ES2340112T3 - Ingenieria de glicosilacion de anticuerpos para la mejora de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. - Google Patents

Ingenieria de glicosilacion de anticuerpos para la mejora de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Download PDF

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Abstract

Un procedimiento in vitro o ex vivo para la producción de un anticuerpo recombinante que presenta mayor citotoxicidad celular mediada por Fc, que comprende: (i) proporcionar una célula huésped de mamífero que sea capaz de expresar un anticuerpo recombinante que comprende una región Fc de IgG que contiene oligosacáridos unidos por N y modificación genética de la célula huésped para regular la mayor expresión de al menos un enzima seleccionado del grupo constituido por: β(1,4)-N-acetilglucosaminiltransferasa III, β(1,4)-N-acetilglucosaminiltransferasa V y manosidasa II, con lo que se altera el modelo de glicosilación del anticuerpo; (ii) cultivo de la célula huésped resultante (i) en condiciones que permitan la producción de dicho anticuerpo recombinante; y (iii) aislamiento de dicho anticuerpo recombinante; en el que dicho anticuerpo recombinante presenta una proporción mayor de residuos de GlcNAc en la región Fc respecto a la proporción de residuos de fucosa y presenta mayor citotoxicidad celular mediada por Fc en comparación con el anticuerpo correspondiente producido con la misma célula huésped que no se ha modificado genéticamente como en la etapa (i).

Description

Ingeniería de glicosilación de anticuerpos para la mejora de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.
I. Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de la ingeniería de glicosilación de proteínas. De forma más particular, la presente invención se refiere a la ingeniería de glicosilación para generar proteínas con propiedades terapéuticas mejoradas, que incluyen anticuerpos con mejor citoxicidad celular dependiente del anticuerpo.
II. Antecedentes de la invención
Las glicoproteínas median muchas funciones esenciales en seres humanos, otros organismos eucarióticos y algunos procarióticos, incluyendo catálisis, señalización, comunicación célula-célula, y reconocimiento y asociación molecular. Estas constituyen la mayor parte de las proteínas no citosólicas en organismos eucarióticos. Lis y Sharon, 1993, Eur. J. Biochem. 218: 1- 27. Se han explotado muchas glicoproteínas para fines terapéuticos, y durante las últimas dos décadas han sido un producto principal de la industria biotecnológica versiones recombinantes de glicoproteínas secretadas de origen natural. Ejemplos incluyen eritropoyetina (EPO), anticuerpos monoclonales terapéuticos (mAbs terapéuticos), activador tisular del plasminógeno (tPA), interferona-\beta (IFN-\beta), factor de estimulación de las colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) y gonadotrofina coriónica humana (hCH). Cumming y col., 1991, Glycobiology 1:115-130.
El componente oligosacárido puede afectar de forma significativa a las propiedades relevantes para la eficacia de una glicoproteína terapéutica, incluyendo estabilidad física, resistencia al ataque de proteasa, interacciones con el sistema inmune, farmacocinéticos, y actividad biológica específica. Tales propiedades pueden depender no sólo de la presencia o ausencia, sino también de las estructuras específicas, de oligosacáridos. Se pueden hacer algunas generalizaciones entre estructura de oligosacárido y función de glicoproteína, por ejemplo, ciertas estructuras de oligosacáridos median el aclaramiento rápido de la glicoproteína en el torrente sanguíneo mediante interacciones con proteínas de unión a carbohidratos específicos, mientras que otras se pueden unir con anticuerpos y desencadenar reacciones inmunes no deseadas. Jenkins y col., 1996, Nature Biotechn. 14:975-981.
Las células de mamíferos son los huéspedes preferidos para la producción de glicoproteínas terapéuticas, debido a su capacidad para glicosilar proteínas en la forma más compatible para la aplicación en seres humanos. Cumming, 1991, véase anteriormente; Jenkins y col., 1996, véase anteriormente. Las bacterias muy raramente glicosilan proteínas, y como otros tipos de huéspedes comunes, tales como levaduras, hongos filamentosos, células de insectos y plantas, dan modelos de glicosilación asociados con el rápido aclaramiento en el torrente sanguíneo, interacciones inmunes no deseadas y en algunos casos específicos, actividad biológica reducida. Entre las células de mamíferos se han usado ampliamente células de ovario de hámster chino (CHO) durante las dos últimas décadas. Además de dar modelos de glicosilación adecuados, estas células permiten la generación coherente de líneas celulares clonales altamente productivas, genéticamente estables. Estas se pueden cultivar con altas densidades en biorreactores sencillos usando medio sin suero, y permiten el desarrollo de bioprocesos seguros y reproducibles. Otras células animales de uso común incluyen células de riñón de hámster cría (BHK), células de mieloma de ratón NS0- y SP2/0. Más recientemente se ha probado también la producción en animales transgénicos. Jenkins y col., 1996, véase anteriormente.
Se puede diseñar la glicosilación de proteínas terapéuticas recombinantes producidas en células animales mediante sobreexpresión de genes de glicosiltransferasa en células huésped. Bailey, 1991, Science 252:1668-1675. Sin embargo, trabajos previos en este campo han usado sólo expresión constitutiva de los genes de glicosiltransferasa que modifica la glicoproteína, y se ha prestado poca atención al nivel de expresión.
El documento WO 97/30087 se refiere a una preparación de anticuerpo en la que un sitio de N-glicosilación del dominio Fc del anticuerpo está sustituido con un oligosacárido biantenario, en el que al menos el 20% de la preparación comprende moléculas de anticuerpo que presentan un oligosacárido que contiene al menos un residuo de galactosa.
III. Sumario de la invención
La presente invención se refiere a procedimientos para la generación de proteínas que presentan un modelo de glicosilación alterado que da lugar a la mejora de valores terapéuticos.
La presente invención proporciona un procedimiento in vitro o ex vivo para la producción de un anticuerpo recombinante que presenta mayor citotoxicidad celular mediada por Fc, que comprende:
(i)
proporcionar una célula huésped de mamífero que sea capaz de expresar un anticuerpo recombinante que comprenda una región Fc de IgG que contenga oligosacáridos unidos por N y que modifique genéticamente la célula huésped para regular la mayor expresión de al menos un enzima seleccionado del grupo constituido por: \beta(1,4)-N-acetilglucosaminiltransferasa III, \beta(1,4)-N-acetilglucosaminiltransferasa V y manosidasa II, con lo que se altera el modelo de glicosilación del anticuerpo;
\newpage
(ii)
cultivar la célula huésped resultante (i) en condiciones que permitan la producción de dicho anticuerpo recombinante; y
(iii)
aislar dicho anticuerpo recombinante;
en el que dicho anticuerpo recombinante presenta una proporción mayor de residuos de GlcNAc en la región Fc respecto a la proporción de residuos de fucosa y presenta mayor citotoxicidad celular mediada por Fc en comparación con el anticuerpo correspondiente producido por la misma célula huésped que no se ha modificado genéticamente como en la etapa (i).
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se basa, en parte, en el descubrimiento de los inventores de que hay un intervalo óptimo de expresión de glicosiltransferasa que modifica la glicoproteína para la maximización de oligosacáridos unidos por N de tipo complejo que porta GlcNAc de bisección.
De forma más específica, la presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de glicoformas alteradas de proteínas que presentan valores terapéuticos mejorados, por ejemplo, un anticuerpo que tenga una mejor citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC), en una célula huésped.
IV. Breve descripción de los dibujos
La figura 1 ilustra la representación de estructuras de oligosacárido asociado a Fc típicas.
La figura 2 ilustra un análisis por inmunotransferencia (Western blot) de expresión regulada por tetraciclina de GnT III en dos clones de CHO que producen tTA diferentes. Las células CHOt2 (líneas A y B) y CHOt17 (líneas C y D) se transfectaron con el vector de expresión pUDH10-3GnTIIIm y se cultivaron durante 36 horas en ausencia (líneas A y C) o presencia de tetraciclina, a una concentración de 400 ng/ml (líneas B y D). Se prepararon luego lisados celulares para análisis por imnunotransferencia probando con un anticuerpo (9E10), que reconoce de forma específica la etiqueta c-myc añadida a GnT III en su término carboxi.
La figura 3 ilustra la determinación del intervalo de concentraciones de tetraciclina donde se puede controlar la expresión de GnT III etiquetado con myc. Se transfectaron células CHOt17 con el vector de expresión pUDH10-3-GnTIIIm y se cultivaron luego durante 48 horas en presencia de las concentraciones indicadas de tetraciclina. Se compararon los niveles de GnT III en lisados celulares de estos cultivos usando análisis por inmunotransferencia. Se detectó GnT III mediante la etiqueta c-myc usando anticuerpo 9E10.
Las figuras 4A a 4B ilustran el rastreo de clones de CHO para expresión estable regulada por tetraciclina de GnT V (figura 4A) o glicosiltransferasas GnT III etiquetadas con myc (figura 4B) por análisis de inmunotransferencia. Se co-transfectaron células CHOt17 con un vector para expresión de resistencia a puromicina (pPUR) y se seleccionaron pUHD10-3GnTV (figura 4A) o pUDH-10-3GnTIIIm (figura 4B) y clones estables de CHO para resistencia a puromicina (7,5 \mu/ml), en presencia de tetraciclina (2 \mug/ml). Se cultivaron ocho clones (1 a 8) para cada glicosiltransferasa durante 48 horas en ausencia o presencia (+) de tetraciclina (2 \mug/ml) y se analizaron por inmunotransferencia usando bien un anticuerpo anti-GnT V (figura 4A) o un anticuerpo anti-myc (9E10) (figura 4B).
Las figuras 5A y 5B ilustran la verificación de actividad de glicosiltransferasas GnT V (figura 5A) y Gn T III (figura 5B) heterólogas in vivo mediante análisis de inmunotransferencia de lectinas. Se resolvieron glicoproteínas celulares de diversos clones estables (numerados como en la figura 4), cultivados en ausencia o presencia (+) de tetraciclina (2 \mug/ml) mediante SDS-PAGE, manchado con una membrana, y se ensayó bien con lectinas L-PHA (figura 5A) o bien con lectinas E-PHA (figura 5B). Estas lectinas se unen con mayor afinidad a los productos oligosacáridos de reacciones catalizadas con GnT V y GnT III, respectivamente, que a los sustratos de oligosacáridos de estas reacciones. Se ensayó en paralelo un marcador del peso molecular (MWM). Una comparación de manchas de lectinas en las figuras 5A y 5B indica un intervalo más amplio de sustratos, entre las glicoproteínas de células CHO endógenas, para GnT III (figura 5B) que para GnT V (figura 5A).
Las figuras 6A a 6D ilustran la inhibición del crecimiento celular en sobreexpresión de glicosiltransferasa. Se sembraron células CHO-tet-GnTIIIm en 5 a 10% de confluencia y se cultivaron en ausencia (figuras 6A y 6B) o presencia (figuras 6C y 6D) de tetraciclina. Se fotografiaron los cultivos 45 (figuras 6A y 6C) y 85 (figuras 6B y 6D) horas tras la siembra.
La figura 7 ilustra secuencias de cebadores de oligonucleótidos usados en PCR para la construcción del gen de cadena pesada chCE7. Se identifican cebadores directos e inversos con los sufijos "fwd" y "rev" respectivamente. Se indican solapamientos entre diferentes cebadores, para llevar a cabo necesariamente las etapas de PCR secundarias usando el producto de una etapa de PCR primaria como un patrón. Se indican también sitios de restricción introducidos, secuencias que se aproximan al ADN genómico quimérico CE7, y la secuencia líder sintética introducida.
La figura 8 ilustra secuencias de cebadores de oligonucleótidos usados en PCR para la construcción del gen de cadena ligera chCE7. Se identifican cebadores directos e inversos con los sufijos "fwd" y "rev" respectivamente. Se indican solapamientos entre diferentes cebadores, para llevar a cabo necesariamente las etapas de PCR secundarias usando el producto de una etapa de PCR primaria como un patrón. Se indican también sitios de restricción introducidos, secuencias que se aproximan al ADN genómico quimérico CE7, y la secuencia líder sintética introducida.
La figura 9 ilustra espectros EM-MALDI/TOF de mezclas de oligosacáridos neutros de muestras de chCE7 producida bien por células de mieloma de ratón SP2/0 (figura 9A, oligosacáridos de 50 \mug de CE7-SP2/0) o por cultivos celulares CHO-tetGnTIII-chCE7 que difieren en la concentración de tetraciclina añadida al medio, y por tanto expresan el gen GnTIII a diferentes niveles. En orden decreciente de concentración de tetraciclina, es decir, niveles crecientes de expresión de gen GnT III, las últimas muestras son: CE7-2000t (figura 9B), oligosacáridos de 37,5 \mug de anticuerpo), CE7-60t (figura 9C, oligosacáridos de 37,5 \mug de anticuerpo, CE7-30t (figura 9D, oligosacáridos de 25 \mug de anticuerpo) y CE7-15t (figura 9E, oligosacáridos de 10 \mug de anticuerpo).
La figura 10 ilustra rutas biosintéticas de oligosacáridos unidos por N que conducen a oligosacaráidos de tipo complejo bisectados mediante una reacción catalizada por GnT III. M se refiere a mannosa; Gn, N-acetilglucosamina (Glc-Nac); G, galactosa; Gn^{b}, GlcNAc de bisección; f, fucosa. La nomenclatura de oligosacáridos consiste en enumerar los residuos de M, Gn y G unidos al oligosacárido núcleo e indicar la presencia de una GlcNAc de bisección mediante inclusión de un Gn^{b}. El núcleo de oligosacárido está compuesto en si mismo por 2 residuos de Gn y puede o no puede incluir una fucosa. Las clases principales de oligosacáridos se muestran dentro de marcos a puntos. Man I se refiere a manosidasa del aparato de Golgi; GnT, GlcNAc transferasa; y GaIT, a galactosiltransferasa. La masa asociada con el ión oligosacárido asociado a sodio principal que se observa por análisis EM-MALDI/TOF se muestra junto a cada oligosacárido. Para oligosacáridos que se pueden fucosilar en el núcleo potencialmente se muestran las masas asociadas con ambas formas fucosiladas (+f) y no fucosiladas (-f).
La figura 11 ilustra la ruta biosintética de oligosacárido unida por N que conduce a oligosacáridos de tipo complejo bisecados e híbridos bisectados mediante reacciones catalizadas por GnT III. M se refiere a mannosa; Gn a N-acetilglucosamina (GlcNAc); G, galactosa; Gn^{b}, GlcNAc de bisección; f, fucosa. La nomenclatura de los oligosacáridos consiste en la enumeración de residuos de M, Gn y G unidos al oligosacárido común e indica la presencia de GlcNAc de bisección mediante inclusión de un Gn^{b}. El núcleo de oligosacárido está constituido en si mismo por 2 residuos de Gn y puede o no puede incluir una fucosa. Las clases principales de oligosacáridos se muestran dentro de marcos a rayas. Man I se refiere a manosidasa del aparato de Golgi; TnT, GlcNAc transferasa; y GaIT, galactosiltransferasa. La masa asociada con el ión de oligosacárido asociado a sodio principal que se observa en análisis EM-MALDI/TOF se muestra junto a cada oligosacárido. Para oligosacáridos que se pueden fucosilar en el núcleo potencialmente se muestran las masas asociadas con ambas formas fucosiladas (+f) y no fucosiladas (-f).
La figura 12 ilustra actividad ADCC de diferentes muestras de chCE7. Se midió la lisis de células de neuroblastoma IMR-32 por linfocitos humanos (relación diana:efector de 1:19, 16 h de incubación a 37ºC), mediado por diferentes concentraciones de muestras de chCE7, mediante retención de un tinte fluorescente. El porcentaje de citotoxicidad se calculó respecto a un control de lisis total (por medio de un detergente), tras sustracción de la señal en ausencia de anticuerpo.
La figura 13 ilustra la expresión de GnT III de diferentes cultivos de crecimiento de CHO-tet-GnTIII a diferentes concentraciones de tetraciclina usadas para producir distintas muestras de anticuerpo C2B8. Se resolvieron lisados celulares de cada cultivo, cultivados a concentraciones de tetraciclina de 2000 ng/ml (línea C) y 25 ng/ml (línea D), mediante SDS-PAGE, manchado sobre una membrana, y se ensayó con 9E10 (véase anteriormente) y peroxidada de rábano-caballo anti-ratón como anticuerpos primarios y secundarios, respectivamente. La línea A ilustra un control negativo.
Las figuras 14A y 14B ilustran la especificidad de unión a antígeno del anticuerpo monoclonal anti-CD20 C2B8 usando un ensayo de inmunofluorescencia indirecto con células en suspensión. Se usaron células CD20 positivas (células SB; depósito ATCC número ATCC CCL120) y células CD20 negativas (células HSB; número de depósito ATCC ATCC CCL 120.1), las figuras 14A y 14B respectivamente. Se incubaron células de cada tipo con anticuerpo C2B8 producido a 25 ng/ml de tetraciclina como un anticuerpo primario. Controles negativos incluían HB-SSB en lugar de anticuerpo primario. Se usó un anticuerpo conjugado con FITC, policlonal, específico de Fc de IgG anti-humano para todas las muestras como un anticuerpo secundario.
La figura 15 ilustra la actividad ADCC de diferentes muestras de anticuerpo C2B8 a diferentes concentraciones de anticuerpo (de 0,04 a 5 \mug/ml). La muestra C2B8-nt representa la actividad ADCC del anticuerpo C2B8 producido en una línea celular sin expresión de GnT III. Las muestras C2B8-2000t, C2B8-50t y C2B8-25t muestran la actividad ADCC de tres muestras de anticuerpo producidas a concentraciones de tetraciclina decrecientes (es decir, expresión de GnT III creciente).
V. Definiciones
Se usan términos en esta invención tal como se usan en general en la técnica, a menos que se defina de otra forma a continuación:
Tal como se usa en esta invención el término anticuerpo se pretende que incluya moléculas de anticuerpo completas, fragmentos de anticuerpo o proteínas de fusión que incluyen una región equivalente de la región Fc de una inmunoglobulina.
Tal como se usa en esta invención, la expresión glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas se refiere a un enzima que efectúa la modificación del modelo de glicosilación de una glicoproteína. Ejemplos de glicosiltransferasas que modifican glicoproteínas incluyen, pero sin limitarse a estas, glicosiltransferasas tales como GnT III, GnT V, GaIT y Man II.
Tal como se usa en esta invención el término ingeniería de glicosilación se considera que incluye cualquier tipo de cambio en el modelo de glicosilación de un polipéptido de origen natural o fragmento del mismo. La ingeniería de glicosilación incluye ingeniería metabólica de la maquinaria de glicosilación de una célula, incluyendo manipulaciones genéticas de la ruta de síntesis de oligosacáridos para conseguir glicosilación alterada de glicoproteínas expresadas en células. Además la ingeniería de glicosilación incluye los efectos de mutaciones y ambiente celular en la glicosilación.
Tal como se usa en esta invención, el término célula huésped cubre cualquier tipo de sistema celular que se pueda diseñar para generar glicoformas modificadas de proteínas, fragmentos de proteínas o péptidos de interés, incluyendo anticuerpos y fragmentos de anticuerpo. De forma típica las células huésped se han manipulado para expresar niveles optimizados de al menos una glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas, incluyendo pero sin limitarse a estas, GnT III, GnT V, GalT y Man II y/o al menos una glicosidasa. Células huésped incluyen células cultivadas, por ejemplo, células cultivadas de mamífero, tales como células CHO, células BHK, células NSO, células SP2/0 o células del hibridoma, células de levadura y células de insectos, por nombrar sólo algunas, pero también células comprendidas dentro de un animal transgénico o tejido cultivado.
Tal como se usa en esta invención el término citotoxicidad celular mediada por Fc se pretende que incluya citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) y citotoxicidad celular dirigida a aquellas células que se han diseñado para expresar en su superficie celular en una región Fc o región equivalente de una inmunoglobulina G, y citotoxicidad celular mediada por una proteína de fusión soluble constituida por un dominio de proteína diana fusionado con el término N de una región Fc o región equivalente de una inmunoglobulina G.
VI. Descripción detallada de la invención A. Visión general
El objetivo de la presente invención es proporcionar glicoformas de proteínas, de forma particular anticuerpos, incluyendo moléculas de anticuerpo completo, fragmentos de anticuerpo, o proteínas de fusión que incluyen una región equivalente a la región Fc de una inmunoglobulina, proporcionando nuevas variantes de una proteína terapéutica. La invención se basa, en parte, en el descubrimiento del inventor de que la reacción de glicosilación de una célula se puede manipular para maximizar la proporción de ciertas glicoformas dentro de la población, y que ciertas glicoformas presentan características terapéuticas mejoradas. La invención se basa además, en parte, en el descubrimiento de modos de identificar glicoformas de proteínas que tienen un valor terapéutico mejorado, y cómo generarlas de forma reproducible. La invención se basa además, en parte, en el descubrimiento de que hay un intervalo preferido de expresión de glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas en la célula de generación del anticuerpo, para aumentar oligosacáridos unidos por N de tipo complejo que portan GlcNAc de bisección.
Como tal, la presente invención se refiere, por lo general, a procedimientos para la ingeniería de glicosilación de proteínas para alterar y mejorar sus propiedades terapéuticas. De forma más específica, la presente invención describe procedimientos para la producción en una célula huésped de un anticuerpo que presente un modelo de glicosilación alterado que da lugar a una mejor citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo (ADCC). Para la práctica de los procedimientos la presente invención proporciona células huésped que albergan un ácido nucleico que codifica un anticuerpo y al menos un ácido nucleico que codifica una glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas. Además la presente invención proporciona procedimientos y protocolos de cultivo de tales células huésped en condiciones que permiten la expresión del anticuerpo deseado que presenta un modelo de glicosilación alterado que da lugar a mejor citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo. Además se describen procedimientos para el aislamiento del anticuerpo así generado con mejor citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo.
En realizaciones más específicas de la invención, dos anticuerpos monoclonales, a saber, el anticuerpo chCE7 anti-neuroblastoma, y el anticuerpo anti-CD20 C2B8, se han usado como glicoproteínas terapéuticas modelo y las glicoformas diana han sido aquellas que portan una clase especial de carbohidratos, a saber oligosacáridos unidos por N a complejo bi-antenario modificado con N-acetilglucosamina (GlcNAc) de bisección. En el sistema modelo proporcionado por la invención se usan células CHO como células huésped, si bien se pueden contemplar muchos sistemas celulares distintos, como sistema de célula huésped. La glicosiltransferasa que añade un GlcNAc de bisección a diversos tipos de oligosacáridos unidos por N, GlcNAc-transferasa III (GnT III), no es producida normalmente por células CHO. Stanley y Campell, 1984, J. Biol. Chem. 261:13370-13378.
Para investigar los efectos de sobreexpresión de GnT III experimentalmente se estableció una línea celular de CHO con sobreexpresión regulada con tetraciclina de un ADNc de GnT III de rata. Usando este sistema experimental los inventores descubrieron que la sobreexpresión de GnT III a altos niveles conducían a la inhibición de crecimiento y era tóxico para las células. Otra línea celular de CHO con sobreexpresión regulada por tetraciclina de GnT V, que es una glicosiltransferasa distinta, mostró el mismo efecto inhibitorio, lo que indica que esto puede ser una característica general de la sobreexpresión de glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas. El efecto de la expresión de la enzima en el crecimiento celular fija un límite superior para el nivel de sobreexpresión de glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas y por tanto puede también limitar la extensión en la que se pueden modificar los sitios de glicosilación poco accesible mediante diseño de rutas y modelos de glicosilación que usan vectores de expresión no regulados.
Se divulgó la producción de un conjunto de muestras de mAb chCE7 y C2B8 que difieren en sus distribuciones de glicoforma mediante control de la expresión de GnT III en un intervalo entre niveles basales y tóxicos. La medida de la actividad ADCC de las muestras de mAb cHCE7 mostró un intervalo óptimo de expresión de GnT III para actividad biológica in vitro de chCE7 máxima. La actividad se correlacionó con el nivel de oligosacáridos de tipo complejo bisectados asociados con Fc. La expresión de GnT III dentro del intervalo práctico, es decir, donde no se observan inhibición de crecimiento y toxicidad significativos, conducía a un aumento de las estructuras de tipo complejo bisectadas diana de este conjunto de muestras de chCE7. El modelo de picos de oligosacáridos en análisis por espectrometría de masas-MALDI/TOF de muestras de chCE7 generado a altos niveles de GnT III indica que una proporción significativa de sustratos de GnT III potenciales se derivaba en subproductos oligosacáridos híbridos bisectados. Por tanto la minimización de estos subproductos mediante posterior ingeniería de la ruta podría ser valiosa.
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B. Identificación y generación de ácidos nucleicos que codifican proteína para la que se desea modificación del modelo de glicosilación
La presente invención proporciona sistemas de célula huésped adecuados para la generación de glicoformas alteradas de cualquier proteína, fragmento de proteína o péptido de interés, para el que se desea tal alteración en el modelo de glicosilación. Los ácido nucleicos que codifican tal proteína, fragmento de proteína o péptido de interés se pueden obtener mediante procedimientos generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, el ácido nucleico se puede aislar de una biblioteca de ADNc o biblioteca genómica. Para una revisión de estrategias de clonación que se puedan usar véase, por ejemplo, Maniatis, 1989, Molecular Cloning, A laboratory Manual, Cold Springs Harbor Press, N.Y.; y Ausubel y col., 1989, Current Protocols in Molecular Biology, (Green Publishing Associates and Wiley Interscience, N.Y.).
En una realización alternativa de la invención, se puede sintetizar la secuencia de codificación de la proteína, fragmento de proteína o péptido de interés, completo o parcial, usando procedimientos químicos bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Caruthers y col., 1980, Nuc. Acids. Res. Symp. Ser. 7:215:233; Crea y Horn, 1980, Nuc. Acids. Res. USA 9:2331; Matteucci y Caruthers, 1980, Tetrahedron Letters 21:719; Chow y Kempe, 1981, Nuc. Acids. Res. 9:2807-2817. De forma alternativa la proteína misma se podría producir usando procedimientos químicos para sintetizar su secuencia de aminoácidos completa o parcial. Por ejemplo, se pueden sintetizar péptidos mediante técnicas de fase sólida, escindirse de la resina y purificarse mediante cromatografía líquida de alta resolución preparativa. Por ejemplo, véase Creighton, 1983, Protein Structures And Molecular Principles, W. H. Freeman and Co., N.Y. páginas 50 a 60. El composición de los péptidos sintéticos se puede confirmar mediante análisis o secuenciación de aminoácidos (por ejemplo, el procedimiento de degradación de Edman; véase Creighton, 1983, Proteins, Structures and Molecular Principles, W.H. Freeman and Co., N.Y., páginas 43-49).
En realizaciones preferidas la invención proporciona procedimientos para la generación y uso de sistemas de células huésped para la producción de glicoformas de anticuerpos o fragmentos de anticuerpo o proteínas de fusión que incluyen fragmentos de anticuerpo con mejor citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo. Se encuentra dentro del ámbito de la invención la identificación de epítopos diana y generación de anticuerpos con valor terapéutico potencial, para los que se desea la modificación del modelo de glicosilación, y aislamiento de sus respectivas secuencias de codificación de ácidos nucleicos.
Se pueden usar diversos procedimientos conocidos en la técnica para la producción de anticuerpos para epítopos diana de interés. Tales anticuerpos incluyen, pero sin limitarse a estos, policlonales, monoclonales, quiméricos, de cadena simple, fragmentos Fab y fragmentos producidos por una biblioteca de expresión de Fab. Tales anticuerpos pueden ser útiles, por ejemplo, como agentes de diagnóstico o terapéuticos. Como agentes terapéuticos son de interés especialmente preferido anticuerpos de neutralización, es decir, aquellos que compiten para unirse con un ligando, sustrato o molécula adaptadora.
Para la producción de anticuerpos se inmunizan distintos animales huésped no humanos mediante inyección con la proteína diana de interés incluyendo, pero sin limitarse a estos, conejos, ratones, ratas, etc. Se pueden usar diversos adyuvantes para aumentar la respuesta inmunológica, en función de la especie huésped, incluyendo pero sin limitarse a estas Freund (completo o incompleto), geles minerales tales como hidróxido de aluminio, sustancias tensioactivas tales como lisolecitina, polioles plurónicos, polianiones, péptidos, emulsiones de aceite, hemocianina extraída del molusco llamado "lapa californiana", dinitrofenol, y adyuvantes humanos potencialmente útiles tales como BCG (bacilo Calmette-Guerin) y Corynebacterium parvum.
Se pueden preparar anticuerpos monoclonales para la diana de interés usando cualquier técnica que proporcione la producción de moléculas de anticuerpo con líneas celulares continuas en cultivo. Estas incluyen, pero sin limitarse a estas, la técnica del hibridoma descrita originalmente por Kohler y Milstein, 1975, Nature 256:495-497, la técnica de hibridoma de célula B humana (Kosbor y col., 1983, Immunology Today 4:72; Cote y col., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. EEUU 80:2026-2030) y la técnica de hibridoma EBV (Cole y col., 1985, Monoclonal Antibodies and Cander Therapy, Alan R. Liss, Inc., páginas 77-96). Además se pueden usar técnicas desarrolladas para la producción de "anticuerpos quiméricos" (Morrison y col., 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. EEUU 81:6851-6855; Neuberger y col., 1984. Nature 312:604-608; Takeda y col., 1985, Nature 314:453-454) empalmando los genes desde una molécula de anticuerpo de ratón de especificidad de antígeno apropiada junto con genes de una molécula de anticuerpo humano de actividad biológica apropiada. De forma alternativa se pueden adaptar las técnicas descritas para la producción de anticuerpos de cadena simple (patente de Estados Unidos nº 4.946.778) para producir anticuerpos de cadena simple que presentan una especificidad deseada.
Se pueden generar fragmentos de anticuerpo que contienen sitios de unión específicos de la proteína diana de interés con técnicas conocidas. Por ejemplo tales fragmentos incluyen, pero sin limitarse a estos, fragmentos F(ab')_{2} que se pueden producir por digestión de pepsina de la molécula de anticuerpo y los fragmentos Fab que se pueden generar reduciendo los puentes disulfuro de los fragmentos F(ab')_{2}. De forma alternativa se pueden construir bibliotecas de expresión de Fab (Huse y col., 1989, Science 246:1275-1281) para permitir la identificación rápida y fácil de fragmentos de Fab monoclonales con la especificidad deseada para la proteína diana de interés.
Una vez que se ha identificado un anticuerpo o fragmento de anticuerpo para el que se desea la modificación en el modelo de glicosilación, la secuencia de ácido nucleico de codificación se identifica y aísla usando técnicas bien conocidas en la técnica. Véase, anteriormente.
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C. Generación de líneas celulares para la producción de proteínas con modelo de glicosilación alterado
La presente invención proporciona sistemas de expresión de célula huésped para la generación de proteínas que presentan modelos de glicosilación modificados. De forma particular la presente invención proporciona sistemas de células huésped para la generación de glicoformas de proteínas que presentan un valor terapéutico mejorado. Por tanto la invención proporciona sistemas de expresión de células huésped seleccionados o diseñados para aumentar la expresión de una glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas. De forma específica, tales sistemas de expresión de células huésped se pueden diseñar para comprender una molécula de ácido nucleico recombinante que codifica una glicotransferasa que modifica glicoproteínas, unida de forma operativa a un sistema promotor constitutivo o regulado. De forma alternativa se pueden usar sistemas de expresión de células huésped que producen de forma natural, son inducidas para producir, y/o se seleccionan para producir una glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas.
En una realización específica la presente invención proporciona una célula huésped que se ha diseñado para expresar al menos un ácido nucleico que codifica una glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas. En un aspecto la célula huésped se transforma o transfecta con una molécula de ácido nucleico que comprende al menos un gen que codifica una glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas. En un aspecto alternativo la célula huésped se ha diseñado y/o seleccionado de modo tal que se activa una glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas endógena. Por ejemplo la célula huésped se puede seleccionar para llevar a cabo una expresión que activa la mutación de una glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas endógena. Este aspecto se ejemplifica en una realización específica en la que la célula huésped es un mutante lec10 de CHO. De forma alternativa la célula huésped se puede diseñar de modo tal que se activa una glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas endógena. De nuevo en otra alternativa la célula huésped es diseñada de modo tal que se ha activado una glicosiltransferasa que modifica la glicopropteína mediante inserción de un elemento promotor regulado en el cromosoma de la célula huésped. En una alternativa adicional la célula huésped se ha diseñado de modo tal que se ha activado una glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas endógena mediante inserción de
un elemento promotor constitutivo, un transposón, o un elemento retroviral en el cromosoma de la célula huésped.
Por lo general se puede usar cualquier tipo de línea celular cultivada como un antecedente para diseñar las líneas de células huésped de la presente invención. En una realización preferida se usan células CHO, células BHK, células NS20, células SP2/0 o una línea celular de hibridoma como la línea celular antecedente para generar las células huésped diseñadas de la invención.
La invención se contempla para comprender células huésped diseñadas que expresen cualquier tipo de glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas como se define en esta invención. No obstante en realizaciones preferidas, al menos una glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas expresada por las células huésped de la invención es GnT III, o de forma alternativa, \beta(1,4)-N-acetilglucosaminiltransferasa V (GnT V). Sin embargo también se pueden expresar otros tipos de glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas en el sistema del huésped, de forma típica además de GnT III o GnT V, se incluyen \beta(1,4)-galactosiltransferasa (GaIT) y manosidasa II (Man II). En una realización de la invención GnT III se coexpresa con GAIT. En otra realización de la invención se coexpresa GnT III con Man II. En una realización adicional de la invención se coexpresa GnT III con GaIT y Man II. No obstante se encuentra dentro del alcance de la invención cualquier otra permutación de glicosiltransferasas que modifican glicoproteínas. Además se puede desear la expresión de una glicosidasa en el sistema de célula huésped.
Se puede expresar uno o varios ácidos nucleicos que codifican una glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas bajo el control de un promotor constitutivo o, de forma alternativa, un sistema de expresión regulado. Sistemas de expresión regulados adecuados incluyen, pero sin limitarse a estos, un sistema de expresión regulado por tetraciclina, un sistema de expresión inducible por ecdisona, un sistema de expresión lac-switch, un sistema de expresión inducible con glucocorticoides, un sistema promotor inducible con temperatura, y un sistema de expresión inducible con metal de metalotioneína. Si están comprendidos distintos ácidos nucleicos que codifican glicosiltransferasas que modifican glicoproteínas dentro del sistema de célula huésped, algunos de ellos pueden ser expresados bajo el control de un promotor constitutivo, mientras que otros son expresados con el control de un promotor regulado. Los niveles de expresión óptimos serán diferentes para cada proteína de interés, y serán determinados usando experimentación rutinaria. Se determinan los niveles de expresión mediante procedimientos generalmente conocidos en la técnica, que incluyen análisis por inmunotransferencia usando un anticuerpo específico de glicosiltransferasa, análisis por Northern blot usando una sonda de ácido nucleico específica de glicosiltransferasa, o medida de actividad enzimática. De forma alternativa se puede usar una lectina que se une a productos biosintéticos de la glicosiltransferasa, por ejemplo, lectina E_{4}-PHA. En una alternativa adicional el ácido nucleico se puede unir de forma operativa a un gen reportero; los niveles de expresión de la glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas se determinan midiendo una señal correlacionada con el nivel de expresión del gen reportero. El gen reportero se pueden transcribir junto con el/los ácido(s) nucleico(s) que codifica(n) dicha glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas como una molécula de ARNm simple; sus secuencias de codificación respectivas se pueden unir bien con un sitio interno de entrada al ribosoma (IRES) o mediante un potenciador de traducción independiente de cap (CITE). El gen reportero se puede traducir junto con al menos un ácido nucleico que codifica dicha glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas de modo que se forma una cadena de polipéptido simple. El ácido nucleico que codifica la glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas se puede unir de forma operativa con el gen reportero con el control de un promotor sencillo, tal que el ácido nucleico que codifica la glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas y el gen reportero se transcriban en una molécula de ARN que se empalma alternativamente en dos moléculas de ARN mensajero separadas (ARNm); uno de los ARNm resultantes se traduce en dicha proteína reportera, y el otro se traduce en dicha glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas.
Si se expresan distintos ácidos nucleicos que codifican una glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas estos se pueden disponer en un modo tal que se transcriben como una o como varias moléculas de ARNm. Si se transcriben como molécula de ARNm simple sus secuencias de codificación respectivas se pueden unir bien por un sitio interno de entrada al ribosoma (IRES) o bien por un potenciador de traducción independiente de cap (CITE). Estos se pueden transcribir partiendo de un promotor simple en una molécula de ARN que se empalma de forma alternativa en distintas moléculas de ARN (ARNm) mensajero por separado, que luego se traducen cada una en sus respectivas glicosiltransferasas que modifica la glicoproteína codificadas.
En otras realizaciones la presente invención proporciona sistemas de expresión de células huésped para la generación de proteínas terapéuticas, por ejemplo, anticuerpos, que presentan una mejor citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo, y células que muestran la región Fc de IgG en la superficie para promover la citotoxicidad mediada por Fc. Por lo general los sistemas de expresión en célula huésped se han diseñado y/o seleccionado para expresar ácidos nucleicos que codifican la proteína para la que se desea la producción de glicoformas alteradas, junto con al menos un ácido nucleico que codifica una glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas. En una realización el sistema de célula huésped se ve transfectado con al menos un gen que codifica una glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas. De forma típica se seleccionan células transfectadas para identificar y aislar clones que expresan de forma estable la glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas. En otra realización la célula huésped se ha seleccionado para la expresión de glicosiltransferasa endógena. Por ejemplo, se pueden seleccionar células que portan mutaciones que desencadenan la expresión de otras glicosiltransferasas que modifican glicoproteínas silenciosas. Por ejemplo se conoce que células CHO portan un gen de GnT III silencioso que es activo en ciertos mutantes, por ejemplo, en el mutante Lec10. Además se pueden usar procedimientos conocidos en la técnica para activar genes de glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas silenciosas, incluyendo la inserción de un promotor regulado o constitutivo, el uso de transposones, elementos retrovirales, etc. También se pueden usar técnicas de noqueado de genes o el uso de procedimientos de ribozima para adaptar los niveles de expresión de la glicosiltransferasa y/o glicosidasa de la célula huésped, y por tanto se encuentran dentro del alcance de la invención.
Se puede usar cualquier tipo de línea celular cultivada como antecedente para diseñar las líneas de células huésped de la presente invención. En una realización preferida se usan células CHO, células BHK, células NS0, células SP2/0. De forma típica se diseñan tales líneas celulares para comprender adicionalmente al menos un ácido nucleico transfectado que codifica una molécula de anticuerpo completa, un fragmento de anticuerpo, o una proteína de fusión que incluye una región equivalente a la región Fc de una inmunoglobulina. En una realización alternativa se usa una línea celular de hibridoma que expresa un anticuerpo determinado de interés como línea celular antecedente para generar las células huésped diseñadas de la invención.
De forma típica al menos un ácido nucleico en el sistema de célula huésped codifica GnT III o, de forma alternativa, GnT V. No obstante también se pueden expresar otros tipos de glicosiltransferasa que modifican glicoproteínas en el sistema huésped, de forma típica además de GnT III o GnT V, se incluye GaIT y Man II. En una realización de la invención GnT III se coexpresa con GaIT. En otra realización de la invención GnT III se coexpresa con Man II. En una realización adicional de la invención se coexpresa Gnt III con GaIT y Man II. No obstante, se encuentra dentro del alcance de la invención cualquier otra permutación de glicosiltransferasas que modifican glicoproteínas. Además se puede desear la expresión de una glicosidasa en el sistema de la célula huésped.
Se pueden expresar uno o varios ácidos nucleicos que codifican una glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas bajo el control de un promotor constitutivo, o de forma alternativa, un sistema de expresión regulado. Sistemas de expresión regulados adecuados incluyen, pero sin limitarse a estos, un sistema de expresión regulado con tetraciclina, un sistema de expresión inducible con ecdisona, un sistema de expresión lac-switch, un sistema de expresión inducible con glucocorticoide, un sistema promotor inducible con temperatura y un sistema de expresión inducible con metal de metalotioneína. Si están comprendidos diferentes ácidos nucleicos que codifican glicosiltransferasas que modifican glicoproteínas dentro del sistema de célula huésped, algunos de ellos pueden ser expresados bajo el control de un promotor constitutivo, mientras que otros se expresan bajo el control de un promotor regulado. Los niveles de expresión óptimos serán diferentes para cada proteína de interés y se determinarán usando experimentación rutinaria. Los niveles de expresión se determinan mediante procedimientos conocidos en general en la técnica, incluyendo análisis por inmunotransferencia usando un anticuerpo específico de glicosiltransferasa, análisis por Northern blot usando una sonda de ácido nucleico específico de glicosiltransferasa, o medida de actividad enzimática. De forma alternativa se puede usar una lectina que se une a productos biosintéticos de la glicosiltransferasa, por ejemplo, lectina E_{4}-PHA. En una alternativa adicional el ácido nucleico se puede unir de forma operativa a un gen reportero; los niveles de expresión de la glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas se determinan midiendo una señal correlacionada con el nivel de expresión del gen reportero. El gen reportero se pueden transcribir junto con el/los ácido(s) nucleico(s) que codifica(n) dicha glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas como una molécula de ARNm simple; sus secuencias de codificación respectivas se pueden unir bien con un sitio interno de entrada al ribosoma (IRES) o mediante un potenciador de traducción independiente de cap (CITE). El gen reportero se puede traducir junto con al menos un ácido nucleico que codifica dicha glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas de modo que se forma una cadena de polipéptido simple. El ácido nucleico que codifica la glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas se puede unir de forma operativa con el gen reportero con el control de un promotor sencillo, tal que el ácido nucleico que codifica la glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas y el gen reportero se transcriban en una molécula de ARN que se empalma alternativamente en dos moléculas de ARN mensajero separadas (ARNm); uno de los ARNm resultantes se traduce en dicha proteína reportera, y el otro se traduce en dicha glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas.
Si se expresan distintos ácidos nucleicos que codifican una glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas estos se pueden disponer en un modo tal que se transcriben como una o como varias moléculas de ARNm. Si se transcriben como molécula de ARNm simple sus secuencias de codificación respectivas se pueden unir bien por un sitio interno de entrada al ribosoma (IRES) o bien por un potenciador de traducción independiente de cap (CITE). Estos se pueden transcribir partiendo de un promotor simple en una molécula de ARN que se empalma de forma alternativa en distintas moléculas de ARN (ARNm) mensajero por separado, que luego se traducen cada una en sus respectivas glicosiltransferasas que modifica la glicoproteína codificadas.
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1. Sistemas de expresión
Se pueden usar procedimientos que son bien conocidos por los especialistas en la técnica para construir vectores de expresión que contienen la secuencia de codificación de la proteína de interés y de la secuencia de codificación de la glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas y señales de control transcripcionales/translacionales apropiadas. Estos procedimientos incluyen técnicas de ADN recombinante in vitro, técnicas sintéticas y recombinación/recombinación genética in vivo. Véase, por ejemplo, las técnicas descritas en Maniatis y col., 1989, Molecular Cloning A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, N.Y. y Ausubel y col., 1989, Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and Wiley Interscience, N.Y.
Se pueden usar una variedad de sistemas vectores de expresión en huésped para expresar la secuencia de codificación de la proteína de interés y la secuencia de codificación de la glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas. Preferiblemente se usan células de mamífero como sistemas de célula huésped transfectadas con vectores de expresión de ADN plásmido o ADN cósmido recombinante que contienen la secuencia de codificación de la proteína de interés y la secuencia de codificación de la glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas. Lo más preferiblemente se usan células CHO, células BHK, células NS0 o células SP2/0 o de forma alternativa se usan células de hibridoma como sistemas de células huésped. En realizaciones alternativas se pueden contemplar otros sistemas de célula huésped eucarióticos, incluyendo, células de levadura transformadas con vectores de expresión de levadura recombinante que contienen la secuencia de codificación de la proteína de interés y la secuencia de codificación de la glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas; sistemas de células de insecto infectadas con vectores de expresión del virus recombinante (por ejemplo, baculovirus) que contienen la secuencia de codificación de la proteína de interés y la secuencia de codificación de la glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas; sistemas de células de plantas infectados con vectores de expresión de virus recombinante (por ejemplo, virus del mosaico de la coliflor, CaMV; virus del mosaico del tabaco, TMV) o vectores de expresión transformados con plásmido recombinante (por ejemplo, plásmido de Ti) que contienen la secuencia de codificación de la proteína de interés y la secuencia de codificación de la glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas; o sistemas celulares animales infectados con vectores de expresión del virus recombinante (por ejemplo, adenovirus, virus vacuna) incluyendo líneas celulares diseñadas para contener copias múltiples del ADN que codifica la proteína de interés y la secuencia de codificación de la glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas ya sea amplificada de forma estable (CHO/dhfr) o amplificada de forma inestable en cromosomas en doble minuto (por ejemplo, líneas celulares murinas).
Para los procedimientos de esta invención se prefiere en general la expresión estable frente a expresión transitoria debido a que de forma típica esta alcanza resultados más reproducibles y también es más manejable para producción a gran escala. Más que usar vectores de expresión que contienen orígenes virales de replicación, se pueden transformar células huésped con los ácidos nucleicos de codificación respectivos controlados por elementos de control de expresión apropiados (por ejemplo, promotores, potenciadores, secuencias, terminadores de la transcripción, sitios de poliadenilación, etc.) y un marcador seleccionable. Después de la introducción del ADN extraño se pueden dejar crecer células diseñadas durante 1 a 2 días en un medio enriquecido y luego se cambian a un medio selectivo. El marcador seleccionable en el plásmido recombinante confiere resistencia a la selección y permite la selección de células que han integrado de forma estable el plásmido en sus cromosomas y crecen para formar foci que a su vez se pueden clonar y expander en líneas celulares.
Se puede usar un número de sistemas de selección incluyendo, pero sin limitarse a estos, la timidinquinasa del virus del herpes simple (Wigler y col., 1977, Cell 11:223), hipoxantina-guanidinfosforibosiltransferasa (Szybalska & Szybalski, 1962 Proc. Natl. Acad. Sci. EEUU 48:2026), y genes de adeninafosforibosiltransferasa (Lowy y col., 1980, Cell 22:817), que se pueden usar en células tk^{-}, hgprt^{-} o aprt^{-}, respectivamente. También se puede usar resistencia antimetabolito como la base de la selección para dhfr, que confiere resistencia a metotrexato (Wigler y col., 1980, Natl. Acad. Sci. EEUU 77:3567; O'Hare y col., 1981, Proc. Natl. Acad Sci. EEUU 78:1527); gpt, que confiere resistencia a ácido micofenólico (Mulligan & Berg, 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. EEUU 78:2072); neo, que confiere resistencia al aminoglicósido G-418 (Colberre-Garapin y col., 1981, J. Mol. Biol. 150:1); e hygro, que confiere resistencia a genes de higromicina (Santerre y col., 1984, Gene 30:147). Recientemente se han descrito genes seleccionables adicionales, a saber, trpB, que permite a las células usar indol en lugar de triptófano; hisD, que permite e las células usar histidol en lugar de histidina (Hartman & Mulligan, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci, EEUU 85:8047); el sistema de glutaminasintasa; y ODC (ornitinadecarboxilasa) que confiere resistencia al inhibidor de ornitidinadecarboxilasa, 2-(difluorometil)-DL-ornitina, DFMO (McConlogue, 1987, en: Current Communications in Molecular Biology, Cold Spring Harbor Laboratory ed.).
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2. Identificación de transfectantes o transformantes que expresan la proteína que presenta un modelo de glicosilación modificado
Las células huésped que contienen la secuencia de codificación y que expresan los productos génicos biológicamente activos se pueden identificar con al menos cuatro enfoques generales; (a) hibridación de ADN-ADN o ADN-ARN; (b) la presencia o ausencia de funciones de gen "marcador"; (c) valoración del nivel de transcripción medido con la expresión de los transcriptos de ARNm respectivos en la célula huésped; y (d) detección del producto génico medido por inmunoensayo o por su actividad biológica.
En el primer enfoque se puede detectar la presencia de la secuencia de codificación de la proteína de interés y la secuencia de codificación de la(s) glicosiltransferesa(s) que modifica(n) la glicoproteína insertada en el vector de expresión mediante hibridación ADN-ADN o ADN-ARN usando sondas que comprenden secuencias de nucleótidos que son homólogas con las respectivas secuencias de codificación, respectivamente, o porciones o derivados de las mismas.
En el segundo enfoque el vector de expresión recombinante/sistema de huésped se puede identificar y seleccionar en base a la presencia o ausencia de ciertas funciones de gen "marcador" (por ejemplo, actividad de timidinquinasa, resistencia a antibióticos, resistencia a metotrexato, fenotipo de transformación, formación de cuerpo de oclusión en baculovirus, etc.). Por ejemplo si se insertan la secuencia de codificación de la proteína de interés y la secuencia de codificación de la glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas dentro de una secuencia de gen marcador del vector, se pueden identificar recombinantes que contienen las secuencias de codificación respectivas con la ausencia de la función de gen marcador. De forma alternativa, se puede colocar un gen marcador en tándem con las secuencias de codificación con el control del mismo o diferente promotor usado para controlar la expresión de las secuencias de codificación. La expresión del marcador en respuesta a inducción o selección indica expresión de la secuencia de codificación de la proteína de interés y la secuencia de codificación de la glicosiltransferasa que modifica glicoproteína.
En el tercer enfoque se puede valorar la actividad transcripcional de la región de codificación de la proteína de interés y la secuencia de codificación de la glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas mediante ensayos de hibridación. Por ejemplo, se puede aislar ARN y analizar con Northern blot usando una sonda homóloga a las secuencias de codificación de la proteína de interés y la secuencia de codificación de la glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas o porciones determinadas de la misma. De forma alternativa se pueden extraer ácidos nucleicos totales de la célula huésped y ensayar para hibridación de tales sondas.
En el cuarto enfoque la expresión de los productos proteicos de la proteína de interés y la secuencia de codificación de la glicosiltransferasa que modificas glicoproteína se pueden valorar inmunológicamente, por ejemplo, mediante análisis por inmunotransferencia, imunoensayos tales como radioinmunoprecipitación, inmunoensayos relacionados con enzima y similares. El ensayo fundamental de éxito del sistema de expresión, no obstante, implica la detección de los productos génicos biológicamente activos.
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D. Generación y uso de proteínas y fragmentos de proteínas que presentan modelos de glicosilación alterados 1. Generación y uso de anticuerpos que presentan mejor citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos
En realizaciones preferidas la presente invención proporciona glicoformas de anticuerpos y fragmentos de anticuerpos que presentan una mejor citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo.
Ensayos clínicos de anticuerpos monoclonales no conjugados (mAbs) para el tratamiento de algunos tipos de cáncer han dado recientemente resultados prometedores. Dillman, 1997, Cancer Biother. & Radiopharm. 12:223-225; Deo y col., 1997, Immunology Today 18:127. Se ha aprobado un IgG1 no conjugado quimérico para linfoma distinto de Hodgkin de bajo grado o de células B foliculares (Dillman, 1997, véase anteriormente), mientras que otros tumores de mama sólidos que se dirigen a IgG1 humanizado no conjugados con mAb han demostrado también resultados prometedores en ensayos clínicos de fase III. Deo y col., 1997, véase anteriormente. Los antígenos de estos dos mAbs se expresan en gran medida en sus respectivas células tumorales y los anticuerpos median destrucción de tumores potentes con células efectoras in vitro e in vivo. Por el contrario muchos otros mAbs no conjugados con especificidades de tumor finas no pueden desencadenar funciones de efector de suficiente potencia para ser clínicamente útiles. Frost y col., 1997, Cancer 80:317-333; Surfus y col., 1996, J. Immunother. 19:184-191. Para algunos de estos mAbs débiles se ensaya en la actualidad terapia con citocina adjunta. La adición de citocinas puede estimular la citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo (ADCC) aumentando la actividad y número de linfocitos circulantes. Frost y col., 1997, véase anteriormente; Surfus y col., 1996, véase anteriormente. Se desencadena ADCC, un ataque lítico en células dirigidas a anticuerpo, con unión de receptores del linfocito en la región constante (Fc) de anticuerpos. Deo y col., 1997, véase anteriormente.
Un enfoque diferente pero complementario para aumentar la actividad ADCC de IgG1 no conjugado sería diseñar la región Fc del anticuerpo para aumentar su afinidad por los receptores de linfocitos (FcyRs). Los estudios de diseño de proteínas han demostrado que los fcyr interaccionan con la región bisagra inferior del dominio CH2 del IgG. Lund y col., 1996, J. Immnunol. 157:4963-4969. Sin embargo la unión a FcyR también requiere la presencia de oligosacáridos unidos de forma covalente al Asn 297 conservado en la región CH2. Lund y col., 1996, véase anteriormente; Wright y Morrison, 1997, Tibtech 15:26-31, que sugieren que los oligosacáridos y polipéptido contribuyen directamente al sitio de interacción o que se requiere el oligosacárido para mantener una conformación de polipéptido de CH2 activa. Se puede explorar por tanto la modificación de la estructura del oligosacárido como un medio para aumentar la afinidad de la interacción.
Una molécula de IgG porta dos oligosacáridos unidos a N en su región Fc, una en cada cadena pesada. Como cualquier glicoproteína se produce un anticuerpo como una población de glicoformas que comparten el mismo esqueleto de polipéptidos pero tienen diferentes oligosacáridos unidos a los sitios de glicosilación. Los oligosacáridos que se encuentran normalmente en la región Fc de IgG en suero son de tipo de complejo biantenario (Wormald y col., 1997, Biochemistry 36:130-1380), con bajo nivel de ácido siálico terminal y N-acetilglucosamina de bisección (GlcNAc), y un grado variable de galactosilación terminal y fucosilación del núcleo (figura 1). Algunos estudios sugieren que la estructura de carbohidrato mínima requerida para unión de FcyR descansa dentro del núcleo del oligosacárido. Lund y col., 1996, véase anteriormente. La eliminación de galactosas terminales da lugar a aproximadamente una reducción de dos veces en la actividad de ADCC, lo que indica un papel para estos residuos en la unión al receptor de FcyR. Lund y col., 1996, véase anteriormente.
Las líneas celulares derivadas de ratón o hámster usadas en la industria y educación para la producción de mAbs terapéuticos no conjugados unen normalmente los determinantes de oligosacáridos requeridos con sitios Fc. A los IgG expresados en estas líneas celulares les falta, no obstante, el GlcNAc de bisección que se encuentra en pequeñas cantidades en IgGs en suero. Lifely y col., 1995, Glycobiology 318:813-822. Por el contrario se observó recientemente que un IgG1 humanizado producido por mieloma de rata (CAM-PATH-1H) portaba un GlcNAc de bisección en algunas de sus glicoformas. Lifely y col., 1995, véase anteriormente. El anticuerpo derivado de célula de rata alcanzó una actividad ADCC in vitro similar a la de anticuerpos CAM-PATH-1H producidos en líneas celulares convencionales, pero en concentraciones de anticuerpo significativamente inferiores.
El antígeno CAMPATH está normalmente presente a altos niveles en células de linfoma, y este mAb quimérico presenta alta actividad ADCC en ausencia de un GlcNAc de bisección. Lifely y col., 1995, véase anteriormente. Incluso a pesar de que en el estudio de Lifely y col., 1995, véase anteriormente, la actividad ADCC in vitro máxima no aumentaba con la alteración del modelo de glicosilación, el hecho de que se obtuviese este nivel de actividad a concentraciones de anticuerpo relativamente bajas para el anticuerpo que porta oligosacáridos bisectados sugiere un importante papel para los oligosacáridos bisectados. Se desarrolló un enfoque para aumentar la actividad ADCC de IgG1s con bajos niveles de actividad basal produciendo glicoformas de estos anticuerpos que portan oligosacáridos bisectados en la región Fc.
En la ruta de glicosilación unida a N se añade un GlcNAc de bisección mediante el enzima \beta(1,4)-N-acetilglucosaminiltransferasa III (GnT III). Schachter, 1986, Biochem. Cell Biol. 64:163-181. Lifely y col., 1995, véase anteriormente, obtuvieron diferentes modelos de glicosilación del mismo anticuerpo produciendo el anticuerpo en diferentes líneas celulares con diferentes equipos de glicosilación no diseñada, incluyendo una línea celular de mieloma de rata que expresaba GnT III a un nivel constante endógeno. Por el contrario se usó una única línea celular de CHO que produce anticuerpos que se diseñó previamente para expresar, de una forma regulada externamente, diferentes niveles de un gel de GnT III clonado. Este enfoque permitió establecer por vez primera una correlación rigurosa entre la expresión de GnT III y la actividad ADCC del anticuerpo modificado.
Como se demuestra en esta invención, véase, ejemplo 4, más adelante, el anticuerpo C2B8 modificado de acuerdo con el procedimiento descrito presentaba una actividad ADCC aproximadamente dieciséis veces mayor que el anticuerpo C2B8 no modificado convencional producido en idéntico cultivo celular e idénticas condiciones de purificación. Brevemente una muestra de anticuerpo C2B8 expresada en células CHO-tTa-C2B8 que no presentaban expresión de GnT III mostró una actividad citotóxica de aproximadamente 31% (a concentración de anticuerpo de 1 \mug/ml), medido como lisis in vitro de células SB (CD20+) por linfocitos humanos. Por el contrario el anticuerpo C2B8 derivado de un cultivo de células CHO que expresan GnT III a un nivel basal extensamente enmascarado mostraba a concentración de anticuerpo de 1 \mug/ml un aumento del 33% en la actividad ADCC frente al control a la misma concentración de anticuerpo. Además aumentando la expresión de GnT III se produjo un gran aumento de casi el 80% en la actividad ADCC máxima (a concentración de anticuerpo de 1 \mug/ml) en comparación con el control a la misma concentración de anticuerpo. Véase, ejemplo 4, más adelante.
Otros anticuerpos de la invención que presentan una citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo mejorada incluyen, pero sin limitarse a estas, anticuerpo monoclonal de neuroblastoma anti-humano (chCE7) producido con los procedimientos de la invención, un anticuerpo monoclonal de carcinoma de células renales anti-humano quimérico (ch-G250) producido con los procedimientos de la invención, un anticuerpo monoclonal anti-HER2 humanizado producido con los procedimientos de la invención, un anticuerpo monoclonal de carcinoma de colon, pulmón y mama anti-humano quimérico (ING-1) producido con los procedimientos de la invención, un anticuerpo monoclonal de antígeno 17-1A anti-humano humanizado (3622W94) producida con los procedimientos de la invención, un anticuerpo de tumor colorrectal anti-humano humanizado (A33) producido con los procedimientos de la invención, un anticuerpo de melanoma anti-humano (R24) dirigido contra gangliosida GD3 producido con los procedimientos de la invención y un anticuerpo monoclonal de carcinoma de células escamosas anti-humano quimérico (SF-25) producido con los procedimientos de la invención. Además la invención se refiere a un fragmento de anticuerpo y proteínas de fusión que comprenden una región que es equivalente a la región Fc de inmunoglobulinas. Véase más adelante.
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2. Generación y uso de proteínas de fusión que comprenden una región equivalente con una región Fc de una inmunoglobulina que promueve la citotoxicidad mediada por Fc
Como se describió anteriormente la presente invención se refiere a un procedimiento para la mejora de la actividad ADCC de anticuerpos terapéuticos. Esto se consigue con el diseño del modelo de glicosilación de la región de Fc de tales anticuerpos, de forma particular maximizando la proporción de moléculas de anticuerpo que portan oligosacáridos de tipo complejo bisectados unidos por N a los sitios de glicosilación conservados en sus regiones Fc. Esta estrategia se puede aplicar para mejorar la citotoxicidad celular mediada por Fc frente a células no deseables mediadas por cualquier molécula que porte una región que sea un equivalente de la región Fc de una inmunoglobulina, no sólo por anticuerpos terapéuticos, debido a que los cambios introducidos con el diseño de glicosilación afectan sólo a la región Fc y por tanto a sus interacciones con los receptores de Fc en la superficie de las células efectoras implicadas en el mecanismo de ADCC. Moléculas que contienen Fc a las cuales se pueden aplicar los procedimientos descritos en esta invención incluyen, pero sin limitarse a estas, (a) proteínas de fusión solubles constituidas por un dominio proteico de direccionamiento fusionado con el término N de una región Fc (Chamov y Ashkenazi, 1996, TIBTECH 14: 52) y (b) proteínas de fusión ancladas a la membrana de plasma reconstituidas por un dominio transmembranal de tipo II que se localiza en la membrana del plasma fusionada con el término N de una región Fc (Stabila, P.F., 1998, Nature Biotech. 16: 1357).
En el caso de proteínas de fusión solubles (a) el direccionamiento del dominio se refiere a la unión de la proteína de fusión con células no deseables tales como células de cáncer, es decir, en una forma análoga a anticuerpos terapéuticos. La aplicación del procedimiento descrito en esta invención para mejorar la actividad citotóxica celular mediada por Fc mediada por estas moléculas sería por tanto idéntica al procedimiento aplicado en anticuerpos terapéuticos.
En el caso de proteínas de fusión ancladas a la membrana (b) las células no deseables en el cuerpo tienen que expresar el gen que codifica la proteína de fusión. Esto se puede conseguir bien con enfoques de terapia génica, es decir, mediante transfección de las células in vivo con un plásmido o vector viral que dirige la expresión del gen de codificación de la proteína de fusión a células indeseables, o mediante implantación en el cuerpo de células diseñadas genéticamente para expresar la proteína de fusión en su superficie. Estas últimas células estarían implantadas normalmente en el cuerpo dentro de una cápsula polimérica (terapia celular encapsulada) donde no pueden ser destruidas con un mecanismo citotóxico celular mediado por Fc. Sin embargo el dispositivo de cápsula debería fallar y las células que migran llegan a ser indeseables, entonces se pueden eliminar por citotoxicidad celular mediada por Fc. Stabila y col., 199/8, Nature Biotech. 16: 1357. En este caso el procedimiento descrito en la invención se aplicaría bien por incorporación en el vector de terapia génica de un casete de expresión génica adicional que dirige niveles de expresión adecuados u óptimos de GnT III o mediante ingeniería de las células que se implantan para expresar niveles adecuados u óptimos de GnT III. En ambos casos el objetivo del procedimiento descrito es aumentar o maximizar la proporción de regiones Fc mostradas en superficie que portan oligosacáridos de tipo complejos disectados.
Los ejemplos explican a continuación la invención con mayor detalle. Las siguientes preparaciones y ejemplos se facilitan para permitir a los especialistas en la técnica entender y practicar más claramente la presente invención.
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VII. Ejemplos
A. Ejemplo 1
Sobreexpresión regulada con tetraciclina de glicosiltransferasas en células de ovario de hámster chino
Para establecer una línea celular en la que la expresión de GnT III se pudiera controlar externamente, se usó un sistema de expresión regulado con tetraciclina. Gossen, M. y Bujard, H, 1992, Proc. Nat. Acad Sci. EEUU, 89: 5547-5551. La cantidad de GnT III en estas células se pudieran controlar simplemente manipulando la concentración de tetraciclina en el medio de cultivo. Usando este sistema se encontró que la sobreexpresión de GnT III en altos niveles llevó a la inhibición del crecimiento y era tóxico para las células. Otra línea celular de CHO con sobreexpresión regulada con tetraciclina de GnT V, una glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas distinta, mostró el mismo efecto inhibitorio, lo que indica que esto puede ser una característica general de sobreexpresión de glicosiltransferasa que modifican glicoproteínas. Este fenómeno no se ha reportado previamente, probablemente debido al hecho de que los investigadores han usado en general promotores constitutivos para experimentos relacionados. El efecto del crecimiento establece un límite superior para el nivel de sobreexpresión de glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas, y puede limitar por tanto la extensión máxima de modificación de sitios de glicosilación poco accesibles.
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1. Materiales y procedimientos Establecimiento de células de CHO con expresión regulada con tetraciclina de glicosiltransferasas. En una primera etapa, una línea celular de CHO intermedia
Se generó en primer lugar (CHO-tTA) que expresa de forma constitutiva un transactivador controlado por tetraciclina (tTA) a un nivel de adecuación para el sistema de regulación. Usando reactivo de lipofectamina (Gibco, Eggenfelden, Alemania), se co-transfectaron células CHO (DUKX), con pUHD15-1, un vector para expresión constitutiva del gen tTA (Gossen y Bujard, 1992, Proc. Nat. Acad Sci. EEUU, 89: 5547-5551), y pSV2Neo, un vector para expresión constitutiva de un gen de resistencia a la neomicina (Clontech, Palo Alto, CA). Se seleccionaron clones resistentes a fármacos estables y se rastrearon en relación a niveles adecuados de expresión de tTA mediante transfecciones transitorias con un vector de expresión de \beta-galactosidasa regulado con tetraciclina, pUHG16-3. Se añadió ADN que codifica el epítopo C-myc en el extremo 3' del ADNc de GnT III de rata (Nishikawa y col., 1992, J. Biol. Chem. 267:18199-18204) mediante amplificación de PCR. Nilsson y col., 1993, J. Cell Biol. 120:5-13. Se secuenció el producto y se subclonó en pUHD10-3, un vector para expresión regulada con tetraciclina (Gossen y Bujard, véase anteriormente) para generar el vector pUHD10-3-GnT IIIm. El ADNc de GnT V humano (Saito y col., 1995, Eur. J. Biochem. 233:18-26) se subclonó directamente en pUHD10-3 para generar vector de plásmido pUHD10-3-GnT V. Se cotransfectaron células CHO-tTA usando un procedimiento de transfección con fosfato de calcio (Jordan y Wurm, 1996, Nucleic Acids Res. 24:596-601), con pPur, un vector para expresión constitutiva de resistencia a puromicina (Clontech, Palo Alto, CA) y bien el vector pUHD10-3-GnT IIIm o bien el vector pUHD10-3-GnT V. Los clones resistentes a puromicina se seleccionaron en presencia de tetraciclina, se aislaron y luego analizaron para expresión regulada con tetraciclina de GnT III o GnT V mediante análisis por inmunotrasferencia, véase a continuación.
Análisis por inmunotransferencia e inmunotransferencia de lectina. Para el análisis por inmunotransferencia de GnT III o GnT V, se separaron lisados celulares mediante SDS-PAGE y se sometió a electroinmunotransferencia con membranas de PVDF (Milipore, Bedford, MA). Se detectó GnT III usando el anticuerpo monoclonal anti-c-myc 9E10 (Nilsson y col., 1993, J. Cell. Biol. 120:5-13) y GnT V usando un anticuerpo policlonal de conejo anti-GnT V (Chen y col., 1995, Glycoconjugate J. 12:813-823). Se usó peroxidada de rábano-caballo IgG anti-ratón o anti-conejo (Amersham, Arlington, IL) como anticuerpo secundario. Se detectó anticuerpo secundario unido usando un kit de quimioluminiscencia mejorado (kit ECL, Amersham, Arlington, IL).
Para análisis por inmunotransferencia de lectina de glicoproteínas modificadas mediante reacciones catalizadas con GnT III o GnT V, se usaron E-PHA biotinilado (Oxford Glycosciences, Oxford, Reino Unido) o L-PHA-digoxigenina (Boehringer Mannheim, Mannheim, Alemania), respectivamente. Merkle y Cummings, 1987, Methods Enzymol. 138:232-259.
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2. Resultados y discusión Establecimiento de líneas celulares de CHO con sobreexpresión regulada con tetraciclina de glicosiltransferasas
La estrategia usada para el establecimiento de líneas celulares que sobreexpresan glicosiltransferasa consistió en primer lugar en la generación de una línea celular de CHO intermedia que expresa constitutivamente el transactivador controlado con tetraciclina (tTA) a un nivel adecuado para el sistema de trabajo. Yin y col., 1996 Anal. Biochem. 235:195-201. Este nivel tenía que ser suficientemente alto para activar altos niveles de transcripción en ausencia de tetraciclina, desde el promotor mínimo aguas arriba de los genes de glicosiltransferasa. Se transfectaron células CHO con un vector para expresión constitutiva de tTA, conducida por el promotor/potenciador del citomegalovirus humano (hCMV), y un vector para expresión de un gen de resistencia a miocina (Neo^{R}). Se usó un exceso del vector de expresión de tTA y se aislaron clones resistentes a neomicina.
En células de mamífero el ADN cotransfectado se integra de forma adyacente en localizaciones aleatorias dentro de los cromosomas, y la expresión depende en gran medida del sitio de integración y también del número de copias de casetes de expresión intactos. Se genera una población mixta de clones con diferentes niveles de expresión de los genes transfectados. Yin y col., 1996, véase anteriormente. La selección de resistencia a neomicina se efectúa meramente para integración de un casete de expresión de Neo^{R} intacto, mientras que el uso de un exceso del vector de expresión de tTA aumenta la probabilidad de encontrar clones con buena expresión de tTA. La población mixta de clones tiene que rastrearse usando un ensayo funcional para expresión de tTA. Gossen y Bujard, 1992, véase anteriormente; Yin y col., 1996, véase anteriormente. Esto se hizo mediante transfección de cada clone con un segundo vector que aloja un gen reportero, lacZ, bajo el control del promotor tet y rastreo de expresión transitoria regulada con tetraciclina (regulada con tet) (es decir, de uno a tres días tras la transfección) de actividad de \beta-galactosidasa. Se seleccionó para trabajo adicional CHOt17, que mostraba el mayor nivel de actividad de \beta-galactosidasa regulada con tet entre veinte clones rastreados.
Se ensayaron células de CHOt17 para expresión regulada con tet de GnT III mediante transfección de las células con vector pUHDIO-3-GnT IIIm y compara los niveles relativos de GnT III tras incubación de las células en presencia y ausencia de tetraciclina durante 36 horas. Se compararon niveles de GnT III mediante análisis por inmunotransferencia, usando un anticuerpo monoclonal (9E10) que reconoce la etiqueta del epítopo del péptido c-myc tag en el término carboxi de GnT III. La etiqueta se ha introducido mediante una modificación del gen de glicosiltransferasa usando amplificación por PCR. Distintos estudios han demostrado la adición de etiquetas de epítopo de péptido en los términos carboxi de glicosiltransferasas, un grupo de enzimas que comparten la misma topología, sin alterar la localización o actividad. Nilsson y col., 1993, véase anteriormente; Rabouille y col., 1995, J. Cell Science 108: 1617-1627. La figura 2 muestra que en el clon CHOt17 GnT III la acumulación es significativamente mayor en ausencia que en presencia de tetraciclina. Se ensayó en paralelo un clon adicional, CHOt2, que dio activación de transcripción más débil en el ensayo de actividad de b-galactosidasa (figura 2). Los niveles de expresión de GnT III y \beta-galactosidasa siguen el mismo modelo de regulación con tetraciclina para estos dos clones. El intervalo de concentraciones de tetraciclina donde se puede controlar de forma cuantitativa la expresión de GnT III se encontró que es de 0 a 100 ng/ml (figura 3). Este resultado es acorde con la investigación previa usando diferentes líneas celulares y genes (Yin y col., 1996, véase anteriormente).
Para generar una línea celular estable con expresión regulada con tet de GnT III, se cotransfectaron células CHOt17 con vector pUHD1O-3-GnT IIIm y vector, pPUR, para expresión de un gen de resistencia a puromicina. De forma paralela se co-transfectaron células CHOt17 con vectores pUHD1O-3-GnT V y pPUR para generar una línea celular análoga para esta otra glicosiltransferasa. Se usó un procedimiento de transfección con fosfato de calcio altamente eficiente y se linealizó el ADN en sitios de restricción únicos fuera de los casetes de expresión eucarióticos, para reducir la probabilidad de alteración de estas en la integración. Usando un huésped en el que los niveles de tTA expresados se han probado en primera instancia que son adecuados, aumenta la probabilidad de encontrar clones con gran expresión de las glicosiltransferasas en ausencia de tetraciclina.
Se seleccionaron integrantes estables mediante resistencia a puromicina, manteniendo tetraciclina en el medio durante toda la selección de clon para mantener la expresión de glicosiltransferasa en niveles basales. Para cada glicosiltransferasa se cultivaron dieciséis clones resistentes a puromicina en presencia y ausencia de tetraciclina, y se analizaron ocho de cada por análisis por inmunotransferencia (figura 4). La mayoría de los clones mostraron buena regulación de expresión de glicosiltransferasa. Uno de los clones que expresa GnT III mostró un nivel basal relativamente alto en presencia de tetraciclina (figura 4B, clon 3), lo que sugiere la integración del cierre de casete de expresión con un potenciador celular de CHO endógeno; mientras que dos clones resistentes a puromicina no mostraban expresión de GnT III en ausencia de tetraciclina (figura 4B, clones 6 y 8). Entre los clones que muestran buena regulación de expresión, se observaron niveles máximos diferentes de glicosiltransferasa. Esto puede ser debido a variaciones en el sitio de integración o número de copias integradas. Se verificó la actividad de glicosiltransferasas mediante unión de lectina E-PHA y L-PHA a glicoproteínas celulares endógenas derivadas de distintos clones cultivados en presencia y ausencia de tetraciclina (figura 5). Las lecitinas son proteínas que se unen a estructuras de oligosacáridos específicas. La lectina E-PHA se une a oligosacáridos bisectados, los productos de reacciones catalizadas por GnT III, y L-PHA se une a oligosacáridos tri- y tetra-antenarios producidos por reacciones catalizadas por GnT V (Merkle y Cummings, 1987, Methods Enzymol. 138:232-259). Para cada glucosiltransferasa se seleccionó para trabajo posterior un clon con alta expresión en ausencia pero con expresión indetectable en presencia de tetraciclina (clon 6, figura 4A, CHO-tet-GnT V, y clon 4, figura 4B. CHO-tet-GnT IIIm).
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B. Ejemplo 2
Inhibición de crecimiento celular efectuado por sobreexpresión de glicosiltransferasa
Durante el rastreo de clones que expresan GnT III y GnT V en ausencia de tetraciclina, véase, ejemplo 1, anteriormente, aproximadamente la mitad de cada conjunto de clones mostró una inhibición fuerte del crecimiento. La extensión de la inhibición del crecimiento varió entre clones, y la comparación con niveles de expresión estimados en análisis de inmunotransferencia (figura 4) sugirió una correlación entre el grado de inhibición del crecimiento y sobreexpresión de glicosiltransferasa. Esta correlación se estableció firmemente mediante cultivo de clones finales, CHO-tet-GnT IIIm y CHO-tet-GnT V, en diferentes concentraciones de tetraciclina. Fue evidente una fuerte inhibición del crecimiento después de dos días de cultivo a bajos niveles de tetraciclina (figura 6). Las células de crecimiento inhibido mostraron una morfología de pequeño tamaño redondeada en lugar de forma extendida típica de células CHO adherentes. Después de unos días era evidente la muerte celular significativa por la morfología de las células de crecimiento inhibido.
La inhibición del crecimiento debida a sobreexpresión de glicosiltransferasa no se ha descrito hasta ahora en la bibliografía, probablemente debido al amplio uso de promotores constitutivos. Aquellos clones que dan expresión constitutiva de una glicosiltransferasa en niveles de inhibición de crecimiento se perderían durante el procedimiento de selección. Esto se evitó aquí manteniendo tetraciclina en el medio, es decir, niveles de expresión basal en toda la selección. Antes de la selección se esperaría que fuese menor la frecuencia de clones capaces de expresar glicosiltransferasas en niveles de inhibición del crecimiento usando vectores de mamíferos tradicionales basados en promotores/potenciadores de hCMV constitutivos. Esto es debido al hecho de que para cualquier gen dado el vector pUHD1o-3 en líneas celulares de CHO seleccionadas para niveles constitutivos de tTA, da niveles de expresión significativamente mayores que vectores basados en promotor/potenciador de hCMV constitutivos como se observa en otros. Yin y col., 1996, véase anteriormente.
La inhibición del crecimiento celular se podría deber a un efecto directo de sobreexpresión de glicosiltransferasas residentes en el aparato de Golgi, ancladas a la membrana, independientes de su actividad catalítica in vivo, por ejemplo, mediante pérdida del plegado en el retículo endoplasmático (ER) provocando saturación de elementos que ayudan al pliegue de la proteína en el ER. Esto podría afectar posiblemente al pliegue y secreción de otras proteínas celulares esenciales. De forma alternativa la inhibición del crecimiento se podría relacionar con mayor actividad in vivo de la glicosiltransferasa, que conduce a un cambio del modelo de glicosilación, de forma que altera la función, de un conjunto de glicoproteínas endógenas necesarias para crecimiento en condiciones de cultivo in vitro convencionales.
Independientemente del mecanismo subyacente el efecto de la inhibición del crecimiento tiene dos consecuencias para la ingeniería de glicosilación de células animales. En primer lugar esto implica que la cotransfección de vectores de expresión de glicosiltransferasa constitutivos junto con vectores para el producto de glicoproteína diana es una mala estrategia. Se deberían evitar también otras vías de expresión de unión de estas dos clases de proteínas, por ejemplo, mediante el uso de promotores constitutivos múltiples de resistencia similar o uso de vectores de expresión constitutivos multicistrónicos. En estos casos clones con expresión constitutiva muy alta de la glicoproteína diana, un prerequisito para un bioproceso económico, presentaría también alta expresión de la glicosiltransferasa y se eliminaría durante el procedimiento de selección. Podría ser también problemática la expresión inducible unida para bioprocesos industriales debido a que la viabilidad de las células de crecimiento restringido se vería comprometida con la sobreexpresión de la glicosiltransferasa.
La segunda consecuencia es que impone un límite superior en la sobreexpresión de glicosiltransferasa para los enfoques de ingeniería de glicosilación. Claramente las conversiones de muchas reacciones catalizadazas con glicosiltransferasas en la célula, a los niveles endógenos de glicosiltransferasas, son muy altos para varios sitios de glicosilación. Sin embargo, también existen sitios de glicosilación donde los oligosacáridos son un poco inaccesibles o se estabilizan en conformaciones desfavorables para glicosiltransferasas específicas. Por ejemplo, se ha observado que la adición de GlcNAc de bisección está más restringida para los oligosacáridos unidos con la región Fc que los localizados en las regiones variables de anticuerpos IgG humanos. Savvidou y col., 1984, Biochemistry 23:3736-3740. El diseño de glicosilación de estos sitios restringidos podría verse afectada por un límite en la expresión de glicosiltransferasa. Si bien esto implicaría principalmente una distribución "no natural" de glicoformas, esto podría ser beneficioso para aplicaciones terapéuticas especiales de glicoproteínas.
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C. Ejemplo 3
Ingeniería de glicosilación de un anticuerpo de neuroblastoma anti- humano en células de ovario de hámster chino
Con el fin de validar el concepto de diseño de un anticuerpo terapéutico modificando su modelo de glicosilación se seleccionó un neuroblastoma anti-humano quimérico IgG1 (chCE7) que presenta actividad ADCC insignificante cuando es producido por células de mieloma de ratón recombinante SP2/0. ChCE7 reconoce una glicoproteína de membrana de 190 kDa asociada a tumor y reacciona fuertemente con todos los tumores de neuroblastoma ensayados hasta la fecha. Este tiene una gran afinidad por su antígeno (K_{d} de 10^{10} M^{-1}) y, debido a su alta especificidad por el tumor, se usa de forma rutinaria como una herramienta de diagnóstico en patología clínica. Amstutz y col., 1993, Int. J. Cancer 53:147-152. En estudios recientes chCE7 radiomarcado ha mostrado buena localización de tumor en pacientes humanos. Dürr, 1993, Eur J. Nucl. Med. 20:858. Se diseñó el modelo de glicosilación de chCE7, un anticuerpo monoclonal terapéutico anti-neuroblastoma en células de CHO con expresión regulada con tetraciclina de GnT III. Se produjo un conjunto de muestras de mAb que difieren en su distribución de glicoforma controlando la expresión de GnT III en un intervalo entre niveles basales y tóxicos, y se analizaron sus perfiles de glicosilación mediante EM-MALDI/TOF de oligosacáridos neutros. La medida de la actividad ADCC de estas muestras mostró un intervalo óptimo de expresión de GnT III para chCE7 máxima en actividad biológica in vitro, y esta actividad se correlaciona con el nivel de oligosacáridos de tipo complejo bisectados asociados a Fc.
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1. Materiales y procedimientos
Construcción de vectores de expresión de chCE7. Vectores plásmidos 10CE7VH y 98CE7VL, para expresión de cadenas pesadas (IgG1) y ligeras (kappa), respectivamente, de anticuerpo chCE7 quimérico de neuroblastoma anti-humano, que contiene ADN genómico quimérico incluyendo el promotor/potenciador de inmunoglobulina de ratón, y se usaron regiones variables de anticuerpo de ratón, y regiones constantes de anticuerpo humano (Amstutz y col., 1993, Int. J. Cancer 53:147-152) como materiales de partida para la construcción de los vectores de expresión finales, pchCE7H y pchCE7L. Se reensamblaron genes de chCE7 de cadena pesada y ligera quimérica y se subclonaron en el vector pcDNA3.1(+). Durante el reensamblaje se eliminaron todos los intrones, se reemplazaron las secuencias líder con unas sintéticas, Reff y col., 1994, Blood 83: 435-445, y se introdujeron sitios de restricción únicos que unen las secuencias de región variables y constantes. Se eliminaron intrones de la región de constante pesada mediante empalme con PCR de solapamiento-extensión. Clackson y col., 1991, General Applications of PCR to Gene Cloning and Manipulation, páginas 187-214, en: McPherson y col. (ed.), PCR a Practical Approach, Oxford University Press, Oxford.
Producción de chCE7 en células CHO que expresan diferentes niveles de GnT III. Se co-transfectaron células CHO-tet-GnT IIIm (véase anteriormente) con vectores pchCE7H, pchCE7L y pZeoSV2 (para resistencia a zeocina, Invitrogen, Groningen, Países Bajos) usando un procedimiento de transfección con fosfato de calcio. Se transfectaron clones resistentes a zeocina a una placa de cultivo celular de 96 pocillos y se ensayó para expresión de anticuerpo quimérico usando un ensayo ELISA específico para la región constante de IgG humano. Lifely y col., 1995, véase anteriormente. Para muestras de anticuerpo CE7 se derivaron de cultivos paralelos de un clon seleccionado (CHO-tet-GnT IIIm-chCE7), cultivados en medio de cultivo celular FMX-8 suplementado con FCS al 10%; conteniendo cada cultivo un nivel diferente de tetraciclina y por tanto expresando GnT III a diferentes niveles. Se expandieron y se preadaptaron células CHO-tet-GnT IIIm-chCE7 a una concentración diferente de tetraciclina durante 7 días. Los niveles de tetraciclina fueron 2000, 60, 30 y 15 ng/ml.
Purificación de muestras de anticuerpos chCE7. Se purificó el anticuerpo en medio de cultivo por cromatografía de afinidad por proteína A en una columna de 1 ml de proteína A HiTrap (Pharmacia Biotech, Uppsala, Suecia) usando elución de gradiente de pH lineal en fosfato de sodio 20 mM, citrato de sodio 20 mM, cloruro de sodio 500 mM, 0,01% de Tween 20, urea 1 M, pH 7,5 (tampón A) a tampón B (tampón A sin fosfato de sodio, pH 2,5). Se intercambiaron en tampón muestras de chCE7 purificadas por afinidad a PBS en una columna de intercambio catiónico de 1 ml de ResourceS (Pharmacia Biotech, Uppsala, Suecia). Se valoró que la pureza final es mayor de 95% en SDS-PAGE y tinción con Coomasie-Blue. Se estimó la concentración de cada muestra por absorbancia a 280 nm.
Unión de anticuerpos a células de neuroblastoma. Se estimó la afinidad de unión a células de neuroblastoma humano por desplazamiento de chCE7 marcado con ^{125}I con muestras producidas de CHO. Amstutz y col., 1993, véase anteriormente.
Análisis de oligosacáridos por EM-MALDI/TOF. Se trataron muestras de CE7-2000t, -60t, -30t y -15t con sialidasa A. urefaciens sialidase (Oxford Glycosciences, Oxford, Reino Unido), siguiendo las instrucciones del fabricante, para eliminar cualquier residuo del monosacárido ácido siálico. Los digestos de sialidasa se trataron luego con péptido N-glicosidasa F (PNGasaF, Oxford Glycosciences, Oxford, Reino Unido), siguiendo las instrucciones del fabricante, para liberar los oligosacáridos unidos por N. Se eliminaron proteínas, detergentes y sales mediante paso de los digestos a través de microcolumnas que contienen, desde la parte superior al fondo, 20 ml de matriz de fase inversa SepPak C18 (Waters, Milford, MA), 20 ml de resina de intercambio catiónico Dowex AG 500W X8 (BioRad, Hercules, CA) y 20 ml de matriz de intercambio aniónico AG 4X4 (BioRad, Hercules, CA). Se prepararon las microcolumnas mediante empaquetado de las matrices en una cámara Gel Loader (Eppendorf, Basilea, Suiza) rellena con etanol, seguido de un equilibrado con agua. Küster y col., 1997, Anal. Biochem. 250:82-101. Se reunieron el líquido de elución y un lavado de agua de 300 ml, se filtró, evaporó hasta sequedad a temperatura ambiente y se resuspendió en 2 ml de agua desionizada. Se aplicó un microlitro a una placa de muestra EM-MALDI (Perspective Biosystems, Farmingham, MA) y se mezcló con 1 ml de una solución de 10 mg/ml de ácido deshidrobenzoico (DHB, Aldrich, Milwakee, Wisconsin) en acetonitrilo. Se secaron las muestras en aire y se disolvieron los cristales resultantes en 0,2 ml de etanol y se dejó cristalizar por secado en aire. Harvey, 1993, Rapid Mass. Spectrum. 7:614-619. Se analizaron luego las muestras de oligosacáridos mediante espectrometría de masas con analizador de tiempo de vuelo y desorción mediante láser asistida por matriz (EM-MALDI/TOF) usando un espectrómetro Elite Voyager 400 (Perspective Biosystems, Farmingham, MA) equipado con una fuente de iones MALDI de extracción de iones retardada, en modos de ión positivo y reflector, con un voltaje de aceleración de 20 kV. Se promediaron cien y veintiocho barridos. Se asignaron estructuras de oligosacáridos de tipo complejo biantenario bisectado a cinco picos asociados a HexNAc. Nunca se encontraron oligosacáridos unidos por N tri-antenarios no bisectados, los cinco isómeros alternativos que contienen HexNAc, en la región Fc de IgGs y se catalizaron sus sintasas mediante glicosiltransferasas discretas en GnT III.
Ensayo de actividad ADCC. Se midió la lisis de células de neuroblastoma humano IMR-32 (diana) por parte de linfocitos humanos (efectores) a una relación de diana:efector de 1:19, durante una incubación de 16 horas a 37ºC en presencia de diferentes concentraciones de muestras chCE7, mediante retención de un tinte fluorescente. Kolber y col, 1998, J. Immnunol. Methods 108: 255-264. Se marcaron células IMR-32 con el tinte fluorescente Calcein AM durante 20 minutos (concentración final de 3,3 \muM). Se incubaron células marcadas (80.000 células/pocillo) durante 1 h con diferentes concentraciones de anticuerpo CE7. Luego se añadieron células mononucleares eliminadas (1.500.000 células/pocillo) y se incubó la mezcla celular durante 16 horas a 37ºC en una atmósfera de CO_{2} al 5%. Se desechó el sobrenadante y se lavaron las células una vez con HBSS y se lisaron en Triton X-100 (0,1%). Se midió la retención del tinte fluorescente en células IMR-32 con un fluorómetro (Perkin Elmer, Luminiscence Spectrometer LS 50B, (Foster City, CA) y se calculó la lisis específica respecto a un control de lisis total, resultante de la exposición de la diana a un detergente en lugar de exposición a anticuerpo. Se fijó la señal en ausencia de anticuerpo en 0% de citotoxicidad. Cada concentración de anticuerpo se analizó por triplicado y se repitió el ensayo tres veces por separado.
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2. Resultados y discusión
Producción de chCE7 en expresión de células CHO que expresan diferentes niveles de GnT III. Se construyeron vectores de expresión de cadena pesada y ligera incorporando el promotor citomegalovirus humano (hCMV), la terminación de la hormona de crecimiento bovino y secuencias de poliadenilación, y eliminación de todos los intrones de cadena pesada y ligera. Este diseño del vector se basó en estudios de expresión a gran nivel reproducibles de genes de IgG recombinantes en células de CHO. Reff y col., 1994, véase anteriormente; Trill y col., 1995, Current Opinion Biotechnol. 6:553-560. Además se introdujo un único sitio de restricción en cada cadena, en la junta entre las regiones variables y constantes. Estos sitios conservan el marco de lectura y no cambian la secuencia de aminoácidos. Estos deberían permitir intercambio simple de regiones variables de ratón para la producción de otros anticuerpos quiméricos ratón-humano. Reff y col., 1994, véase anteriormente. La secuenciación de ADN confirmó que los genes deseados se asemejaban de forma apropiada, y se verificó la producción del anticuerpo quimérico en células de CHO transfectadas con un ensayo ELISA en Fc humano.
Se establecieron células CHO-tet-GnT IIIm-chCE7 con expresión regulada constitutiva estable de GnT III y expresión constitutiva estable de chCE7 y se aumentó de escala para la producción de un conjunto de muestras de chCE7. Durante el aumento de escala se cultivaron cuatro cultivos en paralelo derivados del mismo clon de CHO, cada uno a un nivel diferente de tetraciclina y por tanto sólo difieren en la cantidad de expresión del gen de GnT III. Este procedimiento elimina cualquier efecto clonal de otras variables que afectan a biosíntesis de glicoforma unida por N, permitiendo que se establezca una correlación rigurosa entre expresión de gen Gn T III y actividad biológica del anticuerpo glicosilado. La concentración de tetraciclina variaba de 2000 ng/ml, es decir, el nivel basal de expresión de GnT III a 15 ng/ml, en el que se observaba inhibición de crecimiento y toxicidad significativos debido a sobreexpresión de glicosiltransferasa (véase anteriormente). Incluso sólo se pudo recuperar una pequeña cantidad de anticuerpo del último cultivo. El segundo mayor nivel de expresión de GnT III, usando tetraciclina a una concentración de 30 ng/ml, produjo sólo una suave inhibición del crecimiento. El rendimiento de anticuerpo purificado en este cultivo fue de aproximadamente el 70% de la del resto de los dos niveles inferiores de sobreexpresión de gen de GnT III.
Las cuatro muestras de anticuerpo, CE7-2000t, -60t, -30t y -15t, los números denotan la concentración asociada de tetraciclina, se purificaron por cromatografía de afinidad en proteína A y tampón intercambiado con PBS usando una columna de intercambio catiónico. La pureza fue mayor del 95% según se valoró con SDS-PAGE con tinción con Coomassie Blue. Los ensayos de unión a células de neuroblastoma humano revelaron gran afinidad con las células y ninguna diferencia significativa en unión de antígeno entre las diferentes muestras (las constantes de disociación en equilibrio estimadas variaban entre 2,0 y 2,7 x 10^{-10} M). Esto era como se esperaba ya que no había sitios de glicosilación unidos por N potenciales en las regiones variables de CE7.
Distribuciones de oligosacáridos y niveles de oligosacáridos de tipo complejo bisectados de diferentes muestras de chCE7. Se obtuvieron perfiles de oligosacáridos mediante espectrometría de masas con analizador de tiempo de vuelo y desorción mediante láser asistida por matriz (EM-MALDI/TOF). Se analizaron mezclas de oligosacáridos unidos por N neutros derivados de cada una de las cuatro muestras de anticuerpo producidas en CHO y de una muestra de chCE7 derivada del mieloma de ratón SP2/0 (CE7-SP2/0) usando ácido 2,5-deshidrobenzoico (2,5-DHB) como la matriz (figura 9). En estas condiciones los oligosacáridos neutros aparecieron esencialmente como iones simples [M + Na^{+}], que se encuentran a veces acompañados de iones menores [M + K^{+}], en función del contenido en potasio de la matriz. Bergweff y col., 1995, Glycoconjugate j. 12:318-330.
Este tipo de análisis da tanto las proporciones relativas de oligosacáridos neutros de diferente masa, reflejados por la altura de pico relativa, como la composición de monosacárido isobárica de cada pico. Küster y col., 1997, véase anteriormente; Naven y Harvey, 1996, Rapid Commun. Mass Spectrom. 10:1361-1366. Se asignan estructuras de tanteo a picos en base a la composición de monosacárido, conocimiento de la ruta biosintética y en datos estructurales previos para oligosacáridos derivados de la misma glicoproteína producida por el mismo huésped, debido a que el esqueleto de la proteína y el tipo de células pueden tener una fuerte influencia en la distribución de oligosacáridos. Field y col., 1996, Anal. Biochem. 239:92-98. En el caso de oligosacáridos asociados a Fc, sólo se han detectado oligosacáridos de tipo complejo bi-antenarios en IgGs presente en suero humano o producidos por cultivos de células de mamíferos en condiciones normales. Wormald y col., 1997, Biochemistry 36: 1370-1380; Wright y Morrison, 1997, Tibtech 15:26-31. La ruta que conduce a estos compuestos se ilustra en la figura 10, incluyendo la masa del ión [M+Na^{+}] que corresponde a cada oligosacárido. Se ha detectado también oligosacáridos de mannosa superiores en anticuerpos producidos en las fases estacionarias y de muerte de cultivos celulares en discontinuo. Yu lp y col., 1994, Arch. Biochem. Biophys. 308:387-399.
Los dos picos principales en la muestra de CE7-SP2/0 (figura 9A) corresponden a masas de oligosacáridos fucosilados con cuatro N-acetilhexosaminas (HexNAcs) que contienen tres (m/z 1486) o cuatro (m/z 1648) hexosas. Véase la figura 10, pero obsérvese que la notación resumida de oligosacáridos en esta figura no considera las dos GlcNAcs del núcleo. Esta composición es coherente con estructuras de oligosacáridos de tipo complejo bi-antenarios fucosilado en el núcleo que portan cero o un residuo de galactosa, respectivamente, típico de oligosacáridos asociados con Fc y como se observó previamente en análisis de RMN de oligosacáridos Fc derivados de un IgG1 quimérico expresado en células SP2/0. Bergweff y col., 1995, véase anteriormente.
La transferencia catalizada con GnTIII de un GlcNAc de bisección de estos compuestos bi-antenarios, que son los aceptores de GnT III preferidos, conduciría a oligosacáridos con cinco HexNAcs (m/z 1698 y 1851, no galactosilados y mono-galactosilados, respectivamente, figura 10), que están claramente ausentes en la muestra de CE7-SP2/0. Los últimos picos aparecen cuando se expresa chCE7 en células CHO-tet-GnTIIIm. En los anticuerpos expresados en CHO los cuatro picos que contienen HexNAc están también fucosilados principalmente, si bien es evidente una pequeña cantidad de estructuras no fucosiladas del pico a m/z 1339 (véase figura 10). El nivel de galactosilación tampoco es muy diferente entre el material derivado de CHO y SP2/0. A nivel basal de expresión de GnT III (muestra CE7-2000t, figura 9B), las moléculas con cinco HexNAcs están presentes en una proporción inferior a aquellas con cuatro HexNAcs. Un nivel superior de expresión de GnT III (muestra CE7-60t, figura 9C) condujo a una inversión de las proporciones a favor de oligosacáridos con cinco HexNAcs. En base a esta tendencia se pueden asignar estructuras de oligosacáridos de tipo complejo bi-antenario bisectado a compuestos con cinco HexNAcs en estas muestras. Se han encontrado oligosacáridos unidos por N tri-antenarios, los isómeros que contienen cinco HexNAc alternativos, en la región Fc de IgGs y sus sintasas son catalizadas por GlcNAc-transferasas discretas de GnT III.
Un aumento adicional en expresión de GnT III (muestra CE7-30t, figura 9D) no condujo a cambio significativo alguno en los niveles de oligosacáridos de tipo complejo bisectados. Otro pico (m/z 1543) que contiene cinco HexNAcs aparece a niveles bajos, pero relativamente constantes, en las muestras de CHO-GnTIII y se corresponde en masa con una masa de oligosacárido de tipo complejo bisectado no fucosilado (figura 10). Los picos más pequeños a m/z 1705 y 1867, también corresponden a oligosacáridos de tipo complejo bi-antenarios que contienen HexNAc. Estos se puede asignar bien a aductos de potasio de los picos a m/z 1689 y 1851 (diferencia de masa de 16 Da respecto a aductos de sodio) (Küster y col., 1997, véase anteriormente) o a oligosacáridos de tipo complejo bisectados mono- y bi-galactosilados sin fucosa (figura 10). En conjunto los oligosacáridos de tipo complejo bisectados totaliza aproximadamente 25% del total en la muestra CE7-2000t y alcanza aproximadamente de 45 a 50% en las muestras CE7-60t y CE7-30t.
Información adicional de los perfiles de oligosacáridos de muestras chCE7. Aunque los niveles de oligosacáridos de tipo complejo bisectados no eran mayores en la muestra de CE730t, la mayor sobreexpresión de GnT III continuaba reduciendo, si bien en una pequeña extensión, las proporciones de sustratos oligosacáridos de tipo complejo bi-antenarios. Esto iba acompañado por aumentos moderados en dos picos diferentes que contienen HexNAc (m/z 1664 y 1810). Estos últimos dos picos pueden corresponder a oligosacáridos de tipo complejo bi-anternarios galactosilados o a compuestos híbridos bisectados (figura 11). Es también posible una combinación de ambas clases de estructuras. El aumento relativo en estos picos es coherente con la acumulación de subproductos híbridos bisectados de sobreexpresión de GnT III. Incluso, la muestra producida en el nivel más alto de sobreexpresión de GnT III, CE7-15t, mostró un gran aumento en el pico en m/z 1664, una reducción en el pico en m/z 1810 y una reducción concomitante de oligosacáridos bisectados de tipo complejo hasta un nivel de aproximadamente 25%. Véase, picos con m/z 1689 y 1851 en la figura 9E y las estructuras correspondientes en la figura 11. Mayor acumulación de subproductos híbridos bisectados (m/z 1664) no fucosilados, en lugar de fucosilados (m/z 1810), sería acorde con el hecho de que oligosacáridos que se modifican primero con GnT III no puedan ser ya sustratos biosintéticos para \alpha1,6-fucosiltransferasa del núcleo. Schachter, 1986, Biochem. Cell Biol. 64:163-181.
El pico en m/z 1257 está presente en un nivel de 10 a 15% del total en las muestras derivadas de CHO y a un nivel inferior en CE7-SP2/0 (figura 9). Esto se corresponde con cinco hexosas más dos hexNAcs. La única estructura de oligosacárido unida por N conocida con esta composición es un compuesto que contiene cinco mannosas del tipo mannosa superior. Está también presente otro oligosacáridos de mannosa superior, uno de seis mannosas (m/z 1420), a niveles muy inferiores. Como se citó anteriormente, tales oligosacáridos se han detectado en la región Fc de IgGs expresados en la última fase de cultivos celulares en discontinuo. Yu lp y col., 1994, véase anteriormente.
Citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo de muestras de chCE7. ChCE7 muestra alguna actividad ADCC, medida como lisis in vitro de células de neuroblastoma por linfocitos humanos, cuando se expresan en células de CHO-tet-GnTIIIm con el nivel mínimo de sobreexpresión de GnT III (figura 12, muestra CE/-2000t). Aumentando el nivel de GnT III se produce un gran aumento en actividad ADCC (figura 12, muestra CE7-60t). No se acompañaba mayor sobreexpresión de GnT III con un aumento adicional en la actividad (figura 12, muestra CE7-30t) y el mayor nivel de expresión conducía realmente a ADCC reducida (figura 12, muestra CE7-15t). Además de mostrar la mayor actividad ADCC, ambas muestras CE7-60t y CE7-30t muestran niveles significativos de citotoxicidad a concentraciones de anticuerpo muy bajas. Estos resultados muestran que hay un intervalo óptimo de sobreexpresión de GnT III en células CHO para actividad ADCC, y la comparación con perfiles de oligosacárido muestra que la actividad se correlaciona con el nivel de oligosacáridos de tipo complejo bisectados asociados a Fc.
Dada la importancia de oligosacáridos de tipo complejo bisectados para la actividad ADCC, sería de útil diseñar la ruta para aumentar adicionalmente la proporción de estos compuestos. La sobreexpresión de GnT III a niveles que se aproximan a los usados para la muestra CE7-30t está dentro del intervalo biotecnológicamente práctico donde no se observaba toxicidad e inhibición del crecimiento significativos. A este nivel de expresión los oligosacáridos de tipo complejo no galactosilados, no bisectados, bi-antenarios, es decir, los sustratos de GnT III potenciales preferidos, se reducen a menos de 10% del total. Véase el pico en m/z 1486, figura 9D. No obstante sólo el 50% se transformaban en las estructuras de complejo bi-antenarias bisectadas deseadas. El esto se dividen en subproductos de oligosacárido híbrido bisectado o consumido con el enzima de competencia \beta1,4-galactosiltransferasa, GaIT (figura 11).
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La resolución de los picos de oligosacárido de tipo complejo, híbrido bisectado y galactosilado no bisectado con análisis estructural complementario determinaría cuánta ruta no deseada potencial se consume. El crecimiento de los picos en m/z 1664 y 1810 a elevados niveles de sobreexpresión de GnT III sugiere que al menos una fracción de estos picos corresponde a oligosacáridos híbridos bisectados (figura 11). En teoría se puede reducir un flujo hacia compuestos híbridos bisectados mediante co-sobreexpresión de enzimas previamente en la ruta tal como manosidasa II junto con GnT III. Por otro lado la competición entre GnT III y GaIT para sustratos de oligosacárido de tipo complejo bisectado podría ser derivado potencialmente hacia reacciones catalizadas con GnT III, aumentando la concentración intra-Golgi de UDP-GlcNAc mientras se sobreexpresa GnT III. GnT III transfiere un GlcNAc desde el co-sustrato UDP-GlcNAc a los diferentes oligosacáridos. La concentración intra-Golgi del co-sustrato UDP-GlcNAc debería ser subsaturante para GnT III, entonces aumentándola bien por manipulación de la composición del medio de cultivo o bien por manipulación genética del transporte de azúcar-nucleótido al aparato de Golgi, se podría favorecer GnT III en una competición por oligosacáridos con GaIT.
Queda por determinar si el aumento en actividad ADCC resulta del aumento en oligosacáridos de tipo complejo, bisectados, galactosilados y no galactosilados, o sólo de una de estas formas. Véase picos en m/z 1689 y 1851 en la figura 9. Se ha encontrado que oligosacáridos bi-antenarios, de tipo complejo, bisectados galactosilados son las estructuras óptimas para mayor actividad ADCC, maximizando así la fracción de estos compuestos en la región Fc que requeriría sobreexpresión de GnT III y de GaIT. Dado el escenario competitivo descrito previamente, los niveles de expresión de ambos genes tendrían que ser regulados cuidadosamente. Además sería de valor tratar de re-distribuir GaIT sobreexpresado tanto como sea posible hacia TGN en lugar de a la cisterna del aparato de Golgi. Esta última estrategia se puede realizar mediante intercambio de las secuencias de codificación de la región transmembrana de GaIT con aquellas de \alpha2,6-sialiltransferasa (Chege y Pfeffer, 1990, J. Cell. Biol. 111:893-899).
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D. Ejemplo 4
Ingeniería de glicosilación del anticuerpo C2B8 monoclonal anti-CD20
C2B8 es un anticuerpo quimérico de CD20 anti-humano, Reff, M.E. y col., 1994, véase anteriormente. Este recibió aprobación de la FDA (Administración de Fármacos y Alimentos) en 1997 y se encuentra actualmente en uso, con el nombre comercial de RituxanTM, para el tratamiento de linfoma no de Hodgkin en los Estados Unidos. Se deriva de cultivo de células CHO y por tanto no debería portar oligosacáridos bisectados. Véase, anteriormente. Con el fin de producir una versión mejorada de este anticuerpo el procedimiento mostrado previamente se aplicó previamente para el anticuerpo anti-neuroblastoma chCE7. Véase anteriormente. El anticuerpo C2B8 modificado de acuerdo con el procedimiento descrito tenía una actividad ADCC mayor que el anticuerpo C2B8 no modificado estándar producido en cultivo celular idéntico y condiciones de purificación.
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1. Materiales y procedimientos
Síntesis de regiones de cadena ligeras, variables y pesadas variables de anticuerpo (C2B8) monoclonal anti-CD20 quimérico. Los genes VH y VL del anticuerpo C2B8 se ensamblaron de forma sintética usando un conjunto de oligonucleótidos de hebra simple de solapamiento (cebadores) en un proceso en una etapa usando PCR, Kobayashi y col., 1997, Biotechniques 23: 500-503. Se obtuvieron los datos de la secuencia que codifican regiones variables de cadena ligera y pesada de inmunoglobulina de ratón (VL y VH respectivamente) del anticuerpo de anti-CD20 en una solicitud de patente internacional publicada (número de publicación internacional: WO 94/11026). Los fragmentos de ADN ensamblados se subclonaron en pBluescriptIIKS(+') y se secuenciaron por secuenciación de ciclo de ADN para verificar que no se había introducido mutaciones.
Construcción de vectores para expresión de anticuerpo monoclonal anti-CD20 quimérico (C2B8). Se subclonaron regiones de codificación VH y VL del anticuerpo monoclonal C2B8 en pchCE7H y pchCE7L respectivamente. En la subclonación se intercambiaron las secuencias de codificación por las cadenas pesada y ligera variables del anti-neuroblastoma CE7 (véase anteriormente) con las regiones de cadena pesada variable y ligera variable ensambladas sintéticamente de C2B8.
Generación de células CHO-tet-GnTIIIm que expresan anticuerpo C2B8. El procedimiento para la generación de una línea celular CHO-tet-GntIIIm que expresa anticuerpo C2B8 fue exactamente el mismo que para CHO-tet-GnTIIIm-CE7. Véase anteriormente. El clon seleccionado para trabajo posterior se denominada CHO-tet-GnTIIIm-C2B8.
Generación de CHO-tTa que expresa anticuerpo C2B8. CHO-tTA es la línea celular parental de CHO-tet-GnTIIIm. Véase anteriormente. El procedimiento para la generación de una línea celular de CHO-tTA que expresa anticuerpo C2B8 sin expresión de GnT III era exactamente la misma que para CHO-tet-GnTIIIm-C2B8 y CHO-tet-GnTIIIm-chCE7. Véase anteriormente. El clon seleccionado para trabajo posterior se denominó CHO-tTA-C2B8.
Producción de muestras de anticuerpo C2B8. Se derivaron muestras de anticuerpo C2B8 de cultivos de CHO-tet-GnTIIIm paralelos; cada cultivo contiene diferentes niveles de tetraciclina y por tanto se espera que exprese GnTIII a diferentes niveles. Los niveles de tetraciclina fueron 2000, 50 y 25 ng/ml. Las muestras de anticuerpo C2B8 derivadas de estos cultivos se designaron como C2B8-2000t, C2B8-50t y C2B8-25t, respectivamente. Se preparó una muestra de anticuerpo (C2B8-nt) en paralelo de un cultivo de CHO-tTA-C2B8, esta línea celular n o expresa GnT III. Se cultivaron células CHO-tTA-C2B8 sin tetraciclina.
Análisis de expresión de GnT III. Se resolvieron lisados celulares de cada uno de los cultivos de producción para análisis por inmunotransferencia de GnT III mediante SDS-PAGE y se sometieron a electroinmunotransferencia en membranas de poli(difluoruro de vinilideno). Se usaron anticuerpo 9E10 monoclonal anti-c-myc y caballo peroxidada de rábano IgG anti-ratón (Amersham, Arlington, IL) como anticuerpos primarios y secundarios respectivamente. Se detectó anticuerpo unido usando un kit de quimioluminiscencia mejorado (Amershan, Arlington, IL).
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Purificación de muestras de anticuerpo C2B8. Se purificaron muestras de anticuerpo usando el mismo procedimiento que para las muestras de anticuerpo chCE7. Véase anteriormente. La concentración se midió usando un kit basado en fluorescencia de Molecular Probes (Leiden, Países Bajos).
Verificación de unión específica a antígeno C2B8. La especificidad de la unión al antígeno del anticuerpo monoclonal anti-CD20 C2B8 se verificó usando un ensayo de inmunofluorescencia indirecto con células en suspensión. Para este estudio se usaron células positivas CD20 (células SB; depósito ATCC número ATCC CCL 120) y células negativas CD20 (células HSB; depósito ATCC número ATCC CCL 120.1). Se incubaron células de cada tipo con anticuerpo C2B8 producido a 25 ng/ml de tetraciclina, como un anticuerpo primario. Los controles negativos incluyeron HBSSB en lugar de anticuerpo primario. Se usó un anticuerpo conjugado con FITC policlonal específico de Fc de IgG anti-humano para todas las muestras como un anticuerpo secundario (SIGMA, San Louis, MO). Se examinaron células usando un microscopio de fluorescencia Leica (Bensheim, Alemania).
Ensayo de actividad ADCC. Se llevó a cabo lisis de células SB (células diana CD20+; depósito ATCC número ATCC CCL120) con células mononucleares de sangre periférica eliminadas de monocito humano (células efectoras) en presencia de diferentes concentraciones de muestras C2B8 siguiendo básicamente del mismo procedimiento descrito en Brunner y col., 1968, Immunology 14:181-189. La relación de células efectoras a células diana fue de 100:1.
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2. Resultados y discusión
GnT III es expresado a diferentes niveles en diferentes líneas celulares y cultivos. Se lisaron las células de cultivos CHO-tet-GnTIIIm-C2N8 paralelos que contienen cada uno diferentes niveles de tetraciclina (2000, 50 y 25 ng/ml) y por tanto se esperaba que expresasen GnTIII a diferentes niveles, y se resolvieron los lisados celulares mediante SDS-PAGE y se detectaron por inmunotransferencia. Los lisados del cultivo cultivados a 25 ng/ml de tetraciclina mostraron una banda intensa en el peso molecular correspondiente de GnT III mientras que los cultivos cultivados a 50 y a 2000 ng/ml presentaban mucha menos expresión de GnT III como se muestra en la figura 13.
Verificación de unión específica a antígeno C2B8. Se purificaron muestras de C2B8 producidas en cultivos paralelos de células que expresan diferentes niveles de GnT III en los sobrenadantes del cultivo mediante cromatografía de afinidad y se intercambió el tampón a PBS en una columna de intercambio catiónico. Se estimó que la pureza era mayor de 95% con tinción por Coomassie blue de un SDS-PAGE en condiciones reductoras. Estas muestras de anticuerpo se derivaban de la expresión de genes de anticuerpo cuyas regiones variables se sintetizaron mediante un procedimiento de ensamblaje por PCR. La secuenciación de los fragmentos de ADNc sintéticos no reveló diferencias con las secuencias de la región variable de C2B8 original publicada previamente en una solicitud de patente internacional (número de publicación internacional WO 94/11026). La unión específica de las muestras a CD20 humano, el antígeno diana de C2B8, se demostró mediante inmunofluorescencia indirecta usando una línea celular SB linfoblastoide que expresa CD20 en su superficie y en línea celular linfoblastoide HSB sin este antígeno. La muestra de anticuerpo C2B8-25t dio tinción positiva de células SB (figura 14A), pero no de células HSB en idénticas condiciones experimentales (véase la figura 14B). Un control negativo adicional consistió en células SB incubadas con tampón PBS en lugar de anticuerpo C2B8-25t. No se mostró tinción en todas ellas.
Actividad ADCC in vitro de muestras de C2B8. La muestra de anticuerpo C2B8-nt expresada en células CHO-Tta-C2B8 que no presentan expresión de Gnt III (véase anteriormente) mostró actividad citotóxica del 31% (a 1 \mug/ml de concentración de anticuerpo), medido como lisis in vitro de células SB (CD20+) por linfocitos humanos (figura 15, muestra C2B8-nt). El anticuerpo C2B8-2000t derivado de un cultivo de CHO-tet-GnTIII cultivado a 2000 ng/ml de tetraciclina (es decir, al nivel basal de expresión de GnT III clonada) mostró a 1 \mug/ml de concentración de anticuerpo un aumento del 33% en actividad ADCC respecto a la muestra C2B8-nt a la misma concentración de anticuerpo. Reduciendo la concentración de tetraciclina a 25 ng/ml (muestra C2B8-25t), que aumentaba significativamente la expresión de GnTIII, se produjo un gran aumento de casi el 80% en la actividad ADCC máxima (a 1 \mug/ml de concentración de anticuerpo) respecto a la muestra de anticuerpo C2B8-nt a la misma concentración de anticuerpo (figura 15, muestra C2B8-25t).
Además de exhibir la mayor actividad ADCC, C2B8-25t mostró niveles significativos de citotoxicidad a concentraciones de anticuerpo muy bajas. La muestra C2B8-25t mostró a 0,06 \mug/ml una actividad ADCC similar a la actividad ADCC máxima de C2B8-nt a 1 \mug/ml. Este resultado mostró que la muestra C2B8-25t, a una concentración de anticuerpo 16 veces inferior, alcanzaba la misma actividad ADCC que C2B8-nt. Este resultado indica que el anticuerpo C2B8 anti-CD20 producido en una línea celular que expresa de forma activa GnT III era significativamente más activo que el mismo anticuerpo producido en una línea celular que no expresaba GnT III.
Una ventaja de este anticuerpo usando los procedimientos de la invención es que (1) se tienen que inyectar dosis más reducidas del anticuerpo para conseguir el mismo efecto terapéutico, presentando un impacto beneficioso en la economía de la producción de anticuerpo o (2) usando la misma dosis de anticuerpo se obtiene un mejor efecto terapéutico.
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E. Ejemplo 5
Establecimiento de líneas celulares de CHO con expresión constitutiva de genes de glicosiltransferasa a niveles óptimos que conducen a actividad ADCC máxima
En algunas aplicaciones del procedimiento para la mejora de ADCC puede ser deseable usar expresión constitutiva más que regulada de GnT III propiamente o junto con otras glicosiltransferasas y/o glicosidasas clonadas. No obstante los inventores han demostrado que la actividad ADCC del anticuerpo modificado depende del nivel de expresión de GnT III. Véase anteriormente. Por tanto es importante seleccionar un clon con expresión constitutiva de GnT III sólo o junto con otros genes de glicosiltransferasa y/o glicosidasa en niveles óptimos o casi óptimos. Los niveles óptimos de expresión de GnT III, bien solos o junto con otras glicosiltransferasas tales como \beta(1,4)-galactosiltransferasa (GaIT), se determinan en primer lugar usando líneas celulares con expresión regulada de glicosiltransferasas. Se tamizan luego clones estables con expresión constitutiva de GnT III y cualquier otra glicosiltransferasa clonada para niveles de expresión cercanos al óptimo.
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1. Determinación de niveles de expresión cercanos al óptimo. Construcción de un vector para GnT III regulada
Expresión unida a expresión de GFP. Cada gen de glicosiltransferasa se une, mediante una secuencia IRES, a un gen reportero que codifica una proteína retenida en la célula, por ejemplo, proteína fluorescente verde (GFP) o una proteína de membrana del plasma etiquetada con un péptido que puede ser reconocido por anticuerpos disponibles. Si se ensaya más de una glicosiltransferasa se asocia un marcador diferente con cada glicosiltransferasa, por ejemplo, se puede asociar GnT III a GFP y GaIT se puede asociar a proteína fluorescente azul (BFP). Se ensambla en primer lugar un casete de expresión eucariótico constituido por ADNc de GnT III aguas arriba de un elemento IRES aguas arriba del ADNc de GFP mediante subclonación convencional y/o etapas de PCR. Este casete se subclona luego en el vector de expresión regulado con tetraciclina pUHD10-3 (véase anteriormente), aguas abajo del promotor tet y aguas arriba de las secuencias de terminación y poliadenilación que dan lugar al vector pUHD10-3-GnTIII-GFP.
Establecimiento de células de CHO con expresión de GnTIII regulada unidas a expresión de GFP y expresión de anticuerpo chCE7 constitutivo. Se cotransfectan células CHO-tTA (véase anteriormente) que expresan el transactivador que responde a tetraciclina, con vector pUHD10-3-GnTIII-GFP y vector pPur para expresión de un gen de resistencia a puromicina. Véase anteriormente. Se seleccionan clones resistentes a puromicina en presencia de tetraciclina. Se cultivan clones individuales por duplicado en presencia (2 \mug/ml) o ausencia de tetraciclina. Se seleccionan seis clones que muestran inhibición de crecimiento en ausencia de tetraciclina debido a la sobreexpresión de glicosiltransferasa (véase anteriormente), se seleccionan y analizan mediante clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS) para detección de la señal asociada a GFP. Se selecciona un clon que da la mayor relación de inducción, definida como la relación de fluorescencia en ausencia de tetraciclina con fluorescencia en presencia de tetraciclina para trabajo posterior y se designa como CHO-tet-GnTIII-GFP. Se transfectan CHO-tet-GnTIII-GFP con vectores de expresión para anticuerpo chCE7 y se selecciona un clon con alta expresión constitutiva de este anticuerpo CHO-tet-GnTIII-GFP-chCE7. Véase, anteriormente.
Producción de muestras de chCE7, medida de actividad ADCC y determinación de niveles de expresión de GnTIII óptimos. Se cultivaron cultivos en paralelo de CHO-tet-GnTIII-GFP-chCE7 a diferentes niveles de tetraciclina y por tanto que expresan GnTIII junto con GFP a diferentes niveles. Se purificaron muestras de anticuerpo chCE7 de los sobrenadantes de cultivo por cromatografía de afinidad. De forma paralela se analizan las células de cada cultivo por FACS para determinar el nivel medio de fluorescencia asociada con GFP, que se correlaciona con el nivel de expresión de GnT III de cada cultivo. Se determina la actividad ADCC in vitro de cada muestra de anticuerpo chCE7 (véase anteriormente) y se representa la actividad ADCC in vitro máxima de cada muestra frente a la fluorescencia media de las células usadas para producirlo.
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2. Establecimiento de una línea celular de CHO con expresión de GnTIII constitutiva a niveles casi óptimos
Se subclona el casete GnTIII-IRES-GFP (véase anteriormente) en un vector de expresión constitutivo. Se co-transfectan células CHO de forma estable con este vector y un vector de resistencia a puromicina. Se seleccionan células resistentes de puromicina. Esta población de células transfectadas de forma estable se clasifica luego por FACS y se seleccionan clones que expresan los niveles de gen GFP reportero casi dentro del intervalo donde se alcanza la actividad ADCC óptima o casi óptima. Véase anteriormente. Esta etapa de transfección final se puede realizar en células CHO que ya expresan de forma estable un anticuerpo terapéutico o en células CHO vacías, por ejemplo, células DUKX o células CHO DG44 dhfr. En el último caso, los clones obtenidos del procedimiento descrito anteriormente se transfectarán con vectores de expresión de anticuerpo terapéuticos con el fin de generar las líneas celulares de producción de anticuerpo finales.
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F. Ejemplo 6
Expresión en superficie celular de un químero Fc de IgG humano con glicosilación optimizada
Se ensaya ahora terapia celular encapsulada para un número de enfermedades. Se diseña un implante celular encapsulado para ser dispuesto quirúrgicamente en el cuerpo para liberación de una sustancia terapéutica deseada directamente donde esta sea necesaria. Sin embargo si una vez implantado el dispositivo de encapsulamiento tienen un fallo mecánico las células pueden migrar y llegar a ser indeseables. Un modo de destruir células no deseables migradas en el cuerpo es mediante un mecanismo citotóxico celular mediado por Fc. Para este fin las células que se van a encapsular pueden ser diseñadas previamente para expresar una proteína de fusión anclada a la membrana del plasma hecha por un dominio de transmembrana de tipo II que se localiza en la membrana del plasma condensada en el término N de una región Fc. Stabila, P.F., 1998, véase anteriormente. Las células dentro de la cápsula están protegidas frente a citotoxicidad celular mediada por Fc por la cápsula, mientras que las células migradas son accesibles para destrucción por parte de linfocitos que reconocen las regiones Fc mostradas en superficie, es decir, mediante un mecanismo de citotoxicidad celular mediado por Fc. Este ejemplo ilustra cómo esta actividad de citotoxicidad celular mediada por Fc se mejora mediante ingeniería de glicosilación de las regiones Fc mostradas.
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1. Establecimiento de células que expresan el químero Fc en su superficie y que expresan GnTIII
Se transfectan en primer lugar de forma estable células que se van a implantar para una terapia determinada, por ejemplo, células de riñón de hámster cría (BHK), que ya producen el químero Fc mostrado en superficie y una proteína terapéutica secretada con un vector para expresión constitutiva de GnTIII unido mediante un elemento IRES para expresar GFP. Véase, anteriormente. Se seleccionan transfectantes estables por medio de un marcador incorporado en el vector, por ejemplo, por medio de un marcado de resistencia del fármaco y se seleccionan para supervivencia en presencia del fármaco.
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2. Rastreo de células que expresan diferentes niveles de GnTIII y medida
Se analizaron transfectantes estables mediante clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS) y se seleccionó una serie de clones con diferentes niveles de fluorescencia media para otros estudios. Cada clon seleccionado se cultiva y reanaliza por FACS para asegurar la estabilidad de GFP y por tanto expresión de GnT III asociada.
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3. Verificación de diferentes niveles de oligosacáridos de tipo complejo, bisectado en las regiones Fc mostradas
Se solubilizan regiones Fc de tres clones con diferentes niveles de fluorescencia asociada a GFP y de células BHK originales no transfectadas con el vector GnTIII-IRES-GFP de la membrana por medio de un detergente y luego se purifican por cromatografía de afinidad. Se eliminan luego los oligosacáridos, se purifican y analizan por EM/MALDI-TOF. Véase anteriormente. Los perfiles de EM/MALDI-TOF muestran que las regiones de Fc de los clones fluorescencites modificados portan diferentes proporciones de oligosacáridos de tipo complejo bisectados. El perfil MALDI de células no modificadas no muestra pico alguno asociado con oligosacáridos bisectados. El clon que porta los mayores niveles de oligosacáridos de tipo complejo bisectado en las regiones Fc mostradas se selecciona para trabajo posterior.
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4. Ensayo de actividad de citotoxicidad celular mediada por Fc in vitro
Se llevaron a cabo luego dos ensayos de actividad de citotoxicidad celular mediada por Fc en paralelo. En un ensayo se derivan las células diana del clon seleccionado anteriormente. En el ensayo en paralelo las células diana son las células originales que se van a encapsular y que no se ven modificadas para expresar GnTIII. El ensayo se lleva a cabo usando el procedimiento descrito previamente (véase, anteriormente) pero en ausencia de cualquier anticuerpo adicional, debido a que las células diana ya muestran regiones Fc. Este experimento demuestra que la actividad de citotoxicidad celular mediada por Fc frente a células que expresan GnT III es mayor que frente a células que no expresan esta glicosiltransferasa.

Claims (28)

1. Un procedimiento in vitro o ex vivo para la producción de un anticuerpo recombinante que presenta mayor citotoxicidad celular mediada por Fc, que comprende:
(i)
proporcionar una célula huésped de mamífero que sea capaz de expresar un anticuerpo recombinante que comprende una región Fc de IgG que contiene oligosacáridos unidos por N y modificación genética de la célula huésped para regular la mayor expresión de al menos un enzima seleccionado del grupo constituido por: \beta(1,4)-N-acetilglucosaminiltransferasa III, \beta(1,4)-N-acetilglucosaminiltransferasa V y manosidasa II, con lo que se altera el modelo de glicosilación del anticuerpo;
(ii)
cultivo de la célula huésped resultante (i) en condiciones que permitan la producción de dicho anticuerpo recombinante; y
(iii)
aislamiento de dicho anticuerpo recombinante;
en el que dicho anticuerpo recombinante presenta una proporción mayor de residuos de GlcNAc en la región Fc respecto a la proporción de residuos de fucosa y presenta mayor citotoxicidad celular mediada por Fc en comparación con el anticuerpo correspondiente producido con la misma célula huésped que no se ha modificado genéticamente como en la etapa (i).
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2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha modificación genética aumenta la expresión del citado al menos un enzima.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el citado al menos un enzima es \beta(1,4)-N-acetilglucosaminiltransferasa III.
4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el citado al menos un enzima es manosidasa II.
5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el citado al menos un enzima es \beta(1,4)-N-acetilglucosaminiltransferasa III y manosidasa II.
6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que se aumenta la expresión de dicho \beta(1,4)-N-acetilglucosaminiltransferasa II.
7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que se aumenta la expresión de dicha manosidasa II.
8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que se aumenta la expresión de los dos citados \beta(1,4)-N-acetilglucosaminiltransferasa III y manosidasa II.
9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la citada modificación genética comprende la introducción en la citada célula huésped de al menos un polinucleótido que codifica un enzima seleccionado del grupo constituido por: \beta(1,4)-N-acetilglucosaminiltransferasa III, \beta(1,4)-N-acetilglucosaminiltransferasa V y manosidasa II.
10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la citada célula huésped cultivada se selecciona del grupo constituido por una célula CHO diseñada por glicosilación, una célula de BHK diseñada por glicosilación, una célula NS0 diseñada por glicosilación y una célula SP2/0 diseñada de glicosilación.
11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la citada célula huésped es una célula CHO diseñada por glicosilación.
12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el citado anticuerpo recombinante presenta una mayor proporción de oligosacáridos no fucosilados en la región Fc como un resultado de dicha modificación en comparación con el anticuerpo correspondiente producido por la misma célula huésped que no se ha modificado.
13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el citado anticuerpo recombinante es un anticuerpo quimérico.
14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el citado anticuerpo recombinante es un anticuerpo humanizado.
15. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el citado anticuerpo recombinante es un fragmento de anticuerpo que contiene una región Fc.
16. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el citado anticuerpo recombinante es una proteína de fusión que incluye una región Fc de una inmunoglobulina.
17. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el citado anticuerpo es un anticuerpo terapéutico.
18. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el citado anticuerpo se une de forma selectiva a un antígeno expresado por una célula cancerígena.
19. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el citado anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.
20. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el citado anticuerpo se selecciona del grupo constituido por: un anticuerpo anti-CD20, un anticuerpo de neuroblastoma anti-humano, un anticuerpo de carcinoma de células renales anti-humano, un anticuerpo anti-HER2, un colon anti-humano, pulmón, y anticuerpo de carcinoma de mama, un anticuerpo de antígeno 17-1 A anti-humano, un anticuerpo tumoral colorrectal anti-humano humanizado, un anticuerpo de melanoma anti-humano, y un anticuerpo de carcinoma celular escamoso anti-humano.
21. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la mayoría de los oligosacáridos unidos a N en dicha región Fc de dicho anticuerpo producido por dicha célula huésped modificada son bisectados, no fucosilados.
22. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el citado al menos un enzima es GnT III de rata.
23. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el citado al menos un enzima es GnT V humano.
24. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la citada modificación genética comprende la manipulación genética de dicha célula huésped de modo que la citada célula huésped presenta un nivel alterado de expresión del citado al menos un enzima.
25. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la citada región Fc de IgG que contiene oligosacáridos unidos por N comprende una región Fc de IgG completa.
26. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el citado anticuerpo recombinante que comprende una región Fc de IgG que contiene oligosacáridos unidos a N comprende un fragmento de IgG con una región Fc.
27. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 26, en el que el citado fragmento de IgG comprende un dominio de CH2.
28. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la citada célula huésped se modifica genéticamente para expresar el citado anticuerpo recombinante que comprende una región Fc de IgG que contiene oligosacáridos unidos por N después de que la citada célula huésped se ha modificado genéticamente para regular la mayor expresión del citado al menos un enzima.
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Families Citing this family (1766)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6136311A (en) 1996-05-06 2000-10-24 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment and diagnosis of cancer
DE69830315T2 (de) 1997-06-24 2006-02-02 Genentech Inc., San Francisco Galactosylierte glykoproteine enthaltende zusammensetzungen und verfahren zur deren herstellung
ATE458007T1 (de) * 1998-04-20 2010-03-15 Glycart Biotechnology Ag Glykosylierungs-engineering von antikörpern zur verbesserung der antikörperabhängigen zellvermittelten zytotoxizität
ES2558160T3 (es) 1998-12-09 2016-02-02 Phyton Holdings, Llc Glicoproteínas que tienen glicosilación de tipo humano
US6737056B1 (en) * 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US7183387B1 (en) 1999-01-15 2007-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
CA2704600C (en) 1999-04-09 2016-10-25 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. A method for producing antibodies with increased adcc activity
US20040001789A1 (en) * 1999-10-08 2004-01-01 Young David S. F. Cytotoxicity mediation of cells evidencing surface expression of gp96 or precursors thereof
NZ518532A (en) * 1999-10-26 2004-02-27 Plant Res Internat B Transgenic plant expressing mammalian beta-1,4- galactosyltransferase
FR2807767B1 (fr) 2000-04-12 2005-01-14 Lab Francais Du Fractionnement Anticorps monoclonaux anti-d
US7625756B2 (en) 2000-06-28 2009-12-01 GycoFi, Inc. Expression of class 2 mannosidase and class III mannosidase in lower eukaryotic cells
US7029872B2 (en) * 2000-06-28 2006-04-18 Glycofi, Inc Methods for producing modified glycoproteins
US7863020B2 (en) 2000-06-28 2011-01-04 Glycofi, Inc. Production of sialylated N-glycans in lower eukaryotes
US7449308B2 (en) * 2000-06-28 2008-11-11 Glycofi, Inc. Combinatorial DNA library for producing modified N-glycans in lower eukaryotes
US8697394B2 (en) 2000-06-28 2014-04-15 Glycofi, Inc. Production of modified glycoproteins having multiple antennary structures
US7598055B2 (en) * 2000-06-28 2009-10-06 Glycofi, Inc. N-acetylglucosaminyltransferase III expression in lower eukaryotes
JP2004504016A (ja) * 2000-06-30 2004-02-12 マキシゲン・エイピーエス ペプチド拡張されたグリコシル化ポリペプチド
US6946292B2 (en) 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
HU231090B1 (hu) * 2000-10-06 2020-07-28 Kyowa Kirin Co., Ltd. Antitest-kompozíciót termelő sejt
US7064191B2 (en) 2000-10-06 2006-06-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for purifying antibody
CA2424977C (en) * 2000-10-06 2008-03-18 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for purifying antibody
WO2002034790A1 (en) * 2000-10-20 2002-05-02 Idec Pharmaceuticals Corporation Variant igg3 rituxan r and therapeutic use thereof
AU2002231736A1 (en) 2000-12-22 2002-07-08 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Use of repulsive guidance molecule (rgm) and its modulators
ZA200306406B (en) * 2001-01-19 2004-09-06 Dow Chemical Co Method for secretory production of glycoprotein having human-type sugar chain using plant cell.
US20040077081A1 (en) 2001-02-07 2004-04-22 Egbert Oosterwijk Hybridoma cell line g250 and its use for producing monoclonal antibodies
WO2002063010A2 (en) * 2001-02-07 2002-08-15 Wilex Ag Method of producing recombinant antibodies against tumors
CN101781635A (zh) * 2001-03-06 2010-07-21 陶氏化学公司 具有动物型糖链加成功能的植物细胞
EP1383800A4 (en) * 2001-04-02 2004-09-22 Idec Pharma Corp RECOMBINANT ANTIBODIES CO-EXPRESSED WITH GNTIII
CA2838062C (en) 2001-08-03 2015-12-22 Roche Glycart Ag Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity
US7173003B2 (en) 2001-10-10 2007-02-06 Neose Technologies, Inc. Granulocyte colony stimulating factor: remodeling and glycoconjugation of G-CSF
DK1578771T3 (da) 2001-10-10 2013-06-10 Novo Nordisk As Remodellering og glycokonjugering af peptider
CN105131104B (zh) 2001-10-10 2018-11-16 诺和诺德公司 肽的重构和糖缀合
US7214660B2 (en) 2001-10-10 2007-05-08 Neose Technologies, Inc. Erythropoietin: remodeling and glycoconjugation of erythropoietin
HUP0600342A3 (en) * 2001-10-25 2011-03-28 Genentech Inc Glycoprotein compositions
US20040093621A1 (en) * 2001-12-25 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antibody composition which specifically binds to CD20
US20100311954A1 (en) * 2002-03-01 2010-12-09 Xencor, Inc. Optimized Proteins that Target Ep-CAM
US8188231B2 (en) 2002-09-27 2012-05-29 Xencor, Inc. Optimized FC variants
US20090042291A1 (en) * 2002-03-01 2009-02-12 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
US7317091B2 (en) 2002-03-01 2008-01-08 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
US8093357B2 (en) 2002-03-01 2012-01-10 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
AU2003219418B2 (en) * 2002-03-19 2008-02-28 Stichting Dienst Landbouwkundig Onderzoek Optimizing glycan processing in plants
JP5350573B2 (ja) 2002-03-19 2013-11-27 スティヒティング ディーンスト ランドバウクンディフ オンデルズーク 植物におけるgntiii発現
JPWO2003084569A1 (ja) * 2002-04-09 2005-08-11 協和醗酵工業株式会社 抗体組成物含有医薬
US20040259150A1 (en) * 2002-04-09 2004-12-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Method of enhancing of binding activity of antibody composition to Fcgamma receptor IIIa
AU2003280442B2 (en) 2002-07-01 2009-02-05 Wilex Ag Co-administration of CG250 and IL-2 or IFN-alpha for treating cancer such as renal cell carcinomas
DK2345671T3 (en) 2002-09-27 2016-02-15 Xencor Inc Optimized Fc variants and methods for their formation
AR042145A1 (es) * 2002-11-27 2005-06-08 Dow Agrociences Llc Produccion de inmunoglobulinas en plantas con una fucocilacion reducida
AU2004205802B2 (en) * 2003-01-22 2009-11-05 Roche Glycart Ag Fusion constructs and use of same to produce antibodies with increased Fc receptor binding affinity and effector function
JP4405736B2 (ja) 2003-01-31 2010-01-27 コニカミノルタホールディングス株式会社 データベースシステム
US7332299B2 (en) 2003-02-20 2008-02-19 Glycofi, Inc. Endomannosidases in the modification of glycoproteins in eukaryotes
US8388955B2 (en) 2003-03-03 2013-03-05 Xencor, Inc. Fc variants
US8084582B2 (en) 2003-03-03 2011-12-27 Xencor, Inc. Optimized anti-CD20 monoclonal antibodies having Fc variants
US20090010920A1 (en) 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
US8791070B2 (en) 2003-04-09 2014-07-29 Novo Nordisk A/S Glycopegylated factor IX
EP2338333B1 (en) 2003-04-09 2017-09-06 ratiopharm GmbH Glycopegylation methods and proteins/peptides produced by the methods
US9051373B2 (en) 2003-05-02 2015-06-09 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
JP5416338B2 (ja) * 2003-05-09 2014-02-12 デューク ユニバーシティ Cd20特異的抗体およびその使用方法
AR044388A1 (es) 2003-05-20 2005-09-07 Applied Molecular Evolution Moleculas de union a cd20
WO2005012484A2 (en) 2003-07-25 2005-02-10 Neose Technologies, Inc. Antibody-toxin conjugates
WO2005014651A1 (ja) * 2003-08-11 2005-02-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 糖鎖改変抗hm1.24抗体
JP4621674B2 (ja) * 2003-09-18 2011-01-26 レイベン バイオテクノロジーズ,インコーポレイティド Kid3およびkid3に結合するkid3抗体
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US20060134105A1 (en) * 2004-10-21 2006-06-22 Xencor, Inc. IgG immunoglobulin variants with optimized effector function
US8101720B2 (en) 2004-10-21 2012-01-24 Xencor, Inc. Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions
US8883147B2 (en) 2004-10-21 2014-11-11 Xencor, Inc. Immunoglobulins insertions, deletions, and substitutions
US8399618B2 (en) 2004-10-21 2013-03-19 Xencor, Inc. Immunoglobulin insertions, deletions, and substitutions
CA2542037A1 (en) * 2003-10-08 2005-04-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Composition of antibody capable of specifically binding ccr4
US20050287138A1 (en) * 2003-10-08 2005-12-29 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. CCR4-specific antibody composition
US20050226867A1 (en) * 2003-10-08 2005-10-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. IL-5R-specific antibody composition
US7691810B2 (en) * 2003-10-09 2010-04-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd Method of producing recombinant antithrombin III composition
JPWO2005035740A1 (ja) * 2003-10-09 2006-12-21 協和醗酵工業株式会社 無血清馴化したゲノム改変細胞
US20060021071A1 (en) * 2003-10-09 2006-01-26 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cell in which genome is modified
WO2005044859A2 (en) 2003-11-05 2005-05-19 Glycart Biotechnology Ag Cd20 antibodies with increased fc receptor binding affinity and effector function
US8633157B2 (en) 2003-11-24 2014-01-21 Novo Nordisk A/S Glycopegylated erythropoietin
US20080305992A1 (en) 2003-11-24 2008-12-11 Neose Technologies, Inc. Glycopegylated erythropoietin
WO2005056759A2 (en) 2003-12-04 2005-06-23 Xencor, Inc. Methods of generating variant proteins with increased host string content and compositions thereof
PT1711207E (pt) 2003-12-10 2013-02-13 Medarex Inc Anticorpos alfa interferão e seus usos
JP4942487B2 (ja) 2003-12-10 2012-05-30 メダレックス インコーポレーティッド Ip−10抗体およびその用途
EP2168986A3 (en) 2004-02-19 2010-07-28 Genentech, Inc. CDR-repaired antibodies
AR048098A1 (es) * 2004-03-15 2006-03-29 Wyeth Corp Conjugados de caliqueamicina
WO2005092925A2 (en) 2004-03-24 2005-10-06 Xencor, Inc. Immunoglobulin variants outside the fc region
US20090105455A1 (en) * 2004-04-14 2009-04-23 Andreas Herrmann Purified interleukin-15/fc fusion protein and preparation thereof
KR20070029733A (ko) 2004-06-04 2007-03-14 제넨테크, 인크. 다발성 경화증의 치료 방법
AU2005258077C1 (en) 2004-06-21 2012-10-25 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Interferon alpha receptor 1 antibodies and their uses
CN111925445A (zh) 2004-07-09 2020-11-13 中外制药株式会社 抗-磷脂酰肌醇蛋白聚糖3抗体
US20150010550A1 (en) 2004-07-15 2015-01-08 Xencor, Inc. OPTIMIZED Fc VARIANTS
CN101987870B (zh) 2004-07-15 2013-07-03 赞科股份有限公司 优化的Fc变体
PT1800693E (pt) 2004-08-24 2013-08-23 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Terapia adjuvante utilizando anticorpo antiglipicana
BRPI0516297A (pt) 2004-10-05 2008-09-02 Genentech Inc métodos de tratamento de vasculite e artigos de fabricação
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
KR101296931B1 (ko) 2004-10-26 2013-08-14 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 변형된 당쇄를 갖는 항-글리피칸 3 항체
SI2586456T1 (sl) 2004-10-29 2016-05-31 Ratiopharm Gmbh Preoblikovanje in glikopegliacija fibroblastnega rastnega faktorja (FGF)
US8802820B2 (en) 2004-11-12 2014-08-12 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
EP2845865A1 (en) 2004-11-12 2015-03-11 Xencor Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8546543B2 (en) 2004-11-12 2013-10-01 Xencor, Inc. Fc variants that extend antibody half-life
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
DE602006003695D1 (de) * 2005-01-05 2009-01-02 F Star Biotech Forsch & Entw Synthetische Immunoglobulindomänen mit in Regionen des Moleküls, die sich von den die Komplementarität bestimmenden Bereichen unterscheiden, modifizierten Bindeeigenschaften
EP1858543B1 (en) 2005-01-10 2013-11-27 BioGeneriX AG Glycopegylated granulocyte colony stimulating factor
TWI441646B (zh) 2005-01-21 2014-06-21 Genentech Inc 帕妥珠單抗(pertuzumab)用於製備治療人類病患癌症之藥物的用途
AR052285A1 (es) 2005-02-07 2007-03-07 Glycart Biotechnology Ag Moleculas de union al antigeno que fijan egfr, vectores que las codifican y usos de las mismas
HUE025945T2 (en) 2005-02-15 2016-07-28 Univ Duke Anti-CD19 antibodies and their applications in oncology
ES2440481T3 (es) 2005-02-23 2014-01-29 Genentech, Inc. Prolongación del tiempo hasta la progresión de la enfermedad o supervivencia en pacientes de cáncer de ovario usando pertuzumab
CN112480257A (zh) 2005-03-23 2021-03-12 根马布股份公司 用于治疗多发性骨髓瘤的cd38抗体
RU2007139283A (ru) * 2005-03-25 2009-04-27 Гликарт Биотехнологи Аг (Ch) АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЕ МОЛЕКУЛЫ, НАПРАВЛЕННЫЕ К MCSP И ОБЛАДАЮЩИЕ ПОВЫШЕННОЙ АФФИННОСТЬЮ СВЯЗЫВАНИЯ Fc-РЕЦЕПТОРА И ЭФФЕКТОРНОЙ ФУНКЦИЕЙ
AU2006235276A1 (en) 2005-04-07 2006-10-19 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. CACNA1E in cancer diagnosis, detection and treatment
WO2006110585A2 (en) 2005-04-07 2006-10-19 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Cancer-related genes (prlr)
WO2006121569A2 (en) 2005-04-08 2006-11-16 Neose Technologies, Inc. Compositions and methods for the preparation of protease resistant human growth hormone glycosylation mutants
EP1868650B1 (en) 2005-04-15 2018-10-03 MacroGenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
JO3058B1 (ar) 2005-04-29 2017-03-15 Applied Molecular Evolution Inc الاجسام المضادة لمضادات -اي ال-6,تركيباتها طرقها واستعمالاتها
JP5047947B2 (ja) 2005-05-05 2012-10-10 デューク ユニバーシティ 自己免疫疾患のための抗cd19抗体治療
CN101213297B (zh) 2005-05-09 2013-02-13 小野药品工业株式会社 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及单独使用或与其它免疫治疗剂联合使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法
EP1888649A2 (en) * 2005-05-09 2008-02-20 GlycArt Biotechnology AG Antigen binding molecules having modified fc regions and altered binding to fc receptors
KR20080025174A (ko) 2005-06-23 2008-03-19 메디뮨 인코포레이티드 응집 및 단편화 프로파일이 최적화된 항체 제제
HUE042561T2 (hu) 2005-06-30 2019-07-29 Janssen Biotech Inc Anti-IL-23-ellenanyagok, készítmények, eljárások és alkalmazások
AU2006265676B2 (en) * 2005-06-30 2013-01-24 Centocor, Inc. Methods and compositions with enhanced therapeutic activity
KR101411165B1 (ko) 2005-07-01 2014-06-25 메다렉스, 엘.엘.시. 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날항체
WO2007008943A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Xencor, Inc. Optimized anti-ep-cam antibodies
CA2615846A1 (en) 2005-07-21 2007-01-25 Genmab A/S Potency assays for antibody drug substance binding to an fc receptor
ES2526811T3 (es) 2005-08-10 2015-01-15 Macrogenics, Inc. Identificación y modificación de anticuerpos con regiones Fc variantes y métodos de uso de estos
EP2500359A3 (en) 2005-08-19 2012-10-17 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
BRPI0615026A8 (pt) 2005-08-19 2018-03-06 Abbott Lab imunoglobulina de domínio variável duplo e seus usos
US20070105755A1 (en) 2005-10-26 2007-05-10 Neose Technologies, Inc. One pot desialylation and glycopegylation of therapeutic peptides
US20070041979A1 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Raju T S Proteolysis resistant antibody preparations
BRPI0615397B1 (pt) * 2005-08-26 2023-10-03 Roche Glycart Ag Anticorpo anti-cd20, composição farmacêutica que o contém e uso do mesmo
JP2009508476A (ja) 2005-08-31 2009-03-05 セントカー・インコーポレーテツド 高められたエフェクター機能をもつ抗体定常領域の製造用の宿主細胞株
WO2007028030A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Picobella, Llc Oncogenic regulatory rnas for diagnostics and therapeutics
EP1928905B1 (de) 2005-09-30 2015-04-15 AbbVie Deutschland GmbH & Co KG Bindungsdomänen von proteinen der repulsive guidance molecule (rgm) proteinfamilie und funktionale fragmente davon sowie deren verwendung
DK1931709T3 (en) 2005-10-03 2017-03-13 Xencor Inc FC VARIETIES WITH OPTIMIZED FC RECEPTOR BINDING PROPERTIES
CA2625998C (en) 2005-10-06 2015-12-01 Xencor, Inc. Optimized anti-cd30 antibodies
US20070087005A1 (en) 2005-10-14 2007-04-19 Lazar Gregory A Anti-glypican-3 antibody
PL1945665T3 (pl) * 2005-10-21 2012-02-29 Genzyme Corp Leki oparte na przeciwciałach z ulepszoną aktywnością adcc
CA2625664C (en) 2005-10-21 2016-01-05 Novartis Ag Human antibodies against il13 and therapeutic uses
US20090048440A1 (en) 2005-11-03 2009-02-19 Neose Technologies, Inc. Nucleotide Sugar Purification Using Membranes
MY149159A (en) 2005-11-15 2013-07-31 Hoffmann La Roche Method for treating joint damage
KR101667623B1 (ko) 2005-11-30 2016-10-19 애브비 인코포레이티드 아밀로이드 베타 단백질에 대한 모노클로날 항체 및 이의 용도
AU2006342792A1 (en) 2005-12-02 2007-11-08 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of diseases and disorders associated with cytokine signaling involving antibodies that bind to IL-22 and IL-22R
AU2006321554B2 (en) 2005-12-08 2012-08-02 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Human monoclonal antibodies to Fucosyl-GM1 and methods for using anti-Fucosyl-GM1
ES2517420T3 (es) 2005-12-29 2014-11-03 Janssen Biotech, Inc. Anticuerpos anti-IL-23 humanos, composiciones, procedimientos y usos
DK1973950T3 (en) 2006-01-05 2014-12-15 Genentech Inc ANTI-EphB4 ANTIBODIES AND METHODS FOR USING SAME
US20070166306A1 (en) * 2006-01-17 2007-07-19 Fey Georg H M Anti-CD19 antibody composition and method
MX2008009220A (es) 2006-01-17 2008-10-10 Biolex Therapeutics Inc Composiciones y metodos para la humanizacion y optimizacion de n-glicanos en plantas.
US20090060921A1 (en) * 2006-01-17 2009-03-05 Biolex Therapeutics, Inc. Glycan-optimized anti-cd20 antibodies
US20070178103A1 (en) * 2006-01-30 2007-08-02 Fey Georg H CD19-specific immunotoxin and treatment method
US7459280B2 (en) * 2006-02-27 2008-12-02 Picobella, Llc Methods for diagnosing and treating kidney cancer
EP2650306A1 (en) 2006-03-06 2013-10-16 Aeres Biomedical Limited Humanized Anti-CD22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
AR059851A1 (es) 2006-03-16 2008-04-30 Genentech Inc Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso
US8940871B2 (en) 2006-03-20 2015-01-27 The Regents Of The University Of California Engineered anti-prostate stem cell antigen (PSCA) antibodies for cancer targeting
EP2389951A1 (en) 2006-03-23 2011-11-30 Novartis AG Anti-tumor cell antigen antibody therapeutics
US7846724B2 (en) 2006-04-11 2010-12-07 Hoffmann-La Roche Inc. Method for selecting CHO cell for production of glycosylated antibodies
MX2008015132A (es) 2006-05-30 2008-12-10 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados y sus usos.
KR20090027227A (ko) * 2006-06-06 2009-03-16 제넨테크, 인크. 항-dll4 항체 및 이의 사용 방법
WO2007143689A2 (en) * 2006-06-06 2007-12-13 Genentech, Inc. Compositions and methods for modulating vascular development
AT503889B1 (de) 2006-07-05 2011-12-15 Star Biotechnologische Forschungs Und Entwicklungsges M B H F Multivalente immunglobuline
AT503902B1 (de) * 2006-07-05 2008-06-15 F Star Biotech Forsch & Entw Verfahren zur manipulation von immunglobulinen
EP1878747A1 (en) * 2006-07-11 2008-01-16 greenovation Biotech GmbH Glyco-engineered antibodies
ME01758B (me) 2006-07-14 2014-09-20 Genentech Inc Humanizirano protutijelo protiv amiloida beta
MX2009000476A (es) 2006-07-14 2009-01-28 Ac Immune Sa Anticuerpo humanizado contra beta amiloide.
ES2673822T3 (es) 2006-07-18 2018-06-25 Sanofi Anticuerpo antagonista contra EphA2 para el tratamiento de cáncer
EP2046809B1 (en) 2006-07-19 2016-12-07 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Wsx-1/il-27 as a target for anti-inflammatory responses
CN101516388B (zh) 2006-07-21 2012-10-31 诺和诺德公司 通过o-联糖基化序列的肽的糖基化
AR062223A1 (es) 2006-08-09 2008-10-22 Glycart Biotechnology Ag Moleculas de adhesion al antigeno que se adhieren a egfr, vectores que los codifican, y sus usos de estas
ES2457072T3 (es) 2006-08-14 2014-04-24 Xencor, Inc. Anticuerpos optimizados que seleccionan como diana CD19
EP2050466B1 (en) 2006-08-14 2015-10-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Diagnosis and treatment of cancer using anti-desmoglein-3 antibodies
JP5959795B2 (ja) 2006-08-18 2016-08-02 アーメイゲン・テクノロジーズ・インコーポレイテッドArmagen Technologies, Inc. 血液脳関門送達のための物質
WO2008030611A2 (en) 2006-09-05 2008-03-13 Medarex, Inc. Antibodies to bone morphogenic proteins and receptors therefor and methods for their use
WO2008031056A2 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Medimmune, Llc Humanized anti-cd19 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
WO2008030564A2 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Verenium Corporation Aglycosylated antibodies and methods of making and using those antibodies
CN101512008B (zh) 2006-09-08 2015-04-01 艾伯维巴哈马有限公司 白介素-13结合蛋白
BRPI0716997B8 (pt) 2006-09-10 2021-05-25 Glycotope Gmbh proteína ou composição de moléculas de proteína, métodos para produção e uso da mesma
CA2660795C (en) 2006-09-18 2014-11-18 Xencor, Inc. Optimized antibodies that target hm1.24
PT2486941T (pt) 2006-10-02 2017-05-30 Squibb & Sons Llc Anticorpos humanos que ligam a cxcr4 e utilizações dos mesmos
EP2054521A4 (en) 2006-10-03 2012-12-19 Novo Nordisk As METHODS OF PURIFYING CONJUGATES OF POLYPEPTIDES
TWI414531B (zh) * 2006-10-12 2013-11-11 Genentech Inc 淋巴毒素α之抗體
NZ576855A (en) 2006-10-12 2012-08-31 Forerunner Pharma Res Co Ltd Diagnosis and treatment of cancer using anti-ereg antibody
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
EP2078731A4 (en) 2006-10-20 2012-08-01 Forerunner Pharma Res Co Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING ANTI-HB-EGF ANTIBODY AS ACTIVE INGREDIENT
EP2061814B1 (en) 2006-10-27 2012-06-06 Genentech, Inc. Antibodies and immunoconjugates and uses therefor
US8618248B2 (en) 2006-10-31 2013-12-31 President And Fellows Of Harvard College Phosphopeptide compositions and anti-phosphopeptide antibody compositions and methods of detecting phosphorylated peptides
AR063840A1 (es) 2006-11-15 2009-02-25 Medarex Inc Anticuerpos humanos monoclonales para btla y metodos de uso
AR063975A1 (es) 2006-11-28 2009-03-04 Centelion Fusiones fc con receptor para fgf soluble modificadas con actividad biologica mejorada
JP5398538B2 (ja) 2006-12-01 2014-01-29 メダレックス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Cd22に結合するヒト抗体およびその使用
US20080127996A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-05 Weinhold Dennis G Method and apparatus to remediate an acid and/or liquid spill
CL2007003622A1 (es) 2006-12-13 2009-08-07 Medarex Inc Anticuerpo monoclonal humano anti-cd19; composicion que lo comprende; y metodo de inhibicion del crecimiento de celulas tumorales.
MX2009006277A (es) 2006-12-14 2009-07-24 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se enlazan a cd70 y usos de los mismos.
EP2103628A4 (en) 2006-12-14 2012-02-22 Forerunner Pharma Res Co Ltd MONOCLONAL ANTIBODY ANTI-CLAUDIN 3, AND TREATMENT AND DIAGNOSIS OF CANCER USING SUCH ANTIBODY
US20080226635A1 (en) * 2006-12-22 2008-09-18 Hans Koll Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
US20090068110A1 (en) * 2006-12-22 2009-03-12 Genentech, Inc. Antibodies to insulin-like growth factor receptor
RU2466189C2 (ru) * 2006-12-28 2012-11-10 Сентокор Орто Байотек Инк. ВЕКТОР ДЛЯ ЭКСПРЕССИИ ПОЛИПЕПТИДОВ С СИАЛИДАЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, СПОСОБ ОБЕСПЕЧЕНИЯ СИАЛИДАЗНОЙ АКТИВНОСТИ В КУЛЬТУРЕ КЛЕТОК И СПОСОБ РЕГУЛИРОВАНИЯ СВОЙСТВ Fc-СОДЕРЖАЩИХ МОЛЕКУЛ, ЭКСПРЕССИРУЕМЫХ В ЛИНИИ КЛЕТОК
US20080167450A1 (en) * 2007-01-05 2008-07-10 Hai Pan Methods of purifying proteins
US20100111851A1 (en) 2007-01-05 2010-05-06 The University Of Tokyo Diagnosis and treatment of cancer by using anti-prg-3 antibody
EP2126117A2 (en) * 2007-01-18 2009-12-02 University Of Southern California Gene polymorphisms predictive for dual tki therapy
US20100119526A1 (en) * 2007-01-26 2010-05-13 Bioinvent International Ab DLL4 Signaling Inhibitors and Uses Thereof
CA2676766A1 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Genentech, Inc. Anti-robo4 antibodies and uses therefor
WO2008104803A2 (en) 2007-02-26 2008-09-04 Oxford Genome Sciences (Uk) Limited Proteins
EP2121745A2 (en) 2007-02-26 2009-11-25 Oxford Genome Sciences (UK) Limited Proteins
WO2008109440A2 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Genentech, Inc. Predicting response to a her dimerisation inhibitor based on low her3 expression
SG187521A1 (en) * 2007-03-07 2013-02-28 Glycofi Inc Production of glycoproteins with modified fucosylation
PT3199180T (pt) 2007-03-08 2022-04-01 Univ Monash Anticorpos epha3 para o tratamento de tumores sólidos
US7960139B2 (en) 2007-03-23 2011-06-14 Academia Sinica Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells
ES2406267T3 (es) 2007-04-03 2013-06-06 Biogenerix Ag Métodos de tratamiento usando G-CSF glicopegilado
KR101460953B1 (ko) 2007-04-17 2014-11-13 스티칭 디엔스트 랜드보위쿤디그 온데조에크 비-포유동물 글리코실트랜스퍼라제의 발현에 의한 식물에서의 포유동물형 글리코실화
US20080267977A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-30 Friedrich-Alexander University Of Erlangen-Nuremberg Combined immunological agent and sensitizing agent for the treatment of cancer
RU2549701C2 (ru) 2007-05-07 2015-04-27 Медиммун, Ллк Анти-icos антитела и их применение в лечении онкологических, связанных с трансплантацией и аутоиммунных заболеваний
NO3072525T3 (es) 2007-05-14 2018-06-30
ES2659517T3 (es) 2007-05-30 2018-03-16 Xencor, Inc. Métodos y composiciones para inhibir células que expresan CD32B
ES2417148T3 (es) 2007-06-08 2013-08-06 Genentech, Inc. Marcadores de expresión génica de la resistencia tumoral al tratamiento con inhibidor de HER2
WO2008154639A2 (en) 2007-06-12 2008-12-18 Neose Technologies, Inc. Improved process for the production of nucleotide sugars
PL2170389T3 (pl) 2007-06-12 2015-03-31 Ac Immune Sa Humanizowane przeciwciało przeciw amyloidowi beta
WO2008152537A2 (en) * 2007-06-14 2008-12-18 Zenotech Laboratories Limited Humanized monoclonal antibodies against human epidermal growth factor receptor, use and method thereof
PL2158221T3 (pl) 2007-06-21 2019-02-28 Macrogenics, Inc. Kowalencyjne diaciała i ich zastosowania
EP2175016A4 (en) 2007-06-25 2012-03-28 Forerunner Pharma Res Co Ltd ANTI-PROMININ-1 ANTIBODIES WITH ADCC ACTIVITY OR CDC ACTIVITY
ES2627223T3 (es) 2007-06-26 2017-07-27 F-Star Biotechnologische Forschungs- Und Entwicklungsges.M.B.H Presentación de agentes de unión
KR20190140090A (ko) 2007-07-09 2019-12-18 제넨테크, 인크. 폴리펩티드의 재조합 생산 동안의 디술피드 결합 환원의 방지
EP2997976A1 (en) 2007-07-27 2016-03-23 Armagen Technologies, Inc. Methods and compositions for increasing alpha-l-iduronidase activity in the cns
CN101952312A (zh) 2007-07-31 2011-01-19 米迪缪尼有限公司 多特异性表位结合蛋白及其应用
US20110243931A1 (en) 2007-09-02 2011-10-06 Thomas Friess Combination therapy with type i and type ii anti-cd20 antibodies
JP6126773B2 (ja) 2007-09-04 2017-05-10 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 癌のターゲッティングおよび検出のための高親和性抗前立腺幹細胞抗原(psca)抗体
LT2769729T (lt) 2007-09-04 2019-05-10 Compugen Ltd. Polipeptidai ir polinukleotidai ir jų panaudojimas kaip vaistų taikinio vaistų ir biologinių preparatų gamybai
ES2566957T3 (es) 2007-09-26 2016-04-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Región constante de anticuerpo modificado
PL3078743T3 (pl) 2007-09-28 2020-11-02 Portola Pharmaceuticals, Inc. Antidotum dla inhibitorów czynnika XA i sposoby ich stosowania
EP2740490A1 (en) * 2007-10-03 2014-06-11 Cornell University Treatment of proliferative disorders using antibodies to PSMA
GB0719231D0 (en) 2007-10-03 2007-11-14 Oxford Genome Sciences Uk Ltd Protein
BRPI0818623A2 (pt) 2007-10-05 2017-05-23 Ac Immune Sa composição farmacêutica, e, métodos para reduzir a carga da placa na camada de célula de gânglio retinal de um animal, para reduzir a quantidade de placas na camada de célula de gânglio retinal de um animal, para diminuir a quantidade total de amilóide-beta solúvel na camada de célula de gânglio retinal de um animal, para prevenir, tratar e/ou aliviar os efeitos de uma doença ocular associada com anormalidades patológicas/mudanças no tecido do sistema visual, para monitorar doença ocular residual mínima associada com anormalidades patológicas/mudanças nos tecidos do sistema visual, para predizer responsividade de um paciente, e para reter ou diminuir a pressão ocular nos olhos de um animal
TWI489993B (zh) 2007-10-12 2015-07-01 Novartis Ag 骨硬化素(sclerostin)抗體組合物及使用方法
US20090098118A1 (en) 2007-10-15 2009-04-16 Thomas Friess Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with an anti-bcl-2 active agent
US8373557B2 (en) 2007-10-19 2013-02-12 Smiths Medical Asd, Inc. Method for establishing a telecommunications network for patient monitoring
US20090110688A1 (en) * 2007-10-24 2009-04-30 Georg Fertig Combination therapy of type ii anti-cd20 antibody with a proteasome inhibitor
DK2567709T3 (en) 2007-11-02 2018-03-12 Novartis Ag Molecules and Methods for Modulating Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 6 (LRP6)
MX2010005108A (es) 2007-11-07 2010-05-27 Genentech Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de trastornos microbianos.
JP5676107B2 (ja) 2007-11-14 2015-02-25 中外製薬株式会社 抗gpr49抗体を用いる癌の診断および治療
AR069501A1 (es) 2007-11-30 2010-01-27 Genentech Inc Anticuerpos anti- vegf (factor de crecimiento endotelial vascular)
BRPI0821658B8 (pt) 2007-12-14 2021-05-25 Novo Nordisk As anticorpo monoclonal humano ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga a hnkg2d e seus usos
US9266967B2 (en) 2007-12-21 2016-02-23 Hoffmann-La Roche, Inc. Bivalent, bispecific antibodies
WO2009086072A2 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 Genentech, Inc. Therapy of rituximab-refractory rheumatoid arthritis patients
US8092804B2 (en) 2007-12-21 2012-01-10 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173
RU2490278C2 (ru) 2007-12-21 2013-08-20 Медиммун Лимитед ЭЛЕМЕНТ, СВЯЗЫВАЮЩИЙСЯ С α-РЕЦЕПТОРОМ ИНТЕРЛЕЙКИНА-4 (IL-4Rα)-173
US20090162359A1 (en) 2007-12-21 2009-06-25 Christian Klein Bivalent, bispecific antibodies
EP3575317A1 (en) 2007-12-26 2019-12-04 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to fcrn
EP2241578B1 (en) 2008-01-11 2016-04-20 The University of Tokyo Anti-cldn6 antibody
MX2010007767A (es) 2008-01-18 2010-08-09 Medimmune Llc Anticuerpos manipulados con cisteina para conjugacion especifica de sitio.
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至her2結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
EP2650017A3 (en) 2008-02-05 2014-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Alpha 5 - beta 1 antibodies and their uses
WO2009100309A2 (en) 2008-02-08 2009-08-13 Medimmune, Llc Anti-ifnar1 antibodies with reduced fc ligand affinity
PL2257311T3 (pl) 2008-02-27 2014-09-30 Novo Nordisk As Koniugaty cząsteczek czynnika VIII
US8962803B2 (en) 2008-02-29 2015-02-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Antibodies against the RGM A protein and uses thereof
MX2010009647A (es) * 2008-03-25 2010-09-28 Roche Glycart Ag Uso de un anticuerpo anti-cd20 de tipo ii con citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo aumentada en combinacion con ciclofosfamida, vincristina y doxorubicina para el tratamiento de linfoma no hodgkiniano.
PL2247304T3 (pl) 2008-04-02 2017-01-31 Macrogenics, Inc. Przeciwciała specyficzne wobec HER2/neu oraz sposoby ich zastosowania
ES2589912T3 (es) 2008-04-02 2016-11-17 Macrogenics, Inc. Anticuerpos específicos para el complejo BCR y procedimientos de uso de los mismos
CL2009000647A1 (es) 2008-04-04 2010-06-04 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Composicion farmaceutica para tratar o prevenir cancer hepatico que comprende una combinacion de un agente quimioterapeutico y un anticuerpo anti-glipicano 3; agente para atenuar un efecto secundario que comprende dicho anticuerpo; metodo para tratar o prevenir un cancer hepatico de un sujeto.
TWI564021B (zh) 2008-04-11 2017-01-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Repeated binding of antigen to antigen binding molecules
US9029508B2 (en) 2008-04-29 2015-05-12 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
US20090269339A1 (en) * 2008-04-29 2009-10-29 Genentech, Inc. Responses to immunizations in rheumatoid arthritis patients treated with a cd20 antibody
EP2113255A1 (en) 2008-05-02 2009-11-04 f-star Biotechnologische Forschungs- und Entwicklungsges.m.b.H. Cytotoxic immunoglobulin
ES2579554T3 (es) 2008-05-09 2016-08-12 Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg Anticuerpos para el receptor de productos terminales de glicación avanzada (RAGE) y usos de los mismos
PE20100054A1 (es) 2008-06-03 2010-03-03 Abbott Lab Inmunoglobulina con dominio variable dual
PE20100092A1 (es) 2008-06-03 2010-03-12 Abbott Lab Inmunoglobulina con dominio variable dual y usos de la misma
WO2010033279A2 (en) 2008-06-04 2010-03-25 Macrogenics, Inc. Antibodies with altered binding to fcrn and methods of using same
KR101054362B1 (ko) 2008-07-03 2011-08-05 재단법인 목암생명공학연구소 재조합 단백질의 푸코스 함량을 감소시키는 방법
RU2011104348A (ru) 2008-07-08 2012-08-20 Эбботт Лэборетриз (Us) Иммуноглобулины с двойным вариабельным доменом против простагландина е2 и их применение
EP2318832B1 (en) 2008-07-15 2013-10-09 Academia Sinica Glycan arrays on ptfe-like aluminum coated glass slides and related methods
MX356218B (es) 2008-08-05 2018-05-18 Novartis Ag Composiciones y métodos para anticuerpos que se dirigen a la proteína de complemento c5.
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
AR073295A1 (es) 2008-09-16 2010-10-28 Genentech Inc Metodos para tratar la esclerosis multiple progresiva. articulo de fabricacion.
EP2703415B1 (en) 2008-09-17 2019-03-06 Xencor, Inc. Compositions and methods for treating IgE-mediated disorders
WO2010032060A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Medimmune Llc Antibodies directed to dll4 and uses thereof
JP2012503656A (ja) * 2008-09-26 2012-02-09 エウレカ セラピューティクス,インコーポレイテッド 変異体グリコシル化パターンを有する細胞株およびタンパク質
CN110317272A (zh) 2008-10-14 2019-10-11 霍夫曼-拉罗奇有限公司 免疫球蛋白变体及其用途
BRPI0921845A2 (pt) 2008-11-12 2019-09-17 Medimmune Llc formulação aquosa estéril estável, forma de dosagem unitária farmacêutica, seringa pré-carregada, e, métodos para tratar uma doença ou distúrbio, para tratar ou prevenir rejeição, para esgotar células t que expressam icos em um paciente humano, e para interromper arquitetura central germinal em um órgão linfóide secundário de um primata
HUE024872T2 (en) 2008-11-22 2016-02-29 Hoffmann La Roche Use of anti-vegf antibody in combination with chemotherapy to treat breast cancer
GB2466025A (en) 2008-12-08 2010-06-09 Univ Francois Rabelais De Tour C3/ITGAM polymorphisms and cancer prognosis
US20110311450A1 (en) 2008-12-08 2011-12-22 Zurit Levine Polypeptides and polynucleotides, and uses thereof as a drug target for producing drugs and biologics
AU2009335798B2 (en) 2008-12-19 2014-11-27 Macrogenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
EP2388320B1 (en) 2008-12-22 2017-02-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-hs6st2 antibodies and uses thereof
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
EP3318573A1 (en) 2008-12-23 2018-05-09 F. Hoffmann-La Roche AG Mmunoglobulin variants with altered binding to protein a
US20120114667A1 (en) 2008-12-23 2012-05-10 Medimmune Limited TARGETED BINDING AGENTS DIRECTED TO a5BETA1 AND USES THEREOF
US9139647B2 (en) 2008-12-25 2015-09-22 Forerunner Pharma Research Co., Ltd. Diagnosis and treatment of cancer using anti-TM4SF20 antibody
MX2011006908A (es) 2008-12-26 2011-10-06 Univ Tokio Diagnosis y tratamiento del cancer utilizando el anticuerpo anti-lgr7.
DK2379598T3 (en) 2009-01-19 2015-06-15 Innate Pharma Anti-kir3d antibodies
JP2012515544A (ja) 2009-01-21 2012-07-12 オックスフォード ビオトヘラペウトイクス エルティーディー. Pta089タンパク質
ES2712732T3 (es) 2009-02-17 2019-05-14 Cornell Res Foundation Inc Métodos y kits para el diagnóstico de cáncer y la predicción de valor terapéutico
US8030026B2 (en) 2009-02-24 2011-10-04 Abbott Laboratories Antibodies to troponin I and methods of use thereof
RU2015132478A (ru) 2009-03-05 2015-12-10 Эббви Инк. Связывающие il-17 белки
KR101769160B1 (ko) 2009-03-05 2017-08-17 옥스포드 바이오테라퓨틱스 리미티드 Cadm1에 특이적인 완전 인간 항체
NZ594950A (en) 2009-03-06 2013-06-28 Kalobios Pharmaceuticals Inc Treatment of leukemias and chronic myeloproliferative diseases with antibodies to epha3
US8283162B2 (en) 2009-03-10 2012-10-09 Abbott Laboratories Antibodies relating to PIVKAII and uses thereof
MA33194B1 (fr) 2009-03-16 2012-04-02 Cephalon Australia Pty Ltd Anticorps humanisés ayant une activité antitumorale
EP2233500A1 (en) 2009-03-20 2010-09-29 LFB Biotechnologies Optimized Fc variants
CN104447995A (zh) 2009-03-20 2015-03-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 双特异性抗-her抗体
PE20120770A1 (es) 2009-03-25 2012-07-10 Genentech Inc ANTICUERPOS ANTI alfa5ß1 CON ACTIVIDAD SOBRE GLIOBLASTOMAS
SI3702371T1 (sl) 2009-03-25 2023-01-31 Genentech, Inc. Protitelesa proti FGFR3 in postopki za uporabo le-teh
EP3604510A1 (en) 2009-03-30 2020-02-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Antidotes for factor xa inhibitors and methods of using the same
US20100247484A1 (en) 2009-03-31 2010-09-30 Heinrich Barchet Combination therapy of an afucosylated antibody and one or more of the cytokines gm csf, m csf and/or il3
CA2754646A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Roche Glycart Ag Treatment of cancer with a humanized anti-egfr igg1 antibody and irinotecan
MX2011010159A (es) 2009-04-02 2011-10-17 Roche Glycart Ag Anticuerpos multiespecificos que comprenden anticuerpos de longitud completa y fragmentos fab de cadena sencilla.
EP2417159A1 (en) 2009-04-07 2012-02-15 Roche Glycart AG Bispecific anti-erbb-3/anti-c-met antibodies
CN102361883A (zh) 2009-04-07 2012-02-22 罗氏格黎卡特股份公司 双特异性抗-ErbB-1/抗-c-Met抗体
JP5616428B2 (ja) 2009-04-07 2014-10-29 ロシュ グリクアート アクチェンゲゼルシャフト 三価の二重特異性抗体
MX343049B (es) 2009-04-09 2016-10-21 Daiichi Sankyo Co Ltd Anticuerpo anti-lectina similar a inmunoglobulina de union a acido sialico-15.
WO2010119691A1 (ja) 2009-04-16 2010-10-21 国立大学法人東京大学 抗tmprss11e抗体を用いた癌の診断と治療
CN106188295A (zh) 2009-04-20 2016-12-07 牛津生物疗法有限公司 特异于钙粘素‑17的抗体
CN102414223A (zh) 2009-04-27 2012-04-11 诺瓦提斯公司 对IL12受体β亚基特异的治疗性抗体的组合物和方法
NO2424895T3 (es) 2009-04-27 2018-02-03
MX2011012136A (es) 2009-05-15 2012-04-10 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-axl.
WO2010138184A2 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Synageva Biopharma Corp. Avian derived antibodies
EP2435473B1 (en) 2009-05-27 2013-10-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Tri- or tetraspecific antibodies
JP5808052B2 (ja) 2009-05-29 2015-11-10 中外製薬株式会社 Egfファミリーリガンドのアンタゴニストを成分とする医薬組成物
UA110323C2 (en) 2009-06-04 2015-12-25 Promedior Inc Derivative of serum amyloid p and their receipt and application
US20100316639A1 (en) 2009-06-16 2010-12-16 Genentech, Inc. Biomarkers for igf-1r inhibitor therapy
US9676845B2 (en) 2009-06-16 2017-06-13 Hoffmann-La Roche, Inc. Bispecific antigen binding proteins
PE20121494A1 (es) 2009-06-18 2012-11-01 Pfizer Anticuerpos anti notch-1
EP2711018A1 (en) 2009-06-22 2014-03-26 MedImmune, LLC Engineered Fc regions for site-specific conjugation
US9056106B2 (en) 2009-07-15 2015-06-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Unit dose formulation of antidotes for factor Xa inhibitors and methods of using the same
WO2011014457A1 (en) 2009-07-27 2011-02-03 Genentech, Inc. Combination treatments
KR20120090037A (ko) 2009-07-31 2012-08-16 메다렉스, 인코포레이티드 Btla에 대한 완전 인간 항체
KR20120089253A (ko) 2009-07-31 2012-08-09 제넨테크, 인크. Bv8? 또는 g?csf?길항제를 이용한 종양 전이의 억제
SG10201901417UA (en) 2009-08-11 2019-03-28 Genentech Inc Production of proteins in glutamine-free cell culture media
RU2012109451A (ru) 2009-08-14 2013-09-27 Роше Гликарт Аг Комбинированная терапия на основе афукозилированного антитела к cd20 в сочетании с флударабином и/или митоксантроном
TWI409079B (zh) 2009-08-14 2013-09-21 Roche Glycart Ag 非典型岩藻醣化cd20抗體與苯達莫斯汀(bendamustine)之組合療法
BR112012003346A2 (pt) 2009-08-15 2016-11-16 Genentech Inc metodo de tratamento de um paciente diagnostico com cancer de mama metastico previamente tratado kit para tratamento de cancer de mama metastatico previamente tratado em um paciente humano metodo para instruir um paciente humano com cancer metodo promocional e metodo comercial
AU2010285974A1 (en) 2009-08-17 2012-03-22 Forerunner Pharma Research Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising anti-HB-EGF antibody as active ingredient
WO2011021146A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Pfizer Inc. Osteopontin antibodies
TW201113037A (en) 2009-08-28 2011-04-16 Hoffmann La Roche Antibodies against CDCP1 for the treatment of cancer
TWI412375B (zh) 2009-08-28 2013-10-21 Roche Glycart Ag 人類化抗cdcp1抗體
PE20121552A1 (es) 2009-08-31 2012-11-26 Roche Glycart Ag Anticuerpos monoclonales anti cea humanizados de afinidad madura
NZ598929A (en) 2009-09-01 2014-05-30 Abbvie Inc Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
EP2473522B1 (en) 2009-09-02 2016-08-17 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
WO2011029823A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Novartis Ag Monoclonal antibody reactive with cd63 when expressed at the surface of degranulated mast cells
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
WO2011034605A2 (en) 2009-09-16 2011-03-24 Genentech, Inc. Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof
TW201116297A (en) 2009-10-02 2011-05-16 Sanofi Aventis Antibodies that specifically bind to the EphA2 receptor
SI2486141T1 (en) 2009-10-07 2018-06-29 Macrogenics, Inc. FC REGION-CONTAINING POLYPETHYDE, AFFECTING A BETTERED EFFECTORAL FUNCTION, BY CHANGES IN THE SCOPE OF FUKOZILATION AND METHODS FOR THEIR USE
DK2485761T3 (da) 2009-10-09 2019-05-06 Armagen Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til øgning af iduronat-2-sulfatase-aktivitet i CNS
US8435516B2 (en) 2009-10-12 2013-05-07 Pfizer Inc. Cancer treatment
US20120231004A1 (en) 2009-10-13 2012-09-13 Oxford Biotherapeutic Ltd. Antibodies
ES2743558T3 (es) 2009-10-14 2020-02-19 Humanigen Inc Anticuerpos de-EphA3
AR078651A1 (es) 2009-10-15 2011-11-23 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
EP2491059B1 (en) 2009-10-22 2015-02-25 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-hepsin antibodies and methods using same
MX366890B (es) 2009-10-23 2019-07-30 Millennium Pharm Inc Moléculas de anticuerpo anti - gcc y composiciones y métodos relacionados.
PL2493922T3 (pl) 2009-10-26 2017-07-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Sposób wytwarzania glikozylowanych immunoglobulin
WO2011056497A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor type iib compositions and methods of use
WO2011056502A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use
WO2011056494A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations
UY32979A (es) 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
TW201121568A (en) 2009-10-31 2011-07-01 Abbott Lab Antibodies to receptor for advanced glycation end products (RAGE) and uses thereof
EP2496605A1 (en) 2009-11-02 2012-09-12 Oxford Biotherapeutics Ltd. Ror1 as therapeutic and diagnostic target
US20120316071A1 (en) 2009-11-04 2012-12-13 Vaughn Smider Methods for affinity maturation-based antibody optimization
WO2011056772A1 (en) 2009-11-04 2011-05-12 Schering Corporation Engineered anti-tslp antibody
EP2496257A4 (en) 2009-11-05 2013-02-27 Cephalon Australia Pty Ltd TREATMENT OF CANCER CHARACTERIZED BY THE MUTATION OF KRAS OR BRAF GENES
BR112012010153B1 (pt) 2009-11-05 2022-05-03 Genentech, Inc Método de produção de um anticorpo
MX343747B (es) 2009-11-24 2016-11-22 Medimmune Ltd Agentes de union diana contra b7-h1.
EP2507265B1 (en) 2009-12-01 2016-05-11 Compugen Ltd. Antibody specific for heparanase splice variant T5 and its use.
US10087236B2 (en) 2009-12-02 2018-10-02 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
US11377485B2 (en) 2009-12-02 2022-07-05 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
EP2506876B1 (en) 2009-12-02 2016-10-12 Imaginab, Inc. J591 minibodies and cys-diabodies for targeting human prostate specific membrane antigen (psma) and methods for their use
MX2012006560A (es) 2009-12-08 2012-10-05 Abbott Gmbh & Co Kg Anticuerpos monoclonales contra la proteina rgm a para utilizarse en el tratamiento de degeneracion de capa de fibra de nervio retinal.
US8486397B2 (en) 2009-12-11 2013-07-16 Genentech, Inc. Anti-VEGF-C antibodies and methods using same
SI2516469T1 (sl) 2009-12-22 2016-05-31 Roche Glycart Ag Protitelesa proti her3 in uporabe le-teh
CA2784385A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Genentech, Inc. Anti-bv8 antibodies and uses thereof
SG181901A1 (en) 2009-12-23 2012-08-30 4Antibody Ag Binding members for human cytomegalovirus
AU2010338305A1 (en) 2009-12-29 2012-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibody formulation
US8362210B2 (en) 2010-01-19 2013-01-29 Xencor, Inc. Antibody variants with enhanced complement activity
HUE056313T2 (hu) 2010-01-29 2022-02-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-DLL3 antitest
WO2011097527A2 (en) 2010-02-04 2011-08-11 Xencor, Inc. Immunoprotection of therapeutic moieties using enhanced fc regions
US20110189178A1 (en) * 2010-02-04 2011-08-04 Xencor, Inc. Immunoprotection of Therapeutic Moieties Using Enhanced Fc Regions
TW201129384A (en) 2010-02-10 2011-09-01 Immunogen Inc CD20 antibodies and uses thereof
CA2789125A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Novartis Ag Methods and compounds for muscle growth
US20110200595A1 (en) 2010-02-18 2011-08-18 Roche Glycart TREATMENT WITH A HUMANIZED IgG CLASS ANTI EGFR ANTIBODY AND AN ANTIBODY AGAINST INSULIN LIKE GROWTH FACTOR 1 RECEPTOR
CN102892779B (zh) 2010-02-18 2016-12-21 基因泰克公司 神经调节蛋白拮抗剂及其在治疗癌症中的用途
EP2536761B1 (en) 2010-02-19 2017-09-20 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Monoclonal antibodies that inhibit the wnt signaling pathway and methods of production and use thereof
CA2787952C (en) 2010-02-23 2016-07-26 Genentech, Inc. Anti-angiogenesis therapy for the treatment of ovarian cancer
JP5976549B2 (ja) 2010-02-24 2016-08-24 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ピチア・パストリスにおいて産生される治療用糖タンパク質上のn−グリコシル化部位占拠を増加させるための方法
WO2011105573A1 (ja) 2010-02-26 2011-09-01 株式会社未来創薬研究所 抗icam3抗体およびその用途
NZ701539A (en) 2010-03-04 2015-04-24 Macrogenics Inc Antibodies reactive with b7-h3, immunologically active fragments thereof and uses thereof
AU2011232514A1 (en) 2010-03-24 2012-08-30 Genentech, Inc. Anti-LRP6 antibodies
US10745467B2 (en) 2010-03-26 2020-08-18 The Trustees Of Dartmouth College VISTA-Ig for treatment of autoimmune, allergic and inflammatory disorders
US20150231215A1 (en) 2012-06-22 2015-08-20 Randolph J. Noelle VISTA Antagonist and Methods of Use
AR080793A1 (es) 2010-03-26 2012-05-09 Roche Glycart Ag Anticuerpos biespecificos
CN107098958B (zh) 2010-03-26 2021-11-05 达特茅斯大学理事会 Vista调节性t细胞介体蛋白、vista结合剂及其用途
WO2011120134A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Zymeworks, Inc. Antibodies with enhanced or suppressed effector function
TWI667257B (zh) 2010-03-30 2019-08-01 中外製藥股份有限公司 促進抗原消失之具有經修飾的FcRn親和力之抗體
EP2374816B1 (en) 2010-04-07 2016-09-28 Agency For Science, Technology And Research Binding molecules against Chikungunya virus and uses thereof
US9441032B2 (en) 2010-04-07 2016-09-13 Agency For Science, Technology And Research Binding molecules against Chikungunya virus and uses thereof
US10338069B2 (en) 2010-04-12 2019-07-02 Academia Sinica Glycan arrays for high throughput screening of viruses
MX336196B (es) 2010-04-15 2016-01-11 Abbvie Inc Proteinas de union a amiloide beta.
CA2795544A1 (en) 2010-04-27 2011-11-03 Roche Glycart Ag Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with a mtor inhibitor
BR112012028326A2 (pt) 2010-05-06 2017-03-21 Novartis Ag anticorpo multivalente isolado, anticorpos biparatópicos isolados, ácido nucleico, vetor, composição farmacêutica, método de obtenção dos referidos anticorpos, bem como uso do dos mesmos
US9428583B2 (en) 2010-05-06 2016-08-30 Novartis Ag Compositions and methods of use for therapeutic low density lipoprotein-related protein 6 (LRP6) multivalent antibodies
KR101745386B1 (ko) 2010-05-10 2017-06-09 아카데미아 시니카 항-인플루엔자 활성을 가진 자나미비르 포스포네이트 동족체 및 인플루엔자 바이러스의 오셀타미비르 감수성을 확인하는 방법
KR101539683B1 (ko) 2010-05-14 2015-07-30 애브비 인코포레이티드 Il-1 결합 단백질
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
WO2011147834A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Roche Glycart Ag Antibodies against cd19 and uses thereof
JP2013534515A (ja) 2010-06-01 2013-09-05 モナシュ ユニバーシティ プロセシングされていない受容体型チロシンキナーゼc−METに対する抗体
WO2011153243A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Anti-angiogenesis therapy for treating gastric cancer
MX336109B (es) 2010-06-03 2016-01-08 Genentech Inc Formacion de imagenes inmuno-tep de anticuerpos e inmunoconjugados y usos de lo mismo.
MX336001B (es) 2010-06-18 2016-01-07 Genentech Inc Anticuerpos anti-axl y metodos de uso.
NZ603581A (en) 2010-06-19 2015-05-29 Sloan Kettering Inst Cancer Anti-gd2 antibodies
WO2011161119A1 (en) 2010-06-22 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof
WO2011163401A2 (en) 2010-06-22 2011-12-29 Neogenix Oncology, Inc. Colon and pancreas cancer specific antigens and antibodies
WO2011161189A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-hepsin antibodies and methods of use
WO2012005076A1 (ja) 2010-07-08 2012-01-12 本田技研工業株式会社 高周波加熱用コイル
WO2012006500A2 (en) 2010-07-08 2012-01-12 Abbott Laboratories Monoclonal antibodies against hepatitis c virus core protein
CA2803792A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Genentech, Inc. Anti-neuropilin antibodies and methods of use
UY33492A (es) 2010-07-09 2012-01-31 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
EP2409712A1 (en) 2010-07-19 2012-01-25 International-Drug-Development-Biotech Anti-CD19 antibody having ADCC and CDC functions and improved glycosylation profile
EP2409989A1 (en) 2010-07-19 2012-01-25 International-Drug-Development-Biotech Method to improve glycosylation profile for antibody
EP2409993A1 (en) 2010-07-19 2012-01-25 International-Drug-Development-Biotech Anti-CD19 antibody having ADCC function with improved glycosylation profile
WO2012010582A1 (en) 2010-07-21 2012-01-26 Roche Glycart Ag Anti-cxcr5 antibodies and methods of use
JP2013538191A (ja) 2010-07-23 2013-10-10 トラスティーズ オブ ボストン ユニバーシティ 病的血管新生および腫瘍細胞侵襲性の阻害のための治療法としてならびに分子イメージングおよび標的化送達のための抗DEsupR阻害剤
US9120862B2 (en) 2010-07-26 2015-09-01 Abbott Laboratories Antibodies relating to PIVKA-II and uses thereof
CN103052649B (zh) 2010-07-29 2015-12-16 Xencor公司 具有修改的等电点的抗体
MX339622B (es) 2010-08-02 2016-06-02 Macrogenics Inc Diacuerpos covalentes y sus usos.
MY160445A (en) 2010-08-03 2017-03-15 Abbvie Inc Dual Variable Domain Immunoglobulins And Uses Thereof
CN103153341B (zh) 2010-08-03 2015-05-27 霍夫曼-拉罗奇有限公司 慢性淋巴细胞性白血病(cll)生物标志物
CA2805564A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Stefan Jenewein Anti-mhc antibody anti-viral cytokine fusion protein
WO2012019061A2 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Stem Centrx, Inc. Novel effectors and methods of use
RU2584597C2 (ru) * 2010-08-13 2016-05-20 Рош Гликарт Аг Антитела против а2 тенасцина с и способы их применения
UA113712C2 (xx) * 2010-08-13 2017-02-27 Антитіло до fap і способи його застосування
MX358739B (es) 2010-08-14 2018-09-03 Abbvie Inc Star Proteinas de union a amiloide beta.
WO2012022734A2 (en) 2010-08-16 2012-02-23 Medimmune Limited Anti-icam-1 antibodies and methods of use
TW201208703A (en) 2010-08-17 2012-03-01 Roche Glycart Ag Combination therapy of an afucosylated CD20 antibody with an anti-VEGF antibody
NZ604510A (en) 2010-08-17 2013-10-25 Csl Ltd Dilutable biocidal compositions and methods of use
ME02637B (me) 2010-08-20 2017-06-20 Novartis Ag Antitela za receptor 3 faktora rasta epiderma (her3)
CN103068846B9 (zh) 2010-08-24 2016-09-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 包含二硫键稳定性Fv片段的双特异性抗体
CN103080132B (zh) 2010-08-25 2016-06-08 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗il-18r1的抗体及其用途
JP2013539364A (ja) 2010-08-26 2013-10-24 アッヴィ・インコーポレイテッド 二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびその使用
SG10201506782XA (en) 2010-08-27 2015-10-29 Stem Centrx Inc Notum protein modulators and methods of use
AU2011295919A1 (en) 2010-08-31 2013-03-07 Genentech, Inc. Biomarkers and methods of treatment
TWI560199B (en) 2010-08-31 2016-12-01 Sanofi Sa Peptide or peptide complex binding to α2 integrin and methods and uses involving the same
CN106620693A (zh) 2010-09-03 2017-05-10 艾伯维施特姆森特克斯有限责任公司 新型调节剂及使用方法
TW201302793A (zh) 2010-09-03 2013-01-16 Glaxo Group Ltd 新穎之抗原結合蛋白
WO2012035518A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Compugen Ltd. Compositions and methods for treatment of drug resistant multiple myeloma
CA3182320A1 (en) 2010-09-23 2012-03-29 Precision Biologics, Inc. Colon and pancreas cancer peptidomimetics
US9675693B2 (en) 2010-09-30 2017-06-13 Riken Methods and drugs targeting Eva1 or Ceacam1 gene expression for treatment and diagnosing of glioma
EP3828205A1 (en) 2010-10-01 2021-06-02 Oxford BioTherapeutics Ltd Anti-ror1 antibodies
DK2625197T3 (en) 2010-10-05 2016-10-03 Genentech Inc Smoothened MUTANT AND METHODS OF USING THE SAME
JP2013543384A (ja) 2010-10-05 2013-12-05 ノバルティス アーゲー 抗−il12rベータ1抗体ならびに自己免疫性および炎症性疾患の処置おけるその使用
RS54846B1 (sr) 2010-10-29 2016-10-31 Daiichi Sankyo Co Ltd Novo anti-dr5 antitelo
JP6296536B2 (ja) 2010-11-05 2018-03-20 メドベット サイエンス ピーティーワイエルティーディーMedvet Science Pty Ltd 内皮前駆細胞のマーカーおよびその使用
RS59589B1 (sr) 2010-11-05 2019-12-31 Zymeworks Inc Dizajniranje stabilnog heterodimernog antitela sa mutacijama u fc domenu
EP4029881A1 (en) 2010-11-08 2022-07-20 F. Hoffmann-La Roche AG Subcutaneously administered anti-il-6 receptor antibody
US8772457B2 (en) 2010-11-10 2014-07-08 Genentech, Inc. BACE1 antibodies
MX355060B (es) 2010-11-17 2018-04-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Molecula multiespecifica de union a antigeno que tiene funcion alternativa a la funcion del factor viii de coagulacion sanguinea.
CA2818814A1 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Alder Biopharmaceuticals, Inc. Anti-il-6 antibodies for the treatment of anemia
US20120171120A1 (en) 2010-11-30 2012-07-05 Genentech, Inc. Low affinity blood brain barrier receptor antibodies and uses therefor
WO2012075111A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Novartis Ag Uses of anti-cd40 antibodies in combination therapy for b cell-related cancers
MX365235B (es) 2010-11-30 2019-05-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Molécula de unión a antígeno capaz de unir repetidamente a la pluralidad de moléculas de antígeno.
RU2592672C9 (ru) 2010-12-08 2016-11-27 СтемСентРкс, Инк. Новые модуляторы и способы их применения
EP2648750B1 (en) 2010-12-10 2017-01-25 Novartis AG Antibody formulation
KR101580726B1 (ko) 2010-12-15 2015-12-29 와이어쓰 엘엘씨 항-노치1 항체
BR112013014522A2 (pt) 2010-12-16 2017-09-26 Roche Glycart Ag anticorpo anti-cd20 afucosilado e seu uso, composição e método para tratamento de um paciente que sofre de câncer
CN105175542B (zh) 2010-12-16 2018-12-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 与th2抑制相关的诊断和治疗
PE20141114A1 (es) 2010-12-20 2014-09-15 Genentech Inc Anticuerpos anti-mesotelina e inmunoconjugados
BR112013015944A2 (pt) 2010-12-21 2018-06-19 Abbvie Inc imunoglobulinas de domínio duplo variável il-1 alpha e beta biespecífico e seus usos.
MX2013007168A (es) 2010-12-22 2013-11-04 Genentech Inc Anticuerpo anti-pcsk9 y metodos de uso.
WO2012085111A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery
WO2012090939A1 (ja) 2010-12-27 2012-07-05 国立大学法人名古屋大学 受容体型チロシンキナーゼが仲介する癌細胞の生存促進性シグナルを抑制する方法
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
WO2012092539A2 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibodies to dll4 and uses thereof
WO2012103165A2 (en) 2011-01-26 2012-08-02 Kolltan Pharmaceuticals, Inc. Anti-kit antibodies and uses thereof
JP2014511147A (ja) 2011-02-10 2014-05-12 ロシュ グリクアート アーゲー 改善された免疫療法
EP3075745B1 (en) 2011-02-10 2018-09-05 Roche Glycart AG Mutant interleukin-2 polypeptides
SA112330278B1 (ar) 2011-02-18 2015-10-09 ستيم سينتركس، انك. مواد ضابطة جديدة وطرق للاستخدام
AR085403A1 (es) 2011-02-28 2013-09-25 Hoffmann La Roche Proteinas monovalentes que se unen a antigenos
WO2012116926A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Antigen binding proteins
EA029300B1 (ru) 2011-03-02 2018-03-30 Роше Гликарт Аг Антитело к связанному с мембраной человеческому карциноэмбриональному антигену, его получение и применение
KR20160044598A (ko) 2011-03-29 2016-04-25 로슈 글리카트 아게 항체 Fc 변이체
JP2014516511A (ja) 2011-04-07 2014-07-17 ジェネンテック, インコーポレイテッド 抗fgfr4抗体及び使用方法
CN103596974B (zh) 2011-04-15 2016-08-31 卡姆普根有限公司 多肽和多核苷酸及其用于治疗免疫相关失调和癌症的用途
US20140193420A1 (en) 2011-04-18 2014-07-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Diagnosis and treatment of cancer using anti-itm2a antibody
EP2699602B1 (en) 2011-04-19 2017-03-01 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Bispecific anti-igf-1r and anti-erbb3 antibodies
EP3536708A1 (en) 2011-04-19 2019-09-11 Pfizer Inc Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
RS57279B1 (sr) * 2011-04-25 2018-08-31 Daiichi Sankyo Co Ltd Anti-b7-h3 antitelo
EP2702077A2 (en) 2011-04-27 2014-03-05 AbbVie Inc. Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins
WO2012146630A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 F. Hoffmann-La Roche Ag N-terminal acylated polypeptides, methods for their production and uses thereof
EA201892619A1 (ru) 2011-04-29 2019-04-30 Роше Гликарт Аг Иммуноконъюгаты, содержащие мутантные полипептиды интерлейкина-2
CA2833212C (en) 2011-05-12 2020-06-09 Genentech, Inc. Multiple reaction monitoring lc-ms/ms method to detect therapeutic antibodies in animal samples using framework signature peptides
PT2707391T (pt) 2011-05-13 2018-02-06 Inserm Institut National De La Santa© Et De La Rech Ma©Dicale Anticorpos contra her3
RS56090B1 (sr) 2011-05-16 2017-10-31 Hoffmann La Roche Fgfr1 agonisti i načini primene
JP6145088B2 (ja) 2011-05-21 2017-06-07 マクロジェニクス,インコーポレーテッド 脱免疫化血清結合ドメイン及び血清半減期を延長するためのその使用
AU2012260601B2 (en) 2011-05-25 2018-02-01 Innate Pharma, S.A. Anti-KIR antibodies for the treatment of inflammatory disorders
WO2012170740A2 (en) 2011-06-07 2012-12-13 University Of Hawaii Biomarker of asbestos exposure and mesothelioma
WO2012170742A2 (en) 2011-06-07 2012-12-13 University Of Hawaii Treatment and prevention of cancer with hmgb1 antagonists
WO2012174001A1 (en) 2011-06-13 2012-12-20 Abgenomics Cooperatief U.A. Anti-psgl-1 antibodies and uses thereof
WO2012172495A1 (en) 2011-06-14 2012-12-20 Novartis Ag Compositions and methods for antibodies targeting tem8
BR112013032235A2 (pt) 2011-06-15 2016-11-22 Hoffmann La Roche anticorpos do receptor de epo anti-humano e métodos de uso
FR2976811A1 (fr) 2011-06-22 2012-12-28 Lfb Biotechnologies Utilisation d'un anticorps anti-cd20 a haute adcc pour le traitement de la maladie de waldenstrom
AU2012273954A1 (en) 2011-06-22 2014-01-09 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Anti-Axl antibodies and uses thereof
AR086982A1 (es) 2011-06-22 2014-02-05 Hoffmann La Roche Eliminacion de celulas diana por parte de celulas t citotoxicas especificas de virus utilizando complejos que comprenden mhc de clase i
ES2677367T3 (es) 2011-06-22 2018-08-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Anticuerpos anti-Axl y usos de los mismos
EP2726508B1 (en) 2011-06-28 2017-08-09 Oxford BioTherapeutics Ltd Antibodies to adp-ribosyl cyclase 2
RS55716B1 (sr) 2011-06-28 2017-07-31 Oxford Biotherapeutics Ltd Terapeutski i dijagnostički cilj
EP2726503B1 (en) 2011-06-30 2019-09-04 Compugen Ltd. Polypeptides and uses thereof for treatment of autoimmune disorders and infection
US20130004484A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Genentech, Inc. Anti-c-met antibody formulations
JP6472999B2 (ja) 2011-07-01 2019-02-20 ノバルティス アーゲー 代謝障害を治療するための方法
UA117901C2 (uk) 2011-07-06 2018-10-25 Ґенмаб Б.В. Спосіб посилення ефекторної функції вихідного поліпептиду, його варіанти та їх застосування
MX2014000531A (es) 2011-07-13 2014-12-05 Abbvie Inc Metodos y composiciones para el tratamiento del asma usando anticuerpos anti-il-13.
WO2013010955A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Morphosys Ag Antibodies that are cross-reactive for macrophage migration inhibitory factor (mif) and d-dopachrome tautomerase (d-dt)
US20130022551A1 (en) 2011-07-22 2013-01-24 Trustees Of Boston University DEspR ANTAGONISTS AND AGONISTS AS THERAPEUTICS
WO2013022855A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points and immunofiltering
RU2014109985A (ru) 2011-08-17 2015-09-27 Дженентек, Инк. Ингибирование ангиогенеза в рефрактерных опухолях
BR112014003431A2 (pt) 2011-08-17 2017-06-13 Genentech Inc anticorpo, ácido nucleico, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, agente farmacêutico, uso do anticorpo, método de tratamento de um indivíduo que tem câncer e método de aumento de tempo para recorrência de tumor
CN103890006A (zh) 2011-08-23 2014-06-25 罗切格利卡特公司 抗mcsp抗体
PL2748202T3 (pl) 2011-08-23 2018-12-31 Roche Glycart Ag Dwuswoiste cząsteczki wiążące antygen
MX2014002289A (es) 2011-08-26 2015-03-20 Merrimack Pharmaceuticals Inc Anticuerpos fc especificos en tandem.
JP2014533927A (ja) 2011-09-15 2014-12-18 ジェネンテック, インコーポレイテッド 分化を促進する方法
AR087918A1 (es) 2011-09-19 2014-04-23 Genentech Inc Tratamientos combinados que comprenden antagonistas de c-met y antagonistas de b-raf
RU2014114119A (ru) 2011-09-23 2015-10-27 Рош Гликарт Аг Биспецифические анти-egfr/анти igf-1r-антитела
EP2760471B9 (en) 2011-09-30 2017-07-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Therapeutic peptides
TW201817745A (zh) 2011-09-30 2018-05-16 日商中外製藥股份有限公司 具有促進抗原清除之FcRn結合域的治療性抗原結合分子
US20150050269A1 (en) 2011-09-30 2015-02-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecule promoting disappearance of antigens having plurality of biological activities
CA2850322C (en) * 2011-09-30 2023-10-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecule inducing immune response to target antigen
CA2850549C (en) 2011-09-30 2023-03-14 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd. Antibodies against tl1a and uses thereof
AU2012319150B2 (en) 2011-10-05 2017-08-17 Genentech, Inc. Methods of treating liver conditions using Notch2 antagonists
EP2766392B1 (en) 2011-10-10 2019-07-17 Xencor, Inc. A method for purifying antibodies
US10851178B2 (en) 2011-10-10 2020-12-01 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
US9296826B2 (en) 2011-10-14 2016-03-29 Novartis Ag Antibodies and methods for WNT pathway-related diseases
JP6532678B2 (ja) 2011-10-14 2019-06-19 ジェネンテック, インコーポレイテッド 抗HtrA1抗体及び使用方法
EP2766000A2 (en) 2011-10-15 2014-08-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Scd1 antagonists for treating cancer
WO2013057078A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Roche Glycart Ag Separation method for fucosylated antibodies
WO2013059531A1 (en) 2011-10-20 2013-04-25 Genentech, Inc. Anti-gcgr antibodies and uses thereof
SG11201401791WA (en) 2011-10-24 2014-08-28 Abbvie Inc Immunobinders directed against sclerostin
JP6291254B2 (ja) 2011-10-28 2018-03-14 中外製薬株式会社 癌幹細胞特異的分子
MX2014004991A (es) 2011-10-28 2014-05-22 Genentech Inc Combinaciones terapeuticas y metodos para tratar el melanoma.
KR102096224B1 (ko) 2011-10-28 2020-04-03 테바 파마슈티컬즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 폴리펩티드 구축물 및 이의 용도
CA2852709A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Patrys Limited Pat-lm1 epitopes and methods for using same
EP2773664A1 (en) 2011-11-01 2014-09-10 Bionomics, Inc. Anti-gpr49 antibodies
EP2773667A1 (en) 2011-11-01 2014-09-10 Bionomics, Inc. Anti-gpr49 antibodies
WO2013067055A1 (en) 2011-11-01 2013-05-10 Bionomics, Inc. Methods of blocking cancer stem cell growth
EP2773665A1 (en) 2011-11-01 2014-09-10 Bionomics, Inc. Antibodies and methods of treating cancer
CN104080811B (zh) 2011-11-04 2019-09-27 酵活有限公司 在Fc结构域中具有突变的稳定异源二聚的抗体设计
WO2013070565A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Medimmune, Llc Multispecific and multivalent binding proteins and uses thereof
JP2014533700A (ja) 2011-11-21 2014-12-15 ジェネンテック, インコーポレイテッド 抗c−MET抗体の精製
US20130302274A1 (en) 2011-11-25 2013-11-14 Roche Glycart Ag Combination therapy
TW201328707A (zh) 2011-12-05 2013-07-16 Novartis Ag 針對表皮生長因子受體3(her3)之區域ii之her3抗體
CN104159924B (zh) 2011-12-05 2018-03-16 诺华股份有限公司 表皮生长因子受体3(her3)的抗体
EP2788024A1 (en) 2011-12-06 2014-10-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Antibody formulation
WO2013087789A1 (en) 2011-12-13 2013-06-20 Glykos Finland Ltd. Antibody isoform arrays and methods thereof
DK2794905T3 (da) 2011-12-20 2020-07-06 Medimmune Llc Modificerede polypeptider til bispecifikke antistofgrundstrukturer
CN106831985A (zh) 2011-12-21 2017-06-13 诺华股份有限公司 用于抗体靶定p因子的组合物和方法
CN104011080B (zh) 2011-12-22 2017-10-20 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于真核细胞的全长抗体展示系统及其用途
KR102080356B1 (ko) 2011-12-22 2020-02-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 발현 벡터 구성, 신규한 생산 세포 생성 방법 및 폴리펩티드의 재조합 생산을 위한 그의 용도
CA3149402A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 F. Hoffman-La Roche Ag Expression vector element combinations, novel production cell generation methods and their use for the recombinant production of polypeptides
WO2013096791A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Genentech, Inc. Process for making high concentration protein formulations
CA2859755C (en) 2011-12-23 2021-04-20 Pfizer Inc. Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor
TWI593705B (zh) 2011-12-28 2017-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Humanized anti-epiregulin antibody and cancer therapeutic agent containing the antibody as an active ingredient
EP2797955A2 (en) 2011-12-30 2014-11-05 AbbVie Inc. Dual variable domain immunoglobulins against il-13 and/or il-17
WO2013101771A2 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Genentech, Inc. Compositions and method for treating autoimmune diseases
WO2013106485A2 (en) 2012-01-09 2013-07-18 The Scripps Research Institute Ultralong complementarity determining regions and uses thereof
JP2015509091A (ja) 2012-01-09 2015-03-26 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート ヒト化抗体
EP2804629A1 (en) 2012-01-18 2014-11-26 Genentech, Inc. Anti-lrp5 antibodies and methods of use
JP2015506944A (ja) 2012-01-18 2015-03-05 ジェネンテック, インコーポレイテッド Fgf19修飾薬を使用する方法
IL297229A (en) 2012-01-27 2022-12-01 Abbvie Inc The composition and method for the diagnosis and treatment of diseases related to the degeneration of nerve cells
WO2013113641A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Roche Glycart Ag Use of nkp46 as a predictive biomarker for cancer treatment with adcc- enhanced antibodies
JP2015512616A (ja) 2012-02-01 2015-04-30 コンピュゲン エルティーディー. C1orf32抗体およびがんの治療のためのその使用
SG11201404177PA (en) 2012-02-07 2014-08-28 Innate Pharma Mica binding agents
SG11201404751UA (en) 2012-02-09 2014-09-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Modified fc region of antibody
RU2644341C2 (ru) 2012-02-10 2018-02-08 Дженентек, Инк. Одноцепочечные антитела и другие гетеромультимеры
RU2014133069A (ru) 2012-02-11 2016-04-10 Дженентек, Инк. Транслокации r-спондина и способы с их использованием
MX360352B (es) 2012-02-15 2018-10-30 Hoffmann La Roche Cromatografia de afinidad basada en receptores fc.
CA2860369A1 (en) 2012-03-02 2013-09-06 Roche Glycart Ag Predicitive biomarker for cancer treatment with adcc enhanced antibodies
EP2825191B1 (en) 2012-03-16 2019-08-28 University Health Network Soluble toso protein and its use in treating autoimmune disorders
JP2015514710A (ja) 2012-03-27 2015-05-21 ジェネンテック, インコーポレイテッド Her3阻害剤に関する診断及び治療
WO2013147153A1 (ja) 2012-03-29 2013-10-03 株式会社未来創薬研究所 抗lamp5抗体およびその利用
CN104321430A (zh) 2012-03-30 2015-01-28 第一三共株式会社 新颖的抗-siglec-15抗体
AR090549A1 (es) 2012-03-30 2014-11-19 Genentech Inc Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados
KR20150003170A (ko) 2012-03-30 2015-01-08 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 CDR 개변 항 Siglec-15 항체
BR112014025037A2 (pt) 2012-04-09 2018-07-31 Daiichi Sankyo Company, Limited anticorpo ou um fragmento funcional do mesmo, nucleotídeo, vetor recombinante, célula, métodos para a produção de um anticorpo ou fragmento funcional, para detecção ou ensaio de fgfr2 humano iiib, para a identificação de um indivíduo receptor de uma composição farmacêutica, e, para identificar e para produzir uma substância, forma modificada, composição, e, reagente
US10385395B2 (en) 2012-04-11 2019-08-20 The Regents Of The University Of California Diagnostic tools for response to 6-thiopurine therapy
US10130714B2 (en) 2012-04-14 2018-11-20 Academia Sinica Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity
US9334319B2 (en) 2012-04-20 2016-05-10 Abbvie Inc. Low acidic species compositions
US9181572B2 (en) 2012-04-20 2015-11-10 Abbvie, Inc. Methods to modulate lysine variant distribution
US9067990B2 (en) 2013-03-14 2015-06-30 Abbvie, Inc. Protein purification using displacement chromatography
CA2867824A1 (en) 2012-05-01 2013-11-07 Genentech, Inc. Anti-pmel17 antibodies and immunoconjugates
CA2872540A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Zymeworks Inc. Heteromultimer constructs of immunoglobulin heavy chains with mutations in the fc domain
WO2013170191A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Genentech, Inc. Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide
CN104470950B (zh) 2012-05-11 2017-04-26 公益财团法人微生物化学研究会 抗cxadr抗体
SG10201709555SA (en) 2012-05-18 2017-12-28 Genentech Inc High-concentration monoclonal antibody formulations
TW201400132A (zh) 2012-05-21 2014-01-01 Genentech Inc 改善血腦屏障運送之安全性之方法
CN104335047B (zh) 2012-05-23 2017-08-15 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 治疗剂的选择方法
DK2852610T3 (en) 2012-05-23 2018-09-03 Glykos Finland Oy PRODUCTION OF FUCOSYLED GLYCOPROTEIN
CN104379604A (zh) 2012-05-24 2015-02-25 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 多特异性抗体
CA2874721A1 (en) 2012-05-30 2013-12-05 Tomoyuki Igawa Target tissue-specific antigen-binding molecule
KR20150027072A (ko) 2012-06-04 2015-03-11 아이알엠 엘엘씨 부위-특이적 표지 방법 및 이에 의해 생산된 분자
KR101566538B1 (ko) 2012-06-08 2015-11-05 국립암센터 신규한 Th17 세포 전환용 에피토프 및 이의 용도
US9216219B2 (en) 2012-06-12 2015-12-22 Novartis Ag Anti-BAFFR antibody formulation
BR112014031310A2 (pt) 2012-06-15 2017-07-25 Genentech Inc anticorpos anti-pcsk9, formulações, dosagem e métodos de uso
US9890215B2 (en) 2012-06-22 2018-02-13 King's College London Vista modulators for diagnosis and treatment of cancer
WO2013192504A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 The Trustees Of Dartmouth College Novel vista-ig constructs and the use of vista-ig for treatment of autoimmune, allergic and inflammatory disorders
US20140004121A1 (en) 2012-06-27 2014-01-02 Amgen Inc. Anti-mesothelin binding proteins
EP2867253B1 (en) 2012-06-27 2016-09-14 F. Hoffmann-La Roche AG Method for selection and production of tailor-made highly selective and multi-specific targeting entities containing at least two different binding entities and uses thereof
CA2871882A1 (en) 2012-06-27 2014-01-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for making antibody fc-region conjugates comprising at least one binding entity that specifically binds to a target and uses thereof
AR091649A1 (es) 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
EP3339328A1 (en) 2012-07-04 2018-06-27 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-biotin antibodies and methods of use
HUE029435T2 (en) 2012-07-04 2017-02-28 Hoffmann La Roche Anti-theophylline antibodies and methods of their application
CN107973856B (zh) 2012-07-04 2021-11-23 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 共价连接的抗原-抗体缀合物
RU2670491C2 (ru) 2012-07-05 2018-10-23 Дженентек, Инк. Система экспрессии и секреции
MA37840B1 (fr) 2012-07-09 2020-05-29 Genentech Inc Immunoconjugués comprenant des anticorps anti-cd79b
CN104411337A (zh) 2012-07-09 2015-03-11 基因泰克公司 包含抗cd79b抗体的免疫偶联物
AR091701A1 (es) 2012-07-09 2015-02-25 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd22 e inmunoconjugados
CA2873889A1 (en) 2012-07-09 2014-01-16 Genentech, Inc. Anti-cd22 antibodies and immunoconjugates
AR091755A1 (es) 2012-07-12 2015-02-25 Abbvie Inc Proteinas de union a il-1
HRP20211641T1 (hr) 2012-07-13 2022-02-04 Roche Glycart Ag Bispecifična protutijela anti-vegf/anti-ang-2 i njihova primjena u liječenju vaskularnih očnih bolesti
NZ630363A (en) 2012-07-25 2018-09-28 Celldex Therapeutics Inc Anti-kit antibodies and uses thereof
GB201213652D0 (en) 2012-08-01 2012-09-12 Oxford Biotherapeutics Ltd Therapeutic and diagnostic target
WO2014023679A1 (en) 2012-08-07 2014-02-13 Roche Glycart Ag Composition comprising two antibodies engineered to have reduced and increased effector function
US9914956B2 (en) 2012-08-18 2018-03-13 Academia Sinica Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases
WO2014031762A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Academia Sinica Benzocyclooctyne compounds and uses thereof
SG11201500583PA (en) 2012-08-29 2015-04-29 Hoffmann La Roche Blood brain barrier shuttle
US9512214B2 (en) 2012-09-02 2016-12-06 Abbvie, Inc. Methods to control protein heterogeneity
WO2014039855A1 (en) 2012-09-07 2014-03-13 Genentech, Inc. Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with a selective bcl-2 inhibitor
JOP20200308A1 (ar) 2012-09-07 2017-06-16 Novartis Ag جزيئات إرتباط il-18
CA2884704C (en) 2012-09-07 2023-04-04 Randolph J. Noelle Vista modulators for diagnosis and treatment of cancer
EA031631B1 (ru) 2012-09-27 2019-01-31 Чугаи Сеияку Кабушики Каиша Способ лечения или предупреждения злокачественного новообразования, способ отбора пациента, способ тестирования предрасположенности к злокачественному новообразованию у субъекта, гибридный полипептид и его применения
KR102087017B1 (ko) 2012-10-11 2020-03-10 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항체-약물 콘주게이트
EP2910573B1 (en) 2012-10-19 2020-02-19 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-drug conjugate produced by binding through linker having hydrophilic structure
EP3666285A3 (en) 2012-10-29 2020-06-24 The University of North Carolina at Chapel Hill Compositions and methods for inhibiting pathogen infection
KR20210111353A (ko) 2012-11-01 2021-09-10 애브비 인코포레이티드 항-vegf/dll4 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
EP2727941A1 (en) 2012-11-05 2014-05-07 MAB Discovery GmbH Method for the production of multispecific antibodies
EP2727943A1 (en) 2012-11-05 2014-05-07 MAB Discovery GmbH Trispecific antibodies against human EGFR, HER2 and HER3
EP2727942A1 (en) 2012-11-05 2014-05-07 MAB Discovery GmbH Bispecific antibodies against human EGFR, HER2, and HER3
AU2013337277B2 (en) 2012-11-05 2018-03-08 Foundation Medicine, Inc. Novel NTRK1 fusion molecules and uses thereof
US20150259430A1 (en) 2012-11-05 2015-09-17 Mab Discovery Gmbh Method for the production of multispecific antibodies
EP2917243B1 (en) 2012-11-08 2018-03-14 F.Hoffmann-La Roche Ag Her3 antigen binding proteins binding to the beta-hairpin of her3
MX2015005860A (es) 2012-11-13 2015-08-10 Genentech Inc Anticuerpos de antihemaglutinina y metodo de uso.
EP2733153A1 (en) 2012-11-15 2014-05-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the preparation of immunoconjugates and uses thereof
WO2014084859A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Novartis Ag Molecules and methods for modulating tmem16a activities
US20150322119A1 (en) 2012-12-03 2015-11-12 Bristol-Myers Squibb Company Enhancing anti-cancer activity of immunomodulatory fc fusion proteins
MX368067B (es) 2012-12-05 2019-09-18 Novartis Ag Composiciones y métodos para dirigir anticuerpos a la eritropoyetina (epo).
WO2014096672A1 (fr) 2012-12-17 2014-06-26 Laboratoire Francais Du Fractionnement Et Des Biotechnologies Utilisation d'anticorps monoclonaux pour le traitement de l'inflammation et d'infections bacteriennes
CN105228650B (zh) 2012-12-18 2018-11-16 美国洛克菲勒大学 用于hiv预防和治疗的聚糖修饰的抗-cd4抗体
US9550986B2 (en) 2012-12-21 2017-01-24 Abbvie Inc. High-throughput antibody humanization
TWI693073B (zh) 2012-12-21 2020-05-11 日商中外製藥股份有限公司 對gpc3標的治療劑療法為有效之患者投與的gpc3標的治療劑
WO2014096015A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Disulfide-linked multivalent mhc class i comprising multi-function proteins
EP4119947A1 (en) 2012-12-21 2023-01-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Gpc3-targeting drug which is administered to patient responsive to gpc3-targeting drug therapy
ES2667333T3 (es) 2012-12-28 2018-05-10 Precision Biologics, Inc. Anticuerpos monoclonales humanizados y métodos de uso para el diagnóstico y el tratamiento del cáncer de colon y páncreas
US9458244B2 (en) 2012-12-28 2016-10-04 Abbvie Inc. Single chain multivalent binding protein compositions and methods
WO2014106004A2 (en) 2012-12-28 2014-07-03 Abbvie, Inc. High-throughput system and method for identifying antibodies having specific antigen binding activities
KR20160007478A (ko) 2013-01-10 2016-01-20 젠맵 비. 브이 인간 IgG1 Fc 영역 변이체 및 그의 용도
AR094403A1 (es) 2013-01-11 2015-07-29 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos anti-her3
US10131710B2 (en) 2013-01-14 2018-11-20 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US11053316B2 (en) 2013-01-14 2021-07-06 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
WO2014110601A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Xencor, Inc. Novel heterodimeric proteins
US9701759B2 (en) 2013-01-14 2017-07-11 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10487155B2 (en) 2013-01-14 2019-11-26 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10968276B2 (en) 2013-03-12 2021-04-06 Xencor, Inc. Optimized anti-CD3 variable regions
US9605084B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
WO2014113510A1 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
WO2014113729A2 (en) 2013-01-18 2014-07-24 Foundation Mecicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
CA2923957C (en) 2013-01-18 2021-08-31 London School Of Hygiene And Tropical Medicine Glycosylation method
WO2014116596A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Abbvie, Inc. Methods for optimizing domain stability of binding proteins
GB201301085D0 (en) 2013-01-22 2013-03-06 London School Hygiene & Tropical Medicine Glycoconjugate Vaccine
WO2014116749A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Genentech, Inc. Anti-hcv antibodies and methods of using thereof
WO2014114595A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Roche Glycart Ag Predictive biomarker for cancer treatment with adcc-enhanced antibodies
CA2899960C (en) 2013-02-01 2022-05-03 Transbio Ltd Anti-cd83 antibodies and use thereof
EP2762496A1 (en) 2013-02-05 2014-08-06 EngMab AG Method for the selection of antibodies against BCMA
WO2014122144A1 (en) 2013-02-05 2014-08-14 Engmab Ag BISPECIFIC ANTIBODIES AGAINST CD3ε AND BCMA
JP6545105B2 (ja) 2013-02-07 2019-07-17 シーエスエル、リミテッド Il−11r結合タンパク質及びその使用
MX2015010146A (es) 2013-02-08 2016-05-31 Novartis Ag Sitios especificos para modificar anticuerpos para hacer inmunoconjugados.
EP2955226B1 (en) 2013-02-08 2019-06-26 Medical & Biological Laboratories Co., Ltd. Antibodies to human nrg1 protein
SG11201505330QA (en) 2013-02-08 2015-08-28 Novartis Ag Anti-il-17a antibodies and their use in treating autoimmune and inflammatory disorders
WO2014124258A2 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Irm Llc Specific sites for modifying antibodies to make immunoconjugates
WO2015198217A2 (en) 2013-02-08 2015-12-30 Novartis Ag Compositions and methods for long-acting antibodies targeting il-17
GB201302447D0 (en) 2013-02-12 2013-03-27 Oxford Biotherapeutics Ltd Therapeutic and diagnostic target
KR20160002713A (ko) 2013-02-13 2016-01-08 라보라토이레 프란카이즈 듀 프락티온네먼트 에트 데스 바이오테크놀로지스 고도로 갈락토실화된 항-tnf-알파 항체 및 이의 용도
KR20160003634A (ko) * 2013-02-13 2016-01-11 라보라토이레 프란카이즈 듀 프락티온네먼트 에트 데스 바이오테크놀로지스 고도로 갈락토실화된 항-her2 항체 및 이의 용도
WO2014125041A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Innate Pharma Treatment of peripheral t cell lymphoma
CN105026427B (zh) 2013-02-20 2019-12-24 依奈特制药公司 特异性结合至kir3dl2的化合物用于治疗外周t细胞淋巴瘤
BR112015018418A2 (pt) 2013-02-22 2017-07-18 Hoffmann La Roche métodos para tratar câncer, para aumentar a eficácia de um tratamento, para adiar e/ou prevenir o desenvolvimento de câncer, para aumentar a sensibilidade a um terapêutico direcionado, para estender o período de sensibilidade, para estender a duração de resposta a um terapêutico direcionado e produto farmacêutico
WO2014131715A1 (en) 2013-02-26 2014-09-04 Roche Glycart Ag Anti-mcsp antibodies
CN105246511A (zh) 2013-03-06 2016-01-13 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗和预防癌症药物抗性的方法
AU2014225661A1 (en) 2013-03-06 2015-09-10 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Anti-c-Met tandem Fc bispecific antibodies
SG11201507230PA (en) 2013-03-12 2015-10-29 Abbvie Inc Human antibodies that bind human tnf-alpha and methods of preparing the same
BR112015022210A8 (pt) 2013-03-13 2018-01-23 Genentech Inc formulações de anticorpo
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
US9371374B2 (en) 2013-03-14 2016-06-21 Abbott Laboratories HCV core lipid binding domain monoclonal antibodies
US9017687B1 (en) 2013-10-18 2015-04-28 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography
US9562099B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Genentech, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates
JP2016514130A (ja) 2013-03-14 2016-05-19 ノバルティス アーゲー Notch3に対する抗体
MX2015012824A (es) 2013-03-14 2016-06-24 Abbott Lab Antigenos recombinantes ns3 del vhc y mutantes de los mismos para la deteccion mejorada de anticuerpos.
CN105228649B (zh) 2013-03-14 2019-01-18 雅培制药有限公司 Hcv抗原-抗体组合测定和方法以及用在其中的组合物
EP2968540A2 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Genentech, Inc. Combinations of a mek inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and methods of use
JP2016516046A (ja) 2013-03-14 2016-06-02 ジェネンテック, インコーポレイテッド がんの治療方法及びがん薬物耐性を阻止する方法
MX2015010777A (es) 2013-03-14 2016-04-25 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados anti-b7-h4.
US9499614B2 (en) 2013-03-14 2016-11-22 Abbvie Inc. Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosaccharides
JP6397886B2 (ja) 2013-03-15 2018-09-26 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド 治療用ペプチド
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
KR20230070054A (ko) 2013-03-15 2023-05-19 제넨테크, 인크. Pd-1 및 pd-l1 관련 상태를 치료하기 위한 바이오마커 및 방법
EP3385277A1 (en) 2013-03-15 2018-10-10 F. Hoffmann-La Roche AG Il-22 polypeptides and il-22 fc fusion proteins and methods of use
WO2014144763A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Memorial Sloan Kettering Cancer Center High affinity anti-gd2 antibodies
US9260527B2 (en) 2013-03-15 2016-02-16 Sdix, Llc Anti-human CXCR4 antibodies and methods of making same
PL3587448T3 (pl) 2013-03-15 2021-11-29 Xencor, Inc. Białka heterodimeryczne
AP2015008656A0 (en) 2013-03-15 2015-08-31 Novartis Ag Antibody drug conjugates
US10519242B2 (en) 2013-03-15 2019-12-31 Xencor, Inc. Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins
KR20150130451A (ko) 2013-03-15 2015-11-23 제넨테크, 인크. 암 치료 방법 및 항암제 내성 예방을 위한 방법
EP2970476A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 F. Hoffmann-La Roche AG Compositions and methods for diagnosis and treatment of hepatic cancers
US10106624B2 (en) 2013-03-15 2018-10-23 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
RU2661111C2 (ru) 2013-03-15 2018-07-11 Ац Иммуне С.А. Антитела к тау и способы применения
EP2970459A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 AbbVie Inc. Dual specific binding proteins directed against il-1beta and il-17
DK2970486T3 (en) 2013-03-15 2018-08-06 Xencor Inc MODULATION OF T-CELLS WITH BISPECIFIC ANTIBODIES AND FC-FUSIONS
MX2015012326A (es) 2013-03-15 2016-03-08 Genentech Inc Anticuerpos anti-crth2 y su uso.
UA118028C2 (uk) 2013-04-03 2018-11-12 Рош Глікарт Аг Біспецифічне антитіло, специфічне щодо fap і dr5, антитіло, специфічне щодо dr5, і спосіб їх застосування
WO2014174596A1 (ja) 2013-04-23 2014-10-30 株式会社医学生物学研究所 ヘパリン結合上皮増殖因子様増殖因子に対する機能性モノクローナル抗体
KR20210094669A (ko) 2013-04-29 2021-07-29 에프. 호프만-라 로슈 아게 인간 fcrn-결합 변형된 항체 및 사용 방법
NZ713641A (en) 2013-04-29 2019-08-30 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Anti-cd38 antibodies and fusions to attenuated interferon alpha-2b
CA2904805A1 (en) 2013-04-29 2014-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use
EP3327034A1 (en) 2013-04-29 2018-05-30 F. Hoffmann-La Roche AG Fcrn-binding abolished anti-igf-1r antibodies and their use in the treatment of vascular eye diseases
US11117975B2 (en) 2013-04-29 2021-09-14 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Anti-CD38 antibodies and fusions to attenuated interferon alpha-2B
US9708406B2 (en) 2013-05-20 2017-07-18 Genentech, Inc. Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use
UY35620A (es) 2013-06-21 2015-01-30 Novartis Ag Anticuerpos del receptor 1 de ldl oxidado similar a lectina y métodos de uso
AR096601A1 (es) 2013-06-21 2016-01-20 Novartis Ag Anticuerpos del receptor 1 de ldl oxidado similar a lectina y métodos de uso
BR112015032414A2 (pt) 2013-06-24 2017-11-07 Chugai Pharmaceutical Co Ltd agente terapêutico compreendendo anticorpo antiepirregulina humanizado como ingrediente ativo para carcinoma de pulmão de célula não pequena excluindo adenocarcinoma
EP3013365B1 (en) 2013-06-26 2019-06-05 Academia Sinica Rm2 antigens and use thereof
WO2014210564A1 (en) 2013-06-27 2014-12-31 Academia Sinica Glycan conjugates and use thereof
WO2015017146A2 (en) 2013-07-18 2015-02-05 Fabrus, Inc. Antibodies with ultralong complementarity determining regions
CN111518199A (zh) 2013-07-18 2020-08-11 图鲁斯生物科学有限责任公司 具有超长互补决定区的人源化抗体
HUE043815T2 (hu) 2013-08-01 2019-09-30 Five Prime Therapeutics Inc Fukózmentes FGFR2IIIB elleni antitestek
MX360671B (es) 2013-08-09 2018-11-13 Toray Industries Composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención del cáncer.
KR20180021234A (ko) 2013-08-12 2018-02-28 제넨테크, 인크. 보체-연관 상태의 치료를 위한 조성물 및 방법
TN2016000057A1 (en) 2013-08-14 2017-07-05 Novartis Ag Methods of treating sporadic inclusion body myositis
US9782476B2 (en) 2013-09-06 2017-10-10 Academia Sinica Human iNKT cell activation using glycolipids with altered glycosyl groups
KR20160055252A (ko) 2013-09-17 2016-05-17 제넨테크, 인크. 항-lgr5 항체의 사용 방법
CA2925897A1 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Anti-lps o11 antibody
WO2015050959A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 Yale University Anti-kit antibodies and methods of use thereof
DK3052192T3 (da) 2013-10-02 2020-09-28 Medimmune Llc Neutraliserende anti-influenza a-antistoffer og anvendelser deraf
US9598667B2 (en) 2013-10-04 2017-03-21 Abbvie Inc. Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins
ES2768618T3 (es) 2013-10-08 2020-06-23 Daiichi Sankyo Co Ltd Combinación de anticuerpo anti-FGFR2 y otro agente
AU2014333563B9 (en) 2013-10-11 2020-04-02 Oxford Biotherapeutics Ltd Conjugated antibodies against LY75 for the treatment of cancer
ES2960807T3 (es) 2013-10-11 2024-03-06 Us Health Anticuerpos contra TEM8 y su uso
RU2016117978A (ru) 2013-10-11 2017-11-17 Дженентек, Инк. Ингибиторы nsp4 и способы их применения
CA2922912A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Multispecific domain exchanged common variable light chain antibodies
BR112016008477A2 (pt) 2013-10-18 2017-10-03 Genentech Inc Corpos, ácido nucleico, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica e usos do anticorpo
US9085618B2 (en) 2013-10-18 2015-07-21 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same
US9181337B2 (en) 2013-10-18 2015-11-10 Abbvie, Inc. Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same
CA2924873A1 (en) 2013-10-23 2015-04-30 Genentech, Inc. Methods of diagnosing and treating eosinophilic disorders
US20160264648A1 (en) 2013-11-06 2016-09-15 Osaka University Antibody having broad neutralization activity against group 1 influenza a viruses
PL3066124T4 (pl) 2013-11-07 2021-08-16 Inserm - Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale Neuregulina-allosteryczne przeciwciała przeciwko ludzkiemu her3
US20150139988A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Abbvie, Inc. Glycoengineered binding protein compositions
EP3783020A1 (en) 2013-11-21 2021-02-24 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-alpha-synuclein antibodies and methods of use
WO2015082446A1 (en) 2013-12-02 2015-06-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment of cancer using an anti-cdcp1 antibody and a taxane
SG11201604495PA (en) 2013-12-04 2016-07-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Antigen-binding molecules, the antigen-binding activity of which varies according to the concentration of compounds, and libraries of said molecules
BR112016012358A2 (pt) 2013-12-06 2017-09-26 Dana Farber Cancer Inst Inc peptídios terapêuticos
BR112016013109B1 (pt) 2013-12-09 2021-05-11 Allakos Inc. anticorpo anti-siglec-8, ácido nucleico, vetor, célula hospedeira, composição farmancêutica, seu método de produção e seus usos
EA201691214A1 (ru) 2013-12-13 2016-12-30 Дженентек, Инк. Антитела к cd33 и иммуноконъюгаты
US20160333063A1 (en) 2013-12-13 2016-11-17 The General Hospital Corporation Soluble high molecular weight (hmw) tau species and applications thereof
ES2811923T3 (es) 2013-12-17 2021-03-15 Genentech Inc Anticuerpos anti-CD3 y métodos de uso
US8986691B1 (en) 2014-07-15 2015-03-24 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
US8980273B1 (en) 2014-07-15 2015-03-17 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
CN105899535A (zh) 2013-12-17 2016-08-24 豪夫迈·罗氏有限公司 用pd-1轴结合拮抗剂和抗cd20抗体治疗癌症的方法
EP3527587A1 (en) 2013-12-17 2019-08-21 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-l1 binding antagonists
CN112353943A (zh) 2013-12-17 2021-02-12 豪夫迈·罗氏有限公司 用pd-1轴结合拮抗剂和紫杉烷治疗癌症的方法
TWI670283B (zh) 2013-12-23 2019-09-01 美商建南德克公司 抗體及使用方法
HRP20220748T1 (hr) 2013-12-24 2022-09-02 Janssen Pharmaceutica Nv Anti-vista antitijela i fragmenti
US11014987B2 (en) 2013-12-24 2021-05-25 Janssen Pharmaceutics Nv Anti-vista antibodies and fragments, uses thereof, and methods of identifying same
EP3088419B1 (en) 2013-12-25 2018-10-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Anti-trop2 antibody-drug conjugate
TW201609093A (zh) 2013-12-27 2016-03-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Fgfr門控蛋白變異基因及以其爲標的之醫藥
CA2930046A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Covalently linked polypeptide toxin-antibody conjugates
WO2015103549A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use
PL3089996T3 (pl) 2014-01-03 2021-12-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Dwuswoiste przeciwciała przeciw haptenowi/przeciw receptorowi występującemu w barierze krew-mózg, ich kompleksy i ich zastosowanie jako przenośniki wahadłowe występujące w barierze krew-mózg
MX2016008189A (es) 2014-01-03 2016-09-29 Hoffmann La Roche Conjugados helicoidales-anticuerpo anti-helicoidal unidos covalentemente y usos de los mismos.
KR102381685B1 (ko) 2014-01-06 2022-04-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 1가 혈액 뇌 장벽 셔틀 모듈
CN110903398B (zh) 2014-01-15 2023-08-15 豪夫迈·罗氏有限公司 具有修饰的FCRN和保持的蛋白A结合性质的Fc区变体
JP2017507118A (ja) 2014-01-16 2017-03-16 アカデミア シニカAcademia Sinica がんの処置および検出のための組成物および方法
US10150818B2 (en) 2014-01-16 2018-12-11 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
WO2015110923A2 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Acerta Pharma B.V. Methods of treating chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic leukemia usng a btk inhibitor
RU2016130349A (ru) 2014-01-24 2018-03-01 Дженентек, Инк. Способы применения антител против steap1 и иммуноконъюгатов
SG11201603960XA (en) 2014-01-31 2016-07-28 Daiichi Sankyo Co Ltd Anti-her2 antibody-drug conjugate
WO2015120075A2 (en) 2014-02-04 2015-08-13 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
MX2016010237A (es) 2014-02-08 2017-04-27 Genentech Inc Metodos de tratamiento de enfermedad de alzheimer.
KR20160111039A (ko) 2014-02-08 2016-09-23 제넨테크, 인크. 알츠하이머 질환을 치료하는 방법
CA2936565C (en) 2014-02-12 2020-08-11 Genentech, Inc. Anti-jagged1 antibodies and methods of use
CA2937556A1 (en) 2014-02-21 2015-08-27 Genentech, Inc. Anti-il-13/il-17 bispecific antibodies and uses thereof
EP3110446B1 (en) 2014-02-28 2021-12-01 Allakos Inc. Methods and compositions for treating siglec-8 associated diseases
WO2015132675A2 (en) 2014-03-07 2015-09-11 University Health Network Methods and compositions for modifying the immune response
US20170021033A1 (en) 2014-03-12 2017-01-26 Novartis Ag Specific sites for modifying antibodies to make immunoconjugates
BR112016021066B1 (pt) 2014-03-14 2024-01-02 Innate Pharma Anticorpo ou fragmento de anticorpo que se liga a um polipeptídeo kir3dl2, composição farmaceutica e uso de um anticorpo ou composição farmacêutica
CA2939006A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Vaccine compositions and methods for restoring nkg2d pathway function against cancers
CA2941687A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Genentech, Inc. Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides
TWI682033B (zh) 2014-03-17 2020-01-11 泉盛生物科技股份有限公司 製造具有經修飾的糖苷化作用之重組糖蛋白之方法
US20170107294A1 (en) 2014-03-21 2017-04-20 Nordlandssykehuset Hf Anti-cd14 antibodies and uses thereof
RU2016141385A (ru) 2014-03-24 2018-04-28 Дженентек, Инк. Лечение рака антагонистами с-мет и их корреляция с экспрессией hgf
TWI687428B (zh) 2014-03-27 2020-03-11 中央研究院 反應性標記化合物及其用途
ME03666B (me) 2014-03-28 2020-10-20 Xencor Inc Bispecifična antitela koja se vezuju za cd38 i cd3
CA2943262A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Genentech, Inc. Anti-ox40 antibodies and methods of use
BR112016022345A2 (pt) 2014-03-31 2017-10-10 Genentech Inc terapia de combinação compreendendo agentes antiangiogênese e agonistas de ligação de ox40
UA117289C2 (uk) 2014-04-02 2018-07-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Мультиспецифічне антитіло
MX2016012873A (es) 2014-04-04 2017-03-07 Bionomics Inc Anticuerpos humanizados que se unen al receptor 5 acoplado a proteina g que contiene repeticion rica en leucina (lgr5).
CN111228511B (zh) 2014-04-10 2024-06-18 第一三共株式会社 抗her3抗体-药物偶联物
JP2017512765A (ja) 2014-04-11 2017-05-25 メディミューン,エルエルシー 二重特異性her2抗体
TW201622746A (zh) 2014-04-24 2016-07-01 諾華公司 改善或加速髖部骨折術後身體復原之方法
WO2015164615A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 University Of Oslo Anti-gluten antibodies and uses thereof
UA119352C2 (uk) 2014-05-01 2019-06-10 Тева Фармасьютикалз Острейліа Пті Лтд Комбінація леналідоміду або помалідоміду і конструкції анти-cd38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2b та спосіб лікування суб'єкта, який має cd38-експресуючу пухлину
CN106459959A (zh) 2014-05-08 2017-02-22 中外制药株式会社 对gpc3靶向治疗剂疗法有效的患者施用的gpc3靶向治疗剂
CN106414499A (zh) 2014-05-22 2017-02-15 基因泰克公司 抗gpc3抗体和免疫偶联物
JP2017524371A (ja) 2014-05-23 2017-08-31 ジェネンテック, インコーポレイテッド Mitバイオマーカーとその使用方法
EP3149045B1 (en) 2014-05-27 2023-01-18 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
US10118969B2 (en) 2014-05-27 2018-11-06 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
KR102512592B1 (ko) 2014-05-27 2023-03-21 아카데미아 시니카 항-her2 글리코항체 및 이의 용도
CA2950415A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Academia Sinica Anti-cd20 glycoantibodies and uses thereof
KR102494193B1 (ko) 2014-05-28 2023-01-31 아카데미아 시니카 항-tnf-알파 글리코항체 및 이의 용도
PT3148581T (pt) 2014-05-30 2020-01-06 Henlix Biotech Co Ltd Anticorpos antirrecetor do fator de crescimento epidérmico (egfr)
WO2015187779A1 (en) 2014-06-03 2015-12-10 Xbiotech, Inc. Compositions and methods for treating and preventing staphylococcus aureus infections
SI3151921T1 (sl) 2014-06-06 2019-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Protitelesa proti z glukortikoidom induciranim receptorjem za faktor nekroze tumorja(GITR) in njihova uporaba
CN106459202A (zh) 2014-06-11 2017-02-22 豪夫迈·罗氏有限公司 抗LgR5抗体及其用途
CA2951885C (en) 2014-06-11 2023-07-04 Kathy A. Green Use of vista agonists and antagonists to suppress or enhance humoral immunity
CN107073121A (zh) 2014-06-13 2017-08-18 基因泰克公司 治疗及预防癌症药物抗性的方法
WO2015197736A1 (en) 2014-06-26 2015-12-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-brdu antibodies and methods of use
EP3161002A1 (en) 2014-06-27 2017-05-03 Innate Pharma MULTISPECIFIC NKp46 BINDING PROTEINS
WO2015197598A2 (en) 2014-06-27 2015-12-30 Innate Pharma Multispecific antigen binding proteins
JP2017526641A (ja) 2014-07-11 2017-09-14 ジェネンテック, インコーポレイテッド Notch経路阻害
US20160009805A1 (en) 2014-07-11 2016-01-14 Genentech, Inc. Anti-pd-l1 antibodies and diagnostic uses thereof
WO2016012468A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Production of glycoproteins with mammalian-like n-glycans in filamentous fungi
US20160060360A1 (en) 2014-07-24 2016-03-03 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
US10786578B2 (en) 2014-08-05 2020-09-29 Novartis Ag CKIT antibody drug conjugates
EP3194437B1 (en) 2014-08-07 2021-01-20 Novartis AG Angiopoietin-like 4 (angptl4) antibodies and methods of use
PE20170287A1 (es) 2014-08-07 2017-04-05 Novartis Ag Anticuerpos anti-proteina similar a angiopoyetina 4 y metodos de uso
TW201609099A (zh) 2014-08-11 2016-03-16 艾森塔製藥公司 使用布魯頓(Bruton)氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑以治療慢性淋巴球性白血病和小淋巴球性白血病之方法
WO2016024228A1 (en) 2014-08-11 2016-02-18 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, a pd-1 inhibitor and/or a pd-l1 inhibitor
MX2017001946A (es) 2014-08-12 2017-06-19 Novartis Ag Conjugados de farmacos con anticuerpos anti-cdh6.
WO2016030488A1 (en) 2014-08-27 2016-03-03 Innate Pharma Treatment of celiac disease
TWI751102B (zh) 2014-08-28 2022-01-01 美商奇諾治療有限公司 對cd19具專一性之抗體及嵌合抗原受體
US20170260261A1 (en) 2014-08-28 2017-09-14 Bioatla, Llc Conditionally Active Chimeric Antigen Receptors for Modified T-Cells
KR102422375B1 (ko) 2014-09-08 2022-07-18 아카데미아 시니카 당지질을 사용한 인간 iNKT 세포 활성화
TWI758784B (zh) 2014-09-12 2022-03-21 美商建南德克公司 抗her2抗體及免疫結合物
US10059768B2 (en) 2014-09-12 2018-08-28 Genentech, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates
CA2958479A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Genentech, Inc. Anti-cll-1 antibodies and immunoconjugates
EP3193932B1 (en) 2014-09-15 2023-04-26 F. Hoffmann-La Roche AG Antibody formulations
CN107124870A (zh) 2014-09-17 2017-09-01 基因泰克公司 包含抗her2抗体和吡咯并苯并二氮杂*的免疫缀合物
PT3262071T (pt) 2014-09-23 2020-06-16 H Hoffnabb La Roche Ag Métodos de utilização de imunoconjugados anti-cd79b
MA40764A (fr) 2014-09-26 2017-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité
CA2963470A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Massachusetts Institute Of Technology Antibodies that bind ebola glycoprotein and uses thereof
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CN107074938A (zh) 2014-10-16 2017-08-18 豪夫迈·罗氏有限公司 抗‑α‑突触核蛋白抗体和使用方法
NZ731491A (en) 2014-10-23 2021-12-24 Kira Biotech Pty Ltd Cd83 binding proteins and uses thereof
CN107073116A (zh) 2014-10-23 2017-08-18 依奈特制药公司 使用抗nkg2a试剂治疗癌症
US10544199B2 (en) 2014-10-29 2020-01-28 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Interferon alpha 2B variants
EP3223865A4 (en) 2014-10-31 2018-10-03 Jounce Therapeutics, Inc. Methods of treating conditions with antibodies that bind b7-h4
EP3215850B1 (en) 2014-11-03 2019-07-03 F. Hoffmann-La Roche AG Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
MX2017005751A (es) 2014-11-03 2018-04-10 Genentech Inc Métodos y biomarcadores para predecir la eficacia y evaluación de un tratamiento con agonista de ox40.
MX2017003478A (es) 2014-11-05 2018-02-01 Genentech Inc Anticuerpos anti-fgfr2/3 y metodos para su uso.
WO2016073282A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors
JP6576456B2 (ja) 2014-11-06 2019-09-18 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft 修飾されたFcRn結合特性およびプロテインA結合特性を有するFc領域変種
PL3215528T3 (pl) 2014-11-06 2020-01-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Warianty regionu Fc ze zmodyfikowanym wiązaniem FcRn i sposoby stosowania
CR20170240A (es) 2014-11-10 2018-04-03 Genentech Inc Anticuerpos anti-interleucina-33 y sus usos
CN107105632A (zh) 2014-11-10 2017-08-29 豪夫迈·罗氏有限公司 肾病动物模型及其治疗剂
AU2015347015B2 (en) 2014-11-14 2019-02-14 Novartis Ag Antibody drug conjugates
EP3875481A1 (en) 2014-11-14 2021-09-08 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Neutralizing antibodies to ebola virus glycoprotein and their use
HUE049982T2 (hu) 2014-11-14 2020-11-30 Hoffmann La Roche TNF-családba tartozó ligandum-trimert tartalmazó antigénkötõ molekulák
MX2017006320A (es) 2014-11-17 2017-08-10 Genentech Inc Terapia combinada que comprende agonistas de unión de ox40 y antagonistas de unión del eje de pd-1.
JP6993228B2 (ja) 2014-11-19 2022-03-03 ジェネンテック, インコーポレイテッド 抗トランスフェリン受容体/抗bace1多重特異性抗体および使用方法
JP6859259B2 (ja) 2014-11-19 2021-04-14 ジェネンテック, インコーポレイテッド BACElに対する抗体及び神経疾患免疫療法のためのその使用
RU2730668C2 (ru) 2014-11-19 2020-08-24 Аксон Ньюросайенс Се Гуманизированные тау-антитела при болезни альцгеймера
CN107001473B (zh) 2014-11-19 2021-07-09 豪夫迈·罗氏有限公司 抗-运铁蛋白受体抗体及使用方法
PL3221355T3 (pl) 2014-11-20 2021-03-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Terapia skojarzona składająca się z dwuswoistych aktywujących limfocyty T cząsteczek wiążących antygen CD3 i receptor folianowy 1 (FolR1) oraz antagonistów wiązania osi PD-1
HUE050596T2 (hu) 2014-11-21 2020-12-28 Bristol Myers Squibb Co Antitestek CD73 ellen és azok felhasználásai
DK3221346T3 (da) 2014-11-21 2020-10-12 Bristol Myers Squibb Co Antistoffer omfattende modificerede konstante områder af tungkæden
US10259887B2 (en) 2014-11-26 2019-04-16 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
EP3223907A2 (en) 2014-11-26 2017-10-04 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cd38
KR20170084326A (ko) 2014-11-26 2017-07-19 젠코어 인코포레이티드 Cd3 및 종양 항원과 결합하는 이종이량체 항체
CN107001482B (zh) 2014-12-03 2021-06-15 豪夫迈·罗氏有限公司 多特异性抗体
BR112017011326A2 (pt) 2014-12-05 2018-07-31 Genentech, Inc. anticorpo, ácido nucleico, vetor, célula hospedeira, método para produzir o anticorpo, imunoconjugado, composição farmacêutica, usos do anticorpo, métodos para tratar ou retardar a progressão de distúrbio proliferativo celular e para intensificar a função imune
WO2016090347A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Immunext, Inc. Identification of vsig8 as the putative vista receptor and its use thereof to produce vista/vsig8 modulators
US10398774B2 (en) 2014-12-09 2019-09-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Human monoclonal antibodies against AXL
BR112017011234A2 (pt) 2014-12-10 2018-03-27 Genentech Inc anticorpos contra receptor da barreira hematoencefálica e métodos de uso
US10093733B2 (en) 2014-12-11 2018-10-09 Abbvie Inc. LRP-8 binding dual variable domain immunoglobulin proteins
CN113045650A (zh) 2014-12-19 2021-06-29 中外制药株式会社 抗-c5抗体及使用方法
JP6738348B2 (ja) 2014-12-19 2020-08-12 リジェネサンス ベスローテン フェンノートシャップ ヒトc6に結合する抗体およびその使用
UY36449A (es) 2014-12-19 2016-07-29 Novartis Ag Composiciones y métodos para anticuerpos dirigidos a bmp6
US10428155B2 (en) 2014-12-22 2019-10-01 Xencor, Inc. Trispecific antibodies
AU2015369683C1 (en) 2014-12-23 2024-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to TIGIT
ES2856844T3 (es) 2014-12-31 2021-09-28 Checkmate Pharmaceuticals Inc Inmunoterapia antitumoral combinada
US20160200815A1 (en) 2015-01-05 2016-07-14 Jounce Therapeutics, Inc. Antibodies that inhibit tim-3:lilrb2 interactions and uses thereof
US10495645B2 (en) 2015-01-16 2019-12-03 Academia Sinica Cancer markers and methods of use thereof
TWI718118B (zh) 2015-01-16 2021-02-11 美商奇諾治療有限公司 針對ror1之特異性抗體及嵌合抗原受體
US9975965B2 (en) 2015-01-16 2018-05-22 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
CN107428823B (zh) 2015-01-22 2021-10-26 中外制药株式会社 两种以上抗-c5抗体的组合与使用方法
EP3248005B1 (en) 2015-01-24 2020-12-09 Academia Sinica Novel glycan conjugates and methods of use thereof
EP3250927B1 (en) 2015-01-28 2020-02-19 H. Hoffnabb-La Roche Ag Gene expression markers and treatment of multiple sclerosis
CA2975875A1 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
EA201791754A1 (ru) 2015-02-05 2019-01-31 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся АНТИТЕЛА, СОДЕРЖАЩИЕ ЗАВИСЯЩИЙ ОТ КОНЦЕНТРАЦИИ ИОНОВ АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЙ ДОМЕН, ВАРИАНТЫ Fc-ОБЛАСТИ, IL-8-СВЯЗЫВАЮЩИЕ АНТИТЕЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
AU2016219534B2 (en) 2015-02-09 2021-07-01 Massachusetts Institute Of Technology Multi-specific antibodies with affinity for human A33 antigen and dota metal complex and uses thereof
WO2016128912A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, a pd-1 inhibitor, and/or a pd-l1 inhibitor
PT3295951T (pt) 2015-02-19 2020-07-21 Compugen Ltd Anticorpos anti-pvrig e métodos de utilização
DK3259597T3 (da) 2015-02-19 2022-05-09 Compugen Ltd Pvrig-polypeptider og fremgangsmåder til behandling
KR20170140180A (ko) 2015-02-24 2017-12-20 더 유나이티드 스테이츠 오브 어메리카, 애즈 리프리젠티드 바이 더 세크러테리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비씨즈 중동 호흡기 증후군 코로나 바이러스 면역원, 항체 및 그 용도
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
WO2016141387A1 (en) 2015-03-05 2016-09-09 Xencor, Inc. Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions
CA2977285A1 (en) 2015-03-16 2016-09-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of detecting and quantifying il-13 and uses in diagnosing and treating th2-associated diseases
WO2016146833A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for nad(+)-diphthamide adp ribosyltransferase resistance
PL3271389T3 (pl) 2015-03-20 2020-08-10 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizujące przeciwciała wiążące się z gp120 i ich stosowanie
CN107743495B (zh) 2015-03-23 2021-05-14 拜耳制药股份公司 抗ceacam6抗体及其用途
EA037621B1 (ru) 2015-03-23 2021-04-22 Джаунс Терапьютикс, Инк. Антитела к icos
WO2016160976A2 (en) 2015-03-30 2016-10-06 Abbvie Inc. Monovalent tnf binding proteins
MX2017012352A (es) 2015-04-03 2018-01-26 Eureka Therapeutics Inc Construccion dirigida a complejos de peptido de alfa-fetoproteina/complejo principal de histocompatibilidad (afp/cph) y usos de los mismos.
JP7044553B2 (ja) 2015-04-24 2022-03-30 ジェネンテック, インコーポレイテッド 結合ポリペプチドを含む細菌を特定する方法
JP2018520642A (ja) 2015-05-01 2018-08-02 ジェネンテック, インコーポレイテッド マスク抗cd3抗体及びその使用方法
WO2016179194A1 (en) 2015-05-04 2016-11-10 Jounce Therapeutics, Inc. Lilra3 and method of using the same
US10259882B2 (en) 2015-05-07 2019-04-16 Agenus Inc. Anti-OX40 antibodies
EP3294771A1 (en) 2015-05-11 2018-03-21 H. Hoffnabb-La Roche Ag Compositions and methods of treating lupus nephritis
HRP20201900T4 (hr) 2015-05-12 2024-06-07 F. Hoffmann - La Roche Ag Terapeutski i dijagnostički postupci kod raka
ES2898023T3 (es) 2015-05-22 2022-03-03 Inst Nat Sante Rech Med Fragmentos de anticuerpos monoclonales humanos que inhiben tanto la actividad catalítica de Cath-D como su unión al receptor LRP1
WO2016196298A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnolstic methods for cancer
WO2016196343A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Genentech, Inc. Humanized anti-ebola virus glycoprotein antibodies and methods of use
HRP20230060T1 (hr) 2015-05-29 2023-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Antitijela protiv ox40 i njihova primjena
JP6884111B2 (ja) 2015-05-29 2021-06-09 ジェネンテック, インコーポレイテッド 癌におけるpd−l1プロモーターのメチル化
CN107810012A (zh) 2015-06-02 2018-03-16 豪夫迈·罗氏有限公司 使用抗il‑34抗体治疗神经疾病的组合物和方法
WO2016196975A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health & Human Services Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use
MX367312B (es) 2015-06-04 2019-08-14 Ospedale San Raffaele Srl Inhibidor del eje igrbp3/tmem219 y diabetes.
MX2017015700A (es) 2015-06-04 2018-11-09 Ospedale San Raffaele Srl Igfbp3 y sus usos.
JP2018522540A (ja) 2015-06-05 2018-08-16 ノバルティス アーゲー 骨形成タンパク質9(bmp9)を標的とする抗体およびそれらのための方法
AU2016270858B2 (en) 2015-06-05 2022-04-28 Ac Immune Sa Anti-Tau antibodies and methods of use
WO2016200836A1 (en) 2015-06-08 2016-12-15 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies
WO2016200835A1 (en) 2015-06-08 2016-12-15 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists
CN108289950B (zh) 2015-06-09 2022-10-21 纪念斯隆凯特琳癌症中心 特异于人hla呈递的ebv潜伏膜蛋白2a肽的t细胞受体样抗体药剂
WO2016205176A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 Genentech, Inc. Antibodies and immunoconjugates
TW201710286A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 艾伯維有限公司 抗vegf、pdgf及/或其受體之結合蛋白
TW201718647A (zh) 2015-06-16 2017-06-01 建南德克公司 抗-cll-1抗體及使用方法
RU2748943C2 (ru) 2015-06-16 2021-06-02 Дженентек, Инк. ГУМАНИЗИРОВАННЫЕ АНТИТЕЛА И АНТИТЕЛА С СОЗРЕВШЕЙ АФФИННОСТЬЮ ПРОТИВ FcRH5 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
EP3310811B1 (en) 2015-06-16 2021-06-16 Genentech, Inc. Anti-cd3 antibodies and methods of use
EP3310813A1 (en) 2015-06-17 2018-04-25 Novartis AG Antibody drug conjugates
EP3310385A4 (en) 2015-06-17 2018-12-19 Allakos Inc. Methods and compositions for treating fibrotic diseases
JP2018524312A (ja) 2015-06-17 2018-08-30 ジェネンテック, インコーポレイテッド 抗her2抗体及び使用方法
CA2986263A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Genentech, Inc. Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
EP3313881A1 (en) 2015-06-23 2018-05-02 Innate Pharma Multispecific nk engager proteins
CR20170562A (es) 2015-06-24 2018-02-01 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-receptor de transferrina con afinidad diseñada.
DK3313882T3 (da) 2015-06-24 2020-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv Anti-VISTA antistoffer og fragmenter
EP3108897A1 (en) 2015-06-24 2016-12-28 F. Hoffmann-La Roche AG Antibodies against human csf-1r for use in inducing lymphocytosis in lymphomas or leukemias
EP3313887A2 (en) 2015-06-26 2018-05-02 MAB Discovery GmbH Monoclonal anti-il-1racp antibodies
JOP20200312A1 (ar) 2015-06-26 2017-06-16 Novartis Ag الأجسام المضادة للعامل xi وطرق الاستخدام
CA3162586A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Ventana Medical Systems, Inc. Materials and methods for performing histochemical assays for human pro-epiregulin and amphiregulin
CN108473573A (zh) 2015-06-29 2018-08-31 豪夫迈·罗氏有限公司 Ii型抗cd20抗体用于器官移植中
BR112017027690A2 (pt) 2015-06-29 2018-10-09 Daiichi Sankyo Co Ltd “método para produção de uma composição de conjugado anticorpo-fármaco, e, composição de conjugado anticorpo-fármaco
WO2017011275A1 (en) 2015-07-10 2017-01-19 Nersissian Aram M Factor viii protein compositions and methods of treating hemophilia a
AU2016291846B2 (en) 2015-07-13 2022-05-26 Compugen Ltd. HIDE1 Compositions and Methods
CA2993009A1 (en) 2015-07-31 2017-02-09 Research Institute At Nationwide Children's Hospital Peptides and antibodies for the removal of biofilms
RU2752530C2 (ru) 2015-08-03 2021-07-29 Новартис Аг Способы лечения расстройств, связанных с fgf21
EA036975B1 (ru) 2015-08-03 2021-01-21 Энгмаб Сарл Моноклональные антитела против bcma
EP4137158A1 (en) 2015-08-07 2023-02-22 Imaginab, Inc. Antigen binding constructs to target molecules
CN105384825B (zh) 2015-08-11 2018-06-01 南京传奇生物科技有限公司 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用
WO2017033113A1 (en) 2015-08-21 2017-03-02 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a mek inhibitor and a btk inhibitor
CN108026180B (zh) 2015-08-28 2022-06-07 豪夫迈·罗氏有限公司 抗羟腐胺赖氨酸抗体及其用途
KR20180042433A (ko) 2015-09-09 2018-04-25 노파르티스 아게 흉선 기질 림포포이에틴 (tslp)-결합 항체 및 항체의 사용 방법
US10000561B2 (en) 2015-09-09 2018-06-19 Novartis Ag Thymic stromal lymphopoietin (TSLP)-binding molecules and methods of using the molecules
US20190022092A1 (en) 2015-09-15 2019-01-24 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor and a GITR Binding Molecule, a 4-1BB Agonist, or an OX40 Agonist
MA44909A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Acerta Pharma Bv Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk
US9862760B2 (en) 2015-09-16 2018-01-09 Novartis Ag Polyomavirus neutralizing antibodies
KR102538745B1 (ko) 2015-09-18 2023-06-01 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 Il-8에 결합하는 항체 및 그의 사용
JP6904947B2 (ja) 2015-09-22 2021-07-21 スプリング バイオサイエンス コーポレーション 抗ox40抗体及びその診断用途
CN116987187A (zh) 2015-09-23 2023-11-03 豪夫迈·罗氏有限公司 抗-vegf抗体的优化的变体
EP3662930A1 (en) 2015-09-24 2020-06-10 AbVitro LLC Hiv antibody compositions and methods of use
IL302932A (en) 2015-09-24 2023-07-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Antibodies against GARP, nucleotides encoding them, and vectors, cells and preparations containing them, methods for their preparation and uses thereof
CA2994858C (en) 2015-09-25 2024-01-23 Genentech, Inc. Anti-tigit antibodies and methods of use
WO2017058944A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 Amgen Inc. Asgr inhibitors
AR106188A1 (es) 2015-10-01 2017-12-20 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-cd19 humano humanizados y métodos de utilización
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
MA43345A (fr) 2015-10-02 2018-08-08 Hoffmann La Roche Conjugués anticorps-médicaments de pyrrolobenzodiazépine et méthodes d'utilisation
MX2018003820A (es) 2015-10-02 2018-12-10 F Hoffmann ­La Roche Ag Anticuerpos biespecificos especificos para un receptor de tnf coestimulador.
EP3356406A1 (en) 2015-10-02 2018-08-08 H. Hoffnabb-La Roche Ag Bispecific anti-human cd20/human transferrin receptor antibodies and methods of use
MY192202A (en) 2015-10-02 2022-08-06 Hoffmann La Roche Bispecific antibodies specific for pd1 and tim3
EP3150636A1 (en) 2015-10-02 2017-04-05 F. Hoffmann-La Roche AG Tetravalent multispecific antibodies
KR20180075537A (ko) 2015-10-06 2018-07-04 제넨테크, 인크. 다발성 경화증을 치료하기 위한 방법
JP7074665B2 (ja) 2015-10-07 2022-05-24 エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 共刺激tnf受容体に対する四価の二重特異性抗体発明の分野
WO2017062748A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Il-7r-alpha specific antibodies for treating acute lymphoblastic leukemia
US9963506B2 (en) * 2015-10-07 2018-05-08 Fourth Military Medical University Human-mouse chimeric anti-CD147 antibody with non-fucosylated glycosylation
WO2017065493A1 (ko) 2015-10-12 2017-04-20 다이노나(주) 항-cd43 항체 및 이의 암 치료 용도
WO2017066719A2 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Research Institute At Nationwide Children's Hospital Hu specific interfering agents
WO2017066714A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Compugen Ltd. Anti-vsig1 antibodies and drug conjugates
US10604577B2 (en) 2015-10-22 2020-03-31 Allakos Inc. Methods and compositions for treating systemic mastocytosis
WO2017070423A1 (en) 2015-10-22 2017-04-27 Jounce Therapeutics, Inc. Gene signatures for determining icos expression
EP3184547A1 (en) 2015-10-29 2017-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-tpbg antibodies and methods of use
IL295756A (en) 2015-10-29 2022-10-01 Hoffmann La Roche Antibodies against fc-variable region and methods of use
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
ES2870141T3 (es) 2015-10-30 2021-10-26 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-HtrA1 y procedimientos de uso de los mismos
JP2018534930A (ja) 2015-10-30 2018-11-29 ジェネンテック, インコーポレイテッド 抗d因子抗体及びコンジュゲート
US11236152B2 (en) 2015-11-03 2022-02-01 The United States of America, as represented by the Sectetary, Department of Health and Human Services Neutralizing antibodies to HIV-1 GP41 and their use
CN108602884B (zh) 2015-11-08 2024-06-25 豪夫迈·罗氏有限公司 筛选多特异性抗体的方法
MX2018006072A (es) 2015-11-19 2018-08-01 Squibb Bristol Myers Co Anticuerpos contra receptor de factor de necrosis de tumor inducido por glucocorticoides (gitr) y usos de los mismos.
TWI791422B (zh) 2015-11-23 2023-02-11 美商戊瑞治療有限公司 用於癌症治療之單獨fgfr2抑制劑或與免疫刺激劑組合
EP3383903A1 (en) 2015-11-30 2018-10-10 Bristol-Myers Squibb Company Anti human ip-10 antibodies and their uses
US10144768B2 (en) 2015-12-04 2018-12-04 Novartis Ag Antibody cytokine engrafted compositions and methods of use for immunoregulation
CN108699136B (zh) 2015-12-07 2022-03-18 Xencor股份有限公司 结合cd3和psma的异二聚抗体
CA2997406C (en) 2015-12-09 2024-05-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies or cytokine release
JP2019506844A (ja) 2015-12-18 2019-03-14 ノバルティス アーゲー CD32bを標的とする抗体およびその使用方法
CR20180364A (es) 2015-12-18 2018-08-22 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpos anti-c5 y métodos de uso
SG11201804961UA (en) 2015-12-30 2018-07-30 Genentech Inc Formulations with reduced degradation of polysorbate
AU2017205089B2 (en) 2016-01-08 2023-10-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating CEA-positive cancers using PD-1 axis binding antagonists and anti-CEA/anti-CD3 bispecific antibodies
PL3402503T3 (pl) 2016-01-13 2021-04-19 Acerta Pharma B.V. Kombinacje terapeutyczne antyfolianu oraz inhibitora btk
EP3405489A1 (en) 2016-01-20 2018-11-28 Genentech, Inc. High dose treatments for alzheimer's disease
JP6991978B2 (ja) * 2016-01-27 2022-02-03 メディミューン,エルエルシー 定められるグリコシル化パターンを有する抗体を調製するための方法
CA3019952A1 (en) 2016-02-04 2017-08-10 Curis, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
CA3011746A1 (en) 2016-02-06 2017-08-10 Epimab Biotherapeutics, Inc. Fabs-in-tandem immunoglobulin and uses thereof
US10899836B2 (en) 2016-02-12 2021-01-26 Janssen Pharmaceutica Nv Method of identifying anti-VISTA antibodies
SG11201805941WA (en) 2016-02-17 2018-09-27 Novartis Ag Tgfbeta 2 antibodies
MX2018010361A (es) 2016-02-29 2019-07-08 Genentech Inc Métodos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer.
CN108699155B (zh) 2016-03-01 2023-03-21 豪夫迈·罗氏有限公司 具有改变的细胞死亡诱导的奥滨尤妥珠单抗变体
US20190284293A1 (en) 2016-03-04 2019-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with anti-cd73 antibodies
JP2019515876A (ja) 2016-03-08 2019-06-13 アカデミア シニカAcademia Sinica N−グリカンおよびそのアレイのモジュール合成のための方法
JP6430025B2 (ja) 2016-03-15 2018-11-28 中外製薬株式会社 Pd−1系結合アンタゴニストおよび抗gpc3抗体を使用して癌を治療する方法
US20170267764A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Innate Pharma Anti-mica antibodies
CN114907483A (zh) 2016-03-22 2022-08-16 国家医疗保健研究所 人源化抗claudin-1抗体及其用途
KR20220004226A (ko) 2016-03-22 2022-01-11 바이오노믹스 리미티드 항-lgr5 단클론성 항체의 투여
JP6943872B2 (ja) 2016-03-25 2021-10-06 ジェネンテック, インコーポレイテッド 多重全抗体及び抗体複合体化薬物定量化アッセイ
US10765724B2 (en) 2016-03-29 2020-09-08 Janssen Biotech, Inc. Method of treating psoriasis with increased interval dosing of anti-IL12/23 antibody
WO2017181034A1 (en) 2016-04-14 2017-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy using an anti-fucosyl-gm1 antibody and an anti-cd137 antibody
EP3443004A1 (en) 2016-04-14 2019-02-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-rspo3 antibodies and methods of use
CN109563164A (zh) 2016-04-15 2019-04-02 生物蛋白有限公司 抗axl抗体、抗体片段和它们的免疫缀合物以及其用途
JP2019515670A (ja) 2016-04-15 2019-06-13 ジェネンテック, インコーポレイテッド がんをモニタリングし治療するための方法
US20210017281A1 (en) 2016-04-15 2021-01-21 Immunext, Inc. Anti-human vista antibodies and use thereof
EP3443350B1 (en) 2016-04-15 2020-12-09 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods for monitoring and treating cancer
CA3019588A1 (en) 2016-04-20 2017-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Cmv neutralizing antigen binding proteins
JP7138567B2 (ja) 2016-04-27 2022-09-16 ノバルティス アーゲー 成長分化因子15に対する抗体およびそれらの使用
WO2017192589A1 (en) 2016-05-02 2017-11-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to influenza ha and their use and identification
KR102523682B1 (ko) 2016-05-02 2023-04-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 콘톨스바디 - 단쇄 표적 결합제
EP3241845A1 (en) 2016-05-06 2017-11-08 MAB Discovery GmbH Humanized anti-il-1r3 antibodies
EP3455252B1 (en) 2016-05-11 2022-02-23 F. Hoffmann-La Roche AG Modified anti-tenascin antibodies and methods of use
JP7285076B2 (ja) 2016-05-11 2023-06-01 エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Tnfファミリーリガンドトリマーとテネイシン結合部分とを含む抗原結合分子
EP3243836A1 (en) 2016-05-11 2017-11-15 F. Hoffmann-La Roche AG C-terminally fused tnf family ligand trimer-containing antigen binding molecules
HRP20221298T1 (hr) 2016-05-13 2022-12-23 Bioatla, Inc. Anti-ror2 protutijela, fragmenti protutijela, njihovi imunokonjugati i njihove uporabe
EP3243832A1 (en) 2016-05-13 2017-11-15 F. Hoffmann-La Roche AG Antigen binding molecules comprising a tnf family ligand trimer and pd1 binding moiety
KR20190005998A (ko) 2016-05-18 2019-01-16 젠맵 비. 브이 항체 및 감염성 질환의 치료에서의 그의 사용 방법
PL3458101T3 (pl) 2016-05-20 2021-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Koniugaty PROTAC-przeciwciało i sposoby ich stosowania
TW201802121A (zh) 2016-05-25 2018-01-16 諾華公司 抗因子XI/XIa抗體之逆轉結合劑及其用途
JP7022080B2 (ja) 2016-05-27 2022-02-17 ジェネンテック, インコーポレイテッド 部位特異的抗体-薬物複合体の特徴付けのための生化学分析的方法
BR112019022558A2 (pt) 2016-06-02 2020-05-19 Hoffmann La Roche anticorpos, métodos para tratar ou retardar a progressão de uma doença proliferativa e para tratar ou retardar a progressão do câncer em um indivíduo, composições farmacêuticas, kit, usos de uma combinação de um anticorpo anti-cd20 e de um anticorpo e invenção
EP3252078A1 (en) 2016-06-02 2017-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
CN109563167A (zh) 2016-06-08 2019-04-02 艾伯维公司 抗b7-h3抗体和抗体药物偶联物
AU2017279554A1 (en) 2016-06-08 2019-01-03 Abbvie Inc. Anti-B7-H3 antibodies and antibody drug conjugates
TWI762487B (zh) 2016-06-08 2022-05-01 美商艾伯維有限公司 抗-b7-h3抗體及抗體藥物結合物
US20200002432A1 (en) 2016-06-08 2020-01-02 Abbvie Inc. Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates
IL308054A (en) 2016-06-08 2023-12-01 Abbvie Inc Drug conjugates of anti-EGFR antibodies
EP4371570A3 (en) 2016-06-08 2024-07-17 Xencor, Inc. Treatment of igg4-related diseases with anti-cd19 antibodies crossbinding to cd32b
JP2019524649A (ja) 2016-06-08 2019-09-05 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗cd98抗体及び抗体薬物コンジュゲート
EP3468599A2 (en) 2016-06-08 2019-04-17 AbbVie Inc. Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates
BR112018075645A2 (pt) 2016-06-08 2019-04-09 Abbvie Inc. conjugados de anticorpo fármaco anti-egfr
CN109600993A (zh) 2016-06-08 2019-04-09 艾伯维公司 抗egfr抗体药物偶联物
EP4257613A3 (en) 2016-06-14 2023-12-13 Xencor, Inc. Bispecific checkpoint inhibitor antibodies
KR102492057B1 (ko) 2016-06-15 2023-01-26 노파르티스 아게 골 형태형성 단백질 6(bmp6)의 억제제를 사용한 질병의 치료 방법
EP3257866A1 (en) 2016-06-17 2017-12-20 Academisch Medisch Centrum Modified anti-tnf antibody and use thereof in the treatment of ibd
CN116143918A (zh) 2016-06-24 2023-05-23 豪夫迈·罗氏有限公司 抗聚泛素多特异性抗体
EP3475304B1 (en) 2016-06-28 2022-03-23 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind somatostatin receptor 2
JP6983824B2 (ja) 2016-07-04 2021-12-17 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft 新規抗体フォーマット
TWI780057B (zh) 2016-07-14 2022-10-11 美商必治妥美雅史谷比公司 針對tim3之抗體及其用途
CA3030834A1 (en) 2016-07-15 2018-01-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods and materials for assessing response to plasmablast- and plasma cell-depleting therapies
JP7241677B2 (ja) 2016-07-19 2023-03-17 テバ・ファーマシューティカルズ・オーストラリア・ピーティワイ・リミテッド 抗cd47併用療法
WO2018014260A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Multispecific antigen binding proteins and methods of use thereof
CA3027018A1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Bispecific antibody exhibiting increased alternative fviii-cofactor-function activity
KR20230107408A (ko) 2016-07-29 2023-07-14 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 항-cd19 항체에 대한 항-이디오타입 항체
JP7219207B2 (ja) 2016-07-29 2023-02-07 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 腫瘍関連マクロファージを標的化する抗体及びその使用
EP3494141A4 (en) 2016-08-03 2020-04-08 Bio-Techne Corporation IDENTIFICATION OF VSIG3 / VISTA AS A NEW IMMUNE CONTROL POINT AND ITS USE IN IMMUNOTHERAPY
EA201990296A1 (ru) 2016-08-05 2019-08-30 Аллакос, Инк. Антитела против siglec-7 для лечения рака
CA3026050A1 (en) 2016-08-05 2018-02-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Composition for prophylaxis or treatment of il-8 related diseases
CN109476748B (zh) 2016-08-08 2023-05-23 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的治疗和诊断方法
WO2018035084A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Epimab Biotherapeutics, Inc. Monovalent asymmetric tandem fab bispecific antibodies
CN109963868B (zh) 2016-08-22 2023-11-14 醣基生医股份有限公司 抗体、结合片段及使用方法
US10793632B2 (en) 2016-08-30 2020-10-06 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
WO2018044970A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 University Of Rochester Human monoclonal antibodies to human endogenous retrovirus k envelope (herv-k) and uses thereof
CA3035081A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
WO2018049083A1 (en) 2016-09-07 2018-03-15 The Regents Of The University Of California Antibodies to oxidation-specific epitopes
WO2018053032A1 (en) 2016-09-13 2018-03-22 Humanigen, Inc. Epha3 antibodies for the treatment of pulmonary fibrosis
SG10201607778XA (en) 2016-09-16 2018-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use
CN116731197A (zh) 2016-09-19 2023-09-12 豪夫迈·罗氏有限公司 基于补体因子的亲和层析
WO2018057849A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Genentech, Inc. Uses of il-13 antagonists for treating atopic dermatitis
CA3037961A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Janssen Biotech, Inc. Safe and effective method of treating psoriasis with anti-il23 specific antibody
CN110139873A (zh) 2016-10-03 2019-08-16 朱诺治疗学股份有限公司 Hpv特异性结合分子
WO2018065501A1 (en) 2016-10-05 2018-04-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods for preparing antibody drug conjugates
AU2017339517B2 (en) 2016-10-06 2024-03-14 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
SG10201912173RA (en) 2016-10-07 2020-02-27 Daiichi Sankyo Co Ltd Therapy for drug-resistant cancer by administration of anti-her2 antibody/drug conjugate
WO2018068201A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies and variants thereof against ctla-4
AU2017343778A1 (en) 2016-10-13 2019-05-02 Massachusetts Institute Of Technology Antibodies that bind Zika virus envelope protein and uses thereof
PE20191034A1 (es) 2016-10-14 2019-08-05 Xencor Inc Proteinas de fusion heterodimericas biespecificas que contienen proteinas de fusion fc il-15/il-15r y fragmentos de anticuerpo pd-1
AU2017345203A1 (en) 2016-10-21 2019-05-02 Innate Pharma Treatment with anti-KIR3DL2 agents
US11186635B2 (en) 2016-10-25 2021-11-30 Institut National De La Santé Et De La Recherché Médical (Inserm) Monoclonal antibodies binding to the CD160 transmembrane isoform
BR112019008335A2 (pt) 2016-10-28 2020-01-28 Toray Industries conjugado de um anticorpo, composição farmacêutica e método para o tratamento e/ou a prevenção de um câncer
EP3532091A2 (en) 2016-10-29 2019-09-04 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-mic antibidies and methods of use
TWI788307B (zh) 2016-10-31 2023-01-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 用於擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞之工程化人造抗原呈現細胞
BR112019008702A2 (pt) 2016-11-01 2019-07-16 Genmab B.V. polipeptídeo, método de diminuição de uma função fc efetora de um polipeptídeo, composição, método de tratamento, kit de partes, e, uso de um polipeptídeo ou composição.
WO2018085358A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Jounce Therapeutics, Inc. Antibodies to pd-1 and uses thereof
EP4295918A3 (en) 2016-11-02 2024-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Bispecific antibody against bcma and cd3 and an immunological drug for combined use in treating multiple myeloma
JP7039582B2 (ja) 2016-11-03 2022-03-22 ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー 活性化可能な抗ctla-4抗体およびその使用
WO2018087720A1 (en) 2016-11-14 2018-05-17 Novartis Ag Compositions, methods, and therapeutic uses related to fusogenic protein minion
CN109923128A (zh) 2016-11-15 2019-06-21 基因泰克公司 用于用抗cd20/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药
JP2020502261A (ja) 2016-11-16 2020-01-23 ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド 抗il23特異的抗体で乾癬を治療する方法
JOP20190100A1 (ar) 2016-11-19 2019-05-01 Potenza Therapeutics Inc بروتينات ربط مولد ضد مضاد لـ gitr وطرق استخدامها
KR102221364B1 (ko) 2016-11-21 2021-03-04 쿠레아브 게엠베하 항-gp73 항체 및 면역접합체
CR20190297A (es) 2016-11-23 2019-11-01 Bioverativ Therapeutics Inc Anticuerpos biespecíficos que se unen al factor de coagulación ix y al factor de coagulación x
TW202328181A (zh) 2016-12-07 2023-07-16 美商建南德克公司 抗-tau抗體及使用方法
KR20240035636A (ko) 2016-12-07 2024-03-15 제넨테크, 인크. 항-타우 항체 및 이의 이용 방법
JP7106538B2 (ja) 2016-12-07 2022-07-26 アジェナス インコーポレイテッド 抗体およびその使用方法
EP3552626A4 (en) 2016-12-12 2020-06-10 Daiichi Sankyo Company, Limited ASSOCIATION OF AN ANTIBODY DRUG CONJUGATE AND AN IMMUNE CONTROL POINT INHIBITOR
TW201827076A (zh) 2016-12-12 2018-08-01 美商建南德克公司 使用抗pd-l1抗體及抗雄激素治療癌症之方法
JP7125400B2 (ja) 2016-12-19 2022-08-24 エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 標的化4-1bb(cd137)アゴニストとの併用療法
PL3559034T3 (pl) 2016-12-20 2021-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Terapia skojarzona dwuswoistymi przeciwciałami anty-CD20/anty-CD3 i agonistami 4-1BB (CD137)
IL311136A (en) 2016-12-22 2024-04-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Anti-CD3 antibody for use in the treatment or prevention of cancer and molecules containing the antibody
JOP20190134A1 (ar) 2016-12-23 2019-06-02 Potenza Therapeutics Inc بروتينات رابطة لمولد ضد مضادة لنيوروبيلين وطرق استخدامها
IL308980A (en) 2016-12-23 2024-01-01 Novartis Ag Antibodies against factor XI and methods of their use
EP3559032A1 (en) 2016-12-23 2019-10-30 Innate Pharma Heterodimeric antigen binding proteins
MX2019007795A (es) 2017-01-03 2019-08-16 Hoffmann La Roche Moleculas de union a antigeno biespecificas que comprenden el clon 20h4.9 anti-4-1bb.
AU2018206560A1 (en) 2017-01-04 2019-07-18 Research Institute At Nationwide Children's Hospital Antibody fragments for the treatment of biofilm-related disorders
TW201825515A (zh) 2017-01-04 2018-07-16 美商伊繆諾金公司 Met抗體以及其免疫結合物及用途
JP7514621B2 (ja) 2017-01-04 2024-07-11 リサーチ インスティチュート アット ネイションワイド チルドレンズ ホスピタル Dnabiiワクチンおよび強化された活性を有する抗体
ES2905890T3 (es) 2017-01-06 2022-04-12 Eutilex Co Ltd Anticuerpos anti-4-1BB humano y usos de los mismos
WO2018129336A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tumor infiltrating lymphocytes with potassium channel agonists and therapeutic uses thereof
CA3049163A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tumor infiltrating lymphocytes (tils) with tumor necrosis factor receptor superfamily (tnfrsf) agonists and therapeutic combinations of tils and tnfrsf agonists
WO2018129533A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Shuttle Pharmaceuticals, Llc Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
WO2018132597A1 (en) 2017-01-12 2018-07-19 Eureka Therapeutics, Inc. Constructs targeting histone h3 peptide/mhc complexes and uses thereof
JP6679762B2 (ja) 2017-01-17 2020-04-15 第一三共株式会社 抗gpr20抗体及び抗gpr20抗体−薬物コンジュゲート
US10899844B2 (en) 2017-02-08 2021-01-26 Novartis Ag FGF21 mimetic antibodies and uses thereof
WO2018147960A1 (en) 2017-02-08 2018-08-16 Imaginab, Inc. Extension sequences for diabodies
US11021535B2 (en) 2017-02-10 2021-06-01 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to plasmodium falciparum circumsporozoite protein and their use
JP7341060B2 (ja) 2017-02-10 2023-09-08 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Mapk経路の活性化に関連付けられる癌の処置のための方法及び医薬組成物
BR112019015900A2 (pt) 2017-02-10 2020-04-07 Genmab B.V. polipeptídeo, métodos para aumentar a atividade agonística de um polipeptídeo, para aumentar a atividade de cdc de um polipeptídeo e de tratamento de um indivíduo tendo uma doença, composição, kit de partes, e, uso de um polipeptídeo ou uma composição
WO2018146549A1 (en) 2017-02-10 2018-08-16 Eutilex Co., Ltd. IFN-γ-INDUCIBLE REGULATORY T CELL CONVERTIBLE ANTI-CANCER (IRTCA) ANTIBODY AND USES THEREOF
WO2018148585A1 (en) 2017-02-10 2018-08-16 Genentech, Inc. Anti-tryptase antibodies, compositions thereof, and uses thereof
SG11201906947SA (en) 2017-02-17 2019-08-27 Bristol Myers Squibb Co Antibodies to alpha-synuclein and uses thereof
BR112019015915A2 (pt) 2017-02-28 2020-04-07 Daiichi Sankyo Co Ltd método para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas resistentes a egfr-tki através da administração do conjugado de anticorpo anti-her3-fármaco
MX2019009660A (es) 2017-02-28 2019-10-02 Bristol Myers Squibb Co Uso de anticuerpos antigeno 4 del linfocito t (ctla-4) con citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (adcc) mejorada para mejorar la respuesta inmune a una vacuna.
KR20190134631A (ko) 2017-03-01 2019-12-04 제넨테크, 인크. 암의 진단 및 치료 방법
JP2020510432A (ja) 2017-03-02 2020-04-09 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Nectin−4への特異性を有する抗体及びその使用
WO2018170178A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Research Institute At Nationwide Children's Hospital Composition and methods for disruption of bacterial biofilms without accompanying inflammation
CN110612124B (zh) 2017-03-22 2024-04-16 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗眼部病症的优化的抗体组合物
US10982000B2 (en) 2017-03-24 2021-04-20 Novartis Ag Methods for treating and/or reducing the likelihood of heart failure by administering anti-activin receptor type II (anti-ActRII) antibody
TW202400231A (zh) 2017-03-28 2024-01-01 美商建南德克公司 治療神經退化性疾病之方法
EP3601346A1 (en) 2017-03-29 2020-02-05 H. Hoffnabb-La Roche Ag Bispecific antigen binding molecule for a costimulatory tnf receptor
CN110573528B (zh) 2017-03-29 2023-06-09 豪夫迈·罗氏有限公司 针对共刺激性tnf受体的双特异性抗原结合分子
JOP20190203A1 (ar) 2017-03-30 2019-09-03 Potenza Therapeutics Inc بروتينات رابطة لمولد ضد مضادة لـ tigit وطرق استخدامها
SG11201909218RA (en) 2017-04-03 2019-11-28 Hoffmann La Roche Antibodies binding to steap-1
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
CA3053358A1 (en) 2017-04-04 2018-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel bispecific antigen binding molecules capable of specific binding to cd40 and to fap
CN110392698B (zh) 2017-04-05 2022-01-25 豪夫迈·罗氏有限公司 抗lag3抗体
US11285207B2 (en) 2017-04-05 2022-03-29 Hoffmann-La Roche Inc. Bispecific antibodies specifically binding to PD1 and LAG3
TWI796329B (zh) 2017-04-07 2023-03-21 美商默沙東有限責任公司 抗-ilt4抗體及抗原結合片段
TW201839400A (zh) 2017-04-14 2018-11-01 美商建南德克公司 用於癌症之診斷及治療方法
US11932694B2 (en) 2017-04-19 2024-03-19 Bluefin Biomedicine, Inc. Anti-VTCN1 antibodies and antibody drug conjugates
JP7248588B2 (ja) 2017-04-21 2023-03-29 ジェネンテック, インコーポレイテッド 疾患の治療のためのklk5アンタゴニストの使用
AU2018258049A1 (en) 2017-04-26 2019-12-12 Eureka Therapeutics, Inc. Constructs specifically recognizing glypican 3 and uses thereof
AU2018256934B2 (en) 2017-04-27 2021-10-14 Anaptysbio, Inc. Antibody agents directed against Lymphocyte Activation Gene-3 (LAG-3) and uses thereof
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
JP2020518638A (ja) 2017-05-05 2020-06-25 アラコス インコーポレイテッド アレルギー性眼疾患を処置するための方法および組成物
EP3401332A1 (en) 2017-05-08 2018-11-14 MAB Discovery GmbH Anti-il-1r3 antibodies for use in inflammatory conditions
MX2019013202A (es) 2017-05-10 2020-01-21 Iovance Biotherapeutics Inc Expansion de linfocitos de infiltracion de tumor a partir de tumores liquidos y usos terapeuticos de los mismos.
WO2019103857A1 (en) 2017-11-22 2019-05-31 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of peripheral blood lymphocytes (pbls) from peripheral blood
CN111094335B (zh) 2017-05-15 2022-08-23 罗切斯特大学 广泛中和的抗流感单克隆抗体及其用途
TW202330036A (zh) 2017-05-15 2023-08-01 日商第一三共股份有限公司 抗體-藥物結合物之製造方法
JP7299842B2 (ja) 2017-05-16 2023-06-28 ファイヴ プライム セラピューティクス インク がん治療における化学療法剤と組み合わせた抗fgfr2抗体
EP3630162A1 (en) 2017-05-24 2020-04-08 Novartis AG Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use
JOP20190271A1 (ar) 2017-05-24 2019-11-21 Novartis Ag بروتينات مطعّمة بسيتوكين- الجسم المضاد وطرق الاستخدام للاضطرابات المتعلقة بالمناعة
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
EP3630813A1 (en) 2017-05-24 2020-04-08 Novartis AG Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
CN116333129A (zh) 2017-05-25 2023-06-27 百时美施贵宝公司 包含经修饰的重链恒定区的抗体
KR20200031571A (ko) 2017-05-29 2020-03-24 가마맵스 파마 암 연관 면역억제의 억제제
SG10202111336RA (en) 2017-06-01 2021-11-29 Compugen Ltd Triple combination antibody therapies
UY37758A (es) 2017-06-12 2019-01-31 Novartis Ag Método de fabricación de anticuerpos biespecíficos, anticuerpos biespecíficos y uso terapéutico de dichos anticuerpos
WO2018229706A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 Novartis Ag Combination therapy for the treatment of cancer
WO2018229715A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 Novartis Ag Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof
KR20200062161A (ko) 2017-06-23 2020-06-03 벨로스바이오 인코포레이티드 Ror1 항체 면역접합체
EP3645122A1 (en) 2017-06-30 2020-05-06 Xencor, Inc. Targeted heterodimeric fc fusion proteins containing il-15/il-15ra and antigen binding domains
CN110945028B (zh) 2017-07-10 2023-09-08 国际药物发展生物技术公司 用非岩藻糖基化促凋亡抗cd19抗体与抗cd20抗体或化疗剂联合治疗b细胞恶性肿瘤
AU2018304458B2 (en) 2017-07-21 2021-12-09 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
CN110869391A (zh) 2017-07-26 2020-03-06 豪夫迈·罗氏有限公司 用BET抑制剂,Bcl-2抑制剂和抗CD20抗体的组合疗法
WO2019023347A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Forty Seven, Inc. ANTI-SIRP-ALPHA ANTIBODIES AND ASSOCIATED METHODS
CA3071234A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Daiichi Sankyo Company, Limited Anti-cd147 antibody
CA3073383C (en) 2017-08-23 2023-10-31 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-drug conjugate preparation and lyophilization for same
CN111094352A (zh) 2017-08-25 2020-05-01 戊瑞治疗有限公司 B7-h4抗体及其使用方法
EP3677589A4 (en) 2017-08-31 2021-04-21 Daiichi Sankyo Company, Limited IMPROVED PROCESS FOR PREPARING ANTIBODY-ACTIVE CONJUGATE
CN117838880A (zh) 2017-08-31 2024-04-09 第一三共株式会社 制备抗体-药物缀合物的新方法
EP3684413A1 (en) 2017-09-20 2020-07-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dosage regimen for combination therapy using pd-1 axis binding antagonists and gpc3 targeting agent
TW201922780A (zh) 2017-09-25 2019-06-16 美商健生生物科技公司 以抗il12/il23抗體治療狼瘡之安全且有效之方法
US11628223B2 (en) 2017-09-29 2023-04-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-drug conjugates comprising substituted benzo[e]pyrrolo[1,2-α][1,4]diazepines
WO2019070541A1 (en) 2017-10-03 2019-04-11 Juno Therapeutics, Inc. HPV-SPECIFIC BINDING MOLECULES
US20200262917A1 (en) 2017-10-05 2020-08-20 Daiichi Sankyo Company, Limited Composition for cytotoxic t cell depletion
WO2019075090A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Tilos Therapeutics, Inc. ANTI-LAP ANTIBODIES AND USES THEREOF
EP3694890A4 (en) 2017-10-12 2021-11-03 Immunowake Inc. LIGHT CHAIN ANTIBODY FUSION PROTEIN WITH VEGFR
WO2019081983A1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Novartis Ag CD32B TARGETING ANTIBODIES AND METHODS OF USE
BR112020008323A2 (pt) 2017-11-01 2020-11-03 Juno Therapeutics Inc anticorpos e receptores de antígenos quiméricos específicos para antígeno de maturação de células b
BR112020007630A2 (pt) 2017-11-01 2020-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag anticorpo biespecífico ox40, produto farmacêutico, composição farmacêutica e anticorpos biespecíficos anti-fap/ anti-ox40
JP2021500902A (ja) 2017-11-01 2021-01-14 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 新規tnfファミリーリガンド三量体含有抗原結合分子
KR20200079492A (ko) 2017-11-01 2020-07-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 이중특이성 2+1 컨터체
EP3707510B1 (en) 2017-11-06 2024-06-26 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for cancer
JP2021502100A (ja) 2017-11-08 2021-01-28 ゼンコア インコーポレイテッド 新規抗pd−1配列を用いた二重特異性および単一特異性抗体
US10981992B2 (en) 2017-11-08 2021-04-20 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
EP3713959A1 (en) 2017-11-21 2020-09-30 Innate Pharma Multispecific antigen binding proteins
BR112020010016A2 (pt) 2017-11-22 2020-11-10 Novartis Ag agentes de ligação de reversão para anticorpos antifator xi/xia e usos dos mesmos
CN111727075B (zh) 2017-11-27 2024-04-05 普渡制药公司 靶向人组织因子的人源化抗体
KR20200092328A (ko) 2017-12-01 2020-08-03 화이자 인코포레이티드 항-cxcr5 항체 및 그의 조성물 및 용도
CN111417651B (zh) 2017-12-01 2023-09-29 诺华股份有限公司 多瘤病毒中和抗体
WO2019118937A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Juno Therapeutics, Inc. Anti-cct5 binding molecules and methods of use thereof
JP2021508104A (ja) 2017-12-15 2021-02-25 アイオバンス バイオセラピューティクス,インコーポレイテッド 腫瘍浸潤リンパ球の有益な投与を決定するシステム及び方法並びにその使用方法、並びに腫瘍浸潤リンパ球の有益な投与及びその使用方法
AU2018390418B2 (en) 2017-12-19 2023-12-21 Xencor, Inc. Engineered IL-2 Fc fusion proteins
EP3502140A1 (en) 2017-12-21 2019-06-26 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy of tumor targeted icos agonists with t-cell bispecific molecules
BR112020011469A2 (pt) 2017-12-21 2020-11-24 F. Hoffmann-La Roche Ag anticorpos, molécula de ligação ao antígeno biespecífica, um ou mais polinucleotídeos isolados, um ou mais vetores, célula hospedeira, método para produzir um anticorpo, composição farmacêutica, uso do anticorpo, método de tratamento de uma doença e invenção
SG11202004806SA (en) 2017-12-22 2020-06-29 Jounce Therapeutics Inc Antibodies to lilrb2
WO2019126472A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Genentech, Inc. Use of pilra binding agents for treatment of a disease
WO2019129137A1 (zh) 2017-12-27 2019-07-04 信达生物制药(苏州)有限公司 抗lag-3抗体及其用途
CN115925943A (zh) 2017-12-27 2023-04-07 信达生物制药(苏州)有限公司 抗pd-l1抗体及其用途
WO2019129136A1 (zh) 2017-12-27 2019-07-04 信达生物制药(苏州)有限公司 抗pd-l1抗体及其用途
EP3732202A4 (en) 2017-12-28 2022-06-15 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. SINGLE DOMAIN ANTIBODIES AND VARIANTS THEREOF AGAINST TIGIT
WO2019129211A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Antibodies and variants thereof against pd-l1
JP2021508471A (ja) 2017-12-29 2021-03-11 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft 抗vegf抗体のvegf受容体遮断選択性を改善する方法
WO2019136029A1 (en) 2018-01-02 2019-07-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to ebola virus glycoprotein and their use
AU2019205090A1 (en) 2018-01-05 2020-08-06 Ac Immune Sa Misfolded TDP-43 binding molecules
EP3508499A1 (en) 2018-01-08 2019-07-10 iOmx Therapeutics AG Antibodies targeting, and other modulators of, an immunoglobulin gene associated with resistance against anti-tumour immune responses, and uses thereof
US11407723B2 (en) 2018-01-09 2022-08-09 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
KR20200108870A (ko) 2018-01-12 2020-09-21 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Tim3에 대한 항체 및 그의 용도
KR20200120641A (ko) 2018-01-15 2020-10-21 난징 레전드 바이오테크 씨오., 엘티디. Pd-1에 대한 단일-도메인 항체 및 이의 변이체
WO2019143636A1 (en) 2018-01-16 2019-07-25 Lakepharma, Inc. Bispecific antibody that binds cd3 and another target
CN111655717A (zh) 2018-01-26 2020-09-11 豪夫迈·罗氏有限公司 IL-22 Fc融合蛋白及使用方法
TWI835773B (zh) 2018-01-26 2024-03-21 美商建南德克公司 組合物及使用方法
AU2019214183B2 (en) 2018-02-01 2022-04-07 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Fully human anti-B cell maturation antigen (BCMA) single chain variable fragment, and application thereof
US11787857B2 (en) 2018-02-02 2023-10-17 Bio-Techne Corporation Compounds that modulate the interaction of VISTA and VSIG3 and methods of making and using
US11866498B2 (en) 2018-02-08 2024-01-09 Genentech, Inc. Bispecific antigen-binding molecules and methods of use
JP7418337B2 (ja) 2018-02-09 2024-01-19 ジェネンテック, インコーポレイテッド マスト細胞媒介性炎症性疾患の治療法及び診断法
TWI829667B (zh) 2018-02-09 2024-01-21 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 結合gprc5d之抗體
US20210137930A1 (en) 2018-02-13 2021-05-13 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tumor infiltrating lymphocytes (tils) with adenosine a2a receptor antagonists and therapeutic combinations of tils and adenosine a2a receptor antagonists
WO2019158645A1 (en) 2018-02-14 2019-08-22 Abba Therapeutics Ag Anti-human pd-l2 antibodies
MA51907A (fr) 2018-02-21 2021-05-26 Hoffmann La Roche Posologie pour un traitement avec des protéines de fusion il-22 fc
CA3091161A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 Five Prime Therapeutics, Inc. B7-h4 antibody dosing regimens
RU2020130795A (ru) 2018-02-21 2022-03-21 Дзе Юнайтед Стэйтс Оф Америка, Эс Репрезентед Бай Дзе Секретэри, Департмент Оф Хелт Энд Хьюман Сервисиз Нейтрализующие антитела к env вич-1 и их применение
MX2020008736A (es) 2018-02-21 2020-12-07 Five Prime Therapeutics Inc Formulaciones de anticuerpos b7-h4.
CA3092108A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2019169212A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Five Prime Therapeutics, Inc. B7-h4 antibodies and methods of use thereof
CA3092551A1 (en) 2018-03-05 2019-09-12 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody
CN111836643A (zh) 2018-03-05 2020-10-27 学校法人埼玉医科大学 用于治疗或预防异位骨化的药物组合物
EP3765501A1 (en) 2018-03-13 2021-01-20 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy with targeted 4-1bb (cd137) agonists
CN111683961A (zh) 2018-03-13 2020-09-18 豪夫迈·罗氏有限公司 4-1bb激动剂与抗cd20抗体的治疗剂组合
US20200040103A1 (en) 2018-03-14 2020-02-06 Genentech, Inc. Anti-klk5 antibodies and methods of use
SG11202006217YA (en) 2018-03-14 2020-07-29 Beijing Xuanyi Pharmasciences Co Ltd Anti-claudin 18.2 antibodies
EP3765494A4 (en) 2018-03-15 2022-03-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha ANTI-DENGUE VIRUS ANTIBODIES WITH CROSS-REACTIVITY AGAINST ZIKA VIRUS AND METHODS OF USE
CA3092589A1 (en) 2018-03-21 2019-09-26 Five Prime Therapeutics, Inc. Antibodies binding to vista at acidic ph
MX2020009861A (es) 2018-03-23 2020-10-08 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos contra el complejo principal de histocompatibilidad relacionado con las cadenas a y b clase i (mica) y/o (micb) y sus usos.
KR20200135510A (ko) 2018-03-29 2020-12-02 제넨테크, 인크. 포유류 세포들에서 젖분비자극 활성의 조절
MX2020009862A (es) 2018-03-30 2020-10-08 Toray Industries Composicion farmaceutica para el tratamiento y/o prevencion de cancer.
CA3093034A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies against lag-3 and uses thereof
EP3773911A2 (en) 2018-04-04 2021-02-17 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein
TW202011029A (zh) 2018-04-04 2020-03-16 美商建南德克公司 偵測及定量fgf21之方法
US11471489B2 (en) 2018-04-05 2022-10-18 Juno Therapeutics, Inc. T cell receptors and engineered cells expressing same
EP3552631A1 (en) 2018-04-10 2019-10-16 Inatherys Antibody-drug conjugates and their uses for the treatment of cancer
TW202012440A (zh) 2018-04-13 2020-04-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 包含4-1bbl之靶向her2的抗原結合分子
EP3781598A1 (en) 2018-04-18 2021-02-24 Xencor, Inc. Tim-3 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and tim-3 antigen binding domains
AU2019256539A1 (en) 2018-04-18 2020-11-26 Xencor, Inc. PD-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing IL-15/IL-15Ra Fc-fusion proteins and PD-1 antigen binding domains and uses thereof
WO2019207159A1 (en) 2018-04-27 2019-10-31 Fondazione Ebri Rita Levi-Montalcini Antibody directed against a tau-derived neurotoxic peptide and uses thereof
BR112020022179A2 (pt) 2018-05-03 2021-02-02 Genmab B.V. primeiro anticorpo, anticorpo, composição, métodos para tratar um indivíduo tendo uma doença, para esgotar uma população de célula e para induzir a proliferação em uma população de célula, e, kit.
CA3096703A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 University Of Rochester Anti-influenza neuraminidase monoclonal antibodies and uses thereof
JP2021523138A (ja) 2018-05-11 2021-09-02 ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド Il−23抗体を使用してうつを治療する方法
EP3794022A1 (en) 2018-05-14 2021-03-24 Werewolf Therapeutics, Inc. Activatable cytokine polypeptides and methods of use thereof
SG11202011349PA (en) 2018-05-14 2020-12-30 Werewolf Therapeutics Inc Activatable interleukin-2 polypeptides and methods of use thereof
CN117815404A (zh) 2018-05-18 2024-04-05 第一三共株式会社 抗-muc1抗体-药物缀合物
CN112153989A (zh) 2018-05-28 2020-12-29 第一三共株式会社 通过施用抗her2抗体-药物缀合物治疗her2突变的癌
AR126019A1 (es) 2018-05-30 2023-09-06 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
EP3801766A1 (en) 2018-05-31 2021-04-14 Novartis AG Hepatitis b antibodies
AU2019279206A1 (en) 2018-05-31 2020-12-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Anti-human TLR7 antibody
US11987629B2 (en) 2018-06-01 2024-05-21 Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. Compositions and uses thereof for treating disease or condition
JP7398396B2 (ja) 2018-06-01 2023-12-14 ノバルティス アーゲー Bcmaに対する結合分子及びその使用
KR20210029158A (ko) 2018-06-03 2021-03-15 람카프 바이오 베타 엘티디. Ceacam5 및 cd47에 대한 이중특이성 항체
JP7372237B2 (ja) 2018-06-04 2023-10-31 中外製薬株式会社 細胞質内での半減期が変化した抗原結合分子
US11993661B2 (en) 2018-06-18 2024-05-28 Eureka Therapeutics, Inc. Constructs targeting prostate-specific membrane antigen (PSMA) and uses thereof
AU2019288728A1 (en) 2018-06-23 2021-01-14 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
BR112020026724A2 (pt) 2018-07-02 2021-03-30 Amgen Inc. Proteína de ligação ao antígeno anti-steap1
TW202035447A (zh) 2018-07-04 2020-10-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 新穎雙特異性促效性4-1bb抗原結合分子
EP3820904A2 (en) 2018-07-09 2021-05-19 Five Prime Therapeutics, Inc. Antibodies binding to ilt4
WO2020014306A1 (en) 2018-07-10 2020-01-16 Immunogen, Inc. Met antibodies and immunoconjugates and uses thereof
SG11202100102VA (en) 2018-07-11 2021-02-25 Five Prime Therapeutics Inc Antibodies binding to vista at acidic ph
SG11202012993SA (en) 2018-07-13 2021-02-25 Genmab As Variants of cd38 antibody and uses thereof
MA53123A (fr) 2018-07-13 2021-05-19 Genmab As Thérapie à médiation par trogocytose utilisant des anticorps cd38
BR112021000673A2 (pt) 2018-07-18 2021-04-20 Genentech, Inc. métodos para tratar um indivíduo com câncer de pulmão, kits, anticorpo anti-pd-l1 e composições
WO2020016838A2 (en) 2018-07-18 2020-01-23 Janssen Biotech, Inc. Sustained response predictors after treatment with anti-il23 specific antibody
MX2021000745A (es) 2018-07-20 2021-03-26 Surface Oncology Inc Composiciones anti-cd112r y metodos.
EP3828206A4 (en) 2018-07-25 2022-04-20 Daiichi Sankyo Company, Limited METHOD OF PREPARING AN ANTIBODY DRUG CONJUGATE
TWI822822B (zh) 2018-07-31 2023-11-21 日商第一三共股份有限公司 抗體-藥物結合物之用途
US20220195045A1 (en) 2018-08-03 2022-06-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecule containing two antigen-binding domains that are linked to each other
US20210290775A1 (en) 2018-08-06 2021-09-23 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and tubulin inhibitor
EP3608674A1 (en) 2018-08-09 2020-02-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for assessing binding affinity of an antibody variant to the neonatal fc receptor
SG11202003531WA (en) 2018-08-10 2020-05-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-cd137 antigen-binding molecule and utilization thereof
CN112739826A (zh) 2018-08-23 2021-04-30 第一三共株式会社 抗体-药物缀合物的敏感性标志物
KR20210057053A (ko) 2018-08-23 2021-05-20 씨젠 인크. 항-tigit 항체
TW202031273A (zh) 2018-08-31 2020-09-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 抗pd-1抗體難治療性之非小細胞肺癌(nsclc)病患的治療
GB201814281D0 (en) 2018-09-03 2018-10-17 Femtogenix Ltd Cytotoxic agents
WO2020053742A2 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Novartis Ag Anti-hla-hbv peptide antibodies
CN112672760A (zh) 2018-09-13 2021-04-16 德克萨斯大学体系董事会 新颖lilrb4抗体和其用途
JP2022511337A (ja) 2018-09-19 2022-01-31 インサーム (インスティテュート ナショナル デ ラ サンテ エ デ ラ ルシェルシェ メディカル) 免疫チェックポイント治療に抵抗性のある癌の治療のための方法および医薬組成物
MX2021003214A (es) 2018-09-19 2021-05-12 Genentech Inc Metodos terapeuticos y de diagnostico para el cancer de vejiga.
CA3113207A1 (en) 2018-09-20 2020-03-26 Daiichi Sankyo Company, Limited Treatment of her3-mutated cancer by administration of anti-her3 antibody-drug conjugate
CN112930114B (zh) 2018-09-20 2023-10-03 艾欧凡斯生物治疗公司 由冷冻保存的肿瘤样品扩增til
WO2020059847A1 (ja) 2018-09-21 2020-03-26 国立大学法人 東京医科歯科大学 ヒトhmgb1に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体、及びそれを含有するアルツハイマー病を治療又は予防するための医薬組成物
EP3853249A4 (en) 2018-09-21 2022-06-22 The University of North Carolina at Chapel Hill SYNTHETIC BINDERS TO LIMIT PERMEATION THROUGH MUCUS
EP4249917A3 (en) 2018-09-21 2023-11-08 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
DK3883606T5 (da) 2018-09-24 2024-01-02 Janssen Biotech Inc Sikker og effektiv fremgangsmåde til behandling af colitis ulcerosa med anti-il12/il23-antistof
JP7479383B2 (ja) 2018-09-27 2024-05-08 エクシリオ デベロップメント, インコーポレイテッド マスクされたサイトカインポリペプチド
EP3861025A1 (en) 2018-10-01 2021-08-11 F. Hoffmann-La Roche AG Bispecific antigen binding molecules with trivalent binding to cd40
KR20210069675A (ko) 2018-10-01 2021-06-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 항-fap 클론 212를 포함하는 이중특이적 항원 결합 분자
EP3632929A1 (en) 2018-10-02 2020-04-08 Ospedale San Raffaele S.r.l. Antibodies and uses thereof
AU2019355971A1 (en) 2018-10-03 2021-05-06 Xencor, Inc. IL-12 heterodimeric Fc-fusion proteins
CN112771074A (zh) 2018-10-05 2021-05-07 国家儿童医院研究所 用于酶促破坏细菌生物膜的组合物和方法
JP2022503886A (ja) 2018-10-05 2022-01-12 ファイブ プライム セラピューティクス, インコーポレイテッド 抗fgfr2抗体製剤
EP3863722A2 (en) 2018-10-10 2021-08-18 Tilos Theapeutics, Inc. Anti-lap antibody variants and uses thereof
CA3114955A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Five Prime Therapeutics, Inc. Combination therapy for cancer
UY38407A (es) 2018-10-15 2020-05-29 Novartis Ag Anticuerpos estabilizadores de trem2
WO2020081493A1 (en) 2018-10-16 2020-04-23 Molecular Templates, Inc. Pd-l1 binding proteins
CN113196061A (zh) 2018-10-18 2021-07-30 豪夫迈·罗氏有限公司 肉瘤样肾癌的诊断和治疗方法
WO2020090747A1 (ja) 2018-10-29 2020-05-07 株式会社免疫生物研究所 抗hiv抗体及びその製造方法
WO2020089437A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Engmab Sàrl Combination therapy
US20210395390A1 (en) 2018-10-31 2021-12-23 Bayer Aktiengesellschaft Reversal agents for neutralizing the therapeutic activity of anti-fxia antibodies
EP3873532A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Novartis AG Dc-sign antibody drug conjugates
JP2022512899A (ja) 2018-11-05 2022-02-07 アイオバンス バイオセラピューティクス,インコーポレイテッド 抗pd-1抗体に対して不応性のnsclc患者の治療
US20220033775A1 (en) 2018-11-05 2022-02-03 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tils utilizing akt pathways inhibitors
US20220025058A1 (en) 2018-11-06 2022-01-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of acute myeloid leukemia by eradicating leukemic stem cells
JP7401456B2 (ja) 2018-11-14 2023-12-19 第一三共株式会社 抗cdh6抗体-ピロロベンゾジアゼピン誘導体コンジュゲート
BR112021009373A2 (pt) 2018-11-16 2021-08-17 Memorial Sloan Kettering Cancer Center anticorpos para mucina-16 e métodos de uso dos mesmos
KR20210093973A (ko) 2018-11-20 2021-07-28 얀센 바이오테크 인코포레이티드 항-il23 특이적 항체로 건선을 치료하는 안전하고 효과적인 방법
US11279698B2 (en) 2018-11-20 2022-03-22 Cornell University Macrocyclic complexes of alpha-emitting radionuclides and their use in targeted radiotherapy of cancer
CN113348177A (zh) 2018-11-28 2021-09-03 百时美施贵宝公司 包含经修饰的重链恒定区的抗体
CA3121265A1 (en) 2018-12-05 2020-06-11 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for cancer immunotherapy
AU2018451747A1 (en) 2018-12-06 2021-06-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of diffuse large B-cell lymphoma comprising an anti-CD79b immunoconjugates, an alkylating agent and an anti-CD20 antibody
CN113227119A (zh) 2018-12-10 2021-08-06 基因泰克公司 用于与含Fc的蛋白质进行位点特异性缀合的光交联肽
CN113271942A (zh) 2018-12-11 2021-08-17 第一三共株式会社 抗体-药物缀合物与parp抑制剂的组合
US20220064260A1 (en) 2018-12-14 2022-03-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Isolated mhc-derived human peptides and uses thereof for stimulating and activating the suppressive function of cd8+cd45rclow tregs
MA54472A (fr) 2018-12-14 2022-03-23 Boehringer Ingelheim Io Canada Inc Anticorps anti-périostine et leurs utilisations
WO2020128864A1 (en) 2018-12-18 2020-06-25 Janssen Biotech, Inc. Safe and effective method of treating lupus with anti-il12/il23 antibody
WO2020128863A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Novartis Ag Anti-tnf-alpha antibodies
WO2020132214A2 (en) 2018-12-20 2020-06-25 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Ebola virus glycoprotein-specific monoclonal antibodies and uses thereof
EP3898667A2 (en) 2018-12-20 2021-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Modified antibody fcs and methods of use
MY194642A (en) 2018-12-21 2022-12-09 Hoffmann La Roche Antibodies binding to cd3
JPWO2020130125A1 (ja) 2018-12-21 2021-11-04 第一三共株式会社 抗体−薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤の組み合わせ
EP3898682A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Tumor-targeted agonistic cd28 antigen binding molecules
SG11202106198YA (en) 2018-12-21 2021-07-29 Hoffmann La Roche Antibody that binds to vegf and il-1beta and methods of use
CN113286822A (zh) 2018-12-21 2021-08-20 豪夫迈·罗氏有限公司 靶向肿瘤的超激动性cd28抗原结合分子
JP2022516503A (ja) 2018-12-26 2022-02-28 シティ・オブ・ホープ 活性化可能なマスクされた抗ctla4結合タンパク質
CN113272327A (zh) 2018-12-30 2021-08-17 豪夫迈·罗氏有限公司 抗兔cd19抗体及其使用方法
CA3125762A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Iovance Biotherapeutics, Inc. System and methods for monitoring adoptive cell therapy clonality and persistence
WO2020148207A1 (en) 2019-01-14 2020-07-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Human monoclonal antibodies binding to hla-a2
CN115120716A (zh) 2019-01-14 2022-09-30 健泰科生物技术公司 用pd-1轴结合拮抗剂和rna疫苗治疗癌症的方法
CN109762067B (zh) 2019-01-17 2020-02-28 北京天广实生物技术股份有限公司 结合人Claudin 18.2的抗体及其用途
CN113330030A (zh) 2019-01-17 2021-08-31 拜耳公司 确定受试者是否适于用可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的激动剂治疗的方法
PE20212305A1 (es) 2019-01-22 2021-12-10 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos contra subunidad alfa il-7r y usos de estos
US20220089770A1 (en) 2019-01-24 2022-03-24 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel cancer antigens and antibodies of said antigens
US20220096651A1 (en) 2019-01-29 2022-03-31 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1)
GB201901197D0 (en) 2019-01-29 2019-03-20 Femtogenix Ltd G-A Crosslinking cytotoxic agents
CA3128502A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Novarock Biotherapeutics, Ltd. Anti-claudin 18 antibodies and methods of use thereof
KR20210133237A (ko) 2019-02-27 2021-11-05 제넨테크, 인크. 항-tigit 및 항-cd20 또는 항-cd38 항체로 치료를 위한 투약
MX2021010288A (es) 2019-03-01 2021-09-23 Iovance Biotherapeutics Inc Expansion de linfocitos infiltrantes de tumores a partir de tumores liquidos y usos terapeuticos de los mismos.
CA3132185A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind enpp3 and cd3
EP3935385A1 (en) 2019-03-08 2022-01-12 F. Hoffmann-La Roche AG Methods for detecting and quantifying membrane-associated proteins on extracellular vesicles
EP3938384A4 (en) 2019-03-14 2022-12-28 Janssen Biotech, Inc. METHODS OF MANUFACTURING FOR PRODUCING ANTI-IL12/IL23 ANTIBODY COMPOSITIONS
AU2020236015A1 (en) 2019-03-14 2021-09-09 Genentech, Inc. Treatment of cancer with HER2XCD3 bispecific antibodies in combination with anti-HER2 MAB
BR112021018441A2 (pt) 2019-03-18 2023-02-28 Janssen Biotech Inc Método para tratamento de psoríase em indivíduos pediátricos com anticorpo anti-il12/il23
US20220153875A1 (en) 2019-03-19 2022-05-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecule containing antigen-binding domain of which binding activity to antigen is changed depending on mta, and library for obtaining said antigen-binding domain
CN113631229A (zh) 2019-03-25 2021-11-09 第一三共株式会社 抗体-吡咯并苯并二氮杂卓衍生物偶联物
SG11202109860VA (en) 2019-03-25 2021-10-28 Daiichi Sankyo Co Ltd Anti-her2 antibody-pyrrolobenzodiazepine derivative conjugate
EP3949988A4 (en) 2019-03-27 2022-11-16 Daiichi Sankyo Company, Limited COMBINATION OF AN ANTIBODY-DERIVATIVE CONJUGATE OF PYRROLOBENZODIAZEPINE AND A PARP INHIBITOR
US20220169706A1 (en) 2019-03-28 2022-06-02 Danisco Us Inc Engineered antibodies
JP7301155B2 (ja) 2019-04-12 2023-06-30 エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト リポカリンムテインを含む二重特異性抗原結合分子
EP3955960A1 (en) 2019-04-18 2022-02-23 Bristol-Myers Squibb Company Ipilimumab variants with enhanced specificity for binding at low ph
AU2020257748A1 (en) 2019-04-19 2021-11-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Chimeric receptor recognizing modification site of antibody
CA3134522A1 (en) 2019-04-19 2020-10-22 Genentech, Inc. Anti-mertk antibodies and their methods of use
KR20220004744A (ko) 2019-05-03 2022-01-11 제넨테크, 인크. 항-pd-l1 항체를 이용하여 암을 치료하는 방법
US20220227853A1 (en) 2019-05-03 2022-07-21 The United States Of America,As Represented By The Secretary,Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to plasmodium falciparum circumsporozoite protein and their use
BR112021022815A2 (pt) 2019-05-14 2021-12-28 Genentech Inc Métodos para tratar linfoma folicular, kits, imunoconjugados e polatuzumabe vedotina
CA3137512A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Werewolf Therapeutics, Inc. Separation moieties and methods and use thereof
KR20220010527A (ko) 2019-05-20 2022-01-25 노파르티스 아게 친수성 기를 포함하는 링커를 갖는 항체 약물 콘쥬게이트
CN114630838A (zh) 2019-05-20 2022-06-14 法国国家健康和医学研究院 新的抗cd25抗体
US20230085439A1 (en) 2019-05-21 2023-03-16 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Antibodies that bind human metapneumovirus fusion protein and their use
AU2020279974A1 (en) 2019-05-21 2021-11-18 Novartis Ag CD19 binding molecules and uses thereof
WO2020236797A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Novartis Ag Variant cd58 domains and uses thereof
CN114173810A (zh) 2019-05-21 2022-03-11 诺华股份有限公司 针对bcma的三特异性结合分子及其用途
WO2020234473A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Ac Immune Sa Anti-tdp-43 binding molecules and uses thereof
MX2021014302A (es) 2019-05-23 2022-01-04 Janssen Biotech Inc Metodo para tratar la enfermedad inflamatoria del intestino con una terapia de combinacion de anticuerpos contra il-23 y tnf alfa.
BR112021023901A2 (pt) 2019-05-29 2022-01-18 Daiichi Sankyo Co Ltd Conjugado anticorpo-fármaco anti-trop2, composição farmacêutica, método para tratar ou prevenir câncer, e, uso de um conjugado anticorpo-fármaco anti-trop2 na fabricação de um fármaco para o tratamento ou prevenção do câncer
WO2020250159A1 (en) 2019-06-12 2020-12-17 Novartis Ag Natriuretic peptide receptor 1 antibodies and methods of use
BR112021026293A2 (pt) 2019-06-26 2022-03-03 Hoffmann La Roche Moléculas de ligação, anticorpos humanizados, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, métodos para produzir a molécula de ligação ao antígeno, para tratar um indivíduo e suprarregular ou prolongar a atividade de células t citotóxicas, composição farmacêutica e uso da molécula
WO2020260326A1 (en) 2019-06-27 2020-12-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel icos antibodies and tumor-targeted antigen binding molecules comprising them
CN114269783B (zh) 2019-07-02 2024-03-26 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 结合egfrviii的单克隆抗体及其应用
WO2021005009A1 (en) 2019-07-05 2021-01-14 Iomx Therapeutics Ag Antibodies binding igc2 of igsf11 (vsig3) and uses thereof
EP4361171A2 (en) 2019-07-08 2024-05-01 Research Institute at Nationwide Children's Hospital Antibody compositions for disrupting biofilms
JPWO2021010326A1 (es) 2019-07-12 2021-01-21
AR119382A1 (es) 2019-07-12 2021-12-15 Hoffmann La Roche Anticuerpos de pre-direccionamiento y métodos de uso
AR119393A1 (es) 2019-07-15 2021-12-15 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a nkg2d
EP3999540A1 (en) 2019-07-16 2022-05-25 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Antibodies having specificity for cd38 and uses thereof
WO2021014389A1 (en) 2019-07-24 2021-01-28 H. Lundbeck A/S Anti-mglur5 antibodies and uses thereof
WO2021020282A1 (ja) 2019-07-26 2021-02-04 学校法人埼玉医科大学 Alk2/acvr1の細胞外領域を認識する抗体
CA3145278A1 (en) 2019-07-26 2021-02-04 Vanderbilt University Human monoclonal antibodies to enterovirus d68
KR20220041881A (ko) 2019-07-29 2022-04-01 컴퓨젠 엘티디. 항-pvrig 항체 제제 및 이의 용도
JP2022543551A (ja) 2019-07-31 2022-10-13 エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Gprc5dに結合する抗体
PE20220394A1 (es) 2019-07-31 2022-03-18 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se fijan a gprc5d
EP4007773A1 (en) 2019-08-06 2022-06-08 Aprinoia Therapeutics Limited Antibodies that bind to pathological tau species and uses thereof
EP4028054A1 (en) 2019-09-12 2022-07-20 Genentech, Inc. Compositions and methods of treating lupus nephritis
AU2020349509A1 (en) 2019-09-18 2022-03-31 Genentech, Inc. Anti-KLK7 antibodies, anti-KLK5 antibodies, multispecific anti-KLK5/KLK7 antibodies, and methods of use
TW202124446A (zh) 2019-09-18 2021-07-01 瑞士商諾華公司 與entpd2抗體之組合療法
JP2022548881A (ja) 2019-09-18 2022-11-22 ノバルティス アーゲー Entpd2抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法
EP4031575A1 (en) 2019-09-19 2022-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies binding to vista at acidic ph
AU2020348393A1 (en) 2019-09-20 2022-02-24 Genentech, Inc. Dosing for anti-tryptase antibodies
WO2021062085A1 (en) 2019-09-27 2021-04-01 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021064184A1 (en) 2019-10-04 2021-04-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of ovarian cancer, breast cancer or pancreatic cancer
EP4045090A1 (en) 2019-10-18 2022-08-24 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
CN114630679A (zh) 2019-10-25 2022-06-14 第一三共株式会社 抗garp抗体和免疫调节剂的组合
EP4054632A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Compugen Ltd. Combination therapy with anti-pvrig antibodies formulations and anti-pd-1 antibodies
CN115066613A (zh) 2019-11-06 2022-09-16 基因泰克公司 用于治疗血液癌症的诊断和治疗方法
BR112022008629A2 (pt) 2019-11-15 2022-07-19 Enthera S R L Anticorpo isolado ou fragmento de ligação de antígeno do mesmo, polinucleotídeo isolado, vetor, célula isolada, composição farmacêutica, uso dos mesmos e método para inibir a ligação de igfbp3 ao receptor tmem219
EP3822288A1 (en) 2019-11-18 2021-05-19 Deutsches Krebsforschungszentrum, Stiftung des öffentlichen Rechts Antibodies targeting, and other modulators of, the cd276 antigen, and uses thereof
AU2020387034A1 (en) 2019-11-20 2022-06-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody-containing preparation
US20230039165A1 (en) 2019-11-21 2023-02-09 Enthera S.R.L. Igfbp3 antibodies and therapeutic uses thereof
EP3831849A1 (en) 2019-12-02 2021-06-09 LamKap Bio beta AG Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47
US20230050773A1 (en) 2019-12-04 2023-02-16 Medimmune Limited Antibodies against lif and uses thereof
CN115916817A (zh) 2019-12-06 2023-04-04 朱诺治疗学股份有限公司 针对bcma靶向结合结构域的抗独特型抗体及相关组合物和方法
KR20220122656A (ko) 2019-12-06 2022-09-02 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Gprc5d-표적화 결합 도메인에 대한 항-이디오타입 항체 및 관련 조성물 및 방법
US20230040928A1 (en) 2019-12-09 2023-02-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies having specificity to her4 and uses thereof
AU2020403145A1 (en) 2019-12-13 2022-07-07 Genentech, Inc. Anti-Ly6G6D antibodies and methods of use
BR112022011854A2 (pt) 2019-12-18 2022-09-06 Hoffmann La Roche Anticorpos, polinucleotídeo isolado, célula hospedeira, métodos para produzir um anticorpo e para tratar uma doença, composição farmacêutica, usos do anticorpo e invenção
EP4076490A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Use of fucosylation inhibitor for producing afucosylated antibody
CN113045655A (zh) 2019-12-27 2021-06-29 高诚生物医药(香港)有限公司 抗ox40抗体及其用途
JP7373588B2 (ja) 2019-12-27 2023-11-02 中外製薬株式会社 抗ctla-4抗体およびその使用
TW202138388A (zh) 2019-12-30 2021-10-16 美商西根公司 以非海藻糖苷化抗-cd70抗體治療癌症之方法
WO2021140130A1 (en) 2020-01-09 2021-07-15 F. Hoffmann-La Roche Ag New 4-1bbl trimer-containing antigen binding molecules
CN110818795B (zh) 2020-01-10 2020-04-24 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗tigit抗体和使用方法
CN114980927A (zh) 2020-01-16 2022-08-30 健玛保 Cd38抗体的配制剂及其用途
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
AU2021214795A1 (en) 2020-01-31 2022-08-18 The Cleveland Clinic Foundation Anti-Müllerian Hormone Receptor 2 antibodies and methods of use
AU2021212197A1 (en) 2020-01-31 2022-08-04 BioNTech SE Methods of inducing neoepitope-specific T cells with a PD-1 axis binding antagonist and an RNA vaccine
US20230061973A1 (en) 2020-02-05 2023-03-02 Larimar Therapeutics, Inc. Tat peptide binding proteins and uses thereof
IL295310A (en) 2020-02-11 2022-10-01 Univ Vanderbilt Human monoclonal antibodies to severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (sars-cov-2)
TW202144395A (zh) 2020-02-12 2021-12-01 日商中外製藥股份有限公司 用於癌症之治療的抗cd137抗原結合分子
WO2021163064A2 (en) 2020-02-14 2021-08-19 Jounce Therapeutics, Inc. Antibodies and fusion proteins that bind to ccr8 and uses thereof
EP3868396A1 (en) 2020-02-20 2021-08-25 Enthera S.R.L. Inhibitors and uses thereof
EP4093762A1 (en) 2020-02-20 2022-11-30 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Epstein-barr virus monoclonal antibodies and uses thereof
WO2021173844A1 (en) 2020-02-26 2021-09-02 Biograph 55, Inc. C19 c38 bispecific antibodies
WO2021170071A1 (en) 2020-02-28 2021-09-02 Shanghai Henlius Biotech, Inc. Anti-cd137 constructs, multispecific antibody and uses thereof
EP4112642A4 (en) 2020-02-28 2024-06-26 Shanghai Henlius Biotech, Inc. ANTI-CD137 CONSTRUCTION AND ITS USE
US20230126689A1 (en) 2020-03-06 2023-04-27 Go Therapeutics, Inc. Anti-glyco-cd44 antibodies and their uses
JPWO2021182574A1 (es) 2020-03-12 2021-09-16
BR112022018157A2 (pt) 2020-03-12 2022-10-25 Toray Industries Medicamento para o tratamento e/ou prevenção do câncer, agentes que aumentam a eficácia de um fármaco e método para o tratamento e/ou prevenção do câncer
KR20220153621A (ko) 2020-03-12 2022-11-18 도레이 카부시키가이샤 암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품
US20230165957A1 (en) 2020-03-12 2023-06-01 Toray Industries, Inc. Medicament for treatment and/or prevention of cancer
WO2021182572A1 (ja) 2020-03-12 2021-09-16 東レ株式会社 癌の治療及び/又は予防のための医薬品
WO2021183849A1 (en) 2020-03-13 2021-09-16 Genentech, Inc. Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof
MX2022011455A (es) 2020-03-19 2022-10-03 Genentech Inc Anticuerpos anti-tgf-beta con selectividad de isoforma y metodos de uso.
EP4107185A1 (en) 2020-03-23 2022-12-28 Genentech, Inc. Biomarkers for predicting response to il-6 antagonist in covid-19 pneumonia
EP4107184A1 (en) 2020-03-23 2022-12-28 Genentech, Inc. Method for treating pneumonia, including covid-19 pneumonia, with an il6 antagonist
WO2021194860A1 (en) 2020-03-23 2021-09-30 Genentech, Inc. Tocilizumab and remdesivir combination therapy for covid-19 pneumonia
WO2021194913A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Tie2-binding agents and methods of use
MX2022011892A (es) 2020-03-26 2022-10-18 Univ Vanderbilt Anticuerpos monoclonales humanos dirigidos contra el coronavirus 2 del sindrome respiratorio agudo grave (sars-cov-2).
CN115315512A (zh) 2020-03-26 2022-11-08 基因泰克公司 具有降低的宿主细胞蛋白质的经修饰的哺乳动物细胞
WO2021195385A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Vanderbilt University HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES TO SEVERE ACUTE RESPIRATORY SYNDROME CORONAVIRUS 2 (SARS-GoV-2)
CN116249549A (zh) 2020-03-27 2023-06-09 诺华股份有限公司 用于治疗增殖性疾病和自身免疫病症的双特异性组合疗法
WO2021200857A1 (ja) 2020-03-30 2021-10-07 国立大学法人三重大学 二重特異的抗体
JPWO2021200131A1 (es) 2020-03-30 2021-10-07
AR121706A1 (es) 2020-04-01 2022-06-29 Hoffmann La Roche Moléculas de unión a antígeno biespecíficas dirigidas a ox40 y fap
JP2023519930A (ja) 2020-04-01 2023-05-15 ユニバーシティ オブ ロチェスター インフルエンザh3n2ウイルスのヘマグルチニン(ha)およびノイラミニダーゼ(na)に対するモノクローナル抗体
WO2021202959A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2021207449A1 (en) 2020-04-09 2021-10-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof
WO2021207662A1 (en) 2020-04-10 2021-10-14 Genentech, Inc. Use of il-22fc for the treatment or prevention of pneumonia, acute respiratory distress syndrome, or cytokine release syndrome
CA3175530A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates
EP4143225A4 (en) 2020-04-27 2024-05-15 The Regents of the University of California ISOFORM-INDEPENDENT ANTIBODIES AGAINST LIPOPROTEIN(A)
WO2021222167A1 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
US11634477B2 (en) 2020-04-28 2023-04-25 The Rockefeller University Neutralizing anti-SARS-CoV-2 antibodies and methods of use thereof
WO2021222595A2 (en) * 2020-04-30 2021-11-04 Virtuoso Binco, Inc. Multispecific antibodies targeting cd38 and epcam and uses thereof
CN116963782A (zh) 2020-05-03 2023-10-27 联宁(苏州)生物制药有限公司 包含抗trop-2抗体的抗体药物偶联物
JP2023525053A (ja) 2020-05-12 2023-06-14 インサーム(インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル) 皮膚t細胞リンパ腫及びtfh由来リンパ腫を処置する新しい方法
US20230183381A1 (en) * 2020-05-12 2023-06-15 Virtuoso Binco, Inc. Multispecific antibodies targeting cd38 and bcma and uses thereof
US20230272086A1 (en) 2020-05-12 2023-08-31 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. St2 antigen binding protein
WO2021231976A1 (en) 2020-05-14 2021-11-18 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (psma) and cd3
WO2021231732A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to garp
JP2023528235A (ja) 2020-05-17 2023-07-04 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド SARS-CoV-2抗体、並びにこれを選択及び使用する方法
US20230220057A1 (en) 2020-05-27 2023-07-13 Staidson (Beijing) Biopharmaceuticals Co., Ltd. Antibodies specifically recognizing nerve growth factor and uses thereof
EP4157462A1 (en) 2020-06-02 2023-04-05 Dynamicure Biotechnology LLC Anti-cd93 constructs and uses thereof
CN116529260A (zh) 2020-06-02 2023-08-01 当康生物技术有限责任公司 抗cd93构建体及其用途
PE20240080A1 (es) 2020-06-08 2024-01-16 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-hbv y metodos de uso
CN115698719A (zh) 2020-06-12 2023-02-03 基因泰克公司 用于癌症免疫疗法的方法和组合物
IL299039A (en) 2020-06-16 2023-02-01 Genentech Inc Methods and preparations for the treatment of triple-negative breast cancer
WO2021257124A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Genentech, Inc. Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists
WO2021255142A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to cd3
AU2021291011A1 (en) 2020-06-19 2023-01-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to CD3 and CD19
JP2023531625A (ja) 2020-06-19 2023-07-25 エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト CD3及びFolR1に結合する抗体
WO2021255146A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to cd3 and cea
KR20230016206A (ko) 2020-06-23 2023-02-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 Her2를 표적으로 하는 작용성 CD28 항원 결합 분자
EP4169949A1 (en) 2020-06-23 2023-04-26 Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-cd38 antibody and use thereof
CN116194109A (zh) 2020-06-24 2023-05-30 阿斯利康(英国)有限公司 抗体-药物缀合物和atm抑制剂的组合
WO2021260582A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Astrazeneca Uk Limited Combination of antibody-drug conjugate and aurora b inhibitor
JP2023542065A (ja) 2020-06-24 2023-10-05 アストラゼネカ ユーケー リミテッド 抗体-薬物複合物及びcdk9阻害剤の組み合わせ
JP2023542066A (ja) 2020-06-24 2023-10-05 アストラゼネカ ユーケー リミテッド 抗体-薬物コンジュゲートとatr阻害剤との組み合わせ
US20220041672A1 (en) 2020-06-24 2022-02-10 Genentech, Inc. Apoptosis resistant cell lines
WO2021260583A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Astrazeneca Uk Limited Combination of antibody-drug conjugate and dna-pk inhibitor
WO2021260064A1 (en) 2020-06-25 2021-12-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-cd3/anti-cd28 bispecific antigen binding molecules
US11702467B2 (en) 2020-06-25 2023-07-18 Merck Sharp & Dohme Llc High affinity antibodies targeting tau phosphorylated at serine 413
EP4175668A1 (en) 2020-07-06 2023-05-10 iOmx Therapeutics AG Antibodies binding igv of igsf11 (vsig3) and uses thereof
CR20230076A (es) 2020-07-10 2023-03-13 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a células cancerosas y dirigen radionucleótidos a dichas células
TW202216212A (zh) 2020-07-17 2022-05-01 日商第一三共股份有限公司 抗體-藥物結合物之製造方法
PE20231300A1 (es) 2020-07-17 2023-08-24 Genentech Inc Anticuerpos anti-notch2 y metodos de uso
IL300030A (en) 2020-07-20 2023-03-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Combination of an anti-2HER drug-antibody conjugate with a dimerization suppressor
GB2597532A (en) 2020-07-28 2022-02-02 Femtogenix Ltd Cytotoxic compounds
AU2021315665A1 (en) 2020-07-29 2023-03-16 Dynamicure Biotechnology Llc Anti-CD93 constructs and uses thereof
EP4189121A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
US20230323299A1 (en) 2020-08-03 2023-10-12 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherch Médicale) Population of treg cells functionally committed to exert a regulatory activity and their use for adoptive therapy
WO2022029660A1 (en) 2020-08-05 2022-02-10 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies to ror1-targeted binding domains and related compositions and methods
EP4192854A1 (en) 2020-08-07 2023-06-14 Genentech, Inc. Flt3 ligand fusion proteins and methods of use
BR112023002234A2 (pt) 2020-08-10 2023-03-07 Astrazeneca Uk Ltd Anticorpos sars-cov-2 para tratamento e prevenção de covid-19
WO2022036079A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Methods of redirecting of il-2 to target cells of interest
US20230322908A1 (en) 2020-08-14 2023-10-12 Ac Immune Sa Humanized Anti-TDP-43 Binding Molecules and Uses Thereof
WO2022043517A2 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Cureab Gmbh Anti-golph2 antibodies for macrophage and dendritic cell differentiation
TW202227625A (zh) 2020-08-28 2022-07-16 美商建南德克公司 宿主細胞蛋白質之CRISPR/Cas9多重剔除
EP4209227A4 (en) 2020-09-01 2024-05-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION AND/OR TREATMENT OF PRURITUS IN DIALYSIS CONTAINING AN IL-31 ANTAGONIST AS ACTIVE INGREDIENT
KR20230061458A (ko) 2020-09-04 2023-05-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 Vegf-a 및 ang2에 결합하는 항체 및 사용 방법
KR20230066094A (ko) 2020-09-12 2023-05-12 아스트라제네카 유케이 리미티드 항-her2 항체-약물 접합체 치료법을 위한 채점 방법
MX2023002984A (es) 2020-09-15 2023-04-10 Bayer Ag Nuevos anticuerpos anti-a2ap y usos de los mismos.
CN116685351A (zh) 2020-09-17 2023-09-01 基因泰克公司 Empacta的结果:一项用于评估托珠单抗在患有covid-19肺炎的住院患者中的功效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究
EP4222172A1 (en) 2020-09-30 2023-08-09 Compugen Ltd. Combination therapy with anti-pvrig antibodies formulations, anti-tigit antibodies, and anti-pd-1 antibodies
CA3193952A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 Bernard Martin Fine Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
US20230372397A1 (en) 2020-10-06 2023-11-23 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies
WO2022076606A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies
IL301921A (en) 2020-10-09 2023-06-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Combining an antibody-drug conjugate and a selective 1PARP inhibitor
EP4228693A1 (en) 2020-10-13 2023-08-23 Janssen Biotech, Inc. Bioengineered t cell mediated immunity, materials and other methods for modulating cluster of differentiation iv &/or viii
WO2022081718A1 (en) 2020-10-14 2022-04-21 Five Prime Therapeutics, Inc. Anti-c-c chemokine receptor 8 (ccr8) antibodies and methods of use thereof
WO2022084400A1 (en) 2020-10-20 2022-04-28 Kantonsspital St. Gallen Antibodies or antigen-binding fragments specifically binding to gremlin-1 and uses thereof
WO2022084210A1 (en) 2020-10-20 2022-04-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of pd-1 axis binding antagonists and lrrk2 inhitibors
AR123855A1 (es) 2020-10-20 2023-01-18 Genentech Inc Anticuerpos anti-mertk conjugados con peg y métodos de uso
US20230400467A1 (en) 2020-10-26 2023-12-14 Compugen Ltd. Pvrl2 and/or pvrig as biomarkers for treatment
WO2022093981A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists
JP2023547507A (ja) 2020-11-03 2023-11-10 ドイチェス クレブスフォルシュンクスツェントルム スチフトゥング デス エッフェントリヒェン レヒツ 標的細胞限定的で共刺激性の二重特異性かつ2価の抗cd28抗体
TW202225191A (zh) 2020-11-04 2022-07-01 美商建南德克公司 抗cd20/抗cd3雙特異性抗體之皮下給藥
JP2023548878A (ja) 2020-11-04 2023-11-21 ザ ロックフェラー ユニバーシティー 中和抗sars-cov-2抗体
WO2022098638A2 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
US20220153842A1 (en) 2020-11-04 2022-05-19 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and anti-cd79b antibody drug conjugates
IL302412A (en) 2020-11-06 2023-06-01 Novartis Ag Anti-CD19 and B-cell targeting agent combination therapy for the treatment of B-cell malignancies
EP4240769A1 (en) 2020-11-06 2023-09-13 Bristol-Myers Squibb Company Dosing and administration of non-fucosylated anti-ctla-4 antibody as monotherapy
EP4240491A1 (en) 2020-11-06 2023-09-13 Novartis AG Cd19 binding molecules and uses thereof
EP4240759A1 (en) * 2020-11-06 2023-09-13 Cho Pharma Inc Immune composition comprising antigen and glycoengineered antibody thereof
MX2023004941A (es) 2020-11-08 2023-07-12 Seagen Inc Conjugado de anticuerpo y fármaco para terapia de combinación con inhibidor de células inmunitarias.
KR20230106645A (ko) 2020-11-11 2023-07-13 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항체-약물 콘주게이트와 항 SIRPα 항체의 조합
JPWO2022102695A1 (es) 2020-11-12 2022-05-19
EP4244254A1 (en) 2020-11-16 2023-09-20 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy with fap-targeted cd40 agonists
EP4247496A1 (en) 2020-11-20 2023-09-27 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Anti-cd25 antibodies
AU2021380966A1 (en) 2020-11-20 2023-06-22 Alderaan Biotechnology Anti-cd25 antibodies
TW202237639A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 鳥苷酸環化酶c(gcc)抗原結合劑之組成物及其使用方法
WO2022124247A1 (ja) 2020-12-09 2022-06-16 国立大学法人 東京医科歯科大学 前頭側頭葉変性症の予防又は治療剤
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶c(gcc)抗原結合劑之組成物及其使用方法
CA3201818A1 (en) 2020-12-11 2022-06-16 Maria Fardis Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with braf inhibitors and/or mek inhibitors
EP4259661A1 (en) 2020-12-14 2023-10-18 Novartis AG Reversal binding agents for anti-natriuretic peptide receptor 1 (npr1) antibodies and uses thereof
WO2022133149A1 (en) 2020-12-17 2022-06-23 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of cancers with tumor infiltrating lymphocytes
EP4262811A1 (en) 2020-12-17 2023-10-25 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with ctla-4 and pd-1 inhibitors
WO2022132904A1 (en) 2020-12-17 2022-06-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies targeting sars-cov-2
CN114685669A (zh) 2020-12-30 2022-07-01 和铂医药(苏州)有限公司 结合trop2的抗体及其用途
WO2022147196A2 (en) 2020-12-31 2022-07-07 Iovance Biotherapeutics, Inc. Devices and processes for automated production of tumor infiltrating lymphocytes
MX2023007846A (es) 2021-01-06 2023-07-07 Hoffmann La Roche Tratamiento conjunto que usa un anticuerpo biespecifico contra pd1-lag3 y un anticuerpo biespecifico de linfocitos t cd20.
JP2024503396A (ja) 2021-01-08 2024-01-25 北京韓美薬品有限公司 Cd47と特異的に結合する抗体及びその抗原結合フラグメント
JP2024503395A (ja) 2021-01-08 2024-01-25 北京韓美薬品有限公司 Pd-l1と特異的に結合する抗体及びその抗原結合フラグメント
JP2024503394A (ja) 2021-01-08 2024-01-25 北京韓美薬品有限公司 4-1bbと特異的に結合する抗体及びその抗原結合フラグメント
AU2022207615A1 (en) 2021-01-12 2023-07-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Split antibodies which bind to cancer cells and target radionuclides to said cells
KR20230146521A (ko) 2021-01-13 2023-10-19 메모리얼 슬로안 케터링 캔서 센터 항체-피롤로벤조디아제핀 유도체 접합체
EP4277665A1 (en) 2021-01-13 2023-11-22 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Anti-dll3 antibody-drug conjugate
KR20230131205A (ko) 2021-01-13 2023-09-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 병용 요법
US20220227844A1 (en) 2021-01-15 2022-07-21 The Rockefeller University Neutralizing anti-sars-cov-2 antibodies
AR124681A1 (es) 2021-01-20 2023-04-26 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
WO2022162587A1 (en) 2021-01-27 2022-08-04 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (C.H.U.V.) Anti-sars-cov-2 antibodies and use thereof in the treatment of sars-cov-2 infection
US20240076373A1 (en) 2021-01-28 2024-03-07 Compugen Ltd. Combination therapy with anti-pvrig antibodies formulations and anti-pd-1 antibodies
CN117120084A (zh) 2021-01-28 2023-11-24 维肯芬特有限责任公司 用于调节b细胞介导的免疫应答的方法和手段
WO2022165266A1 (en) 2021-01-28 2022-08-04 Compugen Ltd. Anti-pvrig antibodies formulations and uses thereof
WO2022162203A1 (en) 2021-01-28 2022-08-04 Vaccinvent Gmbh Method and means for modulating b-cell mediated immune responses
WO2022162201A1 (en) 2021-01-28 2022-08-04 Vaccinvent Gmbh Method and means for modulating b-cell mediated immune responses
EP4284919A1 (en) 2021-01-29 2023-12-06 Iovance Biotherapeutics, Inc. Methods of making modified tumor infiltrating lymphocytes and their use in adoptive cell therapy
EP4288458A1 (en) 2021-02-03 2023-12-13 Genentech, Inc. Multispecific binding protein degrader platform and methods of use
CN117396502A (zh) 2021-02-09 2024-01-12 佐治亚大学研究基金会有限公司 针对肺炎球菌抗原的人类单克隆抗体
MX2023009244A (es) 2021-02-09 2023-09-11 Us Health Anticuerpos contra la proteina espicular de coronavirus.
AU2022219373A1 (en) 2021-02-15 2023-08-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cell therapy compositions and methods for modulating tgf-b signaling
IL305146A (en) 2021-02-17 2023-10-01 Prometheus Biosciences Inc Anti-CD30L antibodies and their uses
US20220378929A1 (en) 2021-02-25 2022-12-01 MediBoston Limted Anti-her2 antibody-drug conjugates and uses thereof
WO2022180172A1 (en) 2021-02-26 2022-09-01 Bayer Aktiengesellschaft Inhibitors of il-11 or il-11ra for use in the treatment of abnormal uterine bleeding
US20220340662A1 (en) 2021-03-01 2022-10-27 Xilio Development, Inc. Combination of masked ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer
TW202317612A (zh) 2021-03-01 2023-05-01 美商艾希利歐發展股份有限公司 用於治療癌症的ctla4及pd1/pdl1抗體之組合
CN117440832A (zh) 2021-03-03 2024-01-23 索伦托药业有限公司 包括抗bcma抗体的抗体-药物缀合物
AR126323A1 (es) 2021-03-05 2023-10-04 Iovance Biotherapeutics Inc Composiciones para el almacenamiento de tumores y cultivos celulares
TW202302646A (zh) 2021-03-05 2023-01-16 美商當康生物科技有限公司 抗vista構築體及其用途
WO2022187591A1 (en) 2021-03-05 2022-09-09 Go Therapeutics, Inc. Anti-glyco-cd44 antibodies and their uses
IL305736A (en) 2021-03-09 2023-11-01 Xencor Inc Heterodimeric antibodies that bind CD3 and CLDN6
EP4305065A1 (en) 2021-03-10 2024-01-17 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and gpc3
US20220298236A1 (en) 2021-03-12 2022-09-22 Janssen Biotech, Inc. Safe and Effective Method of Treating Psoriatic Arthritis with Anti-IL23 Specific Antibody
EP4305062A1 (en) 2021-03-12 2024-01-17 Janssen Biotech, Inc. Method of treating psoriatic arthritis patients with inadequate response to tnf therapy with anti-il23 specific antibody
WO2022192647A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Genentech, Inc. Anti-klk7 antibodies, anti-klk5 antibodies, multispecific anti-klk5/klk7 antibodies, and methods of use
CA3213599A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Genentech, Inc. Compositions and methods of treating lupus nephritis
AU2022236492A1 (en) 2021-03-18 2023-10-26 Medimmune Limited Therapeutic binding molecule that binds to ccr9
WO2022197877A1 (en) 2021-03-19 2022-09-22 Genentech, Inc. Methods and compositions for time delayed bio-orthogonal release of cytotoxic agents
TW202304480A (zh) 2021-03-19 2023-02-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 腫瘤浸潤淋巴球(til)中之與cd39/cd69選擇及基因剔除相關之til擴增之方法
KR20240012352A (ko) 2021-03-23 2024-01-29 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) T 세포 림프종의 진단 및 치료 방법
WO2022204155A1 (en) 2021-03-23 2022-09-29 Iovance Biotherapeutics, Inc. Cish gene editing of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy
US20220313806A1 (en) 2021-03-25 2022-10-06 Iovance Biotherapeutics, Inc. Methods and compositions for t-cell coculture potency assays and use with cell therapy products
US20240150466A1 (en) 2021-03-25 2024-05-09 Dynamicure Biotechnology Llc Anti-igfbp7 constructs and uses thereof
WO2022200525A1 (en) 2021-03-26 2022-09-29 Innate Pharma Multispecific proteins comprising an nkp46-binding site, a cancer antgienge binding site fused to a cytokine for nk cell engaging
JPWO2022210485A1 (es) 2021-03-29 2022-10-06
EP4314047A1 (en) 2021-03-30 2024-02-07 Bayer Aktiengesellschaft Anti-sema3a antibodies and uses thereof
BR112023020662A2 (pt) 2021-04-09 2024-02-06 Seagen Inc Métodos de tratamento de câncer com anticorpos anti-tigit
EP4320153A1 (en) 2021-04-09 2024-02-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of anaplastic large cell lymphoma
AR125344A1 (es) 2021-04-15 2023-07-05 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-c1s
CA3215965A1 (en) 2021-04-19 2022-10-27 Amy Shen Modified mammalian cells
AU2022263418A1 (en) 2021-04-19 2023-10-26 Iovance Biotherapeutics, Inc. Chimeric costimulatory receptors, chemokine receptors, and the use of same in cellular immunotherapies
JP2024514281A (ja) 2021-04-23 2024-04-01 エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Nk細胞係合剤関連の有害作用の防止または軽減
TW202243689A (zh) 2021-04-30 2022-11-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗cd20/抗cd3雙特異性抗體及抗cd78b抗體藥物結合物的組合治療之給藥
EP4334343A2 (en) 2021-05-06 2024-03-13 The Rockefeller University Neutralizing anti-sars- cov-2 antibodies and methods of use thereof
WO2022241446A1 (en) 2021-05-12 2022-11-17 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
TW202306993A (zh) 2021-05-14 2023-02-16 美商建南德克公司 Trem2之促效劑
EP4340850A1 (en) 2021-05-17 2024-03-27 Iovance Biotherapeutics, Inc. Pd-1 gene-edited tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy
US20220372114A1 (en) 2021-05-17 2022-11-24 Curia Ip Holdings, Llc Sars-cov-2 spike protein antibodies
US20230115257A1 (en) 2021-05-17 2023-04-13 Curia Ip Holdings, Llc Sars-cov-2 spike protein antibodies
WO2022243261A1 (en) 2021-05-19 2022-11-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Agonistic cd40 antigen binding molecules targeting cea
JP2024521107A (ja) 2021-05-21 2024-05-28 ジェネンテック, インコーポレイテッド 目的の組換え産物を産生するための修飾細胞
AR126009A1 (es) 2021-06-02 2023-08-30 Hoffmann La Roche Moléculas agonistas de unión al antígeno cd28 que se dirigen a epcam
WO2022255440A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-ddr2 antibodies and uses thereof
WO2022258678A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Innate Pharma Multispecific proteins binding to nkp30, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a
CN117529504A (zh) 2021-06-09 2024-02-06 先天制药公司 结合至cd20、nkp46、cd16并缀合至il-2的多特异性抗体
WO2022258691A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Innate Pharma Multispecific proteins binding to nkg2d, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a
WO2022258600A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination of a particular braf inhibitor (paradox breaker) and a pd-1 axis binding antagonist for use in the treatment of cancer
JP2024521405A (ja) 2021-06-09 2024-05-31 イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニム Nkp46、サイトカイン受容体、腫瘍抗原およびcd16aに結合する多特異性タンパク質
CA3221924A1 (en) 2021-06-11 2022-12-15 Genentech, Inc. Method for treating chronic obstructive pulmonary disease with an st2 antagonist
EP4355785A1 (en) 2021-06-17 2024-04-24 Amberstone Biosciences, Inc. Anti-cd3 constructs and uses thereof
WO2022263638A1 (en) 2021-06-17 2022-12-22 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (C.H.U.V.) Anti-sars-cov-2 antibodies and use thereof in the treatment of sars-cov-2 infection
US11655290B2 (en) 2021-06-17 2023-05-23 Atreca, Inc. Anti-CSP antibodies
IL308134A (en) 2021-06-22 2023-12-01 Novartis Ag BISPECIFIC ANTIBODIES FOR USE IN THE TREATMENT OF HIDRADENITIS SUPPURATIVA
CN117460532A (zh) 2021-06-23 2024-01-26 东丽株式会社 用于癌的治疗和/或预防的药品
KR20240024074A (ko) 2021-06-23 2024-02-23 도레이 카부시키가이샤 암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품
CA3220353A1 (en) 2021-06-25 2022-12-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Use of anti-ctla-4 antibody
CN117616123A (zh) 2021-06-25 2024-02-27 中外制药株式会社 抗ctla-4抗体
TW202317190A (zh) 2021-06-29 2023-05-01 美商思進公司 以非岩藻糖基化抗cd70抗體及cd47拮抗劑之組合治療癌症之方法
WO2023275621A1 (en) 2021-07-01 2023-01-05 Compugen Ltd. Anti-tigit and anti-pvrig in monotherapy and combination treatments
WO2023283611A1 (en) 2021-07-08 2023-01-12 Staidson Biopharma Inc. Antibodies specifically recognizing tnfr2 and uses thereof
CN117916260A (zh) 2021-07-09 2024-04-19 詹森生物科技公司 用于制备抗il12/il23抗体组合物的制造方法
EP4370545A1 (en) 2021-07-12 2024-05-22 Genentech, Inc. Structures for reducing antibody-lipase binding
TW202309097A (zh) 2021-07-14 2023-03-01 美商建南德克公司 抗c-c模體趨化因子受體8(ccr8)抗體及其使用方法
CN115812082A (zh) 2021-07-14 2023-03-17 舒泰神(北京)生物制药股份有限公司 特异性识别cd40的抗体及其应用
EP4373576A1 (en) 2021-07-22 2024-05-29 Genentech, Inc. Brain targeting compositions and methods of use thereof
EP4373270A2 (en) 2021-07-22 2024-05-29 Iovance Biotherapeutics, Inc. Method for cryopreservation of solid tumor fragments
EP4373859A1 (en) 2021-07-22 2024-05-29 F. Hoffmann-La Roche AG Heterodimeric fc domain antibodies
EP4378477A1 (en) 2021-07-27 2024-06-05 Toray Industries, Inc. Medicament for treatment and/or prevention of cancer
KR20240041917A (ko) 2021-07-27 2024-04-01 도레이 카부시키가이샤 암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품
AU2022319362A1 (en) 2021-07-27 2024-02-29 Toray Industries, Inc. Medicament for treatment and/or prevention of cancer
CA3226942A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with kras inhibitors
WO2023012147A1 (en) 2021-08-03 2023-02-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies and methods of use
CA3228178A1 (en) 2021-08-05 2023-02-09 Go Therapeutics, Inc. Anti-glyco-muc4 antibodies and their uses
TW202337499A (zh) 2021-08-07 2023-10-01 美商建南德克公司 使用抗cd79b免疫結合物治療瀰漫性大b細胞淋巴瘤之方法
WO2023019239A1 (en) 2021-08-13 2023-02-16 Genentech, Inc. Dosing for anti-tryptase antibodies
CN117858905A (zh) 2021-08-19 2024-04-09 豪夫迈·罗氏有限公司 多价抗变体fc区抗体及使用方法
WO2023028501A1 (en) 2021-08-23 2023-03-02 Immunitas Therapeutics, Inc. Anti-cd161 antibodies and uses thereof
KR20240049296A (ko) 2021-08-27 2024-04-16 제넨테크, 인크. 타우 병증을 치료하는 방법
TW202325727A (zh) 2021-08-30 2023-07-01 美商建南德克公司 抗聚泛素多特異性抗體
CN118159305A (zh) * 2021-08-31 2024-06-07 日本医事物理股份有限公司 脱糖基化抗体的放射性复合物和放射性药物
AU2022339819A1 (en) 2021-09-03 2024-04-11 Go Therapeutics, Inc. Anti-glyco-lamp1 antibodies and their uses
TW202328188A (zh) 2021-09-03 2023-07-16 美商Go治療公司 抗醣化-cmet抗體及其用途
CA3230737A1 (en) 2021-09-03 2023-03-09 Toray Industries, Inc. Pharmaceutical composition for cancer treatment and/or prevention
KR20240051280A (ko) 2021-09-06 2024-04-19 젠맵 에이/에스 Cd27과 결합할 수 있는 항체, 그의 변이체 및 그의 용도
EP4398915A1 (en) 2021-09-09 2024-07-17 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for generating til products using pd-1 talen knockdown
AU2022347380A1 (en) 2021-09-15 2024-04-11 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-drug conjugate for use in methods of treating chemotherapy-resistant cancer
CA3232223A1 (en) 2021-09-17 2023-03-23 Ying Fu Synthetic humanized llama nanobody library and use thereof to identify sars-cov-2 neutralizing antibodies
WO2023049862A1 (en) 2021-09-24 2023-03-30 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion processes and agents for tumor infiltrating lymphocytes
WO2023056403A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Genentech, Inc. Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists
WO2023051663A1 (zh) 2021-09-30 2023-04-06 百奥泰生物制药股份有限公司 抗b7-h3抗体及其应用
JPWO2023058723A1 (es) 2021-10-08 2023-04-13
WO2023064958A1 (en) 2021-10-15 2023-04-20 Compugen Ltd. Combination therapy with anti-pvrig antibodies formulations, anti-tigit antibodies, and anti-pd-1 antibodies
JPWO2023068226A1 (es) 2021-10-18 2023-04-27
AR127482A1 (es) 2021-10-27 2024-01-31 Iovance Biotherapeutics Inc Sistemas y métodos para coordinar la fabricación de células para inmunoterapia específica de paciente
KR20240099352A (ko) 2021-10-29 2024-06-28 얀센 바이오테크 인코포레이티드 항-il23 특이적 항체로 크론병을 치료하는 방법
AU2022379952A1 (en) 2021-11-05 2024-05-16 American Diagnostics & Therapy, Llc (Adxrx) Monoclonal antibodies against carcinoembryonic antigens, and their uses
TW202342095A (zh) 2021-11-05 2023-11-01 英商阿斯特捷利康英國股份有限公司 用於治療和預防covid—19之組成物
WO2023086803A1 (en) 2021-11-10 2023-05-19 Iovance Biotherapeutics, Inc. Methods of expansion treatment utilizing cd8 tumor infiltrating lymphocytes
WO2023086807A1 (en) 2021-11-10 2023-05-19 Genentech, Inc. Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof
AU2022388887A1 (en) 2021-11-15 2024-07-04 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody
WO2023088959A1 (en) 2021-11-16 2023-05-25 Ac Immune Sa Novel molecules for therapy and diagnosis
WO2023091887A1 (en) 2021-11-16 2023-05-25 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating systemic lupus erythematosus (sle) with mosunetuzumab
CA3238116A1 (en) 2021-11-18 2023-05-25 Matthew Simon SUNG Combination of antibody-drug conjugate and parp1 selective inhibitor
US20230159633A1 (en) 2021-11-23 2023-05-25 Janssen Biotech, Inc. Method of Treating Ulcerative Colitis with Anti-IL23 Specific Antibody
CA3239258A1 (en) 2021-11-25 2023-06-01 Qiang Lv Anti-siglec-15 antibody and use thereof
WO2023094525A1 (en) 2021-11-25 2023-06-01 Veraxa Biotech Gmbh Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion
EP4186529A1 (en) 2021-11-25 2023-05-31 Veraxa Biotech GmbH Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion
WO2023094569A1 (en) 2021-11-26 2023-06-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of anti-tyrp1/anti-cd3 bispecific antibodies and tyrp1-specific antibodies
TW202334238A (zh) 2021-11-30 2023-09-01 日商第一三共股份有限公司 蛋白酶分解性遮蔽抗體
AR127887A1 (es) 2021-12-10 2024-03-06 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a cd3 y plap
WO2023110937A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Depletion of nk cells for the treatment of adverse post-ischemic cardiac remodeling
CA3240585A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Wenfeng Xu Anti-ox40 antibodies, multispecific antibodies and methods of use
AU2022411573A1 (en) 2021-12-17 2024-06-27 Shanghai Henlius Biologics Co., Ltd. Anti-ox40 antibodies and methods of use
AR128031A1 (es) 2021-12-20 2024-03-20 Hoffmann La Roche Anticuerpos agonistas anti-ltbr y anticuerpos biespecíficos que los comprenden
TW202333800A (zh) 2021-12-28 2023-09-01 英商阿斯特捷利康英國股份有限公司 抗體-藥物結合物及rasg12c抑制劑之組合
TW202339805A (zh) 2021-12-28 2023-10-16 英商阿斯特捷利康英國股份有限公司 抗體-藥物結合物及atr抑制劑之組合
TW202337904A (zh) 2022-01-07 2023-10-01 美商壯生和壯生企業創新公司 IL-1β結合蛋白之材料及方法
US20230322958A1 (en) 2022-01-19 2023-10-12 Genentech, Inc. Anti-Notch2 Antibodies and Conjugates and Methods of Use
WO2023139292A1 (en) 2022-01-24 2023-07-27 Cambridge Enterprise Limited Tau therapy
WO2023147399A1 (en) 2022-01-27 2023-08-03 The Rockefeller University Broadly neutralizing anti-sars-cov-2 antibodies targeting the n-terminal domain of the spike protein and methods of use thereof
WO2023147488A1 (en) 2022-01-28 2023-08-03 Iovance Biotherapeutics, Inc. Cytokine associated tumor infiltrating lymphocytes compositions and methods
WO2023147486A1 (en) 2022-01-28 2023-08-03 Iovance Biotherapeutics, Inc. Tumor infiltrating lymphocytes engineered to express payloads
WO2023144303A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Cd38 as a biomarker and biotarget in t-cell lymphomas
WO2023154824A1 (en) 2022-02-10 2023-08-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that broadly target coronaviruses
WO2023156549A1 (en) 2022-02-16 2023-08-24 Ac Immune Sa Humanized anti-tdp-43 binding molecules and uses thereof
TW202342520A (zh) 2022-02-18 2023-11-01 美商樂天醫藥生技股份有限公司 抗計畫性死亡配體1(pd—l1)抗體分子、編碼多核苷酸及使用方法
WO2023173026A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
WO2023178192A1 (en) 2022-03-15 2023-09-21 Compugen Ltd. Il-18bp antagonist antibodies and their use in monotherapy and combination therapy in the treatment of cancer
WO2023175483A1 (en) 2022-03-16 2023-09-21 Astrazeneca Uk Limited A scoring method for an anti-trop2 antibody‑drug conjugate therapy
US20240103010A1 (en) 2022-03-18 2024-03-28 Compugen Ltd. Pvrl2 and/or pvrig as biomarkers for treatment
TW202346365A (zh) 2022-03-23 2023-12-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗cd20/抗cd3雙特異性抗體及化學療法之組合治療
WO2023192827A1 (en) 2022-03-26 2023-10-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Bispecific antibodies to hiv-1 env and their use
WO2023186756A1 (en) 2022-03-28 2023-10-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Interferon gamma variants and antigen binding molecules comprising these
WO2023192881A1 (en) 2022-03-28 2023-10-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use
WO2023187707A1 (en) 2022-03-30 2023-10-05 Janssen Biotech, Inc. Method of treating mild to moderate psoriasis with il-23 specific antibody
TW202405009A (zh) 2022-03-30 2024-02-01 瑞士商諾華公司 使用抗利尿鈉肽受體1(npr1)抗體治療障礙之方法
GB202204813D0 (en) 2022-04-01 2022-05-18 Bradcode Ltd Human monoclonal antibodies and methods of use thereof
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023196877A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies
WO2023194565A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Ac Immune Sa Anti-tdp-43 binding molecules
WO2023198648A1 (en) 2022-04-11 2023-10-19 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for the diagnosis and treatment of t-cell malignancies
TW202408562A (zh) 2022-04-13 2024-03-01 美商建南德克公司 治療性蛋白質之醫藥組成物及使用方法
WO2023198727A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and methods of use
WO2023201369A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Iovance Biotherapeutics, Inc. Til expansion processes using specific cytokine combinations and/or akti treatment
WO2023198874A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for the diagnosis and treatment of t cell-lymphomas
WO2023203177A1 (en) 2022-04-20 2023-10-26 Kantonsspital St. Gallen Antibodies or antigen-binding fragments pan-specifically binding to gremlin-1 and gremlin-2 and uses thereof
WO2023209591A1 (en) 2022-04-27 2023-11-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate with ezh1 and/or ezh2 inhibitor
WO2023209177A1 (en) 2022-04-29 2023-11-02 Astrazeneca Uk Limited Sars-cov-2 antibodies and methods of using the same
TW202406934A (zh) 2022-05-03 2024-02-16 美商建南德克公司 抗Ly6E抗體、免疫結合物及其用途
WO2023220608A1 (en) 2022-05-10 2023-11-16 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with an il-15r agonist
TW202400650A (zh) 2022-05-11 2024-01-01 日商第一三共股份有限公司 抗體與cd47抑制劑之組合
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023217933A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibody that binds to vegf-a and il6 and methods of use
WO2023223265A1 (en) 2022-05-18 2023-11-23 Janssen Biotech, Inc. Method for evaluating and treating psoriatic arthritis with il23 antibody
WO2023222886A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Depth Charge Ltd Antibody-cytokine fusion proteins
WO2023228095A1 (en) 2022-05-24 2023-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate
WO2023235699A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Jounce Therapeutics, Inc. Antibodies to lilrb4 and uses thereof
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
WO2023237706A2 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Institute For Research In Biomedicine (Irb) Cross-specific antibodies, uses and methods for discovery thereof
WO2024003310A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for the diagnosis and treatment of acute lymphoblastic leukemia
WO2024011114A1 (en) 2022-07-06 2024-01-11 Iovance Biotherapeutics, Inc. Devices and processes for automated production of tumor infiltrating lymphocytes
WO2024015897A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024020407A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Staidson Biopharma Inc. Antibodies specifically recognizing b- and t-lymphocyte attenuator (btla) and uses thereof
WO2024020432A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024020579A1 (en) 2022-07-22 2024-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies binding to human pad4 and uses thereof
WO2024020564A1 (en) 2022-07-22 2024-01-25 Genentech, Inc. Anti-steap1 antigen-binding molecules and uses thereof
WO2024018046A1 (en) 2022-07-22 2024-01-25 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Garp as a biomarker and biotarget in t-cell malignancies
WO2024026496A1 (en) 2022-07-28 2024-02-01 Compugen Ltd. Combination therapy with anti-pvrig antibodies formulations and anti-pd-1 antibodies
TW202412859A (zh) 2022-07-28 2024-04-01 英商阿斯特捷利康英國股份有限公司 抗體-藥物結合物及雙特異性檢查點抑制劑之組合
WO2024023283A1 (en) 2022-07-29 2024-02-01 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Lrrc33 as a biomarker and biotarget in cutaneous t-cell lymphomas
WO2024030758A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Iovance Biotherapeutics, Inc. Chimeric costimulatory receptors, chemokine receptors, and the use of same in cellular immunotherapies
WO2024030829A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies that bind to the underside of influenza viral neuraminidase
WO2024031032A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Anti-ctla-4 antibodies for treatment of kras mutant cancers
WO2024028731A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Janssen Biotech, Inc. Transferrin receptor binding proteins for treating brain tumors
WO2024028732A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Janssen Biotech, Inc. Cd98 binding constructs for treating brain tumors
WO2024044675A1 (en) 2022-08-25 2024-02-29 Beigene, Ltd. Methods of cancer treatment using anti-pd1 antibodies in combination with anti-tim3 antibodies
WO2024044779A2 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for delta-like ligand 3 (dll3)
WO2024049949A1 (en) 2022-09-01 2024-03-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
WO2024054929A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Dynamicure Biotechnology Llc Anti-vista constructs and uses thereof
WO2024054822A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Engineered sars-cov-2 antibodies with increased neutralization breadth
WO2024052503A1 (en) 2022-09-08 2024-03-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to ltbp2 and uses thereof
WO2024056861A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Avidicure Ip B.V. Multispecific antigen binding proteins for stimulating nk cells and use thereof
WO2024064826A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to plasmodium falciparum circumsporozoite protein and their use
WO2024068996A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (C.H.U.V.) Anti-sars-cov-2 antibodies and use thereof in the treatment of sars-cov-2 infection
WO2024077239A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with anti-c-c motif chemokine receptor 8 (ccr8) antibodies
WO2024079192A1 (en) 2022-10-12 2024-04-18 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Cd81 as a biomarker and biotarget in t-cell malignancies
WO2024091991A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma
WO2024098027A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Iovance Biotherapeutics, Inc. Methods for tumor infiltrating lymphocyte (til) expansion related to cd39/cd103 selection
WO2024098024A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tumor infiltrating lymphocytes from liquid tumors and therapeutic uses thereof
US20240165227A1 (en) 2022-11-04 2024-05-23 Gilead Sciences, Inc. Anticancer therapies using anti-ccr8 antibody, chemo and immunotherapy combinations
WO2024102734A1 (en) 2022-11-08 2024-05-16 Genentech, Inc. Compositions and methods of treating childhood onset idiopathic nephrotic syndrome
WO2024100200A1 (en) 2022-11-09 2024-05-16 Cis Pharma Ag Anti-l1-cam antibodies and their uses for diagnostic and therapeutic applications
WO2024100170A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to hla-a*02/foxp3
US20240190978A1 (en) 2022-11-15 2024-06-13 CSBioAsset LLC Compositions and methods for immunomodulatory bifunctional fusion molecules
WO2024108053A1 (en) 2022-11-17 2024-05-23 Sanofi Ceacam5 antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2024112571A2 (en) 2022-11-21 2024-05-30 Iovance Biotherapeutics, Inc. Two-dimensional processes for the expansion of tumor infiltrating lymphocytes and therapies therefrom
WO2024112711A2 (en) 2022-11-21 2024-05-30 Iovance Biotherapeutics, Inc. Methods for assessing proliferation potency of gene-edited t cells
WO2024110898A1 (en) 2022-11-22 2024-05-30 Janssen Biotech, Inc. Method of treating ulcerative colitis with anti-il23 specific antibody
WO2024110905A1 (en) 2022-11-24 2024-05-30 Beigene, Ltd. Anti-cea antibody drug conjugates and methods of use
WO2024116094A1 (en) 2022-11-30 2024-06-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugates and dnmt inhibitors
WO2024127366A1 (en) 2022-12-16 2024-06-20 Pheon Therapeutics Ltd Antibodies to cub domain-containing protein 1 (cdcp1) and uses thereof
WO2024137381A1 (en) 2022-12-19 2024-06-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies for treating sars-cov-2 infection
WO2024133940A2 (en) 2022-12-23 2024-06-27 Iomx Therapeutics Ag Cross-specific antigen binding proteins (abp) targeting leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily b1 (lilrb1) and lilrb2, combinations and uses thereof

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US82581A (en) 1868-09-29 Necticut
US4215051A (en) 1979-08-29 1980-07-29 Standard Oil Company (Indiana) Formation, purification and recovery of phthalic anhydride
KR850004274A (ko) 1983-12-13 1985-07-11 원본미기재 에리트로포이에틴의 제조방법
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US4978745A (en) 1987-11-23 1990-12-18 Centocor, Inc. Immunoreactive heterochain antibodies
US5047335A (en) * 1988-12-21 1991-09-10 The Regents Of The University Of Calif. Process for controlling intracellular glycosylation of proteins
ATE243713T1 (de) 1989-05-25 2003-07-15 Sloan Kettering Inst Cancer Antiidiotypischer antikörper, der ein immunantwort gegen ein glykosphingolipid induziert und seine verwendung
DE4028800A1 (de) * 1990-09-11 1992-03-12 Behringwerke Ag Gentechnische sialylierung von glykoproteinen
WO1994004574A1 (en) 1991-08-22 1994-03-03 Nissin Shokuhin Kabushiki Kaisha Hiv immunotherapeutics
US5753229A (en) 1991-09-25 1998-05-19 Mordoh; Jose Monoclonal antibodies reactive with tumor proliferating cells
US5958403A (en) * 1992-02-28 1999-09-28 Beth Israel Hospital Association Methods and compounds for prevention of graft rejection
NZ258392A (en) 1992-11-13 1997-09-22 Idec Pharma Corp Chimeric and radiolabelled antibodies to the b lymphocyte cellsurface antigen bp35 (cd-20) and their use in the treatment of b cell lymphona
US5736137A (en) 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
DE69419721T2 (de) 1993-01-12 2000-04-27 Biogen Inc Rekombinante anti-vla4 antikörpermoleküle
NZ279676A (en) * 1994-03-09 1998-04-27 Abbott Lab Humanized milk produced by non-human transgenic mammal transformed with a heterologous gene coding for human enzyme producing human oligosaccharides and glycoconjugates
US5811524A (en) 1995-06-07 1998-09-22 Idec Pharmaceuticals Corporation Neutralizing high affinity human monoclonal antibodies specific to RSV F-protein and methods for their manufacture and therapeutic use thereof
JP3606536B2 (ja) 1995-11-17 2005-01-05 タカラバイオ株式会社 ウイルス複製抑制剤
GB9603256D0 (en) * 1996-02-16 1996-04-17 Wellcome Found Antibodies
WO1998006835A2 (en) * 1996-08-16 1998-02-19 The Texas A & M University System Modifying insect cell gylcosylation pathways with baculovirus expression vectors
US6183744B1 (en) 1997-03-24 2001-02-06 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US5952203A (en) * 1997-04-11 1999-09-14 The University Of British Columbia Oligosaccharide synthesis using activated glycoside derivative, glycosyl transferase and catalytic amount of nucleotide phosphate
ATE458007T1 (de) 1998-04-20 2010-03-15 Glycart Biotechnology Ag Glykosylierungs-engineering von antikörpern zur verbesserung der antikörperabhängigen zellvermittelten zytotoxizität
US6946292B2 (en) * 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
EP1383800A4 (en) 2001-04-02 2004-09-22 Idec Pharma Corp RECOMBINANT ANTIBODIES CO-EXPRESSED WITH GNTIII
CA2838062C (en) 2001-08-03 2015-12-22 Roche Glycart Ag Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity
AU2004205802B2 (en) * 2003-01-22 2009-11-05 Roche Glycart Ag Fusion constructs and use of same to produce antibodies with increased Fc receptor binding affinity and effector function
WO2005044859A2 (en) * 2003-11-05 2005-05-19 Glycart Biotechnology Ag Cd20 antibodies with increased fc receptor binding affinity and effector function
AR052285A1 (es) * 2005-02-07 2007-03-07 Glycart Biotechnology Ag Moleculas de union al antigeno que fijan egfr, vectores que las codifican y usos de las mismas
AR062223A1 (es) * 2006-08-09 2008-10-22 Glycart Biotechnology Ag Moleculas de adhesion al antigeno que se adhieren a egfr, vectores que los codifican, y sus usos de estas

Also Published As

Publication number Publication date
EP2180007A2 (en) 2010-04-28
JP2017108747A (ja) 2017-06-22
WO1999054342A1 (en) 1999-10-28
PT2180007E (pt) 2013-11-25
US20120122206A1 (en) 2012-05-17
US8629248B2 (en) 2014-01-14
US20110294984A1 (en) 2011-12-01
US20110142825A1 (en) 2011-06-16
EP2180007B2 (en) 2017-08-30
US9139654B2 (en) 2015-09-22
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JP4334141B2 (ja) 2009-09-30
EP1071700B1 (en) 2010-02-17
DE69942021D1 (de) 2010-04-01
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ES2434961T5 (es) 2018-01-18

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