ES2340112T3 - Ingenieria de glicosilacion de anticuerpos para la mejora de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. - Google Patents
Ingenieria de glicosilacion de anticuerpos para la mejora de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Download PDFInfo
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Abstract
Un procedimiento in vitro o ex vivo para la producción de un anticuerpo recombinante que presenta mayor citotoxicidad celular mediada por Fc, que comprende: (i) proporcionar una célula huésped de mamífero que sea capaz de expresar un anticuerpo recombinante que comprende una región Fc de IgG que contiene oligosacáridos unidos por N y modificación genética de la célula huésped para regular la mayor expresión de al menos un enzima seleccionado del grupo constituido por: β(1,4)-N-acetilglucosaminiltransferasa III, β(1,4)-N-acetilglucosaminiltransferasa V y manosidasa II, con lo que se altera el modelo de glicosilación del anticuerpo; (ii) cultivo de la célula huésped resultante (i) en condiciones que permitan la producción de dicho anticuerpo recombinante; y (iii) aislamiento de dicho anticuerpo recombinante; en el que dicho anticuerpo recombinante presenta una proporción mayor de residuos de GlcNAc en la región Fc respecto a la proporción de residuos de fucosa y presenta mayor citotoxicidad celular mediada por Fc en comparación con el anticuerpo correspondiente producido con la misma célula huésped que no se ha modificado genéticamente como en la etapa (i).
Description
Ingeniería de glicosilación de anticuerpos para
la mejora de la citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos.
La presente invención se refiere al campo de la
ingeniería de glicosilación de proteínas. De forma más particular,
la presente invención se refiere a la ingeniería de glicosilación
para generar proteínas con propiedades terapéuticas mejoradas, que
incluyen anticuerpos con mejor citoxicidad celular dependiente del
anticuerpo.
Las glicoproteínas median muchas funciones
esenciales en seres humanos, otros organismos eucarióticos y algunos
procarióticos, incluyendo catálisis, señalización, comunicación
célula-célula, y reconocimiento y asociación
molecular. Estas constituyen la mayor parte de las proteínas no
citosólicas en organismos eucarióticos. Lis y Sharon, 1993, Eur. J.
Biochem. 218: 1- 27. Se han explotado muchas glicoproteínas para
fines terapéuticos, y durante las últimas dos décadas han sido un
producto principal de la industria biotecnológica versiones
recombinantes de glicoproteínas secretadas de origen natural.
Ejemplos incluyen eritropoyetina (EPO), anticuerpos monoclonales
terapéuticos (mAbs terapéuticos), activador tisular del plasminógeno
(tPA), interferona-\beta
(IFN-\beta), factor de estimulación de las
colonias de granulocitos-macrófagos
(GM-CSF) y gonadotrofina coriónica humana (hCH).
Cumming y col., 1991, Glycobiology 1:115-130.
El componente oligosacárido puede afectar de
forma significativa a las propiedades relevantes para la eficacia
de una glicoproteína terapéutica, incluyendo estabilidad física,
resistencia al ataque de proteasa, interacciones con el sistema
inmune, farmacocinéticos, y actividad biológica específica. Tales
propiedades pueden depender no sólo de la presencia o ausencia,
sino también de las estructuras específicas, de oligosacáridos. Se
pueden hacer algunas generalizaciones entre estructura de
oligosacárido y función de glicoproteína, por ejemplo, ciertas
estructuras de oligosacáridos median el aclaramiento rápido de la
glicoproteína en el torrente sanguíneo mediante interacciones con
proteínas de unión a carbohidratos específicos, mientras que otras
se pueden unir con anticuerpos y desencadenar reacciones inmunes no
deseadas. Jenkins y col., 1996, Nature Biotechn.
14:975-981.
Las células de mamíferos son los huéspedes
preferidos para la producción de glicoproteínas terapéuticas, debido
a su capacidad para glicosilar proteínas en la forma más compatible
para la aplicación en seres humanos. Cumming, 1991, véase
anteriormente; Jenkins y col., 1996, véase anteriormente. Las
bacterias muy raramente glicosilan proteínas, y como otros tipos de
huéspedes comunes, tales como levaduras, hongos filamentosos,
células de insectos y plantas, dan modelos de glicosilación
asociados con el rápido aclaramiento en el torrente sanguíneo,
interacciones inmunes no deseadas y en algunos casos específicos,
actividad biológica reducida. Entre las células de mamíferos se han
usado ampliamente células de ovario de hámster chino (CHO) durante
las dos últimas décadas. Además de dar modelos de glicosilación
adecuados, estas células permiten la generación coherente de líneas
celulares clonales altamente productivas, genéticamente estables.
Estas se pueden cultivar con altas densidades en biorreactores
sencillos usando medio sin suero, y permiten el desarrollo de
bioprocesos seguros y reproducibles. Otras células animales de uso
común incluyen células de riñón de hámster cría (BHK), células de
mieloma de ratón NS0- y SP2/0. Más recientemente se ha probado
también la producción en animales transgénicos. Jenkins y col.,
1996, véase anteriormente.
Se puede diseñar la glicosilación de proteínas
terapéuticas recombinantes producidas en células animales mediante
sobreexpresión de genes de glicosiltransferasa en células huésped.
Bailey, 1991, Science 252:1668-1675. Sin embargo,
trabajos previos en este campo han usado sólo expresión constitutiva
de los genes de glicosiltransferasa que modifica la glicoproteína,
y se ha prestado poca atención al nivel de expresión.
El documento WO 97/30087 se refiere a una
preparación de anticuerpo en la que un sitio de
N-glicosilación del dominio Fc del anticuerpo está
sustituido con un oligosacárido biantenario, en el que al menos el
20% de la preparación comprende moléculas de anticuerpo que
presentan un oligosacárido que contiene al menos un residuo de
galactosa.
La presente invención se refiere a
procedimientos para la generación de proteínas que presentan un
modelo de glicosilación alterado que da lugar a la mejora de valores
terapéuticos.
La presente invención proporciona un
procedimiento in vitro o ex vivo para la producción de
un anticuerpo recombinante que presenta mayor citotoxicidad celular
mediada por Fc, que comprende:
- (i)
- proporcionar una célula huésped de mamífero que sea capaz de expresar un anticuerpo recombinante que comprenda una región Fc de IgG que contenga oligosacáridos unidos por N y que modifique genéticamente la célula huésped para regular la mayor expresión de al menos un enzima seleccionado del grupo constituido por: \beta(1,4)-N-acetilglucosaminiltransferasa III, \beta(1,4)-N-acetilglucosaminiltransferasa V y manosidasa II, con lo que se altera el modelo de glicosilación del anticuerpo;
\newpage
- (ii)
- cultivar la célula huésped resultante (i) en condiciones que permitan la producción de dicho anticuerpo recombinante; y
- (iii)
- aislar dicho anticuerpo recombinante;
en el que dicho anticuerpo recombinante presenta
una proporción mayor de residuos de GlcNAc en la región Fc respecto
a la proporción de residuos de fucosa y presenta mayor citotoxicidad
celular mediada por Fc en comparación con el anticuerpo
correspondiente producido por la misma célula huésped que no se ha
modificado genéticamente como en la etapa (i).
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se basa, en parte, en el
descubrimiento de los inventores de que hay un intervalo óptimo de
expresión de glicosiltransferasa que modifica la glicoproteína para
la maximización de oligosacáridos unidos por N de tipo complejo que
porta GlcNAc de bisección.
De forma más específica, la presente invención
se refiere a un procedimiento para la producción de glicoformas
alteradas de proteínas que presentan valores terapéuticos mejorados,
por ejemplo, un anticuerpo que tenga una mejor citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpo (ADCC), en una célula huésped.
La figura 1 ilustra la representación de
estructuras de oligosacárido asociado a Fc típicas.
La figura 2 ilustra un análisis por
inmunotransferencia (Western blot) de expresión regulada por
tetraciclina de GnT III en dos clones de CHO que producen tTA
diferentes. Las células CHOt2 (líneas A y B) y CHOt17 (líneas C y D)
se transfectaron con el vector de expresión
pUDH10-3GnTIIIm y se cultivaron durante 36 horas en
ausencia (líneas A y C) o presencia de tetraciclina, a una
concentración de 400 ng/ml (líneas B y D). Se prepararon luego
lisados celulares para análisis por imnunotransferencia probando con
un anticuerpo (9E10), que reconoce de forma específica la etiqueta
c-myc añadida a GnT III en su término carboxi.
La figura 3 ilustra la determinación del
intervalo de concentraciones de tetraciclina donde se puede
controlar la expresión de GnT III etiquetado con myc. Se
transfectaron células CHOt17 con el vector de expresión
pUDH10-3-GnTIIIm y se cultivaron
luego durante 48 horas en presencia de las concentraciones indicadas
de tetraciclina. Se compararon los niveles de GnT III en lisados
celulares de estos cultivos usando análisis por inmunotransferencia.
Se detectó GnT III mediante la etiqueta c-myc usando
anticuerpo 9E10.
Las figuras 4A a 4B ilustran el rastreo de
clones de CHO para expresión estable regulada por tetraciclina de
GnT V (figura 4A) o glicosiltransferasas GnT III etiquetadas con myc
(figura 4B) por análisis de inmunotransferencia. Se
co-transfectaron células CHOt17 con un vector para
expresión de resistencia a puromicina (pPUR) y se seleccionaron
pUHD10-3GnTV (figura 4A) o
pUDH-10-3GnTIIIm (figura 4B) y
clones estables de CHO para resistencia a puromicina (7,5 \mu/ml),
en presencia de tetraciclina (2 \mug/ml). Se cultivaron ocho
clones (1 a 8) para cada glicosiltransferasa durante 48 horas en
ausencia o presencia (+) de tetraciclina (2 \mug/ml) y se
analizaron por inmunotransferencia usando bien un anticuerpo
anti-GnT V (figura 4A) o un anticuerpo
anti-myc (9E10) (figura 4B).
Las figuras 5A y 5B ilustran la verificación de
actividad de glicosiltransferasas GnT V (figura 5A) y Gn T III
(figura 5B) heterólogas in vivo mediante análisis de
inmunotransferencia de lectinas. Se resolvieron glicoproteínas
celulares de diversos clones estables (numerados como en la figura
4), cultivados en ausencia o presencia (+) de tetraciclina (2
\mug/ml) mediante SDS-PAGE, manchado con una
membrana, y se ensayó bien con lectinas L-PHA
(figura 5A) o bien con lectinas E-PHA (figura 5B).
Estas lectinas se unen con mayor afinidad a los productos
oligosacáridos de reacciones catalizadas con GnT V y GnT III,
respectivamente, que a los sustratos de oligosacáridos de estas
reacciones. Se ensayó en paralelo un marcador del peso molecular
(MWM). Una comparación de manchas de lectinas en las figuras 5A y 5B
indica un intervalo más amplio de sustratos, entre las
glicoproteínas de células CHO endógenas, para GnT III (figura 5B)
que para GnT V (figura 5A).
Las figuras 6A a 6D ilustran la inhibición del
crecimiento celular en sobreexpresión de glicosiltransferasa. Se
sembraron células CHO-tet-GnTIIIm en
5 a 10% de confluencia y se cultivaron en ausencia (figuras 6A y 6B)
o presencia (figuras 6C y 6D) de tetraciclina. Se fotografiaron los
cultivos 45 (figuras 6A y 6C) y 85 (figuras 6B y 6D) horas tras la
siembra.
La figura 7 ilustra secuencias de cebadores de
oligonucleótidos usados en PCR para la construcción del gen de
cadena pesada chCE7. Se identifican cebadores directos e inversos
con los sufijos "fwd" y "rev" respectivamente. Se indican
solapamientos entre diferentes cebadores, para llevar a cabo
necesariamente las etapas de PCR secundarias usando el producto de
una etapa de PCR primaria como un patrón. Se indican también sitios
de restricción introducidos, secuencias que se aproximan al ADN
genómico quimérico CE7, y la secuencia líder sintética
introducida.
La figura 8 ilustra secuencias de cebadores de
oligonucleótidos usados en PCR para la construcción del gen de
cadena ligera chCE7. Se identifican cebadores directos e inversos
con los sufijos "fwd" y "rev" respectivamente. Se indican
solapamientos entre diferentes cebadores, para llevar a cabo
necesariamente las etapas de PCR secundarias usando el producto de
una etapa de PCR primaria como un patrón. Se indican también sitios
de restricción introducidos, secuencias que se aproximan al ADN
genómico quimérico CE7, y la secuencia líder sintética
introducida.
La figura 9 ilustra espectros
EM-MALDI/TOF de mezclas de oligosacáridos neutros de
muestras de chCE7 producida bien por células de mieloma de ratón
SP2/0 (figura 9A, oligosacáridos de 50 \mug de
CE7-SP2/0) o por cultivos celulares
CHO-tetGnTIII-chCE7 que difieren en
la concentración de tetraciclina añadida al medio, y por tanto
expresan el gen GnTIII a diferentes niveles. En orden decreciente de
concentración de tetraciclina, es decir, niveles crecientes de
expresión de gen GnT III, las últimas muestras son:
CE7-2000t (figura 9B), oligosacáridos de 37,5 \mug
de anticuerpo), CE7-60t (figura 9C, oligosacáridos
de 37,5 \mug de anticuerpo, CE7-30t (figura 9D,
oligosacáridos de 25 \mug de anticuerpo) y CE7-15t
(figura 9E, oligosacáridos de 10 \mug de anticuerpo).
La figura 10 ilustra rutas biosintéticas de
oligosacáridos unidos por N que conducen a oligosacaráidos de tipo
complejo bisectados mediante una reacción catalizada por GnT III. M
se refiere a mannosa; Gn, N-acetilglucosamina
(Glc-Nac); G, galactosa; Gn^{b}, GlcNAc de
bisección; f, fucosa. La nomenclatura de oligosacáridos consiste en
enumerar los residuos de M, Gn y G unidos al oligosacárido núcleo e
indicar la presencia de una GlcNAc de bisección mediante inclusión
de un Gn^{b}. El núcleo de oligosacárido está compuesto en si
mismo por 2 residuos de Gn y puede o no puede incluir una fucosa.
Las clases principales de oligosacáridos se muestran dentro de
marcos a puntos. Man I se refiere a manosidasa del aparato de Golgi;
GnT, GlcNAc transferasa; y GaIT, a galactosiltransferasa. La masa
asociada con el ión oligosacárido asociado a sodio principal que se
observa por análisis EM-MALDI/TOF se muestra junto a
cada oligosacárido. Para oligosacáridos que se pueden fucosilar en
el núcleo potencialmente se muestran las masas asociadas con ambas
formas fucosiladas (+f) y no fucosiladas (-f).
La figura 11 ilustra la ruta biosintética de
oligosacárido unida por N que conduce a oligosacáridos de tipo
complejo bisecados e híbridos bisectados mediante reacciones
catalizadas por GnT III. M se refiere a mannosa; Gn a
N-acetilglucosamina (GlcNAc); G, galactosa;
Gn^{b}, GlcNAc de bisección; f, fucosa. La nomenclatura de los
oligosacáridos consiste en la enumeración de residuos de M, Gn y G
unidos al oligosacárido común e indica la presencia de GlcNAc de
bisección mediante inclusión de un Gn^{b}. El núcleo de
oligosacárido está constituido en si mismo por 2 residuos de Gn y
puede o no puede incluir una fucosa. Las clases principales de
oligosacáridos se muestran dentro de marcos a rayas. Man I se
refiere a manosidasa del aparato de Golgi; TnT, GlcNAc transferasa;
y GaIT, galactosiltransferasa. La masa asociada con el ión de
oligosacárido asociado a sodio principal que se observa en análisis
EM-MALDI/TOF se muestra junto a cada oligosacárido.
Para oligosacáridos que se pueden fucosilar en el núcleo
potencialmente se muestran las masas asociadas con ambas formas
fucosiladas (+f) y no fucosiladas (-f).
La figura 12 ilustra actividad ADCC de
diferentes muestras de chCE7. Se midió la lisis de células de
neuroblastoma IMR-32 por linfocitos humanos
(relación diana:efector de 1:19, 16 h de incubación a 37ºC), mediado
por diferentes concentraciones de muestras de chCE7, mediante
retención de un tinte fluorescente. El porcentaje de citotoxicidad
se calculó respecto a un control de lisis total (por medio de un
detergente), tras sustracción de la señal en ausencia de
anticuerpo.
La figura 13 ilustra la expresión de GnT III de
diferentes cultivos de crecimiento de
CHO-tet-GnTIII a diferentes
concentraciones de tetraciclina usadas para producir distintas
muestras de anticuerpo C2B8. Se resolvieron lisados celulares de
cada cultivo, cultivados a concentraciones de tetraciclina de 2000
ng/ml (línea C) y 25 ng/ml (línea D), mediante
SDS-PAGE, manchado sobre una membrana, y se ensayó
con 9E10 (véase anteriormente) y peroxidada de
rábano-caballo anti-ratón como
anticuerpos primarios y secundarios, respectivamente. La línea A
ilustra un control negativo.
Las figuras 14A y 14B ilustran la especificidad
de unión a antígeno del anticuerpo monoclonal
anti-CD20 C2B8 usando un ensayo de
inmunofluorescencia indirecto con células en suspensión. Se usaron
células CD20 positivas (células SB; depósito ATCC número ATCC
CCL120) y células CD20 negativas (células HSB; número de depósito
ATCC ATCC CCL 120.1), las figuras 14A y 14B respectivamente. Se
incubaron células de cada tipo con anticuerpo C2B8 producido a 25
ng/ml de tetraciclina como un anticuerpo primario. Controles
negativos incluían HB-SSB en lugar de anticuerpo
primario. Se usó un anticuerpo conjugado con FITC, policlonal,
específico de Fc de IgG anti-humano para todas las
muestras como un anticuerpo secundario.
La figura 15 ilustra la actividad ADCC de
diferentes muestras de anticuerpo C2B8 a diferentes concentraciones
de anticuerpo (de 0,04 a 5 \mug/ml). La muestra
C2B8-nt representa la actividad ADCC del anticuerpo
C2B8 producido en una línea celular sin expresión de GnT III. Las
muestras C2B8-2000t, C2B8-50t y
C2B8-25t muestran la actividad ADCC de tres muestras
de anticuerpo producidas a concentraciones de tetraciclina
decrecientes (es decir, expresión de GnT III creciente).
Se usan términos en esta invención tal como se
usan en general en la técnica, a menos que se defina de otra forma a
continuación:
Tal como se usa en esta invención el término
anticuerpo se pretende que incluya moléculas de anticuerpo
completas, fragmentos de anticuerpo o proteínas de fusión que
incluyen una región equivalente de la región Fc de una
inmunoglobulina.
Tal como se usa en esta invención, la expresión
glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas se refiere a
un enzima que efectúa la modificación del modelo de glicosilación de
una glicoproteína. Ejemplos de glicosiltransferasas que modifican
glicoproteínas incluyen, pero sin limitarse a estas,
glicosiltransferasas tales como GnT III, GnT V, GaIT y Man II.
Tal como se usa en esta invención el término
ingeniería de glicosilación se considera que incluye
cualquier tipo de cambio en el modelo de glicosilación de un
polipéptido de origen natural o fragmento del mismo. La ingeniería
de glicosilación incluye ingeniería metabólica de la maquinaria de
glicosilación de una célula, incluyendo manipulaciones genéticas de
la ruta de síntesis de oligosacáridos para conseguir glicosilación
alterada de glicoproteínas expresadas en células. Además la
ingeniería de glicosilación incluye los efectos de mutaciones y
ambiente celular en la glicosilación.
Tal como se usa en esta invención, el término
célula huésped cubre cualquier tipo de sistema celular que se
pueda diseñar para generar glicoformas modificadas de proteínas,
fragmentos de proteínas o péptidos de interés, incluyendo
anticuerpos y fragmentos de anticuerpo. De forma típica las células
huésped se han manipulado para expresar niveles optimizados de al
menos una glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas,
incluyendo pero sin limitarse a estas, GnT III, GnT V, GalT y Man
II y/o al menos una glicosidasa. Células huésped incluyen células
cultivadas, por ejemplo, células cultivadas de mamífero, tales como
células CHO, células BHK, células NSO, células SP2/0 o células del
hibridoma, células de levadura y células de insectos, por nombrar
sólo algunas, pero también células comprendidas dentro de un animal
transgénico o tejido cultivado.
Tal como se usa en esta invención el término
citotoxicidad celular mediada por Fc se pretende que incluya
citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) y
citotoxicidad celular dirigida a aquellas células que se han
diseñado para expresar en su superficie celular en una región Fc o
región equivalente de una inmunoglobulina G, y citotoxicidad
celular mediada por una proteína de fusión soluble constituida por
un dominio de proteína diana fusionado con el término N de una
región Fc o región equivalente de una inmunoglobulina G.
El objetivo de la presente invención es
proporcionar glicoformas de proteínas, de forma particular
anticuerpos, incluyendo moléculas de anticuerpo completo,
fragmentos de anticuerpo, o proteínas de fusión que incluyen una
región equivalente a la región Fc de una inmunoglobulina,
proporcionando nuevas variantes de una proteína terapéutica. La
invención se basa, en parte, en el descubrimiento del inventor de
que la reacción de glicosilación de una célula se puede manipular
para maximizar la proporción de ciertas glicoformas dentro de la
población, y que ciertas glicoformas presentan características
terapéuticas mejoradas. La invención se basa además, en parte, en
el descubrimiento de modos de identificar glicoformas de proteínas
que tienen un valor terapéutico mejorado, y cómo generarlas de
forma reproducible. La invención se basa además, en parte, en el
descubrimiento de que hay un intervalo preferido de expresión de
glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas en la célula de
generación del anticuerpo, para aumentar oligosacáridos unidos por N
de tipo complejo que portan GlcNAc de bisección.
Como tal, la presente invención se refiere, por
lo general, a procedimientos para la ingeniería de glicosilación de
proteínas para alterar y mejorar sus propiedades terapéuticas. De
forma más específica, la presente invención describe procedimientos
para la producción en una célula huésped de un anticuerpo que
presente un modelo de glicosilación alterado que da lugar a una
mejor citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo (ADCC). Para
la práctica de los procedimientos la presente invención proporciona
células huésped que albergan un ácido nucleico que codifica un
anticuerpo y al menos un ácido nucleico que codifica una
glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas. Además la presente
invención proporciona procedimientos y protocolos de cultivo de
tales células huésped en condiciones que permiten la expresión del
anticuerpo deseado que presenta un modelo de glicosilación alterado
que da lugar a mejor citotoxicidad celular dependiente del
anticuerpo. Además se describen procedimientos para el aislamiento
del anticuerpo así generado con mejor citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpo.
En realizaciones más específicas de la
invención, dos anticuerpos monoclonales, a saber, el anticuerpo
chCE7 anti-neuroblastoma, y el anticuerpo
anti-CD20 C2B8, se han usado como glicoproteínas
terapéuticas modelo y las glicoformas diana han sido aquellas que
portan una clase especial de carbohidratos, a saber oligosacáridos
unidos por N a complejo bi-antenario modificado con
N-acetilglucosamina (GlcNAc) de bisección. En el
sistema modelo proporcionado por la invención se usan células CHO
como células huésped, si bien se pueden contemplar muchos sistemas
celulares distintos, como sistema de célula huésped. La
glicosiltransferasa que añade un GlcNAc de bisección a diversos
tipos de oligosacáridos unidos por N,
GlcNAc-transferasa III (GnT III), no es producida
normalmente por células CHO. Stanley y Campell, 1984, J. Biol. Chem.
261:13370-13378.
Para investigar los efectos de sobreexpresión de
GnT III experimentalmente se estableció una línea celular de CHO
con sobreexpresión regulada con tetraciclina de un ADNc de GnT III
de rata. Usando este sistema experimental los inventores
descubrieron que la sobreexpresión de GnT III a altos niveles
conducían a la inhibición de crecimiento y era tóxico para las
células. Otra línea celular de CHO con sobreexpresión regulada por
tetraciclina de GnT V, que es una glicosiltransferasa distinta,
mostró el mismo efecto inhibitorio, lo que indica que esto puede
ser una característica general de la sobreexpresión de
glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas. El efecto de la
expresión de la enzima en el crecimiento celular fija un límite
superior para el nivel de sobreexpresión de glicosiltransferasa que
modifica glicoproteínas y por tanto puede también limitar la
extensión en la que se pueden modificar los sitios de glicosilación
poco accesible mediante diseño de rutas y modelos de glicosilación
que usan vectores de expresión no regulados.
Se divulgó la producción de un conjunto de
muestras de mAb chCE7 y C2B8 que difieren en sus distribuciones de
glicoforma mediante control de la expresión de GnT III en un
intervalo entre niveles basales y tóxicos. La medida de la
actividad ADCC de las muestras de mAb cHCE7 mostró un intervalo
óptimo de expresión de GnT III para actividad biológica in
vitro de chCE7 máxima. La actividad se correlacionó con el nivel
de oligosacáridos de tipo complejo bisectados asociados con Fc. La
expresión de GnT III dentro del intervalo práctico, es decir, donde
no se observan inhibición de crecimiento y toxicidad significativos,
conducía a un aumento de las estructuras de tipo complejo
bisectadas diana de este conjunto de muestras de chCE7. El modelo de
picos de oligosacáridos en análisis por espectrometría de
masas-MALDI/TOF de muestras de chCE7 generado a
altos niveles de GnT III indica que una proporción significativa de
sustratos de GnT III potenciales se derivaba en subproductos
oligosacáridos híbridos bisectados. Por tanto la minimización de
estos subproductos mediante posterior ingeniería de la ruta podría
ser valiosa.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona sistemas de
célula huésped adecuados para la generación de glicoformas alteradas
de cualquier proteína, fragmento de proteína o péptido de interés,
para el que se desea tal alteración en el modelo de glicosilación.
Los ácido nucleicos que codifican tal proteína, fragmento de
proteína o péptido de interés se pueden obtener mediante
procedimientos generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, el
ácido nucleico se puede aislar de una biblioteca de ADNc o
biblioteca genómica. Para una revisión de estrategias de clonación
que se puedan usar véase, por ejemplo, Maniatis, 1989, Molecular
Cloning, A laboratory Manual, Cold Springs Harbor Press, N.Y.; y
Ausubel y col., 1989, Current Protocols in Molecular Biology, (Green
Publishing Associates and Wiley Interscience, N.Y.).
En una realización alternativa de la invención,
se puede sintetizar la secuencia de codificación de la proteína,
fragmento de proteína o péptido de interés, completo o parcial,
usando procedimientos químicos bien conocidos en la técnica. Véase,
por ejemplo, Caruthers y col., 1980, Nuc. Acids. Res. Symp. Ser.
7:215:233; Crea y Horn, 1980, Nuc. Acids. Res. USA 9:2331;
Matteucci y Caruthers, 1980, Tetrahedron Letters 21:719; Chow y
Kempe, 1981, Nuc. Acids. Res. 9:2807-2817. De forma
alternativa la proteína misma se podría producir usando
procedimientos químicos para sintetizar su secuencia de aminoácidos
completa o parcial. Por ejemplo, se pueden sintetizar péptidos
mediante técnicas de fase sólida, escindirse de la resina y
purificarse mediante cromatografía líquida de alta resolución
preparativa. Por ejemplo, véase Creighton, 1983, Protein Structures
And Molecular Principles, W. H. Freeman and Co., N.Y. páginas 50 a
60. El composición de los péptidos sintéticos se puede confirmar
mediante análisis o secuenciación de aminoácidos (por ejemplo, el
procedimiento de degradación de Edman; véase Creighton, 1983,
Proteins, Structures and Molecular Principles, W.H. Freeman and Co.,
N.Y., páginas 43-49).
En realizaciones preferidas la invención
proporciona procedimientos para la generación y uso de sistemas de
células huésped para la producción de glicoformas de anticuerpos o
fragmentos de anticuerpo o proteínas de fusión que incluyen
fragmentos de anticuerpo con mejor citotoxicidad celular dependiente
del anticuerpo. Se encuentra dentro del ámbito de la invención la
identificación de epítopos diana y generación de anticuerpos con
valor terapéutico potencial, para los que se desea la modificación
del modelo de glicosilación, y aislamiento de sus respectivas
secuencias de codificación de ácidos nucleicos.
Se pueden usar diversos procedimientos conocidos
en la técnica para la producción de anticuerpos para epítopos diana
de interés. Tales anticuerpos incluyen, pero sin limitarse a estos,
policlonales, monoclonales, quiméricos, de cadena simple,
fragmentos Fab y fragmentos producidos por una biblioteca de
expresión de Fab. Tales anticuerpos pueden ser útiles, por ejemplo,
como agentes de diagnóstico o terapéuticos. Como agentes
terapéuticos son de interés especialmente preferido anticuerpos de
neutralización, es decir, aquellos que compiten para unirse con un
ligando, sustrato o molécula adaptadora.
Para la producción de anticuerpos se inmunizan
distintos animales huésped no humanos mediante inyección con la
proteína diana de interés incluyendo, pero sin limitarse a estos,
conejos, ratones, ratas, etc. Se pueden usar diversos adyuvantes
para aumentar la respuesta inmunológica, en función de la especie
huésped, incluyendo pero sin limitarse a estas Freund (completo o
incompleto), geles minerales tales como hidróxido de aluminio,
sustancias tensioactivas tales como lisolecitina, polioles
plurónicos, polianiones, péptidos, emulsiones de aceite,
hemocianina extraída del molusco llamado "lapa californiana",
dinitrofenol, y adyuvantes humanos potencialmente útiles tales como
BCG (bacilo Calmette-Guerin) y Corynebacterium
parvum.
Se pueden preparar anticuerpos monoclonales para
la diana de interés usando cualquier técnica que proporcione la
producción de moléculas de anticuerpo con líneas celulares continuas
en cultivo. Estas incluyen, pero sin limitarse a estas, la técnica
del hibridoma descrita originalmente por Kohler y Milstein, 1975,
Nature 256:495-497, la técnica de hibridoma de
célula B humana (Kosbor y col., 1983, Immunology Today 4:72; Cote y
col., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. EEUU
80:2026-2030) y la técnica de hibridoma EBV (Cole y
col., 1985, Monoclonal Antibodies and Cander Therapy, Alan R. Liss,
Inc., páginas 77-96). Además se pueden usar técnicas
desarrolladas para la producción de "anticuerpos quiméricos"
(Morrison y col., 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. EEUU
81:6851-6855; Neuberger y col., 1984. Nature
312:604-608; Takeda y col., 1985, Nature
314:453-454) empalmando los genes desde una
molécula de anticuerpo de ratón de especificidad de antígeno
apropiada junto con genes de una molécula de anticuerpo humano de
actividad biológica apropiada. De forma alternativa se pueden
adaptar las técnicas descritas para la producción de anticuerpos de
cadena simple (patente de Estados Unidos nº 4.946.778) para producir
anticuerpos de cadena simple que presentan una especificidad
deseada.
Se pueden generar fragmentos de anticuerpo que
contienen sitios de unión específicos de la proteína diana de
interés con técnicas conocidas. Por ejemplo tales fragmentos
incluyen, pero sin limitarse a estos, fragmentos
F(ab')_{2} que se pueden producir por digestión de pepsina
de la molécula de anticuerpo y los fragmentos Fab que se pueden
generar reduciendo los puentes disulfuro de los fragmentos
F(ab')_{2}. De forma alternativa se pueden construir
bibliotecas de expresión de Fab (Huse y col., 1989, Science
246:1275-1281) para permitir la identificación
rápida y fácil de fragmentos de Fab monoclonales con la
especificidad deseada para la proteína diana de interés.
Una vez que se ha identificado un anticuerpo o
fragmento de anticuerpo para el que se desea la modificación en el
modelo de glicosilación, la secuencia de ácido nucleico de
codificación se identifica y aísla usando técnicas bien conocidas en
la técnica. Véase, anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona sistemas de
expresión de célula huésped para la generación de proteínas que
presentan modelos de glicosilación modificados. De forma particular
la presente invención proporciona sistemas de células huésped para
la generación de glicoformas de proteínas que presentan un valor
terapéutico mejorado. Por tanto la invención proporciona sistemas
de expresión de células huésped seleccionados o diseñados para
aumentar la expresión de una glicosiltransferasa que modifica
glicoproteínas. De forma específica, tales sistemas de expresión de
células huésped se pueden diseñar para comprender una molécula de
ácido nucleico recombinante que codifica una glicotransferasa que
modifica glicoproteínas, unida de forma operativa a un sistema
promotor constitutivo o regulado. De forma alternativa se pueden
usar sistemas de expresión de células huésped que producen de forma
natural, son inducidas para producir, y/o se seleccionan para
producir una glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas.
En una realización específica la presente
invención proporciona una célula huésped que se ha diseñado para
expresar al menos un ácido nucleico que codifica una
glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas. En un aspecto la
célula huésped se transforma o transfecta con una molécula de ácido
nucleico que comprende al menos un gen que codifica una
glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas. En un aspecto
alternativo la célula huésped se ha diseñado y/o seleccionado de
modo tal que se activa una glicosiltransferasa que modifica
glicoproteínas endógena. Por ejemplo la célula huésped se puede
seleccionar para llevar a cabo una expresión que activa la mutación
de una glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas endógena.
Este aspecto se ejemplifica en una realización específica en la que
la célula huésped es un mutante lec10 de CHO. De forma alternativa
la célula huésped se puede diseñar de modo tal que se activa una
glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas endógena. De nuevo
en otra alternativa la célula huésped es diseñada de modo tal que se
ha activado una glicosiltransferasa que modifica la glicopropteína
mediante inserción de un elemento promotor regulado en el cromosoma
de la célula huésped. En una alternativa adicional la célula
huésped se ha diseñado de modo tal que se ha activado una
glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas endógena mediante
inserción de
un elemento promotor constitutivo, un transposón, o un elemento retroviral en el cromosoma de la célula huésped.
un elemento promotor constitutivo, un transposón, o un elemento retroviral en el cromosoma de la célula huésped.
Por lo general se puede usar cualquier tipo de
línea celular cultivada como un antecedente para diseñar las líneas
de células huésped de la presente invención. En una realización
preferida se usan células CHO, células BHK, células NS20, células
SP2/0 o una línea celular de hibridoma como la línea celular
antecedente para generar las células huésped diseñadas de la
invención.
La invención se contempla para comprender
células huésped diseñadas que expresen cualquier tipo de
glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas como se define en
esta invención. No obstante en realizaciones preferidas, al menos
una glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas expresada por
las células huésped de la invención es GnT III, o de forma
alternativa,
\beta(1,4)-N-acetilglucosaminiltransferasa
V (GnT V). Sin embargo también se pueden expresar otros tipos de
glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas en el sistema del
huésped, de forma típica además de GnT III o GnT V, se incluyen
\beta(1,4)-galactosiltransferasa (GaIT) y
manosidasa II (Man II). En una realización de la invención GnT III
se coexpresa con GAIT. En otra realización de la invención se
coexpresa GnT III con Man II. En una realización adicional de la
invención se coexpresa GnT III con GaIT y Man II. No obstante se
encuentra dentro del alcance de la invención cualquier otra
permutación de glicosiltransferasas que modifican glicoproteínas.
Además se puede desear la expresión de una glicosidasa en el sistema
de célula huésped.
Se puede expresar uno o varios ácidos nucleicos
que codifican una glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas
bajo el control de un promotor constitutivo o, de forma alternativa,
un sistema de expresión regulado. Sistemas de expresión regulados
adecuados incluyen, pero sin limitarse a estos, un sistema de
expresión regulado por tetraciclina, un sistema de expresión
inducible por ecdisona, un sistema de expresión
lac-switch, un sistema de expresión inducible con
glucocorticoides, un sistema promotor inducible con temperatura, y
un sistema de expresión inducible con metal de metalotioneína. Si
están comprendidos distintos ácidos nucleicos que codifican
glicosiltransferasas que modifican glicoproteínas dentro del sistema
de célula huésped, algunos de ellos pueden ser expresados bajo el
control de un promotor constitutivo, mientras que otros son
expresados con el control de un promotor regulado. Los niveles de
expresión óptimos serán diferentes para cada proteína de interés, y
serán determinados usando experimentación rutinaria. Se determinan
los niveles de expresión mediante procedimientos generalmente
conocidos en la técnica, que incluyen análisis por
inmunotransferencia usando un anticuerpo específico de
glicosiltransferasa, análisis por Northern blot usando una sonda de
ácido nucleico específica de glicosiltransferasa, o medida de
actividad enzimática. De forma alternativa se puede usar una lectina
que se une a productos biosintéticos de la glicosiltransferasa, por
ejemplo, lectina E_{4}-PHA. En una alternativa
adicional el ácido nucleico se puede unir de forma operativa a un
gen reportero; los niveles de expresión de la glicosiltransferasa
que modifica glicoproteínas se determinan midiendo una señal
correlacionada con el nivel de expresión del gen reportero. El gen
reportero se pueden transcribir junto con el/los ácido(s)
nucleico(s) que codifica(n) dicha glicosiltransferasa
que modifica glicoproteínas como una molécula de ARNm simple; sus
secuencias de codificación respectivas se pueden unir bien con un
sitio interno de entrada al ribosoma (IRES) o mediante un
potenciador de traducción independiente de cap (CITE). El gen
reportero se puede traducir junto con al menos un ácido nucleico que
codifica dicha glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas de
modo que se forma una cadena de polipéptido simple. El ácido
nucleico que codifica la glicosiltransferasa que modifica
glicoproteínas se puede unir de forma operativa con el gen
reportero con el control de un promotor sencillo, tal que el ácido
nucleico que codifica la glicosiltransferasa que modifica
glicoproteínas y el gen reportero se transcriban en una molécula de
ARN que se empalma alternativamente en dos moléculas de ARN
mensajero separadas (ARNm); uno de los ARNm resultantes se traduce
en dicha proteína reportera, y el otro se traduce en dicha
glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas.
Si se expresan distintos ácidos nucleicos que
codifican una glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas estos
se pueden disponer en un modo tal que se transcriben como una o como
varias moléculas de ARNm. Si se transcriben como molécula de ARNm
simple sus secuencias de codificación respectivas se pueden unir
bien por un sitio interno de entrada al ribosoma (IRES) o bien por
un potenciador de traducción independiente de cap (CITE). Estos se
pueden transcribir partiendo de un promotor simple en una molécula
de ARN que se empalma de forma alternativa en distintas moléculas
de ARN (ARNm) mensajero por separado, que luego se traducen cada
una en sus respectivas glicosiltransferasas que modifica la
glicoproteína codificadas.
En otras realizaciones la presente invención
proporciona sistemas de expresión de células huésped para la
generación de proteínas terapéuticas, por ejemplo, anticuerpos, que
presentan una mejor citotoxicidad celular dependiente del
anticuerpo, y células que muestran la región Fc de IgG en la
superficie para promover la citotoxicidad mediada por Fc. Por lo
general los sistemas de expresión en célula huésped se han diseñado
y/o seleccionado para expresar ácidos nucleicos que codifican la
proteína para la que se desea la producción de glicoformas
alteradas, junto con al menos un ácido nucleico que codifica una
glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas. En una realización
el sistema de célula huésped se ve transfectado con al menos un gen
que codifica una glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas.
De forma típica se seleccionan células transfectadas para
identificar y aislar clones que expresan de forma estable la
glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas. En otra realización
la célula huésped se ha seleccionado para la expresión de
glicosiltransferasa endógena. Por ejemplo, se pueden seleccionar
células que portan mutaciones que desencadenan la expresión de otras
glicosiltransferasas que modifican glicoproteínas silenciosas. Por
ejemplo se conoce que células CHO portan un gen de GnT III
silencioso que es activo en ciertos mutantes, por ejemplo, en el
mutante Lec10. Además se pueden usar procedimientos conocidos en la
técnica para activar genes de glicosiltransferasa que modifica
glicoproteínas silenciosas, incluyendo la inserción de un promotor
regulado o constitutivo, el uso de transposones, elementos
retrovirales, etc. También se pueden usar técnicas de noqueado de
genes o el uso de procedimientos de ribozima para adaptar los
niveles de expresión de la glicosiltransferasa y/o glicosidasa de la
célula huésped, y por tanto se encuentran dentro del alcance de la
invención.
Se puede usar cualquier tipo de línea celular
cultivada como antecedente para diseñar las líneas de células
huésped de la presente invención. En una realización preferida se
usan células CHO, células BHK, células NS0, células SP2/0. De forma
típica se diseñan tales líneas celulares para comprender
adicionalmente al menos un ácido nucleico transfectado que codifica
una molécula de anticuerpo completa, un fragmento de anticuerpo, o
una proteína de fusión que incluye una región equivalente a la
región Fc de una inmunoglobulina. En una realización alternativa se
usa una línea celular de hibridoma que expresa un anticuerpo
determinado de interés como línea celular antecedente para generar
las células huésped diseñadas de la invención.
De forma típica al menos un ácido nucleico en el
sistema de célula huésped codifica GnT III o, de forma alternativa,
GnT V. No obstante también se pueden expresar otros tipos de
glicosiltransferasa que modifican glicoproteínas en el sistema
huésped, de forma típica además de GnT III o GnT V, se incluye GaIT
y Man II. En una realización de la invención GnT III se coexpresa
con GaIT. En otra realización de la invención GnT III se coexpresa
con Man II. En una realización adicional de la invención se
coexpresa Gnt III con GaIT y Man II. No obstante, se encuentra
dentro del alcance de la invención cualquier otra permutación de
glicosiltransferasas que modifican glicoproteínas. Además se puede
desear la expresión de una glicosidasa en el sistema de la célula
huésped.
Se pueden expresar uno o varios ácidos nucleicos
que codifican una glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas
bajo el control de un promotor constitutivo, o de forma alternativa,
un sistema de expresión regulado. Sistemas de expresión regulados
adecuados incluyen, pero sin limitarse a estos, un sistema de
expresión regulado con tetraciclina, un sistema de expresión
inducible con ecdisona, un sistema de expresión
lac-switch, un sistema de expresión inducible con
glucocorticoide, un sistema promotor inducible con temperatura y un
sistema de expresión inducible con metal de metalotioneína. Si
están comprendidos diferentes ácidos nucleicos que codifican
glicosiltransferasas que modifican glicoproteínas dentro del sistema
de célula huésped, algunos de ellos pueden ser expresados bajo el
control de un promotor constitutivo, mientras que otros se expresan
bajo el control de un promotor regulado. Los niveles de expresión
óptimos serán diferentes para cada proteína de interés y se
determinarán usando experimentación rutinaria. Los niveles de
expresión se determinan mediante procedimientos conocidos en
general en la técnica, incluyendo análisis por inmunotransferencia
usando un anticuerpo específico de glicosiltransferasa, análisis
por Northern blot usando una sonda de ácido nucleico específico de
glicosiltransferasa, o medida de actividad enzimática. De forma
alternativa se puede usar una lectina que se une a productos
biosintéticos de la glicosiltransferasa, por ejemplo, lectina
E_{4}-PHA. En una alternativa adicional el ácido
nucleico se puede unir de forma operativa a un gen reportero; los
niveles de expresión de la glicosiltransferasa que modifica
glicoproteínas se determinan midiendo una señal correlacionada con
el nivel de expresión del gen reportero. El gen reportero se pueden
transcribir junto con el/los ácido(s) nucleico(s) que
codifica(n) dicha glicosiltransferasa que modifica
glicoproteínas como una molécula de ARNm simple; sus secuencias de
codificación respectivas se pueden unir bien con un sitio interno
de entrada al ribosoma (IRES) o mediante un potenciador de
traducción independiente de cap (CITE). El gen reportero se puede
traducir junto con al menos un ácido nucleico que codifica dicha
glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas de modo que se forma
una cadena de polipéptido simple. El ácido nucleico que codifica la
glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas se puede unir de
forma operativa con el gen reportero con el control de un promotor
sencillo, tal que el ácido nucleico que codifica la
glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas y el gen reportero
se transcriban en una molécula de ARN que se empalma
alternativamente en dos moléculas de ARN mensajero separadas
(ARNm); uno de los ARNm resultantes se traduce en dicha proteína
reportera, y el otro se traduce en dicha glicosiltransferasa que
modifica glicoproteínas.
Si se expresan distintos ácidos nucleicos que
codifican una glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas estos
se pueden disponer en un modo tal que se transcriben como una o como
varias moléculas de ARNm. Si se transcriben como molécula de ARNm
simple sus secuencias de codificación respectivas se pueden unir
bien por un sitio interno de entrada al ribosoma (IRES) o bien por
un potenciador de traducción independiente de cap (CITE). Estos se
pueden transcribir partiendo de un promotor simple en una molécula
de ARN que se empalma de forma alternativa en distintas moléculas
de ARN (ARNm) mensajero por separado, que luego se traducen cada
una en sus respectivas glicosiltransferasas que modifica la
glicoproteína codificadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden usar procedimientos que son bien
conocidos por los especialistas en la técnica para construir
vectores de expresión que contienen la secuencia de codificación de
la proteína de interés y de la secuencia de codificación de la
glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas y señales de control
transcripcionales/translacionales apropiadas. Estos procedimientos
incluyen técnicas de ADN recombinante in vitro, técnicas
sintéticas y recombinación/recombinación genética in vivo.
Véase, por ejemplo, las técnicas descritas en Maniatis y col., 1989,
Molecular Cloning A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor
Laboratory, N.Y. y Ausubel y col., 1989, Current Protocols in
Molecular Biology, Greene Publishing Associates and Wiley
Interscience, N.Y.
Se pueden usar una variedad de sistemas vectores
de expresión en huésped para expresar la secuencia de codificación
de la proteína de interés y la secuencia de codificación de la
glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas. Preferiblemente se
usan células de mamífero como sistemas de célula huésped
transfectadas con vectores de expresión de ADN plásmido o ADN
cósmido recombinante que contienen la secuencia de codificación de
la proteína de interés y la secuencia de codificación de la
glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas. Lo más
preferiblemente se usan células CHO, células BHK, células NS0 o
células SP2/0 o de forma alternativa se usan células de hibridoma
como sistemas de células huésped. En realizaciones alternativas se
pueden contemplar otros sistemas de célula huésped eucarióticos,
incluyendo, células de levadura transformadas con vectores de
expresión de levadura recombinante que contienen la secuencia de
codificación de la proteína de interés y la secuencia de
codificación de la glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas;
sistemas de células de insecto infectadas con vectores de expresión
del virus recombinante (por ejemplo, baculovirus) que contienen la
secuencia de codificación de la proteína de interés y la secuencia
de codificación de la glicosiltransferasa que modifica
glicoproteínas; sistemas de células de plantas infectados con
vectores de expresión de virus recombinante (por ejemplo, virus del
mosaico de la coliflor, CaMV; virus del mosaico del tabaco, TMV) o
vectores de expresión transformados con plásmido recombinante (por
ejemplo, plásmido de Ti) que contienen la secuencia de codificación
de la proteína de interés y la secuencia de codificación de la
glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas; o sistemas
celulares animales infectados con vectores de expresión del virus
recombinante (por ejemplo, adenovirus, virus vacuna) incluyendo
líneas celulares diseñadas para contener copias múltiples del ADN
que codifica la proteína de interés y la secuencia de codificación
de la glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas ya sea
amplificada de forma estable (CHO/dhfr) o amplificada de forma
inestable en cromosomas en doble minuto (por ejemplo, líneas
celulares murinas).
Para los procedimientos de esta invención se
prefiere en general la expresión estable frente a expresión
transitoria debido a que de forma típica esta alcanza resultados
más reproducibles y también es más manejable para producción a gran
escala. Más que usar vectores de expresión que contienen orígenes
virales de replicación, se pueden transformar células huésped con
los ácidos nucleicos de codificación respectivos controlados por
elementos de control de expresión apropiados (por ejemplo,
promotores, potenciadores, secuencias, terminadores de la
transcripción, sitios de poliadenilación, etc.) y un marcador
seleccionable. Después de la introducción del ADN extraño se pueden
dejar crecer células diseñadas durante 1 a 2 días en un medio
enriquecido y luego se cambian a un medio selectivo. El marcador
seleccionable en el plásmido recombinante confiere resistencia a la
selección y permite la selección de células que han integrado de
forma estable el plásmido en sus cromosomas y crecen para formar
foci que a su vez se pueden clonar y expander en líneas
celulares.
Se puede usar un número de sistemas de selección
incluyendo, pero sin limitarse a estos, la timidinquinasa del virus
del herpes simple (Wigler y col., 1977, Cell 11:223),
hipoxantina-guanidinfosforibosiltransferasa
(Szybalska & Szybalski, 1962 Proc. Natl. Acad. Sci. EEUU
48:2026), y genes de adeninafosforibosiltransferasa (Lowy y col.,
1980, Cell 22:817), que se pueden usar en células tk^{-},
hgprt^{-} o aprt^{-}, respectivamente. También se puede usar
resistencia antimetabolito como la base de la selección para dhfr,
que confiere resistencia a metotrexato (Wigler y col., 1980, Natl.
Acad. Sci. EEUU 77:3567; O'Hare y col., 1981, Proc. Natl. Acad Sci.
EEUU 78:1527); gpt, que confiere resistencia a ácido micofenólico
(Mulligan & Berg, 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. EEUU 78:2072);
neo, que confiere resistencia al aminoglicósido
G-418 (Colberre-Garapin y col.,
1981, J. Mol. Biol. 150:1); e hygro, que confiere resistencia a
genes de higromicina (Santerre y col., 1984, Gene 30:147).
Recientemente se han descrito genes seleccionables adicionales, a
saber, trpB, que permite a las células usar indol en lugar de
triptófano; hisD, que permite e las células usar histidol en lugar
de histidina (Hartman & Mulligan, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci,
EEUU 85:8047); el sistema de glutaminasintasa; y ODC
(ornitinadecarboxilasa) que confiere resistencia al inhibidor de
ornitidinadecarboxilasa,
2-(difluorometil)-DL-ornitina, DFMO
(McConlogue, 1987, en: Current Communications in Molecular Biology,
Cold Spring Harbor Laboratory ed.).
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Las células huésped que contienen la secuencia
de codificación y que expresan los productos génicos biológicamente
activos se pueden identificar con al menos cuatro enfoques
generales; (a) hibridación de ADN-ADN o
ADN-ARN; (b) la presencia o ausencia de funciones
de gen "marcador"; (c) valoración del nivel de transcripción
medido con la expresión de los transcriptos de ARNm respectivos en
la célula huésped; y (d) detección del producto génico medido por
inmunoensayo o por su actividad biológica.
En el primer enfoque se puede detectar la
presencia de la secuencia de codificación de la proteína de interés
y la secuencia de codificación de la(s)
glicosiltransferesa(s) que modifica(n) la
glicoproteína insertada en el vector de expresión mediante
hibridación ADN-ADN o ADN-ARN usando
sondas que comprenden secuencias de nucleótidos que son homólogas
con las respectivas secuencias de codificación, respectivamente, o
porciones o derivados de las mismas.
En el segundo enfoque el vector de expresión
recombinante/sistema de huésped se puede identificar y seleccionar
en base a la presencia o ausencia de ciertas funciones de gen
"marcador" (por ejemplo, actividad de timidinquinasa,
resistencia a antibióticos, resistencia a metotrexato, fenotipo de
transformación, formación de cuerpo de oclusión en baculovirus,
etc.). Por ejemplo si se insertan la secuencia de codificación de la
proteína de interés y la secuencia de codificación de la
glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas dentro de una
secuencia de gen marcador del vector, se pueden identificar
recombinantes que contienen las secuencias de codificación
respectivas con la ausencia de la función de gen marcador. De forma
alternativa, se puede colocar un gen marcador en tándem con las
secuencias de codificación con el control del mismo o diferente
promotor usado para controlar la expresión de las secuencias de
codificación. La expresión del marcador en respuesta a inducción o
selección indica expresión de la secuencia de codificación de la
proteína de interés y la secuencia de codificación de la
glicosiltransferasa que modifica glicoproteína.
En el tercer enfoque se puede valorar la
actividad transcripcional de la región de codificación de la
proteína de interés y la secuencia de codificación de la
glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas mediante ensayos de
hibridación. Por ejemplo, se puede aislar ARN y analizar con
Northern blot usando una sonda homóloga a las secuencias de
codificación de la proteína de interés y la secuencia de
codificación de la glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas
o porciones determinadas de la misma. De forma alternativa se pueden
extraer ácidos nucleicos totales de la célula huésped y ensayar para
hibridación de tales sondas.
En el cuarto enfoque la expresión de los
productos proteicos de la proteína de interés y la secuencia de
codificación de la glicosiltransferasa que modificas glicoproteína
se pueden valorar inmunológicamente, por ejemplo, mediante análisis
por inmunotransferencia, imunoensayos tales como
radioinmunoprecipitación, inmunoensayos relacionados con enzima y
similares. El ensayo fundamental de éxito del sistema de expresión,
no obstante, implica la detección de los productos génicos
biológicamente activos.
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En realizaciones preferidas la presente
invención proporciona glicoformas de anticuerpos y fragmentos de
anticuerpos que presentan una mejor citotoxicidad celular
dependiente del anticuerpo.
Ensayos clínicos de anticuerpos monoclonales no
conjugados (mAbs) para el tratamiento de algunos tipos de cáncer
han dado recientemente resultados prometedores. Dillman, 1997,
Cancer Biother. & Radiopharm. 12:223-225; Deo y
col., 1997, Immunology Today 18:127. Se ha aprobado un IgG1 no
conjugado quimérico para linfoma distinto de Hodgkin de bajo grado
o de células B foliculares (Dillman, 1997, véase anteriormente),
mientras que otros tumores de mama sólidos que se dirigen a IgG1
humanizado no conjugados con mAb han demostrado también resultados
prometedores en ensayos clínicos de fase III. Deo y col., 1997,
véase anteriormente. Los antígenos de estos dos mAbs se expresan en
gran medida en sus respectivas células tumorales y los anticuerpos
median destrucción de tumores potentes con células efectoras in
vitro e in vivo. Por el contrario muchos otros mAbs no
conjugados con especificidades de tumor finas no pueden
desencadenar funciones de efector de suficiente potencia para ser
clínicamente útiles. Frost y col., 1997, Cancer
80:317-333; Surfus y col., 1996, J. Immunother.
19:184-191. Para algunos de estos mAbs débiles se
ensaya en la actualidad terapia con citocina adjunta. La adición de
citocinas puede estimular la citotoxicidad celular dependiente del
anticuerpo (ADCC) aumentando la actividad y número de linfocitos
circulantes. Frost y col., 1997, véase anteriormente; Surfus y col.,
1996, véase anteriormente. Se desencadena ADCC, un ataque lítico en
células dirigidas a anticuerpo, con unión de receptores del
linfocito en la región constante (Fc) de anticuerpos. Deo y col.,
1997, véase anteriormente.
Un enfoque diferente pero complementario para
aumentar la actividad ADCC de IgG1 no conjugado sería diseñar la
región Fc del anticuerpo para aumentar su afinidad por los
receptores de linfocitos (FcyRs). Los estudios de diseño de
proteínas han demostrado que los fcyr interaccionan con la región
bisagra inferior del dominio CH2 del IgG. Lund y col., 1996, J.
Immnunol. 157:4963-4969. Sin embargo la unión a FcyR
también requiere la presencia de oligosacáridos unidos de forma
covalente al Asn 297 conservado en la región CH2. Lund y col.,
1996, véase anteriormente; Wright y Morrison, 1997, Tibtech
15:26-31, que sugieren que los oligosacáridos y
polipéptido contribuyen directamente al sitio de interacción o que
se requiere el oligosacárido para mantener una conformación de
polipéptido de CH2 activa. Se puede explorar por tanto la
modificación de la estructura del oligosacárido como un medio para
aumentar la afinidad de la interacción.
Una molécula de IgG porta dos oligosacáridos
unidos a N en su región Fc, una en cada cadena pesada. Como
cualquier glicoproteína se produce un anticuerpo como una población
de glicoformas que comparten el mismo esqueleto de polipéptidos
pero tienen diferentes oligosacáridos unidos a los sitios de
glicosilación. Los oligosacáridos que se encuentran normalmente en
la región Fc de IgG en suero son de tipo de complejo biantenario
(Wormald y col., 1997, Biochemistry 36:130-1380),
con bajo nivel de ácido siálico terminal y
N-acetilglucosamina de bisección (GlcNAc), y un
grado variable de galactosilación terminal y fucosilación del núcleo
(figura 1). Algunos estudios sugieren que la estructura de
carbohidrato mínima requerida para unión de FcyR descansa dentro
del núcleo del oligosacárido. Lund y col., 1996, véase
anteriormente. La eliminación de galactosas terminales da lugar a
aproximadamente una reducción de dos veces en la actividad de ADCC,
lo que indica un papel para estos residuos en la unión al receptor
de FcyR. Lund y col., 1996, véase anteriormente.
Las líneas celulares derivadas de ratón o
hámster usadas en la industria y educación para la producción de
mAbs terapéuticos no conjugados unen normalmente los determinantes
de oligosacáridos requeridos con sitios Fc. A los IgG expresados en
estas líneas celulares les falta, no obstante, el GlcNAc de
bisección que se encuentra en pequeñas cantidades en IgGs en suero.
Lifely y col., 1995, Glycobiology 318:813-822. Por
el contrario se observó recientemente que un IgG1 humanizado
producido por mieloma de rata
(CAM-PATH-1H) portaba un GlcNAc de
bisección en algunas de sus glicoformas. Lifely y col., 1995, véase
anteriormente. El anticuerpo derivado de célula de rata alcanzó una
actividad ADCC in vitro similar a la de anticuerpos
CAM-PATH-1H producidos en líneas
celulares convencionales, pero en concentraciones de anticuerpo
significativamente inferiores.
El antígeno CAMPATH está normalmente presente a
altos niveles en células de linfoma, y este mAb quimérico presenta
alta actividad ADCC en ausencia de un GlcNAc de bisección. Lifely y
col., 1995, véase anteriormente. Incluso a pesar de que en el
estudio de Lifely y col., 1995, véase anteriormente, la actividad
ADCC in vitro máxima no aumentaba con la alteración del
modelo de glicosilación, el hecho de que se obtuviese este nivel de
actividad a concentraciones de anticuerpo relativamente bajas para
el anticuerpo que porta oligosacáridos bisectados sugiere un
importante papel para los oligosacáridos bisectados. Se desarrolló
un enfoque para aumentar la actividad ADCC de IgG1s con bajos
niveles de actividad basal produciendo glicoformas de estos
anticuerpos que portan oligosacáridos bisectados en la región
Fc.
En la ruta de glicosilación unida a N se añade
un GlcNAc de bisección mediante el enzima
\beta(1,4)-N-acetilglucosaminiltransferasa
III (GnT III). Schachter, 1986, Biochem. Cell Biol.
64:163-181. Lifely y col., 1995, véase
anteriormente, obtuvieron diferentes modelos de glicosilación del
mismo anticuerpo produciendo el anticuerpo en diferentes líneas
celulares con diferentes equipos de glicosilación no diseñada,
incluyendo una línea celular de mieloma de rata que expresaba GnT
III a un nivel constante endógeno. Por el contrario se usó una única
línea celular de CHO que produce anticuerpos que se diseñó
previamente para expresar, de una forma regulada externamente,
diferentes niveles de un gel de GnT III clonado. Este enfoque
permitió establecer por vez primera una correlación rigurosa entre
la expresión de GnT III y la actividad ADCC del anticuerpo
modificado.
Como se demuestra en esta invención, véase,
ejemplo 4, más adelante, el anticuerpo C2B8 modificado de acuerdo
con el procedimiento descrito presentaba una actividad ADCC
aproximadamente dieciséis veces mayor que el anticuerpo C2B8 no
modificado convencional producido en idéntico cultivo celular e
idénticas condiciones de purificación. Brevemente una muestra de
anticuerpo C2B8 expresada en células
CHO-tTa-C2B8 que no presentaban
expresión de GnT III mostró una actividad citotóxica de
aproximadamente 31% (a concentración de anticuerpo de 1 \mug/ml),
medido como lisis in vitro de células SB (CD20+) por
linfocitos humanos. Por el contrario el anticuerpo C2B8 derivado de
un cultivo de células CHO que expresan GnT III a un nivel basal
extensamente enmascarado mostraba a concentración de anticuerpo de
1 \mug/ml un aumento del 33% en la actividad ADCC frente al
control a la misma concentración de anticuerpo. Además aumentando
la expresión de GnT III se produjo un gran aumento de casi el 80%
en la actividad ADCC máxima (a concentración de anticuerpo de 1
\mug/ml) en comparación con el control a la misma concentración de
anticuerpo. Véase, ejemplo 4, más adelante.
Otros anticuerpos de la invención que presentan
una citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo mejorada
incluyen, pero sin limitarse a estas, anticuerpo monoclonal de
neuroblastoma anti-humano (chCE7) producido con los
procedimientos de la invención, un anticuerpo monoclonal de
carcinoma de células renales anti-humano quimérico
(ch-G250) producido con los procedimientos de la
invención, un anticuerpo monoclonal anti-HER2
humanizado producido con los procedimientos de la invención, un
anticuerpo monoclonal de carcinoma de colon, pulmón y mama
anti-humano quimérico (ING-1)
producido con los procedimientos de la invención, un anticuerpo
monoclonal de antígeno 17-1A
anti-humano humanizado (3622W94) producida con los
procedimientos de la invención, un anticuerpo de tumor colorrectal
anti-humano humanizado (A33) producido con los
procedimientos de la invención, un anticuerpo de melanoma
anti-humano (R24) dirigido contra gangliosida GD3
producido con los procedimientos de la invención y un anticuerpo
monoclonal de carcinoma de células escamosas
anti-humano quimérico (SF-25)
producido con los procedimientos de la invención. Además la
invención se refiere a un fragmento de anticuerpo y proteínas de
fusión que comprenden una región que es equivalente a la región Fc
de inmunoglobulinas. Véase más adelante.
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Como se describió anteriormente la presente
invención se refiere a un procedimiento para la mejora de la
actividad ADCC de anticuerpos terapéuticos. Esto se consigue con el
diseño del modelo de glicosilación de la región de Fc de tales
anticuerpos, de forma particular maximizando la proporción de
moléculas de anticuerpo que portan oligosacáridos de tipo complejo
bisectados unidos por N a los sitios de glicosilación conservados en
sus regiones Fc. Esta estrategia se puede aplicar para mejorar la
citotoxicidad celular mediada por Fc frente a células no deseables
mediadas por cualquier molécula que porte una región que sea un
equivalente de la región Fc de una inmunoglobulina, no sólo por
anticuerpos terapéuticos, debido a que los cambios introducidos con
el diseño de glicosilación afectan sólo a la región Fc y por tanto
a sus interacciones con los receptores de Fc en la superficie de
las células efectoras implicadas en el mecanismo de ADCC. Moléculas
que contienen Fc a las cuales se pueden aplicar los procedimientos
descritos en esta invención incluyen, pero sin limitarse a estas,
(a) proteínas de fusión solubles constituidas por un dominio
proteico de direccionamiento fusionado con el término N de una
región Fc (Chamov y Ashkenazi, 1996, TIBTECH 14: 52) y (b) proteínas
de fusión ancladas a la membrana de plasma reconstituidas por un
dominio transmembranal de tipo II que se localiza en la membrana del
plasma fusionada con el término N de una región Fc (Stabila, P.F.,
1998, Nature Biotech. 16: 1357).
En el caso de proteínas de fusión solubles (a)
el direccionamiento del dominio se refiere a la unión de la
proteína de fusión con células no deseables tales como células de
cáncer, es decir, en una forma análoga a anticuerpos terapéuticos.
La aplicación del procedimiento descrito en esta invención para
mejorar la actividad citotóxica celular mediada por Fc mediada por
estas moléculas sería por tanto idéntica al procedimiento aplicado
en anticuerpos terapéuticos.
En el caso de proteínas de fusión ancladas a la
membrana (b) las células no deseables en el cuerpo tienen que
expresar el gen que codifica la proteína de fusión. Esto se puede
conseguir bien con enfoques de terapia génica, es decir, mediante
transfección de las células in vivo con un plásmido o vector
viral que dirige la expresión del gen de codificación de la
proteína de fusión a células indeseables, o mediante implantación
en el cuerpo de células diseñadas genéticamente para expresar la
proteína de fusión en su superficie. Estas últimas células estarían
implantadas normalmente en el cuerpo dentro de una cápsula
polimérica (terapia celular encapsulada) donde no pueden ser
destruidas con un mecanismo citotóxico celular mediado por Fc. Sin
embargo el dispositivo de cápsula debería fallar y las células que
migran llegan a ser indeseables, entonces se pueden eliminar por
citotoxicidad celular mediada por Fc. Stabila y col., 199/8, Nature
Biotech. 16: 1357. En este caso el procedimiento descrito en la
invención se aplicaría bien por incorporación en el vector de
terapia génica de un casete de expresión génica adicional que
dirige niveles de expresión adecuados u óptimos de GnT III o
mediante ingeniería de las células que se implantan para expresar
niveles adecuados u óptimos de GnT III. En ambos casos el objetivo
del procedimiento descrito es aumentar o maximizar la proporción de
regiones Fc mostradas en superficie que portan oligosacáridos de
tipo complejos disectados.
Los ejemplos explican a continuación la
invención con mayor detalle. Las siguientes preparaciones y ejemplos
se facilitan para permitir a los especialistas en la técnica
entender y practicar más claramente la presente invención.
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A. Ejemplo
1
Para establecer una línea celular en la que la
expresión de GnT III se pudiera controlar externamente, se usó un
sistema de expresión regulado con tetraciclina. Gossen, M. y Bujard,
H, 1992, Proc. Nat. Acad Sci. EEUU, 89: 5547-5551.
La cantidad de GnT III en estas células se pudieran controlar
simplemente manipulando la concentración de tetraciclina en el
medio de cultivo. Usando este sistema se encontró que la
sobreexpresión de GnT III en altos niveles llevó a la inhibición
del crecimiento y era tóxico para las células. Otra línea celular
de CHO con sobreexpresión regulada con tetraciclina de GnT V, una
glicosiltransferasa que modifica glicoproteínas distinta, mostró el
mismo efecto inhibitorio, lo que indica que esto puede ser una
característica general de sobreexpresión de glicosiltransferasa que
modifican glicoproteínas. Este fenómeno no se ha reportado
previamente, probablemente debido al hecho de que los investigadores
han usado en general promotores constitutivos para experimentos
relacionados. El efecto del crecimiento establece un límite superior
para el nivel de sobreexpresión de glicosiltransferasa que modifica
glicoproteínas, y puede limitar por tanto la extensión máxima de
modificación de sitios de glicosilación poco accesibles.
\vskip1.000000\baselineskip
Se generó en primer lugar
(CHO-tTA) que expresa de forma constitutiva un
transactivador controlado por tetraciclina (tTA) a un nivel de
adecuación para el sistema de regulación. Usando reactivo de
lipofectamina (Gibco, Eggenfelden, Alemania), se
co-transfectaron células CHO (DUKX), con
pUHD15-1, un vector para expresión
constitutiva del gen tTA (Gossen y Bujard, 1992, Proc. Nat. Acad
Sci. EEUU, 89: 5547-5551), y pSV2Neo, un
vector para expresión constitutiva de un gen de resistencia a la
neomicina (Clontech, Palo Alto, CA). Se seleccionaron clones
resistentes a fármacos estables y se rastrearon en relación a
niveles adecuados de expresión de tTA mediante transfecciones
transitorias con un vector de expresión de
\beta-galactosidasa regulado con tetraciclina,
pUHG16-3. Se añadió ADN que codifica el
epítopo C-myc en el extremo 3' del ADNc de GnT III
de rata (Nishikawa y col., 1992, J. Biol. Chem.
267:18199-18204) mediante amplificación de PCR.
Nilsson y col., 1993, J. Cell Biol. 120:5-13. Se
secuenció el producto y se subclonó en
pUHD10-3, un vector para expresión regulada
con tetraciclina (Gossen y Bujard, véase anteriormente) para
generar el vector pUHD10-3-GnT
IIIm. El ADNc de GnT V humano (Saito y col., 1995, Eur. J.
Biochem. 233:18-26) se subclonó directamente en
pUHD10-3 para generar vector de plásmido
pUHD10-3-GnT V. Se
cotransfectaron células CHO-tTA usando un
procedimiento de transfección con fosfato de calcio (Jordan y Wurm,
1996, Nucleic Acids Res. 24:596-601), con
pPur, un vector para expresión constitutiva de resistencia a
puromicina (Clontech, Palo Alto, CA) y bien el vector
pUHD10-3-GnT IIIm o bien el
vector pUHD10-3-GnT V. Los
clones resistentes a puromicina se seleccionaron en presencia de
tetraciclina, se aislaron y luego analizaron para expresión
regulada con tetraciclina de GnT III o GnT V mediante análisis por
inmunotrasferencia, véase a continuación.
Análisis por inmunotransferencia e
inmunotransferencia de lectina. Para el análisis por
inmunotransferencia de GnT III o GnT V, se separaron lisados
celulares mediante SDS-PAGE y se sometió a
electroinmunotransferencia con membranas de PVDF (Milipore,
Bedford, MA). Se detectó GnT III usando el anticuerpo monoclonal
anti-c-myc 9E10 (Nilsson y col.,
1993, J. Cell. Biol. 120:5-13) y GnT V usando un
anticuerpo policlonal de conejo anti-GnT V (Chen y
col., 1995, Glycoconjugate J. 12:813-823). Se usó
peroxidada de rábano-caballo IgG
anti-ratón o anti-conejo (Amersham,
Arlington, IL) como anticuerpo secundario. Se detectó anticuerpo
secundario unido usando un kit de quimioluminiscencia mejorado (kit
ECL, Amersham, Arlington, IL).
Para análisis por inmunotransferencia de lectina
de glicoproteínas modificadas mediante reacciones catalizadas con
GnT III o GnT V, se usaron E-PHA biotinilado (Oxford
Glycosciences, Oxford, Reino Unido) o
L-PHA-digoxigenina (Boehringer
Mannheim, Mannheim, Alemania), respectivamente. Merkle y Cummings,
1987, Methods Enzymol. 138:232-259.
\vskip1.000000\baselineskip
La estrategia usada para el establecimiento de
líneas celulares que sobreexpresan glicosiltransferasa consistió en
primer lugar en la generación de una línea celular de CHO intermedia
que expresa constitutivamente el transactivador controlado con
tetraciclina (tTA) a un nivel adecuado para el sistema de trabajo.
Yin y col., 1996 Anal. Biochem. 235:195-201. Este
nivel tenía que ser suficientemente alto para activar altos niveles
de transcripción en ausencia de tetraciclina, desde el promotor
mínimo aguas arriba de los genes de glicosiltransferasa. Se
transfectaron células CHO con un vector para expresión constitutiva
de tTA, conducida por el promotor/potenciador del citomegalovirus
humano (hCMV), y un vector para expresión de un gen de resistencia a
miocina (Neo^{R}). Se usó un exceso del vector de expresión de tTA
y se aislaron clones resistentes a neomicina.
En células de mamífero el ADN cotransfectado se
integra de forma adyacente en localizaciones aleatorias dentro de
los cromosomas, y la expresión depende en gran medida del sitio de
integración y también del número de copias de casetes de expresión
intactos. Se genera una población mixta de clones con diferentes
niveles de expresión de los genes transfectados. Yin y col., 1996,
véase anteriormente. La selección de resistencia a neomicina se
efectúa meramente para integración de un casete de expresión de
Neo^{R} intacto, mientras que el uso de un exceso del vector de
expresión de tTA aumenta la probabilidad de encontrar clones con
buena expresión de tTA. La población mixta de clones tiene que
rastrearse usando un ensayo funcional para expresión de tTA. Gossen
y Bujard, 1992, véase anteriormente; Yin y col., 1996, véase
anteriormente. Esto se hizo mediante transfección de cada clone con
un segundo vector que aloja un gen reportero, lacZ, bajo el
control del promotor tet y rastreo de expresión transitoria
regulada con tetraciclina (regulada con tet) (es decir, de uno a
tres días tras la transfección) de actividad de
\beta-galactosidasa. Se seleccionó para trabajo
adicional CHOt17, que mostraba el mayor nivel de actividad de
\beta-galactosidasa regulada con tet entre veinte
clones rastreados.
Se ensayaron células de CHOt17 para expresión
regulada con tet de GnT III mediante transfección de las células
con vector pUHDIO-3-GnT IIIm y
compara los niveles relativos de GnT III tras incubación de las
células en presencia y ausencia de tetraciclina durante 36 horas.
Se compararon niveles de GnT III mediante análisis por
inmunotransferencia, usando un anticuerpo monoclonal (9E10) que
reconoce la etiqueta del epítopo del péptido c-myc
tag en el término carboxi de GnT III. La etiqueta se ha introducido
mediante una modificación del gen de glicosiltransferasa usando
amplificación por PCR. Distintos estudios han demostrado la adición
de etiquetas de epítopo de péptido en los términos carboxi de
glicosiltransferasas, un grupo de enzimas que comparten la misma
topología, sin alterar la localización o actividad. Nilsson y col.,
1993, véase anteriormente; Rabouille y col., 1995, J. Cell Science
108: 1617-1627. La figura 2 muestra que en el clon
CHOt17 GnT III la acumulación es significativamente mayor en
ausencia que en presencia de tetraciclina. Se ensayó en paralelo un
clon adicional, CHOt2, que dio activación de transcripción más
débil en el ensayo de actividad de b-galactosidasa
(figura 2). Los niveles de expresión de GnT III y
\beta-galactosidasa siguen el mismo modelo de
regulación con tetraciclina para estos dos clones. El intervalo de
concentraciones de tetraciclina donde se puede controlar de forma
cuantitativa la expresión de GnT III se encontró que es de 0 a 100
ng/ml (figura 3). Este resultado es acorde con la investigación
previa usando diferentes líneas celulares y genes (Yin y col., 1996,
véase anteriormente).
Para generar una línea celular estable con
expresión regulada con tet de GnT III, se cotransfectaron células
CHOt17 con vector pUHD1O-3-GnT IIIm
y vector, pPUR, para expresión de un gen de resistencia a
puromicina. De forma paralela se co-transfectaron
células CHOt17 con vectores
pUHD1O-3-GnT V y pPUR para generar
una línea celular análoga para esta otra glicosiltransferasa. Se
usó un procedimiento de transfección con fosfato de calcio
altamente eficiente y se linealizó el ADN en sitios de restricción
únicos fuera de los casetes de expresión eucarióticos, para reducir
la probabilidad de alteración de estas en la integración. Usando un
huésped en el que los niveles de tTA expresados se han probado en
primera instancia que son adecuados, aumenta la probabilidad de
encontrar clones con gran expresión de las glicosiltransferasas en
ausencia de tetraciclina.
Se seleccionaron integrantes estables mediante
resistencia a puromicina, manteniendo tetraciclina en el medio
durante toda la selección de clon para mantener la expresión de
glicosiltransferasa en niveles basales. Para cada
glicosiltransferasa se cultivaron dieciséis clones resistentes a
puromicina en presencia y ausencia de tetraciclina, y se analizaron
ocho de cada por análisis por inmunotransferencia (figura 4). La
mayoría de los clones mostraron buena regulación de expresión de
glicosiltransferasa. Uno de los clones que expresa GnT III mostró
un nivel basal relativamente alto en presencia de tetraciclina
(figura 4B, clon 3), lo que sugiere la integración del cierre de
casete de expresión con un potenciador celular de CHO endógeno;
mientras que dos clones resistentes a puromicina no mostraban
expresión de GnT III en ausencia de tetraciclina (figura 4B, clones
6 y 8). Entre los clones que muestran buena regulación de expresión,
se observaron niveles máximos diferentes de glicosiltransferasa.
Esto puede ser debido a variaciones en el sitio de integración o
número de copias integradas. Se verificó la actividad de
glicosiltransferasas mediante unión de lectina E-PHA
y L-PHA a glicoproteínas celulares endógenas
derivadas de distintos clones cultivados en presencia y ausencia de
tetraciclina (figura 5). Las lecitinas son proteínas que se unen a
estructuras de oligosacáridos específicas. La lectina
E-PHA se une a oligosacáridos bisectados, los
productos de reacciones catalizadas por GnT III, y
L-PHA se une a oligosacáridos tri- y
tetra-antenarios producidos por reacciones
catalizadas por GnT V (Merkle y Cummings, 1987, Methods Enzymol.
138:232-259). Para cada glucosiltransferasa se
seleccionó para trabajo posterior un clon con alta expresión en
ausencia pero con expresión indetectable en presencia de
tetraciclina (clon 6, figura 4A,
CHO-tet-GnT V, y clon 4, figura 4B.
CHO-tet-GnT IIIm).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Ejemplo
2
Durante el rastreo de clones que expresan GnT
III y GnT V en ausencia de tetraciclina, véase, ejemplo 1,
anteriormente, aproximadamente la mitad de cada conjunto de clones
mostró una inhibición fuerte del crecimiento. La extensión de la
inhibición del crecimiento varió entre clones, y la comparación con
niveles de expresión estimados en análisis de inmunotransferencia
(figura 4) sugirió una correlación entre el grado de inhibición del
crecimiento y sobreexpresión de glicosiltransferasa. Esta
correlación se estableció firmemente mediante cultivo de clones
finales, CHO-tet-GnT IIIm y
CHO-tet-GnT V, en diferentes
concentraciones de tetraciclina. Fue evidente una fuerte inhibición
del crecimiento después de dos días de cultivo a bajos niveles de
tetraciclina (figura 6). Las células de crecimiento inhibido
mostraron una morfología de pequeño tamaño redondeada en lugar de
forma extendida típica de células CHO adherentes. Después de unos
días era evidente la muerte celular significativa por la morfología
de las células de crecimiento inhibido.
La inhibición del crecimiento debida a
sobreexpresión de glicosiltransferasa no se ha descrito hasta ahora
en la bibliografía, probablemente debido al amplio uso de promotores
constitutivos. Aquellos clones que dan expresión constitutiva de
una glicosiltransferasa en niveles de inhibición de crecimiento se
perderían durante el procedimiento de selección. Esto se evitó aquí
manteniendo tetraciclina en el medio, es decir, niveles de
expresión basal en toda la selección. Antes de la selección se
esperaría que fuese menor la frecuencia de clones capaces de
expresar glicosiltransferasas en niveles de inhibición del
crecimiento usando vectores de mamíferos tradicionales basados en
promotores/potenciadores de hCMV constitutivos. Esto es debido al
hecho de que para cualquier gen dado el vector
pUHD1o-3 en líneas celulares de CHO seleccionadas
para niveles constitutivos de tTA, da niveles de expresión
significativamente mayores que vectores basados en
promotor/potenciador de hCMV constitutivos como se observa en
otros. Yin y col., 1996, véase anteriormente.
La inhibición del crecimiento celular se podría
deber a un efecto directo de sobreexpresión de glicosiltransferasas
residentes en el aparato de Golgi, ancladas a la membrana,
independientes de su actividad catalítica in vivo, por
ejemplo, mediante pérdida del plegado en el retículo endoplasmático
(ER) provocando saturación de elementos que ayudan al pliegue de la
proteína en el ER. Esto podría afectar posiblemente al pliegue y
secreción de otras proteínas celulares esenciales. De forma
alternativa la inhibición del crecimiento se podría relacionar con
mayor actividad in vivo de la glicosiltransferasa, que
conduce a un cambio del modelo de glicosilación, de forma que
altera la función, de un conjunto de glicoproteínas endógenas
necesarias para crecimiento en condiciones de cultivo in
vitro convencionales.
Independientemente del mecanismo subyacente el
efecto de la inhibición del crecimiento tiene dos consecuencias
para la ingeniería de glicosilación de células animales. En primer
lugar esto implica que la cotransfección de vectores de expresión
de glicosiltransferasa constitutivos junto con vectores para el
producto de glicoproteína diana es una mala estrategia. Se deberían
evitar también otras vías de expresión de unión de estas dos clases
de proteínas, por ejemplo, mediante el uso de promotores
constitutivos múltiples de resistencia similar o uso de vectores de
expresión constitutivos multicistrónicos. En estos casos clones con
expresión constitutiva muy alta de la glicoproteína diana, un
prerequisito para un bioproceso económico, presentaría también alta
expresión de la glicosiltransferasa y se eliminaría durante el
procedimiento de selección. Podría ser también problemática la
expresión inducible unida para bioprocesos industriales debido a que
la viabilidad de las células de crecimiento restringido se vería
comprometida con la sobreexpresión de la glicosiltransferasa.
La segunda consecuencia es que impone un límite
superior en la sobreexpresión de glicosiltransferasa para los
enfoques de ingeniería de glicosilación. Claramente las conversiones
de muchas reacciones catalizadazas con glicosiltransferasas en la
célula, a los niveles endógenos de glicosiltransferasas, son muy
altos para varios sitios de glicosilación. Sin embargo, también
existen sitios de glicosilación donde los oligosacáridos son un
poco inaccesibles o se estabilizan en conformaciones desfavorables
para glicosiltransferasas específicas. Por ejemplo, se ha observado
que la adición de GlcNAc de bisección está más restringida para los
oligosacáridos unidos con la región Fc que los localizados en las
regiones variables de anticuerpos IgG humanos. Savvidou y col.,
1984, Biochemistry 23:3736-3740. El diseño de
glicosilación de estos sitios restringidos podría verse afectada
por un límite en la expresión de glicosiltransferasa. Si bien esto
implicaría principalmente una distribución "no natural" de
glicoformas, esto podría ser beneficioso para aplicaciones
terapéuticas especiales de glicoproteínas.
\vskip1.000000\baselineskip
C. Ejemplo
3
Con el fin de validar el concepto de diseño de
un anticuerpo terapéutico modificando su modelo de glicosilación se
seleccionó un neuroblastoma anti-humano quimérico
IgG1 (chCE7) que presenta actividad ADCC insignificante cuando es
producido por células de mieloma de ratón recombinante SP2/0. ChCE7
reconoce una glicoproteína de membrana de 190 kDa asociada a tumor
y reacciona fuertemente con todos los tumores de neuroblastoma
ensayados hasta la fecha. Este tiene una gran afinidad por su
antígeno (K_{d} de 10^{10} M^{-1}) y, debido a su alta
especificidad por el tumor, se usa de forma rutinaria como una
herramienta de diagnóstico en patología clínica. Amstutz y col.,
1993, Int. J. Cancer 53:147-152. En
estudios recientes chCE7 radiomarcado ha mostrado buena
localización de tumor en pacientes humanos. Dürr, 1993, Eur J.
Nucl. Med. 20:858. Se diseñó el modelo de glicosilación
de chCE7, un anticuerpo monoclonal terapéutico
anti-neuroblastoma en células de CHO con expresión
regulada con tetraciclina de GnT III. Se produjo un conjunto de
muestras de mAb que difieren en su distribución de glicoforma
controlando la expresión de GnT III en un intervalo entre niveles
basales y tóxicos, y se analizaron sus perfiles de glicosilación
mediante EM-MALDI/TOF de oligosacáridos neutros. La
medida de la actividad ADCC de estas muestras mostró un intervalo
óptimo de expresión de GnT III para chCE7 máxima en actividad
biológica in vitro, y esta actividad se correlaciona con el
nivel de oligosacáridos de tipo complejo bisectados asociados a
Fc.
\vskip1.000000\baselineskip
Construcción de vectores de expresión de
chCE7. Vectores plásmidos 10CE7VH y 98CE7VL, para expresión de
cadenas pesadas (IgG1) y ligeras (kappa), respectivamente, de
anticuerpo chCE7 quimérico de neuroblastoma
anti-humano, que contiene ADN genómico quimérico
incluyendo el promotor/potenciador de inmunoglobulina de ratón, y se
usaron regiones variables de anticuerpo de ratón, y regiones
constantes de anticuerpo humano (Amstutz y col., 1993, Int. J.
Cancer 53:147-152) como materiales de partida para
la construcción de los vectores de expresión finales, pchCE7H y
pchCE7L. Se reensamblaron genes de chCE7 de cadena pesada y ligera
quimérica y se subclonaron en el vector pcDNA3.1(+). Durante el
reensamblaje se eliminaron todos los intrones, se reemplazaron las
secuencias líder con unas sintéticas, Reff y col., 1994, Blood 83:
435-445, y se introdujeron sitios de restricción
únicos que unen las secuencias de región variables y constantes. Se
eliminaron intrones de la región de constante pesada mediante
empalme con PCR de solapamiento-extensión. Clackson
y col., 1991, General Applications of PCR to Gene Cloning and
Manipulation, páginas 187-214, en: McPherson y col.
(ed.), PCR a Practical Approach, Oxford University Press,
Oxford.
Producción de chCE7 en células CHO que
expresan diferentes niveles de GnT III. Se
co-transfectaron células
CHO-tet-GnT IIIm (véase
anteriormente) con vectores pchCE7H, pchCE7L y pZeoSV2 (para
resistencia a zeocina, Invitrogen, Groningen, Países Bajos) usando
un procedimiento de transfección con fosfato de calcio. Se
transfectaron clones resistentes a zeocina a una placa de cultivo
celular de 96 pocillos y se ensayó para expresión de anticuerpo
quimérico usando un ensayo ELISA específico para la región constante
de IgG humano. Lifely y col., 1995, véase anteriormente. Para
muestras de anticuerpo CE7 se derivaron de cultivos paralelos de un
clon seleccionado (CHO-tet-GnT
IIIm-chCE7), cultivados en medio de cultivo celular
FMX-8 suplementado con FCS al 10%; conteniendo cada
cultivo un nivel diferente de tetraciclina y por tanto expresando
GnT III a diferentes niveles. Se expandieron y se preadaptaron
células CHO-tet-GnT
IIIm-chCE7 a una concentración diferente de
tetraciclina durante 7 días. Los niveles de tetraciclina fueron
2000, 60, 30 y 15 ng/ml.
Purificación de muestras de anticuerpos
chCE7. Se purificó el anticuerpo en medio de cultivo por
cromatografía de afinidad por proteína A en una columna de 1 ml de
proteína A HiTrap (Pharmacia Biotech, Uppsala, Suecia) usando
elución de gradiente de pH lineal en fosfato de sodio 20 mM, citrato
de sodio 20 mM, cloruro de sodio 500 mM, 0,01% de Tween 20, urea 1
M, pH 7,5 (tampón A) a tampón B (tampón A sin fosfato de sodio, pH
2,5). Se intercambiaron en tampón muestras de chCE7 purificadas por
afinidad a PBS en una columna de intercambio catiónico de 1 ml de
ResourceS (Pharmacia Biotech, Uppsala, Suecia). Se valoró que la
pureza final es mayor de 95% en SDS-PAGE y tinción
con Coomasie-Blue. Se estimó la concentración de
cada muestra por absorbancia a 280 nm.
Unión de anticuerpos a células de
neuroblastoma. Se estimó la afinidad de unión a células de
neuroblastoma humano por desplazamiento de chCE7 marcado con
^{125}I con muestras producidas de CHO. Amstutz y col., 1993,
véase anteriormente.
Análisis de oligosacáridos por
EM-MALDI/TOF. Se trataron muestras de
CE7-2000t, -60t, -30t y -15t con sialidasa A.
urefaciens sialidase (Oxford Glycosciences, Oxford, Reino Unido),
siguiendo las instrucciones del fabricante, para eliminar cualquier
residuo del monosacárido ácido siálico. Los digestos de sialidasa se
trataron luego con péptido N-glicosidasa F
(PNGasaF, Oxford Glycosciences, Oxford, Reino Unido), siguiendo las
instrucciones del fabricante, para liberar los oligosacáridos
unidos por N. Se eliminaron proteínas, detergentes y sales mediante
paso de los digestos a través de microcolumnas que contienen, desde
la parte superior al fondo, 20 ml de matriz de fase inversa SepPak
C18 (Waters, Milford, MA), 20 ml de resina de intercambio catiónico
Dowex AG 500W X8 (BioRad, Hercules, CA) y 20 ml de matriz de
intercambio aniónico AG 4X4 (BioRad, Hercules, CA). Se prepararon
las microcolumnas mediante empaquetado de las matrices en una cámara
Gel Loader (Eppendorf, Basilea, Suiza) rellena con etanol, seguido
de un equilibrado con agua. Küster y col., 1997, Anal. Biochem.
250:82-101. Se reunieron el líquido de elución y un
lavado de agua de 300 ml, se filtró, evaporó hasta sequedad a
temperatura ambiente y se resuspendió en 2 ml de agua desionizada.
Se aplicó un microlitro a una placa de muestra
EM-MALDI (Perspective Biosystems, Farmingham, MA) y
se mezcló con 1 ml de una solución de 10 mg/ml de ácido
deshidrobenzoico (DHB, Aldrich, Milwakee, Wisconsin) en
acetonitrilo. Se secaron las muestras en aire y se disolvieron los
cristales resultantes en 0,2 ml de etanol y se dejó cristalizar por
secado en aire. Harvey, 1993, Rapid Mass. Spectrum.
7:614-619. Se analizaron luego las muestras de
oligosacáridos mediante espectrometría de masas con analizador de
tiempo de vuelo y desorción mediante láser asistida por matriz
(EM-MALDI/TOF) usando un espectrómetro Elite
Voyager 400 (Perspective Biosystems, Farmingham, MA) equipado con
una fuente de iones MALDI de extracción de iones retardada, en
modos de ión positivo y reflector, con un voltaje de aceleración de
20 kV. Se promediaron cien y veintiocho barridos. Se asignaron
estructuras de oligosacáridos de tipo complejo biantenario
bisectado a cinco picos asociados a HexNAc. Nunca se encontraron
oligosacáridos unidos por N tri-antenarios no
bisectados, los cinco isómeros alternativos que contienen HexNAc, en
la región Fc de IgGs y se catalizaron sus sintasas mediante
glicosiltransferasas discretas en GnT III.
Ensayo de actividad ADCC. Se midió la
lisis de células de neuroblastoma humano IMR-32
(diana) por parte de linfocitos humanos (efectores) a una relación
de diana:efector de 1:19, durante una incubación de 16 horas a 37ºC
en presencia de diferentes concentraciones de muestras chCE7,
mediante retención de un tinte fluorescente. Kolber y col, 1998, J.
Immnunol. Methods 108: 255-264. Se marcaron células
IMR-32 con el tinte fluorescente Calcein AM durante
20 minutos (concentración final de 3,3 \muM). Se incubaron células
marcadas (80.000 células/pocillo) durante 1 h con diferentes
concentraciones de anticuerpo CE7. Luego se añadieron células
mononucleares eliminadas (1.500.000 células/pocillo) y se incubó la
mezcla celular durante 16 horas a 37ºC en una atmósfera de CO_{2}
al 5%. Se desechó el sobrenadante y se lavaron las células una vez
con HBSS y se lisaron en Triton X-100 (0,1%). Se
midió la retención del tinte fluorescente en células
IMR-32 con un fluorómetro (Perkin Elmer,
Luminiscence Spectrometer LS 50B, (Foster City, CA) y se calculó la
lisis específica respecto a un control de lisis total, resultante
de la exposición de la diana a un detergente en lugar de exposición
a anticuerpo. Se fijó la señal en ausencia de anticuerpo en 0% de
citotoxicidad. Cada concentración de anticuerpo se analizó por
triplicado y se repitió el ensayo tres veces por separado.
\vskip1.000000\baselineskip
Producción de chCE7 en expresión de células
CHO que expresan diferentes niveles de GnT III. Se construyeron
vectores de expresión de cadena pesada y ligera incorporando el
promotor citomegalovirus humano (hCMV), la terminación de la
hormona de crecimiento bovino y secuencias de poliadenilación, y
eliminación de todos los intrones de cadena pesada y ligera. Este
diseño del vector se basó en estudios de expresión a gran nivel
reproducibles de genes de IgG recombinantes en células de CHO. Reff
y col., 1994, véase anteriormente; Trill y col., 1995, Current
Opinion Biotechnol. 6:553-560. Además se
introdujo un único sitio de restricción en cada cadena, en la junta
entre las regiones variables y constantes. Estos sitios conservan el
marco de lectura y no cambian la secuencia de aminoácidos. Estos
deberían permitir intercambio simple de regiones variables de ratón
para la producción de otros anticuerpos quiméricos
ratón-humano. Reff y col., 1994, véase
anteriormente. La secuenciación de ADN confirmó que los genes
deseados se asemejaban de forma apropiada, y se verificó la
producción del anticuerpo quimérico en células de CHO transfectadas
con un ensayo ELISA en Fc humano.
Se establecieron células
CHO-tet-GnT
IIIm-chCE7 con expresión regulada constitutiva
estable de GnT III y expresión constitutiva estable de chCE7 y se
aumentó de escala para la producción de un conjunto de muestras de
chCE7. Durante el aumento de escala se cultivaron cuatro cultivos
en paralelo derivados del mismo clon de CHO, cada uno a un nivel
diferente de tetraciclina y por tanto sólo difieren en la cantidad
de expresión del gen de GnT III. Este procedimiento elimina
cualquier efecto clonal de otras variables que afectan a biosíntesis
de glicoforma unida por N, permitiendo que se establezca una
correlación rigurosa entre expresión de gen Gn T III y actividad
biológica del anticuerpo glicosilado. La concentración de
tetraciclina variaba de 2000 ng/ml, es decir, el nivel basal de
expresión de GnT III a 15 ng/ml, en el que se observaba inhibición
de crecimiento y toxicidad significativos debido a sobreexpresión
de glicosiltransferasa (véase anteriormente). Incluso sólo se pudo
recuperar una pequeña cantidad de anticuerpo del último cultivo. El
segundo mayor nivel de expresión de GnT III, usando tetraciclina a
una concentración de 30 ng/ml, produjo sólo una suave inhibición del
crecimiento. El rendimiento de anticuerpo purificado en este
cultivo fue de aproximadamente el 70% de la del resto de los dos
niveles inferiores de sobreexpresión de gen de GnT III.
Las cuatro muestras de anticuerpo,
CE7-2000t, -60t, -30t y -15t, los números denotan la
concentración asociada de tetraciclina, se purificaron por
cromatografía de afinidad en proteína A y tampón intercambiado con
PBS usando una columna de intercambio catiónico. La pureza fue
mayor del 95% según se valoró con SDS-PAGE con
tinción con Coomassie Blue. Los ensayos de unión a células de
neuroblastoma humano revelaron gran afinidad con las células y
ninguna diferencia significativa en unión de antígeno entre las
diferentes muestras (las constantes de disociación en equilibrio
estimadas variaban entre 2,0 y 2,7 x 10^{-10} M). Esto era como
se esperaba ya que no había sitios de glicosilación unidos por N
potenciales en las regiones variables de CE7.
Distribuciones de oligosacáridos y niveles de
oligosacáridos de tipo complejo bisectados de diferentes muestras
de chCE7. Se obtuvieron perfiles de oligosacáridos mediante
espectrometría de masas con analizador de tiempo de vuelo y
desorción mediante láser asistida por matriz
(EM-MALDI/TOF). Se analizaron mezclas de
oligosacáridos unidos por N neutros derivados de cada una de las
cuatro muestras de anticuerpo producidas en CHO y de una muestra de
chCE7 derivada del mieloma de ratón SP2/0
(CE7-SP2/0) usando ácido
2,5-deshidrobenzoico (2,5-DHB) como
la matriz (figura 9). En estas condiciones los oligosacáridos
neutros aparecieron esencialmente como iones simples [M +
Na^{+}], que se encuentran a veces acompañados de iones menores [M
+ K^{+}], en función del contenido en potasio de la matriz.
Bergweff y col., 1995, Glycoconjugate j.
12:318-330.
Este tipo de análisis da tanto las proporciones
relativas de oligosacáridos neutros de diferente masa, reflejados
por la altura de pico relativa, como la composición de monosacárido
isobárica de cada pico. Küster y col., 1997, véase anteriormente;
Naven y Harvey, 1996, Rapid Commun. Mass Spectrom.
10:1361-1366. Se asignan estructuras de tanteo a
picos en base a la composición de monosacárido, conocimiento de la
ruta biosintética y en datos estructurales previos para
oligosacáridos derivados de la misma glicoproteína producida por el
mismo huésped, debido a que el esqueleto de la proteína y el tipo
de células pueden tener una fuerte influencia en la distribución de
oligosacáridos. Field y col., 1996, Anal. Biochem.
239:92-98. En el caso de oligosacáridos asociados a
Fc, sólo se han detectado oligosacáridos de tipo complejo
bi-antenarios en IgGs presente en suero humano o
producidos por cultivos de células de mamíferos en condiciones
normales. Wormald y col., 1997, Biochemistry 36:
1370-1380; Wright y Morrison, 1997, Tibtech
15:26-31. La ruta que conduce a estos compuestos se
ilustra en la figura 10, incluyendo la masa del ión [M+Na^{+}]
que corresponde a cada oligosacárido. Se ha detectado también
oligosacáridos de mannosa superiores en anticuerpos producidos en
las fases estacionarias y de muerte de cultivos celulares en
discontinuo. Yu lp y col., 1994, Arch. Biochem. Biophys.
308:387-399.
Los dos picos principales en la muestra de
CE7-SP2/0 (figura 9A) corresponden a masas de
oligosacáridos fucosilados con cuatro
N-acetilhexosaminas (HexNAcs) que contienen tres
(m/z 1486) o cuatro (m/z 1648) hexosas. Véase la figura 10, pero
obsérvese que la notación resumida de oligosacáridos en esta figura
no considera las dos GlcNAcs del núcleo. Esta composición es
coherente con estructuras de oligosacáridos de tipo complejo
bi-antenarios fucosilado en el núcleo que portan
cero o un residuo de galactosa, respectivamente, típico de
oligosacáridos asociados con Fc y como se observó previamente en
análisis de RMN de oligosacáridos Fc derivados de un IgG1 quimérico
expresado en células SP2/0. Bergweff y col., 1995, véase
anteriormente.
La transferencia catalizada con GnTIII de un
GlcNAc de bisección de estos compuestos
bi-antenarios, que son los aceptores de GnT III
preferidos, conduciría a oligosacáridos con cinco HexNAcs (m/z 1698
y 1851, no galactosilados y mono-galactosilados,
respectivamente, figura 10), que están claramente ausentes en la
muestra de CE7-SP2/0. Los últimos picos aparecen
cuando se expresa chCE7 en células
CHO-tet-GnTIIIm. En los anticuerpos
expresados en CHO los cuatro picos que contienen HexNAc están
también fucosilados principalmente, si bien es evidente una pequeña
cantidad de estructuras no fucosiladas del pico a m/z 1339 (véase
figura 10). El nivel de galactosilación tampoco es muy diferente
entre el material derivado de CHO y SP2/0. A nivel basal de
expresión de GnT III (muestra CE7-2000t, figura 9B),
las moléculas con cinco HexNAcs están presentes en una proporción
inferior a aquellas con cuatro HexNAcs. Un nivel superior de
expresión de GnT III (muestra CE7-60t, figura 9C)
condujo a una inversión de las proporciones a favor de
oligosacáridos con cinco HexNAcs. En base a esta tendencia se
pueden asignar estructuras de oligosacáridos de tipo complejo
bi-antenario bisectado a compuestos con cinco
HexNAcs en estas muestras. Se han encontrado oligosacáridos unidos
por N tri-antenarios, los isómeros que contienen
cinco HexNAc alternativos, en la región Fc de IgGs y sus sintasas
son catalizadas por GlcNAc-transferasas discretas de
GnT III.
Un aumento adicional en expresión de GnT III
(muestra CE7-30t, figura 9D) no condujo a cambio
significativo alguno en los niveles de oligosacáridos de tipo
complejo bisectados. Otro pico (m/z 1543) que contiene cinco
HexNAcs aparece a niveles bajos, pero relativamente constantes, en
las muestras de CHO-GnTIII y se corresponde en masa
con una masa de oligosacárido de tipo complejo bisectado no
fucosilado (figura 10). Los picos más pequeños a m/z 1705 y 1867,
también corresponden a oligosacáridos de tipo complejo
bi-antenarios que contienen HexNAc. Estos se puede
asignar bien a aductos de potasio de los picos a m/z 1689 y 1851
(diferencia de masa de 16 Da respecto a aductos de sodio) (Küster y
col., 1997, véase anteriormente) o a oligosacáridos de tipo
complejo bisectados mono- y bi-galactosilados sin
fucosa (figura 10). En conjunto los oligosacáridos de tipo complejo
bisectados totaliza aproximadamente 25% del total en la muestra
CE7-2000t y alcanza aproximadamente de 45 a 50% en
las muestras CE7-60t y CE7-30t.
Información adicional de los perfiles de
oligosacáridos de muestras chCE7. Aunque los niveles de
oligosacáridos de tipo complejo bisectados no eran mayores en la
muestra de CE730t, la mayor sobreexpresión de GnT III continuaba
reduciendo, si bien en una pequeña extensión, las proporciones de
sustratos oligosacáridos de tipo complejo
bi-antenarios. Esto iba acompañado por aumentos
moderados en dos picos diferentes que contienen HexNAc (m/z 1664 y
1810). Estos últimos dos picos pueden corresponder a oligosacáridos
de tipo complejo bi-anternarios galactosilados o a
compuestos híbridos bisectados (figura 11). Es también posible una
combinación de ambas clases de estructuras. El aumento relativo en
estos picos es coherente con la acumulación de subproductos
híbridos bisectados de sobreexpresión de GnT III. Incluso, la
muestra producida en el nivel más alto de sobreexpresión de GnT
III, CE7-15t, mostró un gran aumento en el pico en
m/z 1664, una reducción en el pico en m/z 1810 y una reducción
concomitante de oligosacáridos bisectados de tipo complejo hasta un
nivel de aproximadamente 25%. Véase, picos con m/z 1689 y 1851 en
la figura 9E y las estructuras correspondientes en la figura 11.
Mayor acumulación de subproductos híbridos bisectados (m/z 1664) no
fucosilados, en lugar de fucosilados (m/z 1810), sería acorde con
el hecho de que oligosacáridos que se modifican primero con GnT III
no puedan ser ya sustratos biosintéticos para
\alpha1,6-fucosiltransferasa del núcleo.
Schachter, 1986, Biochem. Cell Biol. 64:163-181.
El pico en m/z 1257 está presente en un nivel de
10 a 15% del total en las muestras derivadas de CHO y a un nivel
inferior en CE7-SP2/0 (figura 9). Esto se
corresponde con cinco hexosas más dos hexNAcs. La única estructura
de oligosacárido unida por N conocida con esta composición es un
compuesto que contiene cinco mannosas del tipo mannosa superior.
Está también presente otro oligosacáridos de mannosa superior, uno
de seis mannosas (m/z 1420), a niveles muy inferiores. Como se citó
anteriormente, tales oligosacáridos se han detectado en la región
Fc de IgGs expresados en la última fase de cultivos celulares en
discontinuo. Yu lp y col., 1994, véase anteriormente.
Citotoxicidad celular dependiente del
anticuerpo de muestras de chCE7. ChCE7 muestra alguna actividad
ADCC, medida como lisis in vitro de células de neuroblastoma
por linfocitos humanos, cuando se expresan en células de
CHO-tet-GnTIIIm con el nivel mínimo
de sobreexpresión de GnT III (figura 12, muestra CE/-2000t).
Aumentando el nivel de GnT III se produce un gran aumento en
actividad ADCC (figura 12, muestra CE7-60t). No se
acompañaba mayor sobreexpresión de GnT III con un aumento adicional
en la actividad (figura 12, muestra CE7-30t) y el
mayor nivel de expresión conducía realmente a ADCC reducida (figura
12, muestra CE7-15t). Además de mostrar la mayor
actividad ADCC, ambas muestras CE7-60t y
CE7-30t muestran niveles significativos de
citotoxicidad a concentraciones de anticuerpo muy bajas. Estos
resultados muestran que hay un intervalo óptimo de sobreexpresión
de GnT III en células CHO para actividad ADCC, y la comparación con
perfiles de oligosacárido muestra que la actividad se correlaciona
con el nivel de oligosacáridos de tipo complejo bisectados asociados
a Fc.
Dada la importancia de oligosacáridos de tipo
complejo bisectados para la actividad ADCC, sería de útil diseñar
la ruta para aumentar adicionalmente la proporción de estos
compuestos. La sobreexpresión de GnT III a niveles que se aproximan
a los usados para la muestra CE7-30t está dentro del
intervalo biotecnológicamente práctico donde no se observaba
toxicidad e inhibición del crecimiento significativos. A este nivel
de expresión los oligosacáridos de tipo complejo no galactosilados,
no bisectados, bi-antenarios, es decir, los
sustratos de GnT III potenciales preferidos, se reducen a menos de
10% del total. Véase el pico en m/z 1486, figura 9D. No obstante
sólo el 50% se transformaban en las estructuras de complejo
bi-antenarias bisectadas deseadas. El esto se
dividen en subproductos de oligosacárido híbrido bisectado o
consumido con el enzima de competencia
\beta1,4-galactosiltransferasa, GaIT (figura
11).
\global\parskip0.900000\baselineskip
La resolución de los picos de oligosacárido de
tipo complejo, híbrido bisectado y galactosilado no bisectado con
análisis estructural complementario determinaría cuánta ruta no
deseada potencial se consume. El crecimiento de los picos en m/z
1664 y 1810 a elevados niveles de sobreexpresión de GnT III sugiere
que al menos una fracción de estos picos corresponde a
oligosacáridos híbridos bisectados (figura 11). En teoría se puede
reducir un flujo hacia compuestos híbridos bisectados mediante
co-sobreexpresión de enzimas previamente en la ruta
tal como manosidasa II junto con GnT III. Por otro lado la
competición entre GnT III y GaIT para sustratos de oligosacárido de
tipo complejo bisectado podría ser derivado potencialmente hacia
reacciones catalizadas con GnT III, aumentando la concentración
intra-Golgi de UDP-GlcNAc mientras
se sobreexpresa GnT III. GnT III transfiere un GlcNAc desde el
co-sustrato UDP-GlcNAc a los
diferentes oligosacáridos. La concentración
intra-Golgi del co-sustrato
UDP-GlcNAc debería ser subsaturante para GnT III,
entonces aumentándola bien por manipulación de la composición del
medio de cultivo o bien por manipulación genética del transporte de
azúcar-nucleótido al aparato de Golgi, se podría
favorecer GnT III en una competición por oligosacáridos con
GaIT.
Queda por determinar si el aumento en actividad
ADCC resulta del aumento en oligosacáridos de tipo complejo,
bisectados, galactosilados y no galactosilados, o sólo de una de
estas formas. Véase picos en m/z 1689 y 1851 en la figura 9. Se ha
encontrado que oligosacáridos bi-antenarios, de tipo
complejo, bisectados galactosilados son las estructuras óptimas
para mayor actividad ADCC, maximizando así la fracción de estos
compuestos en la región Fc que requeriría sobreexpresión de GnT III
y de GaIT. Dado el escenario competitivo descrito previamente, los
niveles de expresión de ambos genes tendrían que ser regulados
cuidadosamente. Además sería de valor tratar de
re-distribuir GaIT sobreexpresado tanto como sea
posible hacia TGN en lugar de a la cisterna del aparato de Golgi.
Esta última estrategia se puede realizar mediante intercambio de las
secuencias de codificación de la región transmembrana de GaIT con
aquellas de \alpha2,6-sialiltransferasa (Chege y
Pfeffer, 1990, J. Cell. Biol. 111:893-899).
\vskip1.000000\baselineskip
D. Ejemplo
4
C2B8 es un anticuerpo quimérico de CD20
anti-humano, Reff, M.E. y col., 1994, véase
anteriormente. Este recibió aprobación de la FDA (Administración de
Fármacos y Alimentos) en 1997 y se encuentra actualmente en uso, con
el nombre comercial de RituxanTM, para el tratamiento de linfoma no
de Hodgkin en los Estados Unidos. Se deriva de cultivo de células
CHO y por tanto no debería portar oligosacáridos bisectados. Véase,
anteriormente. Con el fin de producir una versión mejorada de este
anticuerpo el procedimiento mostrado previamente se aplicó
previamente para el anticuerpo anti-neuroblastoma
chCE7. Véase anteriormente. El anticuerpo C2B8 modificado de
acuerdo con el procedimiento descrito tenía una actividad ADCC mayor
que el anticuerpo C2B8 no modificado estándar producido en cultivo
celular idéntico y condiciones de purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de regiones de cadena ligeras,
variables y pesadas variables de anticuerpo (C2B8) monoclonal
anti-CD20 quimérico. Los genes VH y VL del
anticuerpo C2B8 se ensamblaron de forma sintética usando un conjunto
de oligonucleótidos de hebra simple de solapamiento (cebadores) en
un proceso en una etapa usando PCR, Kobayashi y col., 1997,
Biotechniques 23: 500-503. Se obtuvieron los datos
de la secuencia que codifican regiones variables de cadena ligera y
pesada de inmunoglobulina de ratón (VL y VH respectivamente) del
anticuerpo de anti-CD20 en una solicitud de patente
internacional publicada (número de publicación internacional: WO
94/11026). Los fragmentos de ADN ensamblados se subclonaron en
pBluescriptIIKS(+') y se secuenciaron por secuenciación de ciclo de
ADN para verificar que no se había introducido mutaciones.
Construcción de vectores para expresión de
anticuerpo monoclonal anti-CD20 quimérico
(C2B8). Se subclonaron regiones de codificación VH y VL del
anticuerpo monoclonal C2B8 en pchCE7H y pchCE7L respectivamente. En
la subclonación se intercambiaron las secuencias de codificación
por las cadenas pesada y ligera variables del
anti-neuroblastoma CE7 (véase anteriormente) con las
regiones de cadena pesada variable y ligera variable ensambladas
sintéticamente de C2B8.
Generación de células
CHO-tet-GnTIIIm que expresan
anticuerpo C2B8. El procedimiento para la generación de una
línea celular CHO-tet-GntIIIm que
expresa anticuerpo C2B8 fue exactamente el mismo que para
CHO-tet-GnTIIIm-CE7.
Véase anteriormente. El clon seleccionado para trabajo posterior se
denominada
CHO-tet-GnTIIIm-C2B8.
Generación de CHO-tTa que
expresa anticuerpo C2B8. CHO-tTA es la línea
celular parental de CHO-tet-GnTIIIm.
Véase anteriormente. El procedimiento para la generación de una
línea celular de CHO-tTA que expresa anticuerpo C2B8
sin expresión de GnT III era exactamente la misma que para
CHO-tet-GnTIIIm-C2B8
y
CHO-tet-GnTIIIm-chCE7.
Véase anteriormente. El clon seleccionado para trabajo posterior se
denominó CHO-tTA-C2B8.
Producción de muestras de anticuerpo
C2B8. Se derivaron muestras de anticuerpo C2B8 de cultivos de
CHO-tet-GnTIIIm paralelos; cada
cultivo contiene diferentes niveles de tetraciclina y por tanto se
espera que exprese GnTIII a diferentes niveles. Los niveles de
tetraciclina fueron 2000, 50 y 25 ng/ml. Las muestras de anticuerpo
C2B8 derivadas de estos cultivos se designaron como
C2B8-2000t, C2B8-50t y
C2B8-25t, respectivamente. Se preparó una muestra
de anticuerpo (C2B8-nt) en paralelo de un cultivo de
CHO-tTA-C2B8, esta línea celular n o
expresa GnT III. Se cultivaron células
CHO-tTA-C2B8 sin tetraciclina.
Análisis de expresión de GnT III. Se
resolvieron lisados celulares de cada uno de los cultivos de
producción para análisis por inmunotransferencia de GnT III
mediante SDS-PAGE y se sometieron a
electroinmunotransferencia en membranas de poli(difluoruro
de vinilideno). Se usaron anticuerpo 9E10 monoclonal
anti-c-myc y caballo peroxidada de
rábano IgG anti-ratón (Amersham, Arlington, IL) como
anticuerpos primarios y secundarios respectivamente. Se detectó
anticuerpo unido usando un kit de quimioluminiscencia mejorado
(Amershan, Arlington, IL).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Purificación de muestras de anticuerpo
C2B8. Se purificaron muestras de anticuerpo usando el mismo
procedimiento que para las muestras de anticuerpo chCE7. Véase
anteriormente. La concentración se midió usando un kit basado en
fluorescencia de Molecular Probes (Leiden, Países Bajos).
Verificación de unión específica a antígeno
C2B8. La especificidad de la unión al antígeno del anticuerpo
monoclonal anti-CD20 C2B8 se verificó usando un
ensayo de inmunofluorescencia indirecto con células en suspensión.
Para este estudio se usaron células positivas CD20 (células SB;
depósito ATCC número ATCC CCL 120) y células negativas CD20
(células HSB; depósito ATCC número ATCC CCL 120.1). Se incubaron
células de cada tipo con anticuerpo C2B8 producido a 25 ng/ml de
tetraciclina, como un anticuerpo primario. Los controles negativos
incluyeron HBSSB en lugar de anticuerpo primario. Se usó un
anticuerpo conjugado con FITC policlonal específico de Fc de IgG
anti-humano para todas las muestras como un
anticuerpo secundario (SIGMA, San Louis, MO). Se examinaron células
usando un microscopio de fluorescencia Leica (Bensheim,
Alemania).
Ensayo de actividad ADCC. Se llevó a cabo
lisis de células SB (células diana CD20+; depósito ATCC número ATCC
CCL120) con células mononucleares de sangre periférica eliminadas de
monocito humano (células efectoras) en presencia de diferentes
concentraciones de muestras C2B8 siguiendo básicamente del mismo
procedimiento descrito en Brunner y col., 1968, Immunology
14:181-189. La relación de células efectoras a
células diana fue de 100:1.
\vskip1.000000\baselineskip
GnT III es expresado a diferentes niveles en
diferentes líneas celulares y cultivos. Se lisaron las células
de cultivos
CHO-tet-GnTIIIm-C2N8
paralelos que contienen cada uno diferentes niveles de tetraciclina
(2000, 50 y 25 ng/ml) y por tanto se esperaba que expresasen GnTIII
a diferentes niveles, y se resolvieron los lisados celulares
mediante SDS-PAGE y se detectaron por
inmunotransferencia. Los lisados del cultivo cultivados a 25 ng/ml
de tetraciclina mostraron una banda intensa en el peso molecular
correspondiente de GnT III mientras que los cultivos cultivados a
50 y a 2000 ng/ml presentaban mucha menos expresión de GnT III como
se muestra en la figura 13.
Verificación de unión específica a antígeno
C2B8. Se purificaron muestras de C2B8 producidas en cultivos
paralelos de células que expresan diferentes niveles de GnT III en
los sobrenadantes del cultivo mediante cromatografía de afinidad y
se intercambió el tampón a PBS en una columna de intercambio
catiónico. Se estimó que la pureza era mayor de 95% con tinción por
Coomassie blue de un SDS-PAGE en condiciones
reductoras. Estas muestras de anticuerpo se derivaban de la
expresión de genes de anticuerpo cuyas regiones variables se
sintetizaron mediante un procedimiento de ensamblaje por PCR. La
secuenciación de los fragmentos de ADNc sintéticos no reveló
diferencias con las secuencias de la región variable de C2B8
original publicada previamente en una solicitud de patente
internacional (número de publicación internacional WO 94/11026). La
unión específica de las muestras a CD20 humano, el antígeno diana
de C2B8, se demostró mediante inmunofluorescencia indirecta usando
una línea celular SB linfoblastoide que expresa CD20 en su
superficie y en línea celular linfoblastoide HSB sin este antígeno.
La muestra de anticuerpo C2B8-25t dio tinción
positiva de células SB (figura 14A), pero no de células HSB en
idénticas condiciones experimentales (véase la figura 14B). Un
control negativo adicional consistió en células SB incubadas con
tampón PBS en lugar de anticuerpo C2B8-25t. No se
mostró tinción en todas ellas.
Actividad ADCC in vitro de muestras de
C2B8. La muestra de anticuerpo C2B8-nt expresada
en células CHO-Tta-C2B8 que no
presentan expresión de Gnt III (véase anteriormente) mostró
actividad citotóxica del 31% (a 1 \mug/ml de concentración de
anticuerpo), medido como lisis in vitro de células SB (CD20+)
por linfocitos humanos (figura 15, muestra
C2B8-nt). El anticuerpo C2B8-2000t
derivado de un cultivo de
CHO-tet-GnTIII cultivado a 2000
ng/ml de tetraciclina (es decir, al nivel basal de expresión de GnT
III clonada) mostró a 1 \mug/ml de concentración de anticuerpo un
aumento del 33% en actividad ADCC respecto a la muestra
C2B8-nt a la misma concentración de anticuerpo.
Reduciendo la concentración de tetraciclina a 25 ng/ml (muestra
C2B8-25t), que aumentaba significativamente la
expresión de GnTIII, se produjo un gran aumento de casi el 80% en la
actividad ADCC máxima (a 1 \mug/ml de concentración de
anticuerpo) respecto a la muestra de anticuerpo
C2B8-nt a la misma concentración de anticuerpo
(figura 15, muestra C2B8-25t).
Además de exhibir la mayor actividad ADCC,
C2B8-25t mostró niveles significativos de
citotoxicidad a concentraciones de anticuerpo muy bajas. La muestra
C2B8-25t mostró a 0,06 \mug/ml una actividad ADCC
similar a la actividad ADCC máxima de C2B8-nt a 1
\mug/ml. Este resultado mostró que la muestra
C2B8-25t, a una concentración de anticuerpo 16
veces inferior, alcanzaba la misma actividad ADCC que
C2B8-nt. Este resultado indica que el anticuerpo
C2B8 anti-CD20 producido en una línea celular que
expresa de forma activa GnT III era significativamente más activo
que el mismo anticuerpo producido en una línea celular que no
expresaba GnT III.
Una ventaja de este anticuerpo usando los
procedimientos de la invención es que (1) se tienen que inyectar
dosis más reducidas del anticuerpo para conseguir el mismo efecto
terapéutico, presentando un impacto beneficioso en la economía de la
producción de anticuerpo o (2) usando la misma dosis de anticuerpo
se obtiene un mejor efecto terapéutico.
\newpage
E. Ejemplo
5
En algunas aplicaciones del procedimiento para
la mejora de ADCC puede ser deseable usar expresión constitutiva
más que regulada de GnT III propiamente o junto con otras
glicosiltransferasas y/o glicosidasas clonadas. No obstante los
inventores han demostrado que la actividad ADCC del anticuerpo
modificado depende del nivel de expresión de GnT III. Véase
anteriormente. Por tanto es importante seleccionar un clon con
expresión constitutiva de GnT III sólo o junto con otros genes de
glicosiltransferasa y/o glicosidasa en niveles óptimos o casi
óptimos. Los niveles óptimos de expresión de GnT III, bien solos o
junto con otras glicosiltransferasas tales como
\beta(1,4)-galactosiltransferasa (GaIT), se
determinan en primer lugar usando líneas celulares con expresión
regulada de glicosiltransferasas. Se tamizan luego clones estables
con expresión constitutiva de GnT III y cualquier otra
glicosiltransferasa clonada para niveles de expresión cercanos al
óptimo.
\vskip1.000000\baselineskip
Expresión unida a expresión de GFP. Cada
gen de glicosiltransferasa se une, mediante una secuencia IRES, a
un gen reportero que codifica una proteína retenida en la célula,
por ejemplo, proteína fluorescente verde (GFP) o una proteína de
membrana del plasma etiquetada con un péptido que puede ser
reconocido por anticuerpos disponibles. Si se ensaya más de una
glicosiltransferasa se asocia un marcador diferente con cada
glicosiltransferasa, por ejemplo, se puede asociar GnT III a GFP y
GaIT se puede asociar a proteína fluorescente azul (BFP). Se
ensambla en primer lugar un casete de expresión eucariótico
constituido por ADNc de GnT III aguas arriba de un elemento IRES
aguas arriba del ADNc de GFP mediante subclonación convencional y/o
etapas de PCR. Este casete se subclona luego en el vector de
expresión regulado con tetraciclina pUHD10-3 (véase
anteriormente), aguas abajo del promotor tet y aguas arriba de las
secuencias de terminación y poliadenilación que dan lugar al vector
pUHD10-3-GnTIII-GFP.
Establecimiento de células de CHO con
expresión de GnTIII regulada unidas a expresión de GFP y expresión
de anticuerpo chCE7 constitutivo. Se cotransfectan células
CHO-tTA (véase anteriormente) que expresan el
transactivador que responde a tetraciclina, con vector
pUHD10-3-GnTIII-GFP
y vector pPur para expresión de un gen de resistencia a puromicina.
Véase anteriormente. Se seleccionan clones resistentes a puromicina
en presencia de tetraciclina. Se cultivan clones individuales por
duplicado en presencia (2 \mug/ml) o ausencia de tetraciclina. Se
seleccionan seis clones que muestran inhibición de crecimiento en
ausencia de tetraciclina debido a la sobreexpresión de
glicosiltransferasa (véase anteriormente), se seleccionan y analizan
mediante clasificación de células activadas por fluorescencia
(FACS) para detección de la señal asociada a GFP. Se selecciona un
clon que da la mayor relación de inducción, definida como la
relación de fluorescencia en ausencia de tetraciclina con
fluorescencia en presencia de tetraciclina para trabajo posterior y
se designa como
CHO-tet-GnTIII-GFP.
Se transfectan
CHO-tet-GnTIII-GFP
con vectores de expresión para anticuerpo chCE7 y se selecciona un
clon con alta expresión constitutiva de este anticuerpo
CHO-tet-GnTIII-GFP-chCE7.
Véase, anteriormente.
Producción de muestras de chCE7, medida de
actividad ADCC y determinación de niveles de expresión de GnTIII
óptimos. Se cultivaron cultivos en paralelo de
CHO-tet-GnTIII-GFP-chCE7
a diferentes niveles de tetraciclina y por tanto que expresan
GnTIII junto con GFP a diferentes niveles. Se purificaron muestras
de anticuerpo chCE7 de los sobrenadantes de cultivo por
cromatografía de afinidad. De forma paralela se analizan las células
de cada cultivo por FACS para determinar el nivel medio de
fluorescencia asociada con GFP, que se correlaciona con el nivel de
expresión de GnT III de cada cultivo. Se determina la actividad ADCC
in vitro de cada muestra de anticuerpo chCE7 (véase
anteriormente) y se representa la actividad ADCC in vitro
máxima de cada muestra frente a la fluorescencia media de las
células usadas para producirlo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se subclona el casete
GnTIII-IRES-GFP (véase
anteriormente) en un vector de expresión constitutivo. Se
co-transfectan células CHO de forma estable con
este vector y un vector de resistencia a puromicina. Se seleccionan
células resistentes de puromicina. Esta población de células
transfectadas de forma estable se clasifica luego por FACS y se
seleccionan clones que expresan los niveles de gen GFP reportero
casi dentro del intervalo donde se alcanza la actividad ADCC óptima
o casi óptima. Véase anteriormente. Esta etapa de transfección final
se puede realizar en células CHO que ya expresan de forma estable
un anticuerpo terapéutico o en células CHO vacías, por ejemplo,
células DUKX o células CHO DG44 dhfr. En el último caso, los clones
obtenidos del procedimiento descrito anteriormente se transfectarán
con vectores de expresión de anticuerpo terapéuticos con el fin de
generar las líneas celulares de producción de anticuerpo
finales.
\newpage
F. Ejemplo
6
Se ensaya ahora terapia celular encapsulada para
un número de enfermedades. Se diseña un implante celular
encapsulado para ser dispuesto quirúrgicamente en el cuerpo para
liberación de una sustancia terapéutica deseada directamente donde
esta sea necesaria. Sin embargo si una vez implantado el dispositivo
de encapsulamiento tienen un fallo mecánico las células pueden
migrar y llegar a ser indeseables. Un modo de destruir células no
deseables migradas en el cuerpo es mediante un mecanismo citotóxico
celular mediado por Fc. Para este fin las células que se van a
encapsular pueden ser diseñadas previamente para expresar una
proteína de fusión anclada a la membrana del plasma hecha por un
dominio de transmembrana de tipo II que se localiza en la membrana
del plasma condensada en el término N de una región Fc. Stabila,
P.F., 1998, véase anteriormente. Las células dentro de la cápsula
están protegidas frente a citotoxicidad celular mediada por Fc por
la cápsula, mientras que las células migradas son accesibles para
destrucción por parte de linfocitos que reconocen las regiones Fc
mostradas en superficie, es decir, mediante un mecanismo de
citotoxicidad celular mediado por Fc. Este ejemplo ilustra cómo
esta actividad de citotoxicidad celular mediada por Fc se mejora
mediante ingeniería de glicosilación de las regiones Fc
mostradas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se transfectan en primer lugar de forma estable
células que se van a implantar para una terapia determinada, por
ejemplo, células de riñón de hámster cría (BHK), que ya producen el
químero Fc mostrado en superficie y una proteína terapéutica
secretada con un vector para expresión constitutiva de GnTIII unido
mediante un elemento IRES para expresar GFP. Véase, anteriormente.
Se seleccionan transfectantes estables por medio de un marcador
incorporado en el vector, por ejemplo, por medio de un marcado de
resistencia del fármaco y se seleccionan para supervivencia en
presencia del fármaco.
\vskip1.000000\baselineskip
Se analizaron transfectantes estables mediante
clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS) y se
seleccionó una serie de clones con diferentes niveles de
fluorescencia media para otros estudios. Cada clon seleccionado se
cultiva y reanaliza por FACS para asegurar la estabilidad de GFP y
por tanto expresión de GnT III asociada.
\vskip1.000000\baselineskip
Se solubilizan regiones Fc de tres clones con
diferentes niveles de fluorescencia asociada a GFP y de células BHK
originales no transfectadas con el vector
GnTIII-IRES-GFP de la membrana por
medio de un detergente y luego se purifican por cromatografía de
afinidad. Se eliminan luego los oligosacáridos, se purifican y
analizan por EM/MALDI-TOF. Véase anteriormente. Los
perfiles de EM/MALDI-TOF muestran que las regiones
de Fc de los clones fluorescencites modificados portan diferentes
proporciones de oligosacáridos de tipo complejo bisectados. El
perfil MALDI de células no modificadas no muestra pico alguno
asociado con oligosacáridos bisectados. El clon que porta los
mayores niveles de oligosacáridos de tipo complejo bisectado en las
regiones Fc mostradas se selecciona para trabajo posterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevaron a cabo luego dos ensayos de
actividad de citotoxicidad celular mediada por Fc en paralelo. En
un ensayo se derivan las células diana del clon seleccionado
anteriormente. En el ensayo en paralelo las células diana son las
células originales que se van a encapsular y que no se ven
modificadas para expresar GnTIII. El ensayo se lleva a cabo usando
el procedimiento descrito previamente (véase, anteriormente) pero en
ausencia de cualquier anticuerpo adicional, debido a que las
células diana ya muestran regiones Fc. Este experimento demuestra
que la actividad de citotoxicidad celular mediada por Fc frente a
células que expresan GnT III es mayor que frente a células que no
expresan esta glicosiltransferasa.
Claims (28)
1. Un procedimiento in vitro o ex
vivo para la producción de un anticuerpo recombinante que
presenta mayor citotoxicidad celular mediada por Fc, que
comprende:
- (i)
- proporcionar una célula huésped de mamífero que sea capaz de expresar un anticuerpo recombinante que comprende una región Fc de IgG que contiene oligosacáridos unidos por N y modificación genética de la célula huésped para regular la mayor expresión de al menos un enzima seleccionado del grupo constituido por: \beta(1,4)-N-acetilglucosaminiltransferasa III, \beta(1,4)-N-acetilglucosaminiltransferasa V y manosidasa II, con lo que se altera el modelo de glicosilación del anticuerpo;
- (ii)
- cultivo de la célula huésped resultante (i) en condiciones que permitan la producción de dicho anticuerpo recombinante; y
- (iii)
- aislamiento de dicho anticuerpo recombinante;
en el que dicho anticuerpo recombinante presenta
una proporción mayor de residuos de GlcNAc en la región Fc respecto
a la proporción de residuos de fucosa y presenta mayor citotoxicidad
celular mediada por Fc en comparación con el anticuerpo
correspondiente producido con la misma célula huésped que no se ha
modificado genéticamente como en la etapa (i).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicha modificación genética aumenta la
expresión del citado al menos un enzima.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que el citado al menos un enzima es
\beta(1,4)-N-acetilglucosaminiltransferasa
III.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que el citado al menos un enzima es
manosidasa II.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que el citado al menos un enzima es
\beta(1,4)-N-acetilglucosaminiltransferasa
III y manosidasa II.
6. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que se aumenta la expresión de dicho
\beta(1,4)-N-acetilglucosaminiltransferasa
II.
7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que se aumenta la expresión de dicha
manosidasa II.
8. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que se aumenta la expresión de los dos
citados
\beta(1,4)-N-acetilglucosaminiltransferasa
III y manosidasa II.
9. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la citada modificación genética
comprende la introducción en la citada célula huésped de al menos un
polinucleótido que codifica un enzima seleccionado del grupo
constituido por:
\beta(1,4)-N-acetilglucosaminiltransferasa
III,
\beta(1,4)-N-acetilglucosaminiltransferasa
V y manosidasa II.
10. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la citada célula huésped cultivada se
selecciona del grupo constituido por una célula CHO diseñada por
glicosilación, una célula de BHK diseñada por glicosilación, una
célula NS0 diseñada por glicosilación y una célula SP2/0 diseñada de
glicosilación.
11. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que la citada célula huésped es una célula
CHO diseñada por glicosilación.
12. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el citado anticuerpo recombinante
presenta una mayor proporción de oligosacáridos no fucosilados en la
región Fc como un resultado de dicha modificación en comparación con
el anticuerpo correspondiente producido por la misma célula huésped
que no se ha modificado.
13. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el citado anticuerpo recombinante es un
anticuerpo quimérico.
14. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el citado anticuerpo recombinante es un
anticuerpo humanizado.
15. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el citado anticuerpo recombinante es un
fragmento de anticuerpo que contiene una región Fc.
16. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el citado anticuerpo recombinante es una
proteína de fusión que incluye una región Fc de una
inmunoglobulina.
17. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el citado anticuerpo es un anticuerpo
terapéutico.
18. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el citado anticuerpo se une de forma
selectiva a un antígeno expresado por una célula cancerígena.
19. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el citado anticuerpo es un anticuerpo
monoclonal.
20. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 17, en el que el citado anticuerpo se selecciona del
grupo constituido por: un anticuerpo anti-CD20, un
anticuerpo de neuroblastoma anti-humano, un
anticuerpo de carcinoma de células renales
anti-humano, un anticuerpo
anti-HER2, un colon anti-humano,
pulmón, y anticuerpo de carcinoma de mama, un anticuerpo de antígeno
17-1 A anti-humano, un anticuerpo
tumoral colorrectal anti-humano humanizado, un
anticuerpo de melanoma anti-humano, y un anticuerpo
de carcinoma celular escamoso anti-humano.
21. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la mayoría de los oligosacáridos unidos
a N en dicha región Fc de dicho anticuerpo producido por dicha
célula huésped modificada son bisectados, no fucosilados.
22. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el citado al menos un enzima es GnT III
de rata.
23. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el citado al menos un enzima es GnT V
humano.
24. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la citada modificación genética
comprende la manipulación genética de dicha célula huésped de modo
que la citada célula huésped presenta un nivel alterado de expresión
del citado al menos un enzima.
25. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la citada región Fc de IgG que contiene
oligosacáridos unidos por N comprende una región Fc de IgG
completa.
26. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el citado anticuerpo recombinante que
comprende una región Fc de IgG que contiene oligosacáridos unidos a
N comprende un fragmento de IgG con una región Fc.
27. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 26, en el que el citado fragmento de IgG comprende un
dominio de CH2.
28. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la citada célula huésped se modifica
genéticamente para expresar el citado anticuerpo recombinante que
comprende una región Fc de IgG que contiene oligosacáridos unidos
por N después de que la citada célula huésped se ha modificado
genéticamente para regular la mayor expresión del citado al menos un
enzima.
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