KR20230005903A - 항-CD79b 면역접합체를 사용하는 방법 - Google Patents

항-CD79b 면역접합체를 사용하는 방법 Download PDF

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제이미 하루에 히라타
리사 무지크
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제넨테크, 인크.
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Abstract

본원에서는 항-CD79b 항체를 포함하는 면역접합체를 Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스) 및 항-CD20 항체(예컨대, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)와 병용으로 사용하여 B 세포 증식 장애(예컨대, 소포 림프종 및 미만성 거대 B 세포 림프종)를 치료하는 방법이 제공된다.

Description

항-CD79b 면역접합체를 사용하는 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 4월 24일에 출원한 미합중국 가출원 제63/015,447호, 2020년 5월 13일에 출원한 미합중국 가출원 제63/024,322호, 2020년 6월 10일에 출원한 미합중국 가출원 제63/037,591호, 2020년 11월 2일에 출원한 미합중국 가출원 제63/108,806호, 및 2020년 12월 2일에 출원한 미합중국 가출원 제63/120,684호의 이익을 주장하며, 그 각각의 내용은 전체가 본원에 원용된다.
ASCII 텍스트 파일 형식으로 서열 목록의 제출
ASCII 텍스트 파일로 아래와 같이 제출한 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 원용된다: 서열 목록의 컴퓨터 판독가능 형태(CRF)(파일 명칭: 146392050840SEQLIST.TXT, 기록된 날짜: 2021년 4월 20일, 크기:　63 KB).
본 개시는 항-CD79b 항체를 Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스) 및 항-CD20 항체(예컨대, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)를 포함하는 면역접합체를 투여함으로써 B 세포 증식성 장애, 예컨대, 소포 림프종(FL) 및 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)를 치료하는 방법에 관한 것이다.
비호지킨 림프종(NHL)은 성인에서 가장 흔한 혈액학적 악성종양이다. NHL은 대부분 B 세포 기원이다. 이는 각기 고유한 특성을 지닌 무통성 림프종 및 공격성 림프종으로 광범위하게 구분되는 다양한 하위 유형의 B 세포 림프종을 포함한다.
소포 림프종(FL)은 무통성 B 세포 림프종의 가장 흔한 하위 유형이며, FL은 B 세포 림프종의 새로 진단된 모든 사례의 약 22%를 차지한다(Armitage et al. (1998) “New approach to classifying non-Hodgkin's lymphomas: clinical features of the major histologic subtypes. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project.” J Clin Oncol. 16:2780-95). 사례의 약 90%는 t(14:18) 전위를 가지는데, 이는 BCL2를 IgH 유전자좌와 병치시키고 Bcl-2의 탈조절된 발현을 초래한다. FL은 현재 이용가능한 치료법으로 치료불가능한 질환으로 남아 있다. CHOP(시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니솔론 또는 프레드니손), CVP(시클로포스파미드, 빈크리스틴, 및 프레드니손), 플루다라빈, 또는 벤다무스틴을 포함하여 일반적으로 사용되는 유도 화학요법에 항-CD20 단일클론 항체인 리툭시맙을 추가한 후(Zelenetz et al. (2014) “Non-Hodgkin’s lymphoma, Version 2.2014.” J Natl Compr Canc Netw. 12:91646; Dreyling et al. (2014). “Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up.” Ann Oncol. 25: iii76-82), 리툭시맙 유지 요법을 실시하는 것은 장기간의 관해 및 개선된 환자 결과를 가져왔다(Salles et al. (2013) “Updated 6 year follow-up of the PRIMA study confirms the benefit of 2-year rituximab maintenance in follicular lymphoma patients responding to frontline immunochemotherapy.” Blood. Abstract 509). 하지만, 화학면역요법을 1차 치료로 사용함으로써 유의적인 치료적 진전이 있었음에도 불구하고, 대부분의 환자는 결국 재발하게 된다. 재발은 불응성이 증가하고 후속 치료 라인에 반응 기간이 감소하는 특징이 있다. 따라서, FL은 충족되지 않은 의학적 요구가 높은 질병으로 남아 있다.
미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)은 가장 흔한 공격성 NHL이고; 매년 진단되는 모든 NHL의 약 30%를 차지한다(Armitage and Weisenburger 1998). 새로 진단된 DLBCL에 대해 가장 일반적으로 리툭시맙과 CHOP(R-CHOP)를 함께 사용하는 면역화학요법의 사용은 모든 연령대의 환자에서 유의적인 생존 개선을 가져왔다(Pfreundschuh et al. 2011; Coiffier et al. 2010). 하지만, DLBCL 환자의 거의 40%는 결국 재발성 질환 또는 1차 요법에 불응성인 질환으로 사망하게 된다. 고위험 국제 예후 지수(IPI)가 있는 환자는 R-CHOP 치료 후 5년 간의 PFS 비율이 40%이다(Zhou et al. 2014). 2차 요법은 리툭시맙 + 이포스파미드, 카르보플라틴, 및 에토포시드 또는 리툭시맙 + 시스플라틴, 시토신 아라비노시드, 및 덱사메타손과 같은 고용량 화학요법 후 자가 줄기세포 이식(SCT)을 포함한다. 환자의 약 절반은 구제 치료 후 완전한 관해에 도달하지 않는다(Gisselbrecht et al. 2010). 또한, 고령 환자 또는 동반 질환이 있는 환자는 종종 상기 공격적인 치료에 부적격한 것으로 간주된다. 따라서, DLBCL은 충족되지 않은 의학적 요구가 높은 질병으로 남아 있다.
이에 따라, 추가적인 치료 옵션을 제공하고 FL 및 DLBCL 환자와 같은 비호지킨 림프종(NHL) 환자에 대한 결과를 개선하기 위한 새로운 치료법이 해당 분야에 필요하다.
특허 출원 및 간행물을 포함하여 본원에서 인용된 모든 문헌은 그 전체가 본원에 원용된다.
일부 양태들에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 인간의 소포 림프종(follicular lymphoma, Fl)을 치료하는 방법으로서: (a) 하기의 화학식을 포함하는 면역접합체로서,
Figure pct00001
,
여기서, Ab는 (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 여기서 p는 1 내지 8인, 면역접합체, (b) 선택적 Bcl-2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (c) 항-CD20 항체의 유효량을 상기 인간에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 인간은 상기 면역접합체, 상기 선택적 Bcl-2 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 항-CD20 항체의 투여 중 또는 투여 후에 완전 반응(CR)을 달성하는, 방법이 제공된다. 일부 구현예들에서, p는 3 내지 4 또는 2 내지 5이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 (ii) 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴-피이크이다. 일부 구현예들에서, 상기 선택적 Bcl-2 억제제는 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 약 1.8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 리툭시맙이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 오비누투주맙이다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 약 1.8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 800 mg의 용량으로 투여되며, 상기 오비누투주맙은 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙의 투여 중 또는 투여 후에 상기 인간의 적어도 약 55%, 적어도 약 57%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 완전 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 완전 반응의 지속 기간은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙의 투여 중 또는 투여 후에 상기 인간의 적어도 약 87%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙의 투여 중 또는 투여 후에 상기 인간의 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 78%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간에서 3등급 이상의 말초 신경병증을 발생시키지 않는다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간에서 종양용해증후군을 발생시키지 않는다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간의 약 64% 이하에서 3등급 또는 4등급의 이상 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간의 약 59% 이하에서 3등급 또는 4등급의 이상 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간의 약 73% 이하에서 3등급 또는 4등급의 이상 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙은 유도기 중에 투여되고, 선택적으로 상기 유도기는 적어도 6회의 21일 주기를 포함한다. 일부 구현예들에서, (i) 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 첫 번째 21일 주기의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 오비누투주맙은 첫 번째 21일 주기의 1일, 8일, 및 15일 차 각각에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여되며, 그리고 (ii) 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 오비누투주맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙은 상기 유도기 중에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예들에서, (i) 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 오비누투주맙 이전에 투여되고, 상기 오비누투주맙은 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크 이전에 투여되며, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 첫 번째 21일 주기의 8일 및 15일 차에 상기 오비누투주맙 이전에 투여되며; 그리고 (ii) 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 오비누투주맙 이전에 투여되고, 상기 오비누투주맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크 이전에 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간에서 완전 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간의 적어도 약 55%, 적어도 약 57%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 완전 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 완전 반응의 지속 기간은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간의 적어도 약 87%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간의 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 78%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 오비누투주맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 유지기 동안 추가로 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 유지기 동안 하루에 한번 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 오비누투주맙은 상기 유지기 동안 두 달에 한번 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 유지기 중 최대 8개월 동안 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 오비누투주맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 두 번째 달의 1일 차에 시작하는 유지기 동안 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 오비누투주맙은 상기 유지기의 최대 24개월 동안 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙은 상기 유지기 중에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 유지기 중 2월, 4월, 6월, 8월, 10월, 12월, 14월, 16월, 18월, 20월, 22월, 및 24월의 각각의 1일 차에 오비누투주맙 이전에 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 서열번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 일라다투주맙 베도틴이다.
다른 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 인간의 소포 림프종(follicular lymphoma, Fl)을 치료하는 방법으로서: (a) 하기의 화학식을 포함하는 약 1.8 mg/kg 용량의 면역접합체로서,
Figure pct00002
,
여기서, Ab는 (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 여기서 p는 1 내지 8인, 면역접합체, (b) 약 800 mg 용량의 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (c) 약 1000 mg 용량의 오비누투주맙의 유효량을 상기 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙의 투여 중 또는 투여 후에 상기 인간의 적어도 약 55%, 적어도 약 57%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 완전 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 완전 반응의 지속 기간은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙의 투여 중 또는 투여 후에 상기 인간의 적어도 약 87%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙의 투여 중 또는 투여 후에 상기 인간의 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 78%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간에서 3등급 이상의 말초 신경병증을 발생시키지 않는다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간에서 종양용해증후군을 발생시키지 않는다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간의 약 64% 이하에서 3등급 또는 4등급의 이상 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간의 약 59% 이하에서 3등급 또는 4등급의 이상 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간의 약 73% 이하에서 3등급 또는 4등급의 이상 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, p는 3 내지 4 또는 2 내지 5이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 (ii) 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴-피이크이다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙은 유도기 중에 투여되고, 선택적으로 상기 유도기는 적어도 6회의 21일 주기를 포함한다. 일부 구현예들에서, (i) 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 첫 번째 21일 주기의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 오비누투주맙은 첫 번째 21일 주기의 1일, 8일, 및 15일 차 각각에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여되며, 그리고 (ii) 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 오비누투주맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙은 상기 유도기 중에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예들에서, (i) 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 오비누투주맙 이전에 투여되고, 상기 오비누투주맙은 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크 이전에 투여되며, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 첫 번째 21일 주기의 8일 및 15일 차에 상기 오비누투주맙 이전에 투여되며; 그리고 (ii) 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 오비누투주맙 이전에 투여되고, 상기 오비누투주맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크 이전에 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간에서 완전 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간의 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 완전 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 완전 반응의 지속 기간은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간의 적어도 약 87%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간의 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 78%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 오비누투주맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 유지기 동안 추가로 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 유지기 동안 하루에 한번 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 오비누투주맙은 상기 유지기 동안 두 달에 한번 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 유지기 중 최대 8개월 동안 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 오비누투주맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 두 번째 달의 1일 차에 시작하는 유지기 동안 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 오비누투주맙은 상기 유지기의 최대 24개월 동안 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙은 상기 유지기 중에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 유지기 중 2월, 4월, 6월, 8월, 10월, 12월, 14월, 16월, 18월, 20월, 22월, 및 24월의 각각의 1일 차에 오비누투주맙 이전에 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 서열번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 일라다투주맙 베도틴이다.
다른 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 인간의 소포 림프종(follicular lymphoma, Fl)을 치료하는 방법으로서: (a) 하기의 화학식을 포함하는 약 1.8 mg/kg 용량의 면역접합체로서,
Figure pct00003
,
여기서, Ab는 (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 여기서 p는 1 내지 8인, 면역접합체, (b) 약 800 mg 용량의 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (c) 약 1000 mg 용량의 오비누투주맙의 유효량을 상기 인간에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 인간은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스, 및 상기 오비누투주맙의 투여 중 또는 투여 후에 완전 반응(CR)을 달성하는, 방법이 제공된다. 일부 구현예들에서, p는 3 내지 4 또는 2 내지 5이다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙의 투여 중 또는 투여 후에 상기 인간의 적어도 약 55%, 적어도 약 57%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 완전 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 완전 반응의 지속 기간은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙의 투여 중 또는 투여 후에 상기 인간의 적어도 약 87%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙의 투여 중 또는 투여 후에 상기 인간의 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 78%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간에서 3등급 이상의 말초 신경병증을 발생시키지 않는다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간에서 종양용해증후군을 발생시키지 않는다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간의 약 64% 이하에서 3등급 또는 4등급의 이상 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간의 약 59% 이하에서 3등급 또는 4등급의 이상 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간의 약 73% 이하에서 3등급 또는 4등급의 이상 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 (ii) 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴-피이크이다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙은 유도기 중에 투여되고, 선택적으로 상기 유도기는 적어도 6회의 21일 주기를 포함한다. 일부 구현예들에서, (i) 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 첫 번째 21일 주기의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 오비누투주맙은 첫 번째 21일 주기의 1일, 8일, 및 15일 차 각각에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여되며, 그리고 (ii) 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 오비누투주맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙은 상기 유도기 중에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예들에서, (i) 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 오비누투주맙 이전에 투여되고, 상기 오비누투주맙은 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크 이전에 투여되며, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 첫 번째 21일 주기의 8일 및 15일 차에 상기 오비누투주맙 이전에 투여되며; 그리고 (ii) 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 오비누투주맙 이전에 투여되고, 상기 오비누투주맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크 이전에 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간에서 완전 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간의 적어도 약 55%, 적어도 약 57%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 완전 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 완전 반응의 지속 기간은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간의 적어도 약 87%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간의 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 78%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 오비누투주맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 유지기 동안 추가로 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 유지기 동안 하루에 한번 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 오비누투주맙은 상기 유지기 동안 두 달에 한번 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 유지기 중 최대 8개월 동안 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 오비누투주맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 두 번째 달의 1일 차에 시작하는 유지기 동안 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 오비누투주맙은 상기 유지기의 최대 24개월 동안 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙은 상기 유지기 중에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 유지기 중 2월, 4월, 6월, 8월, 10월, 12월, 14월, 16월, 18월, 20월, 22월, 및 24월의 각각의 1일 차에 오비누투주맙 이전에 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 서열번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 일라다투주맙 베도틴이다.
다른 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 인간의 소포 림프종(follicular lymphoma, Fl)을 치료하는 방법으로서,유도기 중에 하기의: (a) 약 1.8 mg/kg 용량의 폴라투주맙 베도틴-피이크, (b) 약 800 mg 용량의 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (c) 약 1000 mg 용량의 오비누투주맙의 유효량을 상기 인간에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 인간은 상기 유도기 중에 또는 이후에 완전 반응을 달성하는 방법이 제공된다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 유도기 중에 또는 이후에 상기 인간의 적어도 약 55%, 적어도 약 57%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 완전 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 완전 반응의 지속 기간은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 유도기 중에 또는 이후에 상기 인간의 적어도 약 87%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 유도기 중에 또는 이후에 상기 인간의 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 78%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간에서 3등급 이상의 말초 신경병증을 발생시키지 않는다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간에서 종양용해증후군을 발생시키지 않는다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간의 약 64% 이하에서 3등급 또는 4등급의 이상 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간의 약 59% 이하에서 3등급 또는 4등급의 이상 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간의 약 73% 이하에서 3등급 또는 4등급의 이상 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 유도기는 적어도 6회의 21일 주기를 포함한다. 일부 구현예들에서, (i) 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 첫 번째 21일 주기의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 오비누투주맙은 첫 번째 21일 주기의 1일, 8일, 및 15일 차 각각에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여되며, 그리고 (ii) 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 오비누투주맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙은 상기 유도기 중에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예들에서, (i) 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 오비누투주맙 이전에 투여되고, 상기 오비누투주맙은 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크 이전에 투여되며, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 첫 번째 21일 주기의 8일 및 15일 차에 상기 오비누투주맙 이전에 투여되며; 그리고 (ii) 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 오비누투주맙 이전에 투여되고, 상기 오비누투주맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크 이전에 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 오비누투주맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 유지기 동안 추가로 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 유지기 동안 하루에 한번 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 오비누투주맙은 상기 유지기 동안 두 달에 한번 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 유지기 중 최대 8개월 동안 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 오비누투주맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 두 번째 달의 1일 차에 시작하는 유지기 동안 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 오비누투주맙은 상기 유지기의 최대 24개월 동안 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙은 상기 유지기 중에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 유지기 중 2월, 4월, 6월, 8월, 10월, 12월, 14월, 16월, 18월, 20월, 22월, 및 24월의 각각의 1일 차에 오비누투주맙 이전에 투여된다.
선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 방법은 종양용해증후군(TLS)에 대한 예방적 치료를 실시하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 종양용해증후군(TLS)에 대한 예방적 치료는 치료 시작 전에 요산 감소제 및/또는 수화 요법을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 수화 요법은 하루에 약 2 내지 약 3리터의 유체를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 유체는 치료 시작 전에 약 24시간 내지 약 48시간에 시작하여 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 유체는 경구 또는 정맥내 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 요산 감소제는 알로푸리놀이다. 일부 구현예들에서, 상기 알로푸리놀은 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 첫 번째 용량 전 약 72시간에 시작하여 약 300 mg/일의 용량으로 경구 투여되고, 알로푸리놀의 투여는 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 첫 번째 용량의 투여 후 약 3일 내지 약 7일 동안 지속한다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 방법은 호중구감소증의 3등급 또는 4등급의 이상 반응이 발생하는 경우 과립구 집락 자극 인자(G-CSF)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 인간은 치료의 시작 전에 동부 종양학 협력 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 수행능력 평가 점수가 0, 1, 또는 2이다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 FL은 재발성이거나 또는 FL에 대한 선행 치료에 불응성이다. 일부 구현예들에서, FL에 대한 선행 치료는 항-CD20 단일클론 항체를 포함하는 화학면역 요법을 포함한다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 FL은 CD20 양성으로 조직학적으로 문서화된다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 FL은 플루오로데옥시글루코스(FDG) 친화성(avid) FL이다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 FL은 양전자 방출 단층촬영(PET) 양성 FL이다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 인간은 치료 전에 적어도 하나의 2차원적으로 측정가능한 병변을 갖고, 여기서 상기 병변은 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔 또는 자기 공명 영상(MRI)에 의해 측정된 이의 최대 치수에서 적어도 1.5 센티미터이다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 FL은 3b 등급의 FL이 아니다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 인간은 치료 전에 1등급 초과의 말초 신경병증을 갖지 않는다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 FL은 치료 전에 1, 2 또는 3a의 조직학적 등급을 가진다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 인간은 치료 전에 골수 침범이 있는 FL을 가진다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 인간은 치료 전에 앤아버(Ann Arbor) 1기, 2기, 3기, 또는 4기의 FL을 가진다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 인간은 치료 전에 소포 림프종 국제 예후 지수(Follicular Lymphoma International Prognostic Index, FLIPI) 점수가 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5인 FL을 가진다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 인간은 FL에 대한 적어도 하나의 선행 치료를 받은 적이 있다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 인간은 치료 전에 7 센티미터 초과의 거대 종양을 가진다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 FL은 항-CD20 제제를 포함하는 선행 치료에 대해 불응성이다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 FL은 FL에 대한 제1 치료를 완료한 후 24개월 이내에 진행된다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 인간은 본원에 제공된 방법들에 따른 치료 전에 상기 인간에게 투여된 화학면역요법제로 1차 항 림프종 치료를 시작한지 약 24개월 이내에 FL이 진행되었다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 인간은 본원에 제공된 방법들에 따른 치료 전에 상기 인간에게 투여된 화학면역요법제로 1차 항 림프종 치료를 시작한지 약 24개월 이내에 FL이 진행되지 않았다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 인간은 본원에 제공된 방법들에 따른 치료 전에 1차 또는 2차 항 림프종 치료를 받은 적이 있다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 인간은 본원에 제공된 방법들에 따른 치료 전에 3차 또는 그 이상의 항 림프종 치료를 받은 적이 있다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 인간은 본원에 제공된 방법들에 따른 치료 전에 소포 림프종 국제 예후 지수(Follicular Lymphoma International Prognostic Index, FLIPI) 점수가 0~2인 FL을 가진다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 인간은 본원에 제공된 방법들에 따른 치료 전에 소포 림프종 국제 예후 지수(Follicular Lymphoma International Prognostic Index, FLIPI) 점수가 3~5인 FL을 가진다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 인간은 본원에 제공된 방법들에 따른 치료 전에 불응성 FL을 가진다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 인간은 본원에 제공된 방법들에 따른 치료 전에 비불응성 FL을 가진다.
다른 양태에서, 본원에서는 하기의 화학식을 포함하는 면역접합체를 포함하는, 키트로서,
Figure pct00004
,
여기서, Ab는 (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 여기서 p는 1 내지 8인, 면역접합체를 포함하고, 치료를 필요로 하는 소포 림프종(FL)을 가진 인간을 치료하기 위하여 본원에 제공된 방법들 중 임의의 것에 따라 선택적 Bcl-2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 항-CD20 항체와 병용하여 사용하기 위한, 키트가 제공된다.
다른 양태에서, 본원에서는 하기의 화학식을 포함하는 면역접합체를 포함하는, 키트로서,
Figure pct00005
, 여기서, Ab는 (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 여기서 p는 1 내지 8인, 면역접합체를 포함하고, 치료를 필요로 하는 소포 림프종(FL)을 가진 인간을 치료하기 위하여 본원에 제공된 방법들 중 임의의 것에 따라 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 오비누투주맙과 병용하여 사용하기 위한, 키트가 제공된다.
다른 양태에서, 본원에서는 하기의 화학식을 포함하는 면역접합체로서,
Figure pct00006
, 여기서, Ab는 (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 여기서 p는 1 내지 8이며, 치료를 필요로 하는 소포 림프종(FL)을 가진 인간을 치료하기 위하여 본원에 제공된 방법들 중 임의의 것에 따라 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 오비누투주맙과 병용하여 사용하기 위한, 면역접합체가 제공된다.
다른 양태에서, 본원에서는 하기의 화학식을 포함하는 면역접합체로서,
Figure pct00007
, 여기서, Ab는 (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 여기서 p는 1 내지 8이며, 치료를 필요로 하는 소포 림프종(FL)을 가진 인간을 치료하기 위하여 본원에 제공된 방법들 중 임의의 것에 따라 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 오비누투주맙과 병용하여 약제를 제조하는 데 사용하기 위한, 면역접합체가 제공된다.
선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, p는 3 내지 4 또는 2 내지 5이다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 (ii) 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함한다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 소포 림프종(FL)을 가진 인간을 치료하기 위하여 본원에 제공된 방법들 중 임의의 것에 따라 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 오비누투주맙과 병용하여 사용하기 위한 폴라투주맙 베도틴-피이크를 포함하는, 키트가 제공된다.
다른 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 소포 림프종(FL)을 가진 인간을 치료하기 위하여 본원에 제공된 방법들 중 임의의 것에 따라 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 오비누투주맙과 병용하여 사용하기 위한 폴라투주맙 베도틴-피이크가 제공된다.
다른 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 소포 림프종(FL)을 가진 인간을 치료하기 위하여 본원에 제공된 방법들 중 임의의 것에 따라 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 오비누투주맙과 병용하여 약제를 제조하는 데 사용하기 위한 폴라투주맙 베도틴-피이크가 제공된다.
다른 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 인간의 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 치료하는 방법으로서, (a) 하기의 화학식을 포함하는 면역접합체로서,
Figure pct00008
,
여기서, Ab는 (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 여기서 p는 1 내지 8인, 면역접합체, (b) 선택적 Bcl-2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (c) 항-CD20 항체의 유효량을 상기 인간에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 인간은 상기 면역접합체, 상기 선택적 Bcl-2 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 항-CD20 항체의 투여 중 또는 투여 후에 완전 반응(CR)을 달성하는, 방법이 제공된다. 일부 구현예들에서, p는 3 내지 4 또는 2 내지 5이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 (ii) 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴-피이크이다. 일부 구현예들에서, 상기 선택적 Bcl-2 억제제는 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 약 1.8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 리툭시맙이다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 약 1.8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 800 mg의 용량으로 투여되며, 상기 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 중 또는 투여 후에 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 완전 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 적어도 약 35%, 적어도 약 38%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 100%의 최고의 완전 반응률을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 중 또는 투여 후에 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 42%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 완전 반응 또는 상기 객관적 반응의 지속 기간은 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙의 투여 중 또는 투여 후에 상기 인간의 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 최고의 전체 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 42%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 100%의 6개월의 무진행 생존율을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 후에 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 또는 그 이상 동안 상기 인간을 무진행 생존하게 한다. 일부 구현예들에서, 상기 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 후에 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 또는 그 이상 동안 상기 인간을 생존하게 한다. 일부 구현예들에서, 상기 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 전에 지름 곱의 합(SPD)과 비교하여 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 99%, 또는 100%의 SPD를 감소시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 인간의 약 40% 이하, 약 37% 이하, 약 35% 이하, 또는 약 30% 이하에서 중대한 이상 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙은 유도기 중에 투여되고, 선택적으로 상기 유도기는 적어도 6회의 21일 주기를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 리툭시맙은 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙은 상기 유도기 중에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 리툭시맙 이전에 투여되고, 상기 리툭시맙은 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크 이전에 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간에서 완전 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 이후 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 완전 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 적어도 약 35%, 적어도 약 38%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 100%의 최고의 완전 반응률을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 이후 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 42%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 완전 반응 또는 상기 객관적 반응의 지속 기간은 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간의 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 최고의 전체 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 42%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 100%의 6개월의 무진행 생존율을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 후에 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 또는 그 이상 동안 상기 인간을 무진행 생존하게 한다. 일부 구현예들에서, 상기 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 후에 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 또는 그 이상 동안 상기 인간을 생존하게 한다. 일부 구현예들에서, 상기 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 전에 지름 곱의 합(SPD)과 비교하여 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 99%, 또는 100%의 SPD를 감소시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간의 약 40% 이하, 약 37% 이하, 약 35% 이하, 또는 약 30% 이하에서 중대한 이상 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 리툭시맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 강화기 동안 추가로 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 강화기 동안 하루에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 리툭시맙은 상기 강화기 동안 두 달에 한번 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 리툭시맙은 상기 강화기 중의 최대 8개월 동안 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 리툭시맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 두 번째 달의 1일 차에 시작하는 강화기 동안 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙은 상기 강화기 중에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 강화기 중 2월, 4월, 6월, 및 8월의 각각의 1일 차에 리툭시맙 이전에 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 서열번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 일라다투주맙 베도틴이다.
다른 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 인간의 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 치료하는 방법으로서, (a) 하기의 화학식을 포함하는 약 1.8 mg/kg 용량의 면역접합체로서,
Figure pct00009
,
여기서, Ab는 (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 여기서 p는 1 내지 8인, 면역접합체, (b) 약 800 mg 용량의 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (c) 약 375 mg/m2 용량의 리툭시맙의 유효량을 상기 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 중 또는 투여 후에 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 완전 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 적어도 약 35%, 적어도 약 38%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 100%의 최고의 완전 반응률을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 중 또는 투여 후에 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 42%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 완전 반응 또는 상기 객관적 반응의 지속 기간은 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 중 또는 투여 후에 상기 인간의 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 최고의 전체 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 42%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 100%의 6개월의 무진행 생존율을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 후에 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 또는 그 이상 동안 상기 인간을 무진행 생존하게 한다. 일부 구현예들에서, 상기 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 후에 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 또는 그 이상 동안 상기 인간을 생존하게 한다. 일부 구현예들에서, 상기 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 전에 지름 곱의 합(SPD)과 비교하여 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 99%, 또는 100%의 SPD를 감소시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 인간의 약 40% 이하, 약 37% 이하, 약 35% 이하, 또는 약 30% 이하에서 중대한 이상 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, p는 3 내지 4 또는 2 내지 5이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 (ii) 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴-피이크이다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙은 유도기 중에 투여되고, 선택적으로 상기 유도기는 적어도 6회의 21일 주기를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 리툭시맙은 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙은 상기 유도기 중에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 리툭시맙 이전에 투여되고, 상기 리툭시맙은 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크 이전에 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간에서 완전 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 이후 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 완전 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 적어도 약 35%, 적어도 약 38%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 100%의 최고의 완전 반응률을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 이후 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 42%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 완전 반응 또는 상기 객관적 반응의 지속 기간은 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간의 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 최고의 전체 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 42%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 100%의 6개월의 무진행 생존율을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 후에 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 또는 그 이상 동안 상기 인간을 무진행 생존하게 한다. 일부 구현예들에서, 상기 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 후에 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 또는 그 이상 동안 상기 인간을 생존하게 한다. 일부 구현예들에서, 상기 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 전에 지름 곱의 합(SPD)과 비교하여 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 99%, 또는 100%의 SPD를 감소시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간의 약 40% 이하, 약 37% 이하, 약 35% 이하, 또는 약 30% 이하에서 중대한 이상 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 리툭시맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 강화기 동안 추가로 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 강화기 동안 하루에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 리툭시맙은 상기 강화기 동안 두 달에 한번 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 리툭시맙은 상기 강화기 중의 최대 8개월 동안 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 리툭시맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 두 번째 달의 1일 차에 시작하는 강화기 동안 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙은 상기 강화기 중에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 강화기 중 2월, 4월, 6월, 및 8월의 각각의 1일 차에 리툭시맙 이전에 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 서열번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 일라다투주맙 베도틴이다.
다른 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 인간의 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 치료하는 방법으로서, (a) 하기의 화학식을 포함하는 약 1.8 mg/kg 용량의 면역접합체로서,
Figure pct00010
,
여기서, Ab는 (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 여기서 p는 1 내지 8인, 면역접합체, (b) 약 800 mg 용량의 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (c) 약 375 mg/m2 용량의 리툭시맙의 유효량을 상기 인간에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 인간은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스, 및 상기 리툭시맙의 투여 중 또는 투여 후에 완전 반응(CR)을 달성하는, 방법이 제공된다. 일부 구현예들에서, p는 3 내지 4 또는 2 내지 5이다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 중 또는 투여 후에 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 완전 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 적어도 약 35%, 적어도 약 38%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 100%의 최고의 완전 반응률을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 중 또는 투여 후에 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 42%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 완전 반응 또는 상기 객관적 반응의 지속 기간은 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 중 또는 투여 후에 상기 인간의 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 최고의 전체 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 42%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 100%의 6개월의 무진행 생존율을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 후에 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 또는 그 이상 동안 상기 인간을 무진행 생존하게 한다. 일부 구현예들에서, 상기 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 후에 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 또는 그 이상 동안 상기 인간을 생존하게 한다. 일부 구현예들에서, 상기 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 전에 지름 곱의 합(SPD)과 비교하여 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 99%, 또는 100%의 SPD를 감소시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 인간의 약 40% 이하, 약 37% 이하, 약 35% 이하, 또는 약 30% 이하에서 중대한 이상 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 (ii) 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VH)을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴-피이크이다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙은 유도기 중에 투여되고, 선택적으로 상기 유도기는 적어도 6회의 21일 주기를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 리툭시맙은 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙은 상기 유도기 중에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 리툭시맙 이전에 투여되고, 상기 리툭시맙은 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크 이전에 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간에서 완전 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 이후 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 완전 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 적어도 약 35%, 적어도 약 38%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 100%의 최고의 완전 반응률을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 이후 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 42%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 완전 반응 또는 상기 객관적 반응의 지속 기간은 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간의 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 최고의 전체 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 42%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 100%의 6개월의 무진행 생존율을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 후에 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 또는 그 이상 동안 상기 인간을 무진행 생존하게 한다. 일부 구현예들에서, 상기 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 후에 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 또는 그 이상 동안 상기 인간을 생존하게 한다. 일부 구현예들에서, 상기 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 전에 지름 곱의 합(SPD)과 비교하여 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 99%, 또는 100%의 SPD를 감소시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간의 약 40% 이하, 약 37% 이하, 약 35% 이하, 또는 약 30% 이하에서 중대한 이상 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 리툭시맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 강화기 동안 추가로 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 강화기 동안 하루에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 리툭시맙은 상기 강화기 동안 두 달에 한번 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 리툭시맙은 상기 강화기 중의 최대 8개월 동안 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 리툭시맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 두 번째 달의 1일 차에 시작하는 강화기 동안 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙은 상기 강화기 중에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 강화기 중 2월, 4월, 6월, 및 8월의 각각의 1일 차에 리툭시맙 이전에 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 서열번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 일라다투주맙 베도틴이다.
다른 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 인간의 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 치료하는 방법으로서,유도기 중에 하기의: (a) 약 1.8 mg/kg 용량의 폴라투주맙 베도틴-피이크, (b) 약 800 mg 용량의 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (c) 약 375 mg/m2 용량의 리툭시맙의 유효량을 상기 인간에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 인간은 상기 유도기 중에 또는 이후에 완전 반응을 달성하는 방법이 제공된다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 유도기 중에 또는 이후에 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 완전 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 적어도 약 35%, 적어도 약 38%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 100%의 최고의 완전 반응률을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 유도기 중에 또는 이후에 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 42%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 완전 반응 또는 상기 객관적 반응의 지속 기간은 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 유도기 중에 또는 이후에 상기 인간의 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 최고의 전체 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 42%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 100%의 6개월의 무진행 생존율을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 후에 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 또는 그 이상 동안 상기 인간을 무진행 생존하게 한다. 일부 구현예들에서, 상기 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 후에 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 또는 그 이상 동안 상기 인간을 생존하게 한다. 일부 구현예들에서, 상기 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 전에 지름 곱의 합(SPD)과 비교하여 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 99%, 또는 100%의 SPD를 감소시킨다. 일부 구현예들에서, 복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 인간의 약 40% 이하, 약 37% 이하, 약 35% 이하, 또는 약 30% 이하에서 중대한 이상 반응을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 유도 단계는 적어도 6회 21일 사이클을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 리툭시맙은 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙은 상기 유도기 중에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 리툭시맙 이전에 투여되고, 상기 리툭시맙은 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크 이전에 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 리툭시맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 강화기 동안 추가로 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 강화기 동안 하루에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 리툭시맙은 상기 강화기 동안 두 달에 한번 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 리툭시맙은 상기 강화기 중의 최대 8개월 동안 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 리툭시맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 두 번째 달의 1일 차에 시작하는 강화기 동안 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙은 상기 강화기 중에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 강화기 중 2월, 4월, 6월, 및 8월의 각각의 1일 차에 리툭시맙 이전에 투여된다.
선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 방법은 종양용해증후군(TLS)에 대한 예방적 치료를 실시하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 종양용해증후군(TLS)에 대한 예방적 치료는 치료 시작 전에 요산 감소제 및/또는 수화 요법을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 수화 요법은 하루에 약 2 내지 약 3리터의 유체를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 유체는 치료 시작 전에 약 24시간 내지 약 48시간에 시작하여 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 유체는 경구 또는 정맥내 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 요산 감소제는 알로푸리놀이다. 일부 구현예들에서, 상기 알로푸리놀은 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 첫 번째 용량 전 약 72시간에 시작하여 약 300 mg/일의 용량으로 경구 투여되고, 알로푸리놀의 투여는 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 첫 번째 용량의 투여 후 약 3일 내지 약 7일 동안 지속한다.
선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 방법은 호중구감소증의 3등급 또는 4등급의 이상 반응이 발생하는 경우 과립구 집락 자극 인자(G-CSF)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 방법은 호중구감소증의 3등급 또는 4등급의 이상 반응이 발생하는 경우 혈소판 수혈을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 인간은 치료의 시작 전에 동부 종양학 협력 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 수행능력 평가 점수가 0, 1, 또는 2이다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 DLBCL은 재발성이거나 또는 DLBCL에 대한 선행 치료에 불응성이다. 일부 구현예들에서, DLBCL에 대한 선행 치료는 항-CD20 단일클론 항체를 포함하는 화학면역 요법을 포함한다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 DLBCL은 CD20 양성으로 조직학적으로 문서화된다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 DLBCL은 플루오로데옥시글루코스(FDG) 친화성(avid) DLBCL이다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 DLBCL은 양전자 방출 단층촬영(PET) 양성 DLBCL이다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 인간은 치료 전에 적어도 하나의 2차원적으로 측정가능한 병변을 갖고, 여기서 상기 병변은 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔 또는 자기 공명 영상(MRI)에 의해 측정된 이의 최대 치수에서 적어도 1.5 센티미터이다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 인간은 무통성 질병이 DLBCL로 변형된 이력을 가지지 않는다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 인간은 치료 전 1등급 초과의 말초 신경병증을 갖지 않는다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 인간은 치료 전에 앤아버(Ann Arbor) 1기, 2기, 3기, 또는 4기의 DLBCL을 가진다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 인간은 치료 전에 국제 예후 지수(International Prognostic Index, IPI) 점수가 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5인 DLBCL을 가진다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 인간은 DLBCL에 대한 적어도 하나의 선행 치료를 받은 적이 있다. 일부 구현예들에서, DLBCL에 대한 선행 치료는 DLBCL에 대한 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포 치료를 포함한다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 인간은 치료 전에 7 센티미터 이상의 거대 종양을 가진다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 인간은 외부 결절성 질병을 가진다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 DLBCL은 항-CD20 제제를 포함하는 선행 치료에 대해 불응성이다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 인간에게 투여된 DLBCL에 대한 마지막 선행 치료 후 약 6개월 이내에 상기 DLBCL이 반응하지 않거나, 진행되거나, 재발했다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 인간에게 투여된 DLBCL에 대한 제1 선행 치료 후 약 6개월 이내에 상기 DLBCL이 반응하지 않거나, 진행되거나, 재발했다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 인간은 활성화된 B 세포(ABC)의 기원 세포가 있는 DLBCL을 가진다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 인간은 배 중심 B 세포(GCB)의 기원 세포가 있는 DLBCL을 가진다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 DLBCL은 BCL2 양성 DLBCL이다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 DLBCL은 BCL2 음성 DLBCL이다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 DLBCL은 이중 표현형 DLBCL이다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 DLBCL은 이중 표현형 DLBCL이 아니다.
다른 양태에서, 본원에서는 하기의 화학식을 포함하는 면역접합체를 포함하는, 키트로서,
Figure pct00011
,
여기서, Ab는 (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 여기서 p는 1 내지 8인, 면역접합체를 포함하고, 치료를 필요로 하는 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 가진 인간을 치료하기 위하여 본원에 제공된 방법들 중 임의의 것에 따라 선택적 Bcl-2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 항-CD20 항체와 병용하여 사용하기 위한, 키트가 제공된다.
다른 양태에서, 본원은 다음 화학식을 포함하는 면역접합체를 포함하는 키트를 제공하고:
Figure pct00012
, 여기서, Ab는 (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 여기서 p는 1 내지 8인, 면역접합체를 포함하고, 치료를 필요로 하는 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 가진 인간을 치료하기 위하여 본원에 제공된 방법들 중 임의의 것에 따라 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 리툭시맙과 병용하여 사용하기 위한, 키트가 제공된다.
다른 양태에서, 본원에서는 하기의 화학식을 포함하는 면역접합체로서,
Figure pct00013
, 여기서, Ab는 (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 여기서 p는 1 내지 8이며, 치료를 필요로 하는 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 가진 인간을 치료하기 위하여 본원에 제공된 방법들 중 임의의 것에 따라 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 리툭시맙과 병용하여 사용하기 위한, 면역접합체가 제공된다.
다른 양태에서, 본원에서는 하기의 화학식을 포함하는 면역접합체로서,
Figure pct00014
, 여기서, Ab는 (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 여기서 p는 1 내지 8이며, 치료를 필요로 하는 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 가진 인간을 치료하기 위하여 본원에 제공된 방법들 중 임의의 것에 따라 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 리툭시맙과 병용하여 약제를 제조하는 데 사용하기 위한, 면역접합체가 제공된다.
선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, p는 3 내지 4 또는 2 내지 5이다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 (ii) 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함한다. 선행하는 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)을 가진 인간을 치료하기 위하여 본원에 제공된 방법들 중 임의의 것에 따라 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 리툭시맙과 병용하여 사용하기 위한 폴라투주맙 베도틴-피이크를 포함하는, 키트가 제공된다.
다른 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 가진 인간을 치료하기 위하여 본원에 제공된 방법들 중 임의의 것에 따라 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 리툭시맙과 병용하여 사용하기 위한 폴라투주맙 베도틴-피이크가 제공된다.
다른 양태에서, 본원에서는 치료를 필요로 하는 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 가진 인간을 치료하기 위하여 본원에 제공된 방법들 중 임의의 것에 따라 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 리툭시맙과 병용하여 약제를 제조하는 데 사용하기 위한 폴라투주맙 베도틴-피이크가 제공된다.
특허 또는 출원 파일은 유색으로 작성된 적어도 하나의 도면을 포함한다. 유색 도면(들)을 갖는 본 특허 또는 특허 출원 공보의 사본은 요구 및 수수료의 납부 시에 사무국에 의해 제공될 것이다.
도 1a-도 1b는 실시예 1에 기재된 연구 설계의 도면을 제공한다. 도 1a는 실시예 1에 기재된 연구의 용량 증량 단계(단계 Ib)의 도면을 도시한다. 도 1b는 실시예 1에 기재된 연구의 확장 단계(단계 Ib)의 도면을 도시한다. 도 1a-도 1b에서, C= 주기; CR= 완전 반응; D = 일; D1C6= 주기 6의 1일; DLBCL = 미만성 거대 B 세포 림프종; EOI = 유도 종료; FL = 소포 림프종; G = 오비누투주맙; IV = 정맥내; M　= 월; PO = 경구로; 폴라 = 폴라투주맙 베도틴; PR = 부분 반응; QD = 하루에 한번; R = 리툭시맙; RP2D = 권장되는 단계 II 용량; SD = 안정 질환; V = 베네토클락스이다. a유도 치료가 완료된 후, 모든 환자는 EOI에서 반응이 평가될 때까지 매일 베네토클락스 치료(1월 동안)를 계속 받는다. 베네토클락스는 EOI에서의 반응 평가에서 환자가 유도 후 치료에 적합하지 않음을 나타내는 경우 중단된다.
도 2a-도 2b는 실시예 1에 기재된 연구에 사용된 투여 요법의 도면을 제공한다. 도 2a는 FL 및 DLBCL 환자에 대한 유도 투여 요법을 도시한다. 도 2b는 각각 "유지" 및 "강화"로 지칭되는 FL 및 DLBCL 환자에 대한 유도 후 투여 요법을 도시한다.
도 3a-도 3b는 실시예 1에 기재된 연구의 용량 증량 단계에 사용된 용량 증량 계획의 도면을 도시한다. 도 3a는 연구의 FL 용량 증량 단계에 사용된 용량 증량 계획의 도면을 도시한다. 고정 용량의 오비누투주맙과 병용하여 투여된 폴라투주맙 베도틴 및 베네토클락스의 용량 증량은 3 + 3 설계를 사용하여 실시되었다. 도 3b는 연구의 DLBCL 용량 증량 단계에 사용된 용량 증량 계획의 도면을 도시한다. 베네토클락스의 용량은 지시된 바와 같이 증량되었다.
도 4a-도 4b는 실시예 1에 기재된 연구에서 FL 환자에게 오비누투주맙 주입을 실시하기 위한 지침을 요약한 도면을 제공한다. 도 4a는 오비누투주맙의 제1 주입을 실시하기 위한 지침을 제공한다. a모든 환자는 제1 오비누투주맙을 주입하기 전에 경구 코르티코스테로이드, 항히스타민제, 및 경구 진통제/해열제로 전체 예비투약을 받는다. b지지 치료는, 이전 4시간 이내에 투여되지 않은 한, 아세트아미노펜/파라세타몰 및 항히스타민제, 예컨대, 디펜히드라민을 포함한다. IV 식염수가 지시될 수 있다. 기관지 경련, 두드러기 또는 호흡 곤란의 경우, 환자는 항히스타민제, 산소, 코르티코스테로이드(예컨대, 100 mg의 경구 프레드니손 또는 등가물), 및/또는 기관지 확장제를 필요로 할 수 있다. IRR = 주입 관련 반응; IV = 정맥내. 도 4b는 오비누투주맙의 제2 및 후속 주입을 실시하기 위한 지침을 제공한다. a환자는 오비누투주맙을 주입하기 전에 경구 코르티코스테로이드, 항히스타민제, 및 경구 진통제/해열제로 전체 예비투약을 받는다. 재발성 3 등급의 IRR의 경우, 오비누투주맙을 중단할 수 있다. b쌕쌕거림, 두드러기, 또는 기타 아나필락시스 증상을 경험하는 환자는 모든 후속 용량을 투여하기 전에 전체 예비투약을 받는다.
도 5a-도 5b는 실시예 1에 기재된 연구의 FL 용량 증량 단계에 대한 유효성 결과를 제공한다. 도 5a는 초기 선별검사(왼쪽 패널) 및 유도 치료 종료(오른쪽 패널) 시 코호트 1에 등록된 FL 환자의 PET/CT 이미지를 도시하며, 이는 자궁경부, 겨드랑이, 종격동, 및 복부 림프절에서 유의한 신호 감소를 발생시켰다. 도 5b는 코호트에 의해 분리된 기준선과 비교하여 유도 종료 시 CT 스캔에 의한 수직 거리의 합(SPD)의 퍼센트 변화를 요약하는 워터폴 플롯(waterfall plot)이다. P = 폴라투주맙 베도틴(관련 숫자는 mg/kg 단위의 용량을 지시함), V = 베네토클락스(관련 숫자는 mg 단위의 용량을 지시함), O = 오비누투주맙(관련 숫자는 mg 단위의 용량을 지시한).
도 6은 실시예 1~2에 기재된 연구 설계를 도시한 도면을 제공한다. 실시예 2에 기재된 중간 분석에 포함된 안전성 및 유효성 평가 대상 모집단의 환자 수가 제공된다. RP2D = 권장되는 II상 용량; 폴라 = 폴라투주맙 베도틴; 베네 = 베네토클락스; G = 오비누투주맙; IV = 정맥내; PO = 경구; CR = 완전 반응; PR = 부분 반응; SD = 안정 질환.
도 7은 실시예 2에 기재된 중간 분석에서 유효성 평가 대산 모집단의 각 환자에 대한 반응까지의 시간 및 반응 지속 기간을 도시한 스윔레인 플롯을 제공한다. 반응은 수정된 루가노 2014 기준에 따라 조사자가 평가하였다. 연구 치료 시작 후 시간은 x축(월)에 표시된다. 각 수평 막대는 개별 환자를 나타낸다. 범례에 나타낸 기호는 오비누투주맙(G) 치료 마지막 날, 폴라투주맙 베도틴(폴라) 치료 마지막 날, 베네토클락스(베네) 치료의 마지막 날, 부분 반응(PR)의 발생 시간, 및 완전 반응(CR) 발생 시간. 별 표시는 치료 중인 환자를 나타낸다.
도 8은 실시예 3에 기재된 1차 분석 당시의 실시예 1에 기재된 Ib/II상 연구의 연구 모집단에 대한 개요를 제공한다. RP2D = 권장되는 II상 용량.
도 9는 실시예 1 및 실시예 3에 기재된 Ib/II상 연구에서 5% 이상의 환자에서 발생한 3~4 등급의 이상 반응에 대한 요약을 제공한다. 이상 반응은 선호 용어로 보고된다. 연구의 유도 또는 강화 단계 동안 G-CSF 또는 혈소판 수혈을 받은 환자의 수 및 백분율이 그래프에 제공된다. SOC = 기관계 대분류.
도 10은 실시예 1 및 실시예 3에 기재된 Ib/II 상 연구의 유효성 평가 대상 모집단에서 관찰된 반응까지의 시간 및 INV 평가된 반응의 지속 기간을 도시한 스윔레인 플롯을 제공한다. 각 막대는 개별 환자를 나타낸다. 치료 시작 후 개월수가 x축에 제공된다.
도 11은 실시예 1 및 실시예 3에 기재된 Ib/II상 연구에서 환자의 무진행 생존(PFS) 분석을 도시한다. PFS 시간의 중앙값(개월) 및 6개월 PFS 비율이 그래프에 제공된다. x축에 표시된 각 시간에 위험에 처한 환자의 수는 그래프 아래에 제공된다. CI = 신뢰 구간. PFS는 조사자가 평가하였다.
도 12는 실시예 1 및 실시예 3에 기재된 Ib/II상 연구에서 환자에 대한 유도 종료(EOI) 시 직경의 곱(SPD; 조사자에 의해 평가됨)의 합에서의 백분율 변화를 도시한다. 수정된 루가노 기준을 사용하여 평가한 해당 반응이 각 환자에 대해 표시된다.
도 13은 실시예 1, 실시예 2, 및 실시예 4에 기재된 연구 설계를 도시한 도면을 제공한다. *21일 주기. CR, 완전 반응; G, 오비누투주맙; IV, 정맥내; PO, 경구 투여; 폴라, 폴라투주맙 베도틴; PR, 부분 반응; RP2D, 권장되는 2상 용량; SD, 안정 질환; 베네, 베네토클락스.
도 14는 실시예 4에 기재된 1차 분석 모집단에 대한 요약을 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "폴라투주맙 베도틴"은 IUPHAR/BPS 번호 8404, KEGG 번호 D10761, 또는 CAS 등록 번호 1313206-42-6을 갖는 항-CD79b 면역접합체를 지칭한다. 폴라투주맙 베도틴-피이크는 또한 “폴라투주맙 베도틴-피이크”, “huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE”, “DCDS4501A”, 또는 “RG7596”와 함께 지칭된다.
본원에서는, 치료를 필요로 하는 인간의 소포 림프종(FL)을 치료하는 방법으로서: (a) 하기의 화학식을 포함하는 면역접합체로서,
Figure pct00015
,
여기서, Ab는 (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 여기서 p는 1 내지 8인, 면역접합체, (b) Bcl-2 억제제, 및 (c) 항-CD20 항체의 유효량을 상기 인간에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 인간은 치료 중 또는 치료 후에 완전 반응(CR)을 달성하는, 방법이 제공된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 면역접합체는 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE이다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴-피이크(CAS 등록 번호 1313206-42-6)이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 면역접합체는 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE이다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴-피이크(CAS 등록 번호 1313206-42-6)이다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴-피이크이다. 일부 구현예들에서, 상기 Bcl-2 억제제는 베네토클락스이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 인간화 B-Ly1 항체이다. 일부 구현예들에서, 상기 인간화 B-Ly1 항체는 오비누투주맙이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 리툭시맙이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 오파투무맙, 유블리툭시맙, 및/또는 이브리투모맙 티욱세탄이다.
또한, 본원에서는 치료를 필요로 하는 인간의 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 치료하는 방법으로서, (a) 하기의 화학식을 포함하는 면역접합체로서,
Figure pct00016
,
여기서, Ab는 (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 여기서 p는 1 내지 8인, 면역접합체, (b) Bcl-2 억제제, 및 (c) 항-CD20 항체의 유효량을 상기 인간에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 인간은 치료 중 또는 치료 후에 완전 반응(CR)을 달성하는, 방법이 제공된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 면역접합체는 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE이다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴-피이크(CAS 등록 번호 1313206-42-6)이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 면역접합체는 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE이다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴-피이크(CAS 등록 번호 1313206-42-6)이다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴-피이크이다. 일부 구현예들에서, 상기 Bcl-2 억제제는 베네토클락스이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 리툭시맙이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 오파투무맙, 유블리툭시맙, 및/또는 이브리투모맙 티욱세탄이다.
I. 일반적인 기술
본 발명의 실시는 달리 지시되지 않는 한, 해당 분야의 기술에 속하는 분자 생물학(재조합 기술 포함), 미생물학, 세포 생물학, 생화학 및 면역학의 통상적인 기술을 사용할 것이다. 이러한 기술은 문헌들, 예컨대, “Molecular Cloning: A Laboratory Manual”, second edition (Sambrook et al., 1989); “Oligonucleotide Synthesis” (M. J. Gait, ed., 1984); “Animal Cell Culture” (R. I. Freshney, ed., 1987); “Methods in Enzymology” (Academic Press, Inc.); “Current Protocols in Molecular Biology” (F. M. Ausubel et al., eds., 1987, and periodic updates); “PCR: The Polymerase Chain Reaction”, (Mullis et al., ed., 1994); “A Practical Guide to Molecular Cloning” (Perbal Bernard V., 1988); “Phage Display: A Laboratory Manual (Barbas et al., 2001)에서 충분하게 설명되어 있다.
II. 정의
본 발명을 상세하게 설명하기 전, 본 발명은 특정 조성물 또는 생물학적 시스템에 한정되지 않으며, 이들은 당연히, 달라질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본원에서 이용된 용어는 단지 특정한 구현예를 설명하기 위한 것이고, 한정하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해된다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태(“a”, “an” 및 “the”)는 문맥에서 별도로 명시되지 않으면, 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들면, “분자”에 대한 언급은 두 개 또는 그 이상의 이런 분자의 조합 등을 임의적으로 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약"은 본 발명의 기술 분야의 당업자에게 널리 공지된 바와 같이, 각각의 값에 대한 통상적인 오차 범위를 지칭한다. 본원에서 값 또는 파라미터에서 “약”에 대한 언급은 상기 값 또는 파라미터 그 자체에 관계하는 구현예를 포함한다(및 설명한다).
본원에서 설명된 발명의 양태 및 구현예는 “포함하는”, “구성되는” 및 “필수적으로 구성되는” 양태 및 구현예를 포함하는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "CD79b"는 달리 명시되지 않는 한 영장류(예를 들어, 인간, 사이노몰구스 원숭이("cyno")) 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트)와 같은 포유동물을 비롯한 임의의 척추동물 출처로부터 얻은 임의의 천연 CD79b를 지칭한다. 인간 CD79b는 또한 본원에서 "Igβ", "B29", "DNA225786" 또는 "PRO36249"로 지칭된다. 신호 서열을 포함하는 예시적인 CD79b 서열은 서열번호 1에 제시된다. 신호 서열이 없는 예시적인 CD79b 서열은 서열번호 2에 제시된다. 용어 "CD79b"는 "전장(full-length)," 가공되지 않은 CD79b뿐만 아니라 세포에서의 가공으로 인해 발생되는 CD79b의 모든 형태를 포함한다. 이 용어는 또한 CD79b의 자연 발생 변이체, 예를 들어 스플라이스 변이체, 대립유전자 변이체 및 이소형을 포함한다. 본원에 기재된 CD79b 폴리펩티드는 다양한 출처, 예를 들어, 인간 조직 유형 또는 다른 출처로부터 단리되거나 재조합 또는 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. "천연 서열 CD79b 폴리펩티드"는 자연 유래의 상응하는 CD79b 폴리펩티드와 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함한다. 이러한 천연 서열 CD79b 폴리펩티드는 자연으로부터 단리될 수 있거나 재조합 또는 합성 수단에 의해 생성될 수 있다. 용어 "천연 서열 CD79b 폴리펩티드"는 구체적으로 특정 CD79b 폴리펩티드의 자연 발생 절두 또는 분비된 형태(예를 들어, 세포외 도메인 서열), 상기 폴리펩티드의 자연 발생 변이체 형태(예를 들어, 선택적으로 스플라이싱된 형태) 및 자연 발생 대립유전자 변이체를 포함한다.
본원에서 사용되는 "CD20"은 인간 B 림프구 항원 CD20(CD20, B-림프구 표면 항원 B1, Leu-16, Bp35, BM5 및 LF5로도 공지됨; 서열은 스위스프롯(SwissProt) 데이터베이스 항목 P11836에 특성화되어 있음)을 지칭하며, pre-B 및 성숙한 B 림프구에 위치한 약 35kD의 분자량을 갖는 소수성 막횡단 단백질이다. (Valentine, M.A., et al., J. Biol. Chem. 264(19) (1989 11282-11287; Tedder, T.F., et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (1988) 208-12; Stamenkovic, I., et al., J. Exp. Med. 167 (1988) 1975-80; Einfeld, D.A. et al., EMBO J. 7 (1988) 711-7; Tedder, T.F., et al., J. Immunol. 142 (1989) 2560-8). 이에 상응하는 인간 유전자는 막 스패닝 4-도메인, 하위계열 A, 구성요소 1(Membrane-spanning 4-domains, subfamily A, member 1)로서, MS4A1로도 공지되어 있다. 이 유전자는 막 스패닝 4A 유전자 계열의 구성요소를 부호화한다. 이 초기 단백질 계열의 구성요소는 공통적인 구조적 특성 및 유사한 인트론/엑손 스플라이스 경계를 특징으로 하며 조혈 세포 및 비림프 조직들 사이에서 독특한 발현 패턴을 나타낸다. 이 유전자는 B 세포의 형질 세포로의 발달 및 분화에 일정한 역할을 하는 B 림프구 표면 분자를 부호화한다. 이 계열의 구성요소는 계열 구성요소들의 클러스터에서 11q12에 국재화되어 있다. 이 유전자의 선택적 스플라이싱은 동일한 단백질을 부호화하는 두 개의 전사체 변이체를 생성한다.
용어 "CD20" 및 "CD20 항원"은 본원에서 호환적으로 사용되며, 세포에 의해 자연적으로 발현되거나 CD20 유전자로 형질감염된 세포 상에서 발현되는 인간 CD20의 임의의 변이체, 이소형 및 종 상동체를 포함한다. CD20 항원에 대한 본 발명의 항체의 결합은 CD20을 비활성화함으로써 CD20을 발현하는 세포(예를 들어, 종양 세포)의 사멸을 매개한다. CD20을 발현하는 세포의 사멸은 하나 이상의 하기 기전에 의해 발생할 수 있다: 세포사/세포사멸 유도, ADCC 및 CDC. 해당 분야에 공지된 바와 같이 CD20의 동의어는 B 림프구 항원 CD20, B 림프구 표면 항원 B1, Leu-16, Bp35, BM5 및 LF5를 포함한다.
용어 "CD20 항원의 발현"은 세포, 예를 들어 T- 또는 B 세포에서 CD20 항원의 유의한 수준의 발현을 나타내고자 하는 것이다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법에 따라 치료받는 환자는 B 세포 종양 또는 암에 대해 유의한 수준의 CD20을 발현한다. "CD20 발현 암"을 갖는 환자는 해당 분야에 공지된 표준 분석법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, CD20 항원 발현은 면역조직화학(IHC) 검출, FACS를 사용하여 또는 상응하는 mRNA의 PCR 기반 검출을 통해 측정된다.
"친화도"는 분자(예를 들어, 항체)의 단일 결합 부위와 이의 결합 짝(예를 들어, 항원) 사이의 비공유 상호작용의 총합 강도를 지칭한다. 다른 언급이 없는 한, 본원에서 사용되는 “결합 친화도”란 결합 쌍의 구성요소들간(예컨대, 항체와 항원)의 1:1 상호작용을 반영한 고유한 결합 친화도를 지칭한다. 분자 X의 그 짝 Y에 대한 친화도는 일반적으로 해리 상수(Kd)로 나타낼 수 있다. 친화도는 본원에 기재된 것을 포함하여 당업계에 공지된 일반적인 방법에 의해 측정 될 수 있다. 결합 친화도를 측정하기 위한 구체적인 설명적 및 예시적 구현예는 아래에 기재되어 있다.
"친화도 성숙된" 항체는 하나 이상의 초가변 영역(HVR)에 하나 이상의 변경을 보유하지 않는 모 항체와 비교하여 이러한 변경이 있는 항체를 지칭하며, 이러한 변경은 항원에 대한 항체의 친화도를 개선한다.
본원에서 용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되며 원하는 항원 결합 활성을 나타내는 한 단일클론 항체, 다클론 항체, 다중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 항체) 및 항체 단편을 포함하는(그러나 이에 제한되지 않음) 다양한 항체 구조를 포함한다.
"항체 단편"은 원형 항체가 결합하는 항원에 결합하는 원형 항체의 일부를 포함하는 원형 항체 이외의 분자를 지칭한다. 항체 단편의 예는 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2; 디아바디; 선형 항체; 단일쇄 항체 분자(예를 들어, scFv); 및 항체 단편들로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
참조 항체와 "동일한 에피토프에 결합하는 항체"는 경쟁 분석에서 참조 항체의 그 항원에 대한 결합을 50% 이상 차단하는 항체를 지칭하며, 반대로, 참조 항체는 경쟁 분석에서 이러한 항체의 그 항원에 대한 결합을 50% 이상 차단한다. 예시적인 경쟁 분석이 본원에서 제공된다.
용어 “에피토프”는 항체가 결합하는 항원 분자 상의 특정 부위를 지칭한다.
용어 "키메라" 항체는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 출처 또는 종들로부터 유래되는 반면, 중쇄 및/또는 경쇄의 나머지는 상이한 출처 또는 종들로부터 유래되는 항체를 지칭한다.
항체의 "분류(class)"란 항체의 중쇄가 보유하는 불변 도메인 또는 불변 영역의 유형을 지칭한다. 항체에는 5가지 주요 분류가 있으며: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 그리고 이들중 몇몇은 서브클래스(이소형), 예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2로 추가로 세분화될 수 있다. 상이한 클래스의 면역글로불린에 해당하는 중쇄 불변 도메인들은 각각 a, d, e, g, 및 m로 불린다.
용어 "항-CD79b 항체" 또는 "CD79b에 결합하는 항체"는 항체가 CD79b를 표적함에 있어서 진단제 및/또는 치료제로서 유용하도록 충분한 친화도로 CD79b에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 바람직하게는, 관련되지 않은 비 CD79b 단백질에 대한 항-CD79b 항체의 결합 정도는, 예를 들어, 방사성면역분석법(RIA)으로 측정시 CD79b에 대한 항체의 결합의 약 10% 미만이다. 특정 구현예들에서, CD79b에 결합하는 항체는 ≤ 1 μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, 또는 ≤ 0.1 nM의 해리 상수(Kd)를 가진다. 특정 구현예들에서, 항-CD79b 항체는 상이한 종들의 CD79b 사이에 보존되는 CD79b의 에피토프에 결합한다.
본 발명에 따른 용어 "항-CD20 항체"는 항체가 CD20을 표적함에 있어서 진단제 및/또는 치료제로서 유용하도록 충분한 친화도로 CD20에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 바람직하게는, 관련되지 않은 비 CD20 단백질에 대한 항-CD20 항체의 결합 정도는, 예를 들어, 방사성면역분석법(RIA)으로 측정시 CD20에 대한 항체의 결합의 약 10% 미만이다. 특정 구현예들에서, CD20에 결합하는 항체는 ≤ 1 μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, 또는 ≤ 0.1 nM의 해리 상수(Kd)를 가진다. 특정 구현예들에서, 항-CD20 항체는 상이한 종들의 CD20 사이에 보존되는 CD20의 에피토프에 결합한다.
"단리된" 항체는 자연 환경의 구성요소에서 분리된 항체이다. 일부 구현예들에서, 항체는 예를 들어 전기영동(예를 들어, SDS-PAGE, 등전점(IEF), 모세관 전기영동) 또는 크로마토그래피(예를 들어, 이온 교환 또는 역상 HPLC)로 결정하였을 때 95% 또는 99% 초과의 순도로 정제된다. 항체 순도를 평가하는 방법들을 검토하려면, 예컨대 Flatman et al., J. Chromatogr. B 848:79-87 (2007)을 참조한다. 항체의 “가변 영역” 또는 “가변 도메인”은 항체의 중쇄 또는 경쇄의 아미노 말단 도메인을 지칭한다. 중쇄의 가변 도메인은 “VH”로서 지칭될 수 있다. 경쇄의 가변 도메인은 “VL”로서 지칭될 수 있다. 이들 도메인은 일반적으로, 항체의 최대 가변 부분이고 항원 결합 부위를 내포한다.
"항-CD79b 항체를 부호화하는 단리된 핵산"은, 단일 벡터 또는 별도의 벡터에 있는 이러한 핵산 분자를 포함하는, 항체 중쇄 및 경쇄(또는 이의 단편)를 부호화하는 하나 이상의 핵산 분자, 및 숙주 세포의 하나 이상의 위치에 존재하는 이러한 핵산 분자(들)을 지칭한다.
용어 “단일클론 항체(monoclonal antibody)”는 본원에서 이용된 바와 같이 실질적으로 동질 항체의 모집단으로부터 수득한 항체, 예를 들어, 이러한 모집단을 포함하는 개별 항체는 동일하거나 및/또는 동일한 에피토프에 결합하지만, 예로써, 자연 발생적 돌연변이를 포함하는 또는 모노클로날 항체 제재를 제조하는 동안 발생되는 가능한 변이체 항체의 경우는 제외되며, 이러한 변이체들은 일반적으로 소량 존재한다. 상이한 결정부위(에피토프)에 대해 지시된 상이한 항체를 통상적으로 포함하는 다클론 항체 제제와 반대로, 단일클론 항체 제제의 각각의 단일클론 항체는 항원 상의 단일 결정부위에 대해 지시된다. 따라서, 수식어 "단일클론(monoclonal)"은 실질적으로 동질성 항체 모집단으로부터 수득되는 항체의 특성을 나타내며, 임의의 특정 방법에 의한 항체 제조를 필요로 하는 것으로 해석되어서는 안된다. 예를 들면, 본 발명에 따라 사용되는 단클론 항체는 하이브리도마 방법, 재조합 DNA 방법, 파지-디스플레이 방법 그리고 인간 면역 글로불린 좌위의 전부 또는 일부를 포함하는 유전자삽입 동물을 이용하는 방법들을 비롯한(그러나 이에 제한되지 않음) 다양한 기술에 의해 제조 될 수 있으며, 이러한 방법 및 단클론 항체를 제조하는 다른 예시적인 방법이 본원에 기재되어 있다.
“네이키드(naked) 항체”는 이질성 모이어티(예로써, 세포독성 모이어티) 또는 방사능표지에 접합되지 않은 항체를 말한다. 이러한 네이키드 항체는 약학적 제제에 존재할 수 있다.
"천연 항체"는 다양한 구조의 자연 발생 면역글로불린 분자를 지칭한다. 예를 들면, 천연 IgG 항체는 이종사량체 당단백질로써, 약 150,000 달톤이며, 2개의 동일한 경쇄와 2개의 동일한 중쇄를 포함하며, 이들은 이황화 결합에 의해 연결되어 있다. 도메인 N-말단으로부터 C-말단으로, 각각의 중쇄는 가변 중쇄 도메인 또는 중쇄 가변 도메인이라고도 불리는 가변 영역(VH), 이어서 3개의 불변 도메인(CH1, CH2, 및 CH3)을 갖는다. 유사하게, N-말단으로부터 C-말단으로, 각각의 경쇄는 가변 경쇄 도메인 또는 경쇄 가변 도메인이라고도 불리는 가변 영역(VL), 이어서 불변 경쇄(CL) 도메인을 갖는다. 항체의 경쇄는 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라 카파(κ) 및 람다(λ)라고 하는 두 가지 유형 중 하나로 지정될 수 있다.
본원에서 용어 “Fc 영역”은 불변 영역의 적어도 일부를 함유하는 면역글로불린 중쇄의 C 말단 영역을 규정하는 데 이용된다. 상기 용어는 천연 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함한다. 일 구현예에서, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 Cys226, 또는 Pro230에서 중쇄의 카르복실 말단까지 연장된다. 하지만, Fc 영역의 C 말단 리신(Lys447)은 존재하거나 존재하지 않을 수 있다. 본원에서 다르게 명시되지 않는 한, Fc 영역 또는 불변 영역에서 아미노산 잔기의 넘버링은 Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991에 기재된 바와 같이 EU 인덱스라고도 하는 EU 넘버링 시스템에 따른다.
“프레임워크” 또는 “FR”은 초가변 영역(HVR) 잔기 이외의 가변 도메인 잔기를 지칭한다. 가변 도메인의 FR은 일반적으로 4개의 FR 도메인들로 구성된다: FR1, FR2, FR3, 및 FR4. 따라서, HVR 및 FR 서열들은 일반적으로 VH(또는 VL)에서 다음의 순서로 나타난다: FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4.
본원의 목적과 관련하여 "수용체 인간 프레임워크"는 하기 정의된 바와 같이, 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크로부터 유래된 경쇄 가변 도메인(VL) 프레임워크 또는 중쇄 가변 도메인(VH) 프레임워크의 아미노산 서열을 포함하는 프레임워크이다. 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크로부터 "유래된" 수용체 인간 프레임워크는 이의 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있거나, 아미노산 서열 변화를 함유할 수 있다. 일부 구현예들에서, 아미노산 변화의 수는 10개 이하, 9개 이하, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하 또는 2개 이하이다. 일부 구현예들에서, VL 수용체 인간 프레임워크는 VL 인간 면역글로불린 프레임워크 서열 또는 인간 공통 프레임워크 서열과 서열이 동일하다.
용어 "전장 항체", "원형 항체" 및 "전 항체(whole antibody)"는 천연 항체 구조와 실질적으로 유사한 구조를 갖거나 본원에 정의된 바와 같은 Fc 영역을 함유하는 중쇄를 갖는 항체를 지칭하기 위해 본원에서 함께 사용된다.
"숙주 세포", "숙주 세포주" 및 "숙주 세포 배양물"이라는 용어는 상호교환적으로 사용되며 외인성 핵산이 도입된 세포를 지칭하며, 이러한 세포의 자손을 포함한다. 숙주 세포는 "형질전환체" 및 "형질전환된 세포"를 포함하며, 이는 계대 수에 관계없이 1차 형질전환된 세포 및 이로부터 유래된 자손을 포함한다. 자손은 핵산 함량이 모체 세포와 완전히 동일하지 않을 수 있지만 돌연변이를 포함할 수 있다. 최초로 형질전환된 세포에서 스크리닝되거나 선별된 것과 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 돌연변이 자손이 본원에 포함된다.
"인간 항체"는 인간 또는 인간 세포에 의해 생성되거나 인간 항체 레퍼토리 또는 다른 인간 항체 부호화 서열을 이용하는 비인간 출처로부터 유래된 항체의 아미노산 서열에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 항체이다. 이러한 인간 항체의 정의는 비인간 항원 결합 잔기를 포함하는 인간화 항체를 명확하게 배제시킨다.
"인간 공통 프레임워크"는 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 프레임워크 서열의 선별에 있어서 가장 일반적으로 발생하는 아미노산 잔기를 나타내는 프레임워크이다. 일반적으로, 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 서열들은 가변 도메인 서열들의 한 하위군으로부터 유래한다. 일반적으로, 서열들의 하위군들은 Kabat 외, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, NIH Publication 91-3242, Bethesda MD (1991), vols. 1-3에서와 같은 하위군이다. 일 구현예에서, VL의 경우, 하위군은 상기 Kabat 외의 문헌에서와 같은 하위군 카파 I이다. 일 구현예에서, VH의 경우, 하위군은 상기 Kabat 외의 문헌에서와 같은 하위군 III이다.
"인간화" 항체는 비인간 HVR로부터의 아미노산 잔기 및 인간 FR로부터의 아미노산 잔기를 포함하는 키메라 항체를 지칭한다. 특정 구현예들에서, 인간화 항체는 적어도 하나, 및 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이고, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 HVR(예를 들어, CDR)은 비인간 항체의 것에 상응하고, 그리고 모든 또는 실질적으로 모든 FR은 인간 항체의 것에 상응한다. 인간화 항체는 선택적으로 인간 항체로부터 유래된 항체 불변 영역의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 항체의 "인간화 형태", 예를 들어, 비인간 항체는 인간화를 거친 항체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "초가변 영역" 또는 "HVR"은 서열이 초가변이고 및/또는 구조적으로 정의된 루프("초가변 루프")를 형성하는 항체 가변 도메인의 영역들 각각을 지칭한다. 일반적으로 천연 4쇄 항체는 6개의 HVR을 포함한다: VH에 3개(H1, H2, H3), 그리고 VL에 3개(L1, L2, L3). HVR은 일반적으로 초가변 루프 및/또는 "상보성 결정 영역"(CDR)의 아미노산 잔기를 포함하며, 후자는 가장 높은 서열 가변성을 가지며 및/또는 항원 인식에 관여한다. 예시적인 초가변 루프는 아미노산 잔기 26-32 (L1), 50-52 (L2), 91-96 (L3), 26-32 (H1), 53-55 (H2), 및 96-101 (H3)에서 발생한다. (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987).) 예시적인 CDR들(CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3)은 L1의 아미노산 잔기 24-34, L2의 50-56, L3의 89-97, H1의 31-35B, H2의 50-65, 및 H3의 95-102에서 나타난다. (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991).) VH의 CDR1을 제외하고, CDR은 일반적으로 초가변 루프를 형성하는 아미노산 잔기를 포함한다. CDR은 또한 항원과 접촉하는 잔기인 "특이성 결정 잔기" 또는 "SDR"을 포함한다. SDR은, 축약된 CDR 또는 a-CDR이라 불리는 CDR들의 영역 내에 포함된다. 예시적인 a-CDR들(a-CDR-L1, a-CDR-L2, a-CDR-L3, a-CDR-H1, a-CDR-H2, 및 a-CDR-H3)은 L1의 아미노산 잔기 31-34, L2의 50-55, L3의 89-96, H1의 31-35B, H2의 50-58, 및 H3의 95-102에서 발생한다. (Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)을 참조.) 달리 명시되지 않는 한, 가변 도메인의 HVR 잔기 및 기타 잔기(예를 들어, FR 잔기)는 상기 Kabat 외에 따라 넘버링된다.
“가변 영역” 또는 “가변 도메인”은 항체가 항원에 결합하는데 관여하는 항체 중쇄 또는 경쇄 도메인을 지칭한다. 천연 항체의 중쇄와 경쇄(차례로 VH 및 VL)의 가변 도메인은 일반적으로 유사한 구조를 가지며, 각 도메인은 4개의 보존된 프레임워크 영역(FRs)과 3개의 초가변 영역(HVR들)을 포함한다. (예컨대, Kindt et al. Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., page 91 (2007)를 참조.) 단일 VH 또는 VL 도메인은 항원 결합 특이성을 부여하기에 충분할 수 있다. 또한, 특정 항원에 결합하는 항체는 상보성 VH 또는 VL 도메인의 라이브러리를 스크린하기 위하여 항원에 결합하는 항체의 VH 또는 VL 도메인을 이용하여 분리될 수 있다. 예컨대, Portolano et al., J. Immunol. 150:880-887 (1993); Clarkson et al., Nature 352:624-628 (1991)을 참조한다.
"효과기 기능"은 항체의 Fc 영역에 기인하는 생물학적 활성을 지칭하며, 이는 항체 이소형에 따라 달라진다. 항체 효과기 기능들의 예에는 다음이 포함된다: C1q 결합 및 보체 의존성 세포독성(CDC); Fc 수용체 결합; 항체 의존성 세포-매개 세포독성(ADCC); 식균 작용; 세포 표면 수용체(예를 들어, B-세포 수용체)의 하향조절; 및 B-세포 활성화.
“CD79b 폴리펩티드 변이체”는 본원에 개시된 전장 천연 서열 CD79b 폴리펩티드 서열, 본원에 개시된 신호 펩티드가 없는 CD79b 폴리펩티드 서열, 본원에 개시된 신호 펩티드가 있거나 없는 CD79b 폴리펩티드의 세포외 도메인, 또는 본원에 개시된 전장 CD79b 폴리펩티드 서열의 임의의 기타 단편(예를 들어, 전장 CD79b 폴리펩티드에 대한 완전 코딩 서열의 일 부분만을 나타내는 핵산에 의해 부호화되는 단편들)에 적어도 약 80% 아미노산 서열 동일성을 가지는 본원에 정의된 CD79b 폴리펩티드, 바람직하게는 활성 CD79b 폴리펩티드를 의미한다. 이러한 CD79b 폴리펩티드 변이체는, 예를 들어, 전장 천연 아미노산 서열의 N- 또는 C-말단에서 하나 이상의 아미노산 잔기가 추가되거나 결실된 CD79b 폴리펩티드를 포함한다. 보통, CD79b 폴리펩티드 변이체는 본원에 개시된 전장 천연 서열 CD79b 폴리펩티드 서열, 본원에 개시된 신호 펩티드가 없는 CD79b 폴리펩티드 서열, 본원에 개시된 신호 펩티드가 있거나 없는 CD79b 폴리펩티드의 세포외 도메인, 또는 본원에 개시된 전장 CD79b 폴리펩티드 서열의 임의의 다른 구체적으로 정의된 단편에 적어도 약 80% 아미노산 서열 동일성, 대안적으로 적어도 약 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 아미노산 서열 동일성을 가질 것이다. 보통, CD79b 변이체 폴리펩티드는 적어도 약 10 아미노산 길이, 대안적으로, 적어도 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 또는 600개의 아미노산 길이, 또는 그 이상이다. 선택적으로, CD79b 변이체 폴리펩티드는 천연 CD79b 폴리펩티드 서열과 비교하여 1개 이하의 보존적 아미노산 치환, 대안적으로 천연 CD79b 폴리펩티드 서열과 비교하여 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 이하의 보존적 아미노산 치환을 가질 것이다.
기준 폴리펩티드 서열에 대한 "퍼센트(%) 아미노산 서열 동일성"은 기준 폴리펩티드 서열의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열의 아미노산 잔기들의 백분율로 정의되는데, 이때 서열을 정렬시킨 후 최대 서열 동일성 백분율을 달성하기 위하여 필요하다면 갭을 도입하며, 임의의 보존적 치환은 상기 서열의 동일성의 일부로서 간주하지 않는다. 아미노산 서열 동일성 퍼센트를 결정하기 위한 정렬은 예를 들어 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 해당 업계의 기술 범위에 속하는 다양한 방법으로 구현될 수 있다. 당업자는 비교되는 서열들의 전체 길이에 걸쳐 최대 정렬을 구현하는 데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여 서열들을 정렬하기 위한 적절한 매개변수를 결정할 수 있다. 그러나, 본 발명의 목적을 위하여, 아미노산 서열 동일성 % 값은 서열 비교 컴퓨터 프로그램 ALIGN-2을 이용하여 생성된다. ALIGN-2 서열 비교 컴퓨터 프로그램은 Genentech, Inc.에서 제작되었으며 소스 코드는 미국 워싱턴 D.C., 20559에 소재한 미국 저작권청에 사용자 문서와 함께 제출되었으며, 미국 저작권 등록 번호 TXU510087로 등록되었다. ALIGN-2 프로그램은 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코에 소재한 Genentech, Inc.사로부터 공개적으로 이용가능하거나 소스 코드로부터 컴파일될 수 있다. ALIGN-2 프로그램은 디지털 UNIX V4.0D를 포함한 UNIX 운영 체제에서 사용되도록 컴파일해야 한다. 모든 서열 비교 파라미터는 ALIGN-2 프로그램에 의해 설정되며 가변적이지 않다.
ALIGN-2가 아미노산 서열 비교에 사용되는 경우, 주어진 아미노산 서열 B에, 이와 관련한, 또는 이에 대한 주어진 아미노산 서열 A의 아미노산 서열 동일성 %는(다른 방식으로, 주어진 아미노산 서열 B에, 이와 관련한, 또는 이에 대한 특정 아미노산 서열 동일성 %를 가지는 또는 포함하는 주어진 아미노산 서열 A로 표현될 수 있음) 다음과 같이 계산된다:
100 x 분율 X/Y
이때 X는 A와 B의 프로그램 정렬에서 서열 정렬 프로그램 ALIGN-2에 의해 동일한 매치로 기록되는 아미노산 잔기의 수를 말하며, Y는 B의 전체 아미노산 잔기 수가 된다. 아미노산 서열 A의 길이는 아미노산 서열 B의 길이와 동일하지 않는 경우, B에 대한 A의 아미노산 서열 동일성 %는 A에 대한 B의 아미노산 서열 동일성 %와 동일하지 않은 것으로 인정된다. 달리 특정 언급이 없는 한, 본원에서 이용된 모든 아미노산 서열 동일성 % 값은 ALIGN-2 컴퓨터 프로그램을 이용하여 바로 전 단락에서 설명된 바와 같이 수득된다.
본원에 사용된 용어 "벡터"는 이것이 연결되는 다른 핵산을 증식시킬 수 있는 핵산 분자를 지칭한다. 이 용어에는 자가 복제 핵산 구조체로서의 벡터 그리고 그것이 도입되는 숙주 세포의 게놈에 통합된 벡터가 포함된다. 특정 벡터는 작동가능하게 연결된 핵산의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터는 본원에서 "발현 벡터"로 지칭된다.
"면역접합체"는 세포독성제를 비롯한 그러나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 이종 분자(들)에 접합된 항체이다.
본원에 제공된 화학식들과 관련하여, “p”는 항체 당 약물 모이어티의 평균 수를 나타내며, 이는 예를 들어, 항체 당 약 1 내지 약 20개의 약물 모이어티, 특정 구현예들에서는 항체당 1 내지 약 8개의 약물 모이어티 범위일 수 있다. 본 발명은, 항체당 평균 약물 로딩이 약 2 내지 약 5, 또는 약 3 내지 약 4(예컨대, 약 3.5)인 화학식 I의 항체-약물 화합물의 혼합물을 포함하는 조성물을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "세포독성제"는 세포 기능을 억제 또는 방지하고/하거나 세포 사멸 또는 파괴를 유발하는 물질을 지칭한다. 세포독성제는 방사성 동위원소(예를 들어, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소); 화학요법제 또는 약물(예를 들어, 메토트렉세이트, 아드리아마이신, 빈카 알칼로이드(빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포사이드), 독소루비신, 멜팔란, 미토마이신 C, 클로람부실, 다우노루비신 또는 기타 삽입 물질); 성장 억제제; 효소, 예를 들어, 핵산분해효소 및 이의 단편; 항생제; 독소, 예를 들어, 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소적으로 활성인 독소 또는 소분자 독소, 이의 단편 및/또는 변이체 포함; 그리고 아래에 개시되는 다양한 항종양제 또는 항암제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"암" 및 "암성"이라는 용어는 전형적으로 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리학적 병태를 지칭하거나 설명한다. 암의 예는 B 세포 림프종(낮은 등급/소포 비호지킨 림프종(NHL), 소 림프구성(SL) NHL, 중간 등급/소포 NHL, 중간 등급 미만성 NHL, 높은 등급 면역모세포 NHL, 높은 등급 림프모구 NHL, 높은 등급 소형 비절단 세포 NHL, 거대 종양 NHL; 외투 세포 림프종, AIDS 관련 림프종 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증); 만성 림프구성 백혈병(CLL); 급성 림프구성 백혈병(ALL); 털 세포 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 및 이식후 림프증식성 장애(PTLD), 뿐만 아니라 식세포종과 관련된 비정상적인 혈관 증식, 부종(예를 들어, 뇌종양과 관련된 것) 및 메이그 증후군을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 보다 구체적인 예에는 재발성 또는 불응성 NHL, 일차(front line) 낮은 등급 NHL, III/IV기 NHL, 화학요법 내성 NHL, 전구체 B 림프구성 백혈병 및/또는 림프종, 소 림프구성 림프종, B 세포 만성 림프구성 백혈병 및/또는 전림프구성 백혈병 및/또는 소 림프구성 림프종, B 세포 전림프구성 림프종, 면역세포종 및/또는 림프형질구성 림프종, 림프형질구성 림프종, 변연부 B 세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 림프절외 변연부 - MALT 림프종, 림프절 변연부 림프종, 모세포 백혈병, 형질세포종 및/또는 형질 세포 골수종, 낮은 등급/여포성 림프종, 중간 등급/여포성 NHL, 외투 세포 림프종, 여포 중심 림프종(여포성), 소포 림프종(예를 들어, 재발성/불응성 소포 림프종) 중간 등급 미만성 NHL, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 공격성 NHL(공격적인 최전선 NHL 및 공격적인 재발성 NHL 포함), 자가 줄기 세포 이식 후 재발성 또는 이러한 이식에 대한 불응성, 원발성 종격동 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 높은 등급의 면역모세포성 NHL, 높은 등급의 림프모세포성 NHL, 높은 등급의 소형 비절단 세포 NHL, 거대 종양 NHL, 버킷 림프종, 전구체(말초) 거대 과립 림프구성 백혈병, 균상 식육종 및/또는 세자리 증후군, 표피(피부) 림프종, 역형성 거대 세포 림프종, 혈관 중심성 림프종이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
"개체" 또는 "대상체"는 포유동물이다. 포유동물에는 가축(예컨대, 소, 양, 고양이, 개 및 말), 영장류(예컨대, 인간 및 비인간 영장류, 컨대, 원숭이), 토끼 및 설치류(예컨대, 마우스 및 랫트)가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 구컨대예들에서, 개체 또는 대상체는 인간이다.
제제, 예컨대, 약학 제제의 "유효량"은 원하는 치료 또는 예방 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량으로 그리고 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다.
용어 “약학적 제제(pharmaceutical formulation)”란 내부에 포함된 활성 성분의 생물학적 활성이 효과가 있도록 하기 위한 형태의 제재를 지칭하며, 제제가 투여되는 대상체에게 허용불가능한 독성을 주는 추가 성분들은 포함하지 않는다.
약학적으로 허용가능한 담체는 활성 성분 이외에 약학 제제 안에 있는 성분을 말하며, 대상체에게 비독성이다. 약학적으로 허용가능한 담체는 완충액, 부형제, 안정화제, 또는 보존제다.
본원에서 사용되는 "치료"(및 "치료하다" 또는 "치료하는"과 같은 이의 문법적 변형)는 치료를 받는 개체의 자연적 과정을 변경하려는 시도에 있어서의 임상적 개입을 의미하며, 예방을 위해 또는 임상 병리학 과정 중에 수행될 수 있다. 치료의 바람직한 효과에는 유리 경쇄의 감소, 질환의 발생 또는 재발 방지, 증상의 완화, 질환의 직간접적인 병리학적 결과의 감소, 질환 진행 속도 감소, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 관해 또는 개선된 예후가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구현예들에서, 본원에 기재된 항체는 질환의 발병을 지연시키거나 질환의 진행을 늦추는 데 사용된다.
용어 "CD79b-양성 암"은 표면에 CD79b를 발현하는 세포를 포함하는 암을 지칭한다. 일부 구현예들, 세포 표면 상의 CD79b의 발현은, 예를 들어, 면역조직화학, FACS 등과 같은 방법에서 CD79b에 대한 항체를 사용하여 결정된다. 대안적으로, CD79b mRNA 발현은 세포 표면 상의 CD79b 발현과 상관관계가 있는 것으로 간주되고 인시츄(in situ) 혼성화 및 RT-PCR(정량적 RT-PCR 포함) 중에서 선택된 방법으로 결정할 수 있다.
본원에서 사용되는 "~와 함께"는 하나의 치료 양식이 또 다른 치료 양식에 더하여 투여되는 것을 지칭한다. 이와 같이, “~와 함께”는 개체에게 하나의 치료 양식을 다른 치료 양식의 투여 전, 투여 중, 또는 투여 후에 투여하는 것을 지칭한다.
"화학요법제"는 암 치료에 유용한 화합물이다. 화학요법제의 예는 엘로티닙(TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), 보르테조밉(VELCADE®, Millennium Pharm.), 디설피람, 에피갈로카테킨 갈레이트, 살리노스포라미드 A, 카르필조밉, 17-AAG(겔다나마이신), 라디시콜, 젖산 탈수소효소 A (LDH-A), 풀베스트란트(FASLODEX®, AstraZeneca), 수니티브(SUTENT®, Pfizer/Sugen), 레트로졸(FEMARA®, Novartis), 이마티닙 메실레이트(GLEEVEC®, Novartis), 피나수네이트(VATALANIB®, Novartis), 옥살리플라틴(ELOXATIN®, Sanofi), 5-FU(5-플루오로우라실), 류코보린, 라파마이신(Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), 라파티닙(TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), 로나파밉 (SCH 66336), 소라페닙 (NEXAVAR®, Bayer Labs), 게피티닙 (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, 알킬화제, 예를 들어, 티오테파 및 CYTOXAN® 시클로포스파미드; 알킬 술포네이트, 예를 들어, 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예를 들어, 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸라멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄토테신 (토포테칸 및 이리노테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 크립토파이신 1 및 크립토파이신 8); 부신피질호르몬제 (프레드니손 및 프레드니솔론 포함); 사이프로테론 아세테이트; 피나스테리드 및 두타스테리드를 포함하는 5a-환원효소); 보리노스타트, 로미뎁신, 파노비노스타트, 발프로산, 모세티노스타트 돌라스타틴; 알데스류킨, 탈크 듀오카르마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예를 들어, 클로람부실, 클로마파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벤비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예를 들어, 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라님누스틴; 항생제, 예를 들어, 에네다이인 항생제 (예를 들어, 칼리케아마이신, 특히, 칼리케아마이신 γ1I 및 칼리케아마이신 ω1I (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186); 다이네미신 A를 포함하는 다이네미신; 클로드로네이트와 같은 비스포스포네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 발색단백 엔디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, ADRIAMYCIN® (독소루비신), 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 에베롤리무스, 소트라타우린, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예를 들어, 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 켈라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU)과 같은 항대사물질; 데놉테린, 메토트렉세이트, 프테롭테린, 트리메트렉세이트와 같은 엽산 유사체; 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌과 같은 퓨린 유사체; 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘과 같은 피리미딘 유사체; 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤과 같은 안드로겐; 아미노글루테티미드, 미토탄, 트리로스탄과 같은 항부신; 프롤린산과 같은 엽산 보충제; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐루라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄신 및 안사미토신과 같은 메이탄시노이드; 미토구아존; 미톡산트론; 모피담놀; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나멧; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카바진; PSK® 다당류 복합체 (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노사이드("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어, TAXOL (파클리탁셀; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE® (무-크레모포어), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제제 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.), 및 TAXOTERE® (도세탁셀, 독세탁셀; Sanofi-Aventis); 클로람부실; GEMZAR® (젬시타빈); 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 시스플라틴 및 카르보플라틴과 같은 백금 유사체; 빈블라스틴; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; NAVELBINE® (비노렐빈); 노반트론; 테니포사이드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈 (XELODA®); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노산과 같은 레티노이드; 및 상기 어느 하나의 약학상 허용되는 염, 산 및 유도체; 뿐만 아니라 상기 둘 이상의 복합물, 예를 들어, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니솔론의 복합 요법의 약어 CHOP, 및 옥살리플라틴 (ELOXATINTM)을 5-FU 및 류코보린과 복합하여 사용하는 치료 요법의 약어 FOLFOX를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 화학요법제의 추가적인 예에는 벤다무스틴(또는 벤다무스틴-HCl) (TREANDA®), 이브루티닙, 레날리도마이드 및/또는 이델랄리십(GS-1101)이 포함된다.
화학요법제의 또 다른 예는 암의 성장을 촉진할 수 있는 호르몬의 효과를 조절, 감소, 차단 또는 억제하는 작용을 하는 항호르몬제를 포함하며, 이는 종종 전신 또는 신체 전체 치료의 형태이다. 화학요법제는 호르몬 자체일 수 있다. 예에는, 예를 들어 타목시펜(NOLVADEX® 타목시펜 포함), 랄록시펜(EVISTA®), 드롤록시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜 (FARESTON®)을 비롯한, 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM); 항프로게스테론; 에스트로겐 수용체 하향 조절제(ERD); 풀베스트란트(FASLODEX®)와 같은 에스트로겐 수용체 길항제; 난소를 억제하거나 폐쇄하는 기능을 하는 제제, 예를 들어, 류프롤리드 아세테이트(LUPRON® 및 ELIGARD®), 고세렐린 아세테이트, 부세렐린 아세테이트 및 트립테렐린과 같은 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 효능제; 플루타미드, 닐루타미드 및 비칼루타미드와 같은 항안드로겐; 및 부신에서 에스트로겐 생성을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트(MEGASE®), 엑세메스탄 (AROMASIN®), 포르메스타니, 파드로졸, 보로졸(RIVISOR®), 레트로졸(FEMARA®) 및 아나스트로졸(ARIMIDEX®)이 포함된다. 또한, 화학요법제의 이러한 정의에는 비스포스포네이트, 예를 들어, 클로드로네이트(예를 들어, BONEFOS® 또는 OSTAC®), 에티드로네이트(DIDROCAL®), NE-58095, 졸레드론산/졸레드로네이트(ZOMETA®), 알렌드로네이트(FOSAMAX®), 파미드로네이트(AREDIA®), 틸루드로네이트(SKELID®), 또는 리세드로네이트(ACTONEL®); 뿐만 아니라 트록사시타빈(1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히, 특히, 예를 들어 PKC-알파, Raf, H-Ras 및 표피 성장 요소 수용체(EGF-R)와 같은 비정상적인 세포 증식과 관련된 신호 전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것들; 백신, 예를 들어, THERATOPE® 백신 및 유전자 요법 백신, 예를 들어, ALLOVECTIN® 백신, LEUVECTIN® 백신, 및 VAXID® 백신이 포함된다.
일부 구현예들에서, 화학요법제는 토포이소머라제 1 억제제(예컨대, LURTOTECAN®); 풀베스트란트와 같은 항에스트로겐; 이마티닙 또는 EXEL-0862(티로신 키나제 억제제)와 같은 키트 억제제; 에를로티닙 또는 세툭시맙과 같은 EGFR 억제제; 베바시주맙과 같은 항 VEGF 억제제; 아리노테칸; rmRH(예컨대, ABAELIX®); 라파티닙 및 라파티닙 디토실레이트(ErbB-2 및 EGFR 이중 티로신 키나제 소분자 억제제는 GW572016로도 알려짐); 17AAG(열 충격 단백질(Hsp) 90 독(poison)인 겔다나마이신 유도체), 및 상기 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
화학요법제는 또한 항체, 예를 들어, 알렘투주맙(Campath), 베바시주맙(AVASTIN®, Genentech); 세툭시맙(ERBITUX®, Imclone); 파니투무맙(VECTIBIX®, Amgen), 리툭시맙(RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), 유블리툭시맙, 오파투무맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 퍼투주맙(OMNITARG®, 2C4, Genentech), 트라스투주맙(HERCEPTIN®, Genentech), 토시투모맙(Bexxar, Corixia), 및 항체 약물 접합체, 젬투주맙 오조가미신(MYLOTARG®, Wyeth)을 포함한다. 상기 화합물과 조합되는 제제들로서 치료 가능성이 있는 추가 인간화 모노클로날 항체들은 다음을 포함한다: 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피네우주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 겜투주맙 오조가마이신, 이노투주맙 오조가마이신, 이필리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙,메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오크렐리주맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파스콜리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 펙셀리주맙, 랄리비주맙, 라니비주맙, 레슬리비주맙, 레슬리주맙, 레시비주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트락세탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙, 우스테키누맙, 비실리주맙, 및 인터루킨-12 p40 단백질을 인식하도록 유전적으로 변형된 재조합의 전적인 인간-서열, 전장 IgG1 λ 항체인 항 인터루킨-12(ABT-874/J695, Wyeth Research and Abbott Laboratories).
용어 “포장 삽입물”은 치료 산물의 상업적인 패키지 내에 관례적으로 포함되는 사용설명서를 지칭하는 데 이용되는데, 이것은 이런 치료 산물의 이용에 관련된 징후, 용법, 용량, 투여, 병용 요법, 금기 및/또는 주의사항에 관한 정보를 내포한다.
"알킬"은 노말, 2차, 3차 또는 환형 탄소 원자를 함유하는 C1-C18 탄화수소이다. 예에는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3) 3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3이 있다.
본원에 사용된 용어 "C1-C8 알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소를 지칭한다. 대표적인 “C1-C8 알킬” 기는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -n-헥실, -n-헵틸, -n-옥틸, -n-노닐 및 -n-데실을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다; 반면, 분지형 C1-C8 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, 2-메틸부틸을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 불포화 C1-C8 알킬은 -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, -이소부틸레닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닐, -2,3-디메틸-2-부테닐, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, -아세틸레닐, -프로피닐, -1-부티닐, -2-부티닐, -1-펜티닐, -2-펜티닐, -3-메틸-1 부티닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. C1-C8 알킬기는, -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -아릴, -C(O)R’, -OC(O)R’, -C(O)OR’, -C(O)NH2, -C(O)NHR’, -C(O)N(R’)2 -NHC(O)R’, -SO3R’, -S(O)2R’, -S(O)R’, -OH, -할로겐, -N3, -NH2, -NH(R’), -N(R’)2 및 -CN을 비롯한(그러나 이에 제한되는 것은 아님) 하나 이상의 작용기들로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며; 이때 각 R’은 독립적으로 H, -C1-C8 알킬 및 아릴에서 선택된다.
본원에 사용된 용어 "C1-C12 알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소를 지칭한다. C1-C12 알킬기는, -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -아릴, -C(O)R’, -OC(O)R’, -C(O)OR’, -C(O)NH2, -C(O)NHR’, -C(O)N(R’)2 -NHC(O)R’, -SO3R’, -S(O)2R’, -S(O)R’, -OH, -할로겐, -N3, -NH2, -NH(R’), -N(R’)2 및 -CN을 비롯한(그러나 이에 제한되는 것은 아님) 하나 이상의 작용기들로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며; 이때 각 R’은 독립적으로 H, -C1-C8 알킬 및 아릴에서 선택된다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소를 지칭한다. 대표적인 “C1-C6 알킬” 기에는, -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, 및 n-헥실이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니며; 한편 분지형 C1-C6 알킬에는, -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, 및 2-메틸부틸이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니고; 불포화 C1-C6 알킬에는, -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, 및 -이소부틸레닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닐, -2,3-다이메틸-2-부테닐, 1-헥실, 2-헥실, 및 3-헥실이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. C1-C6 알킬기에는 C1-C8 알킬기에 대해 상기 기재된 바와 같이 하나 이상의 작용기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 용어 "C1-C4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소를 지칭한다. 대표적인 “C1-C4 알킬” 기에는, -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니며; 한편 분지형 C1-C4 알킬에는, -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니고; 불포화 C1-C4 알킬에는, -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, 및 -이소부틸레닐이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. C1-C4 알킬기에는 C1-C8 알킬기에 대해 상기 기재된 바와 같이 하나 이상의 작용기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
“알콕시”는 산소에 단일 결합된 알킬기이다. 예시적인 알콕시기에는, 메톡시(-OCH3) 및 에톡시(-OCH2CH3)가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. “C1-C5 알콕시”는 1 내지 5개 탄소 원자를 가지는 알콕시기이다. 알콕시 기는 알킬기에 대해 상기 기재된 바와 같이 비치환되거나 하나 이상의 작용기로 치환될 수 있다.
"알케닐"은 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 2 이중 결합을 갖는 노말, 2차, 3차 또는 환형 탄소 원자를 함유하는 C2-C18 탄화수소이다. 예에는, 에틸렌 또는 비닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2), 사이클로펜테닐 (-C5H7), 및 5-헥세닐(-CH2 CH2CH2CH2CH=CH2)이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. “C2-C8 알케닐”은 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 2 이중 결합을 갖는 2 내지 8개 노말, 2차, 3차 또는 환형 탄소 원자를 함유하는 탄화수소이다.
"알키닐"은 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 노말, 2차, 3차 또는 환형 탄소 원자를 함유하는 C2-C18 탄화수소이다. 예에는, 아세틸레닉(-C
Figure pct00017
CH) 및 프로파길(-CH2C
Figure pct00018
CH)이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. “C2-C8 알키닐”은 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 2 내지 8개 노말, 2차, 3차 또는 환형 탄소 원자를 함유하는 탄화수소이다.
"알킬렌"은 1-18개의 탄소 원자의 포화, 분지쇄 또는 직쇄 또는 고리형 탄화수소 라디칼을 나타내며, 모 알칸의 동일하거나 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는다. 전형적인 알킬렌 라디칼에는, 메틸렌(-CH2-) 1,2-에틸(-CH2CH2-), 1,3-프로필(-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸(-CH2CH2CH2CH2-) 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
“C1-C10 알킬렌”은 화학식 -(CH2)1-10-의 직쇄, 포화 탄화수소 기이다. C1-C10 알킬렌의 예에는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥시틸렌, 노닐렌 및 데칼렌이 포함된다.
“알케닐렌”은 2-18개의 탄소 원자의 불포화, 분지쇄 또는 직쇄 또는 고리형 탄화수소 라디칼을 나타내며, 모 알켄의 동일하거나 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는다. 전형적인 알케닐렌 라디칼은 하기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: 1,2-에틸렌(-CH=CH-).
“알키닐렌”은 2-18개의 탄소 원자의 불포화, 분지쇄 또는 직쇄 또는 고리형 탄화수소 라디칼을 나타내며, 모 알킨의 동일하거나 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는다. 전형적인 알키닐렌 라디칼에는, 아세틸렌(-C
Figure pct00019
C-), 프로파길(-CH2C
Figure pct00020
C-), 및 4-펜티닐(-CH2CH2CH2C
Figure pct00021
C-)이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
“아릴”은 카보사이클릭 방향족 기를 지칭한다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 카보사이클릭 방향족 기 또는 헤테로고리형 방향족 기는, -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -아릴, -C(O)R’, -OC(O)R’, -C(O)OR’, -C(O)NH2, -C(O)NHR’, -C(O)N(R’)2 -NHC(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)R’, -OH, -할로겐, -N3, -NH2, -NH(R’), -N(R’)2 및 -CN을 비롯한(그러나 이에 제한되는 것은 아님) 하나 이상의 작용기들로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며; 이때 각 R’은 독립적으로 H, -C1-C8 알킬 및 아릴에서 선택된다.
“C5-C20 아릴”은 카보사이클릭 방향족 고리에 5 내지 20개의 탄소 원자를 가지는 아릴 기이다. C5-C20 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. C5-C20 아릴 기는 아릴 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. “C5-C14 아릴”은 카보사이클릭 방향족 고리에 5 내지 14개의 탄소 원자를 가지는 아릴 기이다. C5-C14 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. C5-C14 아릴 기는 아릴 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"아릴렌"은 2개의 공유 결합을 갖고 다음 구조에서 보는 바와 같이 오르토, 메타 또는 파라 배열일 수 있는 아릴 기이다:
Figure pct00022
여기서 페닐 기는, -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -아릴, -C(O)R’, -OC(O)R’, -C(O)OR’, -C(O)NH2, -C(O)NHR’, -C(O)N(R’)2 -NHC(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)R’, -OH, -할로겐, -N3 , -NH2, -NH(R’), -N(R’)2 및 -CN을 비롯한(그러나 이에 제한되는 것은 아님) 최대 4개 작용기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고; 이때 각 R’은 H, -C1-C8 알킬 및 아릴에서 독립적으로 선택된다.
"아릴알킬"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 아릴 라디칼로 대체된 비환형 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 아릴알킬 기에는, 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 아릴알킬 기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어, 아릴알킬 기의 알칸일, 알케닐 또는 알키닐 기를 포함하는 알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자이고 아릴 모이어티는 5 내지 14개의 탄소 원자이다.
“헤테로아릴알킬” 은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 헤테로아릴 라디칼로 대체된 비환형 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 헤테로아릴알킬 기에는, 2-벤즈이미다졸릴메틸, 2-퓨릴에틸 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 헤테로아릴알킬 기는 6 내지 20개 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어, 헤테로아릴알킬 기의 알칸일, 알케닐 또는 알키닐 기를 포함하는 알킬 모이어티는 1 내지 6개 탄소 원자이고 헤테로아릴 모이어티는 is 5 내지 14개 탄소 원자 및 N, O, P, 및 S에서 선택된 1 내지 3개 헤테로원자이다. 헤테로아릴알킬 기의 헤테로아릴 모이어티는 3 내지 7개 고리원(2 내지 6개 탄소 원자)을 가지는 모노사이클 또는 7 내지 10개 고리원(4 내지 9개 탄소 원자 및 N, O, P, 및 S에서 선택된 1 내지 3개 헤테로원자)을 가지는 바이사이클, 예를 들어: 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6], 또는 [6,6] 시스템 일 수 있다.
“치환된 알킬,” “치환된 아릴,” 및 “치환된 아릴알킬”은 각각, 하나 이상의 수소 원자들이 각각 독립적으로 치환기로 대체된 알킬, 아릴, 및 아릴알킬을 의미한다. 전형적인 치환기는 -X, -R, -O-, -OR, -SR, -S-, -NR2, -NR3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, NC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NR2, -SO3 -, -SO3H, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -OP(=O)(OR)2, -P(=O)(OR)2, -PO- 3, -PO3H2, -C(=O)R, -C(=O)X, -C(=S)R, -CO2R, -CO2 -, -C(=S)OR, -C(=O)SR, -C(=S)SR, -C(=O)NR2, -C(=S)NR2, -C(=NR)NR2를 포함하지만, 이에 제한되지는 않고, 여기서 각각의 X는 할로겐; F, Cl, Br, 또는 I이며; 각각의 R은 독립적으로 H, C2C18 알킬, C6C20 아릴, C3C14 헤테로사이클, 보호기 또는 전구약물 모이어티이다. 상기 기재된 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌 기 또한 유사하게 치환될 수 있다.
"헤테로아릴" 및 "헤테로사이클"은 하나 이상의 고리 원자가 헤테로원자, 예를 들어 질소, 산소 및 황인 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로사이클 라디칼은 3 내지 20개 탄소 원자 및 N, O, P, 및 S에서 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 포함한다. 헤테로사이클은 3 내지 7개 고리원(2 내지 6개 탄소 원자 및 N, O, P, 및 S에서 선택된 1 내지 3개 헤테로원자)을 가지는 모노사이클 또는 7 내지 10개 고리원(4 내지 9 탄소 원자 및 N, O, P, 및 S에서 선택된 1 내지 3개 헤테로원자)을 가지는 바이사이클, 예를 들어, 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6], 또는 [6,6] 시스템 일 수 있다.
예시적인 헤테로사이클은, 예컨대, Paquette, Leo A., “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W.A. Benjamin, New York, 1968), 특히 Chapters 1, 3, 4, 6, 7, 및 9; “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1950에서 현재), 특히 Volumes 13, 14, 16, 19, and 28; 및 J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566에 기재되어 있다.
헤테로사이클의 예에는, 예로서 그리고 제한없이 피리딜, 다이하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딜(피페리딜), 티아졸릴, 테트라하이드로티오페닐, 황산화된 테트라하이드로티오페닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라하이드로푸라닐, 비스-테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 비스-테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티에닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 잔테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카바졸릴, 카바졸릴, β-카르보리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐, 및 이사티노일이 포함된다.
예로서 그리고 제한없이, 탄소 결합된 헤테로사이클은 피리딘의 위치 2, 3, 4, 5, 또는 6, 피리다진의 위치 3, 4, 5, 또는 6, 피리미딘의 위치 2, 4, 5, 또는 6, 피라진의 위치 2, 3, 5, 또는 6, 푸란, 테트라하이드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤의 위치 2, 3, 4, 또는 5, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 위치 2, 4, 또는 5, 이속사졸, 피라졸, 또는 이소티아졸의 위치 3, 4, 또는 5, 아지리딘의 위치 2 또는 3, 아제티딘의 위치 2, 3, 또는 4, 퀴놀린의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 또는 이소퀴놀린의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8에서 결합된다. 보다 더 전형적으로, 탄소 결합된 헤테로사이클은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 또는 5-티아졸릴을 포함한다.
비제한적인 예로서, 질소 결합된 헤테로사이클은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 위치 1, 이소인돌 또는 이소인돌린의 위치 2, 모르폴린의 위치 4 및 카바졸 또는 β-카볼린의 위치 9에서 결합된다. 보다 더 전형적으로, 질소 결합된 헤테로사이클은 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 및 1-피페리디닐을 포함한다.
"C3-C8 헤테로사이클”은 고리 탄소 원자들의 1 내지 4개가 독립적으로 O, S 및 N으로 구성된 군의 헤테로원자로 대체된, 방향족 또는 비방향족 C3-C8 카보사이클을 지칭한다. C3-C8헤테로사이클의 대표적인 예에는 벤조푸라닐, 벤조티오펜, 인돌릴, 벤조피라졸릴, 쿠마리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤릴, 티오페닐, 푸라닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피리디닐, 피리도닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴 및 테트라졸릴이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. C3-C8 헤테로사이클은, -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -아릴, -C(O)R’, -OC(O)R’, -C(O)OR’, -C(O)NH2, -C(O)NHR’, -C(O)N(R’)2 -NHC(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)R’, -OH, -할로겐, -N3 , -NH2, -NH(R’), -N(R’)2 및 -CN을 비롯한(그러나 이에 제한되는 것은 아님) 최대 7개 작용기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고; 이때 각 R’은 H, -C1-C8 알킬 및 아릴에서 독립적으로 선택된다.
"C3-C8 헤테로사이클로"는 헤테로사이클 기의 수소 원자 중 하나가 결합으로 대체된, 상기 정의된 C3-C8 헤테로사이클 기를 지칭한다. C3-C8 헤테로사이클로는, -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -아릴, -C(O)R’, -OC(O)R’, -C(O)OR’, -C(O)NH2, -C(O)NHR’, -C(O)N(R’)2 -NHC(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)R’, -OH, -할로겐, -N3, -NH2, -NH(R’), -N(R’)2 및 -CN을 비롯한(그러나 이에 제한되는 것은 아님) 최대 6개 작용기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고; 이때 각 R’은 H, -C1-C8 알킬 및 아릴에서 독립적으로 선택된다.
“C3-C20 헤테로사이클”은 1 내지 4개의 고리 탄소 원자가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터의 헤테로원자로 독립적으로 대체된 방향족 또는 비방향족 C3-C8 탄소고리를 지칭한다. C3C20 헤테로사이클은 비치환되거나, 또는 C1C8 알킬, O-(C1C8 알킬), -아릴, C(O)R’, OC(O)R’, C(O)OR’, C(O)NH2, C(O)NHR’, C(O)N(R’)2 NHC(O)R’, S(O)2R’, S(O)R’, OH, -할로겐, N3, NH2, NH(R’), N(R’)2 및 CN을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 최대 7개의 기로 치환될 수 있고; 여기서 각각의 R’은 H, C1C8 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
"C3-C20 헤테로사이클로"는 헤테로사이클 기의 수소 원자 중 하나가 결합으로 대체된, 상기 정의된 C3-C20 헤테로사이클 기를 지칭한다.
"카보사이클"은 모노사이클로서 3 내지 7개의 탄소 원자 또는 바이사이클로서 7 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 고리를 의미한다. 모노사이클릭 카보사이클은 3 내지 6개의 고리 원자, 보다 더 전형적으로 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 바이사이클릭 카보사이클은 예를 들어, 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열된 7 내지 12개 고리 원자, 또는 바이사이클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열된 9 또는 10개 고리 원자를 가진다. 모노사이클릭 카보사이클의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다.
“C3-C8 카보사이클”은 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원의 포화 또는 불포화 비방향족 카보사이클릭 고리이다. 대표적인 C3-C8 카보사이클에는, -사이클로프로필, -사이클로부틸, -사이클로펜틸, -사이클로펜타다이에닐, -사이클로헥실, -사이클로헥세닐, -1,3-사이클로헥사다이에닐, -1,4-사이클로헥사다이에닐, -사이클로헵틸, -1,3-사이클로헵타다이에닐, -1,3,5-사이클로헵타트라이에닐, -사이클로옥틸, 및 -사이클로옥타다이에닐이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. C3-C8 카보사이클 기는, -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -아릴, -C(O)R’, -OC(O)R’, -C(O)OR’, -C(O)NH2, -C(O)NHR’, -C(O)N(R’)2 -NHC(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)R’, -OH, -할로겐, -N3, -NH2, -NH(R’), -N(R’)2 및 -CN을 비롯한(그러나 이에 제한되는 것은 아님) 하나 이상의 작용기들로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며; 이때 각 R’은 독립적으로 H, -C1-C8 알킬 및 아릴에서 선택된다.
"C3-C8 카보사이클로"는 카보사이클 기의 수소 원자 중 하나가 결합으로 대체된, 상기 정의된 C3-C8 카보사이클 기를 지칭한다.
“링커”는 약물 모이어티에 항체를 공유적으로 부착시키는 원자들의 사슬 또는 공유 결합을 포함하는 화학적 모이어티를 지칭한다. 다양한 구현예들에서, 링커는 2가 라디칼, 예컨대, 알킬디일, 아릴디일, 헤테로아릴디일, 하기와 같은 모이어티를 포함한다: -(CR2)nO(CR2)n-, 알킬옥시(예컨대, 폴리에틸렌옥시, PEG, 폴리메틸렌옥시) 및 알킬아미노(예컨대, 폴리에틸렌아미노, 제파민(Jeffamine)™)의 반복 단위; 및 숙시네이트, 숙신아미드, 디글리콜레이트, 말로네이트 및 카프로아미드를 포함하는 이산 에스테르 및 아미드. 다양한 구현예들에서, 링커는 하나 이상의 아미노산 잔기, 예를 들어, 발린, 페닐알라닌, 리신 및 호모리신을 포함할 수 있다.
"키랄"이라는 용어는 거울상 짝과 중첩되지 않는 특성을 갖는 분자를 나타내고, 용어 "아키랄"은 거울상 짝에 중첩될 수 있는 분자를 나타낸다.
"입체이성질체"라는 용어는 화학적 구성이 동일하지만 공간에서 원자 또는 기의 배열과 관련하여 다른 화합물을 지칭한다.
"부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 갖고 분자가 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성체는 물리적 특성, 녹는점, 끓는점, 스펙트럼 특성 및 반응성이 상이하다. 부분입체이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상도 분석 절차에서 분리될 수 있다.
"거울상 이성질체"는 서로 중첩될 수 없는 거울상인 화합물의 두 입체이성질체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 입체화학 정의 및 관례는 일반적으로 S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York에 따른다. 많은 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재한다, 즉, 평면 편광면을 회전시키는 능력이 있다. 광학 활성 화합물을 설명할 때 접두사 D와 L, 또는 R과 S는 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배열을 나타내는 데 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면 편광의 회전 기호를 지정하는 데 사용되며, (-) 또는 1은 화합물이 좌회전성임을 의미한다. (+) 또는 d가 접두사로 붙은 화합물은 우회전성이다. 주어진 화학 구조에 있어서, 이러한 입체이성질체는 서로 거울상이라는 점을 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체는 또한 거울상 이성질체로 지칭될 수 있으며, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물로 지칭된다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭되며, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우에 발생할 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는 2개의 거울상 이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
"이탈기"는 다른 작용기로 치환될 수 있는 작용기를 지칭한다. 특정 이탈기는 해당 분야에 잘 알려져 있으며, 예에는 할로겐화물(예를 들어, 염화물, 브롬화물, 요오드화물), 메탄술포닐(메실), p-톨루엔술포닐(토실), 트리플루오로메틸술포닐(트리플레이트) 및 트리플루오로메틸술포네이트가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "보호기"는 화합물 상의 특정 작용기를 차단 또는 보호하면서 다른 작용기를 반응시키기 위해 일반적으로 사용되는 치환기를 지칭한다. 예를 들어, "아미노-보호기"는 화합물에서 아미노 작용기를 차단하거나 보호하는, 아미노기에 부착되는 치환기이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐(BOC), 벤질옥시카르보닐(CBZ) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐(Fmoc)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 보호기 및 이의 용도에 관한 일반적인 설명에 관하여, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991, 또는 최신판을 참조한다.
III. 소포 림프종의 치료 방법
본원에서는, 치료를 필요로 하는 인간의 소포 림프종(FL)을 치료하는 방법으로서: (a) 하기의 화학식을 포함하는 면역접합체로서,
Figure pct00023
,
여기서, Ab는 (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 여기서 p는 1 내지 8인, 면역접합체, (b) Bcl-2 억제제, 및 (c) 항-CD20 항체의 유효량을 상기 인간에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 인간은 치료 중 또는 치료 후에 완전 반응(CR)을 달성하는, 방법이 제공된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 면역접합체는 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE이다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴-피이크(CAS 등록 번호 1313206-42-6)이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 면역접합체는 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE이다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴-피이크(CAS 등록 번호 1313206-42-6)이다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴-피이크이다. 일부 구현예들에서, 상기 Bcl-2 억제제는 베네토클락스이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 인간화 B-Ly1 항체이다. 일부 구현예들에서, 상기 인간화 B-Ly1 항체는 오비누투주맙이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 리툭시맙이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 오파투무맙, 유블리툭시맙, 및/또는 이브리투모맙 티욱세탄이다.
용어 "공동-투여" 또는 "공동-투여하는 것"은 항-CD79b 면역접합체, Bcl-2 억제제, 및 항-CD20 항체를 두 개(또는 그 이상)의 별도 제제로서(또는 항-CD79b 면역접합체, Bcl-2 억제제, 및 항-CD20 항체를 포함하는 하나의 단일 제제로서) 투여하는 것을 지칭한다. 별도의 제제가 사용되는 경우, 공동-투여는 동시 또는 어느 순서로든 순차적일 수 있으며, 여기서 바람직하게는 모든 활성 제제가 동시에 이의 생물학적 활성을 발휘하는 시기가 있다. 상기 항-CD79b 면역접합체, 상기 Bcl-2 억제제, 및 상기 항-CD20 항체는 동시에 또는 순차적으로 공동 투여된다.
본원에 기재된 치료 방법들 중 임의의 것에 사용하기 위한 본원에 제공된 항-CD79b 면역접합체 및 추가 치료제(예컨대, Bcl-2 억제제 및 항-CD20 항체)는 모범 의료 행위와 일치하는 방식으로 제제화, 투약 및 투여될 것이다. 이와 관련하여 고려해야 할 인자에는 치료 중인 특정 장애, 치료 중인 특정 포유동물, 개별 환자의 임상 병태, 장애의 원인, 제제 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정, 및 의료 종사자에게 알려진 기타 인자들이 포함된다. 면역접합체는 꼭 그럴 필요는 없지만, 문제의 장애를 예방하거나 치료하기 위해 현재 사용되는 하나 이상의 제제와 함께 선택적으로 제제화된다.
항-CD79b 면역접합체와 추가 치료제의 공동 투여량 및 공동 투여 시점은 치료받는 환자의 유형(인종, 성별, 연령, 체중 등) 및 병태 및 치료 중인 질환 또는 병태의 중증도에 따라 달라질 것이다. 상기 항-CD79b 면역접합체, Bcl-2 억제제 및 항-CD20 항체는 한번에 또는 일련의 치료에 걸쳐, 예컨대, 같은 날 또는 다음 날에 환자에게 적합하게 공동 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 면역접합체(예컨대, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴-피이크)의 투여량은 대략 1.4-5 mg/kg, 1.4-4 mg/kg, 1.4-3.2 mg/kg, 1.4-2.4 mg/kg, 또는 1.4-1.8 mg/kg 중 어느 하나이다. 상기 방법들 중 임의의 것에 대한 일부 구현예들에서, 항 CD79 면역접합체의 투여량은 약 1.4, 1.5. 1.6. 1.7, 1.8, 1.9 2.0, 2.2, 2.4, 2.6, 2.8, 3.0. 3.2, 3.4, 3.6, 3.8, 4.0, 4.2, 4.4, 4.6, 및/또는 4.8 mg/kg 중 어느 하나이다. 일부 구현예들에서, 항-CD79b 면역접합체의 투여량은 약 1.4 mg/kg이다. 일부 구현예들에서, 항-CD79b 면역접합체의 투여량은 약 1.8 mg/kg이다. 일부 구현예들에서, 항-CD79b 면역접합체의 투여량은 약 2.4 mg/kg이다. 일부 구현예들에서, 항-CD79b 면역접합체의 투여량은 약 3.2 mg/kg이다. 일부 구현예들에서, 항-CD79b 면역접합체의 투여량은 약 3.6 mg/kg이다. 상기 방법들 중 임의의 것에 대한 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 면역접합체는 3주마다(예컨대, 각 21일 주기의 1일 차에) 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 면역접합체는 정맥내 주입을 통해 투여된다. 일부 구현예들에서, 주입을 통해 투여되는 투여량은 용량당 약 1 mg 내지 약 1,500 mg의 범위이다. 대안적으로, 투여량 범위는 약 1 mg 내지 약 1,500 mg, 약 1 mg 내지 약 1,000 mg, 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 300 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg, 및 약 1 mg 내지 약 200 mg이다. 일부 구현예들에서, 주입을 통해 투여되는 투여량은 용량당 약 1 μg/m2 내지 약 10,000 μg/m2의 범위이다. 대안적으로, 투여량 범위는 약 1 μg/m2 내지 약 1000 μg/m2, 약 1 μg/m2 내지 약 800 μg/m2, 약 1 μg/m2 내지 약 600 μg/m2, 약 1 μg/m2 내지 약 400 μg/m2, 약 10 μg/m2 내지 약 500 μg/m2, 약 10 μg/m2 내지 약 300 μg/m2, 약 10 μg/m2 내지 약 200 μg/m2, 및 약 1 μg/m2 내지 약 200 μg/m2이다. 용량은 질병의 증상을 완화하거나 개선하기 위해 1일 1회, 1주 1회, 1개월 수 회, 하지만 1일 1회 미만, 1개월 수 회 하지만 1일 1회 미만, 1개월 수 회 하지만 1주 1회 미만, 1개월 1회, 21일마다 1회, 또는 간헐적으로 투여될 수 있다. 투여는 치료되는 종양 또는 B 세포 증식성 장애의 증상이 완화될 때까지 본원에 기재된 간격 및 용량 중 임의의 것으로 지속될 수 있다. 증상의 관해 또는 완화가 달성된 후, 이러한 지속 투여에 의해 상기 관해 또는 완화가 연장되는 경우, 투여를 계속할 수 있다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체의 투여량은 약 300-1600 mg/m2 및/또는 300-2000 mg이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체의 투여량은 약 300 mg/m2, 375 mg/m2, 600 mg/m2, 1000 mg/m2, 또는 1250 mg/m2 및/또는 300 mg, 1000 mg, 또는 2000 mg 중 어느 하나이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 리툭시맙이고, 투여되는 투여량은 375 mg/m2이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 오비누투주맙이고 투여되는 투여량은 1000 mg이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 1주마다(즉, 주당 1회) 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 21일 주기의 1, 8 및 15일 차에 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 3주마다(즉, 3주마다 또는 21일마다 1회) 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 21일 주기의 1일 차에 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 첫 번째 21일 주기의 1일, 8일 및 15일 및 이후 21일 주기의 1일(예컨대, 주기 2, 주기 3, 주기 4, 주기 5, 및 주기 6의 1일)에 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 두 달에 한번 투여된다. 일부 구현예들에서, 탈푸코실화된 항-CD20 항체(바람직하게는 탈푸코실화된 인간화 B-Ly1 항체)의 투여량은 800 내지 1600 mg(일 구현예에서, 800 내지 1200 mg, 예컨대 1000 mg) 또는 400 내지 1200 mg(일 구현예에서, 800 내지 1200 mg)이다. 일부 구현예들에서,상기 용량은 3주 투여량 일정(예컨대, 21일마다 1회)에서 1000 mg의 균일 용량이다.
일부 구현예들에서, 상기 Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스)의 용량은 약 100 mg 내지 약 800 mg(예컨대, 약 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg 또는 800 mg 중 임의의 것)이다. 일부 구현예들에서, 베네토클락스는 약 100 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 베네토클락스는 약 100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 베네토클락스는 약 200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 베네토클락스는 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 베네토클락스는 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 베네토클락스는 약 800 mg의 용량으로 투여된다.
본원에 기재된 치료 방법들 중 임의의 것에 사용하기 위한 본원에 제공된 면역접합체(및 임의의 추가 치료제, 예컨대, Bcl-2 억제제 및 항-CD20 제제)는 비경구, 폐내 및 비강내, 그리고, 국소 치료가 필요한 경우, 병변내 투여를 포함하여 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입에는 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여가 포함된다. 투약은 부분적으로는 투약이 단기인지 만성인지에 따라 임의의 적합한 경로, 예를 들어, 주사, 가령, 정맥내 또는 피하 주사에 의해 이루어질 수 있다. 단일 또는 다양한 시점에 걸친 다중 투여, 일시 투여 및 펄스 주입을 비롯한(하지만, 이에 제한되지는 않는) 다양한 투약 일정이 본원에서 고려된다.
상기 항-CD79b 면역접합체(예컨대, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴-피이크), Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스) 및 항-CD20 항체(예컨대, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)는 동일한 투여 경로 또는 다른 투여 경로로 투여될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 면역접합체(예컨대, 폴라투주맙 베도틴-피이크)는 정맥내, 근육내, 피하, 국소, 경구, 경피, 복강내, 안와내, 이식, 흡입, 척추강내, 뇌실내 또는 비강내 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체(예컨대, 폴라투주맙 베도틴-피이크)는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD20 항체(예컨대, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)는 정맥내, 근육내, 피하, 국소, 경구, 경피, 복강내, 안와내, 이식, 흡입, 척추강내, 뇌실내 또는 비강내 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체(예컨대, 리툭시맙 또는 오비누투주맙)는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스)는 정맥내, 근육내, 피하, 국소, 경구, 경피, 복강내, 안와내, 이식, 흡입, 척추강내, 뇌실내 또는 비강내 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스)는, 예컨대, 정제, 캡슐, 또는 당업계에 공지되거나 본원에 기재된 경구 투여를 위한 임의의 다른 적합한 수단으로 경구 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 면역접합체 및 항-CD20 항체(예컨대, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)는 각각 정맥내 주입을 통해 투여되고, 상기 Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스)는 경구 투여된다. 유효량의 항-CD79b 면역접합체, Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스) 및 항-CD20 항체(예컨대, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)는 질병의 예방 또는 치료를 위해 투여될 수 있다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 면역접합체(예컨대, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴-피이크)는 약 1.4 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 면역접합체(예컨대, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴-피이크)는 약 1.4 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 면역접합체(예컨대, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴-피이크)는 약 1.8 mg/kg의 용량으로 투여된다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 구현예들에서, 상기 Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스)는 약 200 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스)는 약 200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스)는 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스)는 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스)는 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 오비누투주맙이다. 일부 구현예들에서, 상기 오비누투주맙은 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 리툭시맙이다. 일부 구현예들에서, 상기 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 용량으로 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 면역접합체(예컨대, 폴라투주맙 베도틴-피이크), Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스), 및 항-CD20 항체(예컨대, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)는 유도기 동안 투여된다. 유도기는 상기 항-CD79b 면역접합체, Bcl-2 억제제 및 항-CD20 항체가 인간에게 투여되는 치료기를 의미한다. 일부 구현예들에서, 상기 유도기는 1회 미만의 완전한 21일 주기를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 유도기는 1 내지 6회(예컨대, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회의 어느 하나)의 21일 주기를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 유도기는 적어도 6회의 21일 주기를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 면역접합체, Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스), 및 항-CD20 항체(예컨대, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)는 적어도 6회의 21일 주기 동안 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 유도기 동안, 상기 면역접합체는 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 약 1.4 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 Bcl-2 억제제는 베네토클락스이고, 상기 베네토클락스는 첫 번째 21일 주기의 1~21일 차 각각에 약 200 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 항-CD20 항체는 오비누투주맙이고, 상기 오비누투주맙은 첫 번째 21일 주기의 1일, 8일, 및 15일 차 각각에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여되며, 그리고 상기 면역접합체는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.4 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 200 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 오비누투주맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 유도기 동안, 상기 면역접합체는 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 약 1.4 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 Bcl-2 억제제는 베네토클락스이고, 상기 베네토클락스는 첫 번째 21일 주기의 1~21일 차 각각에 약 200 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 항-CD20 항체는 리툭시맙이고, 상기 리툭시맙은 첫 번째 21일 주기의 1일, 8일, 및 15일 차 각각에 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여되며, 그리고 상기 면역접합체는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.4 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 200 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 리툭시맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 유도기 동안, 상기 면역접합체는 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 약 1.4 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 Bcl-2 억제제는 베네토클락스이고, 상기 베네토클락스는 첫 번째 21일 주기의 1~21일 차 각각에 약 400 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 항-CD20 항체는 오비누투주맙이고, 상기 오비누투주맙은 첫 번째 21일 주기의 1일, 8일, 및 15일 차 각각에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여되며, 그리고 상기 면역접합체는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.4 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 400 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 오비누투주맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 유도기 동안, 상기 면역접합체는 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 약 1.4 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 Bcl-2 억제제는 베네토클락스이고, 상기 베네토클락스는 첫 번째 21일 주기의 1~21일 차 각각에 약 400 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 항-CD20 항체는 리툭시맙이고, 상기 리툭시맙은 첫 번째 21일 주기의 1일, 8일, 및 15일 차 각각에 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여되며, 그리고 상기 면역접합체는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.4 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 400 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 리툭시맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 유도기 동안, 상기 면역접합체는 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 약 1.4 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 Bcl-2 억제제는 베네토클락스이고, 상기 베네토클락스는 첫 번째 21일 주기의 1~21일 차 각각에 약 600 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 항-CD20 항체는 오비누투주맙이고, 상기 오비누투주맙은 첫 번째 21일 주기의 1일, 8일, 및 15일 차 각각에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여되며, 그리고 상기 면역접합체는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.4 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 600 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 오비누투주맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 유도기 동안, 상기 면역접합체는 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 약 1.4 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 Bcl-2 억제제는 베네토클락스이고, 상기 베네토클락스는 첫 번째 21일 주기의 1~21일 차 각각에 약 600 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 항-CD20 항체는 리툭시맙이고, 상기 리툭시맙은 첫 번째 21일 주기의 1일, 8일, 및 15일 차 각각에 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여되며, 그리고 상기 면역접합체는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.4 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 600 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 리툭시맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 유도기 동안, 상기 면역접합체는 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 약 1.4 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 Bcl-2 억제제는 베네토클락스이고, 상기 베네토클락스는 첫 번째 21일 주기의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 항-CD20 항체는 오비누투주맙이고, 상기 오비누투주맙은 첫 번째 21일 주기의 1일, 8일, 및 15일 차 각각에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여되며, 그리고 상기 면역접합체는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.4 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 오비누투주맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 유도기 동안, 상기 면역접합체는 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 약 1.4 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 Bcl-2 억제제는 베네토클락스이고, 상기 베네토클락스는 첫 번째 21일 주기의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 항-CD20 항체는 리툭시맙이고, 상기 리툭시맙은 첫 번째 21일 주기의 1일, 8일, 및 15일 차 각각에 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여되며, 그리고 상기 면역접합체는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.4 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 리툭시맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 유도기 동안, 상기 면역접합체는 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 Bcl-2 억제제는 베네토클락스이고, 상기 베네토클락스는 첫 번째 21일 주기의 1~21일 차 각각에 약 200 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 항-CD20 항체는 오비누투주맙이고, 상기 오비누투주맙은 첫 번째 21일 주기의 1일, 8일, 및 15일 차 각각에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여되며, 그리고 상기 면역접합체는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 200 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 오비누투주맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 유도기 동안, 상기 면역접합체는 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 Bcl-2 억제제는 베네토클락스이고, 상기 베네토클락스는 첫 번째 21일 주기의 1~21일 차 각각에 약 200 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 항-CD20 항체는 리툭시맙이고, 상기 리툭시맙은 첫 번째 21일 주기의 1일, 8일, 및 15일 차 각각에 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여되며, 그리고 상기 면역접합체는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 200 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 리툭시맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 유도기 동안, 상기 면역접합체는 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 Bcl-2 억제제는 베네토클락스이고, 상기 베네토클락스는 첫 번째 21일 주기의 1~21일 차 각각에 약 400 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 항-CD20 항체는 오비누투주맙이고, 상기 오비누투주맙은 첫 번째 21일 주기의 1일, 8일, 및 15일 차 각각에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여되며, 그리고 상기 면역접합체는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 400 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 오비누투주맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 유도기 동안, 상기 면역접합체는 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 Bcl-2 억제제는 베네토클락스이고, 상기 베네토클락스는 첫 번째 21일 주기의 1~21일 차 각각에 약 400 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 항-CD20 항체는 리툭시맙이고, 상기 리툭시맙은 첫 번째 21일 주기의 1일, 8일, 및 15일 차 각각에 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여되며, 그리고 상기 면역접합체는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 400 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 리툭시맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 유도기 동안, 상기 면역접합체는 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 Bcl-2 억제제는 베네토클락스이고, 상기 베네토클락스는 첫 번째 21일 주기의 1~21일 차 각각에 약 600 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 항-CD20 항체는 오비누투주맙이고, 상기 오비누투주맙은 첫 번째 21일 주기의 1일, 8일, 및 15일 차 각각에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여되며, 그리고 상기 면역접합체는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 600 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 오비누투주맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 유도기 동안, 상기 면역접합체는 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 Bcl-2 억제제는 베네토클락스이고, 상기 베네토클락스는 첫 번째 21일 주기의 1~21일 차 각각에 약 600 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 항-CD20 항체는 리툭시맙이고, 상기 리툭시맙은 첫 번째 21일 주기의 1일, 8일, 및 15일 차 각각에 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여되며, 그리고 상기 면역접합체는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 600 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 리툭시맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 유도기 동안, 상기 면역접합체는 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 Bcl-2 억제제는 베네토클락스이고, 상기 베네토클락스는 첫 번째 21일 주기의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 항-CD20 항체는 오비누투주맙이고, 상기 오비누투주맙은 첫 번째 21일 주기의 1일, 8일, 및 15일 차 각각에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여되며, 그리고 상기 면역접합체는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 오비누투주맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 유도기 동안, 상기 면역접합체는 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 Bcl-2 억제제는 베네토클락스이고, 상기 베네토클락스는 첫 번째 21일 주기의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 항-CD20 항체는 리툭시맙이고, 상기 리툭시맙은 첫 번째 21일 주기의 1일, 8일, 및 15일 차 각각에 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여되며, 그리고 상기 면역접합체는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 리툭시맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여된다.
예시적인 유도기의 투약 및 투여 일정은 하기의 표 A-L 에 제공된다:
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 면역접합체, Bcl-2 억제제, 및 항-CD20 항체는 유도기 중에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 상기 Bcl-2 억제제는 상기 항-CD20 항체 이전에 투여되고 상기 항-CD20 항체는 상기 면역접합체 이전에 투여되고, 첫 번째 21일 주기의 8일 및 15일 차에 상기 Bcl-2 억제제는 상기 항-CD20 항체 이전에 투여되며; 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 상기 Bcl-2 억제제는 상기 항-CD20 항체 이전에 투여되고 상기 항-CD20 항체는 상기 면역접합체 이전에 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴-피이크이고, 상기 항-CD20 항체는 오비누투주맙이며, 상기 Bcl-2 억제제는 베네토클락스이다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스, 및 상기 오비누투주맙은 상기 유도기 중에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스는 상기 오비누투주맙 이전에 투여되고, 상기 오비누투주맙은 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크 이전에 투여되며, 상기 베네토클락스는 첫 번째 21일 주기의 8일 및 15일 차에 상기 오비누투주맙 이전에 투여되며; 상기 베네토클락스는 상기 오비누투주맙 이전에 투여되고, 상기 오비누투주맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크 이전에 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴-피이크이고, 상기 항-CD20 항체는 리툭시맙이며, 상기 Bcl-2 억제제는 베네토클락스이다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스, 및 상기 리툭시맙은 상기 유도기 중에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스는 상기 리툭시맙 이전에 투여되고, 상기 리툭시맙은 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크 이전에 투여되며, 상기 베네토클락스는 첫 번째 21일 주기의 8일 및 15일 차에 상기 리툭시맙 이전에 투여되며; 상기 베네토클락스는 상기 리툭시맙 이전에 투여되고, 상기 리툭시맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크 이전에 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 리툭시맙이다. 일부 구현예들에서, 상기 리툭시맙은 본원에 제공된 임의의 유도기에 따라 항-CD79b 면역접합체 및 Bcl-2 억제제와 병용하여 약 375 mg/m2의 용량으로 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 오비누투주맙이다. 일부 구현예들에서, 상기 오비누투주맙은 본원에 제공된 임의의 유도기에 따라 항-CD79b 면역접합체 및 Bcl-2 억제제와 병용하여 약 1000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 유도기 동안, 상기 면역접합체(예컨대, 폴라투주맙 베도틴-피이크)는 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 약 1.4 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg(예컨대, 1.4 mg/kg 또는 1.8 mg/kg)의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 Bcl-2 억제제는 베네토클락스이고, 상기 베네토클락스는 첫 번째 21일 주기의 1~21일 차 각각에 약 200 mg 내지 약 800 mg(예컨대, 200 mg, 400 mg, 600 mg, 또는 800 mg 중 임의의 것)의 용량으로 경구 투여되며, 상기 항-CD20 항체는 리툭시맙이고, 상기 리툭시맙은 첫 번째 21일 주기의 1일, 8일, 및 15일 차 각각에 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여되며, 그리고 상기 면역접합체는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.4 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg(예컨대, 1.4 mg/kg 또는 1.8 mg/kg) 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 200 mg 내지 약 800 mg(예컨대, 200 mg, 400 mg, 600 mg, 또는 800 mg 중 임의의 것) 용량으로 경구 투여되며, 상기 리툭시맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 유도기 동안, 상기 면역접합체(예컨대, 폴라투주맙 베도틴-피이크)는 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 약 1.4 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg(예컨대, 1.4 mg/kg 또는 1.8 mg/kg)의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 Bcl-2 억제제는 베네토클락스이고, 상기 베네토클락스는 첫 번째 21일 주기의 1~21일 차 각각에 약 200 mg 내지 약 800 mg(예컨대, 200 mg, 400 mg, 600 mg, 또는 800 mg 중 임의의 것)의 용량으로 경구 투여되며, 상기 항-CD20 항체는 리툭시맙이고, 상기 리툭시맙은 첫 번째 21일 주기의 1일의 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여되며, 그리고 상기 면역접합체는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.4 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg(예컨대, 1.4 mg/kg 또는 1.8 mg/kg) 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 200 mg 내지 약 800 mg(예컨대, 200 mg, 400 mg, 600 mg, 또는 800 mg 중 임의의 것) 용량으로 경구 투여되며, 상기 리툭시맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료되는 인간은 치료 중 또는 치료 후에 완전 반응(CR)을 달성한다. 일부 구현예들에서, 상기 인간은 유도 치료 중에 완전 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 상기 인간은 유도 치료의 마지막에(예컨대, 6회의 21일 주기 후) 완전 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 상기 인간은 6회의 21일 주기 후에 완전 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 상기 인간은 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회의 21일 주기 후에 완전 반응을 달성한다.
일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 55%, 적어도 약 57%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%가 치료 중 또는 치료 후에 완전 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 55%, 적어도 약 57%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%가 유도 치료 중 또는 치료 후에 완전 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 55%, 적어도 약 57%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%가 유도 치료의 마지막에(예컨대, 6회의 21일 주기 후에) 완전 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 55%, 적어도 약 57%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%가 6회의 21일 주기 후에 완전 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 55%, 적어도 약 57%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%가 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회의 21일 주기 후에 완전 반응을 달성한다.
일부 구현예들에서, 상기 완전 반응의 지속 기간은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 완전 반응의 지속 기간은 완전 반응의 제1 발생에서부터(예컨대, 하기에 기재된 바와 같이) 질병 진행(예컨대, 수정된 루가노(Lugano) 2014 기준에 따라)까지 측정된다. 일부 구현예들에서, 완전 반응의 지속 기간은 완전 반응의 제1 발생에서부터 재발(예컨대, 수정된 루가노(Lugano) 2014 기준에 따라)까지 측정된다. 일부 구현예들에서, 완전 반응의 지속 기간은 완전 반응의 제1 발생에서부터 질병 진행 또는 재발(예컨대, 수정된 루가노(Lugano) 2014 기준에 따라)까지 측정된다. 일부 구현예들에서, 완전 반응의 지속 기간은 완전 반응의 제1 발생에서부터 질병 진행 또는 재발(예컨대, 수정된 루가노(Lugano) 2014 기준에 따라), 또는 임의의 원인으로 인한 사망까지 측정된다.
일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 70%, 적어도 약 71%, 적어도 약 72%, 적어도 약 73%, 적어도 약 74%, 적어도 약 75%, 적어도 약 76%, 적어도 약 77%, 적어도 약 78%, 적어도 약 79%, 적어도 약 80%, 적어도 약 81%, 적어도 약 82%, 적어도 약 83%, 적어도 약 84%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100%가 치료 중 또는 후에 객관적 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 70%, 적어도 약 71%, 적어도 약 72%, 적어도 약 73%, 적어도 약 74%, 적어도 약 75%, 적어도 약 76%, 적어도 약 77%, 적어도 약 78%, 적어도 약 79%, 적어도 약 80%, 적어도 약 81%, 적어도 약 82%, 적어도 약 83%, 적어도 약 84%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100%가 유도 치료 중에 객관적 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 70%, 적어도 약 71%, 적어도 약 72%, 적어도 약 73%, 적어도 약 74%, 적어도 약 75%, 적어도 약 76%, 적어도 약 77%, 적어도 약 78%, 적어도 약 79%, 적어도 약 80%, 적어도 약 81%, 적어도 약 82%, 적어도 약 83%, 적어도 약 84%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100%가 유도 치료의 마지막에(예컨대, 6회의 21일 주기 후에) 객관적 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 70%, 적어도 약 71%, 적어도 약 72%, 적어도 약 73%, 적어도 약 74%, 적어도 약 75%, 적어도 약 76%, 적어도 약 77%, 적어도 약 78%, 적어도 약 79%, 적어도 약 80%, 적어도 약 81%, 적어도 약 82%, 적어도 약 83%, 적어도 약 84%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100%가 6회의 21일 주기 후에 객관적 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 70%, 적어도 약 71%, 적어도 약 72%, 적어도 약 73%, 적어도 약 74%, 적어도 약 75%, 적어도 약 76%, 적어도 약 77%, 적어도 약 78%, 적어도 약 79%, 적어도 약 80%, 적어도 약 81%, 적어도 약 82%, 적어도 약 83%, 적어도 약 84%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100%가 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회의 21일 주기 후에 객관적 반응을 달성한다.
완전 반응은 본원의 실시예 1에 기재된 바와 같이 수정된 루가노(Lugano) 2014 기준에 따라 평가한다. 일부 구현예들에서, 완전 반응은 본원의 실시예 1에 기재된 바와 같이 수정된 루가노 2014 기준에 따라 PET-CT 스캔에 기초하여 평가한다. 일부 구현예들에서, 완전 반응은 본원의 실시예 1에 기재된 바와 같이 수정된 루가노 2014 기준에 따라 CT 스캔 단독에 기초하여 평가한다.
본원에 사용된 바와 같이, 객관적 반응은 본원의 실시예 1에 기재된 바와 같이 수정된 루가노 2014 기준에 따라 평가된 완전 반응 또는 부분 반응을 나타낸다. 따라서, 객관적 반응을 달성하는 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 인간은 본원의 실시예 1에 기재된 바와 같이 수정된 루가노 2014 기준에 따라 평가된 완전 반응 또는 부분 반응을 달성한다.
일부 구현예들에서, 객관적 반응은 본원의 실시예 1에 기재된 바와 같이 수정된 루가노 2014 기준에 따라 PET-CT 스캔에 기초하여 평가한다. 일부 구현예들에서, 객관적 반응은 본원의 실시예 1에 기재된 바와 같이 수정된 루가노 2014 기준에 따라 CT 스캔 단독에 기초하여 평가한다.
FL과 같은 림프종의 임상 병기 및 반응 기준에 대한 자세한 내용은, 예컨대, 하기의 문헌에 제공된다: Van Heertum et al. (2017) Drug Des. Devel. Ther. 11: 1719-1728; Cheson et al. (2016) Blood. 128: 2489-2496; Cheson et al. (2014) J. Clin. Oncol. 32(27): 3059-3067; Barrington et al. (2017) J. Clin. Oncol. 32(27): 3048-3058; Gallamini et al. (2014) Haematologica. 99(6): 1107-1113; Barrinton et al. (2010) Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 37(10): 1824-33; Moskwitz (2012) Hematology Am Soc. Hematol. Educ. Program 2012: 397-401; and Follows et al. (2014) Br. J. Haematology 166: 34-49. 본원에 제공된 치료 방법 중 어느 하나의 진행은 해당 분야에 공지된 기술에 의해 모니터될 수 있다.
일부 구현예들에서, 상기 Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스) 및 항-CD20 항체(예컨대, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)는 유도 후, 예컨대, 여섯 번째 21일 주기 후 유지기 중에 투여된다. 상기 유지기 또는 "유도 후 치료"는 유도기 후의 치료기를 의미한다. 일부 구현예들에서, 상기 유지기는 유도기 종료 직후 시작한다. 일부 구현예들에서, 상기 유도기 및 유지기는 시간 간격으로 구분된다. 일부 구현예들에서, 상기 유지기는 상기 유도기 종료 후 적어도 약 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 또는 10주에 시작한다.
일부 구현예들에서, 상기 유지기 중에, 상기 Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스)는 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 후에 약 200 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여되고, 상기 항-CD20 항체(예컨대, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)는 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 후 2개월에 시작하여 격월 1일 차에 약 1000 mg 또는 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스)는 최대 8개월 동안 유지기 중에 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체(예컨대, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)는 최대 24개월 동안 유지기 중에 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 유지기 중에, 상기 Bcl-2 억제제는 베네토클락스이고, 상기 베네토클락스는 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후에 1일 1회 약 200 mg의 용량으로 최대 8개월 동안 경구 투여되고, 상기 항-CD20 항체는 오비누투주맙이며,상기 오비누투주맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 후 2개월에 시작하여 격월 1일 차에 약 1000 mg의 용량으로 최대 24개월 동안(예컨대, 2월, 4월, 6월, 8월, 10월, 12월, 14월, 16월, 18월, 20월, 22월, 및 24월의 각각의 1일 차에) 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 유지기 중에, 상기 Bcl-2 억제제는 베네토클락스이고, 상기 베네토클락스는 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후에 1일 1회 약 200 mg의 용량으로 최대 8개월 동안 경구 투여되고, 상기 항-CD20 항체는 리툭시맙이며,상기 리툭시맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 후 2개월에 시작하여 격월 1일 차에 약 375 mg/m2의 용량으로 최대 24개월 동안(예컨대, 2월, 4월, 6월, 8월, 10월, 12월, 14월, 16월, 18월, 20월, 22월, 및 24월의 각각의 1일 차에) 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 유지기 중에, 상기 Bcl-2 억제제는 베네토클락스이고, 상기 베네토클락스는 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후에 1일 1회 약 400 mg의 용량으로 최대 8개월 동안 경구 투여되고, 상기 항-CD20 항체는 오비누투주맙이며,상기 오비누투주맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 후 2개월에 시작하여 격월 1일 차에 약 1000 mg의 용량으로 최대 24개월 동안(예컨대, 2월, 4월, 6월, 8월, 10월, 12월, 14월, 16월, 18월, 20월, 22월, 및 24월의 각각의 1일 차에) 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 유지기 중에, 상기 Bcl-2 억제제는 베네토클락스이고, 상기 베네토클락스는 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후에 1일 1회 약 400 mg의 용량으로 최대 8개월 동안 경구 투여되고, 상기 항-CD20 항체는 리툭시맙이며,상기 리툭시맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 후 2개월에 시작하여 격월 1일 차에 약 375 mg/m2의 용량으로 최대 24개월 동안(예컨대, 2월, 4월, 6월, 8월, 10월, 12월, 14월, 16월, 18월, 20월, 22월, 및 24월의 각각의 1일 차에) 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 유지기 중에, 상기 Bcl-2 억제제는 베네토클락스이고, 상기 베네토클락스는 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후에 1일 1회 약 600 mg의 용량으로 최대 8개월 동안 경구 투여되고, 상기 항-CD20 항체는 오비누투주맙이며,상기 오비누투주맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 후 2개월에 시작하여 격월 1일 차에 약 1000 mg의 용량으로 최대 24개월 동안(예컨대, 2월, 4월, 6월, 8월, 10월, 12월, 14월, 16월, 18월, 20월, 22월, 및 24월의 각각의 1일 차에) 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 유지기 중에, 상기 Bcl-2 억제제는 베네토클락스이고, 상기 베네토클락스는 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후에 1일 1회 약 600 mg의 용량으로 최대 8개월 동안 경구 투여되고, 상기 항-CD20 항체는 리툭시맙이며,상기 리툭시맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 후 2개월에 시작하여 격월 1일 차에 약 375 mg/m2의 용량으로 최대 24개월 동안(예컨대, 2월, 4월, 6월, 8월, 10월, 12월, 14월, 16월, 18월, 20월, 22월, 및 24월의 각각의 1일 차에) 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 유지기 중에, 상기 Bcl-2 억제제는 베네토클락스이고, 상기 베네토클락스는 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후에 1일 1회 약 800 mg의 용량으로 최대 8개월 동안 경구 투여되고, 상기 항-CD20 항체는 오비누투주맙이며,상기 오비누투주맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 후 2개월에 시작하여 격월 1일 차에 약 1000 mg의 용량으로 최대 24개월 동안(예컨대, 2월, 4월, 6월, 8월, 10월, 12월, 14월, 16월, 18월, 20월, 22월, 및 24월의 각각의 1일 차에) 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 유지기 중에, 상기 Bcl-2 억제제는 베네토클락스이고, 상기 베네토클락스는 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후에 1일 1회 약 800 mg의 용량으로 최대 8개월 동안 경구 투여되고, 상기 항-CD20 항체는 리툭시맙이며,상기 리툭시맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 후 2개월에 시작하여 격월 1일 차에 약 375 mg/m2의 용량으로 최대 24개월 동안(예컨대, 2월, 4월, 6월, 8월, 10월, 12월, 14월, 16월, 18월, 20월, 22월, 및 24월의 각각의 1일 차에) 정맥내 투여된다.
예시적인 유지기의 투약 및 투여 일정은 하기의 표 I-L 에 제공된다:
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 리툭시맙이다. 일부 구현예들에서, 상기 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 리툭시맙은 본원에 제공된 임의의 유지기에 따라 Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스)와 병용하여 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 유지기 중에, 상기 Bcl-2 억제제는 베네토클락스이고, 상기 베네토클락스는 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후에 1일 1회 약 200 mg 내지 약 800 mg(예컨대, 약 200 mg, 약 400 mg, 약 600 mg, 또는 약 800 mg 중 임의의 것)의 용량으로 최대 8개월 동안 경구 투여되고, 상기 항-CD20 항체는 리툭시맙이며, 상기 리툭시맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 후 2개월에 시작하여 격월 1일 차에 약 375 mg/m2의 용량으로 최대 8개월 동안(예컨대, 2월, 4월, 6월 및 8월의 각각의 1일 차에) 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에서, 한 달은 28일을 포함한다.
본원에 제공된 예시적인 유도기 중 임의의 하나(예컨대, 표 A-H 에 제시됨)는 본원에 제공된 예시적인 유지기 중 임의의 하나(예컨대, 표 I-L 에 제시됨)가 뒤따를 수 있다.
일부 구현예들에서, 상기 유도기 동안, 상기 면역접합체는 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스는 첫 번째 21일 주기의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 오비누투주맙은 첫 번째 21일 주기의 1일, 8일, 및 15일 차 각각에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여되며, 그리고 상기 면역접합체는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 오비누투주맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 유도기 후 상기 유지기가 후속되고, 여기서 상기 유지기 중에 베네토클락스는 약 800 mg의 용량으로 투여되고 상기 오비누투주맙은 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 유지기 중에, 상기 베네토클락스는 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후에 1일 1회 약 800 mg의 용량으로 최대 8개월 동안 경구 투여되고, 상기 오비누투주맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 후 2개월에 시작하여 격월 1일 차에 약 1000 mg의 용량으로 최대 24개월 동안(예컨대, 두 달 마다) 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 유도기 동안, 상기 면역접합체는 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스는 첫 번째 21일 주기의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 리툭시맙은 첫 번째 21일 주기의 1일, 8일, 및 15일 차 각각에 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여되며, 그리고 상기 면역접합체는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 리툭시맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여된다. 일부 구현예들에서, 유도 단계 후 유지 단계가 후속되고, 유지 단계 중에 베네토클락스는 약 800 mg의 투여량으로 투여되고 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 유지기 중에, 상기 베네토클락스는 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후에 1일 1회 약 800 mg의 용량으로 최대 8개월 동안 경구 투여되고, 상기 리툭시맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 후 2개월에 시작하여 격월 1일 차에 약 375 mg/m2의 용량으로 최대 24개월 동안(예컨대, 두 달 마다) 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스) 및 항-CD20 항체(예컨대, 리툭시맙 또는 오비누투주맙)는 상기 유지기 동안 순차적으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스)는 상기 항-CD20 항체(예컨대, 리툭시맙 또는 오비누투주맙) 이전에 상기 유지기 중에 격월의 1일 차에(예컨대, 2월, 4월, 6월, 8월, 10월, 12월, 14월, 16월, 18월, 20월, 22월, 24월의 각각의 1일 차에) 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스는 상기 유지기 중에 2월, 4월, 6월, 8월, 10월, 12월, 14월, 16월, 18월, 20월, 22월, 및 24월의 각각의 1일 차에 오비누투주맙 이전에 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스는 상기 유지기 중에 2월, 4월, 6월, 8월, 10월, 12월, 14월, 16월, 18월, 20월, 22월, 및 24월의 각각의 1일 차에 리툭시맙 이전에 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 Bcl-2 억제제, 예컨대, 베네토클락스는 상기 유지기 중에 최대 8개월 동안(예컨대, 최대 약 1개월 동안, 최대 약 2개월 동안, 최대 약 3개월 동안, 최대 약 4개월 동안, 최대 약 5개월 동안, 최대 약 6개월 동안, 최대 약 7개월 동안, 또는 최대 약 8개월) 동안 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체, 예컨대, 상기 오비누투주맙 또는 리툭시맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 두 번째 달의 1일 차에 시작하는 유지기 동안 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체, 예컨대, 오비누투주맙 또는 리툭시맙은 상기 유지기 중에 최대 24개월 동안(예컨대, 최대 약 1개월 동안, 최대 약 2개월 동안, 최대 약 3개월 동안, 최대 약 4개월 동안, 최대 약 5개월 동안, 최대 약 6개월 동안, 최대 약 7개월, 최대 약 8개월, 최대 약 9개월, 최대 약 10개월, 최대 약 11개월, 최대 약 12개월, 최대 약 13개월, 최대 약 14개월, 최대 약 15개월, 최대 약 16개월, 최대 약 17개월, 최대 약 18개월, 최대 약 19개월 개월, 최대 약 20개월, 최대 약 21개월, 최대 약 22개월, 최대 약 23개월, 또는 최대 약 24개월) 동안 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 오비누투주맙이고, 오비누투주맙은 상기 유지기 중에 최대 24개월 동안(예컨대, 최대 약 1개월 동안, 최대 약 2개월 동안, 최대 약 3개월 동안, 최대 약 4개월 동안, 최대 약 5개월 동안, 최대 약 6개월 동안, 최대 약 7개월, 최대 약 8개월, 최대 약 9개월, 최대 약 10개월, 최대 약 11개월, 최대 약 12개월, 최대 약 13개월, 최대 약 14개월, 최대 약 15개월, 최대 약 16개월, 최대 약 17개월, 최대 약 18개월, 최대 약 19개월 개월, 최대 약 20개월, 최대 약 21개월, 최대 약 22개월, 최대 약 23개월, 또는 최대 약 24개월) 동안 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 리툭시맙이고, 리툭시맙은 상기 유지기 중에 최대 8개월 동안(예컨대, 최대 약 1개월 동안, 최대 약 2개월 동안, 최대 약 3개월 동안, 최대 약 4개월 동안, 최대 약 5개월 동안, 최대 약 6개월 동안, 최대 약 7개월 동안, 또는 최대 약 8개월) 동안 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 개체는 동부 종양학 협력 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 수행능력 평가 점수가 0, 1, 또는 2이다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 항-CD20 단일클론 항체를 포함했던 적어도 1회의 선행 화학면역 요법으로 치료한 후 재발성 또는 불응성(R/R) FL을 갖는다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 조직학적으로 문서화된 CD20 양성 비호지킨 림프종(예컨대, FL)을 갖는다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 플루오로데옥시글루코스(FDG) 친화성(avid) 림프종(즉, PET 양성 림프종)을 갖는다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 적어도 하나의 2차원상으로 측정가능한 병변(컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔 또는 자기공명영상(MRI)에 의해 가장 큰 크기 >1.5 cm)을 갖는다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 질병 재발 또는 진행 시 공지된 CD20 음성 상태를 갖지 않는다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 선행 동종 줄기 세포 이식(SCT)을 받지 않았다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 본원에 제공된 방법에 따른 치료 개시 전 100일 이내에 자가 SCT를 완료하지 않았다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 등급 3b FL이 없다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 무통성 질병이 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)으로 형질전환된 이력을 가지지 않는다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 등급 1 또는 그 이상의 말초 신경병증을 가지지 않는다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 CNS 림프종이나 연수막 침윤을 가지지 않는다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 매일 20 mg 초과의 코르티코스테로이드, 예컨대, 프레드니손을 투여받고 있지 않다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 매일 최대 100 mg의 코르티코스테로이드, 예컨대, 프레드니손을 최대 5일 동안 투여 받는다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 와파린 치료를 받고 있지 않다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 강하거나 중등도의 CYP3A 억제제, 예컨대, 플루코나졸, 케토코나졸, 및 클라리스로마이신, 또는 강하거나 중등도의 CYP3A 유도제, 예컨대, 리팜핀 및 카르바마제핀을 본원에 제공된 임의의 방법에 따른 치료 개시 전 7일 이내에 투여 받는다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 자몽, 자몽 제품, 세빌랴 오렌지, 세빌랴 오렌지 제품(예컨대, 세빌랴 오렌지를 함유한 마멀레이드), 스타 프루트, 또는 스타 프루트 제품을 본원에 제공된 임의의 방법에 따른 치료 개시 전 3일 이내에 투여 받는다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 진행성 다초점 백질뇌증(PML)의 병력이 없다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 FL에 대한 적어도 하나의 선행 치료, 예컨대, Fl에 대한 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 그 이상의 선행 치료 중 임의의 것을 받았다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 조직학적 등급이 1, 2, 또는 3a인 FL을 가진다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 골수 침범이 있는 FL을 가진다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 앤아버(Ann Arbor) 상태가 1 내지 2, 또는 3 내지 4인 FL을 가진다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 소포 림프종 국제 예후 지수(FLIPI) 점수가 약 0 내지 약 5, 예컨대, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 중 임의의 것이다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 거대 종양(예컨대, 7 cm 초과)을 가진다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 항-CD20 제제를 사용한 치료에 불응성이다(예컨대, 항-CD20 제제를 사용한 FL 치료를 완료한 후 6개월 이내에 FL의 반응 또는 진행 또는 재발이 없음). 일부 구현예들에서, 상기 개체는 FL에 대한 마지막 선행 치료에 대해 불응성이다(예컨대, 마지막 선행 FL 치료의 완료 후 6개월 이내에 반응 또는 진행 또는 재발이 없음). 일부 구현예들에서, 상기 개체는 초기 FL 치료를 완료한 후 24개월 이내에 질병의 진행이 있었다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 마지막 선행 FL 치료를 완료한 후 24개월 이내에 질병의 진행이 있었다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 FL 치료를 완료한 후 24개월 이내에 질병의 진행이 있었다.
일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료되는 인간은 3등급 이상의 말초 신경병증을을 경험하지 않는다. 일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료되는 다수의 인간 중에서, 상기 인간의 약 64% 이하가 3등급 또는 4등급의 이상 반응을 경험한다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체, Bcl-2 억제제, 및 항-CD20 항체의 투여 후, 상기 인간은 3 등급 이상의 말초 신경병증을 경험하지 않는다. 일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 약 64% 이하(예컨대, 64% 이하, 60% 이하, 55% 이하, 50% 이하, 45% 이하, 40% 이하, 35% 이하, 30% 이하, 25% 이하, 20% 이하, 15% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 2.5% 이하, 2% 이하, 또는 1% 이하 중 임의의 것)가 3등급 또는 4등급의 이상 반응을 경험한다.
일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 약 59% 이하(예컨대, 59% 이하, 55% 이하, 50% 이하, 45% 이하, 40% 이하, 35% 이하, 30% 이하, 25% 이하, 20% 이하, 15% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 2.5% 이하, 2% 이하, 또는 1% 이하 중 임의의 것)가 3등급 또는 4등급의 이상 반응을 경험한다.
일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 약 75% 이하(예컨대, 75% 이하, 70% 이하, 65% 이하, 60% 이하, 55% 이하, 50% 이하, 45% 이하, 40% 이하, 35% 이하, 30% 이하, 25% 이하, 20% 이하, 15% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 2.5% 이하, 2% 이하, 또는 1% 이하 중 임의의 것)가 3등급 또는 4등급의 이상 반응을 경험한다. 일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료되는 다수의 인간 중에서, 상기 인간의 약 73% 이하가 3등급 또는 4등급의 이상 반응을 경험한다.
일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 베네토클락스, 및 오비누투주맙의 투여 후, 상기 인간은 3 등급 이상의 말초 신경병증을 경험하지 않는다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 베네토클락스, 및 오비누투주맙의 투여 후, 상기 인간은 종양 용해 증후군이 발병하지 않는다. 일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 베네토클락스, 및 오비누투주맙으로 치료되는 다수의 인간 중에서, 상기 인간의 약 64% 이하가 3등급 또는 4등급의 이상 반응을 경험한다.
일부 구현예들에서, 본원에서 제공되는 FL을 치료하는 방법은, 예를 들어, 본원의 실시예 1에 기재된 바와 같이 종양 용해 증후군(TLS)에 대한 예방적 치료를 실시하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 종양 용해 증후군(TLS)에 대한 예방적 치료는 치료의 시작 전에 요산 감소제 및/또는 수화 요법을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 수화 요법은 하루에 약 2 내지 약 3리터의 유체(예컨대, 물, 식염수, 또는 기타 적합한 유체)를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 유체는 치료 시작 전에 약 24시간 내지 약 48시간에 시작하여 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 유체는 경구 또는 정맥내 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 유체는 경구 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 유체는 정맥내 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 요산 감소제는 알로푸리놀이다. 일부 구현예들에서, 상기 알로푸리놀은 베네토클락스의 첫 번째 용량 전 약 72시간에 시작하여 약 300 mg/일의 용량으로 경구 투여되고, 알로푸리놀의 투여는 베네토클락스의 첫 번째 용량의 투여 후 약 3일 내지 약 7일 동안 지속한다. 일부 구현예들에서, 종양 용해 증후군(TLS)에 대한 예방적 치료는 치료의 시작 전에 요산 수치가 상승된 인간에게 라스부리카제를 정맥내 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 라스부리카제는 혈청 요산 및 TLS의 기타 증거(예컨대, 실험실 시험 결과)가 정상화될 때까지 투여된다.
일부 구현예들에서, 본원에 제공된 FL을 치료하는 방법은 본원의 실시예 1에 기재된 바와 같은 이상 반응을 치료 또는 예방하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 본원에 제공된 FL을 치료하는 방법은 본원의 실시예 1에 기재된 바와 같은 이상 반응, 예컨대, 호중구 감소증의 발생을 치료하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 본원에서 제공된 FL을 치료하는 방법은 호중구감소증의 3등급 또는 4등급의 이상 반응이 발생하는 경우 과립구 집락 자극 인자(G-CSF)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
IV. 미만성 거대 B세포 림프종의 치료 방법
또한, 본원에서는 치료를 필요로 하는 인간의 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 치료하는 방법으로서, (a) 하기의 화학식을 포함하는 면역접합체로서,
Figure pct00036
,
여기서, Ab는 (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 여기서 p는 1 내지 8인, 면역접합체, (b) Bcl-2 억제제, 및 (c) 항-CD20 항체의 유효량을 상기 인간에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 인간은 치료 중 또는 치료 후에 완전 반응(CR)을 달성하는, 방법이 제공된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 면역접합체는 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE이다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴-피이크(CAS 등록 번호 1313206-42-6)이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 면역접합체는 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE이다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴-피이크(CAS 등록 번호 1313206-42-6)이다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴-피이크이다. 일부 구현예들에서, 상기 Bcl-2 억제제는 베네토클락스이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 리툭시맙이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 오비누투주맙이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 오파투무맙, 유블리툭시맙, 및/또는 이브리투모맙 티욱세탄이다.
용어 "공동-투여" 또는 "공동-투여하는 것"은 항-CD79b 면역접합체, Bcl-2 억제제, 및 항-CD20 항체를 두 개(또는 그 이상)의 별도 제제로서(또는 항-CD79b 면역접합체, Bcl-2 억제제, 및 항-CD20 항체를 포함하는 하나의 단일 제제로서) 투여하는 것을 지칭한다. 별도의 제제가 사용되는 경우, 공동-투여는 동시 또는 어느 순서로든 순차적일 수 있으며, 여기서 바람직하게는 모든 활성 제제가 동시에 이의 생물학적 활성을 발휘하는 시기가 있다. 상기 항-CD79b 면역접합체, 상기 Bcl-2 억제제, 및 상기 항-CD20 항체는 동시에 또는 순차적으로 공동 투여된다.
본원에 기재된 치료 방법들 중 임의의 것에 사용하기 위한 본원에 제공된 항-CD79b 면역접합체 및 추가 치료제(예컨대, Bcl-2 억제제 및 항-CD20 항체)는 모범 의료 행위와 일치하는 방식으로 제제화, 투약 및 투여될 것이다. 이와 관련하여 고려해야 할 인자에는 치료 중인 특정 장애, 치료 중인 특정 포유동물, 개별 환자의 임상 병태, 장애의 원인, 제제 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정, 및 의료 종사자에게 알려진 기타 인자들이 포함된다. 면역접합체는 꼭 그럴 필요는 없지만, 문제의 장애를 예방하거나 치료하기 위해 현재 사용되는 하나 이상의 제제와 함께 선택적으로 제제화된다.
항-CD79b 면역접합체와 추가 치료제의 공동 투여량 및 공동 투여 시점은 치료받는 환자의 유형(인종, 성별, 연령, 체중 등) 및 병태 및 치료 중인 질환 또는 병태의 중증도에 따라 달라질 것이다. 상기 항-CD79b 면역접합체, Bcl-2 억제제 및 항-CD20 항체는 한번에 또는 일련의 치료에 걸쳐, 예컨대, 같은 날 또는 다음 날에 환자에게 적합하게 공동-투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 면역접합체(예컨대, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴-피이크)의 투여량은 대략 1.4-5 mg/kg, 1.4-4 mg/kg, 1.4-3.2 mg/kg, 1.4-2.4 mg/kg, 또는 1.4-1.8 mg/kg 중 어느 하나이다. 상기 방법들 중 임의의 것에 대한 일부 구현예들에서, 항 CD79 면역접합체의 투여량은 약 1.4, 1.5. 1.6. 1.7, 1.8, 1.9 2.0, 2.2, 2.4, 2.6, 2.8, 3.0. 3.2, 3.4, 3.6, 3.8, 4.0, 4.2, 4.4, 4.6, 및/또는 4.8 mg/kg 중 어느 하나이다. 일부 구현예들에서, 항-CD79b 면역접합체의 투여량은 약 1.4 mg/kg이다. 일부 구현예들에서, 항-CD79b 면역접합체의 투여량은 약 1.8 mg/kg이다. 일부 구현예들에서, 항-CD79b 면역접합체의 투여량은 약 2.4 mg/kg이다. 일부 구현예들에서, 항-CD79b 면역접합체의 투여량은 약 3.2 mg/kg이다. 일부 구현예들에서, 항-CD79b 면역접합체의 투여량은 약 3.6 mg/kg이다. 상기 방법들 중 임의의 것에 대한 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 면역접합체는 3주마다(예컨대, 각 21일 주기의 1일째, 3주에 한 번, 또는 21일 차에 한 번) 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 면역접합체는 정맥내 주입을 통해 투여된다. 일부 구현예들에서, 주입을 통해 투여되는 투여량은 용량당 약 1 mg 내지 약 1,500 mg의 범위이다. 대안적으로, 투여량 범위는 약 1 mg 내지 약 1,500 mg, 약 1 mg 내지 약 1,000 mg, 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 300 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg, 및 약 1 mg 내지 약 200 mg이다. 일부 구현예들에서, 주입을 통해 투여되는 투여량은 용량당 약 1 μg/m2 내지 약 10,000 μg/m2의 범위이다. 대안적으로, 투여량 범위는 약 1 μg/m2 내지 약 1000 μg/m2, 약 1 μg/m2 내지 약 800 μg/m2, 약 1 μg/m2 내지 약 600 μg/m2, 약 1 μg/m2 내지 약 400 μg/m2, 약 10 μg/m2 내지 약 500 μg/m2, 약 10 μg/m2 내지 약 300 μg/m2, 약 10 μg/m2 내지 약 200 μg/m2, 및 약 1 μg/m2 내지 약 200 μg/m2이다. 용량은 질병의 증상을 완화하거나 개선하기 위해 1일 1회, 1주 1회, 1주 수 회, 하지만 1일 1회 미만, 1개월 수 회 하지만 1일 1회 미만, 1개월 수 회 하지만 1주 1회 미만, 1개월 1회, 21일마다 1회, 또는 간헐적으로 투여될 수 있다. 투여는 치료되는 종양 또는 B 세포 증식성 장애의 증상이 완화될 때까지 본원에 기재된 간격 및 용량 중 임의의 것으로 지속될 수 있다. 증상의 관해 또는 완화가 달성된 후, 이러한 지속 투여에 의해 상기 관해 또는 완화가 연장되는 경우, 투여를 계속할 수 있다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체의 투여량은 약 300-1600 mg/m2 및/또는 300-2000 mg이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체의 투여량은 약 300 mg/m2, 375 mg/m2, 600 mg/m2, 1000 mg/m2, 또는 1250 mg/m2 및/또는 300 mg, 1000 mg, 또는 2000 mg 중 어느 하나이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 리툭시맙이고, 투여되는 투여량은 375 mg/m2이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 오비누투주맙이고 투여되는 투여량은 1000 mg이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 1주마다(즉, 주당 1회) 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 21일 주기의 1일, 8일 및 15일 차에 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 3주마다(즉, 3주마다 또는 21일마다 1회) 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 21일 주기의 1일 차에 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 첫 번째 21일 주기의 1일, 8일 및 15일 및 이후 21일 주기의 1일(예컨대, 주기 2, 주기 3, 주기 4, 주기 5, 및 주기 6의 1일)에 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 두 달에 한번 투여된다. 일부 구현예들에서, 탈푸코실화된 항-CD20 항체(바람직하게는 탈푸코실화된 인간화 B-Ly1 항체)의 투여량은 800 내지 1600 mg(일 구현예에서, 800 내지 1200 mg, 예컨대 1000 mg) 또는 400 내지 1200 mg(일 구현예에서, 800 내지 1200 mg)이다. 일부 구현예들에서,상기 용량은 3주 투여량 일정(예컨대, 21일마다 1회)에서 1000 mg의 균일 용량이다.
일부 구현예들에서, 상기 Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스)의 용량은 약 100 mg 내지 약 800 mg(예컨대, 약 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg 또는 800 mg 중 임의의 것)이다. 일부 구현예들에서, 베네토클락스는 약 100 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 베네토클락스는 약 100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 베네토클락스는 약 200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 베네토클락스는 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 베네토클락스는 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 베네토클락스는 약 800 mg의 용량으로 투여된다.
본원에 기재된 치료 방법들 중 임의의 것에 사용하기 위한 본원에 제공된 면역접합체(및 임의의 추가 치료제, 예컨대, Bcl-2 억제제 및 항-CD20 제제)는 비경구, 폐내 및 비강내, 그리고, 국소 치료가 필요한 경우, 병변내 투여를 포함하여 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입에는 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여가 포함된다. 투약은 부분적으로는 투약이 단기인지 만성인지에 따라 임의의 적합한 경로, 예를 들어, 주사, 가령, 정맥내 또는 피하 주사에 의해 이루어질 수 있다. 단일 또는 다양한 시점에 걸친 다중 투여, 일시 투여 및 펄스 주입을 비롯한(하지만, 이에 제한되지는 않는) 다양한 투약 일정이 본원에서 고려된다.
상기 항-CD79b 면역접합체(예컨대, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴-피이크), Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스) 및 항-CD20 항체(예컨대, 리툭시맙 또는 오비누투주맙)는 동일한 투여 경로 또는 다른 투여 경로로 투여될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 면역접합체(예컨대, 폴라투주맙 베도틴-피이크)는 정맥내, 근육내, 피하, 국소, 경구, 경피, 복강내, 안와내, 이식, 흡입, 척추강내, 뇌실내 또는 비강내 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체(예컨대, 폴라투주맙 베도틴-피이크)는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체(예컨대, 리툭시맙 또는 오비누투주맙)는 정맥내, 근육내, 피하, 국소, 경구, 경피, 복강내, 안와내, 이식, 흡입, 척추강내, 뇌실내 또는 비강내 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체(예컨대, 리툭시맙 또는 오비누투주맙)는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스)는 정맥내, 근육내, 피하, 국소, 경구, 경피, 복강내, 안와내, 이식, 흡입, 척추강내, 뇌실내 또는 비강내 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스)는, 예컨대, 정제, 캡슐, 또는 당업계에 공지되거나 본원에 기재된 경구 투여를 위한 임의의 다른 적합한 수단으로 경구 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 면역접합체 및 항-CD20 항체(예컨대, 리툭시맙 또는 오비누투주맙)는 각각 정맥내 주입을 통해 투여되고, 상기 Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스)는 경구 투여된다. 유효량의 항-CD79b 면역접합체, Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스) 및 항-CD20 항체(예컨대, 리툭시맙 또는 오비누투주맙)는 질병의 예방 또는 치료를 위해 투여될 수 있다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 면역접합체(예컨대, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴-피이크)는 약 1.4 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 면역접합체(예컨대, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴-피이크)는 약 1.4 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 면역접합체(예컨대, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴-피이크)는 약 1.8 mg/kg의 용량으로 투여된다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 구현예들에서, 상기 Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스)는 약 200 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스)는 약 200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스)는 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스)는 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스)는 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 리툭시맙이다. 일부 구현예들에서, 상기 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 용량으로 투여된다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 오비누투주맙이다. 일부 구현예들에서, 상기 오비누투주맙은 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 약 1.8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 상기 베네토클락스는 약 400 mg, 약 600 mg, 또는 약 800 mg의 용량으로 투여되고, 상기 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 약 1.8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 상기 베네토클락스는 약 400 mg, 약 600 mg, 또는 약 800 mg의 용량으로 투여되고, 상기 오비누투주맙은 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 약 1.8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 상기 베네토클락스는 약 400 mg의 용량으로 투여되고, 상기 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 약 1.8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 상기 베네토클락스는 약 400 mg의 용량으로 투여되고, 상기 오비누투주맙은 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 약 1.8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 상기 베네토클락스는 약 600 mg의 용량으로 투여되고, 상기 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 약 1.8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 상기 베네토클락스는 약 600 mg의 용량으로 투여되고, 상기 오비누투주맙은 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 약 1.8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 상기 베네토클락스는 약 800 mg의 용량으로 투여되고, 상기 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 약 1.8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 상기 베네토클락스는 약 800 mg의 용량으로 투여되며, 상기 오비누투주맙은 약 1000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 면역접합체(예컨대, 폴라투주맙 베도틴-피이크), Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스), 및 항-CD20 항체(예컨대, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)는 유도기 동안 투여된다. 유도기는 상기 항-CD79b 면역접합체, Bcl-2 억제제 및 항-CD20 항체가 인간에게 투여되는 치료기를 의미한다. 일부 구현예들에서, 상기 유도기는 1회 미만의 완전한 21일 주기를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 유도기는 1 내지 6회(예컨대, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회의 어느 하나)의 21일 주기를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 유도기는 적어도 6회의 21일 주기를 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 유도기 동안, 상기 면역접합체는 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 항-CD20 항체는 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 375 mg/m2 또는 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 Bcl-2 억제제는 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 400 mg, 약 600 mg, 또는 약 800 mg의 용량으로 경구 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 유도기 동안, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 리툭시맙은 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스는 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 400 mg, 약 600 mg, 또는 약 800 mg의 용량으로 경구 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 유도기 동안, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 오비누투주맙은 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스는 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 400 mg, 약 600 mg, 또는 약 800 mg의 용량으로 경구 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 유도기 동안, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 리툭시맙은 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스는 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 400 mg의 용량으로 경구 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 유도기 동안, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 오비누투주맙은 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스는 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 400 mg의 용량으로 경구 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 유도기 동안, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 리툭시맙은 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스는 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 600 mg의 용량으로 경구 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 유도기 동안, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 오비누투주맙은 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스는 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 600 mg의 용량으로 경구 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 유도기 동안, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 리툭시맙은 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스는 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 유도기 동안, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 오비누투주맙은 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스는 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 면역접합체, Bcl-2 억제제, 및 항-CD20 항체는 상기 유도기 중에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 Bcl-2 억제제는 상기 항-CD20 항체 이전에 투여되고, 상기 항-CD20 항체는 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 상기 면역접합체 이전에 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 리툭시맙이다. 일부 구현예들에서, 상기 리툭시맙은 본원에 제공된 임의의 유도기에 따라 항-CD79b 면역접합체 및 Bcl-2 억제제와 병용하여 약 375 mg/m2의 용량으로 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 오비누투주맙이다. 일부 구현예들에서, 상기 오비누투주맙은 본원에 제공된 임의의 유도기에 따라 항-CD79b 면역접합체 및 Bcl-2 억제제와 병용하여 약 1000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스, 및 상기 리툭시맙은 상기 유도기 중에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스는 상기 리툭시맙 이전에 투여되고, 상기 리툭시맙은 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크 이전에 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스, 및 상기 오비누투주맙은 상기 유도기 중에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스는 상기 오비누투주맙 이전에 투여되고, 상기 오비누투주맙은 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크 이전에 투여된다.
일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료되는 인간은 치료 중 또는 치료 후에 완전 반응(CR)을 달성한다. 일부 구현예들에서, 상기 인간은 유도 치료 중에 완전 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 상기 인간은 유도 치료의 마지막에(예컨대, 6회의 21일 주기 후) 완전 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 상기 인간은 6회의 21일 주기 후에 완전 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 상기 인간은 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회의 21일 주기 후에 완전 반응을 달성한다.
일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%가 치료 중 또는 치료 후에 완전 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%가 유도 치료 중에 완전 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%가 유도 치료의 마지막에(예컨대, 6회의 21일 주기 후에) 완전 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%가 6회의 21일 주기 후에 완전 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%가 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회의 21일 주기 후에 완전 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 29%가 치료 중 또는 후에 완전 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 29%가 유도 치료 중에 완전 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 29%가 유도 치료의 마지막에(예컨대, 6회의 21일 주기 후에) 완전 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 29%가 6회의 21일 주기 후에 완전 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 29%가 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회의 21일 주기 후에 완전 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 31%가 치료 중 또는 후에 완전 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 31%가 유도 치료 중에 완전 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 31%가 유도 치료의 마지막에(예컨대, 6회의 21일 주기 후에) 완전 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 31%가 6회의 21일 주기 후에 완전 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 31%가 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회의 21일 주기 후에 완전 반응을 달성한다.
일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 복수의 인간을 치료하는 것은 적어도 약 35%, 적어도 약 38%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 100%의 최고의 완전 반응률을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 복수의 인간을 치료하는 것은 적어도 약 38%의 최고의 완전 반응률을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 최고의 반응률은 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 복수의 인간들 중에서 치료 개시 후 최상의 완전 반응률은 치료 시작 후 임의의 시점에 완전 반응을 달성한 비율을 지칭한다.
일부 구현예들에서, 상기 완전 반응의 지속 기간은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 상기 완전 반응의 지속 기간은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 상기 완전 반응의 지속 기간은 적어도 약 3개월 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 상기 완전 반응의 지속 기간은 적어도 약 4개월 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 상기 완전 반응의 지속 기간은 적어도 약 5개월 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 상기 완전 반응의 지속 기간은 적어도 약 6개월 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 상기 완전 반응의 지속 기간은 적어도 약 7개월 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 완전 반응의 지속 기간은 완전 반응의 첫 번째 발생에서부터(예컨대, 하기에 기재된 바와 같이) 질병 진행(예컨대, 수정된 루가노 2014 기준에 따라)까지 측정된다. 일부 구현예들에서, 완전 반응의 지속 기간은 완전 반응의 첫 번째 발생에서부터 재발(예컨대, 수정된 루가노(Lugano) 2014 기준에 따라)까지 측정된다. 일부 구현예들에서, 완전 반응의 지속 기간은 완전 반응의 첫 번째 발생에서부터 질병 진행 또는 재발(예컨대, 수정된 루가노(Lugano) 2014 기준에 따라)까지 측정된다. 일부 구현예들에서, 완전 반응의 지속 기간은 완전 반응의 첫 번째 발생에서부터 질병 진행 또는 재발(예컨대, 수정된 루가노(Lugano) 2014 기준에 따라), 또는 임의의 원인으로 인한 사망까지 측정된다.
일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%가 치료 중 또는 치료 후에 객관적 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%가 유도 치료 중에 객관적 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%가 유도 치료의 마지막에(예컨대, 6회의 21일 주기 후에) 객관적 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%가 6회의 21일 주기 후에 객관적 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%가 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회의 21일 주기 후에 객관적 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 29%가 치료 중 또는 후에 객관적 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 29%가 유도 치료 중에 객관적 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 29%가 유도 치료의 마지막에(예컨대, 6회의 21일 주기 후에) 객관적 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 29%가 6회의 21일 주기 후에 객관적 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 29%가 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회의 21일 주기 후에 객관적 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 42%가 치료 중 또는 후에 객관적 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 42%가 유도 치료 중에 객관적 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 42%가 유도 치료의 마지막에(예컨대, 6회의 21일 주기 후에) 객관적 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 42%가 6회의 21일 주기 후에 객관적 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 42%가 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회의 21일 주기 후에 객관적 반응을 달성한다.
본원에 사용된 바와 같이, 객관적 반응은 본원의 실시예 1에 기재된 바와 같이 수정된 루가노 2014 기준에 따라 평가된 완전 반응 또는 부분 반응을 나타낸다. 따라서, 객관적 반응을 달성하는 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 인간은 본원의 실시예 1에 기재된 바와 같이 수정된 루가노 2014 기준에 따라 평가된 완전 반응 또는 부분 반응을 달성한다.
일부 구현예들에서, 객관적 반응은 본원의 실시예 1에 기재된 바와 같이 수정된 루가노 2014 기준에 따라 PET-CT 스캔에 기초하여 평가한다. 일부 구현예들에서, 객관적 반응은 본원의 실시예 1에 기재된 바와 같이 수정된 루가노 2014 기준에 따라 CT 스캔 단독에 기초하여 평가한다.
일부 구현예들에서, 상기 객관적 반응의 지속 기간은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 상기 객관적 반응의 지속 기간은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 상기 객관적 반응의 지속 기간은 적어도 약 3개월 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 상기 객관적 반응의 지속 기간은 적어도 약 4개월 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 상기 객관적 반응의 지속 기간은 적어도 약 5개월 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 상기 객관적 반응의 지속 기간은 적어도 약 6개월 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 상기 객관적 반응의 지속 기간은 적어도 약 7개월 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 객관적 반응의 지속 기간은 객관적 반응의 첫 번째 발생에서부터(예컨대, 본원에 기재된 바와 같이) 질병 진행(예컨대, 수정된 루가노 2014 기준에 따라)까지 측정된다. 일부 구현예들에서, 객관적 반응의 지속 기간은 객관적 반응의 첫 번째 발생에서부터 재발(예컨대, 수정된 루가노(Lugano) 2014 기준에 따라)까지 측정된다. 일부 구현예들에서, 객관적 반응의 지속 기간은 객관적 반응의 첫 번째 발생에서부터 질병 진행 또는 재발(예컨대, 수정된 루가노 2014 기준에 따라)까지 측정된다. 일부 구현예들에서, 객관적 반응의 지속 기간은 객관적 반응의 첫 번째 발생에서부터 질병 진행 또는 재발(예컨대, 수정된 루가노 2014 기준에 따라), 또는 임의의 원인으로 인한 사망까지 측정된다.
일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%가 치료 중 또는 치료 후에 최고의 전체 반응(BOR)을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%가 유도 치료 중에 최고의 전체 반응(BOR)을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%가 유도 치료의 마지막에(예컨대, 6회의 21일 주기 후에) 최고의 전체 반응(BOR)을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%가 6회의 21일 주기 후에 최고의 전체 반응(BOR)을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%가 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회의 21일 주기 후에 최고의 전체 반응(BOR)을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 65%가 치료 중 또는 후에 최고의 전체 반응(BOR)을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 65%가 유도 치료 중에 최고의 전체 반응(BOR)을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 65%가 유도 치료의 마지막에(예컨대, 6회의 21일 주기 후에) 최고의 전체 반응(BOR)을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 65%가 6회의 21일 주기 후에 최고의 전체 반응(BOR)을 달성한다. 일부 구현예들에서, 치료되는 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 적어도 약 65%가 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회의 21일 주기 후에 최고의 전체 반응(BOR)을 달성한다. 일부 구현예들에서, 상기 BOR의 지속 기간은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 상기 BOR의 지속 기간은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 상기 BOR의 지속 기간은 적어도 약 3개월 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 상기 BOR의 지속 기간은 적어도 약 4개월 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 상기 BOR의 지속 기간은 적어도 약 5개월 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 상기 BOR의 지속 기간은 적어도 약 6개월 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 상기 BOR의 지속 기간은 적어도 약 7개월 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, BOR의 지속 기간은 완전 반응 또는 부분 반응의 첫 번째 발생에서부터(예컨대, 하기에 기재된 바와 같이) 질병 진행(예컨대, 수정된 루가노(Lugano) 2014 기준에 따라)까지 측정된다. 일부 구현예들에서, BOR의 지속 기간은 완전 반응 또는 부분 반응의 첫 번째 발생에서부터 재발(예컨대, 수정된 루가노(Lugano) 2014 기준에 따라)까지 측정된다. 일부 구현예들에서, BOR의 지속 기간은 완전 반응 또는 부분 반응의 첫 번째 발생에서부터 질병 진행 또는 재발(예컨대, 수정된 루가노(Lugano) 2014 기준에 따라)까지 측정된다. 일부 구현예들에서, BOR의 지속 기간은 완전 반응 또는 부분 반응의 첫 번째 발생에서부터 질병 진행 또는 재발(예컨대, 수정된 루가노(Lugano) 2014 기준에 따라), 또는 임의의 원인으로 인한 사망까지 측정된다.
일부 구현예들에서, 최고의 전체 반응(BOR)은 본원의 실시예 1에 기재된 바와 같이 수정된 루가노 2014 기준에 따라 평가된 완전 반응 또는 부분 반응(즉, 완전 반응 또는 부분 반응의 발생에 대한)의 최고의 반응을 나타낸다. 일부 구현예들에서, 최고의 전체 반응(BOR)을 달성하는 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 인간은 본원의 실시예 1에 기재된 바와 같이 수정된 루가노 2014 기준에 따라 평가된 완전 반응 또는 부분 반응을 달성한다. 일부 구현예들에서, 반응은 본원의 실시예 1에 기재된 바와 같이 수정된 루가노 2014 기준에 따라 PET-CT 스캔에 기초하여 평가한다. 일부 구현예들에서, 반응은 본원의 실시예 1에 기재된 바와 같이 수정된 루가노 2014 기준에 따라 CT 스캔 단독에 기초하여 평가한다.
완전 반응은 본원의 실시예 1에 기재된 바와 같이 수정된 루가노(Lugano) 2014 기준에 따라 평가한다.
DLBCL과 같은 림프종의 임상 병기 및 반응 기준에 대한 자세한 내용은, 예컨대, 하기의 문헌에 제공된다: Van Heertum et al. (2017) Drug Des. Devel. Ther. 11: 1719-1728; Cheson et al. (2016) Blood. 128: 2489-2496; Cheson et al. (2014) J. Clin. Oncol. 32(27): 3059-3067; Barrington et al. (2017) J. Clin. Oncol. 32(27): 3048-3058; Gallamini et al. (2014) Haematologica. 99(6): 1107-1113; Barrinton et al. (2010) Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 37(10): 1824-33; Moskwitz (2012) Hematology Am Soc. Hematol. Educ. Program 2012: 397-401; and Follows et al. (2014) Br. J. Haematology 166: 34-49. 본원에 제공된 치료 방법 중 어느 하나의 진행은 해당 분야에 공지된 기술에 의해 모니터될 수 있다.
일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 복수의 인간을 치료하는 것은 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 42%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 100%에서 6개월의 무진행 생존율을 복수로 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 복수의 인간을 치료하는 것은 상기 인간의 적어도 약 27%에서 6개월의 무진행 생존율을 복수로 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 복수의 인간을 치료하는 것은 상기 인간의 적어도 약 42%에서 6개월의 무진행 생존율을 복수로 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 복수의 인간을 치료하는 것은 상기 인간의 적어도 약 57%에서 6개월의 무진행 생존율을 복수로 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 복수의 인간을 치료하는 것은 상기 인간의 적어도 약 60%에서 6개월의 무진행 생존율을 복수로 발생시킨다.
일부 구현예들에서, 상기 무진행 생존율은 본원에 제공된 방법에 따라 치료되는 다수의 인간 중에서, 예컨대, 면역접합체(예컨대, 폴라투주맙 베도틴-피이크), Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스), 및 항-CD20 항체(예컨대, 리툭시맙 또는 오비누투주맙)를 사용한 치료 시작 후 6개월에 무진행 생존을 나타낸 인간의 비율을 지칭한다. 일부 구현예들에서, 무진행 생존은 면역접합체(예컨대, 폴라투주맙 베도틴-피이크), Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스), 및 항-CD20 항체(예컨대, 리툭시맙 또는 오비누투주맙)를 사용한 치료의 시작에서부터 질병 진행 또는 재발, 또는 임의의 원인으로 인한 사망에 이르기까지의 시간을 지칭한다.
일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 인간을 치료하는 것은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 12개월, 또는 그 이상 동안 상기 인간을 무진행 생존하게 한다. 일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 인간을 치료하는 것은 적어도 약 3개월 또는 그 이상 동안 상기 인간을 무진행 생존하게 한다. 일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 인간을 치료하는 것은 적어도 약 4개월 또는 그 이상 동안 상기 인간을 무진행 생존하게 한다. 일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 인간을 치료하는 것은 적어도 약 7개월 또는 그 이상 동안 상기 인간을 무진행 생존하게 한다.
일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 복수의 인간을 치료하는 것은 상기 인간에게 적어도 약 3개월 또는 그 이상의 무진행 생존 중앙값을 복수로 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 복수의 인간을 치료하는 것은 상기 인간에게 적어도 약 4개월 또는 그 이상의 무진행 생존 중앙값을 복수로 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 복수의 인간을 치료하는 것은 상기 인간에게 적어도 약 7개월 또는 그 이상의 무진행 생존 중앙값을 복수로 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 복수의 인간을 치료하는 것은 상기 인간에게 약 3개월 내지 약 7개월의 무진행 생존 중앙값을 복수로 발생시킨다.
일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 인간의 무진행 생존은 면역접합체(예컨대, 폴라투주맙 베도틴-피이크), Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스), 및 항-CD20 항체(예컨대, 리툭시맙 또는 오비누투주맙)를 사용한 치료의 시작에서부터 질병 진행 또는 재발, 또는 임의의 원인으로 인한 사망에 이르기까지의 시간을 지칭한다.
일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 인간을 치료하는 것은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 또는 그 이상 동안 상기 인간을 생존하게 한다. 일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 인간을 치료하는 것은 적어도 약 6개월 또는 그 이상 동안 상기 인간을 생존하게 한다. 일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 인간을 치료하는 것은 적어도 약 7개월 또는 그 이상 동안 상기 인간을 생존하게 한다. 일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 인간을 치료하는 것은 적어도 약 11개월 또는 그 이상 동안 상기 인간을 생존하게 한다.
일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 인간의 생존은 면역접합체(예컨대, 폴라투주맙 베도틴-피이크), Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스), 및 항-CD20 항체(예컨대, 리툭시맙 또는 오비누투주맙)를 사용한 치료의 시작에서부터 임의의 원인으로 인한 사망에 이르기까지의 시간으로서 정의된다.
일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 복수의 인간을 치료하는 것은 상기 인간에게 적어도 약 3개월 또는 그 이상의 전체 생존 중앙값을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 복수의 인간을 치료하는 것은 상기 인간에게 적어도 약 6개월 또는 그 이상의 전체 생존 중앙값을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 복수의 인간을 치료하는 것은 상기 인간에게 적어도 약 7개월 또는 그 이상의 전체 생존 중앙값을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 복수의 인간을 치료하는 것은 상기 인간에게 적어도 약 11개월 또는 그 이상의 전체 생존 중앙값을 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 복수의 인간을 치료하는 것은 상기 인간에게 적어도 약 12개월 또는 그 이상의 전체 생존 중앙값을 발생시킨다.
일부 구현예들에서, 전체 생존은 면역접합체(예컨대, 폴라투주맙 베도틴-피이크), Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스), 및 항-CD20 항체(예컨대, 리툭시맙 또는 오비누투주맙)를 사용한 치료의 시작에서부터 임의의 원인으로 인한 사망에 이르기까지의 시간으로서 정의된다.
일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 인간을 치료하는 것은, 예컨대, 면역접합체(예컨대, 폴라투주맙 베도틴-피이크), Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스), 및 항-CD20 항체(예컨대, 리툭시맙 또는 오비누투주맙)의 투여 전과 비교하여, 지름 곱의 합(SPD)을 감소시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 SPD의 감소는, 예컨대, 면역접합체(예컨대, 폴라투주맙 베도틴-피이크), Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스), 및 항-CD20 항체(예컨대, 리툭시맙 또는 오비누투주맙)의 투여 전과 비교하여, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 99%, 또는 100%의 감소이다. 일부 구현예들에서, 상기 SPD의 감소는, 예컨대, 면역접합체(예컨대, 폴라투주맙 베도틴-피이크), Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스), 및 항-CD20 항체(예컨대, 리툭시맙 또는 오비누투주맙)의 투여 전과 비교하여, 적어도 약 50%의 감소이다.
일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 약 40% 이하(예컨대, 약 40% 이하, 약 37% 이하, 약 35% 이하, 약 30% 이하, 약 25% 이하, 약 20% 이하, 약 15% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 2.5% 이하, 또는 약 1% 이하 중 임의의 것)가 복수로 중대한 이상 반응을 경험한다. 일부 구현예들에서, 이상 반응은 NCI CTCAE(v4.0)에 대한 이상 반응 심각도 등급 척도에 따라 평가된다. 일부 구현예들에서, 중대한 이상 반응은 사망에 이르거나, 생명을 위협하거나, 입원을 필요로 하거나 입원 환자의 입원을 연장하거나, 지속적이거나 유의한 장애 또는 무능력을 초래하거나, 본원에 제공된 방법에 따라 치료를 받는 산모에게서 태어난 신생아 또는 유아의 선천적 기형 또는 선천적 결함이거나, 그리고/또는 그렇지 않으면 유의한 의학적 반응인 임의의 이상 반응이다. 일부 구현예들에서, 유의한 의학적 반응은 개체를 위태롭게 하거나, 또는 사망, 생명을 위협하는 상태, 입원, 장기간 입원, 지속적 또는 유의한 장애 또는 무능력, 또는 본원에 제공된 방법에 따라 치료를 받는 산모에게서 태어난 신생아 또는 유아의 선천적 기형 또는 선천적 결함선을 예방하기 위해 의학적 또는 외과적 개입을 필요로 하는 반응이다.
일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 복수의 인간 중에서, 상기 인간의 약 79% 이하(예컨대, 약 79% 이하, 약 75% 이하, 약 70% 이하, 약 65% 이하, 약 60% 이하, 약 55% 이하, 약 50% 이하, 약 45% 이하, 약 40% 이하, 약 35% 이하, 약 30% 이하, 약 25% 이하, 약 20% 이하, 약 15% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 2.5% 이하, 또는 약 1% 이하 중 임의의 것)가 복수로 3등급 또는 4등급의 이상 반응을 경험한다. 일부 구현예들에서, 이상 반응은 NCI CTCAE(v4.0)에 대한 이상 반응 심각도 등급 척도에 따라 평가된다.
일부 구현예들에서, 상기 Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스) 및 항-CD20 항체(예컨대, 리툭시맙 또는 오비누투주맙)는 유도 후, 예컨대, 여섯 번째 21일 주기 후 강화기 중에 추가로 투여된다. 상기 강화기 또는 "유도 후 치료"는 유도기 후의 치료기를 의미한다. 일부 구현예들에서, 상기 강화기는 유도기 종료 직후 시작한다. 일부 구현예들에서, 상기 유도기 및 강화기는 시간 간격으로 구분된다. 일부 구현예들에서, 상기 강화기는 상기 유도기 종료 후 적어도 약 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 또는 10주에 시작한다.
일부 구현예들에서, 상기 Bcl-2 억제제 및 항-CD20 항체는 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 강화기 동안 추가로 투여되고, 여기서 상기 Bcl-2 억제제는 상기 강화기 동안 하루에 한번 약 400 mg, 약 600 mg, 또는 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 여기서 상기 항-CD20 항체는 상기 강화기 동안 두 달에 한번 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 및 리툭시맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 강화기 동안 추가로 투여되고, 여기서 상기 베네토클락스는 상기 강화기 동안 하루에 한번 약 400 mg, 약 600 mg, 또는 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 여기서 상기 리툭시맙은 상기 강화기 동안 두 달에 한번 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 및 오비누투주맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 강화기 동안 추가로 투여되고, 여기서 상기 베네토클락스는 상기 강화기 동안 하루에 한번 약 400 mg, 약 600 mg, 또는 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 여기서 상기 오비누투주맙은 상기 강화기 동안 두 달에 한번 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 및 리툭시맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 강화기 동안 추가로 투여되고, 여기서 상기 베네토클락스는 상기 강화기 동안 하루에 한번 약 400 mg의 용량으로 경구 투여되며, 여기서 상기 리툭시맙은 상기 강화기 동안 두 달에 한번 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 및 오비누투주맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 강화기 동안 추가로 투여되고, 여기서 상기 베네토클락스는 상기 강화기 동안 하루에 한번 약 400 mg의 용량으로 경구 투여되며, 여기서 상기 오비누투주맙은 상기 강화기 동안 두 달에 한번 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 및 리툭시맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 강화기 동안 추가로 투여되고, 여기서 상기 베네토클락스는 상기 강화기 동안 하루에 한번 약 600 mg의 용량으로 경구 투여되며, 여기서 상기 리툭시맙은 상기 강화기 동안 두 달에 한번 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 및 오비누투주맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 강화기 동안 추가로 투여되고, 여기서 상기 베네토클락스는 상기 강화기 동안 하루에 한번 약 600 mg의 용량으로 경구 투여되며, 여기서 상기 오비누투주맙은 상기 강화기 동안 두 달에 한번 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 및 리툭시맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 강화기 동안 추가로 투여되고, 여기서 상기 베네토클락스는 상기 강화기 동안 하루에 한번 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 여기서 상기 리툭시맙은 상기 강화기 동안 두 달에 한번 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 및 오비누투주맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 강화기 동안 추가로 투여되고, 여기서 상기 베네토클락스는 상기 강화기 동안 하루에 한번 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 여기서 상기 오비누투주맙은 상기 강화기 동안 두 달에 한번 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 Bcl-2 억제제는 상기 강화기 중에 최대 8개월 동안(예컨대, 최대 약 1개월 동안, 최대 약 2개월 동안, 최대 약 3개월 동안, 최대 약 4개월 동안, 최대 약 5개월 동안, 최대 약 6개월 동안, 최대 약 7개월 동안, 또는 최대 약 8개월) 동안 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스는 상기 강화기 중에 최대 8개월 동안(예컨대, 최대 약 1개월 동안, 최대 약 2개월 동안, 최대 약 3개월 동안, 최대 약 4개월 동안, 최대 약 5개월 동안, 최대 약 6개월 동안, 최대 약 7개월 동안, 또는 최대 약 8개월) 동안 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 두 번째 달의 1일 차에 시작하는 강화기 동안 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 상기 강화기 중에 최대 8개월 동안(예컨대, 최대 약 1개월 동안, 최대 약 2개월 동안, 최대 약 3개월 동안, 최대 약 4개월 동안, 최대 약 5개월 동안, 최대 약 6개월 동안, 최대 약 7개월 동안, 또는 최대 약 8개월) 동안 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 리툭시맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 두 번째 달의 1일 차에 시작하는 강화기 동안 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 리툭시맙은 상기 강화기 중에 최대 8개월 동안(예컨대, 최대 약 1개월 동안, 최대 약 2개월 동안, 최대 약 3개월 동안, 최대 약 4개월 동안, 최대 약 5개월 동안, 최대 약 6개월 동안, 최대 약 7개월 동안, 또는 최대 약 8개월) 동안 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 오비누투주맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 두 번째 달의 1일 차에 시작하는 강화기 동안 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 오비누투주맙은 상기 강화기 중에 최대 8개월 동안(예컨대, 최대 약 1개월 동안, 최대 약 2개월 동안, 최대 약 3개월 동안, 최대 약 4개월 동안, 최대 약 5개월 동안, 최대 약 6개월 동안, 최대 약 7개월 동안, 또는 최대 약 8개월) 동안 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 및 리툭시맙은 상기 강화기 중에 최대 8개월 동안(예컨대, 최대 약 1개월 동안, 최대 약 2개월 동안, 최대 약 3개월 동안, 최대 약 4개월 동안, 최대 약 5개월 동안, 최대 약 6개월 동안, 최대 약 7개월 동안, 또는 최대 약 8개월) 동안 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 및 오비누투주맙은 상기 강화기 중에 최대 8개월 동안(예컨대, 최대 약 1개월 동안, 최대 약 2개월 동안, 최대 약 3개월 동안, 최대 약 4개월 동안, 최대 약 5개월 동안, 최대 약 6개월 동안, 최대 약 7개월 동안, 또는 최대 약 8개월) 동안 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체 및 Bcl-2 억제제는 상기 강화기 중에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 Bcl-2 억제제는 상기 강화기 중 2월, 4월, 6월, 및 8월의 각각의 1일 차에 상기 항-CD20 항체 이전에 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 및 리툭시맙은 상기 강화기 중에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스는 상기 강화기 중 2월, 4월, 6월, 및 8월의 각각의 1일 차에 리툭시맙 이전에 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스 및 오비누투주맙은 상기 강화기 중에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 베네토클락스는 상기 강화기 중 2월, 4월, 6월, 및 8월의 각각의 1일 차에 오비누투주맙 이전에 투여된다.
일부 구현예들에서, 한 달은 28일을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 인간은 동부 종양학 협력 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 수행능력 평가 점수가 0, 1, 또는 2이다. 일부 구현예들에서, 상기 인간은 항-CD20 단일클론 항체를 포함했던 적어도 1회의 선행 화학면역 요법을 이용한 선행 치료에 대해 재발성 또는 불응성인 DLBCL을 갖는다. 일부 구현예들에서, 상기 DLBCL은 조직학적으로 문서화된 CD20 양성이다. 일부 구현예들에서, 상기 DLBCL은 플루오로데옥시글루코스 친화성 림프종(즉, PET 양성 림프종)이다. 일부 구현예들에서, 상기 인간은 적어도 하나의 2차원상으로 측정가능한 병변(컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔 또는 자기공명영상에 의해 가장 큰 크기 >1.5 cm)을 갖는다. 일부 구현예들에서, 상기 인간은 재발 또는 진행 시 공지된 CD20 음성 상태를 갖지 않는다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 선행 동종 줄기 세포 이식(SCT)을 받지 않았다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 본원에 제공된 방법에 따른 치료 개시 전 100일 이내에 자가 SCT를 완료하지 않았다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 등급 3b FL이 없다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 무통성 질병이 DLBCL로 형질전환된 이력을 가지지 않는다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 등급 1 또는 그 이상의 말초 신경병증을 가지지 않는다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 CNS 림프종이나 연수막 침윤을 가지지 않는다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 매일 20 mg 초과의 코르티코스테로이드, 예컨대, 프레드니손을 투여받고 있지 않다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 본원에 제공된 방법에 따른 치료 개시 전(예컨대, 주기 1의 1일 전) 적어도 약 4주 동안 20 mg/일 이하의 안정한 용량의 코르티코스테로이드를 받고 있다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 본원에 제공된 방법에 따른 치료 개시 전 최대 5일 동안 매일 최대 100 mg의 코르티코스테로이드, 예컨대, 프레드니손을 투여 받는다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 와파린 치료를 받거나 필요로 하지 않고 있다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 강하거나 중등도의 CYP3A 억제제, 예컨대, 플루코나졸, 케토코나졸, 및 클라리스로마이신, 또는 강하거나 중등도의 CYP3A 유도제, 예컨대, 리팜핀 및 카르바마제핀을 본원에 제공된 방법에 따른 치료 개시 전 7일 이내에 투여 받는다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 자몽, 자몽 제품, 세빌랴 오렌지, 세빌랴 오렌지 제품(예컨대, 세빌랴 오렌지를 함유한 마멀레이드), 스타 프루트, 또는 스타 프루트 제품을 본원에 제공된 방법에 따른 치료 개시 전 3일 이내에 투여 받는다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 진행성 다초점 백질뇌증(PML)의 병력이 없다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 본원에 제공된 방법에 따른 치료 개시 전에 유의적 심혈관 또는 간 질환을 가지지 않는다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 본원에 제공된 방법에 따른 치료 개시 전에, DLBCL로 인한 경우가 아니면, 불충분한 신장 또는 간 기능을 가지지 않는다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 본원에 제공된 방법에 따른 치료 개시 전에, DLBCL로 인한 경우가 아니면, 불충분한 혈액학적 기능을 가지지 않는다. 일부 구현예들에서, 부적절한 혈액학적 기능은 헤모글로빈 < 9 g/dL, 절대 호중구 수(ANC) < 1.5 x 109/L, 혈소판 수 < 75 x 109/L로 정의된다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 기저 DLBCL로 인한 경우를 제외하고 하기 중 그 어느 것도 가지지 않는다: 24시간 크레아티닌 청소율 또는 수정된 콕크로프트-골트(Cockcroft-Gault) 방정식을 사용하여 계산된 크레아티닌 청소율 < 50 mL/분(eCCr; 질량 대신 이상적인 체질량[IBM]을 사용): eCCR = ((140 - 연령)
Figure pct00037
IBM(kg)
Figure pct00038
[0.85, 여성인 경우])/(72
Figure pct00039
혈청 크레아티닌(mg/dL)), 또는 혈청 크레아티닌이 μmol/L 단위인 경우: eCCR = ((140 - 연령)
Figure pct00040
IBM(kg)
Figure pct00041
[남성의 경우 1.23, 여성의 경우 1.04])/(혈청 크레아티닌(μmol/L)); 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 또는 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) > 2.5 x 정상 상한(ULN) 기준; 혈청 총 빌리루빈 > 1.5 × ULN(또는 길버트 증후군 환자의 경우 > 3 × ULN); 치료적 항응고제가 없는 경우 국제 표준화 비율(INR) 또는 프로트롬빈 시간(PT) > 1.5 × ULN; 또는 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) 또는 활성화된 PTT(aPTT) > 1.5 × ULN, 루푸스 항응고제가 없는 경우. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 본원에 제공된 방법에 따른 치료 전에 앤아버(Ann Arbor) 1기, 2기, 3기, 또는 4기의 DLBCL을 가진다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 본원에 제공된 방법에 따른 치료 전에 국제 예후 지수(International Prognostic Index, IPI) 점수가 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 DLBCL에 대한 적어도 하나의 선행 치료(예컨대, 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 또는 그 이상의 선행 치료 중 임의의 것)를 받은 적이 있다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포 요법을 포함하는 DLBCL에 대한 선행 치료를 받은 적이 있다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 본원에 제공된 방법에 따른 치료 전에 외부 결절성 질병을 가진다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 본원에 제공된 방법에 따른 치료 전에 7 센티미터 이상의 거대 종양을 가진다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 항-CD20 제제를 포함하는 선행 치료에 대해 불응성인 DLBCL을 가진다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 본원에 제공된 방법에 따른 치료 전에 상기 개체에게 실시된 최종 선행 항림프종 요법의 종료일로부터 약 6개월 이내에 반응하지 않거나, 진행되거나 재발한 DLBCL을 가진다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 본원에 제공된 방법에 따른 치료 전에 상기 개체에게 실시된 최초 선행 항림프종 요법의 종료일로부터 약 6개월 이내에 반응하지 않거나, 진행되거나 재발한 DLBCL을 가진다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 본원에 제공된 방법에 따른 치료 전에 자가 골수 이식을 받은 적이 있다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 활성화된 B 세포(ABC)의 기원 세포가 있는 DLBCL을 가진다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 배 중심 B 세포(GCB)의 기원 세포가 있는 DLBCL을 가진다. 상기 기원 세포는 마이크로어레이 기반 방법(예컨대, 림포칩(Lymphochip)), 면역조직화학(IHC), 정량적 뉴클레아제 보호 기반 분석(예컨대, HTG EdgeSeq DLBCL COO 분석), 나노스트링(NanoString) 분석(예컨대, 나노스트링 n카운터 시스템(NanoString nCounter System) 사용), 또는 Lymph2Cx 20-유전자 분석과 같이 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 평가할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 기원 세포는 나노스트링(NanoString) 분석을 사용하여 평가할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 BCL2 양성 DLBCL을 가진다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 BCL2 음성 DLBCL을 가진다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 MYC 양성 DLBCL을 가진다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 MYC 음성 DLBCL을 가진다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 이중 표현형 DLBCL, 즉, BCL2 양성 및 MYC 양성인 DLBCL을 가진다. 일부 구현예들에서, 상기 개체는 이중 표현형 DLBCL이 아닌 DLBCL을 가진다. 일부 구현예들에서, BCL2 및/또는 MYC의 발현은 웨스턴 블롯팅, 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA), 질량 분석, 마이크로어레이 기반 방법, RNA 서열분석, 또는 면역조직화학과 같은 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 평가한다. 일부 구현예들에서, BCL2 및/또는 MYC의 발현은 면역조직화학(IHC)을 사용하여 평가한다. 일부 구현예들에서, 상기 DLBCL은, Morschhauser F, et al., Blood 2020에 기재된 바와 같이, 예컨대, BCL2에 대해 양성으로 염색된 종양 세포의 백분율(예컨대, 종양 세포의 ≥50%) 및 IHC 분석을 사용한 종양 세포 염색의 강도를 기반으로 BCL2 양성(BCL2+)으로 결정된다. 일부 구현예들에서, 상기 DLBCL은, 세포의 ≥40%가 IHC 분석을 사용하여 배경 강도보다 높은 MYC 핵 염색을 나타내는 경우, MYC 양성(MYC+)으로 결정된다.
일부 구현예들에서, 본원에서 제공되는 DLBCL을 치료하는 방법은, 예를 들어, 본원의 실시예 1에 기재된 바와 같이 종양 용해 증후군(TLS)에 대한 예방적 치료를 실시하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 종양 용해 증후군(TLS)에 대한 예방적 치료는 치료의 시작 전에 요산 감소제 및/또는 수화 요법을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 수화 요법은 하루에 약 2 내지 약 3리터의 유체(예컨대, 물, 식염수, 또는 기타 적합한 유체)를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 유체는 치료 시작 전에 약 24시간 내지 약 48시간에 시작하여 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 유체는 경구 또는 정맥내 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 유체는 경구 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 유체는 정맥내 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 요산 감소제는 알로푸리놀이다. 일부 구현예들에서, 상기 알로푸리놀은 베네토클락스의 첫 번째 용량 전 약 72시간에 시작하여 약 300 mg/일의 용량으로 경구 투여되고, 알로푸리놀의 투여는 베네토클락스의 첫 번째 용량의 투여 후 약 3일 내지 약 7일 동안 지속한다. 일부 구현예들에서, 종양 용해 증후군(TLS)에 대한 예방적 치료는 치료의 시작 전에 요산 수치가 상승된 인간에게 라스부리카제를 정맥내 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 라스부리카제는 혈청 요산 및 TLS의 기타 증거(예컨대, 실험실 시험 결과)가 정상화될 때까지 투여된다.
일부 구현예들에서, 본원에 제공된 DLBCL을 치료하는 방법은 본원의 실시예 1에 기재된 바와 같은 이상 반응을 치료 또는 예방하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 본원에 제공된 DLBCL을 치료하는 방법은 본원의 실시예 1에 기재된 바와 같은 이상 반응, 예컨대, 호중구 감소증 및/또는 혈소판 감소증의 발생을 치료하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 본원에서 제공된 DLBCL을 치료하는 방법은 호중구감소증의 3등급 또는 4등급의 이상 반응이 발생하는 경우 과립구 집락 자극 인자(G-CSF)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 본원에서 제공된 DLBCL을 치료하는 방법은 혈소판 감소증의 3등급 또는 4등급의 이상 반응이 발생하는 경우 1회 이상의 혈소판 수혈를 실시하는 단계를 추가로 포함한다. G-CSF의 투여 및/또는 혈소판 수혈과 같은 혈액학적 이상 반응에 대한 치료는 당업계에 공지된 방법에 따라 및 모범 의료 행위와 일치하는 방식으로 환자에게 실시될 있다.
V. 항-CD79b 항체 및 약물/세포독성제를 포함하는 면역접합체(“항-CD79b 면역접합체”)
일부 구현예들에서, 항-CD79b 면역접합체는 암 세포(예컨대, 소포 림프종(FL) 세포)를 표적으로 하는 항-CD79b 항체(Ab), 약물 모이어티(D), 및 Ab를 D에 부착시키는 링커 모이어티(L)를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 리신 및/또는 시스테인과 같은 하나 이상의 아미노산 잔기를 통해 링커 모이어티(L)에 부착된다. 일부 화학식 Ab-(L-D)p에서, (a) Ab는 암 세포(예컨대, FL 세포) 표면의 CD79b에 결합하는 항-CD79b 항체이고; (b) L은 링커이고; (c) D는 세포독성제이며; (d) p는 1~8의 범위이다.
예시적인 항-CD79b 면역접합체는 하기의 화학식 I을 포함하고:
(I) Ab-(L-D)p
여기서, p는 1 내지 약 20(예컨대, 1 내지 15, 1 내지 10, 1 내지 8, 2 내지 5, 또는 3 내지 4)이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체에 접합될 수 있는 약물 모이어티의 수는 유리 시스테인 잔기의 수에 의해 제한된다. 일부 구현예들에서, 유리 시스테인 잔기는 본원의 다른 곳에서 기재된 방법에 의해 항체 아미노산 서열 내로 도입된다. 화학식 I의 예시적인 항-CD79b 면역접합체는 1, 2, 3 또는 4개의 조작된 시스테인 아미노산을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다(Lyon, R. et al (2012) Methods in Enzym. 502:123-138). 일부 구현예들에서, 하나 이상의 유리 시스테인 잔기가 조작 없이 항-CD79b 항체에 이미 존재하며, 이 경우 기존의 유리 시스테인 잔기를 사용하여 항-CD79b 항체를 약물/세포독성제에 접합시킬 수 있다. 일부 구현예들에서, 항-CD79b 항체는 하나 이상의 유리 시스테인 잔기를 생성하기 위해 약물/세포독성제에 항체가 접합하기 이전에 환원 조건에 노출된다.
A. 예시적인 링커
링커"(L)는 하나 이상의 약물 모이어티(D)를 항-CD79b 항체 (Ab)에 연결하여 화학식 I의 항-CD79b 면역접합체를 형성하는데 사용될 수 있는 이작용기 또는 다작용기 모이어티이다. 일부 구현예들에서, 항-CD79b 면역접합체는 약물 및 항-CD79b 항체에 공유 부착하기 위한 반응성 기능을 갖는 링커를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예들에서, 항-CD79b 항체(Ab)의 시스테인 티올은 링커 또는 약물-링커 중간체의 반응성 작용기와 결합을 형성하여 항-CD79b 면역접합체를 만들 수 있다.
일 양태에서, 링커는 항-CD79b 항체에 존재하는 유리 시스테인과 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있는 작용기를 갖는다. 예시적인 반응성 작용기는, 예를 들어, 말레이미드, 할로아세트아미드, a-할로아세틸, 활성화된 에스테르, 예컨대 숙신이미드 에스테르, 4-니트로페닐 에스테르, 펜타플루오로페닐 에스테르, 테트라플루오로페닐 에스테르, 무수물, 산 염화물, 술포닐 클로라이드, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, Klussman, 외 (2004), Bioconjugate Chemistry 15(4):765-773의 766 페이지의 접합 방법, 및 이 문헌의 실시예를 참고하라.
일부 구현예들에서, 링커는 항-CD79b 항체 상에 존재하는 친전자성 기와 반응할 수 있는 작용기를 갖는다. 예시적인 친전자성 기는 제한 없이, 예를 들어, 알데히드 및 케톤 카르보닐 기를 포함한다. 일부 구현예들에서, 링커의 반응성 작용기의 헤테로원자는 항체의 친전자성 기와 반응하여 항체 단위에 공유 결합을 형성할 수 있다. 예시적인 반응성 작용기는 예를 들어, 하이드라지드, 옥심, 아미노, 하이드라진, 티오세미카르바존, 하이드라진 카르복실레이트 및 아릴하이드라지드를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 구현예들에서, 링커는 하나 이상의 링커 성분들을 포함한다. 예시적인 링커 성분은 예를 들어, 6-말레이미도카프로일("MC"), 말레이미도프로파노일("MP"), 발린-시트룰린("val-cit" 또는 "vc"), 알라닌-페닐알라닌("ala-phe"), p -아미노벤질옥시카르보닐("PAB"), N-숙신이미딜 4-(2-피리딜티오) 펜타노에이트("SPP"), 및 4-(N-말레이미도메틸) 사이클로헥산-1 카르복실레이트("MCC")를 포함한다. 다양한 링커 성분이 해당 분야에 공지되어 있으며, 그 중 일부는 아래 기재되어 있다.
일부 구현예들에서, 링커는 약물의 방출을 촉진하는 "절단가능한 링커"이다. 비제한적인 예시적 절단가능한 링커는 산-불안정성 링커(예컨대, 하이드라존 포함), 프로테아제-민감성(예컨대, 펩티다제-민감성) 링커, 광불안정성 링커, 또는 이황화물-함유 링커를 포함한다(Chari et al, Cancer Research 52:127-131 (1992); US 5208020).
특정 구현예들에서, 링커(L)은 하기의 화학식 II를 가지며:
(II)
Figure pct00042
여기서 A는 "스트레처 단위"이고, a는 0 내지 1의 정수이고; W는 "아미노산 단위"이고, w는 0 내지 12의 정수이고; Y는 "스페이서 단위"이고, y는 0, 1 또는 2이고; Ab, D, 및 p는 상기 화학식 I에서와 같이 정의된다. 이러한 링커의 예시적인 구현예들은 미국 특허 7,498,298에 기재되어 있으며, 이 문헌은 본원에 명시적으로 원용된다.
일부 구현예들에서, 링커 성분은 항체를 다른 링커 성분 또는 약물 모이어티에 연결하는 "스트레처 단위"를 포함한다. 비제한적인 예시적인 스트레처 단위가 아래에 제시되어 있다(여기서 물결선은 항체, 약물 또는 추가 링커 성분에 대한 공유 부착 부위를 나타낸다):
Figure pct00043
MC
Figure pct00044
MP
Figure pct00045
mPEG
Figure pct00046
일부 구현예들에서, 링커 성분은 "아미노산 단위"를 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, 아미노산 단위는 프로테아제에 의한 링커의 절단을 허용함으로써, 리소좀 효소와 같은 세포내 프로테아제에 노출시 항-CD79b 면역접합체로부터 약물/세포독성제의 방출을 촉진시킨다(Doronina et al. (2003) Nat. Biotechnol. 21:778-784). 예시적인 아미노산 단위는 디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드, 및 펜타펩티드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 디펩티드에는 발린-시트룰린(vc 또는 val-cit), 알라닌-페닐알라닌(af 또는 ala-phe); 페닐알라닌-리신(fk 또는 phe-lys); 페닐알라닌-호모리신(phe-homolys); 및 N-메틸-발린-시트룰린(Me-val-cit)이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 예시적인 트리펩티드에는 글리신-발린-시트룰린(gly-val-cit) 및 글리신-글리신-글리신(gly-gly-gly)이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 아미노산 단위는 천연적으로 발생하는 아미노산 잔기 및/또는 소수 아미노산 및/또는 비천연 발생 아미노산 유사체, 예를 들어, 시트룰린을 포함할 수 있다. 아미노산 단위는 특정 효소, 예를 들어 종양 관련 프로테아제, 카텝신 B, C 및 D, 또는 플라스민 프로테아제에 의한 효소적 절단을 위해 설계 및 최적화될 수 있다.
일부 구현예들에서, 링커 성분은 항체를 약물 모이어티에 직접적으로 또는 스트레처 단위 및/또는 아미노산 단위를 통해 연결하는 "스페이서" 단위를 포함한다. 스페이서 단위는 “자기 희생” 또는 “비자기 희생” 일 수 있다. "비자기 희생" 스페이서 단위는 ADC의 절단 시 스페이서 단위의 일부 또는 전부가 약물 모이어티에 결합된 채로 남아 있는 것이다. 비자기 희생 스페이서 단위의 예는 글리신 스페이서 단위 및 글리신-글리신 스페이서 단위를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예들에서, 종양 세포 관련 프로테아제에 의한 글리신-글리신 스페이서 단위를 함유하는 ADC의 효소적 절단은 ADC의 잔부로부터 글리신-글리신-약물 모이어티의 방출을 초래한다. 일부 이러한 구현예들에서, 글리신-글리신-약물 모이어티는 종양 세포에서 가수분해 단계를 거쳐 약물 모이어티로부터 글리신-글리신 스페이서 단위를 절단한다.
"자기 희생" 스페이서 단위는 약물 모이어티의 방출을 가능하게 한다. 특정 구현예들에서, 링커의 스페이서 단위는 p-아미노벤질 단위를 포함한다. 일부 이러한 구현예들에서, p-아미노벤질 알콜은 아미드 결합을 통해 아미노산 단위에 부착되고, 벤질 알코올과 약물 사이에 카바메이트, 메틸카바메이트 또는 탄산염이 생성된다(Hamann et al. (2005) Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15:1087-1103). 일부 구현예들에서, 스페이서 단위는 p-아미노벤질옥시카르보닐(PAB)이다. 일부 구현예들에서, 항-CD79b 면역접합체는 다음 구조를 포함하는 자기 희생 링커를 포함한다:
Figure pct00047
이때 Q는 -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -할로겐, -니트로, 또는 -시아노이고; m은 0 내지 4 범위의 정수이고; p는 1 내지 약 20의 범위이다. 일부 구현예들에서, p는 1 내지 10, 1 내지 7, 1 내지 5, 또는 1 내지 4 범위이다.
자기 희생 스페이서의 다른 예는 2-아미노이미다졸-5-메탄올 유도체와 같은 PAB 기와 같은 PAB 기와 전기적으로 유사한 방향족 화합물(미국 특허 제7,375,078호; Hay et al. (1999) Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:2237) 및 오르토- 또는 파라-아미노벤질아세탈을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예들에서, 스페이서가 사용될 수 있고 이는 아미드 결합 가수분해 즉시 고리화되고, 예를 들어, 치환되고 비치환된 4-아미노부티르산 아미드(문헌참조: Rodrigues et al (1995) Chemistry Biology 2:223), 적당히 치환된 바이사이클로 [2.2.1] 및 바이사이클로[2.2.2] 환 시스템을 겪을 수 있다(Storm et al (1972) J. Chem. Soc. 94:5815) 및 2-아미노페닐프로피온산 아미드(Amsberry, et al (1990) J. Org. Chem. 55:5867). 글리신 잔기의 α-탄소에 대한 약물의 연결은 ADC에서 유용할 수 있는 자기-희생 스페이서의 또 다른 예이다(Kingsbury et al (1984) J. Med. Chem. 27:1447).
일부 구현예들에서, 링커 L은 분지형 다작용기 링커 모이어티를 통해 하나 이상의 약물 모이어티를 항체에 공유 부착하기 위한 수지상 유형의 링커일 수 있다(Sun et al (2002) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12:2213-2215; Sun 외 (2003) Bioorganic & Medicinal Chemistry 11:1761-1768). 수지상 링커는 ADC의 효능과 관련된 약물 대 항체의 몰비, 즉 로딩을 증가시킬 수 있다. 따라서, 항체가 반응성 시스테인 티올기를 하나만 보유하는 경우, 다수의 약물 모이어티가 수지상 링커를 통해 부착될 수 있다.
화학식 III, IV, V의 항 CD79 면역접합체와 관련하여 비제한적인 예시적 링커가 하기에 제시되어 있다:
(III)
Figure pct00048
val-cit
(IV)
Figure pct00049
MC-val-cit
(V)
Figure pct00050
MC-val-cit-PAB
여기서 (Ab)는 항-CD79b 항체이고, (D)는 약물/세포독성제이고, "Val-Cit"은 발린-시트룰린 디펩티드이고, MC는 6-말레이미도카프로일이고, PAB는 p-아미노벤질옥시카르보닐이고, 및 p는 1 내지 약 20(예를 들어, 1 내지 15, 1 내지 10, 1 내지 8, 2 내지 5, 또는 3 내지 4)이다.
일부 구현예들에서, 항-CD79b 면역접합체는 하기 화학식 VI-X 중 어느 하나의 구조를 포함한다:
(VI)
Figure pct00051
, (VII)
Figure pct00052
,
(VIII)
Figure pct00053
, (IX)
Figure pct00054
,
(X)
Figure pct00055
,
이때 X는:
Figure pct00056
;
Y는:
Figure pct00057
이고;
각 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; 그리고 n은 1 내지 12이다.
전형적으로, 펩티드-유형 링커는 2개 이상의 아미노산 및/또는 펩티드 단편 사이에 펩티드 결합을 형성함으로써 제조될 수 있다. 이러한 펩티드 결합은 예를 들어 액상 합성 방법(예컨대, E. Schrφder and K. L
Figure pct00058
bke (1965) “The Peptides”, 1권, pp 76-136, Academic Press)에 따라 제조될 수 있다.
일부 구현예들에서, 링커는 용해도 및/또는 반응성을 조절하는 작용기로 치환된다. 비제한적인 예로서, 설포네이트(-SO3 -) 또는 암모늄과 같은 하전된 치환기는 링커 시약의 수용해도를 증가시키고 링커 시약과 항체 및/또는 약물 모이어티의 커플링 반응을 촉진하거나 또는 항-CD79b 면역접합체를 제조하기 위해 사용된 합성 경로에 따라 Ab-L(항-CD79b 항체-링커 중간체)과 D, 또는 D-L(약물/세포독성제-링커 중간체)과 Ab의 커플링 반응을 촉진시킬 수 있다. 링커의 일부는 항체에 결합되고 링커의 일부는 약물에 결합되며, 그 다음 항 CD79 Ab-(링커 부분)a는 약물/세포독성제-(링커 부분)b에 결합되어 화학식 I의 항-CD79b 면역접합체를 형성한다. 이러한 일부 구현예들에서, 항-CD79b 항체는 화학식 I의 항-CD79b 면역접합체에서 1개 초과의 약물 / 세포독성제가 항-CD79b 항체에 커플링되도록 1개 초과의(링커 부분)α 치환기를 포함한다.
본원에 제공된 항-CD79b 면역접합체는 하기의 링커 시약으로 제조된 항-CD79b 면역접합체를 명시적으로 고려하지만, 이에 제한되지는 않는다: 비스-말레이미도-트리옥시에틸렌 글리콜(BMPEO), N-(β-말레이미도프로필옥시)-N-하이드록시 숙신이미드 에스테르(BMPS), N-(ε-말레이미도카프로일옥시) 숙신이미드 에스테르(EMCS), N-[γ-말레이미도부티릴옥시]숙신이미드 에스테르( GMBS), 1,6-헥산-비스-비닐설폰(HBVS), 숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)사이클로헥산-1-카복시-(6-아미도카프로에이트)(LC-SMCC), m-말레이미도벤조일-N-하이드록시숙신이미드 에스테르(MBS), 4-(4-N-말레이미도페닐)부티르산 하이드라지드(MPBH), 숙신이미딜 3-(브로모아세트아미도)프로피오네이트(SBAP), 숙신이미딜 아이오도아세테이트(SIA), 숙신이미딜(4-요오도아세틸)아미노벤조에이트(SIAB), N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트(SPDP), N-숙신이미딜-4-(2-피리딜티오)펜타노에이트(SPP), 숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸) )시클로헥산-1-카르복실레이트(SMCC), 숙신이미딜 4-(p-말레이미도페닐)부티레이트(SMPB), 숙신이미딜 6-[(베타-말레이미도프로피온아미도)헥사노에이트](SMPH), 이미노티올란(IT), 설포-EMCS, 설포-GMBS, 설포-KMUS, 설포-MBS, 설포-SIAB, 설포-SMCC 및 설포-SMPB, 및 숙신이미딜-(4-비닐설폰)벤조에이트(SVSB), 및 다음과 같은 비스-말레이미드 시약들: 디티오비스말레이미도에탄(DTME), 1,4-비스말레이미도부탄(BMB), 1,4 비스말레이미딜-2,3-디하이드록시부탄(BMDB), 비스말레이미도헥산(BMH), 비스말레이미도에탄(BMOE), BM(PEG)2(아래 표시) 및 BM (PEG)3(아래에 표시됨); 이미도에스테르의 이작용기성 유도체(예를 들어, 디메틸 아디피미데이트 HCl), 활성 에스테르(예를 들어, 디숙신이미딜 수베레이트), 알데히드(예를 들어, 글루타르알데히드), 비스-아지도 화합물(예를 들어, 비스(p-아지도벤조일) 헥산디아민), 비스-디아조늄 유도체(예를 들어, 비스-(p-디아조늄벤조일)-에틸렌디아민), 디이소시아네이트(예를 들어, 톨루엔 2,6-디이소시아네이트) 및 비스-활성 불소 화합물(예를 들어, 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠). 일부 구현예들에서, 비스-말레이미드 시약은 항체 내 시스테인의 티올기가 티올 함유 약물 모이어티, 링커 또는 링커-약물 중간체에 부착될 수 있게 한다. 티올기와 반응성인 다른 작용기는 아이오도아세트아미드, 브로모아세트아미드, 비닐 피리딘, 디설파이드, 피리딜 디설파이드, 이소시아네이트, 및 이소티오시아네이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
Figure pct00059
특정 유용한 링커 시약은 피어스 바이오테크놀로지(Pierce Biotechnology, Inc., 일리노이주 록퍼드 소재), 모레큘라 바이오사이언스(Molecular Biosciences Inc., 콜로라도 볼더 소재)와 같은 다양한 상업적 공급원으로부터 수득하거나, 또는 당업계에 기재된 절차에 따라 합성될 수 있다; 예컨대, Toki et al (2002) J. Org. Chem. 67:1866-1872; Dubowchik, et al. (1997) Tetrahedron Letters, 38:5257-60; Walker, M.A. (1995) J. Org. Chem. 60:5352-5355; Frisch et al (1996) Bioconjugate Chem. 7:180-186; US 6214345; WO 02/088172; US 2003130189; US2003096743; WO 03/026577; WO 03/043583; and WO 04/032828.
탄소-14 표지된 1-이소티오시아나토벤질-3-메틸디에틸렌 트리아민펜타아세트산(MX-DTPA)은 방사성뉴클레오티드를 항체에 접합시키기 위한 예시적인 킬레이트제이다. 예컨대, WO94/11026을 참조한다.
B. 항-CD79b 항체
일부 구현예들에서, 상기 면역접합체(예컨대, 항-CD79b 면역접합체)는 (a) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3으로부터 선택된 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 HVR을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 상기 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 하기의: (i) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 및/또는 (ii) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 중 적어도 하나를 포함하는 항 CD79 항체를 포함한다. 상기 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 하기의: (i) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 및/또는 (ii) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 중 적어도 하나를 포함하는 항 CD79 항체를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 (a) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3으로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 및 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2를 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 (a) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 (a) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3으로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 (a) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3으로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 (a) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 (a) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 (a) (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열번호 23으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3으로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인; 및 (b) (i) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3으로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는: (i) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 및/또는 (ii) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 중 적어도 하나를 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 (a) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는: 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 및/또는 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 (a) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 면역접합체는 인간화 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구현예들에서, 항-CD79b 항체는 본원에 제공된 구현예들 중 임의의 것에서 HVR을 포함하고, 인간 수용체 프레임워크, 예컨대, 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 인간 수용체 프레임워크는 인간 VL 카파 1(VLKI) 프레임워크 및/또는 VH 프레임워크 VHIII이다. 일부 구현예들에서, 인간화 항-CD79b 항체는 (a) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 일부 구현예들에서, 인간화 항-CD79b 항체는 (a) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 면역접합체(예컨대, 항-CD79b 면역접합체)는 서열번호 19의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 가지는 중쇄 가변 도메인(VH) 서열을 포함하는 항 CD79 항체를 포함한다. 일부 구현예들에서, 서열번호 19의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 가지는 VH 서열은 기준 서열에 대한 치환(예컨대, 보존적 치환), 삽입 또는 결실을 함유하지만, 해당 서열을 포함하는 항-CD79b 면역접합체는 CD79b에 결합하는 능력을 보유한다. 일부 구현예들에서, 총 1 내지 10개의 아미노산이 서열번호 19에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 일부 구현예들에서, 총 1 내지 5개의 아미노산이 서열번호 19에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 일부 구현예들에서, HVR 외부 영역에서(즉, FR에서) 치환, 삽입 또는 결실이 발생한다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체(예컨대, 항-CD79b 면역접합체)는 서열번호 19의 VH 서열을 포함하며, 해당 서열의 번역후 변형도 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 VH는 하기의: (a) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (c) 서열번호 17 또는 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 HVR을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 면역접합체(예컨대, 항-CD79b 면역접합체)는 서열번호 20의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 가지는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 특정 구현예들에서, 서열번호 20의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 가지는 VL 서열은 기준 서열에 대한 치환(예컨대, 보존적 치환), 삽입 또는 결실을 함유하지만, 해당 서열을 포함하는 항-CD79b 면역접합체는 CD79b에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 구현예들에서, 총 1 내지 10개의 아미노산은 서열번호 20에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 구현예들에서, 총 1 내지 5개의 아미노산은 서열번호 20에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 구현예들에서, 상기 치환, 삽입, 또는 결실은 HVR 외부 영역에서(즉, FR에서) 발생한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 면역접합체는 서열번호 20의 VL 서열을 포함하며, 해당 서열의 번역후 변형도 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 VL은 (a) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 HVR을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 VL은 (a) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 HVR을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 면역접합체(예컨대, 항-CD79b 면역접합체)는 본원에 제공된 구현예들 중 임의의 것에서와 같은 VH, 및 본원에 제공된 구현예들 중 임의의 것에서와 같은 VL을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 서열번호 19 및 서열번호 20에서 각각 서열의 번역 후 변형을 포함하여 VH 및 VL 서열을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 면역접합체(예컨대, 항-CD79b 면역접합체)는 본원에 기재된 항-CD79b 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체(예컨대, 항-CD79b 면역접합체)는 서열번호 19의 VH 서열 및 서열번호 20의 VL 서열을 포함하는 항-CD79b 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항-CD79b 항체를 포함한다.
일부 구현예들에서, 면역접합체는 단일클론 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 또는 인간 항체인 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구현예들에서, 면역접합체는 본원에 기재된 항-CD79b 항체의 항원 결합 단편, 예컨대, Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디 또는 F(ab’)2 단편을 포함한다. 일부 구현예들에서, 면역접합체는 실질적으로 전장 항-CD79b 항체, 예를 들어, IgG1 항체 또는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 다른 항체 부류 또는 이소형을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 항-CD79b 항체를 포함하고, 여기서 중쇄는 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 경쇄는 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 서열번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 서열번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구현예들에서, 면역접합체는 일라다투주맙 베도틴이다. 특정 구현예들에서, p는 2 내지 5이다. 특정 구현예들에서, p는 2이다. 일부 구현예들에서, 면역접합체는 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg인 용량으로 투여된다.. 일부 구현예들에서, 면역접합체는 약 1.2 mg/kg, 약 1.8 mg/kg, 약 2.4 mg/kg, 약 3.6 mg/kg, 또는 약 4.8 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 면역접합체는 약 1.8 mg/kg의 용량으로 투여된다.
본원에서 사용되는 용어 “일라다투주맙 베도틴”은 약물에 관한 국제 일반명 (INN) 번호 10647, 또는 CAS 등록 번호 1906205-77-3을 가지는 항-CD79b 면역접합체를 지칭한다. 일라다투주맙 베도틴은 또한 호환적으로 “DCDS0780A” 또는 “RO7032005”로도 지칭된다.
일부 구현예들에서, 상기 면역접합체는 그 전체가 본원에 원용된 WHO WHO Drug Information, Vol. 26, No. 4, 2012 (Proposed INN: List 108)에 기재된 바와 같은 폴라투주맙 베도틴-피이크이고, 다. WHO Drug Information, Vol. 26, No. 4, 2012에서 제시된 바와 같이, 폴라투주맙 베도틴-피이크는 하기의 구조를 가지며: 면역글로불린 G1-카파 아우리스타틴 E 접합체, 항 [호모 사피엔스 CD79B(면역글로불린 관련 CD79 베타)], 아우리스타틴 E에 접합된 인간화 단일클론 항체; 감마1 중쇄(1-447)[인간화 VH(호모 사피엔스 IGHV3-66*01(79.60%) -(IGHD)-IGHJ4*01)[8.8.13] (1-120) -호모 사피엔스 IGHG1*03 (CH1 R120>K (214) (121-218), 힌지(219-233), CH2(234-343), CH3(344-448), CHS(449-450)) (121-450)], 카파 경쇄(1'-218')가 있는 (220-218')-디설파이드(접합되지 않은 경우) [인간화 V-KAPPA(호모 사피엔스 IGKV1-39*01 (80.00%) -IGKJ1*01) [11.3.9] (1'-112') -호모 사피엔스 IGKC*01 (113'-218')]; 이량체 (226-226":229-229")-비스디설파이드; 절단가능한 말레이미드카프로일-발릴-시트룰리닐-p-아미노벤질카바메이트(mc-val-cit-PABC) 링커를 통해 모노메틸아우리스타틴 E (MMAE)에, 평균 3 내지 4개의 시스테인일에 접합됨; 폴라투주맙의 중쇄는 하기의 서열을 가지고:
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFS SYWIEWVRQA PGKGLEWIGE 50
ILPGGGDTNY NEIFKGRATF SADTSKNTAY LQMNSLRAED TAVYYCTRRV 100
PIRLDYWGQG TLVTVSSAST KGPSVFPLAP SSKSTSGGTA ALGCLVKDYF 150
PEPVTVSWNS GALTSGVHTF PAVLQSSGLY SLSSVVTVPS SSLGTQTYIC 200
NVNHKPSNTK VDKKVEPKSC DKTHTCPPCP APELLGGPSV FLFPPKPKDT 250
LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY 300
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT 350
LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS 400
DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGK 447 (서열번호 56);
폴라투주맙의 경쇄는 하기의 서열을 가지고:
DIQLTQSPSS LSASVGDRVT ITCKASQSVD YEGDSFLNWY QQKPGKAPKL 50
LIYAASNLES GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLQPEDFATY YCQQSNEDPL 100
TFGQGTKVEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV 150
QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV 200
THQGLSSPVT KSFNRGEC 218 (서열번호 35);
이황화 가교 위치는 하기와 같다:
Intra-H 22-96 144-200 261-321 367-425
22''-96'' 147''-203'' 261''-321'' 367''-425''
Intra-L 23'-92' 138'-198'
23'''-92''' 138'''-198'''
Inter-H-L* 220-218' 220''-218'''
Inter-H-H* 226-226'' 229-229''
*2 또는 3개의 사슬간 이황화 가교가 존재하지 않으며, 항체는
각각 티오에테르 결합을 통해 평균 3 내지 4개의 약물 링커에 접합되며;
N 글리코실화 부위는 H CH2 N84.4: 297, 297''이지만, 탄수화물이 결여되고;
및 기타 번역 후 변형은 H 사슬 C 말단 리신이 결여되어 있다.
C. 약물/세포독성제
항 CD79 면역접합체는 하나 이상의 약물/세포독성제, 예컨대 화학요법제 또는 약물, 성장 억제제, 독소(예를 들어, 단백질 독소, 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소적 활성 독소, 또는 이의 단편), 또는 방사성 동위원소(즉, 방사성접합체)에 접합된 항-CD79b 항체(예를 들어, 본원에 기재된 항-CD79b 항체)를 포함한다. 상기 면역접합체는 항원을 발현하는 암세포(예컨대, 종양 세포)에 강력한 세포독성 약물을 표적으로 함으로써(Teicher, B.A. (2009) Current Cancer Drug Targets 9:982-1004), 효능을 최대화하고 표적외 독성을 최소화하여 치료 지수를 높이는 항체 및 세포독성 약물 둘 모두의 특성을 결합한 표적 화학요법 분자이다(Carter, P.J. and Senter P.D. (2008) The Cancer Jour. 14(3):154-169; Chari, R.V. (2008) Acc. Chem. Res. 41:98-107. 즉, 항 CD79 면역접합체는 암 세포/조직에 유효 투여량의 약물을 선택적으로 전달하여 치료 지수("치료 구간")를 증가시키면서 더 큰 선택성, 즉, 더 낮은 유효 투여량을 달성할 수 있다(Polakis P. (2005) Current Opinion in Pharmacology 5:382-387).
본원에 제공된 방법에 사용된 항 CD79 면역접합체는 항암 활성을 갖는 것들을 포함한다. 일부 구현예들에서, 항 CD79 면역접합체는 약물 모이어티에 접합된, 즉 공유 부착된 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구현예들에서, 항-CD79b 항체는 링커를 통해 약물 모이어티에 공유적으로 부착된다. 항 CD79 면역접합체의 약물 모이어티(D)는 세포독성 또는 세포증식억제(cytostatic) 효과를 갖는 임의의 화합물, 모이어티 또는 작용기를 포함할 수 있다. 약물 모이어티는 튜불린 결합, DNA 결합 또는 삽입, 그리고 RNA 폴리머라제, 단백질 합성 및/또는 토포이소머라제의 억제를 비롯한(하지만, 이에 제한되지는 않는) 메커니즘에 의해 세포독성 및 세포증식억제 효과를 부여할 수 있다. 예시적인 약물 모이어티에는 메이탄시노이드, 돌라스타틴, 아우리스타틴, 칼리케아마이신, 안트라사이클린, 듀오카르마이신, 빈카 알칼로이드, 탁산, 트리코테센, CC1065, 캄프토테신, 엘리나피드, 및 세포독성 활성을 갖는 이들의 입체이성질체, 동배체, 유사체 및 유도체가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
(i) 메이탄신 및 메이탄시노이드
일부 구현예들에서, 항-CD79b 면역접합체는 하나 이상의 메이탄시노이드 분자에 접합된 항-CD79b 항체를 포함한다. 메이탄시노이드는 메이탄신의 유도체이며, 튜불린 중합을 억제함으로써 작용하는 유사분열 억제제이다. 메이탄신은 동아프리카 관목인 메이테누스 세라타(Maytenus serrata)에서 처음으로 분리되었다(미국 특허 제3896111호). 후속하여, 특정 미생물들이 메이탄시놀 및 C-3 메이탄시놀 에스테르와 같은 메이탄시노이드도 생산한다는 것이 발견되었다(미국 특허 제4,151,042호). 합성 메이탄시노이드는, 예를 들어, 미국 특허 제 4,137,230; 4,248,870; 4,256,746; 4,260,608; 4,265,814; 4,294,757; 4,307,016; 4,308,268; 4,308,269; 4,309,428; 4,313,946; 4,315,929; 4,317,821; 4,322,348; 4,331,598; 4,361,650; 4,364,866; 4,424,219; 4,450,254; 4,362,663; 및 4,371,533에 개시되어 있다.
메이탄시노이드 약물 모이어티는 항체-약물 접합체에서 유인하는 약물 모이어티이다. 왜냐하면: (i) 발효 또는 발효 생성물의 화학적 변형 또는 유도체화에 의해 제조하기에 비교적 접근 가능하고, (ii) 항체에 대한 비이황화 링커를 통해 접합에 적합한 작용기로 유도체화할 수 있고, (iii) 혈장에서 안정하며, (iv) 다양한 종양 세포주에 대해 효과적이기 때문이다.
메이탄시노이드 약물 모이어티로서 사용하기에 적합한 특정 메이탄시노이드는 해당 분야에 공지되어 있고 공지된 방법에 따라 천연 공급원으로부터 단리되거나 유전 공학 기술을 사용하여 생성될 수 있다(예를 들어, Yu et al (2002) PNAS 99:7968-7973 참조). 메이탄시노이드는 또한 공지된 방법에 따라 합성적으로 제조될 수 있다.
예시적인 메이탄시노이드 약물 모이어티는 하기과 같이 변형된 방향족 고리를 갖는 것들을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: C-19-데클로로(미국 특허 제4256746호)(예를 들어, 안사미토신 P2의 리튬 알루미늄 수소화물 환원에 의해 제조); C-20-히드록시(또는 C-20-데메틸) +/-C-19-데클로로(미국 특허 제4361650호 및 제4307016호)(예를 들어, 스트렙토미세스 또는 악티노미세스를 사용한 탈메틸화 또는 LAH를 사용한 탈염소화에 의해 제조); 및 C-20-데메톡시, C-20-아실옥시 (-OCOR), +/-데클로로(미국 특허 제4,294,757호) (예를 들어, 아실 클로라이드를 사용한 아실화에 의해 제조), 및 방향족 고리의 다른 위치에 변형이 있는 것들.
예시적인 메이탄시노이드 약물 모이어티는 또한 하기와 같은 변형을 갖는 것들을 포함한다: C-9-SH(미국 특허 제4424219호)(예를 들어, 메이탄시놀을 H2S 또는 P2S5으로 반응시켜 제조); C-14-알콕시메틸(데메톡시/CH2 OR)(US 4331598); C-14-히드록시메틸 또는 아실옥시메틸(CH2OH 또는 CH2OAc)(미국 특허 제4450254호)(예를 들어, 노카르디아로부터 제조); C-15-히드록시/아실옥시(US 4364866)(예를 들어, 스트렙토미세스에 의한 메이탄시놀의 전환); C-15-메톡시(미국 특허 제4313946호 및 제4315929호)(예를 들어, 트레위아 누들플로라(Trewia nudlflora)로부터 분리); C-18-N-데메틸(미국 특허 제4362663호 및 제4322348호)(예를 들어, 스트렙토마이세스에 의한 메이탄시놀의 탈메틸화에 의해 제조); 및 4,5-데옥시(미국 4371533)(예를 들어, 삼염화티타늄/메이탄시놀의 LAH 환원에 의해 제조).
메이탄시노이드 화합물의 많은 위치가 연결 위치로 유용하다. 예를 들어, 에스테르 링키지(linkage)는 통상적인 커플링 기술을 사용하여 하이드록실기와의 반응에 의해 형성될 수 있다. 일부 구현예들에서, 반응은 하이드록실기를 갖는 C-3 위치, 하이드록시메틸로 변형된 C-14 위치, 하이드록실기로 변형된 C-15 위치, 및 하이드록실기를 갖는 C-20 위치에서 일어날 수 있다. 일부 구현예들에서, 링키지는 메이탄시놀 또는 메이탄시놀 유사체의 C-3 위치에서 형성된다.
메이탄시노이드 약물 모이어티는 다음 구조를 갖는 것들을 포함한다:
Figure pct00060
여기서 물결선은 항-CD79b 면역접합체의 링커에 대한 메이탄시노이드 약물 모이어티의 황 원자의 공유 부착을 나타낸다. 각 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬 일 수 있다. 아미드 기를 황 원자에 부착시키는 알킬렌 사슬은 메탄일, 에탄일 또는 프로필 일 수 있다, 즉, m은 1, 2 또는 3이다(US 633410; US 5208020; Chari et al (1992) Cancer Res. 52:127-131; Liu et al (1996) Proc. Natl. Acad. Sci USA 93:8618-8623).
메이탄시노이드 약물 모이어티의 모든 입체이성질체는 본원에 제공된 방법, 즉, 키랄 탄소에서 R 및 S 배열의 임의의 조합에 사용되는 항-CD79b 면역접합체로 고려된다(US 7276497; US 6913748; US 6441163; US 633410 (RE39151); US 5208020; Widdison et al (2006) J. Med. Chem. 49:4392-4408, 이는 그 전체가 본원에 원용됨). 일부 구현예들에서, 메이탄시노이드 약물 모이어티는 다음과 같은 입체화학을 갖는다:
Figure pct00061
.
메이탄시노이드 약물 모이어티의 예시적인 구현예들은, 다음 구조를 가지는 DM1; DM3; 및 DM4를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다:
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
이때 물결선은 항-CD79b 면역접합체의 링커(L)에 대한 약물의 황 원자의 공유 부착을 나타낸다.
다른 예시적인 메이탄시노이드 항-CD79b 면역접합체는 다음 구조 및 약어를 갖는다(여기서, Ab는 항-CD79b 항체이고 p는 1 내지 약 20임. 일부 구현예들에서, p는 1 내지 10, p는 1 내지 7, p는 1 내지 5, 또는 p는 1 내지 4임):
Figure pct00065
Ab -SPP-DM1
Figure pct00066
Ab-SMCC-DM1
DM1이 BMPEO 링커를 통해 항체의 티올기에 연결된 예시적인 항체-약물 접합체는 다음 구조 및 약어를 갖는다:
Figure pct00067
여기서 Ab는 항-CD79b 항체이고; n은 0, 1 또는 2이고; p는 1 내지 약 20이다. 일부 구현예들에서, p는 1 내지 10, p는 1 내지 7, p는 1 내지 5, 또는 p는 1 내지 4이다.
메이탄시노이드를 함유하는 면역접합체, 이의 제조 방법, 및 이의 치료 용도는 예를 들어 미국 특허 제 5,208,020호 및 제 5,416,064호; US 2005/0276812 A1; 및 유럽 특허 EP 0 425 235 B1에 기술되어 있으며, 이들 문헌의 개시 내용은 본원에 명시적으로 참고로 포함된다. 또한, Liu et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:8618-8623 (1996); 및 Chari et al. Cancer Research 52:127-131 (1992)을 참조한다.
일부 구현예들에서, 항-CD79b 항체-메이탄시노이드 접합체는 항체 또는 메이탄시노이드 분자의 생물학적 활성을 유의하게 감소시키지 않으면서 항-CD79b 항체를 메이탄시노이드 분자에 화학적으로 연결함으로써 제조될 수 있다. 예컨대, 미국 특허 제 5,208,020 참조(이의 개시내용은 본원에 명시적으로 참고로 포함된다). 일부 구현예들에서, 항체 분자당 평균 3~4개의 메이탄시노이드 분자가 접합된 항-CD79b 면역접합체는 항체의 기능 또는 용해도에 부정적인 영향을 미치지 않으면서 표적 세포들의 세포독성을 향상시키는 효능을 보여주었다. 어떤 경우에서, 한 분자의 독소/항체 조차도 네이키드 항-CD79b 항체를 사용하는 것보다 세포독성을 향상시킬 것으로 예상된다.
항체-메이탄시노이드 접합체를 제조하기 위한 예시적인 연결기는, 예를 들어, 본원에 기재된 것과 미국 특허 제5208020호; EP 특허 0 425 235 B1; Chari et al. Cancer Research 52:127-131 (1992); US 2005/0276812 A1; 및 US 2005/016993 A1에 기재된 것을 포함하고, 이의 개시 내용은 본원에 명시적으로 원용된다.
(2) 아우리스타틴과 돌라스타틴
약물 모이어티에는 돌라스타틴, 아우리스타틴 및 이들의 유사체 및 유도체가 포함된다 (US 5635483; US 5780588; US 5767237; US 6124431). 아우리스타틴은 해양 연체동물 화합물 돌라스타틴-10의 유도체이다. 임의의 특정 이론에 얽매이지 않고, 돌라스타틴 및 아우리스타틴은 미세소관 역학, GTP 가수분해, 및 핵과 세포 분열을 방해하고(Woyke et al (2001) Antimicrob. Agents and Chemother. 45(12):3580-3584), 항암 활성(US 5663149) 및 항진균 활성을 갖는 것으로 나타났다(Pettit et al (1998) Antimicrob. Agents Chemother. 42:2961-2965). 돌라스타틴/아우리스타틴 약물 모이어티는 펩티드 약물 모이어티의 N(아미노) 말단 또는 C(카르복실) 말단을 통해 항체에 부착될 수 있다(WO 02/088172; Doronina et al (2003) Nature Biotechnology 21(7):778-784; Francisco et al (2003) Blood 102(4):1458-1465).
예시적인 아우리스타틴 구현예는 US 7498298 및 US 7659241에 개시된 N 말단 연결된 모노메틸아우리스타틴 약물 모이어티 DE 및 DF를 포함하며, 이의 개시내용은 그 전체가 명시적으로 본원에 원용되고:
Figure pct00068
D E
Figure pct00069
D F
여기서, DE 및 DF의 물결선은 항체 또는 항체-링커 성분에 대한 공유 부착 부위를 나타내며, 각 위치에서 독립적으로 하기와 같다:
R2는 H 및 C1-C8 알킬로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C8 알킬, C3-C8 카보사이클, 아릴, C1-C8 알킬-아릴, C1-C8 알킬-(C3-C8 카보사이클), C3-C8 헤테로사이클 및 C1-C8 알킬-(C3-C8 헤테로사이클)로부터 선택되고;
R4는 H, C1-C8 알킬, C3-C8 카보사이클, 아릴, C1-C8 알킬-아릴, C1-C8 알킬-(C3-C8 카보사이클), C3-C8 헤테로사이클 및 C1-C8 알킬-(C3-C8 헤테로사이클)로부터 선택되고;
R5는 H 및 메틸로부터 선택되거나;
또는 R4 및 R5는 결합하여 카보사이클릭 고리를 형성하고 화학식 -(CRaRb)n-를 가지며, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-C8 알킬 및 C3-C8 카보사이클로부터 선택되고, n은 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되고;
R6은 H 및 C1-C8 알킬로부터 선택되고;
R7은 H, C1-C8 알킬, C3-C8 카보사이클, 아릴, C1-C8 알킬-아릴, C1-C8 알킬-(C3-C8 카보사이클), C3-C8 헤테로사이클 및 C1-C8 알킬-(C3-C8 헤테로사이클)로부터 선택되고;
각 R8은 독립적으로 H, OH, C1-C8 알킬, C3-C8 카보사이클 및 O-(C1-C8 알킬)로부터 선택되고;
R9는 H 및 C1-C8 알킬로부터 선택되고;
R10은 아릴 또는 C3-C8 헤테로사이클로부터 선택되고;
Z는 O, S, NH, 또는 NR12이고, 여기서 R12는 C1-C8 알킬이고;
R11은 H, C1-C20 알킬, 아릴, C3-C8 헤테로사이클, -(R13O)m-R14, 또는 -(R13O)m-CH(R15)2로부터 선택되고;
m은 1~1000 범위의 정수이고;
R13은 C2-C8 알킬이고;
R14는 H 또는 C1-C8 알킬이고;
R15의 각 경우는 독립적으로 H, COOH, -(CH2)n-N(R16)2, -(CH2)n-SO3H, 또는 -(CH2)n-SO3-C1-C8 알킬이고;
R16의 각 경우는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, 또는 -(CH2)n-COOH이고;
R18은 -C(R8)2-C(R8)2-아릴, -C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8 헤테로사이클), 및 -C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8 카보사이클)로부터 선택되며; 그리고
n은 0 내지 6 범위의 정수이다.
일 구현예에서, R3, R4 및 R7은 독립적으로 이소프로필 또는 sec-부틸이고 R5는 -H 또는 메틸이다. 한 예시적 구현예에서, R3 및 R4는 각각 이소프로필이고, R5는 -H이고, 그리고 R7은 sec-부틸이다.
또 다른 구현예에서, R2 및 R6는 각각 메틸이고, 그리고 R9은 -H이다.
또 다른 구현예에서, 각 경우 R8은 -OCH3이다.
한 예시적 구현예에서, R3 및 R4는 각각 이소프로필이고, R2 및 R6는 각각 메틸이고, R5는 -H이고, R7은 sec-부틸이고, 각 경우 R8은 -OCH3이고, 그리고 R9은 -H이다.
일 구현예에서, Z는 -O- 또는 -NH-이다.
일 구현예에서, R10은 아릴이다.
일 예시적 구현예에서, R10은 -페닐이다.
한 예시적 구현예에서, Z가 -O-일 때, R11은 -H, 메틸 또는 t-부틸이다.
일 구현예에서, Z가 -NH일 때, R11은 -CH(R15)2이고, 이때 R15는 -(CH2)n-N(R16)2이고, 그리고 R16은 -C1-C8 알킬 또는 -(CH2)n-COOH이다.
다른 구현예에서, Z가 -NH일 때, R11은 -CH(R15)2이고, 이때 R15는 -(CH2)n-SO3H이다.
화학식 DE의 예시적인 아우리스타틴 구현예는 MMAE이고, 이때 물결선은 항-CD79b 면역접합체의 링커(L)에 대한 공유 부착을 나타낸다:
Figure pct00070
MMAE
화학식 DF의 예시적인 아우리스타틴 구현예는 MMAF이고, 이때 물결선은 항-CD79b 면역접합체의 링커(L)에 대한 공유 부착을 나타낸다:
Figure pct00071
MMAF
다른 예시적인 구현예들은 펜타펩티드 아우리스타틴 약물 모이어티의 C-말단에 페닐알라닌 카르복시 변형을 갖는 모노메틸발린 화합물 (WO 2007/008848) 및 펜타펩티드 아우리스타틴 약물 모이어티의 C-말단에 페닐알라닌 측쇄 변형을 갖는 모노메틸발린 화합물(WO 2007/008603)을 포함한다.
MMAE 또는 MMAF 및 다양한 링커 성분을 포함하는 화학식 I의 항-CD79b 면역접합체의 비제한적인 예시적 구현예는 다음 구조 및 약어를 갖는다(여기서 "Ab"는 항-CD79b 항체이고, p는 1 내지 약 8이고, "Val-Cit"은 발린-시트룰린 디펩티드이고 "S"는 황 원자이다).
Figure pct00072
Ab-MC-vc-PAB-MMAF
Figure pct00073
Ab-MC-vc-PAB-MMAE
Figure pct00074
Ab-MC-MMAE
Figure pct00075
Ab-MC-MMAF
특정 구현예들에서, 항-CD79b 면역접합체는 Ab-MC-vc-PAB-MMAE의 구조를 포함하고, 이때 p는, 예컨대, 약 1 내지 약 8; 약 2 내지 약 7; 약 3 내지 약 5; 약 3 내지 약 4; 또는 약 3.5이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 면역접합체는 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE, 예컨대, MC-vc-PAB-MMAE의 구조를 포함하는 항-CD79b 면역접합체이고, 여기서 p는, 예컨대, 약 1 내지 약 8; 약 2 내지 약 7; 약 3 내지 약 5; 약 3 내지 약 4; 또는 약 3.5이고, 여기서 상기 항 CD79 항체는 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고, 여기서 경쇄는 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴-피이크(CAS 번호 1313206-42-6)이다. 폴라투주맙 베도틴-피이크는 IUPHAR/BPS 번호 8404, KEGG 번호 D10761, INN 번호 9714를 가지며, “DCDS4501A” 또는 “RG7596”로도 지칭될 수 있다.
MMAF 및 다양한 링커 성분을 포함하는 화학식 I의 항-CD79b 면역접합체의 비제한적인 예시적 구현예들은 Ab-MC-PAB-MMAF 및 Ab-PAB-MMAF를 추가로 포함한다. 단백질분해적으로 절단 가능하지 않은 링커에 의해 항체에 부착된 MMAF를 포함하는 면역접합체는 단백질분해적으로 절단가능한 링커에 의해 항체에 부착된 MMAF를 포함하는 면역접합체와 비교할 만한 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다(Doronina et al. (2006) Bioconjugate Chem. 17:114-124). 상기 일부 구현예들에서, 약물 방출은 세포에서 항체 분해에 의해 영향을 받는 것으로 여겨진다.
전형적으로, 펩티드 기반 약물 모이어티는 2개 이상의 아미노산 및/또는 펩티드 단편 사이에 펩티드 결합을 형성함으로써 제조될 수 있다. 상기 펩티드 결합은, 예를 들어, 액상 합성 방법(예컨대, E. Schrφder and K. L
Figure pct00076
bke, “The Peptides”, volume 1, pp 76-136, 1965, Academic Press를 참조)에 따라 제조될 수 있다. 아우리스타틴/돌라스타틴 약물 모이어티는 일부 구현예들에서 하기의 방법에 따라 제조될 수 있다: US 7498298; US 5635483; US 5780588; Pettit et al (1989) J. Am. Chem. Soc. 111:5463-5465; Pettit et al (1998) Anti-Cancer Drug Design 13:243-277; Pettit, G.R., et al. Synthesis, 1996, 719-725; Pettit et al (1996) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 5:859-863; 및 Doronina (2003) Nat. Biotechnol. 21(7):778-784.
일부 구현예들에서, MMAE와 같은 화학식 DE, 및 MMAF와 같은 DF의 아우리스타틴/돌라스타틴, 및 약물-링커 중간체 및 이의 유도체, 예컨대, MC-MMAF, MC-MMAE, MC-vc-PAB-MMAF, 및 MC-vc-PAB-MMAE는 US 7498298; Doronina et al. (2006) Bioconjugate Chem. 17:114-124; 및 Doronina et al. (2003) Nat. Biotech. 21:778-784에 기재된 방법들을 사용하여 제조할 수 있으며, 그런 다음 관심 항체에 접합될 수 있다.
(3) 칼리케아마이신
일부 구현예들에서, 항-CD79b 면역접합체는 하나 이상의 칼리케아마이신 분자에 접합된 항-CD79b 항체를 포함한다. 칼리케아마이신 계열의 항생제 및 이의 유사체는 서브피코몰 농도에서 이중 가닥 DNA 절단을 생성할 수 있다(Hinman et al., (1993) Cancer Research 53:3336-3342; Lode 외, (1998) Cancer Research 58:2925-2928). 칼리케아마이신은 세포내 작용 부위를 가지고 있지만 어떤 경우에는 원형질막을 쉽게 통과하지 못한다. 따라서, 항체-매개 내재화를 통한 이들 제제의 세포 흡수는 일부 구현예들에서 이들 0제제의 세포독성 효과를 크게 향상시킬 수 있다. 칼리케아마이신 약물 모이어티를 갖는 항-CD79b 항체 면역접합체를 제조하는 비제한적인 예시적인 방법은, 예를 들어, US 5712374; US 5714586; US 5739116; 및 US 5767285에 기재되어 있다.
(4) 기타 약물 모이어티
일부 구현예들에서, 항-CD79b 면역접합체는 젤다나마이신(Mandler et al (2000) J. Nat. Cancer Inst. 92(19):1573-1581; Mandler et al (2000) Bioorganic & Med. Chem. Letters 10:1025-1028; Mandler et al (2002) Bioconjugate Chem. 13:786-791); 및/또는 효소 활성 독소 또는 이의 단편, 예컨내, 디프테리아 A 사슬, 디프테리아 독소의 비결합 활성 단편, 외독소 A 사슬(녹농균(Pseudomonas aeruginosa)으로부터), 리신 A 사슬, 아브린 A 사슬, 모데신 A 사슬, 알파-사르신, 알레우리테스 포르디(Aleurites fordii) 단백질, 디안틴 단백질, 피토라카 아메리카나(Phytolaca americana) 단백질(PAPI, PAPII 및 PAP-S), 모모디카 차란티아(momordica charantia) 억제제, 쿠르신, 크로틴, 사파오나리아 오피시날리스(sapaonaria officinalis) 억제제, 겔로닌, 미토겔린, 레스트릭토신, 페노마이신, 에노마이신 및 트리코테센을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 예컨대, WO 93/21232를 참조.
약물 모이어티에는 또한 핵분해 활성을 갖는 화합물(예를 들어, 리보뉴클레아제 또는 DNA 엔도뉴클레아제)이 포함된다.
특정 구현예들에서, 항-CD79b 면역접합체는 고 방사성 원자를 포함한다. 다양한 방사성 동위원소를 방사성접합 항체 생산에 이용할 수 있다. 예에는 At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소가 포함된다. 일부 구현예들에서, 항-CD79b 면역접합체가 검출에 사용되는 경우, 섬광학 연구를 위한 방사성 원자, 예를 들어 Tc99 또는 I123, 또는 핵 자기 공명(NMR) 영상(자기 공명 영상, MRI로도 알려짐)를 위한 스핀 라벨, 예를 들어, 지르코늄-89, 요오드-123, 요오드-131, 인듐-111, 불소-19, 탄소-13, 질소-15, 산소-17, 가돌리늄, 망간 또는 철을 포함할 수 있다. 예를 들어 PET 영상화를 위해 지르코늄-89는 다양한 금속 킬레이트제와 착물화될 수 있고, 항체에 접합될 수 있다(WO 2011/056983).
방사성- 또는 기타 표지는 공지된 방식으로 항-CD79b 면역접합체에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 펩티드는 예를 들어 하나 이상의 수소 대신에 하나 이상의 불소-19 원자를 포함하는 적합한 아미노산 전구체를 사용하여 생합성되거나 화학적으로 합성될 수 있다. 일부 구현예들에서, 표지, 예를 들어, Tc99, I123, Re186, Re188 및 In111은 항-CD79b 항체에서 시스테인 잔기를 통해 부착될 수 있다. 일부 구현예들에서, 이트륨-90은 항-CD79b 항체의 리신 잔기를 통해 부착될 수 있다. 일부 구현예들에서, IODOGEN 방법(Fraker et al (1978) Biochem. Biophys. Res. Commun. 80: 49-57을 사용하여 요오드-123을 포함할 수 있다. “Monoclonal Antibodies in Immunoscintigraphy” (Chatal, CRC Press 1989)는 특정한 다른 방법들을 기재하고 있다.
특정 구현예들에서, 항-CD79b 면역접합체는 전구약물-활성화 효소에 접합된 항-CD79b 항체를 포함할 수 있다. 이러한 일부 구현예들에서, 전구약물-활성화 효소는 전구약물(예컨대, 펩티딜 화학요법제, WO 81/01145 참조)을 활성 약물, 예컨대, 항암 약물로 전환시킨다. 이러한 면역접합체는 일부 구현예에서 항체 의존성 효소 매개 전구약물 요법("ADEPT")에 유용하다. 항-CD79b 항체에 접합될 수 있는 효소에는 포스페이트-함유 전구약물을 유리 약물로 전환시키는 데 유용한 알칼리성 포스파타제; 설페이트-함유 전구약물을 유리 약물로 전환시키는데 유용한 아릴설파타제; 무독성 5-플루오로시토신을 항암제인 5-플루오로우라실로 전환하는데 유용한 시토신 데아미나제; 펩티드 함유 전구약물을 유리 약물로 전환시키는데 유용한 세라티아 프로테아제, 써모리신, 서브틸리신, 카르복시펩티다제 및 카텝신(예컨대 카텝신 B 및 L)과 같은 프로테아제; D-아미노산 치환체를 함유하는 전구약물 전환에 유용한 D-알라닐카르복시펩티다제; 당화된 전구약물을 유리 약물로 전환하는데 유용한 β-갈락토시다제 및 뉴라미니다제와 같은 탄수화물 절단 효소; β-락탐으로 유도체화된 약물을 유리 약물로 전환시키는 데 유용한 β-락타마제; 및 이는 각각 페녹시아세틸 또는 페닐아세틸 기를 사용하여 아민 질소에서 유도체화된 약물을 유리 약물로 전환하는 데 유용한 페니실린 V 아미다제 및 페니실린 G 아미다제와 같은 페니실린 아미다제가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예들에서, 효소는 해당 분야에 잘 알려진 재조합 DNA 기술에 의해 항체에 공유 결합될 수 있다. 예컨대, Neuberger et al., Nature 312:604-608 (1984) 참조.
D. 약물 로딩
약물 로딩은 화학식 I의 분자에서 항-CD79b 항체당 약물 모이어티의 평균 수인 p로 표시된다. 약물 로딩은 항체당 1 내지 20개의 약물 모이어티(D) 범위일 수 있다. 화학식 I의 항-CD79b 면역접합체는 1 내지 20개의 범위의 약물 모이어티와 접합된 항-CD79b 항체의 집합체를 포함한다. 접합 반응으로부터의 항-CD79b 면역접합체 제조에서 항-CD79b 항체당 약물 모이어티의 평균 수는 질량 분광법, ELISA 분석법 및 HPLC와 같은 통상적인 수단에 의해 특성화될 수 있다. p와 관련하여 항-CD79b 면역접합체의 정량적 분포 또한 결정될 수 있다. 일부 경우에서, p가 다른 약물 로딩을 사용하여 항-CD79b 면역접합체로부터 얻은 특정 값일 때 균질한 항-CD79b 면역접합체의 분리, 정제 및 특성화는 역상 HPLC 또는 전기영동과 같은 수단에 의해 달성될 수 있다.
일부 항-CD79b 면역접합체의 경우, p는 항-CD79b 항체의 부착 부위 수에 의해 제한될 수 있다. 예를 들어, 부착이 시스테인 티올인 경우, 상기 특정 예시적 구현예에서와 같이, 항-CD79b 항체는 하나 또는 여러 개의 시스테인 티올 기를 가질 수 있고, 또는 링커가 부착될 수 있는 단 하나 또는 여러 개의 충분히 반응성인 티올 기를 가질 수 있다. 특정 구현예들에서, 더 높은 약물 로딩, 예컨대, p >5는 특정 항-CD79b 면역접합체의 응집, 불용성, 독성 또는 세포 투과성의 손실을 유발할 수 있다. 특정 구현예들에서, 항-CD79b 면역접합체에 대한 평균 약물 로딩 범위는 1 내지 약 8; 약 2 내지 약 6; 약 3 내지 약 5; 또는 약 3 내지 약 4이다. 실제로, 특정 항체-약물 접합체의 경우, 항체당 약물 모이어티의 최적 비율은 8 미만일 수 있고 약 2 내지 약 5일 수 있는 것으로 나타났다 (US 7498298). 특정 구현예들에서, 항체당 약물 모이어티의 최적 비율은 약 3 내지 약 4이다. 특정 구현예들에서, 항체당 약물 모이어티의 최적 비율은 약 3.5이다.
특정 구현예들에서, 접합 반응 중에 이론상 최대값 보다 적은 수의 약물 모이어티들이 항-CD79b 항체에 접합된다. 항체는, 예를 들어, 이하에서 논의되는 바와 같이 약물-링커 중간체 또는 링커 시약과 반응하지 않는 리신 잔기를 함유할 수 있다. 일반적으로, 항체는 약물 모이어티에 연결될 수 있는 많은 유리 및 반응성 시스테인 티올기를 포함하지 않으며; 실제로 항체의 대부분의 시스테인 티올 잔기는 이황화물 다리로 존재한다. 특정 구현예들에서, 항-CD79b 항체는 부분 또는 전체 환원 조건 하에 디티오트레이톨(DTT) 또는 트리카르보닐에틸포스핀(TCEP)과 같은 환원제로 환원되어, 반응성 시스테인 티올 기를 생성할 수 있다. 특정 구현예들에서, 항-CD79b 항체는 리신 또는 시스테인과 같은 반응성 친핵성 작용기를 드러내기 위해 변성 조건에 적용된다.
The loading (drug/antibody ratio) of an anti-CD79b immunoconjugate may be controlled in different ways, and for example, by: (i) 항체에 비해 몰 과량의 항생제-링커 중간체 또는 링커 시약을 제한함에 의해, (ii) 접합 반응 시간 또는 온도를 제한함에 의해, 및 (iii) 시스테인 티올 변형을 위한 환원적 조건 부분적으로 제한함에 의해.
하나 이상의 친핵성 기가 약물-링커 중간체 또는 링커 시약과 반응하는 경우, 생성된 생성물은 항-CD79b 항체에 부착된 하나 이상의 약물 모이어티의 분포를 가지는 항-CD79b 면역접합체 화합물들의 혼합물임을 이해하여야 한다. 항체 당 약물의 평균 수는 항체에 특이적이고 약물에 특이적인 이중 ELISA 항체 분석에 의해 혼합물로부터 계산될 수 있다. 개별 항-CD79b 면역접합체 분자는 질량 분광법에 의해 혼합물에서 확인되고 HPLC, 예컨대, 소수성 상호작용 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다(예컨대, McDonagh et al (2006) Prot. Engr. Design & Selection 19(7):299-307; Hamblett et al (2004) Clin. Cancer Res. 10:7063-7070; Hamblett, K.J., et al. “Effect of drug loading on the pharmacology, pharmacokinetics, and toxicity of an anti-CD30 antibody-drug conjugate,” Abstract No. 624, American Association for Cancer Research, 2004 Annual Meeting, March 27-31, 2004, Proceedings of the AACR, Volume 45, March 2004; Alley, S.C., et al. “Controlling the location of drug attachment in antibody-drug conjugates,” Abstract No. 627, American Association for Cancer Research, 2004 Annual Meeting, March 27-31, 2004, Proceedings of the AACR, Volume 45, March 2004를 참조). 특정 구현예들에서, 단일 로딩 값을 갖는 균질한 항-CD79b 면역접합체는 전기영동 또는 크로마토그래피에 의해 접합 혼합물로부터 단리될 수 있다.
E. 항-CD79b 면역접합체의 제조 방법
화학식 I의 항-CD79b 면역접합체는 예를 들어, (1) 항-CD79b 항체의 친핵성 기와 2가 링커 시약의 반응으로 공유 결합을 통해 Ab-L을 형성한 후 약물 모이어티 D와 반응; 및 (2) 약물 모이어티의 친핵성 기와 2가 링커 시약의 반응으로, 공유 결합을 통해 D-L을 형성한 후 항-CD79b 항체의 친핵성 기와 반응을 포함하는(그러나 이에 제한되는 것은 아님), 당업자에게 공지된 유기 화학 반응, 조건, 및 시약들을 사용하는 몇 가지 경로들에 의해 제조될 수 있다. 후자의 경로를 통해 화학식 I의 항-CD79b 면역접합체를 제조하는 예시적인 방법은 US 7498298에 기재되어 있으며, 이는 본원에 참조로 명시적으로 포함된다.
항체 상의 친핵성 기는 하기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: (i) N 말단 아민기, (ii) 측쇄 아민기, 예컨대, 리신, (iii) 측쇄 티올기, 예컨대, 시스테인, 및 (iv) 항체가 당화된 당 하이드록실 또는 아미노기. 아민, 티올, 및 하이드록 기는 친핵성이고 다음을 포함하는 링커 모이어티와 링커 시약 상에 친전자성 기와 공유 결합을 형성하기 위해 반응할 수 있다: (i) 활성 에스테르, 예를 들어, NHS 에스테르, HOBt 에스테르, 할로포르메이트, 및 산 할라이드; (ii) 알킬 및 벤질 할라이드, 예를 들어, 할로아세트아미드; (iii) 알데하이드, 케톤, 카복실 및 말레이미드 기. 특정 항체는, 환원가능한 사슬간 이황화물, 즉 시스테인 다리를 가진다. 항-CD79b 항체는 항-CD79b 항체가 완전히 또는 부분적으로 환원되도록 DTT(디티오트레이톨) 또는 트리카르보닐에틸포스핀(TCEP)과 같은 환원제로 처리함으로써 링커 시약과의 접합에 대해 반응성이 되게 할 수 있다. 따라서 각 시스테인 다리는 이론적으로 두 개의 반응성 티올 친핵체를 형성한다. 추가의 친핵성 기들은, 예를 들어, 리신 잔기를 2-이미노티올란과 반응시켜 아민을 티올로 전환시키는 것과 같은 리신 잔기의 변형을 통해 항-CD79b 항체에 도입될 수 있다. 반응성 티올 기들은 또한 1개, 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 시스테인 잔기를 도입함으로써(예를 들어, 하나 이상의 비천연 시스테인 아미노산 잔기를 포함하는 변이체 항체를 제조함으로써) 항-CD79b 항체에 도입될 수 있다.
본원에 기재된 항-CD79b 면역접합체는 또한 항-CD79b 항체 상의 친전자성 기, 예컨대 알데히드 또는 케톤 카르보닐 기와 링커 시약 또는 약물 상의 친핵성 기 사이의 반응에 의해 생성될 수 있다. 링커 시약 상의 유용한 친핵성 기는 하이드라지드, 옥심, 아미노, 하이드라진, 티오세미카르바존, 하이드라진 카르복실레이트 및 아릴하이드라지드를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일 구현예에서, 항-CD79b 항체는 링커 시약 또는 약물의 친핵성 치환기와 반응할 수 있는 친전자성 모이어티들을 도입하도록 변형된다. 다른 구현예에서, 당화된 항-CD79b 항체의 당은 링커 시약 또는 약물 모이어티의 아민기와 반응할 수 있는 알데히드 또는 케톤 기를 형성하기 위해, 예컨대, 과요오드산염 산화 시약으로 산화될 수 있다. 생성된 이민 쉬프 염기 기는 안정한 결합을 형성할 수 있거나, 예컨대, 보로하이드라이드 시약에 의해 환원되어 안정한 아민 링키지를 형성할 수 있다. 일 구현예에서, 당화된 항-CD79b 항체의 탄수화물 부분과 갈락토스 산화효소 또는 메타과요오드산 나트륨의 반응은 항-CD79b 항체에 카르보닐(알데히드 및 케톤) 기를 생성할 수 있으며, 이는 약물 상의 적절한 기와 반응할 수 있다(Hermanson, Bioconjugate Techniques). 다른 구현예에서, N 말단 세린 또는 트레오닌 잔기를 함유하는 항-CD79b 항체는 나트륨 메타-페리오데이트와 반응하여, 제1 아미노산 위치에 알데하이드를 생성시킨다(Geoghegan & Stroh, (1992) Bioconjugate Chem. 3:138-146; US 5362852). 이러한 알데하이드는 약물 모이어티 또는 링커 친핵체와 반응할 수 있다.
다음을 포함하는 링커 모이어티 및 링커 시약 상의 친전자성 기와 공유 결합을 형성하기 위해반응할 수 있는 아민, 티올, 하이드록실, 하이드라지드, 옥심, 하이드라진, 티오세미카바존, 하이드라진 카복실레이트, 및 아릴하이드라지드 기: (i) 활성 에스테르, 예를 들어, NHS 에스테르, HOBt 에스테르, 할로포르메이트, 및 산 할라이드; (ii) 알킬 및 벤질 할라이드, 예를 들어, 할로아세트아미드; (iii) 알데하이드, 케톤, 카복실 및 말레이미드 기.
항-CD79b 면역접합체를 제조하기 위해 사용될 수 있는 비제한적인 예시적인 가교제 시약은 본원에 "예시적 링커"라는 제목의 섹션에 기술되어 있다. 이러한 가교제 시약을 사용하여 단백질 모이어티 및 화학적 모이어티를 포함하는 2개의 모이어티를 연결하는 방법은 해당 분야에 공지되어 있다. 일부 구현예들에서, 항-CD79b 항체 및 세포독성제를 포함하는 융합 단백질은, 예컨대, 재조합 기술 또는 펩티드 합성에 의해 제조될 수 있다. 재조합 DNA 분자는 항체를 인코딩하는 영역 및 접합체의 원하는 특성을 파괴하지 않는 링커 펩티드를 인코딩하는 영역에 의해 분리된 또는 서로 인접한 접합체의 세포독성 부분들을 포함할 수 있다. 또한 또 다른 구현예에서, 항체-수용체 접합체를 환자에게 투여한 후 정화제를 사용하여 결합되지 않은 접합체를 순환계에서 제거한 다음, 세포독성제(예컨대, 약물 또는 방사성 뉴클레오티드)에 접합된 “리간드”(예컨대, 아비딘)를 투여하는 종양 예비 표적화에서 사용하기 위해 항-CD79b 항체는 “수용체”(예컨대, 스트렙타비딘)에 접합될 수 있다. 항-CD79b 면역접합체에 관한 추가 세부사항은 미국 특허 제 8545850 및 WO/2016/049214에 제공되며, 이 문헌들의 내용은 그 전체가 본원에 명시적으로 원용된다.
일부 구현예들에서, 본원에서는 하기의 화학식을 포함하는 면역접합체로서,
Figure pct00077
,
여기서 Ab는 (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 여기서 p는 1 내지 8이며, 치료를 필요로 하는 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 가진 인간을 치료하기 위하여 본원에 제공된 임의의 치료 방법에 따라 Bcl-2 억제제 및 항-CD20 항체와 병용하여 사용하기 위한, 면역접합체가 제공된다.
일부 구현예들에서, 본원에서는 하기의 화학식을 포함하는 면역접합체로서,
Figure pct00078
,
여기서 Ab는 (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 여기서 p는 1 내지 8이며, 치료를 필요로 하는 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 가진 인간을 치료하기 위하여 본원에 제공된 임의의 치료 방법에 따라 베네토클락스 및 리툭시맙과 병용하여 사용하기 위한, 면역접합체가 제공된다.
일부 구현예들에서, p는 3 내지 4 또는 2 내지 5이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 (ii) 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
또한, 본원에서는 치료를 필요로 하는 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 가진 인간을 치료하기 위하여 본원에 제공된 임의의 치료 방법에 따라 베네토클락스 및 리툭시맙과 병용하여 사용하기 위한 폴라투주맙 베도틴-피이크가 제공된다.
일부 구현예들에서, 본원에서는 하기의 화학식을 포함하는 면역접합체로서,
Figure pct00079
,
여기서 Ab는 (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 여기서 p는 1 내지 8이며, 치료를 필요로 하는 소포 림프종(FL)을 가진 인간을 치료하기 위하여 본원에 제공된 임의의 치료 방법에 따라 Bcl-2 억제제 및 항-CD20 항체와 병용하여 사용하기 위한, 면역접합체가 제공된다.
일부 구현예들에서, 본원에서는 하기의 화학식을 포함하는 면역접합체로서,
Figure pct00080
,
여기서 Ab는 (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 여기서 p는 1 내지 8이며, 치료를 필요로 하는 소포 림프종(FL)을 가진 인간을 치료하기 위하여 본원에 제공된 임의의 치료 방법에 따라 베네토클락스 및 오비누투주맙과 병용하여 사용하기 위한, 면역접합체가 제공된다.
일부 구현예들에서, p는 3 내지 4 또는 2 내지 5이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 (ii) 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
또한, 본원에서는 치료를 필요로 하는 소포 림프종(FL)을 가진 인간을 치료하기 위하여 본원에 제공된 임의의 치료 방법에 따라 베네토클락스 및 오비누투주맙과 병용하여 사용하기 위한 폴라투주맙 베도틴-피이크가 제공된다.
VI. Bcl-2 억제제
본원에 제공된 방법은 Bcl-2 억제제의 투여를 수반한다. Bcl-2 억제제를 사용한 치료 방법은 미국 특허 공보 제2012/0129853호에 개시되어 있으며, 이의 개시는 그 전체가 본원에 원용된다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 조합 요법은 Bcl-2 단백질을 선택적으로 억제하는 Bcl-2 억제제의 투여를 수반한다. 예를 들어, 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{{3-니트로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드(또한, 임의로 베네토클락스 또는 ABT-199/GDC-0199로도 지칭됨).
베네토클락스는 경구로 이용 가능한 강력하고 고도로 선택적인 Bcl-2 억제제이며, 이는 세포자멸사를 조절하는 조절 단백질의 Bcl-2 계열의 구성요소이다. 베네토클락스는 Bcl-XL에 결합하고 이에 대한 반응을 유도하는 데 필요한 것보다 훨씬 낮은 농도에서 Bcl-2 단백질에 선택적으로 결합하고 이에 대한 반응을 유도한다. 이와 같이, 베네토클락스를 환자에게 투여할 때, 억제제는 Bcl-XL보다 Bcl-2를 억제하는 경향이 더 크다. 베네토클락스는 Bcl-2에 대한 경쟁 결합 친화도(Ki)가 Bcl-XL에 대한 결합 친화도보다 적어도 약 500배, 적어도 약 1000배, 적어도 약 2000배, 적어도 약 2500배, 적어도 약 3000배, 적어도 약 3500배, 및 적어도 약 4000배인 경향이 있다. 이와 같이, 낮은 농도(즉, 피코몰 농도)에서도 베네토클락스는 Bcl-2 단백질에 결합하여 이를 억제하게 된다.
일부 구현예들에서, 상기 Bcl-2 억제제는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{{3-니트로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드(베네토클락스 또는 ABT-199/GDC-0199) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 개시의 조합 요법은 치료적 유효량의 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{{3-니트로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드(베네토클락스 또는 ABT-199/GDC-0199) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 치료가 필요한 포유류, 예컨대, 인간 환자에게 투여하는 것을 수반한다. 베네토클락스는 하기의 구조는 가진다:
Figure pct00081
베네토클락스(또는 ABT-199/GDC-0199)는 모화합물 형태(즉, 유리 염기로서), 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태, 또는 상기 모화합물 형태와 약학적으로 허용가능한 염 형태의 조합으로 제형화될 수 있다. 추가적인 적합한 형태는 ABT-199의 수화물 또는 용매화된 형태를 포함한다. 일부 구현예들에서, ABT-199는 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는 약학적 조성물에 혼입하기에 적합한 결정질 다형체일 수 있다.
ABT-199의 염 및 결정형은 미국 특허 공보 제2012/0157470호에 개시되어 있으며, 이의 개시는 그 전체가 본원에 원용된다. 본원에 사용된 "약학적으로 허용가능한 염(들)"이라는 어구는 환자에게 투여하기에 안전하고 효과적인 ABT-199의 염을 의미하며, 화합물의 치료 품질에 악영향을 미치지 않는다.
약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 화합물에 존재하는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. ABT-199의 염은 분리 동안 또는 화합물의 정제 후에 제조할 수 있다.
산 부가염은 베네토클락스(또는 ABT-199/GDC-0199)와 산의 반응에서 유도된 것이다. 예를 들어, 아세테이트, 산성 인산염, 아디페이트, 알지네이트, 아스코르브산염, 중탄산염, 구연산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 벤젠술폰산염(베실산염), 중황산염, 중주석산염, 부티산염, 캄포산염, 캄포술폰산염, 구연산염, 디글루콘산염, 에탄 술폰산염, 에탄디술폰산염, 포르메이트, 푸마레이트, 겐티시네이트, 글리세로포스페이트, 글루콘산염, 글루카로네이트, 글루타메이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 브롬화수소산염, 염산염, 요오드화수소, 이소니코티네이트, 1-히드록시-2-나프토에이트, 젖산염, 락토비오네이트, 말산염, 말레산염, 말로네이트, 메시틸렌설폰산염, 메탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 질산염, 옥살산염, P-톨루엔술포네이트, 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트), 판토텐산염, 펙틴산염, 과황산염, 인산염, 피크레이트, 프로피오네이트, 사카레이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 파라-톨루엔설포네이트 및 ABT-199 화합물의 운데카노에이트 염을 포함한 염이 본 발명의 조성물 내에 사용될 수 있다. ABT-199와 알루미늄, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연, 및 마그네슘과 같은 양이온의 중탄산염, 탄산염, 수산화물 또는 인산염의 반응으로부터 유도된 것을 포함하는 염기 부가염도 마찬가지로 사용될 수 있다. (약학적으로 허용가능한 염에 대한 검토는, 예컨대, 그 전체가 본원에 원용된 Berge et al., 66 J. Pharm. Sci., 1-19(1977)를 참조한다).
단백질의 Bcl-2 계열은 세포자멸사(예정 세포사)와 같은 많은 발달 및 항상성 기능에 조절 효과가 있는 단백질 군이다. 상기 Bcl-2 계열은 Bcl-XL 및 Bcl-w를 포함한 기타 단백질을 포함한다. Bcl-2 억제제 화합물은 Bcl-XL 및 Bcl-w와 같은 다른 Bcl-2 계열 단백질과 비교하여 Bcl-2에 대해 더 높은 결합 친화도(낮은 Ki 값으로 입증됨)를 보여주었다. 추가로, ABT-199는 당업계에 공지된 일부 Bcl-2 억제제보다 더 강력한 Bcl-2 억제제이다.
다양한 단백질에 대한 결합 친화도는 생리학적 과정 또는 화합물(예컨대, 단백질)을 50% 억제하는 데 필요한 화합물의 양을 나타내는 Ki 값으로 측정된다. 그 개시 내용이 그 전체가 본원에 원용된 미국 특허 공보 제2012/0129853호를 참조한다. 본원에 제공된 방법에 사용된 Bcl-2 억제제는 일반적으로 Bcl-2에 대하여 약 1 마이크로몰 미만, 약 500 나노몰 미만, 약 400 나노몰 미만, 약 300 나노몰 미만, 약 200 나노몰 미만, 약 100 나노몰 미만, 약 50 나노몰 미만, 약 25 나노몰 미만, 약 10 나노몰 미만, 약 5 나노몰 미만, 약 1 나노몰 미만, 약 900 피코몰 미만, 약 800 피코몰 미만, 약 700 피코몰 미만, 약 600 피코몰 미만, 약 500 피코몰 미만, 약 400 피코몰 미만 약 300 피코몰 미만, 약 200 피코몰 미만, 또는 약 100 피코몰 미만의 결합 친화도(Ki)를 가진다.
일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 사용하기 위한 Bcl-2 억제제는 선택적 Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스)이다. 이와 관련하여, Bcl-2 억제제는 Bcl-2 계열내의 특정 단백질(예컨대, Bcl-2)에 선택적으로 결합하는 것이다. 일부 구현예들에서, 본원에 제공된 방법에 따라 사용하기 위한 선택적 Bcl-2 억제제는 베네토클락스이다. 일부 구현예들에서, 베네토클락스는 Bcl-2 계열 내의 특정 단백질에, 예컨대, Bcl-2, 예컨대, 상기 기재된 바와 같이 선택적으로 결합한다.
VII. 항-CD20 항체
CD20 항원에 대한 항-CD20 항체의 결합 특성 및 생물학적 활성에 따라 2가지 유형의 항-CD20 항체(I형 및 II형 항-CD20 항체)가 Cragg, M.S., et al., Blood 103 (2004) 2738-2743; and Cragg, M.S., et al., Blood 101 (2003) 1045-1052에 따라 구분 될 수 있고, 표 M을 참조한다.
Figure pct00082
I형 항-CD20 항체의 예에는, 예컨대, 리툭시맙, HI47 IgG3(ECACC, 하이브리도마), 2C6 IgG1(WO 2005/103081에 개시됨), 2F2 IgG1(WO 2004/035607 및 WO 2005/103081에 개시됨) 및 2H7 IgG1(WO 2004/056312에 개시됨)이 포함된다.
일부 구현예들에서, 본원에서 제공되는 치료 방법에서 사용되는 항-CD20 항체는 리툭시맙이다. 일부 구현예들에서, 리툭시맙(참조 항체, I형 항-CD20 항체의 예)은 인간 CD20 항원에 대해 지시된 모노클로날 항체를 함유하는 유전적으로 조작된 키메라 인간 감마 1 뮤린 불변 도메인이다. 그러나 이 항체는 당조작 (glycoengineered) 및 탈푸코실화(afucosylated)되지 않으므로 적어도 85%의 푸코스 양을 가진다. 이 키메라 항체는 인간 감마 1 불변 도메인을 포함하고 1998년 4월 17일자로 등록되고 DEC Pharmaceuticals Corporation에 양도된 US 5,736,137 (Andersen, et al)에서 명칭 “C2B8”으로 확인된다. 리툭시맙은 재발성 또는 불응성 저 등급 또는 소포 CD20 양성 B세포 비호지킨 림프종 환자의 치료에 승인되었다. 시험관 내 작용 메커니즘 연구에서 리툭시맙이 인간 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 나타내는 것으로 나타났다(Reff, M.E., et al, Blood 83(2) (1994) 435-445). 또한, 항체 의존성 세포 독성(ADCC)을 측정하는 분석에서 활성을 나타낸다.
일부 구현예들에서, 본원에서 제공되는 치료 방법에서 사용되는 항-CD20 항체는 Kabat 등의 넘버링에 따라, 리툭시맙의 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3를 포함한다. 일부 구현예들에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용되는 항-CD20 항체는 리툭시맙의 VH 및 VL을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용되는 항-CD20 항체는 리툭시맙의 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 “리툭시맙”은 CAS 등록 번호 174722-31-7을 가지는 항-CD20 항체를 지칭한다.
일부 구현예들에서, 본원에서 제공되는 치료 방법에서 사용되는 항-CD20 항체는 탈푸코실화된 항-CD20 항체이다.
II형 항-CD20 항체의 예에는, 예컨대, 인간화 B-Ly1 항체 IgG1(WO 2005/044859에 개시된 키메라 인간화 IgG1 항체), 11B8 IgG1(WO 2004/035607에 개시됨), 및 AT80 IgG1이 포함된다. 전형적으로 IgG1 이소형의 II형 항-CD20 항체는 특징적인 CDC 성질들을 보여준다. II형 항-CD20 항체는 IgG1 이소형의 I형 항체에 비해 감소된 CDC(IgG1 이소형의 경우)를 가진다. 일부 구현예들에서 II형 항-CD20 항체, 예를 들어, GA101 항체는 증가된 항체 의존성 세포 세포독성(ADCC)을 가진다. 일부 구현예들에서, II형 항-CD20 항체, 더 바람직하게는 탈푸코실화된 인간화 B-Ly1 항체는 WO 2005/044859 및 WO 2007/031875에 기재되어 있다.
일부 구현예들에서, 본원에서 제공되는 치료 방법에서 사용되는 항-CD20 항체는 GA101 항체이다. 일부 구현예들에서, 본 발명에서 사용되는 GA101 항체는 인간 CD20에 결합하는 하기의 항체들 중 어느 하나를 지칭한다: (1) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항체; (2) 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체, (3) 서열번호 13의 아미노산 서열 및 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 항체; (4) 오비누투주맙으로서 공지된 항체, 또는 (5) 서열번호 13의 아미노산 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열 및 서열번호 14의 아미노산 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 항체. 일 구현예에서, GA101 항체는 IgG1 동형 항체이다.
일부 구현예들에서, 본원에서 제공되는 치료 방법에서 사용되는 항-CD20 항체는 인간화 B-Ly1 항체이다. 일부 구현예들에서, 용어 “인간화 B-Ly1 항체"는 WO 2005/044859 및 WO 2007/031875에 개시된 바와 같은 하기로부터 수득된 인간화 B-Ly1 항체를 지칭한다: 뮤린 단일클론 항-CD20 항체 B-Ly1(하기의 가변 영역: 뮤린 중쇄(VH): 서열번호 3; 하기의 가변 영역: 뮤린 경쇄(VL): 서열번호 4-Poppema, S. and Visser, L., Biotest Bulletin 3 (1987) 131-139)(IgG1및 하기의 인간화체 유래의 인간 불변 도메인으로의 키메라화에 의하여) (참고: WO 2005/044859 및 WO 2007/031875). 인간화 B-Ly1 항체는 WO 2005/044859 및 WO 2007/031875에 상세히 개시되어 있다.
일부 구현예들에서, 인간화 B-Ly1 항체는 서열번호 15-16 및 서열번호 40-55의 군으로부터 선택된 중쇄의 가변 영역 (VH)을 가진다(WO 2005/044859 및 WO 2007/031875의 B-HH2 내지 B-HH9 및 B-HL8 내지 B-HL17에 해당). 일부 구현예들에서, 상기 가변 도메인은 서열번호 15, 16, 42, 44, 46, 48 및 50으로 이루어진 군으로부터 선택된다(WO 2005/044859 및 WO 2007/031875의 B-HH2, BHH-3, B-HH6, B-HH8, B-HL8, B-HL11 및 B-HL13에 해당). 일부 구현예들에서, 상기 인간화 B-Ly1 항체는 서열번호 55의 경쇄(VL)의 가변 영역을 갖는다(WO 2005/044859 및 WO 2007/031875의 B-KV1에 해당). 일부 구현예들에서, 상기 인간화 B-Ly1 항체는 서열번호 42의 중쇄(VH)의 가변 영역(WO　2005/044859 및 WO　2007/031875의 B-HH6에 해당) 및 서열번호 55의 경쇄(VL)의 가변 영역(WO　2005/044859 및 WO　2007/031875의 B-KV1에 해당)을 가진다. 일부 구현예들에서, 상기 인간화 B-Ly1 항체는 IgG1 항체이다. 이러한 탈푸코실화된 인간화 B-Ly1 항체는 WO　2005/044859, WO　2004/065540, WO　2007/031875, Umana, P. et al., Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180 및 WO　99/154342에 기재된 절차에 따라 Fc 영역에서 당조작(glycoengineered, GE)된다. 일부 구현예들에서, 상기 탈푸코실화된 당조작 인간화 B-Ly1은 B-HH6-B-KV1 GE이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 오비누투주맙(권장된 INN, WHO Drug Information, Vol. 26, No. 4, 2012, p. 453)이다. 본원에서 사용되는 오비누투주맙은 GA101 또는 RO5072759와 동의어이다. 이는 상표명 GAZYVA® 하에 치료 용도로 상업적으로 입수 가능하며, 1000 mg/40 mL(25 mg/mL)의 단일 용량 바이알로 제공된다. 이는 모든 이전 버전들을 대체하며(예컨대, Vol. 25, No. 1, 2011, p.75-76), 아푸투주맙으로 이전에 공지되어 있다(권장된 INN, WHO Drug Information, Vol. 23, No. 2, 2009, p. 176;Vol. 22, No. 2, 2008, p. 124). 일부 구현예들에서, 인간화 B-Ly1 항체는 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체, 또는 이러한 항체의 항원 결합 단편이다. 일부 구현예들에서, 인간화 B-Ly1 항체는 서열번호 17의 3개의 중쇄 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 18의 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 인간화 B-Ly1 항체는 탈푸코실화된 당조작된 인간화 B-Ly1이다. 이러한 당조작된 인간화 B-Ly1 항체는 Fc 영역에서 변경된 당화 패턴을 가지며, 바람직하게는 감소된 수준의 푸코스 잔기를 갖는다. 일부 구현예들에서, 푸코스의 양은 Asn297에서 올리고당의 총량의 약 60% 이하이다(일 구현예에서 푸코스의 양은 약 40% 내지 약 60%이고, 다른 구현예에서 푸코스의 양은 약 50% 이하이고, 또 다른 구현예에서 푸코스의 양은 약 30% 이하이다). 일부 구현예들에서, Fc 영역의 올리고당은 이등분된다. 이러한 당조작된 인간화 B-Ly1 항체는 증가된 ADCC를 가진다.
"리툭시맙과 비교한, 항-CD20 항체의 Raji 세포(ATCC-번호 CCL-86) 상의 CD20에 대한 결합능의 비율"은 실시예 2에 기재된 바와 같이 Raji 세포(ATCC-번호 CCL-86)가 있는 FACSArray(Becton Dickinson)에서 상기 Cy5와 접합된 항-CD20 항체 및 Cy5와 접합된 리툭시맙을 사용하여 직접 면역형광 측정(평균 형광 강도(MFI)가 측정됨)에 의해 결정되며, 하기와 같이 계산된다:
Raji 세포(ATCC-번호 CCL-86) 상의 CD20에 대한 결합능의 비율 =
Figure pct00083
MFI는 평균 형광 강도이다. 본 명세서에서 "Cy5-표지 비율"은 항체 한 분자당 Cy5-표지 분자의 수를 의미한다.
통상적으로 상기 II형 항-CD20 항체는 상기 두 번째 항-CD20 항체의 Raji 세포(ATCC-번호 CCL-86) 상의 CD20에 대한 결합능의 비율이 리툭시맙과 비교하여 0.3 내지 0.6이며, 그리고 일 구현예에서, 0.35 내지 0.55이고, 또한 또 다른 구현예에서, 0.4 내지 0.5이다.
"증가된 항체 의존성 세포 세포독성(ADCC)을 갖는 항체"는, 본원에 정의된 바와 같이 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 측정시 증가된 ADCC를 갖는 항체를 의미한다.
예시적으로 허용되는 시험관내 ADCC 분석은 아래에 설명되어 있다:
1) 상기 검정은 항체의 항원 결합 영역에 의해 인식되는 표적 항원을 발현하는 것으로 알려져 있는 표적 세포를 이용하고;
2) 상기 검정은 무작위로 선택된 건강한 공여자의 혈액으로부터 단리된 인간 말초혈 단핵 세포(PBMCs)를 작동체 세포로서 이용하고;
3) 상기 검정은 하기 프로토콜에 따라서 실행되고:
i) PBMC는 표준 밀도 원심분리 절차를 이용하여 단리되고 RPMI 세포 배양 배지에서 5 x 106 세포/ml로 현탁된다;
ii) 표적 세포들을 표준 조직 배양 방법으로 성장시키고, 생존력이 90% 이상인 지수 성장 단계에서 수확하고, RPMI 세포 배양 배지에서 세척하고, 51Cr의 100 마이크로-Curies로 표지시키고, 세포 배양 배지로 2회 세척하고, 105개 세포/ml의 밀도로 세포 배양 배지에 재현탁시키고;
iii) 100 마이크로리터의 상기 최종 표적 세포 현탁액이 96 웰 마이크로역가 평판의 각 웰로 이전되고;
iv) 항체를 세포 배양 배지에서 4000ng/ml로부터 0.04ng/ml로 연속 희석하고 생성된 항체 용액 50마이크로리터를 96-웰 마이크로타이터 플레이트의 표적 세포에 첨가하여 상기 전체 농도 범위에 걸쳐 다양한 항체 농도를 3번 반복으로 검사하고;
v) 최고 방출(MR) 대조의 경우에, 표지화된 표적 세포를 내포하는 평판에서 3개의 추가 웰이 항체 용액(상기 포인트 iv) 대신에, 비이온성 세정제(Nonidet, Sigma, St. Louis)의 50 마이크로리터의 2%(VN) 수성 용액을 제공받고;
vi) 자발적 방출(SR) 대조의 경우에, 표지화된 표적 세포를 내포하는 평판에서 3개의 추가 웰이 항체 용액(상기 포인트 iv) 대신에, 50 마이크로리터의 RPMI 세포 배양 배지를 제공받고;
vii) 그 후 96-웰 마이크로타이터 플레이트를 1분 동안 50 x g에서 원심분리하고 4°C에서 1시간 동안 배양하고;
viii) 50 마이크로리터의 PBMC 현탁액(상기 i)을 각 웰에 첨가하여 25:1의 이펙터:표적 세포 비율을 생성하고 플레이트를 37℃에서 4시간 동안 5% CO2 대기 하의 배양기에 두었으며;
ix) 세포 없는 상층액이 각 웰로부터 수확되고, 그리고 실험적으로 방출된 방사선(ER)이 감마 계수기를 이용하여 정량되고;
x) 각 항체 농도에서 특이적 용해 백분율을 식 (ER-MR)/(MR-SR) x 100에 따라 계산하며, 여기서 ER은 해당 항체 농도에 대해 정량화된(상기 ix 참조) 평균 방사능이고, MR은 MR 대조군(상기 V 참조)에 대해 정량화된(상기 ix 참조) 평균 방사능, SR은 SR 대조군 (위의 vi 참조)에 대해 정량화된(상기 ix 참조) 평균 방사능이며;
4) "증가된 ADCC"는 상기 검사된 항체 농도 범위 내에서 관찰된 특이적 용해의 최대 백분율에서 증가 및/또는 상기 검사된 항체 농도 범위 내에서 관찰된 특이적 용해의 최대 백분율의 절반을 달성하는 데 필요한 항체의 농도에서 감소 중 어느 한 가지로서 규정된다. 일 구현예에서, ADCC의 증가는, 당업자에게 공지된 동일한 표준 생산, 정제, 제형 및 저장 방법을 사용하여 동일한 유형의 숙주 세포에 의해 생성된 동일한 항체에 의해 매개되는 상기 분석법으로 측정된 ADCC와 비교되며, 단, 비교 항체(증가된 ADCC 결여)는 GnTIII을 과발현하도록 조작되거나 푸코실트랜스퍼라제 8(FUT8) 유전자(예컨대, FUT8 녹아웃을 위해 조작된 것을 포함)로부터 발현이 감소되도록 조작된 숙주 세포에 의해 생산되지 않았다.
일부 구현예들에서, "증가된 ADCC"는, 예를 들어, 상기 항체의 돌연변이 및/또는 당조작에 의해 얻을 수 있다. 일부 구현예들에서, 항-CD20 항체는 GlcNAc에 의해 이등분되는 항체의 Fc 영역에 부착된 바이안테나형(biantennary) 올리고당을 갖도록 당조작된다. 일부 구현예들에서, 항-CD20 항체는 이러한 항체를 단백질 푸코실화가 결핍된 숙주 세포(예를 들어, Lec13 CHO 세포 또는 알파-1,6-푸코실트랜스퍼라제 유전자(FUT8)가 결실되거나 FUT 유전자 발현이 녹다운된 세포)에서 발현시킴으로써 Fc 영역에 부착된 탄수화물 상의 푸코스가 결핍되도록 당조작된다. 일부 구현예들에서, 항-CD20 항체 서열은 ADCC를 향상시키도록 Fc 영역이 조작되었다. 일부 구현예들에서, 이러한 조작된 항-CD20 항체 변이체는 Fc 영역의 위치 298, 333, 및/또는 334(잔기는 EU 넘버링)에서 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 용어 "보체 의존성 세포독성(CDC)"은 보체의 존재 하에서 본 발명에 따른 항체에 의한 인간 암 표적 세포의 용해를 지칭한다. CDC는 보체의 존재에서 본원 발명에 따른 항-CD20 항체로, CD20 발현 세포의 제조물의 처리에 의해 계측될 수 있다. CDC는 항체가 100nM의 농도에서 4시간 후 종양 세포의 20% 이상의 용해(세포 사멸)를 유도하는 경우 발견된다. 일부 구현예들에서, 분석은 51Cr 또는 Eu 표지된 종양 세포 그리고 방출된 51Cr 또는 Eu의 측정으로 수행된다. 대조군은 표적 세포를 보체와 함께 그러나 항체 없이 배양하는 것을 포함한다.
일부 구현예들에서, 항-CD20 항체는 모노클로날 항체, 예를 들어, 인간 항체이다. 일부 구체현들에서, 항-CD20 항체는 항체 단편, 예를 들어, Fv, Fab, Fab’, scFv, 디아바디, 또는 F(ab’)2 단편이다. 일부 구현예들에서, 항-CD20 항체는 실질적으로 전장 항체, 예를 들어, IgG1 항체, IgG2a 항체 또는 본원에 정의된 기타 항체 부류 또는 이소형이다.
일부 구현예들에서, 항-CD20 항체는 ABP 798(Amgen, 미국), Zytux(AryoGen Pharmed, 이란), AcellBia/Usmal(Biocad, Russia), BI 695500(Boehringer Ingelheim, 독일), Truxima(Celltrion, 한국), Blitzima(Celltrion, 한국), Ritemvia(Celltrion, 한국), Rituzena/ Tuxella(Celltrion, 한국), CT-P10(Celltrion, 한국), Reditux(Dr Reddy’s Laboratories, 인도), Maball(Hetero Group, 인도), MabTas(Intas Biopharmaceuticals, 인도), JHL1101(JHL Biotech, 대만), Novex(RTXM83) (mAbxience/Laboratorio Elea, 스페인/아르헨티나), MabionCD20(Mabion, 폴란드; Mylan, 인도), PF-05280586(Pfizer, 미국), Kikuzubam(Probiomed, 멕시코), 리툭시맙(Zenotech Laboratories), RituxiRel(Reliance Life Sciences, 인도), SAIT101(Samsung BioLogics, 한국), Rixathon/ Riximyo(GP2013) (Sandoz, 스위스), HLX01(Shanghai Henlius Biotech, 중국), TL011 (Teva Pharmaceutical Industries, 이스라엘; Lonza, 스위스), 또는 Redditux(TRPharma, 터키)이다.
VIII. 항체
일부 구현예들에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용되는 항체(예를 들어, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)는 아래 기재된 특징들을 단독으로 또는 병용하여 포함할 수 있다.
A. 항체 친화도
특정 구현예들에서, 본원에서 제공되는 치료 방법에서 사용되는 항체(예를 들어, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)는 ≤　1μM, ≤　100 nM, ≤　50 nM, ≤　10 nM, ≤　5 nM, ≤　1 nM, ≤　0.1 nM, ≤　0.01 nM, 또는 ≤　0.001 nM의 해리 상수 (Kd)를 가지며, 선택적으로 ≥　10-13 M이다. (예를 들어, 10-8 M 이하, 예를 들어, 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들어, 10-9 M 내지 10-13 M).
일 구현예에서, Kd는 하기 검정에 의해 설명된 바와 같이, 관심되는 항체의 Fab 이형 및 이의 항원으로 수행된 방사성표지화된 항원 결합 검정(RIA)에 의해 계측된다. 항원에 대한 Fab의 용해 결합 친화성은 표지화되지 않은 항원의 적정 연속의 존재하에 Fab를 최소 농도의 (125I) 표지된 항원과 평형시키고, 이후 결합된 항원을 항 Fab 항체 코팅된 플레이트로 포획함으로써 측정된다(예컨대, Chen et al., J. Mol. Biol. 293:865-881(1999)을 참조). 검정을 위한 조건을 확립하기 위해, MICROTITER® 다중웰 평판(Thermo Scientific)이 50 mM 탄산나트륨(pH 9.6)에서 5 μg/ml의 포획 항 Fab 항체(Cappel Labs)로 하룻밤 동안 코팅되고, 그리고 차후에, 실온(대략 23℃)에서 2 내지 5 시간 동안 PBS에서 2% (w/v) 소 혈청 알부민으로 차단된다. 비흡착제 플레이트(눙크(Nunc) #269620)에서, 100 pM 또는 26 pM[125I] 항원은 관심이 되는 Fab-12의 연속 희석으로 혼합한다(예컨대, Presta et al., Cancer 57:4593-4599 (1997)의 항 VEGF 항체 Fab-12의 평가와 일치하게). 그런 다음, 관심 Fab를 밤새 배양한다. 그러나 배양은 평형에 도달하도록 더 오랜 기간(예를 들어, 약 65시간) 동안 계속될 수 있다. 그 후, 혼합물을 실온에서의 배양(예를 들어, 1시간 동안)을 위해 포획 플레이트로 옮긴다. 용액은 이후, 제거되고, 그리고 평판이 PBS에서 0.1% 폴리소르베이트 20(TWEEN-20®)으로 8회 세척된다. 평판이 건조될 때, 150 μl/웰의 신틸란트(MICROSCINT-20 TM; Packard)가 첨가되고, 그리고 이들 평판은 TOPCOUNT TM 감마 계수기(Packard)에서 10 분 동안 계수된다. 경쟁 결합 분석에 사용하기 위해 최대 결합의 20% 이하를 제공하는 각 Fab의 농도가 선택된다.
다른 구현예에 따라서, Kd는 ~10 반응 단위(RU)에서 고정된 항원 CM5 칩으로 25℃에서 BIACORE®-2000 또는 BIACORE ®-3000(BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)을 이용한 표면 플라스몬 공명 검정을 이용하여 계측된다. 간단히 말하면, 카르복시메틸화된 덱스트란 바이오센서 칩(CM5, BIACORE, Inc.)은 공급업체의 사용설명서에 따라서 N-에틸-N’-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염 (EDC) 및 N-히드록시숙신이미드(NHS)로 활성화된다. 항원은 거의 10 반응 단위(RU)의 연계된 단백질을 달성하기 위해, 5 μl/분의 유속에서 주입 전에 10 mM 아세트산나트륨, pH 4.8로 5 μg/ml(~0.2 μM)까지 희석된다. 항원 주사 후, 1M 에탄올아민을 주사하여 반응하지 않은 기를 차단한다. 동역학 측정을 위해, Fab의 2배 연속 희석액(0.78 nM 내지 500 nM)을 약 25 μl/분의 유속으로 25℃에서 0.05% 폴리소르베이트 20(트윈-20™) 계면활성제(PBST)를 포함하는 PBS 내에 주입한다. 연관 속도(k온) 및 해리 속도(k오프)는 연관과 해리 센서그램을 동시에 적합시킴으로써 단순한 1 대 1 랭뮤어 결합 모형(BIACORE ® 평가 소프트웨어 버전 3.2)을 이용하여 계산된다. 평형 해리 상수(Kd)는 비율 kon/koff로 계산된다. 예컨대, Chen et al., J. Mol. Biol. 293:865-881 (1999)를 참조한다. 온 레이트가 상기 표면 플라스몬 공명 검정에 의해 106 M-1 s-1를 초과하면, 온 레이트는 분광계, 예컨대 정지-유동 구비된 분광광도계(Aviv Instruments) 또는 교반 큐벳이 달린 8000-시리즈 SLM-AMINCO TM 분광광도계(ThermoSpectronic)에서 계측될 때 증가하는 농도의 항원의 존재에서 PBS, pH 7.2에서, 20 nM 항 항원 항체(Fab 형태)의 25℃에서 형광 방출 강도(여기 = 295 nm; 방출 = 340 nm, 16 nm 대역)의 증가 또는 감소를 계측하는 형광 퀀칭 기술을 이용함으로써 결정될 수 있다.
B. 항체 단편
특정 구현예들에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용되는 항체(예컨대, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)는 항체 단편이다. 항체 단편은, Fab, Fab’, Fab’-SH, F(ab’)2, Fv, 및 scFv 단편, 및 하기 기재된 기타 단편들을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 항체 단편을 검토하려면, Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003)를 참조한다. scFv 단편의 검토를 위해, 예를 들어, Pluckth
Figure pct00084
n, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York), pp. 269-315 (1994)를 참조하라; 또한 WO 93/16185; 및 미국 특허 제 5,571,894 및 5,587,458을 참조하라. 구제 수용체 결합 에피토프 잔기를 포함하고 생체내 반감기가 증가된 Fab 및 F(ab')2 단편에 대한 논의는 미국 특허 제5,869,046호를 참조한다.
디아바디는 2가 또는 이중 특이성일 수 있는 2개의 항원 결합 부위가 있는 항체 단편이다. 예를 들어, EP 404,097; WO 1993/01161; Hudson et al., Nat. Med. 9:129-134 (2003); 및 Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993)을 참조한다. 트리아바디 및 테트라바디가 또한 Hudson et al., Nat. Med. 9:129-134 (2003)를 참조한다.
단일 도메인 항체는 항체의 중쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부 또는 경쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부를 포함하는 항체 단편이다. 특정 구현예들에서, 단일 도메인 항체는 인간 단일 도메인 항체이다(Domantis, Inc., Waltham, MA; 예를 들어, 미국 특허 제 6,248,516 B1 참조).
항체 단편은 본원에 기재된 바와 같이, 무손상 항체의 단백질분해 소화, 뿐만 아니라 재조합 숙주 세포(예컨대, 대장균 또는 파지)에 의한 생산을 포함한(하지만, 이에 제한되지는 않음) 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다.
C. 키메라 및 인간화 항체
특정 구현예들에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용되는 항체(예를 들어, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)는 키메라 항체이다. 특정 키메라 항체는, 예컨대 미국 특허 제4,816,567호; 및 Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984))에 기재되어 있다. 한 가지 실례에서, 키메라 항체는 비인간 가변 영역(예를 들면, 생쥐, 쥐, 햄스터, 토끼, 또는 비인간 영장류, 예컨대 원숭이로부터 유래된 가변 영역) 및 인간 불변 영역을 포함한다. 한 추가 예에서, 키메라 항체는 분류 또는 하위분류가 모 항체의 분류로부터 변화되어 있는 “분류 전환된” 항체이다. 키메라 항체는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
특정 구현예들에서, 키메라 항체는 인간화 항체이다. 전형적으로, 비인간 항체는 비인간 모 항체의 특이성 및 친화도를 유지하면서 인간에 대한 면역원성을 감소시키기 위해 인간화된다. 일반적으로, 인간화 항체는 HVR, 예를 들어, CDR(또는 이들의 부분)이 비인간 항체로부터 유래되고, 그리고 FR(또는 이들의 부분)이 인간 항체 서열로부터 유래되는 하나 또는 그 이상의 가변 도메인을 포함한다. 인간화 항체는 선택적으로 인간 불변 영역의 적어도 일부를 또한 포함할 것이다. 일부 구현예들에서, 인간화 항체에서 일부 FR 잔기는 예를 들면, 항체 특이성 또는 친화성을 복원하거나 또는 향상시키기 위해, 비인간 항체(예를 들면, HVR 잔기가 유래되는 항체)로부터 상응하는 잔기로 치환된다.
인간화 항체 및 이의 제조 방법은, 예컨대 Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)에서 검토되고, 예컨대 Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); Queen et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 86:10029-10033 (1989); 미국 특허 제 5,821,337호, 7,527,791호, 6,982,321호, 및 7,087,409호; Kashmiri et al., Methods 36:25-34 (2005) (SDR (a-CDR) 이식을 기재함); Padlan, Mol. Immunol. 28:489-498 (1991)(“표면 노출 잔기 변형(resurfacing)”을 기재함); Dall’Acqua et al., Methods 36:43-60 (2005)(“FR 셔플링(shuffling)”을 기재함); 및 Osbourn et al., Methods 36:61-68 (2005) 및 Klimka et al., Br. J. Cancer, 83:252-260 (2000)(FR 셔플링에 대한 “유도된 선택” 접근법을 기재함)에 추가로 기재되어 있다.
인간화에 사용할 수 있는 인간 프레임워크 영역은: “최적의” 방법을 사용하여 선택된 프레임워크 영역(예컨대, Sims et al. J. Immunol. J. Immunol. 151:2296 (1993)을 참조); 특정 하위군의 경쇄 또는 중쇄 가변 영역의 인간 항체의 공통 서열로부터 유래된 프레임워크 영역(예컨대, Carter et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); 및 Presta et al. J. Immunol., 151:2623 (1993)을 참조); 인간 성숙(체세포적으로 돌연변이된) 프레임워크 영역 또는 인간 생식계열 프레임워크 영역(예컨대, Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)을 참조); 및 FR 라이브러리 선별로부터 유래된 프레임워크 영역(예컨대, J. Biol. Chem. 272:10678-10684 (1997) 및 Rosok et al., J. Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996)을 참조).
D. 인간 항체
특정 구현예들에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용되는 항체(예컨대, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)는 인간 항체이다. 인간 항체는 당해 분야에서 공지된 다양한 기술을 이용하여 생산될 수 있다. 인간 항체는 van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001) 및 Lonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008)를 참조한다.
인간 항체는 항원 공격에 반응하여 온전한 인간 항체 또는 인간 가변 영역을 갖는 온전한 항체를 생산하도록 변형된 형질전환 동물에 면역원을 투여함으로써 제조될 수 있다. 이러한 동물은 일반적으로 내인성 면역글로불린 유전자좌를 대체하는, 또는 염색체외에 존재하거나 동물의 염색체에 무작위로 통합된, 인간 면역글로불린 유전자좌의 전체 또는 일부를 포함한다. 이러한 유전자삽입 마우스에서 상기 내인성 면역글로불린 좌위는 일반적으로 비활성화 되어 있다. 형질전환 동물로부터 인간 항체를 수득하는 방법을 검토하려면, LLonberg, Nat. Biotech. 23:1117-1125 (2005)를 참조한다. 또한, 예를 들어, XENOMOUSETM 기술을 기재하는 미국 특허 제 6,075,181 및 6,150,584; HuMab® 기술을 기재하는 미국 특허 제 5,770,429; K-M MOUSE® 기술을 기재하는 미국 특허 제 7,041,870, 그리고 VelociMouse® 기술을 기재하는 미국 특허출원 공개공보 US 2007/0061900)를 참조하라. 이런 동물에 의해 산출된 무손상 항체로부터 인간 가변 영역은 예를 들면, 상이한 인간 불변 영역과 조합함으로써 추가로 변형될 수 있다.
인간 항체는 하이브리도마 기반 방법으로도 만들 수 있다. 인간 단일클론 항체를 만들기 위한 인간 골수종 및 마우스-인간 이종골수종 세포주가 설명된 바 있다. (예컨대, Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984); Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987); and Boerner et al., J. Immunol., 147: 86 (1991)을 참조한다.) 인간 B 세포 하이브리도마 기술을 통해 생성된 인간 항체가 또한 Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)에 더 상세히 기재된다. 추가 방법은, 예를 들면, 미국 특허 제7,189,826호(하이브리도마 세포주로부터 단일클론 인간 IgM 항체의 생산을 설명) 및 Ni, Xiandai Mianyixue, 26(4):265-268 (2006) (인간-인간 하이브리도마를 설명)에서 설명된 것들을 포함한다. 인간 하이브리도마 기법(트리오마 기술) 역시 Vollmers and Brandlein, Histology and Histopathology, 20(3):927-937 (2005) 및 Vollmers and Brandlein, Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3):185-91 (2005)에서 설명된다.
인간 항체는 또한 인간 유래 파지 디스플레이 라이브러리로부터 선별된 Fv 클론 가변 도메인 서열을 단리함으로써 생성될 수 있다. 그런 다음 이러한 가변 도메인 서열은 원하는 인간 불변 도메인과 조합될 수 있다. 항체 라이브러리로부터 인간 항체를 선별하기 위한 기술은 하기에서 설명된다.
E. 라이브러리 유래 항체
일부 구현예들에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용되는 항체(예컨대, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)는 조합 라이브러리들을 원하는 활성 또는 활성들을 갖는 항체들에 대해 스크리닝함으로써 단리될 수 있다. 예를 들어, 파지 디스플레이 라이브러리들을 생성하고 이러한 라이브러리들을 원하는 결합 특성을 갖는 항체에 대해 스크리닝하기 위한 다양한 방법이 해당 분야에 공지되어 있다. 이러한 방법은, 예컨대 Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O’Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001)에서 검토되고, 예컨대, McCafferty et al., Nature 348:552-554; Clackson et al., Nature 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Marks and Bradbury, in Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004); and Lee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004)에 추가로 기재되어 있다.
특정 파아지 디스플레이 방법에서, VH 및 VL 유전자 레퍼토리는 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 별도로 클로닝되고 파아지 라이브러리에서 무작위로 재조합되며, Winter et al., Ann. Rev. Immunol., 12: 433-455 (1994)에 기재된 바와 같이 변경된(즉, 개선되거나 감소된) C1q 결합 및/또는 보체 의존성 세포독성(CDC)을 초래하는 Fc 영역에서 이루어진다. 파지는 일반적으로 항체 단편들을 단일 사슬 Fv(scFv) 단편 또는 Fab 단편으로 표시한다. 면역화된 공급원으로부터의 라이브러리는 하이브리도마를 제작할 필요없이 면역원에 대한 고-친화도 항체를 제공한다. 대안적으로, 원형 레퍼토리는 Griffiths et al., EMBO J, 12: 725-734 (1993)에 기재된 바와 같이 면역화 없이 광범위한 비자가 항원 및 자가 항원에 대한 단일 항체 공급원을 제공하기 위해(예컨대, 인간으로부터) 복제될 수 있다. 최종적으로, 원형 라이브러리는 또한 Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227: 381-388 (1992)에 기재된 바와 같이 또한 줄기 세포에서 재배열되지 않은 V 유전자 절편을 복제하고 무작위 서열을 포함하는 PCR 프라이머를 사용하여 고도로 가변적인 CDR3 영역을 부호화하고 시험관 내 재배열을 수행함으로써 합성적으로 만들 수 있다. 인간 항체 파지 라이브러리를 기재하는 특허 공보는, 예를 들어: 미국 특허 제5,750,373호, 및 미국 특허 공보 제2005/0079574호, 제2005/0119455호, 제2005/0266000호, 제2007/0117126호, 제2007/0160598호, 제2007/0237764호, 제2007/0292936호, 및 제2009/0002360호를 포함한다.
인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체 또는 항체 단편은 본원에서 인간 항체 또는 인간 항체 단편으로 간주된다.
F. 다중특이적 항체
특정 구현예들에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용되는 항체(예컨대, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)는 다중특이적 항체, 예를 들어, 이중특이적 항체이다. 다중특이적 항체는 적어도 2개의 상이한 부위에 대한 결합 특이성을 갖는 단일클론 항체이다. 특정 구현예들에서, 결합 특이성 중 하나는 하나의 항원(예를 들어, CD79b 또는 CD20)에 대한 것이고 다른 하나는 임의의 다른 항원에 대한 것이다. 특정 구현예들에서, 결합 특이성 중 하나는 하나의 항원(예를 들어, CD79b 또는 CD20)에 대한 것이고 다른 하나는 CD3에 대한 것이다. 예를 들어, 미국 특허 제 5,821,337 참조. 특정 구현예들에서, 이중특이적 항체는 단일 항원(예를 들어, CD79b 또는 CD20)의 2개의 상이한 에피토프에 결합할 수 있다. 이중특이적 항체는 또한 세포독성제를 항원(예를 들어, CD79b 또는 CD20)을 발현하는 세포에 국재화하는데 사용될 수 있다. 이중특이적 항체는 전장 항체 또는 항체 단편으로 제조될 수 있다.
다중특이적 항체를 제조하기 위한 기술은 상이한 특이성을 갖는 2개의 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍의 재조합 동시 발현(Milstein and Cuello, Nature 305: 537 (1983)), WO 93/08829, 및 Traunecker et al., EMBO J. 10: 3655 (1991)를 참조), 및 "구멍 내로의 혹(knob-in-hole)" 공학(예컨대, 미국 특허 제5,731,168호를 참조)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 다중특이적 항체는 또한 항체 Fc-이종이량체 분자를 제조하기 위한 정전기 조정 효과를 가공하고(WO 2009/089004A1); 2개 이상의 항체 또는 단편을 가교 결합하고(예컨대, 미국 특허 제 4,676,980호 및 Brennan et al., Science, 229: 81 (1985)을 참조); 이중특이적 항체를 생성하기 위한 류신 지퍼를 사용하고(예컨대, Kostelny et al., J. Immunol., 148(5):1547-1553 (1992)을 참조); 이중특이적 항체 단편을 제조하기 위한 "디아바디" 기술을 사용하고(예컨대, Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)을 참조); 단일 사슬 Fv(sFv) 이량체 사용하며(예컨대, Gruber et al., J. Immunol., 152:5368 (1994)을 참조); 및, 예컨대, Tutt et al. J. Immunol. 147: 60 (1991)에서 기재된 바와 같은 삼중특이적 항체를 제조하여 만들 수 있다.
"옥토퍼스 항체"를 포함하여 3개 이상의 기능적 항원 결합 부위를 갖는 조작된 항체도 본 발명에 포함된다(예를 들어, US　2006/0025576A1 참조).
본원의 항체 또는 단편은 또한 CD79b 뿐만 아니라 다른 상이한 항원에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 "이중 작용 FAb" 또는 "DAF"를 포함한다(예를 들어, US　2008/0069820 참조).
G. 항체 변이체
특정 구현예들에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용되는 항체(예를 들어, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)의 아미노산 서열 변이체가 고려된다. 예를 들어, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체의 결합 친화도 및/또는 기타 생물학적 특성을 개선하는 것이 바람직할 수 있다. 항체의 아미노산 서열 변이체들은 상기 항체를 인코드하는 뉴클레오티드 서열 내부에 적절한 변형을 도입시킴으로써, 또는 펩티드 합성에 의해 만들어질 수 있다. 이러한 변형은, 예를 들면, 항체의 아미노산 서열 내의 잔기의 결실, 및/또는 삽입 및/또는 치환을 포함한다. 최종 구조체가 원하는 특성, 예를 들어, 항원 결합을 보유하는 한, 최종 구조체에 도달하기 위한 어떠한 결실, 삽입 및 치환의 조합이라도 이루어질 수 있다.
(i) 치환, 삽입, 및 결실 변이체
특정 구현예들에서, 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 항체 변이체가 제공된다. 치환 돌연변이유발에 대한 관심 부위는 HVR 및 FR을 포함한다. 보존적 치환들을 표 N 에서 “바람직한 치환”이라는 제목으로 나타낸다. 더 많은 실질적인 변화가 표 N 의 “예시적 치환"이라는 제목하에 제시되며, 이는 아미노산 측쇄 분류를 참조하여 이하에서 추가로 설명된다. 아미노산 치환은 관심되는 항체 내로 도입될 수 있고, 그리고 산물은 원하는 활성, 예컨대, 유지된/향상된 항원 결합, 감소된 면역원성, 또는 향상된 ADCC 또는 CDC에 대해 선별검사될 수 있다.
Figure pct00085
아미노산은 다음과 같이 공통적인 측쇄 성질들에 따라 그룹화될 수 있다:
(1) 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
(2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
(3) 산성: Asp, Glu;
(4) 염기성: His, Lys, Arg;
(5) 측쇄 방향에 영향을 주는 잔기: Gly, Pro;
(6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
비보존적 치환은 이들 분류들 중 하나의 구성요소를 다른 분류로 바꾸게 될 것이다.
치환 변이체의 한 유형은 모 항체(예컨대, 인간화 또는 인간 항체)의 하나 이상의 초가변 영역 잔기를 치환하는 것을 수반한다. 일반적으로, 추가 연구를 위해 선택되는 결과의 변이체(들)는 모 항체에 비하여 특정한 생물학적 특성에서 변형(예컨대, 향상)(예컨대, 증가된 친화성, 감소된 면역원성)을 가질 것이고, 그리고/또는 모 항체의 실질적으로 유지된 특정 생물학적 특성을 가질 것이다. 예시적인 치환 변이체는 친화성 성숙된 항체인데, 이것은 예를 들면, 파지 전시-기초된 친화성 성숙 기술, 예컨대 본원에서 설명된 것들을 이용하여 편의하게 산출될 수 있다. 간단히 말해서, 하나 이상의 HVR 잔기를 돌연변이시키고 변이체 항체가 파지 상에 제시되고 특정 생물학적 활성(예컨대, 결합 친화도)에 대해 선별검사된다.
예컨대, 항체 친화성을 향상시키기 위해 HVR에서 변경(예컨대, 치환)이 만들어질 수 있다. 상기 변경은 HVR "핫스팟," 즉, 체세포 성숙 과정 동안 높은 빈도로 돌연변이하는 코돈에 의해 부호화된 잔기(예컨대, Chowdhury, Methods Mol. Biol. 207:179-196 (2008)을 참조), 및/또는 SDRs(a-CDRs)에 의해 실시될 수 있고, 수득한 변이체 VH 또는 VL은 결합 친화성에 대해 시험된다. 이차 라이브러리를 구축하고 이들로부터 재선별함에 의한 친화성 성숙은 예를 들면, Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O’Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, (2001).)에서 설명되었다. 친화성 성숙의 일부 구현예들에서, 다양성이 임의의 다양한 방법(예를 들어, 오류 가능성 PCR, 사슬 셔플링, 또는 올리고뉴클레오티드-유도 돌연변이)에 의해, 성숙을 위해 선택된 가변적 유전자 내로 도입된다. 이어서 제2 라이브러리가 생성된다. 이어서, 이 라이브러리를 스크리닝하여, 원하는 친화도를 갖는 임의의 항체 변이체를 동정한다. 다양성을 도입하는 또 다른 방법은 여러 HVR 잔기(예를 들어, 한 번에 4-6개 잔기)를 무작위화하는 HVR-지시형 접근 방식(HVR-directed approaches)을 포함한다. 항원 결합에 관여하는 HVR 잔기는 예를 들어 알라닌 스캐닝 돌연변이유발 또는 모델링을 사용하여 구체적으로 확인될 수 있다. 특히, CDR-H3 및 CDR-L3이 종종 표적화된다.
특정 구현예들에서, 치환, 삽입 또는 결실은 그러한 변경이 항원에 결합하는 항체의 능력을 실질적으로 감소시키지 않는 한 하나 이상의 HVR 내에서 발생할 수 있다. 예를 들면, 결합 친화성을 실제적으로 감소시키지 않는 보존성 변경(예를 들면, 본원에서 제시된 바와 같은 보존성 치환)이 HVR에서 만들어질 수 있다. 이러한 변경은 HVR "핫스팟" 또는 SDR 외부에 있을 수 있다. 상기에서 제시된 변이체 VH 및 VL의 특정 구현예들에 있어서, 각 HVR은 변경되지 않거나, 또는 1, 2 또는 3개 이상의 아미노산 치환을 포함한다.
돌연변이유발을 위해 표적화될 수 있는 항체의 잔기 또는 영역의 확인을 위한 유용한 방법은 Cunningham and Wells (1989) Science, 244:1081-1085에 의해 설명된 바와 같이 “알라닌 스캐닝 돌연변이유발”로 불린다. 이 방법에서, 표적 잔기 또는 표적 잔기들의 군(예컨대, 하전된 잔기, 가령 Arg, Asp, His, Lys, 및 Glu)이 식별되고, 중성 또는 음으로 하전된 아미노산(예컨대, 알라닌 또는 폴리알라닌)으로 대체되어, 항원과 항체의 상호작용이 영향을 받았는지를 판단한다. 초기 치환에 대한 기능적 민감성을 나타내는 아미노산 위치에 추가 치환이 도입될 수 있다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 항원-항체 복합체의 결정 구조를 사용하여 항체와 항원 사이의 접촉점을 식별한다. 이러한 접촉 잔기와 이웃 잔기는 치환의 후보로서 표적되거나, 또는 제거될 수 있다. 변이체들이 원하는 성질을 포함하는지 여부를 결정하기 위해 이들을 스크리닝할 수 있다.
아미노산 서열 삽입은 1개 잔기에서 100개 이상의 잔기를 함유하는 폴리펩티드에 이르는 길이 범위의 아미노- 및/또는 카르복실-말단 융합, 뿐만 아니라 단일 또는 다중 아미노산 잔기의 서열내 삽입을 포함한다. 말단 삽입의 예는 N-말단 메티오닐 잔기를 갖는 항체를 포함한다. 항체 분자의 다른 삽입 변이체는 항체의 혈청 반감기를 증가시키는 효소(예를 들면, ADEPT의 경우) 또는 폴리펩티드에 대한 항체의 N 또는 C 말단에 융합을 포함한다.
(ii) 당화 변이체
특정 구현예들에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용되는 항체(예를 들어, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)는 항체가 당화되는 정도를 증가 또는 감소시키도록 변경된다. 항체에 대한 당화 부위의 부가 또는 결실은 하나 이상의 당화 부위가 생성되거나 제거되도록 아미노산 서열을 변경함으로써 편리하게 이루어질 수 있다.
항체가 Fc 영역을 포함하는 경우, 이에 부착된 탄수화물이 변경될 수 있다. 포유류 세포들에 의해 만들어지는 천연 항체는 Fc 영역의 CH2 도메인의 Asn297에 N-연결부에 의해 일반적으로 부착된 분지화된, 이촉각성(biantennary) 올리고사카라이드를 전형적으로 포함한다. 예컨대, Wright et al. TIBTECH 15:26-32 (1997)을 참조한다. 올리고당류는 다양한 탄수화물, 예를 들면, 만노오스, N-아세틸 글루코사민(GlcNAc), 갈락토오스 및 시알산뿐만 아니라 바이안테나리 올리고당류 구조의 “줄기”에서 GlcNAc에 부착된 푸코오스를 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 특정 개선된 특성을 갖는 항체 변이체를 생성하기 위해 본 발명의 항체에서 올리고당의 변형이 이루어질 수 있다.
일 구현예에서, Fc 영역에(직접적으로 또는 간접적으로) 부착된 푸코스가 없는 탄수화물 구조를 갖는 항체 변이체가 제공된다. 예를 들어, 이러한 항체에서 푸코스의 양은 1% 내지 80%, 1% 내지 65%, 5% 내지 65% 또는 20% 내지 40%가 될 수 있다. 푸코스의 양은, 예를 들어 WO 2008/077546에 기술된 바와 같이, MALDI-TOF 질량 분석기로 측정한, Asn 297에 부착된 모든 당구조(예를 들어, 복합체, 하이브리드 및 고 만노오스 구조)의 총합과 비교하여 Asn297에서의 당 사슬 내부의 푸코스의 평균 양을 계산함으로써 결정된다. Asn297은 Fc 영역의 약 297번 위치에 위치한 아스파라긴 잔기(Fc 영역 잔기는 Eu 넘버링)를 나타내며; 그러나 Asn297은 또한 항체의 경미한 서열 변이로 인해 위치 297의 약 ± 3 아미노산 상류 또는 하류, 즉, 위치 294 내지 300에 위치할 수 있다. 이러한 푸코실화는 개선된 ADCC 기능을 보유할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허출원 공보 제US 2003/0157108호(Presta, L.); US 2004/0093621호(Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd)를 참조. “탈푸코실화” 또는 “푸코스 결핍” 항체 변이체들과 관련된 문헌들의 예는 다음을 포함한다: US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; US 2004/0093621; US 2004/0132140; US 2004/0110704; US 2004/0110282; US 2004/0109865; WO 2003/085119; WO 2003/084570; WO 2005/035586; WO 2005/035778; WO2005/053742; WO2002/031140; Okazaki et al. J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004); Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004). 탈푸코실화된 항체를 생성할 수 있는 세포주의 예는 단백질 푸코실화가 결핍된 Lec13 CHO 세포(Ripka et al. Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986); 미국 특허 출원 제 US 2003/0157108 A1호, Presta, L; 및 WO 2004/056312 A1, Adams et al., 특히 실시예 11), 및 녹아웃 세포주, 예컨대 알파-1,6-푸코실전달효소 유전자, FUT8, 녹아웃 CHO 세포(예컨대, Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004); Kanda, Y. et al., Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688 (2006); 및 WO2003/085107)를 포함한다.
항체 변이체에는, 예를 들어, 항체의 Fc 영역에 부착된 바이안테나형 올리고당이 GlcNAc에 의해 이등분되어 있는, 이등분된 올리고당류가 추가로 제공된다. 이러한 항체 변이체는 감소된 푸코실화 및/또는 개선된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 이러한 항체 변이체의 예는, 예를 들어, WO 2003/011878 (Jean-Mairet 외,); 미국 특허 제6,602,684호(Umana 외,); 및 US 2005/0123546 (Umana 외,)에 기재되어 있다. Fc 영역에 부착된 올리고당에 적어도 하나의 갈락토스 잔기를 갖는 항체 변이체가 또한 제공된다. 이러한 항체 변이체는 개선된 CDC 기능을 가질 수 있다. 이런 항체 변이체는 예를 들면, WO 1997/30087 (Patel et al.); WO 1998/58964 (Raju, S.); 및 WO 1999/22764 (Raju, S.)에서 설명된다.
(iii) Fc 변이체
특정 구현예들에서, 하나 이상의 아미노산 변형이 본원에 제공된 치료 방법에 사용되는 항체(예를 들어, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)의 Fc 영역 내로 도입되어 Fc 영역 변이체를 생성할 수 있다. Fc 영역 변이체는 하나 이상의 아미노산 위치에서 아미노산 변형(예를 들어, 치환)을 포함하는 인간 Fc 영역 서열(예를 들어, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 영역)을 포함할 수 있다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 모든 효과기 기능이 아닌 일부를 보유하는 항체 변이체를 고려하는데, 이는 생체내에서 항체의 반감기가 중요하지만 또한 특정 효과기 기능(가령, 보체 및 ADCC)이 불필요하거나 유해한 응용분야에 있어서 바람직한 후보가 되게 한다. 시험관내 및/또는 생체내 세포독성 분석을 실행하여 CDC 및/또는 ADCC 활성의 감소/고갈을 확인할 수 있다. 예를 들면, Fc 수용체(FcR) 결합 분석을 수행하여 상기 항체가 FcgR 결합은 없으나(그리하여 ADCC 활성이 없을 수 있음), FcRn 결합 능력은 유지함을 확인할 수 있다. ADCC를 조절하는 주요 세포, NK 세포들은 오직 Fc(RIII만을 발현시키지만, 단핵구는 Fc(RI, Fc(RII 및 Fc(RIII를 발현시킨다. 조혈 세포상의 Fc 발현은: Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)의 페이지 464 표 3에 요약되어 있다. 관심이 되는 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위한 시험관내 분석의 비제한적인 예는 미국 특허 제5,500,362(예컨대, Hellstrom, I. et al. Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 83:7059-7063 (1986)) 및 Hellstrom, I et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 82:1499-1502 (1985); 5,821,337 (Bruggemann, M. et al., J. Exp. Med. 166:1351-1361 (1987)을 참조)에 기재되어 있다. 대안으로, 비방사능활성 분석 방법들이 이용될 수 있다(예를 들면, 유동 세포측정을 위한 ACTI™ 비방사능활성 세포독성 분석(CellTechnology, Inc. Mountain View, CA); 그리고 CytoTox 96® 비방사능활성 세포독성 분석(Promega, Madison, WI) 참고). 이러한 분석에 유용한 효과기 세포는 말초혈 단핵 세포(PBMC) 및 자연 살해(NK) 세포를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 관심이 되는 분자의 ADCC 활성은 생체내, 예컨대 동물 모델에서, 예컨대 Clynes et al. Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 95:652-656 (1998)에 개시된 바와 같이 평가될 수 있다. 상기 항체가 C1q에 결합할 수 없고, 이로 인하여 CDC 활성이 결여된다는 것을 확인하기 위하여 C1q 결합 분석이 또한 실행될 수 있다. 예로써, WO　2006/029879와 WO　2005/100402에서 C1q 및 C3c 결합 ELISA 참조. 보체 활성화를 평가하기 위해, CDC 분석이 실시될 수 있다(예컨대, Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods 202:163 (1996); Cragg, M.S. et al., Blood 101:1045-1052 (2003); 및 Cragg, M.S. and M.J. Glennie, Blood 103:2738-2743 (2004)). FcRn 결합 및 생체내 청소율/반감기 측정은 또한 당업계에 공지된 방법을 사용하여 실시될 수 있다(예컨대, Petkova, S.B. et al., Int’l. Immunol. 18(12):1759-1769 (2006)을 참조한다).
감소된 효과기 기능를 가진 항체들은 Fc 영역 잔기 238, 265, 269, 270, 297, 327 및 329 중 하나 또는 그 이상의 치환을 가진 것들을 포함한다(미국 특허 제6,737,056호). 이런 Fc 돌연변이체는 잔기 265 및 297의 알라닌으로의 치환을 갖는 이른바 “DANA” Fc 돌연변이체를 비롯하여, 아미노산 위치 265, 269, 270, 297 및 327 중 두 개 또는 그 이상에서 치환을 갖는 Fc 돌연변이체를 포함한다(미국 특허 제7,332,581호).
FcRs에 대한 결합이 개선된 또는 감소된 특정 항체 변이체들이 기재되어 있다. (예컨대, 미국 특허 제6,737,056호; WO 2004/056312호, 및 Shields et al., J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001)를 참조).
특정 구현예들에서, 항체 변이체는 ADCC를 향상시키는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환, 예를 들면 Fc 영역의 위치 298, 333 및/또는 334(잔기의 EU 넘버링)에서 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 변경은, 예컨대 미국 특허 제 6,194,551호, WO 99/51642호, 및 Idusogie et al. J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000)에 기재된 바와 같이 변경된(즉, 개선되거나 감소된) C1q 결합 및/또는 보체 의존성 세포독성(CDC)을 초래하는 Fc 영역에서 이루어진다.
반감기가 증가되고, 태아로의 모체 IgG의 이동에 원인으로 작용하는 신생아 Fc 수용체(FcRn)로의 결합이 개선된 항체(Guyer et al., J. Immunol. 117:587 (1976) and Kim et al., J. Immunol. 24:249 (1994))가 US2005/0014934A1(Hinton et al.)에 기재되어 있다. 이들 항체는 FcRn에 대한 Fc 영역의 결합을 개선시키는 하나 또는 그 이상의 치환들을 가진 Fc 영역을 내부에 포함한다. 이러한 Fc 변이체들에는 다음 중 하나 이상의 Fc 영역 잔기에서 치환을 갖는 것들이 포함된다: 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 또는 434의 하나 이상에서 치환, 예컨대 Fc 영역 잔기 434의 치환(미국 특허 제 7,371,826호)
Fc 영역 변이체들의 다른 예들에 관하여 Duncan & Winter, Nature 322:738-40 (1988); 미국 특허 제 5,648,260; 미국 특허 제 5,624,821; 그리고 WO 94/29351 참조.
(iv) 시스테인 조작된 항체 변이체
특정 구현예들에 있어서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용되는 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체의 하나 이상의 잔기가 시스테인 잔기로 치환된, 시스테인 조작된 항 PD-L1 항체, 가령, "thioMAbs"를 만드는 것이 바람직할 수 있다. 특정 구현예들에서, 상기 치환된 잔기는 항체의 접근가능한 부위에서 나타난다. 이들 잔기를 시스테인으로 치환함으로써, 반응성 티올기는 이러한 항체의 접근가능한 부위에 위치하게 되고, 다른 모이어티, 예를 들어, 하기에서 설명되는 약물 모이어티 또는 링커-약물 모이어티에 이 항체가 접합되어 면역접합체가 생성될 수 있다. 특정 구현예들에서, 다음과 같은 임의의 하나 또는 그 이상의 잔기는 시스테인으로 치환될 수 있다: 경쇄의 V205(Kabat 넘버링); 중쇄의 A118(EU 넘버링); 그리고 중쇄 Fc 영역의 S400(EU 넘버링). 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 예시적인 시스테인 조작된 항-CD79b 항체에 대해서는 예를 들어 WO 2009/012268을 참조하라. 시스테인 조작된 항체는 예를 들면, 미국 특허 제 7,521,541에서 설명된 것과 같이 생성될 수 있다.
(v) 항체 유도체
특정 구현예들에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용되는 항체(예컨대, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체) 는 해당 분야에 공지되어 있고, 쉽게 입수할 수 있는 추가의 비단백질성 모이어티를 함유하도록 추가로 변형될 수 있다. 상기 항체의 유도체화에 적합한 모이어티들은 수용성 중합체들을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 수용성 중합체들의 비제한적 예들에는, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 공중합체, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-1, 3-디옥솔란, 폴리-1,3,6-트라이옥세인, 에틸렌/말레산 무수물 공중합체, 폴리아미노산(동종중합체 또는 무작위 공중합체), 및 덱스트란 또는 폴리(n-비닐 피롤리돈)폴리에틸렌 글리콜, 프로프로필렌 글리콜 동종중합체, 폴리프로필렌 옥사이드/에틸렌 옥사이드 공중합체, 폴리옥시에틸화 폴리올(예를 들어, 글리세롤), 폴리비닐 알콜, 및 이의 혼합물이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 폴리에틸렌 글리콜 프로피온알데히드는 물에서의 안정성으로 인하여 제조에 있어 장점을 가질 수 있다. 중합체는 임의의 분자량일 수 있고, 분지형 또는 비분지형일 수 있다. 상기 항체에 부착된 중합체의 수는 가변적일 수 있고, 만약 하나를 초과한 중합체가 부착된 경우, 중합체들은 동일하거나 상이한 분자일 수 있다. 일반적으로, 유도체화에 이용된 중합체의 수 및/또는 유형은 개선되는 항체의 특정 성질들 또는 기능들, 상기 항체 유도체가 특정 조건하에서 치료에 이용되는지의 여부를 포함하는 고려사항들에 근거하여 결정될 수 있다.
다른 구현예에서, 방사선에 노출시켜 선별적으로 가열될 수 있는 항체와 비단백질성 모이어티의 접합체들이 제공된다. 일 구현예에서, 비단백질성 모이어티는 탄소 나노튜브이다(Kam et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 11600-11605 (2005)). 방사능은 임의의 파장일 수 있으며, 그리고 정상 세포들에게는 해를 주지 않으나 상기 항체-비단백질성 모이어티에 근접한 세포들은 사멸되는 온도에서 비단백질성 모이어티에 열을 가하는 파장을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
H. 재조합 방법 및 조성물
항체는 예를 들어 미국 특허 제4,816,567호에 기재된 바와 같은 재조합 방법 및 조성물을 사용하여 생성될 수 있다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 항체를 코딩하는 단리된 핵산이 제공된다. 이러한 핵산은 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열 및/또는 VH를 포함하는 아미노산 서열(예를 들어, 항체의 경쇄 및/또는 중쇄)을 인코딩할 수 있다. 추가의 구현예에서, 이러한 핵산을 포함하는 하나 이상의 벡터(예를 들어, 발현 벡터)가 제공된다. 추가의 구현예에서, 이러한 핵산을 포함하는 숙주 세포가 제공된다. 이러한 일 구현예에서, 숙주 세포는 다음을 포함한다(예를 들어, 다음에 의해 형질전환되어 있다): (1) 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열 및 항체의 VH를 포함하는 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터, 또는(2) 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 포함하는 제1 벡터 및 항체의 VH를 포함하는 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 포함하는 제2 벡터. 일 구현예에서, 숙주 세포는 진핵생물, 예를 들어 중국 햄스터 난소(CHO) 세포 또는 림프구양 세포(예를 들어, Y0, NS0, Sp20 세포)이다. 일 구현예에서, 항체의 발현에 적합한 조건 하에 상기 제공된 바와 같은 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 숙주 세포를 배양하는 단계, 및 선택적으로 숙주 세포(또는 숙주 세포 배양 배지)로부터 항체를 회수하는 단계를 포함한다.
항체의 재조합 생산을 위하여, 예컨대, 상기 기재한 항체를 인코드하는 핵산이 단리되고, 숙주 세포 안에서 추가 클로닝 및/또는 발현을 위하여 하나 이상의 벡터 안으로 삽입된다. 이러한 핵산은 통상적인 과정에 의해(가령, 항체의 중쇄 및 경쇄를 인코드하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용함으로써) 용이하게 단리되고, 시퀀싱된다.
항체 부호화 벡터의 클로닝 또는 발현에 적합한 숙주 세포는 본원에 기재된 원핵 또는 진핵 세포를 포함한다. 예를 들어, 항체는 특히 당화 및 Fc 효과기 기능이 필요하지 않은 경우 박테리아에서 생성될 수 있다. 박테리아에서 항체 단편 및 폴리펩티드의 발현에 관해서는, 예를 들어 미국 특허 제 5,648,237, 5,789,199 및 5,840,523을 참조하라. (또한, 대장균 내 항체 단편의 발현을 설명하는 Charlton, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ, 2003), pp. 245-254를 참조한다.) 발현 후, 항체는 가용성 분획 중의 박테리아 세포 페이스트로부터 단리될 수 있으며 추가로 정제될 수 있다.
원핵세포 이외에도, 진핵 미생물, 이를 테면 섬유성 곰팡이 또는 효모는 항체-인코딩 벡터의 적절한 클로닝 또는 발현 숙주이며, 당화 경로가 “인간화되고", 결과적으로 부분적으로 또는 온전하게 인간 당화 패턴을 가진 항체가 생산되는 곰팡이 및 효모 균주가 포함된다. Gerngross, Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004), 및 Li et al., Nat. Biotech. 24:210-215 (2006)를 참조한다.
당화된 항체의 발현에 적합한 숙주 세포들은 다세포 유기체(무척추동물 및 척추동물)로부터 또한 유도된다. 무척추동물 세포들의 예로는 식물 및 곤충 세포들이 포함된다. 스포도프테라 푸르기페르다(Spodoptera frugiperda) 세포들의 형질감염을 위하여 곤충 세포들과 병용될 수 있는 많은 베큘로바이러스 균주들이 확인되었다.
식물 세포 배양물 또한 숙주로 이용될 수 있다. 예컨대, 미국 특허 제 5,959,177, 6,040,498, 6,420,548, 7,125,978, 및 6,417,429호를 참고하라(유전자삽입 식물에서 항체를 생산하기 위한 PLANTIBODIESTM 을 설명).
척추동물 세포들 또한 숙주로 이용될 수 있다. 예를 들면, 현탁액에서 성장하도록 개조시킨 포유동물 세포주들이 유용할 수 있다. 유용한 포유동물 숙주 세포주의 다른 예는 SV40(COS-7)에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주; 인간 배아 신장 세포주(예컨대, Graham et al., J. Gen Virol. 36:59 (1977)에 기재된 바와 같은 293 또는 293 세포); 어린 햄스터 신장 세포(BHK); 마우스 세르톨리 세포(예컨대, Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)에 기재된 바와 같은 TM4 세포); 원숭이 신장 세포(CV1); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포(VERO-76); 인간 자궁경부 암종 세포(HELA); 갯과 신장 세포(MDCK; 버팔로 랫트 간 세포(BRL 3A); 인간 폐 세포(W138); 인간 간 세포(Hep G2); 마우스 유선 종양(MMT 060562); 예컨대 Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)에 기재된 바와 같이 TRI 세포); MRC 5 세포; 및 FS4 세포. 다른 유용한 포유동물 숙주 세포주는 DHFR- CHO 세포(Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980))를 포함하는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포; 및 골수종 세포주, 예컨대 Y0, NS0 및 Sp2/0을 포함한다. 항체 생성에 적합한 특정 포유류 숙주 세포주를 검토하려면, 예컨대 Yazaki and Wu, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ), pp. 255-268 (2003)를 참조한다.
I. 분석
본원에 제공된 치료 방법에 사용되는 항체(예를 들어, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)는 해당 분야에 공지된 다양한 분석법에 의해 그 물리적/화학적 특성 및/또는 생물학적 활성에 대해 확인, 스크리닝 또는 특성화될 수 있다.
일 양태에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용된 항체(예를 들어, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)는 그 항원 결합 활성에 대해, 예를 들어 ELISA, BIACore®, FACS, 또는 웨스턴 블롯과 같은 공지된 방법으로 검사한다.
다른 양태에서, 경쟁 분석법을 사용하여 표적 항원에 대한 결합에 대해 본원에 기재된 임의의 항체와 경쟁하는 항체를 식별할 수 있다. 특정 구현예들에서, 이러한 경쟁 항체는 본원에 기재된 항체에 의해 결합되는 동일한 에피토프(예를 들어, 선형 또는 입체형태 에피토프)에 결합한다. 항체가 결합하는 에피토프를 맵핑하기 위한 상세한 예시적 방법이 Morris (1996) “Epitope Mapping Protocols,” in Methods in Molecular Biology vol. 66 (Humana Press, Totowa, NJ)에 제공된다.
예시적인 경쟁 분석에서, 고정된 항원은 항원에 결합하는 표지된 제1 항체(예를 들어, 본원에 기재된 임의의 항체) 및 항원에 결합하기 위해 제1 항체와 경쟁하는 능력에 대해 검사할, 표지되지 않은 제2 항체를 포함하는 용액에서 배양된다. 제2 항체는 하이브리도마 상층액에 존재할 수 있다. 대조군으로서, 고정된 항원은 표지된 제1 항체를 포함하지만 표지되지 않은 제2 항체는 포함하지 않는 용액에서 배양된다. 항원에 대한 제1 항체의 결합을 허용하는 조건하에서 배양한 후, 과량의 결합되지 않은 항체를 제거하고, 고정된 항원과 결합된 표지의 양을 측정한다. 고정된 항원과 결합된 표지의 양이 대조 샘플에 비해 테스트 샘플에서 실질적으로 감소하면, 이는 제2 항체가 항원에 대한 결합을 위해 제1 항체와 경쟁하고 있음을 나타낸다. Harlow and Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual ch.14(콜드 스프링 하버 연구소(Cold Spring Harbor Laboratory), 뉴욕주의 콜드 스프링 하버 소재)를 참조한다.
IX. 약학적 제형
본원에 기재된 임의의 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 임의의 제제(예컨대, 항-CD79b 면역접합체, 항-CD20 항체, 및 Bcl-2 억제제)의 약학적 제제는 원하는 정도의 순도를 가지는 이러한 제제(들)을 선택적인 약학적으로 허용가능한 희석제, 담체, 부형제 또는 안정화제(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980))와 혼합함으로써 동결건조 제제 또는 수용액 형태로 제조된다. 약학적으로 허용가능한 담체는 이용되는 투여량 및 농도에서 수용자에 비독성이며, 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 완충액, 가령, 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제(가령, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토니움 클로라이드; 벤잘코니움 클로라이드; 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부탈 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤 가령, 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르치놀; 시클로헥사놀; 3-펜타놀; 그리고 m-크레졸); 낮은 분자량의(약 10개 잔기 미만) 폴리펩티드; 단백질, 가령, 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로블린; 친수성 중합체 가령, 폴리비닐피롤리돈; 아미노산 가령, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드, 그리고 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린을 포함하는 기타 탄수화물; 킬레이트 물질 가령, EDTA; 당, 가령, 슈크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 카운터-이온, 가령, 나트륨; 금속 복합체(예컨대 Zn-단백질 복합체); 및/또는 비이온성 계면활성제 가령, 폴리에틸렌 글리콜(PEG). 본원에서 예시적인 제약학적으로 허용되는 운반체는 틈새 약물 분산 작용제, 예컨대 가용성 중성 활성 히알루론산분해효소 당단백질(sHASEGP), 예를 들면, 인간 가용성 PH-20 히알루론산분해효소 당단백질, 예컨대 rHuPH20(HYLENEX®, Baxter International, Inc.)을 추가로 포함한다. rHuPH20를 포함하는 특정 예시적인 sHASEGP 및 이를 이용하는 방법은 미국 공개 특허 출원 제2005/0260186 및 2006/0104968에 기재되어 있다. 일 양태에서, sHASEGP는 하나 또는 그 이상의 추가 글리코사미노글리카나제, 예를 들어, 콘드로이티나제와 조합된다.
예시적인 동결건조된 항체 또는 면역접합체 제제는 미국 특허 제 6,267,958에서 기재된다. 수용액 항체 또는 면역접합체 제제는 미국 특허 제 6,171,586 및 WO2006/044908에서 기재된 것들을 포함하며, 후자 제제는 히스티딘-아세테이트 완충액을 포함한다.
본원의 제형은 또한 치료되는 특정 적응증에 필요한 둘 이상의 활성 성분, 바람직하게는 서로 불리하게 영향을 미치지 않는 상보적 활성을 갖는 성분을 함유 할 수 있다.
활성 성분은 예를 들면, 액적형성 기술에 의해 또는 계면 중합화에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들면 각각, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들면, 리포솜, 알부민 마이크로스피어, 마이크로유제, 나노입자 및 나노캡슐)에서 또는 마크로유제에서 히드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐 내에 포획될 수 있다. 상기 기술은 Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)에 개시되어 있다.
서방형 제제가 제조될 수 있다. 서방형 제재의 적합한 예들에는 상기 항체 또는 면역접합체를 함유하는 고체 소수성 폴리머의 반투과성 매트릭스가 포함되며, 이러한 매트릭스는 성형된 제품 형태, 예컨대 필름, 또는 마이크로캡슐 형태로 존재한다.
생체내 투여에 사용되는 제제는 일반적으로 멸균이다. 무균은 예를 들면, 무균 여과 막을 통한 여과에 의해 쉽게 달성될 수 있다.
항 CD79 면역접합체를 포함하는 약학 제제에 관한 추가 세부사항은 WO 2009/099728에 제공되며, 이의 내용은 그 전체가 본원에 명시적으로 원용된다.
X. 키트 및 제조 물품
다른 구현예에서, (예를 들어, 본원에 기재된) 항-CD79b 면역접합체 및 적어도 하나의 추가 제제를 포함하는 제조 물품 또는 키트가 제공된다. 일부 구현예들에서, 상기 적어도 하나의 추가 제제는 Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스) 및 항-CD20 항체(예컨대, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)이다. 일부 구현예들에서, 이러한 제조 물품 또는 키트는 개체에서 B 세포 증식성 장애(예컨대, FL, R/R FL, DLBCL, 또는 R/R DLBCL)를 치료하거나 진행을 지연시키기 위해 항-CD79b 면역접합체를 적어도 하나의 추가 제제, 예컨대, Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스) 및 항-CD20 항체(예컨대, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)와 함께 사용하기 위한 지침을 포함하는 패키지 삽입물을 추가로 포함한다. 당업계에 공지된 항-CD79b 면역접합체들 및 항암제들 중 임의의 것이 제조 물품 또는 키트에 포함될 수 있다.
일부 구현예들에서, 본원에서는 하기의 화학식을 포함하는 면역접합체를 포함하는, 키트로서,
Figure pct00086
,
여기서, Ab는 (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 여기서 p는 1 내지 8인, 면역접합체를 포함하고, 치료를 필요로 하는 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 가진 인간을 치료하기 위하여 본원에 제공된 방법들 중 임의의 것에 따라 Bcl-2 억제제 및 항-CD20 항체와 병용하여 사용하기 위한, 면역접합체를 포함하는 키트가 제공된다.
일부 구현예들에서, 본원에서는 하기의 화학식을 포함하는 면역접합체를 포함하는, 키트로서,
Figure pct00087
,
여기서, Ab는 (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 여기서 p는 1 내지 8이며, 치료를 필요로 하는 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 가진 인간을 치료하기 위하여 본원에 제공된 임의의 방법에 따라 베네토클락스 및 리툭시맙과 병용하여 사용하기 위한, 면역접합체를 포함하는 키트가 제공된다.
일부 구현예들에서, p는 3 내지 4 또는 2 내지 5이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 (ii) 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
또한, 본원에서는 치료를 필요로 하는 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 가진 인간을 치료하기 위하여 본원에 제공된 임의의 방법에 따라 베네토클락스 및 리툭시맙과 병용하여 사용하기 위한 폴라투주맙 베도틴-피이크를 포함하는 키트가 제공된다.
일부 구현예들에서, 본원에서는 하기의 화학식을 포함하는 면역접합체를 포함하는, 키트로서,
Figure pct00088
,
여기서 Ab는 (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 여기서 p는 1 내지 8이며, 치료를 필요로 하는 소포 림프종(FL)을 가진 인간을 치료하기 위하여 본원에 제공된 임의의 치료 방법에 따라 Bcl-2 억제제 및 항-CD20 항체와 병용하여 사용하기 위한, 면역접합체를 포함하는 키트가 제공된다.
일부 구현예들에서, 본원에서는 하기의 화학식을 포함하는 면역접합체를 포함하는, 키트로서,
Figure pct00089
,
여기서 Ab는 (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 여기서 p는 1 내지 8이며, 치료를 필요로 하는 소포 림프종(FL)을 가진 인간을 치료하기 위하여 본원에 제공된 임의의 치료 방법에 따라 베네토클락스 및 오비누투주맙과 병용하여 사용하기 위한, 면역접합체를 포함하는 키트가 제공된다.
일부 구현예들에서, p는 3 내지 4 또는 2 내지 5이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 (ii) 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
또한, 본원에서는 치료를 필요로 하는 소포 림프종(FL)을 가진 인간을 치료하기 위하여 본원에 제공된 임의의 치료 방법에 따라 베네토클락스 및 오비누투주맙과 병용하여 사용하기 위한 폴라투주맙 베도틴-피이크를 포함하는 키트가 제공된다.
일부 구현예들에서, 상기 항 CD79 면역접합체, Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스) 및 항-CD20 항체(예컨대, 오비누투주맙 또는 리툭시맙)는 동일한 용기에 또는 별도의 용기에 존재한다. 적합한 용기는, 예를 들어, 병, 바이알, 백 및 주사기를 포함한다. 용기는 다양한 재료, 예컨대, 유리, 플라스틱(예컨대, 폴리염화비닐 또는 폴리올레핀), 또는 금속 합금(예컨대, 스테인리스강 또는 하스텔로이)으로부터 형성될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 용기는 제제를 유지하고, 그리고 용기 상에, 또는 용기와 결합된 표지는 사용법을 표시할 수 있다. 제조 물품 또는 키트는 다른 완충액, 희석제, 필터, 바늘, 주사기, 그리고 사용설명서를 포함하는 포장 삽입물을 비롯하여, 상업적 관점 및 이용자 관점으로부터 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수도 있다. 일부 구현예들에서, 상기 제조 물품은 다른 작용제(예컨대, 화학요법제 및 항신생물제) 중에서 한 가지 또는 그 이상을 추가로 포함한다. 한 가지 또는 그 이상의 작용제에 대한 적합한 용기는, 예를 들어, 병, 바이알, 백 및 주사기를 포함한다.
표 O: 아미노산 서열
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
본 명세서는 당업자가 본원 발명을 실시할 수 있게 하는 데 충분한 것으로 고려된다. 본 명세서에서 도시되고 설명된 것들 이외에, 본원 발명의 다양한 변형이 상기 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이고, 그리고 첨부된 청구항의 범위 안에 들어간다. 본원에서 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 그 전체가 본원에 원용된다.
실시예
다음은 본 발명의 방법 및 조성물의 예이다. 다양한 다른 실시예가 전술한 일반적인 설명에 따라 실시될 수 있는 것으로 이해된다.
실시예 1: 재발성 또는 불응성 소포 림프종(FL) 또는 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)에서 항-CD20 항체(오비누투주맙 또는 리툭시맙) 및 Bcl-2 억제제(베네토클락스)와 병용한 항-CD79b 면역접합체(폴라투주맙 베도틴).
본 실시예는 재발성 또는 불응성 소포 림프종(R/R FL) 환자에서 폴라투주맙 베도틴(폴라) 및 베네토클락스(V)와 병용한 오비누투주맙(G) 및 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B 세포 림프종(R/R DLBCL) 환자에서 폴라투주맙 베도틴 및 베네토클락스와 병용한 리툭시맙(R)의 안전성 및 유효성을 평가하기 위한 Ib/II 상 연구를 기재한다.
I. 연구 목표
본 연구의 안전성 목표는 연구 치료의 제1 주기 동안 용량 제한 독성(DLT)의 발생률을 기반으로 하여 고정 용량의 폴라투주맙 베도틴과 병용으로 제공되는 경우 고정 용량의 오비누투주맙 및 베네토클락스의 RP2D와 병용한 폴라투주맙 베도틴 및 베네토클락스에 대한 권장 II상 용량(RP2D)을 결정하는 것을 포함한다. 안전성 목표는 또한 연구 치료 투여 동안 및 이후에 DLT를 포함한 이상 반응의 성격, 빈도, 심각도 및 시기와 활력 징후, ECG 및 임상 실험실 결과의 변화를 기반으로 G + 폴라 + V 및 R + 폴라 + V의 안전성 및 내약성 평가하는 것을 포함한다.
반응은 악성 림프종에 대한 개정된 루가노(Lugano) 반응 기준(Revised Lugano Response Criteria for Malignant Lymphoma, 이하, 루가노 2014 기준이라고 함)을 사용하여 양전자 방출 단층 촬영 및 컴퓨터 단층 촬영(PET-CT) 스캔 또는 CT 스캔 단독을 기반으로 하여 결정된다. 반응은 독립 검토 위원회(Independent Review Committee, IRC)와 조사관이 결정한다. 본 연구의 주요 유효성 목표는 PET-CT 스캔(수정된 루가노 2014 기준에 의해)을 기반으로 IRC에서 결정한 바와 같이 유도 종료(EOI) 시 CR을 기반으로 R/R FL 환자에서 G + 폴라 + V 및 R/R DLBCL 환자에서 R + 폴라 + V의 유효성을 평가하는 것이다.
본 연구의 2차 유효성 목표는 하기의 평가변수를 기반으로 R/R FL 환자에서 G + 폴라 + V 및 G + V를 사용한 유지 치료 및 R/R DLBCL 환자에서 R+ 폴라 + V 및 R + V를 사용한 강화 치료의 유효성을 평가하는 것을 포함한다:
Figure pct00098
EOI에서의 CR, PET-CT 스캔을 기반으로 조사자가 결정.
Figure pct00099
EOI에서의 CR, CT 스캔만을 기반으로 IRC 및 조사자가 결정.
Figure pct00100
EOI에서 객관적 반응(CR 또는 PR로 정의됨), PET-CT 스캔을 기반으로 IRC 및 조사자가 결정.
Figure pct00101
EOI에서 객관적 반응(CR 또는 PR로 정의됨), CT 스캔만을 기반으로 IRC 및 조사자가 결정.
Figure pct00102
연구 중 CR 또는 PR의 최고 반응, CT 스캔만을 기반으로 조사자가 결정.
본 연구의 탐색적 유효성 목표는 하기의 평가변수를 기반으로 G + 폴라 + V 및 R + 폴라 + V의 장기간 유효성을 평가하는 것을 포함한다:
Figure pct00103
EOI에서 PET 스캔이 양성이었던 환자의 경우: 12월의 CR, FL 환자의 PET-CT 스캔을 기반으로 IRC 및 조사자가 결정; 강화 종료(EOC) 시 CR, DLBCL 환자의 PET-CT 스캔을 기반으로 IRC 및 조사자가 결정.
Figure pct00104
무진행 생존, 연구 치료 시작부터 조사자가 결정한 질병 진행 또는 재발의 첫 번째 발생 또는 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의됨.
Figure pct00105
무사건 생존, 연구 치료의 시작시부터 조사자가 결정한 질환 진행 또는 재발, 새로운 항림프종 요법의 시작 또는 임의의 원인으로 인한 사망을 포함하는 임의의 치료 실패시(무엇이든 먼저 발생한 것)까지의 시간으로 정의됨.
Figure pct00106
무질환 생존, CR을 달성한 환자 중, 조사자가 결정한, 보고된 CR의 첫 번째 발생시부터 재발시 또는 임의의 원인으로 인한 사망시(무엇이든 먼저 발생한 것)까지의 시간으로 정의됨.
Figure pct00107
전체 생존, 연구 치료 시작시부터 임의의 원인으로 인한 사망시까지의 시간으로 정의됨.
본 연구의 탐색적 목표는 삼중 조합의 바이오마커 프로파일, 약동학, 및 면역원성의 특성화를 포함한다.
본 연구의 약동학(PK) 목표는 하기의 평가변수를 기반으로, 오비누투주맙, 리툭시맙, 폴라투주맙 베도틴, 및 베테토클락스를 병용으로 제공시 이의 PK 프로파일을 특성화하는 것이다:
Figure pct00108
특정된 시점에서 오비누투주맙의 관찰된 혈청 농도.
Figure pct00109
특정된 시점에서 리툭시맙의 관찰된 혈청 농도.
Figure pct00110
특정 시점에서 폴라투주맙 베도틴 및 관련 분석물질(총 항체, 항체 접합된 모노메틸 아우리스타틴 E 및 접합되지 않은 모노메틸 아우리스타틴)의 관찰된 혈청 및 혈장 농도.
Figure pct00111
특정된 시점에서 베네토클락스의 관찰된 혈장 농도.
본 연구의 면역원성 목표는 하기의 평가변수를 기반으로 오비누투주맙 및 폴라투주맙 베도틴에 대한 면역 반응을 평가하는 것이다:
Figure pct00112
기준선에서 인간 항 인간 항체(HAHA)의 유병률에 대한, 연구 중 오비누투주맙에 대한 HAHA의 발생율.
Figure pct00113
기준선에서 항치료 항체(ATA)의 유병률과 관련하여 연구 중 폴라투주맙 베도틴에 대한 ATA의 발생율.
본 연구의 탐색적 면역원성 목표는 하기의 평가변수를 기반으로 HAHA 또는 ATA 및 다른 평가변수 사이의 잠재적 관계를 평가하는 것이다:
Figure pct00114
HAHA 또는 ATA 상태 및 유효성, 안전성, 또는 PK 평가변수들 간의 상관관계.
이 연구의 탐색적 바이오마커 목표는 다음과 같은 평가변수: 비유전성 바이오마커와 유효성, 안전성, PK, 또는 면역원성 평가변수 간의 연관성을 기반으로, 연구 치료에 대한 반응을 예측하는(즉, 예측 바이오마커), 더 중증 질환 상태로의 진행과 관련된(즉, 예후 바이오마커), 연구 치료제에 대한 후천적 내성과 관련된, 이상 반응 발생에 대한 취약성과 관련된, 연구 치료 활성의 증거를 제공할 수 있는, 림프종 생물학 또는 연구 치료 작용 메커니즘에 대한 지식과 이해를 증가시킬 수 있는, 또는 진단 분석의 개선에 기여할 수 있는, 비유전성 바이오마커를 식별하는 것이다.
II. 연구 설계
본 Ib/II상, 공개 라벨, 다기관, 비무작위 연구는 R/R FL 환자에서 오비누투주맙(G) + 폴라투주맙 베도틴(폴라) + 베네토클락스(V) 및 R/R DLBCL 환자에서 리툭시맙(R) + 폴라 + V의 안전성, 유효성, 및 약동학을 평가하였다.
본 연구는 초기 용량 증량 단계, 및 후속하여 폴라투주맙 베도틴 및 베네토클락스가 II상 권장 용량(RP2Ds)으로 제공되는 확장 단계를 포함하였다. 환자들은 오비누투주맙 또는 리툭시맙, 폴라투주맙 베도틴 및 베네토클락스를 이용한 유도 치료를 받았다. 유도 종료(EOI) 시 CR, PR 또는 안정 질병을 달성한 FL 환자는 오비누투주맙 및 베네토클락스로 유도 후 치료를 받았고, EOI에서 CR 또는 PR을 달성한 DLBCL 환자는 리툭시맙 및 베네토클락스로 유도 후 치료를 받았다. 본 연구의 설계는 도 1a-도 1b에 도시되어 있다.
A. 환자 포함 기준
본 연구는 하기의 포함 기준을 충족하는 R/R FL 또는 R/R DLBCL 환자를 등록하였다:
Figure pct00115
0, 1 또는 2의 동부 종양학 협력 그룹(ECOG) 수행능력 평가 점수.
Figure pct00116
G + 폴라 + V 그룹의 경우: 항-CD20 단일클론 항체를 포함하고 더 적절한 치료 옵션이 존재하지 않는 최소 1개의 선행 화학면역 요법으로 치료한 후 재발 또는 불응성(R/R) FL.
Figure pct00117
R + 폴라 + V 군: 치료 옵션이 없는 항-CD20 단일클론 항체를 포함하는 적어도 하나의 선행 화학면역 요법으로 치료한 후의 R/R DLBCL.
Figure pct00118
조직학적으로 기록된 CD20 양성 비호지킨 림프종.
Figure pct00119
플루오로데옥시글루코스(FDG)-친화성(avid) 림프종(즉, PET 양성 림프종).
Figure pct00120
적어도 하나의 2차원상으로 측정가능한 병변(컴퓨터 단층 촬영[CT] 스캔 또는 자기공명영상[MRI]에 의해 이의 가장 큰 크기의 ≥1.5 cm)
Figure pct00121
FL 또는 DLBCL의 진단에 관한 후향적 중앙 확인을 위한 대표적인 종양 표본 및 해당 병리학 보고서의 이용 가능성. 보관 조직이 이용 가능하지 않거나 허용되지 않는 경우, 치료전 심부 바늘, 절제 또는 절개 종양 생검이 필요하다. 환자가 가장 최근의 이용 가능한 생검 시점과 연구 치료의 시작 시점 사이에 항림프종 치료를 받은 경우, 심부 바늘 생검이 강력히 권장되었다.
B. 환자 제외 기준
하기의 기준 중 임의의 것에 부합하는 환자는 본 연구로부터 배제하였다:
Figure pct00122
재발 또는 진행 시 공지된 CD20 음성 상태.
Figure pct00123
이전의 동종 줄기 세포 이식(SCT).
Figure pct00124
주기 1의 1일 이전 100일 이내에 자가 SCT의 완료.
Figure pct00125
하기에 명시된 바와 같은 선행 표준 또는 연구용 항암 요법:
Figure pct00126
주기 1의 1일 이전의 12주 이내에 방사선면역접합체.
Figure pct00127
주기 1의 1일 이전의 4주 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 내에 단일클론 항체 또는 항체-약물 접합체(ADC) 요법.
Figure pct00128
주기 1의 1일 이전의 2주 이내에 방사선 요법, 화학요법, 호르몬 요법, 또는 표적 소분자 요법.
Figure pct00129
주기 1의 1일 이전의 등급 ≤ 2(국립 암 연구소의 이상 반응에 대한 공통 용어 기준(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)[NCI CTCAE], 버전 4.0에 따라)로 해결되지 않은 선행 요법의 임상적으로 유의한 독성(탈모증 제외).
Figure pct00130
3b 등급의 FL.
Figure pct00131
무통성 질병이 DLBCL로 형질전환된 이력.
Figure pct00132
현재 등급 >1의 말초 신경병증.
Figure pct00133
중추 신경계(CNS) 림프종 또는 연수막 침윤.
Figure pct00134
전신 코르티코스테로이드 > 20 mg/일 프레드니손 또는 이와 동등한 치료.
Figure pct00135
비림프종 치료를 이유로 코르티코스테로이드 ≤ 20 mg/일, 프레드니손 또는 등가물을 투여받은 환자는 주기 1의 1일 이전의 최소 4주 동안 안정적인 용량을 유지하고 있는 것으로 기록되었다.
Figure pct00136
연구 치료를 시작하기 전에 림프종 증상 조절을 위해 코르티코스테로이드 치료가 긴급하게 필요한 경우, 최대 5일 동안 최대 100 mg/일의 프레드니손 또는 등가물이 제공되었지만, 모든 종양 평가는 코르티코스테로이드 치료를 시작하기 전에 완료되었다.
Figure pct00137
인간화 또는 뮤린 단일클론 항체에 대한 중증 알레르기 또는 아나필락시스 반응의 병력.
Figure pct00138
뮤린 산물 또는 오비누투주맙, 리툭시맙, 폴라투주맙 베도틴, 또는 베네토클락스 제제의 임의의 성분에 대해 공지된 민감성 또는 알레르기.
Figure pct00139
활성 박테리아, 바이러스, 곰팡이, 또는 기타 감염.
Figure pct00140
와파린 치료가 필요함.
Figure pct00141
베네토클락스의 첫 번째 용량 이전의 7일 이내에 하기의 제제로 치료:
Figure pct00142
플루코나졸, 케토코나졸, 및 클라리스로마이신과 같은 강력하고 중등도의 CYP3A 억제제.
Figure pct00143
리팜핀 및 카르바마제핀과 같은 강력하고 중등도의 CYP3A 유도제.
Figure pct00144
베네토클락스의 첫 번째 용량 이전의 3일 이내에 자몽, 자몽 제품, 세비야 오렌지(세비야 오렌지가 함유된 마멀레이드 포함), 또는 스타프루트를 섭취.
Figure pct00145
바이러스 또는 기타 간염, 현재 알코올 남용, 또는 간경변을 포함한 간 질환의 임상적으로 유의한 이력.
Figure pct00146
선별 검사 시 B형 간염 표면 항원(HBsAg), 총 B형 간염 코어 항체(HBcAb), 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 항체에 대해 양성.
Figure pct00147
HIV 양성 상태의 공지된 이력.
Figure pct00148
진행성 다초점 백질뇌증(PML)의 이력.
Figure pct00149
주기 1의 1일 이전의 28일 이내에 생 바이러스 백신접종.
Figure pct00150
유의한 심혈관 또는 간 질환.
Figure pct00151
기저 질환으로 인한 경우가 아니면 신장 또는 간 기능이 부적절함.
Figure pct00152
하기와 같이 정의되는 부적절한 혈액학적 기능(기저 림프종으로 인한 경우 제외):
Figure pct00153
헤모글로빈 < 9 g/dL.
Figure pct00154
ANC < 1.5 × 109/L.
Figure pct00155
혈소판 수 < 75 ×109/L.
Figure pct00156
하기의 이상 실험실 값들 중 하나(기저 림프종으로 인한 경우를 제외):
Figure pct00157
24시간 크레아티닌 청소율 또는 수정된 콕크로프트-골트(Cockcroft-Gault) 방정식을 사용하여 계산된 크레아티닌 청소율 < 50 mL/분(eCCr; 질량 대신 이상적인 체질량[IBM]을 사용): eCCR = ((140 - 연령)
Figure pct00158
IBM(kg)
Figure pct00159
[여성의 경우 0.85])/(72
Figure pct00160
혈청 크레아티닌(mg/dL)); 또는
Figure pct00161
혈청 크레아티닌이 μmol/L 단위인 경우: eCCR = ((140 - 연령)
Figure pct00162
IBM(kg)
Figure pct00163
[남성의 경우 1.23, 여성의 경우 1.04])/(혈청 크레아티닌(μmol/L)).
Figure pct00164
AST 또는 ALT > 2.5 × ULN 단위.
Figure pct00165
혈청 총 빌리루빈 > 1.5 × ULN(또는 길버트 증후군 환자의 경우 > 3 × ULN).
Figure pct00166
치료적 항응고제가 없는 경우 INR 또는 PT > 1.5 × ULN.
Figure pct00167
루푸스 항응고제가 없는 경우 PTT 또는 aPTT > 1.5 × ULN.
C. 연구 치료
본 연구의 유도 및 유도 후 단계에 대한 연구 치료 요법의 개요는 도 2a-도 2b에 제공된다.
(i) 용량 증량 단계
FL 용량 증량 단계의 목적은 유도 치료로서 고정 용량의 오비누투주맙과 조합할 때 폴라투주맙 베도틴의 RP2D 및 베네토클락스의 RP2D를 확인하는 것이었다. 상기 용량 증량 단계는 FL 환자만을 포함하였다. RP2D는 최대 허용 용량(MTD)과 폴라투주맙 베도틴 및 베네토클락스에 대한 전체 데이터를 기반으로 하였다.
용량 증량 단계에 등록된 모든 환자는 표 1에 제시된 바와 같이 21일 주기로 투여되는 유도 치료를 받았다.
G + 폴라 + V(21일 주기)
주기 1 베네토클락스 200, 400, 600, 또는 800 mg PO, 1~21일 차에 매일 1회.
오비누투주맙 1000 mg IV, 1, 8, 및 15일.
폴라투주맙 베도틴 1.4 또는 1.8 mg/kg IV, 1일.
주기 2~6 베네토클락스 200, 400, 600, 또는 800 mg PO, 1~21일 차에 매일 1회.
오비누투주맙 1000 mg IV, 1일.
폴라투주맙 베도틴 1.4 또는 1.8 mg/kg IV, 1일.
G = 오비누투주맙; IV = 정맥내; PO = 경구로; 폴라 = 폴라투주맙 베도틴; V = 베네토클락스.
비고: 연구 치료제가 같은 날에 제공되었을 때, 이들은 베네토클락스, 오비누투주맙, 및 폴라투주맙 베도틴의 순서로 순차적으로 투여되었다.
소포 림프종 용량 증량 단계에서의 유도 치료.
유도 치료가 완료된 후, 환자는 EOI에서 반응이 평가될 때까지 매일 베네토클락스 치료(1월 동안)를 계속 받았다. EOI에서 CR, PR, 또는 안정 질병(SD)을 달성한 환자는 오비누투주맙 및 베네토클락스로 유지 치료를 받았다. 유지 치료 동안, 베네토클락스는 200, 400, 600, 또는 800 mg PO의 용량으로 8개월(1~8월) 동안 매일 1회 투여되었고, 오비누투주맙은 2개월(예컨대, 2, 4, 6, 8월 등)부터 시작하여 24개월 동안 격월로(즉, 2개월마다) 1일 차에 약 1000 mg IV의 용량으로 투여되었다. 유지 치료는 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 최대 24개월 동안 계속되었다. 연구 치료제가 같은 날에 제공되었을 때, 베네토클락스는 오비누투주맙 이전에 투여되었다. 1개월은 28일로 정의되었다.
도 3a에 도시된 바와 같이, 폴라투주맙 베도틴과 베네토클락스 둘 모두는 3+3 설계로 확장되었으며, 코호트당 각 군에 3명 이상의 환자가 등록되었다. 오비누투주맙 용량은 용량 증량 단계 동안 1000 mg으로 고정된 상태로 유지되었다. 코호트 1a의 시작 용량은 폴라투주맙 베도틴의 경우 1.4 mg/kg이고 베테토클락스의 경우 200 mg이었다. 폴라투주맙 베도틴의 경우, 2가지 가능한 용량 수준은 하기와 같다: 1.4 mg/kg 또는 1.8 mg/kg. 베테토클락스의 경우, 4가지 용량 수준이 있었다: 200, 400, 600, 또는 800 mg. 각 코호트에 대한 용량은 표 2에 요약되어 있다.
코호트 오비누투주맙 폴라투주맙 베도틴 베네토클락스
1a 1000 mg 1.4 mg/kg 200 mg
1 1000 mg 1.4 mg/kg 400 mg
2 1000 mg 1.8 mg/kg 400 mg
3 1000 mg 1.4 mg/kg 600 mg
4 1000 mg 1.8 mg/kg 600 mg
5 1000 mg 1.4 mg/kg 800 mg
6 1000 mg 1.8 mg/kg 800 mg
소포 림프종 용량 증량 코호트.
관찰 기간은 주기 1의 용량 제한 독성(DLT) 평가를 기반으로 하였다. 처음 3명의 평가 대상 환자 중 누구도 DLT를 경험하지 않은 경우, 다음 용량 코호트가 개설되었다. 1명의 환자에서 DLT가 관찰된 경우, 6명 이상의 평가 대상 환자가 DLT 관찰 기간을 완료하거나 제2 DLT가 발생할 때까지 추가 환자를 해당 용량 수준에 등록하였다. 추가 DLT가 보고되지 않은 경우, 다음 용량을 평가할 수 있다. MTD는 6명 이상의 환자 코호트에서 환자의 1/3 미만에서 DLT를 유발하는 최고 용량으로 정의되었다. MTD에 도달하면, 이는 RP2D가 된다. MTD가 그 어떤 코호트에서도 초과되지 않은 경우, 투여된 최고 용량 조합은 6명 이상의 환자에서 검증된 RP2D로 확인된다.
(ii) FL 확장 단계
확장 단계는 FL 환자에서 고정 용량의 오비누투주맙과 조합될 때 이들의 각각의 RP2D에서 폴라투주맙 베도틴 및 베네토클락스의 안전성과 유효성을 추가로 평가하기 위해 설계되었다.
확장 단계에 등록된 모든 환자는 표 3에 개괄된 바와 같이 21일 주기로 투여되는 유도 치료를 받았다.
G + 폴라 + V(21일 주기)
주기 1 베네토클락스 RP2D(mg) PO, 1~21일 차에 매일 1회
오비누투주맙 1000 mg IV, 1, 8, 및 15일.
폴라투주맙 베도틴 RP2D(mg/kg) IV, 1일
주기 2~6 베네토클락스 RP2D(mg) PO, 1~21일 차에 매일 1회
오비누투주맙 1000 mg IV, 1일.
폴라투주맙 베도틴 RP2D(mg/kg) IV, 1일
G = 오비누투주맙; IV = 정맥내; PO = 경구로; 폴라 = 폴라투주맙 베도틴; V = 베네토클락스.
비고: 연구 치료제가 같은 날에 제공되었을 때, 이들은 하기의 순서대로 순차적으로 투여되었다:
베네토클락스, 오비누투주맙, 및 폴라투주맙 베도틴.
소포 림프종 확장 단계에서의 유도 치료.
유도 치료가 완료된 후, 환자는 EOI에서 반응이 평가될 때까지 매일 베네토클락스 치료(1개월 동안)를 계속 받았다. EOI에서 CR, PR, 또는 안정 질병을 달성한 환자는 오비누투주맙 및 베네토클락스를 이용한 유도 후 치료(유지라고 함)를 받았다. 유도 후 치료는 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 유지 치료를 위해 최대 24개월 동안 계속되었다. 유지 단계 동안, 베네토클락스는 RP2D(mg) PO로 8개월(1~8월) 동안 매일 1회 투여되었고, 오비누투주맙은 2개월(예컨대, 2, 4, 6, 8월 등)부터 시작하여 24개월 동안 격월로(즉, 2개월마다) 1일 차에 1000 mg IV의 용량으로 투여되었다. 연구 치료제가 같은 날에 제공되었을 때, 이들은 하기의 순서대로 순차적으로 투여되었다: 베네토클락스, 오비누투주맙. 1개월은 28일로 정의되었다.
(iii) DLBCL 용량 증량 단계
DLBCL 용량 증량 단계의 목적은 R/R DLBCL 환자에서 유도 치료로서 폴라투주맙 베도틴 1.8 mg/kg 및 리툭시맙 375 mg/m2과 병용할 때 베네토클락스에 대한 RP2D를 확인하는 것이다.
DLBCL 용량 증량 단계에 등록된 환자는 최대 6주기 동안 21일 주기로 투여되는 유도 치료를 받는다. 주기 1~6에서, 베네토클락스는 400, 600, 또는 800 mg PO의 용량으로 1~21일 차에 매일 1회 투여되고; 리툭시맙은 1일 차에 375 mg/m2의 용량으로 IV 투여되며; 폴라투주맙 베도틴은 1일 차에 1.8 mg/kg IV의 용량으로 투여된다. 연구 치료제가 같은 날에 제공될 때, 이들은 하기의 순서대로 순차적으로 투여된다: 베네토클락스, 리툭시맙, 및 폴라투주맙 베도틴.
유도 치료가 완료된 후, 환자는 EOI에서 반응이 평가될 때까지 매일 베네토클락스 치료(1월 동안)를 계속 받는다 EOI에서 CR 또는 PR을 달성한 환자는 리툭시맙 및 베네토클락스를 이용한 강화 치료를 받는다. 강화 치료는 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 최대 8개월 동안 계속된다. 연구 치료제가 같은 날에 제공될 때, 베네토클락스는 리툭시맙 이전에 투여된다. 강화 치료 동안, 베네토클락스는 400, 600, 또는 800 mg PO의 용량으로 8개월(1~8월) 동안 매일 1회 투여되고, 리툭시맙은 2월(즉, 2, 4, 6 및 8월)부터 시작하여 8개월 동안 격월로(즉, 2개월마다) 1일 차에 375 mg/m2 IV의 용량으로 투여된다. 치료제는 하기의 순서대로 순차적으로 투여된다: 베네토클락스 이후 리툭시맙.
표준 3 + 3 용량 증량 계획이 사용된다. 리툭시맙 및 폴라투주맙 용량 수준은 용량 증량 단계 동안 고정된 상태로 유지되며 베네토클락스만 용량 증량된다. 1.8 mg/kg의 폴라투주맙 용량. 용량 증량 계획은 도 3b에 나타내었다.
각 코호트에 대한 연구 치료 용량은 표 4에 나타내었다. 코호트 A 용량이 안전하고 내약성이 있는 것으로 간주되면, 코호트 B의 등록과 함께 증량을 계속 한다. 코호트 B 용량이 안전하고 내약성이 있는 것으로 간주되면, 코호트 C의 등록과 함께 증량을 계속 한다.
코호트 리툭시맙 폴라투주맙 베도틴 베네토클락스
A 375 mg/m2 1.8 mg/kg 400 mg
B 375 mg/m2 1.8 mg/kg 600 mg
C 375 mg/m2 1.8 mg/kg 800 mg
DLBCL 용량 증량 코호트.
용량 증량은 하기와 같이 발생한다: 최소의 3명 환자가 각각의 코호트에 초기에 등록된다; 각 코호트의 처음 3명의 환자를 순차적으로 등록하고 최소 48시간 간격으로 투여한다. 처음 3명의 DLT 평가 대상 환자 중 누구도 DLT를 경험하지 않은 경우, 해당 코호트의 용량은 안전하고 내약성이 있는 것으로 간주되고 증량을 계속 한다. 처음 3명의 DLT 평가 대상 환자 중 1명이 DLT를 경험하면, 해당 코호트는 6명의 환자까지 확장된다. 처음 6명의 DLT 평가 대상 환자에서 더 이상의 DLT가 없는 경우, 해당 코호트의 용량은 안전하고 내약성이 있는 것으로 간주되고 증량을 계속 한다. DLT가 ≥ 33%의 환자에서 관찰된 경우(예컨대, 최대 6명의 DLT 평가 대상 환자 중 2명 이상), 이에 발생한 용량 조합은 내약성이 없는 것으로 간주되고 MTD는 G + 폴라 + V 조합에서 베네토클락스에 대해 초과된다. 임의의 코호트에서 MTD가 초과된 경우, 환자의 < 33%(예컨대, DLT 평가 대상 환자 6명 중 2명)이 DLT를 경험한 최고 용량 조합은 조합 MTD(즉, R + 폴라 + V 치료 조합에서 MTD)으로 선언된다. MTD가 그 어떤 용량 수준에서도 초과되지 않은 경우, 본 연구에서 투여된 최고 용량 조합은 R + 폴라 + V 치료 조합에서 폴라투주맙 베도틴 및 베네토클락스에 대한 최대 투여량으로 선언된다. 임의의 코호트에서 MTD가 초과된 경우, 베네토클락스 용량 및/또는 폴라투주맙 베도틴 용량의 감량 및/또는 치료 일정 조정(예컨대, 1~10일의 베네토클락스 치료)이 발생한다. 추가 환자는 연구의 확장 단계에서 적절한 용량 수준에 대한 추가 안전성 데이터를 획득하기 위해 DLT가 없는 주어진 코호트에 등록된다.
(iv) DLBCL 확장 단계
확장 단계는 DLBCL 환자에서 고정 용량의 리툭시맙 및 폴라투주맙 베도틴과 병용할 때 베네토클락스의 안전성 및 유효성을 추가로 평가하기 위해 설계된다.
확장 단계에 등록된 모든 환자는 하기와 같이 21일 주기로 유도 치료를 받는다: 베네토클락스는 RP2D(mg) Po로 주기 1~6의 1~21일 차에 매일 1회 투여되고; 리툭시맙은 375 mg/m2 IV의 용량으로 주기 1~6의 1일 차에 투여되며; 폴라투주맙 베도틴은 주기 1~6의 1일 차에 1.8 mg/kg IV의 용량으로 투여된다. 연구 치료제가 같은 날에 제공될 때, 이들은 하기의 순서대로 순차적으로 투여된다: 베네토클락스, 리툭시맙, 및 폴라투주맙 베도틴.
유도 치료가 완료된 후, 환자는 EOI에서 반응이 평가될 때까지 매일 베네토클락스 치료(1월 동안)를 계속 받는다. EOI에서 CR 또는 PR을 달성한 DLBCL 환자는 리툭시맙 및 베네토클락스를 이용한 유도 후 치료(유지라고 함)를 받는다. 강화 치료는 8개월 동안 하기와 같이 실시된다: 베네토클락스는 RP2D(mg) PO로 8개월(1~8월) 동안 매일 1회 투여되고, 리툭시맙은 2월(즉, 2, 4, 6 및 8월)부터 시작하여 8개월 동안 격월로(즉, 2개월마다) 1일 차에 375 mg/m2 IV의 용량으로 투여된다. 유도 후 치료는 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 강화 치료를 위해 최대 8개월 동안 계속된다. 연구 치료제가 같은 날에 제공될 때, 베네토클락스는 리툭시맙 이전에 투여된다.
(v) 치료 후 추적
치료를 완료하거나 질환 진행 이외의 이유로 치료를 중단한 환자는 치료 후 추적관찰 기간 중에 3개월마다 평가를 받으며, 이는 질환 진행, 새로운 항림프종 치료 시작, 또는 연구 종료 중 먼저 발생하는 시점까지 계속된다. 질환 진행을 경험한 환자는 연구 종료시까지 3개월마다 생존 상태 및 새로운 항림프종 치료의 시작에 대해 평가된다.
(vi) 연구 약물
오비누투주맙은 1000 mg의 오비누투주맙을 함유한 50 mL 유리 바이알의 단일 용량, 멸균 액체 제제로 공급된다.
오비누투주맙은 전용 선을 통해 IV 주입으로 투여된다. 오비누투주맙의 주입은 도 4a - 도 4b에 도시된 바와 같이 투여된다. 부피가 큰 림프절병증 환자의 경우, 장기간에 걸쳐 천천히 주입하거나, 또는 1일을 초과하여 분할하여 투여할 수 있다. 오비누투주맙의 용량 변경은 허용되지 않는다. 주입 관련 반응(IRR)의 발생률 및 중증도를 줄이기 위해 코르티코스테로이드, 항히스타민제, 및 진통제/해열제를 사전 투약해야 한다.
리툭시맙은 10 mg/mL 단백질 농도에서 10 mL(100 mg) 및 50 mL(500 mg)의 단일 용량, 제약 등급 유리 바이알에 포장되어 공급된다. 항체는 폴리소르베이트 80 및 시트르산나트륨을 함유하는 염화나트륨(pH 6.5) 용액에 멸균 제품으로 IV 주사용으로 제형화된다. 환자의 체중이 선별 검사에서 > 10% 만큼 증가하거나 감소하지 않는 한, 선별 검사 시 체표면적(BSA)이 결정되고 연구 전반에 걸쳐 리툭시맙의 용량을 계산하는데 사용되며, 상기의 경우에는 BSA를 다시 계산하여 후속 투약에 사용한다. 비만 환자(체질량 지수 ≥ 30 kg/m2로 정의)의 경우, BSA 상한선이 없으며 조정 체중이 아닌 실제 체중을 권장한다. 비만 환자에 대한 경험적 용량 조절은 기관 지침에 따라 실시될 수 있다. 환자에게 IRR 위험이 증가하는 경우(높은 종양 부담 또는 높은 말초 림프구 수), 리툭시맙 주입을 2일에 걸쳐 분할할 수 있다. 리툭시맙 주입 중 이상반응을 경험한 환자에 대해 필요한 경우, 다음 날에도 리툭시맙 투여를 계속할 수 있다. 리툭시맙의 용량을 2일에 걸쳐 분할하는 경우, 두 번의 주입 모두 사전투약과 함께 제1 주입 속도로 실시한다. 환자가 유의한 주입 반응 없이 연구 치료의 첫 번째 주기에서 내약성이 있는 경우, 리툭시맙을 급속 주입(60~90분에 걸쳐)으로 투여할 수 있다. 리툭시맙은 전용 선을 통해 느린 IV 주입으로 투여된다. 리툭시맙에 대한 용량 변경은 허용되지 않는다. IRR의 발생률 및 중증도를 줄이기 위해 코르티코스테로이드, 진통제/해열제, 항히스타민제를 사전 투약해야 한다.
리툭시맙의 제1 주입(주기 1의 1일)은 50 mg/hr의 초기 속도로 시작된다. 주입 관련 또는 과민 반응이 발생하지 않으면, 주입 속도는 30분마다 50 mg/hr 증분으로 최대 400 mg/hr까지 증가시킨다. 반응이 발생하면, 주입이 중단되거나 느려지고 약물 및 지지 요법이 실시된다. 반응이 해소되면, 50% 감소된 속도(즉, 반응이 발생했을 때 사용된 속도의 50%)로 주입을 재개한다.
후속 리툭시맙 주입은 하기와 같이 발생한다: 환자가 이전 주입 동안 주입 관련 또는 과민 반응을 경험한 경우, 100 mg의 프레드니손/프레드니솔론 또는 80 mg의 메틸프레드니솔론 또는 등가물(추가 IRR이 발생하지 않을 때까지)을 포함하는 전체 예비 약물이 사용되고; 상기 주입은 50 mg/hr의 초기 속도로 시작되며; 제1 주입의 지침을 따른다. 환자가 이전의 주입에 내약성이 우수했다면(≥ 100 mg/hr의 최종 주입 속도 동안 2등급 반응이 없는 것으로 정의됨), 100 mg/hr의 속도로 주입을 시작한다. 반응이 발생하지 않으면, 상기 주입 속도는 30분마다 100 mg/hr 증분으로 최대 400 mg/hr까지 증가시킨다. 반응이 발생하면, 상기 주입이 중단되거나 느려지고, 약물 및 지지 요법이 실시된다. 반응이 해소된 경우, 50% 감소된 속도(즉, 반응이 발생했을 때 사용된 속도의 50%)로 주입을 재개한다.
폴라투주맙 베도틴은 멸균된 흰색 내지 회백색의 방부제가 없는 동결건조물로서 일회용 바이얼로 공급된다. 선별 검사 중에(-28일 내지 -1일) 수득한 환자의 체중은 모든 치료 주기에 대한 용량 결정에 사용된다. 주어진 치료 주기의 1일 이전에 96시간 이내에 환자의 체중이 선별 검사 중에 수득한 체중의 > 10%인 경우, 새로운 체중을 사용하여 투여량을 계산한다. 용량 조절을 촉발한 체중은 향후 용량 조절시 새로운 참조 체중이다. 멸균 주사용수(SWFI)로 재구성하고 등장성 염화나트륨 용액(0.9% NaCl)을 함유한 IV 백으로 희석한 후, 0.2-μm 또는 0.22-μm 인라인 필터가 있는 전용 표준 투여 세트를 사용하여 환자별 용량에 의해 결정된 최종 폴라투주맙 베도틴 농도로 폴라투주맙 베도틴을 IV 주입으로 투여한다. 초기 용량은 90(±10)분에 걸쳐 수분을 충분히 섭취한 환자에게 투여된다. 예비투약(예컨대, 경구 아세트아미노펜 또는 파라세타몰 500~1000 mg 및 디펜하이드라민 50~100 mg)을 폴라투주맙 베도틴을 투여하기 전에 개별 환자에게 투여할 수 있다. 코르티코스테로이드의 투여는 담당 의사의 재량에 따라 허용된다. 예비투약 없이 1차 주입에서 IRR이 관찰된 경우, 후속 용량 전에 예비약물을 투여한다. 주입 관련 증상을 경험하는 환자의 경우, 폴라투주맙 베도틴 주입이 느려지거나 중단될 수 있다. 초기 용량 후, 환자는 열, 오한, 경직, 저혈압, 메스꺼움, 또는 기타 주입 관련 증상에 대해 90분 동안 관찰된다. 선행 주입에 내약성이 우수한 경우, 후속 용량의 폴라투주맙 베도틴을 30±10분에 걸쳐 투여한 후, 주입 후 30분의 관찰 기간이 후속되었다. 신경독성을 제외한 임의의 독성에 대한 폴라투주맙 베도틴의 용량 감소는 없다.
베네토클락스는 고밀도 폴리에틸렌 플라스틱 병에 100 mg 강도의 경구 필름 코팅 정제로 공급된다. 베네토클락스의 용량은 시작 용량을 기준으로 표 5에 나타낸 용량 감량 단계에 따라 감량할 수 있다.
유도 중 베네토클락스 용량 감소 단계
투여량 감소
시작 투여량 단계 1 단계 2
유도 중 베네토클락스 용량 감소 단계
800 mg 600 mg 400 mg
600 mg 400 mg 200 mg
400 mg 200 mg 100 mg
200 mg 100 mg 없음
유지 중 베네토클락스 용량 감소 단계
투여량 감소
시작 투여량 단계 1 단계 2 단계 3 단계 4
800 mg 600 mg 400 mg 200 mg 100 mg
600 mg 400 mg 200 mg 100 mg 없음
400 mg 200 mg 100 mg 없음 없음
200 mg 100 mg 없음 없음 없음
베네토클락스 용량 감소 단계.
베네토클락스를 투여받는 모든 환자는 G + 폴라 + V 및 R + 폴라 + V 병용 치료에서 베네토클락스를 시작하기 전에 종양 용해 증후군(TLS)에 대한 예방이 실시된다. TLS 위험이 높거나 신장 기능이 저하된 베네토클락스를 투여받는 환자는 주기 1의 제1일 차에 입원한다. 환자는 매일 1회 경구로 베네토클락스 정제를 자가 투여한다. 베네토클락스의 각 용량은 아침 식사 또는 대상체의 하루 첫 식사 완료 후 약 30분 이내에 약 240 mL의 물과 함께 하루에 한 번 경구 복용한다. 베네토클락스의 적절한 흡수를 보장하기 위해 지방에서 총 칼로리 함량의 약 30%를 함유하는 식사가 권장된다.
(vii) 예비투약
예비투약은 표 6에 기재된 바와 같이 실시된다.
시점 예비투약이 필요한 환자 예비투약 투여
주기 1의 1일 모든 환자 경구 코르티코스테로이드a 오비누투주맙 또는 리툭시맙 주입에 앞서 ≥ 1시간에 완료.
모든 환자 항히스타민 약물b
경구 진통제/
해열제c
오비누투주맙 또는 리툭시맙 주입에 앞서 ≥ 30분에 투여.
모든 환자 적절한 수분 섭취와 함께 알로푸리놀 또는 적합한 대체물, 예컨대, 라스부리카제 베네토클락스 전에 투여한다.
주기 1,
8 및 15일차

주기 2 이상, 1일 		IRR이 없는 환자
이전
주입 동안		 경구 진통제/
해열제c 		오비누투주맙 주입에 앞서 ≥ 30분에 투여. 리툭시맙을 투여받는 환자의 경우, 예비투약을 생략할 수 있다.
이전 주입 동안
1등급 또는 2등급 IRR을
가진 환자		 항히스타민 약물b
경구 진통제/
해열제c 		오비누투주맙 또는 리툭시맙 주입에 앞서 ≥ 30분에 투여
이전 주입 중에 3등급의 IRR, 쌕쌕거림, 두드러기, 또는 기타 아나필락시스 증상이 있는 환자

거대 종양이 있는 환자
여전히
종양 용해 증후군의 위험이 있는 환자		 경구 코르티코스테로이드a 오비누투주맙 또는 리툭시맙 주입에 앞서 ≥ 1시간에 완료
항히스타민 약물b
경구 진통제/
해열제c 		오비누투주맙 또는 리툭시맙 주입에 앞서 ≥ 30분에 투여
적절한 수분 섭취와 함께 알로푸리놀 또는 적합한 대체물, 예컨대, 라스부리카제 오비누투주맙 또는 리툭시맙 주입에 앞서 투여.
IRR = 주입 관련 반응.
a100 mg의 프레드니손 또는 프레드니솔론, 20 mg의 덱사메타손, 또는 80 mg의 메틸프레드니솔론으로 치료. 히드로코르티손은 IRR의 비율을 줄이는 데 효과적이지 않기 때문에 사용해서는 안 된다.
b예를 들어, 50 mg의 디펜하이드라민.
c예를 들어, 1000 mg의 아세트아미노펜/파라세타몰.
예비투약
(viii) 병용 요법
경구 피임약, 호르몬 대체 요법, 또는 기타 유지 요법을 사용하는 환자는 이의 사용을 계속 한다. 이전의 비타민 K 길항제 요법은 주기 1의 1일 전에 저분자량 헤파린(LMWH)으로 대체된다. 조혈 성장 인자가 허용된다. G-CSF는 미국임상종양학회(ASCO), EORTC, 및 유럽의학종양학회(ESMO) 지침(Smith et al. 2006)에 따라 호중구감소증에 대한 1차 예방으로서 각 치료 주기에 3~4등급의 호중구감소증의 경우에 투여할 수 있다. 예를 들어, 바이러스, 진균, 세균, 또는 기포자충 감염에 대한 예방적 항생제 치료가 허용된다. 림프종 관련 증상의 조절을 위한 연구 치료를 시작하기 전에 짧은(≤5일) 스테로이드 과정(1일 최대 100 mg의 프레드니손 또는 등가물)이 허용된다.
(ix) 중첩 독성
오비누투주맙 또는 리툭시맙, 폴라투주맙 베도틴, 및 베네토클락스의 병용 투여로 인한 중복되는 독성은 본 임상 시험에서 예상되며 연구 전반에 걸쳐 면밀히 모니터링되고 관리된다.
R/R FL 또는 DLBCL 환자에서 리툭시맙은 폴라투주맙 베도틴과 안전하게 병용되었다. 3등급 또는 4등급의 호중구감소증(21%)은 상기 조합과 관련된 가장 중요한 혈액학적 이상반응인 것으로 나타났다.
R/R NHL 환자의 치료를 위한 단독 요법으로 제공된 경우, 오비누투주맙은 3~4등급의 호중구감소증의 5% 발생률과 관련이 있었다. 오비누투주맙은 리툭시맙 단독요법에 비해 호중구감소증 발생률이 높기 때문에 호중구감소증의 발병률이 증가할 위험이 있다.
베네토클락스는 또한 호중구 감소증을 포함한 혈액학적 이상 반응과 관련이 있다. 따라서, 오비누투주맙 또는 리툭시맙, 폴라투주맙 베도틴 및 베네토클락스의 병용은 혈액학적 독성이 중복될 것으로 예상되며 면밀히 모니터링된다.
오비누투주맙, 리툭시맙 또는 베네토클락스로 치료하는 경우, TLS의 확인된 위험과 폴라투주맙 베도틴에 대한 이론적 위험이 있다. 왜냐하면, 이러한 제제는 다수의 종양 세포를 빠르게 파괴할 수 있기 때문이다. 따라서, TLS와 관련된 중첩 독성을 배제할 수 없다.
III. 연구 평가
A. 환자 특성
병력에는 임상적으로 유의한 질병, 수술, 생식 상태, 흡연 이력, 알코올 및 약물 남용이 포함된다. 또한, 선별 검사 기간 이전 7일 이내에 환자가 사용한 모든 약물(예컨대,　처방약, 일반의약품, 한약 또는 동종 요법 치료제, 영양 보조제)이 기록된다. 인구학적 데이터는 연령, 성별, 및 자가 보고한 인종/민족을 포함한다. 질병 이력, 진단, 및 예후 지표와 관련된 하기의 임상 매개변수가 선별 검사 시 기록된다: 최초 진단일; ECOG 수행능력 평가; B 증상(설명되지 않는 열 > 38°C, 야간 발한, 설명되지 않는 체중 감소 > 6개월 동안 체중의 10%); 앤아버(Ann Arbor) 병기; FL, 소포 림프종 국제 예후 지수(FLIPI) 및 FLIPI2 환자의 경우; DLBCL 환자의 경우, IPI; 이전 항림프종 치료 라인 및 선행 요법에 대한 반응, 선행 요법 시작 날짜와 관련된 질병 진행 날짜, 및 선행 요법의 마지막 용량 날짜. 완전한 신체 검사가 실시되고 활력 징후가 평가된다. 심전도가 실시된다. 다중 획득 스캔/심초음파가 실시된다.
B. 종양 반응 평가
모든 평가가능한 또는 측정가능한 질병이 선별 검사 시 문서로 기록되고, 각각의 후속적인 종양 평가시 재평가된다. 선별 검사 시 골수 침범이 있는 환자에 대한 골수 검사 결과를 고려하여 루가노(Lugano) 2014 기준을 사용한 신체 검사와 PET 및 CT 스캔을 기반으로 IRC 및 조사자가 반응을 평가한다.
본 연구에서, PET-CT 기반 CR에 대한 루가노 2014 기준은 선별 검사 시 골수 침범이 있는 환자의 형태학에 따라 정상적인 골수를 요구하도록 약간 수정되었다. 형태학적으로 불확실한 경우, 면역조직화학은 음성이어야 한다. 추가적으로, PET-CT 기반 PR을 지정하려면 PR에 대한 PET-CT 기반 반응 기준 외에 CR 또는 PR에 대한 CT 기반 반응 기준을 충족해야 한다. 수정된 루가노 2014 기준(Cheson et al, 2014)은 표 7에 제공된다.
수정된 반응 평가 기준
반응 및 부위 PET-CT 기반 반응 CT 기반 반응
완전

림프절 및
림프외 부위

















측정되지 않은 병변

장기 확대

새로운 병변

골수		 완전한 대사 반응


5PSb에서 잔여 질량이 있거나 없는 점수 1, 2 또는 3a
생리학적 흡수가 높거나 비장 또는 골수 내 활성화가 있는 발다이어(Waldeyer)의 고리 또는 결절외 부위(예컨대, 화학 요법 또는 골수 집락 자극 인자 사용)에서 흡수는 정상 종격동 및/또는 간보다 클 수 있다. 이러한 상황에서, 조직이 생리적 흡수율이 높더라도, 초기 침범 부위의 흡수가 주변 정상 조직보다 크지 않으면, 완전한 대사 반응을 유추할 수 있다.

해당 없음

해당 없음

없음

골수에서 FDG 친화성 질병의 증거 없음		 완전한 방사선학적 반응(하기 중 모두)

대상 결절/결절 종괴는 LDi에서 ≤ 1.5 cm로 회귀해야 한다.

림프외 질병 부위 없음














부재

정상으로 회귀

없음

형태학상 정상; 불확실한 경우, IHC 음성
부분

림프절 및
림프외 부위













측정되지 않은 병변


장기 확대


새로운 병변

골수 		부분 대사 반응


기준선 및 임의의 크기의 잔류 질량(들)과 비교하여 흡수가 감소된 흡수로 점수 4 또는 5b.

중간에, 상기 발견은 반응하는 질병을 시사한다.


치료 종료 시, 상기 발견은 잔류 질병을 나타낸다.


해당 없음


해당 없음


없음

정상 골수에서의 흡수보다 높지만 기준선과 비교하여 감소된 잔류 흡수(화학요법으로 인한 반응성 변화와 양립 가능한 확산 흡수
허용). 결절 반응과 관련하여 골수에 지속적인 국소 변화가 있는 경우, MRI 또는 생검 또는 구간 스캔을 통한 추가 평가를 고려해야 함.
 부분 관해(하기 중 모두)

최대 6개의 표적 측정 가능한 결절 및 결절외 부위의 SPD가 50% 이상 감소.

병변이 너무 작아 CT에서 측정할 수 없는 경우, 5 mm × 5 mm를 기본값으로 지정한다.

더 이상 보이지 않으면, 0 × 0 mm이다.
결절이 5 mm × 5 mm를 초과하지만 정상보다 작으면, 계산을 위해 실제 측정값을 사용한다.


부재/정상, 퇴행했지만 증가 없음

비장은 정상보다 길이가 50% 초과하여 퇴행해야 한다.

없음

해당 없음
반응이 없거나 안정적인 질병
대상 결절/결절 종괴,
결절외 병변




측정되지 않은 병변


장기 확대


새로운 병변

골수		 대사 반응 없음

치료 중간 또는 종료 시 기준선에서
FDG 흡수의 유의한 변화 없이 점수 4 또는 5b.


해당 없음


해당 없음


없음

기준선으로부터 변화 없음		 안정 질환

최대 6개의 지배적이고 측정 가능한 결절 및 결절외 부위의 SPD가 기준선에서 50% 미만
감소; 진행성 질환에 대한 기준이
충족되지 않음

진행과 일치하는 증가 없음

진행과 일치하는 증가 없음

없음

해당 없음
진행성 질환

개별 대상 결절/결절 종괴


결절외 병변
























새로운 병변













골수		 진행성 대사질환


기준선에서 섭취 강도가 증가하여 4 또는 5b
점수 및/또는

중간 또는 치료 종료 평가에서 림프종과 일치하는 새로운 FDG
친화성 병소






















다른 병인(예컨대, 감염, 염증)이 아닌 림프종과 일치하는 새로운 FDG 친화성 병소; 새로운 병변의 병인이 불확실한 경우, 생검 또는 간격 스캔을 고려할 수 있다.







신규 또는 재발성 FDG 친화성 초점		 진행성 질환은 하기 중 적어도 하나가 필요하다.

PPD 진행:



개별 결절/병변은 하기와 같은 비정상이어야 한다: LDi > 1.5 cm 및
PPD 최저점에서 ≥ 50% 증가 및
2 cm 이하의 병변에 대해 최저 0.5 cm에서 LDi 또는 SDi의 증가
병변의 경우 1.0 cm > 2 cm.

비장 비대 설정에서, 비장 길이는 기준선을 넘어 이전 증가 범위의
> 50% 만큼 증가해야 한다(예컨대, 15 cm 비장이
> 16 cm로 증가해야 함). 이전에 비장 비대가 없는 경우,
기준선에서 최소 2 cm 만큼 증가해야 한다.

신규 또는 재발성 비장 비대

기존의 측정되지 않은 병변의 신규 또는 명확한
진행

이전에 해결된 병변의 재성장.
임의의 축에서 1.5 cm 초과의 새 노드.
임의의 축에서 1.0 cm 초과의 새로운 결절외 부위; 임의의 축에서 1.0 cm 초과이면, 이의 존재가 분명해야 하며 림프종에 기인해야 한다.
분명히 림프종에 기인하는 임의의 크기의
평가 가능한 질병.


신규 또는 재발성 침범
5PS = 5점 척도; CT = 컴퓨터 단층 촬영; FDG = 플루오로데옥시글루코스; GI = 위장; IHC = 면역조직화학; LDi = 병변의 가장 긴 가로 지름; MRI = 자기 공명 영상; PET = 양전자 방출 단층 촬영; PPD = LDi와 수직 직경의 외적; SDI = LDi에 수직인 최단 축; SPD = 다중 병변에 대한 수직 직경의 곱의 합.
a많은 환자에서 3점은 표준 치료, 특히 중간 선별검사 시 좋은 예후를 나타낸다. 하지만, 단계적 축소가 조사되는 PET 관련 시험에서는, 부적절한 반응(과소 치료를 피하기 위해)으로 3점을 고려하는 것이 바람직할 수 있다.
측정된 우성 병변: 최대 6개의 가장 큰 우성 결절, 결절 종괴, 및 결절 외 병변을 2개의 직경에서 명확하게 측정할 수 있도록 선택하였다. 결절은 바람직하게는 신체의 서로 다른 영역에 있어야 하며 해당되는 경우 종격동 및 후복막 영역을 포함해야 한다.
비결절성 병변은 고형 장기(예컨대, 간, 비장, 신장, 폐), GI 침범, 피부 병변, 또는 촉진에 표시된 병변을 포함한다.
측정되지 않은 병변: 측정으로 선택되지 않은 임의의 질병; 우성 질병 및 진정으로 평가 가능한 질병은 측정되지 않는 것으로 간주되어야 한다.
이러한 부위는 우성이거나 측정 가능한 것으로 선택되지 않았거나 측정 가능성에 대한 요구 사항을 충족하지 않지만 여전히 비정상으로 간주되는 임의의 결절, 결절 종괴, 및 외부 결절성 부위뿐만 아니라 실제로 평가할 수 있는 질병을 포함하고, 이는 흉수, 복수, 뼈 병변, 연수막 질환, 복부 종괴, 및 기타 확인 및 영상 촬영이 불가능한 병변을 포함하여 측정으로 정량적으로 추적하기 어려울 수 있는 의심되는 부위이다. 발다이어의 고리 또는 결절외 부위(예컨대, GI관, 간, 골수)에서, FDG 흡수는 완전한 대사 반응을 보이는 종격동보다 클 수 있지만, 주변의 정상적인 생리학적 흡수(예컨대, 화학 요법 또는 골수 성장 인자의 결과로서 골수 활성화가 있는 경우) 보다 높아서는 안 된다.
bPET 5PS: 1 = 배경 위에 흡수 없음; 2 = 흡수 ≤ 종격동; 3 = 흡수 > 종격동이지만 ≤ 간; 4 = 적당히 흡수 > 간; 5 = 간 및/또는 새로운 병변보다 현저하게 높은 흡수; X = 림프종과 관련이 없을 것 같은 새로운 흡수 영역.
악성 림프종에 대한 수정된 루가노 반응 기준
C. 방사선학적 평가
PET 스캔은 두개골 기저부에서 허벅지 중간까지 포함한다. 전신 PET CT 스캔은 임상적으로 적절할 때 실시된다. 구강 및 IV 조영제를 사용한 CT에는 흉부, 복부 및 골반 스캔이 포함된다. 목의 CT 스캔은 임상적으로 지시된 경우 포함되며(즉, 신체 검사 시 질병의 증거) 기준선에서 질병 침범이 있는 경우 연구 전체에 걸쳐 반복된다. 조영제가 의학적으로 금기인 경우(예컨대, 조영제 알레르기 또는 신장 청소 장애가 있는 환자), 흉부, 복부, 및 골반(및 임상적으로 필요한 경우, 목)의 MRI 스캔과 흉부의 비조영제 CT 스캔이 실시된다. MRI 스캔을 수득할 수 없는 경우, 연구 치료 기간 동안 표적 병변을 일관되고 정확하게 측정할 수 있는 한, 조영제 없는 CT 스캔이 허용된다. 모든 반응 평가에 동일한 방사선학적 평가 양식이 사용되어 상이한 시점(예정되지 않은 평가 포함)에 걸쳐 일관성을 보장한다. 방사선 사진 평가를 포함한 전체 종양 평가는 질환 진행 또는 재발이 의심될 때마다 실시된다.
D. 골수 평가
골수 검사는 모든 환자에게서 병기 결정 목적을 위한 선결검사 시 필요하며 주기 1의 1일 전 약 3개월 이내에 실시된다. 선별검사 시 골수 침윤이 있는 경우, CR에 도달했을 수 있는 모든 환자에 대한 EOI 반응 평가에서 골수 생검이 필요하다. PR이 있고 골수 침범이 지속되는 환자의 경우, 나중 시점에서 CR을 확인하기 위해 후속 골수 검사가 필요할 수 있다.
E. 바이오마커 평가
탐색적 바이오마커(이에 국한되지 않음)는 표 8에 나열된 바이오마커이다.
샘플 유형 시기 제안된 비유전 바이오마커
보관 또는 신선한 전처리 및 진행 종양 조직 연구(보관) 또는 기준선(신선) 이전; 질병 진행 시 DLBCL 단독 환자의 경우: DLBCL 기원 세포 하위 유형(ABC 대 GCB), BCL2, MYC.DLBCL 및 FL 환자 모두의 경우: 표적 발현 BCL2 및 CD79b.
림프종 관련 유전적 변화(DNA) 및 유전자 발현(mRNA) 또는 단백질 발현(IHC)은 반응 또는 잠재적 내성과 관련이 있다.
MRD의 림프종 지수 복제.
말초 혈액 단핵 세포 및 전혈에서 분리된 혈장 기준선, 치료 중 후속 시점 순환 림프종 세포 및/또는 무세포 순환 종양 DNA(최소 잔류 질병의 검출).
전혈 치료 중 및 치료 후 기준선 및 후속 시점 B 세포 수(CD19), T 세포 수(CD3, CD4, 및 CD8), NK 세포 수(CD16 및 CD56)를 포함한 림프구 면역표현형.
ABC = 활성화된 B 세포 유사; DLBCL = 미만성 거대 B 세포 림프종; FL = 소포 림프종; GCB = 배중심 B 세포 유사; IHC = 면역조직화학; MRD = 최소 잔류 질병; mRNA = 메신저 RNA; NK = 자연 살해 세포.
바이오마커.
종양 생물학 및 연구 치료 작용 기제와 관련된 바이오마커의 탐색적 분석이 실시된다. 분석은 IRC 및 조사자 평가 결과 모두와 관련하여 각 조직학적 하위유형에 대한 후보 바이오마커의 예후 및/또는 예측 값을 평가한다. 구체적으로, 후보 바이오마커와 PET-CT로 정의된 CR 비율 및 OR 비율, 그리고 잠재적으로 다른 유효성 및 안전성 측정치 간의 연관성을 조사하여 잠재적 예후 또는 예측 값을 평가한다.
F. 안전성 평가
이상 반응은 NCI CTCAE(v4.0)에 대한 이상 반응 심각도 등급 척도에 따라 평가된다. 특히 관심이 되는 이상 반응은 Hy의 법칙에 의해 정의된 바와 같이 빌리루빈 상승 또는 임상 황달과 함께 ALT 또는 AST 상승; 임의의 등급의 종양 용해 증후군; 4 등급의 혈소판 감소증; 3 등급 이상의 감염; 및 제2 악성 종양을 포함하는 잠재적인 약물 유발 간 손상 사례를 포함한다. 추가 분석이 실시되는 선택된 이상 반응은 혈소판 감소증, B형 간염 재활성화, 심장 반응, 종양 용해 증후군, 주입 관련 반응, 모든 감염, PML, 호중구 감소증, 말초 신경병증, 및 위장 천공을 포함한다. 2x ULN 초과의 총 빌리루빈(이 중 35% 이상은 직접적인 빌리루빈임)과 조합된 치료 관련 3x 기준선 값 초과의 ALT 또는 AST, 또는 임상 황달과 조합된 3 x 기준선 값 초과의 치료 관련 ALT 또는 AST에 대한 임의의 소견은 이상 반응인 것으로 간주된다.
본 연구에서, 용량 제한 독성(DLT)은 치료의 첫 번째 주기 중에 발생하는 하기의 사례들 중 하나로 정의되었으며 질환 진행 또는 다른 명확하게 확인된 원인으로 인한 것이 아닌 것으로 연구 치료와 관련하여 조사자가 평가하였다:
Figure pct00168
다음 치료 주기 시작 시 14일 초과의 지연을 초래한 임의의 등급의 임의의 이상 사례.
Figure pct00169
하기의 예외를 갖는 임의의 3 등급 또는 4 등급의 비혈액학적 이상 반응:
Figure pct00170
3 등급 또는 4 등급의 주입 관련 반응(IRR).
Figure pct00171
72시간 이내에 치료에 반응하는 3 등급 설사.
Figure pct00172
예비투약 없이 발생하며 72시간 이내에 적절한 치료에 반응하는 3 등급의 메스꺼움 또는 구토.
Figure pct00173
7일 이내에 2 등급 이하로 회복되는 3 등급의 피로.
Figure pct00174
7일 이내에 해결되는 임상적 종양 용해 증후군(즉, 크레아티닌 ≥ 1.5 × 정상 상한치[ULN] 및/또는 신장 기능 장애, 심장 부정맥, 발작, 또는 급사)의 징후가 없는 3 등급의 실험실 종양 용해 증후군.
Figure pct00175
무증상이고 임상적으로 유의적이지 않은 것으로 조사자가 고려하는 3 등급의 실험실 검사수치 이상.
Figure pct00176
하기의 기준이 충족되는 경우, ALT 또는 AST의 3 등급 상승:
Figure pct00177
ALT 또는 AST 수준은 8 × ULN보다 크지 않다.
Figure pct00178
ALT 또는 AST 상승은 7일 이내에 등급 < 2(< 5 × ULN)로 해결된다.
Figure pct00179
총 및 직접 빌리루빈 및 간 합성 기능의 기타 실험실 매개변수(예컨대, 프로트롬빈 시간)는 정상이다.
Figure pct00180
간 손상의 임상 징후 또는 증상이 없음.
Figure pct00181
담즙정체, 황달 또는 간 기능 장애의 징후가 없고 다른 기여 요인(예컨대, 전이성 질환의 악화 또는 공지의 간독성 물질 또는 보고된 감염 병인에 대한 동시 노출)이 없이, 간 트랜스아미나제 > 3 x 기준선의 간 트랜스아미나제 임의의 증가 및 >2 x ULN의 직접 빌리루빈 증가는 잠재적인 약물 유발 간 손상을 암시하며(Hy의 법칙에 따라) DLT로 간주될 것이다.
Figure pct00182
간 전이로 인해 기준선에서 등급 1 ALT 또는 AST 상승이 있는 환자에서, > 7일간 지속되는 ≥ 3 x 기준선인 ≥ 3의 등급 상승만이 DLT로 간주될 것이다.
Figure pct00183
하기의 기준 중 하나를 충족하는 혈액학적 이상 반응:
Figure pct00184
38°C 초과의 지속적인 발열(5일을 초과하여 지속) 또는 문서화된 감염이 있는 3 등급 또는 4등급의 호중구 감소증.
Figure pct00185
7일을 초과하여 지속되는 4 등급의 호중구 감소증.
Figure pct00186
유의한 출혈을 초래하는 3 등급 또는 4 등급의 혈소판 감소증.
Figure pct00187
7일을 초과하여 지속되는 4 등급의 혈소판 감소증.
임상적으로 관련성이 있고 연구 치료와 관련된 것으로 간주되는 첫 번째 주기 동안 발생하는 기타 독성이 또한 DLT로 간주될 수 있다.
G. 통계 분석
용량 증량 단계의 데이터는 코호트(할당된 용량 수준)별로 요약된다. 확장 단계의 데이터는 조직학적 하위 유형(즉, FL 또는 DLBCL)으로 요약된다.
각 연구 치료에 대한 투여 횟수, 치료 주기, 평균 투여량, 및 상대적 용량 강도는 기술 통계(평균, 표준 편차, 중앙값, 및 범위)를 사용하여 요약된다.
1차 안전성 및 유효성 군에는 조합의 임의의 구성요소를 1회 이상 투여받는 환자가 포함된다.
치료 의향 집단에는 연구에 등록된 모든 환자가 포함된다.
연령, 성별, 인종, 및 악성 기간과 같은 인구 통계학적 및 기준선 특성은 연속 변수에 대한 기술 통계(평균, 표준 편차, 중앙값 및 범위) 및 범주형 변수에 대한 빈도 및 백분율을 사용하여 요약된다.
안전성 분석에는 치료를 받은 모든 환자(즉, 임의의 양의 연구 치료제를 받은 환자)가 포함된다. 용량 증량 단계의 환자는 코호트 및 조직 유형으로 요약되고, 확장 단계의 환자는 조직 유형(FL 또는 DLBCL)으로 요약된다. 안전성은 실험실 시험 결과, ECG 결과의 변화표, 및 활력 징후에서 기준선으로부터의 변화 및 이상 반응 요약을 통해 평가된다. 1차 연구 치료 중에 또는 그 후에 발생한 모든 이상 반응은 대응된 용어, 적절한 시소러스 수준, 및 NCI CTCAE 버전 4.0 등급으로 요약된다. 모든 심각한 이상 반응, 특정 관심의 이상 반응, 및 선택된 이상 반응들을 요약하여 열거한다. 치료 기간 중에 및 치료 후 추적관찰 중에 보고된 사망이 요약된다. 관련 실험실 결과는 시간별로 표시되며, 3 등급 및 4 등급의 값들을 식별한다.
H. 유효성 평가
1차 및 2차 유효성 분석은 확장 단계에 등록된 환자에 대한 1차 유효성 모집단 및 치료 의향 모집단을 포함하고, 환자는 조직학적 하위 유형에 따라 그룹화되며, 치료군별로 실시된다. 또한, 용량 증량 단계 중에 RP2D의 폴라투주맙 베도틴 및 베네토클락스를 투여받은 FL 및 DLBCL 환자는 확장 단계에서 동일한 용량 수준으로 치료받은 환자와 조직학적으로 분석하기 위해 통합(pooling)된다. 반응은 루가노(Lugano) 2014 기준을 사용하여 PET-CT 스캔 또는 CT 스캔만을 기반으로 결정된다.
1차 유효성 평가변수는 루가노 2014에 따른 PET-CT 스캔을 기반으로 IRC가 결정한 EOI에서 CR을 달성한 환자의 비율이다. 포인트 추정치가 해당 90% 클로퍼 피어슨(Clopper-Pearson) 정확한 CI와 함께 표시된다. 기준선 이후 종양 평가가 없는 환자는 무반응자로 간주된다.
2차 유효성 분석에는 하기의 평가변수 각각을 달성한 환자의 비율 추정이 포함된다.
Figure pct00188
EOI에서의 CR, PET-CT 스캔을 기반으로 조사자가 결정.
Figure pct00189
EOI에서의 CR, CT 스캔만을 기반으로 IRC 및 조사자가 결정.
Figure pct00190
EOI에서 객관적 반응(CR 또는 PR로 정의됨), PET-CT 스캔을 기반으로 IRC 및 조사자가 결정.
Figure pct00191
EOI에서 객관적 반응(CR 또는 PR로 정의됨), CT 스캔만을 기반으로 IRC 및 조사자가 결정.
Figure pct00192
연구 중 CR 또는 PR의 최고 반응 (CT 스캔만을 기반으로 조사자가 결정).
포인트 추정치가 해당 양측 90% 클로퍼 피어슨(Clopper-Pearson) 정확한 CI와 함께 표시된다. 기준선 이후 종양 평가가 없는 환자는 무반응자로 간주된다.
탐색적 유효성 분석에는 하기의 평가변수 각각을 달성한 환자의 비율 추정이 포함된다.
Figure pct00193
EOI에서 PET 스캔이 양성이었던 환자의 경우:
Figure pct00194
12개월시 CR, FL 환자에서 PET-CT 스캔을 기반으로 IRC 및 조사자가 결정.
Figure pct00195
강화 종료(EOC) 시 CR, DLBCL 환자에서 PET-CT 스캔을 기반으로 IRC 및 조사자가 결정.
포인트 추정치가 해당 양측 90% 클로퍼 피어슨(Clopper-Pearson) 정확한 CI와 함께 표시된다. 기준선 이후 종양 평가가 없는 환자는 무반응자로 간주된다.
탐색적 유효성 분석은 하기의 평가변수: 무진행 생존(PFS), 무사건 생존(EFS), 무질환 생존(DFS), 및 전체 생존(OS)에 대하여 실시된다. PFS, EFS, DFS, 및 OS는 카플란-마이어 방법을 사용하여 설명적으로 요약된다(Kaplan and Meier, 1958). PFS, EFS, 및 DFS 분석의 경우 관심 사례가 없는 환자에 대한 데이터는 최종 종양 평가일에 중도절단된다. 기준선 이후 종양 평가가 없는 환자의 경우, 데이터는 연구 치료 시작일에 1을 더한 일자에 중도절단된다. OS 분석의 경우, 사망하지 않은 환자에 대한 데이터는 환자가 최종적으로 생존한 것으로 알려진 일자에 중도절단된다. 중앙값에 도달하는 경우, 브룩마이어와 크롤리(Brookmeyer and Crowley, 1982)의 방법을 사용하여 추정된 95% CI와 함께 해당 추정 중앙값이 제공된다. 또한, 6개월, 9개월, 1년, 및 2년차에 무사건 환자 비율에 대한 랜드마크 추정값이 그린우드(Greenwood)의 표준 오차 공식을 사용한 95% 점근적 CIs와 함께 제공된다.
I. 약동학 평가
분석을 위한 약동학(PK) 모집단에는 하나 이상의 분석 물질에 대해 투여 후 하나 이상의 평가 가능한 PK 샘플이 있는 모든 환자가 포함된다. 오비누투주맙, 리툭시맙, 폴라투주맙 베도틴 및 관련 분석물질, 그리고 베네토클락스의 혈청 또는 혈장 농도는 적절한 그룹화 후 시간 경과에 따라 도표화되고 플롯팅된다. 농도 데이터의 요약 통계는 적절한 그룹화 후 각 분석물에 대한 각 샘플링 시간에 대해 계산된다. 다중 투여 후 환자 간 변동성 및 약물 축적이 적절하게 평가된다. 구획, 비구획, 및/또는 모집단 접근 방식이 적절한 것으로 간주된다. PK 변동성과 약력학, 유효성, 및 안전성 결과 간의 잠재적 상관관계는 탐색적 그래픽 분석 및 PK 약력학 모델링에 의해 조사된다.
J. 면역원성
면역원성 분석에는 조직학에 따라 그룹화된 환자와 함께 최소 1회의 투여 전 및 1회의 투여 후 인간 항인간 항체(HAHA) 또는 항치료 항체(ATA) 평가를 받은 환자가 포함된다. 치료 및 추적관찰 기간 모두 동안의 HAHA 양성 또는 ATA 양성 환자 및 HAHA 음성 및 ATA 음성 환자의 수 및 비율은 조직학적 군에 따라 요약된다. 환자가 기준선에서 HAHA 음성 또는 ATA 음성이지만 연구 치료제 투여 후 HAHA 또는 ATA 반응이 발생한 경우(치료 유도된 HATA 또는 ATA 반응), 또는 기준선에서 HATA 양성 또는 ATA 양성이고 기준선 이후 하나 이상의 샘플들의 역가가 기준 샘플의 역가보다 적어도 4배 더 큰(즉, ≥ 0.60 역가 단위) 경우(치료 개선된 HATA 또는 ATA 반응) 환자는 HATA 양성 또는 ATA 양성으로 간주된다. 환자가 기준선에서 HATA 음성 또는 ATA 음성이고 기준선 이후의 모든 샘플들이 음성인 경우 또는 기준선에서 HAHA 양성 또는 ATA 양성이지만 역가가 기준선 샘플의 역가보다 적어도 4배 더 큰 기준선 이후 샘플들을 가지지 않는 경우, 환자는 HAHA 음성 또는 ATA 음성으로 간주된다. HAHA 또는 ATA 상태와 안전성, 유효성, PK 및 바이오마커 평가변수 간의 관계가 분석되고 하위군 분석을 통해 기술적으로 보고된다.
K. 독성
(i) 유도 중 독성
혈액학적 독성은 호중구 감소증, 빈혈, 또는 혈소판 감소증으로 정의된다. 림프구 감소증은 혈액학적 독성이 아니라 치료 결과로 간주된다. 표 9는 주기 1의 8일 및 15일을 제외하고 유도 치료 중에 발생한 혈액학적 독성의 관리에 대한 지침을 제공한다. 표 10은 환자가 오비누투주맙으로만 치료를 받을 때 쥬가 1의 8일 및 15일 차에 발생한 혈액학적 독성 관리에 대한 지침을 제공한다.
사례 취해지는 조치
3 등급 또는 4 등급의 혈액학적 독성a,b 이전에 베네토클락스 용량을 1회 감소시키거나 전혀 감소시키지 않은 환자의 경우:
Figure pct00196
연구 치료제를 보류할 것.a
Figure pct00197
필요에 따라 RBC 또는 혈소판을 투여할 것.
Figure pct00198
환자가 아직 G-CSF를 시작하지 않은 경우, 현재 및 후속 주기에 대해 예방적 G-CSF를 시작할 것.
Figure pct00199
LMWH를 투여받는 동안 혈소판 수< 20,000/μL인 환자의 경우, LMWH의 용량을 감소시킬 것. 혈소판 억제제를 투여받는 동안 혈소판 수 < 20,000/μL인 환자의 경우 혈소판 억제제를 일시적으로 보류하는 것을 고려할 것.
Figure pct00200
다음 주기의 예정일 이후 7일 이내에 등급 ≤2 또는 기준선으로의 개선이 발생한 경우, 오비누투주맙 또는 리툭시맙 및 폴라투주맙 베도틴을 최대 용량으로 재개하고 베네토클락스를 현재 용량으로 재개할 것.
Figure pct00201
다음 주기의 예정일 이후 8~14일 내에 등급 ≤2 또는 기준선으로의 개선이 발생한 경우, 오비누투주맙 또는 리툭시맙을 최대 용량으로 재개하고 베네토클락스를 현재 및 후속 주기 동안 감소된 용량으로a,b 재개할 것. 유도하는 동안 베네토클락스의 원래 용량에서 2회 이하의 용량 수준 감소가 허용된다.
Figure pct00202
연구 치료제가 21일을 초과하여 보류되는 경우, 연구 치료제를 영구적으로 중단할 것.
이전에 베네토클락스 용량을 2회 감소시킨 환자의 경우:
Figure pct00203
영구적으로 연구 치료제를 중단할 것.
G-CSF = 과립구 집락 자극 인자; LMWH = 저분자량 헤파린.
a모든 독성에 대해 치료가 지연되었으며; 투여량 조절은 임의의 연구 치료제 성분들과 관련된 것으로 간주되는 독성에만 적용됨. 해당 주기 중에 발생하고 다음 주기 이전에 가라앉는 독성으로 인해 제시된 용량을 수정해서는 안 됨.
b혈구 감소증이 주로 골수의 B 세포 림프종 침윤에 의해 유발된다고 생각되는 경우, 조사자는 베네토클락스 용량을 줄이지 않기로 결정할 수 있음.
유도 치료 중 발생한 혈액학적 독성 관리 지침(오비누투주맙을 투여받는 환자의 경우 주기 1의 8일 및 15일을 제외).
사례 취해지는 조치
발열 호중구 감소증 또는감염을 동반한 호중구 감소증
Figure pct00204
열과 감염이 해소될 때까지(해당되는 경우) 오비누투주맙 및 베네토클락스를 보류할 것.
Figure pct00205
해당 사례가 주기 2의 1일 차에 진행 중인 경우, 표 11의 지침에 따를 것. 비고: 무증상 호중구 감소증의 경우, 오비누투주맙 및 베네토클락스를 보류하지 않음.
중증 혈소판 감소증a 또는 출혈
Figure pct00206
혈소판 수 ≥ 50,000/μL이고 출혈이 해소될 때까지 오비누투주맙 및 베네토클락스를 보류할 것.
Figure pct00207
LMWH를 투여받는 경우, 용량을 감소시킬 것.
Figure pct00208
혈소판 억제제를 투여받는 경우, 혈소판 억제제를 일시적으로 보류하는 것을 고려할 것.
Figure pct00209
해당 사례가 주기 2의 1일 차에 진행 중인 경우, 표 9의 지침에 따를 것.
LMWH = 저분자량 헤파린.
a중증 혈소판 감소증은 항응고제 또는 혈소판 억제제를 병용하지 않는 환자의 경우 혈소판 수 < 10,000/μL, 항응고제 또는 혈소판 억제제를 병용 투여 중인 환자의 경우 < 20,000/μL인 것으로 정의된다..
오비누투주맙을 투여받는 환자의 경우 주기 1의 8일 및 15일 차에 발생한 혈액학적 독성 관리 지침
표 11은 유도 치료 중 발생한 비혈액학적 독성의 관리 지침을 제공한다.
사례 취해지는 조치
치료 지연 및 중단에 대한일반 지침
Figure pct00210
연구 치료제로 인한 독성 때문에 연구 치료제가 21일을 초과하여 보류된 경우, 연구 치료제를 영구적으로 중단한다.
Figure pct00211
해당 요법의 임의의 성분으로 인한 독성으로 인해 치료 주기가 지연된 경우, 모든 연구 치료제는 동기화된 상태를 유지하기 위해 함께 보류되고 재개되었다.
IRR 및 아나필락시스
Figure pct00212
IRR 관리에 대한 지침은 오비누투주맙, 폴라투주맙 베도틴, 및 리툭시맙에 대해 상기에서 기재된 바와 같다. 아나필락시스 절차는 하기에 기재되어 있다.
종양 용해 증후군
Figure pct00213
연구 치료제를 보류할 것.a
Figure pct00214
전해질 이상을 교정하고, 신장 기능 및 체액 균형을 모니터링하며, 지시된 대로 투석을 포함한 지지 요법을 실시한다.
Figure pct00215
증상이 완전히 해결되면, 전체 용량으로 오비누투주맙 또는 리툭시맙 및 폴라투주맙 베도틴을 재개하고 현재 용량으로 베네토클락스를 재개한다.
PML을 암시하는 새로운 발병의 신경학적 징후
Figure pct00216
연구 치료제를 보류할 것.a
Figure pct00217
PML이 의심되는 경우, 신경과 전문의와 상담할 것.
Figure pct00218
PML이 배제된 경우, 전체 용량으로 오비누투주맙 또는 리툭시맙 및 폴라투주맙 베도틴을 재개하고 현재 용량으로 베네토클락스를 재개한다.
Figure pct00219
PML이 확인되면, 연구 치료제를 영구적으로 중단한다.
AST, ALT, 또는 빌리루빈 증가:등급 ≥ 3(또는 간 침범이 있는 환자의 경우 ≥ 10 × ULN)
Figure pct00220
연구 치료제를 보류할 것.a
Figure pct00221
등급 ≤ 1로 개선되면, 현재 및 후속 주기에 대해 오비누투주맙 또는 리툭시맙 및 폴라투주맙 베도틴을 최대 용량으로 재개하고 베네토클락스를 다음 낮은 용량에서a 재개할 것. 유도 중에 베네토클락스의 원래 용량에서 2회 이하의 용량 감량이 허용된다. 이전에 2회 용량 감량을 한 환자는 영구적으로 중단해야 한다.
Figure pct00222
생명을 위협하는 간 독성에 대한 연구 치료제를 영구적으로 중단한다.
신경독성 4 등급
Figure pct00223
폴라투주맙 베도틴 및 기타 모든 연구 치료제를 영구적으로 중단한다.
2 등급 또는 3 등급
Figure pct00224
연구 치료제를 보류할 것.a
Figure pct00225
21일 이내에 등급 ≤ 1로 개선되면, 하기와 같이 현재 및 후속 주기에 대한 연구 치료를 재개할 것:
- 전체 용량으로 오비누투주맙 또는 리툭시맙을 재개할 것
- 현재 용량에서 베네토클락스를 재개할 것a
- 1.8 mg/kg에서 시작한 환자의 경우, 1.4 mg/kg의 영구적으로 감소된 용량으로 폴라투주맙 베도틴을 재개하고; 1.4 mg/kg에서 시작한 환자의 경우, 폴라투주맙 베도틴을 영구적으로 중단할 것a
탈모, 메스꺼움, 및 구토를 제외한 기타 비혈액학적 독성(즉, 상기에 기재되지 않음) 3 등급 또는 4 등급
 이전에 용량을 감소시키지 않은 환자의 경우:
Figure pct00226
연구 치료제를 보류할 것.a
Figure pct00227
등급 ≤ 1 또는 기준선으로 개선되면, 현재 및 후속 주기에 대해 오비누투주맙 또는 리툭시맙 및 폴라투주맙 베도틴을 최대 용량으로 재개하고 베네토클락스를 다음 낮은 용량에서a 재개할 것.
이전에 용량을 1회 감소시킨 환자의 경우:
4 등급 사례:
Figure pct00228
영구적으로 연구 치료제를 중단할 것.
3 등급 사례:
Figure pct00229
연구 치료제를 보류할 것.a
Figure pct00230
등급 ≤ 1 또는 기준선으로 개선되면, 후속 주기에 대해 오비누투주맙 또는 리툭시맙 및 폴라투주맙 베도틴을 최대 용량으로 재개하고 베네토클락스를 다음 낮은 용량에서a 재개할 것. 유도하는 동안 베네토클락스의 원래 용량에서 2회 이하의 용량 수준 감소가 허용된다.
이전에 용량을 2회 감소시킨 환자의 경우:
Figure pct00231
영구적으로 연구 치료제를 중단할 것.
2 등급
Figure pct00232
연구 치료제를 보류할 것.a
Figure pct00233
등급 ≤ 1 또는 기준선으로 개선되면, 오비누투주맙 또는 리툭시맙 및 폴라투주맙 베도틴을 최대 용량으로 재개하고 베네토클락스를 현재 용량에서 재개할 것.
IRR = 주입 관련 반응; PML = 진행성 다초점 백질뇌증; TLS = 종양 용해 증후군; ULN = 상한 정상.
a모든 사례에 대해 치료가 지연되었으며; 용량 조절은 임의의 연구 치료제 성분들과 관련된 것으로 간주되는 사례에만 적용됨. 해당 주기 중에 발생하고 다음 주기 이전에 가라앉는 독성으로 인해 제시된 용량을 수정해서는 안 됨.
유도 중 발생하는 비혈액학적 독성 관리 지침.
(ii) 강화 또는 유지 처리 중 독성
표 12는 강화 또는 유지 치료 중 발생한 독성의 관리 지침을 제공한다.
사례 취해지는 조치
혈액학적 독성:3 또는 4 등급
Figure pct00234
오비누투주맙 또는 리툭시맙 및 베네토클락스를 중단할 것.
Figure pct00235
호중구감소증에 대해 G-CSF를 투여할 것.
Figure pct00236
필요에 따라 적혈구 또는 혈소판을 투여할 것.
Figure pct00237
등급 ≤ 2로 개선되면, 후속 주기에 대해 오비누투주맙 또는 리툭시맙을 최대 용량으로 재개하고 베네토클락스를 다음 낮은 용량에서 재개할 것. 추가 베네토클락스 용량 감소에 적격이지 환자는 영구적으로 중단해야 한다.
Figure pct00238
연구 치료제가 42일을 초과하여 보류되는 경우, 연구 치료제를 영구적으로 중단할 것.
바-혈액학적 독성:등급 ≥ 2
Figure pct00239
오비누투주맙 또는 리툭시맙 및 베네토클락스를 중단할 것.
Figure pct00240
등급 ≤ 1 또는 기준선으로 개선되면, 후속 주기에 대해 오비누투주맙 또는 리툭시맙을 최대 용량으로 재개하고 베네토클락스를 다음 낮은 용량에서 재개할 것. 추가 베네토클락스 용량 감소에 적격이지 환자는 영구적으로 중단해야 한다.
Figure pct00241
연구 치료제가 42일을 초과하여 보류되는 경우, 연구 치료제를 영구적으로 중단할 것.
강화 또는 유지 치료 중 발생한 독성의 관리 지침.
L. 아나필락시스
연구 치료제 주입 동안 아나필락시스 반응이 의심되는 경우, 하기의 절차가 실시된다:
Figure pct00242
연구 치료제 주입을 중단한다.
Figure pct00243
연구 치료제의 전신 흡수를 늦추기 위해 주사 부위 근위부에 지혈대를 적용한다. 사지의 동맥 흐름을 방해하지 않는다.
Figure pct00244
적절한 기도를 유지한다.
Figure pct00245
환자 상태에 따라 필요하고 담당 의사의 지시에 따라 글루코코르티코이드, 항히스타민제, 에피네프린, 또는 기타 약물을 투여한다.
Figure pct00246
환자를 계속 관찰하고 관찰 내용을 기록한다.
IV. FL 용량 증량 단계의 결과
FL 용량 증량 단계에 대한 표본 크기 추정은 6개의 가능한 용량 수준이 있는 3+3 증량 규칙을 기반으로 하므로, RP2D를 설정하기 위해 21~36명의 환자를 포함해야 한다. 안전성 평가는 코호트별로 기술적으로 요약되었다. 1차 안전성 및 유효성 군에는 조합의 임의의 구성요소를 1회 이상 투여받는 모든 환자가 포함된다.
A. 환자 특성
33명의 FL 환자가 본 연구에 등록되었다. 모든 환자는 안전성 및 유효성 평가 대상 모집단에 포함되었다.
환자 인구통계 및 기준선 특성은 표 13에 나타내었다. 소포 림프종 국제 예후 지수 점수l-Cιligny)에 따르면, 환자는 대부분 앤아버 3~4기(69.7%) 질병이 있었고, 9, 11 및 13명의 환자는 각각 저, 중, 고위험 질병이 있었다(Solal-Cιligny et al, 2004). 8명의 환자(24.2%)는 초기 림프종 치료 후 24개월 이내에 질병의 진행을 경험하였다. FL 환자에서, 초기 치료 후 24개월 이내에 질병의 진행은 열등한 생존과 관련된 잘 확립된 예후 인자이다(Casulo et al, 2015). 선행 항 림프종 치료의 중앙값 수는 3개(범위, 1개 내지 7개)였다. 전반적으로, 환자의 60.6%는 마지막 림프종 요법에 불응성인 질병이 있었고, 48.5%는 리툭시맙에 불응성이었다.
특성 총(N=33)
평균 연령(범위), 세 60.2 (36-76)
성별, n (%)
남성 21 (63.6)
여성 12 (36.4)
ECOG PS, n (%)
0 21 (63.6)
1 12 (36.4)
조직학 등급, n (%)
1 7 (21.2)
2 21 (63.6)
3a 5 (15.2)
골수 침범, n (%) 12 (36.4)
앤 아버 병기, n (%)
1-2 10 (30.3)
3-4 23 (69.7)
FLIPI 점수*, n (%)
0-1 9 (27.3)
2 11 (33.3)
3-5 13 (39.4)
선행 치료의 중앙값 수(범위) 3 (1-7)
거대 종양(≥7 cm), n (%) 6 (18.2)
임의 라인의 항-CD20에 불응성, n (%)† 18 (54.5)
최종 선행 요법에 불응성, n (%)†† 16 (48.5)
POD24, n (%) 8 (24.2)
*FLIPI 점수는 하기의 위험 요소 각각에 대해 1점을 부여하는 점수 체계를 기반으로 낮은(0 또는 1), 중간(2), 높은(3~5) 위험을 나타낸다: 연령 60세 초과, 앤 아버 3기 또는 4기 질병, 헤모글로빈 수치 12 g/dL 미만, 침범된 결절 부위가 4개 초과, 및 젖산 탈수소효소 수치가 정상 상한치 초과.
†임의의 선행 라인의 치료에서 항-CD20 제제를 이용한 요법 6개월 이내 반응, 진행, 또는 재발이 없는 것으로 정의됨.
††마지막 항 림프종 치료 종료일로부터 6개월 이내에 반응, 진행 또는 재발이 없는 것으로 정의됨.
ECOG PS = 동부 종양학 협력 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 수행능력 평가 점수; FLIPI = 소포 림프종 국제 예후 지수; POD24 = 초기 림프종 치료를 완료한 후 24개월 이내에 질병의 진행.
환자 인구 통게 및 기저선 특성들
B. 안전성
연구 전반에 걸쳐 실험실 평가 및 이상 반응(AE)을 평가했으며, 주기 1의 1일, 8일, 15일, 주기 2~6의 1일, 및 유지 치료 기간 동안 매월 전체 혈구 수를 측정하였다. AE는 규제 활동을 위한 의학 사전(Medical Dictionary for Regulatory Activities)의 최신 버전을 사용하여 코딩되었으며 국립 암 연구소의 이상 반응에 대한 공통 용어 기준(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), 버전 4.0에 따라 등급이 매겼다.
제1 오비누투주맙 주입 전에 예비투약이 필수였으며 코르티코스테로이드, 항히스타민제, 및 진통제/해열제가 포함되었다. 모든 환자는 제1 베네토클락스 투여 72시간 전부터 수분 공급 및 요산 감소제(예컨대, 알로퓨리놀)의 경구 투여를 포함한 종양 용해 증후군(TLS)에 대한 예방이 실시되었다. 재조합 요산염 산화효소(라스부리카제)의 사용이 또한 허용되었다. TLS(높은 종양 부하 또는 순환 림프종 세포) 위험이 높은 것으로 간주되는 환자는 베네토클락스의 초기 용량 동안 보다 집중적인 예방 및 모니터링을 위해 입원이 필요하였다. 지원 조치가 허용되었다.
DLT 기간은 첫 번째 주기로 정의되었으며 질병 진행 또는 다른 명확하게 확인된 원인에 기인하지 않은 연구 치료와 관련하여 조사자가 평가한 사례를 포함하였다. DLT는 다음 치료의 시작 시 14일을 초과한 지연을 초래한 임의의 등급의 임의의 AE를 포함하였다. 혈액학적 DLT는 38°C 초과의 지속적인 발열(5일을 초과하여 지속) 또는 문서화된 감염이 있는 3~4 등급의 호중구 감소증, 유의한 출혈을 초래한 3/4 등급의 혈소판 감소증, 또는 7일을 초과하여 지속되는 4 등급의 호중구감소증 또는 혈소판 감소증으로 정의되었다. 비혈액학적 DLT는 하기의 예외를 제외하고는 연구 치료에 기인한 3등급 이상의 비혈액학적 AE로 정의되었다: 3/4 등급의 주입 관련 반응; 72시간 이내에 치료에 반응한 3 등급의 설사; 예비투약 없이 발생하고 72시간 이내에 적절한 치료에 반응한 3 등급의 메스꺼움 또는 구토; 7일 이내에 2 등급 이하로 해소된 3 등급의 피로; 임상 TLS의 징후가 없는 3 등급의 실험실 TLS; 무증상이고 임상적으로 유의하지 않은 것으로 간주되는 3 등급의 실험실 이상; 7일 이내에 해결되고 간 손상의 임상 징후 또는 증상을 포함하지 않는 알라닌 또는 아스파르테이트 트랜스아미나제의 3 등급 상승. Hy의 법칙에 따른 약물 유발 간 손상도 DLT로 간주되었다. 3~4 등급의 혈구 감소증에 대해서는 용량 지연 또는 용량 감소가 의무화되었다.
코호트 1의 2명의 환자(폴라투주맙 베도틴 1.4 mg/kg 및 베네토클락스 400 mg)는 DLT를 경험하였다: 하나의 3 등급의 실험실 종양 용해 증후군(TLS) 및 하나의 3 등급의 아스파르테이트 트랜스아미나제/알라닌 트랜스아미나제의 상승. 두 경우 모두 임상적 후유증을 나타내지 않았으며, 두 환자 모두 지지 요법과 모든 연구 약물의 일시적 중단으로 회복되었다. 추가적으로, 두 환자 모두 모든 치료를 다시 시작하고 유도 요법을 완료할 수 있었다. 이러한 사례의 예측 가능성 및 가역성을 기반으로, 무증상 실험실 TLS 및 간 기능 검사를 정상 상한의 최대 8배까지 증가시켜 7일 이내에 해결되도록 DLT 기준을 수정하였다. 코호트 1a는 1.4 mg/kg의 폴라투주맙 베도틴 및 200 mg의 더 낮은 용량의 베네토클락스를 포함하도록 추가되었다.
코호트 1a 정리 후, 추가로 3명의 환자가 코호트 1에 등록되었고; 이 코호트에서는 DLT가 보고되지 않았다. 이 후, 코호트 4(폴라투주맙 베도틴 1.8 mg/kg 및 베네토클락스 600 mg)의 한 환자가 호중구 감소성 패혈증의 DLT를 경험하였지만, 이 환자는 최근에 연구 시작 전에 혈관 접근 및 화학요법 투여를 위한 비정상적인 경간 라인 배치를 겪었으며, 이는 임상 표현을 혼란스럽게 하였다.
코호트 4는 DLT를 경험하지 않은 환자 3명을 추가로 포함하도록 확장되었다. 따라서, 코호트 4가 정리되고, 코호트 6이 개방되었다. 상기 용량 수준에서 내약성을 확인하기 위해 추가로 3명의 환자가 코호트 6에 등록되었다. 베네토클락스와 조합된 폴라투주맙 베도틴의 최대 허용 용량(MTD)에 도달하지 않았으며 상기 조합의 RP2D는 고정 용량의 오비누투주맙 1,000 mg을 사용하여 폴라투주맙 베도틴 1.8 mg/kg 및 베네토클락스 800 mg으로 확인되었다.
설사, 메스꺼움, 및 혈소판 감소증(호중구 감소증 및 혈소판 감소증을 포함)은 중복되는 독성으로 인해 예상되는 단일 제제 또는 이중 요법에서보다 더 높은 빈도로 보고되었다(표 14 참조). 이러한 이상 반응은 의학적 개입 및 용량 중단으로 적절하게 관리되었다.
코호트 코호토 1a 코호트 1 코호트 2 코호트 3 코호트 4 코호트 6 총합
폴라 용량 1.4 mg/kg 1.4 mg/kg 1.8 mg/kg 1.4 mg/kg 1.8 mg/kg 1.8 mg/kg
베네토클락스 용량 200 mg 400 mg
 400 mg
 600 mg
 600 mg
 800 mg
오비누투주맙 용량 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg
N 3 7 3 3 9 8 33
호중구 감소증 1 (33.3) 2 (28.6) 1 (33.3) 1 (33.3) 4 (44.4) 5 (62.5) 14 (42.4)
혈소판 감소증 0 1 (14.3) 2 (66.7) 0 0 4 (50.0) 7 (21.2)
감염(SOC)* 1 (14.3) 1 (33.3) 1 (33.3) 0 1 (11.1) 3 (37.5) 7 (21.2)
빈혈 0 1 (14.3) 1 (33.3) 0 0 1 (12.5) 3 (9.1)
AST 증가 0 2 (28.6) 0 0 0 0 2 (6.1)
발열 호중구 감소증 0 0 0 0 0 2 (25.0) 2 (6.1)
IRR 0 1 (14.3) 1 (33.3) 0 0 0 2 (6.1)
*감염은 기관계 대분류(System Organ Class)로 보고되었으며, 봉와직염, 클로스트리디움 디피실리 대장염, 만성 폐쇄성 기도 질환의 감염성 악화, 폐 감염, 호중구감소성 패혈증, 폐렴, 슈도모나스 감염, 리노바이러스 감염, 부비동염, 및 요로 감염이 포함되었다.
AST = 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제; IRR = 주입 관련 반응; 폴라 = 폴라투주맙 베도틴.
2명 이상의 환자에서 발생한 3~4 등급의 이상반응(n(%)).
표 15에 나타난 바와 같이, 모든 33명의 환자(100%)는 적어도 하나의 이상 반응(AE)을 경험하였다. 모든 코호트의 치료 기간 중앙값은 11.37개월(범위 0.2~26.0개월)이었다. 가장 흔한 모든 등급의 AE는 설사(63.6%), 피로(45.5%), 및 호중구 감소증(45.5%)이었다. 3~4 등급의 이상반응은 21명의 환자(63.6%)에서 보고되었으며, 주로 호중구 감소증(42.4%), 혈소판 감소증(21.2%), 빈혈(9.1%), 및 발열성 호중구 감소증(6.1%)을 포함한 혈구감소증이었다. 클로스트리듐 디피실리 대장염 및 폐렴 각각 2건을 포함하여 7명의 환자가 3~4 등급의 감염을 경험하였다. 총 11명의 환자(33.3%)가 중대한 AE(SAE)를 경험하였다. 보고된 SAE의 가장 흔한 유형은 치료를 위해 입원이 필요한 감염이었다(6명의 환자, 18.2%).
AE로 인한 사망은 보고되지 않았다.
코호트 코호트 1a 코호트 1 코호트 2 코호트 3 코호트 4 코호트 6 총합
폴라 용량 1.4 mg/kg 1.4 mg/kg 1.8 mg/kg 1.4 mg/kg 1.8 mg/kg 1.8 mg/kg
베네토클락스 용량 200 mg 400 mg
 400 mg
 600 mg
 600 mg
 800 mg
오비누투주맙 용량 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg
N 3 7 3 3 9 8 33
1개 이상의 AE가 있는 환자 3 (100) 7 (100) 3 (100) 3 (100) 9 (100) 8 (100) 33 (100)
설사 2 (66.7) 3 (42.9) 3 (100) 2 (66.7) 5 (55.6) 6 (75.0) 21 (63.6)
피로 2 (66.7) 5 (71.4) 2 (66.7) 1 (33.3) 2 (22.2) 3 (37.5) 15 (45.5)
호중구 감소증 1 (33.3) 2 (28.6) 2 (66.7) 1 (33.3) 4 (44.4) 5 (62.5) 15 (45.5)
메스꺼움 1 (33.3) 2 (28.6) 2 (66.7) 1 (33.3) 2 (22.2) 4 (50.0) 12 (36.4)
기침 1 (33.3) 3 (42.9) 1 (33.3) 1 (33.3) 1 (11.1) 4 (50.0) 11 (33.3)
IRR 0 3 (42.9) 2 (66.7) 0 4 (44.4) 1 (12.5) 10 (30.3)
혈소판 감소증 0 2 (28.6) 2 (66.7) 0 2 (22.2) 4 (50.0) 10 (30.3)
구토 0 2 (28.6) 2 (66.7) 1 (33.3) 1 (11.1) 3 (37.5) 9 (27.3)
ALT 증가 1 (33.3) 3 (42.9) 0 2 (66.7) 1 (11.1) 1 (12.5) 8 (24.2)
URI 0 3 (42.9) 2 (66.7) 2 (66.7) 0 1 (12.5) 8 (24.2)
열병 0 1 (14.3) 0 0 1 (11.1) 4 (50.0) 6 (18.2)
관절통 0 2 (28.6) 1 (33.3) 0 1 (11.1) 1 (12.5) 5 (15.2)
AST 증가 0 2 (28.6) 0 2 (66.7) 0 1 (12.5) 5 (15.2)
저칼륨혈증 0 2 (28.6) 1 (33.3) 0 0 2 (25) 5 (15.2)
불면증 1 (33.3) 2 (28.6) 1 (33.3) 0 0 1 (12.5) 5 (15.2)
LDH 증가 2 (66.7) 1 (14.3) 0 1 (33.3) 0 1 (12.5) 5 (15.2)
UTI 0 1 (14.3) 1 (33.3) 0 2 (22.2) 1 (12.5) 5 (15.2)
복통 0 1 (14.3) 1 (33.3) 0 0 2 (25.0) 4 (12.1)
상부 복통 0 0 0 1 (33.3) 3 (33.3) 0 4 (12.1)
탈모증 1 (33.3) 1 (14.3) 0 0 1 (11.1) 1 (12.5) 4 (12.1)
빈혈 0 1 (14.3) 1 (33.3) 0 0 2 (25.0) 4 (12.1)
오한 1 (33.3) 2 (28.6) 1 (33.3) 0 0 0 4 (12.1)
변비 0 2 (28.6) 0 0 0 2 (25.0) 4 (12.1)
구강 건조 0 0 0 0 1 (11.1) 3 (37.5) 4 (12.1)
GERD 0 0 1 (33.3) 1 (33.3) 1 (11.1) 1 (12.5) 4 (12.1)
근골격계 통증 1 (33.3) 1 (14.3) 1 (33.3) 0 0 1 (12.5) 4 (12.1)
발진 1 (33.3) 0 0 0 2 (22.2) 1 (12.5) 4 (12.1)
부비동염 0 0 1 (33.3) 1 (33.3) 1 (11.1) 1 (12.5) 4 (12.1)
ALT = 알라닌 아미노전이효소; GERD = 위식도 역류 질환; IRR = 주입 관련 반응; LDH = 젖산 탈수소효소; 폴라 = 폴라투주맙 베도틴; URI = 상부 호흡기 감염; UTI = 요로 감염.
10% 이상의 환자에서 발생하는 모든 등급의 이상 반응(n(%)).
표 16에서 나타낸 바와 같이, 코호트 1의 한 환자는 베네토클락스의 첫 번째 투여 후 1일의 주기 1에서 임상적 후유증 없이 실험실 TLS가 발병하였다. 추가 TLS 사례는 보고되지 않았다. 11명의 환자(33%)가 1 등급 또는 2 등급의 말초 신경병증을 경험하였다. 중증도가 2 등급 초과인 말초 신경병증은 그 어떤 환자에게서도 관찰되지 않았다. 발병률은 모든 코호트 및 폴라투주맙 베도틴 용량 수준에서 유사하였다. 코호트 6의 한 환자는 2 등급의 말초 신경병증으로 인해 5 주기의 유도 후 폴라투주맙 베도틴 1.8 mg/kg에서 1.4 mg/kg으로 용량 감소가 필요하였다.
코호트 코호토 1a 코호트 1 코호트 2 코호트 3 코호트 4 코호트 6 총합
폴라 용량 1.4 mg/kg 1.4 mg/kg 1.8 mg/kg 1.4 mg/kg 1.8 mg/kg 1.8 mg/kg
베네토클락스 용량 200 mg 400 mg
 400 mg
 600 mg
 600 mg
 800 mg
오비누투주맙 용량 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg
N 3 7 3 3 9 8 33
말초 신경증 SMQ-w 0 3 (42.9) 2 (66.7) 1 (33.3) 3 (33.3) 2 (25) 11 (33.3)
종양 용해 증후군 1 (14.3) 0 0 0 0 0 1 (3.0)
SMQ-w = 규제 활동을 위한 표준화된 의학 사전 Query-w; 폴라 = 폴라투주맙 베도틴.
선별된 이상 반응(n(%)).
전반적으로, 이러한 결과는 폴라투주맙 베도틴, 오비누투주맙, 및 베네토클락스의 조합이 허용 가능한 안전성 프로파일을 가짐을 보여주었다. 병용 치료는 대부분의 환자에서 내약성이 우수했으며, 전체 3~4 등급의 AE율은 64%이었다. 혈구 감소증은 가장 흔한 304 등급의 AE이었고 용량 조절, 지연, 및 지지 요법으로 관리할 수 있었다.
C. 유효성
위치 방출 단층 촬영/컴퓨터 단층 촬영(PET/CT) 스캔은 조사자 및 독립적인 검토 위원회에 의해 평가되었다. 치료에 대한 반응은 수정된 루가노(Lugano) 2014 기준을 사용하여 결정되었다. PET/CT 기반 반응을 사용하여 CR을 지정하려면 기준선에서 골수 침범이 있는 환자의 형태학에 따라 정상적인 골수가 필요하였다. 형태학적으로 불확실한 경우, 면역조직화학은 음성이었다. 추가적으로, PET/CT 기반 PR을 지정하려면 PR에 대한 PET/CT 기반 반응 기준 외에 CR 또는 PR에 대한 CT 기반 반응 기준을 충족해야 했다.
임상 평가 및 영상화에 의한 반응 평가는 주기 3 이전과 EOI에서 발생하였다. PET/CT 스캔은 선별검사 및 EOI에서 의무적이었지만, 진단 CT는 주기 3의 평가에서 사용할 수 있다. 유지 치료 기간 동안, 임상 평가는 2개월마다 이루어졌으며, 진단 CT 영상 연구는 12, 18, 24개월에 반복되었다. 환자가 EOI에서 PET 스캔이 양성이면, 12월에 PET를 반복해야 했고, 그렇지 않으면 12월, 18월 및 24월 반응 평가에 대해 진단 CT 스캔이 허용되었다. 치료 종료 후, 임상 평가는 진행성 질환 또는 연구가 끝날 때까지 3개월마다 이루어졌으며, CT 스캔은 2년 동안 임상적으로 표시된 대로 6개월마다 실시되었다.
33명의 환자가 유효성 평가 대상 모집단에 포함되었다. 반응은 양전자 방출 단층 촬영/컴퓨터 단층 촬영(PET/CT) 스캔을 사용한 대사 반응을 기반으로 수정된 루가노(Lugano) 기준을 사용하여 평가되었다.
추적관찰 기간 중앙값은 17.74개월(5.7~39개월 범위)이었다.
표 17에 나타낸 바와 같이, 유효성 평가 모집단에 대한 전체 반응률은 75.8%였으며, 환자의 57.6%가 완전 반응(CR)을 달성하였다. 확인된 RP2D 용량 조합으로 치료된 코호트 6의 환자 8명의 전체 반응률은 100%였으며, 모두 EOI의 PET/CT 스캔에서 CR을 달성하였다.
코호트 코호트 1a 코호트 1 코호트 2 코호트 3 코호트 4 코호트 6 총합
폴라 용량 1.4 mg/kg 1.4 mg/kg 1.8 mg/kg 1.4 mg/kg 1.8 mg/kg 1.8 mg/kg
베네토클락스 용량 200 mg 400 mg
 400 mg
 600 mg
 600 mg
 800 mg
오비누투주맙 용량 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg
N 3 7 3 3 9 8 33
ORR 3 (100.0) 4 (57.1) 2 (66.7) 2 (66.7) 6 (66.7) 8 (100.0) 25 (75.8)
CR 2 (66.7) 2 (28.6) 1 (33.3) 1 (33.3) 5 (55.6) 8 (100.0) 19 (57.6)
PR 1 (33.3) 2 (28.6) 1 (33.3) 1 (33.3) 1 (11.1) 0 6 (18.2)
SD 0 2 (28.6) 0 1 (33.3)* 2 (22.2)* 0 5 (15.2)
PD 0 1 (14.3) 0 0 0 0 1 (3.0)
NE/누락 0 0 1 (33.3) 0 1 (11.1) 0 2 (6.1)
*코호트 3의 환자 1명 및 코호트 4의 환자 1명은 수정된 루가노 정의에 따른 SD의 CT 반응으로 인해 PMR에서 NMR로 하향 조절되었다.
MRI = 자기 공명 영상; NE = 평가 불가능; NMR = 대사 반응 없음; ORR = 객관적인 응답률; PD = 진행성 질병; 폴라 = 폴라투주맙 베도틴; PMR = 부분 대사 반응; PR = 부분 반응; SD = 안정 질환.
수정된 루가노 기준에 따라 EOI(6주기의 치료 후)에서 조사자가 평가한 임상 반응률.
EOI에서 CR을 달성한 코호트 1의 환자의 대표적인 PET/CT 이미지가 도 5a에 나타내었고, 유도 치료 후 질병 부담이 현저히 감소함을 알 수 있다. 구체적으로, 유도 치료 종료 시(오른쪽 패널), 초기 선별검사(왼쪽 패널)에 비해 경부, 겨드랑이, 종격동 및 복부 림프절에서 유의한 신호 감소가 있었다.
도 5b는 코호트에 의해 분리된, 소포 림프종 환자의 유도 종료 시 시점과 기준선으로부터 수직 직경의 합(SPD)의 퍼센트 변화로서 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔에 의해 결정된 응답을 나타낸다. 이러한 결과는 대다수의 환자가 기준선에서 종양 크기의 50% 초과의 감소를 달성했음을 보여주었다.
D. 논의
본 실시예에 기재된 연구는 재발성/불응성 FL 환자에서 폴라투주맙 베도틴 및 베네토클락스를 항-CD20 항체 오비누투주맙을 조합한 최초의 임상 연구이다. 1b상 용량 조사 연구에서 베네토클락스 800 mg 및 오비누투주맙 1,000 mg과 병용한 폴라투주맙 베도틴의 RP2D가 1.8 mg/kg으로 확인되었다. 이 삼중 조합은 대부분의 환자에서 내약성이 우수했으며, 허용 가능한 안전성 프로파일을 보였다. 단일 제제의 중복되는 독성으로 인해, 가장 유의한 안전성 결과는 베네토클락스 용량이 증가함에 따라 호중구 감소증 및 혈소판 감소증의 비율이 높아지는 경향이 있는 혈소판 감소증이었다. 하지만, 이 삼중 조합(폴라-G-베네)의 구성 요소는 서로 간에 및 NHL에서 사용되는 일반적인 화학요법 약물과 최소한으로 중복되는 용량 제한 독성이 있다. 베네토클락스 및 오비누투주맙과 병용한 폴라투주맙 베도틴의 골수 억제 효과는 과립구 집락 자극 인자(G-CSF) 예방, 지지 요법, 용량 조절 또는 지연으로 관리할 수 있었다.
폴라투주맙 베도틴 + 베네토클락스 및 오비누투주맙 삼중 조합에 대한 우수한 반응률은 대부분의 환자가 마지막 치료에 불응성인 재발성/불응성 FL 환자에서 과도하게 사전 치료된 환자에서 관찰되었다. 이러한 결과는 ROMULUS(폴라투주맙 베도틴 + 오비누투주맙/리툭시맙) 또는 CONTRALTO(베네토클락스 + 리툭시맙)와 같은 이중 조합을 평가하는 연구에서 보여진 과거 응답률과 유리하게 비교되었다(Morschhauser et al. 재발성 또는 불응성 비호지킨 림프종 환자에서 폴라투주맙 베도틴 또는 피나투주맙 베도틴과 리툭시맙: 2상 무작위화 연구의 최종 결과(ROMULUS). Lancet Haematol. 2019 May;6(5):e254-e265; Zinzani et al. 재발성/불응성(R/R) 소포 림프종(FL)이 있는 환자(pts)에서 베네토클락스(베네) + 리툭시맙(R) 또는 베네 + 벤다무스틴(B) + R 무작위 배정 대 B + R의 유효성 및 안전성: II상 CONTRALTO 연구의 최종 분석. Blood 2018;132(Suppl 1):1614; Phillips et al. 재발성 또는 불응성 비호지킨 림프종 환자를 위한 폴라투주맙 베도틴과 오비누투주맙의 병용: Ib/II상 연구의 예비 안전성 및 임상 활성. Blood 2016;128:1), 이는 재발성/불응성 FL 환자에서 CR 비율이 각각 33% 및 17%이었다.
특히, 폴라투주맙 1.8 mg/kg 및 베네토클락스 800 mg(코호트 6)을 투여받은 환자에서 단 2회의 치료 주기 후 초기 CR/부분 반응(PR) 비율(87.5%)에 대한 경향은 주목할 만하고 낮은 용량의 코호트에서 관찰된 반응 동역학과 구별된다. 이는 유도 종료 시 코호트 6의 환자에 대해 100% CR 비율로 해석되었다.
V. FL 확장 단계의 결과
FL 확장 단계의 중간 분석이 실시되었다. 분석에는 FL 용량 증량 단계(Ib상) 및 확장 단계(II상)에 포함된 71명의 환자가 포함되었다.
A. 환자 특성
환자 연령 중앙값은 63세(범위: 36-78세)였다. 환자의 55%가 남성이었다. 환자의 49%는 소포 림프종 국제 예후 지수(FLIPI)가 3~5이었다. 환자의 73%는 2개 이상의 선행 치료 라인을 받았다. 환자의 52%가 마지막 치료에 불응성이었다. 환자의 16%는 거대 종양(≥7 cm)을 가지고 있었다.
B. 안전성
초기 용량 증량 단계 후, 폴라투주맙 베도틴 1.8 mg/kg + 베네토클락스 800 mg의 조합이 1000 mg의 오비누투주맙과 병용한 확장을 위한 RP2D로서 선택되었다.
용량 증량 및 확장 단계의 환자에서 가장 흔한 모든 등급의 비혈액학적 이상 반응(AE)은 감염, 설사, 메스꺼움, 및 피로였다. 3/4 등급의 이상 반응은 환자의 59%에서 보고되었으며, 가장 흔하게는: 호중구 감소증(31%), 혈소판 감소증(18%), 감염(13%), 및 빈혈(6%)이었다. 말초 신경병증(PN)은 환자의 41%에서 보고되었으며, 모두 1등급 또는 2등급이었다. 4명의 환자는 폴라투주맙 베도틴의 용량 감소가 필요했고 2명의 환자는 말초 신경병증으로 인해 폴라투주맙 베도틴을 중단하였다. 베네토클락스 용량 감소 또는 중단으로 이어지는 AE는 각각 환자의 30% 및 47%에서 발생했으며, 가장 흔한 원인은 혈구 감소증이었다.
이러한 결과는 폴라투주맙 베도틴, 오비누투주맙, 및 베네토클락스의 조합이 허용 가능한 안전성 프로파일을 가짐을 보여주었다.
C. 유효성
FL 확장 단계에서 15명의 유효성 평가 대상 환자에 대한 현재 입수 가능한 데이터는 독립적인 검토 위원회가 평가한 수정된 루가노 2014 기준 응답률 87% 및 CR 비율 60%를 보여주었다. 14명의 환자가 유지 치료를 계속한다. 유효성 평가 대상 모집단에서 추적 관찰 기간의 중앙값은 7.4개월로서, 무진행 생존의 중앙값에 도달하지 못하였다. RP2D에서 치료된 유효성 평가 대상 모집단에 대한 유도 종료 시(EOI) 반응의 요약이 표 18에 제공된다.
유도 종료시 반응, n(%) 수정된 루가노 기준
INV IRC
객관적 반응률 14 (93) 13 (87)
CR 9 (60) 9 (60)
PR 5 (33) 4 (27)
SD 1 (7) 2 (13)
PD 0 0
누락/평가불가 0 0
수정된 루가노 기준은 PET-CR을 확인하기 위해 음성 골수 생검을 필요로 하였고, PET-PR은 CT-PR 기준을 충족할 필요가 있었다.
유도 종료 시의 반응(유효성 평가 대상 모집단; 권장 II상 용량; N = 15).
결과에 따르면, 폴라-G-베네에 대한 유도 종료 시 반응률은 입수가능한 R/R FL 치료제들과 비교하여 CR 율이 높으므로 유망하다.
실시예 2: 재발성 또는 불응성 소포 림프종(FL)에서 항-CD20 항체(오비누투주맙) 및 Bcl-2 억제제(베네토클락스)와 병용한 항-CD79b 면역접합체(폴라투주맙 베도틴)의 Ib/II상 연구의 중간 분석.
본 실시예는 재발성 또는 불응성 소포 림프종(R/R FL) 환자에서 폴라투주맙 베도틴(폴라) 및 베네토클락스(V)와 병용한 오비누투주맙(G)의 안전성 및 유효성을 평가하는 실시예 1에 기재된 Ib/II상 연구의 안전성 및 유효성 결과의 중간 분석를 기재한다.
A. 환자 특성
총 71명의 R/R FL 환자가 본 실시예에 기재된 중간 분석에 포함되었다. 도 6에 도시된 바와 같이, 71명의 환자 모두가 안전성 평가 대상 모집단에 포함되었고, 이 중 33명은 본 연구의 용량 증량 단계에 등록되었으며, 38명은 본 연구의 확장 단계에 등록되었다. 본 연구의 용량 확장 단계에서 유도 치료를 완료한 15명의 환자가 유효성 평가 대상 모집단에 포함되었다.
안전성 평가 대상 모집단의 환자에 대한 기준선 환자 인구 통계 및 질병 특성의 요약이 표 19에 제공된다.
연구 등록 시의 특성, n (%) N=71
연령 중앙값, 년 (범위) 63 (36-78)
남성 39 (55)
ECOG PS 0~1 69 (97)
앤 아버 III/IV기 58 (82)
거대 종양 (≥7cm) 11 (16)
골수 침범 28 (39)
FLIPI 고 ≥3 35 (49)
선행 치료 라인의 수*
1
2
≥3
19 (27)
21 (30)
31 (44)
선행 라인의 중앙값 수(범위) 2 (1-8)
최종 선행 요법에 불응성† 37 (52)
임의 라인의 항-CD20에 불응성‡ 35 (50)
1차 치료의 POD24 19 (27)
FLIPI = 소포 림프종 국제 예후 지수; ECOG PS = 동부 종양학 협력 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 수행능력 평가 점수; POD24 = 진단 후 24개월 이내에 FL의 진행; *선행 화학요법 라인; †마지막 항림프종 요법 종료일로부터 6개월 이내에 반응이 없거나 진행 또는 재발이 없는 것으로 정의됨; ‡임의의 선행 치료 라인에서 항-CD20 제제로 치료 후 6개월 이내에 반응이 없거나 진행 또는 재발이 없는 것으로 정의됨; 화학면역요법으로 항림프종 치료를 시작한 후 24개월 이내에 질병의 진행으로서 정의됨.
기준선 특성.
B. 안전성
71명의 환자 모두가 안전성 평가 대상 모집단에 포함되었고, 이 중 33명은 본 연구의 용량 증량 단계에 등록되었으며, 38명은 본 연구의 확장 단계에 등록되었다(도 6). 안전성 평가 대상 모집단에 대한 추적관찰 기간의 중앙값은 8.11개월이었다(범위: 0.3~42.2). 안전성 평가 대상 모집단의 71명의 환자 모두는 적어도 하나의 이상 반응을 경험하였다. 가장 흔한 AE는 설사(49%), 메스꺼움(39%), 및 피로(35%)였다. 3 등급 또는 4 등급의 AE는 42명의 환자(59%)가 경험했으며, 17명의 환자(24%)가 심각한 AE를 경험하였다. 가장 흔한 3 등급 또는 4 등급의 AE는 호중구 감소증(35%), 혈소판 감소증(30%), 및 감염(13%)이었다. 발열성 호중구 감소증이 2명의 환자(3%)에서 보고되었다. 말초 신경병증은 29명의 환자(41%)에서 발생하였고; 모든 경우는 1 등급 또는 2 등급이었다. 이상반응은 10명의 환자(14%)에서 치료 중단, 38명의 환자(54%)에서 연구 약물의 지연 또는 중단, 23명의 환자(32%)에서 연구 약물의 용량 감소로 이어졌다. 5 등급의 AE는 보고되지 않았다. 20% 이상의 환자에서 발생하는 가장 흔한 AE의 요약은 표 20에 제시된다.
선호 용어별 이상 반응 안전성 평가 대상 모집단(N=71)
모든 등급, n (%) 3 등급 또는 4 등급, n (%)
혈액 및 림프계 장애
호중구 감소증 25 (35) 22 (31)
혈소판 감소증 21 (30) 13 (18)
빈혈 10 (14) 4 (6)
비혈액학적 사례
감염(기관계 대분류별) 39 (55) 9 (13)
설사 35 (49) 1 (1)
메스꺼움 28 (39) 3 (4)
피로 25 (35) 1 (1)
주입 관련 반응 20 (28) 2 (3)
기침 18 (25) 0
구토 17 (24) 2 (3)
말초 신경병증* 29 (41) 0
두통 15 (21) 0
*말초 신경병증의 표준 MedDRA 쿼리에는: 말초 신경병증, 감각 이상, 말초 운동 신경병증, 및 말초 감각 신경병증이 포함되었다.
20% 초과의 환자에서 발생하는 이상 반응.
C. 유효성
유효성 평가 대상 모집단은 본 연구의 용량 확장 단계에서 유도 치료를 완료한 15명의 환자를 포함하였다(도 6). 유효성 평가 대상 모집단에 대한 추적관찰 기간의 중앙값은 7.43개월이었다(범위: 5.6~8.3). 표 21에 나타난 바와 같이, 유도 종료 시 13명의 환자(87%)가 완전 반응 또는 부분 반응(수정된 루가노 2014 기준을 사용하여 IRC 평가)을 달성했으며, 9명의 환자(60%)가 완전 반응을 달성하였다.
유효성 평가 대상 모집단 (N=15)
수정된 루가노 2014* 루가노 2014
EOI 반응, n (%) INV IRC INV IRC
객관적 반응 14 (93) 13 (87) 14 (93) 14 (93)
완전 반응(CR) 9 (60) 9 (60)† 9 (60) 11 (73)
부분 반응(PR) 5 (33) 4 (27) 5 (33) 3 (20)
안정 질환(SD) 1 (7) 2 (13)‡ 1 (7) 1 (7)
질병 진행(PD) 0 0 0 0
*수정된 루가노 2014 기준은 PET-CR을 확인하기 위해 음성 골수 생검을 필요로 하고, PET-PR은 CT-PR 기준을 충족할 필요가 있다.
†IRC에 의한 2명의 환자에서 골수 생검 누락으로 인해 CR이 PR로 하향 조절되었다.
‡IRC에 의한 1명의 환자에서 IRC에 의한 CT-SD + PET-PMR로 인해 PR이 SD로 하향 조절되었다.
Cheson et al, 2014에 따른 루가노 2014 기준. INV = 조사자; IRC = 독립 검토 위원회; PMR = 부분 대사 반응; EOI = 유도 종료.
유효성 결과의 요약.
유효성 평가 대상 모집단에서 반응까지의 시간 및 반응 지속 기간(조사자에 의해 평가됨)은 도 7에 제공된다. 유효성 평가 대상 모집단에서 14명의 환자가 치료를 여전히 받고 있다.
D. 논의
본 실시예에 기재된 안전성 결과는 폴라-G-베네 조합이 내약성을 갖고 R/R FL 환자에서 개별 연구 약물의 공지된 프로파일과 일치하는 안전성 프로파일을 가짐을 보여주었다. 또한, 이상 반응은 지지 요법으로 관리할 수 있었다. 본 실시예에 기재된 유효성 결과는 폴라-G-베네 조합이 유도 종료 시 환자의 87%가 반응하고 환자의 60%가 완전한 반응을 달성함을 보여주었다.
실시예 3: 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종에서 항-CD20 항체(리툭시맙) 및 Bcl-2 억제제(베네토클락스)와 병용한 항-CD79b 면역접합체(폴라투주맙 베도틴)의 Ib/II상 연구의 1차 분석.
본 실시예는 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종(R/R DLBCL) 환자에서 폴라투주맙 베도틴(폴라) 및 베네토클락스(V; 베네)와 병용한 리툭시맙(R)의 안전성 및 유효성을 평가하는 실시예 1에 기재된 Ib/II상 연구의 1차 분석을 기재한다.
I. 연구 개요
실시예 1에 상세하게 기재된 바와 같이, 본 연구는 선행 항-CD20 화학면역요법 요법을 1회 이상 받았고 조직학적으로 문서화된 CD20+ 세포 및 적어도 하나의 2차원적 측정 가능한 병변의 가장 긴 치수가 1.5 cm 이상인 R/R DLBCL 환자에 대한 공개, 다기관 연구였다.
폴라-R-베네 조합에 대한 권장 II상 용량(RP2D)은 초기에 3+3 용량 증량 단계에서 정의된 다음, II상으로 확장되었다. 확장 코호트의 환자들은 하기와 같은 6회의 21일 주기로: 주기 1~6의 1일 차에 투여된 1.8 mg/kg 용량의 정맥내(IV) 폴라; 800 mg 용량의 매일 경구로 투여되는 베네토클락스; 및 주기 1~6의 1일 차에 375 mg/m2의 용량으로 IV 투여된 리툭시맙으로 유도 요법을 받았다 응답자는 8개월 동안 강화 요법을 받았다(2개월마다 1일 차에 베네토클락스 800 mg 및 리툭시맙 375 mg/m2).
1차 안전성 목표는 리툭시맙과 병용 투여 시 폴라 및 베네의 RP2D를 결정하고 폴라-R-베네 조합의 안전성 및 내약성을 평가하는 것이었다.
1차 유효성 평가변수는 수정된 루가노 2014 반응 기준을 사용하여 양전자 방출 단층촬영 컴퓨터 단층촬영(PET-CT) 스캔을 기반으로 독립 검토 위원회(IRC)에서 결정한 바와 같이 유도 종료 시 완전 반응(CR)이었다. 2차 목표는 조사자(INV)가 결정한 최상의 전체 반응(BOR) 및 EOI에서의 CR 비율을 포함하였다. 탐색 목표는 INV
평가 무진행 생존(PFS), 전체 생존(OS), 및 바이오마커 분석을 포함하였다.
II. 1차 유효성 및 안전성 분석
A. 환자 특성
본 실시예에 기재된 1차 분석 시 연구 집단의 개요가 도 8에 제공된다. Ib/II상 모집단의 57명의 환자가 등록되어 적어도 하나의 연구 약물을 받았다. 추적관찰 기간 중앙값은 7.0개월이었다(범위 0.2~30.4). 안전성 평가 대상 환자의 연령 중앙값은 65세이었다. 환자의 49%는 남성이었고, 환자의 84%는 앤 아버 III~IV기의 질병을 가지고 있었다. 환자의 54%는 국제 예후 지수 점수가 3 이상이었다. 선행 치료 라인의 중앙값은 3이었고, 환자의 83%는 마지막 요법 라인에 불응성이었다. 환자의 65%가 원발성 불응성 질병을 가지고 있었다. 기저선 환자 특성의 요약은 표 22에 제공된다.
특성 폴라-G-베네
안전성 평가 대상 모집단
(N=57) 		폴라-G-베네
유효성 평가 대상 모집단
(N=48)
연령, 중앙값(범위) 65 (31-88) 65 (43-88)
남성, n (%) 28 (49) 25 (52)
ECOG PS, n (%)0-1
2
51 (89)
6 (11)
N/A
4 (8)
앤 아버 III/IV기, n (%) 48 (84) 42 (88)
등록 시 IPI 3-5, n (%) 31 (54) 27 (56)
골수 침범, n (%) 4 (7) N/A
거대 종양 (≥7cm), n (%) 18 (32) 해당 없음
외부 결절성 질병, n (%) 36 (63) 해당 없음
선행 요법의 라인 - 중앙값(범위) 1
2
≥3		 3(1-7)
13 (23%)
15 (26%)
29 (51%)		 3 (1-7)
10 (21)
14 (29)
24 (50)
불응성, n (%)최종 선행 요법*
1차 불응성**
47 (83)
37 (65)
32 (67)
39 (81)
선행 자가 골수 이식, n (%) 12 (21) 10 (21)
선행 CAR-T 요법 2 (4) 2 (4)

*마지막 선행 항 림프종 요법 종료일로부터 6개월 이내에 반응, 진행 또는 재발이 없는 것으로서 정의됨.
**제1 항 림프종 요법 종료일로부터 6개월 이내에 반응, 진행 또는 재발이 없는 것으로서 정의됨.
ECOG PS = 동부 종양학 협력 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 수행능력 평가 점수; IPI = 국제 예후 지수. N/A = 해당 없음.
기저선 환자 특성.
전반적으로, 기준선 환자 특성은 본 연구에 포함된 환자가 고도로 사전 치료되었고 기준선에서 불응성임을 보여주었다.
B. 안전성
용량 제한 독성은 I상 환자에서 관찰되지 않았다. 따라서, 최대 용량 수준을 권장 II상 용량(RP2D)으로 선택되었다.
2명의 환자를 제외한 모든 환자는 적어도 하나의 이상 반응(AE)을 경험하였다. 21명의 환자(37%)는 중대한 AE를 보였고, 45명의 환자(79%)는 3~4 등급의 AE를 보였다. 가장 흔한 3~4등급의 이상반응은 호중구 감소증(30명, 53%), 감염(9명, 16%), 및 빈혈(6명, 11%)이었다.
임의의 연구 약물의 용량 감소 또는 중단으로 이어지는 AE는 각각 10명의 환자(18%) 및 35명의 환자(61%)에서 발생하였다. 대부분의 용량 변경은 베네토클락스 투여에 변경이었다. 7명의 환자(12%)는 임의의 연구 약물(폴라[n=5]; 베네[n=7]; R[n=6])의 중단으로 이어진 AE를 가졌다.
하나의 5 등급의 AE가 보고되었다(폐렴). 하지만, 환자가 질병 진행 후 새로운 항림프종 요법을 받았기 때문에 연구 치료제와 관련된 것으로 간주되지 않았다.
10% 이상의 환자에서 발생한 이상반응, 3~4 등급의 이상 반응, 및 중대한 이상 반응에 대한 개요가 표 23에 제공된다.
안전성 평가 가능 N=57
모든 등급 3~4 등급 SAE
총합 55 (97)1 45 (79) 21 (37)
혈액학적 AE
호중구 감소증 30 (53) 30 (53) 3 (5)
빈혈 13 (23) 6 (11) 1 (2)
혈소판 감소증 7 (12) 4 (7) 0
비혈액학적 AE
감염 및 감염증2 26 (46) 9 (16) 6 (11)
설사 26 (46) 3 (5) 2 (4)
메스꺼움 21 (37) 0 0
구토 17 (30) 0 0
피로 15 (26) 0 0
말초 신경병증3 13 (23) 0 0
열병 13 (23) 2 (4) 2 (4)
식욕 감소 13 (23) 0 0
기침 12 (21) 0 0
저칼륨혈증 11 (19) 3 (5) 0
변비 10 (18) 1 (2) 1 (2)
체중 감소 7 (12) 0 0
저마그네슘혈증 6 (11) 0 0
호흡 곤란 6 (11) 2 (4) 1 (2)
가려움증 6 (11) 0 0
주입 관련 반응 6 (11) 0 0
1 5 등급의 AE: 진행성 질병 후 폐렴에 대한 1건의 5 등급 AE 및 연구 약물과 관련이 없는 것으로 간주되는 새로운 항림프종 치료(CAR-T 세포 요법)가 발생하였다.
2 감염은 기관계 대분류 용어로 표시함; 기타 모든 AE들은 ‘선호 용어’로 보고됨.
3 말초 신경병증 표준 MedDRA 쿼리는 말초 운동 신경병증, 말초 감각 신경병증, 말초 신경병증, 감각 이상, 감각 저하, 및 신경통을 포함하였음.
SAE = 중대한 이상 반응.
10% 이상의 환자, 3~4등급 AE 및 SAE에서 발생한 이상 반응.
표 23에 나타낸 바와 같이, 대부분의 이상 반응은 위장관계 또는 혈액 및 림프계 관련 이상 반응이었다. 독성은 주로 혈액학, 위장관계, 및 감염이었고, 감염은 대부분 저등급이었다.
3~4 등급의 이상반응은 호중구 감소증, 빈혈, 혈소판 감소증, 발열성 호중구 감소증, 백혈구 감소, 감염, 저칼륨혈증, 및 설사를 포함하였다. 선호 용어로 보고된 5% 이상의 환자에서 발생한 3~4 등급의 이상 반응에 대한 개요가 도 9에 제공된다. G-CSF(필그라스팀)는 유도 단계 동안 36명의 환자(63%) 및 강화 단계 동안 2명의 환자(4%)에게 투여되었다. 유도 단계 동안 4명의 환자(7%)에게 혈소판 수혈을 실시하였다. 강화 동안 혈소판 수혈을 받은 환자는 없었다.
모니터링할 이상 반응 및 특별 관심 이상 반응(AESI)에 대한 요약이 표 23a에 제공된다. 관찰된 독성은 지지 요법 및 투여 중단 또는 감량으로 관리할 수 있었다. 말초 신경병증의 발병률이 낮았고, 발생한 사건은 낮은 등급이었다. 발열성 호중구 감소증 및 3~4등급의 감염 사례는 거의 없었다.
Figure pct00247
C. 유효성
추적관찰 기간 중앙값은 7.1 개월이었다(0.2-16.9). 1차 유효성 평가 대상 모집단(n=48)에서, EOI에서 IRC 평가 수정된 루가노 CR 비율은 29%였고 EOI에서 INV 평가 CR 비율은 31%이었다. 1차 유효성 결과의 요약은 표 24에 제공된다.
결과 폴라-G-베네
(N=48)
완전 반응 (IRC)*, n (%) 14 (29)
완전 반응 (INV), n (%) 15 (31)
객관적 반응 (IRC), n (%) 14 (29)
객관적 반응 (INV), n (%) 20 (42)
부분 반응 (IRC), n (%) 0
부분 반응 (INV), n (%) 5 (10)
안정 질환 (IRC), n (%) 5 (10)
안정 질환 (INV), n (%) 0
질병 진행 (IRC), n (%) 12 (25)
질병 진행 (INV), n (%) 23 (48)
누락/평가 불가능 (IRC), n (%) 17 (35)
누락/평가 불가능 (INV), n (%) 5 (10)
*1차 유효성 평가변수 INV = 조사자; IRC = 독립 검토 위원회. 수정된 루가노 기준에 따라 보고된 반응.
EOI(PET/CT 반응)에서의 1차 유효성 결과.
INV 평가 최고 전체 반응(BOR) 비율은 65%이었다. INV 평가 전체 생존 중앙값은 11.0개월(95% CI: 6.7, 평가 불가능)이었다. INV 평가 유효성 결과의 요약은 표 25에 제공된다.
결과 폴라-G-베네
(N=48)
BOR**, n (%)
완전 반응
부분 반응 		31 (65)
18 (38)
13 (27)
DOR 중앙값, 월(95% CI) 5.8 (3.4) 6.7).
PFS 중앙값, 월(95% CI) 4.4 (3.0) 7.1).
OS 중앙값, 월(95% CI) 11.0 (6.7, NE)
**연구 중 CR 또는 부분 반응의 최상의 반응으로서 정의됨; 종합 결과를 기준으로: 수정된 루가노 > 루가노 PET-CT > 루가노 CT 단독.
BOR = 최고 전체 반응; CI = 신뢰 구간; DOR = 응답 기간; OS = 전체 생존; PFS = 무진행 생존; NE = 평가 불가능.
조사자 평가 유효성 결과 요약.
도 10은 유효성 평가 대상 모집단에서 관찰된 반응까지의 시간 및 INV 평가된 반응의 지속 기간을 도시한 스윔레인(swimlane) 플롯을 제공한다. INV 평가 반응 기간의 중앙값은 5.8개월이었다(95% 신뢰 구간[CI]: 3.4, 6.7).
도 11에 도시된 바와 같이, INV 평가 PFS 중앙값은 4.4개월이었고(95% CI: 3.0, 7.1), 6개월의 PFS는 42.2%이었다(CI: 27.6, 56.9).
도 12에 도시된 바와 같이, 대부분의 환자는 조사자에 의해 평가된 EOI에서 직경의 곱(SPD)의 합에서 50% 초과의 감소를 달성하였다.
유효성 결과는 기원 세포(COO) 및 Bcl-2 및 Myc 발현을 포함한 기타 바이오마커 하위군을 기반으로 분석하였다. COO(활성화된 B 세포/배중심 B 세포)는 나노스트링(NanoString) 분석을 사용하여 결정하였다. Bcl-2 단백질 발현은 항 Bcl-2(124) 마우스 단일클론 항체를 사용하여 면역조직화학(IHC)에 의해 평가하였다. Bcl-2 IHC 점수는 양성으로 염색된 종양 세포의 백분율(이전에 정의된 종양 세포의 50% 이상; Morschhauser F, et al., Blood 2020)과 종양 세포 염색의 강도를 통합하였다. Myc 발현은 클론 Y69 에피토믹스 항체를 사용하여 IHC에 의해 평가하였다. 40% 이상의 세포에서 배경 강도 초과의 Myc 핵 염색이 나타나면, 종양을 Myc IHC 양성으로 분류하였다.
표 26에 나타낸 바와 같이, 유효성은 COO 하위군에 걸쳐 일관되었다. 또한, 연구 모집단은 DEL- 환자보다 CR 비율이 더 높은 이중 발현(DEL+) 환자(BCL2+, MYC+)에 대해 강화되었다.
반응(INV) 총합
(N=48) 		나노스티링(NanoString)에 의한 기원 세포(COO) IHC에 의한 BCL2 및 MYC 단백질 발현
GCB
(N=14) 		ABC
(N=12) 		BCL2-
(N=6) 		DEL
(N=20) 		비 DEL (N=10)
최고 ORR, n (%)* 31 (65) 5 (36) 6 (50) 2 (33) 8 (40) 4 (40)
완전 반응 18 (38) 3 (21) 6 (50) 1 (17) 7 (35) 1 (10)
부분 반응 13 (27) 2 (14) 0 (0) 1 (17) 1 (5) 3 (30)
PFS 중앙값, 월
(95% CI)		 4.4
(3.0, 7.1)		 4.4
(4.0, NE)		 5.7
(1.5, NE)		 1.2
(0.8, NE)		 4.6
(4.0, NE)		 2.1
(1.0, NE)
OS 중앙값, 월
(95% CI)		 11.0(6.7, NE) 11.0
(6.9, NE)		 6.7
(5.1, NE)		 6.7
(6.1, NE)		 9.8
(6.6, NE)		 7.2
(6.1, NE)
*종합 결과 기준: 수정된 루가노 > 루가노 PET-CT > 루가노 CT 단독.
ABC = 활성화된 B 세포; BCL2 = B 세포 림프종 2; DEL = 이중 발현 림프종; GCB = 배중심 B 세포; IHC = 면역조직화학; ORR = 객관적 반응률.
바이오마커 분석.
D. 결론
본 실시예에 기재된 안전성 결과는 신규한 폴라-R-베네의 조합이 개별 약물의 공지된 프로파일과 일치하는 안전성 프로파일을 나타낸다는 것을 보여주었다. 특히, 혈액학적 및 위장 독성은 개별 약물의 중첩 독성 프로파일과 일치했으며 지지 요법 및 용량 중단/감소로 관리할 수 있었다. 혈구 감소증은 대부분 호중구 감소증에 의해 유발되었다.
또한, 삼중 조합은 R/R DLBCL 환자의 사전 치료 및 불응성 모집단에서 유망한 유효성 결과를 나타내었다.
실시예 4: 재발성 또는 불응성 소포 림프종(FL)에서 항-CD20 항체(오비누투주맙) 및 Bcl-2 억제제(베네토클락스)와 병용한 항-CD79b 면역접합체(폴라투주맙 베도틴)의 Ib/II상 연구의 1차 분석.
본 실시예는 재발성 또는 불응성 소포 림프종(R/R FL) 환자에서 폴라투주맙 베도틴(폴라) 및 베네토클락스(V)와 병용한 오비누투주맙(G)의 안전성 및 유효성을 평가하는 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 Ib/II상 연구의 안전성 및 유효성 결과의 1차 분석를 기재한다.
I. 방법
실시예 1에 상세히 기재된 바와 같이, 1, 2 또는 3a 등급의 R/R FL을 갖는 환자를 포함하는 환자는 하기와 같이 6 주기 동안 21일마다 유도 치료를 받았다:
Figure pct00248
폴라투주맙 베도틴은 용량 증량 단계 동안 1.4~1.8 mg/kg의 용량으로 1일 차에 정맥내 투여하거나, 권장되는 2상 용량(RP2D)으로 투여한다.
Figure pct00249
오비누투주맙은 주기 1의 1, 8 및 15일 및 주기 2~6의 1일 차에 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여되었다.
Figure pct00250
베네토클락스는 용량 증량 단계 동안 또는 RP2D에서 1~21일 차에 200~800 mg의 용량으로 경구 투여되었다.
유도 종료 시(EOI)에 완전 반응, 부분 반응 또는 안정 질환(CR/PR/SD)을 달성한 환자는 오비누투주맙(매 2개월마다 1일 차에 1000 mg) 및 베네토클락스(매일 200~800 mg)을 8개월 동안 사용하여 24개월 간의 유지 치료를 받았다.
연구의 1차 평가변수는 수정된 루가노 2014 기준을 사용하여 독립 검토 위원회(IRC)에서 평가한 EOI에서의 안전성, 내약성, 및 양전자 방출 단층촬영 컴퓨터 단층촬영(PET-CT)-CR 비율이었다.
연구 설계의 개요는 도 13에 제공된다.
II. 결과
A. 환자 특성
1차 분석에서, 74명의 환자가 연구에 등록되었다. 환자 특성의 요약은 표 27에 제공된다.
특성 값 (N = 74)
연령 중앙값 (범위) 64세 (범위 36~78)
남성, n(%) 42 (57%)
앤 아버 III/IV기, n(%) 64 (86%)
FL 국제 예후 지수 고위험 ≥3, n(%) 41 (55%)
거대 종양 ≥7 cm, % 16%
선행 요법의 라인, 중앙값(범위)1, n(%)
2, n(%)
≥3, n(%)		 2 (1-9)
19 (26%)
20 (27%)
35 (47%)
선행 요법 라인 ≥2, % 74%
최종 선행 요법에 불응성*, n(%) 38 (51%)
임의의 선행 항-CD20 요법에 불응성†, n(%) 41 (55%)
기저선 ECOG PS 2, n(%) 3 (4%)
골수 침범, n (%) 29 (39%)
1차 치료의 POD24 19 (26%)
*마지막 항 림프종 치료 종료일로부터 6개월 이내에 반응, 진행 또는 재발이 없는 것으로 정의됨.
†임의의 선행 라인의 치료에서 항-CD20 제제를 이용한 요법 6개월 이내 반응, 진행, 또는 재발이 없는 것으로 정의됨.
POD24, 화학면역요법제로 1차 항 림프종 치료를 시작한지 24개월 이내 FL 진행.
환자 특성.
1차 주요 모집단의 개요는 도 14에 제공된다.
B. 안전성
모든 환자는 1 이상의 이상 반응(AE)을 보였다. 23명의 환자(31%)는 중대한 AE를 보였고, 54명의 환자(73%)는 3~4 등급의 AE를 보였다. 가장 흔한 3~4 등급의 이상 반응은 호중구 감소증(39%), 혈소판 감소증(19%), 및 감염(16%), 주로 폐렴이었다. 임의의 약물의 치료 중단, 지연/중단 또는 용량 감소로 이어진 AE는 각각 환자의 14명(19%), 50명(68%) 및 28명(38%)에서 발생하였다. 대부분의 용량 감소 또는 중단은 베네토클락스 용량에 대한 변경이었다. 폐렴의 치명적인 AE가 보고되었다. 중대한 AE는 23명의 환자(31%)에서 발생했으며 주로 감염(16%; 폐렴[7%]), 주입 관련 반응[5%], 및 발열성 호중구 감소증[4%])이었다. 새로운 항 림프종 치료(시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손) 후에 발생한 한 가지 치료 관련 5 등급의 AE(폐렴)가 보고되었다. 말초 신경병증은 33명(45%)의 환자에서 보고되었다.
표 28은 환자의 ≥20%에서 발생한 AE의 요약을 제공한다.
AE, n (%) 안전성 평가 가능
(N=74)
모든 등급 3~4 등급
혈액학적 AE
호중구 감소증 31 (42) 29 (39)
혈소판 감소증 23 (31) 14 (19)
비혈액학적 AE
감염* 48 (65) 12 (16)
설사 41 (55) 4 (5)
메스꺼움 35 (47) 3 (4)
말초 신경병증† 33 (45) 0
피로 28 (38) 1 (1)
주입 관련 반응 25 (34) 3 (4)
기침 22 (30) 0
구토 21 (28) 2 (3)
두통 17 (23) 0
변비 16 (22) 0
*기관계 대분류에 의해 보고됨.
†표준화된 MedDRA 쿼리에 따라 보고되었으며 말초 신경병증(23%), 말초 감각 신경병증(10%), 감각 이상(10%), 근육 약화(3%), 신경통(1%), 및 말초 운동 신경병증(1%)을 포함한다.
환자의 20% 이상에서 발생한 AE.
표 29는 모니터링할 AE 및 특별 관심 AE(AESI)에 대한 요약을 제공한다.
안전성 평가 가능
(N=74)
모니터링할 AE, n (%)
말초 신경병증† 모든 등급 33 (45)
2 등급 13 (18)
3 등급 0
용량 감소 발생 4 (5)
AESI, n (%)
종양 용해 증후군 2 (3)
신생물, 양성, 악성, 및 불특정 6 (8)
편평 세포 암종 3 (4)
안내 흑색종 1 (1)
골수이형성 증후군 1 (1)
피부암 1 (1)
*기관계 대분류에 의해 보고됨.
†표준화된 MedDRA 쿼리에 따라 보고되었으며 말초 신경병증(23%), 말초 감각 신경병증(10%), 감각 이상(10%), 근육 약화(3%), 신경통(1%), 및 말초 운동 신경병증(1%)을 포함한다.
모니터링할 AE 및 AESI.
C. 유효성
49명의 환자가 RP2D(폴라 1.8 mg/kg + 베네 800 mg + 오비누투주맙 1000 mg)로 치료를 받았고 유효성을 평가할 수 있었다. IRC에서 평가한 EOI에서의 PET-CR 비율은 57%이었다. 3건의 반응은 골수 생검 누락(n=2) 및 EOI 후 28일을 초과하여 평가된 골수 상태(n=1)로 인해 하향 조절되었다. 2건의 PET-PR 사례가 수정된 루가노 기준에 따라 CT-PR 요건을 충족하지 못하여 IRC에 의해 SD로 하향 조절되었다. 평균 추적 기간은 13.3개월(범위 8.2~19.0)로, 무진행 생존 기간(PFS)의 중앙값에 도달하지 못하였다. EOI에서 IRC가 평가한 전체 반응률은 고위험 질병 특성을 가진 환자들 사이에서 대체로 일관되었다.
유효성 결과의 요약은 표 30에 제공된다.
반응, n (%) 유효성 평가 가능
(N=49)
수정된 루가노 2014* Lugano 2014
IRC INV IRC INV
객관적 반응 35 (71) 38 (78) 37 (76) 38 (78)
완전 반응 28 (57) 28 (57) 31 (63) 28 (57)
부분 반응 7 (14) 10 (20) 6 (10) 10 (20)
안정 질환 8 (16) 6 (12) 6 (12) 6 (12)
질환 진행 4 (8) 3 (6) 4 (8) 3 (6)
누락/평가 불가능 2 (4) 2 (4) 2 (4) 2 (4)
*수정된 루가노는 PET-CR을 확인하기 위해 음성 골수 생검을 필요로 하고, PET-PR은 CT-PR 기준을 충족할 필요가 있다.
CR, 완전 반응; CT, 컴퓨터 단층촬영; EOI, 유도 종료; INV, 조사자 평가; IRC, 독립 검토 위원회 평가; PET, 양전자 방출 단층촬영; PR, 부분 반응.
EOI에서의 반응 (RP2D; N=49).
D. 결론
폴라-G-베네 조합의 안전성 프로파일은 개별 약물의 공지된 프로파일과 일치한다. AE는 지지 요법으로 관리할 수 있었다. 말초 신경병증의 대부분의 감염 및 사례는 EOI에서 낮은 등급 반응률을 보였고, 이러한 R/R FL 환자 집단에서 폴라-G-베네의 사용은 고무적이었다.
SEQUENCE LISTING <110> Genentech, Inc. <120> METHODS OF USING ANTI-CD79B IMMUNOCONJUGATES <130> 14639-20508.40 <140> Not Yet Assigned <141> Concurrently Herewith <150> US 63/120,684 <151> 2020-12-02 <150> US 63/108,806 <151> 2020-11-02 <150> US 63/037,591 <151> 2020-06-10 <150> US 63/024,322 <151> 2020-05-13 <150> US 63/015,447 <151> 2020-04-24 <160> 56 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 179 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Arg Phe Ile Ala Arg Lys Arg Gly Phe Thr Val Lys Met His Cys Tyr 1 5 10 15 Met Asn Ser Ala Ser Gly Asn Val Ser Trp Leu Trp Lys Gln Glu Met 20 25 30 Asp Glu Asn Pro Gln Gln Leu Lys Leu Glu Lys Gly Arg Met Glu Glu 35 40 45 Ser Gln Asn Glu Ser Leu Ala Thr Leu Thr Ile Gln Gly Ile Arg Phe 50 55 60 Glu Asp Asn Gly Ile Tyr Phe Cys Gln Gln Lys Cys Asn Asn Thr Ser 65 70 75 80 Glu Val Tyr Gln Gly Cys Gly Thr Glu Leu Arg Val Met Gly Phe Ser 85 90 95 Thr Leu Ala Gln Leu Lys Gln Arg Asn Thr Leu Lys Asp Gly Ile Ile 100 105 110 Met Ile Gln Thr Leu Leu Ile Ile Leu Phe Ile Ile Val Pro Ile Phe 115 120 125 Leu Leu Leu Asp Lys Asp Asp Ser Lys Ala Gly Met Glu Glu Asp His 130 135 140 Thr Tyr Glu Gly Leu Asp Ile Asp Gln Thr Ala Thr Tyr Glu Asp Ile 145 150 155 160 Val Thr Leu Arg Thr Gly Glu Val Lys Trp Ser Val Gly Glu His Pro 165 170 175 Gly Gln Glu <210> 2 <211> 201 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Ala Arg Ser Glu Asp Arg Tyr Arg Asn Pro Lys Gly Ser Ala Cys Ser 1 5 10 15 Arg Ile Trp Gln Ser Pro Arg Phe Ile Ala Arg Lys Arg Gly Phe Thr 20 25 30 Val Lys Met His Cys Tyr Met Asn Ser Ala Ser Gly Asn Val Ser Trp 35 40 45 Leu Trp Lys Gln Glu Met Asp Glu Asn Pro Gln Gln Leu Lys Leu Glu 50 55 60 Lys Gly Arg Met Glu Glu Ser Gln Asn Glu Ser Leu Ala Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Gln Gly Ile Arg Phe Glu Asp Asn Gly Ile Tyr Phe Cys Gln Gln 85 90 95 Lys Cys Asn Asn Thr Ser Glu Val Tyr Gln Gly Cys Gly Thr Glu Leu 100 105 110 Arg Val Met Gly Phe Ser Thr Leu Ala Gln Leu Lys Gln Arg Asn Thr 115 120 125 Leu Lys Asp Gly Ile Ile Met Ile Gln Thr Leu Leu Ile Ile Leu Phe 130 135 140 Ile Ile Val Pro Ile Phe Leu Leu Leu Asp Lys Asp Asp Ser Lys Ala 145 150 155 160 Gly Met Glu Glu Asp His Thr Tyr Glu Gly Leu Asp Ile Asp Gln Thr 165 170 175 Ala Thr Tyr Glu Asp Ile Val Thr Leu Arg Thr Gly Glu Val Lys Trp 180 185 190 Ser Val Gly Glu His Pro Gly Gln Glu 195 200 <210> 3 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 3 Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys 1 5 10 15 Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Lys Leu 20 25 30 Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp 35 40 45 Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr 50 55 60 Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr Met Gln Leu Thr Ser Leu Thr 65 70 75 80 Ser Val Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly 85 90 95 Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 100 105 110 <210> 4 <211> 103 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 4 Asn Pro Val Thr Leu Gly Thr Ser Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser 1 5 10 15 Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu 20 25 30 Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn 35 40 45 Leu Val Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Ser Ser Gly Ser Gly Thr 50 55 60 Asp Phe Thr Leu Arg Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val 65 70 75 80 Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly 85 90 95 Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 <210> 5 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 5 Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr 1 5 <210> 6 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 6 Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp 1 5 <210> 7 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 7 Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr 1 5 10 <210> 8 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 8 Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr 1 5 10 15 <210> 9 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 9 Gln Met Ser Asn Leu Val Ser 1 5 <210> 10 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 10 Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Tyr Thr 1 5 <210> 11 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 11 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 12 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 12 Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn 85 90 95 Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val 115 <210> 13 <211> 448 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 13 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 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Lys Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn 85 90 95 Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 15 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 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Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 43 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 43 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 44 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 44 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Tyr Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 45 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 45 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 46 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 46 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 47 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 47 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 48 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 48 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 49 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 49 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 50 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 50 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 51 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 51 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Lys Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 52 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 52 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 53 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 53 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 54 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 54 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 55 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 55 Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn 85 90 95 Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val 115 <210> 56 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 56 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Ala Thr Phe Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 210 215 220 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445

Claims (325)

  1. 치료를 필요로 하는 인간의 소포 림프종(FL)을 치료하는 방법으로서:
    (a) 하기의 화학식을 포함하는 면역접합체로서,
    Figure pct00251

    여기서, Ab는 (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고
    여기서 p는 1 내지 8인, 면역접합체,
    (b) 선택적 Bcl-2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및
    (c) 항-CD20 항체
    의 유효량을 상기 인간에게 투여하는 단계를 포함하고,
    여기서 상기 인간은 상기 면역접합체, 상기 선택적 Bcl-2 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 항-CD20 항체의 투여 중 또는 투여 후에 완전 반응(CR)을 달성하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    p는 3 내지 4 또는 2 내지 5인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 (ii) 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴-피이크인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 선택적 Bcl-2 억제제는 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 약 1.8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 800 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-CD20 항체는 리툭시맙인, 방법.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-CD20 항체는 오비누투주맙인, 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 약 1.8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 800 mg의 용량으로 투여되며, 상기 오비누투주맙은 약 1000 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙의 투여 중 또는 투여 후에 상기 인간의 적어도 약 55%, 적어도 약 57%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 완전 반응을 초래하는, 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    상기 완전 반응의 지속 기간은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 또는 그 이상인, 방법.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙의 투여 중 또는 투여 후에 상기 인간의 적어도 약 87%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 초래하는, 방법.
  14. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙의 투여 중 또는 투여 후에 상기 인간의 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 78%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 초래하는, 방법.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간에서 3등급 이상의 말초 신경병증을 발생시키지 않는, 방법.
  16. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간에서 종양용해증후군을 발생시키지 않는, 방법.
  17. 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간의 약 64% 이하에서 3등급 또는 4등급의 이상 반응을 초래하는, 방법.
  18. 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간의 약 59% 이하에서 3등급 또는 4등급의 이상 반응을 초래하는, 방법.
  19. 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간의 약 73% 이하에서 3등급 또는 4등급의 이상 반응을 초래하는, 방법.
  20. 제10항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙은 유도기 중에 투여되고, 선택적으로 상기 유도기는 적어도 6회의 21일 주기를 포함하는, 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    (i) 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 첫 번째 21일 주기의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 오비누투주맙은 첫 번째 21일 주기의 1일, 8일, 및 15일 차 각각에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여되며, 그리고
    (ii) 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째, 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째, 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 오비누투주맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째, 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여되는, 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서,
    상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙은 상기 유도기 중에 순차적으로 투여되는, 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    (i) 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 오비누투주맙 이전에 투여되고, 상기 오비누투주맙은 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크 이전에 투여되며, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 첫 번째 21일 주기의 8일 및 15일 차에 상기 오비누투주맙 이전에 투여되며; 그리고
    (ii) 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 오비누투주맙 이전에 투여되고, 상기 오비누투주맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크 이전에 투여되는, 방법.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간에서 완전 반응을 초래하는, 방법.
  25. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간의 적어도 약 55%, 적어도 약 57%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 완전 반응을 초래하는, 방법.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서,
    상기 완전 반응의 지속 기간은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 또는 그 이상인, 방법.
  27. 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간의 적어도 약 87%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 초래하는, 방법.
  28. 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간의 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 78%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 초래하는, 방법.
  29. 제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 오비누투주맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 유지기 동안 추가로 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 유지기 동안 하루에 한번 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 오비누투주맙은 상기 유지기 동안 두 달에 한번 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여되는, 방법.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 유지기 중 최대 8개월 동안 투여되는, 방법.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서,
    상기 오비누투주맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 두 번째 달의 1일 차에 시작하는 유지기 동안 투여되는, 방법.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 오비누투주맙은 상기 유지기 중 최대 24개월 동안 투여되는, 방법.
  33. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙은 상기 유지기 중에 순차적으로 투여되는, 방법.
  34. 제33항에 있어서,
    상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 유지기 중 2월, 4월, 6월, 8월, 10월, 12월, 14월, 16월, 18월, 20월, 22월, 및 24월 각각의 1일 차에 오비누투주맙 이전에 투여되는, 방법.
  35. 제1항 내지 제3항, 제6항, 또는 제8항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-CD79b 항체는 서열번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
  36. 제1항 내지 제3항, 제6항, 또는 제8항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-CD79b 항체는 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
  37. 제1항 내지 제3항, 제6항, 제8항 내지 제9항, 또는 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 면역접합체는 일라다투주맙 베도틴인, 방법.
  38. 치료를 필요로 하는 인간의 소포 림프종(FL)을 치료하는 방법으로서:
    (a) 하기의 화학식을 포함하는 약 1.8 mg/kg 용량의 면역접합체로서,
    Figure pct00252

    여기서, Ab는 (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고
    여기서 p는 1 내지 8인, 면역접합체,
    (b) 약 800 mg 용량의 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및
    (c) 약 1000 mg 용량의 오비누투주맙
    의 유효량을 상기 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  39. 제38항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙의 투여 중 또는 투여 후에 상기 인간의 적어도 약 55%, 적어도 약 57%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 완전 반응을 초래하는, 방법.
  40. 제39항에 있어서,
    상기 완전 반응의 지속 기간은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 또는 그 이상인, 방법.
  41. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙의 투여 중 또는 투여 후에 상기 인간의 적어도 약 87%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 초래하는, 방법.
  42. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙의 투여 중 또는 투여 후에 상기 인간의 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 78%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 초래하는, 방법.
  43. 제38항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간에서 3등급 이상의 말초 신경병증을 발생시키지 않는, 방법.
  44. 제38항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간에서 종양용해증후군을 발생시키지 않는, 방법.
  45. 제38항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간의 약 64% 이하에서 3등급 또는 4등급의 이상 반응을 초래하는, 방법.
  46. 제38항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간의 약 59% 이하에서 3등급 또는 4등급의 이상 반응을 초래하는, 방법.
  47. 제38항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간의 약 73% 이하에서 3등급 또는 4등급의 이상 반응을 초래하는, 방법.
  48. 제38항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    p는 3 내지 4 또는 2 내지 5인, 방법.
  49. 제38항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 (ii) 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는, 방법.
  50. 제38항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
  51. 제38항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴-피이크인, 방법.
  52. 제51항에 있어서,
    상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙은 유도기 중에 투여되고, 선택적으로 상기 유도기는 적어도 6회의 21일 주기를 포함하는, 방법.
  53. 제52항에 있어서,
    (i) 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 첫 번째 21일 주기의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 오비누투주맙은 첫 번째 21일 주기의 1일, 8일, 및 15일 차 각각에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여되며, 그리고
    (ii) 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 오비누투주맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여되는, 방법.
  54. 제52항 또는 제53항에 있어서,
    상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙은 상기 유도기 중에 순차적으로 투여되는, 방법.
  55. 제54항에 있어서,
    (i) 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 오비누투주맙 이전에 투여되고, 상기 오비누투주맙은 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크 이전에 투여되며, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 첫 번째 21일 주기의 8일 및 15일 차에 상기 오비누투주맙 이전에 투여되며; 그리고
    (ii) 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 오비누투주맙 이전에 투여되고, 상기 오비누투주맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크 이전에 투여되는, 방법.
  56. 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간에서 완전 반응을 초래하는, 방법.
  57. 제52항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간의 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 완전 반응을 초래하는, 방법.
  58. 제56항 또는 제57항에 있어서,
    상기 완전 반응의 지속 기간은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 또는 그 이상인, 방법.
  59. 제52항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간의 적어도 약 87%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 초래하는, 방법.
  60. 제52항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간의 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 78%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 초래하는, 방법.
  61. 제52항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 오비누투주맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 유지기 동안 추가로 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 유지기 동안 하루에 한번 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 오비누투주맙은 상기 유지기 동안 두 달에 한번 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여되는, 방법.
  62. 제61항에 있어서,
    상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 유지기 중 최대 8개월 동안 투여되는, 방법.
  63. 제61항 또는 제62항에 있어서,
    상기 오비누투주맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 두 번째 달의 1일 차에 시작하는 유지기 동안 투여되는, 방법.
  64. 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 오비누투주맙은 상기 유지기 중 최대 24개월 동안 투여되는, 방법.
  65. 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙은 상기 유지기 중에 순차적으로 투여되는, 방법.
  66. 제65항에 있어서,
    상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 유지기 중 2월, 4월, 6월, 8월, 10월, 12월, 14월, 16월, 18월, 20월, 22월, 및 24월 각각의 1일 차에 오비누투주맙 이전에 투여되는, 방법.
  67. 제38항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-CD79b 항체는 서열번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
  68. 제38항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-CD79b 항체는 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
  69. 제38항 내지 제49항 또는 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역접합체는 일라다투주맙 베도틴인, 방법.
  70. 치료를 필요로 하는 인간의 소포 림프종(FL)을 치료하는 방법으로서:
    (a) 하기의 화학식을 포함하는 약 1.8 mg/kg 용량의 면역접합체로서,
    Figure pct00253

    여기서, Ab는 (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고
    여기서 p는 1 내지 8인, 면역접합체,
    (b) 약 800 mg 용량의 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및
    (c) 약 1000 mg 용량의 오비누투주맙
    의 유효량을 상기 인간에게 투여하는 단계를 포함하고,
    여기서 상기 인간은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스, 및 상기 오비누투주맙의 투여 중 또는 투여 후에 완전 반응(CR)을 달성하는, 방법.
  71. 제70항에 있어서,
    p는 3 내지 4 또는 2 내지 5인, 방법.
  72. 제70항 또는 제71항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙의 투여 중 또는 투여 후에 상기 인간의 적어도 약 55%, 적어도 약 57%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 완전 반응을 초래하는, 방법.
  73. 제70항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 완전 반응의 지속 기간은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 또는 그 이상인, 방법.
  74. 제70항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙의 투여 중 또는 투여 후에 상기 인간의 적어도 약 87%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 초래하는, 방법.
  75. 제70항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙의 투여 중 또는 투여 후에 상기 인간의 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 78%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 초래하는, 방법.
  76. 제70항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간에서 3등급 이상의 말초 신경병증을 발생시키지 않는, 방법.
  77. 제70항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간에서 종양용해증후군을 발생시키지 않는, 방법.
  78. 제70항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간의 약 64% 이하에서 3등급 또는 4등급의 이상 반응을 초래하는, 방법.
  79. 제70항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간의 약 59% 이하에서 3등급 또는 4등급의 이상 반응을 초래하는, 방법.
  80. 제70항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간의 약 73% 이하에서 3등급 또는 4등급의 이상 반응을 초래하는, 방법.
  81. 제70항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 (ii) 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는, 방법.
  82. 제70항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
  83. 제70항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴-피이크인, 방법.
  84. 제83항에 있어서,
    상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙은 유도기 중에 투여되고, 선택적으로 상기 유도기는 적어도 6회의 21일 주기를 포함하는, 방법.
  85. 제84항에 있어서,
    (i) 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 첫 번째 21일 주기의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 오비누투주맙은 첫 번째 21일 주기의 1일, 8일, 및 15일 차 각각에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여되며, 그리고
    (ii) 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 오비누투주맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여되는, 방법.
  86. 제84항 또는 제85항에 있어서,
    상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙은 상기 유도기 중에 순차적으로 투여되는, 방법.
  87. 제86항에 있어서,
    (i) 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 오비누투주맙 이전에 투여되고, 상기 오비누투주맙은 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크 이전에 투여되며, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 첫 번째 21일 주기의 8일 및 15일 차에 상기 오비누투주맙 이전에 투여되며; 그리고
    (ii) 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 오비누투주맙 이전에 투여되고, 상기 오비누투주맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크 이전에 투여되는, 방법.
  88. 제84항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간에서 완전 반응을 초래하는, 방법.
  89. 제84항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간의 적어도 약 55%, 적어도 약 57%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 완전 반응을 초래하는, 방법.
  90. 제88항 또는 제89항에 있어서,
    상기 완전 반응의 지속 기간은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 또는 그 이상인, 방법.
  91. 제84항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간의 적어도 약 87%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 초래하는, 방법.
  92. 제84항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간의 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 78%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 초래하는, 방법.
  93. 제84항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 오비누투주맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 유지기 동안 추가로 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 유지기 동안 하루에 한번 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 오비누투주맙은 상기 유지기 동안 두 달에 한번 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여되는, 방법.
  94. 제93항에 있어서,
    상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 유지기 중 최대 8개월 동안 투여되는, 방법.
  95. 제93항 또는 제94항에 있어서,
    상기 오비누투주맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 두 번째 달의 1일 차에 시작하는 유지기 동안 투여되는, 방법.
  96. 제93항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 오비누투주맙은 상기 유지기 중 최대 24개월 동안 투여되는, 방법.
  97. 제93항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙은 상기 유지기 중에 순차적으로 투여되는, 방법.
  98. 제97항에 있어서,
    상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 유지기 중 2월, 4월, 6월, 8월, 10월, 12월, 14월, 16월, 18월, 20월, 22월, 및 24월 각각의 1일 차에 오비누투주맙 이전에 투여되는, 방법.
  99. 제70항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-CD79b 항체는 서열번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
  100. 제70항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-CD79b 항체는 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
  101. 제70항 내지 제81항 또는 제99항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 면역접합체는 일라다투주맙 베도틴인, 방법.
  102. 치료를 필요로 하는 인간의 소포 림프종(FL)을 치료하는 방법으로서,
    유도기 중에
    (a) 약 1.8 mg/kg 용량의 폴라투주맙 베도틴-피이크,
    (b) 약 800 mg 용량의 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및
    (c) 약 1000 mg 용량의 오비누투주맙
    의 유효량을 상기 인간에게 투여하는 단계를 포함하고,
    여기서, 상기 인간은 상기 유도기 중에 또는 이후에 완전 반응을 달성하는, 방법.
  103. 제102항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 유도기 중에 또는 이후에 상기 인간의 적어도 약 55%, 적어도 약 57%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 완전 반응을 초래하는, 방법.
  104. 제102항 또는 제103항에 있어서,
    상기 완전 반응의 지속 기간은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 또는 그 이상인, 방법.
  105. 제102항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 유도기 중에 또는 이후에 상기 인간의 적어도 약 87%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 초래하는, 방법.
  106. 제102항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 유도기 중에 또는 이후에 상기 인간의 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 78%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 초래하는, 방법.
  107. 제102항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간에서 3등급 이상의 말초 신경병증을 발생시키지 않는, 방법.
  108. 제102항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간에서 종양용해증후군을 발생시키지 않는, 방법.
  109. 제102항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간의 약 64% 이하에서 3등급 또는 4등급의 이상 반응을 초래하는, 방법.
  110. 제102항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간의 약 59% 이하에서 3등급 또는 4등급의 이상 반응을 초래하는, 방법.
  111. 제102항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙을 투여하는 것은 상기 인간의 약 73% 이하에서 3등급 또는 4등급의 이상 반응을 초래하는, 방법.
  112. 제102항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유도기는 적어도 6회의 21일 주기를 포함하는, 방법.
  113. 제112항에 있어서,
    (i) 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 첫 번째 21일 주기의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 오비누투주맙은 첫 번째 21일 주기의 1일, 8일, 및 15일 차 각각에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여되며, 그리고
    (ii) 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 오비누투주맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여되는, 방법.
  114. 제102항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙은 상기 유도기 중에 순차적으로 투여되는, 방법.
  115. 제114항에 있어서,
    (i) 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 오비누투주맙 이전에 투여되고, 상기 오비누투주맙은 첫 번째 21일 주기의 1일 차에 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크 이전에 투여되며, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 첫 번째 21일 주기의 8일 및 15일 차에 상기 오비누투주맙 이전에 투여되며; 그리고
    (ii) 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 오비누투주맙 이전에 투여되고, 상기 오비누투주맙은 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크 이전에 투여되는, 방법.
  116. 제112항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 오비누투주맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 유지기 동안 추가로 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 유지기 동안 하루에 한번 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 오비누투주맙은 상기 유지기 동안 두 달에 한번 약 1000 mg의 용량으로 정맥내 투여되는, 방법.
  117. 제116항에 있어서,
    상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 유지기 중 최대 8개월 동안 투여되는, 방법.
  118. 제116항 또는 제117항에 있어서,
    상기 오비누투주맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 두 번째 달의 1일 차에 시작하는 유지기 동안 투여되는, 방법.
  119. 제116항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 오비누투주맙은 상기 유지기 중 최대 24개월 동안 투여되는, 방법.
  120. 제116항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오비누투주맙은 상기 유지기 중에 순차적으로 투여되는, 방법.
  121. 제120항에 있어서,
    상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 유지기 중 2월, 4월, 6월, 8월, 10월, 12월, 14월, 16월, 18월, 20월, 22월, 및 24월 각각의 1일 차에 오비누투주맙 이전에 투여되는, 방법.
  122. 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서,
    종양용해증후군(TLS)에 대한 예방적 치료를 실시하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 종양용해증후군(TLS)에 대한 예방적 치료는 치료 시작 전에 요산 감소제 및/또는 수화 요법을 포함하는, 방법.
  123. 제122항에 있어서,
    상기 수화 요법은 하루에 약 2 내지 약 3리터의 유체를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 유체는 치료 시작 전 약 24시간 내지 약 48시간에 시작하여 투여되는, 방법.
  124. 제123항에 있어서,
    상기 유체는 경구 또는 정맥내 투여되는, 방법.
  125. 제122항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 요산 감소제는 알로푸리놀인, 방법.
  126. 제125항에 있어서,
    상기 알로푸리놀은 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 첫 번째 용량 전 약 72시간에 시작하여 약 300 mg/일의 용량으로 경구 투여되고, 알로푸리놀의 투여는 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 첫 번째 용량의 투여 후 약 3일 내지 약 7일 동안 지속되는, 방법.
  127. 제1항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서,
    호중구감소증의 3등급 또는 4등급의 이상 반응이 발생하는 경우 과립구 집락 자극 인자(G-CSF)를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  128. 제1항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간은 치료의 시작 전에 동부 종양학 협력 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 수행능력 평가 점수가 0, 1, 또는 2인, 방법.
  129. 제1항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 FL은 재발성이거나 또는 FL에 대한 선행 치료에 불응성인, 방법.
  130. 제129항에 있어서,
    FL에 대한 선행 치료는 항-CD20 단일클론 항체를 포함하는 화학면역 요법을 포함하는, 방법.
  131. 제1항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 FL은 CD20 양성으로 조직학적으로 문서화된, 방법.
  132. 제1항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 FL은 플루오로데옥시글루코스(FDG) 친화성(avid) FL인, 방법.
  133. 제1항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 FL은 양전자 방출 단층촬영(PET) 양성 FL인, 방법.
  134. 제1항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간은 치료 전에 적어도 하나의 2차원적으로 측정가능한 병변을 갖고, 여기서 상기 병변은 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔 또는 자기 공명 영상(MRI)에 의해 측정된 이의 최대 치수가 적어도 1.5 센티미터인, 방법.
  135. 제1항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 FL은 3b 등급의 FL이 아닌, 방법.
  136. 제1항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간은 치료 전에 1등급 초과의 말초 신경병증을 갖지 않는, 방법.
  137. 제1항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 FL은 치료 전 1, 2 또는 3a의 조직학적 등급을 가진, 방법.
  138. 제1항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간은 치료 전에 골수 침범이 있는 FL을 가진, 방법.
  139. 제1항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간은 치료 전에 앤아버(Ann Arbor) 1기, 2기, 3기, 또는 4기의 FL을 가진, 방법.
  140. 제1항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간은 치료 전에 소포 림프종 국제 예후 지수(Follicular Lymphoma International Prognostic Index, FLIPI) 점수가 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5인 FL을 가진, 방법.
  141. 제1항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간은 FL에 대한 적어도 하나의 선행 치료를 받은 적이 있는, 방법.
  142. 제1항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간은 치료 전 7 센티미터 초과의 거대 종양을 가진, 방법.
  143. 제1항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 FL은 항-CD20 제제를 포함하는 선행 치료에 대해 불응성인, 방법.
  144. 제1항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 FL은 FL에 대한 제1 치료를 완료한 후 24개월 이내에 진행된, 방법.
  145. 하기의 화학식을 포함하는 면역접합체를 포함하는 키트로서,
    Figure pct00254

    여기서, Ab는 (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고
    여기서 p는 1 내지 8인이고,
    치료를 필요로 하는 소포 림프종(FL)을 가진 인간을 치료하기 위하여 제1항 내지 제144항 중 어느 한 항의 방법에 따라 선택적 Bcl-2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 항-CD20 항체와 병용하여 사용하기 위한, 키트.
  146. 하기의 화학식을 포함하는 면역접합체를 포함하는 키트로서,
    Figure pct00255

    여기서, Ab는 (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고
    여기서 p는 1 내지 8이고,
    치료를 필요로 하는 소포 림프종(FL)을 가진 인간을 치료하기 위하여 제1항 내지 제144항 중 어느 한 항의 방법에 따라 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 오비누투주맙과 병용하여 사용하기 위한, 키트.
  147. 제145항 또는 제146항에 있어서,
    p는 3 내지 4 또는 2 내지 5인, 키트.
  148. 제145항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 (ii) 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는, 키트.
  149. 제145항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 키트.
  150. 치료를 필요로 하는 소포 림프종(FL)을 가진 인간을 치료하기 위하여 제1항 내지 제34항, 제38항 내지 제66항, 제70항 내지 제98항, 또는 제102항 내지 제144항 중 어느 한 항의 방법에 따라 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 오비누투주맙과 병용하여 사용하기 위한 폴라투주맙 베도틴-피이크를 포함하는, 키트.
  151. 치료를 필요로 하는 인간의 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 치료하는 방법으로서,
    (a) 하기의 화학식을 포함하는 면역접합체로서,
    Figure pct00256

    여기서, Ab는 (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고
    여기서 p는 1 내지 8인, 면역접합체,
    (b) 선택적 Bcl-2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및
    (c) 항-CD20 항체
    의 유효량을 상기 인간에게 투여하는 단계를 포함하고,
    여기서 상기 인간은 상기 면역접합체, 상기 선택적 Bcl-2 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 항-CD20 항체의 투여 중 또는 투여 후에 완전 반응(CR)을 달성하는, 방법.
  152. 제151항에 있어서,
    p는 3 내지 4 또는 2 내지 5인, 방법.
  153. 제151항 또는 제152항에 있어서,
    상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 (ii) 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는, 방법.
  154. 제151항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
  155. 제151항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴-피이크인, 방법.
  156. 제151항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 선택적 Bcl-2 억제제는 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  157. 제156항에 있어서,
    상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 약 1.8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 800 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  158. 제151항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-CD20 항체는 리툭시맙인, 방법.
  159. 제158항에 있어서,
    상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 약 1.8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 800 mg의 용량으로 투여되며, 상기 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 용량으로 투여되는, 방법.
  160. 제159항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 중 또는 투여 후에 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 완전 반응을 초래하는, 방법.
  161. 제159항 또는 제160항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 적어도 약 35%, 적어도 약 38%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 100%의 최고의 완전 반응률을 초래하는, 방법.
  162. 제159항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 중 또는 투여 후에 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 42%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 초래하는, 방법.
  163. 제151항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 완전 반응 또는 상기 객관적 반응의 지속 기간은 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 또는 그 이상인, 방법.
  164. 제159항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 중 또는 투여 후에 상기 인간의 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 최고의 전체 반응을 초래하는, 방법.
  165. 제159항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 42%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 100%의 6개월의 무진행 생존율을 초래하는, 방법.
  166. 제159항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 후에 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 또는 그 이상 동안 상기 인간의 무진행 생존을 초래하는, 방법.
  167. 제159항 내지 제166항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 후에 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 또는 그 이상 동안 상기 인간의 생존을 초래하는, 방법.
  168. 제159항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 전의 지름 곱의 합(SPD)과 비교하여 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 99%, 또는 100%의 SPD의 감소를 초래하는, 방법.
  169. 제159항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 인간의 약 40% 이하, 약 37% 이하, 약 35% 이하, 또는 약 30% 이하에서 중대한 이상 반응을 초래하는, 방법.
  170. 제159항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙은 유도기 중에 투여되고, 선택적으로 상기 유도기는 적어도 6회의 21일 주기를 포함하는, 방법.
  171. 제170항에 있어서,
    상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 리툭시맙은 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여되는, 방법.
  172. 제170항 또는 제171항에 있어서,
    상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙은 상기 유도기 중에 순차적으로 투여되는, 방법.
  173. 제172항에 있어서,
    상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 리툭시맙 이전에 투여되고, 상기 리툭시맙은 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크 이전에 투여되는, 방법.
  174. 제170항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간에서 완전 반응을 초래하는, 방법.
  175. 제170항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 이후 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 완전 반응을 초래하는, 방법.
  176. 제170항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 적어도 약 35%, 적어도 약 38%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 100%의 최고의 완전 반응률을 초래하는, 방법.
  177. 제170항 내지 제176항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 이후 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 42%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 초래하는, 방법.
  178. 제174항 내지 제177항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 완전 반응 또는 상기 객관적 반응의 지속 기간은 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 또는 그 이상인, 방법.
  179. 제170항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간의 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 최고의 전체 반응을 초래하는, 방법.
  180. 제170항 내지 제179항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 42%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 100%의 6개월의 무진행 생존율을 초래하는, 방법.
  181. 제170항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 후에 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 또는 그 이상 동안 상기 인간의 무진행 생존을 초래하는, 방법.
  182. 제170항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 후에 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 또는 그 이상 동안 상기 인간의 생존을 초래하는, 방법.
  183. 제170항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 전의 지름 곱의 합(SPD)과 비교하여 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 99%, 또는 100%의 SPD의 감소를 초래하는, 방법.
  184. 제170항 내지 제183항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간의 약 40% 이하, 약 37% 이하, 약 35% 이하, 또는 약 30% 이하에서 중대한 이상 반응을 초래하는, 방법.
  185. 제170항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 리툭시맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 강화기 동안 추가로 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 강화기 동안 하루에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 리툭시맙은 상기 강화기 동안 두 달에 한번 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여되는, 방법.
  186. 제185항에 있어서,
    상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 리툭시맙은 상기 강화기 중 최대 8개월 동안 투여되는, 방법.
  187. 제185항 또는 제186항에 있어서,
    상기 리툭시맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 두 번째 달의 1일 차에 시작하는 강화기 동안 투여되는, 방법.
  188. 제185항 내지 제187항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙은 상기 강화기 중에 순차적으로 투여되는, 방법.
  189. 제188항에 있어서,
    상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 강화기 중 2월, 4월, 6월, 및 8월 각각의 1일 차에 리툭시맙 이전에 투여되는, 방법.
  190. 제151항 내지 제153항, 제156항 및 제158항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-CD79b 항체는 서열번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
  191. 제151항 내지 제153항, 제156항 및 제158항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-CD79b 항체는 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
  192. 제151항 내지 제153항, 제156항, 제158항 및 제190항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 면역접합체는 일라다투주맙 베도틴인, 방법.
  193. 치료를 필요로 하는 인간의 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 치료하는 방법으로서,
    (a) 하기의 화학식을 포함하는 약 1.8 mg/kg 용량의 면역접합체로서,
    Figure pct00257

    여기서, Ab는 (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고
    여기서 p는 1 내지 8인, 면역접합체,
    (b) 약 800 mg 용량의 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및
    (c) 약 375 mg/m2 용량의 리툭시맙
    의 유효량을 상기 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  194. 제193항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 중 또는 투여 후에 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 완전 반응을 초래하는, 방법.
  195. 제193항 또는 제194항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 적어도 약 35%, 적어도 약 38%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 100%의 최고의 완전 반응률을 초래하는, 방법.
  196. 제193항 내지 제195항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 중 또는 투여 후에 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 42%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 초래하는, 방법.
  197. 제194항 내지 제196항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 완전 반응 또는 상기 객관적 반응의 지속 기간은 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 또는 그 이상인, 방법.
  198. 제193항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 중 또는 투여 후에 상기 인간의 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 최고의 전체 반응을 초래하는, 방법.
  199. 제193항 내지 제198항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 42%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 100%의 6개월의 무진행 생존율을 초래하는, 방법.
  200. 제193항 내지 제199항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 후에 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 또는 그 이상 동안 상기 인간의 무진행 생존을 초래하는, 방법.
  201. 제193항 내지 제200항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 후에 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 또는 그 이상 동안 상기 인간의 생존을 초래하는, 방법.
  202. 제193항 내지 제201항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 전의 지름 곱의 합(SPD)과 비교하여 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 99%, 또는 100%의 SPD의 감소를 초래하는, 방법.
  203. 제193항 내지 제202항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 인간의 약 40% 이하, 약 37% 이하, 약 35% 이하, 또는 약 30% 이하에서 중대한 이상 반응을 초래하는, 방법.
  204. 제193항 내지 제203항 중 어느 한 항에 있어서,
    p는 3 내지 4 또는 2 내지 5인, 방법.
  205. 제193항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 (ii) 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는, 방법.
  206. 제193항 내지 제205항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
  207. 제193항 내지 제206항 중 어느 한 항에 있어서,
    면역접합체는 폴라투주맙 베도틴-피이크인, 방법.
  208. 제207항에 있어서,
    상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙은 유도기 중에 투여되고, 선택적으로 상기 유도기는 적어도 6회의 21일 주기를 포함하는, 방법.
  209. 제208항에 있어서,
    상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 리툭시맙은 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여되는, 방법.
  210. 제208항 또는 제209항에 있어서,
    상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙은 상기 유도기 중에 순차적으로 투여되는, 방법.
  211. 제210항에 있어서,
    상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 리툭시맙 이전에 투여되고, 상기 리툭시맙은 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크 이전에 투여되는, 방법.
  212. 제208항 내지 제211항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간에서 완전 반응을 초래하는, 방법.
  213. 제208항 내지 제212항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 이후 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 완전 반응을 초래하는, 방법.
  214. 제208항 내지 제213항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 적어도 약 35%, 적어도 약 38%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 100%의 최고의 완전 반응률을 초래하는, 방법.
  215. 제208항 내지 제214항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 이후 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 42%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 초래하는, 방법.
  216. 제212항 내지 제215항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 완전 반응 또는 상기 객관적 반응의 지속 기간은 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 또는 그 이상인, 방법.
  217. 제208항 내지 제216항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간의 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 최고의 전체 반응을 초래하는, 방법.
  218. 제208항 내지 제217항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 42%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 100%의 6개월의 무진행 생존율을 초래하는, 방법.
  219. 제208항 내지 제218항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 후에 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 또는 그 이상 동안 상기 인간의 무진행 생존을 초래하는, 방법.
  220. 제208항 내지 제219항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 후에 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 또는 그 이상 동안 상기 인간의 생존을 초래하는, 방법.
  221. 제208항 내지 제220항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 전의 지름 곱의 합(SPD)과 비교하여 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 99%, 또는 100%의 SPD의 감소를 초래하는, 방법.
  222. 제208항 내지 제221항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간의 약 40% 이하, 약 37% 이하, 약 35% 이하, 또는 약 30% 이하에서 중대한 이상 반응을 초래하는, 방법.
  223. 제208항 내지 제222항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 리툭시맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 강화기 동안 추가로 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 강화기 동안 하루에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 리툭시맙은 상기 강화기 동안 두 달에 한번 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여되는, 방법.
  224. 제223항에 있어서,
    상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 리툭시맙은 상기 강화기 중 최대 8개월 동안 투여되는, 방법.
  225. 제223항 또는 제224항에 있어서,
    상기 리툭시맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 두 번째 달의 1일 차에 시작하는 강화기 동안 투여되는, 방법.
  226. 제223항 내지 제225항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙은 상기 강화기 중에 순차적으로 투여되는, 방법.
  227. 제226항에 있어서,
    상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 강화기 중 2월, 4월, 6월, 및 8월 각각의 1일 차에 리툭시맙 이전에 투여되는, 방법.
  228. 제193항 내지 제205항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-CD79b 항체는 서열번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
  229. 제193항 내지 제205항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-CD79b 항체는 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
  230. 제193항 내지 제205항 및 제228항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 면역접합체는 일라다투주맙 베도틴인, 방법.
  231. 치료를 필요로 하는 인간의 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 치료하는 방법으로서,
    (a) 하기의 화학식을 포함하는 약 1.8 mg/kg 용량의 면역접합체로서,
    Figure pct00258

    여기서, Ab는 (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고
    여기서 p는 1 내지 8인, 면역접합체,
    (b) 약 800 mg 용량의 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및
    (c) 약 375 mg/m2 용량의 리툭시맙
    의 유효량을 상기 인간에게 투여하는 단계를 포함하고,
    여기서 상기 인간은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스, 및 상기 리툭시맙의 투여 중 또는 투여 후에 완전 반응(CR)을 달성하는, 방법.
  232. 제231항에 있어서,
    p는 3 내지 4 또는 2 내지 5인, 방법.
  233. 제231항 또는 제232항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 중 또는 투여 후에 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 완전 반응을 초래하는, 방법.
  234. 제231항 내지 제233항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 적어도 약 35%, 적어도 약 38%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 100%의 최고의 완전 반응률을 초래하는, 방법.
  235. 제231항 내지 제234항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 중 또는 투여 후에 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 42%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 초래하는, 방법.
  236. 제231항 내지 제235항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 완전 반응 또는 상기 객관적 반응의 지속 기간은 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 또는 그 이상인, 방법.
  237. 제231항 내지 제236항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 중 또는 투여 후에 상기 인간의 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 최고의 전체 반응을 초래하는, 방법.
  238. 제231항 내지 제237항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 42%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 100%의 6개월의 무진행 생존율을 초래하는, 방법.
  239. 제231항 내지 제238항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 후에 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 또는 그 이상 동안 상기 인간의 무진행 생존을 초래하는, 방법.
  240. 제231항 내지 제239항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 후에 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 또는 그 이상 동안 상기 인간의 생존을 초래하는, 방법.
  241. 제231항 내지 제240항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 전의 지름 곱의 합(SPD)과 비교하여 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 99%, 또는 100%의 SPD의 감소를 초래하는, 방법.
  242. 제231항 내지 제241항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 면역접합체, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 인간의 약 40% 이하, 약 37% 이하, 약 35% 이하, 또는 약 30% 이하에서 중대한 이상 반응을 초래하는, 방법.
  243. 제231항 내지 제242항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 (ii) 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는, 방법.
  244. 제231항 내지 제243항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
  245. 제231항 내지 제244항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴-피이크인, 방법.
  246. 제245항에 있어서,
    상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙은 유도기 중에 투여되고, 선택적으로 상기 유도기는 적어도 6회의 21일 주기를 포함하는, 방법.
  247. 제246항에 있어서,
    상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 리툭시맙은 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여되는, 방법.
  248. 제246항 또는 제247항에 있어서,
    상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙은 상기 유도기 중에 순차적으로 투여되는, 방법.
  249. 제248항에 있어서,
    상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 리툭시맙 이전에 투여되고, 상기 리툭시맙은 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크 이전에 투여되는, 방법.
  250. 제246항 내지 제249항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간에서 완전 반응을 초래하는, 방법.
  251. 제246항 내지 제250항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 이후 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 완전 반응을 초래하는, 방법.
  252. 제246항 내지 제251항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 적어도 약 35%, 적어도 약 38%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 100%의 최고의 완전 반응률을 초래하는, 방법.
  253. 제246항 내지 제252항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 이후 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 42%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 초래하는, 방법.
  254. 제250항 내지 제253항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 완전 반응 또는 상기 객관적 반응의 지속 기간은 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 또는 그 이상인, 방법.
  255. 제246항 내지 제254항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간의 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 최고의 전체 반응을 초래하는, 방법.
  256. 제246항 또는 제255항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 42%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 100%의 6개월의 무진행 생존율을 초래하는, 방법.
  257. 제246항 내지 제256항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 후에 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 또는 그 이상 동안 상기 인간의 무진행 생존을 초래하는, 방법.
  258. 제246항 내지 제257항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 후에 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 또는 그 이상 동안 상기 인간의 생존을 초래하는, 방법.
  259. 제246항 내지 제258항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 전의 지름 곱의 합(SPD)과 비교하여 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 99%, 또는 100%의 SPD의 감소를 초래하는, 방법.
  260. 제246항 내지 제259항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 6회의 21일 주기 후에 상기 인간의 약 40% 이하, 약 37% 이하, 약 35% 이하, 또는 약 30% 이하에서 중대한 이상 반응을 초래하는, 방법.
  261. 제246항 내지 제260항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 리툭시맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 강화기 동안 추가로 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 강화기 동안 하루에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 리툭시맙은 상기 강화기 동안 두 달에 한번 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여되는, 방법.
  262. 제261항에 있어서,
    상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 리툭시맙은 상기 강화기 중 최대 8개월 동안 투여되는, 방법.
  263. 제261항 또는 제262항에 있어서,
    상기 리툭시맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 두 번째 달의 1일 차에 시작하는 강화기 동안 투여되는, 방법.
  264. 제261항 내지 제263항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙은 상기 강화기 중에 순차적으로 투여되는, 방법.
  265. 제264항에 있어서,
    상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 강화기 중 2월, 4월, 6월, 및 8월 각각의 1일 차에 리툭시맙 이전에 투여되는, 방법.
  266. 제231항 내지 제243항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-CD79b 항체는 서열번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
  267. 제231항 내지 제243항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-CD79b 항체는 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
  268. 제231항 내지 제243항 및 제266항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 면역접합체는 일라다투주맙 베도틴인, 방법.
  269. 치료를 필요로 하는 인간의 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 치료하는 방법으로서,
    유도기 중에
    (a) 약 1.8 mg/kg 용량의 폴라투주맙 베도틴-피이크,
    (b) 약 800 mg 용량의 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및
    (c) 약 375 mg/m2 용량의 리툭시맙
    의 유효량을 상기 인간에게 투여하는 단계를 포함하고,
    여기서, 상기 인간은 상기 유도기 중에 또는 이후에 완전 반응을 달성하는, 방법.
  270. 제269항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 유도기 중에 또는 이후에 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 완전 반응을 초래하는, 방법.
  271. 제269항 또는 제270항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 적어도 약 35%, 적어도 약 38%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 100%의 최고의 완전 반응률을 초래하는, 방법.
  272. 제269항 내지 제271항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 유도기 중에 또는 이후에 상기 인간의 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 42%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 객관적 반응을 초래하는, 방법.
  273. 제269항 내지 제272항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 완전 반응 또는 상기 객관적 반응의 지속 기간은 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 또는 그 이상인, 방법.
  274. 제269항 내지 제273항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 유도기 중에 또는 이후에 상기 인간의 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 100%에서 최고의 전체 반응을 초래하는, 방법.
  275. 제269항 내지 제274항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 적어도 약 25%, 적어도 약 27%, 적어도 약 29%, 적어도 약 31%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 42%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 100%의 6개월의 무진행 생존율을 초래하는, 방법.
  276. 제269항 내지 제275항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 후에 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 또는 그 이상 동안 상기 인간의 무진행 생존을 초래하는, 방법.
  277. 제269항 내지 제276항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 후에 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 또는 그 이상 동안 상기 인간의 생존을 초래하는, 방법.
  278. 제269항 내지 제277항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙의 투여 전의 지름 곱의 합(SPD)과 비교하여 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 99%, 또는 100%의 SPD의 감소를 초래하는, 방법.
  279. 제269항 내지 제278항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 인간에게 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙을 투여하는 것은 상기 인간의 약 40% 이하, 약 37% 이하, 약 35% 이하, 또는 약 30% 이하에서 중대한 이상 반응을 초래하는, 방법.
  280. 제269항 내지 제279항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유도기는 적어도 6회의 21일 주기를 포함하는, 방법.
  281. 제280항에 있어서,
    상기 폴라투주맙 베도틴-피이크는 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1~21일 차 각각에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 리툭시맙은 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여되는, 방법.
  282. 제269항 내지 제281항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴라투주맙 베도틴-피이크, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙은 상기 유도기 중에 순차적으로 투여되는, 방법.
  283. 제282항에 있어서,
    상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 리툭시맙 이전에 투여되고, 상기 리툭시맙은 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 21일 주기 각각의 1일 차에 상기 폴라투주맙 베도틴-피이크 이전에 투여되는, 방법.
  284. 제280항 내지 제283항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 리툭시맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 강화기 동안 추가로 투여되고, 상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 강화기 동안 하루에 약 800 mg의 용량으로 경구 투여되며, 상기 리툭시맙은 상기 강화기 동안 두 달에 한번 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여되는, 방법.
  285. 제284항에 있어서,
    상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 리툭시맙은 상기 강화기 중 최대 8개월 동안 투여되는, 방법.
  286. 제284항 또는 제285항에 있어서,
    상기 리툭시맙은 상기 유도기의 여섯 번째 21일 주기 이후 두 번째 달의 1일 차에 시작하는 강화기 동안 투여되는, 방법.
  287. 제284항 내지 제286항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 리툭시맙은 상기 강화기 중에 순차적으로 투여되는, 방법.
  288. 제287항에 있어서,
    상기 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 강화기 중 2월, 4월, 6월, 및 8월 각각의 1일 차에 리툭시맙 이전에 투여되는, 방법.
  289. 제151항 내지 제288항 중 어느 한 항에 있어서,
    종양용해증후군(TLS)에 대한 예방적 치료를 실시하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 종양용해증후군(TLS)에 대한 예방적 치료는 치료 시작 전에 요산 감소제 및/또는 수화 요법을 포함하는, 방법.
  290. 제289항에 있어서,
    상기 수화 요법은 하루에 약 2 내지 약 3리터의 유체를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 유체는 치료 시작 전 약 24시간 내지 약 48시간에 시작하여 투여되는, 방법.
  291. 제290항에 있어서,
    상기 유체는 경구 또는 정맥내 투여되는, 방법.
  292. 제289항 내지 제291항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 요산 감소제는 알로푸리놀인, 방법.
  293. 제292항에 있어서,
    상기 알로푸리놀은 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 첫 번째 용량 전 약 72시간에 시작하여 약 300 mg/일의 용량으로 경구 투여되고, 알로푸리놀의 투여는 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 첫 번째 용량의 투여 후 약 3일 내지 약 7일 동안 지속되는, 방법.
  294. 제151항 내지 제293항 중 어느 한 항에 있어서,
    호중구감소증의 3등급 또는 4등급의 이상 반응이 발생하는 경우 과립구 집락 자극 인자(G-CSF)를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  295. 제151항 내지 제294항 중 어느 한 항에 있어서,
    혈소판감소증의 3등급 또는 4등급의 이상 반응이 발생하는 경우 혈소판 수혈을 실시하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  296. 제151항 내지 제295항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간은 치료의 시작 전에 동부 종양학 협력 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 수행능력 평가 점수가 0, 1, 또는 2인, 방법.
  297. 제151항 내지 제296항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 DLBCL은 재발성이거나 또는 DLBCL에 대한 선행 치료에 불응성인, 방법.
  298. 제297항에 있어서,
    DLBCL에 대한 선행 치료는 항-CD20 단일클론 항체를 포함하는 화학면역 요법을 포함하는, 방법.
  299. 제151항 내지 제298항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 DLBCL은 CD20 양성으로 조직학적으로 문서화된, 방법.
  300. 제151항 내지 제299항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 DLBCL은 플루오로데옥시글루코스(FDG) 친화성(avid) DLBCL인, 방법.
  301. 제151항 내지 제300항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 DLBCL은 양전자 방출 단층촬영(PET) 양성 DLBCL인, 방법.
  302. 제151항 내지 제301항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간은 치료 전에 적어도 하나의 2차원적으로 측정가능한 병변을 갖고, 여기서 상기 병변은 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔 또는 자기 공명 영상(MRI)에 의해 측정된 이의 최대 치수가 적어도 1.5 센티미터인, 방법.
  303. 제151항 내지 제302항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간은 무통성 질병이 DLBCL로 변형된 이력을 가지지 않는, 방법.
  304. 제151항 내지 제303항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간은 치료 전에 1등급 초과의 말초 신경병증을 갖지 않는, 방법.
  305. 제151항 내지 제304항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간은 치료 전에 앤아버(Ann Arbor) 1기, 2기, 3기, 또는 4기의 DLBCL을 가진, 방법.
  306. 제151항 내지 제305항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간은 치료 전에 국제 예후 지수(International Prognostic Index, IPI) 점수가 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5인 DLBCL을 가진, 방법.
  307. 제151항 내지 제306항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간은 DLBCL에 대한 적어도 하나의 선행 치료를 받은 적이 있는, 방법.
  308. 제307항에 있어서,
    DLBCL에 대한 선행 치료는 DLBCL에 대한 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포 치료를 포함하는, 방법.
  309. 제151항 내지 제308항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간은 치료 전에 7 센티미터 이상의 거대 종양을 가진, 방법.
  310. 제151항 내지 제309항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간은 림프절 외 병변(extranodal disease)을 가진, 방법.
  311. 제151항 내지 제310항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 DLBCL은 항-CD20 제제를 포함하는 선행 치료에 대해 불응성인, 방법.
  312. 제151항 내지 제311항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 DLBCL은 상기 인간에게 투여된 DLBCL에 대한 마지막 선행 치료 후 약 6개월 이내에 반응하지 않거나, 진행되거나 재발한, 방법.
  313. 제151항 내지 제312항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 DLBCL은 상기 인간에게 투여된 DLBCL에 대한 제1 선행 치료 후 약 6개월 이내에 반응하지 않거나, 진행되거나 재발한, 방법.
  314. 제151항 내지 제313항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간은 활성화된 B 세포(ABC)의 기원 세포가 있는 DLBCL을 가진, 방법.
  315. 제151항 내지 제313항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간은 배 중심 B 세포(GCB)의 기원 세포가 있는 DLBCL을 가진, 방법.
  316. 제151항 내지 제313항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 DLBCL은 BCL2 양성 DLBCL인, 방법.
  317. 제151항 내지 제313항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 DLBCL은 BCL2 음성 DLBCL인, 방법.
  318. 제151항 내지 제313항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 DLBCL은 이중 표현형 DLBCL인, 방법.
  319. 제151항 내지 제313항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 DLBCL은 이중 표현형 DLBCL이 아닌, 방법.
  320. 하기의 화학식을 포함하는 면역접합체를 포함하는, 키트로서,
    Figure pct00259

    여기서, Ab는 (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고
    여기서 p는 1 내지 8이고,
    치료를 필요로 하는 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 가진 인간을 치료하기 위하여 제151항 내지 제319항 중 어느 한 항의 방법에 따라 선택적 Bcl-2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 항-CD20 항체와 병용하여 사용하기 위한, 키트.
  321. 하기의 화학식을 포함하는 면역접합체를 포함하는 키트로서,
    Figure pct00260

    여기서, Ab는 (i) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고
    여기서 p는 1 내지 8이고,
    치료를 필요로 하는 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 가진 인간을 치료하기 위하여 제151항 내지 제319항 중 어느 한 항의 방법에 따라 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 리눅시맙과 병용하여 사용하기 위한, 키트.
  322. 제320항 또는 제321항에 있어서,
    p는 3 내지 4 또는 2 내지 5인, 키트.
  323. 제320항 내지 제322항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 (ii) 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는, 키트.
  324. 제320항 내지 제323항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 키트.
  325. 치료를 필요로 하는 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 가진 인간을 치료하기 위하여 제151항 내지 제189항, 제193항 내지 제227항, 제231항 내지 제265항, 및 제269항 내지 제319항 중 어느 한 항의 방법에 따라 베네토클락스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 리툭시맙과 병용하여 사용하기 위한, 폴라투주맙 베도틴-피이크를 포함하는 키트.
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