JP2018534930A - 抗d因子抗体及びコンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年10月30日に出願された米国仮出願第62/249,166号、及び2015年11月4日に出願された米国仮出願第62/250,995号の優先権の利益を主張するものであり、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
a.配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L2、配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
b.配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L2、配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
c.配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L2、配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
d.配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L2、配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
e.配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L2、配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
f.配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L2、配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
g.配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L2、配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
h.配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L2、配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
i.配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L2、配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
j.配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L2、配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
k.配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L2、配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L3、または
l.配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L2、配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L3、を含む。
配列番号35のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号34のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号39のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号33のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号32のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号45のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号44のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号47のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号46のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号49のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号48のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号29のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号28のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号31のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号30のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号37のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号36のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号41のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号40のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号61のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号60のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号43のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号57のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号56のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号51のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号50のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号53のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号52のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号55のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号54のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号59のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号58のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または
配列番号63のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号62のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含み得る。
配列番号71、118〜122、及び140〜146から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、ならびに配列番号70のアミノ酸配列を含む軽鎖、
配列番号75、123〜127、及び147〜153から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、ならびに配列番号74のアミノ酸配列を含む軽鎖、
配列番号65のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号64のアミノ酸配列を含む軽鎖、
配列番号65のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号64のアミノ酸配列を含む軽鎖、
配列番号67のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号66のアミノ酸配列を含む軽鎖、
配列番号69のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号68のアミノ酸配列を含む軽鎖、
配列番号73のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号72のアミノ酸配列を含む軽鎖、
配列番号77のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号76のアミノ酸配列を含む軽鎖、
配列番号79のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号78のアミノ酸配列を含む軽鎖、
配列番号81のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖、
配列番号83のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号82のアミノ酸配列を含む軽鎖、
配列番号85のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号84のアミノ酸配列を含む軽鎖、
配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖、
配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号88のアミノ酸配列を含む軽鎖、
配列番号91のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号90のアミノ酸配列を含む軽鎖、
配列番号93のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号92のアミノ酸配列を含む軽鎖、
配列番号95のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号94のアミノ酸配列を含む軽鎖、
配列番号97のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号96のアミノ酸配列を含む軽鎖、または
配列番号99のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号98のアミノ酸配列を含む軽鎖、を含む。
配列番号71、118〜122、及び140〜146から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、ならびに配列番号70のアミノ酸配列を含む軽鎖、または
配列番号75、123〜127、及び147〜153から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、ならびに配列番号74のアミノ酸配列を含む軽鎖、を含む。
式中、各mが、独立して、45〜1000または3〜250または50〜200または100〜250の整数であり、nが、1〜10の整数であり、各R1が、独立して、不在であるか、または連結基であり、各R2が、独立して、水素または末端反応基であり、少なくとも1つのR2が、末端反応基であり、かつ抗D因子抗体または抗体変異体に共有結合している。
(Ib)
式中、各mが、独立して、45〜1000または3〜250または50〜200または100〜250の整数であり、各R1が、独立して、不在であるか、または連結基であり、各R2が、独立して、水素または末端反応基であり、少なくとも1つのR2が、末端反応基であり、かつ抗D因子抗体または抗体変異体に共有結合している。
式中、各mが、独立して、45〜1000または3〜250または50〜200または100〜250の整数であり、nが、1〜10の整数であり、各R1が、独立して、不在であるか、または連結基であり、各R2が、独立して、水素または末端反応基であり、少なくとも1つのR2が、末端反応基であり、かつ抗D因子抗体または抗体変異体に共有結合している。いくつかの実施形態において、nは、4である。
式中、各mが、独立して、45〜1000または3〜250または50〜200または100〜250の整数であり、nが、1〜10の整数であり、各R1が、独立して、不在であるか、または連結基であり、各R2が、独立して、水素または末端反応基であり、少なくとも1つのR2が、末端反応基であり、かつ抗D因子抗体または抗体変異体に共有結合している。いくつかの実施形態において、nは、4である。
式中、各mが、独立して、45〜1000または3〜250または50〜200または100〜250の整数であり、各R1が、独立して、不在であるか、または連結基であり、各R2が、独立して、水素または末端反応基であり、少なくとも1つのR2が、末端反応基であり、かつ抗D因子抗体または抗体変異体に共有結合している。いくつかの実施形態において、mは、50〜200の整数である。他の実施形態において、mは、100〜150の整数である。
ならびにこれらの組み合わせから選択され、式中、各iが、独立して、0〜10の整数であり、jが、0〜10の整数である。
であり、iが、0〜10の整数であり、jが、0〜10の整数である。
「comprise(含む)」、「comprising(含むこと)」、「include(含む)」、「including(含むこと)」、及び「includes(含む)」という語は、本明細書及び特許請求の範囲内で使用される場合、述べられる特徴、整数、成分、または工程の存在を特定することを意図するものであるが、それらは、1つ以上の他の特徴、整数、成分、工程、またはそれらの群の存在または追加を排除するものではない。
100×分数X/Y
式中、Xは、配列整列プログラムALIGN−2によってそのプログラムのAとBとの整列において完全な一致としてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Yは、Bにおけるアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、AのBに対するアミノ酸配列同一性%は、BのAに対するアミノ酸配列同一性%とは等しくないことが理解される。別途具体的に示されない限り、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性%値は、直前の段落に記載されるようにALIGN−2コンピュータプログラムを使用して得られる。
いくつかの実施形態において、本発明は、部分的に、D因子に結合する抗体及びかかる抗体を含むコンジュゲートに基づく。本発明の抗体及びコンジュゲートは、例えば、補体関連の眼の症状等の補体関連障害の治療に有用である。
D因子に結合する単離抗体が、本明細書において提供される。具体的には、100pM未満、または75pM未満、または50pM未満、または10pM未満のKDを有するような非常に高い親和性を有するD因子に結合する抗体が、本明細書において提供される。さらに、高溶解性であるFab等の抗体が、本明細書において提供される。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書に提供される高濃度の抗体を含む薬学的製剤は、4℃で、少なくとも20週間保存後に目に見る沈殿物がない。いくつかの実施形態において、本明細書に提供される高濃度の抗体を含む薬学的製剤は、少なくとも200mg/ml、または少なくとも230mg/ml、または少なくとも250mg/ml、または少なくとも270mg/mlの抗体(Fab等)を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に提供される抗体は、少なくとも150mg/ml等の高濃度で製剤化され得、25℃で、30cP未満、または20cP未満、または15cP未満、または10cP未満の粘度を有する。本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、抗体は、モノクローナル抗体であってもよい。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体であってもよい。本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、抗体は、Fab断片であってもよい。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、1μM以下、100nM以下、50nM以下、10nM以下、5nM以下、1nM以下、0.1nM以下、0.01nM以下、または0.001nM以下を有し、任意に、10−13M以上(例えば、10−8M以下、例えば、10−8M〜10−13M、例えば、10−9M〜10−13M)の解離定数(Kd)を有する。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片としては、Fv、Fab、Fab−SH、Fab’−SH、Fab’、Fab−C、Fab’−C、Fab’−C−SH、Fab−C−SH、scFv、ダイアボディ、またはF(ab’)2断片、及び本明細書に記載される、その他の断片が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の抗体断片の概説については、Hudson et al.Nat.Med.9:129−134(2003)に記載されている。scFv抗体断片の概説については、例えば、Pluckthun,in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,(Springer−Verlag,New York),pp.269−315(1994)を参照されたく、またWO93/16185及び米国特許第5,571,894号及び同第5,587,458号も参照のこと。エピトープ残基を結合し、増加したインビボ半減期を有するサルベージ受容体を含むFab及びF(ab’)2断片の考察については、米国特許第5,869,046号を参照のこと。遊離チオール基を持つ抗体断片は、「−SH」で示され得る。例えば、Fab−SH(Fab−C−SHを含む)は、定常ドメインの少なくとも1つのシステイン残基が遊離チオール基を持つFabの呼称である。
(配列番号169)で終了し、式中、
は、Tを除いた任意のアミノ酸である。C末端での切断及び/または突然変異は、熱安定性または発現を損なうことなく、Fabに対してAHA−反応性を軽減または排除することが可能であり得る。いくつかの実施形態において、Fab断片の重鎖のC末端は、アミノ酸「CDKTHTC」(配列番号170)、「CDKTHTCPPC」(配列番号171)、「CDKTHTCPPS」(配列番号172)、「CDKTHTSPPC」(配列番号173)、「CDKTHTAPPC」(配列番号174)、「CDKTHTSGGC」(配列番号175)、または「CYGPPC」(配列番号176)で終了する。いくつかのかかる実施形態において、C末端アミノ酸中の遊離システインは、コンジュゲーション、例えば、PEG等のポリマーの影響を受け得る。いくつかの実施形態において、Fab断片は、配列番号113(CDKTHT(配列番号165))、128〜132(CDKTHL(配列番号166)、CDKTHTC(配列番号170)、CDKTHTCPPC(配列番号171)、CDKTHTCPPS(配列番号172)、CDKTHTSPPC(配列番号173))、154〜156(APPC(配列番号177)、SGGC(配列番号178)、CYGPPC(配列番号176))、及び134〜137(CDKTH(配列番号167)、CDKT(配列番号168)、CDK、CD)から選択される重鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態において、Fabは、配列番号138(VERK(配列番号179))の重鎖定常領域を含むIgG2 Fab断片または配列番号157(VERKC(配列番号180))の重鎖定常領域を含むIgG2 Fab−C断片である。いくつかの実施形態において、Fabは、配列番号139(KYGPP(配列番号181))、配列番号163(KYGP(配列番号182))、及び159〜161(KYG、KY、K)から選択される重鎖定常領域を含むIgG4 Fab断片、または配列番号158(KYGPPC(配列番号183))の重鎖定常領域を含むIgG4 Fab−C断片である。C末端での切断及び/または突然変異の代用として、既存の抗ヒンジ抗体(PE−AHA)反応を避けるために、IgG2またはIgG4 Fab断片がPE−AHA反応を示さないため、これらを使用してもよい。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、キメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体が、例えば、米国特許第4,816,567号、及びMorrison et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851−6855(1984))に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、または非ヒト霊長類、例えば、サル由来の可変領域)及びヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のクラスまたはサブクラスから変化した「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体には、その抗原結合断片が含まれる。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で既知の様々な技法を使用して産生することができる。ヒト抗体は、概して、van Dijk and van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368−74(2001)及びLonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450−459(2008)に記載されている。
本発明の抗体は、所望の活性(複数可)を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリーを生成し、所望の結合特性を保有する抗体についてかかるライブラリーをスクリーニングするための多様な方法が、当該技術分野で既知である。かかる方法は、例えば、Hoogenboom et al.in Methods in Molecular Biology 178:1−37(O’Brien et al.,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2001)で概説されており、例えば、McCafferty et al.,Nature 348:552−554、Clackson et al.,Nature 352:624−628(1991)、Marks et al.,J.Mol.Biol.222:581−597(1992)、Marks and Bradbury,Methods in Molecular Biology 248:161−175(Lo,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2003)、Sidhu et al.,J.Mol.Biol.338(2):299−310(2004)、Lee et al.,J.Mol.Biol.340(5):1073−1093(2004)、Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467−12472(2004)、及びLee et al.,J.Immunol.Methods 284(1−2):119−132(2004)にさらに記載されている。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。ある特定の実施形態において、結合特異性の一方はD因子に対するものであり、他方は任意の他の抗原に対するものである。ある特定の実施形態において、二重特異性抗体は、D因子の2つの異なるエピトープに結合し得る。二重特異性抗体はまた、D因子を発現する細胞に細胞傷害性剤を局在化するために使用してもよい。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体断片として調製することができる。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体のアミノ酸配列変異体が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適切な改変を導入することによって、またはペプチド合成によって調製され得る。かかる改変には、例えば、抗体のアミノ酸配列内における、残基からの欠失、及び/またはそこへの挿入、及び/またはその置換が含まれる。最終構築物に到達するために欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせを行うことができるが、但し、その最終構築物が所望の特性、例えば、抗原結合を保有することを条件とする。
ある特定の実施形態において、1つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換型変異誘発の目的の部位には、HVR及びFRが含まれる。保存的置換が表1の「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化が表1の「例示的な置換」の見出しの下に示され、アミノ酸側鎖のクラスを参照して以下にさらに記載されている。アミノ酸置換が目的の抗体中に導入され得、所望の活性、例えば、抗原結合の保持/改善、免疫原性の低減、またはADCCもしくはCDCの改善について生成物がスクリーニングされ得る。
表1
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように変化させる。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、1つ以上のグリコシル化部位が作製または除去されるようにアミノ酸配列を変化させることによって好都合に達成され得る。
ある特定の実施形態において、1つ以上のアミノ酸改変が、本明細書に提供される抗体のFc領域に導入され、それによりFc領域変異体が生成され得る。Fc領域変異体は、1つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸改変(例えば、置換)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 Fc領域)を含み得る。
ある特定の実施形態において、抗体の1個以上の残基がシステイン残基で置換されている、システイン操作抗体、例えば、「THIOMAB(商標)」を作製することが望ましい場合がある。特定の実施形態において、置換残基は、コンジュゲーションに利用可能な抗体の部位において生じる。これらの残基をシステインで置換することによって、反応性のチオール基がそれにより抗体の利用しやすい部位に位置付けられ、それを使用して、他の部分に抗体を複合体化して、本明細書にさらに記載されるように、コンジュゲートを作製することができる。ある特定の実施形態において、以下の残基、軽鎖のK149(Kabat番号付け)、軽鎖のV205(Kabat番号付け)、重鎖のA118(EU番号付け)、重鎖のA140(EU番号付け)、重鎖のL174(EU番号付け)、重鎖のY373(EU番号付け)、及び重鎖Fc領域のS400(EU番号付け)のうちの任意の1個以上が、システインで置換されてもよい。特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、HC−A140C(EU番号付け)システイン置換を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、LC−K149C(Kabat番号付け)システイン置換を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、HC−A118C(EU番号付け)システイン置換を含む。システイン操作抗体は、例えば、米国特許第7,521,541号に記載されるように生成され得る。
表2A:
表2B:
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、当該技術分野で既知であり、かつ容易に入手可能な追加の非タンパク質性部分を含有するようにさらに改変され得る。抗体の誘導体化に好適な部分には、水溶性ポリマーが含まれるが、これに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストランまたはポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造において有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量であり得、分岐状または非分岐状であり得る。抗体に結合するポリマーの数は異なり得、1つ以上のポリマーが結合する場合、それらは同じ分子であっても異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/または種類は、改善される抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が規定の条件下で使用されるかどうか等を含むがこれらに限定されない検討事項に基づいて決定され得る。
抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号に記載されるような組換え法及び組成物を使用して産生され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗D因子抗体をコードする単離核酸が提供される。かかる核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列及び/または抗体のVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/または重鎖)をコードし得る。さらなる実施形態において、かかる核酸を含む1つ以上のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。さらなる実施形態において、かかる核酸を含む宿主細胞が提供される。1つのかかる実施形態において、宿主細胞は、(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のベクター、及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のベクターを含む(例えば、それらで形質転換されている)。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、真核細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。いくつかの実施形態において、抗D因子抗体を作製する方法が提供され、上記に提供される抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、その抗体の発現に好適な条件下で培養することと、任意で、抗体を宿主細胞(または宿主細胞培養培地)から回収することとを含む、方法が提供される。
本明細書に提供される抗D因子抗体は、それらの物理的/化学的特性及び/または生物学的活性について、当該技術分野で既知の様々なアッセイによって、特定され得るか、スクリーニングされ得るか、または特徴付けられ得る。
本発明はまた、ポリオール等の1つ以上の異種分子にコンジュゲートされる本明細書に提供される任意の抗D因子抗体を含むコンジュゲートも提供する。
いくつかの実施形態において、本開示のコンジュゲートは、多アーム型ポリマーで抗体またはその変異体をコンジュゲートすることによって、本明細書に記載される抗D因子抗体を誘導体化することによって行われ得る。所望のサイズでコンジュゲートを提供するか、または本明細書に記載される選択された平均分子量を有するいずれの多アーム型ポリマーが、本開示の抗体−ポリマーコンジュゲートの構築に用いるのに適していると理解されよう。
式中、各mは、ポリオール(PEG)の特定のアームの長さまたはサイズを示し、独立して、約45〜約1000、約3〜約250、または約50〜約200、または約100〜約150の整数であり、nは、約1〜約10の整数である。
式中、各mは、ポリオール(PEG)の特定のアームの長さまたはサイズを示し、独立して、約45〜約1000、約3〜約250、または約50〜約200、または約100〜約150の整数であり、nは、約1〜約10の整数である。
式中、各mは、ポリオール(PEG)の特定のアームの長さまたはサイズを示し、独立して、約45〜約1000、約3〜約250、または約50〜約200、または約100〜約150の整数であり、nは、約1〜約10の整数である。
(IV)
式中、各mは、ポリオール(PEG)の特定のアームの長さまたはサイズを示し、独立して、約45〜約1000、約3〜約250、または約50〜約200、または約100〜約150の整数である。
(Ib)
式中、m、R1、及びR2は、上に定義されるとおりである。
ならびにこれらの組み合わせから選択され、式中、各iは、独立して、0〜10の整数であり、jは、0〜10の整数であり、R2は、本明細書に定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、各R1は、連結基である。
であり、式中、i、j、及びR2は、本明細書に定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、R1及びR2は、1つにまとめると、
であり、式中、iは、2であり、jは、2または3であり、R2は、本明細書に定義されるとおりである。
であり、式中、i及びjは、本明細書に定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、官能化多アーム型PEGは、一般式(Ia)または(Ib)の構造を有し、式中、R1及びR2は、一緒にまとめると、
であり、式中、iは、2であり、jは、2である。
ならびにこれらの組み合わせから選択され、式中、各iは、独立して、0〜10の整数であり、jは、0〜10の整数であり、R2は、本明細書に定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、各R1は、連結基である。
であり、式中、i、j、及びR2は、本明細書に定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、R1及びR2は、1つにまとめると、
であり、式中、iは、2であり、jは、2または3であり、R2は、本明細書に定義されるとおりである。
、
であり、式中、i及びjは、本明細書に定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、官能化多アーム型PEGは、一般式(IIa)の構造を有し、式中、R1及びR2は、一緒にまとめると、
であり、式中、iは、2であり、jは、2である。
ならびにこれらの組み合わせから選択され、式中、各iは、独立して、0〜10の整数であり、jは、0〜10の整数であり、R2は、本明細書に定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、各R1は、連結基である。
であり、式中、i、j、及びR2は、本明細書に定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、R1及びR2は、1つにまとめると、
であり、式中、iは、2であり、jは、2または3であり、R2は、本明細書に定義されるとおりである。
であり、式中、i及びjは、本明細書に定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、官能化多アーム型PEGは、一般式(IIIa)の構造を有し、式中、R1及びR2は、一緒にまとめると、
であり、式中、iは、3であり、jは、2である。
式中、各mは、ポリオール(PEG)の特定のアームの長さまたはサイズを示し、独立して、約45〜約1000、または約3〜約250、または約50〜約200、または約100〜約150の整数であり、各R1は、独立して、不在であるか、または連結基であり、各R2は、独立して、水素または末端反応基であり、かつ少なくとも1つのR2は、末端反応基である。いくつかの実施形態において、R2は、独立して、チオール反応基、アミノ反応基、及びこれらの組み合わせから選択される。
ならびにこれらの組み合わせから選択され、式中、各iは、独立して、0〜10の整数であり、jは、0〜10の整数であり、R2は、本明細書に定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、各R1は、連結基である。
であり、式中、i、j、及びR2は、本明細書に定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、R1及びR2は、1つにまとめると、
であり、式中、iは、2であり、jは、2または3であり、R2は、本明細書に定義されるとおりである。
であり、式中、i及びjは、本明細書に定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、官能化多アーム型PEGは、一般式(IVa)の構造を有し、式中、R1及びR2は、一緒にまとめると、
であり、式中、iは、3であり、jは、2である。
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される1つ以上の抗D因子抗体または抗体変異体及び1つ以上の多アーム型ポリオールを含むコンジュゲートを対象とし、該コンジュゲートは、少なくとも1つの抗D因子抗体または抗体変異体をポリオールに共有結合することによって調整される。いくつかの実施形態において、多アーム型ポリオールは、PEGである。いくつかの実施形態において、PEGは、八量体である。いくつかの実施形態において、PEGは、一般式(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIIa)、または(IVa)の構造を有する。
ペグ化タンパク質は、SDS−PAGE、ゲル濾過、NMR、ペプチドマッピング、液体クロマトグラフィー−質量分析法、及びインビトロ生物学的アッセイによって特徴付けすることができる。fab化の度合いは、典型的には、まず、SDS−PAGEによって示される。10% SDS中のポリアクリルアミドゲル電気泳動は、溶出緩衝液として10mMのTris−HC1 pH8.0、100mMのNaCl中で実施される。どの残基がペグ化されているかを示すために、トリプシン及びLys−Cプロテアーゼ等のプロテアーゼを用いたペプチドマッピングを実施することができる。それ故に、ペグ化及び非ペグ化抗体の試料を、Lys−Cプロテアーゼ等のプロテアーゼで消化させ、得られたペプチドを、逆相HPLC等の技術によって分離することができる。生成されたペプチドのクロマトグラフィーパターンを、抗D因子ポリペプチドに対してこれまでに決定されたペプチドマップと比較することができる。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗D因子抗体はいずれも、生物学的試料中のD因子の存在の検出に有用である。本明細書で使用される場合、「検出すること」という用語は、定量または定性検出を包含する。「生物学的試料」は、例えば、細胞または組織を含む。
本明細書に記載される抗D因子抗体またはコンジュゲートの薬学的製剤は、所望の純度を有する抗体またはコンジュゲートを、1つ以上の任意の薬学的に許容される担体と混合することによって(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で調製される。薬学的に許容される担体は、一般的に、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、これには、緩衝液、例えば、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸;アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤;保存剤(例えば、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル、もしくはベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えば、メチルもしくはプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾール);低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン;親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジン;単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物;キレート剤、例えば、EDTA;糖類、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトール;塩形成対イオン、例えば、ナトリウム;金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体);及び/または非イオン性界面活性、例えばポリエチレングリコール(PEG)が含まれるが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えば、rHuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International,Inc.)等のヒト可溶性PH−20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質等の介在性薬物分散剤をさらに含む。rHuPH20を含む、ある特定の例示的なsHASEGP及び使用方法は、米国特許公開第2005/0260186号及び同第2006/0104968号に記載されている。いくつかの実施形態において、sHASEGPは、コンドロイチナーゼ等の1つ以上のさらなるグリコサミノグリカナーゼと組み合わせられる。
本明細書に提供される抗D因子抗体またはコンジュゲートのいずれも、方法、例えば、治療方法において使用され得る。
本明細書における治療方法に有用な、本明細書に記載される抗D因子抗体を含有する、製品または「キット」が提供される。いくつかの実施形態において、このキットは、抗D因子抗体を含む容器を含む。このキットは、容器上の、または容器と関連したラベルまたは添付文書をさらに含んでもよい。「添付文書」という用語は、かかる治療薬の適応症、使用法、投薬量、投与、禁忌症についての情報、及び/またはその使用に関する警告を含む、治療薬の商用のパッケージに通例含まれる説明書を指すように使用される。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスター包装等が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の多様な材料から形成されてもよい。容器は、本明細書において治療方法で用いるのに有効な本明細書に記載される抗D因子抗体またはその製剤を保持してもよく、滅菌アクセスポートを有してもよい(例えば、容器は、皮下注射針によって穿刺可能なストッパーを有するバイアルであってもよい)。ラベルまたは添付文書は、組成物が本明細書に記載されて特許請求される治療方法で使用されることを表示する。製品は、薬学的に許容される緩衝剤、例えば、注入用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液を含む容器をさらに含んでもよい。それは、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的観点及びユーザの観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
以下は、本発明の方法及び組成物の実施例である。上述の概要を得ると、様々な他の実施形態が実施され得ることが理解される。
D因子上の非活性部位への結合を介してD因子及び代替補体経路を強力に阻害するヒト化抗D因子Fab断片であるランパリズマブ(「野生型aFD」または「FCFD4515S」とも称される場合がある)が、現在、進行型乾燥型AMDである地図状萎縮(GA)の治療のために臨床開発されている。ランパリズマブは、214残基の軽鎖(配列番号102)及び223残基の重鎖(配列番号103)を含む。
表3:IgGフォーマット(formateed)のマウス及びヒト化20D12におけるヒトD因子結合動力学的データ
hu20D12.v1のFab断片をコードする遺伝子の部分は、上述のものと同様に、E.coli発現ベクターにサブクローン化した(Carter et al.(1992)BioTechnology 10:163)。小規模な発現及び精製のために、DNAを、E.coli株64B4に形質転換した。単一のコロニーを、50μg/mLのカルベニシリン(media prepコードA3232)を含有する5mLのLB培地(media prepコードA2008)に選択され、インキュベーター中で、37℃にて200RPMで振とうしながら、14mLの培養チューブ中で一晩成長させた。これらの培地を使用して、1Lのバッフル付き振盪フラスコ中で、250mLの完全大豆crap培地(media prepコードA4564)、50μg/mLのカルベニシリンを植え付けた。培養物を、200RPMで振とうしながら、30℃で一晩成長させ、遠心分離によって収穫した。細胞ペレットを、PopCulture培地(invitrogen)を用いて溶解し、Fabを、Gravitrap Protein Gカラム(GE Healthcare)上で精製し、続いて、プロトコルは製造業者によって供給された。Fabの大規模生産のために、形質転換細胞の10Lの発酵からの細胞ペーストを、抽出緩衝液中に懸濁し、マイクロフルダイザーを用いて均質化した。Fabを、カッパ選択の免疫親和性クロマトグラフィーによって捕捉し、低pH緩衝液で溶出した。溶出物を、1M TRIS(pH8.0)で直ちに中和し、緩衝液を、Amiconセントリコン濾過デバイス(EMD Millipore)を用いてPBSに交換した。このプールを、疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)を用いて、さらに精製した。この溶液は、酢酸を添加することによってpHを6.5に調節し、硫酸アンモニウムを2.5Mの最終濃度になるまで添加することによってHICのために調製した。HICは、25mMのNaPO4、2.5Mの硫酸アンモニウム(pH6.5)で平衡化している3mLのProPac HIC−10カラム(Thermo Scientific)上にあった。25mMのNaPO4、25%イソプロピルアルコール(pH6.5)溶出緩衝液を用いた2ステップの勾配を用いて、結合タンパク質を溶出した。画分を、無傷Fab液体クロマトグラフィー質量分析法(LCMS)を用いて分析して、ピーク同定を決定した。Fabタンパク質を含有する画分は、PBSに交換された緩衝液であった。
長期作用送達系で見出され得る条件でhu20D12.v1の曝露を刺激するために、PBS中の100mg/mLで抗体Fabは、37℃で4週間加圧された。PBSは、ヒト硝子体のpH及びイオン強度の模倣体として使用された。Hu20D12.v1は、この応力条件に対する凝集に対して、モノマーの0.6%のみ喪失する良好な耐性を示し、Asn−54(CDR−H2)の脱アミドは、トリプシンペプチドマッピングを使用することによって示された。
表4:ヒトD因子のためのFabフォーマットの抗体の相対的結合親和性
表5:hu20D12.v2.0の応力試験
どのようにhu20D12.v2.0がヒトD因子と結合するのかをより良好に理解するために、D因子と複合したhu20D12.v2.0 Fabの構造が決定された。ヒトD因子タンパク質及びhu20D12.v2.0 Fabを、1:1のモル比で混合し、20mMのHepes(pH7.2)及び150mMのNaClと前平衡されたSuperdex 200カラム上に精製した。複合体を含むピーク画分をプールし、32mg/mlまで濃縮し、結晶化試験において使用した。結晶は、0.1Mのカコジル酸ナトリウム(pH6.5)及び1Mのクエン酸ナトリウムを含有するリザーバー溶液とタンパク質を2:1(v/v)で混合することによって蒸気核酸方法を用いて、4℃で成長させた。結晶は、20%のエチレングリコールを含有する人工的な母液中で凍結保護され、液体窒素中で急速冷凍された。2.9Åデータセットを、ALS 5.0.2で収集し、分子置換法によって解かれた。これまでに解かれた別の抗D因子Fab:D因子複合体との比較(Katschke et al.(2012)J.Biol.Chem.287,12886)を、図3A〜Cの重ね合わせで示す。これらの2つの抗体が異なるCDR配列を有するが、それらは、D因子上のほぼ同じエピトープに結合する。hu20D12.v2.0(「hu20D12.v1.N54S」)を含む前D因子抗体(ランパリズマブ)のアラインメントを図4に示す。
ファージディスプレイ等の従来のスクリーニング方法によってpM親和性を有する抗体の親和性の改善は、典型的には、非常に困難である。それ故に、記載される結晶構造を用いて、20D12のD因子への結合の構造系分析は、親和性を改善するために突然変異され得る特異的アミノ酸残基を特定するために使用された。
固定化hu20D12バージョンへのD因子についての動力学的及び結合定数KDは、Biacore(登録商標)T200装置で表面プラズモン共鳴(SPR)測定によって決定した。抗体Fab断片を、製造業者によって記載されるプロトコルに従って、抗huFab捕捉キット(GE healthcare カタログ番号28−9583−25)を用いてシリーズS CM5センサ上に固定化した。結合動力学を、2倍単位で0.39nM〜25nMの濃度で変化させた、60μLのアリコートのヒトD因子の溶液の注射後に記録されたセンサグラムから計算した。この流量は、30μL/分であり、泳動用緩衝液は、HBS−P+(GE Healthcareカタログ番号BR−1006−71)であり、分析温度は、25℃であり、リアルタイム参照セル減算が用いられ、D因子の注射後に10分間解離した。高親和性及び遅いオフ速度を有するいくつかの変異体については、解離速度のより正確な測定値を得るために、解離を2時間モニタリングした。センサグラムの減算が、泳動用緩衝液の注射に対して観察された後、動力学的及び親和性定数を抽出するために、BiaEvalソフトウェアv4.1(GE Healthcare)を用いて、1:1のモデルに従って、データを分析した。
表6:DSCによる融解温度
D因子の阻害のためのhu20D12変異体及びコンジュゲート化hu20D12 Fab−Cバージョンの有効性が、D因子依存的なB因子の活性化の時間分解蛍光エネルギー移動(TR−FRET)アッセイにおいて決定された。hu20D12 Fab、コンジュゲートされたhu20D12 Fab−Cバージョン、または対照の希釈を、4倍濃度で酵素反応緩衝液(ERB;75mMのNaCl、1mMのMgCl2、25mMのTris、0.005% ポリソルベート20、pH7.3)中で調製し、0.5nMまたは0.2nMのD因子(fD、Complement Technology;Tyler、TX)またはERB(酵素対照なし)と等体積で混合した。ラニビズマブ(抗VEGF)を、陰性対照として用いた。D因子/AFD.Ab混合物(7μl/ウェル)を、364ウェルProxiplate F+黒色プレート(Perkin Elmer Health Sciences;Waltham,MA)に添加し、続いて、7μl/ウェルの基質に添加した。基質は、7μg/mL(40nM)のC3b(Complement Technology)及び1μg/mL(15nM)のB因子(Complement Technology)の混合物から成った。Fabまたはコンジュゲート化Fab−Cバージョン、酵素、補因子、及び基質を、穏やかに撹拌しながら室温で45分間インキュベートした。反応は、8nMのビオチン化抗Bb因子(2F12、GNE PRO282909)、4nMのユウロピウムコンジュゲート化抗Ba因子(1C3のカスタムコンジュゲーション、Life Technologies;Madison,WIによるGNE PRO282908)、及び25nMのストレプトアビジン−Alexa 647から成る、7μl/ウェルの検出試薬カクテル混合物で停止させた。プレートを室温にて30分間暗室中でインキュベートした。時間分解蛍光エネルギー移動は、337nmでの励起、620nmでユウロピウム発光及び665nmでAlexa蛍光によって、PHERAstar FSマイクロプレートリーダー(BMG LabTech;Cary,NC)で検出された。半最大阻害(IC50)を生じるAFD.Ab濃度は、4パラメータフィットモデル(KaleidaGraph相乗効果ソフトウェア;Reading,PA)を用いて非線形回帰分析によって決定された。
表7:IC50
分子的評価は、hu20D12.v2.1及びhu20D12.v2.3において行われた。非標準的技法を必要とする問題は、hu20D12.v2.1においては特定されなかった。対照的に、ランパリズマブは、製剤及び長期作用送達においていくつかのリスクを有する(表8中のランパリズマブにおける応力試験の結果)。hu20D12.v2.1に対する粘度の濃度依存性が決定され、このFabが眼製剤のために用いられた緩衝液中の低い粘度を有し、高濃度製剤に適していることを示した。Hu20D12.v2.0は、試験された少なくとも同じ高さの292mg/mlの濃度で、PBS中で溶解し、一方、ランパリズマブは、227mg/mlで沈殿を示す。図6A及び6Bを参照のこと。加えて、hu20D12.v2.0溶液は、4℃で27週間後に沈殿の痕跡がなく、透明のままであった。これは、改善された有効性を有するより低い投与頻度に有用であるFabの高濃度製剤が、ランパリズマブよりも20D12のヒト化変異体においてより容易に得られることを示す。表8は、hu20D12.v2.1の応力試験の結果を示す。
表8:ランパリズマブの応力試験
表9:hu20D12.v2.1の応力試験
表10.hu20D12.v2.1におけるイオン交換クロマトグラフィー勾配
表11A.イオン交換クロマトグラフィーによるhu20D12.v2.1の37℃での高濃度安定性試料(PBS)の化学安定性
表11B.イオン交換クロマトグラフィーによるhu20D12.v2.1の37℃での高濃度安定性試料(His−HCl pH5.5)の化学安定性
表12A.サイズ排除クロマトグラフィーによるhu20D12.v2.1の37℃での高濃度安定性試料(PBS)の分子サイズ分布
表12B.サイズ排除クロマトグラフィーによるhu20D12.v2.1の37℃での高濃度安定性試料(His−HCl pH5.5)の分子サイズ分布
表13A.表面プラズモン共鳴測定によるhu20D12.v2.1の37℃での高濃度安定性試料(PBS)のD因子の結合能力
表13B.表面プラズモン共鳴測定によるhu20D12.v2.1の37℃での高濃度安定性試料(His−HCl pH5.5)のD因子の結合能力
全体的に、これらの結果は、hu20D12.v2.1がPBS及び20mMのHis−HCl(pH5.5)中の高濃度製剤に適していることを示す。37℃で少なくとも4週間の熱応力において、初期試料と比較して、SEC及びIECの両方によって主ピークのわずかに遅い喪失率があり、D因子の結合のごくわずかな減少がある。
硝子体の半減期は、抗体Fabの流体力学的半径を増加させることによって延長させ得る。Fabの流体力学的半径は、ポリエチレングリコール(PEG)等のポリマーの共有結合によって増加し得る。この改変においては、生物学的活性におけるコンジュゲーションの影響を最小限に抑えるために、抗原結合領域から除去された部位で、部位特異的様式で行われることは有益であり得る。改変のために遊離システイン残基の使用は、この目的のために望ましい。単一または複数の遊離システインは、単一または複数の部位の結合を可能にするために使用することができる。重鎖のC末端で単一のシステインは、改変のためにFabに含まれた。抗体のFab−Cバージョンは、Cys−226(EU番号付け)を含むように、1つの残基によってFab重鎖を延長することによって作製された。IgG1分子において、Cys−226は、ヒンジの第1の鎖内重鎖ジスルフィド結合を形成する。オリゴヌクレオチド定方向突然変異誘発を、hu20D12.v2.1.C(配列番号119)及びhu20D12.v2.3.C(配列番号124)のFab−Cバージョンのための遺伝子構築体を生成するために上述のように行った。同様の突然変異誘発の手順は、さらなるFab−C構築体、例えば、hu20D12.v2.1.Cにおいては配列番号71、118〜122、及び140〜146、ならびにhu20D12.v2.3.Cにおいては配列番号75、123、125〜127、及び147〜153を作製するために使用することができる。
表14.変化したタンパク質濃度で、20mMのHis−HCl(pH5.5)、0.02%ポリソルベート−20中に製剤化されたhu20D12.v2.1−C+TP−Octの粘度。
長期作用送達系で見出され得る条件でhu20D12コンジュゲートの曝露を刺激するために、hu20D12.v2.1.C及びhu20D12.v2.3.C TPコンジュゲート(上述のように調製された)の試料を、2つの異なるpH及び塩条件下で37℃で数週間加圧した。具体的には、コンジュゲートを以下の製剤において評価した:
製剤1:約25mg/mL、PBS、
製剤2:約25mg/mL、20mMのヒスチジンHCl、50mMのNaCl(pH6.5)。
試料を、以下の手順に従って標識した。hu20D12.2.1−C+TP−Oct(300μg)の溶液を、潜在的に競合する製剤構成物質を除去するために、NAP−5ゲル濾過カラム(GE Healthcare,Piscataway,NJ,USA)を用いて、0.5mLのリン酸ナトリウム反応緩衝液中で交換した。250μLのアリコートの脱塩コンジュゲートを、4%SDSに溶解した30μLの150mM N−エチルマレイミドと混合し、70℃で5分間インキュベートして、変性条件下でジスルフィド入れ替えをした。10マイクロリットルの各2.5mMのFQ及び30mMのKCN試薬を、SDS−hu20D12.2.1−C+TP−Oct溶液に添加し、1%SDSで3倍希釈する前に、最終溶液を、50℃で10分間インキュベートし、反応を停止した。還元分析のために、希釈試料のアリコートを、50mMのDTTで70℃にて10分間インキュベートした。
PEG化Fab試料の分離が、40℃の熱制御されたカートリッジに入れられた50μmのID(Polymicro technologies,Phoenix,AZ,USA)の31.2cm(21cmの有効長)の溶融シリカキャピラリーで行われた。完全自動化したBeckman PA800+系(Beckman Coulter,Brea,CA,USA)を、LIF検出で装備し、32 Karatバージョン9.1を用いて、装置を制御した。LIF検出器を、488nmで励起を有する3.5mW アルゴンイオンレーザーを使用し、発光は、600±20nmのバンドパスフィルター(Edmund Optics,Barrington,NJ,USA)を通して収集した。電圧を、陰性モード(逆極性)において適用した。試料溶液を、5kVで25秒間電気動力学的に導入し、17kVで分離した。泳動の間に、キャピラリーを、それぞれ、0.1MのNaOH、0.1MのHCl、及びBeckmanゲル緩衝液で5分間、1分間、1分間、及び10分間洗浄した。例えば、Michels et al.,2007,Anal.Chem.,79:5963−71、Michels et al.,2012,Electrophoresis,33:815−26を参照のこと。hu20D12.2.1−C+TP−Octの非還元試料の一例の電気泳動を図21に示す。
シリーズS、CM5センサチップを、Biacore(登録商標)T200装置(GE Healthcare)にドックし、1X泳動緩衝液でプライムし、製造業者によって供給されるプロトコルに従って70%グリセロールで正規化した。センサチップ表面を、提供された材料及び製造業者によって示唆されたプロトコルを有するアミンカップリングキットを用いて抗原のアミンカップリングにおいて活性化された。ヒトD因子(fD)を、10mMの酢酸ナトリウム(pH5)を用いてfD(PUR#20491、2.4mg/mL)の希釈によって調製された100μg/mLの抗原を含有する溶液を注入することによって共有結合で固定化した。流量は、10μL/分であり、70μLの注入体積を使用した。これにより、fDにおいて約5000共鳴ユニット(RU)の複数の実験にわたって典型的なカップリング密度を生じた。未反応アミンカップリング部位は、70μLの1M エタノールアミンの注入によってブロックした。
上に論じられるように、抗D因子Fabの定常領域内の遊離システイン等は、コンジュゲーションを改善し、抗原への結合障害を最小限に抑えることができる。重鎖Fab C末端「CDKTHTC」に加えて、Fab断片の重鎖はまた、Fab−C対照物のヒンジ領域から初めの4つの残基を添加することによって改変され、C末端「CDKTHTCPPC」を得てもよい。C末端「CDKTHTCPPS」、「CDKTHTSPPC」、「CDKTH」、「CDKT」、「CDK」、「CD」、「APPC」、「SGGC」、または「CYGPPC」も、使用してもよい。いくつかの実施形態において、「CDKTHTCPPC」末端は、2つのPEG分子の結合を可能にする。得られるFabは、多アーム型PEGとコンジュゲートされ得る。
重鎖Fab末端「CDKTHTC」、「CDKTHTCPPC」、「CDKTHTSPPC」、「CDKTHTCPPS」、「CDKTH」、「CDKT」、「CDK」、「CD」、「APPC」、「SGGC」、または「CYGPPC」を有するヒト化抗D因子Fab変異体は、変動するコア構造を有する市販のマレイミド官能化多アーム型PEGとコンジュゲートされる。
下表15に詳述されるマレイミド官能化多アーム型PEGは、コンジュゲーション反応に使用される:
システイン改変Fabは、Gamma Plus樹脂を用いて捕捉し、5カラム体積において6.5mMのGSH(pH8.5)で洗浄し、C末端システインを非ブロック化し、Fab−Cの二量体の形成を崩壊させ、続いて、0.1Mの酢酸(pH2.9)に溶出した。システイン改変Fabモノマーを、SPセファロース高性能強陽イオン性交換樹脂を用いて25mMの酢酸ナトリウム(pH5.0)中のGEからさらに単離し、0.05%Triton X−100+0.05%Triton X−114を用いて、内毒素を19時間除去した。溶出を、20カラム体積にわたって0〜20%25mMの酢酸ナトリウム(pH5.0)+1MのNaClの勾配を用いて行う。次いで、非ブロック化c末端システインを有する単量体のFab−Cを、1M HEPES(pH7.2)を用いてpH6.5になるまで滴定することによってPEG化のために調製する。次いで、Fab−Cを、約5mg/mLの濃度で、25mMのNaAcetate(pH6.5)、150mMのNaCl、4mMのEDTA中のPEG八量体にコンジュゲートする。Fab−Cは、Fab−C二量化によるシステイン反応性の喪失を最小限に抑えるために、さらに濃縮されない。室温に平衡化した後、JenKemからの40K TP PEG粉末を、10mg/mLの濃度まで25mMのNaAcetate(pH5.0)に再懸濁する。pHは、pH6以下に維持して、マレイミド開環を回避する。一旦PEGを可溶化してから、それを、0.1125:1のPEG対Fab−Cのモル比でFab−Cプールに添加する。次いで、混合物を、穏やかに一晩撹拌しながら室温で放置する。翌日、コンジュゲーション効率を、SEC−MALSによって確認する。
実施例10に調製されたコンジュゲートを、PEG化を確認し、異なるPEGコア構造におけるコンジュゲーション効率を決定するために、SEC−MALSを用いて、精製し、分析する。コンジュゲーション効率は、アイソクラチック条件下で、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)(pH7.2)、150mMのNaClを用いて、0.8mL/分で実施される300×8mm Shodex OH pak SB−804 HQを用いたサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によって決定される。モル質量を、Wyatt Technologyによるインライン静的な多角度レーザー光散乱(MALS)を用いて決定する。光子相関分光法は、99.0°での検出のために単一の光子計数モジュールである準弾性光散乱(QELS)を用いて、また、Wyatt Technologyによって、流体力学半径(RH)を決定するために使用した。生データを、モル質量及びRH定数は、リツキシマブ標準物質を用いて設定される、Wyatt特許Astraソフトウェアを用いて分析する。
コンジュゲートを、20mMのHis−アセテート(pH5.5)、50mMのNaCl(アイソクラチック勾配)中のSephacryl S−300 HR(GE Healthcare)カラム上でサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を用いて精製する。モル質量を、Wyatt Technology及びShodex OHpak SB804(13C)によるインライン静的な多角度レーザー光散乱(MALS)を用いて決定する。生データを、モル質量定数は、リツキシマブ標準物質を用いて設定された、Wyatt特許Astraソフトウェアを用いて分析する。モル質量は、各PEGに結合するFabの平均数を推定するために使用される。Fab化は、MALS測定質量から40g/モル(PEG八量体の平均質量)を減算し、次いで、システイン改変Fabの平均質量で除算することによって決定される。8つのFab+40K PEG八量体の理論上のモル質量は、416,056g/モルである。例示的なデータを表16に示す。
表16
agg=凝集体
実施例10において調製されたCys改変Fab−8ARM−PEG−MALコンジュゲート(HGコア構造(JenKem)を含み、以下、「Fab HGコンジュゲート」)を、20mMのHis−アセテート(pH5.5)、50mMのNaCl(アイソクラチック勾配)中のSephacryl S−300 HR(GE Healthcare)カラム上でSECを用いて精製する。画分を含むコンジュゲートをプールし、20mMのHis−アセテート(pH5.5)、50mMのNaCl(アイソクラチック勾配)中のSephacryl S−300 HR(GE Healthcare)カラム上でSECを用いてさらに精製する。モル質量を、Tosoh G3000PWカラム、及びWyatt Technologyによるインライン静的なMALSを用いて決定する。光子相関分光法は、99°での検出による単一の光子計数モジュールである準弾性光散乱(QELS)を用いて、また、Wyatt Technologyによって、流体力学半径(RH)を決定するために使用される。生データを、モル質量及びRH定数は、リツキシマブ標準物質を用いて設定される、Wyatt特許Astraソフトウェアを用いて分析する。モル質量は、各PEGに結合するFabの数を推定するために使用される。例示的な結果を表17に示す。
表17
agg=凝集体
n/d=決定されず
実施例4において調製されたCys改変Fab−HGEO−400MAコンジュゲート(Sunbright(登録商標)HGEO−400MA PEGを含み、以下、「Fab HGEO1コンジュゲート」)を、20mMのHis−アセテート(pH5.5)、50mMのNaCl(アイソクラチック勾配)中のSephacryl S−400 HR(GE Healthcare)カラム上でSECを用いて精製する。モル質量及びRHを、Sephacryl S−400 HRを用いて決定し、PBS(pH7.4)中の0.25mL/分で実施する。
上述のように調製されたCys改変Fab−8ARM(HGEO)−PEG−MALコンジュゲート(HGEOコア構造(JenKem)を含み、以下、「Fab HGEO2コンジュゲート」)を、20mMのHis−アセテート(pH5.5)、50mMのNaCl(アイソクラチック勾配)中のSephacryl S−300 HR(GE Healthcare)カラム上でSECを用いて精製する。モル質量を、上述のように決定する。モル質量は、各PEGに結合するFabの数を推定するために使用される。例示的な結果を表18に記載する。
表18
著しく製剤粘度を増加させることなく、硝子体内製剤中のFab濃度を増加させるための1つの方法は、製剤中の高度にfab化したコンジュゲートの割合を増加させることである。この例において、陽イオン交換クロマトグラフィーは、高度にfab化したコンジュゲートを濃縮するために使用される。
表19
ランパリズマブは、カニクイザルにおける全身性補体機能を一時的に阻害することがこれまでに示されている(Loyet,et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2014,Vol.351,pp.527−537を参照のこと)。本例では、全身性の代替補体経路(AP)活性における抗D因子抗体変異体またはAFD.Abコンジュゲートの硝子体内投与の効果は、カニクイザルにおいて評価された。
AFD.Ab変異体及びコンジュゲートを、分子の薬力学的(PK)及び薬力学的(PD)を評価するために、中国産雄カニクイザル(M.fascicularis)への単回投与または静脈内注入によって投与した。これらの試験は、Covance Laboratories(Madison,WI)で行われた。全ての手順を、米国農務省動物福祉法規制(US Department of Agriculture Animal Welfare Act Regulations)(9 CFR 3)、実験動物のケアと使用に関する指針(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)、及び実験動物福祉局(Office of Laboratory Animal Welfare)に従って行った。
Gyrolab XPアッセイは、カニクイザル血清におけるAFD.v14、AFD.v14.C+TP八量体、及びAFD.v14.C+HG八量体を定量化するために使用した。試料を、試料緩衝液(リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、0.5%ウシ血清アルブミン(BSA)、15ppm プロクリン(Sigma−Aldrich)、0.05%Tween 20、0.25%CHAPS、50μg/mLのmuIgG(Equitech Bio、カタログ番号SLM66)、5mM EDTA(pH7.4))中で1:4〜1:3000に希釈した。AFD.v14及びAFD.v14 TP及びHGコンジュゲートの標準曲線は、試料緩衝液中の2.06〜1500ng/mLのAFD.v14、AFD.v14.C+TP八量体、またはAFD.v14.C+HG八量体を連続希釈することによって調製した。捕捉及び検出試薬を、PBS/0.01%Tween 20/0.02%NaN3及びAlexa−抗CDR(クローン234,Genentech)中の100μg/mLのビオチン−コンジュゲート化ヤギ抗ヒトIgG(HC+LC、ベチル、カタログ番号A80−319B)ならびにRexxip F(Gyrolab)中の25nMで適用した。アッセイを、Gyrolab Bioaffy 200 CDにおいて実施し、洗浄ステップは、PBS/0.01%Tween 20/0.02%NaN3を使用し、続いて、Gyros pH11洗浄緩衝液を使用した。装置を起動し、データは、1%PMT設定で製造業者によって記載されるように分析した。AFD.v14、AFD.v14.C+TP八量体、及びAFD.v14.C+HG八量体の濃度は、その標準曲線の5パラメータフィットから決定された。最小限の定量化可能な濃度は、カニクイザル血清におけるAFD.v14、AFD.v14.C+TP八量体、及びAFD.v14.C+HG八量体においては8.24ng/mL(0.16nM)であった。
サンドイッチELISAは、カニクイザル血清におけるD因子(fD)を定量化するために使用した。マウス抗ヒトD因子クローン4676(Genentech)を、コーティング緩衝液(0.05Mの炭酸ナトリウム、pH9.6)中で1μg/mLになるまで希釈し、384ウェルMaxisorpプレート(Thermo Scientific、カタログ番号464718)上で4℃にて一晩インキュベートした。プレートをPBS+0.05%Tween−20で洗浄し、PBS+0.5%ウシ血清アルブミン(BSA)を用いた2時間のインキュベーション中、ブロックした。この及び全てのその後のインキュベーションは、穏やかに撹拌しながら室温で行った。カニクイザルfD標準曲線を、試料緩衝液(500ng/mLのAFD.v14治療薬及び50μg/mLのマウスIgGを補充したアッセイ緩衝液)中で0.04〜5ng/mLのfDを連続希釈することによって調製した。血清試料及び対照は、試料緩衝液中の最低限の1:100になるまで希釈された。次いで、希釈した標準物質、対照、及び試料を、プレート上で2時間インキュベートし、プレート結合fD/AFD.Ab複合体を、AFD.Ab(クローン242、1μg/mL)に対してビオチン−コンジュゲート化マウス抗CDR mAbを用いて1時間検出し、続いて、高い感受性SA−HRP(3ng/mL、Pierceカタログ番号21130)も1時間検出した。最終洗浄の後に、テトラメチルベンジジン(Moss、カタログ番号TMBE−1000)を加え、10〜15分間発色させ、1Mリン酸を用いて反応を停止した。マイクロプレートリーダーを用いて、プレートを620nmの参照と共に450nmで読み取った。fDの濃度は、標準曲線の4パラメータフィットから決定された。カニクイザル血清中の最低限の定量可能な濃度は、3.9ng/mL(0.16nM)であった。
AFD.v14及びAFD.v14.C+TP八量体がAP活性を阻害する能力を、Pangburn(Methods Enzymol,1988,162:639−653)及びKatschke et al.(J.Biol.Chem.,2009,284:10473−10479)によって設計され、説明されているように、(ヒトまたはサルのいずれかの)血清が、ウサギ赤血球と組み合わせられた、溶血アッセイにおいて評価した。補体活性化が古典的な補体経路(CP)を介して生じなかったことを確認するために、C1q欠乏ヒト血清(Complement Technologies,Tyler,TX)を使用し、緩衝液は、CP活性に不可欠である陽イオンのキレートカルシウムにEGTAを含んだ。
全身性AP活性の任意の潜在的阻害、続いて、AFD.v14.C+HG八量体またはAFD.v14.C+TP八量体の投与の時間的経過及び線量依存性を評価するために、プレートベースのWIESLAB補体系AP ELISAまたはエクスビボアッセイが行われた。
AFD.Ab変異体またはコンジュゲートのインビボPKプロファイルを評価するための1つの方法が、カニクイザルにおいて行われた単回投与実験である。AFD.v14+TP−OctコンジュゲートにおけるインビボPK試験が、カニクイザルにおいて行われた。PKパラメータを、単回投与実験から決定した。コンジュゲートされていない非改変AFD.v14(SIESD.N103S)を、対照として使用した。動物のケアは、Genentech Institutional Animal Care and Use Committeeの指針に従った。
カニクイザル(28匹の雄動物;投与時、2kg〜4kg、約2〜7歳)を、4つの投与群のうちの1つに割り当てた。群1(対照)の動物(4匹の動物)は、30ゲージ針を通してAFD.v14の5mg/眼の両側の硝子体内投与(10mg/動物)を受けた(100μlの投与体積)。群2及び3の動物(各群に10匹の動物)は、それぞれ、30ゲージ針を通してAFD.v14.C+TP−OctコンジュゲートのFab重量に基づいて、1または4mg/眼の両側の硝子体内投与(2または8mg/動物)を受けた(100μlの投与体積)。動物は、鎮静状態にし(10mg/kgのケタミンHCl、0.5mg/kgのジアゼパム)、注入前にプロパラカインで局所処置した。次いで、AFD.v14またはAFD.v14.C+TP−Octコンジュゲートを、縁よりも4mmの後方に、針を水晶体よりも後方に、硝子体中央部に向けて、強膜及び扁平部を通して投与した。群4の動物(4匹の動物)は、0.4mg/動物で単回IVボーラス(1mL)のAFD.v14.C+TP−Octコンジュゲートを受けた。IV投与のために、AFD.v14.C+TP−Octコンジュゲートを、10mMのコハク酸ナトリウム、10%トレハロース、及び0.05%Tween−20(pH5.0)として製剤化した。
表20:カニクイザルPK試験パラメータ
Gyrolab XPアッセイは、カニクイザル血清、硝子体液、房水、及び網膜ホモジネート中のAFD.v14及びAFD.v14.C+TP−Octコンジュゲートを定量化するために使用した。試料を、試料緩衝液(リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、0.5%ウシ血清アルブミン(BSA)、15ppm プロクリン(Sigma−Aldrich)、0.05%Tween 20、0.25%CHAPS、50μg/mLのmuIgG(Equitech Bio、カタログ番号SLM66)、5mM EDTA(pH7.4))中で1:4〜1:3000に希釈した。AFD.v14及びAFD.v14.C+TP−Octコンジュゲートの標準曲線は、試料緩衝液中の2.06〜1500ng/mLのAFD.v14またはAFD.v14.C+TP−Octコンジュゲートを連続希釈することによって調製した。捕捉及び検出試薬を、PBS/0.01%Tween 20/0.02%NaN3及びAlexa−抗CDR(クローン234,Genentech)中の100μg/mLのビオチン−コンジュゲート化ヤギ抗ヒトIgG(HC+LC、ベチル、カタログ番号A80−319B)ならびにRexxip F(Gyrolab)中の25nMで適用した。アッセイを、Gyrolab Bioaffy 200 CDにおいて実施し、洗浄ステップは、PBS/0.01%Tween 20/0.02%NaN3を使用し、続いて、Gyros pH11洗浄緩衝液を使用した。装置を起動し、データは、1%PMT設定で製造業者によって記載されるように分析した。AFD.v14及びAFD.v14.C+TP−Octコンジュゲートの濃度は、その標準曲線の5パラメータフィットから決定された。最小限の定量化可能な濃度は、カニクイザル血清、硝子体液、房水、及び網膜ホモジネート中のAFD.v14及びAFD.v14.C+TP−Octコンジュゲートにおいて8.24ng/mL(0.16nM)であった。
表21:AFD.v14対照(群1)及びAFD.v14.C+TP−Octコンジュゲート(群2及び3)における硝子体PK
表22:AFD.v14.C+TP−Octコンジュゲートにおける水性PK
表23:網膜PK AFD.v14.C+TP−Octコンジュゲート
サンドイッチELISAが、カニクイザル血清、硝子体液、房水、及び網膜ホモジネート中のD因子(fD)を定量化するために使用された。マウス抗ヒトD因子クローン4676(Genentech)を、コーティング緩衝液(0.05Mの炭酸ナトリウム、pH9.6)中で1μg/mLになるまで希釈し、384ウェルMaxisorpプレート(Thermo Scientific、カタログ番号464718)上で4℃にて一晩インキュベートした。プレートをPBS+0.05%Tween−20で洗浄し、PBS+0.5%ウシ血清アルブミン(BSA)を用いた2時間のインキュベーション中、ブロックした。この及び全てのその後のインキュベーションは、穏やかに撹拌しながら室温で行った。カニクイザルfD標準曲線を、試料緩衝液(500ng/mLのAFD.v14治療薬及び50μg/mLのマウスIgGを補充したアッセイ緩衝液)中で0.04〜5ng/mLのfDを連続希釈することによって調製した。血清試料及び対照は、試料緩衝液中の最低限の1:100になるまで希釈された。硝子体液、房水、及び網膜ホモジネート試料及び対照は、試料緩衝液中の最低限の1:10になるまで希釈された。次いで、希釈した標準物質、対照、及び試料を、プレート上で2時間インキュベートし、プレート結合fD/AFD.Ab複合体を、AFD.Ab(クローン242、1μg/mL)に対してビオチン−コンジュゲート化マウス抗CDR mAbを用いて1時間検出し、続いて、高い感受性SA−HRP(3ng/mL、Pierceカタログ番号21130)も1時間検出した。最終洗浄の後に、テトラメチルベンジジン(Moss、カタログ番号TMBE−1000)を加え、10〜15分間発色させ、1Mリン酸を用いて反応を停止した。マイクロプレートリーダーを用いて、プレートを620nmの参照と共に450nmで読み取った。fDの濃度は、標準曲線の4パラメータフィットから決定された。カニクイザル血清中の最低限の定量可能な濃度は、3.9ng/mL(0.16nM)であった。カニクイザル硝子体液、房水、及び網膜ホモジネート中の最小限の定量化可能な濃度は、0.39ng/ml(0.016nM)であった。
hu20D12.v2.1.C+TP−Oct及びhu20D12.v2.1.Cのインビボ薬物動態的(PK)プロファイルを評価するために、インビボPK試験が、放射性ヨウ化hu20D12.v2.1.C+TP−Oct(125I−hu20D12.v2.1.C+TP−Oct)及びhu20D12.v2.1.C(125I−20D12.v2.1.C)を用いてカニクイザルにおいて行われた。PKパラメータを、収集された各組織中のμg−当量/mLまたはグラム濃度への放射性シグナルの変換後に、単回投与実験から決定した。動物のケアは、Genentech Institutional Animal Care and Use Committeeの指針に従った。
カニクイザル(43匹の雌動物;投与時、2kg〜4kg、約3〜4歳)を、5つの投与群のうちの1つに割り当てた。群1、2、及び3の動物(n=10/群)は、それぞれ、27ゲージ針を通して125I−hu20D12.v2.1.C+TP−Octの両側の硝子体内投与の1mg/眼(2mg/動物)、7.5mg/眼(15mg/動物)、または15mg/眼(30mg/動物)を受けた(100μlの投与体積)。群4の動物(n=10)は、27ゲージ針を通してコンジュゲートされていない125I−hu20D12.v2.1.Cの両側の硝子体内投与の15mg/眼(30mg/動物を受けた(100μlの投与体積)。動物は、鎮静状態にし(5〜15mg/kgのケタミンHCl及び吸入効果へのイソフルラン)、注入前に0.5%プロポアラカインHCl、2.5%フェニレフリンHCl、及び1%トロピカミドで局所処置した。次いで、125I−hu20D12.v2.1.C+TP−Octまたはコンジュゲートされていない125I−hu20D12.v2.1.Cを、針を球の後方軸に、硝子体中央部に向けて、強膜を通して投与した。
表24:カニクイザル放射性PK試験パラメータ
ラジオ検出アッセイは、カニクイザル硝子体液、房水、及び網膜ホモジネート中の放射能の量を検出するために使用した。硝子体液を、セルマニックビーズを用いて均質化し、次いで、0.025〜0.05gの三重秤量したアリコートを、ガンマ計数のためにホモジネートから除去した。房水は、放射能においては、そのままで計数した。網膜を、均質化し、次いで、放射能においては、全体として計数した。全てのマトリックスの放射能を、Wallac Wizard 1470ガンマ計数器を用いて検出した。放射能検出後、125I−hu20D12.v2.1.C+TP−Oct及びコンジュゲートされていない125I−hu20D12.v2.1.Cの濃度を、各アーム(μCi/mLの単位で)に特異的な活性の用量溶液を用いて、1mLの組織当たりの放射能を1mLの組織当たりのμg当量に変換することによって計算した。1g=1mLの仮定を、変換時に適用した。
表25:hu20D12.v2.1.C+TP−Oct及びコンジュゲートされていないhu20D12.v2.1.Cにおける硝子体液PK
表26:hu20D12.v2.1.C+TP−Oct及びコンジュゲートされていないhu20D12.v2.1.Cにおける房水PK
表27:IVT投与後に、hu20D12.v2.1.C+TP−Oct及びコンジュゲートされていないhu20D12.v2.1.Cにおける網膜PK
配列表
Claims (110)
- D因子に結合する単離抗体であって、前記抗体が、(a)アミノ酸配列SYYMY(配列番号15)を含むHVR−H1、(b)アミノ酸配列X4INPX5X6GX7TNFNEKFKS(配列番号111)を含むHVR−H2(式中、X4が、E及びWから選択され、X5が、T及びYから選択され、X6が、N、S、及びQから選択され、X7が、G、D、及びEから選択される)、(c)アミノ酸配列EGGFAY(配列番号25)を含むHVR−H3、(d)アミノ酸配列KASQNVDTDVA(配列番号9)を含むHVR−L1、(e)アミノ酸配列SASSRX1S(配列番号108)を含むHVR−L2(式中、X1が、Y、K、及びRから選択される)、ならびに(f)アミノ酸配列QQYX3NYPLT(配列番号110)を含むHVR−L3(式中、X3が、N及びEから選択される)を含む、前記抗体。
- 前記抗体が、配列X2SASSRX1S(配列番号109)を含み、式中、X1が、Y、K、及びRから選択され、X2が、Y、R、S、K、及びQから選択される、請求項1に記載の抗体。
- X2が、Rである、請求項2に記載の抗体。
- X1が、Yである、先行請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号16〜24から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号10〜12から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号13または14のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、
a)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L2、配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
b)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L2、配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
c)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L2、配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
d)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L2、配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
e)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L2、配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
f)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L2、配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
g)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L2、配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
h)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L2、配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
i)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L2、配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
j)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L2、配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
k)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L2、配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L3、または
l)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L2、配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L3、を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の抗体。 - 軽鎖の49位のアミノ酸が、アルギニン(R)である、先行請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、及び63から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、及び62から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、
a)配列番号35のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号34のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
b)配列番号39のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
c)配列番号33のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号32のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
d)配列番号45のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号44のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
e)配列番号47のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号46のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
f)配列番号49のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号48のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
g)配列番号29のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号28のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
h)配列番号31のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号30のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
i)配列番号37のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号36のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
j)配列番号41のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号40のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
k)配列番号61のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号60のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
l)配列番号43のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
m)配列番号57のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号56のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
n)配列番号51のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号50のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
o)配列番号53のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号52のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
p)配列番号55のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号54のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
q)配列番号59のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号58のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または
r)配列番号63のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号62のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の抗体。 - 前記抗体が、配列番号35のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号34のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むか、または前記抗体が、配列番号39のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1に記載の抗体。
- モノクローナル抗体である、先行請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- ヒト化またはキメラ抗体である、先行請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- D因子に結合する抗体断片である、先行請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- Fab断片である、請求項14に記載の抗体。
- 前記軽鎖が、配列番号112の配列を含む軽鎖定常領域を含む、請求項15に記載の抗体。
- 前記重鎖が、配列番号113、128〜132、134〜137、及び154〜156から選択される配列を含む重鎖定常領域を含む、請求項15または請求項16に記載の抗体。
- 前記抗体が、
a)配列番号71、118〜122、及び140〜146から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、ならびに配列番号70のアミノ酸配列を含む軽鎖、
b)配列番号75、123〜127、及び147〜153から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、ならびに配列番号74のアミノ酸配列を含む軽鎖、
c)配列番号65のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号64のアミノ酸配列を含む軽鎖、
d)配列番号65のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号64のアミノ酸配列を含む軽鎖、
e)配列番号67のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号66のアミノ酸配列を含む軽鎖、
f)配列番号69のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号68のアミノ酸配列を含む軽鎖、
g)配列番号73のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号72のアミノ酸配列を含む軽鎖、
h)配列番号77のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号76のアミノ酸配列を含む軽鎖、
i)配列番号79のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号78のアミノ酸配列を含む軽鎖、
j)配列番号81のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖、
k)配列番号83のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号82のアミノ酸配列を含む軽鎖、
l)配列番号85のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号84のアミノ酸配列を含む軽鎖、
m)配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖、
n)配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号88のアミノ酸配列を含む軽鎖、
o)配列番号91のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号90のアミノ酸配列を含む軽鎖、
p)配列番号93のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号92のアミノ酸配列を含む軽鎖、
q)配列番号95のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号94のアミノ酸配列を含む軽鎖、
r)配列番号97のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号96のアミノ酸配列を含む軽鎖、または
s)配列番号99のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号98のアミノ酸配列を含む軽鎖、を含む、請求項14〜17のいずれか一項に記載の抗体。 - 前記抗体が、
a)配列番号71、118〜122、及び140〜146から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、ならびに配列番号70のアミノ酸配列を含む軽鎖、または
b)配列番号75、123〜127、及び147〜153から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、ならびに配列番号74のアミノ酸配列を含む軽鎖、を含む、請求項14〜17のいずれか一項に記載の抗体。 - 前記抗体が、操作システインを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記操作システインが、重鎖内のT110C、A136C、L170C、L175C、T183C、またはT205C突然変異、ならびに軽鎖内のI106C、R108C、R142C、K149C、及びV205C突然変異から選択され、残基番号が、Kabat番号付けに従う、請求項20に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号119のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号70のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項19に記載の抗体。
- D因子に結合する単離抗体であって、前記抗体が、配列番号119のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号70のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記抗体。
- D因子に結合する単離抗体であって、前記抗体が、配列番号119のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号70のアミノ酸配列からなる軽鎖を含む、前記抗体。
- D因子が、配列番号106のアミノ酸配列を含むヒトD因子である、先行請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、カニクイザルD因子に結合する、先行請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記カニクイザルD因子が、配列番号107のアミノ酸配列を含む、請求項26に記載の抗体。
- 前記抗体が、ヒトD因子のKDよりも10倍未満、または7倍未満、または5倍未満、または3倍未満高いKDでカニクイザルD因子に結合する、請求項26または請求項27に記載の抗体。
- 先行請求項のいずれか一項に記載の抗体をコードする、単離核酸。
- 請求項29に記載の核酸を含む、宿主細胞。
- 請求項1〜28のいずれか一項に記載の抗体を産生する方法であって、前記抗体が産生されるように、請求項30に記載の宿主細胞を培養することを含む、前記方法。
- 請求項1〜28のいずれか一項に記載の抗体と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的製剤。
- 前記薬学的に許容される担体が、約5.5〜約8.0のpHを有する緩衝液を含む、請求項32に記載の薬学的製剤。
- 前記抗体が、少なくとも150mg/ml、少なくとも160mg/ml、少なくとも170mg/ml、少なくとも180mg/ml、少なくとも190mg/ml、少なくとも200mg/ml、または少なくとも210mg/ml、または少なくとも220mg/ml、または少なくとも230mg/ml、または少なくとも240mg/ml、または少なくとも250mg/ml、または少なくとも260mg/ml、または少なくとも270mg/ml、または少なくとも280mg/ml、または少なくとも290mg/ml、または少なくとも300mg/mlの濃度で存在する、請求項32または請求項33に記載の薬学的製剤。
- 前記抗体が、150mg/ml〜350mg/ml、または150mg/ml〜300mg/ml、または170mg/ml〜300mg/ml、または200mg/ml〜300mg/mlの濃度で存在する、請求項32〜34のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
- 前記組成物が、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも4週間、少なくとも6週間、少なくとも8週間、少なくとも12週間、少なくとも16週間、少なくとも20週間、少なくとも24週間、または少なくとも28週間、4℃にて保存後に、目に見える沈殿物を含まない、請求項32〜35のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
- 25℃で、前記組成物の粘度が、30cP未満、25cP未満、20cP未満、15cP未満、または10cP未満である、請求項32〜36のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
- 前記組成物中の抗D因子抗体の濃度が、100mg/ml〜300mg/ml、または150mg/ml〜300mg/mlである、請求項37に記載の薬学的製剤。
- 前記薬学的製剤が、狭口径針を通した硝子体内投与に適している、請求項32〜38のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
- 前記狭口径針が、約30、29、28、27、26、25、24、23、または22ゲージである、請求項36に記載の薬学的製剤。
- 1つ以上のポリオールに共有結合している、請求項1〜28のいずれか一項に記載の少なくとも1つの抗体を含む、コンジュゲート。
- 前記ポリオールが、多アーム型ポリオールである、請求項41に記載のコンジュゲート。
- 前記コンジュゲートが、多アーム型ポリオールに共有結合している少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、または少なくとも6つの抗体を含む、請求項41または請求項42に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリオールが、システインアミノ酸の遊離スルフヒドリル基を通して少なくとも1つの抗体に共有結合している、請求項41〜43のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記システインアミノ酸が、操作システインである、請求項44に記載のコンジュゲート。
- 前記システインアミノ酸が、前記抗体の定常領域内にある、請求項44または請求項45に記載のコンジュゲート。
- 前記システインアミノ酸が、前記抗体の重鎖または軽鎖のC末端にある、請求項44〜46のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリオールが、リジンアミノ酸の遊離アミノ基を通して少なくとも1つの抗体に共有結合している、請求項41〜43のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記リジンアミノ酸が、前記抗体の定常領域内にある、請求項48に記載のコンジュゲート。
- 前記リジンアミノ酸が、前記抗体の重鎖または軽鎖のC末端にある、請求項48に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリオールが、二量体、四量体、六量体、及び八量体から選択される多アーム型ポリオールである、請求項41〜50のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記多アーム型ポリオールが、八量体である、請求項51に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリオールが、ポリエチレングリコールである、請求項38〜49のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリエチレングリコールが、約500D〜約300,000Dの重量平均分子量を有する、請求項53に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリエチレングリコールが、約20,000D〜約60,000Dの重量平均分子量を有する、請求項53に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリエチレングリコールが、約40,000Dの重量平均分子量を有する、請求項53に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリエチレングリコールが、一般式(Ia)の構造を有し、
式中、各mが、独立して、3〜250の整数であり、nが、1〜10の整数であり、各R1が、独立して、不在であるか、または連結基であり、各R2が、独立して、水素または末端反応基であり、少なくとも1つのR2が、末端反応基であり、かつ前記抗体に共有結合している、請求項53〜56のいずれか一項に記載のコンジュゲート。 - 前記ポリエチレングリコールが、一般式(Ib)の構造を有し、
(Ib)
式中、各mが、独立して、3〜250の整数であり、各R1が、独立して、不在であるか、または連結基であり、各R2が、独立して、水素または末端反応基であり、少なくとも1つのR2が、末端反応基であり、かつ前記抗体に共有結合している、請求項53〜56のいずれか一項に記載のコンジュゲート。 - 前記ポリエチレングリコールが、一般式(IIa)の構造を有し、
式中、各mが、独立して、3〜250の整数であり、nが、1〜10の整数であり、各R1が、独立して、不在であるか、または連結基であり、各R2が、独立して、水素または末端反応基であり、少なくとも1つのR2が、末端反応基であり、かつ前記抗体に共有結合している、請求項53〜56のいずれか一項に記載のコンジュゲート。 - nが、4である、請求項59に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリエチレングリコールが、一般式(IIIa)の構造を有し、
式中、各mが、独立して、3〜250の整数であり、nが、1〜10の整数であり、各R1が、独立して、不在であるか、または連結基であり、各R2が、独立して、水素または末端反応基であり、少なくとも1つのR2が、末端反応基であり、かつ前記抗体に共有結合している、請求項53〜56のいずれか一項に記載のコンジュゲート。 - nが、4である、請求項61に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリエチレングリコールが、一般式(IVa)の構造を有し、
式中、各mが、独立して、3〜250の整数であり、各R1が、独立して、不在であるか、または連結基であり、各R2が、独立して、水素または末端反応基であり、少なくとも1つのR2が、末端反応基であり、かつ前記抗体に共有結合している、請求項53〜56のいずれか一項に記載のコンジュゲート。 - mが、50〜200の整数である、請求項57〜63のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- mが、100〜150の整数である、請求項64に記載のコンジュゲート。
- 少なくとも1つのR1が、連結基であり、R1及びR2が、1つにまとめると、
及びこれらの組み合わせから選択され、式中、各iが、独立して、0〜10の整数であり、jが、0〜10の整数である、請求項57〜65のいずれか一項に記載のコンジュゲート。 - 各R2が、独立して、チオール反応基、アミノ反応基、及びこれらの組み合わせから選択される、請求項57〜66のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 各R2が、独立して、マレイミド、スルフヒドリル、チオール、トリフルオロメタンスルホネート、トシレート、アジリジン、エポキシド、ピリジルジスルフィド、スクシンイミジルエステル、−NH2、アルデヒド、ハロアセテート、ハロアセトアミド、及びパラ−ニトロフェニルカルボネートから選択される、請求項67に記載のコンジュゲート。
- R2が、マレイミドである、請求項68に記載のコンジュゲート。
- R1及びR2が、1つにまとめると、
であり、iが、0〜10の整数であり、jが、0〜10の整数である、請求項57〜69のいずれか一項に記載のコンジュゲート。 - 前記R2基のうちの少なくとも7つが、前記抗体のうちの1つに共有結合している、請求項57〜69のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記R2基のうちの8つが、前記抗体のうちの1つに共有結合している、請求項71に記載のコンジュゲート。
- 1つ以上のポリオールに共有結合している、請求項22〜24のいずれか一項に記載の少なくとも1つの抗体を含む、請求項41〜72のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 一般式(Ib)の構造を有するポリエチレングリコールに共有結合している、請求項22〜24のいずれか一項に記載の少なくとも1つの抗体を含む、コンジュゲートであって、
(Ib)
式中、各mが、独立して、3〜250の整数であり、各R1が、独立して、不在であるか、または連結基であり、各R2が、独立して、水素または末端反応基であり、少なくとも1つのR2が、末端反応基であり、かつ前記抗体に共有結合している、コンジュゲート。 - mが、50〜200の整数である、請求項74に記載のコンジュゲート。
- mが、100〜150の整数である、請求項74に記載のコンジュゲート。
- 前記コンジュゲートが、請求項1〜28のいずれか一項に記載の少なくとも1つの抗体を多アーム型ポリオールに共有結合することによって調製される、請求項41〜76のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 請求項41〜77のいずれか一項に従ってコンジュゲートと、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的製剤。
- 前記抗体の濃度が、少なくとも100mg/ml、または少なくとも150mg/ml、または少なくとも200mg/ml、または少なくとも300mg/mlである、請求項78に記載の薬学的製剤。
- 前記抗体の濃度が、約50mg/ml〜約300mg/mlである、請求項79に記載の薬学的製剤。
- 25℃で、前記組成物の粘度が、1000cP未満、900cP未満、800cP未満、700cP未満、600cP未満、500cP未満、400cP未満、または300cP未満である、請求項78〜80のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
- 前記組成物中の前記抗D因子抗体の濃度が、少なくとも100mg/mlまたは少なくとも150mg/mlである、請求項81に記載の薬学的製剤。
- 請求項32〜40及び78〜82のいずれか一項に記載の薬学的製剤を含む眼内送達のための送達デバイス、ならびに前記製剤を患者の硝子体内に送達するための手段。
- 前記製剤が、その場で長期間効果を持続する、請求項83に記載の送達デバイス。
- 対象における補体媒介性障害を治療する方法であって、前記対象に、有効量の、請求項1〜28のいずれか一項に記載の抗体、請求項41〜75のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項32〜40及び78〜82のいずれか一項に記載の薬学的製剤を投与することを含む、前記方法。
- 前記補体媒介性障害が、全身性である、請求項85に記載の方法。
- 前記補体媒介性障害が、補体関連の眼の症状である、請求項85に記載の方法。
- 前記補体関連の眼の症状が、乾燥及び湿潤(非滲出性及び滲出性)型を含む加齢性黄斑変性症(AMD)、脈絡膜血管新生(CNV)、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、虚血関連網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、病的近視、フォン・ヒッペル・リンドウ病、眼のヒストプラスマ症、網膜中心静脈閉塞症(CRVO)、角膜血管新生、及び網膜血管新生から選択される、請求項87に記載の方法。
- 前記補体関連の眼の症状が、中期乾燥型AMDまたは地図状萎縮(GA)から選択される、請求項87に記載の方法。
- 前記方法が、移植可能ポート送達系を用いて、前記抗体、コンジュゲート、または薬学的製剤を投与することを含む、請求項85〜89のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、硝子体内投与によって、前記抗体、コンジュゲート、または薬学的製剤を投与することを含む、請求項85〜89のいずれか一項に記載の方法。
- 前記硝子体内投与が、狭口径針を通す投与である、請求項91に記載の方法。
- 前記狭口径針が、約30、29、28、27、26、25、24、23、または22ゲージである、請求項92に記載の方法。
- 前記個体に、追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項85〜93のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加の治療剤が、ANG2拮抗薬、TIE2拮抗薬、VEGF拮抗薬、及び第2の補体成分拮抗薬から選択される、請求項94に記載の方法。
- 前記追加の治療剤が、抗ANG2抗体である、請求項94に記載の方法。
- 前記追加の治療剤が、抗TIE2抗体である、請求項94に記載の方法。
- 前記追加の治療剤が、VEGFトラップ及び抗VEGF抗体から選択される、請求項94に記載の方法。
- 前記追加の治療剤が、第2の補体成分拮抗薬であり、前記第2の補体成分拮抗薬が、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、及びC9から選択される補体成分を阻害する、請求項94に記載の方法。
- 対象における補体媒介性障害を治療するための薬剤の調製のために、請求項1〜28のいずれか一項に記載の抗体、または請求項43〜77のいずれか一項に記載のコンジュゲートの使用。
- 前記補体媒介性障害が、補体関連の眼の症状である、請求項100に記載の使用。
- 前記補体媒介性障害が、全身性である、請求項100に記載の使用。
- 前記補体関連の眼の症状が、乾燥及び湿潤(非滲出性及び滲出性)型を含む加齢性黄斑変性症(AMD)、脈絡膜血管新生(CNV)、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、虚血関連網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、病的近視、フォン・ヒッペル・リンドウ病、眼のヒストプラスマ症、網膜中心静脈閉塞症(CRVO)、角膜血管新生、及び網膜血管新生から選択される、請求項102に記載の使用。
- 前記補体関連の眼の症状が、中期乾燥型AMDまたは地図状萎縮(GA)から選択される、請求項102に記載の使用。
- 治療剤で用いるための、請求項1〜28のいずれか一項に記載の抗体、または請求項41〜77のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 対象における補体媒介性障害を治療する方法で用いるための、請求項1〜28のいずれか一項に記載の抗体、または請求項41〜77のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 対象における全身性補体媒介性障害を治療する方法で用いるための、請求項1〜28のいずれか一項に記載の抗体、または請求項41〜77のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記補体媒介性障害が、補体関連の眼の症状である、請求項107に記載の抗体またはコンジュゲート。
- 前記補体関連の眼の症状が、乾燥及び湿潤(非滲出性及び滲出性)型を含む加齢性黄斑変性症(AMD)、脈絡膜血管新生(CNV)、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、虚血関連網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、病的近視、フォン・ヒッペル・リンドウ病、眼のヒストプラスマ症、網膜中心静脈閉塞症(CRVO)、角膜血管新生、及び網膜血管新生から選択される、請求項108に記載の抗体またはコンジュゲート。
- 前記補体関連の眼の症状が、中期乾燥型AMDまたは地図状萎縮(GA)から選択される、請求項108に記載の抗体またはコンジュゲート。
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