JP2010528047A - 補体が関係している眼の状態の予防および治療 - Google Patents
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Abstract
Description
用語「D因子」および「補体D因子」は互換的に使用され、天然配列と変異体D因子ポリペプチドをいう。
補体は体の防御において重要な役割を果たしており、免疫系の他の成分とともに、体への病原体の侵入から個体を防御する。しかしながら、適切に活性化または制御されなければ、補体もまた宿主組織に対して損傷を引き起こす可能性がある。補体の不適切な活性化は、補体が関係している疾患または障害(例えば、免疫複合体および自己免疫疾患)ならびに様々な炎症状態(補体によって媒介される炎症性の組織損傷を含む)と呼ばれる様々な疾患の病状に関係している。補体が関係している疾患の病状は様々であり、これには、長期間または短期間の補体活性化、カスケード全体の活性化、複数のカスケードのうちの1つだけ(例えば、古典経路または第2経路)の活性化、カスケードのうちのいくつかの成分だけの活性化などが関係している可能性がある。いくつかの疾患においては、補体断片の補体生物学的活性が組織の損傷および疾患を生じる。したがって、補体の阻害剤は治療的有効性が高い。第2経路の選択的阻害剤は、古典経路による血液からの病原体および他の微生物のクリアランスがまだ損なわれていないので、特に有用であろう。
本明細書中の本発明には、抗D因子抗体の生産と使用が含まれる。抗体の代表的な作製方法が以下の節でさらに詳細に記載される。
(2)中性親水性:cys、ser、thr、asn、gln;
(3)酸性:asp、glu;
(4)塩基性:his、lys、arg;
(5)鎖の方向性に影響を与える残基:gly、pro;および
(6)芳香族:trp、tyr、phe。
本発明の抗体は、組み換えによって直接生産できるだけではなく、異種ポリペプチド(これは、シグナル配列、または成熟タンパク質もしくはポリペプチドのN末端に特異的切断部位を有している他のポリペプチド)を持つ融合ポリペプチドとしても生産できる。選択される異種シグナル配列は、好ましくは、宿主細胞により認識され、プロセシングされる(すなわち、シグナルペプチダーゼによって切断される)ものである。本来の抗体シグナル配列を認識せず、プロセシングしない原核生物宿主細胞については、シグナル配列列は、選択された原核生物シグナル配列(例えば、アルカリホスファターゼ、ペニシリナーゼ、lpp、または熱安定性エンテロトキシンIIリーダーのグループに由来する)によって置換される。酵母からの分泌については、本来のシグナル配列は、例えば、酵母インベルターゼリーダー、α因子リーダー(SaccharomycesおよびKluyveromycesのα因子リーダーを含む)、または酸性ホスファターゼリーダー、C.albicansグルコアミラーゼリーダー、あるいは、WO90/13646号に記載されているシグナルによって置換され得る。哺乳動物細胞での発現においては、哺乳動物のシグナル配列、ならびにウイルスの分泌リーダー(例えば、単純ヘルペスgDシグナル)を利用できる。そのような先行領域のDNAは、抗体をコードするDNAに対してリーディングフレーム内になるように連結される。
発現ベクターとクローニングベクターにはいずれも、1つ以上の選択された宿主細胞の中でのベクターの複製を可能にする核酸配列が含まれる。一般的には、クローニングベクターにおいては、この配列は宿主の染色体DNAとは無関係にベクターが複製することを可能にするものであり、これには複製起点または自律複製配列が含まれる。そのような配列は、様々な細菌、酵母、およびウイルスについて周知である。プラスミドpBR322に由来する複製起点がほとんどのグラム陰性細菌に適しており、2μプラスミド起点が酵母に適しており、様々なウイルス起点(SV40、ポリオーマ、アデノウイルス、VSV、またはBPV)が哺乳動物細胞中のクローニングベクターに有用である。一般的には、複製起点成分は哺乳動物発現ベクターには必要ない(SV40起点は通常、これに初期プロモーターが含まれるので、単独で使用され得る)。
発現ベクターとクローニングベクターには選択遺伝子が含まれる場合があり、これは選択マーカーとも呼ばれる。典型的な選択遺伝子は、(a)抗生物質または他の毒素(例えば、アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキセート、またはテトラサイクリン)に対する耐性を付与する、(b)栄養要求性欠損を補う、あるいは(c)複合培地からは利用できない重要な栄養素を供給するタンパク質をコードする(例えば、BacilliについてはD−アラニンラセマーゼをコードする遺伝子)。
発現ベクターとクローニングベクターには、通常、宿主生物によって認識され、抗体核酸に対して作動可能に連結された1つのプロモーターが含まれる。プロモーターは、原核細胞宿主とともに使用される好適なプロモーターとしては、phoAプロモーター、β−ラクタマーゼおよびラクトースプロモーター系、アルカリホスファターゼ、トリプトファン(trp)プロモーター系、ならびにtacプロモーターのようなハイブリッドプロモーターが挙げられる。しかしながら、他の公知の細菌プロモーターも好適である。細菌系で使用されるプロモーターにはまた、抗体をコードするDNAに対して作動可能に連結されたシャイン−ダルガーノ(SD)配列も含まれるであろう。
本発明の抗体をコードするDNAの高等真核生物細胞による転写は、多くの場合、そのベクターの中にエンハンサー配列を挿入することによって増大する。哺乳動物の遺伝子(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α−フェトプロテイン、インシュリン)に由来する多くのエンハンサー配列が、現在知られている。しかしながら、典型的には、真核生物細胞ウイルス由来のエンハンサーが使用されるであろう。例として、複製起点(100〜270bp)の後期側(late side)にあるSV40エンハンサー、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後期側にあるポリオーマエンハンサー、およびアデノウイルスエンハンサーが挙げられる。真核生物細胞のプロモーターの活性化のためのエンハンスエレメントについては、Yaniv(1982)、Nature、297:17−18(1982))もまた参照のこと。このエンハンサーはベクターの中で、抗体をコードする配列の5’位置または3’位置でスプライシングされ得るが、プロモーターから5’の位置に配置されることが好ましい。
真核生物宿主細胞において使用される発現ベクター(酵母、真菌、昆虫、植物、動物、ヒト、または他の多細胞生物由来の有核細胞)には、転写の終結のため、mRNAの安定化のために必要な配列もまた含まれるであろう。このような配列は、通常、真核生物もしくはウイルスのDNAまたはcDNAの5’非翻訳領域、場合によっては、3’非翻訳領域から得ることができる。これらの領域には、抗体をコードするmRNAの非翻訳部分の中にポリアデニル化断片として転写されるヌクレオチドセグメントが含まれる。1つの有用な転写終結成分は、ウシ成長ホルモンのポリアデニル化領域である。WO94/11026および本明細書中に開示される発現ベクターを参照のこと。
本明細書中のベクター中でのDNAのクローニングまたは発現に好適な宿主細胞は、上記に記載された原核生物細胞、酵母細胞、または高等真核生物細胞である。この目的に好適な原核生物としては、グラム陰性微生物またはグラム陽性微生物のような真正細菌、例えば、腸内細菌(例えば、Escherichia(例えば、E.coli)、Enterobacter、Erwinia、Klebsiella、Proteus、Salmonella(例えば、Salmonella typhimurium)、Serratia(例えば、Serratia marcescans)、およびShigella、およびBacilli(例えば、B.subtilisおよびB.licheniformis(例えば、1989年4月12日に公開されたDD 266,710に開示されているB.licheniformis 41P)、Pseudomonas(例えば、P.aeruginosa)、ならびにStreptomycesが挙げられる。1つの好ましいE.coliクローニング宿主は、E.coli294(ATCC 31,446)であるが、E.coli B、E.coli X1776(ATCC 31,537)、およびE.coli W3110(ATCC 27,325)のような他の株も好適である。これらの例は限定でなく例示である。
本発明の抗体を生産するために使用される宿主細胞は様々な培地中で培養され得る。HamのF−10(Sigma)、Minimal Essential Medium(「MEM」、Sigma)、RPMI−1640(Sigma)、およびDulbeccoの改変Eagle Medium(「D−MEM」、Sigma)などの商業的に入手することができる培地は、宿主細胞の培養に好適である。加えて、Hamら(1997)Meth.Enz.58:44(1979)、Barnesら(1980)、Anal.Biochem、102:255(1980);米国特許第4,767,704号、同第4,657,866号、同第4,927,762号、または同第5,122,469号;WO90/03430号;WO87/00195号;あるいは、米国再発行特許第30,985号に記載されている培地のうちの任意のものが、宿主細胞用の培養培地として使用され得る。これらの培地にはいずれも、必要に応じて、ホルモンおよび/または他の成長因子(例えば、インスリン、トランスフェリン、または上皮増殖因子)、塩(例えば、塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、およびリン酸塩)、緩衝液(例えば、HEPES)、ヌクレオシド(例えば、アデノシンおよびチミジン)、抗生物質(例えば、ゲンタマイシン(GENTAMYCIN(商標)))、微量元素(最終濃度がマイクロモルの範囲で通常存在する無機化合物として定義される)、ならびにグルコースまたは同等のエネルギー源が補充され得る。いずれの他の必要な添加物も、当業者に公知であろう好適な濃度で含められ得る。温度、pHなどの培養条件は、発現のために選択された宿主細胞について以前に使用された条件であり、当業者には明らかであろう。
組み換え技術を使用する場合には、抗体を、細胞内で、ペリプラズム空間で生産させることができ、また、培地に直接分泌させることもできる。抗体が細胞内で生産される場合には、最初の工程として、特定の破片(宿主細胞または溶解した断片のいずれか)が、例えば、遠心分離または超遠心分離によって除去される。Carterら(1992)Bio/Technology 10:163−167には、E.coliのペリプラズム空間に分泌される抗体を単離するための手順が記載されている。簡単に説明すると、細胞ペーストが酢酸ナトリウム(pH3.5)、EDTA、およびフェニルメチルスルホニルフルオライド(PMSF)の存在下で約30分間かけて解凍される。細胞の破片は遠心分離によって除去することができる。抗体が培地中に分泌される場合は、そのような発現システムに由来する上清は、通常は、市販されているタンパク質濃縮フィルター(例えば、AmiconまたはMillipore Pellicon限外濾過ユニット)を使用して最初に濃縮される。PMSFのようなプロテアーゼ阻害剤を、タンパク質分解を阻害するために上記工程のいずれかに含めることができ、抗生物質は、付随する混入物質の増殖を防ぐために含めることができる。
D因子アンタゴニストは、補体が関係している疾患または障害の様々な細胞をベースとするアッセイおよび動物モデルにおいて評価することができる。
本発明のD因子アンタゴニスト(抗D因子抗体、および上記に開示されたスクリーニングアッセイによって同定された他の分子を含む)は、薬学的組成物の形態で、補体が関係している眼の状態の治療のための投与することができる。
抗D因子抗体の調製と試験
方法:
タンパク質分析のための硝子体液とブルッフ膜の調製
ヒトAMDと非AMD死体眼を解凍し、硝子体、網膜、およびRPEに沿って前眼部を取り出した。硝子体をマイクロチューブの中に回収し、ドライアイス上で凍結させ、さらに処理するまで−70℃で保存した。ブルッフ膜−脈絡膜層を後半分の眼球(posterior half−globe)から剥がし(Crabb,J.W.ら、Proc Natl Acad Sci USA.、99:14682−7(2002))、4mmまたは6mmのいずれかのトレフィンで手術した試料を、黄斑と中心領域の周囲から、その後の分析のために単離した。ブルッフ膜の調製、年齢、性別、AMDの病期、解剖所見、およびプロテオミクス分析に使用した量についての添付のまとめの表(表2)を参照のこと。1つの角膜切除した4mmの直径の試料を、補体D因子タンパク質レベルの分析に使用した。この試料をAssay Diluent(PBS/0.5%のBSA/0.5%のTween−20)中で10分間超音波処理し、可溶性画分と不溶性画分を、5000rpmで10分間の遠心分離によって分離させた。可溶性画分をELISAアッセイに使用した。
ヒトD因子に対するモノクローナル抗体を、モノホスホリルリピッドA/トレハロースジコリノミコレートアジュバント(Corixa、Hamilton、MT)中の2μgのD因子(Comptech、Taylor、TX)をBalb/cマウスの足裏に11回注射することによって作製した。マウスに由来する膝窩リンパ節をP3X63Ag.U.1骨髄腫細胞と融合させた。ハイブリドーマ細胞を、結合親和性についてマウスD因子に対してスクリーニングした。抗体を生産している細胞株を限界稀釈によってクローニングした。
第2経路の活性を決定するために、ウサギの赤血球(Er、Colorado Serum)をGVB中で3回洗浄し、2×109/mlになるように再度懸濁した。阻害剤(50μl)と20μlのEr懸濁液を、GVB/0.1MのEGTA/0.1MのMgCl2と1:1で混合した。補体活性化をC1q枯渇ヒト血清(Quidel;GVB中に1:3で希釈した30μl)の添加によって開始させた.室温で30分のインキュベーションの後、200μlのGVB/10mMのEDTAを添加して反応を停止させ、試料を500gで5分間遠心分離した。溶血を412nmで吸光度を測定することによって200μlの上清の中で決定した。データは、阻害剤が存在しない場合に誘導された溶血に対する%として表した。補体の古典経路に対するD因子抗体の効果を決定するために、ErをIgMでコーティングしたヒツジの赤血球(E−IgM、CompTech)で置き換えたことを除いて同様の手順を行い、アッセイをGVB++中のB因子欠損ヒト血清中で行った。
抗ヒト補体D因子ヤギポリクローナル抗体(pAb)(R&D Systems、Minneapolis、MN)をリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)中に1μg/mLになるように希釈し、ELISAプレート(384ウェル、高結合プレート(high−bind plates)、Greiner Bio One through VWR International、Bridgepoint、New Jersey)上に、4℃で一晩のインキュベーションの間にコーティングした。洗浄緩衝液(PBS/0.05%のTween−20)での3回の洗浄後、プレートをPBS/0.5%のウシ血清アルブミン(BSA)で1から2時間ブロックした。このインキュベーションと全ての他のインキュベーションは、オービタルシェーカー上で室温で行った。ヒトの硝子体液とブルッフ膜の溶解物試料をアッセイ希釈液(Assay Diluent)(PBS/0.5%のBSA/0.5%のTween−20)を使用して稀釈した。同じ緩衝液を使用して、D因子(Complement Technology社、Tyler、Texas)標準曲線(15.6pg/mL〜1,000pg/mL)の段階稀釈物を調製した。標準曲線の高、中、および低領域で定量するために予め稀釈した凍結させた対照試料を解凍した。ブロッキング工程の後、プレートを洗浄し、試料、標準物、および対照を添加し、2時間インキュベートした。プレートを洗浄し、ビオチン化抗ヒトD因子モノクローナル抗体9G7.1.16を62.5ng/mLになるように希釈し、1から2時間のインキュベーションのためのプレートに添加した。ストレプトアビジン−西洋ワサビペルオキシダーゼ(SA−HRP)(Amersham Pharmacia Biotech、Piscataway、NJ)をアッセイ希釈液の中に1/10,000に稀釈し、洗浄したプレートに添えた。30分のインキュベーションと最後の洗浄工程の後、テトラメチルベンジジン(TMB)(Kirkegaard & Perry Laboratories、Gaithersburg、MD)を添加し、5から7分間発色させた。最後に、反応を1Mのリン酸の添加によって停止させた。光学密度をマイクロプレートリーダー(450nm、650nmの参照)を使用して得、試料濃度を標準曲線の4パラメーターフィットから計算した。ヒトの硝子体液とブルッフ膜の溶解物試料中のD因子の最小定量可能濃度は、それぞれ、780pg/mL(1/50の最小稀釈)および156pg/mL(1/10の最小稀釈)であった。
ブルッフ膜試料をOCT化合物中で凍結させ、7μmの切片になるようにクライオミクロトーム(cryomicrotome)上で切断した。免疫染色。切片を、切片化後に5分間アセトンの中で固定し、染色の準備まで−80℃で保存した。凍結したスライドをPBS中で2回濯ぎ、その後、0.1%のTweenを含むTris緩衝化生理食塩水(TBST)で2回濯いだ。内因性のアビジンとビオチンをVector Avidin Biotin Blocking Kit(SP−2001)で、製造業者の指示にしたがって室温でブロックした。切片をTBSTで、2回交換してそれぞれ5分間濯ぎ、内因性の免疫グロブリンを3%のBSA/PBS中の10%のウマ血清で、室温で30分間ブロックした。切片を、10%のウマ血清中に10μg/mlになるように希釈した抗ヒトD因子(9G7.1.16)抗体とともに、室温で60分間インキュベートした。Naive Mouse IgG2a@10μg/ml(Pharmingen)をネガティブ対照として使用した。TBST中で、2回交換して、それぞれ5分間濯いだ後、切片を、ウマ血清の中に2.5μg/mlになるように(1:200)希釈したビオチン化ウマ抗マウス抗体(Vector)とともに30分間インキュベートした。切片をTBST中で、2回交換して、それぞれ5分間濯ぎ、Vectastain ABC−AP Elite Reagentとともに室温で30分間インキュベートし、TBST中で濯ぎ(2回交換、それぞれ5分間)、新しく調製したVector Red溶液中でインキュベートした。Vector Redは以下のように調製した:200mMのTris HClについては、1MのTris HClをdH2O中で1:5に希釈した(1部のTris HClと4部のdH20)。1滴のレバミゾール(Levamisole)を各5mlの200mMの新しく調製したTris HCl中に混合した。Vector Redキットによる2滴の試薬1、2、および3を、5mlの200mMのTris HCl−レバミゾール溶液中に個別に混合した。Vector Redキットによる試薬3の添加から5〜10分以内に使用した。切片をH2O中で濯ぎ、ヘマトキシリン中に10〜15回浸す(20〜30秒間)ことによってMayerのヘマトキシリンで対比染色し、水およびブルー(blue)で濯ぎ、ブルーイング試薬(bluing reagent)を洗い流すために5分間流水中で十分に濯いだ。切片をCrystal Mount溶液でマウントし、一晩放置して乾燥させた。乾燥したCrystalマウントカバースライドをキシレンに浸し、permamount封入剤を使用してカバースライドをかけた。
全RNAを、マウス抗ヒトD因子モノクローナル20D12を生産しているハイブリドーマ細胞から、RNeasy Mini Kit(Qiagen、Germany)を使用して抽出した。可変軽鎖(VL)ドメインと可変重鎖(VH)ドメインをRT−PCRを使用して、以下の縮重プライマーを用いて増幅させた:
軽鎖(LC)正方向:
5’GATCGATATCGTRATGACHCARTCTCA3’(配列番号4)
軽鎖逆方向:
5’TTTDAKYTCCAGCTTGGTACC3’(配列番号5)
重鎖(HC)正方向:
5’GATCCGTACGCTCAGGTYCARYTGCARCARTCTGG3’ (配列番号6)
重鎖逆方向:
5’ACAGTGGGCCCTTGGTGGAGGCTGMRGAGACDGTGASHRDRGT3’(配列番号7) 。
Claims (21)
- 有効量のD因子アンタゴニストを必要な被験体に投与する工程を含む、補体が関係している眼の状態の予防または治療方法。
- 前記被験体が哺乳動物である、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項2に記載の方法。
- 前記D因子アンタゴニストが、抗D因子抗体およびその断片、結合ポリペプチド、ペプチド、ならびに非ペプチド低分子からなる群より選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記D因子アンタゴニストが抗体または抗体断片である、請求項4に記載の方法。
- 前記抗体がD因子の活性部位に結合する、請求項5に記載の方法。
- 前記抗体がD因子の活性部位の残基を含むエピトープに結合する。請求項5に記載の方法。
- 前記抗体が、抗体20D12、31A9、25A1、および32H12、ならびにそれらの変異体からなる群より選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記抗体が本質的に抗体20D12と同じエピトープに結合する、請求項5に記載の方法。
- 前記抗体に、抗体20D12の重鎖CDR配列および/または軽鎖CDR配列(配列番号1および2)が含まれている、請求項5に記載の方法。
- ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である、請求項5に記載の方法。
- 前記抗体断片が、Fab、Fab’、F(ab’)2、scFv、(scFv)2、dAb、相補性決定領域(CDR)断片、直鎖抗体、単鎖抗体分子、ミニボディ、ダイアボディ、および抗体断片から形成された多特異的抗体からなる群より選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記抗体断片が、Fab、Fab’、F(ab’)2、scFv、または(scFv)2断片である、請求項12に記載の方法。
- 前記補体が関係している眼の状態が、加齢性黄斑変性(AMD)、脈絡膜新生血管(CNV)、ブドウ膜炎、糖尿病および他の虚血に関係する網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、病的近視、フォン・ヒッペル・リンドウ病、眼のヒストプラズマ症、網膜中心静脈閉塞症(CRVO)、角膜血管新生、ならびに網膜血管新生からなる群より選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記AMDが乾性AMDである、請求項14に記載の方法。
- 前記AMDが湿性AMDである、請求項14に記載の方法。
- D因子アンタゴニストと、補体が関係している眼の状態を治療するために該アンタゴニストを投与するための説明書を含む、キット。
- 前記補体が関係している眼の状態が、加齢性黄斑変性(AMD)、脈絡膜新生血管(CNV)、ブドウ膜炎、糖尿病および他の虚血に関係する網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、病的近視、フォン・ヒッペル・リンドウ病、眼のヒストプラズマ症、網膜中心静脈閉塞症(CRVO)、角膜血管新生、ならびに網膜血管新生からなる群より選択される、請求項17に記載のキット。
- 前記補体が関係している眼の状態がAMDまたはCNVである、請求項18に記載のキット。
- 補体が関係している眼の状態の治療のための医薬品の調製におけるD因子アンタゴニストの使用。
- 補体が関係している眼の状態の治療に使用されるD因子アンタゴニスト。
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