JP2020517640A - 併用療法 - Google Patents

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Abstract

本開示は、がんなどの病態の治療のための併用療法に関する。特に、本開示は、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、二次薬剤、及び必要に応じて抗ＣＤ２０剤による治療を含む併用療法に関する。抗体薬物複合体はＣＤ１９またはＣＤ２２を標的歳、がんの治療のために開示される。個体がリツキシマブなどの抗ＣＤ２０剤で治療されるまたは治療していた場合に、患者に選択することにより治療に適切な個体を識別する方法を開示する。必要に応じてさらなる薬剤、例えば、化学療法剤と組み合わせてＡＤＣを投与する。【選択図】図２

Description

関連出願の相互参照
本出願は、全て２０１７年４月２０日に出願された、ＧＢ１７０６２６１．３、ＧＢ１７０６２６０．５、ＧＢ１７０６２５９．７、ＧＢ１７０６２５８．９、ＧＢ１７０６２５７．１、ＧＢ１７０６２５６．３、ＧＢ１７０６２５４．８、及びＧＢ１７０６２５３．０、２０１８年２月２３日に出願されたＧＢ１８０２９４７．０、ならびに２０１８年４月５日に出願されたＧＢ１８０５６６０．６の優先権を主張する。
本開示は、がんなどの病態の治療のための併用療法に関する。特に、本開示は、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、二次薬剤、及び必要に応じて抗ＣＤ２０薬剤による治療を含む併用療法に関する。
抗体療法
がん、免疫不全、及び血管原性障害の対象の標的治療のための抗体療法が、確立されている（Ｃａｒｔｅｒ， Ｐ．（２００６） Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６：３４３−３５７）。がん治療における、細胞傷害剤または細胞分裂阻害剤、すなわち腫瘍細胞を殺傷または阻害する薬物を局所送達するための、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、すなわち免疫複合体の使用は、薬物部分を腫瘍に送達し、腫瘍の細胞内に蓄積させることを目的とするが、こうした薬剤を複合体化させずに全身投与すると、許容不能なレベルの毒性を正常細胞にもたらす可能性がある（Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ（２００６）Ｅｘｐｅｒｔ． Ｏｐｉｎ． Ｂｉｏｌ． Ｔｈｅｒ． ６（３）：２８１−２９１；Ｋｏｖｔｕｎ ｅｔ ａｌ（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６６（６）：３２１４−３１２１；Ｌａｗ ｅｔ ａｌ（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６６（４）：２３２８−２３３７；Ｗｕ ｅｔ ａｌ（２００５）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ． ２３（９）：１１３７−１１４５；Ｌａｍｂｅｒｔ Ｊ．（２００５）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ． ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ５：５４３−５４９；Ｈａｍａｎｎ Ｐ．（２００５）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ １５（９）：１０８７−１１０３；Ｐａｙｎｅ， Ｇ．（２００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ３：２０７−２１２；Ｔｒａｉｌ ｅｔ ａｌ（２００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ５２：３２８−３３７；Ｓｙｒｉｇｏｓ ａｎｄ Ｅｐｅｎｅｔｏｓ（１９９９）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９：６０５−６１４）。
ＣＤ１９
ＣＤ１９はＢ細胞分化の初期に発現する９５ｋＤａの膜受容体であり、Ｂ細胞が最終分化を引き起こすまで発現し続ける（Ｐｅｚｚｕｔｔｏ ｅｔ ａｌ．（１９８７）， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ １３８：２７９３；Ｔｅｄｄｅｒ ｅｔ ａｌ （１９９４） Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ １５：４３７）。
ＣＤ１９細胞外ドメインには、より小さな潜在的なジスルフィド結合ドメインによって分離された２つのＣ２型免疫グロブリン（ＩＧ）様ドメインが含まれている。ＣＤ１９細胞質ドメインは構造的に独特であるが、ヒト、マウス、及びモルモットの間で高度に保存されている（Ｆｕｊｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．， （１９９８） Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０：２６７）。ＣＤ１９は、Ｂリンパ球の細胞表面に見られるタンパク質複合体の一部である。タンパク質複合体には、ＣＤ１９、ＣＤ２１（補体受容体、２型）、ＣＤ８１（ＴＡＰＡ−１）、及びＣＤ２２５（Ｌｅｕ−１３）（Ｆｕｊｉｍｏｔｏ、前出）が含まれる。
ＣＤ１９は、Ｂ細胞の膜貫通シグナルの重要な調節因子である。ＣＤ１９の細胞表面密度の増加または減少は、Ｂ細胞の発達と機能に影響を及ぼし、自己免疫や低ガンマグロブリン血症などの疾患を引き起こす。ＣＤ１９複合体は、Ｂ細胞膜に見られる２つの別々のシグナル伝達複合体の架橋により、ｉｎ ｖｉｖｏでの抗原に対するＢ細胞の応答を増強する。膜のＩｇＭ及びＣＤ１９に関連する２つのシグナル伝達複合体は、異なる機序によってホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）を活性化する。ＣＤ１９及びＢ細胞受容体の架橋により、ＰＬＣの活性化に必要なＩｇＭ分子の数が減少する。ＣＤ１９は、Ａｒｃファミリーキナーゼの増幅のための特殊なアダプタータンパク質としても機能する（Ｈａｓｅｇａｗａ ｅｔ ａｈ， （２００１） Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １６７：３１９０）。
ＣＤ１９結合は、発生する架橋の量に応じて、Ｂ細胞の活性化と増殖の促進と阻害の両方が行われることが示されている（Ｔｅｄｄｅｒ， １９９４， Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｔｏｄａｙ １５：４３７）。ＣＤ１９は９０％を超えるＢ細胞リンパ腫で発現しており、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでリンパ腫の増殖に影響を与えると予測されている。
抗ＣＤ１９ ＡＤＣの治療的使用
例えば、がんの治療における抗ＣＤ１９抗体（抗ＣＤ１９−ＡＤＣ）を含む抗体薬物複合体の有効性が確立されている。例えば、ＷＯ２０１４／０５７１１７及びＷＯ２０１６／１６６２９８を参照されたい。
研究は、抗ＣＤ１９ ＡＤＣの有効性、忍容性、及び臨床的有用性をさらに改善し続けている。この目的のために、本著者らは、抗ＣＤ１９ ＡＤＣが少なくとも１つの二次薬剤と組み合わせて投与される臨床的に有利な併用療法を特定した。
ＣＤ２２
ＣＤ２２は、免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーの１３５ｋＤａのＩ型膜貫通シアロ糖タンパク質である。ＣＤ２２の発現はＢ細胞に特異的であり、発現がプロＢ及びプレＢ細胞で制限されるように発生的に調節されている（Ｄｏｒｎｅｒ ＆ Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ， ２００７， Ｔｈｅｒ Ｃｌｉｎ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇ ３：９５４−５９）。Ｂ細胞が成熟すると、発現が増加し、ＣＤ２２の局在が細胞表面に変化する（Ｄｏｒｎｅｒ ＆ Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ， ２００７）。ＣＤ２２は濾胞、マントル、及び辺縁帯Ｂ細胞に強く発現するが、胚Ｂ細胞には弱く存在する（Ｄｏｒｎｅｒ ＆ Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ， ２００７）。ＣＤ２２は、Ｂ細胞の過剰刺激を防ぐシグナル伝達の閾値を設定することにより、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達を下方調節する阻害性共受容体である（Ｎｉｔｓｃｈｋｅ， ２００５， Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７：２９０−９７）。
エプラツズマブ（ｈＬＬ２）などのＣＤ２２に対する抗体は、急性リンパ芽球性白血病（Ｈｏｅｌｚｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２０１３， Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２５：７０１−６）、慢性リンパ性白血病（Ｍａｃｒｏｍａｔｉｓ ＆ Ｃｈｅｓｏｎ， ２００４， Ｂｌｏｏｄ Ｒｅｖ １８：１３７−４８）、非ホジキンリンパ腫（Ｌｅｏｎａｒｄ ｅｔ ａｌ．， ２００４， Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １０：５３２７−３４；Ｄｏｒｎｅｒ ＆ Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ， ２００７）、濾胞性リンパ腫（Ｉｌｌｉｄｇｅ ＆ Ｍｏｒｃｈｈａｕｓｅｒ， ２０１１， Ｂｅｓｔ Ｐｒａｃｔ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｈａｅｍａｔｏｌ ２４：２７９−９３）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｍｉｃａｌｌｅｆ ｅｔ ａｌ．， ２０１１， Ｂｌｏｏｄ １１８：４０５３−６１）、マントル細胞リンパ腫（Ｓｈａｒｋｅｙ ｅｔ ａｌ．， ２０１２， Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ １１：２２４−３４）、全身性エリテマトーデス（Ｄｏｒｎｅｒ ＆ Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ， ２００７、Ｓｔｒａｎｄ ｅｔ ａｌ．， ２０１３， Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ Ｎｏｖ． ２２， ２０１３ Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ；Ｗａｌｌａｃｅ ＆ Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ， ２０１３， Ｌｕｐｕｓ ２２：４００−５、Ｗａｌｌａｃｅ ｅｔ ａｌ．， ２０１３， Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ５２：１３１３−２２；Ｗａｌｌａｃｅ ｅｔ ａｌ．， ２０１４， Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ７３：１８３−９０）、及び原発性シェーグレン症候群（Ｓｔｅｉｎｆｅｌｄ ｅｔ ａｌ．， ２００６， Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ ８：Ｒ１２９；Ｄｏｒｎｅｒ ＆ Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ， ２００７）を含むがこれに限定されないさまざまながん及び自己免疫疾患の治療に使用されている。全身性エリテマトーデスにおけるエプラツズマブの第ＩＩＩ相臨床試験が現在進行中である（例えば、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ， “Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｒｓｕｓ Ｐｌａｃｅｂｏ ｉｎ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｏｄｅｒａｔｅ ｔｏ Ｓｅｖｅｒｅ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ （ＥＭＢＯＤＹ １）”を参照されたい）。ＣＤ２２はＢ細胞の機能と生存を調節するため、Ｂ細胞リンパ腫の体液性免疫と増殖を調節するための重要なリンクであり、がん及び自己免疫疾患における治療抗体の標的である（Ｄｏｒｎｅｒ ＆ Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ， ２００７）。
抗ＣＤ２２ ＡＤＣの治療的使用
例えば、がんの治療における抗ＣＤ２２抗体（抗ＣＤ２２−ＡＤＣ）を含む抗体薬物複合体の有効性が確立されている。例えば、ＷＯ２０１４／０５７１２２及びＷＯ２０１６／１６６３０７を参照されたい。または、Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ ｅｔ ａｌ．， （２０１６， Ｎｅｗ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ）に記載されている。
研究は、抗ＣＤ２２ ＡＤＣの有効性、忍容性、及び臨床的有用性をさらに改善し続けている。この目的のために、本著者らは、抗ＣＤ２２ ＡＤＣが少なくとも１つの二次薬剤と組み合わせて投与される臨床的に有利な併用療法を特定した。
本発明者らはさらに、抗ＣＤ２０剤で治療されていたか、または治療されている個体へのＡＤＣと二次薬剤の組み合わせの投与が治療効果の相乗的増加をもたらすと判断した。
この場合、ＡＤＣが、二次薬剤としての抗ＣＤ２０剤と組み合わせて投与される。すなわち、［ＡＤＣ＋抗ＣＤ２０剤］の組み合わせを組み合わせて個人に投与することが企図される。
場合によっては、ＡＤＣは、三次薬剤として抗ＣＤ２０剤と組み合わせて、さらに本明細書に記載される二次薬剤（ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）、ＰＤ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、フルダラビンまたはシタラビン、低メチル化剤、またはＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤）と組み合わせて投与される。すなわち、［ＡＤＣ＋二次薬剤＋抗ＣＤ２０剤］の組み合わせを組み合わせて個人に投与することが企図される。
したがって、本開示の第１の態様は、ＡＤＣと二次薬剤とを組み合わせた治療に適した個体を選択する方法であって、前記個体が抗ＣＤ２０剤で治療されていたか、またはそれで治療されている場合に、前記個体がＡＤＣと二次薬剤の組み合わせによる治療のために選択される、方法を提供する。個体は、個体が抗ＣＤ２０剤による治療またはさらなる治療に難治性である場合に治療のために選択され得る。
別の態様では、本開示は、個体における障害を治療する方法であって、第１の態様の方法による治療に適した個体を選択することと、次いで有効量の、ＡＤＣと二次薬剤の組み合わせを個体に投与することとを含む、方法を提供する。治療方法は、抗ＣＤ２０剤を、ＡＤＣと二次薬剤との組み合わせに組み合わせて投与することをさらに含み得る。
本著者は、ＡＤＣ、二次薬剤、及び必要に応じて抗ＣＤ剤の組み合わせを個体に投与すると、予期しない臨床的利点がもたらされると判断した。
別の態様では、本開示は、個体の障害を治療する方法を提供し、この方法は、個体に有効量のＡＤＣ、二次薬剤、及び必要に応じて抗ＣＤ２０薬剤を投与することを含む。個体は、第１の態様による方法に従って治療のために選択されてもよい。
障害は、増殖性疾患、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）、ならびに白血病、例えば、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異体（ＨＣＬ−ｖ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）またはフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）などの急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）のがんであり得る。
ＡＤＣは、本明細書に記載されるＡＤＣ×１９などの抗ＣＤ１９−ＡＤＣであり得る。
ＡＤＣは、本明細書に記載されるＡＤＣ×２２などの抗ＣＤ２２−ＡＤＣであり得る。
二次薬剤は、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）、ＰＤ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、フルダラビンもしくはシタラビン、低メチル化剤、ＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤、または抗ＣＤ２０剤であり得る。
増殖性疾患は、ＣＤ１９＋ｖｅとＣＤ１９−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在を特徴とする場合がある。増殖性疾患は、ＣＤ２２＋ｖｅとＣＤ２２−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在を特徴とする場合がある。
増殖性疾患は、ＣＤ１９−ｖｅ新生物細胞から構成される新生物の存在を特徴とする場合があり、場合により、ＣＤ１９−ｖｅ新生物細胞はＣＤ１９＋ｖｅ新生物または非新生物細胞と関連する。増殖性疾患は、ＣＤ２２−ｖｅ新生物細胞から構成される新生物の存在を特徴とする場合があり、場合により、ＣＤ２２−ｖｅ新生物細胞はＣＤ２２＋ｖｅ新生物または非新生物細胞と関連する。
個体はヒトであってもよい。個体はがんを有し得るか、またはがんを有すると判断されていてもよい。個体は、ＣＤ１９＋がん、またはＣＤ１９＋浸潤Ｂ細胞などのＣＤ１９＋腫瘍関連非腫瘍細胞を有し得るか、または有すると判断されていてもよい。個体は、ＣＤ２２＋がん、またはＣＤ２２＋浸潤Ｂ細胞などのＣＤ２２＋腫瘍関連非腫瘍細胞を有し得るか、または有すると判断されていてもよい。
標的がんまたはがん細胞は、固形腫瘍の全てまたは一部であり得る。
本明細書における「固形腫瘍」は、本明細書でより詳細に論じられるリンパ腫（ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫）などの固形血液癌を含むと理解されるであろう。
例えば、固形腫瘍は、浸潤性制御性Ｔ細胞などの浸潤性Ｔ細胞のレベルが高い腫瘍であり得る（Ｔｒｅｇ；Ｍｅｎｅｔｒｉｅｒ−Ｃａｕｘ， Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔａｒｇ Ｏｎｃｏｌ （２０１２） ７：１５−２８；Ａｒｃｅ Ｖａｒｇａｓ ｅｔ ａｌ．， ２０１７， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４６， １−１０、Ｔａｎａｋａ， Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ． ２０１７ Ｊａｎ；２７（１）：１０９−１１８）。したがって、固形腫瘍は、膵臓癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌及び食道癌、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、肝細胞癌、腎細胞癌、ならびに頭頸部癌であり得る。
開示された方法では、ＡＤＣは、二次薬剤の前に、二次薬剤と同時に、または二次薬剤の後に投与され得る。ＡＤＣ及び二次薬剤は、抗ＣＤ２０剤の前に、抗ＣＤ２０剤と同時に、または抗ＣＤ２０剤の後に投与され得る。開示された方法は、さらなる化学療法剤を個体に投与することを含み得る。
一態様では、本開示は、本明細書に記載される治療方法における使用のための、抗ＣＤ２０剤、または抗ＣＤ２０剤を含む組成物を提供する。
さらなる態様では、本開示は、個体の障害を治療するための薬剤の製造における抗ＣＤ２０剤の使用であって、治療が本明細書に記載の治療方法を含む、使用を提供する。
別の態様では、本開示は、個体の障害を治療する方法で使用するためのＡＤＣを含む第１の組成物であって、前記治療が、必要に応じて抗ＣＤ２０剤を含む第３の組成物と組み合わせて、二次薬剤を含む第２の組成物と組み合わせた第１の組成物の投与を含む、第１の組成物を提供する。
この態様では、個体の障害を治療する方法で使用するための二次薬剤を含む第１の組成物であって、治療が、必要に応じて抗ＣＤ２０剤を含む第３の組成物と組み合わせて、ＡＤＣを含む第２の組成物と組み合わせた第１の組成物の投与を含む、第１の組成物もまた提供される。
障害は、増殖性疾患、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）、ならびに白血病、例えば、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異体（ＨＣＬ−ｖ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）またはフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）などの急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）のがんであり得る。
標的がんまたはがん細胞は、固形腫瘍の全てまたは一部であり得る。
本明細書における「固形腫瘍」は、本明細書でより詳細に論じられるリンパ腫（ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫）などの固形血液癌を含むと理解されるであろう。
例えば、固形腫瘍は、浸潤性制御性Ｔ細胞などの浸潤性Ｔ細胞のレベルが高い腫瘍であり得る（Ｔｒｅｇ；Ｍｅｎｅｔｒｉｅｒ−Ｃａｕｘ， Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔａｒｇ Ｏｎｃｏｌ （２０１２） ７：１５−２８、Ａｒｃｅ Ｖａｒｇａｓ ｅｔ ａｌ．， ２０１７， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４６， １−１０；Ｔａｎａｋａ， Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ． ２０１７ Ｊａｎ；２７（１）：１０９−１１８）。したがって、固形腫瘍は、膵臓癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌及び食道癌、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、肝細胞癌、腎細胞癌、ならびに頭頸部癌であり得る。
ＡＤＣは、本明細書に記載されるＡＤＣ×１９などの抗ＣＤ１９−ＡＤＣであり得る。
ＡＤＣは、本明細書に記載されるＡＤＣ×２２などの抗ＣＤ２２−ＡＤＣであり得る。
二次薬剤は、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）、ＰＤ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、フルダラビンもしくはシタラビン、低メチル化剤、ＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤、または抗ＣＤ２０剤であり得る。
増殖性疾患は、ＣＤ１９＋ｖｅとＣＤ１９−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在を特徴とする場合がある。増殖性疾患は、ＣＤ２２＋ｖｅとＣＤ２２−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在を特徴とする場合がある。
増殖性疾患は、ＣＤ１９−ｖｅ新生物細胞から構成される新生物の存在を特徴とする場合があり、場合により、ＣＤ１９−ｖｅ新生物細胞はＣＤ１９＋ｖｅ新生物または非新生物細胞と関連する。増殖性疾患は、ＣＤ２２−ｖｅ新生物細胞から構成される新生物の存在を特徴とする場合があり、場合により、ＣＤ２２−ｖｅ新生物細胞はＣＤ２２＋ｖｅ新生物または非新生物細胞と関連する。
個体はヒトであってもよい。個体はがんを有し得るか、またはがんを有すると判断されていてもよい。個体は、ＣＤ１９＋がん、またはＣＤ１９＋浸潤Ｂ細胞などのＣＤ１９＋腫瘍関連非腫瘍細胞を有し得るか、または有すると判断されていてもよい。個体は、ＣＤ２２＋がん、またはＣＤ２２＋浸潤Ｂ細胞などのＣＤ２２＋腫瘍関連非腫瘍細胞を有し得るか、または有すると判断されていてもよい。
第１の組成物は、第２の組成物の前に、第２の組成物と同時に、または第２の組成物の後に投与され得る。ＡＤＣ及び二次薬剤は、抗ＣＤ２０剤の前に、抗ＣＤ２０剤と同時に、または抗ＣＤ２０剤の後に投与され得る。治療は、さらなる化学療法剤を個体に投与することを含み得る。
さらなる態様では、本開示は、個体の障害を治療するための医薬の製造におけるＡＤＣの使用を提供し、医薬はＡＤＣを含み、治療は、必要に応じて抗ＣＤ２０剤を含む第３の組成物と組み合わせた、二次薬剤を含む組成物と組み合わせた医薬の投与を含む。
この態様により、個体の障害を治療するための医薬の製造における二次薬剤の使用も提供され、医薬は二次薬剤を含み、治療は、必要に応じて抗ＣＤ２０剤を含む第３の組成物と組み合わせた、ＡＤＣを含む組成物と組み合わせた医薬の投与を含む。
障害は、増殖性疾患、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）、ならびに白血病、例えば、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異体（ＨＣＬ−ｖ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）またはフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）などの急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）のがんであり得る。
標的がんまたはがん細胞は、固形腫瘍の全てまたは一部であり得る。
本明細書における「固形腫瘍」は、本明細書でより詳細に論じられるリンパ腫（ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫）などの固形血液癌を含むと理解されるであろう。
例えば、固形腫瘍は、浸潤性制御性Ｔ細胞などの浸潤性Ｔ細胞のレベルが高い腫瘍であり得る（Ｔｒｅｇ；Ｍｅｎｅｔｒｉｅｒ−Ｃａｕｘ， Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔａｒｇ Ｏｎｃｏｌ （２０１２） ７：１５−２８；Ａｒｃｅ Ｖａｒｇａｓ ｅｔ ａｌ．， ２０１７， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４６， １−１０；Ｔａｎａｋａ， Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ． ２０１７ Ｊａｎ；２７（１）：１０９−１１８）。したがって、固形腫瘍は、膵臓癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌及び食道癌、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、肝細胞癌、腎細胞癌、ならびに頭頸部癌であり得る。
ＡＤＣは、本明細書に記載されるＡＤＣ×１９などの抗ＣＤ１９−ＡＤＣであり得る。
ＡＤＣは、本明細書に記載されるＡＤＣ×２２などの抗ＣＤ２２−ＡＤＣであり得る。
二次薬剤は、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）、ＰＤ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、フルダラビンもしくはシタラビン、低メチル化剤、ＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤、または抗ＣＤ２０剤であり得る。
増殖性疾患は、ＣＤ１９＋ｖｅとＣＤ１９−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在を特徴とする場合がある。増殖性疾患は、ＣＤ２２＋ｖｅとＣＤ２２−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在を特徴とする場合がある。
増殖性疾患は、ＣＤ１９−ｖｅ新生物細胞から構成される新生物の存在を特徴とする場合があり、場合により、ＣＤ１９−ｖｅ新生物細胞はＣＤ１９＋ｖｅ新生物または非新生物細胞と関連する。増殖性疾患は、ＣＤ２２−ｖｅ新生物細胞から構成される新生物の存在を特徴とする場合があり、場合により、ＣＤ２２−ｖｅ新生物細胞はＣＤ２２＋ｖｅ新生物または非新生物細胞と関連する。
個体はヒトであってもよい。個体はがんを有し得るか、またはがんを有すると判断されていてもよい。個体は、ＣＤ１９＋がん、またはＣＤ１９＋浸潤Ｂ細胞などのＣＤ１９＋腫瘍関連非腫瘍細胞を有し得るか、または有すると判断されていてもよい。個体は、ＣＤ２２＋がん、またはＣＤ２２＋浸潤Ｂ細胞などのＣＤ２２＋腫瘍関連非腫瘍細胞を有し得るか、または有すると判断されていてもよい。
医薬は、組成物の前に、組成物と同時に、または組成物の後に投与され得る。ＡＤＣ及び二次薬剤は、抗ＣＤ２０剤の前に、抗ＣＤ２０剤と同時に、または抗ＣＤ２０剤の後に投与され得る。治療は、さらなる化学療法剤を個体に投与することを含み得る。
本開示の別の態様は、以下を含むキットを提供する：
ＡＤＣを含む第１の医薬と；
二次薬剤を含む第２の医薬と；必要に応じて
（ｉ）抗ＣＤ２０剤を含む第３の医薬と、及び／または
（ｉｉ）障害の治療のために、存在する場合に必要に応じて第３の医薬とさらに組み合わせて、第２の医薬と組み合わせて個体に第１の医薬を投与するための説明書を含む添付文書。
この態様では、ＡＤＣを含む医薬と、障害の治療のために、必要に応じて、抗ＣＤ２０剤とさらに組み合わせて、二次薬剤を含む組成物と組み合わせて個体に医薬を投与するための説明書を含む添付文書とを含むキットも提供される。
本態様では、二次薬剤を含む医薬と、障害の治療のために、必要に応じて抗ＣＤ２０剤とさらに組み合わせて、ＡＤＣを含む組成物と組み合わせて個体に医薬を投与するための説明書を含む添付文書と、を含むキットがさらに提供される。
障害は、増殖性疾患、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）、ならびに白血病、例えば、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異体（ＨＣＬ−ｖ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）またはフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）などの急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）のがんであり得る。
標的がんまたはがん細胞は、固形腫瘍の全てまたは一部であり得る。
本明細書における「固形腫瘍」は、本明細書でより詳細に論じられるリンパ腫（ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫）などの固形血液癌を含むと理解されるであろう。
例えば、固形腫瘍は、浸潤性制御性Ｔ細胞などの浸潤性Ｔ細胞のレベルが高い腫瘍であり得る（Ｔｒｅｇ；Ｍｅｎｅｔｒｉｅｒ−Ｃａｕｘ， Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔａｒｇ Ｏｎｃｏｌ （２０１２） ７：１５−２８、Ａｒｃｅ Ｖａｒｇａｓ ｅｔ ａｌ．， ２０１７， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４６， １−１０；Ｔａｎａｋａ， Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ． ２０１７ Ｊａｎ；２７（１）：１０９−１１８）。したがって、固形腫瘍は、膵臓癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌及び食道癌、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、肝細胞癌、腎細胞癌、ならびに頭頸部癌であり得る。
ＡＤＣは、本明細書に記載されるＡＤＣ×１９などの抗ＣＤ１９−ＡＤＣであり得る。
ＡＤＣは、本明細書に記載されるＡＤＣ×２２などの抗ＣＤ２２−ＡＤＣであり得る。
二次薬剤は、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）、ＰＤ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、フルダラビンもしくはシタラビン、低メチル化剤、ＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤、または抗ＣＤ２０剤であり得る。
増殖性疾患は、ＣＤ１９＋ｖｅとＣＤ１９−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在を特徴とする場合がある。増殖性疾患は、ＣＤ２２＋ｖｅとＣＤ２２−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在を特徴とする場合がある。
増殖性疾患は、ＣＤ１９−ｖｅ新生物細胞から構成される新生物の存在を特徴とする場合があり、場合により、ＣＤ１９−ｖｅ新生物細胞はＣＤ１９＋ｖｅ新生物または非新生物細胞と関連する。増殖性疾患は、ＣＤ２２−ｖｅ新生物細胞から構成される新生物の存在を特徴とする場合があり、場合により、ＣＤ２２−ｖｅ新生物細胞はＣＤ２２＋ｖｅ新生物または非新生物細胞と関連する。
個体はヒトであってもよい。個体はがんを有し得るか、またはがんを有すると判断されていてもよい。個体は、ＣＤ１９＋がん、またはＣＤ１９＋浸潤Ｂ細胞などのＣＤ１９＋腫瘍関連非腫瘍細胞を有し得るか、または有すると判断されていてもよい。個体は、ＣＤ２２＋がん、またはＣＤ２２＋浸潤Ｂ細胞などのＣＤ２２＋腫瘍関連非腫瘍細胞を有し得るか、または有すると判断されていてもよい。
ＡＤＣを含む医薬または組成物は、二次薬剤を含む医薬もしくは組成物の前に、二次薬剤を含む医薬もしくは組成物と同時に、または二次薬剤を含む医薬もしくは組成物の後に投与し得る。ＡＤＣ及び二次薬剤は、抗ＣＤ２０剤の前に、抗ＣＤ２０剤と同時に、または抗ＣＤ２０剤の後に投与され得る。治療は、さらなる化学療法剤を個体に投与することを含み得る。
なおもさらなる態様では、本開示は、ＡＤＣ、二次薬剤、及び必要に応じて抗ＣＤ２０剤を含む組成物を提供する。
本開示のこの態様では、個体の障害を治療する方法も提供され、この方法は、個体に有効量のＡＤＣ、二次薬剤、及び必要に応じて抗ＣＤ２０剤を含む組成物を投与することを含む。
本開示のこの態様では、個体の障害を治療する方法で使用するためのＡＤＣ、二次薬剤、及び必要に応じて抗ＣＤ２０剤を含む組成物も提供される。
本開示のこの態様では、個体の障害を治療するための医薬の製造におけるＡＤＣ、二次薬剤、及び必要に応じて抗ＣＤ２０剤を含む組成物の使用も提供される。
また、本開示のこの態様では、ＡＤＣ、二次薬剤、及び必要に応じて抗ＣＤ２０剤を含む組成物と、障害の治療のために個体に医薬を投与するための一連の説明書と、を含むキットも提供される。
障害は、増殖性疾患、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）、ならびに白血病、例えば、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異体（ＨＣＬ−ｖ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）またはフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）などの急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）のがんであり得る。
標的がんまたはがん細胞は、固形腫瘍の全てまたは一部であり得る。
本明細書における「固形腫瘍」は、本明細書でより詳細に論じられるリンパ腫（ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫）などの固形血液癌を含むと理解されるであろう。
例えば、固形腫瘍は、浸潤性制御性Ｔ細胞などの浸潤性Ｔ細胞のレベルが高い腫瘍であり得る（Ｔｒｅｇ；Ｍｅｎｅｔｒｉｅｒ−Ｃａｕｘ， Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔａｒｇ Ｏｎｃｏｌ （２０１２） ７：１５−２８、Ａｒｃｅ Ｖａｒｇａｓ ｅｔ ａｌ．， ２０１７， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４６， １−１０；Ｔａｎａｋａ， Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ． ２０１７ Ｊａｎ；２７（１）：１０９−１１８）。したがって、固形腫瘍は、膵臓癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌及び食道癌、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、肝細胞癌、腎細胞癌、ならびに頭頸部癌であり得る。
ＡＤＣは、本明細書に記載されるＡＤＣ×１９などの抗ＣＤ１９−ＡＤＣであり得る。
ＡＤＣは、本明細書に記載されるＡＤＣ×２２などの抗ＣＤ２２−ＡＤＣであり得る。
二次薬剤は、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）、ＰＤ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、フルダラビンもしくはシタラビン、低メチル化剤、ＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤、または抗ＣＤ２０剤であり得る。
増殖性疾患は、ＣＤ１９＋ｖｅとＣＤ１９−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在を特徴とする場合がある。増殖性疾患は、ＣＤ２２＋ｖｅとＣＤ２２−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在を特徴とする場合がある。
増殖性疾患は、ＣＤ１９−ｖｅ新生物細胞から構成される新生物の存在を特徴とする場合があり、場合により、ＣＤ１９−ｖｅ新生物細胞はＣＤ１９＋ｖｅ新生物または非新生物細胞と関連する。増殖性疾患は、ＣＤ２２−ｖｅ新生物細胞から構成される新生物の存在を特徴とする場合があり、場合により、ＣＤ２２−ｖｅ新生物細胞はＣＤ２２＋ｖｅ新生物または非新生物細胞と関連する。
個体はヒトであってもよい。個体はがんを有し得るか、またはがんを有すると判断されていてもよい。個体は、ＣＤ１９＋がん、またはＣＤ１９＋浸潤Ｂ細胞などのＣＤ１９＋腫瘍関連非腫瘍細胞を有し得るか、または有すると判断されていてもよい。個体は、ＣＤ２２＋がん、またはＣＤ２２＋浸潤Ｂ細胞などのＣＤ２２＋腫瘍関連非腫瘍細胞を有し得るか、または有すると判断されていてもよい。
ＡＤＣ及び二次薬剤は、抗ＣＤ２０剤の前に、抗ＣＤ２０剤と同時に、または抗ＣＤ２０剤の後に投与され得る。治療は、さらなる化学療法剤を個体に投与することを含み得る。
抗体薬物複合体（ＡＤＣ）
本開示は、ＡＤＣと二次薬剤の組み合わせの改善された有効性に関する。
ＡＤＣは、標的位置に薬物を送達することができる。標的位置は、好ましくは増殖細胞集団である。抗体は、増殖細胞集団に存在する抗原に対する抗体である。一態様では、抗原は、増殖細胞集団、例えば腫瘍細胞集団に存在する抗原の量と比較して、非増殖細胞集団には存在しないか、または減少したレベルで存在する。
ＡＤＣは、標的位置で薬物を放出するように切断され得るリンカーを含み得る。薬物は、ＲｅｌＡ、ＲｅｌＢ、ＲｅｌＣ、ＲｅｌＤ、またはＲｅｌＥから選択される化合物であり得る。したがって、複合体を使用して、化合物ＲｅｌＡ、ＲｅｌＢ、ＲｅｌＣ、ＲｅｌＤ、またはＲｅｌＥを標的位置に選択的に提供することができる。
リンカーは、標的位置に存在する酵素によって切断され得る。
本開示は特に、ＷＯ２０１４／０５７１１７に開示されている、及び本明細書に記載されている抗ＣＤ１９ ＡＤＣによる治療に関する。
本開示は特に、ＷＯ２０１４／０５７１２２に開示されている、及び本明細書に記載されている抗ＣＤ２２ ＡＤＣによる治療にも関する。
抗ＣＤ１９ ＡＤＣ
本明細書で使用されるとき、「ＣＤ１９−ＡＤＣ」という用語は、抗体成分が抗ＣＤ１９抗体であるＡＤＣを指す。「ＰＢＤ−ＡＤＣ」という用語は、薬物成分がピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）弾頭であるＡＤＣを指す。「抗ＣＤ１９−ＡＤＣ」という用語は、抗体成分が抗ＣＤ１９抗体であり、薬物成分がＰＢＤ弾頭であるＡＤＣを指す。
ＡＤＣはＬ−（ＤＬ）ｐの複合体を含んでもよく、式中、ＤＬは、式ＩまたはＩＩのものであり：
Figure 2020517640
Figure 2020517640
 式中：
Ｌは、ＣＤ１９に結合する抗体（Ａｂ）であり、
Ｃ２’とＣ３’の間に二重結合が存在する場合、Ｒ１２は、以下からなる群より選択され：
（ｉａ）Ｃ５−１０アリール基、この基は、以下からなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換され：ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル、及びビス−オキシ−Ｃ１−３アルキレン；
（ｉｂ）Ｃ１−５飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ３−６飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）
Figure 2020517640
、式中、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、及びシクロプロピルから選択され、ただし、Ｒ１２基の炭素原子の合計数は、５以下であり；
（ｉｅ）
Figure 2020517640
、式中、Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂのいずれか一方は、Ｈであり、他方は、以下から選択され：フェニル、このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基により任意選択で置換され；ピリジル；及びチオフェニル；ならびに
（ｉｆ）
Figure 2020517640
 、式中、Ｒ２４は、以下から選択され：Ｈ；Ｃ１−３飽和アルキル；Ｃ２−３アルケニル；Ｃ２−３アルキニル；シクロプロピル；フェニル、このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基により任意選択で置換され；ピリジル；及びチオフェニル；
Ｃ２’とＣ３’の間に単結合が存在する場合、
Ｒ１２は、
Figure 2020517640
 であり、式中、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択され、これらアルキル及びアルケニル基は、Ｃ１−４アルキルアミド及びＣ１−４アルキルエステルから選択される基により任意選択で置換され；あるいは、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂの一方がＨである場合、他方は、ニトリル及びＣ１−４アルキルエステルから選択され；
Ｒ６及びＲ９は独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ、及びハロから選択され；
Ｒ及びＲ’は独立して、任意選択で置換されたＣ１−１２アルキル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、及びＣ５−２０アリール基から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ、及びハロから選択され；
Ｒ”は、鎖が１つ以上のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、ＮＲＮ２（式中、ＲＮ２は、Ｈ、またはＣ１−４アルキルである）、及び／または、芳香族環、例えばベンゼンもしくはピリジンによって中断される場合があるＣ３−１２アルキレン基であり；
Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され；
Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’は、それぞれ、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ９と同一の基から選択され；
［式Ｉ］
ＲＬ１’は抗体（Ａｂ）への接続のためのリンカーであり；
Ｒ１１ａは、ＯＨ、ＯＲＡ（式中、ＲＡはＣ１−４アルキルである）、及びＳＯｚＭ（式中、ｚは２または３であり、Ｍは一価の薬学的に許容されるカチオンである）から選択され；
Ｒ２０及びＲ２１は、結合している窒素原子と炭素原子の間に一緒に二重結合を形成するか、または；
Ｒ２０は、Ｈ及びＲＣから選択され、ＲＣはキャッピング基であり；
Ｒ２１は、ＯＨ、ＯＲＡ、及びＳＯｚＭから選択され；
Ｃ２とＣ３の間に二重結合が存在する場合、Ｒ２は、以下からなる群より選択され：
（ｉａ）Ｃ５−１０アリール基、この基は、以下からなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換され：ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル、及びビス−オキシ−Ｃ１−３アルキレン；
（ｉｂ）Ｃ１−５飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ３−６飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）
Figure 2020517640
、式中、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、及びシクロプロピルから選択され、ただし、Ｒ２基の炭素原子の合計数は、５以下であり；
（ｉｅ）
Figure 2020517640
、式中、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂのいずれか一方は、Ｈであり、他方は、以下から選択され：フェニル、このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシ；ピリジル；及びチオフェニルから選択される基により任意選択で置換され；
（ｉｆ）
Figure 2020517640
 、式中、Ｒ１４は、以下から選択され：Ｈ；Ｃ１−３飽和アルキル；Ｃ２−３アルケニル；Ｃ２−３アルキニル；シクロプロピル；フェニル、このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシ；ピリジル；及びチオフェニルから選択される基により任意選択で置換され；
Ｃ２とＣ３の間に単結合が存在する場合、
Ｒ２は、
Figure 2020517640
 であり、式中、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択され、これらアルキル及びアルケニル基は、Ｃ１−４アルキルアミド及びＣ１−４アルキルエステルから選択される基により任意選択で置換され；あるいは、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂの一方がＨである場合、他方は、ニトリル及びＣ１−４アルキルエステルから選択され；
［式ＩＩ］
Ｒ２２は式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、または式ＩＩＩｃのものであり：
（ａ）
Figure 2020517640
 式中、ＡはＣ５−７アリール基であり、
（ｉ）Ｑ１は単結合であり、Ｑ２は、単結合及び−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−から選択され、Ｚは単結合、Ｏ、Ｓ、及びＮＨから選択され、ｎは１〜３であるか；または
（ｉｉ）Ｑ１は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｑ２は単結合であるかのいずれかであり、
（ｂ）
Figure 2020517640
 式中、
ＲＣ１、ＲＣ２、及びＲＣ３は、Ｈ及び非置換のＣ１−２アルキルから独立して選択され；
（ｃ）
Figure 2020517640
 式中、Ｑは、Ｏ−ＲＬ２’、Ｓ−ＲＬ２’、及びＮＲＮ−ＲＬ２’から選択され、ＲＮは、Ｈ、メチル、及びエチルから選択され；
Ｘは、以下を含む群から選択され：Ｏ−ＲＬ２’、Ｓ−ＲＬ２’、ＣＯ２−ＲＬ２’、ＣＯ−ＲＬ２’、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＬ２’、ＮＨＮＨ−ＲＬ２’、ＣＯＮＨＮＨ−ＲＬ２’、
Figure 2020517640
 、
Figure 2020517640
 、ＮＲＮＲＬ２’（式中、ＲＮはＨ及びＣ１−４アルキルを含む群から選択される）；
ＲＬ２’は抗体（Ａｂ）への接続のためのリンカーであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、結合している窒素原子と炭素原子の間に一緒に二重結合を形成するか、または；
Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１は、ＯＨ、ＯＲＡ、及びＳＯｚＭから選択されるかのいずれかであり；
Ｒ３０及びＲ３１は、結合している窒素原子と炭素原子の間に一緒に二重結合を形成するか、または；
Ｒ３０がＨであり、Ｒ３１がＯＨ、ＯＲＡ、及びＳＯｚＭから選択されるかのいずれかである。
実施形態によっては、Ｌ−ＲＬ１’またはＬ−ＲＬ２’は以下の基であり：
Figure 2020517640
 式中、アスタリスクはＰＢＤへの結合点を示し、Ａｂは抗体であり、Ｌ１は切断可能なリンカーであり、ＡはＬ１を抗体に接続する接続基であり、Ｌ２は共有結合であるか、または−ＯＣ（＝Ｏ）−と一緒に自壊性リンカーを形成する。
これらの実施形態のいくつかでは、Ｌ１は切断可能な酵素である。
そのようなＡＤＣは、ＣＤ１９発現がんの治療に有用であることが以前に示されている（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷＯ２０１４／０５７１１７を参照されたい）。
抗ＣＤ１９−ＡＤＣという用語は、ＷＯ２０１４／０５７１１７に記載されている任意の実施形態を含み得る。特に、好ましい実施形態では、ＡＤＣは以下の化学構造を有してもよく：
Figure 2020517640
式中：
Ａｂは、ＣＤ１９抗体であり、ＤＡＲは１〜８である。
抗体は、配列番号１、２、３、４、５、または６のうちのいずれか１つによる配列を有するＶＨドメインを含み得、必要に応じて、配列番号７、８、９、１０、１１、または１２のうちのいずれか１つによる配列を有するＶＬドメインをさらに含む。
いくつかの態様では、抗ＣＤ１９−ＡＤＣの抗体成分は、それぞれ配列番号１及び配列番号７、配列番号２及び配列番号８、配列番号３及び配列番号９、配列番号４及び配列番号１０、配列番号５及び配列番号１１、または配列番号６及び配列番号１２の配列を有するＶＨドメイン及びＶＬドメインを含む抗体である。
好ましい実施形態では、抗体は、配列番号２による配列を有するＶＨドメインを含む。好ましい実施形態では、抗体は、配列番号８による配列を有するＶＬドメインを含む。
好ましい実施形態では、抗体は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含み、ＶＨドメインは配列番号２の配列を有し、ＶＬドメインは配列番号８の配列を有する。
ＶＨ及びＶＬドメイン（複数可）は、ＣＤ１９に結合する抗体抗原結合部位を形成するように、対形成することができる。
実施形態によっては、抗体は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含む無傷抗体であり、ＶＨドメイン及びＶＬドメインは、配列番号２及び配列番号８の配列を有する。
実施形態によっては、抗体は、配列番号１７の配列を有する重鎖と、配列番号１８の配列を有する軽鎖とを含む抗体である。
実施形態によっては、抗体は完全ヒトモノクローナルＩｇＧ１抗体、好ましくはＩｇＧ１、κである。
実施形態によっては、抗体は、ＷＯ２０１４／０５７１１７に記載されているＲＢ４ｖ１．２抗体である。
１つの態様において、抗体は、本明細書中記載されるとおりの抗体を、以下に記載されるとおりに修飾したもの（またはさらに修飾したもの）である。実施形態によっては、抗体は、本明細書中記載される抗体のヒト化、脱免疫化または表面再構成形態である。
本開示の態様と共に使用するための最も好ましい抗ＣＤ１９−ＡＤＣは、本明細書で以下に記載されるように、ＡＤＣ×１９である。
ＡＤＣ×１９
ＡＤＣ×１９は、切断可能なリンカーを介してピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）弾頭に結合したヒトＣＤ１９に対するヒト化抗体から構成される、抗体薬物複合体である。ＡＤＣ×１９の作用機序は、ＣＤ１９結合に依存する。ＣＤ１９特異的抗体は、ＣＤ１９を発現する細胞を、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の標的とさせる。結合すると、ＡＤＣは内部移行し、リソソームに輸送され、ここで、プロテアーゼ感受性リンカーが切断され、遊離ＰＢＤ二量体が標的細胞内で放出される。放出されたＰＢＤ二量体は、ＲＮＡポリメラーゼの直接阻害または関連する転写因子の相互作用の阻害のいずれかにより、配列選択的に転写を阻害する。ＰＢＤ二量体は、ＤＮＡ二重らせんをゆがめず、ヌクレオチド除去修復因子によって認識されない共有結合架橋を生成し、より長い有効期間を可能にする（Ｈａｒｔｌｅｙ ２０１１）。
それは以下の化学構造を有し：
Figure 2020517640
 Ａｂは抗体ＲＢ４ｖ１．２（それぞれ、配列番号２及び配列番号８のＶＨ及びＶＬを有する抗体）を表す。それはＷＯ２０１４／０５７１１７に記載されるように合成され（ＲＢ４ｖ１．２−Ｅ）、典型的には２＋／−０．３のＤＡＲ（薬物対抗体の比率）を有する。
ＣＤ１９結合
本明細書で使用される場合、「第１の標的タンパク質」（ＦＴＰ）はＣＤ１９であり得る。
本明細書で使用される場合、「ＣＤ１９に結合する」は、抗体がウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＣＡＡ７６８４７、バージョン番号ＣＡＡ７６８４７．１ ＧＩ：３３３６８４２、記録更新日時：Ｊａｎ ７， ２０１１ ０２：３０ ＰＭ）などの非特異的パートナーよりも高い親和性でＣＤ１９に結合することを意味するために使用される。実施形態によっては、生理的条件で測定した場合、抗体は、ＢＳＡに対する抗体の結合定数よりも少なくとも２、３、４、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、５０００、１０４、１０５、または１０６倍高い結合定数（Ｋａ）でＣＤ１９に結合する。本発明の抗体は、高い親和性でＣＤ１９に結合することができる。例えば、実施形態によっては、抗体は、約１０−６Ｍ以下、例えば、１×１０−６、１０−７、１０−８、１０−９、１０−１０、１０−１１、１０−１２、１０−１３、または１０−１４以下のＫＤでＣＤ１９に結合することができる。
実施形態によっては、ＣＤ１９ポリペプチドは、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１１７１５６９、バージョン番号ＮＰ＿００１１７１５６９．１ ＧＩ：２９６０１０９２１、記録更新日時：Ｓｅｐ １０， ２０１２ １２：４３ ＡＭに該当する。一実施形態において、ＣＤ１９ポリペプチドをコードする核酸は、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１１７８０９８、バージョン番号ＮＭ＿００１１７８０９８．１ ＧＩ：２９６０１０９２０、記録更新日時：Ｓｅｐ １０， ２０１２ １２：４３ ＡＭに該当する。実施形態によっては、ＣＤ１９ポリペプチドはＵｎｉｐｒｏｔ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受入番号Ｐ１５３９１に該当する。
抗ＣＤ２２ ＡＤＣ
本明細書で使用されるとき、「抗ＣＤ２２−ＡＤＣ」という用語は、抗体成分が抗ＣＤ２２抗体であるＡＤＣを指す。「ＰＢＤ−ＡＤＣ」という用語は、薬物成分がピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）弾頭であるＡＤＣを指す。「抗ＣＤ２２−ＡＤＣ」という用語は、抗体成分が抗ＣＤ２２抗体であり、薬物成分がＰＢＤ弾頭であるＡＤＣを指す。
ＡＤＣは式Ｌ−（ＤＬ）ｐの複合体を含んでもよく、式中、ＤＬは、式ＩまたはＩＩのものであり：
Figure 2020517640
Figure 2020517640
 式中：
Ｌは、ＣＤ２２に結合する抗体（Ａｂ）であり、
Ｃ２’とＣ３’の間に二重結合が存在する場合、Ｒ１２は、以下からなる群より選択され：
（ｉａ）Ｃ５−１０アリール基、この基は、以下からなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換され：ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル、及びビス−オキシ−Ｃ１−３アルキレン；
（ｉｂ）Ｃ１−５飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ３−６飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）
Figure 2020517640
、式中、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、及びシクロプロピルから選択され、ただし、Ｒ１２基の炭素原子の合計数は、５以下であり；
（ｉｅ）
Figure 2020517640
、式中、Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂのいずれか一方は、Ｈであり、他方は、以下から選択され：フェニル、このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシ；ピリジル；及びチオフェニルから選択される基により任意選択で置換され；
（ｉｆ）
Figure 2020517640
 、式中、Ｒ２４は、以下から選択され：Ｈ；Ｃ１−３飽和アルキル；Ｃ２−３アルケニル；Ｃ２−３アルキニル；シクロプロピル；フェニル、このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシ；ピリジル；及びチオフェニルから選択される基により任意選択で置換され；
Ｃ２’とＣ３’の間に単結合が存在する場合、
Ｒ１２は、
Figure 2020517640
 であり、式中、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択され、これらアルキル及びアルケニル基は、Ｃ１−４アルキルアミド及びＣ１−４アルキルエステルから選択される基により任意選択で置換され；あるいは、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂの一方がＨである場合、他方は、ニトリル及びＣ１−４アルキルエステルから選択され；
Ｒ６及びＲ９は独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ、及びハロから選択され；
Ｒ及びＲ’は独立して、任意選択で置換されたＣ１−１２アルキル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、及びＣ５−２０アリール基から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ、及びハロから選択され；
Ｒ”は、鎖が１つ以上のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、ＮＲＮ２（式中、ＲＮ２は、Ｈ、またはＣ１−４アルキルである）、及び／または、芳香族環、例えばベンゼンもしくはピリジンによって中断される場合があるＣ３−１２アルキレン基であり；
Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され；
Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’は、それぞれ、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ９と同一の基から選択され；
［式Ｉ］
ＲＬ１’は抗体（Ａｂ）への接続のためのリンカーであり；
Ｒ１１ａは、ＯＨ、ＯＲＡ（式中、ＲＡはＣ１−４アルキルである）、及びＳＯｚＭ（式中、ｚは２または３であり、Ｍは一価の薬学的に許容されるカチオンである）から選択され；
Ｒ２０及びＲ２１は、結合している窒素原子と炭素原子の間に一緒に二重結合を形成するか、または；
Ｒ２０は、Ｈ及びＲＣから選択され、ＲＣはキャッピング基であり；
Ｒ２１は、ＯＨ、ＯＲＡ、及びＳＯｚＭから選択され；
Ｃ２とＣ３の間に二重結合が存在する場合、Ｒ２は、以下からなる群より選択されるかのいずれかであり：
（ｉａ）Ｃ５−１０アリール基、この基は、以下からなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換され：ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル、及びビス−オキシ−Ｃ１−３アルキレン；
（ｉｂ）Ｃ１−５飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ３−６飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）
Figure 2020517640
 、式中、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、及びシクロプロピルから選択され、ただし、Ｒ２基の炭素原子の合計数は、５以下であり；
（ｉｅ）
Figure 2020517640
、式中、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂのいずれか一方は、Ｈであり、他方は、以下から選択され：フェニル、このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシ；ピリジル；及びチオフェニルから選択される基により任意選択で置換され；
（ｉｆ）
Figure 2020517640
 、式中、Ｒ１４は、以下から選択され：Ｈ；Ｃ１−３飽和アルキル；Ｃ２−３アルケニル；Ｃ２−３アルキニル；シクロプロピル；フェニル、このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシ；ピリジル；及びチオフェニルから選択される基により任意選択で置換され；
Ｃ２とＣ３の間に単結合が存在する場合、
Ｒ２は、
Figure 2020517640
 であり、式中、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択され、これらのアルキル及びアルケニル基は、Ｃ１−４アルキルアミド及びＣ１−４アルキルエステルから選択される基により任意選択で置換され；あるいは、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂの一方がＨである場合、他方は、ニトリル及びＣ１−４アルキルエステルから選択され；
［式ＩＩ］
Ｒ２２は式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、または式ＩＩＩｃのものであり：
（ａ）
Figure 2020517640
 式中、ＡはＣ５−７アリール基であり、
（ｉ）Ｑ１は単結合であり、Ｑ２は、単結合及び−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−から選択され、Ｚは単結合、Ｏ、Ｓ、及びＮＨから選択され、ｎは１〜３であるか；または
（ｉｉ）Ｑ１は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｑ２は単結合であるかのいずれかであり、
（ｂ）
Figure 2020517640
 式中、
ＲＣ１、ＲＣ２、及びＲＣ３は、Ｈ及び非置換のＣ１−２アルキルから独立して選択され；
（ｃ）
Figure 2020517640
 式中、Ｑは、Ｏ−ＲＬ２’、Ｓ−ＲＬ２’、及びＮＲＮ−ＲＬ２’から選択され、ＲＮは、Ｈ、メチル、及びエチルから選択され；
Ｘは、以下を含む群から選択され：Ｏ−ＲＬ２’、Ｓ−ＲＬ２’、ＣＯ２−ＲＬ２’、ＣＯ−ＲＬ２’、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＬ２’、ＮＨＮＨ−ＲＬ２’、ＣＯＮＨＮＨ−ＲＬ２’、
Figure 2020517640
 、
Figure 2020517640
 、ＮＲＮＲＬ２’（式中、ＲＮはＨ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択される）；
ＲＬ２’は抗体（Ａｂ）への接続のためのリンカーであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、結合している窒素原子と炭素原子の間に一緒に二重結合を形成するか、または；
Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１は、ＯＨ、ＯＲＡ、及びＳＯｚＭから選択されるかのいずれかであり；
Ｒ３０及びＲ３１は、結合している窒素原子と炭素原子の間に一緒に二重結合を形成するか、または；
Ｒ３０がＨであり、Ｒ３１がＯＨ、ＯＲＡ、及びＳＯｚＭから選択されるかのいずれかである。
実施形態によっては、Ｌ−ＲＬ１’またはＬ−ＲＬ２’は以下の基であり：
Figure 2020517640
 式中、アスタリスクはＰＢＤへの結合点を示し、Ａｂは抗体であり、Ｌ１は切断可能なリンカーであり、ＡはＬ１を抗体に接続する接続基であり、Ｌ２は共有結合であるか、または−ＯＣ（＝Ｏ）−と一緒に自壊性リンカーを形成する。
これらの実施形態のいくつかでは、Ｌ１は切断可能な酵素である。
そのようなＡＤＣは、ＣＤ２２発現がんの治療に有用であることが以前に示されている（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷＯ２０１４／０５７１２２を参照されたい）。
抗ＣＤ２２−ＡＤＣという用語は、ＷＯ２０１４／０５７１２２に記載されている任意の実施形態を含み得る。特に、好ましい実施形態では、ＡＤＣは以下の化学構造を有してもよく：
Figure 2020517640
 、式中、ＡｂはＣＤ２２抗体である。
抗ＣＤ２２ ＡＤＣの抗体成分
抗体は、システインではないアミノ酸による鎖間システイン残基のアミノ酸置換を含んでもよく、抗体への薬物部分の複合体形成は、鎖間システイン残基においてである。
抗体は好ましくは以下を含む：（ｉ）Ｋａｂａｔに示されるようなＥＵインデックスに従って、各々の鎖間システイン残基ＨＣ２２６及びＨＣ２２９のアミノ酸置換を有する重鎖；（ｉｉ）Ｋａｂａｔに示されるようなＥＵインデックスに従って、鎖間システイン残基κＬＣ２１４またはλＬＣ２１３のアミノ酸置換を有する軽鎖；ならびに（ｉｉｉ）Ｋａｂａｔに示されるようなＥＵインデックスに従って、非置換の鎖間システインＨＣ２２０を保持する重鎖。
好ましくは、薬物部分は、非置換の鎖間システインＨＣ２２０で複合体形成している。鎖間システイン残基ＨＣ２２６及びＨＣ２２９は、それぞれバリンで置換されてもよい。鎖間システイン残基κＬＣ２１４またはλＬＣ２１３は、セリンで置換されてもよい。
実施形態によっては、本明細書に記載される複合体の抗体は、配列番号１５０のアミノ酸配列を含む軽鎖またはその断片を含み、１０５位のシステインは、存在する場合、システインではないアミノ酸で置換されている。たとえば、配列番号１５１は、１０５位のシステインがセリン残基で置換されている配列番号１５０のアミノ酸配列を含む軽鎖を開示している。
実施形態によっては、本明細書に記載される複合体の抗体は、配列番号１６０のアミノ酸配列を含む軽鎖またはその断片を含み、１０２位のシステインは、存在する場合、システインではないアミノ酸で置換されている。たとえば、配列番号１６１は、１０２位のシステインがセリン残基で置換されている配列番号１６０のアミノ酸配列を含む軽鎖を開示している。
いくつかの実施形態では、抗体は以下を含む：
（ｉ）Ｋａｂａｔに示されるようなＥＵインデックスに従って、各々の鎖間システイン残基ＨＣ２２６及びＨＣ２２９のアミノ酸置換を有する重鎖であって、必要に応じて、ＨＣ２２６及びＨＣ２２９が各々バリンで置換されている、重鎖；
（ｉｉ）Ｋａｂａｔに示されるようなＥＵインデックスに従って、鎖間システイン残基κＬＣ２１４またはλＬＣ２１３のアミノ酸置換を有する軽鎖であって、必要に応じて、κＬＣ２１４またはλＬＣ２１３がセリンで置換されている、軽鎖；
（ｉｉｉ）Ｋａｂａｔに示されるようなＥＵインデックスに従って、非置換の鎖間システインＨＣ２２０を保持する重鎖であって、必要に応じて、薬物部分がＨＣ２２０のシステインで複合体形成している。これらの実施形態では、抗体は、好ましくは、配列番号１３による配列を有するＶＨドメインと配列番号１４による配列を有するＶＬドメインとをさらに含む。軽鎖は、以下のアミノ酸配列を含んでもよい：（ｉ）配列番号１５０またはその断片、１０５位のシステインは、存在する場合、システインではないアミノ酸で置換されている（配列番号１５１など）；または配列番号１６０またはその断片、１０２位のシステインは、存在する場合、システインではないアミノ酸で置換されている（配列番号１６１など）。
抗体は、配列番号１１０のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１５０または配列番号１６０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含み得、
配列番号１１０の１０９位及び１１２位のシステインの各々は、システインではないアミノ酸で置換され、
配列番号１５０の１０５位のシステインまたは配列番号１６０の１０２位のシステインは、システインではないアミノ酸で置換されている。
好ましくは、薬物部分は、配列番号１１０の１０３位でシステインと複合体形成している。実施形態によっては、配列番号１１０の１０９位及び１１２位のシステインは、配列番号１１４などのように、バリンで置換されている。実施形態によっては、配列番号１５０の１０５位のシステインまたは、配列番号１６０の１０２位のシステインは、配列番号１５１及び１６１などのように、セリンで置換されている。
いくつかの態様では、抗ＣＤ２２−ＡＤＣの抗体成分は、配列番号１３による配列を有するＶＨドメインを含む。
抗体は、配列番号１４による配列を有するＶＬドメインをさらに含み得る。
好ましい実施形態では、抗体は、配列番号１３による配列を有するＶＨドメインと配列番号１４による配列を有するＶＬドメインとを含む。例えば、いくつかの好ましい実施形態では、抗体は以下を含む：
配列番号１１４による配列を有する重鎖；
配列番号１５１による配列を有する軽鎖；
配列番号１３による配列を有するＶＨドメイン；
配列番号１４による配列を有するＶＬドメイン。
好ましくは、薬物部分は、配列番号１１４の１０３位でシステインと複合体形成している。
実施形態によっては、抗体は完全ヒトモノクローナルＩｇＧ１抗体、好ましくはＩｇＧ１、κである。
実施形態によっては、抗体は、ＷＯ２０１４／０５７１２２に記載されているエプラツズマブ抗体である。
実施形態によっては、抗体は、配列番号１５による配列を有する重鎖と配列番号１６による配列を有する軽鎖とを含む。好ましくは、薬物部分は、配列番号１５の２１９位でシステインと複合体形成している。
１つの態様において、抗体は、本明細書中記載されるとおりの抗体を、以下に記載されるとおりに修飾したもの（またはさらに修飾したもの）である。実施形態によっては、抗体は、本明細書中記載される抗体のヒト化、脱免疫化または表面再構成形態である。
本開示の態様と共に使用するための最も好ましい抗ＣＤ２２−ＡＤＣは、本明細書で以下に記載されるように、ＡＤＣ×２２である。
ＡＤＣ×２２
ＡＤＣ×２２は、切断可能なリンカーを介してピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）弾頭に結合したヒトＣＤ２２に対するヒト抗体から構成される、抗体薬物複合体である。ＡＤＣ×２２の作用機序は、ＣＤ２２結合に依存する。ＣＤ２２特異的抗体は、ＣＤ２２を発現する細胞を、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の標的とさせる。結合すると、ＡＤＣは内部移行し、リソソームに輸送され、ここで、プロテアーゼ感受性リンカーが切断され、遊離ＰＢＤ二量体が標的細胞内で放出される。放出されたＰＢＤ二量体は、ＲＮＡポリメラーゼの直接阻害または関連する転写因子の相互作用の阻害のいずれかにより、配列選択的に転写を阻害する。ＰＢＤ二量体は、ＤＮＡ二重らせんをゆがめず、ヌクレオチド除去修復因子によって認識されない共有結合架橋を生成し、より長い有効期間を可能にする（Ｈａｒｔｌｅｙ ２０１１）。
それは以下の化学構造を有し：
Figure 2020517640
 Ａｂは、抗体ＥＭａｂＣ２２０を表す。この抗体は、配列番号１５による配列を有する重鎖と配列番号１６による配列を有する軽鎖とを含む。薬物への結合は、重鎖鎖間システインＣｙｓ２２０（ＥＵ付番）で起こる。ＨＣ２２０は、配列番号１５の２１９位に対応する。
「配列を有する」は「配列を含む」と同じ意味を持つことに留意されたい。特に、いくつかの実施形態では、ＡＤＣ×２２の重鎖は追加の末端の「Ｋ」残基を含んで発現し（したがって、ＳＰＧＫで終わる）、最終的な治療用ＡＤＣ製品の均一性を改善するために、末端のＫが必要に応じて翻訳後に除去される。
ＣＤ２２結合
本明細書で使用される場合、「第１の標的タンパク質」（ＦＴＰ）はＣＤ２２であり得る。
本明細書で使用される場合、「ＣＤ２２に結合する」は、抗体がウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＣＡＡ７６８４７、バージョン番号ＣＡＡ７６８４７．１ ＧＩ：３３３６８４２、記録更新日時：Ｊａｎ ７， ２０１１ ０２：３０ ＰＭ）などの非特異的パートナーよりも高い親和性でＣＤ２２に結合することを意味するために使用される。実施形態によっては、生理的条件で測定した場合、抗体は、ＢＳＡに対する抗体の結合定数よりも少なくとも２、３、４、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、５０００、１０４、１０５、または１０６倍高い結合定数（Ｋａ）でＣＤ２２に結合する。本発明の抗体は、高い親和性でＣＤ２２に結合することができる。例えば、実施形態によっては、抗体は、約１０−６Ｍ以下、例えば、１×１０−６、１０−７、１０−８、１０−９、１０−１０、１０−１１、１０−１２、１０−１３、または１０−１４以下のＫＤでＣＤ２２に結合することができる。
実施形態によっては、ＣＤ２２ポリペプチドは、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＢＡＢ１５４８９、バージョン番号ＢＡＢ１５４８９．１ ＧＩ：１０４３９３３８、記録更新日時：Ｓｅｐ １１， ２００６ １１：２４ ＰＭに該当する。実施形態によっては、ＣＤ２２ポリペプチドをコードする核酸は、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＫ０２６４６７、バージョン番号ＡＫ０２６４６７．１ ＧＩ：１０４３９３３７、記録更新日時：Ｓｅｐ １１， ２００６ １１：２４ ＰＭに該当する。
二次薬剤
抗腫瘍免疫を強化する薬剤の最近の開発により、広範囲のがんの治療が急速に変化している。しかしながら、これらの治療は全ての種類のがんに効果的ではなく、応答はしばしば永続的ではなく、多くの患者は治療の恩恵をほとんどまたはまったく受けない。腫瘍学の分野で一般的な仮定は、免疫療法と他の治療選択肢との組み合わせのみが最終的にがん患者を治癒できるということである。
ＡＤＣは、さまざまな種類のがんに非常に耐容であり、活性があり、治療の応答率と耐久性を高める併用療法の１つの成分になる可能性がある。この開示の目的は、ＡＤＣを二次薬剤と組み合わせることである。
本明細書に記載される二次薬剤は、免疫腫瘍学（ＩＯ）薬であり得る。
免疫腫瘍学（ＩＯ）薬は、生体の免疫系に依存してがんと闘うのを助けるがん治療の一種であり、抗腫瘍反応の持続性が向上していることを示している。ＩＯには、ＰＤ阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＣＬＴＬ４阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、及びＯＸ４０アゴニストを含むがこれらに限定されない、さまざまな種類のものがある。単剤免疫療法で治癒せず、最終的に再発する患者のかなりの割合のため、代替ＩＯ薬または異なる治療法との併用療法が必要である（ＫＳ Ｐｅｇｇｓ ｅｔ ａｌ．２００９， Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， １５７： ９−１９ ［ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊ．１３６５−２２４９．２００９．０３９１２．ｘ］；ＤＭ Ｐａｒｄｏｌｌ ２０１２ ［ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｃ３２３９］を参照されたい）。
免疫原性細胞死（ＩＣＤ）は、死細胞抗原（死にゆく細胞によって放出される）に対する免疫応答を刺激する細胞死の特定の形態であり、適応免疫応答を誘導し、抗がん治療の効果を改善する最良の方法の１つと考えられている。このプロセスはしばしば最適以下であり、治療目的で細胞死の完全な免疫原性を回復しようとする組み合わせ戦略を必要とする。さまざまなアントラサイクリン（ドキソルビシン、エピルビシン、及びイダルビシンを含む）、アルキル化剤（オキサリプラチン、及びシクロホスファミドを含む）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤ミトキサントロン、ならびにプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブなど、ＩＣＤを誘発できる抗腫瘍薬がいくつか存在する。
ＰＢＤ弾頭を含む抗体薬物複合体は、従来の化学療法と比較してより標的化されており、アウリスタチンベースのＡＤＣで示されているように浸潤細胞への抗原提示の増加が期待されるため、組み合わせパートナーとして特に適している可能性がある。
したがって、ＡＤＣとＩＯを組み合わせると、二重の利点が得られる：一方では、ＡＤＣは標的を発現している腫瘍を直接殺傷し、即効性の抗腫瘍活性を提供するが、他方では、ＡＤＣを介した細胞死によって誘導される免疫原性細胞死が、ＩＯが単一の薬剤として与えられる場合と比較して、より強くより耐久性のある適応免疫応答を促進する。
二次薬剤は以下であり得る：
（ａ）イブルチニブ（イムブルビカ）、アカラブルチニブ／ＡＣＰ−１９６、ＯＮＯ／ＧＳ−４０５９、スペブルチニブ／ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２、ＨＭ７１２２４（ポセルチニブ）、もしくはＢＧＢ−３１１１（ザヌブルチニブ）などのブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）；
（ｂ）ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、カムレリズマブ、ＡＵＮＰ１２、ピジリズマブ、セミプリマブ（ＲＥＧＮ−２８１０）、ＡＭＰ−２２４、ＢＧＢ−Ａ３１７（チスレリズマブ）、もしくはＢＧＢ−１０８などのＰＤ１アンタゴニスト；
（ｃ）アテゾリズマブ（テセントリク）、ＢＭＳ−９３６５５９／ＭＤＸ−１１０５、デュルバルマブ／ＭＥＤＩ４７３６、もしくはＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）などのＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト；
（ｄ）ＭＥＤＩ１８７３、ＴＲＸ５１８、ＧＷＮ３２３、ＭＫ−１２４８、ＭＫ−４１６６、ＢＭＳ−９８６１５６、もしくはＩＮＣＡＧＮ１８７６などのＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質）アゴニスト；
（ｅ）ＭＥＤＩ０５６２、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＯＸＲ０９１６、ＲＧ７８８８、ＯＸ４０ｍＡｂ２４、ＩＮＣＡＧＮ１９４９、ＧＳＫ３１７４９９８、もしくはＰＦ−０４５１８６００などのＯＸ４０アゴニスト；
（ｆ）イピリムマブ（ブランド名ヤーボイ）もしくはトレメリムマブ（当初はＰｆｉｚｅｒが開発、現在はＭｅｄｉｍｍｕｎｅ）などのＣＴＬＡ−４アンタゴニスト；
（ｇ）フルダラビンもしくはシタラビン；
（ｈ）シチジン類似体などの低メチル化剤−例えば、５−アザシチジン（アザシチジン）及び５−アザ−２’−デオキシシチジン（デシタビン）；
（ｉ）ゲムシタビンやタモキシフェンなどのＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤；または
（ｊ）リツキシマブ、オビヌツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、オファツムマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、及びベルツズマブなどの抗ＣＤ２０剤。
これらの各クラスの二次薬剤について、以下に詳述する。
ＢＴＫ阻害剤
ＢＴＫは、Ｂリンパ球の発生、分化、及びシグナル伝達に不可欠な非受容体型チロシンキナーゼである。Ｂ細胞抗原受容体（ＢＣＲ）への抗原の結合は、最終的にＢ細胞の活性化につながるシグナル伝達を誘発する。ＢＣＲの結合と原形質膜での活性化後、ＢＴＫはいくつかの部位でＰＬＣＧ２をリン酸化し、カルシウム動員を介して下流のシグナル伝達経路に点火し、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）ファミリーメンバーの活性化が後に続く。ＰＬＣＧ２リン酸化は、アダプタータンパク質であるＢ細胞リンカータンパク質ＢＬＮＫと密接に協力して実行される［Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９４：６０４−６０９（１９９７）、Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７６：４７９８２−４７９９２（２００１）］。
ＢＴＫは、シグナル伝達タンパク質の多様なアレイをまとめるプラットフォームとして機能し、サイトカイン受容体シグナル伝達経路に関与する。それは、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）経路の構成要素として、自然免疫及び適応免疫の免疫細胞の機能に重要な役割を果たす。ＴＬＲ経路は、病原体を検出するための主要な監視システムとして機能し、宿主防御の活性化に不可欠である［Ｈｏｒｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７６：３６３５−３６４１（２００６）］。
ＢＴＫの別の重要な役割は、脾臓Ｂ細胞におけるＴＬＲ９活性化の調節である。ＴＬＲ経路内で、ＢＴＫはＴＩＲＡＰのチロシンリン酸化を誘導し、ＴＩＲＡＰの分解を引き起こす。
ＢＴＫは、ＴＬＲ８とＴＬＲ９をリンクするシグナル伝達経路に関与しているため、転写制御にも重要な役割を果たす。結果として、ＢＴＫ活性はＮＦ−カッパ−Ｂの活性を誘導し、ＮＦ−カッパ−Ｂ自体は、何百もの遺伝子の発現の調節に関与している。ＢＴＫの他の転写標的には、ＡＲＩＤ３Ａ、ＮＦＡＴ、及びＧＴＦ２Ｉが含まれ、ＢＴＫは、機能的なＡＲＩＤ３Ａ ＤＮＡ結合複合体の形成に必要であり、一方で、ＢＴＫによるＧＴＦ２Ｉの一過性リン酸化により、ＧＴＦ２Ｉは核に移行し、調節エンハンサーエレメントに結合して遺伝子発現を調節する［Ｒａｊａｉｙａ， Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． ２６：４７５８−４７６８（２００６）］。
ＢＴＫはアポトーシスの調節において二重の役割を果たす。
「ＢＴＫ阻害剤」とは、ＢＴＫの活性を阻害する任意の化学化合物または生体分子を意味する。例えば、０．００１μＭ〜約２μＭのＩＣ５０でＢＴＫのキナーゼ活性を妨げる薬剤である。
Ｂｔｋ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）及び次の試薬を含むＺ’−ＬＹＴＥ（商標）Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ−Ｔｙｒ１ペプチド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して、製造元が提供するプロトコールに基づいて、ＢＴＫ酵素阻害活性を測定することができる：Ｔｙｒ−１ペプチド、Ｔｈｙ−１ホスホペプチド、５×キナーゼ緩衝液、ＡＴＰ、発色試薬Ｂ、発色緩衝液、及び停止試薬。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈したＢＴＫ阻害剤の溶液またはＤＭＳＯの５μｌ／ウェル、及び基質／酵素混合溶液の１０μｌ／ウェルを９６ウェルアッセイプレートに分注し、３０℃で２０分、反応を実行し得る。基質／酵素混合液は、キナーゼ緩衝液（ＤＬ−ジチオスレイトール（ＤＴＴ、２．７ｍＭ）、１．３３×キナーゼ緩衝液）で希釈して調製し、Ｔｙｒ−１ペプチドの最終濃度を４μΜとし、ＢＴＫの最終濃度を５ｎＭとし得る。次いで、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ、最終濃度＝３６μΜ）の５μｌ／ウェルを添加し、３０℃で１時間、反応を実行し得る。反応の完了後、発色緩衝液を使用して発色試薬Ｂを１２８倍に希釈して得られた発色溶液の１０μｌを添加し、３０℃でさらに１時間、反応を実行し得る。次いで、１０μｌの停止溶液を添加することにより、酵素反応を停止し得る。各ウェルの４４５ｎｍ及び５２０ｎｍの蛍光強度は、Ｆｕｓｉｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．）蛍光プレートリーダーを使用して測定できる。リン酸化パーセントは、キットに付属するプロトコールに従って、４４５ｎｍでの発光（クマリン発光）と５２０ｎｍでの発光（フルオレセイン発光）の比を使用して決定できる。
ＢＴＫ阻害剤による阻害パーセント（％）は、次の式を使用して計算できる。

リン酸化の阻害パーセント（％）＝１−｛（ＡＣ−ＡＸ）／（ＡＣ−ＡＢ）｝×１００
ＡＸ：ＢＴＫ阻害剤が添加されていた場合のリン酸化％
ＡＢ： ＡＴＰ添加の非存在下（ブランク）でのリン酸化％
ＡＣ： ＤＭＳＯのみが添加されていた場合（対照）のリン酸化％
ＢＴＫ阻害剤の５０％阻害値（ＩＣ５０値）は、ＢＴＫ阻害剤の各濃度での阻害％に基づいた阻害曲線から決定できる。
ＢＴＫｉイブルチニブ（イムブルビカ）は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に共有結合する小分子薬であり、マントル細胞リンパ腫のようなＢ細胞癌、慢性リンパ性白血病、及び非ホジキンリンパ腫の一形態であるワルデンストレームマクログロブリン血症の治療に使用されている。
イブルチニブは、ケモカインＣＸＣＬ１２及びＣＸＣＬ１３への慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）細胞の走化性を低下させ、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）での刺激後の細胞接着を阻害することが報告されている（Ｓ Ｐｏｎａｄｅｒ ｅｔ ａｌ． ２０１１， ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ−２０１１−１０−３８６４１７． ＰＭＩＤ ２２１８０４４３）。さらに、イブルチニブは、ＣＸＣＲ４／ＳＤＦ１軸を標的化することにより、ＣＤ２０の発現を下方調節する（Ｐａｖｌａｓｏｖａ ２０１６， ＰＭＩＤ ２７４８０１１３。まとめると、これらのデータは、イブルチニブがＢＣＲシグナル伝達を遮断し、Ｂ細胞をアポトーシスに導く、及び／または保護的腫瘍微小環境への細胞遊走と接着を破壊する機構モデルと整合している。
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）細胞の前臨床試験で、イブルチニブはアポトーシスを促進し、増殖を阻害し、微小環境によってもたらされる生存刺激にＣＬＬ細胞が応答するのを防ぐことが報告されている（Ｐａｖｌａｓｏｖａ ２０１６）。これはまた、悪性Ｂ細胞のＭｃｌ１レベル（抗アポトーシスタンパク質）の減少をももたらす。活性化されたＣＬＬ細胞をイブルチニブで処理すると、ＢＴＫチロシンリン酸化が阻害され、ＥＲＫ１／２、ＰＩ３Ｋ、及びＮＦ−κＢを含むこのキナーゼによって活性化される下流の生存経路も効果的に無効化された。さらに、イブルチニブはＣＬＬ細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏでの増殖を阻害し、可溶性因子（ＣＤ４０Ｌ、ＢＡＦＦ、ＩＬ−６、ＩＬ−４、及びＴＮＦ−α）、フィブロネクチンの結合ならびに間質細胞接触を含む微小環境から外部的にＣＬＬ細胞に提供される生存シグナルを効果的に遮断した。
したがって、第１の標的タンパク質（ＦＴＰ）を標的とするＡＤＣをＢＴＫｉと組み合わせると、一方でＡＤＣがＦＴＰ陽性腫瘍細胞を直接殺傷し、他方でＢＴＫｉが悪性Ｂ細胞と相互作用してがん細胞増殖の阻害をもたらすため、有利である。ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞の次に、ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞に近接したＦＴＰ陰性腫瘍細胞は、ＦＴＰ（＋）細胞殺傷後に放出されるＰＢＤ二量体のバイスタンダー機構によって潜在的に殺傷される。したがって、ＡＤＣは腫瘍細胞を直接殺傷する。
さらに、ＢＴＫｉは腫瘍細胞の可動性を低下させ、これらの細胞の調節バランスをアポトーシスに向けて傾けることが示唆されている。ＢＴＫｉによって誘導されるこれらの変化により、腫瘍細胞は、直接的及び間接的なＡＤＣの薬物による殺傷により感受性になると考えられている。
ＡＤＣがＢＴＫｉと相乗的に機能することを示すために、ＦＴＰ（＋）細胞株のパネルをＡＤＣとＢＴＫ１の両方の濃度範囲で共処理する。陰性対照として、同一の細胞株のパネルを、ＢＴＫｉの濃度範囲またはＡＤＣとビヒクルの濃度範囲で処理する。インキュベーション後、表面ＦＴＰの量（フローサイトメトリーにより決定）と組み合わせのｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性（ＭＴＳアッセイにより決定）の２つのパラメーターが測定される。細胞毒性を決定するために、ウェルごとにＭＴＳを添加し、３７℃で４時間インキュベートすることにより、細胞生存率を測定する。未処理の対照と比較して細胞生存パーセンテージを計算する。細胞毒性の相乗効果は、細胞生存率データを影響を受ける割合に変換し、ＣａｌｃｕＳｙｎ分析プログラムを使用して組み合わせ指数を計算することにより計算される。
本開示における二次薬剤としての使用に適したＢＴＫｉには以下が含まれる：
（１）９−（１−アクリロイル−３−アゼチジニル）−６−アミノ−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（２）６−アミノ−９−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル］−３−ピロリジニル｝−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（３）９−［（１−アクリロイル−４−ピペリジニル）メチル］−６−アミノ−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（４）６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（５）６−アミノ−９−｛（３Ｓ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル］−３−ピロリジニル｝−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（６）６−アミノ−７−［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］−９−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル］−３−ピロリジニル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（７）６−アミノ−９−［１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、及び
（８）６−アミノ−９−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル］−３−ピロリジニル｝−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン。
本開示における二次薬剤としての使用のための好ましいＢＴＫ阻害剤には以下が含まれる（イブルトニブが最も好ましい）：
ａ）イブルチニブ（イムブルビカ）
ｉ． ＣＡＳ番号→９３６５６３−９６−１
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ． ＮＣＢＩ Ｐｕｂｃｈｅｍ参照→２４８２１０９４
（ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／を参照されたい）
ｉｉｉ． ＩＵＰＨＡＲ／ＢＰＳ参照→６９１２
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｕｉｄｅｔｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ｏｒｇ／を参照されたい）
ｉｖ． 固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→１Ｘ７０ＯＳＤ４ＶＸ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい）
Figure 2020517640
 式Ｉ、イブルチニブ：１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
ｂ）アカラブルチニブ／ＡＣＰ−１９６
ｉ． ＣＡＳ番号→１４２０４７７−６０−６
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ． Ｃｈｅｍｓｐｉｄｅｒ→３６７６４９５１
（ｈｔｔｐ：／／ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｈｅｍｓｐｉｄｅｒ．ｃｏｍ／を参照されたい）
Figure 2020517640
 式ＩＩ、アカラブルチニブ：４−｛８−アミノ−３−［（２Ｓ）−１−（２−ブチノイル）−２−ピロリジニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−ピリジニル）ベンズアミド
ｃ）ＯＮＯ／ＧＳ−４０５９
ｉ． ＣＡＳ番号→１３５１６３５−６７−０
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
Figure 2020517640
式ＩＩＩ、ＯＮＯ／ＧＳ−４０５９：６−アミノ−７，９−ジヒドロ−９−［（３Ｓ）−１−（１−オキソ−２−プロペン−１−イル）−３−ピペリジニル］−７−（４−（フェノキシフェニル）−８Ｈ−プリン−８−オン
ｄ）スペブルチニブ／ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２
ｉ． ＣＡＳ番号→１２０２７５７−８９−８
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ． ＰｕｂＣｈｅｍ ＩＤ→５９１７４４８８
（ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照されたい）
Figure 2020517640
 式ＩＶ、スペブルチニブ：Ｎ−［３−（｛５−フルオロ−２−［４−（２−メトキシエトキシ）アニリノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）フェニル］プロパ−２−エンアミド
ｅ）ＢＧＢ−３１１１（ザヌブルチニブ）
ｉ． ＣＡＳ番号→１６９１２４９−４５−２
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
Figure 2020517640
 式Ｖ、ザヌブルチニブ：（７Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−［１−（１−オキソ−２−プロペン−１−イル）−４−ピペリジニル］−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ｆ）ＨＭ７１２２４（ポセルチニブ）
ｉ． ＣＡＳ番号→１３５３５５２−９７−２
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
Figure 2020517640
 式ＶＩ、ポセルチニブ：Ｎ−（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド
実施形態によっては、ＢＴＫポリペプチドは、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＣＡＡ４１７２８、バージョン番号ＣＡＡ４１７２８．１、記録更新日時：Ｆｅｂ ２， ２０１１ １０：０７ ＡＭ）に該当する。１つの実施形態において、ＢＴＫポリペプチドをコードする核酸は、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｘ５８９５７、バージョン番号Ｘ５８９５７．１、記録更新日時：Ｆｅｂ ２， ２０１１ １０：０７ ＡＭに該当する。実施形態によっては、ＢＴＫポリペプチドはＵｎｉｐｒｏｔ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受入番号Ｑ０６１８７に該当する。
ＰＤ１アンタゴニスト
プログラム死受容体Ｉ（ＰＤ１）は、主に活性化Ｔ細胞及びＢ細胞に発現する免疫抑制受容体である。そのリガンドとの相互作用は、ｉｎ ｖｉｔｒｏとｉｎ ｖｉｖｏの両方でＴ細胞応答を減衰させることが示されている。ＰＤ１とそのリガンドの１つであるＰＤ−Ｌ１との相互作用の遮断は、腫瘍特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞免疫を増強することが示されており、したがって免疫系による腫瘍細胞の除去に役立つ可能性がある。
ＰＤ１（遺伝子ＰｄｃｄＩによってコードされる）は、ＣＤ２８及びＣＴＬＡ−４に関連する免疫グロブリンスーパーファミリーの一員である。ＰＤ１は、そのリガンド（ＰＤ−Ｌ１及び／またはＰＤ−Ｌ２）の関与により抗原受容体シグナル伝達を負に調節することが示されている。マウスＰＤ１の構造及びマウスＰＤ１とヒトＰＤ−Ｌ１の共結晶構造が解明されている（Ｚｈａｎｇ， Ｘ．， ｅｔ ａｌ．， （２００４） Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２０： ３３７−３４７；Ｌｉｎ， ｅｔ ａｌ．， （２００８） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １０５： ３０Ｉ Ｉ−６）。ＰＤ１及び類似のファミリーの一員は、リガンド結合に関与するＩｇ可変型（Ｖ型）ドメイン及びシグナル伝達分子の結合に関与する細胞質尾部を含むＩ型膜貫通糖タンパク質である。ＰＤ１の細胞質尾部には、２つのチロシンベースのシグナル伝達モチーフ、ＩＴＩＭ（免疫受容体チロシンベースの阻害モチーフ）及びＩＴＳＭ（免疫受容体チロシンベースのスイッチモチーフ）が含まれる。
ヒトでは、ＰＤ１（腫瘍浸潤リンパ球での）及び／またはＰＤ−Ｌ１（腫瘍細胞での）の発現は、免疫組織化学により評価された多くの原発腫瘍生検で発見されている。そのような組織には、肺、肝臓、卵巣、子宮頸部、皮膚、結腸、神経膠腫、膀胱、乳房、腎臓、食道、胃、口腔扁平上皮細胞、尿路上皮細胞、及び膵臓のがん、ならびに頭頸部の腫瘍が含まれる（Ｂｒｏｗｎ， Ｊ． Ａ．， ｅｔ ａｌ．， （２００３） Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｉ ７０： Ｉ２５７−Ｉ２６６；Ｄｏｎｇ Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， （２００２） Ｎａｔ． Ｍｅｄ． ８： ７９３−８００；Ｗｉｎｔｔｅｒｌｅ， ｅｔ ａｌ．，（２００３） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６３： ７４６２−７４６７；Ｓｔｒｏｍｅ， Ｓ． Ｅ．， ｅｔ ａｌ．， （２００３） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６３： ６５０Ｉ−６５０５；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ， Ｒ．Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， （２００６） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６６： ３３８Ｉ−５；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ， ｅｔ ａｌ．， （２００７） Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １３： Ｉ ７５７−６Ｉ；Ｎｏｍｉ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ．， （２００７） Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １３： ２Ｉ５Ｉ−７）。より驚くべきことに、腫瘍細胞でのＰＤリガンドの発現は、複数の腫瘍タイプにわたってがん患者の予後不良と相関している（Ｏｋａｚａｋｉ ａｎｄ Ｈｏｎｊｏ， （２００７） Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １９： ８１３−８２４で総説される）。
これまでに、ＰＤ１とそのリガンド（ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２）との相互作用が、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでのリンパ球増殖の阻害につながることを多くの研究が示している。ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の遮断は、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫の強化をもたらし、したがって免疫系による腫瘍細胞の除去に役立つ可能性がある。この問題に対処するために、多くの研究が行われた。侵攻性膵臓癌のマウスモデル（Ｎｏｍｉ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ． （２００７） Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １３： ２１５１−２１５７）では、ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１遮断の治療効果が実証された。ＰＤ１またはＰＤ−Ｌ１のいずれかへの指向抗体の投与は、腫瘍増殖を大幅に抑制した。抗体遮断は、腫瘍への腫瘍反応性ＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤を効果的に促進し、ＩＦＮガンマ、グランザイムバンドパーフォリンを含む抗腫瘍エフェクターの上方制御をもたらした。さらに、著者らは、ＰＤ１遮断を化学療法と効果的に組み合わせて相乗効果をもたらすことができることを示した。別の研究では、マウスの扁平上皮癌のモデルを使用して、ＰＤ１またはＰＤ−Ｌ１の抗体遮断が腫瘍増殖を大幅に阻害した（Ｔｓｕｓｈｉｍａ， Ｆ．， ｅｔ ａｌ．， （２００６） Ｏｒａｌ Ｏｎｅａｌ． ４２： ２６８−２７４）。
「ＰＤ１アンタゴニスト」とは、ＰＤ１シグナル伝達の阻害を通じて免疫反応を刺激する化合物または生体分子を意味する。
例えば、ＰＤ１活性などの増強の程度を調べるために、所与の、例えばタンパク質、遺伝子、細胞、または生物を含む試料またはアッセイを潜在的な活性化剤または阻害剤で処理し、不活性対照分子で処理した対照試料と比較する。対照試料には、１００％の相対活性値が割り当てられる。対照に対する活性値が約９０％以下、典型的には８５％以下、より典型的には８０％以下、最も典型的には７５％以下、一般に７０％以下、より一般的には６５％以下、最も一般的には６０％以下、典型的には５５％以下、通常は５０％以下、より通常は４５％以下、最も通常は４０％以下、好ましくは３５％以下、より好ましくは３０％以下、さらにより好ましくは２５％以下、及び最も好ましくは２０％未満である場合に阻害が達成される。対照に対する活性値が約１１０％、一般に少なくとも１２０％、より一般的には少なくとも１４０％、より一般的には少なくとも１６０％、多くの場合少なくとも１８０％、より多くの場合少なくとも２倍、最も頻繁には少なくとも２．５倍、通常少なくとも５倍、より通常少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも４０倍、最も好ましくは４０倍を超えて高くなる場合に活性化が達成される。
第１の標的タンパク質（ＦＴＰ）を標的とするＡＤＣをＰＤ１阻害剤と組み合わせると、一方でＡＤＣがＦＴＰ陽性腫瘍細胞を直接殺傷し、他方でＰＤ１阻害剤が患者自身のがん細胞を排除する免疫系に関与するため、有利である。ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞の次に、ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞に近接したＦＴＰ陰性腫瘍細胞は、ＣＤ２５（＋）細胞殺傷後に放出されるＰＢＤ二量体のバイスタンダー機構によって潜在的に殺傷される。したがって、ＡＤＣは腫瘍細胞を直接殺傷する。
結果としての、ＰＢＤ二量体で殺傷された細胞からの腫瘍関連抗原の放出は、免疫系を誘発し、免疫系は、多くの異なる腫瘍タイプ由来の腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の大部分で発現するプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）の阻害剤の使用によりさらに強化される。ＰＤ１経路の遮断は、腫瘍内ＴＲｅｇ細胞の数及び／または抑制活性を低下させることにより、ＡＤＣによって殺傷された腫瘍から放出された抗原に対する抗腫瘍免疫応答を増強する可能性がある。
ＰＤ１の主な機能は、感染に対する抗炎症反応時にＴ細胞の活性を制限し、自己免疫を制限することである。Ｔ細胞が活性化されるとＰＤ１発現が誘導され、それ自体のリガンドの１つが結合するとＴ細胞活性化に関与するキナーゼが阻害される。したがって、おそらくはエフェクター免疫応答をさらに抑制するＴＲｅｇ細胞が多くの腫瘍に高度に浸潤しているため、腫瘍環境ではこれが主要な免疫抵抗性に変換される可能性がある。この耐性機構は、ＡＤＣと組み合わせてＰＤ１阻害剤を使用することにより軽減される。
本開示における二次薬剤としての使用に適したＰＤ１アンタゴニストには以下が含まれる：
ａ）リガンド結合パートナーへのＰＤ１の結合を阻害するＰＤ１アンタゴニスト。
ｂ）ＰＤ−Ｌ１へのＰＤ１の結合を阻害するＰＤ１アンタゴニスト。
ｃ）ＰＤ−Ｌ２へのＰＤ１の結合を阻害するＰＤ１アンタゴニスト。
ｄ）ＰＤＬＩとＰＤＬ２の両方へのＰＤ−１の結合を阻害するＰＤ１アンタゴニスト。
ｅ）抗体である、パート（ａ）〜（ｄ）のＰＤ１アンタゴニスト。
本開示における二次薬剤としての使用に適した特定のＰＤ１アンタゴニストには以下が含まれる：
ａ）ペムブロリズマブ（ブランド名キイトルーダ）
ｉ． ＣＡＳ番号→１３７４８５３−９１−４
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ． ＮＣＢＩ Ｐｕｂｃｈｅｍ参照→２５４７４１５３６
（ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／を参照されたい）
ｉｉｉ． ＤｒｕｇＢａｎｋ参照→ＤＢ０９０３７
（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ／を参照されたい）
ｉｖ． 固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→ＤＰＴ０Ｏ３Ｔ４６Ｐ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
ｂ）ニボルマブ（ブランド名オプディボ）
ｉ． ＣＡＳ番号→９４６４１４−９４−４
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ． ＤｒｕｇＢａｎｋ参照→ＤＢ０９０３５
（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ／を参照されたい）
ｃ）ＭＥＤＩ０６８０（以前はＡＭＰ−５１４）
− ＷＯ２０１４／０５５６４８、ＷＯ２０１５／０４２２４６、ＷＯ２０１６／１２７０５２、ＷＯ２０１７／００４０１６、ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＵＳ８６０９０８９、ＷＯ２０１６／００７２３５、ＷＯ２０１６／０１１１６０；Ｉｎｔ． Ｊ． Ｍｏｌ． Ｓｃｉ． ２０１６ Ｊｕｌ；１７（７）： １１５１， ｄｏｉ：１０．３３９０／ｉｊｍｓ１７０７１１５１；ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ， ２０１５ Ｓｅｐ；２０（９）：１１２７−３４． ｄｏｉ： １０．１０１６／ｊ．ｄｒｕｄｉｓ．２０１５．０７．００３に記載されるようなもの。
− ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｈｏｍｅの臨床治験ＮＣＴ０２２７１９４５及びＮＣＴ０２０１３８０４を参照されたい。
ｄ）ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）
ｉ． ＣＡＳ番号→１９３５６９４−８８−４
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ． 固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→ＱＯＧ２５Ｌ６Ｚ８Ｚ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
− ＷＯ２０１６／００７２３５及びＷＯ２０１６／０１１１６０に記載されるようなもの
− ＮＣＩシソーラスコード→Ｃ１２１６２５
（ｈｔｔｐｓ：／／ｎｃｉｔ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｎｃｉｔｂｒｏｗｓｅｒ／を参照されたい）
ｅ）カムレリズマブ［ＩＮＣＳＨＲ−１２１０］（Ｉｎｃｙｔｅ）
ｉ． ＣＡＳ番号→１７９８２８６−４８−２
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ． 固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→７３０９６Ｅ１３７Ｅ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
ｆ）ＡＵＮＰ１２（ペプチド）（Ａｕｒｉｇｅｎｅ／ＰｉｅｒｒｅＦａｂｒｅ）
ｉ． 配列番号４９別名「化合物８」としてＷＯ２０１１／１６１６９９に開示されている、ＷＯ２０１１／１６１６９９のＡ２刊行物の７７ページの実施例２を参照されたい。
ｉｉ． ＣＡＳ番号→１３５３５６３−８５−５
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
Figure 2020517640
 ｇ）ピジリズマブ（ＣＴ−０１ １）
ｉ． ＣＡＳ番号→１０３６７３０−４２−３
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ． 固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→Ｂ９３２ＰＡＱ１ＢＱ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
ｈ）セミプリマブ（以前はＲＥＧＮ−２８１０、ＳＡＲ−４３９６８４）
ｉ． ＣＡＳ番号→１８０１３４２−６０−８
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ． 固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→６ＱＶＬ０５７ＩＮＴ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
− ＷＯ２０１６／００７２３５に記載されるようなもの
− ＮＣＩシソーラスコード→Ｃ１２１５４０
（ｈｔｔｐｓ：／／ｎｃｉｔ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｎｃｉｔｂｒｏｗｓｅｒ／を参照されたい）
ｉ）ＢＧＢ−Ａ３１７（ティスリリズマブ）
ｉ． ＵＳ９，８３４，６０６Ｂ２に記載されるようなもの
ｉｉ． 臨床治験ＮＣＴ０３２０９９７３（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／）を参照されたい。
ｉｉｉ． ＮＣＩシソーラスコードＣ１２１７７５
（ｈｔｔｐｓ：／／ｎｃｉｔ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｎｃｉｔｂｒｏｗｓｅｒ／を参照されたい）
ｊ）ＢＧＢ−１０８
− ＷＯ２０１６／０００６１９及びＵＳ８７３５５５３を参照されたい
ｋ）ＡＭＰ−２２４
臨床治験ＮＣＴ０２２９８９４６、ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｈｏｍｅを参照されたい
実施形態によっては、ＰＤ１ポリペプチドは、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＣ５１７７３、バージョン番号ＡＡＣ５１７７３．１、記録更新日時：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０９：２４ ＡＭに該当する。１つの実施形態において、ＰＤ１ポリペプチドをコードする核酸は、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｕ６４８６３、バージョン番号Ｕ６４８６３．１、記録更新日時：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０９：２４ ＡＭに該当する。実施形態によっては、ＰＤ１ポリペプチドはＵｎｉｐｒｏｔ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受入番号Ｑ１５１１６に該当する。
ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト
「ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト」とは、ＰＤ−Ｌ１シグナル伝達の阻害を通じて免疫反応を刺激する化合物または生体分子を意味する。
例えば、ＰＤ−Ｌ１活性などの増強の程度を調べるために、所与の、例えばタンパク質、遺伝子、細胞、または生物を含む試料またはアッセイを潜在的な活性化剤または阻害剤で処理し、不活性対照分子で処理した対照試料と比較する。対照試料には、１００％の相対活性値が割り当てられる。対照に対する活性値が約９０％以下、典型的には８５％以下、より典型的には８０％以下、最も典型的には７５％以下、一般に７０％以下、より一般的には６５％以下、最も一般的には６０％以下、典型的には５５％以下、通常は５０％以下、より通常は４５％以下、最も通常は４０％以下、好ましくは３５％以下、より好ましくは３０％以下、さらにより好ましくは２５％以下、及び最も好ましくは２０％未満である場合に阻害が達成される。対照に対する活性値が約１１０％、一般に少なくとも１２０％、より一般的には少なくとも１４０％、より一般的には少なくとも１６０％、多くの場合少なくとも１８０％、より多くの場合少なくとも２倍、最も頻繁には少なくとも２．５倍、通常少なくとも５倍、より通常少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも４０倍、最も好ましくは４０倍を超えて高くなる場合に活性化が達成される。
第１の標的タンパク質（ＦＴＰ）陽性のリンパ腫と白血病を標的とするＡＤＣをＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせると、一方でＡＤＣがＦＴＰ陽性腫瘍細胞を直接殺傷し、他方でＰＤ−Ｌ１阻害剤が患者自身のがん細胞を排除する免疫系に関与するため、有利である。
ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞の次に、ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞に近接した標的陰性腫瘍細胞は、ＦＴＰ（＋）細胞殺傷後に放出されるＰＢＤ二量体のバイスタンダー機構によって潜在的に殺傷される。したがって、ＡＤＣは腫瘍細胞を直接殺傷する。結果としての、ＰＢＤ二量体で殺傷された細胞からの腫瘍関連抗原の放出は、免疫系を誘発し、免疫系は、プログラム細胞死タンパク質１リガンド阻害剤（ＰＤ−Ｌ１、別名Ｂ７−Ｈ１またはＣＤ２７４）の使用によりさらに強化される。
ＰＤ−Ｌ１は通常、多くの異なるヒト腫瘍の腫瘍細胞表面で上方制御されている。腫瘍に発現するＰＤ１リガンドの妨害は、腫瘍微小環境における免疫抑制を回避するため、ＰＤＬ１阻害剤を使用したＰＤ１経路の遮断は、ＡＤＣによって殺傷された腫瘍から放出される抗原に対する抗腫瘍免疫応答を強化する可能性がある。
第１の標的タンパク質（ＦＴＰ）を標的とするＡＤＣをＰＤ１阻害剤と組み合わせると、一方でＡＤＣがＦＴＰ陽性腫瘍細胞を直接殺傷し、他方でＰＤ１阻害剤が患者自身のがん細胞を排除する免疫系に関与するため、有利である。ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞の次に、ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞に近接したＦＴＰ陰性腫瘍細胞は、ＣＤ１９（＋）またはＣＤ２２（＋）の細胞殺傷後に放出されるＰＢＤ二量体のバイスタンダー機構によって潜在的に殺傷される。したがって、ＡＤＣは腫瘍細胞を直接殺傷する。
本開示における二次薬剤としての使用に適したＰＤ−Ｌ１アンタゴニストには以下のＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが含まれる：
（ａ）ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスであるもの；
（ｂ）ＰＤ１へのＰＤ−Ｌ１の結合を阻害するもの；
（ｃ）Ｂ７−１へのＰＤ−Ｌ１の結合を阻害するもの；
（ｄ）ＰＤ１とＢ７−１の両方へのＰＤ−Ｌ１の結合を阻害するもの；
（ｅ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体であるもの。
本開示における二次薬剤としての使用に適した特定のＰＤ−Ｌ１アンタゴニストには以下が含まれる：
ａ）アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ブランド名テセントリク）
ｉ． ＣＡＳ番号→１３８０７２３−４４−３
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ． ＤｒｕｇＢａｎｋ参照→ＤＢ１１５９５
（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ／を参照されたい）
ｉｉｉ． 固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→５２ＣＭＩ０ＷＣ３Ｙ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい）
ｂ）ＢＭＳ−９３６５５９／ＭＤＸ−１１０５
Ｉ． ＣＡＳ番号→１４２２１８５−２２−５
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ＩＩ． 臨床治験ＮＣＴ０２０２８４０３、ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｈｏｍｅを参照されたい
ＩＩＩ． 抗体配列、特に以下についてＷＯ２００７／００５８７４を参照されたい
ｉ． 以下を有する抗体：
ａ． ＶＨ ＣＤＲ１＝ＤＹＧＦＳ
ｂ． ＶＨ ＣＤＲ２＝ＷＩＴＡＹＮＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧ
ｃ． ＶＨ ＣＤＲ３＝ＤＹＦＹＧＭＤＶ
ｄ． ＶＬ ＣＤＲ１＝ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＶ
ｅ． ＶＬ ＣＤＲ２＝ＤＡＳＮＲＡＴ
ｆ． ＶＬ ＣＤＲ３＝ＱＱＲＳＮＷＰＲＴ
ｉｉ． 以下を有する抗体：
ａ． ＶＨ ＣＤＲ１＝ＴＹＡＩＳ
ｂ． ＶＨ ＣＤＲ２＝ＧＩＩＰＩＦＧＫＡＨＹＡＱＫＦＱＧ
ｃ． ＶＨ ＣＤＲ３＝ＫＦＨＦＶＳＧＳＰＦＧＭＤＶ
ｄ． ＶＬ ＣＤＲ１＝ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ
ｅ． ＶＬ ＣＤＲ２＝ＤＡＳＮＲＡＴ
ｆ． ＶＬ ＣＤＲ３＝ＱＱＲＳＮＷＰＴ
ｉｉｉ． 以下を有する抗体：
ａ． ＶＨ ＣＤＲ１＝ＳＹＤＶＨ
ｂ． ＶＨ ＣＤＲ２＝ＷＬＨＡＤＴＧＩＴＫＦＳＱＫＦＱＧ
ｃ． ＶＨ ＣＤＲ３＝ＥＲＩＱＬＷＦＤＹ
ｄ． ＶＬ ＣＤＲ１＝ＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡ
ｅ． ＶＬ ＣＤＲ２＝ＡＡＳＳＬＱＳ
ｆ． ＶＬ ＣＤＲ３＝ＱＱＹＮＳＹＰＹＴ
ｃ）デュルバルマブ／ＭＥＤＩ４７３６
ｉ． ＣＡＳ番号→１４２８９３５−６０−７
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ． 固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→２８Ｘ２８Ｘ９ＯＫＶ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
ｉｉｉ． ＶＨ配列
（外１）
Figure 2020517640
ｉｖ． ＶＬ配列
（外２）
Figure 2020517640
ｄ）アベルマブ／ＭＳＢ００１０７１８Ｃ
ｉ． ＣＡＳ番号→１５３７０３２−８２−８
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ． 固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→ＫＸＧ２ＰＪ５５１Ｉ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい）
実施形態によっては、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドは、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＦ２５８０７、バージョン番号ＡＡＦ２５８０７．１、記録更新日時：Ｍａｒ １０， ２０１０ １０：１４ ＰＭに該当する。１つの実施形態において、ＰＤ１ポリペプチドをコードする核酸は、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＦ１７７９３７、バージョン番号ＡＦ１７７９３７．１、記録更新日時：Ｍａｒ １０， ２０１０ １０：１４ ＰＭに該当する。実施形態によっては、ＰＤ１ポリペプチドはＵｎｉｐｒｏｔ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受入番号Ｑ９ＮＺＱ７に該当する。
ＧＩＴＲアゴニスト
本明細書で使用される場合、用語「グルココルチコイド誘導ＴＮＦ受容体」（本明細書では「ＧＩＴＲ」と略す）は、ＴＮＦ受容体スーパーファミリー１８（ＴＮＦＲＳＦ１８、ＣＤ３５７）、ＴＥＡＳＲ、及び３１２Ｃ２としても知られ、腫瘍壊死因子／神経成長因子受容体ファミリーの一員を示す。ＧＩＴＲは、Ｆａｓトリガー処理、デキサメタゾン処理、またはＵＶ照射を含む他のアポトーシスシグナルから細胞を保護しないが、細胞外ドメインの３つのシステイン偽反復によって特徴付けられる２４１アミノ酸のＩ型膜貫通タンパク質であり、Ｔ細胞受容体誘導アポトーシスを特異的に保護する（Ｎｏｃｅｎｔｉｎｉ， Ｇ．， ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９４：６２１６−６２２）。（１９９７） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９４：６２１６−６２２）．
ＧＩＴＲの活性化は、腫瘍及びウイルス感染に対する耐性を高め、自己免疫／炎症プロセスに関与し、白血球の血管外漏出を調節する（Ｎｏｃｅｎｔｉｎｉｓｕｐｒａ；Ｃｕｚｚｏｃｒｅａ， ｅｔ ａｌ． （２００４） Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ． Ｂｉｏｌ． ７６：９３３−９４０；Ｓｈｅｖａｃｈ， ｅｔ ａｌ． （２００６） Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ６：６１３−６１８；Ｃｕｚｚｏｃｒｅａ， ｅｔ ａｌ． （２００６） Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １ ７７：６３１−６４１；及びＣｕｚｚｏｃｒｅａ， ｅｔ ａｌ． （２００７） ＦＡＳＥＢ Ｊ ２１ ：１ １ ７−１２９）。腫瘍マウスモデルでは、アゴニストＧＩＴＲ抗体、ＤＴＡ−ＩがアンタゴニストＣＴＬＡ−４抗体と組み合わされ、相乗効果を示して一部の試験群マウスで進行期腫瘍の完全な腫瘍退縮をもたらした（Ｋｏ， ｅｔ ａｌ． （２００５） Ｊ Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． ７：８８５−８９１）。
３つのスプライス変異体があるヒトＧＩＴＲ（ｈＧＩＴＲ）の核酸及びアミノ酸配列は知られており、たとえばＧｅｎＢａｎｋ受け入れ番号ｇｉ：４０３５４１９８、ｇｉ：２３２３８１９０、ｇｉ：２３２３８１９３、及びｇｉ：２３２３８１９６に見い出し得る。
「ＧＩＴＲアゴニスト」とは、ＧＩＴＲシグナル伝達の活性化を通じて免疫反応を刺激する化学化合物または生体分子を意味する。ＧＩＴＲ結合パートナーである可溶性ＧＩＴＲ−Ｌタンパク質も考えられる。
例えば、ＧＩＴＲ活性などの増強の程度を調べるために、所与の、例えばタンパク質、遺伝子、細胞、または生物を含む試料またはアッセイを潜在的な活性化剤または阻害剤で処理し、不活性対照分子で処理した対照試料と比較する。対照試料には、１００％の相対活性値が割り当てられる。対照に対する活性値が約９０％以下、典型的には８５％以下、より典型的には８０％以下、最も典型的には７５％以下、一般に７０％以下、より一般的には６５％以下、最も一般的には６０％以下、典型的には５５％以下、通常は５０％以下、より通常は４５％以下、最も通常は４０％以下、好ましくは３５％以下、より好ましくは３０％以下、さらにより好ましくは２５％以下、及び最も好ましくは２０％未満である場合に阻害が達成される。対照に対する活性値が約１１０％、一般に少なくとも１２０％、より一般的には少なくとも１４０％、より一般的には少なくとも１６０％、多くの場合少なくとも１８０％、より多くの場合少なくとも２倍、最も頻繁には少なくとも２．５倍、通常少なくとも５倍、より通常少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも４０倍、最も好ましくは４０倍を超えて高くなる場合に活性化が達成される。
第１の標的タンパク質（ＦＴＰ）陽性のリンパ腫と白血病を標的とするＡＤＣをＧＩＴＲアゴニストと組み合わせると、一方でＡＤＣがＦＴＰ陽性腫瘍細胞を直接殺傷し、他方でＧＩＴＲアゴニストが患者自身のがん細胞を排除する免疫系に関与するため、有利である。ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞の次に、ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞に近接した標的陰性腫瘍細胞は、ＦＴＰ（＋）細胞殺傷後に放出されるＰＢＤ二量体のバイスタンダー機構によって潜在的に殺傷される。したがって、ＡＤＣは腫瘍を直接殺傷する。結果としての、ＰＢＤ二量体で殺傷された細胞からの腫瘍関連抗原の放出は、免疫系を誘発し、免疫系は、ＧＩＴＲアゴニストの使用によりさらに強化される。
ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質）は、活性化されたＴ細胞で一時的に発現し、Ｔ−ｒｅｇで高レベルで構成的に発現し、活性化後にさらに誘導される。リガンドＧＩＴＲＬを介したＧＩＴＲライゲーションは、エフェクターと制御性ＣＤ４＋Ｔ細胞の両方の増殖と機能の両方を刺激する。これは、抑制を無効にしながら、Ｔ細胞の生存とエフェクター細胞への分化を促進する。したがって、ＡＤＣでＦＴＰ（＋）腫瘍を標的にして抗原性細胞死を引き起こすことが有益である一方で、ＧＩＴＲアゴニストはより強力で永続的な免疫応答を誘導する。
本開示における二次薬剤としての使用に適した特定のＧＩＴＲアゴニストには以下が含まれる：
ａ）ＭＥＤＩ１８７３、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅが開発したＧＩＴＲリガンド融合タンパク質
− ＷＯ２０１６／１９６７９２、ＵＳ２０１６０３０４６０７を参照されたい
− ＮＣＩシソーラスコード→Ｃ１２４６５１
（ｈｔｔｐｓ：／／ｎｃｉｔ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｎｃｉｔｂｒｏｗｓｅｒを参照されたい）
− ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｈｏｍｅの臨床治験ＮＣＴ０２３１２６１１０も参照されたい
− Ｔｉｇｕｅ ＮＪ， Ｂａｍｂｅｒ Ｌ， Ａｎｄｒｅｗｓ Ｊ， ｅｔ ａｌ． ＭＥＤＩ１８７３， ａ ｐｏｔｅｎｔ， ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ ｈｅｘａｍｅｒｉｃ ａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ｈｕｍａｎ ＧＩＴＲ ｗｉｔｈ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ−ｃｅｌｌ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ． Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ． ２０１７；６（３）：ｅ１２８０６４５． ｄｏｉ：１０．１０８０／２１６２４０２Ｘ．２０１７．１２８０６４５を参照されたい
ｂ）ＩＮＣＡＧＮ１８７６は、グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質、またはＧＩＴＲを標的とするアゴニスト抗体である。Ｌｕｄｗｉｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈとの共同研究で発見された。ＩＮＣＡＧＮ１８７６は共同開発されている
− ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｈｏｍｅでの臨床治験ＮＣＴ０２５８３１６５及びＮＣＴ０３２７７３５２を参照されたい
ｃ） ＴＲＸ５１８、Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓが開発した免疫調節活性を有するヒト化非グリコシル化（ａｇｙｌｃｏｓｙｌａｔｅｄ）（Ｆｃ無効）ＩｇＧ１抗ＧＩＴＲ ｍＡｂ
〇配列５８、６０〜６３についてはＷＯ２００６／１０５０２１を参照されたい。配列１〜７についてはＥＰ２１７５８８４を参照されたい。
■以下の配列を含むＶＬ（ＣＤＲ下線）：
（外３）
Figure 2020517640
■以下の配列を含むＶＨ（ＣＤＲ下線）：
（外４）
Figure 2020517640
（外５）
Figure 2020517640
○ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｈｏｍｅでの臨床治験ＮＣＴ０１２３９１３４及びＮＣＴ０２６２８５７４を参照されたい
○ＮＣＩシソーラスコード→Ｃ９５０２３
（ｈｔｔｐｓ：／／ｎｃｉｔ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｎｃｉｔｂｒｏｗｓｅｒを参照されたい）
ｄ）ＧＷＮ３２３、複数のタイプのＴ細胞に見られるＧＩＴＲを活性化する抗ＧＩＴＲアゴニストモノクローナル抗体。ＧＷＮ３２３はＮｏｖａｒｔｉｓによって開発された
− ＷＯ２０１６／１９６７９２を参照されたい
− ＮＣＩシソーラスコード→Ｃ１２８０２８
（ｈｔｔｐｓ：／／ｎｃｉｔ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｎｃｉｔｂｒｏｗｓｅｒを参照されたい）
− ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｈｏｍｅの臨床治験ＮＣＴ０２７４０２７０を参照されたい
ｅ） ＭＫ−１２４８、エフェクター機能が大幅に低下したヒト化ＩｇＧ４抗ヒトグルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニストモノクローナル抗体（ＭｏＡｂ）
− ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｈｏｍｅの臨床治験ＮＣＴ０２５５３４９９を参照されたい
− ＭＫ−１２４８は、ＭＫ４１６６と同一のＣＤＲを有する（Ｓｕｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１７を参照されたい）
ｆ）ＭＫ−４１６６、潜在的な免疫調節活性を持つヒト化ＩｇＧ１抗ヒトグルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニストモノクローナル抗体（ＭｏＡｂ）（Ｓｕｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１７を参照されたい）。
− ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｈｏｍｅの臨床治験ＮＣＴ０２１３２７５４を参照されたい
− Ｓｕｋｕｍａｒ， ｅｔ ａｌ．， （２０１７）， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ． ７７． ｃａｎｒｅｓ．１４３９．２０１６． １０．１１５８／０００８−５４７２．ＣＡＮ−１６−１４３９を参照されたい
− ＮＣＩシソーラスコード→Ｃ１１６０６５
（ｈｔｔｐｓ：／／ｎｃｉｔ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｎｃｉｔｂｒｏｗｓｅｒ／を参照されたい）
ｇ） ＢＭＳ−９８６１５６、抗ヒトグルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ、腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１８、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＣＤ３５７）アゴニストモノクローナル抗体
− ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｈｏｍｅの臨床治験ＮＣＴ０２５９８９６０を参照されたい
− ＮＣＩシソーラスコードＣ１３２２６７
（ｈｔｔｐｓ：／／ｎｃｉｔ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｎｃｉｔｂｒｏｗｓｅｒ／を参照されたい）
アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体の配列は、ＷＯ２０１１／０２８６８３及びＷＯ２００６／１０５０２１に提供されている。
実施形態によっては、ＧＩＴＲポリペプチドは、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＤ２２６３５、バージョン番号ＡＡＤ２２６３５．１、記録更新日時：Ｍａｒ １０， ２０１０ ０９：４２ ＰＭに該当する。１つの実施形態において、ＧＩＴＲポリペプチドをコードする核酸は、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＦ１２５３０４、バージョン番号ＡＦ１２５３０４．１、記録更新日時：Ｍａｒ １０， ２０１０ ０９：４２ ＰＭに該当する。実施形態によっては、ＧＩＴＲポリペプチドはＵｎｉｐｒｏｔ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受入番号Ｑ９Ｙ５Ｕ５に該当する。
ＯＸ４０アゴニスト
ＯＸ４０（ＣＤ１３４；ＴＮＦＲＳＦ４）はＴＮＦＲスーパーファミリーの一員であり、抗原特異的プライミング中にＣＤ４及びＣＤ８ Ｔ細胞によって発現される。ＯＸ４０の発現は、ＴＣＲ／ＣＤ３架橋後、炎症性サイトカインの存在により、主に一過性である。活性化シグナルの非存在下では、生物学的に重要なレベルでＯＸ４０を発現する成熟Ｔ細胞サブセットは比較的少数である。最適な「キラー」ＣＤ８ Ｔ細胞応答を生成するには、ＯＸ４０アゴニストを使用したＯＸ４０のライゲーションにより提供され得る、Ｔ細胞受容体の活性化と共刺激が必要である。この活性化機構は、Ｔ細胞の分化と細胞溶解機能を増強し、抗腫瘍免疫性を強化する。したがって、ＡＤＣでＦＴＰ（＋）腫瘍を標的にして抗原性細胞死を引き起こすことが有益である一方で、ＯＸ４０アゴニストはより強力で永続的な免疫応答を誘導する。
ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０アゴニスト抗体、ＯＸ４０Ｌアゴニスト断片、ＯＸ４０オリゴマー受容体、及びＯＸ４０イムノアドヘシンからなる群から選択され得る。実施形態によっては、ＯＸ４０結合アゴニストは三量体ＯＸ４０Ｌ−Ｆｃタンパク質である。
実施形態によっては、ＯＸ４０結合アゴニストは、ＯＸ４０Ｌの１つ以上の細胞外ドメインを含むＯＸ４０Ｌアゴニスト断片である。実施形態によっては、ＯＸ４０結合アゴニストは、ヒトＯＸ４０に結合するＯＸ４０アゴニスト抗体である。実施形態によっては、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒトＯＸ４０を発現する細胞を枯渇させる。実施形態によっては、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒトＯＸ４０を発現する細胞を枯渇させる。実施形態によっては、細胞はＣＤ４＋エフェクターＴ細胞である。実施形態によっては、細胞はＴｒｅｇ細胞である。実施形態によっては、枯渇はＡＤＣＣ及び／または食作用による。実施形態によっては、枯渇はＡＤＣＣによる。実施形態によっては、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、約１ｎＭ以下の親和性でヒトＯＸ４０に結合する。実施形態によっては、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体による処理前の増殖及び／またはサイトカイン産生と比較して、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞の増殖及び／またはＣＤ４＋エフェクターＴ細胞によるサイトカイン産生を増加させる。実施形態によっては、サイトカインはガンマインターフェロンである。実施形態によっては、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、メモリーＴ細胞増殖を増加させ、及び／またはメモリー細胞によるサイトカイン産生を増加させる。実施形態によっては、サイトカインはガンマインターフェロンである。実施形態によっては、ＯＸ４０アゴニスト抗体はＴｒｅｇ機能を阻害する。実施形態によっては、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、エフェクターＴ細胞機能のＴｒｅｇ抑制を阻害する。実施形態によっては、エフェクターＴ細胞機能は、エフェクターＴ細胞増殖及び／またはサイトカイン産生である。実施形態によっては、エフェクターＴ細胞はＣＤ４＋エフェクターＴ細胞である。実施形態によっては、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０を発現する標的細胞におけるＯＸ４０シグナル伝達を増加させる。実施形態によっては、ＯＸ４０シグナル伝達は、ＮＦｋＢ下流シグナル伝達をモニタリングすることにより検出される。
「ＯＸ４０アゴニスト」とは、ＯＸ４０シグナル伝達の不活性化を通じて免疫反応を刺激する化学化合物または生体分子を意味する。
例えば、ＯＸ４０活性などの増強の程度を調べるために、所与の、例えばタンパク質、遺伝子、細胞、または生物を含む試料またはアッセイを潜在的な活性化剤または阻害剤で処理し、不活性対照分子で処理した対照試料と比較する。対照試料には、１００％の相対活性値が割り当てられる。対照に対する活性値が約９０％以下、典型的には８５％以下、より典型的には８０％以下、最も典型的には７５％以下、一般に７０％以下、より一般的には６５％以下、最も一般的には６０％以下、典型的には５５％以下、通常は５０％以下、より通常は４５％以下、最も通常は４０％以下、好ましくは３５％以下、より好ましくは３０％以下、さらにより好ましくは２５％以下、及び最も好ましくは２０％未満である場合に阻害が達成される。対照に対する活性値が約１１０％、一般に少なくとも１２０％、より一般的には少なくとも１４０％、より一般的には少なくとも１６０％、多くの場合少なくとも１８０％、より多くの場合少なくとも２倍、最も頻繁には少なくとも２．５倍、通常少なくとも５倍、より通常少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも４０倍、最も好ましくは４０倍を超えて高くなる場合に活性化が達成される。
第１の標的タンパク質（ＦＴＰ）陽性のリンパ腫と白血病を標的とするＡＤＣをＯＸ４０アゴニストと組み合わせると、一方でＡＤＣがＦＴＰ陽性腫瘍細胞を直接殺傷し、他方でＯＸ４０アゴニストが患者自身のがん細胞を排除する免疫系に関与するため、有利である。ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞の次に、ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞に近接した標的陰性腫瘍細胞は、ＦＴＰ（＋）細胞殺傷後に放出されるＰＢＤ二量体のバイスタンダー機構によって潜在的に殺傷される。したがって、ＡＤＣは腫瘍を直接殺傷する。結果としての、ＰＢＤ二量体で殺傷された細胞からの腫瘍関連抗原の放出は、免疫系を誘発し、免疫系は、ＯＸ４０アゴニストの使用によりさらに強化される。
本開示における二次薬剤としての使用に適した特定のＯＸ４０アゴニストには以下が含まれる：
ａ） ＭＥＤＩ０５６２（別名タボリキシズマブ、タボリマブ）
ｉ． ＣＡＳ番号→１６３５３９５−２５−３
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ． 固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→４ＬＵ９Ｂ４８Ｕ４Ｄ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
− ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｈｏｍｅの臨床治験ＮＣＴ０２３１８３９４を参照されたい
− ＷＯ２０１５／０９５４２３、ＷＯ２０１５／１５３５１４、ＷＯ２０１６／０７３３８０、及びＷＯ２０１６／０８１３８４に記載されるようなもの
− ＮＣＩシソーラスコード→Ｃ１２００４１
（ｈｔｔｐｓ：／／ｎｃｉｔ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｎｃｉｔｂｒｏｗｓｅｒ／を参照されたい）
− 重鎖配列：
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＶＹＧＧＳＦＳＳＧＹＷＮＷＩＲＫＨＰＧＫＧＬＥＹＩＧＹＩＳＹＮＧＩＴＹＨＮＰＳＬＫＳＲＩＴＩＮＲＤＴＳＫＮＱＹＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＹＫＹＤＹＤＧＧＨＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ
− 軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＹＴＳＫＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＳＡＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮ ＲＧＥＣ
ｂ）ＭＥＤＩ６３８３（エフィゾネリモドアルファ）
ｉ． ＣＡＳ番号→１６３５３９５−２７−５
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ． 固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→１ＭＨ７Ｃ２Ｘ８ＫＥ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
− ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｈｏｍｅの臨床治験ＮＣＴ０２２２１９６０を参照されたい
− ＷＯ２０１５／０９５４２３、ＷＯ２０１６／０８１３８４、及びＷＯ２０１６／１８９１２４に記載されるようなもの
− ＮＣＩシソーラスコード→Ｃ１１８２８２
（ｈｔｔｐｓ：／／ｎｃｉｔ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｎｃｉｔｂｒｏｗｓｅｒ／を参照されたい）
− アミノ酸配列（ＷＯ２０１６／１８９１２４の配列番号１７）：
ＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫＤＱＤＫＩＥＡＬＳＳＫＶＱＱＬＥＲＳＩＧＬＫＤＬＡＭＡＤＬＥＱＫＶＬＥＭＥＡＳＴＱＶＳＨＲＹＰＲＩＱＳＩＫＶＱＦＴＥＹＫＫＥＫＧＦＩＬＴＳＱＫＥＤＥＩＭＫＶＱＮＮＳＶＩＩＮＣＤＧＦＹＬＩＳＬＫＧＹＦＳＱＥＶＮＩＳＬＨＹＱＫＤＥＥＰＬＦＱＬＫＫＶＲＳＶＮＳＬＭＶＡＳＬＴＹＫＤＫＶＹＬＮＶＴＴＤＮＴＳＬＤＤＦＨＶＮＧＧＥＬＩＬＩＨＱＮＰＧＥＦＣＶＬ
ｃ）ＭＯＸＲ０９１６（ＲＧ７８８８、ポガリズマブとしても知られる）、ヒト化抗ＯＸ４０モノクローナル抗体
ｉ． ＣＡＳ番号→１６３８９３５−７２−４
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ． 固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→Ｃ７８１４８ＴＦ１Ｄ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい）
ｉｉｉ． ＮＣＩシソーラスコード→Ｃ１２１３７６
（ｈｔｔｐｓ：／／ｎｃｉｔ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｎｃｉｔｂｒｏｗｓｅｒ／を参照されたい）
ｄ）ＯＸ４０ｍＡｂ２４（９Ｂ１２）
ｉ． ＯＸ４０ｍＡｂ２４は、９Ｂ１２のヒト化バージョンである。９Ｂ１２は、ヒトＯＸ４０（ＣＤ１３４）の細胞外ドメインに対するマウスＩｇＧ１、抗ＯＸ４０ ｍＡｂである（Ｗｅｉｎｂｅｒｇ， Ａ．Ｄ．， ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ２９， ５７５−５８５ （２００６））。
ｉｉ． ＷＯ２０１６／０５７６６７で、ＯＸ４０ｍＡｂ２４のＶＨ配列について配列番号５９を、ＶＬ配列について配列番号２９を参照されたい（配列番号３２は代替のＶＬである）：
ＶＨ配列
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＶＹＧＧＳＦＳＳＧＹＷＮＷＩＲＫＨＰＧＫＧＬＥＹＩＧＹＩＳＹＮＧＩＴＹＨＮＰＳＬＫＳＲＩＴＩＮＲＤＴＳＫＮＱＹＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＹＫＹＤＹＤＧＧＨＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
ＶＬ配列
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＹＴＳＫＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＳＡＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
ｅ）ＩＮＣＡＧＮ１９４９
ｉ． Ｇｏｎｚａｌｅｚ ｅｔ ａｌ． ２０１６， ＤＯＩ： １０．１１５８／１５３８−７４４５．ＡＭ２０１６−３２０４を参照されたい
ｉｉ． ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｈｏｍｅの臨床治験ＮＣＴ０２９２３３４９を参照されたい
ｉｉｉ． 抗体の配列はＷＯ２０１６／１７９５１７ Ａ１に開示される：
ｉ． 特に、以下の配列を含む抗体：
ＶＨ ＣＤＲ１→ＧＳＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２→ＲＩＲＳＫＡＮＳＹＡＴＡＹＡＡＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３→ＧＩＹＤＳＳＧＹＤＹ
ＶＬ ＣＤＲ１→ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ
ＶＬ ＣＤＲ２→ＬＧＳＮＲＡＳ
ＶＬ ＣＤＲ３→ＭＱＡＬＱＴＰＬＴ
ｉｉ． 例えば、以下の配列を含む抗体：
ＶＨ→
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＧＳＡＭＨＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＲＳＫＡＮＳＹＡＴＡＹＡＡＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＧＩＹＤＳＳＧＹＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
ＶＬ→ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＧＳＮＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＭＱＡＬＱＴＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
ｇ）ＧＳＫ３１７４９９８、ヒト化ＩｇＧ１アゴニスト抗ＯＸ４０モノクローナル抗体（ｍＡｂ）
− ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｈｏｍｅの臨床治験ＮＣＴ０２５２８３５７を参照されたい
ｈ）ＰＦ−０４５１８６００（ＰＦ−８６００）は、ＯＸ４０タンパク質を標的とする研究用の完全ヒトモノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。
− 特許ＷＯ２０１７／１３００７６ Ａ１を参照されたい
− ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｈｏｍｅの臨床治験ＮＣＴ０２３１５０６６を参照されたい
ＮＣＩシソーラスコード→Ｃ１２１９２７
（ｈｔｔｐｓ：／／ｎｃｉｔ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｎｃｉｔｂｒｏｗｓｅｒ／を参照されたい）
実施形態によっては、ＯＸ４０ポリペプチドは、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＣＡＡ５３５７６、バージョン番号ＣＡＡ５３５７６．１、記録更新日時：Ｆｅｂ ２， ２０１１ １０：１０ ＡＭに該当する。１つの実施形態において、ＯＸ４０ポリペプチドをコードする核酸は、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｘ７５９６２、バージョン番号Ｘ７５９６２．１、記録更新日時：Ｆｅｂ ２， ２０１１ １０：１０ ＡＭに該当する。実施形態によっては、ＯＸ４０ポリペプチドはＵｎｉｐｒｏｔ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受入番号Ｐ４３４８９に該当する。
ＣＴＬＡアゴニスト
ＣＴＬＡ４（ＣＤ１５２）は、活性化されたＴ細胞に発現し、ＣＤ２８を介したＴ細胞の活性化に続いてＴ細胞の応答を抑制する共阻害剤として機能する。ＣＴＬＡ４は、ＴＣＲ関与後のナイーブＴ及びメモリーＴ細胞の初期活性化の大きさを調節し、抗腫瘍免疫と自己免疫の両方に影響を与える中枢抑制経路の一部であると考えられている。ＣＴＬＡ４はＴ細胞でのみ発現し、そのリガンドＣＤ８０（Ｂ７．１）及びＣＤ８６（Ｂ７．２）の発現は、抗原提示細胞、Ｔ細胞、及び他の免疫媒介細胞に大きく制限されている。ＣＴＬＡ４シグナル伝達経路を遮断するアンタゴニスト抗ＣＴＬＡ４抗体は、Ｔ細胞の活性化を強化することが報告されている。そのような抗体の１つであるイピリムマブは、転移性黒色腫の治療薬として２０１１年にＦＤＡによって承認された。別の抗ＣＴＬＡ４抗体であるトレメリムマブは、進行性黒色腫の治療に関する第ＩＩＩ相治験で試験されたが、当時の標準治療（テモゾロミドまたはダカルバジン）と比較して患者の全生存期間を有意に延長することはなかった。
「ＣＴＬＡ４アゴニスト」とは、ＣＴＬＡ４シグナル伝達の阻害を通じて免疫反応を刺激する化学化合物または生体分子を意味する。
例えば、ＣＴＬＡ４活性などの増強の程度を調べるために、所与の、例えばタンパク質、遺伝子、細胞、または生物を含む試料またはアッセイを潜在的な活性化剤または阻害剤で処理し、不活性対照分子で処理した対照試料と比較する。対照試料には、１００％の相対活性値が割り当てられる。対照に対する活性値が約９０％以下、典型的には８５％以下、より典型的には８０％以下、最も典型的には７５％以下、一般に７０％以下、より一般的には６５％以下、最も一般的には６０％以下、典型的には５５％以下、通常は５０％以下、より通常は４５％以下、最も通常は４０％以下、好ましくは３５％以下、より好ましくは３０％以下、さらにより好ましくは２５％以下、及び最も好ましくは２０％未満である場合に阻害が達成される。対照に対する活性値が約１１０％、一般に少なくとも１２０％、より一般的には少なくとも１４０％、より一般的には少なくとも１６０％、多くの場合少なくとも１８０％、より多くの場合少なくとも２倍、最も頻繁には少なくとも２．５倍、通常少なくとも５倍、より通常少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも４０倍、最も好ましくは４０倍を超えて高くなる場合に活性化が達成される。
第１の標的タンパク質（ＦＴＰ）陽性のリンパ腫と白血病を標的とするＡＤＣをＣＴＬＡ４阻害剤と組み合わせると、一方でＡＤＣがＦＴＰ陽性腫瘍細胞を直接殺傷し、他方でＣＴＬＡ４阻害剤が患者自身のがん細胞を排除する免疫系に関与するため、有利である。ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞の次に、ＦＴＰ（＋）腫瘍細胞に近接した標的陰性腫瘍細胞は、ＦＴＰ（＋）細胞殺傷後に放出されるＰＢＤ二量体のバイスタンダー機構によって潜在的に殺傷される。したがって、ＡＤＣは腫瘍を直接殺傷する。結果としての、ＰＢＤ二量体で殺傷された細胞からの腫瘍関連抗原の放出は、免疫系を誘発し、免疫系は、多くの異なる腫瘍タイプ腫瘍由来の浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の大部分で発現するＣＴＬＡ４の阻害剤の使用によりさらに強化される。
ＣＴＬＡ４（ＣＤ１５２）の主要な機能は、Ｔ細胞活性化の初期段階の大きさを調節することであり、そのようなとき、腫瘍微小環境におけるＴ細胞共刺激受容体ＣＤ２８の活性を打ち消す。したがって、腫瘍微小環境において、ＣＴＬＡ４経路の遮断はエフェクターＣＤ４＋Ｔ細胞活性の増強を促進する一方で、ＴＲｅｇ細胞依存性免疫抑制を阻害する。したがって、ＡＤＣでＦＴＰ（＋）腫瘍を標的にして抗原性細胞死を引き起こすことが有益である一方で、ＣＴＬＡ４遮断はより強力な免疫、永続的な応答を誘導する。
本開示における二次薬剤としての使用に適した特定のＣＴＬＡ４アンタゴニストには以下が含まれる：
ａ）イピリムマブ
ｉ． ＣＡＳ番号→４７７２０２−００−９
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ． 固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→６Ｔ８Ｃ１５５６６６
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
ｂ）トレメリムマブ
ｉ． ＣＡＳ番号→７４５０１３−５９−６
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ． 固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→ＱＥＮ１Ｘ９５ＣＩＸ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
ｉｉｉ．ＶＨ配列
（外６）
Figure 2020517640
ｉｖ．ＶＬ配列
（外７）
Figure 2020517640
実施形態によっては、ＣＴＬＡポリペプチドは、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＬ０７４７３、バージョン番号ＡＡＬ０７４７３．１、記録更新日時：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０１：２８ ＡＭに該当する。１つの実施形態において、ＣＴＬＡ４ポリペプチドをコードする核酸は、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＦ４１４１２０、バージョン番号ＡＦ４１４１２０．１、記録更新日時：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０１：２８ ＡＭに該当する。実施形態によっては、ＯＸ４０ポリペプチドはＵｎｉｐｒｏｔ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受入番号Ｐ１６４１０に該当する。
フルダラビン及びシタラビン
異なる作用機序を有する薬剤の組み合わせは、がんと闘うための確立された治療原理である。相乗効果が示されたとき、及び／または毒性の低下が観察されたときに、抗腫瘍活性を増加させる方法となり得る。ＰＢＤ弾頭を含む抗体薬物複合体は、従来の化学療法と比較してより標的化されているため、組み合わせパートナーとして特に適している可能性がある。ＰＢＤ二量体はＤＮＡを共有結合で架橋するため、異なるメカニズムを介してＤＮＡ合成を妨害する他の薬剤と組み合わせることで利点が得られる可能性がある。そのような起こり得る組み合わせの例は、フルダラビンとシタラビンである。
フルダラビン
フルダラビンまたはリン酸フルダラビン（フルダラ）は、白血病及びリンパ腫などの血液悪性腫瘍の治療に使用される化学療法薬である。それは、リボヌクレオチドレダクターゼ（ＲＮＡＲ）及びＤＮＡポリメラーゼを妨害することによりＤＮＡを妨害するプリン類似体である。それは、分裂細胞と静止細胞の両方に対して活性である。フルダラビンはＥＲＣＣ１転写を抑制することも示されており、これは、慢性リンパ球性白血病細胞に対するフルダラビンとＰＢＤ二量体ＳＪＧ１３６（ＳＧ２０００）の観察された相乗効果を説明することができる。ＣＬＡＧ／ＣＬＡＧ−Ｍ−クラドリビンは、ＲＮＲを阻害する別のプリン類似体である。
第１の標的タンパク質（ＦＴＰ）陽性リンパ腫及び白血病を標的とするＡＤＣとフルダラビンを組み合わせると、一方で、ＡＤＣがＤＮＡ架橋に依存するメカニズムを介してＦＴＰ陽性腫瘍細胞を直接殺傷してアポトーシスを引き起こすが、他方でフルダラビンが細胞のＲＮＡポリメラーゼ及びＤＮＡポリメラーゼを阻害しつつ、ＰＢＤ二量体によって誘導されるＤＮＡ架橋を解決するために必要なＤＮＡ修復酵素も抑制するので、有利である。
ＡＤＣがフルダラビンと相乗的に機能することを示すために、ＦＴＰ（＋）細胞株のパネルをＡＤＣとフルダラビンの両方の濃度範囲で共処理する。陰性対照として、同一の細胞株のパネルを、フルダラビンと非標的対照ＡＤＣの濃度範囲またはＡＤＣとビヒクルの濃度範囲で共処理する。インキュベーション後、表面ＦＴＰの量（フローサイトメトリーにより決定）と組み合わせのｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）またはＭＴＳアッセイにより決定）の２つのパラメーターが測定される。細胞毒性の相乗効果は、細胞生存率データを影響を受ける割合に変換し、ＣａｌｃｕＳｙｎ分析プログラムを使用して組み合わせ指数を計算することにより計算される。
ＣＡＳ番号→２１６７９−１４−１
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ． ＮＣＢＩ Ｐｕｂｃｈｅｍ参照→６５７２３７
（ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／を参照されたい）
ｉｉｉ． ＩＵＰＨＡＲ／ＢＰＳ参照→４８０２
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｕｉｄｅｔｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ｏｒｇ／を参照されたい）
ｉｖ． 固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→１Ｘ９ＶＫ９Ｏ１ＳＣ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい）
Figure 2020517640
 式ＶＩＩ、フルダラビン：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−オキソラン−２−イル］メトキシホスホン酸
シタラビン
シタラビンまたはシトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ−ＵまたはＤｅｐｏｃｙｔ）は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び非ホジキンリンパ腫などの血液悪性腫瘍の治療に使用される代謝拮抗化学療法薬である。また、ａｒａ−Ｃ（アラビノフラノシルシチジン）としても知られている。ＤＮＡ合成を妨害することにより、がん細胞を殺傷する。それは、細胞周期がＳ期（ＤＮＡの合成）に保持されるときにＤＮＡを損傷するシトシンアラビノシド三リン酸に能動的に代謝される。したがって、有糸分裂のためにＤＮＡ複製を必要とする急速に分裂する細胞が最も影響を受ける。シトシンアラビノシドはまた、ＤＮＡ合成に必要なＤＮＡポリメラーゼ及びＲＮＡポリメラーゼとヌクレオチドレダクターゼ酵素の両方を阻害する。
第１の標的タンパク質（ＦＴＰ）陽性リンパ腫及び白血病を標的とするＡＤＣとシタラビンを組み合わせると、一方で、ＡＤＣがＤＮＡ架橋に依存するメカニズムを介してＦＴＰ陽性腫瘍細胞を直接殺傷してアポトーシスを引き起こすが、他方でシタラビンが細胞のＲＮＡポリメラーゼ及びＤＮＡポリメラーゼを阻害しつつ、ＤＮＡ合成も抑制するので、有利である。
ＡＤＣがシタラビンと相乗的に機能することを示すために、ＦＴＰ（＋）細胞株のパネルをＡＤＣとシタラビンの両方の濃度範囲で共処理する。陰性対照として、同一の細胞株のパネルを、シタラビンと非標的対照ＡＤＣの濃度範囲またはＡＤＣとビヒクルの濃度範囲で共処理する。インキュベーション後、表面ＦＴＰの量（フローサイトメトリーにより決定）と組み合わせのｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）またはＭＴＳアッセイにより決定）の２つのパラメーターが測定される。細胞毒性の相乗効果は、細胞生存率データを影響を受ける割合に変換し、ＣａｌｃｕＳｙｎ分析プログラムを使用して組み合わせ指数を計算することにより計算される。
ＣＡＳ番号→１４７−９４−４
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ． ＮＣＢＩ Ｐｕｂｃｈｅｍ参照→６２５３
（ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／を参照されたい）
ｉｉｉ． ＩＵＰＨＡＲ／ＢＰＳ参照→４８２７
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｕｉｄｅｔｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ｏｒｇ／を参照されたい）
ｉｖ． 固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→０４０７９Ａ１ＲＤＺ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい）
Figure 2020517640
式ＶＩＩＩ、シタラビン：４−アミノ−１−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］ピリミジン−２−オン
低メチル化剤
「低メチル化剤」という用語は、シトシンピリミジン環の５位またはアデニンプリン環の６位の窒素へのメチル基の付加であるＤＮＡメチル化を妨害する化合物のクラスを指す。ＤＮＡのメチル化は、細胞内の遺伝子発現パターンを安定的に変化させ、すなわち、遺伝子発現を低下させる（すなわち、ビタミンＤ受容体の場合）。低メチル化剤は、メチル化を阻害することができる化合物で、以前に過剰メチル化された発現抑制遺伝子の発現をもたらす。５−アザシチジン（アザシチジン）及び５−アザ−２’−デオキシシチジン（デシタビン）などのシチジン類似体が最も一般的に使用される低メチル化剤である。これらの化合物は、メチル化反応を触媒する酵素、すなわちＤＮＡメチルトランスフェラーゼに結合することで機能する。
過剰メチル化の程度を調べるために、所与の、例えばタンパク質、遺伝子、細胞、または生物を含む試料またはアッセイを潜在的な活性化剤または阻害剤で処理し、不活性対照分子で処理した対照試料と比較する。対照試料には、１００％の相対活性値が割り当てられる。対照に対する活性値が約９０％以下、典型的には８５％以下、より典型的には８０％以下、最も典型的には７５％以下、一般に７０％以下、より一般的には６５％以下、最も一般的には６０％以下、典型的には５５％以下、通常は５０％以下、より通常は４５％以下、最も通常は４０％以下、好ましくは３５％以下、より好ましくは３０％以下、さらにより好ましくは２５％以下、及び最も好ましくは２０％未満である場合に阻害が達成される。対照に対する活性値が約１１０％、一般に少なくとも１２０％、より一般的には少なくとも１４０％、より一般的には少なくとも１６０％、多くの場合少なくとも１８０％、より多くの場合少なくとも２倍、最も頻繁には少なくとも２．５倍、通常少なくとも５倍、より通常少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも４０倍、最も好ましくは４０倍を超えて高くなる場合に活性化が達成される。
第１の標的タンパク質（ＦＴＰ）陽性のリンパ腫と白血病を標的とするＡＤＣを低メチル化剤と組み合わせると、一方でＡＤＣがＦＴＰ陽性腫瘍細胞を直接殺傷し、他方で低メチル化剤がＤＮＡメチル化を妨害するため、有利である。この妨害は、その配列の脱メチル化を引き起こすことにより、細胞調節タンパク質がＤＮＡ／ＲＮＡ基質に結合する方法に悪影響を及ぼす。ＰＢＤ二量体はＤＮＡを共有結合で架橋し、異なるメカニズムを介してＤＮＡ合成を妨害する他の薬剤と組み合わせることで利点をもたらすので、この活性はＡＤＣと相乗効果がある。
本開示における二次薬剤としての使用に適した特定の低メチル化剤には以下が含まれる：
ａ） ５−アザシチジン（アザシチジン）
ｉ． ＣＡＳ番号→３２０−６７−２
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ． ＮＣＢＩ Ｐｕｂｃｈｅｍ参照→９４４４
（ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／を参照されたい）
ｉｉｉ． ＩＵＰＨＡＲ／ＢＰＳ参照→６７９６
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｕｉｄｅｔｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ｏｒｇ／を参照されたい）
ｉｖ． 固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→Ｍ８０１Ｈ１３ＮＲＵ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい）
Figure 2020517640
 式ＩＸ、５−アザシチジン：４−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
ｂ） ５−アザ−２’−デオキシシチジン（デシタビン）
ｉ． ＣＡＳ番号→２３５３−３３−５
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ． ＮＣＢＩ Ｐｕｂｃｈｅｍ参照→４５１６６８
（ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／を参照されたい）
ｉｉｉ． ＩＵＰＨＡＲ／ＢＰＳ参照→６８０５
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｕｉｄｅｔｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ｏｒｇ／を参照されたい）
ｉｖ． 固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→７７６Ｂ６２ＣＱ２７
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい）
Figure 2020517640
 式Ｘ、ｂ）５−アザ−２’−デオキシシチジン：４−アミノ−１−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
ＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤
「ＨＥＲ２発現を上方制御する」薬剤とは、腫瘍細胞表面のＨＥＲ２タンパク質の量を増加させる化学化合物または生体分子を意味する。
増強の程度を調べるために、所与の、例えばタンパク質、遺伝子、細胞、または生物を含む試料またはアッセイを潜在的な活性化剤で処理し、不活性対照分子で処理した対照試料と比較する。対照試料には、１００％の発現値が割り当てられる。対照に対する発現値が約１１０％、一般に少なくとも１２０％、より一般的には少なくとも１４０％、より一般的には少なくとも１６０％、多くの場合少なくとも１８０％、より多くの場合少なくとも２倍、最も頻繁には少なくとも２．５倍、通常少なくとも５倍、より通常少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも４０倍、最も好ましくは４０倍を超えて高くなる場合に活性化が達成される。
本開示における二次薬剤としての使用に適した特定のＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤には以下が含まれる：
ａ）ゲムシタビン
ｉ． ＣＡＳ番号→９５０５８−８１−４
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ． ＮＣＢＩ Ｐｕｂｃｈｅｍ参照→６０７５０
（ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／を参照されたい）
ｉｉｉ． ＤｒｕｇＢａｎｋ参照→ＤＢ００４４１
（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ／を参照されたい）
ｉｖ． 固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→Ｂ７６Ｎ６ＳＢＺ８Ｒ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
Figure 2020517640
 式ＸＩ、ゲムシタビン：４−アミノ−１−（２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
ｂ）タモキシフェン
ｉ． ＣＡＳ番号→１０５４０−２９−１
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ． ＮＣＢＩ Ｐｕｂｃｈｅｍ参照→２７３３５２６
（ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／を参照されたい）
ｉｉｉ． ＤｒｕｇＢａｎｋ参照→ＤＢ００６７５
（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ／を参照されたい）
ｉｖ． 固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→０９４ＺＩ８１Ｙ４５
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
Figure 2020517640
 式ＸＩＩ、タモキシフェン：（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
抗ＣＤ２０剤
実施形態によっては、抗ＣＤ２０剤は、ＡＤＣと組み合わせて二次薬剤として投与される（すなわち、抗ＣＤ２０剤＝二次薬剤）。すなわち、［ＡＤＣ＋抗ＣＤ２０剤］の組み合わせ、例えば、［ＡＤＣ×１９＋リツキシマブ］または［ＡＤＣ×２２＋リツキシマブ］を組み合わせて個人に投与することが企図される。
実施形態によっては、抗ＣＤ２０剤は、ＡＤＣと組み合わせて三次薬剤として（すなわち、抗ＣＤ２０剤＝三次薬剤）、さらに本明細書に記載される二次薬剤（ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）、ＰＤ１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、フルダラビンまたはシタラビン、低メチル化剤、またはＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤）と組み合わせて投与される。すなわち、［ＡＤＣ＋二次薬剤＋抗ＣＤ２０剤］の組み合わせ、例えば、［ＡＤＣ×１９＋二次薬剤＋リツキシマブ］または［ＡＤＣ×２２＋二次薬剤＋リツキシマブ］を組み合わせて個人に投与することが企図される。
実施形態によっては、個体は、［ＡＤＣ×１９＋シタラビン＋リツキシマブ］または［ＡＤＣ×２２＋シタラビン＋リツキシマブ］などの［ＡＤＣ＋シタラビン＋抗ＣＤ２０剤］の組み合わせを投与される。
実施形態によっては、個体は、［ＡＤＣ×１９＋フルダラビン＋リツキシマブ］または［ＡＤＣ×２２＋フルダラビン＋リツキシマブ］などの［ＡＤＣ＋フルダラビン＋抗ＣＤ２０剤］の組み合わせを投与される。
好ましくは、投与される組み合わせが抗ＣＤ２０剤を含む実施形態では、ＡＤＣは、ＡＤＣ×１９などの抗ＣＤ１９ ＡＤＣである。
抗ＣＤ２０剤は、抗ＣＤ２０抗体または抗体複合体であり得る。適切な抗ＣＤ２０抗体または抗体複合体には、リツキシマブ、オビヌツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、オファツムマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、及びベルツズマブが含まれる。好ましくは、抗ＣＤ２０剤は、リツキシマブである。
ＣＤ２０は、正常及び悪性の大部分のＢ細胞の表面に発現する３３〜３７ｋＤａの非グリコシル化リンタンパク質である。ＣＤ２０の生物学はまだ比較的よく理解されていいない。既知の天然リガンドがなく、ＣＤ２０ノックアウトマウスはほぼ正常な表現型を示し、わずかに減少したＴ非依存性免疫応答が報告されている。ＣＤ２０は原形質膜の脂質ラフトドメインに存在し、抗原に対するＢ細胞受容体のライゲーション後、ストア作動性カルシウムチャネルとして機能することが示唆されている（Ｂｏｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１２；２（６）： ６７６−
６９０を参照されたい）。
「抗ＣＤ２０剤」は、本明細書では、ＣＤ２０の生物活性に特異的に結合する及び／または生物活性を阻害する任意の薬剤を意味するために使用される。抗ＣＤ２０剤の好ましいクラスは、ＣＤ２０に特異的に結合する抗体または抗体複合体である。
本明細書で使用される場合、「ＣＤ２０に特異的に結合する」は、抗体がウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＣＡＡ７６８４７、バージョン番号ＣＡＡ７６８４７．１ ＧＩ：３３３６８４２、記録更新日時：Ｊａｎ ７， ２０１１ ０２：３０ ＰＭ）などの非特異的パートナーよりも高い親和性でＣＤ２０に結合することを意味するために使用される。実施形態によっては、生理的条件で測定した場合、抗体は、ＢＳＡに対する抗体の結合定数よりも少なくとも２、３、４、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、５０００、１０４、１０５、または１０６倍高い結合定数（Ｋａ）でＣＤ２０に結合する。抗体は、高い親和性でＣＤ２０に結合することができる。例えば、実施形態によっては、抗体は、約１０−６Ｍ以下、例えば、１×１０−６、１０−７、１０−８、１０−９、１０−１０、１０−１１、１０−１２、１０−１３、または１０−１４以下のＫＤでＣＤ２０に結合することができる。
実施形態によっては、ＣＤ２０ポリペプチドは、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＣＡＡ３１０４６、バージョン番号ＣＡＡ３１０４６．１、記録更新日時：Ｆｅｂ ２， ２０１１ １０：０９ ＡＭに該当する。１つの実施形態において、ＣＤ２０ポリペプチドをコードする核酸は、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｘ１２５３０、バージョン番号Ｘ１２５３０．１、記録更新日時：Ｆｅｂ ２， ２０１１ １０：０９ ＡＭに該当する。実施形態によっては、ＣＤ２０ポリペプチドはＵｎｉｐｒｏｔ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受入番号Ｐ１１８３６に該当する。
抗ＣＤ１９ ＡＤＣと二次薬剤の組み合わせが抗ＣＤ２０剤と相乗的に作用することを示すために、ＣＤ１９（＋）細胞株のパネルを抗ＣＤ１９ ＡＤＣ／二次薬剤と抗ＣＤ２０剤の濃度範囲で共処理する。陰性対照として、同一の細胞株のパネルを、抗ＣＤ２０剤の濃度範囲または抗ＣＤ１９ ＡＤＣ／二次薬剤とビヒクルの濃度範囲で処理する。インキュベーション後、表面ＣＤ１９の量（フローサイトメトリーにより決定）と組み合わせのｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性（ＭＴＳアッセイにより決定）の２つのパラメーターが測定される。細胞毒性を決定するために、ウェルごとにＭＴＳを添加し、３７℃で４時間インキュベートすることにより、細胞生存率を測定する。未処理の対照と比較して細胞生存パーセンテージを計算する。細胞毒性の相乗効果は、細胞生存率データを影響を受ける割合に変換し、ＣａｌｃｕＳｙｎ分析プログラムを使用して組み合わせ指数を計算することにより計算される。
本開示における使用に適した抗ＣＤ２０剤には以下が含まれる：
ａ）リツキシマブ
ｉ． ＣＡＳ番号→１７４７２２−３１−７
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ． Ｄｒｕｇｂａｎｋ参照→ＤＢ０００７３
（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ／を参照されたい）
ｉｉｉ． 固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→４Ｆ４Ｘ４２ＳＹＱ６
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
ｉｖ． 重鎖配列：
ＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨＷＶＫＱＴＰＧＲＧＬＥＷＩＧＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＡＤＫＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＳＴＹＹＧＧＤＷＹＦＮＶＷＧＡＧＴＴＶＴＶＳＡＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＡＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
軽鎖配列：
ＱＩＶＬＳＱＳＰＡＩＬＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＲＡＳＳＳＶＳＹＩＨＷＦＱＱＫＰＧＳＳＰＫＰＷＩＹＡＴＳＮＬＡＳＧＶＰＶＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＲＶＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＴＳＮＰＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
ｂ）オビヌツズマブ
ｉ． ＣＡＳ番号→９４９１４２−５０−１
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ． 固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→Ｏ４３４７２Ｕ９Ｘ８
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
ｃ）イブリツモマブチウキセタン
ｉ． ＣＡＳ番号→２０６１８１−６３−７
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ． Ｄｒｕｇｂａｎｋ参照→ＤＢ０００７８
（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ／を参照されたい）
ｉｉｉ． 固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→４Ｑ５２Ｃ５５０ＸＫ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
ｄ）トシツモマブ
ｉ． ＣＡＳ番号→２０８９２１−０２−２
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ． Ｄｒｕｇｂａｎｋ参照→ＤＢ０００８１
（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ／を参照されたい）
ｉｉｉ． 固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→０３４３ＩＧＨ４１Ｕ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
ｅ）オファツムマブ
ｉ． ＣＡＳ番号→６７９８１８−５９−８
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ． Ｄｒｕｇｂａｎｋ参照→ＤＢ０６６５０
（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ／を参照されたい）
ｉｉｉ． 固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→Ｍ９５ＫＧ５２２Ｒ０
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい。）
ｆ）オカラツズマブ
ｉ． ＣＡＳ番号→１１６９９５６−０８−４
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｇ）オクレリズマブ
ｉ． ＣＡＳ番号→６３７３３４−４５−３
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ． 固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→Ａ１０ＳＪＬ６２ＪＹ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい）
ｈ）ベルツズマブ
ｉ． ＣＡＳ番号→７２８９１７−１８−８
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照されたい）
ｉｉ． 固有の成分識別子（ＵＮＩＩ）→ＢＰＤ４ＤＧＱ３１４
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照されたい）
記載された組み合わせの有利な特性
単独の薬剤として単独で使用された場合、ＡＤＣと二次薬剤の両方が、例えば、がんの治療において、臨床的有用性を実証した。しかし、本明細書に記載されているように、ＡＤＣと二次薬剤の組み合わせは、ＡＤＣまたは二次薬剤のいずれか単独での治療を超える以下の利点の１つ以上を提供することが期待される：
１） 広範囲のがんの効果的な治療；
２） がんなどの抵抗性または難治性の障害、及び寛解期間後に再発したがんなどの障害を持つ個体の効果的な治療；
３） 治療に対する奏効率の増加；及び／または
４） 向上した治療の耐久性。
本明細書で使用される、より広い範囲のがんの効果的な治療は、組み合わせによる治療後、より広い範囲の認識されたがんの種類で完全奏功が観察されることを意味する。すなわち、ＡＤＣ、二次的薬剤、または抗ＣＤ２０剤単独（または、３つの要素のうちの２つの組み合わせ）に完全に応答すると以前に報告されていないがんの種類から完全奏功が見られる。
例えば、抗ＣＤ１９ ＡＤＣであるＡＤＣ×１９、及び抗ＣＤ２０剤であるリツキシマブの組み合わせは、相乗的に増強された細胞毒性を示すことが実証されている（本明細書の実施例４及び図２を参照されたい）。
抗ＣＤ２２ ＡＤＣであるＡＤＣ×２２、及びシタラビンの組み合わせ（実施例６及び図４Ａを参照されたい）と同様に、抗ＣＤ１９ ＡＤＣであるＡＤＣ×１９、及びシタラビンの組み合わせも相乗的に増強された細胞毒性を示すことが実証されている（実施例５及び図３を参照されたい）。ＡＤＣ×２２とフルダラビンの組み合わせも、相乗的に細胞毒性を増強することを示している（実施例６及び図４Ｂを参照されたい）。
上述のｉｎ ｖｉｔｒｏデータと一致して、ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２異種移植試験のｉｎ ｖｉｖｏデータは、ＡＤＣ×１９／シタラビンの組み合わせ及びＡＤＣ×１９／リツキシマブの組み合わせについて相乗的に増強された抗腫瘍活性を示した（実施例７及び図５を参照されたい）。
本明細書で使用するとき、抵抗性、難治性、または再発型の効果的な治療とは、組み合わせによる治療後、ＡＤＣ、二次薬剤、もしくは抗ＣＤ２０剤単独（または、３つの要素のうちの２つの組み合わせ）の治療に対して部分的または完全に抵抗性または難治性の個体（例えば、いずれかの薬剤単独（または、３つの要素のうちの２つの組み合わせ）による治療後に反応がないか、もしくは部分奏効のみを示す個体、または障害を再発した個体）で、完全奏功が観察されることを意味する。実施形態によっては、ＡＤＣ／二次薬剤／抗ＣＤ剤の組み合わせによる治療後の完全奏功は、ＡＤＣ、二次薬剤、もしくは抗ＣＤ２０剤いずれか単独（または、３つの要素のうちの２つの組み合わせ）による治療に対して部分的または完全に抵抗性または難治性の個体の少なくとも１０％で観察される。実施形態によっては、ＡＤＣ／二次薬剤／抗ＣＤ２０剤の組み合わせによる治療後の完全奏功が、ＡＤＣ、二次薬剤、もしくは抗ＣＤ２０剤いずれか単独（または、３つの要素のうちの２つの組み合わせ）による治療に対して部分的または完全に抵抗性または難治性の個体の少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％で観察される。
本明細書で使用されるとき、治療に対する奏効率の増加とは、個体において、組み合わせによる治療後、ＡＤＣ、二次薬剤、もしくは抗ＣＤ２０剤いずれか単独（または、３つの要素のうちの２つの組み合わせ）による治療後に観察されるよりも大きな割合で完全奏功が観察されることを意味する。実施形態によっては、ＡＤＣ／二次薬剤／抗ＣＤ２０剤の組み合わせによる治療後の完全奏功が、治療された個体の少なくとも１０％で観察される。実施形態によっては、ＡＤＣ／二次薬剤／抗ＣＤ２０剤の組み合わせによる治療後の完全奏功が、治療された個体の少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％で観察される。
本明細書で使用されるとき、治療の耐久性の増加とは、三剤の組み合わせで治療された個体の完全奏効の平均期間が、ＡＤＣ、二次薬剤、もしくは抗ＣＤ２０剤いずれか単独（または、３つの要素のうちの２つの組み合わせ）による治療後に完全奏効を達成する個体よりも長いことを意味する。実施形態によっては、ＡＤＣ／二次薬剤／抗ＣＤ２０剤の組み合わせによる治療後の完全奏功の平均期間は、少なくとも６か月間である。実施形態によっては、ＡＤＣ／二次薬剤／抗ＣＤ２０剤の組み合わせによる治療後の完全奏功の平均期間は、少なくとも１２か月間、少なくとも１８か月間、少なくとも２４か月間、少なくとも３年間、少なくとも４年間、少なくとも５年間、少なくとも６年間、少なくとも７年間、少なくとも８年間、少なくとも９年間、少なくとも１０年間、少なくとも１５年間、または少なくとも２０年間である。
本明細書では、「完全奏功」とは、個体に疾患の臨床的証拠がないことを意味する。証拠は、当該技術分野における適切な方法論、例えば、ＣＴもしくはＰＥＴスキャン、または適切な場合には生検を使用して評価され得る。完全奏功を達成するために必要な投与回数は、１、２、３、４、５、１０、またはそれ以上である。実施形態によっては、個体は最初の用量の投与後１年以内、例えば、６か月以内、３か月以内、１か月以内、２週間以内、または１週間以内で完全奏功を達成する。
治療される障害
本明細書に記載される併用療法として、抗がん活性に関する有用性を持つものが挙げられる。詳細には、特定の態様において、治療法として、ＰＢＤ薬物部分、すなわち毒素と、複合体形成した、すなわち、リンカーにより毒素と共有結合した抗体が挙げられる。ＰＢＤ薬物が抗体と複合体形成していない場合、その薬物は、細胞毒性効果を有する。すなわち、ＰＢＤ薬物部分の生物活性は、抗体と複合体形成することにより調節される。本開示の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）は、有効量の細胞毒性剤を腫瘍組織に選択的に送達し、それにより、より高い選択性を、すなわちより低い有効量を達成することが可能である。
すなわち、１つの態様において、本開示は、治療に使用するための、第１の標的タンパク質に結合するＡＤＣを投与することを含む併用療法を提供し、この方法は、標的タンパク質の発現に基づいて対象を選択することを含む。
一態様では、本開示は、治療がそのような使用に適していると判断された対象による使用に適していることを明記するラベルを備えた併用療法を提供する。ラベルは、治療が、第１の標的タンパク質の過剰発現など、第１の標的タンパク質の発現を有する対象での使用に適していることを明記してもよい。ラベルは、対象が特定の種類のがんを持っていることを明記する場合がある。
第１の標的タンパク質は、好ましくはＣＤ１９またはＣＤ２２である。がんは、非ホジキンリンパ腫などのリンパ腫であり得る。ラベルは、対象がＣＤ１９＋またはＣＤ２２＋のリンパ腫を持っていることを明記する場合がある。
さらなる態様において、同じく提供されるのは、増殖性疾患の治療に使用するための、本明細書中記載されるとおりの併用療法である。本開示の別の態様は、増殖性疾患の治療用医薬の製造における複合体化合物の使用を提供する。
当業者なら、候補の併用療法が任意の特定細胞型について増殖性症状を治療するかどうかを、容易に決定することができる。例えば、特定化合物により提供される活性を査定するのに都合良く用いることができるアッセイを、以下に記載する。
本明細書に記載される併用療法は、増殖性疾患を治療するために使用され得る。「増殖性疾患」という用語は、ｉｎ ｖｉｔｒｏであるかｉｎ ｖｉｖｏであるかに関わらず、望ましくない過剰なまたは異常細胞の望ましくないまたは制御不能な細胞増殖、例えば、腫瘍性または過形成増殖に関する。
増殖性症状の例として、良性、前悪性、及び悪性細胞増殖が挙げられるがこれらに限定されず、そのような細胞増殖として、新生物及び腫瘍（例えば、組織球腫、神経膠腫、星細胞腫、骨腫）、がん（例えば、肺癌、小細胞肺癌、消化器癌、腸癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、黒色腫）、リンパ腫、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害（例えば、結合組織のもの）、及び粥状動脈硬化が挙げられるがこれらに限定されない。関心が持たれるがんとして、白血病及び卵巣癌が挙げられるがこれらに限定されない。
任意の型の細胞を処置することが可能であり、そのような細胞として、肺、消化管（例えば、腸、結腸を含む）、乳房（乳腺）、卵巣、前立腺、肝臓（肝性）、腎臓（腎性）、膀胱、膵臓、脳、及び皮膚が挙げられるがこれらに限定されない。
特に重要な増殖性障害には、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）、ならびに白血病、例えば、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異体（ＨＣＬ−ｖ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）またはフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）などの急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）が含まれるが、これらに限定されない。［Ｆｉｅｌｄｉｎｇ Ａ．， Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ． ２０１０ Ｊａｎ；９５（１）： ８−１２］。
増殖性疾患は、ＣＤ１９＋ｖｅとＣＤ１９−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在を特徴とする場合がある。増殖性疾患は、ＣＤ２２＋ｖｅとＣＤ２２−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在を特徴とする場合がある。
増殖性疾患は、ＣＤ１９−ｖｅ新生物細胞から構成される新生物の存在を特徴とする場合があり、場合により、ＣＤ１９−ｖｅ新生物細胞はＣＤ１９＋ｖｅ新生物または非新生物細胞と関連する。増殖性疾患は、ＣＤ２２−ｖｅ新生物細胞から構成される新生物の存在を特徴とする場合があり、場合により、ＣＤ２２−ｖｅ新生物細胞はＣＤ２２＋ｖｅ新生物または非新生物細胞と関連する。
標的がんまたはがん細胞は、固形腫瘍の全てまたは一部であり得る。
本明細書における「固形腫瘍」は、本明細書でより詳細に論じられるリンパ腫（ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫）などの固形血液癌を含むと理解されるであろう。
例えば、固形腫瘍は、浸潤性制御性Ｔ細胞などの浸潤性Ｔ細胞のレベルが高い腫瘍であり得る（Ｔｒｅｇ；Ｍｅｎｅｔｒｉｅｒ−Ｃａｕｘ， Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔａｒｇ Ｏｎｃｏｌ （２０１２） ７：１５−２８、Ａｒｃｅ Ｖａｒｇａｓ ｅｔ ａｌ．， ２０１７， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４６， １−１０、Ｔａｎａｋａ， Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ． ２０１７ Ｊａｎ；２７（１）：１０９−１１８）。したがって、固形腫瘍は、膵臓癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌及び食道癌、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、肝細胞癌、腎細胞癌、ならびに頭頸部癌であり得る。
本開示の併用療法は、様々な疾患または障害、例えば、腫瘍抗原の過剰発現を特徴とするものの治療に使用される場合があることが企図される。症状または過剰増殖障害の例として、良性または悪性腫瘍；白血病、血液系悪性腫瘍、及びリンパ系悪性腫瘍が挙げられる。他のものとして、神経性障害、グリア細胞障害、星状細胞障害、視床下部障害、腺性障害、マクロファージ障害、上皮障害、間質性障害、胞胚腔障害、炎症性障害、血管原性障害、及び自己免疫障害及び移植片対宿主病を含む免疫障害が挙げられる。
一般に、治療対象となる疾患または障害は、がんなどの過剰増殖疾患である。本明細書中、治療対象となるがんの例として、細胞腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病またはリンパ系悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。こうしたがんのより詳細な例として、扁平細胞癌（例えば、扁平上皮癌）、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、及び肺扁平上皮癌を含む）、腹膜癌、肝細胞癌、消化器癌を含む胃（ｇａｓｔｒｉｃ）または胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、膵癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓または腎性癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝性癌、肛門癌、陰茎癌、ならびに頭頚部癌が挙げられる。
治療に併用療法を使用する場合がある自己免疫疾患として、リウマチ障害（例えば、関節リウマチ、シェーグレン症候群、強皮症、ＳＬＥ及びループス腎炎などのループス、多発性筋炎／皮膚筋炎、低温型グロブリン血症、抗リン脂質抗体症候群、及び乾癬性関節炎など）、変形性関節炎、自己免疫性消化管及び肝臓障害（例えば、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病など）、自己免疫性胃炎及び悪性貧血、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、ならびにセリアック病など）、血管炎（例えば、チャーグ・ストラウス血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、及び多発性動脈炎をはじめとするＡＮＣＡ関連血管炎など）、自己免疫性神経障害（例えば、多発性硬化症、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、重症筋無力症、視神経脊髄炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、及び自己免疫性多発ニューロパチーなど）、腎性障害（例えば、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、及びベルジェ病など）、自己免疫性皮膚障害（例えば、乾癬、蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）、蕁麻疹（ｈｉｖｅｓ）、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、及び皮膚エリテマトーデスなど）、血液障害（例えば、血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、輸血後紫斑病、及び自己免疫性溶血性貧血など）、粥状動脈硬化、ぶどう膜炎、自己免疫性聴覚障害（例えば、内耳疾患及び難聴など）、ベーチェット病、レイノー病、臓器移植、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、ならびに自己免疫性内分泌障害（例えば、糖尿病関連自己免疫疾患、例えば、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、アジソン病、及び自己免疫性甲状腺疾患（例えば、グレーブス病及び甲状腺炎）など）が挙げられる。そのような疾患のより好ましいものとして、例えば、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、ＡＮＣＡ関連血管炎、ループス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、グレーブス病、ＩＤＤＭ、悪性貧血、甲状腺炎、及び糸球体腎炎が挙げられる。
実施形態によっては、対象は、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）、ならびに白血病、例えば、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異体（ＨＣＬ−ｖ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）またはフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）などの急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される増殖性障害を有する。［Ｆｉｅｌｄｉｎｇ Ａ．， Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ． ２０１０ Ｊａｎ；９５（１）： ８−１２］。
特定の態様では、対象はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する。
いくつかの態様では、対象は、ＣＤ１９＋ｖｅとＣＤ１９−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在を特徴とする増殖性疾患を有する。いくつかの態様では、対象は、ＣＤ２２＋ｖｅとＣＤ２２−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在を特徴とする増殖性疾患を有する。
増殖性疾患は、ＣＤ１９−ｖｅ新生物細胞から構成される新生物の存在を特徴とする場合があり、場合により、ＣＤ１９−ｖｅ新生物細胞はＣＤ１９＋ｖｅ新生物または非新生物細胞と関連する。増殖性疾患は、ＣＤ２２−ｖｅ新生物細胞から構成される新生物の存在を特徴とする場合があり、場合により、ＣＤ２２−ｖｅ新生物細胞はＣＤ２２＋ｖｅ新生物または非新生物細胞と関連する。
標的新生物または新生物細胞は、固形腫瘍の全てまたは一部であり得る。いくつかの態様では、対象は固形腫瘍を有する。
本明細書における「固形腫瘍」は、本明細書でより詳細に論じられるリンパ腫（ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫）などの固形血液癌を含むと理解されるであろう。
例えば、固形腫瘍は、浸潤性制御性Ｔ細胞などの浸潤性Ｔ細胞のレベルが高い腫瘍であり得る（Ｔｒｅｇ；Ｍｅｎｅｔｒｉｅｒ−Ｃａｕｘ， Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔａｒｇ Ｏｎｃｏｌ （２０１２） ７：１５−２８、Ａｒｃｅ Ｖａｒｇａｓ ｅｔ ａｌ．， ２０１７， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４６， １−１０、Ｔａｎａｋａ， Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ． ２０１７ Ｊａｎ；２７（１）：１０９−１１８）。したがって、固形腫瘍は、膵臓癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌及び食道癌、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、肝細胞癌、腎細胞癌、ならびに頭頸部癌であり得る。
患者の選択
特定の態様では、個体は、治療が施される前に併用治療による治療に適しているとして選択される。
本明細書で使用されるとき、治療に適していると考えられる個体は、治療から利益を得る、または治療に応答すると期待される個体である。個体は、がんにかかっている可能性があるか、その疑いがあり得るか、がんになるリスクがあり得る。個体は、がんの診断を受けていてもよい。詳細には、個体は、リンパ腫にかかっている可能性があるか、その疑いがあり得るか、リンパ腫になるリスクがあり得る。場合によっては、個体は、第１の標的タンパク質を発現する浸潤細胞などの、第１の標的タンパク質を発現する腫瘍関連非腫瘍細胞を有する固形がんを有し得るか、有する疑いがあり得るか、または有するリスクがあり得る。
いくつかの態様では、個体は、第１の標的タンパク質の発現の量またはパターンに基づいて選択される。いくつかの態様では、選択は、細胞表面での第１の標的タンパク質の発現に基づいている。
いくつかの態様では、個体は、ＣＤ１９＋ｖｅ細胞とＣＤ１９−ｖｅ細胞の両方を含む新生物を有していることに基づいて選択される。新生物は、ＣＤ１９−ｖｅ新生物細胞から構成される場合があり、場合により、ＣＤ１９−ｖｅ新生物細胞はＣＤ１９＋ｖｅ新生物または非新生物細胞と関連する。新生物または新生物細胞は、固形腫瘍の全てまたは一部であり得る。固形腫瘍は、一部または全てがＣＤ１９−ｖｅであり得る。いくつかの態様では、個体は、ＣＤ２２＋ｖｅ細胞とＣＤ２２−ｖｅ細胞の両方を含む新生物を有していることに基づいて選択される。新生物は、ＣＤ２２−ｖｅ新生物細胞から構成される場合があり、場合により、ＣＤ２２−ｖｅ新生物細胞はＣＤ２２＋ｖｅ新生物または非新生物細胞と関連する。新生物または新生物細胞は、固形腫瘍の全てまたは一部であり得る。固形腫瘍は、一部または全てがＣＤ２２−ｖｅであり得る。
特定の態様では、標的は第２の標的タンパク質である。いくつかの態様では、選択は、細胞表面での第２の標的タンパク質の発現に基づいている。
いくつかの態様では、選択は、細胞表面での第１の標的タンパク質と第２の標的タンパク質の両方のレベルに基づいている。
場合によっては、目的の特定の組織における標的の発現が決定される。例えば、リンパ組織または腫瘍組織の試料中においてである。場合によっては、標的の全身での発現が決定される。例えば、血液、血漿、血清、またはリンパ液などの循環液の試料中においてである。
いくつかの態様では、個体は、試料中の標的発現の存在のために治療に適しているとして選択される。これらの場合、標的発現のない個体は治療に適さないとみなされる可能性がある。
他の態様では、標的発現のレベルを使用して、治療に適した個体を選択する。標的の発現レベルが閾値レベルを超える場合、個人は治療に適していると判断される。
いくつかの態様では、試料中の細胞における第１の標的タンパク質及び／または第２の標的タンパク質の存在は、個体がＡＤＣ及び二次薬剤を含む組み合わせによる治療に適していることを示す。他の態様では、第１の標的タンパク質及び／または第２の標的タンパク質の発現の量は、個体が治療に適していることを示すために閾値レベルを超えなければならない。いくつかの態様では、対照と比較して、試料における第１の標的タンパク質及び／または第２の標的タンパク質の局在が変化するという観察は、個体が治療に適していることを示す。
いくつかの態様では、リンパ節または余分な結節部位から得られた細胞が、ＩＨＣによって決定されるときに第１の標的タンパク質及び／または第２の標的タンパク質に対する抗体と反応する場合、個体は治療に適していると示される。
いくつかの態様では、試料中の全ての細胞の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％またはそれ以上が第１の標的タンパク質を発現している場合、患者は治療に適していると判断される。本明細書に開示されるいくつかの態様では、試料中の細胞の少なくとも１０％が第１の標的タンパク質を発現する場合、患者は治療に適していると判断される。
いくつかの態様では、試料中の全ての細胞の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％またはそれ以上が第２の標的タンパク質を発現している場合、患者は治療に適していると判断される。本明細書に開示されるいくつかの態様では、試料中の細胞の少なくとも１０％が第２の標的タンパク質を発現する場合、患者は治療に適していると判断される。
いくつかの態様では、個体は、現在または以前の治療レジメに基づいて治療に適しているとして選択される。実施形態によっては、個体は、個体が抗ＣＤ２０剤で治療されていた場合、ＡＤＣ及び／または二次剤の組み合わせによる治療のために選択される。実施形態によっては、個体は、個体が抗ＣＤ２０剤で治療されている場合、ＡＤＣ及び／または二次剤の組み合わせによる治療のために選択される。場合によっては、個体は、個体が抗ＣＤ２０剤による治療（またはさらなる治療）に難治性である場合に治療に選択される。場合によっては、抗ＣＤ２０剤はリツキシマブであり得る。個体が抗ＣＤ２０剤による治療を経験しているかまたは経験していた実施形態では、ＡＤＣ及び／または二次薬剤の組み合わせは、抗ＣＤ２０剤と組み合わせて、または抗ＣＤ２０剤の継続投与を伴わずに投与され得る。ＡＤＣは、ＡＤＣ×１９などの抗ＣＤ１９ ＡＤＣであってよい。ＡＤＣは、ＡＤＣ×２２などの抗ＣＤ２２ ＡＤＣであってよい。
実施形態によっては、ＡＤＣ及び／または二次薬剤の組み合わせは、抗ＣＤ２０剤と組み合わせて選択された個体に投与される。実施形態によっては、ＡＤＣ及び／または二次薬剤の組み合わせは、抗ＣＤ２０剤の継続投与を伴わずに選択された個体に投与される。抗ＣＤ２０剤は、好ましくはリツキシマブである。ＡＤＣは、ＡＤＣ×１９などの抗ＣＤ１９ ＡＤＣであってよい。ＡＤＣは、ＡＤＣ×２２などの抗ＣＤ２２ ＡＤＣであってよい。
「抗ＣＤ２０剤による治療（またはさらなる治療）に難治性」という用語は、本明細書において、障害（がんなど）が、単剤療法として投与されるときの抗ＣＤ２０剤の投与に応答しない、または応答を停止したことを意味するために使用される。実施形態によっては、難治性ＮＨＬの個体は、Ｃｈｅｓｏｎ ａｔ ａｌ．， ２０１４ （Ｓｏｕｔｈ Ａｓｉａｎ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ． ２０１４ Ｊａｎ−Ｍａｒ；３（１）： ６６−７０）に開示される応答基準を使用して同定される。その文書では、非応答者は、（ｉ）以前に特定された異常な結節の直径の合計積が最下点から５０％を超える増加、または（ｉｉ）治療中もしくは治療終了時の新しい病変の出現のいずれかが存在する個体として定義される。実施形態によっては、、難治性白血病の個体は、１つの完全な治療サイクルを完了した安定または進行性疾患の個体、または２つ以上の完全な治療サイクルの後に部分奏効を達成した個体として同定される。
第１の標的タンパク質は、好ましくはＣＤ１９またはＣＤ２２である。
試料
試料は、以下を含み得るか、またはそれに由来し得る：一定量の血液；フィブリン血餅と血球の除去後に得られた血液の液体部分を含む可能性がある個体の血液に由来する一定量の血清；一定量の膵液；組織試料もしくは生検；または前記個体から単離された細胞。
試料は、任意の組織または体液から採取できる。特定の態様では、試料は、前記個体からの組織試料、生検、切除または単離細胞を含み得るか、またはそれに由来し得る。
特定の態様では、試料は組織試料である。試料は、がん性腫瘍組織などの腫瘍組織の試料であってもよい。試料は、腫瘍生検によって得られたものでもよい。いくつかの態様では、試料は、リンパ病変試料またはリンパ節生検などのリンパ組織試料である。場合によっては、試料は皮膚生検である。
いくつかの態様では、試料は体液から採取され、より好ましくは体を循環する体液から採取される。したがって、試料は血液試料またはリンパ試料であり得る。場合によっては、試料は尿試料または唾液試料である。
場合によっては、試料は血液試料または血液由来の試料である。血液由来の試料は、個体の血液の選択された画分、例えば、選択された細胞含有画分または血漿もしくは血清画分であり得る。
選択された細胞含有画分は、白血球（ＷＢＣ）、特に末梢血単核細胞（ＰＢＣ）及び／または顆粒球、及び／または赤血球（ＲＢＣ）を含み得る、目的の細胞の種類を含み得る。したがって、本開示による方法は、血中、白血球、末梢血単核細胞、顆粒球及び／または赤血球中の第１の標的ポリペプチドまたは核酸の検出を含み得る。
試料は新規調製したものでも保存されたものでもよい。例えば、保存された組織は、個体の最初の診断、または再発時の生検からのものであり得る。特定の態様では、試料は新規調製された生検である。
第１の標的ポリペプチドは、好ましくはＣＤ１９またはＣＤ２２である。
個体の状態
個体は、動物、哺乳類、有胎盤哺乳類、有袋類（例えば、カンガルー、マーモット）、単孔類（例えば、カモノハシ）、齧歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、マウス類（例えば、マウス）、ウサギ類（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、トリ）、イヌ類（例えば、イヌ）、ネコ類（例えば、ネコ）、ウマ類（例えば、ウマ）、ブタ類（例えば、ブタ）、ヒツジ類（例えば、ヒツジ）、ウシ類（例えば、ウシ）、霊長類、真猿類（例えば、サルまたは類人猿）、サル類（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、またはヒトであってよい。
そのうえさらに、個体は、その発育形態のいずれの場合もあり、例えば、胎児の場合もある。１つの好適な実施形態において、個体は、ヒトである。「対象」、「患者」及び「個体」という用語は、本明細書では交換可能に使用される。
本明細書に開示されるいくつかの態様では、個体は、がんを有するか、または有すると疑われるか、またはがんのリスクがあると同定されている。本明細書に開示されるいくつかの態様では、個体はすでにがんの診断を受けている。個体は、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）、ならびに白血病、例えば、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異体（ＨＣＬ−ｖ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）またはフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）などの急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の診断を受けている場合がある。［Ｆｉｅｌｄｉｎｇ Ａ．， Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ． ２０１０ Ｊａｎ；９５（１）： ８−１２］。
場合によっては、個体は、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）、ならびに白血病、例えば、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異体（ＨＣＬ−ｖ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）またはフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）などの急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の診断を受けている。［Ｆｉｅｌｄｉｎｇ Ａ．， Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ． ２０１０ Ｊａｎ；９５（１）： ８−１２］。
場合によっては、ＣＤ１９＋ｖｅ細胞とＣＤ１９−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在を特徴とする増殖性疾患を患っているか、持っていると疑われるか、または診断を受けている。新生物は、ＣＤ１９−ｖｅ新生物細胞から構成される場合があり、場合により、ＣＤ１９−ｖｅ新生物細胞はＣＤ１９＋ｖｅ新生物または非新生物細胞と関連する。新生物または新生物細胞は、固形腫瘍の全てまたは一部であり得る。固形腫瘍は、ＣＤ１９＋ｖｅ新生物細胞を含むか、またはそれから構成される非血液がんを含む新生物であり得る。場合によっては、ＣＤ２２＋ｖｅ細胞とＣＤ２２−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在を特徴とする増殖性疾患を患っているか、持っていると疑われるか、または診断を受けている。新生物は、ＣＤ２２−ｖｅ新生物細胞から構成される場合があり、場合により、ＣＤ２２−ｖｅ新生物細胞はＣＤ２２＋ｖｅ新生物または非新生物細胞と関連する。新生物または新生物細胞は、固形腫瘍の全てまたは一部であり得る。固形腫瘍は、ＣＤ２２＋ｖｅ新生物細胞を含むか、またはそれから構成される非血液がんを含む新生物であり得る。
場合によっては、個体は、固形腫瘍を患っているか、持っていると疑われるか、または診断を受けている。
本明細書における「固形腫瘍」は、本明細書でより詳細に論じられるリンパ腫（ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫）などの固形血液癌を含むと理解されるであろう。
例えば、固形腫瘍は、浸潤性制御性Ｔ細胞などの浸潤性Ｔ細胞のレベルが高い腫瘍であり得る（Ｔｒｅｇ；Ｍｅｎｅｔｒｉｅｒ−Ｃａｕｘ， Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔａｒｇ Ｏｎｃｏｌ （２０１２） ７：１５−２８；Ａｒｃｅ Ｖａｒｇａｓ ｅｔ ａｌ．， ２０１７， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４６， １−１０；Ｔａｎａｋａ， Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ． ２０１７ Ｊａｎ；２７（１）：１０９−１１８）。したがって、固形腫瘍は、膵臓癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌及び食道癌、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、肝細胞癌、腎細胞癌、ならびに頭頸部癌であり得る。
場合によっては、個体はＣＤ１９＋またはＣＤ２２＋発現浸潤細胞を含む固形がんの診断を受けている。
個体は、そのがんの治療的処置を受けているか、または受けていた可能性がある。対象は、以前にＡＤＣ×１９またはＡＤＣ×２２を投与されていてもいなくてもよい。場合によっては、がんは、非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫である。
個体は、抗ＣＤ２０剤による治療を受けているか、または受けていた可能性がある。場合によっては、個体は、抗ＣＤ２０剤による治療（またはさらなる治療）に難治性であり得る。場合によっては、抗ＣＤ２０剤はリツキシマブであり得る。個体が抗ＣＤ２０剤による治療を経験しているかまたは経験していた実施形態では、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ／二次薬剤の組み合わせは、抗ＣＤ２０剤と組み合わせて、または抗ＣＤ２０剤の継続投与を伴わずに投与され得る。
対照
いくつかの態様では、個体における標的発現は、対照における標的発現と比較される。対照は、染色の有効性をサポートし、実験のアーティファクトを同定するのに役立つ。
場合によっては、対照は参照試料または参照データセットであってもよい。参照は、既知の適合度を持つ個体から以前に取得した試料であってもよい。参照は、参照試料の分析から取得されたデータセットであってもよい。
対照は、標的分子が存在するか、高レベルで発現することが知られている陽性対照、または標的分子が存在しないか低レベルで発現することが知られている陰性対照であり得る。
対照は、治療の恩恵を受けることが知られている個体由来の組織の試料であってもよい。組織は、試験される試料と同一のタイプのものであり得る。例えば、個体からの腫瘍組織の試料は、治療に以前に応答した個体など、治療に適していることが知られている個体からの腫瘍組織の対照試料と比較されてもよい。
場合によっては、対照は試験試料と同じ個体から得られた試料であってもよいが、健康であることが知られている組織に由来する。したがって、個体からのがん組織の試料は、非がん組織試料と比較され得る。
場合によっては、対照は細胞培養試料である。
場合によっては、抗体とのインキュベーションの前に試験試料を分析して、その試料に固有のバックグラウンド染色のレベルを決定する。
場合によっては、アイソタイプ対照が使用される。アイソタイプ対照は、標的特異的抗体と同じクラスであるが、試料とは免疫反応しない抗体を使用する。そのような対照は、標的特異的抗体の非特異的相互作用を区別するのに役立つ。
この方法には、検査結果の正確な解釈を保証するために、形態学及び免疫組織化学の血液病理学者による解釈が含まれる場合がある。この方法は、発現のパターンが予想されるパターンと相関していることの確認を伴う場合がある。例えば、第１の標的タンパク質及び／または第２の標的タンパク質の発現の量が分析される場合、この方法は、試験試料において細胞質成分を伴う膜染色として発現が観察されることの確認を含み得る。この方法は、標的シグナル対ノイズの比が閾値レベルを超えていることを確認することを含み、それにより、特異的なシグナルと非特異的なバックグラウンドシグナルとを明確に区別することができる。
第１の標的タンパク質は、好ましくはＣＤ１９またはＣＤ２２である。
治療方法
「治療」という用語は、症状の治療の文脈において本明細書中使用される場合、ヒトであるか動物であるか（例えば、獣医学用途において）に関わらず、概して、ある所望の治療効果、例えば、症状の増悪の阻害などが達成される治療及び療法に関し、この用語は、増悪の速度の低下、増悪の速度の停止、症状の退行、症状の寛解、及び症状の治癒を含む。予防的手段としての治療（すなわち、予防、防止）も含まれる。
「治療上有効量」または「有効量」という用語は、本明細書中使用される場合、所望の治療レジメンに従って投与した場合に、ある所望の治療効果を生じるのに有効であり、合理的なベネフィット／リスクに見合った、活性化合物、または活性化合物を含む材料、組成物、もしくは剤型の量に関する。
同様に、「予防上有効量」という用語は、本明細書中使用される場合、所望の治療レジメンに従って投与した場合に、ある所望の予防効果を生じるのに有効であり、合理的なベネフィット／リスクに見合った、活性化合物、または活性化合物を含む材料、組成物、もしくは剤型の量に関する。
本明細書では、治療方法が開示されている。同じく提供されるのは、治療方法であり、本方法は、治療を必要としている対象に、治療上有効量のＡＤＣ及び二次薬剤を投与することを含む。「治療上有効量」という用語は、対象に対して有益性を示すのに十分な量である。そのような有益性は、少なくとも１種の症候の少なくとも改善である場合がある。投与される実際量、ならびに投与の速度及び時間経過は、治療されるものの性質及び重篤度に依存することになる。治療の処方、例えば、投薬量の決定は、一般開業医及び他の臨床医師の担当範囲に含まれる。対象は、本明細書に開示される方法による治療を受ける適格性を判定するために試験された可能性がある。治療方法は、本明細書に開示される方法を使用して、対象が治療に適格であるかどうかを判定するステップを含み得る。
ＡＤＣは、抗ＣＤ１９抗体または抗ＣＤ２２抗体を含んでもよい。抗ＣＤ１９抗体は、ＲＢ４ｖ１．２抗体であり得る。抗ＣＤ２２抗体は、ＥＭａｂＣ２２０であり得る。ＡＤＣは、ＰＢＤ二量体である薬物を含んでもよい。ＡＤＣは、抗ＣＤ１９−ＡＤＣ、特にＡＤＣ×１９であってよい。ＡＤＣは、抗ＣＤ２２−ＡＤＣ、特にＡＤＣ×２２であってよい。ＡＤＣは、ＷＯ２０１４／０５７１１７またはＷＯ２０１４／０５７１２２に開示されているＡＤＣであってよい。
二次薬剤は以下であり得る：
（ａ） イブルチニブ（イムブルビカ）、アカラブルチニブ／ＡＣＰ−１９６、ＯＮＯ／ＧＳ−４０５９、スペブルチニブ／ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２、ＨＭ７１２２４（ポセルチニブ）、もしくはＢＧＢ−３１１１（ザヌブルチニブ）などのブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）；
（ｂ） ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、カムレリズマブ、ＡＵＮＰ１２、ピジリズマブ、セミプリマブ（ＲＥＧＮ−２８１０）、ＡＭＰ−２２４、ＢＧＢ−Ａ３１７（チスレリズマブ）、もしくはＢＧＢ−１０８などのＰＤ１アンタゴニスト；
（ｃ） アテゾリズマブ（テセントリク）、ＢＭＳ−９３６５５９／ＭＤＸ−１１０５、デュルバルマブ／ＭＥＤＩ４７３６、もしくはＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）などのＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト；
（ｄ） ＭＥＤＩ１８７３、ＴＲＸ５１８、ＧＷＮ３２３、ＭＫ−１２４８、ＭＫ−４１６６、ＢＭＳ−９８６１５６、もしくはＩＮＣＡＧＮ１８７６などのＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質）アゴニスト；
（ｅ） ＭＥＤＩ０５６２、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＯＸＲ０９１６、ＲＧ７８８８、ＯＸ４０ｍＡｂ２４、ＩＮＣＡＧＮ１９４９、ＧＳＫ３１７４９９８、もしくはＰＦ−０４５１８６００などのＯＸ４０アゴニスト；
（ｆ） イピリムマブ（ブランド名ヤーボイ）もしくはトレメリムマブ（当初はＰｆｉｚｅｒが開発、現在はＭｅｄｉｍｍｕｎｅ）などのＣＴＬＡ−４アンタゴニスト；
（ｇ） フルダラビンもしくはシタラビン；
（ｈ） シチジン類似体などの低メチル化剤−例えば、５−アザシチジン（アザシチジン）及び５−アザ−２’−デオキシシチジン（デシタビン）；
（ｉ） ゲムシタビンやタモキシフェンなどのＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤；または
（ｊ） リツキシマブ、オビヌツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、オファツムマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、及びベルツズマブなどの抗ＣＤ２０剤。
治療は、単独、または治療される状態に応じて同時または逐次のいずれかでの他の治療とさらに組み合わせた、ＡＤＣ／二次薬剤の組み合わせの投与を含んでもよい。
例示的な治療方法は以下を含む：
（１）リツキシマブなどの抗ＣＤ２０剤により治療されていたか、または治療されている個体を同定すること；
（２）前記個体にＡＤＣ×１９などの抗ＣＤ１９ ＡＤＣを、必要に応じて二次薬剤と組み合わせて投与すること；及び必要に応じて、
（３）抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及び／または二次薬剤と組み合わせて、リツキシマブなどの抗ＣＤ２０剤を個体に投与すること（例えば、ＡＤＣと同時に、またはＡＤＣの後に）。
治療及び療法の例として、化学療法（例えば、化学療法剤などの薬物をはじめとする活性作用剤の投与）；手術；及び放射線療法が挙げられるが、これらに限定されない
「化学療法薬」とは、作用機序に関わらず、がんの治療に有用な化学合成物質である。化学療法薬のクラスとして、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アルキル化剤、代謝拮抗剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞毒性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤、及びキナーゼ阻害剤。化学療法薬として、「標的治療」及び従来の化学療法に使用される化合物が挙げられる。
化学療法薬の例として、以下が挙げられる：レナリドマイド（レブリミド（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ボリノスタット（ゾリンザ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、パノビノスタット（ＦＡＲＹＤＡＫ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、エベロリムス（ＺＯＲＴＲＥＳＳ（登録商標）、ＣＥＲＴＩＣＡＮ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ベンダムスチン（ＴＲＥＡＫＩＳＹＭ（登録商標）、ＲＩＢＯＭＵＳＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＶＡＣＴ（登録商標））、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）、Ｍｕｎｄｉｐｈａｒｍａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、エルロチニブ（タルセバ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（タキソテール（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳ Ｎｏ．５１−２１−８）、ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳ Ｎｏ．３９１２１０−１０−９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（ｃｉｓ−ジアミン、ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ Ｎｏ．１５６６３−２７−１）、カルボプラチン（ＣＡＳ Ｎｏ．４１５７５−９４−４）、パクリタキセル（タキソール（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、テモゾロミド（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミド、ＣＡＳ Ｎｏ．８５６２２−９３−１、テモダール（ＴＥＭＯＤＡＲ）（登録商標）、テモダール（ＴＥＭＯＤＡＬ）（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、ノルバデックス（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））、及びドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標））、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、及びラパマイシン。
化学療法薬のさらなる例として、以下が挙げられる：オキサリプラチン（エロキサチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（スニチニブ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（フェマーラ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イマチニブメシル酸塩（グリベック（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−５１８（ＭＥＫ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＷＯ２００７／０４４５１５）、ＡＲＲＹ−８８６（ＭＥＫ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（フェソロデックス（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）、ＳＣＨ６６３３６、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標）、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、イリノテカン（カンプトサール（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）（登録商標）、ＣＰＴ−１１、Ｐｆｉｚｅｒ）、チピファルニブ（ザルネストラ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ）（商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）、アブラキサン（商標）（クレモホールを含まない）、すなわちパクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４、ザクティマ（ＺＡＣＴＩＭＡ）（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロラムブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（トーリセル（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンホスファミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）、Ｔｅｌｉｋ）、チオテパ及びシクロホスファミド（シトキサン（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなど；アジリジン、例えば、ｂｅｎｚｏｄｏｐａ、カルボコン、ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ、及びｕｒｅｄｏｐａなど；エチレンイミン及びメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチロメラミンなど；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ））；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ；ＣＣ−１０６５（その合成類似体であるアドゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシンを含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；ディオカルマイシン（合成類似体である、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタードなど；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンなど；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質など（例えば、カリチアマイシン、カリチアマイシンガンマ１Ｉ、カリチアマイシンオメガＩ１（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔｌ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６）；ジネマイシン、ジネマイシンＡ；ビスホスホナート、例えば、クロドロネートなど；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団など）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアザ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣなど、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；抗代謝産物、例えば、メトトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートなど；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど；アンドロゲン、例えば、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど；抗副腎皮質薬、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えば、フォリン酸など；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン；エルフォルニチン；エリプチニウム酢酸塩（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ）；エポシロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；マイタンシノイド、例えば、マイタンシン及びアンサミトシンなど；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテンセン（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金類似体、例えば、シスプラチン及びカルボプラチンなど；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ナベルビン（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ゼローダ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸など；ならびに上記のいずれかのものの薬学上許容される塩、酸、及び誘導体。ＣＨＰ（ドキソルビシン、プレドニゾン、シクロホスファミド）またはＣＨＯＰ（ドキソルビシン、プレドニゾン、シクロホスファミド、ビンクリスチン）などの薬剤の組み合わせを使用してもよい。
同じく「化学療法薬」の定義に含まれるのは、以下のものである：（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン薬及び選択的エストロゲン受容体修飾薬（ＳＥＲＭ）など、そのような抗ホルモン剤として、例えば、タモキシフェン（ノルバデックス（登録商標）；タモキシフェンクエン酸塩を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びフェアストン（登録商標）（トレミフェンクエン酸塩）などが挙げられる；（ｉｉ）副腎でのエストロゲン産生を調節する酵素、アロマターゼを阻害する、アロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、アロマシン（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、フェマーラ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びアリミデックス（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなど；ならびに、トロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤、例えば、ＭＥＫ阻害剤（ＷＯ ２００７／０４４５１５）；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異所細胞増殖に関係付けられるシグナル伝達経路における遺伝子発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｆ、及びＨ−Ｒａｓ、例えば、オブリメルセン（ゲナセンス（登録商標）、Ｇｅｎｔａ Ｉｎｃ．）など；（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））など、及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば、遺伝子治療ワクチン、例えば、アロベクチン（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）など；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ルルトテカン（登録商標）など；アバレリックス（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）血管新生阻害剤、例えば、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ならびに上記のいずれかのものの薬学上許容される塩、酸、及び誘導体。
同じく「化学療法薬」の定義に含まれるのは、治療用抗体、例えば、アレムツズマブ（キャンパス）、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（アービタックス（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ベクティビックス（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、ペルツズマブ（パージェタ（商標）、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＭＤＸ−０６０（Ｍｅｄａｒｅｘ）及び抗体薬物複合体である、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）などである。
本開示の複合体と組み合わせて化学療法薬としての治療可能性を持つヒト化モノクローナル抗体として、以下が挙げられる：アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アトリズマブ、バピノイズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、シドツズマブ（ｃｉｄｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モダビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ（ｎｏｌｏｖｉｚｕｍａｂ）、ヌマビズマブ（ｎｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペクツズマブ（ｐｅｃｔｕｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ（ｒａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ、レスリズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シプリズマブ、ソンツズマズ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ツクシツズマブ、オマリズマブ、ウルトキサズマブ、及びビジリズマブ。
本開示による組成物は、好ましくは医薬組成物である。本開示による、及び本開示に従った使用のための医薬組成物は、活性成分、すなわち複合体化合物の他に、薬学上許容される賦形剤、キャリア、緩衝剤、安定化剤、または当業者に周知の他の材料を含むことができる。そのような材料は、無毒でなければならず、また、活性成分の効力に干渉してはならない。キャリアまたは他の材料の正確な性質は、投与経路に依存することになり、投与経路は、経口または注射、例えば、皮膚、皮下、もしくは静脈内注射による場合がある。
経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、または液剤の形状をしている場合がある。錠剤は、固形キャリアまたはアジュバントを含むことができる。液状医薬組成物は、一般に、水、石油、動物油もしくは植物油、鉱物油、または合成油などの液状キャリアを含む。生理食塩水溶液、ブドウ糖もしくは他の糖溶液、またはエチレングリコール、プロピレングリコール、もしくはポリエチレングリコールなどのグリコールを含ませることができる。カプセル剤は、ゼラチンなどの固形キャリアを含むことができる。
静脈内、皮膚、もしくは皮下注射、または患部への注射用の場合、活性成分は、非経口で許容可能な水性液剤の形状をとることになり、この液剤は、パイロジェンを含まず、かつ適切なｐＨ、等張性、及び安定性を有する。当業者なら、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸リンゲル注射液等の等張性ビヒクルを用いて、適切な液剤を調製することが十分可能である。保存剤、安定化剤、緩衝剤、抗酸化剤、及び／または他の添加剤を、必要に応じて含ませることができる。
投薬量
当業者には当然のことながら、ＡＤＣ、二次薬剤及び／または抗ＣＤ２０剤、及びこれらの有効成分を含む組成物の適切な投薬量は、対象ごとに異なる可能性がある。最適な投薬量の決定は、一般に、治療効果のレベルとあらゆるリスクまたは危険な副作用との兼ね合いが関与することになる。選択される投薬量レベルは、様々な要因に依存することになり、そのような要因として、特定化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排泄速度、治療期間、併用される他の薬物、化合物、及び／または材料、症状の重篤度、ならびに対象の種族、性別、年齢、体重、状態、全身の健康状態、及び以前の治療歴が挙げられるが、これらに限定されない。化合物の量及び投与経路は、最終的に、医師、獣医師、または臨床医の判断に任されることになるが、一般に、投薬量は、実質的に有害なまたは危険な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する局所濃度を作用部位で達成するように選択されることになる。
特定の態様では、ＡＤＣの投薬量は、対象から得られた試料で観察される第１の標的タンパク質の発現によって決定される。したがって、試料中の第１の標的タンパク質の発現のレベルまたは局在は、より高いまたはより低い用量のＡＤＣが必要であることを示し得る。例えば、第１の標的タンパク質の高い発現レベルは、より高い用量のＡＤＣが適切であることを示している可能性がある。場合によっては、第１の標的タンパク質の高い発現レベルは、ＡＤＣに加えて別の薬剤の投与の必要性を示している可能性がある。たとえば、化学療法薬と併用したＡＤＣの投与である。第１の標的タンパク質の高い発現レベルは、より積極的な治療法を示している可能性がある。
特定の態様では、二次薬剤の投薬量は、対象から得られた試料で観察される第２の標的タンパク質の発現によって決定される。したがって、試料中の第２の標的タンパク質の発現のレベルまたは局在は、より高いまたはより低い用量の二次薬剤が必要であることを示し得る。例えば、第２の標的タンパク質の高い発現レベルは、より高い用量の二次薬剤が適切であることを示している可能性がある。場合によっては、第２の標的タンパク質の高い発現レベルは、二次薬剤に加えて別の薬剤の投与の必要性を示している可能性がある。たとえば、化学療法薬と併用した二次薬剤の投与である。第２の標的タンパク質の高い発現レベルは、より積極的な治療法を示している可能性がある。
特定の態様では、抗ＣＤ２０剤の投薬量は、対象から得られた試料で観察されるＣＤ２０の発現によって決定される。したがって、試料中のＣＤ２０の発現のレベルまたは局在は、より高いまたはより低い用量の抗ＣＤ２０剤が必要であることを示し得る。例えば、ＣＤ２０の高い発現レベルは、より高い用量の抗ＣＤ２０剤が適切であることを示している可能性がある。場合によっては、ＣＤ２０の高い発現レベルは、抗ＣＤ２０剤に加えて別の薬剤の投与の必要性を示している可能性がある。たとえば、化学療法薬と併用した抗ＣＤ２０剤の投与である。ＣＤ２０の高い発現レベルは、より積極的な治療法を示している可能性がある。
特定の態様では、投薬量レベルは、対象から得られた試料中の新生物細胞における第１の標的タンパク質の発現によって決定される。例えば、標的新生物が、第１の標的タンパク質を発現する新生物細胞で構成されるか、または含む場合である。
特定の態様では、投薬量レベルは、標的新生物に関連する細胞における第１の標的タンパク質の発現によって決定される。例えば、標的新生物は、第１の標的タンパク質を発現する新生物細胞から構成されるか、または含む固形腫瘍であり得る。例えば、標的新生物は、第１の標的タンパク質を発現しない新生物細胞から構成されるか、または含む固形腫瘍であり得る。第１の標的タンパク質を発現する細胞は、標的新生物に関連する新生物細胞または非新生物細胞であり得る。
投与は、一つの用量で実現可能であり、その用量は治療課程を通じて連続的または断続的（例えば、適切な間隔を開けた分割用量）である。投与の最も効果的な手段及び投薬量を決定する方法は、当業者に周知であり、治療に使用される配合物、治療目的、治療される標的細胞（複数可）、及び治療される対象に合わせて変化することになる。一回または複数投与は、担当医師、獣医師、または臨床医により選択された用量レベル及びパターンに合わせて行うことができる。
一般に、各々の活性化合物の適切な用量は、１日あたり、対象の体重１キログラムあたり、約１００ｎｇ〜約２５ｍｇ（より典型的には、約１μｇ〜約１０ｍｇ）の範囲にある。活性化合物が、塩、エステル、アミド、プロドラッグなどである場合、投与される量は、親化合物に基づいて計算され、そのため使用される実際の重量は、比例して増加する。
１つの実施形態において、各々の活性化合物は、以下の投薬レジメに従ってヒト対象に投与される：約１００ｍｇ、１日３回。
１つの実施形態において、各々の活性化合物は、以下の投薬レジメに従ってヒト対象に投与される：約１５０ｍｇ、１日２回。
１つの実施形態において、各々の活性化合物は、以下の投薬レジメに従ってヒト対象に投与される：約２００ｍｇ、１日２回。
しかしながら、１つの実施形態において、各々の複合体化合物は、以下の投薬レジメに従ってヒト対象に投与される：約５０または約７５ｍｇ、１日３回または４回。
１つの実施形態において、複合体化合物は、以下の投薬レジメに従ってヒト対象に投与される：約１００または約１２５ｍｇ、１日２回。
ＡＤＣを有するＰＢＤであるＡＤＣに関して、上記の投薬量は、複合体（ＰＢＤ部分及び抗体と接続するリンカーを含む）または提供される有効量のＰＢＤ化合物に適用することができ、例えば、化合物の量は、リンカー切断後に放出可能な量である。
第１の標的タンパク質は、好ましくはＣＤ１９またはＣＤ２２である。ＡＤＣは、抗ＣＤ１９抗体または抗ＣＤ２２抗体を含んでもよい。抗ＣＤ１９抗体は、ＲＢ４ｖ１．２抗体であり得る。抗ＣＤ２２抗体は、ＥＭａｂＣ２２０であり得る。ＡＤＣは、ＰＢＤ二量体である薬物を含んでもよい。ＡＤＣは、抗ＣＤ１９−ＡＤＣ、特にＡＤＣ×１９であってよい。ＡＤＣは、抗ＣＤ２２−ＡＤＣ、特にＡＤＣ×２２であってよい。ＡＤＣは、ＷＯ２０１４／０５７１１７またはＷＯ２０１４／０５７１２２に開示されているＡＤＣであってよい。
二次薬剤は、フルダラビンまたはシタラビンであり得る。
抗ＣＤ２０剤は、抗ＣＤ２０抗体または抗体複合体であり得る。適切な抗ＣＤ２０抗体または抗体複合体には、リツキシマブ、オビヌツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、オファツムマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、及びベルツズマブが含まれる。好ましくは、抗ＣＤ２０剤は、リツキシマブである。
抗体
「抗体」という用語は、本明細書中、最も広義の意味で用いられ、具体的には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、無傷抗体（「全長」抗体としても記載される）、及び抗体断片を包含するが、ただし、それらが所望の生物活性を示す、例えば、第１の標的タンパク質に結合する能力を持つ限りにおいてである（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ （２００３） Ｊｏｕｒ． ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １７０：４８５４−４８６１）。抗体は、マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、またはウサギ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、もしくはラクダなどの他の種由来抗体が可能である。
抗体とは、免疫系により産生される、特定の抗原を認識してそれに結合することができるタンパク質である。（Ｊａｎｅｗａｙ， Ｃ．， Ｔｒａｖｅｒｓ， Ｐ．， Ｗａｌｐｏｒｔ， Ｍ．， Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ （２００１） Ｉｍｍｕｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ５ｔｈ Ｅｄ．， Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）． 標的抗原は、一般に、複数の抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）で認識される多数の結合部位（エピトープとも呼ばれる）を有する。異なるエピトープに特異的に結合する抗体は、それぞれ異なる構造を有する。すなわち、１つの抗原は、１つより多い対応する抗体を有する可能性がある。抗体は、全長免疫グロブリン分子または全長免疫グロブリン分子の免疫学的活性部分、すなわち、関心対象の標的の抗原に免疫特異的に結合する抗原結合部位またはその一部分を有する分子を含み得、そのような標的として、がん細胞または自己免疫疾患に関連した自己免疫抗体を産生する細胞が挙げられるが、これらに限定されない。免疫グロブリンは、任意の型（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）、またはサブクラス、あるいはアロタイプ（例えば、ヒトＧ１ｍ１、Ｇ１ｍ２、Ｇ１ｍ３、非Ｇ１ｍ１［これは、Ｇ１ｍ１以外の任意のアロタイプである］、Ｇ１ｍ１７、Ｇ２ｍ２３、Ｇ３ｍ２１、Ｇ３ｍ２８、Ｇ３ｍ１１、Ｇ３ｍ５、Ｇ３ｍ１３、Ｇ３ｍ１４、Ｇ３ｍ１０、Ｇ３ｍ１５、Ｇ３ｍ１６、Ｇ３ｍ６、Ｇ３ｍ２４、Ｇ３ｍ２６、Ｇ３ｍ２７、Ａ２ｍ１、Ａ２ｍ２、Ｋｍ１、Ｋｍ２、及びＫｍ３）の免疫グロブリン分子が可能である。免疫グロブリンは、任意の種由来のものが可能であり、ヒト、マウス、またはウサギ起原が挙げられる。
「抗体断片」は、全長抗体の一部分、一般には全長抗体の抗原結合領域または可変領域を含む。抗体断片の例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びｓｃＦｖ断片；二重特異性抗体；線状抗体；Ｆａｂ発現ライブラリーにより産生される断片、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ（相補性決定領域）、及び上記のもののいずれかの、がん細胞抗原、ウイルス抗原、または微生物抗原に免疫特異的に結合するエピトープ結合断片、単鎖抗体分子；ならびに、抗体断片から形成される多特異性抗体が挙げられる。
「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書中使用される場合、実質的に同種の抗体の集団、すなわち集団を構成する個々の抗体が、自然発生する可能性のある変異を除いて同一であり、そのような変異が存在したとしても少数である集団から得られる抗体を示す。モノクローナル抗体は、特異性が高く、単独の抗原部位に向けられている。そのうえさらに、ポリクローナル抗体製剤が、異なる決定基（エピトープ）に向けられた異なる抗体を含むのとは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原の単独の決定基に向けられている。モノクローナル抗体は、その特異性に加えて、他の抗体が混入することなく合成できるという利点を有する。「モノクローナル」という修飾語は、抗体が、実質的に同種の抗体集団から得られたものであるという特徴を示すものであって、抗体の産生が何か特定の方法による必要があることを意図しない。例えば、本開示に従って使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５に初めて記載されたハイブリドーマ方法により作製することも可能であるし、組換えＤＮＡ法（ＵＳ４８１６５６７を参照）により作製することも可能である。モノクローナル抗体は、また、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ， ３５２：６２４−６２８；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， ２２２：５８１−５９７に記載された技法を用いてファージ抗体ライブラリーから単離することも可能であるし、完全ヒト免疫グロブリン系を保有する遺伝子導入マウスから単離することも可能である（Ｌｏｎｂｅｒｇ（２００８）Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎｉｏｎ ２０（４）：４５０−４５９）。
本明細書中のモノクローナル抗体として、具体的には「キメラ」抗体が挙げられる。「キメラ」抗体では、所望の生物活性を示す限りにおいて、重鎖及び／または軽鎖の一部分が、特定種由来の抗体、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の相当する配列と同一または相同であるが、鎖（複数可）の残りの部分は、別の種由来の抗体、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体、ならびにそのような抗体の断片の相当する配列と同一または相同である（ＵＳ４８１６５６７；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ（１９８４）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５）。キメラ抗体として、「霊長類化」抗体が挙げられ、この抗体は、非ヒト霊長類（例えば旧世界ザルまたは類人猿）に由来する可変ドメイン抗原結合配列及びヒトの定常部配列を含む。
「無傷抗体」は、本明細書中、ＶＬドメイン及びＶＨドメイン、ならびに軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）及び重鎖定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３を含む抗体である。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン（例えばヒト天然配列定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列変異型が可能である。無傷抗体は、１つ以上の「エフェクター機能」を有することができ、エフェクター機能とは、抗体のＦｃ領域（天然配列Ｆｃ領域またはアミノ酸配列変異型Ｆｃ領域）に起因する生物学的活性を示す。抗体エフェクター機能の例として、Ｃ１ｑ結合；補体依存性細胞毒性；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）；食作用；ならびにＢ細胞受容体及びＢＣＲなど細胞表面受容体の下方制御が挙げられる。
無傷抗体は、その抗体の重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に従って、異なる「クラス」に割り振ることができる。無傷抗体には、５つの主要クラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、これらのクラスのいくつかは、さらに「サブクラス」（アイソタイプ）に分割することができる（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、及びＩｇＡ２）。異なる抗体クラスにそれぞれ応じた重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。それぞれのクラスの免疫グロブリンについてのサブユニット構造及び三次元立体配置は、周知である。
本開示の原理を示す実施形態及び実験について、添付図面を参照して説明する。
配列 ＡＤＣ×１９とリツキシマブのＩｎ ｖｉｔｒｏ相乗効果 ＡＤＣ×１９とシタラビンのＩｎ ｖｉｔｒｏ相乗効果 ＡＤＣ×２２／シタラビン（Ａ）及びＡＤＣ×２２／フルダラビン（Ｂ）のＩｎ ｖｉｔｒｏ相乗効果 ＡＤＣ×１９／シタラビン（Ａ）及びＡＤＣ×１９／リツキシマブ（Ｂ）のＩｎ ｖｉｖｏ相乗効果；５Ｂの単一群のデータを図５Ｃに示す ＣＤ１９＋ｖｅのＲａｍｏｓ細胞株における、ＡＤＣ×１９と、シタラビン（６Ａ）、デシタビン（６Ｂ）、ゲムシタビン（６Ｃ）及びフルダラビン（６Ｄ）の各々とのＩｎ ｖｉｔｒｏ相乗効果 ＣＤ２２＋ｖｅのＲａｍｏｓ細胞株における、ＡＤＣ×２２と、シタラビン（７Ａ）、デシタビン（７Ｂ）、ゲムシタビン（７Ｃ）及びフルダラビン（７Ｄ）の各々とのＩｎ ｖｉｔｒｏ相乗効果
本開示は、そのような組み合わせが明らかに容認できないかまたは明白に回避される場合を除いて、記載された態様及び好ましい特徴の組み合わせを含む。
本明細書に使用される節の見出しは、構成目的のものに過ぎず、記載される主題を限定すると解釈されるものではない。
本開示の態様及び実施形態を、例として、添付の図面を参照して説明する。さらなる態様及び実施形態は、当業者には明らかであろう。この文書で言及されているすべての文書は、参照により本明細書に組み込まれる。
特許請求の範囲を含む本明細書全体を通して、文脈がそうでないことを必要としない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語、及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、述べられた整数もしくはステップまたは整数もしくはステップの群を含むことを意味するが、任意の他の整数もしくはステップまたは整数もしくはステップの群を排除することを意味しないことが理解されるだろう。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、その内容について別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を包含することは留意するべきである。範囲は、本明細書において、「約」１つの特定の値から、及び／または「約」別の特定の値までとして表され得る。このような範囲が表されるとき、別の実施形態は、１つの特定の値から、及び／または他の特定の値までを含む。同様に、値が、先行詞「約」の使用によって近似として表されるとき、特定の値は別の実施形態を形成することが理解されるであろう。
いくつかの実施形態
以下の段落では、本開示のいくつかの特定の実施形態について記載する：
１． ＡＤＣ×１９、必要に応じて二次薬剤と組み合わせた治療に適した個体を選択する方法であって、前記個体が抗ＣＤ２０剤で治療されていた場合に、前記個体が治療のために選択される、前記方法。
２． ＡＤＣ×１９、必要に応じて二次薬剤と組み合わせた治療に適した個体を選択する方法であって、前記個体が抗ＣＤ２０剤で治療されている場合に、前記個体が治療のために選択される、前記方法。
３． 前記個体が抗ＣＤ２０剤による治療またはさらなる治療に難治性である場合、前記個体が治療のために選択される、先行する項目のいずれか１項に記載の方法。
４． 個体における障害を治療する方法であって、
（ｉ）項目１〜３のいずれか１項による方法により治療に適切である個体を選択することと、
（ｉｉ）前記個体に有効量のＡＤＣ×１９を、必要に応じて二次薬剤と組み合わせて投与することと、
を含む、前記方法。
５． 抗ＣＤ２０剤を、ＡＤＣ×１９と組み合わせて、必要に応じて二次薬剤とさらに組み合わせて投与することをさらに含む、項目４に記載の方法。
６． 個体の障害を治療する方法であって、前記個体に有効量の：
ＡＤＣ×１９と；
二次薬剤と；
を、
必要に応じて抗ＣＤ２０剤とさらに組み合わせて投与することを含む、前記方法。
７． 前記個体が、項目１〜３のいずれか１項による方法により治療のために選択される、項目６に記載の方法。
８． 前記治療が、抗ＣＤ２０剤の前に、抗ＣＤ２０剤と同時に、または抗ＣＤ２０剤の後に、ＡＤＣ×１９を、必要に応じて二次薬剤と組み合わせて投与することを含む、項目５〜７のいずれか１項に記載の方法。
９． 前記治療が化学療法剤を投与することをさらに含む、いずれかの先行する項目に記載の方法。
１０． 前記個体がヒトである、いずれかの先行する項目に記載の方法。
１１． 前記個体が障害を有するか、障害を有すると判定されている、いずれかの先行する項目に記載の方法。
１２． 前記個体が、ＣＤ１９を発現するがんか、またはＣＤ１９＋浸潤細胞などのＣＤ１９＋腫瘍関連非腫瘍細胞を有するか、または有すると判定されている、項目１１に記載の方法。
１３． 前記個体が抗ＣＤ２０剤による治療を経験している、いずれかの先行する項目に記載の方法。
１４． 前記個体が抗ＣＤ２０剤による治療を経験していた、いずれかの先行する項目に記載の方法。
１５． 前記個体が抗ＣＤ２０剤による治療またはさらなる治療に難治性である、いずれかの先行する項目に記載の方法。
１６． 前記治療が、ＡＤＣ×１９、二次薬剤、または抗ＣＤ２０剤単独による単剤療法、あるいはＡＤＣ×１９／シタラビン、ＡＤＣ×１９／フルダラビン、ＡＤＣ×１９／抗ＣＤ２０剤、シタラビン／抗ＣＤ２０剤、またはフルダラビン／抗ＣＤ２０剤の組み合わせと比較して向上した有効性を有する、先行する項目のいずれか１項に記載の方法。
１７． 前記障害が増殖性疾患である、いずれかの先行する項目に記載の方法。
１８． 前記障害ががんである、項目１７に記載の方法。
１９． 前記障害が、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）、ならびに白血病、例えば、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異体（ＨＣＬ−ｖ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）またはフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）などの急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）からなる群から選択される、項目１８に記載の方法。
２０． 前記障害が、１つ以上の固形腫瘍の存在を特徴とする、項目１８に記載の方法。
２１． 前記固形腫瘍が、膵臓癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌及び食道癌、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、肝細胞癌、腎細胞癌、または頭頸部癌である、項目２０に記載の方法。
２２． 項目４〜２１のいずれか１項に記載の治療方法において使用するための、必要に応じて二次薬剤と組み合わされた、ＡＤＣ×１９。
２３． 項目４〜２１のいずれか１項に記載の治療方法において使用するための、必要に応じて二次薬剤と組み合わせて、ＡＤＣ×１９を含む組成物。
２４． 項目５〜２１のいずれか１項に記載の治療方法において使用するための、抗ＣＤ２０剤。
２５． 項目５〜２１のいずれか１項に記載の治療方法において使用するための、抗ＣＤ２０剤を含む組成物。
２６． 個体における障害の治療のための医薬の製造における、必要に応じて二次薬剤と組み合わされたＡＤＣ×１９の使用であって、前記治療が、項目４〜２１のいずれか１項に記載の方法を含む、前記使用。
２７． 個体における障害の治療のための医薬の製造における抗ＣＤ２０剤の使用であって、前記治療が、項目５〜２１のいずれか１項に記載の方法を含む、前記使用。
２８． ＡＤＣ×１９を含む第１の医薬と；
必要に応じて、二次薬剤を含む第２の医薬と；
項目４〜２１のいずれか１項の方法による第１の医薬の投与のための説明書を含む添付文書と、
を含む、キット。
２９． 抗ＣＤ２０剤を含む第３の医薬をさらに含む、項目２８に記載のキット。
３０． 前記二次薬剤がブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）である、先行する項目のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３１． 前記ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）が、イブルチニブ（イムブルビカ）、アカラブルチニブ／ＡＣＰ−１９６、ＯＮＯ／ＧＳ−４０５９、スペブルチニブ／ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２、ＨＭ７１２２４（ポセルチニブ）、及びＢＧＢ−３１１１（ザヌブルチニブ）から選択される、項目３０に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３２． 前記二次薬剤が、ＰＤ１アンタゴニストである、項目１〜２９のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３３． 前記ＰＤ１アンタゴニストが、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、カムレリズマブ、ＡＵＮＰ１２、ピジリズマブ、セミプリマブ（ＲＥＧＮ−２８１０）、ＡＭＰ−２２４、ＢＧＢ−Ａ３１７（チスレリズマブ）、及びＢＧＢ−１０８から選択される、項目３２に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３４． 前記二次薬剤が、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストである、項目１〜２９のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３５． 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、アテゾリズマブ（テセントリク）、ＢＭＳ−９３６５５９／ＭＤＸ−１１０５、デュルバルマブ／ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）から選択される、項目３４に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３６． 前記二次薬剤が、ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質）アゴニストである、項目１〜２９のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３７． 前記ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質）アゴニストがＭＥＤＩ１８７３、ＴＲＸ５１８、ＧＷＮ３２３、ＭＫ−１２４８、ＭＫ ４１６６、ＢＭＳ−９８６１５６、及びＩＮＣＡＧＮ１８７６から選択される、項目３６に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３８． 前記二次薬剤が、ＯＸ４０アゴニストである、項目１〜２９のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３９． 前記ＯＸ４０アゴニストが、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＯＸＲ０９１６、ＲＧ７８８８、ＯＸ４０ｍＡｂ２４、ＩＮＣＡＧＮ１９４９、ＧＳＫ３１７４９９８、及びＰＦ−０４５１８６００から選択される、項目３８に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４０． 前記二次薬剤が、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストである、項目１〜２９のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４１． 前記ＣＴＬＡ−４アンタゴニストがイピリムマブ及びトレメリムマブから選択される、項目４０に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４２． 前記二次薬剤が、シタラビンである、項目１〜２９のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４３． 前記二次薬剤が、フルダラビンである、項目１〜２９のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４４． 前記二次薬剤が、低メチル化剤である、項目１〜２９のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４５． 前記低メチル化剤が５−アザシチジン（アザシチジン）及び５−アザ−２’−デオキシシチジン（デシタビン）から選択される、項目４４に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４６． 前記二次薬剤が、ＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤である、項目１〜２９のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４７． 前記ＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤がゲムシタビン及びタモキシフェンから選択される、項目４６に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４８． 前記抗ＣＤ２０剤がリツキシマブである、いずれかの先行する項目に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４９． 前記抗ＣＤ２０剤が、オビヌツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、オファツムマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、及びベルツズマブから選択される、いずれかの先行する項目に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
１ｘ． ＡＤＣ×２２、必要に応じて二次薬剤と組み合わせた治療に適した個体を選択する方法であって、前記個体が抗ＣＤ２０剤で治療されていた場合に、前記個体が治療のために選択される、前記方法。
２ｘ． ＡＤＣ×２２、必要に応じて二次薬剤と組み合わせた治療に適した個体を選択する方法であって、前記個体が抗ＣＤ２０剤で治療されている場合に、前記個体が治療のために選択される、前記方法。
３ｘ． 前記個体が抗ＣＤ２０剤による治療またはさらなる治療に難治性である場合、前記個体が治療のために選択される、先行する項目のいずれか１項に記載の方法。
４ｘ． 個体における障害を治療する方法であって、
（ｉ）項目１ｘ〜３ｘのいずれか１項による方法により治療に適切であると個体を選択することと、
（ｉｉ）前記個体に有効量のＡＤＣ×２２を、必要に応じて二次薬剤と組み合わせて投与することと、
を含む、前記方法。
５ｘ． 抗ＣＤ２０剤を、ＡＤＣ×２２と組み合わせて、必要に応じて二次薬剤とさらに組み合わせて投与することをさらに含む、項目４ｘに記載の方法。
６ｘ． 個体の障害を治療する方法であって、前記個体に有効量の：
ＡＤＣ×２２と；
二次薬剤と；
を、
必要に応じて抗ＣＤ２０剤とさらに組み合わせて投与することを含む、前記方法。
７ｘ． 前記個体が、項目１ｘ〜３ｘのいずれか１項による方法により治療のために選択される、項目６ｘに記載の方法。
８ｘ． 前記治療が、抗ＣＤ２０剤の前に、抗ＣＤ２０剤と同時に、または抗ＣＤ２０剤の後に、ＡＤＣ×２２を、必要に応じて二次薬剤と組み合わせて投与することを含む、項目５ｘ〜７ｘのいずれか１項に記載の方法。
９ｘ． 前記治療が化学療法剤を投与することをさらに含む、いずれかの先行する項目に記載の方法。
１０ｘ． 前記個体がヒトである、いずれかの先行する項目に記載の方法。
１１ｘ． 前記個体が障害を有するか、障害を有すると判定されている、いずれかの先行する項目に記載の方法。
１２ｘ． 前記個体が、ＣＤ２２＋を発現するがんか、またはＣＤ２２＋浸潤細胞などの腫瘍関連非腫瘍細胞を有するか、または有すると判定されている、項目１１ｘに記載の方法。
１３ｘ． 前記個体が抗ＣＤ２０剤による治療を経験している、いずれかの先行する項目に記載の方法。
１４ｘ． 前記個体が抗ＣＤ２０剤による治療を経験していた、いずれかの先行する項目に記載の方法。
１５ｘ． 前記個体が抗ＣＤ２０剤による治療またはさらなる治療に難治性である、いずれかの先行する項目に記載の方法。
１６ｘ． 前記治療が、ＡＤＣ×２２、二次薬剤、または抗ＣＤ２０剤単独による単剤療法、あるいはＡＤＣ×２２／シタラビン、ＡＤＣ×２２／フルダラビン、ＡＤＣ×２２／抗ＣＤ２０剤、シタラビン／抗ＣＤ２０剤、またはフルダラビン／抗ＣＤ２０剤の組み合わせと比較して向上した有効性を有する、先行する項目のいずれか１項に記載の方法。
１７ｘ． 前記障害が増殖性疾患である、いずれかの先行する項目に記載の方法。
１８ｘ． 前記障害ががんである、項目１７ｘに記載の方法。
１９ｘ． 前記障害が、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）、ならびに白血病、例えば、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異体（ＨＣＬ−ｖ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）またはフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）などの急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）からなる群から選択される、項目１８ｘに記載の方法。
２０ｘ． 前記障害が、１つ以上の固形腫瘍の存在を特徴とする、項目１８ｘに記載の方法。
２１ｘ． 前記固形腫瘍が、膵臓癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌及び食道癌、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、肝細胞癌、腎細胞癌、または頭頸部癌である、項目２０ｘに記載の方法。
２２ｘ． 項目４ｘ〜２１ｘのいずれか１項に記載の治療方法において使用するための、必要に応じて二次薬剤と組み合わされた、ＡＤＣ×２２。
２３ｘ． 項目４ｘ〜２１ｘのいずれか１項に記載の治療方法において使用するための、必要に応じて二次薬剤と組み合わせて、ＡＤＣ×２２を含む組成物。
２４ｘ． 項目５ｘ〜２１ｘのいずれか１項に記載の治療方法において使用するための、抗ＣＤ２０剤。
２５ｘ． 項目５ｘ〜２１ｘのいずれか１項に記載の治療方法において使用するための、抗ＣＤ２０剤を含む組成物。
２６ｘ． 個体における障害の治療のための医薬の製造における、必要に応じて二次薬剤と組み合わされたＡＤＣ×２２の使用であって、前記治療が、項目４ｘ〜２１ｘのいずれか１項に記載の方法を含む、前記使用。
２７ｘ． 個体における障害の治療のための医薬の製造における抗ＣＤ２０剤の使用であって、前記治療が、項目５ｘ〜２１ｘのいずれか１項に記載の方法を含む、前記使用。
２８ｘ． ＡＤＣ×２２を含む第１の医薬と；
必要に応じて、二次薬剤を含む第２の医薬と；
項目４ｘ〜２１ｘのいずれか１項の方法による第１の医薬の投与のための説明書を含む添付文書と、
を含む、キット。
２９ｘ． 抗ＣＤ２０剤を含む第３の医薬をさらに含む、項目２８ｘに記載のキット。
３０ｘ． 前記二次薬剤がブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）である、先行する項目のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３１ｘ． 前記ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）が、イブルチニブ（イムブルビカ）、アカラブルチニブ／ＡＣＰ−１９６、ＯＮＯ／ＧＳ−４０５９、スペブルチニブ／ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２、ＨＭ７１２２４（ポセルチニブ）、及びＢＧＢ−３１１１（ザヌブルチニブ）から選択される、項目３０ｘに記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３２ｘ． 前記二次薬剤が、ＰＤ１アンタゴニストである、項目１ｘ〜２９ｘのいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３３ｘ． 前記ＰＤ１アンタゴニストが、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、カムレリズマブ、ＡＵＮＰ１２、ピジリズマブ、セミプリマブ（ＲＥＧＮ−２８１０）、ＡＭＰ−２２４、ＢＧＢ−Ａ３１７（チスレリズマブ）、及びＢＧＢ−１０８から選択される、項目３２ｘに記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３４ｘ． 前記二次薬剤が、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストである、項目１ｘ〜２９ｘのいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３５ｘ． 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、アテゾリズマブ（テセントリク）、ＢＭＳ−９３６５５９／ＭＤＸ−１１０５、デュルバルマブ／ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）から選択される、項目３４ｘに記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３６ｘ． 前記二次薬剤が、ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質）アゴニストである、項目１ｘ〜２９ｘのいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３７ｘ． 前記ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質）アゴニストがＭＥＤＩ１８７３、ＴＲＸ５１８、ＧＷＮ３２３、ＭＫ−１２４８、ＭＫ ４１６６、ＢＭＳ−９８６１５６、及びＩＮＣＡＧＮ１８７６から選択される、項目３６ｘに記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３８ｘ． 前記二次薬剤が、ＯＸ４０アゴニストである、項目１ｘ〜２９ｘのいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３９ｘ． 前記ＯＸ４０アゴニストが、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＯＸＲ０９１６、ＲＧ７８８８、ＯＸ４０ｍＡｂ２４、ＩＮＣＡＧＮ１９４９、ＧＳＫ３１７４９９８、及びＰＦ−０４５１８６００から選択される、項目３８ｘに記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４０ｘ． 前記二次薬剤が、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストである、項目１ｘ〜２９ｘのいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４１ｘ． 前記ＣＴＬＡ−４アンタゴニストがイピリムマブ及びトレメリムマブから選択される、項目４０ｘに記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４２ｘ． 前記二次薬剤が、シタラビンである、項目１ｘ〜２９ｘのいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４３ｘ． 前記二次薬剤が、フルダラビンである、項目１ｘ〜２９ｘのいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４４ｘ． 前記二次薬剤が、低メチル化剤である、項目１ｘ〜２９ｘのいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４５ｘ． 前記低メチル化剤が５−アザシチジン（アザシチジン）及び５−アザ−２’−デオキシシチジン（デシタビン）から選択される、項目４４ｘに記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４６ｘ． 前記二次薬剤が、ＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤である、項目１ｘ〜２９ｘのいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４７ｘ． 前記ＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤がゲムシタビン及びタモキシフェンから選択される、項目４６ｘに記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４８ｘ． 前記抗ＣＤ２０剤がリツキシマブである、いずれかの先行する項目に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４９ｘ． 前記抗ＣＤ２０剤が、オビヌツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、オファツムマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、及びベルツズマブから選択される、いずれかの先行する項目に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
１ａ． 個体のがんを治療する方法であって、前記個体に有効量のＡＤＣ×１９、二次薬剤、及び必要に応じて抗ＣＤ２０剤を投与することを含む、前記方法。
２ａ． 個体のがんを治療する方法で使用するためのＡＤＣ×１９を含む第１の組成物であって、前記治療が、必要に応じて抗ＣＤ２０剤を含む第３の組成物と組み合わせて、二次薬剤を含む第２の組成物と組み合わせた前記第１の組成物の投与を含む、前記第１の組成物。
３ａ． 個体の障害を治療する方法で使用するための二次薬剤を含む第１の組成物であって、前記治療が、必要に応じて抗ＣＤ２０剤を含む第３の組成物と組み合わせて、ＡＤＣ×１９を含む第２の組成物と組み合わせた前記第１の組成物の投与を含む、前記第１の組成物。
４ａ． 個体のがんを治療するための医薬の製造におけるＡＤＣ×１９の使用であって、前記医薬がＡＤＣ×１９を含み、前記治療が、必要に応じて抗ＣＤ２０剤とさらに組み合わせて、二次薬剤を含む組成物と組み合わせた前記医薬の投与を含む、前記ＡＤＣ×１９の使用。
５ａ． 個体のがんを治療するための医薬の製造における二次薬剤の使用であって、前記治療が、必要に応じて抗ＣＤ２０剤を含む組成物とさらに組み合わせて、ＡＤＣ×１９を含む組成物と組み合わせた前記医薬の投与を含む、前記二次薬剤の使用。
６ａ． ＡＤＣ×１９を含む第１の医薬と；
二次薬剤を含む第２の医薬と；
必要に応じて、抗ＣＤ２０剤を含む第３の医薬と；さらに必要に応じて、
がんの治療のために、存在する場合に必要に応じて前記第３の医薬と組み合わせて、前記第２の医薬と組み合わせて個体に前記第１の医薬を投与するための説明書を含む添付文書と、
を含む、キット。
７ａ． ＡＤＣ×１９を含む医薬と、がんの治療のために、必要に応じて抗ＣＤ２０剤を含む組成物とさらに組み合わせて、二次薬剤を含む組成物と組み合わせて個体に前記医薬を投与するための説明書を含む添付文書と、を含むキット。
８ａ． 二次薬剤を含む医薬と、がんの治療のために、必要に応じて抗ＣＤ２０剤を含む組成物とさらに組み合わせて、ＡＤＣ×１９を含む組成物と組み合わせて個体に前記医薬を投与するための説明書を含む添付文書と、を含むキット。
９ａ． ＡＤＣ×１９、二次薬剤、及び必要に応じて抗ＣＤ２０剤を含む、医薬組成物。
１０ａ． 個体のがんを治療する方法であって、前記個体に有効量の項目９に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
１１ａ． 個体のがんを治療する方法において使用するための、項目９に記載の組成物。
１２ａ． 個体のがんを治療するための医薬の製造における、項目９に記載の組成物の使用。
１３ａ． 項目９に記載の組成物と、がんの前記治療のために個体に前記医薬を投与するための一連の説明書と、を含むキット。
１４ａ． 前記治療が、前記抗ＣＤ２０剤の前に、前記抗ＣＤ２０剤と同時に、または前記抗ＣＤ２０剤の後にＡＤＣ×１９及び二次薬剤を投与することを含む、いずれかの先行する項目に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
１５ａ． 前記治療が化学療法剤を投与することをさらに含む、いずれかの先行する項目に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
１６ａ． 前記個体がヒトである、いずれかの先行する項目に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
１７ａ． 前記個体が障害を有するか、がんを有すると判定されている、いずれかの先行する項目に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
１８ａ． 前記個体が、ＣＤ１９＋ｖｅとＣＤ１９−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在を特徴とするがんを有するか、または有すると判定されている、いずれかの先行する項目に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
１９ａ． 前記個体が、ＣＤ１９−ｖｅ新生物細胞を含むか、またはそれから構成される新生物の存在を特徴とするがんを有するか、または有すると判定されている、いずれかの先行する項目に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
２０ａ． 前記がんまたは新生物が、固形腫瘍の全てまたは一部である、いずれかの先行する項目に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
２１ａ． 前記個体が、ＣＤ１９を発現するがんか、またはＣＤ１９＋浸潤細胞などのＣＤ１９＋腫瘍関連非腫瘍細胞を有するか、または有すると判定されている、いずれかの先行する項目に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
２２ａ． 前記治療が、ＡＤＣ×１９または二次薬剤のいずれか単独による治療と比較して、
ａ） より幅広い障害を有効に治療するか、
ｂ） 抵抗性、難治性、または再発性の障害をより有効に治療するか、
ｃ） より増加した奏効率を有するか、及び／または
ｄ） より増加した耐久性を有する、
先行する項目のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
２３ａ． 前記がんが：ホジキン及び非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）、ならびに白血病、例えば、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異体（ＨＣＬ−ｖ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）またはフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）などの急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ならびに固形腫瘍、例えば、膵臓癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌及び食道癌、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、肝細胞癌、腎細胞癌、または頭頸部癌の固形腫瘍からなる群から選択される、先行する項目のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
２４ａ． 前記二次薬剤がブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）である、先行する項目のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
２５ａ． 前記ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）が、イブルチニブ（イムブルビカ）、アカラブルチニブ／ＡＣＰ−１９６、ＯＮＯ／ＧＳ−４０５９、スペブルチニブ／ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２、ＨＭ７１２２４（ポセルチニブ）、及びＢＧＢ−３１１１（ザヌブルチニブ）から選択される、項目２４ａに記載の組成物、方法、使用、またはキット。
２６ａ． 前記二次薬剤が、ＰＤ１アンタゴニストである、項目１ａ〜２３ａのいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
２７ａ． 前記ＰＤ１アンタゴニストが、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、カムレリズマブ、ＡＵＮＰ１２、ピジリズマブ、セミプリマブ（ＲＥＧＮ−２８１０）、ＡＭＰ−２２４、ＢＧＢ−Ａ３１７（チスレリズマブ）、及びＢＧＢ−１０８から選択される、項目２６ａに記載の組成物、方法、使用、またはキット。
２８ａ． 前記二次薬剤が、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストである、項目１ａ〜２３ａのいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
２９ａ． 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、アテゾリズマブ（テセントリク）、ＢＭＳ−９３６５５９／ＭＤＸ−１１０５、デュルバルマブ／ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）から選択される、項目２８ａに記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３０ａ． 前記二次薬剤が、ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質）アゴニストである、項目１ａ〜２３ａのいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３１ａ． 前記ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質）アゴニストがＭＥＤＩ１８７３、ＴＲＸ５１８、ＧＷＮ３２３、ＭＫ−１２４８、ＭＫ ４１６６、ＢＭＳ−９８６１５６、及びＩＮＣＡＧＮ１８７６から選択される、項目３０ａに記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３２ａ． 前記二次薬剤が、ＯＸ４０アゴニストである、項目１ａ〜２３ａのいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３３ａ． 前記ＯＸ４０アゴニストが、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＯＸＲ０９１６、ＲＧ７８８８、ＯＸ４０ｍＡｂ２４、ＩＮＣＡＧＮ１９４９、ＧＳＫ３１７４９９８、及びＰＦ−０４５１８６００から選択される、項目３２ａに記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３４ａ． 前記二次薬剤が、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストである、項目１ａ〜２３ａのいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３５ａ． 前記ＣＴＬＡ−４アンタゴニストがイピリムマブ及びトレメリムマブから選択される、項目３４ａに記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３６ａ． 前記二次薬剤が、シタラビンである、項目１ａ〜２３ａのいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３７ａ． 前記二次薬剤が、フルダラビンである、項目１ａ〜２３ａのいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３８ａ． 前記二次薬剤が、低メチル化剤である、項目１ａ〜２３ａのいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３９ａ． 前記低メチル化剤が５−アザシチジン（アザシチジン）及び５−アザ−２’−デオキシシチジン（デシタビン）から選択される、項目３８ａに記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４０ａ． 前記二次薬剤が、ＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤である、項目１ａ〜２３ａのいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４１ａ． 前記ＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤がゲムシタビン及びタモキシフェンから選択される、項目４０ａに記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４２ａ． 前記抗ＣＤ２０剤がリツキシマブである、いずれかの先行する項目に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４３ａ． 前記抗ＣＤ２０剤が、オビヌツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、オファツムマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、及びベルツズマブから選択される、いずれかの先行する項目に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
１ｂ． 個体のがんを治療する方法であって、前記個体に有効量のＡＤＣ×２２、二次薬剤、及び必要に応じて抗ＣＤ２０剤を投与することを含む、前記方法。
２ｂ． 個体のがんを治療する方法で使用するためのＡＤＣ×２２を含む第１の組成物であって、前記治療が、必要に応じて抗ＣＤ２０剤を含む第３の組成物と組み合わせて、二次薬剤を含む第２の組成物と組み合わせた前記第１の組成物の投与を含む、前記第１の組成物。
３ｂ． 個体の障害を治療する方法で使用するための二次薬剤を含む第１の組成物であって、前記治療が、必要に応じて抗ＣＤ２０剤を含む第３の組成物と組み合わせて、ＡＤＣ×２２を含む第２の組成物と組み合わせた前記第１の組成物の投与を含む、前記第１の組成物。
４ｂ． 個体のがんを治療するための医薬の製造におけるＡＤＣ×２２の使用であって、前記医薬がＡＤＣ×２２を含み、前記治療が、必要に応じて抗ＣＤ２０剤とさらに組み合わせて、二次薬剤を含む組成物と組み合わせた前記医薬の投与を含む、前記ＡＤＣ×２２の使用。
５ｂ． 個体のがんを治療するための医薬の製造における二次薬剤の使用であって、前記治療が、必要に応じて抗ＣＤ２０剤を含む組成物とさらに組み合わせて、ＡＤＣ×２２を含む組成物と組み合わせた前記医薬の投与を含む、前記二次薬剤の使用。
６ｂ． ＡＤＣ×２２を含む第１の医薬と；
二次薬剤を含む第２の医薬と；
必要に応じて、抗ＣＤ２０剤を含む第３の医薬と；さらに必要に応じて、
がんの前記治療のために、存在する場合に必要に応じて前記第３の医薬と組み合わせて、前記第２の医薬と組み合わせて個体に前記第１の医薬を投与するための説明書を含む添付文書と、
を含む、キット。
７ｂ． ＡＤＣ×２２を含む医薬と、がんの前記治療のために、必要に応じて抗ＣＤ２０剤を含む組成物とさらに組み合わせて、二次薬剤を含む組成物と組み合わせて個体に前記医薬を投与するための説明書を含む添付文書と、を含むキット。
８ｂ． 二次薬剤を含む医薬と、がんの前記治療のために、必要に応じて抗ＣＤ２０剤を含む組成物とさらに組み合わせて、ＡＤＣ×２２を含む組成物と組み合わせて個体に前記医薬を投与するための説明書を含む添付文書と、を含むキット。
９ｂ． ＡＤＣ×２２、二次薬剤、及び必要に応じて抗ＣＤ２０剤を含む、医薬組成物。
１０ｂ． 個体のがんを治療する方法であって、前記個体に有効量の項目９に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
１１ｂ． 個体のがんを治療する方法において使用するための、項目９に記載の組成物。
１２ｂ． 個体のがんを治療するための医薬の製造における、項目９に記載の組成物の使用。
１３ｂ． 項目９に記載の組成物と、がんの前記治療のために個体に前記医薬を投与するための一連の説明書と、を含むキット。
１４ｂ． 前記治療が、前記抗ＣＤ２０剤の前に、前記抗ＣＤ２０剤と同時に、または前記抗ＣＤ２０剤の後にＡＤＣ×２２及び二次薬剤を投与することを含む、いずれかの先行する項目に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
１５ｂ． 前記治療が化学療法剤を投与することをさらに含む、いずれかの先行する項目に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
１６ｂ． 前記個体がヒトである、いずれかの先行する項目に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
１７ｂ． 前記個体が障害を有するか、がんを有すると判定されている、いずれかの先行する項目に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
１８ｂ． 前記個体が、ＣＤ２２＋ｖｅとＣＤ２２−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在を特徴とするがんを有するか、または有すると判定されている、いずれかの先行する項目に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
１９ｂ． 前記個体が、ＣＤ２２−ｖｅ新生物細胞を含むか、またはそれから構成される新生物の存在を特徴とするがんを有するか、または有すると判定されている、いずれかの先行する項目に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
２０ｂ． 前記がんまたは新生物が、固形腫瘍の全てまたは一部である、いずれかの先行する項目に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
２１ｂ． 前記個体が、ＣＤ２２＋を発現するがんか、またはＣＤ２２＋浸潤細胞などの腫瘍関連非腫瘍細胞を有するか、または有すると判定されている、いずれかの先行する項目に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
２２ｂ． 前記治療が、ＡＤＣ×２２または二次薬剤のいずれか単独による治療と比較して、
ａ） より幅広い障害を有効に治療するか、
ｂ） 抵抗性、難治性、または再発性の障害をより有効に治療するか、
ｃ） より増加した奏効率を有するか、及び／または
ｄ） より増加した耐久性を有する、
先行する項目のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
２３ｂ． 前記がんが：ホジキン及び非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）、ならびに白血病、例えば、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異体（ＨＣＬ−ｖ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）またはフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）などの急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ならびに固形腫瘍、例えば、膵臓癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌及び食道癌、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、肝細胞癌、腎細胞癌、または頭頸部癌の固形腫瘍からなる群から選択される、先行する項目のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
２４ｂ． 前記二次薬剤がブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）である、先行する項目のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
２５ｂ． 前記ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）が、イブルチニブ（イムブルビカ）、アカラブルチニブ／ＡＣＰ−１９６、ＯＮＯ／ＧＳ−４０５９、スペブルチニブ／ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２、ＨＭ７１２２４（ポセルチニブ）、及びＢＧＢ−３１１１（ザヌブルチニブ）から選択される、項目２４ｂに記載の組成物、方法、使用、またはキット。
２６ｂ． 前記二次薬剤が、ＰＤ１アンタゴニストである、項目１ｂ〜２３ｂのいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
２７ｂ． 前記ＰＤ１アンタゴニストが、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、カムレリズマブ、ＡＵＮＰ１２、ピジリズマブ、セミプリマブ（ＲＥＧＮ−２８１０）、ＡＭＰ−２２４、ＢＧＢ−Ａ３１７（チスレリズマブ）、及びＢＧＢ−１０８から選択される、項目２６ｂに記載の組成物、方法、使用、またはキット。
２８ｂ． 前記二次薬剤が、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストである、項目１ｂ〜２３ｂのいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
２９ｂ． 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、アテゾリズマブ（テセントリク）、ＢＭＳ−９３６５５９／ＭＤＸ−１１０５、デュルバルマブ／ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）から選択される、項目２８ｂに記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３０ｂ． 前記二次薬剤が、ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質）アゴニストである、項目１ｂ〜２３ｂのいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３１ｂ． 前記ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質）アゴニストがＭＥＤＩ１８７３、ＴＲＸ５１８、ＧＷＮ３２３、ＭＫ−１２４８、ＭＫ ４１６６、ＢＭＳ−９８６１５６、及びＩＮＣＡＧＮ１８７６から選択される、項目３０ｂに記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３２ｂ． 前記二次薬剤が、ＯＸ４０アゴニストである、項目１ｂ〜２３ｂのいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３３ｂ． 前記ＯＸ４０アゴニストが、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＯＸＲ０９１６、ＲＧ７８８８、ＯＸ４０ｍＡｂ２４、ＩＮＣＡＧＮ１９４９、ＧＳＫ３１７４９９８、及びＰＦ−０４５１８６００から選択される、項目３２ｂに記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３４ｂ． 前記二次薬剤が、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストである、項目１ｂ〜２３ｂのいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３５ｂ． 前記ＣＴＬＡ−４アンタゴニストがイピリムマブ及びトレメリムマブから選択される、項目３４ｂに記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３６ｂ． 前記二次薬剤が、シタラビンである、項目１ｂ〜２３ｂのいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３７ｂ． 前記二次薬剤が、フルダラビンである、項目１ｂ〜２３ｂのいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３８ｂ． 前記二次薬剤が、低メチル化剤である、項目１ｂ〜２３ｂのいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
３９ｂ． 前記低メチル化剤が５−アザシチジン（アザシチジン）及び５−アザ−２’−デオキシシチジン（デシタビン）から選択される、項目３８ｂに記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４０ｂ． 前記二次薬剤が、ＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤である、項目１ｂ〜２３ｂのいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４１ｂ． 前記ＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤がゲムシタビン及びタモキシフェンから選択される、項目４０ｂに記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４２ｂ． 前記抗ＣＤ２０剤がリツキシマブである、いずれかの先行する項目に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４３ｂ． 前記抗ＣＤ２０剤が、オビヌツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、オファツムマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、及びベルツズマブから選択される、いずれかの先行する項目に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
発明の陳述
１． ＡＤＣと二次薬剤とを組み合わせた治療に適した個体を選択する方法であって、前記個体が抗ＣＤ２０剤で治療されていた場合に、前記個体が治療のために選択される、前記方法。
２． ＡＤＣと二次薬剤とを組み合わせた治療に適した個体を選択する方法であって、前記個体が抗ＣＤ２０剤で治療されている場合に、前記個体が治療のために選択される、前記方法。
３． 前記個体が前記抗ＣＤ２０剤による治療またはさらなる治療に難治性である場合、前記個体が治療のために選択される、先行する項目のいずれか１項に記載の方法。
４． 個体における障害を治療する方法であって、
（ｉ）項目１〜３のいずれか１項による方法により治療に適切である個体を選択することと、
（ｉｉ）前記個体に有効量のＡＤＣと二次薬剤との組み合わせを投与することと、
を含む、前記方法。
５． 抗ＣＤ２０剤を、ＡＤＣと二次薬剤との組み合わせに組み合わせて投与することをさらに含む、項目４に記載の方法。
６． 個体の障害を治療する方法であって、前記個体に有効量のＡＤＣ、二次薬剤、及び抗ＣＤ２０剤を投与することを含む、前記方法。
７． 前記個体が、項目１〜３のいずれか１項による方法により治療のために選択される、項目６に記載の方法。
８． 前記治療が、前記抗ＣＤ２０剤の前に、前記抗ＣＤ２０剤と同時に、または前記抗ＣＤ２０の後に、ＡＤＣ及び二次薬剤を投与することを含む、項目５〜７のいずれか１項に記載の方法。
９． 前記治療が化学療法剤を投与することをさらに含む、いずれかの先行する項目に記載の方法。
１０． 前記個体がヒトである、いずれかの先行する項目に記載の方法。
１１． 前記個体が障害を有するか、障害を有すると判定されている、いずれかの先行する項目に記載の方法。
１２． 前記個体が、ＣＤ１９を発現するがんか、またはＣＤ１９＋浸潤細胞などのＣＤ１９＋腫瘍関連非腫瘍細胞を有するか、または有すると判定されている、項目１１に記載の方法。
１３． 前記個体が抗ＣＤ２０剤による治療を経験している、いずれかの先行する項目に記載の方法。
１４． 前記個体が抗ＣＤ２０剤による治療を経験していた、いずれかの先行する項目に記載の方法。
１５． 前記個体が前記抗ＣＤ２０剤による治療またはさらなる治療に難治性である、いずれかの先行する項目に記載の方法。
１６． 前記治療が、ＡＤＣまたは抗ＣＤ２０剤のいずれか単独による単剤療法と比較して向上した有効性を有する、先行する項目のいずれか１項に記載の方法。
１７． 前記ＡＤＣが抗ＣＤ１９ ＡＤＣである、いずれかの先行する項目に記載の方法。
１８． 前記抗ＣＤ１９ ＡＤＣがＡＤＣ×１９である、項目１７に記載の方法。
１９． 前記ＡＤＣが抗ＣＤ２２ ＡＤＣである、項目１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
２０． 前記抗ＣＤ２２ ＡＤＣがＡＤＣ×２２である、項目１９に記載の方法。
２１． 前記障害が増殖性疾患である、いずれかの先行する項目に記載の方法。
２２． 前記障害ががんである、項目２１に記載の方法。
２３． 前記障害が、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）、ならびに白血病、例えば、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異体（ＨＣＬ−ｖ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）またはフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）などの急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）からなる群から選択される、項目２２に記載の方法。
２４． 前記障害が、１つ以上の固形腫瘍の存在を特徴とする、項目２２に記載の方法。
２５． 前記固形腫瘍が、膵臓癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌及び食道癌、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、肝細胞癌、腎細胞癌、または頭頸部癌である、項目２４に記載の方法。
２６． 前記抗ＣＤ２０剤が、リツキシマブ、オビヌツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、オファツムマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、及びベルツズマブからなる群から選択される、いずれかの先行する項目に記載の方法。
２７． 前記抗ＣＤ２０剤が、リツキシマブである、項目１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
２８． 項目４〜２４のいずれか１項に記載の治療方法において使用するための、ＡＤＣ。
２９． 項目４〜２７のいずれか１項に記載の治療方法において使用するための、ＡＤＣを含む組成物。
３０． 項目４〜２７のいずれか１項に記載の治療方法において使用するための、二次薬剤。
３１． 項目４〜２７のいずれか１項に記載の治療方法において使用するための、二次薬剤を含む組成物。
３２． 項目５〜２７のいずれか１項に記載の治療方法において使用するための、抗ＣＤ２０剤。
３３． 項目５〜２７のいずれか１項に記載の治療方法において使用するための、抗ＣＤ２０剤を含む組成物。
３４． 個体における障害の治療のための医薬の製造におけるＡＤＣの使用であって、前記治療が、項目４〜２７のいずれか１項に記載の方法を含む、前記使用。
３５． 個体における障害の治療のための医薬の製造における二次薬剤の使用であって、前記治療が、項目４〜２７のいずれか１項に記載の方法を含む、前記使用。
３６． 個体における障害の治療のための医薬の製造における抗ＣＤ２０剤の使用であって、前記治療が、項目５〜２７のいずれか１項に記載の方法を含む、前記使用。
３７． ＡＤＣを含む第１の医薬と；
項目４〜２７のいずれか１項の方法による第１の医薬の投与のための説明書を含む添付文書と、
を含む、キット。
３８． 抗ＣＤ２０剤を含む第２の医薬をさらに含む、項目３７に記載のキット。
３９． 前記二次薬剤がブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫｉ）である、先行する項目のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４０． 前記ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）が、イブルチニブ（イムブルビカ）、アカラブルチニブ／ＡＣＰ−１９６、ＯＮＯ／ＧＳ−４０５９、スペブルチニブ／ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２、ＨＭ７１２２４（ポセルチニブ）、及びＢＧＢ−３１１１（ザヌブルチニブ）から選択される、項目３９に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４１． 前記二次薬剤が、ＰＤ１アンタゴニストである、項目１〜３８のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４２． 前記ＰＤ１アンタゴニストが、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、カムレリズマブ、ＡＵＮＰ１２、ピジリズマブ、セミプリマブ（ＲＥＧＮ−２８１０）、ＡＭＰ−２２４、ＢＧＢ−Ａ３１７（チスレリズマブ）、及びＢＧＢ−１０８から選択される、項目４１に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４３． 前記二次薬剤が、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストである、項目１〜３８のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４４． 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、アテゾリズマブ（テセントリク）、ＢＭＳ−９３６５５９／ＭＤＸ−１１０５、デュルバルマブ／ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）から選択される、項目４３に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４５． 前記二次薬剤が、ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質）アゴニストである、項目１〜３８のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４６． 前記ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質）アゴニストがＭＥＤＩ１８７３、ＴＲＸ５１８、ＧＷＮ３２３、ＭＫ−１２４８、ＭＫ ４１６６、ＢＭＳ−９８６１５６、及びＩＮＣＡＧＮ１８７６から選択される、項目４５に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４７． 前記二次薬剤が、ＯＸ４０アゴニストである、項目１〜３８のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４８． 前記ＯＸ４０アゴニストが、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＯＸＲ０９１６、ＲＧ７８８８、ＯＸ４０ｍＡｂ２４、ＩＮＣＡＧＮ１９４９、ＧＳＫ３１７４９９８、及びＰＦ−０４５１８６００から選択される、項目４７に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
４９． 前記二次薬剤が、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストである、項目１〜３８のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
５０． 前記ＣＴＬＡ−４アンタゴニストがイピリムマブ及びトレメリムマブから選択される、項目４９に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
５１． 前記二次薬剤が、シタラビンである、項目１〜３８のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
５２． 前記二次薬剤が、フルダラビンである、項目１〜３８のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
５３． 前記二次薬剤が、低メチル化剤である、項目１〜３８のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
５４． 前記低メチル化剤が５−アザシチジン（アザシチジン）及び５−アザ−２’−デオキシシチジン（デシタビン）から選択される、項目５３に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
５５． 前記二次薬剤が、ＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤である、項目１〜３８のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
５６． 前記ＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤がゲムシタビン及びタモキシフェンから選択される、項目５５に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
以下の実施例では：
− ＦＴＰは、好ましくはＣＤ１９またはＣＤ２２である。
− 実施例における使用に適したＣＤ１９を発現する細胞株には、Ｒａｍｏｓ、Ｄａｕｄｉ、Ｒａｊｉ、ＷＳＵ−ＤＬＣＬ、及びＮＡＬＭ−６細胞が含まれる。
− 実施例における使用に適したＣＤ２２を発現する細胞株には、Ｒａｍｏｓ、Ｄａｕｄｉ、Ｒａｊｉ、ＷＳＵ−ＤＬＣＬ、及びＮＡＬＭ−６細胞が含まれる。
− 疾患Ａ−びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫／ＤＬＢＣは、リンパ系のＢ細胞から発生する侵攻性の型の非ホジキンリンパ腫である。それは、非ホジキンリンパ腫の最大のサブグループを構成する。
− 疾患Ｂ−マントル細胞リンパ腫／ＭＣＬは、まれなＢ細胞ＮＨＬであり、６０歳を超える男性が最も頻繁に罹患する。この疾患は侵攻性（急速に増殖）となる場合があるが、一部の患者ではより緩慢性（ゆっくりと増殖）の様式でも挙動を示し得る。ＭＣＬは、全てのＮＨＬの約５パーセントを構成する。
− 疾患Ｃ−濾胞性リンパ腫／ＦＬは、生存期間が長いＮＨＬのかなり緩慢な型であるが、治癒を達成することは非常に困難であり、また、より侵攻性の型のリンパ腫に変化する可能性もある。
実施例１
ＰＢＤ−ＡＤＣがＩＣＤを誘導でき、したがって、免疫腫瘍学（ＩＯ）薬との適切な併用薬となり得ることを示すため、第１の標的タンパク質（ＦＴＰ）を発現する細胞株を、エトポシド（陰性対照）及びオキサリプラチン（陽性対照）、１μｇ／ｍＬのＡＤＣ、１μｇ／ｍＬの抗ＦＴＰ（ＡＤＣ内の抗体）、及び１μｇ／ｍＬのＢ１２−ＳＧ３２４９（ＡＤＣと同じＰＢＤ搭載を有する非結合対照ＡＤＣ）とともに０、６、２４、及び４８時間、インキュベートする。
インキュベーション後、ＡｎｎｅｘｉｎＶ−／ＰＩ＋（初期アポトーシス細胞）の量は、表面カルレティキュリンとＨＳＰ−７０の上方制御とともにフローサイトメトリーによって測定する。ＥＲストレスは、ＩＲＥ１リン酸化、ＡＴＦ４及びＪＮＫのリン酸化のノーザンブロット分析により測定する。
実施例２
別の実験では、ＦＴＰを発現する細胞株を、エトポシド（陰性対照）及びオキサリプラチン（陽性対照）、１μｇ／ｍＬのＡＤＣ（ＰＢＤ二量体弾頭を有するＦＴＰを標的化するＡＤＣ）、１μｇ／ｍＬ抗ＦＴＰ（ＡＤＣ内の抗体）、及び１μｇ／ｍＬのＢ１２−ＳＧ３２４９（ＡＤＣと同じＰＢＤ搭載を有する非結合対照ＡＤＣ）とともに０、６、２４、及び４８時間、インキュベートする。
インキュベーション後、細胞を洗浄し、さらに２４時間ヒト樹状細胞（ＤＣ）に供給する。その後、ＤＣの活性化は、ＤＣ集団でのＣＤ８６の表面発現の増加（フローサイトメトリーにより決定）及びＤＣを介したＩＬ−８及びＭＩＰ２の放出の測定によって測定される。
実施例３
この研究の目的は、この組み合わせの安全性、忍容性、薬理学的及び臨床的活性を事前に評価することである。
以下のがんの種類が研究のために選択された：疾患Ａ、疾患Ｂ、及び疾患Ｃ
両方の薬剤の単薬剤としての有効性の証拠が存在する：
●ＡＤＣ（例えば、ＷＯ２０１４／０５７１１７、ＷＯ２０１６／１６６２９８、ＷＯ２０１４／０５７１２２、及びＷＯ２０１６／１６６３０７を参照されたい）
●二次薬剤（ＫＳ Ｐｅｇｇｓ ｅｔ ａｌ．２００９， Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， １５７： ９−１９ ［ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊ．１３６５−２２４９．２００９．０３９１２．ｘを参照されたい）
この研究の主な目的は、これらの薬剤を安全に組み合わせることができるかどうかを調査することであり、もしそうであれば、さらなる研究に適した用量（複数可）とレジメンを特定する。この研究はまた、各組み合わせが潜在的な臨床的利益を示唆する腫瘍の薬理学的変化を誘発するかどうかを評価する。
さらに、組み合わせにより、単剤ＡＤＣまたは二次薬剤による治療に関して公表されたデータと比較して、奏効率及び応答の持続性が向上する可能性があるという予備的証拠がもたらされる。
各疾患グループには、併用療法が二次薬剤療法に対する耐性を克服できるかどうかを調べるために、以前に二次薬剤で治療された患者のサブセットを含み得る。現在入手可能なデータは一般に、承認された分子診断テストに基づいて患者を除外することをサポートしていないため、各疾患について特定の分子選択を適用することは意図されていない。
ＡＤＣの開始用量の理論的根拠
ＡＤＣのためにすでに確立されたＲＤＥ（３週間ごとに投与されるｕｇ／ｋｇ）は、この研究の全ての患者に使用される。患者の安全を確保するために、ＲＤＥ以下の開始用量が使用され；開始用量レベルはＡＤＣ１試験で患者の利益がまだ実証できるレベルであり、そのような用量レベルにおいて、登録された患者は参加することで少なくともいくらかの利益が得られることを示唆している。
二次薬剤の開始用量の理論的根拠
二次薬剤のためにすでに確立されたＲＤＥ（３週間ごとに投与されるｕｇ／ｋｇ）は、この研究の全ての患者に使用される。患者の安全を確保するために、ＲＤＥ以下の開始用量が使用され；開始用量レベルはＳＡ１試験で患者の利益がまだ実証できるレベルであり、そのような用量レベルにおいて、登録された患者は参加することで少なくともいくらかの利益が得られることを示唆している。
目的と関連評価項目
Figure 2020517640
研究デザイン
このフェーズＩｂ、多施設共同、非盲検試験で、疾患Ａ、疾患Ｂ、及び疾患Ｃの患者において、二次薬剤と併用したＡＤＣの安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）及び抗腫瘍活性を特性評価する。
この研究は、用量漸増部分とそれに続く用量拡大部分で構成されている。
患者の安全性を保証するために、ＡＤＣと二次薬剤の両方の減量された開始用量（それぞれの推奨されるフェーズ２または認可された用量レベルと比較して）から用量漸増が開始される。開始用量は、各化合物のＲＤＥの３３％（または５０％）になる。その後、最初にＲＤＥまたは認可された用量に達するまで二次薬剤の用量を漸増するか、または、忍容性の理由で必要に応じて用量を減らす。次いで、併用療法のＲＤＥに達するまで、ＡＤＣの投与量を漸増する。これは、次の図に視覚化されている。
Figure 2020517640
用量の組み合わせが安全であると判定された場合、追加の患者でその用量レベルでの安全性と忍容性を確認するために試験することができる。各化合物の用量をさらに調整することができ、及び／またはレジメンを修正することができる。
組み合わせの用量漸増は、治療の最初の（または最初の２つのＴＢＣ）サイクルで観察されたいずれかの用量制限毒性（ＤＬＴ）に基づくベイジアンロジスティック回帰モデル（ＢＬＲＭ）によって導かれる。ＢＬＲＭの使用は、がん患者の最大許容用量（ＭＴＤ）／拡大のための推奨用量（ＲＤＥ）を推定するための確立された方法である。適応型ＢＬＲＭは、研究中の将来の患者のＤＬＴのリスクを制御するために、過大用量制御を伴う漸増（ＥＷＯＣ）の原則によって導かれる。小さなデータセットに対するベイジアン応答適応モデルの使用は、ＦＤＡ及びＥＭＥＡ（”Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｏｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｉｎ ｓｍａｌｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ”， Ｆｅｂｒｕａｒｙ １， ２００７）で受け入れられ、多くの出版物で承認されている（Ｂａｂｂ ｅｔ ａｌ． １９９８、Ｎｅｕｅｎｓｃｈｗａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ． ２００８）。
新しい用量の組み合わせに関する決定は、患者の忍容性と安全性情報（該当する場合、ＤＬＴリスクのＢＬＲＭサマリーを含む）のレビューに基づいて、決定時に利用可能なＰＫ、ＰＤ及び予備活動情報とともに、用量漸増安全性コール（ＤＥＳＣ）で治験責任医師と治験依頼者によって行われる。
組み合わせに対してＭＴＤ（複数可）／ＲＤＥが決定されると、安全性、忍容性、及び予備的有効性をさらに評価するために、研究の拡大部分が開始される場合がある。
■ＩＯとの組み合わせの場合、腫瘍の免疫浸潤の変化も、標的疾患の適応における併用治療後に特性評価される。
この研究における薬剤の利用可能な過去の臨床経験を考慮すると、ほとんどの場合、多数の用量レベルまたはスケジュールを試験することなく組み合わせ用量を特定できると予想される。組み合わせの薬力学的活性を評価するために、患者はベースラインで、そしておよそ２サイクルの治療後に再び腫瘍生検を受けるように求められる。
■ＩＯコンボの場合：リンパ球やマクロファージを含む免疫細胞による腫瘍浸潤の変化の程度は、潜在的な利益の判定に貢献する。
用量漸増パート
試験の用量漸増パートでは、患者に固定用量のＡＤＣを静脈内投与し、二次薬剤のＲＤＥに達するまで二次薬剤の用量を増加して治療する。その後、ＡＤＣの用量は（異なるコホートで）増加するが、二次薬剤の用量は一定に維持される。
ＭＴＤ（複数可）／ＲＤＥ（複数可）の判定が決定されるまで、疾患Ａ、疾患Ｂ、または疾患Ｃの患者２〜およそ３または４人が各漸増コホートで治療される。
２番目の患者を用量レベル１で登録する前に、２４時間の観察が行われる。各用量レベルでのＤＬＴ観察期間は、ＩＯ療法の適切な当局によって義務付けられているように１サイクル（３週間）または２サイクル（６週間）のいずれかであり、その後、次の用量レベルに漸増するか、現在の用量レベルに留まるか、または次のコホートで以前の用量レベルまで減少するかを決定する。用量レベル１からの減少はない。患者内の用量漸増は許可されていない。
２人以上の患者が、任意の用量レベルで最初のサイクルを通じて完全なＤＬＴ情報を有している場合を除き、用量漸増は許可されない。用量漸増は、３０％の目標ＤＬＴ率及び２０％〜３５％の同等間隔で、過大用量制御を伴う漸増（ＥＷＯＣ）及び用量スキップなしでｍＣＲＭを使用して決定される。
患者は積極的に登録しているコホートに割り当てられる。治療の１サイクルの完了後、各組み合わせで用量漸増が行われる。有害事象（ＡＥ）及び検査値を含む安全性評価は、ＤＬＴを識別するために、登録されたすべての患者について綿密にモニタリングされる。単一のＭＴＤ／ＲＤＥが定義され；疾患特異的なＭＴＤ／ＲＤＥは確立されない。
ｍＣＲＭは、用量漸増運営委員会（ＤＥＳＣ）の監督下でＤＥに組み込まれる。ＤＥＳＣは、利用可能なすべての安全性データを確認した後、漸増各用量レベルを確認する。その用量レベル及び以前の用量レベルの患者のＰＫデータも意思決定のために情報をもたらし得る。ＤＥＳＣは、新たなＰＫ、ＰＤ、毒性、または応答データに基づいてＭＴＤを決定する前に、用量漸増を停止する場合がある。
研究の少なくとも１人の患者が部分奏効以上を達成した場合、またはＤＥＳＣがＲＤＥを決定するためにＰＫまたはＰＤデータのさらなる評価が必要と判断した場合、安全性と忍容性をさらに評価するために、任意の用量レベルで追加の患者を含めることができる。
３つのコホート（または少なくとも６人の患者）が同じ用量レベルに連続して割り当てられた後、用量漸増は停止される。ＭＴＤに達していない場合、拡大の推奨用量（ＲＤＥ）が決定される。ＭＴＤ／ＲＤＥを決定する前に、最低６人の患者がこの組み合わせで治療されている必要がある。
用量漸増中に患者から腫瘍生検ペアを取得することを意図している。これらの生検の分析は、用量と組み合わせの薬力学的活性との関係のより良い理解に貢献する。
用量漸増運営委員会による安全監視
ＡＤＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓと治験責任医師で構成されるＤＥＳＣは、ＤＥ中に継続的に患者の安全性をレビューし、ｍＣＲＭで規定された用量漸増スケジュールが修正を必要とするかどうかを判断する。安全性の観察に加えて、ＰＫ及び／またはＰＤデータも意思決定のために情報をもたらし得る。ＡＤＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓと治験責任医師との間で合意が得られた後、中間用量を割り当てることができる。ＤＥＳＣは、パート２の間も引き続き監視を提供する場合がある。正式なデータ安全監視委員会（ＤＳＭＢ）は使用されない。
用量拡大パート
ＭＴＤ／ＲＤＥが宣言されると、用量拡大パートが開始し得る。拡大パートの主な目的は、ＭＴＤ／ＲＤＥでの試験治療の安全性と忍容性をさらに評価し、過去の単剤の有効性データと比較した組み合わせの有効性の予備的な理解を得ることである。
ｖ重要な探索的目的は、治療に応答する腫瘍の免疫浸潤の変化を評価することである。これは、ＭＴＤ／ＲＤＥで治療された患者の最低１０個の評価可能な生検ペア（生検標本には分析に十分な腫瘍が含まれている必要がある）として、患者から採取された腫瘍生検ペアで評価される。これが実行可能でない場合、これらの生検の採取は停止される場合がある。最低１０〜２０人の患者が各治験治療群で治療される予定である、
疾患ごとに１つずつ、複数の異なる治験治療群が開く。合計９の治験治療群を用量拡大で実行することができる。これらの群のいずれかの登録が実行可能でない場合、１０〜２０人の患者の目標が満たされる前に、その群への登録が終了する場合がある。
各治療群では、以前の単回投与（すなわち併用ではない）を受けて進行した最大約６人の患者の二次的薬剤療法の治療が許可される。組み合わせが、単回投与二次薬剤による以前の治療に対する耐性を克服する見込みを示す場合、この数は増加することができる。
患者集団
この研究は、上述のように進行した疾患Ａ、疾患Ｂ、または疾患Ｃの成人患者で実施される。治験責任医師または被指名人は、以下のすべての選択基準を満たし、除外基準のいずれも満たさない患者のみが研究で治療を受けることを確実にする必要がある。
選択基準
この研究に含める適格性がある患者は、次のすべての基準を満たす必要がある：
１． 書面によるインフォームドコンセントは、手順の前に取得する必要がある
２． １８歳。
３． ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１で決定される測定可能な疾患を有する進行／転移性がんの患者、標準療法にもかかわらず進行したか、または標準療法に耐えられないか、または標準療法が存在しない患者。患者は次の群のいずれかに当てはまる必要がある：
●疾患Ａ
●疾患Ｂ
●疾患Ｃ
４． ＥＣＯＧ性能ステータス０〜１（または２ＴＢＣ）
５． ＴＢＣ： 患者は、生検に適した疾患部位を有し、治療施設のガイドラインに従う腫瘍生検の候補者である必要がある。患者は、ベースラインで、及びこの研究の治療中に再び、新しい腫瘍生検を受ける意思がなければならない。
６． 二次薬剤または関連化合物（すなわち、同じＭＯＡ）による事前治療が許可される。
除外基準
この研究に適格性がある患者は、以下の基準のいずれも満たさない必要がある：
１． 他のｍＡｂ（またはＡＤＣと同じバックボーンのｍＡｂ、または該当する場合は同じＩＯ ｍＡｂ）に対する重度の過敏症反応の既往
２． ＡＤＣのようにｍＡｂのバックボーンに対する陽性血清ヒトＡＤＡの既往歴
３． 中枢神経系（ＣＮＳ）疾患のみ（該当する場合）
４． 症候性ＣＮＳ転移または軟髄膜疾患の証拠（脳ＭＲＩまたは以前に記録された脳脊髄液（ＣＳＦ）細胞診）
以前に治療された無症候性ＣＮＳ転移は、最後の治療（全身抗がん療法及び／または局所放射線療法）が投与の最初の日の８週間以上前に完了した場合に許可されるが、テーパーでの低用量ステロイドの使用は許可される）
個別の硬膜転移がある患者は適格である。
５． 以下のように定義された範囲外の検査値を持つ患者
●血清クレアチン＜＝１．５×ＵＬＮ．血清クレアチニン＞１．５の場合、患者が資格を得るには、クレアチニンクリアランス（コッククロフトゴート式を使用して計算、または測定）が＞６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２でなければならない
●総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ、総ビリルビン＞３．０×ＵＬＮまたは直接ビリルビン＞１．５×ＵＬＮの場合に除外されるギルバート症候群の患者を除く
●アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）＞３×ＵＬＮ、ＡＬＴ＞５×ＵＬＮの場合に除外される肝臓に腫瘍が含まれる患者を除く
●アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）＞３×ＵＬＮ、ＡＳＴ＞５×ＵＬＮの場合に除外される肝臓に腫瘍が含まれる患者を除く
●絶対好中球数＜１．０×１０ｅ９／Ｌ
●ｖ血小板数＜７５×１０ｅ９／Ｌ
●ヘモグロビン（Ｈｇｂ）＜８ｇ／ｄＬ
●適切な補充療法にもかかわらず、カリウム、マグネシウム、カルシウム、またはホスフェートの、ＣＴＣＡＥグレード１を超える異常
６． 以下のいずれかを含む、心機能障害または臨床的に重大な心疾患：
●治療が必要なうっ血性心不全（ＮＹＨＡグレードＩＩＩまたはＩＶ）、または、降圧薬の有無にかかわらず収縮期血圧（ＳＢＰ）１６０ｍｍＨｇ及び／または拡張期血圧（ＤＢＰ）１００ｍｍＨｇで定義される無制御高血圧など、臨床的に重大な及び／または制御不能の心疾患。
●Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ補正を使用したＥＣＧのスクリーニングで、女性では４７０ｍｓｅｃを超える、男性では４５０ｍｓｅｃを超えるＱＴｃＦ、先天性ＱＴ延長症候群
●３か月未満（試験参加の月数で）の急性心筋梗塞または不安定狭心症
●心機能の低下が証明された臨床的に重要な弁膜症
●症候性心膜炎
●心筋症の既往歴または継続中の記録
●心エコー（ＥＣＨＯ）またはマルチゲート取得（ＭＵＧＡ）スキャンで決定される、左心室駆出率（ＬＶＥＦ）＜４０％
●臨床的に重要な心不整脈の既往または存在、例えば、心室、上室、結節性不整脈、または伝導異常（ＴＢＣ修飾子：…ペースメーカーを必要とするか、薬物で制御されていない）：
●不安定な心房細動の存在（心室反応率＞１００ｂｐｍ）。
●注意：心房細動が安定している患者は、他の心臓除外基準を満たさない場合に登録できる。
●完全な左脚ブロック（ＬＢＢＢ）、二枝ブロック
●いずれかの臨床的に重要なＳＴセグメント及び／またはＴ波異常
７． 治療の中止を導いた以前のＩＯ治療に起因する毒性。薬物関連の皮膚発疹または内分泌障害の代替療法で適切に治療された患者は、これらの毒性が以前の治療の中止につながらなかった場合、除外されない。
８． 自己免疫疾患が活動している、既知の、または疑われる患者。白斑、Ｉ型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による残存甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬、または外部トリガーの非存在下で再発すると予想されない状態の対象は、トリガーを回避できる場合、登録が許可される。
９． ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、または活動性Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）またはＣ型肝炎（ＨＣＶ）ウイルス感染
試験は資格を得るために必須ではない。患者に未診断のＨＣＶを有するリスク（例えば注射薬の使用歴）がある場合、ＨＣＶの検査を検討する必要がある。
１０． この研究で治療されているもの以外の悪性疾患。この除外の例外には、次のものが含まれる：治療的処置を受け、研究治療前２年以内に再発しなかった悪性腫瘍；基底細胞及び扁平上皮の皮膚癌を完全に切除した；緩慢性と考えられ、治療を必要としない任意の悪性腫瘍；あらゆる種類の上皮内癌を完全に切除した。
１１． 治験薬の初回投与から２週間以内の全身抗がん療法。主要な遅延毒性がある細胞毒性薬、例えば、マイトマイシンＣ及びニトロソ尿素、４週間が休薬期間として示される。ＣＴＬＡ−４アンタゴニストなどの抗がん免疫療法を受けている患者の場合、休薬期間として６週間が示される。
１２． 活動性下痢ＣＴＣＡＥグレード２または慢性下痢に関連する病状（過敏性腸症候群、炎症性腸疾患など）
１３． ２の存在：以前のがん治療によるＣＴＣＡＥグレード２毒性（脱毛症、末梢神経障害、及び耳毒性を除く。これらは、ＣＴＣＡＥグレード３以上の場合は除外される）。
１４． 全身抗生物質療法を必要とする活動性感染症。
１５． 上部消化管の活動性の潰瘍形成または消化管出血
１６． 活動性の出血素因または経口抗ビタミンＫ薬物療法（ＩＮＲ≦２．０である限り、低用量ワルファリン及びアスピリンまたは同等物を除く）
１７． 活動性自己免疫疾患、自己免疫起源と考えられる運動神経障害、及びその他の中枢神経系自己免疫疾患
１８． 以下を除く、併用免疫抑制剤またはコルチコイドによる長期治療を必要とする患者：
副腎機能不全の状況におけるステロイドの補充投与
局所、吸入、鼻、及び眼のステロイドが許可されている
１９． 試験治療開始から４週間以内の感染症（例えば、インフルエンザ、水痘、肺炎球菌）に対する生ワクチンの使用（注意：試験の全期間を通じては生ワクチンの使用は許可されない）
２０． 試験薬開始の２週間未満前での造血コロニー刺激増殖因子（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ）の使用。赤血球刺激剤は、試験治療の最初の投与の少なくとも２週間前に開始されたのに限り許可される。
２１． 試験治療の最初の投与から２週間以内の大手術（注意：縦隔鏡検査、中心静脈アクセス装置の挿入、または栄養チューブの挿入は、大手術とはみなされない）。
２２． 治験薬の最初の投与から２週間以内の放射線療法、ただし、骨の痛みや局所的な痛みを伴うｔｕｎ１または腫瘤の治療など、限られた領域への緩和放射線療法を除く。治療に対する応答の評価を可能にするために、患者は照射されていない測定可能な疾患が残っている必要がある
２３． 治験薬の最初の投与から２週間以内の介入的、治験研究への参加。
２４． 治験責任医師の判断で、安全性の懸念、臨床試験手順の順守、または試験結果の解釈のために、臨床試験への患者の参加を妨げるような任意の病状。
２５． 性的に活発な男性は、薬物を服用している間及び試験治療の中止後９０日間の性交中コンドームを使用しない限り、かつ、この期間に子供の父親になるべきではない。精液を介した薬物の送達を防ぐために、精管切除された男性もコンドームを使用する必要がある。
２６． 妊娠または授乳中の女性、妊娠は、受胎後、妊娠終了までの女性の状態として定義され、ｈＣＧ検査で陽性と確認される。内分泌腺腫瘍のまれな症例の場合、ｈＣＧレベルは正常範囲を超えることがあるが、患者の妊娠がない。これらの場合には、妊娠を除外するために、血清ｈＣＧ検査の繰り返し（上昇しない結果）及び膣／骨盤超音波検査を行う必要がある。結果を確認し、医療担当者と話し合うと、これらの患者は試験に参加する可能性がある。
２７． 試験治療中及び試験治療の最後の任意の投与後９０日間、非常に効果的な避妊方法を使用していない限り、生理学的に妊娠可能性のあるすべての女性と定義される出産可能性のある女性。非常に効果的な避妊方法には次のものが含まれる：
●完全な禁欲（これが患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合）。定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、交感神経、排卵後の方法）及び膣外射精は、避妊の受け入れ可能な方法ではない。
●試験治療を受ける少なくとも６週間前に、女性の避妊手術（子宮摘出を伴うまたは伴わない外科的両側卵巣摘出術を受けた）、子宮全摘術、または卵管結紮。卵巣摘出術のみの場合、追跡ホルモンレベル評価により女性の生殖状態が確認されたときのみ
●男性の避妊手術（スクリーニングの少なくとも６ヶ月前）。研究中の女性患者については、精管切除された男性パートナーがその患者の唯一のパートナーでなければならない
●経口（エストロゲン及びプロゲステロン）、避妊の注射もしくは移植された複合ホルモン法、または、子宮内避妊器具（ＩＵＤ）もしくは子宮内システム（ＩＵＳ）の配置、または同等の効力（失敗率＜１％）を持つ他の形態のホルモン避妊法、例えば、ホルモンの膣リングまたは経皮ホルモン避妊。
経口避妊薬の使用の場合、女性は研究治療を受ける前に最低３ヶ月間同じ経口避妊薬で安定していなければならない。
女性は、適切な臨床プロファイル（例えば、年齢相応、血管運動症状の病歴）を伴う自然な（自発性）無月経が１２か月あった場合、または少なくとも６週間前に外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）もしくは卵管結紮がある場合、閉経後と考えられ、出産可能性はないと考えられる。卵巣摘出術のみの場合、追跡ホルモンレベル評価により女性の生殖状態が確認されたときのみ、子供を産む可能性がないとみなされる。
用量限定毒性及び用量修正ガイドライン
用量限定毒性（ＤＬＴ）は、２１日間のＤＬＴ評価期間中に発生する治験責任医師の判断ごとに、少なくともＡＤＣに関連すると考えられる以下の事象のいずれかとして定義される。原発性疾患または別の病因に明確かつ直接関連する毒性は、この定義から除外されている。
ＤＬＴの定義
血液のＤＬＴは次のように定義される；
■グレード３または４の発熱性好中球減少症または好中球減少症感染
■７日間を超えて続くグレード４の好中球減少症
■グレード４の血小板減少症
■臨床的に重大な出血を伴うグレード３の血小板減少症、または血小板輸血を必要とするグレード３の血小板減少症
■輸血を必要とするグレード３の貧血
■グレード４の貧血
非血液のＤＬＴは次のように定義される；
■グレード４の非血液毒性
■最適な支持療法または医療介入にもかかわらず、３日間を超えて続くグレード３の非血液毒性
■Ｈｙの法則（ＡＳＴ及び／またはＡＬＴ＞３×ＵＬＮ及びビリルビン＞２×ＵＬＮ）であり、胆汁うっ滞（血清アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）活性＜２×ＵＬＮ）の初期所見がなく、Ａ型、Ｂ型、またはＣ型肝炎ウイルス、既存または急性肝疾患、または観察された傷害を引き起こす可能性のある別の薬物などの、トランスアミナーゼの増加と血清総ビリルビンの組み合わせを説明できる他の理由がない場合。
■グレード３以上の過敏症／輸液関連反応（前投薬に関係なく）。適切な臨床管理で発症後８時間以内に解消するグレード３の過敏症／輸液関連反応は、ＤＬＴとして適さない。
■ＬＶＥＦがベースラインから＜４０％または＞２０％減少する
■グレード４の腫瘍溶解症候群（グレード３のＴＬＳは、不可逆的な末端器官の損傷を引き起こさない限り、ＤＬＴを構成しない）
以下の条件は、非血液のＤＬＴとはみなされない：
■７日間以下のグレード３の疲労
■治療に応答し、グレード３事象の場合は３日以内に少なくとも１グレードに、または７日以内にグレード１以下に改善する、前投薬がない場合のグレード３の下痢、悪心、または嘔吐。
■ＡＳＴまたはＡＬＴの上昇が５×ＵＬＮ以上であるが、８×ＵＬＮ以下であり、ビリルビンが同時に上昇せず、発症後５日間以内にグレード２以下に低下する。
■膵炎の臨床徴候または症状がない場合、７日間以下のグレード３の血清リパーゼまたは血清アミラーゼ
適切な医学的管理で解消または安定するＤＬＴを経験した患者は、治験責任医師の裁量により、スポンサーと相談して治療を継続することができる。
用量修正
特定の毒性を管理するためのガイドラインは、以下の表に詳述されている。表に指定されていない事象の管理については、以下が治験責任医師へのガイダンスとして役立つ可能性がある：
Figure 2020517640
実施例４：ＡＤＣ×１９とリツキシマブのＩｎ ｖｉｔｒｏ相乗効果
材料及び方法
Ｒａｍｏｓ細胞は、１０％Ｈｙｃｌｏｎｅ ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ１６４で培養した。サブコンフルエント（８０〜９０％コンフルエント）のＴ７５フラスコの細胞の濃度と生存率をトリパンブルー染色により測定し、ＬＵＮＡ−ＩＩ（商標）自動セルカウンターを使用して計数した。細胞を２×１０５／ｍｌに希釈し、９６ウェル平底プレートに分注した（５０μｌ／ウェル）。ＡＤＣＴ×１９またはＡＤＣＴ×２２の１０倍希釈液とＲＰＭＩ中のリツキシマブの１０倍希釈液を組み合わせてチェッカーボードを設定し、その後、５０μｌの各希釈液を細胞を含む９６ウェルプレートに移した。このプレートを３７℃、ＣＯ２ガスインキュベーター中で４日間インキュベートした。インキュベーション期間の終わりに、細胞生存率をＭＴＳアッセイにより測定した。ＭＴＳ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに分注し（ウェルあたり２０μｌ）、ＣＯ２ガスインキュベーター中で、３７℃で４時間インキュベートした。ウェルの吸光度は４９０ｎｍで測定した。ＩＣ５０は、非線形曲線適合アルゴリズムを使用するＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して用量応答データから決定された：可変勾配のシグモイド用量応答曲線。
結果
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性アッセイの結果を以下の表と図２に示す。
Figure 2020517640
議論
ＡＤＣ×１９をリツキシマブと組み合わせるとき、効力が少なくとも１０倍に増強し、分子は非常に強力になる。リツキシマブ自体には、顕著な細胞毒性効果はなかった。
Ｒａｍｏｓ細胞がかなりの量のＣＤ１９とＣＤ２２抗原の両方を発現しているにもかかわらず、リツキシマブをＡＤＣ×２２と一緒に投与したときに同一の効果は観察されない。
実施例５： ＡＤＣ×１９とシタラビンのＩｎ ｖｉｔｒｏ相乗効果
材料及び方法
１日目に細胞を９６ウェルプレートに１０，０００細胞／ウェルで播種し、実験ごとに３回反復し、合計のｎは３であった。併用薬を２日目に添加し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。
３日目に、薬物を含む細胞に２０倍希釈で０．００００４ｐＭ〜５０ｎＭの用量範囲のＡＤＣ×１９を添加するか、または対照として培地のみを添加し、さらに４日間インキュベートした（３回の細胞倍加時間）。
２０μｌのＭＴＳを各ウェルに添加し、通常の細胞培養条件下で２〜３時間インキュベートした。Ｔｈｅｒｍｏ Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ Ｍｕｌｔｉｓｃａｎ Ａｓｃｅｎｔプレートリーダーを使用して４９２ｎｍでＯＤを測定し、未処理の対照細胞と比較して増殖％を計算した。
シグモイド、４ＰＬ、Ｘ軸がｌｏｇ（濃度）の式を使用し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して増殖曲線をプロットした。ＩＣ５０値（増殖を５０％阻害する薬物の用量）を決定した。細胞生存率を、影響を受ける割合（Ｆａ）に変換し、ＣａｌｃｕＳｙｎ ｖ２．１１を使用して各用量の組み合わせ指数（ＣＩ）を計算した。
結果
結果を図３に示す。図の凡例に示すように、ＣａｌｃｕＳｙｎによって決定されるように、（＊）は中程度の相乗効果を示し、（＊＊）は強力な相乗効果を示す。
実施例６： ＡＤＣ×２２／シタラビン及びＡＤＣ×２２／フルダラビンのＩｎ ｖｉｔｒｏ相乗効果
材料及び方法
１日目に細胞を９６ウェルプレートに１０，０００細胞／ウェルで播種し、実験ごとに３回反復し、合計のｎは３であった。併用薬（すなわち、シタラビンまたはフルダラビン）を２日目に添加し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。
３日目に、薬物を含む細胞に１０倍希釈で０．００５ｐＭ〜５０ｎＭの用量範囲のＡＤＣ×２２を添加するか、または対照として培地のみを添加し、さらに４日間インキュベートした（３回の細胞倍加時間）。
２０μｌのＭＴＳを各ウェルに添加し、通常の細胞培養条件下で２〜３時間インキュベートした。Ｔｈｅｒｍｏ Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ Ｍｕｌｔｉｓｃａｎ Ａｓｃｅｎｔプレートリーダーを使用して４９２ｎｍでＯＤを測定し、未処理の対照細胞と比較して増殖％を計算した。
シグモイド、４ＰＬ、Ｘ軸がｌｏｇ（濃度）の式を使用し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して増殖曲線をプロットした。ＩＣ５０値（増殖を５０％阻害する薬物の用量）を決定した。細胞生存率を、影響を受ける割合（Ｆａ）に変換し、ＣａｌｃｕＳｙｎ ｖ２．１１を使用して各用量の組み合わせ指数（ＣＩ）を計算した。
結果
結果を図４に示す。図の凡例に示すように、ＣａｌｃｕＳｙｎによって決定されるように、（＊）は中程度の相乗効果を示し、（＊＊）は強力な相乗効果を示す。
実施例７： ＡＤＣ×１９／シタラビン及びＡＤＣ×１９／リツキシマブのＩｎ ｖｉｖｏ相乗効果
材料及び方法
メスの重症複合免疫不全マウス（Ｆｏｘ ＣｈａｓｅＳＣＩＤ（登録商標）、ＣＢ１７／Ｉｃｒ−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／ＩｃｒＩｃｏＣｒｌ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）は８週齢であり、研究の１日目に１４．６〜２１．９ｇの体重（ＢＷ）範囲であった。
腫瘍移植の日に、各試験マウスは、右脇腹に皮下移植された５０％マトリゲル中の１×１０７のＷＳＵ−ＤＬＣＬ２腫瘍細胞を受けた。平均サイズが１００〜１５０ｍｍ３の目標範囲に近づくと、腫瘍増殖をモニタリングした。腫瘍はキャリパーを使用して２次元で測定され、体積は次の式を使用して計算された。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝ｗ２×ｌ／２
式中、ｍｍ単位で、ｗ＝腫瘍の幅、ｌ＝腫瘍の長さ。腫瘍重量は、１ｍｇが腫瘍体積の１ｍｍ３に相当すると仮定して推定できる。
試験の１日目と呼ばれる腫瘍移植の１４日後、動物を１０８〜１２６ｍｍ３の個々の腫瘍体積及び１１２．５ｍｍ３の平均腫瘍体積を有する９つの群（ｎ＝８）に分類した。
試験の１日目に、ＡＤＣ×１９を尾静脈注射による単回注射（ｑｄ×１）で静脈内（ｉ．ｖ．）投与し、リツキシマブは、４週間、週に１回ｉ．ｖ．投与し、シタラビンは、５日間毎日腹腔内投与した。すべての用量は、１０ｍＬ／ｋｇの投与量で投与された。
腫瘍は、１週間に２回キャリパーを使用して測定され、各動物は、腫瘍が１０００ｍｍ３の終了体積に到達した時点で、または研究の終了時、いずれか先に訪れた時点で安楽死させた。試験は７４日目に終了した。
結果
結果を図５に示す。
１ｍｇ／ｋｇのＡＤＣ×１９の単回投与は、この投与量が最適下であり、二次薬剤との相乗作用に対するアッセイ感度を最大にすることを意図して、履歴データに基づいて選択された。しかしながら、ｉｎ ｖｉｖｏ実験のこの最初のラウンドでは、ＡＤＣ×１９の１ｍｇ／ｋｇ用量が予想よりも効果的であったため、相乗効果を記録する範囲が狭くなった。
それにもかかわらず、ＡＤＣ×１９／シタラビンのデータ（図５Ａ）は、ｉｎ ｖｉｖｏの相乗効果と一致する。同様に、ＡＤＣ×１９／リツキシマブのデータ（図５Ｂ）は、ｉｎ ｖｉｖｏの相乗効果と一致する。［図５Ｂに示す平均ＡＤＣ×１９／リツキシマブ腫瘍サイズの見かけの増殖は、顕著な腫瘍増殖が観察された単一の外れ値を含む平均から生じる。これは、図５Ｃに示す単一群のデータで明確に見ることができる。］
実施例８： ＣＤ１９＋ｖｅのＲａｍｏｓ細胞株における、ＡＤＣ×１９と、シタラビン、フルダラビン、デシタビン、及びゲムシタビンの各々とのＩｎ ｖｉｔｒｏ相乗効果
１日目に細胞を９６ウェルプレートに１０，０００細胞／ウェルで播種し、実験ごとに３回反復し、合計のｎは３であった。併用薬を２日目に添加し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。
３日目に、薬物を含む細胞に２０倍希釈で０．００００４ｐＭ〜５０ｎＭの用量範囲のＡＤＣ×１９を添加するか、または対照として培地のみを添加し、さらに４日間インキュベートした（３回の細胞倍加時間）。
２０μｌのＭＴＳを各ウェルに添加し、通常の細胞培養条件下で２〜３時間インキュベートした。Ｔｈｅｒｍｏ Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ Ｍｕｌｔｉｓｃａｎ Ａｓｃｅｎｔプレートリーダーを使用して４９２ｎｍでＯＤを測定し、未処理の対照細胞と比較して増殖％を計算した。
シグモイド、４ＰＬ、Ｘ軸がｌｏｇ（濃度）の式を使用し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して増殖曲線をプロットした。ＩＣ５０値（増殖を５０％阻害する薬物の用量）を決定した。細胞生存率を、影響を受ける割合（Ｆａ）に変換し、ＣａｌｃｕＳｙｎ ｖ２．１１を使用して各用量の組み合わせ指数（ＣＩ）を計算した。
結果を図６Ａ（シタラビン）、６Ｂ（デシタビン）、６Ｃ（ゲムシタビン）、及び６Ｄ（フルダラビン）に示し、ＣａｌｃｕＳｙｎによって決定されるように、＊は中程度の相乗効果を示し、＊＊は強力な相乗効果を示す。
実施例９： ＣＤ２２＋ｖｅのＲａｍｏｓ細胞株における、ＡＤＣ×２２と、シタラビン、フルダラビン、デシタビン、及びゲムシタビンの各々とのＩｎ ｖｉｔｒｏ相乗効果
１日目に細胞を９６ウェルプレートに１０，０００細胞／ウェルで播種し、実験ごとに３回反復し、合計のｎは３であった。併用薬を２日目に添加し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。
３日目に、薬物を含む細胞に１０倍希釈で０．００５ｐＭ〜５０ｎＭの用量範囲のＡＤＣ×２２を添加するか、または対照として培地のみを添加し、さらに４日間インキュベートした（３回の細胞倍加時間）。
２０μｌのＭＴＳを各ウェルに添加し、通常の細胞培養条件下で２〜３時間インキュベートした。Ｔｈｅｒｍｏ Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ Ｍｕｌｔｉｓｃａｎ Ａｓｃｅｎｔプレートリーダーを使用して４９２ｎｍでＯＤを測定し、未処理の対照細胞と比較して増殖％を計算した。
シグモイド、４ＰＬ、Ｘ軸がｌｏｇ（濃度）の式を使用し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して増殖曲線をプロットした。ＩＣ５０値（増殖を５０％阻害する薬物の用量）を決定した。細胞生存率を、影響を受ける割合（Ｆａ）に変換し、ＣａｌｃｕＳｙｎ ｖ２．１１を使用して各用量の組み合わせ指数（ＣＩ）を計算した。
結果を図７Ａ（シタラビン）、７Ｂ（デシタビン）、７Ｃ（ゲムシタビン）、及び７Ｄ（フルダラビン）に示し、ＣａｌｃｕＳｙｎによって決定されるように、＊は中程度の相乗効果を示し、＊＊は強力な相乗効果を示す。
実施例１０：ＡＤＣ×ＣＤ１９と免疫腫瘍学（Ｉ／Ｏ）二次薬剤ＰＤ１アンタゴニスト、ＰＤＬ１アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、及びＧＩＴＲアゴニストの各々との間のＣＤ１９＋ｖｅ新生物細胞に対する相乗効果
ＰＤ１アンタゴニスト
ＰＤ１アンタゴニストと組み合わせたＣＤ１９に対するＰＢＤベースのＡＤＣが相加効果または相乗効果を示すかどうかを試験するために、免疫適格マウスの同系腫瘍モデル（ＣＤ１９に関して、可能性のある適切なモデルには、Ａ２０、Ｅ．Ｇ７−ＯＶＡ、ＥＬ４、Ｃ１４９８、Ｌ１２１０、Ｐ３８８が含まれる）においてｉｎ ｖｉｖｏで組み合わせを試験する。この目的のために、マウスＣＤ１９と交差反応する抗体をＰＢＤ弾頭に接続し、このＡＤＣをＰＤ１アンタゴニストとともに、ＣＤ１９を発現するマウス腫瘍細胞株を移植したマウスに投与する。ＡＤＣは、実験者が決定したように、ＰＤ１アンタゴニストの前に、ＰＤ１アンタゴニストと同時に、またはＰＤ１アンタゴニストの後に投与される。
通常、ＡＤＣは０．１〜１ｍｇ／ｋｇの単回投与で投与され、ＰＤ１アンタゴニストは１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量でＱ３ｄ×３で投与される。対照群はＡＤＣまたはＰＤ１アンタゴニスト単独を含む。その後、腫瘍体積と体重をすべての群で６０日間まで測定し、部分奏功（ＰＲ）、完全奏功（ＣＲ）、腫瘍なく生存（ＴＦＳ）のマウスを各群で決定する。
統計分析（通常はログランク検定）を実行して、組み合わせで処理したマウスがＡＤＣまたはＰＤ１アンタゴニストいずれか単独で処理したマウスよりも優れているかどうかを判定する。
ＰＤＬ１アンタゴニスト
ＰＤＬ１アンタゴニストと組み合わせたＣＤ１９に対するＰＢＤベースのＡＤＣが相加効果または相乗効果を示すかどうかを試験するために、免疫適格マウスの同系腫瘍モデルにおいてｉｎ ｖｉｖｏで組み合わせを試験する。この目的のために、マウスＣＤ１９と交差反応する抗体をＰＢＤ弾頭に接続し、このＡＤＣをＰＤＬ１アンタゴニストとともに、ＣＤ１９を発現するマウス腫瘍細胞株を移植したマウスに投与する。ＡＤＣは、実験者が決定したように、ＰＤＬ１アンタゴニストの前に、ＰＤＬ１アンタゴニストと同時に、またはＰＤＬ１アンタゴニストの後に投与される。
通常、ＡＤＣは０．１〜１ｍｇ／ｋｇの単回投与で投与され、ＰＤ１アンタゴニストは１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量でＱ３ｄ×３で投与される。対照群はＡＤＣまたはＰＤＬ１アンタゴニスト単独を含む。その後、腫瘍体積と体重をすべての群で６０日間まで測定し、部分奏功（ＰＲ）、完全奏功（ＣＲ）、腫瘍なく生存（ＴＦＳ）のマウスを各群で決定する。
統計分析（通常はログランク検定）を実行して、組み合わせで処理したマウスがＡＤＣまたはＰＤＬ１アンタゴニストいずれか単独で処理したマウスよりも優れているかどうかを判定する。
ＣＴＬＡ４アンタゴニスト
ＣＴＬＡ４アンタゴニストと組み合わせたＣＤ１９に対するＰＢＤベースのＡＤＣが相加効果または相乗効果を示すかどうかを試験するために、免疫適格マウスの同系腫瘍モデルにおいてｉｎ ｖｉｖｏで組み合わせを試験する。この目的のために、マウスＣＤ１９と交差反応する抗体をＰＢＤ弾頭に接続し、このＡＤＣをＣＴＬＡ４アンタゴニストとともに、ＣＤ１９を発現するマウス腫瘍細胞株を移植したマウスに投与する。ＡＤＣは、実験者が決定したように、ＣＴＬＡ４アンタゴニストの前に、ＣＴＬＡ４アンタゴニストと同時に、またはＣＴＬＡ４アンタゴニストの後に投与される。
通常、ＡＤＣは０．１〜１ｍｇ／ｋｇの単回投与で投与され、ＣＴＬＡ４アンタゴニストは１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量でＱ３ｄ×３で投与される。対照群はＡＤＣまたはＣＴＬＡ４アンタゴニスト単独を含む。その後、腫瘍体積と体重をすべての群で６０日間まで測定し、部分奏功（ＰＲ）、完全奏功（ＣＲ）、腫瘍なく生存（ＴＦＳ）のマウスを各群で決定する。
統計分析（通常はログランク検定）を実行して、組み合わせで処理したマウスがＡＤＣまたはＣＴＬＡ４アンタゴニストいずれか単独で処理したマウスよりも優れているかどうかを判定する。
ＯＸ４０アゴニスト
ＯＸ４０アゴニストと組み合わせたＣＤ１９に対するＰＢＤベースのＡＤＣが相加効果または相乗効果を示すかどうかを試験するために、免疫適格マウスの同系腫瘍モデルにおいてｉｎ ｖｉｖｏで組み合わせを試験し、または、この目的で、マウスＣＤ１９と交差反応する抗体をＰＢＤ弾頭に接続し、このＡＤＣをＯＸ４０アゴニストとともに、ＣＤ１９を発現するマウス腫瘍細胞株を移植したマウスに投与する。ＡＤＣは、実験者が決定したように、ＯＸ４０アゴニストの前に、ＯＸ４０アゴニストと同時に、またはＯＸ４０アゴニストの後に投与される。
通常、ＡＤＣは０．１〜１ｍｇ／ｋｇの単回投与で投与され、ＯＸ４０アゴニストは１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量でＱ３ｄ×３で投与される。対照群はＡＤＣまたはＯＸ４０アゴニスト単独を含む。その後、腫瘍体積と体重をすべての群で６０日間まで測定し、部分奏功（ＰＲ）、完全奏功（ＣＲ）、腫瘍なく生存（ＴＦＳ）のマウスを各群で決定する。
統計分析（通常はログランク検定）を実行して、組み合わせで処理したマウスがＡＤＣまたはＯＸ４０アゴニストいずれか単独で処理したマウスよりも優れているかどうかを判定する。
ＧＩＴＲアゴニスト
ＧＩＴＲアゴニストと組み合わせたＣＤ１９に対するＰＢＤベースのＡＤＣが相加効果または相乗効果を示すかどうかを試験するために、免疫適格マウスの同系腫瘍モデルにおいてｉｎ ｖｉｖｏで組み合わせを試験する。この目的のために、マウスＣＤ１９と交差反応する抗体をＰＢＤ弾頭に接続し、このＡＤＣをＧＩＴＲアゴニストとともに、ＣＤ１９を発現するマウス腫瘍細胞株を移植したマウスに投与する。ＡＤＣは、実験者が決定したように、ＧＩＴＲアゴニストの前に、ＧＩＴＲアゴニストと同時に、またはＧＩＴＲアゴニストの後に投与される。
通常、ＡＤＣは０．１〜１ｍｇ／ｋｇの単回投与で投与され、ＧＩＴＲアゴニストは１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量でＱ３ｄ×３で投与される。対照群はＡＤＣまたはＧＩＴＲアゴニスト単独を含む。その後、腫瘍体積と体重をすべての群で６０日間まで測定し、部分奏功（ＰＲ）、完全奏功（ＣＲ）、腫瘍なく生存（ＴＦＳ）のマウスを各群で決定する。
統計分析（通常はログランク検定）を実行して、組み合わせで処理したマウスがＡＤＣまたはＧＩＴＲアゴニストいずれか単独で処理したマウスよりも優れているかどうかを判定する。
実施例１１：ＡＤＣ×２２と免疫腫瘍学（Ｉ／Ｏ）二次薬剤ＰＤ１アンタゴニスト、ＰＤＬ１アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、及びＧＩＴＲアゴニストの各々との間のＣＤ２２＋ｖｅ新生物細胞に対する相乗効果
ＰＤ１アンタゴニスト
ＰＤ１アンタゴニストと組み合わせたＣＤ２２に対するＰＢＤベースのＡＤＣが相加効果または相乗効果を示すかどうかを試験するために、免疫適格マウスの同系腫瘍モデル（ＣＤ２２に関して、可能性のある適切なモデルには、Ａ２０、 Ｅ．Ｇ７−ＯＶＡ、ＥＬ４、Ｃ１４９８、Ｌ１２１０、Ｐ３８８が含まれる）においてｉｎ ｖｉｖｏで組み合わせを試験する。この目的のために、マウスＣＤ２２と交差反応する抗体をＰＢＤ弾頭に接続し、このＡＤＣをＰＤ１アンタゴニストとともに、ＣＤ２２を発現するマウス腫瘍細胞株を移植したマウスに投与する。ＡＤＣは、実験者が決定したように、ＰＤ１アンタゴニストの前に、ＰＤ１アンタゴニストと同時に、またはＰＤ１アンタゴニストの後に投与される。
通常、ＡＤＣは０．１〜１ｍｇ／ｋｇの単回投与で投与され、ＰＤ１アンタゴニストは１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量でＱ３ｄ×３で投与される。対照群はＡＤＣまたはＰＤ１アンタゴニスト単独を含む。その後、腫瘍体積と体重をすべての群で６０日間まで測定し、部分奏功（ＰＲ）、完全奏功（ＣＲ）、腫瘍なく生存（ＴＦＳ）のマウスを各群で決定する。
統計分析（通常はログランク検定）を実行して、組み合わせで処理したマウスがＡＤＣまたはＰＤ１アンタゴニストいずれか単独で処理したマウスよりも優れているかどうかを判定する。
ＰＤＬ１アンタゴニスト
ＰＤＬ１アンタゴニストと組み合わせたＣＤ２２に対するＰＢＤベースのＡＤＣが相加効果または相乗効果を示すかどうかを試験するために、免疫適格マウスの同系腫瘍モデルにおいてｉｎ ｖｉｖｏで組み合わせを試験する。この目的のために、マウスＣＤ２２と交差反応する抗体をＰＢＤ弾頭に接続し、このＡＤＣをＰＤＬ１アンタゴニストとともに、ＣＤ２２を発現するマウス腫瘍細胞株を移植したマウスに投与する。ＡＤＣは、実験者が決定したように、ＰＤＬ１アンタゴニストの前に、ＰＤＬ１アンタゴニストと同時に、またはＰＤＬ１アンタゴニストの後に投与される。
通常、ＡＤＣは０．１〜１ｍｇ／ｋｇの単回投与で投与され、ＰＤ１アンタゴニストは１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量でＱ３ｄ×３で投与される。対照群はＡＤＣまたはＰＤＬ１アンタゴニスト単独を含む。その後、腫瘍体積と体重をすべての群で６０日間まで測定し、部分奏功（ＰＲ）、完全奏功（ＣＲ）、腫瘍なく生存（ＴＦＳ）のマウスを各群で決定する。
統計分析（通常はログランク検定）を実行して、組み合わせで処理したマウスがＡＤＣまたはＰＤＬ１アンタゴニストいずれか単独で処理したマウスよりも優れているかどうかを判定する。
ＣＴＬＡ４アンタゴニスト
ＣＴＬＡ４アンタゴニストと組み合わせたＣＤ２２に対するＰＢＤベースのＡＤＣが相加効果または相乗効果を示すかどうかを試験するために、免疫適格マウスの同系腫瘍モデルにおいてｉｎ ｖｉｖｏで組み合わせを試験する。この目的のために、マウスＣＤ２２と交差反応する抗体をＰＢＤ弾頭に接続し、このＡＤＣをＣＴＬＡ４アンタゴニストとともに、ＣＤ２２を発現するマウス腫瘍細胞株を移植したマウスに投与する。ＡＤＣは、実験者が決定したように、ＣＴＬＡ４アンタゴニストの前に、ＣＴＬＡ４アンタゴニストと同時に、またはＣＴＬＡ４アンタゴニストの後に投与される。
通常、ＡＤＣは０．１〜１ｍｇ／ｋｇの単回投与で投与され、ＣＴＬＡ４アンタゴニストは１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量でＱ３ｄ×３で投与される。対照群はＡＤＣまたはＣＴＬＡ４アンタゴニスト単独を含む。その後、腫瘍体積と体重をすべての群で６０日間まで測定し、部分奏功（ＰＲ）、完全奏功（ＣＲ）、腫瘍なく生存（ＴＦＳ）のマウスを各群で決定する。
統計分析（通常はログランク検定）を実行して、組み合わせで処理したマウスがＡＤＣまたはＣＴＬＡ４アンタゴニストいずれか単独で処理したマウスよりも優れているかどうかを判定する。
ＯＸ４０アゴニスト
ＯＸ４０アゴニストと組み合わせたＣＤ２２に対するＰＢＤベースのＡＤＣが相加効果または相乗効果を示すかどうかを試験するために、免疫適格マウスの同系腫瘍モデルにおいてｉｎ ｖｉｖｏで組み合わせを試験し、または、この目的で、マウスＣＤ２２と交差反応する抗体をＰＢＤ弾頭に接続し、このＡＤＣをＯＸ４０アゴニストとともに、ＣＤ２２を発現するマウス腫瘍細胞株を移植したマウスに投与する。ＡＤＣは、実験者が決定したように、ＯＸ４０アゴニストの前に、ＯＸ４０アゴニストと同時に、またはＯＸ４０アゴニストの後に投与される。
通常、ＡＤＣは０．１〜１ｍｇ／ｋｇの単回投与で投与され、ＯＸ４０アゴニストは１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量でＱ３ｄ×３で投与される。対照群はＡＤＣまたはＯＸ４０アゴニスト単独を含む。その後、腫瘍体積と体重をすべての群で６０日間まで測定し、部分奏功（ＰＲ）、完全奏功（ＣＲ）、腫瘍なく生存（ＴＦＳ）のマウスを各群で決定する。
統計分析（通常はログランク検定）を実行して、組み合わせで処理したマウスがＡＤＣまたはＯＸ４０アゴニストいずれか単独で処理したマウスよりも優れているかどうかを判定する。
ＧＩＴＲアゴニスト
ＧＩＴＲアゴニストと組み合わせたＣＤ２２に対するＰＢＤベースのＡＤＣが相加効果または相乗効果を示すかどうかを試験するために、免疫適格マウスの同系腫瘍モデルにおいてｉｎ ｖｉｖｏで組み合わせを試験する。この目的のために、マウスＣＤ２２と交差反応する抗体をＰＢＤ弾頭に接続し、このＡＤＣをＧＩＴＲアゴニストとともに、ＣＤ２２を発現するマウス腫瘍細胞株を移植したマウスに投与する。ＡＤＣは、実験者が決定したように、ＧＩＴＲアゴニストの前に、ＧＩＴＲアゴニストと同時に、またはＧＩＴＲアゴニストの後に投与される。
通常、ＡＤＣは０．１〜１ｍｇ／ｋｇの単回投与で投与され、ＧＩＴＲアゴニストは１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量でＱ３ｄ×３で投与される。対照群はＡＤＣまたはＧＩＴＲアゴニスト単独を含む。その後、腫瘍体積と体重をすべての群で６０日間まで測定し、部分奏功（ＰＲ）、完全奏功（ＣＲ）、腫瘍なく生存（ＴＦＳ）のマウスを各群で決定する。
統計分析（通常はログランク検定）を実行して、組み合わせで処理したマウスがＡＤＣまたはＧＩＴＲアゴニストいずれか単独で処理したマウスよりも優れているかどうかを判定する。

Claims (49)

  1. ＡＤＣ×１９またはＡＤＣ×２２、必要に応じて二次薬剤と組み合わせた治療に適した個体を選択する方法であって、前記個体が抗ＣＤ２０剤で治療されていた場合に、前記個体が治療のために選択される、前記方法。
  2. ＡＤＣ×１９またはＡＤＣ×２２、必要に応じて二次薬剤と組み合わせた治療に適した個体を選択する方法であって、前記個体が抗ＣＤ２０剤で治療されている場合に、前記個体が治療のために選択される、前記方法。
  3. 前記個体が抗ＣＤ２０剤による治療またはさらなる治療に難治性である場合、前記個体が治療のために選択される、先行する項目のいずれか１項に記載の方法。
  4. 個体における障害を治療する方法であって、
    （ｉ）項目１〜３のいずれか１項による方法により治療に適切であると個体を選択することと、
    （ｉｉ）前記個体に有効量のＡＤＣ×１９またはＡＤＣ×２２を、必要に応じて二次薬剤と組み合わせて投与することと、
    を含む、前記方法。
  5. 抗ＣＤ２０剤を、ＡＤＣ×１９またはＡＤＣ×２２と組み合わせて、必要に応じて二次薬剤とさらに組み合わせて投与することをさらに含む、項目４に記載の方法。
  6. 個体の障害を治療する方法であって、前記個体に有効量の：
    ＡＤＣ×１９またはＡＤＣ×２２と；
    二次薬剤と；
    を、
    必要に応じて抗ＣＤ２０剤とさらに組み合わせて投与することを含む、前記方法。
  7. 前記個体が、項目１〜３のいずれか１項による方法により治療のために選択される、項目６に記載の方法。
  8. 前記治療が、抗ＣＤ２０剤の前に、抗ＣＤ２０剤と同時に、または抗ＣＤ２０の後に、ＡＤＣ×１９またはＡＤＣ×２２を、必要に応じて二次薬剤と組み合わせて投与することを含む、項目５〜７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 前記治療が化学療法剤を投与することをさらに含む、いずれかの先行する項目に記載の方法。
  10. 前記個体がヒトである、いずれかの先行する項目に記載の方法。
  11. 前記個体が障害を有するか、障害を有すると判定されている、いずれかの先行する項目に記載の方法。
  12. 前記個体が：
    （ｉ）ＣＤ１９を発現するがん、もしくはＣＤ１９＋浸潤細胞などのＣＤ１９＋腫瘍関連非腫瘍細胞；または
    （ｉｉ） ＣＤ２２を発現するがん、もしくはＣＤ２２＋浸潤細胞などのＣＤ２２＋腫瘍関連非腫瘍細胞；
    を有するか、それを有すると判定されている、項目１１に記載の方法。
  13. 前記個体が抗ＣＤ２０剤による治療を経験している、いずれかの先行する項目に記載の方法。
  14. 前記個体が抗ＣＤ２０剤による治療を経験していた、いずれかの先行する項目に記載の方法。
  15. 前記個体が抗ＣＤ２０剤による治療またはさらなる治療に難治性である、いずれかの先行する項目に記載の方法。
  16. 前記治療が、ＡＤＣ×１９もしくはＡＤＣ×２２、二次薬剤、または抗ＣＤ２０剤単独による単剤療法、あるいはＡＤＣ×１９もしくはＡＤＣ×２２／シタラビン、ＡＤＣ×１９もしくはＡＤＣ×２２／フルダラビン、ＡＤＣ×１９もしくはＡＤＣ×２２／抗ＣＤ２０剤、シタラビン／抗ＣＤ２０剤、またはフルダラビン／抗ＣＤ２０剤の組み合わせと比較して向上した有効性を有する、いずれかの先行する項目に記載の方法。
  17. 前記障害が増殖性疾患である、いずれかの先行する項目に記載の方法。
  18. 前記障害ががんである、項目１７に記載の方法。
  19. 前記障害が、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）ならび白血病、例えば、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異体（ＨＣＬ−ｖ）、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）またはフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）などの急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）からなる群から選択される、項目１８に記載の方法。
  20. 前記障害が、１つ以上の固形腫瘍の存在を特徴とする、項目１８に記載の方法。
  21. 前記固形腫瘍が、膵臓癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌及び食道癌、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、肝細胞癌、腎細胞癌、または頭頸部癌である、項目２０に記載の方法。
  22. 項目４〜２１のいずれか１項に記載の治療方法において使用するための、必要に応じて二次薬剤と組み合わされた、ＡＤＣ×１９またはＡＤＣ×２２。
  23. 項目４〜２１のいずれか１項に記載の治療方法において使用するための、必要に応じて二次薬剤と組み合わせて、ＡＤＣ×１９またはＡＤＣ×２２を含む組成物。
  24. 項目５〜２１のいずれか１項に記載の治療方法において使用するための、抗ＣＤ２０剤。
  25. 項目５〜２１のいずれか１項に記載の治療方法において使用するための、抗ＣＤ２０剤を含む組成物。
  26. 個体における障害の治療のための医薬の製造における、必要に応じて二次薬剤と組み合わされたＡＤＣ×１９またはＡＤＣ×２２の使用であって、前記治療が、項目４〜２１のいずれか１項に記載の方法を含む、前記使用。
  27. 個体における障害の治療のための医薬の製造における抗ＣＤ２０剤の使用であって、前記治療が、項目５〜２１のいずれか１項に記載の方法を含む、前記使用。
  28. ＡＤＣ×１９またはＡＤＣ×２２を含む第１の医薬と；
    必要に応じて、二次薬剤を含む第２の医薬と；
    項目４〜２１のいずれか１項の方法による第１の医薬の投与のための説明書を含む添付文書と、
    を含む、キット。
  29. 抗ＣＤ２０剤を含む第３の医薬をさらに含む、項目２８に記載のキット。
  30. 前記二次薬剤が、シタラビンである、項目１〜２９のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
  31. 前記二次薬剤が、フルダラビンである、項目１〜２９のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
  32. 前記二次薬剤がブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）である、項目１〜２９のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
  33. 前記ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）が、イブルチニブ（イムブルビカ）、アカラブルチニブ／ＡＣＰ−１９６、ＯＮＯ／ＧＳ−４０５９、スペブルチニブ／ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２、ＨＭ７１２２４（ポセルチニブ）、及びＢＧＢ−３１１１（ザヌブルチニブ）から選択される、項目３２に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
  34. 前記二次薬剤が、ＰＤ１アンタゴニストである、項目１〜２９のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
  35. 前記ＰＤ１アンタゴニストが、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、カムレリズマブ、ＡＵＮＰ１２、ピジリズマブ、セミプリマブ（ＲＥＧＮ−２８１０）、ＡＭＰ−２２４、ＢＧＢ−Ａ３１７（チスレリズマブ）、及びＢＧＢ−１０８から選択される、項目３４に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
  36. 前記二次薬剤が、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストである、項目１〜２９のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
  37. 前記ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストが、アテゾリズマブ（テセントリク）、ＢＭＳ−９３６５５９／ＭＤＸ−１１０５、デュルバルマブ／ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）から選択される、項目３６に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
  38. 前記二次薬剤が、ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質）アゴニストである、項目１〜２９のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
  39. 前記ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質）アゴニストがＭＥＤＩ１８７３、ＴＲＸ５１８、ＧＷＮ３２３、ＭＫ−１２４８、ＭＫ ４１６６、ＢＭＳ−９８６１５６、及びＩＮＣＡＧＮ１８７６から選択される、項目３８に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
  40. 前記二次薬剤が、ＯＸ４０アゴニストである、項目１〜２９のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
  41. 前記ＯＸ４０アゴニストが、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＯＸＲ０９１６、ＲＧ７８８８、ＯＸ４０ｍＡｂ２４、ＩＮＣＡＧＮ１９４９、ＧＳＫ３１７４９９８、及びＰＦ−０４５１８６００から選択される、項目４０に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
  42. 前記二次薬剤が、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストである、項目１〜２９のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
  43. 前記ＣＴＬＡ−４アンタゴニストがイピリムマブ及びトレメリムマブから選択される、項目４２に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
  44. 前記二次薬剤が、低メチル化剤である、項目１〜２９のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
  45. 前記低メチル化剤が５−アザシチジン（アザシチジン）及び５−アザ−２’−デオキシシチジン（デシタビン）から選択される、項目４４に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
  46. 前記二次薬剤が、ＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤である、項目１〜２９のいずれか１項に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
  47. 前記ＨＥＲ２発現を上方制御する薬剤がゲムシタビン及びタモキシフェンから選択される、項目４６に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
  48. 前記抗ＣＤ２０剤がリツキシマブである、いずれかの先行する項目に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
  49. 前記抗ＣＤ２０剤が、オビヌツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、オファツムマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、及びベルツズマブから選択される、いずれかの先行する項目に記載の組成物、方法、使用、またはキット。
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX367918B (es) 2013-04-25 2019-09-11 Beigene Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina quinasa.
SI3702373T1 (sl) 2013-09-13 2022-11-30 Beigene Switzerland Gmbh Protitelesa proti PD-1 in njihova uporaba kot terapevtiki in diagnostiki
KR102003754B1 (ko) 2014-07-03 2019-07-25 베이진 엘티디 Pd-l1 항체와 이를 이용한 치료 및 진단
NZ749997A (en) 2016-07-05 2022-11-25 Beigene Ltd Combination of a pd-l antagonist and a raf inhibitor for treating cancer
TW202233628A (zh) 2016-08-16 2022-09-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 (s)-7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的晶型、其製備和用途
ES2971881T3 (es) * 2016-08-19 2024-06-10 Beigene Switzerland Gmbh Combinación de zanubrutinib con un anticuerpo anti-cd20 o anti-pd-1 para su uso en el tratamiento del cáncer
EP3573989A4 (en) 2017-01-25 2020-11-18 Beigene, Ltd. CRYSTALLINE FORMS OF (S) -7- (1- (BUT-2-YNOYL) -PIPERIDINE-4-YL) -2- (4-PHENOXYPHENYL) -4,5,6,7-TETRAHYDROPYRAZOLO [1,5-A ] PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE, MANUFACTURING AND USES THEREOF
MX2020010523A (es) 2017-02-27 2021-02-09 Third Pole Inc Sistemas y metodos para generar oxido nitrico.
TW201906866A (zh) 2017-06-26 2019-02-16 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 酸性鞘磷脂酶缺乏症患者中異常骨狀況的治療
WO2019034009A1 (en) 2017-08-12 2019-02-21 Beigene, Ltd. BTK INHIBITOR WITH ENHANCED DOUBLE SELECTIVITY
CN111801334B (zh) 2017-11-29 2023-06-09 百济神州瑞士有限责任公司 使用包含btk抑制剂的组合治疗惰性或侵袭性b-细胞淋巴瘤
AU2019332979A1 (en) * 2018-08-31 2021-02-11 Adc Therapeutics Sa Combination therapy
WO2020109251A1 (en) * 2018-11-29 2020-06-04 Adc Therapeutics Sa Dosage regime
CN110128551A (zh) * 2019-06-05 2019-08-16 上海科弈药业科技有限公司 一种针对cd19+肿瘤的多功能融合蛋白及其应用
GB201908128D0 (en) 2019-06-07 2019-07-24 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
KR20220020332A (ko) * 2019-06-10 2022-02-18 에이디씨 테라퓨틱스 에스에이 항-cd19 항체 약물 접합체 및 pi3k 억제제 또는 2차 제제를 포함하는 조합 요법
US20210395905A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Third Pole, Inc. Systems and methods for preventing and treating infections with nitric oxide
GB202011993D0 (en) 2020-07-31 2020-09-16 Adc Therapeutics Sa ANTI-IL 13Ra2 antibodies
KR20240028449A (ko) 2021-06-29 2024-03-05 에이디씨 테라퓨틱스 에스에이 항체-약물 접합체를 이용한 병용 요법
WO2023049873A1 (en) 2021-09-23 2023-03-30 Third Pole, Inc. Systems and methods for delivering nitric oxide
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder
EP4410314A1 (en) * 2023-02-02 2024-08-07 ADC Therapeutics SA Combination therapy comprising anti-cd22 antibody-drug conjugate and irak1 inhibitor

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013017540A1 (en) * 2011-07-29 2013-02-07 Sanofi Combination therapy for the treatment of cd19+ b-cell malignancies symptoms comprising an anti-cd19 maytansinoid immunoconjugate and rituximab
JP2014515036A (ja) * 2011-05-17 2014-06-26 サノフイ Ｂ細胞悪性腫瘍の症状の治療のための抗ｃｄ１９メイタンシンノイドイムノコンジュゲート抗体の使用
JP2015534578A (ja) * 2012-10-12 2015-12-03 エイディーシー・セラピューティクス・エス・アー・エール・エルＡｄｃ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｓａｒｌ ピロロベンゾジアゼピン−抗体結合体

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ711867A (en) * 2013-05-02 2020-07-31 Hoffmann La Roche Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with a cd22 antibody-drug conjugate

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014515036A (ja) * 2011-05-17 2014-06-26 サノフイ Ｂ細胞悪性腫瘍の症状の治療のための抗ｃｄ１９メイタンシンノイドイムノコンジュゲート抗体の使用
WO2013017540A1 (en) * 2011-07-29 2013-02-07 Sanofi Combination therapy for the treatment of cd19+ b-cell malignancies symptoms comprising an anti-cd19 maytansinoid immunoconjugate and rituximab
JP2015534578A (ja) * 2012-10-12 2015-12-03 エイディーシー・セラピューティクス・エス・アー・エール・エルＡｄｃ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｓａｒｌ ピロロベンゾジアゼピン−抗体結合体

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BLOOD, 2015, VOL.126, NO.23, P.1564, #625, JPN6022015825, ISSN: 0005123816 *
BLOOD, 2017.12, VOL.130, SUPPL.1, P.187, #626, JPN6022015819, ISSN: 0005123819 *
BLOOD. 2018.3, VOL.131, NO.10, PP.1094-1105, JPN6022015821, ISSN: 0005123818 *
BR. J. HAEMATOL., 2016, VOL.173, NO.5, PP.722-730, JPN6022015823, ISSN: 0005123817 *

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