JP2021533090A - 併用療法 - Google Patents
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Abstract
本開示は、がん等の病的状態の治療の併用療法に関する。特に、本開示は、抗CD25 ADC及びゲムシタビンによる治療を含む併用療法に関する。
Description
関連出願
本出願は、2018年7月11日に提出された英国出願第1811364号出願の優先権を主張する。
技術分野
本開示は、がん等の病理学的状態の治療の併用療法に関する。特に、本開示は、抗体薬物結合体(ADC)及びゲムシタビン又は5−フルオロウラシルによる治療を含む併用療法に関する。
本出願は、2018年7月11日に提出された英国出願第1811364号出願の優先権を主張する。
技術分野
本開示は、がん等の病理学的状態の治療の併用療法に関する。特に、本開示は、抗体薬物結合体(ADC)及びゲムシタビン又は5−フルオロウラシルによる治療を含む併用療法に関する。
〔抗体療法〕
抗体療法は、がん、免疫学的及び血管新生疾患がある被験体の標的治療として確立されている(非特許文献1)。抗体−薬物結合体(ADC)、すなわち免疫結合体を用いると、細胞毒性剤又は細胞増殖抑制剤、すなわち、がんの治療において腫瘍細胞を殺傷又は阻害する薬剤を局所的に送達し、薬物部分の腫瘍への送達及びそこでの細胞内蓄積を標的とするものの、当該非結合型薬物の全身投与は、正常細胞では許容できないレベルの毒性を生じうる(非特許文献2〜10)。
抗体療法は、がん、免疫学的及び血管新生疾患がある被験体の標的治療として確立されている(非特許文献1)。抗体−薬物結合体(ADC)、すなわち免疫結合体を用いると、細胞毒性剤又は細胞増殖抑制剤、すなわち、がんの治療において腫瘍細胞を殺傷又は阻害する薬剤を局所的に送達し、薬物部分の腫瘍への送達及びそこでの細胞内蓄積を標的とするものの、当該非結合型薬物の全身投与は、正常細胞では許容できないレベルの毒性を生じうる(非特許文献2〜10)。
〔CD25〕
I型膜貫通タンパク質CD25は、活性化T細胞及びB細胞、一部の胸腺細胞、骨髄前駆細胞、及び乏突起膠細胞に存在する。活性化T細胞では、βサブユニット及びγサブユニット(CD122及びCD132)とヘテロ二量体を形成し、IL−2に対する高親和性レセプターを構成する。このリガンドは活性化T細胞の生存因子であり、IL−2が除去されるとは当該細胞は即死する。
I型膜貫通タンパク質CD25は、活性化T細胞及びB細胞、一部の胸腺細胞、骨髄前駆細胞、及び乏突起膠細胞に存在する。活性化T細胞では、βサブユニット及びγサブユニット(CD122及びCD132)とヘテロ二量体を形成し、IL−2に対する高親和性レセプターを構成する。このリガンドは活性化T細胞の生存因子であり、IL−2が除去されるとは当該細胞は即死する。
B細胞の場合、CD25は、後期プロB細胞及びプレB細胞の発生の初期段階で生理学的に発現する。したがって、このB細胞分化の段階から生じる悪性腫瘍もCD25を発現する可能性がある。肥満細胞病変もCD25陽性であることから、全身性肥満細胞症を決定する重要な診断基準と考えられる。ホジキンリンパ腫では、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫(NLPHL)ではCD25はホジキン/リード−ステルンバーグ細胞では発現しないことが報告されているが、混合細胞型の古典的ホジキンリンパ腫では、同じ細胞型でCD25が様々なレベルで発現する。一般的な発現レベルは、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)での発現レベルよりも低いことが報告されており、これは、当該症例においてCD25腫瘍細胞を示す問題を生じうる(Leviら、Merzら、1995)。
標的抗原の発現は、非ホジキンリンパ腫のいくつかのB細胞及びT細胞由来のサブタイプ、すなわち、B細胞慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、小細胞リンパ球性リンパ腫/慢性リンパ性白血病、並びに成人T細胞白血病/リンパ腫及び未分化大細胞リンパ腫についても報告されている。
CD25は膜に局在しており、細胞質ではある程度の発現が観察される。可溶性CD25はまた、血清等の細胞の外側で観察されうる。
〔抗CD25 ADCの治療的使用〕
例えば、がんの治療における抗CD25抗体(抗CD25−ADC)を含む抗体薬物結合体の効力は確立されており、例えば、特許文献1〜3を参照されたい。
抗CD25 ADCの効能、忍容性、及び臨床的効能をさらに改善する研究が続けられている。そこで、本発明者らは、抗CD25 ADCをゲムシタビン又は5−フルオロウラシルと併用投与する臨床的に有益な併用療法を同定した。
例えば、がんの治療における抗CD25抗体(抗CD25−ADC)を含む抗体薬物結合体の効力は確立されており、例えば、特許文献1〜3を参照されたい。
抗CD25 ADCの効能、忍容性、及び臨床的効能をさらに改善する研究が続けられている。そこで、本発明者らは、抗CD25 ADCをゲムシタビン又は5−フルオロウラシルと併用投与する臨床的に有益な併用療法を同定した。
Carter,P.(2006)Nature Reviews Immunology 6:343−357
Xie et al(2006)Expert.Opin.Biol.Ther.6(3):281−291;
Kovtun et al(2006)Cancer Res.66(6):3214−3121;
Law et al(2006)Cancer Res.66(4):2328−2337;
Wu et al(2005)Nature Biotech.23(9):1137−1145;
Lambert J.(2005)Current Opin.in Pharmacol.5:543−549;
Hamann P.(2005)Expert Opin.Ther.Patents15(9):1087−1103;
Payne,G.(2003)Cancer Cell3:207−212;
Trail et al(2003)Cancer Immunol.Immunother.52:328−337;
Syrigos and Epenetos(1999)Anticancer Research19:605−614)
本発明者らは、ADCとゲムシタビン又は5−フルオロウラシルの併用を個体に投与すると、予想外の臨床的利点をもたらすことを明らかにした。
従って、一態様では、本開示は、個体の疾患を治療する方法を提供し、当該方法は、有効量のADC及びゲムシタビン又は5−フルオロウラシルの個体への投与を含む。
当該疾患は増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、慢性リンパ性リンパ腫(CLL)、辺縁帯B細胞リンパ腫(MZBL)を含む、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫等のがん、並びに、有毛細胞白血病(HCL)、有毛細胞白血病変異型(HCL−v)、急性骨髄性白血病(AML)、及びフィラデルフィア染色体陽性ALL(Ph+ALL)又はフィラデルフィア染色体陰性ALL(Ph−ALL)等の急性リンパ芽球性白血病(ALL)等の白血病、であってよい。
当該増殖性疾患は、CD25+ve及びCD25−ve細胞をともに含む新生物の存在により特徴付けられる。
当該増殖性疾患は、CD25−ve腫瘍細胞で構成される新生物の存在により特徴付けられ、ここで、当該CD25−ve腫瘍細胞は、CD25+ve非腫瘍性細胞(CD25+ve T細胞等)と会合してよい。
当該標的腫瘍又は腫瘍細胞は、固形腫瘍の全部又は部分であってよい。
本明細書の「固形腫瘍」は、本明細書でより詳細に議論されるリンパ腫(ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫)等の固形血液がんを含むと理解されるであろう。
当該固形腫瘍は、CD25+ve腫瘍細胞を含む、又はCD25+ve腫瘍細胞で構成される、非血液学的がんを含む新生物でありうる。当該固形腫瘍は、CD25+ve T細胞等のCD25+ve細胞が浸潤した非血液学的がんを含む新生物でありうる;当該固形腫瘍には、CD25(すなわち、CD25−ve腫瘍細胞を含む、又はCD25−ve腫瘍細胞から構成される)の発現がない場合がある。
例えば、固形腫瘍は、浸潤性調節性T細胞(Treg;Menetrier−Caux,C.ら、TargOncol(2012)7:15−28;Arce Vargasら、2017,Immunity46,1−10;Tanaka,A.ら、Cell Res.2017年1月27(1):109−118)等の、浸潤性T細胞が高レベルである腫瘍でありうる。従って、当該固形腫瘍は、膵臓がん、乳がん、結腸直腸がん、胃及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、及び頭頸部がんでありうる。
ADCは、本明細書に記載のADCX25等の抗CD25−ADCであってよい。
ADCは、ADCT−301等の抗CD25−ADCであってよい。
個体はヒトであってよい。個人ががんに罹患している場合もあれば、がんに罹患していることが決定されている場合もある。当該個体は、CD25+がん又はCD25+腫瘍関連非腫瘍細胞(CD25+浸潤T細胞など)であってよく、又はであることが決定されてよい。
当該個体は、PD−L1+がんであってよく、又はであることが決定されてよい。
開示の方法では、ADCは、ゲムシタビン又は5−フルオロウラシルの投与の前、と同時に、又は、の後に投与されうる。開示の方法は、さらなる化学療法剤を個体に投与することを含んでよい。
他の態様では、本開示は、個体の疾患を治療する方法で用いるADCを含む第1組成物を提供し、この治療は、ゲムシタビン又は5−フルオロウラシルを含む第2組成物と併用して前記第1組成物を投与することを含む。
また、当該態様により提供されるのは、個体の疾患を治療する方法で用いる、ゲムシタビン又は5−フルオロウラシルを含む第1組成物であり、当該治療は、ADCを含む第2組成物と併用して前記第1組成物を投与することを含む。
当該疾患は増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、慢性リンパ性リンパ腫(CLL)、辺縁帯B細胞リンパ腫(MZBL)を含む、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫等のがん、並びに、有毛細胞白血病(HCL)、有毛細胞白血病変異型(HCL−v)、急性骨髄性白血病(AML)、及びフィラデルフィア染色体陽性ALL(Ph+ALL)又はフィラデルフィア染色体陰性ALL(Ph−ALL)等の急性リンパ芽球性白血病(ALL)等の白血病、であってよい。
当該増殖性疾患は、CD25+ve及びCD25−ve細胞をともに含む新生物の存在により特徴付けられる。
当該増殖性疾患は、CD25−ve腫瘍細胞で構成される新生物の存在により特徴付けられ、ここで、当該CD25−ve腫瘍細胞は、CD25+ve非腫瘍性細胞(CD25+ve T細胞等)と会合してよい。
当該標的腫瘍又は腫瘍細胞は、固形腫瘍の全部又は部分であってよい。
本明細書の「固形腫瘍」は、本明細書でより詳細に議論されるリンパ腫(ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫)等の固形血液がんを含むと理解されるであろう。
当該固形腫瘍は、CD25+ve腫瘍細胞を含む、又はCD25+ve腫瘍細胞で構成される、非血液学的がんを含む新生物でありうる。当該固形腫瘍は、CD25+ve T細胞等のCD25+ve細胞が浸潤した非血液学的がんを含む新生物でありうる;当該固形腫瘍には、CD25(すなわち、CD25−ve腫瘍細胞を含む、又はCD25−ve腫瘍細胞から構成される)の発現がない場合がある。
例えば、固形腫瘍は、浸潤性調節性T細胞(Treg;Menetrier−Caux,C.ら、TargOncol(2012)7:15−28;Arce Vargasら、2017,Immunity46,1−10;Tanaka,A.ら、Cell Res.2017年1月27(1):109−118)等の、浸潤性T細胞が高レベルである腫瘍でありうる。従って、当該固形腫瘍は、膵臓がん、乳がん、結腸直腸がん、胃及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、及び頭頸部がんでありうる。
ADCは、本明細書に記載のADCX25等の抗CD25−ADCであってよい。
ADCは、ADCT−301等の抗CD25−ADCであってよい。
個体はヒトであってよい。個人ががんに罹患している場合もあれば、がんに罹患していることが決定されている場合もある。当該個体は、CD25+がん又はCD25+腫瘍関連非腫瘍細胞(CD25+浸潤T細胞など)であってよく、又はであることが決定されてよい。
当該個体は、PD−L1+がんであってよく、又はであることが決定されてよい。
当該第1組成物は、前記第2組成物の投与の前、と同時に、又は、の後に投与されうる。当該治療は、さらなる化学療法剤を個体に投与することを含んでよい。
さらなる態様では、本開示は、個体の疾患を治療する医薬の製造におけるn−ADCの使用を提供し、ここで、当該医薬はADCを含み、かつ、当該治療は、ゲムシタビン又は5−フルオロウラシルを含む組成物と併用する当該医薬の投与を含む。
また、当該態様により提供されるのは、個体の疾患を治療する医薬の製造におけるゲムシタビン又は5−フルオロウラシルの使用であり、ここで、当該医薬はゲムシタビン又は5−フルオロウラシルを含み、かつ、当該治療は、ADCを含む組成物と併用する当該医薬の投与を含む。
当該疾患は増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、慢性リンパ性リンパ腫(CLL)、辺縁帯B細胞リンパ腫(MZBL)を含む、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫等のがん、並びに、有毛細胞白血病(HCL)、有毛細胞白血病変異型(HCL−v)、急性骨髄性白血病(AML)、及びフィラデルフィア染色体陽性ALL(Ph+ALL)又はフィラデルフィア染色体陰性ALL(Ph−ALL)等の急性リンパ芽球性白血病(ALL)等の白血病、であってよい。
当該増殖性疾患は、CD25+ve及びCD25−ve細胞をともに含む新生物の存在により特徴付けられる。
当該増殖性疾患は、CD25−ve腫瘍細胞で構成される新生物の存在により特徴付けられ、ここで、当該CD25−ve腫瘍細胞は、CD25+ve非腫瘍性細胞(CD25+ve T細胞等)と会合してよい。
当該標的腫瘍又は腫瘍細胞は、固形腫瘍の全部又は部分であってよい。
本明細書の「固形腫瘍」は、本明細書でより詳細に議論されるリンパ腫(ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫)等の固形血液がんを含むと理解されるであろう。
当該固形腫瘍は、CD25+ve腫瘍細胞を含む、又はCD25+ve腫瘍細胞で構成される、非血液学的がんを含む新生物でありうる。当該固形腫瘍は、CD25+ve T細胞等のCD25+ve細胞が浸潤した非血液学的がんを含む新生物でありうる;当該固形腫瘍には、CD25(すなわち、CD25−ve腫瘍細胞を含む、又はCD25−ve腫瘍細胞から構成される)の発現がない場合がある。
例えば、固形腫瘍は、浸潤性調節性T細胞(Treg;Menetrier−Caux,C.ら、TargOncol(2012)7:15−28;Arce Vargasら、2017,Immunity46,1−10;Tanaka,A.ら、Cell Res.2017年1月27(1):109−118)等の、浸潤性T細胞が高レベルである腫瘍でありうる。従って、当該固形腫瘍は、膵臓がん、乳がん、結腸直腸がん、胃及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、及び頭頸部がんでありうる。
ADCは、本明細書に記載のADCX25等の抗CD25−ADCであってよい。
ADCは、ADCT−301等の抗CD25−ADCであってよい。
個体はヒトであってよい。個人ががんに罹患している場合もあれば、がんに罹患していることが決定されている場合もある。当該個体は、CD25+がん又はCD25+腫瘍関連非腫瘍細胞(CD25+浸潤T細胞など)であってよく、又はであることが決定されてよい。
当該個体は、PD−L1+がんであってよく、又はであることが決定されてよい。
当該医薬は、組成物の投与の前、と同時に、又は、の後に投与されうる。当該治療は、さらなる化学療法剤を個体に投与することを含んでよい。当該治療は、個体にさらなる化学療法剤を投与することを含みうる。
本開示の他の態様は、以下の:
ADCX25又はADCT−301を含む、第1医薬;
ゲムシタビンを含む、第2医薬;及び、場合によっては、
がんの治療に、前記第2医薬と併用した、個体への前記第1医薬の投与に関する指示を含む添付文書;
を含む、キットを提供する。
ADCX25又はADCT−301を含む、第1医薬;
ゲムシタビンを含む、第2医薬;及び、場合によっては、
がんの治療に、前記第2医薬と併用した、個体への前記第1医薬の投与に関する指示を含む添付文書;
を含む、キットを提供する。
また、本態様により提供されるのは、ADCX25又はADCT−301を含む医薬と、がんの治療に、ゲムシタビンを含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキットである。
さらに、本態様により提供されるキットは、ゲムシタビンを含む医薬と、がんの治療に、ADCX25又はADCT−301を含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含む。
当該疾患は増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、慢性リンパ性リンパ腫(CLL)、辺縁帯B細胞リンパ腫(MZBL)を含む、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫等のがん、並びに、有毛細胞白血病(HCL)、有毛細胞白血病変異型(HCL−v)、急性骨髄性白血病(AML)、及びフィラデルフィア染色体陽性ALL(Ph+ALL)又はフィラデルフィア染色体陰性ALL(Ph−ALL)等の急性リンパ芽球性白血病(ALL)等の白血病、であってよい。
当該増殖性疾患は、CD25+ve及びCD25−ve細胞をともに含む新生物の存在により特徴付けられる。
当該増殖性疾患は、CD25−ve腫瘍細胞で構成される新生物の存在により特徴付けられ、ここで、当該CD25−ve腫瘍細胞は、CD25+ve非腫瘍性細胞(CD25+ve T細胞等)と会合してよい。
当該標的腫瘍又は腫瘍細胞は、固形腫瘍の全部又は部分であってよい。
本明細書の「固形腫瘍」は、本明細書でより詳細に議論されるリンパ腫(ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫)等の固形血液がんを含むと理解されるであろう。
当該固形腫瘍は、CD25+ve腫瘍細胞を含む、又はCD25+ve腫瘍細胞で構成される、非血液学的がんを含む新生物でありうる。当該固形腫瘍は、CD25+ve T細胞等のCD25+ve細胞が浸潤した非血液学的がんを含む新生物でありうる;当該固形腫瘍には、CD25(すなわち、CD25−ve腫瘍細胞を含む、又はCD25−ve腫瘍細胞から構成される)の発現がない場合がある。
例えば、固形腫瘍は、浸潤性調節性T細胞(Treg;Menetrier−Caux,C.ら、TargOncol(2012)7:15−28;Arce Vargasら、2017,Immunity46,1−10;Tanaka,A.ら、Cell Res.2017年1月27(1):109−118)等の、浸潤性T細胞が高レベルである腫瘍でありうる。従って、当該固形腫瘍は、膵臓がん、乳がん、結腸直腸がん、胃及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、及び頭頸部がんでありうる。
ADCは、本明細書に記載のADCX25等の抗CD25−ADCであってよい。
ADCは、ADCT−301等の抗CD25−ADCであってよい。
個体はヒトであってよい。個人ががんに罹患している場合もあれば、がんに罹患していることが決定されている場合もある。当該個体は、CD25+がん又はCD25+腫瘍関連非腫瘍細胞(CD25+浸潤T細胞など)であってよく、又はであることが決定されてよい。
当該個体は、PD−L1+がんであってよく、又はであることが決定されてよい。
当該ADCを含む医薬又は組成物は、ゲムシタビン又は5−フルオロウラシルを含む医薬又は組成物の投与の前、と同時に、又は、の後に投与されうる。当該治療は、さらなる化学療法剤を個体に投与することを含んでよい。当該治療は、個体にさらなる化学療法剤を投与することを含みうる。
さらなる態様では、本開示は、ADCX25又はADCT−301及びゲムシタビンを含む、組成物を提供する。
また、本開示の本態様では、個体のがんを治療する方法が提供され、当該方法は、ADC及びゲムシタビン又は5−フルオロウラシルの有効量を個体に投与することを含む。
また、本開示の本態様では、個体のがんを治療する方法で用いられる、ADC及びゲムシタビン又は5−フルオロウラシルを含む組成物が提供される。
また、本開示の本態様で提供されるのは、個体の疾患を治療する医薬の製造におけるADC及びゲムシタビン又は5−フルオロウラシルを含む組成物の使用である。
また、本開示の本態様では、ADC及びゲムシタビン又は5−フルオロウラシルを含む組成物、並びに疾患の治療で個体に医薬を投与する指示セットを含むキットが提供される。
当該疾患は増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、慢性リンパ性リンパ腫(CLL)、辺縁帯B細胞リンパ腫(MZBL)を含む、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫等のがん、並びに、有毛細胞白血病(HCL)、有毛細胞白血病変異型(HCL−v)、急性骨髄性白血病(AML)、及びフィラデルフィア染色体陽性ALL(Ph+ALL)又はフィラデルフィア染色体陰性ALL(Ph−ALL)等の急性リンパ芽球性白血病(ALL)等の白血病、であってよい。
当該増殖性疾患は、CD25+ve及びCD25−ve細胞をともに含む新生物の存在により特徴付けられる。
当該増殖性疾患は、CD25−ve腫瘍細胞で構成される新生物の存在により特徴付けられ、ここで、当該CD25−ve腫瘍細胞は、CD25+ve非腫瘍性細胞(CD25+ve T細胞等)と会合してよい。
当該標的腫瘍又は腫瘍細胞は、固形腫瘍の全部又は部分であってよい。
本明細書の「固形腫瘍」は、本明細書でより詳細に議論されるリンパ腫(ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫)等の固形血液がんを含むと理解されるであろう。
当該固形腫瘍は、CD25+ve腫瘍細胞を含む、又はCD25+ve腫瘍細胞で構成される、非血液学的がんを含む新生物でありうる。当該固形腫瘍は、CD25+ve T細胞等のCD25+ve細胞が浸潤した非血液学的がんを含む新生物でありうる;当該固形腫瘍には、CD25(すなわち、CD25−ve腫瘍細胞を含む、又はCD25−ve腫瘍細胞から構成される)の発現がない場合がある。
例えば、固形腫瘍は、浸潤性調節性T細胞(Treg;Menetrier−Caux,C.ら、TargOncol(2012)7:15−28;Arce Vargasら、2017,Immunity46,1−10;Tanaka,A.ら、Cell Res.2017年1月27(1):109−118)等の、浸潤性T細胞が高レベルである腫瘍でありうる。従って、当該固形腫瘍は、膵臓がん、乳がん、結腸直腸がん、胃及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、及び頭頸部がんでありうる。
ADCは、本明細書に記載のADCX25等の抗CD25−ADCであってよい。
ADCは、ADCT−301等の抗CD25−ADCであってよい。
個体はヒトであってよい。個人ががんに罹患している場合もあれば、がんに罹患していることが決定されている場合もある。当該個体は、CD25+がん又はCD25+腫瘍関連非腫瘍細胞(CD25+浸潤T細胞など)であってよく、又はであることが決定されてよい。
当該個体は、PD−L1+がんであってよく、又はであることが決定されてよい。
当該治療は、個体にさらなる化学療法剤を投与することを含みうる。
《発明を実施するための形態》
《発明を実施するための形態》
〔抗体薬物結合体(ADC)〕
本開示は、ADC及びゲムシタビン又は5−フルオロウラシルの併用の改善された効力に関する。
本開示は、ADC及びゲムシタビン又は5−フルオロウラシルの併用の改善された効力に関する。
ADCは薬物を標的部位に送達しうる。当該標的部位は、好ましくは増殖性細胞集団である。抗体は、増殖性細胞集団上に存在する抗原に対する抗体である一態様では、当該抗原は、非増殖性細胞集団において存在しないか、又は、存在しても、当該増殖性細胞集団、例えば、腫瘍細胞集団に存在する抗原の量と比較して、そのレベルが減少している。
当該ADCは、当該表的部位で当該薬物を放出するように切断されてよいリンカーを含んでよい。当該薬物は、RelA、RelB、RelC、RelD又はRelEから選択される化合物でありうる。すなわち、当該結合体を用いて、化合物RelA、RelB、RelC、RelD又はRelEを標的部位に選択的に提供しうる。
当該リンカーは当該表的部位に存在する酵素により切断されてよい。
本開示は、特に、特許文献1に開示され、かつ本明細書に記載される抗CD25 ADCによる治療に関する。
当該リンカーは当該表的部位に存在する酵素により切断されてよい。
本開示は、特に、特許文献1に開示され、かつ本明細書に記載される抗CD25 ADCによる治療に関する。
〔抗CD25ADC〕
本明細書中で用いられる用語「CD25−ADC」は、抗体成分が抗CD25抗体であるADCをいう。用語「PBD−ADC」とは、医薬成分がピロロベンゾジアゼピン(PBD)弾頭(warhead)であるADCをいう。用語「抗CD25−ADC」とは、抗体成分が抗CD25抗体であり、医薬成分がPBD弾頭であるADCをいう。
本明細書中で用いられる用語「CD25−ADC」は、抗体成分が抗CD25抗体であるADCをいう。用語「PBD−ADC」とは、医薬成分がピロロベンゾジアゼピン(PBD)弾頭(warhead)であるADCをいう。用語「抗CD25−ADC」とは、抗体成分が抗CD25抗体であり、医薬成分がPBD弾頭であるADCをいう。
当該ADCは、式L−(DL)pの結合体を含んでよく、ここで、DLは、以下の式I又はIIである:
Lは、CD25に結合する抗体である抗体(Ab)であり;
C2’とC3’の間に二重結合がある場合、R12は、以下の:
(ia)場合によっては、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、C1〜7アルキル、C3〜7ヘテロシクリル及びビス−オキシ−C1〜3アルキレンを含む群から選択される、1又はそれ以上の置換基により置換されるC5〜10アリール基;
(ib)C1〜5飽和脂肪族アルキル;
(ic)C3〜6飽和シクロアルキル;
(id)
(ie)
からなる群から選択され;
C2’とC3’の間に単結合がある場合、
R12は、以下の:
R6及びR9は、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択され;
ここで、R及びR’は、独立して、場合によっては、置換されたC1〜12アルキル、C3〜20ヘテロシクリル及びC5〜20アリール基から選択され;
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択され;
R”は、C3〜12アルキレン基であり、その鎖は、1又はそれ以上のヘテロ原子、例えばO、S、NRN2(ここで、RN2は、H又はC1〜4アルキルである)、及び/又は芳香環、例えばベンゼン又はピリジンにより中断されてよく;
Y、Y’は、O、S又はNHから選択され;
R6’、R7’、R9’は各々、R6、R7及びR9と上記同じ基から選択され;
[式I]
RL1’は、当該抗体(Ab)に結合するリンカーであり;
R11aは、OH、ORAであってRAはC1〜4アルキルであり、及びSOzMであって、zは2又は3であり、Mは一価の医薬的に許容されるカチオンである、から選択され;
R20とR21はともに、それらが結合する窒素原子と炭素原子の間に二重結合を形成し;
R20は、H及びRCから選択され、ここでRCはキャッピング基であり;
R21は、OH、ORA及びSOzMから選択され;
C2とC3の間に二重結合がある場合、R2は、以下の:
(ia)場合によっては、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、C1〜7アルキル、C3〜7ヘテロシクリル及びビス−オキシ−C1〜3アルキレンを含む群から選択される、1又はそれ以上の置換基により置換されるC5〜10アリール基;
(ib)C1〜5飽和脂肪族アルキル;
(ic)C3〜6飽和シクロアルキル;
(id)
(ie)
からなる群から選択され;
C2とC3の間に単結合がある場合、
R2は、
〔式II〕
R22は、以下の式IIIa、式IIIb又は式IIIcであり:
(a)
(i)Q1は単結合であり、かつ、Q2は単結合及び−Z−(CH2)n−から選択され、ここで、当該Zは、単結合、O、S及びNHから選択され、nは1〜3である;か又は、
(ii)Q1は−CH=CH−、かつ、Q2は単結合である;のいずれかである);
(b)
Xは、O−RL2’、S−RL2’、CO2−RL2’、CO−RL2’、NH−C(=O)−RL2’、NHNH−RL2’、CONHNH−RL2’、
RL2’は、抗体(Ab)に結合するリンカーであり;
R10とR11はともに、それらと結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか又は;
R10はHであり、R11はOH、ORA及びSOzMから選択され;
R30及びR31はともに、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか又は、又は;
R30はHであり、R31はOH、ORA及びSOzMから選択される)である。
ある実施形態では、L−RL1’又はL−RL2’は以下の基:
当該実施形態のいくつかでは、L1は酵素で切断されうる。
当該ADCが、CD25発現がん治療で有用であることは以前に示されている(例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる特許文献1参照)。
用語「抗CD25−ADC」としては、特許文献1に記載されたいかなる実施形態があげられる。特に、好ましい実施形態では、ADCには、以下の:
当該抗体は、配列番号3のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号4のアミノ酸配列を有するVH CDR2、及び配列番号5のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含むVHドメインを含んでよい。
ある態様では、抗CD25−ADCの抗体成分は、配列番号3のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号4のアミノ酸配列を有するVH CDR2、及び配列番号5のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含む抗体である。ある実施形態では、当該抗体は、配列番号1の配列を有するVHドメインを含む。
当該抗体は、さらに、配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を有するVL CDR2、及び配列番号8のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含むVLドメインを含みうる。ある実施形態では、当該抗体は、さらに、配列番号2の配列を有するVLドメインを含む。
ある実施形態では、当該抗体は、VHドメイン及びVLドメインを含み、当該VHドメイン及びVLドメインには、配列番号2と対である配列番号1の配列がある。
当該VHドメイン及びVLドメインは、CD25に結合する抗体抗原結合部位を形成するように対合しうる。
好ましい実施形態では、当該抗体は、VHドメイン及びVLドメインを含むインタクト抗体であり、当該VHドメイン及びVLドメインには、配列番号1及び配列番号2の配列がある。
ある実施形態では、当該抗体は完全ヒトモノクローナルIgG1抗体、好ましくは、IgG1,κである。
ある実施形態では、当該抗体は国際公開第2004/045512号パンフレット(GenmabA/S)に記載されたAB12抗体である。
ある態様では、抗体は、以下に記載される、改変(又はさらなる改変)された本明細書に記載される抗体である。ある実施形態では、当該抗体は、本明細書に開示された抗体の、ヒト化、脱免疫又は再表面化抗体である。
本開示の態様と併用するのに好ましい抗CD25−ADCは、以下に記載する、ADCX25である。第2の好ましい抗CD25−ADCは、ADCT−301である。
〔ADCx25〕
ADCx25は、切断可能なリンカーを介してピロロベンゾジアゼピン(PBD)弾頭に結合したヒトCD25に対するヒト抗体から構成される抗体薬物結合体である。ADCX25の作用機序はCD25の結合に依存する。CD25特異的抗体は、抗体薬物結合体(ADC)を、CD25を発現する細胞に標的化する。結合すると、ADCは内部に取り込まれ、リソソームに輸送され、そこでプロテアーゼ感受性リンカーが切断され、遊離PBD二量体が標的細胞内に放出される。放出されたPBD二量体は、RNAポリメラーゼの直接的な阻害又は関連する転写因子の相互作用の阻害のため、配列選択的に転写を阻害する。PBD二量体は、DNA二重らせんを歪めず、ヌクレオチド除去修復因子が認識しない共有架橋を産生し、より有効期間が長くなり得る(Hartley 2011)。
ADCx25は、切断可能なリンカーを介してピロロベンゾジアゼピン(PBD)弾頭に結合したヒトCD25に対するヒト抗体から構成される抗体薬物結合体である。ADCX25の作用機序はCD25の結合に依存する。CD25特異的抗体は、抗体薬物結合体(ADC)を、CD25を発現する細胞に標的化する。結合すると、ADCは内部に取り込まれ、リソソームに輸送され、そこでプロテアーゼ感受性リンカーが切断され、遊離PBD二量体が標的細胞内に放出される。放出されたPBD二量体は、RNAポリメラーゼの直接的な阻害又は関連する転写因子の相互作用の阻害のため、配列選択的に転写を阻害する。PBD二量体は、DNA二重らせんを歪めず、ヌクレオチド除去修復因子が認識しない共有架橋を産生し、より有効期間が長くなり得る(Hartley 2011)。
それには、以下の:
Abは、抗体AB12(完全ヒトヒトモノクローナルIgG1、各々配列番号1及び2であるVH及びVL配列を備えるK抗体、HuMax−TACとしても知られている)を表す。それは特許文献1(Conj AB12−E)に記載されているように合成され、通常、DAR(薬物対抗体比)が2.0+/−0.3である。
〔CD25の結合〕
本明細書で用いられる「第1標的タンパク質」(FTP)は、好ましくは、CD25である。
本明細書で用いられる「第1標的タンパク質」(FTP)は、好ましくは、CD25である。
本明細書において「CD25に結合する」とは、抗体が、ウシ血清アルブミン等の非特異的パートナー(BSA、Genbank受託番号CAA76847版(version)番号CAA76847.1GI:3336842記録更新日2011年1月7日午後2:30)よりも高い親和性でCD25に結合することを意味する。ある実施形態では、抗体は、生理学的条件で測定した場合、BSAに対する抗体の会合定数より少なくとも2、3、4、5、10、20、50、100、200、500、1000、2000、5000、104、105又は106倍高い会合定数(Ka)で、CD25と結合する。本開示の抗体は、高親和性でCD25に結合しうる。例えば、いくつかの実施形態では、当該抗体は、1×10−6、10−7、10−8、10−9、10−10、10−11、10−12、10−13又は10−14の1以下の、約10−6Mと等しいか又はそれ未満のKDでCD25と結合しうる。
ある実施形態では、CD25ポリペプチドは、Genbank受託番号NP_000408版番号NP_000408.1GI:4557667記録更新日2012年9月9日午後04:59に対応する。一の実施形態では、CD25ポリペプチドをコードする核酸はGenbank受託番号NM_000417版番号NM_000417.2GI:269973860記録更新日2012年9月9日午後04:59に対応する。ある実施形態では、CD25ポリペプチドは、Uniprot/Swiss−Prot受託番号P01589に対応する。
〔ゲムシタビン〕
作用機序の異なる薬物の併用は、がん闘病の確立された治療原理である。相乗効果が認められた場合、及び/又は毒性の低下が認められた場合、抗腫瘍活性が高まる方法となりうる。抗体−薬物結合体(PBD弾頭があるものを含む)は、従来の化学療法と比較してより標的化されるため、結合パートナーとして特に適する場合がある。PBD二量体はDNAを共有結合的に架橋するので、異なるメカニズムを介してDNA合成を妨害する他の医薬と組み合わせると、利点が得られる見込みがある。併用療法の例は、ゲムシタビンである。
作用機序の異なる薬物の併用は、がん闘病の確立された治療原理である。相乗効果が認められた場合、及び/又は毒性の低下が認められた場合、抗腫瘍活性が高まる方法となりうる。抗体−薬物結合体(PBD弾頭があるものを含む)は、従来の化学療法と比較してより標的化されるため、結合パートナーとして特に適する場合がある。PBD二量体はDNAを共有結合的に架橋するので、異なるメカニズムを介してDNA合成を妨害する他の医薬と組み合わせると、利点が得られる見込みがある。併用療法の例は、ゲムシタビンである。
ゲムシタビンは、抗腫瘍活性がある広域スペクトルの代謝拮抗薬及びデオキシシチジン類似体である。ゲムシタビンを投与すると、デオキシシチジンキナーゼによって活性代謝物のジフルオロデオキシシチジン二リン酸(dFdCDP)とジフルオロデオキシシチジン三リン酸(dFdCTP)に変換される。dFdCTPはデオキシシチジン三リン酸(dCTP)と競合し、DNAに取り込まれる。こうしてDNAポリメラーゼが固定され、DNA複製の際に転写終結がマスクされる。一方、dFdCDPはリボヌクレオチドレダクターゼを阻害し、DNA合成に利用できるデオキシヌクレオチドプールを減少させる。dCTPの細胞内濃度が低下すると、DNAへのdFdCTPの取り込みが増強される。
ゲムシタビンは様々な固形腫瘍に活性を示し、非小細胞肺がん、膵臓がん、膀胱がん、乳がんの治療薬として承認されている。最近のデータから、ゲムシタビンは卵巣がんに対しても有効であることが示された。ゲムシタビンの毒性プロファイルは良好であり、最も一般的な副作用は骨髄抑制であるが、非血液学的事象は比較的まれであることが報告されている(Toschiら、2005、Future Oncology、Vol.1(1)、pp.7−17)。
作用機序の異なる薬物の併用は、がん闘病の確立された治療原理である。相乗効果が認められた場合、及び/又は毒性の低下が認められた場合、抗腫瘍活性が高まる方法となりうる。抗体−薬物結合体(PBD弾頭があるものを含む)は、従来の化学療法と比較してより標的化されるため、結合パートナーとして特に適する場合がある。PBD二量体はDNAを共有結合的に架橋するので、異なるメカニズムを介してDNA合成を妨害する他の医薬と組み合わせると、利点が得られる見込みがある。他の併用例は、5−フルオロウラシルである。
5−フルオロウラシルは、抗腫瘍活性を有するヌクレオシドピリミジンの代謝拮抗薬フルオロピリミジン類似体である。5−フルオロウラシルとその代謝産物には、多くの異なる作用機序がある。インビボでは、5−フルオロウラシルは活性代謝産物である5−フルオロオキシウリジン一リン酸(F−UMP)に変換され、ウラシルの代わりにF−UMPがRNAに取り込まれてRNAプロセシングを阻害し、それによって細胞増殖を阻害する。もう一つの活性代謝物である5‐5‐フルオロ‐2’‐デオキシウリジン‐5’‐O‐一リン酸(F‐dUMP)はチミジル酸シンターゼを阻害し、DNAのインビボ合成に用いられる4つのヌクレオチド三リン酸の1つであるチミジン三リン酸(TTP)を枯渇させる。他の5−フルオロウラシル代謝産物はRNAとDNAの両方に取り込まれ、RNAへの取り込みはRNAプロセシングと機能ともに多大に影響する。
5−フルオロウラシルは様々な固形腫瘍に活性を示し、肛門がん、乳がん、大腸がん、食道がん、胃がん、膵臓がん、皮膚がん(特に頭頸部がん)の治療に承認されている。また、日光角化症、皮膚がん、ボーエン病には塗布的に、かつ眼球表面扁平上皮腫瘍の治療では点眼薬として投与される。他の用途としては、以前に作製された、治癒を阻害し、組織の瘢痕化を引き起こす線維柱帯切除術用ブレブに眼注射することが挙げられ、これにより、眼内圧を低下させるのに十分に眼房水流動を行いうる。
ADC及びゲムシタビン又は5−フルオロウラシルを単独で用いる場合、例えば、がん治療において、いずれも臨床的効能が実証されている。しかしながら、本明細書に記載されているように、ADCとゲムシタビン又は5−フルオロウラシルとの併用は、ADC又はゲムシタビン又は5−フルオロウラシルの単独治療を上回る、以下の:
1)広範囲のがんの効果的な治療;
2)がん等の抵抗性又は難治性の症状、及び寛解期間後に再発したがん等の症状がある個人の有効な治療方法;
3)治療に対する奏効(response)率の上昇;及び/又は
4)治療の耐久性の向上;
の1又はそれ以上の利点を提供することが期待される。
本明細書中で用いられるより広範囲のがんの効果的な治療は、併用治療後、より広範囲の認識されたがん型で完全奏効が観察されることを意味する。すなわち、ADC又はゲムシタビン又は5−フルオロウラシルのいずれか単独での完全奏効がこれまで報告されたことのないがん型では、完全奏効がみられる。
本明細書中で用いられる抵抗性、難治性、又は再発性の形態の効果的な治療とは、併用治療後に、部分的又は完全な抵抗性、又はADC又はゲムシタビン又は5−フルオロウラシルのいずれかによる治療に抵抗性のいずれかである患者(例えば、いずれかの医薬の単独投与後に、奏効が認められないか、部分的にのみ奏効が認められる患者、又は疾患が再発した患者)に完全奏効が観察されることを意味する。いくつかの実施形態では、ADC/ゲムシタビン又は5−フルオロウラシルの組合せによる治療後の完全奏効は、部分的又は完全に抵抗性であるか又はADC若しくはゲムシタビン又は5−フルオロウラシルのいずれかによる治療に抵抗性である個人の少なくとも10%で観察される。いくつかの実施形態では、ADC/ゲムシタビン又は5−フルオロウラシルの組合せによる治療後の完全奏効は、ADC又はゲムシタビン又は5−フルオロウラシルのいずれかによる治療に部分的又は完全に抵抗性であるか又は難治性であるかのいずれかである個体の少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、又は少なくとも99%で観察される。
本明細書中で用いられる治療に対する奏効率の上昇は、併用治療後に、ADC又はゲムシタビン又は5−フルオロウラシル単独のいずれかによる治療後に観察されるよりも、より高い比率の個人において完全奏効が観察されることを意味する。いくつかの実施形態では、ADC/ゲムシタビン又は5−フルオロウラシルの組み合わせによる治療後の完全奏効が、治療された個体の少なくとも10%で観察される。いくつかの実施形態では、ADC/ゲムシタビン又は5−フルオロウラシルの組合せによる治療後の完全奏効は、治療された個体の少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%又は少なくとも99%で観察される。
本明細書で用いる治療の持続性の上昇は、併用療法を受けた患者における完全奏効の平均持続期間が、ADC又はゲムシタビン又は5−フルオロウラシルのいずれかの単独治療後に完全奏効を達成した患者よりも長いことを意味する。いくつかの実施形態では、ADC/ゲムシタビン又は5−フルオロウラシルの併用治療後の完全奏効の平均期間は、少なくとも6ヶ月である。いくつかの実施形態では、ADC/ゲムシタビン又は5−フルオロウラシルの併用治療後の完全奏効の平均期間は、少なくとも12ヵ月、少なくとも18ヵ月、少なくとも24ヵ月、少なくとも3年、少なくとも4年、少なくとも5年、少なくとも6年、少なくとも7年、少なくとも8年、少なくとも9年、少なくとも10年、少なくとも15年、又は少なくとも20年である。
本明細書では、「完全奏効」とは、個体における疾患のいかなる臨床的証拠も存在しないことを意味することに用いられる。当該証拠は、当該技術分野における適当な方法、例えば、CT又はPETスキャン、又は必要に応じて生検を用いて評価されうる。完全奏効を達成するために必要な投与数は、1、2、3、4、5、10又はそれ以上であってよい。ある実施形態では、個体は、初回用量投投与後、6ヶ月以内、3ヶ月以内、1ヶ月以内、2週間以内、若しくは1週間以内等のように、初回用量投与から1年以内に完全奏効を達成する。
〔治療される疾患〕
本明細書に記載される併用治療は、抗がん活性に関する効能があるものを含む。特に、特定の態様では、当該治療は、PBD薬物部分、即ち、毒素に結合した、即ち、リンカーによって共有結合的に結合した抗体を含む。当該薬物が抗体に結合されていない場合、当該PBD薬物には細胞毒性作用がある。従って、PBD薬物部分の生物学的活性は、抗体への結合により調節される。本開示の抗体−薬物結合体(ADC)は、有効量の細胞毒性剤を腫瘍組織に選択的に送達し、それにより、選択性がより大きく、すなわち、有効量がより低量のものが達成されうる。
本明細書に記載される併用治療は、抗がん活性に関する効能があるものを含む。特に、特定の態様では、当該治療は、PBD薬物部分、即ち、毒素に結合した、即ち、リンカーによって共有結合的に結合した抗体を含む。当該薬物が抗体に結合されていない場合、当該PBD薬物には細胞毒性作用がある。従って、PBD薬物部分の生物学的活性は、抗体への結合により調節される。本開示の抗体−薬物結合体(ADC)は、有効量の細胞毒性剤を腫瘍組織に選択的に送達し、それにより、選択性がより大きく、すなわち、有効量がより低量のものが達成されうる。
従って、一態様では、本開示は治療に用いる第1標的タンパク質に結合するADCを投与することを含む併用療法を提供し、ここで、当該方法は、当該標的タンパク質の発現に基づき、被験体を選択することを含む。
一態様では、本開示は、併用療法に、当該療法が当該使用にふさわしいと決定された被験体に用いることがふさわしいと特定されたラベルを提供する。当該ラベルは、当該療法が、当該第1標的タンパク質の過発現等の、当該第1標的タンパク質を発現する被験体において用いるのに適することを特定してよい。
第1標的タンパク質は、好ましくはCD25である。がんは、AML等のリンパ腫であってよい。当該ラベルは、当該被験体がCD25+リンパ腫であることを特定してよい。
他の態様では、増殖性疾患の治療に用いる、本明細書に記載の併用療法も提供される。本開示の他の態様では、増殖性疾患を治療する医薬の製造における結合体化合物の使用を提供する。
当業者は、候補併用療法がいかなる特定細胞型の増殖状態を治療するか否かを容易に決定しうる。例えば、特定の化合物によって提供される活性を評価するのに好都合に用いられうるアッセイは、以下に記載される。
本明細書に記載される併用療法は、増殖性疾患の治療に用いられうる。用語「増殖性疾患」は、インビトロ又はインビボのいずれかで、腫瘍性又は過形成性増殖等の、望ましくない過剰又は異常な細胞の望ましくない又は制御されない細胞増殖に関する。
増殖性状態の例としては、限定されるものではないが、良性、前悪性、及び悪性の細胞増殖が挙げられ、これには、新生物及び腫瘍(例えば、組織細胞腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫)、がん(例えば、肺がん、小細胞肺がん、消化管がん、大腸がん、結腸がん、胸部カリノーマ、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、肝臓がん、腎臓がん、膀胱がん、膵臓がん、脳がん、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、黒色腫)、リンパ腫、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性疾患(例えば、結合組織の線維性疾患)、及びアテローム性動脈硬化症があげられるが、これらに限定されない。対象のがんとしては、白血病及び卵巣がんがあげられるが、これらに限定されない。
いかなる治療されうる細胞としては、肺、胃腸(例えば、腸、結腸を含む)、乳房(乳房)、卵巣、前立腺、肝臓(肝臓)、腎臓(腎臓)、膀胱、膵臓、脳、及び皮膚を含むが、これらに限定されない。
いかなる治療されうる細胞としては、肺、胃腸(例えば、腸、結腸を含む)、乳房(乳房)、卵巣、前立腺、肝臓(肝臓)、腎臓(腎臓)、膀胱、膵臓、脳、及び皮膚を含むが、これらに限定されない。
特に注目すべき増殖性疾患としては、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、慢性リンパ性リンパ腫(CLL)、辺縁帯B細胞リンパ腫(MZBL)及び白血病(有毛細胞白血病(HCL)、有毛細胞白血病変異型(HCL−v)、急性骨髄性白血病(AML)、及びフィラデルフィア染色体陽性ALL(Ph+ALL)又はフィラデルフィア染色体陰性ALL(Ph−ALL)等の急性リンパ芽球性白血病(ALL)[Fielding A.Haematologica2010Jan;95(1):8−12]等のホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫があげられるが、これらに限定されない。
増殖性疾患は、CD25+ve及びCD25−ve細胞の両方を含む新生物の存在によって特徴づけられる。
増殖性疾患は、CD25−ve腫瘍細胞から構成される新生物の存在を特徴とすることができ、ここで、CD25−ve腫瘍細胞はCD25+ve非腫瘍性細胞(CD25+ve T細胞など)と会合してよい。
標的腫瘍又は腫瘍細胞は、固形腫瘍の全部又は部分であってよい。
本明細書における「固形腫瘍」は、本明細書でより詳細に議論されるリンパ腫(ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫)等の固形血液がんを含むと理解されるであろう。
固形腫瘍は、CD25+ve腫瘍細胞を含む、又はCD25+ve腫瘍細胞で構成される、非血液学的がんを含む新生物でありうる。固形腫瘍は、CD25+ve T細胞等のCD25+ve細胞が浸潤した非血液学的がんを含む新生物でありうる;当該固形腫瘍は、CD25(すなわち、CD25−ve新生物細胞を含むか、又はから構成される)の発現がない場合がある。
例えば、固形腫瘍は、浸潤性調節性T細胞(Treg;Menetrier−Caux,C.ら、TargOncol(2012)7:15−28;Arce Vargasら、2017,Immunity46,1−10;Tanaka,A.ら、Cell Res.2017年1月27(1):109−118)等の、浸潤性T細胞が高レベルである腫瘍でありうる。従って、固形腫瘍は、膵臓がん、乳がん、結腸直腸がん、胃及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、及び頭頸部がんでありうる。
本開示の併用療法は、様々な疾患又は症状、例えば腫瘍抗原の過剰発現を特徴とする疾患又は疾患の治療に用いられうることが企図される。例示的な状態又は過剰増殖性疾患には、良性腫瘍又は悪性腫瘍;白血病、血液学的悪性腫瘍及びリンパ性悪性腫瘍が含まれる。その他としては、自己免疫疾患及び移植片対宿主病(GVHD)を含む、ニューロン、グリア、星状細胞、視床下部、腺、マクロファージ、上皮、間質、胞胚腔、炎症、血管新生、及び免疫があげられる。
一般に、治療すべき疾患又は疾患は、がん等の過剰増殖性疾患である。本明細書で治療されるがんの例としては、以下の:がん種、リンパ種、芽腫、肉腫及び白血病、又は、リンパ球性悪性腫瘍があげられるがこれらに限定されない。当該がんのより特定の例としては、扁平上皮がん(例えば、上皮性扁平上皮がん)、肺がん(小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん及び肺扁平上皮がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん(消化管がん、膵がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、肝細胞がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、子宮内膜がん、唾液腺がん、腎臓がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝がん、肛門がん、陰茎がん、並びに頭頸部がんがあげられる。
治療において併用療法が用いられうる自己免疫疾患には、リウマチ性疾患(例えば、関節リウマチ、シェーグレン症候群、強皮症、SLE及びループス腎炎等のループス、多発性筋炎/皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、抗リン脂質抗体症候群、及び乾癬性関節炎)、変形性関節症、自己免疫性胃腸疾患及び肝疾患(例えば、炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病)、自己免疫性胃炎及び悪性貧血、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、及びセリアック病)、血管炎(例えば、チャーグ−ストラウス血管炎を含むANCA関連血管炎、ウェゲナー)が含まれる。多発性動脈炎、多発性硬化症、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、重症筋無力症、視神経脊髄炎、パーキンソン病、自己免疫性多発神経疾患等の自己免疫神経疾患、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、ベルジェ病等の腎疾患、皮膚疾患(例えば、乾癬、蕁麻疹、じんま疹、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、皮膚エリテマトーデス)、血液疾患(例えば、血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、輸血後紫斑病、自己免疫性溶血性貧血)、アテローム性動脈硬化症、ブドウ膜炎、自己免疫性難聴(例えば、内耳疾患及び聴力低下)、ベーチェット病、レイノー症候群、臓器移植、移植片対宿主病(GVHD)、自己免疫性内分泌疾患(例えば、インスリン依存性糖尿病(IDDM)、アジソン病、自己免疫性甲状腺疾患(例えば、グレーブス病及び甲状腺炎)等の糖尿病関連自己免疫疾患)があげられる。当該疾患としては、より好ましくは、例えば、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、ANCA関連血管炎、ループス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、グレーブス病、IDDM、悪性貧血、甲状腺炎、及び糸球体腎炎があげられる。
いくつかの態様では、被験体には、(古典的な)ホジキンリンパ腫から選択される増殖性障害、混合細胞型(ホジキン/リード・スターンベルト細胞。CD25+/−)を備えるもの、又はB細胞慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫、(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、慢性リンパ腫(CLL)、限界帯B細胞リンパ腫(MZBL)、および毛細血管白血病(HCL)変異型毛球性白血病(HCL−v)、急性骨髄性白血病(AML)、フィラデルフィア染色体陽性ALL(Ph+ALL)若しくはフィラデルフィア染色体陰性ALL(Ph−ALL)等の急性リンパ芽球性白血病(ALL)[Fielding A.,Haematologica.2010Jan;95(1):8−12]、小細胞リンパ球性リンパ腫、成人T細胞白血病/リンパ腫、又は未分化大細胞リンパ腫等の白血病を含む非ホジキンリンパ腫から選択される、増殖性障害がある。
いくつかの態様では、被験体は、CD25+ve及びCD25−ve細胞をともに含む新生物の存在を特徴とする増殖性疾患に罹患している。
当該増殖性疾患は、CD25−ve腫瘍細胞から構成される新生物の存在を特徴とすることができ、ここで、CD25−ve腫瘍細胞はCD25+ve非腫瘍性細胞(CD25+ve T細胞等)と会合してよい。
標的腫瘍又は腫瘍細胞は、固形腫瘍の全部又は部分であってよい。
当該固形腫瘍は、CD25+ve腫瘍細胞を含む、又はCD25+ve腫瘍細胞で構成される、非血液学的がんを含む新生物でありうる。当該固形腫瘍は、CD25+ve T細胞等のCD25+ve細胞が浸潤した非血液学的がんを含む新生物でありうる;当該固形腫瘍は、CD25(すなわち、CD25−ve腫瘍細胞を含む、又はCD25−ve腫瘍細胞から構成される)の発現がない場合がある。
例えば、固形腫瘍は、浸潤性調節性T細胞(Treg;Menetrier−Caux,C.ら、TargOncol(2012)7:15−28;Arce Vargasら、2017,Immunity46,1−10;Tanaka,A.ら、Cell Res.2017年1月27(1):109−118)等の、浸潤性T細胞が高レベルである腫瘍でありうる。従って、固形腫瘍は、膵臓がん、乳がん、結腸直腸がん、胃及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、及び頭頸部がんでありうる。
古典的ホジキンリンパ腫には、結節性硬化型、リンパ球優位型、リンパ球枯渇型及び混合型がある。ホジキンリンパ腫の亜型は定義されていない場合がある。特定の態様では、本明細書の方法に従って試験された患者には、結節性硬化型及び混合細胞型のホジキンリンパ腫がある。
ある態様では、被験体には、未分化大細胞型リンパ腫及び血管免疫芽球性T細胞リンパ腫サブタイプを含むびまん性大細胞型B細胞リンパ腫又は末梢性T細胞リンパ腫がある。
〔被験体の選択〕
特定の態様では、個体は、治療投与前に、併用療法による治療に適するものが選択される。
特定の態様では、個体は、治療投与前に、併用療法による治療に適するものが選択される。
本明細書中で用いられる、治療に適すると考えられる個体は、治療から利益を得る、又は治療に奏効すると期待される個体である。個人は、がんに罹患しているか、罹患している疑いがあるか、又はがんに罹患するリスクがある。個人はがん診断の受診をしてよい。特に、個人は、リンパ腫があるか、あると疑われるか、又はそのリスクがある。ある場合、個人には、第1標的タンパク質を発現する腫瘍関連非腫瘍細胞(例えば、第1標的タンパク質を発現する浸潤性T細胞)を備える固形がんがあるか、と疑われるか、又はそのリスクがある。
ある態様では、個体は、第1標的タンパク質の発現の量又はパターンに基づいて選択される。いくつかの態様では、当該選択は、細胞表面における第1標的タンパク質の発現に基づく。したがって、ある場合、個体は、がんであるか、と疑われるか、若しくはそのリスクがあるか、又は、第1標的タンパク質(CD25等)の表面発現が低レベルである細胞を含む新生物の存在により特徴付けられる増殖性疾患と診断されているかに基づいて、選択される。当該新生物は、第1標的タンパク質(CD25等)の表面発現が低レベルである細胞から構成されうる。いくつかの場合、表面発現が低レベルとは、新生物細胞当たり結合した抗FTP抗体の平均数が20000未満、例えば、10000未満、5000未満、2000未満、1000未満、500未満、400未満、300未満、200未満、又は100未満であることをいう。いくつかの場合、細胞当たりの結合抗体の平均数は、実施例9に記載されたアッセイを用いて測定される。
ある態様では、個体は、CD25+ve及びCD25−ve細胞をともに含む新生物を有することに基づいて選択される。当該新生物は、CD25−ve腫瘍性細胞から構成されてよく、当該CD25−ve腫瘍性細胞は、CD25+ve腫瘍性細胞等のCD25+ve非腫瘍性細胞と会合してよい。新生物又は腫瘍細胞は、固形腫瘍の全部又は部分であってよい。固形腫瘍は部分的又は全体的にCD25−veであり、CD25+ve T細胞等のCD25+ve細胞で浸潤される。
特定の態様では、標的は第2標的タンパク質である。いくつかの態様では、当該選択は、細胞表面における第2標的タンパク質の発現に基づく。
いくつかの態様では、当該選択は、細胞表面における第1標的タンパク質及び第2標的タンパク質の両レベルに基づく。
ある場合、関心対象の特定組織における標的の発現が測定される。例えば、リンパ組織又は腫瘍組織の試料中である。場合によっては、標的の全身発現が測定される。例えば、血液、血漿、血清又はリンパ液等の循環流体の試料中である。
いくつかの態様では、個体は、試料中の標的発現の存在により、治療に適すると選択される。この場合、標的遺伝子を発現しない個体は治療に適さないと考えられる。
他の態様では、標的発現のレベルは、治療に適する個体の選択に用いられる。標的の発現レベルが閾値レベルを超える場合、個体は治療に適すると決定される。
いくつかの態様では、試料中の細胞中の第1標的タンパク質及び/又は第2標的タンパク質の存在は、当該個体がADC及びゲムシタビン又は5−フルオロウラシルを含む併用治療に適することを示す。他の態様では、第1標的タンパク質及び/又は第2標的タンパク質発現量が閾値レベルを超えれば、当該個体が治療に適することを示す。いくつかの態様では、試料において、第1標的タンパク質及び/又は第2標的タンパク質の局在が、対照と比較して、変化するという観察は、その個体が治療に適することを示す。
いくつかの態様では、IHCにより決定されるように、リンパ節又は節外部位から得られた細胞が、第1標的タンパク質及び/又は第2標的タンパク質に対する抗体と反応する場合、個体は治療に適すると示される。
いくつかの態様では、試料中の全細胞の少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%以上が第1標的タンパク質を発現する場合、患者は治療に適すると決定される。本明細書に開示されるいくつかの態様では、試料中の細胞の少なくとも10%が第1標的タンパク質を発現する場合、患者は治療に適すると決定される。
いくつかの態様では、試料中の全細胞の少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%以上が第2標的タンパク質を発現する場合、患者は治療に適すると決定される。本明細書に開示されるいくつかの態様では、試料中の細胞の少なくとも10%が第2標的タンパク質を発現する場合、患者は治療に適すると決定される。
第1標的タンパク質は、好ましくはCD25である。
〔試料〕
試料は、ある量の血液;フィブリン凝固物及び血液細胞の除去後に得られた血液の流体部分を含んでよい個体の血液から誘導されたある量の血清;ある量の膵液;組織試料又は生検;又は当該個体から単離された細胞を含むことができ、又はそれらから誘導しうる。
試料は、ある量の血液;フィブリン凝固物及び血液細胞の除去後に得られた血液の流体部分を含んでよい個体の血液から誘導されたある量の血清;ある量の膵液;組織試料又は生検;又は当該個体から単離された細胞を含むことができ、又はそれらから誘導しうる。
当該試料は、いかなる組織又は体液から採取されうる。特定の態様では、試料は、組織試料、生検、切除、又は前記個体から単離された細胞を含みうるか、又はそれらに由来しうる。
特定の態様では、試料は組織試料である。当該試料は、がん性腫瘍組織等の腫瘍組織の試料でありうる。試料は、腫瘍生検によって得られてよい。いくつかの態様では、試料は、リンパ系病変試料又はリンパ節生検等のリンパ系組織試料である。場合によっては、試料は皮膚生検である。
いくつかの態様では、試料は、体液、より好ましくは体内を循環物から採取される。従って、試料は、血液試料又はリンパ試料でありうる。場合によっては、尿試料や唾液試料が採取される。
場合によっては、当該試料は、血液試料又は血液由来試料である。当該血液由来試料は、個体の血液の選択された画分、例えば、選択された細胞含有画分又は血漿若しくは血清画分でありうる。
当該選択された細胞含有画分は、白血球(WBC)、特に末梢血単核細胞(PBC)及び/又は顆粒球、及び/又は赤血球(RBC)を含みうる対象の細胞型を含みうる。従って、本開示による方法は、血液、白血球、末梢血単核細胞、顆粒球及び/又は赤血球中の第1標的ポリペプチド又は核酸の検出を含みうる。
試料は、新鮮であってよいし、保存用であってよい。例えば、保存組織は、個体の最初の診断、又は再発時の生検によるものでありうる。特定の態様では、試料は新鮮な生検である。
第1標的ポリペプチドは好ましくはCD25である。
〔個体の状況〕
個体は、動物、哺乳類、胎児哺乳類、有袋類(例えば、カンガルー、ウォンバット)、単頭類(例えば、アヒル科カモノハシ)、げっ歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、マウス(例えば、マウス)、マウス(例えば、マウス)、ラゴモルフ(例えば、ウサギ)、鳥類(例えば、トリ)、イヌ(例えば、イヌ)、ネコ(例えば、ネコ)、イウマ(例えば、馬)、ヤマアラシ(例えば、豚)、羊(例えば、羊)、ウシ(例えば、牛)、霊長類、類人猿(例えば、サルや猿)、サル(例えば、マーモセット、バブーン)、猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、ジボン)又はヒトでありうる。
個体は、動物、哺乳類、胎児哺乳類、有袋類(例えば、カンガルー、ウォンバット)、単頭類(例えば、アヒル科カモノハシ)、げっ歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、マウス(例えば、マウス)、マウス(例えば、マウス)、ラゴモルフ(例えば、ウサギ)、鳥類(例えば、トリ)、イヌ(例えば、イヌ)、ネコ(例えば、ネコ)、イウマ(例えば、馬)、ヤマアラシ(例えば、豚)、羊(例えば、羊)、ウシ(例えば、牛)、霊長類、類人猿(例えば、サルや猿)、サル(例えば、マーモセット、バブーン)、猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、ジボン)又はヒトでありうる。
さらに、個体は、その発生のいかなる形態、例えば、胎児でありうる。好ましい一実施形態では、個体はヒトである。用語「被験体」、「患者」及び「個体」は、本明細書中では互換的に用いられる。
本明細書に開示されたいくつかの態様では、個体は、がんであるか、と疑われているか、又はがんのリスクがあると同定される。本明細書に開示されたいくつかの態様では、個体は既にがんと診断されている。患者は(古典的)ホジキンリンパ腫(結節性硬化型、リンパ球優位型、リンパ球型、又は混合細胞型、又は型が不明の場合を含む)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)又は末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)(亜型ALCL:未分化大細胞型リンパ腫又はAITL:血管免疫芽球性T細胞リンパ腫を含む)の診断を受けていてよい。症例によっては、結節性硬化性又は混合細胞型古典的ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、又は血管免疫芽球性T細胞リンパ腫と診断されている。
ある場合、個体は、CD25+ve及びCD25−ve細胞をともに含む新生物の存在を特徴とする増殖性疾患であるか、又は疑いがある。新生物は、CD25−ve腫瘍性細胞から構成されてよく、CD25−ve腫瘍性細胞は、CD25+ve腫瘍性細胞等のCD25+ve非腫瘍性細胞と会合してよい。新生物又は腫瘍細胞は、固形腫瘍の全部又は部分でありうる。固形腫瘍は、CD25+ve腫瘍細胞を含む、又はから構成される、非血液学的がんを含む新生物でありうる。当該固形腫瘍は、CD25+ve T細胞等のCD25+ve細胞が浸潤した新生物(非血液学的がんを含む)でありうる;当該固形腫瘍は、CD25を発現しない(すなわち、CD25−ve腫瘍細胞を含む、又はCD25−ve腫瘍細胞から構成される)。
ある場合、個体には、浸潤性調節性T細胞(Treg;Menetrier−Caux,C.ら、TargOncol(2012)7:15−28;Arce Vargasら、2017,Immunity46,1−10;Tanaka,A.ら、Cell Res.2017年1月27(1):109−118)等の、高レベルの浸潤性T細胞を有する固形腫瘍であるか、と疑われる。腫瘍中の腫瘍細胞の部分又は全部は、CD25−veでありうる。固形腫瘍としては、膵がん、乳がん、大腸がん、胃がん及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、頭頸部がん等でありうる。
ある場合、個体は、(古典的)ホジキンリンパ腫ホジキンリンパ腫(混合細胞型)、又は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、慢性リンパ性リンパ腫(CLL)、辺縁帯B細胞リンパ腫(MZBL)、有毛細胞白血病(HCL)、有毛細胞白血病変異型(HCL−v)、急性骨髄性白血病(AML)、及びフィラデルフィア染色体陽性ALL(Ph+ALL)又はフィラデルフィア染色体陰性ALL(Ph−ALL)等の急性リンパ芽球性白血病(ALL)[Fielding A.、Haematologica.2010,95(1):8−12]、小細胞リンパ腫、成人T細胞白血病/リンパ腫、及び未分化大細胞型リンパ腫等の白血病を含む、非ホジキンリンパ腫等のがんと診断されている。
ある場合、個体は、皮膚T細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、全身性肥満細胞症、B細胞リンパ腫、非造血腫瘍、末梢T細胞リンパ腫及び組織球増殖と診断されている。
ある場合、個体は、第1標的タンパク質(CD25等)の表面発現が低レベルである細胞を含む新生物の存在を特徴とする増殖性疾患である、であると疑われているか、又は、と診断されている。当該新生物は、第1標的タンパク質(CD25等)の表面発現が低レベルである細胞から構成されうる。いくつかの場合、低いレベルの表面発現とは、新生物細胞当たり結合した抗FTP抗体の平均数が20000未満であることを意味し、例えば、10000未満、5000未満、2000未満、1000未満、500未満、400未満、300未満、200未満、又は100未満である。
ある場合、個体は、CD25+ve及びCD25−ve細胞の両方を含む新生物の存在を特徴とする増殖性疾患と診断されている。新生物は、CD25−ve腫瘍性細胞から構成されてよく、CD25−ve腫瘍性細胞は、CD25+ve腫瘍性細胞等のCD25+ve非腫瘍性細胞と会合してよい。当該新生物又は腫瘍細胞は、固形腫瘍の全部又は部分でありうる。固形腫瘍は、CD25+ve腫瘍細胞を含む、又はから構成される、非血液学的がんを含む新生物でありうる。当該固形腫瘍は、CD25+ve T細胞等のCD25+ve細胞が浸潤した新生物(非血液学的がんを含む)でありうる;当該固形腫瘍は、CD25を発現しない(すなわち、CD25−ve腫瘍細胞を含む、又はCD25−ve腫瘍細胞から構成される)。
ある場合、個体は、浸潤性調節性T細胞(Treg;Menetrier−Caux,C.ら、TargOncol(2012)7:15−28;Arce Vargasら、2017,Immunity46,1−10;Tanaka,A.ら、Cell Res.2017年1月27(1):109−118)等の、浸潤性T細胞が高レベルである固形腫瘍と診断されている。腫瘍中の腫瘍細胞の部分又は全部は、CD25−veでありうる。固形腫瘍としては、膵がん、乳がん、大腸がん、胃がん及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、頭頸部がん等でありうる。
ある場合、個体は、CD25+発現浸潤性T細胞を含む固形がんと診断されている。
当該個体は、当該がんの治療中であるか、又は治療されていてよい。当該被験体は、ADCX25又はADCT−301を以前に投与されている場合もあれば、そうでない場合もある。ある場合、当該がんは、ホジキンリンパ腫や非ホジキンリンパ腫を含む、リンパ腫である。
〔参照〕
いくつかの態様では、個体における標的発現は、対照における標的発現と比較される。対照は、染色の妥当性の支持及び、実験的アーチファクトを同定に有用である。
いくつかの態様では、個体における標的発現は、対照における標的発現と比較される。対照は、染色の妥当性の支持及び、実験的アーチファクトを同定に有用である。
ある場合、対照は参照試料又は参照データセットであってよい。参照は、適合性の程度が既知である個体から以前に得られた試料であってよい。参照は、参照試料の分析から得られたデータセットであってよい。
対照は、標的分子の存在が既知であるか、又は高レベルで発現される陽性対照、又は標的分子の不存在が既知であるか、又は発現が低レベルである陰性対照であってよい。
対照は、治療から利益が得られることが知られている個人から採取した組織の試料であってよい。当該組織は、試験される試料と同型であってよい。例えば、個体由来の腫瘍組織の試料は、治療に適することが知られている個体、例えば、以前に治療に奏効した個体由来の腫瘍組織の対照試料と比較してよい。
ある場合、対照は、試験試料として同じ個体から得られたが、健常であることが知られている組織から得られた試料であってよい。つまり、ある個体由来のがん性組織の試料は、非がん性組織試料と比較されてよい。
ある場合、対照は細胞培養試料である。
ある場合、対照は細胞培養試料である。
ある場合、抗体と、インキュベーション前に、試験試料を分析し、当該試料に固有のバックグラウンド染色のレベルを決定する。
ある場合、アイソタイプ対照が用いられる。アイソタイプ対照は、標的特異的抗体と同クラスの抗体を用いるが、当該試料とは免疫反応しない。当該対照は、標的特異的抗体の非特異的相互作用の識別に有用である。
当該方法は、形態学及び免疫組織化学の血液病理学者による解釈を含み、検査結果の正確な解釈が確実にされうる。当該方法は、発現パターンが予想されるパターンと相関することの確認を含みうる。例えば、第1標的タンパク質及び/又は第2標的タンパク質の発現量を分析する場合、当該方法は、試験試料において、発現が細胞質成分を有する膜染色として観察されることの確認を含むことができる。当該方法は、標的信号対ノイズの比が閾値レベルを超えることの確認を含み、それによって、特異的バックグラウンド信号と非特異的バックグラウンド信号とを明確に識別しうる。
第1標的タンパク質は、好ましくはCD25である。
第1標的タンパク質は、好ましくはCD25である。
〔治療方法〕
本明細書で用いられる用語「治療」は、症状の治療という文脈で用いられる場合、一般に、ヒト及び動物(例えば、獣医学的用途)が、何らかの所望の治療効果の達成がされたかをいい、例えば、症状の進行が抑制される、治療及び治療に関連し、進行速度の低下、進行速度の停止、症状の退行、症状の改善、及び症状の治癒があげられる。また、予防手段としての治療(すなわち、予防(prophylaxis,prevention)も含まれる。
本明細書で用いられる用語「治療」は、症状の治療という文脈で用いられる場合、一般に、ヒト及び動物(例えば、獣医学的用途)が、何らかの所望の治療効果の達成がされたかをいい、例えば、症状の進行が抑制される、治療及び治療に関連し、進行速度の低下、進行速度の停止、症状の退行、症状の改善、及び症状の治癒があげられる。また、予防手段としての治療(すなわち、予防(prophylaxis,prevention)も含まれる。
本明細書で用いられる用語「治療有効量」又は「有効量」は、所望の治療レジメンに従って投与される場合、合理的な利益/リスク比に見合った、所望の治療効果を生じさせるのに有効な、活性化合物のその量、又は活性化合物を含む材料、組成物又は用量に関する。
同様に、本明細書で用いられる用語「予防的有効量」は、所望の治療レジメンに従って投与される場合、合理的な利益/リスク比に見合った、所望の治療効果を生じさせるのに有効な、活性化合物のその量、又は活性化合物を含む物質、組成物、若しくは用量に関する。
本明細書には、治療方法が開示される。治療が必要な被験体に、治療的有効量のADC及びゲムシタビン又は5−フルオロウラシルを投与することを含む治療方法もまた提供される。用語「治療有効量」は、被験体に利益を示すのに十分な量である。当該利益は、少なくとも1の症状の改善でありうる。実際の投与量、及び投与速度及び時間経過は、治療されるものの性質及び重症度に依存する。治療の処方、例えば投与量の決定は、一般開業医及び他の医師の責任の範囲内である。被験体は、本明細書に開示された方法により治療を受けるそれらの適格性の決定に試験されてよい。当該治療方法は、本明細書に開示された方法を用いて、被験体の治療適格性を決定する工程を含みうる。
当該ADCは、抗CD25抗体を含みうる。抗CD25抗体は、HuMax−TACTMでありうる。ADCは、PBD二量体である薬物を含みうる。ADCは、抗CD25−ADC、特に、ADCX25又はADCT−301でありうる。ADCは、特許文献1に開示されるADCであってよい。
治療は、ADC/ゲムシタビン又は5−フルオロウラシルの併用を単独で、又はさらに他の治療と併用して、同時に、又は治療すべき状態に応じて逐次的に投与することを含みうる。治療及び治療の例としては、化学療法(例えば、化学療法剤等の薬物を含む活性剤の投与);手術;及び放射線療法があげられるが、これらに限定されない。
「化学療法剤」とは、作用機序によらず、がん治療に有用な化合物であり、アルキル化剤、代謝拮抗剤、紡錘体毒素植物アルカロイド、細胞傷害性/抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤、キナーゼ阻害剤等があげられるが、これらに限定されない。当該化学療法剤としては、「標的療法」及び従来の化学療法に用いられる化合物があげられる。
化学療法剤の例としては、レナリドミド(REVLIMID(登録商標)、セルジーン)、ボリノスタット(ZOLINZA(登録商標)、メルク)、パノビノスタット(FARYDAK(登録商標)、ノバルティス)、モセチノスタット(MGCD0103)、エベロリムス(ZORTRESS(登録商標)、CERTICAN(登録商標)、ノバルティス)、ベンダムスチン(TREAKISYM(登録商標)、RIBOMUSTIN(登録商標)、LEVACT(登録商標)、TREANDA(登録商標)、ムンディファーマインターナショナル)、エルロチニブ(TARCEVA(登録商標)、ジェネンテック/OSIファーマ)、ドセタキセル(TAXOTERE(登録商標)、サノフィ−アベンティス)、5−FU(フルオロウラシル、5−フルオロウラシル、CAS No.51−21−8)、ゲムシタビン(GEMZAR(登録商標)、リリー)、PD−0325901(CAS No.391210−10−9,ファイザー)、シスプラチン(cis−diamine,dichloroplatinum(II)、CAS No.15663−27−1)、カルボプラチン(CAS No.41575−94−4)、パクリタキセル(TAXOL(登録商標)、ブリストルマイヤーズスクッブオンコロジー、プリンストン)、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標)、ジェネンテック)、テモゾロミド(4−メチル−5−oxo2,3,4,6,8−pentazabicyclo[4.3.0])CAS No.85622−93−1、TEMODAR(登録商標)、TEMODAL(登録商標)、Schering Plough、タモキシフェン((Z)−2−[4−(1,2−ジフェニルブタ−1−エニル)フェノキシ]−N,N−ジメチルエタンアミン、NOLVADEX(登録商標)、ISTUBAL(登録商標)、VALODEX(登録商標)、ドキソルビシン(ADRIAMYCIN(登録商標))、Akti−1/2、HPPD、ラパマイシンがあげられる。
化学療法剤のさらなる例としては、オキサリプラチン(ELOXATIN(登録商標)、サノフィ)、ボルテゾミブ(ベルケード(登録商標)、ミレニアム・ファーム)、スーテント(SUNITINIB(登録商標)、SU11248、ファイザー)、レトロゾール(FEMARA(登録商標)、ノバルティス)、メシル酸イマチニブ(GLEEVEC(登録商標)、ノバルティス)、XL−518(Mek阻害剤、Exelixis、WO2007/04515)、ARRY−886(Mek阻害剤、AZD6244、Array BioPharma、アストラゼネカ)、SF−1126(PI3K阻害剤、Semafore Pharmaceuticals)、BEZ−235(PI3K阻害剤、ノバルティス)、XL−147(PI3K阻害剤)があげられる。Exelixis、PTK787/ZK 222584(ノバルティス)、フルベストラント(FASLODEX(登録商標)、アストラゼネカ)、ロイコボリン(フォリン酸)、ラパマイシン(シロリムス、RAPAMUNE(登録商標)、ワイス)、ラパチニブ(TYKERB(登録商標)、GSK572016、グラクソスミスクライン)、ロナファリニブ(SARASAR(登録商標)、SCH 66336、Schering Plough)、ソラフェニブ(NEXAVAR(登録商標)、バイエルラボ)、ゲフィチニブ(IRESSA(登録商標)、アストラゼネカ)、イリノテカン(CAMPTOSAR(登録商標)、CPT−11、ファイザー)、チピファルニブ(ZARNESTRA(商標)、ジョンソンエンドジョンソン)、ABRAXANEパクリタキセル(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Il)、バンデタニブ(rINN,ZD6474,ZACTIMA(登録商標),アストラゼネカ)、クロランブシル、AG1478,AG1571(Sugen; Sugen)、テムシロリムス(TORISEL(登録商標),ワイス)、パゾパニブ(グラクソスミスクライン)、カンホスファミド(TELCYTA(登録商標),Telik)、チオテパ及びシクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標),NEOSAR(登録商標))、ブスルファン、インポスルファン、ピポスルファン等のアルキルスルホネート、ベンゾドパ等のアジリン類 カルボクオン、メトレドパ及びウレドパ;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアミン;アセトゲニン(特に、ブラタシン及びブラタシノン);カンプトテシン(合成アナログのトポテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン;CC−1065(アドゼルシン、カルゼルシン及びビゼルシン合成アナログを含む);クリプトフィシン(特に、クリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成を含む)アナログ、KW−2189及びCB1−TM1;エレウテロビン;パンクラチスタチン;サルコディチン;スポンジスタチン;クロラムブシル、クロロナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン等の窒素マスタード 塩酸オキシド、メルファラン、ノベビキン、フェンエステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード;カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ランヌスチン等のニトロソウレア;エネジイン系抗生物質(カリケアマイシン、カリケアマイシンγ1I、カリケアマイシンωI1(Angew Chem.Intl.Engl.1994 33:183−186);ダイネミシン、ダイネミシンA;クロドロネート等のビスホスホネート;エスペラミン;ネオカルジノスタチン発色団及び関連するクロモプロテイン、エンジイン抗生物質発色団;アクラシノミシン、アクリノマイシン アクトラマイシン、アザセシン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルフォリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エストルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マリセロマイシン、マイトマイシンC等のマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン ユビキチン、ジノスタチン、ゾルビシン等の代謝拮抗薬 メトトレキサート及び5−フルオロウラシル(5−FU);デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート等の葉酸類似体;フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体;アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体;カルバステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤;フロリン酸補充剤;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルラシル;アミノレブリン酸;アミノレサリン;ベストラブシル ビサントレン、エダトラキセート、デフェコルシン、ジアジコン、エルフォニチン、エポチロン、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダニン、メイタンシノイド(メイタンシン、アンサミトシン)、ミトキサントロン、モピダンモル、ニトラエリン、ペントスタチン、フェナメト、ピラルビシン、ロサントロン、ポドフィリン酸、2−エチルヒドラジド、プロカルバジン、PSK(登録商標)ポリサッカリド複合体(JHS Natural Products、Eugene、OR)、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン、トリアジコン、2,2’2”−トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特にT−2毒素、ベラクリンA、ロリジンA及びアンギジン);尿素;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオテパ; 6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;プラチナ類似体(シスプラチン及びカルボプラチンなど);ビンブラスチン;エトポシド(VP−16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標));ノバントロン;テニポシド;エダトロマイシン;ダウノプテリン;アミノプテリン;カペシタビン(XELOD(登録商標)、Roche);イバンドロン酸;CPT−11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO)レチノイド、例えば、レチノイン酸;及び上記のいずれかの医薬上許容される塩、酸及び誘導体があげられる。CHP(ドキソルビシン、プレドニゾン、シクロホスファミド)又はCHOP(ドキソルビシン、プレドニゾン、シクロホスファミド、ビンクリスチン)等の薬物を併用しうる。
また、「化学療法剤」の定義としては、また、以下の:(i)抗エストロゲン薬及び選択的エストロゲン受容体調節薬(SERM)等の腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン薬であって、例えば、タモキシフェン(NOLVADEX(登録商標)、クエン酸タモキシフェンを含む)、ラロキシフェン、ドロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、及びFARESTON(登録商標)(クエン酸トレミファイン)を含む;(ii)酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害薬であって、例えば、4(5)−イミダゾール、アミノグルテチミド、MEGASE(登録商標)(メゲストロール酢酸塩)、AROMASIN(登録商標)(エキセメスタン、ファイザー、ホルメスタニー、ファメスタニー、ファドロゾール、RIVISOR(登録商標)(ボロゾール)、FEMARA(登録商標)(レトロゾール;ノバルティス)及びARIMIDEX(登録商標)(アナストロゾール;アストラゼネカ);(iii)フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロライド、ゴセレリン等の抗アンドロゲン剤、並びにトロキサシタビン(1,3−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体);(iv)MEK阻害剤等のプロテインキナーゼ阻害剤(WO2007/04515);(v)脂質キナーゼ阻害剤;(vi)アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、PKC−α、Raf及びH−Ras、例えば、オブリメルセン(GENASENSENSE(登録商標)、Genta Inc.);(vii)VEGF発現阻害剤(例えば、ANGIOZYME(登録商標))及びHER2発現阻害剤等のリボザイム;(viii)遺伝子治療ワクチン、例えば、ALLOVECTIN(登録商標)、LEUCTIN(登録商標)及びVAXID(登録商標)、PROLEUKIN(登録商標)rIL−2、トポイソメラーゼ1阻害剤、例えば、LURTOTECAN(登録商標)、ABARELIX(登録商標)rmRH;(ix)抗血管新生剤、例えば、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標)、ジェネンテック)、並びに医薬的に許容される上記いずれかの塩、酸及び誘導体;もあげられる。
また、「化学療法剤」の定義には、アレムツズマブ(Campath)、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標)、ジェネンテック)、セツキシマブ(ERBITUX(登録商標)、Imclone)、パニツムマブ(VECTIBIX(登録商標)、Ammen)、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標)、ジェネンテック/バイオジェンIdec)、オファツムマブ(ARZERRA(登録商標)、GSK)、ペルツズマブ(PERJETM、OMNITARG(商標)、2C4、ジェネンテック)、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標)、ジェネンテック)、トシツモマブ(Bexxar、Corixia)、MDX−060(Medarex)及び抗体薬物結合体、ゲムツズマブオゾガミシン(MYLOTARG(登録商標)、ワイス)等の治療用抗体も含まれる。
本開示の結合体と併用される化学療法剤としての治療可能性があるヒト化モノクローナル抗体としては、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネウズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブ・オゾガミシン、イツマブオゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペクツズマブ、ペクテリズマブ、ペクテリズマブ、ペクテリズマブ、ペクテリズマブ、ラリズマブ、ラリビズマブ、レスリズマブ、レスシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テトリバズマブ、トシリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ、セルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビツズマブ、ウルトキサズマブ、ビジリツズマブがあげられる。
本開示による組成物は好ましくは医薬組成物である。本開示による、及び本開示で用いる医薬組成物は、活性成分、すなわち、結合体化合物に加えて、医薬的に許容される賦形剤、担体、緩衝液、安定剤、又は当業者に周知の他の材料を含んでよい。当該物質は毒性がなく、有効成分の効能を妨げないものでなければならない。担体又は他の物質の正確な性質は、経口、又は例えば皮膚、皮下、又は静脈内注射による投与経路によるであろう。
経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末剤又は液体剤でありうる。錠剤は、固体担体又はアジュバントを含みうる。液体医薬組成物は、一般に、水、石油、動植物油、鉱油又は合成油等の液体担体を含む。生理食塩水、デキストロース又は他の糖類溶液、又はエチレングリコール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール等のグリコールが含まれうる。カプセルは、ゼラチン等の固体担体を含んでよい。
静脈内、皮膚若しくは皮下注射、又は罹患部位への注射の場合、活性成分は、発熱物質を含まず、適当なpH、等張性及び安定性を備える非経口的に許容される水溶液の形態であろう。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸リンゲル注射液等の等張ビヒクルを用いて適当な溶液を調製しうる。必要に応じて、保存剤、安定剤、緩衝剤、酸化防止剤及び/又は他の添加剤が含まれてよい。
〔投与量〕
当業者であれば、ADC及び/又はゲムシタビン又は5−フルオロウラシルの適当な用量、及び当該活性成分を含む組成物は、被験体ごとに変化しうることが、理解されるであろう。最適投与量を決定するには、一般に、リスク又は有害な副作用に対する治療的利益のレベルのバランスをとる必要がある。選択された用量レベルは、限定されないが、特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排泄速度、治療の期間、他の薬物、化合物、及び/又は組み合わせて用いられる物質、状態の重症度、並びに対象の種、性、年齢、体重、状態、全身状態、及び以前の病歴を含む様々な因子に依存する。化合物の量及び投与経路は、最終的には医師、獣医師又は臨床医の裁量によるが、一般的には、実質的に有害又は有害な副作用を引き起こさず、所望の効果を達成する作用部位で局所濃度を達成するように投与量を選択する。
当業者であれば、ADC及び/又はゲムシタビン又は5−フルオロウラシルの適当な用量、及び当該活性成分を含む組成物は、被験体ごとに変化しうることが、理解されるであろう。最適投与量を決定するには、一般に、リスク又は有害な副作用に対する治療的利益のレベルのバランスをとる必要がある。選択された用量レベルは、限定されないが、特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排泄速度、治療の期間、他の薬物、化合物、及び/又は組み合わせて用いられる物質、状態の重症度、並びに対象の種、性、年齢、体重、状態、全身状態、及び以前の病歴を含む様々な因子に依存する。化合物の量及び投与経路は、最終的には医師、獣医師又は臨床医の裁量によるが、一般的には、実質的に有害又は有害な副作用を引き起こさず、所望の効果を達成する作用部位で局所濃度を達成するように投与量を選択する。
特定の態様では、ADCの用量は、被験体から得られた試料において観察される第1標的タンパク質の発現によって決定される。従って、試料中の第1標的タンパク質の発現のレベル又は局在は、ADCの用量が、より高く又はより低くなければならないことを示しうる。例えば、第1標的タンパク質の高い発現レベルは、より高い用量のADCが適当であることを示しうる。ある場合には、第1標的タンパク質の発現レベルが高場合、ADCに加えて別の医薬の投与の必要性を示しうる。例えば、ADCの化学療法剤との併用投与である。第1標的タンパク質の発現レベルが高い場合、より積極的な治療方法が示唆される。
特定の態様では、用量レベルは、被験体から得られた試料中の腫瘍性細胞上の第1標的タンパク質の発現によって決定される。例えば、標的新生物が、第1標的タンパク質を発現する新生物細胞から構成されるか、又はそれを含む場合である。
特定の態様では、用量レベルは、標的新生物に関連する細胞上の第1標的タンパク質の発現によって決定される。例えば、標的新生物は、第1標的タンパク質を発現する新生物細胞から構成される、又はそれを含む固形腫瘍でありうる。例えば、標的新生物は、第1標的タンパク質を発現しない新生物細胞から構成される、又はそれを含む固形腫瘍でありうる。第1標的タンパク質を発現する細胞は、浸潤性T細胞等の固形腫瘍に浸潤する非腫瘍性細胞でありうる。
特定の態様では、ゲムシタビン又は5−フルオロウラシルの用量は、被験体から得られた試料において観察される第2標的タンパク質の発現によって決定される。従って、試料中の第2標的タンパク質の発現のレベル又は局在が、ゲムシタビン又は5−フルオロウラシルの用量がより高く又は低くなければならないことを示しうる。例えば、第2標的タンパク質の発現レベルが高い場合、ゲムシタビン又は5−フルオロウラシルがより高用量であることが適当であることを示しうる。ある場合、第2標的タンパク質の高発現レベルは、ゲムシタビン又は5−フルオロウラシルに加えて、別の医薬の投与の必要性を示しうる。例えば、化学療法剤と併用してゲムシタビン又は5−フルオロウラシルを投与する。第2標的タンパク質の発現レベルが高い場合は、より積極的な治療方法を示唆しうる。
投与は、連続的又は断続的に(例えば、適当な間隔で用量を分割して)、治療の過程を通して一回の投与で行いうる。投与の最も有効な手段及び用量を決定する方法は当業者に周知であり、治療に用いられる処方、治療の目的、治療される標的細胞、及び治療される被験体によって変化する。単回又は複数回の投与は、治療する医師、獣医師、又は臨床医によって選択される用量レベル及びパターンで行いうる。
一般に、各活性化合物の適当な投与量は、被験体の体重1kg/日当たり約100ng〜約25mg(より典型的には約1μg〜約10mg)の範囲である。活性化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグなどである場合、投与量は親化合物に基づいて計算されるので、使用される実際の重量は比例して増加する。
一の実施形態では、各活性化合物は、以下の:約100mg、1日3回;投与方法に従って、ヒト被験体に投与される。
一の実施形態では、各活性化合物は、約150mg、1日2回の投薬計画に従ってヒト被験体に投与される。
一の実施形態では、各活性化合物は、約200mg、1日2回の投与法に従ってヒト被験体に投与される。
しかしながら、一の実施形態では、各結合体化合物は、以下の:約50mg又は約75mg、3回又は4回/日;投与方法に従ってヒト被験体に投与される。
一の実施形態では、各結合体化合物は、約100mg又は約125mg、1日2回の投与方法に従ってヒト被験体に投与される。
ADCについては、それがADCを担持するPBDである場合、上記の投与量は、結合体(PBD部分及び抗体に対するリンカーを含む)又は、例えば、リンカーの切断後に放出される化合物の量を提供するPBD化合物の有効量に適用しうる。
第1標的タンパク質は、好ましくはCD25である。ADCは、抗CD25抗体を含みうる。抗CD25抗体は、HuMax−TACTMでありうる。ADCは、PBD二量体である薬物を含みうる。ADCは抗CD25−ADCであってよく、特に好ましくはADCX25又はADCT−301である。ADCは、特許文献1に開示されているADCであってよい。
〔抗体〕
本明細書中の用語「抗体」は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異的抗体(例えば、二重特異的抗体)、インタクト抗体(「全長」抗体としても記載される)及び抗体断片を、それらが所望の生物学的活性、例えば、第1標的タンパク質(Millerら(2003)JourImmunology170:4854−4861)への結合能を示す等の、最も広い意味で使用され、特異的に包含する。抗体は、マウス、ヒト、ヒト化、キメラ、又はウサギ、ヤギ、ヒツジ、馬若しくはラクダ等の他の種に由来しうる。
本明細書中の用語「抗体」は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異的抗体(例えば、二重特異的抗体)、インタクト抗体(「全長」抗体としても記載される)及び抗体断片を、それらが所望の生物学的活性、例えば、第1標的タンパク質(Millerら(2003)JourImmunology170:4854−4861)への結合能を示す等の、最も広い意味で使用され、特異的に包含する。抗体は、マウス、ヒト、ヒト化、キメラ、又はウサギ、ヤギ、ヒツジ、馬若しくはラクダ等の他の種に由来しうる。
抗体は、特異的抗原を認識し、それに結合しうる免疫系によって生じるタンパク質である。(Janeway,C.,Travers,P.,Walport,M.,Shlomchik(2001)Immuno Biology,5thEd.,Garland Publishing,NewYork).標的抗原には、エピトープという、一般に多数の結合部位があり、複数の抗体上の相補性決定領域(CDR)によって認識される。異なるエピトープ特異的に結合する抗体の構造は異なる。つまり、1つの抗原には、対応する抗体が、1以上ある。抗体は、全長免疫グロブリン分子又は全長免疫グロブリン分子の免疫学的活性部分、すなわち、対象とする標的の抗原又はその部分に免疫特異的に結合する抗原結合部位を含む分子を含み得、当該標的としては、がん細胞又は自己免疫疾患と関連する自己免疫抗体を産生する細胞があげられるが、これらに限定されない。免疫グロブリンは、いかなる免疫グロブリン分子(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、及びIgA)、クラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及びIgA2)若しくはサブクラス、又はアロタイプ(例えば、ヒトG1m1、G1m2、G1m3、非G1m1[すなわち、G1m1以外のいかなるアロタイプ]、G1m17、G2m23、G3m21、G3m28、G3m11、G3m5、G3m13、G3m14、G3m10、G3m15、G3m16、G3m6、G3m24、G3m26、G3m27、A2m1、A2m2、Km1、Km2、Km2、及びKm3)でありうる。免疫グロブリンは、ヒト、マウス、又はウサギ由来のいかなる種に由来してよい。
「抗体断片」とは、全長抗体の部分、一般的には、その抗原結合領域若しくは可変領域を包含する。抗体断片の例としては、Fab、Fab’、F(ab’)2、及びscFv断片;二重抗体;直鎖抗体;Fab発現ライブラリー、抗イディオタイプ(抗Id)抗体、CDR(相補性決定領域)、及びがん細胞抗原、ウイルス抗原又は微生物抗原、単鎖抗体分子に免疫特異的に結合する上記のいずれかのエピトープ結合断片によって産生される断片;及び抗体断片から形成される多重特異的抗体があげられる。
本明細書で用いられる用語「モノクローナル抗体」とは、本明細書中で使用される場合、実質的に均一な抗体の集団から得られた抗体をいい、すなわち、集団を含む個々の抗体は、少量で存在しうる可能性のある天然に生じる突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は、非常に特異的であり、1つの抗原性エピトープに対する。さらに、異なる決定因子(エピトープ)に対する異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は抗原上の単一の決定因子に対するものである。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、それらが他の抗体によって汚染せずに合成できる点で有利である。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均質な抗体の集団から得られるという抗体の特徴を示しており、いかなる特定の方法による抗体の生産が必要であるとは解釈されない。例えば、本開示より用いられるモノクローナル抗体は、Kohlerら(1975)Nature256:495によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製することができ、あるいは組換えDNA法(US4816567参照)によって作製しうる。モノクローナル抗体はまた、Clacksonら(1991)Nature,352:624−628;Marksら(1991)J.Mol Biol.、222:581−597に記載された技術を用いてファージ抗体ライブラリーから単離しうるか、又は完全ヒト免疫グロブリン系(Lonberg(2008)Curr Opinion20(4):450−459)を有するトランスジェニックマウス由来である。
本明細書中のモノクローナル抗体は、具体的には、重鎖及び/又は軽鎖の部分が、特定の種に由来する、又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一であるか又はそれと相同であるが、鎖の残部は、それらが所望の生物学的活性を示す限り、他種に由来する、又は他の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一であるか又はそれと相同である「キメラ」抗体、並びに当該抗体の断片を含む(米国特許第4816567号;及びMorrisonら(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851−6855)キメラ抗体は、非ヒト霊長類(例えば、旧世界サル又は猿人類)に由来する可変ドメイン抗原結合配列及びヒト定常領域配列を含む「霊長類化」抗体を含む。
本明細書において、「インタクト抗体」とは、VLドメイン及びVHドメイン、並びに軽鎖定常ドメイン(CL)及び重鎖定常ドメイン(CH1、CH2及びCH3)を含む。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン(例えば、ヒト天然配列定常ドメイン)又はそのアミノ酸配列改変体であってよい。インタクト抗体は、抗体のFc領域(天然配列Fc領域又はアミノ酸配列改変体Fc領域)に起因する生物学的活性を指す、1又はそれ以上の「エフェクター機能」を備えてよい。当該抗体エフェクター機能の例としては、C1q結合;補体依存性細胞傷害性;Fc受容体結合;抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性;食作用;及びB細胞受容体及びBCR等の細胞表面受容体のダウンレギュレーションがあげられる。
インタクト抗体は、重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列により、異なる「クラス」に割り当てることができる。インタクト抗体には、IgA、IgD、IgE、IgG、及びIgMの5つの主要なクラスがあり、これらのいくつかは、さらに、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、及びIgA2等の「サブクラス」(アイソタイプ)に分類しうる。様々なクラスの抗体に対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμという。様々なクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び3次元構造は、周知である。
抗CD25抗体は、当技術分野において公知であり、本明細書に開示された方法で有用である。これらは、抗体4C9(VentanaMedicalSystems,Inc.から入手可能)を含む。他の適当な抗体としては、WO2004/045512(GenmabA/S)に記載された抗体AB12、IL2R.1(ライフテクノロジーズ、カタログ番号MA5−12680から入手可能)及びRFT5(US6383487に記載)があげられる。他の適当な抗体としては、B489(143−13)(ライフテクノロジーズ、カタログ番号MA1−91221から入手可能)、SP176(Novus、カタログ番号NBP2−21755から入手可能)、1B5D12(Novus、カタログ番号NBP2−37349から入手可能)、2R12(Novus、カタログ番号NBP2−21755から入手可能)、又はBC96(BioLegend、カタログ番号V T−072から入手可能)及びM−A251(BioLegend、カタログ番号IV A053から入手可能)があげられる。他の適当な抗CD25抗体は、ダクリズマブ(ゼナパックスTM)及びバシリキシマブ(SimulectTM)であり、いずれも臨床使用が承認されている。
抗PD−L1抗体は、当技術分野において公知であり、本明細書に開示された方法において有用である。当該抗体には、アテロゾリズマブ(MPDL3280;CAS番号1380723−44−3)、アベルマブ(MSB0010718C;CAS番号1537032−82−8)、及びデュルヴァルマブ(CAS番号1428935−60−7)があげられる。
本開示の原理を例示する実施形態及び実験は、添付の図面を参照して、ここで議論される。
本開示の原理を例示する実施形態及び実験は、添付の図面を参照して、ここで議論される。
本開示は、当該組み合わせが明らかに許容されない、又は明示的に回避される場合を除き、記載された態様及び好ましい特徴の組み合わせを含む。
本明細書で用いられる項目見出しは、構成を目的とするのみであり、説明される主題を限定すると解釈すべきではない。
本開示の態様及び実施形態は、添付の図面を参照して、例示的に示される。当業者には、さらなる態様及び実施形態は、明らかであろう。本明細書で言及されている全ての文書は、参照により本明細書に援用される。
文脈上特段の場合を除き、以下の特許請求の範囲を含め、本明細書全体を通じて、用語「含むcomprise」という語、及びその変形例「含むcomprises」及び「含むcomprising」等は、記載された整数、工程、又は整数又は工程の群を含むが、当該整数、工程、又は整数又は工程の群を除外するものではないと理解される。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられる、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈で特段の場合を除き、複数の基準を含むことに留意されたい。当該範囲は、本明細書中では、ある特定の値から「約」として、及び/又は別の特定の値から「約」として表現しうる。当該範囲が表現される場合、別の実施形態は、ある特定の値及び/又は他の特定の値を含む。同様に、値が近似として表現される場合、先行する「約」を用いて、特定の値が別の実施形態を形成することが理解されるであろう。
以下の段落では、本開示のいくつかの特定の実施形態について説明する。
本明細書で用いられる項目見出しは、構成を目的とするのみであり、説明される主題を限定すると解釈すべきではない。
本開示の態様及び実施形態は、添付の図面を参照して、例示的に示される。当業者には、さらなる態様及び実施形態は、明らかであろう。本明細書で言及されている全ての文書は、参照により本明細書に援用される。
文脈上特段の場合を除き、以下の特許請求の範囲を含め、本明細書全体を通じて、用語「含むcomprise」という語、及びその変形例「含むcomprises」及び「含むcomprising」等は、記載された整数、工程、又は整数又は工程の群を含むが、当該整数、工程、又は整数又は工程の群を除外するものではないと理解される。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられる、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈で特段の場合を除き、複数の基準を含むことに留意されたい。当該範囲は、本明細書中では、ある特定の値から「約」として、及び/又は別の特定の値から「約」として表現しうる。当該範囲が表現される場合、別の実施形態は、ある特定の値及び/又は他の特定の値を含む。同様に、値が近似として表現される場合、先行する「約」を用いて、特定の値が別の実施形態を形成することが理解されるであろう。
以下の段落では、本開示のいくつかの特定の実施形態について説明する。
1.個体におけるがんの治療方法であって、有効量のADCX25又はADCT−301及びゲムシタビンを前記個体に投与することを含む、方法。
2.個体におけるがんの治療方法で用いるADCX25又はADCT−301を含む第1組成物であって、ここで、前記方法は、第1組成物の、ゲムシタビンを含む第2組成物との併用投与を含む、第1組成物。
3.個体におけるがんの治療方法で用いるゲムシタビンを含む第1組成物であって、ここで、前記方法が、前記第1組成物の、ADCX25又はADCT−301を含む第2組成物との併用投与を含む、第1組成物。
3.個体におけるがんの治療方法で用いるゲムシタビンを含む第1組成物であって、ここで、前記方法が、前記第1組成物の、ADCX25又はADCT−301を含む第2組成物との併用投与を含む、第1組成物。
4.個体のがん治療の医薬の製造におけるADCX25又はADCT−301の使用であって、ここで、前記医薬は、ADCX25又はADCT−301を含み、かつ、前記治療は、前記医薬を、ゲムシタビンを含む組成物と併用投与することを含む、使用。
5.個体のがん治療の医薬の製造におけるゲムシタビンの使用であって、ここで、前記医薬が、ゲムシタビンを含み、かつ、前記治療が、前記医薬を、ADCX25又はADCT−301を含む組成物と併用投与することを含む、ゲムシタビンの使用。
5.個体のがん治療の医薬の製造におけるゲムシタビンの使用であって、ここで、前記医薬が、ゲムシタビンを含み、かつ、前記治療が、前記医薬を、ADCX25又はADCT−301を含む組成物と併用投与することを含む、ゲムシタビンの使用。
6.以下の:
ADCX25又はADCT−301を含む、第1医薬;
ゲムシタビンを含む、第2医薬;及び、場合によっては、
がんの治療に、前記第2医薬と併用した、個体への前記第1医薬の投与に関する指示を含む添付文書;
を含む、キット。
7.ADCX25又はADCT−301を含む医薬と、がんの治療に、ゲムシタビンを含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。
8.ゲムシタビンを含む医薬と、がんの治療に、ADCX25又はADCT−301を含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。
ADCX25又はADCT−301を含む、第1医薬;
ゲムシタビンを含む、第2医薬;及び、場合によっては、
がんの治療に、前記第2医薬と併用した、個体への前記第1医薬の投与に関する指示を含む添付文書;
を含む、キット。
7.ADCX25又はADCT−301を含む医薬と、がんの治療に、ゲムシタビンを含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。
8.ゲムシタビンを含む医薬と、がんの治療に、ADCX25又はADCT−301を含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。
9.ADCX25又はADCT−301及びゲムシタビンを含む、医薬組成物。
10.上記9に記載の組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体のがんを治療する方法。
11.個体のがんを治療する方法で用いる、上記9に記載の組成物。
12.個体のがんを治療する医薬の製造における、上記9に記載の組成物の使用。
13.上記9に記載の組成物、及びがんの治療における個体への医薬の投与の指示セットを含む、キット。
10.上記9に記載の組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体のがんを治療する方法。
11.個体のがんを治療する方法で用いる、上記9に記載の組成物。
12.個体のがんを治療する医薬の製造における、上記9に記載の組成物の使用。
13.上記9に記載の組成物、及びがんの治療における個体への医薬の投与の指示セットを含む、キット。
14.前記治療が、ゲムシタビンの投与前、同時に、又は投与後に、ADCX25又はADCT−301を投与することを含む、上記1〜13のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
15.前記治療が、化学療法剤の投与をさらに含む、上記1〜14のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
16.前記個体がヒトである、上記1〜15のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
17.前記個体が、がんであるか、又はであったと決定されている、上記1〜16のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
18.前記個体が、CD25+ve細胞及びCD25−ve細胞をともに含む新生物の存在により特徴付けられるがんであるか、又はであったと決定されている、上記1〜17のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
19.前記個体が、CD25−ve腫瘍細胞を含む、又はで構成される新生物の存在を特徴とするがんであるか、又はであったと決定されている、上記1〜18のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
20.前記がん又は新生物が、固形腫瘍の全部又は部分である、上記1〜19のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
21.前記個体が、CD25又はCD25+腫瘍関連非腫瘍細胞、例えば、CD25+浸潤性T細胞を発現するがんであるか、又はであったと決定されている、上記1〜20のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
22.前記個体が、CD25の表面発現が低レベルで発現するがんであるか、又はであったと決定されている、上記1〜21のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
23.前記個体が、第2標的タンパク質を発現するがんであるか、又はであったと決定されている、上記1〜22のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
24.前記治療が、ADCX25又はADCT−301のどちらか、又はゲムシタビン単独による治療と比較して、以下の:
a)より広範な疾患を効果的に治療し;
b)抵抗性、難治性、又は再発性の疾患を効果的に治療し;
c)奏効率が高く;及び/又は、
d)生存率が向上する;
上記1〜23のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
25.がんが以下の:
ホジキンリンパ腫、及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、慢性リンパ腫(CLL)、辺縁帯B細胞リンパ腫(MZBL)を含む、非ホジキンリンパ腫;
有毛細胞白血病(HCL)、有毛細胞白血病変異型(HCL−v)、急性骨髄性白血病(AML)、フィラデルフィア染色体陽性ALL(Ph+ALL)又はフィラデルフィア染色体陰性ALL(Ph−ALL)等の急性リンパ芽球性白血病(ALL)等の白血病;
膵がん、乳がん、大腸がん、胃がん、食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん並びに頭頸部がん。
を含む、群から選択される、上記1〜24のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
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1a.個体のがんを治療する方法であって、有効量のADCX25又はADCT−301及び5−フルオロウラシルを前記個体に投与することを含む、方法。
15.前記治療が、化学療法剤の投与をさらに含む、上記1〜14のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
16.前記個体がヒトである、上記1〜15のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
17.前記個体が、がんであるか、又はであったと決定されている、上記1〜16のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
18.前記個体が、CD25+ve細胞及びCD25−ve細胞をともに含む新生物の存在により特徴付けられるがんであるか、又はであったと決定されている、上記1〜17のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
19.前記個体が、CD25−ve腫瘍細胞を含む、又はで構成される新生物の存在を特徴とするがんであるか、又はであったと決定されている、上記1〜18のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
20.前記がん又は新生物が、固形腫瘍の全部又は部分である、上記1〜19のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
21.前記個体が、CD25又はCD25+腫瘍関連非腫瘍細胞、例えば、CD25+浸潤性T細胞を発現するがんであるか、又はであったと決定されている、上記1〜20のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
22.前記個体が、CD25の表面発現が低レベルで発現するがんであるか、又はであったと決定されている、上記1〜21のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
23.前記個体が、第2標的タンパク質を発現するがんであるか、又はであったと決定されている、上記1〜22のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
24.前記治療が、ADCX25又はADCT−301のどちらか、又はゲムシタビン単独による治療と比較して、以下の:
a)より広範な疾患を効果的に治療し;
b)抵抗性、難治性、又は再発性の疾患を効果的に治療し;
c)奏効率が高く;及び/又は、
d)生存率が向上する;
上記1〜23のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
25.がんが以下の:
ホジキンリンパ腫、及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、慢性リンパ腫(CLL)、辺縁帯B細胞リンパ腫(MZBL)を含む、非ホジキンリンパ腫;
有毛細胞白血病(HCL)、有毛細胞白血病変異型(HCL−v)、急性骨髄性白血病(AML)、フィラデルフィア染色体陽性ALL(Ph+ALL)又はフィラデルフィア染色体陰性ALL(Ph−ALL)等の急性リンパ芽球性白血病(ALL)等の白血病;
膵がん、乳がん、大腸がん、胃がん、食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん並びに頭頸部がん。
を含む、群から選択される、上記1〜24のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
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1a.個体のがんを治療する方法であって、有効量のADCX25又はADCT−301及び5−フルオロウラシルを前記個体に投与することを含む、方法。
2a.個体のがんを治療する方法で用いる、ADCX25又はADCT−301を含む第1組成物であって、ここで、前記治療は、前記第1組成物と5−フルオロウラシルを含む第2組成物の併用投与を含む、第1組成物。
3a.個体の疾患を治療する方法で用いる、5−フルオロウラシルを含む第1組成物であって、ここで、前記治療は、前記第1組成物とADCX25又はADCT−301を含む第2組成物の併用投与を含む、第1組成物。
3a.個体の疾患を治療する方法で用いる、5−フルオロウラシルを含む第1組成物であって、ここで、前記治療は、前記第1組成物とADCX25又はADCT−301を含む第2組成物の併用投与を含む、第1組成物。
4a.個体のがんを治療する医薬の製造におけるADCX25又はADCT−301の使用であって、ここで、前記医薬は、ADCX25又はADCT−301を含み、かつ、ここで、前記治療は、5−フルオロウラシルを含む組成物を併用する前記医薬の投与を含む、使用。
5a.個体のがんを治療する医薬の製造における5−フルオロウラシル拮抗薬の使用であって、ここで、前記医薬は、5−フルオロウラシルを含み、かつ、ここで、前記治療は、ADCX25又はADCT−301を含む組成物を併用する前記医薬の投与を含む、使用。
5a.個体のがんを治療する医薬の製造における5−フルオロウラシル拮抗薬の使用であって、ここで、前記医薬は、5−フルオロウラシルを含み、かつ、ここで、前記治療は、ADCX25又はADCT−301を含む組成物を併用する前記医薬の投与を含む、使用。
6a.以下の:
ADCX25又はADCT−301を含む、第1医薬;
5−フルオロウラシルを含む、第2医薬;及び、場合によっては、
がんの治療に、前記第2医薬と併用した、個体への前記第1医薬の投与に関する指示を含む添付文書;
を含む、キット。
7a.ADCX25又はADCT−301を含む医薬と、がんの治療に、5−フルオロウラシルを含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。
8a.5−フルオロウラシルを含む医薬と、がんの治療に、ADCX25又はADCT−301を含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。
ADCX25又はADCT−301を含む、第1医薬;
5−フルオロウラシルを含む、第2医薬;及び、場合によっては、
がんの治療に、前記第2医薬と併用した、個体への前記第1医薬の投与に関する指示を含む添付文書;
を含む、キット。
7a.ADCX25又はADCT−301を含む医薬と、がんの治療に、5−フルオロウラシルを含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。
8a.5−フルオロウラシルを含む医薬と、がんの治療に、ADCX25又はADCT−301を含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。
9a.ADCX25又はADCT−301及び5−フルオロウラシルを含む、医薬組成物。
10a.上記9aに記載の組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体のがんを治療する方法。
11a.個体のがんを治療する方法で用いる、上記9aに記載の組成物。
12a.個体のがんを治療する医薬の製造における、上記9aに記載の組成物の使用。
10a.上記9aに記載の組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体のがんを治療する方法。
11a.個体のがんを治療する方法で用いる、上記9aに記載の組成物。
12a.個体のがんを治療する医薬の製造における、上記9aに記載の組成物の使用。
13a.上記9aに記載の組成物、及びがんの治療における個体への医薬の投与の指示セットを含む、キット。
14a.前記治療が、5−フルオロウラシルの投与前、同時に、又は投与後に、ADCX25又はADCT−301を投与することを含む、1a〜13aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
15a.前記治療が、化学療法剤の投与をさらに含む、上記1a〜14aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
14a.前記治療が、5−フルオロウラシルの投与前、同時に、又は投与後に、ADCX25又はADCT−301を投与することを含む、1a〜13aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
15a.前記治療が、化学療法剤の投与をさらに含む、上記1a〜14aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
16a.前記個体がヒトである、上記1a〜15aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
17a.前記個体が、がんであるか、又はであったと決定されている、上記1a〜16aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
18a.前記個体が、CD25+ve細胞及びCD25−ve細胞をともに含む新生物の存在により特徴付けられるがんであるか、又はであったと決定されている、上記1a〜17aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
19a.前記個体が、CD25−ve腫瘍細胞を含む、又はで構成される新生物の存在を特徴とするがんであるか、又はであったと決定されている、上記1a〜18aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
17a.前記個体が、がんであるか、又はであったと決定されている、上記1a〜16aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
18a.前記個体が、CD25+ve細胞及びCD25−ve細胞をともに含む新生物の存在により特徴付けられるがんであるか、又はであったと決定されている、上記1a〜17aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
19a.前記個体が、CD25−ve腫瘍細胞を含む、又はで構成される新生物の存在を特徴とするがんであるか、又はであったと決定されている、上記1a〜18aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
20a.前記がん又は新生物が、固形腫瘍の全部又は部分である、上記1a〜19aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
21a.前記個体が、CD25又はCD25+腫瘍関連非腫瘍細胞、例えば、CD25+浸潤性T細胞を発現するがんであるか、又はであったと決定されている、上記1a〜20aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
22a.前記個体が、CD25の表面発現が低レベルで発現するがんであるか、又はであったと決定されている、1a〜21aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
23a.前記個体が、第2標的タンパク質を発現するがんであるか、又はであったと決定されている、上記1a〜22aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
21a.前記個体が、CD25又はCD25+腫瘍関連非腫瘍細胞、例えば、CD25+浸潤性T細胞を発現するがんであるか、又はであったと決定されている、上記1a〜20aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
22a.前記個体が、CD25の表面発現が低レベルで発現するがんであるか、又はであったと決定されている、1a〜21aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
23a.前記個体が、第2標的タンパク質を発現するがんであるか、又はであったと決定されている、上記1a〜22aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
24a.前記治療が、ADCX25又はADCT−301のどちらか、又は5−フルオロウラシル単独による治療と比較して、以下の:
a)より広範な疾患を効果的に治療し;
b)抵抗性、難治性、又は再発性の疾患を効果的に治療し;
c)奏効率が高く;及び/又は、
d)生存率が向上する;
上記1a〜23aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
a)より広範な疾患を効果的に治療し;
b)抵抗性、難治性、又は再発性の疾患を効果的に治療し;
c)奏効率が高く;及び/又は、
d)生存率が向上する;
上記1a〜23aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
25a.がんが以下の:
ホジキンリンパ腫、及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、慢性リンパ腫(CLL)、辺縁帯B細胞リンパ腫(MZBL)を含む、非ホジキンリンパ腫;
有毛細胞白血病(HCL)、有毛細胞白血病変異型(HCL−v)、急性骨髄性白血病(AML)、フィラデルフィア染色体陽性ALL(Ph+ALL)又はフィラデルフィア染色体陰性ALL(Ph−ALL)等の急性リンパ芽球性白血病(ALL)等の白血病;
膵がん、乳がん、大腸がん、胃がん、食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん並びに頭頸部がん。
を含む、群から選択される、上記1a〜24aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
ホジキンリンパ腫、及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、慢性リンパ腫(CLL)、辺縁帯B細胞リンパ腫(MZBL)を含む、非ホジキンリンパ腫;
有毛細胞白血病(HCL)、有毛細胞白血病変異型(HCL−v)、急性骨髄性白血病(AML)、フィラデルフィア染色体陽性ALL(Ph+ALL)又はフィラデルフィア染色体陰性ALL(Ph−ALL)等の急性リンパ芽球性白血病(ALL)等の白血病;
膵がん、乳がん、大腸がん、胃がん、食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん並びに頭頸部がん。
を含む、群から選択される、上記1a〜24aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
〔発明の記載〕
1.個体における疾患の治療方法であって、有効量のADC及びゲムシタビンを前記個体に投与することを含む、方法。
1.個体における疾患の治療方法であって、有効量のADC及びゲムシタビンを前記個体に投与することを含む、方法。
2.個体における疾患の治療方法で用いるADCX25を含む第1組成物であって、ここで、前記方法は、第1組成物の、ゲムシタビンを含む第2組成物との併用投与を含む、第1組成物。
3.個体における疾患の治療方法で用いるゲムシタビンを含む第1組成物であって、ここで、前記方法が、前記第1組成物の、ADCXを含む第2組成物との併用投与を含む、第1組成物。
3.個体における疾患の治療方法で用いるゲムシタビンを含む第1組成物であって、ここで、前記方法が、前記第1組成物の、ADCXを含む第2組成物との併用投与を含む、第1組成物。
4.個体の疾患治療の医薬の製造におけるADCの使用であって、ここで、前記医薬は、ADCを含み、かつ、前記治療は、前記医薬を、ゲムシタビンを含む組成物と併用投与することを含む、使用。
5.個体の疾患治療の医薬の製造におけるゲムシタビンの使用であって、ここで、前記医薬が、ゲムシタビンを含み、かつ、前記治療が、前記医薬を、ADCを含む組成物と併用投与することを含む、ゲムシタビンの使用。
5.個体の疾患治療の医薬の製造におけるゲムシタビンの使用であって、ここで、前記医薬が、ゲムシタビンを含み、かつ、前記治療が、前記医薬を、ADCを含む組成物と併用投与することを含む、ゲムシタビンの使用。
6.以下の:
ADCを含む、第1医薬;
ゲムシタビンを含む、第2医薬;及び、場合によっては、
疾患治療に、前記第2医薬と併用した、個体への前記第1医薬の投与に関する指示を含む添付文書;
を含む、キット。
7.ADCを含む医薬と、疾患の治療に、ゲムシタビンを含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。
8.ゲムシタビンを含む医薬と、疾患の治療に、ADCを含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。
ADCを含む、第1医薬;
ゲムシタビンを含む、第2医薬;及び、場合によっては、
疾患治療に、前記第2医薬と併用した、個体への前記第1医薬の投与に関する指示を含む添付文書;
を含む、キット。
7.ADCを含む医薬と、疾患の治療に、ゲムシタビンを含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。
8.ゲムシタビンを含む医薬と、疾患の治療に、ADCを含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。
9.ADC及びゲムシタビンを含む、医薬組成物。
10.上記9に記載の組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体の疾患を治療する方法。
11.個体の疾患を治療する方法で用いる、上記9に記載の組成物。
12.個体の疾患を治療する医薬の製造における、上記9に記載の組成物の使用。
13.上記9に記載の組成物、及び疾患の治療における個体への医薬の投与の指示セットを含む、キット。
10.上記9に記載の組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体の疾患を治療する方法。
11.個体の疾患を治療する方法で用いる、上記9に記載の組成物。
12.個体の疾患を治療する医薬の製造における、上記9に記載の組成物の使用。
13.上記9に記載の組成物、及び疾患の治療における個体への医薬の投与の指示セットを含む、キット。
14.前記治療が、ゲムシタビンの投与前、同時に、又は投与後に、ADCを投与することを含む、上記1〜13のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
15.前記治療が、化学療法剤の投与をさらに含む、上記1〜14のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
16.前記個体がヒトである、上記1〜15のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
17.前記個体が、疾患であるか、又はであったと決定されている、上記1〜16のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
18.前記個体が、CD25又はCD25+腫瘍関連非腫瘍細胞、例えばCD25+浸潤性T細胞を発現する疾患であるか、又はであったと決定されている、上記1〜17のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
19.前記治療が、ADC又はゲムシタビン単独による治療と比較して、以下の:
a)より広範な疾患を効果的に治療し;
b)抵抗性、難治性、又は再発性の疾患を効果的に治療し;
c)奏効率が高く;及び/又は、
d)生存率が向上する;
上記1〜18のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
20.前記ADCは、抗CD25 ADCである、上記1〜19のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
21.前記抗CD25 ADCは、ADCX25又はADCT−301である、上記20に記載の組成物、方法、使用又はキット。
22.前記疾患は、増殖性疾患である、上記1〜21のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
23.前記疾患ががんである、上記22に記載の組成物、方法、使用又はキット。
24.前記個体が、CD25+ve細胞及びCD25−ve細胞をともに含む新生物の存在を特徴とする疾患であるか、又はであったと決定されている、上記1〜23のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
25.前記個体が、CD25−ve腫瘍細胞を含む、又はCD25−ve腫瘍細胞から構成される新生物の存在を特徴とする疾患であるか、又はであったと決定されている、上記1〜24のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
26.前記新生物が、固形腫瘍の全部又は部分である、上記1〜25のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
27.前記疾患が、以下の:
ホジキンリンパ腫、及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、慢性リンパ腫(CLL)、辺縁帯B細胞リンパ腫(MZBL)を含む、非ホジキンリンパ腫;
有毛細胞白血病(HCL)、有毛細胞白血病変異型(HCL−v)、急性骨髄性白血病(AML)、フィラデルフィア染色体陽性ALL(Ph+ALL)又はフィラデルフィア染色体陰性ALL(Ph−ALL)等の急性リンパ芽球性白血病(ALL)等の白血病;
膵疾患、乳疾患、大腸疾患、胃疾患、食道疾患、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺疾患、卵巣疾患、肝細胞疾患、腎細胞疾患並びに頭頸部疾患。
を含む、群から選択される、上記1〜26のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
1a.個体の疾患を治療する方法であって、有効量のADC及び5−フルオロウラシルを前記個体に投与することを含む、方法。
15.前記治療が、化学療法剤の投与をさらに含む、上記1〜14のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
16.前記個体がヒトである、上記1〜15のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
17.前記個体が、疾患であるか、又はであったと決定されている、上記1〜16のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
18.前記個体が、CD25又はCD25+腫瘍関連非腫瘍細胞、例えばCD25+浸潤性T細胞を発現する疾患であるか、又はであったと決定されている、上記1〜17のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
19.前記治療が、ADC又はゲムシタビン単独による治療と比較して、以下の:
a)より広範な疾患を効果的に治療し;
b)抵抗性、難治性、又は再発性の疾患を効果的に治療し;
c)奏効率が高く;及び/又は、
d)生存率が向上する;
上記1〜18のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
20.前記ADCは、抗CD25 ADCである、上記1〜19のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
21.前記抗CD25 ADCは、ADCX25又はADCT−301である、上記20に記載の組成物、方法、使用又はキット。
22.前記疾患は、増殖性疾患である、上記1〜21のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
23.前記疾患ががんである、上記22に記載の組成物、方法、使用又はキット。
24.前記個体が、CD25+ve細胞及びCD25−ve細胞をともに含む新生物の存在を特徴とする疾患であるか、又はであったと決定されている、上記1〜23のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
25.前記個体が、CD25−ve腫瘍細胞を含む、又はCD25−ve腫瘍細胞から構成される新生物の存在を特徴とする疾患であるか、又はであったと決定されている、上記1〜24のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
26.前記新生物が、固形腫瘍の全部又は部分である、上記1〜25のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
27.前記疾患が、以下の:
ホジキンリンパ腫、及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、慢性リンパ腫(CLL)、辺縁帯B細胞リンパ腫(MZBL)を含む、非ホジキンリンパ腫;
有毛細胞白血病(HCL)、有毛細胞白血病変異型(HCL−v)、急性骨髄性白血病(AML)、フィラデルフィア染色体陽性ALL(Ph+ALL)又はフィラデルフィア染色体陰性ALL(Ph−ALL)等の急性リンパ芽球性白血病(ALL)等の白血病;
膵疾患、乳疾患、大腸疾患、胃疾患、食道疾患、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺疾患、卵巣疾患、肝細胞疾患、腎細胞疾患並びに頭頸部疾患。
を含む、群から選択される、上記1〜26のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
1a.個体の疾患を治療する方法であって、有効量のADC及び5−フルオロウラシルを前記個体に投与することを含む、方法。
2a.個体の疾患を治療する方法で用いる、ADCを含む第1組成物であって、ここで、前記治療は、前記第1組成物と5−フルオロウラシルを含む第2組成物の併用投与を含む、第1組成物。
3a.個体の疾患を治療する方法で用いる、5−フルオロウラシルを含む第1組成物であって、ここで、前記治療は、前記第1組成物とADCを含む第2組成物の併用投与を含む、第1組成物。
3a.個体の疾患を治療する方法で用いる、5−フルオロウラシルを含む第1組成物であって、ここで、前記治療は、前記第1組成物とADCを含む第2組成物の併用投与を含む、第1組成物。
4a.個体の疾患を治療する医薬の製造におけるADCの使用であって、ここで、前記医薬は、ADCを含み、かつ、ここで、前記治療は、5−フルオロウラシルを含む組成物を併用する前記医薬の投与を含む、使用。
5a.個体の疾患を治療する医薬の製造における5−フルオロウラシル拮抗薬の使用であって、ここで、前記医薬は、5−フルオロウラシルを含み、かつ、ここで、前記治療は、ADCを含む組成物を併用する前記医薬の投与を含む、使用。
5a.個体の疾患を治療する医薬の製造における5−フルオロウラシル拮抗薬の使用であって、ここで、前記医薬は、5−フルオロウラシルを含み、かつ、ここで、前記治療は、ADCを含む組成物を併用する前記医薬の投与を含む、使用。
6a.以下の:
ADCを含む、第1医薬;
5−フルオロウラシルを含む、第2医薬;及び、場合によっては、
疾患の治療に、前記第2医薬と併用した、個体への前記第1医薬の投与に関する指示を含む添付文書;
を含む、キット。
7a.ADCを含む医薬と、疾患の治療に、5−フルオロウラシルを含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。
8a.5−フルオロウラシルを含む医薬と、疾患の治療に、ADCを含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。
ADCを含む、第1医薬;
5−フルオロウラシルを含む、第2医薬;及び、場合によっては、
疾患の治療に、前記第2医薬と併用した、個体への前記第1医薬の投与に関する指示を含む添付文書;
を含む、キット。
7a.ADCを含む医薬と、疾患の治療に、5−フルオロウラシルを含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。
8a.5−フルオロウラシルを含む医薬と、疾患の治療に、ADCを含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。
9a.ADC及び5−フルオロウラシルを含む、医薬組成物。
10a.上記9aに記載の組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体の疾患を治療する方法。
11a.個体の疾患を治療する方法で用いる、上記9aに記載の組成物。
12a.個体の疾患を治療する医薬の製造における、上記9aに記載の組成物の使用。
10a.上記9aに記載の組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体の疾患を治療する方法。
11a.個体の疾患を治療する方法で用いる、上記9aに記載の組成物。
12a.個体の疾患を治療する医薬の製造における、上記9aに記載の組成物の使用。
13a.上記9aに記載の組成物、及び疾患の治療における個体への医薬の投与の指示セットを含む、キット。
14a.前記治療が、5−フルオロウラシルの投与前、同時に、又は投与後に、ADCを投与することを含む、1a〜13aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
15a.前記治療が、化学療法剤の投与をさらに含む、上記1a〜14aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
14a.前記治療が、5−フルオロウラシルの投与前、同時に、又は投与後に、ADCを投与することを含む、1a〜13aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
15a.前記治療が、化学療法剤の投与をさらに含む、上記1a〜14aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
16a.前記個体がヒトである、上記1a〜15aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
17a.前記個体が、疾患であるか、又はであったと決定されている、上記1a〜16aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
18a.前記個体が、CD25又はCD25+腫瘍関連非腫瘍細胞、例えば、CD25+浸潤性T細胞を発現するがんであるか、又はであったと決定されている、上記1a〜17aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
19a.前記治療が、ADC又は5−フルオロウラシル単独による治療と比較して、以下の:
a)より広範な疾患を効果的に治療し;
b)抵抗性、難治性、又は再発性の疾患を効果的に治療し;
c)奏効率が高く;及び/又は、
d)生存率が向上する;
上記1a〜18aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
17a.前記個体が、疾患であるか、又はであったと決定されている、上記1a〜16aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
18a.前記個体が、CD25又はCD25+腫瘍関連非腫瘍細胞、例えば、CD25+浸潤性T細胞を発現するがんであるか、又はであったと決定されている、上記1a〜17aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
19a.前記治療が、ADC又は5−フルオロウラシル単独による治療と比較して、以下の:
a)より広範な疾患を効果的に治療し;
b)抵抗性、難治性、又は再発性の疾患を効果的に治療し;
c)奏効率が高く;及び/又は、
d)生存率が向上する;
上記1a〜18aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
20a.ADCは、抗CD25 ADCである、上記1a〜19aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
21a.抗CD25 ADCは、ADCX25又はADCT−301である、上記20aに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
22a.前記疾患は、増殖性疾患である、上記1a〜21aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
23a.前記疾患は、がんである、上記22aに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
24a.前記個体は、CD25+ve細胞及びCD25−ve細胞をともに含む新生物の存在を特徴とする疾患であるか、又はであったと決定されている、上記1a〜23aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
25a.前記個体が、CD25−ve腫瘍細胞を含む、又はで構成される新生物の存在を特徴とする疾患であるか、又はであったと決定されている、上記1a〜24aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
26a.前記疾患又は新生物が、固形腫瘍の全部又は部分である、上記24a又は25aに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
27a.前記疾患が以下の:
ホジキンリンパ腫、及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、慢性リンパ腫(CLL)、辺縁帯B細胞リンパ腫(MZBL)を含む、非ホジキンリンパ腫;
有毛細胞白血病(HCL)、有毛細胞白血病変異型(HCL−v)、急性骨髄性白血病(AML)、フィラデルフィア染色体陽性ALL(Ph+ALL)又はフィラデルフィア染色体陰性ALL(Ph−ALL)等の急性リンパ芽球性白血病(ALL)等の白血病;
膵がん、乳がん、大腸がん、胃がん、食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん並びに頭頸部がん。
を含む、群から選択される、上記1a〜26aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
21a.抗CD25 ADCは、ADCX25又はADCT−301である、上記20aに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
22a.前記疾患は、増殖性疾患である、上記1a〜21aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
23a.前記疾患は、がんである、上記22aに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
24a.前記個体は、CD25+ve細胞及びCD25−ve細胞をともに含む新生物の存在を特徴とする疾患であるか、又はであったと決定されている、上記1a〜23aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
25a.前記個体が、CD25−ve腫瘍細胞を含む、又はで構成される新生物の存在を特徴とする疾患であるか、又はであったと決定されている、上記1a〜24aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
26a.前記疾患又は新生物が、固形腫瘍の全部又は部分である、上記24a又は25aに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
27a.前記疾患が以下の:
ホジキンリンパ腫、及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、慢性リンパ腫(CLL)、辺縁帯B細胞リンパ腫(MZBL)を含む、非ホジキンリンパ腫;
有毛細胞白血病(HCL)、有毛細胞白血病変異型(HCL−v)、急性骨髄性白血病(AML)、フィラデルフィア染色体陽性ALL(Ph+ALL)又はフィラデルフィア染色体陰性ALL(Ph−ALL)等の急性リンパ芽球性白血病(ALL)等の白血病;
膵がん、乳がん、大腸がん、胃がん、食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん並びに頭頸部がん。
を含む、群から選択される、上記1a〜26aのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
〔実施例〕
以下の実施例では:
−FTPは好ましくはCD25である
−実施例で用いるのに適したCD25を発現する細胞株としては、L540、Karpas299、Sudhl1、HDLM−2細胞があげられる
−疾患A−びまん性大細胞型B細胞リンパ腫/DLBCは、リンパ系のB細胞から発生する侵襲型非ホジキンリンパ腫である。非ホジキンリンパ腫の最大のサブ群である
−疾患B−マントル細胞リンパ腫/MCLは希少なB細胞NHLであり、60歳以上の男性に最も多くみられる。当該疾患は侵襲性(増殖が速い)であるが、患者によっては、進行様式はより緩徐(増殖が遅い)である場合もある。MCLは全NHLの約5%を占める
−疾患C−濾胞性リンパ腫/FLはかなり緩徐進行性のNHLで、生存期間は長いが、治癒の達成はきわめて困難であり、より侵襲性のリンパ腫に転換する場合がある。
以下の実施例では:
−FTPは好ましくはCD25である
−実施例で用いるのに適したCD25を発現する細胞株としては、L540、Karpas299、Sudhl1、HDLM−2細胞があげられる
−疾患A−びまん性大細胞型B細胞リンパ腫/DLBCは、リンパ系のB細胞から発生する侵襲型非ホジキンリンパ腫である。非ホジキンリンパ腫の最大のサブ群である
−疾患B−マントル細胞リンパ腫/MCLは希少なB細胞NHLであり、60歳以上の男性に最も多くみられる。当該疾患は侵襲性(増殖が速い)であるが、患者によっては、進行様式はより緩徐(増殖が遅い)である場合もある。MCLは全NHLの約5%を占める
−疾患C−濾胞性リンパ腫/FLはかなり緩徐進行性のNHLで、生存期間は長いが、治癒の達成はきわめて困難であり、より侵襲性のリンパ腫に転換する場合がある。
PBD−ADCがICDを誘導でき、すなわち、免疫腫瘍学(IO)薬物との適当な併用剤となりうることを示すため、第1標的タンパク質(FTP)を発現する細胞株を、エトポシド(陰性対照)及びオキサリプラチン(陽性対照)、1μg/mL ADC、1μg/mL 抗FTP(ADC中の抗体)及び1μg/mLのB12−SG3249(ADCと同じPBDペイロードである非結合性対照ADC)と共に、0、6、24及び48時間インキュベートする。
インキュベーション後、アネキシンV−/PI+(初期アポトーシス細胞)の量を、表面カルレチクリン及びHSP−70のアップレギュレーションと共に、フローサイトメトリーにより測定する。ERストレスは、IRE1リン酸化、ATF4及びJNKリン酸化のノーザンブロット分析によって測定する。
インキュベーション後、アネキシンV−/PI+(初期アポトーシス細胞)の量を、表面カルレチクリン及びHSP−70のアップレギュレーションと共に、フローサイトメトリーにより測定する。ERストレスは、IRE1リン酸化、ATF4及びJNKリン酸化のノーザンブロット分析によって測定する。
他の実験では、FTPを発現する細胞株を、エトポシド(陰性対照)及びオキサリプラチン(陽性対照)、1μg/mL ADC(PBD二量体弾頭を、FTPを標的とするADC)、1μg/mL 抗FTP(ADC中の抗体)及び1μg/mLのB12−SG3249(ADCと同じPBDペイロードを有する非結合性対照ADC)と共に0、6、24及び48時間インキュベートする。
インキュベーション後、細胞を洗浄し、さらに24時間ヒト樹状細胞(DC)に供給する。その後、DCの活性化を、DC集団上のCD86の表面発現の上昇(フローサイトメトリーにより測定)により、及びIL−8及びMIP2のDC媒介放出の測定により、測定する。
インキュベーション後、細胞を洗浄し、さらに24時間ヒト樹状細胞(DC)に供給する。その後、DCの活性化を、DC集団上のCD86の表面発現の上昇(フローサイトメトリーにより測定)により、及びIL−8及びMIP2のDC媒介放出の測定により、測定する。
本試験の目的は、本併用療法の安全性、忍容性、薬理学的及び臨床的活性の予備的評価である。
研究のために選択したがんの種類は以下のとおりである:疾患A、疾患B、及び疾患C
両剤とも、単剤での効能を示すエビデンスが以下のとおり、存在する:
ADC(例えば、特許文献1〜3を参照)
ゲムシタビン又は5−フルオロウラシル(KS Peggs et al.2009,Clinical and Experimental Immunology,157:9−19[doi:10.1111/j.1365−2249.2009.03912.x]を参照)
この試験の主な目的は、上記薬剤の併用の安全性の検討であり、安全である場合、今後の試験に適した用量とレジメンの特定である。本試験ではまた、各併用療法が臨床利益の見込みを示唆するような薬理学的変化を腫瘍に誘発するかを評価する。
さらに、単剤のADC又はゲムシタビン又は5−フルオロウラシルによる治療では、公表データと比較して、併用による奏効率及び奏効持続性が高まる可能性を示す予備的なエビデンスが得られるであろう。
併用療法がゲムシタビン又は5−フルオロウラシル療法に対する抵抗性を克服できるかの検討のため、各疾患群には、以前にゲムシタビン又は5−フルオロウラシルで治療された患者のサブセットが含まれる。各疾患については、承認された分子診断検査に基づいて患者を除外することは一般的には支持されていないため、特定の分子選択を適用する意図はない。
研究のために選択したがんの種類は以下のとおりである:疾患A、疾患B、及び疾患C
両剤とも、単剤での効能を示すエビデンスが以下のとおり、存在する:
ADC(例えば、特許文献1〜3を参照)
ゲムシタビン又は5−フルオロウラシル(KS Peggs et al.2009,Clinical and Experimental Immunology,157:9−19[doi:10.1111/j.1365−2249.2009.03912.x]を参照)
この試験の主な目的は、上記薬剤の併用の安全性の検討であり、安全である場合、今後の試験に適した用量とレジメンの特定である。本試験ではまた、各併用療法が臨床利益の見込みを示唆するような薬理学的変化を腫瘍に誘発するかを評価する。
さらに、単剤のADC又はゲムシタビン又は5−フルオロウラシルによる治療では、公表データと比較して、併用による奏効率及び奏効持続性が高まる可能性を示す予備的なエビデンスが得られるであろう。
併用療法がゲムシタビン又は5−フルオロウラシル療法に対する抵抗性を克服できるかの検討のため、各疾患群には、以前にゲムシタビン又は5−フルオロウラシルで治療された患者のサブセットが含まれる。各疾患については、承認された分子診断検査に基づいて患者を除外することは一般的には支持されていないため、特定の分子選択を適用する意図はない。
〔ADC開始用量の設定根拠〕
すでに確立されているADCのRDE(ug/kgを3週間ごとに投与)は、本試験の全患者に使用する。患者の安全性を確保するため、開始用量はRDEを下回る。開始用量は、試験ADC1で患者の利益がさらに実証されている用量であり、当該用量で登録された患者は、参加すれば少なくとも何らかの利益が得られることを示唆する。
すでに確立されているADCのRDE(ug/kgを3週間ごとに投与)は、本試験の全患者に使用する。患者の安全性を確保するため、開始用量はRDEを下回る。開始用量は、試験ADC1で患者の利益がさらに実証されている用量であり、当該用量で登録された患者は、参加すれば少なくとも何らかの利益が得られることを示唆する。
〔ゲムシタビン又は5−フルオロウラシルの開始用量の設定根拠〕
ゲムシタビン又は5−フルオロウラシル(ug/kgを3週間ごとに投与)について既に確立されているRDEは、本試験の全患者に使用する。患者の安全性を確保するために、開始用量はRDEを下回る。開始用量は、試験SA1で患者の利益が実証されている用量であり、当該用量で登録された患者は、参加すれば少なくとも何らかの利益が得られることを示唆する。
ゲムシタビン又は5−フルオロウラシル(ug/kgを3週間ごとに投与)について既に確立されているRDEは、本試験の全患者に使用する。患者の安全性を確保するために、開始用量はRDEを下回る。開始用量は、試験SA1で患者の利益が実証されている用量であり、当該用量で登録された患者は、参加すれば少なくとも何らかの利益が得られることを示唆する。
〔対照及び関連エンドポイント〕
本第Ib相多施設共同非盲検試験では、疾患A、疾患B、疾患Cの患者を対象に、ADCとゲムシタビン又は5−フルオロウラシルとの併用による安全性、忍容性、薬物動態(PK)、薬力学(PD)及び抗腫瘍活性を評価する。
試験は、用量漸増部分と、その後の用量漸増部分から構成される。
用量漸増は、患者の安全性を保証するため、ADCとゲムシタビン又は5−フルオロウラシルのいずれの開始用量を減らして開始する(各推奨第II相用量又は認可用量と比較する)。当該開始用量は、各化合物のRDEの33%(又は50%)とする。その後、最初に、ゲムシタビン又は5−フルオロウラシルの用量をRDE又は認可用量に達するまで増量するか、又は、忍容性の理由から必要に応じて低用量で投与する。その後、併用療法のRDEに達するまで、ADCの用量を増量する。これを、以下に示す:
併用療法の用量漸増は、最初の(又は最初の2つの)治療サイクルで観察された用量制限毒性(DLT)に基づくベイズのロジスティック回帰モデル(BLRM)に基づいて行う。BLRMの使用は、がん患者における最大耐用量(MTD)/拡張推奨用量(RDE)を推定する確立された方法である。適応BLRMは、本試験に参加する将来の患者におけるDLTのリスクをコントロールするため、過量対照による漸増(EWOC)の原則に従う。小規模なデータセットに対するベイズ反応適応モデルの使用は、FDA及びEMEAに承認され(「小規模集団における臨床試験に関するガイドライン」、2007年2月1日)、多くの文献(Babbら、1998年、Neuenschwanderら、2008年)によって支持されている。
試験責任医師及び試験依頼者は、用量漸増安全コール(DESC)において、患者の忍容性及び安全性情報(該当する場合、DLTリスクのBLRM要約を含む)のレビュー、並びに決定時点で入手可能なPK、PD及び予備的活動情報に基づき、新たな用量の組み合わせを決定する。
併用療法のMTD/RDEが決定したら、本試験の拡大部分を開始して、安全性、忍容性及び予備的有効性をさらに評価しうる。
《IOとの併用に関して、腫瘍における免疫浸潤の変化は、標的疾患症状における併用治療後でもまた、特徴づけられるであろう。》
本研究における当該薬剤医薬に関するこれまでの利用可能な臨床経験を考慮すると、多くの場合、大規模用量レベル又は投与スケジュールを試験せずに、配合剤の用量を同定しうると考えられる。併用療法の薬力学的活性の評価のため、ベースライン時及び約2サイクルの治療後に再度腫瘍生検を受けるよう患者に指示する。
本研究における当該薬剤医薬に関するこれまでの利用可能な臨床経験を考慮すると、多くの場合、大規模用量レベル又は投与スケジュールを試験せずに、配合剤の用量を同定しうると考えられる。併用療法の薬力学的活性の評価のため、ベースライン時及び約2サイクルの治療後に再度腫瘍生検を受けるよう患者に指示する。
《IOコンボについて:リンパ球及びマクロファージを含む免疫細胞による腫瘍浸潤の変化の程度は、潜在的利益に関する決定に寄与するであろう。》
〔用量漸増部分〕
本試験の用量漸増期には、患者に、ADCの用量を固定して静脈内投与して治療し、ゲムシタビン又は5−フルオロウラシルのRDEに到達するまで、ゲムシタビン又は5−フルオロウラシルの用量を増量する。その後、ADCの用量を(異なるコホートで)増量する一方で、ゲムシタビン又は5−フルオロウラシルの用量を一定に保つ。
〔用量漸増部分〕
本試験の用量漸増期には、患者に、ADCの用量を固定して静脈内投与して治療し、ゲムシタビン又は5−フルオロウラシルのRDEに到達するまで、ゲムシタビン又は5−フルオロウラシルの用量を増量する。その後、ADCの用量を(異なるコホートで)増量する一方で、ゲムシタビン又は5−フルオロウラシルの用量を一定に保つ。
疾患A、疾患B又は疾患Cの患者2〜約3〜4例を、MTD/RDEの測定が決定されるまで、各漸増コホートで治療する。
第2例目の患者を用量レベル1に登録する前に、24時間観察を行う。各用量レベルでのDLT観察期間は、IO治療の所轄官庁から、1サイクル(3週間)又は2サイクル(6週間)のいずれかと義務付けられており、その後、次コホートの次用量レベルに移行するか、現行の用量レベルに留保するか、又は以前の用量レベルに漸減するかを決定する。用量レベル1からの漸減はない。投与量の漸増は認められない。
いずれの用量レベルにおいても、初回サイクルまでに2例以上の患者に完全なDLT情報が得られない限り、用量漸増は認められない。用量漸増は、目標DLT率30%、等価間隔20%〜35%のmCRMを用い、用量漸増−過量対照(EWOC)と用量スキップなしの場合に決定する。
患者を、積極的に登録しているコホートに割り付ける。1サイクルの治療終了後に、各併用療法で用量漸増を実施する。有害事象及び臨床検査値を含む安全性評価は、DLTを同定するため、登録されたすべての患者について綿密にモニタリングする。単一のMTD/RDEが特定され、疾患特異的なMTD/RDEは確立しない。
mCRMは、用量漸増運営委員会(DESC)の監督下で、DEに対して実施される。DESCは、入手可能なすべての安全性データを検討した上で、増量された各用量を確認する。また、その用量レベル及び以前の用量レベルの患者から得られたPKデータも、意思決定の参考となる。DESCは、新たに出現したPK、PD、毒性又は奏効のデータに基づいてMTDを決定する前に、用量漸増を中止してよい。
試験に参加した患者のうち少なくとも1例が部分奏効以上を達成した場合、又はRDEの決定のためにDESCがPK又はPDデータをさらに評価する必要があると判断した場合、用量にかかわらず、追加の患者を組み入れて、安全性及び忍容性をさらに評価することができる。
用量漸増は、3コホート(又は少なくとも6例の患者)が連続して同じ用量レベルに割り付けられた後に中止する。MTDに達しない場合、増量の推奨用量(RDE)が決定される。MTD/RDEを決定する前に、最低6例の患者が併用療法で治療されていなければならない。
用量漸増中は、患者から対で腫瘍生検を行うことを意図する。当該生検を解析すれば、併用療法の用量と薬力学的活性との関係をより良く理解しうる。
〔用量漸増運営委員会による安全監視〕
ADC Therapeuticsと試験責任医師で構成されるDESCは、DE中に継続的に患者の安全性をレビューし、mCRMが規定する用量漸増スケジュールに修正が必要かどうかを判断する。安全性観察に加えて、薬物動態及び/又は薬力学データも意思決定に役立つ。中間用量は、ADC Therapeuticsと試験責任医師の合意の上で割り当てることができる。DESCは、第2期間中、引き続き監督を行うことができる。正式なデータ安全性監視委員会(DSMB)は使用しない。
ADC Therapeuticsと試験責任医師で構成されるDESCは、DE中に継続的に患者の安全性をレビューし、mCRMが規定する用量漸増スケジュールに修正が必要かどうかを判断する。安全性観察に加えて、薬物動態及び/又は薬力学データも意思決定に役立つ。中間用量は、ADC Therapeuticsと試験責任医師の合意の上で割り当てることができる。DESCは、第2期間中、引き続き監督を行うことができる。正式なデータ安全性監視委員会(DSMB)は使用しない。
〔用量拡大部分〕
MTD/RDEが宣言されると、用量拡大部分が開始される場合がある。拡大部分の主目的は、MTD/RDEにおける試験薬の安全性及び忍容性をさらに評価し、単剤の効能の既存データと比較した併用療法の効能を予備的に理解することである。
MTD/RDEが宣言されると、用量拡大部分が開始される場合がある。拡大部分の主目的は、MTD/RDEにおける試験薬の安全性及び忍容性をさらに評価し、単剤の効能の既存データと比較した併用療法の効能を予備的に理解することである。
重要な探索目的の1つは、治療に奏効した腫瘍内の免疫浸潤の変化の評価である。これは、MTD/RDEで治療された患者のうち、少なくとも10組の評価可能な生検(生検標本には分析に十分な腫瘍が含まれる必要がある)を組み合わせて、患者から採取した対の腫瘍生検で評価する。これが不可能な場合は、当該生検組織の採取を中止してよい。少なくとも10〜20例の患者を各試験群で治療することが計画されている。
疾患ごとに、複数の異なる試験群が開設される。増量にあたっては、計9群の試験群を設けることができる。当該群のいずれかに登録できない場合、当該群への登録は、10〜20例の目標が達成される前に、中止してよい。
各治療群では、ゲムシタビン又は5−フルオロウラシルによる治療を受けたことがあり、かつ過去の単独投与(すなわち、併用投与ではない)で増悪した患者は、最大約6例である。併用により、ゲムシタビン又は5−フルオロウラシルの単回投与による前治療抵抗性を克服する見込みがある場合、この数字を高めることができる。
〔患者集団〕
本試験は、上記のとおり、疾患A、疾患B又は疾患Cが進行している成人患者を対象に実施する。試験責任医師又は被指名人は、以下のすべての選択基準を満たし、かつ、除外基準のいずれにも該当しない患者のみが本試験において治療されることを保証しなければならない。
本試験は、上記のとおり、疾患A、疾患B又は疾患Cが進行している成人患者を対象に実施する。試験責任医師又は被指名人は、以下のすべての選択基準を満たし、かつ、除外基準のいずれにも該当しない患者のみが本試験において治療されることを保証しなければならない。
〔選択基準〕
本研究に適格な患者は、以下のすべての基準を満たす必要がある:
1.いかなる手順の前に、書面による同意を得なければならない
2.年齢 18歳
3.進行/転移がんであり、RECIST第1.1版で測定可能な病変がある患者であって、標準治療にもかかわらず進行した患者若しくは標準治療に不耐容の患者、又は標準治療が存在しない患者。患者は以下の:
疾患A
疾患B
疾患C
のいずれかの群に適合しなければならない
4.ECOG Performance Status 0−1(又は2 TBC)
5.TBC:患者には、生検に適した病変部位があり、治療施設のガイドラインによる腫瘍生検の候補となる必要がある。患者は、ベースライン時及び本試験の治療期間中に再度、新たに腫瘍生検を受ける意思がなければならない。
6.ゲムシタビン又は5−フルオロウラシル又はその関連化合物(すなわち、同じMOA)による前治療が認められている。
本研究に適格な患者は、以下のすべての基準を満たす必要がある:
1.いかなる手順の前に、書面による同意を得なければならない
2.年齢 18歳
3.進行/転移がんであり、RECIST第1.1版で測定可能な病変がある患者であって、標準治療にもかかわらず進行した患者若しくは標準治療に不耐容の患者、又は標準治療が存在しない患者。患者は以下の:
疾患A
疾患B
疾患C
のいずれかの群に適合しなければならない
4.ECOG Performance Status 0−1(又は2 TBC)
5.TBC:患者には、生検に適した病変部位があり、治療施設のガイドラインによる腫瘍生検の候補となる必要がある。患者は、ベースライン時及び本試験の治療期間中に再度、新たに腫瘍生検を受ける意思がなければならない。
6.ゲムシタビン又は5−フルオロウラシル又はその関連化合物(すなわち、同じMOA)による前治療が認められている。
〔除外基準〕
本研究に適格な患者は、以下のいずれの基準も満たしてはならない:
1.他のモノクローナル抗体(ADCと同一骨格のモノクローナル抗体、又は該当する場合は同一IOモノクローナル抗体)に対する重度の過敏症反応の既往歴
2.ADC同様、モノクローナル抗体骨格に対する血清ADA陽性である既知の病歴
3.中枢神経系(CNS)疾患のみ(該当する場合)
4.症候性のCNS転移又は軟髄膜疾患のエビデンス(脳MRI又は以前に確認された脳脊髄液(CSF)細胞診)
これまで治療された無症候性CNS転移は、最終治療(全身性抗がん療法及び局所放射線療法)が投与開始日の8週間以上前に完了している場合は、低用量ステロイドの使用が許容される以外は、許容される。
本研究に適格な患者は、以下のいずれの基準も満たしてはならない:
1.他のモノクローナル抗体(ADCと同一骨格のモノクローナル抗体、又は該当する場合は同一IOモノクローナル抗体)に対する重度の過敏症反応の既往歴
2.ADC同様、モノクローナル抗体骨格に対する血清ADA陽性である既知の病歴
3.中枢神経系(CNS)疾患のみ(該当する場合)
4.症候性のCNS転移又は軟髄膜疾患のエビデンス(脳MRI又は以前に確認された脳脊髄液(CSF)細胞診)
これまで治療された無症候性CNS転移は、最終治療(全身性抗がん療法及び局所放射線療法)が投与開始日の8週間以上前に完了している場合は、低用量ステロイドの使用が許容される以外は、許容される。
孤立性硬膜転移のある患者が適格である。
5.臨床検査値が以下の値の範囲外である患者:
血清クレアチニン≦1.5×ULN(基準値上限)。血清クレアチニン>1.5の場合、患者は、クレアチニンクリアランス(Cockcroft−Gault式を用いて算出又は測定)>60mL/分/1.73m2の場合に適格である
総ビリルビン>ULNの1.5倍。ただし、総ビリルビン>ULNの3.0倍又は直接ビリルビン>ULNの1.5倍の場合は除外。
5.臨床検査値が以下の値の範囲外である患者:
血清クレアチニン≦1.5×ULN(基準値上限)。血清クレアチニン>1.5の場合、患者は、クレアチニンクリアランス(Cockcroft−Gault式を用いて算出又は測定)>60mL/分/1.73m2の場合に適格である
総ビリルビン>ULNの1.5倍。ただし、総ビリルビン>ULNの3.0倍又は直接ビリルビン>ULNの1.5倍の場合は除外。
アラニン・アミノトランスフェラーゼ(ALT)がULNの3倍を超える患者。ただし、肝臓に腫瘍浸潤が認められ、ALTがULNの5倍を超える患者は除外
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)がULNの3倍を超える患者。ただし、肝臓に腫瘍浸潤を認める患者は除く。ASTがULNの5倍を超える患者は除外
好中球絶対数<1.0×10e9/L
血小板数<75×10e9/L
ヘモグロビン(Hgb)<8g/dL
適当な補充療法にもかかわらず、カリウム、マグネシウム、カルシウム又はリン酸塩の異常性>CTCAEグレード1
6.心機能疾患又は臨床的に重大な心疾患であって、以下のいずれかを含む:
降圧薬の併用又は非併用である、治療を要するうっ血性心不全(NYHAグレードIII又はIV)又は収縮期血圧(SBP)160mmHg及び/又は拡張期血圧(DBP)100mmHgで特定されるコントロール不良の高血圧等の臨床的に重大な及び/又はコントロール不良の心疾患
先天性QT延長症候群であって、Fridericia補正を用いたスクリーニング心電図上のQTcF>470msec(女性)、又は>450msec(男性)
3ヵ月未満の急性心筋梗塞又は不安定狭心症(試験登録の数ヵ月前)
臨床的に重大な心機能疾患を伴う弁膜症
症候性心膜炎
既往又は進行中の心筋症
心エコー図(ECHO)又は多重ゲート収集(MUGA)スキャンにより測定された左室駆出率(LVEF)<40%
心室性、上室性、結節性不整脈、伝導異常等の臨床的に重大な心不整脈の既往又は存在(TBC修飾語:要ペースメーカー、又は薬物療法による制御なし)
心房細動の不安定性(心室応答速度>100bpm)
注:心房細動が安定している患者は、他の心臓除外基準に該当しない場合には、登録しうる
完全左脚ブロック(LBBB)、二束ブロック
臨床的に重要ないかなるST部分及び/又はT波異常
7.治療中止の原因となったこれまでのIO療法に起因する毒性。当該の毒性が当該治療の中止の原因とならなかった場合であって、医薬関連の皮膚発疹又は内分泌疾患の補充療法で適当に治療された患者は、除外しない。
8.活動性、既知の自己免疫疾患の、又はその疑いのある患者。白斑、I型糖尿病、ホルモン補充のみが必要な自己免疫疾患による残存性甲状腺機能低下症、全身治療が必要ない乾癬、又は外的誘因がなければ再発しないと予想される疾患である被験体は、当該誘因が回避できる場合に限り、登録が許可される。
9.ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、活動性B型肝炎ウイルス(HBV)又はC型肝炎ウイルス(HCV)感染
適格であるためには、検査をすることは必須でない。患者が未診断のHCV(例えば、注射薬の使用歴)のリスクがある場合、HCV検査を考慮すべきである。
10.本研究での治療以外の悪性疾患。当該除外の例外としては、治癒的に治療され、試験治療前2年以内に再発しなかった悪性腫瘍、基底細胞がん及び扁平上皮皮膚がんが完全に切除されたもの、無痛性と考えられ、治療が必要なかった悪性腫瘍、上皮内がんを完全に切除されたもの等である。
11.試験薬の初回投与から2週間以内の全身性抗がん療法。マイトマイシンCやニトロソウレア等、重大な遅発性毒性をともなう細胞毒性剤については、4週間をウォッシュアウト期間とする。CTLA−4拮抗薬等の抗がん免疫療法を受けている患者には、休薬期間として6週間が示される。
12.活動性下痢CTCAEグレード2又は慢性下痢を伴う疾患(過敏性腸症候群、炎症性腸疾患等)
13.CTCAEグレード2の毒性(脱毛症、末梢神経疾患及び耳毒性を除く、CTCAEグレード3以上の場合は除外)の存在
14.全身性抗生物質療法が必要な活動性感染症
15.上部消化管の活動性潰瘍又は消化管出血
16.活動性出血性素因又は経口抗ビタミンK薬(低用量ワルファリン及びアスピリン又は同等薬を除く、INRが2.0以下の場合)
17.活動性自己免疫疾患、自己免疫に起因すると考えられる運動神経疾患、及び他の中枢神経系自己免疫疾患
18.免疫抑制剤の併用又は副腎皮質ホルモン剤の長期投与が必要な患者:
副腎機能低下症の症状における補充用量ステロイド
ステロイド外用剤、吸入剤、点眼剤、点眼薬
19.試験薬投与開始後4週間以内の感染症(インフルエンザ、水痘、肺炎球菌等)に対する生ワクチンの使用(生ワクチンの使用は、試験期間を通して認められない)
20.造血コロニー刺激因子(G−CSF、GMCSF、M−CSF等)の使用(試験薬投与開始前2週間未満)。赤血球系刺激剤は、試験薬の初回投与の少なくとも2週間前に開始されていれば使用してよい。
21.試験薬の初回投与から2週間以内の大手術(NB縦隔鏡検査、中心静脈アクセス装置の挿入、又は栄養チューブの挿入は大手術とはみなされない)
22.試験薬の初回投与から2週間以内の放射線療法。ただし、骨痛や局所的に疼痛のある腫瘍や腫瘤の治療等、限定領域への緩和的放射線治療を除く。治療に対する奏効の評価を可能にするため、患者には放射線照射を受けていない測定可能な病変が残存していなければならない
23.試験薬の初回投与から2週間以内の介入的な試験への参加
24.安全性の懸念、臨床試験手順の遵守又は試験結果の解釈により、試験責任医師の判断で患者の臨床試験への参加を妨げるような医学的状態
25.試験薬投与中及び研究治療をやめてから90日間はコンドームを使用しない性的に活発な男性であり、当該期間は子供をもうけるべきでない。精液媒介薬物送達を防ぐため、精管切除を受けた男性もコンドームを使用する必要がある
26.妊娠後から妊娠終了までの女性の状態を妊娠と定義する場合の妊婦又は授乳中の女性で、hCG検査で陽性であることが確認されたもの。内分泌腫瘍のまれな症例では、患者のhCG値が正常範囲を超えるが妊娠はみられない。当該症例では、妊娠を除外するため、血清hCG検査(上昇がない結果)及び膣/骨盤の超音波検査を再度実施すべきである。結果を確認し、医療担当者と協議の上、当該患者を本試験に登録しうる
27.妊娠の可能性がある女性。ただし、試験薬投与期間中及び試験薬の最終投与後90日間、極めて有効な避妊方法を用いていない場合は、生理学的に妊娠可能なすべての女性と定義する。効果の高い避妊方法としては以下があげられる:
完全避妊(これが患者の望ましい通常の生活様式と一致する場合。定期的な禁欲(例えば、カレンダー法、排卵法、症状体温法、排卵後の方法)及び膣外射精は、避妊方法として許容されない
女性の避妊手術(子宮摘出の有無にかかわらず外科的両側卵巣摘出術を受けたことがある)、子宮全摘出術又は卵管結紮術を、試験治療を受ける少なくとも6週間以上前に受けたことがある。卵巣摘出術単独の場合、術後のホルモンレベルの評価によって女性の生殖状態が確認された場合のみ
男性の不妊手術(スクリーニングの少なくとも6ヵ月前)。女性患者の場合、精管結紮した男性パートナーがその患者の唯一のパートナーでなければならない
子宮内避妊器具(IUD)若しくは子宮内避妊器具(IUS)又は、効能が同等である(不成功率<1%)である他のホルモン避妊、例えば、ホルモン膣輪又は経皮的ホルモン避妊方法の、経口(エストロゲン及びプロゲステロン)、注射又は移植が併用されるホルモン療法の使用。
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)がULNの3倍を超える患者。ただし、肝臓に腫瘍浸潤を認める患者は除く。ASTがULNの5倍を超える患者は除外
好中球絶対数<1.0×10e9/L
血小板数<75×10e9/L
ヘモグロビン(Hgb)<8g/dL
適当な補充療法にもかかわらず、カリウム、マグネシウム、カルシウム又はリン酸塩の異常性>CTCAEグレード1
6.心機能疾患又は臨床的に重大な心疾患であって、以下のいずれかを含む:
降圧薬の併用又は非併用である、治療を要するうっ血性心不全(NYHAグレードIII又はIV)又は収縮期血圧(SBP)160mmHg及び/又は拡張期血圧(DBP)100mmHgで特定されるコントロール不良の高血圧等の臨床的に重大な及び/又はコントロール不良の心疾患
先天性QT延長症候群であって、Fridericia補正を用いたスクリーニング心電図上のQTcF>470msec(女性)、又は>450msec(男性)
3ヵ月未満の急性心筋梗塞又は不安定狭心症(試験登録の数ヵ月前)
臨床的に重大な心機能疾患を伴う弁膜症
症候性心膜炎
既往又は進行中の心筋症
心エコー図(ECHO)又は多重ゲート収集(MUGA)スキャンにより測定された左室駆出率(LVEF)<40%
心室性、上室性、結節性不整脈、伝導異常等の臨床的に重大な心不整脈の既往又は存在(TBC修飾語:要ペースメーカー、又は薬物療法による制御なし)
心房細動の不安定性(心室応答速度>100bpm)
注:心房細動が安定している患者は、他の心臓除外基準に該当しない場合には、登録しうる
完全左脚ブロック(LBBB)、二束ブロック
臨床的に重要ないかなるST部分及び/又はT波異常
7.治療中止の原因となったこれまでのIO療法に起因する毒性。当該の毒性が当該治療の中止の原因とならなかった場合であって、医薬関連の皮膚発疹又は内分泌疾患の補充療法で適当に治療された患者は、除外しない。
8.活動性、既知の自己免疫疾患の、又はその疑いのある患者。白斑、I型糖尿病、ホルモン補充のみが必要な自己免疫疾患による残存性甲状腺機能低下症、全身治療が必要ない乾癬、又は外的誘因がなければ再発しないと予想される疾患である被験体は、当該誘因が回避できる場合に限り、登録が許可される。
9.ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、活動性B型肝炎ウイルス(HBV)又はC型肝炎ウイルス(HCV)感染
適格であるためには、検査をすることは必須でない。患者が未診断のHCV(例えば、注射薬の使用歴)のリスクがある場合、HCV検査を考慮すべきである。
10.本研究での治療以外の悪性疾患。当該除外の例外としては、治癒的に治療され、試験治療前2年以内に再発しなかった悪性腫瘍、基底細胞がん及び扁平上皮皮膚がんが完全に切除されたもの、無痛性と考えられ、治療が必要なかった悪性腫瘍、上皮内がんを完全に切除されたもの等である。
11.試験薬の初回投与から2週間以内の全身性抗がん療法。マイトマイシンCやニトロソウレア等、重大な遅発性毒性をともなう細胞毒性剤については、4週間をウォッシュアウト期間とする。CTLA−4拮抗薬等の抗がん免疫療法を受けている患者には、休薬期間として6週間が示される。
12.活動性下痢CTCAEグレード2又は慢性下痢を伴う疾患(過敏性腸症候群、炎症性腸疾患等)
13.CTCAEグレード2の毒性(脱毛症、末梢神経疾患及び耳毒性を除く、CTCAEグレード3以上の場合は除外)の存在
14.全身性抗生物質療法が必要な活動性感染症
15.上部消化管の活動性潰瘍又は消化管出血
16.活動性出血性素因又は経口抗ビタミンK薬(低用量ワルファリン及びアスピリン又は同等薬を除く、INRが2.0以下の場合)
17.活動性自己免疫疾患、自己免疫に起因すると考えられる運動神経疾患、及び他の中枢神経系自己免疫疾患
18.免疫抑制剤の併用又は副腎皮質ホルモン剤の長期投与が必要な患者:
副腎機能低下症の症状における補充用量ステロイド
ステロイド外用剤、吸入剤、点眼剤、点眼薬
19.試験薬投与開始後4週間以内の感染症(インフルエンザ、水痘、肺炎球菌等)に対する生ワクチンの使用(生ワクチンの使用は、試験期間を通して認められない)
20.造血コロニー刺激因子(G−CSF、GMCSF、M−CSF等)の使用(試験薬投与開始前2週間未満)。赤血球系刺激剤は、試験薬の初回投与の少なくとも2週間前に開始されていれば使用してよい。
21.試験薬の初回投与から2週間以内の大手術(NB縦隔鏡検査、中心静脈アクセス装置の挿入、又は栄養チューブの挿入は大手術とはみなされない)
22.試験薬の初回投与から2週間以内の放射線療法。ただし、骨痛や局所的に疼痛のある腫瘍や腫瘤の治療等、限定領域への緩和的放射線治療を除く。治療に対する奏効の評価を可能にするため、患者には放射線照射を受けていない測定可能な病変が残存していなければならない
23.試験薬の初回投与から2週間以内の介入的な試験への参加
24.安全性の懸念、臨床試験手順の遵守又は試験結果の解釈により、試験責任医師の判断で患者の臨床試験への参加を妨げるような医学的状態
25.試験薬投与中及び研究治療をやめてから90日間はコンドームを使用しない性的に活発な男性であり、当該期間は子供をもうけるべきでない。精液媒介薬物送達を防ぐため、精管切除を受けた男性もコンドームを使用する必要がある
26.妊娠後から妊娠終了までの女性の状態を妊娠と定義する場合の妊婦又は授乳中の女性で、hCG検査で陽性であることが確認されたもの。内分泌腫瘍のまれな症例では、患者のhCG値が正常範囲を超えるが妊娠はみられない。当該症例では、妊娠を除外するため、血清hCG検査(上昇がない結果)及び膣/骨盤の超音波検査を再度実施すべきである。結果を確認し、医療担当者と協議の上、当該患者を本試験に登録しうる
27.妊娠の可能性がある女性。ただし、試験薬投与期間中及び試験薬の最終投与後90日間、極めて有効な避妊方法を用いていない場合は、生理学的に妊娠可能なすべての女性と定義する。効果の高い避妊方法としては以下があげられる:
完全避妊(これが患者の望ましい通常の生活様式と一致する場合。定期的な禁欲(例えば、カレンダー法、排卵法、症状体温法、排卵後の方法)及び膣外射精は、避妊方法として許容されない
女性の避妊手術(子宮摘出の有無にかかわらず外科的両側卵巣摘出術を受けたことがある)、子宮全摘出術又は卵管結紮術を、試験治療を受ける少なくとも6週間以上前に受けたことがある。卵巣摘出術単独の場合、術後のホルモンレベルの評価によって女性の生殖状態が確認された場合のみ
男性の不妊手術(スクリーニングの少なくとも6ヵ月前)。女性患者の場合、精管結紮した男性パートナーがその患者の唯一のパートナーでなければならない
子宮内避妊器具(IUD)若しくは子宮内避妊器具(IUS)又は、効能が同等である(不成功率<1%)である他のホルモン避妊、例えば、ホルモン膣輪又は経皮的ホルモン避妊方法の、経口(エストロゲン及びプロゲステロン)、注射又は移植が併用されるホルモン療法の使用。
経口避妊薬を使用する場合、女性は試験薬投与前に、同じ錠剤の服用で最低3ヵ月間は安定していなければならない。
適当な臨床プロファイル(例えば、適当な年齢、血管運動症状の既往歴)である、自然(自然)無月経が12ヵ月間認められた女性、又は少なくとも6週間前に両側卵巣摘出術(子宮摘出術の有無にかかわらず)又は卵管結紮術を受けた女性は、閉経後であり、妊娠の可能性がないとみなされる。卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベルの評価により、女性の生殖状態が確認された場合に限り、出産の可能性はないと考えられる。
〔用量制限毒性及び用量変更ガイドライン〕
用量制限毒性(DLT)とは、21日間のDLT評価期間中に、試験責任医師の判断により、少なくともADCと関連する可能性が考えられる以下の事象のいずれかと定義される。原疾患又は他の病因に明確かつ直接的に関連する毒性は、この定義から除外される。
用量制限毒性(DLT)とは、21日間のDLT評価期間中に、試験責任医師の判断により、少なくともADCと関連する可能性が考えられる以下の事象のいずれかと定義される。原疾患又は他の病因に明確かつ直接的に関連する毒性は、この定義から除外される。
〔DLTの定義〕
血液学的DLTは以下のように定義される:
グレード3又は4 発熱性好中球減少症又は好中球減少症感染症
グレード4 7日を超えて持続する好中球減少
グレード4 血小板減少症
グレード3 臨床的に重大な出血を伴う血小板減少症、又はグレード3 血小板輸血が必要な血小板減少症
グレード3 輸血が必要な貧血
グレード4 貧血
非血液学的DLTは、以下のように定義される:
グレード4 非血液学的毒性
グレード3 最適な支持療法又は医学的介入にもかかわらず、非血液学的毒性の3日を超える持続
Hyの法則(AST及び/又はALTがULNの3倍を超え、ビリルビンがULNの2倍を超え、胆汁うっ滞(血清アルカリホスファターゼ(ALP)活性<ULNの2倍)の初期所見がなく、かつ、ウイルス性A型、B型、C型肝炎、既往又は急性肝疾患、観察された損傷を引き起こす可能性のある他の薬物等の、トランスアミナーゼ及び血清総ビリルビンの増量併用を説明できる他の理由がない場合)
グレード3又はそれ以上 過敏症/輸血関連反応(前投薬にかかわらず)。適当な臨床管理により発現後8時間以内に消失するグレード3の過敏症/輸血関連反応は、DLTとはみなされない
駆出率がベースライン時から40%未満又は20%を超える低下
グレード4 腫瘍崩壊症候群(グレード3のTLSは、不可逆的な末端臓器損傷につながらない限りDLTを構成しない)
以下の病態は非血液学的DLTとはみなされない:
グレード3 7日以内の疲労
グレード3 治療に反応し、グレード3の有害事象では3日以内にグレードが1以上改善されるか又はグレード1以下の有害事象では7日以内に改善するような前投薬がない、下痢、悪心又は嘔吐。
血液学的DLTは以下のように定義される:
グレード3又は4 発熱性好中球減少症又は好中球減少症感染症
グレード4 7日を超えて持続する好中球減少
グレード4 血小板減少症
グレード3 臨床的に重大な出血を伴う血小板減少症、又はグレード3 血小板輸血が必要な血小板減少症
グレード3 輸血が必要な貧血
グレード4 貧血
非血液学的DLTは、以下のように定義される:
グレード4 非血液学的毒性
グレード3 最適な支持療法又は医学的介入にもかかわらず、非血液学的毒性の3日を超える持続
Hyの法則(AST及び/又はALTがULNの3倍を超え、ビリルビンがULNの2倍を超え、胆汁うっ滞(血清アルカリホスファターゼ(ALP)活性<ULNの2倍)の初期所見がなく、かつ、ウイルス性A型、B型、C型肝炎、既往又は急性肝疾患、観察された損傷を引き起こす可能性のある他の薬物等の、トランスアミナーゼ及び血清総ビリルビンの増量併用を説明できる他の理由がない場合)
グレード3又はそれ以上 過敏症/輸血関連反応(前投薬にかかわらず)。適当な臨床管理により発現後8時間以内に消失するグレード3の過敏症/輸血関連反応は、DLTとはみなされない
駆出率がベースライン時から40%未満又は20%を超える低下
グレード4 腫瘍崩壊症候群(グレード3のTLSは、不可逆的な末端臓器損傷につながらない限りDLTを構成しない)
以下の病態は非血液学的DLTとはみなされない:
グレード3 7日以内の疲労
グレード3 治療に反応し、グレード3の有害事象では3日以内にグレードが1以上改善されるか又はグレード1以下の有害事象では7日以内に改善するような前投薬がない、下痢、悪心又は嘔吐。
AST又はALTの上昇がULNの5倍以上であるが、ULNの8倍以下で、ビリルビンの上昇を伴わず、発症後5日以内にグレード2以下に低下する。
グレード3 血清リパーゼ又は血清アミラーゼが7日間以内で、膵炎の臨床徴候又は症状がない場合
適当な医学的管理によりDLTから回復又は安定した患者は、試験依頼者と協議の上、試験責任医師の判断により治療を継続してよい。
適当な医学的管理によりDLTから回復又は安定した患者は、試験依頼者と協議の上、試験責任医師の判断により治療を継続してよい。
〔用量改変〕
特定の毒性管理ガイドラインを以下の表に示す。表で規定されていない事象の管理は、以下が試験責任医師への指針となる場合がある。
特定の毒性管理ガイドラインを以下の表に示す。表で規定されていない事象の管理は、以下が試験責任医師への指針となる場合がある。
試験1日目に10週齢であり、体重(BW)は17.2〜22.0gであった、CT26同系モデルの雌BALB/cマウス(BALB/cNCrl、Charles River)で、sur301とゲムシタビンを併用したインビボ有効性試験を実施した。
移植当日、培養CT26細胞を対数増殖期中に回収し、3×106細胞/mLの濃度でPBSに再懸濁した。腫瘍は、3×105個のCT26細胞(懸濁液0.1mL)を各試験動物の右側腹部に皮下移植することによって開始した。体積が80〜120mm3の目標範囲に近づくにつれて、腫瘍をモニターした。腫瘍はキャリパーを用いて二次元で測定し、体積は以下の式:
腫瘍体積(mm3)=w2×l/2
(ここで、w=腫瘍の幅、l=長さ、単位mmである)
を用いて計算した。
腫瘍重量は、1mgが腫瘍体積の1mm3に相当すると仮定して推定される。
腫瘍細胞移植15日後であって、試験初日に、動物を、個々の腫瘍体積が75〜144mm3の群(n=10/群)及び平均腫瘍体積が104〜106mm3の群に分類した。
全て用量を腹腔内(i.p.)投与した。投与量は体重20g当たり0.2mL(10mL/kg)とし、各個体の体重に合わせた。
ゲムシタビンは、1、4、7及び10日目に対応する3日ごとに、80mg/kgを4回投与した。
腫瘍体積(mm3)=w2×l/2
(ここで、w=腫瘍の幅、l=長さ、単位mmである)
を用いて計算した。
腫瘍重量は、1mgが腫瘍体積の1mm3に相当すると仮定して推定される。
腫瘍細胞移植15日後であって、試験初日に、動物を、個々の腫瘍体積が75〜144mm3の群(n=10/群)及び平均腫瘍体積が104〜106mm3の群に分類した。
全て用量を腹腔内(i.p.)投与した。投与量は体重20g当たり0.2mL(10mL/kg)とし、各個体の体重に合わせた。
ゲムシタビンは、1、4、7及び10日目に対応する3日ごとに、80mg/kgを4回投与した。
ADCx25の抗体成分はヒトCD25と特異的に結合する。すなわち、ADCx25は、マウスがその天然マウスCD25を発現するマウスインビボ試験では用いられない。従って、マウスインビボ試験で用いうる同等なADCが作製された。Arce Vargasら、2017,Immunity 46,1−10,4月18日(http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2017.03.013)には、PC61増強型であるFc、マウスCD25指向型ラット抗体が記載されている。野生型PC61を、PBD二量体薬物リンカーSG3249(ADCx25/ADCT−301/カミダンルマブ テシリンで用いられるPBD薬物リンカー)に結合し、Surrogate−ADCx25(SurADCx25又はsADCx25ともいう)と命名した。sADCx25は、試験1日目に単独投与した。ゲムシタビン併用群では、5日目にsADCx25を投与した。
腫瘍は、キャリパーを用いて週2回測定し、腫瘍がエンドポイントの体積2000mm3に達した時点又は試験終了(56日目)のいずれか早い方で、各動物を安楽死させた。
結果を、各軸セットは、10匹の動物の単一群からのデータを示す(各動物のトレースを示す)図2A、2B及び2Cに示す。
結果を、各軸セットは、10匹の動物の単一群からのデータを示す(各動物のトレースを示す)図2A、2B及び2Cに示す。
PR反応では、腫瘍体積は、試験期間中の3連続測定では第1日目の体積の50%以下であり、当該3回の測定のうち1回以上で13.5mm3以上である。
CR反応では、試験期間中の連続3回の測定で腫瘍体積が13.5mm3未満である。
試験終了時にCR反応が得られた動物は、さらに無腫瘍生存(TFS)に分類した。
PR又はCR事象は、試験期間中に1回のみ、PR及びCRの基準を共に該当した場合のみCRとしてスコア化した。
〔CDI(薬物相互作用係数)の算出〕
〔方法〕
CT26−e570における薬物相互作用係数(CDI)を、試験第18日目に、亜加法性、加法性、又は超加法性(相乗作用)特性について評価し、最終日に評価可能な動物はすべて試験を継続した(図2A〜2Cの各プロットの点線で示される)。
〔方法〕
CT26−e570における薬物相互作用係数(CDI)を、試験第18日目に、亜加法性、加法性、又は超加法性(相乗作用)特性について評価し、最終日に評価可能な動物はすべて試験を継続した(図2A〜2Cの各プロットの点線で示される)。
CDIは以下の式に従って決定した:
CDI=AB/AxB、
ここで、
x=平均腫瘍体積
AB=xAB/xC
A=xA/xC
B=xB/xC
CDI<1は超加法性(相乗作用)、CDI=1は加法性、CDI>1は亜加法性
〔群〕
(1)ゲムシタビンのみ//sADC25 0.1mg/kgのみ/ゲムシタビン+sADC25 0.1mg/kg
→ CDI=0.68
(2)ゲムシタビンのみ//sADC25 0.5mg/kgのみ/ゲムシタビン+sADC25 0.5mg/kg
→ CDI=1.1
(3)ゲムシタビンのみ//sADC25 1mg/kgのみ//ゲムシタビン+sADC25 1mg/kg
→ CDI=1.33
〔コメント〕
sADCx25とゲムシタビンの相乗作用は、低濃度(0.1mg/kg)のsADCx25を用いた場合、CDIが1未満であることによって示される。
0.5及び1mg/kgの高濃度での単剤としてのsADCx25の効能は比較的高いことは、この特定のCDIアッセイでは、相乗作用の検出がより困難であることを意味する。
しかし、奏効率のデータは、sADCx25とゲムシタビンの併用投与の効能が高まったことを明白に示す:単剤としての、sADCx25 0.5mg/kg、sADCx25 1mg/kg及びゲムシタビンでは、腫瘍が消失したのは合計1例であったが、sADCx25 0.5mg/kg及びsADCx25 1mg/kgとゲムシタビンの併用投与では腫瘍が消失したのは、合計3例であった。
CDI=AB/AxB、
ここで、
x=平均腫瘍体積
AB=xAB/xC
A=xA/xC
B=xB/xC
CDI<1は超加法性(相乗作用)、CDI=1は加法性、CDI>1は亜加法性
〔群〕
(1)ゲムシタビンのみ//sADC25 0.1mg/kgのみ/ゲムシタビン+sADC25 0.1mg/kg
→ CDI=0.68
(2)ゲムシタビンのみ//sADC25 0.5mg/kgのみ/ゲムシタビン+sADC25 0.5mg/kg
→ CDI=1.1
(3)ゲムシタビンのみ//sADC25 1mg/kgのみ//ゲムシタビン+sADC25 1mg/kg
→ CDI=1.33
〔コメント〕
sADCx25とゲムシタビンの相乗作用は、低濃度(0.1mg/kg)のsADCx25を用いた場合、CDIが1未満であることによって示される。
0.5及び1mg/kgの高濃度での単剤としてのsADCx25の効能は比較的高いことは、この特定のCDIアッセイでは、相乗作用の検出がより困難であることを意味する。
しかし、奏効率のデータは、sADCx25とゲムシタビンの併用投与の効能が高まったことを明白に示す:単剤としての、sADCx25 0.5mg/kg、sADCx25 1mg/kg及びゲムシタビンでは、腫瘍が消失したのは合計1例であったが、sADCx25 0.5mg/kg及びsADCx25 1mg/kgとゲムシタビンの併用投与では腫瘍が消失したのは、合計3例であった。
Claims (25)
- 個体のがんを治療する方法であって、有効量のADCX25又はADCT−301及びゲムシタビンを前記個体に投与することを含む、方法。
- 個体のがんを治療する方法で用いる、ADCX25又はADCT−301を含む第1組成物であって、ここで、前記治療は、前記第1組成物とゲムシタビンを含む第2組成物の併用投与を含む、第1組成物。
- 個体の疾患を治療する方法で用いる、ゲムシタビンを含む第1組成物であって、ここで、前記治療は、前記第1組成物とADCX25又はADCT−301を含む第2組成物の併用投与を含む、第1組成物。
- 個体のがんを治療する医薬の製造におけるADCX25又はADCT−301の使用であって、ここで、前記医薬は、ADCX25又はADCT−301を含み、かつ、ここで、前記治療は、ゲムシタビンを含む組成物を併用する前記医薬の投与を含む、使用。
- 個体のがんを治療する医薬の製造におけるゲムシタビン拮抗薬の使用であって、ここで、前記医薬は、ゲムシタビンを含み、かつ、ここで、前記治療は、ADCX25又はADCT−301を含む組成物を併用する前記医薬の投与を含む、使用。
- 以下の:
ADCX25又はADCT−301を含む、第1医薬;
ゲムシタビンを含む、第2医薬;及び、場合によっては、
がんの治療に、前記第2医薬と併用した、個体への前記第1医薬の投与に関する指示を含む添付文書;
を含む、キット。 - ADCX25又はADCT−301を含む医薬と、がんの治療に、ゲムシタビンを含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。
- ゲムシタビンを含む医薬と、がんの治療に、ADCX25又はADCT−301を含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。
- ADCX25又はADCT−301及びゲムシタビンを含む、医薬組成物。
- 請求項9に記載の組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体のがんを治療する方法。
- 個体のがんを治療する方法で用いる、請求項9に記載の組成物。
- 個体のがんを治療する医薬の製造における、請求項9に記載の組成物の使用。
- 請求項9に記載の組成物、及びがんの治療における個体への医薬の投与の指示セットを含む、キット。
- 前記治療が、ゲムシタビンの投与前、同時に、又は投与後に、ADCX25又はADCT−301を投与することを含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
- 前記治療が、化学療法剤の投与をさらに含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
- 前記個体がヒトである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
- 前記個体が、がんであるか、又はであったと決定されている、請求項1〜16のいずれか一項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
- 前記個体が、CD25+ve細胞及びCD25−ve細胞をともに含む新生物の存在により特徴付けられるがんであるか、又はであったと決定されている、請求項1〜17のいずれか一項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
- 前記個体が、CD25−ve腫瘍細胞を含む、又はで構成される新生物の存在を特徴とするがんであるか、又はであったと決定されている、請求項1〜18のいずれか一項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
- 前記がん又は新生物が、固形腫瘍の全部又は部分である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
- 前記個体が、CD25又はCD25+腫瘍関連非腫瘍細胞、例えば、CD25+浸潤性T細胞を発現するがんであるか、又はであったと決定されている、請求項1〜20のいずれか一項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
- 前記個体が、CD25の表面発現が低レベルで発現するがんであるか、又はであったと決定されている、請求項1〜21のいずれか一項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
- 前記個体が、第2標的タンパク質を発現するがんであるか、又はであったと決定されている、請求項1〜22のいずれか一項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
- 前記治療が、ADCX25又はADCT−301のどちらか、又はゲムシタビン単独による治療と比較して、以下の:
a)より広範な疾患を効果的に治療し;
b)抵抗性、難治性、又は再発性の疾患を効果的に治療し;
c)奏効率が高く;及び/又は、
d)生存率が向上する;
請求項1〜23のいずれか一項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。 - がんが以下の:
ホジキンリンパ腫、及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、慢性リンパ腫(CLL)、辺縁帯B細胞リンパ腫(MZBL)を含む、非ホジキンリンパ腫;
有毛細胞白血病(HCL)、有毛細胞白血病変異型(HCL−v)、急性骨髄性白血病(AML)、フィラデルフィア染色体陽性ALL(Ph+ALL)又はフィラデルフィア染色体陰性ALL(Ph−ALL)等の急性リンパ芽球性白血病(ALL)等の白血病;
膵がん、乳がん、大腸がん、胃がん、食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん並びに頭頸部がん。
を含む、群から選択される、請求項1〜24のいずれか一項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。
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