JP2021533090A - Combination therapy - Google Patents

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Abstract

本開示は、がん等の病的状態の治療の併用療法に関する。特に、本開示は、抗ＣＤ２５ ＡＤＣ及びゲムシタビンによる治療を含む併用療法に関する。The present disclosure relates to combination therapy for the treatment of pathological conditions such as cancer. In particular, the present disclosure relates to combination therapies, including treatment with anti-CD25 ADC and gemcitabine.

Description

関連出願
本出願は、２０１８年７月１１日に提出された英国出願第１８１１３６４号出願の優先権を主張する。
技術分野
本開示は、がん等の病理学的状態の治療の併用療法に関する。特に、本開示は、抗体薬物結合体（ＡＤＣ）及びゲムシタビン又は５−フルオロウラシルによる治療を含む併用療法に関する。 Related Applications This application claims the priority of UK Application No. 1811364 filed on July 11, 2018.
Technical Field This disclosure relates to combination therapy for the treatment of pathological conditions such as cancer. In particular, the present disclosure relates to combination therapies including antibody drug conjugates (ADCs) and treatment with gemcitabine or 5-fluorouracil.

〔抗体療法〕
抗体療法は、がん、免疫学的及び血管新生疾患がある被験体の標的治療として確立されている（非特許文献１）。抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）、すなわち免疫結合体を用いると、細胞毒性剤又は細胞増殖抑制剤、すなわち、がんの治療において腫瘍細胞を殺傷又は阻害する薬剤を局所的に送達し、薬物部分の腫瘍への送達及びそこでの細胞内蓄積を標的とするものの、当該非結合型薬物の全身投与は、正常細胞では許容できないレベルの毒性を生じうる（非特許文献２〜１０）。 [Antibody therapy]
Antibody therapy has been established as a targeted treatment for subjects with cancer, immunological and angiogenic diseases (Non-Patent Document 1). With the use of antibody-drug conjugates (ADCs), or immune conjugates, cytotoxic or cell proliferation inhibitors, ie, agents that kill or inhibit tumor cells in the treatment of cancer, are locally delivered and drug moieties. Although targeted for delivery to tumors and intracellular accumulation there, systemic administration of the unbound drug can result in unacceptable levels of toxicity in normal cells (Non-Patent Documents 2-10).

〔ＣＤ２５〕
Ｉ型膜貫通タンパク質ＣＤ２５は、活性化Ｔ細胞及びＢ細胞、一部の胸腺細胞、骨髄前駆細胞、及び乏突起膠細胞に存在する。活性化Ｔ細胞では、βサブユニット及びγサブユニット（ＣＤ１２２及びＣＤ１３２）とヘテロ二量体を形成し、ＩＬ−２に対する高親和性レセプターを構成する。このリガンドは活性化Ｔ細胞の生存因子であり、ＩＬ−２が除去されるとは当該細胞は即死する。 [CD25]
The type I transmembrane protein CD25 is present in activated T and B cells, some thymocytes, bone marrow progenitor cells, and oligodendrocytes. In activated T cells, they form heterodimers with β and γ subunits (CD122 and CD132), forming high affinity receptors for IL-2. This ligand is a survival factor for activated T cells, and when IL-2 is removed, the cells die instantly.

Ｂ細胞の場合、ＣＤ２５は、後期プロＢ細胞及びプレＢ細胞の発生の初期段階で生理学的に発現する。したがって、このＢ細胞分化の段階から生じる悪性腫瘍もＣＤ２５を発現する可能性がある。肥満細胞病変もＣＤ２５陽性であることから、全身性肥満細胞症を決定する重要な診断基準と考えられる。ホジキンリンパ腫では、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫（ＮＬＰＨＬ）ではＣＤ２５はホジキン／リード−ステルンバーグ細胞では発現しないことが報告されているが、混合細胞型の古典的ホジキンリンパ腫では、同じ細胞型でＣＤ２５が様々なレベルで発現する。一般的な発現レベルは、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）での発現レベルよりも低いことが報告されており、これは、当該症例においてＣＤ２５腫瘍細胞を示す問題を生じうる（Ｌｅｖｉら、Ｍｅｒｚら、１９９５）。 In the case of B cells, CD25 is physiologically expressed in the early stages of late pro-B and pre-B cell development. Therefore, malignant tumors arising from this stage of B cell differentiation may also express CD25. Since mast cell lesions are also CD25 positive, they are considered to be important diagnostic criteria for determining systemic mastocytosis. In Hodgkin lymphoma, CD25 has been reported not to be expressed in Hodgkin / Reed-Sternberg cells in nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma (NLPHL), whereas in mixed-cell classical Hodgkin lymphoma, it has the same cell type. CD25 is expressed at various levels. General expression levels have been reported to be lower than those in tumor infiltrating lymphocytes (TIL), which can cause problems showing CD25 tumor cells in the case (Levi et al., Merz et al., 1995).

標的抗原の発現は、非ホジキンリンパ腫のいくつかのＢ細胞及びＴ細胞由来のサブタイプ、すなわち、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、小細胞リンパ球性リンパ腫／慢性リンパ性白血病、並びに成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫及び未分化大細胞リンパ腫についても報告されている。 Expression of the target antigen is a subtype of non-Hodgkin's lymphoma derived from several B cells and T cells, namely B cell chronic lymphocytic leukemia, hairy cell leukemia, small cell lymphocytic lymphoma / chronic lymphocytic leukemia, and Adult T-cell leukemia / lymphoma and undifferentiated large-cell lymphoma have also been reported.

ＣＤ２５は膜に局在しており、細胞質ではある程度の発現が観察される。可溶性ＣＤ２５はまた、血清等の細胞の外側で観察されうる。 CD25 is localized to the membrane, and some expression is observed in the cytoplasm. Soluble CD25 can also be observed outside cells such as serum.

〔抗ＣＤ２５ ＡＤＣの治療的使用〕
例えば、がんの治療における抗ＣＤ２５抗体（抗ＣＤ２５−ＡＤＣ）を含む抗体薬物結合体の効力は確立されており、例えば、特許文献１〜３を参照されたい。
抗ＣＤ２５ ＡＤＣの効能、忍容性、及び臨床的効能をさらに改善する研究が続けられている。そこで、本発明者らは、抗ＣＤ２５ ＡＤＣをゲムシタビン又は５−フルオロウラシルと併用投与する臨床的に有益な併用療法を同定した。 [Therapeutic use of anti-CD25 ADC]
For example, the efficacy of an antibody drug conjugate containing an anti-CD25 antibody (anti-CD25-ADC) in the treatment of cancer has been established. For example, refer to Patent Documents 1 to 3.
Studies are ongoing to further improve the efficacy, tolerability, and clinical efficacy of anti-CD25 ADC. Therefore, we have identified a clinically beneficial combination therapy in which anti-CD25 ADC is administered in combination with gemcitabine or 5-fluorouracil.

国際公開第２０１４／０５７１９号International Publication No. 2014-05719 国際公開第２０１６／０８３４６８号International Publication No. 2016/083468 国際公開第２０１６／１６６３４１号International Publication No. 2016/166341

Ｃａｒｔｅｒ，Ｐ．（２００６）Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６：３４３−３５７Carter, P. et al. (2006) Nature Reviews Immunology 6: 343-357 Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ（２００６）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．６（３）：２８１−２９１；Xie et al (2006) Expert. Opin. Biol. The. 6 (3): 281-291; Ｋｏｖｔｕｎ ｅｔ ａｌ（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６（６）：３２１４−３１２１；Kovtun et al (2006) Cancer Res. 66 (6): 3214-3121; Ｌａｗ ｅｔ ａｌ（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６（４）：２３２８−２３３７；Law et al (2006) Cancer Res. 66 (4): 2328-2337; Ｗｕ ｅｔ ａｌ（２００５）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３（９）：１１３７−１１４５；Wu et al (2005) Nature Biotech. 23 (9): 1137-1145; Ｌａｍｂｅｒｔ Ｊ．（２００５）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ．ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：５４３−５４９；Lambert J. (2005) Current Opin. in Pharmacol. 5: 543-549; Ｈａｍａｎｎ Ｐ．（２００５）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ１５（９）：１０８７−１１０３；Hamann P.M. (2005) Expert Opin. The. Patents15 (9): 1087-1103; Ｐａｙｎｅ，Ｇ．（２００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ３：２０７−２１２；Payne, G.M. (2003) Cancer Cell3: 207-212; Ｔｒａｉｌ ｅｔ ａｌ（２００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５２：３２８−３３７；Trail et al (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52: 328-337; Ｓｙｒｉｇｏｓ ａｎｄ Ｅｐｅｎｅｔｏｓ（１９９９）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ１９：６０５−６１４）Syrigos and Epenettos (1999) Anticancer Research 19: 605-614)

本発明者らは、ＡＤＣとゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの併用を個体に投与すると、予想外の臨床的利点をもたらすことを明らかにした。 We have shown that administration of ADC in combination with gemcitabine or 5-fluorouracil provides unexpected clinical benefits.

従って、一態様では、本開示は、個体の疾患を治療する方法を提供し、当該方法は、有効量のＡＤＣ及びゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの個体への投与を含む。 Accordingly, in one aspect, the disclosure provides a method of treating an individual's disease, the method comprising administering to an individual an effective amount of ADC and gemcitabine or 5-fluorouracil.

当該疾患は増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫等のがん、並びに、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ−ｖ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病、であってよい。 The disease is a proliferative disorder such as diffuse large cell type B cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma (FL), mantle cell lymphoma (MCL), chronic lymphocytic lymphoma (CLL), marginal zone B cell lymphoma ( Cancers such as Hodgkin's lymphoma and non-Hojikin's lymphoma, including MZBL), as well as hairy cell leukemia (HCL), hairy cell leukemia variant (HCL-v), acute myeloid leukemia (AML), and Philadelphia chromosome. It may be a leukemia such as acute lymphoblastic leukemia (ALL) such as positive ALL (Ph + ALL) or Philadelphia chromosome negative ALL (Ph-ALL).

当該増殖性疾患は、ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞をともに含む新生物の存在により特徴付けられる。 The proliferative disorder is characterized by the presence of neoplasms containing both CD25 + ve and CD25-ve cells.

当該増殖性疾患は、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞で構成される新生物の存在により特徴付けられ、ここで、当該ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞は、ＣＤ２５＋ｖｅ非腫瘍性細胞（ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等）と会合してよい。 The proliferative disorder is characterized by the presence of a neoplasm composed of CD25-ve tumor cells, where the CD25-ve tumor cells associate with CD25 + ve non-neoplastic cells (such as CD25 + ve T cells). good.

当該標的腫瘍又は腫瘍細胞は、固形腫瘍の全部又は部分であってよい。 The target tumor or tumor cell may be all or part of a solid tumor.

本明細書の「固形腫瘍」は、本明細書でより詳細に議論されるリンパ腫（ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫）等の固形血液がんを含むと理解されるであろう。 As used herein, "solid tumor" will be understood to include solid blood cancers such as lymphoma (Hodgkin lymphoma or non-Hodgkin lymphoma) discussed in more detail herein.

当該固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞で構成される、非血液学的がんを含む新生物でありうる。当該固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ細胞が浸潤した非血液学的がんを含む新生物でありうる；当該固形腫瘍には、ＣＤ２５（すなわち、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞から構成される）の発現がない場合がある。 The solid tumor can be a neoplasm containing non-hematological cancer, comprising CD25 + ve tumor cells or composed of CD25 + ve tumor cells. The solid tumor can be a neoplasm containing a non-hematological cancer infiltrated with CD25 + ve cells such as CD25 + ve T cells; the solid tumor may contain CD25 (ie, CD25-ve tumor cells, or CD25-). (Consists of ve tumor cells) may not be expressed.

例えば、固形腫瘍は、浸潤性調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ；Ｍｅｎｅｔｒｉｅｒ−Ｃａｕｘ，Ｃ．ら、ＴａｒｇＯｎｃｏｌ（２０１２）７：１５−２８；Ａｒｃｅ Ｖａｒｇａｓら、２０１７，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ４６，１−１０；Ｔａｎａｋａ，Ａ．ら、Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２０１７年１月２７（１）：１０９−１１８）等の、浸潤性Ｔ細胞が高レベルである腫瘍でありうる。従って、当該固形腫瘍は、膵臓がん、乳がん、結腸直腸がん、胃及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、及び頭頸部がんでありうる。 For example, solid tumors include infiltrative regulatory T cells (Treg; Meneter-Caux, C. et al., TargOncol (2012) 7: 15-28; Arche Vargas et al., 2017, Immunoty 46, 1-10; Tanaka, A. et al. , Cell Res. January 27, 2017 (1): 109-118), etc., can be tumors with high levels of invasive T cells. Therefore, the solid tumors include pancreatic cancer, breast cancer, colorectal cancer, gastric and esophageal cancer, leukemia and lymphoma, melanoma, non-small cell lung cancer, ovarian cancer, hepatocellular cancer, renal cell cancer, And can be head and neck cancer.

ＡＤＣは、本明細書に記載のＡＤＣＸ２５等の抗ＣＤ２５−ＡＤＣであってよい。 The ADC may be an anti-CD25-ADC such as the ADCX25 described herein.

ＡＤＣは、ＡＤＣＴ−３０１等の抗ＣＤ２５−ＡＤＣであってよい。 The ADC may be an anti-CD25-ADC such as ADCT-301.

個体はヒトであってよい。個人ががんに罹患している場合もあれば、がんに罹患していることが決定されている場合もある。当該個体は、ＣＤ２５＋がん又はＣＤ２５＋腫瘍関連非腫瘍細胞（ＣＤ２５＋浸潤Ｔ細胞など）であってよく、又はであることが決定されてよい。 The individual may be human. An individual may have cancer or it may have been determined to have cancer. The individual may or may be determined to be CD25 + cancer or CD25 + tumor-related non-tumor cells (such as CD25 + infiltrating T cells).

当該個体は、ＰＤ−Ｌ１＋がんであってよく、又はであることが決定されてよい。 The individual may or may be determined to be PD-L1 + cancer.

開示の方法では、ＡＤＣは、ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの投与の前、と同時に、又は、の後に投与されうる。開示の方法は、さらなる化学療法剤を個体に投与することを含んでよい。 In the disclosed method, the ADC may be administered before, at the same time as, or after the administration of gemcitabine or 5-fluorouracil. The method of disclosure may include administering to the individual an additional chemotherapeutic agent.

他の態様では、本開示は、個体の疾患を治療する方法で用いるＡＤＣを含む第１組成物を提供し、この治療は、ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルを含む第２組成物と併用して前記第１組成物を投与することを含む。 In another aspect, the present disclosure provides a first composition comprising an ADC used in a method of treating an individual's disease, wherein the treatment is in combination with a second composition comprising gemcitabine or 5-fluorouracil. 1 Includes administration of the composition.

また、当該態様により提供されるのは、個体の疾患を治療する方法で用いる、ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルを含む第１組成物であり、当該治療は、ＡＤＣを含む第２組成物と併用して前記第１組成物を投与することを含む。 Also provided by this aspect is a first composition comprising gemcitabine or 5-fluorouracil used in a method of treating an individual's disease, the treatment being used in combination with a second composition comprising ADC. It involves administering the first composition.

当該疾患は増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫等のがん、並びに、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ−ｖ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病、であってよい。 The disease is a proliferative disorder such as diffuse large cell type B cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma (FL), mantle cell lymphoma (MCL), chronic lymphocytic lymphoma (CLL), marginal zone B cell lymphoma ( Cancers such as Hodgkin's lymphoma and non-Hojikin's lymphoma, including MZBL), as well as hairy cell leukemia (HCL), hairy cell leukemia variant (HCL-v), acute myeloid leukemia (AML), and Philadelphia chromosome. It may be a leukemia such as acute lymphoblastic leukemia (ALL) such as positive ALL (Ph + ALL) or Philadelphia chromosome negative ALL (Ph-ALL).

当該増殖性疾患は、ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞をともに含む新生物の存在により特徴付けられる。 The proliferative disorder is characterized by the presence of neoplasms containing both CD25 + ve and CD25-ve cells.

当該増殖性疾患は、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞で構成される新生物の存在により特徴付けられ、ここで、当該ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞は、ＣＤ２５＋ｖｅ非腫瘍性細胞（ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等）と会合してよい。 The proliferative disorder is characterized by the presence of a neoplasm composed of CD25-ve tumor cells, where the CD25-ve tumor cells associate with CD25 + ve non-neoplastic cells (such as CD25 + ve T cells). good.

当該標的腫瘍又は腫瘍細胞は、固形腫瘍の全部又は部分であってよい。 The target tumor or tumor cell may be all or part of a solid tumor.

本明細書の「固形腫瘍」は、本明細書でより詳細に議論されるリンパ腫（ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫）等の固形血液がんを含むと理解されるであろう。 As used herein, "solid tumor" will be understood to include solid blood cancers such as lymphoma (Hodgkin lymphoma or non-Hodgkin lymphoma) discussed in more detail herein.

当該固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞で構成される、非血液学的がんを含む新生物でありうる。当該固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ細胞が浸潤した非血液学的がんを含む新生物でありうる；当該固形腫瘍には、ＣＤ２５（すなわち、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞から構成される）の発現がない場合がある。 The solid tumor can be a neoplasm containing non-hematological cancer, comprising CD25 + ve tumor cells or composed of CD25 + ve tumor cells. The solid tumor can be a neoplasm containing a non-hematological cancer infiltrated with CD25 + ve cells such as CD25 + ve T cells; the solid tumor may contain CD25 (ie, CD25-ve tumor cells, or CD25-). (Consists of ve tumor cells) may not be expressed.

例えば、固形腫瘍は、浸潤性調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ；Ｍｅｎｅｔｒｉｅｒ−Ｃａｕｘ，Ｃ．ら、ＴａｒｇＯｎｃｏｌ（２０１２）７：１５−２８；Ａｒｃｅ Ｖａｒｇａｓら、２０１７，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ４６，１−１０；Ｔａｎａｋａ，Ａ．ら、Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２０１７年１月２７（１）：１０９−１１８）等の、浸潤性Ｔ細胞が高レベルである腫瘍でありうる。従って、当該固形腫瘍は、膵臓がん、乳がん、結腸直腸がん、胃及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、及び頭頸部がんでありうる。 For example, solid tumors include infiltrative regulatory T cells (Treg; Meneter-Caux, C. et al., TargOncol (2012) 7: 15-28; Arche Vargas et al., 2017, Immunoty 46, 1-10; Tanaka, A. et al. , Cell Res. January 27, 2017 (1): 109-118), etc., can be tumors with high levels of invasive T cells. Therefore, the solid tumors include pancreatic cancer, breast cancer, colorectal cancer, gastric and esophageal cancer, leukemia and lymphoma, melanoma, non-small cell lung cancer, ovarian cancer, hepatocellular cancer, renal cell cancer, And can be head and neck cancer.

ＡＤＣは、本明細書に記載のＡＤＣＸ２５等の抗ＣＤ２５−ＡＤＣであってよい。 The ADC may be an anti-CD25-ADC such as the ADCX25 described herein.

ＡＤＣは、ＡＤＣＴ−３０１等の抗ＣＤ２５−ＡＤＣであってよい。 The ADC may be an anti-CD25-ADC such as ADCT-301.

個体はヒトであってよい。個人ががんに罹患している場合もあれば、がんに罹患していることが決定されている場合もある。当該個体は、ＣＤ２５＋がん又はＣＤ２５＋腫瘍関連非腫瘍細胞（ＣＤ２５＋浸潤Ｔ細胞など）であってよく、又はであることが決定されてよい。 The individual may be human. An individual may have cancer or it may have been determined to have cancer. The individual may or may be determined to be CD25 + cancer or CD25 + tumor-related non-tumor cells (such as CD25 + infiltrating T cells).

当該個体は、ＰＤ−Ｌ１＋がんであってよく、又はであることが決定されてよい。 The individual may or may be determined to be PD-L1 + cancer.

当該第１組成物は、前記第２組成物の投与の前、と同時に、又は、の後に投与されうる。当該治療は、さらなる化学療法剤を個体に投与することを含んでよい。 The first composition may be administered before, at the same time as, or after the administration of the second composition. The treatment may include administering to the individual an additional chemotherapeutic agent.

さらなる態様では、本開示は、個体の疾患を治療する医薬の製造におけるｎ−ＡＤＣの使用を提供し、ここで、当該医薬はＡＤＣを含み、かつ、当該治療は、ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルを含む組成物と併用する当該医薬の投与を含む。 In a further aspect, the present disclosure provides the use of n-ADC in the manufacture of a pharmaceutical agent for treating an individual's disease, wherein the pharmaceutical agent comprises an ADC and the treatment comprises gemcitabine or 5-fluorouracil. Includes administration of the drug in combination with the composition.

また、当該態様により提供されるのは、個体の疾患を治療する医薬の製造におけるゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの使用であり、ここで、当該医薬はゲムシタビン又は５−フルオロウラシルを含み、かつ、当該治療は、ＡＤＣを含む組成物と併用する当該医薬の投与を含む。 Also provided by said embodiment is the use of gemcitabine or 5-fluorouracil in the manufacture of a pharmaceutical for treating an individual's disease, wherein the pharmaceutical comprises gemcitabine or 5-fluorouracil and the treatment is: , Includes administration of the drug in combination with a composition comprising ADC.

当該疾患は増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫等のがん、並びに、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ−ｖ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病、であってよい。 The disease is a proliferative disorder such as diffuse large cell type B cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma (FL), mantle cell lymphoma (MCL), chronic lymphocytic lymphoma (CLL), marginal zone B cell lymphoma ( Cancers such as Hodgkin's lymphoma and non-Hojikin's lymphoma, including MZBL), as well as hairy cell leukemia (HCL), hairy cell leukemia variant (HCL-v), acute myeloid leukemia (AML), and Philadelphia chromosome. It may be a leukemia such as acute lymphoblastic leukemia (ALL) such as positive ALL (Ph + ALL) or Philadelphia chromosome negative ALL (Ph-ALL).

当該増殖性疾患は、ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞をともに含む新生物の存在により特徴付けられる。 The proliferative disorder is characterized by the presence of neoplasms containing both CD25 + ve and CD25-ve cells.

当該増殖性疾患は、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞で構成される新生物の存在により特徴付けられ、ここで、当該ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞は、ＣＤ２５＋ｖｅ非腫瘍性細胞（ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等）と会合してよい。 The proliferative disorder is characterized by the presence of a neoplasm composed of CD25-ve tumor cells, where the CD25-ve tumor cells associate with CD25 + ve non-neoplastic cells (such as CD25 + ve T cells). good.

当該標的腫瘍又は腫瘍細胞は、固形腫瘍の全部又は部分であってよい。 The target tumor or tumor cell may be all or part of a solid tumor.

本明細書の「固形腫瘍」は、本明細書でより詳細に議論されるリンパ腫（ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫）等の固形血液がんを含むと理解されるであろう。 As used herein, "solid tumor" will be understood to include solid blood cancers such as lymphoma (Hodgkin lymphoma or non-Hodgkin lymphoma) discussed in more detail herein.

当該固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞で構成される、非血液学的がんを含む新生物でありうる。当該固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ細胞が浸潤した非血液学的がんを含む新生物でありうる；当該固形腫瘍には、ＣＤ２５（すなわち、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞から構成される）の発現がない場合がある。 The solid tumor can be a neoplasm containing non-hematological cancer, comprising CD25 + ve tumor cells or composed of CD25 + ve tumor cells. The solid tumor can be a neoplasm containing a non-hematological cancer infiltrated with CD25 + ve cells such as CD25 + ve T cells; the solid tumor may contain CD25 (ie, CD25-ve tumor cells, or CD25-). (Consists of ve tumor cells) may not be expressed.

例えば、固形腫瘍は、浸潤性調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ；Ｍｅｎｅｔｒｉｅｒ−Ｃａｕｘ，Ｃ．ら、ＴａｒｇＯｎｃｏｌ（２０１２）７：１５−２８；Ａｒｃｅ Ｖａｒｇａｓら、２０１７，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ４６，１−１０；Ｔａｎａｋａ，Ａ．ら、Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２０１７年１月２７（１）：１０９−１１８）等の、浸潤性Ｔ細胞が高レベルである腫瘍でありうる。従って、当該固形腫瘍は、膵臓がん、乳がん、結腸直腸がん、胃及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、及び頭頸部がんでありうる。 For example, solid tumors include infiltrative regulatory T cells (Treg; Meneter-Caux, C. et al., TargOncol (2012) 7: 15-28; Arche Vargas et al., 2017, Immunoty 46, 1-10; Tanaka, A. et al. , Cell Res. January 27, 2017 (1): 109-118), etc., can be tumors with high levels of invasive T cells. Therefore, the solid tumors include pancreatic cancer, breast cancer, colorectal cancer, gastric and esophageal cancer, leukemia and lymphoma, melanoma, non-small cell lung cancer, ovarian cancer, hepatocellular cancer, renal cell cancer, And can be head and neck cancer.

ＡＤＣは、本明細書に記載のＡＤＣＸ２５等の抗ＣＤ２５−ＡＤＣであってよい。 The ADC may be an anti-CD25-ADC such as the ADCX25 described herein.

ＡＤＣは、ＡＤＣＴ−３０１等の抗ＣＤ２５−ＡＤＣであってよい。 The ADC may be an anti-CD25-ADC such as ADCT-301.

個体はヒトであってよい。個人ががんに罹患している場合もあれば、がんに罹患していることが決定されている場合もある。当該個体は、ＣＤ２５＋がん又はＣＤ２５＋腫瘍関連非腫瘍細胞（ＣＤ２５＋浸潤Ｔ細胞など）であってよく、又はであることが決定されてよい。 The individual may be human. An individual may have cancer or it may have been determined to have cancer. The individual may or may be determined to be CD25 + cancer or CD25 + tumor-related non-tumor cells (such as CD25 + infiltrating T cells).

当該個体は、ＰＤ−Ｌ１＋がんであってよく、又はであることが決定されてよい。 The individual may or may be determined to be PD-L1 + cancer.

当該医薬は、組成物の投与の前、と同時に、又は、の後に投与されうる。当該治療は、さらなる化学療法剤を個体に投与することを含んでよい。当該治療は、個体にさらなる化学療法剤を投与することを含みうる。 The drug may be administered before, at the same time as, or after the administration of the composition. The treatment may include administering to the individual an additional chemotherapeutic agent. The treatment may include administering additional chemotherapeutic agents to the individual.

本開示の他の態様は、以下の：
ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む、第１医薬；
ゲムシタビンを含む、第２医薬；及び、場合によっては、
がんの治療に、前記第２医薬と併用した、個体への前記第１医薬の投与に関する指示を含む添付文書；
を含む、キットを提供する。 Other aspects of the disclosure include:
First drug, including ADCX25 or ADCT-301;
Second drug, including gemcitabine; and, in some cases,
A package insert containing instructions for administration of the first drug to an individual in combination with the second drug for the treatment of cancer;
Provide a kit, including.

また、本態様により提供されるのは、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む医薬と、がんの治療に、ゲムシタビンを含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキットである。 Also provided by this aspect is a package insert containing instructions for administration of the drug to an individual in combination with a drug comprising ADCX25 or ADCT-301 and a composition containing gemcitabine for the treatment of cancer. Is a kit that includes.

さらに、本態様により提供されるキットは、ゲムシタビンを含む医薬と、がんの治療に、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含む。 In addition, the kit provided by this aspect is a package insert containing instructions for administration of the drug to an individual in combination with a drug containing gemcitabine and a composition containing ADCX25 or ADCT-301 for the treatment of cancer. ,including.

当該疾患は増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫等のがん、並びに、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ−ｖ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病、であってよい。 The disease is a proliferative disorder such as diffuse large cell type B cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma (FL), mantle cell lymphoma (MCL), chronic lymphocytic lymphoma (CLL), marginal zone B cell lymphoma ( Cancers such as Hodgkin's lymphoma and non-Hojikin's lymphoma, including MZBL), as well as hairy cell leukemia (HCL), hairy cell leukemia variant (HCL-v), acute myeloid leukemia (AML), and Philadelphia chromosome. It may be a leukemia such as acute lymphoblastic leukemia (ALL) such as positive ALL (Ph + ALL) or Philadelphia chromosome negative ALL (Ph-ALL).

当該増殖性疾患は、ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞をともに含む新生物の存在により特徴付けられる。 The proliferative disorder is characterized by the presence of neoplasms containing both CD25 + ve and CD25-ve cells.

当該増殖性疾患は、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞で構成される新生物の存在により特徴付けられ、ここで、当該ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞は、ＣＤ２５＋ｖｅ非腫瘍性細胞（ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等）と会合してよい。 The proliferative disorder is characterized by the presence of a neoplasm composed of CD25-ve tumor cells, where the CD25-ve tumor cells associate with CD25 + ve non-neoplastic cells (such as CD25 + ve T cells). good.

当該標的腫瘍又は腫瘍細胞は、固形腫瘍の全部又は部分であってよい。 The target tumor or tumor cell may be all or part of a solid tumor.

本明細書の「固形腫瘍」は、本明細書でより詳細に議論されるリンパ腫（ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫）等の固形血液がんを含むと理解されるであろう。 As used herein, "solid tumor" will be understood to include solid blood cancers such as lymphoma (Hodgkin lymphoma or non-Hodgkin lymphoma) discussed in more detail herein.

当該固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞で構成される、非血液学的がんを含む新生物でありうる。当該固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ細胞が浸潤した非血液学的がんを含む新生物でありうる；当該固形腫瘍には、ＣＤ２５（すなわち、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞から構成される）の発現がない場合がある。 The solid tumor can be a neoplasm containing non-hematological cancer, comprising CD25 + ve tumor cells or composed of CD25 + ve tumor cells. The solid tumor can be a neoplasm containing a non-hematological cancer infiltrated with CD25 + ve cells such as CD25 + ve T cells; the solid tumor may contain CD25 (ie, CD25-ve tumor cells, or CD25-). (Consists of ve tumor cells) may not be expressed.

例えば、固形腫瘍は、浸潤性調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ；Ｍｅｎｅｔｒｉｅｒ−Ｃａｕｘ，Ｃ．ら、ＴａｒｇＯｎｃｏｌ（２０１２）７：１５−２８；Ａｒｃｅ Ｖａｒｇａｓら、２０１７，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ４６，１−１０；Ｔａｎａｋａ，Ａ．ら、Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２０１７年１月２７（１）：１０９−１１８）等の、浸潤性Ｔ細胞が高レベルである腫瘍でありうる。従って、当該固形腫瘍は、膵臓がん、乳がん、結腸直腸がん、胃及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、及び頭頸部がんでありうる。 For example, solid tumors include infiltrative regulatory T cells (Treg; Meneter-Caux, C. et al., TargOncol (2012) 7: 15-28; Arche Vargas et al., 2017, Immunoty 46, 1-10; Tanaka, A. et al. , Cell Res. January 27, 2017 (1): 109-118), etc., can be tumors with high levels of invasive T cells. Therefore, the solid tumors include pancreatic cancer, breast cancer, colorectal cancer, gastric and esophageal cancer, leukemia and lymphoma, melanoma, non-small cell lung cancer, ovarian cancer, hepatocellular cancer, renal cell cancer, And can be head and neck cancer.

ＡＤＣは、本明細書に記載のＡＤＣＸ２５等の抗ＣＤ２５−ＡＤＣであってよい。 The ADC may be an anti-CD25-ADC such as the ADCX25 described herein.

ＡＤＣは、ＡＤＣＴ−３０１等の抗ＣＤ２５−ＡＤＣであってよい。 The ADC may be an anti-CD25-ADC such as ADCT-301.

個体はヒトであってよい。個人ががんに罹患している場合もあれば、がんに罹患していることが決定されている場合もある。当該個体は、ＣＤ２５＋がん又はＣＤ２５＋腫瘍関連非腫瘍細胞（ＣＤ２５＋浸潤Ｔ細胞など）であってよく、又はであることが決定されてよい。 The individual may be human. An individual may have cancer or it may have been determined to have cancer. The individual may or may be determined to be CD25 + cancer or CD25 + tumor-related non-tumor cells (such as CD25 + infiltrating T cells).

当該個体は、ＰＤ−Ｌ１＋がんであってよく、又はであることが決定されてよい。 The individual may or may be determined to be PD-L1 + cancer.

当該ＡＤＣを含む医薬又は組成物は、ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルを含む医薬又は組成物の投与の前、と同時に、又は、の後に投与されうる。当該治療は、さらなる化学療法剤を個体に投与することを含んでよい。当該治療は、個体にさらなる化学療法剤を投与することを含みうる。 The drug or composition containing the ADC may be administered before, simultaneously with, or after the administration of the drug or composition containing gemcitabine or 5-fluorouracil. The treatment may include administering to the individual an additional chemotherapeutic agent. The treatment may include administering additional chemotherapeutic agents to the individual.

さらなる態様では、本開示は、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１及びゲムシタビンを含む、組成物を提供する。 In a further aspect, the present disclosure provides a composition comprising ADCX25 or ADCT-301 and gemcitabine.

また、本開示の本態様では、個体のがんを治療する方法が提供され、当該方法は、ＡＤＣ及びゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの有効量を個体に投与することを含む。 Also, in this aspect of the present disclosure, a method of treating cancer in an individual is provided, the method comprising administering to the individual an effective amount of ADC and gemcitabine or 5-fluorouracil.

また、本開示の本態様では、個体のがんを治療する方法で用いられる、ＡＤＣ及びゲムシタビン又は５−フルオロウラシルを含む組成物が提供される。 Also, in this aspect of the present disclosure is provided a composition comprising ADC and gemcitabine or 5-fluorouracil used in a method of treating cancer in an individual.

また、本開示の本態様で提供されるのは、個体の疾患を治療する医薬の製造におけるＡＤＣ及びゲムシタビン又は５−フルオロウラシルを含む組成物の使用である。 Also provided in this aspect of the present disclosure is the use of a composition comprising ADC and gemcitabine or 5-fluorouracil in the manufacture of a pharmaceutical for treating an individual's disease.

また、本開示の本態様では、ＡＤＣ及びゲムシタビン又は５−フルオロウラシルを含む組成物、並びに疾患の治療で個体に医薬を投与する指示セットを含むキットが提供される。 Also in this aspect of the present disclosure is provided a kit comprising a composition comprising ADC and gemcitabine or 5-fluorouracil, as well as an instruction set for administering the drug to an individual in the treatment of a disease.

当該疾患は増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫等のがん、並びに、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ−ｖ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病、であってよい。 The disease is a proliferative disorder such as diffuse large cell type B cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma (FL), mantle cell lymphoma (MCL), chronic lymphocytic lymphoma (CLL), marginal zone B cell lymphoma ( Cancers such as Hodgkin's lymphoma and non-Hojikin's lymphoma, including MZBL), as well as hairy cell leukemia (HCL), hairy cell leukemia variant (HCL-v), acute myeloid leukemia (AML), and Philadelphia chromosome. It may be a leukemia such as acute lymphoblastic leukemia (ALL) such as positive ALL (Ph + ALL) or Philadelphia chromosome negative ALL (Ph-ALL).

当該増殖性疾患は、ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞をともに含む新生物の存在により特徴付けられる。 The proliferative disorder is characterized by the presence of neoplasms containing both CD25 + ve and CD25-ve cells.

当該増殖性疾患は、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞で構成される新生物の存在により特徴付けられ、ここで、当該ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞は、ＣＤ２５＋ｖｅ非腫瘍性細胞（ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等）と会合してよい。 The proliferative disorder is characterized by the presence of a neoplasm composed of CD25-ve tumor cells, where the CD25-ve tumor cells associate with CD25 + ve non-neoplastic cells (such as CD25 + ve T cells). good.

当該標的腫瘍又は腫瘍細胞は、固形腫瘍の全部又は部分であってよい。 The target tumor or tumor cell may be all or part of a solid tumor.

本明細書の「固形腫瘍」は、本明細書でより詳細に議論されるリンパ腫（ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫）等の固形血液がんを含むと理解されるであろう。 As used herein, "solid tumor" will be understood to include solid blood cancers such as lymphoma (Hodgkin lymphoma or non-Hodgkin lymphoma) discussed in more detail herein.

当該固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞で構成される、非血液学的がんを含む新生物でありうる。当該固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ細胞が浸潤した非血液学的がんを含む新生物でありうる；当該固形腫瘍には、ＣＤ２５（すなわち、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞から構成される）の発現がない場合がある。 The solid tumor can be a neoplasm containing non-hematological cancer, comprising CD25 + ve tumor cells or composed of CD25 + ve tumor cells. The solid tumor can be a neoplasm containing a non-hematological cancer infiltrated with CD25 + ve cells such as CD25 + ve T cells; the solid tumor may contain CD25 (ie, CD25-ve tumor cells, or CD25-). (Consists of ve tumor cells) may not be expressed.

例えば、固形腫瘍は、浸潤性調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ；Ｍｅｎｅｔｒｉｅｒ−Ｃａｕｘ，Ｃ．ら、ＴａｒｇＯｎｃｏｌ（２０１２）７：１５−２８；Ａｒｃｅ Ｖａｒｇａｓら、２０１７，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ４６，１−１０；Ｔａｎａｋａ，Ａ．ら、Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２０１７年１月２７（１）：１０９−１１８）等の、浸潤性Ｔ細胞が高レベルである腫瘍でありうる。従って、当該固形腫瘍は、膵臓がん、乳がん、結腸直腸がん、胃及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、及び頭頸部がんでありうる。 For example, solid tumors include infiltrative regulatory T cells (Treg; Meneter-Caux, C. et al., TargOncol (2012) 7: 15-28; Arche Vargas et al., 2017, Immunoty 46, 1-10; Tanaka, A. et al. , Cell Res. January 27, 2017 (1): 109-118), etc., can be tumors with high levels of invasive T cells. Therefore, the solid tumors include pancreatic cancer, breast cancer, colorectal cancer, gastric and esophageal cancer, leukemia and lymphoma, melanoma, non-small cell lung cancer, ovarian cancer, hepatocellular cancer, renal cell cancer, And can be head and neck cancer.

ＡＤＣは、本明細書に記載のＡＤＣＸ２５等の抗ＣＤ２５−ＡＤＣであってよい。 The ADC may be an anti-CD25-ADC such as the ADCX25 described herein.

ＡＤＣは、ＡＤＣＴ−３０１等の抗ＣＤ２５−ＡＤＣであってよい。 The ADC may be an anti-CD25-ADC such as ADCT-301.

個体はヒトであってよい。個人ががんに罹患している場合もあれば、がんに罹患していることが決定されている場合もある。当該個体は、ＣＤ２５＋がん又はＣＤ２５＋腫瘍関連非腫瘍細胞（ＣＤ２５＋浸潤Ｔ細胞など）であってよく、又はであることが決定されてよい。 The individual may be human. An individual may have cancer or it may have been determined to have cancer. The individual may or may be determined to be CD25 + cancer or CD25 + tumor-related non-tumor cells (such as CD25 + infiltrating T cells).

当該個体は、ＰＤ−Ｌ１＋がんであってよく、又はであることが決定されてよい。 The individual may or may be determined to be PD-L1 + cancer.

当該治療は、個体にさらなる化学療法剤を投与することを含みうる。
《発明を実施するための形態》 The treatment may include administering additional chemotherapeutic agents to the individual.
<< Form for carrying out the invention >>

〔抗体薬物結合体（ＡＤＣ）〕
本開示は、ＡＤＣ及びゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの併用の改善された効力に関する。 [Antibody drug conjugate (ADC)]
The present disclosure relates to the improved efficacy of ADC and gemcitabine or 5-fluorouracil in combination.

ＡＤＣは薬物を標的部位に送達しうる。当該標的部位は、好ましくは増殖性細胞集団である。抗体は、増殖性細胞集団上に存在する抗原に対する抗体である一態様では、当該抗原は、非増殖性細胞集団において存在しないか、又は、存在しても、当該増殖性細胞集団、例えば、腫瘍細胞集団に存在する抗原の量と比較して、そのレベルが減少している。 The ADC can deliver the drug to the target site. The target site is preferably a proliferative cell population. An antibody is an antibody against an antigen present on a proliferative cell population. In one aspect, the antigen is absent or present in a non-proliferative cell population, but the proliferative cell population, eg, tumor. The level is reduced compared to the amount of antigen present in the cell population.

当該ＡＤＣは、当該表的部位で当該薬物を放出するように切断されてよいリンカーを含んでよい。当該薬物は、ＲｅｌＡ、ＲｅｌＢ、ＲｅｌＣ、ＲｅｌＤ又はＲｅｌＥから選択される化合物でありうる。すなわち、当該結合体を用いて、化合物ＲｅｌＡ、ＲｅｌＢ、ＲｅｌＣ、ＲｅｌＤ又はＲｅｌＥを標的部位に選択的に提供しうる。
当該リンカーは当該表的部位に存在する酵素により切断されてよい。
本開示は、特に、特許文献１に開示され、かつ本明細書に記載される抗ＣＤ２５ ＡＤＣによる治療に関する。 The ADC may include a linker that may be cleaved to release the drug at the superficial site. The drug can be a compound selected from RelA, RelB, RelC, RelD or RelE. That is, the conjugate can be used to selectively provide the compound RelA, RelB, RelC, RelD or RelE to the target site.
The linker may be cleaved by an enzyme present at the superficial site.
The present disclosure relates specifically to the treatment with anti-CD25 ADC disclosed in Patent Document 1 and described herein.

〔抗ＣＤ２５ＡＤＣ〕
本明細書中で用いられる用語「ＣＤ２５−ＡＤＣ」は、抗体成分が抗ＣＤ２５抗体であるＡＤＣをいう。用語「ＰＢＤ−ＡＤＣ」とは、医薬成分がピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）弾頭（warhead）であるＡＤＣをいう。用語「抗ＣＤ２５−ＡＤＣ」とは、抗体成分が抗ＣＤ２５抗体であり、医薬成分がＰＢＤ弾頭であるＡＤＣをいう。 [Anti-CD25ADC]
As used herein, the term "CD25-ADC" refers to an ADC whose antibody component is an anti-CD25 antibody. The term "PBD-ADC" refers to an ADC whose pharmaceutical ingredient is a pyrolobenzodiazepine (PBD) warhead. The term "anti-CD25-ADC" refers to an ADC whose antibody component is an anti-CD25 antibody and whose pharmaceutical component is a PBD warhead.

当該ＡＤＣは、式Ｌ−（ＤＬ）ｐの結合体を含んでよく、ここで、ＤＬは、以下の式Ｉ又はＩＩである： The ADC may comprise a conjugate of formula L- (DL ) p , where DL is the following formula I or II:

Figure 2021533090
（式中、
Ｌは、ＣＤ２５に結合する抗体である抗体（Ａｂ）であり；
Ｃ２’とＣ３’の間に二重結合がある場合、Ｒ１２は、以下の：
（ｉａ）場合によっては、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ１〜３アルキレンを含む群から選択される、１又はそれ以上の置換基により置換されるＣ５〜１０アリール基；
（ｉｂ）Ｃ１〜５飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ３〜６飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）
Figure 2021533090
 (During the ceremony,
L is an antibody (Ab) that is an antibody that binds to CD25;
If there is a double bond between C2'and C3', then R 12 is:
(IA) In some cases selected from the group comprising halo, nitro, cyano, ether, carboxy, ester, C 1-7 alkyl, C 3-7 heterocyclyl and bis-oxy-C 1-3 alkylene, 1 or C 5-10 aryl groups substituted with more substituents;
(Ib) C 1-5 saturated aliphatic alkyl;
(Ic) C 3-6 saturated cycloalkyl;
(Id)

Figure 2021533090
（式中、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１〜３飽和アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル及びシクロプロピルから選択され、Ｒ１２基の炭素原子の総数は５個以下である）；
（ｉｅ）
Figure 2021533090
 (In the formula, R 21 , R 22 and R 23 are each independently selected from H, C 1-3 saturated alkyl, C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl and cyclopropyl, and R 12 units. The total number of carbon atoms is 5 or less);
(IE)

Figure 2021533090
（式中、Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂの一方がＨであり、他方が、場合によっては、ハロ、メチル、メトキシ；ピリジルから選択される基により置換されるフェニル；及びチオフェニルから選択さる）；
（ｉｆ）
Figure 2021533090
 (In the formula, one of R 25a and R 25b is H, and the other is optionally halo, methyl, methoxy; phenyl substituted with a group selected from pyridyl; and selected from thiophenyl);
(If)

Figure 2021533090
（式中、Ｒ２４は、Ｈ；Ｃ１〜３飽和アルキル；Ｃ２〜３アルケニル；Ｃ２〜３アルキニル；シクロプロピル；場合によっては、ハロ、メチル、メトキシ；ピリジルで選択される基により置換されるフェニル；及びチオフェニルから選択される）；
からなる群から選択され；
Ｃ２’とＣ３’の間に単結合がある場合、
Ｒ１２は、以下の：
Figure 2021533090
 (In the formula, R 24 is substituted with a group selected from H; C 1-3 saturated alkyl; C 2-3 alkenyl; C 2-3 alkynyl; cyclopropyl; in some cases halo, methyl, methoxy; pyridyl. Phenyl to be; and selected from thiophenyl);
Selected from the group consisting of;
If there is a single bond between C2'and C3'
R 12 is selected from the group consisting of:

Figure 2021533090
（式中、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜４飽和アルキル、Ｃ２〜３アルケニルから選択され、当該アルキル及びアルケニル基は、場合によっては、Ｃ１〜４アルキルアミド及びＣ１〜４アルキルエステルから選択される基により置換されてよく；又は、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂの一方がＨである場合、他方は、ニトリル及びＣ１〜４アルキルエステルから選択され；
Ｒ６及びＲ９は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択され；
ここで、Ｒ及びＲ’は、独立して、場合によっては、置換されたＣ１〜１２アルキル、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル及びＣ５〜２０アリール基から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択され；
Ｒ”は、Ｃ３〜１２アルキレン基であり、その鎖は、１又はそれ以上のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、ＮＲＮ２（ここで、ＲＮ２は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルである）、及び／又は芳香環、例えばベンゼン又はピリジンにより中断されてよく；
Ｙ、Ｙ’は、Ｏ、Ｓ又はＮＨから選択され；
Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’は各々、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９と上記同じ基から選択され；
［式Ｉ］
ＲＬ１’は、当該抗体（Ａｂ）に結合するリンカーであり；
Ｒ１１ａは、ＯＨ、ＯＲＡであってＲＡはＣ１〜４アルキルであり、及びＳＯｚＭであって、ｚは２又は３であり、Ｍは一価の医薬的に許容されるカチオンである、から選択され；
Ｒ２０とＲ２１はともに、それらが結合する窒素原子と炭素原子の間に二重結合を形成し；
Ｒ２０は、Ｈ及びＲＣから選択され、ここでＲＣはキャッピング基であり；
Ｒ２１は、ＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択され；
Ｃ２とＣ３の間に二重結合がある場合、Ｒ２は、以下の：
（ｉａ）場合によっては、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ１〜３アルキレンを含む群から選択される、１又はそれ以上の置換基により置換されるＣ５〜１０アリール基；
（ｉｂ）Ｃ１〜５飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ３〜６飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）
Figure 2021533090
 (In the formula, R 26a and R 26b are independently selected from H, F, C 1-4 saturated alkyl, C 2-3 alkenyl, and the alkyl and alkenyl groups are C 1-4 in some cases. May be substituted with a group selected from alkylamides and C 1-4 alkyl esters; or if one of R 26a and R 26b is H, the other is selected from nitriles and C 1-4 alkyl esters;
R 6 and R 9 are independently selected from H, R, OH, OR, SH, SR, NH 2 , NHR, NRR', nitro, Me 3 Sn and halo;
Here, R and R'are independently selected from substituted C 1-12 alkyl, C 3-20 heterocyclyl and C 5-20 aryl groups;
R 7 is selected from H, R, OH, OR, SH, SR, NH 2 , NHR, NRR', nitro, Me 3 Sn and halo;
R "is C3~12 alkylene group, which chain one or more heteroatoms such as O, S, NR N2 (wherein, R N2 is H or C 1 to 4 alkyl), And / or may be interrupted by an aromatic ring, such as benzene or pyridine;
Y, Y'is selected from O, S or NH;
R 6 ', R 7', R 9 ' are each selected from the and R 6, R 7 and R 9 same group;
[Equation I]
R L1 'is a linker which binds to the antibody (Ab);
R 11a is, OH, an OR A R A is a C 1 to 4 alkyl, and a SOzM, z is 2 or 3, M is a pharmaceutically acceptable monovalent cation , Selected from;
Both R 20 and R 21 form a double bond between the nitrogen and carbon atoms they bond to;
R 20 is selected from H and RC , where RC is the capping group;
R 21 is, OH, is selected from OR A and SOzM;
If between C2 and C3 is a double bond, R 2 is the following:
(IA) In some cases selected from the group comprising halo, nitro, cyano, ether, carboxy, ester, C 1-7 alkyl, C 3-7 heterocyclyl and bis-oxy-C 1-3 alkylene, 1 or C 5-10 aryl groups substituted with more substituents;
(Ib) C 1-5 saturated aliphatic alkyl;
(Ic) C 3-6 saturated cycloalkyl;
(Id)

Figure 2021533090
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１〜３飽和アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル及びシクロプロピルから選択され、ここで、Ｒ２基中の炭素原子の総数は５個以下である）；
（ｉｅ）
Figure 2021533090
 (In the formula, R 11 , R 12 and R 13 are each independently selected from H, C 1-3 saturated alkyl, C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl and cyclopropyl, respectively, where R the total number of carbon atoms in the 2 groups is 5 or less);
(IE)

Figure 2021533090
（式中、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂの一方がＨであり、他方が、場合によっては、ハロ、メチル、メトキシ；ピリジルから選択される基により置換されてよいフェニル及びチオフェニルから選択される）；
（ｉｆ）
Figure 2021533090
 (In the formula, one of R 15a and R 15b is H and the other is optionally selected from phenyl and thiophenyl which may be substituted with a group selected from halo, methyl, methoxy; pyridyl);
(If)

Figure 2021533090
（式中、Ｒ１４は、Ｈ；Ｃ１〜３飽和アルキル；Ｃ２〜３アルケニル；Ｃ２〜３アルキニル；シクロプロピル；場合によっては、ハロ、メチル、メトキシ；ピリジルで選択される基により置換されるフェニル；及びチオフェニルから選択される））；
からなる群から選択され；
Ｃ２とＣ３の間に単結合がある場合、
Ｒ２は、
Figure 2021533090
 (In the formula, R 14 is substituted with a group selected from H; C 1-3 saturated alkyl; C 2-3 alkenyl; C 2-3 alkynyl; cyclopropyl; in some cases halo, methyl, methoxy; pyridyl. Phenyl; and selected from thiophenyl));
Selected from the group consisting of;
If there is a single bond between C2 and C3
R 2 is

Figure 2021533090
（式中、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜４飽和アルキル、Ｃ２〜３アルケニルから選択され、当該アルキル及びアルケニル基は、場合によっては、Ｃ１〜４アルキルアミド及びＣ１〜４アルキルエステルから選択される基により置換されてよく；又は、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂの一方がＨである場合、他方は、ニトリル及びＣ１〜４アルキルエステルから選択される）；
〔式ＩＩ〕
Ｒ２２は、以下の式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ又は式ＩＩＩｃであり：
（ａ）
Figure 2021533090
 (In the formula, R 16a and R 16b are independently selected from H, F, C 1-4 saturated alkyl, C 2-3 alkenyl, and the alkyl and alkenyl groups are C 1-4 in some cases. May be substituted with a group selected from alkylamides and C 1-4 alkyl esters; or if one of R 16a and R 16b is H, the other is selected from nitriles and C 1-4 alkyl esters. );
[Equation II]
R 22 is the following formula IIIa, formula IIIb or formula IIIc:
(A)

Figure 2021533090
（式中、Ａは、Ｃ５〜７アリール基であり、以下の：
（ｉ）Ｑ１は単結合であり、かつ、Ｑ２は単結合及び−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−から選択され、ここで、当該Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、ｎは１〜３である；か又は、
（ｉｉ）Ｑ１は−ＣＨ＝ＣＨ−、かつ、Ｑ２は単結合である；のいずれかである）；
（ｂ）
Figure 2021533090
 (In the formula, A is a C 5-7 aryl group, and the following:
(I) Q 1 is a single bond and Q 2 is selected from a single bond and −Z− (CH 2 ) n −, where Z is selected from a single bond, O, S and NH. , N are 1-3; or
(Ii) Q 1 is -CH = CH-, and, Q2 is a single bond; is either);
(B)

Figure 2021533090

（式中、ＲＣ１、ＲＣ２及びＲＣ３は、独立して、Ｈ及び非置換Ｃ１〜２アルキルから選択される）；
（ｃ）
Figure 2021533090
(In the formula, RC1 , RC2 and RC3 are independently selected from H and unsubstituted C 1-2 alkyl);
(C)

Figure 2021533090
（式中、Ｑは、Ｏ−ＲＬ２’、Ｓ−ＲＬ２’及びＮＲＮ−ＲＬ２’から選択され、ＲＮは、Ｈ、メチル及びエチルから選択され、
Ｘは、Ｏ−ＲＬ２’、Ｓ−ＲＬ２’、ＣＯ２−ＲＬ２’、ＣＯ−ＲＬ２’、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＬ２’、ＮＨＮＨ−ＲＬ２’、ＣＯＮＨＮＨ−ＲＬ２’、
Figure 2021533090
 (Wherein, Q is, O-R L2 ', S -R L2' is selected from and NR N -R L2 ', R N is, H, is selected from methyl and ethyl,
X is, O-R L2 ', S -R L2', CO 2 -R L2 ', CO-R L2', NH-C (= O) -R L2 ', NHNH-R L2', CONHNH-R L2 ',,

Figure 2021533090
、ＮＲＮＲＬ２’を含む群から選択され、ここで、ＲＮは、Ｈ及びＣ１〜４アルキルを含む群から選択され；
ＲＬ２’は、抗体（Ａｂ）に結合するリンカーであり；
Ｒ１０とＲ１１はともに、それらと結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか又は；
Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択され；
Ｒ３０及びＲ３１はともに、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか又は、又は；
Ｒ３０はＨであり、Ｒ３１はＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択される）である。
Figure 2021533090
 It is selected from the group comprising NR N R L2 ', wherein, R N is selected from the group comprising H and C 1 to 4 alkyl;
R L2 'is a linker which binds to the antibody (Ab);
Both R 10 and R 11 form a double bond between the nitrogen and carbon atoms attached to them, or;
R 10 is H, R 11 is selected OH, from OR A and SOzM;
Both R 30 and R 31 form a double bond between the nitrogen and carbon atoms to which they are bonded, or;
R 30 is H, R 31 is OH, is selected from OR A and SOzM).

ある実施形態では、Ｌ−ＲＬ１’又はＬ−ＲＬ２’は以下の基： In certain embodiments, L-R L1'or L-R L2'is the following group:

Figure 2021533090
（式中、星印は、ＰＢＤへの接着点を示し、Ａｂは抗体であり、Ｌ１は切断可能なリンカーであり、ＡはＬ１を抗体に連結する連結基であり、Ｌ２は共有結合であるか、又は−ＯＣ（＝Ｏ）−とともに自己非浸透性リンカーを形成する）である。
当該実施形態のいくつかでは、Ｌ１は酵素で切断されうる。
当該ＡＤＣが、ＣＤ２５発現がん治療で有用であることは以前に示されている（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる特許文献１参照）。
Figure 2021533090
 (In the formula, the asterisk indicates the point of adhesion to the PBD, Ab is an antibody, L 1 is a cleavable linker, A is a linking group that links L 1 to an antibody, and L 2 is a covalent bond. It is bound or forms a self-impermeable linker with −OC (= O) −).
In some such embodiments, L 1 may be cleaved with an enzyme.
It has been previously shown that the ADC is useful in the treatment of CD25 expressing cancer (see, eg, Patent Document 1, which is incorporated herein by reference in its entirety).

用語「抗ＣＤ２５−ＡＤＣ」としては、特許文献１に記載されたいかなる実施形態があげられる。特に、好ましい実施形態では、ＡＤＣには、以下の： The term "anti-CD25-ADC" includes any embodiment described in Patent Document 1. In particular, in a preferred embodiment, the ADC will include:

Figure 2021533090
（式中、当該ＡｂはＣＤ２５抗体であり、当該ＤＡＲは、１〜８である）である
化学構造があってよい。
Figure 2021533090
 (In the formula, the Ab is a CD25 antibody and the DA is 1 to 8).

当該抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨドメインを含んでよい。 The antibody may comprise a VH domain comprising VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, and VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5.

ある態様では、抗ＣＤ２５−ＡＤＣの抗体成分は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む抗体である。ある実施形態では、当該抗体は、配列番号１の配列を有するＶＨドメインを含む。 In some embodiments, the antibody component of anti-CD25-ADC is an antibody comprising VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, and VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5. be. In certain embodiments, the antibody comprises a VH domain having the sequence of SEQ ID NO: 1.

当該抗体は、さらに、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬドメインを含みうる。ある実施形態では、当該抗体は、さらに、配列番号２の配列を有するＶＬドメインを含む。 The antibody may further comprise a VL domain comprising VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6, VL CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, and VL CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8. In certain embodiments, the antibody further comprises a VL domain having the sequence of SEQ ID NO: 2.

ある実施形態では、当該抗体は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含み、当該ＶＨドメイン及びＶＬドメインには、配列番号２と対である配列番号１の配列がある。 In certain embodiments, the antibody comprises a VH domain and a VL domain, the VH domain and the VL domain having a sequence of SEQ ID NO: 1 paired with SEQ ID NO: 2.

当該ＶＨドメイン及びＶＬドメインは、ＣＤ２５に結合する抗体抗原結合部位を形成するように対合しうる。 The VH and VL domains can be paired to form an antibody-antigen binding site that binds to CD25.

好ましい実施形態では、当該抗体は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含むインタクト抗体であり、当該ＶＨドメイン及びＶＬドメインには、配列番号１及び配列番号２の配列がある。 In a preferred embodiment, the antibody is an intact antibody comprising a VH domain and a VL domain, wherein the VH domain and the VL domain include the sequences of SEQ ID NO: 1 and SEQ ID NO: 2.

ある実施形態では、当該抗体は完全ヒトモノクローナルＩｇＧ１抗体、好ましくは、ＩｇＧ１，κである。 In certain embodiments, the antibody is a fully human monoclonal IgG1 antibody, preferably IgG1 , κ .

ある実施形態では、当該抗体は国際公開第２００４／０４５５１２号パンフレット（ＧｅｎｍａｂＡ／Ｓ）に記載されたＡＢ１２抗体である。 In certain embodiments, the antibody is an AB12 antibody described in International Publication No. 2004/045512 Pamphlet (Genmab A / S).

ある態様では、抗体は、以下に記載される、改変（又はさらなる改変）された本明細書に記載される抗体である。ある実施形態では、当該抗体は、本明細書に開示された抗体の、ヒト化、脱免疫又は再表面化抗体である。 In some embodiments, the antibody is a modified (or further modified) antibody described herein as described below. In certain embodiments, the antibody is a humanized, deimmunized or resurfaced antibody of the antibody disclosed herein.

本開示の態様と併用するのに好ましい抗ＣＤ２５−ＡＤＣは、以下に記載する、ＡＤＣＸ２５である。第２の好ましい抗ＣＤ２５−ＡＤＣは、ＡＤＣＴ−３０１である。 The preferred anti-CD25-ADC to be used in combination with aspects of the present disclosure is ADCX25 described below. The second preferred anti-CD25-ADC is ADCT-301.

〔ＡＤＣｘ２５〕
ＡＤＣｘ２５は、切断可能なリンカーを介してピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）弾頭に結合したヒトＣＤ２５に対するヒト抗体から構成される抗体薬物結合体である。ＡＤＣＸ２５の作用機序はＣＤ２５の結合に依存する。ＣＤ２５特異的抗体は、抗体薬物結合体（ＡＤＣ）を、ＣＤ２５を発現する細胞に標的化する。結合すると、ＡＤＣは内部に取り込まれ、リソソームに輸送され、そこでプロテアーゼ感受性リンカーが切断され、遊離ＰＢＤ二量体が標的細胞内に放出される。放出されたＰＢＤ二量体は、ＲＮＡポリメラーゼの直接的な阻害又は関連する転写因子の相互作用の阻害のため、配列選択的に転写を阻害する。ＰＢＤ二量体は、ＤＮＡ二重らせんを歪めず、ヌクレオチド除去修復因子が認識しない共有架橋を産生し、より有効期間が長くなり得る（Ｈａｒｔｌｅｙ ２０１１）。 [ ADCx25 ]
ADCx25 is an antibody drug conjugate composed of a human antibody against human CD25 bound to a pyrolobenzodiazepine (PBD) warhead via a cleavable linker. The mechanism of action of ADCX25 depends on the binding of CD25. CD25-specific antibodies target antibody drug conjugates (ADCs) to cells expressing CD25. Upon binding, the ADC is taken up internally and transported to the lysosome, where the protease-sensitive linker is cleaved and the free PBD dimer is released into the target cell. The released PBD dimer sequence-selectively inhibits transcription due to direct inhibition of RNA polymerase or inhibition of the interaction of associated transcription factors. The PBD dimer does not distort the DNA double helix, produces covalent crosslinks that are not recognized by nucleotide excision repair factors, and may have a longer shelf life (Hartley 2011).

それには、以下の： To do this:

Figure 2021533090
化学構造がある。
Figure 2021533090
 There is a chemical structure.

Ａｂは、抗体ＡＢ１２（完全ヒトヒトモノクローナルＩｇＧ１、各々配列番号１及び２であるＶＨ及びＶＬ配列を備えるＫ抗体、ＨｕＭａｘ−ＴＡＣとしても知られている）を表す。それは特許文献１（Ｃｏｎｊ ＡＢ１２−Ｅ）に記載されているように合成され、通常、ＤＡＲ（薬物対抗体比）が２．０＋／−０．３である。 Ab represents antibody AB12 (fully human human monoclonal IgG1, K antibody with VH and VL sequences of SEQ ID NOs: 1 and 2, respectively, also known as HuMax-TAC). It is synthesized as described in Patent Document 1 (Conj AB12-E) and usually has a DAT (drug-to-antibody ratio) of 2.0 +/- 0.3.

〔ＣＤ２５の結合〕
本明細書で用いられる「第１標的タンパク質」（ＦＴＰ）は、好ましくは、ＣＤ２５である。 [ Combination of CD25 ]
The "first target protein" (FTP) used herein is preferably CD25.

本明細書において「ＣＤ２５に結合する」とは、抗体が、ウシ血清アルブミン等の非特異的パートナー（ＢＳＡ、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＣＡＡ７６８４７版（version）番号ＣＡＡ７６８４７．１ＧＩ：３３３６８４２記録更新日２０１１年１月７日午後２：３０）よりも高い親和性でＣＤ２５に結合することを意味する。ある実施形態では、抗体は、生理学的条件で測定した場合、ＢＳＡに対する抗体の会合定数より少なくとも２、３、４、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、５０００、１０４、１０５又は１０６倍高い会合定数（Ｋａ）で、ＣＤ２５と結合する。本開示の抗体は、高親和性でＣＤ２５に結合しうる。例えば、いくつかの実施形態では、当該抗体は、１×１０−６、１０−７、１０−８、１０−９、１０−１０、１０−１１、１０−１２、１０−１３又は１０−１４の１以下の、約１０−６Ｍと等しいか又はそれ未満のＫＤでＣＤ２５と結合しうる。 As used herein, "binding to CD25" means that the antibody is a non-specific partner such as bovine serum albumin (BSA, Genbank Accession No. CAA76847 version (version) No. CAA76847.1 GI: 3336842 Record update date January 7, 2011. It means that it binds to CD25 with a higher affinity than 2:30 pm on the day. In certain embodiments, the antibody, when measured under physiological conditions, is at least 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, based on the association constant of the antibody to BSA. 10 4, 10 5 or 10 6 times higher association constant (Ka), binds CD25. The antibodies of the present disclosure can bind to CD25 with high affinity. For example, in some embodiments, the antibody is 1 × 10-6 , 10-7 , 10-8 , 10-9 , 10-10 , 10-11 , 10-12 , 10-13 or 10-14. less than one, it can bind to CD25 of about 10 -6 M and equal to or less than K D.

ある実施形態では、ＣＤ２５ポリペプチドは、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿０００４０８版番号ＮＰ＿０００４０８．１ＧＩ：４５５７６６７記録更新日２０１２年９月９日午後０４：５９に対応する。一の実施形態では、ＣＤ２５ポリペプチドをコードする核酸はＧｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００４１７版番号ＮＭ＿０００４１７．２ＧＩ：２６９９７３８６０記録更新日２０１２年９月９日午後０４：５９に対応する。ある実施形態では、ＣＤ２５ポリペプチドは、Ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｐ０１５８９に対応する。 In one embodiment, the CD25 polypeptide corresponds to Genbank Accession No. NP_000408 Edition No. NP_000408.1 GI: 45576667 Record Update Date September 9, 2012 04:59 pm. In one embodiment, the nucleic acid encoding the CD25 polypeptide corresponds to Genbank Accession No. NM_000417 Edition No. NM_000417.2 GI: 269973860 Record Update Date September 9, 2012 04:59 pm. In certain embodiments, the CD25 polypeptide corresponds to Uniprot / Swiss-Prot accession number P01589.

〔ゲムシタビン〕
作用機序の異なる薬物の併用は、がん闘病の確立された治療原理である。相乗効果が認められた場合、及び／又は毒性の低下が認められた場合、抗腫瘍活性が高まる方法となりうる。抗体−薬物結合体（ＰＢＤ弾頭があるものを含む）は、従来の化学療法と比較してより標的化されるため、結合パートナーとして特に適する場合がある。ＰＢＤ二量体はＤＮＡを共有結合的に架橋するので、異なるメカニズムを介してＤＮＡ合成を妨害する他の医薬と組み合わせると、利点が得られる見込みがある。併用療法の例は、ゲムシタビンである。 [Gemcitabine]
The combination of drugs with different mechanisms of action is an established therapeutic principle for cancer fighting illness. If a synergistic effect is observed and / or a decrease in toxicity is observed, it can be a method of increasing antitumor activity. Antibody-drug conjugates, including those with PBD warheads, may be particularly suitable as binding partners because they are more targeted compared to conventional chemotherapy. Since PBD dimers covalently crosslink DNA, there are potential benefits when combined with other drugs that interfere with DNA synthesis through different mechanisms. An example of combination therapy is gemcitabine.

ゲムシタビンは、抗腫瘍活性がある広域スペクトルの代謝拮抗薬及びデオキシシチジン類似体である。ゲムシタビンを投与すると、デオキシシチジンキナーゼによって活性代謝物のジフルオロデオキシシチジン二リン酸（ｄＦｄＣＤＰ）とジフルオロデオキシシチジン三リン酸（ｄＦｄＣＴＰ）に変換される。ｄＦｄＣＴＰはデオキシシチジン三リン酸（ｄＣＴＰ）と競合し、ＤＮＡに取り込まれる。こうしてＤＮＡポリメラーゼが固定され、ＤＮＡ複製の際に転写終結がマスクされる。一方、ｄＦｄＣＤＰはリボヌクレオチドレダクターゼを阻害し、ＤＮＡ合成に利用できるデオキシヌクレオチドプールを減少させる。ｄＣＴＰの細胞内濃度が低下すると、ＤＮＡへのｄＦｄＣＴＰの取り込みが増強される。 Gemcitabine is a broad-spectrum antimetabolite and deoxycytidine analog with antitumor activity. When gemcitabine is administered, it is converted by deoxycytidine kinase to the active metabolites difluorodeoxycytidine diphosphate (dFdCDP) and difluorodeoxycytidine triphosphate (dFdCTP). dFdCTP competes with deoxycytidine triphosphate (dCTP) and is incorporated into DNA. In this way, the DNA polymerase is immobilized and transcription termination is masked during DNA replication. On the other hand, dFdCDP inhibits ribonucleotide reductase and reduces the pool of deoxynucleotides available for DNA synthesis. When the intracellular concentration of dCTP decreases, the uptake of dFdCTP into DNA is enhanced.

ゲムシタビンは様々な固形腫瘍に活性を示し、非小細胞肺がん、膵臓がん、膀胱がん、乳がんの治療薬として承認されている。最近のデータから、ゲムシタビンは卵巣がんに対しても有効であることが示された。ゲムシタビンの毒性プロファイルは良好であり、最も一般的な副作用は骨髄抑制であるが、非血液学的事象は比較的まれであることが報告されている（Ｔｏｓｃｈｉら、２００５、Ｆｕｔｕｒｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１（１）、ｐｐ．７−１７）。 Gemcitabine is active in a variety of solid tumors and has been approved for the treatment of non-small cell lung cancer, pancreatic cancer, bladder cancer and breast cancer. Recent data have shown that gemcitabine is also effective against ovarian cancer. Gemcitabine has a good toxicity profile and the most common side effect is myelosuppression, but non-hematological events have been reported to be relatively rare (Toschi et al., 2005, Future Oncology, Vol. 1). (1), pp. 7-17).

Figure 2021533090
〔５−フルオロウラシル〕
作用機序の異なる薬物の併用は、がん闘病の確立された治療原理である。相乗効果が認められた場合、及び／又は毒性の低下が認められた場合、抗腫瘍活性が高まる方法となりうる。抗体−薬物結合体（ＰＢＤ弾頭があるものを含む）は、従来の化学療法と比較してより標的化されるため、結合パートナーとして特に適する場合がある。ＰＢＤ二量体はＤＮＡを共有結合的に架橋するので、異なるメカニズムを介してＤＮＡ合成を妨害する他の医薬と組み合わせると、利点が得られる見込みがある。他の併用例は、５−フルオロウラシルである。
Figure 2021533090
 [5-Fluorouracil]
The combination of drugs with different mechanisms of action is an established therapeutic principle for cancer fighting illness. If a synergistic effect is observed and / or a decrease in toxicity is observed, it can be a method of increasing antitumor activity. Antibody-drug conjugates, including those with PBD warheads, may be particularly suitable as binding partners because they are more targeted compared to conventional chemotherapy. Since PBD dimers covalently crosslink DNA, there are potential benefits when combined with other drugs that interfere with DNA synthesis through different mechanisms. Another example of combination is 5-fluorouracil.

５−フルオロウラシルは、抗腫瘍活性を有するヌクレオシドピリミジンの代謝拮抗薬フルオロピリミジン類似体である。５−フルオロウラシルとその代謝産物には、多くの異なる作用機序がある。インビボでは、５−フルオロウラシルは活性代謝産物である５−フルオロオキシウリジン一リン酸（Ｆ−ＵＭＰ）に変換され、ウラシルの代わりにＦ−ＵＭＰがＲＮＡに取り込まれてＲＮＡプロセシングを阻害し、それによって細胞増殖を阻害する。もう一つの活性代謝物である５‐５‐フルオロ‐２’‐デオキシウリジン‐５’‐Ｏ‐一リン酸（Ｆ‐ｄＵＭＰ）はチミジル酸シンターゼを阻害し、ＤＮＡのインビボ合成に用いられる４つのヌクレオチド三リン酸の１つであるチミジン三リン酸（ＴＴＰ）を枯渇させる。他の５−フルオロウラシル代謝産物はＲＮＡとＤＮＡの両方に取り込まれ、ＲＮＡへの取り込みはＲＮＡプロセシングと機能ともに多大に影響する。 5-Fluorouracil is an analog of fluoropyrimidine, an antimetabolite of nucleoside pyrimidine with antitumor activity. 5-Fluorouracil and its metabolites have many different mechanisms of action. In vivo, 5-fluorouracil is converted to the active metabolite 5-fluorooxyuridine monophosphate (F-UMP), where F-UMP is incorporated into RNA in place of uracil, thereby inhibiting RNA processing. Inhibits cell proliferation. Another active metabolite, 5-5-2-fluoro-2'-deoxyuridine-5'-O-one phosphate (F-dUMP), inhibits thymidylate synthase and is used for in vivo synthesis of DNA. It depletes one of the nucleotide triphosphates, thymidine triphosphate (TTP). Other 5-fluorouracil metabolites are incorporated into both RNA and DNA, and incorporation into RNA has a profound effect on both RNA processing and function.

５−フルオロウラシルは様々な固形腫瘍に活性を示し、肛門がん、乳がん、大腸がん、食道がん、胃がん、膵臓がん、皮膚がん（特に頭頸部がん）の治療に承認されている。また、日光角化症、皮膚がん、ボーエン病には塗布的に、かつ眼球表面扁平上皮腫瘍の治療では点眼薬として投与される。他の用途としては、以前に作製された、治癒を阻害し、組織の瘢痕化を引き起こす線維柱帯切除術用ブレブに眼注射することが挙げられ、これにより、眼内圧を低下させるのに十分に眼房水流動を行いうる。 5-Fluorouracil is active in a variety of solid tumors and is approved for the treatment of anal cancer, breast cancer, colon cancer, esophageal cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, and skin cancer (especially head and neck cancer). .. It is also administered as an ophthalmic drug for the treatment of actinic keratosis, skin cancer, and Bowen's disease, and for the treatment of squamous cell carcinoma of the eyeball surface. Other uses include ocular injection into previously produced trabeculectomy blebs that inhibit healing and cause tissue scarring, which is sufficient to reduce intraocular pressure. Aqueous humor can flow.

Figure 2021533090
〔上記併用の有利な特性〕
ＡＤＣ及びゲムシタビン又は５−フルオロウラシルを単独で用いる場合、例えば、がん治療において、いずれも臨床的効能が実証されている。しかしながら、本明細書に記載されているように、ＡＤＣとゲムシタビン又は５−フルオロウラシルとの併用は、ＡＤＣ又はゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの単独治療を上回る、以下の：
１）広範囲のがんの効果的な治療；
２）がん等の抵抗性又は難治性の症状、及び寛解期間後に再発したがん等の症状がある個人の有効な治療方法；
３）治療に対する奏効（response）率の上昇；及び／又は
４）治療の耐久性の向上；
の１又はそれ以上の利点を提供することが期待される。
Figure 2021533090
 [Advantageous characteristics of the above combination]
When ADC and gemcitabine or 5-fluorouracil are used alone, their clinical efficacy has been demonstrated, for example, in the treatment of cancer. However, as described herein, the combination of ADC with gemcitabine or 5-fluorouracil outweighs the monotherapy of ADC or gemcitabine or 5-fluorouracil:
1) Effective treatment of a wide range of cancers;
2) Effective treatment method for individuals with resistant or intractable symptoms such as cancer, and symptoms such as cancer that has recurred after the remission period;
3) Increased response rate to treatment; and / or 4) Improved endurance of treatment;
It is expected to provide one or more advantages of.

本明細書中で用いられるより広範囲のがんの効果的な治療は、併用治療後、より広範囲の認識されたがん型で完全奏効が観察されることを意味する。すなわち、ＡＤＣ又はゲムシタビン又は５−フルオロウラシルのいずれか単独での完全奏効がこれまで報告されたことのないがん型では、完全奏効がみられる。 Effective treatment of a wider range of cancers as used herein means that a complete response is observed in a wider range of recognized cancer types after combination therapy. That is, a complete response is seen in cancer types for which no complete response to ADC or gemcitabine or 5-fluorouracil alone has been previously reported.

本明細書中で用いられる抵抗性、難治性、又は再発性の形態の効果的な治療とは、併用治療後に、部分的又は完全な抵抗性、又はＡＤＣ又はゲムシタビン又は５−フルオロウラシルのいずれかによる治療に抵抗性のいずれかである患者（例えば、いずれかの医薬の単独投与後に、奏効が認められないか、部分的にのみ奏効が認められる患者、又は疾患が再発した患者）に完全奏効が観察されることを意味する。いくつかの実施形態では、ＡＤＣ／ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの組合せによる治療後の完全奏効は、部分的又は完全に抵抗性であるか又はＡＤＣ若しくはゲムシタビン又は５−フルオロウラシルのいずれかによる治療に抵抗性である個人の少なくとも１０％で観察される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣ／ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの組合せによる治療後の完全奏効は、ＡＤＣ又はゲムシタビン又は５−フルオロウラシルのいずれかによる治療に部分的又は完全に抵抗性であるか又は難治性であるかのいずれかである個体の少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％で観察される。 Effective treatment of the resistant, refractory, or recurrent form as used herein is either partially or completely resistant, or either ADC or gemcitabine or 5-fluorouracil, after combination therapy. Complete response to patients who are either refractory to treatment (eg, patients who do not respond or respond only partially after administration of any of the drugs alone, or patients who have relapsed disease) Means to be observed. In some embodiments, the complete response after treatment with the ADC / gemcitabine or 5-fluorouracil combination is either partially or completely resistant or resistant to treatment with either ADC or gemcitabine or 5-fluorouracil. It is observed in at least 10% of individuals who are. In some embodiments, the complete response after treatment with the ADC / gemcitabine or 5-fluorouracil combination is partially or completely resistant or refractory to treatment with either ADC or gemcitabine or 5-fluorouracil. At least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, Or observed at least 99%.

本明細書中で用いられる治療に対する奏効率の上昇は、併用治療後に、ＡＤＣ又はゲムシタビン又は５−フルオロウラシル単独のいずれかによる治療後に観察されるよりも、より高い比率の個人において完全奏効が観察されることを意味する。いくつかの実施形態では、ＡＤＣ／ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの組み合わせによる治療後の完全奏効が、治療された個体の少なくとも１０％で観察される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣ／ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの組合せによる治療後の完全奏効は、治療された個体の少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％で観察される。 The increased response rate to the treatments used herein is observed to be a complete response in a higher proportion of individuals after combination therapy than after treatment with either ADC or gemcitabine or 5-fluorouracil alone. Means that. In some embodiments, a complete post-treatment response with the ADC / gemcitabine or 5-fluorouracil combination is observed in at least 10% of treated individuals. In some embodiments, the complete response after treatment with the ADC / gemcitabine or 5-fluorouracil combination is at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least in the treated individual. It is observed at 70%, at least 80%, at least 90%, at least 95%, at least 98% or at least 99%.

本明細書で用いる治療の持続性の上昇は、併用療法を受けた患者における完全奏効の平均持続期間が、ＡＤＣ又はゲムシタビン又は５−フルオロウラシルのいずれかの単独治療後に完全奏効を達成した患者よりも長いことを意味する。いくつかの実施形態では、ＡＤＣ／ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの併用治療後の完全奏効の平均期間は、少なくとも６ヶ月である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣ／ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの併用治療後の完全奏効の平均期間は、少なくとも１２ヵ月、少なくとも１８ヵ月、少なくとも２４ヵ月、少なくとも３年、少なくとも４年、少なくとも５年、少なくとも６年、少なくとも７年、少なくとも８年、少なくとも９年、少なくとも１０年、少なくとも１５年、又は少なくとも２０年である。 The increased duration of treatment used herein is greater than in patients who received a combination therapy with an average duration of complete response that achieved a complete response after monotherapy with either ADC or gemcitabine or 5-fluorouracil. It means long. In some embodiments, the average duration of complete response after combined treatment with ADC / gemcitabine or 5-fluorouracil is at least 6 months. In some embodiments, the average duration of complete response after ADC / gemcitabine or 5-fluorouracil combination therapy is at least 12 months, at least 18 months, at least 24 months, at least 3 years, at least 4 years, at least 5 years, At least 6 years, at least 7 years, at least 8 years, at least 9 years, at least 10 years, at least 15 years, or at least 20 years.

本明細書では、「完全奏効」とは、個体における疾患のいかなる臨床的証拠も存在しないことを意味することに用いられる。当該証拠は、当該技術分野における適当な方法、例えば、ＣＴ又はＰＥＴスキャン、又は必要に応じて生検を用いて評価されうる。完全奏効を達成するために必要な投与数は、１、２、３、４、５、１０又はそれ以上であってよい。ある実施形態では、個体は、初回用量投投与後、６ヶ月以内、３ヶ月以内、１ヶ月以内、２週間以内、若しくは１週間以内等のように、初回用量投与から１年以内に完全奏効を達成する。 As used herein, "complete response" is used to mean that there is no clinical evidence of the disease in an individual. The evidence can be assessed using appropriate methods in the art, such as CT or PET scans, or, optionally, biopsy. The dose required to achieve a complete response may be 1, 2, 3, 4, 5, 10 or more. In certain embodiments, an individual has a complete response within 1 year of initial dose administration, such as within 6 months, 3 months, 1 month, 2 weeks, or 1 week after initial dose administration. Achieve.

〔治療される疾患〕
本明細書に記載される併用治療は、抗がん活性に関する効能があるものを含む。特に、特定の態様では、当該治療は、ＰＢＤ薬物部分、即ち、毒素に結合した、即ち、リンカーによって共有結合的に結合した抗体を含む。当該薬物が抗体に結合されていない場合、当該ＰＢＤ薬物には細胞毒性作用がある。従って、ＰＢＤ薬物部分の生物学的活性は、抗体への結合により調節される。本開示の抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）は、有効量の細胞毒性剤を腫瘍組織に選択的に送達し、それにより、選択性がより大きく、すなわち、有効量がより低量のものが達成されうる。 [Disease to be treated]
The combination therapies described herein include those with efficacy for anti-cancer activity. In particular, in certain embodiments, the treatment comprises a PBD drug moiety, i.e., an antibody that is bound to a toxin, ie, covalently bound by a linker. If the drug is not bound to an antibody, the PBD drug has a cytotoxic effect. Therefore, the biological activity of the PBD drug moiety is regulated by binding to the antibody. The antibody-drug conjugates (ADCs) of the present disclosure selectively deliver effective amounts of cytotoxic agents to tumor tissue, thereby achieving greater selectivity, i.e., lower effective amounts. Can be done.

従って、一態様では、本開示は治療に用いる第１標的タンパク質に結合するＡＤＣを投与することを含む併用療法を提供し、ここで、当該方法は、当該標的タンパク質の発現に基づき、被験体を選択することを含む。 Accordingly, in one aspect, the present disclosure provides a combination therapy comprising administering an ADC that binds to a first target protein used for treatment, wherein the method is based on the expression of the target protein. Including selection.

一態様では、本開示は、併用療法に、当該療法が当該使用にふさわしいと決定された被験体に用いることがふさわしいと特定されたラベルを提供する。当該ラベルは、当該療法が、当該第１標的タンパク質の過発現等の、当該第１標的タンパク質を発現する被験体において用いるのに適することを特定してよい。 In one aspect, the disclosure provides a combination therapy with a label identified as suitable for use in a subject for whom the therapy has been determined to be suitable for the use. The label may specify that the therapy is suitable for use in a subject expressing the first target protein, such as overexpression of the first target protein.

第１標的タンパク質は、好ましくはＣＤ２５である。がんは、ＡＭＬ等のリンパ腫であってよい。当該ラベルは、当該被験体がＣＤ２５＋リンパ腫であることを特定してよい。 The first target protein is preferably CD25. The cancer may be a lymphoma such as AML. The label may identify that the subject is CD25 + lymphoma.

他の態様では、増殖性疾患の治療に用いる、本明細書に記載の併用療法も提供される。本開示の他の態様では、増殖性疾患を治療する医薬の製造における結合体化合物の使用を提供する。 In another aspect, the combination therapies described herein for use in the treatment of proliferative disorders are also provided. In another aspect of the present disclosure, the use of a conjugate compound in the manufacture of a pharmaceutical for treating a proliferative disorder is provided.

当業者は、候補併用療法がいかなる特定細胞型の増殖状態を治療するか否かを容易に決定しうる。例えば、特定の化合物によって提供される活性を評価するのに好都合に用いられうるアッセイは、以下に記載される。 One of ordinary skill in the art can readily determine whether candidate combination therapy treats the proliferative state of any particular cell type. For example, assays that can be conveniently used to assess the activity provided by a particular compound are described below.

本明細書に記載される併用療法は、増殖性疾患の治療に用いられうる。用語「増殖性疾患」は、インビトロ又はインビボのいずれかで、腫瘍性又は過形成性増殖等の、望ましくない過剰又は異常な細胞の望ましくない又は制御されない細胞増殖に関する。 The combination therapies described herein can be used to treat proliferative disorders. The term "proliferative disease" relates to unwanted or uncontrolled cell proliferation of unwanted excess or abnormal cells, such as neoplastic or hyperplastic proliferation, either in vitro or in vivo.

増殖性状態の例としては、限定されるものではないが、良性、前悪性、及び悪性の細胞増殖が挙げられ、これには、新生物及び腫瘍（例えば、組織細胞腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫）、がん（例えば、肺がん、小細胞肺がん、消化管がん、大腸がん、結腸がん、胸部カリノーマ、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、肝臓がん、腎臓がん、膀胱がん、膵臓がん、脳がん、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、黒色腫）、リンパ腫、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性疾患（例えば、結合組織の線維性疾患）、及びアテローム性動脈硬化症があげられるが、これらに限定されない。対象のがんとしては、白血病及び卵巣がんがあげられるが、これらに限定されない。
いかなる治療されうる細胞としては、肺、胃腸（例えば、腸、結腸を含む）、乳房（乳房）、卵巣、前立腺、肝臓（肝臓）、腎臓（腎臓）、膀胱、膵臓、脳、及び皮膚を含むが、これらに限定されない。 Examples of proliferative states include, but are not limited to, benign, premalignant, and malignant cell proliferation, including neoplasms and tumors (eg, tissue cell tumors, gliomas, stars). Celluloma, osteoma), cancer (eg lung cancer, small cell lung cancer, gastrointestinal cancer, colon cancer, colon cancer, chest carinoma, ovarian cancer, prostate cancer, testis cancer, liver cancer , Kidney cancer, bladder cancer, pancreatic cancer, brain cancer, sarcoma, osteosarcoma, caposic sarcoma, melanoma), lymphoma, leukemia, psoriasis, bone disease, fibroproliferative disorders (eg fibrous of connective tissue) Diseases), and atherosclerosis, but are not limited to these. Target cancers include, but are not limited to, leukemia and ovarian cancer.
Any treatable cells include lung, gastrointestinal (eg, intestine, including colon), breast (breast), ovary, prostate, liver (liver), kidney (kidney), bladder, pancreas, brain, and skin. However, it is not limited to these.

特に注目すべき増殖性疾患としては、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）及び白血病（有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ−ｖ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）［Ｆｉｅｌｄｉｎｇ Ａ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ２０１０Ｊａｎ；９５（１）：８−１２］等のホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫があげられるが、これらに限定されない。 Proliferative disorders of particular interest include diffuse large cell B-cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma (FL), mantle cell lymphoma (MCL), chronic lymphocytic lymphoma (CLL), and marginal zone B-cell lymphoma. (MZBL) and leukemia (hairy cell leukemia (HCL), hairy cell leukemia variant (HCL-v), acute myeloid leukemia (AML), and Philadelphia chromosome positive ALL (Ph + ALL) or Philadelphia chromosome negative ALL (MZBL) Examples include, but are not limited to, acute lymphoblastic leukemia (ALL) such as Ph-ALL) [Fielding A. Haematologica 2010 Jan; 95 (1): 8-12] and other Hodgkin's lymphomas and non-Hodgkin's lymphomas.

増殖性疾患は、ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在によって特徴づけられる。 Proliferative disorders are characterized by the presence of neoplasms containing both CD25 + ve and CD25-ve cells.

増殖性疾患は、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞から構成される新生物の存在を特徴とすることができ、ここで、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞はＣＤ２５＋ｖｅ非腫瘍性細胞（ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞など）と会合してよい。 Proliferative disorders can be characterized by the presence of neoplasms composed of CD25-ve tumor cells, where the CD25-ve tumor cells associate with CD25 + ve non-neoplastic cells (such as CD25 + ve T cells). good.

標的腫瘍又は腫瘍細胞は、固形腫瘍の全部又は部分であってよい。 The target tumor or tumor cell may be all or part of a solid tumor.

本明細書における「固形腫瘍」は、本明細書でより詳細に議論されるリンパ腫（ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫）等の固形血液がんを含むと理解されるであろう。 As used herein, "solid tumor" will be understood to include solid blood cancers such as lymphoma (Hodgkin lymphoma or non-Hodgkin lymphoma) discussed in more detail herein.

固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞で構成される、非血液学的がんを含む新生物でありうる。固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ細胞が浸潤した非血液学的がんを含む新生物でありうる；当該固形腫瘍は、ＣＤ２５（すなわち、ＣＤ２５−ｖｅ新生物細胞を含むか、又はから構成される）の発現がない場合がある。 Solid tumors can be neoplasms, including non-hematological cancers, comprising CD25 + ve tumor cells or composed of CD25 + ve tumor cells. The solid tumor can be a neoplasm containing a non-hematological cancer infiltrated with CD25 + ve cells such as CD25 + ve T cells; the solid tumor may contain or consist of CD25 (ie, CD25-ve neoplasmic cells). ) May not be expressed.

例えば、固形腫瘍は、浸潤性調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ；Ｍｅｎｅｔｒｉｅｒ−Ｃａｕｘ，Ｃ．ら、ＴａｒｇＯｎｃｏｌ（２０１２）７：１５−２８；Ａｒｃｅ Ｖａｒｇａｓら、２０１７，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ４６，１−１０；Ｔａｎａｋａ，Ａ．ら、Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２０１７年１月２７（１）：１０９−１１８）等の、浸潤性Ｔ細胞が高レベルである腫瘍でありうる。従って、固形腫瘍は、膵臓がん、乳がん、結腸直腸がん、胃及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、及び頭頸部がんでありうる。 For example, solid tumors include infiltrative regulatory T cells (Treg; Meneter-Caux, C. et al., TargOncol (2012) 7: 15-28; Arche Vargas et al., 2017, Immunoty 46, 1-10; Tanaka, A. et al. , Cell Res. January 27, 2017 (1): 109-118), etc., can be tumors with high levels of invasive T cells. Therefore, solid tumors include pancreatic cancer, breast cancer, colorectal cancer, gastric and esophageal cancer, leukemia and lymphoma, melanoma, non-small cell lung cancer, ovarian cancer, hepatocellular cancer, renal cell cancer, and It can be head and neck cancer.

本開示の併用療法は、様々な疾患又は症状、例えば腫瘍抗原の過剰発現を特徴とする疾患又は疾患の治療に用いられうることが企図される。例示的な状態又は過剰増殖性疾患には、良性腫瘍又は悪性腫瘍；白血病、血液学的悪性腫瘍及びリンパ性悪性腫瘍が含まれる。その他としては、自己免疫疾患及び移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を含む、ニューロン、グリア、星状細胞、視床下部、腺、マクロファージ、上皮、間質、胞胚腔、炎症、血管新生、及び免疫があげられる。 It is contemplated that the combination therapies of the present disclosure may be used in the treatment of various diseases or symptoms, eg, diseases or diseases characterized by overexpression of tumor antigens. Exemplary conditions or hyperproliferative disorders include benign or malignant tumors; leukemias, hematological malignancies and lymphocytic malignancies. Others include neurons, glia, stellate cells, hypothalamus, glands, macrophages, epithelia, interstitial, follicular cavities, inflammation, angiogenesis, and immunity, including autoimmune diseases and graft-versus-host disease (GVHD). can give.

一般に、治療すべき疾患又は疾患は、がん等の過剰増殖性疾患である。本明細書で治療されるがんの例としては、以下の：がん種、リンパ種、芽腫、肉腫及び白血病、又は、リンパ球性悪性腫瘍があげられるがこれらに限定されない。当該がんのより特定の例としては、扁平上皮がん（例えば、上皮性扁平上皮がん）、肺がん（小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん及び肺扁平上皮がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん（消化管がん、膵がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、肝細胞がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、子宮内膜がん、唾液腺がん、腎臓がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝がん、肛門がん、陰茎がん、並びに頭頸部がんがあげられる。 In general, the disease or disease to be treated is an overproliferative disease such as cancer. Examples of cancers treated herein include, but are not limited to: cancer types, lymphomas, blastomas, sarcomas and leukemias, or lymphocytic malignancies. More specific examples of such cancers include squamous cell carcinoma (eg, epithelial squamous cell carcinoma), lung cancer (small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, lung adenocarcinoma and lung squamous cell carcinoma, peritoneum). Hum, hepatocellular carcinoma, gastric cancer (gastrointestinal cancer, pancreatic cancer, glioblastoma, cervical cancer, ovarian cancer, liver cancer, bladder cancer, hepatocellular carcinoma, breast cancer, colon cancer, Rectal cancer, colorectal cancer, endometrial cancer, endometrial cancer, salivary adenocarcinoma, kidney cancer, prostate cancer, genital cancer, thyroid cancer, liver cancer, anal cancer, penis Cancer, as well as head and neck cancer.

治療において併用療法が用いられうる自己免疫疾患には、リウマチ性疾患（例えば、関節リウマチ、シェーグレン症候群、強皮症、ＳＬＥ及びループス腎炎等のループス、多発性筋炎／皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、抗リン脂質抗体症候群、及び乾癬性関節炎）、変形性関節症、自己免疫性胃腸疾患及び肝疾患（例えば、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病）、自己免疫性胃炎及び悪性貧血、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、及びセリアック病）、血管炎（例えば、チャーグ−ストラウス血管炎を含むＡＮＣＡ関連血管炎、ウェゲナー）が含まれる。多発性動脈炎、多発性硬化症、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、重症筋無力症、視神経脊髄炎、パーキンソン病、自己免疫性多発神経疾患等の自己免疫神経疾患、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、ベルジェ病等の腎疾患、皮膚疾患（例えば、乾癬、蕁麻疹、じんま疹、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、皮膚エリテマトーデス）、血液疾患（例えば、血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、輸血後紫斑病、自己免疫性溶血性貧血）、アテローム性動脈硬化症、ブドウ膜炎、自己免疫性難聴（例えば、内耳疾患及び聴力低下）、ベーチェット病、レイノー症候群、臓器移植、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、自己免疫性内分泌疾患（例えば、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、アジソン病、自己免疫性甲状腺疾患（例えば、グレーブス病及び甲状腺炎）等の糖尿病関連自己免疫疾患）があげられる。当該疾患としては、より好ましくは、例えば、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、ＡＮＣＡ関連血管炎、ループス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、グレーブス病、ＩＤＤＭ、悪性貧血、甲状腺炎、及び糸球体腎炎があげられる。 Autoimmune diseases for which combination therapy can be used in the treatment include rheumatic diseases (eg, rheumatoid arthritis, Sjogren's syndrome, sclerosis, lupus such as SLE and lupus nephritis, polymyositis / dermatitis, cryoglobulinemia, etc. Antiphospholipid antibody syndrome and psoriatic arthritis), osteoarthritis, autoimmune gastrointestinal and liver diseases (eg, inflammatory bowel disease (eg, ulcerative vasculitis and Crohn's disease), autoimmune gastrointestinal and malignant) Includes anemia, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, and Celiac disease), vasculitis (eg, ANCA-related vasculitis, including Charg-Strauss vasculitis, Wegener). Autoimmune diseases such as polyarteritis, polysclerosis, ocular clonus-myocronus syndrome, severe myasthenia, optic neuromyelitis, Parkinson's disease, autoimmune polyneuropathy, glomerular nephritis, Good Pasture syndrome, Berger Renal diseases such as diseases, skin diseases (eg, psoriasis, urticaria, urticaria, vulgaris vulgaris, bullous vesicles, cutaneous erythematosus), blood diseases (eg, thrombocytopenic purpura, thrombotic thrombocytopenia) Sexual purpura, post-transfusion purpura, autoimmune hemolytic anemia), atherosclerosis, vasculitis, autoimmune hearing loss (eg, internal ear disease and hearing loss), Bechet's disease, Raynaud's syndrome, organ transplantation, Transplant-to-host disease (GVHD), autoimmune endocrine diseases (eg, diabetes-related autoimmune diseases such as insulin-dependent diabetes (IDDM), Addison's disease, autoimmune thyroid diseases (eg, Graves' disease and thyroiditis)) Can be given. More preferably, the disease includes, for example, rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, ANCA-related vasculitis, lupus, polysclerosis, Sjogren's syndrome, Graves' disease, IDDM, pernicious anemia, thyroiditis, and glomerulonephritis. can give.

いくつかの態様では、被験体には、（古典的な）ホジキンリンパ腫から選択される増殖性障害、混合細胞型（ホジキン／リード・スターンベルト細胞。ＣＤ２５＋／−）を備えるもの、又はＢ細胞慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ腫（ＣＬＬ）、限界帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）、および毛細血管白血病（ＨＣＬ）変異型毛球性白血病（ＨＣＬ−ｖ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）若しくはフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）［Ｆｉｅｌｄｉｎｇ Ａ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．２０１０Ｊａｎ；９５（１）：８−１２］、小細胞リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、又は未分化大細胞リンパ腫等の白血病を含む非ホジキンリンパ腫から選択される、増殖性障害がある。 In some embodiments, the subject comprises a proliferative disorder selected from (classical) Hodgkin lymphoma, a mixed cell type (Hodgkin / Reed-Sternbert cells; CD25 +/-), or B-cell chronic. Lymphoma leukemia, diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma, (FL), mantle cell lymphoma (MCL), chronic lymphoma (CLL), marginal zone B-cell lymphoma (MZBL), and capillary leukemia (MZBL) Acute lymphoblastic leukemia (HCL) mutant hairline leukemia (HCL-v), acute myeloid leukemia (AML), Philadelphia chromosome positive ALL (Ph + ALL) or Philadelphia chromosome negative ALL (Ph-ALL) ALL) [Fielding A. , Haematologica. There is a proliferative disorder selected from non-Hodgkin's lymphomas, including leukemias such as 2010 Jan; 95 (1): 8-12], small cell lymphocytic lymphoma, adult T-cell leukemia / lymphoma, or anaplastic large cell lymphoma. ..

いくつかの態様では、被験体は、ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞をともに含む新生物の存在を特徴とする増殖性疾患に罹患している。 In some embodiments, the subject suffers from a proliferative disease characterized by the presence of a neoplasm containing both CD25 + ve and CD25-ve cells.

当該増殖性疾患は、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞から構成される新生物の存在を特徴とすることができ、ここで、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞はＣＤ２５＋ｖｅ非腫瘍性細胞（ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等）と会合してよい。 The proliferative disorder can be characterized by the presence of a neoplasm composed of CD25-ve tumor cells, where the CD25-ve tumor cells associate with CD25 + ve non-neoplastic cells (such as CD25 + ve T cells). It's okay.

標的腫瘍又は腫瘍細胞は、固形腫瘍の全部又は部分であってよい。 The target tumor or tumor cell may be all or part of a solid tumor.

当該固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞で構成される、非血液学的がんを含む新生物でありうる。当該固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ細胞が浸潤した非血液学的がんを含む新生物でありうる；当該固形腫瘍は、ＣＤ２５（すなわち、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞から構成される）の発現がない場合がある。 The solid tumor can be a neoplasm containing non-hematological cancer, comprising CD25 + ve tumor cells or composed of CD25 + ve tumor cells. The solid tumor can be a neoplasm containing a non-hematological cancer infiltrated with CD25 + ve cells such as CD25 + ve T cells; the solid tumor contains CD25 (ie, CD25-ve tumor cells, or CD25-ve). (Consists of tumor cells) may not be expressed.

例えば、固形腫瘍は、浸潤性調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ；Ｍｅｎｅｔｒｉｅｒ−Ｃａｕｘ，Ｃ．ら、ＴａｒｇＯｎｃｏｌ（２０１２）７：１５−２８；Ａｒｃｅ Ｖａｒｇａｓら、２０１７，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ４６，１−１０；Ｔａｎａｋａ，Ａ．ら、Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２０１７年１月２７（１）：１０９−１１８）等の、浸潤性Ｔ細胞が高レベルである腫瘍でありうる。従って、固形腫瘍は、膵臓がん、乳がん、結腸直腸がん、胃及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、及び頭頸部がんでありうる。 For example, solid tumors include infiltrative regulatory T cells (Treg; Meneter-Caux, C. et al., TargOncol (2012) 7: 15-28; Arche Vargas et al., 2017, Immunoty 46, 1-10; Tanaka, A. et al. , Cell Res. January 27, 2017 (1): 109-118), etc., can be tumors with high levels of invasive T cells. Therefore, solid tumors include pancreatic cancer, breast cancer, colorectal cancer, gastric and esophageal cancer, leukemia and lymphoma, melanoma, non-small cell lung cancer, ovarian cancer, hepatocellular cancer, renal cell cancer, and It can be head and neck cancer.

古典的ホジキンリンパ腫には、結節性硬化型、リンパ球優位型、リンパ球枯渇型及び混合型がある。ホジキンリンパ腫の亜型は定義されていない場合がある。特定の態様では、本明細書の方法に従って試験された患者には、結節性硬化型及び混合細胞型のホジキンリンパ腫がある。 Classic Hodgkin lymphomas include tuberous sclerosis, lymphocyte-dominant, lymphocyte-depleted and mixed types. Subtypes of Hodgkin lymphoma may not be defined. In certain embodiments, patients tested according to the methods herein include tuberous sclerosis and mixed cell Hodgkin lymphomas.

ある態様では、被験体には、未分化大細胞型リンパ腫及び血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫サブタイプを含むびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫又は末梢性Ｔ細胞リンパ腫がある。 In some embodiments, the subject has diffuse large B-cell lymphoma or peripheral T-cell lymphoma, including anaplastic large cell lymphoma and angioimmunoblastic T-cell lymphoma subtype.

〔被験体の選択〕
特定の態様では、個体は、治療投与前に、併用療法による治療に適するものが選択される。 [Selection of subject]
In certain embodiments, the individual is selected to be suitable for treatment with combination therapy prior to administration of treatment.

本明細書中で用いられる、治療に適すると考えられる個体は、治療から利益を得る、又は治療に奏効すると期待される個体である。個人は、がんに罹患しているか、罹患している疑いがあるか、又はがんに罹患するリスクがある。個人はがん診断の受診をしてよい。特に、個人は、リンパ腫があるか、あると疑われるか、又はそのリスクがある。ある場合、個人には、第１標的タンパク質を発現する腫瘍関連非腫瘍細胞（例えば、第１標的タンパク質を発現する浸潤性Ｔ細胞）を備える固形がんがあるか、と疑われるか、又はそのリスクがある。 As used herein, an individual considered suitable for treatment is an individual who benefits from or is expected to respond to treatment. Individuals have, are suspected of having, or are at risk of developing cancer. Individuals may have a cancer diagnosis. In particular, individuals have, are, or are at risk of having lymphoma. In some cases, an individual is suspected of having a solid tumor with tumor-related non-tumor cells expressing the first target protein (eg, invasive T cells expressing the first target protein), or the individual thereof. There is a risk.

ある態様では、個体は、第１標的タンパク質の発現の量又はパターンに基づいて選択される。いくつかの態様では、当該選択は、細胞表面における第１標的タンパク質の発現に基づく。したがって、ある場合、個体は、がんであるか、と疑われるか、若しくはそのリスクがあるか、又は、第１標的タンパク質（ＣＤ２５等）の表面発現が低レベルである細胞を含む新生物の存在により特徴付けられる増殖性疾患と診断されているかに基づいて、選択される。当該新生物は、第１標的タンパク質（ＣＤ２５等）の表面発現が低レベルである細胞から構成されうる。いくつかの場合、表面発現が低レベルとは、新生物細胞当たり結合した抗ＦＴＰ抗体の平均数が２００００未満、例えば、１００００未満、５０００未満、２０００未満、１０００未満、５００未満、４００未満、３００未満、２００未満、又は１００未満であることをいう。いくつかの場合、細胞当たりの結合抗体の平均数は、実施例９に記載されたアッセイを用いて測定される。 In some embodiments, the individual is selected based on the amount or pattern of expression of the first target protein. In some embodiments, the selection is based on the expression of the first target protein on the cell surface. Thus, in some cases, the individual is suspected of having cancer, or at risk thereof, or the presence of neoplasms containing cells with low levels of surface expression of the primary target protein (such as CD25). It is selected based on whether it has been diagnosed with a proliferative disorder characterized by. The neoplasm may consist of cells with low levels of surface expression of the first target protein (such as CD25). In some cases, low levels of surface expression mean that the average number of bound anti-FTP antibodies per neoplastic cell is less than 20000, eg, less than 10,000, less than 5000, less than 2000, less than 1000, less than 500, less than 400, 300. Less than, less than 200, or less than 100. In some cases, the average number of bound antibodies per cell is measured using the assay described in Example 9.

ある態様では、個体は、ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞をともに含む新生物を有することに基づいて選択される。当該新生物は、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍性細胞から構成されてよく、当該ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍性細胞は、ＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍性細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ非腫瘍性細胞と会合してよい。新生物又は腫瘍細胞は、固形腫瘍の全部又は部分であってよい。固形腫瘍は部分的又は全体的にＣＤ２５−ｖｅであり、ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ細胞で浸潤される。 In some embodiments, the individual is selected based on having a neoplasm containing both CD25 + ve and CD25-ve cells. The neoplasm may be composed of CD25-ve neoplastic cells, which may associate with CD25 + ve non-neoplastic cells such as CD25 + ve neoplastic cells. The neoplasm or tumor cell may be all or part of a solid tumor. Solid tumors are partially or wholly CD25-ve and are infiltrated with CD25 + ve cells such as CD25 + ve T cells.

特定の態様では、標的は第２標的タンパク質である。いくつかの態様では、当該選択は、細胞表面における第２標的タンパク質の発現に基づく。 In certain embodiments, the target is a second target protein. In some embodiments, the selection is based on the expression of the second target protein on the cell surface.

いくつかの態様では、当該選択は、細胞表面における第１標的タンパク質及び第２標的タンパク質の両レベルに基づく。 In some embodiments, the selection is based on both levels of the first and second target proteins on the cell surface.

ある場合、関心対象の特定組織における標的の発現が測定される。例えば、リンパ組織又は腫瘍組織の試料中である。場合によっては、標的の全身発現が測定される。例えば、血液、血漿、血清又はリンパ液等の循環流体の試料中である。 In some cases, target expression in a particular tissue of interest is measured. For example, in a sample of lymphoid or tumor tissue. In some cases, systemic expression of the target is measured. For example, in a sample of a circulating fluid such as blood, plasma, serum or lymph.

いくつかの態様では、個体は、試料中の標的発現の存在により、治療に適すると選択される。この場合、標的遺伝子を発現しない個体は治療に適さないと考えられる。 In some embodiments, the individual is selected to be therapeutically suitable due to the presence of target expression in the sample. In this case, individuals who do not express the target gene are considered unsuitable for treatment.

他の態様では、標的発現のレベルは、治療に適する個体の選択に用いられる。標的の発現レベルが閾値レベルを超える場合、個体は治療に適すると決定される。 In another aspect, the level of target expression is used to select a suitable individual for treatment. If the expression level of the target exceeds the threshold level, the individual is determined to be suitable for treatment.

いくつかの態様では、試料中の細胞中の第１標的タンパク質及び／又は第２標的タンパク質の存在は、当該個体がＡＤＣ及びゲムシタビン又は５−フルオロウラシルを含む併用治療に適することを示す。他の態様では、第１標的タンパク質及び／又は第２標的タンパク質発現量が閾値レベルを超えれば、当該個体が治療に適することを示す。いくつかの態様では、試料において、第１標的タンパク質及び／又は第２標的タンパク質の局在が、対照と比較して、変化するという観察は、その個体が治療に適することを示す。 In some embodiments, the presence of a first and / or second target protein in cells in a sample indicates that the individual is suitable for combination therapy with ADC and gemcitabine or 5-fluorouracil. In another aspect, the expression level of the first target protein and / or the second target protein exceeds the threshold level, indicating that the individual is suitable for treatment. In some embodiments, the observation that the localization of the first and / or second target proteins in the sample changes compared to the control indicates that the individual is suitable for treatment.

いくつかの態様では、ＩＨＣにより決定されるように、リンパ節又は節外部位から得られた細胞が、第１標的タンパク質及び／又は第２標的タンパク質に対する抗体と反応する場合、個体は治療に適すると示される。 In some embodiments, an individual is suitable for treatment if cells obtained from the lymph node or extranode position, as determined by IHC, react with antibodies to the first and / or second target proteins. Is shown.

いくつかの態様では、試料中の全細胞の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％以上が第１標的タンパク質を発現する場合、患者は治療に適すると決定される。本明細書に開示されるいくつかの態様では、試料中の細胞の少なくとも１０％が第１標的タンパク質を発現する場合、患者は治療に適すると決定される。 In some embodiments, at least 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65 of all cells in the sample. If%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% or more express the first target protein, the patient is determined to be suitable for treatment. In some embodiments disclosed herein, a patient is determined to be therapeutically suitable if at least 10% of the cells in the sample express the first target protein.

いくつかの態様では、試料中の全細胞の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％以上が第２標的タンパク質を発現する場合、患者は治療に適すると決定される。本明細書に開示されるいくつかの態様では、試料中の細胞の少なくとも１０％が第２標的タンパク質を発現する場合、患者は治療に適すると決定される。 In some embodiments, at least 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65 of all cells in the sample. If%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% or more express the second target protein, the patient is determined to be suitable for treatment. In some embodiments disclosed herein, a patient is determined to be therapeutically suitable if at least 10% of the cells in the sample express the second target protein.

第１標的タンパク質は、好ましくはＣＤ２５である。 The first target protein is preferably CD25.

〔試料〕
試料は、ある量の血液；フィブリン凝固物及び血液細胞の除去後に得られた血液の流体部分を含んでよい個体の血液から誘導されたある量の血清；ある量の膵液；組織試料又は生検；又は当該個体から単離された細胞を含むことができ、又はそれらから誘導しうる。 [ Sample ]
The sample is an amount of blood; an amount of serum derived from the blood of an individual that may contain a fluid portion of blood obtained after removal of fibrin coagulum and blood cells; an amount of pancreatic fluid; a tissue sample or biopsy. ; Or cells isolated from the individual can be included or derived from them.

当該試料は、いかなる組織又は体液から採取されうる。特定の態様では、試料は、組織試料、生検、切除、又は前記個体から単離された細胞を含みうるか、又はそれらに由来しうる。 The sample can be taken from any tissue or body fluid. In certain embodiments, the sample may include or derive from a tissue sample, biopsy, excision, or cells isolated from said individual.

特定の態様では、試料は組織試料である。当該試料は、がん性腫瘍組織等の腫瘍組織の試料でありうる。試料は、腫瘍生検によって得られてよい。いくつかの態様では、試料は、リンパ系病変試料又はリンパ節生検等のリンパ系組織試料である。場合によっては、試料は皮膚生検である。 In certain embodiments, the sample is a tissue sample. The sample may be a sample of tumor tissue such as cancerous tumor tissue. Samples may be obtained by tumor biopsy. In some embodiments, the sample is a lymphatic lesion sample or a lymphatic tissue sample such as a lymph node biopsy. In some cases, the sample is a skin biopsy.

いくつかの態様では、試料は、体液、より好ましくは体内を循環物から採取される。従って、試料は、血液試料又はリンパ試料でありうる。場合によっては、尿試料や唾液試料が採取される。 In some embodiments, the sample is taken from a bodily fluid, more preferably from a circulation in the body. Therefore, the sample can be a blood sample or a lymphatic sample. In some cases, urine and saliva samples are collected.

場合によっては、当該試料は、血液試料又は血液由来試料である。当該血液由来試料は、個体の血液の選択された画分、例えば、選択された細胞含有画分又は血漿若しくは血清画分でありうる。 In some cases, the sample is a blood sample or a blood-derived sample. The blood-derived sample can be a selected fraction of an individual's blood, eg, a selected cell-containing fraction or a plasma or serum fraction.

当該選択された細胞含有画分は、白血球（ＷＢＣ）、特に末梢血単核細胞（ＰＢＣ）及び／又は顆粒球、及び／又は赤血球（ＲＢＣ）を含みうる対象の細胞型を含みうる。従って、本開示による方法は、血液、白血球、末梢血単核細胞、顆粒球及び／又は赤血球中の第１標的ポリペプチド又は核酸の検出を含みうる。 The selected cell-containing fraction may include a cell type of interest that may contain leukocytes (WBC), in particular peripheral blood mononuclear cells (PBC) and / or granulocytes, and / or red blood cells (RBC). Accordingly, the methods according to the present disclosure may include detection of a primary target polypeptide or nucleic acid in blood, leukocytes, peripheral blood mononuclear cells, granulocytes and / or erythrocytes.

試料は、新鮮であってよいし、保存用であってよい。例えば、保存組織は、個体の最初の診断、又は再発時の生検によるものでありうる。特定の態様では、試料は新鮮な生検である。 The sample may be fresh or may be for storage. For example, the preserved tissue may be from the initial diagnosis of the individual, or a biopsy at the time of recurrence. In certain embodiments, the sample is a fresh biopsy.

第１標的ポリペプチドは好ましくはＣＤ２５である。 The first target polypeptide is preferably CD25.

〔個体の状況〕
個体は、動物、哺乳類、胎児哺乳類、有袋類（例えば、カンガルー、ウォンバット）、単頭類（例えば、アヒル科カモノハシ）、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、マウス（例えば、マウス）、マウス（例えば、マウス）、ラゴモルフ（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、トリ）、イヌ（例えば、イヌ）、ネコ（例えば、ネコ）、イウマ（例えば、馬）、ヤマアラシ（例えば、豚）、羊（例えば、羊）、ウシ（例えば、牛）、霊長類、類人猿（例えば、サルや猿）、サル（例えば、マーモセット、バブーン）、猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、ジボン）又はヒトでありうる。 [ Individual situation ]
Individuals include animals, mammals, fetal mammals, pouches (eg, kangaroos, wonbats), single-headed apes (eg, duck beetles), rodents (eg, guinea pigs, hamsters, rats, mice), mice (eg. For example, mice), mice (eg, mice), lagomorphs (eg, rabbits), birds (eg, birds), dogs (eg, dogs), cats (eg, cats), horses (eg, horses), yamaarashi (eg, horses). , Pigs), sheep (eg sheep), cows (eg cows), primates, apes (eg monkeys and monkeys), monkeys (eg marmosets, baboons), monkeys (eg gorillas, chimpanzees, orangoutans, dibons) ) Or can be human.

さらに、個体は、その発生のいかなる形態、例えば、胎児でありうる。好ましい一実施形態では、個体はヒトである。用語「被験体」、「患者」及び「個体」は、本明細書中では互換的に用いられる。 Moreover, the individual can be any form of its development, eg, a foetation. In one preferred embodiment, the individual is human. The terms "subject," "patient," and "individual" are used interchangeably herein.

本明細書に開示されたいくつかの態様では、個体は、がんであるか、と疑われているか、又はがんのリスクがあると同定される。本明細書に開示されたいくつかの態様では、個体は既にがんと診断されている。患者は（古典的）ホジキンリンパ腫（結節性硬化型、リンパ球優位型、リンパ球型、又は混合細胞型、又は型が不明の場合を含む）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）又は末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（亜型ＡＬＣＬ：未分化大細胞型リンパ腫又はＡＩＴＬ：血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫を含む）の診断を受けていてよい。症例によっては、結節性硬化性又は混合細胞型古典的ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、又は血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫と診断されている。 In some aspects disclosed herein, an individual is identified as suspected of having cancer or at risk of cancer. In some aspects disclosed herein, an individual has already been diagnosed with cancer. Patients have (classical) Hodgkin's lymphoma (including nodular sclerosing, lymphocyte-dominant, lymphocyte, or mixed-cell type, or unknown type), diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), or Peripheral T-cell lymphoma (PTCL) (subtype ALCL: including undifferentiated large cell lymphoma or AITL: including angioimmunoblastic T-cell lymphoma) may be diagnosed. In some cases, it has been diagnosed as nodular sclerosing or mixed-cell classical Hodgkin lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, or angioimmunoblastic T-cell lymphoma.

ある場合、個体は、ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞をともに含む新生物の存在を特徴とする増殖性疾患であるか、又は疑いがある。新生物は、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍性細胞から構成されてよく、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍性細胞は、ＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍性細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ非腫瘍性細胞と会合してよい。新生物又は腫瘍細胞は、固形腫瘍の全部又は部分でありうる。固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はから構成される、非血液学的がんを含む新生物でありうる。当該固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ細胞が浸潤した新生物（非血液学的がんを含む）でありうる；当該固形腫瘍は、ＣＤ２５を発現しない（すなわち、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞から構成される）。 In some cases, the individual is or is suspected to be a proliferative disease characterized by the presence of neoplasms containing both CD25 + ve and CD25-ve cells. The neoplasm may be composed of CD25-ve neoplastic cells, which may associate with CD25 + ve non-neoplastic cells such as CD25 + ve neoplastic cells. Neoplasms or tumor cells can be all or part of a solid tumor. Solid tumors can be neoplasms, including non-hematological cancers, containing or composed of CD25 + ve tumor cells. The solid tumor can be a neoplasm (including non-hematological cancer) infiltrated with CD25 + ve cells such as CD25 + ve T cells; the solid tumor does not express CD25 (ie, contains CD25-ve tumor cells). , Or composed of CD25-ve tumor cells).

ある場合、個体には、浸潤性調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ；Ｍｅｎｅｔｒｉｅｒ−Ｃａｕｘ，Ｃ．ら、ＴａｒｇＯｎｃｏｌ（２０１２）７：１５−２８；Ａｒｃｅ Ｖａｒｇａｓら、２０１７，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ４６，１−１０；Ｔａｎａｋａ，Ａ．ら、Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２０１７年１月２７（１）：１０９−１１８）等の、高レベルの浸潤性Ｔ細胞を有する固形腫瘍であるか、と疑われる。腫瘍中の腫瘍細胞の部分又は全部は、ＣＤ２５−ｖｅでありうる。固形腫瘍としては、膵がん、乳がん、大腸がん、胃がん及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、頭頸部がん等でありうる。 In certain cases, individuals include infiltrative regulatory T cells (Treg; Mentrier-Caux, C. et al., TargOncol (2012) 7: 15-28; Arche Vargas et al., 2017, Immunoty 46, 1-10; Tanaka, A. et al. Et al., Cell Res. January 27, 2017 (1): 109-118), etc., are suspected to be solid tumors with high levels of invasive T cells. Some or all of the tumor cells in the tumor can be CD25-ve. Solid tumors include pancreatic cancer, breast cancer, colon cancer, gastric and esophageal cancer, leukemia and lymphoma, melanoma, non-small cell lung cancer, ovarian cancer, hepatocellular cancer, renal cell cancer, and head and neck. It can be cancer.

ある場合、個体は、（古典的）ホジキンリンパ腫ホジキンリンパ腫（混合細胞型）、又は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ−ｖ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）［Ｆｉｅｌｄｉｎｇ Ａ．、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．２０１０，９５（１）：８−１２］、小細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、及び未分化大細胞型リンパ腫等の白血病を含む、非ホジキンリンパ腫等のがんと診断されている。 In some cases, the individual is (classical) Hodgkin's lymphoma Hodgkin's lymphoma (mixed cell type), or diffuse large cell type B-cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma (FL), mantle cell lymphoma (MCL), chronic lymphoma. Sexual lymphoma (CLL), marginal zone B-cell lymphoma (MZBL), hairy cell leukemia (HCL), hairy cell leukemia variant (HCL-v), acute myeloid leukemia (AML), and Philadelphia chromosome-positive ALL Acute lymphoblastic leukemia (ALL) such as (Ph + ALL) or Philadelphia chromosome-negative ALL (Ph-ALL) [Fielding A. , Haematologica. 2010, 95 (1): 8-12], cancers such as non-Hodgkin's lymphoma, including leukemias such as small cell lymphoma, adult T-cell leukemia / lymphoma, and anaplastic large cell lymphoma have been diagnosed.

ある場合、個体は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、全身性肥満細胞症、Ｂ細胞リンパ腫、非造血腫瘍、末梢Ｔ細胞リンパ腫及び組織球増殖と診断されている。 In some cases, the individual has been diagnosed with cutaneous T-cell lymphoma, mycosis fungoides, Sézary syndrome, systemic mastocytosis, B-cell lymphoma, non-hematopoietic tumor, peripheral T-cell lymphoma and histocytosis.

ある場合、個体は、第１標的タンパク質（ＣＤ２５等）の表面発現が低レベルである細胞を含む新生物の存在を特徴とする増殖性疾患である、であると疑われているか、又は、と診断されている。当該新生物は、第１標的タンパク質（ＣＤ２５等）の表面発現が低レベルである細胞から構成されうる。いくつかの場合、低いレベルの表面発現とは、新生物細胞当たり結合した抗ＦＴＰ抗体の平均数が２００００未満であることを意味し、例えば、１００００未満、５０００未満、２０００未満、１０００未満、５００未満、４００未満、３００未満、２００未満、又は１００未満である。 In some cases, the individual is suspected of being a proliferative disease characterized by the presence of neoplasms, including cells with low levels of surface expression of the first target protein (such as CD25). Have been diagnosed. The neoplasm may consist of cells with low levels of surface expression of the first target protein (such as CD25). In some cases, low levels of surface expression mean that the average number of bound anti-FTP antibodies per neoplastic cell is less than 20000, eg, less than 10,000, less than 5000, less than 2000, less than 1000, 500. Less than, less than 400, less than 300, less than 200, or less than 100.

ある場合、個体は、ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在を特徴とする増殖性疾患と診断されている。新生物は、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍性細胞から構成されてよく、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍性細胞は、ＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍性細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ非腫瘍性細胞と会合してよい。当該新生物又は腫瘍細胞は、固形腫瘍の全部又は部分でありうる。固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はから構成される、非血液学的がんを含む新生物でありうる。当該固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ細胞が浸潤した新生物（非血液学的がんを含む）でありうる；当該固形腫瘍は、ＣＤ２５を発現しない（すなわち、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞から構成される）。 In some cases, an individual has been diagnosed with a proliferative disease characterized by the presence of neoplasms containing both CD25 + ve and CD25-ve cells. The neoplasm may be composed of CD25-ve neoplastic cells, which may associate with CD25 + ve non-neoplastic cells such as CD25 + ve neoplastic cells. The neoplasm or tumor cell can be all or part of a solid tumor. Solid tumors can be neoplasms, including non-hematological cancers, containing or composed of CD25 + ve tumor cells. The solid tumor can be a neoplasm (including non-hematological cancer) infiltrated with CD25 + ve cells such as CD25 + ve T cells; the solid tumor does not express CD25 (ie, contains CD25-ve tumor cells). , Or composed of CD25-ve tumor cells).

ある場合、個体は、浸潤性調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ；Ｍｅｎｅｔｒｉｅｒ−Ｃａｕｘ，Ｃ．ら、ＴａｒｇＯｎｃｏｌ（２０１２）７：１５−２８；Ａｒｃｅ Ｖａｒｇａｓら、２０１７，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ４６，１−１０；Ｔａｎａｋａ，Ａ．ら、Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２０１７年１月２７（１）：１０９−１１８）等の、浸潤性Ｔ細胞が高レベルである固形腫瘍と診断されている。腫瘍中の腫瘍細胞の部分又は全部は、ＣＤ２５−ｖｅでありうる。固形腫瘍としては、膵がん、乳がん、大腸がん、胃がん及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、頭頸部がん等でありうる。 In certain cases, the individual is an infiltrative regulatory T cell (Treg; Mentrier-Caux, C. et al., TargOncol (2012) 7: 15-28; Arche Vargas et al., 2017, Immunoty 46, 1-10; Tanaka, A. et al. , Cell Res. January 27, 2017 (1): 109-118), etc., have been diagnosed with solid tumors with high levels of invasive T cells. Some or all of the tumor cells in the tumor can be CD25-ve. Solid tumors include pancreatic cancer, breast cancer, colon cancer, gastric and esophageal cancer, leukemia and lymphoma, melanoma, non-small cell lung cancer, ovarian cancer, hepatocellular cancer, renal cell cancer, and head and neck. It can be cancer.

ある場合、個体は、ＣＤ２５＋発現浸潤性Ｔ細胞を含む固形がんと診断されている。 In some cases, the individual has been diagnosed with solid tumors containing CD25 + expressed invasive T cells.

当該個体は、当該がんの治療中であるか、又は治療されていてよい。当該被験体は、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を以前に投与されている場合もあれば、そうでない場合もある。ある場合、当該がんは、ホジキンリンパ腫や非ホジキンリンパ腫を含む、リンパ腫である。 The individual may be or may have been treated for the cancer. The subject may or may not have previously been administered ADCX25 or ADCT-301. In some cases, the cancer is a lymphoma, including Hodgkin lymphoma and non-Hodgkin lymphoma.

〔参照〕
いくつかの態様では、個体における標的発現は、対照における標的発現と比較される。対照は、染色の妥当性の支持及び、実験的アーチファクトを同定に有用である。 〔reference〕
In some embodiments, target expression in an individual is compared to target expression in a control. Controls are useful in supporting the validity of staining and identifying experimental artifacts.

ある場合、対照は参照試料又は参照データセットであってよい。参照は、適合性の程度が既知である個体から以前に得られた試料であってよい。参照は、参照試料の分析から得られたデータセットであってよい。 In some cases, the control may be a reference sample or a reference dataset. The reference may be a sample previously obtained from an individual with a known degree of compatibility. The reference may be a dataset obtained from the analysis of the reference sample.

対照は、標的分子の存在が既知であるか、又は高レベルで発現される陽性対照、又は標的分子の不存在が既知であるか、又は発現が低レベルである陰性対照であってよい。 The control may be a positive control in which the presence of the target molecule is known or expressed at a high level, or a negative control in which the absence of the target molecule is known or the expression is low.

対照は、治療から利益が得られることが知られている個人から採取した組織の試料であってよい。当該組織は、試験される試料と同型であってよい。例えば、個体由来の腫瘍組織の試料は、治療に適することが知られている個体、例えば、以前に治療に奏効した個体由来の腫瘍組織の対照試料と比較してよい。 The control may be a sample of tissue taken from an individual who is known to benefit from treatment. The tissue may be isomorphic to the sample being tested. For example, a sample of tumor tissue from an individual may be compared to a control sample of tumor tissue from an individual that is known to be suitable for treatment, eg, an individual that has previously responded to treatment.

ある場合、対照は、試験試料として同じ個体から得られたが、健常であることが知られている組織から得られた試料であってよい。つまり、ある個体由来のがん性組織の試料は、非がん性組織試料と比較されてよい。
ある場合、対照は細胞培養試料である。 In some cases, the control may be a sample obtained from the same individual as the test sample, but from a tissue known to be healthy. That is, a sample of cancerous tissue derived from an individual may be compared with a non-cancerous tissue sample.
In some cases, the control is a cell culture sample.

ある場合、抗体と、インキュベーション前に、試験試料を分析し、当該試料に固有のバックグラウンド染色のレベルを決定する。 If there are antibodies, the test sample is analyzed prior to incubation to determine the level of background staining specific to that sample.

ある場合、アイソタイプ対照が用いられる。アイソタイプ対照は、標的特異的抗体と同クラスの抗体を用いるが、当該試料とは免疫反応しない。当該対照は、標的特異的抗体の非特異的相互作用の識別に有用である。 In some cases, isotype controls are used. The isotype control uses an antibody of the same class as the target-specific antibody, but does not immunoreact with the sample. The control is useful in identifying non-specific interactions of target-specific antibodies.

当該方法は、形態学及び免疫組織化学の血液病理学者による解釈を含み、検査結果の正確な解釈が確実にされうる。当該方法は、発現パターンが予想されるパターンと相関することの確認を含みうる。例えば、第１標的タンパク質及び／又は第２標的タンパク質の発現量を分析する場合、当該方法は、試験試料において、発現が細胞質成分を有する膜染色として観察されることの確認を含むことができる。当該方法は、標的信号対ノイズの比が閾値レベルを超えることの確認を含み、それによって、特異的バックグラウンド信号と非特異的バックグラウンド信号とを明確に識別しうる。
第１標的タンパク質は、好ましくはＣＤ２５である。 The method includes a hematopathologist's interpretation of morphology and immunohistochemistry, which can ensure an accurate interpretation of the test results. The method may include confirmation that the expression pattern correlates with the expected pattern. For example, when analyzing the expression levels of the first and / or second target proteins, the method can include confirmation that expression is observed as a membrane stain with cytoplasmic components in the test sample. The method includes confirming that the target signal-to-noise ratio exceeds a threshold level, whereby a specific background signal and a non-specific background signal can be clearly distinguished.
The first target protein is preferably CD25.

〔治療方法〕
本明細書で用いられる用語「治療」は、症状の治療という文脈で用いられる場合、一般に、ヒト及び動物（例えば、獣医学的用途）が、何らかの所望の治療効果の達成がされたかをいい、例えば、症状の進行が抑制される、治療及び治療に関連し、進行速度の低下、進行速度の停止、症状の退行、症状の改善、及び症状の治癒があげられる。また、予防手段としての治療（すなわち、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ，ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）も含まれる。 〔Method of treatment〕
As used herein, the term "treatment", when used in the context of treating symptoms, generally refers to whether humans and animals (eg, veterinary uses) have achieved some desired therapeutic effect. For example, the progression of symptoms is suppressed, treatment and treatment-related, slowing of progression, cessation of progression, regression of symptoms, improvement of symptoms, and healing of symptoms. It also includes treatment as a preventative measure (ie, prophylaxis, promotion).

本明細書で用いられる用語「治療有効量」又は「有効量」は、所望の治療レジメンに従って投与される場合、合理的な利益／リスク比に見合った、所望の治療効果を生じさせるのに有効な、活性化合物のその量、又は活性化合物を含む材料、組成物又は用量に関する。 As used herein, the term "therapeutically effective amount" or "effective amount" is effective in producing the desired therapeutic effect commensurate with a reasonable benefit / risk ratio when administered according to the desired therapeutic regimen. The amount of the active compound, or the material, composition or dose containing the active compound.

同様に、本明細書で用いられる用語「予防的有効量」は、所望の治療レジメンに従って投与される場合、合理的な利益／リスク比に見合った、所望の治療効果を生じさせるのに有効な、活性化合物のその量、又は活性化合物を含む物質、組成物、若しくは用量に関する。 Similarly, the term "prophylactically effective amount" as used herein is effective in producing the desired therapeutic effect commensurate with a reasonable benefit / risk ratio when administered according to the desired therapeutic regimen. , The amount of the active compound, or the substance, composition, or dose containing the active compound.

本明細書には、治療方法が開示される。治療が必要な被験体に、治療的有効量のＡＤＣ及びゲムシタビン又は５−フルオロウラシルを投与することを含む治療方法もまた提供される。用語「治療有効量」は、被験体に利益を示すのに十分な量である。当該利益は、少なくとも１の症状の改善でありうる。実際の投与量、及び投与速度及び時間経過は、治療されるものの性質及び重症度に依存する。治療の処方、例えば投与量の決定は、一般開業医及び他の医師の責任の範囲内である。被験体は、本明細書に開示された方法により治療を受けるそれらの適格性の決定に試験されてよい。当該治療方法は、本明細書に開示された方法を用いて、被験体の治療適格性を決定する工程を含みうる。 A method of treatment is disclosed herein. Also provided are therapeutic methods comprising administering to a subject in need of treatment a therapeutically effective amount of ADC and gemcitabine or 5-fluorouracil. The term "therapeutically effective amount" is an amount sufficient to benefit a subject. The benefit can be an improvement in at least one symptom. The actual dose, rate and time course will depend on the nature and severity of what is being treated. The prescribing of treatment, eg dose determination, is within the responsibility of the general practitioner and other physicians. Subjects may be tested to determine their eligibility to be treated by the methods disclosed herein. The treatment method may include the steps of determining a subject's therapeutic eligibility using the methods disclosed herein.

当該ＡＤＣは、抗ＣＤ２５抗体を含みうる。抗ＣＤ２５抗体は、ＨｕＭａｘ−ＴＡＣＴＭでありうる。ＡＤＣは、ＰＢＤ二量体である薬物を含みうる。ＡＤＣは、抗ＣＤ２５−ＡＤＣ、特に、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１でありうる。ＡＤＣは、特許文献１に開示されるＡＤＣであってよい。 The ADC may include an anti-CD25 antibody. The anti-CD25 antibody can be HuMax-TACTM. The ADC may include a drug that is a PBD dimer. The ADC can be anti-CD25-ADC, in particular ADCX25 or ADCT-301. The ADC may be an ADC disclosed in Patent Document 1.

治療は、ＡＤＣ／ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの併用を単独で、又はさらに他の治療と併用して、同時に、又は治療すべき状態に応じて逐次的に投与することを含みうる。治療及び治療の例としては、化学療法（例えば、化学療法剤等の薬物を含む活性剤の投与）；手術；及び放射線療法があげられるが、これらに限定されない。 Treatment may include administration of ADC / gemcitabine or 5-fluorouracil alone or in combination with other treatments simultaneously or sequentially depending on the condition to be treated. Examples of treatments and treatments include, but are not limited to, chemotherapy (eg, administration of active agents including drugs such as chemotherapeutic agents); surgery; and radiation therapy.

「化学療法剤」とは、作用機序によらず、がん治療に有用な化合物であり、アルキル化剤、代謝拮抗剤、紡錘体毒素植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤、キナーゼ阻害剤等があげられるが、これらに限定されない。当該化学療法剤としては、「標的療法」及び従来の化学療法に用いられる化合物があげられる。 A "chemotherapeutic agent" is a compound useful for cancer treatment regardless of its mechanism of action, and is an alkylating agent, an antimetabolite, a spindle toxin plant alkaloid, a cytotoxic / antitumor antibiotic, and a topoisomerase. Examples thereof include, but are not limited to, inhibitors, antibodies, photosensitizers, kinase inhibitors and the like. Examples of the chemotherapeutic agent include "targeted therapy" and compounds used in conventional chemotherapeutic agents.

化学療法剤の例としては、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、セルジーン）、ボリノスタット（ＺＯＬＩＮＺＡ（登録商標）、メルク）、パノビノスタット（ＦＡＲＹＤＡＫ（登録商標）、ノバルティス）、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、エベロリムス（ＺＯＲＴＲＥＳＳ（登録商標）、ＣＥＲＴＩＣＡＮ（登録商標）、ノバルティス）、ベンダムスチン（ＴＲＥＡＫＩＳＹＭ（登録商標）、ＲＩＢＯＭＵＳＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＶＡＣＴ（登録商標）、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）、ムンディファーマインターナショナル）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、ジェネンテック／ＯＳＩファーマ）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、サノフィ−アベンティス）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳ Ｎｏ．５１−２１−８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、リリー）、ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳ Ｎｏ．３９１２１０−１０−９，ファイザー）、シスプラチン（ｃｉｓ−ｄｉａｍｉｎｅ，ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｌａｔｉｎｕｍ（ＩＩ）、ＣＡＳ Ｎｏ．１５６６３−２７−１）、カルボプラチン（ＣＡＳ Ｎｏ．４１５７５−９４−４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、ブリストルマイヤーズスクッブオンコロジー、プリンストン）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテック）、テモゾロミド（４−メチル−５−ｏｘｏ２，３，４，６，８−ｐｅｎｔａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［４．３．０］）ＣＡＳ Ｎｏ．８５６２２−９３−１、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ、タモキシフェン（（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標）、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、ラパマイシンがあげられる。 Examples of chemotherapeutic agents include renalidemid (REVLIMID®, Sergene), bolinostat (ZOLINZA®, Merck), panobinostat (FARYDAK®, Novartis), mosetinostat (MGCD0103), everolimus (ZORTRESS). Registered Trademarks), CERTICAN®, Novartis), Bendamustine (TREAKISYM®, RIBOMUSTIN®, LEVACT®, TREANDA®, Mundifarma International), TERVEVA® ), Genetec / OSI Pharma), Docetaxel (TAXOTIRE®, Sanophie-Aventis), 5-FU (Fluorouracil, 5-Fluorouracil, CAS No. 51-21-8), Gemcitabine (GEMZAR®), Lily ), PD-0325901 (CAS No. 391210-10-9, Pfizer), cisplatin (cis-diamine, dichloroplatinum (II), CAS No. 15663-27-1), carboplatin (CAS No. 41575-294-4). , Paclitaxel (TAXOL®, Bristol Myers Scub Oncology, Princeton), Trustuzumab (HERCEPTIN®, Genetec), Temozolomide (4-methyl-5-oxo2,3,4,6,8-pentazaviciclo [4] .3.0]) CAS No. 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering-Plough, Tamoxifen ((Z) -2- [4- (1,2-diphenylbuta-1-enyl) phenoxy] -N, N -Dimethylethaneamine, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®, doxorubicin (ADRIAMYCIN®), Akti-1 / 2, HPPD, rapamycin.

化学療法剤のさらなる例としては、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、サノフィ）、ボルテゾミブ（ベルケード（登録商標）、ミレニアム・ファーム）、スーテント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、ファイザー）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、ノバルティス）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、ノバルティス）、ＸＬ−５１８（Ｍｅｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＷＯ２００７／０４５１５）、ＡＲＲＹ−８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ、アストラゼネカ）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、ノバルティス）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤）があげられる。Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４（ノバルティス）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、アストラゼネカ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、ワイス）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、グラクソスミスクライン）、ロナファリニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（登録商標）、ＳＣＨ ６６３３６、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、バイエルラボ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、アストラゼネカ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、ファイザー）、チピファルニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標）、ジョンソンエンドジョンソン）、ＡＢＲＡＸＡＮＥパクリタキセル（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ，ＺＤ６４７４，ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標），アストラゼネカ）、クロランブシル、ＡＧ１４７８，ＡＧ１５７１（Ｓｕｇｅｎ； Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標），ワイス）、パゾパニブ（グラクソスミスクライン）、カンホスファミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標），Ｔｅｌｉｋ）、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標），ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））、ブスルファン、インポスルファン、ピポスルファン等のアルキルスルホネート、ベンゾドパ等のアジリン類 カルボクオン、メトレドパ及びウレドパ；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアミン；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成アナログのトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（アドゼルシン、カルゼルシン及びビゼルシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成を含む）アナログ、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１；エレウテロビン；パンクラチスタチン；サルコディチン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロロナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン等の窒素マスタード 塩酸オキシド、メルファラン、ノベビキン、フェンエステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ランヌスチン等のニトロソウレア；エネジイン系抗生物質（カリケアマイシン、カリケアマイシンγ１Ｉ、カリケアマイシンωＩ１（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｎｇｌ．１９９４ ３３：１８３−１８６）；ダイネミシン、ダイネミシンＡ；クロドロネート等のビスホスホネート；エスペラミン；ネオカルジノスタチン発色団及び関連するクロモプロテイン、エンジイン抗生物質発色団；アクラシノミシン、アクリノマイシン アクトラマイシン、アザセシン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルフォリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エストルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マリセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン ユビキチン、ジノスタチン、ゾルビシン等の代謝拮抗薬 メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート等の葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体；カルバステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤；フロリン酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルラシル；アミノレブリン酸；アミノレサリン；ベストラブシル ビサントレン、エダトラキセート、デフェコルシン、ジアジコン、エルフォニチン、エポチロン、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダニン、メイタンシノイド（メイタンシン、アンサミトシン）、ミトキサントロン、モピダンモル、ニトラエリン、ペントスタチン、フェナメト、ピラルビシン、ロサントロン、ポドフィリン酸、２−エチルヒドラジド、プロカルバジン、ＰＳＫ（登録商標）ポリサッカリド複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン、トリアジコン、２，２’２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアンギジン）；尿素；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ； ６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；プラチナ類似体（シスプラチン及びカルボプラチンなど）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトロマイシン；ダウノプテリン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）；イバンドロン酸；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）レチノイド、例えば、レチノイン酸；及び上記のいずれかの医薬上許容される塩、酸及び誘導体があげられる。ＣＨＰ（ドキソルビシン、プレドニゾン、シクロホスファミド）又はＣＨＯＰ（ドキソルビシン、プレドニゾン、シクロホスファミド、ビンクリスチン）等の薬物を併用しうる。 Further examples of chemotherapeutic agents include oxaliplatin (ELOXATIN®, Sanophy), bortezomib (Velcade®, Millennium Farm), Sutent (SUNITIIB®, SU11248, Pfizer), Retrosol ( FEMARA®, Novartis), imatinib mesylate (GLEVEC®, Novartis), XL-518 (Mek inhibitor, Exelixis, WO2007 / 04515), ARRY-886 (Mek inhibitor, AZD6244, ArrayBioh) AstraZeneca), SF-1126 (PI3K inhibitor, Semifore Pharmaceuticals), BEZ-235 (PI3K inhibitor, Novartis), XL-147 (PI3K inhibitor). Exelixis, PTK787 / ZK 222584 (Novartis), Fluorestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), Leucovorin (Foric acid), Sirolimus (Sirolimus, RAPAMUNE®, Weiss), Lapatinib (TYKERB®) , GSK572016, Glaxosmith Klein), Ronafarinib (SARASAR®, SCH 66336, Schering Plough), Soraphenib (NEXAVAR®, Bayer Lab), Gefitinib (IRESSA®, AstraZenecan), Irinotecan (Registered Trademarks), CPT-11, Physer), Chipifarnib (ZARNESTRA ™, Johnson End Johnson), ABRAXANE Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Il, Bandetanib (rINN, ZD64) ), Chlorambusil, AG1478, AG1571 (Sugen; Sugen), Temsilolimus (TORISEL®, Weiss), Pazopanib (Graxosmith Klein), Canphosphamide (TELCYTA®, Telik), Thiotepa and Cyclophosphamide (CYTOXAN). (Registered Trademarks), NEOSAR (Registered Trademarks)), Alkylsulfonates such as Busulfan, Imposulfan, Piposulfan, Azylins such as Benzodopa Carboquone, Metredopa and Uredopa; Altretamine, Triethylenemelamine, Triethylenephosphoramide, Triethylenethiophospho. Ethyleneimine and methylamine, including ramid and trimetyromeramine; acetogenin (particularly bratacin and bratacinone); camptothecin (including synthetic analog topotecan); briostatin; calistatin; CC-1065 (including adzelcin, carzelcin and bizelcin synthetic analogs) ); Cryptophycin (particularly cryptophosphamide 1 and cryptophycin 8); drastatin; duocarmycin (including synthetic) analogs, KW-2189 and CB1-TM1; eleutellobin; pankratisstatin; sarcoditin; spongestatin; chlorambusyl, chloro Nafazine, chlorophosphamide, estram Nitrosine mustard such as stin, ifosfamide, chlormethine Hydroxide hydrochloride, melphalan, nobebikin, phenesterin, predonimustine, trophosphamide, urasyl mustard; Caremycin, Calicaremycin γ1I, Calicaremycin ωI1 (Angew Chem. Intl. Engl. 1994 33: 183-186); Dynemicin, Dynemycin A; Bisphosphonates such as clodronate; Esperamine; Neocardinostatin chromophores and related chromoproteins, enginein antibiotic chromophores; , Breomycin, cactinomycin, carabicin, carminomycin, cardinophylline, chromomycin, dactinomycin, daunorubicin, detorbisin, 6-diazo-5-oxo-L-norleucin, morpholino-doxorubicin, cyanomorpholino-doxorubicin, 2 -Pyrrolino-doxorubicin and deoxide xorubicin, epirubicin, estrubicin, idarubicin, nemorubicin, maricellomycin, mitomycin such as mitomycin C, mycophenolic acid, nogalamycin, olibomycin, pepromycin, porphyromycin, pyromycin, queramicin, rodorubicin, streptnigrin Methotrexate and 5-fluorouracil (5-FU), which are metabolic antagonists such as streptozocin, tubersidin ubiquitin, dinostatin, and zorubicin; folic acid analogs such as denopterin, methotrexate, pteropterin, and trimetrexate; Purine analogs such as thioguanin; pyrimidin analogs such as ancitabine, azacitidine, 6-azauridine, carmofur, citarabin, dideoxyuridine, doxiflulysin, enocitabine, floxuridine; carbasterone, dromostanolone propionate, epithiostanol, Androgen such as mepitiostan, testlactone; anti-adrenal agents such as aminoglutetimide, mittan, trirostan; fluorophosphate supplement; acegraton; aldophosphamide glycoside; aminolevulinic acid; enylrasyl; aminolevulinicin; aminoresalin; bestlabsylbisantren, Edatraxate, defecorcin, diazicon, erphonitin, epotiron, etoglucid, gallium nitrate, hydroxyurea, lentinan, lonidanin, maytancinoid (maytancin, ansamitocin), mitoxanthrone, mopidanmol, nitraerin, pentostatin, phenameto, pyrarbisin, rosanthron, , 2-Ethylhydrazide, procarbazine, PSK® Polysaccharide complex (JHS Natural Products, Eugene, OR), razoxane, lysoxin, cisplatin, spirogermanium, tenuazone, triazicon, 2,2'2 "-trichlorotriethylamine; tricotesen (especially T-2 toxin, veracristine A, loridine A). And Angidin); urea; vincristine; dacarbazine; mannomustine; mitobronitol; mitractol; pipobroman; gasitocin; arabinoside ("Ara-C"); cyclophosphamide; thiotepa; 6-thioguanine; mercaptopurine; methotrexate; platinum analog (cisplatin) And Carboplatin, etc.); Vinblastine; Etoposide (VP-16); Iphosphamide; Mitoxantron; Vincristine; Vinorelbine (NAVELBINE®); Novantron; Teniposide; Edatromycin; Daunopterin; Aminopterin; Capecitabin (XELOD®) ), Roche); ivandronic acid; CPT-11; topoisomerase inhibitor RFS 2000; difluoromethylornithine (DMFO) retinoids such as retinoic acid; and any of the above pharmaceutically acceptable salts, acids and derivatives. .. Drugs such as CHP (doxorubicin, prednisone, cyclophosphamide) or CHOP (doxorubicin, prednisone, cyclophosphamide, vincristine) can be used in combination.

また、「化学療法剤」の定義としては、また、以下の：（ｉ）抗エストロゲン薬及び選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）等の腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン薬であって、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミファイン）を含む；（ｉｉ）酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害薬であって、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（メゲストロール酢酸塩）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン、ファイザー、ホルメスタニー、ファメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；ノバルティス）及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；アストラゼネカ）；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロライド、ゴセレリン等の抗アンドロゲン剤、並びにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）ＭＥＫ阻害剤等のプロテインキナーゼ阻害剤（ＷＯ２００７／０４５１５）；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ及びＨ−Ｒａｓ、例えば、オブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥＮＳＥ（登録商標）、Ｇｅｎｔａ Ｉｎｃ．）；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤等のリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＣＴＩＮ（登録商標）及びＶＡＸＩＤ（登録商標）、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２、トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管新生剤、例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテック）、並びに医薬的に許容される上記いずれかの塩、酸及び誘導体；もあげられる。 The definition of "chemotherapeutic agent" also includes: (i) anti-estrogen agents and selective estrogen receptor modulators (SERMs) that act to regulate or inhibit hormonal effects on tumors. Hormonal agents such as tamoxifen (including NOLVADEX®, tamoxifen citrate), laroxifen, droxyfen, 4-hydroxytamoxifen, trioxyfen, keoxyfen, LY117018, onapristane, and FARESTON® (registered trademarks). (Tremifine citrate); (ii) an aromatase inhibitor that inhibits the enzyme aromatase, eg, 4 (5) -imidazole, aminoglutetimide, MEGASE® (megestol acetate),. AROMASIN® (Exemestane, Pfizer, Holmestane, Famestany, Fadrosol, RIVISOR® (Borosol), FEMARA® (Retrozole; Novartis) and ARIMIDEX® (Anastrozole; AstraZeneca) (Iii) Anti-androgen agents such as flutamide, niltamide, bicartamide, leuprolide, gocerelin, and troxacitabin (1,3-dioxolanucleoside citocin analog); (iv) protein kinase inhibitor such as MEK inhibitor (WO2007 / 04515); (v) lipid kinase inhibitors; (vi) antisense oligonucleotides, especially those that inhibit the expression of genes in signaling pathways involved in abnormal cell proliferation, such as PKC-α, Raf and H-Ras, For example, ribozymes such as (GENASENSENSE®, Genta Inc.); (vii) VEGF expression inhibitors (eg, ANGIOZYME®) and HER2 expression inhibitors; (viii) gene therapeutic vaccines, eg ALLOVECTIN. (Registered Trademarks), LEUCTIN® and VAXID®, PROLEUKIN® rIL-2, Topoisomerase 1 Inhibitors such as LURTOTECAN®, ABARELIX® rmRH; (ix) Anti Also included are angiogenic agents such as bevasizumab (AVASTIN®, Genetec), as well as pharmaceutically acceptable salts, acids and derivatives of any of the above.

また、「化学療法剤」の定義には、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテック）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｍｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、ジェネンテック／バイオジェンＩｄｅｃ）、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標）、ＧＳＫ）、ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＭ、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、２Ｃ４、ジェネンテック）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテック）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、ＭＤＸ−０６０（Ｍｅｄａｒｅｘ）及び抗体薬物結合体、ゲムツズマブオゾガミシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、ワイス）等の治療用抗体も含まれる。 In addition, the definition of "chemotherapeutic agent" includes alemtuzumab (Campath), bebasizumab (AVASTIN (registered trademark), Genetec), cetuximab (ERBITUX (registered trademark), Imclone), panitumumab (VECTIBIX (registered trademark), Ammen), and so on. Rituximab (RITUXAN®, Genetec / Biogen Idec), Ofatumumab (ARZERRA®, GSK), Pertuzumab (PERJETM, OMNITALG®, 2C4, Genetec), Trastuzumab (HERCEPTIN®), Genec , Toshitsumomab (Bexxar, Corixia), MDX-060 (Medarex) and antibody drug conjugates, therapeutic antibodies such as gemtuzumab ozogamicin (MYLOTARG®, Weiss) are also included.

本開示の結合体と併用される化学療法剤としての治療可能性があるヒト化モノクローナル抗体としては、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネウズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブ・オゾガミシン、イツマブオゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペクツズマブ、ペクテリズマブ、ペクテリズマブ、ペクテリズマブ、ペクテリズマブ、ラリズマブ、ラリビズマブ、レスリズマブ、レスシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テトリバズマブ、トシリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ、セルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビツズマブ、ウルトキサズマブ、ビジリツズマブがあげられる。 The therapeutically treatable humanized monoclonal antibodies as chemotherapeutic agents in combination with the conjugates of the present disclosure include alemtuzumab, apolizumab, acerizumab, tocilizumab, bapineuzumab, bebasizumab, bibatsuzumab mertancin, kantuzumab mertansin. , Cedelizumab, Setrizumab Pegor, Sidofushitsuzumab, Sidtsuzumab, Daclizumab, Eculizumab, Efarizumab, Eplatsumab, Ellizumab, Ferbizumab, Fontrizumab, Gemtuzumab , Motobizumabu, natalizumab, nimotuzumab, Norobizumabu, Numabizumabu, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, Pakorizumabu, Pekufushitsuzumabu, Pekutsuzumabu, Pekutsuzumabu, Pekuterizumabu, Pekuterizumabu, Pekuterizumabu, Pekuterizumabu, Rarizumabu, Raribizumabu, Resurizumabu, Resushibizumabu, Roberizumabu, Rupurizumabu, Shirotsuzumabu, siplizumab, Sontsuzumabu , Takatsuzumab Tetraxetane, Tadosizumab, Tarizumab, Tetribazumab, Tocilizumab, Truss Tuzumab, Tsukotsuzumab, Sermoloikin, Tsukushitsuzumab, Umabituzumab, Ultoxazumab, Viziritzumab.

本開示による組成物は好ましくは医薬組成物である。本開示による、及び本開示で用いる医薬組成物は、活性成分、すなわち、結合体化合物に加えて、医薬的に許容される賦形剤、担体、緩衝液、安定剤、又は当業者に周知の他の材料を含んでよい。当該物質は毒性がなく、有効成分の効能を妨げないものでなければならない。担体又は他の物質の正確な性質は、経口、又は例えば皮膚、皮下、又は静脈内注射による投与経路によるであろう。 The composition according to the present disclosure is preferably a pharmaceutical composition. The pharmaceutical compositions according to this disclosure and used herein are known to those of skill in the art as pharmaceutically acceptable excipients, carriers, buffers, stabilizers, in addition to the active ingredient, i.e., conjugate compounds. Other materials may be included. The substance must be non-toxic and not interfere with the efficacy of the active ingredient. The exact nature of the carrier or other substance will depend on the route of administration by oral or, for example, skin, subcutaneous or intravenous injection.

経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末剤又は液体剤でありうる。錠剤は、固体担体又はアジュバントを含みうる。液体医薬組成物は、一般に、水、石油、動植物油、鉱油又は合成油等の液体担体を含む。生理食塩水、デキストロース又は他の糖類溶液、又はエチレングリコール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール等のグリコールが含まれうる。カプセルは、ゼラチン等の固体担体を含んでよい。 Pharmaceutical compositions for oral administration can be tablets, capsules, powders or liquids. The tablets may contain a solid carrier or an adjuvant. Liquid pharmaceutical compositions generally include liquid carriers such as water, petroleum, animal and vegetable oils, mineral oils or synthetic oils. Saline, dextrose or other saccharide solution, or glycols such as ethylene glycol, propylene glycol or polyethylene glycol may be included. The capsule may contain a solid carrier such as gelatin.

静脈内、皮膚若しくは皮下注射、又は罹患部位への注射の場合、活性成分は、発熱物質を含まず、適当なｐＨ、等張性及び安定性を備える非経口的に許容される水溶液の形態であろう。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸リンゲル注射液等の等張ビヒクルを用いて適当な溶液を調製しうる。必要に応じて、保存剤、安定剤、緩衝剤、酸化防止剤及び／又は他の添加剤が含まれてよい。 For intravenous, dermal or subcutaneous injection, or injection into the affected area, the active ingredient is in the form of a parenteral acceptable aqueous solution that is pyrogen-free and has appropriate pH, isotonicity and stability. There will be. Those skilled in the art can prepare suitable solutions using isotonic vehicles such as sodium chloride injection, Ringer injection, Lactated Ringer injection and the like. If necessary, preservatives, stabilizers, buffers, antioxidants and / or other additives may be included.

〔投与量〕
当業者であれば、ＡＤＣ及び／又はゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの適当な用量、及び当該活性成分を含む組成物は、被験体ごとに変化しうることが、理解されるであろう。最適投与量を決定するには、一般に、リスク又は有害な副作用に対する治療的利益のレベルのバランスをとる必要がある。選択された用量レベルは、限定されないが、特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排泄速度、治療の期間、他の薬物、化合物、及び／又は組み合わせて用いられる物質、状態の重症度、並びに対象の種、性、年齢、体重、状態、全身状態、及び以前の病歴を含む様々な因子に依存する。化合物の量及び投与経路は、最終的には医師、獣医師又は臨床医の裁量によるが、一般的には、実質的に有害又は有害な副作用を引き起こさず、所望の効果を達成する作用部位で局所濃度を達成するように投与量を選択する。 〔Dose〕
Those skilled in the art will appreciate that the appropriate dose of ADC and / or gemcitabine or 5-fluorouracil, and the composition containing the active ingredient, may vary from subject to subject. Determining the optimal dose generally requires balancing the level of therapeutic benefit against risk or adverse side effects. The dose level selected is, but is not limited to, the activity of the particular compound, the route of administration, the duration of administration, the rate of excretion of the compound, the duration of treatment, other drugs, compounds, and / or the substances used in combination, the severity of the condition. Depends on the degree and various factors including the subject's species, sex, age, weight, condition, general condition, and previous history. The amount and route of administration of the compound is ultimately at the discretion of the physician, veterinarian or clinician, but generally at the site of action that does not cause substantially harmful or adverse side effects and achieves the desired effect. Select the dose to achieve the local concentration.

特定の態様では、ＡＤＣの用量は、被験体から得られた試料において観察される第１標的タンパク質の発現によって決定される。従って、試料中の第１標的タンパク質の発現のレベル又は局在は、ＡＤＣの用量が、より高く又はより低くなければならないことを示しうる。例えば、第１標的タンパク質の高い発現レベルは、より高い用量のＡＤＣが適当であることを示しうる。ある場合には、第１標的タンパク質の発現レベルが高場合、ＡＤＣに加えて別の医薬の投与の必要性を示しうる。例えば、ＡＤＣの化学療法剤との併用投与である。第１標的タンパク質の発現レベルが高い場合、より積極的な治療方法が示唆される。 In certain embodiments, the dose of ADC is determined by the expression of the first target protein observed in the sample obtained from the subject. Thus, the level or localization of expression of the first target protein in the sample may indicate that the dose of ADC should be higher or lower. For example, high expression levels of the first target protein may indicate that higher doses of ADC are appropriate. In some cases, high expression levels of the first target protein may indicate the need for administration of another drug in addition to the ADC. For example, it is a combination administration with a chemotherapeutic agent of ADC. High expression levels of the first target protein suggest a more aggressive treatment method.

特定の態様では、用量レベルは、被験体から得られた試料中の腫瘍性細胞上の第１標的タンパク質の発現によって決定される。例えば、標的新生物が、第１標的タンパク質を発現する新生物細胞から構成されるか、又はそれを含む場合である。 In certain embodiments, the dose level is determined by the expression of the first target protein on neoplastic cells in a sample obtained from the subject. For example, the target neoplasm is composed of or contains neoplasmic cells expressing the first target protein.

特定の態様では、用量レベルは、標的新生物に関連する細胞上の第１標的タンパク質の発現によって決定される。例えば、標的新生物は、第１標的タンパク質を発現する新生物細胞から構成される、又はそれを含む固形腫瘍でありうる。例えば、標的新生物は、第１標的タンパク質を発現しない新生物細胞から構成される、又はそれを含む固形腫瘍でありうる。第１標的タンパク質を発現する細胞は、浸潤性Ｔ細胞等の固形腫瘍に浸潤する非腫瘍性細胞でありうる。 In certain embodiments, the dose level is determined by the expression of the first target protein on the cells associated with the target neoplasm. For example, the target neoplasm can be a solid tumor composed of or containing neoplasmic cells expressing the first target protein. For example, the target neoplasm can be a solid tumor composed of or containing neoplasmic cells that do not express the first target protein. The cells expressing the first target protein can be non-neoplastic cells that infiltrate solid tumors such as invasive T cells.

特定の態様では、ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの用量は、被験体から得られた試料において観察される第２標的タンパク質の発現によって決定される。従って、試料中の第２標的タンパク質の発現のレベル又は局在が、ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの用量がより高く又は低くなければならないことを示しうる。例えば、第２標的タンパク質の発現レベルが高い場合、ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルがより高用量であることが適当であることを示しうる。ある場合、第２標的タンパク質の高発現レベルは、ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルに加えて、別の医薬の投与の必要性を示しうる。例えば、化学療法剤と併用してゲムシタビン又は５−フルオロウラシルを投与する。第２標的タンパク質の発現レベルが高い場合は、より積極的な治療方法を示唆しうる。 In certain embodiments, the dose of gemcitabine or 5-fluorouracil is determined by the expression of the second target protein observed in the sample obtained from the subject. Thus, the level or localization of expression of the second target protein in the sample may indicate that the dose of gemcitabine or 5-fluorouracil should be higher or lower. For example, high expression levels of the second target protein may indicate that higher doses of gemcitabine or 5-fluorouracil are appropriate. In some cases, high expression levels of the second target protein may indicate the need for administration of another drug in addition to gemcitabine or 5-fluorouracil. For example, gemcitabine or 5-fluorouracil is administered in combination with a chemotherapeutic agent. High expression levels of the second target protein may suggest more aggressive treatments.

投与は、連続的又は断続的に（例えば、適当な間隔で用量を分割して）、治療の過程を通して一回の投与で行いうる。投与の最も有効な手段及び用量を決定する方法は当業者に周知であり、治療に用いられる処方、治療の目的、治療される標的細胞、及び治療される被験体によって変化する。単回又は複数回の投与は、治療する医師、獣医師、又は臨床医によって選択される用量レベル及びパターンで行いうる。 Administration can be continuous or intermittent (eg, in divided doses at appropriate intervals) in a single dose throughout the course of treatment. Methods of determining the most effective means and dose of administration are well known to those of skill in the art and will vary depending on the formulation used for treatment, the purpose of treatment, the target cells being treated, and the subject being treated. Single or multiple doses may be given at dose levels and patterns selected by the treating physician, veterinarian, or clinician.

一般に、各活性化合物の適当な投与量は、被験体の体重１ｋｇ／日当たり約１００ｎｇ〜約２５ｍｇ（より典型的には約１μｇ〜約１０ｍｇ）の範囲である。活性化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグなどである場合、投与量は親化合物に基づいて計算されるので、使用される実際の重量は比例して増加する。 In general, a suitable dose of each active compound ranges from about 100 ng to about 25 mg (more typically about 1 μg to about 10 mg) per kg body weight / day of the subject. If the active compound is a salt, ester, amide, prodrug, etc., the dose is calculated based on the parent compound, so the actual weight used increases proportionally.

一の実施形態では、各活性化合物は、以下の：約１００ｍｇ、１日３回；投与方法に従って、ヒト被験体に投与される。 In one embodiment, each active compound is administered to a human subject according to the following: about 100 mg 3 times daily; administration method.

一の実施形態では、各活性化合物は、約１５０ｍｇ、１日２回の投薬計画に従ってヒト被験体に投与される。 In one embodiment, each active compound is administered to a human subject at a dose of about 150 mg twice daily according to a dosing regimen.

一の実施形態では、各活性化合物は、約２００ｍｇ、１日２回の投与法に従ってヒト被験体に投与される。 In one embodiment, each active compound is administered to a human subject according to a dosing regimen of about 200 mg twice daily.

しかしながら、一の実施形態では、各結合体化合物は、以下の：約５０ｍｇ又は約７５ｍｇ、３回又は４回／日；投与方法に従ってヒト被験体に投与される。 However, in one embodiment, each conjugate compound is administered to a human subject according to the following: about 50 mg or about 75 mg, 3 or 4 times / day; administration method.

一の実施形態では、各結合体化合物は、約１００ｍｇ又は約１２５ｍｇ、１日２回の投与方法に従ってヒト被験体に投与される。 In one embodiment, each conjugate compound is administered to a human subject according to a method of administration of about 100 mg or about 125 mg twice daily.

ＡＤＣについては、それがＡＤＣを担持するＰＢＤである場合、上記の投与量は、結合体（ＰＢＤ部分及び抗体に対するリンカーを含む）又は、例えば、リンカーの切断後に放出される化合物の量を提供するＰＢＤ化合物の有効量に適用しうる。 For ADCs, if it is an ADC-carrying PBD, the above doses provide the amount of conjugate (including the PBD moiety and the linker to the antibody) or, for example, the amount of compound released after cleavage of the linker. Applicable to effective amounts of PBD compounds.

第１標的タンパク質は、好ましくはＣＤ２５である。ＡＤＣは、抗ＣＤ２５抗体を含みうる。抗ＣＤ２５抗体は、ＨｕＭａｘ−ＴＡＣＴＭでありうる。ＡＤＣは、ＰＢＤ二量体である薬物を含みうる。ＡＤＣは抗ＣＤ２５−ＡＤＣであってよく、特に好ましくはＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１である。ＡＤＣは、特許文献１に開示されているＡＤＣであってよい。 The first target protein is preferably CD25. The ADC may include an anti-CD25 antibody. The anti-CD25 antibody can be HuMax-TACTM. The ADC may include a drug that is a PBD dimer. The ADC may be an anti-CD25-ADC, with particular preference being ADCX25 or ADCT-301. The ADC may be the ADC disclosed in Patent Document 1.

〔抗体〕
本明細書中の用語「抗体」は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異的抗体（例えば、二重特異的抗体）、インタクト抗体（「全長」抗体としても記載される）及び抗体断片を、それらが所望の生物学的活性、例えば、第１標的タンパク質（Ｍｉｌｌｅｒら（２００３）ＪｏｕｒＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１７０：４８５４−４８６１）への結合能を示す等の、最も広い意味で使用され、特異的に包含する。抗体は、マウス、ヒト、ヒト化、キメラ、又はウサギ、ヤギ、ヒツジ、馬若しくはラクダ等の他の種に由来しうる。 〔antibody〕
The term "antibody" herein is also described as a monoclonal antibody, polyclonal antibody, dimer, multimer, multispecific antibody (eg, bispecific antibody), intact antibody ("full length" antibody). ) And antibody fragments are used in the broadest sense and are specific, such as they exhibit the desired biological activity, eg, the ability to bind to a first target protein (Miller et al. (2003) Jour Immunology 170: 4854-4861). Inclusive. Antibodies can be derived from mice, humans, humanized, chimeras, or other species such as rabbits, goats, sheep, horses or camels.

抗体は、特異的抗原を認識し、それに結合しうる免疫系によって生じるタンパク質である。（Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈＥｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，ＮｅｗＹｏｒｋ）．標的抗原には、エピトープという、一般に多数の結合部位があり、複数の抗体上の相補性決定領域（ＣＤＲ）によって認識される。異なるエピトープ特異的に結合する抗体の構造は異なる。つまり、１つの抗原には、対応する抗体が、１以上ある。抗体は、全長免疫グロブリン分子又は全長免疫グロブリン分子の免疫学的活性部分、すなわち、対象とする標的の抗原又はその部分に免疫特異的に結合する抗原結合部位を含む分子を含み得、当該標的としては、がん細胞又は自己免疫疾患と関連する自己免疫抗体を産生する細胞があげられるが、これらに限定されない。免疫グロブリンは、いかなる免疫グロブリン分子（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）若しくはサブクラス、又はアロタイプ（例えば、ヒトＧ１ｍ１、Ｇ１ｍ２、Ｇ１ｍ３、非Ｇ１ｍ１［すなわち、Ｇ１ｍ１以外のいかなるアロタイプ］、Ｇ１ｍ１７、Ｇ２ｍ２３、Ｇ３ｍ２１、Ｇ３ｍ２８、Ｇ３ｍ１１、Ｇ３ｍ５、Ｇ３ｍ１３、Ｇ３ｍ１４、Ｇ３ｍ１０、Ｇ３ｍ１５、Ｇ３ｍ１６、Ｇ３ｍ６、Ｇ３ｍ２４、Ｇ３ｍ２６、Ｇ３ｍ２７、Ａ２ｍ１、Ａ２ｍ２、Ｋｍ１、Ｋｍ２、Ｋｍ２、及びＫｍ３）でありうる。免疫グロブリンは、ヒト、マウス、又はウサギ由来のいかなる種に由来してよい。 Antibodies are proteins produced by the immune system that can recognize and bind to specific antigens. (Janeway, C., Travers, P., Walport, M., Schlomchik (2001) ImmunoBiology, 5thEd., Garland Publishing, New York). Target antigens generally have a large number of binding sites, called epitopes, that are recognized by complementarity determining regions (CDRs) on multiple antibodies. The structures of antibodies that specifically bind to different epitopes are different. That is, one antigen has one or more corresponding antibodies. An antibody may comprise an immunologically active portion of a full-length immunoglobulin molecule or a full-length immunoglobulin molecule, i.e., a molecule comprising an antigen of interest or an antigen-binding site that immunospecifically binds to that portion. Examples include, but are not limited to, cancer cells or cells that produce autoimmune antibodies associated with autoimmune diseases. An immunoglobulin can be any immunoglobulin molecule (eg, IgG, IgE, IgM, IgD, and IgA), class (eg, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, and IgA2) or subclass, or allotype (eg, human G1m1). , G1m2, G1m3, non-G1m1 [ie, any allotype other than G1m1], G1m17, G2m23, G3m21, G3m28, G3m11, G3m5, G3m13, G3m14, G3m10, G3m15, G3m16, G3m6, G3m2 , Km1, Km2, Km2, and Km3). The immunoglobulin may be derived from any species derived from human, mouse, or rabbit.

「抗体断片」とは、全長抗体の部分、一般的には、その抗原結合領域若しくは可変領域を包含する。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びｓｃＦｖ断片；二重抗体；直鎖抗体；Ｆａｂ発現ライブラリー、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ（相補性決定領域）、及びがん細胞抗原、ウイルス抗原又は微生物抗原、単鎖抗体分子に免疫特異的に結合する上記のいずれかのエピトープ結合断片によって産生される断片；及び抗体断片から形成される多重特異的抗体があげられる。 The "antibody fragment" includes a portion of a full-length antibody, generally its antigen-binding region or variable region. Examples of antibody fragments include Fab, Fab', F (ab') 2, and scFv fragments; dual antibodies; linear antibodies; Fab expression libraries, anti-idiotype (anti-Id) antibodies, CDRs (complementary determination). Region), and fragments produced by any of the above epitope-binding fragments that immunospecifically bind to cancer cell antigens, viral or microbial antigens, single-chain antibody molecules; and multispecific formed from antibody fragments. Antibodies can be mentioned.

本明細書で用いられる用語「モノクローナル抗体」とは、本明細書中で使用される場合、実質的に均一な抗体の集団から得られた抗体をいい、すなわち、集団を含む個々の抗体は、少量で存在しうる可能性のある天然に生じる突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は、非常に特異的であり、１つの抗原性エピトープに対する。さらに、異なる決定因子（エピトープ）に対する異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は抗原上の単一の決定因子に対するものである。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、それらが他の抗体によって汚染せずに合成できる点で有利である。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均質な抗体の集団から得られるという抗体の特徴を示しており、いかなる特定の方法による抗体の生産が必要であるとは解釈されない。例えば、本開示より用いられるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ２５６：４９５によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製することができ、あるいは組換えＤＮＡ法（ＵＳ４８１６５６７参照）によって作製しうる。モノクローナル抗体はまた、Ｃｌａｃｋｓｏｎら（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８；Ｍａｒｋｓら（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．、２２２：５８１−５９７に記載された技術を用いてファージ抗体ライブラリーから単離しうるか、又は完全ヒト免疫グロブリン系（Ｌｏｎｂｅｒｇ（２００８）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎｉｏｎ２０（４）：４５０−４５９）を有するトランスジェニックマウス由来である。 As used herein, the term "monoclonal antibody", as used herein, refers to an antibody obtained from a substantially homogeneous population of antibodies, i.e., an individual antibody comprising the population. It is identical except for naturally occurring mutations that may be present in small amounts. Monoclonal antibodies are highly specific and are against one antigenic epitope. Moreover, in contrast to polyclonal antibody preparations containing different antibodies against different determinants (epitope), each monoclonal antibody is against a single determinant on the antigen. In addition to their specificity, monoclonal antibodies are advantageous in that they can be synthesized without contamination by other antibodies. The modifier "monoclonal" describes the characteristic of an antibody as being obtained from a population of substantially homogeneous antibodies and is not construed as requiring the production of the antibody by any particular method. For example, the monoclonal antibodies used from the present disclosure can be made by the hybridoma method first described by Kohler et al. (1975) Nature 256: 495, or by the recombinant DNA method (see US4816567). Monoclonal antibodies are also described in Clackson et al. (1991) Nature, 352: 624-628; Marks et al. (1991) J. Mol. Mol Biol. , 222: 581-597 can be isolated from the phage antibody library using the technique described or derived from a transgenic mouse having a fully human immunoglobulin system (Lomberg (2008) Curr Opinion 20 (4): 450-459). Is.

本明細書中のモノクローナル抗体は、具体的には、重鎖及び／又は軽鎖の部分が、特定の種に由来する、又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一であるか又はそれと相同であるが、鎖の残部は、それらが所望の生物学的活性を示す限り、他種に由来する、又は他の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一であるか又はそれと相同である「キメラ」抗体、並びに当該抗体の断片を含む（米国特許第４８１６５６７号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎら（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５）キメラ抗体は、非ヒト霊長類（例えば、旧世界サル又は猿人類）に由来する可変ドメイン抗原結合配列及びヒト定常領域配列を含む「霊長類化」抗体を含む。 Monoclonal antibodies herein are specifically heavy and / or light chain moieties identical to the corresponding sequences in antibodies derived from a particular species or belonging to a particular antibody class or subclass. Or is it homologous, but the rest of the chain is identical to the corresponding sequence in an antibody derived from another species or belonging to another antibody class or subclass, as long as they exhibit the desired biological activity. Or a "chimeric" antibody homologous thereto, as well as a fragment of the antibody (US Pat. No. 4,816,567; and Morrison et al. (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81: 6851-6855). Includes "primate" antibodies comprising variable domain antigen binding sequences and human constant region sequences from non-human primates (eg, Old World monkeys or monkey humans).

本明細書において、「インタクト抗体」とは、ＶＬドメイン及びＶＨドメイン、並びに軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）及び重鎖定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３）を含む。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列定常ドメイン）又はそのアミノ酸配列改変体であってよい。インタクト抗体は、抗体のＦｃ領域（天然配列Ｆｃ領域又はアミノ酸配列改変体Ｆｃ領域）に起因する生物学的活性を指す、１又はそれ以上の「エフェクター機能」を備えてよい。当該抗体エフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合；補体依存性細胞傷害性；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性；食作用；及びＢ細胞受容体及びＢＣＲ等の細胞表面受容体のダウンレギュレーションがあげられる。 As used herein, "intact antibody" includes VL and VH domains, as well as light chain constant domains (CL) and heavy chain constant domains (CH1, CH2 and CH3). The constant domain may be a natural sequence constant domain (eg, a human natural sequence constant domain) or an amino acid sequence variant thereof. The intact antibody may comprise one or more "effector functions" that refer to the biological activity resulting from the Fc region of the antibody (natural sequence Fc region or amino acid sequence modified Fc region). Examples of such antibody effector functions include C1q binding; complement-dependent cytotoxicity; Fc receptor binding; antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity; feeding; and cell surface receptors such as B cell receptors and BCRs. The down regulation of the body can be raised.

インタクト抗体は、重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列により、異なる「クラス」に割り当てることができる。インタクト抗体には、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭの５つの主要なクラスがあり、これらのいくつかは、さらに、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、及びＩｇＡ２等の「サブクラス」（アイソタイプ）に分類しうる。様々なクラスの抗体に対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμという。様々なクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び３次元構造は、周知である。 Intact antibodies can be assigned to different "classes" by the amino acid sequence of the heavy chain constant domain. There are five major classes of intact antibodies, IgA, IgD, IgE, IgG, and IgM, some of which are further "subclasses" such as IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, and IgA2 ( It can be classified into isotype). The heavy chain constant domains corresponding to the various classes of antibodies are referred to as α, δ, ε, γ, and μ, respectively. The subunit and three-dimensional structures of various classes of immunoglobulins are well known.

抗ＣＤ２５抗体は、当技術分野において公知であり、本明細書に開示された方法で有用である。これらは、抗体４Ｃ９（ＶｅｎｔａｎａＭｅｄｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．から入手可能）を含む。他の適当な抗体としては、ＷＯ２００４／０４５５１２（ＧｅｎｍａｂＡ／Ｓ）に記載された抗体ＡＢ１２、ＩＬ２Ｒ．１（ライフテクノロジーズ、カタログ番号ＭＡ５−１２６８０から入手可能）及びＲＦＴ５（ＵＳ６３８３４８７に記載）があげられる。他の適当な抗体としては、Ｂ４８９（１４３−１３）（ライフテクノロジーズ、カタログ番号ＭＡ１−９１２２１から入手可能）、ＳＰ１７６（Ｎｏｖｕｓ、カタログ番号ＮＢＰ２−２１７５５から入手可能）、１Ｂ５Ｄ１２（Ｎｏｖｕｓ、カタログ番号ＮＢＰ２−３７３４９から入手可能）、２Ｒ１２（Ｎｏｖｕｓ、カタログ番号ＮＢＰ２−２１７５５から入手可能）、又はＢＣ９６（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、カタログ番号Ｖ Ｔ−０７２から入手可能）及びＭ−Ａ２５１（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、カタログ番号ＩＶ Ａ０５３から入手可能）があげられる。他の適当な抗ＣＤ２５抗体は、ダクリズマブ（ゼナパックスＴＭ）及びバシリキシマブ（ＳｉｍｕｌｅｃｔＴＭ）であり、いずれも臨床使用が承認されている。 Anti-CD25 antibodies are known in the art and are useful in the methods disclosed herein. These include antibody 4C9 (available from Ventana Medical Systems, Inc.). Other suitable antibodies include the antibodies AB12, IL2R. 1 (available from Life Technologies, Catalog No. MA5-1260) and RFT5 (described in US6383487). Other suitable antibodies include B489 (143-13) (Life Technologies, available from Catalog No. MA1-91221), SP176 (Novus, available from Catalog No. NBP2-21755), 1B5D12 (Novus, Catalog No. NBP2-). Available from 37349), 2R12 (Novus, available from Catalog No. NBP2-1755), or BC96 (BioLegend, available from Catalog No. VT-072) and M-A251 (available from BioLegend, Catalog No. IV A053). Can be given. Other suitable anti-CD25 antibodies are daclizumab (Xenapax TM) and basiliximab (SimulectTM), both of which have been approved for clinical use.

抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、当技術分野において公知であり、本明細書に開示された方法において有用である。当該抗体には、アテロゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０；ＣＡＳ番号１３８０７２３−４４−３）、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；ＣＡＳ番号１５３７０３２−８２−８）、及びデュルヴァルマブ（ＣＡＳ番号１４２８９３５−６０−７）があげられる。
本開示の原理を例示する実施形態及び実験は、添付の図面を参照して、ここで議論される。 Anti-PD-L1 antibodies are known in the art and are useful in the methods disclosed herein. Such antibodies include atelozolizumab (MPDL3280; CAS No. 1380723-44-3), avelumab (MSB0010718C; CAS No. 1537032-82-8), and durvalumab (CAS No. 1428935-60-7).
Embodiments and experiments illustrating the principles of the present disclosure are discussed herein with reference to the accompanying drawings.

配列を示す図である。It is a figure which shows the arrangement. ＣＴ２６同系モデルにおけるＳｕｒ３０１とゲムシタビンの併用のインビボ有効性試験を示すグラフである。It is a graph which shows the in vivo efficacy test of the combination of Sur301 and gemcitabine in a CT26 syngeneic model. ＣＴ２６同系モデルにおけるＳｕｒ３０１とゲムシタビンの併用のインビボ有効性試験を示すグラフである。It is a graph which shows the in vivo efficacy test of the combination of Sur301 and gemcitabine in a CT26 syngeneic model. ＣＴ２６同系モデルにおけるＳｕｒ３０１とゲムシタビンの併用のインビボ有効性試験を示すグラフである。It is a graph which shows the in vivo efficacy test of the combination of Sur301 and gemcitabine in a CT26 syngeneic model.

本開示は、当該組み合わせが明らかに許容されない、又は明示的に回避される場合を除き、記載された態様及び好ましい特徴の組み合わせを含む。
本明細書で用いられる項目見出しは、構成を目的とするのみであり、説明される主題を限定すると解釈すべきではない。
本開示の態様及び実施形態は、添付の図面を参照して、例示的に示される。当業者には、さらなる態様及び実施形態は、明らかであろう。本明細書で言及されている全ての文書は、参照により本明細書に援用される。
文脈上特段の場合を除き、以下の特許請求の範囲を含め、本明細書全体を通じて、用語「含むcomprise」という語、及びその変形例「含むcomprises」及び「含むcomprising」等は、記載された整数、工程、又は整数又は工程の群を含むが、当該整数、工程、又は整数又は工程の群を除外するものではないと理解される。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられる、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈で特段の場合を除き、複数の基準を含むことに留意されたい。当該範囲は、本明細書中では、ある特定の値から「約」として、及び／又は別の特定の値から「約」として表現しうる。当該範囲が表現される場合、別の実施形態は、ある特定の値及び／又は他の特定の値を含む。同様に、値が近似として表現される場合、先行する「約」を用いて、特定の値が別の実施形態を形成することが理解されるであろう。
以下の段落では、本開示のいくつかの特定の実施形態について説明する。 The present disclosure includes combinations of the described embodiments and preferred features, unless the combination is clearly unacceptable or expressly avoided.
The item headings used herein are for structural purposes only and should not be construed as limiting the subject matter described.
Aspects and embodiments of the present disclosure are exemplified by reference to the accompanying drawings. Further embodiments and embodiments will be apparent to those of skill in the art. All documents referred to herein are incorporated herein by reference.
Except as specified in the context, the term "comprises including" and its variants "comprises including" and "comprising including" etc. are described throughout the specification, including the following claims. It is understood that it includes an integer, a process, or a group of integers or processes, but does not exclude the integer, process, or group of integers or processes.
It should be noted that the singular forms "a", "an" and "the" as used herein and in the appended claims include a plurality of criteria, except as specified in the context. The range may be expressed herein as "about" from one particular value and / or as "about" from another particular value. When the range is expressed, another embodiment includes one particular value and / or another particular value. Similarly, when a value is expressed as an approximation, it will be understood that a particular value forms another embodiment using the preceding "about".
The following paragraphs describe some particular embodiments of the present disclosure.

１．個体におけるがんの治療方法であって、有効量のＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１及びゲムシタビンを前記個体に投与することを含む、方法。 1. 1. A method of treating cancer in an individual comprising administering to the individual an effective amount of ADCX25 or ADCT-301 and gemcitabine.

２．個体におけるがんの治療方法で用いるＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む第１組成物であって、ここで、前記方法は、第１組成物の、ゲムシタビンを含む第２組成物との併用投与を含む、第１組成物。
３．個体におけるがんの治療方法で用いるゲムシタビンを含む第１組成物であって、ここで、前記方法が、前記第１組成物の、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む第２組成物との併用投与を含む、第１組成物。 2. 2. A first composition comprising ADCX25 or ADCT-301 used in a method of treating cancer in an individual, wherein the method comprises co-administration of the first composition with a second composition comprising gemcitabine. , 1st composition.
3. 3. A first composition comprising gemcitabine used in a method for treating cancer in an individual, wherein the method is co-administered with the first composition, a second composition comprising ADCX25 or ADCT-301. The first composition comprising.

４．個体のがん治療の医薬の製造におけるＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１の使用であって、ここで、前記医薬は、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含み、かつ、前記治療は、前記医薬を、ゲムシタビンを含む組成物と併用投与することを含む、使用。
５．個体のがん治療の医薬の製造におけるゲムシタビンの使用であって、ここで、前記医薬が、ゲムシタビンを含み、かつ、前記治療が、前記医薬を、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む組成物と併用投与することを含む、ゲムシタビンの使用。 4. The use of ADCX25 or ADCT-301 in the manufacture of a pharmaceutical for the treatment of an individual, wherein the pharmaceutical comprises ADCX25 or ADCT-301, and the treatment comprises the pharmaceutical, a composition comprising gemcitabine. Use, including administration in combination with the substance.
5. The use of gemcitabine in the manufacture of a pharmaceutical for the treatment of an individual, wherein the pharmaceutical comprises gemcitabine and the treatment comprises administering the pharmaceutical in combination with a composition comprising ADCX25 or ADCT-301. Use of gemcitabine, including doing.

６．以下の：
ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む、第１医薬；
ゲムシタビンを含む、第２医薬；及び、場合によっては、
がんの治療に、前記第２医薬と併用した、個体への前記第１医薬の投与に関する指示を含む添付文書；
を含む、キット。
７．ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む医薬と、がんの治療に、ゲムシタビンを含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。
８．ゲムシタビンを含む医薬と、がんの治療に、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。 6. or below:
First drug, including ADCX25 or ADCT-301;
Second drug, including gemcitabine; and, in some cases,
A package insert containing instructions for administration of the first drug to an individual in combination with the second drug for the treatment of cancer;
Including, kit.
7. A kit comprising a drug comprising ADCX25 or ADCT-301 and a package insert containing instructions for administration of the drug to an individual in combination with a composition comprising gemcitabine for the treatment of cancer.
8. A kit comprising a drug comprising gemcitabine and a package insert containing instructions for administration of the drug to an individual in combination with a composition comprising ADCX25 or ADCT-301 for the treatment of cancer.

９．ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１及びゲムシタビンを含む、医薬組成物。
１０．上記９に記載の組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体のがんを治療する方法。
１１．個体のがんを治療する方法で用いる、上記９に記載の組成物。
１２．個体のがんを治療する医薬の製造における、上記９に記載の組成物の使用。
１３．上記９に記載の組成物、及びがんの治療における個体への医薬の投与の指示セットを含む、キット。 9. A pharmaceutical composition comprising ADCX25 or ADCT-301 and gemcitabine.
10. A method for treating cancer in an individual, which comprises administering to the individual an effective amount of the composition according to 9 above.
11. 9. The composition according to 9 above, which is used in a method for treating an individual's cancer.
12. Use of the composition according to 9 above in the manufacture of a pharmaceutical agent for treating an individual's cancer.
13. A kit comprising the composition according to 9 above and an instruction set for administration of a drug to an individual in the treatment of cancer.

１４．前記治療が、ゲムシタビンの投与前、同時に、又は投与後に、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を投与することを含む、上記１〜１３のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
１５．前記治療が、化学療法剤の投与をさらに含む、上記１〜１４のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
１６．前記個体がヒトである、上記１〜１５のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
１７．前記個体が、がんであるか、又はであったと決定されている、上記１〜１６のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
１８．前記個体が、ＣＤ２５＋ｖｅ細胞及びＣＤ２５−ｖｅ細胞をともに含む新生物の存在により特徴付けられるがんであるか、又はであったと決定されている、上記１〜１７のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
１９．前記個体が、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はで構成される新生物の存在を特徴とするがんであるか、又はであったと決定されている、上記１〜１８のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２０．前記がん又は新生物が、固形腫瘍の全部又は部分である、上記１〜１９のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２１．前記個体が、ＣＤ２５又はＣＤ２５＋腫瘍関連非腫瘍細胞、例えば、ＣＤ２５＋浸潤性Ｔ細胞を発現するがんであるか、又はであったと決定されている、上記１〜２０のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２２．前記個体が、ＣＤ２５の表面発現が低レベルで発現するがんであるか、又はであったと決定されている、上記１〜２１のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２３．前記個体が、第２標的タンパク質を発現するがんであるか、又はであったと決定されている、上記１〜２２のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２４．前記治療が、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１のどちらか、又はゲムシタビン単独による治療と比較して、以下の：
ａ）より広範な疾患を効果的に治療し；
ｂ）抵抗性、難治性、又は再発性の疾患を効果的に治療し；
ｃ）奏効率が高く；及び／又は、
ｄ）生存率が向上する；
上記１〜２３のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２５．がんが以下の：
ホジキンリンパ腫、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、非ホジキンリンパ腫；
有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ−ｖ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病；
膵がん、乳がん、大腸がん、胃がん、食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん並びに頭頸部がん。
を含む、群から選択される、上記１〜２４のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
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１ａ．個体のがんを治療する方法であって、有効量のＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１及び５−フルオロウラシルを前記個体に投与することを含む、方法。 14. The composition, method, use, or kit according to any of 1 to 13 above, wherein the treatment comprises administering ADCX25 or ADCT-301 before, simultaneously, or after administration of gemcitabine.
15. The composition, method, use, or kit according to any of 1-14 above, wherein the treatment further comprises administration of a chemotherapeutic agent.
16. The composition, method, use, or kit according to any of 1 to 15 above, wherein the individual is human.
17. The composition, method, use, or kit according to any of 1 to 16 above, wherein the individual is determined to be or was cancer.
18. The composition, method according to any of 1-17 above, wherein the individual is determined to be or was a cancer characterized by the presence of a neoplasm containing both CD25 + ve cells and CD25-ve cells. , Use, or kit.
19. The composition according to any of 1-18 above, wherein the individual is determined to have or was a cancer characterized by the presence of a neoplasm comprising or composed of CD25-ve tumor cells. Things, methods, uses, or kits.
20. The composition, method, use, or kit according to any one of 1 to 19 above, wherein the cancer or neoplasm is all or part of a solid tumor.
21. The composition according to any of 1 to 20 above, wherein the individual is determined to be or was a cancer expressing CD25 or CD25 + tumor-related non-tumor cells, eg, CD25 + invasive T cells. Method, use, or kit.
22. The composition, method, use, or kit according to any of 1 to 21 above, wherein the individual is a cancer or has been determined to have low levels of surface expression of CD25.
23. The composition, method, use, or kit according to any of 1 to 22 above, wherein the individual is determined to be or was a cancer expressing a second target protein.
24. The treatment is as compared to treatment with either ADCX25 or ADCT-301, or gemcitabine alone:
a) Effectively treat a wider range of diseases;
b) Effectively treat resistant, refractory, or recurrent disease;
c) High response rate; and / or
d) Improves survival;
The composition, method, use, or kit according to any one of 1 to 23 above.
25. Cancer is below:
Non-Hodgkin lymphoma, including diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma (FL), mantle cell lymphoma (MCL), chronic lymphoma (CLL), marginal zone B-cell lymphoma (MZBL) Lymphoma;
Acute such as hairy cell leukemia (HCL), hairy cell leukemia variant (HCL-v), acute myeloid leukemia (AML), Philadelphia chromosome positive ALL (Ph + ALL) or Philadelphia chromosome negative ALL (Ph-ALL) Leukemia such as lymphoblastic leukemia (ALL);
Pancreatic cancer, breast cancer, colon cancer, stomach cancer, esophageal cancer, leukemia and lymphoma, melanoma, non-small cell lung cancer, ovarian cancer, hepatocellular cancer, renal cell cancer and head and neck cancer.
The composition, method, use, or kit according to any of 1 to 24 above, which is selected from the group, comprising.
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1a. A method of treating cancer in an individual comprising administering to the individual an effective amount of ADCX25 or ADCT-301 and 5-fluorouracil.

２ａ．個体のがんを治療する方法で用いる、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む第１組成物であって、ここで、前記治療は、前記第１組成物と５−フルオロウラシルを含む第２組成物の併用投与を含む、第１組成物。
３ａ．個体の疾患を治療する方法で用いる、５−フルオロウラシルを含む第１組成物であって、ここで、前記治療は、前記第１組成物とＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む第２組成物の併用投与を含む、第１組成物。 2a. A first composition comprising ADCX25 or ADCT-301 used in a method of treating an individual's cancer, wherein the treatment is a combination of the first composition and a second composition comprising 5-fluorouracil. The first composition comprising administration.
3a. A first composition comprising 5-fluorouracil used in a method of treating an individual's disease, wherein the treatment is a combination administration of the first composition with a second composition comprising ADCX25 or ADCT-301. The first composition comprising.

４ａ．個体のがんを治療する医薬の製造におけるＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１の使用であって、ここで、前記医薬は、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含み、かつ、ここで、前記治療は、５−フルオロウラシルを含む組成物を併用する前記医薬の投与を含む、使用。
５ａ．個体のがんを治療する医薬の製造における５−フルオロウラシル拮抗薬の使用であって、ここで、前記医薬は、５−フルオロウラシルを含み、かつ、ここで、前記治療は、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む組成物を併用する前記医薬の投与を含む、使用。 4a. The use of ADCX25 or ADCT-301 in the manufacture of a pharmaceutical for treating an individual's cancer, wherein the pharmaceutical comprises ADCX25 or ADCT-301, wherein the treatment is 5-fluorouracil. Use, including administration of said pharmaceuticals in combination with a composition comprising.
5a. The use of a 5-fluorouracil antagonist in the manufacture of a pharmaceutical for treating cancer in an individual, wherein the pharmaceutical comprises 5-fluorouracil, wherein the treatment is ADCX25 or ADCT-301. Use, including administration of said pharmaceuticals in combination with a composition comprising.

６ａ．以下の：
ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む、第１医薬；
５−フルオロウラシルを含む、第２医薬；及び、場合によっては、
がんの治療に、前記第２医薬と併用した、個体への前記第１医薬の投与に関する指示を含む添付文書；
を含む、キット。
７ａ．ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む医薬と、がんの治療に、５−フルオロウラシルを含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。
８ａ．５−フルオロウラシルを含む医薬と、がんの治療に、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。 6a. or below:
First drug, including ADCX25 or ADCT-301;
Second drug, including 5-fluorouracil; and, in some cases,
A package insert containing instructions for administration of the first drug to an individual in combination with the second drug for the treatment of cancer;
Including, kit.
7a. A kit comprising a drug comprising ADCX25 or ADCT-301 and a package insert containing instructions for administration of the drug to an individual in combination with a composition comprising 5-fluorouracil for the treatment of cancer.
8a. A kit comprising a drug comprising 5-fluorouracil and a package insert containing instructions for administration of the drug to an individual in combination with a composition comprising ADCX25 or ADCT-301 for the treatment of cancer.

９ａ．ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１及び５−フルオロウラシルを含む、医薬組成物。
１０ａ．上記９ａに記載の組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体のがんを治療する方法。
１１ａ．個体のがんを治療する方法で用いる、上記９ａに記載の組成物。
１２ａ．個体のがんを治療する医薬の製造における、上記９ａに記載の組成物の使用。 9a. A pharmaceutical composition comprising ADCX25 or ADCT-301 and 5-fluorouracil.
10a. A method for treating cancer in an individual, comprising administering to the individual an effective amount of the composition according to 9a above.
11a. The composition according to 9a above, which is used in a method for treating an individual's cancer.
12a. Use of the composition according to 9a above in the manufacture of a pharmaceutical agent for treating an individual's cancer.

１３ａ．上記９ａに記載の組成物、及びがんの治療における個体への医薬の投与の指示セットを含む、キット。
１４ａ．前記治療が、５−フルオロウラシルの投与前、同時に、又は投与後に、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を投与することを含む、１ａ〜１３ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
１５ａ．前記治療が、化学療法剤の投与をさらに含む、上記１ａ〜１４ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。 13a. A kit comprising the composition according to 9a above and an instruction set for administration of a drug to an individual in the treatment of cancer.
14a. The composition, method, use, or kit according to any of 1a-13a, wherein the treatment comprises administering ADCX25 or ADCT-301 before, simultaneously, or after administration of 5-fluorouracil.
15a. The composition, method, use, or kit according to any of 1a-14a above, wherein the treatment further comprises administration of a chemotherapeutic agent.

１６ａ．前記個体がヒトである、上記１ａ〜１５ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
１７ａ．前記個体が、がんであるか、又はであったと決定されている、上記１ａ〜１６ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
１８ａ．前記個体が、ＣＤ２５＋ｖｅ細胞及びＣＤ２５−ｖｅ細胞をともに含む新生物の存在により特徴付けられるがんであるか、又はであったと決定されている、上記１ａ〜１７ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
１９ａ．前記個体が、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はで構成される新生物の存在を特徴とするがんであるか、又はであったと決定されている、上記１ａ〜１８ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。 16a. The composition, method, use, or kit according to any one of 1a to 15a above, wherein the individual is human.
17a. The composition, method, use, or kit according to any of 1a to 16a above, wherein the individual is determined to be or was cancer.
18a. The composition, method according to any of 1a-17a above, wherein the individual is a cancer characterized by the presence of a neoplasm containing both CD25 + ve cells and CD25-ve cells, or has been determined to have been. , Use, or kit.
19a. The composition according to any of 1a-18a above, wherein the individual is determined to have or was a cancer characterized by the presence of a neoplasm comprising or composed of CD25-ve tumor cells. Things, methods, uses, or kits.

２０ａ．前記がん又は新生物が、固形腫瘍の全部又は部分である、上記１ａ〜１９ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２１ａ．前記個体が、ＣＤ２５又はＣＤ２５＋腫瘍関連非腫瘍細胞、例えば、ＣＤ２５＋浸潤性Ｔ細胞を発現するがんであるか、又はであったと決定されている、上記１ａ〜２０ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２２ａ．前記個体が、ＣＤ２５の表面発現が低レベルで発現するがんであるか、又はであったと決定されている、１ａ〜２１ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２３ａ．前記個体が、第２標的タンパク質を発現するがんであるか、又はであったと決定されている、上記１ａ〜２２ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。 20a. The composition, method, use, or kit according to any one of 1a to 19a above, wherein the cancer or neoplasm is all or part of a solid tumor.
21a. The composition according to any of 1a to 20a above, wherein the individual is determined to be or was a cancer expressing CD25 or CD25 + tumor-related non-tumor cells, eg, CD25 + invasive T cells. Method, use, or kit.
22a. The composition, method, use, or kit according to any of 1a-21a, wherein the individual is a cancer or has been determined to have low levels of surface expression of CD25.
23a. The composition, method, use, or kit according to any of 1a to 22a above, wherein the individual is determined to be or was a cancer expressing a second target protein.

２４ａ．前記治療が、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１のどちらか、又は５−フルオロウラシル単独による治療と比較して、以下の：
ａ）より広範な疾患を効果的に治療し；
ｂ）抵抗性、難治性、又は再発性の疾患を効果的に治療し；
ｃ）奏効率が高く；及び／又は、
ｄ）生存率が向上する；
上記１ａ〜２３ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。 24a. The treatment is as compared to treatment with either ADCX25 or ADCT-301, or 5-fluorouracil alone:
a) Effectively treat a wider range of diseases;
b) Effectively treat resistant, refractory, or recurrent disease;
c) High response rate; and / or
d) Improves survival;
The composition, method, use, or kit according to any one of 1a to 23a above.

２５ａ．がんが以下の：
ホジキンリンパ腫、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、非ホジキンリンパ腫；
有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ−ｖ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病；
膵がん、乳がん、大腸がん、胃がん、食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん並びに頭頸部がん。
を含む、群から選択される、上記１ａ〜２４ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。 25a. Cancer is below:
Non-Hodgkin lymphoma, including diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma (FL), mantle cell lymphoma (MCL), chronic lymphoma (CLL), marginal zone B-cell lymphoma (MZBL) Lymphoma;
Acute such as hairy cell leukemia (HCL), hairy cell leukemia variant (HCL-v), acute myeloid leukemia (AML), Philadelphia chromosome positive ALL (Ph + ALL) or Philadelphia chromosome negative ALL (Ph-ALL) Leukemia such as lymphoblastic leukemia (ALL);
Pancreatic cancer, breast cancer, colon cancer, stomach cancer, esophageal cancer, leukemia and lymphoma, melanoma, non-small cell lung cancer, ovarian cancer, hepatocellular cancer, renal cell cancer and head and neck cancer.
The composition, method, use, or kit according to any one of 1a to 24a above, which is selected from the group, comprising.

〔発明の記載〕
１．個体における疾患の治療方法であって、有効量のＡＤＣ及びゲムシタビンを前記個体に投与することを含む、方法。 [Description of the invention]
1. 1. A method of treating a disease in an individual comprising administering to the individual an effective amount of ADC and gemcitabine.

２．個体における疾患の治療方法で用いるＡＤＣＸ２５を含む第１組成物であって、ここで、前記方法は、第１組成物の、ゲムシタビンを含む第２組成物との併用投与を含む、第１組成物。
３．個体における疾患の治療方法で用いるゲムシタビンを含む第１組成物であって、ここで、前記方法が、前記第１組成物の、ＡＤＣＸを含む第２組成物との併用投与を含む、第１組成物。 2. 2. A first composition comprising ADCX25 used in a method of treating a disease in an individual, wherein the method comprises the combined administration of the first composition with a second composition comprising gemcitabine. ..
3. 3. A first composition comprising gemcitabine used in a method of treating a disease in an individual, wherein the method comprises the combined administration of the first composition with a second composition comprising ADCX. thing.

４．個体の疾患治療の医薬の製造におけるＡＤＣの使用であって、ここで、前記医薬は、ＡＤＣを含み、かつ、前記治療は、前記医薬を、ゲムシタビンを含む組成物と併用投与することを含む、使用。
５．個体の疾患治療の医薬の製造におけるゲムシタビンの使用であって、ここで、前記医薬が、ゲムシタビンを含み、かつ、前記治療が、前記医薬を、ＡＤＣを含む組成物と併用投与することを含む、ゲムシタビンの使用。 4. The use of ADC in the manufacture of a pharmaceutical for treating an individual's disease, wherein the pharmaceutical comprises the ADC and the treatment comprises administering the pharmaceutical in combination with a composition comprising gemcitabine. use.
5. The use of gemcitabine in the manufacture of a pharmaceutical for treating an individual's disease, wherein the pharmaceutical comprises gemcitabine and the treatment comprises administering the pharmaceutical in combination with a composition comprising an ADC. Use of gemcitabine.

６．以下の：
ＡＤＣを含む、第１医薬；
ゲムシタビンを含む、第２医薬；及び、場合によっては、
疾患治療に、前記第２医薬と併用した、個体への前記第１医薬の投与に関する指示を含む添付文書；
を含む、キット。
７．ＡＤＣを含む医薬と、疾患の治療に、ゲムシタビンを含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。
８．ゲムシタビンを含む医薬と、疾患の治療に、ＡＤＣを含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。 6. or below:
First drug, including ADC;
Second drug, including gemcitabine; and, in some cases,
A package insert containing instructions for administration of the first drug to an individual in combination with the second drug for disease treatment;
Including, kit.
7. A kit comprising a drug comprising ADC and a package insert containing instructions for administration of the drug to an individual in combination with a composition comprising gemcitabine for the treatment of a disease.
8. A kit comprising a drug comprising gemcitabine and a package insert containing instructions for administration of the drug to an individual in combination with a composition comprising ADC for the treatment of a disease.

９．ＡＤＣ及びゲムシタビンを含む、医薬組成物。
１０．上記９に記載の組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体の疾患を治療する方法。
１１．個体の疾患を治療する方法で用いる、上記９に記載の組成物。
１２．個体の疾患を治療する医薬の製造における、上記９に記載の組成物の使用。
１３．上記９に記載の組成物、及び疾患の治療における個体への医薬の投与の指示セットを含む、キット。 9. A pharmaceutical composition comprising ADC and gemcitabine.
10. A method for treating an individual's disease, which comprises administering to the individual an effective amount of the composition according to 9 above.
11. 9. The composition according to 9 above, which is used in a method for treating an individual's disease.
12. Use of the composition according to 9 above in the manufacture of a pharmaceutical for treating an individual's disease.
13. A kit comprising the composition according to 9 above and an instruction set for administration of a drug to an individual in the treatment of a disease.

１４．前記治療が、ゲムシタビンの投与前、同時に、又は投与後に、ＡＤＣを投与することを含む、上記１〜１３のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
１５．前記治療が、化学療法剤の投与をさらに含む、上記１〜１４のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
１６．前記個体がヒトである、上記１〜１５のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
１７．前記個体が、疾患であるか、又はであったと決定されている、上記１〜１６のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
１８．前記個体が、ＣＤ２５又はＣＤ２５＋腫瘍関連非腫瘍細胞、例えばＣＤ２５＋浸潤性Ｔ細胞を発現する疾患であるか、又はであったと決定されている、上記１〜１７のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
１９．前記治療が、ＡＤＣ又はゲムシタビン単独による治療と比較して、以下の：
ａ）より広範な疾患を効果的に治療し；
ｂ）抵抗性、難治性、又は再発性の疾患を効果的に治療し；
ｃ）奏効率が高く；及び／又は、
ｄ）生存率が向上する；
上記１〜１８のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２０．前記ＡＤＣは、抗ＣＤ２５ ＡＤＣである、上記１〜１９のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２１．前記抗ＣＤ２５ ＡＤＣは、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１である、上記２０に記載の組成物、方法、使用又はキット。
２２．前記疾患は、増殖性疾患である、上記１〜２１のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２３．前記疾患ががんである、上記２２に記載の組成物、方法、使用又はキット。
２４．前記個体が、ＣＤ２５＋ｖｅ細胞及びＣＤ２５−ｖｅ細胞をともに含む新生物の存在を特徴とする疾患であるか、又はであったと決定されている、上記１〜２３のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２５．前記個体が、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞から構成される新生物の存在を特徴とする疾患であるか、又はであったと決定されている、上記１〜２４のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２６．前記新生物が、固形腫瘍の全部又は部分である、上記１〜２５のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２７．前記疾患が、以下の：
ホジキンリンパ腫、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、非ホジキンリンパ腫；
有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ−ｖ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病；
膵疾患、乳疾患、大腸疾患、胃疾患、食道疾患、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺疾患、卵巣疾患、肝細胞疾患、腎細胞疾患並びに頭頸部疾患。
を含む、群から選択される、上記１〜２６のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
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１ａ．個体の疾患を治療する方法であって、有効量のＡＤＣ及び５−フルオロウラシルを前記個体に投与することを含む、方法。 14. The composition, method, use, or kit according to any of 1 to 13 above, wherein the treatment comprises administering the ADC before, simultaneously, or after the administration of gemcitabine.
15. The composition, method, use, or kit according to any of 1-14 above, wherein the treatment further comprises administration of a chemotherapeutic agent.
16. The composition, method, use, or kit according to any of 1 to 15 above, wherein the individual is human.
17. The composition, method, use, or kit according to any one of 1 to 16 above, wherein the individual has been determined to have or had a disease.
18. The composition, method according to any of 1-17 above, wherein the individual is determined to have or was a disease expressing CD25 or CD25 + tumor-related non-tumor cells, such as CD25 + invasive T cells. , Use, or kit.
19. The treatment is as follows, as compared to treatment with ADC or gemcitabine alone:
a) Effectively treat a wider range of diseases;
b) Effectively treat resistant, refractory, or recurrent disease;
c) High response rate; and / or
d) Improves survival;
The composition, method, use, or kit according to any one of 1 to 18 above.
20. The composition, method, use, or kit according to any of 1 to 19, wherein the ADC is an anti-CD25 ADC.
21. 20. The composition, method, use or kit according to 20, wherein the anti-CD25 ADC is ADCX25 or ADCT-301.
22. The composition, method, use, or kit according to any one of 1 to 21 above, wherein the disease is a proliferative disease.
23. 22. The composition, method, use or kit according to 22 above, wherein the disease is cancer.
24. The composition, method according to any of 1-23 above, wherein the individual has been determined to have or was a disease characterized by the presence of a neoplasm containing both CD25 + ve cells and CD25-ve cells. , Use, or kit.
25. Any of 1 to 24 above, wherein the individual has been determined to have or was a disease characterized by the presence of neoplasms comprising or composed of CD25-ve tumor cells. The composition, method, use, or kit described in Crab.
26. The composition, method, use, or kit according to any of 1 to 25 above, wherein the neoplasm is all or part of a solid tumor.
27. The disease is as follows:
Non-Hodgkin lymphoma, including diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma (FL), mantle cell lymphoma (MCL), chronic lymphoma (CLL), marginal zone B-cell lymphoma (MZBL) Lymphoma;
Acute such as hairy cell leukemia (HCL), hairy cell leukemia variant (HCL-v), acute myeloid leukemia (AML), Philadelphia chromosome positive ALL (Ph + ALL) or Philadelphia chromosome negative ALL (Ph-ALL) Leukemia such as lymphoblastic leukemia (ALL);
Pancreatic disease, milk disease, colon disease, stomach disease, esophageal disease, leukemia and lymphoma, melanoma, non-small cell lung disease, ovarian disease, hepatocellular disease, renal cell disease and head and neck disease.
The composition, method, use, or kit according to any of 1 to 26 above, which is selected from the group, comprising.
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1a. A method of treating a disease of an individual comprising administering to the individual an effective amount of ADC and 5-fluorouracil.

２ａ．個体の疾患を治療する方法で用いる、ＡＤＣを含む第１組成物であって、ここで、前記治療は、前記第１組成物と５−フルオロウラシルを含む第２組成物の併用投与を含む、第１組成物。
３ａ．個体の疾患を治療する方法で用いる、５−フルオロウラシルを含む第１組成物であって、ここで、前記治療は、前記第１組成物とＡＤＣを含む第２組成物の併用投与を含む、第１組成物。 2a. A first composition comprising an ADC used in a method of treating an individual's disease, wherein the treatment comprises a combined administration of the first composition and a second composition comprising 5-fluorouracil. 1 composition.
3a. A first composition comprising 5-fluorouracil used in a method of treating an individual's disease, wherein the treatment comprises a combined administration of the first composition and a second composition comprising ADC. 1 composition.

４ａ．個体の疾患を治療する医薬の製造におけるＡＤＣの使用であって、ここで、前記医薬は、ＡＤＣを含み、かつ、ここで、前記治療は、５−フルオロウラシルを含む組成物を併用する前記医薬の投与を含む、使用。
５ａ．個体の疾患を治療する医薬の製造における５−フルオロウラシル拮抗薬の使用であって、ここで、前記医薬は、５−フルオロウラシルを含み、かつ、ここで、前記治療は、ＡＤＣを含む組成物を併用する前記医薬の投与を含む、使用。 4a. The use of ADC in the manufacture of a pharmaceutical for treating an individual's disease, wherein the pharmaceutical comprises the ADC, and where the treatment is in combination with a composition comprising 5-fluorouracil. Use, including administration.
5a. The use of a 5-fluorouracil antagonist in the manufacture of a pharmaceutical for treating an individual's disease, wherein the pharmaceutical comprises 5-fluorouracil, and where the treatment is concomitant with a composition comprising an ADC. Use, including administration of said pharmaceuticals.

６ａ．以下の：
ＡＤＣを含む、第１医薬；
５−フルオロウラシルを含む、第２医薬；及び、場合によっては、
疾患の治療に、前記第２医薬と併用した、個体への前記第１医薬の投与に関する指示を含む添付文書；
を含む、キット。
７ａ．ＡＤＣを含む医薬と、疾患の治療に、５−フルオロウラシルを含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。
８ａ．５−フルオロウラシルを含む医薬と、疾患の治療に、ＡＤＣを含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。 6a. or below:
First drug, including ADC;
Second drug, including 5-fluorouracil; and, in some cases,
A package insert containing instructions for administration of the first drug to an individual in combination with the second drug for the treatment of a disease;
Including, kit.
7a. A kit comprising a drug comprising ADC and a package insert containing instructions for administration of the drug to an individual in combination with a composition comprising 5-fluorouracil for the treatment of a disease.
8a. A kit comprising a drug comprising 5-fluorouracil and a package insert containing instructions for administration of the drug to an individual in combination with a composition comprising ADC for the treatment of a disease.

９ａ．ＡＤＣ及び５−フルオロウラシルを含む、医薬組成物。
１０ａ．上記９ａに記載の組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体の疾患を治療する方法。
１１ａ．個体の疾患を治療する方法で用いる、上記９ａに記載の組成物。
１２ａ．個体の疾患を治療する医薬の製造における、上記９ａに記載の組成物の使用。 9a. A pharmaceutical composition comprising ADC and 5-fluorouracil.
10a. A method for treating an individual's disease, comprising administering to the individual an effective amount of the composition according to 9a above.
11a. 9. The composition according to 9a above, which is used in a method for treating an individual's disease.
12a. Use of the composition according to 9a above in the manufacture of a pharmaceutical for treating an individual's disease.

１３ａ．上記９ａに記載の組成物、及び疾患の治療における個体への医薬の投与の指示セットを含む、キット。
１４ａ．前記治療が、５−フルオロウラシルの投与前、同時に、又は投与後に、ＡＤＣを投与することを含む、１ａ〜１３ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
１５ａ．前記治療が、化学療法剤の投与をさらに含む、上記１ａ〜１４ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。 13a. A kit comprising the composition according to 9a above and an instruction set for administration of a drug to an individual in the treatment of a disease.
14a. The composition, method, use, or kit according to any of 1a-13a, wherein the treatment comprises administering the ADC before, at the same time, or after the administration of 5-fluorouracil.
15a. The composition, method, use, or kit according to any of 1a-14a above, wherein the treatment further comprises administration of a chemotherapeutic agent.

１６ａ．前記個体がヒトである、上記１ａ〜１５ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
１７ａ．前記個体が、疾患であるか、又はであったと決定されている、上記１ａ〜１６ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
１８ａ．前記個体が、ＣＤ２５又はＣＤ２５＋腫瘍関連非腫瘍細胞、例えば、ＣＤ２５＋浸潤性Ｔ細胞を発現するがんであるか、又はであったと決定されている、上記１ａ〜１７ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
１９ａ．前記治療が、ＡＤＣ又は５−フルオロウラシル単独による治療と比較して、以下の：
ａ）より広範な疾患を効果的に治療し；
ｂ）抵抗性、難治性、又は再発性の疾患を効果的に治療し；
ｃ）奏効率が高く；及び／又は、
ｄ）生存率が向上する；
上記１ａ〜１８ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。 16a. The composition, method, use, or kit according to any one of 1a to 15a above, wherein the individual is human.
17a. The composition, method, use, or kit according to any of 1a to 16a above, wherein the individual has been determined to have or was a disease.
18a. The composition according to any of 1a to 17a above, wherein the individual is determined to be or was a cancer expressing CD25 or CD25 + tumor-related non-tumor cells, eg, CD25 + invasive T cells. Method, use, or kit.
19a. The treatment is as follows, as compared to treatment with ADC or 5-fluorouracil alone:
a) Effectively treat a wider range of diseases;
b) Effectively treat resistant, refractory, or recurrent disease;
c) High response rate; and / or
d) Improves survival;
The composition, method, use, or kit according to any one of 1a to 18a above.

２０ａ．ＡＤＣは、抗ＣＤ２５ ＡＤＣである、上記１ａ〜１９ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２１ａ．抗ＣＤ２５ ＡＤＣは、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１である、上記２０ａに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２２ａ．前記疾患は、増殖性疾患である、上記１ａ〜２１ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２３ａ．前記疾患は、がんである、上記２２ａに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２４ａ．前記個体は、ＣＤ２５＋ｖｅ細胞及びＣＤ２５−ｖｅ細胞をともに含む新生物の存在を特徴とする疾患であるか、又はであったと決定されている、上記１ａ〜２３ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２５ａ．前記個体が、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はで構成される新生物の存在を特徴とする疾患であるか、又はであったと決定されている、上記１ａ〜２４ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２６ａ．前記疾患又は新生物が、固形腫瘍の全部又は部分である、上記２４ａ又は２５ａに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２７ａ．前記疾患が以下の：
ホジキンリンパ腫、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、非ホジキンリンパ腫；
有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ−ｖ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病；
膵がん、乳がん、大腸がん、胃がん、食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん並びに頭頸部がん。
を含む、群から選択される、上記１ａ〜２６ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。 20a. The composition, method, use, or kit according to any of 1a to 19a above, wherein the ADC is an anti-CD25 ADC.
21a. The composition, method, use, or kit according to 20a above, wherein the anti-CD25 ADC is ADCX25 or ADCT-301.
22a. The composition, method, use, or kit according to any one of 1a to 21a above, wherein the disease is a proliferative disease.
23a. The composition, method, use, or kit according to 22a above, wherein the disease is cancer.
24a. The composition, method according to any of 1a to 23a above, wherein the individual is a disease characterized by the presence of a neoplasm containing both CD25 + ve cells and CD25-ve cells, or has been determined to have been. , Use, or kit.
25a. The composition according to any one of 1a to 24a above, wherein the individual is determined to have or had a disease characterized by the presence of a neoplasm comprising or composed of CD25-ve tumor cells. Things, methods, uses, or kits.
26a. 24a or 25a above, wherein the disease or neoplasm is all or part of a solid tumor, the composition, method, use, or kit.
27a. The disease is as follows:
Non-Hodgkin lymphoma, including diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma (FL), mantle cell lymphoma (MCL), chronic lymphoma (CLL), marginal zone B-cell lymphoma (MZBL) Lymphoma;
Acute such as hairy cell leukemia (HCL), hairy cell leukemia variant (HCL-v), acute myeloid leukemia (AML), Philadelphia chromosome positive ALL (Ph + ALL) or Philadelphia chromosome negative ALL (Ph-ALL) Leukemia such as lymphoblastic leukemia (ALL);
Pancreatic cancer, breast cancer, colon cancer, stomach cancer, esophageal cancer, leukemia and lymphoma, melanoma, non-small cell lung cancer, ovarian cancer, hepatocellular cancer, renal cell cancer and head and neck cancer.
The composition, method, use, or kit according to any one of 1a to 26a above, which is selected from the group, comprising.

〔実施例〕
以下の実施例では：
−ＦＴＰは好ましくはＣＤ２５である
−実施例で用いるのに適したＣＤ２５を発現する細胞株としては、Ｌ５４０、Ｋａｒｐａｓ２９９、Ｓｕｄｈｌ１、ＨＤＬＭ−２細胞があげられる
−疾患Ａ−びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫／ＤＬＢＣは、リンパ系のＢ細胞から発生する侵襲型非ホジキンリンパ腫である。非ホジキンリンパ腫の最大のサブ群である
−疾患Ｂ−マントル細胞リンパ腫／ＭＣＬは希少なＢ細胞ＮＨＬであり、６０歳以上の男性に最も多くみられる。当該疾患は侵襲性（増殖が速い）であるが、患者によっては、進行様式はより緩徐（増殖が遅い）である場合もある。ＭＣＬは全ＮＨＬの約５％を占める
−疾患Ｃ−濾胞性リンパ腫／ＦＬはかなり緩徐進行性のＮＨＬで、生存期間は長いが、治癒の達成はきわめて困難であり、より侵襲性のリンパ腫に転換する場合がある。 〔Example〕
In the following examples:
-FTP is preferably CD25-Cell lines expressing CD25 suitable for use in the Examples include L540, Karpas299, Sudhl1, HDLM-2 cells-Disease A-Diffuse large B cells Lymphoma / DLBC is an invasive non-Hodgkin's lymphoma that originates from B cells of the lymphatic system. The largest subgroup of non-Hodgkin's lymphoma-disease B-mantle cell lymphoma / MCL is a rare B-cell NHL, most commonly found in men over the age of 60. The disease is invasive (fast growth), but in some patients the mode of progression may be slower (slow growth). MCL accounts for about 5% of total NHL-Disease C-follicular lymphoma / FL is a fairly slowly progressive NHL with long survival but extremely difficult to achieve cure and conversion to more invasive lymphoma May be done.

ＰＢＤ−ＡＤＣがＩＣＤを誘導でき、すなわち、免疫腫瘍学（ＩＯ）薬物との適当な併用剤となりうることを示すため、第１標的タンパク質（ＦＴＰ）を発現する細胞株を、エトポシド（陰性対照）及びオキサリプラチン（陽性対照）、１μｇ／ｍＬ ＡＤＣ、１μｇ／ｍＬ 抗ＦＴＰ（ＡＤＣ中の抗体）及び１μｇ／ｍＬのＢ１２−ＳＧ３２４９（ＡＤＣと同じＰＢＤペイロードである非結合性対照ＡＤＣ）と共に、０、６、２４及び４８時間インキュベートする。
インキュベーション後、アネキシンＶ−／ＰＩ＋（初期アポトーシス細胞）の量を、表面カルレチクリン及びＨＳＰ−７０のアップレギュレーションと共に、フローサイトメトリーにより測定する。ＥＲストレスは、ＩＲＥ１リン酸化、ＡＴＦ４及びＪＮＫリン酸化のノーザンブロット分析によって測定する。 To show that PBD-ADCs can induce ICDs, i.e., can be suitable concomitant with immuno-oncology (IO) drugs, cell lines expressing first target protein (FTP) are etoposide (negative control). And oxaliplatin (positive control), 1 μg / mL ADC, 1 μg / mL anti-FTP (antibody in ADC) and 1 μg / mL B12-SG3249 (non-binding control ADC, which is the same PBD payload as ADC), 0, Incubate for 6, 24 and 48 hours.
After incubation, the amount of annexin V- / PI + (early apoptotic cells) is measured by flow cytometry with surface carreticulin and upregulation of HSP-70. ER stress is measured by Northern blot analysis of IRE1 phosphorylation, ATF4 and JNK phosphorylation.

他の実験では、ＦＴＰを発現する細胞株を、エトポシド（陰性対照）及びオキサリプラチン（陽性対照）、１μｇ／ｍＬ ＡＤＣ（ＰＢＤ二量体弾頭を、ＦＴＰを標的とするＡＤＣ）、１μｇ／ｍＬ 抗ＦＴＰ（ＡＤＣ中の抗体）及び１μｇ／ｍＬのＢ１２−ＳＧ３２４９（ＡＤＣと同じＰＢＤペイロードを有する非結合性対照ＡＤＣ）と共に０、６、２４及び４８時間インキュベートする。
インキュベーション後、細胞を洗浄し、さらに２４時間ヒト樹状細胞（ＤＣ）に供給する。その後、ＤＣの活性化を、ＤＣ集団上のＣＤ８６の表面発現の上昇（フローサイトメトリーにより測定）により、及びＩＬ−８及びＭＩＰ２のＤＣ媒介放出の測定により、測定する。 In other experiments, FTP-expressing cell lines were subjected to etoposide (negative control) and oxaliplatin (positive control), 1 μg / mL ADC (PBD dimer bullet, FTP-targeted ADC), 1 μg / mL antibody. Incubate with FTP (antibodies in ADC) and 1 μg / mL B12-SG3249 (unbound control ADC with the same PBD payload as ADC) for 0, 6, 24 and 48 hours.
After incubation, cells are washed and fed to human dendritic cells (DC) for an additional 24 hours. DC activation is then measured by increased surface expression of CD86 on the DC population (measured by flow cytometry) and by measurement of DC-mediated release of IL-8 and MIP2.

本試験の目的は、本併用療法の安全性、忍容性、薬理学的及び臨床的活性の予備的評価である。
研究のために選択したがんの種類は以下のとおりである：疾患Ａ、疾患Ｂ、及び疾患Ｃ
両剤とも、単剤での効能を示すエビデンスが以下のとおり、存在する：
ＡＤＣ（例えば、特許文献１〜３を参照）
ゲムシタビン又は５−フルオロウラシル（ＫＳ Ｐｅｇｇｓ ｅｔ ａｌ．２００９，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１５７：９−１９［ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊ．１３６５−２２４９．２００９．０３９１２．ｘ］を参照）
この試験の主な目的は、上記薬剤の併用の安全性の検討であり、安全である場合、今後の試験に適した用量とレジメンの特定である。本試験ではまた、各併用療法が臨床利益の見込みを示唆するような薬理学的変化を腫瘍に誘発するかを評価する。
さらに、単剤のＡＤＣ又はゲムシタビン又は５−フルオロウラシルによる治療では、公表データと比較して、併用による奏効率及び奏効持続性が高まる可能性を示す予備的なエビデンスが得られるであろう。
併用療法がゲムシタビン又は５−フルオロウラシル療法に対する抵抗性を克服できるかの検討のため、各疾患群には、以前にゲムシタビン又は５−フルオロウラシルで治療された患者のサブセットが含まれる。各疾患については、承認された分子診断検査に基づいて患者を除外することは一般的には支持されていないため、特定の分子選択を適用する意図はない。 The purpose of this study is a preliminary assessment of the safety, tolerability, pharmacological and clinical activity of this combination therapy.
The types of cancer selected for the study are: Disease A, Disease B, and Disease C:
Evidence for the efficacy of both agents as a single agent is as follows:
ADC (see, for example, Patent Documents 1 to 3)
Gemcitabine or 5-fluorouracil (see KS Peggs et al. 2009, Clinical and Experimental Immunology, 157: 9-19 [doi: 10.1111 / j.1365-2249.2009.03912.x])
The main purpose of this study is to study the safety of the combination of the above drugs, and if safe, to identify suitable doses and regimens for future studies. The study also evaluates whether each combination therapy induces pharmacological changes in the tumor that suggest potential clinical benefits.
In addition, treatment with a single agent ADC or gemcitabine or 5-fluorouracil will provide preliminary evidence that the combination may increase response rate and duration of response compared to published data.
To investigate whether combination therapy can overcome resistance to gemcitabine or 5-fluorouracil therapy, each disease group includes a subset of patients previously treated with gemcitabine or 5-fluorouracil. For each disease, exclusion of patients based on approved molecular diagnostic tests is not generally supported and is not intended to apply a particular molecular selection.

〔ＡＤＣ開始用量の設定根拠〕
すでに確立されているＡＤＣのＲＤＥ（ｕｇ／ｋｇを３週間ごとに投与）は、本試験の全患者に使用する。患者の安全性を確保するため、開始用量はＲＤＥを下回る。開始用量は、試験ＡＤＣ１で患者の利益がさらに実証されている用量であり、当該用量で登録された患者は、参加すれば少なくとも何らかの利益が得られることを示唆する。 [Rationale for setting the ADC starting dose]
The already established ADC RDE (ug / kg every 3 weeks) is used for all patients in this study. To ensure patient safety, the starting dose is below RDE. The starting dose is the dose at which the patient's benefit has been further demonstrated in study ADC1 and suggests that patients enrolled at that dose will benefit at least in some way if they participate.

〔ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの開始用量の設定根拠〕
ゲムシタビン又は５−フルオロウラシル（ｕｇ／ｋｇを３週間ごとに投与）について既に確立されているＲＤＥは、本試験の全患者に使用する。患者の安全性を確保するために、開始用量はＲＤＥを下回る。開始用量は、試験ＳＡ１で患者の利益が実証されている用量であり、当該用量で登録された患者は、参加すれば少なくとも何らかの利益が得られることを示唆する。 [Rationale for setting the starting dose of gemcitabine or 5-fluorouracil]
The RDE already established for gemcitabine or 5-fluorouracil (ug / kg every 3 weeks) will be used for all patients in this study. To ensure patient safety, the starting dose is below RDE. The starting dose is the dose at which the patient's benefit has been demonstrated in Study SA1, suggesting that patients enrolled at that dose will benefit at least in some way if they participate.

〔対照及び関連エンドポイント〕 [Controls and related endpoints]

Figure 2021533090
〔研究計画〕
本第Ｉｂ相多施設共同非盲検試験では、疾患Ａ、疾患Ｂ、疾患Ｃの患者を対象に、ＡＤＣとゲムシタビン又は５−フルオロウラシルとの併用による安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）及び抗腫瘍活性を評価する。
試験は、用量漸増部分と、その後の用量漸増部分から構成される。

用量漸増は、患者の安全性を保証するため、ＡＤＣとゲムシタビン又は５−フルオロウラシルのいずれの開始用量を減らして開始する（各推奨第ＩＩ相用量又は認可用量と比較する）。当該開始用量は、各化合物のＲＤＥの３３％（又は５０％）とする。その後、最初に、ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの用量をＲＤＥ又は認可用量に達するまで増量するか、又は、忍容性の理由から必要に応じて低用量で投与する。その後、併用療法のＲＤＥに達するまで、ＡＤＣの用量を増量する。これを、以下に示す：
Figure 2021533090
 [Research plan]
In this Phase Ib multicenter open-label study, the safety, tolerability, and pharmacodynamics (PK) of ADC in combination with gemcitabine or 5-fluorouracil in patients with disease A, B, and C. , Pharmacodynamics (PD) and antitumor activity.
The study consists of a dose escalation portion and a subsequent dose escalation portion.

Dose escalation is started with a reduced starting dose of either ADC and gemcitabine or 5-fluorouracil (compared to each recommended Phase II or approved dose) to ensure patient safety. The starting dose is 33% (or 50%) of the RDE of each compound. Then, first, the dose of gemcitabine or 5-fluorouracil is increased until it reaches the RDE or approved dose, or it is administered at a lower dose as needed for tolerable reasons. The dose of ADC is then increased until the RDE of combination therapy is reached. This is shown below:

Figure 2021533090
併用剤の安全性が確認された場合、他の患者を対象とした試験を実施し、当該用量における安全性及び忍容性を確認しうる。各化合物の用量をさらに調整することができ、及び／又はレジメンを変更しうる。
Figure 2021533090
 If the safety of the concomitant drug is confirmed, a study in other patients can be conducted to confirm the safety and tolerability of the dose. The dose of each compound can be further adjusted and / or the regimen can be changed.

併用療法の用量漸増は、最初の（又は最初の２つの）治療サイクルで観察された用量制限毒性（ＤＬＴ）に基づくベイズのロジスティック回帰モデル（ＢＬＲＭ）に基づいて行う。ＢＬＲＭの使用は、がん患者における最大耐用量（ＭＴＤ）／拡張推奨用量（ＲＤＥ）を推定する確立された方法である。適応ＢＬＲＭは、本試験に参加する将来の患者におけるＤＬＴのリスクをコントロールするため、過量対照による漸増（ＥＷＯＣ）の原則に従う。小規模なデータセットに対するベイズ反応適応モデルの使用は、ＦＤＡ及びＥＭＥＡに承認され（「小規模集団における臨床試験に関するガイドライン」、２００７年２月１日）、多くの文献（Ｂａｂｂら、１９９８年、Ｎｅｕｅｎｓｃｈｗａｎｄｅｒら、２００８年）によって支持されている。 Dose escalation of the combination therapy is based on Bayes' Logistic Regression Model (BLRM) based on the dose limiting toxicity (DLT) observed in the first (or first two) treatment cycles. The use of BLRM is an established method for estimating maximum tolerated dose (MTD) / extended recommended dose (RDE) in cancer patients. Indication BLRM follows the principle of overdose-based escalation (EWOC) to control the risk of DLT in future patients participating in this study. The use of the Bayesian response adaptation model for small data sets has been approved by the FDA and EMEA (“Guidelines for Clinical Trials in Small Populations”, February 1, 2007) and has been extensively documented (Babb et al., 1998,). Supported by Neuenschwander et al. (2008).

試験責任医師及び試験依頼者は、用量漸増安全コール（ＤＥＳＣ）において、患者の忍容性及び安全性情報（該当する場合、ＤＬＴリスクのＢＬＲＭ要約を含む）のレビュー、並びに決定時点で入手可能なＰＫ、ＰＤ及び予備的活動情報に基づき、新たな用量の組み合わせを決定する。 Investigators and sponsors will be available at the time of decision to review patient tolerability and safety information (including BLRM summaries of DLT risk, if applicable) in the Dose Incremental Safety Call (DESC). Based on PK, PD and preliminary activity information, new dose combinations will be determined.

併用療法のＭＴＤ／ＲＤＥが決定したら、本試験の拡大部分を開始して、安全性、忍容性及び予備的有効性をさらに評価しうる。 Once the MTD / RDE of the combination therapy has been determined, an expanded part of the study may be initiated to further assess safety, tolerability and preliminary efficacy.

《ＩＯとの併用に関して、腫瘍における免疫浸潤の変化は、標的疾患症状における併用治療後でもまた、特徴づけられるであろう。》
本研究における当該薬剤医薬に関するこれまでの利用可能な臨床経験を考慮すると、多くの場合、大規模用量レベル又は投与スケジュールを試験せずに、配合剤の用量を同定しうると考えられる。併用療法の薬力学的活性の評価のため、ベースライン時及び約２サイクルの治療後に再度腫瘍生検を受けるよう患者に指示する。 << For combination with IO, changes in immune infiltration in tumors will also be characterized after combination treatment in targeted disease symptoms. 》
Given the clinical experience available to date for the drug drug in this study, it may often be possible to identify the dose of the combination drug without testing large dose levels or dosing schedules. Patients are instructed to undergo tumor biopsy again at baseline and after approximately 2 cycles of treatment to assess the pharmacodynamic activity of the combination therapy.

《ＩＯコンボについて：リンパ球及びマクロファージを含む免疫細胞による腫瘍浸潤の変化の程度は、潜在的利益に関する決定に寄与するであろう。》
〔用量漸増部分〕
本試験の用量漸増期には、患者に、ＡＤＣの用量を固定して静脈内投与して治療し、ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルのＲＤＥに到達するまで、ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの用量を増量する。その後、ＡＤＣの用量を（異なるコホートで）増量する一方で、ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの用量を一定に保つ。 << About IO Combo: The degree of change in tumor infiltration by immune cells, including lymphocytes and macrophages, will contribute to decisions regarding potential benefits. 》
[Dose escalation part]
During the dose escalation phase of this study, patients are treated with a fixed dose of ADC given intravenously and the dose of gemcitabine or 5-fluorouracil is increased until the RDE of gemcitabine or 5-fluorouracil is reached. The dose of ADC is then increased (in different cohorts) while the dose of gemcitabine or 5-fluorouracil is kept constant.

疾患Ａ、疾患Ｂ又は疾患Ｃの患者２〜約３〜４例を、ＭＴＤ／ＲＤＥの測定が決定されるまで、各漸増コホートで治療する。 Two to about 3-4 patients with disease A, disease B or disease C are treated in each increasing cohort until MTD / RDE measurements are determined.

第２例目の患者を用量レベル１に登録する前に、２４時間観察を行う。各用量レベルでのＤＬＴ観察期間は、ＩＯ治療の所轄官庁から、１サイクル（３週間）又は２サイクル（６週間）のいずれかと義務付けられており、その後、次コホートの次用量レベルに移行するか、現行の用量レベルに留保するか、又は以前の用量レベルに漸減するかを決定する。用量レベル１からの漸減はない。投与量の漸増は認められない。 A 24-hour observation is performed before enrolling the second patient at dose level 1. The DLT observation period at each dose level is required by the competent authority for IO treatment to be either 1 cycle (3 weeks) or 2 cycles (6 weeks), and then move to the next dose level in the next cohort. Determine whether to retain at the current dose level or taper to the previous dose level. There is no tapering from dose level 1. No gradual increase in dose was observed.

いずれの用量レベルにおいても、初回サイクルまでに２例以上の患者に完全なＤＬＴ情報が得られない限り、用量漸増は認められない。用量漸増は、目標ＤＬＴ率３０％、等価間隔２０％〜３５％のｍＣＲＭを用い、用量漸増−過量対照（ＥＷＯＣ）と用量スキップなしの場合に決定する。 No dose escalation is observed at any dose level unless complete DLT information is available for more than one patient by the first cycle. Dose escalation is determined using mCRM with a target DLT rate of 30% and an equivalent interval of 20% to 35% with dose escalation-overdose control (EWOC) and no dose skipping.

患者を、積極的に登録しているコホートに割り付ける。１サイクルの治療終了後に、各併用療法で用量漸増を実施する。有害事象及び臨床検査値を含む安全性評価は、ＤＬＴを同定するため、登録されたすべての患者について綿密にモニタリングする。単一のＭＴＤ／ＲＤＥが特定され、疾患特異的なＭＴＤ／ＲＤＥは確立しない。 Assign patients to a cohort that is actively enrolled. After one cycle of treatment, dose escalation is performed with each combination therapy. Safety assessments, including adverse events and laboratory test values, will be closely monitored for all enrolled patients to identify DLT. A single MTD / RDE is identified and no disease-specific MTD / RDE is established.

ｍＣＲＭは、用量漸増運営委員会（ＤＥＳＣ）の監督下で、ＤＥに対して実施される。ＤＥＳＣは、入手可能なすべての安全性データを検討した上で、増量された各用量を確認する。また、その用量レベル及び以前の用量レベルの患者から得られたＰＫデータも、意思決定の参考となる。ＤＥＳＣは、新たに出現したＰＫ、ＰＤ、毒性又は奏効のデータに基づいてＭＴＤを決定する前に、用量漸増を中止してよい。 The mCRM will be performed on the DE under the supervision of the Dose Incremental Steering Committee (DESC). DESC will review all available safety data and confirm each dose increased. PK data obtained from patients at that dose level and previous dose levels will also serve as a reference for decision making. DESC may discontinue dose escalation before determining MTD based on newly emerging PK, PD, toxicity or response data.

試験に参加した患者のうち少なくとも１例が部分奏効以上を達成した場合、又はＲＤＥの決定のためにＤＥＳＣがＰＫ又はＰＤデータをさらに評価する必要があると判断した場合、用量にかかわらず、追加の患者を組み入れて、安全性及び忍容性をさらに評価することができる。 Addition regardless of dose if at least one of the patients enrolled in the study achieved a partial response or greater, or if DESC determined that PK or PD data needed to be further evaluated to determine RDE. Patients can be incorporated to further assess safety and tolerability.

用量漸増は、３コホート（又は少なくとも６例の患者）が連続して同じ用量レベルに割り付けられた後に中止する。ＭＴＤに達しない場合、増量の推奨用量（ＲＤＥ）が決定される。ＭＴＤ／ＲＤＥを決定する前に、最低６例の患者が併用療法で治療されていなければならない。 Dose escalation is discontinued after 3 cohorts (or at least 6 patients) have been assigned to the same dose level in succession. If the MTD is not reached, the recommended dose (RDE) for increasing the dose is determined. At least 6 patients must be treated with combination therapy before determining MTD / RDE.

用量漸増中は、患者から対で腫瘍生検を行うことを意図する。当該生検を解析すれば、併用療法の用量と薬力学的活性との関係をより良く理解しうる。 During dose escalation, it is intended to perform a paired tumor biopsy from the patient. Analyzing the biopsy can better understand the relationship between the dose of combination therapy and pharmacodynamic activity.

〔用量漸増運営委員会による安全監視〕
ＡＤＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓと試験責任医師で構成されるＤＥＳＣは、ＤＥ中に継続的に患者の安全性をレビューし、ｍＣＲＭが規定する用量漸増スケジュールに修正が必要かどうかを判断する。安全性観察に加えて、薬物動態及び／又は薬力学データも意思決定に役立つ。中間用量は、ＡＤＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓと試験責任医師の合意の上で割り当てることができる。ＤＥＳＣは、第２期間中、引き続き監督を行うことができる。正式なデータ安全性監視委員会（ＤＳＭＢ）は使用しない。 [Safety monitoring by the dose escalation steering committee]
The DESC, consisting of ADC Therapeutics and the investigator, will continually review patient safety during the DE to determine if the mCRM-specified dose escalation schedule needs to be modified. In addition to safety observations, pharmacokinetic and / or pharmacodynamic data also aid in decision making. Intermediate doses can be assigned with the agreement of ADC Therapeutics and the investigator. DESC may continue to supervise during the second period. It is not used by the formal Data Safety Monitoring Committee (DSMB).

〔用量拡大部分〕
ＭＴＤ／ＲＤＥが宣言されると、用量拡大部分が開始される場合がある。拡大部分の主目的は、ＭＴＤ／ＲＤＥにおける試験薬の安全性及び忍容性をさらに評価し、単剤の効能の既存データと比較した併用療法の効能を予備的に理解することである。 [Dose expansion part]
Once the MTD / RDE is declared, the dose expansion portion may be initiated. The main purpose of the expanded part is to further evaluate the safety and tolerability of the study drug in MTD / RDE and to preliminarily understand the efficacy of combination therapy compared to existing data on the efficacy of single agents.

重要な探索目的の１つは、治療に奏効した腫瘍内の免疫浸潤の変化の評価である。これは、ＭＴＤ／ＲＤＥで治療された患者のうち、少なくとも１０組の評価可能な生検（生検標本には分析に十分な腫瘍が含まれる必要がある）を組み合わせて、患者から採取した対の腫瘍生検で評価する。これが不可能な場合は、当該生検組織の採取を中止してよい。少なくとも１０〜２０例の患者を各試験群で治療することが計画されている。 One of the important exploratory objectives is the assessment of changes in immune infiltration within the tumor that have responded to treatment. This is a pair taken from patients treated with MTD / RDE in combination with at least 10 sets of evaluable biopsies (the biopsy specimen must contain enough tumor for analysis). Evaluate by tumor biopsy. If this is not possible, the biopsy tissue may be discontinued. It is planned to treat at least 10 to 20 patients in each study group.

疾患ごとに、複数の異なる試験群が開設される。増量にあたっては、計９群の試験群を設けることができる。当該群のいずれかに登録できない場合、当該群への登録は、１０〜２０例の目標が達成される前に、中止してよい。 Multiple different study groups will be established for each disease. A total of 9 test groups can be provided for increasing the dose. If enrollment in any of the groups is not possible, enrollment in the group may be discontinued before the goals of 10 to 20 cases have been achieved.

各治療群では、ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルによる治療を受けたことがあり、かつ過去の単独投与（すなわち、併用投与ではない）で増悪した患者は、最大約６例である。併用により、ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの単回投与による前治療抵抗性を克服する見込みがある場合、この数字を高めることができる。 In each treatment group, up to about 6 patients have been treated with gemcitabine or 5-fluorouracil and have been exacerbated by previous single doses (ie, not concomitant doses). This number can be increased if the combination is likely to overcome pretreatment resistance with a single dose of gemcitabine or 5-fluorouracil.

〔患者集団〕
本試験は、上記のとおり、疾患Ａ、疾患Ｂ又は疾患Ｃが進行している成人患者を対象に実施する。試験責任医師又は被指名人は、以下のすべての選択基準を満たし、かつ、除外基準のいずれにも該当しない患者のみが本試験において治療されることを保証しなければならない。 [Patient population]
As described above, this study will be conducted in adult patients with advanced disease A, disease B or disease C. The investigator or nominee must ensure that only patients who meet all of the following selection criteria and do not meet any of the exclusion criteria will be treated in this study.

〔選択基準〕
本研究に適格な患者は、以下のすべての基準を満たす必要がある：
１．いかなる手順の前に、書面による同意を得なければならない
２．年齢 １８歳
３．進行／転移がんであり、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版で測定可能な病変がある患者であって、標準治療にもかかわらず進行した患者若しくは標準治療に不耐容の患者、又は標準治療が存在しない患者。患者は以下の：
疾患Ａ
疾患Ｂ
疾患Ｃ
のいずれかの群に適合しなければならない
４．ＥＣＯＧ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓ ０−１（又は２ ＴＢＣ）
５．ＴＢＣ：患者には、生検に適した病変部位があり、治療施設のガイドラインによる腫瘍生検の候補となる必要がある。患者は、ベースライン時及び本試験の治療期間中に再度、新たに腫瘍生検を受ける意思がなければならない。
６．ゲムシタビン又は５−フルオロウラシル又はその関連化合物（すなわち、同じＭＯＡ）による前治療が認められている。 [Selection criteria]
Patients eligible for this study must meet all of the following criteria:
1. 1. Written consent must be obtained prior to any procedure. Age 18 years old 3. Patients with advanced / metastatic cancer who have lesions measurable in RECIST Edition 1.1 and who have progressed despite standard treatment or who are intolerant to standard treatment, or who do not have standard treatment .. Patients are:
Disease A
Disease B
Disease C
Must fit into any of the groups of 4. ECOG Performance Status 0-1 (or 2 TBC)
5. TBC: Patients have lesion sites suitable for biopsy and need to be candidates for tumor biopsy according to treatment facility guidelines. Patients must be willing to undergo another tumor biopsy at baseline and during the treatment period of this study.
6. Pretreatment with gemcitabine or 5-fluorouracil or related compounds thereof (ie, the same MOA) is permitted.

〔除外基準〕
本研究に適格な患者は、以下のいずれの基準も満たしてはならない：
１．他のモノクローナル抗体（ＡＤＣと同一骨格のモノクローナル抗体、又は該当する場合は同一ＩＯモノクローナル抗体）に対する重度の過敏症反応の既往歴
２．ＡＤＣ同様、モノクローナル抗体骨格に対する血清ＡＤＡ陽性である既知の病歴
３．中枢神経系（ＣＮＳ）疾患のみ（該当する場合）
４．症候性のＣＮＳ転移又は軟髄膜疾患のエビデンス（脳ＭＲＩ又は以前に確認された脳脊髄液（ＣＳＦ）細胞診）
これまで治療された無症候性ＣＮＳ転移は、最終治療（全身性抗がん療法及び局所放射線療法）が投与開始日の８週間以上前に完了している場合は、低用量ステロイドの使用が許容される以外は、許容される。 [Exclusion criteria]
Patients eligible for this study must not meet any of the following criteria:
1. 1. 2. History of severe hypersensitivity reaction to other monoclonal antibodies (monoclonal antibody of the same skeleton as ADC or, if applicable, same IO monoclonal antibody). 2. Known history of serum ADA positivity for monoclonal antibody skeletons, similar to ADC. Central nervous system (CNS) disease only (if applicable)
4. Evidence of symptomatic CNS metastasis or soft meningeal disease (brain MRI or previously confirmed cerebrospinal fluid (CSF) cytology)
Previously treated asymptomatic CNS metastases may be treated with low-dose steroids if final treatment (systemic anticancer therapy and local radiation therapy) is completed more than 8 weeks before the start of treatment. Other than that, it is acceptable.

孤立性硬膜転移のある患者が適格である。
５．臨床検査値が以下の値の範囲外である患者：
血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ（基準値上限）。血清クレアチニン＞１．５の場合、患者は、クレアチニンクリアランス（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ式を用いて算出又は測定）＞６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２の場合に適格である
総ビリルビン＞ＵＬＮの１．５倍。ただし、総ビリルビン＞ＵＬＮの３．０倍又は直接ビリルビン＞ＵＬＮの１．５倍の場合は除外。 Patients with solitary dural metastases are eligible.
5. Patients whose laboratory test values are outside the range of the following values:
Serum creatinine ≤ 1.5 x ULN (upper limit of reference value). If serum creatinine> 1.5, the patient is eligible for creatinine clearance (calculated or measured using the Cockcraft-Gault equation)> 60 mL / min / 1.73 m 2 Total bilirubin> 1.5 times ULN .. However, cases where total bilirubin> 3.0 times ULN or direct bilirubin> 1.5 times ULN are excluded.

アラニン・アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）がＵＬＮの３倍を超える患者。ただし、肝臓に腫瘍浸潤が認められ、ＡＬＴがＵＬＮの５倍を超える患者は除外
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）がＵＬＮの３倍を超える患者。ただし、肝臓に腫瘍浸潤を認める患者は除く。ＡＳＴがＵＬＮの５倍を超える患者は除外
好中球絶対数＜１．０×１０ｅ９／Ｌ
血小板数＜７５×１０ｅ９／Ｌ
ヘモグロビン（Ｈｇｂ）＜８ｇ／ｄＬ
適当な補充療法にもかかわらず、カリウム、マグネシウム、カルシウム又はリン酸塩の異常性＞ＣＴＣＡＥグレード１
６．心機能疾患又は臨床的に重大な心疾患であって、以下のいずれかを含む：
降圧薬の併用又は非併用である、治療を要するうっ血性心不全（ＮＹＨＡグレードＩＩＩ又はＩＶ）又は収縮期血圧（ＳＢＰ）１６０ｍｍＨｇ及び／又は拡張期血圧（ＤＢＰ）１００ｍｍＨｇで特定されるコントロール不良の高血圧等の臨床的に重大な及び／又はコントロール不良の心疾患
先天性ＱＴ延長症候群であって、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ補正を用いたスクリーニング心電図上のＱＴｃＦ＞４７０ｍｓｅｃ（女性）、又は＞４５０ｍｓｅｃ（男性）
３ヵ月未満の急性心筋梗塞又は不安定狭心症（試験登録の数ヵ月前）
臨床的に重大な心機能疾患を伴う弁膜症
症候性心膜炎
既往又は進行中の心筋症
心エコー図（ＥＣＨＯ）又は多重ゲート収集（ＭＵＧＡ）スキャンにより測定された左室駆出率（ＬＶＥＦ）＜４０％
心室性、上室性、結節性不整脈、伝導異常等の臨床的に重大な心不整脈の既往又は存在（ＴＢＣ修飾語：要ペースメーカー、又は薬物療法による制御なし）
心房細動の不安定性（心室応答速度＞１００ｂｐｍ）
注：心房細動が安定している患者は、他の心臓除外基準に該当しない場合には、登録しうる
完全左脚ブロック（ＬＢＢＢ）、二束ブロック
臨床的に重要ないかなるＳＴ部分及び／又はＴ波異常
７．治療中止の原因となったこれまでのＩＯ療法に起因する毒性。当該の毒性が当該治療の中止の原因とならなかった場合であって、医薬関連の皮膚発疹又は内分泌疾患の補充療法で適当に治療された患者は、除外しない。
８．活動性、既知の自己免疫疾患の、又はその疑いのある患者。白斑、Ｉ型糖尿病、ホルモン補充のみが必要な自己免疫疾患による残存性甲状腺機能低下症、全身治療が必要ない乾癬、又は外的誘因がなければ再発しないと予想される疾患である被験体は、当該誘因が回避できる場合に限り、登録が許可される。
９．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、活動性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）又はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染
適格であるためには、検査をすることは必須でない。患者が未診断のＨＣＶ（例えば、注射薬の使用歴）のリスクがある場合、ＨＣＶ検査を考慮すべきである。
１０．本研究での治療以外の悪性疾患。当該除外の例外としては、治癒的に治療され、試験治療前２年以内に再発しなかった悪性腫瘍、基底細胞がん及び扁平上皮皮膚がんが完全に切除されたもの、無痛性と考えられ、治療が必要なかった悪性腫瘍、上皮内がんを完全に切除されたもの等である。
１１．試験薬の初回投与から２週間以内の全身性抗がん療法。マイトマイシンＣやニトロソウレア等、重大な遅発性毒性をともなう細胞毒性剤については、４週間をウォッシュアウト期間とする。ＣＴＬＡ−４拮抗薬等の抗がん免疫療法を受けている患者には、休薬期間として６週間が示される。
１２．活動性下痢ＣＴＣＡＥグレード２又は慢性下痢を伴う疾患（過敏性腸症候群、炎症性腸疾患等）
１３．ＣＴＣＡＥグレード２の毒性（脱毛症、末梢神経疾患及び耳毒性を除く、ＣＴＣＡＥグレード３以上の場合は除外）の存在
１４．全身性抗生物質療法が必要な活動性感染症
１５．上部消化管の活動性潰瘍又は消化管出血
１６．活動性出血性素因又は経口抗ビタミンＫ薬（低用量ワルファリン及びアスピリン又は同等薬を除く、ＩＮＲが２．０以下の場合）
１７．活動性自己免疫疾患、自己免疫に起因すると考えられる運動神経疾患、及び他の中枢神経系自己免疫疾患
１８．免疫抑制剤の併用又は副腎皮質ホルモン剤の長期投与が必要な患者：
副腎機能低下症の症状における補充用量ステロイド
ステロイド外用剤、吸入剤、点眼剤、点眼薬
１９．試験薬投与開始後４週間以内の感染症（インフルエンザ、水痘、肺炎球菌等）に対する生ワクチンの使用（生ワクチンの使用は、試験期間を通して認められない）
２０．造血コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ等）の使用（試験薬投与開始前２週間未満）。赤血球系刺激剤は、試験薬の初回投与の少なくとも２週間前に開始されていれば使用してよい。
２１．試験薬の初回投与から２週間以内の大手術（ＮＢ縦隔鏡検査、中心静脈アクセス装置の挿入、又は栄養チューブの挿入は大手術とはみなされない）
２２．試験薬の初回投与から２週間以内の放射線療法。ただし、骨痛や局所的に疼痛のある腫瘍や腫瘤の治療等、限定領域への緩和的放射線治療を除く。治療に対する奏効の評価を可能にするため、患者には放射線照射を受けていない測定可能な病変が残存していなければならない
２３．試験薬の初回投与から２週間以内の介入的な試験への参加
２４．安全性の懸念、臨床試験手順の遵守又は試験結果の解釈により、試験責任医師の判断で患者の臨床試験への参加を妨げるような医学的状態
２５．試験薬投与中及び研究治療をやめてから９０日間はコンドームを使用しない性的に活発な男性であり、当該期間は子供をもうけるべきでない。精液媒介薬物送達を防ぐため、精管切除を受けた男性もコンドームを使用する必要がある
２６．妊娠後から妊娠終了までの女性の状態を妊娠と定義する場合の妊婦又は授乳中の女性で、ｈＣＧ検査で陽性であることが確認されたもの。内分泌腫瘍のまれな症例では、患者のｈＣＧ値が正常範囲を超えるが妊娠はみられない。当該症例では、妊娠を除外するため、血清ｈＣＧ検査（上昇がない結果）及び膣／骨盤の超音波検査を再度実施すべきである。結果を確認し、医療担当者と協議の上、当該患者を本試験に登録しうる
２７．妊娠の可能性がある女性。ただし、試験薬投与期間中及び試験薬の最終投与後９０日間、極めて有効な避妊方法を用いていない場合は、生理学的に妊娠可能なすべての女性と定義する。効果の高い避妊方法としては以下があげられる：
完全避妊（これが患者の望ましい通常の生活様式と一致する場合。定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症状体温法、排卵後の方法）及び膣外射精は、避妊方法として許容されない
女性の避妊手術（子宮摘出の有無にかかわらず外科的両側卵巣摘出術を受けたことがある）、子宮全摘出術又は卵管結紮術を、試験治療を受ける少なくとも６週間以上前に受けたことがある。卵巣摘出術単独の場合、術後のホルモンレベルの評価によって女性の生殖状態が確認された場合のみ
男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも６ヵ月前）。女性患者の場合、精管結紮した男性パートナーがその患者の唯一のパートナーでなければならない
子宮内避妊器具（ＩＵＤ）若しくは子宮内避妊器具（ＩＵＳ）又は、効能が同等である（不成功率＜１％）である他のホルモン避妊、例えば、ホルモン膣輪又は経皮的ホルモン避妊方法の、経口（エストロゲン及びプロゲステロン）、注射又は移植が併用されるホルモン療法の使用。 Patients with alanine aminotransferase (ALT) more than 3 times higher than ULN. However, patients with tumor infiltration in the liver and ALT exceeding 5 times ULN are excluded. Patients with aspartate aminotransferase (AST) exceeding 3 times ULN. However, patients with tumor infiltration in the liver are excluded. Exclude patients with AST greater than 5 times ULN Absolute neutrophil count <1.0 × 10e9 / L
Platelet count <75 × 10e9 / L
Hemoglobin (Hgb) <8 g / dL
Potassium, Magnesium, Calcium or Phosphate Abnormalities> CTCAE Grade 1 Despite Appropriate Replacement Therapy
6. Cardiac dysfunction or clinically significant heart disease, including any of the following:
Uncontrolled hypertension identified by congestive heart failure (NYHA grade III or IV) or systolic blood pressure (SBP) 160 mmHg and / or diastolic blood pressure (DBP) 100 mmHg, with or without antihypertensive agents. Clinically significant and / or uncontrolled heart disease congenital QT prolongation syndrome with QTcF> 470 msec (female) or> 450 msec (male) on screening ECG with Fridericia correction.
Acute myocardial infarction or unstable angina less than 3 months (several months before study enrollment)
Valvular disease with clinically significant cardiac dysfunction Symptomatic pericarditis Cardiomyopathy with history or progress Left ventricular ejection fraction (LVEF) measured by echocardiography (ECHO) or multiple gate collection (MUGA) scans <40%
History or presence of clinically significant cardiac arrhythmias such as ventricular, supraventricular, nodular arrhythmias, conduction abnormalities (TBC modifier: pacemaker required, or uncontrolled by drug therapy)
Instability of atrial fibrillation (ventricular response rate> 100 bpm)
Note: Patients with stable atrial fibrillation may be enrolled with complete left bundle branch block (LBBB), double bundle branch block (LBBB), any clinically significant ST segment and / or if other cardiac exclusion criteria are not met. T-wave anomaly 7. Toxicity due to previous IO therapy that caused treatment discontinuation. Patients whose toxicity did not cause discontinuation of the treatment and were appropriately treated with replacement therapy for drug-related skin rash or endocrine disease are not excluded.
8. Patients with active, known autoimmune disease, or suspected of it. Subjects who have vitiligo, type I diabetes, residual hypothyroidism due to an autoimmune disease that requires only hormone replacement, psoriasis that does not require systemic treatment, or a disease that is not expected to recur without external triggers Registration is permitted only if the incentive can be avoided.
9. Testing is not essential to qualify for human immunodeficiency virus (HIV), active hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV) infection. HCV testing should be considered if the patient is at risk for undiagnosed HCV (eg, history of injectable drug use).
10. Malignant diseases other than the treatment in this study. Exceptions to this exclusion are malignant tumors that have been curatively treated and have not recurred within 2 years prior to study treatment, basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma in situ that have been completely resected and are considered painless. , Malignant tumors that did not require treatment, carcinoma in situ completely resected, etc.
11. Systemic anticancer therapy within 2 weeks of the initial administration of the study drug. For cytotoxic agents with significant delayed toxicity, such as mitomycin C and nitrosourea, the washout period is 4 weeks. Patients receiving anti-cancer immunotherapy such as CTLA-4 antagonists are given a drug holiday of 6 weeks.
12. Active diarrhea CTCAE grade 2 or diseases with chronic diarrhea (irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease, etc.)
13. Existence of CTCAE grade 2 toxicity (excluding alopecia, peripheral neuropathy and ototoxicity, excluding cases of CTCAE grade 3 or higher) 14. Active infections requiring systemic antibiotic therapy 15. Active ulcer or gastrointestinal bleeding in the upper gastrointestinal tract 16. Active bleeding diathesis or oral antivitamin K drug (excluding low-dose warfarin and aspirin or equivalents, if the INR is 2.0 or less)
17. Active autoimmune diseases, motor neurological disorders suspected to be due to autoimmunity, and other central nervous system autoimmune disorders 18. Patients requiring concomitant use of immunosuppressants or long-term administration of corticosteroids:
Supplementary doses for symptoms of addison's disease Steroids Topical steroids, inhalants, eye drops, eye drops 19. Use of live vaccine for infectious diseases (influenza, chickenpox, pneumococcus, etc.) within 4 weeks after the start of study drug administration (use of live vaccine is not permitted throughout the test period)
20. Use of hematopoietic colony stimulating factors (G-CSF, GMCSF, M-CSF, etc.) (less than 2 weeks before the start of study drug administration). Erythrocyte stimulants may be used as long as they are started at least 2 weeks before the first dose of study drug.
21. Major surgery within 2 weeks of initial administration of study drug (NB mediastinoscopy, insertion of central venous access device, or insertion of feeding tube is not considered major surgery)
22. Radiation therapy within 2 weeks of the initial administration of the study drug. However, palliative radiation therapy to limited areas such as treatment of bone pain and locally painful tumors and masses is excluded. Patients must have residual measurable lesions that have not been irradiated to allow assessment of response to treatment. Participation in an interventional study within 2 weeks of the initial administration of the study drug 24. 2. Medical conditions that prevent a patient from participating in a clinical trial at the discretion of the investigator due to safety concerns, adherence to clinical trial procedures, or interpretation of study results. He is a sexually active male who does not use condoms during study and for 90 days after discontinuing research treatment and should not have children during that period. Men who have had a vasectomy also need to use condoms to prevent delivery of semen-mediated drugs. Pregnant or lactating females whose condition is defined as pregnancy from the time of pregnancy to the end of pregnancy and confirmed to be positive by the hCG test. In rare cases of endocrine tumors, the patient's hCG levels are above the normal range but no pregnancy is seen. In this case, serum hCG testing (results without elevation) and vaginal / pelvic ultrasonography should be performed again to rule out pregnancy. The patient may be enrolled in the study after confirming the results and in consultation with the medical personnel 27. A woman who may become pregnant. However, it is defined as all physiologically fertile females during the study drug administration period and 90 days after the final dose of the study drug if no highly effective contraceptive method is used. Some of the most effective contraceptive methods are:
Complete contraception (if this is consistent with the patient's preferred normal lifestyle; regular abstinence (eg, calendar method, ovulation method, symptomatic body temperature method, post-ovulation method) and extravaginal ejaculation are not acceptable as contraceptive methods for women Have had contraceptive surgery (have had bilateral ovariectomy with or without hysterectomy), total hysterectomy or tubal ligation at least 6 weeks before undergoing study treatment. There is a male contraceptive operation (at least 6 months before screening) only if the postoperative hormone level assessment confirms the female reproductive status with oophorectomy alone. For female patients, a male with tubal ligation The partner must be the patient's only partner Intrauterine contraceptive device (IUD) or intrauterine contraceptive device (IUS) or other hormone contraceptives of comparable efficacy (failure rate <1%), eg Use of hormonal therapy combined with oral (estrogen and progesterone), injection or transplantation of hormonal vaginal rings or percutaneous hormone contraceptive methods.

経口避妊薬を使用する場合、女性は試験薬投与前に、同じ錠剤の服用で最低３ヵ月間は安定していなければならない。 When using oral contraceptives, females must be stable on the same tablets for at least 3 months before taking the study drug.

適当な臨床プロファイル（例えば、適当な年齢、血管運動症状の既往歴）である、自然（自然）無月経が１２ヵ月間認められた女性、又は少なくとも６週間前に両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）又は卵管結紮術を受けた女性は、閉経後であり、妊娠の可能性がないとみなされる。卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベルの評価により、女性の生殖状態が確認された場合に限り、出産の可能性はないと考えられる。 Females with appropriate clinical profile (eg, appropriate age, history of vasomotor symptoms), spontaneous (spontaneous) amenorrhea for 12 months, or bilateral oophorectomy (hysterectomy) at least 6 weeks before Women who have undergone tubal ligation (with or without) are postmenopausal and are considered unlikely to become pregnant. In the case of ovariectomy alone, there is no possibility of childbirth only if the follow-up hormone level assessment confirms the female's reproductive status.

〔用量制限毒性及び用量変更ガイドライン〕
用量制限毒性（ＤＬＴ）とは、２１日間のＤＬＴ評価期間中に、試験責任医師の判断により、少なくともＡＤＣと関連する可能性が考えられる以下の事象のいずれかと定義される。原疾患又は他の病因に明確かつ直接的に関連する毒性は、この定義から除外される。 [Dose limiting toxicity and dose change guidelines]
Dose-restricted toxicity (DLT) is defined as at least one of the following events that may be associated with ADC during the 21-day DLT assessment period, at the discretion of the investigator. Toxicity that is clearly and directly related to the underlying disease or other pathogenesis is excluded from this definition.

〔ＤＬＴの定義〕
血液学的ＤＬＴは以下のように定義される：
グレード３又は４ 発熱性好中球減少症又は好中球減少症感染症
グレード４ ７日を超えて持続する好中球減少
グレード４ 血小板減少症
グレード３ 臨床的に重大な出血を伴う血小板減少症、又はグレード３ 血小板輸血が必要な血小板減少症
グレード３ 輸血が必要な貧血
グレード４ 貧血
非血液学的ＤＬＴは、以下のように定義される：
グレード４ 非血液学的毒性
グレード３ 最適な支持療法又は医学的介入にもかかわらず、非血液学的毒性の３日を超える持続
Ｈｙの法則（ＡＳＴ及び／又はＡＬＴがＵＬＮの３倍を超え、ビリルビンがＵＬＮの２倍を超え、胆汁うっ滞（血清アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）活性＜ＵＬＮの２倍）の初期所見がなく、かつ、ウイルス性Ａ型、Ｂ型、Ｃ型肝炎、既往又は急性肝疾患、観察された損傷を引き起こす可能性のある他の薬物等の、トランスアミナーゼ及び血清総ビリルビンの増量併用を説明できる他の理由がない場合)
グレード３又はそれ以上 過敏症／輸血関連反応（前投薬にかかわらず）。適当な臨床管理により発現後８時間以内に消失するグレード３の過敏症／輸血関連反応は、ＤＬＴとはみなされない
駆出率がベースライン時から４０％未満又は２０％を超える低下
グレード４ 腫瘍崩壊症候群（グレード３のＴＬＳは、不可逆的な末端臓器損傷につながらない限りＤＬＴを構成しない）
以下の病態は非血液学的ＤＬＴとはみなされない：
グレード３ ７日以内の疲労
グレード３ 治療に反応し、グレード３の有害事象では３日以内にグレードが１以上改善されるか又はグレード１以下の有害事象では７日以内に改善するような前投薬がない、下痢、悪心又は嘔吐。 [Definition of DLT]
Hematological DLT is defined as:
Grade 3 or 4 Febrile neutropenia or neutropenia infection Grade 4 Neutropenia that persists for more than 7 days Grade 4 Thrombocytopenia Grade 3 Thrombocytopenia with clinically significant bleeding , Or Grade 3 Thrombocytopenia requiring platelet transfusion Grade 3 Anemia requiring transfusion Grade 4 Anemia Non-hematological DLT is defined as follows:
Grade 4 Non-hematological toxicity Grade 3 Despite optimal supportive therapy or medical intervention, the law of sustained Hy for more than 3 days of non-hematological toxicity (AST and / or ALT exceeds 3 times ULN, Bilirubin is more than twice ULN, there is no initial finding of cholestasis (serum alkaline phosphatase (ALP) activity <twice ULN), and viral hepatitis A, B, C, history or acute liver. If there is no other reason to explain the combined use of transaminase and increased serum total bilirubin, such as disease, other drugs that may cause the observed damage)
Grade 3 or higher hypersensitivity / transfusion-related reactions (regardless of premedication). Grade 3 hypersensitivity / transfusion-related reactions that disappear within 8 hours of onset with appropriate clinical management are not considered DLT Ejection fractions reduced by less than 40% or more than 20% from baseline Grade 4 tumor disintegration Syndrome (Grade 3 TLS does not constitute DLT unless it leads to irreversible terminal organ damage)
The following conditions are not considered non-hematological DLTs:
Grade 3 Fatigue within 7 days Premedication that responds to Grade 3 treatment and improves grade 1 or more within 3 days for Grade 3 adverse events or improves within 7 days for Grade 1 or lower adverse events No, diarrhea, nausea or vomiting.

ＡＳＴ又はＡＬＴの上昇がＵＬＮの５倍以上であるが、ＵＬＮの８倍以下で、ビリルビンの上昇を伴わず、発症後５日以内にグレード２以下に低下する。 The increase in AST or ALT is 5 times or more of ULN, but 8 times or less of ULN, without an increase in bilirubin, and decreases to grade 2 or less within 5 days after the onset.

グレード３ 血清リパーゼ又は血清アミラーゼが７日間以内で、膵炎の臨床徴候又は症状がない場合
適当な医学的管理によりＤＬＴから回復又は安定した患者は、試験依頼者と協議の上、試験責任医師の判断により治療を継続してよい。 If grade 3 serum lipase or serum amylase is within 7 days and there are no clinical signs or symptoms of pancreatitis Patients who have recovered or stabilized from DLT with appropriate medical management should be determined by the investigator in consultation with the sponsor. Treatment may be continued.

〔用量改変〕
特定の毒性管理ガイドラインを以下の表に示す。表で規定されていない事象の管理は、以下が試験責任医師への指針となる場合がある。 [Dose modification]
Specific toxicity control guidelines are shown in the table below. For event management not specified in the table, the following may guide the investigator:

Figure 2021533090
Figure 2021533090

試験１日目に１０週齢であり、体重（ＢＷ）は１７．２〜２２．０ｇであった、ＣＴ２６同系モデルの雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（ＢＡＬＢ／ｃＮＣｒｌ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）で、ｓｕｒ３０１とゲムシタビンを併用したインビボ有効性試験を実施した。 Sur301 and gemcitabine were administered to female BALB / c mice (BALB / cNCrl, Charles River) of the CT26 syngeneic model, which were 10 weeks old and weighed 17.2 to 22.0 g on the first day of the test. A combined in vivo efficacy test was performed.

移植当日、培養ＣＴ２６細胞を対数増殖期中に回収し、３×１０６細胞／ｍＬの濃度でＰＢＳに再懸濁した。腫瘍は、３×１０５個のＣＴ２６細胞（懸濁液０．１ｍＬ）を各試験動物の右側腹部に皮下移植することによって開始した。体積が８０〜１２０ｍｍ３の目標範囲に近づくにつれて、腫瘍をモニターした。腫瘍はキャリパーを用いて二次元で測定し、体積は以下の式：

腫瘍体積（ｍｍ３）＝ｗ２×ｌ／２

（ここで、ｗ＝腫瘍の幅、ｌ＝長さ、単位ｍｍである）
を用いて計算した。
腫瘍重量は、１ｍｇが腫瘍体積の１ｍｍ３に相当すると仮定して推定される。
腫瘍細胞移植１５日後であって、試験初日に、動物を、個々の腫瘍体積が７５〜１４４ｍｍ３の群（ｎ＝１０／群）及び平均腫瘍体積が１０４〜１０６ｍｍ３の群に分類した。
全て用量を腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。投与量は体重２０ｇ当たり０．２ｍＬ（１０ｍＬ／ｋｇ）とし、各個体の体重に合わせた。
ゲムシタビンは、１、４、７及び１０日目に対応する３日ごとに、８０ｍｇ／ｋｇを４回投与した。 Day of transplantation, the cultured CT26 cells were harvested in logarithmic growth phase, and resuspended in PBS at a concentration of 3 × 10 6 cells / mL. Tumors were initiated by subcutaneous transplantation of 3 × 10 5 CT26 cells (suspension 0.1 mL) into the right abdomen of each test animal. Tumors were monitored as the volume approached the target range of 80-120 mm 3. The tumor is measured two-dimensionally using a caliper, and the volume is calculated by the following formula:

Tumor volume (mm 3 ) = w2 × l / 2

(Here, w = tumor width, l = length, unit mm)
Was calculated using.
Tumor weight is estimated assuming that 1 mg corresponds to 1 mm 3 of tumor volume.
Fifteen days after tumor cell transplantation and on the first day of the study, animals were classified into groups with individual tumor volumes of 75-144 mm 3 (n = 10 / group) and groups with an average tumor volume of 104-106 mm 3.
All doses were administered intraperitoneally (ip). The dose was 0.2 mL (10 mL / kg) per 20 g of body weight, and was adjusted to the body weight of each individual.
Gemcitabine was administered 4 times at 80 mg / kg every 3 days corresponding to days 1, 4, 7 and 10.

ＡＤＣｘ２５の抗体成分はヒトＣＤ２５と特異的に結合する。すなわち、ＡＤＣｘ２５は、マウスがその天然マウスＣＤ２５を発現するマウスインビボ試験では用いられない。従って、マウスインビボ試験で用いうる同等なＡＤＣが作製された。Ａｒｃｅ Ｖａｒｇａｓら、２０１７，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４６，１−１０，４月１８日（http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2017.03.013）には、ＰＣ６１増強型であるＦｃ、マウスＣＤ２５指向型ラット抗体が記載されている。野生型ＰＣ６１を、ＰＢＤ二量体薬物リンカーＳＧ３２４９（ＡＤＣｘ２５／ＡＤＣＴ−３０１／カミダンルマブ テシリンで用いられるＰＢＤ薬物リンカー）に結合し、Ｓｕｒｒｏｇａｔｅ−ＡＤＣｘ２５（ＳｕｒＡＤＣｘ２５又はｓＡＤＣｘ２５ともいう）と命名した。ｓＡＤＣｘ２５は、試験１日目に単独投与した。ゲムシタビン併用群では、５日目にｓＡＤＣｘ２５を投与した。 The antibody component of ADCx25 specifically binds to human CD25. That is, ADCx25 is not used in mouse in vivo tests in which mice express their native mouse CD25. Therefore, an equivalent ADC that can be used in mouse in vivo tests was created. Arche Vargas et al., 2017, Immuni 46, 1-10, April 18 (http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2017.03.013), PC61 enhanced Fc, mouse CD25 Directional rat antibodies have been described. The wild-type PC61 was bound to the PBD dimer drug linker SG3249 (ADCx25 / ADCT-301 / PBD drug linker used in Camidan lumabutesylin) and was named Surrogate-ADCx25 (also referred to as SurADCx25 or sADCx25). sADCx25 was administered alone on day 1 of the study. In the gemcitabine combination group, sADCx25 was administered on the 5th day.

腫瘍は、キャリパーを用いて週２回測定し、腫瘍がエンドポイントの体積２０００ｍｍ３に達した時点又は試験終了（５６日目）のいずれか早い方で、各動物を安楽死させた。
結果を、各軸セットは、１０匹の動物の単一群からのデータを示す（各動物のトレースを示す）図２Ａ、２Ｂ及び２Ｃに示す。 Tumors were measured twice weekly with calipers and each animal was euthanized when the tumor reached an endpoint volume of 2000 mm 3 or at the end of the study (day 56), whichever came first.
Results are shown in FIGS. 2A, 2B and 2C, where each axis set shows data from a single group of 10 animals (showing traces for each animal).

Figure 2021533090
〔反応表の基準〕
治療により、動物における腫瘍が部分的退縮（ＰＲ）又は完全退縮（ＣＲ）する場合がある。
Figure 2021533090
 [Criteria for reaction table]
Treatment may result in partial or complete regression (CR) of the tumor in the animal.

ＰＲ反応では、腫瘍体積は、試験期間中の３連続測定では第１日目の体積の５０％以下であり、当該３回の測定のうち１回以上で１３．５ｍｍ３以上である。 In the PR reaction, the tumor volume is 50% or less of the volume on the first day in the three consecutive measurements during the test period, and 13.5 mm 3 or more in one or more of the three measurements.

ＣＲ反応では、試験期間中の連続３回の測定で腫瘍体積が１３．５ｍｍ３未満である。 In the CR reaction, the tumor volume is less than 13.5 mm 3 in 3 consecutive measurements during the test period.

試験終了時にＣＲ反応が得られた動物は、さらに無腫瘍生存（ＴＦＳ）に分類した。 Animals that had a CR response at the end of the study were further classified as tumor-free survival (TFS).

ＰＲ又はＣＲ事象は、試験期間中に１回のみ、ＰＲ及びＣＲの基準を共に該当した場合のみＣＲとしてスコア化した。 PR or CR events were scored as CR only once during the study period and only if both PR and CR criteria were met.

〔ＣＤＩ（薬物相互作用係数）の算出〕
〔方法〕
ＣＴ２６−ｅ５７０における薬物相互作用係数（ＣＤＩ）を、試験第１８日目に、亜加法性、加法性、又は超加法性（相乗作用）特性について評価し、最終日に評価可能な動物はすべて試験を継続した（図２Ａ〜２Ｃの各プロットの点線で示される）。 [Calculation of CDI (drug interaction coefficient)]
〔Method〕
The drug interaction factor (CDI) on the CT26-e570 was assessed for subadditivity, additivity, or superadditivity (synergistic) properties on day 18 of the study, and all animals evaluable on the final day were tested. (Indicated by the dotted line in each plot of FIGS. 2A-2C).

ＣＤＩは以下の式に従って決定した：
ＣＤＩ＝ＡＢ／ＡｘＢ、
ここで、
ｘ＝平均腫瘍体積
ＡＢ＝ｘＡＢ／ｘＣ
Ａ＝ｘＡ／ｘＣ
Ｂ＝ｘＢ／ｘＣ
ＣＤＩ＜１は超加法性（相乗作用）、ＣＤＩ＝１は加法性、ＣＤＩ＞１は亜加法性
〔群〕
（１）ゲムシタビンのみ／／ｓＡＤＣ２５ ０．１ｍｇ／ｋｇのみ／ゲムシタビン＋ｓＡＤＣ２５ ０．１ｍｇ／ｋｇ
→ ＣＤＩ＝０．６８
（２）ゲムシタビンのみ／／ｓＡＤＣ２５ ０．５ｍｇ／ｋｇのみ／ゲムシタビン＋ｓＡＤＣ２５ ０．５ｍｇ／ｋｇ
→ ＣＤＩ＝１．１
（３）ゲムシタビンのみ／／ｓＡＤＣ２５ １ｍｇ／ｋｇのみ／／ゲムシタビン＋ｓＡＤＣ２５ １ｍｇ／ｋｇ
→ ＣＤＩ＝１．３３
〔コメント〕
ｓＡＤＣｘ２５とゲムシタビンの相乗作用は、低濃度（０．１ｍｇ／ｋｇ）のｓＡＤＣｘ２５を用いた場合、ＣＤＩが１未満であることによって示される。
０．５及び１ｍｇ／ｋｇの高濃度での単剤としてのｓＡＤＣｘ２５の効能は比較的高いことは、この特定のＣＤＩアッセイでは、相乗作用の検出がより困難であることを意味する。
しかし、奏効率のデータは、ｓＡＤＣｘ２５とゲムシタビンの併用投与の効能が高まったことを明白に示す：単剤としての、ｓＡＤＣｘ２５ ０．５ｍｇ／ｋｇ、ｓＡＤＣｘ２５ １ｍｇ／ｋｇ及びゲムシタビンでは、腫瘍が消失したのは合計１例であったが、ｓＡＤＣｘ２５ ０．５ｍｇ／ｋｇ及びｓＡＤＣｘ２５ １ｍｇ／ｋｇとゲムシタビンの併用投与では腫瘍が消失したのは、合計３例であった。 The CDI was determined according to the following equation:
CDI = AB / AxB,
here,
x = average tumor volume AB = xAB / xC
A = xA / xC
B = xB / xC
CDI <1 is superadditivity (synergistic effect), CDI = 1 is additivity, CDI> 1 is subadditivity [group]
(1) Gemcitabine only // sADC25 0.1 mg / kg only / gemcitabine + sADC25 0.1 mg / kg
→ CDI = 0.68
(2) Gemcitabine only // sADC25 0.5 mg / kg only / gemcitabine + sADC25 0.5 mg / kg
→ CDI = 1.1
(3) Gemcitabine only // sADC25 1 mg / kg only // Gemcitabine + sADC25 1 mg / kg
→ CDI = 1.33
〔comment〕
The synergistic effect of sADCx25 and gemcitabine is indicated by a CDI of less than 1 when using a low concentration (0.1 mg / kg) of sADCx25.
The relatively high efficacy of sADCx25 as a single agent at high concentrations of 0.5 and 1 mg / kg means that it is more difficult to detect synergies with this particular CDI assay.
However, response rate data clearly show that the combined administration of sADCx25 and gemcitabine was more effective: tumors disappeared with sADCx25 0.5 mg / kg, sADCx25 1 mg / kg and gemcitabine as single agents. Was 1 case in total, but the tumor disappeared in 3 cases in total by the combined administration of sADCx25 0.5 mg / kg and sADCx25 1 mg / kg and gemcitabine.

Claims (25)

個体のがんを治療する方法であって、有効量のＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１及びゲムシタビンを前記個体に投与することを含む、方法。 A method of treating cancer in an individual comprising administering to the individual an effective amount of ADCX25 or ADCT-301 and gemcitabine. 個体のがんを治療する方法で用いる、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む第１組成物であって、ここで、前記治療は、前記第１組成物とゲムシタビンを含む第２組成物の併用投与を含む、第１組成物。 A first composition comprising ADCX25 or ADCT-301 used in a method of treating an individual's cancer, wherein the treatment is a combination administration of the first composition and a second composition comprising gemcitabine. The first composition comprising. 個体の疾患を治療する方法で用いる、ゲムシタビンを含む第１組成物であって、ここで、前記治療は、前記第１組成物とＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む第２組成物の併用投与を含む、第１組成物。 A first composition comprising gemcitabine used in a method of treating an individual's disease, wherein the treatment comprises a combined administration of the first composition and a second composition comprising ADCX25 or ADCT-301. , 1st composition. 個体のがんを治療する医薬の製造におけるＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１の使用であって、ここで、前記医薬は、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含み、かつ、ここで、前記治療は、ゲムシタビンを含む組成物を併用する前記医薬の投与を含む、使用。 The use of ADCX25 or ADCT-301 in the manufacture of a pharmaceutical for treating cancer in an individual, wherein the pharmaceutical comprises ADCX25 or ADCT-301, wherein the treatment comprises gemcitabine. Use, including administration of the above-mentioned drug in combination with a substance. 個体のがんを治療する医薬の製造におけるゲムシタビン拮抗薬の使用であって、ここで、前記医薬は、ゲムシタビンを含み、かつ、ここで、前記治療は、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む組成物を併用する前記医薬の投与を含む、使用。 The use of a gemcitabine antagonist in the manufacture of a pharmaceutical for treating cancer in an individual, wherein the pharmaceutical comprises gemcitabine, and where the treatment comprises a composition comprising ADCX25 or ADCT-301. Use, including administration of the above-mentioned drug in combination. 以下の：
ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む、第１医薬；
ゲムシタビンを含む、第２医薬；及び、場合によっては、
がんの治療に、前記第２医薬と併用した、個体への前記第１医薬の投与に関する指示を含む添付文書；
を含む、キット。 or below:
First drug, including ADCX25 or ADCT-301;
Second drug, including gemcitabine; and, in some cases,
A package insert containing instructions for administration of the first drug to an individual in combination with the second drug for the treatment of cancer;
Including, kit. ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む医薬と、がんの治療に、ゲムシタビンを含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。 A kit comprising a drug comprising ADCX25 or ADCT-301 and a package insert containing instructions for administration of the drug to an individual in combination with a composition comprising gemcitabine for the treatment of cancer. ゲムシタビンを含む医薬と、がんの治療に、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。 A kit comprising a drug comprising gemcitabine and a package insert containing instructions for administration of the drug to an individual in combination with a composition comprising ADCX25 or ADCT-301 for the treatment of cancer. ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１及びゲムシタビンを含む、医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising ADCX25 or ADCT-301 and gemcitabine. 請求項９に記載の組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体のがんを治療する方法。 A method for treating cancer in an individual, comprising administering to the individual an effective amount of the composition according to claim 9. 個体のがんを治療する方法で用いる、請求項９に記載の組成物。 The composition according to claim 9, which is used in a method for treating an individual's cancer. 個体のがんを治療する医薬の製造における、請求項９に記載の組成物の使用。 The use of the composition according to claim 9 in the manufacture of a pharmaceutical agent for treating an individual's cancer. 請求項９に記載の組成物、及びがんの治療における個体への医薬の投与の指示セットを含む、キット。 A kit comprising the composition according to claim 9 and an instruction set for administration of a drug to an individual in the treatment of cancer. 前記治療が、ゲムシタビンの投与前、同時に、又は投与後に、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を投与することを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。 The composition, method, use, or kit of any one of claims 1-13, wherein the treatment comprises administering ADCX25 or ADCT-301 before, simultaneously, or after administration of gemcitabine. 前記治療が、化学療法剤の投与をさらに含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。 The composition, method, use, or kit according to any one of claims 1-14, wherein the treatment further comprises administration of a chemotherapeutic agent. 前記個体がヒトである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。 The composition, method, use, or kit according to any one of claims 1 to 15, wherein the individual is a human. 前記個体が、がんであるか、又はであったと決定されている、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。 The composition, method, use, or kit according to any one of claims 1 to 16, wherein the individual is determined to be or was cancer. 前記個体が、ＣＤ２５＋ｖｅ細胞及びＣＤ２５−ｖｅ細胞をともに含む新生物の存在により特徴付けられるがんであるか、又はであったと決定されている、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。 The composition according to any one of claims 1 to 17, wherein the individual is a cancer characterized by the presence of a neoplasm containing both CD25 + ve cells and CD25-ve cells, or has been determined to have been. A thing, method, use, or kit. 前記個体が、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はで構成される新生物の存在を特徴とするがんであるか、又はであったと決定されている、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。 13. The composition, method, use, or kit described. 前記がん又は新生物が、固形腫瘍の全部又は部分である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。 The composition, method, use, or kit according to any one of claims 1 to 19, wherein the cancer or neoplasm is all or part of a solid tumor. 前記個体が、ＣＤ２５又はＣＤ２５＋腫瘍関連非腫瘍細胞、例えば、ＣＤ２５＋浸潤性Ｔ細胞を発現するがんであるか、又はであったと決定されている、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。 The invention according to any one of claims 1 to 20, wherein it has been determined that the individual is or was a cancer expressing CD25 or CD25 + tumor-related non-tumor cells, eg, CD25 + invasive T cells. Composition, method, use, or kit. 前記個体が、ＣＤ２５の表面発現が低レベルで発現するがんであるか、又はであったと決定されている、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。 The composition, method, use, or kit according to any one of claims 1 to 21, wherein the individual is a cancer or has been determined to have low levels of surface expression of CD25. .. 前記個体が、第２標的タンパク質を発現するがんであるか、又はであったと決定されている、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。 The composition, method, use, or kit according to any one of claims 1 to 22, wherein the individual is determined to be or was a cancer expressing a second target protein. 前記治療が、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１のどちらか、又はゲムシタビン単独による治療と比較して、以下の：
ａ）より広範な疾患を効果的に治療し；
ｂ）抵抗性、難治性、又は再発性の疾患を効果的に治療し；
ｃ）奏効率が高く；及び／又は、
ｄ）生存率が向上する；
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。 The treatment is as compared to treatment with either ADCX25 or ADCT-301, or gemcitabine alone:
a) Effectively treat a wider range of diseases;
b) Effectively treat resistant, refractory, or recurrent disease;
c) High response rate; and / or
d) Improves survival;
The composition, method, use, or kit according to any one of claims 1 to 23. がんが以下の：
ホジキンリンパ腫、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、非ホジキンリンパ腫；
有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ−ｖ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病；
膵がん、乳がん、大腸がん、胃がん、食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん並びに頭頸部がん。
を含む、群から選択される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。 Cancer is below:
Non-Hodgkin lymphoma, including diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma (FL), mantle cell lymphoma (MCL), chronic lymphoma (CLL), marginal zone B-cell lymphoma (MZBL) Lymphoma;
Acute such as hairy cell leukemia (HCL), hairy cell leukemia variant (HCL-v), acute myeloid leukemia (AML), Philadelphia chromosome positive ALL (Ph + ALL) or Philadelphia chromosome negative ALL (Ph-ALL) Leukemia such as lymphoblastic leukemia (ALL);
Pancreatic cancer, breast cancer, colon cancer, stomach cancer, esophageal cancer, leukemia and lymphoma, melanoma, non-small cell lung cancer, ovarian cancer, hepatocellular cancer, renal cell cancer and head and neck cancer.
The composition, method, use, or kit according to any one of claims 1 to 24, which is selected from the group, comprising.
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HUT60768A (en) 1990-03-16 1992-10-28 Sandoz Ag Process for producing cd25 fixing molecules
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PL2670803T3 (en) * 2011-02-02 2018-04-30 Ashland Licensing And Intellectual Property, Llc Scratch resistant gelcoat
MX364328B (en) * 2012-10-12 2019-04-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates.
WO2014057114A1 (en) * 2012-10-12 2014-04-17 Adc Therapeutics Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-anti-psma antibody conjugates
KR20170101895A (en) 2014-11-25 2017-09-06 에이디씨 테라퓨틱스 에스에이 Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
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GB201507827D0 (en) * 2015-05-07 2015-06-17 Adc Therapeutics Sarl Diagnostic test

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