BR112019026564A2 - regimes de dosagem para a administração de um adc anti-cd19 - Google Patents

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BR112019026564A2
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adc
fact
dose
administered
treatment
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BR112019026564-3A
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Jay Marshall Feingold
David Rodney Ungar
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Adc Therapeutics Sa
Medimmune Limited
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Abstract

A presente divulgação refere-se ao tratamento de condições patológicas, tal como câncer, com Conjugados de Anticorpo Droga (ADCs). Em particular, a presen-te divulgação refere-se à administração de ADCs que se ligam a CD19 (CD19-ADCs).

Description

“REGIMES DE DOSAGEM PARA A ADMINISTRAÇÃO DE UM ADC ANTI- CD19
CAMPO
[001]A presente divulgação refere-se ao tratamento de condições patológicas, como câncer, com Conjugados de Anticorpo droga (ADCs). Em particular, a presente divulgação refere-se à administração de ADCs que se ligam a CD19 (CD19-ADC's).
FUNDAMENTOS Terapia de Anticorpo
[002]A terapia com anticorpos foi estabelecida para o tratamento direcionado de sujeitos com câncer, distúrbios imunológicos e angiogênicos (Carter, P. (2006) Na- ture Reviews Immunology 6:343-357). O uso de conjugados anticorpo-droga (ADC), isto é, imunoconjugados, para a distribuição local de agentes citotóxicos ou citostáti- cos, isto é, drogas para matar ou inibir células tumorais no tratamento de câncer, di- reciona a distribuição da porção de droga a tumores e acúmulo intracelular nos mes- mos,enquanto a administração sistêmica desses agentes não conjugados pode resul- tar em níveis inaceitáveis de toxicidade para células normais (Xie et al (2006) Expert. Opin. Biol. Ther. 6(3):281-291; Kovtun et al (2006) Cancer Res. 66(6):3214-3121; Law et al (2006) Cancer Res. 66(4):2328-2337; Wu et al (2005) Nature Biotech. 23(9):1137- 1145; Lambert J. (2005) Current Opin. in Pharmacol. 5:543-549; Hamann P. (2005) Expert Opin. Ther. Patents 15(9):1087-1103; Payne, G. (2003) Cancer Cell 3:207-212; Trail et al (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52:328-337; Syrigos and Epenetos (1999) Anticancer Research 19:605-614).
CcD19
[003]CD19 é um receptor de membrana de 95 kDa que é expresso no início da diferenciação de células B e continua a ser expresso até que as células B sejam acionadas para diferenciar terminalmente (Pezzutto et al. (1987), J. Immunol 138:2793; Tedder et al (1994) Immuno! Today 15:437). O domínio extracelular CD19 contém dois domínios do tipo imunoglobulina (IG) do tipo C2 separados por um domí- nio menor ligado ao dissulfeto. O domínio citoplasmático CD19 é estruturalmente único, mas altamente conservado entre humanos, camundongos e cobaias (Fujimoto et al. , (1998) Semin Immunol. 10:267). O CD19 faz parte de um complexo proteico encontrado na superfície celular dos linfócitos B. O complexo proteico inclui CD19, CD21 (receptor do complemento, tipo 2), CD81 (TAPA-1) e CD225 (Leu-13) (Fujimoto, supra).
[004]CD19 é um importante regulador dos sinais transmembranares nas cé- lulas B. Um aumento ou diminuição na densidade da superfície celular do CD19 afeta o desenvolvimento e a função das células B, resultando em doenças como autoimu- nidade ou hipogamaglobulinemia. O complexo CD19 potencializa a resposta das cé- lulas B ao antígeno in vivo através da reticulação de dois complexos de transdução de sinal separados encontrados nas membranas das células B. Os dois complexos de transdução de sinal, associados à membrana IgM e CD19, ativam a fosfolipase C (PLC) por diferentes mecanismos. A reticulação de receptores de CD19 e células B reduz o número de moléculas de IgM necessárias para ativar o PLC. CD19 também funciona como uma proteína adaptadora especializada para a amplificação das qui- nases da família Arc (Hasegawa et ah, (2001) J Immuno! 167:3190).
[005]Foi demonstrado que a ligação a CD19 melhora e inibe a ativação e pro- liferação de células B, dependendo da quantidade de reticulação que ocorre (Tedder, 1994, Immunol. Today 15:4837). O CD19 é expresso em mais de 90% dos linfomas de células B e foi predito que afeta o crescimento de linfomas in vitro e in vivo.
Usos terapêuticos de ADCs anti-CD19
[006]A eficácia de um Conjugado Anticorpo Droga compreendendo um anti- corpo anti-CD19 (um anti-CD19-ADC) no tratamento de, por exemplo, câncer foi di- vulgado - ver, por exemplo, WO2014/057117 e WO2016/166298.
[007]A pesquisa continua a melhorar ainda mais a eficácia, tolerabilidade e utilidade clínica dos ADCs anti-CD19. Para este fim, os presentes autores identifica- ram regimes posológicos clinicamente vantajosos para a administração de um ADC anti-CD19.
SUMÁRIO
[008]Por meio do tratamento de sujeitos com CD19-ADC, os presentes auto- res desenvolveram regimes posológicos que permitem maior eficácia, eficiência e/ou tolerabilidade do tratamento com CD19-ADC. Interessante, verificou-se que os parâ- metros necessários para a eficácia, eficiência e/ou tolerabilidade ideais do tratamento diferiam entre os subconjuntos de indicação.
Linfomas
[009]Durante o tratamento de uma coorte de sujeitos com linfoma não Hodgkin de linhagem celular de células B recidivantes ou refratárias (B-NHL)' usando uma dose única de CD19-ADC por ciclo de tratamento de 3 semanas, os autores observaram que a dosagem repetitiva a cada três semanas não é bem tolerada ou necessária em doses de 120 ug/kg ou mais: -Dos seis pacientes que responderam tratados a 120 ug/Kkg (quatro remissões completas, duas remissões parciais), quatro exigiram pelo menos um atraso na dose durante o tratamento (3 a 7 ciclos de tratamento) devido a eventos adversos e dois foram descontinuados.
-Dos três pacientes tratados com 150 ug/Kg, receberam 2 a 3 ciclos de trata- mento de CD19-ADC antes que os efeitos colaterais exigissem atraso na dose. O atraso levou à remoção do estudo, uma vez que as toxicidades demoraram a resolver.
-Dos 6 pacientes tratados com 200 ug/Kkg, cinco atingiram resposta completa e o outro, resposta parcial. No entanto, todos os pacientes tiveram alguma evidência de toxicidade no final do segundo ou terceiro ciclo de tratamento.
[01 0]Além disso, estudos farmacocinéticos indicam que o ADC CD19 não é rapidamente eliminado da corrente sanguínea, com os níveis mínimos no final de cada ciclo de tratamento de três semanas mantidos em um nível relativamente alto, ou mesmo aumentando gradualmente a cada ciclo de tratamento.
[01 1]Consequentemente, os presentes autores argumentaram que a redução gradual da dose do CD19-ADC e/ou o aumento da duração de cada ciclo de trata- mento permitiria um tratamento mais eficaz a longo prazo de sujeitos com linfoma, fornecendo exposição razoável ao CD19-ADC para proporcionar eficácia e maximizar a tolerabilidade a longo prazo através da redução do acúmulo de CD19-ADC.
[012]Por conseguinte, parte do objeto da presente divulgação refere-se ao uso de CD19-ADCs em regimes de dosagem derivados e/ou alongados para o tratamento de doenças proliferativas. Espera-se que esses regimes derivados e/ou alongados estejam associados a uma série de benefícios clínicos, incluindo toxicidade e efeitos colaterais reduzidos, e a consequente expansão da população elegível a ser tratada para incluir sujeitos intolerantes aos efeitos colaterais dos regimes posológicos conhe- cidos.
[013]De preferência, os regimes de dosagem derivados e/ou alongados des- critos aqui são empregados quando a doença proliferativa é linfoma. Por exemplo, a doença proliferativa pode ser um linfoma não Hodgkin, como linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular, (FL), linfoma de células do Manto (MCL), linfoma linfático crônico (CLL), Microglobulinemia de Waldenstroms, linfoma de Burkitt e lin- foma de células B da Zona Marginal (MZBL).
[014]Em um primeiro aspecto, a divulgação fornece um método de tratamento de uma doença proliferativa em um sujeito, o referido método compreendendo admi- nistrar a um sujeito um CD19-ADC, em que o CD19-ADC é administrado ao sujeito em um regime de dosagem derivado e/ou alongado.
[015]O CD19-ADC pode ser ADCx19 como descrito aqui.
[016]O termo "regime de dosagem derivado" é usado aqui para descrever um regime de dosagem no qual a dose total de CD19-ADC administrada no primeiro ciclo de tratamento (daqui em diante denominada "dose inicial") é maior que a dose total de CD19- ADC administrado em um ou mais ciclos de tratamento subsequentes. Um regime de dosagem derivado contrasta com um regime de dosagem constante, no qual a dose inicial é a mesma que a dose total administrada em cada ciclo de trata- mento subsequente (consulte 'Constante' na Tabela 1 abaixo).
[017]Em alguns casos, a dose administrada é reduzida apenas se o sujeito tiver atingido pelo menos a Doença Estável [SD] no final do ciclo de tratamento ante- rior (isto é, SD ou resposta melhor, como PR ou CR).
[018]Preferencialmente, a dose inicial é reduzida não mais do que uma vez durante o tratamento de um sujeito. Nestes casos, a dose total após a redução da dose é daqui em diante denominada "dose reduzida".
[019]Em alguns casos, a dose é reduzida após o primeiro ciclo de tratamento. Ou seja, a dose inicial é administrada no primeiro ciclo de tratamento e a dose redu- zida é administrada no segundo e subsequente ciclo de tratamento. O regime de do- sagem 'Derivado 6' na Tabela 1 é um exemplo de tal regime de dosagem
[020]Em alguns casos, a dose é reduzida após o segundo ciclo de tratamento. a dose inicial é administrada em cada um do primeiro e do segundo ciclos de trata- mento e a dose reduzida é administrada em cada um do terceiro e subsequente ciclo de tratamento. O regime de dosagem 'Derivado 3', 'Derivado 4,' Derivado 5' e 'Deri- vado 7' na Tabela 1 são exemplos desse regime de dosagem.
[021]Em alguns casos, a dose inicial é de pelo menos 120 ug/Kkg. Em alguns casos, a dose inicial é de pelo menos 150 ug/Kkg, como pelo menos 200 ug/kg. Em alguns casos, a dose inicial é de cerca de 120, 150 ou 200 ug/Kkg. Em alguns casos, a dose reduzida é de cerca de 50% da dose inicial. Em alguns casos, a dose reduzida é de cerca de 60 ug/Kkg. Em alguns casos, a dose reduzida é de cerca de 75 ug/Kkg.
Em alguns casos, a dose inicial é de cerca de 200 ug/kg e a dose reduzida é de cerca de 60 ug/Kkg. Em alguns casos, a dose inicial é de cerca de 140 a 160 ug/kg e a dose reduzida é de cerca de 70 a 80 ug/Kkg. Em alguns casos, a dose inicial é de cerca de 150 ug/kg e a dose reduzida é de cerca de 75 ug/Kg.
[022]Em alguns casos, a duração de cada ciclo de tratamento é de 3 semanas.
[023]Em alguns casos, a duração de cada ciclo de tratamento é de 6 semanas.
[024]O termo "regime de dosagem alongado" é usado aqui para descrever um regime de dosagem em que a duração do primeiro ciclo de tratamento (daqui em di- ante denominado "duração inicial") é menor que a duração de um ou mais ciclos de tratamento subsequentesUm regime de dosagem alongado contrasta com um regime de dosagem constante, no qual a duração inicial é igual à duração de cada ciclo de tratamento subsequente (consulte 'Constante' na Tabela 2 abaixo).
[025]Em alguns casos, a duração do ciclo de tratamento só é aumentada se o sujeito tiver atingido pelo menos doença estável [SD] no final do ciclo de tratamento anterior.
[026]Preferencialmente, a duração do ciclo de tratamento não é aumentada mais de uma vez durante o tratamento de um sujeito. Nestes casos, a duração do ciclo de tratamento após o aumento da duração é daqui em diante denominada "duração aumentada".
[027]Em alguns casos, a duração do ciclo é aumentada após o primeiro ciclo de tratamento. Ou seja, o primeiro ciclo de tratamento é a duração inicial e cada um dos segundos e subsequentes ciclos de tratamento é a duração aumentada. O regime de dosagem 'Longo 4' na Tabela 2 é um exemplo de tal regime de dosagem
[028]Em alguns casos, a duração do ciclo é aumentada após o segundo ciclo de tratamento. Ou seja, cada um do primeiro e do segundo ciclos de tratamento é a duração inicial e cada um do terceiro e subsequentes ciclos de tratamento é a duração aumentada. O regime de dosagem 'Longo 3' na Tabela 2 é um exemplo de tal regime de dosagem
[029]Em alguns casos, a duração inicial é de 3 semanas. Em alguns casos, a duração aumentada é de 6 semanas.
[030]Preferencialmente, em um regime de dosagem derivado e alongado, a dose inicial é reduzida não mais do que uma vez e a duração do ciclo de tratamento não é aumentada mais do que uma vez durante o tratamento de um sujeito.
[031]Em alguns casos, a dose administrada é reduzida apenas e/ou a duração do ciclo aumentada se o sujeito tiver atingido pelo menos Doença Estável [SD] no final do ciclo de tratamento anterior.
[032]Em alguns casos, a redução da dose e o aumento da duração são feitos após o segundo ciclo de tratamento. Ou seja, cada um do primeiro e do segundo ciclos de tratamento possui a dose inicial e a duração inicial, e cada um do terceiro e subse- quente ciclo de tratamento possui a dose reduzida e a duração aumentada.
[033]Em alguns casos, a dose inicial é de pelo menos 120 ug/Kkg. Em alguns casos, a dose inicial é de pelo menos 150 ug/Kg, como pelo menos 200 ug/Kkg. Em alguns casos, a dose inicial é de cerca de 120, 150 ou 200 ug/Kkg. Em alguns casos, a dose reduzida é de cerca de 75 ug/Kkg. Em alguns casos, a dose reduzida é de cerca de 60 ug/Kkg. Em alguns casos, a duração inicial é de 3 semanas e a duração aumen- tada é de 6 semanas. Em alguns casos, a dose inicial e a duração inicial são respec- tivamente cerca de 120 ug/kg e três semanas e a dose reduzida e a duração aumen- tada são respectivamente cerca de 60 ug/kg e seis semanas. Em alguns casos, a dose inicial e a duração inicial são respectivamente cerca de 150 ug/kg e três semanas e a dose reduzida e a duração aumentada são respectivamente cerca de 60 ug/kg e seis semanas. Em alguns casos, a dose inicial e o comprimento inicial são respecti- vamente cerca de 140 a 160 ug/kg e três semanas e a dose reduzida e o comprimento aumentado são respectivamente cerca de 70 a 80 ug/kg e três semanas. Em alguns casos, a dose inicial e o comprimento inicial são respectivamente cerca de 150 ug/Kkg e três semanas e a dose reduzida e o comprimento aumentado são respectivamente cerca de 75 ug/kg e três semanas.
[034]O sujeito pode ser humano.
[035]O sujeito pode ter câncer ou pode ter sido determinado como tendo cân- cer. O sujeito pode ter, ou foi determinado como tendo, um câncer de CD19+ ou célu- las não tumorais associadas a tumores CD19+, como células infiltrantes de CD19+.
[036]De preferência, os regimes de dosagem derivados e/ou alongados des- critos aqui são empregados quando o sujeito tem, é suspeito de ter ou foi diagnosti- cado com um linfoma. Por exemplo, o sujeito pode ter, pode ser suspeito ou ter, ou pode ter sido diagnosticado com um linfoma não Hodgkin, como linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular, (FL), linfoma de células do Manto (MCL), linfoma linfático crônico (CLL), Microglobulinemia de Waldenstroms, linfoma de Burkitt e linfoma de células B da Zona Marginal (MZBL).
[037]Em outras modalidades menos preferidas, o sujeito pode ter, pode ser suspeito ou ter, ou pode ter sido diagnosticado com uma leucemia, como leucemia de células pilosas (HCL), variante de leucemia de células pilosas (HCL-v) e leucemia lin- foblástica aguda (ALL), como ALL positiva para cromossomo Filadélfia (PN+ALL) ou ALL negativa para cromossomo Filadélfia (Ph-ALL).
[038]A doença proliferativa pode ser resistente, recidivante ou refratária.
[039]O sujeito pode ter, ou foi determinado como tendo Linfoma não Hodgkin de células B recidivante ou refratário (B-NHL).
[040]Em alguns casos, o sujeito foi diagnosticado como tendo a doença proli- ferativa antes do início do tratamento com o CD19-ADC.
[041]Em alguns casos, o método compreende ainda administrar um segundo composto anticâncer em combinação com o CD19-ADC.
[042]As combinações especificamente previstas incluem:CD19-ADC com Ibrutinibe, CD19-ADC com Durvalumabe, CD19-ADC com rituximabe, CD19-ADC com citarabina e CD19-ADC com rituximabe e citarabina.
[043]Em alguns casos, o regime de dosagem derivado e/ou alongado reduz a toxicidade do tratamento ou os efeitos colaterais em comparação com um regime de nível de dose e duração do ciclo constantes.
[044]Em alguns casos, o regime de dosagem derivado e/ou alongado au- menta a eficácia do tratamento em comparação com um regime de nível de dose e duração do ciclo constantes.
[045]Em alguns casos, o CD19-ADC é administrado por via intravenosa.
[046]Em um segundo aspecto, a presente divulgação fornece um método para reduzir a toxicidade e/ou efeitos colaterais associados à administração de um CD19- ADC a um sujeito, o método compreendendo administrar o CD19-ADC em um regime de dosagem derivado e/ou alongado, como aqui definido.
[047]Em um terceiro aspecto, a presente divulgação fornece um método para aumentar a eficácia do tratamento associado à administração de um CD19-ADC a um sujeito, o método compreendendo administrar o CD19-ADC em regime de dosagem derivado e/ou alongado, como aqui definido.
[048]EmM um quarto aspecto, a presente divulgação fornece um método de seleção de um sujeito para tratamento por um regime de dosagem derivado e/ou alon- gado, como descrito aqui, cujo método de seleção compreende selecionar sujeitos de tratamento que expressam CD19 em um tecido de interesse.
[049]Em um quinto aspecto, a presente divulgação fornece um produto farma- cêutico embalado compreendendo um CD19-ADC como descrito aqui em combinação com um rótulo ou bula, recomendando que o CD19-ADC deva ser administrado em um regime de dosagem derivado e/ou alongado.
[050]A divulgação também fornece um kit compreendendo: um primeiro medicamento compreendendo um CD19-ADC; e, opcionalmente, uma bula ou rótulo compreendendo declarações para administração do CD19- ADC em regime de dosagem derivado e/ou alongado, conforme descrito aqui.
[051]Em um sexto aspecto, a presente divulgação fornece um CD19-ADC como aqui definido para uso em um método de tratamento como aqui descrito.
[052]JEm um sétimo aspecto, a presente divulgação fornece o uso de um CD19-ADC como aqui definido na preparação de um medicamento para uso em um método de tratamento como aqui descrito.
Leucemias
[053]Durante o tratamento de uma coorte de sujeitos humanos com leucemias linfoblásticas agudas (ALL) recidivantes ou refratárias, usando uma dose única de CD19-ADC por ciclo de tratamento de 3 semanas, os presentes autores observaram que, para a maioria dos pacientes, as concentrações plasmáticas de ADC quando medidas estavam próximas do limite inferior de quantificação e os parâmetros farma- cocinéticos (PK) não puderam ser discernidos. Nesses pacientes, a depuração rápida de drogas foi aparente no início do curso. Essa observação foi associada à observa- ção de que vários pacientes que atingiram recuperação completa (CR) mostraram uma liberação mais lenta de ADC do plasma, era evidente pelo ciclo de tratamento 2.
[054]Consequentemente, os presentes autores buscaram um regime posológico alterado para melhorar a eficácia do tratamento com CD19-ADC. Os dados coletados em vários modelos diferentes de xenoenxerto de camundongo da doença proliferativa CD19+ indicaram que a administração de CD19-ADC como dose única no dia 1 do ciclo de tratamento levou a um tratamento eficaz, com a administração de uma dose total idêntica de AD19-ADC como uma série de doses parciais menores, resultando em maiores níveis de mortalidade (ver Figuras 2 e 3).
[055]No entanto, os presentes autores argumentaram que o fracionamento da dose do CD19-ADC e a administração em intervalos mais regulares ao longo do ciclo de tratamento permitiriam:(1) um grau mais consistente e eficaz de exposição a ADC seja mantido durante todo o ciclo de tratamento e (2) o uso de doses totais mais altas, mas com níveis de pico reduzidos, reduzindo assim a toxicidade associada aos níveis de exposição de pico.
[056]Sem desejar ser limitado pela teoria, o uso de tais regimes de dosagem fracionados é potencialmente especialmente vantajoso em doenças como a leucemia aguda, onde a produção rápida de mieloblastos circulantes atua como um coletor an- tigênico para o CD19-ADC. Isso é consistente com a exploração ou adoção de regi- mes de dosagem fracionado em alguns outros tratamentos de sujeitos com leucemia (Frey F, et al. Abstract 7002. Presented at:ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2016; Chicago; Aue G, et al. Haematologica February 2010 95:329-332; Taksin A, et al. Leu- kemias (2007) 21, 66-71. Published online 19 October 2006).
[057]Por conseguinte, parte do objeto da presente divulgação refere-se ao uso de CD19-ADCs em regimes de dosagem fracionados para o tratamento de doenças proliferativas, em particular leucemias. Espera-se que esses regimes fracionados es- tejam associados a uma série de benefícios clínicos, incluindo eficácia aumentada, toxicidade e efeitos colaterais reduzidos, e a consequente expansão da população elegível a ser tratada para incluir sujeitos intolerantes aos maiores efeitos colaterais dos regimes posológicos conhecidos.
[058]De preferência, os regimes de dosagem fracionados descritos aqui são empregados quando a doença proliferativa é leucemia, como leucemia de células pi- losas (HCL), variante de leucemia de células pilosas (HCL-v) e leucemia linfoblástica aguda (ALL), como ALL positiva para o cromossomo Filadélfia (Ph+ALL) ou ALL ne- gativa para o cromossomo Filadélfia (Ph-ALL).
[059]Em um oitavo aspecto, a divulgação fornece um método de tratamento de uma doença proliferativa em um sujeito, o referido método compreendendo admi- nistrar a um sujeito um CD19-ADC, em que o CD19-ADC é administrado ao sujeito em um regime de dosagem fracionado.
[060]O CD19-ADC pode ser ADCx19 como descrito aqui.
[061]O termo "regime de dosagem fracionado" é usado aqui para descrever um regime de dosagem no qual a dose total de CD19-ADC administrada durante o ciclo de tratamento é administrado em uma série de duas ou mais doses parciais du- rante o ciclo de tratamento. O termo 'dose parcial' é usado aqui para indicar uma dose de ADC que é uma fração da dose total de ADC a ser administrada no ciclo de trata- mento. A soma de todas as doses parciais distribuídas em um ciclo de tratamento é igual à dose total. Um regime de dosagem fracionado contrasta com um regime de dosagem de 'dose única', no qual a dose total de CD19-ADC administrada no ciclo de tratamento é administrada como uma dose única no início do ciclo de tratamento.
[062]Preferencialmente, a dose total de CD19-ADC é administrada como do- ses parciais de tamanho igual, regularmente espaçadas ao longo do ciclo de trata- mento. A administração ao sujeito uma vez por semana é particularmente preferida. Em alguns casos, a dose total de CD19-ADC é administrada ao longo de um ciclo de tratamento de três semanas em 3 doses parciais iguais, com uma dose parcial admi- nistrada uma vez por semana. Por exemplo, com administração de uma dose parcial nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de tratamento de 3 semanas. Outras características de regimes de dosagem fracionados são discutidas aqui.
[063]O sujeito pode ser humano. O sujeito pode ter câncer ou pode ter sido determinado como tendo câncer. O sujeito pode ter, ou foi determinado como tendo, um câncer de CD19+ ou células não tumorais associadas a tumores CD19+, como células infiltrantes de CD19+.
[064]De preferência, os regimes de dosagem fracionados aqui descritos são empregados quando o sujeito tem, é suspeito de ter ou foi diagnosticado com leuce- mia. Por exemplo, o sujeito pode ter, pode ser suspeito ou ter, ou pode ter sido diag- nosticado com leucemia de células pilosas (HCL), variante de leucemia de células pilosas (HCL-v) e leucemia linfoblástica aguda (ALL), como ALL positiva para cromos- somo Filadélfia (PA+ALL) ou ALL negativa para cromossomo Filadélfia (Ph-ALL).
[065]Em outras modalidades menos preferidas, o sujeito pode ter, pode ser suspeito ou ter, ou pode ter sido diagnosticado com linfoma. Por exemplo, com um linfoma não Hodgkin, como linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma fo- licular, (FL), linfoma de células do Manto (MCL), linfoma linfático crônico (CLL), Micro- globulinemia de Waldenstroms, linfoma de Burkitt e linfoma de células B da Zona Mar- ginal (MZBL).
[066]A doença proliferativa pode ser resistente, recidivante ou refratária
[067]O sujeito pode ter ou foi determinado como tendo leucemias linfoblásti- cas agudas de linhagem celular recidivantes ou refratárias (B-ALL).
[068]Em alguns casos, o sujeito foi diagnosticado como tendo a doença proli- ferativa antes do início do tratamento com o CD19-ADC.
[069]Em alguns casos, o método compreende ainda administrar um segundo composto anticâncer em combinação com o CD19-ADC.
[070]Em alguns casos, o regime de dosagem fracionado reduz a toxicidade ou efeitos colaterais do tratamento em comparação com uma dose única por regime de ciclo de tratamento.
[071]Em alguns casos, o regime de dosagem fracionado aumenta a eficácia do tratamento em comparação com uma dose única por regime de ciclo de tratamento.
[072]Em alguns casos, o CD19-ADC é administrado por via intravenosa.
[073]Em um nono aspecto, a presente divulgação fornece um método para reduzir a toxicidade e/ou efeitos colaterais associados à administração de um CD19- ADC a um sujeito, o método compreendendo administrar o CD19-ADC em um regime de dosagem fracionado como aqui definido.
[074]Em um décimo aspecto, a presente divulgação fornece um método para aumentar a eficácia do tratamento associado à administração de um CD19-ADC a um sujeito, o método compreendendo administrar o CD19-ADC em um regime de dosa- gem fracionado como aqui definido.
[075]Em um décimo primeiro aspecto, a presente divulgação fornece um mé- todo de seleção de um sujeito para tratamento por um regime de dosagem fracionado, como descrito aqui, cujo método de seleção compreende selecionar sujeitos de trata- mento que expressam CD19 em um tecido de interesse.
[076]Em um décimo segundo aspecto, a presente divulgação fornece um pro- duto farmacêutico embalado compreendendo um CD19-ADC como descrito aqui em combinação com um rótulo ou bula, recomendando que o CD19-ADC deva ser admi- nistrado em um regime de dosagem fracionado.
[077]A divulgação também fornece um kit compreendendo: um primeiro medicamento compreendendo um CD19-ADC; e, opcionalmente, uma bula ou rótulo compreendendo declarações para administração do CD19- ADC em regime de dosagem fracionado, conforme descrito aqui.
[078]EmM um décimo terceiro aspecto, a presente divulgação fornece um CD19-ADC como aqui definido para uso em um método de tratamento como aqui des- crito.
[079]Em um décimo quarto aspecto, a presente divulgação fornece o uso de um CD19-ADC como aqui definido na preparação de um medicamento para uso em um método de tratamento como aqui descrito.
DIVULGAÇÃO DETALHADA
[080]Conforme descrito em mais detalhes abaixo, os presentes autores con- cluíram que os CD19-ADCs como aqui definidos, quando administrados em regimes de dosagem derivados e/ou alongados para o tratamento de linfomas, têm eficácia melhorada e/ou toxicidade reduzida em comparação com o observado quando um ADC é administrado em um regime com tamanho de dosagem constante e duração do ciclo de tratamento.
[081]Assim, em um primeiro aspecto, a divulgação fornece um método de tra- tamento de uma doença proliferativa em um sujeito, o referido método compreen- dendo administrar a um sujeito um CD19-ADC, em que o CD19-ADC é administrado ao sujeito em um regime de dosagem derivado e/ou alongado.
[082] Além disso, os presentes autores concluíram que os CD19-ADCs como aqui definidos, quando administrados em um regime de dosagem fracionado para o tratamento de leucemia, têm eficácia melhorada e/ou toxicidade reduzida em compa- ração com o observado quando uma quantidade equivalente de ADC é administrada como uma dose única.
[083] Assim, em um oitavo aspecto, a divulgação fornece um método de trata- mento de uma doença proliferativa em um sujeito, o referido método compreendendo administrar a um sujeito um CD19-ADC, em que o CD19-ADC é administrado ao sujeito em um regime de dosagem fracionado.
[084]Essas descobertas fornecem utilitários adicionais para esses CD19- ADCs, implicando novos contextos terapêuticos para uso, por exemplo, em relação a grupos de pacientes com maior sensibilidade à toxicidade de CD19-ADC ou em rela- ção a grupos de pacientes que requerem doses maiores de CD19-ADC para trata- mento eficaz. ADCs anti-CD19
[085]Conforme utilizado neste documento, o termo "CD19-ADC" refere-se a um ADC no qual o componente anticorpo é um anticorpo anti-CD19. O termo "PBD- ADC" refere-se a um ADC no qual o componente do medicamento é uma ogiva de pirrolobenzodiazepina (PBD). O termo "anti-CD19-ADC" refere-se a um ADC no qual o componente do anticorpo é um anticorpo anti-CD19 e o componente de droga é uma ogiva de PBD.
[086]O ADC pode compreender um conjugado de fórmula L - (D!)p, onde D!- é da fórmula | ou |l: ços E nº . ; nº ç gta H,, NRO H ! cs o R R Oo ca nº! 2 Rº Rº nº nº H Ye O
U A ç DO Fo SS o R R o em que: L é um anticorpo (Ab) que é um anticorpo que se liga ao CD19; quando existe uma ligação dupla presente entre C2' e C3', R'? é selecionado do grupo que consiste em:
(ia) grupo C5-10 aril opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo que compreende: halo, nitro, ciano, éter, carbóxi, éster, C1-7 alquil, Ca-7 heterociclil e bis-óxi-C1-3 alquileno; (ib) C1-5 alquil alifático saturado; (ic) Ca-6 cicloalquil saturado; nº (id) Ro , onde cada um dentre R2!, R?º? e Rºº são selecionados inde- pendentemente dentre H, alquil saturado C1-3,C2-3 alquenil , C2.38 alguinil e ciclopropril, onde o número total de átomos de carbono no grupo R'? não é maior do que 5;
R (ie) A em que um dentre R?%º e R?ºº é H e o outro é selecionado de: fenil, em que fenil é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de halo, metil, metoxi; piridil; e tiofenil; e a (if) RE onde R?* é selecionado de:H; C1-3 alqui saturado; C2.3 algue- nil; Ca.3 alquinil; ciclopropil; fenil, em que fenil é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de halo, metil, metóxi, piridil e tiofenil; quando há uma ligação simples presente entre C2' e C3', + R a R'?é T , onde R?6º e R?6? são independentemente selecionados dentre H, F, C1-4 alquil saturado, C2.3 alguenil, em que os grupos alquil e alguenil são opcio- nalmente substituídos por um grupo selecionado de C14 alquil amido e Ci alquil éster; ou, quando um de R?%º e R?ºº? é H, o outro é selecionado de nitrila e um Cia alquil éster; Rº e Rº são independentemente selecionados dentre H, R, OH, OR, SH, SR, NH>2, NHR, NRR', nitro, Me3Sn e halo; onde R e R' são independentemente selecionados de grupos alquil C1-12, he- terociclil Ca-20 e aril C5-20 opcionalmente substituídos;
R7 é selecionado de H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR', nitro, MesSn e halo;
R" é um grupo C3-12alquileno, cuja cadeia pode ser interrompida por um ou mais heteroátomos, por exemplo, O, S, NRNº (onde RNº é H ou C1-4 alquil), e/ou anéis aromáticos, por exemplo, benzeno ou piridina;
Y e Y'são selecionados de O, S ou NH;
R6, R7, Rº são selecionados dos mesmos grupos que R$, R? e Rº respectiva- mente;
[Fórmula |]
R!t' é um ligante para ligação ao anticorpo (Ab);
R''à é selecionado de OH, ORA, onde Rô é C1-4 alquil, e SOzM, onde z é 2 ou 3 e M é um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável;
R?º e R2!, juntos, formam uma ligação dupla entre os átomos de nitrogênio e carbono aos quais eles estão ligados ou;
R?º é selecionado de H e Rº, onde Rº é um grupo de revestimento ("capea- mento");
R?' é selecionado de OH, OR? e SOM;
quando existe uma ligação dupla presente entre C2 e C3, R? é selecionado do grupo consistindo em:
(ia) grupo Cs-10 aril opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo que compreende: halo, nitro, ciano, éter, carbóxi, éster, C1-7 alquil, Ca-7 heterociclil e bis-óxi-C1-3 alguileno;
(ib) C1-5 alquil alifático saturado;
(ic) Ca-6 cicloalquil saturado;
RR?
(ia) RU , onde cada um dentre R'!, R'!? e R!º são selecionados inde-
pendentemente de H, C1.3 alquil saturado, C2.3 alquenil ,C2.3 alquinil e ciclopropril,
onde o número total de átomos de carbono no grupo R? não é maior do que 5; nºs , ÁA pisa , . , (ie) , em que um dentre R'5º e R!5º é H, e o outro é selecio- nado de: fenil, em que fenil é opcionalmente substituído por um grupo selecionado dentre halo, metil, metoxi; piridil; e tiofenil; e P& 14 (f) R onde R!* é selecionado de:H; C1-3 alqui saturado; C2.3 al- quenil; C2-3 alquinil; ciclopropil; fenil, em que fenil é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de halo, metil, metóxi, piridil e tiofenil; quando há uma ligação simples presente entre C2 e C3,
AE Rº é nº , onde R'8º e R'ºº são independentemente selecionados dentre H, F, C14 alquil saturado, C2.3 alquenil, em que os grupos alquil e alguenil são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado dentre C1-1 alguil amido e Cia alquil éster; ou, quando um dentre R'6º e R'ºº é H, o outro é selecionado dentre nitrila e um C1-4alquil éster; [Fórmula 1] R?? tem a fórmula Illa, fórmula Illb ou fórmula lllc: (a) AQ la onde A é um grupo Cs-7 aril e () Q' é uma ligação simples e Q? é selecionado dentre uma ligação simples e -Z-(CH2)n-, onde Z é selecionado dentre uma ligação simples, O, Se NHenédela 3; ou (ii) Q' é -CH=CH- e Q? é uma ligação simples; nº AE lb (b) nº nº onde; Rº', Rº? e Rºº são selecionados independentemente dentre H e C1-2 alquil não substituído; à NS le (c) onde Q é selecionado dentre O-RI?', S-RI? e NRN-RI2', e RN é selecionado dentre H, metil e etil X é selecionado do grupo que compreende:O-R!I2', S-RI.2, CO2-RHI2', CO-R!?, NH-C(=O0)-RI2, NHNH-RI2, CONHNH-R!?, ; Na ; NRNRH', em que RN é selecionado do grupo que compreende H e C1-1 alquil; R!? é um ligante para ligação ao anticorpo (Ab); R'º e R'!, juntos, formam uma ligação dupla entre os átomos de nitrogênio e carbono aos quais eles estão ligados ou; R'º é He R!' é selecionado dentre OH, ORº e SOzM; R%º e Rº!, juntos, formam uma ligação dupla entre os átomos de nitrogênio e carbono aos quais eles estão ligados ou; R%º é H e R$! é selecionado dentre OH, OR e SOzM.
[087]Em algumas modalidades L-Rt! ou L-RI? é um grupo: E) o * o onde o asterisco indica o ponto de ligação ao PBD, Ab é o anticorpo, L' é um ligante clivável, A é um grupo de ligação que liga L' ao anticorpo, L? é uma ligação covalente ou junto com -OC (= O) - forma um ligante auto-imolativo.
[088]Em algumas dessas modalidades, L' é clivável por enzimas.
[089]Foi demonstrado anteriormente que tais ADCs são úteis no tratamento de cânceres que expressam CD19 (ver, por exemplo, WO2014/057117, que é incor- porado por referência aqui em sua totalidade).
[090]O termo anti-CD19-ADC pode incluir qualquer modalidade descrita em WO?2014/057117. Em particular, nas modalidade preferidas, o ADC pode ter a estru- tura química: o
AAA " y
TOOL nl NO O
LO MAE o o , onde o Ab é um anticorpo CD19 e o DAR está entre 1 e 8.
[091]O anticorpo pode compreender um domínio VH com a sequência de acordo com qualquer uma de SEQ ID NOs. 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, opcionalmente compre- endendo ainda um domínio VL tendo a sequência de acordo com qualquer uma de SEQ ID NOs. 7, 8, 9, 10, 11 ou 12.
[092]Em alguns aspectos, o componente de anticorpo do anti-CD19-ADC é um anticorpo que compreende:domínios VH e VL, respectivamente, com as sequên- cias de:SEQ ID NO. 1 e SEQ ID NO:7, SEQ ID NO. 2 e SEQ ID NO. 8, SEQ ID NO. 3 e a SEQ ID NO. 9, SEQ ID NO. 4 e a SEQ ID NO. 10, SEQ ID NO. 5 e SEQ ID NO. 11 ou SEQ ID NO. 6 e SEQ ID NO. 12.
[093]Em modalidades preferidas, o anticorpo compreende um domínio VH com a sequência de acordo com a SEQ ID NO. 2. Em modalidades preferidas, o anti- corpo compreende um domínio VL com a sequência de acordo com a SEQ ID NO. 8.
[094]Em modalidades preferidas, o anticorpo compreende um domínio VH e um domínio VL, o VH e o domínio tendo a sequência de SEQ ID NO. 2 e o domínio VL tendo as sequências de SEQ ID NO. 8.
[095]O(s) domínio(s) VH e VL podem emparelhar-se de modo a formar um sítio de ligação a antígeno de anticorpo que se liga a C19.
[096]Em algumas modalidades, o anticorpo é um anticorpo intacto que com- preende um domínio VH e um domínio VL, os domínios VH e VL possuindo sequên- cias de SEQ ID NO. 2 e SEQ ID NO. 8.
[097]Em algumas modalidades, o anticorpo é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada com sequências de SEQ ID NO. 13 e uma cadeia leve tendo as sequências de SEQ ID NO. 14.
[098]Em algumas modalidades, o anticorpo é um anticorpo I9gG1 monoclional totalmente humano, preferencialmente IgG1, k.
[099]Em algumas modalidades, o anticorpo é o anticorpo RB4v1.2 descrito em WO2014/057117.
[0100]Em um aspecto, o anticorpo é um anticorpo como aqui descrito, que foi modificado (ou modificado adicionalmente) como descrito abaixo. Em algumas moda- lidades, o anticorpo é uma versão humanizada, desimunizada ou ressurgida de um anticorpo aqui divulgado.
[0101]O anti-CD19-ADC mais preferido para uso com os aspectos da presente divulgação é ADCX19, conforme descrito abaixo.
ADCx19
[0102]ADCX19 é um conjugado de anticorpo droga composto de um anticorpo humanizado contra CD19 humano ligado a uma ogiva de pirrolobenzodiazepina (PBD) por meio de um ligante clivável. O mecanismo de ação do ADCX19 depende da liga- ção do CD19. O anticorpo específico para CD19 direciona o conjugado anticorpo- droga (ADC) para as células que expressam CD19. Após a ligação, o ADC internaliza e é transportado para o lisossomo, onde o ligante sensível à protease é clivado e o dímero de PBD livre é liberado dentro da célula alvo. O dímero de PBD liberado inibe a transcrição de maneira seletiva de sequência, devido à inibição direta da RNA polimerase ou à inibição da interação dos fatores de transcrição associados. O dímero PBD produz reticulações covalentes que não distorcem a dupla hélice do DNA e que não são reconhecidas pelos fatores de reparo por excisão de nucleotídeos, permitindo um período efetivo mais longo (Hartley 2011). Essas reticulações de DNA causam quebras de fita quando o garfo de replicação de DNA chega a elas, levando à indução de apoptose.
[0103]Tem a estrutura química:
EIA " H
TATO AA IO ns LO AÇO, o o | [01 04]Ab representa o anticorpo RB4v1.2 (anticorpo com as sequências VH e VL SEQ ID NO. 2 e SEQ ID NO. 8, respectivamente). É sintetizado como descrito em WO?2014/057117 (RB4v1.2-E) e normalmente possui um DAR (Razão Droga para An- ticorpo) de 2 +/- 0,3.
Ligação de CD19 [01 05]Conforme utilizado no presente documento, "liga CD19" é usado para significar que o anticorpo liga CD19 com uma afinidade mais alta do que um parceiro não específico, como albumina de soro bovino (BSA, No. de Acessão Genbank CAA76847, versão nº CAA76847. 1 Gl: 3336842, data de atualização do registro:7 de janeiro de 2011 02:30 PM). Em algumas modalidades, o anticorpo liga CD19 com uma constante de associação (Ka) pelo menos 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 10º, 10º ou 106-vezes superior à constante de associação do anticorpo para BSA, quando medida em condições fisiológicas. Os anticorpos da divulgação podem se ligar a CD19 com uma alta afinidade. Por exemplo, em algumas modalidades, o anticorpo pode se ligar a CD19 com uma Kp igual ou inferior a cerca de 108 M, tal como 1 x 108, 107, 108, 10º,10º, 1011, 102, 10-18 ou 107%.
[0106]Em algumas modalidades, o polipeptídeo CD19 corresponde ao No de Acessão Genbank NP 001171569, versão nº NP 001171569. 1 Gl: 296010921, data da atualização do registro:10 de setembro de 2012 12:48 AM. Numa modalidade, o ácido nucleico que codifica o polipeptídeo CD19 corresponde ao No de Acessão Gen- bank NM 001178098, versão nº NM 001178098. 1 Gl: 296010920, data da atualiza- ção do registro:10 de setembro de 2012 12:48 AM. Em algumas modalidades, o poli- peptídeo CD19 corresponde ao Nº de Acessão UniProt/Swiss-Prot P15391.
Regimes de dosagem derivados e/ou alongados
[0107]O termo "regime de dosagem derivado" é usado aqui para descrever um regime de dosagem no qual a dose total de CD19-ADC administrada no primeiro ciclo de tratamento (daqui em diante denominada "dose inicial") é maior que a dose total de CD19- ADC administrado em um ou mais ciclos de tratamento subsequentes. Um regime de dosagem derivado contrasta com um regime de dosagem constante, no qual a dose inicial é a mesma que a dose total administrada em cada ciclo de tratamento subsequente (consulte 'Constante' na Tabela 1 abaixo).
[0108]Conforme utilizado no presente documento, o termo 'dose total' é usado para significar a quantidade total de ADC administrada durante um único ciclo de tra- tamento.
[0109]O regime de dosagem derivado de um sujeito pode consistir em 2, 3, 4, 5,6,7,8,9, 10,11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, ou mais ciclos de tratamento. Em alguns casos, o regime de dosagem termina quando o sujeito atinge a CR. Em alguns casos, o regime de dosagem termina quando o sujeito experimenta uma DLT. Em alguns casos, o regime de dosagem é conside- rado finalizado se for necessário um atraso na dose que exceda a duração do ciclo de tratamento anterior.
[0110]Em um regime de dosagem derivado, a dose inicial pode ser reduzida não mais que uma vez, não mais que duas vezes ou não mais que três vezes durante o regime de dosagem. No caso onde há duas ou mais reduções da dose inicial, cada redução pode ser igual ou diferente. Uma dose total pode ser mantida constante por um, dois, três ou mais de três ciclos de tratamento antes de ser reduzida (consulte a Tabela 1, abaixo, para exemplos). gem Regime tante Ms e ss e e o pa a Ta TT a e e e e e e e Tabela 1
[0111]Em alguns casos, a dose administrada é reduzida apenas se o sujeito tiver atingido pelo menos Doença Estável [SD] no final do ciclo de tratamento anterior.
[0112]Em alguns casos, a dose inicial é de pelo menos 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 ou 200. ug/Kkg. Em alguns casos, a dose inicial é de pelo menos 120 ug/Kkg. Em alguns casos, a dose inicial é de pelo menos 150 ug/Kg, como pelo menos 200 ug/Kkg.
[0113]Em alguns casos, a dose inicial é de aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550 ou 600 ug/Kg. Em alguns casos, a dose inicial é de 1 a 10 ug/Kkg, 11 a 20 ug/kg, 21 a 30 ug/kg, 31 a
40 ug/Kkg, 41 a 50 ug/Kkg, 51 a 60 ug/Kkg, 61 a 70 ug/Kkg, 71 a 80 ug/Kkg, 81 a 90 ug/Kkg, 91 a 100 ug/Kkg, 101 a 120 ug/Kkg, 121 a 140 ug/Kg, 141 a 160 uo/Kkg, 161 a 180 ug/Kkg, 181 a 200 ug/Kkg, 201 a 220 ug/Kkg, 221 a 240 uo/Kg, 241 a 260 ug/Kkg, 261 a 280 ug/Kkg, 281 a 300 ug/Kkg, 301 a 320 ug/Kkg, 321 a 340 ug/Kg, 341 a 360 ug/Kkg, 361 a 380 ug/Kkg, 381 a 400 ug/Kkg, 401 a 420 ug/Kkg, 421 a 440 uo/Kg, 441 a 460 ug/Kg, 461 a 480 ug/Kg, 481 a 500 uo/Kg, 501 a 520 uo/Kkg, 521 a 540 po/Kg, 541 a 560 ug/Kg, 561 a 580 ug/Kkg ou 581 a 600 ug /Kkg.
[0114]Em alguns casos, a dose inicial é de cerca de 120, 150 ou 200 ug/Kg. Em alguns casos, a dose inicial é de cerca de 140 a 160 ug/Kkg. Em alguns casos, a dose inicial é de cerca de 150 ug/Kkg.
[0115]EMm alguns casos, cada redução de dose reduz a dose administrada em pelo menos 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou pelo menos 95%. Em alguns casos, cada redução de dose reduz a dose administrada em cerca de 50%.
[01 16]Preferencialmente, a dose inicial é reduzida não mais do que uma vez durante o tratamento de um sujeito. Nestes casos, a dose total após a redução da dose é daqui em diante denominada "dose reduzida".
[0117]Em alguns casos, a dose é reduzida após o primeiro ciclo de tratamento. Ou seja, a dose inicial é administrada no primeiro ciclo de tratamento e a dose redu- zida é administrada no segundo e subsequente ciclo de tratamento. O regime de do- sagem 'Derivado 6' na Tabela 1 é um exemplo de tal regime de dosagem
[0118]Em alguns casos, a dose é reduzida após o segundo ciclo de trata- mento. a dose inicial é administrada em cada um do primeiro e do segundo ciclos de tratamento e a dose reduzida é administrada em cada um do terceiro e subsequente ciclo de tratamento. O regime de dosagem 'Derivado 3', 'Derivado 4,' 'Derivado 5' e 'Derivado 7' na Tabela 1 são exemplos desse regime de dosagem.
[0119]Em alguns casos, a dose reduzida é de cerca de 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 120, 150, 200, 250 ou 300 ug/Kkg.
Em alguns casos, a dose reduzida é de 1 a 10 ug/Kg, 11 a 20 ug/Kkg, 21 a 30 ug/Kg, 31 a 40 ug/Kg, 41 a 50 ug/Kkg, 51 a 60 ug/Kkg, 61 a 70 ug/Kkg, 71 a 80 ug/Kkg, 81 a 90 ug/Kkg, 91 a 100 ug/Kkg, 101 a 120 ug/Kkg, 121 a 140 ug/Kg, 141 a 160 uo/Kg, 161 a 180 ug/Kkg, 181 a 200 ug/Kg, 201 a 220 ug/Kg, 221 a 240 uo/Kg, 241 a 260 ug/Kkg, 261 a 280 ug/Kkg ou 281 a 300 ug/Kg.
[0120]Em alguns casos, a dose reduzida é de 60 ug/Kkg.
[0121]Em alguns casos, a dose reduzida é de cerca de 70 - 80 ug/kg. Em alguns casos, a dose reduzida é de 75 ug/Kg.
[0122]Em alguns casos, a duração de cada ciclo de tratamento é de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas ou 9 semanas.
[0123]Em alguns casos, a duração de cada ciclo de tratamento é de 3 sema- nas. Em alguns casos, a duração de cada ciclo de tratamento é de 6 semanas.
[0124]O termo "regime de dosagem alongado" é usado aqui para descrever um regime de dosagem em que a duração do primeiro ciclo de tratamento (daqui em diante denominado "duração inicial") é menor que a duração de um ou mais ciclos de tratamento subsequentesUm regime de dosagem alongado contrasta com um regime de dosagem constante, no qual a duração inicial é igual à duração de cada ciclo de tratamento subsequente (consulte 'Constante' na Tabela 2 abaixo).
[0125]O regime de dosagem derivado de um sujeito pode consistir em 2, 3, 4, 5,6,7,8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ou 30 ciclos de tratamento. Em alguns casos, o regime de dosagem termina quando o sujeito atinge a CR. Em alguns casos, o regime de dosagem termina quando o su- jeito experimenta uma DLT. Em alguns casos, o regime de dosagem é considerado finalizado se for necessário um atraso na dose que exceda a duração do ciclo de tratamento anterior.
[0126]Num regime de dosagem alongado, a duração do ciclo de tratamento pode ser aumentada não mais do que uma vez, não mais do que duas vezes ou não mais do que três vezes durante o regime de dosagem. Nos casos em que há dois ou mais aumentos na duração cada aumento pode ser igual ou diferente. A duração do ciclo de tratamento pode ser mantida constante por um, dois, três ou mais de três ciclos de tratamento antes de ser aumentada (consulte a Tabela 2 abaixo, para exem- plos).
Dosagem Ciclo Duração (sema- nas Regime Ciclo5 | Ciclo6 ltongo1 |3 4 |5 j6 |6 6 6 | Longo2 |3 3 4 5 itongoa8 |3 3 [6 j6 |6 6 6 | [DXST PEN E RS US E O E O O IO MO Tabela 2
[0127]Em alguns casos, a duração do ciclo de tratamento só é aumentada se o sujeito tiver atingido pelo menos doença estável [SD] no final do ciclo de tratamento anterior.
[0128]De preferência, a dose é administrada como uma dose única no dia 1 do ciclo de tratamento. Assim, por exemplo, um sujeito que inicia o regime de dosagem 'constante' acima pode receber uma dose no dia 1, dia 22, dia 43 e assim por diante até que o regime seja interrompido.
[0129]Seguindo esse padrão, um sujeito que inicia o regime de dosagem "Longo 3" acima pode receber uma dose no Dia 1 - (+ 3 semanas)> Dia 22 —(+3 semanas)-> Dia 43 —(+6 semanas)> Dia 85 —(+6 semanas)> Dia 127 e assim por diante até que o regime seja interrompido. Contudo, de preferência o 'Dia 1' do pri- meiro ciclo de tratamento com duração aumentada é atrasado, de modo que o tempo decorrido entre o 'Dia 1' do ciclo de tratamento final mais curto e o 'Dia 1' do primeiro ciclo de tratamento com duração aumentada é igual em duração ao ciclo de tratamento aumentado. Por conseguinte, no padrão de administração preferido do regime de dosagem "Longo 3", um sujeito recebe uma dose no Dia 1 -(+3 semanas)> Dia 22 — (+3 semanas)> —(+3 semanas de atraso)> Dia 64 -(+6semanas)> Dia 106 —(+6 semanas)> Dia 148 e assim por diante até que o regime seja interrompido.
[0130]Em alguns casos, a duração inicial é de 1 semana, 2 semanas, 3 sema- nas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas ou 9 semanas.
[0131]Em alguns casos, a duração inicial é de 3 semanas.
[0132]Em alguns casos, cada aumento de comprimento aumenta a duração do ciclo de tratamento em pelo menos 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou pelo menos 100%. Em alguns casos, cada aumento de duração au- menta a duração do ciclo de tratamento em 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas ou 6 semanas.
[0133]Preferencialmente, a duração do ciclo de tratamento não é aumentada mais de uma vez durante o tratamento de um sujeito. Nestes casos, a duração do ciclo de tratamento após o aumento da duração é daqui em diante denominada "duração aumentada".
[0134]Em alguns casos, a duração do ciclo é aumentada após o primeiro ciclo de tratamento. Ou seja, o primeiro ciclo de tratamento é a duração inicial e cada um dos segundos e subsequentes ciclos de tratamento é a duração aumentada. O regime de dosagem 'Longo 4' na Tabela 2 é um exemplo de tal regime de dosagem
[0135]Em alguns casos, a duração do ciclo é aumentada após o segundo ciclo de tratamento. Ou seja, cada um do primeiro e do segundo ciclos de tratamento é a duração inicial e cada um do terceiro e subsequentes ciclos de tratamento é a duração aumentada. O regime de dosagem 'Longo 3' na Tabela 2 é um exemplo de tal regime de dosagem
[0136]Em alguns casos, o comprimento aumentado é de 2 semanas, 3 sema- nas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 se- manas, 11 semanas ou 12 semanas.
[0137]Em alguns casos, a duração inicial é de 3 semanas. Em alguns casos, a duração aumentada é de 6 semanas. Em alguns casos, a duração inicial é de 3 semanas e a duração aumentada é de 6 semanas.
[0138]Um regime de dosagem pode ser derivado, alongado ou ambos deri- vado e alongado.
[0139]Os regimes de dosagem derivados e alongados incorporam ambos os elementos, como descrito aqui.
[0140]Em alguns casos, a dose administrada é reduzida apenas e/ou a dura- ção do ciclo de tratamento aumentada se o sujeito tiver atingido pelo menos Doença Estável [SD] no final do ciclo de tratamento anterior.
[0141]Preferencialmente, em um regime de dosagem derivado e alongado, a dose inicial é reduzida não mais do que uma vez e a duração do ciclo de tratamento não é aumentada mais do que uma vez durante o tratamento de um sujeito.
[0142]Em alguns casos, a redução da dose e o aumento da duração são feitos após o primeiro ciclo de tratamento. Ou seja, o primeiro ciclo de tratamento possui a dose inicial e a duração inicial, e cada um do segundos e subsequentes ciclos de tratamento possui a dose reduzida e a duração aumentada.
[0143]Em alguns casos, a redução da dose e o aumento da duração são feitos após o segundo ciclo de tratamento. Ou seja, cada um do primeiro e do segundo ciclos de tratamento possui a dose inicial e a duração inicial, e cada um do terceiro e subse- quente ciclo de tratamento possui a dose reduzida e a duração aumentada.
[0144]Em alguns casos, a dose inicial é de pelo menos 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 ou 200. ug/Kkg. Em alguns casos, a dose inicial é de pelo menos 120 ug/Kg. Em alguns casos, a dose inicial é de pelo menos 150 ug/Kg, como pelo menos 200 ug/Kkg.
[0145]Em alguns casos, a dose inicial é de aproximadamente 10, 20, 30, 40,
50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550 ou 600 ug/Kg. Em alguns casos, a dose inicial é de 1 a 10 ug/Kkg, 11 a 20 ug/kg, 21 a 30 ug/kg, 31 a 40 ug/Kg, 41 a 50 ug/Kkg, 51 a 60 ug/Kg, 61 a 70 ug/Kkg, 71 a 80 ug/Kkg, 81 a 90 ug/Kkg, 91 a 100 ug/Kkg, 101 a 120 ug/Kkg, 121 a 140 ug/Kg, 141 a 160 uo/Kg, 161 a 180 ug/Kkg, 181 a 200 ug/Kkg, 201 a 220 ug/Kkg, 221 a 240 uo/Kkg, 241 a 260 ug/Kkg, 261 a 280 ug/Kkg, 281 a 300 ug/Kkg, 301 a 320 ug/Kkg, 321 a 340 uo/Kg, 341 a 360 ug/Kkg, 361 a 380 ug/Kkg, 381 a 400 ug/Kg, 401 a 420 ug/Kkg, 421 a 440 uo/Kg, 441 a 460 ug/Kg, 461 a 480 ug/Kg, 481 a 500 pg/Kkg, 501 a 520 ug/Kkg, 521 a 540 po/Kkg, 541 a 560 uo/Kkg, 561 a 580 ug/kg ou 581 a 600 ug /Kkg.
[0146]Em alguns casos, a dose reduzida é de cerca de 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 120, 150, 200, 250 ou 300 ug/Kkg. Em alguns casos, a dose reduzida é de 1 a 10 ug/Kkg, 11 a 20 ug/Kkg, 21 a 30 ug/Kkg, 31 a 40 pug/Kkg, 41 a 50 ug/Kkg, 51 a 60 ug/kg, 61 a 70 ug/Kkg, 71 a 80 ug/Kkg, 81 a 90 ug/kg, 91 a 100 ug/kg, 101 a 120 ug/kg, 121 a 140 ug/Kg, 141 a 160 uo/Kkg, 161 a 180 ug/kg, 181 a 200 ug/Kkg, 201 a 220 uo/Kkg, 221 a 240 uo/Kkg, 241 a 260 ug/Kkg, 261 a 280 ug/Kkg ou 281 a 300 ug/Kg.
[0147]Em alguns casos, a duração inicial é de 1 semana, 2 semanas, 3 sema- nas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas ou 9 semanas.
[0148]Em alguns casos, o comprimento aumentado é de 2 semanas, 3 sema- nas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 se- manas, 11 semanas ou 12 semanas.
[0149]Em alguns casos, a dose inicial é de cerca de 120, 150 ou 200 ug/Kg. Em alguns casos, a dose inicial é de cerca de 140 a 160 ug/Kkg. Em alguns casos, a dose inicial é de cerca de 150 ug/Kkg. Em alguns casos, a dose reduzida é de cerca de 60 ug/kg. Em alguns casos, a dose reduzida é de cerca de 70 a 80 ug/Kkg. Em alguns casos, a dose reduzida é de cerca de 75 ug/kg. Em alguns casos, a duração inicial é de 3 semanas e a duração aumentada é de 6 semanas. Em alguns casos, a dose inicial e a duração inicial são respectivamente cerca de 120 ug/kg e três semanas e a dose reduzida e a duração aumentada são respectivamente cerca de 60 ug/kg e seis semanas. Em alguns casos, a dose inicial e a duração inicial são respectivamente cerca de 150 ug/kg e três semanas e a dose reduzida e a duração aumentada são respectivamente cerca de 60 ug/kg e seis semanas.
[0150]Em alguns casos preferidos, a dose inicial e a duração inicial são, res- pectivamente, de 140 a 160 ug/kg e três semanas e a dose reduzida e a duração aumentada são, respectivamente, de 7 a 80 ug/kg e três semanas (ou seja, o regime é derivado, mas NÃO alongado)
[0151]Em alguns casos particularmente preferidos, a dose inicial e a duração inicial são respectivamente cerca de 150 ug/kg e três semanas e a dose reduzida e a duração aumentada são respectivamente cerca de 75 ug/Kkg e três semanas (isto é, o regime é derivado, mas NÃO alongado).
[0152]Em alguns casos particularmente preferidos, o regime de dosagem da presente divulgação é como mostrado na tabela abaixo, com [+21] indicando que a dose reduzida de 75 ug/Kkg pode ser repetida em três intervalos semanais por tantos ciclos de tratamento quanto apropriados pelo profissional médico que administra o ADC.
E VR CSA E LS gime
ADC Regimes de dosagem fracionados
[0153]O termo "regime de dosagem fracionado" é usado aqui para descrever um regime de dosagem no qual a dose total de CD19-ADC administrada durante o ciclo de tratamento é administrado em uma série de duas ou mais doses parciais du- rante o ciclo de tratamento. O termo 'dose parcial' é usado aqui para indicar uma dose de ADC que é uma fração da dose total de ADC a ser administrada no ciclo de trata- mento. A soma de todas as doses parciais distribuídas em um ciclo de tratamento é igual à dose total. Um regime de dosagem fracionado contrasta com um regime de dosagem de 'dose única', no qual a dose total de CD19-ADC administrada no ciclo de tratamento é administrada como uma dose única no início do ciclo de tratamento.
[0154]Por exemplo, em um exemplo de regime de dosagem de dose única para um CD19-ADC, 100% da dose total de CD19-ADC administrada durante o ciclo de tratamento é administrada no dia 1 de um ciclo de tratamento de 3 semanas. O sujeito é então monitorado ao longo do ciclo e o nível de resposta do sujeito é usado para decidir se o ciclo de tratamento deve ser repetido, interrompido ou alterado. Por outro lado, um regime de dosagem fracionado pode envolver administrar apenas 33% da dose total de ADC administrada durante o ciclo de tratamento no dia 1 de um ciclo de tratamento de 3 semanas, com outros 33% administrados no dia 8 e os 33% finais administrados no dia 15.
[0155]A dose total administrada pode ser fracionada em qualquer número de doses separadas, sendo o número determinado de acordo com os requisitos clínicos do sujeito. Por exemplo, a dose total administrada pode ser fracionada em 2, 3, 4,5, 6,7,8,9, 10 ou mais de 10 doses.
[0156]A quantidade de CD19-ADC administrada em cada dose parcial pode ser a mesma ou diferente. Assim, por exemplo, uma dose total de 100 unidades de ADC distribuídas em 3 doses parciais pode ser distribuída como (1 x 50 unidades, 1 x unidades e 1 x 20 unidades) ou (3 x 33 1/3 unidades). De preferência, todas as doses parciais contêm a mesma quantidade de CD19-ADC, isto é, todas as doses parciais são de tamanho igual.
[0157]O intervalo de tempo entre uma dose parcial e a próxima dose parcial pode ser o mesmo ou diferente do intervalo de tempo entre a dose parcial e a dose parcial anterior. De preferência, o intervalo de tempo entre uma dose parcial e a pró- xima dose parcial é o mesmo que o intervalo de tempo entre a dose parcial e a dose parcial anterior. Ou seja, de preferência a administração das doses parciais é regularmente espaçada ao longo do ciclo de tratamento. Um exemplo dessa adminis- tração regular é a administração de 3 doses parciais nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de tratamento de 3 semanas (isto é, 21 dias).
[0158]A duração do ciclo de tratamento pode variar dependendo da farmaco- cinética (PK) do CD19-ADC e dos requisitos clínicos do sujeito. O ciclo de tratamento pode ser de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas ou 9 semanas. De preferência, o ciclo de tratamento é de 3 semanas ou 6 semanas, sendo particularmente preferido 3 semanas.
[0159]A dose total de CD19-ADC administrada durante o ciclo de tratamento pode variar de acordo com os requisitos clínicos do sujeito. Por exemplo, a dose total pode ser de cerca de 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550 ou 600 ug/kg. Em alguns casos, a dose total é de 1 a 10 uo/Kkg, 11 a 20 ug/kg, 21 a 30 ug/Kkg, 31 a 40 ug/Kkg, 41 a 50 ug/Kkg, 51 a 60 ug/Kkg, 61 a 70 ug/kg, 71 a 80 ug/Kkg, 81 a 90 ug/Kkg, 91 a 100 ug/Kkg, 101 a 120 ug/kg, 121 a 140 uo/Kkg, 141 a 160 ug/Kkg, 161 a 180 ug/Kkg, 181 a 200 ug/Kg, 201 a 220 ug/Kkg, 221 a 240 uo/Kkg, 241 a 260 ug/Kkg, 261 a 280 ug/Kkg, 281 a 300 ug/Kg, 301 a 320 ug/Kkg, 321 a 340 uo/Kkg, 341 a 360 ug/Kkg, 361 a 380 ug/Kg, 381 a 400 ug/Kg, 401 a 420 ug/Kg, 421 a 440 ug/Kkg, 441 a 460 ug/Kg, 461 a 480 ug/Kg, 481 a 500 ug/Kg, 501 a 520 ug/Kkg, 521 a 540 uo/Kkg, 541 a 560 ug/Kkg, 561 a 580 ug/Kkg ou 581 a 600 ug /Kkg.
[0160]O tamanho da dose parcial dependerá da dose total de CD19-ADC ad- ministrada durante o ciclo de tratamento e do número de doses parciais nas quais a dose total é dividida e dos tamanhos relativos das doses parciais. Em alguns casos, cada dose parcial é do mesmo tamanho. Em alguns casos, a dose parcial é de cerca de 3, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 ou 200. ug/Kkg. Em algumas, a dose parcial é de 1 a 10 ug/kg, 11 a 20 pug/Kkg, 21 a 30 ug/Kkg, 31 a 40 ug/Kkg, 41 a 50 ug/Kkg, 51 a 60 ug/Kg, 61 a 70 ug/Kkg, 71 a 80 ug/Kkg, 81 a 90 ug/kg, 91 a 100 ug/kg, 101 a 110 ug/Kkg, 111 a 120 uo/Kkg, 121 a 130 ug/kg,
131 a 140 ug/kg, 141 a 150 ug/Kkg, 151 a 160 puo/Kkg, 161 a 170 ug/Kkg, 171 a 180 ug/Kkg, 181 a 190 ug/kg ou 191 a 200 ug/Kkg.
[0161]Preferencialmente, a dose total de CD19-ADC é administrada como do- ses parciais de tamanho igual, regularmente espaçadas ao longo do ciclo de trata- mento. A administração ao sujeito uma vez por semana é particularmente preferida. Em casos preferidos, cada dose parcial é de 40 a 60 ug/Kkg, como 45 a 55 ug/Kkg. Em casos particularmente preferidos, cada dose parcial é de 50 ug/Kkg.
[0162]Em alguns casos, a dose total de CD19-ADC é administrada ao longo de um ciclo de tratamento de três semanas em 3 doses parciais iguais, com uma dose parcial administrada uma vez por semana. Por exemplo, com administração de uma dose parcial nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de tratamento de 3 semanas.
Distúrbios tratados
[0163]Os métodos de terapia aqui descritos incluem aqueles com utilidade para terapia anticâncer. Em particular, em certos aspectos, as terapias incluem um anticorpo conjugado, isto é, covalentemente ligado por um ligante, a uma fração de droga PBD, isto é, toxina. Quando a droga não é conjugada a um anticorpo, a droga de PBD tem um efeito citotóxico. A atividade biológica da fração de droga de PBD é, dessa maneira, modulada pela conjugação a um anticorpo. Os conjugados anticorpo- droga (ADC) da divulgação distribuem seletivamente uma dose eficaz de um agente citotóxico ao tecido tumoral, pelo que maior seletividade, isto é, uma janela terapêutica maior, pode ser alcançada.
[0164]Assim, em um aspecto, a presente divulgação fornece um método de terapia compreendendo administrar um ADC que liga CD19 para uso em terapia, em que o método compreende selecionar um sujeito com base na expressão de CD19.
[0165]Em um aspecto, a presente divulgação fornece um ADC empacotado para uso em terapia, em que o ADC empacotado é fornecido com um rótulo que es- pecifica que a terapia é adequada para uso com um sujeito determinado como adequado para tal uso. O rótulo pode especificar que a terapia é adequada para uso em um sujeito com expressão de CD19, ou seja, CD19+.
[0166]O rótulo pode especificar que o ADC é administrado em um regime de dosagem derivado e/ou alongado, conforme descrito aqui. O rótulo pode especificar que o sujeito tem um tipo específico de câncer, como linfoma como um Linfoma não Hodgkin de Linhagem de células B (B-NHL), opcionalmente em que o linfoma é Reci- divante ou Refratário. Exemplos de linfoma de NHL incluem linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular, (FL), linfoma de células do Manto (MCL), linfoma linfático crônico (CLL), Microglobulinemia de Waldenstroms, linfoma de Burkitt e lin- foma de células B da Zona Marginal (MZBL).
[0167]O rótulo pode especificar que o ADC é administrado em um regime de dosagem fracionado como descrito aqui. O rótulo pode especificar que o sujeito tem um tipo específico de câncer, como leucemia, opcionalmente em que o B-ALL é Reci- divante ou Refratário. Exemplos de leucemia incluem leucemia de células pilosas (HCL), variante de leucemia de células pilosas (HCL-v) e leucemia linfoblástica aguda (ALL), como ALL positiva para o cromossomo Filadélfia (PR+ALL) ou ALL negativa para o cromossomo Filadélfia (Ph-ALL). Leucemias linfoblásticas agudas de linhagem de células B (B-ALL).
[0168]A doença proliferativa tratada pelos métodos aqui divulgados pode ser CD19+. No entanto, como explicado aqui, na prática da divulgação, em pelo menos algumas das células no local alvo (tipicamente uma neoplasia) o antígeno pode estar ausente ou presente na superfície celular em um nível insignificante. Por exemplo, apenas na neoplasia alvo, por exemplo, inferior a 80, 70, 60, 50, 30, 20%, 10% ou B%odas células podem ser CD19 positivas. Em alguns casos em que a doença é leu- cemia, como B-ALL, CD19+ pode ser definida como a determinação da expressão de CD19 em 25% das células mieloblásticas leucêmicas na medula óssea (aspirado ou biópsia), avaliadas em um laboratório clínico aprovado.
[0169]Em alguns casos, a célula CD19+ve é uma célula infiltrante de tumor. Em alguns casos, a neoplasia ou células neoplásicas são ou estão presentes em um câncer hematológico. Em alguns casos, a neoplasia ou células neoplásicas são ou estão presentes em um tumor sólido. "Tumor sólido" neste documento será entendido como incluindo cânceres hematológicos sólidos, como linfomas (linfoma de Hodgkin ou linfoma não Hodgkin), que são discutidos em mais detalhes abaixo.
[01 70]Outros tumores sólidos podem ser neoplasias, incluindo cânceres não hematológicos, infiltrados com células positivas para CD-19.
[0171]Em alguns casos, a neoplasia ou células neoplásicas são malignas. Em alguns casos, a neoplasia ou células neoplásicas são metastáticas.
[0172]As terapias descritas aqui podem ser usadas para tratar uma doença proliferativa. O termo "doença proliferativa" diz respeito a uma proliferação celular in- desejada ou descontrolada de células excessivas ou anormais, que são indesejadas, tais como, crescimento neoplásico ou hiperplásico, tanto in vitro quanto in vivo.
[0173]Qualquer tipo de célula pode ser tratada, incluindo, mas não se limi- tando a, pulmão, gastrointestinal (incluindo, por exemplo, intestino, cólon), de mama (mamária), ovário, próstata, fígado (hepática), rim (renal), bexiga, pâncreas, cérebro e da pele.
[0174]É contemplado que as terapias da presente divulgação possam ser usa- das para tratar várias doenças ou distúrbios, por exemplo caracterizado pela superex- pressão de um antígeno tumoral. Condições exemplificativas de distúrbios hiperproli- ferativos incluem tumores benignos ou malignos; leucemia, neoplasias hematológicas e linfoides. Outros incluem neuronal, glial, astrocítica, hipotalâmica, glandular, macro- fágica, epitelial, estroma, blastocoélica, inflamatória, angiogênica e imunológica, inclu- indo distúrbios autoimunes e doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD).
[0175]Em geral, a doença ou distúrbio a ser tratado é uma doença hiperproli- ferativa, como o câncer. Exemplos de câncer a serem tratados aqui incluem, mas não estão limitados a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma e leucemia ou neoplasias linfoides. Os exemplos mais específicos de tais cânceres incluem o câncer de células escamosas (por exemplo, câncer de células epiteliais escamosas), câncer de pulmão incluindo câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas, adenocarcinoma de pulmão e carcinoma escamoso de pulmão, câncer de peritônio, câncer hepatocelular, câncer gástrico ou de estômago incluindo câncer gas- trointestinal, câncer pancreático, glioblastoma, câncer cervical, câncer ovariano, cân- cer de fígado, câncer da bexiga, hepatoma, câncer de mama, câncer de cólon, câncer do reto, câncer colorretal, carcinoma endometrial ou uterino, carcinoma de glândulas salivares, câncer de rins ou câncer renal, câncer de próstata, câncer vulvar, câncer de tiroide, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma de pênis, melanoma, sar- coma, osteosarcoma, bem como câncer de cabeça e pescoço.
[0176]As doenças autoimunes para as quais as terapias combinadas podem ser usadas no tratamento incluem distúrbios reumatológicos (tais como, por exemplo, RA, síndrome de Sjogren, esclerodermia, lúpus como SLE e nefrite lúpica, polimio- site/dermatomiosite, crioglobulinemia, síndrome de anticorpos anti-fosfolipídicos e ar- trite psoriática), osteoartrite, distúrbios autoimunes gastrointestinais e do fígado (tais como, por exemplo, doenças inflamatórias do intestino (por exemplo, colite ulcerativa e doença de Crohn), gastrite autoimune e anemia perniciosa, hepatite autoimune, cir- rose biliar primária, colangite esclerosante primária e doença celíaca), vasculite (como, por exemplo, vasculite associada a ANCA, incluindo vasculite de Churg- Strauss, granulomatose de Wegener e poliarterite), distúrbios neurológicos autoimu- nes (tais como, por exemplo, esclerose múltipla, síndrome de opsoclonus mioclonus, miastenia grave, neuromielite óptica, doença de Parkinson, doença de Alzheimer e polineuropatias autoimunes), distúrbios renais (tais como, por exemplo, glomerulone- frite, síndrome de Goodpasture e doença de Berger), distúrbios dermatológicos autoi- munes (tais como, por exemplo, psoríase, urticária, erupção de pele, pênfigo vulgar,
penfigoide bolhoso e lúpus eritematoso cutâneo), distúrbios hematológicos (tais como, por exemplo, púrpura trombocitopênica, púrpura trombocitopênica trombótica, púrpura pós-transfusão e anemia hemolítica autoimune), aterosclerose, uveíte, doenças audi- tivas autoimunes (tais como, por exemplo, doença de ouvido interno e perda de audi- ção), doença de Behcet, síndrome de Raynaud, transplante de órgão, doença do en- xerto contra o hospedeiro (GVHD), e doenças endócrinas autoimunes (tais como, por exemplo, doenças autoimunes relacionadas com diabetes, tais como diabetes mellitus insulina-dependente (IDDM), doença de Addison e doença tireoidiana autoimune (por exemplo, doença de Graves e tireoidite). Tais doenças mais preferenciais incluem, por exemplo, artrite reumatoide, colite ulcerativa, vasculite associada a ANCA, lúpus, esclerose múltipla, síndrome de Sjogren, doença de Graves, IDDM, anemia pernici- osa, tiroidite e glomerulonetfrite.
[0177]Os distúrbios proliferativos de interesse particular incluem, entre outros, linfoma não Hodgkin, incluindo linfoma difuso de células grandes B (DLBCL), linfoma folicular, (FL), linfoma de Burkitt (BL), linfoma de células do Manto (MCL), linfoma lin- fático crônico (CLL), Microglobulinemia de Waldenstroms, linfoma de Burkitt e linfoma de células B da Zona Marginal (MZBL) e leucemias como leucemia de células peludas (HCL), variante de leucemia de células peludas (HCL-v) e leucemia linfoblástica aguda (ALL), como ALL positiva para cromossomo Filadélfia (PR+ALL) ou ALL negativa para cromossomo Filadélfia (Ph-ALL). [Fielding A. , Haematologica. 2010 Jan; 95(1):8—12].
[0178]Em certos aspectos, o sujeito tem linfoma difuso de células B grandes ou linfoma de células T periférico, incluindo o linfoma anaplásico de células grandes e subtipos de linfoma de células T angioimunoblástico.
[0179]A doença pode ser resistente, recidivante ou refratária. Conforme utili- zado no presente documento, a doença recidivante constitui condições nas quais um tumor tratado anteriormente que se tornou indetectável pela tecnologia de imagea- mento convencional se torna novamente detectável; doença refratária uma condição na qual o câncer - apesar da terapia antitumoral - continua a crescer.
[0180]De preferência, os regimes de dosagem derivados e/ou alongados des- critos aqui são empregados quando a doença proliferativa é linfoma. Por exemplo, a doença proliferativa pode ser linfoma não Hodgkin, como linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular, (FL), linfoma de células do Manto (MCL), linfoma linfático crônico (CLL), Microglobulinemia de Waldenstroms, linfoma de Burkitt e lin- foma de células B da Zona Marginal (MZBL). Em alguns casos, a doença proliferativa é linfoma não Hodgkin de linhagem celular recidivante ou refratário (B-NHL).
[0181]De preferência, os regimes de dosagem fracionados descritos aqui são empregados quando a doença proliferativa é leucemia, como leucemia de células pi- losas (HCL), variante de leucemia de células pilosas (HCL-v) e leucemia linfoblástica aguda (ALL), como ALL positiva para o cromossomo Filadélfia (Ph+ALL) ou ALL ne- gativa para o cromossomo Filadélfia (Ph-ALL). Em alguns casos, a doença prolifera- tiva é leucemia linfoblástica aguda de células B recidivante ou refratária (B-ALL). Em alguns casos, a doença proliferativa é leucemias linfoblásticas agudas de CD19+.
Toxicidade reduzida e eficácia melhorada Linfoma
[0182]A presente divulgação fornece um método para reduzir a toxicidade e/ou efeitos colaterais associados à administração de um CD19-ADC a um sujeito, o método compreendendo administrar o CD19-ADC em um regime de dosagem deri- vado e/ou alongado, como aqui definido.
[0183]Em alguns casos, a redução na toxicidade é medida em relação a um regime de dosagem com nível de dosagem constante e duração do ciclo. O nível de dosagem e a duração do ciclo do comparador constante podem ser os mesmos que a dose inicial e o comprimento inicial do regime derivado e/ou alongado.
[0184]Em alguns casos, o nível de toxicidade é medido como a incidência de Eventos Adversos Emergentes do Tratamento (TEAE) ocorrendo após um ciclo de tratamento em uma determinada dose total de CD19-ADC. Um AE emergente do tra- tamento (TEAE) é definido como qualquer evento não presente antes da exposição ao CD19-ADC ou qualquer evento já presente que piora em intensidade ou frequência após a exposição ao CD19-ADC. A incidência de AE com o regime de dosagem deri- vado e ou alongado não pode ser superior a 95%, como não mais que 90%, não mais que 80%, não mais que 70%, não mais que 60%, não mais que 50%, não mais que 40%, não mais que 30%, não mais que 20%, não mais que 10% ou não mais que 5% da incidência de AE no regime correspondente de nível de dose constante e de dura- ção do ciclo. Os eventos adversos serão classificados de acordo com a versão 4.0 do CTCAE (v4.03, publicada em 14 de junho de 2010; Publicação NIH Nº 09-5410).
[0185]Por exemplo, se um único ciclo de tratamento de um regime de dose única em 100 indivíduos leva a 10 AEs e um único ciclo de tratamento, o regime deri- vado e/ou alongado correspondente leva a 5 AEs, a incidência de AÉEs com o regime derivado e/ou alongado é de 50% da incidência de AE no regime correspondente de nível de dose constante e de duração do ciclo.
[0186]Em alguns casos, o nível de toxicidade é medido como a incidência de eventos adversos graves (SAE) ocorrendo após um ciclo de tratamento em uma de- terminada dose total de CD19-ADC. Um evento adverso grave (SAE) é definido como qualquer evento que resulte em morte, com risco de vida imediato, requer internação hospitalar ou prolongamento da hospitalização existente, resulta em inabilidade/inca- pacidade persistente ou significativa ou é uma anomalia congênita/defeito de nasci- mento.
[0187]A hospitalização por procedimentos eletivos ou por conformidade com o protocolo não é considerada uma SAE. Eventos médicos importantes que podem não resultar em morte, com risco de vida ou exigir hospitalização podem ser conside- rados SAEs quando, com base em julgamento médico apropriado, eles podem com- prometer o paciente ou podem exigir intervenção médica ou cirúrgica para impedir 1 dos resultados listados nesta definição. Exemplos de tais evento médicos incluem [01 88]broncoespasmo que requer tratamento intensivo em uma sala de emer- gência ou em casa, discrasias ou convulsões sanguíneas que não resultam em inter- nação hospitalar ou desenvolvimento de dependência ou abuso de drogas. A incidên- cia de SAE com o regime de dosagem derivado e ou alongado não pode ser superior a 95%, como não mais que 90%, não mais que 80%, não mais que 70%, não mais que 60%, não mais que 50%, não mais que 40%, não mais que 30%, não mais que 20%, não mais que 10% ou não mais que 5% da incidência de SAE no regime corres- pondente de nível de dose constante e de duração do ciclo. Os eventos adversos serão classificados de acordo com a versão 4.0 do CTCAE (v4.03, publicada em 14 de junho de 2010; Publicação NIH Nº 09-5410).
[0189]Em alguns casos, o nível de toxicidade é medido como a incidência de toxicidade limitativa da dose (DLT) que ocorre após um ciclo de tratamento em uma determinada dose total de CD19-ADC. A incidência de DLT com o regime de dosagem derivado e ou alongado não pode ser superior a 95%, como não mais que 90%, não mais que 80%, não mais que 70%, não mais que 60%, não mais que 50%, não mais que 40%, não mais que 30%, não mais que 20%, não mais que 10% ou não mais que 5% da incidência de DLT no regime correspondente de nível de dose constante e de duração do ciclo.
[0190]Por exemplo, se um único ciclo de tratamento de um regime de dose única em 100 indivíduos leva a 10 DLTs e um único ciclo de tratamento, o regime derivado e/ou alongado correspondente leva a 5 DLTs, a incidência de DLTsS com o regime derivado e/ou alongado é de 50% da incidência de DLT no regime correspon- dente de nível de dose constante e de duração do ciclo.
[0191]Um DLT, conforme utilizado no presente documento, é definido como qualquer um dos seguintes eventos, exceto aqueles que são claramente devidos a doenças subjacentes ou causas estranhas:
*Um DLT hematológico é definido como: oNeutropenia febril de grau 3 ou 4 ou infecção neutropênica.
oNeutropenia de grau 4 com duração > 7 dias.
oTrombocitopenia de grau 4.
oTrombocitopenia de grau 3 com sangramento clinicamente significativo ou trombocitopenia de grau 3 que requer transfusão de plaquetas oAnemia de grau 4.
*Um DLT não hematológico é definido como: oSíndrome de lise tumoral de grau 4 (TLS de grau 3 não constituirá DLT, a menos que leve a danos irreversíveis nos órgãos-alvo).
oAÃE de grau 3 ou superior (incluindo náuseas, vômitos, diarreia e desequilí- brios eletrolíticos com duração superior a 48 horas, apesar da terapia ideal; excluindo todos os graus de alopecia).
oReação de hipersensibilidade de grau 3 ou superior (independentemente da pré-medicação).
oUlceração cutânea de grau 2 ou superior.
[0192]Os eventos adversos acima serão classificados de acordo com a versão
4.0 do CTCAE (v4.03, publicada em 14 de junho de 2010; Publicação NIH Nº 09- 5410).
[0193]A presente divulgação também fornece um método para aumentar a eficácia do tratamento associado à administração de um CD19-ADC a um sujeito, o método compreendendo administrar CD19-ADC em um regime de dosagem derivado e/ou alongado, conforme aqui definido.
[0194]Em alguns casos, o aumento da eficácia é medido em relação a um regime de dosagem com nível de dosagem constante e duração do ciclo. O nível de dosagem e a duração do ciclo do comparador constante podem ser os mesmos que a dose inicial e o comprimento inicial do regime derivado e/ou alongado.
[0195]Em alguns casos, o nível de eficácia é medido como a proporção de sujeitos que atingem pelo menos doença estável [SD] após um ciclo de tratamento em uma determinada dose total de ADC (isto é, a proporção de sujeitos que atingem uma doença estável [SD], uma resposta parcial [PR] ou uma resposta completa [CR]. A proporção de sujeitos que atingem pelo menos SD pode ser de pelo menos 110%, como pelo menos 120%, pelo menos 130%, pelo menos 140%, pelo menos 150%, pelo menos 160%, pelo menos 170%, pelo menos 180 %, pelo menos 190%, ou pelo menos 200%, da proporção de sujeitos que atingem pelo menos doença estável [SD] no regime correspondendo de nível de dose constante e de duração do ciclo.
[0196]Por exemplo, se um regime de dose única em 100 sujeitos leva a pelo menos SD em 50 sujeitos e o regime derivado e/ou alongado correspondente leva a pelo menos SD em 80 sujeitos, a proporção de sujeitos que atingem pelo menos SD com o regime derivado e/ou alongado é de 160% da proporção de sujeitos que atin- gem pelo menos uma resposta parcial [SD] no regime correspondente de nível de dose constante e de duração do ciclo.
[0197]A avaliação da resposta ao tratamento com ADC pode ser baseada em amostras de medula óssea (aspirado ou biópsia se aspirado inatingível) coletadas no final de cada ciclo de tratamento. Por exemplo, no dia 19+3 dias em um ciclo de trata- mento de 21 dias. A resposta do sujeito ao ADC pode ser categorizada como CR, PR, SD ou PD de acordo com 2014 Lugano Classification Criteria (using the New “Cheson” Criteria), no qual: eResposta completa (CR) é definida como alcançar cada um dos seguintes: oDoença nodal > = 1,5 cm em LDi oDoença Extranodal:Ausente oBaço: regredir ao normal oNenhuma nova lesão oMedula óssea:Normal por morfologia; se indeterminado, IHC negativo Resposta parcial (PR) é definida como alcançar cada um dos seguintes: oDoença nodal > = redução de 50% da linha de base no SPD de todas as lesões alvo oNenhum aumento em não alvo oBaço:> 50% de redução em relação à linha de base na porção ampliada do baço (valor > 13 cm) oNenhuma nova lesão +A doença estável (SD) é definida ao atingir cada um dos seguintes: oDoença nodal > = redução de 50% da linha de base no SPD de todas as lesões alvo oNenhurm critério para PD nodal é atendido oNenhuma progressão em não alvo oNenhuma progressão na ampliação do baço oNenhuma nova lesão Critérios de PD nodais: Um nó/lesão individual deve ser anormal com: *LDi>1,5cm E Aumento em > = 50% do PPD nadir E *Um aumento no LDi ou SDi do nadir 02 0,5 cm para lesões < 2 cm o2 1,0 cm para lesões > 2 cm Leucemia
[0198]A presente divulgação fornece um método para reduzir a toxicidade e/ou efeitos colaterais associados à administração de um CD19-ADC a um sujeito, o método compreendendo administrar o CD19-ADC em um regime de dosagem fracio- nado como aqui definido.
[0199]Em alguns casos, a redução na toxicidade é medida em relação a um regime de dosagem de dose única com a mesma dose total administrada e a duração do ciclo de tratamento. Nesse regime de dose única, a dose total de CD19-ADC é administrada como dose única no início do ciclo de tratamento.
[0200]Em alguns casos, o nível de toxicidade é medido como a incidência de Eventos Adversos Emergentes do Tratamento (TEAE) ocorrendo após um ciclo de tratamento em uma determinada dose total de CD19-ADC. Um AE emergente do tra- tamento (TEAE) é definido como qualquer evento não presente antes da exposição ao CD19-ADC ou qualquer evento já presente que piora em intensidade ou frequência após a exposição ao CD19-ADC. A incidência de AE com o regime de dosagem fraci- onado não pode ser superior a 95%, como não mais que 90%, não mais que 80%, não mais que 70%, não mais que 60%, não mais que 50%, não superior a 40%, não superior a 30%, não superior a 20%, não superior a 10% ou superior a 5% da incidên- cia de AE no regime de dose única correspondente. Os eventos adversos serão clas- sificados de acordo com a versão 4.0 do CTCAE (v4.03, publicada em 14 de junho de 2010; Publicação NIH Nº 09-5410).
[0201]Por exemplo, se um único ciclo de tratamento de um regime de dose única em 100 sujeitos leva a 10 AEs e um único ciclo de tratamento, o regime fracio- nado correspondente leva a 5 AEs, a incidência de AEs com o regime fracionado é de 50% da incidência de AE no regime de dose única correspondente.
[0202]Em alguns casos, o nível de toxicidade é medido como a incidência de eventos adversos graves (SAE) ocorrendo após um ciclo de tratamento em uma de- terminada dose total de CD19-ADC. Um evento adverso grave (SAE) é definido como qualquer evento que resulte em morte, com risco de vida imediato, requer internação hospitalar ou prolongamento da hospitalização existente, resulta em inabilidade/inca- pacidade persistente ou significativa ou é uma anomalia congênita/defeito de nasci- mento. A hospitalização por procedimentos eletivos ou por conformidade com o protocolo não é considerada uma SAE. Eventos médicos importantes que podem não resultar em morte, com risco de vida ou exigir hospitalização podem ser considerados SAEs quando, com base em julgamento médico apropriado, eles podem comprometer o paciente ou podem exigir intervenção médica ou cirúrgica para impedir um dos re- sultados listados nesta definição. Exemplos de tais eventos médicos incluem bronco- espasmo alérgico que requer tratamento intensivo em uma sala de emergência ou em casa, discrasias ou convulsões sanguíneas que não resultam em internação hospitalar ou desenvolvimento de dependência ou abuso de drogas. A incidência de SAE com o regime de dosagem fracionada não pode ser superior a 95%, como não mais que 90%, não mais que 80%, não mais que 70%, não mais que 60%, não mais que 50%, não superior a 40%, não superior a 30%, não superior a 20%, não superior a 10% ou superior a 5% da incidência de SAE no regime de dose única correspondente. Os eventos adversos serão classificados de acordo com a versão 4.0 do CTCAE (v4.03, publicada em 14 de junho de 2010; Publicação NIH Nº 09-5410).
[0203]Em alguns casos, o nível de toxicidade é medido como a incidência de toxicidade limitativa da dose (DLT) que ocorre após um ciclo de tratamento em uma determinada dose total de CD19-ADC. A incidência de DLT com o regime de dosagem fracionado não pode ser superior a 95%, como não mais que 90%, não mais que 80%, não mais que 70%, não mais que 60%, não mais que 50%, não mais de 40%, não mais que 30%, não mais que 20%, não mais que 10% ou não mais que 5% da inci- dência de DLT no regime de dose única correspondente.
[0204]Por exemplo, se um único ciclo de tratamento de um regime de dose única em 100 sujeitos leva a 10 DLTs e um único ciclo de tratamento, o regime fraci- onado correspondente leva a 5 DLTs, a incidência de DLTs com o regime fracionado é de 50% da incidência de DLTs no regime de dose única correspondente.
[0205]Um DLT, conforme utilizado no presente documento, é definido como qualquer um dos seguintes eventos, exceto aqueles que são claramente devidos a doenças subjacentes ou causas estranhas: *Um DLT hematológico é definido como: oEvento de grau 3 ou superior de neutropenia ou trombocitopenia ou anemia de grau 4, com medula óssea hipocelular com duração de 6 semanas ou mais após o início de um ciclo, na ausência de leucemia residual (isto é, com <5% de mieloblastos). No caso de medula óssea normocelular com <5% de mieloblastos, 8 semanas com pancitopenia de grau 3 serão considerados DLT.
*Um DLT não hematológico é definido como: oSíndrome de lise tumoral de grau 4 (TLS de grau 3 não constituirá DLT, a menos que leve a danos irreversíveis nos órgãos-alvo).
oAE grau 3 ou superior (incluindo náusea, vômito, diarreia e desequilíbrio ele- trolítico com duração superior a 48 horas, apesar da terapia ideal; excluindo todos os graus de alopecia).
oReação de hipersensibilidade CTCAE grau 3 ou superior (independente- mente da pré-medicação).
oUlceração cutânea CTCAE grau 3 ou superior.
[0206]Os eventos adversos acima serão classificados de acordo com a versão
4.0 do CTCAE (v4.03, publicada em 14 de junho de 2010; Publicação NIH Nº 09- 5410).
[0207]A presente divulgação também fornece um método para aumentar a eficácia do tratamento associado à administração de um CD19-ADC a um sujeito, o método compreendendo administrar o CD19-ADC em um regime de dosagem fracio- nado como aqui definido.
[0208]Em alguns casos, o aumento da eficácia é medido em relação a um regime de dosagem de dose única com a mesma dose total administrada e a duração do ciclo de tratamento. Nesse regime de dose única, a dose total de ADC é administrada como dose única no início do ciclo de tratamento.
[0209]Em alguns casos, o nível de eficácia é medido como a proporção de sujeitos que atingem pelo menos uma resposta parcial [PR] após um ciclo de trata- mento em uma determinada dose total de ADC (isto é, a proporção de sujeitos que alcançam uma resposta parcial [PR], resposta completa com recuperação incompleta do hemograma [CRi] ou resposta completa [CR]. A proporção de sujeitos que atingem pelo menos PR pode ser de pelo menos 110%, como pelo menos 120%, pelo menos 130%, pelo menos 140%, pelo menos 150%, pelo menos 160%, pelo menos 170%, pelo menos 180 %, pelo menos 190%, ou pelo menos 200%, da proporção de sujeitos que atingem pelo menos uma resposta parcial [PR] no regime de dose única corres- pondente.
[0210]Por exemplo, se um regime de dose única em 100 sujeitos levar a pelo menos PR em 50 sujeitos e o regime fracionado correspondente leva a pelo menos PR em 80 sujeitos, a proporção de sujeitos que atingem pelo menos PR com o regime fracionado é de 160% da proporção de sujeitos que atingem pelo menos uma resposta parcial [PR] no regime de dose única correspondente.
[0211]A avaliação da resposta ao tratamento com ADC pode ser baseada em amostras de medula óssea (aspirado ou biópsia se aspirado inatingível) coletadas no final de cada ciclo de tratamento. A avaliação da resposta ao tratamento com ADC pode ser baseada em amostras de medula óssea (aspirado ou biópsia se aspirado inatingível) tomadas no final de ciclos de tratamento selecionados, por exemplo, todos os outros ciclos de tratamento. Por exemplo, no dia 19+3 dias em um ciclo de trata- mento de 21 dias. A resposta do sujeito ao ADC pode ser categorizada como CR, CRi, PR, PD ou NR de acordo com os seguintes critérios: «Resposta completa (CR) é definida como alcançar cada um dos seguintes: oDiferencial da medula óssea mostrando <5% de células blásticas, oContagem absoluta de neutrófilos 21,0 x 109 / L e contagem de plaquetas
2100 x 109 /L, oAusência de doença extra-medular, oO paciente é independente de transfusões de glóbulos vermelhos (RBC).
“Resposta completa com recuperação incompleta do hemograma (CRi) é de- finida como atingindo todos os critérios de CR, exceto que os valores para o ANC podem ser <1,0 x 10º/L e/ou valores para plaquetas podem ser 100 x 10º/L.
eResposta parcial (PR) é definida como alcançar cada um dos seguintes: oANC >1,0 x 109/L e contagem de plaquetas 2100 x 109/L oDiferencial da medula óssea mostrando uma diminuição de 250% da linha de base na porcentagem de células blásticas da medula óssea para um nível > 5% e <25%.
“Nenhuma resposta é definida como não atingindo CR, CRi ou PR PD é definido como: oPara pacientes com RC ou CRi, a primeira data de reaparecimento de célu- las blásticas na medula óssea e/ou sangue periférico para um nível 25%, ou desen- volvimento de doença extramedular.
oPara pacientes com PR, a primeira data de um aumento de células blásticas na medula óssea e/ou sangue periférico, de modo que o paciente não continue a aten- der aos critérios de PR.
Seleção de Paciente
[0212]Em certos casos, os sujeitos são selecionados como adequados para tratamento com (a) o regime de dosagem derivado e/ou alongado, ou (b) o regime de dosagem fracionado, antes do tratamento ser administrado.
[0213]De preferência, os sujeitos são selecionados para tratamento com os regimes de dosagem derivados e/ou alongados descritos se tiverem, forem suspeitos de ter ou tiverem sido diagnosticados com linfoma. Por exemplo, o linfoma pode ser linfoma não Hodgkin, como linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular, (FL), linfoma de células do Manto (MCL), linfoma linfático crônico (CLL), Mi- croglobulinemia de Waldenstroms, linfoma de Burkitt e linfoma de células B da Zona Marginal (MZBL).
[0214]De preferência, os sujeitos são selecionados para tratamento com os regimes de dosagem fracionados descritos se tiverem, forem suspeitos de ter ou tive- rem sido diagnosticados com leucemia. Por exemplo, a leucemia pode ser leucemia de células pilosas (HCL), variante de leucemia de células pilosas (HCL-v) e leucemia linfoblástica aguda (ALL), como ALL positiva para cromossomo Filadélfia (PR+ALL) ou ALL negativa para cromossomo Filadélfia (Ph-ALL).
[0215]Conforme utilizado no presente documentos, os sujeitos que são consi- derados adequados para o tratamento são aqueles que se esperam beneficiar ou res- ponder ao tratamento. Os sujeitos podem ter, ou serem suspeitos de ter, ou estarem em risco de ter câncer. Os sujeitos podem ter recebido um diagnóstico de câncer. Em particular, os sujeitos podem ter, ou serem suspeitos de ter, ou estarem em risco de ter, linfoma ou leucemia. Em alguns casos, os sujeitos podem ter, serem suspeitos de ter, ou estar em risco de ter um câncer sólido que possui células não tumorais asso- ciadas a tumores que expressam um CD19, como células infiltrantes que expressam CD19.
[0216]Em alguns casos, os sujeitos são selecionados com base na quantidade ou padrão de expressão de CD19. Em alguns casos, a seleção é baseada na expres- são de CD19 na superfície celular.
[0217]Em alguns casos, a expressão de CD19 em um tecido particular de in- teresse é determinada. Por exemplo, em uma amostra de tecido linfoide ou tecido tumoral. Em alguns casos, a expressão sistêmica de CD19 é determinada. Por exem- plo, em uma amostra de fluido circulante, como sangue, plasma, soro ou linfonodo.
[0218]Em alguns casos, o sujeito é selecionado como adequado para trata- mento devido à presença da expressão de CD19 em uma amostra. Nesses casos,
sujeitos sem expressão de CD19 podem ser considerados não adequados para o tra- tamento.
[0219]Em outros casos, o nível de expressão de CD19 é usado para selecio- nar um sujeito como adequado para o tratamento. Quando o nível de expressão de CD19 está acima de um nível limiar, o sujeito é determinado como adequado para o tratamento.
[0220]Em alguns casos, a presença de CD19+ nas células da amostra indica que o sujeito é adequado para o tratamento com uma combinação que compreende um ADC. Em outros casos, a quantidade de expressão de CD19 deve estar acima de um nível limiar para indicar que o sujeito é adequado para o tratamento. Em alguns casos, a observação de que a localização do CD19 é alterada na amostra em compa- ração com um controle indica que o sujeito é adequado para o tratamento.
[0221]Em alguns casos, um sujeito é indicado como adequado para o trata- mento se as células obtidas a partir de linfonodos ou locais nodais extras reagirem com anticorpos contra CD19, conforme determinado pela IHC.
[0222]Em alguns casos, um paciente é considerado adequado para trata- mento se pelo menos 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60 %, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou mais de todas as células da amostra ex- pressam CD19. Em alguns casos aqui divulgados, um paciente é determinado como adequado para tratamento se pelo menos 5% das células da amostra expressarem CD19.
[0223]Em alguns casos, um paciente é considerado adequado para o trata- mento se tiver tido um DLT em um ciclo de tratamento de dose única anterior com o ADC.
[0224]Em alguns casos, um paciente é considerado adequado para o trata- mento se tiver apresentado algum sinal de toxicidade induzida por ADC em um ciclo de tratamento de dose única anterior com o ADC.
[0225]Em alguns casos, um paciente é determinado como adequado se tiver maior sensibilidade à toxicidade induzida por ADC.
[0226]Em alguns casos, um paciente é considerado adequado para trata- mento se a doença for recidivante ou refratária.
[0227]Em alguns casos, um sujeito é submetido a um exame neurológico an- tes do tratamento com o ADC. De preferência, o exame neurológico inclui testes de força, sensação e reflexos tendinosos profundos.
[0228]Em alguns casos, é determinado que um sujeito não é adequado para o tratamento com o ADC se tiver ou tiver tido recentemente um distúrbio neurológico. Exemplos de tais distúrbios incluem poliomielite e esclerose múltipla. Geralmente, os distúrbios neurológicos explicados pelo histórico médico anterior do sujeito e conheci- dos por não estarem relacionados ou serem um fator de risco para o tratamento com ADC não tornam um sujeito inadequado para o tratamento com o ADC. Um exemplo de tal distúrbio é uma fraqueza do lado esquerdo conhecida como resultado de um acidente vascular cerebral anterior, como um acidente vascular cerebral.
[0229]O distúrbio neurológico, conforme discutido aqui, pode ser polirradicu- lopatia (incluindo polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória aguda (AIDP)), síndrome de Guillain-Barré (SGB), miastenia grave ou distúrbio neurológico que está associado ou é um indicador precoce de polirradiculite, GBS, ou miastenia gravis (por exemplo, perda sensorial ascendente (bilateral) e/ou fraqueza motora).
[0230]Em alguns casos, um sujeito é submetido a um exame neurológico após a administração do ADC. Em alguns casos, os resultados do exame neurológico de um sujeito após a administração do ADC são comparados com os resultados anterio- res à administração do ADC, a fim de avaliar qualquer alteração nos parâmetros neu- rológicos testados. Em alguns casos, o tratamento com o ADC é reduzido, suspenso ou descontinuado permanentemente se o sujeito experimenta uma toxicidade neurológica.
[0231]A toxicidade neurológica, conforme discutido aqui, pode ser polirradicu- lopatia (incluindo polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória aguda (AIDP)), síndrome de Guillain-Barré (SGB), miastenia grave ou distúrbio neurológico que está associado ou é um indicador precoce de polirradiculite, GBS, ou miastenia gravis (por exemplo, perda sensorial ascendente (bilateral) e/ou fraqueza motora).
[0232]Em alguns casos, um sujeito é submetido a um exame neurológico após cada administração do ADC. Em alguns casos, os resultados do exame neurológico de um sujeito após cada administração do ADC são comparados com os resultados anteriores à administração mais recente do ADC, a fim de avaliar qualquer alteração nos parâmetros neurológicos testados. Em alguns casos, os resultados do exame neurológico de um sujeito após cada administração do ADC são comparados com os resultados anteriores à primeira administração do ADC, a fim de avaliar qualquer alte- ração nos parâmetros neurológicos testados.
[0233]Em alguns casos, um sujeito é submetido a um exame neurológico se experimentam uma toxicidade neurológica após a administração do ADC.
[0234]Em alguns casos, o tratamento com o ADC é reduzido, suspenso ou descontinuado permanentemente se o sujeito tiver um distúrbio neurológico ou expe- rimenta uma toxicidade neurológica. Por exemplo, se um sujeito experimenta 2 toxici- dade neurológica de grau 1, como uma toxicidade neurológica de grau 1 que está ligada ou é um indicador precoce de polirradiculite (por exemplo, perda sensorial cres- cente (bilateral) e/ou fraqueza motora) com o ADC, pode ser reduzido ou suspenso. Em alguns casos, se o sujeito experimenta uma toxicidade neurológica > grau 2 (por exemplo, polirradiculite grau 2 ou GBS), o tratamento com o ADC pode ser permanen- temente interrompido.
[0235]Os eventos adversos serão classificados de acordo com a versão 4.0 do CTCAE (v4.03, publicada em 14 de junho de 2010; Publicação NIH Nº 09-5410).
[0236]Em alguns casos, o tratamento com o ADC é reduzido reduzindo a dose de ADC que é administrada ao sujeito em cada ciclo de tratamento subsequente. Em alguns casos, o tratamento com o ADC é reduzido aumentando a duração de cada ciclo de tratamento subsequente, por exemplo, de um ciclo de 3 semanas para um ciclo de 6 semanas). Em alguns casos, o tratamento com o ADC é reduzido reduzindo a dose de ADC administrada ao sujeito em cada ciclo de tratamentos subsequente e aumentando a duração de cada tratamento subsequente.
[0237]Em alguns casos, o tratamento com o ADC é suspenso, interrompendo o tratamento com o ADC até que a toxicidade seja resolvida. Em alguns casos, o tratamento com o ADC é retomado após a resolução da toxicidade para a linha de base. O sujeito pode ser monitorado semanalmente até que a toxicidade neurológica seja resolvida. Em alguns casos, o tratamento é suspenso por até 3 semanas (21 dias).
[0238]Por exemplo, em alguns casos, um sujeito é submetido a um exame neurológico se experimenta 2 toxicidade neurológica de grau 1, como uma toxicidade neurológica de grau 1 que esteja ligada a ou seja um indicador precoce de polirradi- culite (por exemplo, perda sensorial ascendente (bilateral) e/ou fraqueza motora). Em alguns casos, se o sujeito experimenta uma toxicidade neurológica 2 grau 1 (por exemplo, polirradiculite grau 1 ou GBS), o tratamento com o ADC é retomado após a resolução da toxicidade para a linha de base. O sujeito pode ser monitorado semanal- mente até que a toxicidade neurológica seja resolvida.
[0239]Em alguns casos, se um sujeito experimenta uma toxicidade neuroló- gica 2 grau 2 (por exemplo, polirradiculite grau 2 ou GBS), o tratamento com o ADC é permanentemente interrompido.
[0240]Em alguns casos, é determinado que um sujeito não é adequado para o tratamento com o ADC se tiver, tiver tido recentemente ou teve historicamente uma infecção causada por um patógeno que pode estar associado a uma doença neuroló- gica e/ou imune. Exemplos de tais patógenos incluem HSV1, HSV2, VZV, EBV, CMV, sarampo, influenza A, vírus Zika, vírus Chikungunya, Mycoplasma pneumonia, Campylobacter jejuni ou enterovírus D68.
[0241]Em alguns casos, o tratamento com o ADC é reduzido, suspenso ou descontinuado permanentemente se o sujeito experimentar, ou adquirir, uma infecção causada por um patógeno que pode estar associado a doenças neurológicas e/ou relacionadas ao sistema imunológico. Exemplos de tais patógenos incluem HSVI1, HSV?2, VZV, EBV, CMV, sarampo, influenza A, vírus Zika, vírus Chikungunya, Myco- plasma pneumonia, Campylobacter jejuni ou enterovírus D68. Em alguns casos, o tra- tamento com o ADC é suspenso até pelo menos 4 semanas após a resolução dos sintomas da infecção.
[0242] Exemplos de doenças relacionadas ao sistema imunológico incluem ar- trite reumatoide, esclerose progressiva sistêmica [esclerodermia], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjôgren, vasculite autoimune [por exemplo, granulomatose de Wegener].
[0243]Em alguns casos, o tratamento com o ADC é reduzido, suspenso ou descontinuado permanentemente se o sujeito experimenta alguma toxicidade autoi- mune > grau 1 (por exemplo, endocrinopatias).
Amostras
[0244]A amostra pode compreender ou pode ser derivada de: uma quantidade de sangue; uma quantidade de soro derivado do sangue do sujeito que pode compre- ender a porção fluida do sangue obtida após a remoção do coágulo de fibrina e das células sanguíneas; uma quantidade de suco ou líquido pancreático de uma punção lombar; uma amostra de tecido ou biópsia; ou células isoladas do referido sujeito.
[0245]Uma amostra pode ser retirada de qualquer tecido ou fluido corporal. Em certos casos, a amostra pode incluir ou pode ser derivada de uma amostra de tecido, biópsia, ressecção ou células isoladas do referido sujeito.
[0246]Em certos casos, a amostra é uma amostra de tecido. A amostra pode ser uma amostra de tecido tumoral, como tecido tumoral cancerígeno A amostra pode ter sido obtida por uma biópsia de tumor. Em alguns casos, a amostra é uma amostra de tecido linfoide, como uma amostra de lesão linfoide ou biópsia de linfonodo. Em certos casos, a amostra é uma biópsia de pele.
[0247]Em alguns casos, a amostra é retirada de um fluido corporal, mais pre- ferencialmente um que circula pelo corpo. Por conseguinte, a amostra pode ser uma amostra de sangue ou de linfonodo. Em alguns casos, a amostra é uma amostra de urina ou de saliva.
[0248]Em certos casos, a amostra é uma amostra de sangue ou uma amostra derivada de sangue. A amostra derivada de sangue pode ser uma fração selecionada do sangue de um sujeito, por exemplo uma fração contendo células selecionada ou uma fração plasmática ou sérica.
[0249]Uma fração contendo células selecionada pode conter tipos de células de interesse que podem incluir glóbulos brancos (WBC), particularmente células mo- nonucleares do sangue periférico (PBC) e/ou granulócitos e/ou glóbulos vermelhos (RBC). Por conseguinte, os métodos de acordo com a presente divulgação podem envolver detectar um polipeptídeo CD19 ou ácido nucleico no sangue, em glóbulos brancos, células mononucleares do sangue periférico, granulócitos e/ou glóbulos ver- melhos.
[0250]A amostra pode ser nova ou arquivada. Por exemplo, o tecido de ar- quivo pode ser do primeiro diagnóstico de um sujeito ou de uma biópsia em uma re- caída. Em certos casos, a amostra é uma biópsia fresca.
Status do sujeito
[0251]O sujeito pode ser um animal, mamífero, um mamífero de placenta, um marsupial (por exemplo, canguru, vombate), um monotremado (por exemplo,
ornitorrinco), um roedor (por exemplo, uma cobaia, um hamster, um rato, um camun- dongo), murino (por exemplo, um camundongo), um lagomorfo (por exemplo, um co- elho), aves (por exemplo, um pássaro), canino (por exemplo, um cão), felino (por exemplo, um gato), equino (por exemplo, um cavalo), porcino (por exemplo, um porco), ovino (por exemplo, uma ovelha), bovino (por exemplo, uma vaca), um primata, símio (por exemplo, um macaco ou hominidea), um macaco (por exemplo, sagui, ba- buíno), um hominidea (por exemplo, gorila, chimpanzé, orangotango, gibão), ou um humano
[0252] Além disso, o sujeito pode estar em qualquer uma das suas formas de desenvolvimento, por exemplo, um feto. Em uma modalidade preferida, o sujeito é um paciente humano Os termos "sujeito", "paciente" e "indivíduo" são usados aqui de forma intercambiável.
[0253]Em alguns casos aqui divulgados, um sujeito tem, ou é suspeito de ter, ou foi identificado como estando em risco, de câncer. Em alguns casos aqui divulga- dos, o sujeito já recebeu um diagnóstico de câncer.
[0254]Por exemplo, o sujeito pode ter, pode ser suspeito de ter ou ter sido identificado como estando em risco de ter, ou ter recebido um diagnóstico de linfoma não Hodgkin, incluindo linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular, (FL), linfoma de células do Manto (MCL), linfoma linfático crônico (CLL), Microglobuli- nemia de Waldenstroms, linfoma de Burkitt e linfoma de células B da Zona Marginal (MZBL). Tais sujeitos são preferencialmente tratados com um regime de dosagem derivado e/ou alongado, como aqui divulgado.
[0255]O sujeito pode ter, ser suspeito de ter, ter sido identificado como es- tando em risco de, ou ter recebido um diagnóstico de leucemia, como leucemia de células pilosas (HCL), variante de leucemia de células pilosas (HCL-v) e leucemia lin- foblástica aguda (ALL), como ALL positiva para cromossomo Filadélfia (PN+ALL) ou ALL negativa para cromossomo Filadélfia (Ph-ALL). [Fielding A. , Haematologica.
2010 Jan; 95(1):8-12]. Tais sujeitos são preferencialmente tratados com um regime de dosagem fracionado como divulgado aqui.
[0256]Em alguns casos, o sujeito recebeu um diagnóstico de um câncer sólido contendo CD19+ que expressa células T infiltrantes.
[0257]O Sujeito pode estar passando ou foi submetido a um tratamento tera- pêutico para esse câncer. O sujeito pode, ou não, ter recebido anteriormente o ADCx19. Em alguns casos, o câncer é leucemia ou linfoma, incluindo linfoma não Hodgkin.
Controles
[0258]Em alguns casos, a expressão de CD19 no sujeito é comparada à ex- pressão alvo em um controle. Os controles são úteis para apoiar a validade da colo- ração e identificar artefatos experimentais.
[0259]Em alguns casos, o controle pode ser uma amostra de referência ou conjunto de dados de referência. A referência pode ser uma amostra que foi previa- mente obtida de um sujeito com um grau de adequação conhecido. A referência pode ser um conjunto de dados obtido da análise de uma amostra de referência.
[0260]Os controles podem ser controles positivos nos quais se sabe que a molécula alvo está presente, ou são expressos em alto nível, ou controles negativos nos quais a molécula alvo é conhecida por estar ausente ou expressa em um nível baixo.
[0261]Os controles podem ser amostras de tecido provenientes de sujeitos que se sabe que se beneficiam do tratamento. O tecido pode ser do mesmo tipo que a amostra que está sendo testada. Por exemplo, uma amostra de tecido tumoral de um sujeito pode ser comparada com uma amostra de controle de tecido tumoral de um sujeito que se sabe ser adequado para o tratamento, como um sujeito que respon- deu anteriormente ao tratamento.
[0262]Em alguns casos, o controle pode ser uma amostra obtida do mesmo sujeito que a amostra de teste, mas de um tecido conhecido por ser saudável. Assim, uma amostra de tecido cancerígeno de um sujeito pode ser comparada a uma amostra de tecido não cancerígeno
[0263]Em alguns casos, o controle é uma amostra de cultura celular.
[0264]EMm alguns casos, uma amostra de teste é analisada antes da incubação com um anticorpo para determinar o nível de coloração de fundo inerente a essa amostra.
[0265]Em alguns casos, um controle de isotipo é usado. Os controles de iso- tipo usam um anticorpo da mesma classe que o anticorpo específico do alvo, mas não são imunorreativos à amostra. Tais controles são úteis para distinguir interações não específicas do anticorpo específico do alvo.
[0266]Os métodos podem incluir interpretação hematopatologista da morfolo- gia e imuno-histoquímica, para garantir uma interpretação precisa dos resultados dos testes. O método pode envolver a confirmação de que o padrão de expressão se cor- relaciona com o padrão esperado. Por exemplo, onde a quantidade de expressão de CD19 é analisada, o método pode envolver a confirmação de que na amostra de teste a expressão é observada como coloração de membrana, com um componente cito- plasmático. O método pode envolver a confirmação de que a razão entre o sinal de destino e o ruído está acima de um nível limiar, permitindo assim uma discriminação clara entre sinais de fundo específicos e não específicos.
Métodos de Tratamento
[0267]O termo "tratamento", como usado aqui no contexto do tratamento de uma condição, em geral se refere ao tratamento e terapia, seja de um humano ou um animal (por exemplo, em aplicações veterinárias), em que algum efeito terapêutico desejado é alcançado. Por exemplo, o efeito da inibição do progresso do estado, in- cluindo uma redução da taxa de progresso, uma parada na taxa de progresso, regres- são do estado, melhoria do estado e cura do estado. O tratamento como uma medida profilática (ou seja, profilaxia, prevenção) também está incluído.
[0268]O termo "quantidade terapeuticamente eficaz," ou "quantidade eficaz", como usado aqui, diz respeito a essa quantidade de um composto ativo ou material, composição ou dosagem compreendendo um composto ativo, o qual é eficaz para produzir algum efeito terapêutico desejado compatível com uma relação risco/benetfí- cio razoável quando administrado em conformidade com um regime de tratamento desejado. Geralmente, quando um método de tratamento descreve o uso de um ADC, pretende-se que o ADC seja usado em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
[0269]A quantidade real administrada, bem como a taxa e tempo de adminis- tração, dependerão da natureza e da gravidade do que é tratado. A prescrição do tratamento, por exemplo, as decisões sobre dosagem, é de responsabilidade dos mé- dicos de clínica geral e outros médicos. O sujeito pode ter sido testado para determinar sua elegibilidade para receber o tratamento de acordo com os métodos aqui divulga- dos. O método de tratamento pode compreender uma etapa para determinar se um indivíduo é elegível para o tratamento, usando um método aqui divulgado.
[0270]De modo semelhante, o termo "quantidade profilática eficaz", tal como utilizado aqui, se refere àquela quantidade de um composto ativo ou um material, composição ou dosagem compreendendo um composto ativo que é eficaz para pro- duzir algum efeito profilático desejado compatível com uma relação risco/benefício ra- zoável, quando administrado de acordo com um regime de tratamento desejado.
[0271]São divulgados aqui métodos de terapia. Também é fornecido um mé- todo de tratamento, compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ADC em um regime de dosagem derivado e/ou alongado.
[0272]O ADC pode compreender um anticorpo anti-CD19. O anticorpo anti- CD19 pode ser anticorpo RB4v1.2. O ADC pode compreender uma droga que é um dímero de PBD. O ADC pode ser um anti-CD19-ADC e, em particular, ADOX19. O
ADC pode ser um ADC divulgado em WO2014/057117.
[0273]O tratamento pode envolver a administração do ADC sozinho ou em combinação adicional com outros tratamentos, dependentes simultânea ou sequenci- almente da condição a ser tratada. Na administração sequencial, em alguns casos o ADC é administrado antes do outro tratamento; para outros casos, o ADC é adminis- trado após o outro tratamento. Os exemplos de tratamentos e terapias incluem, mas não estão limitados a, quimioterapia (a administração de agentes ativos, incluindo, por exemplo, drogas, tais como quimioterápicos), imunoterapia; cirurgia e radioterapia.
[0274]Um "agente quimioterápico" é um composto químico útil no tratamento de câncer, independentemente do mecanismo de ação. As classes de agentes quimi- oterapêuticos incluem, mas não estão limitadas a: agentes alquilantes, antimetabóli- tos, alcaloides de plantas antimitóticas, antibióticos citotóxicos/antitumorais, inibidores da topoisomerase, anticorpos, fotossensibilizadores e inibidores da quinase. Os agen- tes quimioterapêuticos incluem compostos usados na "terapia direcionada", medica- mentos imununo-oncológicos, como inibidores do ponto de verificação e quimioterapia convencional.
[0275]Exemplos de agentes quimioterapêuticos incluem:Lenalidomida (REVLIMIDGO, Celgene), Vorinostat (ZOLINZAG, Merck), Panobinostat (FARYDAKG, Novartis), Mocetinostat (MGCDO0103), Everolimus (ZORTRESSO, CERTICANG, No- vartis), Bendamustine, (TREAKISYMO , RIBOMUSTING, LEVACTO, TREANDAG, Mundipharma International), erlotinibe (TARCEVAG, Genentech/OSI Pharm.), doce- taxel (TAXOTEREG, Sanofi-Aventis), 5-FU (fluorouracil, 5-fluorouracil, Nº CAS 51-21- 8), gemcitabina (GEMZARG, Lilly), PD-0325901 (Nº CAS 391210-10-9 , Pfizer), cis- platina (cis-diamina, dicloroplatina (II), número CAS 15663-27-1), carboplatina (nú- mero CAS 41575-94-4), paclitaxel (TAXOLG, Bristol-Myers Squibb Oncology, Prince- ton, NJ), trastuzumabe (HERCEPTING, Genentech), temozolomida (4-metil-5-0x0- 2,3,4,6,8-pentazabiciclo [4. 3. 0] 2,7,9-trieno-9-carboxamida, Nº CAS 85622-93-1,
TEMODARG, TEMODALG, Schering Plough), tamoxifeno ((Z)-2-[4-(1,2-difenilbut-1- enil)fenoxil-N N-dimetiletanamina, NOLVADEXG, ISTUBALGO, VALODEXO) e doxor- rubicina (ADRIAMYCING), AKti 1/2, HPPD e rapamicina.
[0276]Mais exemplos de agentes quimioterápicos incluem: oxaliplatina (ELOXATING, Sanofi), bortezomib (VELCADEG, Millennium Pharm.), sutent (SUNITINIBG6, SU11248, Pfizer), letrozol (FEMARAG, Novartis), mesilato de imatinibe (GLEEVECO, Novartis), XL-518 (inibidor de Mek, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY- 886 (inibidor de Mek, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (inibidor de PISK, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (inibidor de PISK, Novartis), XL-147 (inibidor de PISK, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), fulvestrant (FASLODEXG, AstraZeneca), leucovorina (ácido folínico), rapamicina (sirolimus, RAPAMUNEG, Wyeth), lapatinibe (TYKERBG, GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafarnibe (SARASARTVY, SCH 66336, Schering Plough), sorafenibe (NEXAVARG, BAY 43-9006, Bayer Labs), gefitinibe (IRESSAG, AstrazZeneca), irinotecano (CAMPTOSARG, CPT- 11, Pfizer), tipitfarnibe (ZARNESTRATY, Johnson & Johnson), ABRAXANETYM (sem Cremophor), formulações de nanopartícula manipuladas de albumina de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, 11), vandetanibe (riNN, ZD6474, ZACTIMAG, AstraZeneca), cloranmbucil, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), temsi- rolimus (TORISELGO, Wyeth), pazopanibe (GlaxoSmithKline), canfosfamida (TELCYTAG, Telik), tiotepa e ciclosfosfamida (CYTOXANG, NEOSARG); sulfonatos de alquila, tais como busulfan, improsulfan e piposulfan; aziridinas, tais como benzo- dopa, carboquona, meturedopa e uredopa; etileniminas e metilamelaminas, incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e trimeti- lomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina e bulatacinona); uma camptote- cina (incluindo o topotecan análogo sintético); briostatina; calistatina; CC-1065 (inclu- indo seus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina e bizelesina); criptoficinas (par- ticularmente criptoficina 1 e criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluindo os análogos sintéticos, KW-2189 e CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; uma sarco- dictina; espongistatina; mostardas nitrogenadas, tais como clorambucil, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de óxido de me- cloretamina, melfalano, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mos- tarda de uracila; nitrosoureias, tais como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lo- mustina, nimustina e ranimnustina; antibióticos, tais como os antibióticos da enedina (por exemplo, caliqueamicina, caliqueamicina gama! |, caliqueamicina omegal1 (An- gew Chem.
Intl.
Ed.
Engl. (1994) 33:183-186); dinemicina, dinemicina A; bisfosfonatos, tais como clodronato; uma esperamicina; bem como cromóforo de neocarzinostatina e cromóforos antibióticos de enedina de cromoproteína relacionados), aclacinomisi- nas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, car- minomicina, carzinofilina, ccomomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-0x0-L-norleucina, morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2- pirrolino-doxorrubicina e desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, nemorrubicina, marcelomicina, mitomicinas, tais como mitomicina C, ácido micofenó- lico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zor- rubicina; anti-metabólitos, tais como metotrexato e 5-fluorouracil (5-FU); análogos de ácido fólico, tais como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de pruina, tais como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina, tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmoíur, citarabina, di- deoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; androgênios, tais como caluste- rona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti- adrenérgicos, tais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; repositor de ácido fó- lico, tais como ácido frolínico; aceglatona; glicosídeo de aldofosfamida; ácido aminole- vulínico; eniluracil; amsacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; deme- colcina; diaziquona; elfornitina; acetato de eliptínio; uma epotilona; etoglucida; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinano; lonidainina; maitansinoides, tais como maitansina e ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fe- namet; pirarrubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etil-hidrazida; procarbazina; complexo polissacarídico PSK6 (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxano; ri- zoxina; sizofiran; espirogermânio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2',2”-triclorotrieti- lamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A e anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinosídeo (“Ara-C”); ciclofosfamida; tiotepa; 6-tioguanina; mercaptopu- rina; metotrexato; análogos de platina, tais como cisplatina e carboplatina; vinblastina; etoposídeo (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina (NAVELBINEGO); novantrona; teniposídeo; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODAG, Roche); ibandronato; CPT-11; inibidor da topoisomerase RFS 2000; di- fluorometilornitina (DMFO); retinoides, tais como ácido retinoico; e sais farmaceutica- mente aceitáveis, ácidos e derivados de qualquer um dos expostos acima. Podem ser utilizadas combinações de agentes, como CHP (doxorrubicina, prednisona, ciclofos- famida) ou CHOP (doxorrubicina, prednisona, ciclofopsfamida, vincristina).
[0277] Também estão incluídos na definição de "agente quimioterápico":(i) agentes anti-hormonais que atuam para regular ou inibir a ação de hormônio em tu- mores como anti-estrogênios e moduladores do receptor de estrogênio seletivo (SERM;s), incluindo , por exemplo, tamoxifeno (incluindo NOLVADEXG; tamoxifeno citrato), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona, e FARESTONO (toremifina citrato); (ii) inibidores de aromatase que ini- bem a enzima aromatase, que regula a produção de estrogênio nas glândulas adre- nais, como, por exemplo, 4(5)-imidazóis, aminoglutetimida, MEGASEG (megestrol acetato), AROMASING (exemestano; Pfizer), formestanie, fadrozol, RIVISORO (voro- zol), FEMARAOG (letrozol; Novartis), e ARIMIDAXGO (anastrozol; AstraZeneca); (iii) anti- androgênios como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, e goserelina; bem como troxacitabina (um análogo de nucleosídeo citosina 1,3-dioxolano); (iv) inibidores de proteína quinase, tais como inibidores de MEK (WO 2007/044515); (v) inibidores da lipase quinase; (vi) oligonucleotídeos antissentido, particularmente aqueles que ini- bem a expressão de genes em vias de sinalização implicadas na proliferação celular aberrante, por exemplo, PKC-alfa, Raf e H-Ras, como oblimersen (GENASENSEG, Genta Inc.);(vii) ribozimas como inibidores da expressão de VEGF (por exemplo, ANGIOZYMEG) e inibidores da expressão de HER2; (viii) vacinas como vacinas de terapia gênica, por exemplo, ALLOVECTINGO, LEUVECTING, e VAXIDEO; PROLEUKING, ril-2; inibidores da topoisomerase 1 como LURTOTECANG; ABARELIXO rmRH; (ix) agentes anti-angiogênicos como bevacizumab (AVASTING, Genentech); e sais, ácidos e derivados farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos acima.
[0278] Também incluídos na definição de "agente quimioterápico" estão: anti- corpos terapêuticos, tais como alemtuzumab (Campath), bevacizumab (AVASTING, Genentech); cetuximab (ERBITUXG, Imclone); panitumumab (VECTIBIXG, Amgen), rituximab (RITUXANG, Genentech/Biogen Idec), ofatumumabe (ARZERRAG, GSK), pertuzumabe (PERJETATY, OMNITARG'Y, 2C4, Genentech), trastuzumabe (HERCEPTING, Genentech), tositumomab (Bexxar, Corixia), MDX-060 (Medarex) e o conjugado anticorpo droga, gemtuzumabe ozogamicina (MYLOTARGO, Wyeth).
[0279]Anticorpos monoclonais humanizados com potencial terapêutico como agentes quimioterápicos em combinação com os conjugados da divulgação incluem: alemtuzumabe, apolizumabe, aselizumabe, atlizumabe, bapineuzumabe, bevacizu- mabe, bivatuzumabe mertansina, cantuzumabe mertansina, cedelizumabe, certolizu- mabe pegol, cidfusituzumabe, cidtuzumabe, daclizumabe, eculizumabe, efalizumabe, epratuzumabe, erlizumabe, felvizumabe, fontolizumabe, gemtuzumab e ozogamicina, inotuzumabe ozogamicina, ipilimumabe, labetuzumabe, lintuzumabe, matuzumabe, mepolizumabe, motavizumabe, motovizumabe, natalizumabe, nimotuzumabe,
nolovizumabe, numavizumabe, ocrelizumabe, omalizumabe, palivizumabe, pascolizu- mabe, pecfusituzumabe, pectuzumabe, pertuzumabe, pexelizumabe, ralivizumabe, ranibizumabe, reslivizumabe, reslizumabe, resyvizumabe, rovelizumabe, ruplizumabe, sibrotuzumabe, siplizumabe, sontuzumabe, tacatuzumabe tetraxetano, tadocizumabe, talizumabe, tefibazumabe, tocilizumabe, toralizumabe, trastuzumabe, tucotuzumabe celmoleucina, tucusituzumabe, umavizumabe, urtoxazumabe, nivolumabe, pembroli- zumabe, durvalumabe e visilizumabe.
[0280]Em alguns casos em particular, o ADC é administrado a sujeitos em combinação com um esteroide, Ibrutnibe, Durvulamabe, rituximabe e/ou citarabina.
Combinação com esteroides
[0281]No desenvolvimento dos regimes de dosagem de ADC aqui descritos, observou-se que a administração de esteroides como a dexametasona reduziu a fre- quência e/ou a gravidade do sintoma de toxicidade relatado pelos sujeitos.
[0282]Por conseguinte, em modalidades preferidas, o ADC é administrado em combinação com um esteroide, como a dexametasona.
[0283]De preferência, o esteroide é dexametasona. Outros esteroides ade- quados são encontrados nas classes de corticosteroides, como glicocorticoides. Exemplos de glicocorticoides são cortisol (hidrocortisona), cortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triancinolona, ace- tato de fludrocortisona e acetato de desoxicorticosterona.
[0284]Especificamente previstas são modalidades em que o CD19-ADC é ad- ministrado em combinação com um esteroide, como a dexametasona. De preferência, a primeira dose do esteroide é dada antes da administração do CD19-ADC, por exem- plo, pelo menos 2 horas antes da administração do ADC. Uma dose adicional de es- teroide como a dexametasona pode ser administrada ao sujeito no dia seguinte à ad- ministração do ADC. Opcionalmente, uma dose adicional de esteroide como a dexa- metasona pode ser administrada ao sujeito no dia anterior à administração do ADC.
[0285]O esteroide pode ser administrado antes do ADC ser administrado, por exemplo, pelo menos 2 horas, pelo menos 6 horas, pelo menos 12 horas ou no dia anterior à administração do ADC.
[0286]Em algumas modalidades, uma primeira dose de esteroide é adminis- trada no dia anterior à administração do ADC. Uma segunda dose de esteroide pode então ser administrada no dia em que o ADC é administrado, preferencialmente antes da administração do ADC, tal como pelo menos 2 horas antes da administração do ADC. Uma terceira dose de esteroide pode ser administrada no dia seguinte à admi- nistração do ADC. Em regimes de dosagem compreendendo mais de uma adminis- tração de ADC por ciclo de tratamento (por exemplo, regimes de dosagem fraciona- dos), o esteroide é preferencialmente administrado apenas em conjunto com a pri- meira administração de ADC em cada ciclo de tratamento.
[0287]Em algumas modalidades, uma primeira dose de esteroide é adminis- trada no dia em que o ADC é administrado, preferencialmente antes da administração do ADC, tal como pelo menos 2 horas antes da administração do ADC. Uma segunda dose de esteroide pode ser administrada no dia seguinte à administração do ADC. Em regimes de dosagem compreendendo mais de uma administração de ADC por ciclo de tratamento (por exemplo, regimes de dosagem fracionados), o esteroide é prefe- rencialmente administrado apenas em conjunto com a primeira administração de ADC em cada ciclo de tratamento.
[0288]O esteroide pode ser administrado em qualquer método conhecido na técnica, como oralmente, parenteralmente (por exemplo, injeção intravenosa, intra- muscular ou intratecal), inalação ou topicamente. Preferencialmente, o esteroide é ad- ministrado por via oral.
[0289]O esteroide pode ser administrado em uma variedade de regimes de dosagem. Por exemplo, a dose de esteroide a ser administrada em um dia pode ser administrada como uma dose única, duas doses parciais, três doses parciais ou mais de três doses parciais. Preferencialmente doses parciais são de tamanho igual. De preferência, a dose de esteroide a ser administrada em um dia é administrada como duas doses iguais e parciais.
[0290]Cada dose de esteroide pode ser 1mg, 2mg, 3mg, 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 8mg, 9mg, 10mg, 11mg, 12mg, 14mg, 16mg, 18mg, 20mg, 22mg, 24mg, 26mg, 28mg ou 30mg.
[0291]Cada dose parcial de esteroide pode ser 1mg, 2mg, 3mg, 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 8mg, 9mg, 10mg, 11mg, 12mg, 13mg, 14mg ou 15mg.
[0292]Em algumas modalidades, a Dexametasona é administrada por via oral como 4 mg duas vezes ao dia:(i) o dia antes da administração do ADC, (ii) o dia da administração do ADC e (iii) o dia após a administração do ADC. O esteroide é admi- nistrado em conjunto com o ADC administrado apenas na Semana 1, Dia 1 de cada ciclo, independentemente do esquema de tratamento do ADC.
[0293]Em algumas modalidades, a Dexametasona é administrada por via oral como 4 mg duas vezes ao dia:(i) o dia da administração do ADC, pelo menos 2 horas antes do ADC, e (ii) o dia após a administração do ADC. O esteroide é administrado em conjunto com o ADC administrado apenas na Semana 1, Dia 1 de cada ciclo, independentemente do esquema de tratamento do ADC.
[0294]Em algumas modalidades, a Dexametasona é administrada por via oral como 8 mg duas vezes ao dia:(i) o dia antes da administração do ADC, (ii) o dia da administração do ADC, preferencialmente pelo menos 2 horas antes do ADC, e (iii) o dia após a administração do ADC. O esteroide é administrado em conjunto com o ADC administrado apenas na Semana 1, Dia 1 de cada ciclo, independentemente do es- quema de tratamento do ADC.
[0295]Em algumas modalidades, a Dexametasona é administrada por via oral como 8 mg duas vezes ao dia:(i) o dia da administração do ADC, preferivelmente pelo menos 2 horas antes do ADC, e (ii) o dia após a administração do ADC. O esteroide é administrado em conjunto com o ADC administrado apenas na Semana 1, Dia 1 de cada ciclo, independentemente do esquema de tratamento do ADC.
[0296]Dexametasona: (i)Número CAS>50-02-2 (ver http://www. cas. org/content/chemical-substances/faqs) (ii) Unique Ingredient Identifier (UNII) >7S517G3JQL (ver http//www. fda. gov/Forlindustry/DataStandards/SubstanceRegistra- tionSystem-UniquelngredientldentifierUNIl/default. htm) (lii)Nome IUPAC3S (8S,9R,108S,118,13S,148S,16R,17R)-9- Fluoro-11,17-di-hidroxi-17-(2-hidroxia- cetil)-10,13,16-trimetil-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodeca-hidro-3H-ciclo- penta[alfenantren-3-ona (iv)Estrutura>
OH O. HO G) OH o Combinação com lbrutinibe
[0297]A administração do CD19-ADC em combinação com o Ibrutinibe é con- templada, particularmente em modalidades em que o distúrbio proliferativo é o lin- foma.
[0298]O lbrutinibe pode ser administrado ao sujeito antes, simultaneamente ou após o CD19-ADC. De preferência, o CD19-ADC e o Ibrutinibe são administrados simultaneamente. Por exemplo, em alguns casos, a administração de Ibrutinibe co- meça no dia 1 do ciclo de tratamento 1 do regime de dosagem de CD19-ADC aqui descrito.
[0299] Quando administrado em combinação com Ibrutinibe, o CD19-ADC é preferencialmente administrado em um regime de dosagem consistindo em dois ciclos de tratamento Q3W (uma dose a cada 3 semanas). De preferência, a dose adminis- trada em cada um dos dois ciclos de tratamento é a mesma. Alternativamente, a se- gunda dose pode ser uma dose reduzida; isto é, o regime de dosagem pode ser um regime de dosagem derivado, conforme aqui definido.
[0300] Quando administrada em combinação com Ibrutinibe, a dose inicial pode ser de cerca de 60 ug/Kkg, cerca de 90 ug/kg, cerca de 120 ug/kg ou cerca de 150 ug/kg. Em algumas modalidades, quando administrada em combinação com lbru- tinibe, a dose inicial de CD19-ADC pode ser de cerca de 140 a 160 ug/kg.
[0301]Em alguns casos, o CD19-ADC e o Ibrutinibe são administrados se- quencialmente. Por exemplo, em alguns casos, a administração de Ibrutinibe começa após a conclusão do tratamento com CD19-ADC.
[0302]Em alguns casos, a administração de Ibrutinibe é interrompida após a conclusão do tratamento com CD19-ADC. No entanto, normalmente a administração de Ibrutinibe continua após a conclusão do tratamento com CD19-ADC. Em alguns casos, a administração de Ibrutinibe continua por até 1 ano após a conclusão do tra- tamento com CD19-ADC.
[0303]Nos casos em que o sujeito atinge CR após tratamento inicial com a combinação CD19-ADC e Ibrutinibe, normalmente não é administrado mais CD19- ADC ao sujeito. Nesses casos, a administração de Ibrutinibe normalmente continua por até 1 ano após a conclusão do tratamento com CD19-ADC.
[0304]Nos casos em que o sujeito atinge SD ou PR após tratamento inicial com a combinação CD19-ADC e Ibrutinibe, mais CD19-ADC pode ser administrado ao sujeito. Nesses casos, a administração de Ibrutinibe normalmente continua após o tratamento inicial com a combinação CD19-ADC e Ibrutinibe. Se o sujeito não atingir a CR dentro de 3 meses após a conclusão do tratamento inicial com CD19-ADC, mais CD19-ADC poderá ser administrado ao sujeito.
[0305]O CD19-ADC adicional pode ser administrado em um regime de dosa- gem consistindo em dois ciclos de tratamento Q3W. Preferencialmente, a dose admi- nistrada em cada um dos dois ciclos de tratamento é a mesmaAlternativamente, a segunda dose pode ser uma dose reduzida; isto é, o regime de dosagem pode ser um regime de dosagem derivado, conforme aqui definido. Tipicamente, o CD19-ADC adi- cional é administrado em combinação com o tratamento com ibrutinibe.
[0306]O ibrutinibe pode ser administrado em um regime de dosagem de QD (uma dose por dia); isto é, o ibrutinibe pode ser administrado uma vez ao dia. Prefe- rencialmente, a dose de lbrutinibe administrada é de cerca de 550 a 570 mg / dia, como cerca de 560 mg / dia. Doses diárias reduzidas são de cerca de 420 mg / dia e cerca de 280 mg / dia; doses reduzidas podem ser administradas se, por exemplo, o sujeito exibe uma toxicidade relacionada ao tratamento.
[0307]Em alguns casos em que o CD19-ADC é administrado em combinação com o lbrutinibe, o sujeito tem ou é suspeito de ter, ou foi identificado como estando em risco de, ou recebeu um diagnóstico de câncer de um linfoma não Hodgkin, como linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) ou linfoma de células do manto (MCL).
Ibrutinibe (Imbruvica): (i)Número CAS > 936563-96-1 (ver http://www. cas. org/content/chemical-substances/faqs) (ii)Unique Ingredient Identifier (UNII) > 1X70OSD4VX (ver http://www. fda. gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-
UniquelngredientldentifierUNII/default. htm) (lii))Nome IUPAC > 1-[(8R)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d] pi- rimidin-1-il]piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona (iv)Estrutura > HAN .
N O &
À Combinação com Durvalumabe
[0308]A administração do CD19-ADC em combinação com o Durvalumabe é contemplada, particularmente em modalidades em que o distúrbio proliferativo é o lin- foma.
[0309]O Durvalumabe pode ser administrado ao sujeito antes, simultanea- mente ou após o CD19-ADC. De preferência, o CD19-ADC e o Durvalumabe são ad- ministrados simultaneamente; isto é, o CD19-ADC e o Durvalumabe são administra- dos como parte do mesmo ciclo de tratamento. Em alguns casos, o CDI19-ADC e o Durvalumabe não são administrados no mesmo dia do ciclo de tratamento. Por exem- plo, em alguns casos, o CD19-ADC é administrado no dia 1 do ciclo de tratamento e Durvalumabe é administrado no dia 8 do ciclo de tratamento.
[0310] Quando administrado em combinação com Durvalumabe, o CD19-ADC é preferencialmente administrado em um regime de dosagem consistindo em dois ci- clos de tratamento Q3W. De preferência, a dose de CD19-ADC administrada em cada um dos dois ciclos de tratamento é a mesma. Alternativamente, a segunda dose pode ser uma dose reduzida; isto é, o regime de dosagem pode ser um regime de dosagem derivado, conforme aqui definido.
[0311] Quando administrado em combinação com o CD19-ADC, o Durvalu- mabe é preferencialmente administrado em um regime de dosagem Q3W. Em algu- mas modalidades, a dose de Durvalumabe administrada é de cerca de 1400 a 1600 mg. A dose de Durvalumabe administrada é preferencialmente 1500 mg.
[0312]Em alguns casos em que o CD19-ADC é administrado em combinação com Durvalumabe, a dose inicial é de cerca de 90 ug/Kkg, cerca de 120 ug/Kkg ou cerca de 150 ug/Kkg. Em algumas modalidades, quando administrada em combinação com Durvalumabe, a dose inicial de CD19-ADC pode ser de cerca de 140 a 160 ug/Kkg.
[0313]Em alguns casos, o CD19-ADC e o Durvalumabe são administrados sequencialmente. Por exemplo, em alguns casos, a administração de Durvalumabe começa após a conclusão do tratamento com CD19-ADC.
[0314]Em alguns casos, a administração de Durvalumabe é interrompida após a conclusão do tratamento com CD19-ADC. No entanto, normalmente a administração de Durvalumabe continua após a conclusão do tratamento com CD19-ADC. Em al- guns casos, a administração de Durvalumabe continua por até 1 ano após a conclusão do tratamento com CD19-ADC.
[0315] Quando administrado após a conclusão do tratamento com CD19-ADC, o Durvalumabe é preferencialmente administrado em um regime de dosagem Q4W. Em algumas modalidades, a dose de Durvalumabe administrada é de cerca de 1400 a 1600 mg. A dose de Durvalumabe administrada é preferencialmente 1500 mg.
[0316]Nos casos em que o sujeito atinge CR após tratamento inicial com a combinação CD19-ADC e Durvalumabe, normalmente não é administrado mais CD19-ADC ao sujeito. Nesses casos, a administração de Durvalumabe normalmente continua por até 1 ano após a conclusão do tratamento com CD19-ADC.
[0317]Nos casos em que o sujeito atinge SD ou PR após tratamento inicial com a combinação CD19-ADC e Durvalumabe, mais CD19-ADC pode ser adminis- trado ao sujeito. Nesses casos, a administração de Durvalumabe normalmente continua após o tratamento inicial com a combinação CD19-ADC e Durvalumabe. Se o sujeito não atingir a CR dentro de 3 meses após a conclusão do tratamento inicial com CD19-ADC, mais CD19-ADC poderá ser administrado ao sujeito.
[0318]O CD19-ADC adicional pode ser administrado em um regime de dosa- gem consistindo em dois ciclos de tratamento Q3W. Preferencialmente, a dose admi- nistrada em cada um dos dois ciclos de tratamento é a mesmaAlternativamente, a segunda dose pode ser uma dose reduzida; isto é, o regime de dosagem pode ser um regime de dosagem derivado, conforme aqui definido. Tipicamente, o CD19-ADC adi- cional é administrado em combinação com o tratamento com Durvalumabe.
[0319]Em alguns casos em que o CD19-ADC é administrado em combinação com o Durvalumabe, o sujeito tem ou é suspeito de ter, ou foi identificado como es- tando em risco de, ou recebeu um diagnóstico de câncer de um linfoma não Hodgkin, como linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL) ou Linfoma Folicular (FL).
[0320]Durvalumabe/MED|4736: (i)Número CAS > 1428935-60-7 (ver http://www. cas. org/content/chemical-substances/faqs) (ii)Unique Ingredient Identifier (UNII) > 28X28X9OKV (ver http://www. fda. gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-Uniquelngredientl- dentifierUNII/default. htm) (iii)Sequência VH
EVOLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTESRYWMSWVRQAPGKGLEWVYV ANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGWF
GELAFDYWGQGTLVTVSS (iv)Sequência VL
EIVLTASPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYD
ASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSLPWTFGQGTKVEIK Combinação com Rituximabe
[0321]A administração do CD19-ADC em combinação com o Rituximabe é contemplada, particularmente em modalidades em que o distúrbio proliferativo é o lin- foma.
[0322]O Rituximabe pode ser administrado ao sujeito antes, simultaneamente ou após o CD19-ADC. De preferência, o CD19-ADC e o Rituximabe são administrados simultaneamente. Por exemplo, em alguns casos, a administração de Rituximabe e CD19-ADC começa no dia 1 do ciclo de tratamento 1 do regime de dosagem de CD19- ADC descrito.
[0323]Em alguns casos, o CD19-ADC e o Rituximabe são administrados se- quencialmente. Por exemplo, em alguns casos, a administração de Rituximabe co- meça após a conclusão do tratamento com CD19-ADC.
[0324]O Rituximabe pode ser administrado em um regime de dosagem Q3W. Em algumas modalidades, a dose de Rituximabe administrada é de 325 a 425 mg/m2. Preferencialmente, a dose de Rituximabe administrada é de 375 mg/m?.
[0325]Preferivelmente, em alguns casos em que o CD19-ADC é administrado em combinação com Rituximabe, a dose inicial é de cerca de 90 ug/Kkg, cerca de 120 ug/Kkg ou cerca de 150 ug/kg. Em algumas modalidades, quando administrada em combinação com Rituximabe, a dose inicial de CD19-ADC pode ser de cerca de 140 a 160 uo/Kkg.
[0326]Em alguns casos em que o CD19-ADC é administrado em combinação com o Rituximabe, o sujeito tem ou é suspeito de ter, ou foi identificado como estando em risco de, ou recebeu um diagnóstico de câncer de um linfoma não Hodgkin, como linfoma difuso de células B grandes (DLBCL).
[0327]Em alguns casos, onde o CD19-ADC é administrado em combinação com o rituximabe, o sujeito pode estar em tratamento ou ter sido submetido a trata- mento com o rituximabe. Em alguns casos, o indivíduo pode ser refratário ao trata- mento (ou tratamento adicional) com Rituximabe. Nas modalidades em que o indiví- duo está passando ou foi submetido a tratamento com Rituximabe, o ADC anti CD19 pode ser administrado em combinação com Rituximabe ou sem administração conti- nuada de Rituximabe.
Rituximabe: (i)Número CAS > 174722-31-7 (ver http://www. cas. org/content/chemical-substances/faqs) (ii)Referência Drugbank > DB00073 (ver https://www. drugbank. ca/) (iii) Unique Ingredient Identifier (UNII) > 4F4X42SYQ6 (ver http://www. fda. gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-Uniquelngredient!- dentifierUNII/default. htm) (iv)Sequência de cadeia pesada:
QVALAQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIG AIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGD WYFNVWGAGTTVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLOSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD KKAEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHE DPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVS NKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHY
TOQKSLSLSPGK Sequência de cadeia leve:
QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATS NLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCAQQWTSNPPTFGGGTKLEIKR TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVT
EQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC Combinação com Citarabina
[0328]A administração do CD19-ADC em combinação com Citarabina é con- templada, particularmente em modalidades em que o distúrbio proliferativo é o lin- foma.
[0329]A Citarabina pode ser administrada ao sujeito antes, simultaneamente ou após o CD19-ADC. De preferência, o CD19-ADC e a Citarabina são administrados simultaneamente.
[0330]Em modalidades preferidas, o CD19-ADC é administrado em um regime QSW, preferencialmente no dia 2 do ciclo de tratamento. Preferencialmente, o CD19- ADC é administrado numa dose inicial durante 2 ciclos de tratamento e numa dose reduzida de 50% da dose inicial nos ciclos subsequentes. Em algumas modalidades, a dose inicial é de cerca de 140 a 160 ug/kg e a dose reduzida é de cerca de 70 a 80 uo/Kkg. Preferencialmente, a dose inicial é de cerca de 150 ug/kg e a dose reduzida é de cerca de 75 ug/Kkg.
[0331]Em modalidades preferidas, a citarabina é administrada num regime QSW, preferencialmente à medida que 5 doses parciais espalham uma dose parcial por dia nos dias 1 a 5 de cada ciclo. Preferencialmente, a Citarabina é administrada como 5 doses parciais iguais. A dose parcial pode ser de cerca de 100 mg/m?, cerca de 200 mg/m?, cerca de 300 mg/m?, ou cerca de 400 mg/m?.
[0332]Em alguns casos em que o CD19-ADC é administrado em combinação com citarabina, o sujeito tem ou é suspeito de ter, ou foi identificado como estando em risco de, ou recebeu um diagnóstico de câncer de um linfoma não Hodgkin, como linfoma difuso de células B grandes (DLBCL).
Citarabina: (i)Número CAS > 147-94-4 (ver http://www. cas. org/content/chemical-subs- tances/faqs) (ii)Unique Ingredient Identifier (UNII) >O4079AIRDZ (ver http//www. fda. gov/Forlndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-Uniquelngredientl- dentifierUNII/default. htm) (liiwlNome — IUPAC:4-amino-1-[(2R,38S,4R,5R)-3,4-di-hidroxi-5- — (hidroxime- til)oxolan-2-il]pirimidin-2-ona à N Y Das o N OL Ne (iv)Estrutura > no ás Combinação com Citarabina Rituximabe
[0333]A administração do CD19-ADC em combinação com Citarabina e Ritu- ximabe é contemplada, particularmente em modalidades em que o distúrbio prolifera- tivo é o linfoma.
[0334]A Citarabina e o Rituximabe podem ser administrados ao sujeito antes, simultaneamente ou após o CD19-ADC. De preferência, o CD19-ADC, a Citarabina e o Rituximabe são administrados simultaneamente. Por exemplo, em alguns casos, a administração de Citarabina, Rituximabe e CD19-ADC começa no dia 1 do ciclo de tratamento 1 do regime de dosagem de CD19-ADC descrito.
[0335]Em modalidades preferidas, o Rituximabe é administrado em um regime QSW, preferencialmente no dia 1 do ciclo de tratamento. Em algumas modalidades, a dose de Rituximabe administrada é de 325 a 425 mg/m2. Preferencialmente, a dose de Rituximabe administrada é de 375 mg/m?.
[0336]Em modalidades preferidas, o CD19-ADC é administrado em um regime QSW, preferencialmente no dia 2 do ciclo de tratamento. Preferencialmente, o CD19- ADC é administrado numa dose inicial durante 2 ciclos de tratamento e numa dose reduzida de 50% da dose inicial nos ciclos subsequentes. Em algumas modalidades, a dose inicial é de cerca de 140 a 160 ug/kg e a dose reduzida é de cerca de 70 a 80 uo/Kkg. Preferencialmente, a dose inicial é de cerca de 150 ug/kg e a dose reduzida é de cerca de 75 ug/Kkg.
[0337]Em modalidades preferidas, a citarabina é administrada num regime QSW, preferencialmente à medida que 5 doses parciais espalham uma dose parcial por dia nos dias 1 a 5 de cada ciclo. Preferencialmente, a Citarabina é administrada como 5 doses parciais iguais. A dose parcial pode ser de cerca de 100 mg/m?, cerca de 200 mg/m?, cerca de 300 mg/m?, ou cerca de 400 mg/m?.
[0338]Em alguns casos em que o CD19-ADC é administrado em combinação com o Rituximabe e citarabina, o sujeito tem ou é suspeito de ter, ou foi identificado como estando em risco de, ou recebeu um diagnóstico de câncer de um linfoma não Hodgkin, como linfoma difuso de células B grandes (DLBCL).
[0339]Em alguns casos, onde o CD19-ADC é administrado em combinação com a citarabina e o Rituximabe, o sujeito pode estar em tratamento ou ter sido sub- metido a tratamento com o Rituximabe. Em alguns casos, o indivíduo pode ser refra- tário ao tratamento (ou tratamento adicional) com Rituximabe. Nas modalidades em que o indivíduo está passando ou foi submetido a tratamento com Rituximabe, o ADC anti CD19 pode ser administrado em combinação com Rituximabe ou sem administra- ção continuada de Rituximabe.
[0340]Especificamente previstas são modalidades em que o CD19-ADC é ad- ministrado em combinação com um diurético, como espironolactona. O diurético pode ser administrado a sujeitos que recebem CD19-ADC que exibem um aumento no peso, edema ou derrame pleural.
[0341]Especificamente previstas são modalidades em que o CD19-ADC é ad- ministrado em combinação com medicação intratecal para profilaxia do CNS.
[0342]As composições de acordo com a presente divulgação são de preferên- cia composições farmacêuticas. Composições farmacêuticas de acordo com a pre- sente divulgação e para uso em conformidade com a presente divulgação podem com- preender, além do ingrediente ativo, ou seja, um composto conjugado, um excipiente farmaceuticamente aceitável, transportador, tamponador, estabilizador ou outros ma- teriais conhecidos daqueles versados na técnica. Esses materiais devem ser não tó- xicos e não devem interferir na eficácia do ingrediente ativo. A natureza precisa do transportador ou outro material dependerá da via de administração, que pode ser oral ou por injeção, por exemplo, cutânea, subcutânea ou intravenosa.
[0343]As composições farmacêuticas para administração oral podem ser em comprimido, cápsula, pó ou líquido. Um comprimido pode compreender um transpor- tador sólido ou adjuvante. Em geral, as composições farmacêuticas líquidas compre- endem um transportador líquido como água, petróleo, animal ou óleos vegetais, óleo mineral ou óleo sintético. A solução salina fisiológica, dextrose ou outras solução de sacarídeo ou glicóis como etileno glicol, propileno glico! ou polietileno glico! podem ser incluídas. Uma cápsula pode compreender um transportador sólido como uma gela- tina.
[0344]P0or injeção intravenosa, cutânea ou subcutânea, ou injeção no local de aflição, o ingrediente ativo será em forma de uma solução aquosa por via parenteral aceitável que é livre de pirogênio e tem estabilidade, isotonicidade e pH adequado. Os versados na técnica são bem capazes de preparar soluções adequadas utilizando, por exemplo, veículos isotônicos, tais como Injeção de Cloreto de sódio, injeção de Ringer, injeção de Ringer-lactato. Conservantes, estabilizantes, tamponadores, antio- xidantes e/ou outros aditivos podem ser incluídos, conforme necessário.
Dosagem
[0345]Será apreciado por um versado na técnica que as dosagens apropria- das do ADC e das composições compreendendo esses elementos ativos, podem va- riar de sujeito para sujeito. Em geral, determinar a dosagem ideal envolverá o equilí- brio do nível de benefício terapêutico e qualquer risco ou efeitos colaterais deletérios. O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores incluindo, mas não limitado a, a atividade do composto específico, a via de administração, o tempo de administração, a taxa de excreção do composto, à duração do tratamento, outras drogas, compostos, e/ou materiais utilizados em combinação, a gravidade da condição e as espécie, sexo, idade, peso, condição, saúde geral e histórico médico do sujeito. A quantidade de composto e via de administração ficará, em última instân- cia, a cargo do médico, veterinário ou clínico, apesar de que, em geral, a dosagem será selecionada para atingir concentrações locais no local de ação que conseguir o efeito desejado sem causar efeitos colaterais prejudiciais substanciais ou deletérios.
[0346]EMm certos aspectos, a dosagem de ADC é determinada pela expressão de CD19 em uma amostra obtida do sujeito. Assim, o nível ou a localização da ex- pressão de CD19 na amostra pode ser indicativo de que é necessária uma dose maior ou menor de ADC. Por exemplo, um alto nível de expressão de CD19 pode indicar que uma dose mais alta de ADC seria adequada. Em alguns casos, um alto nível de expressão de CD19 pode indicar a necessidade de administração de outro agente além do ADC. Por exemplo, administração do ADC em conjunto com um agente qui- mioterapêutico. Um alto nível de expressão do CD19 pode indicar uma terapia mais agressiva.
[0347]Em geral, uma dose adequada de cada composto ativo fica no intervalo de cerca de 100 ng a cerca de 25 mg (mais tipicamente de cerca de 1 ug a cerca de mg) por quilograma de peso corporal do sujeito por dia. Quando o composto ativo for um sal, um éster, uma amida, uma pró-droga ou semelhantes, a quantidade administrada é calculada com base no composto parental e assim o peso real a ser utilizado aumenta proporcionalmente.
[0348]Em algumas situações, a normalização da dose com base em parâme- tros de tamanho corporal, como a Área da Superfície Corporal (BSA), explica melhor a variabilidade intersubjetiva na farmacocinética do ADC, como a taxa de depuração do que a normalização com base no peso corporal. Nessas situações, o cálculo dos níveis de dosagem usando parâmetros de tamanho corporal permite uma dosagem mais precisa,
[0349]Por conseguinte, em alguns aspectos, a dose do ADC administrada ao sujeito é normalizada para o tamanho do corpo do sujeito (isto é, o peso corporal do sujeito). Em alguns casos, a dose do ADC administrada ao sujeito é normalizada para a área da superfície corporal do sujeito (BSA). De preferência, a dosagem de ADC é normalizada para BSA usando a fórmula de DuBois (como divulgado em, por exemplo, Japanese Journal of Clinical Oncology, Volume 33, Issue 6, 1 June 2003, Pages 309- 313, https://doi. org/10. 1093/jjco/hygo62).
Anticorpos
[0350]O termo "anticorpo" aqui é usado no sentido mais amplo e abrange es- pecificamente anticorpos monoclionais, anticorpos policlonais, dímeros, multímeros, anticorpos multiespecíficos (por exemplo, anticorpos biespecíficos), anticorpos intac- tos (também descritos como anticorpos "de comprimento total") e fragmentos de anti- corpos, desde que exibam a atividade biológica desejada, por exemplo, a capacidade de se ligar a uma primeira proteína alvo (Miller et al. (2003) Jour. of Immunology 170: 4854-4861). Os anticorpos podem ser murinos, humanos, humanizados, quiméricos ou derivados de outras espécies, como coelho, cabra, ovelha, cavalo ou camelo.
[0351]Um anticorpo é uma proteína gerada pelo sistema imunológico que é capaz de reconhecer e se ligar a um antígeno específico. (Janeway, C. , Travers, P., Walport, M. , Shlomchik (2001) Immuno Biology, 5th Ed. , Garland Publishing, New
York). Um antígeno alvo geralmente possui vários sítios de ligação, também chama- dos epítopos, reconhecidos pelas regiões determinantes da complementaridade (CDRs) em múltiplos anticorpos. Cada anticorpo que se liga especificamente a um epítopo diferente tem uma estrutura diferente. Assim, um antígeno pode ter mais de um anticorpo correspondente. Um anticorpo pode compreender uma molécula de imu- noglobulina de comprimento completo ou uma porção imunologicamente ativa de uma molécula de imunoglobulina de comprimento completo, isto é, uma molécula que con- tém um sítio de ligação ao antígeno que liga imunoespecificamente um antígeno de um alvo de interesse ou parte do mesmo, tais alvos, incluindo mas não se limitando a células cancerígenas ou células que produzem anticorpos autoimunes associados a uma doença autoimune. A imunoglobulina pode ser de qualquer tipo (por exemplo, IgG, IgE, I9M, 1gD e IgA), classe (por exemplo, I9gG1, IgG2, I9G3, IgG4, IgA1 e IgA2) ou subclasse ou alótipo (por exemplo, G1m1, G1m2, G1m3 humana, non-G1m1 [que é qualquer alótipo diferente de G1m1], Gim17, G2m23, G3m21, G3m28, G3m11, G3m5, G3m13, G3m14, G3m10, G3m15, G3m16, G3m6, G3m24, G3m26, G3m27, A2m1, A2m2, Km1 Km2 e Km3) da molécula de imunoglobulina. As imunoglobulinas podem ser derivadas de qualquer espécie, incluindo de origem humana, de murino ou de coelho.
[0352]"Fragmentos de anticorpo" compreendem uma porção de um anticorpo de comprimento total, geralmente a ligação de antígeno ou região variável dos mes- mos. Exemplos de fragmentos de anticorpo incluem Fab, Fab', F(ab')2, e fragmentos scFv; diabetes; anticorpos lineares; fragmentos produzidos por uma biblioteca de ex- pressão de Fab, anticorpos anti-idiotípicos (anti-ld), CDR (região determinante de complementaridade), e fragmentos de ligação ao epítopo de qualquer um dos anteri- ores, que se ligam imunoespecificamente a antígenos de células cancerígenas, antí- genos virais ou antígenos microbianos, moléculas de anticorpo de cadeia única; e an- ticorpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticorpo.
[0353]O termo "anticorpo monoclonal" usado neste documento se refere a um anticorpo obtido a partir de uma população de anticorpos substancialmente homogê- neos, isto é, em que os anticorpos individuais que compreendem a população são idênticos exceto pelas mutações de ocorrência natural possíveis que podem estar pre- sentes em quantidades menores. Os anticorpos monoclonais são altamente específi- cos, sendo direcionados contra um único sítio antigênico. Adicionalmente, em con- traste com as preparações de anticorpo policlonal que incluem diferentes anticorpos dirigidos contra diferentes determinantes (epítopos), cada anticorpo monoclona!l é di- rigido contra um único determinante no antígeno. Além de sua especificidade, os an- ticorpos monoclonais são vantajosos em que eles podem ser sintetizados não conta- minados por outros anticorpos. O modificador “monoclonal” indica o caráter do anti- corpo como sendo obtido de uma população substancialmente homogênea de anti- corpos, e não deve ser interpretado como exigindo a produção do anticorpo por ne- nhum método particular. Por exemplo, os anticorpos monoclonais a serem utilizados de acordo com a presente divulgação podem ser produzidos pelo método do hibri- doma descrito pela primeira vez por Kohler et al (1975) Nature 256:495, ou podem ser produzidos por métodos de DNA recombinante (ver, US 4816567). Os anticorpos mo- noclonais também podem ser isolados de bibliotecas de anticorpos de fagos usando as técnicas descritas em Clackson et al (1991) Nature, 352:624-628; Marks et al (1991) J. Mol. Biol. , 222:581-597 ou de camundongos transgênicos portadores de um sistema de imunoglobulina totalmente humano (Lonberg (2008) Curr. Opinion 20(4):450-459).
[0354]Os anticorpos monoclonais no presente documento especificamente in- cluem anticorpos “quiméricos” nos quais uma porção da cadeia pesada e/ou leve é idêntica a ou homóloga a sequências correspondentes em anticorpos derivados de uma espécie particular ou pertencendo a uma classe ou subclasse de anticorpo parti- cular, enquanto o restante da cadeia (ou cadeias) é idêntico a ou homólogo a sequências correspondentes em anticorpos derivados uma outra espécie ou perten- cendo a uma outra classe ou subclasse de anticorpo, bem como fragmentos de tais anticorpos, desde que exibam a atividade biológica desejada (US 4816567; and Mor- rison et al (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855). Anticorpos quiméricos incluem anticorpos "primatizados" compreendendo sequências de ligação a antígeno de domínio variável derivadas de um primata não humano (por exemplo, Macaco do Velho Mundo ou Símios) e sequências de região constante humana.
[0355]Um "anticorpo intacto", aqui, denota um que compreende domínios VL e VH, bem como um domínio constante de cadeia leve (CL) e domínios constantes de cadeia pesada, CH1, CH2 e CH3. Os domínios constantes podem ser domínios cons- tantes de sequência nativa (por exemplo, humano de sequência nativa domínios cons- tantes) ou aminoácidos variante de sequência dos mesmos. O anticorpo intacto pode ter uma ou mais "funções efetoras", que se referem às atividades biológicas atribuíveis à região de Fc (uma região Fc de sequência nativa ou região Fc de sequência de aminoácidos variante) de um anticorpo. Exemplos de funções efetoras do anticorpo incluem a ligação de C1q, a citotoxicidade dependente de complemento; a ligação do receptor de Fc; a citotoxicidade mediata por célula dependente de anticorpo (ADCC); a fagocitose; e a regulação negativa dos receptores da superfície celular (por exemplo, receptor de célula B e BCR).
[0356]Dependendo da sequência de aminoácidos do domínio constante das suas cadeias pesadas, os anticorpos intactos podem ser atribuídos a diferentes "clas- ses", Existem cinco classes principais de anticorpos intactos:1gA, 1gD, IgE, IgG e IgM, e diversos destes podem ser adicionalmente divididos em “subclasses” (isótipos), por exemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA e IgA2. Os domínios constantes de cadeia pe- sada que correspondem às diferentes classes de anticorpos são chamados de a, , e, y, e u, respectivamente. As estruturas de subunidade e configurações tridimensionais de diferentes classes de imunoglobulinas são bem conhecidas.
Breve Descrição das Figuras
[0357]As modalidades e os experimentos que ilustram os princípios da divul- gação serão agora discutidos com referência às figuras anexas nas quais: Figura 1.
Sequências Figura 2.
Modelo subcutâneo Ramos-e222 - xenoenxerto murino Figura 3.
Modelo de inoculação de células tumorais NALM-6 - xenoenxerto murino Figura 4.
[0358]Concentrações totais de anticorpos e ADCx19 versus tempo por paci- ente e dose (Ciclo 1)
[0359]A divulgação inclui a combinação dos casos e recursos preferenciais descritos, exceto quando tal combinação é claramente inadmissível ou expressa- mente evitada.
[0360]Os títulos das seções usados aqui são para fins organizacionais apenas e não devem ser interpretados como limitadores do objeto descrito.
[0361]Casos e modalidades da presente divulgação serão agora ilustrados, a título de exemplo, com referência às figuras anexas. Outros casos e modalidades se- rão evidentes para os versados na técnica. Todos os documentos mencionados neste texto são incorporados aqui por referência.
[0362]Em todo este relatório descritivo, incluindo as reivindicações a seguir, a menos que o contexto exija de outra forma, a palavra "compreender" e variações como "compreende" e "compreendendo" serão entendidas como implicando a inclusão de um número inteiro declarado, etapa ou grupo de números inteiros ou etapas, mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.
[0363]Note-se que, como usado neste relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um" "uma" e "o/a" incluem referentes plurais, a menos que o contexto indique claramente de outra forma. Os intervalos podem ser expressos neste documento como de "cerca de" um valor específico e/ou a "cerca de" outro valor específico. Quando tal gama é expressa, uma outra modalidade inclui a partir de um determinado valor e/ou para o outro valor particular. De forma similar, quando os va- lores são expressos como aproximações, pelo uso do "cerca de" antecedente, será entendido que o valor particular forma outra modalidade.
ALGUMAS MODALIDADES Linfoma
[0364]A divulgação fornece um método de tratamento de uma doença prolife- rativa em um sujeito, o referido método compreendendo administrar a um sujeito um CD19-ADC, em que o CD19-ADC é administrado ao sujeito em um regime de dosa- gem derivado e/ou alongado.
[0365]Em alguns casos, o regime de dosagem compreende a dosagem de cerca de 120 ug/kg a cada 3 semanas por 2 ciclos, continuando o tratamento com o terceiro e os ciclos subsequentes a uma dose reduzida de cerca de 60 ug/kg a cada 6 semanas, iniciando 6 semanas após a administração do ciclo 2. De preferência, apenas sujeitos que atingiram pelo menos SD após o segundo ciclo continuarão com a dose reduzida e o aumento da duração do ciclo.
[0366]Em alguns casos, o regime de dosagem compreende a dosagem de cerca de 150 ug/kg a cada 3 semanas por 2 ciclos, continuando o tratamento com o terceiro e os ciclos subsequentes a uma dose reduzida de cerca de 60 ug/Kkg a cada 6 semanas, iniciando 6 semanas após a administração do ciclo 2. De preferência, apenas sujeitos que atingiram pelo menos SD após o segundo ciclo continuarão com a dose reduzida e o aumento da duração do ciclo.
[0367]Em alguns casos preferidos, o regime de dosagem compreende a dosagem de cerca de 140 a 160 ug/kg a cada 3 semanas por 2 ciclos, continuando o tratamento com o terceiro e os ciclos subsequentes a uma dose reduzida de cerca de 7 a 80 ug/kg a cada 3 semanas, iniciando 3 semanas após a administração do ciclo
2. De preferência, apenas sujeitos que atingiram pelo menos SD após o segundo ciclo continuarão com a dose reduzida.
[0368]Em alguns casos particularmente preferidos, o regime de dosagem compreende a dosagem de cerca de 150 ug/kg a cada 3 semanas por 2 ciclos, conti- nuando o tratamento com o terceiro e os ciclos subsequentes a uma dose reduzida de cerca de 75 ug/Kkg a cada 3 semanas, iniciando 3 semanas após a administração do ciclo 2. De preferência, apenas sujeitos que atingiram pelo menos SD após o se- gundo ciclo continuarão com a dose reduzida.
[0369]Em alguns casos, o regime de dosagem compreende a dosagem de cerca de 200 ug/kg a cada 6 semanas por 2 ciclos, continuando o tratamento com o terceiro e os ciclos subsequentes a uma dose reduzida de cerca de 60 ug/kg a cada 6 semanas, iniciando 6 semanas após a administração do ciclo 2. De preferência, apenas sujeitos que atingiram pelo menos SD após o segundo ciclo continuarão com a dose reduzida.
[0370]Em alguns casos, o regime de dosagem compreende a dosagem de cerca de 200 ug/kg a cada 6 semanas por 1 ciclos, continuando o tratamento com o segundo e os ciclos subsequentes a uma dose reduzida de cerca de 60 ug/Kkg a cada 6 semanas, iniciando 6 semanas após a administração do ciclo 1. De preferência, apenas sujeitos que atingiram pelo menos SD após o primeiro ciclo continuarão com a dose reduzida.
[0371]Em alguns casos, o regime de dosagem compreende a dosagem de cerca de 45 ug/kg a cada 3 semanas por até 4 ciclos de tratamento, continuando o tratamento a cada 3 semanas a uma dose reduzida de cerca de 30 ug/Kkg ou cerca de ug/kg (como 20 a 30 ug/kg). Em alguns casos, a dose inicial de 45 ug/kg é administrada por apenas 1 ciclo de tratamento antes que a dose seja reduzida. Em alguns casos, a dose inicial de 45 ug/kg é administrada por apenas 2 ciclos de trata- mento antes que a dose seja reduzida. Em alguns casos, a dose inicial de 45 ug/kg é administrada por apenas 3 ciclos de tratamento antes que a dose seja reduzida. Em alguns casos, a dose inicial de 45 ug/kg é administrada por 4 ciclos de tratamento antes que a dose seja reduzida.
[0372]Preferencialmente, o CD19-ADC é administrado como dose única no dia 1 de cada ciclo, a menos que seja especificado de outra forma.
[0373]Preferencialmente, o CD19-ADC é ADCx19 como aqui descrito.
[0374]De preferência, a doença proliferativa é um linfoma não Hodgkin de |i- nhagem de células B (NHL), como linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), lin- foma folicular, (FL), linfoma de células do Manto (MCL), linfoma linfático crônico (CLL), Microglobulinemia de Waldenstroms, linfoma de Burkitt e linfoma de células B da Zona Marginal (MZBL). A doença pode ser recidivante ou refratária.
[0375]De preferência o sujeito é humano
[0376]Preferencialmente, o CD19-ADC é administrado em combinação com dexametasona, como aqui descrito.
Combinação com lbrutinibe
[0377]Nas modalidades em que o CD19-ADC é administrado em combinação com o lbrutinibe, o CD19-ADC é preferencialmente administrado em um regime de dosagem que consiste em dois ciclos de tratamento Q3W iguais.
[0378]Preferencialmente, a dose inicial de CD19-ADC é de cerca de 60 ug/Kg, cerca de 90 ug/Kkg, cerca de 120 ug/Kkg ou cerca de 150 ug/Kkg.
[0379]O Ibrutinibe é preferencialmente administrado simultaneamente com o CD19-ADC em um regime QD. A dose de Ibrutinibe é preferencialmente de cerca de 560 mg / dia.
[0380]De preferência, a administração de Ibrutinibe continua após a conclusão do tratamento com CD19-ADC.
[0381]Nos casos em que o sujeito atinge CR após tratamento inicial com a combinação CD19-ADC e lbrutinibe, preferencialmente não é administrado mais CD19-ADC ao sujeito.
[0382]Nos casos em que o sujeito atinge SD ou PR após o tratamento inicial com a combinação CD19-ADC e lIbrutinibe, preferencialmente, a administração de Ibrutinibe continua após a conclusão do tratamento com CD19-ADC. Se o indivíduo não atingir a CR dentro de 3 meses após a conclusão do tratamento inicial com CD19- ADC, preferencialmente mais CD19-ADC será administrado ao sujeito.
[0383]De preferência, o CD19-ADC adicional é administrado em um regime de dosagem que consiste em dois ciclos de tratamento Q3W iguais em combinação com o Ibrutinibe, como descrito acima.
Combinação com Durvalumabe
[0384]Nas modalidades em que o CD19-ADC é administrado em combinação com o Durvalumabe, o CD19-ADC é preferencialmente administrado em um regime de dosagem que consiste em dois ciclos de tratamento Q3W iguais.
[0385]De preferência, a dose inicial de CD19-ADC é de cerca de 90 ug/Kkg, cerca de 120 ug/kg ou cerca de 150 ug/Kkg.
[0386]O Durvalumabe é preferencialmente administrado simultaneamente com o CD19-ADC em um regime Q3W. A dose de Durvalumabe é preferencialmente cerca de 1500 mg.
[0387] Quando administrado simultaneamente em um regime Q3W, preferen- cialmente o CD19-ADC é administrado no dia 1 do ciclo Q3W e o Durvalumabe é administrado no dia 8 do ciclo Q3W.
[0388]De preferência, a administração de Durvalumabe continua após a con- clusão do tratamento com CD19-ADC. Quando administrado após a conclusão do tra- tamento com CD19-ADC, o Durvalumabe é preferencialmente administrado em um regime de dosagem Q4W. A dose de Durvalumabe administrada é preferencialmente cerca de 1500 mg.
[0389]Nos casos em que o sujeito atinge CR após tratamento inicial com a combinação CD19-ADC e Durvalumabe, preferencialmente não é administrado mais CD19-ADC ao sujeito.
[0390]Nos casos em que o sujeito atinge SD ou PR após o tratamento inicial com a combinação CD19-ADC e Durvalumabe, preferencialmente, a administração de Durvalumabe continua após a conclusão do tratamento com CD19-ADC. Se o indiví- duo não atingir a CR dentro de 3 meses após a conclusão do tratamento inicial com CD19-ADC, preferencialmente mais CD19-ADC será administrado ao sujeito.
[0391]De preferência, o CD19-ADC adicional é administrado em um regime de dosagem que consiste em dois ciclos de tratamento Q3W iguais em combinação com o Durvalumabe, como descrito acima.
Combinação com Rituximabe
[0392]Em algumas modalidades em que o CD19-ADC é administrado em combinação com o Rituximabe, o CD19-ADC é administrado em um regime de dosa- gem que compreende dosar cerca de 140 a 160 ug/Kkg a cada 3 semanas por 2 ciclos, continuando o tratamento com o terceiro e os ciclos subsequentes a uma dose redu- zida de cerca de 70 a 80 ug/kg a cada 3 semanas, começando 3 semanas após a administração do ciclo 2.
[0393]Em algumas modalidades preferidas em que o CD19-ADC é adminis- trado em combinação com Rituximabe, o CD19-ADC é preferencialmente adminis- trado em um regime de dosagem que compreende dosar cerca de 150 ug/kg a cada 3 semanas por 2 ciclos, continuando o tratamento com o terceiro e os ciclos subse- quentes a uma dose reduzida de cerca de 75 ug/kg a cada 3 semanas, começando 3 semanas após a administração do ciclo 2.
[0394]O Rituximabe é preferencialmente administrado simultaneamente com o CD19-ADC em um regime Q3W; por exemplo, no dia 1 de cada ciclo de tratamento. Em algumas modalidades, a dose de Rituximabe é de cerca de 325 a 425 mg/m?. A dose de Rituximabe é preferencialmente de aproximadamente 375 mg/m?.
Combinação com Citarabina
[0395]Em algumas modalidades em que o CD19-ADC é administrado em combinação com a Citarabina, o CD19-ADC é administrado em um regime de dosa- gem que compreende dosar cerca de 140 a 160 ug/Kkg a cada 3 semanas por 2 ciclos, continuando o tratamento com o terceiro e os ciclos subsequentes a uma dose redu- zida de cerca de 70 a 80 ug/kg a cada 3 semanas, começando 3 semanas após a administração do ciclo 2.
[0396]Em algumas modalidades preferidas em que o CD19-ADC é adminis- trado em combinação com a Citarabina, o CD19-ADC é preferencialmente adminis- trado em um regime de dosagem que compreende dosar cerca de 150 ug/Kkg a cada 3 semanas por 2 ciclos, continuando o tratamento com o terceiro e os ciclos subse- quentes a uma dose reduzida de cerca de 75 ug/Kkg a cada 3 semanas, começando 3 semanas após a administração do ciclo 2.
[0397]Preferencialmente, o CD19-ADC é administrado no dia 2 de cada ciclo de tratamento Q3W.
[0398]A citarabina é preferencialmente administrada simultaneamente com o CD19-ADC em um regime Q3W. Preferencialmente, a citarabina é administrada como doses parciais iguais, espalhadas uma dose parcial por dia nos dias 1 a 5 de cada ciclo. O nível de dose parcial pode ser de cerca de 100 mg/m?, cerca de 200 mg/m?, cerca de 300 mg/m?, ou cerca de 400 mg/m? por dose parcial.
Combinação com Citarabina Rituximabe
[0399]Em algumas modalidades em que o CD19-ADC é administrado em combinação com a Citarabina e o Rituximabe, o CD19-ADC é administrado em um regime de dosagem que compreende dosar cerca de 140 a 160 ug/kg a cada 3 semanas por 2 ciclos, continuando o tratamento com o terceiro e os ciclos subsequen- tes a uma dose reduzida de cerca de 70 a 80 ug/kg a cada 3 semanas, começando 3 semanas após a administração do ciclo 2.
[0400]Em algumas modalidades preferidas em que o CD19-ADC é adminis- trado em combinação com a Citarabina e o Rituximabe, o CD19-ADC é preferencial- mente administrado em um regime de dosagem que compreende dosar cerca de 150 uo/Kkg a cada 3 semanas por 2 ciclos, continuando o tratamento com o terceiro e os ciclos subsequentes a uma dose reduzida de cerca de 75 ug/Kkg a cada 3 semanas, começando 3 semanas após a administração do ciclo 2.
[0401]Preferencialmente, o CD19-ADC é administrado no dia 2 de cada ciclo de tratamento Q3W.
[0402]O Rituximabe é preferencialmente administrado simultaneamente com o CD19-ADC em um regime Q3W. Em algumas modalidades, a dose de Rituximabe é de cerca de 325 a 425 mg/m?. A dose de Rituximabe é preferencialmente de apro- ximadamente 375 mg/m?.
[0403]Preferencialmente, o Rituximabe é administrado no dia 1 de cada ciclo de tratamento Q3W.
[0404]A citarabina é preferencialmente administrada simultaneamente com o CD19-ADC em um regime Q3W. Preferencialmente, a citarabina é administrada como doses parciais iguais, espalhadas uma dose parcial por dia nos dias 1 a 5 de cada ciclo. O nível de dose parcial pode ser de cerca de 100 mg/m?, cerca de 200 mg/m?, cerca de 300 mg/m?, ou cerca de 400 mg/m? por dose parcial.
Leucemia
[0405]São especificamente contemplados regimes de dosagem fracionados em que uma dose parcial é administrada ao sujeito uma vez por semana. Por exemplo, nos dias 1,8 e 15 de um ciclo de tratamento de 21 dias (3 semanas).
[0406]De preferência, cada dose parcial é do mesmo tamanho, ou seja, cada dose parcial fornece a mesma quantidade de CD19-ADC ao sujeito.
[0407]De preferência, cada dose parcial é de 40 a 60 ug/Kg, como 45 a 55 ug/Kkg. Em casos particularmente preferidos, cada dose parcial é de 50 ug/Kg.
[0408]Preferencialmente, o CD19-ADC é ADCx19 como aqui descrito.
[0409]De preferência o sujeito é humano
[0410]De preferência, a doença proliferativa é uma leucemia, como leucemia de células pilosas (HCL), variante de leucemia de células pilosas (HCL-v) e leucemia linfoblástica aguda (ALL), como ALL positiva para o cromossomo Filadélfia (PR+ALL) ou ALL negativa para o cromossomo Filadélfia (Ph-ALL). A doença pode ser recidi- vante ou refratária.
[0411]A utilização deste tipo de regime de dosagem fracionado para tratar cânceres hematológicos, tais como ALL, são modalidades de interesse particular. De preferência, o ALL é CD19+ e pode ser do tipo recidivante ou refratário.
[041 2]Preferencialmente, o CD19-ADC é administrado em combinação com dexametasona, como aqui descrito.
DECLARAÇÕES DA DIVULGAÇÃO Linfoma
1. Um método de tratamento de uma doença proliferativa em um sujeito, o referido método compreendendo administrar a um sujeito um CD19-ADC, em que o CD19-ADC compreende um conjugado de fórmula L - (D!)p, onde D! é de fórmula | ou
UM * Roo Rn Rº Ro Ra
N Y Y N H, >A H | cs o R R o ca nã! 2 Rº Rº nº
VOX Que e 5 RR 6 Noz nã SS o R R o em que: L é um anticorpo (Ab) que é um anticorpo que se liga ao CD19; quando existe uma ligação dupla presente entre C2' e C3', R'? é selecionado do grupo que consiste em: (ia) grupo Cs5-10 aril opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo que compreende: halo, nitro, ciano, éter, carbóxi, éster, C1-7 alquil, Ca-7 heterociclil e bis-óxi-C1-3 alquileno; (ib) C1-5 alquil alifático saturado; (ic) Cas cicsgalaui saturado; (id) Ro , onde cada um dentre R2!, R?º? e Rºº são selecionados inde- pendentemente dentre H, alquil saturado C1-3,C2.3 alquenil , C2.3 alquinil e ciclopropril, onde o número total de átomos de carbono no grupo R'? não é maior do que 5;
R (ie) Ao em que um dentre R?%º e R?%ºº é H e o outro é selecionado de: fenil, em que fenil é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de halo, metil, metoxi; piridil; e tiofenil; e
SS (if) Se onde R?* é selecionado de:H; C1-3 alqui saturado; C2.3 algue- nil; Ca.3 alquinil; ciclopropil; fenil, em que fenil é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de halo, metil, metóxi, piridil e tiofenil; quando há uma ligação simples presente entre C2' e C3',
E
Res RO , onde R?6º e R?6º? são independentemente selecionados dentre H, F, C1-4 alquil saturado, C2-3 alguenil, em que os grupos alquil e alguenil são opcio- nalmente substituídos por um grupo selecionado de C1-4 alquil amido e C1-a alquil éster; ou, quando um de R?%º e R?ºº? é H, o outro é selecionado de nitrila e um C1-a alquil éster;
Rº e Rº são independentemente selecionados dentre H, R, OH, OR, SH, SR, NH>2, NHR, NRR', nitro, Me3sSn e halo;
onde R e R' são independentemente selecionados de grupos alquil C1-12, he- terociclil Ca-20 e aril C5-20 opcionalmente substituídos;
R7 é selecionado de H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR', nitro, MesSn e halo;
R" é um grupo C3-i2alquileno, cuja cadeia pode ser interrompida por um ou mais heteroátomos, por exemplo, O, S, NRNº (onde RN? é H ou C1-+4 alquil), e/ou anéis aromáticos, por exemplo, benzeno ou piridina;
Y e Y'são selecionados de O, S ou NH;
Rº6, R7, Rº são selecionados dos mesmos grupos que R$, R? e Rº respectiva- mente;
[Fórmula |]
RH é um ligante para ligação ao anticorpo (Ab);
R''à é selecionado de OH, ORA, onde Rô é C1-4 alquil, e SOzM, onde z é 2 ou 3 e M é um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável;
R?º e R2!, juntos, formam uma ligação dupla entre os átomos de nitrogênio e carbono aos quais eles estão ligados ou;
R?º é selecionado de H e Rº, onde Rº é um grupo de revestimento ("capea- mento");
R?' é selecionado de OH, OR? e SOM;
quando existe uma ligação dupla presente entre C2 e C3, R? é selecionado do grupo consistindo em: (ia) grupo Cs5-10 aril opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo que compreende: halo, nitro, ciano, éter, carbóxi, éster, C1-7 alquil, Ca-7 heterociclil e bis-óxi-C1-3 alquileno; (ib) C1-5 alquil alifático saturado; (ic) Ca-6 cicloalquil saturado; Rn? Ada (id) Rº , onde cada um dentre R'!, R'? e R'3 são selecionados inde- pendentemente de H, C1.3 alquil saturado, C2.3 alguenil ,C2.3 alquinil e ciclopropril, onde o número total de átomos de carbono no grupo R? não é maior do que 5; nºs , ÁA q . . : (ie) , em que um dentre R'5º e R'5º é H, e o outro é selecio- nado de: fenil, em que fenil é opcionalmente substituído por um grupo selecionado dentre halo, metil, metoxi; piridil; e tiofenil; e AS 14 (if) R ,ondeR!! é selecionado de:H; C1-3 alqui saturado; C2.3 al- quenil; C2.3 alquinil; ciclopropil; fenil, em que fenil é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de halo, metil, metóxi, piridil e tiofenil; quando há uma ligação simples presente entre C2 e C3,
AE R? é 2 , onde R'6º e R'ºº são independentemente selecionados dentre H, F, C1-4 alquil saturado, C2-.3 alquenil, em que os grupos alquil e alguenil são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado dentre C1-1 alguil amido e Cia alquil éster; ou, quando um dentre R'6º e R'ºº é H, o outro é selecionado dentre nitrila e um C1-4alquil éster; [Fórmula 1]
R?? tem a fórmula Illa, fórmula Illb ou fórmula lIllc:
(a) AQ la onde A é um grupo Cs-7 aril e
() Q' é uma ligação simples e Q? é selecionado dentre uma ligação simples e -Z-(CH2)n-, onde Z é selecionado dentre uma ligação simples, O, Se NHenédela 3; ou
(ii) Q' é -CH=CH- e OQ? é uma ligação simples;
nº AE lb
(b) nº RO onde;
Rº!, Rº? e Re? são selecionados independentemente dentre H e C1-2 alguil não substituído;
ANS le
(c)
onde Q é selecionado dentre O-RI2', S-RI? e NRN-RUI2', e RN é selecionado dentre H, metil e etil
X é selecionado do grupo que compreende:O-R!I2, S-RI2, CO2-RH, CO-RM?2,
HH ne? F NOR
NH-C(=0)-RI2, NHNH-Ri2, CONHNH-R2, A ; NRNRH', em que RV é selecionado do grupo que compreende H e C1-4 alquil;
RI? é um ligante para ligação ao anticorpo (Ab);
R'º e R'!, juntos, formam uma ligação dupla entre os átomos de nitrogênio e carbono aos quais eles estão ligados ou;
R'º é H e R!' é selecionado dentre OH, ORA e SO-M;
R%º e Rº!, juntos, formam uma ligação dupla entre os átomos de nitrogênio e carbono aos quais eles estão ligados ou;
Rºº é H e Rº' é selecionado dentre OH, ORô e SOM.
2. O método de acordo com a reivindicação 1, em que o CD19-ADC é admi- nistrado ao sujeito em um regime de dosagem derivado e/ou alongado.
3. O método de acordo com qualquer uma das declarações | ou 2, em que o CD19-ADC tem a estrutura química:
RO
EO " H VS MTO, nl NO O o o , onde o Ab é um anticorpo CDi9 e o DAR está entre 1 e 8.
4. O método de acordo com qualquer uma das declarações | a 3, em que Ab compreende um domínio VH com a sequência de SEQ ID NO 2 e um domínio VL com a sequência de SEQ ID NO 8.
5. O método de acordo com qualquer uma das declarações | a 4, em que Ab compreende uma cadeia pesada tendo sequências de SEQ ID NO 13 e uma cadeia leve tendo as sequências de SEQ ID NO 14.
6. O método de acordo com qualquer uma das declarações 1 a 5, em que o CD19-ADC é ADCx19.
7. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose ini- cial de CD19-ADC é reduzida não mais do que duas vezes durante o regime de dosa- gem.
8. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose ini- cial de CD19-ADC é reduzida não mais do que uma vez durante o regime de dosagem.
9. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose é reduzida após o primeiro ciclo de tratamento.
10. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose é reduzida após o segundo ciclo de tratamento.
11. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose é reduzida após o terceiro ciclo de tratamento.
12. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose é reduzida após o quarto ciclo de tratamento.
13. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose é reduzida apenas se o sujeito tiver atingido pelo menos Doença Estável [SD] no final do ciclo de tratamento anterior.
14. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose inicial é de 40 a 50 ug/Kg, tal como cerca de 45 ug/Kg.
15. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose inicial é de pelo menos 60 ug/Kkg.
16. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose inicial é de cerca de 60 ug/Kkg.
17. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose inicial é de pelo menos 90 ug/Kkg.
18. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose inicial é de cerca de 90 ug/Kkg.
19. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose inicial é de pelo menos 120 ug/Kko.
20. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose inicial é de cerca de 120 ug/Kkg.
21. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose inicial é de pelo menos 150 ug/Kkg.
22. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose inicial é de cerca de 140 a 160 ug/kg, como 150 ug/Kkg.
23. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose inicial é de pelo menos 200 ug/Kkg.
24. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose inicial é de cerca de 200 ug/Kg.
25. método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose re- duzida é de cerca de 50% da dose inicial.
26. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose reduzida é de cerca de 60 ug/Kkg.
27. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose reduzida é de cerca de 70 a 80 ug/Kg, opcionalmente em que a dose reduzida é de 75 po/Kkg.
28. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose reduzida é de 15 a 35 ug/Kkg, tal como cerca de 20 ug/kg ou cerca de 30 ug/Kkg.
29. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que cada ciclo de tratamento tem a mesma duração.
30. O método de acordo com a declaração 29, em que cada ciclo de trata- mento é de 3 semanas.
31. O método de acordo com a declaração 29, em que cada ciclo de trata- mento é de 6 semanas.
32. O método de acordo com a declaração 31, em que cerca de 200 ug/kg de CD19-ADC são administrados por dois ciclos de tratamento de 6 semanas, seguido por ciclos subsequentes de 6 semanas de 60 ug/Kkg, iniciando 6 se- manas após a administração do ciclo 2.
33. O método de acordo com a declaração 31, em que cerca de 200 ug/kg de CD19-ADC são administrados por um ciclo de tratamento de 6 semanas, seguido por ciclos subsequentes de 6 semanas de 60 ug/Kg, iniciando 6 se- manas após a administração do ciclo 1.
34. O método de acordo com a declaração 30, em que cerca de 140 a 160 uo/Kkg de CD19-ADC são administrados por dois ciclos de tratamento de 3 semanas, seguido por ciclos subsequentes de 3 semanas de 70 a 80 ug/Kkg, iniciando 3 semanas após a administração do ciclo 2; opcionalmente, em que cerca de 150 ug/kg de CD19-ADC são administrados por dois ciclos de tratamento de 3 semanas.
seguido por ciclos subsequentes de 3 semanas de 75 ug/Kkg, iniciando 3 se- manas após a administração do ciclo 2
35. O método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, CARACTERIZADO pelo fato de que a duração do ciclo de tratamento é aumentada não mais do que duas vezes durante o regime de dosagem.
36. O método de acordo com qualquer uma das reivindicações | a 27 ou 31, em que a duração do ciclo de tratamento não é aumentada mais de uma vez durante o regime de dosagem.
37. O método de acordo com qualquer uma das declarações 1 a 27 ou 35 a 36, em que a duração do ciclo de tratamento é aumentada após o primeiro ciclo de tratamento.
38. O método de acordo com qualquer uma das declarações 1 a 27 ou 35 a 37, em que a duração do ciclo de tratamento é aumentada após o segundo ciclo de tratamento.
39. O método de acordo com qualquer uma das declarações 1 a 27 ou 35 a 38, em que a duração do ciclo é aumentada apenas se o sujeito tiver atingido pelo menos a Doença Estável [SD] no final do ciclo de tratamento anterior.
40. O método de acordo com qualquer uma das declarações 1 a 27 ou 35 a 39, em que o "Dia 1" do primeiro ciclo de tratamento com duração aumentada é atra- sado, de modo que o tempo decorrido entre o 'Dia 1' do ciclo de tratamento final mais curto e o 'Dia 1' do primeiro ciclo de tratamento com duração aumentada é igual em duração ao ciclo de tratamento aumentado.
41. O método de acordo com qualquer uma das declarações de 1 a 27 ou 35 a 40, em que o comprimento inicial é de 3 semanas.
42. O método de acordo com qualquer uma das declarações de 1 a 27 ou 35 a 41, em que o comprimento aumentado é de 6 semanas.
43. O método de acordo com a declaração 42, em que cerca de 150 ug/kg de CD19-ADC são administrados por dois ciclos de tratamento de 3 semanas, seguido por ciclos subsequentes de 6 semanas de 60 ug/Kkg, iniciando 6 se- manas após a administração do ciclo 2.
44, O método de acordo com a declaração 42, em que cerca de 120 ug/kg de CD19-ADC são administrados por dois ciclos de tratamento de 3 semanas, seguido por ciclos subsequentes de 6 semanas de 60 ug/Kkg, iniciando 6 se- manas após a administração do ciclo 2.
45. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que o CD19- ADC é administrado como uma dose única.
46. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose de CD19-ADC é administrada no dia 1 do ciclo de tratamento.
47. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a doença proliferativa é caracterizada pela presença de uma neoplasia compreendendo células CD19+ve
48. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que o sujeito foi diagnosticado como tendo a doença proliferativa antes do início do tratamento com o CD19-ADC.
49. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a doença é linfoma não Hodgkin de linhagem de células B (NHL).
50. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que o método compreende a etapa de selecionar um sujeito para tratamento com base na expressão de CD19.
51. O método de acordo com a declaração 50, em que um sujeito é selecio- nado se pelo menos 5% das células de neoplasia expressam CD19.
52. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a doença proliferativa é linfoma não Hodgkin, incluindo linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular, (FL), linfoma de células do Manto (MCL), linfoma linfático crônico (CLL), Microglobulinemia de Waldenstroms, linfoma de Burkitt e linfoma de células B da Zona Marginal (MZBL) e leucemias como leucemia de células peludas (HCL), variante de leucemia de células peludas (HCL-v) e leucemia linfoblástica aguda (ALL), como ALL positiva para cromossomo Filadélfia (PR+ALL) ou ALL negativa para cromossomo Filadélfia (Ph-ALL).
53. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a doença proliferativa é linfoma não Hodgkin de linhagem de células B (NHL).
54. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a doença proliferativa é resistente, recidivante ou refratária.
55. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que o sujeito é humano
56. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que o CD19- ADC é administrado por via intravenosa.
57. O método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, compreendendo ainda administrar um agente quimioterapêutico em combinação com o CD19-ADC.
58. O método de acordo com a declaração 57, em que o agente quimiotera- pêutico é um inibidor do ponto de verificação.
59. O método, de acordo com a cláusula 57, em que o agente quimioterapêu- tico é o ibrutinibe.
60. O método de acordo com a declaração 59, em que o ibrutinibe é adminis- trado simultaneamente ao CD19-ADC.
61. O método de acordo com qualquer uma das declarações 59 ou 60, em que o ibrutinibe é administrado em um regime de dosagem QD.
62. O método de acordo com qualquer uma das declarações de 59 a 61, em que a dose de ibrutinibe administrada é de 560 mg / dia, 420 mg / dia ou 280 mg / dia.
63. O método de acordo com qualquer uma das declarações de 59 a 61, em que a dose de ibrutinibe administrada é de 560 mg / dia.
64. O método de acordo com qualquer uma das declarações 59 a 63, em que o CD19-ADC é administrado ao sujeito por dois ciclos Q3SW.
65. O método de acordo com a declaração 64, em que a dose de CD19-ADC administrada em cada um dos dois ciclos de tratamento de 3 semanas é a mesma.
66. O método, de acordo com qualquer uma das declarações de 59 a 65, em que a dose de CD19-ADC é de cerca de 60 ug/Kkg, cerca de 90 ug/Kkg, cerca de 120 no/Kg, cerca de 140 a 160 ug/kg ou cerca de 150 ug /Kkg.
67. O método, de acordo com qualquer uma das declarações de 59 a 66, em que a administração de Ibrutinibe continua após a conclusão do tratamento com CD19-ADC.
68. O método de acordo com qualquer uma das declarações 64 a 67, em que o CD19-ADC é administrado ao sujeito por mais dois ciclos de tratamento de 3 sema- nas.
69. O método de acordo com as declarações 68, em que os outros dois ciclos de tratamento com CD19-ADC são administrados se o sujeito não atingir CR dentro de 3 meses após a conclusão dos ciclos iniciais de tratamento de 3 semanas.
70. O método, de acordo com qualquer uma das declarações de 59 a 69, em que o sujeito tem, ou é suspeito de ter, ou foi identificado como estando em risco de, ou recebeu um diagnóstico de linfoma não Hodgkin, como linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) ou linfoma de células do manto (MCL).
71. O método, de acordo com a cláusula 57, em que o agente quimioterapêutico é o Durvalumabe.
72. O método de acordo com a declaração 71, em que o Durvalumabe é ad- ministrado simultaneamente ao CD19-ADC.
73. O método de acordo com qualquer uma das declarações 71 ou 72, em que o Durvalumabe é administrado em um regime de dosagem Q3W.
74. O método de acordo com qualquer uma das declarações de 71 a 73, em que a dose de Durvalumabe é de 1500 mg.
75. O método de acordo com qualquer uma das declarações 71 a 74, em que o CD19-ADC é administrado ao sujeito por dois ciclos de tratamento de 3 semanas.
76. O método de acordo com a declaração 75, em que a dose de CD19-ADC administrada em cada um dos dois ciclos de tratamento de 3 semanas é a mesma.
77. O método, de acordo com qualquer uma das declarações de 71 a 76, em que a dose de CD19-ADC é de cerca de 90 ug/kg, cerca de 120 ug/Kg, cerca de 140 a 160 ug/kg ou cerca de 150 ug /Kkg.
78. O método, de acordo com qualquer uma das declarações de 71 a 77, em que a administração de Durvalumabe continua após a conclusão do tratamento com CD19-ADC.
79. O método de acordo com a declaração 78, em que após a conclusão do tratamento com CD19-ADC o Durvalumabe é administrado em um regime de dosa- gem Q4W.
80. O método de acordo com qualquer uma das declarações 75 a 79, em que o CD19-ADC é administrado ao sujeito por mais dois ciclos de tratamento de 3 sema- nas.
81. O método de acordo com as declarações 80, em que os outros dois ciclos de tratamento com CD19-ADC são administrados se o sujeito não atingir CR dentro de 3 meses após a conclusão dos ciclos iniciais de tratamento de duas semanas.
82. O método, de acordo com qualquer uma das declarações de 59 a 69, em que o sujeito tem, ou é suspeito de ter, ou foi identificado como estando em risco de, ou recebeu um diagnóstico de linfoma não Hodgkin, como linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), Linfoma Folicular (FL) ou linfoma de células do manto (MCL).
83. O método, de acordo com a cláusula 57, em que o agente quimioterapêu- tico é o Rituximabe.
84. O método de acordo com a declaração 83, em que o Rituximabe é admi- nistrado simultaneamente ao CD19-ADC.
85. O método de acordo com qualquer uma das declarações 83 ou 84, em que o Rituximabe é administrado em um regime de dosagem Q3W.
86. O método, de acordo com qualquer uma das declarações 83 a 85, em que a dose de rituximabe administrada é de 325 a 425 mg/m?; Opcionalmente, em que a dose de Rituximabe administrada é de 375 mg/m?.
87. O método, de acordo com qualquer uma das declarações de 83 a 86, em que a dose de CD19-ADC é de cerca de 90 ug/kg, cerca de 120 ug/Kkg, cerca de 140 a 160 ug/kg ou cerca de 150 ug /Kkg.
88. O método, de acordo com qualquer uma das declarações de 83 a 87, em que o sujeito tem, ou é suspeito de ter, ou foi identificado como estando em risco de, ou recebeu um diagnóstico de linfoma não Hodgkin, como linfoma difuso de células B grandes (DLBCL).
89. O método, de acordo com a cláusula 57, em que o agente quimioterapêu- tico é a Citarabina.
90. O método de acordo com a declaração 89, em que a Citarabina é admi- nistrada simultaneamente ao CD19-ADC.
91. O método de acordo com qualquer uma das declarações 89 ou 90, em que o CD19-ADC é administrado no dia 2 de cada ciclo de tratamento Q3W.
92. O método de acordo com qualquer uma das declarações 89 a 91, em que a citarabina é administrada em um regime de dosagem Q3W.
93. O método de acordo com a declaração 92, em que a citarabina é adminis- trada como 5 doses parciais espalhadas em uma dose parcial por dia nos dias 1a 5 de cada ciclo.
94, O método de acordo com a declaração 93, em que cada dose parcial de citarabina é 100 mg/m?, 200 mg/m?, 300 mg/m?, ou 400 mg/m?.
95. O método, de acordo com qualquer uma das declarações de 89 a 94, em que o sujeito tem, ou é suspeito de ter, ou foi identificado como estando em risco de, ou recebeu um diagnóstico de linfoma não Hodgkin, como linfoma difuso de células B grandes (DLBCL).
96. O método, de acordo com qualquer uma das declarações 89 a 95, em que a citarabina é administrada em combinação adicional com o rituximabe, conforme des- crito em qualquer uma das declarações 84 a 88.
97. O método de acordo com a declaração 57 ou declaração 58, em que o agente quimioterapêutico é administrado ao sujeito antes, ao mesmo tempo ou após o CD19-ADC.
98. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que o CD19- ADC é administrado em combinação com um esteroide.
990 método de acordo com a declaração 98, em que uma primeira dose de esteroide é administrada no mesmo dia que o ADC.
100. O método de acordo com a declaração 99, em que a primeira dose de esteroide é administrada pelo menos 2 horas antes da ADC.
101. O método de acordo com qualquer uma das declarações 98 ou 99, em que uma segunda dose de esteroide é administrada no dia seguinte ao ADC.
102. O método de acordo com a declaração 98, em que uma primeira dose de esteroide é administrada no dia anterior ao ADC.
103. O método de acordo com a declaração 102, em que uma segunda dose de esteroide é administrada no mesmo dia que o ADC.
104. O método de acordo com a declaração 103, em que a segunda dose de esteroide é administrada pelo menos 2 horas antes da ADC.
105. O método de acordo com qualquer uma das declarações 103 ou 104, em que uma terceira dose de esteroide é administrada no dia seguinte ao ADC.
106. O método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 98 a 105, em que as doses de esteroide ou esteroide são administradas apenas em conjunto com a primeira administração de ADC em cada ciclo de tratamento.
107. O método de acordo com qualquer uma das declarações 98 a 106, em que o esteroide é administrado por via oral.
108. O método de acordo com qualquer uma das declarações de 98 a 107, em que cada dose de esteroide é de 8 mg.
109. O método de acordo com qualquer uma das declarações 98 a 108, em que cada dose de esteroide é 16 mg.
110. O método de acordo com qualquer uma das declarações de 98 a 109, em que cada dose de esteroide é administrada como duas doses iguais e parciais.
111. O método de acordo com qualquer uma das declarações 98 a 110, em que cada dose parcial é de 4 mg.
112. O método de acordo com qualquer uma das declarações de 96 a 111, em que cada dose parcial é de 8 mg.
113. O método de acordo com qualquer uma das declarações 96 a 112, em que o esteroide é dexametasona.
114. O método de acordo com a declaração 98, em que 4 mg ou 8 mg de dexametasona são administrados por via oral duas vezes ao dia:(i) o dia antes da administração do ADC na semana 1, dia 1 do ciclo de tratamento, (ii) o dia da admi- nistração do ADC na semana 1, dia 1 do ciclo de tratamento e (ili) o dia após a admi- nistração do ADC na semana 1, dia 1 do ciclo de tratamento.
115. O método de acordo com a declaração 98, em que 4 mg ou 8 mg de dexametasona são administrados por via oral duas vezes ao dia:(i) o dia da adminis- tração de ADC na semana 1, dia 1 do ciclo de tratamento e (ii) o dia após a adminis- tração de ADC na semana 1, dia 1 do ciclo de tratamento.
116. O método de acordo com qualquer uma das declarações 114 e 115, em que a dexametasona administrada no mesmo dia que o ADC é administrado pelo me- nos duas horas antes do ADC.
117. O método de acordo com qualquer uma das declarações 114 a 115, em que a dexametasona é administrada apenas em conjunto com a primeira administra- ção de ADC em cada ciclo de tratamento.
118. O método, de acordo com qualquer declaração anterior, em que o regime de dosagem derivado e/ou alongado tem toxicidade menor do que um regime de do- sagem de dose única, um regime de dosagem com nível de dosagem e duração do ciclo constantes, opcionalmente, em que o nível de dose constante e a duração do ciclo do regime comparador são iguais à dose inicial e à duração inicial do regime derivado e/ou alongado.
119. O método de acordo com a declaração 98, em que a incidência de TEAE com o regime de dosagem derivado e/ou alongado não é superior a 50% da incidência de TEAE no regime de nível de dose constante e de duração do ciclo.
120. O método de acordo com a declaração 119, em que a incidência de SAE com o regime de dosagem derivado e/ou alongado não é mais do que 50% da inci- dência de SAE no regime de nível de dose constante e de duração do ciclo.
1210 método de acordo com a declaração 98, em que a incidência de DLT com o regime de dosagem derivado e/ou alongado não é superior a 50% da incidência de DLT no regime de nível de dose constante e de duração do ciclo.
122. O método, de acordo com qualquer declaração anterior, em que o regime de dosagem derivado e/ou alongado tem eficácia maior do que um regime de dosa- gem com nível de dosagem e duração do ciclo constantes, opcionalmente, em que o nível de dose constante e a duração do ciclo do regime comparador são iguais à dose inicial e à duração inicial do regime derivado e/ou alongado.
123. O método de acordo com a declaração 122, em que a proporção de su- jeitos que atingem pelo menos PR com o regime de dosagem derivado e/ou alongado é de pelo menos 150% da proporção de sujeitos que atingem pelo menos uma res- posta parcial [PR] no regime nível de dose e duração do ciclo constantes .
124. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que o sujeito é submetido a um exame neurológico antes do tratamento com o ADC.
125. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que o sujeito é submetido a um exame neurológico após a administração do ADC.
126. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que o sujeito é submetido a um exame neurológico após cada administração do ADC.
127. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que o sujeito é submetido a um exame neurológico se experimenta uma toxicidade neurológica após a administração do ADC.
128. O método de acordo com qualquer uma das declarações 124 a 127, em que o exame neurológico inclui testes de força, sensação e/ou reflexos tendinosos profundos.
129. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que o trata- mento com o ADC é reduzido, suspenso ou descontinuado permanentemente se o sujeito tiver um distúrbio neurológico ou experimenta uma toxicidade neurológica.
130. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que o trata- mento com o ADC é reduzido ou suspenso se o sujeito experimenta uma toxicidade neurológica de grau 1.
131. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que o trata- mento com o ADC é interrompido permanentemente se o sujeito experimenta uma toxicidade neurológica de grau 2.
132. O método de acordo com qualquer uma das declarações 129 a 131, em que o tratamento com o ADC é reduzido pela redução da dose de ADC que é admi- nistrada ao sujeito em cada ciclo de tratamento subsequente e/ou aumentando a du- ração de cada ciclo de tratamento subsequente.
133. Um método para selecionar um sujeito para tratamento por um método de acordo com qualquer uma das declarações 1 a 129, cujo método compreende de- terminar se o sujeito tem, ou teve recentemente, um distúrbio neurológico, em que o sujeito é determinado como não adequado para o tratamento com o ADC se eles tive- rem ou tiveram recentemente um distúrbio neurológico.
134. Um método para selecionar um sujeito para tratamento por um método de acordo com qualquer uma das declarações de 1 a 132, método que compreende determinar se o sujeito tem ou teve recentemente uma infecção causada por um pa- tógeno que pode estar associado a doenças relacionada neurológicas e/ou imunes; em que o sujeito está determinado a não ser adequado para o tratamento com o ADC se tiver ou tiver tido recentemente tal infecção e/ou doença relacionada ao sistema imunológico.
135. O método de acordo com qualquer uma das declarações 127 a 134, em que o distúrbio neurológico ou toxicidade neurológica é polirradiculopatia, desmielini- zante inflamatória aguda (AIDP), síndrome de Guillain-Barré (GBS), miastenia gravis ou um distúrbio neurológico que está ligado a ou é um indicador precoce de polirradi- culite, GBS ou miastenia gravis, como perda sensorial crescente e/ou fraqueza mo- tora.
136. O método de acordo com qualquer uma das declarações 125 a 132, em que o distúrbio neurológico ou toxicidade neurológica é a síndrome de Guillain-Barré (GBS).
137. Um método para reduzir os efeitos de toxicidade e/ou secundários asso- ciados com a administração de um CD19-ADC a um sujeito, o método compreendendo administrar CD19-ADC de acordo com o método de qualquer decla- ração anterior.
138. Um método para aumentar a eficácia do tratamento associado à admi- nistração de um CD19-ADC a um sujeito, o método compreendendo administrar o CD19-ADC de acordo com o método de qualquer declaração anterior.
139. Um método para selecionar um sujeito para tratamento por um método de acordo com qualquer uma das declarações 1 a 138, o método que compreende selecionar sujeitos de tratamento que expressam CD19 em um tecido de interesse.
140. O método de acordo com a declaração 139, em que os sujeitos são se- lecionados se pelo menos 5% das células em uma amostra do tecido de interesse expressarem CD19.
141. O método de acordo com qualquer uma das declarações 139 e 140, em que o tecido de interesse é tecido linfoide ou tecido tumoral.
142. O método de acordo com qualquer uma das declarações 139 a 141, em que o sujeito experimentou um DLT em um regime de dosagem de duração de ciclo constante ou dose constante de um CD19-ADC.
143. Um produto farmacêutico embalado compreendendo um CD19-ADC, conforme definido em qualquer uma das declarações | a 5, em combinação com um rótulo ou bula, recomendando que o CD19-ADC deva ser administrado de acordo com o método de qualquer uma das declarações 1 a 92.
144. Um kit compreendendo: um primeiro medicamento compreendendo um CD19-ADC como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6; e, opcionalmente, uma bula ou rótulo compreendendo declarações para administração do CD19- ADC de acordo com o método de qualquer uma das declarações 1 a 136.
145. Um CD19-ADC, conforme definido em qualquer uma das declarações 1 a 6, para uso em um método de qualquer uma das declarações 1 a 136.
146. Uma composição farmacêutica compreendendo um CD19-ADC como definido em qualquer uma das reivindicações | a 6, opcionalmente em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de qualquer uma das reivindicações 1 a 136.
147. Uso de um CD19-ADC, conforme definido em qualquer uma das decla- rações 1 a 6, na preparação de um medicamento para uso em um método de qualquer uma das declarações 1 a 136.
Leucemia
1. Um método de tratamento de uma doença proliferativa em um sujeito, o referido método compreendendo administrar a um sujeito um CD19-ADC, em que o CD19-ADC é administrado ao sujeito em um regime de dosagem fracionado, e; em que o CD19-ADC compreende um conjugado de fórmula L - (DI),, onde D! é de fórmula | ou |l: ços E nº . , nº É qua H,, NRO H | cs o R R Oo cs nº! Ro Rº Rº nº nº H Ye O
U AD OO Pá nº SS o R R Oo em que: L é um anticorpo (Ab) que é um anticorpo que se liga ao CD19; quando existe uma ligação dupla presente entre C2' e C3', R'? é selecionado do grupo que consiste em: (ia) grupo Cs5-10 aril opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo que compreende: halo, nitro, ciano, éter, carbóxi, éster,
C1-7 alquil, Ca-7 heterociclil e bis-óxi-C1-3 alquileno; (ib) C1-5 alquil alifático saturado; (ic) C3-6 cicloalquil saturado; nº (id) Ro , onde cada um dentre R2º!, R?º? e Rº?º são selecionados inde- pendentemente dentre H, alquil saturado C1-3,C2.3 alquenil , C2.3 alquinil e ciclopropril, onde o número total de átomos de carbono no grupo R'? não é maior do que 5;
R (ie) A em que um dentre R?%º e R?ºº é H e o outro é selecionado de: fenil, em que fenil é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de halo, metil, metoxi; piridil; e tiofenil; e (if) Se onde R?* é selecionado de:H; C1-3 alqui saturado; C2.3 algue- nil; Ca.38 alquinil; ciclopropil; fenil, em que fenil é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de halo, metil, metóxi, piridil e tiofenil; quando há uma ligação simples presente entre C2' e C3', * R a R'?é TT , onde R?6º e R?6º são independentemente selecionados dentre H, F, C1-4 alquil saturado, C2-3 alguenil, em que os grupos alquil e alguenil são opcio- nalmente substituídos por um grupo selecionado de C1-4 alquil amido e C1-a alquil éster; ou, quando um de R?$?º e R?ºº é H, o outro é selecionado de nitrila e um Cia alquil éster; Rº e Rº são independentemente selecionados dentre H, R, OH, OR, SH, SR, NH>2, NHR, NRR', nitro, Me3Sn e halo; onde R e R' são independentemente selecionados de grupos alquil C1-12, he- terociclil Ca-20 e aril C5-20 opcionalmente substituídos; R7 é selecionado de H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR', nitro, Me3sSn e halo;
R" é um grupo C3-i2alquileno, cuja cadeia pode ser interrompida por um ou mais heteroátomos, por exemplo, O, S, NRNº (onde RN? é H ou C1+4 alquil), e/ou anéis aromáticos, por exemplo, benzeno ou piridina;
Y e Y' são selecionados de O, S ou NH;
R6, R7, Rº são selecionados dos mesmos grupos que R$, R? e Rº respectiva- mente;
[Fórmula |]
RI! é um ligante para ligação ao anticorpo (Ab);
R''à é selecionado de OH, ORA, onde Rô é C1-4 alquil, e SOzM, onde z é 2 ou 3 e M é um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável;
R?º e R?!, juntos, formam uma ligação dupla entre os átomos de nitrogênio e carbono aos quais eles estão ligados ou;
R?º é selecionado de H e Rº, onde Rº é um grupo de revestimento ("capea- mento");
R?' é selecionado de OH, OR? e SOM;
quando existe uma ligação dupla presente entre C2 e C3, R? é selecionado do grupo consistindo em:
(ia) grupo Cs5-10 aril opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo que compreende: halo, nitro, ciano, éter, carbóxi, éster, C1-7 alquil, Ca-7 heterociclil e bis-óxi-C1-3 alguileno;
(ib) C1-5 alquil alifático saturado;
(ic) Ca-6 cicloalquil saturado;
Rº
(id) RU , onde cada um dentre R'!, RI? e R'!º são selecionados inde- pendentemente de H, C1-3 alquil saturado, C2.3 alguenil ,C2-3 alquinil e ciclopropril, onde o número total de átomos de carbono no grupo R? não é maior do que 5;
nºs | ÁA pisa , , , (ie) , em que um dentre R'5º e R'5º é H, e o outro é selecio- nado de: fenil, em que fenil é opcionalmente substituído por um grupo selecionado dentre halo, metil, metoxi; piridil; e tiofenil; e P& 14 (if) R ,ondeR!! é selecionado de:H; C1-3 alqui saturado; C2.3 al- quenil; C2.3 alquinil; ciclopropil; fenil, em que fenil é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de halo, metil, metóxi, piridil e tiofenil; quando há uma ligação simples presente entre C2 e C3,
A R? é Ro , onde R'6º e R'ºº são independentemente selecionados dentre H, F, C1-4 alquil saturado, C2-.38 alquenil, em que os grupos alquil e alguenil são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado dentre C1-1 alquil amido e Ci1-a alquil éster; ou, quando um dentre R'6º e R'ºº é H, o outro é selecionado dentre nitrila e um Ci-4alquil éster; [Fórmula 1] R?? tem a fórmula Illa, fórmula Illb ou fórmula lllc: (a) AQhaoeX la onde A é um grupo Cs-7 aril e () Q' é uma ligação simples e Q? é selecionado dentre uma ligação simples e -Z-(CH2)n-, onde Z é selecionado dentre uma ligação simples, O, Se NHenédela 3; ou (ii) Q' é -CH=CH- e Q? é uma ligação simples; Ro ÁAA lb (b) Ro nº onde;
Rº', Rº? e Rºº são selecionados independentemente dentre H e C1-2 alguil não substituído; A! o lc (ec) onde Q é selecionado dentre O-RI?', S-RI? e NRN-RI', e RN é selecionado dentre H, metil e etil X é selecionado do grupo que compreende:O-R!2, S-RI2, CO2z-RI2, CO-R!?, E eso ENOOncA? NH-C(=O0)-RI2, NHNH-RI2, CONHNH-R!?, ; ; NRNRH', em que RN é selecionado do grupo que compreende H e C1-4 alquil; R!? é um ligante para ligação ao anticorpo (Ab); R'º e R'!, juntos, formam uma ligação dupla entre os átomos de nitrogênio e carbono aos quais eles estão ligados ou; R'º é H e R'' é selecionado dentre OH, OR? e SOzM; R%º e Rº!, juntos, formam uma ligação dupla entre os átomos de nitrogênio e carbono aos quais eles estão ligados ou; Rºº é H e Rº' é selecionado dentre OH, ORê e SOM.
2. O método de acordo com a declaração 1, em que o CD19-ADC tem a es- trutura química:
AARÃO
EA Fito n?o NO: É " o 9 , onde o Ab é um anticorpo CD19 e o DAR está entre 1 e 8.
3. O método de acordo com qualquer uma das declarações | e 2, em que Ab compreende um domínio VH com a sequência de SEQ ID NO 2 e um domínio VL com a sequência de SEQ ID NO 8.
4, O método de acordo com qualquer uma das declarações 1 a 3, em que Ab compreende uma cadeia pesada tendo sequências de SEQ ID NO 13 e uma cadeia leve tendo as sequências de SEQ ID NO 14.
5. O método de acordo com qualquer uma das declarações 1 a 4, em que o CD19-ADC é ADCx19.
6. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose total de CD19-ADC administrada durante o ciclo de tratamento é administrada como uma série de duas ou mais doses parciais durante um ciclo de tratamento.
7. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que as doses parciais de CD19 ADC são administradas em intervalos regularmente espaçados ao longo do ciclo de tratamento.
8. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose parcial de CD19-ADC é administrada ao sujeito uma vez por semana.
9. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a duração do ciclo de tratamento é de 3 semanas.
10. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a duração do ciclo de tratamento é de 6 semanas.
11. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose parcial do CD19-ADC é administrada uma vez por semana em um ciclo de tratamento de 3 semanas.
12. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose parcial do CD19-ADC é administrada nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de tratamento de 3 semanas.
13. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de cerca de 10 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
14. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de cerca de 20 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
15. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de cerca de 30 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
16. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de cerca de 40 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
17. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de cerca de 50 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
18. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de cerca de 60 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
19. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de cerca de 70 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
20. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de cerca de 80 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
21. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de cerca de 90 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
22. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de cerca de 100 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de trata- mento.
23. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de cerca de 120 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de trata- mento.
24. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de cerca de 140 a 160 ug/Kkg, como cerca de 150 ug/kg de CD19-ADC é admi- nistrada durante o ciclo de tratamento.
25. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de cerca de 200 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
26. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de cerca de 250 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de trata- mento.
27. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de cerca de 300 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de trata- mento.
28. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de cerca de 350 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de trata- mento.
29. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de cerca de 400 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de trata- mento.
30. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de cerca de 450 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de trata- mento.
31. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de cerca de 500 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de trata- mento.
32. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de cerca de 550 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de trata- mento.
33. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de cerca de 600 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de trata- mento.
34. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de 1 a 10 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
35. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de 11 a 20 uog/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
36. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de 21 a 30 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
37. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de 31 a 40 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
38. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de 41 a 50 uo/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
39. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de 51 a 60 uo/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
40. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de 61 a 70 uog/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
41. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de 71 a 80 uog/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
42. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de 81 a 90 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
43. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de 91 a 100 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
44. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de 101 a 120 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
45. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de 121 a 140 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
46. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de 141 a 160 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
47. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de 161 a 180 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
48. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de 181 a 200 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
49. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de 201 a 220 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
50. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de 221 a 240 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
51. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de 241 a 260 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
52. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de 261 a 280 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
53. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de 281 a 300 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
54. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de 301 a 320 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
55. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de 321 a 340 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
56. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de 341 a 360 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
57. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de 361 a 380 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
58. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de 381 a 400 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
59. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de 401 a 420 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
60. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de 421 a 440 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
61. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de 441 a 460 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
62. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de 461 a 480 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
63. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de 481 a 500 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
64. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de 501 a 520 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
65. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de 521 a 540 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
66. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de 541 a 560 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
67. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de 561 a 580 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
68. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que uma dose total de 581 a 600 ug/kg de CD19-ADC é administrada durante o ciclo de tratamento.
69. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de cerca de 10 ug/Kkg.
70. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de cerca de 20 ug/Kg.
71. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de cerca de 30 ug/Kkg.
72. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de cerca de 40 ug/Kkg.
O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de cerca de 50 ug/Kkg.
74. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de cerca de 60 ug/Kkg.
75. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de cerca de 70 ug/Kg.
76. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de cerca de 80 ug/Kg.
77. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de cerca de 90 ug/Kkg.
78. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de cerca de 100 ug/Kkg.
79. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de cerca de 110 ug/Kkg.
80. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de cerca de 120 ug/Kkg.
81. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de cerca de 130 ug/Kkg.
82. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de cerca de 140 uo/Kg.
O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de cerca de 150 ug/Kkg.
84. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de cerca de 160 ug/Kkg.
85. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de cerca de 170 ug/Kkg.
86. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de cerca de 180 ug/Kkg.
87. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de cerca de 190 ug/Kkg.
88. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de cerca de 200 ug/Kkg.
89. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de 1 a 10 ug/Kg.
90. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de 11 a 20 ug/Kkg.
91. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de 21 a 30 ug/Kg.
92. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de 31 a 40 ug/Kg.
93. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de 41 a 50 uo/Kg.
94. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de 51 a 60 ug/Kg.
95. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de 61 a 70 ug/Kkg.
95a. O método de acordo com qualquer declaração anterior, a dose parcial é de cerca de 40 a 60 ug/Kkg, tal como cerca de 45 a 55 ug/Kg.
96O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose par- cial é de 71 a 80 ug/kg.
97. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de 81 a 90 ug/Kkg.
98. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de 91 a 100 ug/Kg.
99. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de 101 a 110 uo/Kg.
100. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de 111 a 120 ug/kg.
101. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de 121 a 130 ug/kg.
102. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de 131 a 140 uo/Kg.
103. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de 141 a 150 uo/Kg.
104. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de 151 a 160 uo/Kg.
105. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de 161 a 170 uo/Kg.
106O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de 171 a 180 ug/Kko.
107. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de 181 a 190 ug/kg.
108. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a dose parcial é de 191 a 200 ug/Kkg.
109. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a quan- tidade de CD19-ADC em cada dose parcial é a mesma.
110. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a doença proliferativa é caracterizada pela presença de uma neoplasia compreendendo células CD19+ve
111. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que o sujeito foi diagnosticado como tendo a doença proliferativa antes do início do tratamento com o CD19-ADC.
112. O método, de acordo com a declaração 111, em que a doença é CD19+ALL.
113. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que o método compreende a etapa de selecionar um sujeito para tratamento com base na expressão de CD19.
114. O método de acordo com a declaração 113, em que um sujeito é seleci- onado se pelo menos 5% das células de neoplasia expressam CD19.
115. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a doença proliferativa é linfoma não Hodgkin, incluindo linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular, (FL), linfoma de células do Manto (MCL), linfoma linfático crônico (CLL), Microglobulinemia de Waldenstroms, linfoma de Burkitt e linfoma de células B da Zona Marginal (MZBL) e leucemias como leucemia de células peludas (HCL), variante de leucemia de células peludas (HCL-v) e leucemia linfoblástica aguda (ALL), como ALL positiva para cromossomo Filadélfia (PR+ALL) ou ALL negativa para cromossomo Filadélfia (Ph-ALL).
116. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a doença proliferativa é CD19+ALL.
117. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que a doença proliferativa é resistente, recidivante ou refratária.
118. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que o sujeito é humano
119. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que o CD19- ADC é administrado por via intravenosa.
120. O método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, compreendendo ainda administrar um agente quimioterapêutico em combinação com o CD19-ADC.
121. O método de acordo com a declaração 120, em que o agente quimiote- rapêutico é administrado ao sujeito antes, ao mesmo tempo ou após o CD19-ADC.
122. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que o CD19- ADC é administrado em combinação com um esteroide.
123. O método de acordo com a declaração 122, em que uma primeira dose de esteroide é administrada no mesmo dia que o ADC.
124. O método de acordo com a declaração 123, em que a primeira dose de esteroide é administrada pelo menos 2 horas antes da ADC.
125. O método de acordo com qualquer uma das declarações 123 ou 124, em que uma segunda dose de esteroide é administrada no dia seguinte ao ADC.
126. O método de acordo com a declaração 122, em que uma primeira dose de esteroide é administrada no dia anterior ao ADC.
127. O método de acordo com a declaração 126, em que uma segunda dose de esteroide é administrada no mesmo dia que o ADC.
128. O método de acordo com a declaração 127, em que a segunda dose de esteroide é administrada pelo menos 2 horas antes da ADC.
129. O método de acordo com qualquer uma das declarações 127 ou 128, em que uma terceira dose de esteroide é administrada no dia seguinte ao ADC.
130. O método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 122 a 129, em que as doses de esteroide ou esteroide são administradas apenas em conjunto com a primeira administração de ADC em cada ciclo de tratamento.
131. O método de acordo com qualquer uma das declarações 122 a 130, em que o esteroide é administrado por via oral.
132. O método de acordo com qualquer uma das declarações de 122 a 131, em que cada dose de esteroide é de 8 mg.
133. O método de acordo com qualquer uma das declarações 122 a 132, em que cada dose de esteroide é 16 mg.
134. O método de acordo com qualquer uma das declarações de 122 a 133, em que cada dose de esteroide é administrada como duas doses iguais e parciais.
135. O método de acordo com qualquer uma das declarações 122 a 134, em que cada dose parcial é de 4 mg.
136. O método de acordo com qualquer uma das declarações de 122 a 135,
em que cada dose parcial é de 8 mg.
137. O método de acordo com qualquer uma das declarações 122 a 136, em que o esteroide é dexametasona.
138O método de acordo com a declaração 122, em que 4 mg de dexameta- sona são administrados por via oral duas vezes ao dia:(i) o dia antes da administração do ADC na semana 1, dia 1 do ciclo de tratamento, (ii) o dia da administração do ADC na semana 1, dia 1 do ciclo de tratamento e (iii) o dia após a administração do ADC na semana 1, dia 1 do ciclo de tratamento.
139. O método de acordo com a declaração 122, em que 4 mg de dexameta- sona são administrados por via oral duas vezes ao dia:(i) o dia da administração de ADC na semana 1, dia 1 do ciclo de tratamento e (ii) o dia após a administração de ADC na semana 1, dia 1 do ciclo de tratamento.
140. O método de acordo com qualquer uma das declarações 138 e 139, em que a dexametasona administrada no mesmo dia que o ADC é administrado pelo me- nos duas horas antes do ADC.
1410 método de acordo com qualquer uma das declarações 138 a 140, em que a dexametasona é administrada apenas em conjunto com a primeira administra- ção de ADC em cada ciclo de tratamento.
142. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que o regime de dosagem fracionado tem toxicidade menor do que um regime de dosagem de dose única, com a mesma dose total administrada e a duração do ciclo de tratamento.
143. O método de acordo com a declaração 142, em que a incidência de TEAE com o regime de dosagem fracionado não é superior a 50% da incidência de TEAE no regime de dose única.
144. O método de acordo com a declaração 142, em que a incidência de SAE com o regime de dosagem fracionado não é superior a 50% da incidência de SAE no regime de dose única.
1450 método de acordo com a declaração 142, em que a incidência de DLT com o regime de dosagem fracionado não é superior a 50% da incidência de DLT no regime de dose única.
146. O método de acordo com qualquer declaração anterior, em que o regime de dosagem fracionado tem maior eficácia do que um regime de dosagem de dose única, com a mesma dose total administrada e a duração do ciclo de tratamento.
147. O método de acordo com a declaração 146, em que a proporção de su- jeitos que atingem pelo menos PR com o regime de dosagem fracionado é de pelo menos 150% da proporção de sujeitos que atingiram pelo menos uma resposta parcial [PR] no regime de dose única.
148. Um método para reduzir os efeitos de toxicidade e/ou secundários asso- ciados com a administração de um CD19-ADC a um sujeito, o método compreen- dendo administrar CD19-ADC de acordo com o método de qualquer declaração ante- rior.
149. Um método para aumentar a eficácia do tratamento associado à admi- nistração de um CD19-ADC a um sujeito, o método compreendendo administrar o CD19-ADC de acordo com o método de qualquer declaração anterior.
150. Um método para selecionar um sujeito para tratamento por um método de acordo com qualquer uma das declarações 1 a 141, o método que compreende selecionar sujeitos de tratamento que expressam CD19 em um tecido de interesse.
151. O método de acordo com a declaração 150, em que os sujeitos são se- lecionados se pelo menos 5% das células em uma amostra do tecido de interesse expressarem CD19.
152. O método de acordo com qualquer uma das declarações 150 e 151, em que o tecido de interesse é tecido linfoide ou tecido tumoral.
153. O método de acordo com qualquer uma das declarações 150 a 152, em que o sujeito experimentou um DLT em um regime de dosagem de dose única de um
CD19-ADC.
154. Um produto farmacêutico embalado compreendendo um CD19-ADC, conforme definido em qualquer uma das declarações 1 a 5, em combinação com um rótulo ou bula, recomendando que o CD19-ADC deva ser administrado de acordo com o método de qualquer uma das declarações 1 a 151.
155. Um kit compreendendo: um primeiro medicamento compreendendo um CD19-ADC como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5; e, opcionalmente, uma bula ou rótulo compreendendo instruções para administração do CD19- ADC de acordo com o método de qualquer uma das declarações 1 a 151.
156. Um CD19-ADC, conforme definido em qualquer uma das declarações 1 a 5, para uso em um método de qualquer uma das declarações 1 a 151.
157. Uma composição farmacêutica compreendendo um CD19-ADC como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, opcionalmente em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de qualquer uma das reivindicações 1 a 151.
158. Uso de um CD19-ADC, conforme definido em qualquer uma das decla- rações 1 a 5, na preparação de um medicamento para uso em um método de qualquer uma das declarações 1 a 151.
EXEMPLOS Exemplo 1: farmacocinética de ADCx19 em TODOS os pacientes
[0413]Pelo menos uma dose de ADCx19 foi administrada a 48 pacientes com Linfoma Não Hodgkin de Linhagem de Células B recidivante ou Refratário (B-NHL) (4 a 15 ug/Kkg, 4 a 30 ug/Kkg, 4 a 60 ug/kg, 5 a 90 ug/kg, 12 a 120 ug/Kkg, 3 a 150 ug/kg e 17 a 200 ug/kg). Coortes a 120 ug/kg e 200 ug/kg foram expandidas para explorar ainda mais os primeiros sinais de eficácia observados nesses níveis de dose.
[0414]Dados emergentes de segurança, farmacocinética e eficácia sugerem que doses repetidas a cada três semanas não são bem toleradas ou necessárias em doses de 120 ug/kg ou mais. Doze pacientes foram tratados a 120 ug/Kkg (10 DLBCL, 1 FL e 1 MCL), com 4 pacientes atingindo remissão completa (CR) e 2 remissão par- cial (PR). Os 6 pacientes que responderam receberam 3-7 infusões de ADCx19, sendo que 4 deles tiveram pelo menos um atraso de dose devido a eventos adversos (fadiga (2), edema (3), dor muscular (2), erupção cutânea (1), Elevado GGT e fosfa- tase alcalina (1)). Dois pacientes foram descontinuados do tratamento devido a even- tos adversos nesta coorte (ambos haviam atingido CR).
[0415]A 150 ug/Kkg, os três pacientes iniciais receberam 2 ou 3 ciclos de ADCTx19 antes que os efeitos colaterais exigissem atraso na dose, o que levou à remoção do estudo, uma vez que as toxicidades demoravam a resolver.
[0416]Os seis primeiros pacientes avaliáveis tratados na coorte de 200 ug/Kkg com a dose administrada a cada três semanas atingiram CR (5) ou PR (1) nas primei- ras varreduras de re-estadiamento no final do ciclo 2 (após a segunda dose). No en- tanto, todos os pacientes tiveram alguma evidência de toxicidade no final do Ciclo 2 (4 pacientes) ou ciclo 3 (1 paciente). Os perfis farmacocinéticos dos dois primeiros ciclos para os três pacientes iniciais tratados na coorte de 200 ug/kg indicaram que a AUC e a Cmax na dose de 200 ug/kg são significativamente maiores do que as doses mais baixas. Os níveis mínimos no final do Ciclo 1 parecem estar na faixa de 500- 1000 ng / ml.
[0417]EMm vista do perfil de segurança emergente, propõe-se modificar os re- gimes de dosagem para indivíduos futuros em doses de 120 ug/Kkg ou mais, de modo que sejam regimes de dosagem derivados e/ou alongados, conforme descrito aqui. Em particular, serão utilizados os seguintes regimes de dosagem derivados e alonga- dos: A.120 ug/Kkg:Dosagem a cada 3 semanas por 2 ciclos. Pacientes com pelo menos SD após o segundo ciclo continuam o tratamento com uma dose reduzida de
60 ug/Kkg a cada 6 semanas, iniciando 6 semanas após a infusão do Ciclo 2.
B.150 ug/kg:Dosagem a cada 3 semanas por 2 ciclos. Pacientes com pelo menos SD após o segundo ciclo continuam o tratamento com uma dose reduzida de 60 ug/Kkg a cada 6 semanas, iniciando 6 semanas após a infusão do Ciclo 2.
200 ug/Kkg:Dosagem a cada 6 semanas por 2 ciclos. Para pacientes com pelo menos SD 6 semanas após o ciclo 2, continue o tratamento com uma dose reduzida de 60 ug/kg a cada 6 semanas, iniciando 6 semanas após a infusão do Ciclo 2.
C.200 ug/kg:Dosagem a cada 6 semanas. Para pacientes com pelo menos SD 6 semanas após o Ciclo 1, continue o tratamento com uma dose reduzida de 60 uo/Kkg a cada 6 semanas, iniciando 6 semanas após a infusão do Ciclo 1.
D.150 ug/Kkg:Dosagem a cada 3 semanas por 2 ciclos. Pacientes com pelo menos SD após o segundo ciclo continuam o tratamento com uma dose reduzida de 75 pug/kg a cada 3 semanas, iniciando 3 semanas após a infusão do Ciclo 2.
[0418]O protocolo completo do estudo clínico para o ciclo de tratamento de três semanas com uma dose única administrada no dia 1 está disponível publicamente em www. clinical trials. gov, com o identificador único ClinicalTrials. gov:NCT02669017 (atualização de 25 de abril de 2017).
Exemplo 2:Sinopse do protocolo de dosagem cônica e/ou alongada Indicação
[0419]Pacientes com linfoma não Hodgkin (B-NHL) de linhagem de células B recidivante ou refratária que falharam ou são intolerantes a qualquer terapia estabe- lecida; ou para quem não há outras opções de tratamento disponíveis, na opinião do Investigador.
[0420]O Comitê Diretor de Escalonamento de Dose (DESC) determinará quais subtipos histológicos serão investigados na Parte 2 do estudo com base no perfil emergente de eficácia e tolerabilidade da parte 1.
[0421 ]NHL de células B definido como:
*Ensaio de linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) Linfoma Folicular (FL) *Leucemia linfocítica crônica (CLL) eLinfoma de células do manto (MCL) eLinfoma de células B da zona marginal (MZBCL) eLinfoma de Burkitt (BL) «Linfoma linfoplasmático (macroglobulinemia de Waldenstrom [WM]).
Objetivos Objetivos primários: -Avaliar a segurança e a tolerabilidade e determinar, conforme apropriado, a dose máxima tolerada (MTD) de ADCx19 em pacientes com NHL de linhagem de cé- lulas B recidivantes ou refratárias (Parte 1).
-Determinar a(s) dose(s) recomendada(s) de ADCx19 para a Parte 2 (expan- são).
-Avaliar a segurança e a tolerabilidade do ADCx19 na Parte 2 (expansão) nos níveis de dose recomendados na Parte 1.
Objetivos secundários: -Avaliar a atividade clínica do ADCx19, medida pela taxa de resposta geral (ORR), duração da resposta (DOR), sobrevida livre de progressão (PFS) e sobrevida global (OS).
-Caracterizar o perfil farmacocinético (PK) de ADCx19 (anticorpo total; razão droga para anticorpo [DAR] 20), anticorpo conjugado com PBD (DAR 21) e ogiva livre.
-Avaliar os anticorpos antidrogas (ADAs) no sangue antes, durante e após o tratamento com ADCx19.
Avaliação de eficácia
[0422]As avaliações da doença serão realizadas dentro de 6 dias antes do Dia 1 dos Ciclos 3 e 5 e depois a cada terceiro ciclo (isto é, Ciclos 8, 11, 14, etc), até a progressão da doença, ou mais frequentemente, se indicado clinicamente. Os mes- mos métodos usados na Triagem que identificam os locais da doença devem ser usa- dos uniformemente para todas as avaliações subsequentes. Se a PET-CT for positiva, a CT e a MRI diagnóstica subsequentes não serão necessárias, a menos que indicado clinicamente. O PET-CT não é necessário se um exame de PET-CT na Triagem for negativo.
[0423]Para pacientes que reduziram a frequência de dosagem e seguem um cronograma de 6 semanas, as avaliações da doença devem ocorrer aproximadamente 6 semanas e 12 semanas após o Ciclo 1, Dia 1 e, posteriormente, pelo menos a cada 12 semanas. Entende-se que haverá uma janela de + 6 dias para re-estadiamento desses pacientes.
[0424]A resposta do paciente ao tratamento será determinada pelo Investiga- dor como resposta completa (CR), resposta parcial (PR), doença estável (SD) ou do- ença progressiva (PD), com base nos Critérios de Classificação de Lugano de 2014.
Avaliação de PK
[0425]O perfil de PK do ADCT-402 (anticorpo total; DAR 20), anticorpo conju- gado com PBD (DAR =1) e ogiva livre SG3199 será avaliado usando medidas de mé- todos bioanalíticos validados. O perfil de PK incluirá a determinação de parâmetros PK padrão (por exemplo, concentração máxima [Cmax], tempo até Cmax [Tmax]).
[0426]As seguintes avaliações farmacodinâmicas e outras avaliações explo- ratórias serão realizadas em vários momentos do estudo: -Imuno-histoquímica (tecido tumoral de arquivo ou biópsia de tumor de pré- tratamento em pacientes com consentimento) para expressão da proteína CD19 -Nível de ADAs contra ADCx19 no soro.
-Análise de populações de leucócitos periféricos e expressão do painel de marcadores de CD (CD19, CD20, CD21, CD22), antes, durante e após o tratamento com ADCx19 (somente EUA).
-As concentrações séricas de ADCx19 e ogiva livre serão determinadas. O intervalo QTc também será medido.
Avaliação da segurança
[0427]A segurança será avaliada com base na avaliação de eventos adversos (AEs), AEs graves (SAEs), interrupções do tratamento devido a AEs, toxicidade(s) limitadora de dose (DLTs), gravações periódicas de eletrocardiograma de 12 deriva- ções (ECG), exames físicos, medições de sinais vitais, status de desempenho do ECOG, e hematologia, painel de coagulação e testes de gravidez (para mulheres com potencial para engravidar), bioquímica e resultados de exames de urina, obtidos em vários momentos do estudo. Os eventos adversos serão classificados de acordo com a versão 4.0 do CTCAE (v4.03, publicada em 14 de junho de 2010; Publicação NIH Nº 09-5410).
Dosagem do produto e modo de administração
[0428]ADCx19 é uma formulação estéril que contém anticorpo I9gG1 monoclio- nal humanizado conjugado com PBD (DAR 21), anticorpo IgG1 monoclilonal humani- zado (DAR = 0) e SG3249. É fornecido pré-formulado em 10 ml! de frascos para inje- táveis de vidro de uso único, contendo aproximadamente 16 mg de ADCx19 por frasco (volume de distribuição de 3,2 ml, com um excesso de 0,3 ml adicional a 5 mg/ml).
[0429]Os pacientes receberão uma infusão intravenosa (IV) de 1 hora de ADCx19 no dia 1 do ciclo 1. Se o ADOx19 for bem tolerado após a primeira infusão, a duração da infusão pode ser reduzida para 30 minutos nos ciclos subsequentes para esse paciente, a critério do Investigador.
Projeto de escalonamento de doses
[0430]Na Parte 1, os pacientes serão designados para o tratamento com ADCT-402 em doses crescentes, de acordo com um desenho de estudo 3+3. A dose inicial de ADCT-402 será de 15 ug/kg (Dose Nível 1) e a dose mais alta permitida será de 300 upg/Kkg.
[0431]Outros níveis de dose e horários avaliados incluem o seguinte: A.120 ug/Kkg: Dosagem a cada 3 semanas por 2 ciclos. Pacientes com pelo menos SD após o segundo ciclo continuam o tratamento com uma dose reduzida de 60 ug/Kkg a cada 6 semanas, iniciando 6 semanas após a infusão do Ciclo 2.
B.150 ug/Kkg: Dosagem a cada 3 semanas por 2 ciclos. Pacientes com pelo menos SD após o segundo ciclo continuam o tratamento com uma dose reduzida de 60 uo/Kkg a cada 6 semanas, iniciando 6 semanas após a infusão do Ciclo 2.
200 ug/Kkg: Dosagem a cada 6 semanas por 2 ciclos. Para pacientes com pelo menos SD 6 semanas após o ciclo 2, continue o tratamento com uma dose reduzida de 60 ug/kg a cada 6 semanas, iniciando 6 semanas após a infusão do Ciclo 2.
C.200 ug/Kkg: Dosagem a cada 6 semanas. Para pacientes com pelo menos SD 6 semanas após o Ciclo 1, continue o tratamento com uma dose reduzida de 60 ug/Kkg a cada 6 semanas, iniciando 6 semanas após a infusão do Ciclo 1.
D.150 ug/Kkg: Dosagem a cada 3 semanas por 2 ciclos. Pacientes com pelo menos SD após o segundo ciclo continuam o tratamento com uma dose reduzida de 60 ug/Kkg a cada 6 semanas, iniciando 6 semanas após a infusão do Ciclo 2.
[0432]O primeiro paciente inscrito no estudo a 15 ug / kg (Dose Nível de Dose 1) deve ser observado por 7 dias para ocorrência de AEs antes do tratamento do segundo paciente no estudo. O período de observação de DLT para o aumento da dose é de 1 ciclo.
[0433]Para cada nível de dose, se nenhum dos três primeiros pacientes nesse nível experimentar DLT, novos pacientes poderão ser inseridos no próximo nível de dose mais alto. Se 1 de 3 pacientes experimentar DLT, mais 3 pacientes serão trata- dos com o mesmo nível de dose. Se nenhum dos três pacientes adicionais nesse nível de dose experimentar DLT, novos pacientes poderão ser inseridos no próximo nível de dose mais alto. No entanto, se 1 ou mais dos 3 pacientes adicionais apresentarem DLT, nenhum outro paciente deverá ser iniciado nesse nível de dose e a dose anterior será identificada como o MTD. O MTD é, portanto, definido como o nível de dose mais alto no qual nenhum dos três primeiros pacientes tratados, ou mais do que um dos primeiros seis pacientes tratados, experimenta um DLT.
[0434]O estudo será monitorado continuamente quanto à segurança e parada precoce para identificação bem-sucedida do MTD.
Projeto de expansão de dose
[0435]Na Parte 2, (expansão), os pacientes serão atribuídos aos níveis e/ou programas de doses do ADCT-402 identificados na Parte 1, com base na evolução dos dados de segurança, eficácia e farmacocinética.
[0436]A população na expansão da Parte 2 pode ser restrita a histologias es- pecíficas com base nos sinais de atividade e na segurança observados na Parte 1.
[0437]Além disso, os níveis e programas de dose avaliados na Parte 2 podem incluir os regimes A, B, C. e D, conforme descrito na Parte 1 acima.
Exemplo 3: Sumário dos estudos de segurança e eficácia do tratamento ADCx19 Projeto de estudo
[0438]As concentrações de Ab conjugado com PBD no soro foram determina- das usando um imunoensaio de eletroquimioluminescência validado. Os dados foram analisados pela metodologia PK da população usando o NONMEM (versão 7. 3, esti- mativa condicional de primeira ordem).
[0439]A análise PK base empregou a abordagem de ambos os lados transfor- mada em log com um modelo aberto de 2 compartimentos e taxa de infusão de ordem zero. Os valores da área sob a curva (AUC) foram estimados a partir de previsões post hoc bayesianas de pacientes individuais.
[0440]A influência de vários fatores covariáveis na variabilidade da farmaco- cinética foi avaliada e incluiu idade, sexo, raça, área da superfície corporal (BSA), Índice de massa corporal, peso, albumina, alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, bilirrubina, depuração da creatinina e hemoglobina (Hb) .
[0441]As tendências de exposição à farmacocinética com gravidade máxima de TEAEs iniciais (Ciclo 1) e posteriores (todos os ciclos) para TEAEs de qualquer grau, anemia, plaquetas, neutrófilos, Hb, fadiga, edema e derrame pleural foram ex- ploradas graficamente.
[0442]As tendências aparentes foram avaliadas quantitativamente com re- gressão logística, relacionando a probabilidade das seguintes variáveis binárias de resultados com AUC e fatores demográficos (idade, sexo, peso, BSA e status máximo do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental): -TEAE de gravidade máxima grau 23 -Diminuição de plaquetas grau 23 -Edema ou derrame pleural grau 21
[0443]Associações de dose e PK com alteração máxima do tamanho basal do tumor foram determinadas para identificar possíveis relações entre exposição e ativi- dade (redução de pelo menos 50%; resposta completa e resposta parcial).
RESULTADOS Características de pacientes
[0444]Dados de 77 pacientes (53 homens, 24 mulheres), compreendendo 1138 observações, foram incluídos no modelo de farmacocinética da população.
[0445]Modelo PK da população final
[0446]Os parâmetros finais do modelo PK da população são fornecidos na tabela abaixo.
[0447]Houve uma forte correlação entre as concentrações séricas observadas e estimadas de medicamentos. A exposição e a magnitude associada da variabilidade intersujeito aumentaram com a dose. Os valores aparentes da meia-vida terminal fo- ram longos, mas moderadamente variáveis
[0448]O acúmulo modesto de drogas foi observado com doses repetidas.
[0449]BSA afetou significativamente o volume de distribuição. 0450]Não foram identificadas outras covariáveis significativas. Parâmetro — (unida- | Valor típico SE (CV%) des CL (L/h 0,0155 15,5 Q (L/h 0,0322 36 Erro residual (CV%) 41,8 0,5 SHARE 0,102 Efeito de BSA em Vc | 1,69 5,2 Efeito de BSA em Vp IV CL 81,9 17,6 IV o! IIV Vp BSA, área de superfície do corpo; CL, depuração sistêmica; CV, coeficiente de variação; IIV, Variabilidade interindivíduos de respectivo termo farmacocinético; Q1, Depuração intercompartimental; SE, erro padrão; Vc, volume de distribuição cen- tral; Vp, volume de distribuição periférico.
[0451]Relação entre exposição e segurança
[0452]O aumento da exposição (AUC) do Ab conjugado com PBD foi associ- ado à probabilidade de diminuição de plaquetas de Grau 23 no Ciclo 1 (p = 0,0067) e qualquer Grau de TEAE >3 durante o Ciclo 1 e todos os ciclos (ambos; p = 0,031) (ver Tabela abaixo). Para qualquer TEAE Grau 23, os homens parecem ser mais sensíveis que as mulheres. Uma tendência visual de aumento da AUC com probabilidade de edema ou derrame pleural Grau 21 foi aparente. Coorte |15 30 120 200 de dose g/Kg AUC 14.82 | 31.85 [68.06 | 124.10 | 245.40 |517.00 predita | O o o o o o medi- ana (ug"h/L) a
Relações |Parâ- | Valor pº? | Probabilidade predita média potenciais | metros identifica- | de mo- das delo Diminui- = | AUC 0,0067 0,006 | 0,006 | 0,007 [0,011 [0,028 0,11 ção de | Ciclo 1 plaqueta Grau >3 Ciclo 1º Diminui- = | AUC 0,068 0,086 | 0,088 |0,093 | 0,10 0,12 0,18 ção de | Média plaqueta Grau >3 todos os ciclos Edema/ef | AUC 0,18 0,18 0,18 0,19 0,21 0,24 0,33 usão pleu- | Média ral Grau >1 todos Os ciclos TEAE AUC 0,031 0,074 | 0,078 [0,086 | 0,10 0,14 0,26 Grau >3|Ciclo1 Ciclo 1º TEAE AUC 0,031 0,49 0,49 0,50 |0,53 0,57 Grau >3| Média, todos os|sexo= ciclos M TEAE AUC 0,031 0,25 0,26 0,27 |0,28 0,32 0,41 Grau >3| Média, todos os|sexo= ciclos F
[0453]Relação entre exposição e eficácia
[0454]O aumento da dose de ADCx19 foi significativamente associado ao au- mento da probabilidade de resposta objetiva (p = 0,0439).
[0455]O aumento da exposição (AUC) do Ab conjugado com PBD foi signifi- cativamente associado ao aumento da probabilidade de resposta objetiva (p = 0,0292).
CONCLUSÕES
[0456]O perfil PK do Ab conjugado com PBD após a administração de ADCx19 foi descrito usando um modelo linear de 2 compartimentos.
[0457]BSA foi uma covariável significativa do volume de distribuição
[0458]Correlações positivas significativas foram observadas entre a exposição ao Ab conjugado com PBD (AUC) e a incidência de TEAEs de Grau 23 (Ciclo 1 e todos os ciclos) e a diminuição de plaquetas de Grau >23 no Ciclo 1:
[0459]A frequência de TEAEs de Grau 23 foi maior com doses prolongadas; limitar o número de ciclos administrados controlará a taxa de eventos adversos graves
[0460]Para eventos adversos graves, os homens podem ser mais sensíveis que as mulheres
[0461]Uma tendência relevante foi aparente entre AUC e edema ou derrame pleural de Grau 21.
[0462]A avaliação provisória da eficácia indicou relações dose-resposta e ex- posição-resposta significativas para o ADCx19 quando administrado com um es- quema de q3w.
Exemplo 4: eficácia do tratamento com ADCx19 no modelo xenoenxerto de camundongo in vivo Modelo subcutâneo Ramos-e222
[0463] Camundongos imunodeficientes combinados severos fêmeas (Fox Chase SCIDG, C. B-17/Icr-Prkdescid, Charles River) tinham oito semanas de idade, com uma faixa de peso corporal (PC) de 17,5 a 25,6 gramas no Dia 1 do estudo.
[0464]No dia do implante, as células de Ramos foram colhidas durante o cres- cimento da fase logarítmica e ressuspensas em solução salina tamponada com fos- fato. Os xenoenxertos foram iniciados por implantação subcutânea de 1 x 107 células de Ramos (suspensão de 0,1 mL) no flanco direito de cada animal de teste e os tu- mores foram monitorados à medida que seus volumes se aproximavam da faixa alvo de 100 a 150 mm3. Os tumores foram medidos em duas dimensões usando pinças e o volume calculado usando a fórmula: Volume do tumor (mm3) = w2 x 1/2 onde w = largura e | = comprimento, em mm, do tumor. O peso do tumor pode ser estimado com a suposição de que 1 mg é equivalente a 1 mm3 de volume do tumor.
Treze dias após a implantação do tumor, designado como Dia 1 do estudo, os animais foram classificados em grupos, cada um composto por dez camundongos com volumes tumorais individuais variando de 108 a 172 mm? e volumes médios de tumores de 120 mmº?. Todos os agentes foram administrados por via intravenosa (i. v.) via injeção nas veias da cauda uma vez no Dia 1, em um volume de dosagem de 0,2 mL por 20 gramas de peso corporal (10 mL / kg), escalonado para o peso corporal de cada animal individual. Os tumores foram medidos usando pinças duas vezes por semana, e cada animal foi sacrificado quando o tumor atingiu o volume final de 2000 mm3 ou no final do estudo, o que ocorrer primeiro.
[0465]Em um grupo de animais, 1 mg / kg de ADCx19 foi administrado em dose única no dia 1 (qd x 1).
[0466]Em dois outros grupos, a mesma dose de ADCx19 foi administrada como 3 doses fracionadas, isto é, 3 doses cada uma de 0,33 mg / kg. Em um grupo, as doses foram administradas em intervalos de 1 semana (qwk x 3), no segundo grupo, as doses foram administradas em intervalos de 4 dias (g4d x 3).
[0467] Observou-se que nos dois grupos que receberam a dose fracionada, o tamanho do tumor cresceu de forma constante a partir do dia 20. Por outro lado, o grupo que recebeu a dose única no dia 1 não mostrou massa tumoral significativa até o final do estudo (ver a Figura 2).
Modelo de inoculação de células tumorais NALM-6
[0468]A leucemia de células B humana NALM-6 foi usada como modelo de iv- xenotransplante. A cultura de NALM-6 na passagem 12 foi usada para inoculação de células tumorais. A viabilidade das células inoculadas foi de 90%.
[0469] Camundongos NOG fêmeas adultos eram de 5-8 semanas de idade e tinham um peso corporal médio de 17,2 g no início do experimento. Após um tempo de aclimatação de 7 dias, inocularam-se 1x107 células tumorais da passagem in vitro em cada camundongo NOG fêmea (dia O).
[0470]O tratamento foi iniciado no terceiro dia após a inoculação com NALM-
6. Os pesos corporais foram medidos três vezes/semana e todos os animais foram verificados diariamente quanto ao estado geral de saúde.
[0471]Os camundongos individuais foram sacrificados e a autópsia foi reali- zada, quando ocorreu paralisia das pernas traseiras e/ou o peso corporal diminuiu 220%. O estudo foi concluído no dia 90.
[0472]EmM um grupo de animais, 1 mg / kg de ADCx19 foi administrado em dose única no dia 1 (qd x 1).
[0473]No outro grupo, a mesma dose de ADCx19 foi administrada em 3 doses fracionadas, ou seja, 3 doses cada uma de 0,33 mg / kg, administradas em intervalos de 4 dias (q4d x 3).
[0474]Observou-se que no grupo que recebeu a dose fracionada, a mortali- dade ocorreu em alguns indivíduos no final do estudo. Por outro lado, o grupo que recebeu a dose única no dia 1 não mostrou mortalidade até o final do estudo (ver Figura 3).
Exemplo 5: farmacocinética de ADCx19 em TODOS os pacientes
[0475]O ADCx19 foi administrado a 19 pacientes com Leucemias Linfoblásti- cas Agudas de Linha B Recidivantes ou Refratárias (B-ALL) compreendendo 3 coortes de dose (15, 30 e 60 ug/Kkg), usando um ciclo de tratamento de 3 semanas com dose única administrado no dia 1.
[0476]As informações farmacocinéticas preliminares (PK) de 7 pacientes (n = 4 a 15 puo/Kkg; n=2 a 30 ug/Kg; n = 1 a 60 ug/Kkg) indicam variabilidade entre pacientes. Para a maioria dos pacientes, as concentrações estavam próximas do limite inferior de quantificação e os parâmetros de PK não puderam ser discernidos. Nesses pacientes, a depuração rápida de drogas foi aparente no início do curso. Nos pacien- tes que apresentaram CR, uma depuração mais lenta em comparação com outras foi evidente pelo Ciclo 2.
[0477]O protocolo completo do estudo clínico para o ciclo de tratamento de três semanas com uma dose única administrada no dia 1 está disponível publicamente em www. clinical trials. gov, com o identificador único ClinicalTrials. gov: NCTO02669264 (atualização de 21 de fevereiro de 2017).
Exemplo 6: Sinopse do protocolo de dosagem fracionada Indicação
[0478]Pacientes com leucemia linfoblástica aguda de linhagem celular B reci- divante ou refratária (B-ALL) que falharam ou são intolerantes a qualquer terapia es- tabelecida; ou para quem não há outras opções de tratamento disponíveis.
Objetivos Objetivos primários: -Avaliar a segurança e a tolerabilidade e determinar a dose máxima tolerada (MTD) de ADCx19 em pacientes com B-ALL recidivada ou refratária (Parte 1).
-Determinar a dose recomendada de ADCx19 para a Parte 2 (expansão).
-Avaliar a segurança e a tolerabilidade da ADCx19in Parte 2 (expansão) no nível de dose recomendado na Parte 1.
Objetivos secundários: Os objetivos secundários para Parte 1 e Parte 2 do estudo são: -Avaliar a atividade clínica do ADCx19, com base na resposta do paciente ao tratamento (resposta completa [CR], CR com recuperação incompleta do hemograma [CRi], resposta parcial [PR], doença progressiva [PD], sem resposta [NR]) e determi- nação da taxa de resposta global (ORR), duração da resposta (DOR), sobrevida global (OS) e sobrevida livre de progressão (PFS).
-Caracterizar o perfil farmacocinético (PK) de ADCx19 (anticorpo total, razão droga para anticorpo [DAR] 20), anticorpo conjugado com PBD (DAR 21) e ogiva livre.
-Avaliar os anticorpos antidrogas (ADAs) contra o soro de ADCx19in antes, durante e após o tratamento com ADCx19, Avaliação de eficácia
[0479]A avaliação da resposta ao tratamento com ADCx19 será baseada em amostras de medula óssea (aspirado ou biópsia se aspirado inatingível). A atividade do ADCx19 será avaliada com base na avaliação do investigador da resposta do pa- ciente ao ADCx19 como CR, CRi, PR, PD ou NR como aqui definido.
Avaliação de PK
[0480]O perfil PK de ADCx19 (anticorpo total; DAR 20), anticorpo conjugado com PBD (DAR 2>1) e ogiva livre será avaliado centralmente nos Ciclos 1 e 2. O perfil de PK incluirá a determinação de parâmetros PK padrão (por exemplo, concentração máxima [Cmax], tempo até Cmax [Tmax]). As seguintes avaliações de PD e outras avaliações exploratórias serão realizadas em vários momentos do estudo: -Avaliação citométrica de fluxo de CD19 e outras expressões de marcadores de CD em células mononucleares (MNCs) isoladas de aspirado de medula óssea e sangue total (WB), testadas retrospectivamente por um laboratório central em amos- tras obtidas antes do tratamento com ADCx19.
-Nível de ADAs contra ADCx19 no soro antes, durante e após o tratamento com ADCx19.
-Análise de populações de WBC periférico e expressão do painel de marca- dores de CD (por exemplo, CD19, CD20, CD21, CD22), antes, durante e após o tra- tamento com ADCx19 (Ciclos 1 e 2) por citometria de fluxo em WB.
-Concentrações séricas de ADCx19 e ogiva livre, intervalo QTc.
-Medição da MRD por citometria de fluxo na medula óssea.
Avaliação da segurança
[0481]A segurança será avaliada com base nos AEs, AEs graves,
interrupções do tratamento devido a AEs, DLTs (conforme definido aqui), medições de citocinas no soro, gravações periódicas no eletrocardiograma de 12 derivações (ECG), exames físicos, medições de sinais vitais, status de desempenho do ECOG e hematologia, bioquímica, painel de coagulação, teste de gravidez (para mulheres com potencial para engravidar) e resultados de exames de urina. Os eventos adversos serão classificados de acordo com a versão 4.0 do CTCAE (v4.03, publicada em 14 de junho de 2010; Publicação NIH Nº 09-5410).
Dosagem do produto e modo de administração
[0482]ADCx19 é uma formulação estéril que contém anticorpo I9gG1 monoclio- nal humanizado conjugado com PBD (DAR 2>1), anticorpo I9gG1 monoclonal humani- zado (DAR = 0) e SG3249. É fornecido pré-formulado em 10 ml de frascos para inje- táveis de vidro de uso único, contendo aproximadamente 16 mg de ADCx19 por frasco (volume de distribuição de 3,2 ml, com um excesso de 0,3 ml adicional a 5 mg/ml).
[0483]Os pacientes receberão uma infusão intravenosa (IV) de 1 hora de ADCx19 no dia 1 do ciclo 1. Se o ADOx19 for bem tolerado após a primeira infusão, a duração da infusão pode ser reduzida para 30 minutos nos ciclos subsequentes para esse paciente, a critério do Investigador.
[0484]O cronograma de administração do produto experimental é o seguinte:
[0485]Os pacientes receberão ADCx19 (semanalmente [QW]) nos dias 1,8 e de cada ciclo de tratamento de 3 semanas (21 dias).
[0486]Um paciente manterá o mesmo esquema de tratamento durante toda a duração do estudo.
[0487] Quando um paciente atinge CR/CRi, a frequência ou dose pode ser ajustada pelo DESC com base na segurança emergente, eficácia e perfil de PK.
[0488]O estudo será monitorado continuamente quanto à segurança emer- gente, eficácia e/ou perfil de farmacocinética, e o DESC determinará se é apropriado manter um cronograma de QW, reverter para um cronograma a cada 3 semanas
(QSW) ou testar outros regimes de dosagem.
Projeto de escalonamento de doses
[0489]O aumento da dose (Parte 1) será conduzido de acordo com um projeto 3+3. A dose inicial de ADCTx19 será de 15 ug/kg (Dose Nível 1) e a dose mais alta permitida será de 600 ug/Kg.
[0490]O período de observação de DLT para aumento da dose será de 1 ciclo. Os pacientes serão inseridos sequencialmente para cada nível de dose.
[0491]Para cada nível de dose, se nenhum dos três primeiros pacientes nesse nível experimentar DLT, novos pacientes poderão ser inseridos no próximo nível de dose mais alto. Se 1 de 3 pacientes experimentar DLT, mais 3 pacientes serão trata- dos com o mesmo nível de dose. Se nenhum dos três pacientes adicionais nesse nível de dose experimentar DLT, novos pacientes poderão ser inseridos no próximo nível de dose mais alto. No entanto, se 1 ou mais dos 3 pacientes adicionais apresentarem DLT, nenhum outro paciente deverá ser iniciado nesse nível de dose e a dose anterior será identificada como o MTD. O MTD, portanto, é definido como o nível de dose mais alto no qual nenhum dos três primeiros pacientes tratados, ou mais do que um dos primeiros seis pacientes tratados, experimenta um DLT.
[0492]Durante a Parte 1, o comitê de orientação de aumento de dose (DESC) pode expandir a inscrição em doses abaixo do nível de dose atual como parte do processo de aumento de dose. Pacientes adicionais podem ser adicionados apenas com um nível de dose mais baixo, desde que haja pelo menos um paciente que tenha alcançado um PR (ou melhor). No máximo, 10 pacientes no total podem ser tratados em qualquer nível de dose, a menos que 3 ou 10 dos 10 pacientes tenham atingido uma PR ou melhor.
[0493]Durante a expansão da dose, os pacientes serão monitorados quanto à segurança, usando os mesmos critérios de DLT empregados durante o aumento da dose. Se, durante o período de tratamento, > 30% dos pacientes experimentarem eventos de segurança que atendam aos critérios que definem um DLT na fase de escalonamento da dose do estudo, a inscrição na(s) coorte(s) de expansão poderá ser pausada e os dados do estudo revisados para determinar se o monitoramento adicional ou outra ação (como níveis de dose alternativos) deve ser avaliada antes de mais inscrição.
Exemplo 7: Sumário dos estudos de segurança e eficácia do tratamento ADCx19 Projeto de estudo
[0494]Um estudo multicêntrico da Fase 1, aberto, com escalonamento de dose (parte 1) e expansão de dose (parte 2), nos EUA, está matriculando pacientes com R/R B-ALL.
[0495]Na parte 1, os pacientes são designados para o tratamento de acordo com um projeto de escalonamento de dose 3+3 para determinar a dose máxima tole- rada (MTD). A dose inicial de ADCx19 foi de 15 ug/Kkg (nível de dose 1). O ADCx19 é administrado por via intravenosa no dia 1 de cada ciclo de 21 dias para pacientes tratados a cada 3 semanas e nos dias 1, 8 e 15 para pacientes designados para um regime de dosagem semanal.
[0496]A parte 2 avaliará ainda mais a segurança, a tolerabilidade, a farmaco- cinética e a atividade clínica do ADCx19 na dose recomendada na parte 1. Resposta completa é definida como alcançar cada um dos seguintes: -Diferencial da medula óssea mostrando <5% de células blásticas -Contagem absoluta de neutrófilos 21,0 x 109 / L e contagem de plaquetas 2100 x 109/L -Ausência de doença extramedular -O paciente é independente de transfusões de glóbulos vermelhos.
Eres Siena senciais: senciais: idade leucemia do sistema ou leucemia/lin- com R/R B-ALL que falharam ou são | foma de Burkitt intolerantes a qualquer terapia esta- belecida; ou para quem não há outras opções de tratamento disponíveis Oncologia Cooperativa Oriental Transplante autólogo ou alogênico den- Status de desempenho do grupo 0-2 | tro de 60 dias antes da triagem ou do- ença ativa do enxerto contra o hospe- deiro Contagem de glóbulos brancos Principais cirurgias, quimioterapia, tera- &lIt; 15. 000 células/mL antes do Dia 1 | pia sistêmica ou radioterapia dentro de 14 dias antes do tratamento do Dia 1 | | Doençaautoimuwneativa “>
RESULTADOS Características de pacientes
[0497]Em 30 de outubro de 2017, 29 pacientes (18 homens, 11 mulheres) com B-ALL foram tratados com ADCx19.
[0498]Os pacientes haviam recebido mediana (min, max) de 2 (1, 12) quimio- terapias anteriores. Onze (37,9%) pacientes haviam recebido transplante alogênico de células-tronco. Não foram observadas toxicidades limitantes da dose (DLTs) até a dose mais alta avaliada de 150 ug / kg uma vez a cada 3 semanas (q3w). A coorte tratada mais recentemente recebeu ADCx19 na dose de 50 ug/kg uma vez por se- mana.
Dados PK
[0499]Os dados de PK mostram concentrações de anticorpos conjugados com PBD e de anticorpos totais abaixo dos níveis quantificáveis de 5,0 e 20 ng/L, respec- tivamente, bem antes do final do ciclo de tratamento de 21 dias (ver a Figura 4). As concentrações dos dímeros de PBD foram bastante abaixo dos níveis mensuráveis ao longo do tempo, justificando uma alteração na dose semanal.
Dados de Segurança
[0500]Não foram observados DLTs Os eventos adversos emergentes do tra- tamento (TEAEs) foram relatados por 28/29 (96,6%) pacientes com 265 ETE no total. Doze (41,4%) pacientes relataram eventos adversos considerados possivelmente ou provavelmente relacionados à ADCx19. Os TEAEs mais comuns foram:
-Náusea (n = 9) -Fadiga (n=7) -Neutropenia febril (n=7) -Dor de cabeça (n=7).
[0501]TEAEs de grau 23 foram relatados em 24/29 (82,8%) pacientes, dos quais neutropenia febril (n = 7) e diminuição da contagem de neutrófilos (n = 4) foram os mais comuns (ver tabela abaixo).
[0502]Dois pacientes apresentaram TEAEs com resultados fatais (infecção pulmonar e sepse), ambos do grupo de dosagem de 120 ug / kg q3w. Quatro pacientes experimentaram TEAEs levando a um atraso ou redução da dose, mas nenhum TEAEs levou à interrupção do tratamento. Eventos de toxicidade hepática foram re- gistrados em 7 pacientes, levando a um atraso na dose em 1 paciente (devido à hi- perbilirrubinemia) Quatro pacientes apresentaram eventos de toxicidade hepática de Grau 3, inclusive durante o Ciclo 1; todos eram reversíveis (duração mediana [inter- valo]: 11,5 [5-36] dias) e não relacionado à doença veno-oclusiva. Houve 3 reações relacionadas à infusão, incluindo 1 caso de reação relacionada à infusão de Grau 2 e síndrome de liberação de citocinas e 1 caso de taquicardia de Grau 1.
[0503]O MTD ainda não foi alcançado.
[0504]TEAEs Grau 23 por termo preferido (conjunto de análise de segurança; dose em ug / kg):
q3w qw TEAES (Grauz3) | gue ea fuea a a a ao ão (n=5) (n=7) (n=3) (n=4) (n=5) (n=4) (n=1) (N=20) TEAE Grau >3 reportado por 5 4 3 3 5 4 o 24 > 10%dos pacientes n(%) — (1900) (57.1) (100) (75.0) (100) (100) (82.8) Neutropenia febril ô os ns 3) oo) mo o) oo) 0 TÁ D eae 00) cas) 2 9 com 9 O (ão) Dor abdominal o Ns o Do o e. o nos Bacteremia o o o 2 1 o o , : (50.0) (20.0) (10.3) Infecção do pulmão o nas) Té 3a TS o o nos) Sepse o Css) o o eo o) 9 o nos Dados de eficácia
[0505]D0ois pacientes alcançaram uma resposta completa sem doença resi- dual mínima (RMD), na dose de 30 ug / kg e 120 ug / kg q3w após 5 e 2 ciclos de tratamento, respectivamente.
[0506]Ambos os respondentes haviam recebido anteriormente blinatu- momabe.
[0507]Um terceiro paciente obteve uma resposta completa com MRD positivo na dose de 150 ug / kg q3w.
[0508]Um quarto paciente obteve resposta medular completa com resposta incompleta ao hemograma e progressão da doença extramedular na dose de 150 ug / kg q3w.
Conclusões
[0509]Neste estudo de Fase 1 em pacientes com R/R B-ALL, o agente único ADCx19 foi bem tolerado sem DLTs e mostrou 2 remissões completas negativas para
MRD em uma população altamente pré-tratada.
[0510]O escalonamento da dose continuará a encontrar o MTD para um re- gime semanal. [051 1]Uma fase de expansão da dose na parte 2 do estudo está planejada para avaliar melhor a tolerabilidade, segurança, PK e atividade do ADCx19.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Método de tratamento de uma doença proliferativa em um sujeito, o referido método, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar a um sujeito CD19-ADC, em que o CD19-ADC ié administrado ao sujeito em um regime de dosa- gem derivado e/ou alongado; em que o CD19-ADC compreende um conjugado de fórmula L - (DI)p, onde D" é de fórmula | ou |l: nê Roo RR E Ro gua N Yo Y N H,, >A H ! ss XX As, cs o R R o [ nº 2 Rº Rº nº nº YoY N ni S À 6 R 6 ú É Rº SC o R R o em que: L é um anticorpo (Ab) que é um anticorpo que se liga ao CD19; quando existe uma ligação dupla presente entre C2' e C3', R'? é selecionado do grupo que consiste em: (ia) grupo Cs5-10 aril opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo que compreende: halo, nitro, ciano, éter, carbóxi, éster, C1-7 alquil, Ca-7 heterociclil e bis-óxi-C1-3 alqguileno; (ib) C1-5 alquil alifático saturado; (ic) C3-6 ciegalaui saturado; (id) nº , onde cada um dentre R?', R?? e R?º são selecionados independentemente dentre H, alquil saturado C1-3,C2-3 alquenil , Ca.38 alquinil e ciclo- propril, onde o número total de átomos de carbono no grupo R'? não é maior do que 5; po (ie) A em que um dentre R?ºº e R?ºº é H e o outro é selecionado de: fenil, em que fenil é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de halo, metil, metoxi; piridil; e tiofenil; e
    SS (if) Se onde R?º é selecionado de: H; C1-3 alqui saturado; C2.3 alque- nil; Ca.3 alquinil; ciclopropil; fenil, em que fenil é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de halo, metil, metóxi, piridil e tiofenil; quando há uma ligação simples presente entre C2' e C3', + RE R?é E , onde R?6º e R?6? são independentemente selecionados dentre H, F, C1-4 alquil saturado, C2.3 alqguenil, em que os grupos alquil e alguenil são opcio- nalmente substituídos por um grupo selecionado de C1-1 alquil amido e Ci alquil éster; ou, quando um de R?6º e R?ºº é H, o outro é selecionado de nitrila e um Cia alquil éster; R$ e Rº são independentemente selecionados dentre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', nitro, Me3Sn e halo; onde R e R' são independentemente selecionados de grupos alquil C1-12, he- terociclil Ca-20 e aril C5-20 opcionalmente substituídos; R7 é selecionado de H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR', nitro, Me3Sn e halo; R" é um grupo Cs3-12alquileno, cuja cadeia pode ser interrompida por um ou mais heteroátomos, por exemplo, O, S, NRN? (onde RN? é H ou C1-4 alquil), e/ou anéis aromáticos, por exemplo, benzeno ou piridina; Y e Y' são selecionados de O, S ou NH;
    R5', R7, Rº são selecionados dos mesmos grupos que R$, R? e Rº respectiva- mente;
    [Fórmula |]
    RI! é um ligante para ligação ao anticorpo (Ab);
    R*'º é selecionado de OH, ORA, onde Rá é C1-4 alquil, e SOzM, onde z é 2 ou 3 e M é um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável;
    R?º e R?!, juntos, formam uma ligação dupla entre os átomos de nitrogênio e carbono aos quais eles estão ligados ou;
    R?º é selecionado de H e Rº, onde Rº é um grupo de revestimento ("capea- mento");
    R2?' é selecionado de OH, OR? e SO-M;
    quando existe uma ligação dupla presente entre C2 e C3, R? é selecionado do grupo consistindo em:
    (ia) grupo Cs5-10 aril opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo que compreende: halo, nitro, ciano, éter, carbóxi, éster, C1-7 alquil, Ca-7 heterociclil e bis-óxi-C1-3 alquileno;
    (ib) C1-5 alquil alifático saturado;
    (ic) Ca-6 cicloalqui! saturado;
    Rº Ada
    (id) Rº , onde cada um dentre R'!, R'? e R'3 são selecionados inde- pendentemente de H, C1-3 alquil saturado, C2-3 alguenil ,C2-3 alquinil e ciclopropril, onde o número total de átomos de carbono no grupo R? não é maior do que 5;
    Ro : AA qo X ; ;
    (ie) , em que um dentre R'5º e R'!º” é H, e o outro é selecio- nado de: fenil, em que fenil é opcionalmente substituído por um grupo selecionado dentre halo, metil, metoxi; piridil; e tiofenil; e
    (if) o , onde R'* é selecionado de: H; C1-3 alqui saturado; C2.3 al- quenil; C2-3 alquinil; ciclopropil; fenil, em que fenil é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de halo, metil, metóxi, pirídil e tiofenil; quando há uma ligação simples presente entre C2 e C3,
    AE R? é Ro , onde R'8º e R'ºº são independentemente selecionados dentre H, F, C1-4 alquil saturado, C2.38 alqguenil, em que os grupos alquil e alguenil são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado dentre C1-1 alguil amido e Cia alquil éster; ou, quando um dentre R!6º e R'6º é H, o outro é selecionado dentre nitrila e um C1-4alquil éster; [Fórmula Il] R?? tem a fórmula llla, fórmula Illb ou fórmula lllc: (a) AQ la onde A é um grupo Cs-7 aril e (i) Q' é uma ligação simples e Q? é selecionado dentre uma ligação simples e -Z-(CH2)n-, onde Z é selecionado dentre uma ligação simples, O, Se NHenédela 3; ou (ii) Q' é -CH=CH- e Q? é uma ligação simples; nº ÁPA lb (b) Ro nº onde; Rº1, Rº? e RO são selecionados independentemente dentre H e C1-2 alquil não substituído; ANS le (c) onde Q é selecionado dentre O-RI?', S-RI? e NRN-RMI2', e RN é selecionado dentre H, metil e etil X é selecionado do grupo que compreende: O-R!2, S-RI2', CO2>-RHI2', CO-RM?, HH nº F ND Ro NH-C(=O0)-R!?, NHNH-RI2, CONHNH-R!?, ; ; NRNRH', em que RJ é selecionado do grupo que compreende H e C1-4 alquil; R!? é um ligante para ligação ao anticorpo (Ab); R'º e R'!, juntos, formam uma ligação dupla entre os átomos de nitrogênio e carbono aos quais eles estão ligados ou; R'º é H e R!' é selecionado dentre OH, ORº e SOM; R%º e Rº!, juntos, formam uma ligação dupla entre os átomos de nitrogênio e carbono aos quais eles estão ligados ou; R%º é H e R$! é selecionado dentre OH, ORº e SO-M.
    2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença proliferativa é linfoma.
    3. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações | ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o CD19-ADC tem a estrutura química:
    ANDA " y
    TOTO nl NO O LI MEoÇã o º , onde o Ab é um anticorpo CDiI9 e o DAR está entre 1 e 8.
    4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações | a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que Ab compreende um domínio VH com a sequência de SEQ ID NO 2 e um domínio VL com a sequência de SEQ ID NO 8.
    5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações | a 4,
    CARACTERIZADO pelo fato de que Ab compreende uma cadeia pesada tendo se- quências de SEQ ID NO 13 e uma cadeia leve tendo as sequências de SEQ ID NO
    14.
    6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações | a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o CD19-ADC é ADCx19.
    7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose inicial de CD19-ADC é reduzida não mais do que duas vezes durante o regime de dosagem.
    8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose inicial de CD19-ADC é reduzida não mais do que uma vez durante o regime de dosagem.
    9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose é reduzida após o primeiro ciclo de trata- mento.
    10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose é reduzida após o segundo ciclo de tra- tamento.
    11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose é reduzida apenas se o sujeito tiver atin- gido pelo menos Doença Estável [SD] no final do ciclo de tratamento anterior.
    12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose inicial é de pelo menos 120 ug/Kg.
    13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose inicial é de pelo menos 150 ug/Kg.
    14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose inicial é de cerca de 150 ug/Kkg.
    15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores,
    CARACTERIZADO pelo fato de que a dose inicial é de pelo menos 200 ug/Kkg, tal como cerca de 200 ug/Kkg.
    16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose reduzida é de cerca de 50% da dose inicial.
    17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose reduzida é de cerca de 60 ug/Kg.
    18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose reduzida é de cerca de 70 a 80 ug/Kkg.
    19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose reduzida é de cerca de 75 ug/Kkg.
    20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que cada ciclo de tratamento tem a mesma duração.
    21. Método, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que cada ciclo de tratamento é de 3 semanas.
    22. Método, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que cerca de 140 a 160 ug/kg de CD19-ADC são administrados por dois ciclos de tratamento de 3 semanas, seguido por ciclos subsequentes de 3 semanas de 70 a 80 ug/Kg, iniciando 3 semanas após a administração do ciclo 2.
    23. Método, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que cerca de 150 ug/kg de CD19-ADC são administrados por dois ciclos de trata- mento de 3 semanas, seguido por ciclos subsequentes de 3 semanas de 75 ug/Kkg, iniciando 3 se- manas após a administração do ciclo 2
    24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o CD19-ADC é administrado como uma dose única.
    25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose de CD19-ADC é administrada no dia 1 do ciclo de tratamento.
    26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença proliferativa é CARACTERIZADA pela presença de uma neoplasia compreendendo células CD19+ve
    27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito foi diagnosticado como tendo a doença proliferativa antes do início do tratamento com o CD19-ADC.
    28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende a etapa de selecionar um sujeito para tratamento com base na expressão de CD19.
    29. Método, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que um sujeito é selecionado se pelo menos 5% das células de neoplasia expres- sam CD19.
    30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença proliferativa é um linfoma não Hodgkin, como linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular, (FL), linfoma de células do Manto (MCL), linfoma linfático crônico (CLL), Macroglobulinemia de Wal- denstrom, e linfoma de células B da zona marginal (MZBL).
    31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença proliferativa é linfoma não Hodgkin de linhagem de células B (NHL).
    32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença proliferativa é resistente, recidivante ou refratária.
    33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito é humano
    34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o CD19-ADC é administrado por via intravenosa.
    35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, com- preendendo ainda administrar um agente quimioterapêutico em combinação com o CD19-ADC.
    36. Método, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente quimioterapêutico é um inibidor do ponto de verificação.
    37. Método, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente quimioterapêutico é o ibrutinibe.
    38. Método, de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADO pelo fato de que o ibrutinibe é administrado simultaneamente ao CD19-ADC.
    39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 ou 38, CARACTERIZADO pelo fato de que o ibrutinibe é administrado em um regime de dosagem QD.
    40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 39, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose de ibrutinibe administrada é de cerca de 560 mg / dia, 420 mg / dia ou 280 mg / dia.
    41. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 39, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose de ibrutinibe administrada é de cerca de 560 mg / dia.
    42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 41, CARACTERIZADO pelo fato de que o CD19-ADC é administrado ao sujeito por dois ciclos Q3W.
    43. Método, de acordo com a reivindicação 42, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose de CD19-ADC administrada em cada um dos dois ciclos de tratamento de 3 semanas é a mesma.
    44. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 43, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose de CD19-ADC é de cerca de 60 ug Kg, cerca de 90 ug/Kkg, cerca de 120 ug/kg ou cerca de 150 ug/Kg.
    45. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 44, CARACTERIZADO pelo fato de que a administração de Ibrutinibe continua após a conclusão do tratamento com CD19-ADC.
    46. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 45, CARACTERIZADO pelo fato de que o CD19-ADC é administrado ao sujeito por mais dois ciclos de tratamento de 3 semanas.
    47. Método, de acordo com a reivindicação 46, CARACTERIZADO pelo fato de que os outros dois ciclos de tratamento com CD19-ADC são administrados se o sujeito não atingir CR dentro de 3 meses após a conclusão dos ciclos iniciais de tra- tamento de duas semanas.
    48. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 47, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito tem, ou é suspeito de ter, ou foi identifi- cado como estando em risco de, ou recebeu um diagnóstico de linfoma não Hodgkin, como linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) ou linfoma de células do manto (MCL).
    49. Método, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente quimioterapêutico é Durvalumabe.
    50. Método, de acordo com a reivindicação 49, CARACTERIZADO pelo fato de que o Durvalumabe é administrado simultaneamente ao CD19-ADC.
    51. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 49 ou 50, CARACTERIZADO pelo fato de que o Durvalumabe é administrado em um regime de dosagem QSW.
    52. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 49 a 51,
    CARACTERIZADO pelo fato de que a dose de Durvalumabe é de cerca de 1500 mg.
    53. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 49 a 52, CARACTERIZADO pelo fato de que o CD19-ADC é administrado ao sujeito por dois ciclos de tratamento de 3 semanas.
    54. Método, de acordo com a reivindicação 58, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose de CD19-ADC administrada em cada um dos dois ciclos de tratamento de 3 semanas é a mesma.
    55. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 49 a 54, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose de CD19-ADC é de cerca de 90 ug/Kkg, cerca de 120 ug/kg ou cerca de 150 ug/Kkg.
    56. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 49 a 55, CARACTERIZADO pelo fato de que a administração de Durvalumabe continua após a conclusão do tratamento com CD19-ADC.
    57. Método, de acordo com a reivindicação 56, CARACTERIZADO pelo fato de que após a conclusão do tratamento com CD19-ADC o Durvalumabe é adminis- trado em um regime de dosagem Q4W.
    58. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 53 a 57, CARACTERIZADO pelo fato de que o CD19-ADC é administrado ao sujeito por mais dois ciclos de tratamento de 3 semanas.
    59. Método, de acordo com a reivindicação 58, CARACTERIZADO pelo fato de que os outros dois ciclos de tratamento com CD19-ADC são administrados se o sujeito não atingir CR dentro de 3 meses após a conclusão dos ciclos iniciais de tra- tamento de duas semanas.
    60. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 47, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito tem, ou é suspeito de ter, ou foi identifi- cado como estando em risco de, ou recebeu um diagnóstico de linfoma não Hodgkin, como linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), Linfoma Folicular (FL), ou linfoma de células do manto (MCL).
    61. Método, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente quimioterapêutico é Rituximabe.
    62Método, de acordo com a reivindicação 61, CARACTERIZADO pelo fato de que o Rituximabe é administrado simultaneamente ao CD19-ADC.
    63. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 ou 62, CARACTERIZADO pelo fato de que o Rituximabe é administrado em um regime de dosagem Q3W.
    64. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 63, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose de rituximabe administrada é de cerca de 375 mog/m?.
    65. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 64, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose de CD19-ADC é de cerca de 90 ug/Kkg, cerca de 120 ug/kg ou cerca de 150 ug/Kkg.
    66. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 65, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito tem, ou é suspeito de ter, ou foi identifi- cado como estando em risco de, ou recebeu um diagnóstico de linfoma não Hodgkin, como linfoma difuso de células B grandes (DLBCL).
    67. Método, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente quimioterapêutico é Citarabina.
    68. Método, de acordo com a reivindicação 67, CARACTERIZADO pelo fato de que a Citarabina é administrada simultaneamente ao CD19-ADC.
    69. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 67 ou 68, CARACTERIZADO pelo fato de que o CD19-ADC é administrado no dia 2 de cada ciclo de tratamento QSW.
    70. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 67 a 69, CARACTERIZADO pelo fato de que a citarabina é administrada em um regime de dosagem Q3W.
    71. Método, de acordo com a reivindicação 70, CARACTERIZADO pelo fato de que a citarabina é administrada como 5 doses parciais espalhadas em uma dose parcial por dia nos dias 1 a 5 de cada ciclo.
    72. Método, de acordo com a reivindicação 71, CARACTERIZADO pelo fato de que cada dose parcial de citarabina é de cerca de 100 mg/m?, cerca de 200 mg/m?, cerca de 300 mg/m?, ou cerca de 400 mg/m?.
    73. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 67 a 72, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito tem, ou é suspeito de ter, ou foi identifi- cado como estando em risco de, ou recebeu um diagnóstico de linfoma não Hodgkin, como linfoma difuso de células B grandes (DLBCL).
    74. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 67 a 73, CARACTERIZADO pelo fato de que a citarabina é administrada em combinação adi- cional com o rituximabe, como definido em qualquer uma das reivindicações 62 a 66.
    75. Método, de acordo com a reivindicação 35 ou reivindicação 36, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente quimioterapêutico é administrado ao sujeito antes, ao mesmo tempo ou após o CD19-ADC.
    76. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o CD19-ADC é administrado em combinação com um esteroide.
    77Método, de acordo com a reivindicação 76, CARACTERIZADO pelo fato de que uma primeira dose de esteroide é administrada no mesmo dia que o ADC.
    78. Método, de acordo com a reivindicação 77, CARACTERIZADO pelo fato de que a primeira dose de esteroide é administrada pelo menos 2 horas antes da ADC.
    79. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 76 ou 77, CARACTERIZADO pelo fato de que uma segunda dose de esteroide é administrada no dia seguinte ao ADC.
    80. Método, de acordo com a reivindicação 76, CARACTERIZADO pelo fato de que uma primeira dose de esteroide é administrada no dia anterior ao ADC.
    81. Método, de acordo com a reivindicação 80, CARACTERIZADO pelo fato de que uma segunda dose de esteroide é administrada no mesmo dia que o ADC.
    82. Método, de acordo com a reivindicação 81, CARACTERIZADO pelo fato de que a segunda dose de esteroide é administrada pelo menos 2 horas antes da ADC.
    83. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81 ou 82, CARACTERIZADO pelo fato de que uma terceira dose de esteroide é administrada no dia seguinte ao ADC.
    84. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 76 a 83, CARACTERIZADO pelo fato de que as doses de esteroide ou esteroide são adminis- tradas apenas em conjunto com a primeira administração de ADC em cada ciclo de tratamento.
    85. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 76 a 84, CARACTERIZADO pelo fato de que o esteroide é administrado por via oral.
    86. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 76 a 85, CARACTERIZADO pelo fato de que cada dose de esteroide é de 8 mg.
    87. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 76 a 86, CARACTERIZADO pelo fato de que cada dose de esteroide é 16 mg.
    88. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 76 a 87, CARACTERIZADO pelo fato de que cada dose de esteroide é administrada como duas doses iguais e parciais.
    89. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 76 a 88, CARACTERIZADO pelo fato de que cada dose parcial é de 4 mg.
    90. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 88 a 89, CARACTERIZADO pelo fato de que cada dose parcial é de 8 mg.
    91. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 76 a 90, CARACTERIZADO pelo fato de que o esteroide é dexametasona.
    92. Método, de acordo com a reivindicação 76, CARACTERIZADO pelo fato de que 4 mg ou 8 mg de dexametasona são administrados por via oral duas vezes ao dia: (1) o dia antes da administração do ADC na semana 1, dia 1 do ciclo de tratamento, (ii) o dia da administração do ADC na semana 1, dia 1 do ciclo de tratamento e (ili) o dia após a administração do ADC na semana 1, dia 1 do ciclo de tratamento.
    93. Método, de acordo com a reivindicação 76, CARACTERIZADO pelo fato de que 4 mg ou 8 mg de dexametasona são administrados por via oral duas vezes ao dia: (i) o dia da administração de ADC na semana 1, dia 1 do ciclo de tratamento e (il) o dia após a administração de ADC na semana 1, dia 1 do ciclo de tratamento.
    94. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 92 e 93, CARACTERIZADO pelo fato de que a dexametasona administrada no mesmo dia que o ADC é administrado pelo menos duas horas antes do ADC.
    95. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 92 a 93, CARACTERIZADO pelo fato de que a dexametasona é administrada apenas em con- junto com a primeira administração de ADC em cada ciclo de tratamento.
    96. Produto farmacêutico embalado, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um CD19-ADC, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em combinação com um rótulo ou bula, recomendando que o CD19-ADC deva ser administrado de acordo com o método como definido em qualquer uma das reivindi- cações | a 92.
    97. CD19-ADC, como definido em qualquer uma das reivindicações | a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso em um método como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 95.
    98. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compre- ende um CD19-ADC como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6,
    opcionalmente em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável, para uso em um método como definido qualquer uma das reivindicações 1 a 95.
    99. Uso de um CD19-ADC, como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que é na preparação de um medicamento para uso em um método de qualquer uma das reivindicações | a 95.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6392763B2 (ja) * 2012-10-12 2018-09-19 エイディーシー・セラピューティクス・エス・アーＡｄｃ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｓａ ピロロベンゾジアゼピン−抗体結合体
BR112019026564A2 (pt) * 2017-06-14 2020-06-30 Adc Therapeutics Sa regimes de dosagem para a administração de um adc anti-cd19
MX2021001908A (es) * 2018-08-31 2021-08-19 Adc Therapeutics Sa Terapia de combinacion.
WO2020109251A1 (en) * 2018-11-29 2020-06-04 Adc Therapeutics Sa Dosage regime
GB201908128D0 (en) 2019-06-07 2019-07-24 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
KR20220020332A (ko) * 2019-06-10 2022-02-18 에이디씨 테라퓨틱스 에스에이 항-cd19 항체 약물 접합체 및 pi3k 억제제 또는 2차 제제를 포함하는 조합 요법
EP4362983A1 (en) 2021-06-29 2024-05-08 ADC Therapeutics SA Combination therapy using antibody-drug conjugates

Family Cites Families (402)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361742A (en) 1964-12-07 1968-01-02 Hoffmann La Roche 5-oxo-1h-pyrrolo-[2, 1-c][1, 4]-benzodiazepin-2-crylamides
US3523941A (en) 1967-03-06 1970-08-11 Hoffmann La Roche Benzodiazepine compounds and process for their preparation
US3524849A (en) 1967-10-27 1970-08-18 Hoffmann La Roche Process for the preparation of pyrrolo-benzodiazepine acrylamides and intermediates useful therein
DE1965304A1 (de) 1968-12-30 1970-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzdiazepinon-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
IL33558A (en) 1968-12-30 1973-10-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Antibiotic pyrrolo-benzodiazepine compound,its derivatives and processes for their production
JPS4843755B1 (pt) 1969-06-26 1973-12-20
JPS5382792U (pt) 1976-12-10 1978-07-08
JPS6053033B2 (ja) 1976-12-28 1985-11-22 財団法人微生物化学研究会 新制癌抗生物質マゼスラマイシン及びその製造方法
JPS585916B2 (ja) 1977-12-27 1983-02-02 株式会社ミドリ十字 新規ベンゾジアゼピン系化合物
JPS5615289A (en) 1979-07-17 1981-02-14 Green Cross Corp:The Novel benzodiazepinnbased compound 3
JPS57131791A (en) 1980-12-31 1982-08-14 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Benzodiazepine derivative and its preparation
CA1173441A (en) 1981-02-27 1984-08-28 Hoffmann-La Roche Limited Imidazodiazepines
CA1185602A (en) 1981-02-27 1985-04-16 Emilio Kyburz Imidazodiazepines
CA1184175A (en) 1981-02-27 1985-03-19 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
JPS58180487A (ja) 1982-04-16 1983-10-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 抗生物質ｄｃ−８１およびその製造法
US4427588A (en) 1982-11-08 1984-01-24 Bristol-Myers Company Process for conversion of oxotomaymycin to tomaymycin
US4427587A (en) 1982-11-10 1984-01-24 Bristol-Myers Company Total synthesis of antitumor antibiotics BBM-2040A and BBM-2040B
JPS59152329A (ja) 1983-02-17 1984-08-31 Green Cross Corp:The 局所障害抑制剤
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
FR2586683B1 (fr) 1985-08-29 1988-07-01 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de neothramycine, leur procede de preparation et leur application en tant que medicaments
US5583024A (en) 1985-12-02 1996-12-10 The Regents Of The University Of California Recombinant expression of Coleoptera luciferase
JP2660201B2 (ja) 1988-08-05 1997-10-08 塩野義製薬株式会社 新規ピロロ［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体および老人性痴呆薬
AU6355090A (en) 1989-08-23 1991-04-03 Scripps Clinic And Research Foundation Compositions and methods for detection and treatment of epstein-barr virus infection and immune disorders
JPH053790A (ja) 1990-04-19 1993-01-14 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd デヒドロペプチダーゼ−ｉ
US5256643A (en) 1990-05-29 1993-10-26 The Government Of The United States Human cripto protein
WO1992007574A1 (en) 1990-10-25 1992-05-14 Tanox Biosystems, Inc. Glycoproteins associated with membrane-bound immunoglobulins as antibody targets on b cells
US5440021A (en) 1991-03-29 1995-08-08 Chuntharapai; Anan Antibodies to human IL-8 type B receptor
US5543503A (en) 1991-03-29 1996-08-06 Genentech Inc. Antibodies to human IL-8 type A receptor
EP0577752B2 (en) 1991-03-29 2007-07-11 Genentech, Inc. Human pf4a receptors and their use
FR2676230B1 (fr) 1991-05-07 1993-08-27 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de pyrrolo [1,4]-benzodiazepines, leur procede de preparation et medicaments les contenant.
JP3050424B2 (ja) 1991-07-12 2000-06-12 塩野義製薬株式会社 ヒトエンドセリンリセプター
US5264557A (en) 1991-08-23 1993-11-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Polypeptide of a human cripto-related gene, CR-3
US5362852A (en) 1991-09-27 1994-11-08 Pfizer Inc. Modified peptide derivatives conjugated at 2-hydroxyethylamine moieties
US6011146A (en) 1991-11-15 2000-01-04 Institut Pasteur Altered major histocompatibility complex (MHC) determinant and methods of using the determinant
US6153408A (en) 1991-11-15 2000-11-28 Institut Pasteur And Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Altered major histocompatibility complex (MHC) determinant and methods of using the determinant
GB9205051D0 (en) 1992-03-09 1992-04-22 Cancer Res Campaign Tech Pyrrolobenzodiazepine derivatives,their preparation,and compositions containing them
FR2696176B1 (fr) 1992-09-28 1994-11-10 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
IL107366A (en) 1992-10-23 2003-03-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Genes coding for megakaryocyte potentiator
US5644033A (en) 1992-12-22 1997-07-01 Health Research, Inc. Monoclonal antibodies that define a unique antigen of human B cell antigen receptor complex and methods of using same for diagnosis and treatment
US5801005A (en) 1993-03-17 1998-09-01 University Of Washington Immune reactivity to HER-2/neu protein for diagnosis of malignancies in which the HER-2/neu oncogene is associated
US5869445A (en) 1993-03-17 1999-02-09 University Of Washington Methods for eliciting or enhancing reactivity to HER-2/neu protein
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
GB9316162D0 (en) 1993-08-04 1993-09-22 Zeneca Ltd Fungicides
US5773223A (en) 1993-09-02 1998-06-30 Chiron Corporation Endothelin B1, (ETB1) receptor polypeptide and its encoding nucleic acid methods, and uses thereof
EP0647450A1 (en) 1993-09-09 1995-04-12 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Improved prodrugs for enzyme mediated activation
US5750370A (en) 1995-06-06 1998-05-12 Human Genome Sciences, Inc. Nucleic acid encoding human endothlein-bombesin receptor and method of producing the receptor
JPH08336393A (ja) 1995-04-13 1996-12-24 Mitsubishi Chem Corp 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法
US5707829A (en) 1995-08-11 1998-01-13 Genetics Institute, Inc. DNA sequences and secreted proteins encoded thereby
US20020193567A1 (en) 1995-08-11 2002-12-19 Genetics Institute, Inc. Secreted proteins and polynucleotides encoding them
JP3646191B2 (ja) 1996-03-19 2005-05-11 大塚製薬株式会社 ヒト遺伝子
US6218519B1 (en) 1996-04-12 2001-04-17 Pro-Neuron, Inc. Compounds and methods for the selective treatment of cancer and bacterial infections
JP2000514281A (ja) 1996-05-17 2000-10-31 シェーリング コーポレイション ヒトｂ細胞抗原；関連する試薬
EP0961619A4 (en) 1996-09-27 2001-09-26 Bristol Myers Squibb Co HYDROLYSABLE DRUGS FOR THE RELEASE OF ANTI-CANCER DRUGS IN METASTATIC CELLS
US6759509B1 (en) 1996-11-05 2004-07-06 Bristol-Myers Squibb Company Branched peptide linkers
US5945511A (en) 1997-02-20 1999-08-31 Zymogenetics, Inc. Class II cytokine receptor
US7033827B2 (en) 1997-02-25 2006-04-25 Corixa Corporation Prostate-specific polynucleotide compositions
US20030185830A1 (en) 1997-02-25 2003-10-02 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer
US6261791B1 (en) 1997-03-10 2001-07-17 The Regents Of The University Of California Method for diagnosing cancer using specific PSCA antibodies
US6541212B2 (en) 1997-03-10 2003-04-01 The Regents Of The University Of California Methods for detecting prostate stem cell antigen protein
CA2281877C (en) 1997-03-10 2010-01-05 The Regents Of The University Of California Psca: prostate stem cell antigen
US6555339B1 (en) 1997-04-14 2003-04-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human protein-coupled receptors
US6319688B1 (en) 1997-04-28 2001-11-20 Smithkline Beecham Corporation Polynucleotide encoding human sodium dependent phosphate transporter (IPT-1)
US6890749B2 (en) 1997-05-15 2005-05-10 Abbott Laboratories Reagents and methods useful for detecting diseases of the prostate
WO1998051824A1 (en) 1997-05-15 1998-11-19 Abbott Laboratories Reagents and methods useful for detecting disease of the urinary tract
US6165476A (en) 1997-07-10 2000-12-26 Beth Israel Deaconess Medical Center Fusion proteins with an immunoglobulin hinge region linker
US6602677B1 (en) 1997-09-19 2003-08-05 Promega Corporation Thermostable luciferases and methods of production
US20030060612A1 (en) 1997-10-28 2003-03-27 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US20020034749A1 (en) 1997-11-18 2002-03-21 Billing-Medel Patricia A. Reagents and methods useful for detecting diseases of the breast
US6110695A (en) 1997-12-02 2000-08-29 The Regents Of The University Of California Modulating the interaction of the chemokine, B Lymphocyte Hemoattractant, and its Receptor, BLR1
WO2004031238A2 (en) 2002-10-03 2004-04-15 Mcgill Univeristy Antibodies and cyclic peptides which bind cea (carcinoembryonic antigen) and their use as cancer therapeutics
DE69939527D1 (de) 1998-03-13 2008-10-23 Burnham Inst Zielsuchende verbindungen für verschiedene organe und gewebe
CA2685270C (en) 1998-05-13 2014-07-29 Pharmexa Inc. Expression vectors for stimulating an immune response and methods of using the same
US20020187472A1 (en) 2001-03-09 2002-12-12 Preeti Lal Steap-related protein
US20030064397A1 (en) 1998-05-22 2003-04-03 Incyte Genomics, Inc. Transmembrane protein differentially expressed in prostate and lung tumors
EP1080732A4 (en) 1998-05-22 2004-08-25 Daiichi Seiyaku Co DRUG COMPOSITION
ATE552530T1 (de) 1998-07-08 2012-04-15 E Ink Corp Verfahren zur erzielung von verbesserten farben in mikroverkapselten elektrophoretischen vorrichtungen
GB9818731D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Compounds
GB9818730D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collections of compounds
PT1413582E (pt) 1998-08-27 2006-07-31 Spirogen Ltd Pirrolobenzodiazepinas dimericas
WO2000012130A1 (en) 1998-08-27 2000-03-09 Smithkline Beecham Corporation Rp105 agonists and antagonists
GB9818732D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collection of compounds
JP4689781B2 (ja) 1998-09-03 2011-05-25 独立行政法人科学技術振興機構 アミノ酸輸送蛋白及びその遺伝子
WO2000020579A1 (en) 1998-10-02 2000-04-13 Mcmaster University Spliced form of erbb-2/neu oncogene
WO2001057188A2 (en) 2000-02-03 2001-08-09 Hyseq, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
US6962980B2 (en) 1999-09-24 2005-11-08 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US6468546B1 (en) 1998-12-17 2002-10-22 Corixa Corporation Compositions and methods for therapy and diagnosis of ovarian cancer
US20030091580A1 (en) 2001-06-18 2003-05-15 Mitcham Jennifer L. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US6858710B2 (en) 1998-12-17 2005-02-22 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US20020119158A1 (en) 1998-12-17 2002-08-29 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US20030009013A1 (en) 1998-12-30 2003-01-09 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
WO2000040614A2 (en) 1998-12-30 2000-07-13 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Characterization of the soc/crac calcium channel protein family
DE60044665D1 (de) 1999-01-29 2010-08-26 Corixa Corp Her2/neu fusionsproteine
GB9905124D0 (en) 1999-03-05 1999-04-28 Smithkline Beecham Biolog Novel compounds
AU3395900A (en) 1999-03-12 2000-10-04 Human Genome Sciences, Inc. Human lung cancer associated gene sequences and polypeptides
US7312303B2 (en) 1999-05-11 2007-12-25 Genentech, Inc. Anti-PRO4980 antibodies
US6268488B1 (en) 1999-05-25 2001-07-31 Barbas, Iii Carlos F. Prodrug activation using catalytic antibodies
WO2000075655A1 (fr) 1999-06-03 2000-12-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Procede de criblage avec cd100
PT2283867E (pt) 1999-06-25 2014-08-29 Immunogen Inc Métodos de tratamento usando conjugados de anticorpo antierbb- maitansinóide
US6302318B1 (en) 1999-06-29 2001-10-16 General Electric Company Method of providing wear-resistant coatings, and related articles
US20030119113A1 (en) 1999-07-20 2003-06-26 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US7297770B2 (en) 1999-08-10 2007-11-20 Genentech, Inc. PRO6496 polypeptides
US7294696B2 (en) 1999-08-17 2007-11-13 Genentech Inc. PRO7168 polypeptides
US6909006B1 (en) 1999-08-27 2005-06-21 Spirogen Limited Cyclopropylindole derivatives
EP1208202A2 (en) 1999-09-01 2002-05-29 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US20030232056A1 (en) 1999-09-10 2003-12-18 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US20030129192A1 (en) 1999-09-10 2003-07-10 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US20030206918A1 (en) 1999-09-10 2003-11-06 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US6750054B2 (en) 2000-05-18 2004-06-15 Lexicon Genetics Incorporated Human semaphorin homologs and polynucleotides encoding the same
AU778199B2 (en) 1999-10-29 2004-11-25 Genentech Inc. Anti-prostate stem cell antigen (PSCA) antibody compositions and methods of use
ES2581239T3 (es) 1999-11-29 2016-09-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Aislamiento de cinco genes novedosos que codifican nuevos melanomas de tipo receptor de Fc implicados en la patogénesis del linfoma/melanoma
EP1248800A2 (en) 1999-11-30 2002-10-16 Corixa Corporation Compositions and methods for therapy and diagnosis of breast cancer
EP1239866A4 (en) 1999-12-10 2005-02-09 Epimmune Inc INDUCTION OF HER2 / NEU CELLULAR IMMUNE RESPONSES USING PEPTIDE AND NUCLEIC ACID-CONTAINING COMPOSITIONS
JP2003535037A (ja) 1999-12-23 2003-11-25 ザイモジェネティクス，インコーポレイティド 炎症を治療する方法
NZ502058A (en) 1999-12-23 2003-11-28 Ovita Ltd Isolated mutated nucleic acid molecule for regulation of ovulation rate
US6610286B2 (en) 1999-12-23 2003-08-26 Zymogenetics, Inc. Method for treating inflammation using soluble receptors to interleukin-20
EP1857466B1 (en) 1999-12-23 2010-10-20 ZymoGenetics, Inc. Soluble interleukin-20 receptor
US20040001827A1 (en) 2002-06-28 2004-01-01 Dennis Mark S. Serum albumin binding peptides for tumor targeting
CA2921260A1 (en) 1999-12-24 2001-06-28 Genentech, Inc. Methods and compositions for prolonging elimination half-times of bioactive compounds
US7294695B2 (en) 2000-01-20 2007-11-13 Genentech, Inc. PRO10268 polypeptides
US20020039573A1 (en) 2000-01-21 2002-04-04 Cheever Martin A. Compounds and methods for prevention and treatment of HER-2/neu associated malignancies
US20030224379A1 (en) 2000-01-21 2003-12-04 Tang Y. Tom Novel nucleic acids and polypeptides
US20030104562A1 (en) 2000-02-11 2003-06-05 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US20030219806A1 (en) 2000-02-22 2003-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Novel 18607, 15603, 69318, 12303, 48000, 52920, 5433, 38554, 57301, 58324, 55063, 52991, 59914, 59921 and 33751 molecules and uses therefor
WO2001062794A2 (en) 2000-02-22 2001-08-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. 18607, a human calcium channel
US20040052793A1 (en) 2001-02-22 2004-03-18 Carter Paul J. Caspase activivated prodrugs therapy
US20040002068A1 (en) 2000-03-01 2004-01-01 Corixa Corporation Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies
US20040005561A1 (en) 2000-03-01 2004-01-08 Corixa Corporation Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies
CA2402293A1 (en) 2000-03-07 2001-09-13 Hyseq, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
EP1268526A4 (en) 2000-03-24 2004-09-08 Fahri Saatcioglu NEW PROSTATE-SPECIFIC AND TESTIS-SPECIFIC NUCLEIC ACID MOLECULES, POLYPEPTIDES AND DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC PROCEDURES
AU2001250412A1 (en) 2000-03-31 2001-10-08 Ipf Pharmaceuticals Gmbh Diagnostic and medicament for analysing the cell surface proteome of tumour and inflammatory cells and for treating tumorous and inflammatory diseases, preferably using specific chemokine receptor analysis and the chemokine receptor-ligand interaction
AU2001253140A1 (en) 2000-04-03 2001-10-15 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Tumor markers in ovarian cancer
CA2402392A1 (en) 2000-04-07 2001-10-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated known g protein-coupled receptors
AU2001274888A1 (en) 2000-05-19 2001-12-03 Human Genome Sciences, Inc. Nucleic acids, proteins, and antibodies
WO2001094641A2 (en) 2000-06-09 2001-12-13 Idec Pharmaceuticals Corporation Gene targets and ligands that bind thereto for treatment and diagnosis of ovarian carcinomas
JP2004523203A (ja) 2000-06-16 2004-08-05 インサイト・ゲノミックス・インコーポレイテッド Ｇタンパク質結合受容体
EP1294885A2 (en) 2000-06-30 2003-03-26 Amgen, Inc. B7-like molecules and uses thereof
JP2004528003A (ja) 2000-06-30 2004-09-16 インサイト・ゲノミックス・インコーポレイテッド 細胞外マトリクスおよび細胞接着分子
WO2002002587A1 (en) 2000-06-30 2002-01-10 Human Genome Sciences, Inc. B7-like polynucleotides, polypeptides, and antibodies
WO2002006339A2 (en) 2000-07-03 2002-01-24 Curagen Corporation Proteins and nucleic acids encoding same
US20040044179A1 (en) 2000-07-25 2004-03-04 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
AU2001283507A1 (en) 2000-07-27 2002-02-13 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-h3 and b7-h4, novel immunoregulatory molecules
AU2001287639A1 (en) 2000-07-28 2002-02-13 Ulrich Wissenbach Trp8, trp9 and trp10, markers for cancer
US7229623B1 (en) 2000-08-03 2007-06-12 Corixa Corporation Her-2/neu fusion proteins
EP1366153A2 (en) 2000-08-14 2003-12-03 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of her-2/neu-associated malignancies
AU2001283360A1 (en) 2000-08-14 2002-02-25 Corixa Corporation Methods for diagnosis and therapy of hematological and virus-associated malignancies
GB0020953D0 (en) 2000-08-24 2000-10-11 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
MXPA03001645A (es) 2000-08-24 2004-05-14 Genentech Inc Composiciones y metodos para el diagnostico y tratamiento de tumores.
EP1346040A2 (en) 2000-09-11 2003-09-24 Nuvelo, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
US6613567B1 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of Her-2 expression
US7491797B2 (en) 2000-09-15 2009-02-17 Genentech, Inc. PRO6308 polypeptide
ATE333888T1 (de) 2000-09-15 2006-08-15 Zymogenetics Inc Verwendung eines polypeptids, welches die extrazelluläre domäne von il-20ra und il-20rb enthält, zur behandlung von entzündungen
NZ525380A (en) 2000-09-18 2008-06-30 Biogen Idec Inc Non-fucosylated forms of Cripto and their use as tumor blocking agents
UA83458C2 (uk) 2000-09-18 2008-07-25 Байоджен Айдек Ма Інк. Виділений поліпептид baff-r (рецептор фактора активації в-клітин сімейства tnf)
DK1320522T3 (da) 2000-09-19 2006-04-03 Moses Lee Achirale analoger af CC-1065 og af duocarmyciner samt præparater og metoder til anvendelse deraf
MXPA03003151A (es) 2000-10-13 2003-08-19 Eos Biotechnology Inc Metodos de diagnostico de cancer de prostata, composiciones y metodos para seleccionar moduladores de cancer de prostata.
JP2004516826A (ja) 2000-11-07 2004-06-10 ザイモジェネティクス，インコーポレイティド ヒト腫瘍壊死因子受容体
US20020150573A1 (en) 2000-11-10 2002-10-17 The Rockefeller University Anti-Igalpha-Igbeta antibody for lymphoma therapy
US20040018194A1 (en) 2000-11-28 2004-01-29 Francisco Joseph A. Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof
WO2002061087A2 (en) 2000-12-19 2002-08-08 Lifespan Biosciences, Inc. Antigenic peptides, such as for g protein-coupled receptors (gpcrs), antibodies thereto, and systems for identifying such antigenic peptides
EP1357828A2 (en) 2001-01-12 2003-11-05 University of Medicine and Dentistry of New Jersey Bone morphogenetic protein-2 in the treatment and diagnosis of cancer
US20030119119A1 (en) 2001-01-16 2003-06-26 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US20030119133A1 (en) 2001-01-16 2003-06-26 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
JP2005503760A (ja) 2001-01-24 2005-02-10 プロテイン デザイン ラブス， インコーポレイテッド 乳癌の診断方法、組成物および乳癌のモジュレーターのスクリーニング方法
US20030073144A1 (en) 2001-01-30 2003-04-17 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of pancreatic cancer
WO2002064780A1 (en) 2001-02-12 2002-08-22 Bionomics Limited Dna sequences for human tumour suppressor genes
US20030087250A1 (en) 2001-03-14 2003-05-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid molecules and proteins for the identification, assessment, prevention, and therapy of ovarian cancer
EP1243276A1 (en) 2001-03-23 2002-09-25 Franciscus Marinus Hendrikus De Groot Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs
WO2002078524A2 (en) 2001-03-28 2002-10-10 Zycos Inc. Translational profiling
US6362331B1 (en) 2001-03-30 2002-03-26 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of antitumor agents
WO2003008537A2 (en) 2001-04-06 2003-01-30 Mannkind Corporation Epitope sequences
US6820011B2 (en) 2001-04-11 2004-11-16 The Regents Of The University Of Colorado Three-dimensional structure of complement receptor type 2 and uses thereof
CA2443617C (en) 2001-04-17 2013-12-10 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Repeat sequences of the ca125 gene and their use for diagnostic and therapeutic interventions
CA2444691A1 (en) 2001-04-18 2002-10-31 Protein Design Labs, Inc. Methods of diagnosis of lung cancer, compositions and methods of screening for modulators of lung cancer
ATE420659T1 (de) 2001-04-26 2009-01-15 Biogen Idec Inc Criptoblockierende antikörper und deren verwendung
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
WO2002089747A2 (en) 2001-05-09 2002-11-14 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer
AU2002344326A1 (en) 2001-05-11 2002-11-25 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Nucleic acid sequence encoding ovarian antigen, ca125, and uses thereof
PL403488A1 (pl) 2001-05-24 2013-07-08 Zymogenetics, Inc. Zastosowanie bialka fuzyjnego TACI-immunoglobulina, bialko fuzyjne, czasteczka kwasu nukleinowego kodujaca bialko fuzyjne, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania bialka fuzyjnego TACI-immunoglobulina
US7157558B2 (en) 2001-06-01 2007-01-02 Genentech, Inc. Polypeptide encoded by a polynucleotide overexpresses in tumors
JP2005518185A (ja) 2001-06-04 2005-06-23 キュラジェン コーポレイション 新規タンパク質およびそれをコード化する核酸
WO2002098358A2 (en) 2001-06-04 2002-12-12 Eos Biotechnology, Inc. Methods of diagnosis and treatment of androgen-dependent prostate cancer, prostate cancer undergoing androgen-withdrawal, and androgen-independent prostate cancer
EP1402053A4 (en) 2001-06-05 2005-05-11 Exelixis Inc CHDS AS MODULATORS OF THE MECHANISM OF ACTION OF P53 AND USES THEREOF
CA2449289A1 (en) 2001-06-05 2002-12-12 Exelixis, Inc. Gfats as modifiers of the p53 pathway and methods of use
US7235358B2 (en) 2001-06-08 2007-06-26 Expression Diagnostics, Inc. Methods and compositions for diagnosing and monitoring transplant rejection
WO2002101075A2 (en) 2001-06-13 2002-12-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Novel genes, compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of cervical cancer
US7189507B2 (en) 2001-06-18 2007-03-13 Pdl Biopharma, Inc. Methods of diagnosis of ovarian cancer, compositions and methods of screening for modulators of ovarian cancer
MXPA03011979A (es) 2001-06-18 2005-04-08 Eos Biotechnology Inc Metodos de diagnostico de cancer de ovario composiciones y metodos para rastrear moduladores de cancer de ovario.
US7705120B2 (en) 2001-06-21 2010-04-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of breast cancer
US20030108958A1 (en) 2001-06-28 2003-06-12 Rene De Waal Malefyt Biological activity of AK155
WO2003004529A2 (en) 2001-07-02 2003-01-16 Licentia Ltd. Ephrin-tie receptor materials and methods
US20040076955A1 (en) 2001-07-03 2004-04-22 Eos Biotechnology, Inc. Methods of diagnosis of bladder cancer, compositions and methods of screening for modulators of bladder cancer
WO2003003984A2 (en) 2001-07-05 2003-01-16 Curagen Corporation Novel proteins and nucleic acids encoding same
US7446185B2 (en) 2001-07-18 2008-11-04 The Regents Of The University Of California Her2/neu target antigen and use of same to stimulate an immune response
WO2003009814A2 (en) 2001-07-25 2003-02-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Novel genes, compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of prostate cancer
IL160127A0 (en) 2001-08-03 2004-06-20 Genentech Inc Tacis and br3 polypeptides and uses thereof
EP1478772A2 (en) 2001-08-14 2004-11-24 The General Hospital Corporation Nucleic acid and amino acid sequences involved in pain
US20030092013A1 (en) 2001-08-16 2003-05-15 Vitivity, Inc. Diagnosis and treatment of vascular disease
AU2002313559A1 (en) 2001-08-23 2003-03-10 Oxford Biomedica (Uk) Limited Genes
AU2002357643A1 (en) 2001-08-29 2003-04-14 Vanderbilt University The human mob-5 (il-24) receptors and uses thereof
US20030124579A1 (en) 2001-09-05 2003-07-03 Eos Biotechnology, Inc. Methods of diagnosis of ovarian cancer, compositions and methods of screening for modulators of ovarian cancer
JP2005505271A (ja) 2001-09-06 2005-02-24 アジェンシス， インコーポレイテッド 癌の処置および検出において有用なｓｔｅａｐ−１と名称が与えられる核酸および対応するタンパク質
WO2003025138A2 (en) 2001-09-17 2003-03-27 Protein Design Labs, Inc. Methods of diagnosis of cancer compositions and methods of screening for modulators of cancer
IL160933A0 (en) 2001-09-18 2004-08-31 Proteologics Inc Methods and compositions for treating ?cap associated diseases
DE60238143D1 (de) 2001-09-18 2010-12-09 Genentech Inc Zusammensetzungen und verfahren für die diagnose von tumoren
WO2003025148A2 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Nuvelo, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
US7091186B2 (en) 2001-09-24 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. p-Amidobenzylethers in drug delivery agents
WO2003026577A2 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Seattle Genetics, Inc. P-amidobenzylethers in drug delivery agents
WO2003026493A2 (en) 2001-09-28 2003-04-03 Bing Yang Diagnosis and treatment of diseases caused by mutations in cd72
AU2002362454A1 (en) 2001-10-03 2003-04-14 Origene Technologies, Inc. Regulated breast cancer genes
US20050130117A1 (en) 2001-10-03 2005-06-16 Davis Cong L. Modulators of lymphocyte activation and migration
US20050123925A1 (en) 2002-11-15 2005-06-09 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US20050089957A1 (en) 2001-10-19 2005-04-28 Audrey Goddard Compositions and methods for the diagnosis and treatment of inflammatory bowel disorders
US20040241703A1 (en) 2002-08-19 2004-12-02 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US7825089B2 (en) 2001-10-24 2010-11-02 National Jewish Health Three-dimensional structures of TALL-1 and its cognate receptors and modified proteins and methods related thereto
ATE349554T1 (de) 2001-10-31 2007-01-15 Alcon Inc Knochen-morphogene proteine (bmp), bmp-rezeptoren und bmp-bindungsproteine und ihre verwendung bei der diagnose und behandlung des glaukoms
WO2003042661A2 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Protein Design Labs, Inc. Methods of diagnosis of cancer, compositions and methods of screening for modulators of cancer
US20030232350A1 (en) 2001-11-13 2003-12-18 Eos Biotechnology, Inc. Methods of diagnosis of cancer, compositions and methods of screening for modulators of cancer
AU2002363939A1 (en) 2001-11-20 2003-06-10 Seattle Genetics, Inc. Treatment of immunological disorders using anti-cd30 antibodies
EP1448226A1 (en) 2001-11-29 2004-08-25 Genset S.A. Agonists and antagonists of prolixin for the treatment of metabolic disorders
AU2002349784A1 (en) 2001-12-03 2003-06-17 Asahi Kasei Pharma Corporation Nf-kappab activating genes
SI1461428T1 (sl) 2001-12-03 2012-07-31 Alexion Pharma Inc Postopek za proizvodnjo hibridnih protiteles
EP1504099A4 (en) 2001-12-10 2006-05-10 Nuvelo Inc NEW NUCLEIC ACIDS AND POLYPEPTIDES
US20030134790A1 (en) 2002-01-11 2003-07-17 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Bone Morphogenetic Protein-2 And Bone Morphogenetic Protein-4 In The Treatment And Diagnosis Of Cancer
WO2003060612A1 (fr) 2002-01-16 2003-07-24 Japan Science And Technology Agency Dispositif de reproduction holographique d'images mobiles et dispositif de reproduction holographique d'images mobiles couleur
US7452675B2 (en) 2002-01-25 2008-11-18 The Queen's Medical Center Methods of screening for TRPM4b modulators
JP2005526044A (ja) 2002-02-21 2005-09-02 デューク ユニバーシティ 抗ｃｄ２２抗体を使用した治療方法
CA2476518A1 (en) 2002-02-22 2003-09-04 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
WO2003074674A2 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Exelixis, Inc. MSRAs AS MODIFIERS OF THE p53 PATHWAY AND METHODS OF USE
WO2003104399A2 (en) 2002-06-07 2003-12-18 Avalon Pharmaceuticals, Inc Cancer-linked gene as target for chemotherapy
US6660856B2 (en) 2002-03-08 2003-12-09 Kaohsiung Medical University Synthesis of pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine analogues
EP2258712A3 (en) 2002-03-15 2011-05-04 Multicell Immunotherapeutics, Inc. Compositions and Methods to Initiate or Enhance Antibody and Major-histocompatibility Class I or Class II-restricted T Cell Responses by Using Immunomodulatory, Non-coding RNA Motifs
WO2004000997A2 (en) 2002-03-19 2003-12-31 Curagen Corporation Therapeutic polypeptides, nucleic acids encoding same, and methods of use
US7202033B2 (en) 2002-03-21 2007-04-10 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Identification of kinase inhibitors
US7193069B2 (en) 2002-03-22 2007-03-20 Research Association For Biotechnology Full-length cDNA
JP2005520566A (ja) 2002-03-22 2005-07-14 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド Ｃｒｉｐｔｏ特異的抗体
WO2003089624A2 (en) 2002-03-25 2003-10-30 Uab Research Foundation Fc receptor homolog, reagents, and uses thereof
WO2003083074A2 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Idec Pharmaceuticals Corporation Novel gene targets and ligands that bind thereto for treatment and diagnosis of colon carcinomas
US20030194704A1 (en) 2002-04-03 2003-10-16 Penn Sharron Gaynor Human genome-derived single exon nucleic acid probes useful for gene expression analysis two
CA2481503A1 (en) 2002-04-05 2003-10-23 Agensys, Inc. Nucleic acid and corresponding protein entitled 98p4b6 useful in treatment and detection of cancer
US20040101874A1 (en) 2002-04-12 2004-05-27 Mitokor Inc. Targets for therapeutic intervention identified in the mitochondrial proteome
CA2481507A1 (en) 2002-04-16 2003-10-30 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
AU2003239158A1 (en) 2002-04-17 2003-11-03 Baylor College Of Medicine Aib1 as a prognostic marker and predictor of resistance to encocrine therapy
WO2003093444A2 (en) 2002-05-03 2003-11-13 Incyte Corporation Transporters and ion channels
EP1572925A4 (en) 2002-05-15 2007-08-15 Avalon Pharmaceuticals CANCER-RELATED GENE AS A TARGET FOR CHEMOTHERAPY
US20030224454A1 (en) 2002-05-30 2003-12-04 Ryseck Rolf Peter Human solute carrier family 7, member 11 (hSLC7A11)
AU2003239969A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Avalon Pharmaceuticals, Inc. Cancer-linked gene as target for chemotherapy
AU2003240495A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Incyte Corporation Diagnostics markers for lung cancer
WO2003104270A2 (en) 2002-06-06 2003-12-18 Ingenium Pharmaceuticals Ag Dudulin 2 genes, expression products, non-human animal model: uses in human hematological disease
SG145559A1 (en) 2002-06-06 2008-09-29 Oncotherapy Science Inc Genes and polypeptides relating to human colon cancers
WO2003105758A2 (en) 2002-06-12 2003-12-24 Avalon Pharmaceuticals, Inc. Cancer-linked gene as target for chemotherapy
US20040249130A1 (en) 2002-06-18 2004-12-09 Martin Stanton Aptamer-toxin molecules and methods for using same
JP2005533794A (ja) 2002-06-18 2005-11-10 アーケミックス コーポレイション アプタマー−毒素分子およびこれを使用する方法
CA2489803A1 (en) 2002-06-20 2003-12-31 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for modulating lymphocyte activity
JP2005530856A (ja) 2002-06-21 2005-10-13 ジョンズ ホプキンス ユニバーシティー スクール オブ メディシン 膜関連腫瘍内皮マーカー
DE10229834A1 (de) 2002-07-03 2004-01-29 Zinser Textilmaschinen Gmbh Streckwerk für Spinnmaschinen mit nachgeordneter Verdichtungsvorrichtung
WO2004009622A2 (en) 2002-07-19 2004-01-29 Cellzome Ag Protein complexes of cellular networks underlying the development of cancer and other diseases
AU2003256836A1 (en) 2002-07-25 2004-02-16 Genentech, Inc. Taci antibodies and uses thereof
HUE027549T2 (hu) 2002-07-31 2016-10-28 Seattle Genetics Inc Hatóanyagot tartalmazó konjugátumok és alkalmazásuk rák, autoimmun betegség vagy fertõzéses betegség kezelésére
AU2003294210A1 (en) 2002-07-31 2004-05-04 Seattle Genetics, Inc Anti-cd20 antibody-drug conjugates for the treatment of cancer and immune disorders
WO2004015426A1 (en) 2002-08-06 2004-02-19 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with human cxc chemokine receptor 5(cxcr5)
JP2004121218A (ja) 2002-08-06 2004-04-22 Jenokkusu Soyaku Kenkyusho:Kk 気管支喘息または慢性閉塞性肺疾患の検査方法
AU2003278725A1 (en) 2002-08-27 2004-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotide predictor set for identifying protein tyrosine kinase modulators
WO2004020595A2 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Five Prime Therapeutics, Inc. Novel human polypeptides encoded by polynucleotides
AU2003256038A1 (en) 2002-08-30 2004-03-19 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Self-immolative dendrimers releasing many active moieties upon a single activating event
AU2002951346A0 (en) 2002-09-05 2002-09-26 Garvan Institute Of Medical Research Diagnosis of ovarian cancer
EP1545610A4 (en) 2002-09-06 2006-11-08 Mannkind Corp EPITOPE SEQUENCES
JP2006513702A (ja) 2002-09-09 2006-04-27 ヌラ インコーポレーティッド Ｇタンパク質共役受容体およびその使用
JP2004113151A (ja) 2002-09-27 2004-04-15 Sankyo Co Ltd 癌遺伝子及びその用途
AU2003288918A1 (en) 2002-10-04 2004-05-04 Van Andel Research Institute Molecular sub-classification of kidney tumors and the discovery of new diagnostic markers
US20040138269A1 (en) 2002-10-11 2004-07-15 Sugen, Inc. Substituted pyrroles as kinase inhibitors
CA2503748A1 (en) 2002-11-08 2004-05-27 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of natural killer cell related diseases
WO2004044178A2 (en) 2002-11-13 2004-05-27 Genentech, Inc. Methods and compositions for diagnosing dysplasia
GB0226593D0 (en) 2002-11-14 2002-12-24 Consultants Ltd Compounds
JP2006507322A (ja) 2002-11-14 2006-03-02 シンタルガ・ビーブイ 多重自己脱離放出スペーサーとして構築されたプロドラッグ
EP1569685B8 (en) 2002-11-15 2012-12-05 MUSC Foundation For Research Development Complement receptor 2 targeted complement modulators
CA2505919A1 (en) 2002-11-15 2004-06-03 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Ca125 gene and its use for diagnostic and therapeutic interventions
US20080213166A1 (en) 2002-11-20 2008-09-04 Biogen Idec Inc. Novel Gene Targets and Ligands that Bind Thereto for Treatment and Diagnosis of Colon Carcinomas
CA2507044A1 (en) 2002-11-21 2004-06-10 Mary Lucero Purinergic modulation of smell
WO2004048938A2 (en) 2002-11-26 2004-06-10 Protein Design Labs, Inc. Methods of detecting soft tissue sarcoma, compositions and methods of screening for soft tissue sarcoma modulators
AU2003302774A1 (en) 2002-12-06 2004-06-30 Diadexus, Inc. Compositions, splice variants and methods relating to ovarian specific genes and proteins
JP2004198419A (ja) 2002-12-13 2004-07-15 Bayer Healthcare Llc Ｔｉｍｐ１を用いた検出方法
CA2510315C (en) 2002-12-20 2014-01-28 Protein Design Labs, Inc. Antibodies against gpr64 and uses thereof
AU2003299819A1 (en) 2002-12-23 2004-07-22 Human Genome Sciences, Inc. Neutrokine-alpha conjugate, neutrokine-alpha complex, and uses thereof
CA2512536A1 (en) 2003-01-08 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to epidermal growth factor receptor modulators
US20050227301A1 (en) 2003-01-10 2005-10-13 Polgen Cell cycle progression proteins
US20050181375A1 (en) 2003-01-10 2005-08-18 Natasha Aziz Novel methods of diagnosis of metastatic cancer, compositions and methods of screening for modulators of metastatic cancer
EP1583820A4 (en) 2003-01-14 2007-07-18 Bristol Myers Squibb Co ASSOCIATED POLYNUCLEOTIDES AND POLYPEPTIDES ASSOCIATED WITH THE NF-KB WAY
EP1583821A4 (en) 2003-01-15 2007-07-18 Millennium Pharm Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING UROLOGICAL DISORDERS USING GENES 44390, 54181, 211, 5687, 884, 1405, 636, 4421, 5410, 30905, 2045, 16405, 18560, 2047, 33751, 52872, 14063, 20739, 32544, 43239, 44373, 51164, 53010, 16852, 1587, 2207, 22245, 2387, 52908, 69112, 14990, 18547, 115, 579
US20060228710A1 (en) 2003-02-14 2006-10-12 Morris David W Novel therapeutic targets in cancer
US20030224411A1 (en) 2003-03-13 2003-12-04 Stanton Lawrence W. Genes that are up- or down-regulated during differentiation of human embryonic stem cells
CA2520898C (en) 2003-03-31 2009-10-20 Council Of Scientific And Industrial Research Non-cross-linking pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepines as potential antitumour agents and process thereof
GB0321295D0 (en) 2003-09-11 2003-10-15 Spirogen Ltd Synthesis of protected pyrrolobenzodiazepines
WO2005040170A2 (en) 2003-10-22 2005-05-06 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Pyrrolobenzodiazepine derivatives, compositions comprising the same and methods related thereto
GB0416511D0 (en) 2003-10-22 2004-08-25 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
KR101192496B1 (ko) 2003-11-06 2012-10-18 시애틀 지네틱스, 인크. 리간드에 접합될 수 있는 모노메틸발린 화합물
EP1720908A2 (en) 2004-02-17 2006-11-15 Absalus, Inc. Super-humanized antibodies against respiratory syncytial virus
JP5064037B2 (ja) 2004-02-23 2012-10-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド 複素環式自壊的リンカーおよび結合体
GB0404578D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0404577D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
PT2270010E (pt) 2004-03-01 2012-03-12 Spirogen Ltd Derivados de 11-hidroxi-5h-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin- 5-ona como intermediários chave para a preparação de pirrolobenzodiazepinas substituídas em c2
GB0404574D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Amino acids
DE102004010943A1 (de) 2004-03-03 2005-09-29 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von N-geschützten 4-Ketprolinderivaten
EP1723152B1 (en) 2004-03-09 2015-02-11 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepines
FR2869231B1 (fr) 2004-04-27 2008-03-14 Sod Conseils Rech Applic Composition therapeutique contenant au moins un derive de la pyrrolobenzodiazepine et la fludarabine
GB0410725D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepine therapeutic agents
RU2412947C2 (ru) 2004-09-23 2011-02-27 Дженентек, Инк. Антитела, сконструированные на основе цистеинов, и их конъюгаты
JP2008521828A (ja) 2004-11-29 2008-06-26 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド 操作された抗体およびイムノコンジュゲート
US7849909B2 (en) 2004-12-24 2010-12-14 Showa Denko K.K. Production method of thermoelectric semiconductor alloy, thermoelectric conversion module and thermoelectric power generating device
US20080206239A1 (en) 2005-02-03 2008-08-28 Antitope Limited Human Antibodies And Proteins
ES2657443T3 (es) 2005-03-25 2018-03-05 Gitr, Inc. Anticuerpos anti-GITR y usos de los mismos
CN101203241B (zh) 2005-04-19 2012-02-22 西雅图基因公司 人源化抗-cd70结合物和其应用
WO2006111759A1 (en) 2005-04-21 2006-10-26 Spirogen Limited Pyrrolobenzodiazepines
RS54271B1 (en) 2005-07-01 2016-02-29 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. HUMAN MONOCLONIC ANTIBODIES FOR LIGAND PROGRAMMED DEATH 1 (PD-L1)
ATE427949T1 (de) 2005-10-05 2009-04-15 Spirogen Ltd 4-a4-(5-oxo-2,3,5,11a-tetrahydro-5h-pyrrolo a2, 1-cua1,4ubenzodiazepin-8-yloxy)-butyrylaminou-1 - pyrrol-2-carbonsaurealkylesterderivate und verwandte verbindung zur behandlung einer proliferativen erkrankung
PL1934174T3 (pl) 2005-10-07 2011-09-30 Exelixis Inc Azetydyny jako inhibitory w leczeniu chorób proliferacyjnych
PT1813614E (pt) 2006-01-25 2012-01-09 Sanofi Sa Agentes citotóxicos compreendendo novos derivados de tomaimicina
ZA200900545B (en) 2006-07-18 2010-03-31 Sanofi Aventis Antagonist antibody against EPHA2 for the treatment of cancer
US20080112961A1 (en) 2006-10-09 2008-05-15 Macrogenics, Inc. Identification and Engineering of Antibodies with Variant Fc Regions and Methods of Using Same
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
DK2099823T4 (da) 2006-12-01 2022-05-09 Seagen Inc Målbindingsmiddelvarianter og anvendelser deraf
PE20090245A1 (es) 2007-05-08 2009-03-17 Genentech Inc Anticuerpos anti-muc16 disenados con cisteina y conjugados de anticuerpos y farmacos
PL2019104T3 (pl) 2007-07-19 2014-03-31 Sanofi Sa Środki cytotoksyczne obejmujące nowe pochodne tomaymycyny i ich zastosowanie terapeutyczne
BRPI0818780A2 (pt) 2007-10-19 2015-04-22 Genentech Inc Anticorpo anti-tenb2 planejados por cisteína e conjugados de medicamento com anticorpos
ES2647927T3 (es) 2008-03-18 2017-12-27 Seattle Genetics, Inc. Conjugados enlazadores del fármaco auriestatina
GB0813432D0 (en) 2008-07-22 2008-08-27 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
MX2011002252A (es) 2008-08-25 2011-06-24 Amplimmune Inc Composiciones de antagonistas del pd-1 y metodos de uso.
GB0819095D0 (en) 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0819097D0 (en) 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
CA3014224C (en) 2009-02-05 2022-05-24 Immunogen, Inc. Condensed benzodiazepine-indoline derivatives and processes to prepare said derivatives
US8679492B2 (en) 2009-02-23 2014-03-25 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Humanized antibodies that bind to CD19 and their uses
JP5918129B2 (ja) 2009-06-22 2016-05-18 メディミューン，エルエルシー 部位特異的共役のための操作されたＦｃ領域
JP5382792B2 (ja) 2009-08-14 2014-01-08 独立行政法人理化学研究所 光２次非線形薄膜における１次及び２次光感受率異方性同時測定方法、当該方法を実行する装置及び当該方法をコンピュータに実行させるプログラム
FR2949469A1 (fr) 2009-08-25 2011-03-04 Sanofi Aventis Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique
RU2012112550A (ru) 2009-09-01 2013-10-10 Эбботт Лэборетриз Иммуноглобулины с двумя вариабельными доменами и их применение
IN2012DN01920A (pt) 2009-09-03 2015-07-24 Schering Corp
US20110070227A1 (en) 2009-09-18 2011-03-24 Anna-Marie Novotney-Barry Treatment of Autoimmune and Inflammatory Diseases
JP2013505944A (ja) 2009-09-24 2013-02-21 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド Ｄｒ５リガンド薬物結合体
ES2449379T3 (es) 2010-02-09 2014-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de bencilpirrolidinona como moduladores de la actividad de receptores de quimiocinas
MX2012011900A (es) 2010-04-15 2013-03-21 Seattle Genetics Inc Conjugados de pirrolobenzodiazepina diana.
JP5875083B2 (ja) 2010-04-15 2016-03-02 メディミューン リミテッド 増殖性疾患治療用ピロロベンゾジアゼピン
GB201006340D0 (en) 2010-04-15 2010-06-02 Spirogen Ltd Synthesis method and intermediates
WO2011130615A2 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of lacosamide
PE20130342A1 (es) 2010-04-15 2013-04-20 Spirogen Sarl Pirrolobenzodiacepinas y conjugados de las mismas
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
WO2012064733A2 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Medimmune, Llc Antibody scaffold for homogenous conjugation
KR20190089048A (ko) 2011-02-15 2019-07-29 이뮤노젠 아이엔씨 컨쥬게이트의 제조방법
DK2699264T3 (en) 2011-04-20 2018-06-25 Medimmune Llc ANTIBODIES AND OTHER MOLECULES BINDING B7-H1 AND PD-1
EP2524929A1 (en) 2011-05-17 2012-11-21 Sanofi Use of anti-CD19 maytansinoid immunoconjugate antibody for the treatment of CD19+ B-cell malignancies syptoms
EP2550975A1 (en) 2011-07-29 2013-01-30 Sanofi Combination therapy for the treatment of CD19+ B-cell malignancies symptoms comprising an anti-CD19 maytansinoid immunoconjugate and rituximab
MX341524B (es) 2011-09-20 2016-08-24 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinas como compuestos pbd dimericos asimetricos para inclusion en conjugados dirigidos.
WO2013046181A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Glycom A/S New synthesis of fucose
ES2687246T3 (es) 2011-10-14 2018-10-24 Seattle Genetics, Inc. Pirrolobenzodiazepinas y conjugados dirigidos
BR112014008888A2 (pt) 2011-10-14 2017-04-18 Seattle Genetics Inc pirrolobenzodiazepinas
CN104011018B (zh) 2011-10-14 2016-12-14 麦迪穆有限责任公司 可用于制备吡咯并苯并二氮杂卓的合成方法和中间体
KR101877598B1 (ko) 2011-10-14 2018-07-11 메디뮨 리미티드 피롤로벤조디아제핀 및 그의 컨주게이트
BR112014008981A2 (pt) 2011-10-14 2017-05-02 Spirogen Sàrl pirrolobenzodiazepinas
EP3309162A1 (en) 2011-10-14 2018-04-18 Seattle Genetics, Inc. Targeted conjugates of pyrrolobenzodiazepines
US11147852B2 (en) 2011-12-23 2021-10-19 Pfizer Inc. Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor
MX369715B (es) 2012-04-30 2019-11-20 Ucl Business Plc Pirrolobenzodiacepinas.
AU2013255612B2 (en) 2012-04-30 2017-06-22 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines
WO2013177481A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Immunogen, Inc. Benzodiazepines and conjugates thereof
KR20150030753A (ko) 2012-07-09 2015-03-20 제넨테크, 인크. 항-cd79b 항체를 포함하는 면역접합체
TW201406785A (zh) 2012-07-09 2014-02-16 Genentech Inc 抗ｃｄ２２抗體及免疫結合物
AR091961A1 (es) 2012-08-02 2015-03-11 Genentech Inc Inmunoconjugados y anticuerpos anti-etbr (receptor de endotelina b)
SI2904011T1 (sl) 2012-10-02 2017-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Kombinacija anti-kir protiteles in anti-pd-1 protiteles za zdravljenje raka
RS56520B1 (sr) 2012-10-12 2018-02-28 Adc Therapeutics Sa Pirolobenzodiazepin-anti-cd22 konjugati antitela
JP6392763B2 (ja) * 2012-10-12 2018-09-19 エイディーシー・セラピューティクス・エス・アーＡｄｃ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｓａ ピロロベンゾジアゼピン−抗体結合体
WO2014057072A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Spirogen Sàrl Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation
CA2941485C (en) 2012-10-12 2018-06-12 Philip Wilson Howard Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
WO2014057118A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Adc Therapeutics Sarl Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd22 antibody conjugates
PT3470086T (pt) 2012-10-12 2021-02-01 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinas e conjugados das mesmas
EP2935268B2 (en) * 2012-12-21 2021-02-17 MedImmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
AU2013366490B9 (en) * 2012-12-21 2018-02-01 Medimmune Limited Unsymmetrical pyrrolobenzodiazepines-dimers for use in the treatment of proliferative and autoimmune diseases
BR112015023070B1 (pt) 2013-03-13 2022-06-07 Genentech, Inc. Conjugados e compostos de pirrolobenzodiazepinas, composição farmacêutica que compreende os mesmo, bem como seus usos para o tratamento de uma doença proliferativa
RU2016111137A (ru) 2013-08-28 2017-10-03 ЭББВИ СТЕМСЕНТРКС ЭлЭлСи Сконструированные конъюгаты против dll3 и способы применения
CN112552401B (zh) 2013-09-13 2023-08-25 广州百济神州生物制药有限公司 抗pd1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途
RS64268B1 (sr) 2013-09-20 2023-07-31 Bristol Myers Squibb Co Kombinacija anti-lag-3 antitela i anti-pd-1 antitela za lečenje tumora
GB201317982D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
GB201317981D0 (en) * 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP3054985B1 (en) 2013-10-11 2018-12-26 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
SG11201604979WA (en) 2013-12-17 2016-07-28 Genentech Inc Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
CA2943834A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Genentech, Inc. Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists
US20170182178A1 (en) * 2014-04-08 2017-06-29 Seattle Genetics, Inc. Optimal dosing of a cd19-antibody drug conjugate
US10544225B2 (en) 2014-07-03 2020-01-28 Beigene, Ltd. Anti-PD-L1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics
ES2916923T3 (es) 2014-07-11 2022-07-06 Ventana Med Syst Inc Anticuerpos anti-PD-L1 y usos diagnósticos de los mismos
MX2017000546A (es) 2014-07-15 2017-03-08 Genentech Inc Composiciones para el tratamiento del cancer mediante el uso de antagonistas de union al eje de pd-1 e inhibidores de mek.
US9518118B2 (en) * 2014-09-12 2016-12-13 Genentech, Inc. Anti-HER2 antibodies and immunoconjugates
KR20170067771A (ko) 2014-09-17 2017-06-16 제넨테크, 인크. 피롤로벤조디아제핀 및 이의 항체 디설파이드 컨주게이트
SG11201703521UA (en) 2014-11-03 2017-05-30 Genentech Inc Methods and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment
RU2017121096A (ru) 2014-11-17 2018-12-19 Дженентек, Инк. Комбинированная терапия, включающая применение ох40-связывающих агонистов и антагонистов связывания оси pd-1
WO2016127052A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Cxcl11 and smica as predictive biomarkers for efficacy of anti-ctla4 immunotherapy
GB201506402D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
GB201506399D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
EP3738610A1 (en) 2015-04-17 2020-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising a combination of ipilimumab and nivolumab
TWI820377B (zh) 2015-05-07 2023-11-01 美商艾吉納斯公司 抗ｏｘ４０抗體及其使用方法
US20160347848A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Medimmune Limited Therapeutic combinations and methods for treating neoplasia
JP6812364B2 (ja) 2015-06-03 2021-01-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 癌診断用抗ｇｉｔｒ抗体
EP3313886A1 (en) 2015-06-29 2018-05-02 The Rockefeller University Antibodies to cd40 with enhanced agonist activity
US20190031765A1 (en) 2016-01-25 2019-01-31 Pfizer Inc. Combination of an ox40 agonist and a 4-1bb agonist monoclonal antibody for treating cancer
HUE059828T2 (hu) * 2017-04-18 2023-01-28 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepin konjugátumok
BR112019026564A2 (pt) * 2017-06-14 2020-06-30 Adc Therapeutics Sa regimes de dosagem para a administração de um adc anti-cd19

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