KR20190141666A - 항-axl 항체-약물 접합체로의 병용 요법 - Google Patents

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KR20190141666A
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axl
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파트리치우스 헨드리쿠스 코르넬리스 반 버켈
젠스 뷔스너
존 하아틀리
프란체스카 자마치
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에이디씨 테라퓨틱스 에스에이
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Abstract

본 개시내용은 병리학적 질병, 예컨대 암의 치료를 위한 병용 요법에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 항체 약물 접합체 (ADC) 및 제2 제제로의 치료를 포함하는 병용 요법에 관한 것이다.

Description

항-AXL 항체-약물 접합체로의 병용 요법
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2017년 4월 20일에 모두 출원된 GB1706231.6, GB1706230.8, GB1706229.0, GB1706228.2, GB1706227.4, GB1706226.6, GB1706225.8, 및 GB1706224.1, GB1706223.3의 이익을 주장한다.
기술분야
본 개시내용은 병리학적 질병, 예컨대 암의 치료에 대한 병용 요법에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 항체 약물 접합체 (ADC) 및 제2 제제로의 치료를 포함하는 병용 요법에 관한 것이다.
항체 요법
항체 요법은 암, 면역학적 및 혈관생성 장애를 갖는 대상체의 표적화 치료를 위해 확립되었다 (Carter, P. (2006) Nature Reviews Immunology 6:343-357). 항체-약물 접합체 (ADC), 즉 면역접합체의, 세포독성 또는 세포증식 억제제, 즉 암의 치료에서 종양 세포를 사멸 또는 억제하는 약물의 국소 전달을 위한 사용은, 약물 모이에티의 종양으로의 전달, 및 그 내부에서의 세포내 축적을 목표로 하는 반면, 이들 비접합된 약제의 전신 투여는 정상 세포에 허용불가능한 수준의 독성을 유발할 수 있다 (Xie 등 (2006) Expert. Opin. Biol. Ther. 6(3):281-291; Kovtun 등 (2006) Cancer Res. 66(6):3214-3121; Law 등 (2006) Cancer Res. 66(4):2328-2337; Wu 등 (2005) Nature Biotech. 23(9):1137-1145; Lambert J. (2005) Current Opin. in Pharmacol. 5:543-549; Hamann P. (2005) Expert Opin. Ther. Patents 15(9):1087-1103; Payne, G. (2003) Cancer Cell 3:207-212; Trail 등 (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52:328-337; Syrigos and Epenetos (1999) Anticancer Research 19:605-614).
AXL
Axl은 수용체 티로신 키나제 아과의 구성원이다. 다른 수용체 티로신 키나제와 유사하지만, Axl 단백질은 lgL 및 FNIII 반복이 병렬된 세포외 영역의 독특한 구조를 나타내고, 세포내 도메인을 함유하는 세포내 영역을 가지며, 이의 일부는 키나제 도메인이다. Axl은 성장 인자 예컨대 비타민 K-의존적 단백질 성장-정지-특이적 유전자 6 (Gas6)를 결합시킴으로써 세포외 기질로부터의 신호를 세포질로 전달한다. Axl의 세포외 도메인은 절단될 수 있고, 65 kDa의 가용성 세포외 도메인은 방출될 수 있다. 절단은 수용체 교체를 향상시키고, 부분적으로 활성화된 키나아제를 생성한다(O'Bryan JP, eta/ (1995) J Bioi Chern. 270 (2): 551-557).
인간 Axl 유전자 및 유전자 생성물과 관련된 구조 정보는 WO2003/068983에 기재되어 있다. 하기 특허 공보는 또한 Axl 또는 다른 티로신 키나제 수용체에 관한 것이다: US5468634; US6087144; US5538861; US5968508; US6211142; US6235769; WO1999/49894; WO2000/76309; WO2001/16181 및 WO2001/32926.
Axl는 세포 증식의 자극에 관여된다. 구체적으로, Axl은 결장암 및 흑색종과 또한 연관되는 만성 골수성 백혈병-연관된 종양유전자이다. 이는 19q13.1-q13.2에 있는 bcl3 종양유전자의 부근에 밀접해 있다. Axl 유전자는 척추동물 종 중에서 진화론적으로 보존되고, 간엽조직 내에서의 발달 중에 발현된다.
Gas6 리간드와의 상호작용시, Axl은 자동인산화되고, 신호 형질도입 사건의 캐스케이드가 일어난다. PI3K, AKT, src, Bad, 14-3-3, PLC, ERK, S6K (미토겐-조절된 키나제) 및 STAT은 각각 이러한 캐스케이드에 관여되는 것으로 알려져 있다. Gas6은 막 인지질에의 Ca++- 의존적 결합을 가능하게 하는 y-카복시글루탐산 (GLA 도메인)이 풍부한 영역을 가진다. Gas6은 약한 미토겐이고, TNF-유도된 세포독성, 또는 성장 인자 회수에 의한 스트레스에 가해진 NIH3T3 섬유모세포에서의 항-세포자멸적 효과를 가진다. NIH3T3에 있어서 Axl에 대한 Gas6의 결합은 P13K, AKT, src 및 Bad의 활성화를 야기한다.
연구는 Axl이 종양 형성에 있어서 다수의 상이한 역할을 하는 것을 나타내었다. Axl은 내피 세포 이동, 증식 및 튜브 형성을 포함하는 혈관신생 거동의 주요 조절물질이다. Axl은 또한 생체내 종양을 형성하기 위해 인간 유방 암종 세포에 대해 필요하고, 이는 Axl이 신생혈관화 및 종양 형성 모두에 대해 중요한 과정을 조절하는 것을 나타낸다 (Holland S. et a/, Cancer Res 2005; 65 (20), Oct 15, 2005).
Axl 수용체 티로신 키나제의 활성은 종양 전이와 양성적으로 상관된다. 더 구체적으로, 연구는 Axl가 MMP-9의 발현을 향상시키고, 이는 Axl-매개된 침습에 대해 요구되는 것을 나타낸다. Axl은 NF-BK 및 Brg-1의 활성화를 통한 MMP-9 활성을 유도함으로써 세포 침입을 촉진한다 (Tai, K-Y et a/, Oncogene (2008), 27, 4044-4055). Axl은 인간 신경아교종 세포에 과발현되고, 다형상 교모세포종 (GBM)을 갖는 환자에서의 불량한 예후를 예상하기 위해 사용될 수 있다 (Vajkoczy P. et a/, PNAS, April 11, 2006, val 103, no. 15, 5799-5804; Hutterer M. eta/, Clinical Cancer Res 2008; 14 (1) Jan 1, 2008;). Axl은 또한 그것의 최소로 침습성 대응물과 비교하여 고도의 침습성 폐암 세포주에서 상대적으로 과발현된다 (Shieh, Y-S eta/, Neoplasia, val 7, no. 12, Dec 2005, 1058-1064). Axl은 이에 따라 종양 침습 및 진행에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다.
마찬가지로, Axl은 낮은 침습성의 유방암 세포에서가 아닌 고도의 침습성 유방암 세포에서 발현된다. 더 구체적으로, (우세한-음성 Axl 돌연변이체, Axl의 세포외 도메인에 대한 항체에 의한 또는 Axl의 짧은 헤어핀 RNA 녹다운에 의한) Axl 신호전달의 억제는 고도의 침습성 유방암 세포의 이동도 및 침습성을 감소시킨다. 소분자 Axl 억제제는 유방암 세포의 운동성 및 침습성을 방해하였다. 따라서, Axl은 유방암 세포의 운동성/침습성을 지배하는 신호전달 네트워크에서의 중요한 요소인 것으로 이해된다 (Zhang, Y-X 등, Cancer Res 2008; 68 (6), March 15, 2008).
혈관사이 세포에서, Gas6은 사구체경화증의 진행에 있어서의 가능한 역할을 나타내는 미토겐성 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 증거는 Gas6/Axl 경로가 또한 사구체신염에서 역할을 하는 것을 제시하고 있다 (Yanagita M. at a/, The Journal of Clinical Investigation; 2002, 110 (2) 239-246). 추가의 연구는 Gas6은 동맥 손상의 경우에 모델에서의 내피 세포의 생존을 촉진하는 것을 나타내었다. 그것의 AT1 수용체를 통한 안지오텐신 II는 혈관 평활근 세포에서의 Axl mRNA 및 단백질 수용체를 증가시키는 것을 나타내었다 (Melaragno M. G. eta/, Circ Res., 1998, 83 (7): 697- 704). Axl은 또한 세포 접착, 세포 증식 및 면역계에서의 항상성의 조절에 관여되는 것으로 밝혀졌다 (Lu Q., 2001) Science 293 (5528): 306 311). Axl 활성화 이후, 하기 현상이 관측되었다: 세포자멸사의 억제, 섬유모세포 및 내피 세포의 "정상" 세포 (비-전환된) 생존에서의 증가, 혈관 평활근 세포 (VSMC)의 이동 (Axl 키나제의 불활성화는 이동을 차단함), 혈액 혈관벽에서의 신행혈관내막 형성의 향상 (Melaragno M.G. eta/, Trends Cardiovasc Med., 1999, (Review) 9 (8): 250-253) 및 병변 형성 및 죽상경화증의 진행에의 관여.
항-AXL ADC의 치료 용도
예를 들어, 암의 치료에서의 항-AXL 항체 (항-AXL-ADC)를 포함하는 항체 약물 접합체의 효능이 확립되었다 - 예를 들어, WO2016/166297, WO2016/166302, GB1702029.8, GB1719906.8, 및 PCT/EP2018/053163을 참조한다.
연구는 항-AXL ADC의 효능, 내성, 및 임상 유용성을 추가로 개선하는 것을 지속한다. 이를 위해, 본 발명자는 항-AXL ADC가 적어도 하나의 제2 제제와 조합하여 투여되는 임상적으로 유리한 병용 요법을 확인하였다.
요약
본 발명자는 개체에의 ADC 및 제2 제제의 조합의 투여는 예기치 못한 임상 이점을 야기하는 것을 결정하였다.
따라서, 일 양태에서 본 개시내용은 개체에서의 장애를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 ADC 및 제2 제제의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
장애는 증식성 질환, 예를 들어 암일 수 있다. 암은 전이암 및 전이암 세포, 예컨대 순환 종양 세포를 포함하고, 이는 체액 예컨대 혈액 또는 림프에서 순환하는 것으로 발견될 수 있다. 특히 관심의 대상의 암은 비제한적으로, 유방, 폐, 위, 머리 및 목, 결장직장, 신장, 췌장, 자궁, 간, 방광, 자궁내막 및 전립선암 뿐만 아니라 림프종 (예를 들어, 비-호지킨 림프종, NHL) 및 백혈병 (특히 급성 골수성 백혈병, AML)을 포함한다.
관심 대상의 다른 장애는 Axl이 과발현되거나 또는 Axl 길항작용이 임상 이득을 제공할 것인 임의의 질병을 포함한다. 이는 면역 장애, 심혈관 장애, 혈전증, 당뇨병, 면역 관문 장애, 또는 섬유성 장애 (섬유증) 예컨대 사시, 경피증, 켈로이드, 신원발성 전신 섬유증, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 낭포성 섬유증 (CF), 전신 경화증, 심장 섬유증, 비-알코올성 지방간염 (NASH), 다른 유형의 간 섬유증, 원발성 담도 간경변증, 신장 섬유증, 암, 및 죽상경화증을 포함한다.
증식성 질환은 AXL+ve 및 AXL-ve 세포 모두를 포함하는 신생물의 존재를 특징으로 할 수 있다.
증식성 질환은 AXL-ve 신생물성 세포로 구성되는 신생물의 존재를 특징으로 할 수 있고, 선택적으로, 여기서 AXL-ve 신생물성 세포는 AXL+ve 비-신생물성 세포와 관련된다.
상기 표적 신생물 또는 신생물성 세포는 고형 종양의 모두 또는 일부일 수 있다.
본원에서의 "고형 종양"은 고체 혈액학적 암 예컨대 본원에 보다 상세하게 논의되는 림프종 (호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종)을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
고형 종양은 AXL+ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 구성되는 비-혈액학적 암을 포함하는 신생물일 수 있다. 고형 종양은 AXL+ve 세포, 예컨대 AXL+ve 면역 억제성 수지상 세포, NK 세포, 또는 대식세포로 침윤된 비-혈액학적 암을 포함하는 신생물일 수 있고; 이러한 고형 종양은 AXL의 발현이 결여될 수 있다 (즉, AXL-ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 이루어짐).
예를 들어, 고형 종양은 침윤하는 AXL+ve 세포, 예컨대 침윤하는 수지상 세포, NK 세포, 또는 대식세포의 높은 수준을 갖는 종양일 수 있다 (Paolino, M., 등, Cancers 2016, 8, 97; doi:10.3390/cancers8100097). 따라서, 고형 종양은 췌장암, 유방암, 결장직장암, 위 및 식도암, 백혈병 및 림프종, 흑색종, 비-소세포 폐암, 난소암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 및 머리 및 목 암일 수 있다.
ADC는 항-AXL-ADC, 예컨대 본원에 기재된 ADCxAXL일 수 있다.
제2 제제는 PD1 길항제, PD-L1 길항제, GITR 효능제, OX40 효능제, CTLA-4 길항제, 플루다라빈 또는 사이타라빈, 저메틸화제, PARP 억제제 (PARPi), HER2 발현을 상향조절되는 제제, AXL 억제제 (AXLi), BRAF 억제제 (BRAFi), 또는 MEK 억제제 (MEKi)일 수 있다.
개체는 인간일 수 있다. 개체는 암을 가질 수 있거나, 또는 암을 가지는 것으로 결정될 수 있다. 개체는 AXL+ 암 또는 AXL+ 종양-연관된 비-종양 세포를 가질 수 있거나, 또는 이를 가지는 것으로 결정된 것일 수 있다. 개체는 AXL+ 암 또는 AXL+ 종양-연관된 비-종양 세포를 가질 수 있거나, 또는 이를 가지는 것으로 결정된 것일 수 있다.
개체는 PD-L1+ 암을 가질 수 있거나, 또는 이를 가지는 것으로 결정된 것일 수 있다.
개시된 방법 ADC는 제2 제제 이전, 제2 제제와 동시에, 또는 제2 제제 이후에 투여될 수 있다. 개시된 방법은 개체에 추가의 화학치료제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
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또 다른 양태에서, 본 개시내용은 개체에서의 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한 ADC를 포함하는 제1 조성물을 제공하며, 여기서 치료는 제2 제제를 포함하는 제2 조성물과 조합되는 제1 조성물의 투여를 포함한다.
개체에서의 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한 제2 제제를 포함하는 제1 조성물은 이러한 양태에 의해 제공되며, 여기서 치료는 ADC를 포함하는 제2 조성물과 조합되는 제1 조성물의 투여를 포함한다.
상기 장애는 증식성 질환, 예를 들어 암일 수 있다. 암은 전이암 및 전이암 세포, 예컨대 순환 종양 세포를 포함하고, 이는 체액 예컨대 혈액 또는 림프에서 순환하는 것으로 발견될 수 있다. 특히 관심의 대상의 암은 비제한적으로, 유방, 폐, 위, 머리 및 목, 결장직장, 신장, 췌장, 자궁, 간, 방광, 자궁내막 및 전립선암 뿐만 아니라 림프종 (예를 들어, 비-호지킨 림프종, NHL) 및 백혈병 (특히 급성 골수성 백혈병, AML)을 포함한다.
관심 대상의 다른 장애는 Axl이 과발현되거나, 또는 Axl 길항작용이 임상 이득을 제공할 것인 임의의 질병을 포함한다. 이들은 면역 장애, 심혈관 장애, 혈전증, 당뇨병, 면역 관문 장애, 또는 섬유성 장애 (섬유증) 예컨대 사시, 경피증, 켈로이드, 신원발성 전신 섬유증, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 낭포성 섬유증 (CF), 전신 경화증, 심장 섬유증, 비-알코올성 지방간염 (NASH), 다른 유형의 간 섬유증, 원발성 담도 간경변증, 신장 섬유증, 암, 및 죽상경화증을 포함한다.
증식성 질환은 AXL+ve 및 AXL-ve 세포 둘 모두를 포함하는 신생물의 존재를 특징으로 할 수 있다.
증식성 질환은 AXL-ve 신생물성 세포로 구성되는 신생물의 존재를 특징으로 할 수 있고, 선택적으로 여기서 AXL-ve 신생물성 세포는 AXL+ve 비-신생물성 세포와 관련된다.
상기 표적 신생물 또는 신생물성 세포는 고형 종양의 모두 또는 일부 일 수 있다.
본원의 "고형 종양"은 고체 혈액학적 암 예컨대 본원에 더 상세하게 논의되는 림프종 (호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종)를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
고형 종양은 AXL+ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 이루어지는 비-혈액학적 암을 포함하는 신생물일 수 있다. 고형 종양은 AXL+ve 세포, 예컨대 AXL+ve 면역 억제성 수지상 세포, NK 세포, 또는 대식세포로 침윤된 비-혈액학적 암을 포함하는 신생물일 수 있고; 이러한 고형 종양은 AXL의 발현이 결여될 수 있다 (즉, AXL-ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 이루어짐).
ADC는 항-AXL-ADC, 예컨대 본원에 기재된 ADCxAXL일 수 있다.
제2 제제는 PD1 길항제, PD-L1 길항제, GITR 효능제, OX40 효능제, CTLA-4 길항제, 플루다라빈 또는 사이타라빈, 저메틸화제, PARP 억제제 (PARPi), HER2 발현을 상향조절하는 제제, AXL 억제제 (AXLi), BRAF 억제제 (BRAFi), 또는 MEK 억제제 (MEKi)일 수 있다.
개체는 인간일 수 있다. 개체는 암을 가질 수 있거나, 또는 암을 가지는 것으로 결정될 수 있다. 개체는 AXL+ 암 또는 AXL+ 종양-연관된 비-종양 세포를 가질 수 있거나, 또는 이를 가지는 것으로 결정된 것일 수 있다. 개체는 AXL+ 암 또는 AXL+ 종양-연관된 비-종양 세포를 가질 수 있거나, 또는 이를 가지는 것으로 결정된 것일 수 있다.
개체는 PD-L1+ 암을 가지거나, 또는 이를 가지는 것으로 결정된 것일 수 있다.
제1 조성물은 제2 조성물 이전에, 제2 조성물과 동시에, 또는 제2 조성물 이후에 투여될 수 있다. 치료는 개체에게 추가의 화학치료제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
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추가의 양태에서, 본 개시내용은 개체에서의 장애의 치료를 위한 약제의 제조시의 ADC의 용도를 제공하고, 여기서 약제는 ADC를 포함하고, 여기서 치료는 제2 제제를 포함하는 조성물과 조합되는 약제의 투여를 포함한다.
개체에서의 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 제2 제제의 용도가 이러한 양태에 의해 제공되며, 여기서 약제는 제2 제제를 포함하고, 여기서 치료는 ADC를 포함하는 조성물과 조합되는 약제의 투여를 포함한다.
장애는 증식성 질환, 예를 들어 암일 수 있다. 암은 전이암 및 전이암 세포, 예컨대 순환 종양 세포를 포함하고, 이는 체액 예컨대 혈액 또는 림프에서 순환하는 것으로 발견될 수 있다. 특히 관심의 대상의 암은 비제한적으로, 유방, 폐, 위, 머리 및 목, 결장직장, 신장, 췌장, 자궁, 간, 방광, 자궁내막 및 전립선암 뿐만 아니라 림프종 (예를 들어, 비-호지킨 림프종, NHL) 및 백혈병 (특히 급성 골수성 백혈병, AML)을 포함한다.
관심 대상의 다른 장애는 Axl이 과발현되거나 또는 Axl 길항작용이 임상 이득을 제공할 것인 임의의 질병을 포함한다. 이들은 면역 장애, 심혈관 장애, 혈전증, 당뇨병, 면역 관문 장애, 또는 섬유성 장애 (섬유증) 예컨대 사시, 경피증, 켈로이드, 신원발성 전신 섬유증, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 낭포성 섬유증 (CF), 전신 경화증, 심장 섬유증, 비-알코올성 지방간염 (NASH), 다른 유형의 간 섬유증, 원발성 담도 간경변증, 신장 섬유증, 암, 및 죽상경화증을 포함한다.
증식성 질환은 AXL+ve 및 AXL-ve 세포 둘 모두를 포함하는 신생물의 존재를 특징으로 한다.
증식성 질환은 AXL-ve 신생물성 세포로 이루어지는 신생물의 존재를 특징으로 할 수 있고, 선택적으로 여기서 AXL-ve 신생물성 세포는 AXL+ve 비-신생물성 세포와 연관된다.
상기 표적 신생물 또는 신생물성 세포는 고형 종양의 모두 또는 일부일 수 있다.
"고형 종양"은 고체 혈액학적 암 예컨대 본원에 더 상세하게 논의되는 림프종 (호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종)이 포함되는 것으로 이해될 것이다.
고형 종양은 AXL+ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 이루어지는 비-혈액학적 암을 포함하는 신생물일 수 있다. 고형 종양은 AXL+ve 세포, 예컨대 AXL+ve 면역 억제성 수지상 세포, NK 세포, 또는 대식세포로 침윤된 비-혈액학적 암을 포함하는 신생물일 수 있고; 이러한 고형 종양은 AXL의 발현이 결여될 수 있다 (즉, AXL-ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 이루어짐).
ADC는 항-AXL-ADC, 예컨대 본원에 기재된 ADCxAXL일 수 있다.
제2 제제는 PD1 길항제, PD-L1 길항제, GITR 효능제, OX40 효능제, CTLA-4 길항제, 플루다라빈 또는 사이타라빈, 저메틸화제, PARP 억제제 (PARPi), HER2 발현을 상향조절하는 제제, AXL 억제제 (AXLi), BRAF 억제제 (BRAFi), 또는 MEK 억제제 (MEKi)일 수 있다.
개체는 인간일 수 있다. 개체는 암을 가질 수 있거나, 또는 암을 가지는 것으로 결정될 수 있다. 개체는 AXL+ 암 또는 AXL+ 종양-연관된 비-종양 세포를 가질 수 있거나, 또는 이를 가지는 것으로 결정된 것일 수 있다. 개체는 AXL+ 암 또는 AXL+ 종양-연관된 비-종양 세포를 가질 수 있거나, 또는 이를 가지는 것으로 결정된 것일 수 있다.
개체는 PD-L1+ 암을 가질 수 있거나, 또는 이를 가지는 것으로 결정된 것일 수 있다.
약제는 조성물 이전에, 조성물과 동시에, 또는 조성물 이후에 투여될 수 있다. 치료는 개체에 추가의 화학치료제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
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본 개시내용의 또 다른 양태는 하기를 포함하는 키트를 제공한다:
ADC를 포함하는 제1 약제;
제2 제제를 포함하는 제2 약제; 및, 선택적으로,
장애의 치료를 위한 제2 약제와 조합하여 개체에 제1 약제의 투여를 위한 지침서를 포함하는 포장 삽입물.
또한, ADC를 포함하는 약제 및 장애의 치료를 위한 제2 제제를 포함하는 조성물과 조합되는 개체에 대한 약제의 투여를 위한 지침서를 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트가 이러한 양태에 의해 제공된다.
제2 제제를 포함하는 약제 및 장애의 치료를 위한 ADC를 포함하는 조성물과 조합되는 개체에 대한 약제의 투여를 위한 지침서를 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트가 이러한 양태에 의해 추가로 제공된다.
장애는 증식성 질환, 예를 들어 암일 수 있다. 암은 전이암 및 전이암 세포, 예컨대 순환 종양 세포를 포함하고, 이는 체액 예컨대 혈액 또는 림프에서 순환하는 것으로 발견될 수 있다. 특히 관심의 대상의 암은 비제한적으로, 유방, 폐, 위, 머리 및 목, 결장직장, 신장, 췌장, 자궁, 간, 방광, 자궁내막 및 전립선암 뿐만 아니라 림프종 (예를 들어, 비-호지킨 림프종, NHL) 및 백혈병 (특히 급성 골수성 백혈병, AML)을 포함한다.
관심 대상의 다른 장애는 Axl이 과발현되거나, 또는 Axl 길항작용이 임상 이득을 제공할 것인 임의의 질병을 포함한다. 이들은 면역 장애, 심혈관 장애, 혈전증, 당뇨병, 면역 관문 장애, 또는 섬유성 장애 (섬유증) 예컨대 사시, 경피증, 켈로이드, 신원발성 전신 섬유증, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 낭포성 섬유증 (CF), 전신 경화증, 심장 섬유증, 비-알코올성 지방간염 (NASH), 다른 유형의 간 섬유증, 원발성 담도 간경변증, 신장 섬유증, 암, 및 죽상경화증을 포함한다.
증식성 질환은 AXL+ve 및 AXL-ve 세포 둘 모두를 포함하는 신생물의 존재를 특징으로 할 수 있다.
증식성 질환은 AXL-ve 신생물성 세포로 이루어진 신생물의 존재를 특징으로 할 수 있고, 선택적으로 여기서 AXL-ve 신생물성 세포는 AXL+ve 비-신생물성 세포와 연관된다.
상기 표적 신생물 또는 신생물성 세포는 고형 종양의 모두 또는 일부일 수 있다.
"고형 종양"은 고체 혈액학적 암 예컨대 본원에 더 상세하게 논의되는 림프종 (호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종)을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
고형 종양은 AXL+ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 구성되는 비-혈액학적 암을 포함하는 신생물일 수 있다. 고형 종양은 AXL+ve 세포, 예컨대 AXL+ve 면역 억제성 수지상 세포, NK 세포, 또는 대식세포로 침윤되는 비-혈액학적 암을 포함하는 신생물일 수 있고; 이러한 고형 종양은 AXL의 발현을 결여할 수 있다 (즉, AXL-ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 구성된다).
ADC는 항-AXL-ADC, 예컨대 본원에 기재된 ADCxAXL일 수 있다.
제2 제제는 PD1 길항제, PD-L1 길항제, GITR 효능제, OX40 효능제, CTLA-4 길항제, 플루다라빈 또는 사이타라빈, 저메틸화제, PARP 억제제 (PARPi), HER2 발현을 상향조절하는 제제, AXL 억제제 (AXLi), BRAF 억제제 (BRAFi), 또는 MEK 억제제 (MEKi)일 수 있다.
개체는 인간일 수 있다. 개체는 암을 가질 수 있거나, 또는 암을 가지는 것으로 결정될 수 있다. 개체는 AXL+ 암 또는 AXL+ 종양-연관된 비-종양 세포를 가질 수 있거나, 또는 이를 가지는 것으로 결정된 것일 수 있다. 개체는 AXL+ 암 또는 AXL+ 종양-연관된 비-종양 세포를 가질 수 있거나, 또는 이를 가지는 것으로 결정된 것일 수 있다.
개체는 PD-L1+ 암을 가질 수 있거나, 또는 이를 가지는 것으로 결정된 것일 수 있다.
ADC를 포함하는 약제 또는 조성물은 제2 제제를 포함하는 약제 또는 조성물 이전에, 제2 제제를 포함하는 약제 또는 조성물과 동시에, 또는 제2 제제를 포함하는 약제 또는 조성물 이후에 투여될 수 있다. 치료는 개체에 추가의 화학치료제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
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다른 추가의 양태에서, 본 개시내용은 ADC 및 제2 제제를 포함하는 조성물을 제공한다.
또한, 개체에서의 장애의 치료 방법이 본 개시내용의 이러한 양태에서 제공되며, 상기 방법은 ADC 및 제2 제제를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
또한, 개체에서의 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한 ADC 및 제2 제제를 포함하는 조성물이 본 개시내용의 이러한 양태에 제공된다.
또한, 개체에서의 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 ADC 및 제2 제제를 포함하는 조성물의 용도가 본 개시내용의 이러한 양태에 제공된다.
또한, ADC 및 제2 제제를 포함하는 조성물 및 장애의 치료를 위한 개체에 대한 약제의 투여를 위한 지침서의 세트를 포함하는 키트가 본 개시내용의 이러한 양태에 제공된다.
장애는 증식성 질환, 예를 들어 암일 수 있다. 암은 전이암 및 전이암 세포, 예컨대 순환 종양 세포를 포함하고, 이는 체액 예컨대 혈액 또는 림프에서 순환하는 것으로 발견될 수 있다. 특히 관심의 대상의 암은 비제한적으로, 유방, 폐, 위, 머리 및 목, 결장직장, 신장, 췌장, 자궁, 간, 방광, 자궁내막 및 전립선암 뿐만 아니라 림프종 (예를 들어, 비-호지킨 림프종, NHL) 및 백혈병 (특히 급성 골수성 백혈병, AML)을 포함한다.
관심 대상의 다른 장애는 Axl이 과발현되거나, 또는 Axl 길항작용이 임상 이득을 제공할 것인 임의의 질병을 포함한다. 이들은 면역 장애, 심혈관 장애, 혈전증, 당뇨병, 면역 관문 장애, 또는 섬유성 장애 (섬유증) 예컨대 사시, 경피증, 켈로이드, 신원발성 전신 섬유증, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 낭포성 섬유증 (CF), 전신 경화증, 심장 섬유증, 비-알코올성 지방간염 (NASH), 다른 유형의 간 섬유증, 원발성 담도 간경변증, 신장 섬유증, 암, 및 죽상경화증을 포함한다.
증식성 질환은 AXL+ve 및 AXL-ve 세포 둘 모두를 포함하는 신생물의 존재를 특징으로 할 수 있다.
증식성 질환은 AXL-ve 신생물성 세포로 구성되는 신생물의 존재를 특징으로 할 수 있고, 선택적으로 여기서 AXL-ve 신생물성 세포는 AXL+ve 비-신생물성 세포와 관련된다.
상기 표적 신생물 또는 신생물성 세포는 고형 종양의 모두 또는 일부일 수 있다.
본원에서의 "고형 종양"은 고체 혈액학적 암 예컨대 본원에 보다 상세하게 논의되는 림프종 (호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종)을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
고형 종양은 AXL+ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 구성되는 비-혈액학적 암을 포함하는 신생물일 수 있다. 고형 종양은 AXL+ve 세포, 예컨대 AXL+ve 면역 억제성 수지상 세포, NK 세포, 또는 대식세포로 침윤된 비-혈액학적 암을 포함하는 신생물일 수 있고; 이러한 고형 종양은 AXL의 발현이 결여될 수 있다 (즉, AXL-ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 이루어짐).
ADC는 항-AXL-ADC, 예컨대 본원에 기재된 ADCxAXL일 수 있다.
제2 제제는 PD1 길항제, PD-L1 길항제, GITR 효능제, OX40 효능제, CTLA-4 길항제, 플루다라빈 또는 사이타라빈, 저메틸화제, PARP 억제제 (PARPi), HER2 발현을 상향조절하는 제제, AXL 억제제 (AXLi), BRAF 억제제 (BRAFi), 또는 MEK 억제제 (MEKi)일 수 있다.
개체는 인간일 수 있다. 개체는 암을 가질 수 있거나, 또는 암을 가지는 것으로 결정될 수 있다. 개체는 AXL+ 암 또는 AXL+ 종양-연관된 비-종양 세포를 가질 수 있거나, 또는 이를 가지는 것으로 결정된 것일 수 있다. 개체는 AXL+ 암 또는 AXL+ 종양-연관된 비-종양 세포를 가질 수 있거나, 또는 이를 가지는 것으로 결정된 것일 수 있다.
개체는 PD-L1+ 암을 가질 수 있거나, 또는 이를 가지는 것으로 결정된 것일 수 있다.
치료는 개체에 추가의 화학치료제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
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상세한 설명
항체 약물 접합체 (ADC)
본 개시내용은 ADC 및 제2 제제의 조합의 개선된 효능에 관한 것이다.
본 개시내용의 ADC는 아래에 정의된 바와 같은 항체에 접합된 PBD 모이어티 중 하나 상의 N10 위치를 통해 연결된 링커를 갖는 PBD 이량체를 제공한다.
본 개시내용은 대상체에서의 바람직한 부위에 PBD 화합물을 제공하는 데 사용하기에 적합하다. 접합체는 링커의 임의의 일부를 보유하지 않는 활성 PBD 화합물의 방출을 가능하게 한다. PBD 화합물의 반응성에 영향을 줄 수 있는 존재하는 스텁(stub)이 존재하지 않는다. 따라서, 화학식 (I)의 접합체는 하기 화합물 RelA를 방출할 것이다:
Figure pct00001
본 발명의 항체와 PBD 이량체 사이의 명시된 연결은 바람직하게는 세포외에서 안정하다. 세포로의 이송 또는 전달 이전에 항체-약물 접합체 (ADC)는 바람직하게는 안정하고, 온전하게 유지되며, 즉, 항체는 약물 모이어티에 연결되어 유지된다. 링커는 표적 세포 외부에서 안정하고, 세포 내에서 일부 유효한 비율로 절단될 수 있다. 효과적인 링커는 (i) 항체의 특이적 결합 특성을 유지하고; (ii) 접합체 또는 약물 모이어티의 세포내 전달을 가능하게 하고; (iii) 안정하고 온전하게 유지되며, 즉, 접합체가 그것의 표적화된 부위에 전달되거나 또는 수송될 때까지 절단되지 않고; 및 (iv) PBD 약물 모이어티의 세포독성, 세포-사멸 효과 또는 세포증식억제성 효과를 유지할 것이다. ADC의 안정성은 표준 분석적 기술 예컨대 질량 분광법, HPLC, 및 분리/분석 기술 LC/MS에 의해 측정될 수 있다.
화학식 RelA의 화합물의 전달은 연결기, 특히 발린-알라닌 디펩타이드 모이어티 상의 효소, 예컨대 카텝신의 작용에 의해 화학식 (I)의 접합체의 원하는 활성화 부위에서 달성된다.
또한, 본 개시내용은 특히 GB1702029.8, GB1719906.8, PCT/EP2018/053163에 개시된 그리고 본원에 논의된 바와 같은 항-AXL ADC로의 치료에 관한 것이다.
항-AXL ADC
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "AXL-ADC"은 항체 성분이 항-AXL 항체인 ADC를 지칭한다. 용어 "PBD-ADC"는 약물 성분이 피롤로벤조디아제핀 (PBD) 워헤드(warhead)인 ADC를 지칭한다. 용어 "항-AXL-ADC"는 항체 성분이 항-AXL 항체이고, 약물 성분이 PBD 워헤드인 ADC를 지칭한다.
ADC는 하기 화학식 (I)의 접합체를 포함할 수 있다:
Figure pct00002
여기에서,
Ab는 AXL에 결합되는 항체이고;
DL는 이하와 같고
Figure pct00003
여기에서,
X는 단일 결합, -CH2- 및 -C2H4-를 포함하는 군으로부터 선택되고;
n은 1 내지 8이고;
m은 0 또는 1이고;
R7는 메틸 또는 페닐 중 하나이고;
C2와 C3 사이에 이중 결합이 있는 경우, R2는 이하의 것들로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(ia) 할로, 니트로, 시아노, 에테르, 카르복시, 에스테르, C1-7 알킬, C3-7 헤테로사이클릴 및 비스-옥시-C1-3 알킬렌을 포함하는 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, C5-10 아릴기;
(ib) C1-5 포화 지방족 알킬;
(ic) C3-6 포화 사이클로알킬;
(id)
Figure pct00004
, 여기에서 R21, R22 및 R23의 각각은 H, C1-3 포화 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되고, R12 기 내의 탄소 원자의 총 수는 5 이하이고;
(ie)
Figure pct00005
, 여기에서 R25a 및 R25b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 페닐로부터 선택되고, 상기 페닐은 할로, 메틸, 메톡시; 피리딜; 및 티오페닐로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 치환되고; 그리고
(if)
Figure pct00006
, 여기에서 R24는 H; C1-3 포화 알킬; C2-3 알케닐; C2-3 알키닐; 사이클로프로필; 페닐로부터 선택되고, 상기 페닐은 할로, 메틸, 메톡시; 피리딜; 및 티오페닐로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 치환되고;
C2와 C3의 사이에 단일 결합이 있는 경우, R2는 이하와 같고
Figure pct00007
, 여기에서 R26a 및 R26b는 H, F, C1-4 포화 알킬, C2-3 알케닐로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬 및 알케닐 기는 C1-4 알킬 아미도 및 C1-4 알킬 에스테르로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 치환되거나; 또는 R26a 및 R26b 중 어느 하나는 H인 경우, 다른 하나는 니트릴 및 C1-4 알킬 에스테르로부터 선택되고;
C2'과 C3' 사이에 이중 결합이 있는 경우, R12는 이하의 것들로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(ia) 할로, 니트로, 시아노, 에테르, 카르복시, 에스테르, C1-7 알킬, C3-7 헤테로사이클릴 및 비스-옥시-C1-3 알킬렌을 포함하는 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, C5-10 아릴기;
(ib) C1-5 포화 지방족 알킬;
(ic) C3-6 포화 사이클로알킬;
(id)
Figure pct00008
, 상기 R31, R32 및 R33는 각각 독립적으로 H, C1-3 포화 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐 및 사이클로프로필로부터 선택되고, 상기 R12 내의 탄소 원자의 총 수는 5 이하이고;
(ie)
Figure pct00009
, 상기 R35a 및 R35b 중 하나가 H인 경우, 다른 하나는 페닐로부터 선택되고, 상기 페닐은 선택적으로 할로, 메틸, 메톡시; 피리딜; 및 티오페닐로부터 선택된 기에 의해 치환되고; 그리고
(if)
Figure pct00010
, 여기에서 R24는 H; C1-3 포화 알킬; C2-3 알케닐; C2-3 알키닐; 사이클로프로필; 페닐로부터 선택되고, 상기 페닐은 할로, 메틸, 메톡시; 피리딜; 및 티오페닐로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 치환되고;
C2'과 C3' 사이에 단일 결합이 있는 경우, R12은 이하와 같고:
Figure pct00011
, 여기에서 R36a 및 R36b은 H, F, C1-4 포화 알킬, C2-3 알케닐로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬 및 알케닐 기는 C1-4 알킬 아미도 및 C1-4 알킬 에스테르로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 치환되거나; 또는 R36a 및 R36b 중 하나가 H인 경우, 다른 하나는 니트릴 및 C1-4 알킬 에스테르로부터 선택되고;
그리고 p는 1 내지 8이다.
이와 같은 ADC는 AXL 발현 암의 치료에 유용한 것을 이전에 나타낸 바 있다 (예를 들어 GB1702029.8, GB1719906.8, 및 PCT/EP2018/053163을 참조하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 편입되어 있다).
용어 항-AXL-ADC는 GB1702029.8에 기재된 임의의 구현예를 포함할 수 있다. 특히, 바람직하나 구현예에 있어서 ADC는 하기 화학 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00012
식 중:
Ab는 AXL에 결합되는 항체이고;
DL은 하기와 같고:
Figure pct00013
여기서 Ab는 항-AXL 항체이다.
DL은 예를 들어 Kabat의 넘버링 시스템에 따른 Asn297와 같은 항체 아스파라긴 잔기의 측쇄를 통해 항체에 접합될 수 있다. 항체에의 연결의 구조는 N-[당]-DL일 수 있고, 여기서 N은 아스파라긴 잔기이고, [당]은 당 잔기, 예컨대 GlcNAc 잔기를 나타낸다. p는 1 내지 4, 바람직하게는 2일 수 있다.
일부 구현예, Ab는 AXL에 결합하는 항체이고, 상기 항체는 하기를 포함한다:
(a) 서열 번호 3에 따른 서열을 갖는 중쇄, 여기서 DL은 서열 번호 3의 위치 302에서 아스파라긴을 통해 항체에 접합됨; 및
(b) 서열 번호 4에 따른 서열을 갖는 경쇄.
DL 구현예
X
일부 구현예에서, X는 단일 결합이다.
다른 구현예에서, X는 -CH2-이다.
추가의 구현예에서, X는 -C2H4-이다.
일부 구현예에서, n은 1 내지 4이다.
일부의 이러한 구현예에서, n은 1이다.
다른 이러한 구현예에서, n은 2이다.
추가의 이러한 구현예에서, n은 4이다.
R 7
하나의 구현예에서, R7은 메틸이다.
또 다른 구현예에서, R7은 페닐이다.
R 2
C2와 C3 사이에 존재하는 이중 결합이 존재하는 경우, R2는 하기로부터 선택된다:
(a) 하기를 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C5-10 아릴기: 할로, 니트로, 시아노, 에테르, C1-7 알킬, C3-7 헤테로사이클릴 및 비스-옥시-C1-3 알킬렌;
(b) C1-5 포화된 지방족 알킬;
(c) C3-6 포화된 사이클로알킬;
(d)
Figure pct00014
여기서 각각의 R21, R22 및 R23은 H, C1-3 포화된 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R2 기에서의 탄소 원자의 총수는 5 이하이고;
(e)
Figure pct00015
, 여기서 R25a 및 R25b 중 하나는 H이고, 나머지 것은 하기로 부터 선택된다: 할로 메틸, 메톡시; 피리딜; 및 티오페닐로부터 선택된 기로 선택적으로 치환된 페닐; 및
(f)
Figure pct00016
, 여기서 R24는 하기로부터 선택됨: H; C1-3 포화된 알킬; C2-3 알케닐; C2-3 알키닐; 사이클로프로필; 할로 메틸, 메톡시; 피리딜; 및 티오페닐로부터 선택된 기로 선택적으로 치환된 페닐.
R2가 C5-10 아릴기인 경우, 이는 C5-7 아릴기일 수 있다. C5-7 아릴기는 페닐기 또는 C5-7 헤테로아릴기, 예를 들어 푸라닐, 티오페닐 및 피리딜일 수 있다. 일부 구현예에서, R2는 바람직하게는 페닐이다. 다른 구현예에서, R12는 바람직하게는 티오페닐, 예를 들어, 티오펜-2-일 및 티오펜-3-일이다.
R2가 C5-10 아릴기인 경우, 이는 C8-10 아릴, 예를 들어 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐기일 수 있다. 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐기는 임의의 이용가능한 고리 위치를 통해 PBD 코어에 결합될 수 있다. 예를 들어, 퀴놀리닐은 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일 및 퀴놀린-8-일일 수 있다. 이들 중에서 퀴놀린-3-일 및 퀴놀린-6-일이 바람직할 수 있다. 이소퀴놀리닐은 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-4일, 이소퀴놀린-5-일, 이소퀴놀린-6-일, 이소퀴놀린-7-일 및 이소퀴놀린-8-일일 수 있다. 이들 중에서 이소퀴놀린-3-일 및 이소퀴놀린-6-일이 바람직할 수 있다.
R2가 C5-10 아릴기인 경우, 이는 임의의 수의 치환기를 가질 수 있다. 이는 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 가지고, 1 및 2개가 더 바람직하고, 단일 치환된 기가 가장 바람직하다. 치환기는 임의의 위치에 있을 수 있다.
R2가 C5-7 아릴기인 경우, 단일 치환기는 바람직하게는 화합물의 나머지에 대한 결합에 인접하지 않은 고리 원자 상에 있고, 즉, 이는 바람직하게는 화합물의 나머지에 대한 결합에 대해 β 또는 γ이다. 따라서, C5-7 아릴기가 페닐인 경우, 상기 치환기는 바람직하게는 메타- 또는 파라- 위치에 있고, 보다 바람직하게는 파라- 위치에 있다.
R2가 C8-10 아릴기, 예를 들어 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐인 경우, 이는 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 고리의 임의의 위치에서 임의의 수의 치환기를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 이는 1, 2, 또는 3개의 치환기를 가지고, 이들은 근위 및 원위 고리 또는 둘 모두 (1개 초과의 치환기인 경우) 상에 있을 수 있다.
R 2 가 C 5-10 아릴 기인 경우 , R 2 치환기
R2가 C5-10 아릴기인 경우에 R2 상의 치환기가 할로이면, 이는 바람직하게는 F 또는 Cl, 보다 바람직하게는 Cl이다.
R2가 아릴기인 경우에 R2 상의 치환기가 에테르인 경우, 이는 일부 구현예에서 알콕시기, 예를 들어, C1-7 알콕시기 (예를 들어 메톡시, 에톡시)일 수 있거나 또는 이는 일부 구현예에서 C5-7 아릴옥시기 (예를 들어 페녹시, 피리딜옥시, 푸라닐옥시)일 수 있다. 알콕시기는 그 자체는 예를 들어 아미노기 (예를 들어 디메틸아미노)에 의해 추가로 치환될 수 있다.
R2가 C5-10 아릴기인 경우에 R2 상의 치환기가 C1-7 알킬인 경우, 이는 C1-4 알킬기 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로프릴, 부틸)일 수 있다.
R2가 C5-10 아릴기인 경우에 R2 상의 치환기가 C3-7 헤테로사이클릴인 경우, 이는 일부 구현예에서 C6 질소 함유 헤테로사이클릴기, 예를 들어 모폴리노, 티오모폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐일 수 있다. 이러한 기는 질소 원자를 통해 PBD 모이어티의 나머지에 결합될 수 있다. 이러한 기는 예를 들어, C1-4 알킬기에 의해 추가로 치환될 수 있다. C6 질소 함유 헤테로사이클릴기가 피페라지닐일 경우, 상기 추가의 치환기는 제2 질소 고리 원자 상에 있을 수 있다.
R2가 C5-10 아릴기인 경우에 R2 상의 치환기가 비스-옥시-C1-3 알킬렌인 경우, 이는 바람직하게는 비스-옥시-메틸렌 또는 비스-옥시-에틸렌이다.
R2가 C5-10 아릴기인 경우에 R2 상의 치환기가 에스테르인 경우, 이것은 바람직하게는 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르이다.
R2가 C5-10 아릴기인 경우에 특히 바람직한 치환기는 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 비스-옥시-메틸렌, 메틸-피페라지닐, 모폴리노 및 메틸-티오페닐을 포함한다. R2에 대한 다른 특히 바람직한 치환기는 디메틸아미노프로필옥시 및 카복시이다.
R2가 C5-10 아릴기인 경우에 특히 바람직하게 치환된 R2 기는 비제한적으로, 4-메톡시-페닐, 3-메톡시페닐, 4-에톡시-페닐, 3-에톡시-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 3,4-비스옥시메틸렌-페닐, 4-메틸티오페닐, 4-시아노페닐, 4-페녹시페닐, 퀴놀린-3-일 및 퀴놀린-6-일, 이소퀴놀린-3-일 및 이소퀴놀린-6-일, 2-티에닐, 2-푸라닐, 메톡시나프틸, 및 나프틸을 포함한다. 또 다른 가능한 치환된 R2 기는 4-니트로페닐이다. 특히 관심의 대상의 R2 기는 4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐 및 3,4-비스옥시메틸렌-페닐을 포함한다.
R2가 C1-5 포화된 지방족 알킬인 경우, 이는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸일 수 있다. 일부 구현예에서, 이는 메틸, 에틸 또는 프로필 (n-펜틸 또는 이소프로필)일 수 있다. 일부의 이러한 구현예에서, 이는 메틸일 수 있다. 다른 구현예에서, 이는 부틸 또는 펜틸일 수 있고, 이는 선형 또는 분지형일 수 있다.
R2가 C3-6 포화된 사이클로알킬인 경우, 이는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실일 수 있다. 일부 구현예에서, 이는 사이클로프로필일 수 있다.
R2가
Figure pct00017
인 경우, 각각의 R21, R22 및 R23는 독립적으로 H, C1-3 포화된 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐 및 사이클로프로필로부터 선택되고, 여기서 R2 기에서의 탄소 원자의 총수는 5 이하이다. 일부 구현예에서, R2 기에서의 탄소 원자의 총수는 4 이하 또는 3 이하이다.
일부 구현예에서, R21, R22 및 R23 중 하나는 H이고, 다른 2개의 기는 H, C1-3 포화된 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐 및 사이클로프로필로부터 선택된다.
다른 구현예에서, R21, R22 및 R23 중 2개는 H이고, 다른 기는 H, C1-3 포화된 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐 및 사이클로프로필로부터 선택된다.
일부 구현예에서, H가 아닌 기는 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
일부의 이러한 구현예에서, H가 아닌 기는 메틸이다.
일부 구현예에서, R21은 H이다.
일부 구현예에서, R22는 H이다.
일부 구현예에서, R23은 H이다.
일부 구현예에서, R21 및 R22는 H이다.
일부 구현예에서, R21 및 R23은 H이다.
일부 구현예에서, R22 및 R23은 H이다.
특히 관심의 대상의 R2 기는 하기와 같다:
Figure pct00018
.
R2가
Figure pct00019
인 경우, R25a 및 R25b 중 하나는 H이고, 다른 것은 하기로부터 선택된다: 할로, 메틸, 메톡시; 피리딜; 및 티오페닐로부터 선택된 기로 선택적으로 치환된 페닐. 일부 구현예에서, H가 아닌 기는 선택적으로 치환된 페닐이다. 페닐 선택적 치환기가 할로인 경우, 이는 바람직하게는 플루오로이다. 일부 구현예, 페닐기는 비치환된다.
R2가
Figure pct00020
인 경우, R24는 하기로부터 선택된다: H; C1-3 포화된 알킬; C2-3 알케닐; C2-3 알키닐; 사이클로프로필; 할로 메틸, 메톡시; 피리딜; 및 티오페닐로부터 선택된 기로 선택적으로 치환된 페닐. 페닐 선택적인 치환기가 할로인 경우, 이는 바람직하게는 플루오로이다. 일부 구현예에서, 페닐기는 비치환된다. 일부 구현예에서, R24는 H, 메틸, 에틸, 에테닐 및 에티닐로부터 선택된다. 일부의 이러한 구현예에서, R24는 H 및 메틸로부터 선택된다.
C2와 C3 사이에 있는 단일 결합이 존재하는 경우,
R2는
Figure pct00021
이고, 여기서 R26a 및 R26b는 독립적으로 H, F, C1-4 포화된 알킬, C2-3 알케닐로부터 선택되고, 이의 알킬 및 알케닐기는 C1-4 알킬 아미도 및 C1-4 알킬 에스테르로부터 선택된 기로 선택적으로 치환되거나; 또는 R26a 및 R26b 중 하나가 H인 경우, 다른 것은 니트릴 및 C1-4 알킬 에스테르로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R26a 및 R26b는 둘 모두 H인 것이 바람직하다.
다른 구현예에서, R26a 및 R26b는 둘 모두 메틸인 것이 바람직하다.
추가의 구현예에서, R26a 및 R26b 중 하나가 H이고, 다른 것은 C1-4 포화된 알킬, C2-3 알케닐로부터 선택되는 것이 바람직하고, 이의 알킬 및 알케닐기는 선택적으로 치환된다. 이러한 추가의 구현예에서, H가 아닌 기가 메틸 및 에틸로부터 선택되는 것이 더 바람직할 수 있다.
R 12
R2에 대한 상기 선호도가 R12에 동일하게 적용된다.
본 발명의 하나의 바람직한 구현예에서, DL은 하기와 같다:
Figure pct00022
상기 DL은 바람직하게는 식 Ab - (DL)p을 갖는 ADC에 포함될 수 있고, 여기서 Ab는 AXL에 결합되는 항체이다. DL은 Kabat의 넘버링 시스템에 따른 Asn297와 같은 항체 아스파라긴 잔기의 측쇄를 통해 항체에 접합될 수 있다. 항체에의 연결의 구조는 N-[당]-DL일 수 있고, 여기서 N은 아스파라긴 잔기이고, [당]은 당 잔기, 예컨대 GlcNAc 잔기를 나타낸다. p는 1 내지 4, 바람직하게는 2일 수 있다.
예를 들어, 하나의 구현예에서, 본 발명은 하기 식을 갖는 접합체를 제공한다:
Ab - ([N] - [GlcNAc] - DL)2 (II)
식 중:
Ab는 하기를 포함하는 항체이고:
(a) 서열 번호 3에 따른 서열을 갖는 2개의 중쇄; 및
(b) 서열 번호 4에 따른 서열을 갖는 2개의 경쇄;
[N]은 각각의 서열 번호 3의 위치 302에서의 아스파라긴의 측쇄이고;
[GlcNAc]는 N-아세틸 글루코사민 잔기이고;
DL은 상기 기재된 약물-링커이다.
항-AXL ADC의 항체 성분
일부 구현예에서, 항체는 AXL에 결합되는 항체이다.
1H12
일부 구현예에서, 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 갖는 VH 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 추가로 서열 번호 6의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및/또는 서열 번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 서열 번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 7의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 갖는 VH 도메인을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 항체는 서열 번호 1에 의한 서열을 갖는 VH 도메인을 포함한다.
항체는 추가로 VL 도메인을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 서열 번호 10의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3를 갖는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VL 도메인은 추가로 서열 번호 9의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및/또는 서열 번호 8의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 서열 번호 8의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 9의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 10의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3를 갖는 VL 도메인을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 항체는 서열 번호 2의 서열을 갖는 VL 도메인을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 항체는 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함한다. 바람직하게는, VH는 서열 번호 1의 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 2의 서열을 포함한다.
VH 및 VL 도메인(들)은 AXL에 결합하는 항원 항체 결합 부위를 형성하도록 한 쌍을 이룰 수 있다.
일부 구현예에서, 항체는 VL 도메인과 한쌍을 이루는 VH 도메인을 포함하는 온전한 항체이고, 상기 VH 및 VL 도메인은 서열 번호 2와 한 쌍을 이룬 서열 번호 1의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 항체는 서열 번호 4의 서열을 갖는 경쇄와 한 쌍을 이룬 서열 번호 3의 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 서열 번호 3의 서열을 갖는 2개의 중쇄를 포함하는 온전한 항체인데, 이들은 각각 서열 번호 4의 서열을 갖는 경쇄와 한 쌍을 이룬다.
일 양태에서, 항체는 이하에 기재된 바와 같이 변형되거나 (또는 추가로 변형된) 본원에 기재된 항체이다. 일부 구현예에서, 항체는 본원에 기재된 항체의 인간화, 탈면역화 또는 재표면화 버전이다.
일부 구현예에서, 항체는 완전 인간 단클론성 IgG1 항체, 바람직하게는 IgG1, κ이다.
일 양태에서, 항체는 하기 기재된 바와 같이 변형되거나 (또는 추가로 변형된) 본 명세서에서 기재된 항체이다. 일부 구현예에서, 항체는 본원에 개시된 항체의 인간화, 탈면역화 또는 재표면화 버전이다.
본 개시내용의 양태로 사용하기 위한 가장 바람직한 항-AXL-ADC는 하기 본 명세서에 기재된 바와 같은 ADCxAXL이다.
5F11
일부 구현예에서, 항체는 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3를 갖는 VH 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 추가로 서열 번호 14의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및/또는 서열 번호 13의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 및 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 갖는 VH 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 서열 번호 11에 의한 서열을 갖는 VH 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 서열 번호 19에 의한 서열을 갖는 VH 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 서열 번호 20에 의한 서열을 갖는 VH 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 서열 번호 21에 의한 서열을 갖는 VH 도메인을 포함한다.
항체는 추가로 VL 도메인을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 서열 번호 18의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 갖는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VL 도메인은 추가로 서열 번호 17의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및/또는 서열 번호 16의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 서열 번호 16의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 17의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 18의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3를 갖는 VL 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 서열 번호 22에 의한 서열을 갖는 VL 도메인을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 항체는 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH는 서열 번호 13의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 14의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 15의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3를 포함하고; VL 도메인은 서열 번호 16의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 17의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 18의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 서열 번호 19의 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열 번호 22의 서열을 갖는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 서열 번호 20의 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열 번호 22의 서열을 갖는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 서열 번호 21의 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열 번호 22의 서열을 갖는 VL 도메인을 포함한다.
일 양태에서, 항체는 이하에 기재된 바와 같이 변형되거나 (또는 추가로 변형된) 본원에 기재된 항체이다. 일부 구현예에서, 항체는 본원에 기재된 항체의 인간화, 탈면역화 또는 재표면화 버전이다.
일부 구현예에서, 항체는 완전 인간 단클론성 IgG1 항체, 바람직하게는 IgG1, κ이다.
일 양태에서, 항체는 하기 기재된 바와 같이 변형되거나 (또는 추가로 변형된) 본 명세서에서 기재된 항체이다. 일부 구현예에서, 항체는 본원에 개시된 항체의 인간화, 탈면역화 또는 재표면화 버전이다.
항체의 변형
본원에 개시된 항체는 변형될 수 있다. 예를 들어, 이들을 인간 대상체에 대해 면역원성이 더 낮도록 만들기 위한 것이다. 이는 당해 기술의 숙련가에게 익숙한 여러 기술을 사용하여 달성될 수 있다. 이러한 기술의 일부는 하기 보다 상세하게 기재된다.
인간화
비-인간 항체 또는 항체 단편의 생체내 면역원성을 감소시키기 위한 기술은 "인간화"로 명명되는 것을 포함한다.
"인간화된 항체"는 인간 항체의 변형된 가변 영역의 적어도 일부를 포함하는 폴리펩타이드를 지칭하고, 여기서 가변 영역의 일부, 바람직하게는 온전한 인간 가변 도메인보다 실질적으로 적은 부분은 비-인간 종 유래의 상응하는 서열에 의해 치환되었으며, 변형된 가변 영역은 다른 단백질, 바람직하게는 인간 항체의 불변 영역의 적어도 다른 부분에 연결된다. 표현 "인간화된 항체"는 하나 이상의 상보성 결정 영역 ("CDR") 아미노산 잔기 및/또는 하나 이상의 프레임워크 영역 ("FW" 또는 "FR") 아미노산 잔기가 설치류 또는 다른 비-인간 항체의 유사한 부위로부터의 아미노산 잔기에 의해 치환된 인간 항체를 포함한다. 또한, 표현 "인간화된 항체"는 실질적으로 인간 면역글로불린의 아미노산 서열을 갖는 FR 및 실질적으로 비-인간 면역글로불린의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는, 면역글로불린 아미노산 서열 변이체 또는 이의 단편을 포함한다.
비-인간 (예를 들어, 쥣과) 항체의 "인간화된" 형태는 비-인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 항체이다. 또는, 또 다른 방식의 관점에서, 인간화된 항체는 인간 서열 대신에 비-인간 (예를 들어 쥣과) 항체로부터의 선택된 서열을 또한 함유하는 인간 항체이다. 인간화된 항체는 그것의 결합 및/또는 생물학적 활성을 상당하게 변경하지 않는, 동일한 또는 상이한 종으로부터의 보존적 아미노산 치환 또는 비-천연 잔기를 포함할 수 있다. 이러한 항체는 비-인간 면역글로불린로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 항체이다.
'CDR 이식', '유도된 선택', '탈면역화', '재표면화' (또한 '베니어링 (veneering)'으로도 알려짐), '복합 항체', '인간 스트링 함량 최적화 (Human String Content Optimisation)' 및 프레임워크 셔플링을 포함하는 일정 범위의 인간화 기술이 존재한다.
CDR 이식
이러한 기술에서, 인간화된 항체는 인간 면역글로불린 (수령체 항체)이고, 여기서 수령체 항체의 상보적-결정 영역 (CDR)으로부터의 잔기들은 원하는 특정을 갖는 비-인간 종 (공여체 항체) 예컨대 마우스, 랫트, 낙타, 소과, 염소, 또는 토끼의 CDR로부터의 잔기에 의해 대체된다 (사실상, 비-인간 CDR은 인간 프레임워크 상에 '그라프팅된다'). 일부 경우에서, 인간 면역글로불린의 프레임워크 영역 (FR) 잔기는 상응하는 비-인간 잔기로 대체된다 (이는 예를 들어 특정 FR 잔기가 항원 결합에 대한 상당한 효과를 가지는 경우에 일어날 수 있다).
게다가, 인간화된 항체는 수령체 항체 또는 도입된(imported) CDR 또는 프레임워크 서열 중 어디에서도 발견되지 않은 잔기를 포함할 수 있다. 이러한 변형은 항체 성능을 추가로 정제하고 최대화하도록 이루어질 수 있다. 따라서, 일반적으로, 인간화된 항체는 적어도 하나, 및 일부 양태에서 2개의 가변 도메인 모두를 포함할 것이고, 여기서 모든 초가변성 루프는 비-인간 면역글로불린의 것에 해당하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역은 인간 면역글로불린 서열의 것이다. 또한, 인간화된 항체는 선택적으로 면역글로불린 불변 영역 (Fc)의 적어도 일부분, 또는 인간 면역글로불린의 것을 포함할 것이다.
유도된 선택 (Guided selection)
본 방법은 특정 에피토프에 대해 특이적인 소정의 비-인간 항체의 VH 또는 VL 도메인을 인간 VH 또는 VL 라이브러리와 조합하는 단계로 이루어지고, 특이적 인간 V 도메인은 관심 대상의 항원에 대해 선택적이다. 이러한 선택된 인간 VH는 이후 VL 라이브러리와 조합되어 완전한 인간 VH×VL 조합을 생성한다. 본 방법은 하기에 기재되어 있다: 문헌[Nature Biotechnology (N.Y.) 12, (1994) 899-903].
복합 항체
이러한 방법에서, 인간 항체의 아미노산 서열의 2개 이상의 세그먼트는 최종 항체 분자 내에서 조합된다. 이는 조합된 복수개의 인간 VH 및 VL 서열 세그먼트를 조합하여 구성되고, 이는 최종 복합 항체 V 영역에서의 인간 T 세포 에피토프를 제한하거나 또는 회피한다. 요구되는 경우, T 세포 에피토프는 T 세포 에피토프를 구성하거나 또는 암호화하는 V 영역 세그먼트를 T 세포 에피토프를 회피하는 대안적인 세그먼트로 교환함으로써 제한되거나 또는 회피된다. 이러한 방법은 US 2008/0206239 A1에 기재되어 있다.
탈면역화
이러한 방법은 치료적 항체 (또는 다른 분자)의 V 영역으로부터의 인간 (또는 다른 제2 종) T-세포 에피토프의 제거를 수반한다. 치료적 항체 V-영역 서열은 예를 들어 MHC-결합 모티프의 데이터베이스 (예컨대 www.wehi.edu.au에서 관리되는 "모티프" 데이터베이스)와의 비교에 의해, MHC 부류 II-결합 모티프의 존재에 대해 분석된다. 대안적으로, MHC 부류 II- 결합 모티프는 문헌[Altuvia 등 (J. Mol. Biol. 249 244-250 (1995)]에서 고안된 것과 같은 컴퓨터계산 스레딩 방법 (computational threading method)을 사용하여 확인될 수 있고; 이러한 방법에서, V-영역 서열로부터의 연속적인 중첩 펩타이드는 MHC 부류 II 단백질에 대한 이의 결합 에너지에 대해 시험된다. 이러한 데이터는 이후 성공적으로 제공된 펩타이드와 관련된 다른 서열 특징에 대한 정보, 예컨대 양친매성, 로스바드(Rothbard) 모티프, 및 카텝신 B 및 다른 처리 효소를 위한 절단 부위와 조합될 수 있다.
잠재적 제2 종 (예를 들어 인간) T-세포 에피토프가 확인되는 경우에, 이는 하나 이상의 아미노산의 변경에 의해 제거된다. 변형된 아미노산은 일반적으로 T-세포 에피토프 자체 내에 있지만, 또한 단백질의 일차 또는 이차 구조의 관점에서 에피토프에 근접될 수 있고 (따라서, 일차 구조에 인접하지 않을 수 있다). 가장 전형적으로, 변경은 치환에 의하지만, 일부 환경에서, 아미노산 첨가 또는 결실이 보다 적절할 것이다.
모든 변경은 최종 분자가 부위-지정 돌연변이(Site Directed Mutagenesis)와 같은 잘 확립된 방법을 사용하여 재조합 숙주로부터의 발현에 의해 제조될 수 있도록, 재조합 DNA 기술에 의해 달성될 수 있다. 그러나, 단백질 화학의 사용 또는 분자 변경의 임의의 다른 수단이 또한 가능하다.
재표면화
이 방법은 하기를 수반한다:
(a) 비-인간 항체 가변 영역의 3차원 모델을 구성함으로써, 비-인간 (예를 들어 설치류) 항체 (또는 이의 단편)의 가변 영역의 형태적 구조를 결정하는 단계;
(b) 충분한 수의 비-인간 및 인간 항체 가변 영역 중쇄 및 경쇄의 x-선 결정학적 구조로부터의 상대적 접근성 분포를 사용하여 서열 정렬을 생성함으로서, 한 세트의 중쇄 및 경쇄 프레임워크 위치를 얻는 단계로서, 정렬 위치가 충분한 수의 비-인간 항체 중쇄 및 경쇄의 98%에서 동일한 단계;
(c) 인간화될 비-인간 항체에 대해, 단계 (b)에서 생성된 상기 세트의 프레임워크 위치를 사용하여, 한 세트의 중쇄 및 경쇄 표면 노출된 아미노산 잔기를 정의하는 단계;
(d) 단계 (c)에서 정의된 상기 세트의 표면 노출된 아미노산 잔기와 가장 밀접하게 동일한 한 세트의 중쇄 및 경쇄 표면 노출된 아미노산 잔기를, 인간 항체 아미노산 서열로부터 식별하는 단계로서, 여기서 인간 항체로부터의 중쇄 및 경쇄는 자연적으로 한 쌍을 이루거나 또는 이루지 않는 단계;
(e) 인간화될 비-인간 항체의 아미노산 서열에서, 단계 (c)에서 정의된 상기 세트의 중쇄 및 경쇄 표면 노출된 아미노산 잔기를, 단계 (d)에서 확인된 상기 세트의 중쇄 및 경쇄 표면 노출된 아미노산 잔기로 대체하는 단계;
(f) 단계 (e)에서 명시된 치환으로부터 유발된 비-인간 항체의 가변 영역의 3차원 모델을 구성하는 단계;
(g) 단계 (a) 및 (f)에서 구성된 3차원 모델을 비교하여, 인간화된 비-인간 항체의 상보성 결정 영역의 임의의 잔기의 임의의 원자의 5 옹스트롬 내에 있는 단계 (c) 또는 (d)에서 확인된 세트로부터의 임의의 아미노산 잔기를 확인하는 단계;
(h) 인간으로부터의 단계 (g)에서 확인된 임의의 잔기를 최초 비-인간 아미노산 잔기로 변화시키고, 이에 의해 표면 노출된 아미노산 잔기의 비-인간 항체 인간화 세트를 정의하는 단계로서; 단, 단계 (a)는 최초로 수행될 필요는 없으나 단계 (g) 이전에 수행되어야 하는 단계.
초인간화
상기 방법은 비-인간 서열을 기능적 인간 생식계열 유전자 레퍼토리와 비교한다. 비-인간 서열과 동일하거나 또는 이와 밀접하게 관련된 표준 구조를 암호화한 이러한 인간 유전자가 선택된다. CDR 내에 최고 상동성을 갖는 이러한 선택된 인간 유전자는 FR 공여체로서 선택된다. 마지막으로, 비-인간 CDR은 이러한 인간 FR 상에서 그라프팅된다. 이러한 방법은 특허 WO 2005/079479 A2에 기재되어 있다.
인간 스트링 함량 최적화
이러한 방법은 비-인간 (예를 들어 마우스) 서열과 인간 생식계열 유전자의 레퍼토리와 비교하고, 차이를 잠재적 MHC/T-세포 에피토프의 수준에서 서열을 정량화한 인간 스트링 함량 (HSC)으로서 평점이 매겨진다. 표적 서열은 이후 (문헌 [Molecular Immunology, 44, (2007) 1986-1998]에 기재된) 복수개의 다양한 인간화된 변이체를 생성하기 위한 전반적인 동일성 측정을 사용하기보다는 이의 HSC를 최대화함으로써 인간화된다.
프레임워크 셔플링
비-인간 항체의 CDR은 프레임 내에서 모든 알려진 중쇄 및 경쇄 인간 생식계열 유전자 프레임워크를 포함하는 cDNA 집단에 프레임에 맞게 융합된다. 인간화된 항체는 이후 예를 들어 파아지 표시된 항체 라이브러리를 패닝(panning)함으로써 선택된다. 이는 문헌 [Method 36, 43-60 (2005)]에 기재되어 있다.
아자이드에 의한 항체의 변형
항체는 3 단계 공정을 통해, 약물 링커와의 컨주게이션을 위해 제조될 수 있다:
(1) 적합한 발현 시스템 (예를 들어 CHO 세포주)에서의 코어 N-글리칸을 갖는 항체 (Ab)의 발현. 코어 N-글리칸은 전형적으로 카밧의 넘버링 시스템에 따라 중쇄의 Asn-297에 컨주게이션되고;
(2) 코어 GlcNAc를 배출하기 위해, 엔도글리코시다아제에 의한 모든 글리칸 동형체 (복합체, 하이브리드, 고-만노스)의 트리밍; 및
(3) 약물 링커에 대한 컨주게이션을 위해, 코어 GlcNAc로 아자이드기를 갖는 N-아세틸갈락토스 잔기의 효소적 전달
상기 과정의 개요는 문헌 [van Geel, R., 등, Bioconjugate Chemistry, 2015, 26, 2233-2242; DOI:10.1021/acs. bioconjchem. 5b00224]에 제시되어 있다. 대안적으로, 원-포트 공정이 사용될 수 있다 - 실시예 참조.
ADCxAXL
ADCxAXL은 절단가능 링커를 통해 피롤로벤조디아제핀 (PBD) 워헤드에 부착된 인간 AXL에 대한 인간화된 항체로 구성된 항체 약물 접합체이다. ADCxAXL의 작용 기전은 AXL 결합에 좌우된다. AXL 특이적 항체는 AXL를 발현하는 세포에 대해 항체 약물 접합체 (ADC)를 표적화한다. 결합시, ADC는 내재화되고, 리소좀으로 수송되며, 여기서 프로테아제 감수성 링커는 절단되고, 유리 PBD 이량체는 표적 세포 내부로 방출된다. 방출된 PBD 이량체는 RNA 중합효소의 직접적인 억제 또는 연관된 전사 인자의 상호작용의 억제로 인하여 서열-선택적 방식으로의 전사를 억제한다. PBD 이량체는 DNA 이중 헬릭스를 변형시키지 않고, 뉴클레오타이드 절단 수선 인자에 의해 인식되지 않는 공유 가교결합을 생성하고, 이는 더 긴 유효 기간을 가능하게 한다 (Hartley 2011).
이는 하기 화학 구조를 가진다:
Ab - (DL)p
식 중:
DL은 하기와 같고:
Figure pct00023
Ab는 AXL에 결합하는 항체이고, 상기 항체는 하기를 포함한다:
(a) 서열 번호 3에 따른 서열을 갖는 중쇄;
(b) 서열 번호 4에 따른 서열을 갖는 경쇄.
"서열을 가짐"은 "서열을 포함하는"과 동일한 의미를 가지는 것임을 주지하고; 특히 일부 구현예에서 ADCxAXL의 중쇄는 추가의 말단 'K' 잔기 (이로서 ...SPG K 와 같이 종료됨)로 표시되고, 말단 K는 최종 치료적 ADC 생성물의 균질성을 개선하기 위해 번역후 선택적으로 제거된다.
DL은 서열 번호 3의 위치 302에서 아스파라긴의 측쇄를 통해 항체에 접합될 수 있다. 항체에 대한 연결의 구조는 N-[GlcNAc]-DL일 수 있고, 여기서 N은 아스파라긴 잔기이고, [GlcNac]는 GlcNAc 잔기를 나타낸다. p는 최대 2일 수 있고, 전형적으로, 1.9 초과이다.
정의
AXL 결합
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "제1 표적 단백질" (FTP)은 AXL일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "AXL을 결합한다"는 항체가 비-특이적 파트너 예컨대 소과 혈청 알부민 (BSA, 유전자은행 수탁 번호 CAA76847, 버전 번호 CAA76847.1 GI:3336842, 기록 업데이트 일자: 2011년 1월 7일 02:30 PM) 보다 더 높은 친화도를 갖는 AXL을 결합하는 것을 의미하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 항체는 생리적 조건에서 측정되는 경우에 BSA에 대한 항체의 결합 상수보다 적어도 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 104, 105 또는 106배 더 높은 결합 상수 (Ka)를 갖는 AXL을 결합한다. 본 발명의 항체는 고친화도를 갖는 AXL을 결합할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 항체는 약 10-6 M, 예컨대 1 x 10-6, 10-7, 10-8, 10-9,10-10, 10-11, 10-12, 10-13 또는 10-14 이하의 KD를 갖는 AXL를 결합할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "AXL을 결합한다"는 항체가 비-특이적 파트너 예컨대 소과 혈청 알부민 (BSA, 유전자은행 수탁 번호 CAA76847, 버전 번호 CAA76847.1 GI:3336842, 기록 업데이트 일자: 2011년 1월 7일 02:30 PM) 보다 더 높은 친화도를 갖는 AXL을 결합하는 것을 의미하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 항체는 생리적 조건에서 측정되는 경우에 BSA에 대한 항체의 결합 상수보다 적어도 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 104, 105 또는 106배 더 높은 결합 상수 (Ka)를 AXL을 결합한다. 본 발명의 항체는 고친화도를 갖는 AXL을 결합할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 항체는 약 10-6 M, 예컨대 1 x 10-6, 10-7, 10-8, 10-9,10-10, 10-11, 10-12, 10-13 또는 10-14 이하의 KD를 갖는 AXL을 결합할 수 있다.
AXL은 수용체 티로신 키나제의 인간 TAM 계열의 구성원이다. 일부 구현예에서, AXL 폴리펩타이드는 유전자은행 수탁 번호 AAH32229, 버전 번호 AAH32229.1 GI:21619004, 기록 업데이트 일자: 2012년 3월 6일, 01:18 PM (서열 번호 9)에 해당한다. 일 구현예에서, AXL 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산은 유전자은행 수탁 번호 M76125, 버전 번호 M76125.1 GI:292869, 기록 업데이트 일자: 2010년 6월 23일, 08:53 AM에 해당한다. 일부 구현예에서, AXL 폴리펩타이드는 서열 번호 23의 서열을 가진다.
치환기
본 명세서에서 사용된 바와 같은 어구 "선택적으로 치환된"은 치환될 수 있거나 비치환될 수 있는 모체기와 관련된다.
달리 구체화되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "치환된"은 하나 이상의 치환기를 갖는 모체기와 관련된다. 용어 "치환기"는 종래의 의미로 본원에 사용되고, 모체기에 공유결합되거나 또는 적절한 경우 이에 융합되는 화학 모이어티에 관한 것이다. 다양한 치환기는 잘 알려져 있고, 그것의 형성 및 다양한 모체기로의 도입을 위한 방법은 또한 잘 알려져 있다.
치환기의 예는 하기에 보다 상세하게 기재되어 있다.
C1-12 알킬: 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "C1-12 알킬"은 지방족 또는 지환족일 수 있거나, 포화되거나 불포화될 수 있는 (예를 들어, 부분적으로 불포화됨, 완전 불포화됨) 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 화합물의 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 얻은 1가의 모이어티에 관한 것이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "C1-4 알킬"은 지방족 또는 지환족일 수 있거나, 포화되거나 불포화될 수 있는 (예를 들어, 부분적으로 불포화됨, 완전 불포화됨) 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 화합물의 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 얻은 1가의 모이어티에 관한 것이다. 따라서, 용어 "알킬"은 하기 논의된 바와 같이 하위-부류 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 등을 포함한다.
포화된 알킬기의 예는 비제한적으로, 메틸 (C1), 에틸 (C2), 프로필 (C3), 부틸 (C4), 펜틸 (C5), 헥실 (C6) 및 헵틸 (C7)을 포함한다.
포화된 선형 알킬기의 예는 비제한적으로, 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), n-부틸 (C4), n-펜틸 (아밀) (C5), n-헥실 (C6) 및 n-헵틸 (C7)을 포함한다.
포화된 분지형 알킬기의 예는 이소-프로필 (C3), 이소-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), 이소-펜틸 (C5), 및 네오-펜틸　(C5)을 포함한다.
C2-12 알케닐: 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "C2-12 알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬기에 관한 것이다.
불포화된 알케닐기의 예는 비제한적으로, 에테닐 (비닐, -CH=CH2), 1-프로페닐 (-CH=CH-CH3), 2-프로페닐 (알릴, -CH-CH=CH2), 이소프로페닐 (1-메틸비닐, -C(CH3)=CH2), 부테닐 (C4), 펜테닐 (C5), 및 헥세닐 (C6)을 포함한다.
C2-12 알키닐: 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "C2-12 알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬기에 관한 것이다.
불포화된 알키닐기의 예는 에티닐 (-C≡H) 및 2-프로피닐 (프로파르길, -CH2-C≡H)을 포함한다.
C3-12 사이클로알킬: 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "C3-12 사이클로알킬"은 또한 사이클릴기인 알킬기; 즉 모이어티가 3 내지 7개의 고리 원자를 포함하는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 환형 탄화수소 (탄소환형) 화합물의 지환족 고리 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 수득되는 1가 모이어티에 관한 것이다.
사이클로알킬기의 예는 비제한적으로, 하기로부터 유래된 것을 포함한다:
포화된 단환형 탄화수소 화합물:
사이클로프로판 (C3), 사이클로부탄 (C4), 사이클로펜탄 (C5), 사이클로헥산 (C6), 사이클로헵탄 (C7), 메틸사이클로프로판 (C4), 디메틸사이클로프로판 (C5), 메틸사이클로부탄 (C5), 디메틸사이클로부탄　(C6), 메틸사이클로펜탄　(C6), 디메틸사이클로펜탄　(C7) 및 메틸사이클로헥산　(C7);
불포화된 단환형 탄화수소 화합물:
사이클로프로펜　(C3), 사이클로부텐　(C4), 사이클로펜텐　(C5), 사이클로헥센　(C6), 메틸사이클로프로펜　(C4), 디메틸사이클로프로펜 (C5), 메틸사이클로부텐 (C5), 디메틸사이클로부텐 (C6), 메틸사이클로펜텐 (C6), 디메틸사이클로펜텐　(C7) 및 메틸사이클로헥센 (C7); 및
포화된 다환형 탄화수소 화합물:
노르카란 (C7), 노르피난 (C7), 노르보르난 (C7).
C3-20 헤테로사이클릴: 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "C3-20 헤테로사이클릴"은 모이어티가 3 내지 20개의 고리 원자를 가지며, 이중 1 내지 10개가 고리 헤테로원자인 복소환형 화합물의 고리 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 수득된 1가 모이어티에 관한 것이다. 바람직하게는, 각각의 고리는 3 내지 7개의 고리 원자를 가지고, 이 중 1 내지 4개는 고리 헤테로원자이다.
본 맥락에서, 접두어 (예를 들어 C3-20, C3-7, C5-6 등)은 탄소 원자 또는 헤테로원자인 고리 원자의 수, 또는 고리 원자의 수의 범위를 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "C5-6헤테로사이클릴"은 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴기에 관한 것이다.
단환형 헤테로사이클릴기의 예는 비제한적으로, 하기로부터 유래된 것을 포함한다:
N1: 아지리딘 (C3), 아제티딘 (C4), 피롤리딘 (테트라하이드로피롤) (C5), 파리롤린 (예를 들어, 3-파리롤린, 2,5-디하이드로피롤) (C5), 2H-피롤 또는 3H-피롤 (이소피롤, 이소아졸) (C5), 피페리딘 (C6), 디하이드로피리딘 (C6), 테트라하이드로피리딘 (C6), 아제핀　(C7);
O1: 옥시란 (C3), 옥세탄 (C4), 옥솔란 (테트라하이드로푸란) (C5), 옥솔 (디하이드로푸란) (C5), 옥산 (테트라하이드로피란) (C6), 디하이드로피란 (C6), 피란 (C6), 옥세핀 (C7);
S1: 티이란 (C3), 티에탄 (C4), 티올란 (테트라하이드로티오펜) (C5), 티안 (테트라하이드로티오피란) (C6), 티에판 (C7);
O2: 디옥솔란 (C5), 디옥산 (C6), 및 디옥세판 (C7);
O3: 트리옥산 (C6);
N2: 이미다졸리딘 (C5), 피라졸리딘 (디아졸리딘) (C5), 이미다졸린 (C5), 피라졸린 (디하이드로피라졸) (C5), 피페라진 (C6);
N1O1: 테트라하이드로옥사졸 (C5), 디하이드로옥사졸 (C5), 테트라하이드로이속사졸 (C5), 디하이드로이속사졸 (C5), 모폴린 (C6), 테트라하이드로옥사진 (C6), 디하이드로옥사진 (C6), 옥사진 (C6);
N1S1: 티아졸린 (C5), 티오졸리딘 (C5), 티오모폴린　(C6);
N2O1: 옥사디아진 (C6);
O1S1: 옥사티올 (C5) 및 옥사티안 (티옥산) (C6); 및,
N1O1S1: 옥사티아진 (C6).
치환된 단환형 헤테로사이클릴기의 예는 환형 형태의 당류로부터 유래된 것, 예를 들어, 푸라노스 (C5), 예컨대 아라비노푸라노스, 리소푸라노스, 리보푸라노스, 및 자일로푸라노스, 및 파이라노스 (C6), 예컨대 알로피라노스, 알트로피라노스, 글루코피라노스, 만노피라노스, 글루피라노스, 아이도피라노스, 갈락토피라노스, 및 탈로피라노스를 포함한다.
C5-20 아릴: 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "C5-20 아릴"은 모이어티가 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 방향족 화합물의 방향족 고리 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 수득된 1가 모이어티에 관한 것이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "C5-7 아릴"은 모이어티가 5 내지 7개의 고리 원자를 갖는 방향족 화합물의 방향족 고리 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 수득된 1가 모이어티에 관한 것이고, 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "C5-10 아릴"은 모이어티가 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 방향족 화합물의 방향족 고리 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 수득된 1가 모이어티에 관한 것이다. 바람직하게는, 각각의 고리는 5 내지 7개의 고리 원자를 가진다.
본 맥락에서, 접두어 (예를 들어 C3-20, C5-7, C5-6, C5-10 등)는 탄소 원자 또는 헤테로원자인 고리 원자의 수, 또는 고리 원자의 수의 범위를 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "C5-6 아릴"은 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 아릴기에 관한 것이다.
고리 원자는 "카보아릴기"에서와 같이 모든 탄소 원자일 수 있다.
카보아릴기의 예는 비제한적으로, 벤젠 (즉 페닐) (C6), 나프탈렌 (C10), 아줄렌 (C10), 안트라센 (C14), 펜안트렌 (C14), 나프타센 (C18), 및 피렌 (C16)으로부터 유래된 것을 포함한다.
이 중 하나 이상이 방향족 고리인 융합된 고리를 포함하는 아릴기의 예는 비제한적으로, 인단 (예를 들어　2,3-디하이드로-1H-인덴) (C9), 인덴 (C9), 이소인덴 (C9), 테트랄린 (1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 (C10), 아세나프텐 (C12), 플루오렌 (C13), 페날렌 (C13), 아세페난트렌 (C15), 및 아세안트렌 (C16)으로부터 유래된 기를 포함한다.
대안적으로, 고리 원자는 "헤테로아릴기"에서와 같이 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 단환형 헤테로아릴기의 예는 비제한적으로, 하기로부터 유래된 것을 포함한다:
N1: 피롤 (아졸) (C5), 피리딘 (아진) (C6);
O1: 푸란 (옥솔) (C5);
S1: 티오펜 (티올) (C5);
N1O1: 옥사졸 (C5), 이속사졸 (C5), 이속사진 (C6);
N2O1: 옥사디아졸 (푸라잔) (C5);
N3O1: 옥사트리아졸 (C5);
N1S1: 티아졸 (C5), 이소티아졸 (C5);
N2: 이미다졸 (1,3-디아졸) (C5), 피라졸 (1,2-디아졸)　(C5), 피리다진 (1,2-디아진) (C6), 피리미딘 (1,3-디아진) (C6) (예를 들어, 시토신, 티민, 우라실), 피라진 (1,4-디아진) (C6);
N3: 트리아졸 (C5), 트리아진 (C6); 및,
N4: 테트라졸 (C5).
융합 고리를 포함하는 헤테로아릴의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다:
벤조푸란 (O1), 이소벤조푸란 (O1), 인돌 (N1), 이소인돌　(N1), 인돌리진 (N1), 인돌린 (N1), 이소인돌린 (N1), 퓨린 (N4) (예를 들어, 아데닌, 구아닌), 벤즈이미다졸 (N2), 인다졸 (N2), 벤즈옥사졸 (N1O1), 벤즈이속사졸 (N1O1), 벤조디옥솔 (O2), 벤조푸라잔 (N2O1), 벤조트리아졸 (N3), 벤조티오푸란 (S1), 벤조티아졸 (N1S1), 벤조티아디아졸　(N2S)로부터 유도된 C9 (2개의 융합 고리를 가짐);
크로멘 (O1), 이소크로멘 (O1), 크로만 (O1), 이소크로만 (O1), 벤조디옥산 (O2), 퀴놀린 (N1), 이소퀴놀린 (N1), 퀴놀리진 (N1), 벤즈옥사진 (N1O1), 벤조디아진 (N2), 피리도피리딘 (N2), 퀴녹살린 (N2), 퀴나졸린 (N2), 시놀린 (N2), 프탈라진 (N2), 나프티리딘 (N2), 프테리딘 (N4)으로부터 유도된 C10 (2개의 융합 고리를 가짐);
벤조디아제핀 (N2)으로부터 유도된 C11 (2개의 융합 고리를 가짐);
카바졸 (N1), 디벤조푸란 (O1), 디벤조티오펜 (S1), 카보린 (N2), 페리미딘 (N2), 피리도인돌 (N2)로부터 유도된 C13 (3개의 융합 고리를 가짐); 및,
아크리딘 (N1), 크산텐 (O1), 티오크산텐 (S1), 옥산트렌 (O2), 펜옥사티인 (O1S1), 펜아진 (N2), 펜옥사진 (N1O1), 페노티아진 (N1S1), 티안트렌 (S2), 펜안트리딘 (N1), 펜안트롤린 (N2), 펜아진 (N2)으로부터 유도된 C14 (3개의 융합 고리를 가짐).
또 다른 치환 단독 또는 그 일부인 상기 기는 그 자체가 선택적으로 그 자체 및 하기에 열거된 추가적인 치환기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
할로: -F, -Cl, -Br, 및 -I.
하이드록시: -OH.
에테르: -OR, 여기서 R은 에테르 치환기, 예를 들어, C1-7 알킬기 (또한 하기 논의된 C1-7 알콕시기로 지칭됨), C3-20 헤테로사이클릴기 (또한 C3-20 헤테로사이클릴옥시기로 지칭됨), 또는 C5-20 아릴기 (또한 C5-20 아릴옥시기로 지칭됨), 바람직하게는 C1-7알킬기이다.
알콕시: -OR, 여기서 R은 알킬기, 예를 들어, C1-7 알킬기이다. C1-7 알콕시기의 예는 비제한적으로, -OMe (메톡시), -OEt (에톡시), -O(nPr) (n-프로폭시), -O(iPr) (이소프로폭시), -O(nBu) (n-부톡시), -O(sBu) (sec-부톡시), -O(iBu) (이소부톡시), 및 -O(tBu) (tert-부톡시)를 포함한다.
카복시 (카복실산): -C(=O)OH.
에스테르 (카복실레이트, 카복실산 에스테르, 옥시카보닐): -C(=O)OR, 여기서 R은 에스테르 치환기, 예를 들어, C1-7 알킬기, C3-20 헤테로사이클릴기, 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 C1-7 알킬기이다. 에스테르기의 예는 비제한적으로, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3, 및 -C(=O)OPh를 포함한다.
아미노: -NR1R2, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 아미노 치환기, 예를 들어, 수소, C1-7 알킬기 (또한 C1-7 알킬아미노 또는 디-C1-7 알킬아미노로 지칭됨), C3-20 헤테로사이클릴기, 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 H 또는 C1-7 알킬기이거나, 또는, "사이클릭" 아미노기의 경우, R1 및 R2는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 4 내지 8개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 아미노기는 1차 (-NH2), 2차 (-NHR1), 또는 3차 (-NHR1R2)일 수 있고, 양이온 형태에 있어서, 4차 (-+NR1R2R3)일 수 있다. 아미노기의 예는 비제한적으로, -NH2, -NHCH3, -NHC(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, 및 -NHPh를 포함한다. 환형 아미노기의 예는 비제한적으로, 아지리디노, 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모폴리노, 및 티오모폴리노를 포함한다.
아미도 (카바모일, 카바밀, 아미노카보닐, 카복사미드): -C(=O)NR1R2, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이다. 아미도기의 예는 비제한적으로, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHCH2CH3, 및 -C(=O)N(CH2CH3)2뿐만 아니라 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 R1 및 R2가 예를 들어, 피페리디노카보닐, 모폴리노카보닐, 티오모폴리노카보닐, 및 피페라지노카보닐에서와 같은 복소환형 구조를 형성하는 아미도기를 포함한다.
니트로: -NO2.
아지도: -N3.
시아노 (니트릴, 카보니트릴): -CN.
약물 부하
약물 부하는 항체에 대한 PBD 약물, 예를 들어 항체의 평균 수이다.
컨주게이션 반응으로부터의 ADC의 제조시 항체에 대한 약물의 평균 수는 종래의 수단, 예컨대 UV, 역상 HPLC, HIC, 질량 분광법, ELISA 검정, 및 전기영동에 특성화할 수 있다. p의 관점에서 ADC의 정량적 분포가 또한 결정될 수 있다. ELISA에 의해, ADC의 특정 제제에서의 p의 평균 값이 결정될 수 있다(Hamblett 등 (2004) Clin. Cancer Res. 10:7063-7070; Sanderson 등 (2005) Clin. Cancer Res. 11:843-852). 그러나, p (약물) 값의 분포는 항체-항원 결합 및 ELISA의 검출 한계에 의해 식별할 수 없다. 또한, 항체-약물 접합체의 검출에 대한 ELISA 검정은 약물 모이어티가 항체, 예컨대 중쇄 또는 경쇄 단편, 또는 특정한 아미노산 잔기에 부착되는지 여부를 결정하지 못한다. 일부 경우에서, 분리, 정제, 및 균질한 ADC의 특성화 (p가 다른 약물 부하를 갖는 ADC로부터의 특정 값임)는 예컨대 역상 HPLC 또는 전기영동과 같은 수단에 의해 달성될 수 있다. 이러한 기술은 또한 다른 유형의 접합체에 적용가능하다.
본 항체-약물 접합체의 경우, p는 항체 상의 부착 부위의 수, 즉 아자이드기의 수에 의해 제한된다. 예를 들어, 항체는 약물 링커가 부착될 수 있는 단지 1 또는 2개의 아자이드기만을 가질 수 있다.
전형적으로, 이론적 최대보다 적은 수의 약물 모이어티가 컨주게이션 반응 과정에서 항체에 컨주게이션된다. ADC의 부하 (약물/항체 비)는 하기를 포함하는 몇몇 상이한 방식으로 제어될 수 있다:(i) 항체에 대해 과량의 몰의 약물-링커 중간체 (D-L) 또는 링커 시약을 제한하는 것, 및 (ii) 컨주게이션 반응 시간 또는 온도를 제한하는 것.
항체의 1개 초과의 친핵성 또는 친전자성기가 약물-링커 중간체, 또는 링커 시약 이어서 약물 모이어티 시약과 반응하는 경우, 수득된 생성물은 ADC 화합물과 항체에 부착된 약물 모이어티의 분포, 예를 들어 1, 2, 3 등을 갖는 ADC 화합물의 혼합물이다. 액체 크로마토그래피 방법 예컨대 중합체 역상 (PLRP) 및 소수성 상호작용 (HIC)은 약물 부하 값까지의 혼합물에서의 별개의 화합물일 수 있다. 단일 약물 부하 값 (p)을 갖는 ADC의 제제는 단리될 수 있거나, 이러한 단일 부하값 ADC는 여전히 불균질 혼합물일 수 있고, 이는 약물 모이어티가 항체 상의 상이한 부위에서 링커에 의해 부착될 수 있다.
따라서, 본 발명의 항체-약물 접합체 조성물은 항체-약물 접합체 화합물의 혼합물을 포함하고, 여기서 항체는 하나 이상의 PBD 약물 모이어티를 가지고, 약물 모이어티는 다양한 아미노산 잔기에서 항체에 부착될 수 있다.
일 구현예에서, 항체당 이량체 피롤로벤조디아제핀기의 평균 수는 1 내지 8의 범위이다. 일부 구현예에서, 1 내지 4, 1 내지 4, 2 내지 4, 및 1 내지 3의 범위가 선택된다.
일부 구현예에서, 항체당 1 또는 2개의 이량체 피롤로벤조디아제핀기가 존재한다.
다른 형태를 포함한다
달리 구체화되지 않는 한, 잘 알려진 이러한 치환기의 이온성, 염, 용매화물, 및 보호된 형태가 상기에 포함되어 있다. 예를 들어, 또한, 카복실산 (-COOH)에 대한 언급은 음이온성 (카복실레이트) 형태 (-COO-), 이의 염 또는 용매화물뿐만 아니라 종래의 보호된 형태를 포함한다. 유사하게, 아미노기에 대한 언급은 아미노기의 양성자화된 형태 (-N+HR1R2), 염 또는 용매화물, 예를 들어, 아미노기의 하이드로클로라이드 염뿐만 아니라 종래의 보호된 형태를 포함한다. 유사하게, 이드록실기에 대한 언급은 또한 이의 음이온성 형태 (-O-), 염 또는 용매화, 뿐만 아니라 종래의 보호된 형태를 포함한다.
염
활성 화합물의 상응하는 염, 예를 들어 약제학적으로-허용가능한 염을 제조하고, 정제하고, 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 또는 바람직할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 하기에 논의되어 있다: 문헌 [Berge, 등, J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)].
예를 들어, 본 화합물이 음이온성이거나, 또는 음이온성일 수 있는 작용기 (예를 들어, -COOH는 -COO-일 수 있음)를 가지는 경우, 상기 염은 적합한 양이온과 함께 형성될 수 있다. 적합한 무기 양이온의 예는 비제한적으로, 알칼리 금속 이온 예컨대 Na+ 및 K+, 알칼리토 양이온, 예컨대 Ca2+ 및 Mg2+, 및 다른 양이온, 예컨대 Al+3를 포함한다. 적합한 유기 양이온의 예는 비제한적으로, 암모늄 이온 (즉 NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온 (예를 들어 NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)를 포함한다. 일부 적합한 치환된 암모늄 이온의 예는 에틸아민, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민, 및 트로메타민, 뿐만 아니라 아미노산, 예컨대 라이신 및 아르기닌으로부터 유래된 것이다. 일반 4급 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
본 화합물이 양이온성이거나, 또는 양이온성일 수 있는 작용기 (예를 들어 -NH2는 -NH3 +일 수 있음)를 가지는 경우, 염은 적합한 음이온과 함께 형성될 수 있다. 적합한 무기 음이온의 예는 비제한적으로, 하기 무기산으로부터 유래된 것을 포함한다: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산, 및 인.
적합한 유기 음이온의 예는 비제한적으로, 하기의 유기산으로부터 유래된 것을 포함한다: 2-아세티옥시 벤조산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 캄포르설폰산, 신남산, 시트르산, 에데트산, 에탄디설폰산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글라이콜산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프탈렌 카복실, 이세티온산, 락트산, 락토바이온산, 라우르산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 뮤신산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 페닐설폰산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 타르타르산, 톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산 및 발레르산. 적합한 중합체 유기 음이온의 예는 비제한적으로, 하기의 폴리머산으로부터 유래된 것을 포함한다: 탄닌산, 카복시메틸 셀룰로스.
용매화물
활성 화합물의 상응하는 용매화물을 제조하고, 정제하고, 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 또는 바람직할 수 있다. 용어 "용매화물"은 용질 (예를 들어 활성 화합물, 활성 화합물의 염) 및 용매의 복합체를 지칭하기 위해 종래의 의미로 본원에서 사용된다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 편리하게 수화물, 예를 들어, 일-수화물, 이-수화물, 삼-수화물 등을 지칭한다.
본 발명은 용매가 PBD 모이어티의 이민 결합에 걸쳐 부가되는 화합물을 포함하고, 이는 하기에 설명되며, 용매는 물 또는 알코올 (RAOH, RA는 C1-4 알킬임)이다:
Figure pct00024
이러한 형태는 (상기 R10와 관련된 부분에 기재된 바와 같은) PBD의 카비놀아민 및 카비놀아민 에테르 형태를 지칭할 수 있다. 이러한 평형화의 균형은 본 화합물이 발견되는 조건뿐만 아니라 모이어티 자체의 특징에 좌우된다.
이러한 특정 화합물은 예를 들어, 동결건조에 의해 고체 형태로 단리될 수 있다.
이성질체
본 발명의 특정 화합물은 하기의 형태로 존재할 수 있다: 하나 이상의 특정 기하학적, 광학, 거울상이성질체, 부분입체 이성질체, 에피머, 아트로프, 입체이성질체, 호변이성질체성, 형태적, 또는 아노머성 형태, 비제한적으로, 시스- 및 트랜스-형태 포함; E- 및 Z-형태; c-, t-, 및 r- 형태; 엔도- 및 엑소-형태; R-, S-, 및 메소-형태; D- 및 L-형태; d- 및 l-형태; (+) 및 (-)형태; 케토-, 엔올-, 및 에놀레이트-형태; 동일 방향(syn)- 및 반대 방향(anti)-형태; 향사- 및 배사-형태; α- 및 β 형태; 축방향 및 적도방향 형태; 보트-, 의자-, 트위스트-, 외피-, 및 반의자-형태; 및 이들의 조합, 이하에서 집합적으로 "이성질체" (또는 "이성질체 형태")로 지칭됨.
용어 "키랄"은 거울상 파트너의 포개지지 않는 특성을 갖는 분자를 지칭하고, 한편 용어 "비키랄"은 그것의 거울상 파트너 상에 포갤 수 있는 분자를 지칭한다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 가지지만, 공간에서의 원자 또는 기의 배열과 관련하여 상이한 화합물을 지칭한다.
"부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄의 중심을 갖고, 이 분자는 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들어 용융점, 비점, 스펙트럼 특성, 및 반응성을 가진다. 부분입체이성질체의 혼합물은 고해상도 분석적 절차 예컨대 전기영동 및 크로마토그래피 하에서 분리될 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로 포갤 수 없는 거울상인 화합물의 2개의 입체이성질체를 지칭한다.
본원에 사용된 입체화학적 정의 및 규약은 일반적으로 하기 문헌을 따른다: S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하고, 이에 따라 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 비제한적으로, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물 예컨대 라세미 혼합물을 포함하는 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태는 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 다수의 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재하고, 즉, 이는 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 가진다. 광학 활성 화합물을 기술하는데 있어서, 접두어 D 및 L, 또는 R 및 S,는 그것의 키랄 중심(들)의 분자의 절대적인 배열구조를 의미하도록 사용된다. 접두어 d 및 l 또는 (+) 및 (-)은 화합물에 의한 평면-편광의 회전의 부호를 표시하도록 이용하고, (-) 또는 l은 상기 화합물이 좌측회전성인 것을 의미한다. (+) 또는 d의 접두사가 표시된 화합물은 우측회전성이다. 주어진 화학 구조에서, 이들 입체이성질체는 동일하나, 단 이는 서로 거울상이다. 또한, 특이적 입체이성질체는 거울상이성질체로서 지칭될 수 있고, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물로 명명된다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭되고, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 존재하지 않는 경우에 일어날 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 결여된 2개의 거울상이성질체의 등몰의 혼합물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "이성질체"로부터 구체적으로 배제된 호변이성질체 형태에 대해 하기 논의된 것으로 제외하고, 구조적 (또는 구성적) 이성질체 (즉, 단순의 공간의 원자의 위치에 의한 것보다 원자들 사이의 연결에서 차이가 있는 이성질체임을 주지한다. 예를 들어, 메톡시기, -OCH3에 대한 언급은 그것의 구조 이성질체, 하이드록시메틸기, -CH2OH에 대한 언급으로 해석되어서는 안된다. 유사하게, 오르토-클로로페닐에 대한 언급은 그것의 구조 이성질체, 메타-클로로페닐에 대한 언급으로서 해석되서는 안된다. 그러나, 구조의 부류에 대한 언급은 이 부류 (예를 들어 C1-7 알킬은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고; 부틸은 n-, 이소-, sec-, 및 tert-부틸을 포함하고; 메톡시페닐은 오르토-, 메타-, 및 파라-메톡시페닐을 포함함) 내에 포함되는 구조적으로 이성질체 형태를 포함할 수 있다.
상기 배제는 예를 들어, 하기 호변이성질체성 쌍과 같은 호변이성질체 형태, 예를 들어, 케토-, 엔올-, 및 에놀레이트-형태와 관련되지 않는다: 케토/에놀 (하기 설명됨), 이민/엔아민, 아미드/이미노 알코올, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/에네티올, N-니트로소/하이록시아조, 및 니트로/아시-니트로.
Figure pct00025
용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체 (양성자성 호변이성질체로도 알려짐)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케노-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 결합 전자의 일부의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다.
구체적으로 하나 이상의 동위원소 치환을 갖는 화합물이 용어 "이성질체"에 포함되는 것임을 주지한다. 예를 들어, H는 1H, 2H (D), 및 3H (T)를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있고; C는 12C, 13C, 및 14C를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있고; O는 16O 및 18O 등을 포함하는 임의의 동위원소 형태로 존재할 수 있고, 기타 등등이다.
본 발명의 화합물로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 및 염소의 동위원소, 예컨대, 비제한적으로 2H (중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 및 125I를 포함한다. 본 발명의 다양한 동위원소로 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소 예컨대 3H, 13C, 및 14C가 혼입되는 것이다. 이러한 동위원소로 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 동력학 연구, 검출 또는 이미지형성 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 전산화단층촬영법 (SPECT) (약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함함)에서, 또는 환자의 방사성 치료에서 유용할 수 있다. 본 발명의 중수소 표지된 또는 치환된 치료적 화합물은 분포, 대사, 및 배출 (ADME)과 관련된 개선된 DMPK (약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 더 무거운 동위원소 예컨대 중수소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기로부터의 야기된 특정 치료적 이점 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있다. 18F 표지된된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 대해 유용할 수 있다. 본 발명 및 이의 전구약물의 동위원소로 표지된된 화합물은 일반적으로 반응식 또는 실시예에 개시된 절차 및 비-동위원소로 표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소로 표지된 시약으로 대체하는 것에 의한 하기 기재된 제제를 시행함으로써 제조될 수 있다. 또한, 더 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기로부터 야기된 특정 치료적 이점 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 본 문맥에서 중수소는 치환기로서 여겨지는 것으로 이해된다. 그와 같은 더 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 인자로 정의될 수 있다. 본 발명의 화합물에서, 특정 동위원소로 구체적으로 표시되지 않은 임의의 원자는 이 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다.
달리 구체화되지 않는 한, 특정 화합물에 대한 언급은 (전체적으로 또는 부분적으로) 라세미 및 다른 이들의 혼합물을 포함하는 모든 이러한 이성질체 형태를 포함한다. 이러한 이성질체 형태의 제조 (예를 들어, 비대칭 합성) 및 분리 (예를 들어 단편적인 결정화 및 크로마토그래피 수단)를 위한 방법은 본 기술분야에 잘 알려져 있거나 또는 본원에 교시된 방법 또는 공지된 방식으로의 공지된 방법을 적용함으로써 용이하게 얻어진다.
제2 제제
항종양 면역력을 향상시키는 제제의 최근 개발은 넓은 범위의 암의 치료를 빠르게 변화시키고 있다. 그러나, 이러한 치료는 모든 암 유형에 효과가 없으며, 반응은 대개 오래가지 않으며, 다수의 환자는 치료로부터 조금 있거나 없는 장점을 받는다. 종양학 분야에서의 지배적인 가정은 다른 치료와 함께의 면역-요법의 조합만이 궁극적으로 암 환자를 치료할 수 있다는 것이다.
ADC는 일정 범위의 암 유형에 걸쳐 잘 용인되고, 활성적이고, 치료의 반응 속도 및 지속성을 증가시키는 병용 요법의 하나의 성분일 수 있다. 본 개시내용의 목적은 제2 제제와 ADC를 조합하는 것이다.
본 명세서에서 기재된 바와 같은 제2 제제는 면역-종양 (IO) 약물일 수 있다.
암 투병을 보조하는 신체의 면역계에 좌우되는 암 요법의 유형인 면역-종양 (IO) 약물은 항종양 반응의 향상된 지속성을 나타내었다. 비제한적으로 PD1 억제제, PD-L1 억제제, CLTL4 억제제, GITR 효능제 및 OX40 효능제를 포함하는 상이한 유형의 IO가 존재한다. 단일 제제 면역요법에 의해 치유되지 않고, 궁극적으로 재발되는 환자의 고려가능한 분율로 인하여, 대안적인 IO 약물 또는 상이한 치료적 양식으로의 조합 치료가 필요로 된다 (KS Peggs 등2009, Clinical and Experimental Immunology, 157: 9-19 [doi:10.1111/j.1365-2249.2009.03912.x]; DM Pardoll 2012 [doi:10.1038/nrc3239]을 참조한다).
면역원성 세포사 (ICD)는 사멸-세포 항원 (세포 염색에 의해 방출됨)에 대한 면역 반응을 자극하는 세포사의 특정 형태이고, 이는 적응성 면역 반응을 유도하고, 항암 치료의 효능을 개선하기 위한 최상의 방식 중 하나로서 간주된다. 이러한 과정은 빈번하게 최적이 아니며, 이는 치료적 목적을 위한 세포사의 전체 면역원성을 복구하려고 시도되는 조합 전략을 요구한다. ICD 예컨대 다양한 안트라사이클린 (독소루비신, 에피루비신 및 이다루비신 포함), 알킬화제 (옥살리플라틴 및 사이클로포스파마이드 포함), 토포이소머라제 II 억제제 미톡산트론, 및 프로테아솜 억제제 보르테조밉을 유도하라 수 있는 다수의 항-신생물성 제제가 존재한다.
PBD 워헤드를 가지는 것을 포함하는 항체-약물 접합체는 조합 파트너로서 특히 적합할 수 있고, 이는 종래의 화학요법과 비교하여 보다 표적화되고, 아우리스타틴-기반 ADC에 대해 나타난 바와 같이 침윤 세포에 대해 증가된 항원 존재를 제공하는 것으로 예상되기 때문이다.
이에 따라, IO와 ADC를 조합하는 것은 이중적인 장점을 가능하게 한다: 한편, ADC는 직접적으로 종양 발현 표적을 사멸시키고, 이는 즉각적인 항종양 활성을 제공하며, 다른 한편 ADC 매개된 세포 사멸에 의해 유도된 면역원성 세포사는 IO가 단일 제제로서 주어지는 경우와 비교하여 더 강하고 보다 지속되는 적응성 면역 반응을 증강시킬 수 있다.
제2 제제는 하기의 것일 수 있다:
(a) PD1 길항제, 예컨대 펨브롤리주맙, 니볼루맙, MEDI0680, PDR001 (스파르탈리주맙), 캄켈리주맙, AUNP12, 피딜리주맙, 세미플리맙 (REGN-2810), AMP-224, BGB-A317 (티스랠리주맙), 또는 BGB-108;
(b) PD-L1 길항제, 예컨대 아테졸리주맙 (티센트릭), BMS-936559/MDX-1105, 더발루맙/MEDI4736, 또는 MSB0010718C (아벨루맙);
(c) GITR (글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질(Glucocorticoid-Induced TNFR-Related protein)) 효능제, 예컨대 MEDI1873, TRX518, GWN323, MK-1248, MK-4166, BMS-986156 또는 INCAGN1876;
(d) OX40 효능제, 예컨대 MEDI0562, MEDI6383, MOXR0916, RG7888, OX40mAb24, INCAGN1949, GSK3174998, 또는 PF-04518600;
(e) CTLA-4 길항제, 예컨대 이필리무맙 (브랜드명 예르보이) 또는 트레멜리무맙 (Pfizer, 현재 Medimmune에 의해 최초 개발됨);
(f) 플루다라빈 또는 사이타라빈;
(g) 저메틸화제, 예컨대 시티딘 유사체 - 예를 들어, 5-아자시티딘 (아자시티딘) 및 5-아자-2'-데옥시시티딘 (데시타빈); 또는
(h) PARP 억제제 (PARPi), 예컨대 올라파립, CEP-9722, BMN-673/탈라조파립, 루카파립, 이니파립/SAR24-550/BSI-201, 벨리파립 (ABT-888), 니라파립/MK-4827, BGB-290, 3-아미노벤즈아미드, 및 E7016;
(i) HER2 발현을 상향조절하는 제제, 예컨대 젬시타빈 및 타목시펜;
(j) AXL-키나제 억제제 (AXLi) 예컨대 BGB324 (벰센티닙), TP0903, 길터리티닙 (ASP2215), 카보잔티닙 (XL184), SGI7079, 미레스티닙, 아무바티닙 (MP-470), 보수티닙 (SKI-606), MGCD265, 및 포레티닙 (GSK1363089/XL880);
(k) BRAF 억제제 (BRAFi), 예컨대 베무라페닙, PLX4720, 다브라페닙, 소라페닙, 엔코라페닙, 및 GDC0879; 또는
(l) MEK 억제제 (MEKi), 예컨대 트라메티닙, 코비메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙, PD-325901, CI-1040, PD035901, U0126 및 TAK-733.
제2 제제의 각각의 이러한 부류는 하기에 보다 상세하게 기재된다.
PD1 길항제
프로그래밍된 사멸 수용체 I (PD1)는 활성화된 T 및 B 세포 상에서 주로 발현된 면역-억제성 수용체이다. 그것의 리간드와의 상호작용은 시험관내 및 생체내 둘 모두에서 T-세포 반응을 약화시키는 것으로 밝혀졌다. PD1와 그것의 리간드 중 하나, PD-L1 사이의 상호작용의 차단은 종양 특이적 CD8+ T-세포 면역력을 향상시키는 것으로 밝혀졌고, 이에 따라 면역계에 의해 종양 세포의 청소능에 도움이 될 수 있다.
PD1 (유전자 PdcdI에 의해 인코딩됨)은 CD28, 및 CTLA-4와 관련된 면역글로불린 상과 구성원이다. PD1은 그것의 리간드 (PD-L1 및/또는 PD-L2)의 참여시에 항원 수용체 신호전달을 부정적으로 조절하는 것으로 밝혀졌다. 쥣과 PD1의 구조뿐만 아니라 인간 PD-L1과의 마우스 PD1의 공동-결정 구조가 밝혀졌다 (문헌[Zhang, X., 등, (2004) Immunity 20: 337-347; Lin, 등, (2008) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105: 30I I-6]). PD1 및 유사한 과의 구성원은 신호전달 분자의 결합과 관련되는 세포질 테일 및 리간드 결합과 관련된 lg 가변성-유형 (V-유형) 도메인을 함유하는 유형 I 막관통 당단백질이다. PD1의 세포질 테일은 2개의 티로신-기반 신호전달 모티프, ITIM (면역수용체 티로신-기반 억제 모티프) 및 ITSM (면역수용체 티로신-기반 스위치 모티프)을 함유한다.
인간에서, (림프구 침윤 종양 상의) PD1 및/또는 (종양 세포 상의) PD-L1의 발현은 면역조직화학에 의해 평가된 다수의 원발성 종양 생검에서 발견되었다. 이와 같은 조직은 폐, 간, 난소, 자궁경부, 피부, 결장, 신경아교종, 방광, 유방, 신장, 식도, 위, 경구 편평상피 세포, 요상피 세포, 및 췌장의 암뿐만 아니라 머리 및 목의 종양을 포함한다 (Brown, J. A., 등, (2003) J Immunol. I 70: I257-I266; Dong H., 등, (2002) Nat. Med. 8: 793-800; Wintterle, 등, (2003) Cancer Res. 63: 7462-7467; Strome, S. E., 등, (2003) Cancer Res. 63: 650I-6505; Thompson, R.H., 등, (2006) Cancer Res. 66: 338I-5; Thompson, 등, (2007) Clin. Cancer Res. 13: I 757-6I; Nomi, T., 등, (2007) Clin. Cancer Res. 13: 2I5I-7). 보다 현저하게, 종양 세포 상에서의 PD-리간드 발현은 다중 종양 유형에 걸쳐 암 환자의 불량한 예후와 상관되었다 (문헌[Okazaki and Honjo, (2007) Int.Immunol. I9: 813-824]에서 검토됨).
현재까지, 수많은 연구는 그것의 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)과의 PD1의 상호작용은 시험관내 및 생체내에서 림프구 증식의 억제를 야기한다. PD1/PD-L1 상호작용의 차단은 향상된 종양 특이적 T-세포 면역력을 야기할 수 있고, 이에 따라 면역계에 의한 종양 세포의 청소능에 도움이 될 수 있다. 이러한 사안을 다루기 위해, 수많은 연구가 수행되었다. 침습적 췌장암의 쥣과 모델(Nomi, T., 등 (2007) Clin. Cancer Res. 13: 2I5I-2I57)에서, PD1/PD-L1 차단의 치료 효능이 실증되었다. 항체에 유도되는 PD1 또는 PD-L1의 투여는 종양 성장을 상당하게 억제하였다. 항체 차단은 효과적으로 IFN 감마, 그란자임 밴드 페르포린을 포함하는 항종양 효과기의 상향조절을 야기하는 종양으로의 종양 반응 CD8+ T 세포 침윤을 효과적으로 촉진하였다. 추가적으로, 본 발명자는 PD1 차단이 화학요법과 조합되어 상승작용 효과를 일으킬 수 있는 것을 나타내었다. 또 다른 연구에서, 마우스에서의 편평상피 세포 암종의 모델을 사용하여, PD1 또는 PD-L1의 항체 차단은 종양 성장을 상당하게 억제하였다 (Tsushima, F., 등, (2006) Oral Oneal. 42: 268-274).
"PD1 길항제"는 PD1 신호전달의 억제를 통해 면역 반응을 자극하는 임의의 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다.
예를 들어, PD1 활성의 향상의 범위를 조사하기 위해서, 주어진 예를 들어, 단백질, 유전자, 세포, 또는 유기체를 포함하는 샘플 또는 검정은 잠재적 활성화제 또는 억제제로 처리되고, 불활성 대조군 분자로 처리되는 대조군 샘플과 비교된다. 대조군 샘플은 100%의 상대적 활성값이 할당된다. 대조군에 대한 활성값이 약 90% 이하, 전형적으로 85% 이하, 보다 전형적으로 80% 이하, 가장 전형적으로 75% 이하, 일반적으로 70% 이하, 보다 일반적으로 65% 이하, 가장 일반적으로 60% 이하, 전형적으로 55% 이하, 통상적으로 50% 이하, 보다 통상적으로 45% 이하, 가장 통상적으로 40% 이하, 바람직하게는 35% 이하, 보다 바람직하게는 30% 이하, 보다 더 바람직하게는 25% 이하, 가장 바람직하게는 20% 미만인 경우에 억제가 이루어진다. 대조군에 대한 활성값이 약 110%, 일반적으로 적어도 120%, 보다 일반적으로 적어도 140%, 보다 일반적으로 적어도 160%, 대개 적어도 180%, 보다 대개 적어도 2배, 가장 대개 적어도 2.5배, 통상적으로 적어도 5배, 보다 통상적으로 적어도 10배, 바람직하게는 적어도 20배, 보다 바람직하게는 적어도 40배, 가장 바람직하게는 40배 초과 더 높은 경우에 활성화가 이루어진다.
한편, ADC는 직접적으로 FTP 양성 종양 세포를 사멸시킬 것이며, 다른 한편으로 PD1 억제제가 환자의 자신의 면역 시스템을 결합하여 암 세포를 제거할 것이기 때문에, 제1 표적 단백질 (FTP)을 표적화하는 ADC를 PD1 억제제와 조합하는 것이 유리하다. FTP(+) 종양 세포 다음으로, FTP(+) 종양 세포에 근접된 FTP 음성 종양 세포는 CD19(+) 또는 CD22(+) 세포의 세포 사멸 이후에 방출된 PBD-이량체의 방관자 기전(bystander mechanism)에 의해 잠재적으로 사멸될 것이다. 따라서, 상기 ADC는 종양 세포를 직접 사멸할 것이다.
PBD 이량체로 사멸된 세포로부터의 종양 연관된 항원의 생성된 방출은 면역계를 일으킬 것이고, 이는 다수의 상이한 종양 유형으로부터의 종양 침윤하는 림프구 (TIL)의 큰 비율로 발현되는 프로그래밍된 세포사 단백질 1 (PD1) 억제제의 사용에 의해 추가로 향상될 것이다. PD1 경로의 차단은 종양내 TReg 세포의 수 및/또는 억제성 활성을 감소시킴으로써 ADC에 의해 사멸된 종양으로부터 방출된 항원에 대한 항종양 면역 반응을 향상시킬 수 있다.
PD1의 주요 기능은 감염에 대한 항-염증 반응의 시점에 T-세포의 활성을 억제하고, 자가면역을 억제하는 것이다. T-세포가 활성화되는 경우에, 그것의 자체의 리간드 중 하나의 결합이 T-세포 활성화에 관여된 키나아제를 억제하는 경우에 PD1 발현이 유도된다. 그러므로, 종양 환경에서, 이는 주요 면역 저항으로 옮겨질 수 있고, 이는 다수의 종양이 효과기 면역 반응을 추가로 억제하는 TReg 세포로 고도로 침윤되기 때문이다. 이러한 저항 기전은 ADC와 조합하여 PD1 억제제를 사용함으로써 완화된다.
본 개시내용에서 제2 제제로서 사용하는 데 적합한 PD1 길항제는 하기를 포함한다:
a) 그것의 리간드 결합 파트너에의 PD1의 결합을 억제하는 PD1 길항제.
b) PD-L1에의 PD1의 결합을 억제하는 PD1 길항제.
c) PDL2에의 PD1의 결합을 억제하는 PD1 길항제.
d) PDLI 및 PDL2 둘 모두에의 PD1의 결합을 억제하는 PD-1 길항제.
e) 항체인 (a) 내지 (d) 부분의 PD1 길항제.
본 개시내용에서 제2 제제로서 사용하는 데 적합한 특정 PD1 길항제는 하기를 포함한다:
a) 펨브롤리주맙 (브랜드명 키트루다)
i. CaS 번호 → 1374853-91-4
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. NCBI Pubchem 참조 → 254741536
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/를 참조한다)
iii. DrugBank 참조 → DB09037
(https://www.drugbank.ca/를 참조한다)
iv. 고유 성분 식별자 (UNII) → DPT0O3T46P
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistratiSubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm을 참조한다)
b) 니볼루맙 (브랜드명 옵디보)
i. CaS 번호 → 946414-94-4
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. DrugBank 참조 → DB09035
(https://www.drugbank.ca/를 참조한다)
c) MEDI0680 (종래에 AMP-514)
- WO2014/055648, WO2015/042246, WO2016/127052, WO2017/004016, WO2012/145493, US8609089, WO2016/007235, WO2016/011160; Int. J. Mol. Sci. 2016 Jul; 17(7): 1151, doi:　10.3390/ijms17071151; and Drug Discov Today, 2015 Sep;20(9):1127-34. doi: 10.1016/j.drudis.2015.07.003에 기재된 바와 같음.
- https://clinicaltrials.gov/ct2/home에서의 임상 시험 NCT02271945 및 NCT02013804를 참조한다
d) PDR001 (스파르탈리주맙)
i. CaS 번호 → 1935694-88-4
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. 고유 성분 식별자 (UNII) → QOG25L6Z8Z
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
- WO2016/007235 및 WO2016/011160에 기재된 바와 같음
- NCI 시소러스 코드 → C121625
(https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/를 참조한다)
e) 캄렐리주맙 [INCSHR-1210] (Incyte)
i. CaS 번호 → 1798286-48-2
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. 고유 성분 식별자 (UNII) → 73096E137E
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
f) AUNP12 (펩타이드) (Aurigene/PierreFabre)
i. "화합물 8"로 알려진 서열번호:49로서 WO2011/161699에 개시됨, WO2011/161699의 A2 공보 중 페이지 77 중 실시예 2를 참조한다.
ii. CaS 번호 → 1353563-85-5
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
Figure pct00026
g) 피딜리주맙 (CT-01 1)
i. CaS 번호 → 1036730-42-3
(http://www.cas.org/함량/화학적-서브스턴스/faqs를 참조한다)
ii. 고유 성분 식별자 (UNII) → B932PAQ1BQ
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
h) 세미플리맙 (종래에 REGN-2810, SAR-439684)
i. CaS 번호 → 1801342-60-8
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. 고유 성분 식별자 (UNII) → 6QVL057INT
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
- WO2016/007235에 기재된 바와 같음
- NCI 시소러스 코드 → C121540
(https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/를 참조한다)
i) BGB-A317 (티슬렐리주맙)
i. US 9,834,606 B2에 기재된 바와 같음
ii. 임상시험 NCT03209973 (https://clinicaltrials.gov/)을 참조한다
iii. NCI 시소러스 코드 C121775
(https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/을 참조한다)
j) BGB-108
- WO2016/000619 및 US8735553을 참조한다.
k) AMP-224
임상시험 NCT02298946, https://clinicaltrials.gov/ct2/home
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일부 구현예에서, PD1 폴리펩타이드는 유전자은행 수탁 번호 AAC51773, 버전 번호 AAC51773.1, 기록 업데이트 일자: 2010년 6월 23일, 09:24 AM에 해당한다. 일 구현예에서, PD1 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산은 유전자은행 수탁 번호 U64863, 버전 번호 U64863.1, 기록 업데이트 일자: 2010년 6월 23일, 09:24 AM에 해당한다. 일부 구현예에서, PD1 폴리펩타이드는 Uniprot/Swiss-Prot 수탁 번호 Q15116에 해당한다.
PD-L1 길항제
"PD-L1 길항제"는 PD-L1 신호전달의 억제를 통해 면역 반응을 자극하는 임의의 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다.
예를 들어, PD-L1 활성의 향상 범위를 조사하기 위해, 주어진 예를 들어, 단백질, 유전자, 세포, 또는 유기체를 포함하는 샘플 또는 검정은 잠재적 활성화제 또는 억제제로 처리되고, 불활성 대조군 분자로 처리되는 대조군 샘플과 비교된다. 대조군 샘플은 100%의 상대적 활성값이 할당된다. 대조군에 대한 활성값이 약 90% 이하, 전형적으로 85% 이하, 보다 전형적으로 80% 이하, 가장 전형적으로 75% 이하, 일반적으로 70% 이하, 보다 일반적으로 65% 이하, 가장 일반적으로 60% 이하, 전형적으로 55% 이하, 통상적으로 50% 이하, 보다 통상적으로 45% 이하, 가장 통상적으로 40% 이하, 바람직하게는 35% 이하, 보다 바람직하게는 30% 이하, 보다 더 바람직하게는 25% 이하, 가장 바람직하게는 20% 미만인 경우에 억제가 이루어진다. 대조군에 대한 활성값이 약 110%, 일반적으로 적어도 120%, 보다 일반적으로 적어도 140%, 보다 일반적으로 적어도 160%, 대개 적어도 180%, 보다 대개 적어도 2배, 가장 대개 적어도 2.5배, 통상적으로 적어도 5배, 보다 통상적으로 적어도 10배, 바람직하게는 적어도 20배, 보다 바람직하게는 적어도 40배, 가장 바람직하게는 40배 초과로 더 높은 경우에 활성화가 이루어진다.
한편, ADC는 직접적으로 FTP 양성 종양 세포를 사멸시킬 것이며, 다른 한편으로 PD-L1 억제제가 환자의 자신의 면역 시스템을 결합하여 암 세포를 제거할 것이기 때문에, 제1 표적 단백질 (FTP) 양성 림프종 및 백혈병을 표적화하는 ADC를 PD-L1 억제제와 조합하는 것이 유리하다.
FTP(+) 종양 세포 다음으로, FTP(+) 종양 세포에 근접된 음성 종양 세포는 FTP(+) 세포의 세포 사멸 이후에 방출된 PBD-이량체의 방관자 기전에 의해 잠재적으로 사멸될 것이다. 그러므로, ADC는 직접적으로 종양 세포를 사멸할 것이다. PBD 이량체로 사멸된 세포로부터의 종양 연관된 항원의 생성된 방출은 면역계를 유발할 것이고, 이는 프로그래밍된 세포사 단백질 1 리간드 억제제 (PD-L1, 일명 B7-H1 또는 CD274)의 사용에 의해 추가로 향상될 것이다.
PD-L1은 통상적으로 다수의 상이한 인간 종양으로부터의 종양 세포 표면 상에서 상향조절된다. 종양 상에 발현된 PD1 리간드로 방해되는 것은 종양 미세환경에서의 면역 억제를 회피할 것이고, 이에 따라 PDL1 억제제를 사용하는 PD1 경로의 차단은 ADC에 의해 사멸된 종양으로부터 방출된 항원에 대해 항종양 면역 반응을 향상시킬 수 있다.
한편, ADC는 직접적으로 FTP 양성 종양 세포를 사멸시킬 것이며, 다른 한편으로 PD1 억제제가 환자의 자신의 면역 시스템을 결합하여 암 세포를 제거할 것이기 때문에, 제1 표적 단백질 (FTP)을 표적화하는 ADC를 PD1 억제제와 조합하는 것이 유리하다. FTP(+) 종양 세포 다음으로, FTP(+) 종양 세포에 근접된 FTP 음성 종양 세포는 CD19(+) 또는 CD22 (+) 세포의 세포 사멸 이후에 방출된 PBD-이량체의 방관자 기전에 의해 잠재적으로 사멸될 것이다. 그러므로, ADC는 종양 세포를 직접적으로 사멸시킬 것이다.
본 개시내용에서 제2 제제로서 사용하기에 적합한 PD-L1 길항제는 하기와 같은 PD-L1 길항제를 포함한다:
(a) PD-L1 결합 길항제임;
(b) PD1에 대한 PD-L1의 결합을 억제함;
(c) B7-1에 대한 PD-L1의 결합을 억제함;
(d) PD1 및 B7-1 둘 모두에 대한 PD-L1의 결합을 억제함;
(e) 항-PD-L1 항체임.
본 개시내용에서 제2 제제로서 사용하기에 적합한 특정 PD-L1 길항제는 하기를 포함한다:
a) 아테졸리주맙 (MPDL3280A, 브랜드명 티쎈트릭)
i. CaS 번호 → 1380723-44-3
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. DrugBank 참조 → DB11595
(https://www.drugbank.ca/를 참조한다)
iii. 고유 성분 식별자 (UNII) → 52CMI0WC3Y
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
b) BMS-936559 / MDX-1105
I. CaS 번호 → 1422185-22-5
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
II. 임상시험 NCT02028403, https://clinicaltrials.gov/ct2/home를 참조한다.
III. 항체 서열, 특히 하기의 것에 대해 WO2007/005874를 참조한다:
i. 하기를 갖는 항체:
a. VH CDR1 = DYGFS
b. VH CDR2 = WITAYNGNTNYAQKLQG
c. VH CDR3 = DYFYGMDV
d. VL CDR1 = RASQSVSSYLV
e. VL CDR2 = DASNRAT
f. VL CDR3 =QQRSNWPRT
ii. 하기를 갖는 항체:
a. VH CDR1 = TYAIS
b. VH CDR2 = GIIPIFGKAHYAQKFQG
c. VH CDR3 = KFHFVSGSPFGMDV
d. VL CDR1 = RASQSVSSYLA
e. VL CDR2 = DASNRAT
f. VL CDR3 = QQRSNWPT
iii. 하기를 갖는 항체:
a. VH CDR1 = SYDVH
b. VH CDR2 = WLHADTGITKFSQKFQG
c. VH CDR3 = ERIQLWFDY
d. VL CDR1 = RASQGISSWLA
e. VL CDR2 = AASSLQS
f. VL CDR3 = QQYNSYPYT
c) 더발루맙/MEDI4736
i. CaS 번호 → 1428935-60-7
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. 고유 성분 식별자 (UNII) → 28X28X9OKV
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
iii. VH 서열
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGWFGELAFDYWGQGTLVTVSS
iv. VL 서열
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSLPWTFGQGTKVEIK
d) 아벨루맙 / MSB0010718C
i. CaS 번호 → 1537032-82-8
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. 고유 성분 식별자 (UNII) → KXG2PJ551I
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
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일부 구현예에서, PD-L1 폴리펩타이드는 유전자은행 수탁 번호 AAF25807, 버전 번호 AAF25807.1, 기록 업데이트 일자: 2010년 3월 10일 10:14 PM에 해당한다. 하나의 구현예에서, PD1 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산은 유전자은행 수탁 번호 AF177937, 버전 번호 AF177937.1, 기록 업데이트 일자: 2010년 3월 10일 10:14 PM에 해당한다. 일부 구현예에서, PD1 폴리펩타이드는 Uniprot/Swiss-Prot 수탁 번호 Q9NZQ7에 해당한다.
GITR 효능제
본 명세서에서 사용된 바와 같은 TNF 수용체 상과 18 (TNFRSF18, CD357), TEASR, 및 312C2로도 알려진 용어 "글루코코르티코이드-유도된 TNF 수용체" (본원에서 "GITR"로 축약됨)는 종양 괴사 인자/신경 성장 인자 수용체 계열의 구성원을 지칭한다. GITR은 세포외 도메인에서 3개의 시스테인 슈도-반복(cysteine pseudo-repeat)을 특징으로 하는 241 아미노산 유형 I 막관통 단백질이고, 구체적으로 세포자멸사를 유도한 T-세포 수용체를 보호하고, 한편 이는 Fas 유발, 덱사메타손 치료, 또는 UV 조사를 포함하는 다른 세포자멸적 신호로부터의 세포를 보호하지 못한다 (Nocentini, G., 등 (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:6216-622).
GITR 활성화는 종양 및 바이러스성 감염에 대한 저항을 증가시키고, 자가면역/염증 과정에 관여되고, 백혈구 분출을 조절한다 (Nocentini supra; Cuzzocrea, 등 (2004) J Leukoc. Biol. 76:933-940; Shevach, 등 (2006) Nat. Rev. Immunol. 6:613-6I8; Cuzzocrea, 등 (2006) J Immunol. I 77:63I-64I; 및 Cuzzocrea, 등 (2007) FASEB J 2I :I I 7-I29). 종양 마우스 모델에서, 효능제 GITR 항체, DTA-I는 길항제 CTLA-4 항체와 조합되었고, 일부 시험 그룹 마우스에서의 진전 단계 종양의 완전한 종양 퇴화에서의 상승작용적 결과를 나타내었다 (Ko, 등 (2005) J Exp. Med. 7:885-89I).
3개의 스플라이스 변이체가 존재하는 인간 GITR (hGITR)의 아미노산 서열 및 핵산은 알려져 있고, 예를 들어 하기에서 발견될 수 있다: 예를 들어 유전자은행 수탁 번호 gi:40354198, gi:23238190, gi:23238193, 및 gi:23238196.
"GITR 효능제"는 GITR 신호전달의 활성화를 통해 면역 반응을 자극하는 임의의 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다. 또한, 가용성 GITR-L 단백질, GITR 결합 파트너가 고려된다.
예를 들어, GITR 활성의 향상의 범위를 조사하기 위해, 주어진 예를 들어, 단백질, 유전자, 세포, 또는 유기체를 포함하는 샘플 또는 검정은 잠재적 활성화제 또는 억제제로 처리되고, 불활성 대조군 분자로 처리되는 대조군 샘플과 비교된다. 대조군 샘플은 100%의 상대적 활성값이 할당된다. 대조군에 대한 활성값이 약 90% 이하, 전형적으로 85% 이하, 보다 전형적으로 80% 이하, 가장 전형적으로 75% 이하, 일반적으로 70% 이하, 보다 일반적으로 65% 이하, 가장 일반적으로 60% 이하, 전형적으로 55% 이하, 통상적으로 50% 이하, 보다 통상적으로 45% 이하, 가장 통상적으로 40% 이하, 바람직하게는 35% 이하, 보다 바람직하게는 30% 이하, 보다 더 바람직하게는 25% 이하, 가장 바람직하게는 20% 미만인 경우에 억제가 이루어진다. 대조군에 대한 활성값이 약 110%, 일반적으로 적어도 120%, 보다 일반적으로 적어도 140%, 보다 일반적으로 적어도 160%, 대개 적어도 180%, 보다 대개 적어도 2배, 가장 대개 적어도 2.5배, 통상적으로 적어도 5배, 보다 통상적으로 적어도 10배, 바람직하게는 적어도 20배, 보다 바람직하게는 적어도 40배, 가장 바람직하게는 40배 초과로 더 높은 경우에 활성화가 이루어진다.
한편, ADC는 직접적으로 FTP 양성 종양 세포를 사멸시킬 것이며, 다른 한편으로 GITR 효능제가 환자의 자신의 면역 시스템을 결합하여 암 세포를 제거할 것이기 때문에, 제1 표적 단백질 (FTP) 양성 림프종 및 백혈병을 표적화하는 ADC를 GITR 효능제와 조합하는 것이 유리하다. FTP(+) 종양 세포 다음으로, FTP(+) 종양 세포에 근접된 표적 음성 종양 세포는 FTP(+) 세포의 세포 사멸 이후에 방출된 PBD-이량체의 방관자 기전에 의해 잠재적으로 사멸될 것이다. 그러므로, ADC는 직접적으로 종양 세포를 사멸할 것이다. PBD 이량체로 사멸된 세포로부터의 종양 연관된 항원의 생성된 방출은 면역계를 유발할 것이고, 이는 GITR 효능제의 사용에 의해 추가로 향상될 것이다.
GITR (글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질)은 일시적으로 활성화된 T-세포 상에서 발현되고, 활성화 이후의 추가의 유도로 T-regs 상에서 높은 수준으로 구성적으로 발현된다. 그것의 리간드 GITRL을 통한 GITR 결찰은 효과기 및 조절 CD4+ T 세포 모두의 증식 및 기능 모두를 자극한다. 이는 억제를 소멸시키면서 T-세포 생존, 및 효화기 세포로의 분화를 촉진한다. 따라서, ADC로 FTP(+) 종양을 표적화하는 것이 유리할 것이고, 이는 항원성 세포사를 야기하고, 한편 GITR 효능제는 더 강한 지속적 면역 반응을 유도한다.
본 개시내용에서의 제2 제제로서 사용하기에 적합한 특정 GITR 효능제는 하기를 포함한다:
a) MEDI1873, MedImmune에 의해 개발된 GITR 리간드 융합 단백질
- WO2016/196792, US20160304607을 참조한다
- NCI 시소러스 코드 → C124651
(https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser을 참조한다)
- 또한 https :// clinicaltrials . gov / ct2 /home에서의 임상시험 NCT023126110을 참조한다
- 문헌[Tigue NJ, Bamber L, Andrews J, 등 MEDI1873]을 참조함, 조절 T-세표 표적화 잠재력을 갖는 인간 GITR의 강력한 안정화된 헥사머 효능제. Oncoimmunology. 2017;6(3):e1280645.
doi:10.1080/2162402X.2017.1280645.
b) INCAGN1876은 글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질, 또는 GITR을 표적화하는 효능제 항체이다. Ludwig 암 연구와의 공동작업 과정에서 발견됨. INCAGN1876은 Incyte와 공동개발됨
- https://clinicaltrials.gov/ct2/home에서의 임상시험 NCT02583165 및 NCT03277352를 참조한다
c) TRX518, Leap Therapeutics에 의해 개발된 면역-조절 활성을 갖는 인간화된 비글리코실화된 (Fc 불능) IgG1 항-GITR mAb
o 서열 58, 60-63; 및 EP2175884 서열 1 - 7에 대해 WO2006/105021을 참조한다:
Figure pct00027
서열 (CDR 밑줄)을 포함하는 VL
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCKASQNVGTNVAWYQQKPGQAPRLLIYSASYRYSGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFA VYYCQQYNTDPLTFGGGTKVEIK
Figure pct00028
서열 (CDR 밑줄)을 포함하는 VH
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVGWIRQPPGKALEWLAHIWWDDDKYY N PSLKSRLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCARTRRYFPFAYWGQGTLVTVS
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVGWIRQPPGKALEWLAHIWWDDDKYY Q PSLKSRLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCARTRRYFPFAYWGQGTLVTVS
o https://clinicaltrials.gov/ct2/home에서의 임상시험 NCT01239134 및 NCT02628574를 참조한다
o NCI 시소러스 코드 → C95023
(https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser을 참조한다)
d) GWN323, 항-GITR 효능적 단클론성 항체, 이는 복수의 유형의 T-세포 상에서 발견된 GITR을 활성화한다. GWN323은 Novartis에 의해 개발됨.
- WO2016/196792를 참조한다
- NCI 시소러스 코드 → C128028
(https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser를 참조한다)
- https://clinicaltrials.gov/ct2/home에서의 임상시험 NCT02740270을 참조한다
e) MK-1248, 상당하게 감소된 효과기 기능을 갖는 인간화된 IgG4 항-인간 글루코코르티코이드-유도된 종양 괴사 인자 수용체 (GITR) 효능적 단클론성 항체 (MoAb)
- https://clinicaltrials.gov/ct2/home에서의 임상시험 NCT02553499를 참조한다
- MK-1248은 MK4166와 동일한 CDR을 가진다 (Sukumar 등, Cancer Res. 2017을 참조한다)
f) MK-4166, 잠재적 면역조절 활성을 갖는 인간화된 IgG1 항-인간 글루코코르티코이드-유도된 종양 괴사 인자 수용체 (GITR) 효능적 단클론성 항체 (MoAb) (Sukumar 등, Cancer Res. 2017을 참조한다).
- https://clinicaltrials.gov/ct2/home에서의 임상시험 NCT02132754를 참조한다
- 문헌[Sukumar, 등, (2017), Cancer Research. 77. canres.1439.2016. 10.1158/0008-5472.CAN-16-1439]을 참조한다.
- NCI 시소러스 코드 C116065
(https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/을 참조한다)
g) BMS-986156, 항-인간 글루코코르티코이드-유도된 종양 괴사 인자 수용체 (GITR; 종양 괴사 인자 상과 구성원 18; TNFRSF18; CD357) 효능적 단클론성 항체
- https://clinicaltrials.gov/ct2/home에서의 임상시험 NCT02598960을 참조한다
- NCI 시소러스 코드 C132267
(https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/을 참조한다)
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효능제 항-GITR 항체의 서열은 WO2011/028683 및 WO2006/105021에 제공되어 있다.
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일부 구현예에서, GITR 폴리펩타이드는 유전자은행 수탁 번호 AAD22635, 버전 번호 AAD22635.1, 기록 업데이트 일자: 2010년 3월 10일 09:42 PM에 해당한다. 하나의 구현예에서, GITR 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산은 유전자은행 수탁 번호 AF125304, 버전 번호 AF125304.1, 기록 업데이트 일자: 2010년 3월 10일 09:42 PM에 해당한다. 일부 구현예에서, GITR 폴리펩타이드는 Uniprot/Swiss-Prot 수탁 번호 Q9Y5U5에 해당한다.
OX40 효능제
OX40 (CD134; TNFRSF4)는 TNFR 상과의 구성원이고, 항원-특이적 프라이밍 과정에서 CD4 및 CD8 T 세포에 의해 발현된다. OX40 발현은 대개 TCR/CD3 가교결합 이후에 그리고 염증성 사이토카인의 존재에 의해 일시적이다. 활성화 신호의 부재시, 상대적으로 소수의 성숙한 T 세포 하위세트는 생물학적으로 관련 수준에서 OX40을 발현한다. 최적 "킬러" CD8 T 세포 반응을 일으키는 것은 T 세포 수용체 활성화와 추가의 공동-자극을 필요로 하며, 이는 OX40 효능제를 사용하여 OX40의 결찰을 통해 제공될 수 있다. 이러한 활성화 기전은 T 세포 분화 및 세포용해 기능을 증강시키고, 이는 향상된 항종양 면역력을 야기한다. 따라서, ADC로 FTP(+) 종양을 표적화하는 것이 유리할 것이고, 이는 항원성 세포사를 야기하고, 한편 OX40 효능제는 더 강한 지속적 면역 반응을 유도한다.
OX40 효능제는 OX40 효능제 항체, OX40L 효능제 단편, OX40 올리고머성 수용체, 및 OX40 면역접합체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 결합 효능제는 삼량체 OX40L-Fc 단백질이다.
일부 구현예에서, OX40 결합 효능제는 OX40L의 하나 이상의 세포외 도메인을 포함하는 OX40L 효능제 단편이다. 일부 구현예에서, OX40 결합 효능제는 인간 OX40을 결합하는 OX40 효능제 항체이다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 인간 OX40을 발현하는 세포가 결핍된다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 시험관내에서 인간 OX40을 발현하는 세포가 결핍된다. 일부 구현예에서, 세포는 CD4+ 효과기 T 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 Treg 세포이다. 일부 구현예에서, 결핍은 ADCC 및/또는 식균작용에 의한다. 일부 구현예에서, 결핍은 ADCC에 의한다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 약 1 nM 이하의 친화도를 갖는 인간 OX40을 결합한다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 CD4+ 효과기 T 세포 증식을 증가시키고/거나 항-인간 OX40 효능제 항체로의 치료 이전에 증식 및/또는 사이토카인 생산과 비교하여 CD4+ 효과기 T 세포에 의해 사이토카인 생산을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 사이토카인은 감마 인터페론이다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 메모리 T 세포 증식을 증가시키고/거나 기억 세포에 의해 사이토카인 생산을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 사이토카인은 감마 인터페론이다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 Treg 기능을 억제한다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 효과기 T 세포 기능의 Treg 억제를 억제한다. 일부 구현예에서, 효과기 T 세포 기능은 효과기 T 세포 증식 및/또는 사이토카인 생산이다. 일부 구현예에서, 효과기 T 세포는 CD4+ 효과기 T 세포이다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 OX40을 발현하는 표적 세포에서의 OX40 신호 형질도입을 증가시킨다. 일부 구현예에서, OX40 신호 형질도입은 모니터링 NFkB 다운스트림 신호전달에 의해 검출된다.
"OX40 효능제"는 OX40 신호전달의 불활성화를 통해 면역 반응을 자극하는 임의의 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다.
예를 들어, OX40 활성의 향상의 범위를 조사하기 위해, 주어진 예를 들어, 단백질, 유전자, 세포, 또는 유기체를 포함하는 샘플 또는 검정은 잠재적 활성화제 또는 억제제로 처리되고, 불활성 대조군 분자로 처리되는 대조군 샘플과 비교된다. 대조군 샘플은 100%의 상대적 활성값이 할당된다. 대조군에 대한 활성값이 약 90% 이하, 전형적으로 85% 이하, 보다 전형적으로 80% 이하, 가장 전형적으로 75% 이하, 일반적으로 70% 이하, 보다 일반적으로 65% 이하, 가장 일반적으로 60% 이하, 전형적으로 55% 이하, 통상적으로 50% 이하, 보다 통상적으로 45% 이하, 가장 통상적으로 40% 이하, 바람직하게는 35% 이하, 보다 바람직하게는 30% 이하, 보다 더 바람직하게는 25% 이하, 가장 바람직하게는 20% 미만인 경우에 억제가 이루어진다. 대조군에 대해 상대적인 활성값이 약 110%, 일반적으로 적어도 120%, 보다 일반적으로 적어도 140%, 보다 일반적으로 적어도 160%, 대개 적어도 180%, 보다 대개 적어도 2배, 가장 대개 적어도 2.5배, 통상적으로 적어도 5배, 보다 통상적으로 적어도 10배, 바람직하게는 적어도 20배, 보다 바람직하게는 적어도 40배, 가장 바람직하게는 40배 초과로 더 높은 경우에 활성화가 이루어진다.
한편, ADC는 직접적으로 FTP 양성 종양 세포를 사멸시킬 것이며, 다른 한편으로 OX40 효능제가 환자의 자신의 면역 시스템을 결합하여 암 세포를 제거할 것이기 때문에, 제1 표적 단백질 (FTP) 양성 림프종 및 백혈병을 표적화하는 ADC를 OX40 효능제와 조합하는 것이 유리하다. FTP(+) 종양 세포 다음으로, FTP(+) 종양 세포에 근접된 표적 음성 종양 세포는 FTP(+) 세포의 세포 사멸 이후에 방출된 PBD-이량체의 방관자 기전에 의해 잠재적으로 사멸될 것이다. 그러므로, ADC는 직접적으로 종양 세포를 사멸할 것이다. PBD 이량체로 사멸된 세포로부터의 종양 연관된 항원의 생성된 방출은 면역계를 유발할 것이고, 이는 OX40 효능제의 사용에 의해 추가로 향상될 것이다.
본 개시내용에서 제2 제제로서 사용하기에 적합한 특정 OX40 효능제는 하기를 포함한다:
a) MEDI0562 (일명 타볼리시주맙, 타볼리맙)
a) CaS 번호 → 1635395-25-3
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
b) 고유 성분 식별자 (UNII) → 4LU9B48U4D
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm을 참조한다)
- https://clinicaltrials.gov/ct2/home에서의 임상시험 NCT02318394를 참조한다
- WO2015/095423, WO2015/153514, WO2016/073380 & WO2016/081384에 기재된 바와 같음
- NCI 시소러스 코드 → C120041
(https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/를 참조한다)
- 중쇄 서열:
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVYGGSFSSGYWNWIRKHPGKGLEYIGYISYNGITYHNPSLKSRITINRDTSKNQYSLQLNSVTPEDTAVYYCARYKYDYDGGHAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
- 경쇄 서열:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSKLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQGSALPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFN RGEC
b) MEDI6383 (에피조넬리모드 알파)
a) CaS 번호 → 1635395-27-5
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
b) 고유 성분 식별자 (UNII) → 1MH7C2X8KE
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
- https://clinicaltrials.gov/ct2/home에서의 임상시험 NCT02221960을 참조한다
- WO2015/095423, WO2016/081384, 및 WO2016/189124에 기재된 바와 같음
- NCI 시소러스 코드 → C118282
(https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/를 참조한다)
- 아미노산 서열 (WO2016/189124로부터의 서열 번호 17):
ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKDQDKIEALSSKVQQLERSIGLKDLAMADLEQKVLEMEASTQVSHRYPRIQSIKVQFTEYKKEKGFILTSQKEDEIMKVQNNSVIINCDGFYLISLKGYFSQEVNISLHYQKDEEPLFQLKKVRSVNSLMVASLTYKDKVYLNVTTDNTSLDDFHVNGGELILIHQNPGEFCVL
c) MOXR0916 (또한 RG7888로서 알려짐, 포갈리주맙), 인간화된 항-OX40 단클론성 항체
a) CaS 번호 → 1638935-72-4
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
b) 고유 성분 식별자 (UNII) → C78148TF1D
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
c) NCI 시소러스 코드 → C121376
(https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/을 참조한다)
d) OX40mAb24 (9B12)
a) OX40mAb24는 9B12의 인간화된 버전이다. 9B12는 쥣과 IgGI, 인간 OX40 (CD134)의 세포외 도메인에 대해 유도된 항-OX40 mAb이다 (Weinberg, A.D., 등 J Immunother 29, 575-585 (2006)).
b) WO2016/057667을 참조함, OX40mAb24 VH에 대한 서열 번호 59, VL 서열에 대한 서열 번호 29 (번호 32는 대안적인 VL임):
VH 서열
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVYGGSFSSGYWNWIRKHPGKGLEYIGYISYNGITYHNPSLKSRITINRDTSKNQYSLQLNSVTPEDTAVYYCARYKYDYDGGHAMDYWGQGTLVTVSS
VL 서열
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSKLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQGSALPWTFGQGTKVEIK
e) INCAGN1949
a) 문헌[Gonzalez 등 2016, DOI: 10.1158/1538-7445.AM2016-3204]을 참조한다
b) https://clinicaltrials.gov/ct2/home에서의 임상시험 NCT02923349를 참조한다
c) 항체 서열은 하기에 개시되어 있다: WO2016/179517 A1:
i. 특히, 서열을 포함하는 항체:
VH CDR1 → GSAMH
VH CDR2 → RIRSKANSYATAYAASVKG
VH CDR3 → GIYDSSGYDY
VL CDR1 → RSSQSLLHSNGYNYLD
VL CDR2 → LGSNRAS
VL CDR3 → MQALQTPLT
ii. 예컨대, 서열을 포함하는 항체:
VH →
EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSGSAMHWVRQASGKGLEWVGRIRSKANSYATAYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTSGIYDSSGYDYWGQGTLVTVSS
VL →
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPLTFGGGTKVEIK
g) GSK3174998, 인간화된 IgG1 효능적 항-OX40 단클론성 항체 (mAb)
- https://clinicaltrials.gov/ct2/home에서의 임상시험 NCT02528357을 참조한다
h) PF-04518600 (PF-8600)은 OX40 단백질을 표적화하는 연구된 완전 인간, 단클론성 항체 (mAb)이다.
- 특허 WO 2017/130076 A1를 참조한다
- https://clinicaltrials.gov/ct2/home에서의 임상시험 NCT02315066을 참조한다
NCI 시소러스 코드 → C121927
(https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/을 참조한다)
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일부 구현예에서, OX40 폴리펩타이드는 유전자은행 수탁 번호 CAA53576, 버전 번호 CAA53576.1, 기록 업데이트 일자: 2011년 2월 2일 10:10 AM에 해당한다. 하나의 구현예에서, OX40 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산은 유전자은행 수탁 번호 X75962, 버전 번호 X75962.1, 기록 업데이트 일자: 2011년 2월 2일 10:10 AM에 해당한다. 일부 구현예에서, OX40 폴리펩타이드는 Uniprot/Swiss-Prot 수탁 번호 P43489에 해당한다.
CTLA 길항제
CTLA4 (CD152)는 활성화된 T 세포 상에서 발현되고, CD28-매개된 T 세포 활성화 이후 체크(check)에서의 T 세포 반응을 유지하기 위해 공동-억제제로서 역할을 한다. CTLA4는 TCR 참여 이후에 미접촉 및 메모리 T 세포의 초기 활성화의 진폭을 조절하고, 항종양 면역력 및 자가면역 모두에 영향을 주는 중심 억제성 경로의 일부인 것으로 여겨진다. CTLA4는 T 세포 상에서만 발현되고, 그것의 리간드 CD80 (B7.1) 및 CD86 (B7.2)의 발현은 항원-제시 세포, T 세포, 및 다른 면역 조절 세포로 대개 제한된다. CTLA4 신호전달 경로를 차단하는 길항적 항-CTLA4 항체는 T 세포 활성화를 향상시키는 것으로 보고되었다. 이러한 하나의 항체, 이필리무맙은 전이성 흑색종의 치료를 위해 2011년도에 FDA에 의해 승인되었다. 또 다른 항-CTLA4 항체, 트레멜리무맙은 진전된 흑색종의 치료를 위한 III상 시험에서 시험되었으나, 당시 치료의 표준 (테모졸로마이드 또는 다카바진)과 비교하여 환자의 전체 생존을 상당하게 증가시키지 못하였다.
"CTLA4 효능제"는 CTLA4 신호전달의 억제를 통해 면역 반응을 자극하는 임의의 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다.
예를 들어, CTLA4 활성의 향상의 범위를 조사하기 위해, 주어진 예를 들어, 단백질, 유전자, 세포, 또는 유기체를 포함하는 샘플 또는 검정은 잠재적 활성화제 또는 억제제로 처리되고, 불활성 대조군 분자로 처리되는 대조군 샘플과 비교된다. 대조군 샘플은 100%의 상대적 활성값이 할당된다. 대조군에 대한 활성값이 약 90% 이하, 전형적으로 85% 이하, 보다 전형적으로 80% 이하, 가장 전형적으로 75% 이하, 일반적으로 70% 이하, 보다 일반적으로 65% 이하, 가장 일반적으로 60% 이하, 전형적으로 55% 이하, 통상적으로 50% 이하, 보다 통상적으로 45% 이하, 가장 통상적으로 40% 이하, 바람직하게는 35% 이하, 보다 바람직하게는 30% 이하, 보다 더 바람직하게는 25% 이하, 가장 바람직하게는 20% 미만인 경우에 억제가 이루어진다. 대조군에 대한 활성값이 약 110%, 일반적으로 적어도 120%, 보다 일반적으로 적어도 140%, 보다 일반적으로 적어도 160%, 대개 적어도 180%, 보다 대개 적어도 2배, 가장 대개 적어도 2.5배, 통상적으로 적어도 5배, 보다 통상적으로 적어도 10배, 바람직하게는 적어도 20배, 보다 바람직하게는 적어도 40배, 가장 바람직하게는 40배 초과로 더 높은 경우에 활성화가 이루어진다.
한편, ADC는 직접적으로 FTP 양성 종양 세포를 사멸시킬 것이며, 다른 한편으로 CTLA4 억제제가 환자의 자신의 면역 시스템을 결합하여 암 세포를 제거할 것이기 때문에, 제1 표적 단백질 (FTP) 양성 림프종 및 백혈병을 표적화하는 ADC를 CTLA4 억제제와 조합하는 것이 유리하다. FTP(+) 종양 세포 다음으로, FTP(+) 종양 세포에 근접된 표적 음성 종양 세포는 FTP(+) 세포의 세포 사멸 이후에 방출된 PBD-이량체의 방관자 기전에 의해 잠재적으로 사멸될 것이다. 그러므로, ADC는 직접적으로 종양 세포를 사멸할 것이다. PBD 이량체로 사멸된 세포로부터의 종양 연관된 항원의 생성된 방출은 면역계를 유발할 것이고, 이는 다수의 상이한 종양 유형으로부터 큰 비율의 종양 침윤하는 림프구 (TIL) 상에 발현된 CTLA4 억제제를 사용함으로써 추가로 향상될 것이다.
CTLA4 (CD152)의 주요 기능은 T 세포 활성화의 초기 단계의 진폭을 조절할 것이고, 이로써 이는 종양 미세환경에서 T 세포 공통자극 수용체, CD28의 활성을 제어한다. CTLA4 경로의 차단은 이에 따라 효과기 CD4+T 세포 활성의 향상을 향상시킬 수 있고, 한편 이는 TReg 세포-의존적 면역억제를 억제한다. 따라서, 이는 ADC로 FTP(+) 종양을 표적화하는 것이 유리할 것이고, 항원성 세포사를 야기하고, 한편 CTLA4 차단은 더 강한 면역 지속적 반응을 유도한다.
본 개시내용에서 제2 제제로서 사용하기에 적합한 특정 CTLA4 길항제는 하기를 포함한다:
a) 이필리무맙
i. CaS 번호 → 477202-00-9
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. 고유 성분 식별자 (UNII) → 6T8C155666
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
b) 트레멜리무맙
i. CaS 번호 → 745013-59-6
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. 고유 성분 식별자 (UNII) → QEN1X95CIX
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
iii. VH 서열
GVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDPRGATLYYYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALG CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVH [서열 번호 1]
iv. VL 서열
PSSLSASVGDRVTITCRASQSINSYLDWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSTPFTFGPGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKV [서열 번호 2]
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일부 구현예에서, CTLA 폴리펩타이드는 유전자은행 수탁 번호 AAL07473, 버전 번호 AAL07473.1, 기록 업데이트 일자: 2010년 3월 11일 01:28 AM에 해당한다. 하나의 구현예에서, CTLA4 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산은 유전자은행 수탁 번호 AF414120, 버전 번호 AF414120.1, 기록 업데이트 일자: 2010년 3월 11일 01:28 AM에 해당한다. 일부 구현예에서, OX40 폴리펩타이드는 Uniprot/Swiss-Prot 수탁 번호 P16410에 해당한다.
플루다라빈 및 사이타라빈
상이한 작용 기전과의 제제의 조합은 암에 투병하기 위한 확립된 치료적 원리이다. 이는 상승작용 효과가 나타나는 경우 및/또는 감소된 독성이 관측되는 경우 항-종양 활성을 증가시키는 방식일 수 있다. PBD 워헤드를 갖는 것을 포함하는 항체-약물 접합체는 조합 파트너로서 특히 적합할 수 있고, 이는 이들이 종래의 화학요법과 비교하여 보다 표적화되기 때문이다. PBD 이량체가 공유 방식으로 DNA를 가교결합하는 경우, 상이한 기전을 통해 DNA 합성을 방해하는 다른 제제와 이들을 배합시키는 것은 장점을 제공할 수 있다. 이러한 잠재적 조합의 예는 플루다라빈 및 사이타라빈이다.
플루다라빈
플루다라빈 또는 플루다라빈 포스페이트 (플루다라)는 혈액학적 악성종양 예컨대 백혈병 및 림프종의 치료에 사용되는 화학요법 약물이다. 이는 리보뉴클레오타이드 환원효소 (RNAR) 및 DNA 중합효소에 의한 방해에 의해 DNA를 방해하는 퓨린 유사체이다. 이는 분할 및 휴지기 세포 모두에 대해 활성적이다. 플루다라빈은 또한 ERCC1 전사를 억제하는 것으로 밝혀졌고, 이는 만성 림프구성 백혈병 세포에 대해 플루다라빈과 PBD 이량체 SJG136 (SG2000) 사이에서의 관측된 동반상승효과를 설명할 수 있다. CLAG/CLAG-M―클라드리빈은 RNR을 억제하는 또 다른 퓨린 유사체이다.
한편, ADC는 세포자멸사를 야기하는 DNA 가교결합에 좌우되는 기전을 통해 직접적으로 FTP 양성 종양 세포를 사멸시킬 것이며, 다른 한편으로 플루다라빈이 세포 RNA 및 DNA 중합효소를 억제할 것이고, 한편 또한 PBD 이량체에 의해 유도된 DNA 가교결합을 분해하는 데 필요한 DNA 회복 효소를 억제하기 때문에, 제1 표적 단백질 (FTP) 양성 림프종 및 백혈병을 표적화하는 ADC를 플루다라빈과 조합하는 것이 유리하다.
ADC가 플루다라빈과 상승작용적으로 작용하는 것을 나타내기 위해, FTP(+) 세포주의 패널은 ADC 및 플루다라빈 둘 모두의 일정 범위의 농도로 공동처리될 것이다. 음성 대조군으로서, 세포주의 동일한 패널은 일정 범위의 농도의 플루다라빈 및 비-표적화된 대조군 ADC로 또는 일정 범위의 농도의 ADC 및 비히클로 공동처리될 것이다. 인큐베이션 이후, 2개의 파라미터가 측정될 것이다: 표면 FTP의 양(유세포측정에 의해 결정됨) 및 조합의 시험관내 세포독성(CellTiter-Glo® 또는 MTS 검정에 의해 결정됨). 세포독성 동반상승효과는 세포 생존력 데이터를 영향을 받은 분율로 전환시키고, CalcuSyn 분석 프로그램을 사용하여 조합 지수를 계산함으로써 계산된다.
CaS 번호 → 21679-14-1
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. NCBI Pubchem 참조 → 657237
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/를 참조한다)
iii. IUPHAR/BPS 참조 → 4802
(http://www.guidetopharmacology.org/를 참조한다)
iv. 고유 성분 식별자 (UNII) → 1X9VK9O1SC
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm을 참조한다)
Figure pct00029
화학식 I, 플루다라빈: [(2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)- 3,4-디하이드록시-옥솔란-2-일]메톡시포스폰산
사이타라빈
사이타라빈 또는 시토신 아라비노시드 (사이토사르-U 또는 데포사이트)는 혈액학적 악성종양 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML) 및 비-호지킨 림프종의 치료에 사용되는 항대사성 화학요법 약물이다. 이는 또한 아라-C (아라비노푸라노실 시티딘)로서 알려져 있다. 이는 DNA 합성을 방해함으로써 암 세포를 사멸시킨다. 이는 시토신 아라비노시드 삼인산에 대해 활성적으로 대사작용되고, 이는 세포 주기가 S 단계 (DNA의 합성)에 머무르는 경우에 DNA가 손상된다. 유사분열을 위해 DNA 복제가 요구되는 급속하게 분화된 세포는 이에 따라 대부분 영향을 받는다. 또한, 시토신 아라비노시드는 DNA 및 RNA 중합효소 및 DNA 합성에 필요한 뉴클레오타이드 환원효소 효소 모두를 억제한다.
한편, ADC는 세포자멸사를 야기하는 DNA 가교결합에 좌우되는 기전을 통해 직접적으로 FTP 양성 종양 세포를 사멸시킬 것이며, 다른 한편으로 사이타라빈이 DNA 합성을 또한 억제하면서 세포 RNA 및 DNA 중합효소를 억제할 것이기 때문에, 제1 표적 단백질 (FTP) 양성 림프종 및 백혈병을 표적화하는 ADC를 사이타라빈과 조합하는 것이 유리하다.
ADC가 사이타라빈과 상승작용적으로 작용하는 것을 나타내기 위해, FTP(+) 세포주의 패널은 일정 범위의 농도의 ADC 및 사이타라빈 모두로 공동 처리될 것이다. 음성 대조군으로서, 세포주의 동일한 패널은 일정 범위의 농도의 사이타라빈 및 비-표적화된 대조군 ADC 또는 일정 범위의 농도의 ADC 및 비히클로 공동 처리될 것이다. 인큐베이션 이후, 하기의 2개의 파라미터가 측정될 것이다: 표면 FTP의 양(유세포측정에 의해 결정됨) 및 조합의 시험관내 세포독성(CellTiter-Glo® 또는 MTS 검정에 의해 결정됨). 세포독성 동반상승효과는 세포 생존력 데이터를 영향을 받은 분율로 전환시키고, CalcuSyn 분석 프로그램을 사용하여 조합 지수를 계산함으로써 계산된다 (실시예 4 참조).
CaS 번호 → 147-94-4
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. NCBI Pubchem 참조 → 6253
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/를 참조한다)
iii. IUPHAR/BPS 참조 → 4827
(http://www.guidetopharmacology.org/를 참조한다)
iv. 고유 성분 식별자 (UNII) → 04079A1RDZ
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm을 참조한다)
Figure pct00030
화학식 II, 사이타라빈: 4-아미노-1-[(2R,3S,4R,5R)-3,4-디하이드록시-5- (하이드록시메틸)옥솔란-2-일] 피리미딘-2-온
저메틸화제
용어 "저메틸화제"는 아데닌 퓨린 고리의 위치 6에서의 질소 또는 시토신 피리미딘 고리의 5-위치에 대한 메틸기의 첨가인 DNA 메틸화를 방해하는 화합물의 부류를 지칭한다. DNA 메틸화는 세포에서의 유전자 발현 패턴을 안정적으로 변경하고, (즉 비타민 D 수용체에 대한) 유전자 발현을 감소시킨다. 저메틸화제는 메틸화를 억제할 수 있는 화합물이고, 이는 이전에 과메틸화된 침묵화된 유전자의 발현을 야기한다. 시티딘 유사체 예컨대 5-아자시티딘 (아자시티딘) 및 5-아자-2'-데옥시시티딘 (데시타빈은 가장 통상적으로 사용된 저메틸화제이다). 이들 화합물은 메틸화 반응을 촉매화하는 효소, 즉 DNA 메틸전달효소에 결합함으로써 작용한다.
저메틸화의 범위를 조사하기 위해서, 주어진 예를 들어, 단백질, 유전자, 세포, 또는 유기체를 포함하는 샘플 또는 검정은 잠재적 활성화제 또는 억제제로 처리되고, 불활성 대조군 분자로 처리되는 대조군 샘플과 비교된다. 대조군 샘플은 100%의 상대적 활성값이 할당된다. 대조군에 대한 활성값이 약 90% 이하, 전형적으로 85% 이하, 보다 전형적으로 80% 이하, 가장 전형적으로 75% 이하, 일반적으로 70% 이하, 보다 일반적으로 65% 이하, 가장 일반적으로 60% 이하, 전형적으로 55% 이하, 통상적으로 50% 이하, 보다 통상적으로 45% 이하, 가장 통상적으로 40% 이하, 바람직하게는 35% 이하, 보다 바람직하게는 30% 이하, 보다 더 바람직하게는 25% 이하, 가장 바람직하게는 20% 미만인 경우에 억제가 이루어진다. 대조군에 대한 활성값이 약 110%, 일반적으로 적어도 120%, 보다 일반적으로 적어도 140%, 보다 일반적으로 적어도 160%, 대개 적어도 180%, 보다 대개 적어도 2배, 가장 대개 적어도 2.5배, 통상적으로 적어도 5배, 보다 통상적으로 적어도 10배, 바람직하게는 적어도 20배, 보다 바람직하게는 적어도 40배, 가장 바람직하게는 40배 초과로 더 높은 경우 활성화가 이루어진다.
한편, ADC는 직접적으로 FTP 양성 종양 세포를 사멸시킬 것이며, 다른 한편으로 저메틸화제가 DNA 메틸화를 방해할 것이기 때문에, 제1 표적 단백질 (FTP) 양성 림프종 및 백혈병을 표적화하는 ADC를 저메틸화제와 조합하는 것이 유리하다. 이러한 방해는 세포 조절 단백질이 DNA/RNA 기질에 결합할 수 있는 방식에 부정적인 영향을 미치는 서열에서의 탈메틸화를 야기하는 것에 의한다. 공유 방식으로의 PBD 이량체가 DNA를 가교결합시키고, 이로써 이들은 장점을 제공하는 상이한 기전을 통해 DNA 합성을 방해하는 다른 제제와 조합되기 때문에, 이러한 활성은 ADC와 상승작용한다.
본 개시내용에서의 제2 제제로서 사용하기에 적합한 특정 저메틸화제는 하기를 포함한다:
a) 5-아자시티딘 (아자시티딘)
i. CaS 번호 → 320-67-2
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. NCBI Pubchem 참조 → 9444
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)를 참조한다)
iii. IUPHAR/BPS 참조 → 6796
(http://www.guidetopharmacology.org/)를 참조한다)
iv. 고유 성분 식별자 (UNII) → M801H13NRU
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
화학식 III, 5-아자시티딘: 4-아미노-1-β-D-리보푸라노실-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
b) 5-아자-2'-데옥시시티딘 (데시타빈)
i. CaS 번호 → 2353-33-5
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. NCBI Pubchem 참조 → 451668
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)를 참조한다)
iii. IUPHAR/BPS 참조 → 6805
(http://www.guidetopharmacology.org/를 참조한다)
iv. 고유 성분 식별자 (UNII) → 776B62CQ27
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00032
화학식 IV, b) 5-아자-2'-데옥시시티딘: 4-아미노-1-(2-데옥시-β-D-에리트로-펜토푸라노실)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
PARP 억제제
폴리 (아데노신 디포스페이트 [ADP]) 리보오스 중합효소 (PARP)는 DNA 전사, DNA 손상 반응, 게놈 안정성 유지, 세포 주기 조절, 및 세포사를 포함하는 광범위한 세포 기능에 관여된 효소의 계열이다. PARP-1은 이러한 그룹 중 가장 풍부하고, 가장 특성화된 단백질이다. 종양학에서, 염기 절개 수선 (BER) 경로를 통한 단일-가닥 DNA 파단 (SSB)의 회복에서 그것의 필수적인 역할은 높은 관심 대상이었으며, (비제한적으로 올라파립, CEP-9722, 탈라조파립, 루카파립, 이니파립, 벨리파립 및 니라파립을 포함하는) 다수의 PARP-1 억제제 (PARPi)가 개발되었고, 임상적으로 시험된다. 암 치료제에서, PARPi는 DNA 손상의 회복을 방지하고, 궁극적으로 세포사를 야기함으로써 우세하게 작용한다.
PARP는 관심대상의 4개의 도메인으로 구성된다: DNA-결합 도메인, 카스파제-절단된 도메인, 오토-변형 도메인, 및 촉매 도메인. DNA-결합 도메인은 2개의 아연 핑거 모티프로 구성된다. 손상된 DNA (염기쌍-절단됨)의 존재에 있어서, DNA-결합 도메인은 DNA를 결합하고, 형태적 변화(conformational shift)를 유도할 것이다. 이는 이러한 결합은 다른 도메인과 별개로 일어나는 것을 나타내었다. 이는 PARP의 카스파제 절단 억제에 기초한 프로그래밍된 세포사 모델에서 필수적이다. 오토-변형 도메인은 촉매작용 이후 DNA로부터 단백질을 방출하는 것과 관련된다. 또한, 이는 절단-유도된 불활성화에서 필수적인 역할을 한다.
PARP는 세포 핵에서 발견된다. 주요 역할은 SSB 회복에 관여되는 신호전달 효소적 기전에 의한 대사, 화학적, 또는 방사선-유도된 단일-가닥 DNA 파단 (SSB)에 대한 즉각적인 세포 반응을 검출하거나 개시하는 것이다. PARP가 SSB를 검출하는 경우, 이는 DNA에 결합하고, 구조 변화가 진행되고, 중합체 아데노신 디포스페이트 리보오스 (폴리 (ADP-리보오스) 또는 PAR) 사슬의 합성을 시작하고, 이는 다른 DNA-보수하는 효소에 대한 신호로서 작용한다. 표적 효소는 DNA 리가제 III (LigIII), DNA 중합효소 베타 (polβ), 및 스캐폴딩 단백질 예컨대 X-선 교차-보족 유전자 1 (XRCC1)을 포함한다. 보수 이후, PAR 사슬은 폴리(ADP-리보오스) 글리코하이드롤라제 (PARG)를 통해 분해된다.
NAD+는 ADP-리보오스 단량체를 생성하기 위한 기질로서 요구된다. 글루코스 산화가 억제되기 때문에 PARP의 과활성화로 세포 NAD+의 저장이 결여될 수 있고, 진행성 ATP 고갈 및 괴저성 세포사를 유도하는 것으로 고려된다. 그러나, 더욱 최근에 헥소키나제 활성의 억제가 당분해에서의 결함을 야기하는 것이 제시되었다 (문헌[Andrabi, PNAS 2014]을 참조한다). PARP는 프로그래밍된 세포사 과정에서 카스파제-3 절단에 의해 불활성화되는 것이 하기에 언급된다.
PARP 효소는 염증 유전자: PARP1의 발현을 포함하는 다수의 세포 기능에서 필수적이고, TNF에 대한 반응에서 평활근 세포에 의한 ICAM-1 유전자 발현의 유도를 위해 필요하다.
PBD는 스트렙토마이세스에서 발견된 자연 발생 항종양 항생제의 부류이다. PBD 이량체는 DNA의 2개의 가닥의 가교결합을 통한 그것의 세포독성 작용 방식을 발휘하고, 이는 복제 및 종양 세포사의 차단을 야기한다. 중요하게는, PBD 이량체에 의해 형성된 가교결합은 DNA 회복 기전에 대해 은폐되게 만드는 DNA 구조의 상대적인 비-변형이며, 이는 대개 정상 조직에 대조적으로 인간 종양에서 손상된다.
PBD 이량체에 의해 야기된 손상된 DNA는 PARP 억제에 의해 차단하고 이에 따라 암 세포사가 야기하는 DNA 손상의 축적을 야기하기 때문에, (비제한적으로 올라파립, CEP-9722, 탈라조파립, 루카파립, 이니파립, 벨리파립 및 니라파립을 포함하는) PARPi와 PBD-기반 ADC를 배합시키는 것이 유리하다.
PBD-기반 ADC 및 PARPi로의 고형 종양-유래된 세포주의 치료가 부가적 또는 상승작용적 항-종양 효과를 가지는 것을 나타내기 위해서, 고형 종양-유래된 세포주의 패널은 일정 범위의 농도의 각각의 ADC 및 PARPi로 처리될 것이다. 인큐베이션 이후, 조합의 시험관내 세포독성 (CellTiter-Glo® 또는 MTS 검정에 의해 결정됨)이 측정될 것이다. 세포독성 동반상승효과는 세포 생존력 데이터를 영향 받은 분율로 전환시키고, CalcuSyn 분석 프로그램을 사용하여 조합 지수를 계산합으로써 계산된다.
"PARP 억제제"는 임의의 화합물 또는 생물학적 분자가 PARP 활성을 감소시키는 것을 의미한다.
예를 들어, PARP 활성의 향상의 범위를 조사하기 위해서, 주어진 예를 들어, 단백질, 유전자, 세포, 또는 유기체를 포함하는 샘플 또는 검정은 잠재적 활성화제 또는 억제제로 처리되고, 불활성 대조군 분자로 처리되는 대조군 샘플과 비교된다. 대조군 샘플은 100%의 상대적 활성값이 할당된다. 대조군에 대한 활성값이 약 90% 이하, 전형적으로 85% 이하, 보다 전형적으로 80% 이하, 가장 전형적으로 75% 이하, 일반적으로 70% 이하, 보다 일반적으로 65% 이하, 가장 일반적으로 60% 이하, 전형적으로 55% 이하, 통상적으로 50% 이하, 보다 통상적으로 45% 이하, 가장 통상적으로 40% 이하, 바람직하게는 35% 이하, 보다 바람직하게는 30% 이하, 보다 더 바람직하게는 25% 이하, 가장 바람직하게는 20% 미만인 경우에 억제가 이루어진다.
본 개시내용에서 사용하기에 적합한 특정 PARPi는 하기를 포함한다:
a) 올라파립
i. CaS 번호 → 763113-22-0
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. NCBI Pubchem 참조 → 23725625
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/를 참조한다)
iii. 고유 성분 식별자 (UNII) → WOH1JD9AR8
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
Figure pct00033
화학식 V, 올라파립: 4-[(3-[(4-사이클로프로필카보닐)피페라진-1-일]카보닐) -4-플루오로페닐]메틸(2H)프탈라진-1-온
b) CEP-9722
i. CaS 번호 → 916574-83-9
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
Figure pct00034
화학식 VI, CEP-9722: 11-메톡시-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[a]피롤로[3,4-c]카바졸-1,3(2H)-디온
c) BMN-673/탈라조파립
i. CaS 번호 → 1207456-01-6
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. 고유 성분 식별자 (UNII) → 9QHX048FRV
Figure pct00035
화학식 VII, 탈라조파립: (8S,9R)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,7,8,9-테트라하이드로-3H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3-온
d) 루카파립
i. CaS 번호 → 283173-50-2
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. NCBI Pubchem 참조 → 9931954
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/를 참조한다)
iii. 고유 성분 식별자 (UNII) → 8237F3U7EH
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
Figure pct00036
화학식 VIII, 루카파립: 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온
e) 이니파립/SAR24-550/BSI-201
i. CaS 번호 → 160003-66-7
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. NCBI Pubchem 참조 → 9796068
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/를 참조한다)
iii. 고유 성분 식별자 (UNII) → 2ZWI7KHK8F
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
Figure pct00037
화학식 IX, 이니파립: 4-아이오도-3-니트로벤즈아미드
f) 벨리파립 (ABT-888)
i. CaS 번호 → 912444-00-9
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. NCBI Pubchem 참조 → 11960529
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/를 참조한다)
iii. 고유 성분 식별자 (UNII) → 01O4K0631N
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
Figure pct00038
화학식 X, 벨리파립: 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
g) 니라파립/MK-4827
i. CaS 번호 → 1038915-60-4
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. NCBI Pubchem 참조 → 24958200
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/를 참조한다)
iii. 고유 성분 식별자 (UNII) → HMC2H89N35
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00039
화학식 XI, 니라파립: 2-[4-[(3S)-3-피페리딜]페닐]인다졸-7-카복사미드
h) BGB-290
i. CaS 번호 → 1820833-75-7
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
i) 3-아미노벤즈아미드
i. CaS 번호 → 3544-24-9
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. NCBI Pubchem 참조 → 1645
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/를 참조한다)
Figure pct00040
화학식 XII: 3-아미노벤즈아미드
j) E7016
i. CaS 번호 → 902128-92-1
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
Figure pct00041
화학식 XIII, E706: 벤조피라노(4,3,2-de)프탈라진-3(2H)-온, 10-((4-하이드록시-1-피페리디닐)메틸)-
------------------------------------------
일부 구현예에서, PARP 폴리펩타이드는 PARP1이고, 이는 유전자은행 수탁 번호 AAA60137, 버전 번호 AAA60137.1, 기록 업데이트 일자: 2010년 6월 23일, 08:48 AM에 해당한다. 하나의 구현예에서, PARP1 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산은 유전자은행 수탁 번호 M18112, 버전 번호 M18112.1, 기록 업데이트 일자: 2010년 6월 23일, 08:48 AM에 해당한다. 일부 구현예에서, PARP1 폴리펩타이드는 Uniprot/Swiss-Prot 수탁 번호 P09874에 해당한다.
HER2 발현을 상향조절하는 제제
"HER2 발현을 상향조절하는" 제제는 종양 세포 표면 상에서의 HER2 단백질의 양을 증가시키는 임의의 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다.
향상의 범위를 조사하기 위해서, 주어진 예를 들어, 단백질, 유전자, 세포, 또는 유기체를 포함하는 샘플 또는 검정은 잠재적 활성화제로 처리되고, 불활성 대조군 분자로 처리되는 대조군 샘플과 비교된다. 대조군 샘플은 100%의 상대적 발현값이 할당된다. 대조군에 대한 발현값이 약 110%, 일반적으로 적어도 120%, 보다 일반적으로 적어도 140%, 보다 일반적으로 적어도 160%, 대개 적어도 180%, 보다 대개 적어도 2배, 가장 대개 적어도 2.5배, 통상적으로 적어도 5배, 보다 통상적으로 적어도 10배, 바람직하게는 적어도 20배, 보다 바람직하게는 적어도 40배, 가장 바람직하게는 40배 초과로 더 높은 경우에 활성화가 이루어진다.
제2 제제로서 사용하기에 적합한 HER2 발현을 상향조절하는 특정 제제는 하기를 포함한다:
a) 젬시타빈
i. CaS 번호 → 95058-81-4
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. NCBI Pubchem 참조 → 60750
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/를 참조한다)
iii. DrugBank 참조 → DB00441
(https://www.drugbank.ca/를 참조한다)
iv. 고유 성분 식별자 (UNII) → B76N6SBZ8R
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00042
화학식 XIV, 젬시타빈: 4-아미노-1-(2-데옥시-2,2-디플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실)피리미딘-2(1H)-온
b) 타목시펜
i. CaS 번호 → 10540-29-1
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. NCBI Pubchem 참조 → 2733526
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/를 참조한다)
iii. DrugBank 참조 → DB00675
(https://www.drugbank.ca/를 참조한다)
iv. 고유 성분 식별자 (UNII) → 094ZI81Y45
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
Figure pct00043
화학식 XV, 타목시펜: (Z)-2-[4-(1,2-디페닐부트-1-에닐)페녹시]-N,N-디메틸에탄아민
젬시타빈은 HER2를 상향조절되는 바람직한 제제이다.
AXLi
본원에 제조된 제2 제제는 AXL 억제제일 수 있다.
"AXL 억제제"는 AXL 신호전달을 감소시키는 임의의 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다.
예를 들어, AXL 활성의 억제의 범위를 조사하기 위해, 주어진 예를 들어, 단백질, 유전자, 세포, 또는 유기체를 포함하는 샘플 또는 검정은 잠재적 활성화제 또는 억제제로 처리되고, 불활성 대조군 분자로 처리되는 대조군 샘플과 비교된다. 대조군 샘플은 100%의 상대적 활성값이 할당된다. 대조군에 대한 활성값이 약 90% 이하, 전형적으로 85% 이하, 보다 전형적으로 80% 이하, 가장 전형적으로 75% 이하, 일반적으로 70% 이하, 보다 일반적으로 65% 이하, 가장 일반적으로 60% 이하, 전형적으로 55% 이하, 통상적으로 50% 이하, 보다 통상적으로 45% 이하, 가장 통상적으로 40% 이하, 바람직하게는 35% 이하, 보다 바람직하게는 30% 이하, 보다 더 바람직하게는 25% 이하, 가장 바람직하게는 20% 미만인 경우에, 억제가 이루어진다. 대조군에 대한 활성값이 약 110%, 일반적으로 적어도 120%, 보다 일반적으로 적어도 140%, 보다 일반적으로 적어도 160%, 대개 적어도 180%, 보다 대개 적어도 2배, 가장 대개 적어도 2.5배, 통상적으로 적어도 5배, 보다 통상적으로 적어도 10배, 바람직하게는 적어도 20배, 보다 바람직하게는 적어도 40배, 가장 바람직하게는 40배 초과로 더 높은 것인 경우에, 활성화가 이루어진다.
예를 들어, AXL 억제제 TP0903 및 BGB324로의 AXL의 억제는 DNA 회복 유전자의 발현을 감소시키고, 상동성 재조합 회복 기전의 효율을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 결과적으로, AXL 억제는 세포에서의 HR-결핍의 상태를 야기하였고, 이는 이들이 DNA 손상 제제에 민감성이게 만든다.
한편, ADC는 AXL-양성 암 세포주에서 DNA 손상을 유도할 것이고, 다른 한편으로 AXLi로의 치료는 상동성 재조합 회복 기전의 효율을 감소시켜 PBD 이량체에 의해 유도된 DNA 손상에 대해 세포를 보다 감수성이게 만들고, 이에 따라 암 세포사를 야기하는 DNA 손상의 축적을 야기할 것이기 때문에 비제한적으로 BGB324 및 TP0903을 포함하는 AXLi과 ADC를 조합하는 것이 유리하다.
(비제한적으로 BGB324 및 TP0903을 포함하는) ADC 및 AXLi로의 AXL-양성 암 세포주의 공동치료가 추가적인 또는 상승작용 항종양 효과를 가지는 것을 나타내기 위해서, 비제한적으로 MDA-MB-157 및 SKLU1을 포함하는 세포주의 패널은 일정 범위의 농도의 ADC 및 AXLi BGB324 또는 TP-093 모두로 공동 처리될 것이다. 인큐베이션 이후, 조합의 시험관내 세포독성 (CellTiter-Glo® 또는 MTS 검정에 의해 결정됨)이 측정될 것이다.
본 개시내용에서 제2 제제로서 사용하기에 적합한 특정 AXL 억제제는 하기를 포함한다:
c) TP0903
i. CaS 번호 → 1341200-45-0
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
Figure pct00044
화학식 XVI: 2-((5-클로로-2-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드 [TP0903]
d) BGB324
i. CaS 번호 → 1037624-75-1
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. 고유 성분 식별자 (UNII) → 0ICW2LX8AS
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
Figure pct00045
화학식 XVII: 1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]사이클로헵타[2,4-d]피리다진-3-일)-3-N-[(7S)-7-피롤리딘-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일]-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민 [BGB324]
e) 길터리티닙 (ASP2215)
i. CaS 번호 → 1254053-43-4
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
Figure pct00046
화학식 XVIII: 6-에틸-3-((3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피라진-2-카복사미드 [길터리티닙]
f) 카보잔티닙
i. CaS 번호 → 849217-68-1
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. 고유 성분 식별자 (UNII) → 1C39JW444G
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
Figure pct00047
화학식 XIX: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐) 사이클로프로판-1,1-디카복사미드 [카보잔티닙]
g) SGI7079
i. CaS 번호 → 1239875-86-5
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
Figure pct00048
화학식 XX: 2-(3-(2-((3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)아세토니트릴 [SGI7079]
h) 미레스티닙
i. CaS 번호 → 1206799-15-6
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
Figure pct00049
화학식 XXI: N-(3-플루오로-4-{[1-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일]옥시}페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 [미레스티닙]
i) 아무바티닙 (MP-470)
i. CaS 번호 → 850879-09-3
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. 고유 성분 식별자 (UNII) → SO9S6QZB4R
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
Figure pct00050
화학식 XXII: N-(1,3-벤조디옥소l-5-일메틸)-4-([1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카보티오아미드 [아무바티닙]
j) 보수티닙 (SKI-606)
i. CaS 번호 → 380843-75-4
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. 고유 성분 식별자 (UNII) → 5018V4AEZ0
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
Figure pct00051
화학식 XXIII: 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴놀린-3-카보니트릴 [보수티닙]
k) MGCD265
i. CaS 번호 → 875337-44-3
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. 고유 성분 식별자 (UNII) → 93M6577H9D
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00052
화학식 XXIV: N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노(3,2-b)피리딘-7-일옥시)페닐카바모티오일)-2-페닐아세트아미드 [MGCD265]
l) 포레티닙 (GSK1363089/XL880)
i. CaS 번호 → 849217-64-7
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. 고유 성분 식별자 (UNII) → 81FH7VK1C4
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00053
화학식 XXV: N1'-[3-플루오로-4-[[6-메톡시-7-(3-모폴리노프로폭시)-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사미드 [포레티닙]
BRAFi
본원에서 기재된 제2 제제는 BRAF 억제제일 수 있다.
"BRAF 억제제"는 BRAF 활성을 감소시키는 임의의 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다.
예를 들어, BRAF 활성의 억제의 범위를 조사하기 위해, 주어진 예를 들어, 단백질, 유전자, 세포, 또는 유기체를 포함하는 샘플 또는 검정은 잠재적 활성화제 또는 억제제로 처리되고, 불활성 대조군 분자로 처리되는 대조군 샘플과 비교된다. 대조군 샘플은 100%의 상대적 활성값이 할당된다. 대조군에 대한 활성값이 약 90% 이하, 전형적으로 85% 이하, 보다 전형적으로 80% 이하, 가장 전형적으로 75% 이하, 일반적으로 70% 이하, 보다 일반적으로 65% 이하, 가장 일반적으로 60% 이하, 전형적으로 55% 이하, 통상적으로 50% 이하, 보다 통상적으로 45% 이하, 가장 통상적으로 40% 이하, 바람직하게는 35% 이하, 보다 바람직하게는 30% 이하, 보다 더 바람직하게는 25% 이하, 가장 바람직하게는 20% 미만인 경우에, 억제가 이루어진다. 대조군에 대한 활성값이 약 110%, 일반적으로 적어도 120%, 보다 일반적으로 적어도 140%, 보다 일반적으로 적어도 160%, 대개 적어도 180%, 보다 대개 적어도 2배, 가장 대개 적어도 2.5배, 통상적으로 적어도 5배, 보다 통상적으로 적어도 10배, 바람직하게는 적어도 20배, 보다 바람직하게는 적어도 40배, 가장 바람직하게는 40배 초과로 더 높은 경우에 활성화가 이루어진다.
B-Raf (BRAF)는 성장 신호 형질도입 단백질 키나제의 Raf 키나제 계열의 구성원이다. 이러한 단백질은 MAP 키나제/ERKs 신호전달 경로를 조절함에 있어서 역할을 하고, 이는 세포 분열, 분화, 및 분비에 영향을 준다.
B-Raf는 세린/트레오닌-특이 단백질 키나제이다. 이와 같이, 이는 ATP에 의해 표적 단백질 상에서의 공통 서열에서의 세린 및 트레오닌 잔기의 인산화를 촉매화하고, 이는 생성물로서 ADP 및 인산화된 단백질을 생성한다. 이는 고도로 조절된 신호 형질도입 키나제이기 때문에, B-Raf는 효소로서 활성화되기 이전에 Ras-GTP를 우선 결합되어야 한다. B-Raf가 활성화된 경우에, 보존된 단백질 키나제 촉매적 코어는 이분자 친핵성 치환을 통해 ATP의 γ-포스페이트기 상의 활성화된 기질 세린 또는 트레오닌 하이드록실 산소 원자의 친핵성 공격을 촉진함으로써 단백질 기질을 인산화하다.
BRAF에서의 돌연변이는 비-호지킨 림프종, 결장직장암, 악성 흑색종, 유두상 갑상선 암종, 비-소세포 폐 암종, 폐의 선암종, 뇌 종양 포함하는 교모세포종 및 모양세포성 별아교세포종 뿐만 아니라 염증성 질환 예컨대 에드하임-체스터 질환에서 발견되었다. 돌연변이는 특히 흑색종에서의 조절되지 않는 성장을 야기할 수 있다. 예를 들어, B-RAF에서의 V600E 돌연변이는 흑색종 돌연변이된 유전자에서의 세포 증식을 유도하는 것으로 알려져 있다. 그와 같은 돌연변이는 돌연변이체 BRAF 유전자를 구성적으로 활성이게 만들고, 이는 흑색종의 증식을 유도한다. 돌연변이된 B-RAF를 억제함으로써, 세포 증식은 차단되고, 세포자멸사 (제어된 세포사)가 유도된다.
이러한 포텐셜 조합의 예는 BRAF 억제제 예컨대 베무라페닙 및 다브라페닙이다. 이러한 BRAF 억제제는 B-RAF 단백질을 직접적으로 억제한다.
한편, ADC는 세포자멸사를 야기하는 DNA 가교결합에 좌우되는 기전을 통해 직접적으로 AXL 양성 종양 세포를 사멸시킬 것이며, BRAFi는 BRAF의 억제를 통해 세포 증식을 방해할 것이기 때문에, AXL 양성 종양을 표적화하는 ADC와 BRAFi를 조합하는 것이 유리하다.
ADC가 BRAFi와 상승작용으로 작용하는 것을 나타내기 위해, 비제한적으로 MDA-MB231, NCI-H1299 및 SNU12 세포를 포함하는 AXL (+) 세포주의 패널은 일정 범위의 농도의 ADC 및 BRAFi 모두로 공동 처리될 것이다. 음성 대조군으로서, 세포주의 동일한 패널은 일정 범위의 농도의 MEKi 또는 일정 범위의 농도의 ADC 및 비히클로 공동 처리될 것이다. 인큐베이션 이후, 조합의 시험관내 세포독성은 MTS 검정에 의해 결정될 것이다. 세포독성을 결정하기 위해, 세포 생존력은 웰마다 MTS를 첨가하고, 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션함으로써 측정된다. 백분율 세포 생존력은 미처리된 대조군에 대해 비교하여 계산된다. 세포독성 동반상승효과는 세포 생존력 데이터를 영향을 받은 분율로 전환시키고, CalcuSyn 분석 프로그램을 사용하여 조합 지수 (표 1)를 계산함으로써 계산된다.
본 개시내용에서의 제2 제제로서 사용하기에 적합한 특정 BRAF 억제제는 하기를 포함한다:
a) 베무라페닙
i. CaS 번호 → 918504-65-1
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. DrugBank 참조 → DB08881
(https://www.drugbank.ca/를 참조한다)
iii. 고유 성분 식별자 (UNII) → 207SMY3FQT
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00054
화학식 XXVI: N-(3-{[5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]카보닐}-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드 [베무라페닙]
b) PLX4720
i. CaS 번호 → 918505-84-7
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. 고유 성분 식별자 (UNII) → EQY31RO8HA
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00055
화학식 XXVII: N-(3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐) 프로판-1-설폰아미드 [PLX4720]
c) 다브라페닙
i. CaS 번호 → 1195765-45-7
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
Figure pct00056
화학식 XXVIII: N-{3-[5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-tert-부틸-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠설폰아미드 [다브라페닙]
d) 소라페닙
i. CaS 번호 → 284461-73-0
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. 고유 성분 식별자 (UNII) → 9ZOQ3TZI87
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
Figure pct00057
화학식 XXIX: 4-[4-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일아미노]
페녹시]-N-메틸-피리딘-2-카복사미드 [소라페닙]
e) 엔코라페닙
i. CaS 번호 → 1269440-17-6
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. 고유 성분 식별자 (UNII) → 8L7891MRB6
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
Figure pct00058
화학식 XXX: 메틸 [(2S)-1-{[4-(3-{5-클로로-2-플루오로-3-[(메틸설포닐)아미노]페닐}-1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-2-피리미디닐]아미노}-2-프로파닐]카바메이트 [엔코라페닙]
f) GDC0879
i. CaS 번호 → 905281-76-7
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
Figure pct00059
화학식 XXXI: (E)-2,3-디하이드로-5-[1-(2-하이드록시에틸)-3-(4-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]-1H-인덴-1-온 옥심 [GDC0879]
MEKi
본원에 기재된 바와 같은 제2 제제는 MEK 억제제일 수 있다.
"MEK 억제제"는 MEK1 및/또는 MEK2 활성을 감소시키는 임의의 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다.
인간에서의 MEK1은 MAP2K1 유전자에 의해 인코딩된다. MEK1은 미토겐-활성화된 단백질 (MAP) 키나제 키나제로 작용하는 이중-특이성 단백질 키나제 계열의 구성원이다. 또한, 세포외 신호-조절된 키나제 (ERK)로서 알려진 MAP 키나제는 다중 생화학적 신호에 대한 통합 지점으로서 작용한다. 이러한 단백질 키나제는 MAP 키나제의 업스트림에 있고, 다양한 추가의- 및 세포내 신호에 의한 활성화 시점에 MAP 키나제의 효소적 활성을 자극한다. MAP 키나제 신호 형질도입 경로의 필수 성분으로서, 이러한 키나제는 다수의 세포 과정 예컨대 증식, 분화, 전사 조절 및 발달에 관여된다.
인간에서의 MEK2는 MAP2K2 유전자에 의해 인코딩된다. 이러한 유전자에 의해 인코딩된 단백질은 MAP 키나제 키나제 계열에 속하는 이중 특이성 단백질 키나제이다. 이러한 키나제는 미토겐 성장 인자 신호 형질도입에서 중요한 역할을 한다. 이는 MAPK1/ERK2 및 MAPK3/ERK1을 인산화하고, 이에 따라 활성화한다.
예를 들어, MEK 활성의 억제의 범위를 조사하기 위해, 주어진 예를 들어, 단백질, 유전자, 세포, 또는 유기체를 포함하는 샘플 또는 검정은 잠재적 활성화제 또는 억제제로 처리되고, 불활성 대조군 분자로 처리되는 대조군 샘플과 비교된다. 대조군 샘플은 100%의 상대적 활성값이 할당된다. 대조군에 대한 활성값이 약 90% 이하, 전형적으로 85% 이하, 보다 전형적으로 80% 이하, 가장 전형적으로 75% 이하, 일반적으로 70% 이하, 보다 일반적으로 65% 이하, 가장 일반적으로 60% 이하, 전형적으로 55% 이하, 통상적으로 50% 이하, 보다 통상적으로 45% 이하, 가장 통상적으로 40% 이하, 바람직하게는 35% 이하, 보다 바람직하게는 30% 이하, 보다 더 바람직하게는 25% 이하, 가장 바람직하게는 20% 미만인 경우에, 억제가 이루어진다. 대조군에 대한 활성값이 약 110%, 일반적으로 적어도 120%, 보다 일반적으로 적어도 140%, 보다 일반적으로 적어도 160%, 대개 적어도 180%, 보다 대개 적어도 2배, 가장 대개 적어도 2.5배, 통상적으로 적어도 5배, 보다 통상적으로 적어도 10배, 바람직하게는 적어도 20배, 보다 바람직하게는 적어도 40배, 가장 바람직하게는 40배 초과로 더 높은 경우에, 활성화가 이루어진다.
적합한 MEK 억제제의 예는 트라메티닙, 코비메티닙, 비니메티닙 및 셀루메티닙이다. MEK 억제제는 미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제 효소 MEK1 및/또는 MEK2를 억제한다. MAP/ERK 경로에서의 결함은 특히 흑색종에서의 조절되지 않는 성장을 야기할 수 있다.
일부 MEK 억제제, 예컨대 트라메티닙은 MEK1 및 MEK2를 억제하고, BRAF V600E 돌연변이된 전이성 흑색종을 갖는 환자의 치료에 대해 승인된다. 상기에 기재된 바와 같이, V600E 돌연변이는 돌연변이체 BRAF 유전자를 구성적으로 활성이게 만들고, 흑색종의 증식을 유도한다. MAP/ERK 경로를 억제함으로써, 세포 증식이 차단되고, 세포자멸사 (제어된 세포사)가 유도된다.
한편으로, ADC가 세포자멸사를 야기하는 DNA 가교결합에 좌우되는 기전을 통해 AXL 양성 종양 세포를 사멸할 것이고, 다른 한편으로, MEKi는 MAP/ERK 세포 신호전달 경로의 억제를 통해 세포 증식을 방해할 것이기 때문에, AXL 양성 종양을 표적화하는 ADC를 MEKi와 조합하는 것이 유리하다.
ADC가 MEKi와 상승작용적으로 작용하는 것을 나타내기 위해서, 비제한적으로 MDA-MB231, H1299 및 SNU12C 세포를 포함하는 AXL (+) 세포주의 패널은 일정 범위의 농도의 ADC 및 MEKi 모두로 공동 처리될 것이다. 음성 대조군으로서, 세포주의 동일한 패널은 일정 범위의 농도의 MEKi 또는 일정 범위의 농도의 ADC 및 비히클로 공동 처리될 것이다. 인큐베이션 이후, 조합의 시험관내 세포독성은 MTS 검정에 의해 결정될 것이다. 세포독성을 결정하기 위해서, 세포 생존력은 웰마다 MTS를 첨가하고, 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션함으로써 측정된다. 백분율 세포 생존력은 미처리된 대조군에 대해 비교하여 계산된다. 세포독성 동반상승효과는 세포 생존력 데이터를 영향을 받은 분율로 전환시키고, CalcuSyn 분석 프로그램을 사용하여 조합 지수를 계산함으로써 계산된다.
본 개시내용에서 제2 제제로서 사용하기에 적합한 특정 MEK 억제제는 하기를 포함한다:
a) 트라메티닙
i. CaS 번호 → 871700-17-3
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. 고유 성분 식별자 (UNII) → 33E86K87QN
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
Figure pct00060
화학식 XXXII: N-(3-{3-사이클로프로필-5-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일}페닐)아세트아미드
b) 코비메티닙
i. CaS 번호 → 934660-93-2
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. 고유 성분 식별자 (UNII) → ER29L26N1X
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
Figure pct00061
화학식 XXXIII: (S)-[3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐][3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일)아제티딘-1-일] 메탄온
c) 비니메티닙
i. CaS 번호 → 606143-89-9
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. 고유 성분 식별자 (UNII) → 181R97MR71
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
Figure pct00062
화학식 XXIV: 5-((4-브로모-2-플루오로페닐)아미노)-4-플루오로-N-(2-하이드록시에톡시)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복사미드
d) 셀루메티닙
i. CaS 번호 → 606143-52-6
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. 고유 성분 식별자 (UNII) → 6UH91I579U
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
Figure pct00063
화학식 XXXV: 6-(4-브로모-2-클로로아닐리노)-7-플루오로-N-(2-하이드록시에톡시)-3-메틸벤즈이미다졸-5-카복사미드
e) PD-325901
i. CaS 번호 → 391210-10-9
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. 고유 성분 식별자 (UNII) → 86K0J5AK6M
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
Figure pct00064
화학식 XXXVI: N-[(2R)-2,3-디하이드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도아닐리노)벤즈아미드
f) CI-1040
i. CaS 번호 → 212631-79-3
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. 고유 성분 식별자 (UNII) → R3K9Y00J04
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
Figure pct00065
화학식 XXXVII: 2-[(2-클로로-4-아이오도페닐)아미노]-N-(사이클로프로필메톡시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드
g) PD035901
i. CaS 번호 → 391210-10-9
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
Figure pct00066
화학식 XXXVIII: PD035901
h) U0126
i. CaS 번호 → 218601-62-8
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. 고유 성분 식별자 (UNII) → 8027P94HLL
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
Figure pct00067
화학식 XXXIX: 1,4-디아미노-2,3-디시아노-1,4-비스 (2-아미노페닐티오)부타디엔
i) TAK-733
iii. CaS 번호 → 1035555-63-5
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
iv. 고유 성분 식별자 (UNII) → 5J61HSP0QJ
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
Figure pct00068
화학식 XL: 3-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-아이오도아닐리노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7-디온
-------------------------------------------
일부 구현예에서, BRAF 폴리펩타이드는 유전자은행 수탁 번호 AAA35609, 버전 번호 AAA35609.2, 기록 업데이트 일자: 2010년 6월 23일, 09:41 AM에 해당한다. 하나의 구현예에서, BRAF 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산은 유전자은행 수탁 번호 M95712, 버전 번호 M95712.2, 기록 업데이트 일자: 2010년 6월 23일, 09:41 AM에 해당한다. 일부 구현예에서, BRAF 폴리펩타이드는 Uniprot/Swiss-Prot 수탁 번호 P15056에 해당한다.
일부 구현예에서, MEK1 폴리펩타이드는 유전자은행 수탁 번호 AAA36318, 버전 번호 AAA36318.1, 기록 업데이트 일자: 2010년 6월 23일, 08:48 AM에 해당한다. 하나의 구현예에서, MEK1 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산은 유전자은행 수탁 번호 L05624, 버전 번호 L05624.1, 기록 업데이트 일자: 2010년 6월 23일, 08:48 AM에 해당한다. 일부 구현예에서, MEK1 폴리펩타이드는 Uniprot/Swiss-Prot 수탁 번호 Q02750에 해당한다.
일부 구현예에서, MEK2 폴리펩타이드는 유전자은행 수탁 번호 AAH00471, 버전 번호 AAH00471.1, 기록 업데이트 일자: Sep 23, 2014 03:30 PM에 해당한다. 하나의 구현예에서, MEK2 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산은 유전자은행 수탁 번호 BC000471, 버전 번호 BC000471.2, 기록 업데이트 일자: Sep 23, 2014 03:30 PM에 해당한다. 일부 구현예에서, MEK2 폴리펩타이드는 Uniprot/Swiss-Prot 수탁 번호 P36507에 해당한다.
기재된 조합의 유리한 특성
단리시 단일 제제로서 사용되는 경우에 ADC 및 제2 제제 모두는 - 예를 들어, 암의 치료에서 임상 유용성을 실증하였다. 그러나, 본 명세서에서 기재된 바와 같은, ADC 및 제2 제제의 조합은 ADC 또는 제2 제제를 단독으로의 치료에 대한 하기 장점 중 하나 이상을 제공하는 것으로 예상된다:
1) 더 넓은 범위의 암의 효과적인 치료;
2) 내성적 또는 난치성 형태의 장애 예컨대 암, 및 차도의 기간 이후에 재발된 장애 예컨대 암을 갖는 개체의 효과적인 치료;
3) 치료에 대한 증가된 반응 속도; 및/또는
4) 치료의 증가된 지속성.
본원에서 사용된 더 넓은 범위의 암의 효과적인 치료는 조합으로의 치료 이후에 완전한 반응은 더 큰 범위의 인식된 암 유형에 관측되었음을 의미한다. 즉, 완전한 반응은 ADC 또는 제2 제제 단독에 완전하게 반응되는 것으로 종래에 보고되지 않은 암 유형으로부터 보여준다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 내성적, 난치성, 또는 재발성 형태의 효과적인 치료는 조합으로의 치료 이후에, 완전한 반응이 ADC 또는 제2 제제 단독으로의 치료에 부분적으로 또는 완전히 내성적 또는 난치성인 개체 (예를 들어, 제제 단독으로의 치료 이후에 반응을 나타내지 않거나 또는 단지 부분적인 반응만을 나타내는 개체 또는 재발한 장애를 갖는 것)에서 관측되는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, ADC / 제2 제제 조합으로의 치료 이후의 완전한 반응은 ADC 또는 제2 제제 단독으로의 치료에 대해 부분적으로 또는 완전하게 내성적 또는 난치성인 개체의 적어도 10%에서 관측된다. 일부 구현예에서, ADC / 제2 제제 조합으로의 치료 이후에 완전한 반응은 ADC 또는 제2 제제 단독으로의 치료에 부분적으로 또는 완전하게 내성적 또는 난치성인 개체의 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%에서 관측된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 치료에 대한 증가된 반응 속도는 조합으로의 치료 이후에 완전한 반응은 ADC 또는 제2 제제 단독으로의 치료 이후에 관측된다. 일부 구현예에서, ADC / 제2 제제 조합으로의 치료 이후의 완전한 반응은 치료되는 개체의 적어도 10%에서 관측된다. 일부 구현예에서, ADC / 제2 제제 조합으로의 치료 이후의 완전한 반응은 치료되는 개체의 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%에서 관측된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 치료의 증가된 지속성은 조합으로 치료되는 개체에서의 완전한 반응의 평균 기간은 ADC 또는 제2 제제 단독으로의 치료 이후에 완전한 반응이 이루어지는 개체에서 더 긴 것을 의미한다. 일부 구현예에서, ADC / 제2 제제 조합으로의 치료 이후에 완전한 반응의 평균 기간은 적어도 6 개월이다. 일부 구현예에서, ADC / 제2 제제 조합으로의 치료 이후의 완전한 반응의 평균 기간은 적어도 12 개월, 적어도 18 개월, 적어도 24 개월, 적어도 3 년, 적어도 4 년, 적어도 5 년, 적어도 6 년, 적어도 7 년, 적어도 8 년, 적어도 9 년, 적어도 10 년, 적어도 15 년, 또는 적어도 20 년이다.
'완전한 반응'은 개체에서의 질환의 임의의 임상 증거의 부재를 의미하도록 사용된다. 증거는 본 기술분야의 적절한 방법론, 적절한 경우에 예를 들어 CT 또는 PET 스캐닝, 또는 생검을 사용하여 평가될 수 있다. 완전한 반응을 달성하기 위해 요구된 용량의 수는 1, 2, 3, 4, 5, 10 이상일 수 있다. 일부 구현예에서, 개체는 제1 용량의 투여 이후에 1년 이하, 예컨대 제1 용량의 투여 이후에 6개월 이하, 3개월 이하, 1개월 이하, 격주 이하, 또는 일주 이내에 완전한 반응이 달성된다.
치료된 장애
본원에 기재된 조합된 요법은 항암 활성에 대해 유용성인 것을 포함한다. 특히, 특정 양태에서, 요법은 PBD 약물 모이어티, 즉 독소에 대해 접합된, 즉, 링커에 의해 공유결합된 항체를 포함한다. 약물이 항체에 접합되지 않는 경우, PBD 약물은 세포독성 효과를 가진다. PBD 약물 모이어티의 생물학적 활성은 이에 따라 항체에 대한 접합체에 의해 조절된다. 본 개시내용의 항체-약물 접합체 (ADC)는 선택적으로 종양 조직에 대한 세포 독성 약물의 효과적인 용량을 전달하고, 이에 의해 더 큰 선택성, 즉 더 낮은 유효한 용량이 달성될 수 있다.
따라서, 일 양태에서, 본 개시내용은 요법에서 사용하기 위한 제1 표적 단백질을 결합하는 ADC를 투여하는 것을 포함하는 조합된 요법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 표적 단백질의 발현에 기초한 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 요법이 이러한 사용에 대해 적합한 것으로 결정된 대상체에게 사용하기에 적합한 것을 특정하는 표지된을 사용한 조합된 요법을 제공한다. 상기 표지된은 요법이 제1 표적 단백질의 발현, 예컨대 제1 표적 단백질의 과발현을 갖는 대상체에서 사용하기 위해 적합한 것을 특정할 수 있다. 상기 표지는 상기 대상체가 특정 유형의 암을 가지는 것을 특정할 수 있다.
제1 표적 단백질은 바람직하게는 AXL이다. 장애는 증식성 질환, 예를 들어 암 예컨대 유방, 폐, 위, 머리 및 목, 결장직장, 신장, 췌장, 자궁, 간, 방광, 자궁내막 및 전립선암 뿐만 아니라 림프종 (예를 들어, 비-호지킨 림프종, NHL) 및 백혈병 (특히 급성 골수성 백혈병, AML)일 수 있다. 장애는 면역 장애, 심혈관 장애, 혈전증, 당뇨병, 면역 관문 장애, 또는 섬유성 장애 (섬유증) 예컨대 사시, 경피증, 켈로이드, 신원발성 전신 섬유증, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 낭포성 섬유증 (CF), 전신 경화증, 심장 섬유증, 비-알코올성 지방간염 (NASH), 다른 유형의 간 섬유증, 원발성 담도 간경변증, 신장 섬유증, 암, 및 죽상경화증일 수 있다. 상기 표지는 상기 대상체는 AXL+ 암을 가지는 것을 특정할 수 있다.
추가 양태에서, 또한 증식성 질환의 치료에서 사용하기 위한 본 명세서에서 기재된 바와 같이 제공된 병용 요법이 제공된다. 본 개시내용의 또 다른 양태는 증식성 질환을 치료하기 위해 약제의 제조시 접합체 화합물의 용도를 제공한다.
당해 분야의 숙련가는 후보 병용 요법이 임의의 특정 세포 유형에 대한 증식성 장애를 치료하는지 여부를 결정하기 위해 용이하게 결정할 수 있다. 예를 들어, 특정 화합물에 의해 제공되는 활성을 평가하기 위해 편리하게 사용될 수 있는 검정은 아래에 기재되어 있다.
본원에 기재된 조합된 요법은 증식성 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 용어 "증식성 질환"은 시험관내 또는 생체내에서 신생물성 또는 과형성 성장과 같은 원하지 않는 과도한 또는 비정상 세포의 원치않는 또는 조절되지 않는 세포 증식에 관한 것이다.
증식성 질병의 예는 비제한적으로 신생물 및 종양 (예를 들어 조직구종, 신경아교종, 성상세포종, 골종), 암 (예를 들어 폐암, 소세포 폐암, 위장 암, 장암, 결장암, 유방 암종, 난소 암종, 식도암, 전립선암, 고환암, 간암, 신장암, 방광암, 췌장암, 뇌암, 육종, 골육종, 카포시 육종, 흑색종), 림프종, 백혈병, 건선, 뼈 질환, 섬유증식성 장애 (예를 들어, 결합 조직의 경우), 및 죽상경화증을 포함하는 양성, 전-암성, 및 악성 세포 증식을 비제한적으로 포함한다. 특히 관심의 대상의 암은 비제한적으로, 백혈병 및 난소암을 포함한다.
비제한적으로, 폐, 위장 (예를 들어 창자, 결장 포함), 유방 (유선), 난소, 전립선, 간 (간성), 신장 (신장), 방광, 췌장, 뇌, 및 피부를 포함하는 임의의 유형의 세포는 치료될 수 있다.
특히 관심의 대상의 장애는 비제한적으로 전이암 및 전이암 세포, 예컨대 순환 종양 세포 (체액, 예컨대 혈액 또는 림프에서 순환하는 것으로 발견될 수 있음)를 포함하는 암을 포함한다. 특히 관심의 대상의 암은 하기를 포함한다: 유방암, 폐암, 위암, 두경부암, 결장직장암, 신장암, 췌장암, 자궁암, 간암, 방광암, 자궁내막암, 전립선암, 뿐만 아니라 림프종(예를 들어, 비-호지킨 림프종, NHL) 및 백혈병 (특히 급성 골수성 백혈병, AML).
관심 대상의 다른 장애는 Axl이 과발현되거나 또는 Axl 길항작용이 임상적 장점을 제공할 임의의 질병을 포함한다. 이는 면역 장애, 심혈관 장애, 혈전증, 당뇨병, 면역 관문 장애, 섬유성 장애 (섬유증), 또는 증식성 질환, 예컨대 암, 특히 전이성 암을 포함한다. 또한, Axl은 상피 기원의 많은 암에서 역할을 한다고 알려져 있다.
관심 대상의 섬유성 장애는 사시(strabmisus), 피부 경화증(scleroderma), 켈로이드(keloid), 신성 전신 섬유화증 (Nephrogenic systemic fibrosis), 폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 특발성 폐 섬유증 (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF), 낭성 섬유증(cystic fibrosis, CF),전신 경화증 (systemic sclerosis), 심장 섬유증(cardiac fibrosis), 비-알콜성 지방간염 (non-alcoholic steatohepatitis, NASH), 다른 유형의 간 섬유증, 원발성 담즙성 간경화증(primary biliary cirrhosis), 신장 섬유증(renal fibrosis), 암, 및 죽상 동맥경화증 (atherosclerosis)을 포함한다. 이들 질병 중에, 조직에서 섬유증의 임상적 발생은 발병 장기의 구조에 현저한 변형을 초래하고, 추후에 장기의 기능 결함을 유발한다. 이러한 과정에 의한 장기의 지속적인 마모(attrition)의 결과로, 섬유증과 관련된 많은 질병들은 종종 진행 상태에 있고, 좋지 않은 장-기간 예후를 갖게 된다 (Rockey, D.C., Bell, P.D. 및 Hill, J.A. (2015), N. Engl. Med., Vol. 372, pp. 1138-1149를 참조한다).
증식성 질환은 AXL+ve 및 AXL-ve 세포 모두를 포함하는 신생물의 존재를 특징의로 할 수 있다.
증식성 질환은 AXL-ve 신생물성 세포로 구성된 신생물의 존재를 특징으로 할 수 있고, 선택적으로 AXL-ve 신생물성 세포는 AXL+ve 비-신생물성 세포와 연관된다.
상기 표적 신생물 또는 신생물성 세포는 고형 종양의 모두 또는 일부일 수 있다.
"고형 종양"은 고체 혈액학적 암 예컨대 본원에서 보다 상세하게 논의되는 림프종 (호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종)을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
고형 종양은 AXL+ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 구성되는 비-혈액학적 암을 포함하는 신생물일 수 있다. 고형 종양은 AXL+ve 세포, 예컨대 AXL+ve 면역 억제성 수지상 세포, NK 세포, 또는 대식세포로 침유된 비-혈액학적 암을 포함하는 신생물일 수 있고; 이러한 고형 종양은 AXL의 발현이 결여될 수 있다 (즉, AXL-ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 구성된다).
본 발명의 병용 요법이 예를 들어 종양 항원의 과발현을 특징으로 하는 다양한 질환 또는 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 예시적인 질병 또는 과증식성 장애는 양성 또는 악성 종양; 백혈병, 혈액학적, 및 림프양 악성종양을 포함한다. 기타 다른 것은 뉴런, 신경교, 성상 세포, 시상하부, 선상, 마크로파지, 상피성, 기질, 포배강, 염증성, 혈관신생 및 자가면역을 포함하는 면역적 장애 및 이식편대 숙주병 (GVHD)를 포함한다.
일반적으로, 치료되는 질환 또는 장애는 과증식성 질환 예컨대 암이다. 치료되는 암의 예는 비제한적으로, 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병 또는 림프양 악성종양을 포함한다. 이러한 암의 보다 특정한 예는 편평상피 세포 암 (예를 들어 상피성 편평상피 세포 암), 소세포 폐암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 폐의 선암종 및 폐의 편평상피 암종을 포함하는 폐암, 복막의 암, 간세포 암, 위 또는 위암(위장암 포함), 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액샘 암종, 신장 또는 신장암, 전립선암, 외음부 암, 갑상선암, 간암종, 항문 암종, 음경 암종 뿐만 아니라 두경부 암을 포함한다.
병용 요법이 치료에 사용될 수 있는 자가면역 질환은 류마티스성 장애 (예컨대, 예를 들어, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 경피증, 낭창 예컨대 SLE 및 낭창성 신염, 다발성근염/피부근염, 한성글로불린혈증, 항-인지질 항체 증후군, 및 건선성 관절염), 골관절염, 자가면역 위장 및 간 장애 (예컨대, 예를 들어, 염증성 장 질환 (예를 들어 궤양성 대장염 및 크론병), 자가면역 위염 및 악성 빈혈, 자가면역 간염, 원발성 담도 간경변증, 원발성 경화 담관염, 및 소아지방변증), 혈관염 (예컨대, 예를 들어, 처그-스트라우스 혈관염을 포함하는 ANCA-연관된 혈관염, 베게너 육아종증, 및 다발동백염), 자가면역 신경적 장애 (예컨대, 예를 들어, 다발성 경화증, 안간대 간대성근경련 증후군, 중증 근무력증, 시신경척수염, 파킨슨병, 알츠하이머병, 및 자가면역 다발성신경병증), 신장 장애 (예컨대, 예를 들어, 사구체신염, 굿파스투어 증후군, 및 버거 질환), 자가면역 피부과 장애 (예컨대, 예를 들어, 건선, 두드러기, 두드러기, 심상성 천포창, 수포성 유천포창, 및 피부 홍반성 낭창), 혈액성 장애 (예컨대, 예를 들어, 혈소판감소성 자반병, 혈전성 혈소판감소성 자반병, 후-수혈 자반병, 및 자가면역 용혈성 빈혈), 죽상경화증, 포도막염, 자가면역 청력 질환 (예컨대, 예를 들어, 내이 질환 및 청력 상실), 베체트병, 레이노 증후군, 장기 이식, 이식편대 숙주병 (GVHD) 및 자가면역 내분비 장애 (예컨대, 예를 들어, 당뇨병성-관련된 자가면역 질환 예컨대 인슐린-의존적 진성 당뇨병 (IDDM), 애디슨병, 및 자가면역 갑상선 질환 (예를 들어 그레이브스병 및 갑상선염))을 포함한다. 더 바람직한 이러한 질환은 예를 들어, 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염, ANCA-연관된 혈관염, 낭창, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 그레이브스병, IDDM, 악성 빈혈, 갑상선염, 및 사구체신염을 포함한다.
일부 양태에서, 상기 대상체는 암 예컨대 유방, 폐, 위, 머리 및 목, 결장직장, 신장, 췌장, 자궁, 간, 방광, 자궁내막 및 전립선암 뿐만 아니라 림프종 (예를 들어, 비-호지킨 림프종, NHL) 및 백혈병 (특히 급성 골수성 백혈병, AML)으로부터 선택된 증식성 장애를 가진다. 일부 양태에서, 상기 대상체는 면역 장애, 심혈관 장애, 혈전증, 당뇨병, 면역 관문 장애, 또는 섬유성 장애 (섬유증) 예컨대 사시, 경피증, 켈로이드, 신원발성 전신 섬유증, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 낭포성 섬유증 (CF), 전신 경화증, 심장 섬유증, 비-알코올성 지방간염 (NASH), 다른 유형의 간 섬유증, 원발성 담도 간경변증, 신장 섬유증, 암, 및 죽상경화증으로부터 선택되는 장애를 가진다. 표지는 상기 대상체는 AXL+ 암을 가지는 것을 특정할 수 있다. 유방암 및 AML은 특히 관심의 대상의 암이다.
일부 양태에서, 상기 대상체는 AXL+ve 및 AXL-ve 세포를 포함하는 신생물의 존재를 특징의로 하는 증식성 질환을 가진다.
증식성 질환은 AXL-ve 신생물성 세포로 구성된 신생물의 존재를 특징으로 할 수 있고, 선택적으로 AXL-ve 신생물성 세포는 AXL+ve 비-신생물성 세포와 연관된다.
상기 표적 신생물 또는 신생물성 세포는 고형 종양의 모두 또는 일부일 수 있다.
"고형 종양"은 고체 혈액학적 암 예컨대 본원에서 보다 상세하게 논의된 림프종 (호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종)을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
고형 종양은 AXL+ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 구성된 비-혈액학적 암을 포함하는 신생물일 수 있다. 고형 종양은 AXL+ve 세포, 예컨대 AXL+ve 면역 억제성 수지상 세포, NK 세포, 또는 대식세포로 침윤된 비-혈액학적 암을 포함하는 신생물일 수 있고; 이러한 고형 종양은 AXL의 발현이 결여될 수 있다 (즉, AXL-ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 구성된다).
환자 선택
특정 양태에서, 개체는 치료가 투여되기 이전에 조합된 치료로의 치료에 적합한 것으로 선택된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 치료에 대한 적합한 것으로 고려되는 개체는 치료로부터 장점이 예상되거나, 또는 치료에 반응되는 것으로 예상되는 개체이다. 개체는 암을 가질 수 있거나, 또는 암을 가지는 것으로 의심되거나, 또는 암을 가질 위험이 있을 수 있다. 개체는 암의 진단을 받았을 수 있다. 특히, 개체는 림프종을 가질 수 있거나, 림프종을 가지는 것으로 의심되거나, 또는 림프종을 가질 위험이 있을 수 있다. 일부 경우에서, 개체는 제1 표적 단백질을 발현하는 종양 연관된 비-종양 세포, 예컨대 제1 표적 단백질을 발현하는 침유하는 세포를 갖는 고형암을 가질 수 있거나, 고형암을 가지는 것으로 의심되거나, 또는 고형암을 가질 위험이 있을 수 있다.
일부 양태에서, 개체는 제1 표적 단백질의 발현의 양 또는 패턴의 기초로 선택된다. 일부 양태에서, 선택은 세포 표면에서 제1 표적 단백질의 발현에 기초한다.
일부 양태에서, 표적은 제2 표적 단백질이다. 일부 양태에서, 선택은 세포 표면에서 제2 표적 단백질의 발현에 기초한다.
세포 표면에서 제1 표적 단백질 및 제2 표적 단백질 모두의 수준에 기초한다.
일부 경우에서, 관심대상의 특정 조직에서의 상기 표적의 발현이 결정된다. 예를 들어, 림프양 조직 또는 종양 조직의 샘플에서. 일부 경우에서, 상기 표적의 전신 발현이 결정된다. 예를 들어, 순환 유체 예컨대 혈액, 혈장, 혈청 또는 림프의 샘플에서.
일부 양태에서, 개체는 샘플에서의 표적 발현의 존재로 인하여 치료에 대해 적합한 것으로 선택된다. 이 경우에, 표적 발현 없는 개체는 치료에 대해 적합하지 않는 것으로 고려될 수 있다.
다른 양태에서, 표적 발현의 수준은 치료에 대해 적합한 것과 같은 개체를 선택하도록 사용된다. 상기 표적의 발현 수준이 역치 수준 초과인 경우, 개체는 치료에 적합한 것으로 결정된다.
일부 양태에서, 샘플에서의 세포 중의 제1 표적 단백질 및/또는 제2 표적 단백질의 존재는 개체가 ADC 및 제2 제제를 포함하는 조합으로의 치료를 위해 적합하다는 것을 나타낸다. 다른 양태에서, 제1 표적 단백질 및/또는 제2 표적 단백질 발현의 양은 개체가 치료에 대해 적합한 것으로 나타내는 역치 수준 초과이어야 한다. 일부 양태에서, 제1 표적 단백질 및/또는 제2 표적 단백질 국지화(localisation)가 대조군에 대해 비교되어 샘플에서 변경되고, 개체가 치료에 대해 적합한 것을 나타낸다.
일부 양태에서, 개체는 림프절 또는 추가의 결절 부위로부터 수득된 세포가 제1 표적 단백질 및/또는 제2 표적 단백질에 대한 항체와 반응하는 경우에 치료에 대해 적합한 것으로 나타낸다.
일부 양태에서, 환자는 샘플에서의 모든 세포 중 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 이상이 제1 표적 단백질을 발현시키는 경우에 치료에 대해 적합한 것으로 결정된다. 본원에 개시된 일부 양태에서, 환자는 샘플에서의 세포 중 적어도 10%가 제1 표적 단백질을 발현시키는 경우에 치료에 대해 적합한 것으로 결정된다.
일부 양태에서, 환자는 샘플에서의 모든 세포 중 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 이상이 제1 표적 단백질을 발현시키는 경우에 치료에 대해 적합한 것으로 결정된다. 본원에 개시된 일부 양태에서, 환자는 샘플에서의 세포 중 적어도 10%가 제2 표적 단백질을 발현시키는 경우에 치료에 대해 적합한 것으로 결정된다.
제1 표적 단백질은 바람직하게는 AXL이다.
제2 표적 단백질은 PD1, PDL1, GITR, OX40, CTLA, PARPi, MEK1, MEK2, 또는 BRAF일 수 있다. 제2 표적 단백질은 바람직하게는 PD-L1이다.
샘플
샘플은 하기를 포함할 수 있거나 또는 이로부터 유래될 수 있다: 혈액의 양; 피브린 클로트 및 혈구의 제거 이후 얻어진 혈액의 유체 부분을 포함할 수 있는 개체의 혈액으로부터 유래된 혈청의 양; 췌액의 양; 조직 샘플 또는 생검; 또는 상기 개체로부터 단리된 세포.
샘플은 임의의 조직 또는 체액으로부터 취해질 수 있다. 특정 양태에서, 샘플은 상기 개체로부터의 조직 샘플, 생검, 절제 또는 단리된 세포를 포함할 수 있거나 또는 이로부터 유래될 수 있다.
특정 양태에서, 샘플은 조직 샘플이다. 샘플은 종양 조직, 예컨대 암성 종양 조직의 샘플일 수 있다. 샘플은 종양 생검에 의해 수득될 수 있다. 일부 양태에서, 샘플은 림프양 조직 샘플, 예컨대 림프양 병변 샘플 또는 림프절 생검이다. 일부 경우에서, 샘플은 피부 생검이다.
일부 양태에서, 샘플은 체액, 보다 바람직하게는 신체 전반에서 순환하는 것으로부터 취해진다. 따라서, 샘플은 혈액 샘플 또는 림프 샘플일 수 있다. 일부 경우에서, 샘플은 소변 샘플 또는 타액 샘플이다.
일부 경우에서, 샘플은 혈액 샘플 또는 혈액-유래된 샘플이다. 혈액 유래된 샘플은 개체의 혈액의 분획, 예를 들어 선택된 세포-함유 분획 또는 혈장 또는 혈청 분획으로부터 선택될 수 있다.
선택된 세포-함유 분획은 백혈구 (WBC), 특히 말초 혈액 단핵 세포 (PBC) 및/또는 과립구, 및/또는 적혈구 (RBC)를 포함할 수 있는 관심대상의 세포 유형을 함유할 수 있다. 따라서, 본 개시내용에 따른 방법은 혈액에서, 백혈구, 말초 혈액 단핵 세포, 과립구 및/또는 적혈구에서 제1 표적 폴리펩타이드 또는 핵산의 검출을 수반할 수 있다.
샘플은 새로운 것이거나 보관된 것일 수 있다. 예를 들어, 보관 조직은 개체의 최초 진단 또는 재발시의 생검으로부터의 것일 수 있다. 특정 양태에서, 샘플은 새로운 생검이다.
제1 표적 폴리펩타이드는 바람직하게는 AXL이다.
개체 상태
개체는 동물, 포유동물, 태반 포유동물, 유대동물 (예를 들어, 캥거루, 웜뱃), 단공류 (예를 들어, 오리주둥이 오리너구리), 설치류 (예를 들어, 기니아 피그, 햄스터, 랫트, 마우스), 쥣과 (예를 들어, 마우스), 토끼목 (예를 들어, 토끼), 조류 (예를 들어, 새), 갯과 (예를 들어, 개), 고양이과 (예를 들어, 고양이), 말 (예를 들어, 말), 돼지 (예를 들어, 돼지), 양 (예를 들어, 양), 소과 (예를 들어, 암소), 영장류, 원숭이 (예를 들어, 원숭이(monkey) 또는 유인원(ape)), 원숭이 (예를 들어, 마모셋, 개코원숭이), 유인원 (예를 들어, 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이), 또는 인간일 수 있다.
게다가, 개체는 발달의 그것의 형태 중 임의의 것, 예를 들어 태아일 수 있다. 하나의 바람직한 구현예에서, 개체는 인간이다. 용어 "대상체", "환자" 및 "개체"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
일부 경우에서, 개체는 AXL+ve 및 AXL-ve 세포 모두를 포함하는 신생물의 존재를 특징으로 하는 증식성 질환을 가지거나, 이를 가지는 것으로 의심되거나, 또는 이의 진단을 받은 것이다. 신생물은 AXL-ve 신생물성 세포로 구성될 수 있고, 선택적으로, AXL-ve 신생물성 세포는 AXL+ve 비-신생물성 세포와 연관된다. 상기 표적 신생물 또는 신생물성 세포는 고형 종양의 모두 또는 일부일 수 있다. 고형 종양은 AXL+ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 구성되는 비-혈액학적 암을 포함하는 신생물일 수 있다. 고형 종양은 AXL+ve 세포, 예컨대 AXL+ve 면역 억제성 수지상 세포, NK 세포, 또는 대식세포로 침윤된 비-혈액학적 암을 포함하는 신생물일 수 있고; 이러한 고형 종양은 AXL의 발현이 결여될 수 있다 (즉, AXL-ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 구성된다).
본원에 개시된 일부 양태에서, 개체는 암을 가지거나, 또는 암을 가지는 것으로 의심되거나, 또는 암의 위험이 있는 것으로 확인된 것이다. 본원에 개시된 일부 양태에서, 개체는 이미 암의 진단을 받은 것이다. 개체는 암 예컨대 유방, 폐, 위, 머리 및 목, 결장직장, 신장, 췌장, 자궁, 간, 방광, 자궁내막 및 전립선암 뿐만 아니라 림프종 (예를 들어, 비-호지킨 림프종, NHL) 및 백혈병 (특히 급성 골수성 백혈병, AML)의 진단을 받았을 수 있다. 유방암 및 AML은 특히 관심의 대상의 암이다.
본원에 개시된 일부 양태에서, 개체는 면역 장애, 심혈관 장애, 혈전증, 당뇨병, 면역 관문 장애, 또는 섬유성 장애 (섬유증) 예컨대 사시, 경피증, 켈로이드, 신원발성 전신 섬유증, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 낭포성 섬유증 (CF), 전신 경화증, 심장 섬유증, 비-알코올성 지방간염 (NASH), 다른 유형의 간 섬유증, 원발성 담도 간경변증, 신장 섬유증, 암, 및 죽상경화증을 가지거나, 이를 가지거나 의심되거나, 또는 이의 위험이 있는 것으로 확인된 것이다.
일부 경우에서, 개체는 AXL+ 발현하는 침윤 세포를 함유하는 고형 암의 진단을 받은 것이다.
개체는 이러한 암에 대한 치유적 치료가 진행 중이거나 또는 진행되었을 수 있다. 상기 대상체는 이전에 ADCxAXL을 받았거나 받지 않을 수 있다. 일부 경우에서 상기 암은 유방암 또는 AML이다.
대조군
일부 양태에서, 개체에서의 표적 발현은 대조군에서의 표적 발현과 비교된다. 대조군은 염색의 유효성을 지지하고, 실험 인공물을 확인하는 데 유용하다.
일부 경우에서, 대조군은 참조 샘플 또는 참조 데이터세트일 수 있다. 참조는 알려진 정도의 적합성을 갖는 개체로부터 이전에 수득된 샘플일 수 있다. 참조는 참조 샘플의 분석으로부터 수득된 데이터세트일 수 있다.
대조군은 표적 분자가 높은 수준으로 존재하거나 또는 발현되는 것으로 알려진 양성 대조군, 또는 표적 분자가 낮은 수준으로 존재하거나 또는 발현되는 것으로 알려진 음성 대조군일 수 있다.
대조군은 치료로부터 장점에 대해 알려진 개체로부터의 조직의 샘플일 수 있다. 조직은 시험된 샘플과 동일한 유형의 것일 수 있다. 예를 들어, 개체로부터의 종양 조직의 샘플은 치료에 대해 적합한 것으로 알려진 개체, 예컨대 치료에 대해 이전에 반응한 개체로부터의 종양 조직의 대조군 샘플과 비교될 수 있다.
일부 경우에서 대조군은 건강한 것으로 알려진 조직으로부터의 테스트 샘플과 동일한 개체로부터 수득된 샘플일 수 있다. 따라서, 개체로부터의 암성 조직의 샘플은 비-암성 조직 샘플과 비교될 수 있다.
일부 경우에서, 대조군은 세포 배양 샘플이다.
일부 경우에서, 테스트 샘플은 이 샘플에 대해 고유한 배경 염색의 수준을 결정하기 위해 항체와 함게의 인큐베이션 이전에 분석된다.
일부 경우에서 아이소타입 대조군이 사용된다. 아이소타입 대조군은 표적 특이적 항체와 동일한 부류의 항체를 사용하지만, 샘플과 면역반응성이 아니다. 이러한 대조군은 표적 특이적 항체의 비-특이적 상호작용을 구분하기 위해 유용하다.
상기 방법은 테스트 결과의 정확한 해석을 보장하기 위해 형태 및 면역조직화학의 혈액병리학자 해석을 포함할 수 있다. 상기 방법은 발현의 패턴이 기대된 패턴과 상관되는 확인을 수반할 수 있다. 예를 들어, 제1 표적 단백질 및/또는 제2 표적 단백질 발현의 양이 분석되는 경우, 상기 방법은 테스트 샘플 발현이 세포질 성분으로의 막 염색으로서 관측되는 확인을 수반할 수 있다. 상기 방법은 노이즈에 대한 신호를 표적화하는 비율은 역치 수준 초과이고, 그것에 의해 특이적 및 비-특이적 배경 신호 사이에서의 분명한 식별을 가능하게 한다.
제1 표적 단백질은 바람직하게는 AXL이다.
제2 표적 단백질은 PD1, PDL1, GITR, OX40, CTLA, PARPi, MEK1, MEK2, 또는 BRAF일 수 있다. 제2 표적 단백질은 바람직하게는 PD-L1이다.
치료의 방법
질병을 치료하는 맥락에서 사용된 바와 같은 용어 "치료"는 일반적으로 인간 또는 동물 (예를 들어, 수의과 적용의 경우)의 치료 및 요법에 관한 것이고, 이에서 일부 원하는 치료 효과, 예를 들어 질병의 진행의 억제가 달성되고, 이는 진행의 속도의 감소, 진행의 속도의 중단, 질병의 퇴행, 질병의 개선, 및 질병의 치유를 포함한다. 예방적 처치로서의 치료 (즉, 방지, 예방)이 또한 포함된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "치료적으로-유효량" 또는 "유효량"은 일부 원하는 치료적 효과를 생성하는 데 효과적이고, 원하는 치료 요법에 따라 투여되는 경우에 합리적인 유익/유해 비율에 부합하는 활성 화합물, 또는 물질, 조성물의 양 또는 활성 화합물을 포함하는 것으로부터의 투약량에 관한 것이다.
유사하게는, 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "예방적으로-유효량"은 일부 원하는 예방적 효과를 생성하는 데 효과적이고, 원하는 치료 요법에 따라 투여되는 경우에 합리적인 유익/유해 비율에 부합하는 활성 화합물, 또는 물질, 조성물의 양 또는 활성 화합물을 포함하는 것으로부터의 투약량에 관한 것이다.
요법의 방법이 본원에 개시되어 있다. 또한, 치료를 필요로 하는 대상체에게 ADC 및 제2 제제의 치료적으로-유효량으로 투여하는 것을 포함하는 치료의 방법이 제공된다. 용어 "치료적 유효량"은 대상체에 대한 장점을 나타나기에 충분한 양이다. 이와 같은 이점은 적어도 하나의 증상의 적어도 개선일 수 있다. 투여되는 실제 양, 및 투여의 속도 및 시간경과는 치료되는 것의 특징 및 중증도에 좌우될 것이다. 치료의 처방전, 예를 들어 투약량에 대한 결정은 일반적인 종사자 및 다른 의사의 책임 내에 있다. 상기 대상체는 본원에 개시된 방법에 따라 치료를 받는 그것의 적격성을 결정하기 위해 시험될 수 있다. 치료의 방법은 대상체가 본원에 개시된 방법을 사용하여 치료에 대해 자격이 있는지 여부를 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
ADC는 항-AXL 항체를 포함할 수 있다. ADC는 PBD 이량체인 약물을 포함할 수 있다. ADC는 항-AXL-ADC, 및 특히, ADCxAXL일 수 있다. ADC는 GB1702029.8, GB1719906.8, 또는 PCT/EP2018/053163에 개시된 ADC일 수 있다.
제2 제제는 하기일 수 있다:
(a) PD1 길항제, 예컨대 펨브롤리주맙, 니볼루맙, MEDI0680, PDR001 (스파르탈리주맙), 캄렐리주맙, AUNP12, 피딜리주맙, 세미플리맙 (REGN-2810), AMP-224, BGB-A317 (티스랠리주맙), 또는 BGB-108;
(b) PD-L1 길항제, 예컨대 아테졸리주맙 (릭티쎈트), BMS-936559/MDX-1105, 더발루맙/MEDI4736, 또는 MSB0010718C (아벨루맙);
(c) GITR (글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질) 효능제, 예컨대 MEDI1873, TRX518, GWN323, MK-1248, MK-4166, BMS-986156 또는 INCAGN1876;
(d) OX40 효능제, 예컨대 MEDI0562, MEDI6383, MOXR0916, RG7888, OX40mAb24, INCAGN1949, GSK3174998, 또는 PF-04518600;
(e) CTLA-4 길항제, 예컨대 이필리무맙 (브랜드명 예르보이) 또는 트레멜리무맙 (본래 Pfizer, 현재 Medimmune에 의해 개발됨);
(f) 플루다라빈 또는 사이타라빈;
(g) 저메틸화제, 예컨대 시티딘 유사체 - 예를 들어, 5-아자시티딘 (아자시티딘) 및 5-아자-2'-데옥시시티딘 (데시타빈); 또는
(h) PARP 억제제 (PARPi), 예컨대 올라파립, CEP-9722, BMN-673/탈라조파립, 루카파립, 이니파립/SAR24-550/BSI-201, 벨리파립 (ABT-888), 니라파립/MK-4827, BGB-290, 3-아미노벤즈아미드, 및 E7016;
(i) HER2 발현을 상향조절하는 제제, 예컨대 젬시타빈 및 타목시펜;
(j) AXL-키나제 억제제 (AXLi) 예컨대 BGB324 (벰센티닙), TP0903, 길터리티닙 (ASP2215), 카보잔티닙 (XL184), SGI7079, 미레스티닙, 아무바티닙 (MP-470), 보수티닙 (SKI-606), MGCD265, 및 포레티닙 (GSK1363089/XL880);
(k) BRAF 억제제 (BRAFi), 예컨대 베무라페닙, PLX4720, 다브라페닙, 소라페닙, 엔코라페닙, 및 GDC0879; 또는
(l) MEK 억제제 (MEKi), 예컨대 트라메티닙, 코비메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙, PD-325901, CI-1040, PD035901, U0126, 및 TAK-733.
치료는 단독으로 또는 치료될 질병에 따라 동시에 또는 순차적으로 다른 치료와 추가의 조합으로 ADC / 제2 제제 조합의 투여를 수반할 수 있다. 치료 및 요법의 예는 비제한적으로, 화학요법 (예를 들어 약물, 예컨대 화학치료제를 포함하는 활성제의 투여); 수술; 및 방사선 요법을 포함한다.
"화학치료제"는 작용 기전에 무관하게 암의 치료에 유용한 화합물이다. 화학치료제의 부류는 비제한적으로: 알킬화제, 항대사물질, 스핀들 독 식물성 알칼로이드, 세포독성/항종양 항생제, 토포이소머라제 억제제, 항체, 광감작제, 및 키나제 억제제를 포함한다. 화학치료제는 "표적 요법" 및 종래의 화학요법에 사용되는 화합물을 포함한다.
화학치료제의 예는 하기를 포함한다: 레날리도마이드 (REVLIMID® Celgene), 보리노스타트 (ZOLINZA® Merck), 파노비노스타트 (FARYDAK® Novartis), 모세티노스타트 (MGCD0103), 에버롤리무스 (ZORTRESS®, CERTICAN®, Novartis), 벤다무스틴 (TREAKISYM®, RIBOMUSTIN®, LEVACT®, TREANDA®, Mundipharma International), 에를로티닙 (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), 도세탁셀 (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-FU (플루오로우라실, 5-플루오로우라실, CAS 번호 51-21-8), 젬시타빈 (GEMZAR® Lilly), PD-0325901 (CAS 번호 391210-10-9, Pfizer), 시스플라틴 (시스-디아민, 디클로로백금(II), CAS 번호 15663-27-1), 카보플라틴 (CAS 번호 41575-94-4), 파클리탁셀 (TAXOL® Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), 트라스투주맙 (HERCEPTIN® Genentech), 테모졸로마이드 (4-메틸-5-옥소- 2,3,4,6,8-펜트아자바이사이클로 [4.3.0] 노나-2,7,9-트리엔- 9-카복사미드, CAS 번호 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), 타목시펜 ((Z)-2-[4-(1,2-디페닐부트-1-에닐)페녹시]-N,N-디메틸에탄아민, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®, 및 독소루비신 (ADRIAMYCIN®, Akti-1/2, HPPD, 및 라파마이신.
화학치료제의 다른 예는 하기를 포함한다: 옥살리플라틴 (ELOXATIN®, Sanofi), 보르테조밉 (VELCADE®, Millennium Pharm.), 수텐트 (SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), 레트로졸 (FEMARA®, Novartis), 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (Mek 억제제, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (Mek 억제제, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (PI3K 억제제, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (PI3K 억제제, Novartis), XL-147 (PI3K 억제제, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), 풀베스트란트 (FASLODEX®, AstraZeneca), 류코보린 (폴린산), 라파마이신 (시롤리무스, RAPAMUNE®, Wyeth), 라파티닙 (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), 로나파르닙 (SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), 소라페닙 (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), 게피티닙 (IRESSA®, AstraZeneca), 이리노테칸 (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), 티피파르닙 (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE™ (크레모포어-무함유), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제형 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, II), 반데타닙 (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), 클로람부실, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), 템시롤리무스 (TORISEL®, Wyeth), 파조파닙 (GlaxoSmithKline), 칸포스파마이드 (TELCYTA®, Telik), 티오테파 및 사이클로스포스파마이드 (CYTOXAN®, NEOSAR®); 알킬 설포네이트 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘 예컨대 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸아멜라민 (알트레타민 포함), 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그것의 아도젤레신, 카르젤레신 및 바이젤레신 합성 유사체 포함); 크립토파이신 (특히 크립토파이신 1 및 크립토파이신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로르암부실, 클로르나파진, 클로로포스파마이드, 에스트라무스틴, 이포스파마이드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 펜에스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파마이드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아 예컨대 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라님누스틴; 항생제 예컨대 엔디인 항생제 (예를 들어 칼리키아마이신, 칼리키아마이신 감마1I, 칼리키아마이신 오메가I1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); 다이네마이신, 다이네마이신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라마이신뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 색소단백질 엔디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 네모루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사물, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 사이타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-부신, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충물, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파마이드 글리코사이드; 아미노레벌린산; 에닐루라실; 암사크린; 베스트라부실; 비스안트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로소크산트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라자이드; 프로카바진; PSK® 다당류 복합체 (JHS Natural Products, Eugene, OR); 라족산; 라이족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아진산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 사이클로포스파마이드; 티오테파; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체 예컨대 시스플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드 (VP-16); 이포스파마이드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈 (NAVELBINE®); 노반트론; 테니포시드; 데다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈 (XELODA®, Roche); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 레틴산; 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체. 제제의 조합, 예컨대 CHP (독소루비신, 프레드니손, 사이클로포스파마이드), 또는 CHOP (독소루비신, 프레드니손, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴)이 사용될 수 있다.
또한 "화학치료제"의 정의에 하기가 포함된다: (i) 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 또는 억제하도록 작용하는 항-호르몬제, 예컨대 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절물질 (SERM), 이는 예를 들어, 타목시펜 (NOLVADEX®; 타목시펜 시트레이트 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케녹시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 FARESTON® (토레미핀 시트레이트)를 포함함; (ii) 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 방향화효소를 억제하는 방향화효소 억제제, 예컨대, 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASE® (메게스트롤 아세테이트), AROMASIN® (엑세메스탄; Pfizer), 포르메스타니, 파드로졸, RIVISOR® (보로졸), FEMARA® (레트로졸; Novartis), 및 ARIMIDEX® (아나스트로졸; AstraZeneca); (iii) 항-안드로겐 예컨대 플루타미드, 닐루타마이드, 바이칼루타마이드, 류프롤라이드, 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오사이드 시토신 유사체); (iv) 단백질 키나제 억제제 예컨대 MEK 억제제 (WO 2007/044515); (v) 지질 키나제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 특히 비정상적인 세포 증식과 관련된 신호전달 경로에서의 유전자의 발현을 억제하는 것, 예를 들어, PKC-알파, Raf 및 H-Ras, 예컨대 오블리메르센 (GENASENSE®, Genta Inc.);(vii) 리보자임 예컨대 VEGF 발현 억제제 (예를 들어, ANGIOZYME®) 및 HER2 발현 억제제; (viii) 백신, 예컨대 유전자 요법 백신, 예를 들어, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, 및 VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; 토포이소머라제 1 억제제, 예컨대 LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) 항-혈관신생제 예컨대 베바시주맙 (AVASTIN®, Genentech); 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체.
또한, "화학치료제"의 정의에 치료적 항체, 예컨대 알렘투주맙 (Campath), 베바시주맙 (AVASTIN®, Genentech); 세툭시맙 (ERBITUX®, Imclone); 파니투무맙 (VECTIBIX®, Amgen), 리툭시맙 (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), 오파투무맙 (ARZERRA®, GSK), 페르투주맙 (PERJETA™, OMNITARG™, 2C4, Genentech), 트라스투주맙 (HERCEPTIN®, Genentech), 토시투모맙 (Bexxar, Corixia), MDX-060 (Medarex) 및 항체 약물 접합체, 젬투주맙 오조가마이신 (MYLOTARG®, Wyeth)이 포함된다.
본 개시내용의 접합체와 조합되는 화학치료제로서 치료 잠재성을 갖는 인간화된 단클론성 항체는 하기를 포함한다: 알렘투주맙, 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피뉴주맙, 베바시주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 젬투주맙 오조가마이신, 이노투주맙 오조가마이신, 이필리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오크렐리주맙, 오말리주맙, 팔리바주맙, 파스콜리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 페르투주맙, 펙셀리주맙, 랄리비주맙, 라니비주맙, 레슬리비주맙, 레슬리주맙, 레시비주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙, 테트락세탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 트라스투주맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙, 및 비실리주맙.
본 개시내용에 따른 조성물은 바람직하게는 약제학적 조성물이다. 본 개시내용에 따른 그리고 본 개시내용에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 활성 성분, 즉 접합체 화합물 이외에 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 완충액, 안정제 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 다른 물질을 포함할 수 있다. 이러한 물질은 무독성이어야 하고, 활성 성분의 효능을 방해하지 않아야 한다. 담체 또는 다른 물질의 정확한 특징은 투여 경로에 좌우될 것이며, 이는 경구, 또는 주사로, 예를 들어 피부, 피하, 또는 정맥내일 수 있다.
경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 분말 또는 액체 형태일 수 있다. 정제는 고체 담체 또는 아쥬반트를 포함할 수 있다. 액체 약제학적 조성물은 일반적으로 액체 담체 예컨대 물, 석유, 동물 또는 식물성 오일, 광유 또는 합성 오일을 포함한다. 생리적 염수 용액, 덱스트로스 또는 다른 당류 용액 또는 글리콜 예컨대 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 포함될 수 있다. 캡슐은 고체 담체 예컨대 젤라틴을 포함할 수 있다.
고통의 부위에서 정맥내, 피부 또는 피하 주사, 또는 주사를 위해, 활성 성분은 무발열원이며, 적합한 pH, 등장성 및 안정성을 갖는 비경구로 허용가능한 수용액의 형태일 것이다. 당업자는 예를 들어, 등장성 비히클 예컨대 염화나트륨 주사, 링거 주사, 락테이트화된 링거 주사를 사용하여 적합한 용액을 잘 제조할 수 있다. 보존제, 안정제, 완충액, 산화방지제 및/또는 다른 첨가제는 요구되는 바와 같이 포함될 수 있다.
투약량
ADC 및/또는 제2 제제, 및 이들 활성 요소를 포함하는 조성물의 적절한 투약량이 대상체별로 변화될 수 있음이 당해 분야의 숙련가에 의해 이해될 것이다. 최적의 투약량을 결정하는 것은 일반적으로 임의의 위험 또는 유해한 부작용에 대한 치료적 장점의 수준을 균형화하는 것을 수반할 것이다. 선택된 투약량 수준은 비제한적으로, 특정한 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 화합물의 배출 속도, 치료의 기간, 다른 약물, 화합물, 및/또는 조합으로 사용된 물질, 질병의 중증도, 및 종, 성별, 연령, 체중, 질병, 일반적인 건강, 및 대상체의 이전 병력을 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이다. 화합물 및 투여 경로의 양은 궁극적으로 의사, 수의사, 또는 임상의의 재량으로의 것일 것이고, 한편, 일반적으로 투약량은 실질적인 유해한 또는 해로운 부작용을 야기함 없이 원하는 효과를 달성하는 작용 부위에 국소 농도를 달성하기 위해 선택될 것이다.
특정 양태에서, ADC의 투약량은 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서 관측된 제1 표적 단백질의 발현에 의해 결정된다. 따라서, 샘플에서의 제1 표적 단백질의 발현의 수준 또는 국지화는 ADC의 더 높거나 또는 더 낮은 용량이 요구되는 것을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 제1 표적 단백질의 높은 발현 수준은 ADC의 더 높은 용량이 적합할 것임을 나타낼 수 있다. 일부 경우에서, 제1 표적 단백질의 높은 발현 수준은 ADC 이외에 또 다른 제제의 투여에 대한 필요성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 화학치료제과 결합되는 ADC의 투여. 제1 표적 단백질의 높은 발현 수준은 보다 공격적인 요법을 나타낼 수 있다.
특정 양태에서, 제2 제제의 투약량은 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서 관측된 제2 표적 단백질의 발현에 의해 결정된다. 따라서, 샘플에서의 제2 표적 단백질의 발현의 수준 또는 국지화는 제2 제제의 더 높거나 또는 더 낮은 용량이 요구되는 것을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 제2 표적 단백질의 높은 발현 수준은 제2 제제의 더 높은 용량이 적합할 것임을 나타낼 수 있다. 일부 경우에서, 제2 표적 단백질의 높은 발현 수준은 제2 제제 이외에 또 다른 제제의 투여에 대한 필요성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 화학치료제과 결합되는 제2 제제의 투여. 제2 표적 단백질의 높은 발현 수준은 보다 공격적인 요법을 나타낼 수 있다.
특정 양태에서, 투약량 수준은 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 신생물성 세포 상의 제1 표적 단백질의 발현에 의해 결정된다. 예를 들어, 상기 표적 신생물은 제1 표적 단백질을 발현하는 신생물성 세포를 구성되거나 또는 이를 포함하는 경우.
특정 양태에서, 투약량 수준은 상기 표적 신생물과 관련된 세포 상에서의 제1 표적 단백질의 발현에 의해 결정된다. 예를 들어, 상기 표적 신생물은 제1 표적 단백질을 발현하는 신생물성 세포로 구성되거나 또는 이를 포함하는 고형 종양일 수 있다. 예를 들어, 상기 표적 신생물은 제1 표적 단백질을 발현하지 않는 신생물성 세포로 구성되거나 또는 이를 포함하는 고형 종양일 수 있다. 제1 표적 단백질을 발현하는 세포는 상기 표적 신생물과 연관되는 신생물성 또는 비-신생물성 세포일 수 있다. 예를 들어, 제1 표적 단백질을 발현하는 세포는 제1 표적 단백질을 발현하지 않는 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 구성되는 고형 종양을 침유하는 세포일 수 있다.
투여는 치료 과정 전반에 걸쳐 1회 용량으로 계속해서 또는 간헐적으로 (예를 들어, 적절한 간격으로의 분할 용량으로) 실시될 수 있다. 가장 효과적인 수단 및 투여의 투여량의 결정 방법은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있고, 요법을 위해 사용되는 제형, 요법의 목적, 치료되는 표적 세포(들), 및 치료되는 대상체에 따라 변화될 것이다. 단일 또는 다중 투여는 의사, 수의사, 또는 임상의에 의해 치료하기 위해 선택된 용량 수준 및 패턴으로 수행될 수 있다.
일반적으로, 활성 화합물의 적합한 용량은 일일당 상기 대상체의 체중 킬로그램당 약 100 ng 내지 약 25 mg (더욱 전형적으로 약 1 ㎍ 내지 약 10 mg)의 범위이다. 활성 화합물이 염, 에스테르, 아미드, 전구약물, 등인 경우, 투여되는 양은 모 화합물에 기초하여 계산되며, 이로써 사용되는 실제 중량은 비례하여 증가된다.
일 구현예에서, 활성 화합물이 하기 투여량 요법에 따라 인간 환자에 투여된다: 약 100 mg, 1일 3회.
일 구현예에서, 활성 화합물이 하기 투여량 요법에 따라 인간 환자에 투여된다: 약 150 mg, 1일 2회.
일 구현예에서, 활성 화합물이 하기 투여량 요법에 따라 인간 환자에 투여된다: 약 200 mg, 1일 2회.
그러나 일 구현예에서, 접합체 화합물은 하기 투여량 요법에 따라 인간 환자에 투여된다: 약 50 또는 약 75 mg, 1일 3 또는 4회.
일 구현예에서, 접합체 화합물은 하기 투여량 요법에 따라 인간 환자에 투여된다: 약 100 또는 약 125 mg, 1일 2회.
ADC의 경우, 이것이 PBD 함유 ADC인 경우, 상기 기재된 투여량은 접합체 (항체에 대한 PBD 모이어티 및 링커 포함) 또는 제공된 PBD 화합물의 유효량, 예를 들어, 링커의 절단 이후 방출가능한 화합물의 양에 적용될 수 있다.
제1 표적 단백질은 바람직하게는 AXL이다. ADC는 항-AXL 항체를 포함할 수 있다. ADC는 PBD 이량체인 약물을 포함할 수 있다. ADC는 항-AXL-ADC, 및 특히, ADCxAXL일 수 있다. ADC는 GB1702029.8, GB1719906.8, 및 PCT/EP2018/053163에 개시된 ADC일 수 있다.
제2 제제는 PD1 길항제일 수 있다. 적합한 PD1 길항제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, MEDI0680, PDR001, 캄렐리주맙, AUNP12, 피딜리주맙 REGN-2810, 및 BGB-108을 포함한다.
항체
본원의 용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되고, 구체적으로 이들이 원하는 생물학적 활성, 예를 들어, 제1 표적 단백질을 결합하는 능력을 나타내는 한, 단클론성 항체, 다클론성 항체, 이량체, 다량체, 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체), 온전한 항체 (또한 "전장" 항체로서 기재됨) 및 항체 단편을 포함한다 (Miller 등 (2003) Jour. of Immunology 170:4854-4861). 항체는 쥣과, 인간, 인간화된, 키메라성일 수 있거나, 또는 다른 종 예컨대 토끼, 염소, 양, 말 또는 낙타로부터 유래될 수 있다.
항체는 특이적 항원을 인식하고, 이를 결합할 수 있는 면역계에 의해 제조된 단백질이다 (Janeway, C., Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001) Immuno Biology, 5th Ed., Garland Publishing, New York). 표적 항원은 일반적으로 다중 항체 상의 상보성 결정 영역 (CDR)에 의해 인식된, 에피토프로 지칭되는 다수의 결합 부위를 가진다. 상이한 에피토프를 특이적으로 결합하는 각각의 항체는 상이한 구조를 가진다. 따라서, 하나의 항원은 1개 초과의 상응하는 항체를 가질 수 있다. 항체는 전장 면역글로불린 분자 또는 전장 면역글로불린 분자의 면역학적으로 활성부, 즉, 관심대상의 표적의 항원을 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 부위 또는 이의 일부를 함유하는 분자, 비제한적으로, 자가면역 질환과 관련된 자가면역 항체를 생성하는 암 세포 또는 세포를 포함하는 이러한 표적을 포함할 수 있다. 면역글로불린은 임의의 유형 (예를 들어 IgG, IgE, IgM, IgD, 및 IgA), 부류 (예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 하위부류, 또는 면역글로불린 분자의 동종이인자형 (예를 들어 인간 G1m1, G1m2, G1m3, 비-G1m1 [즉, G1m1 이외의 임의의 동종이인자형 포함], G1m17, G2m23, G3m21, G3m28, G3m11, G3m5, G3m13, G3m14, G3m10, G3m15, G3m16, G3m6, G3m24, G3m26, G3m27, A2m1, A2m2, Km1, Km2 및 Km3)의 것일 수 있다. 면역글로불린은 인간, 쥣과, 또는 토끼 기원을 포함하는 임의의 종으로부터 유래될 것일 수 있다.
"항체 단편"은 전장 항체의 부분, 일반적으로 항원 결합 또는 이의 가변 영역을 포함한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 scFv 단편; 디아바디; 선형 항체; Fab 발현 라이브러리, 항-개체특이형 (항-Id) 항체, CDR (상보적 결정 영역)에 의해 생성된 단편, 및 암 세포 항원, 바이러스 항원 또는 미생물 항원, 단일-사슬 항체 분자에 면역특이적으로 결합하는 상기의 것 중 임의의 에피토프-결합 단편; 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "단클론성 항체"는 실질적으로 균질한 항체의 모집단으로부터 수득된 항체를 지칭하고, 즉, 상기 집단을 포함하는 개개의 항체는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이에 대한 것을 예외적으로 동일하다. 단클론성 항체는 매우 특이적으로, 단일 항원성 부위에 대해 유도된다. 게다가, 상이한 결정인자 (에피토프)에 대해 유도된 상이한 항체를 포함하는 다클론성 항체 제조에 대조적으로, 각각의 단클론성 항체는 항원 상의 단일 결정 인장에 대해 유도된다. 그것의 특이성 이외에, 단클론성 항체는 이들이 다른 항체에 의해 오염되지 않고 합성될 수 있다는 점에서 유리하다. 수식어 "단클론성"은 항체의 실질적으로 균질한 집단으로부터 얻은 항체의 특징을 나타내고, 임의의 특정 방법에 의해 항체의 생성을 요구하는 것으로 해석되지 않는다. 예를 들어, 본 개시내용에 따라 사용되는 단클론성 항체는 문헌 [Kohler 등 (1975) Nature 256:495]에 최초 기재된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 재조합 DNA 방법 (US 4816567 참조)에 의해 제조될 수 있다. 단클론성 항체는 또한 문헌 [Clackson 등 (1991) Nature, 352:624-628; Marks 등 (1991) J. Mol. Biol., 222:581-597]에 기재된 기술을 사용하여 파아지 항체 라이브러리로부터 또는 완전 인간 면역글로불린 시스템을 수반하는 형질전환 마우스로부터 단리될 수 있다 (Lonberg (2008) Curr. Opinion 20(4):450-459).
본원의 단클론성 항체는 구체적으로 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종으로부터 유래되거나 또는 특정 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체에서의 상응하는 서열과 동일하거나 또는 이와 상동성이고, 한편 사슬(들)의 나머지는 이들이 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 또 다른 종으로부터 유래되거나 또는 또 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체뿐만 아니라 이러한 항체의 단편에서의 서열과 동일하거나 또는 이와 상동성인 "키메라" 항체를 포함한다 (US 4816567; and Morrison 등 (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855). 키메라 항체는 비-인간 영장류 (예를 들어 구대륙 원숭이 또는 유인원) 및 인간 불변 영역 서열로부터 유래된 가변 도메인 항원-결합 서열을 포함하는 "영장류화된" 항체를 포함한다.
본원의 "온전한 항체"는 VL 및 VH 도메인뿐만 아니라 경쇄 불변 도메인 (CL) 및 중쇄 불변 도메인, CH1, CH2 및 CH3를 포함하는 것이다. 불변 도메인은 미접촉 서열 불변 도메인 (예를 들어 인간 미접촉 서열 불변 도메인) 또는 아미노산 서열 그것의 변이체일 수 있다. 온전한 항체는 항체의 Fc 영역 (미접촉 서열 Fc 영역 또는 아미노산 서열 변이체 Fc 영역)에 기인하는 생물학적 활성을 지칭하는 하나 이상의 "효과기 기능"을 가질 수 있다. 항체 효과기 기능의 예는 C1q 결합; 보체 의존적 세포독성; Fc 수용체 결합; 항체-의존적 세포-매개된 세포독성 (ADCC); 식균작용; 및 세포 표면 수용체 예컨대 B 세포 수용체 및 BCR의 하향 조절을 포함한다.
그것의 중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라, 온전한 항체는 상이한 "부류"로 배정될 수 있다. 5개의 주요 부류의 온전한 항체: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM가 존재하고, 다수의 이들은 "하위부류" 아이소타입), 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, 및 IgA2로 추가로 분할될 수 있다. 상이한 부류의 항체에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 α, δ, ε, γ, 및 μ로 지칭된다. 상이한 부류의 면역글로불린 중 하위단위 구조 및 3차원 구조는 잘 알려져 있다.
항-PD-L1 항체는 당해 기술에 공지되어 있고, 본원에 개시된 방법에서 유용하다. 이들 항체는 아테졸리주맙 (MPDL3280; CaS 번호 1380723-44-3), 아벨루맙 (MSB0010718C; CaS 번호 1537032-82-8), 및 더발루맙 (CaS 번호 1428935-60-7)을 포함한다.
본 개시내용의 원리를 예시하는 구현예 및 실험은 이하에서 수반되는 도면과 관련하여 논의될 것이다:
도 1. 서열
도 2. AXL에의 본 발명에 따른 접합체의 결합
도 3. 본 발명에 따른 접합체의 생체내 효능
도 4. SN12C 세포에서의 ADCxAXL과 사이타라빈 사이의 시험관내 동반상승효과
도 5. SN12C 세포에서의 ADCxAXL과 플루다라빈 사이의 시험관내 동반상승효과
도 6. SN12C 세포에서의 ADCxAXL과 데시타빈 사이의 시험관내 동반상승효과
도 7. SN12C 세포에서의 ADCxAXL과 올라파립 사이의 시험관내 동반상승효과
도 8. SN12C 세포에서의 ADCxAXL과 젬시타빈 사이의 시험관내 동반상승효과
본 개시내용은 이러한 조합이 분명하게 허용가능하지 않거나 또는 명백하게 회피되는 경우를 제외하고 기재된 양태 및 바람직한 특징의 조합을 포함한다.
본원에 사용된 구간 제목은 단지 구성적 목적을 위한 것이고, 기재된 주제를 제한하는 것으로 해석되지 않는다.
본 개시내용의 양태 및 구현예는 수반되는 도면을 참조하여 이하에서 예시로서 설명될 것이다. 추가의 양태 및 구현예는 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 본 문헌에서 언급된 모든 문서는 본 명세서에 참고로 편입된다.
후속되는 청구항을 포함하는 본 명세서 전반에서, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 단어 "포함하다(comprise)" 및 변형어 예컨대 "포함하다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"은 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계 중의 그룹을 배제하는 것이 아닌 언급된 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹의 포함을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태("a," "an," 및 "the")는 문맥에서 달리 명확히 명시되지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함하는 것으로 주지되어야 한다. 범위는 "약" 하나의 특정 값으로부터, 및/또는 "약" 또 다른 특정 값까지로서 본원에 표현될 수 있다. 이러한 범위가 표현되는 경우, 또 다른 구현예는 하나의 특정 값으로부터 다른 특정 값까지를 포함한다. 유사하게는, 선행된 "약"을 사용하여 값이 근사치로 표현되는 경우, 특정한 값이 또 다른 구현예를 형성하는 것으로 이해될 것이다.
일부 구현예
하기 단락은 본 개시내용의 일부 특이적 구현예를 기재하고 있다:
1. 개체에서의 암의 치료 방법으로서, 상기 개체에게 유효량의 ADCxAXL 및 제2 제제를 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
2. 개체에서의 암의 치료 방법에서 사용하기 위한 ADCxAXL을 포함하는 제1 조성물로서, 여기서 치료는 제2 제제를 포함하는 제2 조성물과 조합되는 제1 조성물의 투여를 포함하는 제1 조성물.
3. 개체에서의 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한 제2 제제를 포함하는 제1 조성물로서, 여기서 치료는 ADCxAXL을 포함하는 제2 조성물과 조합되는 제1 조성물의 투여를 포함하는 제1 조성물.
4. 개체에서의 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 ADCxAXL의 용도로서, 여기서 약제는 ADCxAXL을 포함하고, 치료는 제2 제제를 포함하는 조성물과 조합되는 약제의 투여를 포함하는 용도.
5. 개체에서의 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 제2 제제의 용도로서, 여기서 약제는 제2 제제를 포함하고, 치료는 ADCxAXL을 포함하는 조성물과 조합되는 약제의 투여를 포함하는 용도.
6. 하기를 포함하는 키트:
ADCxAXL을 포함하는 제1 약제;
제2 제제를 포함하는 제2 약제; 및, 선택적으로,
암의 치료를 위한 제2 약제와 조합되는 개체에의 제1 약제의 투여를 위한 지침서를 포함하는 포장 삽입물.
7. ADCxAXL를 포함하는 약제 및 암의 치료를 위한 제2 제제를 포함하는 조성물과 조합되는 개체에의 약제의 투여를 위한 지침서를 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트.
8. 제2 제제를 포함하는 약제 및 암의 치료를 위한 ADCxAXL을 포함하는 조성물과 조합되는 개체에의 약제의 투여를 위한 지침서를 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트.
9. ADCxAXL 및 제2 제제를 포함하는 약제학적 조성물.
10. 유효량의 단락 9의 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 개체에서의 암의 치료 방법.
11. 단락 9에 있어서, 개체에서의 암의 치료 방법에서 사용하기 위한 조성물.
12. 개체에서의 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 단락 9의 조성물의 용도.
13. 단락 9의 조성물 및 암의 치료를 위한 개체에의 약제의 투여를 위한 지침서의 세트를 포함하는 키트.
14. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 치료가 제2 제제 이전에, 제2 제제와 동시에, 또는 제2 제제 이후에 ADCxAXL을 투여하는 단계를 포함하는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
15. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 치료가 화학치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
16. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 개체가 인간인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
17. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 개체가 장애를 가지거나 또는 암을 가지는 것으로 결정된 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
18. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 개체가 AXL+ve 및 AXL-ve 세포 모두를 포함하는 신생물의 존재를 특징으로 하는 암을 가지거나, 또는 암을 가지는 것으로 결정된 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
19. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 개체가 AXL-ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 구성되는 신생물의 존재를 특징으로 하는 암을 가지거나, 또는 암을 가지는 것으로 결정된 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
20. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 암 또는 신생물이 고형 종양의 모두 또는 일부인 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
21. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 개체가 AXL 또는 AXL+ 종양-연관된 비-종양 세포, 예컨대 AXL+ 침윤 세포를 발현하는 암을 가지거나, 또는 암을 가지는 것으로 결정된 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
22. 단락 21에 있어서, AXL+ 침윤 세포가 수지상 세포, NK 세포, 또는 대식세포인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
23. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 개체가 PD-L1을 발현하는 암을 가지거나, 또는 암을 가지는 것으로 결정된 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
24. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 치료가,
a) 더 넓은 범위의 장애를 효과적으로 치료하고,
b) 내성적, 난치성, 또는 재발성 장애를 효과적으로 치료하고,
c) 증가된 반응 속도를 갖고, 및/또는
d) ADCxAXL 또는 제2 제제 단독으로의 치료와 비교하여 증가된 지속성을 가지는 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
25. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 상기 암은 하기를 포함하는 군으로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트: 유방암, 폐암, 위암, 머리 및 목 암, 결장직장암, 신장암, 췌장암, 자궁암, 간암, 방광암, 자궁내막암, 전립선암, 비-호지킨 림프종, NHL, AML), 면역 장애, 심혈관 장애, 혈전증, 당뇨병, 면역 관문 장애, 및 섬유성 장애.
26. 단락 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 제제가 PD1 길항제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
27. 단락 26에 있어서, 상기 PD1 길항제가 펨브롤리주맙, 니볼루맙, MEDI0680, PDR001 (스파르탈리주맙), 캄렐리주맙, AUNP12, 피딜리주맙 세미플리맙 (REGN-2810), AMP-224, BGB-A317 (티스랠리주맙), 및 BGB-108로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
28. 단락 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 제제가 PD-L1 길항제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
29. 단락 28에 있어서, 상기 PD-L1 길항제가 아테졸리주맙 (릭티쎈트), BMS-936559/MDX-1105, 더발루맙/MEDI4736, 및 MSB0010718C (아벨루맙)으로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
30. 단락 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 제제가 GITR (글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질) 효능제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
31. 단락 30에 있어서, GITR (글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질) 효능제가 MEDI1873, TRX518, GWN323, MK-1248, MK 4166, BMS-986156 및 INCAGN1876으로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
32. 단락 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 제제가 OX40 효능제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
33. 단락 32에 있어서, 상기 OX40 효능제가 MEDI0562, MEDI6383, MOXR0916, RG7888, OX40mAb24, INCAGN1949, GSK3174998, 및 PF-04518600으로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
34. 단락 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 제제가 CTLA-4 길항제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
35. 단락 34에 있어서, 상기 CTLA-4 길항제가 이필리무맙 및 트레멜리무맙으로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
36. 단락 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 제제가 플루다라빈인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
37. 단락 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 제제가 사이타라빈인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
38. 단락 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 제제가 저메틸화제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
39. 단락 38에 있어서, 상기 저메틸화제가 아자시티딘인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
40. 단락 38에 있어서, 상기 저메틸화제가 데시타빈인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
41. 단락 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 제제가 PARP 억제제 (PARPi)인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
42. 단락 41에 있어서, 상기 PARPi가 올라파립, CEP-9722, BMN-673/탈라조파립, 루카파립, 이니파립/SAR24-550/BSI-201, 벨리파립 (ABT-888), 니라파립/MK-4827, BGB-290, 3-아미노벤즈아미드, 및 E7016으로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
43. 단락 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 제제가 HER2 발현을 상향조절하는 제제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
44. 단락 41에 있어서, 상기 HER2 발현을 상향조절하는 제제는 젬시타빈 및 타목시펜으로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
45. 단락 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 제제가 AXL-키나제 억제제 (AXLi)인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
46. 단락 45에 있어서, 상기 AXLi는 BGB324 (벰센티닙), TP0903, 길터리티닙 (ASP2215), 카보잔티닙 (XL184), SGI7079, 미레스티닙, 아무바티닙 (MP-470), 보수티닙 (SKI-606), MGCD265, 및 포레티닙 (GSK1363089/XL880)으로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
47. 단락 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 제제가 BRAF 억제제 (BRAFi)인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
48. 단락 47에 있어서, 상기 BRAFi는 베무라페닙, PLX4720, 다브라페닙, 소라페닙, 엔코라페닙, 및 GDC0879로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
49. 단락 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 제제가 MEK 억제제 (MEKi)인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
50. 단락 49에 있어서, 상기 AXLi는 트라메티닙, 코비메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙, PD-325901, CI-1040, PD035901, U0126, 및 TAK-733으로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
본 발명의 설명
1. 유효량의 ADC 및 제2 제제를 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 개체에서의 장애의 치료 방법.
2. 개체에서의 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한 ADC를 포함하는 제1 조성물로서, 여기서 치료는 제2 제제를 포함하는 제2 조성물과 조합되는 제1 조성물의 투여를 포함하는 제1 조성물.
3. 개체에서의 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한 제2 제제를 포함하는 제1 조성물로서, 여기서 치료는 ADC를 포함하는 제2 조성물과 조합되는 제1 조성물의 투여를 포함하는 제1 조성물.
4. 개체에서의 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 ADC의 용도로서, 여기서 약제는 ADC를 포함하고, 치료는 제2 제제를 포함하는 조성물과 조합되는 약제의 투여를 포함하는 용도.
5. 개체에서의 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제2 제제의 용도로서, 여기서 약제는 제2 제제를 포함하고, 치료는 ADC를 포함하는 조성물로 조합되는 약제의 투여를 포함하는 용도.
6. 하기를 포함하는 키트:
ADC를 포함하는 제1 약제;
제2 제제를 포함하는 제2 약제; 및 선택적으로,
장애의 치료를 위한 제2 약제와 조합되는 개체에의 제1 약제의 투여를 위한 지침서를 포함하는 포장 삽입물.
7. ADC를 포함하는 약제 및 장애의 치료를 위한 제2 제제를 포함하는 조성물과 조합되는 개체에의 약제의 투여를 위한 지침서를 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트.
8. 제2 제제를 포함하는 약제 및 장애의 치료를 위한 ADC를 포함하는 조성물과 조합되는 개체에서의 약제의 투여를 위한 지침서를 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트.
9. ADC 및 제2 제제를 포함하는 약제학적 조성물.
10. 유효량의 단락 9의 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 개체에서의 장애의 치료 방법.
11. 단락 9에 있어서, 개체에서의 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한 조성물.
12. 개체에서의 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 단락 9의 조성물의 용도.
13. 단락 9의 조성물 및 장애의 치료를 위한 개체에 대한 약제의 투여를 위한 지침서의 세트를 포함하는 키트.
14. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 치료가 제2 제제 이전에, 제2 제제와 동시에, 또는 제2 제제 이후에 ADC를 투여하는 단계를 포함하는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
15. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 치료가 화학치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
16. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 개체가 인간인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
17. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 개체가 장애를 가지거나 또는 장애를 가지는 것으로 결정된 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
18. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 개체가 제17 표적 단백질 (FTP) 또는 FTP+ 종양-연관된 비-종양 세포, 예컨대 FTP+ 침윤 세포를 발현하는 암을 가지거나, 또는 암을 가지는 것으로 결정된 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
19. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 개체가 제2 표적 단백질 (STP)을 발현하는 암을 가지거나, 또는 암을 가지는 것으로 결정된 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
20. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 치료가,
a) 더 넓은 범위의 장애를 효과적으로 치료하고,
b) 내성적, 난치성, 또는 재발성 장애를 효과적으로 치료하고,
c) 증가된 반응 속도를 갖고, 및/또는
d) ADC 또는 제2 제제 단독으로의 치료와 비교하여 증가된 지속성을 가지는 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
21. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, ADC가 항-AXL ADC인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
22. 단락 21에 있어서, 항-AXL ADC가 ADCxAXL인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
23. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, FTP가 AXL인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
24. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 장애가 증식성 질환인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
25. 단락 24에 있어서, 장애가 암인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
26. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 개체가 AXL+ve 및 AXL-ve 세포 모두를 포함하는 신생물의 존재를 특징으로 하는 암을 가지거나, 또는 암을 가지는 것으로 결정된 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
27. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 개체가 AXL-ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 구성된 신생물의 존재를 특징으로 하는 암을 가지거나, 또는 암을 가지는 것으로 결정된 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
28. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 암 또는 신생물은 고형 종양의 모두 또는 일부인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
29. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 장애가 하기로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트: 유방암, 폐암, 위암, 머리 및 목 암, 결장직장암, 신장암, 췌장암, 자궁암, 간암, 방광암, 자궁내막암, 전립선암, 비-호지킨 림프종, NHL, AML), 면역 장애, 심혈관 장애, 혈전증, 당뇨병, 면역 관문 장애, 및 섬유성 장애.
30. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, STP가 PD-L1인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
31. 단락 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 제2 제제가 PD1 길항제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
32. 단락 31에 있어서, PD1 길항제가 펨브롤리주맙, 니볼루맙, MEDI0680, PDR001 (스파르탈리주맙), 캄렐리주맙, AUNP12, 피딜리주맙 세미플리맙 (REGN-2810), AMP-224, BGB-A317 (티스랠리주맙), 및 BGB-108로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
33. 단락 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 제2 제제가 PD-L1 길항제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
34. 단락 33에 있어서, PD-L1 길항제가 아테졸리주맙 (릭티쎈트), BMS-936559/MDX-1105, 더발루맙/MEDI4736, 및 MSB0010718C (아벨루맙)으로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
35. 단락 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 제2 제제가 GITR (글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질) 효능제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
36. 단락 35에 있어서, GITR (글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질) 효능제가 MEDI1873, TRX518, GWN323, MK-1248, MK 4166, BMS-986156 및 INCAGN1876으로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
37. 단락 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 제2 제제가 OX40 효능제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
38. 단락 37에 있어서, OX40 효능제가 MEDI0562, MEDI6383, MOXR0916, RG7888, OX40mAb24, INCAGN1949, GSK3174998, 및 PF-04518600으로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
39. 단락 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 제2 제제가 CTLA-4 길항제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
40. 단락 39에 있어서, CTLA-4 길항제가 이필리무맙 및 트레멜리무맙으로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
41. 단락 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 제2 제제가 플루다라빈인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
42. 단락 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 제2 제제가 사이타라빈인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
43. 단락 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 제2 제제가 저메틸화제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
44. 단락 43에 있어서, 저메틸화제가 아자시티딘인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
45. 단락 43에 있어서, 저메틸화제가 데시타빈인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
46. 단락 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 제2 제제가 PARP 억제제 (PARPi)인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
47. 단락 46에 있어서, PARPi가 올라파립, CEP-9722, BMN-673/탈라조파립, 루카파립, 이니파립/SAR24-550/BSI-201, 벨리파립 (ABT-888), 니라파립/MK-4827, BGB-290, 3-아미노벤즈아미드, 및 E7016으로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
48. 단락 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 제2 제제가 HER2 발현을 상향조절하는 제제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
49. 단락 48에 있어서, HER2 발현을 상향조절하는 제제가 젬시타빈 및 타목시펜으로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
50. 단락 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 제2 제제가 AXL-키나제 억제제 (AXLi)인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
51. 단락 50에 있어서, AXLi가 BGB324 (벰센티닙), TP0903, 길터리티닙 (ASP2215), 카보잔티닙 (XL184), SGI7079, 미레스티닙, 아무바티닙 (MP-470), 보수티닙 (SKI-606), MGCD265, 및 포레티닙 (GSK1363089/XL880)으로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
52. 단락 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 제2 제제가 BRAF 억제제 (BRAFi)인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
53. 단락 52에 있어서, BRAFi가 베무라페닙, PLX4720, 다브라페닙, 소라페닙, 엔코라페닙, 및 GDC0879로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
54. 단락 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 제2 제제가 MEK 억제제 (MEKi)인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
55. 단락 54에 있어서, AXLi가 트라메티닙, 코비메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙, PD-325901, CI-1040, PD035901, U0126, 및 TAK-733으로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
실시예
하기 실시예에 있어서:
- FTP가 바람직하게는 AXL이다.
- 실시예에서 사용하기에 적합한 AXL을 발현하는 세포주는 MDA-MB231, NCI-H1299 및 SN12C를 포함한다.
- 질환 A - 결장직장
- 질환 B - 위암
질환 C - 췌장암
실시예 1
PBD-ADC가 ICD를 유도하고, 이에 따라 면역-종양 (IO) 약물과의 적합한 병용 제제일 수 있는 것을 나타내기 위해서, 제1 표적 단백질 (FTP)을 발현하는 세포주는 에토포시드 (음성 대조군) 및 옥살리플라틴 (양성 대조군), 1 μg/mL ADC, 1 μg/mL 항-FTP (ADC 중의 항체) 및 1 μg/mL의 B12-SG3249 (ADC로서 동일한 PBD 장입물을 갖는 비-결합 대조군 ADC)와 함께 0, 6, 24 및 48 시간 동안 인큐베이션될 것이다.
인큐베이션 이후, 아넥신V-/PI+ (초기 세포자멸적 세포)의 양은 표면 칼레티큘린 및 HSP-70의 상향조절과 함께 유세포측정에 의해 측정될 것이다. ER 스트레스는 IRE1 인산화, ATF4 및 JNK 인산화의 노던 블랏 분석에 의해 측정될 것이다.
실시예 2
별개의 실험에서, FTP를 발현하는 세포주는 에토포시드 (음성 대조군) 및 옥살리플라틴 (양성 대조군), 1 μg/mL ADC (PBD 이량체 워헤드를 갖는 FTP를 표적화는 ADC), 1 μg/mL 항-FTP (ADC에서의 항체) 및 1 μg/mL의 B12-SG3249 (ADC로서 동일한 PBD 장입물을 갖는 비-결합 대조군 ADC)와 함께 0, 6, 24 및 48 시간 동안 인큐베이션될 것이다.
인큐베이션 이후, 세포가 세정되고, 추가의 24 시간 동안 인간 수지상 세포 (DC)에 공급된다. DC의 활성화는 이후 (유세포측정에 의해 결정되는 바와 같이) DC 모집단 상의 CD86의 증가된 표면 발현에 의해 그리고 IL-8 및 MIP2의 DC 매개된 방출을 측정함으로써 측정된다.
실시예 3
본 연구의 목적은 이러한 조합의 안전성, 내성, 약리적 및 임상 활성을 예비적으로 평가하는 것이다.
하기 암 유형은 연구를 위해 선택되었다: 질환 A, 질환 B, 및 질환 C.
단일 제제로서의 효능에 대한 증거는 두 약물에 대해 존재한다:
Figure pct00069
ADC (예를 들어, GB1702029.8, GB1719906.8, 및 PCT/EP2018/053163을 참조한다)
Figure pct00070
제2 제제 (KS Peggs 등2009, Clinical and Experimental Immunology, 157: 9-19 [doi:10.1111/j.1365-2249.2009.03912.x]를 참조한다)
본 연구의 이러한 일차 목적은 이러한 제제가 안전하게 조합될 수 있는지 여부를 탐구하는 것이고, 그러한 경우, 추가의 연구에 적절한 용량(들) 및 요법을 확인할 것이다. 본 연구는 또한 각각의 조합이 잠재적 임상적 장점을 제시할 것인 종양에서의 약리적 변화를 유도하는지 여부를 평가할 것이다.
또한, 이는 조합이 단일 제제 ADC 또는 제2 제제로의 치료에 대한 공개된 데이터와 비교되는 반응 속도 및 반응의 지속성을 증가시킬 수 있다는 예비적 증거를 제공할 것이다.
각각의 질환 그룹은 병용 요법이 제2 제제 요법에 대한 저항을 극복할 수 있는지 여부를 탐구하기 위해 제2 제제로 사전에 치료된 환자의 하위세트를 포함할 수 있다. 각각의 질환에 대해, 일반적으로 현재 이용가능한 데이터가 승인된 분자 진단 시험에 기초하여 배제된 환자를 지지하지 못하기 때문에 특정 분자 선택을 적용하는 것이 의도되지 않는다.
ADC 출발 용량에 대한 근거
(매3주 투여된 ug/kg의) ADC에 대해 사전에 확립된 것에 대한 RDE가 이러한 연구에서의 모든 환자에 대해 사용될 것이다. 환자 안전성을 보장하기 위해, RDE 미만의 개시 용량이 사용될 것이고; 개시 용량 수준은 환자 이점이 연구 ADC1에서 입증될 것 중 하나이고, 이는 이러한 용량 수준으로의 등록된 환자는 참가함으로써 적어도 일부 이점을 얻을 것임을 시사한다.
제2 제제 출발 용량에 대한 근거
(매3주 투여된 ug/kg의) 제2 제제에 대해 사전에 확립된 RDE가 이러한 연구에서의 모든 환자에 대해 사용될 것이다. 환자 안전성을 보장하기 위해, RDE 미만의 개시 용량이 사용될 것이고; 개시 용량 수준은 환자 이점이 연구 SA1에서 입증될 것 중 하나이고, 이는 이러한 용량 수준으로의 등록된 환자는 참가함으로써 적어도 일부 이점을 얻을 것임을 시사한다.
목적 및 관련된 평가변수
Figure pct00071
Figure pct00072
연구 설계
이러한 Ib상 다기관, 오픈-라벨 연구는 질환 A, 질환 B, 및 질환 C를 갖는 환자에서 제2 제제와 조합되는 ADC의 안전성, 내성, 약동학 (PK), 약력학 (PD) 및 항종양 활성을 특성화한다.
본 연구는 용량 증가 부분 이후 용량 확대 부분으로 구성된다.
용량 증가는 환자의 안전성을 보장하기 위해 ADC 및 제2 제제 모두에 대한 감소된 출발 용량 (이의 각각의 권장된 2상 또는 허가받은 용량 수준)으로 출발될 것이다. 출발 용량은 각각의 화합물에 대해 RDE의 33% (또는 50%)일 것이다. 이후, 용량은 RDE 또는 허가받은 용량이 도달될 때까지 제2 제제에 대해 우선 확대될 것이거나, 또는 내성 이유로 필요한 경우에 낮은 용량일 것이다. 이후, ADC에 대한 용량은 조합 치료에 대한 RDE가 도달될 때까지 확대될 것이다. 이것은 하기 다이어그램에서 시각화된다:
Figure pct00073
용량 조합이 안전한 것으로 결정되는 경우, 이는 이 용량 수준에서 안전성 및 내성을 확인하기 위해 추가의 환자에서 시험될 수 있다. 각 화합물의 용량의 추가의 조정을 수행할 수 있고, 및/또는 요법은 변경될 수 있다.
조합의 용량 증가는 요법의 제1 (또는 최초 2회, TBC) 사이클에서 관측된 임의의 용량 제한 독성 (DLT)에 기초한 베이지안 로지스틱 회귀 모델 (BLRM)에 의해 유도될 것이다. BLRM의 사용은 암 환자에서의 최대 내성 용량 (MTD)/ 권장된 확대 용량 (RDE)을 측정하기 위해 잘 확립된 방법이다. 적용되는 BLRM은 연구에 대한 장래 환자에서의 DLT의 위험을 조절하기 위한 과선량 조절로의 증가 (Escalation With Overdose Control, EWOC) 원리에 의해 유도될 것이다. 작은 데이터세트에 대한 베이지안 반응 적응성 모델의 사용은 FDA 및 EMEA ("Guideline on clinical trials in small populations", February 1, 2007)에 의해 허용되었고, 다수의 공보 (Babb 등 1998, Neuenschwander 등 2008)에 의해 지지된다.
신규한 용량 조합에 대한 결정은 결정 시점에서의 PK, PD 및 예비 활성 정보와 함께의 환자 내성 및 안전성 정보 (적용가능한 경우, DLT 위험의 BLRM 요약 포함)의 검토시에 용량 증가 안전성 콜(dose escalation safety call, DESC)에서의 조사자 및 후원자 연구 인원에 의해 이루어진다.
MTD(들)/RDE가 조합에 대해 결정되는 경우, 연구의 팽창 일부는 안전성, 내성 및 예비 효능을 추가로 평가하기 위해 개시될 수 있다.
■ IO와의 조합의 경우, 종양에서의 면역 침윤물에서의 변화는 또한 표적 질환 징후에서의 조합 치료 이후에 특성화될 것이다.
본 연구에서의 제제로의 이용가능한 이전 임상 경험을 고려하면, 대부분의 경우에서 조합 용량이 다수의 용량 수준 또는 스케줄을 시험하지 않고 확인될 수 있음이 예상된다. 조합의 약력학적 활성을 평가하기 위해, 환자는 대략 2개의 사이클의 요법 이후에 기준선에서 종양 생검을 진행하는 것을 요청받을 것이다.
■ IO 콤보의 경우: 림프구 및 대식세포를 포함하는 면역 세포에 의한 종양 침윤에서의 변화의 정도는 임의의 잠재적 이점에 대한 결정에 기여할 것이다.
용량 증가 부분
연구의 용량 증가 부분 과정에서, 환자는 i.v. 투여된 ADC의 고정 용량 및 제2 제제에 대한 RDE가 도달될 때까지 제2 제제의 증가 용량으로 치료될 것이다. 이후, ADC의 용량은 제2 제제에 대한 용량이 일정하게 유지되면서 (상이한 집단에서) 증가된다.
질환 A, 질환 B 또는 질환 C를 갖는 2 내지 대략 3 또는 4명의 환자는 MTD(들)/RDE(들)의 결정이 결정될 때까지 각 증가 집단에서 치료될 것이다.
용량 수준 1로의 제2 환자를 등록하기 이전에 24-시간 관찰이 있을 것이다. 각각의 용량 수준에서의 DLT 관찰 기간은 IO 요법에 대한 적절한 권한자에 의해 위임된 바에 따라 1 사이클 (3 주) 또는 2 사이클 (6 주)이고, 이후 다음 용량 수준으로 증가시키거나, 현재 용량 수준으로 머무르거나, 또는 다음 집단에 대해 이전의 용량 수준을 감소시키는지 여부를 결정할 것이다. 용량 수준 1로부터의 감소는 존재하지 않을 것이다. 환자내 용량 증가가 허용되지 않는다.
용량 증가는 2개 이상의 환자가 임의의 주어진 용량 수준에서의 제1 사이클을 통해 완전한 DLT 정보를 가지지 않는 한 허용되지 않는다. 용량 증가는 30%의 표적 DLT 속도 및 20% 내지 35%의 동등 간격, 및 과선량 조절로의 증가 (EWOC)로 그리고 용량 스킵핑 없이 mCRM을 사용하여 결정될 것이다.
환자는 능동적으로 등록된 집단에 배정될 것이다. 용량 증가는 치료의 하나의 사이클의 완료 이후에 각각의 조합에 수행될 것이다. 부작용 (AE) 및 실험실 값을 포함하는 안전성 평가는 임의의 DLT를 확인하기 위해 모든 등록된 환자에 대해 면밀하게 모니터링될 것이고; 단일 MTD/RDE가 정의될 것이고; 질환-특이적 MTD/RDE는 확립되지 않을 것이다.
mCRM은 용량 증가 운영 위원회 (DESC)의 관리 하에 DE에 대해 시행될 것이다. DESC는 모든 이용가능한 안전성 데이터를 검토한 이후에 각각의 상승하는 용량 수준을 확인할 것이다. 이 용량 수준 및 이전 용량 수준에서의 환자로부터의 PK 데이터는 또한 정보 결정이 이루어질 수 있다. DESC는 생성된 PK, PD, 독성 또는 반응 데이터에 기초하여 MTD를 결정하기 이전에 용량 증가가 중지될 수 있다.
추가의 환자는 연구에서의 적어도 1명의 환자가 부분적인 반응이 또는 더 양호하게 달성되는 경우에 또는 PK 또는 PD 데이터의 추가의 평가가 RDE를 결정하기 위해 DESC에 의해 필요한 것으로 간주되는 경우에, 안전성 및 내성을 추가로 평가하기 위해 임의의 용량 수준으로 포함될 수 있다.
용량 증가는 3 집단 (또는 적어도 6 환자)이 동일한 용량 수준으로 연속적으로 배정된 이후에 중단될 것이다. MTD가 도달되지 않는 경우, 팽창에 대한 권장된 용량 (RDE)이 결정될 것이다. MTD/RDE의 결정 이전에, 최소 6명의 환자는 조합으로 치료되었어야 한다.
쌍으로 된 종양 생검이 용량 증가 과정에서 환자로부터 얻어지도록 의도된다. 이러한 생검의 분석은 조합의 용량과 약력학적 활성 사이의 관계의 더 나은 이해에 기여할 것이다.
용량 증가 운영 위원회에 의한 안전성 관리
ADC Therapeutics과 조사자로 구성된 DESC는 용량 증가 스케줄이 mCRM 보증 변형에 의해 규정되었는지 여부를 결정하기 위해 DE 과정에서 지속적으로 환자 안전성을 검토할 것이다. 안전성 관찰 이외에, PK 및/또는 PD 데이터는 또한 정보 결정이 이루어질 수 있다. 중간 용량은 ADC Therapeutics과 조사자 사이의 동의 이후에 배정될 수 있다. DESC는 파트 2 과정에서의 관리를 지속적으로 제공할 수 있다. 형식적 데이터 안전성 모니터링 보드 (Data Safety Monitoring Board, DSMB)는 사용될 수 없을 것이다.
용량 확대 일부
MTD/RDE가 공표되는 경우에, 용량 확대 부분이 시작될 수 있다. 확대 부분의 주요 목적은 MTD/RDE에서 연구 치료의 내성 및 안전성을 추가로 평가하고, 이력적인 단일 제제 효능 데이터와 비교하여 조합의 효능의 예비적 이해를 얻는 것이다.
중요한 탐구의 목적은 치료에 대한 반응에서의 종양의 면역 침윤물에서의 변화를 평가하는 것이다. 이는 MTD/RDE로의 치료되는 환자에서의 최소 10개의 평가가능한 생검 쌍 (생검 시료는 분석에 대한 충분한 종양을 함유하여야 함)과 함께 환자로부터 수집된 쌍으로 된 종양 생검에서 평가될 것이다. 이것이 실행가능하지 않는 경우, 이들 생검의 수집은 중단될 수 있다. 최소의 10 내지 20명의 환자는 각각의 연구 아암에서 치료되는 것으로 계획된다.
다수의 상이한 연구 아암은 질환 마다 개방된 것일 것이다. 총 9개의 연구 아암은 용량 확대로 실시될 수 있다. 이러한 그룹 중 임의의 것에 대한 등록이 실현가능하지 않은 경우, 이후 이 그룹에 대한 등록은 10 내지 20명의 환자 표적이 충족되기 이전에 종료될 수 있다.
각각의 치료 그룹에서, 단일 투여 (즉, 조합되지 않음) 이전에 제2 제제 요법을 받아 진행된 최대 대략 6명의 환자는 치료될 수 있을 것이다. 이러한 수는 조합이 단일 투여로의 치료 이전에 제2 제제에 대한 저항을 극복하는 조짐을 나타내는 경우에 증가될 수 있다.
환자 모집단
본 연구는 상기 설명된 바와 같은 진행된 질환 A, 질환 B 또는 질환 C를 갖는 성인 환자에서 수행될 것이다. 조사자 또는 설계자는 하기 포함기준 모두를 충족시키고, 배제 기준 중 어느 것도 충족시키지 않는 환자만이 본 연구에서 치료에 제공된다.
포함 기준
본 연구에 포함되기 위한 자격있는 환자는 하기 기준 모두를 충족시켜야 한다:
1. 기재된 사전 동의를 임의의 절차 이전에 받아야 한다
2. 18세
3. 표준 요법에도 불구하고 진행되거나 또는 표준 요법에 대해 불내성이거나, 또는 표준 요법이 존재하지 않는, 진행성/전이성 암을 갖고, RECIST 버전 1.1에 의해 결정된 측정가능한 질환을 갖는 환자:
Figure pct00074
질환 A
Figure pct00075
질환 B
Figure pct00076
질환 C
4. ECOG 성능 상태 0 - 1 (또는 2 TBC)
5. TBC: 환자는 생검에 대해 잘 허용되는 질환의 부위를 가져야 하고, 치료 기관의 지침에 따라 종양 생검에 대한 후보자이다. 환자는 본 연구에 대한 요법 과정에서 다시 기준선에서 신규한 종양 생검을 진행을 기꺼이 진행하여야 한다.
6. 제2 제제 또는 관련된 화합물 (즉, 동일한 MOA)로의 사전 요법이 허용된다.
배제 기준
본 연구에 대해 자격이 있는 환자는 하기 기준 중 임의의 것도 충족되지 않아야 한다:
1. 다른 mAbs (적용가능한 동일한 IO mAb에 대한 ADC OR에서와 같은 동일한 골격 mAb에 대한 OR)에 대한 중증 과민증 반응의 이력
2. ADC에서와 같이 mAb의 골격에 대한 양성 혈청 인간 ADA의 공지된 이력
3. (적용가능한 경우) 중추신경계 (CNS) 질환 단독
4. 연수막성 질환의 증거 또는 증상 CNS 전이 (뇌 MRI 또는 이전에 문서로 기록된 뇌척수액 (CSF) 세포학)
Figure pct00077
마지막 치료 (전신 항암 요법 및-또는 국소 방사선요법)가 테이퍼 상의 저용량 스테로이드의 용법이 허용되는 것을 제외하고, 투약의 첫 번째 일 이전에 >=8주에 완료되는 경우, 이전에 치료된 무증상 CNS 전이가 허용된다
Figure pct00078
별개의 경막 전이를 갖는 환자가 자격이 있다.
5. 하기에 정의된 범위를 벗어난 실험실 값을 갖는 환자:
Figure pct00079
혈청 크레아티닌 <= 1.5 x ULN. 혈청 크레아티닌 > 1.5인 경우, 크레아티닌 청소능 (콕크로프트-골트 식(Cockcroft-Gault formula)을 사용하여 계산되거나, 또는 측정됨)은 자격이 있는 환자에 대해 > 60 mL/min/1.73m2이어야 한다.
Figure pct00080
총 빌리루빈 > 1.5 x ULN, 총 빌리루빈 > 3.0 x ULN 또는 직접적인 빌리루빈 > 1.5 x ULN인 경우에 배제되는 길버트 증후군을 갖는 환자에 대해 예외임.
Figure pct00081
알라닌 아미노기전달효소 (ALT) > 3 x ULN, ALT > 5 x ULN인 경우에 배제되는 간의 종양 관련을 갖는 환자에 대해 예외임.
Figure pct00082
아스파르테이트 아미노기전달효소 (AST) > 3 x ULN, AST > 5 x ULN인 경우에 배제된 간의 종양 관련을 갖는 환자에 대해 예외임.
Figure pct00083
절대적인 중성구 수< 1.0 x 10e9/L
Figure pct00084
혈소판 수< 75 x 10e9/L
Figure pct00085
헤모글로빈 (Hgb) < 8 g/dL
Figure pct00086
적절한 대체 요법에도 불구하고 칼륨, 마그네슘, 칼슘 또는 포스페이트 비정상 > CTCAE 등급 1
6. 하기 중 임의의 것을 포함하는 손상된 심장 기능 또는 임상적으로 상당한 심장 질환:
Figure pct00087
임상적으로 상당한 및/또는 조절되지 않는 심장병 예컨대 치료를 요하는 울혈성 심장기능상실 (NYHA 등급 III 또는 IV) 또는 항-고혈압 약물을 사용하거나 사용하지 않고 수축기 혈압 (SBP) 160 mm Hg 및/또는 이완기 혈압 (DBP) 100 mm Hg로 정의된 조절되지 않는 고혈압.
Figure pct00088
프리데리시아(Fridericia) 정정을 사용한 스크리닝 ECG에 대한 암컷의 경우에 QTcF >470 msec 또는 남성의 경우에 >450 msec, 선천성 QT 연장 증후군
Figure pct00089
급성 심근경색증 또는 불안정한 협심증 < 3 개월 (연구 참가 이전의 개월수)
Figure pct00090
심장 기능에 있어서 문서로 기록된 손상을 갖는 임상적으로 유의미한 심장판막 질환
Figure pct00091
증상 심막
Figure pct00092
또는 진행 중인 문서로 기록된 심근병증의 이력
Figure pct00093
초음파심도 (ECHO) 또는 다중 게이트 획득 방식 (MUGA) 스캔에 의해 결정된 좌심실 박출률 (LVEF) <40%
Figure pct00094
임의의 임상적으로 상당한 심장 부정맥, 예를 들어 심실, 상심실성, 결절 부정맥, 또는 전도 장애 (TBC 수식어: ... 심장박동기 요구하거나 또는 약물로 제어되지 않음)의 이력 또는 존재
Figure pct00095
불안정한 심방세동 (심실 반응 속도> 100 bpm)의 존재.
Figure pct00096
주석: 안정한 심방세동을 갖는 환자가 이들이 다른 심장 배제 기준을 충족시키지 않는 경우에 등록될 수 있다.
Figure pct00097
완전 좌각차단 (LBBB), 이섬유속 차단
Figure pct00098
임의의 임상적으로 유의미한 ST 분절 및/또는 T-파 비정상
7. 요법의 중단을 야기하는 종래 IO 요법에 기여하는 독성. 이러한 독성이 사전 치료의 중단을 야기하지 않는 경우에 약물-관련된 피부 발진에 대해 치료되거나 또는 내분비병증에 대한 대체 요법을 받은 환자는 배제되지 않는다.
8. 활성, 알려진 또는 의심되는 자가면역 질환을 갖는 환자. 백반증, 유형 I 진성 당뇨병, 호르몬 대체만을 요구하는 자가면역 상태로 인한 잔존 갑상선기능저하증, 전신 치료를 요구하지 않는 건선, 또는 외부 유발제의 부재시 재발되는 것으로 예상되지 않는 질병을 갖는 대상체는 유발제가 회피될 수 있는 경우 등록이 허용된다.
9. 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 또는 활동 간염 B (HBV) 또는 간염 C (HCV) 바이러스 감염
Figure pct00099
시험은 자격이 있을 것으로 강제되지 않는다. HCV에 대한 시험은 환자가 미진단된 HCV (주사 약물 사용의 이력)을 가질 위험이 있는 경우에 고려되어야 한다.
10. 본 연구에서 치료되는 것 이외의 악성 질환. 이러한 배제에 대한 예외는 하기를 포함한다: 치유적으로 치료되고, 연구 치료 이전의 2년 내에 재발되지 않은 악성종양; 완전히 절제된 기저 세포 및 편평상피 세포 피부암; 무통성인 것으로 고려되고, 요법이 요구되지 않는 임의의 악성종양; 및 임의의 유형의 완전히 절제된 제자리 암종.
11. 연구 치료의 첫 번째 용량의 2주 내의 전신 항-암 요법. 주요 지연된 독성을 갖는 세포독성 약물, 예를 들어 미토마이신 C 및 니트로소우레아의 경우, 4주는 세정 기간으로 나타난다. 항암 면역요법 예컨대 CTLA-4 길항제를 받는 환자의 경우, 6주는 세정 기간으로 나타난다.
12. 만성 설사와 관련된 활성 설사 CTCAE 등급 2 또는 의료 병태 (예컨대 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환)
13. 2의 존재: 암 요법 이전의 CTCAE 등급 2 독성 (>= CTCAE 등급 3인 경우에 배제되는 탈모증, 말초 신경병증 및 귀독성).
14. 전신 항생제 요법이 요구되는 활성 감염.
15. 상부 GI 관 또는 GI 출혈의 활성 궤양화
16. 활성 출혈 체질 또는 경구 항-비타민 K 약물 (INR <= 2.0인 한, 저-용량 와파린 및 아스피린 또는 동등물 제외)
17. 활성 자가면역 질환, 자가면역 기원으로 고려되는 운동 신경병증, 및 다른 CNS 자가면역 질환
18. 하기가 제외된 수반되는 면역억제제 또는 코르티코이드로의 치료를 요구하는 환자:
Figure pct00100
부신 기능저하증의 세팅에서의 대체 용량 스테로이드
Figure pct00101
국소, 흡입된, 비강 및 안과 스테로이드가 허용된다
19. 연구 치료의 개시의 4주 이내의 감염성 질환에 대한 임의의 살아 있는 백신 (예를 들어 인플루엔자, 수두, 폐렴구균)의 사용 (살아 있는 백신의 NB 사용은 연구의 전체의 기간에 걸쳐 허용되지 않는다)
20. 연구 약물 출발 이전 < 2 주 시점에의 조혈 콜로니-자극 성장 인자 (예를 들어 G-CSF, GMCSF, M-CSF)의 사용. 적혈구 자극제는 연구 치료의 첫 번째 용량 이전의 적어도 2주 시점에 개시되는 한 허용된다.
21. 연구 치료의 첫 번째 용량의 2주 내의 대수술 (NB 종격동경, 중심 정맥 어세스 디바이스의 삽입, 또는 공급 튜브의 삽입은 대수술로 고려되지 않는다).
22. 제한된 필드에 대한 일시적 처방의 방사선요법, 예컨대 뼈 통증 또는 초점이 맞춰진 통증성 종양 덩어리의 치료에 대한 것을 제외하고, 연구 약물의 첫 번째 용량의 2주 내의 방사선요법. 치료에 대한 반응의 평가가 가능하도록, 환자는 조사되지 않은 나머지 측정가능한 질환을 가져야 한다.
23. 연구 약물의 첫 번째 용량의 2주 내의 개입된 조사 연구에서의 참여.
24. 안전성 문제점, 임상 연구 절차에의 준수 또는 연구 결과의 해석으로 인하여 임상 연구에 환자의 참여를 조사자의 판단으로 방지할 것인 임의의 질병.
25. 이는 연구 치료 중지 이후 90일 동안 약물을 취하면서 절차 과정 동안 이들이 콘돔을 사용하지 않고, 이러한 기간에서 아이의 아버지가 되지 않는 것에 한하여, 성적으로 활성 남성. 콘돔은 정액을 통해 약물의 전달을 방지하기 위해 정관절제된 남성에 의해 또한 사용될 것이 요구된다.
26. 임신이 임신 이후에, 임신의 종결까지 암컷의 상태로 정의되며, 양성 hCG 실험실 테스트에 의해 확인되는 임신한 또는 수유 여성. 내분비-분비 종양의 희소한 사례에서, hCG 수준은 환자에서 임신 없이 정상 한계 초과일 수 있다. 이러한 경우에서, 임신을 배제하기 위해서 반복 혈청 hCG 테스트 (일어나지 않는 결과를 가짐) 및 질/골반 초음파가 존재하여야 한다. 결과의 확인 및 의표 대표인과의 논의시, 이러한 환자는 연구에 들어갈 수 있다.
27. 연구 치료 과정 동안 그리고 연구 치료의 마지막 임의의 용량 이후의 90일 동안 피임의 매우 효과적인 방법을 사용하지 않는 한, 생리적으로 임신될 수 있는 모든 여성으로서 정의되는 분만 잠재력의 여성. 매우 효과적인 피임 방법은 하기를 포함한다:
Figure pct00102
전체 금단 (이것이 환자의 바람직한 및 보통 생활방식과 비슷하게 있는 경우. 주기적 금단 (예를 들어, 달력, 배란, 증상체온법, 후-배란 방법) 및 중단이 피임의 허용가능한 방법이 아니다
Figure pct00103
연구 치료를 받기 전의 적어도 6주 시점의 여성 불임법 (자궁절제술을 사용하거나 사용하지 않고 외과적 양측 난소절제를 받음), 총 자궁절제술 또는 난관 결찰. 난소절제 단독의 경우, 여성의 생식 상태인 경우에만 후속조치 호르몬 수준 평가에 의해 확인하였다
Figure pct00104
남성 불임법 (스크리닝 이전의 적어도 6 개월 시점). 연구 상의 여성 환자의 경우, 정관절제된 남성 파트너가 이 환자에 대한 유일한 파트너이어야 한다.
Figure pct00105
경구 (에스트로겐 및 프로게스테론), 피임의 주사된 또는 이식된 조합된 호르몬 방법 또는 자궁내 디바이스 (IUD) 또는 자궁내 시스템 (IUS)의 배치 또는 비슷한 효능 (실패율 <1%)을 가지는 다른 형태의 호르몬 피임, 예를 들어 호르몬 질 고리 또는 경피 호르몬 피임의 사용.
Figure pct00106
경구 피임의 사용의 경우, 여성은 연구 치료를 받기 전 최소 3개월 동안 동일한 알약에 대해 안정하여야 한다.
Figure pct00107
여성은 이들이 적절한 임상 프로파일 (예를 들어 적절 연령, 혈관운동 증상의 이력)을 사용하여 12 개월의 자연 (자발적인) 무월경을 가졌거나 또는 (자궁절제술을 받거나 받지 않고) 외과적 양측 난소절제를 받았거나 또는 적어도 6주 전에 난관 결찰을 받은 경우 폐경 후이고, 분만 잠재력이 없는 것으로 고려된다. 난소절제 단독의 경우에, 여성의 생식 상태인 경우에만 후속조치 호르몬 수준 평가에 의해 확인되었고, 여성은 분만 잠재력이 없는 것으로 고려된다.
용량-제한 독성 및 용량 변형 지침
용량-제한 독성 (DLT)은 하기 사건 중 임의의 것이 21-일 DLT 평가 기간 동안 일어나는 조사자 판단에 따른 ADC와 적어도 가능하게 관련되는 것으로 여겨지는 것으로 정의된다. 분명하고 직접적으로 1차 질환 또는 다른 병인에 관련되는 독성은 이러한 정의로부터 배제된다.
DLT 정의
혈액성 DLT는 하기와 같이 정의된다:
Figure pct00108
등급 3 또는 4 열병 호중구감소증 또는 호중구감소성 감염
Figure pct00109
>7 일 지속되는 등급 4 호중구감소증
Figure pct00110
등급 4 혈소판감소증
Figure pct00111
임상적으로 상당한 출혈이 있는 등급 3 혈소판감소증 또는 혈소판 수혈을 요구하는 등급 3 혈소판감소증
Figure pct00112
수혈을 요구하는 등급 3 빈혈
Figure pct00113
등급 4 빈혈
비-혈액성 DLT은 하기와 같이 정의된다:
Figure pct00114
등급 4 비-혈액성 독성
Figure pct00115
최적의 지지적 관리 또는 의료 개입에도 불구하고 >3 일 지속되는 등급 3 비-혈액성 독성
Figure pct00116
하이의 법칙(Hy's law)의 경우 (AST 및/또는 ALT > 3x ULN 및 빌리루빈 > 2x ULN, 및 답즙정체증의 초기 발견 없음 (혈청 알칼리성 포스파타제 (ALP) 활성 < 2x ULN) 및 증가된 아미노전이효소 및 혈청 총 빌리루빈, 예컨대 바이러스성 간염 A, B, 또는 C, 기존의 또는 급성 간 질환, 또는 관측된 손상을 야기할 수 있는 또 다른 약물의 조합을 설명할 수 있는 다른 이유가 없음)
Figure pct00117
등급 3 이상의 과민증/주입-관련된 반응 (사전약물과 무관함). 적절한 임상 관리로 개시 이후 8시간 내에 해소되는 등급 3 과민증 / 주입-관련된 반응은 DLT로서 자격이 없다.
Figure pct00118
LVEF가 < 40%로 감소되거나 또는 기준선으로부터 >20%가 감소된다.
Figure pct00119
등급 4 종양 용해 증후군 (등급 3 TLS는 이것이 비가역적 최종-장기 손상을 유발하지 않는 한, DLT를 구성하지 않을 것이다)
하기 질병은 비-혈액성 DLT로 고려되지 않는다:
Figure pct00120
≤7일 동안의 등급 3 피로
Figure pct00121
요법에 반응하고, 등급 3 사건에 대해 3일 내에 또는 7일 내에 ≤등급 1까지 적어도 1 등급을 개선하는 사전약물의 부재 하에 등급 3 설사, 메스꺼움, 또는 구토
Figure pct00122
개시 이후 5일 내에 ≤등급 2까지 등급하향시키는 빌리루빈에서의 동반 상승 없이, AST 또는 ALT 상승 ≥ 5 x ULN 그러나 ≤ 8 x ULN.
Figure pct00123
췌장염의 증상 또는 임상 징후가 없는 경우에 ≤7일 동안의 등급 3 혈청 리파제 또는 혈청 아밀라아제
적절한 의료 관리로 해소되거나 또는 안정화되는 DLT를 경험한 환자는 후원자와의 상담시 조사자의 재량으로 치료가 지속될 수 있다.
용량 변형
특이적인 독성의 관리에 대한 지침은 하기 표에 상세되어 있다. 표에 명시되지 않은 사건의 관리의 경우, 하기의 것이 조사자의 지침으로서 역할을 할 수 있다:
Figure pct00124
실시예 4: 중간체 3의 합성
Figure pct00125
N2 분위기 하의 MeCN (25 ㎖) 중의 BCN 알코올 (0.384 g, 2.55 mmole)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 클로로설포닐 이소시아네이트 (CSI)를 적가하였다 (0.255 ㎖, 415 mg, 2.93 mmole, 1.15 당량). 15분 동안의 교반 이후, Et3N을 적가하고 (1.42 ㎖, 1.03 g, 10.2 mmole, 4 당량), 추가 10분 동안 교반을 지속하였다. 다음으로, H2O (5 ㎖) 중의 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)아세트산 (1.0 g, 6.1 mmole, 2.4 당량)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 시간 후, CHCl3 (50 ㎖) 및 H2O (100 ㎖)을 첨가하였고, 층을 분리하였다. 분별 깔때기 중의 수성층에 CH2Cl2 (100 ㎖)를 첨가하였고, 층의 분리 이전에 1 N HCl로 pH를 4로 조정하였다. 수층을 CH2Cl2 (2×100 ㎖)로 2회 추출하였고, 유기층을 합치고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 농축하였다. 실리카 상의 플라스크 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, CH2Cl2 중의 20% MeOH로 CH2Cl2를 사용하여 용리하였다. 무색 점착성 왁스로서 3을 0.42 g (1.0 mmole, 39%) 수득하였다.
실시예 5: 약물 링커의 합성
Figure pct00126
Figure pct00127
화합물 1을 WO2014/057074에 기재된 바와 같이 합성할 수있다 - 화합물 22 참조.
(a) 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (Pd(PPh3)4, 4.8 mg, 4.15 ㎛ol)을 칭량하고, 불활성 분위기에 두었다. DCM (1 ㎖) 중의 피롤리딘 (5.0 ㎕, 4.3 mg, 60 ㎛ol)의 용액을 상기 용액 전체에 N2를 버블링하여 탈기시킨다. DCM (6 ㎖) 중의 1 (27 mg, 24 ㎛ol)의 용액을 용액 전체에 N2를 버블링하여 탈기시킨다. N2를 용액 전체에 여전히 버블링시키면서, 피롤리딘의 탈기된 용액을 첨가한다. 칭량된 Pd(PPh3)4를 DCM (1 ㎖)에 용해시키고, 0.9 ㎖의 이 용액을 첨가한다. 50분간의 N2의 버블링 이후, DCM (25 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 수성 포화 NH4Cl (25 ㎖)로 세정한다. 분리 이후, 수성층을 DCM (2×25 ㎖)로 추출한다. 합쳐진 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시킨다. 잔류물을 RP-HPLC (H2O (0.1% 포름산) 중의 30-90% MeCN (0.1% 포름산))에 의해 정제한다. 합쳐진 분획을 SPE (HCO3 -) 칼럼에 통과시키고, 농축시킨다. MeCN (50 ㎖)의 첨가 이후, 혼합물을 다시 농축시킨다. 수득한 잔류물 2을 다음 단계에서 사용한다.
반응의 전환을 LCMS 분석을 통해 모니터링할 수 있다. 칼럼: XBridge BEH C18 인텔리전트 스피드 (IS) 칼럼, 130Å, 3.5 ㎛ (4.6 mm×20 mm). 이동상 A 물 (0.1% 포름산), 이동상 B (0.1% 포름산). PDA 및 ESI+로의 검출. 샘플은 반응 혼합물을 MeCN로 희석시켜 제조될 수 있다.
(b) CHCl3 중의 상기 잔류물 2의 용액(5 ㎖)에, CHCl3 중의 3 (15 mg, 36 ㎛ol, mw 418 g/몰)의 용액(0.8 ㎖)을 첨가한다. 수득한 혼합물을 고체 EDC에 첨가한다. HCl (4.7 mg, 25 ㎛ol) CHCl3 (5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한다. DCM (30 ㎖)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 물 (30 ㎖)로 세정한다. 분리 이후, 수성상을 DCM (30 ㎖)로 추출한다. 합쳐진 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시킨다. 잔류물을 RP-HPLC (H2O (0.01% 포름산) 중의 30-90% MeCN (산 없음))에 의해 정제한다. 수집 이전에 HPLC 수집관에 5% 수성 (NH4)HCO3를 채운다. 합쳐된 HPLC 분획을 DCM (3×20 ㎖)로 추출한다. 합쳐진 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시킨다. 생성물 4을 담황색/백색 오일 (21 mg, 16 ㎛ol, mw 1323 g/몰, 2개의 단계에 걸쳐 67%)을 수득한다.
반응의 전환을 LCMS 분석을 통해 모니터링할 수 있다. 칼럼: XBridge BEH C18 인텔리전트 스피드 (IS) 칼럼, 130Å, 3.5 ㎛ (4.6 mm×20 mm). 이동상 A: 물 (0.1% 포름산), 이동상 B (0.1% 포름산). PDA 및 ESI+로의 검출.
실시예 6: 항체 변형
반응 조건
원-팟 글리칸 리모델링에 대한 반응 조건은 이하와 같다:
15 mg/㎖ AXL 항체 (~0.1 mM)
스트렙토코커스 피오게네시스 (Streptococcus pyogenes) 유래의 0.15 mg/㎖ EndoSH (1% w/w)
1.13 mg/㎖ His-TnGalNAcT (7.5% w/w) 갈락토스-N-아세틸 트랜스퍼라제 (GalNAcT) 효소
2.5 mM 6-N3GalNAc-UDP (IgG 대비 25 eq.)
10mM MnCl2
25 mM TrisHCl pH 8.0
150 mM NaCl
16 시간 동안 30℃에서 배양.
공정
본 실시예는 25 mg-스케일인데, 이는 필요한 경우 변경될 수 있다. 개별 구성 요소는 이하와 같이 순서대로 첨가되어 혼합되었다:
(1667 ㎕의 최종 부피를 얻기 위해) 106.5 ㎕의 25 mM Tris pH 8.0, 150 mM NaCl
25 mM Tris pH 8.0, 150 mM NaCl 중의 1 ㎖의 25 mg/㎖ AXL 항체
25 mM Tris pH 8.0 중의 71.4 ㎕의 3.5 mg/㎖ EndoSH
25 mM Tris pH 8.0 중의 389 ㎕의 4.82 mg/㎖ His-TnGalNAcT
MQ 중의 16.7 ㎕의 1M MnCl2
MQ 중의 83.4 ㎕의 0.1 M 6-N3GalNAc-UDP
이 혼합물은 대략 16 시간 동안 30℃에 두었다. 변형된 갈락토스 잔기의 완료는 샘플에 MS 분석을 실시함으로서 평가될 수 있다. 단백질 A 친화성 정제 이후, 생성물의 작은 샘플은 DTT에 의해 환원되어, 추후 MS 분석을 실시할 수 있다. 성공적인 전달 반응의 전형적인 질량 스펙트럼은 (총 중쇄의 90%)의 하나의 주생성물 [변형된 갈락토스가 (코어 GlcNAc(Fuc) 치환된 Ab로 전달된 결과임], 및 (총 중쇄의 ±10%)의 부생성물 [변형된 갈락토스가 코어 GlcNAc (푸코스 없음) 치환된 Ab로 전달된 결과임]의 형성을 나타내었다.
정제 공정
버퍼
결합/세척 버퍼 (TBS pH 7.5):
20 mM TrisHCl ph 7.5
150 mM NaCl
내독소 제거를 위한 세척 버퍼 (TBS pH 7.5 + Triton-X100):
20 mM TrisHCl pH 7.5
150 mM NaCl
0.2% Triton X-100
용리 버퍼:
0.1 M 글리신 pH 2.7
CIP 버퍼:
0.5 M NaOH
공정
1. 컬럼을 세정하기 위해 이하의 버퍼들에 의해 MabSelectSure 5 mL colum를 세척한 후 (5 ㎖/분), 샘플을 적용한다:
컬럼을 적어도 5 컬럼 부피 (CV)의 TBS pH 7.5로 세척한다
컬럼을 15 CV의 0.5 M NaOH로 세척한다
컬럼을 5 CV의 TBS pH 7.5로 세척한다
컬럼을 5 CV의 글리신 pH 2.7로 세척한다
중성 pH를 얻을 때까지, 컬럼을 TBS pH 7.5로 세척한다
2. 원심분리 (5분, 4000g) 또는 여과 (0.22 또는 0.45 μm 필터)에 의해, 반응 혼합물로부터 침전물을 제거한다
3. 샘플을 2 mL/분로 로딩하고, 5 mL/분으로 이하의 단계들을 수행한다:
적어도 20 CV의 TBS = 0.2% Triton X-100로 세척한다
적어도 20 CV의 TBS로 세척한다
0.1 M 글리신 ph 2.7로 용리한다
4. 1/5 부피의 1 M Tric-HCl pH 8.0을 첨가하고 이를 혼합함으로서 분획을 즉시 중화한다
5. 샘플을 4℃에서 3 x ≥50 부피의 PBS pH 7.4에 대해 투석한다 (3 x ≥1 시간)
6. 샘플을 스핀필터 장치를 사용하여 ~20mg/㎖로 농축한다.
실시예 7: ConjA를 생성하기 위한, 변형된 항체에 대한 4의 컨주게이션
반응 조건
15mg/㎖ 아지도-변형된 AXL 항체 (0.1 M IgG)
0.5 mM 4 (아지드 당 IgG = 2.5 eq. 대비, 5 eq.)
10% DMF 또는 25% 프로필렌 글리콜
PBS pH 7.4
공정
1. 9 부피의 16.67 mg/㎖ 아지도-변형 항체를 PBS pH 7에 첨가한다.
2. 1 부피의 5 mM 4를 DMF 중에 첨가하고, 즉시 혼합한다.
3. 밤새 항온처리한다.
4. RP-HPLC 및 MS에 의해 변환을 측정한다.
실시예 8: ADC의 정제
샘플 제조
이하의 요건은 컬럼에 로딩되기 전에 만족되어야 한다:
유기 용매 ≤5%
총 샘플 부피≤3%의 CV (Superdex 200 10/300 GL에 대하여 ≤720 ㎕, 및 Superdex 200 HiLoad 26/600에 대하여 ≤10 ml)
침전제 없음
상기 요건은 이하의 과정을 사용하여 달성할 수 있다:
1. 샘플을 PBS pH 7.4로 희석하여, ≤5%의 최종 유기 용매 농도가 되도록 한다.
2. 부피가 CV의 3%를 초과하는 경우, 샘플을 Amicon Ultra 원심분리 필터 (MWCO 10 kDa)를 사용하여 농축한다.
3. 잠재적인 침전은 원심분리 (10분간, 13000 rpm, 테이블 탑 원심분리기)에 의해 제거한다.
정제
정제는 Akta Purifier-10 상에서 Superdex 200 10/300 GL 컬럼 (CV = 23 ml, GE healthcare)를 사용하여 실시되었다. 이하의 세척 단계들은 0.5 ml/분의 유속으로 실시되었다:
1 CV의 물로 컬럼을 세척한다.
1 CV의 0.5 M NaOH로 컬럼을 세척한다.
중성 pH를 얻을 때까지, 컬럼을 PBS pH 7.4 (Sigma, D8537)로 평형화한다.
샘플을 0.5 ml/분 PBS pH 7.4과 함께 주입하고, 1 ml 분획을 수집한다 (총 전개 = 1.5CV). 단량체 분획을 모아서, 4℃에서 3×1L의 제형화 버퍼 (30 mM 히스티딘, 200mM 소르비톨, 0.02% (w/v) Tween-20, pH 6.0)에 대해 투석한다. 샘플은 0.22μm 필터를 사용하여 여과-멸균시켰고, 액체 질소를 사용하여 스냅 동결하고, -80℃에 보관하였다.
조작제(fabricator)-소화된 샘플의 질량 분광 분석에서, 컨주게이션된 Fc/2 절편에 해당하는 하나의 주요 생성물 (질량 25691 Da가 관측됨, 총 Fc/2 절편의 대략 90%)을 나타내었다. 환원된 샘플의 RP-HPLC 분석은 1.98의 평균 DAR를 나타내었다.
실시예 9: 시험관내 세포독성
H1299 세포는 ATCC로부터 입수하였다 (ATCC 번호 CRL-5803). H1299 배지는 10% Gibco FBS이 보강된 둘베코 개질 이글 배지 (DMEM)였다. 세포는 37℃, 5% CO2 에서 습도 조절된 인큐베이터 내에서 생장하였다. 세포 현탁액은 96-웰 평면 바닥 플레이트에 분배되었다 (웰 당 104 세포). 스톡 ADC의 8 x 10-배 희석액의 세트를 세포 배양 배지 중에 제조하였다. 각각의 ADC 희석액 (웰당 50 ㎕)을 세포 현탁액을 함유하는 96-웰 플레이트의 4개의 복제 웰로 분배하였다. 대조군 웰은 동일한 부피의 배양 배지만을 첨가함으로서 제조되었다. 96 시간의 배양 후, 세포 생존성은 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시-페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸륨 (MTS) 검정 (Promega, 카탈로그 번호 G5421)에 의해 제조자의 지침에 따라 측정되었다. 흡광도는 490 nm에서 측정되었다. 세포 생존율 (%)은 4개의 ADC-처리된 웰의 평균 흡광도를 4개의 대조군 웰의 평균 흡광도 (100%)와 비교하여 계산되었다. 투여 반응 곡선은 3개의 동일한(replicate) 실험의 평균 데이터로부터 생성되었고, EC50 값은 Prism (GraphPad, San Diego, CA)을 사용하여 다양한 기울기를 갖는 S자형 투여-반응 곡선에 대해 데이터를 피팅함으로서 결정되었다. 오차 막대는 표준 편차 (SD)를 나타낸다.
ConjA의 EC50은 0.0554 μg/mL인 것으로 밝혀졌다.
실시예 10: 항원 결합 연구
Maxisorp 플레이트는 PBS 중의 인간 Axl 항원 (50 ng/웰; 배치로 +4℃에서 밤새 코팅되었다. 비-반응성 부위는 SuperBlock 버퍼로 블로킹되었다 (+4℃ 또는 실온에서 밤새). 스톡 ADC의 8 x 3-배 또는 5-배 희석액의 셋트는 샘플 버퍼/PBS/Tween20 중에서 제조되었다. 각각의 ADC 희석액 (60 ㎕/웰)은 코팅된 플레이트의 4개의 동일한 웰에 분배되었다. 대조군 웰은 동일한 부피의 샘플 버퍼/PBS/Tween20를 첨가함으로서 제조하였다. 항-인간 카파 IgG-고추냉이 퍼록시다제 (HRP) 접합체를 2차 항체로 사용하였다 (1:5000, 1 시간, 실온에서). HRP는 1-Step Ultra TMB-ELISA 기질 용액으로 검출하였다 (75 ㎕/웰; 5 분, 실온에서). 기질 반응은 0.6 M HCl (75 ㎕/웰)로 중단하였다. 광학 밀도는 450 nm 퍼록시다제 프로그램을 사용하여 Envision로 450 nm에서 측정하였다. 항원 결합 곡선은 Prism (GraphPad, San Diego, CA)을 사용하여 3회의 동일한 실험의 평균 데이터로부터 생성하였다. 도 2는 얻어진 데이터를 나타내는데, 여기에서 ▲는 ConjA이다. 오차 막대는 평균의 표준 편차(SEM)을 나타낸다. ConjA는 플레이트 상에 코팅된 AXL의 세포외 도메인에 대해 rh친화도로 결합하였다.
실시예 11: 생체내 효능 연구
5 x 106 MDA-MB-231 종양 세포는 암컷 무흉선 누드 마우스로 피하 이식되었다. 베히클 또는 시험 항목에의 ADC 투여는 종양 부피가 88-172 mm3에 도달할 때 개시되었다. ConjA가 1 mg/kg의 투여 수준으로 꼬리 정맥 주입에 의해 1회 정맥내 (i.v.) 투여되었다. 투여 부피는 10 mL/체중 kg였고, 각각의 개별 동물의 체중에 따라 증량하였다. 동물은 이들의 종양 부피가 1500 mm3의 최종 부피에 도달하거나 또는 연구의 종료시 중 빠른 시점에 안락사된다. 동물 중량, 어느 부작용의 징후, 치료-관련된 부작용 및 임상적 징후가 연구 기간 동안 모니터링되었다. 그룹의 평균 종양 부피의 계산을 위하여, 이하의 규칙이 적용되었다: 동물이 종양 크기로 인하여 연구에서 배출되는 경우, 그 동물에 대해 기록된 최종 종양 부피는 추후의 시점에서 평균 부피를 계산하는데 사용되는 데이터와 함께 포함된다. 종양 부피 및 체중 값은 그룹 내의 동물의 50% 미만이 연구에 남아있는 경우, 그룹 평균 종양 부피/체중을 계산하는데 사용되지 않았다. Prism (GraphPad, San Diego, CA)은 그래프 제시 및 통계 평가에 사용되었다. 도 3은 얻어진 결과를 나타내며, 여기에서 ▲는 ConjA이고, ○는 비히클 단독이다. 오차 막대는 SEM을 나타낸다.
1 mg/kg의 단일 용량의 ConjA는 종양 생장을 강하게 억제하였고, 투여 60일 이후 10/10 마리의 마우스에서 종양이 없었다.
실시예 12: 랫트 독성학 연구
방법
ConjA은 단일 정맥내 용량 랫트 내약성 연구에서 평가되었다. 숫컷 스프래그-다우리 랫트 (n=3 /그룹)에 1일차에 ConjA의 3 & 6 mg/kg를 투여하고, 투여 후 21일 차에 검시하였다. 체중 및 음식 섭취를 임상 병리학을 위해 생활내 샘플링으로 자주 모니터링하였고 (8일 및 21일차의 혈액), 약동학을 위한 샘플링을 반복하였다. 검시시, 거시적 관찰은 선택된 장기에서 실시되었고, 가능한 조직병리를 위해 칭량 및 보관되었다.
ConjA은 3 & 6 mg/kg에서 임상적으로 잘 용인되었다. 체중 증가는 3 및 6 mg/kg 그룹에서 각각 11 및 21% 감소되었고, 이는 식품 섭취 감소와 일관되었다. 몇몇 혈액학적 변수는 8일차에 주로 6 mg/kg 투여 그룹에서 감소하였고 (적혈구 (-76%), 헤모글로빈 (-29%), 백혈구 (-66%) 및 혈소판 (-37%)), 21일차에 회복의 일부 증거가 보였다. 검시에서, 흉선 중량 감소는 모든 동물에서 관찰되었다. 따라서, ConjA에 대한 최대 내약 용량 (MTD)은 6 mg/kg였다.
실시예 13: ADCxAXL과 각각의 사이타라빈, 데시타빈, 젬시타빈, 올라파립, 및 플루다라빈 사이의 SN12C 세포 (AXL 고도-발현됨) 중의 동반상승효과
세포를 96-웰 플레이트에서의 10,000 세포/웰, 실험당 3개의 반복, 3의 총 n으로 1일 차에 플레이팅시켰다. 병용 약물은 다양한 용량 (도면 참조)으로 2일 차에 첨가되고, 37℃, 5% CO2로 24시간 동안 인큐베이션시켰다. 약물 단독 대조군을 모두 10 배 희석으로 동시에 하기 투약 범위로 첨가되었다.
3일차에 ADCxAXL을 10 배 희석으로 투약 범위 0.001 pM - 100 nM로 세포 함유 약물, 또는 대조군으로서의 배지 단독에 첨가하였고, 추가의 5 일 (3 x 세포 배가 시간) 동안 인큐베이션시켰다. 흡수는 MTT 검정을 사용하는 Thermo Labsystems Multiscan Ascent 플레이트 리더 상에서 492nM으로 분석되었다.
데이터는 Graphpad Prism v5.02을 사용하여 분석되었고, 상승작용은 Calcusyn v2.11을 사용하여 플롯팅하였다. 강한 상승작용은 <0.7의 CI 값을 나타내고 - 중간 정도 상승작용은 >0.7 및 <1의 CI 값을 수반한다.
결과는 도 4 (사이타라빈), 도 5 (플루다라빈), 도 6 (데시타빈), 도 7 (올라파립), 및 도 8 (젬시타빈)에 나타나 있다.
실시예 14: ADCxAXL과 각각의 MEKi 및 BRAFi 사이의 동반상승효과
MEKi
적합한 MEK 억제제 예컨대 트라메티닙, 코비메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙, U0126 또는 PD325901의 예.
MEK 억제제 (MEKi)는 미토겐-활성화된 단백질 키나제 효소 MEK1 및/또는 MEK2를 억제한다. 이는 대개 일부 암에서 과민성인 MAPK/ERK 경로에 영향을 주기 위해 사용될 수 있다. MAP/ERK 경로에서의 결함은 특히 흑색종에서의 조절되지 않는 성장을 야기할 수 있다. 이에 따라, MEK 억제제는 일부 암 특히 BRAF-돌연변이된 흑색종 및 KRAS/BRAF 돌연변이된 결장직장암의 치료에 대한 잠재력을 가진다 (Wang 등, Biochim. Biophys Acta 1773(8): 1248-1255 (2007). 흥미롭게도, 문헌 [Miller 등 (Cancer Discovery 6(4):382-399, 2016)]에 따라, MEKi (U0126 또는 PD325901)와 함께의 종양 세포의 인큐베이션은 종양 세포의 막 상의 AXL의 강한 축적을 유도한다.
트라메티닙
트라메티닙 (상표명 Mekinist)은 MEK1 및 MEK2를 억제하는 MEK 억제제이다. 이는 BRAF V600E 돌연변이된 전이성 흑색종을 가진 환자의 치료에 대해 승인된다. V600E 돌연변이는 돌연변이체 BRAF 유전자가 구성적으로 활성이게 만들고, 흑색종의 증식을 유도한다. MAP/ERK 경로를 억제함으로써, 세포 증식은 차단되고, 세포자멸사 (제어된 세포사)가 유도된다.
한편, ADCxAXL은 세포자멸사를 야기하는 DNA 가교결합에 좌우되는 기전을 통해 AXL 양성 종양 세포를 직접적으로 사멸시키고, 다른 한편으로 MEKi가 MAP/ERK 세포 신호전달 경로의 억제를 통한 세포 증식에의 간섭을 통해 세포자멸사를 유도할 것이기 때문에, AXL 양성 종양을 표적화하는 ADCxAXL을 MEKi와 조합하는 것이 유리하다. 또한, MEKi에 의한 AXL의 상향조절이 PBD 이량체의 더 높은 축적을 야기하는 종양 세포로의 ADCxAXL의 흡수 및 더 높은 암 세포사를 유발하는 후속적인 DNA 손상을 증가시킬 것이기 때문에, MEKi와 ADCxAXL을 조합시키는 것이 유리하다.
AXL-양성 암 세포주를 ADCxAXL 및 MEKi로의 공동치료가 부가적 또는 상승작용적 항종양 효과를 가지는 것을 나타내기 위해, 비제한적으로 MDA-MB231, SN12C, MDA-MB-157 및 SKLU1을 포함하는 세포주의 패널이 최대 24시간 (1 또는 10 uM) 동안 MEKi와 함께의 세포의 사전-인큐베이션될 것이고, 이후 ADCxAXL (또는 대조군으로서의 B12-PL1601)의 연속 희석물이 첨가될 것이다. 인큐베이션 이후, (CellTiter-Glo® 또는 MTS 검정에 의해 결정되는 바와 같이) 조합의 시험관내 세포독성이 측정될 것이다.
대안적으로, 비제한적으로 MDA-MB231, SN12C, MDA-MB-157 및 SKLU1을 포함하는 세포주의 패널은 일정 범위의 농도의 ADCxAXL 및 MEKi 둘 모두로 공동 처리될 것이다.
음성 대조군으로서, 세포주의 동일한 패널은 일정 범위의 농도의 트라메티닙 또는 일정 범위의 농도의 ADCxAXL 및 비히클로 공동 처리될 것이다.
인큐베이션 이후, (CellTiter-Glo® 또는 MTS 검정에 의해 결정된 바와 같이) 조합의 시험관내 세포독성이 측정될 것이다. 백분율 세포 생존력은 미처리된 대조군에 비교하여 계산된다. 세포독성 동반상승효과는 세포 생존력 데이터를 영향을 받은 분율로 전환시키고, CalcuSyn 분석 프로그램을 사용하여 조합 지수를 계산함으로써 계산된다.
BRAFi
적합한 BRAF 억제제 예컨대 베무라페닙 및 다브라페닙의 예. BRAF 억제제는 직접적으로 (돌연변이된) B-RAF 단백질을 억제한다. BRAF에서의 돌연변이는 특히 흑색종에서의 조절되지 않는 성장을 유발할 수 있다.
베무라페닙
베무라페닙 (상표명 Zelboraf)는 B-RAF를 직접적으로 억제한다. 이는 V600E B-RAF 돌연변이된 유전자에 유도된 후기 단계 흑색종을 갖는 환자의 치료에 대해 승인된다. 돌연변이는 돌연변이체 BRAF 유전자를 구성적으로 활성이게 만들고, 이는 흑색종의 증식을 유도한다. 돌연변이된 B-RAF를 억제함으로써, 세포 증식은 차단되고, 세포자멸사 (제어된 세포사)가 유도된다.
한편으로, ADCxAXL이 세포자멸사를 야기하는 DNA 가교결합에 좌우되는 기전을 통해 AXL 양성 종양 세포를 직접적으로 사멸시킬 것이고, 다른 한편으로, 베무라페닙이 BRAF의 억제를 통해 세포 증식에의 간섭을 통해 세포자멸사를 유도할 것이기 때문에, AXL 양성 종양을 표적화하는 ADCxAXL을 베무라페닙과 조합하는 것이 유리하다.
ADCxAXL이 베무라페닙과 상승작용적으로 작용하는 것을 나타내기 위해, 비제한적으로 MDA-MB231, NCI-H1299 및 SNU12 세포를 포함하는 AXL (+) 세포주의 패널은 일정 농도의 ADCxAXL 및 베무라페닙 둘 모두로 공동 처리될 것이다.
음성 대조군으로서, 세포주의 동일한 패널은 일정 농도의 트라메티닙 또는 일정 농도의 ADCxAXL 및 비히클로 공동 처리될 것이다.
인큐베이션 이후, 조합의 시험관내 세포독성은 MTS 검정에 의해 결정될 것이다. 세포독성을 결정하기 위해, 세포 생존력은 웰마다 MTS를 첨가함으로써 측정되고, 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션시킨다. 백분율 세포 생존력은 미처리된 대조군과 비교하여 계산된다. 세포독성 동반상승효과는 세포 생존력 데이터를 영향을 받은 분율로 전환시키고, CalcuSyn 분석 프로그램을 사용하여 조합 지수를 계산함으로써 계산된다.
실시예 15: ADCxAXL과 각각의 면역항암제 (I/O) 제2 제제 PD1 길항제, PDL1 길항제, CTLA4 길항제, OX40 효능제, 및 GITR 효능제 사이의 AXL+ve 신생물성 세포에 대한 동반상승효과
PD1 길항제
PD1 길항제와 조합되는 AXL에 대한 PBD-기반 ADC이 부가적 또는 상승작용적 효과를 나타내는지 여부를 시험하기 위해, 조합은 면역적격 마우스에서의 동계의 종양 모델에서 생체내에서 시험된다 (AXL의 경우, 잠재적으로 적합한 모델은 4T1, EMT-6, EMT-6-BRCA1(-/-), EMT-6-BRCA1(+/-), 4T1-BRCA1(+/-), KLN 05, Lewis Lung, Madison109 Colon26, CT26, MC38, GL261, B16F10, CloudmanS91, Pan02, Renca, 및 MBT-2를 포함한다). 이러한 목적을 위해, 마우스 AXL와 반응성인 항체는 PBD 워헤드에 접합되고, 이러한 ADC는 AXL를 발현하는 마우스 종양 세포주와 함께 그라프팅된 마우스에 PD1 길항제와 함께 투여된다. ADC는 실험자에 의해 결정되는 바와 같이 PD1 길항제 이전에, PD1 길항제와 동시에, 또는 PD1 길항제 이후에 투여된다.
전형적으로, ADC는 0.1 내지 1 mg/kg 사이의 단일 용량으로서 투약되고, 한편 PD1 길항제는 1 내지 10 mg/kg의 용량으로 Q3d x 3로 투약된다. 대조군 그룹은 ADC 또는 PD1 길항제만을 포함한다. 종양 부피 및 체중은 최대 60일 동안 부분적으로 반응 (PR), 완전 반응 (CR) 무종양 생존의 모든 그룹 및 수를 이후 측정된다 (TFS 마우스는 각 그룹에서 결정된다.
통계적인 분석 (전형적으로 로그-순위 테스트)은 수행되어 상기 조합으로 처리된 마우스는 ADC 또는 PD1 길항제 단독으로 처리되는 마우스보다 더 나은 결과를 생성하는지 여부를 결정한다.
PDL1 길항제
PDL1 길항제와 조합되는 AXL에 대한 PBD-기반 ADC가 부가적 또는 상승작용적 효과를 나타내는지 여부를 시험하기 위해, 조합은 면역적격 마우스에서의 동계의 종양 모델에서 생체내에서 시험된다. 이러한 목적을 위해, 마우스 AXL과의 반응에 대한 항체는 PBD 워헤드에 접합되고, 이러한 ADC는 AXL을 발현하는 마우스 종양 세포주와 함께 그라프팅된 마우스에 PDL1 길항제와 함께 투여된다. ADC는 실험자에 의해 결정되는 바와 같이 PDL1 길항제 이전에, PDL1 길항제와 동시에, 또는 PDL1 길항제 이후에 투여된다.
전형적으로, ADC는 0.1 내지 1 mg/kg 사이의 단일 용량으로서 투약되고, 한편 PD1 길항제는 1 내지 10 mg/kg의 용량으로 Q3d x 3로 투약된다. 대조군 그룹은 ADC 또는 PDL1 길항제만을 포함한다. 종양 부피 및 체중은 최대 60일 동안 부분적으로 반응 (PR), 완전 반응 (CR) 무종양 생존의 모든 그룹 및 수를 이후 측정된다 (TFS 마우스는 각 그룹에서 결정된다.
통계적인 분석 (전형적으로 로그-순위 테스트)은 수행되어 상기 조합으로 처리된 마우스는 ADC 또는 PD1 길항제 단독으로 처리되는 마우스보다 더 나은 결과를 생성하는지 여부를 결정한다.
CTLA4 길항제
CTLA4 길항제와 조합되는 AXL에 대한 PBD-기반 ADC가 부가적 또는 상승작용적 효과를 나타내는지 여부를 시험하기 위해, 조합은 면역적격 마우스에서의 동계의 종양 모델에서 생체내에서 시험된다. 이러한 목적을 위해, 마우스 AXL과의 반응에 대한 항체는 PBD 워헤드에 접합되고, 이러한 ADC는 AXL을 발현하는 마우스 종양 세포주와 함께 그라프팅된 마우스에 CTLA4 길항제와 함께 투여된다. ADC는 실험자에 의해 결정되는 바와 같이 CTLA4 길항제 이전에, CTLA4 길항제와 동시에, 또는 CTLA4 길항제 이후에 투여된다.
전형적으로, ADC는 0.1 내지 1 mg/kg 사이의 단일 용량으로 투약되고, 한편 CLTA4 길항제는 1 내지 10 mg/kg 사이의 용량으로 Q3d x 3로 투약된다. 대조군 그룹은 ADC 또는 CTLA4 길항제만을 포함한다. 종양 부피 및 체중은 최대 60일 동안 부분적으로 반응 (PR), 완전 반응 (CR) 무종양 생존의 모든 그룹 및 수를 이후 측정된다 (TFS 마우스는 각 그룹에서 결정된다.
통계적인 분석 (전형적으로 로그-순위 테스트)은 수행되어 상기 조합으로 처리된 마우스는 ADC 또는 CTLA4 길항제 단독으로 처리되는 마우스보다 더 나은 결과를 생성하는지 여부를 결정한다.
OX40 효능제
OX40 효능제와 조합되는 AXL에 대한 PBD-기반 ADC가 부가적 또는 상승작용적 효과를 나타내는지 여부를 시험하기 위해, 조합은 면역적격 마우스에서의 동계의 종양 모델에서 생체내에서 시험된다. 이러한 목적을 위해, 마우스 AXL과의 반응에 대한 항체는 PBD 워헤드에 접합되고, 이러한 ADC는 AXL을 발현하는 마우스 종양 세포주와 함께 그라프팅된 마우스에 OX40 효능제와 함께 투여된다. ADC는 실험자에 의해 결정되는 바와 같이 OX40 효능제 이전에, OX40 효능제와 동시에, 또는 OX40 효능제 이후에 투여된다.
전형적으로, ADC는 0.1 내지 1 mg/kg 사이의 단일 용량으로 투약되고, 한편 OX40 효능제는 1 내지 10 mg/kg 사이의 용량으로 Q3d x 3로 투약된다. 대조군 그룹은 ADC 또는 OX40 효능제만을 포함한다. 종양 부피 및 체중은 최대 60일 동안 부분적으로 반응 (PR), 완전 반응 (CR) 무종양 생존의 모든 그룹 및 수를 이후 측정된다 (TFS 마우스는 각 그룹에서 결정된다.
통계적인 분석 (전형적으로 로그-순위 테스트)은 수행되어 상기 조합으로 처리된 마우스는 ADC 또는 OX40 효능제 단독으로 처리되는 마우스보다 더 나은 결과를 생성하는지 여부를 결정한다.
GITR 효능제
GITR 효능제와 조합되는 AXL에 대한 PBD-기반 ADC가 부가적 또는 상승작용적 효과를 나타내는지 여부를 시험하기 위해, 조합은 면역적격 마우스에서의 동계의 종양 모델에서 생체내에서 시험된다. 이러한 목적을 위해, 마우스 AXL과의 반응에 대한 항체는 PBD 워헤드에 접합되고, 이러한 ADC는 AXL을 발현하는 마우스 종양 세포주와 함께 그라프팅된 마우스에 GITR 효능제와 함께 투여된다. ADC는 실험자에 의해 결정되는 바와 같이 GITR 효능제 이전에, GITR 효능제와 동시에, 또는 GITR 효능제 이후에 투여된다.
전형적으로, ADC는 0.1 내지 1 mg/kg 사이의 단일 용량으로 투약되고, 한편 GITR 효능제는 1 내지 10 mg/kg 사이의 용량으로 Q3d x 3로 투약된다. 대조군 그룹은 ADC 또는 GITR 효능제만을 포함한다. 종양 부피 및 체중은 최대 60일 동안 부분적으로 반응 (PR), 완전 반응 (CR) 무종양 생존의 모든 그룹 및 수를 이후 측정된다 (TFS 마우스는 각 그룹에서 결정된다.
통계적인 분석 (전형적으로 로그-순위 테스트)은 수행되어 상기 조합으로 처리된 마우스는 ADC 또는 GITR 효능제 단독으로 처리되는 마우스보다 더 나은 결과를 생성하는지 여부를 결정한다.
실시예 16: ADCxAXL과 각각의 면역항암제 (I/O) 제2 제제 PD1 길항제, PDL1 길항제, CTLA4 길항제, OX40 효능제, 및 GITR 효능제 사이의 AXL-ve 신생물성 세포에 대한 동반상승효과
AXL은 또한 국소 종양 환경을 침유하고, 종양에 대한 본래의 면역 반응에 대한 억제 영향을 가질 수 있는 면역 세포 상에서 발현된다. 이러한 세포의 예는 NK 세포, DC 세포 또는 대식세포이다. ADCxAXL은 이들 면역 세포를 표적화하기 위해 사용될 수 있고, 이는 면역 억제 세포를 사멸시키고, 이는 면역 반응을 증강시킨다.
이러한 "면역 억제의 해제" 효과 이외에, ADCxAXL에 의한 면역 세포의 사멸은 국소 PBD 워헤드를 방출할 것이고, 방관자 사멸을 통해 인접하는 신생물성 세포를 사멸시킬 것이다.
따라서, 이러한 2개의 기전을 통해, AXL을 발현하지 않는 종양은 국소 종양 환경에서의 면역 세포를 표적화함으로써 사멸될 수 있다. 또한, 인접하는 면역 세포로부터 방출된 PBD에 의해 사멸된 AXL-ve 종양 세포는 추가의 면역원성 세포사를 유도할 것이고, 이는 추가로 항종양 면역 반응을 강화한다.
PD1 길항제
PD1 길항제와 조합되는 AXL에 대한 PBD-기반 ADC가 AXL을 발현하지 않는 종양에 대해 부가적 또는 상승작용적 효과를 나타내는지 여부를 시험하기 위해, 조합은 면역적격 마우스에서의 동계의 종양 모델에서 생체내에서 시험된다. 이러한 목적을 위해, 마우스 AXL과의 반응에 대한 항체는 PBD 워헤드에 접합되고, 이러한 ADC는 높은 수준의 침윤하는 세포 (예를 들어, 수지상 세포, NK 세포, 또는 대식세포), 예컨대 비제한적으로 MC38 및 CT26을 가지는 것으로 알려진 마우스 종양 세포주와 함께 그라프팅된 마우스에 PD1 길항제와 함께 투여된다. ADC는 실험자에 의해 결정되는 바와 같이 PD1 길항제 이전에, PD1 길항제와 동시에, 또는 PD1 길항제 이후에 투여된다.
전형적으로, ADC는 0.1 내지 1 mg/kg 사이의 단일 용량으로 투약되고, 한편 PDL1 길항제는 1 내지 10 mg/kg 사이의 용량으로 Q3d x 3로 투약된다. 대조군 그룹은 ADC 또는 PD1 길항제만을 포함한다. 종양 부피 및 체중은 최대 60일 동안 부분적으로 반응 (PR), 완전 반응 (CR) 무종양 생존의 모든 그룹 및 수를 이후 측정된다 (TFS 마우스는 각 그룹에서 결정된다.
통계적인 분석 (전형적으로 로그-순위 테스트)은 수행되어 상기 조합으로 처리된 마우스는 ADC 또는 PD1 길항제 단독으로 처리되는 마우스보다 더 나은 결과를 생성하는지 여부를 결정한다.
PD-L1 길항제
PDL1 길항제와 조합되는 AXL에 대한 PBD-기반 ADC가 AXL을 발현하지 않는 종양에 대해 부가적 또는 상승작용적 효과를 나타내는지 여부를 시험하기 위해, 조합은 면역적격 마우스에서의 동계의 종양 모델에서 생체내에서 시험된다. 이러한 목적을 위해, 마우스 AXL과의 반응에 대한 항체는 PBD 워헤드에 접합되고, 이러한 ADC는 높은 수준의 침윤하는 세포 (예를 들어, 수지상 세포, NK 세포, 또는 대식세포), 예컨대 비제한적으로 MC38 및 CT26을 가지는 것으로 알려진 마우스 종양 세포주와 함께 그라프팅된 마우스에 PD1 길항제와 함께 투여된다. ADC는 실험자에 의해 결정되는 바와 같이 PDL1 길항제 이전에, PDL1 길항제와 동시에, 또는 PDL1 길항제 이후에 투여된다.
전형적으로, ADC는 0.1 내지 1 mg/kg 사이의 단일 용량으로 투약되고, 한편 PD1 길항제는 1 내지 10 mg/kg 사이의 용량으로 Q3d x 3로 투약된다. 대조군 그룹은 ADC 또는 PDL1 길항제만을 포함한다. 종양 부피 및 체중은 최대 60일 동안 부분적으로 반응 (PR), 완전 반응 (CR) 무종양 생존의 모든 그룹 및 수를 이후 측정된다 (TFS 마우스는 각 그룹에서 결정된다.
통계적인 분석 (전형적으로 로그-순위 테스트)은 수행되어 상기 조합으로 처리된 마우스는 ADC 또는 PDL1 길항제 단독으로 처리되는 마우스보다 더 나은 결과를 생성하는지 여부를 결정한다.
CTLA4 길항제
CTLA4 길항제와 조합되는 AXL에 대한 PBD-기반 ADC가 AXL을 발현하지 않는 종양에 대해 부가적 또는 상승작용적 효과를 나타내는지 여부를 시험하기 위해, 조합은 면역적격 마우스에서의 동계의 종양 모델에서 생체내에서 시험된다. 이러한 목적을 위해, 마우스 AXL과의 반응에 대한 항체는 PBD 워헤드에 접합되고, 이러한 ADC는 높은 수준의 침윤하는 세포 (예를 들어, 수지상 세포, NK 세포, 또는 대식세포), 예컨대 비제한적으로 MC38 및 CT26을 가지는 것으로 알려진 마우스 종양 세포주와 함께 그라프팅된 마우스에 CTLA4 길항제와 함께 투여된다. ADC는 실험자에 의해 결정되는 바와 같이 CTLA4 길항제 이전에, CTLA4 길항제와 동시에, 또는 CTLA4 길항제 이후에 투여된다.
전형적으로, ADC는 0.1 내지 1 mg/kg 사이의 단일 용량으로 투약되고, 한편 CTLA4 길항제는 1 내지 10 mg/kg 사이의 용량으로 Q3d x 3로 투약된다. 대조군 그룹은 ADC 또는 CTLA4 길항제만을 포함한다. 종양 부피 및 체중은 최대 60일 동안 부분적으로 반응 (PR), 완전 반응 (CR) 무종양 생존의 모든 그룹 및 수를 이후 측정된다 (TFS 마우스는 각 그룹에서 결정된다.
통계적인 분석 (전형적으로 로그-순위 테스트)은 수행되어 상기 조합으로 처리된 마우스는 ADC 또는 CTLA4 길항제 단독으로 처리되는 마우스보다 더 나은 결과를 생성하는지 여부를 결정한다.
OX40 효능제
OX40 효능제와 조합되는 AXL에 대한 PBD-기반 ADC가 AXL을 발현하지 않는 종양에 대해 부가적 또는 상승작용적 효과를 나타내는지 여부를 시험하기 위해, 조합은 면역적격 마우스에서의 동계의 종양 모델에서 생체내에서 시험된다. 이러한 목적을 위해, 마우스 AXL과의 반응에 대한 항체는 PBD 워헤드에 접합되고, 이러한 ADC는 높은 수준의 침윤하는 세포 (예를 들어, 수지상 세포, NK 세포, 또는 대식세포), 예컨대 비제한적으로 MC38 및 CT26을 가지는 것으로 알려진 마우스 종양 세포주와 함께 그라프팅된 마우스에 OX40 효능제와 함께 투여된다. ADC는 실험자에 의해 결정되는 바와 같이 OX40 효능제 이전에, OX40 효능제와 동시에, 또는 OX40 효능제 이후에 투여된다.
전형적으로, ADC는 0.1 내지 1 mg/kg 사이의 단일 용량으로 투약되고, 한편 OX40 효능제는 1 내지 10 mg/kg 사이의 용량으로 Q3d x 3로 투약된다. 대조군 그룹은 ADC 또는 OX40 효능제만을 포함한다. 종양 부피 및 체중은 최대 60일 동안 부분적으로 반응 (PR), 완전 반응 (CR) 무종양 생존의 모든 그룹 및 수를 이후 측정된다 (TFS 마우스는 각 그룹에서 결정된다.
통계적인 분석 (전형적으로 로그-순위 테스트)은 수행되어 상기 조합으로 처리된 마우스는 ADC 또는 OX40 효능제 단독으로 처리되는 마우스보다 더 나은 결과를 생성하는지 여부를 결정한다.
GITR 효능제
GITR 효능제와 조합되는 AXL에 대한 PBD-기반 ADC가 AXL을 발현하지 않는 종양에 대해 부가적 또는 상승작용적 효과를 나타내는지 여부를 시험하기 위해, 조합은 면역적격 마우스에서의 동계의 종양 모델에서 생체내에서 시험된다. 이러한 목적을 위해, 마우스 AXL과의 반응에 대한 항체는 PBD 워헤드에 접합되고, 이러한 ADC는 높은 수준의 침윤하는 세포 (예를 들어, 수지상 세포, NK 세포, 또는 대식세포), 예컨대 비제한적으로 MC38 및 CT26을 가지는 것으로 알려진 마우스 종양 세포주와 함께 그라프팅된 마우스에 GITR 효능제와 함께 투여된다. ADC는 실험자에 의해 결정되는 바와 같이 GITR 효능제 이전에, GITR 효능제와 동시에, 또는 GITR 효능제 이후에 투여된다.
전형적으로, ADC는 0.1 내지 1 mg/kg 사이의 단일 용량으로 투약되고, 한편 GITR 효능제는 1 내지 10 mg/kg 사이의 용량으로 Q3d x 3로 투약된다. 대조군 그룹은 ADC 또는 GITR 효능제만을 포함한다. 종양 부피 및 체중은 최대 60일 동안 부분적으로 반응 (PR), 완전 반응 (CR) 무종양 생존의 모든 그룹 및 수를 이후 측정된다 (TFS 마우스는 각 그룹에서 결정된다.
통계적인 분석 (전형적으로 로그-순위 테스트)은 수행되어 상기 조합으로 처리된 마우스는 ADC 또는 GITR 효능제 단독으로 처리되는 마우스보다 더 나은 결과를 생성하는지 여부를 결정한다.
<110> ADC THERAPEUTICS SA MEDIMMUNE LIMITED <120> COMBINATION THERAPY WITH AN ANTI-AXL ANTIBODY-DRUG CONJUGATE <130> Pi19-B242 <150> GB 1706231.6 <151> 2017-04-20 <150> GB 1706230.8 <151> 2017-04-20 <150> GB 1706229.0 <151> 2017-04-20 <150> GB 1706228.2 <151> 2017-04-20 <150> GB 1706227.4 <151> 2017-04-20 <150> GB 1706226.6 <151> 2017-04-20 <150> GB 1706225.8 <151> 2017-04-20 <150> GB 1706224.1 <151> 2017-04-20 <150> GB 1706223.3 <151> 2017-04-20 <160> 701 <170> KoPatentIn version 3.0 <210> 1 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 1H12 VH, CDR underline <400> 1 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 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Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 613 <400> 613 000 <210> 614 <400> 614 000 <210> 615 <400> 615 000 <210> 616 <400> 616 000 <210> 617 <400> 617 000 <210> 618 <400> 618 000 <210> 619 <400> 619 000 <210> 620 <400> 620 000 <210> 621 <400> 621 000 <210> 622 <400> 622 000 <210> 623 <400> 623 000 <210> 624 <400> 624 000 <210> 625 <400> 625 000 <210> 626 <400> 626 000 <210> 627 <400> 627 000 <210> 628 <400> 628 000 <210> 629 <400> 629 000 <210> 630 <400> 630 000 <210> 631 <400> 631 000 <210> 632 <400> 632 000 <210> 633 <400> 633 000 <210> 634 <400> 634 000 <210> 635 <400> 635 000 <210> 636 <400> 636 000 <210> 637 <400> 637 000 <210> 638 <400> 638 000 <210> 639 <400> 639 000 <210> 640 <400> 640 000 <210> 641 <400> 641 000 <210> 642 <400> 642 000 <210> 643 <400> 643 000 <210> 644 <400> 644 000 <210> 645 <400> 645 000 <210> 646 <400> 646 000 <210> 647 <400> 647 000 <210> 648 <400> 648 000 <210> 649 <400> 649 000 <210> 650 <400> 650 000 <210> 651 <400> 651 000 <210> 652 <400> 652 000 <210> 653 <400> 653 000 <210> 654 <400> 654 000 <210> 655 <400> 655 000 <210> 656 <400> 656 000 <210> 657 <400> 657 000 <210> 658 <400> 658 000 <210> 659 <400> 659 000 <210> 660 <400> 660 000 <210> 661 <400> 661 000 <210> 662 <400> 662 000 <210> 663 <400> 663 000 <210> 664 <400> 664 000 <210> 665 <400> 665 000 <210> 666 <400> 666 000 <210> 667 <400> 667 000 <210> 668 <400> 668 000 <210> 669 <400> 669 000 <210> 670 <400> 670 000 <210> 671 <400> 671 000 <210> 672 <400> 672 000 <210> 673 <400> 673 000 <210> 674 <400> 674 000 <210> 675 <400> 675 000 <210> 676 <400> 676 000 <210> 677 <400> 677 000 <210> 678 <400> 678 000 <210> 679 <400> 679 000 <210> 680 <400> 680 000 <210> 681 <400> 681 000 <210> 682 <400> 682 000 <210> 683 <400> 683 000 <210> 684 <400> 684 000 <210> 685 <400> 685 000 <210> 686 <400> 686 000 <210> 687 <400> 687 000 <210> 688 <400> 688 000 <210> 689 <400> 689 000 <210> 690 <400> 690 000 <210> 691 <400> 691 000 <210> 692 <400> 692 000 <210> 693 <400> 693 000 <210> 694 <400> 694 000 <210> 695 <400> 695 000 <210> 696 <400> 696 000 <210> 697 <400> 697 000 <210> 698 <400> 698 000 <210> 699 <400> 699 000 <210> 700 <211> 167 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Tremelimumab VH sequence <400> 700 Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 1 5 10 15 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro 20 25 30 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn 35 40 45 Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 50 55 60 Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 65 70 75 80 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Pro Arg Gly Ala Thr Leu 85 90 95 Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 <210> 701 <211> 139 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Tremelimumab VL sequence <400> 701 Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 1 5 10 15 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Ser Tyr Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys 20 25 30 Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln 35 40 45 Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe 50 55 60 Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr 65 70 75 80 Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys 85 90 95 Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro 100 105 110 Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu 115 120 125 Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val 130 135

Claims (50)

  1. 개체에서의 암의 치료 방법으로서, 상기 개체에게 유효량의 ADCxAXL 및 제2 제제를 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  2. 개체에서의 암의 치료 방법에서 사용하기 위한 ADCxAXL을 포함하는 제1 조성물로서, 여기서 치료는 제2 제제를 포함하는 제2 조성물과 조합되는 제1 조성물의 투여를 포함하는 제1 조성물.
  3. 개체에서의 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한 제2 제제를 포함하는 제1 조성물로서, 여기서 치료는 ADCxAXL을 포함하는 제2 조성물과 조합되는 제1 조성물의 투여를 포함하는 제1 조성물.
  4. 개체에서의 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 ADCxAXL의 용도로서, 여기서 약제는 ADCxAXL을 포함하고, 치료는 제2 제제를 포함하는 조성물과 조합되는 약제의 투여를 포함하는 용도.
  5. 개체에서의 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 제2 제제의 용도로서, 여기서 약제는 제2 제제를 포함하고, 치료는 ADCxAXL을 포함하는 조성물과 조합되는 약제의 투여를 포함하는 용도.
  6. 하기를 포함하는 키트:
    ADCxAXL을 포함하는 제1 약제;
    제2 제제를 포함하는 제2 약제; 및, 선택적으로,
    암의 치료를 위한 제2 약제와 조합되는 개체에의 제1 약제의 투여를 위한 지침서를 포함하는 포장 삽입물.
  7. ADCxAXL를 포함하는 약제 및 암의 치료를 위한 제2 제제를 포함하는 조성물과 조합되는 개체에의 약제의 투여를 위한 지침서를 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트.
  8. 제2 제제를 포함하는 약제 및 암의 치료를 위한 ADCxAXL을 포함하는 조성물과 조합되는 개체에의 약제의 투여를 위한 지침서를 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트.
  9. ADCxAXL 및 제2 제제를 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 유효량의 제9항의 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 개체에서의 암의 치료 방법.
  11. 제9항에 있어서, 개체에서의 암의 치료 방법에서 사용하기 위한 조성물.
  12. 개체에서의 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제9항의 조성물의 용도.
  13. 제9항의 조성물 및 암의 치료를 위해 개체에의 약제의 투여를 위한 지침서의 세트를 포함하는 키트.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 제2 제제 이전에, 제2 제제와 동시에, 또는 제2 제제 이후에 ADCxAXL을 투여하는 단계를 포함하는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 화학치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체가 인간인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체가 장애를 가지거나 또는 암을 가지는 것으로 결정된 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체가 AXL+ve 및 AXL-ve 세포 모두를 포함하는 신생물의 존재를 특징으로 하는 암을 가지거나, 또는 암을 가지는 것으로 결정된 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체가 AXL-ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 구성되는 신생물의 존재를 특징으로 하는 암을 가지거나, 또는 암을 가지는 것으로 결정된 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암 또는 신생물이 고형 종양의 모두 또는 일부인 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체가 AXL 또는 AXL+ 종양-연관된 비-종양 세포, 예컨대 AXL+ 침윤 세포를 발현하는 암을 가지거나, 또는 암을 가지는 것으로 결정된 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  22. 제21항에 있어서, 상기 AXL+ 침윤 세포가 수지상 세포, NK 세포, 또는 대식세포인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체가 PD-L1을 발현하는 암을 가지거나, 또는 암을 가지는 것으로 결정된 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가,
    a) 더 넓은 범위의 장애를 효과적으로 치료하고,
    b) 내성적, 난치성, 또는 재발성 장애를 효과적으로 치료하고,
    c) 증가된 반응 속도를 갖고, 및/또는
    d) ADCxAXL 또는 제2 제제 단독으로의 치료와 비교하여 증가된 지속성을 가지는 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 하기를 포함하는 군으로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트: 유방암, 폐암, 위암, 머리 및 목 암, 결장직장암, 신장암, 췌장암, 자궁암, 간암, 방광암, 자궁내막암, 전립선암, 비-호지킨 림프종, NHL, AML), 면역 장애, 심혈관 장애, 혈전증, 당뇨병, 면역 관문 장애, 및 섬유성 장애.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 제제가 플루다라빈인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 제제가 사이타라빈인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  28. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 제제가 PD1 길항제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  29. 제28항에 있어서, 상기 PD1 길항제가 펨브롤리주맙, 니볼루맙, MEDI0680, PDR001 (스파르탈리주맙), 캄렐리주맙, AUNP12, 피딜리주맙 세미플리맙 (REGN-2810), AMP-224, BGB-A317 (티스랠리주맙), 및 BGB-108로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  30. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 제제가 PD-L1 길항제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  31. 제30항에 있어서, PD-L1 길항제가 아테졸리주맙 (릭티쎈트), BMS-936559/MDX-1105, 더발루맙/MEDI4736, 및 MSB0010718C (아벨루맙)로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  32. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 제제가 GITR (글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질) 효능제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  33. 제32항에 있어서, 상기 GITR (글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질) 효능제가 MEDI1873, TRX518, GWN323, MK-1248, MK 4166, BMS-986156 및 INCAGN1876으로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  34. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 제제가 OX40 효능제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  35. 제34항에 있어서, 상기 OX40 효능제가 MEDI0562, MEDI6383, MOXR0916, RG7888, OX40mAb24, INCAGN1949, GSK3174998, 및 PF-04518600으로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  36. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 제제가 CTLA-4 길항제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  37. 제36항에 있어서, 상기 CTLA-4 길항제가 이필리무맙 및 트레멜리무맙으로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  38. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 제제가 저메틸화제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  39. 제38에 있어서, 상기 저메틸화가 아자시티딘인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  40. 제38에 있어서, 상기 저메틸화가 데시타빈인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  41. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 제제가 PARP 억제제 (PARPi)인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  42. 제41항에 있어서, 상기 PARPi가 올라파립, CEP-9722, BMN-673/탈라조파립, 루카파립, 이니파립/SAR24-550/BSI-201, 벨리파립 (ABT-888), 니라파립/MK-4827, BGB-290, 3-아미노벤즈아미드, 및 E7016으로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  43. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 제제가 HER2 발현을 상향조절하는 제제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  44. 제41항에 있어서, 상기 HER2 발현을 상향조절하는 제제가 젬시타빈 및 타목시펜으로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  45. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 제제가 AXL-키나제 억제제 (AXLi)인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  46. 제45항에 있어서, 상기 AXLi가 BGB324 (벰센티닙), TP0903, 길터리티닙 (ASP2215), 카보잔티닙 (XL184), SGI7079, 미레스티닙, 아무바티닙 (MP-470), 보수티닙 (SKI-606), MGCD265, 및 포레티닙 (GSK1363089/XL880)으로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  47. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 제제가 BRAF 억제제 (BRAFi)인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  48. 제47에 있어서, 상기 BRAFi가 베무라페닙, PLX4720, 다브라페닙, 소라페닙, 엔코라페닙, 및 GDC0879로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  49. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 제제가 MEK 억제제 (MEKi)인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  50. 제49항에 있어서, 상기 AXLi가 트라메티닙, 코비메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙, PD-325901, CI-1040, PD035901, U0126, 및 TAK-733으로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201410826D0 (en) * 2014-06-18 2014-07-30 Bergenbio As Anti-axl antibodies
GB201702031D0 (en) * 2017-02-08 2017-03-22 Medlmmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201908128D0 (en) 2019-06-07 2019-07-24 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
EP3999542A1 (en) * 2019-07-19 2022-05-25 Genmab A/S Axl antibody-drug conjugates for use in treating cancer
GB202006072D0 (en) * 2020-04-24 2020-06-10 Bergenbio Asa Method of selecting patients for treatment with cmbination therapy
NL2026947B1 (en) * 2020-11-20 2022-07-01 Synaffix Bv Tyrosine-based antibody conjugates
EP4308733A1 (en) 2021-03-18 2024-01-24 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for characterizing lymphoma and related conditions
AU2021451307A1 (en) * 2021-06-16 2024-02-01 Shanghai Sinobay Biotechnology Co., Ltd. Antibody targeting axl protein and antigen binding fragment thereof, preparation method therefor and use thereof
CN113662943A (zh) * 2021-08-04 2021-11-19 深圳湾实验室 酪氨酸激酶axl抑制剂预防或治疗冠状病毒感染的用途
IL289525B2 (en) * 2021-12-30 2023-03-01 B G Negev Technologies And Applications Ltd At Ben Gurion Univ Conjugated antibodies for cancer treatment
TW202340177A (zh) 2021-12-30 2023-10-16 美商拜歐米富士恩股份有限公司 作為 flt3抑制劑之吡嗪化合物

Family Cites Families (421)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361742A (en) 1964-12-07 1968-01-02 Hoffmann La Roche 5-oxo-1h-pyrrolo-[2, 1-c][1, 4]-benzodiazepin-2-crylamides
US3523941A (en) 1967-03-06 1970-08-11 Hoffmann La Roche Benzodiazepine compounds and process for their preparation
US3524849A (en) 1967-10-27 1970-08-18 Hoffmann La Roche Process for the preparation of pyrrolo-benzodiazepine acrylamides and intermediates useful therein
IL33558A (en) 1968-12-30 1973-10-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Antibiotic pyrrolo-benzodiazepine compound,its derivatives and processes for their production
JPS4843755B1 (ko) 1969-06-26 1973-12-20
DE1965304A1 (de) 1968-12-30 1970-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzdiazepinon-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB1410826A (en) 1972-10-30 1975-10-22 Nakao K Method of and apparatus for disposing of broken pieces of fragile material
JPS6053033B2 (ja) 1976-12-28 1985-11-22 財団法人微生物化学研究会 新制癌抗生物質マゼスラマイシン及びその製造方法
JPS585916B2 (ja) 1977-12-27 1983-02-02 株式会社ミドリ十字 新規ベンゾジアゼピン系化合物
JPS5615289A (en) 1979-07-17 1981-02-14 Green Cross Corp:The Novel benzodiazepinnbased compound 3
JPS57131791A (en) 1980-12-31 1982-08-14 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Benzodiazepine derivative and its preparation
CA1173441A (en) 1981-02-27 1984-08-28 Hoffmann-La Roche Limited Imidazodiazepines
CA1184175A (en) 1981-02-27 1985-03-19 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
CA1185602A (en) 1981-02-27 1985-04-16 Emilio Kyburz Imidazodiazepines
JPS58180487A (ja) 1982-04-16 1983-10-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 抗生物質ｄｃ−８１およびその製造法
US4427588A (en) 1982-11-08 1984-01-24 Bristol-Myers Company Process for conversion of oxotomaymycin to tomaymycin
US4427587A (en) 1982-11-10 1984-01-24 Bristol-Myers Company Total synthesis of antitumor antibiotics BBM-2040A and BBM-2040B
JPS59152329A (ja) 1983-02-17 1984-08-31 Green Cross Corp:The 局所障害抑制剤
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
FR2586683B1 (fr) 1985-08-29 1988-07-01 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de neothramycine, leur procede de preparation et leur application en tant que medicaments
US5583024A (en) 1985-12-02 1996-12-10 The Regents Of The University Of California Recombinant expression of Coleoptera luciferase
JPH0684377B1 (ko) 1986-04-17 1994-10-26 Kyowa Hakko Kogyo Kk
JP2660201B2 (ja) 1988-08-05 1997-10-08 塩野義製薬株式会社 新規ピロロ［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体および老人性痴呆薬
AU6355090A (en) 1989-08-23 1991-04-03 Scripps Clinic And Research Foundation Compositions and methods for detection and treatment of epstein-barr virus infection and immune disorders
JPH053790A (ja) 1990-04-19 1993-01-14 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd デヒドロペプチダーゼ−ｉ
US5256643A (en) 1990-05-29 1993-10-26 The Government Of The United States Human cripto protein
AU9016591A (en) 1990-10-25 1992-05-26 Tanox Biosystems, Inc. Glycoproteins associated with membrane-bound immunoglobulins as antibody targets on B cells
ATE240740T1 (de) 1991-03-15 2003-06-15 Amgen Inc Pegylation von polypeptiden
ATE194385T1 (de) 1991-03-29 2000-07-15 Genentech Inc Menschliche pf4a rezeptoren und ihre verwendung
US5440021A (en) 1991-03-29 1995-08-08 Chuntharapai; Anan Antibodies to human IL-8 type B receptor
US5543503A (en) 1991-03-29 1996-08-06 Genentech Inc. Antibodies to human IL-8 type A receptor
FR2676230B1 (fr) 1991-05-07 1993-08-27 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de pyrrolo [1,4]-benzodiazepines, leur procede de preparation et medicaments les contenant.
US5468634A (en) 1991-06-24 1995-11-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Axl oncogene
JP3050424B2 (ja) 1991-07-12 2000-06-12 塩野義製薬株式会社 ヒトエンドセリンリセプター
US5264557A (en) 1991-08-23 1993-11-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Polypeptide of a human cripto-related gene, CR-3
US5362852A (en) 1991-09-27 1994-11-08 Pfizer Inc. Modified peptide derivatives conjugated at 2-hydroxyethylamine moieties
US6011146A (en) 1991-11-15 2000-01-04 Institut Pasteur Altered major histocompatibility complex (MHC) determinant and methods of using the determinant
US6153408A (en) 1991-11-15 2000-11-28 Institut Pasteur And Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Altered major histocompatibility complex (MHC) determinant and methods of using the determinant
GB9205051D0 (en) 1992-03-09 1992-04-22 Cancer Res Campaign Tech Pyrrolobenzodiazepine derivatives,their preparation,and compositions containing them
FR2696176B1 (fr) 1992-09-28 1994-11-10 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
IL107366A (en) 1992-10-23 2003-03-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Genes coding for megakaryocyte potentiator
US5644033A (en) 1992-12-22 1997-07-01 Health Research, Inc. Monoclonal antibodies that define a unique antigen of human B cell antigen receptor complex and methods of using same for diagnosis and treatment
US5801005A (en) 1993-03-17 1998-09-01 University Of Washington Immune reactivity to HER-2/neu protein for diagnosis of malignancies in which the HER-2/neu oncogene is associated
US5869445A (en) 1993-03-17 1999-02-09 University Of Washington Methods for eliciting or enhancing reactivity to HER-2/neu protein
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
GB9316162D0 (en) 1993-08-04 1993-09-22 Zeneca Ltd Fungicides
US5773223A (en) 1993-09-02 1998-06-30 Chiron Corporation Endothelin B1, (ETB1) receptor polypeptide and its encoding nucleic acid methods, and uses thereof
EP0647450A1 (en) 1993-09-09 1995-04-12 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Improved prodrugs for enzyme mediated activation
EP0730646A1 (en) 1993-11-23 1996-09-11 Genentech, Inc. PROTEIN TYROSINE KINASES NAMED Rse
EP0739488A1 (en) 1994-01-14 1996-10-30 Genentech, Inc. Antagonists to insulin receptor tyrosine kinase inhibitor
US5538861A (en) 1994-07-29 1996-07-23 Amgen Inc. DNA encoding a stimulating factor for the axl receptor
US5750370A (en) 1995-06-06 1998-05-12 Human Genome Sciences, Inc. Nucleic acid encoding human endothlein-bombesin receptor and method of producing the receptor
US6211142B1 (en) 1995-03-10 2001-04-03 Genentech, Inc. Compositions comprising gas6 polypeptides and articles of manufacture comprising the same
JPH08336393A (ja) 1995-04-13 1996-12-24 Mitsubishi Chem Corp 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法
US5707829A (en) 1995-08-11 1998-01-13 Genetics Institute, Inc. DNA sequences and secreted proteins encoded thereby
US20020193567A1 (en) 1995-08-11 2002-12-19 Genetics Institute, Inc. Secreted proteins and polynucleotides encoding them
JP3646191B2 (ja) 1996-03-19 2005-05-11 大塚製薬株式会社 ヒト遺伝子
US6218519B1 (en) 1996-04-12 2001-04-17 Pro-Neuron, Inc. Compounds and methods for the selective treatment of cancer and bacterial infections
NZ332598A (en) 1996-05-17 2000-04-28 Schering Corp Human BAS-1 protein, and use as an antagonist for modulating physiology or development of a cell
EP0961619A4 (en) 1996-09-27 2001-09-26 Bristol Myers Squibb Co HYDROLYSABLE DRUGS FOR THE RELEASE OF ANTI-CANCER DRUGS IN METASTATIC CELLS
US6759509B1 (en) 1996-11-05 2004-07-06 Bristol-Myers Squibb Company Branched peptide linkers
US5945511A (en) 1997-02-20 1999-08-31 Zymogenetics, Inc. Class II cytokine receptor
US7033827B2 (en) 1997-02-25 2006-04-25 Corixa Corporation Prostate-specific polynucleotide compositions
US20030185830A1 (en) 1997-02-25 2003-10-02 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer
ES2221982T3 (es) 1997-03-10 2005-01-16 The Regents Of The University Of California Antigeno de celulas madre de la prostata (psca).
US6261791B1 (en) 1997-03-10 2001-07-17 The Regents Of The University Of California Method for diagnosing cancer using specific PSCA antibodies
US6541212B2 (en) 1997-03-10 2003-04-01 The Regents Of The University Of California Methods for detecting prostate stem cell antigen protein
US6555339B1 (en) 1997-04-14 2003-04-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human protein-coupled receptors
US6319688B1 (en) 1997-04-28 2001-11-20 Smithkline Beecham Corporation Polynucleotide encoding human sodium dependent phosphate transporter (IPT-1)
US6890749B2 (en) 1997-05-15 2005-05-10 Abbott Laboratories Reagents and methods useful for detecting diseases of the prostate
WO1998051824A1 (en) 1997-05-15 1998-11-19 Abbott Laboratories Reagents and methods useful for detecting disease of the urinary tract
US6235769B1 (en) 1997-07-03 2001-05-22 Sugen, Inc. Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase
US6602677B1 (en) 1997-09-19 2003-08-05 Promega Corporation Thermostable luciferases and methods of production
US20030060612A1 (en) 1997-10-28 2003-03-27 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US20020034749A1 (en) 1997-11-18 2002-03-21 Billing-Medel Patricia A. Reagents and methods useful for detecting diseases of the breast
US6110695A (en) 1997-12-02 2000-08-29 The Regents Of The University Of California Modulating the interaction of the chemokine, B Lymphocyte Hemoattractant, and its Receptor, BLR1
WO1999046284A2 (en) 1998-03-13 1999-09-16 The Burnham Institute Molecules that home to various selected organs or tissues
WO1999049894A1 (en) 1998-04-01 1999-10-07 Genentech, Inc. Antagonists to growth arrest specific gene 6 to treat insulin-resistant disorders
US6534482B1 (en) 1998-05-13 2003-03-18 Epimmune, Inc. Expression vectors for stimulating an immune response and methods of using the same
EP1080732A4 (en) 1998-05-22 2004-08-25 Daiichi Seiyaku Co DRUG COMPOSITION
US20030064397A1 (en) 1998-05-22 2003-04-03 Incyte Genomics, Inc. Transmembrane protein differentially expressed in prostate and lung tumors
US20020187472A1 (en) 2001-03-09 2002-12-12 Preeti Lal Steap-related protein
US20020113770A1 (en) 1998-07-08 2002-08-22 Joseph M. Jacobson Methods for achieving improved color in microencapsulated electrophoretic devices
GB9818731D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Compounds
WO2000012130A1 (en) 1998-08-27 2000-03-09 Smithkline Beecham Corporation Rp105 agonists and antagonists
DE69925133T2 (de) 1998-08-27 2006-01-19 Spirogen Ltd., Ryde Pyrrolobenzodiazepine
GB9818732D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collection of compounds
GB9818730D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collections of compounds
JP4689781B2 (ja) 1998-09-03 2011-05-25 独立行政法人科学技術振興機構 アミノ酸輸送蛋白及びその遺伝子
AU5963699A (en) 1998-10-02 2000-04-26 Mcmaster University Spliced form of (erb)b-2/neu oncogene
US6468546B1 (en) 1998-12-17 2002-10-22 Corixa Corporation Compositions and methods for therapy and diagnosis of ovarian cancer
US6858710B2 (en) 1998-12-17 2005-02-22 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US20020119158A1 (en) 1998-12-17 2002-08-29 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US20030091580A1 (en) 2001-06-18 2003-05-15 Mitcham Jennifer L. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US6962980B2 (en) 1999-09-24 2005-11-08 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
AU776672B2 (en) 1998-12-30 2004-09-16 Beth Israel Deaconess Medical Center Characterization of a calcium channel family
US20030190669A1 (en) 1998-12-30 2003-10-09 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
CZ20012587A3 (cs) 1999-01-29 2002-05-15 Corixa Corporation Izolovaný protein, nukleová kyselina, virový vektor, farmaceutický prostředek, izolovaná populace T buněk, způsob posílení imunitní odpovědi, způsob odstranění nádorových buněk, způsob stimulace a/nebo namnoľení T buněk a způsob přípravy fúzního proteinu
GB9905124D0 (en) 1999-03-05 1999-04-28 Smithkline Beecham Biolog Novel compounds
AU3395900A (en) 1999-03-12 2000-10-04 Human Genome Sciences, Inc. Human lung cancer associated gene sequences and polypeptides
US7304126B2 (en) 1999-05-11 2007-12-04 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US6268488B1 (en) 1999-05-25 2001-07-31 Barbas, Iii Carlos F. Prodrug activation using catalytic antibodies
WO2000075655A1 (fr) 1999-06-03 2000-12-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Procede de criblage avec cd100
WO2000076309A2 (en) 1999-06-10 2000-12-21 D.Collen Research Foundation Vzw Non-human transgenic animals deficient in gas6 function and their use
AU784157B2 (en) 1999-06-25 2006-02-16 Genentech Inc. Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates
US6302318B1 (en) 1999-06-29 2001-10-16 General Electric Company Method of providing wear-resistant coatings, and related articles
US7589172B2 (en) 1999-07-20 2009-09-15 Genentech, Inc. PRO256 polypeptides
US7297770B2 (en) 1999-08-10 2007-11-20 Genentech, Inc. PRO6496 polypeptides
US7294696B2 (en) 1999-08-17 2007-11-13 Genentech Inc. PRO7168 polypeptides
US6909006B1 (en) 1999-08-27 2005-06-21 Spirogen Limited Cyclopropylindole derivatives
WO2001016181A2 (en) 1999-08-30 2001-03-08 New York University School Of Medicine Crystal structures of domains of receptor protein tyrosine kinases and their ligands
CA2380355A1 (en) 1999-09-01 2001-03-08 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US20030129192A1 (en) 1999-09-10 2003-07-10 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US20030206918A1 (en) 1999-09-10 2003-11-06 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US20030232056A1 (en) 1999-09-10 2003-12-18 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
ATE400587T1 (de) 1999-10-29 2008-07-15 Genentech Inc Gegen das prostata-stammzellantigen (psca) gerichtete antikörper und deren verwendung
WO2001032926A2 (en) 1999-11-01 2001-05-10 Curagen Corporation Differentially expressed genes involved in angiogenesis, the polypeptides encoded thereby, and methods of using the same
ES2591102T3 (es) 1999-11-29 2016-11-24 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Aislamiento de cinco genes novedosos que codifican nuevos melanomas de tipo receptor de Fc implicados en la patogénesis del linfoma/melanoma
WO2001040269A2 (en) 1999-11-30 2001-06-07 Corixa Corporation Compositions and methods for therapy and diagnosis of breast cancer
AU2087401A (en) 1999-12-10 2001-06-18 Epimmune, Inc. Inducing cellular immune responses to her2/neu using peptide and nucleic acid compositions
EP2248828A1 (en) 1999-12-23 2010-11-10 ZymoGenetics, Inc. Method for treating inflammation
US6610286B2 (en) 1999-12-23 2003-08-26 Zymogenetics, Inc. Method for treating inflammation using soluble receptors to interleukin-20
CA2395539C (en) 1999-12-23 2009-08-25 Zymogenetics, Inc. Soluble interleukin-20 receptor
NZ502058A (en) 1999-12-23 2003-11-28 Ovita Ltd Isolated mutated nucleic acid molecule for regulation of ovulation rate
US20040001827A1 (en) 2002-06-28 2004-01-01 Dennis Mark S. Serum albumin binding peptides for tumor targeting
ATE337403T1 (de) 1999-12-24 2006-09-15 Genentech Inc Verfahren und verbindungen zur verlängerung der halbwertzeiten bei der ausscheidung von biowirksamen verbindungen
US7294695B2 (en) 2000-01-20 2007-11-13 Genentech, Inc. PRO10268 polypeptides
AU2001234493A1 (en) 2000-01-21 2001-07-31 Corixa Corporation Compounds and methods for prevention and treatment of her-2/neu associated malignancies
US20030224379A1 (en) 2000-01-21 2003-12-04 Tang Y. Tom Novel nucleic acids and polypeptides
AU2001243142A1 (en) 2000-02-03 2001-08-14 Hyseq, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
US20030186372A1 (en) 2000-02-11 2003-10-02 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US20030219806A1 (en) 2000-02-22 2003-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Novel 18607, 15603, 69318, 12303, 48000, 52920, 5433, 38554, 57301, 58324, 55063, 52991, 59914, 59921 and 33751 molecules and uses therefor
US20020142377A1 (en) 2000-02-22 2002-10-03 Glucksmann Maria Alexandra 18607, a novel human calcium channel
US20040052793A1 (en) 2001-02-22 2004-03-18 Carter Paul J. Caspase activivated prodrugs therapy
US20040005561A1 (en) 2000-03-01 2004-01-08 Corixa Corporation Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies
US20040002068A1 (en) 2000-03-01 2004-01-01 Corixa Corporation Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies
EP1261743A2 (en) 2000-03-07 2002-12-04 Hyseq, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
WO2001072962A2 (en) 2000-03-24 2001-10-04 Fahri Saatcioglu Novel prostate-specific or testis-specific nucleic acid molecules, polypeptides, and diagnostic and therapeutic methods
US20030186889A1 (en) 2000-03-31 2003-10-02 Wolf-Georg Forssmann Diagnostic and medicament for analysing the cell surface proteome of tumour and inflammatory cells and for treating tumorous and inflammatory diseases, preferably using a specific chemokine receptor analysis and the chemokine receptor-ligand interaction
AU2001253140A1 (en) 2000-04-03 2001-10-15 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Tumor markers in ovarian cancer
US6806054B2 (en) 2000-04-07 2004-10-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated known G protein-coupled receptors
WO2001088133A2 (en) 2000-05-18 2001-11-22 Lexicon Genetics Incorporated Human semaphorin homologs and polynucleotides encoding the same
WO2001090304A2 (en) 2000-05-19 2001-11-29 Human Genome Sciences, Inc. Nucleic acids, proteins, and antibodies
AU2001275437A1 (en) 2000-06-09 2001-12-17 Idec Pharmaceuticals Corporation Gene targets and ligands that bind thereto for treatment and diagnosis of ovarian carcinomas
JP2004523203A (ja) 2000-06-16 2004-08-05 インサイト・ゲノミックス・インコーポレイテッド Ｇタンパク質結合受容体
AU2001273194A1 (en) 2000-06-30 2002-01-14 Amgen Inc. B7-Like Molecules and Uses Thereof
JP2004528003A (ja) 2000-06-30 2004-09-16 インサイト・ゲノミックス・インコーポレイテッド 細胞外マトリクスおよび細胞接着分子
AU2001271714A1 (en) 2000-06-30 2002-01-14 Human Genome Sciences, Inc. B7-like polynucleotides, polypeptides, and antibodies
AU2002214531A1 (en) 2000-07-03 2002-01-30 Curagen Corporation Proteins and nucleic acids encoding same
US20040044179A1 (en) 2000-07-25 2004-03-04 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
AU2001283507A1 (en) 2000-07-27 2002-02-13 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-h3 and b7-h4, novel immunoregulatory molecules
WO2002010382A2 (en) 2000-07-28 2002-02-07 Ulrich Wissenbach Trp8, trp9 and trp10, markers for cancer
US7229623B1 (en) 2000-08-03 2007-06-12 Corixa Corporation Her-2/neu fusion proteins
BR0113235A (pt) 2000-08-14 2004-06-08 Corixa Corp Composições e métodos para a terapia e a diagnose de malignidades associadas com her-2/neu
WO2002013847A2 (en) 2000-08-14 2002-02-21 Corixa Corporation Methods for diagnosis and therapy of hematological and virus-associated malignancies
GB0020953D0 (en) 2000-08-24 2000-10-11 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
AU2001270118A1 (en) 2000-08-24 2002-03-04 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
AU2001290548A1 (en) 2000-09-11 2002-03-26 Hyseq, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
DE60141546D1 (de) 2000-09-15 2010-04-22 Zymogenetics Inc Polypeptide enthaltend extrazellulären Domäne von IL-20RA und/oderr IL-20RB
US6613567B1 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of Her-2 expression
US20030119121A1 (en) 2000-09-15 2003-06-26 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
AU2001292724B2 (en) 2000-09-18 2005-05-26 Biogen Idec Ma Inc. CRIPTO mutant and uses thereof
UA83458C2 (uk) 2000-09-18 2008-07-25 Байоджен Айдек Ма Інк. Виділений поліпептид baff-r (рецептор фактора активації в-клітин сімейства tnf)
ES2254492T3 (es) 2000-09-19 2006-06-16 Moses Lee Composiciones y procedimientos de uso de analogos aquirales de cc-1065 y de duocarmicinas.
WO2002030268A2 (en) 2000-10-13 2002-04-18 Eos Biotechnology, Inc. Methods of diagnosis of prostate cancer, compositions and methods of screening for modulators of prostate cancer
ES2329012T3 (es) 2000-11-07 2009-11-20 Zymogenetics, Inc. Receptor del factor de necrosis tumoral humano.
US20020150573A1 (en) 2000-11-10 2002-10-17 The Rockefeller University Anti-Igalpha-Igbeta antibody for lymphoma therapy
US20040018194A1 (en) 2000-11-28 2004-01-29 Francisco Joseph A. Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof
WO2002061087A2 (en) 2000-12-19 2002-08-08 Lifespan Biosciences, Inc. Antigenic peptides, such as for g protein-coupled receptors (gpcrs), antibodies thereto, and systems for identifying such antigenic peptides
US20020159986A1 (en) 2001-01-12 2002-10-31 John Langenfeld Bone morphogenetic protein-2 in the treatment and diagnosis of cancer
US20030119133A1 (en) 2001-01-16 2003-06-26 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US20030119119A1 (en) 2001-01-16 2003-06-26 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
CA2440703A1 (en) 2001-01-24 2002-08-01 Protein Design Labs, Inc. Methods of diagnosis of breast cancer, compositions and methods of screening for modulators of breast cancer
WO2002060317A2 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of pancreatic cancer
WO2002064780A1 (en) 2001-02-12 2002-08-22 Bionomics Limited Dna sequences for human tumour suppressor genes
US20030087250A1 (en) 2001-03-14 2003-05-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid molecules and proteins for the identification, assessment, prevention, and therapy of ovarian cancer
EP1243276A1 (en) 2001-03-23 2002-09-25 Franciscus Marinus Hendrikus De Groot Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs
AU2002311787A1 (en) 2001-03-28 2002-10-15 Zycos Inc. Translational profiling
US6362331B1 (en) 2001-03-30 2002-03-26 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of antitumor agents
WO2003008537A2 (en) 2001-04-06 2003-01-30 Mannkind Corporation Epitope sequences
US6820011B2 (en) 2001-04-11 2004-11-16 The Regents Of The University Of Colorado Three-dimensional structure of complement receptor type 2 and uses thereof
WO2002083866A2 (en) 2001-04-17 2002-10-24 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Repeat sequences of the ca125 gene and their use for diagnostic and therapeutic interventions
CA2444691A1 (en) 2001-04-18 2002-10-31 Protein Design Labs, Inc. Methods of diagnosis of lung cancer, compositions and methods of screening for modulators of lung cancer
EA007469B1 (ru) 2001-04-26 2006-10-27 Байоджен Айдек Эмэй Инк. Антитела, блокирующие cripto, и их применения
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
CA2446788A1 (en) 2001-05-09 2002-11-14 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer
WO2002092836A2 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Nucleic acid sequence encoding ovarian antigen, ca125, and uses thereof
EP1436003B3 (en) 2001-05-24 2012-03-14 ZymoGenetics, Inc. Taci-immunoglobulin fusion proteins
MXPA03010804A (es) 2001-06-01 2004-11-22 Cornell Res Foundation Inc Anticuerpos modificados para antigeno de membrana especifico de la prostata y usos de los mismos.
AU2002314901A1 (en) 2001-06-04 2002-12-16 Eos Biotechnology, Inc. Methods of diagnosis and treatment of androgen-dependent prostate cancer, prostate cancer undergoing androgen-withdrawal, and androgen-independent prostate cancer
JP2005518185A (ja) 2001-06-04 2005-06-23 キュラジェン コーポレイション 新規タンパク質およびそれをコード化する核酸
ATE483976T1 (de) 2001-06-05 2010-10-15 Exelixis Inc Gfats als modifikatoren des p53-wegs und verwendungsverfahren
US20030087266A1 (en) 2001-06-05 2003-05-08 Lori Friedman IGs as modifiers of the p53 pathway and methods of use
US7235358B2 (en) 2001-06-08 2007-06-26 Expression Diagnostics, Inc. Methods and compositions for diagnosing and monitoring transplant rejection
US7125663B2 (en) 2001-06-13 2006-10-24 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Genes, compositions, kits and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of cervical cancer
US7189507B2 (en) 2001-06-18 2007-03-13 Pdl Biopharma, Inc. Methods of diagnosis of ovarian cancer, compositions and methods of screening for modulators of ovarian cancer
CA2451465A1 (en) 2001-06-18 2002-12-27 Eos Biotechnology Inc. Methods of diagnosis of ovarian cancer, compositions and methods of screening for modulators of ovarian cancer
WO2003004989A2 (en) 2001-06-21 2003-01-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of breast cancer
US20030108958A1 (en) 2001-06-28 2003-06-12 Rene De Waal Malefyt Biological activity of AK155
US20030120040A1 (en) 2001-06-29 2003-06-26 Genentech, Inc. Secreted and Transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
WO2003004529A2 (en) 2001-07-02 2003-01-16 Licentia Ltd. Ephrin-tie receptor materials and methods
US20040076955A1 (en) 2001-07-03 2004-04-22 Eos Biotechnology, Inc. Methods of diagnosis of bladder cancer, compositions and methods of screening for modulators of bladder cancer
WO2003003984A2 (en) 2001-07-05 2003-01-16 Curagen Corporation Novel proteins and nucleic acids encoding same
WO2003055439A2 (en) 2001-07-18 2003-07-10 The Regents Of The University Of California Her2/neu target antigen and use of same to stimulate an immune response
AU2002337657A1 (en) 2001-07-25 2003-02-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Novel genes, compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of prostate cancer
JP2005510208A (ja) 2001-08-03 2005-04-21 ジェネンテック・インコーポレーテッド ＴＡＣＩｓ及びＢＲ３ポリペプチドとその用途
US20070015145A1 (en) 2001-08-14 2007-01-18 Clifford Woolf Nucleic acid and amino acid sequences involved in pain
US20030092013A1 (en) 2001-08-16 2003-05-15 Vitivity, Inc. Diagnosis and treatment of vascular disease
WO2003018621A2 (en) 2001-08-23 2003-03-06 Oxford Biomedica (Uk) Limited Genes
AU2002357643A1 (en) 2001-08-29 2003-04-14 Vanderbilt University The human mob-5 (il-24) receptors and uses thereof
US20030124579A1 (en) 2001-09-05 2003-07-03 Eos Biotechnology, Inc. Methods of diagnosis of ovarian cancer, compositions and methods of screening for modulators of ovarian cancer
ES2537074T3 (es) 2001-09-06 2015-06-02 Agensys, Inc. Ácido nucleico y proteína correspondiente denominados STEAP-1 útiles en el tratamiento y la detección de cáncer
JP2005518782A (ja) 2001-09-17 2005-06-30 プロテイン デザイン ラブス， インコーポレイテッド ガンの診断方法、ガンのモジュレータのスクリーニング組成物及び方法
NZ573831A (en) 2001-09-18 2010-07-30 Genentech Inc Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor, particularly breast tumor - TAT193
IL160933A0 (en) 2001-09-18 2004-08-31 Proteologics Inc Methods and compositions for treating ?cap associated diseases
WO2003025148A2 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Nuvelo, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
US7091186B2 (en) 2001-09-24 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. p-Amidobenzylethers in drug delivery agents
WO2003026577A2 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Seattle Genetics, Inc. P-amidobenzylethers in drug delivery agents
US20030077644A1 (en) 2001-09-28 2003-04-24 Bing Yang Diagnosis and treatment of diseases caused by mutations in CD72
US20040249144A1 (en) 2001-10-03 2004-12-09 Zairen Sun Regulated breast cancer genes
US20050130117A1 (en) 2001-10-03 2005-06-16 Davis Cong L. Modulators of lymphocyte activation and migration
US20050123925A1 (en) 2002-11-15 2005-06-09 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
WO2003034984A2 (en) 2001-10-19 2003-05-01 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of inflammatory bowel disorders
US20040241703A1 (en) 2002-08-19 2004-12-02 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US7825089B2 (en) 2001-10-24 2010-11-02 National Jewish Health Three-dimensional structures of TALL-1 and its cognate receptors and modified proteins and methods related thereto
CN1685055A (zh) 2001-10-31 2005-10-19 爱尔康公司 骨形态发生蛋白(bmp)、bmp受体和bmp结合蛋白及它们在诊断和治疗青光眼中的用途
US20030232350A1 (en) 2001-11-13 2003-12-18 Eos Biotechnology, Inc. Methods of diagnosis of cancer, compositions and methods of screening for modulators of cancer
WO2003042661A2 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Protein Design Labs, Inc. Methods of diagnosis of cancer, compositions and methods of screening for modulators of cancer
US20050123536A1 (en) 2001-11-20 2005-06-09 Che-Leung Law Treatment of immunological disorders using anti-dc30 antibodies
WO2003045422A1 (en) 2001-11-29 2003-06-05 Genset S.A. Agonists and antagonists of prolixin for the treatment of metabolic disorders
AU2002349784A1 (en) 2001-12-03 2003-06-17 Asahi Kasei Pharma Corporation Nf-kappab activating genes
WO2003048321A2 (en) 2001-12-03 2003-06-12 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Hybrid antibodies
AU2002366951A1 (en) 2001-12-10 2003-07-09 Nuvelo,Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
US20030134790A1 (en) 2002-01-11 2003-07-17 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Bone Morphogenetic Protein-2 And Bone Morphogenetic Protein-4 In The Treatment And Diagnosis Of Cancer
EP1467263A4 (en) 2002-01-16 2009-12-16 Japan Science & Tech Agency HOLOGRAPHIC REPRODUCTION DEVICE FOR MOBILE IMAGES AND HOLOGRAPHIC REPRODUCTION DEVICE FOR COLOR MOBILE IMAGES
US7452675B2 (en) 2002-01-25 2008-11-18 The Queen's Medical Center Methods of screening for TRPM4b modulators
EP1483400A4 (en) 2002-02-12 2007-07-11 Quark Biotech Inc USE OF THE AXL RECEPTOR FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF A KIDNEY DISEASE
DE60334364D1 (de) 2002-02-21 2010-11-11 Univ California Behandlungsverfahren unter verwendung von anti-cd22-antikörpern
EP1575480A4 (en) 2002-02-22 2008-08-06 Genentech Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING DISEASES RELATED TO THE IMMUNE SYSTEM
WO2003073823A2 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Exelixis, Inc. PDPK1s AS MODIFIERS OF THE p53 PATHWAY AND METHODS OF USE
WO2003097803A2 (en) 2002-05-15 2003-11-27 Avalon Pharmaceuticals Cancer-linked gene as target for chemotherapy
WO2003104399A2 (en) 2002-06-07 2003-12-18 Avalon Pharmaceuticals, Inc Cancer-linked gene as target for chemotherapy
US6660856B2 (en) 2002-03-08 2003-12-09 Kaohsiung Medical University Synthesis of pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine analogues
EP2258712A3 (en) 2002-03-15 2011-05-04 Multicell Immunotherapeutics, Inc. Compositions and Methods to Initiate or Enhance Antibody and Major-histocompatibility Class I or Class II-restricted T Cell Responses by Using Immunomodulatory, Non-coding RNA Motifs
CA2486490A1 (en) 2002-03-19 2003-12-31 Curagen Corporation Therapeutic polypeptides, nucleic acids encoding same, and methods of use
JP2005534286A (ja) 2002-03-21 2005-11-17 サネシス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼインヒビターの同定
EP1494693B1 (en) 2002-03-22 2010-12-08 Biogen Idec MA Inc. Cripto-specific antibodies
US7193069B2 (en) 2002-03-22 2007-03-20 Research Association For Biotechnology Full-length cDNA
AU2003245239A1 (en) 2002-03-25 2003-11-03 Uab Research Foundation FC receptor homolog, reagents, and uses thereof
AU2003222103A1 (en) 2002-03-28 2003-10-13 Idec Pharmaceuticals Corporation Novel gene targets and ligands that bind thereto for treatment and diagnosis of colon carcinomas
US20030194704A1 (en) 2002-04-03 2003-10-16 Penn Sharron Gaynor Human genome-derived single exon nucleic acid probes useful for gene expression analysis two
BR0308953A (pt) 2002-04-05 2006-03-14 Agensys Inc composições, proteìna, polinucleotìdeo, método de geração de uma resposta imune, método de detecção, composição farmacêutica, anticorpo ou seu fragmento, animal transgênico, hibridoma, método de fornecimento de um agente citotóxico ou agente de diagnóstico e método de inibição do crescimento de células cancerosas
US20040101874A1 (en) 2002-04-12 2004-05-27 Mitokor Inc. Targets for therapeutic intervention identified in the mitochondrial proteome
CA2481507A1 (en) 2002-04-16 2003-10-30 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
WO2003089904A2 (en) 2002-04-17 2003-10-30 Baylor College Of Medicine Aib1 as a prognostic marker and predictor of resistance to encocrine therapy
AU2003228869A1 (en) 2002-05-03 2003-11-17 Incyte Corporation Transporters and ion channels
AU2003232453A1 (en) 2002-05-30 2003-12-19 David K. Bol Human solute carrier family 7 member 11 (hslc7a11)
WO2003101283A2 (en) 2002-06-04 2003-12-11 Incyte Corporation Diagnostics markers for lung cancer
AU2003239969A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Avalon Pharmaceuticals, Inc. Cancer-linked gene as target for chemotherapy
WO2003104270A2 (en) 2002-06-06 2003-12-18 Ingenium Pharmaceuticals Ag Dudulin 2 genes, expression products, non-human animal model: uses in human hematological disease
SG145559A1 (en) 2002-06-06 2008-09-29 Oncotherapy Science Inc Genes and polypeptides relating to human colon cancers
AU2003245441A1 (en) 2002-06-12 2003-12-31 Avalon Pharmaceuticals, Inc. Cancer-linked gene as target for chemotherapy
EP1552002A4 (en) 2002-06-18 2006-02-08 Archemix Corp APTAMER TOXIN MOLECULES AND METHOD FOR THEIR USE
US20040249130A1 (en) 2002-06-18 2004-12-09 Martin Stanton Aptamer-toxin molecules and methods for using same
WO2004000221A2 (en) 2002-06-20 2003-12-31 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for modulating lymphocyte activity
EP1534331B1 (en) 2002-06-21 2014-10-29 Johns Hopkins University School of Medicine Membrane associated tumor endothelium markers
DE10229834A1 (de) 2002-07-03 2004-01-29 Zinser Textilmaschinen Gmbh Streckwerk für Spinnmaschinen mit nachgeordneter Verdichtungsvorrichtung
EP1382969A1 (en) 2002-07-17 2004-01-21 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Diagnosis and prevention of cancer cell invasion
WO2004009622A2 (en) 2002-07-19 2004-01-29 Cellzome Ag Protein complexes of cellular networks underlying the development of cancer and other diseases
WO2004011611A2 (en) 2002-07-25 2004-02-05 Genentech, Inc. Taci antibodies and uses thereof
CA2494104A1 (en) 2002-07-31 2004-04-22 Seattle Genetics, Inc. Anti-cd20 antibody-drug conjugates for the treatment of cancer and immune disorders
ATE516818T1 (de) 2002-07-31 2011-08-15 Seattle Genetics Inc Auristatin-konjugate und ihre verwendung zur behandlung von krebs, einer autoimmunkranheit oder einer infektionskrankheit
AU2003251471A1 (en) 2002-08-06 2004-02-25 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with human cxc chemokine receptor 5(cxcr5)
JP2004121218A (ja) 2002-08-06 2004-04-22 Jenokkusu Soyaku Kenkyusho:Kk 気管支喘息または慢性閉塞性肺疾患の検査方法
AU2003278725A1 (en) 2002-08-27 2004-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotide predictor set for identifying protein tyrosine kinase modulators
WO2004020595A2 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Five Prime Therapeutics, Inc. Novel human polypeptides encoded by polynucleotides
WO2004019993A1 (en) 2002-08-30 2004-03-11 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Self-immolative dendrimers releasing many active moieties upon a single activating event
AU2002951346A0 (en) 2002-09-05 2002-09-26 Garvan Institute Of Medical Research Diagnosis of ovarian cancer
CA2496888A1 (en) 2002-09-06 2004-03-18 Mannkind Corporation Epitope sequences
AU2003300776A1 (en) 2002-09-09 2004-05-25 Omeros Corporation G protein coupled receptors and uses thereof
JP2004113151A (ja) 2002-09-27 2004-04-15 Sankyo Co Ltd 癌遺伝子及びその用途
CA2500978A1 (en) 2002-10-03 2004-04-15 Mcgill University Antibodies and cyclic peptides which bind cea (carcinoembryonic antigen) and their use as cancer therapeutics
AU2003288918A1 (en) 2002-10-04 2004-05-04 Van Andel Research Institute Molecular sub-classification of kidney tumors and the discovery of new diagnostic markers
US20040138269A1 (en) 2002-10-11 2004-07-15 Sugen, Inc. Substituted pyrroles as kinase inhibitors
JP2006516094A (ja) 2002-11-08 2006-06-22 ジェネンテック・インコーポレーテッド ナチュラルキラー細胞関連疾患の治療のための組成物と方法
WO2004044178A2 (en) 2002-11-13 2004-05-27 Genentech, Inc. Methods and compositions for diagnosing dysplasia
CA2506080A1 (en) 2002-11-14 2004-05-27 Syntarga B.V. Prodrugs built as multiple self-elimination-release spacers
GB0226593D0 (en) 2002-11-14 2002-12-24 Consultants Ltd Compounds
US8007804B2 (en) 2002-11-15 2011-08-30 Musc Foundation For Research Development Complement receptor 2 targeted complement modulators
AU2003294355A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Ca125 gene and its use for diagnostic and therapeutic interventions
AU2003297300A1 (en) 2002-11-20 2004-06-15 Biogen Idec Inc. Novel gene targets and ligands that bind thereto for treatment and diagnosis of carcinomas
AU2003294462C1 (en) 2002-11-21 2011-06-30 University Of Utah Research Foundation Purinergic modulation of smell
WO2004048938A2 (en) 2002-11-26 2004-06-10 Protein Design Labs, Inc. Methods of detecting soft tissue sarcoma, compositions and methods of screening for soft tissue sarcoma modulators
WO2004053079A2 (en) 2002-12-06 2004-06-24 Diadexus, Inc. Compositions, splice variants and methods relating to ovarian specific genes and proteins
US20040157278A1 (en) 2002-12-13 2004-08-12 Bayer Corporation Detection methods using TIMP 1
ES2388280T3 (es) 2002-12-20 2012-10-11 Abbott Biotherapeutics Corp. Anticuerpos que reaccionan frente a GPR64 y utilización de los mismos
WO2004058309A1 (en) 2002-12-23 2004-07-15 Human Genome Sciences, Inc. Neutrokine-alpha conjugate, neutrokine-alpha complex, and uses thereof
CA2512536A1 (en) 2003-01-08 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to epidermal growth factor receptor modulators
US20050227301A1 (en) 2003-01-10 2005-10-13 Polgen Cell cycle progression proteins
US20050181375A1 (en) 2003-01-10 2005-08-18 Natasha Aziz Novel methods of diagnosis of metastatic cancer, compositions and methods of screening for modulators of metastatic cancer
US20040171823A1 (en) 2003-01-14 2004-09-02 Nadler Steven G. Polynucleotides and polypeptides associated with the NF-kappaB pathway
WO2004065576A2 (en) 2003-01-15 2004-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of urological disorder using differential expressed polypeptides
US20060228710A1 (en) 2003-02-14 2006-10-12 Morris David W Novel therapeutic targets in cancer
US20030224411A1 (en) 2003-03-13 2003-12-04 Stanton Lawrence W. Genes that are up- or down-regulated during differentiation of human embryonic stem cells
DE60326060D1 (de) 2003-03-31 2009-03-19 Council Scient Ind Res Nichtvernetzende pyrroloä2,1-cüä1,4übenzodiazepine als potentielle antitumor-agentien und ihre herstellung
GB0321295D0 (en) 2003-09-11 2003-10-15 Spirogen Ltd Synthesis of protected pyrrolobenzodiazepines
GB0416511D0 (en) 2003-10-22 2004-08-25 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
US7511032B2 (en) 2003-10-22 2009-03-31 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Pyrrolobenzodiazepine derivatives, compositions comprising the same and methods related thereto
BR122018071808B8 (pt) 2003-11-06 2020-06-30 Seattle Genetics Inc conjugado
EP1720908A2 (en) 2004-02-17 2006-11-15 Absalus, Inc. Super-humanized antibodies against respiratory syncytial virus
EP1718667B1 (en) 2004-02-23 2013-01-09 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
GB0404578D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0404574D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Amino acids
SI2270010T1 (sl) 2004-03-01 2012-05-31 Spirogen Ltd hidroksi H pirolo c benzodiazepin onski derivati kot ključni intermediati za pripravo C substituiranih pirolobenzodiazepinov
GB0404577D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
DE102004010943A1 (de) 2004-03-03 2005-09-29 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von N-geschützten 4-Ketprolinderivaten
WO2005085260A1 (en) 2004-03-09 2005-09-15 Spirogen Limited Pyrrolobenzodiazepines
FR2869231B1 (fr) 2004-04-27 2008-03-14 Sod Conseils Rech Applic Composition therapeutique contenant au moins un derive de la pyrrolobenzodiazepine et la fludarabine
GB0410725D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepine therapeutic agents
RU2412947C2 (ru) 2004-09-23 2011-02-27 Дженентек, Инк. Антитела, сконструированные на основе цистеинов, и их конъюгаты
CA2587589A1 (en) 2004-11-29 2006-06-22 Seattle Genetics, Inc. Engineered antibodies and immunoconjugates
EP1831418A2 (en) 2004-12-24 2007-09-12 Showa Denko Kabushiki Kaisha Production method of thermoelectric semiconductor alloy, thermoelectric conversion module and thermoelectric power generating device
US20080206239A1 (en) 2005-02-03 2008-08-28 Antitope Limited Human Antibodies And Proteins
DK1866339T3 (da) 2005-03-25 2013-09-02 Gitr Inc GTR-bindende molekyler og anvendelser heraf
ES2477765T3 (es) 2005-04-19 2014-07-17 Seattle Genetics, Inc. Agentes de unión al anti-cd70 humanizado y usos de los mismos
SI1879901T1 (sl) 2005-04-21 2010-04-30 Spirogen Ltd Pirolobenzodiazepini
DK1907424T3 (en) 2005-07-01 2015-11-09 Squibb & Sons Llc HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES TO PROGRAMMED death ligand 1 (PD-L1)
EP1931671B1 (en) 2005-10-05 2009-04-08 Spirogen Limited Alkyl 4- [4- (5-oxo-2, 3, 5, 11a-tetrahyd0-5h-pyrr0l0 [2, 1-c][1, 4]benzodiazepine-8-yloxy) -butyrylamino]-1h-pyrrole-2-carboxylate derivatives and related compounds for the treatment of a proliferative disease
KR20130058072A (ko) 2005-10-07 2013-06-03 엑셀리시스, 인코포레이티드 증식성 질환의 치료를 위한 ｍｅｋ 억제제로서의 아제티딘
ATE527262T1 (de) 2006-01-25 2011-10-15 Sanofi Sa Neue tomaymycin derivate enhaltende zytotoxische mittel
CN101622276B (zh) 2006-07-18 2015-04-22 赛诺菲-安万特 用于治疗癌症的抗epha2的拮抗抗体
US20080112961A1 (en) 2006-10-09 2008-05-15 Macrogenics, Inc. Identification and Engineering of Antibodies with Variant Fc Regions and Methods of Using Same
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
PL2099823T5 (pl) 2006-12-01 2023-02-20 Seagen Inc. Wariant środków wiążących cel i jego zastosowania
AU2008251608B2 (en) 2007-05-08 2014-03-27 Genentech, Inc. Cysteine engineered anti-MUC16 antibodies and antibody drug conjugates
ES2591281T3 (es) 2007-07-12 2016-11-25 Gitr, Inc. Terapias de combinación que emplean moléculas de enlazamiento a GITR
PL2019104T3 (pl) 2007-07-19 2014-03-31 Sanofi Sa Środki cytotoksyczne obejmujące nowe pochodne tomaymycyny i ich zastosowanie terapeutyczne
CA2698541C (en) 2007-10-19 2018-01-09 Genentech, Inc. Cysteine engineered anti-tenb2 antibodies and antibody drug conjugates
CN101939336B (zh) 2007-11-12 2014-05-14 U3制药有限公司 Axl抗体
RU2559530C2 (ru) 2007-11-15 2015-08-10 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Моноклональные антитела, способные связываться с белком axl, и их применение
WO2009117531A1 (en) 2008-03-18 2009-09-24 Seattle Genetics, Inc. Auristatin drug linker conjugates
ES2629405T3 (es) * 2008-03-18 2017-08-09 Genentech, Inc. Combinaciones de un conjugado de fármaco-anticuerpo anti-HER2 y docetaxel
GB0813432D0 (en) 2008-07-22 2008-08-27 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
PE20110435A1 (es) 2008-08-25 2011-07-20 Amplimmune Inc Composiciones antagonistas del pd-1
GB0819095D0 (en) 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0819097D0 (en) 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
KR101835033B1 (ko) 2009-02-05 2018-03-08 이뮤노젠 아이엔씨 신규한 벤조디아제핀 유도체
TW201105348A (en) 2009-05-11 2011-02-16 U3 Pharma Gmbh Humanized axl antibodies
CN102802661B (zh) 2009-06-22 2016-01-13 米迪缪尼有限公司 用于位点特异性偶联的工程改造的Fc区
TW201106972A (en) 2009-07-27 2011-03-01 Genentech Inc Combination treatments
JP5382792B2 (ja) 2009-08-14 2014-01-08 独立行政法人理化学研究所 光２次非線形薄膜における１次及び２次光感受率異方性同時測定方法、当該方法を実行する装置及び当該方法をコンピュータに実行させるプログラム
FR2949469A1 (fr) 2009-08-25 2011-03-04 Sanofi Aventis Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2473524A4 (en) 2009-09-01 2013-05-22 Abbott Lab IMMUNOGLOBULINE WITH DOUBLE VARIABLE DOMAIN AND ITS USE
KR20170119746A (ko) 2009-09-03 2017-10-27 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항-ｇｉｔｒ 항체
US20110070227A1 (en) 2009-09-18 2011-03-24 Anna-Marie Novotney-Barry Treatment of Autoimmune and Inflammatory Diseases
EP2480230A4 (en) 2009-09-24 2015-06-10 Seattle Genetics Inc LIGAND-DRUG CONJUGATES DR5
EP2534158B1 (en) 2010-02-09 2014-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Benzylpyrrolidinone derivatives as modulators of chemokine receptor activity
MX368648B (es) 2010-04-15 2019-10-09 Seattle Genetics Inc Pirrolobenzodiazepinas usadas para tratar enfermedades proliferativas.
AU2011239522B2 (en) 2010-04-15 2014-10-23 Medimmune Limited Targeted pyrrolobenzodiazapine conjugates
WO2011130615A2 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of lacosamide
GB201006340D0 (en) 2010-04-15 2010-06-02 Spirogen Ltd Synthesis method and intermediates
TWI540136B (zh) 2010-04-15 2016-07-01 梅迪繆思有限公司 吡咯并苯并二氮呯及其共軛物
EP2582729A4 (en) 2010-06-18 2014-05-28 Hoffmann La Roche ANTI-AXL ANTIBODIES AND METHOD FOR THEIR USE
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
EP2638066A4 (en) 2010-11-09 2015-06-03 Medimmune Llc ANTIBODY EQUIPMENT FOR HOMOGENEOUS CONJUGATION
CA2824864C (en) 2011-02-15 2019-04-09 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
KR101970025B1 (ko) 2011-04-20 2019-04-17 메디뮨 엘엘씨 Ｂ7-ｈ1 및 ｐｄ-1과 결합하는 항체 및 다른 분자들
US9249228B2 (en) 2011-06-22 2016-02-02 Oribase Pharma Anti-Axl antibodies and uses thereof
JP6120833B2 (ja) 2011-06-22 2017-04-26 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル）Ｉｎｓｅｒｍ（Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｌａ Ｓａｎｔｅ Ｅｔ Ｄｅ Ｌａ Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ Ｍｅｄｉｃａｌｅ） 抗Ａｘｌ抗体及びその使用
WO2013041606A1 (en) 2011-09-20 2013-03-28 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepines as unsymmetrical dimeric pbd compounds for inclusion in targeted conjugates
WO2013053872A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Spirogen Sàrl Synthesis method and intermediates useful in the preparation of pyrrolobenzodiazepines
EA027386B1 (ru) 2011-10-14 2017-07-31 Медимьюн Лимитед Пирролобензодиазепины
CN103987407B (zh) 2011-10-14 2016-08-24 麦迪穆有限责任公司 吡咯并苯并二氮杂卓及其偶联物
JP6399930B2 (ja) 2011-10-14 2018-10-03 シアトル ジェネティクス，インコーポレーテッド ピロロベンゾジアゼピンおよび標的コンジュゲート
EP2751111B1 (en) 2011-10-14 2017-04-26 MedImmune Limited Asymmetrical bis-(5H-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one) derivatives for the treatment of proliferative or autoimmune diseases
JP6393617B2 (ja) 2011-10-14 2018-09-19 シアトル ジェネティクス，インコーポレーテッド ピロロベンゾジアゼピンおよび標的コンジュゲート
CA2859755C (en) 2011-12-23 2021-04-20 Pfizer Inc. Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor
KR101960129B1 (ko) 2012-04-30 2019-03-19 메디뮨 리미티드 피롤로벤조디아제핀
WO2013164592A1 (en) 2012-04-30 2013-11-07 Ucl Business Plc Pyrrolobenzodiazepines
WO2013177481A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Immunogen, Inc. Benzodiazepines and conjugates thereof
BR112015000441A2 (pt) 2012-07-09 2017-12-19 Genentech Inc imunoconjugados, formulação farmacêutica e método de tratamento e método para inbir a proliferação de uma célula positiva para cd22
MX2015001399A (es) 2012-08-02 2015-09-07 Genentech Inc Anticuerpos anti-etbr e inmunoconjugados.
RS56624B1 (sr) 2012-10-02 2018-03-30 Bristol Myers Squibb Co Kombinacija anti-kir antitela i anti-pd-1 antitela u lečenju kancera
WO2014057118A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Adc Therapeutics Sarl Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd22 antibody conjugates
EP2906252B1 (en) 2012-10-12 2017-06-14 ADC Therapeutics SA Pyrrolobenzodiazepine-anti-her2 antibody conjugates
PT3470086T (pt) 2012-10-12 2021-02-01 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinas e conjugados das mesmas
US9745303B2 (en) 2012-10-12 2017-08-29 Medimmune Limited Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation
DK2906296T3 (en) 2012-10-12 2018-05-22 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
ES2680153T3 (es) 2012-10-12 2018-09-04 Adc Therapeutics Sa Conjugados de anticuerpos anti-PSMA-pirrolobenzodiazepinas
SI2906253T1 (sl) 2012-10-12 2018-11-30 Adc Therapeutics Sa Konjugati pirolobenzodiazepin-protitelo proti PSMA
RS58921B1 (sr) 2012-10-12 2019-08-30 Medimmune Ltd Pirolobenzodiazepini i njihovi konjugati
AU2013328628B2 (en) 2012-10-12 2016-12-15 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-anti-CD22 antibody conjugates
US9931414B2 (en) 2012-10-12 2018-04-03 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
US10695433B2 (en) 2012-10-12 2020-06-30 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
EA027910B1 (ru) 2013-03-13 2017-09-29 Медимьюн Лимитед Пирролобензодиазепины и их конъюгаты
US20160106861A1 (en) 2013-04-26 2016-04-21 Spirogen Sarl Axl antibody-drug conjugate and its use for the treatment of cancer
WO2015031693A1 (en) 2013-08-28 2015-03-05 Stem Centrx, Inc. Engineered anti-dll3 conjugates and methods of use
PL3702373T3 (pl) 2013-09-13 2022-12-05 Beigene Switzerland Gmbh Przeciwciała anty-PD1 i ich zastosowanie jako środki terapeutyczne i diagnostyczne
EP3178849B1 (en) 2013-09-20 2019-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-lag-3 antibodies and anti-pd-1 antibodies to treat tumors
CA2934028A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
RU2016142476A (ru) 2014-03-31 2018-05-07 Дженентек, Инк. Комбинированная терапия, включающая антиангиогенезные агенты и агонисты, связывающие ох40
KR102003754B1 (ko) 2014-07-03 2019-07-25 베이진 엘티디 Pd-l1 항체와 이를 이용한 치료 및 진단
JP7032929B2 (ja) 2014-07-11 2022-03-09 ヴェンタナ メディカル システムズ， インク． 抗ｐｄ－ｌ１抗体及びその診断上の使用
SG11201700074YA (en) 2014-07-15 2017-02-27 Genentech Inc Compositions for treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors
JP2017533887A (ja) 2014-09-17 2017-11-16 ジェネンテック， インコーポレイテッド ピロロベンゾジアゼピン類及びその抗体ジスルフィドコンジュゲート
WO2016053107A1 (en) * 2014-10-03 2016-04-07 Synaffix B.V. Sulfamide linker, conjugates thereof, and methods of preparation
TW201619200A (zh) 2014-10-10 2016-06-01 麥迪紐有限責任公司 人類化抗－ｏｘ４０抗體及其用途
CN107109484B (zh) 2014-11-03 2021-12-14 豪夫迈·罗氏有限公司 用于ox40激动剂治疗的功效预测和评估的方法和生物标志物
BR112017010198A2 (pt) 2014-11-17 2017-12-26 Genentech Inc terapia de combinação compreendendo agonistas de ligação a ox40 e antagonistas de ligação ao eixo de pd-1
US10983128B2 (en) 2015-02-05 2021-04-20 Bristol-Myers Squibb Company CXCL11 and SMICA as predictive biomarkers for efficacy of anti-CTLA4 immunotherapy
GB201506407D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
GB201506409D0 (en) * 2015-04-15 2015-05-27 Williams David G And Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Humanized anti-axl antibodies and their conjugates
SG10201912035YA (en) 2015-04-17 2020-02-27 Bristol Myers Squibb Co Compositions comprising a combination of an anti-pd-1 antibody and another antibody
MY189692A (en) 2015-05-07 2022-02-26 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Anti-ox40 antibodies and methods of use thereof
US20160347848A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Medimmune Limited Therapeutic combinations and methods for treating neoplasia
EP3304079B1 (en) 2015-06-03 2020-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Anti-gitr antibodies for cancer diagnostics
EA201890162A1 (ru) 2015-06-29 2018-07-31 Бристол-Маерс Сквибб Компани Антитела к cd40 с повышенной агонистической активностью
WO2017130076A1 (en) 2016-01-25 2017-08-03 Pfizer Inc. Combination of an ox40 agonist and a 4-1bb agonist monoclonal antibody for treating cancer
US11951175B2 (en) * 2016-02-08 2024-04-09 Synaffix B.V. Bioconjugates containing sulfamide linkers for use in treatment
US11160872B2 (en) * 2017-02-08 2021-11-02 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates

Also Published As

Publication number Publication date
MX2019012464A (es) 2019-12-11
WO2018193102A1 (en) 2018-10-25
EP3612234B1 (en) 2024-03-13
JP7408396B2 (ja) 2024-01-05
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