기 수술은 고형 종양의 일부 또는 전부를 제거하는 것임. 일반적으로, 선택된 수술 전 또는 수술 후의 대상은 수술일로부터 4주 이하, 예컨대 2주 이하 또는 1주 이하부터 치료를 시작하는 것을 특징으로 하는 방법.
44. 서술 25에 있어서, 병원체-연관 질환은 바이러스성, 박테리아성, 진균성, 원생동물성, 기생충, 프리온성 또는 단백질 응집체성인 것을 특징으로 하는 방법.
45. 서술 25 또는 44 중 어느 하나에 있어서, 상기 병원체-연관 질환은 다음으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
아데노바이러스 감염, HIV/AIDS, 알파바이러스 뇌염, 아레나바이러스, 아르헨티나 출혈열(Argentine hemorrhagic fever), 아르트로포드-매개 바이러스 뇌염(Arthropod-borne viral encephalitis), 조류 인플루엔자, 볼리비안 출혈열(Bolivian hemorrhagic Fever), 버나병(Borna disease), 치킨폭스(Chickenpox), 치쿤구니아(Chikungunya), 콕사키바이러스 감염(Coxsackievirus infection), 크림-콩고 출혈열(Crimean-Congo Hemorrhagic Fever), 사이토메갈로바이러스 감염, 뎅기열, 동부 말 뇌염 (Eastern equine 뇌염), 에볼라(Ebola), 에코바이러스 감염; 엡스타인-바 바이러스 감염(Epstein-Bar Virus Related Tumours), Fifth 질환, 필로바이러스(Filovirus), 플라비바이러스(Flavivirus), 독일 홍역(German measle), 손, 발 및 입 질환, 신장 증후군을 갖는 출혈 열, 헤르페스 바이러스(Herpesviridae) 감염, 단순 헤르페스 바이러스 감염, 대상 헤르페스 바이러스(Herpes Zoster Virus), 인간 유두종 바이러스 연관 표피 병변(Human Papilloma Virus Associated Epidermal Lesions), 인간 파필로마 바이러스 연관 자궁암(Human Papilloma Virus related Cervical Cancer), 단핵구증, 인플루엔자, 일본뇌염, 카포시 육종(Kaposi Sarcoma), 한국 출혈열(Korean Hemorrhagic Fever), 키아사누르 산림병(Kyasanur Forest Disease), 라사 열(Lassa Fever), 림프구성 맥락수막염(Lympocytic choriomeningitis); 마르부르크 바이러스 질환(Marburg Virburge disease); 홍역, 전염성 연속종(Molluscum Contagiosum), 볼거리(Mumps), 머레이 밸리 뇌염(Murray Valley encephalitis), 노르워크 바이러스 연관 설사(Norwalk Virus related Diarrhea), 옴스크 출혈열(Omsk hemorrhagic fever), 오르쏘믹소바이러스(orthomyxoviruse), 파라인플루엔자 바이러스 감염(Parainfluenza Virus Infection), 파라믹소 바이러스(Paramyxovirus), 파보바이러스 B19 감염(Parvovirus B19 Infection), 피코르나바이러스(Picornavirus), 수두바이러스(Poxviruses), 광견병(Rabies), 호흡기세포융합바이러스 감염(Respiratory syncytial virus infection), 리프트 계곡열(Rift Valley Fever), 로타바이러스 설사(Rotavirus diarrhea), 루벨라(Rubella), 루베올라(Rubeola), 천연두, 세인트루이스뇌염, 진드기-매개 뇌염(Tick-borne Encephalitis), 바리셀라(Varicella), 바리올라(Variola), 베네수엘라 뇌염(Venezuelan equine encephalitis), 바이러스 성 출혈열, 서부 말 뇌염, 웨스트 나일 바이러스 병, 황열(Yellow Fever), 및 지카(zika);
방선균증(Actinomycosis), 급성 전립선염(Acute prostatitis), 혐기성 감염(Anaerobic infection), Bacillary peliosis, 박테레미아(Bacteremia), 세균성 폐렴(Bacterial pneumonia), Bacteroides ureolyticus, 바지오-요시나리 증후군(Baggio-Yoshinari syndrome), 바르쿠 열(Barcoo fever), 바르토넬라증(Bartonellosis), Biliary fever, 포도상진균증(Botryomycosis), 소 캠필로박테리아감염증(Bovine campylobacteriosis), 브라질 자반성 열(Brazilian purpuric fever), 브로디 농양(Brodie abscess), Burkholderia cepacia complex, Buruli 궤양, 캠필로박테리아감염증(Campylobacteriosis), Capnocytophaga canimorsus, 캐리오그램(Cariogram), 캐리온씨 병(Carrion's disease), 클라미디아(Chlamydia suis), 콜레라(Cholera), 세균성 전립선염(bacterial prostatitis), 골수염(osteomyelitis), 근관병변(endodontic lesions), 소 흉막 폐렴(bovine pleuropneumonia), 피부염(dermatitis), 디프테리아(Diphtheria), 디프테리아성 구내염(Diphtheritic stomatitis), 경막외 농양(Epidural abscess), 후두개염(Epiglottitis), 단독(Erysipelas), 재향군인병(Legionaires' disease), 극동 성홍열(Far East scarlet-like fever), 핏츠-허그-커티스 증후군(Fitz-Hugh-Curtis syndrome), 부제병(Foot rot), 가드넬라 질염(Gardnerella vaginalis), 개리씨 경화성 골수염(Garre's sclerosing osteomyelitis), 사타구니 육아종(Granuloma inguinale), 헤모필루스 수막염(Haemophilus meningitis), monocytotropic ehrlichiosis, Lemierre's 증후군, 한센병(Leprosy), 리스테리아병(Listeriosis), 라임병(Lyme disease), 수막구균성 질환(Meningococcal disease), 마이코박테리아 아비움-세포 내 감염(Mycobacterium avium-intracellulare infection), 괴사근막염(Necrotizing fasciitis), 노카르디아증(Nocardiosis), 노마(Noma), 외두염(Omphalitis), 궤도 세포염(Orbital cellulitis), 치주 농양(Periodontal abscess), 안와주위 봉소염(Periorbital cellulitis), 편도주위 농양(Peritonsillar abscess), 포트병(Pott disease), 직장염(Proctitis), 슈도모나스 감염증(Pseudomonas infection), 앵무새 병(Psittacosis), 피애미아(Pyaemia), 화농성근염(Pyomyositis), Q fever, 인후 농양(Retropharyngeal abscess), 살모넬라증(Salmonellosis), 세라티아감염증(Serratia infection), 세균성 이질(Shigellosis), 남부 진드기 연관 발진 질환(Southern tick-associated rash illness), 포도상구균 열성 피부 증후군(Staphylococcal scalded skin syndrome), 브루셀라증(brucellosis), 매독(Syphilis), 파상풍(Tetanus), 독성 쇼크 증후군(Toxic shock syndrome), 트렌치 열(Trench fever), 열대(Tropical) 궤양, 자궁관 난소 농양(Tubo-ovarian abscess), 유레아플라스마 유레알리티쿰 감염(Ureaplasma urealyticum infection), 결핵(Tuberculosis), 척수 골수염(Vertebral osteomyelitis), 워터하우스-프리데릭센 증후군(Waterhouse-Friderichsen syndrome), 백일해(Whooping cough), Xanthogranulomatous 골수염, 및 여시니아증(Yersiniosis);
아스페르길루스증(Aspergillosis), 칸디다증(Candidiasis), 콕시디오이데스진균증(Coccidioidomycosis), 크립토코쿠스 가티 감염증(Cryptococcus gattii infection), 손발톱 진균증(onychomycosis), 미세포자증(microsporidiosis), 점액균증(mucormycosis), 뉴머시스티스성 폐렴(pneumocystis pneumonia), 스포로트릭스증(sporotrichosis), 분아균증(blastomycosis), 칸디다 오리스 감염증(Candida auris infection), 크립토코쿠스 네오포르만스 감염증(Cryptococcus neoformans infection), 각막염(keratitis) 및 안구내염(endophthalmitis)을 포함하는 진균 안구 감염, 히스토플라즈마증(Histoplasmosis), 균종(mycetoma), 백선(dermatophytosis) 발 백선(tinea pedis) 체부백선(tinea corporis), 및 탈라마이코시스(talaromycosis);
아칸타모에바 각막염(Acanthamoeba keratitis), 아프리카 수면병(African trypanosomiasis), 조류 말라리아(Avian malaria), 바베시아 감염증(Babesiosis), 베스노이티아증(Besnoitiosis), 블라스토사이토시스(Blastocystosis), 차가스 질환(Chagas disease), 크립토스포리디움증(Cryptosporidiosis), 원포자충증(Cyclosporiasis), 디엔타모에비아증(Dientamoebiasis), 편모충증(Giardiasis), 히스토모나스증(Histomoniasis), 말라리아(Malaria), Premunity, Sappinia amoebic encephalitis, 악성 빈혈증(Surra), 톡소플라즈마증(Toxoplasmosis), 질편모충증(Trichomoniasis), 및 파동편모충증(Trypanosomiasis);
포충증(Echinococcosis), 이질아메바 감염증(Amebiasis), 구충증(Ancylostomiasis), 광동주혈선충증(Angiostrongyliasis), 고래회충증(Anisakiasis), 회충증(Ascariasis), 발란티듐증(Balantidiasis), 육아종 아메바성 뇌염(Granulomatous Amebic Encephalitis), 아프리카너구리 회충증(Baylisascariasis), 주흡혈충증(Schistosomiasis), 캐필라리아증(Capillariasis), 간흡충증(Clonorchiasis), 유구낭미충증(Cysticercosis), 열두조충증(Diphyllobothriasis), 필라리아병(Filariasis), 요충증(Enterobiasis), 간질증(Fascioliasis), 비대흡충증(Fasciolopsiasis), 악구충증(gnathostomiasis), 이형흡충증(Heterophyiasis), 왜소조충증(Hymenolepiasis), 리슈마니어증(Leishmaniasis), 간흡충증(Opisthorchiasis), 로아사상충증(Loiasis), 회선사상충증(Onchocerciasis), 폐흡충증(Paragonimiasis), 근육포자충증(Sarcocystosis), 조충증(Taeniasis), 개회충증(Toxocariasis), 선모충증(Trichinellosis), 및 편충증(Trichuriasis);
의원성(iatrogenic), 변이성(variant), 가족성(familial), 및 산발성 아형을 포함하는 쿠루이츠펠트-야콥 병(Creutzfeldt-Jakob disease; CJD), 치명적 가족성 불면증(fatal familial insomnia; FFI), Gertsmann-Straussler-Scheinker 증후군 (GSS), 쿠루(kuru), 및 광역 프로테아제 민감성 프리온병증(variably protease-sensitive prionopathy; VPSPr);
알츠하이머(Alzheimer's disease), 뇌 베타-아밀로이드 혈관병증(Cerebral β-amyloid angiopathy), 녹내장에서의 망막 신경절 세포 변성(Retinal ganglion cell degeneration in glaucoma), 파킨슨 병 (Parkinson's disease) 및 기타 시누클레인병증(other synucleinopathies), 타우병증(Tauopathies), 전측두엽 변성(Frontotemporal lobar degeneration), FTLD-FUS, 근위축석 측삭 경화증(Amyotrophic lateral sclerosis; ALS), 헌팅턴 병(Huntington's disease), 가족성 영국 치매(Familial British dementia), 가족성 다니쉬 치매(Familial Danish dementia), 아밀로이드증을 동반한 유전성 뇌출혈(Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis), CADASIL, 알렉산더병(Alexander disease), 세피노병증(Seipinopathies), 가족성 아밀로이드 신경병증 (Familial amyloidotic neuropathy), 섬 전신성 아밀로이드 증(Senile systemic amyloidosis), 세르피노병증(Serpinopathies), AL 아밀로이드증(AL amyloidosis), AH 아밀로이드증(AH amyloidosis), AA 아밀로이드증(AA amyloidosis), 2형 당뇨병(Type II diabetes), 대동맥 내측 아밀로이드증 Aortic medial amyloidosis, ApoAI 아밀로이드증, ApoAII 아밀로이드증, ApoAIV 아밀로이드증, 핀라드형 가족성 아밀로이드증 (FAF), 리소자임 아밀로이드증(Lysozyme amyloidosis), 피브리노겐 아밀로이드증(Fibrinogen amyloidosis), 투석 아밀로이드증(Dialysis amyloidosis), 봉입체 근염/근육병증(Inclusion body myositis/myopathy), 로돕신 돌연변이를 동반한 색소성 고양이 망막염(Cat Retinitis pigmentosa with rhodopsin mutations), 갑상선 수질암종(Medullary thyroid carcinoma), 심장 심방 아밀로이드증(Cardiac atrial amyloidosis), 뇌하수체 거인증(Pituitary prolactinoma), 유전성 격자 각막 이영양증(Hereditary lattice corneal dystrophy), 피부 이끼 아밀로이드증(Cutaneous lichen amyloidosis), 말로리체(Mallory bodies), 다발성 계통 위축증(Multiple System Atrophy), 각막 락토페린 아밀로이드증(Corneal lactoferrin amyloidosis), 폐포 단백증(Pulmonary alveolar proteinosis), Odontogenic (Pindborg) 종양 아밀로이드, 정낭 아밀로이드, 아폴리포단백질 C2 아밀로이드증(Apolipoprotein C2 amyloidosis), 아폴리포단백질 C3 아밀로이드증(Apolipoprotein C3 amyloidosis), Lect2 아밀로이드증, 인슐린 아밀로이드증(Insulin amyloidosis), Galectin-7 아밀로이드증(일차 국소 피부 아밀로이드증), 코르네오데스모신 아밀로이드증(Corneodesmosin amyloidosis), Enfuvirtide 아밀로이드증, 낭포성 섬유증(Cystic fibrosis), 및 겸형적혈구 빈혈증(Sickle cell disease).
46. 서술 1 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상은 입양 세포 전달을 받은 것을 특징으로 하는 방법.
47. 서술 1 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상이 입양 세포 전달을 받았음을 기준으로 치료를 위해 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
48. 서술 1 내지 47 중 어느 하나에 있어서,
(i) 대상이 입양 세포 전달을 받았음을 기준으로 치료를 위한 대상을 선택하는 단계;
(ii) CD25-ADC를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
49. 서술 46 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 상기 입양 세포 전달은 골수 이식인 것을 특징으로 하는 방법.
50. 서술 46 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 입양 세포 전달은 자가 세포 전달인 것을 특징으로 하는 방법.
51. 서술 46 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 입양 세포 전달은 동종 세포 전달(allogenic cell transfer)인 것을 특징으로 하는 방법.
52. 서술 46 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 상기 입양 세포 전달은 줄기 세포 전달인 것을 특징으로 하는 방법.
53. 서술 46 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 상기 입양 세포 전달은 면역 세포 것을 특징으로 하는 방법.
54. 서술 46 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상은 CD25-ADC의 투여 적어도 3개월 전에, 예를 들어, CD25 -ADC의 투여에 적어도 6개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월 또는 적어도 24개월 전에 입양 세포 전달을 받은 것을 특징으로 하는 방법.
55. 서술 46 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 상기 CD25-ADC는 QW 투여 요법으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
56. 서술 46 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 투여된 CD25-ADC의 용량은 10, 20, 25, 27.5, 30, 32.5, 35, 37.5, 40, 42.5, 45, 47.5, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 또는 80 μg/kg인 것을 특징으로 하는 방법.
57. 서술 1 내지 7 또는 22 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 상기 CD25-ADC는 세포 요법과 병용하여 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
58. 서술 57에 있어서, 상기 CD25-ADC는 세포 요법 전에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법으로,
선택적으로, 상기 CD25-ADC는 세포 요법 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일 또는 14일 전에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
59. 서술 57 또는 58에 있어서, 세포 요법이 투여되기 전에 대상에서 조절 면역 세포의 집단의 면역 억제 활성이 적어도 90% 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
60. 서술 57 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 세포 요법이 투여되기 전에 적어도 대상에서 조절 면역 세포의 집단의 크기가 90% 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
61. 서술 60에 있어서, 상기 조절 면역 세포는 Treg 세포인 것을 특징으로 하는 방법.
62. 서술 57에 있어서, 상기 CD25-ADC는 세포 요법과 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
63. 서술 57 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포 요법은 자가 세포의 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
64. 서술 57 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포 요법은 동종 세포의 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
65. 서술 57 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포 요법은 줄기 세포의 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
66. 서술 57 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포 요법은 면역 세포의 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
67. 제66항에 있어서, 상기 면역 세포는 T-세포, 자연 살해 세포(NK), 자연 살해 T-세포 (NKT), 림포카인-활성화된 킬러 (LAK) 세포 또는 대식세포인 것을 특징으로 하는 방법.
68. 서술 63 또는 67 중 어느 하나에 있어서, 상기 면역 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 것을 특징으로 하는 방법.
69. 서술 57 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포 요법은 CAR T-세포의 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
70. 제69 기재에 있어서, 상기 CAR T-세포는 1세대 CAR T 세포, 2세대 CART 세포, 3세대 CAR Ti 세포, 4세대 CAR TS 세포, TRUCK, 스마트 CAR, 또는 iCAR인 것을 특징으로 하는 방법.
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71. CD25-ADC를 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 대상에서 질환의 치료방법으로, 상기 질환은 질환-연관 항원 (DAA)을 특징으로 하고, 상기 대상은 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
(i) 입양 세포 전달을 받았거나; 또는
(ii) 입양 세포 전달을 받은 것에 기초하여 치료를 위해 선택됨.
72. 서술 71에 있어서, 상기 대상이 입양 세포 전달을 받았음을 기준으로 치료를 위한 대상을 선택하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
73. 서술 71 및 72 중 어느 하나에 있어서, 상기 질환은 서술 24 내지 37 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
74. 서술 71 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 상기 입양 세포 전달은 서술 41 내지 45 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 방법.
75. 서술 71 내지 74 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상은 CD25-ADC의 투여 적어도 3개월 전에, 예를 드렁, CD25-ADC의 투여의 적어도 6개월, 적어도 12개월, 또는 적어도 18개월 전에 입양 세포 전달을 받은 것을 특징으로 하는 방법.
76. 서술 71 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 상기 CD25-ADC는 QW 투여 요법으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
77. 서술 71 내지 76 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 CD25-ADC의 용량이 10, 20, 25, 27.5, 30, 32.5, 35, 37.5, 40, 42.5, 45, 47.5, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 또는 80 μg/kg인 것을 특징으로 하는 방법.
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78. 대상에서 세포 요법의 효능을 증진시키는 방법으로, CD25-ADC와 병용하여 세포 요법을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
79. CD25-ADC를 세포 요법과 병용하여 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 대상에서 질환의 치료방법으로, 상기 질환은 질환-연관 항원 (DAA)을 특징으로 하는 방법.
80. 서술 79에 있어서, 상기 질환은 서술 25 내지 45 중 어느 하나에 정의된 것과 같은 것을 특징으로 하는 방법.
81. 서술 78 내지 80 중 어느 하나에 있어서, 상기 CD25-ADC는 세포 요법 전에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
82. 서술 78 내지 81 중 어느 하나에 있어서, 세포 요법이 투여되기 전에 대상에서 조절 면역 세포의 집단의 면역 억제 활성이 적어도 90% 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
83. 서술 78 내지 82 중 어느 하나에 있어서, DAA 또는 백신 조성물이 투여되기 전에 대상에서 조절 면역 세포의 집단의 크기가 적어도 90% 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
84. 서술 83에 있어서, 상기 조절 면역 세포는 Treg 세포인 것을 특징으로 하는 방법.
85. 서술 78 내지 80 중 어느 하나에 있어서, 상기 CD25-ADC는 세포 요법과 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
86. 제78항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포 요법은 서술 63 내지 70 중의 어느 하나에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 방법.
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87. 다음의 단계를 포함하는 CD25-ADC를 사용한 치료에 적합한 대상의 선택방법:
(a) 다음을 특징으로 하는 대상을 동정하는 단계:
(i) 질환-연관 항원 (DAA)을 특징으로 하는 질환을 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 진단된거나, 또는 그의 위험에 처해 있음, 및/또는
(ii) 입양 세포 전달을 받음, 및/또는
(iii) 세포 요법에 의한 치료를 위해 선택됨; 및
(b) CD25-ADC를 사용한 치료를 위해 대상을 선택하는 단계
88. 서술 87에 있어서, 상기 질환은 서술 25 내지 46항 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 방법.
89. 서술 87 또는 88에 있어서, 상기 입양 세포 전달은 서술 49 내지 53 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 방법.
90. 서술 87 내지 89 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상은 상기 CD25-ADC의 투여 전 적어도 3개월, 예를 들어, 상기 CD 25-ADC를 투여의 적어도 6개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 또는 적어도 24개월 전에 상기 입양 세포를 전달받은 것을 특징으로 하는 방법.
91. 서술 87 내지 90 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포 요법은 서술 63 내지 서술 70 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 것을 특징으로 하는 방법.
92. 서술 1 내지 91 중 어느 하나에 있어서, 상기 CD25-ADC는 체크포인트 억제제 또는 기타 면역자극제와 병용하여 투여되는 방법.
93. 서술 92에 있어서, 상기 CD25-ADC는 체크포인트 억제제 또는 다른 면역자극제 전에, 체크포인트 억제제 및 다른 면역자극제와 동시에, 또는 체크포인트 억제제 또는 다른 면역자극제 이후에 투여될 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
94. 서술 92 또는 93 중 어느 하나에 있어서, 상기 체크포인트 억제제는 PD1 길항제인 것을 특징으로 하는 방법.
95. 서술 94에 있어서, 상기 PD1 길항제는 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 니볼루맙(nivolumab), MEDI0680, PDR001 (스파르탈리주맙, spartalizumab), 캠렐리주맙(Camrelizumab), AUNP12, 피딜리주맙 세미플리맙(Pidilizumab Cemiplimab) (REGN-2810), AMP 224, BGB-A317 (티슬레이주맙, Tisleizumab), 및 BGB-108로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
96. 서술 92 또는 93에 있어서, 상기 체크포인트 억제제는 PD-L1 길항제인 것을 특징으로 하는 방법.
97. 서술 96에 있어서, 상기 PD-L1 길항제는 아테졸리주맙(atezolizumab, Tecentriq), BMS-936559/MDX 1105, 두르발루맙(durvalumab/MEDI4736), 및 MSB0010718C (Avelumab)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
98. 서술 92 또는 93에 있어서, 체크포인트 억제제는 GITR (Glucocorticoid-Induced TNFR-Related protein) 작용제인 것을 특징으로 하는 방법.
99. 서술 98에 있어서, 상기 GITR (Glucocorticoid-Induced TNFR-Related protein) 작용제는 MEDI1873, TRX518, GWN323, MK-1248,MK 4166, BMS-986156 및 INCAGN1876으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
100. 서술 92 또는 93 중 어느 하나에 있어서, 상기 체크포인트 억제제는 OX40 작용제인 방법
101. 서술 100에 있어서, 상기 OX40 작용제는 MEDI0562, MEDI6383, MOXR0916, RG7888, OX 40mAb24, INCAGN1949, GSK31749988, 및 PF-04518600으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
102. 서술 92 또는 93 중 어느 하나에 있어서, 상기 체크포인트 억제제는 CTLA-4 길항제인 것을 특징으로 하는 방법.
103. 서술 102에 있어서, 상기 CTLA-4 길항제는 이필리무맙(ipilimumab) 및 트레멜리무맙(Tremelimumab)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
104. 서술 92 또는 93 중 어느 하나에 있어서, 상기 기타 면역자극제는 이중-특이적 T-세포 관여체 (bi-specific T-cell engager, BiTE)인 것을 특징으로 하는 방법.
105. 서술 104에 있어서, 상기 BiTE는 CD3에 특이적으로 결합하는 것을 특징으로 하는 방법.
106. 서술 104 또는 105 중 어느 하나에 있어서, 상기 BiTE는 DAA에 특이적으로 결합하는 것을 특징으로 하는 방법.
107. 서술 1 내지 106 중 어느 하나에 있어서, 상기 CD25-ADC는 방사선요법과 병용하여 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
108. 서술 107에 있어서, 상기 CD25-ADC는 방사선요법 전에, 방사선요법과 동시에, 또는 방사선요법 이후에 투여될 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
109. 서술 107 또는 108에 있어서, 상기 방사선 요법은 외부 빔 방사선 요법(conventional external beam radiotherapy), 정위 방사선 요법 (stereotactic radiation therapy, 예를 들어, 액세스(Axesse), 사이버나이프(Cyberknife), 감마 케니페(Gamma Knife) 및 노발리스(Novalis), 프라임아톰(Primatom), 시너지(Synergy), X-니피(X-Knifee), 토모리랩피(Tomorerapy) 또는 트리콜로지(Tricology)), 강도-조절된 방사선 치료법(Intensity-Modulated Radiation Therapy), 입자 요법(particle therapy, 예, 양자요법(proton therapy)), 근접요법(brachytherapy), 방사성 동위원소 전달(delivery of radioisotopes), 수술 중 방사선 요법(intraoperative radiotherapy), 오거 요법(Auger therapy), VMAT (Volumetric modulated arc therapy), 가상 시뮬레이션(Virtual simulation), 3차원 등각 방사선 요법(3-dimensional conformal radiation therapy), 및 강도 조절 방사선 요법(intensity-modulated radiation therapy)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
110. 서술 107 내지 109 중 어느 하나에 있어서, 각각의 방사선요법 용량은 18Gy 이하인 것을 특징으로 하는 방법.
111. 서술 107 내지 110 중 어느 하나에 있어서, 각각의 방사선요법 용량은 12 Gy 이하인 것을 특징으로 하는 방법.
112 서술 107 내지 111 중 어느 하나에 있어서, 총 방사선요법 용량이 18 Gy 이하인 것을 특징으로 하는 방법.
113. 서술 107 내지 112 중 어느 하나에 있어서, 총 방사선요법 용량이 12 Gy 이하인 것을 특징으로 하는 방법.
114. 서술 1 내지 113 중 어느 하나에 있어서, 상기 CD25-ADC는 본 병세서의 "CD25- ADC"로 명명된 섹션의 문단 1 내지 110에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 방법.
115. 서술 1 내지 114 중 어느 하나에 있어서, 상기 CD25-ADC는 ADCx25인 것을 특징으로 하는 방법.
116. 서술 1 내지 114 중 어느 하나에 있어서, 상기 CD25-ADC는 ADCT-301인 것을 특징으로 하는 방법.
117. 서술 1 내지 114 중 어느 하나에 있어서, 상기 CD25-ADC는 카미다누맙 테시린(Camidanlumab Tesirine)인 것을 특징으로 하는 방법.
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118. 서술 1 내지 86 및 92 내지 117 중 어느 하나의 방법에 사용하기 위한, 서술 1 내지 112 중 어느 하나에 정의된 항체-약물 접합체 화합물(antibody-drug conjugate compound).
119. 서술 1 내지 86 및 92 내지 117 중 어느 하나의 방법에 사용하기 위한, 서술 1 내지 117 중 어느 하나에 정의된 항체-약물 접합체 화합물을 포함하는 조성물 또는 약학적 조성물.
120. 서술 1 내지 86 및 92 내지 117 중 어느 하나의 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서, 서술 1 내지 112 중 어느 하나에 정의된 항체-약물 접합체 화합물의 용도.
실시예
실시예1
마우스 결장암 MC38 세포를 사용한 면역-적격 동계 마우스 모델(immuno-competent syngeneic mouse model)에서의 대용(surrogate)-ADCx25의 생체 내 효능 연구.
개요
MC38은 Treg 및 Teff 세포의 침윤을 갖는 것으로 공지된 면역 요법-유형 연구에서 전임상적으로 사용되는 CD25-ve 마우스 결장암-유래 모델이다.
Arce Vargas et al., 2017, Immunity 46, 1-10, April 18, 2017 (http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2017.03.013)에서, MC38 모델에서 종양 침윤 Treg 세포의 선택적 고갈이 PC61의 Fc 강화된 버전을 사용하여 제시되었고, 마우스 CD25에 대한 래트 항체 및 PD1과의 시너지 효과가 기술되어 있다. 야생형 PC61을 PBD 이량체 약물-링커 SG3249 (ADCx25/ADCT-301/카다닐루맙 테시린에 사용된 PBD 약물-링커를 사용)에 접합(conjugation)시키고, 대용(surrogate)-ADCX25 (또는 SurADCX25)로 명명하였다. 대용(surrogate)-ADCX25의 효능은 MC38 동계 마우스 모델에서 단독요법으로서 또는 항-PD1 (Anti-PDl, 클론 RPM1-14, BioXcell cat#BE0146)과 병용하여 연구되었다.
연구 설계
암컷 C57BL/6 마우스 (C57BL/6NCrl, Charles River)는 연구 1일에 9주령이었고, 17.8 내지 24.2 g의 체중 (BW) 범위를 가졌다. 본 실시예에 기재된 초기 연구의 완료시, 종양이 없는 생존자는 실시예 3에 기재된 2차 재시험 연구로 옮겼다.
이식 당일 5 x 105개의 MC38 세포(0.1 mL 현탁액)를 각 시험 동물의 오른쪽 측면에 피하 이식하였다. 종양은 그들의 부피가 80-120 mm3의 목표 범위에 접근하도록 모니터링하였다. 종양 세포 이식 15일 후, 연구 제1일에, 동물을 63 내지 172 mm3의 개별 종양 부피, 및 103 내지-172 mm3의 그룹 평균 종양 부피를 갖는 10개의 그룹 (n=10/그룹)으로 분류하였다.
2, 5, 8일에 1회 투여되는 항-PD-1을 제외하고. 모든 투여는 제1일에 복강 내(i.p.)로 투여하였다. 투여 용량은 20 그램의 체중 당 0.2 mL (10 mL/kg)였고, 각각의 개별 동물의 체중에 맞게 스케일링되었다. 연구가 59일째에 종료될 때까지 주당 2회 종양을 측정되었다. 각각의 동물의 종양이 1000 mm3의 종말점 종양 부피에 도달하였을 때 또는 마지막 날 중 먼저 도달한 때에 각각의 동물을 안락사 시켰다.
대용-ADCx25는 단독 또는 항-PD1 항체와 병용하여 1일에 단일 용량 (0.1, 0.5 및 1 mg/kg)으로 복강내 (i.p.) 투여되었다(표준 투여 요법, 즉 2,5 및 8일에 5 mg/kg으로 제공됨). 대조군으로, Isotype Control ADC (B12-SG3249)를 단독 또는 항-PD1 항체와 병용하여 1일에 단일 용량(1 mg/kg)으로 단독으로 또는 항-PD1 항체 와 병용하여 투여하고(표준 투여 요법에서 제공됨), 항-PD1 항체는 표준 투여 요법으로 단독 투여하였다.
종양을 캘리퍼스를 사용하여 2차원으로 측정하고, 부피는 하기 식을 사용하여 계산하였다:
종양 부피(mm3) = w2 x l/2, 여기서 w = 폭이고 l = 종양의 길이(mm)이다.
종양 중량은 1 mg이 종양 부피의 1 mm3와 등가라는 가정 하에 추정될 수 있다.
결과
대용-ADCx25는 MC38 동계 모델에서 그 자체로 강하고 용량-의존성 항-종양 활성 자체를 가졌다. Isotype Control ADC 는 1 mg/kg에서 대용-ADCx25보다 상당히 낮은 활성을 가졌다(도 2). 낮은 단일 용량의 대용-ADCx25를 항-PD1 항체와 병용할 때 강한 상승작용이 관찰되었다 (도 3). 본 모델에서 대용-ADCx25의 더 높은 용량의 높은 효능은 더 높은 용량에서의 상승작용의 평가를 방해하였다.
생체내에서, 0.5 또는 1 mg/kg의 sur-ADCx25의 단일 용량은 침윤성 Treg 세포를 갖는 확립된 CD25-음성 고형 종양에 대해 강하고 지속적인 항-종양 활성을 유도하였다 (MC38 동계 모델).
Figure pct00067
응답 테이블 기준(실시예 4 및 실시예 6에도 적용 가능)
치료는 동물에서 종양의 부분 퇴행 (PR) 또는 완전 퇴화 (CR)를 야기할 수 있다
PR 반응에서, 종양 부피는 연구 과정 동안 3회 연속 측정에 대해 1일 부피의 50% 이하이고, 이들 3회 측정 중 하나 이상에 대해 13.5 mm3 이상이다.
CR 반응에서, 종양 부피는 연구 동안 3회 연속 측정에 대해 13.5 mm3 미만이다.
연구 말기에 CR 반응을 갖는 모든 동물을 종양이 없는 생존자 (TFS)로서 추가로 분류하였다.
동물은 PR 또는 CR 사건에 대한 연구 동안 1회 점수를 매겼으며, 및 PR 및 CR 기준 둘 다가 만족되는 경우에는 CR로 점수화되었다.
CDI 방법론(실시예 4 및 실시예 6에 적용가능)
약물 상호작용 계수(CDI)(11)는 21일에 저가산적(subadditive), 가산적(additive) 또는 고 가산적(supra-additive)(상승작용, synergism) 특성에 대해 평가하였고, 마지막 날 모든 평가가능한 동물이 연구에 남아 있었다.
CDI는 하기 식에 따라 결정되었다:
CDI = AB/AxB
여기서,
x = 평균 종양 부피
AB = xAB/xC
A = xA/xC
B = xB/xC
CDI < 1은 고 가산적(supra-additive)(즉, 상승작용(synergism))이고; CDI=1은 가산적이고; 그리고 CDI > 1은 저가산적 특성을 나타낸다.
실시예 2: 분별된 투여 프로토콜의 개요
표지(Indication)
질병의 현재 상태에서, 임상적 이점을 제공하는 것으로 알려진 기존의 치료법에 실패했거나 견딜 수 없는 재발성 또는 불응성 CD25(cluster of differentiation 25)-양성 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 CD25-양성 급성 림프성 백혈병(ALL)을 앓는 환자.저메틸화제에 의한 치료를 받고, 이어서 CD25+AML을 앓고 있으며, 표준 유도 요법에 실패하거나 또는 부적합한 골수이형성 증후군을 갖는 환자는 ADCx25에 의한 치료에 적합하다.
목표
1차 목표:
연구의 파트 1 (용량-증대, dose-escalation) 및 파트 2 (용량-확장, dose-expansion)에 대한 주요 목표는 다음과 같다:
- 안전성 및 내약성을 평가하고, CD25-양성 재발성 또는 불응성 AML 및 CD 25-양성 ALL을 갖는 환자에서 ADCX25의 최대 허용 용량 (MTD)을 결정한다 (파트 1).
- 파트 2에 대한 ADCX25의 권장 용량을 결정한다.
- 파트 1에서 권장되는 용량 수준에서 파트 2에서의 ADCX25의 안전성 및 내약성을 평가한다.
2차 목표:
연구의 파트 1 및 파트 2에 대한 2차 목표는 다음과 같다:
- 환자의 치료 반응 (완전 반응 [CR], 불완전한 혈액 수 회복을 갖는 CR[CRi], 부분 반응 [PR], 진행성 질환 [PD], 무반응 [NR]) 및 전체 반응 지속기간 (overall duration of response, DOR), 전체 반응 속도 (overall response rate, ORR), 총 생존 (overall survival, OS), 및 무진행 생존(progression-free survival, PFS)의 결정에 기초한 ADCX25의 임상 활성 평가
- ADCX25 (총 항체, 약물-대-항체 비 [DAR] ≥ 0), PBD-접합 항체 (DAR ≥ 1), 및 자유 탄두 SG3199의 약동학 (PK) 프로파일을 특성화한다.
- ADCX25로의 치료 전, 치료 동안 및 치료 후에 혈액에서 ADCX 25에 대한 항-약물 항체 (ADA)를 평가한다.
효능 평가
ADCX25를 사용한 치료에 대한 반응의 평가는 골수 샘플 (흡인물이 수득가능하지 않은 경우, 흡인물 또는 생검)에 기초할 것이다. ADCX25의 활성은 CR, CRi, PR, PD, 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 NR로, ADCX25에 대한 환자의 반응에 대한 조사자의 평가를 기반으로 평가된다.
PK 평가
ADCX25 (총 항체; 약물-대-항체 비 [DAR] ≥ 0), PBD-접합 항체 (DAR ≥ 1), 및 자유 탄두(free warhead)의 PK 프로파일을 평가할 것이다. 추가의 PK, ADA, 사이토카인, 및 혈청 CD25(sCD25); 혈액 샘플은 독성이 관찰되는 방문 동안 조사자의 재량으로 수집될 수 있다. 또한, 가능한 경우, PK, ADA, 사이토카인, 및 sCD25 샘플은 안전성을 평가하기 위해 임의의 다른 혈액 채취와 동시에 수집될 수 있다(예, 예정되지 않은 방문). PK 프로파일은 표준 PK 파라미터 (예를 들어, 최대 농도 [Cmax], Cmax까지의 시간 [Tmax], AUC0-last, AV0-τ, AI0-∞, AI, Vss, MRT, λz, t1/2, CL, 및 Vz)의 결정을 포함한다.
안전성 평가
안전성은 AE, 심각한 AE (SAEs), AE로 인한 치료 중단, 혈청 내 사이토카인의 DLT (본 명세서에 정의됨) 측정, 주기적 12-리드 심전도 (ECG) 기록, 신체 검사, 활력 징후 측정, ECOG 수행 상태, 및 혈액학, 생화학, 응고 패널, 임신 시험 (아동-보유 잠재력의 여성에 대한) 및 소변검사 시험 결과에 기초하여 평가될 수 있다. 부작용은 CTCAE 버전 4.0(v4.03, 2010년 6월 14일 공개; NIH 공개 번호 09-5410)에 따라 등급화된다.
제품 투여 용량 및 투여 방법
ADCX25는 PBD-컨쥬게이트된 HuMax®-TAC (DAR ≥1), Humax®-TTC (DAR = 0), 및 SG3249를 함유하는 멸균 제제이다. 바이알 당 대략 30 mg의 ADCX25를 함유하는 10-mL 유리 바이알에서 미리 제조된 상태로 제공된다 (6 mg/mL에서 전달가능한 부피 5.4 mL). 적절한 양의 ADCX25를 50 mL의 5% 포도당 수액(D5W) 중에 희석된다.
환자는 1 주기의 1일에 ADCX25의 1시간동안 정맥내(IV) 주입을 받는다. ADCX25의 제1 주입 후에 잘 견디는 경우, 주입 기간은 조사자의 재량으로 그 환자에 대한 다음 주기 동안 30분으로 단축될 수 있다.
조사 제품 투여 스케줄은 다음과 같다:
환자는 각 3주 (21일) 치료 주기의 1일, 8일 및 15일에 ADCX25 (주마다 [QW])를 제공받는다.
환자는 시험 기간 전체에 걸쳐 동일한 치료 스케줄을 유지할 것이다.
환자가 CR/CRi를 달성하면, 빈도 또는 용량은 부상하는 안전성, 효능 및 PK 프로파일에 기초하여 DESC에 의해 조정될 수 있다.
시험은 새로운 안전성, 효능 및/또는 PK 프로파일에 대해 연속적으로 모니터링하며, DESC는 QW 스케줄을 유지하거나, 3주 마다의 스케줄(Q3W)로 복귀하거나, 또는 다른 투여 요법을 시험하는 것이 적절한지를 결정한다.
투여 용량 증강 설계
용량-증대(파트 1)는 3+3 설계에 따라 수행된다. ADCX25의 초기 투여 용량은 3 μg/kg (투여 용량 수준 1)일 것이고, 최대 허용 투여 용량은 300 μg /kg이다.
용량-증대를 위한 DLT 관찰 기간은 1 주기이다. 각각의 새로운 투여 용량 수준에서의 첫 번째 환자는 해당 투여 용량 수준에서 두 번째 환자를 치료하기 전에 AE의 발생에 대해 7일 동안 관찰되어야 한다. 환자는 각 투여 용량 수준으로 순차적으로 투입될 것이다.
각각의 투여 용량 수준에 대해, 해당 수준의 첫 3명의 환자 중 누구도 DLT를 경험하지 않는 경우, 새로운 환자는 그 다음의 더 높은 투여 용량 수준으로 투입될 수 있다. 3명의 환자 중 1명이 DLT를 경험하는 경우, 최대 3명의 환자가 동일한 투여 용량 수준에서 치료되어야 한다. 해당 투여 용량 수준에서 추가의 3명의 환자 중 어느 것도 DLT를 경험하지 않는 경우, 그 다음의 더 높은 투여 용량 수준으로 새로운 환자들이 투입될 수 있다. 그러나, 추가 3명의 환자 중 1명이 DLT를 경험하면, 해당 투여 용량 수준에서 더 이상의 환자가 시작되지 않으며, 이전의 투여 용량이 MTD로서 확인된다. 따라서, MTD는 처음 3명의 치료된 환자들 중 어느 한명 또는 처음 6명의 치료된 환자 중 1명 이하가 DLT를 경험하는 최대 투여 용량 수준으로 정의된다.
환자 내 투여 용량 상승은 허용되지 않는다.
투여 용량 수준의 수는 ADCX25의 응급 독성 프로필(emergent toxicity profile)에 좌우될 것이고, DESC에 의해 결정될 것이며; PK 및 PD 평가는 의사 결정에 영향을 미칠 수 있다.
파트 1(용량-증대) 동안, DESC는 용량-증대 절차의 일부로서 현재 투여 용량 레벨 미만의 투여 용량으로 등록(enrolment)을 확장할 수 있다.
PR 이상을 달성한 환자가 1명 이상 있는 경우, 더 낮은 투여 용량 수준에서만 환자를 추가할 수 있다 (섹션 7.1). 10명의 환자 중 3명 이상(≥3)이 PR 이상을 달성하지 않는 한, 모든 투여 용량 수준에서 치료될 수 있는 환자는 총 10명 이하이다.
환자는 3주 치료 주기의 각 1일, 8일 및 15일에 ADCX25(QW)를 제공받을 것이다.
매주 분획화된 투여 용량 요법 / 3주 치료 주기 (QW) 투여에 대한 첫번째 투여 용량 수준은 단일 투여/ 3주 치료 주기 일정(Q3W)으로 치료된 환자의 안전성 및 내약성을 기반으로 한다. 처음 3명의 환자들에게는 각 주기마다 누적 투여 용량이 주어질 것이며, 이는 3명 환자가 DLT 없이 DLT 관찰 기간을 완료한 Q3W 투여 용량 스케줄에서 시험된 최대 투여 용량과 비슷하다 (그러나 그 보다 높지는 않다). 예를 들어, 3명의 환자가 DLT를 경험하지 않은 시험된 최고 Q3W 투여 용량이 코호트 92 μg/kg인 경우, QW 투여를 받는 첫번째 코호트는 3주 동안 매주 30 μg /kg을 받게된다.
투여 용량이 증가하는 경우, 현재 수준에서 DLT가 관찰되지 않으면 투여 용량은 최대 50%까지 증가할 수 있다. 주어진 투여 용량 수준에서 DLT가 관찰되면, 다음 투여 용량은 단지 25%까지 증가할 수 있다. 투여 용량은 절대로 50% 초과, 또는 20 μg/kg/주의 절대값 중 적은 값을 초과하여 증가할 수 없다. 파트 1 동안, DESC는 용량-증대 절차의 일부로서 현재 투여 용량 레벨 미만의 투여 용량들에서 등록(enrolment)을 확장할 수 있다. 부분 반응(PR 이상)을 달성한 적어도 1명의 환자가 있다면, 추가의 환자는 단지 더 낮은 투여 용량 수준으로 추가될 수 있다. 10명의 환자 중 3명 이상(≥3)이 PR 이상을 달성하지 않는 한, 모든 투여 용량 수준에서 치료될 수 있는 환자는 총 10명 이하이다.
파트 2 (용량 확장) 동안, 환자는 용량-증대 동안 사용된 동일한 DLT 기준을 사용하여 안전성에 대해 모니터링될 것이다. 치료 기간 동안, 환자들의 >30%가 연구의 용량-증대 단계에서 DLT를 정의하는 기준을 충족시킬 안전 사건을 경험하는 경우, 확장 코호트(들)에서의 등록은 일시정지될 수 있고, 추가 모니터링 또는 추가 등록 전에 추가적인 모니터링 또는 다른 액션(예컨대, 대체 용량 수준)을 평가하여야 하는지 여부를 결정하기 위해, 연구 데이터를 검토할 수 있다.
최대 80명의 환자(파트 1의 최대 50명 및 파트 2의 최대 30명 환자)를 파트 1의 약 10개 연구 사이트와 파트 2의 10개 연구 사이트에 등록할 수 있다.
선택된 결과
이전에 골수 줄기 세포를 전달받은 AML 환자 2명에서, ADCx25의 투여는 AML의 완전한 완화를 이끌었다는 것이 관찰되었다.
환자 1: (50 y/o M 재발된 AML, FAB M0, 30 μg/kg QW 코호트)
- AML 진단 일자: 2017년 6월 12일
- FLT3-ITD 돌연변이 없음
- 다계통 이형성 증후군(Multilineage Dysplasia Syndrome) 없음
- 세포유전학적 전좌(Cytogenetic translocations) 없음
- 면역표현형 분석 불가
- 2013년 12월 10일 동종 이식(Allogenic Transplant)
(일치된 형제 줄기 세포 이식)
- 환자는 ADCx25의 5주기 후에 CRi를 달성함(~2017년 9월)
- 2017년 11월 연구 종료
환자 2: (73 y/o M; 재발된 AML, FAB M4,37.5 μg/kg QW cohort)
- AML 진단의 일자: 2013년 9월
- FLT3-ITD 돌연변이 없음
- 다계통 이형성 증후군(Multilineage Dysplasia Syndrome) 없음
- 면역표현형 분석 가능
- CD2 (-), CD3 (-), CD4 (+), CD5 (-),CD7 (-),CD8 (-),CD9 (Not Done), CD10 (-), CD11b (-), CD11c (-), CD13 (+) 및 CD14 (-)
- 2015년 7월 30일 동종 이식(Allogenic Transplant)
실시예 3
실시예 1 MC38 효능 연구로부터의 무종양 생존자의 재시험(re-challenge)
실시예 1 의 완전한 반응자 및 10마리의 나이브 대조군 암컷 C57BL/6 마우스는 본 연구의 제1일에 17 내지 18주령이었고, 20.9 내지 39.0 g의 BW 범위를 가졌다.
재시험 연구 제1일차에, 5 x 105 MC38 세포(0.1 mL 현탁액)를 좌측 옆구리 (원래의 세포 이식의 대해 반대측)에 피하 이식하고, 종양 성장을 모니터링하였다. ADC 또는 항-PD-1 치료는 재시험 연구에서 투여되지 않았다.
동물dml 취급 및 종양 측정은 달리 언급되지 않는 한 실시예 1에서와 같았다.
결과: 재시험된 동물은 새로운 종양을 발달시키지 않았으며, 이는 이는 ADCx25가 종양-특이적 보호 면역을 유도할 수 있음을 나타낸다(도 4 참조).
실시예 4
마우스 결장암 CT26 세포를 사용한 면역-적격 동계 마우스 모델에서의 대용(surrogate)-ADCx25의 생체 내 효능 연구
개요
CT26은 Treg 및 Teff 세포의 침윤을 갖는 것으로 공지된 면역요법-유형 연구에서 전임상적으로 사용되는 CD25-ve 마우스 결장암-유래 모델이다.
연구 설계
암컷 BALB/c 마우스 (BALB/cNCrl, Charles River)는 연구 1일에 9주령이었고, 체중 (BW) 범위가 17.2 내지 23.3 g이었다. 연구의 완료시, 종양이 없는 생존자는 실시예 5에 기재된 재시험 연구로 옮겼다.
이식 당일 3 x 105개의 CT26 세포(0.1 mL 현탁액)를 각 시험 동물의 오른쪽 측면에 피하 이식하였다. 종양은 그들의 부피가 80-120 mm3의 목표 범위에 접근하도록 모니터링되었다. 종양 세포 이식 10일 후, 연구 제1일에, 동물을 75 내지 162 mm3의 개별 종양 부피 및 110 내지 111 mm3의 그룹 평균 종양 부피를 갖는 10개의 그룹 (n=10/그룹)으로 분류하였다. 2, 5, 8일에 1회 투여되는 항-PD-1을 제외하고. 모든 투여는 제1일에 복강 내(i.p.)로 투여하였다. 투여 용량은 20 그램의 체중 당 0.2 mL (10 mL/kg)였고, 각각의 개별 동물의 체중에 맞게 스케일링되었다. 종양은 연구가 48일에 종료될 때까지 주당 2회 측정되었다. 각각의 동물은 그의 종양이 2000 mm3의 종말점 종양 부피에 도달하였을 때 또는 마지막 날 중 먼저 도달한 때에 각각의 동물을 안락사 시켰다.
종양을 캘리퍼스를 사용하여 2차원으로 측정하고, 부피는 하기 식을 사용하여 계산하였다:
종양 부피(mm3) = w2 x l/2, 여기서 w = 폭이고 l = 종양의 길이(mm)이다.
종양 중량은 1 mg이 종양 부피의 1 mm3와 등가라는 가정 하에 추정될 수 있다.
결과: 생체 내에서(In vivo), 0.5 또는 1 mg/kg에서의 sur-ADCx25의 단일 용량은 침윤성 Treg 세포를 갖는 확립된 CD25-음성 고형 종양에 대해 강하고 지속적인 항-종양 활성을 유도하였다 (CT26 동계 모델); 도 5 도 6 참조.
Figure pct00068
실시예 5
실시예 4 CT26 효능 연구로부터의 무종양 생존자의 재시험
실시예 4 의 완전한 반응자 및 10마리의 나이브 대조군 암컷 BALB/c 마우스는 본 연구 1일에 16 내지 17주령이었고, 18.2 내지 24.4 g의 BW 범위를 가졌다.
재-챌린지 연구의 제1일에, 3 x 105개의 CT26 세포(0.1 mL 현탁액)를 좌측 옆구리(실시예 4의 세포 이식의 반대측)에 피하 이식하고, 실시예 4에 기재된 바와 같이 종양 성장을 모니터링하고 측정하였다.
재시험 연구에서 어떠한 치료도 투여되지 않았다.
결과: 재시험된 동물은 새로운 종양을 발달시키지 않았으며, 이는 이는 ADCx25가 종양-특이적 보호 면역을 유도할 수 있음을 나타낸다(도 7 참조).
실시예 6
CD25-ve 종양에 대한 surADCx25 항종양 활성은 CD8+T-세포에 의존한다.
연구 설계
암컷 C57BL/6 마우스 (C57BL / 6NCrl, Charles River)는 연구 1일에 11주령이었고, 18.6 내지 28.2 g의 체중 (BW) 범위를 가졌다.
이식 당일 5 x 105개의 MC38 세포(0.1 mL 현탁액)를 각 시험 동물의 오른쪽 측면에 피하 이식하였다. 종양은 그들의 부피가 80-120 mm3의 목적 범위에 접근하도록 모니터링되었다.
종양 세포 이식 15일 후, 연구 제0일에, 동물을 75 내지 126 mm3의 개별 종양 부피 및 86-89 mm3 의 그룹 평균 종양 부피를 갖는 그룹(n = 10/그룹)으로 분류하였다. 모든 투여는 복강 내 투여하였다(i.p.).
항-CD8-2.43 뮤린 단일클론 항체를 0, 5, 8 및 13일에 각 1회 투여하여 CD8+ T-세포의 수준을 고갈 및 억제하였다.
SurADCx25 용량을 1일에 투여하였다.
항-PD-1을 2, 5, 8일에 각 1회 투여하였다.
투여 용량은 20 그램의 체중 당 0.2 mL (10 mL/kg)였고, 각각의 개별 동물의 체중에 맞게 스케일링되었다.
종양은 연구가 종료될 때까지 주당 2회 측정되었다 (항-CD8 + surADCx25 및 항-CD8 + 항-PD1 + surADCx 25 그룹의 경우 29일; surADCx25 단독 및 surADCx25 + 항-CD8 그룹의 경우 44일).
각각의 동물의 종양이 1000 mm3의 종말점 종양 부피에 도달하였을 때 또는 마지막 날 중 먼저 도달한 때에 각각의 동물을 안락사 시켰다.
결과
단독(도 8) 또는 항-PD1 항체와 조합(도 9)된 sur-ADCx25 항-종양 활성은 CD8+ T-세포가 고갈될 때 유의하게 감소되었으며, 이는 sur ADCx25활성이 CD8+ T-세포-의존성이며, 전반적인 이펙터 T-셀 반응은 sur-ADCX25에 의해 부정적인 영향을 받지 않음을 나타낸다.
Figure pct00069
실시예 7
건강한 면역-적격 마우스에서 SurADCx25 투여 후 T-세포 면역-프로파일링
연구 설계
8 내지 12주령의 암컷 C57BL/6 마우스에 surADCx25 (0.5 mg/kg) 또는 이소타입 대조군 ADC (0.5mg/kg)를 제1일차에 정맥내 투여하였다. 비-투여 그룹은 대조군으로서 작용하였다(각각의 그룹은 24마리의 마우스를 포함).
말단 샘플(혈액, 비장, 림프절 및 흉선)을 각 시점에서 그룹당 6 마리의 동물로부터 1일(투여 후 4시간), 7, 14 및 21일에 얻었다. 추가적인 비-말단 혈액 샘플(하악 출혈)을 각 시점의 그룹당 6마리 동물로부터 4일, 11일 및 18일에 얻었다.
유동 세포 분석 평가를 위해 샘플(조직 및 혈액)을 가공하고, CD4+ T 세포(CD45+ CD3+ CD4+ CD8-), CD8+ T 세포 (CD45+ CD3+ CD4- CD8+) 및 Treg 세포(CD45+ CD3+ CD4+ CD25+ FoxP3+)함량을 결정하였다. 데이터는 분석된 조직에서 Treg 세포 집단의 평균 ± SEM을 CD45+의 백분율로 나타낸다.
결과
비장:
-> surADCx25 투여 후 1일 및 7일에 비장 Treg의 명확한 고갈이 관찰되었으며, Treg 수준이 14일까지 대부분 회복되었다 (도 10A 참조; 표시된 %는 비히클에 대비 % 감소를 나타냄).
-> 비장 CD8+ Teff 세포의 수준에 대한 영향이 관찰되지 않았다(도 10B 참조).
림프절:
-> surADCx25 투여 후 1일 및 7일에 림프절 Treg의 명확한 고갈이 관찰되었으며, Treg 수준은 14일까지 대부분 회복되었다 (도 11A 참조; 표시된 %는 비히클에 비해 % 감소를 나타냄).
-> 림프절 CD8+ Teff 세포의 수준에 대한 영향이 관찰되지 않았다(도 11B 참조).
혈액:
-> 추가의 비-말단 혈액 샘플(4일, 11일 및 18)로 측정한 경우, 낮은 수준의 사건으로 인한 비히클 및 이소타입-대조군 값의 변동성이 증가됨.
-> surADCx25 투여 후 1일, 7일 및 11일에 혈액 Treg의 명확한 고갈이 관찰되었으며, Treg 수준은 14일까지 회복되었다 (도 12A 참조; 표시된 %는 비히클에 비해 % 감소를 나타냄).
-> 혈액 CD8+ Teff 세포의 수준에 대한 영향이 관찰되지 않았다(도 12B 참조);
흉선:
-> surADCx25 투여 후 7일에 흉선 Tregs & CD8+ Teffs의 명확한 증가가 관찰되었고, Treg & CD8+ Teff 수준은 14일까지 대부분 회복되었다 (도 13A & B 참조).
요약 및 결과
SurADCx25의 단일 투여는 비장, 림프절 및 혈액에서 Treg의 유의한 고갈을 유발하였다 (>95%).
투여 후 7일에 흉선에서 Treg의 양의 명확한 증가가 있었다.
SurADCx25에 의해 유발된 비장, 림프절 및 혈액으로부터의 Teff 세포의 고갈은 없었으나, 흉선 Teff 세포에서의 증가가 또한 Sur ADCx25의 투여 후 7일에 관찰되었다.
15일 근처에서, 혈액, 비장, 흉선 및 림프절에서의 Treg 수준은 정상으로 회복된다 (비히클 대조군).
실시예 8
CT26 종양-보유 면역-적격 마우스에서 surADCx25 투여 후 T-세포 면역-프로파일링
연구 설계
암컷 BALB/c 마우스는 연구의 제1일차에 10주령이었다.
배양된 CT26 세포를 로그 페이즈(log phase) 성장 동안 수확하고 3 x 106 세포/mL의 농도로 인산염 완충 염수 (PBS)에 재현탁시켰다. 종양은 3 x 105 CT26 세포를 각각의 시험 동물의 우측 플랭크에 피하 이식함으로써 시작되었다. 종양 세포 이식 후 14일 후, 연구 제1일차에, 동물을 115-116 mm3의 평균 종양 부피로 그룹(n = 24 또는 18)으로 분류하였다.
SurADCx25를 1일차에 복강내(i.p.)투여되었다. 항-PD-1은 2, 5, 8일에 매일 1회 i.p. 투여되었다. 그룹 1은 PBS 비히클을 투여하고 대조군으로서 사용하였다. 그룹 2는 항-PD-1을 5 mg/kg으로 투여하였다. 그룹 3은 1 mg/kg으로 surADCx25를 투여하였다. 그룹 4는 5 mg/kg의 항-PD-1과 병용하여 1 mg/ kg의 surADCx25를 투여 받았다.
샘플을 1일차 (투여 전; 그룹 1만, n=6), 3일차 (그룹 1 내지 4, n = 6) 및 9일차(그룹 1 내지 4 및 n = 6)에 유동 세포 분석을 위해 수집하였다. 전 혈량을 말단 심장 천자(terminal cardiac puncture)를 통해 각 동물로부터 수집하였고, 유동 세포 분석을 위해 처리하였다.
채혈 직후에, 종양 및 비장을 각 동물로부터 채취하고 유동 세포 분석을 위해 가공하고, CD4+ T-세포 (CD45+ CD3+ CD4+ CD8-), CD8+ T- 세포 (CD45+ CD3+ CD4- CD8+) 및 Treg 세포(CD45+ CD3+ CD4+ CD25+ FoxP3+) 함량을 측정하였다.
결과
종양:
-> surADCx25 투여 후 2일부터 11일까지 종양 Treg의 유의하고 지속적인 고갈이 관찰되었다 (도 14A 참조).
-> surADCx25 투여 후 2일부터 11일까지 종양 CD8+ Teff/Tregs 비율의 증가가 관찰되었다 (도 14B 참조).
비장:
-> surADCx25 투여 후 2일부터 11일까지 비장 Treg의 유의하고 지속적인 고갈이 관찰되었다 (도 15A 참조).
-> surADCx25 투여 후 2일부터 11일까지 증가된 비장 CD8+ Teff/Tregs 비가 관찰되었다 (도 15B 참조).
혈액:
-> surADCx25 투여 후 2일부터 11일까지 혈액 Treg의 유의하고 지속적인 고갈이 관찰되었다(도 16A 참조).
-> surADCx25 투여 후 2일부터 11일까지 증가된 혈액 CD8+Teff/Tregs 비가 관찰되었다 (도 16B 참조).
요약 및 결론
확립된 CT26 종양을 보유하는 면역-적격 마우스에 대한 surADCx25의 단일 투여는 종양, 혈액 및 비장에서 Treg의 유의적이고 지속적인 고갈을 야기하였다.
종양, 혈액 및 비장에서 CD8+ Teff/Treg 비에서 관찰된 동시 증가는 surADCx25가 전체 Teff 세포 반응에 부정적인 영향을 미치지 않았음을 나타낸다.
이와 함께, 실시예 6 내지 8에 기재된 데이터는 CD8+ Teff 반응의 활성화와 함께 Treg의 SurADCx25 고갈이 surADCX25의 항종양 활성에서 중요한 작용 모드임을 나타낸다.
실시예 9
진행성 고형 종양 환자에서 카다넬루맙 테시린의 1b 단계 투여량-증강 연구로부터의 예비 데이터
배경
이는 기존 요법에 실패한 선택된 진행성 고형 종양(AST)을 갖는 환자 (pt)에서의 카다닐루맙 테시린 (NCT03621982; ADC Therapeutics)의 1b상 시험에서 얻은 예비 데이터 보고서이다.
방법
이러한 multicenter, open-label, 용량-증대 (제1 파트), 및 용량-확장 (제2 파트) 연구는 현재 선택된 AST를 갖는 대상을 등록하고 있다 (18세 이상). 주요 목적은 안전성 및 내약성을 평가하고 권장 용량을 확인하는 것이다. 2차 목적은 예비 항종양 활성, 약동학 (PK), 및 면역원성을 평가하는 것이다
대상은 20 μg/kg의 출발 용량 코호트로부터 3주마다 1시간동안 카다놀루맙 테시린을 정맥 내 주입 (Q3W) 받는다. 후속 코호트는 3+3 디자인에 따라 증대된 용량으로 등록된다.
결과
2019년 4월 16일, 6명의 대상이 20-30 μg/kg의 용량으로 치료되었다. 치료되는 병리학적 하위유형(subtype)은 췌장암(n=3) 및 유방암, 신장암 및 폐암 (각각 n=1)을 포함한다. 45 μg/kg 용량 수준이 현재 시험 중이다.
21-일 보고 기간 내에 용량-제한 독성은 보고되지 않았다. 카미다놀루맙 테시린(Camidanlumab Tesirine)에 대한 연관성에 관계없이 가장 흔한 (≥ 3 pts) 유해 사례(AE)는 피로 및 메스꺼움이었다. 대부분의 AE는 등급 ≤ 2였고, 카다놀루맙 테시린과 관련되지 않았다. 카다놀루맙 테시린과 관련된 것으로 고려되는 등급 ≥ 3의 AE 또는 심각한 AE는 보고된 바 없다.
안정(Stable disease)은 고형 종양에서 반응 평가 기준에 따라 가장 좋은 반응이 기록되었다(20 μg/kg에서 n=2, 컷오프 일로부터 수일 후 보고, 30μg/ kg에서 n=2). 2명의 대상이 30 μg/kg으로 치료 중이다.
결론
이 지속적인 연구는 선택된 진행성 고형 종양에서 카미다놀루맙 테시린의 권장용량을 더욱 개선할 것이다.

Claims (35)

  1. 대상에게 CD25-ADC를 투여하는 단계를 포함하는 대상에서 면역 반응의 유도 또는 향상 방법으로;
    상기 CD25-ADC는 화학식 L-(DL)p의 접합체이고, 상기 DL은 화학식 I 또는 II임:
    Figure pct00070

    여기서:
    L은 CD25에 결합하는 항체인 항체(Ab)이고;
    C2'와 C3' 사이에 이중 결합이 존재하는 경우, R12는 다음으로 구성된 군으로부터 선택됨:
    (ia) 다음을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C5-10 아릴기: 할로(halo), 니트로(nitro), 시아노(cyano), 에테르(ether), 카르복시(carboxy), 에스테르(ester), C1-7 알킬, C3-7 헤테로사이클릴 및 비스-옥시-C1-3 알킬렌(bis-oxy-C1-3 alkylene);
    (ib) C1-5 포화 지방족 알킬(saturated aliphatic alkyl);
    (ic) C3-6 포화 사이클로알킬(saturated cycloalkyl);
    (id)
    Figure pct00071
    여기서, R21, R22 및 R23은 각각 독립적으로 H, C1-3 포화 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐 및 사이클로프로필(cyclopropyl)로부터 선택되고, 여기서, R12 기 내의 탄소 원자의 총 수는 5 이하임;
    (ie)
    Figure pct00072
    여기서, R25a 및 R25b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 다음으로부터 선택됨: 페닐(phenyl), 상기 페닐은 할로, 메틸, 메톡시로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환됨; 피리딜(pyridyl); 및 티오페닐(thiophenyl); 및
    (if)
    Figure pct00073
    여기서, R24는 다음으로부터 선택됨: H; C1-3 포화 알킬; C2-3 알케닐; C2-3 알키닐; 사이클로프로필; 페닐, 상기 페닐은 할로, 메틸, 메톡시로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환됨; 피리딜; 및 티오페닐;
    C2'와 C3' 사이에 단일 결합이 존재하는 경우,
    R12는
    Figure pct00074
    이고, 여기서, R26a 및 R26b는 독립적으로 H, F, C1-4 포화 알킬, C2-3 알케닐로부터 선택되거나, 여기서 알킬 및 알케닐 기는 C1-4 알킬 아미도(alkyl amido) 및 C1-4 알킬 에스테르로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환됨; 또는 R26a 및 R26b 중 하나가 H인 경우, 다른 하나는 니트릴(nitrile) 및 C1-4 알킬 에스테르로부터 선택되고;
    R6 및 R9는 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', 니트로, Me3Sn 및 할로(halo)로부터 독립적으로 선택되며;
    여기서, R 및 R'는 임의로 치환된 C1-12 알킬, C3-20 헤테로사이클릴 및 C5-20 아릴 기로부터 독립적으로 선택되고;
    R7은 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR', 니트로, Me3Sn 및 할로로부터 선택되며;
    R"는 C3-12 알킬렌 기로, 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어 O, S, NRN2 (여기서 RN2는 H 또는 C1-4 알킬임), 및/또는 방향족 고리(예컨대 벤젠 또는 피리딘)에 의해 체인이 중단될 수 있고;
    Y 및 Y'은 O, S 또는 NH로부터 선택되며;
    R6', R7', R9'는 각각 R6, R7 및 R9와 동일한 기(group)로부터 선택되고;
    [화학식 I]에서,
    RL1'은 상기 항체 (Ab)에 연결하기 위한 링커이고;
    R11a는 OH, ORA, 및 SOzM으로부터 선택되며, 여기서, RA는 C1-4 알킬이며, z는 2 또는 3이고, M은 1가의 약학적으로 허용가능한 양이온이며;
    R20 및 R21은 함께 이들이 결합된 질소와 탄소 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나;
    R20은 H 및 RC로부터 선택되고, 여기서 RC는 캡핑 기(capping group)이고;
    R21은 OH, ORA 및 SOzM으로부터 선택되며;
    C2와 C3 사이에 이중 결합이 존재하는 경우, R2는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되고:
    (ia) 다음을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C5-10 아릴기: 할로, 니트로, 시아노, 에테르, 카르복시, 에스테르, C1-7 알킬, C3-7 헤테로사이클릴 및 비스-옥시-C1-3 알킬렌;
    (ib) C1-5 포화 지방족 알킬;
    (ic) C3-6 포화 사이클로알킬;
    (id)
    Figure pct00075
    여기서, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, C1-3 포화 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐 및 사이클로프로필로부터 선택되고, 여기서 R2 기 내의 탄소 원자의 총 수는 5 이하임;
    (ie)
    Figure pct00076
    여기서, R15a 및 R15b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 다음으로부터 선택됨: 페닐, 상기 페닐은 할로, 메틸, 메톡시로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환됨; 피리딜; 및 티오페닐; 및
    (if)
    Figure pct00077
    여기서, R14는 다음으로부터 선택됨: H; C1-3 포화 알킬; C2-3 알케닐; C2-3 알키닐; 사이클로프로필; 페닐, 상기 페닐은 할로, 메틸, 메톡시로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환됨; 피리딜; 및 티오페닐;
    C2와 C3 사이에 단일 결합이 존재하는 경우,
    R2는
    Figure pct00078
    이며, 여기서 R16a 및 R16b는 독립적으로 H, F, C1-4 포화 알킬, C2-3 알케닐로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 알케닐 기는 C1-4 알킬 아미도 및 C1-4알킬 에스테르로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R16A 및 R16b 중 하나가 H인 경우, 다른 하나는 니트릴 및 C1-4알킬 에스테르 중에서 선택됨;
    [화학식 II]에서,
    R22는 화학식 IIIa, 화학식 IIIb 또는 화학식 IIIc의 화합물이고,
    (a)
    Figure pct00079

    여기서, A는 C5-7 아릴기이며, 및
    (i) Q1은 단일 결합이고, Q2는 단일 결합 및 -Z-(CH2)n- 로부터 선택되거나, 여기서, Z는 단일결합, O, S 및 NH로부터 선택되고, n은 1 내지 3임; 또는
    (ii) Q1은 -CH=CH-이고, Q2는 단일 결합임;
    (b)
    Figure pct00080

    여기서,
    RC1, RC2 및 RC3은 H 및 비치환된 C1-2 알킬로부터 독립적으로 선택됨;
    (c)
    Figure pct00081

    여기서, Q는 O-RL2', S-RL2' 및 NRN-RL2'-로부터 선택되고, RN은 H, 메틸 및 에틸로부터 선택됨,
    X는 O-RL2', S-RL2', CO2-RL2', CO-RL2', NH-C(=O)-RL2', NHNH-RL2' 및 CONHNH-RL2',
    Figure pct00082
    ,
    Figure pct00083
    , NRNRL2'를 포함하는 군으로부터 선택되고, RN은 H 및 C1-4 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되며;
    RL2'는 항체 (Ab)에 연결하기 위한 링커이고;
    R10 및 R11은 함께 이들이 결합된 질소와 탄소 원자 사이에 이중 결합을 함께 형성하거나;
    R10은 H이고, R11은 OH, ORA 및 SOzM으로부터 선택되고;
    R30 및 R31은 함께 이들이 결합된 질소 원자와 탄소 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나;
    R30은 H이고, R31은 OH, ORA 및 SOzM으로부터 선택되는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 면역 반응은 질환-연관 항원(DAA) 특이적 면역 반응인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 및 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DAA 특이적 면역 반응은 CD8+ T 세포 반응, CD4+ T 세포 반응, 또는 항체 반응인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 대상에게 제1항에 기재된 CD25-ADC를 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 DAA-연관 항원을 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방방법.
  5. 대상에게 제1항에 기재된 CD25-ADC를 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 질환의 치료 또는 예방방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD25-ADC는 DAA와 병용하여 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DAA는:
    (a) 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 펩티드 모방체(peptide mimetic);
    (b) 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 펩티드 모방체를 코딩하는 핵산
    (c) 당 또는 올리고당;
    (d) 지질, 인지질, 지질당류(liposaccharide) 또는 지질단백질(lipoprotein);
    선택적으로, 상기 DAA는 세포-표면 항원인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DAA는 백신 조성물의 일부로서 투여되고, 선택적으로 상기 CD25-ADC 또한 동일한 백신 조성물의 일부인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제7항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD25-ADC는 DAA 또는 백신 조성물 전에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제2항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DAA는 종양-연관 항원(TAA) 또는 병원체-연관 항원(PAA)인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 질환-연관 항원(DAA)을 특징으로 하는 질환을 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 이로 진단되거나, 또는 이의 위험이 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 질환-연관 항원(DAA)을 특징으로 하는 질환을 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 이로 진단되거나, 또는 이의 위험이 있는 것을 기초로 치료를 위해 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 다음의 단계를 포함하는 방법:
    (i) 대상이 질환-연관 항원(DAA)을 특징으로 하는 질환을 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 이로 진단되거나, 또는 이의 위험이 있는 것을 기초로 치료를 위해 대상을 선택하는 단계;
    (ii) 상기 대상에게 상기 CD25-ADC를 투여하는 단계.
  14. 제4항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환은 병원체-연관 질환(pathogen-associated disorder) 또는 암과 같은 증식성 질환(proliferative disorder)인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 증식성 질환 또는 암은 고형 종양인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 고형 종양은:
    (i) 확립된 종양(established tumour), 선택적으로 상기 확립된 종양은 나이브 대상(naive subject)에서 진단 또는 동정된 것; 및/또는
    (ii) 상기 고형 종양은 CD25-ve 신생물 세포(CD25-ve neoplastic cells)를 포함하거나 이로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제15항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고형 종양은 CD25+ve 침윤 세포(CD25+ve infiltrating cells)와 연관된 것으로;
    선택적으로 상기 고형 종양은 높은 수준의 CD25+ve 침윤 세포와 연관된 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제14항에 있어서, 상기 증식성 질환 또는 암은 림프종(lymphoma) 또는 백혈병(leukaemia)인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은
    (i) 입양 세포 전달을 받았거나; 또는
    (ii) 입양 세포 전달을 받은 것에 기초하여 치료를 위해 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 다음의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    (i) 대상이 입양 세포 전달을 받았는지에 기초하여 치료를 위한 대상을 선택하는 단계;
    (ii) 대상에게 상기 CD25-ADC를 투여하는 단계.
  21. 제19항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입양 세포 전달은 골수 이식(bone marrow transplant)인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 CD25-ADC의 투여의 적어도 3개월 전, 예를 들어, CD25-ADC의 투여의 적어도 6개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월 또는 적어도 24개월 전에 입양 세포 전달을 받은 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제1항 내지 제5항 또는 제11항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD25-ADC는 세포 요법(cell therapy)과 병용하여 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제57항에 있어서, 상기 CD25-ADC는 세포 요법 전에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법으로;
    선택적으로 상기 CD25-ADC는 세포 요법 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일 또는 14일 전에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제23항 내지 제24항에 있어서, 상기 세포 요법은 줄기 세포 및/또는 면역 세포의 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법으로;
    선택적으로 상기 면역 세포는 T-세포, 자연 살해 세포(NK), 자연 살해 T-세포 (NKT), 림포카인-활성화된 킬러 (LAK) 세포 또는 대식세포인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 대상에게 제1항에 기재된 CD25-ADC를 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 질환의 치료 또는 예방방법으로, 상기 질환은 DAA-연관 항원이고, 상기 대상은
    (i) 입양 세포 전달을 받았거나; 또는
    (ii) 입양 세포 전달을 받은 것에 기초하여 치료를 위해 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 대상이 입양 세포 전달을 받았음을 기준으로 치료를 위한 대상을 선택하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 대상에게 제1항에 기재된 CD25-ADC와 세포 요법을 병용하여 투여하는 단계를 포함하는 대상에서 세포 요법의 효능의 향상방법.
  29. 대상에게 제1항에 기재된 CD25-ADC와 세포 요법을 병용하여 투여하는 단계를 포함하는 대상의 질환 연관 항원(DAA)을 특징으로 하는 질환의 치료방법.
  30. 다음의 단계를 포함하는 제1항에 기재된 CD25-ADC를 사용한 치료에 적합한 대상의 선택방법:
    (a) 다음의 대상을 식별하는 단계:
    (i) 질환-관련 항원(DAA)을 특징으로 하는 질환을 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 이로 진단되거나, 또는 이의 위험이 있는 대상, 및/또는
    (ii) 입양 세포 전달을 받은 대상, 및/또는
    (iii) 세포 요법을 사용한 치료를 위해 선택된 대상; 및
    (b) 제1항에 기재된 CD25-ADC를 사용한 치료를 위한 대상을 선택하는 단계.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD25-ADC는 체크포인트 억제제 또는 다른 면역 자극제와 병용하여 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 CD25-ADC는 체크포인트 억제제 또는 다른 면역 자극제 전에, 체크포인트 억제제 또는 다른 면역 자극제와 동시에, 또는 체크포인트 억제제 또는 다른 면역 자극제 이후에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 단락 92 또는 93중 어느 하나에 있어서, 상기 체크포인트 억제제는 PD1 길항제, PD-L1 길항제, GITR 작용제, OX40 작용제, CTLA-4 억제제 또는 이중-특이적 T-세포 관여체 (bi-specific T-cell engager, BiTE)인 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD25-ADC는 방사선 요법과 병용하여 투여되는 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD25-ADC는 ADCx25, ADCT-301, 또는 카미다눌루맙 테시린(Camidanlumab Tesirine)인 것을 특징으로 하는 방법.
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