BR112021000456A2 - Terapia combinada - Google Patents

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Patricius Hendrikus Cornelis Van Berkel
Francesca ZAMMARCHI
John Hartley
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Adc Therapeutics Sa
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Abstract

terapia combinada. a presente divulgação se refere a terapias combinadas para o tratamento de condições patológicas, como câncer. em particular, a presente divulgação se refere a terapias combinadas que compreendem o tratamento com um adc anti-cd25 e gencitabina.

Description

“TERAPIA COMBINADA” PEDIDO ANTERIOR
[001] Este pedido reivindica prioridade do pedido do Reino Unido GB1811364.7, depositado em 11 de julho de 2018.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A presente divulgação se refere a terapias combinadas para o tratamento de condições patológicas, como câncer. Em particular, a presente divulgação se refere a terapias combinadas compreendendo o tratamento com um Conjugado de Anticorpo e Droga (ADC) e Gencitabina ou 5-fluorouracil.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO Terapia de Anticorpos
[003] Foi estabelecida uma terapia de anticorpos para o tratamento direcionado de pacientes com câncer, distúrbios imunológicos e angiogênicos (Carter, P. (2006) Nature Reviews Immunology 6:343-357). O uso de conjugados anticorpo-droga (ADC), ou seja, imunoconjugados, para a distribuição local de agentes citotóxicos ou citostáticos, ou seja, drogas para matar ou inibir células tumorais no tratamento de câncer, direciona a distribuição da porção de droga a tumores e acúmulo intracelular nos mesmos, enquanto a administração sistêmica desses agentes não conjugados pode resultar em níveis inaceitáveis de toxicidade para células normais (Xie et al (2006) Expert. Opin. Biol. Ther. 6(3):281-291; Kovtun et al (2006) Cancer Res. 66(6):3214-3121; Law et al (2006) Cancer Res. 66(4):2328- 2337; Wu et al (2005) Nature Biotech. 23(9):1137-1145; Lambert J. (2005) Current Opin. in Pharmacol. 5:543-549; Hamann P. (2005) Expert Opin. Ther. Patents 15(9):1087-1103; Payne, G. (2003) Cancer Cell 3:207-212; Trail et al (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52:328-337; Syrigos and Epenetos (1999) Anticancer Research 19:605-614). CD25
[004] A proteína transmembrana tipo I CD25 está presente nas células T e B ativadas, alguns timócitos, precursores mieloides e oligodendrócitos. Em células T ativadas, forma heterodímeros com as subunidades beta e gama (CD122 e CD132), compreendendo assim o receptor de alta afinidade para IL-2. Esse ligante representa um fator de sobrevivência para células T ativadas, pois a remoção de IL- 2 leva à morte imediata dessas células.
[005] No caso das células B, o CD25 é fisiologicamente expresso nos estágios iniciais de desenvolvimento das células pró-B e pré-B tardias. As doenças malignas decorrentes desse estágio de diferenciação das células B podem, portanto, também expressar CD25. Lesões de mastócitos também são positivas para CD25, que é considerado um critério diagnóstico chave para a determinação da mastocitose sistêmica. Em linfomas de Hodgkin, CD25 é relatado como não expresso em células de Hodgkin-/Reed-Sternberg em linfoma de Hodgkin com predominância de linfócitos nodulares (NLPHL), enquanto o mesmo tipo de célula expressa CD25 em níveis variáveis nos linfomas de Hodgkin clássicos de tipo celular misto. Os níveis de expressão geral são relatados como sendo mais baixos do que em linfócitos infiltrantes de tumor (TILs), o que pode resultar em problemas de demonstração de células tumorais CD25 nestes casos (Levi et al., Merz et al, 1995).
[006] A expressão do antígeno alvo também foi relatada para vários subtipos derivados de células B e T de linfomas não Hodgkin, ou seja, leucemia linfática crônica de células B, leucemia de células pilosas, linfoma linfocítico de pequenas células/leucemia linfocítica crônica, bem como leucemia/linfoma de células T adulto e linfoma anaplásico de células grandes.
[007] O CD25 pode estar localizado na membrana, com alguma expressão observada no citoplasma. O CD25 solúvel também pode ser observado fora das células, como no soro. Usos terapêuticos de ADCs anti-CD25
[008] A eficácia de um Conjugado Anticorpo Droga compreendendo um anticorpo anti-CD25 (um anti-CD25-ADC) no tratamento de, por exemplo, câncer foi estabelecido - ver, por exemplo, WO2014/057119, WO2016/083468, e WO2016/166341.
[009] A pesquisa continua a melhorar ainda mais a eficácia, tolerabilidade e utilidade clínica dos ADCs anti-CD25. Para este fim, os presentes autores identificaram terapias combinadas clinicamente vantajosas nas quais um ADC anti- CD25 é administrado em combinação com Gencitabina ou 5-fluorouracil.
SUMÁRIO
[010] Os presentes autores determinaram que a administração de uma combinação de um ADC e Gencitabina ou 5-fluorouracil a um indivíduo leva a vantagens clínicas inesperadas.
[011] Por conseguinte, em um aspecto, a divulgação fornece um método para tratar um distúrbio em um indivíduo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um ADC e Gencitabina ou 5-fluorouracil.
[012] O distúrbio pode ser uma doença proliferativa, por exemplo, um câncer, como linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin, incluindo linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma linfático crônico (CLL), linfoma de células B da zona marginal (MZBL) e leucemias, como leucemia de células pilosas (HCL), variante de leucemia de células pilosas (HCL-v), leucemia mieloide aguda (AML) e leucemia linfoblástica aguda (LLA) LLA com cromossomo positivo (LLA+Ph) ou LLA negativa para o cromossomo Philadelphia (Ph-LLA).
[013] Assim, a doença proliferativa pode ser caracterizada pela presença de uma neoplasia compreendendo células CD25+ve e CD25-ve.
[014] A doença proliferativa pode ser caracterizada pela presença de uma neoplasia composta por células neoplásicas CD25-ve, opcionalmente em que as células neoplásicas CD25-ve estão associadas a células não neoplásicas CD25+ve, como células T CD25+ve.
[015] A neoplasia ou células neoplásicas alvo podem ser todo ou parte de um tumor sólido.
[016] "Tumor sólido", neste documento, será entendido como incluindo cânceres hematológicos sólidos tais como linfomas (linfoma de Hodgkin ou linfoma não Hodgkin) que são discutidos em mais detalhes neste documento.
[017] Os tumores sólidos podem ser neoplasias, incluindo cânceres não hematológicos, compreendendo ou compostos por células neoplásicas CD25+ve. Os tumores sólidos podem ser neoplasias, incluindo cânceres não hematológicos, infiltrados com células CD25+ve, como células T CD25+ve; tais tumores sólidos podem não ter expressão de CD25 (ou seja, compreender ou ser compostos por células neoplásicas CD25-ve).
[018] Por exemplo, o tumor sólido pode ser um tumor com altos níveis de células T infiltrantes, como células T reguladoras infiltrantes (Treg; Ménétrier-Caux, C., et al., Targ Oncol (2012) 7:15–28; Arce Vargas et al., 2017, Immunity 46, 1–10; Tanaka, A., et al., Cell Res. 2017 Jan;27(1):109-118). Consequentemente, o tumor sólido pode ser câncer pancreático, câncer de mama, câncer colorretal, câncer gástrico e esofágico, leucemia e linfoma, melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de ovário, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renais e câncer de cabeça e pescoço.
[019] O ADC pode ser um anti-CD25-ADC, tal como ADCX25 descrito neste documento.
[020] O ADC pode ser anti-CD25-ADC, como ADCT-301.
[021] O indivíduo pode ser humano. O indivíduo pode ter câncer ou pode ter sido determinado como tendo câncer. O indivíduo pode ter, ou foi determinado como tendo, um câncer de CD25+ ou células não tumorais associadas a tumores CD25+,
como células T infiltrantes de CD25+.
[022] O indivíduo pode ter, ou foi determinado como tendo, um câncer PD- L1+.
[023] Nos métodos divulgados, o ADC pode ser administrado antes da Gencitabina ou 5-fluorouracil, simultaneamente com a Gencitabina ou 5-fluorouracil, ou após a Gencitabina ou 5-fluorouracil. Os métodos divulgados podem compreender a administração de um outro agente quimioterapêutico ao indivíduo.
[024] Em outro aspecto, a divulgação fornece uma primeira composição compreendendo um ADC para uso em um método de tratamento de um distúrbio em um indivíduo, em que o tratamento compreende a administração da primeira composição em combinação com uma segunda composição compreendendo Gencitabina ou 5-fluorouracil.
[025] Também é fornecida por este aspecto uma primeira composição compreendendo Gencitabina ou 5-fluorouracil para uso em um método de tratamento de um distúrbio em um indivíduo, em que o tratamento compreende a administração da primeira composição em combinação com uma segunda composição compreendendo um ADC.
[026] O distúrbio pode ser uma doença proliferativa, por exemplo, um câncer, como linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin, incluindo linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma linfático crônico (CLL), linfoma de células B da zona marginal (MZBL) e leucemias, como leucemia de células pilosas (HCL), variante de leucemia de células pilosas (HCL-v), leucemia mieloide aguda (AML) e leucemia linfoblástica aguda (LLA) LLA com cromossomo positivo (LLA+Ph) ou LLA negativa para o cromossomo Philadelphia (Ph-LLA).
[027] Assim, a doença proliferativa pode ser caracterizada pela presença de uma neoplasia compreendendo células CD25+ve e CD25-ve.
[028] A doença proliferativa pode ser caracterizada pela presença de uma neoplasia composta por células neoplásicas CD25-ve, opcionalmente em que as células neoplásicas CD25-ve estão associadas a células não neoplásicas CD25+ve, como células T CD25+ve.
[029] A neoplasia ou células neoplásicas alvo podem ser todo ou parte de um tumor sólido.
[030] "Tumor sólido", neste documento, será entendido como incluindo cânceres hematológicos sólidos tais como linfomas (linfoma de Hodgkin ou linfoma não Hodgkin) que são discutidos em mais detalhes neste documento.
[031] Os tumores sólidos podem ser neoplasias, incluindo cânceres não hematológicos, compreendendo ou compostos por células neoplásicas CD25+ve. Os tumores sólidos podem ser neoplasias, incluindo cânceres não hematológicos, infiltrados com células CD25+ve, como células T CD25+ve; tais tumores sólidos podem não ter expressão de CD25 (ou seja, compreender ou ser compostos por células neoplásicas CD25-ve).
[032] Por exemplo, o tumor sólido pode ser um tumor com altos níveis de células T infiltrantes, como células T reguladoras infiltrantes (Treg; Ménétrier-Caux, C., et al., Targ Oncol (2012) 7:15–28; Arce Vargas et al., 2017, Immunity 46, 1–10; Tanaka, A., et al., Cell Res. 2017 Jan;27(1):109-118). Consequentemente, o tumor sólido pode ser câncer pancreático, câncer de mama, câncer colorretal, câncer gástrico e esofágico, leucemia e linfoma, melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de ovário, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renais e câncer de cabeça e pescoço.
[033] O ADC pode ser um anti-CD25-ADC, tal como ADCX25 descrito neste documento.
[034] O ADC pode ser anti-CD25-ADC, como ADCT-301.
[035] O indivíduo pode ser humano. O indivíduo pode ter câncer ou pode ter sido determinado como tendo câncer. O indivíduo pode ter, ou foi determinado como tendo, um câncer de CD25+ ou células não tumorais associadas a tumores CD25+, como células T infiltrantes de CD25+.
[036] O indivíduo pode ter, ou foi determinado como tendo, um câncer PD- L1+.
[037] A primeira composição pode ser administrada antes da segunda composição, simultaneamente com a segunda composição ou após a segunda composição. O tratamento pode compreender a administração de um outro agente quimioterapêutico ao indivíduo.
[038] Em um outro aspecto, a divulgação fornece o uso de n ADC na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio em um indivíduo, em que o medicamento compreende um ADC e em que o tratamento compreende a administração do medicamento em combinação com uma composição compreendendo Gencitabina ou 5-fluorouracil.
[039] Também fornecido por este aspecto é o uso de Gencitabina ou 5- fluorouracil na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio em um indivíduo, em que o medicamento compreende Gencitabina ou 5-fluorouracil, e em que o tratamento compreende a administração do medicamento em combinação com uma composição que compreende um ADC.
[040] O distúrbio pode ser uma doença proliferativa, por exemplo, um câncer, como linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin, incluindo linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma linfático crônico (CLL), linfoma de células B da zona marginal (MZBL) e leucemias, como leucemia de células pilosas (HCL), variante de leucemia de células pilosas (HCL-v), leucemia mieloide aguda (AML) e leucemia linfoblástica aguda (LLA) LLA com cromossomo positivo (LLA+Ph) ou LLA negativa para o cromossomo Philadelphia (Ph-LLA).
[041] Assim, a doença proliferativa pode ser caracterizada pela presença de uma neoplasia compreendendo células CD25+ve e CD25-ve.
[042] A doença proliferativa pode ser caracterizada pela presença de uma neoplasia composta por células neoplásicas CD25-ve, opcionalmente em que as células neoplásicas CD25-ve estão associadas a células não neoplásicas CD25+ve, como células T CD25+ve.
[043] A neoplasia ou células neoplásicas alvo podem ser todo ou parte de um tumor sólido.
[044] "Tumor sólido", neste documento, será entendido como incluindo cânceres hematológicos sólidos tais como linfomas (linfoma de Hodgkin ou linfoma não Hodgkin) que são discutidos em mais detalhes neste documento.
[045] Os tumores sólidos podem ser neoplasias, incluindo cânceres não hematológicos, compreendendo ou compostos por células neoplásicas CD25+ve. Os tumores sólidos podem ser neoplasias, incluindo cânceres não hematológicos, infiltrados com células CD25+ve, como células T CD25+ve; tais tumores sólidos podem não ter expressão de CD25 (ou seja, compreender ou ser compostos por células neoplásicas CD25-ve).
[046] Por exemplo, o tumor sólido pode ser um tumor com altos níveis de células T infiltrantes, como células T reguladoras infiltrantes (Treg; Ménétrier-Caux, C., et al., Targ Oncol (2012) 7:15–28; Arce Vargas et al., 2017, Immunity 46, 1–10; Tanaka, A., et al., Cell Res. 2017 Jan;27(1):109-118). Consequentemente, o tumor sólido pode ser câncer pancreático, câncer de mama, câncer colorretal, câncer gástrico e esofágico, leucemia e linfoma, melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de ovário, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renais e câncer de cabeça e pescoço.
[047] O ADC pode ser um anti-CD25-ADC, tal como ADCX25 descrito neste documento.
[048] O ADC pode ser anti-CD25-ADC, como ADCT-301.
[049] O indivíduo pode ser humano. O indivíduo pode ter câncer ou pode ter sido determinado como tendo câncer. O indivíduo pode ter, ou foi determinado como tendo, um câncer de CD25+ ou células não tumorais associadas a tumores CD25+, como células T infiltrantes de CD25+.
[050] O indivíduo pode ter, ou foi determinado como tendo, um câncer PD- L1+.
[051] O medicamento pode ser administrado antes da composição, simultaneamente com a composição ou após a composição. O tratamento pode compreender a administração de um outro agente quimioterapêutico ao indivíduo.
[052] Outro aspecto da divulgação fornece um kit que compreende: um primeiro medicamento compreendendo um ADC; um segundo medicamento compreendendo Gencitabina ou 5-fluorouracil; e, opcionalmente,
[053] uma bula compreendendo instruções para a administração do primeiro medicamento a um indivíduo em combinação com o segundo medicamento para o tratamento de um distúrbio.
[054] Também é fornecido por este aspecto um kit que compreende um medicamento que compreende um ADC e uma bula que compreende instruções para a administração do medicamento a um indivíduo em combinação com uma composição que compreende Gencitabina ou 5-fluorouracil para o tratamento de um distúrbio.
[055] Ainda fornecido por este aspecto é um kit compreendendo um medicamento compreendendo Gencitabina ou 5-fluorouracil e uma bula que compreende instruções para a administração do medicamento a um indivíduo em combinação com uma composição compreendendo um ADC para o tratamento de um distúrbio.
[056] O distúrbio pode ser uma doença proliferativa, por exemplo, um câncer, como linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin, incluindo linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma linfático crônico (CLL), linfoma de células B da zona marginal (MZBL) e leucemias, como leucemia de células pilosas (HCL), variante de leucemia de células pilosas (HCL-v), leucemia mieloide aguda (AML) e leucemia linfoblástica aguda (LLA) LLA com cromossomo positivo (LLA+Ph) ou LLA negativa para o cromossomo Philadelphia (Ph-LLA).
[057] Assim, a doença proliferativa pode ser caracterizada pela presença de uma neoplasia compreendendo células CD25+ve e CD25-ve.
[058] A doença proliferativa pode ser caracterizada pela presença de uma neoplasia composta por células neoplásicas CD25-ve, opcionalmente em que as células neoplásicas CD25-ve estão associadas a células não neoplásicas CD25+ve, como células T CD25+ve.
[059] A neoplasia ou células neoplásicas alvo podem ser todo ou parte de um tumor sólido.
[060] "Tumor sólido", neste documento, será entendido como incluindo cânceres hematológicos sólidos tais como linfomas (linfoma de Hodgkin ou linfoma não Hodgkin) que são discutidos em mais detalhes neste documento.
[061] Os tumores sólidos podem ser neoplasias, incluindo cânceres não hematológicos, compreendendo ou compostos por células neoplásicas CD25+ve. Os tumores sólidos podem ser neoplasias, incluindo cânceres não hematológicos, infiltrados com células CD25+ve, como células T CD25+ve; tais tumores sólidos podem não ter expressão de CD25 (ou seja, compreender ou ser compostos por células neoplásicas CD25-ve).
[062] Por exemplo, o tumor sólido pode ser um tumor com altos níveis de células T infiltrantes, como células T reguladoras infiltrantes (Treg; Ménétrier-Caux,
C., et al., Targ Oncol (2012) 7:15–28; Arce Vargas et al., 2017, Immunity 46, 1–10; Tanaka, A., et al., Cell Res. 2017 Jan;27(1):109-118). Consequentemente, o tumor sólido pode ser câncer pancreático, câncer de mama, câncer colorretal, câncer gástrico e esofágico, leucemia e linfoma, melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de ovário, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renais e câncer de cabeça e pescoço.
[063] O ADC pode ser um anti-CD25-ADC, tal como ADCX25 descrito neste documento.
[064] O ADC pode ser anti-CD25-ADC, como ADCT-301.
[065] O indivíduo pode ser humano. O indivíduo pode ter câncer ou pode ter sido determinado como tendo câncer. O indivíduo pode ter, ou foi determinado como tendo, um câncer de CD25+ ou células não tumorais associadas a tumores CD25+, como células T infiltrantes de CD25+.
[066] O indivíduo pode ter, ou foi determinado como tendo, um câncer PD- L1+.
[067] O medicamento ou composição que compreende o ADC pode ser administrado antes do medicamento ou composição que compreende Gencitabina ou 5-fluorouracil, simultaneamente com o medicamento ou composição que compreende Gencitabina ou 5-fluorouracil, ou após o medicamento ou composição que compreende Gencitabina ou 5-fluorouracil. O tratamento pode compreender a administração de um outro agente quimioterapêutico ao indivíduo.
[068] Em ainda um aspecto adicional, a divulgação fornece uma composição compreendendo um ADC e Gencitabina ou 5-fluorouracil.
[069] Também é fornecido neste aspecto da divulgação um método de tratamento de um distúrbio em um indivíduo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz da composição compreendendo um ADC e Gencitabina ou 5-fluorouracil.
[070] Também é fornecida neste aspecto da divulgação uma composição compreendendo um ADC e Gencitabina ou 5-fluorouracil para uso em um método de tratamento de um distúrbio em um indivíduo.
[071] Também é fornecido neste aspecto da divulgação o uso de uma composição compreendendo um ADC e Gencitabina ou 5-fluorouracil na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio em um indivíduo.
[072] Também fornecido neste aspecto da divulgação é um kit compreendendo uma composição compreendendo um ADC e Gencitabina ou 5- fluorouracil e um conjunto de instruções para a administração do medicamento a um indivíduo para o tratamento de um distúrbio.
[073] O distúrbio pode ser uma doença proliferativa, por exemplo, um câncer, como linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin, incluindo linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma linfático crônico (CLL), linfoma de células B da zona marginal (MZBL) e leucemias, como leucemia de células pilosas (HCL), variante de leucemia de células pilosas (HCL-v), leucemia mieloide aguda (AML) e leucemia linfoblástica aguda (LLA) LLA com cromossomo positivo (LLA+Ph) ou LLA negativa para o cromossomo Philadelphia (Ph-LLA).
[074] Assim, a doença proliferativa pode ser caracterizada pela presença de uma neoplasia compreendendo células CD25+ve e CD25-ve.
[075] A doença proliferativa pode ser caracterizada pela presença de uma neoplasia composta por células neoplásicas CD25-ve, opcionalmente em que as células neoplásicas CD25-ve estão associadas a células não neoplásicas CD25+ve, como células T CD25+ve.
[076] A neoplasia ou células neoplásicas alvo podem ser todo ou parte de um tumor sólido.
[077] "Tumor sólido", neste documento, será entendido como incluindo cânceres hematológicos sólidos tais como linfomas (linfoma de Hodgkin ou linfoma não Hodgkin) que são discutidos em mais detalhes neste documento.
[078] Os tumores sólidos podem ser neoplasias, incluindo cânceres não hematológicos, compreendendo ou compostos por células neoplásicas CD25+ve. Os tumores sólidos podem ser neoplasias, incluindo cânceres não hematológicos, infiltrados com células CD25+ve, como células T CD25+ve; tais tumores sólidos podem não ter expressão de CD25 (ou seja, compreender ou ser compostos por células neoplásicas CD25-ve).
[079] Por exemplo, o tumor sólido pode ser um tumor com altos níveis de células T infiltrantes, como células T reguladoras infiltrantes (Treg; Ménétrier-Caux, C., et al., Targ Oncol (2012) 7:15–28; Arce Vargas et al., 2017, Immunity 46, 1–10; Tanaka, A., et al., Cell Res. 2017 Jan;27(1):109-118). Consequentemente, o tumor sólido pode ser câncer pancreático, câncer de mama, câncer colorretal, câncer gástrico e esofágico, leucemia e linfoma, melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de ovário, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renais e câncer de cabeça e pescoço.
[080] O ADC pode ser um anti-CD25-ADC, tal como ADCX25 descrito neste documento.
[081] O ADC pode ser anti-CD25-ADC, como ADCT-301.
[082] O indivíduo pode ser humano. O indivíduo pode ter câncer ou pode ter sido determinado como tendo câncer. O indivíduo pode ter, ou foi determinado como tendo, um câncer de CD25+ ou células não tumorais associadas a tumores CD25+, como células T infiltrantes de CD25+.
[083] O indivíduo pode ter, ou foi determinado como tendo, um câncer PD- L1+.
[084] O tratamento pode compreender a administração de um outro agente quimioterapêutico ao indivíduo.
DESCRIÇÃO DETALHADA Conjugados da Anticorpo-Droga (ADCs)
[085] A presente divulgação se refere à eficácia melhorada de combinações de um ADC e Gencitabina ou 5-fluorouracil.
[086] O ADC pode distribuir uma droga a um local de destino. A localização do alvo é de preferência uma população de células proliferativas. O anticorpo é um anticorpo para um antígeno presente em uma população celular proliferativa. Em uma aspecto o antígeno está ausente ou presente a um nível reduzido em uma população celular não proliferativa em comparação à quantidade de antígeno presente na população celular proliferativa, por exemplo, uma população de células tumorais.
[087] O ADC pode compreender um ligante peptídico que pode ser clivado de modo a liberar a droga no local alvo. O droga pode ser um composto selecionado de RelA, RelB, RelC, RelD ou RelE. Assim, o conjugado pode ser usado para fornecer seletivamente um composto RelA, RelB, Rel C, RelD ou RelE ao local de destino.
[088] O ligante peptídico pode ser clivado por uma enzima presente no local de destino.
[089] A divulgação refere-se particularmente ao tratamento com um ADC anti-CD25 divulgado em WO2014/057119, e como descrito neste documento. ADCs anti-CD25
[090] Conforme usado neste documento, o termo "CD25-ADC" se refere a um ADC no qual o componente de anticorpo é um anticorpo anti-CD25. O termo "PBD-ADC" refere-se a um ADC no qual o componente do droga é uma ogiva de pirrolobenzodiazepina (PBD). O termo "anti-CD25-ADC" refere-se a um ADC no qual o componente do anticorpo é um anticorpo anti-CD25 e o componente de droga é uma ogiva de PBD.
[091] O ADC pode compreender um conjugado de fórmula L - (DL)p, onde DL é de fórmula I ou II: 20 9' 9 L1' 21 R R R R 11a
R R N Y' Y N H R'' H I 7' 7 12 C2' N R R N C2 2 R 6' 6 R C3' O R R O C3 30 9' 9 10 31 R R R R 11
R R H N Y' Y N H R''
II C2' 7' 7
N R R N 12 22 R C3' 6' 6 R
O R R O em que: L é um anticorpo (Ab) que é um anticorpo que se liga a CD25; quando existe uma ligação dupla presente entre C2' e C3', R12 é selecionado a partir do grupo que consiste em: (ia) grupo C5-10 aril opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que compreende: halo, nitro, ciano, éter, carbóxi, éster, C1-7 alquil, C3-7 heterociclil e bis-oxi-C1-3 alquileno; (ib) C1-5 alquil alifático saturado;; (ic) C3-6 cicloalquil saturado; 22
R * 23
R 21 (id) R , em que cada um de R21, R22 e R23 são independentemente selecionados a partir de H, C1-3 alquil saturado, C2-3 alquenil, C2-3 alquinil e ciclopropil, onde o número total de átomos de carbono no grupo R12 não é mais do que 5; 25b
R * 25a (ie) R , em que um dentre R25a e R25b é H e o outro é selecionado dentre: fenil, em que fenil é opcionalmente substituído por um grupo selecionado dentre halo, metil, metóxi; piridil; e tiofenil; e * 24 (if) R , onde R24 é selecionado dentre: H; C1-3 alquil saturado; C2-
3alquenil; C2-3 alquinil; ciclopropil; fenil, em que fenil é opcionalmente substituído por um grupo selecionado dentre halo, metil, metóxi; piridil; e tiofenil; quando há uma ligação simples presente entre C2' e C3', 26a * R 26b R12 é R , onde R26a e R26b são independentemente selecionados de H, F, C1-4 alquil saturado, C2-3 alquenil, cujos grupos alquil e alquenil são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de C1-4 alquil amido e C1-4 éster alquil; ou, quando um de R26a e R26b é H, o outro é selecionado a partir de nitrila e um C1-4 alquil éster; R6 e R9 são independentemente selecionados dentre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR’, nitro, Me3Sn e halo; onde R e R' são independentemente selecionados dentre grupos C1-12 alquil, C3-20 heterociclil e C5-20 aril opcionalmente substituídos; R7 é selecionado dentre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR’, nitro, Me3Sn e halo; R" é um grupo C3-12 alquileno, cuja cadeia pode ser interrompida por um ou mais heteroátomos, por exemplo, O, S, NRN2 (onde RN2 é H ou C1-4 alquil), e/ou anéis aromáticos, por exemplo, benzeno ou piridina; Y e Y' são selecionados dentre O, S ou NH; R6’, R7’, R9’ são selecionados dos mesmos grupos que R6, R7 e R9 respectivamente; [Fórmula I] RL1’ é um ligante peptídico para ligação ao anticorpo (Ab); R11a é selecionado dentre OH, ORA, onde RA is C1-4 alquil, e SOzM, onde z é
2 ou 3 e M é um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável; R20 e R21 juntos, formam uma ligação dupla entre os átomos de nitrogênio e carbono aos quais estão ligados ou; R20 é selecionado dentre H e RC, onde RC é um grupo de revestimento ("capping"); R21 é selecionado dentre OH, ORA e SOzM; quando existe uma ligação dupla presente entre C2 e C3, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em: (ia) grupo C5-10 aril opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que compreende: halo, nitro, ciano, éter, carbóxi, éster, C1-7 alquil, C3-7 heterociclil e bis-oxi-C1-3 alquileno; (ib) C1-5 alquil alifático saturado; (ic) C3-6 cicloalquil saturado; 12
R 13
R 11 (id) R , em que cada um de R11, R12 e R13 são independentemente selecionados dentre H, C1-3 alquil saturado, C2-3 alquenil, C2-3 alquinil e ciclopropil, em que o número total de átomos de carbono no grupo R2 não é mais do que 5; 15b
R 15a
R (ie) , em que um dentre R15a e R15b é H, e o outro é selecionado dentre: fenil, em que fenil é opcionalmente substituído por um grupo selecionado dentre halo, metil, metóxi; piridil; e tiofenil; e 14 (if) R , onde R14 é selecionado dentre: H; C1-3 alquil saturado; C2- 3 alquenil; C2-3 alquinil; ciclopropil; fenil, em que fenil é opcionalmente substituído por um grupo selecionado dentre halo, metil, metóxi; piridil; e tiofenil; quando há uma ligação simples presente entre C2 e C3,
16a
R 16b R2 é R , onde R16a e R16b são independentemente selecionados dentre H, F, C1-4 alquil saturado, C2-3 alquenil, cujos grupos alquil e alquenil são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de alquil amido C1-4 alquil amido e C1-4 éster alquil; ou, quando um de R16a e R16b é H, o outro é selecionado a partir de nitrila e um C1-4 éster alquil; [Fórmula II] R22 é da fórmula IIIa, fórmula IIIb ou fórmula IIIc: 1 A 2 X Q Q IIIa (a) onde A é um grupo C5-7 aril, e (i) Q1 é uma ligação simples e Q2 é selecionado dentre uma ligação simples e -Z-(CH2)n-, onde Z é selecionado dentre uma ligação simples, O, S e NH e n é de 1 a 3; ou (ii) Q1 é -CH=CH- e Q2 é uma ligação simples; C2
R
X IIIb C1 C3 (b) R R onde; RC1, RC2 e RC3 são selecionados independentemente a partir de H e C1-2 alquil não substituído; Q IIIc (c) onde Q é selecionado a partir de O-RL2’, S-RL2’ e NRN-RL2’, e RN é selecionado a partir de H, metil e etila X é selecionado a partir do grupo que compreende: O-RL2’, S-RL2’, CO2-RL2’, L2'
N R CO-RL2’, NH-C(=O)-RL2’, NHNH-RL2’, CONHNH-RL2’, ,
L2'
N N R , NRNRL2’, em que RN é selecionado a partir do grupo que compreende H e C1-4 alquil; RL2’ é um ligante peptídico para ligação ao anticorpo (Ab); R10 e R11 juntos, formam uma ligação dupla entre os átomos de nitrogênio e carbono aos quais eles estão ligados ou; R10 é H e R11 é selecionado a partir de OH, ORA e SOzM; R30 e R31 juntos, formam uma ligação dupla entre os átomos de nitrogênio e carbono aos quais eles estão ligados ou; R30 é H e R31 é selecionado a partir de OH, ORA e SOzM. Em algumas modalidades L-RL1’ ou L-RL2’ é um grupo: Ab 1 L 2 O *
A L
O onde o asterisco indica o ponto de ligação ao PBD, Ab é o anticorpo, L1 é um ligante peptídico clivável, A é um grupo de ligação que liga L1 ao anticorpo, L2 é uma ligação covalente ou em conjunto com -OC(=O)- forma um ligante peptídico autoimolativo.
[092] Em algumas dessas modalidades, L1 é clivável por enzimas.
[093] Foi demonstrado anteriormente que tais ADCs são úteis no tratamento de cânceres que expressam CD25 (ver, por exemplo, WO2014/057119, que é incorporado por referência neste documento em sua totalidade).
[094] O termo anti-CD25-ADC pode incluir qualquer modalidade descrita em WO 2014/057119. Em particular, nas modalidade preferidas, o ADC pode ter a estrutura química:
O O N Ab
O HN O O O O O O O O O H H N N N H O O O O OH N O O N H H N O O N
O O , onde o Ab é um anticorpo CD25 e o DAR está entre 1 e 8.
[095] O anticorpo pode compreender um domínio VH compreendendo um VH CDR1 com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.3, uma VH CDR2 com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.4 e uma VH CDR3 com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.5.
[096] Em alguns aspectos, o componente de anticorpo do anti-CD25-ADC é um anticorpo compreendendo: um domínio VH compreendendo um VH CDR1 com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.3, uma VH CDR2 com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO. 4, e uma VH CDR3 com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.5. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende um domínio VH com a sequência de acordo com a SEQ ID NO. 1.
[097] O anticorpo pode compreender ainda: um domínio VL compreendendo uma VL CDR1 com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.6, uma VL CDR2 com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.7 e uma VL CDR3 com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.8. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende ainda um domínio VL com a sequência de acordo com a SEQ ID NO. 2.
[098] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende um domínio VH e um domínio VL, os domínios VH e VL possuindo as sequências da SEQ ID NO. 1 pareadas com a SEQ ID NO. 2.
[099] O(s) domínio(s) VH e VL podem parear-se de modo a formar um sítio de ligação a antígeno do anticorpo que se liga a CD25.
[0100] Em modalidades preferidas, o anticorpo é um anticorpo intacto que compreende um domínio VH e um domínio VL, os domínios VH e VL tendo as sequências da SEQ ID NO. 1 e da SEQ ID NO. 2.
[0101] Em algumas modalidades, o anticorpo é um anticorpo de lgG1 monoclonal totalmente humano, de preferência lgG1,κ.
[0102] Em algumas modalidades, o anticorpo é o anticorpo AB12 descrito em WO 2004/045512 (Genmab A/S).
[0103] Em um aspecto, o anticorpo é um anticorpo conforme descrito neste documento, que foi modificado (ou modificado adicionalmente) conforme descrito abaixo. Em algumas modalidades, o anticorpo é uma versão humanizada, desimunizada ou ressurgida de um anticorpo divulgado neste documento.
[0104] O anti-CD25-ADC preferido para uso com os aspectos da presente divulgação é ADCX25, conforme descrito abaixo. Um segundo anti-CD25-ADC preferido é ADCT-301. ADCx25
[0105] ADCx25 é um conjugado anticorpo droga composto de um anticorpo humano contra CD25 humano ligado a uma ogiva de pirrolobenzodiazepina (PBD) por meio de um ligante peptídico clivável. O mecanismo de ação do ADCX25 depende da ligação do CD25. O anticorpo específico para CD25 tem como alvo o conjugado anticorpo droga (ADC) para células que expressam CD25. Após a ligação, o ADC se internaliza e é transportado para o lisossoma, onde o ligante peptídico sensível à protease é clivado e o dímero PBD livre é liberado dentro da célula alvo. O dímero PBD liberado inibe a transcrição de uma maneira seletiva para a sequência, devido à inibição direta da RNA polimerase ou à inibição da interação de fatores de transcrição associados. O dímero PBD produz ligações cruzadas covalentes que não distorcem a dupla hélice do DNA e que não são reconhecidas por fatores de reparo por excisão de nucleotídeos, permitindo um período efetivo mais longo (Hartley 2011). Possui a estrutura química:
O O N Ab
O HN O O O O O O O O O H H N N N H O O O O OH N O O N H H N O O N O O .
[0106] Ab representa o Anticorpo AB12 (IgG1 monoclonal totalmente humano, anticorpo K com as sequências VH e VL SEQ ID NO. 1 e SEQ ID NO. 2, respectivamente, também conhecido como HuMax-TAC). É sintetizado conforme descrito em WO 2014/057119 (Conj AB12-E) e normalmente tem um DAR (Razão de fármaco para anticorpo) de 2,0 +/- 0,3. Ligação de CD25
[0107] A "primeira proteína alvo" (FTP), conforme usado neste documento, é preferencialmente CD25.
[0108] Conforme usado neste documento, "liga-se a CD25" é usado para significar que o anticorpo se liga a CD25 com uma afinidade mais alta do que um parceiro não específico, como a albumina de soro bovino (BSA, número de acesso do Genbank CAA76847, versão no. CAA76847.1 GI: 3336842, data de atualização do registro: 7 de janeiro de 2011, 14:30). Em algumas modalidades, o anticorpo se liga a CD25 com uma constante de associação (Ka) de pelo menos 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 104, 105 ou 106 vezes maior que a constante de associação dos anticorpos para BSA, quando medida em condições fisiológicas. Os anticorpos da divulgação podem se ligar CD25 com uma alta afinidade. Por exemplo, em algumas modalidades, o anticorpo pode ligar CD25 com uma KD igual ou menor que cerca de 10-6 M, tal como igual ou menor que um de 1 x 10-6, 10-7, 10-
8, 10-9,10-10, 10-11, 10-12, 10-13 ou 10-14.
[0109] Em algumas modalidades, o polipeptídeo CD25 corresponde ao número de acesso do Genbank NP_000408, versão no. NP_000408.1 GI: 4557667, data de atualização do registro: 09 de setembro de 2012 16h59. Em uma modalidade, o ácido nucleico que codifica o polipeptídeo CD25 corresponde ao número de acesso do Genbank NM_000417, versão nº NM_000417.2 GI: 269973860, data de atualização do registro: 09 de setembro de 2012 16h59. Em algumas modalidades, o polipeptídeo CD25 corresponde ao Nº de acesso Uniprot/Swiss-Prot P01589. Gencitabina
[0110] A combinação de agentes com diferentes mecanismos de ação é um princípio terapêutico estabelecido para o combate ao câncer. Pode ser uma forma de aumentar a atividade antitumoral quando um efeito sinérgico é mostrado e/ou quando é observada toxicidade reduzida. Conjugados anticorpo-droga, incluindo aqueles com uma ogiva PBD, podem ser particularmente adequados como parceiros de combinação porque são mais direcionados em comparação com a quimioterapia convencional. Como os dímeros de PBD reticulam o DNA de maneira covalente, combiná-los com outros agentes que interferem na síntese de DNA por meio de um mecanismo diferente provavelmente fornecerá um benefício. Um exemplo de combinação é a Gencitabina.
[0111] A Gencitabina é um antimetabólito de amplo espectro e análogo da desoxicitidina com atividade antineoplásica. Após a administração, a Gencitabina é convertida nos metabólitos ativos difosfato de difluorodesoxicitidina (dFdCDP) e trifosfato de difluorodeoxicitidina (dFdCTP) pela desoxicitidina quinase. O dFdCTP compete com o trifosfato de desoxicitidina (dCTP) e é incorporado ao DNA. Isso bloqueia a DNA polimerase, resultando em terminação mascarada durante a replicação do DNA. Por outro lado, o dFdCDP inibe a ribonucleotídeo redutase,
diminuindo assim o pool de desoxinucleotídeos disponível para a síntese de DNA. A redução na concentração intracelular de dCTP potencializa a incorporação de dFdCTP no DNA.
[0112] A Gencitabina mostrou atividade em uma variedade de tumores sólidos e foi aprovada para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, pancreático, de bexiga e de mama. Dados recentes mostraram que a Gencitabina também é ativa contra o câncer de ovário. É relatado que a Gencitabina tem um bom perfil de toxicidade, com a mielossupressão sendo o efeito colateral mais comum, enquanto os eventos não hematológicos são relativamente incomuns (Toschi et al. 2005, Future Oncology, Vol.1 (1), pp.7-17). i. Número CAS 95058-81-4 (Consulte http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) ii. Referência IUPHAR / BPS  4793 (consulte http://www.guidetopharmacology.org/) iii. Identificador Único de Ingrediente (UNII)  B76N6SBZ8R (consulte http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem- UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm) Fórmula I, Gencitabina: 4-Amino-1-(2-desoxi-2,2-difluoro-β-D-eritro- pentofuranosil)pirimidin-2(1H)-ona
5-fluorouracila
[0113] A combinação de agentes com diferentes mecanismos de ação é um princípio terapêutico estabelecido para o combate ao câncer. Pode ser uma forma de aumentar a atividade antitumoral quando um efeito sinérgico é mostrado e/ou quando é observada toxicidade reduzida. Conjugados anticorpo-droga, incluindo aqueles com uma ogiva PBD, podem ser particularmente adequados como parceiros de combinação porque são mais direcionados em comparação com a quimioterapia convencional. Como os dímeros de PBD reticulam o DNA de maneira covalente, combiná-los com outros agentes que interferem na síntese de DNA por meio de um mecanismo diferente provavelmente fornecerá um benefício. Outro exemplo de combinação é 5-fluorouracila
[0114] A 5-fluorouracila é um análogo da fluoropirimidina antimetabólita do nucleosídeo pirimidina com atividade antineoplásica. A 5-fluorouracila e seus metabólitos possuem vários mecanismos de ação diferentes. In vivo, a 5-fluoruracila é convertida no metabólito ativo monofosfato de 5-fluoroxiuridina (F-UMP); substituindo a uracila, o F-UMP se incorpora ao RNA e inibe o processamento do RNA, inibindo assim o crescimento celular. Outro metabólito ativo, 5-5-fluoro-2'- desoxiuridina-5'-O-monofosfato (F-dUMP), inibe a timidilato sintase, resultando na depleção de trifosfato de timidina (TTP), um dos quatro trifosfatos de nucleotídeo usados na síntese in vivo de DNA. Outros metabólitos de 5-fluorouracila se incorporam tanto ao RNA quanto ao DNA; a incorporação no RNA resulta em efeitos importantes no processamento e nas funções do RNA.
[0115] A 5-fluorouracila mostrou atividade em uma variedade de tumores sólidos e foi aprovada para o tratamento de câncer anal, mamário, colorretal, esofágico, estomacal, pancreático e de pele (especialmente câncer de cabeça e pescoço). Também tem sido administrado topicamente para ceratoses actínicas, câncer de pele e doença de Bowen e como colírio para o tratamento de neoplasia escamosa da superfície ocular. Outros usos incluem injeções oculares em uma bolha de trabeculectomia criada anteriormente para inibir a cura e causar cicatrizes no tecido, permitindo assim o fluxo adequado do humor aquoso para reduzir a pressão intraocular. i. Número CAS 51-21-8 (Consulte http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs) ii. Referência IUPHAR / BPS  4789 (consulte http://www.guidetopharmacology.org/) iii. Identificador Único de Ingrediente (UNII)  U3P01618RT (consulte http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem- UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm) Fórmula II, 5-fluorouracila: Propriedades vantajosas da combinação descrita
[0116] Tanto o ADC quanto a Gencitabina ou 5-fluorouracila, quando usados como um único agente isoladamente, demonstraram utilidade clínica - por exemplo, no tratamento do câncer. No entanto, conforme descrito neste documento, a combinação do ADC e Gencitabina ou 5-fluorouracila deve fornecer uma ou mais das seguintes vantagens sobre o tratamento com ADC ou Gencitabina ou 5- fluorouracila sozinha: 1) tratamento eficaz de uma ampla gama de cânceres; 2) tratamento eficaz de formas resistentes ou refratárias de distúrbios,
como câncer, e indivíduos com distúrbios, como câncer, que tiveram recaída após um período de remissão; 3) aumento da taxa de resposta ao tratamento; e/ou 4) maior durabilidade do tratamento.
[0117] O tratamento eficaz de uma gama mais ampla de cânceres, como usado neste documento, significa que após o tratamento com a combinação, uma resposta completa é observada com uma gama maior de tipos de câncer reconhecidos. Ou seja, uma resposta completa é observada em tipos de câncer não relatados anteriormente como respondendo completamente a ADC ou Gencitabina ou 5-fluorouracila sozinha.
[0118] O tratamento eficaz de uma forma resistente, refratária ou recidivante, conforme usado neste documento, significa que após o tratamento com a combinação, uma resposta completa é observada em indivíduos que são parcial ou completamente resistentes ou refratários ao tratamento com ADC ou Gencitabina ou 5-fluorouracila sozinha (por exemplo, indivíduos que não apresentam resposta ou apresentam apenas resposta parcial após o tratamento com qualquer um dos agentes isoladamente ou aqueles com distúrbio recidivante). Em algumas modalidades, uma resposta completa após o tratamento com a combinação ADC/Gencitabina ou 5-fluorouracila é observada em pelo menos 10% dos indivíduos que são parcialmente ou completamente resistentes ou refratários ao tratamento com ADC ou Gencitabina ou 5-fluorouracila sozinha. Em algumas modalidades, uma resposta completa após o tratamento com a combinação ADC/Gencitabina ou 5- fluorouracila é observada em pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% dos indivíduos que são parcial ou completamente resistentes ou refratários ao tratamento com ADC ou Gencitabina ou 5-fluorouracila sozinha.
[0119] O aumento da taxa de resposta ao tratamento, conforme usado neste documento, significa que após o tratamento com a combinação, uma resposta completa é observada em uma proporção maior de indivíduos do que a observada após o tratamento com ADC ou Gencitabina ou 5-fluorouracila sozinha. Em algumas modalidades, uma resposta completa após o tratamento com a combinação ADC/Gencitabina ou 5-fluorouracila é observada em pelo menos 10% dos indivíduos tratados. Em algumas modalidades, uma resposta completa após o tratamento com a combinação ADC/Gencitabina ou 5-fluorouracila é observada em pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% dos indivíduos tratados.
[0120] O aumento da durabilidade do tratamento, conforme usado neste documento, significa que a duração média da resposta completa em indivíduos tratados com a combinação é mais longa do que em indivíduos que alcançaram uma resposta completa após o tratamento com ADC ou Gencitabina ou 5-fluorouracila sozinha. Em algumas modalidades, a duração média de uma resposta completa após o tratamento com a combinação ADC/Gencitabina ou 5-fluorouracila é de pelo menos 6 meses. Em algumas modalidades, a duração média de uma resposta completa após o tratamento com a combinação ADC/Gencitabina ou 5-fluorouracila é de pelo menos 12 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 24 meses, pelo menos 3 anos, pelo menos 4 anos, em pelo menos 5 anos, pelo menos 6 anos, pelo menos 7 anos, pelo menos 8 anos, pelo menos 9 anos, pelo menos 10 anos, pelo menos 15 anos, ou pelo menos 20 anos.
[0121] 'Resposta completa' é usada neste documento para significar a ausência de qualquer evidência clínica de doença em um indivíduo. A evidência pode ser avaliada usando a metodologia apropriada na técnica, por exemplo, escaneamento por CT ou PET, ou biópsia quando apropriado. O número de doses necessárias para atingir a resposta completa pode ser um, dois, três, quatro, cinco, dez ou mais. Em algumas modalidades, os indivíduos atingem uma resposta completa não mais do que um ano após a administração da primeira dose, tal como não mais do que 6 meses, não mais do que 3 meses, não mais do que um mês, não mais do que quinze dias, ou não mais do que uma semana após a administração da primeira dose. Distúrbios tratados
[0122] As terapias combinadas descritas neste documento incluem aquelas com utilidade para a atividade anticâncer. Em particular, em certos aspectos, as terapias incluem um anticorpo conjugado, ou seja, covalentemente ligado por um ligante peptídico, a uma fração de droga PBD, ou seja, toxina. Quando a droga não é conjugada a um anticorpo, a droga de PBD tem um efeito citotóxico. A atividade biológica da fração farmacológica de PBD é, dessa maneira, modulada pela conjugação a um anticorpo. Os conjugados anticorpo-droga (ADC) da divulgação administram seletivamente uma dose eficaz de um agente citotóxico ao tecido do tumor, por meio do qual pode-se alcançar maior seletividade, ou seja, uma dose eficaz mais baixa.
[0123] Assim, em um aspecto, a presente divulgação fornece terapias combinadas compreendendo a administração de um ADC que se liga a uma primeira proteína alvo para uso em terapia, em que o método compreende a seleção de um sujeito com base na expressão da proteína alvo.
[0124] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma terapia combinada com um rótulo que especifica que a terapia é adequada para uso com um sujeito determinado como adequado para tal uso. O rótulo pode especificar que a terapia é adequada para uso em um sujeito que tem expressão da primeira proteína alvo, tal como superexpressão da primeira proteína alvo. O rótulo pode especificar que o sujeito tem um tipo específico de câncer.
[0125] A primeira proteína alvo é preferencialmente CD25. O câncer pode ser linfoma, como a AML. O rótulo pode especificar que o sujeito tem linfoma CD25+.
[0126] Em um aspecto adicional, também é fornecida uma terapia combinada, conforme descrito neste documento, para uso no tratamento de uma doença proliferativa. Outro aspecto da presente divulgação fornece a utilização de um composto conjugado na produção de um medicamento para o tratamento de uma doença proliferativa.
[0127] Sem grande esforço, o versado na técnica é capaz de determinar se uma terapia combinada candidata trata uma condição proliferativa para qualquer tipo de célula específica. Por exemplo, ensaios que convenientemente podem ser utilizados para avaliar a atividade oferecida por um determinado composto são descritos abaixo.
[0128] As terapias combinadas descritas neste documento podem ser usadas para tratar uma doença proliferativa. O termo "doença proliferativa" diz respeito a uma proliferação celular indesejada ou descontrolada de células excessivas ou anormais, que são indesejadas, tais como, crescimento neoplásico ou hiperplásico, tanto in vitro quanto in vivo.
[0129] Os exemplos de condições proliferativas incluem, mas não estão limitados, a proliferação celular benigna, pré-maligna e maligna, incluindo mas não limitado a neoplasias e tumores (por exemplo, histocitoma, glioma, astrocioma, osteoma), câncer (por exemplo, câncer de pulmão, câncer de pulmão de pequenas células, câncer gastrointestinal, câncer de intestino, câncer de cólon, carcinoma de mama, carcinoma de ovário, câncer de próstata, câncer de testículo, câncer de fígado, câncer de rim, câncer de bexiga, câncer de pâncreas, câncer de cérebro, sarcoma, osteossarcoma, sarcoma de Kaposi, linfomas, melanoma) linfomas, leucemias, psoríase, doenças ósseas, distúrbios fibroproliferativos (por exemplo, dos tecidos conjuntivos) e aterosclerose. Os cânceres de interesse incluem, mas não estão limitados a leucemias e cânceres de ovário.
[0130] Qualquer tipo de célula pode ser tratada, incluindo, mas não se limitando a, pulmonar, gastrointestinal (incluindo, por exemplo, intestino, cólon), de mama (mamária), do ovário, próstata, fígado (hepática), rim (renal), bexiga, pâncreas, cérebro e da pele.
[0131] Distúrbios proliferativos de particular interesse incluem, mas não se limitam a linfoma de Hodgkin e Linfoma não Hodgkin, incluindo linfoma difuso de célula B grande (DLBCL), linfoma folicular, (FL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma linfático crônico (CLL), linfoma de células B de zona marginal (MZBL) e leucemias, como a leucemia de células pilosas (HCL), leucemia de célula pilosa variante (HCL-v), leucemia mieloide aguda (AML) e leucemia linfoblástica aguda (ALL) como ALL positiva para cromossomo Filadélfia (Ph+ALL) ou ALL negativa para cromossomo Filadélfia (Ph-ALL) [Fielding A., Haematologica. 2010 Jan, 95(1): 8-12].
[0132] Assim, a doença proliferativa pode ser caracterizada pela presença de uma neoplasia compreendendo células CD25+ve e CD25-ve.
[0133] A doença proliferativa pode ser caracterizada pela presença de uma neoplasia composta por células neoplásicas CD25-ve, opcionalmente em que as células neoplásicas CD25-ve estão associadas a células não neoplásicas CD25+ve, como células T CD25+ve.
[0134] A neoplasia ou células neoplásicas alvo podem ser todo ou parte de um tumor sólido.
[0135] "Tumor sólido", neste documento, será entendido como incluindo cânceres hematológicos sólidos tais como linfomas (linfoma de Hodgkin ou linfoma não Hodgkin) que são discutidos em mais detalhes neste documento.
[0136] Os tumores sólidos podem ser neoplasias, incluindo cânceres não hematológicos, compreendendo ou compostos por células neoplásicas CD25+ve. Os tumores sólidos podem ser neoplasias, incluindo cânceres não hematológicos, infiltrados com células CD25+ve, como células T CD25+ve; tais tumores sólidos podem não ter expressão de CD25 (ou seja, compreender ou ser compostos por células neoplásicas CD25-ve).
[0137] Por exemplo, o tumor sólido pode ser um tumor com altos níveis de células T infiltrantes, como células T reguladoras infiltrantes (Treg; Ménétrier-Caux, C., et al., Targ Oncol (2012) 7:15–28; Arce Vargas et al., 2017, Immunity 46, 1–10; Tanaka, A., et al., Cell Res. 2017 Jan;27(1):109-118). Consequentemente, o tumor sólido pode ser câncer pancreático, câncer de mama, câncer colorretal, câncer gástrico e esofágico, leucemia e linfoma, melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de ovário, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renais e câncer de cabeça e pescoço.
[0138] É contemplado que as terapias combinadas da presente divulgação possam ser usadas para tratar várias doenças ou distúrbios, por exemplo caracterizado pela superexpressão de um antígeno tumoral. Condições exemplificativas ou distúrbios hiperproliferativos incluem tumores benignos ou malignos, leucemia, malignidade hematológica e linfoide. Outras doenças incluem distúrbios neuronais, gliais, astrocitais, hipotalâmicos, glandulares, macrófagos, epiteliais, estromais, blastocélicos, inflamatórios, angiogênicos e imunológicos, incluindo distúrbios autoimunes e doença do enxerto-versus-hospedeiro (GVHD).
[0139] Em geral, a doença ou distúrbio a ser tratado é uma doença hiperproliferativa, como o câncer. Exemplos de cânceres a serem tratados neste documento incluem, mas não estão limitados a carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma e leucemia ou malignidades linfoides. Os exemplos mais específicos de tais cânceres incluem o câncer de células escamosas (por exemplo, câncer de células epiteliais escamosas), câncer de pulmão incluindo câncer de pulmão de pequenas células, câncer de pulmão de células não-pequenas, adenocarcinoma de pulmão e carcinoma escamoso de pulmão, câncer de peritônio, câncer hepatocelular, câncer gástrico ou de estômago incluindo câncer gastrointestinal, câncer pancreático, glioblastoma, câncer cervical, câncer de ovário, câncer de fígado, câncer da bexiga, hepatoma, câncer de mama, câncer de cólon, câncer do reto, câncer colorretal, carcinoma endometrial ou uterino, carcinoma de glândulas salivares, câncer de rins ou câncer renal, câncer de próstata, câncer vulvar, câncer de tiroide, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma peniano, bem como câncer de cabeça e pescoço.
[0140] As doenças autoimunes para as quais as terapias combinadas podem ser usadas no tratamento incluem distúrbios reumatológicos (tais como, por exemplo, RA, síndrome de Sjogren, esclerodermia, lúpus como SLE e nefrite lúpica, polimiosite/dermatomiosite, crioglobulinemia, síndrome de anticorpos anti- fosfolipídicos e artrite psoriática), osteoartrite, distúrbios autoimunes gastrointestinais e do fígado (tais como, por exemplo, doenças inflamatórias do intestino (por exemplo, colite ulcerativa e doença de Crohn), gastrite autoimune e anemia perniciosa, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária e doença celíaca), vasculite (como, por exemplo, vasculite associada a ANCA, incluindo vasculite de Churg-Strauss, granulomatose de Wegener e poliarterite), distúrbios neurológicos autoimunes (tais como, por exemplo, esclerose múltipla, síndrome de opsoclonus mioclonus, miastenia grave, neuromielite óptica, doença de Parkinson, doença de Alzheimer e polineuropatias autoimunes), distúrbios renais (tais como, por exemplo, glomerulonefrite, síndrome de Goodpasture e doença de Berger), distúrbios dermatológicos autoimunes (tais como, por exemplo, psoríase, urticária, erupção de pele, pênfigo vulgar, penfigoide bolhoso e lúpus eritematoso cutâneo), distúrbios hematológicos (tais como, por exemplo, púrpura trombocitopênica, púrpura trombocitopênica trombótica, púrpura pós- transfusão e anemia hemolítica autoimune), aterosclerose, uveíte, doenças auditivas autoimunes (tais como, por exemplo, doença de ouvido interno e perda de audição), doença de Behcet, síndrome de Raynaud, transplante de órgão, doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD), e doenças endócrinas autoimunes (tais como, por exemplo, doenças autoimunes relacionadas com diabetes, tais como diabetes mellitus insulino-dependente (IDDM), doença de Addison e doença tireoidiana autoimune (por exemplo, doença de Graves e tireoidite)).Tais doenças mais preferenciais incluem, por exemplo, artrite reumatoide, colite ulcerativa, vasculite associada a ANCA, lúpus, esclerose múltipla, síndrome de Sjogren, doença de Graves, IDDM, anemia perniciosa, tiroidite e glomerulonefrite.
[0141] Em alguns aspectos, o sujeito tem um distúrbio proliferativo selecionado de linfomas de Hodgkin (clássicos), com tipo de celularidade mista (Hodgkin-/Reed-Sternbert-Cells: CD25 +/-) ou linfoma não Hodgkin, incluindo linfoma de células B crônico leukemaia, linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma linfático crônico (CLL), linfoma de células B da Zona Marginal (MZBL) e leucemias, como leucemia de células pilosas (HCL), variante da leucemia de células pilosas (HCL-v), Leucemia Mieloide Aguda (LMA), Leucemia Linfoblástica Aguda (ALL), como ALL positiva para o cromossomo Filadélfia (Ph+ALL) ou ALL negativa para o cromossomo Filadélfia (Ph-ALL) [Fielding A., Haematologica. Janeiro de 2010; 95 (1): 8–12], linfoma linfocítico de células pequenas, leucemia/linfoma de células T do adulto ou linfoma anaplásico de células grandes.
[0142] Em alguns aspectos, o sujeito tem uma doença proliferativa caracterizada pela presença de uma neoplasia compreendendo células CD25+ve e CD25-ve.
[0143] A doença proliferativa pode ser caracterizada pela presença de uma neoplasia composta por células neoplásicas CD25-ve, opcionalmente em que as células neoplásicas CD25-ve estão associadas a células não neoplásicas CD25+ve,
como células T CD25+ve.
[0144] A neoplasia ou células neoplásicas alvo podem ser todo ou parte de um tumor sólido.
[0145] Os tumores sólidos podem ser neoplasias, incluindo cânceres não hematológicos, compreendendo ou compostos por células neoplásicas CD25+ve. Os tumores sólidos podem ser neoplasias, incluindo cânceres não hematológicos, infiltrados com células CD25+ve, como células T CD25+ve; tais tumores sólidos podem não ter expressão de CD25 (ou seja, compreender ou ser compostos por células neoplásicas CD25-ve).
[0146] Por exemplo, o tumor sólido pode ser um tumor com altos níveis de células T infiltrantes, como células T reguladoras infiltrantes (Treg; Ménétrier-Caux, C., et al., Targ Oncol (2012) 7:15–28; Arce Vargas et al., 2017, Immunity 46, 1–10; Tanaka, A., et al., Cell Res. 2017 Jan;27(1):109-118). Consequentemente, o tumor sólido pode ser câncer pancreático, câncer de mama, câncer colorretal, câncer gástrico e esofágico, leucemia e linfoma, melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de ovário, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renais e câncer de cabeça e pescoço.
[0147] O linfoma de Hodgkin clássico inclui os subtipos esclerosante nodular, predominância de linfócitos, depleção de linfócitos e celularidade mista. O subtipo de linfoma de Hodgkin pode não ser definido. Em certos aspectos, os pacientes testados de acordo com os métodos neste documento têm linfoma de Hodgkins dos subtipos esclerosante nodular e celularidade mista.
[0148] Em certos aspectos, o sujeito tem linfoma difuso de células B grandes ou linfoma de células T periférico, incluindo o linfoma anaplásico de células grandes e subtipos de linfoma de células T angioimunoblástico. Seleção de Paciente
[0149] Em certos aspectos, os indivíduos são selecionados como adequados para o tratamento combinado com os tratamentos antes dos tratamentos serem administrados.
[0150] Conforme utilizado no presente documentos, os indivíduos que são considerados adequados para o tratamento são aqueles indivíduos que se esperam beneficiar ou responder ao tratamento. Os indivíduos podem ter, ou ser suspeitos de ter, ou estar em risco de ter câncer. Os indivíduos podem ter recebido um diagnóstico de câncer. Em particular, os indivíduos podem ter, ou serem suspeitos de ter, ou estarem em risco de ter, linfoma. Em alguns casos, os indivíduos podem ter, ou ser suspeitos de ter, ou estar em risco de ter, um câncer sólido que tem células não tumorais associadas a tumor que expressam uma primeira proteína alvo, como células T infiltrantes que expressam uma primeira proteína alvo.
[0151] Em alguns aspectos, os indivíduos são selecionados com base na quantidade ou padrão de expressão de uma primeira proteína alvo. Em alguns aspectos, a seleção é baseada na expressão de uma primeira proteína alvo na superfície celular. Assim, em alguns casos, os indivíduos são selecionados com base em que têm, ou são suspeitos de ter, estão em risco de ter câncer, ou receberam um diagnóstico de uma doença proliferativa caracterizada pela presença de uma neoplasia compreendendo células de baixo nível de expressão de superfície de uma primeira proteína alvo (como CD25). A neoplasia pode ser composta por células com um baixo nível de expressão de superfície de uma primeira proteína alvo (como CD25). Em alguns casos, baixos níveis de expressão de superfície significam que o número médio de anticorpos anti-FTP ligados por célula neoplásica é inferior a 20.000, tal como menos de 10.000, inferior a 5.000, inferior a 2.000, inferior a 1000, inferior a 500, inferior do que 400, menos do que 300, menos do que 200 ou menos do que 100. Em alguns casos, o número médio de anticorpos ligados por célula é medido usando o ensaio descrito no Exemplo 9.
[0152] Em alguns aspectos, os indivíduos são selecionados com base no fato de que têm um neoplasia compreendendo células CD25+ve e CD25-ve. O neoplasia pode ser composto por células neoplásicas CD25-ve, opcionalmente em que as células neoplásicas CD25-ve estão associadas a células não neoplásicas CD25+ve, como células T CD25+ve. O neoplasia ou células neoplásicas podem ser todo ou parte de um tumor sólido. O tumor sólido pode ser parcial ou totalmente de CD25-ve, e pode estar infiltrado com células CD25+ve, como células T CD25+ve.
[0153] Em certos aspectos, o alvo é uma segunda proteína alvo. Em alguns aspectos, a seleção é baseada na expressão de uma segunda proteína alvo na superfície celular.
[0154] Em alguns aspectos, a seleção é baseada nos níveis de uma primeira proteína alvo e uma segunda proteína alvo na superfície celular.
[0155] Em alguns casos, a expressão do alvo em um tecido específico de interesse é determinada. Por exemplo, em uma amostra de tecido linfoide ou tecido tumoral. Em alguns casos, a expressão sistêmica do alvo é determinada. Por exemplo, em uma amostra de fluido circulante, como sangue, plasma, soro ou linfa.
[0156] Em alguns aspectos, o indivíduo é selecionado como adequado para tratamento devido à presença de expressão do alvo em uma amostra. Nesses casos, os indivíduos sem expressão alvo podem ser considerados não adequados para o tratamento.
[0157] Em outros aspectos, o nível de expressão do alvo é usado para selecionar um indivíduo como adequado para o tratamento. Quando o nível de expressão do alvo está acima de um nível limite, o indivíduo é determinado como adequado para o tratamento.
[0158] Em alguns aspectos, a presença de uma primeira proteína alvo e/ou uma segunda proteína alvo nas células na amostra indica que o indivíduo é adequado para o tratamento com uma combinação compreendendo um ADC e Gencitabina ou 5-fluorouracil. Em outros aspectos, a quantidade da primeira proteína alvo e/ou uma segunda expressão de proteína alvo deve estar acima de um nível limite para indicar que o indivíduo é adequado para o tratamento. Em alguns aspectos, a observação de que a localização da primeira proteína alvo e/ou uma segunda proteína alvo é alterada na amostra em comparação com um controle indica que o indivíduo é adequado para o tratamento.
[0159] Em alguns aspectos, um indivíduo é indicado como adequado para tratamento se as células obtidas a partir de nódulos linfáticos ou sítios extra nodais reagirem com anticorpos contra a primeira proteína alvo e/ou uma segunda proteína alvo conforme determinado por IHC.
[0160] Em alguns aspectos, um paciente é determinado como adequado para o tratamento se pelo menos 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou mais de todas as células na amostra expressam uma primeira proteína alvo. Em alguns aspectos divulgados neste documento, um paciente é determinado como adequado para o tratamento se pelo menos 10% das células na amostra expressam uma primeira proteína alvo.
[0161] Em alguns aspectos, um paciente é determinado como adequado para o tratamento se pelo menos 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou mais de todas as células na amostra expressam uma segunda proteína alvo. Em alguns aspectos divulgados neste documento, um paciente é determinado como adequado para o tratamento se pelo menos 10% das células na amostra expressam uma segunda proteína alvo.
[0162] A primeira proteína alvo é preferencialmente CD25. Amostras
[0163] A amostra pode compreender ou pode ser derivada de: uma quantidade de sangue; uma quantidade de soro derivado do sangue do indivíduo que pode compreender a porção fluida do sangue obtida após a remoção do coágulo de fibrina e das células sanguíneas; uma quantidade de suco; uma amostra de tecido ou biópsia; ou células isoladas do referido indivíduo.
[0164] Uma amostra pode ser retirada de qualquer tecido ou fluido corporal. Em certos aspectos, a amostra pode incluir ou pode ser derivada de uma amostra de tecido, biópsia, ressecção ou células isoladas do referido indivíduo.
[0165] Em certos aspectos, a amostra é uma amostra de tecido. A amostra pode ser uma amostra de tecido tumoral, como tecido tumoral canceroso. A amostra pode ter sido obtida por biópsia do tumor. Em alguns aspectos, a amostra é uma amostra de tecido linfoide, como uma amostra de lesão linfoide ou biópsia do gânglio linfático. Em alguns casos, a amostra é uma biópsia de pele.
[0166] Em alguns aspectos, a amostra é retirada de um fluido corporal, mais preferencialmente um que circula pelo corpo. Consequentemente, a amostra pode ser uma amostra de sangue ou de linfa. Em alguns casos, a amostra é uma amostra de urina ou saliva.
[0167] Em alguns casos, a amostra é uma amostra de sangue ou uma amostra derivada do sangue. A amostra derivada de sangue pode ser uma fração selecionada do sangue de um indivíduo, por exemplo, uma fração contendo células selecionadas ou um plasma ou fração de soro.
[0168] Uma fração contendo células selecionadas pode conter tipos de células de interesse que podem incluir glóbulos brancos (WBC), particularmente células mononucleares de sangue periférico (PBC) e/ou granulócitos e/ou glóbulos vermelhos (RBC). Por conseguinte, os métodos de acordo com a presente divulgação podem envolver a detecção do primeiro polipeptídeo alvo ou ácido nucleico no sangue, em glóbulos brancos, células mononucleares de sangue periférico, granulócitos e/ou glóbulos vermelhos.
[0169] A amostra pode ser fresca ou arquivada. Por exemplo, o tecido de arquivo pode ser do primeiro diagnóstico de um indivíduo ou uma biópsia em uma recidiva. Em certos aspectos, a amostra é uma biópsia recente.
[0170] O primeiro polipeptídeo alvo é preferencialmente CD25. Status individual
[0171] O indivíduo/paciente pode ser um animal, mamífero, um mamífero placentário, um marsupial (por exemplo, canguru, vombate), um monotremado (por exemplo, ornitorrinco), um roedor (por exemplo, uma porquinho-da-índia, um hamster, um rato, um camundongo), murino (por exemplo, um camundongo), um lagomorfo (por exemplo, um coelho), aviário (por exemplo, um pássaro), canino (por exemplo, um cão), felino (por exemplo, um gato), equino (por exemplo, um cavalo), porcino (por exemplo, um porco), ovino (por exemplo, uma ovelha), bovino (por exemplo, uma vaca), um primata, símio (por exemplo, um macaco ou símio), um macaco (por exemplo, sagui, babuíno), um símio (por exemplo, gorila, chimpanzé, orangotango, gibão), ou um ser humano.
[0172] Além disso, o indivíduo pode estar em qualquer uma das suas formas de desenvolvimento, por exemplo, um feto. Em uma modalidade preferida, o indivíduo é um paciente humano. Os termos "sujeito", "paciente" e "indivíduo" são usados de forma intercambiável neste documento.
[0173] Em alguns aspectos divulgados neste documento, um indivíduo tem, ou é suspeito de ter, ou foi identificado como estando em risco de, câncer. Em alguns aspectos divulgados neste documento, o indivíduo já recebeu um diagnóstico de câncer. O indivíduo pode ter recebido um diagnóstico de linfoma de Hodgkins (clássico) (incluindo esclerosante nodular, linfócito predominante, linfócito ou tipo de celularidade mista, ou onde o tipo não é especificado), linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) ou linfoma de células T periféricas (PTCL) (incluindo os subtipos ALCL: linfoma anaplásico de células grandes ou AITL: linfoma angioimunoblástico de células T). Em alguns casos, o indivíduo recebeu um diagnóstico de linfoma de Hodgkin clássico esclerosante nodular ou celularidade mista, linfoma difuso de grandes células B ou linfoma angioimunoblástico de células T.
[0174] Em alguns casos, o indivíduo tem, ou é suspeito de ter, uma doença proliferativa CARACTERIZADA pela presença de uma neoplasia compreendendo células CD25 + ve e CD25-ve. O neoplasia pode ser composto por células neoplásicas CD25-ve, opcionalmente em que as células neoplásicas CD25-ve estão associadas a células não neoplásicas CD25+ve, como células T CD25+ve. O neoplasia ou células neoplásicas podem ser todo ou parte de um tumor sólido. O tumor sólido pode ser uma neoplasia, incluindo um câncer não hematológico, compreendendo ou composto por células neoplásicas CD25+ve. O tumor sólido pode ser uma neoplasia, incluindo um câncer não hematológico, infiltrado com células CD25+ve, como células T CD25+ve; tais tumores sólidos podem não ter expressão de CD25 (isto é, compreender ou ser compostos por células neoplásicas CD25-ve).
[0175] Em alguns casos, o indivíduo tem, ou é suspeito de ter, um tumor sólido com altos níveis de células T infiltrantes, como células T regulatórias infiltrantes (Treg; Ménétrier-Caux, C., et al., Targ Oncol (2012) 7:15–28; Arce Vargas et al., 2017, Immunity 46, 1–10; Tanaka, A., et al., Cell Res. 2017 Jan; 27 (1): 109- 118). Algumas ou todas as células neoplásicas no tumor podem ser CD25-ve. O tumor sólido pode ser câncer pancreático, câncer de mama, câncer colorretal, câncer gástrico e esofágico, leucemia e linfoma, melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de ovário, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renais e câncer de cabeça e pescoço.
[0176] Em alguns casos, o indivíduo recebeu um diagnóstico de linfoma de Hodgkins (clássico) (tipo de celularidade mista) ou linfoma não-Hodgkin (incluindo leucemia linfática crônica de células B, linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma folicular, (FL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma linfático crônico (CLL), linfoma de células B da zona marginal (MZBL) e leucemias, como leucemia de células pilosas (HCL), variante de leucemia de células pilosas (HCL-v), leucemia mieloide aguda (LMA), Leucemia linfoblástica aguda (LLA), como LLA com cromossomo Filadélfia positiva (Ph+LLA) ou LLA com cromossomo Filadélfia negativa (LLA-Ph) [Fielding A., Haematologica. 2010 Jan; 95 (1): 8– 12], linfoma linfocítico de células pequenas, leucemia/linfoma de células T do adulto e linfoma anaplásico de células grandes.
[0177] Em alguns casos, o indivíduo recebeu um diagnóstico de linfoma cutâneo de células T, micose fungoide, síndrome de Sezary, mastocitose sistêmica, linfoma de células B, tumores não hematopoiéticos, linfoma periférico de células T e proliferação histiocítica.
[0178] Em alguns casos, o indivíduo tem, ou é suspeito de ter, ou recebeu um diagnóstico de uma doença proliferativa CARACTERIZADA pela presença de uma neoplasia compreendendo células com um baixo nível de expressão de superfície de uma primeira proteína alvo (como CD25). A neoplasia pode ser composta por células com um baixo nível de expressão de superfície de uma primeira proteína alvo (como CD25). Em alguns casos, baixos níveis de expressão de superfície significam que o número médio de anticorpos anti-FTP ligados por célula neoplásica é inferior a 20.000, tal como menos de 10.000, inferior a 5.000, inferior a 2.000, inferior a 1000, inferior a 500, inferior do que 400, menos do que 300, menos do que 200 ou menos do que 100.
[0179] Em alguns casos, o indivíduo recebeu o diagnóstico de uma doença proliferativa CARACTERIZADA pela presença de uma neoplasia compreendendo células CD25+ve e CD25-ve. O neoplasia pode ser composto por células neoplásicas CD25-ve, opcionalmente em que as células neoplásicas CD25-ve estão associadas a células não neoplásicas CD25+ve, como células T CD25+ve. O neoplasia ou células neoplásicas podem ser todo ou parte de um tumor sólido. O tumor sólido pode ser uma neoplasia, incluindo um câncer não hematológico, compreendendo ou composto por células neoplásicas CD25+ve. O tumor sólido pode ser uma neoplasia, incluindo um câncer não hematológico, infiltrado com células CD25+ve, como células T CD25+ve; tais tumores sólidos podem não ter expressão de CD25 (isto é, compreender ou ser compostos por células neoplásicas CD25-ve).
[0180] Em alguns casos, o indivíduo recebeu o diagnóstico de um tumor sólido com altos níveis de células T infiltrantes, como células T reguladoras infiltrantes (Treg; Ménétrier-Caux, C., et al., Targ Oncol (2012) 7 : 15–28; Arce Vargas et al., 2017, Immunity 46, 1–10; Tanaka, A., et al., Cell Res. 2017 Jan; 27 (1): 109-118). Algumas ou todas as células neoplásicas no tumor podem ser CD25-ve. O tumor sólido pode ser câncer pancreático, câncer de mama, câncer colorretal, câncer gástrico e esofágico, leucemia e linfoma, melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de ovário, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renais e câncer de cabeça e pescoço.
[0181] Em alguns casos, o indivíduo recebeu um diagnóstico de um câncer sólido contendo CD25+ que expressa células T infiltrantes.
[0182] O indivíduo pode estar sendo submetido, ou ter sido submetido, a um tratamento terapêutico para esse câncer. O sujeito pode, ou não, ter recebido anteriormente ADCX25 ou ADCT-301. Em alguns casos, o câncer é linfoma, incluindo linfoma de Hodgkin ou não-Hodgkin. Controles
[0183] Em alguns aspectos, a expressão alvo no indivíduo é comparada à expressão alvo em um controle. Os controles são úteis para apoiar a validade da coloração e para identificar artefatos experimentais.
[0184] Em alguns casos, o controle pode ser uma amostra de referência ou um conjunto de dados de referência. A referência pode ser uma amostra obtida previamente de um indivíduo com um grau conhecido de adequação. A referência pode ser um conjunto de dados obtido da análise de uma amostra de referência.
[0185] Os controles podem ser controles positivos nos quais se sabe que a molécula alvo está presente, ou expressa em alto nível, ou controles negativos, nos quais se sabe que a molécula alvo está ausente ou expressa em baixo nível.
[0186] Os controles podem ser amostras de tecido de indivíduos que se beneficiam do tratamento. O tecido pode ser do mesmo tipo da amostra que está sendo testada. Por exemplo, uma amostra de tecido tumoral de um indivíduo pode ser comparada a uma amostra de tecido tumoral de controle de um indivíduo que é conhecido por ser adequado para o tratamento, como um indivíduo que respondeu anteriormente ao tratamento.
[0187] Em alguns casos, o controle pode ser uma amostra obtida do mesmo indivíduo que a amostra de teste, mas de um tecido sabidamente saudável. Assim, uma amostra de tecido canceroso de um indivíduo pode ser comparada a uma amostra de tecido não canceroso.
[0188] Em alguns casos, o controle é uma amostra de cultura de células.
[0189] Em alguns casos, uma amostra de teste é analisada antes da incubação com um anticorpo para determinar o nível de coloração de fundo inerente a essa amostra.
[0190] Em alguns casos, um controle de isótipo é usado. Os controles de isótipo usam um anticorpo da mesma classe do anticorpo específico do alvo, mas não são imunorreativos com a amostra. Esses controles são úteis para distinguir interações não específicas do anticorpo específico alvo.
[0191] Os métodos podem incluir interpretação hematopatologista da morfologia e imuno-histoquímica, para garantir uma interpretação precisa dos resultados do teste. O método pode envolver a confirmação de que o padrão de expressão se correlaciona com o padrão esperado. Por exemplo, onde a quantidade de uma primeira proteína alvo e/ou uma segunda expressão de proteína alvo é analisada, o método pode envolver a confirmação de que na amostra de teste a expressão é observada como coloração de membrana, com um componente citoplasmático. O método pode envolver a confirmação de que a razão do sinal alvo para o ruído está acima de um nível limite, permitindo assim uma discriminação clara entre sinais de fundo específicos e não específicos.
[0192] A primeira proteína alvo é preferencialmente CD25. Métodos de Tratamento
[0193] O termo "tratamento", conforme usado neste documento no contexto do tratamento de uma condição, em geral se refere ao tratamento e terapia, seja de um humano ou um animal (por exemplo, em aplicações veterinárias), em que algum efeito terapêutico desejado é alcançado. Por exemplo, o efeito da inibição do progresso do estado, incluindo uma redução da taxa de progresso, uma parada na taxa de progresso, regressão do estado, melhoria do estado e cura do estado. O tratamento como uma medida profilática (ou seja, profilaxia, prevenção) também está incluído.
[0194] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade eficaz", conforme usado neste documento, diz respeito a essa quantidade de um composto ativo ou material, composição ou dosagem compreendendo um composto ativo, o qual é eficaz para produzir algum efeito terapêutico desejado compatível com uma relação risco/benefício razoável quando administrado em conformidade com um regime de tratamento desejado.
[0195] De modo semelhante, o termo "quantidade profilática eficaz", tal como utilizado aqui, se refere àquela quantidade de um composto ativo ou um material, composição ou dosagem compreendendo um composto ativo que é eficaz para produzir algum efeito profilático desejado compatível com uma relação risco/benefício razoável, quando administrado de acordo com um regime de tratamento desejado.
[0196] São divulgados neste documento métodos de terapia. Também é fornecido um método de tratamento, compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ADC e Gencitabina ou 5-fluorouracil. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" é uma quantidade suficiente para mostrar benefício a um sujeito. Esse benefício pode ser pelo menos a melhora de pelo menos um sintoma. A quantidade real administrada, bem como a taxa e tempo de administração, dependerão da natureza e da gravidade do que é tratado. A prescrição do tratamento, por exemplo, as decisões sobre dosagem, é de responsabilidade dos médicos de clínica geral e outros médicos. O sujeito pode ter sido testado para determinar sua elegibilidade para receber o tratamento de acordo com os métodos divulgados neste documento. O método de tratamento pode compreender uma etapa para determinar se um sujeito é elegível para tratamento, usando um método divulgado neste documento.
[0197] O ADC pode compreender um anticorpo anti-CD25. O anticorpo anti- CD25 pode ser HuMax-TACTM. O ADC pode compreender um fármaco que é um dímero PBD. O ADC pode ser um anti-CD25-ADC e, em particular, ADCX25 ou ADCT-301. O ADC pode ser um ADC divulgado em WO2014/057119.
[0198] O tratamento pode envolver a administração da combinação ADC/Gencitabina ou 5-fluorouracil sozinha ou em combinação adicional com outros tratamentos, tanto simultânea quanto sequencialmente dependente da condição a ser tratada. Os exemplos de tratamentos e terapias incluem, mas não estão limitados a, quimioterapia (a administração de agentes ativos, incluindo, por exemplo, fármacos, tais como quimioterápicos), cirurgia e radioterapia.
[0199] Um "agente quimioterápico" é um composto químico útil no tratamento de câncer, independentemente do mecanismo de ação. As classes de agentes quimioterapêuticos incluem, mas não estão limitadas a: agentes alquilantes, antimetabólitos, alcaloides de plantas antimitóticas, antibióticos citotóxicos/antitumorais, inibidores da topoisomerase, anticorpos,
fotossensibilizadores e inibidores da quinase. Agentes quimioterápicos incluem compostos usados na "terapia direcionada" e quimioterapia convencional.
[0200] Exemplos de agentes quimioterapêuticos incluem: Lenalidomida (REVLIMID®, Celgene), Vorinostat (ZOLINZA®, Merck), Panobinostat (FARYDAK®, Novartis), Mocetinostat (MGCD0103), Everolimus (ZORTRESS®, CERTICAN®, Novartis), Bendamustina (TREAKISYM®, RIBOMUSTIN®, LEVACT®, TREANDA®, Mundipharma International), erlotinibe (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), Docetaxel (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-FU (fluorouracil, 5-fluorouracil, CAS No. 51-21-8), gencitabina (GEMZAR®, Lilly), PD-0325901 (CAS No. 391210-10-9, Pfizer), cisplatina (cis-diamina, dicloroplatina(II), CAS No. 15663-27-1), carboplatina (CAS No. 41575-94-4), paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ), trastuzumabe (HERCEPTIN®, Genentech), temozolomida (4-metil-5- oxo- 2,3,4,6,8-pentazabiciclo [4.3.0] nona-2,7,9-trieno-9-carboxamida, CAS No. 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), tamoxifeno ((Z)-2-[4-(1,2- difenilbut-1-enil)fenoxi]-N,N-dimetiletanamina, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®) e doxorrubicina (ADRI AMYCIN®), Akti-1/2, HPPD e rapamicina.
[0201] Mais exemplos de agentes quimioterápicos incluem: oxaliplatina (ELOXATIN®, Sanofi), bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), sutent (SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), letrozol (FEMARA®, Novartis), mesilato de imatinibe (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (inibidor de Mek, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (inibidor de Mek, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (inibidor de PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (inibidor de PI3K, Novartis), XL-147 (inibidor de PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), leucovorina (ácido folínico), rapamicina (sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), lapatinibe (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafarnibe (SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), sorafenibe (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), gefitinibe (IRESSA®,
AstraZeneca), irinotecano (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), tipifarnibe (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE™ (sem Cremophor), formulações de nanopartícula manipuladas de albumina de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Il), vandetanibe (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), cloranmbucil, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), temsirolimus (TORISEL®, Wyeth), pazopanibe (GlaxoSmithKline), canfosfamida (TELCYTA®, Telik), tiotepa e ciclosfosfamida (CYTOXAN®, NEOSAR®); sulfonatos de alquila, tais como busulfan, improsulfan e piposulfan; aziridinas, tais como benzodopa, carboquona, meturedopa e uredopa; etileniminas e metilamelaminas, incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina e bulatacinona); uma camptotecina (incluindo o topotecan análogo sintético); briostatina; calistatina; CC- 1065 (incluindo seus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina e bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 e criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluindo os análogos sintéticos, KW-2189 e CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; uma sarcodictina; espongistatina; mostardas nitrogenadas, tais como clorambucil, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracila; nitrosoureias, tais como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina e ranimnustina; antibióticos, tais como os antibióticos da enedina (por exemplo, caliqueamicina, caliqueamicina gama1I, caliqueamicina omegaI1 (Angew Chem.
Intl.
Ed.
Engl. (1994) 33:183-186); dinemicina, dinemicina A; bisfosfonatos, tais como clodronato; uma esperamicina; bem como cromóforo de neocarzinostatina e cromóforos antibióticos de enedina de cromoproteína relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina,
detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino- doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina e desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, nemorrubicina, marcelomicina, mitomicinas, tais como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; anti-metabólitos, tais como metotrexato e 5-fluorouracil (5-FU); análogos de ácido fólico, tais como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de pruina, tais como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina, tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; androgênios, tais como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenérgicos, tais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; repositor de ácido fólico, tais como ácido frolínico; aceglatona; glicosídeo de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracil; amsacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfornitina; acetato de eliptínio; uma epotilona; etoglucida; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinano; lonidainina; maitansinoides, tais como maitansina e ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etil-hidrazida; procarbazina; complexo polissacarídico PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxano; rizoxina; sizofiran; espirogermânio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2’,2”- triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A e anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinosídeo (“Ara-C”); ciclofosfamida; tiotepa; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina, tais como cisplatina e carboplatina; vinblastina; etoposídeo (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina (NAVELBINE®); novantrona; teniposídeo; edatrexato; daunomicina;
aminopterina; capecitabina (XELODA®, Roche); ibandronato; CPT-11; inibidor da topoisomerase RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides, tais como ácido retinoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos e derivados de qualquer um dos expostos acima. Podem ser utilizadas combinações de agentes, como CHP (doxorrubicina, prednisona, ciclofosfamida) ou CHOP (doxorrubicina, prednisona, ciclofopsfamida, vincristina).
[0202] Também incluídos na definição de "agente quimioterápico" estão: (i) agentes anti-hormonais que agem regulando ou inibindo a ação hormonal em tumores, tais como antiestrogênios e moduladores de receptor de estrogênio seletivos (SERMs), incluindo, por exemplo, tamoxifeno (incluindo NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona, e FARESTON® (citrato de toremifina); (ii) inibidores da aromatase que inibem a enzima aromatase, que regulam a produção de estrogênio nas glândulas adrenais, tais como, por exemplo, 4(5)-imidazois, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formestanie, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis), e ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) anti-androgênios, tais como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida e goserelina; bem como troxacitabina (um análogo do nucleosídeo citosina de 1,3-dioxolano); (iv) inidores da proteína quinase, tais como inibidores de MEK (WO 2007/044515); (v) inibidores da quinase lipídica; (vi) oligonucleotídeos antisense, particularmente aqueles que inibem a expressão de genes nas vias de sinalização implicadas na proliferação celular aberrante, por exemplo, PKC-alfa, Raf e H-Ras, tais como oblimersen (GENASENSE®, Genta Inc.); (vii) ribozimas, tais como inibidores da expressão de VEGF (por exemplo, ANGIOZYME®) e inibidores da expressão de HER2; (viii) vacinas, tais como vacinas de terapia gênica, por exemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, e VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; inibidores da topoisomerase 1, tais como LURTOTECAN®;
ABARELIX® rmRH; (ix) agentes anti-angiogênicos, tais como bevacizumabe (AVASTIN®, Genentech); e sais, ácidos e derivados farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos expostos acima.
[0203] Também incluídos na definição de "agente quimioterápico" estão anticorpos terapêuticos, tais como alemtuzumabe (Campath), bevacizumabe (AVASTIN®, Genentech); cetuximabe (ERBITUX®, Imclone); panitumumabe (VECTIBIX®, Amgen), rituximabe (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), ofatumumabe (ARZERRA®, GSK), pertuzumabe (PERJETATM, OMNITARG™, 2C4, Genentech), trastuzumabe (HERCEPTIN®, Genentech), tositumomabe (Bexxar, Corixia), MDX-060 (Medarex) e o conjugado de anticorpo-fármaco, gemtuzumabe ozogamicina (MYLOTARG®, Wyeth).
[0204] Anticorpos monoclonais humanizados com potencial terapêutico como agentes quimioterápicos em combinação com os conjugados da divulgação incluem: alemtuzumabe, apolizumabe, aselizumabe, atlizumabe, bapineuzumabe, bevacizumabe, bivatuzumabe mertansina, cantuzumabe mertansina, cedelizumabe, certolizumabe pegol, cidfusituzumabe, cidtuzumabe, daclizumabe, eculizumabe, efalizumabe, epratuzumabe, erlizumabe, felvizumabe, fontolizumabe, gemtuzumabe e ozogamicina, inotuzumabe ozogamicina, ipilimumabe, labetuzumabe, lintuzumabe, matuzumabe, mepolizumabe, motavizumabe, motovizumabe, natalizumabe, nimotuzumabe, nolovizumabe, numavizumabe, ocrelizumabe, omalizumabe, palivizumabe, pascolizumabe, pecfusituzumabe, pectuzumabe, pertuzumabe, pexelizumabe, ralivizumabe, ranibizumabe, reslivizumabe, reslizumabe, resyvizumabe, rovelizumabe, ruplizumabe, sibrotuzumabe, siplizumabe, sontuzumabe, tacatuzumabe tetraxetano, tadocizumabe, talizumabe, tefibazumabe, tocilizumabe, toralizumabe, trastuzumabe, tucotuzumabe celmoleucina, tucusituzumabe, umavizumabe, urtoxazumabe e visilizumabe.
[0205] As composições de acordo com a presente divulgação são de preferência composições farmacêuticas. As composições farmacêuticas de acordo com a presente divulgação, e para uso de acordo com a presente divulgação, podem compreender, além do ingrediente ativo, isto é, um composto conjugado, um excipiente farmaceuticamente aceitável, carreador, tampão, estabilizador ou outros materiais bem conhecidos por aqueles versado na técnica. Esses materiais não devem ser tóxicos e não devem interferir na eficácia do ingrediente ativo. A natureza precisa do carreador ou outro material dependerá da rota de administração, que pode ser oral ou por injeção, por exemplo, cutânea, subcutânea ou intravenosa.
[0206] Composições farmacêuticas para administração oral podem ser em comprimido, cápsula, pó ou líquido. Um comprimido pode compreender um carreador sólido ou adjuvante. Em geral, as composições farmacêuticas líquidas compreendem um carreador líquido como água, petróleo, animal ou óleos vegetais, óleo mineral ou óleo sintético. A solução salina fisiológica, dextrose ou outras solução de sacarídeo ou glicóis como glicol de etileno, propileno glicol ou glicol de polietileno podem ser incluídas. Uma cápsula pode compreender um carreador sólido como uma gelatina.
[0207] Por injeção intravenosa, cutânea ou subcutânea, ou injeção no local de aflição, o ingrediente ativo será em forma de uma solução aquosa por via parentérica aceitável que é livre de pirogênio e tem estabilidade, isotonicidade e pH adequado. Os versados na técnica são bem capazes de preparar soluções adequadas utilizando, por exemplo, veículos isotônicos, tais como Injeção de Cloreto de sódio, injeção de Ringer, injeção de Ringer-lactato. Conservantes, estabilizantes, tamponadores, antioxidantes e/ou outros aditivos podem ser incluídos, conforme necessário. Dosagem
[0208] Será apreciado por um versado na técnica que as dosagens apropriadas de ADC e/ou Gencitabina ou 5-fluorouracil, e composições compreendendo estes elementos ativos, podem variar de sujeito para sujeito. Em geral, determinar a dosagem ótima envolverá o equilíbrio do nível de benefício terapêutico e qualquer risco ou efeitos colaterais deletérios. O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores incluindo, mas não limitado a, a atividade do composto específico, a via de administração, o tempo de administração, a taxa de excreção do composto, à duração do tratamento, outras drogas, compostos, e/ou materiais utilizados em combinação, a gravidade da condição e as espécie, sexo, idade, peso, condição, saúde geral e histórico médico do sujeito. A quantidade de composto e via de administração ficará, em última instância, a cargo do médico, veterinário ou clínico, apesar de que, em geral, a dosagem será selecionada para atingir concentrações locais no local de ação que conseguir o efeito desejado sem causar efeitos colaterais prejudiciais substanciais ou deletérios.
[0209] Em certos aspectos, a dosagem de ADC é determinada pela expressão da primeira proteína alvo observada em uma amostra obtida do sujeito. Assim, o nível ou a localização da expressão da primeira proteína alvo na amostra pode ser indicativo de que é necessária uma dose maior ou menor de ADC. Por exemplo, um alto nível de expressão da primeira proteína alvo pode indicar que uma dose mais alta de ADC seria adequada. Em alguns casos, um alto nível de expressão da primeira proteína alvo pode indicar a necessidade de administração de outro agente além do ADC. Por exemplo, a administração do ADC em conjunto com um agente quimioterápico. Um alto nível de expressão da primeira proteína alvo pode indicar uma terapia mais agressiva.
[0210] Em certos aspectos, o nível de dosagem é determinado pela expressão da primeira proteína alvo em células neoplásicas em uma amostra obtida do sujeito. Por exemplo, quando a neoplasia alvo é composta de, ou compreende, células neoplásicas que expressam a primeira proteína alvo.
[0211] Em certos aspectos, o nível de dosagem é determinado pela expressão da primeira proteína alvo em células associadas à neoplasia alvo. Por exemplo, a neoplasia alvo pode ser um tumor sólido composto por, ou compreendendo, células neoplásicas que expressam a primeira proteína alvo. Por exemplo, a neoplasia alvo pode ser um tumor sólido composto por, ou compreendendo, células neoplásicas que não expressam a primeira proteína alvo. As células que expressam a primeira proteína alvo podem ser células não neoplásicas que se infiltram no tumor sólido, como células T infiltrantes.
[0212] Em certos aspectos, a dosagem de Gencitabina ou 5-fluorouracil é determinada pela expressão de uma segunda proteína alvo observada em uma amostra obtida do sujeito. Assim, o nível ou a localização da expressão da segunda proteína alvo na amostra pode ser indicativo que uma dose maior ou menor de Gencitabina ou 5-fluorouracil é necessária. Por exemplo, um alto nível de expressão da segunda proteína alvo pode indicar que uma dose mais elevada de Gencitabina ou 5-fluorouracil seria adequada. Em alguns casos, um alto nível de expressão da segunda proteína alvo pode indicar a necessidade de administração de outro agente além de Gencitabina ou 5-fluorouracil. Por exemplo, a administração de Gencitabina ou 5-fluorouracil em conjunto com um agente quimioterápico. Um alto nível de expressão da segunda proteína alvo pode indicar uma terapia mais agressiva.
[0213] A administração pode ser efetuada em uma dose, continua ou intermitentemente (por exemplo, em doses divididas em intervalos apropriados) ao longo do curso do tratamento. Os métodos de determinação dos meios mais eficazes e dosagem de administração são bem conhecidos pelos versados na técnica e variarão com a formulação utilizada para terapia, o objetivo da terapia, a célula(s) alvo a serem tratada e o sujeito sendo tratado. As administrações únicas ou múltiplas podem ser executadas com o nível de dose e padrão selecionados pelo médico, veterinário ou clínico.
[0214] Em geral, uma dose adequada de cada composto ativo fica no intervalo de cerca de 100 ng a cerca de 25 mg (mais tipicamente de cerca de 1 μg a cerca de 10 mg) por quilograma de peso corporal do sujeito por dia. Quando o composto ativo for um sal, um éster, uma amida, um pró-fármaco ou similares, a quantidade administrada é calculada com base no composto parental e assim o peso real a ser utilizado aumenta proporcionalmente.
[0215] Numa modalidade, cada composto ativo é administrado a um sujeito humano de acordo com o regime de dosagem que se segue: cerca de 100 mg, 3 vezes ao dia.
[0216] Numa modalidade, cada composto ativo é administrado a um sujeito humano de acordo com o regime de dosagem que se segue: cerca de 150 mg, 2 vezes ao dia.
[0217] Numa modalidade, cada composto ativo é administrado a um sujeito humano de acordo com o regime de dosagem que se segue: cerca de 200 mg, 2 vezes ao dia.
[0218] No entanto, numa modalidade, cada composto conjugado é administrado a um sujeito humano de acordo com o seguinte regime de dosagem: cerca de 50 ou cerca de 75 mg, 3 ou 4 vezes por dia.
[0219] Numa modalidade, cada composto conjugado é administrado a um sujeito humano de acordo com o regime de dosagem que se segue: cerca de 100 ou 125 mg, 2 vezes por dia.
[0220] Para o ADC, onde é um PBD com ADC, as quantidades de dosagem descrito acima pode se aplicar ao conjugado (incluindo a fração de PBD e o ligante ao anticorpo) ou à quantidade efetiva de composto de PBD desde, por exemplo, a quantidade de compostos que é liberado após clivagem do ligante.
[0221] A primeira proteína alvo é preferencialmente CD25. O ADC pode compreender um anticorpo anti-CD25. O anticorpo anti-CD25 pode ser HuMax- TACTM. O ADC pode compreender um fármaco que é um dímero PBD. O ADC pode ser um anti-CD25-ADC e, em particular, é preferencialmente ADCX25 ou ADCT-301. O ADC pode ser um ADC divulgado em WO2014/057119. Anticorpos
[0222] O termo "anticorpo" neste documento é utilizado no sentido mais lato e abrange especificamente anticorpos monoclonais, anticorpos policlonais, dímeros, multímeros, anticorpos multiespecíficos (por exemplo, anticorpos biespecíficos), anticorpos intactos (também descritos como anticorpos de "comprimento total") e fragmentos de anticorpos, desde que exibam a atividade biológica desejada, por exemplo, a capacidade de se ligar a uma primeira proteína alvo (Miller et al (2003) Journal of Immunology 170:4854-4861). Os anticorpos podem ser murinos, humanos, humanizados, quiméricos ou derivados de outras espécies, como coelho, cabra, ovelha, cavalo ou camelo.
[0223] Um anticorpo é uma proteína gerada pelo sistema imunológico que é capaz de reconhecer e se ligar a um antígeno específico. (Janeway, C., Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001) Immuno Biology, 5th Ed., Garland Publishing, New York). Um antígeno alvo geralmente tem vários sítios de ligação, também chamados de epítopos, reconhecidos por Regiões Determinantes de Complementaridade (CDRs) em vários anticorpos. Cada anticorpo que se liga especificamente a um epítopo diferente tem uma estrutura diferente. Assim, um antígeno pode ter mais de um anticorpo correspondente. Um anticorpo pode compreender uma molécula de imunoglobulina completa ou uma fração imunologicamente ativa de uma molécula de imunoglobulina de comprimento completo, isto é, uma molécula que contém um sítio de ligação ao antígeno que liga imunoespecificamente um antígeno de um alvo de interesse ou parte dele incluindo, mas não limitado a, células cancerosas ou células que produzem anticorpos autoimunes associados a uma doença autoimune. A imunoglobulina pode ser de qualquer tipo (por exemplo, IgG, IgE, IgM, IgD e IgA), classe (por exemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2) ou subclasse ou alótipo
(por exemplo, G1m1 humano, G1m2, G1m3, não-G1m1 [ou seja, qualquer alótipo fora G1m1], G1m17, G2m23, G3m21, G3m28, G3m11, G3m5, G3m13, G3m14, G3m10, G3m15, G3m16, G3m6, G3m24, G3m26, G3m27, A2m1, A2m2, Km1, Km2 e Km3) de molécula de imunoglobulina. As imunoglobulinas podem ser derivadas de qualquer espécie, incluindo de origem humana, de murino ou de coelho.
[0224] "Fragmentos de anticorpo" compreendem uma porção de um anticorpo de comprimento total, geralmente a região de ligação ao antígeno ou região variável desta. Exemplos de fragmentos de anticorpo incluem Fab, Fab', F(ab')2 e fragmentos de scFv; diacorpos; anticorpos lineares; fragmentos produzidos por uma biblioteca de expressão de Fab, anticorpos anti-idiotípicos (anti-Id), CDR (região determinante de complementaridade) e fragmentos de ligação ao epítopo de qualquer um dos anteriores que se ligam imunoespecificamente a antígenos de células cancerosas, antígenos virais ou antígenos microbianos, moléculas de anticorpos de cadeia simples e anticorpos multiespecíficos formados de fragmentos de anticorpos.
[0225] O termo "anticorpo monoclonal" usado neste documento se refere a um anticorpo obtido a partir de uma população de anticorpos substancialmente homogêneos, isto é, em que os anticorpos individuais que compreendem a população são idênticos exceto pelas mutações de ocorrência natural possíveis que podem estar presentes em quantidades menores. Os anticorpos monoclonais são altamente específicos, sendo direcionados contra um único sítio antigênico. Adicionalmente, em contraste com as preparações de anticorpo policlonal que incluem diferentes anticorpos dirigidos contra diferentes determinantes (epítopos), cada anticorpo monoclonal é dirigido contra um único determinante no antígeno. Além de sua especificidade, os anticorpos monoclonais são vantajosos pelo fato de que podem ser sintetizados sem contaminação por outros anticorpos. O modificador "monoclonal" indica o caráter do anticorpo como sendo obtido de uma população substancialmente homogênea de anticorpos e não deve ser interpretado como exigindo a produção do anticorpo por qualquer método em particular. Por exemplo, os anticorpos monoclonais a serem utilizados de acordo com a presente divulgação podem ser preparados pelo método de hibridoma primeiramente descrito por Kohler et al (1975) Nature 256:495, ou podem ser preparados por métodos de DNA recombinante (ver: US 4816567). Os anticorpos monoclonais também podem ser isolados de bibliotecas de anticorpos de fago usando as técnicas descritas em Clackson et al (1991) Nature, 352:624-628; Marks et al (1991) J. Mol. Biol., 222:581- 597 ou de camundongos transgênicos portadores de um sistema de imunoglobulina totalmente humano (Lonberg (2008) Curr. Opinion 20(4):450-459).
[0226] Os anticorpos monoclonais no presente documento especificamente incluem anticorpos “quiméricos” nos quais uma porção da cadeia pesada e/ou leve é idêntica a ou homóloga a sequências correspondentes em anticorpos derivados de uma espécie particular ou pertencendo a uma classe ou subclasse de anticorpo particular, enquanto o restante da cadeia (ou cadeias) é idêntico a ou homólogo a sequências correspondentes em anticorpos derivados uma outra espécie ou pertencendo a uma outra classe ou subclasse de anticorpo, bem como fragmentos de tais anticorpos, desde que exibam a atividade biológica desejada (US 4816567; e Morrison et al (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855). Os anticorpos quiméricos incluem anticorpos "primatizados" compreendendo sequências de ligação a antígeno de domínio variável derivadas de um primata não-humano (por exemplo, macaco do velho mundo ou símio) e sequências de região constante humana.
[0227] Um "anticorpo intacto", neste documento, denota um que compreende domínios VL e VH, bem como um domínio constante de cadeia leve (CL) e domínios constantes de cadeia pesada, CH1, CH2 e CH3. Os domínios constantes podem ser domínios constantes de sequência nativa (por exemplo, humano de sequência nativa domínios constantes) ou aminoácidos variante de sequência dos mesmos. O anticorpo intacto pode ter uma ou mais "funções efetoras", que se referem às atividades biológicas atribuíveis à região de Fc (uma região Fc de sequência nativa ou região Fc de sequência de aminoácidos variante) de um anticorpo. Exemplos de funções de efetor do anticorpo incluem a ligação de C1q, a citotoxicidade dependente de complemento; a ligação do receptor de Fc; a citotoxicidade mediata por célula dependente de anticorpo (ADCC); a fagocitose; e a regulação negativa dos receptores da superfície celular (por exemplo, receptor de célula B e BCR).
[0228] Dependendo da sequência de aminoácidos do domínio constante de suas cadeias pesadas, os anticorpos intactos podem ser atribuídos a diferentes "classes." Existem cinco classes principais de anticorpos intactos: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM e vários deles podem ser divididos em "subclasses" (isótipos), por exemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, e IgA2. Os domínios constantes de cadeia pesada que correspondem a diferentes classes de anticorpos são denominados α, δ, ε, γ, e μ, respectivamente. As estruturas de subunidade e as configurações tridimensionais de diferentes classes de imunoglobulinas são bem conhecidas.
[0229] Os anticorpos anti-CD25 são conhecidos na técnica e são úteis nos métodos divulgados neste documento. Estes incluem os anticorpos 4C9 (obtidos na Ventana Medical Systems, Inc.). Outros anticorpos adequados incluem o anticorpo AB12 descrito em WO 2004/045512 (Genmab A/S), IL2R.1 (obtido na Life Technologies, número de catálogo MA5-12680) e RFT5 (descrito em US6383487). Outros anticorpos adequados incluem B489 (143-13) (obtido na Life Technologies, número de catálogo MA1-91221), SP176 (obtido na Novus, número de catálogo NBP2-21755), 1B5D12 (obtido na Novus, número de catálogo NBP2-37349), 2R12 (obtido na Novus, número de catálogo NBP2-21755) ou BC96 (obtido na BioLegend, número de catálogo V T-072) e M-A251 (obtido na BioLegend, número de catálogo IV A053). Outros anticorpos anti-CD25 adequados são daclizumabe (ZenapaxTM) e basiliximabe (SimulectTM), ambos os quais foram aprovados para uso clínico.
[0230] Os anticorpos anti-PD-L1 são conhecidos na técnica e são úteis nos métodos divulgados neste documento. Estes anticorpos incluem Atezolizumabe (MPDL3280; número CAS 1380723-44-3), Avelumabe (MSB0010718C; número CAS 1537032-82-8) e Durvalumabe (número CAS 1428935-60-7). Breve Descrição das Figuras
[0231] As modalidades e os experimentos que ilustram os princípios da divulgação serão agora discutidos com referência às figuras em anexo em que: Figura 1. Sequências Figura 2. Estudo de eficácia in vivo testando a combinação de sur301 com gencitabina no modelo singênico CT26
[0232] A divulgação inclui a combinação dos aspectos e características preferidas descritos, exceto onde tal combinação é evidentemente inaceitável ou expressamente evitada.
[0233] Os títulos das seções usados neste documento são para fins organizacionais apenas e não devem ser interpretados como limitadores do objeto descrito.
[0234] Aspectos e modalidades da presente divulgação serão agora ilustrados, apenas a título de exemplo, com referência às figuras em anexo. Outros aspectos e modalidades serão evidentes para os versados na técnica. Todos os documentos mencionados neste texto são incorporados por referência neste documento.
[0235] Ao longo deste relatório descritivo, incluindo as reivindicações que seguem, a menos que o contexto requeira de outra forma, a palavra "compreender", ou variações tais como "compreende" ou "compreendendo", será entendida como implicando na inclusão de um número inteiro ou etapa ou grupos de números inteiros ou etapas relatados, mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.
[0236] Deve-se notar que, conforme usado neste relatório descritivo e nas reivindicações em anexo, as formas singulares "um" "uma" e "o/a" incluem referentes plurais, a menos que o contexto indique claramente de outra forma. As faixas podem ser expressas neste documento como de "cerca de" um valor específico e/ou a "cerca de" outro valor específico. Quando tal faixa é expressa, outra modalidade inclui daquele valor em particular e/ou até o outro valor em particular. De forma semelhante, quando os valores são expressos como aproximações, pelo uso do "cerca de" antecedente, entender-se-á que o valor em particular forma outra modalidade.
EM ALGUMAS MODALIDADES
[0237] Os parágrafos a seguir descrevem algumas modalidades específicas da presente divulgação:
1. Método para tratar câncer em um indivíduo, o método que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de ADCX25 ou ADCT-301 e Gencitabina.
2. Primeira composição compreendendo ADCX25 ou ADCT-301 para uso em um método de tratamento de câncer em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que o tratamento compreende a administração da primeira composição em combi- nação com uma segunda composição compreendendo Gencitabina.
3. Primeira composição caracterizada pelo fato de compreender Gencita- bina para uso em um método de tratamento de um distúrbio em um indivíduo, em que o tratamento compreende a administração da primeira composição em combi- nação com uma segunda composição compreendendo ADCX25 ou ADCT-301.
4. Uso de ADCX25 ou ADCT-301 na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que o medica- mento compreende ADCX25 ou ADCT-301, e em que o tratamento compreende a administração do medicamento em combinação com uma composição que compre- ende Gencitabina.
5. Uso de uma Gencitabina na fabricação de um medicamento para o tra- tamento de câncer em um indivíduo, em que o medicamento compreende Gencita- bina e em que o tratamento compreende a administração do medicamento em com- binação com uma composição que compreende ADCX25 ou ADCT-301.
6. Kit caracterizado pelo fato de compreender: um primeiro medicamento compreendendo ADCX25 ou ADCT-301; um segundo medicamento compreendendo Gencitabina; e, opcionalmente, uma bula compreendendo instruções para a administração do primeiro me- dicamento a um indivíduo em combinação com o segundo medicamento para o tra- tamento de câncer.
7. Kit caracterizado pelo fato de compreender um medicamento compre- endendo ADCX25 ou ADCT-301 e uma bula que compreende instruções para a ad- ministração do medicamento a um indivíduo em combinação com uma composição compreendendo Gencitabina para o tratamento de câncer.
8. Kit caracterizado pelo fato de compreender um medicamento compre- endendo Gencitabina e um folheto informativo compreendendo instruções para a administração do medicamento a um indivíduo em combinação com uma composi- ção compreendendo ADCX25 ou ADCT-301 para o tratamento de câncer.
9. Composição farmacêutica caracterizado pelo fato de compreender ADCX25 ou ADCT-301 e Gencitabina.
10. Um método de tratamento de câncer em um indivíduo, o método que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz da composição do parágrafo 9.
11. A composição do parágrafo 9 para uso em um método de tratamento de câncer em um indivíduo.
12. A utilização da composição do parágrafo 9 no fabrico de um medica- mento para tratar o câncer num indivíduo.
13. Um kit que compreende a composição do parágrafo 9 e um conjunto de instruções para administração do medicamento a um indivíduo para o tratamento de câncer.
14. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o tratamento compreende a administração de ADCX25 ou ADCT- 301 antes da Gencitabina, simultaneamente com Gencitabina ou após a Gencitabi- na.
15. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o tratamento compreende ainda a administração de um agente quimioterápico.
16. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o indivíduo é humano.
17. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o indivíduo tem, ou foi determinado que tem, câncer.
18. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o indivíduo tem, ou foi determinado ter, um câncer caracterizado pela presença de uma neoplasia compreendendo células CD25+ve e CD25-ve.
19. A composição, método, uso ou kit, de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o indivíduo tem, ou foi determinado ter, um câncer caracterizado pela presença de uma neoplasia compreendendo, ou composta por, células neoplá- sicas CD25-ve.
20. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o câncer ou neoplasia é todo ou parte de um tumor sólido.
21. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o indivíduo tem, ou foi determinado ter, um câncer que expressa células não tumorais associadas a tumor CD25 ou CD25+, como células T infiltran- tes de CD25+.
22. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o indivíduo tem, ou foi determinado ter, um câncer que expressa um baixo nível de expressão de superfície de CD25.
23. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o indivíduo tem, ou foi determinado que tem, um câncer que ex- pressa uma segunda proteína alvo.
24. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos parágrafos anteriores, em que o tratamento: a) trata efetivamente uma ampla gama de distúrbios, b) trata efetivamente distúrbios resistentes, refratários ou recidivantes, c) tem uma taxa de resposta aumentada, e/ou d) tem maior durabilidade; em comparação com o tratamento com ADCX25 ou ADCT-301 ou Gencita- bina sozinha.
25. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos pa- rágrafos anteriores, em que o câncer é selecionado do grupo que compreende: Linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin, incluindo linfoma difuso de grandes cé- lulas B (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma linfático crônico (CLL), linfoma de células B da Zona Marginal (MZBL); leucemias, como leucemia de células cabeludas (HCL), variante de leucemia de células pilosas (HCL-v), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfo- blástica aguda (ALL), como ALL positiva para o cromossomo Filadélfia (Ph+ALL) ou cromossomo Filadélfia ALL negativo (Ph-ALL); câncer pancreático, câncer de mama, câncer colorretal, câncer gástrico e esofágico, leucemia e linfoma, melanoma, câncer de pulmão de células não peque-
nas, câncer de ovário, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renais e cân- cer de cabeça e pescoço. 1a.
Um método para tratar câncer em um indivíduo, o método que compre- ende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de ADCX25 ou ADCT- 301 e 5-fluorouracil. 2a.
Uma primeira composição compreendendo ADCX25 ou ADCT-301 pa- ra uso em um método de tratamento de câncer em um indivíduo, em que o tratamen- to compreende a administração da primeira composição em combinação com uma segunda composição compreendendo 5-fluorouracil. 3a.
Uma primeira composição compreendendo 5-fluorouracil para uso em um método de tratamento de um distúrbio em um indivíduo, em que o tratamento compreende a administração da primeira composição em combinação com uma se- gunda composição compreendendo ADCX25 ou ADCT-301. 4a.
Uso de ADCX25 ou ADCT-301 na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um indivíduo, em que o medicamento compreende ADCX25 ou ADCT-301, e em que o tratamento compreende a administração do me- dicamento em combinação com uma composição que compreende 5-fluorouracil. 5a.
Uso de uma 5-fluorouracil na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um indivíduo, em que o medicamento compreende 5- fluorouracil e em que o tratamento compreende a administração do medicamento em combinação com uma composição que compreende ADCX25 ou ADCT-301. 6a.
Kit caracterizado pelo fato de compreender: um primeiro medicamento compreendendo ADCX25 ou ADCT-301; um segundo medicamento compreendendo 5-fluorouracil; e, opcionalmente, uma bula compreendendo instruções para a administração do primeiro me- dicamento a um indivíduo em combinação com o segundo medicamento para o tra- tamento de câncer.
7a.
Um kit que compreende um medicamento compreendendo ADCX25 ou ADCT-301 e uma bula que compreende instruções para a administração do medi- camento a um indivíduo em combinação com uma composição compreendendo 5- fluorouracil para o tratamento de câncer. 8a.
Um kit compreendendo um medicamento compreendendo 5- fluorouracil e um folheto informativo compreendendo instruções para a administra- ção do medicamento a um indivíduo em combinação com uma composição compre- endendo ADCX25 ou ADCT-301 para o tratamento de câncer. 9a.
Uma composição farmacêutica compreendendo ADCX25 ou ADCT-301 e 5-fluorouracil. 10a.
Um método de tratamento de câncer em um indivíduo, o método que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz da composição do parágrafo 9a. 11a.
A composição do parágrafo 9 para uso em um método de tratamento de câncer em um indivíduo. 12a.
A utilização da composição do parágrafo 9a na fabricação de um medi- camento para tratar o câncer num indivíduo. 13a.
Um kit que compreende a composição do parágrafo 9a e um conjunto de instruções para administração do medicamento a um indivíduo para o tratamento de câncer. 14a.
A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o tratamento compreende a administração de ADCX25 ou ADCT- 301 antes de 5-fluorouracil, simultaneamente com 5-fluorouracil ou após 5- fluorouracil. 15a.
A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o tratamento compreende ainda a administração de um agente quimioterápico.
16a A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o indivíduo é humano. 17a. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o indivíduo tem, ou foi determinado que tem, câncer. 18a. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o indivíduo tem, ou foi determinado ter, um câncer caracterizado pela presença de uma neoplasia compreendendo células CD25+ve e CD25-ve. 19a. A composição, método, uso ou kit, de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o indivíduo tem, ou foi determinado ter, um câncer caracterizado pela presença de uma neoplasia compreendendo, ou composto por, células neoplá- sicas CD25-ve. 20a. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o câncer ou neoplasia é todo ou parte de um tumor sólido. 21a. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o indivíduo tem, ou foi determinado ter, um câncer que expressa células não tumorais associadas a tumor CD25 ou CD25+, como células T infiltran- tes de CD25+.
22a. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o indivíduo tem, ou foi determinado ter, um câncer que expressa um baixo nível de expressão de superfície de CD25. 23a. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o indivíduo tem, ou foi determinado que tem, um câncer que ex- pressa uma segunda proteína alvo. 24a. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos parágrafos anteriores, em que o tratamento: a) trata efetivamente uma ampla gama de distúrbios,
b) trata efetivamente distúrbios resistentes, refratários ou recidivantes, c) tem uma taxa de resposta aumentada, e/ou d) tem maior durabilidade; em comparação com o tratamento com ADCX25 ou ADCT-301 ou 5- fluorouracil sozinha. 25a. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos pa- rágrafos anteriores, em que o câncer é selecionado do grupo que compreende: Linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin, incluindo linfoma difuso de grandes cé- lulas B (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma linfático crônico (CLL), linfoma de células B da Zona Marginal (MZBL); leucemias, como leucemia de células cabeludas (HCL), variante de leucemia de células pilosas (HCL-v), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfo- blástica aguda (ALL), como ALL positiva para o cromossomo Filadélfia (Ph+ALL) ou cromossomo Filadélfia ALL negativo (Ph-ALL); câncer pancreático, câncer de mama, câncer colorretal, câncer gástrico e esofágico, leucemia e linfoma, melanoma, câncer de pulmão de células não peque- nas, câncer de ovário, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renais e cân- cer de cabeça e pescoço.
DECLARAÇÕES DA INVENÇÃO
1. Um método para o tratamento de um distúrbio em um indivíduo, o mé- todo caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um ADC e Gencitabina.
2. Uma primeira composição compreendendo um ADC para uso em um método de tratamento de um distúrbio em um indivíduo, em que o tratamento com- preende a administração da primeira composição em combinação com uma segunda composição compreendendo Gencitabina.
3. Uma primeira composição compreendendo Gencitabina para uso em um método de tratamento de um distúrbio em um indivíduo, em que o tratamento compreende a administração da primeira composição em combinação com uma se- gunda composição compreendendo um ADC.
4. Uso de um ADC na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio em um indivíduo, em que o medicamento compreende um ADC e em que o tratamento compreende a administração do medicamento em combinação com uma composição que compreende Gencitabina.
5. Uso de Gencitabina na fabricação de um medicamento para o trata- mento de um distúrbio em um indivíduo, em que o medicamento compreende genci- tabina, e em que o tratamento compreende a administração do medicamento em combinação com uma composição que compreende um ADC.
6. Kit caracterizado pelo fato de compreender: um primeiro medicamento compreendendo um ADC; um segundo medicamento compreendendo Gencitabina; e, opcionalmente, uma bula compreendendo instruções para a administração do primeiro me- dicamento a um indivíduo em combinação com o segundo medicamento para o tra- tamento de um distúrbio.
7. Um medicamento que compreende um ADC e uma bula que compre- ende instruções para a administração do medicamento a um indivíduo em combina- ção com uma composição que compreende Gencitabina para o tratamento de um distúrbio.
8. Um kit compreendendo um medicamento compreendendo Gencitabina e uma bula que compreende instruções para a administração do medicamento a um indivíduo em combinação com uma composição compreendendo um ADC para o tratamento de um distúrbio.
9. Uma composição farmacêutica que compreende um ADC e Gencitabi- na.
10. Um método de tratamento do distúrbio em um indivíduo, o método que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz da composição do parágrafo 9.
11. A composição do parágrafo 9 para uso em um método de tratamento de distúrbio em um indivíduo.
12. A utilização da composição do parágrafo 9 no fabrico de um medica- mento para tratar o distúrbio num indivíduo.
13. Um kit que compreende a composição do parágrafo 9 e um conjunto de instruções para administração do medicamento a um indivíduo para o tratamento de distúrbio.
14. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o tratamento compreende a administração de ADC antes da Genci- tabina, simultaneamente com Gencitabina ou após a Gencitabina.
15. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o tratamento compreende ainda a administração de um agente quimioterápico.
16. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o indivíduo é humano.
17. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o indivíduo tem um distúrbio ou foi determinado ter um distúrbio.
18. A composição, método, uso ou kit de acordo com parágrafo 17, em que o indivíduo tem, ou foi determinado ter, um câncer que expressa células não tumo- rais associadas a tumor CD25 ou CD25+, como células T infiltrantes de CD25+.
19. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos parágrafos anteriores, em que o tratamento: a) trata efetivamente uma ampla gama de distúrbios, b) trata efetivamente distúrbios resistentes, refratários ou recidivantes,
c) tem uma taxa de resposta aumentada, e/ou d) tem maior durabilidade; em comparação com o tratamento com ADC ou Gencitabina isoladamente.
20. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágra- fo anterior, em que o ADC é um ADC anti-CD25.
21. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com o parágrafo 20, em que o ADC anti-CD25 é ADCX25 ou ADCT-301.
22. Uma composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágra- fo anterior, em que o distúrbio é uma doença proliferativa.
23. A composição, método, uso ou kit do parágrafo 22, em que o distúrbio é câncer.
24. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o indivíduo tem, ou foi determinado ter, um distúrbio caracterizado pela presença de uma neoplasia compreendendo células CD25+ve e CD25-ve.
25. A composição, método, uso ou kit, de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o indivíduo tem, ou foi determinado ter, um distúrbio caracterizado pela presença de uma neoplasia compreendendo, ou composta por, células neoplá- sicas CD25-ve.
26. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos pa- rágrafos 24 ou 25, em que a neoplasia é todo ou parte de um tumor sólido.
27. A composição, método, uso ou kit de qualquer parágrafo anterior, em que o distúrbio é selecionado do grupo que compreende: Linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin, incluindo linfoma difuso de grandes cé- lulas B (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma linfático crônico (CLL), linfoma de células B da Zona Marginal (MZBL); leucemias, como leucemia de células cabeludas (HCL), variante de leucemia de células pilosas (HCL-v), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), como ALL positiva para o cromossomo Filadélfia (Ph+ALL) ou cromos- somo Filadélfia ALL negativo (Ph-ALL); câncer pancreático, câncer de mama, câncer colorretal, câncer gástrico e esofágico, leucemia e linfoma, melanoma, câncer de pulmão de células não peque- nas, câncer de ovário, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renais e cân- cer de cabeça e pescoço. 1a.
Um método para o tratamento de um distúrbio em um indivíduo, o mé- todo caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um ADC e 5-fluorouracil. 2a.
Uma primeira composição compreendendo um ADC para uso em um método de tratamento de um distúrbio em um indivíduo, em que o tratamento com- preende a administração da primeira composição em combinação com uma segunda composição compreendendo 5-fluorouracil. 3a.
Uma primeira composição compreendendo 5-fluorouracil para uso em um método de tratamento de um distúrbio em um indivíduo, em que o tratamento compreende a administração da primeira composição em combinação com uma se- gunda composição compreendendo ADC. 4a.
Uso de um ADC na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio em um indivíduo, em que o medicamento compreende um ADC e em que o tratamento compreende a administração do medicamento em combinação com uma composição que compreende 5-fluorouracil. 5a.
Uso de uma 5-fluorouracil na fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbio em um indivíduo, em que o medicamento compreende 5- fluorouracil e em que o tratamento compreende a administração do medicamento em combinação com uma composição que compreende ADC. 6a.
Kit caracterizado pelo fato de compreender:
um primeiro medicamento compreendendo um ADC; um segundo medicamento compreendendo 5-fluorouracil; e, opcionalmente, uma bula compreendendo instruções para a administração do primeiro me- dicamento a um indivíduo em combinação com o segundo medicamento para o tra- tamento de um distúrbio. 7a.
Um medicamento que compreende um ADC e uma bula que compre- ende instruções para a administração do medicamento a um indivíduo em combina- ção com uma composição que compreende 5-fluorouracil para o tratamento de um distúrbio. 8a.
Um kit compreendendo um medicamento compreendendo 5- fluorouracil e uma bula que compreende instruções para a administração do medi- camento a um indivíduo em combinação com uma composição compreendendo um ADC para o tratamento de um distúrbio. 9a.
Uma composição farmacêutica que compreende um ADC e 5- fluorouracil. 10a.
Um método de tratamento do distúrbio em um indivíduo, o método que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz da composição do parágrafo 9. 11a.
A composição do parágrafo 9 para uso em um método de tratamento de distúrbio em um indivíduo. 12a.
A utilização da composição do parágrafo 9a no fabrico de um medica- mento para tratar o distúrbio num indivíduo. 13a.
Um kit que compreende a composição do parágrafo 9a e um conjunto de instruções para administração do medicamento a um indivíduo para o tratamento de distúrbio. 14a.
A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o tratamento compreende a administração de ADC antes de 5-
fluorouracil, simultaneamente com 5-fluorouracil ou após 5-fluorouracil. 15a.
A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o tratamento compreende ainda a administração de um agente quimioterápico. 16a A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o indivíduo é humano. 17a.
A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o indivíduo tem um distúrbio ou foi determinado ter um distúrbio. 18a.
A composição, método, uso ou kit de acordo com parágrafo 17a, em que o indivíduo tem, ou foi determinado ter, um câncer que expressa células não tumorais associadas a tumor CD25 ou CD25+, como células T infiltrantes de CD25+. 19a.
Uma composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos parágrafos anteriores, em que o tratamento: a) trata efetivamente uma ampla gama de distúrbios, b) trata efetivamente distúrbios resistentes, refratários ou recidivantes, c) tem uma taxa de resposta aumentada, e/ou d) tem maior durabilidade; em comparação com o tratamento com ADC ou 5-fluorouracil sozinho. 20a.
Uma composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágra- fo anterior, em que o ADC é um ADC anti-CD25. 21a.
Uma composição, método, uso ou kit de acordo com o parágrafo 20a, em que o ADC anti-CD25 é ADCX25 ou ADCT-301. 22a.
Uma composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágra- fo anterior, em que o distúrbio é uma doença proliferativa. 23a.
A composição, método, uso ou kit do parágrafo 22a, em que o distúrbio é câncer.
24a. A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o indivíduo tem, ou foi determinado ter, um distúrbio caracterizado pela presença de uma neoplasia compreendendo células CD25+ve e CD25-ve. 25a. A composição, método, uso ou kit, de acordo com qualquer parágrafo anterior, em que o indivíduo tem, ou foi determinado ter, um distúrbio caracterizado pela presença de uma neoplasia compreendendo, ou composta por, células neoplá- sicas CD25-ve. 26a A composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer um dos pa- rágrafos 24a ou 25a, em que a neoplasia é todo ou parte de um tumor sólido. 27a. A composição, método, uso ou kit de qualquer parágrafo anterior, em que o distúrbio é selecionado do grupo que compreende: Linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin, incluindo linfoma difuso de grandes cé- lulas B (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma linfático crônico (CLL), linfoma de células B da Zona Marginal (MZBL); leucemias, como leucemia de células cabeludas (HCL), variante de leucemia de células pilosas (HCL-v), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), como ALL positiva para o cromossomo Filadélfia (Ph+ALL) ou cromos- somo Filadélfia ALL negativo (Ph-ALL); câncer pancreático, câncer de mama, câncer colorretal, câncer gástrico e esofágico, leucemia e linfoma, melanoma, câncer de pulmão de células não peque- nas, câncer de ovário, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renais e cân- cer de cabeça e pescoço.
EXEMPLOS
[0238] Nos seguintes exemplos: - o FTP é de preferência CD25. - As linhagens celulares que expressam CD25 adequadas para uso nos exemplos incluem células L540, Karpas299, Sudhl1, HDLM-2.
- Doença A - Linfoma difuso de grandes células B/DLBC é um tipo agressivo de linfoma não-Hodgkin que se desenvolve a partir das células B no sis- tema linfático. Constitui o maior subgrupo de linfoma não Hodgkin. - Doença B - Linfoma de células do manto/LCM é um raro NHL de célu- las B que afeta com mais frequência homens com mais de 60 anos. A doença pode ser agressiva (crescimento rápido), mas também pode se comportar de forma mais indolente (crescimento lento) em alguns pacientes. MCL compreende cerca de cinco por cento de todos os NHLs. - Doença C - Linfoma folicular/FL é um tipo bastante indolente de LNH com longo tempo de sobrevivência, mas para o qual é muito difícil obter cura; tam- bém pode se transformar em formas mais agressivas de linfoma. Exemplo 1
[0239] Para mostrar que um PBD-ADC pode induzir ICD e, portanto, pode ser um agente de combinação adequado com drogas imuno-oncológicas (IO), as linhagens celulares que expressam uma primeira proteína alvo (FTP), serão incubadas por 0, 6, 24 e 48 horas com etoposídeo (controle negativo) e oxaliplatina (controle positivo), 1 µg/mL de ADC, 1 µg/mL de anti-FTP (o anticorpo em ADC) e 1 µg/mL de B12-SG3249 (um ADC de controle sem ligação com o mesma carga útil de PBD como ADC).
[0240] Após a incubação, a quantidade de AnexinV-/PI + (células apoptóticas iniciais) será medida por citometria de fluxo juntamente com a suprarregulação de calreticulina de superfície e HSP-70. O estresse ER será medido por análises de Northern blot de fosforilação IRE1, ATF4 e fosforilação JNK. Exemplo 2
[0241] Em um experimento separado, as linhagens celulares que expressam FTPs serão incubadas por 0, 6, 24 e 48 horas com etoposídeo (controle negativo) e oxaliplatina (controle positivo), 1 µg/mL ADC (ADC direcionado a FTP com uma ogiva de dímero PBD), 1 µg/mL de anti-FTP (o anticorpo em ADC) e 1 µg/mL de B12-SG3249 (um ADC de controle sem ligação com a mesma carga útil de PBD que o ADC).
[0242] Após a incubação, as células são lavadas e alimentadas com células dendríticas humanas (DCs) por mais 24 horas. A ativação das DCs é subsequentemente medida pela expressão de superfície aumentada de CD86 na população DC (conforme determinado por citometria de fluxo) e pela medição da liberação mediada por DC de IL-8 e MIP2. Exemplo 3
[0243] O objetivo deste estudo é avaliar preliminarmente a segurança, tolerabilidade, atividade farmacológica e clínica desta combinação
[0244] Os seguintes tipos de câncer foram escolhidos para estudo: doença A, doença B e doença C
[0245] Existem evidências de eficácia como agentes únicos para ambas as drogas:  ADC (ver, por exemplo, WO2014/057119, WO2016/083468 e WO2016/166341)  Gencitabina ou 5-fluorouracil (ver KS Peggs et al.2009, Clinical and Experimental Immunology, 157: 9-19 [doi: 10.1111/j.1365-2249.2009.03912.x])
[0246] O objetivo principal deste estudo é explorar se esses agentes podem ser combinados com segurança e, em casoafirmvo,identificará a (s) dose (s) e os regimes apropriados paraumestudoposterior. O estudo também avaliará se cada combinação induz alterações farmacológicas no tumor que sugerem um potencial .
[0247] Além disso, fornecerá evidências preliminares de que uma combinação pode aumentar a taxa de resposta e durabilidade da resposta em comparação com os dados publicados para o tratamento com agente único ADC ou
Gencitabina ou 5-fluorouracil.
[0248] Cada grupo de doenças pode incluir um subconjunto de pacientes previamente tratados com Gencitabina ou 5-fluorouracil para explorar se a terapia combinada pode superar a resistência à terapia com Gencitabina ou 5-fluorouracil. Para cada doença, não se pretende aplicar seleção molecular específica, pois os dados disponíveis no momento geralmente não apoiam a exclusão de pacientes com base em testes de diagnóstico molecular aprovados.
Justificativa para a dose inicial de ADC
[0249] O RDE para já estabelecido p a r a ADC (em ug/kg administrado a cada três semanas) será usado para todos os pacientes neste estudo. Para garantir a segurança do paciente, será utilizada uma dose inicial abaixo do RDE; o nível de dose inicial será aquele em que o benefício do paciente ainda possa ser demonstrado no estudo ADC1, sugerindo que os pacientes inscritos em tal nível de dose obterão pelo menos algum benefício por participar. Justificativa para a dose inicial de gencitabina ou 5-fluorouracil
[0250] O RDE para já estabelecido p a r a Gencitabina ou 5-fluorouracil (em ug/kgadministrado a cada três semanas) será usado para todos os pacientes neste estudo. Para garantir a segurança do paciente, será utilizada uma dose inicial abaixo do RDE; o nível de dose inicial será aquele em que o benefício do paciente ainda possa ser demonstrado no estudo SA1, sugerindo que os pacientes inscritos em tal nível de dose obterão pelo menos algum benefício por participar. Objetivos e endpoints relacionados Objetivo Parâmetro Objetivo Primário Frequência e gravidade dos Para caracterizar a seguran- AEs e SAEs emergentes do tratamen- ça e tolerabilidade do ADC em com- to binação com Gencitabina ou 5- Mudanças entre os parâme- fluorouracil, e para identificar a dose tros laboratoriais basais e pós-basais recomendada e horários para estu- e sinais vitais dos futuros Incidência de toxicidades limi- tantes de dose (DLTs) durante o pri- meiro ciclo de tratamento (apenas escalonamento de dose) Frequência de interrupções e reduções de dose Objetivos secundários Para avaliar a atividade clíni- ORR, DOR, PFS, OS ca da combinação de ADC com Gen- citabina ou 5-fluorouracil AUC e Cmax para cada com- Para caracterizar o perfil far- posto macocinético (PK) de cada um dos dois compostos ADC e Gencitabina Anticorpos antidrogas (ADAs) ou 5-fluorouracil antes, durante e após o tratamento Evidência de imunogenicida- com ADC de e ADAs para ADC Objetivos exploratórios Para examinar a correlação Coeficientes de correlação potencial de perfis de PK com segu- entre AUC e/ou Cmax de cada com- rança/tolerabilidade e eficácia posto ou uma medida composta e qualquer uma das variáveis de segu- Para caracterizar mudanças rança ou eficácia no infiltrado imunológico em tumores Imunohistoquímica de bióp- Para caracterizar mudanças sias tumorais pré e durante o trata- nos níveis circulantes de citocinas no mento, plasma e marcadores de ativação nas células imunes circulantes Medições (por exemplo, via ELISA) de citocinas imunologicamen- te relevantes no plasma ou soro; ní- veis de coloração para marcadores de ativação de células imunes circulan- tes (por exemplo, FACS) Projeto do Estudo
[0251] Este estudo de fase Ib, multicêntrico e aberto para caracterizar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética (PK), farmacodinâmica (PD) e atividade antitumoral do ADC em combinação com Gencitabina ou 5-fluorouracil, em pacientes com doença A, doença B e doença C.
[0252] O estudo é composto de uma parte de aumento da dose seguida por uma parte de expansão da dose.
[0253] O escalonamento da dose começará com doses iniciais reduzidas (em comparação com a respectiva fase 2 recomendada ou níveis de dose licenciados), para ADC e gencitabina ou 5-fluorouracil, para garantir a segurança do paciente. As doses iniciais serão 33% (ou 50%) do RDE para cada composto. Posteriormente, as doses serão primeiro escalonadas para Gencitabina ou 5- fluorouracil até que o RDE ou a dose licenciada seja alcançada, ou uma dose mais baixa se necessário por razões de tolerabilidade. Então, a dose para ADC será aumentada, até que o RDE para o tratamento combinado seja alcançado. Isso é visualizado no diagrama abaixo: Aumente a dose do composto 2 100/3 100/6 100 /100 Uma dose inicial se- 3% 6% % gura percebida de 33% da dose eficaz pretendida é proposta para ambos os 66/ 66/ 66/ compostos, mas isso pode 33% 66% 100% precisar de adaptação para menor ou maior, conforme o perfil de risco individual para 33/ 33/ 33/ a combinação pode ser. 33% 66% 100% O Composto 1 deve ser o composto para o qual Aumente a dose do uma dose clínica eficaz foi composto 1 firmemente estabelecida (em 100%) e que, portanto, se destina a ser alcançada rapi- damente nos pacientes do ensaio, aumentando primeiro a dose deste composto.
[0254] Se a combinação de doses for determinada como segura, ela pode ser testada em pacientes adicionais para confirmar a segurança e a tolerabilidade naquele nível de dose. Uma adaptação adicional da dose de cada composto pode ser conduzida e/ou o regime pode ser modificado.
[0255] O escalonamento da dose da combinação será orientado por um Modelo de Regressão Logística Bayesiana (BLRM) com base em quaisquer Toxicidades Limitadoras de Dose (DLTs) observadas nos primeiros (ou dois primeiros, TBC) ciclos de terapia. O uso de um BLRM é um método bem estabelecido para estimar a dose máxima tolerada (MTD)/dose recomendada para expansão (RDE) em pacientes com câncer. O BLRM adaptativo será guiado pelo princípio de escalonamento com controle de overdose (EWOC) para controlar o risco de DLT em pacientes futuros no estudo. O uso de modelos adaptativos de resposta bayesiana para pequenos conjuntos de dados foi aceito pela FDA e pela EMEA (""Guideline on clinical trials in small populations", 1 de fevereiro de 2007) e endossado por várias publicações (Babb et al. 1998, Neuenschwander et al. 2008)
[0256] As decisões sobre novas combinações de dose são feitas pelos investigadores e pela equipe do estudo patrocinador em uma chamada de segurança de escalonamento de dose (DESC) com base na revisão da tolerabilidade do paciente e informações de segurança (incluindo os resumos de BLRM de risco DLT, se aplicável) junto com PK, PD e informações preliminares da atividadedisponíveisno momento da decisão.
[0257] Uma vez que o (s) MTD (s)/RDE é determinado para a combinação, a parte de expansão do estudo pode ser iniciada para avaliar ainda mais a segurança, tolerabilidade e eficácia preliminar.  Para combinações com IO, alterações no infiltrado imune em tumores também serão caracterizadas após o tratamento de combinação nas indicações de doença alvo.
[0258] Dada a experiência clínica anterior disponível com os agentes neste estudo, espera-se que na maioria dos casos uma dose de combinação possa ser identificada sem testar um grande número de níveis de dose ou esquemas. Para avaliar a atividade farmacodinâmica das combinações, os pacientes serão solicitados a realizar uma biópsia do tumor no início do estudo e novamente após aproximadamente dois ciclos de terapia.  Para combinação IO: A extensão da alteração na infiltração do tumor por células imunes, incluindo linfócitos e macrófagos, contribuirá para uma decisão sobre qualquer benefício potencial. Parte do escalonamento da dose
[0259] Durante a parte de aumento da dose do estudo, os pacientes serão tratados com uma dose fixa de ADC administrada i.v. e doses crescentes de Gencitabina ou 5-fluorouracil até que o RDE para Gencitabina ou 5-fluorouracil seja alcançado. Posteriormente, as doses de ADC são aumentadas (em diferentes coortes), enquanto a dose de gencitabina ou 5-fluorouracil é mantida constante.
[0260] Dois a aproximadamente 3 ou 4 pacientes com doença A, doença B ou doença C serão tratados em cada coorte de escalonamento até que a determinação de MTD (s)/RDE (s) seja determinada.
[0261] Haverá uma observação de 24 horas antes de inscrever o segundo paciente no Nível de Dose 1. O período de observação DLT em cada nível de dose é 1 ciclo (3 semanas) ou 2 ciclos (6 semanas), conforme exigido pelas autoridades apropriadas para terapias IO, após o que será determinado se deve aumentar para o próximo nível de dose, permanecer no nível de dose atual ou diminuir para o nível de dose anterior para a próxima coorte. Não haverá redução do escalonamento da dose de nível 1. O escalonamento da dose intrapaciente não é permitido.
[0262] O escalonamento da dose não é permitido a menos que 2 ou mais pacientes tenham informações completas da DLT durante o primeiro ciclo em qualquer nível de dose. O escalonamento da dose será determinado usando um mCRM com uma taxa de DLT alvo de 30% e um intervalo de equivalência de 20% a 35%, e com escalonamento da dose com controle de sobredosagem (EWOC) e sem salto de dose.
[0263] Os pacientes serão atribuídos a uma coorte que está se inscrevendo ativamente. O escalonamento da dose será realizado em cada combinação após a conclusão de um ciclo de tratamento. Avaliações de segurança, incluindo eventos adversos (AEs) e valores laboratoriais serão monitorados de perto para todos os pacientes inscritos, a fim de identificar quaisquer DLTs. Um único MTD/RDE será definido; um MTD/RDE específico da doença não será estabelecido.
[0264] O mCRM será implementado para DE sob a supervisão de um Dose
Escalation Steering Committee (DESC). O DESC confirmará cada nível de dose crescente após revisar todos os dados de segurança disponíveis. Dados de farmacocinética de pacientes naquele nível de dose e níveis de dose anteriores também podem informar a tomada de decisão. O DESC pode interromper o escalonamento da dose antes de determinar o MTD com base nos dados emergentes de PK, PD, toxicidade ou resposta.
[0265] Pacientes adicionais podem ser incluídos em qualquer nível de dose para avaliar ainda mais a segurança e tolerabilidade se pelo menos 1 paciente no estudo obtiver uma resposta parcial ou melhor, ou se uma avaliação adicional dos dados de PK ou PD for considerada necessária pelo DESC para determinar o RDE.
[0266] O aumento da dose será interrompido após 3 coortes (ou pelo menos 6 pacientes) serem consecutivamente atribuídos ao mesmo nível de dose. Se o MTD não for atingido, a dose recomendada para expansão (RDE) será determinada. Antes da determinação do MTD/RDE, no mínimo 6 pacientes devem ter sido tratados com a combinação.
[0267] Pretende-se que biópsias tumorais pareadas sejam obtidas de pacientes durante o aumento da dose. A análise dessas biópsias contribuirá para um melhor entendimento da relação entre a dose e a atividade farmacodinâmica da combinação. Supervisão de segurança pelo Comitê de Direção de Escalonamento de Dose
[0268] Um DESC composto pela ADC Therapeutics e os investigadores irão revisar a segurança do paciente em uma base contínua durante a DE para determinar se o cronograma de escalonamento de dose prescrito pelo mCRM garante modificação. Além das observações de segurança, os dados PK e/ou PD também podem informar a tomada de decisão. Doses intermediárias podem ser atribuídas após acordo entre a ADC Therapeutics e os investigadores. O DESC pode continuar a fornecer supervisão durante a Parte 2. Nenhum Quadro de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB) formal será usado. Parte de expansão da dose
[0269] Assim que o MTD/RDE for declarado, a parte de expansão da dose pode começar. O principal objetivo da parte de expansão é avaliar ainda mais a segurança e tolerabilidade do tratamento do estudo no MTD/RDE e obter uma compreensão preliminar da eficácia da combinação em comparação com os dados históricos de eficácia do agente único.
[0270] Um importante objetivo exploratório é avaliar as alterações no infiltrado imune no tumor em resposta ao tratamento. Isso será avaliado em biópsias tumorais emparelhadas coletadas de pacientes, com um mínimo de dez pares de biópsia avaliáveis (as amostras de biópsia devem conter tumor suficiente para análise) em pacientes tratados no MTD/RDE. Se isso não for viável, a coleta dessas biópsias pode ser interrompida. Um mínimo de 10 a 20 pacientes estão planejados para serem tratados em cada braço de investigação,
[0271] Vários braços investigacionais diferentes serão abertos, um por doença. Um total de nove braços de investigação pode ser executado na expansão da dose. Se a inscrição para qualquer um desses grupos não for viável, a inscrição para aquele grupo pode ser encerrada antes que a meta de 10 a 20 pacientes seja atingida.
[0272] Em cada grupo de tratamento, um máximo de aproximadamente seis pacientes que receberam e progrediram com uma administração única anterior (ou seja, não em combinação) terapia com gencitabina ou 5-fluorouracil poderão ser tratados. Este número pode ser aumentado se uma combinação mostrar promessa de superar a resistência ao tratamento anterior com administração única de Gencitabina ou 5-fluorouracil. População de Pacientes
[0273] O estudo será conduzido em pacientes adultos com doença avançada A, doença B ou doença C, conforme descrito acima. O investigador ou pessoa designada deve garantir que apenas os pacientes que atendam a todos os critérios de inclusão a seguir e a nenhum dos critérios de exclusão recebam tratamento no estudo. Critérios de inclusão
[0274] Os pacientes elegíveis para inclusão neste estudo devem atender a todos os seguintes critérios:
1. O consentimento informado por escrito deve ser obtido antes de qual- quer procedimento
2. Idade 18 anos.
3. Pacientes com câncer avançado/metastático, com doença mensurável conforme determinado pelo RECIST versão 1.1, que progrediram apesar da terapia padrão ou são intolerantes à terapia padrão, ou para os quais não existe terapia pa- drão. Os pacientes devem se enquadrar em um dos seguintes grupos:  Doença A  Doença B  Doença C
4. Status de desempenho ECOG 0 - 1 (ou 2 TBC)
5. TBC: o paciente deve ter um sítio da doença passível de biópsia e ser um candidato à biópsia de tumor de acordo com as diretrizes da instituição de trata- mento. O paciente deve estar disposto a se submeter a uma nova biópsia do tumor no início do estudo e novamente durante a terapia neste estudo.
6. A terapia anterior com gencitabina ou 5-fluorouracil ou compostos relacionados (ou seja, o mesmo MOA) é permitida Critérios de exclusão
[0275] Os pacientes elegíveis para este estudo não devem atender a nenhum dos seguintes critérios:
1. História de reações de hipersensibilidade graves a outros mAbs (OR ao mesmo mAb da estrutura principal como no ADC OR ao mesmo mAb IO, se aplicá- vel)
2. História conhecida de ADA humano sérico positivo para a estrutura do mAb como no ADC
3. Doença do Sistema Nervoso Central (CNS) apenas (se aplicável)
4. Metástases sintomáticas do SNC ou evidência de doença leptomenín- gea (MRI cerebral ou citologia do líquido cefalorraquidiano (LCR) previamente do- cumentada)  Metástases assintomáticas do CNS tratadas anteriormente são permi- tidas desde que o último tratamento (terapia anticâncer sistêmica e/ou radioterapia local) tenha sido concluído >= 8 semanas antes do primeiro dia de dosagem, exceto o uso de esteroides em baixa dosagem em uma redução gradual é permitido)  Pacientes com metástases durais discretas são elegíveis.
5. Paciente com valores laboratoriais fora da faixa definidos como:  Creatinina sérica <= 1,5 x ULN. Se a creatinina sérica > 1,5, a depura- ção da creatinina (calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault, ou medida) deve ser > 60 mL/min/1,73m2 para um paciente ser elegível  Bilirrubina total> 1,5 x ULN, exceto para pacientes com síndrome de Gilbert que são excluídos se bilirrubina total > 3,0 x ULN ou bilirrubina direta > 1,5 x
ULN  Alanina aminotransferase (ALT) > 3 x ULN, exceto para pacientes que têm envolvimento tumoral do fígado, que são excluídos se ALT > 5 x ULN  Aspartato aminotransferase (AST) > 3 x ULN, exceto para pacientes que têm envolvimento tumoral do fígado, que são excluídos se AST > 5 x ULN  Contagem absoluta de neutrófilos <1,0 x 10e9/L
 Contagem de plaquetas <75 x 10e9/L  Hemoglobina (Hgb) <8 g/dL  Anormalidade de potássio, magnésio, cálcio ou fosfato > CTCAE grau 1, apesar da terapia de reposição apropriada
6. Função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente signifi- cativa, incluindo uma das seguintes situações:  Doença cardíaca clinicamente significativa e/ou não controlada, como insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (NYHA grau III ou IV) ou hipertensão não controlada definida por uma pressão arterial sistólica (PAS) 160 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) 100 mm Hg, com ou sem medicação anti- hipertensiva.  QTcF > 470 mseg para mulheres ou > 450 mseg para homens em ECG de triagem usando correção de Fridericia, síndrome do QT longo congênita  Infarto agudo do miocárdio ou angina pectoris instável < 3 meses (me- ses antes da entrada no estudo  Doença valvular clinicamente significativa com comprometimento do- cumentado da função cardíaca  Pericardite sintomática  História de cardiomiopatia documentada ou em andamento  Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 40%, conforme de- terminado por ecocardiograma (ECHO) ou triagem de aquisição múltipla (MUGA)  História ou presença de qualquer arritmia cardíaca clinicamente signifi- cativa, por exemplo, ventricular, supraventricular, arritmias nodais ou anormalidade de condução (qualificador TBC: ... requerendo um marcapasso ou não controlado com medicação)  Presença de fibrilação atrial instável (taxa de resposta ventricular> 100 bpm).
 NOTA: Pacientes com fibrilação atrial estável podem ser inscritos, des- de que não atendam a outros critérios de exclusão cardíaca.  Bloqueio de ramo esquerdo completo (LBBB), bloqueio bifascicular  Qualquer segmento ST clinicamente significativo e/ou anormalidades da onda T
7. Toxicidade atribuída à terapia IO anterior que levou à descontinuação da terapia. Pacientes adequadamente tratados para erupções cutâneas relacionadas ao droga ou com terapia de reposição para endocrinopatias não estão excluídos, desde que essas toxicidades não tenham levado à descontinuação do tratamento anterior.
8. Pacientes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indiví- duos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido à condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer trata- mento sistêmico ou condições que não se espera que recorram na ausência de um gatilho externo têm permissão para se inscrever, desde que o gatilho possa ser evi- tado.
9. Vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção pelo vírus da he- patite B (HBV) ou da hepatite C (HCV) ativa  O teste não é obrigatório para ser elegível. O teste para HCV deve ser considerado se o paciente estiver em risco de ter HCV não diagnosticado (por exemplo, histórico de uso de drogas injetáveis).
10. Doença maligna, diferente daquela que está sendo tratada neste estu- do. As exceções a esta exclusão incluem o seguinte: neoplasias que foram tratadas de forma curativa e não recorreram nos 2 anos anteriores ao tratamento do estudo; cânceres de pele de células basais e escamosas completamente ressecados; qual- quer malignidade considerada indolente e que nunca exigiu terapia; e carcinoma completamente ressecado in situ de qualquer tipo.
11. Terapia anticâncer sistêmica dentro de 2 semanas após a primeira do- se do tratamento do estudo. Para agentes citotóxicos que apresentam toxicidade tardia importante, por exemplo, mitomicina C e nitrosoureias, 4 semanas é indicado como período de washout. Para pacientes que recebem imunoterapias anticâncer, como antagonistas de CTLA-4, 6 semanas é indicado como o período de washout.
12. Diarreia ativa CTCAE de grau 2 ou uma condição médica associada a diarreia crônica (como síndrome do intestino irritável, doença inflamatória do intesti- no)
13. Presença de 2: toxicidade CTCAE de grau 2 (exceto alopecia, neuro- patia periférica e ototoxicidade, que são excluídas se > = CTCAE grau 3) devido à terapia prévia contra o câncer.
14. Infecção ativa que requer antibioticoterapia sistêmica.
15. Ulceração ativa do trato GI superior ou sangramento GI
16. Diátese de sangramento ativo ou com medicação antivitamina K oral (exceto varfarina e aspirina em baixas doses ou equivalente, desde que o INR <= 2,0)
17. Doença autoimune ativa, neuropatia motora considerada de origem au- toimune e outras doenças autoimunes do CNS
18. Pacientes que requerem agentes imunossupressores concomitantes ou tratamento crônico com corticoides, exceto:  esteroides de reposição em caso de insuficiência adrenal  esteroides tópicos, inalados, nasais e oftálmicos são permitidos
19. Uso de quaisquer vacinas vivas contra doenças infecciosas (por exem- plo, influenza, varicela, pneumococo) dentro de 4 semanas do início do tratamento do estudo (NB, o uso de vacinas vivas não é permitido durante toda a duração do estudo)
20. Uso de fatores de crescimento estimuladores de colônias hematopoié-
ticas (por exemplo, G-CSF, GMCSF, M-CSF) < 2 semanas antes do início do droga do estudo. Um agente estimulador de eritroide é permitido, desde que tenha sido iniciado pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
21. Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas da primeira dose do tra- tamento do estudo (mediastinoscopia NB, inserção de um dispositivo de acesso ve- noso central ou inserção de um tubo de alimentação não são consideradas cirurgia de grande porte).
22. Radioterapia dentro de 2 semanas após a primeira dose do droga do estudo, exceto para radioterapia paliativa para um campo limitado, como para o tra- tamento de dor óssea ou uma lesão focalmente dolorosa ou massa. Para permitir a avaliação da resposta ao tratamento, os pacientes devem ter doença mensurável remanescente que não foi irradiada
23. Participação em um estudo investigacional de intervenção dentro de 2 semanas da primeira dose do tratamento do estudo.
24. Qualquer condição médica que, no julgamento do investigador, impeça a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança, con- formidade com os procedimentos do estudo clínico ou interpretação dos resultados do estudo.
25. Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual enquanto tomam drogas e por 90 dias após interromper o tratamen- to do estudo e não devam ter um filho neste período. É necessário que o preservati- vo seja usado também por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga por meio do fluido seminal.
26. Mulheres grávidas ou lactantes, em que a gravidez é definida como o estado da mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmado por um teste laboratorial de hCG positivo. Em casos raros de tumor secretor endócrino, os níveis de hCG podem estar acima dos limites normais, mas sem gravidez na pacien-
te. Nesses casos, deve haver uma repetição do teste de hCG sérico (com um resul- tado não crescente) e uma ultrassonografia vaginal/pélvica para descartar gravidez. Após a confirmação dos resultados e discussão com o representante médico, esses pacientes podem entrar no estudo.
27. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mu- lheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando méto- dos anticoncepcionais altamente eficazes durante o tratamento do estudo e por 90 dias após a última qualquer dose do tratamento do estudo. Os métodos de contra- cepção altamente eficazes incluem: • Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, ovulação, calendário, mé- todos sintotérmicos e pós-ovulação) e coito interrompido não são métodos contra- ceptivos aceitáveis • Esterilização feminina (fez ooforectomia cirúrgica bilateral com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos 6 semanas an- tes de tomar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado pela avaliação do nível hor- monal de acompanhamento • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para pacientes do sexo feminino no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente. • Uso de métodos hormonais combinados de contracepção oral (estro- gênio e progesterona), injetados ou implantados ou colocação de um dispositivo in- trauterino (DIU) ou sistema intrauterino (IUS) ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica.  Em caso de uso de contracepção oral, as mulheres devem ter perma-
necido estáveis com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o trata- mento do estudo.  As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial pa- ra engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um per- fil clínico adequado (por exemplo, idade apropriada, história de sintomas vasomoto- res) ou se tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos 6 semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher foi confirmado pela avaliação do nível de hormônio de acompanhamento ela é considerada sem potencial para en- gravidar. Toxicidades limitantes de dose e diretrizes de modificação de dose
[0276] Uma toxicidade limitante de dose (DLT) é definida como qualquer um dos eventos a seguir considerados pelo menos possivelmente relacionados ao ADC por julgamento do investigador que ocorre durante o período de avaliação DLT de 21 dias. A toxicidade que está clara e diretamente relacionada à doença primária ou a outra etiologia está excluída desta definição. Definições DLT
[0277] Um DLT hematológico é definido como:  Neutropenia febril de grau 3 ou 4 ou infecção neutropênica  Neutropenia de grau 4 com duração > 7 dias  Trombocitopenia de grau 4  Trombocitopenia de grau 3 com sangramento clinicamente significativo ou trombocitopenia de grau 3 que requer transfusão de plaquetas  Anemia de grau 3 que requer transfusão  Anemia de grau 4
[0278] Um DLT não hematológico é definido como:  Toxicidade não hematológica de grau 4
 Toxicidade não hematológica de grau 3 com duração >3 dias, apesar dos cuidados de suporte ideais ou intervenção médica  Um caso de lei de Hy (AST e/ou ALT> 3x ULN e bilirrubina >2x ULN, e sem achados iniciais de colestase (atividade da fosfatase alcalina sérica (ALP) <2x ULN) e nenhuma outra razão que pudesse explicar a combinação de transaminases aumentadas e bilirrubina total sérica, como hepatite viral A, B ou C, doença hepática aguda ou preexistente ou outra droga capaz de causar a lesão observada)  Grau 3 ou superior de hipersensibilidade/reação relacionada à infusão (independentemente da pré-medicação). Uma reação relacionada à hipersensibili- dade/infusão de grau 3 que resolve dentro de 8 horas após o início com o tratamento clínico apropriado não se qualifica como DLT.  Diminuição da LVEF para <40% ou redução de >20% da linha de base  Síndrome de lise tumoral de grau 4 (TLS de grau 3 não constituirá DLT, a menos que leve a danos irreversíveis nos órgãos-alvo) As seguintes condições não são consideradas DLT não hematológica:  Fadiga de grau 3 por ≤ 7 dias  Diarreia, náusea ou vômito de grau 3 na ausência de pré-medicação que responde à terapia e melhora em pelo menos 1 grau em 3 dias para eventos de grau 3 ou para ≤ Grau 1 em 7 dias.  AST ou elevação de ALT ≥ 5 x ULN mas ≤ 8 x ULN, sem elevação si- multânea na bilirrubina, que diminui para ≤ Grau 2 dentro de 5 dias após o início.  Lipase sérica de grau 3 ou amilase sérica por ≤ 7 dias se sem sinais ou sintomas clínicos de pancreatite
[0279] Os pacientes que experimentam uma DLT que se resolve ou estabiliza com o manejo médico apropriado podem continuar o tratamento a critério do investigador em consulta com o patrocinador. Modificações de Dose
[0280] As diretrizes para o manejo de toxicidades específicas são detalhadas na tabela abaixo. Para a gestão de eventos não especificados nas tabelas, o seguinte pode servir de orientação aos investigadores: Grau Diretriz de gerenciamento de ADC
AE 1 Não é necessário ajuste de dose. 2 Primeira Ocorrência: Considere segurar um ou ambos os drogas até melhora para ≤ Grau 1 ou linha de base. Até 1 dose de um ou ambos os drogas pode ser ignorada para permitir melhorias. Se a melhora para ≤ Grau 1 ou linha de base ocorrer dentro de 21 dias a partir da última dose programada (mas perdida) de um ou ambos os drogas, conti- nue um ou ambos os drogas no nível de dose original designada em ciclos de tratamento subsequentes. Se a melhora para ≤ Grau 1 ou linha de base não ocorrer dentro de 21 dias após a última dose programada (mas esquecida), desconti- nue permanentemente um ou ambos os drogas. Segunda ocorrência: Considere segurar um ou ambos os drogas até melhora para ≤ Grau 1 ou linha de base. Até 1 dose de um ou ambos os drogas pode ser ignorada para permitir a resolução. Se ocorrer melhora para ≤ Grau 1 ou linha de base dentro de 21 dias a partir da última dose programada (mas esquecida), continue um ou ambos os dro- gas com 1 nível de dose abaixo da dose original designada em ci- clos de tratamento subsequentes. Se a melhora para ≤ Grau 1 ou linha de base não ocorrer dentro de 21 dias após a última dose pro- gramada (mas esquecida), descontinue permanentemente um ou ambos os drogas. Terceira ocorrência: Descontinue permanentemente um ou ambos os drogas. 3 Primeira Ocorrência: Considere segurar um ou ambos os drogas até melhora para ≤ Grau 1 ou linha de base. Até 1 dose de um ou ambos os drogas pode ser ignorada para permitir a melhoria e, em seguida, continuar com 1 nível de dose abaixo da dose original atribuída em ciclos de tratamento subsequentes. Segunda ocorrência: Descontinue permanentemente um ou ambos os drogas 4 Descontinue permanentemente um ou ambos os drogas.
Exemplo 4
[0281] Estudo de eficácia in vivo que testa a combinação de sur301 com gencitabina no modelo singênico CT26. Os camundongos fêmeas BALB/c (BALB/cNCrl, Charles River) tinham dez semanas de idade no Dia 1 do estudo e tinham uma faixa de peso corporal (BW) de 17,2 a 22,0 g.
[0282] No dia do implante, as células CT26 cultivadas foram colhidas durante o crescimento da fase log e ressuspensas em PBS a uma concentração de 3 x106 células/mL. Os tumores foram iniciados por implantação subcutânea de 3 x 105 células CT26 (suspensão de 0,1 mL) no flanco direito de cada animal de teste. Os tumores foram monitorados conforme seus volumes se aproximavam da faixa alvo de 80-120mm3. Os tumores foram medidos em duas dimensões usando compassos, e o volume foi calculado usando a fórmula: Volume do tumor (mm3) = w2 x l/2 onde w = largura e l = comprimento, em mm, do tumor. O peso do tumor po- de ser estimado com a suposição de que 1 mg é equivalente a 1 mm3 do volume tumoral.
[0283] Quinze dias após a implantação das células tumorais, no Dia 1 do estudo, os animais foram classificados em grupos (n = 10/grupo) com volumes tumorais individuais de 75 a 144 mm3 e volumes tumorais médios de grupo de 104- 106 mm3.
[0284] Todas as doses foram administradas intraperitonealmente (i.p.). O volume de dosagem foi de 0,2 mL por 20 gramas de peso corporal (10 mL/kg) e foi dimensionado para o peso corporal de cada animal individual.
[0285] A gencitabina foi administrada a 80 mg/kg q3d x 4, que correspondeu aos Dias 1, 4, 7 e 10.
[0286] O componente de anticorpo do ADCx25 liga-se especificamente ao CD25 humano. Consequentemente, ADCx25 não pode ser usado em estudos murinos in vivo onde os ratos expressam seu CD25 murino nativo. Consequentemente, foi criado um ADC equivalente que pode ser usado em estudos murinos in vivo. Em Arce Vargas et al., 2017, Immunity 46, 1-10, 18 de abril de 2017 (http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2017.03.013) uma versão aprimorada de Fc de
PC61, um rato anticorpo direcionado contra CD25 de camundongo foi descrito. O PC61 de tipo selvagem foi conjugado ao dímero PBD de ligante de droga SG3249 (o ligante de droga PBD usado em ADCx25/ADCT-301/Camidanlumabe Tesirina) e designado como Surrogate-ADCx25 (também denominado SurADCx25 ou sADCx25). sADCx25 foi administrado em monoterapia como dose única no dia 1 do estudo. Nos grupos de combinação com gencitabina, sADCx25 foi administrado no Dia 5.
[0287] Os tumores foram medidos usando pinças duas vezes por semana, e cada animal foi sacrificado quando o tumor atingiu o volume final de 2000 mm3 ou no final do estudo (Dia 56), o que ocorrer primeiro.
[0288] Os resultados são mostrados nas Figuras 2A, 2B e 2C, onde cada conjunto de eixos mostra os dados de um único grupo de 10 animais (o traço de cada animal individual é mostrado). Taxa de resposta Resumo da resposta PR CR TFS Veículo 0 0 0 sADCx25, 0,1 mg / kg 0 0 0 sADCx25, 0,5 mg / kg 0 1 0 sADCx25, 1 mg / kg 0 1 1 Gencitabina 0 0 0 sADCx25, 0,1 mg / kg + gencitabina 0 0 0 sADCx25, 0,5 mg/kg + gencitabina 0 2 2 sADCx25, 1 mg/kg + gencitabina 0 1 1
Critérios da tabela de resposta:  O tratamento pode causar regressão parcial (PR) ou regressão com- pleta (CR) do tumor em um animal.  Em uma resposta PR, o volume tumoral é de 50% ou menos do seu volume do Dia 1 para três medições consecutivas durante o curso do estudo, e igual ou maior que 13,5 mm3 para uma ou mais dessas três medições.  Em uma resposta CR, o volume tumoral é inferior a 13,5 mm3 para três medições consecutivas durante o estudo.  Qualquer animal com uma resposta CR no final do estudo foi adicio- nalmente classificado como um sobrevivente sem tumor (TFS).  Os animais foram pontuados apenas uma vez durante o estudo para um evento de PR ou CR e apenas como CR se ambos os critérios de PR e CR fo- ram satisfeitos.
Cálculo de CDI (coeficiente de interação de droga) Metodologia  O Coeficiente de Interação de Drogas (CDI) em CT26-e570 foi avaliado para propriedades subaditivas, aditivas ou supra-aditivas (sinergismo) no Dia 18, o último dia em que todos os animais avaliáveis permaneceram em estudo (mostrado pela linha vertical pontilhada em cada um dos gráficos na Figura 2A a 2C.  O CDI foi determinado de acordo com a equação abaixo:  CDI = AB/AxB  Onde,  x = volume médio do tumor  AB = xAB/xC  A = xA/xC  B = xB/xC
 CDI <1 é supra-aditivo (sinergismo); CDI = 1 é aditivo; CDI> 1 é suba- ditivo Grupos (1) gencitabina apenas // sADC25 0,1 mg / kg apenas // gencitabina + sADC25 0,1 mg / kg  CDI = 0,68 (2) Gencitabina apenas // sADC25 0,5 mg / kg apenas // Gencitabina + sADC25 0,5 mg / kg  CDI = 1,1 (3) gencitabina apenas // sADC25 1 mg / kg apenas // gencitabina + sADC25 1 mg / kg  CDI = 1,33 Comentário
[0289] O sinergismo entre sADCx25 e gencitabina é indicado pelo <1 CDI quando uma baixa concentração (0,1 mg/kg) de sADCx25 é usada.
[0290] A eficácia relativamente alta de sADCx25 como um agente único nas concentrações mais altas de 0,5 e 1 mg/kg significa que, neste ensaio de CDI particular, o sinergismo é mais difícil de detectar.
[0291] No entanto, os dados da taxa de resposta mostram claramente o aumento da eficácia da administração combinada de sADCx25 e gencitabina: como agentes únicos, sADCx25 0,5 mg/kg, sADCx25 1 mg/kg e gencitabina resultaram em um total combinado de 1 sobrevivente livre de tumor, enquanto sADCx25 0,5 mg/kg e 1 mg/kg de sADCx25 administrado em combinação com gencitabina resultou em um total combinado de 3 sobreviventes livres de tumor.

Claims (25)

REIVINDICAÇÕES
1. Método para tratar câncer em um indivíduo, o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de ADCX25 ou ADCT-301 e Gencitabina.
2. Primeira composição CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ADCX25 ou ADCT-301 para uso em um método de tratamento de câncer em um indivíduo, em que o tratamento compreende a administração da primeira composi- ção em combinação com uma segunda composição compreendendo Gencitabina.
3. Primeira composição CARACTERIZADA pelo fato de que compreende Gencitabina para uso em um método de tratamento de um distúrbio em um indiví- duo, em que o tratamento compreende a administração da primeira composição em combinação com uma segunda composição compreendendo ADCX25 ou ADCT-
301.
4. Uso de ADCX25 ou ADCT-301 na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um indivíduo, CARACTERIZADO pelo fato de que o me- dicamento compreende ADCX25 ou ADCT-301, e em que o tratamento compreende a administração do medicamento em combinação com uma composição que com- preende Gencitabina.
5. Uso de um antagonista de Gencitabina na fabricação de um medica- mento para o tratamento de câncer em um indivíduo, CARACTERIZADO pelo fato de que o medicamento compreende Gencitabina e em que o tratamento compreen- de a administração do medicamento em combinação com uma composição que compreende ADCX25 ou ADCT-301.
6. Kit CARACTERIZADO pelo fato de que compreender um primeiro medicamento compreendendo ADCX25 ou ADCT-301; um segundo medicamento compreendendo Gencitabina; e, opcionalmente, uma bula compreendendo instruções para a administração do primeiro me-
dicamento a um indivíduo em combinação com o segundo medicamento para o tra- tamento de câncer.
7. Kit CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um medicamento compreendendo ADCX25 ou ADCT-301 e uma bula que compreende instruções pa- ra a administração do medicamento a um indivíduo em combinação com uma com- posição compreendendo Gencitabina para o tratamento de câncer.
8. Kit CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um medicamento compreendendo Gencitabina e um folheto informativo compreendendo instruções para a administração do medicamento a um indivíduo em combinação com uma composição compreendendo ADCX25 ou ADCT-301 para o tratamento de câncer.
9. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de compreen- der ADCX25 ou ADCT-301 e Gencitabina.
10. Método de tratamento de câncer em um indivíduo, o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz da composição da reivindicação 9.
11. Composição da reivindicação 9, CARACTERIZADA pelo fato de que é para uso em um método de tratamento de câncer em um indivíduo.
12. Uso da composição da reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que na fabricação de um medicamento para tratar o câncer num indivíduo.
13. Kit CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a composição da reivindicação 9 e um conjunto de instruções para administração do medicamento a um indivíduo para o tratamento de câncer.
14. Composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer reivindicação anterior, CARACTERIZADA pelo fato de que o tratamento compreende a adminis- tração de ADCX25 ou ADCT-301 antes da Gencitabina, simultaneamente com Gen- citabina ou após a Gencitabina.
15. Composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer reivindicação anterior, CARACTERIZADA pelo fato de que o tratamento compreende ainda a ad- ministração de um agente quimioterápico.
16. Composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer reivindicação anterior, CARACTERIZADA pelo fato de que o indivíduo é humano.
17. Composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer reivindicação anterior, CARACTERIZADA pelo fato de que o indivíduo tem, ou foi determinado que tem, câncer.
18. Composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer reivindicação anterior, CARACTERIZADA pelo fato de que o indivíduo tem, ou foi determinado ter, um câncer caracterizado pela presença de uma neoplasia compreendendo células CD25+ve e CD25-ve.
19. Composição, método, uso ou kit, de acordo com qualquer reivindicação anterior, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo tem, ou foi determinado ter, um câncer caracterizado pela presença de uma neoplasia compreendendo, ou com- posto por, células neoplásicas CD25-ve.
20. Composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer reivindicação anterior, CARACTERIZADA pelo fato de que o câncer ou neoplasia é todo ou parte de um tumor sólido.
21. Composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer reivindicação anterior, CARACTERIZADA pelo fato de que o indivíduo tem, ou foi determinado ter, um câncer que expressa células não tumorais associadas a tumor CD25 ou CD25+, como células T infiltrantes de CD25+.
22. Composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer reivindicação anterior, CARACTERIZADA pelo fato de que o indivíduo tem, ou foi determinado ter, um câncer que expressa um baixo nível de expressão de superfície de CD25.
23. Composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer reivindicação anterior, CARACTERIZADA pelo fato de que o indivíduo tem, ou foi determinado que tem, um câncer que expressa uma segunda proteína alvo.
24. Composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer uma das rei- vindicações anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o tratamento: a) trata efetivamente uma ampla gama de distúrbios, b) trata efetivamente distúrbios resistentes, refratários ou recidivantes, c) tem uma taxa de resposta aumentada, e/ou d) tem maior durabilidade; em comparação com o tratamento com ADCX25 ou ADCT-301 ou Gencita- bina sozinha.
25. Composição, método, uso ou kit de acordo com qualquer uma das rei- vindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo que compreende: Linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin, incluindo linfoma difuso de grandes cé- lulas B (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma linfático crônico (CLL), linfoma de células B da Zona Marginal (MZBL); leucemias, como leucemia de células cabeludas (HCL), variante de leucemia de células pilosas (HCL-v), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfo- blástica aguda (ALL), como ALL positiva para o cromossomo Filadélfia (Ph+ALL) ou cromossomo Filadélfia ALL negativo (Ph-ALL); câncer pancreático, câncer de mama, câncer colorretal, câncer gástrico e esofágico, leucemia e linfoma, melanoma, câncer de pulmão de células não peque- nas, câncer de ovário, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renais e cân- cer de cabeça e pescoço.
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