JP7145891B2 - 抗cd19 adcを投与するための投与レジメ - Google Patents
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Description
抗体療法は、がん、免疫障害及び血管形成障害の対象に標的治療を行うために確立された(Carter,P.(2006)Nature Reviews Immunology 6:343-357)。がんの治療の際に、細胞傷害剤または細胞増殖抑制剤、すなわち、腫瘍細胞を殺傷または阻害する薬物を局所送達するために、抗体薬物コンジュゲート(ADC)、すなわち、免疫コンジュゲートを使用することは、薬物部分を腫瘍に送達して、腫瘍細胞内に蓄積させることを目的としているが、コンジュゲートしていないこれらの薬剤を全身投与すると、正常細胞に対する毒性が許容不能なレベルとなり得る(Xie et al(2006)Expert.Opin.Biol.Ther.6(3):281-291、Kovtun et al(2006)Cancer Res.66(6):3214-3121、Law et al(2006)Cancer Res.66(4):2328-2337、Wu et al(2005)Nature Biotech.23(9):1137-1145、Lambert J.(2005)Current Opin.in Pharmacol.5:543-549、Hamann P.(2005)Expert Opin.Ther.Patents 15(9):1087-1103、Payne,G.(2003)Cancer Cell 3:207-212、Trail et al(2003)Cancer Immunol.Immunother.52:328-337、Syrigos and Epenetos(1999)Anticancer Research 19:605-614)。
CD19は、B細胞分化の際に初期に発現するとともに、B細胞が最終分化を誘導されるまで、継続して発現する95kDaの膜受容体である(Pezzutto et al.(1987),J.Immunol 138:2793、Tedder et al(1994)lmmunol Today 15:437)。CD19細胞外ドメインは、2つのC2型の免疫グロブリン(IG)様ドメインが、それらよりも小さいジスルフィド結合ドメインによって隔てられたものを含む。CD19細胞質ドメインは、構造的に特有であるが、ヒト、マウス及びモルモットの間で高度に保存されている(Fujimoto et al.,(1998)Semin Immunol.10:267)。CD19は、Bリンパ球の細胞表面に見られるタンパク質複合体の一部である。そのタンパク質複合体は、CD19、CD21(補体受容体、2型)、CD81(TAPA-1)及びCD225(Leu-13)を含む(Fujimotoの上記文献)。
例えば、がんの治療における、抗CD19抗体を含む抗体薬物コンジュゲート(抗CD19-ADC)の有効性は、開示されてきている。例えば、WO2014/057117及びWO2016/166298を参照されたい。
本執筆者は、下記のように、3週間の治療サイクルごとに単回用量のCD19-ADCを用いて、再発性または難治性のB細胞系非ホジキンリンパ腫(B-NHL)の対象のコホートを治療中に、120μg/kg以上の用量では、3週間おきの反復投与は、充分な忍容性を示さないか、または不要であることに気付いた。
-120μg/kgで処置した6人の奏効患者(4人が完全寛解、2人が部分寛解)のうち、4人において、治療(3~7回の治療サイクル)中に、有害事象により、少なくとも1用量を遅延させる必要があったとともに、2人において、治療を中止した。
-副作用が見られるまで、2~3回の治療サイクルで、CD19-ADCを150μg/kgで処置した3人の患者では、投与の遅延が必要となった。この遅延のケースでは、毒性がなかなか解消されなかったため、最終的には、試験から除外された。
-200μg/kgで処置した6人の患者のうち、5人は完全奏効を達成し、残りの1人は部分奏効を達成した。しかしながら、いずれの患者でも、2回目または3回目の治療サイクルの最後に、何らかの毒性のエビデンスが見られた。
CD19-ADCを含む第1の医薬、ならびに任意に
本明細書に記載されているような漸減型及び/または延長型の投与レジメで、CD19-ADCを投与することに関する説明を含むパッケージ挿入文書またはラベル
を含むキットも提供する。
本執筆者は、3週間の治療サイクルでのCD19-ADCの単回投与を用いて、再発性または難治性の急性リンパ芽球性白血病(ALL)のヒト対象コホートを治療していた時に、ADCの血漿中濃度を測定したところ、大半の患者で、その濃度が、定量下限近くであったとともに、薬物動態(PK)パラメーターを判別できないことに気付いた。これらの患者では、経過時間の初期に、薬物の速やかな消失が明らかとなった。完全回復(CR)を達成した多くの患者の方が、血漿からのADCの消失がゆっくりであったことが、治療サイクル2によって明らかに認められた観察結果と、上記の観察結果を結びつけた。
CD19-ADCを含む第1の医薬、及び任意に
本明細書に記載されているような分割投与レジメで、そのCD19-ADCを投与することに関する説明を含むパッケージ挿入文書またはラベル
を含むキットも提供する。
本明細書で使用する場合、「CD19-ADC」という用語は、抗体部分が抗CD19抗体であるADCを指す。「PBD-ADC」という用語は、薬物部分がピロロベンゾジアゼピン(PBD)ウォーヘッドであるADCを指す。「抗CD19-ADC」という用語は、抗体部分が抗CD19抗体であり、薬物部分がPBDウォーヘッドであるADCを指す。
Lは、CD19に結合する抗体である抗体(Ab)であり、
C2’とC3’の間に二重結合が存在するときには、R12は、
(ia)任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、C1-7アルキル、C3-7ヘテロシクリル及びビス-オキシ-C1-3アルキレンを含む群から選択した1つ以上の置換基によって置換されたC5-10アリール基、
(ib)C1-5飽和脂肪族アルキル、
(ic)C3-6飽和シクロアルキル、
(id)下記の基であって、
(ie)下記の基であって、
(if)下記の基であって、
からなる群から選択されており、
C2’とC3’の間に単結合が存在するときには、
R12は、下記の基であって、
R6及びR9は独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択されており、
そのR及びR’は独立して、任意に置換されたC1-12アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基及びC5-20アリール基から選択されており、
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択されており、
R”は、C3-12アルキレン基であり、その鎖は、1つ以上のヘテロ原子、例えば、O、S、NRN2(RN2は、HもしくはC1-4アルキルである)、及び/または芳香族環、例えば、ベンゼンもしくはピリジンによって中断されていてもよく、
Y及びY’は、O、SまたはNHから選択されており、
R6’はR6と、R7’はR7と、R9’はR9と同じ群から選択されており、
[式I]においては、
RL1’は、抗体(Ab)に連結するためのリンカーであり、
R11aは、OH、ORA(RAは、C1-4アルキルである)、及びSOzM(zは、2または3であり、Mは、製薬学的に許容可能な1価のカチオンである)から選択されており、
R20及びR21はいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
R20は、H及びRCから選択されており、RCは、キャッピング基であり、
R21は、OH、ORA及びSOzMから選択されており、
C2及びC3の間に二重結合が存在するときには、R2は、
(ia)任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、C1-7アルキル、C3-7ヘテロシクリル及びビス-オキシ-C1-3アルキレンを含む群から選択した1つ以上の置換基によって置換されたC5-10アリール基、
(ib)C1-5飽和脂肪族アルキル、
(ic)C3-6飽和シクロアルキル、
(id)下記の基であって、
(ie)下記の基であって、
(if)下記の基であって、
からなる群から選択されており、
C2及びC3の間に単結合が存在するときには、
R2は、下記の基であり
[式II]においては、
R22は、下記の式IIIa、式IIIbまたは式IIIcの基であり、
(a)
(i)Q1は、単結合であり、Q2は、単結合及び-Z-(CH2)n-から選択されており、そのZは、単結合、O、S及びNHから選択されており、nは、1~3であるか、または
(ii)Q1は、-CH=CH-であり、Q2は、単結合である)
(b)
RC1、RC2及びRC3は独立して、H及び非置換のC1-2アルキルから選択されている)
(c)
Xは、O-RL2’、S-RL2’、CO2-RL2’、CO-RL2’、NH-C(=O)-RL2’、NHNH-RL2’、CONHNH-RL2’、
NRNRL2’を含む群から選択されており、そのRNは、H及びC1-4アルキルを含む群から選択されており、
RL2’は、抗体(Ab)に連結するためのリンカーであり、
R10及びR11はいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
R10は、Hであり、R11は、OH、ORA及びSOzMから選択されており、
R30及びR31はいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
R30は、Hであり、R31は、OH、ORA及びSOzMから選択されている。
ADCx19は、ヒトCD19に対するヒト化抗体が、切断性リンカーを介してピロロベンゾジアゼピン(PBD)ウォーヘッドに結合したものから構成される抗体薬物コンジュゲートである。ADCX19の作用機序は、CD19との結合に依存する。このCD19特異的抗体は、CD19を発現している細胞に、抗体薬物コンジュゲート(ADC)を導く。結合すると、ADCは、インターナライズされて、リソソームに輸送され、そのリソソームで、プロテアーゼ感受性リンカーが切断され、標的細胞内で、遊離PBD二量体が放出される。放出されたPBD二量体は、RNAポリメラーゼの直接的な阻害、または関連する転写因子の相互作用の阻害のいずれかによって、配列選択的に転写を阻害する。PBD二量体は、DNA二重らせんを変形させないとともに、ヌクレオチド除去修復因子によって認識されない共有結合性の架橋を形成し、それにより、有効期間を長くできる(Hartley 2011)。DNA複製フォークが、これらのDNA架橋部に到達すると、それらのDNA架橋部により、鎖が切断され、アポトーシスの誘導に至る。
本明細書で使用する場合、「CD19と結合する」とは、本開示の抗体が、ウシ血清アルブミン(BSA、GenBankアクセッション番号CAA76847、バージョン番号CAA76847.1 GI:3336842、記録更新日時:2011年1月7日午後02:30)のような非特異的なパートナーよりも高い親和性で、CD19と結合することを指す目的で使用する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、生理的条件で測定した場合、その抗体のBSAに対する結合定数(Ka)よりも、少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍、50倍、100倍、200倍、500倍、1000倍、2000倍、5000倍、104倍、105倍または106倍高い結合定数で、CD19と結合する。本開示の抗体は、高い親和性で、CD19と結合できる。例えば、いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、約10-6M以下(1×10-6以下、1×10-7以下、1×10-8以下、1×10-9以下、1×10-10以下、1×10-11以下、1×10-12以下、1×10-13以下または10-14以下など)のKDで、CD19と結合できる。
「漸減型の投与レジメ」という用語は、本明細書では、1回目の治療サイクルで投与するCD19-ADCの総用量(以下では「開始用量」という)が、2回目以降の1回以上の治療サイクルで投与するCD19-ADCの総用量よりも多い投与レジメを述べる目的で用いられている。漸減型の投与レジメは、開始用量が、2回目以降の各治療サイクルで投与する総用量と同じである一定型の投与レジメ(下記の表1の「一定型」を参照)とは対照的である。
「分割投与レジメ」という用語は、本明細書では、治療サイクル中に投与するCD19-ADCの総用量を、治療サイクル中に、2回以上に分けた一連の用量で投与する投与レジメを述べる目的で用いられている。「分割用量」という用語は、本明細書では、治療サイクルにおいて投与するADC総用量の一部であるADC用量を示す目的で用いられている。治療サイクルで送達するすべての分割用量の合計は、総用量に等しい。分割投与レジメは、治療サイクルにおいて投与するCD19-ADCの総用量を、治療サイクルの開始時に単回用量として投与する「単回用量」投与レジメとは対照的である。
本明細書に記載されている療法には、抗がん療法の有用性を有するものが含まれる。特には、特定の態様では、本開示の療法には、PBD薬物部分、すなわち毒素にコンジュゲートした抗体、すなわち、リンカーによって共有結合した抗体が含まれる。この薬物が抗体にコンジュゲートされていないと、PBD薬は、細胞傷害作用を有する。したがって、PBD薬物部分の生物学的活性は、抗体へのコンジュゲートによって調節される。本開示の抗体薬物コンジュゲート(ADC)は、有効な用量の細胞傷害剤を腫瘍組織に選択的に送達し、それによって、選択性の向上、すなわち、治療域の拡大が実現し得る。
本開示の療法を用いて、例えば、腫瘍抗原の過剰発現によって特徴付けられる様々な疾患または障害を治療し得ることが企図されている。過剰増殖障害の例示的な状態としては、良性または悪性腫瘍、白血病、血液悪性腫瘍及びリンパ系悪性腫瘍が挙げられる。他のものとしては、ニューロンの障害、グリア細胞の障害、星状グリア細胞の障害、視床下部の障害、腺の障害、マクロファージの障害、上皮の障害、間質の障害、胞胚腔の障害、炎症性の障害、血管形成の障害及び免疫の障害(自己免疫障害及び移植片対宿主病(GVHD)を含む)が挙げられる。
リンパ腫
本開示は、対象へのCD19-ADCの投与と関連する毒性及び/または副作用の低減方法であって、本明細書に定義されているような漸減型及び/または延長型の投与レジメで、CD19-ADCを投与することを含む方法を提供する。
●血液学的なDLTは、以下のように定義する。
○グレード3または4の発熱性好中球減少症または好中球減少性感染
○グレード4の好中球減少症が7日超、継続している。
○グレード4の血小板減少症
○臨床的に有意な出血を伴うグレード3の血小板減少症、または血小板輸血を要するグレード3の血小板減少症
○グレード4の貧血
●非血液学的なDLTは、以下のように定義する。
○グレード4の腫瘍崩壊症候群(末端器官の不可逆性の損傷に至らない限りは、グレード3の腫瘍崩壊症候群は、DLTとしない。)
○グレード3以上のAE(最適な治療にもかかわらず、悪心、嘔吐、下痢及び電解質平衡異常が48時間超、継続することを含む。すべてのグレードの脱毛症は除く。
○グレード3以上の過敏性反応(前投薬は問わない。)
○グレード2以上の皮膚潰瘍
●完全奏効(CR)は、下記のそれぞれを達成したものとして定義する。
○LDiが1.5cm未満の結節性疾患
○節外疾患:見られない
○脾臓:萎縮~正常
○新たな病変は見られない。
○骨髄:形態は正常である。確定できない場合には、IHCで陰性である。
●部分奏効(PR)は、下記のそれぞれを達成したものとして定義する。
○結節性疾患:すべての標的病変のSPDが、ベースラインから50%以上短縮している。
○非標的の増大が見られない。
○脾臓:脾臓の肥大部分が、ベースラインから50%超縮小している(値は13cm超)。
○新たな病変は見られない。
●疾患の安定(SD)は、下記のそれぞれを達成したものとして定義する。
〇結節性疾患:すべての標的病変のSPDが、ベースラインから50%超短縮している。
〇結節のPDの基準を満たしていない。
○非標的の進行が見られない。
○脾臓肥大の進行が見られない。
○新たな病変が見られない。
結節のPDの基準:
個々の結節/病変は、以下の場合には、異常としなければならない。
●LDiが1.5cm超であり、かつ
●PPDが最低値から50%以上増大し、かつ
●LDiまたはSDiが最低値から、下記のように増大している。
○2cm以下の病変では、0.5cm以上
○2cm超の病変では1.0cm以上
本開示は、対象へのCD19-ADCの投与と関連する毒性及び/または副作用の低減方法であって、本明細書に定義されているような分割投与レジメで、CD19-ADCを投与することを含む方法を提供する。
●血液学的なDLTは、以下のように定義する。
○好中球減少症及び/または血小板減少症のグレード3以上の事象、あるいはグレード4の貧血であり、サイクルの開始から6週間以上、低形成骨髄が継続し、残存白血病が認められない(すなわち、芽球細胞が5%未満である)もの。芽球細胞が5%未満である正形成骨髄のケースでは、グレード3以上の汎血球減少症を8週間伴うと、DLTとみなすことになる。
●非血液学的なDLTは、以下のように定義する。
〇グレード4の腫瘍崩壊症候群(末端器官の不可逆性の損傷に至らない限りは、グレード3の腫瘍崩壊症候群は、DLTとしない。)
〇グレード3以上のAE(最適な治療にもかかわらず、悪心、嘔吐、下痢及び電解質平衡異常が48時間超、継続することを含む。すべてのグレードの脱毛症は除く。)
〇CTCAEグレード3以上の過敏性反応(前投薬は問わない。)
〇CTCAEグレード3以上の皮膚潰瘍
●完全奏効(CR)は、下記のそれぞれを達成したものとして定義する。
〇骨髄像において、芽球細胞が5%以下であり、アウエル小体のある芽球細胞が見られない。
〇好中球絶対数が1.0×109/L以上で、血小板数が100×109/L以上である。
〇髄外疾患が見られない。
〇患者は、赤血球(RBC)輸血の影響下にない。
●血球数の回復が不完全な完全奏効(CRi)は、ANCの値が1.0×109/L未満であってよく、及び/または血小板の値が100×109/L未満であってよい点を除き、すべてのCR基準を満たすものとして定義する。
●部分奏効(PR)は、下記のそれぞれを満たすものとして定義する。
○好中球絶対数が1.0×109/L以上で、血小板数が100×109/L以上である。
〇骨髄像において、骨髄芽球細胞の割合(%)が、ベースラインから50%以上低下して、5%超、25%以下のレベルになっているか、または骨髄像において、芽球細胞が5%未満で、アウエル小体が見られる。
●無奏効(NR)は、CR、CRiまたはPRを達成していないものとして定義する。
●疾患の進行(PD)は、以下のように定義する。
○CRまたはCRiの患者では、骨髄及び/または末梢血で芽球細胞が5%以上のレベルまで再出現したか、または髄外疾患の発現した初日
〇PRの患者では、骨髄及び/または末梢血で芽球細胞が増加して、患者がPRの基準を満たさないようになった初日
特定のケースでは、対象は、治療を行う前に、(a)漸減型及び/または延長型の投与レジメ、あるいは(b)分割投与レジメのいずれかによる治療に適する者として選定する。
本開示の試料は、前記対象から採取した多少の血液、対象の血液に由来する多少の血清(フィブリンクロット及び血液細胞の除去後に得られる、血液の流体部分を含み得る)、多少の膵液もしくは脊椎穿刺から得られる体液、組織試料もしくは生検標本、または単離細胞を含んでも、またはそれらに由来してもよい。
本開示の対象は、動物、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、有袋動物(例えば、カンガルー、ウォンバット)、単孔類動物(例えばカモノハシ)、齧歯動物(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ科動物(例えばマウス)、ウサギ目動物(例えばウサギ)、鳥類(例えばトリ)、イヌ類(例えばイヌ)、ネコ科動物(例えばネコ)、ウマ科動物(例えばウマ)、ブタ類(例えばブタ)、ヒツジ類(例えばヒツジ)、ウシ類(例えばウシ)、霊長類動物、サル類(例えば、サルもしくは類人猿)、サル(例えば、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オラウータン、テナガザル)またはヒトであってよい。
いくつかのケースでは、対象におけるCD19の発現は、コントロールにおける標的の発現と比較する。コントロールは、染色の妥当性を裏付けたり、及び実験的なアーチファクトを特定したりするのに有用である。
「治療」という用語は、本明細書で使用する場合、状態の治療に関しては、概して、ヒトまたは動物(例えば、獣医学的用途)にかかわらず、何らかの望ましい治療効果(例えば、状態の進行の阻害)が得られる治療及び療法に関するものであり、進行速度の低減、進行速度の停止、状態の退縮、状態の改善及び状態の治癒が含まれる。予防手段(すなわち、予防(prophylaxis)、予防(prevention))としての治療も含まれる。
本明細書に記載されているADC投与レジメの開発においては、デキサメタゾンのようなステロイドの投与によって、対象から報告された毒性症状の頻度及び/または重症度が低減されたことが観察された。
デキサメタゾン:
(i)CAS番号→50-02-2
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqsを参照)
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htmを参照)
(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-フルオロ-11,17-ジヒドロキシ-17-(2-ヒドロキシアセチル)-10,13,16-トリメチル-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-オン
特に、増殖性障害がリンパ腫である実施形態では、イブルチニブと組み合わせて、CD19-ADCを投与することが企図されている。
(i)CAS番号→936563-96-1
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqsを参照)
特に、増殖性障害がリンパ腫である実施形態では、デュルバルマブと組み合わせて、CD19-ADCを投与することが企図されている。
(i)CAS番号→1428935-60-7
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqsを参照)
特に、増殖性障害がリンパ腫である実施形態では、リツキシマブと組み合わせて、CD19-ADCを投与することが企図されている。
(i)CAS番号→174722-31-7
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqsを参照)
(https://www.drugbank.ca/を参照)
QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKAEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
特に、増殖性障害がリンパ腫である実施形態では、シタラビンと組み合わせて、CD19-ADCを投与することが企図されている。
(i)CAS番号→147-94-4(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqsを参照)
特に、増殖性障害がリンパ腫である実施形態では、シタラビン及びリツキシマブと組み合わせて、CD19-ADCを投与することが企図されている。
ADC及びそれらの活性成分を含む組成物の適切な用量が、対象によって変動し得ることは当業者には明らかであろう。最適な用量の決定には概して、治療効果のレベルと、いずれかのリスクまたは有害な副作用をつり合わせることを含むことになる。選択する用量レベルは、様々な要因によって決まることになり、その要因としては、具体的な化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排泄速度、治療期間、併用する他の薬物、化合物及び/または物質、状態の重症度、ならびに対象の種、性別、年齢、体重、状態、全身の健康状態及び過去の病歴が挙げられるが、これらに限らない。化合物の投与量及び投与経路は最終的には、医師、獣医または臨床医の裁量にゆだねられることになるが、概して、あまり危険または有害な副作用が起きずに、所望の作用をもたらす局所濃度が作用部位で得られるように、用量を選択することになる。
本明細書における「抗体」という用語は、最も広い意味で用いられており、具体的には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多特異性抗体(例えば二重特異性抗体)、インタクト抗体(「完全長」抗体とも記載されている)及び抗体断片(ただし、所望の生物学的活性、例えば、第1の標的タンパク質に結合する能力を示すことを条件とする)(Miller et al(2003)Jour.of Immunology 170:4854-4861)を網羅する。抗体は、マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体であってよく、またはウサギ、ヤギ、ヒツジ、ウマもしくはラクダのような他の種に由来してもよい。
リンパ腫
本開示は、対象の増殖性疾患の治療方法であって、対象にCD19-ADCを投与することを含み、そのCD19-ADCを対象に、漸減型及び/または延長型の投与レジメで投与する前記方法を提供する。
イブルチニブと組み合わせて、CD19-ADCを投与する実施形態では、CD19-ADCは好ましくは、2回の等しいQ3W治療サイクルからなる投与レジメで投与する。
デュルバルマブと組み合わせて、CD19-ADCを投与する実施形態では、CD19-ADCは好ましくは、2回の等しいQ3W治療サイクルからなる投与レジメで投与する。
リツキシマブと組み合わせて、CD19-ADCを投与するいくつかの実施形態では、CD19-ADCは、約140~160μg/kgを3週間おきに2サイクルにわたり投与し、その後、3回目以降のサイクルでは、約70~80μg/kgの低減用量で、引き続き3週間おきに治療を行う(2回目のサイクルでの投与から3週間後に開始する)ことを含む投与レジメで投与する。
シタラビンと組み合わせて、CD19-ADCを投与するいくつかの実施形態では、CD19-ADCは、約140~160μg/kgで3週間おきに2サイクルにわたり投与し、その後、3回目以降のサイクルでは、約70~80μg/kgの低減用量で、引き続き3週間おきに治療を行う(2回目のサイクルでの投与から3週間後に開始する)ことを含む投与レジメで投与する。
シタラビン及びリツキシマブと組み合わせて、CD19-ADCを投与するいくつかの実施形態では、CD19-ADCは、約140~160μg/kgで3週間おきに2サイクルにわたり投与し、その後、3回目以降のサイクルでは、約70~80μg/kgの低減用量で、引き続き3週間おきに治療を行う(2回目のサイクルでの投与から3週間後に開始する)ことを含む投与レジメで投与する。
分割用量を対象に週に1回、例えば、21日(3週間)の治療サイクルの1日目、8日目及び15日目に投与する分割投与レジメが具体的に企図されている。
リンパ腫
1.対象の増殖性疾患の治療方法であって、対象にCD19-ADCを投与することを含み、そのCD19-ADCが、L-(DL)pという式のコンジュゲートを含み、式中、DLが、下記の式IまたはIIの基であり、
Lが、CD19に結合する抗体である抗体(Ab)であり、
C2’とC3’の間に二重結合が存在するときには、R12が、
(ia)任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、C1-7アルキル、C3-7ヘテロシクリル及びビス-オキシ-C1-3アルキレンを含む群から選択した1つ以上の置換基によって置換されたC5-10アリール基、
(ib)C1-5飽和脂肪族アルキル、
(ic)C3-6飽和シクロアルキル、
(id)下記の基であって、
(ie)下記の基であって、
(if)下記の基であって、
からなる群から選択されており、
C2’とC3’の間に単結合が存在するときには、
R12が、下記の基であって、
R6及びR9が独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択されており、
そのR及びR’が独立して、任意に置換されたC1-12アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基及びC5-20アリール基から選択されており、
R7が、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択されており、
R”が、C3-12アルキレン基であり、その鎖が、1つ以上のヘテロ原子、例えば、O、S、NRN2(RN2は、HもしくはC1-4アルキルである)、及び/または芳香族環、例えば、ベンゼンもしくはピリジンによって中断されていてもよく、
Y及びY’が、O、SまたはNHから選択されており、
R6’がR6と、R7’がR7と、R9’がR9と同じ群から選択されており、
[式I]においては、
RL1’が、抗体(Ab)に連結するためのリンカーであり、
R11aが、OH、ORA(RAは、C1-4アルキルである)、及びSOzM(zは、2または3であり、Mは、製薬学的に許容可能な1価のカチオンである)から選択されており、
R20及びR21がいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
R20が、H及びRCから選択されており、RCが、キャッピング基であり、
R21が、OH、ORA及びSOzMから選択されており、
C2及びC3の間に二重結合が存在するときには、R2が、
(ia)任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、C1-7アルキル、C3-7ヘテロシクリル及びビス-オキシ-C1-3アルキレンを含む群から選択した1つ以上の置換基によって置換されたC5-10アリール基、
(ib)C1-5飽和脂肪族アルキル、
(ic)C3-6飽和シクロアルキル、
(id)下記の基であって、
(ie)下記の基であって、
(if)下記の基であって、
からなる群から選択されており、
C2及びC3の間に単結合が存在するときには、
R2が、下記の基であり、
[式II]においては、
R22が、下記の式IIIa、式IIIbまたは式IIIcの基であり、
(a)
(i)Q1は、単結合であり、Q2は、単結合及び-Z-(CH2)n-から選択されており、そのZは、単結合、O、S及びNHから選択されており、nは、1~3であるか、または
(ii)Q1は、-CH=CH-であり、Q2は、単結合である)
(b)
RC1、RC2及びRC3は独立して、H及び非置換のC1-2アルキルから選択されている)
(c)
Xが、O-RL2’、S-RL2’、CO2-RL2’、CO-RL2’、NH-C(=O)-RL2’、NHNH-RL2’、CONHNH-RL2’、
NRNRL2’を含む群から選択されており、そのRNが、H及びC1-4アルキルを含む群から選択されており、
RL2’が、抗体(Ab)に連結するためのリンカーであり、
R10及びR11がいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
R10が、Hであり、R11が、OH、ORA及びSOzMから選択されており、
R30及びR31がいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
R30が、Hであり、R31が、OH、ORA及びSOzMから選択されている前記方法。
その2回目のサイクルの投与から6週間後に、それ以降の60μg/kgの6週間のサイクルを開始する、第31の陳述に記載の方法。
その1回目のサイクルの投与から6週間後に、それ以降の60μg/kgの6週間のサイクルを開始する、第31の陳述に記載の方法。
その2回目のサイクルの投与から3週間後に、それ以降の70~80μg/kgの3週間のサイクルを開始し、
任意に、約150μg/kgのCD19-ADCを2回の3週間の治療サイクルで投与してから、
その2回目のサイクルの投与から3週間後に、それ以降の75μg/kgの3週間のサイクルを開始する、第30の陳述に記載の方法。
その2回目のサイクルの投与から6週間後に、それ以降の60μg/kgの6週間のサイクルを開始する、第42陳述に記載の方法。
その2回目のサイクルの投与から6週間後に、それ以降の60μg/kgの6週間のサイクルを開始する、第42陳述に記載の方法。
任意に、リツキシマブの投与用量が、375mg/m2である、第83~第85の陳述のいずれか1つに記載の方法。
第1~第136の陳述のいずれか1つの方法に従って、そのCD19-ADCを投与することに関する説明を含むパッケージ挿入文書またはラベル
を含むキット。
1.対象の増殖性疾患の治療方法であって、対象にCD19-ADCを投与することを含み、そのCD19-ADCを対象に分割投与レジメで投与し、
そのCD19-ADCが、L-(DL)pという式のコンジュゲートを含み、式中、DLが、下記の式IまたはIIの基であり、
Lが、CD19に結合する抗体である抗体(Ab)であり、
C2’とC3’の間に二重結合が存在するときには、R12が、
(ia)任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、C1-7アルキル、C3-7ヘテロシクリル及びビス-オキシ-C1-3アルキレンを含む群から選択した1つ以上の置換基によって置換されたC5-10アリール基、
(ib)C1-5飽和脂肪族アルキル、
(ic)C3-6飽和シクロアルキル、
(id)下記の基であって、
(ie)下記の基であって、
(if)下記の基であって、
からなる群から選択されており、
C2’とC3’の間に単結合が存在するときには、
R12が、下記の基であって、
R6及びR9が独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択されており、
そのR及びR’が独立して、任意に置換されたC1-12アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基及びC5-20アリール基から選択されており、
R7が、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択されており、
R”が、C3-12アルキレン基であり、その鎖が、1つ以上のヘテロ原子、例えば、O、S、NRN2(RN2は、HもしくはC1-4アルキルである)、及び/または芳香族環、例えば、ベンゼンもしくはピリジンによって中断されていてもよく、
Y及びY’が、O、SまたはNHから選択されており、
R6’がR6と、R7’がR7と、R9’がR9と同じ群から選択されており、
[式I]においては、
RL1’が、抗体(Ab)に連結するためのリンカーであり、
R11aが、OH、ORA(RAは、C1-4アルキルである)、及びSOzM(zは、2または3であり、Mは、製薬学的に許容可能な1価のカチオンである)から選択されており、
R20及びR21がいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
R20が、H及びRCから選択されており、RCが、キャッピング基であり、
R21が、OH、ORA及びSOzMから選択されており、
C2及びC3の間に二重結合が存在するときには、R2が、
(ia)任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、C1-7アルキル、C3-7ヘテロシクリル及びビス-オキシ-C1-3アルキレンを含む群から選択した1つ以上の置換基によって置換されたC5-10アリール基、
(ib)C1-5飽和脂肪族アルキル、
(ic)C3-6飽和シクロアルキル、
(id)下記の基であって、
(ie)下記の基であって、
(if)下記の基であって、
からなる群から選択されており、
C2及びC3の間に単結合が存在するときには、
R2が、下記の基であり、
[式II]においては、
R22が、下記の式IIIa、式IIIbまたは式IIIcの基であり、
(a)
(i)Q1は、単結合であり、Q2は、単結合及び-Z-(CH2)n-から選択されており、そのZは、単結合、O、S及びNHから選択されており、nは、1~3であるか、または
(ii)Q1は、-CH=CH-であり、Q2は、単結合である)
(b)
RC1、RC2及びRC3は独立して、H及び非置換のC1-2アルキルから選択されている)
(c)
Xが、O-RL2’、S-RL2’、CO2-RL2’、CO-RL2’、NH-C(=O)-RL2’、NHNH-RL2’、CONHNH-RL2’、
RL2’が、抗体(Ab)に連結するためのリンカーであり、
R10及びR11がいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
R10が、Hであり、R11が、OH、ORA及びSOzMから選択されており、
R30及びR31がいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
R30が、Hであり、R31は、OH、ORA及びSOzMから選択されている前記方法。
第1~第151の陳述のいずれか1つの方法に従って、そのCD19-ADCを投与することに関する説明を含むパッケージ挿入文書またはラベル
を含むキット。
再発性または難治性のB細胞系非ホジキンリンパ腫(B-NHL)である48人の患者に、少なくとも1用量のADCx19を投与した(15μg/kgで4人、30μg/kgで4人、60μg/kgで4人、90μg/kgで5人、120μg/kgで12人、150μg/kgで3人、及び200μg/kgで17人)。120μg/kg及び200μg/kgでのコホートを拡大して、これらの用量レベルで見られる早期の有効性シグナルをさらに検討した。
B.150μg/kg:3週間おきに、2サイクル投与する。2回目のサイクル後に少なくともSDである患者は、6週間おきに60μg/kgの低減用量で治療を継続する(サイクル2での注入から6週間後に開始する)。
C.200μg/kg:6週間おきに、2サイクル投与する。サイクル2の6週間後に少なくともSDである患者は、6週間おきに60μg/kgの低減用量で治療を継続する(サイクル2での注入から6週間後に開始する)。
D.200μg/kg:6週間おきに投与する。サイクル1の6週間後に少なくともSDである患者は、6週間おきに60μg/kgの低減用量で治療を継続する(サイクル1での注入から6週間後に開始する)。
E.150μg/kg:3週間おきに、2サイクル投与する。2回目のサイクル後に少なくともSDである患者は、3週間おきに、75μg/kgの低減用量で治療を継続する(サイクル2での注入から3週間後に開始する)。
適応
いずれかの確立された療法が無効であったか、もしくその療法に不耐であるか、または治験医の意見において、他の治療選択肢が利用不可能である再発性または難治性のB細胞系非ホジキンリンパ腫(B-NHL)の患者
・びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)
・濾胞性リンパ腫(FL)
・慢性リンパ性白血病(CLL)
・マントル細胞リンパ腫(MCL)
・辺縁帯B細胞リンパ腫(MZBCL)
・バーキットリンパ腫(BL)
・リンパ形質細胞性リンパ腫(ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症[WM])
一次的な目的:
-再発性または難治性のB細胞系NHLの患者におけるADCx19の安全性及び忍容性を評価し、適宜、最大耐用量(MTD)を定める(パート1)。
-パート2(拡大)のためのADCx19の推奨用量(複数可)を定める。
-パート2(拡大)において、パート1で推奨された用量レベル(複数可)で、ADCx19の安全性及び忍容性を評価する。
-全奏効率(ORR)、奏効期間(DOR)、無増悪生存率(PFS)及び全生存率(OS)によって測定した場合のADCx19の臨床活性を評価する。
-ADCx19(全抗体、薬物抗体比[DAR]≧0)、PBDコンジュゲート抗体(DAR≧1)及び遊離ウォーヘッドの薬物動態(PK)プロファイルを特徴付ける。
-ADCx19による治療の前、治療中及び治療の後に、血中抗薬物抗体(ADA)を評価する。
サイクル3及び5の1日目の6日前以内に、疾患の評価を行い、その後は、病状が進行するまで、3サイクルおきに(すなわち、サイクル8、11、14など)、または臨床適応される場合には、これよりも頻繁に疾患の評価を行うことになる。すべての後続評価では、疾患の部位を特定するスクリーニングで用いるのと同じ方法を一様に用いる必要がある。PET-CTが陽性である場合には、臨床適応されない限りは、その後の診断的CT及びMRIは不要である。スクリーニング時のPET-CT検査が陰性であった場合には、PET-CTは不要である。
実証済みの生物分析方法による測定値を用いて、ADCT-402(全抗体、DAR≧0)、PBDコンジュゲート抗体(DAR≧1)及び遊離ウォーヘッドSG3199のPKプロファイルを評価することになる。PKプロファイルには、標準的なPKパラメーター(例えば最高血中濃度[Cmax]、Cmax到達時間[Tmax])の定量値を含めることになる。
-CD19タンパク質の発現に関する免疫組織化学(同意している患者の保存腫瘍組織または治療前の腫瘍生検標本)
-ADCx19に対するADAの血清中レベル
-ADCx19による治療の前、治療中及び治療後の末梢WBC集団及びCDマーカーパネル発現(CD19、CD20、CD21、CD22)の解析(米国のみ)
-ADCx19及び遊離ウォーヘッドの血清中濃度を求めることになる。QT間隔も測定することになる。
安全性は、有害事象(AE)の評価、重篤なAE(SAE)、AEによる治療中止、用量制限毒性(複数可)(DLT)、定期的な12誘導心電図(ECG)の記録、身体診察、バイタルサイン測定値、ECOGパフォーマンスステータス、ならびに試験中の様々な時点に得た血液学、凝固パネル、妊娠検査(妊娠の可能性のある女性の場合)、生化学及び尿検査の結果に基づき評価することになる。有害事象は、CTCAE Version 4.0(v4.03、2010年6月14日公開、NIH Publication No.09-5410)に従って判定することになる。
ADCx19は、PBD-コンジュゲートヒト化モノクローナルIgG1抗体(DAR≧1)、ヒト化モノクローナルIgG1抗体(DAR=0)及びSG3249を含む滅菌製剤である。ADCx19は、10mLの使い捨てガラスバイアルで予め配合した状態で供給されており、バイアル1本当たり約16mgのADCx19を含む(送達可能体積:5mg/mLで、3.2mL及び追加の過充填分0.3mL)。
パート1では、3+3の試験デザインによる漸増用量でのADCT-402による治療に、患者を割り当てる。ADCT-402の初回用量は、15μg/kg(用量レベル1)となり、最大許容用量は、300μg/kgとなる。
A.120μg/kg:3週間おきに、2サイクル投与する。2回目のサイクル後に少なくともSDである患者は、6週間おきに60μg/kgの低減用量で治療を継続する(サイクル2での注入から6週間後に開始する)。
B.150μg/kg:3週間おきに、2サイクル投与する。2回目のサイクル後に少なくともSDである患者は、6週間おきに60μg/kgの低減用量で治療を継続する(サイクル2での注入から6週間後に開始する)。
C.200μg/kg:6週間おきに、2サイクル投与する。サイクル2の6週間後に少なくともSDである患者は、6週間おきに60μg/kgの低減用量で治療を継続する(サイクル2での注入から6週間後に開始する)。
D.200μg/kg:6週間おきに投与する。サイクル1の6週間後に少なくともSDである患者は、6週間おきに60μg/kgの低減用量で治療を継続する(サイクル1での注入から6週間後に開始する)。
E.150μg/kg:3週間おきに、2サイクル投与する。2回目のサイクル後に少なくともSDである患者は、6週間おきに60μg/kgの低減用量で治療を継続する(サイクル2での注入から6週間後に開始する)
パート2(拡大)では、導き出された安全性、有効性及び薬物動態データに基づき、パート1で特定した、ADCT-402の用量レベル(複数可)及び/またはスケジュール(複数可)に、患者を割り当てることになる。
試験デザイン
実証済みの電気化学発光免疫測定法を用いて、PBDコンジュゲートAbの血清中濃度を求めた。NONMEM(バージョン7.3、条件付一次近似)を用いて、母集団PK法によって、データを解析した。
-グレード3以上の最大重症度TEAE
-グレード3以上の血小板減少
-グレード1以上の浮腫または胸水.
患者の特徴
77人の患者(男性53人、女性24人)に関するデータ(1138件の観察結果を含む)を母集団PKモデルに含めた。
最終母集団PKモデルパラメーターは、下記の表に示されている。
PBDコンジュゲートAbの曝露値(AUC)の増大は、サイクル1において、グレード3以上の血小板減少の確率と関連していた(p=0.0067)とともに、サイクル1及び全サイクルの最中に、グレード3以上のいずれのTEAEとも関連していた(いずれもp=0.031)(下記の表を参照)。グレード3以上のいずれのTEAEにおいても、男性の方が、女性よりも、感受性が高いようであった。グレード1以上の浮腫または胸水の確率とともに、AUCが増大する視覚的傾向が明らかであった。
ADCx19の用量増加は、客観的奏効の確率の上昇と有意に関連していた(p=0.0439)。
線形2-コンパートメントモデルを用いて、ADCx19の投与後のPBDコンジュゲートAbのPKプロファイルを記述した。
Ramos-e222皮下モデル
雌の重症複合免疫不全マウス(Fox Chase SCID(登録商標)、C.B-17/Icr-Prkdcscid,Charles River)は、試験の1日目には、8週齢かつ117.5~25.6グラムの体重(BW)範囲であった。
腫瘍体積(mm3)=w2×l/2
式中、wは、腫瘍の幅であり、lは長さであり、単位はmmである。1mgが、腫瘍体積1mm3に相当すると想定して、腫瘍重量を推定し得る。
ヒトB細胞白血病NALM-6を静脈内異種移植モデルとして使用した。腫瘍細胞の接種には、継代12代目のNALM-6培養液を使用した。接種細胞の生存率は、90%であった。
3つの用量コホート(15μg/kg、30μg/kg及び60μg/kg)を構成する再発性または難治性のB細胞系急性リンパ芽球性白血病(B-ALL)の19人の患者に、1日目に単回用量を投与する3週間の治療サイクルを用いて、ADCx19を投与した。
適応
再発性または難治性のB細胞系急性リンパ芽球性白血病(B-ALL)の患者であって、いずれかの確立された療法が無効であったか、もしくはその療法に不耐であるか、または他の治療選択肢が利用不可能である患者。
一次的な目的:
-再発性または難治性B-ALLの患者において、ADCx19の安全性及び忍容性を評価し、最大耐用量(MTD)を決定する(パート1)。
-パート2(拡大)のためのADCx19推奨用量を決定する。
-パート2(拡大)において、パート1で推奨した用量レベルで、ADCx19の安全性及び忍容性を評価する。
試験のパート1及びパート2の二次的な目的は、以下のとおりである。
-治療に対する患者の奏効(完全奏効[CR]、血球数の回復が不完全なCR[CRi]、部分奏効[PR]、疾患の進行[PD]、無奏効[NR])、ならびに全奏効率(ORR)、奏効期間(DOR)、全生存率(OS)及び無増悪生存率(PFS)の決定値に基づき、ADCx19の臨床活性を評価する。
-ADCx19(全抗体、薬物抗体比[DAR]≧0)、PBDコンジュゲート抗体(DAR≧1)及び遊離ウォーヘッドの薬物動態(PK)プロファイルを特徴付ける。
-ADCx19による治療の前、治療中及び治療後に、血清中のADCx19に対する抗薬物抗体(ADA)を評価する。
ADCx19による治療に対する奏効の評価は、骨髄試料(穿刺液または穿刺液を得られない場合には生検標本)に基づくことになる。ADCx19の活性は、ADCx19に対する患者の奏効を、本明細書に定義されているようなCR、CRi、PR、PDまたはNRとして、治験医が評価したものに基づき、評価することになる。
ADCx19(全抗体、DAR≧0)、PBDコンジュゲート抗体(DAR≧1)及び遊離ウォーヘッドのPKプロファイルを主としてサイクル1及び2において評価することになる。PKプロファイルには、標準的なPKパラメーター(例えば、最高血中濃度[Cmax]、Cmax到達時間[Tmax])の決定値が含まれることになる。試験の様々な時点に、下記のPD及びその他の診査評価を行うことになる。
-骨髄穿刺液から単離した単核球(MNC)及び全血(WB)中のCD19及びその他のCDマーカー発現のフローサイトメトリー評価(中央検査室によって、ADCx19による治療の前に採取した試料において、遡及的に試験する)
-ADCx19による治療前、治療中及び治療後の、ADCx19に対するADAの血清中レベル
-ADCx19による治療前、治療中及び治療後(サイクル1及び2)の、WBにおけるフローサイトメトリーによる、末梢WBC集団及びCDマーカーパネル発現(例えば、CD19、CD20、CD21、CD22)の解析
-ADCx19及び遊離ウォーヘッドの血清中濃度、QT間隔
-骨髄におけるフローサイトメトリーによるMRDの測定
安全性は、AE、重篤なAE(SAE)、AEによる治療中止、DLT(本明細書に定義されているようなもの)、血清中サイトカインの測定値、定期的な12誘導心電図(ECG)の記録、身体診察、バイタルサインの測定、ECOGパフォーマンスステータス、ならびに血液学、生化学、凝固パネル、妊娠検査(妊娠の可能性のある女性の場合)及び尿検査の結果に基づき、評価することになる。有害事象は、CTCAE Version 4.0(v4.03、2010年6月14日公開、NIH Publication No.09-5410)に従って判定することになる。
ADCx19は、PBDコンジュゲートヒト化モノクローナルIgG1抗体(DAR≧1)、ヒト化モノクローナルIgG1抗体(DAR=0)及びSG3249を含む滅菌製剤である。ADCx19は、10mLの使い捨てガラスバイアルで予め配合した状態で供給されており、バイアル1本当たり約16mgのADCx19を含む(送達可能体積:5mg/mLで、3.2mL及び追加の過充填分0.3mL)。患者には、サイクル1の1日目に、ADCx19を1時間、静脈内(IV)注入することになる。1回目の注入後に、ADCx19で、充分な忍容性が示された場合には、治験医の裁量で、その患者の2回目以降のサイクルで、注入期間を30分まで短縮し得る。
3+3デザインに従って、用量の漸増(パート1)を行う。ADCx19の初回用量は、15μg/kg(用量レベル1)となり、最大許容用量は、600μg/kgとなる。
試験デザイン
米国での第1相オープンラベル多施設用量漸増試験(パート1)及び用量拡大試験(パート2)では、R/R B-ALLの患者を登録している。
-骨髄像において見られる芽球細胞が5%以下である。
-好中球絶対数が1.0×109/L以上で、血小板数が100×109/L以上である。
-髄外疾患が見られない。
-患者は、赤血球輸血の影響下にない。
患者の特徴
2017年10月30日の時点で、29人のB-ALL患者(男性18人、女性11人)をADCx19で治療した。
PKデータによって、21日の治療サイクルの終了時よりもかなり前に、PBDコンジュゲート抗体の濃度が定量可能レベル未満の5.0ng/L、全抗体の濃度が、定量可能レベル未満の20ng/Lになったことが示されている(図4を参照)。PBD二量体の濃度は、経過時間の全体にわたり、測定可能レベルを大きく下回ったことから、週に1回の投与への変更の正当性が認められた。
DLTは観察されなかった。29人の患者中、28人(96.6%)によって、治療下で発現した有害事象(TEAE)が報告され、合わせて265件のTEAEが報告された。12人(41.4%)の患者で、ADCx19に関連する可能性があるかまたは可能性が高いとみなされた有害事象が報告された。特に多く見られたTEAEは、以下のものである。
-悪心(n=9)
-疲労感(n=7)
-発熱性好中球減少症(n=7)
-頭痛(n=7)
2人の患者が、30μg/kg q3wの用量で、5回の治療サイクルの後、及び120μg/kg q3wの用量で、2回の治療サイクルの後に、微小残存病変(MRD)の見られない完全奏効を達成した。
R/R B-ALL患者におけるこの第1相試験では、ADCx19単剤は、DLTの見られない状態で、充分な忍容性を示したとともに、重度の前治療を行った集団で、MRD陰性の完全寛解が2例見られた。
Claims (14)
- CD19-抗体薬物複合体(ADC)を含む、対象のB細胞系非ホジキンリンパ腫を治療する医薬組成物であって、前記CD19-ADCは、前記対象に、複数の治療サイクルを含む投与レジメで投与され、2回目の治療サイクルの後に用量が低減される投与レジメで投与され、低減された前記CD19-ADCの用量は前記CD19-ADCの開始用量の約50%であり、前記治療サイクルは各々3週間であり、かつ、前記CD19-ADCは、以下の式:
で表される化学構造を有する、医薬組成物。 - 2回目の治療サイクルの後に用量が低減される投与レジメにおいて、用量の低減は一回である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記CD19-ADCの開始用量は、150μg/kg、120μg/kg、90μg/kg、又は60μg/kgである、請求項2に記載の医薬組成物。
- 150μg/kgのCD19-ADCを2回の3週間の治療サイクルで投与し、
その2回目のサイクルの投与から3週間後に、75μg/kgの3週間のサイクルを開始する、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記B細胞系非ホジキンリンパ腫が、以下の:
びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、慢性リンパ性リンパ腫(CLL)、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症及び辺縁帯B細胞性リンパ腫(MZBL)からなる群から選択される非ホジキンリンパ腫である、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記対象が、ヒトである、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記CD19-ADCが、化学療法剤と併用投与される、請求項1~6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記化学療法剤は、イブルチニブである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記イブルチニブは、QD(1日に1回)投与レジメで投与され、かつ、560mg/日の用量で投与される、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記化学療法剤がデュルバルマブである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記デュルバルマブは、Q4WD(4週間おきに1回)投与レジメで投与され、かつ、1500mgの用量で投与される、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記化学療法剤がリツキシマブである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記リツキシマブがQ3W(3週間おきに1回)投与レジメで投与され;かつ、375mg/m 2 の用量で投与される、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記CD19-ADCはステロイドと併用投与される、請求項1~13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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