KR20240028449A - 항체-약물 접합체를 이용한 병용 요법 - Google Patents

항체-약물 접합체를 이용한 병용 요법 Download PDF

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파트리치우스 헨드리쿠스 코르넬리스 반 버켈
프란체스카 자마치
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에이디씨 테라퓨틱스 에스에이
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Abstract

본 개시내용은 항-CD19 항체 약물 접합체 및 항-CD79b 접합체의 병용, 및 증식성 장애 치료와 같은, 치료법에서 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

항체-약물 접합체를 이용한 병용 요법
이전 출원
본 출원은 2021년 6월 29일에 출원된 영국 출원 번호 GB2109373.7; 2021년 6월 29일에 출원된 GB2109375.2; 및 2021년 6월 29일에 출원된 GB2109377.8의 우선권을 주장한다. 우선권 출원은 여기에 완전히 명시된 것처럼 모든 목적을 위해 전체 내용이 참조로 포함된다.
기술 분야
본 개시내용은 암과 같은 병리학적 상태의 치료를 위한 병용 요법에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 항-CD19 항체 약물 접합체(항-CD19 ADC(Antibody Drug Conjugate)) 및 항-CD79b 제제를 사용한 치료를 포함하는 병용 요법에 관한 것이다.
항체 치료법
암, 면역학적 및 혈관신생 장애가 있는 개체의 표적 치료를 위해 항체 치료법이 확립되었다. 세포독성제 또는 세포증식억제제 즉, 암 치료에서 종양 세포를 죽이거나 억제하는 약물의 국소 전달을 위한 항체-약물 접합체(antibody-drug conjugate, ADC), 즉 면역접합체의 사용은 약물 모이어티를 종양으로 전달하고, 세포내 축적을 목표로 하는 반면, 이들 비접합 약물 제제의 전신 투여는 정상 세포에 수용할 수 없는 수준의 독성을 초래할 수 있다.
CD19
CD19는 95 kDa 막 수용체로, B세포 분화 초기에 발현되어 B세포가 최종적으로 분화되도록 촉발될 때까지 발현이 계속된다. CD19 세포외 도메인은 잠재적으로 더 작은 이황화물-연결 도메인에 의해 분리된 2개의 C2-형 면역글로불린(immunoglobulin, IG)-유사 도메인을 포함한다. CD19 세포질 도메인은 구조적으로 독특하지만 인간, 마우스, 및 기니피그 간에 고도로 보존된다. CD19는 B-림프구의 세포 표면에서 발견되는 단백질 복합체의 일부이다. 단백질 복합체는 CD19, CD21(보체 수용체, 유형 2), CD81(TAPA-1), 및 CD225(Leu-13)를 포함한다.
CD19는 B세포에서 막관통 신호의 중요한 조절자이다. CD19의 세포 표면 밀도의 증가 또는 감소는 B세포 발달 및 기능에 영향을 주어서 자가면역 또는 저감마글로불린혈증과 같은 질병을 유발한다. CD19 복합체는 B세포 막에서 발견되는 두 개의 개별 신호 전달 복합체의 교차-결합(cross-linking)을 통해 생체 내 항원에 대한 B세포의 반응을 강화한다. 막 IgM 및 CD19와 관련된 두 개의 개별 신호 전달 복합체는 서로 다른 메커니즘으로 포스포리파아제 C(phospholipase C, PLC)를 활성화한다. CD19와 B 세포 수용체의 교차결합은 PLC를 활성화하기 위해 필요한 IgM 분자의 수를 감소시킨다. CD19는 또한 Arc 계열 키나아제의 증폭을 위해 특화된 어댑터 단백질로도 기능한다.
CD19 결합은 발생하는 교차결합의 양에 따라서 B세포의 활성 및 증식을 향상시키고 억제하는 것으로 나타났다. CD19는 B세포 림프종의 90% 이상에서 발현되며 시험관 내 및 생체 내에서 림프종의 성장에 영향을 주는 것으로 예측되어 왔다.
항-CD19 ADCs의 치료 용도
치료에 있어서 항-CD19 항체(항-CD19-ADC)를 포함하는 항체 약물 접합체의 효능은, 예를 들어, 암 치료에서 확립되었다 - 예를 들어, WO2014/057117 및 WO2016/166298 참조.
항-CD19 ADCs의 효능, 내약성 및 임상적 유용성을 더욱 향상시키는 연구가 계속되고 있다. 이를 위해, 본 발명자들은 항-CD19 ADC를 적어도 하나의 항-CD79b 제제와 병용하여 투여하는 임상적으로 유리한 병용요법을 규명하였다.
요약
본 발명자들은 개체에게 항-CD19 ADC와 항-CD79b 제제의 병용 투여가 예상치 못한 임상적 이점을 가져온다는 것을 확인하였다. 본 발명자들은 항-CD19 ADC로 치료받았거나 치료받고 있는 중인 개체에게 항-CD79b 제제를 병용투여하면, 치료 효능의 상승적 증가를 가져온다는 것을 추가로 확인하였다.
따라서, 본 발명의 일 측면에서, 본 발명은 항-CD19 ADC를 사용하는 치료에 적합한 개체를 선택하는 방법을 제공하고, 상기 개체는 항-CD19 ADC로 치료받았거나 치료받고 있는 중인 경우, 항-CD79b 제제와 병용치료하기 위해 선별된다. 상기 개체는 항-CD79b 제제를 사용한 치료 또는 추가 치료에 불응성인 경우, 치료를 위해 선별될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에서, 본 발명은 상기 일 측면의 방법에 의한 치료에 적합한 개체를 선별하고, 이어서 상기 개체에게 유효량의 항-CD19 ADC를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 치료 방법은 항-CD19 ADC와 병용하여 항-CD79b 제제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에서, 본 발명은 개체에게 유효량의 항-CD19 ADC 및 항-CD79b 제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 개체는 상기 일 측면에 따른 방법에 따라 치료를 위해 선별될 수 있다.
장애는, 예를 들어 미만성 거대 B세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), 여포성 림프종(follicular lymphoma, FL), 버킷 림프종(Burkitt lymphoma), 외투세포 림프종(Mantle Cell lymphoma, MCL), 만성 림프성 림프종(chronic lymphatic lymphoma, CLL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom Macroglobulinemia, WM), 및 변연부 B세포 림프종(Marginal Zone B-cell lymphoma, MZBL)을 포함하는 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's Lymphoma)과 같은 암, 및 털세포 백혈병(Hairy cell leukemia, HCL), 털세포 백혈병 변종(Hairy cell leukemia variant, HCL-v), 리히터 증후군(Richter syndrome)을 포함하는 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL), 및 필라델피아 염색체-양성 ALL(Philadelphia chromosome-positive ALL, Ph+ALL) 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL(Philadelphia chromosome-negative ALL, Ph-ALL)과 같은 급성 림프모구성 백혈병(Acute Lymphoblastic Leukaemia, ALL)과 같은 백혈병을 포함하는, 증식성 질환일 수 있다.
항-CD19 ADC는 론카스툭시맙 테시린(Loncastuximab tesirine)일 수 있다.
항-CD19 ADC는 본 명세서에 기술된 ADCx19일 수 있다.
항-CD79b 제제는 폴라투주맙 베도틴(Polatuzumab vedotin)일 수 있다.
개체는 인간일 수 있다. 개체는 암이 있을 수도, 암이 있다고 결정되었을 수도 있다. 개체는 CD19+ 암 또는, CD19+ 침윤 B-세포와 같은, CD19+ 종양-연관 비-종양 세포를 가지고 있을 수도, 가지는 것으로 결정되었을 수도 있다.
본 명세서의 개시된 방법에서 항-CD19 ADC는 항-CD79b 제제 이전, 항-CD79b 제제와 동시에, 또는 항-CD79b 제제 이후에 투여될 수 있다. 본 명세서의 개시된 방법은 개체에게 추가적으로 화학요법제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료 방법에 사용하기 위한 항-CD19 ADC, 또는 항-CD19 ADC를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 한 측면에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료 방법에 사용하기 위한 항-CD79b 제제, 또는 항-CD79b 제제를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가적인 측면에서, 본 개시내용은 개체의 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 항-CD19 ADC 또는 항-CD79b 제제의 용도를 제공하고, 여기서 상기 치료는 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료 방법을 포함한다.
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본 발명의 또다른 측면에서, 본 개시내용은 개체에서 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 항-CD19 ADC를 포함하는 제1 조성물을 제공하고, 여기서 상기 치료는 항-CD79b 제제를 포함하는 제2 조성물과 병용하여 제1 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 이 측면에 의해 개체의 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 항-CD79b 제제를 포함하는 제1 조성물이 제공되고, 여기서 상기 치료는 항-CD19 ADC를 포함하는 제2 조성물과 병용하여 제1 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
장애는 예를 들어, 미만성 거대 B세포 림프종, 여포성 림프종, 버킷 림프종, 외투세포 림프종, 만성 림프성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 및 변연부 B세포 림프종을 포함하는 비호지킨 림프종과 같은 암, 및 털세포 백혈병, 털세포 백혈병 변종, 리히터 증후군을 포함하는 만성 림프구성 백혈병, 및 필라델피아 염색체-양성 ALL 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL과 같은 급성 림프모구성 백혈병과 같은 백혈병인, 증식성 질환일 수 있다.
항-CD19 ADC는 론카스툭시맙 테시린일 수 있다.
항-CD19 ADC는 본 명세서에 기술된 ADCx19일 수 있다.
항-CD79b 제제는 폴라투주맙 베도틴일 수 있다.
개체는 인간일 수 있다. 개체는 암이 있을 수도, 암이 있다고 결정되었을 수도 있다. 개체는 CD19+ 암 또는, CD19+ 침윤 B-세포와 같은, CD19+ 종양-연관 비-종양 세포를 가지고 있을 수도, 가지는 것으로 결정되었을 수도 있다.
제1 조성물은 제2 조성물 이전, 제2 조성물과 동시에, 또는 제2 조성물 이후에 투여될 수 있다. 치료는 개체에게 추가적으로 화학요법제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
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본 발명의 추가적인 측면에서, 본 개시내용은 개체의 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 항-CD19 ADC의 용도를 제공하고, 여기서 약제는 항-CD19 ADC를 포함하며, 여기서 치료는 항-CD79b 제제를 포함하는 조성물과 병용하여 약제를 투여하는 것을 포함한다.
또한, 이 측면에 의해 개체의 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 항-CD79b 제제의 용도가 제공되고, 여기서 약제는 항-CD79b 제제를 포함하며, 여기서 치료는 항-CD19 ADC를 포함하는 조성물과 병용하여 약제를 투여하는 것을 포함한다.
장애는 예를 들어, 미만성 거대 B세포 림프종, 여포성 림프종, 버킷 림프종, 외투세포 림프종, 만성 림프성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 및 변연부 B세포 림프종을 포함하는 비호지킨 림프종과 같은 암, 및 털세포 백혈병, 털세포 백혈병 변종, 리히터 증후군을 포함하는 만성 림프구성 백혈병, 및 필라델피아 염색체-양성 ALL 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL과 같은 급성 림프모구성 백혈병과 같은 백혈병인, 증식성 질환일 수 있다.
항-CD19 ADC는 론카스툭시맙 테시린일 수 있다.
항-CD19 ADC는 본 명세서에 기술된 ADCx19일 수 있다.
항-CD79b 제제는 폴라투주맙 베도틴일 수 있다.
개체는 인간일 수 있다. 개체는 암이 있을 수도, 암이 있다고 결정되었을 수도 있다. 개체는 CD19+ 암 또는, CD19+ 침윤 B-세포와 같은, CD19+ 종양-연관 비-종양 세포를 가지고 있을 수도, 가지는 것으로 결정되었을 수도 있다.
약제는 조성물 이전, 조성물과 동시에, 또는 조성물 이후에 투여될 수 있다. 치료는 개체에게 추가적으로 화학요법제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
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본 발명의 또다른 측면에서, 다음을 포함하는 키트를 제공함:
항-CD19 ADC를 포함하는 제1 약제;
본 명세서에 기술된 치료 방법에 따른 제1 약제의 투여에 대한 지침을 포함하는 패키지 삽입물. 상기 키트는 항-CD79b 제제를 포함하는 제2 약제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에서, 다음을 포함하는 키트를 제공함:
항-CD19 ADC를 포함하는 제1 약제;
항-CD79b 제제를 포함하는 제2 약제; 및, 선택적으로,
개체에게 장애의 치료를 위해 제2 약제와 병용하여 제1 약제를 투여하기 위한 지침을 포함하는 패키지 삽입물.
또한, 이 측면에 의해 항-CD19 ADC를 포함하는 약제 및 장애를 치료하기 위한 항-CD79b 제제를 포함하는 조성물과 병용하여 개체에게 약제를 투여하기 위한 지침을 포함하는 패키지 삽입물을 포함하는 키트가 제공된다.
추가적으로, 이 측면에 의해 항-CD79b 제제를 포함하는 약제 및 장애를 치료하기 위한 항-CD19 ADC를 포함하는 조성물과 병용하여 개체에게 약제를 투여하기 위한 지침을 포함하는 패키지 삽입물을 포함하는 키트가 제공된다.
장애는 예를 들어, 미만성 거대 B세포 림프종, 여포성 림프종, 버킷 림프종, 외투세포 림프종, 만성 림프성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 및 변연부 B세포 림프종을 포함하는 비호지킨 림프종과 같은 암, 및 털세포 백혈병, 털세포 백혈병 변종, 리히터 증후군을 포함하는 만성 림프구성 백혈병, 및 필라델피아 염색체-양성 ALL 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL과 같은 급성 림프모구성 백혈병과 같은 백혈병인, 증식성 질환일 수 있다.
항-CD19 ADC는 론카스툭시맙 테시린일 수 있다.
항-CD19 ADC는 본 명세서에 기술된 ADCx19일 수 있다.
항-CD79b 제제는 폴라투주맙 베도틴일 수 있다.
개체는 인간일 수 있다. 개체는 암이 있을 수도, 암이 있다고 결정되었을 수도 있다. 개체는 CD19+ 암 또는, CD19+ 침윤 B-세포와 같은, CD19+ 종양-연관 비-종양 세포를 가지고 있을 수도, 가지는 것으로 결정되었을 수도 있다.
항-CD19 ADC를 포함하는 약제 또는 조성물은 항-CD79b 제제를 포함하는 약제 또는 조성물 이전, 항-CD79b 제제를 포함하는 약제 또는 조성물과 동시에, 또는 항-CD79b 제제를 포함하는 약제 또는 조성물 이후에 투여될 수 있다. 치료는 개체에게 추가적으로 화학요법제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
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본 발명의 또다른 추가적인 측면에서, 본 개시내용은 항-CD19 ADC 및 항-CD79b 제제를 포함하는 조성물과 함께, 본 명세서에 기술된 방법에 있어서 이러한 조성물의 용도를 제공한다.
또한, 본 개시내용의 이 측면에서는 개체에서 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 개체에게 항-CD19 ADC 및 항-CD79b 제제를 포함하는 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 개시내용의 이 측면에서는 개체에서 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 항-CD19 ADC 및 항-CD79b 제제를 포함하는 조성물을 제공한다.
또한, 본 개시내용의 이 측면에서는 개체에서 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 항-CD19 ADC 및 항-CD79b 제제를 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
또한, 본 개시내용의 이 측면에서는 항-CD19 ADC 및 항-CD79b 제제를 포함하는 조성물 및 장애의 치료를 위해 개체에게 약제를 투여하기 위한 지침 세트를 포함하는 키트를 제공한다.
장애는 예를 들어, 미만성 거대 B세포 림프종, 여포성 림프종, 버킷 림프종, 외투세포 림프종, 만성 림프성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 및 변연부 B세포 림프종을 포함하는 비호지킨 림프종과 같은 암, 및 털세포 백혈병, 털세포 백혈병 변종, 리히터 증후군을 포함하는 만성 림프구성 백혈병, 및 필라델피아 염색체-양성 ALL 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL과 같은 급성 림프모구성 백혈병과 같은 백혈병인, 증식성 질환일 수 있다.
항-CD19 ADC는 본 명세서에 기술된 ADCx19일 수 있다.
항-CD79b 제제는 폴라투주맙 베도틴일 수 있다.
개체는 인간일 수 있다. 개체는 암이 있을 수도, 암이 있다고 결정되었을 수도 있다. 개체는 CD19+ 암 또는, CD19+ 침윤 B-세포와 같은, CD19+ 종양-연관 비-종양 세포를 가지고 있을 수도, 가지는 것으로 결정되었을 수도 있다.
치료는 개체에게 추가적으로 화학요법제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 개시내용은 또한 보다 일반적으로 탄두로서 PBD 이량체(본 명세서에 기술된 PBDs와 같음)를 포함하는 항체 약물 접합체 및 탄두로서 모노메틸 아우리스타틴 E(monomethyl auristatin E)를 포함하는 항체 약물 접합체, 및 2개의 항체 약물 접합체의 조합을 투여하는 것을 포함하는 본 명세서에 기술된 치료 방법의 조합에 관한 것이다. 각각의 개별 제제에 대한 항체는 서로 다른 표적 분자에 결합하도록 선별된다. 모노메틸 아우리스타틴 E를 포함하는 항체 약물 접합체의 한 예는 항체가 항-CD79b를 표적으로 하는 경우이다. PBD 이량체를 포함하는 항체 약물 접합체의 예시들은, 상기 기술된 바와 같이 CD19를 표적으로 하는 것들 뿐만 아니라 하기 기술된 바와 같이, CD25 또는 CD22를 표적으로 하는 것들이다.
따라서, 본 발명의 추가적인 측면에서, 본 개시내용은 (i) PBD 이량체를 포함하는 항체 약물 접합체; 및 (ii) 모노메틸 아우리스타틴 E를 포함하는 항체 약물 접합체를 제공하고, 여기서 (i)의 항체는 (ii)의 항체와 다른 표적 분자(예를 들어, 단백질, 수용체 등과 같은 다른 세포 표면 분자)에 결합한다.
본 발명의 관련된 측면에서, 본 개시내용은 (i) PBD 이량체를 포함하는 항체 약물 접합체; 및 (ii) 모노메틸 아우리스타틴 E를 포함하는 항체 약물 접합체의 조합을 개체에게 투여함으로써 증식성 장애를 겪고 있는 개체를 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 (i)의 항체는 (ii)의 항체와 다른 표적 분자(예를 들어, 단백질, 수용체 등과 같은 다른 세포 표면 분자)에 결합한다. 이러한 투여는 동시에 또는 별도로 이루어질 수 있다.
PBD 선별, 치료할 장애, 환자 선별 및 투여와 같은, 항-CD19 ADCs 및 항-CD79b ADCs에 대해 하기 상세히 기술된 추가적인 실시예들은, 서로 다른 표적에 결합하는 (i) 및 (ii)의 ADCs에 준용될 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 다른 표적의 특정 예는 하기 더 자세히 기술된 CD25 및 CD22이다.
CD25
I형 막관통 단백질 CD25는 활성화된 T-세포 및 B-세포, 일부 흉선세포(thymocyte), 골수 전구체(myeloid precursor), 및 희소돌기아교세포(oligodendrocyte)에 존재한다. 활성화된 T-세포에서는, 베타 및 감마 서브유닛(CD122 및 CD132)과 헤테로다이머를 형성하여, IL-2에 대한 고친화성 수용체를 구성한다. 이 리간드는 IL-2를 제거하면 이들 세포가 즉시 사멸하기 때문에, 활성화된 T-세포의 생존 인자를 대표한다.
B-세포의 경우에서, CD25는 후기 pro-B 및 pre-B 세포의 초기 발달 단계에서 생리학적으로 발현된다. 그러므로 B-세포 분화의 이 단계에서 발생하는 악성 종양도 CD25를 발현할 수 있다. 비만 세포 병변 또한 CD25에 대해 양성이므로 전신 비만세포증을 결정하는 주요 진단 기준으로 간주된다. 호지킨 림프종에서, CD25는 결절성 림프구 우세형 호지킨 림프종(nodular lymphocyte predominance Hodgkin lymphoma, NLPHL)의 호지킨-/리드-스턴버그(Hodgkin-/Reed-Sternberg) 세포에서 발현되지 않는 것으로 보고된 반면, 동일한 세포 유형이 혼합 세포형(mixed cellularity type)의 전형적인 호지킨 림프종(classical Hodgkin' lymphomas)에서는 다양한 수준의 CD25를 발현한다. 일반적인 발현 수준은 종양 침윤 림프구(tumor infiltrating lymphocytes, TILs)에서보다 낮은 것으로 보고되었으며, 이러한 경우 CD25 종양 세포를 입증하는 데 문제가 될 수 있다(Levi et al., Merz et al, 1995).
표적 항원의 발현은 비호지킨 림프종의 여러 B- 및 T-세포-유래 아형, 즉, 성인 T-세포 백혈병/림프종 및 역형성큰세포림프종 뿐만 아니라 B-세포 만성 림프성 백혈병, 털세포 백혈병, 소세포 림프구성 림프종/만성 림프구성 백혈병에서도 보고되었다.
CD25는 막에 위치할 수 있으며, 일부 발현은 세포질에서도 관찰된다. 용해성 CD25는 혈청과 같은, 세포 외부에서도 관찰될 수 있다.
항-CD25 ADCs의 치료 용도
치료에 있어서 항-CD25 항체(항CD25-ADC)를 포함하는 항체 약물 접합체의 효능은, 예를 들어, 암 치료에서 확립되었다 - 예를 들어, WO2014/057119, WO2016/083468, WO2016/166341, 및 WO2019/224275 참조.
항-CD25 ADCs의 효능, 내약성, 및 임상적 유용성을 더욱 향상시키는 연구가 계속되고 있다. 이를 위해, 본 발명자들은 항-CD25 ADC를 적어도 하나의 항-CD79b 제제와 병용하여 투여하는 임상적으로 유리한 병용요법을 규명하였다.
따라서, 본 발명의 다른 측면에서, 항-CD76b 제제와 조합된 항-CD19-ADC 대신, 항-CD25-ADC가 항-CD79b 제제와 조합되어 사용된다. 그러므로, 상기 실시예에서 "항-CD19-ADC"에 대한 모든 언급은 추가 실시예에서 "항-CD25-ADC"로 대체될 수 있다.
CD22
CD22는 면역글로불린(immunoglobulin, Ig) 수퍼패밀리(superfamily)의 135-kDa 유형 I 막관통 시알로당단백질(sialoglycoprotein)이다. CD22 발현은 B 세포에 특이적이고, pro-B 및 pre-B 세포에서 발현이 제한되도록 발생적으로 조절된다. B-세포가 성숙함에 따라, 발현이 증가하고 CD22의 위치가 세포 표면으로 이동한다. CD22는 여포, 맨틀 및 변연부 B세포에서 강하게 발현되지만, 배아 B세포에서는 약하게 존재한다. CD22는 B 세포의 과잉자극을 방지하는 신호 역치를 설정하여 B-세포 수용체(B-cell receptor, BCR) 신호를 하향 조절하는 억제성 공동-수용체이다.
에프라투주맙(epratuzumab, hLL2)과 같은, CD22에 대한 항체는, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 비호지킨 림프종, 여포성 림프종, 미만성 거대 B세포 림프종, 외투세포 림프종, 전신홍반루푸스(systemic lupus erythematosus), 및 원발성 쇼그렌 증후군(primary Sjogren's syndrome)을 포함하나 이에 국한되지 않는, 다양한 암 및 자가면역질환의 치료에 사용되어 왔다. 전신홍반루푸스에 대한 에프라투주맙의 3상 임상 시험이 현재 진행 중이다(예를 들어, ClinicalTrials.gov, "중등도 내지 중증 전신홍반루푸스 대상자에 대한 에프라투주맙 대 위약 연구(EMBODY 1)" 참조). CD22는 B-세포 기능과 생존을 조절하기 때문에, 체액성 면역과 B-세포 림프종의 증식을 조절하는 중요한 연결고리이며 암과 자가면역질환에서 치료 항체의 표적이 된다.
항-CD22 ADCs의 치료 용도
치료에 있어서 항-CD22 항체(항-CD22-ADC)를 포함하는 항체 약물 접합체의 효능은, 예를 들어, 암 치료에서 확립되었다 - 예를 들어, WO2014/057122 및 WO2016/166307, 또는 Kantarjian et al., (2016, New Eng J Med)에 기술된 바 참조.
항-CD22 ADCs의 효능, 내약성, 및 임상적 유용성을 더욱 향상시키는 연구가 계속되고 있다. 이를 위해, 본 발명자들은 항-CD22 ADC를 적어도 하나의 항-CD79b 제제와 조합하여 투여하는 임상적으로 유리한 병용요법을 규명하였다.
따라서, 본 발명의 다른 측면에서, 항-CD76b 제제와 조합된 항-CD19-ADC 대신, 항-CD22-ADC가 항-CD79b 제제와 조합되어 사용된다. 그러므로, 상기 실시예에서 "항-CD19-ADC"에 대한 모든 언급은 추가 실시예에서 "항-CD22-ADC"로 대체될 수 있다.
항체 약물 접합체(Antibody Drug Conjugates, ADCs)
본 개시내용은 ADC 및 항-CD79b 제제의 조합의 개선된 효능에 관한 것이다.
ADC는 표적 위치에 약물을 전달할 수 있다. 표적 위치는 바람직하게는 증식성 세포 집단이다. 항체는 증식성 세포 집단에 존재하는 항원에 대한 항체이다. 본 발명의 한 측면에서, 항원은 증식성 세포 집단, 예를 들어 종양 세포 집단에 존재하는 항원의 양과 비교하여 비-증식성 세포 집단에서 부재하거나 감소된 수준으로 존재한다.
ADC는 표적 위치에서 약물을 방출하도록 절단될 수 있는 링커를 포함할 수 있다. 약물은 RelA, RelB, RelC, RelD 또는 RelE로부터 선택된 화합물일 수 있다. 따라서, 접합체는 화합물 RelA, RelB, RelC, RelD 또는 RelE를 표적 위치에 선택적으로 제공하기 위해 사용될 수 있다.
링커는 표적 위치에 존재하는 효소에 의해 절단될 수 있다.
본 개시내용은 특히 WO2014/057117에 개시되고, 본 명세서에 기재된 바와 같은 항-CD19 ADC를 사용한 치료에 관한 것이다.
항-CD19 ADCs
본 명세서에 사용된, 용어 "항-CD19 ADC" 또는 "CD19-ADC"는 항체 구성요소가 항-CD19 항체인 ADC를 의미한다. 용어 "PBD-ADC"는 약물 구성요소가 피롤로벤조디아제핀(PBD) 탄두인 ADC를 의미한다. 용어 "항-CD19-ADC"는 항체 구성요소가 항-CD19 항체이고, 약물 구성요소가 PBD 탄두인 ADC를 의미한다.
ADC는 화학식 L - (DL)p의 접합체를 포함할 수 있고, 여기서 DL은 화학식 I 또는 II임:
여기에서,
L은 CD19에 결합하는 항체인 항체(Ab)이고;
C2'와 C3' 사이에 이중 결합이 존재하는 경우, R12는 다음으로 구성된 그룹에서 선택됨:
(ia) C5-10 아릴기, 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨: 할로, 니트로, 시아노, 에테르, 카르복시, 에스테르, C1-7 알킬, C3-7 헤테로사이클릴 및 비스-옥시-C1-3 알킬렌;
(ib) C1-5 포화 지방족 알킬;
(ic) C3-6 포화 사이클로알킬;
(id) , 여기에서 R21, R22 및 R23 각각은 H, C1-3 포화 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐 및 사이클로프로필 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R12 그룹의 탄소 원자의 총 수는 5 이하임;
(ie) , 여기에서 R25a 및 R25b 중 하나는 H이고 다른 하나는 다음에서 선택됨: 페닐, 페닐은 할로, 메틸, 메톡시로부터 선택된 그룹에 의해 선택적으로 치환됨; 피리딜; 및 티오페닐; 및
(if) , 여기서 R24는 다음에서 선택됨: H; C1-3 포화 알킬; C2-3 알케닐; C2-3 알키닐; 사이클로프로필; 페닐, 페닐은 할로, 메틸, 메톡시로부터 선택된 그룹에 의해 선택적으로 치환됨; 피리딜; 및 티오페닐;
C2'와 C3' 사이에 단일 결합이 존재하는 경우,
R12, R26a 및 R26b는 H, F, C1-4 포화 알킬, C2-3 알케닐 중에서 독립적으로 선택되는 경우, 알킬 및 알케닐 기는 C1-4 알킬 아미도 및 C1-4 알킬 에스테르 중에서 선택된 그룹에 의해 선택적으로 치환됨; 또는 R26a 및 R26b 중 하나가 H인 경우, 다른 하나는 니트릴 및 C1-4 알킬 에스테르로부터 선택됨;
R6 및 R9는 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', 니트로, Me3Sn 및 할로로부터 독립적으로 선택됨;
R 및 R'는 선택적으로 치환된 C1-12 알킬, C3-20 헤테로사이클릴 및 C5-20 아릴 기로부터 독립적으로 선택되는 경우;
R7은 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR', 니트로, Me3Sn 및 할로로부터 선택됨;
R"는 C3-12 알킬렌 기이고, 이 사슬은 하나 또는 그 이상의 헤테로원자, 예를 들어 O, S, NRN2(RN2가 H 또는 C1-4 알킬인 경우), 및/또는 방향족 고리, 예를 들어 벤젠 또는 피리딘에 의해 중단될 수 있음;
Y 및 Y'는 O, S 또는 NH 중에서 선택됨;
R6', R7', R9'는 각각 R6, R7 및 R9와 동일한 그룹에서 선택됨;
[화학식Ⅰ]
RL1'은 항체(Ab)에 연결하기 위한 링커임;
R11a는 OH, ORA(RA는 C1-4 알킬인 경우) 및 SOzM(z는 2 또는 3이고 M은 약학적으로 허용되는 1가 양이온인 경우) 중에서 선택됨;
R20 및 R21은 그들이 결합된 질소와 탄소 원자 사이에 이중 결합을 함께 형성하거나;
R20은 H와 RC(RC가 캡핑 그룹인 경우) 중에서 선택되거나;
R21은 OH, ORA 및 SOzM 중에서 선택됨;
C2와 C3 사이에 이중 결합이 존재하는 경우, R2는 다음으로 구성된 그룹에서 선택됨:
(ia) C5-10 아릴기, 다음을 포함하는 그룹에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨: 할로, 니트로, 시아노, 에테르, 카르복시, 에스테르, C1-7 알킬, C3-7 헤테로사이클릴 및 비스-옥시-C1-3 알킬렌;
(ib) C1-5 포화 지방족 알킬;
(ic) C3-6 포화 사이클로알킬;
(id) , 여기에서 R11, R12 및 R13 각각은 H, C1-3 포화 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐 및 사이클로프로필 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R2 그룹의 탄소 원자의 총 수는 5 이하임;
(ie) , 여기에서 R15a 및 R15b 중 하나는 H이고 다른 하나는 다음에서 선택됨: 페닐, 페닐은 할로, 메틸, 메톡시로부터 선택된 그룹에 의해 선택적으로 치환됨; 피리딜; 및 티오페닐; 및
(if) , 여기서 R14는 다음에서 선택됨: H; C1-3 포화 알킬; C2-3 알케닐; C2-3 알키닐; 사이클로프로필; 페닐, 페닐은 할로, 메틸, 메톡시로부터 선택된 그룹에 의해 선택적으로 치환됨; 피리딜; 및 티오페닐;
C2와 C3 사이에 단일 결합이 존재하는 경우,
R2, 여기서 R16a 및 R16b는 H, F, C1-4 포화 알킬, C2-3 알케닐 중에서 독립적으로 선택되고, 알킬 및 알케닐 기는 C1-4 알킬 아미도 및 C1-4 알킬 에스테르 중에서 선택된 그룹에 의해 선택적으로 치환됨; 또는 R16a 및 R16b 중 하나가 H인 경우, 다른 하나는 니트릴 및 C1-4 알킬 에스테르로부터 선택됨;
[화학식II]
R22는 화학식 IIIa, 화학식 IIIb 또는 화학식 IIIc를 가짐:
(a)
여기서 A는 C5-7 아릴기이고, 및
(i) Q1은 단일 결합이고, Q2는 단일 결합 및 -Z-(CH2)n- 중에서 선택되고, 여기서 Z가 단일 결합, O, S 및 NH 중에서 선택되고 n이 1 내지 3임; 또는
(ii) Q1은 -CH=CH-이고, Q2는 단일 결합임;
(b)
여기서 RC1, RC2 및 RC3은 H 및 비치환된 C1-2 알킬 중에서 독립적으로 선택됨;
(c)
여기서 Q는 O-RL2', S-RL2' 및 NRN-RL2'중에서 선택되는 경우, 및 RN은 H, 메틸 및 에틸에서 선택됨;
X는 다음을 포함하는 그룹에서 선택됨: O-RL2', S-RL2', CO2-RL2', CO-RL2', NH-C(=O)-RL2', NHNH-RL2', CONHNH-RL2', , NRNRL2', 여기에서 RN은 H 및 C1-4 알킬을 포함하는 그룹에서 선택됨;
RL2'는 항체(Ab)에 연결하기 위한 링커임;
R10 및 R11은 그들이 결합된 질소와 탄소 원자 사이에 이중 결합을 함께 형성하거나;
R10은 H이고 R11은 OH, ORA 및 SOzM 중에서 선택됨;
R30 및 R31은 그들이 결합된 질소와 탄소 원자 사이에 이중 결합을 함께 형성하거나;
R30은 H이고 R31은 OH, ORA 및 SOzM 중에서 선택됨.
본 발명의 일부 실시예에서, L-RL1' 또는 L-RL2'는 그룹임:
여기서 별표(*)는 PBD에 대한 부착 지점을 나타내고, Ab는 항체, L1은 절단가능한 링커, A는 L1을 항체에 연결하는 연결기, L2는 공유 결합이거나 -OC(=O)-와 함께 자가-희생(self-immolative) 링커를 형성함.
본 발명의 이러한 실시예들 중 일부에서, L1은 효소로 절단가능하다.
본 발명의 일 실시예에서, PBD는 하기 화학식 (III)을 가짐:
여기에서 RLL은 Ab에 연결하는 링커임.
본 발명의 또다른 실시예에서, PBD는 하기 화학식 (IV)를 가짐:
여기에서 RLL은 Ab에 연결하는 링커이고 RLLA는 Ab 또는 캡핑 그룹 RC에 연결하는 링커임.
이러한 ADCs가 CD19 발현 암의 치료에 유용하다는 것이 이전에 밝혀졌다(예를 들어, 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된 WO2014/057117, WO2018/193105 및 WO2018/229222 참조).
용어 항-CD19-ADC는 WO2014/057117에 기술된 임의의 실시예를 포함할 수 있다. 특히, 바람직한 실시예에서 ADC는 다음의 화학 구조를 가짐:
여기서 Ab는 CD19 항체이고, DAR은 1과 8 사이임.
항체는 서열번호 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로 표시되는 서열 중 어느 하나를 갖는 VH 도메인을 포함할 수 있고, 선택적으로 서열번호 7, 8, 9, 10, 11 또는 12로 표시되는 서열 중 어느 하나를 갖는 VL 도메인을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 측면에서, 항-CD19-ADC의 항체 구성요소는 다음을 포함하는 항체임: 각각 서열번호 1 및 서열번호 7, 서열번호 2 및 서열번호 8, 서열번호 3 및 서열번호 9, 서열번호 4 및 서열번호 10, 서열번호 5 및 서열번호 11, 또는 서열번호 6 및 서열번호 12로 표시되는 서열을 갖는 VH 및 VL 도메인.
본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH 도메인을 가지고, 여기에서 항체는 서열번호 2로 표시되는 서열을 갖는 VH 도메인의 CDR 서열을 포함한다. 본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL 도메인을 가지고, 여기에서 항체는 서열번호 8로 표시되는 서열을 갖는 VL 도메인의 CDR 서열을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 항체는 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함하고,
VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH 도메인, 여기에서 항체는 서열번호 2로 표시되는 서열을 갖는 VH 도메인의 CDR 서열을 포함함; 및
VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL 도메인, 여기에서 항체는 서열번호 8로 표시되는 서열을 갖는 VL 도메인의 CDR 서열을 포함함.
본 명세서에 기술된 항체 가변 도메인의 CDRs은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법, 예를 들어 임의의 적합한 항체 넘버링 방식을 사용하여 식별될 수 있다. CDRs은 임의의 카바트 넘버링 방식(Kabat numbering scheme) (Kabat et al., U.S. Department of Health and Human Services, 1991), 초씨아 넘버링 방식(Chothia numbering scheme) (Chothia C, Lesk A M. J Mol Biol. (1987) 196:901-17), 또는 IMGT 넘버링 방식(IMGT numbering scheme) (Giudicelli V, et al. Nucleic Acids Res. (1997) 25:206-11; Lefranc MP. Immunol Today (1997) 18:509)을 사용하여 식별될 수 있다. 당업자는 이들 서로 다른 CDR 표지 시스템이 조금씩 다른 결과를 제공할 수 있지만, 각 경우에 CDRs은 당업자에 의해 쉽게 식별될 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 항체는 서열번호 2로 표시되는 서열을 갖는 VH 도메인을 포함한다. 본 발명의 바람직한 실시예에서, 항체는 서열번호 8로 표시되는 서열을 갖는 VL 도메인을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 항체는 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함하고, 상기 VH 도메인은 서열번호 2로 표시되는 서열을 갖고, 상기 VL 도메인은 서열번호 8로 표시되는 서열을 갖는다.
VH 및 VL 도메인(들)은 짝을 이루어 CD19에 결합하는 항체 항원 결합 부위를 형성할 수 있다.
본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함하는 온전한 항체이고, 상기 VH 및 VL 도메인은 서열번호 2 및 서열번호 8로 표시되는 서열을 갖는다.
본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 서열번호 13으로 표시되는 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 14로 표시되는 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 항체이다.
본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 완전 인간 단일클론 IgG1 항체, 바람직하게는 IgG1,κ이다.
본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 WO2014/057117에 기술된 RB4v1.2 항체이다.
본 발명의 일 측면에서, 항체는 하기 기술된 바와 같이 변형된(또는 추가로 변형된) 본 명세서에 기술된 항체이다. 본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 본 명세서에 개시된 항체의 인간화, 탈면역화 또는 재표면화 버전이다.
본 개시내용의 측면과 함께 사용하기에 가장 바람직한 항-CD19-ADC는, 본 명세서에 하기 기술된 바와 같은 ADCx19이다.
본 개시내용의 측면과 함께 사용하기에 두 번째로 바람직한 항-CD19-ADC는 ADCT-402이다.
ADCx19
ADCx19는 절단가능한 링커를 통해 피롤로벤조디아제핀(PBD) 탄두에 부착된 인간 CD19에 대한 인간화 항체로 구성된 항체 약물 접합체이다. ADCx19의 작용 메커니즘은 CD19 결합에 달려있다. CD19 특이적 항체는 항체 약물 접합체(ADC)를 CD19 발현 세포에 표적화한다. 결합 시, ADC는 내재화되어 리소좀으로 운반되고, 여기서 프로테아제 민감성 링커가 절단되고 유리 PBD 이량체가 표적 세포 내부로 방출된다. 방출된 PBD 이량체는 RNA 폴리머라아제의 직접적인 억제 또는 관련 전사 인자의 상호작용 억제로 인해, 서열-선택적인 방식으로 전사를 억제한다. PBD 이량체는 DNA 이중 나선을 왜곡하지 않고 뉴클레오티드 절단 복구 인자에 의해 인식되지 않는 공유 가교결합을 생성하여, 더 긴 유효 기간을 허용한다(Hartley 2011).
이는 다음의 화학 구조를 가짐:
Ab는 RB4v1.2 항체(각각 서열번호 2 및 서열번호 8로 표시되는 서열 VH 및 VL을 갖는 항체)를 나타낸다. 이는 WO2014/057117(RB4v1.2-E)에 기술된 바와 같이 합성되고 전형적으로 2 +/- 0.5, 예를 들어 +/- 0.3,의 DAR(Drug to Antibody Ratio, 약물 대 항체 비율)을 갖는다.
CD19 결합
본 명세서에 사용된, "CD19에 결합한다"는 항체가 소 혈청 알부민(Bovine Serum Albumin, BSA, Genbank 수탁번호 CAA76847, 버전번호 CAA76847.1 GI:3336842, 기록 업데이트 날짜: 2011년 1월 7일 오후 02:30)과 같은 비-특이적 파트너보다 높은 친화도로 CD19에 결합한다는 의미로 사용된다. 본 발명의 일부 실시예에서, 항체는, 생리학적 조건에서 측정한 경우, BSA에 대한 항체 결합 상수보다 적어도 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 104, 105 또는 106-배 더 높은 결합 상수(association constant, Ka)로 CD19에 결합한다. 본 발명의 항체는 높은 친화도로 CD19에 결합할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 약 10-6 M보다 같거나 적은, 예를 들어 1 x 10-6, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-12, 10-13 또는 10-14, KD로 CD19에 결합한다.
본 발명의 일부 실시예에서, CD19 폴리펩타이드는 Genbank 수탁번호 NP_001171569, 버전번호 NP_001171569.1 GI:296010921, 기록 업데이트 날짜: 2012년 9월 10일 오전 12:43에 해당한다. 본 발명의 일 실시예에서, CD19 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산은 Genbank 수탁번호 NM_001178098, 버전번호 NM_001178098.1 GI:296010920, 기록 업데이트 날짜: 2012년 9월 10일 오전 12:43에 해당한다. 본 발명의 일부 실시예에서, CD19 폴리펩타이드는 Uniprot/Swiss-Prot 수탁번호 P15391에 해당한다.
본 개시내용은 또한 보다 일반적으로 탄두로서 PBD 이량체(본 명세서에 기술된 PBDs와 같음)를 포함하는 항체 약물 접합체 및 탄두로서 모노메틸 아우리스타틴 E를 포함하는 항체 약물 접합체, 및 2개의 항체 약물 접합체의 조합을 투여하는 것을 포함하는 본 명세서에 기술된 치료 방법의 조합에 관한 것이다. 각각의 개별 제제에 대한 항체는 서로 다른 표적 분자에 결합하도록 선별된다.
모노메틸 아우리스타틴 E를 포함하는 항체 약물 접합체의 한 예는 항체가 항-CD79b를 표적으로 하는 경우이다.
PBD 이량체를 포함하는 항체 약물 접합체의 예시들은, 상기 기술된 바와 같이 CD19를 표적으로 하는 것들 뿐만 아니라 하기 기술된 바와 같이, CD25 또는 CD22를 표적으로 하는 것들이다.
PBD 선별, 치료할 장애, 환자 선별 및 투여와 같은, 항-CD19 ADCs 및 항-CD79b에 대해 상세히 기술된 추가적인 실시예들은, 서로 다른 표적에 결합하는 본 명세서에 기술된 다른 ADCs에 준용될 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 다른 표적의 특정 예는 하기 더 자세히 기술된 CD25 및 CD22이다.
항-CD25-ADCs
본 개시내용은 또한 WO2014/057119에 개시되고, 본 명세서에 기재된 바와 같은 항-CD25 ADC를 사용한 치료에 관한 것이다.
본 명세서에 사용된, 용어 "항-CD25 ADC" 또는 "CD25-ADC"는 항체 구성요소가 항-CD25 항체인 ADC를 의미한다. 용어 "PBD-ADC" 약물 구성요소가 피롤로벤조디아제핀(PBD) 탄두인 ADC를 의미한다. 용어 "항-CD25-ADC"는 항체 구성요소가 항-CD25 항체이고, 약물 구성요소가 PBD 탄두인 ADC를 의미한다. ADC 구성요소는 상기 항-CD19-ADCs에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH 도메인을 가지고, 여기에서 항체는 서열번호 25로 표시되는 서열을 갖는 VH 도메인의 CDR 서열을 포함한다. 본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL 도메인을 가지고, 여기에서 항체는 서열번호 25로 표시되는 서열을 갖는 VL 도메인의 CDR 서열을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 항체는 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함하고,
VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH 도메인, 여기에서 항체는 서열번호 25로 표시되는 서열을 갖는 VH 도메인의 CDR 서열을 포함함; 및
VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL 도메인, 여기에서 항체는 서열번호 26으로 표시되는 서열을 갖는 VL 도메인의 CDR 서열을 포함함.
항체는 서열번호 27로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열번호 28로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열번호 29로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 측면에서, 항-CD25-ADC의 항체 구성요소는 다음을 포함하는 항체임: 서열번호 27로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열번호 28로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열번호 29로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH 도메인. 본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 서열번호 25로 표시되는 서열을 갖는 VH 도메인을 포함한다.
항체는 다음을 추가적으로 포함할 수 있음: 서열번호 30으로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열번호 31로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열번호 32로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL 도메인. 본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 서열번호 26으로 표시되는 서열을 갖는 VL 도메인을 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함하고, 상기 VH 및 VL 도메인은 서열번호 26으로 표시되는 서열과 짝을 이루는 서열번호 25로 표시되는 서열을 갖는다.
VH 및 VL 도메인(들)은 짝을 이루어 CD25에 결합하는 항체 항원 결합 부위를 형성할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 항체는 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함하는 온전한 항체이고, 상기 VH 및 VL 도메인은 서열번호 25 및 서열번호 26으로 표시되는 서열을 갖는다.
본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 완전 인간 단일클론 IgG1 항체, 바람직하게는 IgG1,κ이다.
본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 WO2004/045512에 기술된 AB12(Genmab A/S) 항체이다.
본 발명의 일 측면에서, 항체는 하기 기술된 바와 같이 변형된(또는 추가로 변형된) 본 명세서에 기술된 항체이다. 본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 본 명세서에 개시된 항체의 인간화, 탈면역화 또는 재표면화 버전이다.
본 개시내용의 측면과 함께 사용하기에 바람직한 항-CD25-ADC는, 본 명세서에 하기 기술된 바와 같은 ADCx25이다.
본 개시내용의 측면과 함께 사용하기에 바람직한 또다른 항-CD25-ADC는 카미단루맙 테시린(camidanlumab tesirine)이다.
ADCx25
ADCx25는 절단가능한 링커를 통해 피롤로벤조디아제핀(PBD) 탄두에 부착된 인간 CD25에 대한 인간 항체로 구성된 항체 약물 접합체이다. ADCx25의 작용 메커니즘은 CD25 결합에 달려있다. CD25 특이적 항체는 항체 약물 접합체(ADC)를 CD25 발현 세포에 표적화한다. 결합 시, ADC는 내재화되어 리소좀으로 운반되고, 여기서 프로테아제 민감성 링커가 절단되고 유리 PBD 이량체가 표적 세포 내부로 방출된다. 방출된 PBD 이량체는 RNA 폴리머라아제의 직접적인 억제 또는 관련 전사 인자의 상호작용 억제로 인해, 서열-선택적인 방식으로 전사를 억제한다. PBD 이량체는 DNA 이중 나선을 왜곡하지 않고 뉴클레오티드 절단 복구 인자에 의해 인식되지 않는 공유 가교결합을 생성하여, 더 긴 유효 기간을 허용한다(Hartley 2011).
이는 다음의 화학 구조를 가짐:
Ab는 AB12 항체(각각 서열번호 25 및 서열번호 26으로 표시되는 서열 VH 및 VL을 갖는 완전 인간 단일클론 IgG1, K 항체, HuMax-TAC으로도 알려짐)를 나타낸다. 이는 WO2014/057119(Conj AB12-E)에 기술된 바와 같이 합성되고 전형적으로 2.0+/-0.3의 DAR(Drug to Antibody Ratio, 약물 대 항체 비율)을 갖는다.
CD25 결합
본 명세서에 사용된, "CD25에 결합한다"는 항체가 소 혈청 알부민(Bovine Serum Albumin, BSA, Genbank 수탁번호 CAA76847, 버전번호 CAA76847.1 GI:3336842, 기록 업데이트 날짜: 2011년 1월 7일 오후 02:30)과 같은 비-특이적 파트너보다 높은 친화도로 CD25에 결합한다는 의미로 사용된다. 본 발명의 일부 실시예에서, 항체는, 생리학적 조건에서 측정한 경우, BSA에 대한 항체 결합 상수보다 적어도 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 104, 105 또는 106-배 더 높은 결합 상수(Ka)로 CD25에 결합한다. 본 발명의 항체는 높은 친화도로 CD25에 결합할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 약 10-6 M보다 같거나 적은, 예를 들어 1 x 10-6, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-12, 10-13 또는 10-14, KD로 CD25에 결합한다.
본 발명의 일부 실시예에서, CD25 폴리펩타이드는 Genbank 수탁번호 NP_000408, 버전번호 NP_000408.1 GI:4557667, 기록 업데이트 날짜: 2012년 9월 9일 오후 04:59에 해당한다. 본 발명의 일 실시예에서, CD25 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산은 Genbank 수탁번호 NM_000417, 버전번호 NM_000417.2 GI:269973860, 기록 업데이트 날짜: 2012년 9월 9일 오후 04:59에 해당한다. 본 발명의 일부 실시예에서, CD25 폴리펩타이드는 Uniprot/Swiss-Prot 수탁번호 P01589에 해당한다.
항-CD22-ADCs
본 개시내용은 또한 WO2014/057122에 개시되고, 본 명세서에 기재된 바와 같은 항-CD22 ADC를 사용한 치료에 관한 것이다.
본 명세서에 사용된, 용어 "항-CD22 ADC" 또는 "CD22-ADC"는 항체 구성요소가 항-CD22 항체인 ADC를 의미한다. 용어 "PBD-ADC" 약물 구성요소가 피롤로벤조디아제핀(PBD) 탄두인 ADC를 의미한다. 용어 "항-CD22-ADC"는 항체 구성요소가 항-CD22 항체이고, 약물 구성요소가 PBD 탄두인 ADC를 의미한다. ADC 구성요소는 상기 항-CD19-ADCs에 대해 정의된 바와 같다.
항-CD22 ADC의 항체 구성요소
항체는 시스테인이 아닌 아미노산에 의한 쇄간(interchain) 시스테인 잔기의 아미노산 치환을 포함할 수 있고, 여기에서 항체에 대한 약물 모이어티의 접합은 쇄간 시스테인 잔기에서 이루어진다.
항체는 바람직하게는 다음을 포함함: (i) 카바트(Kabat)에 제시된 EU 지수(index)에 따른 쇄간 시스테인 잔기 HC226 및 HC229 각각의 아미노산 치환을 갖는 중쇄; (ii) 카바트에 제시된 EU 지수에 따른 쇄간 시스테인 잔기 κLC214 또는 λLC213의 아미노산 치환을 갖는 경쇄; 및 (iii) 카바트에 제시된 EU 지수에 따른 비치환된 쇄간 시스테인 HC220을 보유한 중쇄.
바람직하게 약물 모이어티는 비치환된 쇄간 시스테인 HC220에 접합된다. 쇄간 시스테인 잔기 HC226 및 HC229는 각각 발린으로 치환될 수 있다. 쇄간 시스테인 잔기 κLC214 또는 λLC213은 세린으로 치환될 수 있다.
본 발명의 일부 실시예에서, 본 명세서에 기재된 접합체의 항체는 서열번호 45로 표시되는 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 경쇄를 포함하고, 여기에서 만약 위치 105에 시스테인이 존재한다면, 시스테인이 아닌 아미노산으로 치환된다. 예를 들어, 서열번호 46으로 표시되는 서열은 서열번호 45로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 개시하고, 여기에서 위치 105의 시스테인은 세린 잔기로 치환된다.
본 발명의 일부 실시예에서, 본 명세서에 기재된 접합체의 항체는 서열번호 47로 표시되는 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 경쇄를 포함하고, 여기에서 만약 위치 102에 시스테인이 존재한다면, 시스테인이 아닌 아미노산으로 치환된다. 예를 들어, 서열번호 48로 표시되는 서열은 서열번호 47로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 개시하고, 여기에서 위치 102의 시스테인은 세린 잔기로 치환된다.
본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 다음을 포함함:
(i) 카바트에 제시된 EU 지수에 따른 쇄간 시스테인 잔기 HC226 및 HC229 각각의 아미노산 치환을 갖는 중쇄, 선택적으로 여기에서 HC226 및 HC229는 발린으로 각각 치환됨;
(ii) 카바트에 제시된 EU 지수에 따른 쇄간 시스테인 잔기 κLC214 또는 λLC213의 아미노산 치환을 갖는 경쇄, 선택적으로 여기에서 κLC214 또는 λLC213은 세린으로 치환됨;
(iii) 카바트에 제시된 EU 지수에 따른 비치환된 쇄간 시스테인 HC220을 보유한 중쇄, 선택적으로 여기에서 약물 모이어티는 시스테인 HC220에 접합된다. 본 발명의 이들 실시예에서, 항체는 바람직하게 본 명세서에서 하기 정의된 바와 같은 VH 도메인 및 VL 도메인을 추가적으로 포함한다. 경쇄는 다음의 아미노산 서열을 포함할 수 있음: (i) 서열번호 45로 표시되는 서열 또는 이의 단편, 여기에서 만약 위치 105에 시스테인이 존재한다면, 시스테인이 아닌 아미노산으로 치환됨(서열번호 46으로 표시되는 서열과 같음); 또는 서열번호 47로 표시되는 아미노산 서열 또는 이의 단편, 여기에서 만약 위치 102에 시스테인이 존재한다면, 시스테인이 아닌 아미노산으로 치환됨(서열번호 48로 표시되는 서열과 같음).
항체는 서열번호 43으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 45 또는 서열번호 47로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있음;
여기에서 서열번호 43으로 표시되는 서열 내 위치 109 및 112의 시스테인 각각은 시스테인이 아닌 아미노산으로 치환됨; 및
여기에서 서열번호 45로 표시되는 서열 내 위치 105의 시스테인 또는 서열번호 47로 표시되는 서열 내 위치 102의 시스테인은, 시스테인이 아닌 아미노산으로 치환됨. 바람직하게 약물 모이어티는 서열번호 43으로 표시되는 서열의 위치 103의 시스테인에 접합된다. 본 발명의 일부 실시예에서, 서열번호 43으로 표시되는 서열 내 위치 109 및 112의 시스테인은, 서열번호 44로 표시되는 서열과 같이, 발린으로 치환된다. 본 발명의 일부 실시예에서, 서열번호 45로 표시되는 서열 내 위치 105의 시스테인 또는 서열번호 47로 표시되는 서열 내 위치 102의 시스테인은 서열번호 46 및 48로 표시되는 서열과 같이 세린으로 치환된다.
본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 완전 인간 단일클론 IgG1 항체, 바람직하게는 IgG1,κ이다.
VH 및 VL 도메인
본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH 도메인을 가지고, 여기에서 항체는 서열번호 1로 표시되는 서열을 갖는 VH 도메인의 CDR 서열을 포함한다. 본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL 도메인을 가지고, 여기에서 항체는 서열번호 34로 표시되는 서열을 갖는 VL 도메인의 CDR 서열을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 항체는 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함하고,
VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH 도메인, 여기에서 항체는 서열번호 33으로 표시되는 서열을 갖는 VH 도메인의 CDR 서열을 포함함; 및
VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL 도메인, 여기에서 항체는 서열번호 34로 표시되는 서열을 갖는 VL 도메인의 CDR 서열을 포함함.
항체는 서열번호 35로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열번호 35으로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열번호 37로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 측면에서, 항-CD22-ADC의 항체 구성요소는 다음을 포함하는 항체임: 서열번호 35로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열번호 36으로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열번호 37로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH 도메인. 본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 서열번호 22로 표시되는 서열을 갖는 VH 도메인을 포함한다.
항체는 다음을 추가적으로 포함할 수 있음: 서열번호 38로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열번호 39로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열번호 40으로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL 도메인. 본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 서열번호 34로 표시되는 서열을 갖는 VL 도메인을 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함하고, 상기 VH 및 VL 도메인은 서열번호 34로 표시되는 서열과 짝을 이루는 서열번호 33으로 표시되는 서열을 갖는다.
VH 및 VL 도메인(들)은 짝을 이루어 CD22에 결합하는 항체 항원 결합 부위를 형성할 수 있다.
본 발명의 일부 측면에서, 항-CD22-ADC의 항체 구성요소는 다음을 포함하는 항체임: 서열번호 33으로 표시되는 서열을 갖는 VH 도메인.
항체는 서열번호 34로 표시되는 서열을 갖는 VL 도메인을 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 본 명세서에 하기 기술된 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함한다. 본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 다음을 포함함:
서열번호 44로 표시되는 서열을 갖는 중쇄;
서열번호 46로 표시되는 서열을 갖는 경쇄;
서열번호 33으로 표시되는 서열을 갖는 VH 도메인; 및
서열번호 32로 표시되는 서열을 갖는 VL 도메인.
바람직하게 약물 모이어티는 서열번호 44로 표시되는 서열의 위치 103의 시스테인에 접합된다.
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본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 WO2014/057122에 기술된 에프라투주맙 항체이다.
본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 서열번호 47로 표시되는 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 48로 표시되는 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 바람직하게 약물 모이어티는 서열번호 47로 표시되는 서열의 위치 219의 시스테인에 접합된다.
본 발명의 일 측면에서, 항체는 하기 기술된 바와 같이 변형된(또는 추가로 변형된) 본 명세서에 기술된 항체이다. 본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 본 명세서에 개시된 항체의 인간화, 탈면역화 또는 재표면화 버전이다.
본 개시내용의 측면과 함께 사용하기에 가장 바람직한 항-CD22-ADC는, 본 명세서에 하기 기술된 바와 같은 ADCx22이다.
ADCx22
ADCx22는 절단가능한 링커를 통해 피롤로벤조디아제핀(PBD) 탄두에 부착된 인간 CD22에 대한 인간 항체로 구성된 항체 약물 접합체이다. ADCx22의 작용 메커니즘은 CD22 결합에 달려있다. CD22 특이적 항체는 항체 약물 접합체(ADC)를 CD22 발현 세포에 표적화한다. 결합 시, ADC는 내재화되어 리소좀으로 운반되고, 여기서 프로테아제 민감성 링커가 절단되고 유리 PBD 이량체가 표적 세포 내부로 방출된다. 방출된 PBD 이량체는 RNA 폴리머라아제의 직접적인 억제 또는 관련 전사 인자의 상호작용 억제로 인해, 서열-선택적인 방식으로 전사를 억제한다. PBD 이량체는 DNA 이중 나선을 왜곡하지 않고 뉴클레오티드 절단 복구 인자에 의해 인식되지 않는 공유 가교결합을 생성하여, 더 긴 유효 기간을 허용한다.
이는 다음의 화학 구조를 가짐:
여기에서 Ab는 서열번호 33으로 표시되는 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열번호 34로 표시되는 서열을 갖는 VL 도메인을 포함하는 항체를 나타냄. 전형적으로 항체는 다음을 추가적으로 포함함: (i) 카바트에 제시된 EU 지수에 따른 쇄간 시스테인 잔기 HC226 및 HC229 각각의 아미노산 치환(예를 들어, 발린으로)을 갖는 중쇄; (ii) 카바트에 제시된 EU 지수에 따른 쇄간 시스테인 잔기 κLC214의 아미노산 치환(예를 들어, 세린으로)을 갖는 경쇄; 및 (iii) 카바트에 제시된 EU 지수에 따른 비치환된 쇄간 시스테인 HC220을 보유한 중쇄. 전형적으로 약물 모이어티는 HC220의 시스테인에 접합된다.
따라서, 항체는 전형적으로 서열번호 41로 표시되는 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 42로 표시되는 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 약물과의 연결은 중쇄 쇄간 시스테인 Cys220(EU 넘버링)에서 발생한다. HC220은 서열번호 41로 표시되는 서열의 위치 219에 해당한다.
주목할 점은 "서열을 갖는" 것은 "서열을 포함하는" 것과 동일한 의미를 갖는다는 것; 특히, 본 발명의 일부 실시예에서, ADCx22의 중쇄는 추가적인 말단 'K' 잔기와 함께 발현되고(따라서, ...SPG K 로 끝남), 말단 K는 치료용 ADC 최종 생성물의 균질성을 개선하기 위해 번역 후 선택적으로 제거된다.
CD22 결합
본 명세서에 사용된, "CD22에 결합한다"는 항체가 소 혈청 알부민(Bovine Serum Albumin, BSA, Genbank 수탁번호 CAA76847, 버전번호 CAA76847.1 GI:3336842, 기록 업데이트 날짜: 2011년 1월 7일 오후 02:30)과 같은 비-특이적 파트너보다 높은 친화도로 CD22에 결합한다는 의미로 사용된다. 본 발명의 일부 실시예에서, 항체는, 생리학적 조건에서 측정한 경우, BSA에 대한 항체 결합 상수보다 적어도 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 104, 105 또는 106-배 더 높은 결합 상수(Ka)로 CD22에 결합한다. 본 발명의 항체는 높은 친화도로 CD22에 결합할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 약 10-6 M보다 같거나 적은, 예를 들어 1 x 10-6, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-12, 10-13 또는 10-14, KD로 CD22에 결합한다.
본 발명의 일부 실시예에서, CD22 폴리펩타이드는 Genbank 수탁번호 BAB15489, 버전번호 BAB15489.1 GI:10439338, 기록 업데이트 날짜: 2006년 9월 11일 오후 11:24에 해당한다. 본 발명의 일 실시예에서, CD22 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산은 Genbank 수탁번호 AK026467, 버전번호 AK026467.1 GI:10439337, 기록 업데이트 날짜: 2006년 9월 11일 오후 11:24에 해당한다.
항-CD79b 제제
CD79b
CD79(서브유닛 CD79a 및 CD79b로 구성됨)는 B-세포 수용체의 이종이량체 신호-전달 구성요소이다. CD79b 막 발현은 B-세포 구획으로 제한되고 성숙한 B-세포 림프종에서 편재적으로 발현되며 면역글로불린 μ의 발현 전 가장 초기에 투입된 B-세포 전구세포에 의해 세포 표면에 위치한다. CD79b에 대한 항체는 음성 세포 신호를 유도하고 T-세포-의존성 항원에 대한 반응을 억제한다(Nakamura et al., Int J Hematol. 1996; 64: 39-46). 그러나, 비접합 항-CD79b 항체는 적당한 B-세포 고갈을 유도하고, 존재하는 경우 적당한 항체-의존성 및 보체-의존성 세포 독성을 나타낸다(Fuh et al., Br J Pharmacol. 2017; 174: 628-640). 반대로, 항-CD79b ADCs는 항원 제시의 일부로서 B세포의 리소좀-유사 구획으로 수송되고(Polson et al., Blood. 2007; 110: 616-623) 증식하는 B세포의 장기간 및 지속적인 고갈을 유도한다(Fuh et al., ibid.).
항-CD79b 제제
'항-CD79b 제제'는 CD79b 및/또는 CD79b를 발현하는 세포에 특이적으로 결합하는 임의의 제제를 의미하는 것으로 본 명세서에 사용된다. 바람직하게 제제는 B-세포 고갈을 유도한다.
본 명세서에 사용된, "CD79b에 특이적으로 결합한다"는 제제가 소 혈청 알부민(Bovine Serum Albumin, BSA, Genbank 수탁번호 CAA76847, 버전번호 CAA76847.1 GI:3336842, 기록 업데이트 날짜: 2011년 1월 7일 오후 02:30)과 같은 비-특이적 파트너보다 높은 친화도로 CD79b에 결합한다는 의미로 사용된다. 본 발명의 일부 실시예에서, 제제는, 생리학적 조건에서 측정한 경우, BSA에 대한 항체 결합 상수보다 적어도 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 104, 105 또는 106-배 더 높은 결합 상수(Ka)로 CD79b에 결합한다. 상기 제제는 높은 친화도로 CD79b에 결합할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 일부 실시예에서, 제제는 약 10-6 M보다 같거나 적은, 예를 들어 1 x 10-6, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-12, 10-13 또는 10-14, KD로 CD79b에 결합한다.
항-CD79b ADCs
항-CD79b ADC는 페이로드에 접합된 CD79b에 특이적으로 결합하는 모이어티를 포함하는 접합체를 의미하는 것으로 본 명세서에 사용된다.
본 발명의 일부 실시예에서, CD79b에 특이적으로 결합하는 모이어티는 항체이다. 본 발명의 일부 경우에서, 항체는 폴라투주맙(Polatuzumab)이다.
본 발명의 일부 실시예에서, 페이로드는, 세포독성 약물과 같은 약물을 포함한다. 본 발명의 일부 경우에서, 세포독성 약물은, 모노메틸 아우리스타틴과 같은 아우리스타틴이다. 본 발명의 일부 경우에서, 세포독성 약물은 모노메틸 아우리스타틴(MMAE)이다.
본 발명의 일부 경우에서, 페이로드는 CD79b에 특이적으로 결합하는 모이어티에 페이로드 I이 접합된 링커 모이어티를 포함한다. 본 발명의 일부 실시예에서, 페이로드는 약물-링커이고, 여기에서 약물-링커는 약물 모이어티 및 링커 모이어티를 포함한다. 링커 부분은 프로테아제와 같은 효소에 의해 절단될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 일부 실시예에서, 링커는 발린-시트룰린(Valine-Citrulline, val-cit, 또는 vc)과 같은 디펩티드(dipeptide)이다.
본 발명의 일부 실시예에서, ADC는 다음의 구조를 가짐:
여기에서 별표(*)는 약물 모이어티에 대한 부착 지점을 나타내고, Ab는 항체, L1은 절단가능한 링커, A는 L1을 항체에 연결하는 연결기, L2는 공유 결합이거나 -OC(=O)-와 함께 자가-희생(self-immolative) 링커를 형성함. 본 발명의 이러한 실시예들 중 일부에서, L1은 효소로 절단가능하다.
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본 발명의 바람직한 실시예에서, ADC는 화학식 (I)의 접합체일 수 있음:
Ab ― (DL)p (I)
여기에서:
Ab는 CD79b에 결합하는 항체;
DL은
및 p는 1과 8 사이, 예를 들어 3과 4 사이, 예를 들어 약 3.5임.
본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH 도메인을 가지고, 여기에서 항체는 서열번호 17로 표시되는 서열을 갖는 VH 도메인의 CDR 서열을 포함한다. 본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL 도메인을 가지고, 여기에서 항체는 서열번호 18로 표시되는 서열을 갖는 VL 도메인의 CDR 서열을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 항체는 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함하고,
VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH 도메인, 여기에서 항체는 서열번호 17로 표시되는 서열을 갖는 VH 도메인의 CDR 서열을 포함함; 및
VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL 도메인, 여기에서 항체는 서열번호 18로 표시되는 서열을 갖는 VL 도메인의 CDR 서열을 포함함.
본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 서열번호 21로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 갖는 VH 도메인을 포함한다. 본 발명의 일부 실시예에서, VH 도메인은 서열번호 20으로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및/또는 서열번호 19로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1을 추가적으로 포함한다. 본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 서열번호 19로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열번호 20으로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열번호 21로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 갖는 VH 도메인을 포함한다. 본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH 도메인을 가지고, 여기에서 항체는 서열번호 17로 표시되는 서열을 갖는 VH 도메인의 CDR 서열을 포함한다. 본 발명의 바람직한 실시예에서, 항체는 서열번호 17로 표시되는 서열을 갖는 VH 도메인을 포함한다.
항체는 VL 도메인을 추가적으로 포함할 수 있다. 본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 서열번호 24로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 갖는 VL 도메인을 포함한다. 본 발명의 일부 실시예에서, VL 도메인은 서열번호 23으로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및/또는 서열번호 22로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1을 추가적으로 포함한다. 본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 서열번호 22로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열번호 23으로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열번호 24로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 갖는 VL 도메인을 포함한다. 본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL 도메인을 가지고, 여기에서 항체는 서열번호 18로 표시되는 서열을 갖는 VL 도메인을 포함한다.
본 명세서에 기술된 항체 가변 도메인의 CDRs은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법, 예를 들어 임의의 적합한 항체 넘버링 방식을 사용하여 식별될 수 있다. CDRs은 임의의 카바트 넘버링 방식(Kabat et al., U.S. Department of Health and Human Services, 1991), 초씨아 넘버링 방식(Chothia C, Lesk A M. J Mol Biol. (1987) 196:901-17), 또는 IMGT 넘버링 방식(Giudicelli V, et al. Nucleic Acids Res. (1997) 25:206-11; Lefranc MP. Immunol Today (1997) 18:509)을 사용하여 식별될 수 있다. 당업자는 이들 서로 다른 CDR 표지 시스템이 조금씩 다른 결과를 제공할 수 있지만, 각 경우에 CDRs은 당업자에 의해 쉽게 식별될 수 있음을 인식할 것이다.
VH 및 VL 도메인(들)은 CD79b에 결합하는 항체 항원 결합 부위를 형성할 수 있다.
본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함하는 온전한 항체이고, 상기 VH 및 VL 도메인은 서열번호 18과 짝을 이루는 서열번호 17로 표시되는 서열을 갖는다.
본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 완전 인간 단일클론 IgG1 항체, 바람직하게는 IgG1,κ이다.
본 발명의 일 측면에서, 항체는 하기 기술된 바와 같이 변형된(또는 추가로 변형된) 본 명세서에 기술된 항체이다. 본 발명의 일부 실시예에서, 항체는 본 명세서에 개시된 항체의 인간화, 탈면역화 또는 재표면화 버전이다.
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가장 바람직한 항-CD79b 제제는 폴라투주맙 베도틴이다.
폴라투주맙 베도틴
폴라투주맙 베도틴(폴리비(Polivy), 로슈(Roche))은 프로테아제-절단가능 링커 vc(Val-Cit)를 통해 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)에 접합된 인간화 IgG1 항-CD79b mAb로 구성된 CD79b-표적(CD79b-directed) 항체-약물 접합체이다.
이는 다음의 화학 구조를 가짐:
Ab는 폴라투주맙 항체(각각 서열번호 17 및 서열번호 18로 표시되는 서열 VH 및 VL을 갖는 항체)를 나타낸다. 이는 전형적으로 3.5의 DAR(약물 대 항체 비율)을 갖는다.
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기술된 병용법의 유리한 특징
항-CD19 ADC(또는 항-CD25 ADC 또는 항-CD22 ADC)와 항-CD79b 제제 모두는 단독으로 단일 제제로 사용될 경우 임상적 유용성이 - 예를 들어, 암 치료에서, 입증되었다. 그러나, 본 명세서에 기술된 바와 같이, 항-CD19 ADC 및 항-CD79b 제제의 조합은 항-CD19 ADC 또는 항-CD79b 제제를 단독으로 사용한 치료에 비해 다음의 이점 중 하나 이상을 제공할 것으로 예상됨:
1) 더 넓은 범위의 암에 대한 효과적인 치료;
2) 암과 같은 저항성 또는 불응성 형태의 장애, 및 관해 기간 이후 재발한 암과 같은 장애를 가진 개체의 효과적인 치료;
3) 치료에 대한 반응률 증가; 및/또는
4) 치료의 증가된 지속성.
본 명세서에 사용된 더 넓은 범위의 암에 대한 효과적인 치료는 병용 요법으로 치료한 후에 더 넓은 범위의 인식된 암 유형에서 완전 반응이 관찰된다는 것을 의미한다. 즉, 이전에 항-CD19 ADC 또는 항-CD79b 제제 단독에 완전히 반응한다고 이전에 보고되지 않은 암 유형으로부터 완전 반응이 관찰된다.
이론에 얽매이지 않고, 항-CD19 ADC 및 항-CD79b 제제가 서로 다른 작용 방식(PBD 이량체는 DNA 가교제인 반면, MMAE는 튜불린 억제제)을 갖는 서로 다른 부류의 세포독성 약물(예를 들어, 항-CD19 ADC가 론카스툭시맙 테시린이고 항-CD79b 제제가 Pola-V인 경우)을 포함하는 실시예에서, 두 개의 별도 경로를 통해 작용하는 세포독성은 부가적 또는 상승적 세포독성에 기여하는 것으로 여겨진다. 더욱이, 두 제제가 두 개의 서로 다른 세포 표면 항원을 표적으로 한다는 사실은 그들이 세포 표면의 동일한 항원에 결합하기 위해 경쟁하지 않는다는 것을 의미한다. 이는 세포독성 약물이 표적 세포 내로 전달되는 것을 촉진한다.
본 명세서에 사용된 저항성, 난치성 또는 재발성 형태의 효과적인 치료는 병용 요법으로 치료한 후에 항-CD19 ADC 또는 항-CD79b 제제 단독 치료에 대해 부분적으로 또는 완전히 저항성이거나 난치성인 개체(예를 들어, 제제 단독 치료 후 반응이 없거나 부분적인 반응만 보이는 개체, 또는 재발된 장애가 있는 개체)에서 완전 반응이 관찰된다는 것을 의미한다. 본 발명의 일부 실시예에서, 항-CD19 ADC / 항-CD79b 제제 조합으로 치료한 후 완전 반응은 항-CD19 ADC 또는 항-CD79b 제제 단독 치료에 대해 부분적으로 또는 완전히 저항성이거나 난치성인 개체의 최소 10%에서 관찰된다. 본 발명의 일부 실시예에서, 항-CD19 ADC / 항-CD79b 제제 조합으로 치료한 후 완전 반응은 항-CD19 ADC 또는 항-CD79b 제제 단독 치료에 대해 부분적으로 또는 완전히 저항성이거나 난치성인 개체의 최소 20%, 최소 30%, 최소 40%, 최소 50%, 최소 60%, 최소 70%, 최소 80%, 최소 90%, 최소 95%, 최소 98% 또는 최소 99%에서 관찰된다.
본 명세서에 사용된 치료에 대한 반응률 증가는 병용 요법으로 치료한 후가 항-CD19 ADC 또는 항-CD79b 제제 단독 치료 후 보다 더 많은 비율의 개체에서 완전 반응이 관찰된다는 것을 의미한다. 본 발명의 일부 실시예에서, 항-CD19 ADC / 항-CD79b 제제 조합으로 치료한 후 완전 반응은 치료된 개체의 최소 10%에서 관찰된다. 본 발명의 일부 실시예에서, 항-CD19 ADC / 항-CD79b 제제 조합으로 치료한 후 완전 반응은 치료된 개체의 최소 20%, 최소 30%, 최소 40%, 최소 50%, 최소 60%, 최소 70%, 최소 80%, 최소 90%, 최소 95%, 최소 98% 또는 최소 99%에서 관찰된다.
본 명세서에 사용된 치료의 증가된 지속성은 병용 치료된 개체에서 완전 반응의 평균 기간이 항-CD19 ADC 또는 항-CD79b 제제 단독 치료 후의 완전 반응을 달성한 개체보다 더 길다는 것을 의미한다. 본 발명의 일부 실시예에서, 항-CD19 ADC / 항-CD79b 제제 조합으로 치료한 후 완전 반응의 평균 기간은 최소 6개월이다. 본 발명의 일부 실시예에서, 항-CD19 ADC / 항-CD79b 제제 조합으로 치료한 후 완전 반응의 평균 기간은 최소 12개월, 최소 18개월, 최소 24개월, 최소 3년, 최소 4년, 최소 5년, 최소 6년, 최소 7년, 최소 8년, 최소 9년, 최소 10년, 최소 15년 또는 최소 20년이다.
'완전 반응'은 개체에서 질병의 임의의 임상적 증거가 없음을 의미하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 증거는 해당 분야의 적절한 방법론, 예를 들어 CT 또는 PET 스캐닝, 또는 적절한 경우 생검을 사용하여 평가될 수 있다. 완전 반응을 달성하기 위해 요구되는 투여 횟수는 1, 2, 3, 4, 5, 10 또는 그 이상일 수 있다. 본 발명의 일부 실시예에서, 개체는 제1 용량 투여 후 1년 이내에, 6개월 이내, 3개월 이내, 1개월 이내, 2주 이내, 또는 제1 용량 투여 후 1주 이내와 같이 완전 반응을 달성한다.
이 섹션 및 다음의 모든 섹션에서 항-CD19에 대한 언급은, 다른 실시예에서 구체적으로 지시되지 않는 한, 준용하여 항-CD22 및 ant-CD25로 대체될 수 있다.
치료된 장애
본 명세서에 기술된 병용 요법은 항암 활성에 유용한 것들을 포함한다. 특히, 본 발명의 특정 측면에서, 요법은 PBD 약물 모이어티, 즉 독소에 접합된, 즉, 링커에 의해 공유적으로 부착된 항체를 포함한다. 약물이 항체에 접합되지 않은 경우, PBD 약물은 세포독성 효과를 가진다. 따라서 PBD 약물 모이어티의 생물학적 활성은 항체에 대한 접합에 의해 조절된다. 본 개시내용의 항체-약물 접합체(ADC)는 유효 용량의 세포독성 제제를 종양 조직에 선택적으로 전달함으로써 더 큰 선택성, 즉, 더 낮은 유효 용량이 달성될 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 측면에서, 본 개시내용은 CD19에 결합하는 항-CD19 ADC를 치료에 사용하기 위해 투여하는 것을 포함하는 병용 요법을 제공하고, 여기에서 상기 방법은 표적 단백질의 발현에 기초하여 대상체를 선별하는 것을 포함한다.
본 발명의 일 측면에서, 본 개시내용은 치료법이 그러한 용도에 적합하다고 결정된 대상체에 사용하기 적합하다는 것을 명시하는 라벨을 갖는 병용 요법을 제공한다. 라벨은, CD19의 과발현과 같이, CD19의 발현이 있는 대상체에게 치료법이 사용하기 적합하다는 것을 명시할 수 있다. 라벨은 대상체에게 특정 유형의 암이 있음을 명시할 수 있다.
암은 비호지킨 림프종과 같은, 림프종일 수 있다. 라벨은 대상체에게 CD19+ 림프종이 있음을 명시할 수 있다.
본 발명의 추가 측면에서, 증식성 질환의 치료에 사용하기 위해 본 명세서에 개시된 병용 요법을 또한 제공한다. 본 발명의 또다른 측면은 증식성 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서 접합 화합물의 용도를 제공한다.
당업자는 병용 요법 후보가 임의의 특정 세포 유형에 대한 증식성 질환을 치료하는지 여부를 쉽게 결정할 수 있다. 예를 들어, 특정 화합물에 의해 제공되는 활성을 평가하기 위해 편리하게 사용될 수 있는 분석법이 하기 기술된다.
본 명세서에 기술된 병용 요법은 증식성 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 용어 "증식성 질환"은 시험관 내 또는 생체 내에서 신생물성 또는 과형성 성장과 같이 바람직하지 않게 과도하거나 비정상적인 세포의 원치 않는 또는 통제되지 않는 세포 증식에 관한 것이다.
증식성 질환의 예시는 신생물 및 종양(예를 들어, 조직구종, 신경교종, 성상세포종, 골종), 암(예를 들어, 폐암, 소세포폐암, 위장관암, 대장암, 결장암, 유방암종, 난소암종, 전립선암, 고환암, 간암, 신장암, 방광암, 췌장암, 뇌암, 육종, 골육종, 카포시 육종, 흑색종), 림프종, 백혈병, 건선, 뼈 질환, 섬유증식성 질환(예를 들어, 결합 조직의) 및 죽상동맥경화증을 포함하나 이에 국한되지 않는, 양성, 전악성 및 악성 세포 증식을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 관심 있는 암은 백혈병 및 난소암을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
폐, 위장관(예를 들어, 장, 결장 포함), 유방(유선), 난소, 전립선, 간(간장성), 신장(신장성), 방광, 췌장, 뇌 및 피부를 포함하나, 이에 국한되지 않는 모든 유형의 세포는 치료될 수 있다.
특히 관심있는 증식성 장애는 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 버킷 림프종, 외투세포 림프종(MCL), 만성 림프성 림프종(CLL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM), 및 변연부 B세포 림프종(MZBL)을 포함하는 비호지킨 림프종, 및 털세포 백혈병(HCL), 털세포 백혈병 변종(HCL-v), 리히터 증후군을 포함하는 만성 림프구성 백혈병(CLL), 및 필라델피아 염색체-양성 ALL(Ph+ALL) 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL(Ph-ALL)과 같은 급성 림프모구성 백혈병(ALL)과 같은 백혈병을 포함하나, 이에 국한되지 않는다[Fielding A., Haematologica. 2010 Jan; 95(1): 8-12].
본 개시내용의 병용 요법은, 예를 들어, 종양 항원의 과발현이 특징인, 다양한 질환 또는 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 과증식성 장애의 예시적인 장애는 양성 또는 악성 종양; 백혈병, 혈액학적, 및 림프성 악성종양을 포함한다. 이외에는 뉴런, 신경교, 성상세포, 시상하부, 선상, 대식세포, 상피, 간질, 배반골, 염증, 혈관신생, 및 자가면역 질환 및 이식편대숙주병(GVHD)을 포함한 면역 질환을 포함한다.
일반적으로, 치료될 질병 또는 장애는 암과 같은 과증식성 질병이다. 본 명세서에서 치료할 암의 예시는 암종, 림프종, 모세포종, 육종 및 백혈병 또는 림프성 악성종양을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 이러한 암의 보다 특정한 예시는 편평세포암(예를 들어, 상피편평세포암), 소세포폐암, 비소세포폐암, 폐선암 및 폐편평암을 포함하는 폐암, 복막암, 간세포암, 위장관암을 포함하는 위 또는 위장의 암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암, 직장암, 대장암, 자궁내막 또는 자궁암, 침샘암, 콩팥 또는 신장암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간암종, 항문암종, 음경암종 및 두경부암을 포함한다.
병용요법이 치료에 사용될 수 있는 자가면역질환은 류마티스 질환(예를 들어, 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, 피부경화증, SLE 및 루푸스 신염과 같은 루푸스, 다발성 근염/피부근염, 한랭글로불린혈증, 항인지질 항체증후군, 및 건선성 관절염), 골관절염, 자가면역성 위장 및 간질환(예를 들어, 염증성 장 질환(예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론병), 자가면역성 위염 및 악성 빈혈, 자가면역성 간염, 원발성담즙성간경화, 원발성경화성담관염, 및 셀리악병과 같은), 혈관염(예를 들어, 척-스트라우스혈관염, 베게너육아종증, 다발동맥염을 포함하는, ANCA-관련 혈관염과 같은), 자가면역성 신경질환(예를 들어, 다발성경화증, 옵소클로너스 미오클로너스 증후군, 중증근육무력증, 시신경척수염, 파킨슨병, 알츠하이머병, 및 자가면역성 다발성신경병증과 같은), 신장 질환(예를 들어, 사구체신염, 구드파스트어증후군 및 버거씨병과 같은), 자가면역성 피부 질환(예를 들어, 건선, 두드러기(urticaria), 두드러기(hives), 심상성천포창, 수포성천포창, 및 피부홍반루푸스와 같은), 혈액 질환(예를 들어, 혈소판감소성자반병, 혈전성 혈소판감소성자반병, 수혈 후 자반병, 및 자가면역성용혈성빈혈과 같은), 죽상동맥경화증, 포도막염, 자가면역성 청각 질환(예를 들어, 내이질환 및 청력 소실과 같은), 베체트병, 레이노증후군, 장기 이식, 이식편대숙주병(GVHD), 및 자가면역성 내분비 질환(예를 들어, 인슐린 의존성 당뇨병(IDDM)과 같은 당뇨-연관 자가면역 질환, 애디슨병, 및 자가면역성 갑상선 질환(예를 들어, 그레이브스병 및 갑상선염과 같은)과 같은)을 포함한다.
본 발명의 일부 측면에서, 대상체는 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 버킷 림프종, 외투세포 림프종(MCL), 만성 림프성 림프종(CLL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM), 및 변연부 B세포 림프종(MZBL)을 포함하는 비호지킨 림프종, 및 털세포 백혈병(HCL), 털세포 백혈병 변종(HCL-v), 리히터 증후군을 포함하는 만성 림프구성 백혈병(CLL), 및 필라델피아 염색체-양성 ALL(Ph+ALL) 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL(Ph-ALL)과 같은 급성 림프모구성 백혈병(ALL)으로부터 선택된 증식성 장애를 갖는다.
CD25
증식성 질환은 CD25+ve 및 CD25-ve 세포 모두를 포함하는 신생물의 존재에 의해 특징될 수 있다. 증식성 질환은 CD25-ve 신생물 세포로 구성된 신생물의 존재에 의해 특징될 수 있고, 선택적으로 여기에서 CD25-ve 신생물 세포는 CD25+ve T-세포와 같은 CD25+ve 비-종양 세포와 관련있다. 표적 신생물 또는 신생물 세포는 고형 종양의 전부 또는 일부일 수 있다.
본 명세서에서 "고형 종양"은 본 명세서에서 더 자세히 논의되는 림프종(호지킨 림프종 또는 비호지킨 B-세포 및 T-세포 림프종)과 같은 고형 혈액암을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
고형 종양은 CD25+ve 신생물 세포를 포함하거나 구성된 비-혈액암을 포함한 신생물일 수 있다. 고형 종양은 CD25+ve T 세포와 같은 CD25+ve 세포가 침윤된 비-혈액암을 포함한 신생물일 수 있고; 이러한 고형 종양은 CD25의 발현이 부족할 수 있다(즉, CD25-ve 종양 세포를 포함하거나 구성됨).
예를 들어, 고형 종양은 침윤 조절 T-세포와 같이 침윤 T-세포의 수준이 높은 종양일 수 있다(Treg; Menetrier-Caux, C., et al., Targ Oncol (2012) 7:15-28; Arce Vargas et al., 2017, Immunity 46, 1-10; Tanaka, A., et al., Cell Res. 2017 Jan;27(1):109-118). 따라서, 고형 종양은 췌장암, 유방암, 대장암, 위식도암, 백혈병 및 림프종, 흑색종, 비소세포폐암, 난소암, 간세포암종, 신장세포암종 및 두경부암이 될 수 있다.
환자 선별
본 발명의 특정 측면에서, 개체는 치료가 시행되기 전에 병용 치료로 치료하기에 적합한 것으로 선별된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 치료에 적합하다고 간주되는 개체는 치료로부터 이익을 얻거나, 치료에 반응할 것으로 예상되는 개체이다. 개체는 암이 있거나, 있다고 의심되거나, 있을 위험이 있을 수 있다. 개체는 암 진단을 받았을 수도 있다. 특히, 개체는 림프종이 있거나, 있다고 의심되거나, 있을 위험이 있을 수 있다. 일부 경우에, 개체는, CD19를 발현하는 침윤 세포와 같이, CD19를 발현하는 종양 관련 비-종양 세포가 있는 고형암이 있거나, 있다고 의심되거나, 있을 위험이 있을 수 있다.
본 발명의 일부 측면에서, 개체는 CD19 발현의 양 또는 패턴을 기준으로 선별된다. 본 발명의 일부 측면에서, 선별은 세포 표면에서의 CD19 발현을 기반으로 한다.
본 발명의 특정 측면에서, 표적은 CD79b이다. 본 발명의 일부 측면에서, 선별은 CD79b의 발현을 기반으로 한다.
본 발명의 일부 측면에서, 선별은 세포 표면에서의 CD19 및 CD79b 둘 다의 수준을 기반으로 한다.
본 발명의 일부 경우에서, 관심있는 특정 조직에서 표적의 발현이 결정된다. 예를 들어, 림프 조직 또는 종양 조직의 샘플에서이다. 본 발명의 일부 경우에서, 표적의 전신 발현이 결정된다. 예를 들어, 혈액, 혈장, 혈청 또는 림프와 같은 순환액의 샘플에서이다.
본 발명의 일부 측면에서, 개체는 샘플 내 표적 발현의 존재로 인해 치료에 적합한 것으로 선별된다. 그러한 경우, 표적 발현이 없는 개체는 치료에 적합하지 않은 것으로 간주될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 표적 발현의 수준은 치료에 적합한 개체를 선별하기 위해 사용된다. 표적의 발현 수준이 역치 수준을 초과하는 경우, 개체는 치료에 적합한 것으로 결정된다.
본 발명의 일부 측면에서, 샘플 내 세포 및/또는 CD19의 존재는 개체가 항-CD19 ADC 및 항-CD79b 제제를 포함하는 조합을 사용한 치료에 적합하다는 것을 나타낸다. 본 발명의 다른 측면에서, CD19의 양 및/또는 발현은 개체가 치료에 적합하다는 것을 나타내기 위해 역치 수준을 초과해야한다. 본 발명의 일부 측면에서, 대조군과 비교하여 샘플 내 CD19 및/또는 국소화가 변경된다는 관찰은 개체가 치료에 적합하다는 것을 나타낸다.
본 발명의 일부 측면에서, 림프절 또는 여분의 림프절 부위로부터 수득한 세포가 CD19에 대한 항체 및/또는 IHC에 의해 결정된 바와 같이 반응하는 경우, 개체는 치료에 적합한 것으로 나타난다.
본 발명의 일부 측면에서, 샘플 내 모든 세포의 최소 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 그 이상이 CD19를 발현하는 경우, 환자는 치료에 적합한 것으로 결정된다. 본 명세서에 개시된 일부 측면에서, 샘플 내 세포의 최소 10%가 CD19를 발현하는 경우, 환자는 치료에 적합한 것으로 결정된다.
본 발명의 일부 측면에서, 샘플 내 모든 세포의 최소 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 그 이상이 발현하는 경우, 환자는 치료에 적합한 것으로 결정된다. 본 명세서에 개시된 일부 측면에서, 샘플 내 세포의 최소 10%가 발현하는 경우, 환자는 치료에 적합한 것으로 결정된다.
본 발명의 일부 측면에서, 개체는 현재 또는 이전 치료 요법에 기초하여 치료에 적합한 것으로 선별된다. 본 발명의 일부 실시예에서, 개체가 항-CD79b 제제로 치료받았던 경우 개체는 항-CD19 ADC를 사용한 치료를 위해 선별된다. 본 발명의 일부 실시예에서, 개체가 항-CD79b 제제로 치료받고 있는 중인 경우 개체는 항-CD19 ADC를 사용한 치료를 위해 선별된다. 일부 경우에, 개체가 항-CD79b 제제를 사용한 치료(또는 추가 치료)에 불응성인 경우 개체는 치료를 위해 선별된다. 일부 경우에, 항-CD79b 제제는 폴라투주맙 베도틴일 수 있다. 본 발명의 실시예에서 개체가 항-CD79b 제제로 치료받는 중, 또는 치료받았던 경우, 항-CD19 ADC는 항-CD79b 제제와 병용하여 투여, 또는 항-CD79b 제제의 지속적인 투여없이, 투여될 수 있다.
본 발명의 일부 실시예에서, 항-CD19 ADC는 항-CD79b 제제와 병용하여 선별된 개체에 투여된다. 본 발명의 일부 실시예에서, 항-CD19 ADC는 항-CD79b 제제의 지속적인 투여없이 선별된 개체에 투여된다. 항-CD79b 제제는 바람직하게 폴라투주맙 베도틴이다.
용어 '항-CD79b 제제를 사용한 치료(또는 추가 치료)에 불응성'은 단독요법으로 투여된 경우, 질환(예를 들어 암)이 항-CD79b 제제의 투여에 반응하지 않거나, 반응이 중단되었음을 의미하는 것으로 본 명세서에서 사용된다. 본 발명의 일부 실시예에서, 불응성 NHL이 있는 개체는 Cheson at al., 2014(South Asian J Cancer. 2014 Jan-Mar; 3(1): 66-70)에 개시된 반응 기준을 사용하여 식별된다. 해당 문서에서, 비-반응자는 (i) 이전에 식별된 비정상 결절의 직경 합계가 최저점으로부터 >50% 증가가 있는, 또는 (ii) 치료 도중에 또는 종료시에 임의의 새로운 병변의 출현이 있는 개체로 정의된다. 본 발명의 일부 실시예에서, 불응성 백혈병이 있는 개체는 하나의 완전한 치료 주기를 완료한 안정 또는 진행성 질환이 있는 개체, 또는 둘 이상의 완전한 치료 주기 후에 부분 반응을 달성한 개체로 식별된다.
CD25
본 발명의 일부 측면에서, 대상체는 CD25+ve 및 CD25-ve 세포 둘 다를 포함하는 신생물을 가진다는 것을 기준으로 선별된다. 신생물은 CD25-ve 신생물 세포로 구성될 수 있고, 선택적으로 여기에서 CD25-ve 신생물 세포는 CD25+ve Tregs와 같은 CD25+ve 비-신생물 세포와 연관된다. 신생물 또는 신생물 세포는 고형 종양의 전부 또는 일부일 수 있다. 고형 종양은 부분적으로 또는 전체적으로 CD25-ve일 수 있고, CD25+ve Tregs와 같은 CD25+ve 세포로 침윤될 수 있다. 본 발명의 바람직한 측면에서, 고형 종양은 Treg 세포와 같은 높은 수준의 CD25+ve 침윤 세포와 연관된다. 본 발명의 일부 측면에서, 고형 종양은 Treg 세포와 같은 낮은 수준의 CD25+ve 침윤 세포와 연관된다. 본 발명의 일부 측면에서, 고형 종양은 Treg 세포와 같은 CD25+ve 침윤 세포와 연관되지 않고; 예를 들어, CD25+ve 세포의 수준은 검출 한계보다 낮을 수 있다.
샘플
샘플은 다음을 포함하거나 다음으로부터 유래될 수 있음: 혈액량; 피브린 응고 및 혈액 세포의 제거 후 수득한 혈액의 액체 부분을 포함할 수 있는 개체의 혈액으로부터 유래한 혈청의 양; 췌장액량; 조직 샘플 또는 생검; 또는 상기 개체로부터 단리된 세포.
샘플은 임의의 조직 또는 체액으로부터 수득될 수 있다. 본 발명의 특정 측면에서, 샘플은 조직 샘플, 생검, 절제 또는 상기 개체로부터 단리된 세포를 포함하거나 그로부터 유래될 수 있다.
본 발명의 특정 측면에서, 샘플은 조직 샘플이다. 샘플은 암성 종양 조직과 같은 종양 조직의 샘플일 수 있다. 샘플은 종양 생검을 통해 수득되었을 수도 있다. 본 발명의 일부 측면에서, 샘플은 림프성 병변 샘플 또는 림프절 생검과 같은 림프성 조직 샘플이다. 일부 경우에, 샘플은 피부 생검이다.
본 발명의 일부 측면에서, 샘플은 체액, 더 바람직하게는 신체를 순환하는 체액으로부터 수득된다. 따라서, 샘플은 혈액 샘플 또는 림프 샘플일 수 있다. 일부 경우에, 샘플은 소변 샘플 또는 타액 샘플이다.
본 발명의 일부 경우에, 샘플은 혈액 샘플 또는 혈액-유래 샘플이다. 혈액 유래 샘플은 개체의 혈액의 선별된 분획, 예를 들어, 선별된 세포-함유 분획 또는 혈장 또는 혈청 분획일 수 있다.
선별된 세포-함유 분획은 백혈구(WBC), 특히 말초혈액단핵세포(PBC) 및/또는 과립구, 및/또는 적혈구(RBC)를 포함할 수 있는 관심 세포 유형을 함유할 수 있다. 따라서, 본 개시내용에 따른 방법은 혈액, 백혈구, 말초혈액단핵세포, 과립구 및/또는 적혈구 내 CD19 단백질 또는 핵산의 검출을 포함할 수 있다.
샘플은 신선하거나 보관된 것일 수 있다. 예를 들어, 보관된 조직은 개체의 첫 번째 진단, 또는 재발 시 생검으로부터 수득할 수 있다. 본 발명의 특정 측면에서, 샘플은 신선한 생검이다.
개체 신분(Individual status)
개체는 동물, 포유류, 태반 포유류, 유대류(예: 캥거루, 웜뱃), 단공류(예: 오리너구리), 설치류(예: 기니피그, 햄스터, 랫, 마우스), 쥣과 (예: 마우스), 토끼목(예: 토끼), 조류(예: 새), 갯과(예: 개), 고양잇과(예: 고양이), 말과(예: 말), 돼지류(예: 돼지), 양류(예: 양), 소류(예: 소), 영장류, 유인원(예: 원숭이 또는 유인원), 원숭이(예: 마모셋, 개코원숭이), 유인원(예: 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이) 또는 인간일 수 있다.
더욱이, 개체는, 예를 들어, 태아와 같은, 그 개체의 발달 형태 중 어느 하나일 수 있다. 본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 개체는 인간이다. 용어 "대상체", "환자" 및 "개체"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.
본 명세서에 개시된 일부 측면에서, 개체는 암이 있거나, 암이 있는 것으로 의심되거나, 암의 위험이 있는 것으로 확인되었다. 본 명세서에 개시된 일부 측면에서, 개체는 이미 암 진단을 받았다. 개체는 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 버킷 림프종, 외투세포 림프종(MCL), 만성 림프성 림프종(CLL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM), 및 변연부 B세포 림프종(MZBL)을 포함하는 비호지킨 림프종, 및 털세포 백혈병(HCL), 털세포 백혈병 변종(HCL-v), 리히터 증후군을 포함하는 만성 림프구성 백혈병(CLL), 및 필라델피아 염색체-양성 ALL(Ph+ALL) 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL(Ph-ALL)과 같은 급성 림프모구성 백혈병(ALL)의 진단을 받았을 수 있다.
본 발명의 일부 경우에, 개체는 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 버킷 림프종, 외투세포 림프종(MCL), 만성 림프성 림프종(CLL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM), 및 변연부 B세포 림프종(MZBL)을 포함하는 비호지킨 림프종, 및 털세포 백혈병(HCL), 털세포 백혈병 변종(HCL-v), 리히터 증후군을 포함하는 만성 림프구성 백혈병(CLL), 및 필라델피아 염색체-양성 ALL(Ph+ALL) 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL(Ph-ALL)과 같은 급성 림프모구성 백혈병(ALL)의 진단을 받았을 수 있다[Fielding A., Haematologica. 2010 Jan; 95(1): 8-12].
본 발명의 일부 경우에, 개체는 CD19+ 발현 침윤 세포를 포함하는 고형암의 진단을 받았다.
개체는 해당 암에 대한 치료법을 받는 중, 또는 받았을 수 있다. 대상체는 이전에 ADCX19를 받았을 수도, 또는 받지 않았을 수도 있다. 일부 경우에, 암은 비호지킨 림프종을 포함하는 림프종일 수 있다.
개체는 항-CD79b 제제로 치료받는 중, 또는 치료받았을 수 있다. 일부 경우에, 개체는 항-CD79b 제제를 사용한 치료(또는 추가 치료)에 불응성일 수 있다. 일부 경우에, 항-CD79b 제제는 폴라투주맙 베도틴일 수 있다. 본 발명의 실시예에서 개체가 항-CD79b 제제로 치료받는 중, 또는 치료받았던 경우, 항-CD19 ADC는 항-CD79b 제제와 병용하여 투여, 또는 항-CD79b 제제의 지속적인 투여없이, 투여될 수 있다.
대조군
본 발명의 일부 측면에서, 개체 내 표적 발현은 대조군 내 표적 발현과 비교된다. 대조군은 염색의 유효성을 뒷받침하고 실험적 인공물을 식별하는 데 유용하다.
본 발명의 일부 경우에, 대조군은 참조 샘플 또는 참조 데이터세트일 수 있다. 참조는 적합성의 정도를 알고 있는 개체로부터 이전에 수득한 샘플일 수 있다. 참조는 참조 샘플을 분석하여 수득한 데이터세트일 수 있다.
대조군은 표적 분자가 존재, 또는 높은 수준으로 발현하는 것으로 알려진 양성 대조군, 또는 표적 분자가 없거나 낮은 수준으로 발현하는 것으로 알려진 음성 대조군일 수 있다.
대조군은 치료로부터 이익을 얻는 것으로 알려진 개체의 조직 샘플일 수 있다. 조직은 테스트되는 샘플과 동일한 유형일 수 있다. 예를 들어, 개체의 종양 조직 샘플은 이전에 치료에 반응한 개체와 같이 치료에 적합한 것으로 알려진 개체의 종양 조직 대조 샘플과 비교할 수 있다.
본 발명의 일부 경우에, 대조군은 테스트 샘플과 동일한 개체로부터 수득한 샘플일 수 있지만, 건강한 것으로 알려진 조직에서 수득할 수도 있다. 따라서, 개체의 암성 조직 샘플은 비-암성 조직 샘플과 비교할 수 있다.
본 발명의 일부 경우에, 대조군은 세포 배양 샘플이다.
본 발명의 일부 경우에, 테스트 샘플은 해당 샘플에 내재된 배경 염색 수준을 결정하기 위해 항체와 함께 배양하기 전에 분석된다.
본 발명의 일부 경우에, 동종형(isotype) 대조군이 사용된다. 동종형 대조군은 표적 특이적 항체와 동일한 클래스의 항체를 사용하지만, 샘플과 면역반응하지 않는다. 이러한 대조군은 표적 특이적 항체의 비-특이적 상호작용을 구별하는 데 유용하다.
이 방법은 테스트 결과의 정확한 해석을 보장하기 위해, 형태학 및 면역조직화학에 대한 혈액병리학자의 해석을 포함할 수 있다. 이 방법은 발현 패턴이 예상 패턴과 상관관계가 있다는 확인을 포함할 수 있다. 예를 들어, CD19 및/또는 CD79b 발현량이 분석되는 경우, 방법은 테스트 샘플에서 발현이 세포질 성분과 함께, 막 염색으로 관찰된다는 확인을 포함할 수 있다. 이 방법은 표적 신호 대 노이즈의 비율이 역치 수준을 초과하는지 확인하여, 특정 및 비-특정 배경 신호 사이의 명확한 구별을 가능하게 하는 것을 포함할 수 있다.
치료 방법
질환을 치료하는 맥락에서 본 명세서에 사용된 용어 "치료"는, 일반적으로 인간이든 동물이든(예를 들어, 수의학적 적용에서) 치료 및 요법에 속하고, 예를 들어, 질환의 진행 억제, 및 진행 속도의 감소, 진행 속도의 정지, 질환의 퇴행, 질환의 개선, 및 질환의 치유를 포함하는 일부 원하는 치료 효과가 달성된다. 예방적 조치(예: 예방, 방지)로서의 치료 또한 포함된다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료적-유효량" 또는 "유효량"은, 원하는 치료 요법에 따라 투여할 때 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는, 일부 원하는 치료 효과를 생성하는데 효과적인 활성 화합물, 또는 활성 화합물을 포함하는 물질, 조성물 또는 투여량의 양에 관한 것이다.
유사하게, 본 명세서에 사용된 용어 "예방적-유효량"은, 원하는 치료 요법에 따라 투여할 때 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는, 일부 원하는 예방적 효과를 생성하는데 효과적인 활성 화합물, 또는 활성 화합물을 포함하는 물질, 조성물 또는 투여량의 양에 관한 것이다.
본 명세서에는 치료 방법이 개시된다. 또한, 치료가 필요한 대상체에게 치료적-유효량의 항-CD19 ADC 및 항-CD79b 제제를 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 제공된다. 용어 "치료적 유효량"은 피험자에게 이익을 보여주기에 충분한 양이다. 그러한 이익은 최소 하나의 증상이 적어도 개선되는 것일 수 있다. 투여되는 실제 양, 및 투여 속도 및 시간-경과는, 치료 대상의 성격 및 중증도에 따라 달라진다. 치료의 처방, 예를 들어, 투여량에 대한 결정은 일반의 및 다른 의학 의사의 책임이다. 대상체는 본 명세서에 개시된 방법에 따라 치료를 받기 위한 적격성을 결정하기 위해 테스트를 받았을 수도 있다. 치료 방법은 본 명세서에 개시된 방법을 사용하여, 대상체가 치료에 적합한지 여부를 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
항-CD19 ADC는 항-CD19 항체를 포함한다. 항-CD19 항체는 RB4v1.2 항체일 수 있다. ADC는 PBD 이량체인 약물을 포함할 수 있다. ADC는 ADCx19일 수 있다. ADC는 WO2014/057117에 개시된 ADC일 수 있다.
항-CD25 ADC는 항-CD25 항체를 포함한다. 항-CD25 항체는 HuMax-TACTM일 수 있다. ADC는 PBD 이량체인 약물을 포함할 수 있다. ADC는 항-CD25-ADC, 및 특히, ADCX25 또는 카미단루맙 테시린일 수 있다. ADC는 WO2014/057119에 개시된 ADC일 수 있다.
항-CD22 ADC는 항-CD22 항체를 포함한다. 항-CD22 항체는 EMabC220일 수 있다. ADC는 PBD 이량체인 약물을 포함할 수 있다. ADC는 ADCT-602 또는 ADCx22와 같은 항-CD22-ADC일 수 있다. ADC는 WO2014/057122 또는 WO2016/166307에 개시된 ADC일 수 있다.
전형적으로, 본 명세서에 개시된 치료가 투여되는 개체는 상기 치료가 필요하거나, 치료가 필요한 것으로 확인 또는 진단되었다.
항-CD79b 제제는 폴라투주맙 베도틴일 수 있다.
치료는 치료될 질환에 따라 항-CD19 ADC/항-CD79b 제제 조합을 단독으로 투여하거나 다른 치료법과 추가로 조합하여, 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
치료 방법의 예시는 다음을 포함함:
(1) 개체가 폴라투주맙 베도틴과 같은, 항-CD79b 제제로 치료받았거나, 치료받는 중인지 확인함;
(2) 개체에게 ADCx19와 같은, 항-CD19 ADC를 투여함; 및, 선택적으로
(3) 개체에게 폴라투주맙 베도틴과 같은, 항-CD79b 제제를 항-CD19 ADC와 조합하여 투여함(예를 들어, ADC와 동시에, 또는 ADC 후에).
치료 및 요법의 예시는 화학요법(예를 들어, 화학요법제와 같은 약물을 포함하는, 활성제의 투여); 수술; 및 방사선 치료를 포함하나 이에 국한되지 않는다.
"화학요법제"는 작용 기전에 관계없이, 암 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제의 부류에는 알킬화제, 항대사제, 방추체저해제 식물 알칼로이드, 세포독성/항종양 항생제, 토포이소머라아제 억제제, 항체, 감광제, 및 키나아제 억제제를 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 화학요법제는 "표적 요법" 및 기존 화학요법에 사용되는 화합물을 포함한다.
화학요법제의 예시는 다음을 포함함: 레날리도마이드(Lenalidomide, REVLIMID®, Celgene), 보리노스태트(Vorinostat, ZOLINZA®, Merck), 파노비노스태트(Panobinostat, FARYDAK®, Novartis), 모세티노스태트(Mocetinostat, MGCD0103), 에베로리무스(Everolimus, ZORTRESS®, CERTICAN®, Novartis), 벤다무스틴(Bendamustine, TREAKISYM®, RIBOMUSTIN®, LEVACT®, TREANDA®, Mundipharma International), 엘로티닙(erlotinib, TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), 도세탁셀(docetaxel, TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-FU(fluorouracil, 5-플루오로우라실, CAS No. 51-21-8), 젬시타빈(gemcitabine, GEMZAR®, Lilly), PD-0325901(CAS No. 391210-10-9, Pfizer), 시스플라틴(cisplatin, 시스-다이아민(cis-diamine), 디클로로플래티넘(dichloroplatinum)(II), CAS No. 15663-27-1), 카보플라틴(carboplatin, CAS No. 41575-94-4), 파클리탁셀(paclitaxel, TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), 트라스투주맙(trastuzumab, HERCEPTIN®, Genentech), 테모졸로마이드(temozolomide, 4-메틸-5-옥소-2,3,4,6,8-펜타자비사이클로 [4.3.0] 노나-2,7,9-트리엔-9-카복사마이드(4-methyl-5-oxo-2,3,4,6,8-pentazabicyclo [4.3.0] nona-2,7,9-triene-9-carboxamide), CAS No. 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), 타목시펜(tamoxifen, (Z)-2-[4-(1,2-디페닐부트-1-에닐)페녹시]-N,N-디메틸에타나민((Z)-2-[4-(1,2-diphenylbut-1-enyl)phenoxy]-N,N-dimethylethanamine), NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®), 및 독소루비신(doxorubicin, ADRIAMYCIN®), Akti-1/2, HPPD, 및 라파마이신.
화학요법제의 추가 예시는 다음을 포함함: 옥살리플라틴(oxaliplatin, ELOXATIN®, Sanofi), 보르테조밉(bortezomib, VELCADE®, Millennium Pharm.), 수텐트(sutent, SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), 레트로졸(letrozole, FEMARA®, Novartis), 이마티닙 메실레이트(imatinib mesylate, GLEEVEC®, Novartis), XL-518(Mek 억제제, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (Mek 억제제, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126(항-CD79b 제제, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235(항-CD79b 제제, Novartis), XL-147(항-CD79b 제제, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), 풀베스트란트(fulvestrant, FASLODEX®, AstraZeneca), 류코보린(엽산)(leucovorin (folinic acid)), 라파마이신(rapamycin, 시롤리무스(sirolimus), RAPAMUNE®, Wyeth), 라파티닙(lapatinib, TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), 로나파닙(lonafarnib, SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), 소라페닙(sorafenib, NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), 제피티닙(gefitinib, IRESSA®, AstraZeneca), 이리노테칸(irinotecan, CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), 티피파닙(tipifarnib, ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), 아브락산(ABRAXANE™ (Cremophor-free)), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제제(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Il), 반데타닙(vandetanib, rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), 클로람부실(chloranmbucil), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), 템시롤리무스(temsirolimus, TORISEL®, Wyeth), 파조파닙(pazopanib, GlaxoSmithKline), 칸포스파마이드(canfosfamide, TELCYTA®, Telik), 티오테파(thiotepa) 및 사이클로포스파미드(cyclosphosphamide, CYTOXAN®, NEOSAR®); 부설판(busulfan), 임프로설판(improsulfan) 및 피포설판(piposulfan)과 같은 알킬 술폰산(alkyl sulfonate); 벤조도파(benzodopa), 카르보큐온(carboquone), 메투레도파(meturedopa), 및 우레도파(uredopa)와 같은 아지리딘(aziridine); 알트레타민(altretamine), 트리에틸렌멜라민(triethylenemelamine), 트리에틸렌포스포르아미드(triethylenephosphoramide), 트리에틸렌티오 포스포르아미드(triethylenethio phosphoramide) 및 트리메틸로멜라민(trimethylomelamine)을 포함하는 에틸렌이민(ethylenimine) 및 메틸라멜라민(methylamelamine); 아세토게닌(acetogenin, 특히 불라타신(bullatacin) 및 불라타시논(bullatacinone)); 캄토테신(camptothecin (합성 유사 토포테칸(synthetic analog topotecan) 포함); 브리오스타틴(bryostatin); 칼리스타틴(callystatin); CC-1065(이의 아도젤레신(adozelesin), 카르젤레신(carzelesin) 및 비젤레신 합성 아날로그(bizelesin synthetic analog)); 크립토피신(cryptophycin)(특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴(dolastatin); 두오카르마이신(duocarmycin)(합성 아날로그, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈(eleutherobin); 판크라티스타틴(pancratistatin); 사르코딕틴(sarcodictyin); 스폰지스타틴(spongistatin); 클로람부실(chlorambucil), 클로르나파진(chlornaphazine), 클로로포스파미드(chlorophosphamide), 에스트라무스틴(estramustine), 이포스파미드(ifosfamide), 메클로레타민(mechlorethamine), 메클로레타민 옥사이드 염산염(mechlorethamine oxide hydrochloride), 멜팔란(melphalan), 노벤비친(novembichin), 페네스테린(phenesterine), 프레드니무스틴(prednimustine), 트로포스파미드(trofosfamide), 우라실 머스타드(uracil mustard)와 같은 질소 머스타드(nitrogen mustards);카무스틴(carmustine), 클로로조토신(chlorozotocin), 포테무스틴(fotemustine), 로무스틴(lomustine), 니무스틴(nimustine), 및 라님누스틴(ranimnustine)과 같은 니트로소우레아(nitrosoureas); 에네디네(enediyne) 항생제(예: 칼리케아미신(calicheamicin), 칼리케아미신 감마1I(calicheamicin gamma1I), 칼리케아미신 오메가I1(calicheamicin omegaI1))와 같은 항생제(Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); 다이네미신(dynemicin), 다이네미신A; 클로드로네이트(clodronate)와 같은 비스포스포네이트(bisphosphonates); 에스페라미신(esperamicin); 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단(neocarzinostatin chromophore) 및 관련 발색단백 에네디네 항생제 발색단(related chromoprotein enediyne antibiotic chromophores), 아클라시노미신(aclacinomysins), 악티노마이신(actinomycin), 아우트라마이신(authramycin), 아자세린(azaserine), 블레오마이신(bleomycins), 칵티노마이신(cactinomycin), 카라비신(carabicin), 카르미노마이신(carminomycin), 카르지노필린(carzinophilin), 크로모마이신(chromomycinis), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 데토루비신(detorubicin), 6-디아조-5-옥소-L-노르류신(6-diazo-5-oxo-L-norleucine), 모르폴리노-독소루비신(morpholino-doxorubicin), 시아노모르폴리노-독소루비신(cyanomorpholino-doxorubicin), 2-피롤리노-독소루비신(2-pyrrolino-doxorubicin) 및 데옥시독소루비신(deoxydoxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 에소루비신(esorubicin), 이다루비신(idarubicin), 네모루비신(nemorubicin), 마르셀로마이신(marcellomycin), 미토마이신 C(mitomycin C)와 같은 미토마이신(mitomycins), 미코페놀산(mycophenolic acid), 노갈라마이신(nogalamycin), 올리보마이신(olivomycins), 페플로마이신(peplomycin), 포르피로마이신(porfiromycin), 퓨로마이신(puromycin), 퀘라마이신(quelamycin), 로도루비신(rodorubicin), 스트렙토니그린(streptonigrin), 스트렙토조신(streptozocin), 투베르시딘(tubercidin), 우베니멕스(ubenimex), 지노스타틴(zinostatin), 조루비신(zorubicin); 메토트렉세이트(methotrexate) 및 5-플루오로우라실(5-FU)와 같은 항-대사물질(anti-metabolite); 데놉테린(denopterin), 메토트렉세이트, 프테롭테린(pteropterin), 트리메트렉세이트(trimetrexate)와 같은 엽산 아날로그; 플루다라빈(fludarabine), 6-머캅토퓨린(6-mercaptopurine), 티아미프린 (thiamiprine), 티오구아닌(thioguanine)과 같은 퓨린 아날로그; (purine analogs); 안시타빈(ancitabine), 아자시티딘(azacitidine), 6-아자우리딘(6-azauridine), 카모퍼(carmofur), 시타라빈(cytarabine), 디데옥시우리딘(dideoxyuridine), 독시플루리딘(doxifluridine), 에노시타빈(enocitabine), 플록수리딘(floxuridine)과 같은 피리미딘 아날로그(pyrimidine analogs); 칼로스터론(calusterone), 드로모스타놀론 프로피오네이트(dromostanolone propionate), 에피티오스타놀(epitiostanol), 메피티오스탄(mepitiostane), 테스토락톤(testolactone)과 같은 안드로겐(androgen); 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 미토탄(mitotane), 트리로스테인(trilostane)과 같은 항--아드레날(anti-adrenal); 프롤린산(frolinic acid)과 같은 엽산보충제(folic acid replenisher); 아세글라톤(aceglatone); 알도포스파미드 배당체(aldophosphamide glycoside); 아미노레불린산(aminolevulinic acid); 에닐루라실(eniluracil); 암사크린(amsacrine); 베스트라부실(bestrabucil); 비산트렌(bisantrene); 에다트락세이트(edatraxate); 데포파민(defofamine); 데메콜신(demecolcine); 디아자이큐온(diaziquone); 엘포르마이틴(elformithine); 엘립티늄 아세테이트(elliptinium acetate); 에포틸론(epothilone); 에토글루시드(etoglucid); 질산갈륨(gallium nitrate); 수산화요소(hydroxyurea); 렌티난(lentinan); 로니다이닌(lonidainine); 메이탄신(maytansine) 및 안사미토신(ansamitocin)과 같은 마이탄시노이드(maytansinoids); 미토구아존(mitoguazone); 미톡산트론(mitoxantrone); 모피단몰(mopidanmol); 니트라에린(nitraerine); 펜토스타틴(pentostatin); 페나멧(phenamet); 피라루비신(pirarubicin); 로속산트론(losoxantrone); 포도필린산(podophyllinic acid); 2-에틸하이드라자이드(2-ethylhydrazide); 프로카바진(procarbazine); PSK® 다당류 복합체(JHS Natural Products, Eugene, OR); 라족산(razoxane); 리족신(rhizoxin); 시조피란(sizofiran); 스피로게르마늄(spirogermanium); 테누아존산(tenuazonic acid); 트리아자이큐온(triaziquone); 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민(trichlorotriethylamine); 트리코테센(trichothecene, 특히 T-2 톡신(toxin), 베라쿠린 A(verracurin A), 로리딘 A(roridin A) 및 안귀딘(anguidine)); 우레탄(urethan); 빈데신(vindesine); 다카바진(dacarbazine); 만노무스틴(mannomustine); 미토브로니톨(mitobronitol), 미톨락톨(mitolactol), 피포브로만(pipobroman); 가시토신(gacytosine); 아라비노사이드(arabinoside)("Ara-C"); 사이클로포스파미드(cyclophosphamide); 티오테파(thiotepa); 6-티오구아닌(6-thioguanine); 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 시스플라틴 및 카보플라틴과 같은 플래티넘 아날로그(platinum analog); 빈블라스틴(vinblastine); 에토포사이드(etoposide, VP-16); 이포스파미드(ifosfamide); 미톡산트론(mitoxantrone); 빈크리스틴(vincristine); 비노렐빈(vinorelbine, NAVELBINE®); 노반트론(novantrone); 테니포사이드(teniposide); 에다트렉세이트(edatrexate); 다우노마이신(daunomycin); 아미노프테린(aminopterin); 카페시타빈(capecitabine, XELODA®, Roche); 이반드로네이트(ibandronate); CPT-11; 토포이소머라아제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(difluoromethylornithine, DMFO); 레티노산(retinoic acid) 같은 레티노이드(retinoids); 및 상기 임의의 약학적으로 허용되는 염, 산 및 유도체. CHP(독소루비신, 프레드니손(prednisone), 사이클로포스파미드), 또는 CHOP(독소루비신, 프레드니손, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴)과 같은, 제제의 조합이 사용될 수 있다.
또한 "화학요법제"의 정의에는 다음이 포함됨: (i) 항-에스트로겐(anti-estrogen) 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulators, SERMs)와 같이 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 작용을 하는 항-호르몬제(anti-hormonal agent), 예를 들어, 타목시펜(NOLVADEX®; 타목시펜 구연산염(tamoxifen citrate) 포함), 랄록시펜(raloxifene), 드롤록시펜(droloxifene), 4-하이드록시타목시펜(hydroxytamoxifen), 트리옥시펜(trioxifene), 케옥시펜(keoxifene), LY117018, 오나프리스톤(onapristone), 및 파레스톤(FARESTON®, 토레미펜 구연산염(toremifine citrate)) 포함; (ii) 부신(adrenal gland)에서 에스트로겐 생성을 조절하는 효소 아로마타아제(aromatase)를 억제하는 아로마타아제 억제제, 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 메게이스(MEGASE®, 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate)), 아로마신(AROMASIN®, 엑스메스탄(exemestane); Pfizer), 포르메스타니(formestanie), 파드로졸(fadrozole), 리비소르(RIVISOR®, 보로졸(vorozole)), 페마라(FEMARA®, 레트로졸(letrozole); Novartis), 및 아리미덱스(ARIMIDEX®, 아나스트로졸(anastrozole); AstraZeneca)와 같음; (iii) 플루타마이드(flutamide), 닐루타마이드(nilutamide), 비칼루타마이드(bicalutamide), 류프로라이드(leuprolide), 및 고세렐린(goserelin)과 같은 항-안드로겐(anti-androgen); 뿐만 아니라 트록사시타빈(troxacitabine, 1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 아날로그(dioxolane nucleoside cytosine analog)); (iv) MEK 억제제(WO 2007/044515)와 같은 단백질 키나아제 억제제; (v) 지질 키나제 억제제(lipid kinase inhibitors); (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 비정상적인 세포 증식과 관련된 신호 전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것으로, 예를 들어, PKC-알파(alpha), 오블리머센(oblimersen, GENASENSE®, Genta Inc.)과 같은 Raf 및 H-Ras; (vii) VEGF 발현 억제제(예: ANGIOZYME®) 및 HER2 발현 억제제와 같은 리보자임; (viii) 유전자 치료 백신과 같은 백신, 예를 들어, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, 및 VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; LURTOTECAN®과 같은 토포이소머라아제 1 억제제; ABARELIX® rmRH; (ix) 베바시주맙(bevacizumab, AVASTIN®, Genentech)과 같은 항-혈관신생제(anti-angiogenic agent); 및 상기 임의의 약학적으로 허용되는 염, 산 및 유도체.
또한 "화학요법제"의 정의에는 알렘투주맙(alemtuzumab, Campath), 베바시주맙(AVASTIN®, Genentech); 세툭시맙(cetuximab, ERBITUX®, Imclone); 파니투무맙(panitumumab, VECTIBIX®, Amgen), 페르투주맙(pertuzumab, PERJETATM, OMNITARG™, 2C4, Genentech), 트라스투주맙(trastuzumab, HERCEPTIN®, Genentech), MDX-060 (Medarex) 및 항체 약물 접합체, 젬투주맙 오조가미신(gemtuzumab ozogamicin, MYLOTARG®, Wyeth)과 같은 치료용 항체도 포함된다.
본 개시내용의 접합체와 조합하여 화학요법제로서 치료 가능성을 갖는 인간화 단클론 항체는 다음을 포함함: 알렘투주맙(alemtuzumab), 아폴리주맙(apolizumab), 아셀리주맙(aselizumab), 아틀리주맙(atlizumab), 바피뉴주맙(bapineuzumab), 베바시주맙(bevacizumab), 비바투주맙 메르탄신(bivatuzumab mertansine), 칸투주맙메르탄신(cantuzumab mertansine), 세델리주맙(cedelizumab), 세르톨리주맙 페골(certolizumab pegol), 시드푸시투주맙(cidfusituzumab), 시드투주맙(cidtuzumab), 다클리주맙(daclizumab), 에쿨리주맙(eculizumab), 에팔리주맙(efalizumab), 에프라투주맙(epratuzumab), 에를리주맙(erlizumab), 펠비주맙(felvizumab), 폰톨리주맙(fontolizumab), 젬투주맙 오조가미신(gemtuzumab ozogamicin), 이노투주맙 오조가미신(inotuzumab ozogamicin), 이필리무맙(ipilimumab), 라베투주맙(labetuzumab), 린투주맙(lintuzumab), 마투주맙(matuzumab), 메폴리주맙(mepolizumab), 모타비주맙(motavizumab), 모토비주맙(motovizumab), 나탈리주맙(natalizumab), 니모투주맙(nimotuzumab), 놀로비주맙(nolovizumab), 누마비주맙(numavizumab), 오말리주맙(omalizumab), 팔리비주맙(palivizumab), 파스콜리주맙(pascolizumab), 펙푸시투주맙(pecfusituzumab), 펙투주맙(pectuzumab), 페르투주맙(pertuzumab), 펙셀리주맙(pexelizumab), 랄리비주맙(ralivizumab), 라니비주맙(ranibizumab), 레슬리비주맙(reslivizumab), 레슬리주맙(reslizumab), 레시비주맙(resyvizumab), 로벨리주맙(rovelizumab), 루플리주맙(ruplizumab), 시브로투주맙(sibrotuzumab), 시플리주맙(siplizumab), 손투주맙(sontuzumab), 타카투주맙 테트라세탄(tacatuzumab tetraxetan), 타도시주맙(tadocizumab), 탈리주맙(talizumab), 테피바주맙(tefibazumab), 토실리주맙(tocilizumab), 토랄리주맙(toralizumab), 트라스투주맙(trastuzumab), 투코투주맙 셀몰류킨(tucotuzumab celmoleukin), 투쿠시투주맙(tucusituzumab), 우마비주맙(umavizumab), 우르톡사주맙(urtoxazumab) 및 비실리주맙(visilizumab).
본 개시내용에 따른 조성물은 바람직하게는 약학 조성물이다. 본 개시내용에 따른, 및 본 개시내용에 따른 사용을 위한 약학 조성물은 활성 성분, 즉 접합체 화합물 이외에, 약학상 허용되는 부형제(excipient), 캐리어(carrier), 완충제, 안정화제 또는 당업자에게 널리 공지된 기타 물질을 포함할 수 있다. 이러한 물질은 독성이 없어야 하며 활성 성분의 효능을 방해해서는 안된다. 캐리어 또는 기타 물질의 정확한 특성은 투여 경로에 따라 다르고, 이는 경구 또는 예를 들어, 피부, 피하 또는 정맥내 주사에 의한 것일 수 있다.
경구 투여를 위한 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 분말 또는 액체 형태일 수 있다. 정제는 고체 캐리어 또는 보조제를 포함할 수 있다. 액체 약학적 조성물은 일반적으로 물, 석유, 동물성 또는 식물성 오일, 미네랄 오일 또는 합성유와 같은 액체 캐리어를 포함한다. 생리 식염수, 포도당 또는 기타 당류 용액 또는 에틸렌 글리콜(ethylene glycol), 프로필렌 글리콜(propylene glycol) 또는 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)과 같은 글리콜이 포함될 수 있다. 캡슐은 젤라틴(gelatin)과 같은 고체 캐리어를 포함할 수 있다.
정맥내 주사, 피부 또는 피하 주사, 또는 환부에 주사하는 경우, 활성 성분은 발열원이 없고(pyrogen-free) 적절한 pH, 등장성(isotonicity) 및 안정성을 갖는 비경구적으로 허용되는 수용액의 형태일 것이다. 당업자는 예를 들어 염화나트륨 주사제(Sodium Chloride Injection), 링거 주사제(Ringer's Injection), 젖산 링거 주사제(Lactated Ringer's Injection)와 같은 등장성 비히클(vehicles)을 사용하여 적합한 용액을 잘 제조할 수 있다. 필요에 따라 방부제, 안정제, 완충제, 항산화제 및/또는 기타 첨가제가 포함될 수 있다.
투여량(Dosage)
항-CD19 ADC 및/또는 항-CD79b 제제, 및 이들 활성 요소를 포함하는 조성물의 적절한 투여량은 대상체마다 다를 수 있다는 것이 당업자에 의해 인식될 것이다. 최적의 투여량을 결정하는 것은 일반적으로 임의의 위험 또는 유해한 부작용에 대한 치료적 이익 수준의 균형을 포함한다. 선택된 투여량 수준은 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 화합물의 배설 속도, 치료 기간, 기타 병용하여 사용되는 약물, 화합물 및/또는 물질, 질환의 중증도, 및 대상체의 종, 성별, 연령, 체중, 질환, 일반적인 건강, 및 이전 병력을 포함하나, 이에 국한하지 않는 다양한 요인에 따라 달라질 것이다. 화합물의 양 및 투여 경로는 궁극적으로 의사, 수의사, 또는 임상의의 재량에 따라 결정되지만, 일반적으로 투여량은 실질적으로 해롭거나 유해한 부작용을 초래하지 않고 원하는 효과를 달성하는 작용 부위의 국소 농도를 달성하도록 선택된다.
본 발명의 특정 측면에서, 항-CD19 ADC의 투여량은 대상체로부터 수득한 샘플에서 관찰된 CD19의 발현에 의해 결정된다. 따라서, 샘플 내 CD19 발현 수준 또는 국소화는 더 높거나 더 낮은 용량의 항-CD19 ADC가 필요함을 나타낼 수 있다. 예를 들어, CD19의 높은 발현 수준은 더 높은 용량의 항-CD19 ADC가 적합할 것임을 나타낼 수 있다. 일부 경우에, CD19의 높은 발현 수준은 항-CD19 ADC 외에 또다른 약물의 투여가 필요함을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 화학요법제와 함께 항-CD19 ADC를 투여한다. CD19의 높은 발현 수준은 보다 적극적인 치료를 나타낼 수 있다.
본 발명의 특정 측면에서, 항-CD79b 제제의 투여량은 대상체로부터 수득한 샘플에서 관찰된 발현에 의해 결정된다. 따라서, 샘플 내 발현 수준 또는 국소화는 더 높거나 더 낮은 용량의 항-CD79b 제제가 필요함을 나타낼 수 있다. 예를 들어, CD79b의 높은 발현 수준은 더 높은 용량의 항-CD79b 제제가 적합할 것임을 나타낼 수 있다. 일부 경우에, CD79b의 높은 발현 수준은 항-CD79b 제제 외에 또다른 제제의 투여가 필요함을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 화학요법제와 함께 항-CD79b 제제를 투여한다. CD79b의 높은 발현 수준은 보다 적극적인 치료를 나타낼 수 있다.
투여는 치료 과정 전반에 걸쳐 1회 용량으로, 연속적으로 또는 간헐적으로(예를 들어, 적절한 간격으로 분할됨) 실시될 수 있다. 가장 효과적인 투여 수단 및 투여량을 결정하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있고 치료에 사용되는 제제, 치료의 목적, 치료될 표적 세포(들) 및 치료될 대상체에 따라 달라질 것이다. 단일 또는 다중 투여는 치료 의사, 수의사, 또는 임상의에 의해 선택된 용량 수준 및 패턴으로 수행될 수 있다.
일반적으로, 각 활성 화합물의 적합한 용량은 1일 대상체의 체중 1kg당 약 100 ng 내지 약 25 mg(보다 전형적으로 약 1 μg 내지 약 10 mg)의 범위이다. 활성 화합물이 염, 에스테르, 아미드, 전구약물 등인 경우, 투여량은 모체 화합물을 기준으로 계산되므로 사용되는 실제 중량은 비례적으로 증가한다.
본 발명의 일 실시예에서, 각 활성 화합물은 하기 투여 요법에 따라 인간 대상체에게 투여됨: 약 100 mg, 1일 3회.
본 발명의 일 실시예에서, 각 활성 화합물은 하기 투여 요법에 따라 인간 대상체에게 투여됨: 약 150 mg, 1일 2회.
본 발명의 일 실시예에서, 각 활성 화합물은 하기 투여 요법에 따라 인간 대상체에게 투여됨: 약 200 mg, 1일 2회.
그러나 본 발명의 일 실시예에서, 각 활성 화합물은 하기 투여 요법에 따라 인간 대상체에게 투여됨: 약 50 또는 약 75 mg, 1일 3 또는 4회.
본 발명의 일 실시예에서, 각 활성 화합물은 하기 투여 요법에 따라 인간 대상체에게 투여됨: 약 100 또는 약 125 mg, 1일 2회.
PBD 함유 ADC인 항-CD19 ADC의 경우, 상기 기술된 투여량은 접합체(PBD 모이어티 및 항체에 대한 링커 포함) 또는 제공된 PBD 화합물의 유효량, 예를 들어, 링커가 절단된 후 방출가능한 화합물의 양에 적용될 수 있다.
항-CD19 ADC는 항-CD19 항체를 포함한다. 항-CD19 항체는 RB4v1.2 항체일 수 있다. ADC는 PBD 이량체인 약물을 포함할 수 있다. 항-CD19-ADC는 ADCx19일 수 있다. 항-CD19 ADC는 론카스툭시맙 테시린일 수 있다. ADC는 WO2014/057117에 개시된 ADC일 수 있다.
항-CD79b 제제는 폴라투주맙 베도틴일 수 있다.
항체
본 명세서에 용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되고, 특히 원하는 생물학적 활성, 예를 들어, CD19에 결합하는 능력과 같은 활성을 나타내는 한(Miller et al (2003) Jour. of Immunology 170:4854-4861), 단클론 항체, 다클론 항체, 이량체, 다량체, 다중특이적 항체(예: 이중특이적 항체), 온전한 항체("전장" 항체로도 설명됨) 및 항체 단편을 포함한다. 항체는 쥐, 인간, 인간화, 키메라, 또는 토끼, 염소, 양, 말 또는 낙타와 같은 다른 종에서 유래할 수 있다.
도면의 간단한설명
본 발명의 원리를 도시하는 실시예 및 실험이 첨부 도면을 참조하여 이제 논의될 것이다:
도 1. ADCx19 및 Pola-V 조합의 생체 내 효능을 보여주는 종양 부피 중앙값의 도표
본 개시내용은 그러한 조합이 명백히 허용되지 않거나 명시적으로 회피되는 경우를 제외하고 기술된 측면 및 바람직한 특징의 조합을 포함한다.
본 명세서에 사용된 섹션 제목은 구성 목적으로만 사용되고 기술된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 발명의 측면 및 실시예는 이제 첨부 도면을 참조하여 예를 들어 설명될 것이다. 추가적인 측면 및 실시예는 당업자에게 명백할 것이다. 본문에 언급된 모든 문서는 참조로 본 명세서에 포함된다.
문맥상 달리 요구되지 않는 한, 하기 청구범위를 포함한 본 명세서 전반에 걸쳐, 단어 "포함하다(comprise)", 및 "포함하다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"과 같은 변형은 언급된 정수(integer) 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹을 포함하는 것으로 이해되지만 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹을 배제하는 것은 아니다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형 "a", "an" 및 "the"는 문맥에서 달리 명시하지 않는 한 복수형을 포함한다. 범위는 본 명세서에서 "약" 하나의 특정 값 및/또는 "약" 또다른 특정 값까지로 표현될 수 있다. 이러한 범위가 표현되는 경우, 또다른 실시예는 하나의 특정 값 및/또는 다른 특정 값을 포함한다. 유사하게, 선행사 "약"을 사용하여, 값이 근사치로서 표현되는 경우, 특정 값은 또다른 실시예를 형성한다는 것이 이해될 것이다.
발명의 진술
1. 개체의 장애를 치료하는 방법으로, 상기 방법은 개체에게 유효량의 항-CD19 ADC(또는 항-CD22 ADC 또는 항-CD25 ADC) 및 항-CD79b 제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
2. 단락 1에 있어서, 상기 개체를 치료를 위해 선별하는 방법.
3. 단락 2에 있어서, 상기 개체가 항-CD79b 제제로 치료받았던 경우 상기 개체를 항-CD19 ADC(또는 항-CD22 ADC 또는 항-CD25 ADC)와의 병용 치료를 위해 선별하는 방법.
4. 단락 2에 있어서, 상기 개체가 항-CD79b 제제로 치료받고 있는 중인 경우 상기 개체를 항-CD19 ADC(또는 항-CD22 ADC 또는 항-CD25 ADC)와의 병용 치료를 위해 선별하는 방법.
5. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 상기 개체가 항-CD79b 제제를 사용한 치료, 또는 추가 치료에 불응성인 경우 상기 개체를 치료를 위해 선별하는 방법.
6. 개체의 장애를 치료하는 방법으로, 상기 방법은 다음을 포함함:
(i) 단락 3 내지 5 중 어느 하나에 따른 방법에 의한 치료에 적합한 개체를 선별하는 단계; 및
(ii) 상기 개체에게 유효량의 항-CD19 ADC(또는 항-CD22 ADC 또는 항-CD25 ADC)를 투여하는 단계
7. 단락 6에 있어서, 상기 항-CD19 ADC(또는 항-CD22 ADC 또는 항-CD25 ADC)와 병용하여 항-CD79b 제제를 투여하는 것을 추가적으로 포함하는 방법.
8. 단락 1 내지 5 또는 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료는 항-CD79b 제제 이전, 항-CD79b 제제와 동시에, 또는 항-CD79b 제제 이후에 항-CD19 ADC(또는 항-CD22 ADC 또는 항-CD25 ADC)를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
9. 이전 단락에 있어서, 상기 치료는 화학요법제를 투여하는 단계를 추가적으로 포함하는, 방법.
10. 이전 단락에 있어서, 상기 개체는 인간인, 방법.
11. 이전 단락에 있어서, 상기 개체는 장애가 있거나 장애가 있는 것으로 결정되었던, 방법.
12. 단락 11에 있어서, 상기 개체는 CD19+ve(또는 CD22+ve 또는 CD25+ve) 침윤 세포와 같은 CD19(또는 CD22 또는 CD25) 또는 CD19+ve(또는 CD22+ve 또는 CD25+ve) 종양-연관 비-종양 세포를 발현하는 암이 있거나, 있다고 결정되었던, 방법.
13. 이전 단락에 있어서, 상기 개체는 항-CD79b 제제로 치료받는 중인, 방법.
14. 이전 단락에 있어서, 상기 개체는 항-CD79b 제제로 치료받은 적이 있는, 방법.
15. 이전 단락에 있어서, 상기 개체는 항-CD79b 제제를 사용한 치료, 또는 추가 치료에 불응성인, 방법.
16. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료는 항-CD19 ADC(또는 항-CD22 ADC 또는 항-CD25 ADC) 또는 항-CD79b 제제 단독을 사용한 단일요법과 비교하여 증가된 효능을 가지는, 방법.
17. 이전 단락에 있어서, 상기 장애는 증식성 질환인, 방법.
18. 단락 17에 있어서, 상기 장애는 CD19+ve 세포(또는 CD22+ve 세포 또는 CD25+ve 세포)를 포함하는 신생물의 존재를 특징으로 하는, 방법.
19. 단락 17에 있어서, 상기 개체는 CD25+ve 및 CD25-ve 세포 모두를 포함하는 신생물의 존재를 특징으로 하는 장애가 있거나, 있는 것으로 결정되었던, 방법.
20. 단락 17에 있어서, 상기 개체는 CD25-ve 신생물 세포를 포함하거나 이로 구성된 신생물의 존재를 특징으로 하는 장애가 있거나, 있는 것으로 결정되었던, 방법.
21. 단락 18 내지 20에 있어서, 상기 신생물은 고형 종양의 전부 또는 일부인, 방법.
22. 단락 21에 있어서, 상기 고형 종양은 CD25+ve 침윤 세포와 연관되고; 선택적으로 상기 고형 종양은 높은 수준의 CD25+ve 침윤 세포와 연관되는, 방법.
23. 단락 21 또는 22에 있어서, 상기 고형 종양은 췌장암, 유방암(삼중음성유방암 포함), 대장암, 위식도암, 흑색종, 비소세포폐암, 난소암, 간세포암종, 신장세포암종, 방광암, 및 두경부암으로 구성된 그룹에서 선택됨.
24. 이전 단락에 있어서, 상기 장애는 암인, 방법.
25. 이전 단락에 있어서, 상기 장애는 다음을 포함하는 그룹에서 선택됨: 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 버킷 림프종, 외투세포 림프종(MCL), 만성 림프성 림프종(CLL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM), 및 변연부 B세포 림프종(MZBL)을 포함하는 비호지킨 림프종, 및 털세포 백혈병(HCL), 털세포 백혈병 변종(HCL-v), 리히터 증후군을 포함하는 만성 림프구성 백혈병(CLL), 및 필라델피아 염색체-양성 ALL(Ph+ALL) 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL(Ph-ALL)과 같은 급성 림프모구성 백혈병(ALL)과 같은 백혈병.
26. 이전 단락에 있어서, 상기 항-CD79b 제제는 항-CD79b ADC인, 방법.
27. 단락 26에 있어서, 상기 CD79b ADC는 화학식 (I)의 접합체인, 방법:
Ab ― (DL)p (I)
여기에서:
Ab는 CD79b에 결합하는 항체;
DL은
및 p는 1과 8 사이, 예를 들어 3과 4 사이, 예를 들어 약 3.5인, 방법.
28. 이전 단락에 있어서, 상기 항-CD79b 제제 또는 ADC는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH 도메인을 갖는 항체를 포함하고, 상기 항체는 서열번호 17로 표시되는 서열을 갖는 VH 도메인의 CDR 서열을 포함하는, 방법.
29. 단락 28에 있어서, 상기 항체는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL 도메인을 추가로 포함하고, 상기 항체는 서열번호 18로 표시되는 서열을 갖는 VL 도메인의 CDR 서열을 포함하는, 방법.
30. 단락 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD79b 제제 또는 ADC는 VH 도메인 및 VL 도메인을 갖는 항체를 포함하고,
상기 VH 도메인은 서열번호 19의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열번호 20의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열번호 21의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 갖고;
상기 VL 도메인은 서열번호 22의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열번호 23의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 갖는, 방법.
31. 단락 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD79b 제제 또는 ADC는 서열번호 17로 표시되는 서열을 갖는 VH 도메인, 및 서열번호 18로 표시되는 서열을 갖는 VL 도메인을 갖는 항체를 포함하는, 방법.
32. 단락 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD79b 제제는 폴라투주맙 베도틴인, 방법.
33. 이전 단락에 있어서, 상기 항-CD19 ADC(또는 항-CD22 ADC 또는 항-CD25 ADC)는 화학식 L - (DL)p의 접합체를 포함하고, 여기서 DL은 화학식 I 또는 II인, 방법:
여기에서:
L은 CD19(또는 CD22 또는 CD25)에 결합하는 항체인 항체(Ab)이고;
C2'와 C3' 사이에 이중 결합이 존재하는 경우, R12는 다음으로 구성된 그룹에서 선택됨:
(ia) C5-10 아릴기, 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨: 할로, 니트로, 시아노, 에테르, 카르복시, 에스테르, C1-7 알킬, C3-7 헤테로사이클릴 및 비스-옥시-C1-3 알킬렌;
(ib) C1-5 포화 지방족 알킬;
(ic) C3-6 포화 사이클로알킬;
(id) , 여기에서 R21, R22 및 R23 각각은 H, C1-3 포화 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐 및 사이클로프로필 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R12 그룹의 탄소 원자의 총 수는 5 이하임;
(ie) , 여기에서 R25a 및 R25b 중 하나는 H이고 다른 하나는 다음에서 선택됨: 페닐, 페닐은 할로, 메틸, 메톡시로부터 선택된 그룹에 의해 선택적으로 치환됨; 피리딜; 및 티오페닐; 및
(if) , 여기서 R24는 다음에서 선택됨: H; C1-3 포화 알킬; C2-3 알케닐; C2-3 알키닐; 사이클로프로필; 페닐, 페닐은 할로, 메틸, 메톡시로부터 선택된 그룹에 의해 선택적으로 치환됨; 피리딜; 및 티오페닐;
C2'와 C3' 사이에 단일 결합이 존재하는 경우,
R12, R26a 및 R26b는 H, F, C1-4 포화 알킬, C2-3 알케닐 중에서 독립적으로 선택되는 경우, 알킬 및 알케닐 기는 C1-4 알킬 아미도 및 C1-4 알킬 에스테르 중에서 선택된 그룹에 의해 선택적으로 치환됨; 또는 R26a 및 R26b 중 하나가 H인 경우, 다른 하나는 니트릴 및 C1-4 알킬 에스테르로부터 선택됨;
R6 및 R9는 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', 니트로, Me3Sn 및 할로로부터 독립적으로 선택됨;
R 및 R'는 선택적으로 치환된 C1-12 알킬, C3-20 헤테로사이클릴 및 C5-20 아릴 기로부터 독립적으로 선택되는 경우;
R7은 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR', 니트로, Me3Sn 및 할로로부터 선택됨;
R"는 C3-12 알킬렌 기이고, 이 사슬은 하나 또는 그 이상의 헤테로원자, 예를 들어 O, S, NRN2(RN2가 H 또는 C1-4 알킬인 경우), 및/또는 방향족 고리, 예를 들어 벤젠 또는 피리딘에 의해 중단될 수 있음;
Y 및 Y'는 O, S 또는 NH 중에서 선택됨;
R6', R7', R9'는 각각 R6, R7 및 R9와 동일한 그룹에서 선택됨;
[화학식Ⅰ]
RL1'은 항체(Ab)에 연결하기 위한 링커임;
R11a는 OH, ORA(RA는 C1-4 알킬인 경우) 및 SOzM(z는 2 또는 3이고 M은 약학적으로 허용되는 1가 양이온인 경우) 중에서 선택됨;
R20 및 R21은 그들이 결합된 질소와 탄소 원자 사이에 이중 결합을 함께 형성하거나;
R20은 H와 RC(RC가 캡핑 그룹인 경우) 중에서 선택되거나;
R21은 OH, ORA 및 SOzM 중에서 선택됨;
C2와 C3 사이에 이중 결합이 존재하는 경우, R2는 다음으로 구성된 그룹에서 선택됨:
(ia) C5-10 아릴기, 다음을 포함하는 그룹에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨: 할로, 니트로, 시아노, 에테르, 카르복시, 에스테르, C1-7 알킬, C3-7 헤테로사이클릴 및 비스-옥시-C1-3 알킬렌;
(ib) C1-5 포화 지방족 알킬;
(ic) C3-6 포화 사이클로알킬;
(id) , 여기에서 R11, R12 및 R13 각각은 H, C1-3 포화 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐 및 사이클로프로필 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R2 그룹의 탄소 원자의 총 수는 5 이하임;
(ie) , 여기에서 R15a 및 R15b 중 하나는 H이고 다른 하나는 다음에서 선택됨: 페닐, 페닐은 할로, 메틸, 메톡시로부터 선택된 그룹에 의해 선택적으로 치환됨; 피리딜; 및 티오페닐; 및
(if) , 여기서 R14는 다음에서 선택됨: H; C1-3 포화 알킬; C2-3 알케닐; C2-3 알키닐; 사이클로프로필; 페닐, 페닐은 할로, 메틸, 메톡시로부터 선택된 그룹에 의해 선택적으로 치환됨; 피리딜; 및 티오페닐;
C2와 C3 사이에 단일 결합이 존재하는 경우,
R2, 여기서 R16a 및 R16b는 H, F, C1-4 포화 알킬, C2-3 알케닐 중에서 독립적으로 선택되고, 알킬 및 알케닐 기는 C1-4 알킬 아미도 및 C1-4 알킬 에스테르 중에서 선택된 그룹에 의해 선택적으로 치환됨; 또는 R16a 및 R16b 중 하나가 H인 경우, 다른 하나는 니트릴 및 C1-4 알킬 에스테르로부터 선택됨;
[화학식II]
R22는 화학식 IIIa, 화학식 IIIb 또는 화학식 IIIc를 가짐:
(a)
여기서 A는 C5-7 아릴기이고, 및
(i) Q1은 단일 결합이고, Q2는 단일 결합 및 -Z-(CH2)n- 중에서 선택되고, 여기서 Z가 단일 결합, O, S 및 NH 중에서 선택되고 n이 1 내지 3임; 또는
(ii) Q1은 -CH=CH-이고, Q2는 단일 결합임;
(b)
여기서 RC1, RC2 및 RC3은 H 및 비치환된 C1-2 알킬 중에서 독립적으로 선택됨;
(c)
여기서 Q는 O-RL2', S-RL2' 및 NRN-RL2'중에서 선택되는 경우, 및 RN은 H, 메틸 및 에틸에서 선택됨;
X는 다음을 포함하는 그룹에서 선택됨: O-RL2', S-RL2', CO2-RL2', CO-RL2', NH-C(=O)-RL2', NHNH-RL2', CONHNH-RL2', , NRNRL2', 여기에서 RN은 H 및 C1-4 알킬을 포함하는 그룹에서 선택됨;
RL2'는 항체(Ab)에 연결하기 위한 링커임;
R10 및 R11은 그들이 결합된 질소와 탄소 원자 사이에 이중 결합을 함께 형성하거나;
R10은 H이고 R11은 OH, ORA 및 SOzM 중에서 선택됨;
R30 및 R31은 그들이 결합된 질소와 탄소 원자 사이에 이중 결합을 함께 형성하거나;
R30은 H이고 R31은 OH, ORA 및 SOzM 중에서 선택됨.
34. 단락 33에 있어서, 상기 항-CD19 ADC(또는 항-CD22 ADC 또는 항-CD25 ADC)는 다음의 화학 구조를 가짐:
여기서 Ab는 CD19(또는 CD22 또는 CD25)에 결합하는 항체이고, p는 1과 8 사이임.
35. 이전 단락에 있어서, 상기 항-CD19 ADC는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH 도메인을 갖는 항체를 포함하고, 상기 항체는 서열번호 2로 표시되는 서열을 갖는 VH 도메인의 CDR 서열을 포함하는, 방법.
36. 단락 35에 있어서, 상기 항체는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL 도메인을 추가로 포함하고, 상기 항체는 서열번호 8로 표시되는 서열을 갖는 VL 도메인의 CDR 서열을 포함하는, 방법.
37. 이전 단락에 있어서, 상기 항-CD19 ADC는 서열번호 2로 표시되는 서열을 갖는 VH 도메인을 갖는 항체를 포함하는, 방법.
38. 단락 37에 있어서, 상기 항-CD19 ADC는 서열번호 8로 표시되는 서열을 갖는 VL 도메인을 갖는 항체를 추가로 포함하는, 방법.
39. 이전 단락에 있어서, 상기 항-CD19 ADC는 서열번호 13의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및/또는 서열번호 14의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는, 방법.
40. 이전 단락에 있어서, 상기 항-CD19 ADC는 ADCx19인, 방법.
41. 단락 1 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD19 ADC는 론카스툭시맙 테시린인, 방법.
42. 이전 단락에 따른 치료의 방법에 사용하기 위한 항-CD19 ADC(또는 항-CD22 ADC 또는 항-CD25 ADC).
43. 이전 단락에 따른 치료의 방법에 사용하기 위한 항-CD19 ADC(또는 항-CD22 ADC 또는 항-CD25 ADC)를 포함하는 조성물.
44. 항-CD19 ADC(또는 항-CD22 ADC 또는 항-CD25 ADC) 및 항-CD79b 제제를 포함하는 조성물.
45. 단락 42에 따라 사용하기 위한 항-CD19 ADC(또는 항-CD22 ADC 또는 항-CD25 ADC), 단락 43에 따라 사용하기 위한 조성물, 또는 단락 44에 따른 조성물로, 상기 항-CD19 ADC는 단락 33 내지 39 중 어느 하나 및/또는 상기 항-CD79b 제제는 단락 27 내지 32 중 어느 하나에 정의된 바와 같음.
46. 이전 단락에 따른 치료의 방법에 사용하기 위한 항-CD79b 제제.
47. 이전 단락에 따른 치료의 방법에 사용하기 위한, 항-CD79b 제제를 포함하는 조성물.
48. 단락 46에 따라 사용하기 위한 항-CD79b 제제로, 상기 항-CD79b 제제는 폴라투주맙 베도틴임.
49. 개체의 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 항-CD19 ADC(또는 항-CD22 ADC 또는 항-CD25 ADC)의 용도로서, 상기 치료는 임의의 이전 단락에 기술된 상기 방법을 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
50. 단락 49에 있어서, 상기 항-CD19 ADC는 단락 33 내지 39 중 어느 하나에 정의된 바와 같은, 항-CD19 ADC의 용도.
51. 개체의 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 항-CD79b 제제의 용도로서, 상기 치료는 임의의 이전 단락에 기술된 상기 방법을 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
52. 단락 51에 있어서, 상기 항-CD79b 제제는 폴라투주맙 베도틴인, 항-CD79b 제제의 용도.
53. 다음을 포함하는 키트:
항-CD19 ADC(또는 항-CD22 ADC 또는 항-CD25 ADC)를 포함하는 제1 약제;
단락 1 내지 41 중 어느 하나의 방법에 따른 제1 약제의 투여를 위한 지침을 포함하는 패키지 삽입물.
54. 단락 53에 있어서, 상기 항-CD19 ADC는 단락 28 내지 36 중 어느 하나에 정의된 바와 같은, 키트.
55. 단락 53 또는 54에 있어서, 다음을 추가적으로 포함하는 키트:
항-CD79b 제제를 포함하는 제2 약제
56. 단락 55에 있어서, 상기 항-CD79b 제제는 폴라투주맙 베도틴인, 키트.
실시예
실시예 1: ADCx19 및 Pola-V 조합의 시험관 내 효능
방법
증가하는 ADCx19 및 Pola-V 농도에 노출된(120시간) 세포주에 대한 MTT 증식 분석법. 120시간에서의 시너지는 초우-탈라레이 조합 지수(Chou-Talalay combination index, CI) (상승작용(synergism) CI<0.9, 부가작용(additive) CI=0.9-1.1, 길항작용(antagonism)/이익 없음(no benefit) CI> 1.1)에 의해 활성화된 B세포 유사(activated B cell like, ABC) DLBCL 세포주 (TMD8), 배중심(germinal center, GCB) DLBCL (WSU-DLCL2) 세포주, 및 버킷 림프종(라모스, Ramos) 세포주에서 분석되었다.
결과
ADCx19는 버킷 림프종 뿐만 아니라, GCB- 및 ABC-DLBCL 세포주에서 항-CD79b 제제, 폴라투주맙 베도틴(Polatuzumab vedotin, Pola-V)과 결합되었다. ADCx19 및 Pola-V(각각 중앙값 CI 0.74 및 0.764)를 조합한 Ramos 및 TMD8 세포주에서는 상승작용이 달성되었고, WSU-DLCL2에서는 부가작용(중앙값 CI 0.96)을 나타냈다.
데이터는 하기 표에서 보여준다(Fa = fraction affected, 영향받은 분획).
표 1. 세포주: Ramos
RRID 세포 수탁 식별자: CVCL_0597
ADCx19 (pM) Pola-V (ng/ml) Fa CI ADCx19 (pM) Pola-V (ng/ml) Fa CI
0.01 250.0 0.85 0.79 0.20 3.9 0.26 1.07
0.01 62.5 0.67 0.73 0.20 1.0 0.21 0.96
0.01 15.6 0.18 2.75 0.20 0.2 0.26 0.71
0.01 3.9 0.05 3.94 0.78 250.0 0.98 0.17
0.01 1.0 0.05 1.34 0.78 62.5 0.93 0.32
0.01 0.2 0.07 0.28 0.78 15.6 0.87 0.44
0.05 250.0 0.85 0.85 0.78 3.9 0.87 0.43
0.05 62.5 0.64 0.89 0.78 1.0 0.86 0.42
0.05 15.6 0.16 3.74 0.78 0.2 0.88 0.38
0.05 3.9 0.09 2.42 3.13 250.0 0.97 0.59
0.05 1.0 0.05 1.58 3.13 62.5 0.95 0.82
0.05 0.2 0.10 0.45 3.13 15.6 0.96 0.75
0.20 250.0 0.92 0.38 3.13 3.9 0.96 0.75
0.20 62.5 0.72 0.72 3.13 1.0 0.96 0.70
0.20 15.6 0.28 2.02 3.13 0.2 0.97 0.60
표 2. 세포주: TMD8
RRID 세포 수탁 식별자: CVCL_A442
참조: Tohda et al., Leuk. Res. 30:1385-1390(2006)
ADCx19 (pM) Pola-V (ng/ml) Fa CI ADCx19 (pM) Pola-V (ng/ml) Fa CI
0.025 222 0.91 0.70 6.25 8 0.17 1.09
0.025 74 0.70 0.66 6.25 3 0.12 1.32
0.025 25 0.08 2.32 25 222 0.97 0.27
0.025 8 0.01 3.87 25 74 0.93 0.21
0.025 3 0.01 1.52 25 25 0.80 0.21
0.1 222 0.90 0.73 25 8 0.61 0.30
0.1 74 0.68 0.71 25 3 0.48 0.45
0.1 25 0.05 3.42 25 222 0.99 0.38
0.1 8 0.01 3.45 25 74 0.93 0.48
0.1 3 0.01 1.74 25 25 0.77 0.75
0.39 222 0.84 1.09 25 8 0.63 1.06
0.39 74 0.62 0.86 25 3 0.57 1.22
0.39 25 0.07 2.93 50 222 0.99 0.31
0.39 8 0.01 5.67 50 74 0.95 0.48
0.39 3 0.01 3.17 50 25 0.86 0.80
1.56 222 0.90 0.74 50 8 0.76 1.17
1.56 74 0.66 0.76 50 3 0.72 1.37
1.56 25 0.17 1.48 100 222 0.98 0.23
1.56 8 0.05 2.23 100 74 0.89 0.37
1.56 3 0.02 3.51 100 25 0.88 0.22
3 222 0.93 0.97 100 8 0.89 0.14
3 74 0.73 0.82 100 3 0.86 0.16
3 25 0.31 1.04 100 222 1.00 0.25
3 8 0.07 2.28 100 74 0.98 0.31
3 3 0.03 4.17 100 25 0.93 0.71
6 222 0.96 0.73 100 8 0.86 1.30
6 74 0.80 0.70 100 3 0.84 1.44
6 25 0.53 0.74 200 222 0.99 0.49
6 8 0.19 1.60 200 74 0.99 0.35
6 3 0.12 2.19 200 25 0.98 0.39
6.25 222 0.95 0.46 200 8 0.96 0.83
6.25 74 0.84 0.37 200 3 0.95 0.90
6.25 25 0.49 0.50
표 3. 세포주: WSU-DLCL2
RRID 세포 수탁 식별자: CVCL_1902
ADCx19 (pM) Pola-V (ng/ml) Fa CI ADCx19 (pM) Pola-V (ng/ml) Fa CI
0.0064 48.8 0.01 10.82 0.8 12.3 0.34 0.59
0.0064 37.0 0.28 0.53 0.8 12.2 0.51 0.38
0.0064 12.3 0.00 15.78 0.8 4.1 0.31 0.60
0.0064 12.2 0.01 2.93 0.8 3.1 0.43 0.41
0.0064 4.1 0.01 2.40 0.8 1.4 0.29 0.63
0.0064 3.1 0.01 0.96 4 48.8 0.87 0.30
0.0064 1.4 0.01 0.88 4 37.0 0.83 0.23
0.032 48.8 0.01 12.04 4 12.3 0.80 0.24
0.032 37.0 0.18 0.95 4 12.2 0.83 0.31
0.032 12.3 0.03 2.27 4 4.1 0.76 0.30
0.032 12.2 0.01 4.16 4 3.1 0.80 0.33
0.032 4.1 0.01 3.33 4 1.4 0.74 0.32
0.032 3.1 0.01 2.18 20 48.8 0.88 0.96
0.032 1.4 0.01 2.24 20 37.0 0.88 0.56
0.16 48.8 0.02 9.15 20 12.3 0.87 0.64
0.16 37.0 0.12 1.87 20 12.2 0.86 1.07
0.16 12.3 0.01 13.39 20 4.1 0.85 0.74
0.16 12.2 0.01 10.26 20 3.1 0.87 0.95
0.16 4.1 0.01 10.13 20 1.4 0.84 0.82
0.16 3.1 0.01 8.29 100 37.0 0.91 1.95
0.16 1.4 0.01 9.04 100 12.3 0.90 2.21
0.8 48.8 0.66 0.41 100 4.1 0.89 2.36
0.8 37.0 0.50 0.45 100 1.4 0.88 2.56
실시예 2: ADCx19 및 Pola-V 조합의 생체 내 효능
방법
암컷 중증 복합 면역결핍 마우스(Fox Chase SCID®, CB17/Icr-Prkdcscid/IcrIcoCrl, Charles River)는 연구 1일차에 체중(body weight, BW) 범위가 17.3 내지 24.1 g인 9주령이었다.
이식 당일, 1 x 107개의 WSU-DLCL2 세포(0.1 mL 현탁액)가 각 테스트 동물의 오른쪽 옆구리에 피하 이식되었고 종양은 그 부피가 목표 범위에 접근함에 따라 모니터되었다.
종양 이식 10일 후는 연구 1일차로 지정되어, 동물은 개별 종양 부피가 88 내지 126 mm3 및 그룹 평균 종양 부피가 109 내지 111 mm3인 그룹(n=10)으로 분류되었다.
모든 비히클 및 ADC 용량은 1일차에 1회(qd x 1) 꼬리 정맥 주사를 통해 i.v.로 투여되었다. 투여량은 체중 20 그램당 0.2 mL (10 mL/kg)이고 각 개별 동물의 체중에 따라 조정되었다.
종양은 일주일에 두 번 캘리퍼를 사용하여 측정되었고, 각 동물은 그 종양이 1000 mm3의 종점(endpoint) 부피에 도달한 시점 또는 연구 종료 시점 중, 먼저 도래하는 시점에서 안락사되었다. 연구는 62일에 종료되었다.
종양은 캘리퍼를 사용하여 2차원으로 측정되었고, 부피는 다음의 공식을 사용하여 계산되었다.
종양 부피(mm3) = w2 x l/2, 여기서 w = 종양 너비 및 l = 종양 길이(mm).
종양 무게는 1 mg이 종양 부피의 1 mm3에 해당한다는 가정을 통해 추정될 수 있다.
결과
본 연구에서, Pola-V는 CD79bxADC가 사용되었고 론카스툭시맙 테시린은 CD19xADC가 사용되었다.
도 1은 종양 부피 중앙값의 도표를 보여준다. 하기 표는 연구 반응 요약을 제시하고, 여기서 PR = 부분 반응(partial response), CR = 완전 반응(complete response), TFS = 종양이 없는 생존자(tumour free survivor)이다.
반응 요약 PR CR TFS
비히클 0 0 0
CD79bxADC, 1 mg/kg 3 3 1
CD19xADC, 0.25 mg/kg 3 0 0
CD19xADC, 0.5 mg/kg 2 5 3
CD79bxADC, 1 mg/kg + CD19xADC, 0.25 mg/kg 2 3 1
CD79bxADC, 1 mg/kg + CD19xADC, 0.5 mg/kg 1 8 6
실시예 3: ADCx19 및 Pola-V 조합의 생체 내 효능
생체 내 연구는, 실시예 2와 유사하나 Ramos 이종이식(xenograft) 모델을 사용하여 추가로 수행되었다.
방법
암컷 중증 복합 면역결핍 마우스(Fox Chase SCID®, CB17/Icr-Prkdcscid/IcrIcoCrl, Charles River)는 연구 1일차에 체중(body weight, BW) 범위가 15.6 내지 22.9 g인 8주령이었다.
이식 당일, 1 x 107개의 Ramos 세포(0.1 mL 현탁액)가 각 테스트 동물의 오른쪽 옆구리에 피하 이식되었고 종양은 그 부피가 목표 범위에 접근함에 따라 모니터되었다. 모든 비히클 및 ADC 용량은 1일차에 1회(qd x 1) 꼬리 정맥 주사를 통해 i.v.로 투여되었다. 투여량은 체중 20 그람당 0.2 mL (10 mL/kg)이고 각 개별 동물의 체중에 따라 조정되었다.
종양 이식 14일 후는 연구 1일차로 지정되어, 동물은 개별 종양 부피가 108 내지 144 mm3 및 그룹 평균 종양 부피가 130 내지 134 mm3인 그룹(n=10)으로 분류되었다.
종양은 일주일에 두 번 캘리퍼를 사용하여 측정되었고, 각 동물은 그 종양이 1000 mm3의 종점 부피에 도달한 시점 또는 연구 종료 시점 중, 먼저 도래하는 시점에서 안락사되었다. 연구는 62일에 종료되었다.
결과
반응 요약 PR CR TFS
비히클 0 0 0
CD79bxADC, 2 mg/kg 0 0 0
CD19xADC, 0.3 mg/kg 0 0 0
CD19xADC, 0.6 mg/kg 0 7 7
CD79bxADC, 2 mg/kg + CD19xADC, 0.3 mg/kg 1 0 0
CD79bxADC, 2 mg/kg + CD19xADC, 0.6 mg/kg 0 10 9
생체 내에서, CD19xADC 및 CD79bxADC의 조합은 WSU-DLCL2 및 Ramos 이종이식 모델에서 향상된 항-종양 활성과 더 나은 반응률을 가져왔다. 이 조합은 두 모델 모두에서 수용가능하도록 잘 허용되었다. 임상에서 이러한 전임상 데이터의 해석은 현재 r/r NHL 환자를 대상으로 폴라투주맙 베도틴과 조합된 론카스툭시맙 테시린의 안전성 및 내약성을 평가하는 임상 1상 시험에서 조사되고 있다(NCT04970901).
실시예 4: SG3199(PBD) 및 MMAE 조합의 시험관 내 효능
본 발명자들은 CD19xADC(PBD SG3199) 및 CD79bxADC(모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE))에 단독으로 사용되는 탄두의 조합을 테스트하였다. 이는 기본적으로 실시예 1에 따라, TMD8 세포에서 수행되었다. 세포는 50,000 cells/mL의 밀도로 접종되었다. 본 발명자들은 SG3199 및 MMAE를 다음의 적정(titration)으로 사용함: SG3199 - 230pM에서 0.06pM까지 1/4씩 연속 적정한 7 지점; MMAE: 50nM부터 0.08nM까지 1 대 3의 연속 적정한 7 지점.
세포는 24시간 동안 배양한 다음 CellTiterGlo 분석법으로 생존력을 측정하였다.
결과 분석을 위해, 데이터는 먼저 블랭크(blank)로 교정하였다(각 데이터 값에서 3회 반복 실험의 블랭크 평균을 뺀다). GraphPad 분석을 위해, 각 반복 실험은 처리되지 않은 세포에 대해 표준화되었다(3회 반복 실험의 평균). 데이터는 GraphPad Prism으로 분석하여 X-축에 Log 약물 농도 및 Y-축에 세포 생존율(%)을 갖는 용량 반응 곡선을 생성하였다. CalcuSyn 분석을 위해, 3회 반복 실험의 평균은 처리되지 않은 세포에 대해 교정되었다.
Chou-Talalay 조합 지수(CI) 중앙값은 0.85였다(<0.9는 상승작용을 나타냄).
SG3199 (pM) MMAE (ng/ml) Fa CI SG3199 (pM) MMAE (ng/ml) Fa CI
0.06 0 0.12 N/A 0.06 0.08 0.12 1.65
0.23 0 0.16 N/A 0.23 0.08 0.05 434.19
0.90 0 0.15 N/A 0.90 0.08 0.19 0.58
3.6 0 0.15 N/A 3.6 0.08 0.16 5.16
14.4 0 0.19 N/A 14.4 0.08 0.17 12.16
57.5 0 0.23 N/A 57.5 0.08 0.34 0.22
230 0 0.46 N/A 230 0.08 0.47 0.03
0 0.08 0.11 N/A 0.06 0.2 0.13 2.06
0 0.2 0.17 N/A 0.23 0.2 0.14 2.22
0 0.6 0.27 N/A 0.90 0.2 0.16 2.08
0 1.9 0.29 N/A 3.6 0.2 0.11 69.07
0 5.6 0.38 N/A 14.4 0.2 0.16 18.45
57.5 0.2 0.33 0.39
230 0.2 0.51 0.02
SG3199 (pM) MMAE (ng/ml) Fa CI SG3199 (pM) MMAE (ng/ml) Fa CI
0.06 0.6 0.27 0.53 0.06 5.6 0.38 1.23
0.23 0.6 0.29 0.40 0.23 5.6 0.40 0.98
0.90 0.6 0.31 0.29 0.90 5.6 0.41 0.85
3.6 0.6 0.23 1.26 3.6 5.6 0.34 1.93
14.4 0.6 0.29 0.60 14.4 5.6 0.39 1.12
57.5 0.6 0.37 0.23 57.5 5.6 0.49 0.37
230 0.6 0.54 0.03 230 5.6 0.62 0.09
0.06 1.9 0.32 0.79
0.23 1.9 0.29 1.18
0.90 1.9 0.32 0.83
3.6 1.9 0.28 1.36
14.4 1.9 0.29 1.32
57.5 1.9 0.42 0.30
230 1.9 0.59 0.04
실시예 5: ADCx25 및 Pola-V 조합의 시험관 내 효능
방법
증가하는 ADCx25 및 Pola-V 농도에 노출된(120시간) 세포주에 대한 MTT 증식 분석법. 120시간에서의 시너지는 Chou-Talalay 조합 지수(CI) (상승작용 CI<0.9, 부가작용 CI=0.9-1.1, 길항작용/이익 없음 CI> 1.1)에 의해 분석된다.
실시예 6: ADCx25 및 Pola-V 조합의 생체 내 효능
방법
암컷 중증 복합 면역결핍 마우스(Fox Chase SCID®, CB17/Icr-Prkdcscid/IcrIcoCrl, Charles River)는 연구 1일차에 체중(body weight, BW) 범위가 17.3 내지 24.1 g인 9주령이었다.
본 연구는 실시예 2 및 3에 따라 추가로 수행될 것이다.
실시예 7: ADCx22 및 Pola-V 조합의 시험관 내 효능
방법
증가하는 ADCx22 및 Pola-V 농도에 노출된(120시간) 세포주에 대한 MTT 증식 분석법. 120시간에서의 시너지는 Chou-Talalay 조합 지수(CI) (상승작용 CI<0.9, 부가작용 CI=0.9-1.1, 길항작용/이익 없음 CI> 1.1)에 의해 배중심(GCB) DLBCL (WSU-DLCL2) 세포주 및 버킷 림프종(Ramos) 세포주에서 분석된다.
실시예 8: ADCx22 및 Pola-V 조합의 생체 내 효능
방법
암컷 중증 복합 면역결핍 마우스(Fox Chase SCID®, CB17/Icr-Prkdcscid/IcrIcoCrl, Charles River)는 각 테스트 동물의 오른쪽 옆구리에 WSU-DLCL2 또는 Ramos 세포가 피하 이식되었고 종양은 그 부피가 목표 범위에 접근함에 따라 모니터되었다.
본 연구는 실시예 2 및 3에 따라 추가로 수행될 것이다.
********
본 명세서의 발명이 포함될 수 있는 기술의 상태 및 개시내용을 보다 완전하게 설명하고 개시하기 위해 다수의 간행물이 상기 인용되었다. 본 개시내용에 언급된 각각의 참고문헌 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다.
발명의 서열목록 부분
서열번호 1 (RB4v1.0 VH):
QVQLVQPGAEVVKPGASVKLSCKTSGYTFTSNWMHWVKQRPGQGLEWIGEIDPSDSYTNYNQNFKGKAKLTVDKSTSTAYMEVSSLRSDDTAVYYCARGSNPYYYAMDYWGQGTSVTVS
서열번호 2 (RB4v1.2 VH):
QVQLVQPGAEVVKPGASVKLSCKTSGYTFTSNWMHWVKQAPGQGLEWIGEIDPSDSYTNYNQNFQGKAKLTVDKSTSTAYMEVSSLRSDDTAVYYCARGSNPYYYAMDYWGQGTSVTVS
서열번호 3 (B43 VH):
QVQLLESGAELVRPGSSVKISCKASGYAFSSYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIWPGDGDTNYNGKFKGKATLTADESSSTAYMQLSSLRSEDSAVYSCARRETTTVGRYYYAMDYWGQGTTVT
서열번호 4 (HD37 VH):
QVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYAFSSYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIWPGDGDTNYNGKFKGKATLTADESSSTAYMQLSSLASEDSAVYFCARRETTTVGRYYYAMDYWGQGTSVTVS
서열번호 5 (4G7 VH):
EVQLQQSGPELIKPGASVKMSCKASGYTFTSYVMHWVKQKPGQGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFKGKATLTSDKSSSTAYMELSSLTSEDSAVYYCARGTYYYGSRVFDYWGQGTTLTVS
서열번호 6 (FMC63 VH):
EVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGLEWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTIIKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVS
서열번호 7 (RB4v1.0 VK):
EIVLTQSPAIMSASPGERVTMTCSASSGVNYMHWYQQKPGTSPRRWIYDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEPEDAATYYCHQRGSYTFGGGTKLEIK
서열번호 8 (RB4v1.2 VK):
EIVLTQSPAIMSASPGERVTMTCSASSGVNYMHWYQQKPGTSPRRWIYDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEPEDAATYYCHQRGSYTFGGGTKLEIK
서열번호 9 (B43 VK):
ELVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYLNWYQQIPGQPPKLLIYDASNLVSGIPPRFSGSGSGTDFTLNIHPVEKVDAATYHCQQSTEDPWTFGGGTKLEIK
서열번호 10 (HD37 VK):
DILLTQTPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYLNWYQQIPGQPPKLLIYDASNLVSGIPPRFSGSGSGTDFTLNIHPVEKVDAATYHCQQSTEDPWTFGGGTKLEIK
서열번호 11 (4G7 VK):
DIVMTQAAPSIPVTPGESVSISCRSSKSLLNSNGNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPFTFGAGTKLELK
서열번호 12 (FMC63 VK):
DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEIT
서열번호 13 (RB4v1.2-HC):
QVQLVQPGAEVVKPGASVKLSCKTSGYTFTSNWMHWVKQAPGQGLEWIGEIDPSDSYTNYNQNFQGKAKLTVDKSTSTAYMEVSSLRSDDTAVYYCARGSNPYYYAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
서열번호 14 (RB4v1.2-LC):
EIVLTQSPAIMSASPGERVTMTCSASSGVNYMHWYQQKPGTSPRRWIYDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEPEDAATYYCHQRGSYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
서열번호 15 (evi-5 POLA.VH-h1.HC):
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFSSYWIEWVRQAPGKGLEWIGEILPGGGDTNYNEIFKGRATFSADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRRVPIRLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열번호 16 (evi-5 POLA.VL-hk.LC):
DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQSVDYEGDSFLNWYQQKPGKAPKLLIYAASNLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSNEDPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSF
서열번호 17 (evi-5 POLA.VH):
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFSSYWIEWVRQAPGKGLEWIGEILPGGGDTNYNEIFKGRATFSADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRRVPIRLDYWGQGTLVTVSS
서열번호 18 (evi-5 POLA.VL):
DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQSVDYEGDSFLNWYQQKPGKAPKLLIYAASNLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSNEDPLTFGQGTKVEIK
서열번호 19 (evi-5 POLA.VH.CDR1):
SYWIE
서열번호 20 (evi-5 POLA.VH.CDR2):
EILPGGGDTNYNEIFKG
서열번호 21 (evi-5 POLA.VH.CDR3):
RVPIRLDY
서열번호 22 (evi-5 POLA.VL.CDR1):
KASQSVDYEGDSFLN
서열번호 23 (evi-5 POLA.VL.CDR2):
AASNLES
서열번호 24 (evi-5 POLA.VL.CDR3):
QQSNEDPLT
서열번호 25 (AB12 VH):
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSRYIINWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGVENYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARKDWFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLA
서열번호 26 (AB12 VL):
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFP
서열번호 27 (VH CDR1):
RYIIN
서열번호 28 (VH CDR2):
RIIPILGVENYAQKFQG
서열번호 29 (VH CDR3):
KDWFDY
서열번호 30 (VL CDR1):
RASQSVSSYLA
서열번호 31 (VL CDR2):
GASSRAT
서열번호 32 (VL CDR3):
QQYGSSPLT
서열번호 33 (에프라투주맙 VH):
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYWLHWVRQAPGQGLEWIGYINPRNDYTEYNQNFKDKATITADESTNTAYMELSSLRSEDTAFYFCARRDITTFYWGQG
서열번호 34 (에프라투주맙 VL):
DIQLTQSPSSLSASVGDRVTMSCKSSQSVLYSANHKNYLAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCHQYLSSWTFGQG
서열번호 35 (에프라투주맙.VH.CDR1):
YTFTSYWLH
서열번호 36 (에프라투주맙.VH.CDR2):
WIGYINPRNDYTEY
서열번호 37 (에프라투주맙.VH.CDR3):
RRDITTFY
서열번호 38 (에프라투주맙.VL.CDR1):
QSVLYSANHKNYLA
서열번호 39 (에프라투주맙.VL.CDR2):
LLIYWASTRES
서열번호 40 (에프라투주맙.VL.CDR3):
HQYLSSW
서열번호 41 (EMabC220-HC):
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYWLHWVRQAPGQGLEWIGYINPRNDYTEYNQNFKDKATITADESTNTAYMELSSLRSEDTAFYFCARRDITTFYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTVPPVPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
서열번호 42 (EMabC220-LC):
DIQLTQSPSSLSASVGDRVTMSCKSSQSVLYSANHKNYLAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCHQYLSSWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGES
서열번호 43 (IgG1 HC 불변 영역)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
서열번호 44 (IgG1 HC 불변 영역, BJ C→V)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTVPPVPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
서열번호 45 (κLC 불변 영역)
VAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
서열번호 46 (κLC 불변 영역, C105S)
VAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGES
서열번호 47 (λLC 불변 영역)
KAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
서열번호 48 (λLC 불변 영역, C102S)
KAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTESS

Claims (24)

  1. 개체의 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 항-CD19 항체 및 피롤로벤조디아제핀 이량체(pyrrolobenzodiazepine dimer)를 포함하는 항체 약물 접합체(antibody drug conjugate, ADC)로서, 상기 방법은 개체에게 유효량의 ADC 및 폴라투주맙 베도틴(polatuzumab vedotin)을 투여하는 단계를 포함하는, 항체 약물 접합체(ADC).
  2. 제1항에 있어서, 상기 개체를 치료를 위해 선별하는, 항체 약물 접합체(ADC).
  3. 제2항에 있어서, 상기 개체가 폴라투주맙 베도틴으로 치료받았던 경우 상기 개체를 ADC와의 병용 치료를 위해 선별하는, 항체 약물 접합체(ADC).
  4. 제2항에 있어서, 상기 개체가 폴라투주맙 베도틴으로 치료받고 있는 중인 경우 상기 개체를 ADC와의 병용 치료를 위해 선별하는, 항체 약물 접합체(ADC).
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체가 폴라투주맙 베도틴을 사용한 치료 또는 추가 치료에 불응성인 경우 상기 개체를 치료를 위해 선별하는, 항체 약물 접합체(ADC).
  6. 개체의 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 항-CD19 항체 및 피롤로벤조디아제핀 이량체를 포함하는 항체 약물 접합체로서, 상기 방법은
    (i) 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의한 치료에 적합한 개체를 선별하는 단계; 및
    (ii) 상기 개체에게 유효량의 ADC를 투여하는 단계
    를 포함하는, 항체 약물 접합체(ADC).
  7. 제6항에 있어서, 상기 ADC와 병용하여 폴라투주맙 베도틴을 투여하는 것을 추가적으로 포함하는, 항체 약물 접합체(ADC).
  8. 제1항 내지 제5항 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 폴라투주맙 베도틴 이전, 폴라투주맙 베도틴과 동시에, 또는 폴라투주맙 베도틴 이후에 ADC를 투여하는 단계를 포함하는, 항체 약물 접합체(ADC).
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 화학요법제(chemotherapeutic agent)를 투여하는 단계를 추가적으로 포함하는, 항체 약물 접합체(ADC).
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 인간인, 항체 약물 접합체(ADC).
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 장애가 있거나 장애가 있는 것으로 결정되었던, 항체 약물 접합체(ADC).
  12. 제11항에 있어서, 상기 개체는 CD19+ve 침윤 세포(CD19+ve infiltrating cells)와 같은 CD19 또는 CD19+ve 종양-연관 비-종양 세포(CD19+ve tumour-associated non-tumour cells)를 발현하는 암이 있거나, 있다고 결정되었던, 항체 약물 접합체(ADC).
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 폴라투주맙 베도틴으로 치료받는 중인, 항체 약물 접합체(ADC).
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 폴라투주맙 베도틴으로 치료받은 적이 있는, 항체 약물 접합체(ADC).
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 폴라투주맙 베도틴을 사용한 치료, 또는 추가 치료에 불응성인, 항체 약물 접합체(ADC).
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 ADC 또는 폴라투주맙 베도틴 단독을 사용한 단일요법(monotherapy)과 비교하여 증가된 효능을 가지는, 항체 약물 접합체(ADC).
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장애는 증식성 질환인, 항체 약물 접합체(ADC).
  18. 제17항에 있어서, 상기 장애는 CD19+ve 세포를 포함하는 신생물(neoplasm)의 존재를 특징으로 하는, 항체 약물 접합체(ADC).
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장애는 암인, 항체 약물 접합체(ADC).
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장애는
    미만성 거대 B세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), 여포성 림프종(follicular lymphoma, FL), 버킷 림프종(Burkitt lymphoma), 외투세포 림프종(Mantle Cell lymphoma, MCL), 만성 림프성 림프종(chronic lymphatic lymphoma, CLL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom Macroglobulinemia, WM), 및 변연부 B세포 림프종(Marginal Zone B-cell lymphoma, MZBL)을 포함하는 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's Lymphoma),
    털세포 백혈병(Hairy cell leukemia, HCL), 털세포 백혈병 변종(Hairy cell leukemia variant, HCL-v), 리히터 증후군(Richter syndrome)을 포함하는 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL), 및
    필라델피아 염색체-양성 ALL(Philadelphia chromosome-positive ALL, Ph+ALL) 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL(Philadelphia chromosome-negative ALL, Ph-ALL)과 같은 급성 림프모구성 백혈병(Acute Lymphoblastic Leukaemia, ALL)과 같은 백혈병을 포함하는 그룹에서 선택되는, 항체 약물 접합체(ADC).
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 2 및 8의 CDRs를 포함하는, 항체 약물 접합체(ADC).
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피롤로벤조디아제핀 이량체(pyrrolobenzodiazepine dimer, PBD)는 다음의 화학식 (III)인, 항체 약물 접합체(ADC):
    (III)
    여기서 RLL은 항체에 연결하기 위한 링커임.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ADC는 다음의 화학구조를 가지는, 항체 약물 접합체(ADC):

    여기에서 Ab는 항-CD19 항체임.
  24. (i) 항-CD19 항체 및 피롤로벤조디아제핀 이량체(PBD)를 포함하는 항체 약물 접합체(ADC), 선택적으로 상기 PBD는 제22항에 정의된 바와 같고, 선택적으로 상기 항-CD19 항체는 서열번호 2 및 8의 CDRs를 포함함; 및
    (ii) 폴라투주맙 베도틴을 포함하는 조성물.


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