JP5907966B2 - 埋め込み型治療デバイス - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本国際特許出願は、２０１０年８月５日に出願された米国特許出願第６１／３７１，１６９号、名称「埋め込み型治療デバイス」、２０１０年８月５日に出願された米国特許出願第６１／３７１，１３６号、名称「伸縮可能な治療用送達装置および方法」、２０１０年８月５日に出願された米国特許出願第６１／３７１，１５４号、名称「薬剤送達のための注入器装置および方法」、２０１０年１０月２６日に出願された米国特許出願第６１／４０６，９３４号、名称「埋め込み型治療デバイス」、および２０１０年１０月２７日に出願された米国特許出願第６１／４０７，３６１号、名称「埋め込み型治療デバイス」基づく優先権を主張し、その全開示を参照によりここに援用するものである。
本発明は、後眼部への治療薬の送達に関する。具体的には、抗体または抗体フラグメントを含む巨大分子の後眼部への送達について言及されるが、本発明の実施態様は、身体の多様な組織へ多様な治療薬を送達するために使用することが可能である。例えば、本発明の実施態様は、治療薬を血管内組織、関節内組織、髄腔内組織、心膜組織、管腔内組織、および消化管組織のうちの１つ以上に送達するために使用することが可能である。
眼は視覚にとって不可欠である。眼は角膜および水晶体を有し、これらによって網膜上に像を形成する。網膜上に形成された像は、網膜上の杆体錐体によって検知される。網膜上の杆体錐体により検出された光は、個体が網膜上に形成された像を見ることができるように、視神経を介して大脳の後頭皮質に伝達される。視力は網膜上の杆体錐体の密度に関連している。当人がカラー画像を高視力で知覚できるように、網膜は高密度の錐体を有する黄斑を備えている。
残念ながら、疾患が視覚に影響を及ぼすことがありえる。いくつかのケースでは、視覚に影響を与える疾患は網膜を損傷し、少なくともいくつかのケースでは失明をもたらすことがありうる。視覚に影響を与える疾患の１つの例として、加齢黄斑変性（以下、ＡＭＤ）が挙げられる。網膜の変性を最小限に抑制するための治療薬が知られているが、少なくともいくつかのケースではこれら薬剤の送達は理想的であるとはいい難い。
いくつかのケースでは、薬剤が強膜を通して眼に注入される。ＡＭＤの治療に有望である薬剤のクラスのひとつとして、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤が知られている。残念ながら、少なくともいくつかのケースでは、薬剤の注入が患者の痛みを伴うものであり、少なくとも何らかの感染症、出血、網膜剥離のリスクを伴い、また医師および患者にとって時間のかかるものである。従って、少なくともいくつかのケースでは、薬剤の送達が理想的な回数よりも少なくなったり、少なくとも何人かの患者は、少なくともいくつかのケースでは理想的な量よりも少ない量の薬剤を受け取ることになる。
本発明の実施態様に係る研究が示唆するところによると、針による薬剤の注入は、薬剤をボーラス（大量瞬時）投与することとなり、少なくともいくつかのケースではこれは理想的であるとは言えない。例えば、薬剤のボーラス注入では、患者の硝子体液中の薬剤濃度が、必要とされる治療量の数倍のピーク値に達し、その後、次回の注入前に治療量以下に減少してしまうかもしれない。
埋め込み型デバイスがいくつか提案されているが、公知のデバイスの多くは、少なくともいくつかのケースで少なくともいくつかの観点において欠陥を有している。少なくともいくつかの公知の埋め込み型デバイスでは、長期間にわたって治療薬剤の徐放を行うことができない。例えば、少なくともいくつかの公知の埋め込み型デバイスでは、薬剤放出速度の制御をポリマー膜またはポリマーマトリックスにより行うが、公知の膜やマトリックスの多くのは、少なくともいくつかのケースではイオン性薬剤や高分子量のタンパク薬剤などの少なくともいくつかの治療薬と配合禁忌であるかもしれない。少なくともいくつかの公知の半透過性ポリマー膜の透過性は、抗体または抗体フラグメントなどの高分子量のタンパクの徐放には理想的であるとはいい難い。また、本発明の実施態様に係る研究において、少なくともいくつかの公知の半透膜は、大分子の透過性が時間の経過とともに変化する可能性があり、少なくともいくつかの公知の半透膜はやや脆弱であり、少なくともいくつかのケースでは長期間の薬剤放出のための使用には理想的であるとはいいい難いことが示唆された。薬剤放出のために毛細管を使用することが提案されているが、本発明の実施態様に係る研究において、毛細管中の流動が少なくともいくつかのケースでは、例えばおそらく気泡形成や部分的な目詰まりのために理想的であるとはいいい難いことが示唆されている。
眼の症状を治療するために十分な量の薬剤を送達した場合、少なくともいくつかの公知の埋め込み可能デバイスは、少なくともいくつかのケースでは患者に副作用をもたらす可能性がある。例えば、少なくともいくつかの市販の小分子薬剤送達デバイスは、少なくともいくつかのケースでは患者に白内障、眼圧上昇、めまい、視覚低下などの副作用をもたらす可能性がある。炎症を治療するためにコルチコステロイドやそれらの類似体を埋め込み型デバイスにより送達することができるが、少なくともいくつかのケースでは患者が白内障を罹患するなど、薬剤送達プロファイルが理想的であるとはいい難い。
少なくともいくつかの提案された埋め込み型デバイスでは、デバイスへの注入が可能であるが、埋め込み型デバイスへの注入は、少なくともいくつかのケースでは、患者が少なくとも何らかの感染症を発症するリスクがあるという問題がある。また、少なくともいくつかのケースでは、埋め込み型デバイスの薬剤放出速度が時間の経過とともに変化する可能性があり、少なくともいくつかのケースでは、薬剤の放出速度が注入後理想的であるとはいい難くなる。少なくともいくつかの提案された埋め込み型デバイスは、患者の感染症のリスクを最小化するという観点で埋め込まれているとはいえないであろう。例えば、少なくともいくつかの提案されたデバイスは、細孔や細管を利用しており、細菌などの微生物がそれら細管および／または細孔を通過する可能性があり、少なくともいくつかのケースでは感染が広がるかもしれない。また、本発明の実施態様に関する研究により、少なくともいくつかの提案された埋め込み型デバイスでは、マクロファージや抗体などの患者の免疫システムによる保護が適切に働かず、少なくともいくつかのケースでは治療効果が限定されてしまうことが示唆された。
少なくともいくつかの従来の注入デバイスは、少なくともいくつかのケースでは眼に埋め込まれた治療デバイスに所望量の治療薬を注入することに適していないかもしれない。例えば、少なくともいくつかのケースでは、眼に埋め込まれた治療デバイスへの注入器の結合が理想的とはいい難い。また、治療デバイスは流れ抵抗を有し、少なくともいくつかのケースでは、注入が困難で理想とするよりも時間がかかったり、治療デバイスへの流入がやや不均一になったりする可能性がある。少なくともいくつかのケースでは、注入器が治療デバイスから外れて、治療薬の送達量が理想よりも少なくなるかもしれない。少なくともいくつかのケースでは、注入された治療薬が治療デバイスの中に既にある溶液と混合され、少なくともいくつかのケースでは、注入が完了したときにデバイスに残存する治療薬の量が理想量と異なる可能性がある。
上記に鑑み、例えば埋め込まれたときに長期間にわたって薬剤放出が維持されるように改良されるなど、公知の治療の上記欠点の少なくともいくつかを克服する、改良された治療デバイおよび方法を提供することが望まれている。
本発明の実施態様は、治療薬製剤を体内に注入する方法および装置を提供し、例えば、少なくとも約１ヶ月の長期間にわたって治療量の治療薬を治療デバイスから送達するように、埋め込まれた治療デバイスへ治療薬を注入することが提供される。注入装置は、所定量の治療薬を正確に治療デバイスへ注入することが可能であり、デバイスのチャンバ・リザーバ内に留まる治療薬の量と眼へ放出される量とが目的量に実質的に相当する。注入装置は、注入装置が治療デバイスに連結されていること、かつ、治療薬の注入または治療デバイス内の材料と治療薬との置換のうちの１つ以上のために注入装置がデバイスの中へ十分な深さまで延出していることを指示する連結インジケータを備えてもよい。治療デバイスのリザーバ・チャンバは、リザーバ・チャンバが強膜の下、結膜と強膜との間、硝子体液中で強膜の下、またはそれらの組み合わせで設置されるように、眼に埋め込むことが可能である。
多くの実施態様では、治療デバイスは、治療デバイスへの注入頻度および感染症のリスクを実質的に低減できるように、少なくとも１つの治療薬の治療量を、３ヶ月以上、例えば６ヶ月の長期間にわたって連続放出するように構成される。更なる実施態様では、治療デバイスは、少なくとも１つの治療薬の治療量を、１２ヶ月以上、あるいは２年間以上または３年間以上の長期間にわたって連続放出するように構成される。
治療デバイスは、長期間にわたって治療薬を放出するように様々な方法で構成することが可能であり、長期間にわたって治療薬を放出するような大きさを持つ、開口、細長い構造体、多孔質構造体、または多孔質表面の少なくとも１つを備えることができる。例えば、治療デバイスは、長期間にわたって多孔質構造体を通して治療薬を放出する多孔質構造体を含むことができる。多孔質構造体は、相互に付着する多数の粒子の周りを延出する、例えば相互連結チャネルなどの多数のチャネルを有する焼結材料を備えることができる。多孔質構造体は、リザーバに連結された複数の第１の開口を備える第１の側面と、硝子体液に連結された複数の第２の開口を備える第２の側面とを備えることができる。相互連結チャネルは、例えば少なくともいくつかの開口が閉塞されたときに多孔質構造体を通る治療薬の放出を維持するために、第１の側面の複数の第１の開口の各々と第２の側面の複数の第２の開口の各々の間を延出するようにしてもよい。多孔質構造体は硬質であって、例えば多孔質構造体が長期間にわたって埋め込まれており薬剤リザーバが補充される場合に組織や細胞が開口の少なくとも一部分を覆ったときには、相互連結チャネルを通して治療薬の放出を維持することが可能である。
治療デバイスは保持構造体を備えることができ、保持構造体は、治療薬の送達用容器を眼の硝子体液中に配置するように強膜に連結するよう構成されており、デバイスが埋め込まれた状態で結膜が保持構造体を覆って延出するので、患者の感染症のリスクを抑制し、かつ、デバイスへのアクセス時にも感染症のリスクを抑えることが可能である。例えば、保持構造体は、結膜と強膜の間に配置される外方に延出するフランジと、強膜を通る切開部内に嵌合する幅狭部分とを備えることができる。切開部に嵌合する幅狭部分は、切開部に嵌合する大きさの細長い断面形状を備えてもよい。切開部に嵌合する大きさの細長い断面形状は、埋め込み型デバイスの強膜切開部への嵌合を向上でき、切開部に沿って強膜に対し埋め込み体を密閉することが可能となる。幅狭部分の細長い断面形状は、種々の方法で切開部に嵌合する大きさとすることができる。例えば、細長い断面は、第１の寸法とそれより短い第２の寸法を備えてもよく、膨張したスリット、膨張したスロット、両凸面、長円、卵、または楕円など様々な形状のうちの１つ以上を備えることができる。膨張したスリット形状および膨張したスロット形状は、切断および膨張したときに強膜組織がとりうる形状であろう。両凸面形状は、両凸レンズ形状に対応することができる。幅狭部分の細長い断面は、第１の軸の沿った第１の曲線と、第１の曲線とは異なる、第２の軸に沿った第２の曲線とを備えることができる。
多くの実施態様では、治療デバイスのリザーバは、洗い流しおよび／または補充可能となっている。このため、医師は、患者から治療薬が消失するのを待つのではなくむしろ治療デバイスのリザーバから薬を洗い流すことで、患者から治療薬を除去できるという更なる利点をもたらす。このように除去できることは、患者が薬物有害反応を示した場合や、休薬日と呼ばれることもある治療の一時停止が患者に利益をもたらす場合などに、有利である。リザーバの容積および多孔質構造体の放出速度は、治療薬が長期間にわたって放出されるような容積の市販の製剤を受容するように調整可能である。例えば、市販の治療薬の前記容積は、例えば１ヶ月の治療期間を有するボーラス注入に対応してもよく、前記製剤容積を受容するように調整されたリザーバ容積および放出速度は、注入された容積の治療期間を約２倍以上で、例えば１ヶ月を２ヶ月以上に延長することが可能である。
第１の側面では、実施態様は、硝子体液を有する眼を治療する方法を提供する。少なくとも約３．５ｍｇのラニビズマブが眼に埋め込まれた治療デバイスに注入され、その量は、約３．５〜約５．５ｍｇの範囲内で、例えば約４．５ｍｇであってもよい。治療デバイスは、少なくとも約２ｍｇのラニビズマブがボーラス注入として治療デバイスから眼の硝子体液へ放出されるように、約１．５ｍｇ以下、例えば約２．５ｍｇ以下のラニビズマブを保管する大きさのチャンバ容積を有する。
多くの実施態様では、少なくとも約２ｍｇのラニビズマブが２回目のボーラス注入として治療デバイスから眼の硝子体液へ放出されるように、眼に埋め込まれた治療デバイスに少なくとも約４ｍｇのラニビズマブを注入する。
他の側面では、実施態様は、硝子体液を有する眼を治療する方法を提供する。第１の量の治療薬が眼に埋め込まれた治療デバイスに注入される。第２の量の治療薬が眼に埋め込まれた治療デバイスに注入される。第２の量が注入されるときに治療デバイスに収容されている治療薬の量の部分に基づいて、第２の量が第１の量より少なくてもよい。
多くの実施態様では、前記部分と第２の量の混合比率に基づいて、第２の量が第１の量より少ない。
多くの実施態様では、第１の量が注入されてから少なくとも約１ヵ月後に第２の量が注入される。
他の側面では、実施態様は、硝子体液を有する眼を治療する方法を提供する。第１の量の治療薬が眼に埋め込まれた治療デバイスに注入される。第１の量の第１の部分は１回目のボーラス注入としてチャンバを通過して硝子体液の中へ入り、第２の部分はチャンバの中に収容され長期間にわたって放出されるように、第１の量は治療デバイスのチャンバ容積よりも大きい１回目の注入容積に対応する。第２の量の治療薬が眼に埋め込まれた治療デバイスに注入され、第２の量の第１の部分は２回目のボーラス注入としてチャンバを通過して硝子体液の中へ入り、第２の部分はチャンバの中に収容され長期間にわたって放出されるように、第２の量は治療デバイスのチャンバ容積よりも大きい２回目の注入容積に対応する。２回目のボーラス注入が１回目のボーラス注入よりも多くの治療薬を有さないように、第２の量は第１の量よりも少なくてもよい。
他の側面では、実施態様は、硝子体液を有する眼を治療する方法を提供する。治療デバイスのリザーバの中へ、ある量の治療薬を注入する。リザーバは、多孔質構造体に連結された実質的に一定の容積を有する。前記量の第１の部分がボーラス注入として眼の硝子体液の中へ放出され第２の部分がリザーバ中に保持されるように、前記量が前記実質的に一定の容積より大きくてもよい。このボーラス注入が眼中の治療薬の最大濃度に対応するように、第２の部分は、第１の部分の量よりも少ない量で多孔質構造体から放出されてもよい。
多くの実施態様では、前記最大濃度が、ボーラス注入の量に対応するピーク濃度以下である。
他の側面では、実施態様は、硝子体液と治療薬の既定の安全ボーラス量とを有する眼を治療する方法を提供する。第１の量の治療薬が、眼に埋め込まれた治療デバイスに注入される。第２の量の治療薬が、眼に埋め込まれた治療デバイスに注入される。既定の安全ボーラス量よりも多い第２の量の治療薬を含む２回目のボーラス量が治療デバイスから硝子体液へ放出されるように、第２の量が注入されるときに第１の量の治療薬の部分が治療デバイスに収容されている。
多くの実施態様では、前記第２の量が、治療薬への露出においてを漸次増加する。
多くの実施態様では、第２の安全ボーラス量を確立するために、前記第２の量を超える追加のボーラス量を注入することを更に含む。
多くの実施態様では、第２の量の治療薬への陰性反応に基づいて、治療デバイスから治療薬を除去することをさらに含み、治療薬は治療薬を実質的に含まない溶液で置換する。
他の側面では、実施態様は、安全量が既定された治療薬で眼を治療する装置を提供する。注入器は、ある量の治療薬を含むある容積の液体を有する。治療デバイスは、ボーラス量の治療薬を放出するために前記注入器容積よりも小さいチャンバ容積を有する。
他の側面では、実施態様は、治療薬が上記のようなデバイスのリザーバに収容されており、治療薬が埋め込まれた状態のリザーバ内半減期を有する、治療薬を含む薬剤徐放用製剤を提供する。前記リザーバ内半減期は、眼の硝子体へ直接注入したときの前記少なくとも１つの治療薬の対応する半減期よりも実質的に長いものである。
多くの実施態様では、前記デバイスは、所望の有効半減期を得るために、リザーバ容積と適切な速度放出指数を有する多孔質構造体とを選択して構成することができる。
多くの実施態様では、前記多孔質構造体の速度放出指数が約０．００１〜約５、例えば約０．００２〜約５であり、約０．０１〜約５であってもよい。
多くの実施態様では、前記第１の治療薬がＶＥＧＦ阻害剤であり、前記第２の治療薬が炎症反応阻害剤である。
他の側面では、実施態様は、ある集団の患者を治療するための薬剤徐放用製剤を提供する。前記製剤は治療薬を含み、該治療薬が、眼に埋め込まれたデバイスの中に注入された治療薬の半減期に対応する眼内半減期を有する。
他の側面では、実施態様は、眼を治療する方法を提供する。約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲内の量の治療薬を治療デバイスへ注入し、前記量は約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇであってもよい。
他の側面では、実施態様は、眼を治療する装置を提供する。前記装置は、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲内の量の治療薬に対応する量の製剤を備え、該量は約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇであってもよい。治療デバイスは前記量の治療薬に対応する量の製剤を受容するように調整されたリザーバ・チャンバおよび多孔質構造体を有する。
多くの実施態様では、前記量が約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲内である。
他の側面では、実施態様は、治療薬で眼を治療する装置を提供する。前記装置は、ある量の治療薬を含むある容積の流体を有する注入器を備える。治療デバイスはリザーバ・チャンバを備え、リザーバ・チャンバは前記量の治療薬を受容するサイズの容積を有する。前記量の治療薬を前記リザーバ・チャンバに配置する。
多くの実施態様では、前記流体が約４０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの範囲内、例えば約４０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度のラニビズマブを含む。
多くの実施態様では、前記注入器が実質的にボーラス注入なしで前記量を配置するように構成される。
多くの実施態様では、前記注入器が少なくとも約８０％の置換効率で前記量を配置するように構成される。
多くの実施態様では、前記注入器が治療薬を注入する注入管腔とチャンバの流体を受容するベントとを備え、前記治療デバイスが治療薬を放出するリザーバ・チャンバを備える。治療デバイスの多孔質構造体を通る治療薬のボーラス注入を抑制するために、前記ベントは、多孔質構造体の流れ抵抗よりも実質的に小さい流れ抵抗を有してもよい。
他の側面では、実施態様は、治療薬で眼を治療する装置を提供するる。ある量の治療薬を含むある容積の流体を、リザーバ・チャンバを備える治療デバイスへ注入する。リザーバ・チャンバは、前記量の治療薬を受容するサイズの容積を有し、前記量の治療薬をリザーバ・チャンバに配置する。
多くの実施態様では、前記注入器は、少なくとも約８０％の置換効率で前記量を配置するように構成される。
多くの実施態様では、治療薬を含む流体が実質的に多孔質構造体を通るボーラス注入されることなく、前記量をリザーバ・チャンバに配置する。
他の側面では、実施態様は、実質的に一定の容積を有する伸縮可能な治療デバイスを提供する。治療デバイスは、配置のための第１の幅狭プロファイルと、眼に設置された際にリザーバで薬剤を送達するための第２の膨張した幅広プロファイル構成とを備える。１つ以上の支持部構造を有する膨張したデバイスは、デバイスが切開部を通って嵌合できるように、例えば断面サイズを減少するよう圧縮または延長するなど、折り畳むことが可能である。例えば、治療デバイスは、支持部に連結された可撓性隔壁材を備えてもよく、隔壁材と支持部とが第１の幅狭プロファイル構成から第２の膨張したプロファイル構成へ膨張し、その後除去のために第１の幅狭プロファイル構成へ折り畳むことが可能となる。所定容積の治療薬製剤を受容し長期間にわたって治療量を放出するように多孔質構造体および膨張式リザーバによってデバイスを調整できるように、支持部は、膨張した構成では実質的に一定のリザーバ容積を提供する。治療デバイスは、容器からの治療薬の通過は可能とするが容器からの細菌体または容器へのマクロファージや他の免疫細胞のうちの少なくとも１つの移動を抑制するサイズのチャネルを有して容器の周りを延長する多孔質隔壁を備えてもよい。支持部に連結された可撓性隔壁を有する治療デバイスを除去するために、支持部は除去に際して少なくとも部分的に折り畳み可能であり、例えば切開部を通って除去できるよう支持部の断面サイズが減少するように、治療デバイスの軸に沿って細長くなる。多くの実施態様において、治療デバイスの近位端が除去装置に連結され、細長い構造体が治療デバイスの遠位部分に連結し、遠位部分が遠方に付勢され支持部の断面サイズが切開部を通る除去のために減少するように延長される。細長い構造体は、針、軸部、マンドレルまたはワイヤーのうちの１つ以上を備え、前記遠位部分は、細長い構造体を遠方へ押し進めたとき支持部が除去の軸線に沿って延長されるように、多孔質構造体や支持部の部分などの、支持部に連結される停止部であってもよい。
多くの実施態様では、除去装置が、前記細長い構造体と保持構造体に連結するための顎部とを備え、前記細長い構造体が針、軸部、マンドレルおよびワイヤーのうちの１つ以上を備える。
多くの実施態様では、前記多孔質構造体が、治療薬を眼の硝子体液の中へ長期間にわたって放出するために支持部の遠位端に固着した硬質多孔質構造体を備える。前記可撓性支持部および可撓性隔壁は、細長い構造体が硬質多孔質構造体に接触したとき、長さを第２の長さから第１の長さへ増加するのに十分な可撓性を有する。
多くの実施態様では、前記支持部が、前記保持構造体から、多孔質構造体をデバイスの遠位端に支持するためのサイズを有する環状フランジへ軸方向に延出する複数の可撓性支柱を備え、デバイスが実質的に一定の容積を有するチャンバを画成するための第２の膨張したプロファイル構成となるとき、前記可撓性支柱は離間される。
図１は、本発明の実施態様による治療デバイスを組み込むのに適した眼を示す図である；
図１Ａ−１は、図１と同様な眼の強膜内に少なくとも部分的に埋め込まれた治療デバイスを示す図である；
図１Ａ−１−１および図１Ａ−１−２は、本発明の実施態様による、網膜を治療するために眼の硝子体液中へ治療薬を放出するよう、結膜の下で強膜を貫通して埋め込まれた治療デバイスを示す図である； 図１Ａ−１−１および図１Ａ−１−２は、本発明の実施態様による、網膜を治療するために眼の硝子体液中へ治療薬を放出するよう、結膜の下で強膜を貫通して埋め込まれた治療デバイスを示す図である；
図１Ａ−２は、本発明の実施態様による、図１Ａ−１および図１Ａ−１−１と同様にして眼に配置するように構成された治療デバイスの構成体を示す図である；
図１Ａ−２−１は、強膜への挿入のため長く幅狭な形状を備え、強膜に少なくとも部分的に保持されるように第２の長く幅太な形状へ拡大するように構成された、挿入用カニューレ内に装着された治療デバイスを示す図である；
図１Ａ−２−２は、カニューレへの装着に適したリザーバを備える治療デバイスを示す図である；
図１Ｂは、本発明の実施態様による、図１Ａ−１および図１Ａ−１−１と同様にして眼に配置するように構成された治療デバイスを示す図である；
図１Ｃは、本発明の実施態様による、図１Ａ−１および図１Ａ−１−１と同様にして眼に配置するように構成された治療デバイスを示す図である；
図１Ｃ−Ａは、本発明の実施態様による、少なくとも１つの出口ポートを示す図である；
図１Ｃ−１は、本発明の実施態様による、結合材料の除去方法を示す図である；
図１Ｃ−２は、ＴＡ（治療薬）が結合した第２のインサートによる治療薬の挿入を示す図である；
図１Ｃ−３は、実施態様による、治療デバイスの中へ注入するために市販の治療薬製剤が充填されている状態のシリンジを示す図である；
図１Ｄは、治療薬を直線的に放出するために複数のチャンバとチャンバを連結するチャネルを備える、図１Ａ−１および図１Ａ−１−１と同様にして眼に配置するように構成された治療デバイスを示す図である；
図１Ｅは、治療デバイスの底部に設置された針停止部を備える、図１Ａ−１および図１Ａ−１−１と同様にして眼に配置するように構成された治療デバイスを示す図である；
図１Ｅ−１は、治療デバイスの底部に設置された針停止部を備え、治療デバイスのチャンバ内での治療薬の移動を促進する形状を持つ、図１Ａ−１および図１Ａ−１−１と同様にして眼に配置するように構成された治療デバイスを示す図である；
図１Ｅ−２は、治療デバイスの中央に設置された針停止部を備える、図１Ａ−１および図１Ａ−１−１と同様にして眼に配置するように構成された治療デバイスを示す図である；
図１Ｅ−３は、治療デバイスのチャンバ内での治療薬の移動を促進する形状を持つ、治療デバイスの中央に設置された針停止部を備え、図１Ａ−１および図１Ａ−１−１と同様にして眼に配置するように構成された治療デバイスを示す図である；
図１Ｅ−３−１は、図１Ｅ−３と同様にして眼に配置するように構成された治療デバイスの上面図である；
図２は、本発明の実施態様による、治療デバイスに組み込むのに適したアクセスポートを示す図である；
図３Ａは、本発明の実施態様による治療デバイスに組み込むのに適した鍔部を示す図である；
図３Ｂは、強膜から硝子体液へデバイスに沿って細菌が繁殖するのを抑制するために治療デバイス上に設けた、抗細菌剤を含浸した生体適合性材料を示す図である；
図４Ａは、本発明の実施態様による、放出された抗体フラグメントを示し、図４Ｂは、基質に可逆的に結合された抗体フラグメントを示す図である；
図５Ａは、治療薬をデバイス内に挿入する注入器に連結された治療デバイスを示す図である；
図５Ａ−１は、デバイスへの材料の注入および除去を同時に行う注入器に連結された治療デバイスを示す図である；
図５Ｂは、マイクロループ状チャネルを備える治療デバイスを示す図である；
図５Ｃ−１は、蛇行状チャネルを備える治療デバイスを示す図である；
図５Ｃ−２は、コイル状チャネルを備える治療デバイスを示す図である；
図５Ｄは、治療薬を保持する伸縮可能構造および強膜に結合する外側硬質ケースを示す図である；
図５Ｅは、治療デバイスの出口ポートを覆って配置された膜を示す図である；
図５Ｆは、治療デバイスにクランプで固定された筒状膜を備える治療デバイスを示す図である；
図６Ａ−１は、第１の端部に配置された貫通性隔壁を有する容器と、長期間治療薬を放出するよう第２の端部に配置された多孔質構造体と、強膜と結膜に結合するよう容器から外方に突出する延長部を備える保持構造体とを備える治療デバイスを示す図である；
図６Ａ−２は、丸い遠位端を備える、図６Ａと同様な治療デバイスを示す図である；
図６Ｂは、図６Ａと同様なデバイスにおいて、徐放のために構成された硬質多孔質構造体を示す図である；
図６Ｂ−１は、図６Ｂと同様な多孔質構造体の第１の側面から第２の側面へ延出する相互連結チャネルを示す図である；
図６Ｂ−２は、図６Ｂおよび図６Ｂ１と同様な多孔質構造体の第１の側面から第２の側面へ延出する相互連結チャネルに沿った治療薬の複数の通路を示す図である；
図６Ｂ−３は、カバーで開口を閉塞している様子、および図６Ｂおよび図６Ｂ１と同様な多孔質構造体の第１の側面から第２の側面へ延出する相互連結チャネルに沿った治療薬の複数の通路を示す図である；
図６Ｂ−４は、粒子で開口を閉塞している様子、および図６Ｂおよび図６Ｂ１と同様な多孔質構造体の第１の側面から第２の側面へ延出する相互連結チャネルに沿った治療薬の複数の通路を示す図である；
図６Ｂ−５は、図６Ｂおよび図６Ｂ１と同様な多孔質構造体の第１の側面から第２の側面へ延出する相互連結チャネルに沿った治療薬の複数の通路に対応する有効断面のサイズと面積を示す図である；
図６Ｃは、強膜用鋲体内に組み込まれた、図６Ｂと同様な硬質多孔質構造体を示す図である；
図６Ｄは、徐放用リザーバに連結された、図６Ｂと同様な硬質多孔質構造体を示す図である；
図６Ｅは、徐放用の中空体部または筒部を含む、図６Ｂと同様な硬質多孔質構造体を示す図である；
図６Ｆは、徐放用非線形らせん状構造を含む、図６Ｂと同様な硬質多孔質構造体を示す図である；
図６Ｇは、実施態様による多孔質ナノ構造体を示す図である；
図７は、実施態様による、デバイスから材料を除去しかつ治療薬をデバイスに注入する注入器に連結された治療デバイスを示す図である；
図７Ａは、実施態様による、図６Ｅと同様な、デバイスへの材料の注入・除去を行う注入器に連結された貫通性隔壁および多孔質構造体を備える治療デバイスを示す図である；
図７Ａ−１は、実施態様による、多孔質フリット構造体を通して液体製剤を噴出させることでリザーバを洗い流すために、針の遠位端をデバイスの近位端に位置決めする停止部を備える注入針に連結された治療デバイスを示す図である；
図７Ａ−２は、実施態様による、リザーバの液体を注入された製剤で置換するようにデバイスに材料を注入かつ除去する注入器に連結された貫通性隔壁を備える治療デバイスを示す図である；
図７Ａ−３は、可変形可視表示器を示す図である；
図７Ａ−４は、眼の組織、例えば治療デバイスの貫通性隔壁を覆って配置された結膜などの軟部組織に連結された可視表示器を示す図である；
図７Ａ−５は、注入前の力または深さのうちの１つ以上が不十分である可能性のある状態で注入器７０１が連結された治療デバイス１００を示す図である；
図７Ａ−６は、注入前の力または深さのうちの１つ以上が不十分である可能性のある状態で注入器７０１が連結された治療デバイス１００を示す図である；
図７Ａ−７Ａ〜図７Ａ−９Ｂは、リザーバ内の液体の第１の所定量を治療薬製剤の容積で置換し、かつ、液体の第２の容積を多孔質フリット構造体を通して注入するために弁を閉じるようにピストンに連結されたプランジャーへの弁の摺動結合を示す図である； 図７Ａ−７Ａ〜図７Ａ−９Ｂは、リザーバ内の液体の第１の所定量を治療薬製剤の容積で置換し、かつ、液体の第２の容積を多孔質フリット構造体を通して注入するために弁を閉じるようにピストンに連結されたプランジャーへの弁の摺動結合を示す図である； 図７Ａ−７Ａ〜図７Ａ−９Ｂは、リザーバ内の液体の第１の所定量を治療薬製剤の容積で置換し、かつ、液体の第２の容積を多孔質フリット構造体を通して注入するために弁を閉じるようにピストンに連結されたプランジャーへの弁の摺動結合を示す図である； 図７Ａ−７Ａ〜図７Ａ−９Ｂは、リザーバ内の液体の第１の所定量を治療薬製剤の容積で置換し、かつ、液体の第２の容積を多孔質フリット構造体を通して注入するために弁を閉じるようにピストンに連結されたプランジャーへの弁の摺動結合を示す図である； 図７Ａ−７Ａ〜図７Ａ−９Ｂは、リザーバ内の液体の第１の所定量を治療薬製剤の容積で置換し、かつ、液体の第２の容積を多孔質フリット構造体を通して注入するために弁を閉じるようにピストンに連結されたプランジャーへの弁の摺動結合を示す図である； 図７Ａ−７Ａ〜図７Ａ−９Ｂは、リザーバ内の液体の第１の所定量を治療薬製剤の容積で置換し、かつ、液体の第２の容積を多孔質フリット構造体を通して注入するために弁を閉じるようにピストンに連結されたプランジャーへの弁の摺動結合を示す図である；
図７Ａ−１０Ａ〜図７Ａ−１０Ｂは、治療薬のデバイス１００への注入時間がデバイス毎および注入毎に実質的に一定であるように、デバイスへの流量を約＋／−５０％以内、例えば約＋／−２５％以内に保持するための注入器の第１の構成を示す図である； 図７Ａ−１０Ａ〜図７Ａ−１０Ｂは、治療薬のデバイス１００への注入時間がデバイス毎および注入毎に実質的に一定であるように、デバイスへの流量を約＋／−５０％以内、例えば約＋／−２５％以内に保持するための注入器の第１の構成を示す図である；
図７Ｂ−１は、実施態様による、細長い切開部に嵌合する断面積を有する保持構造体を備える治療デバイスの側面断面図である；
図７Ｂ−２は、図７Ｂ−１と同様な治療デバイスの等角図である；
図７Ｂ−３は、図７Ｂ−１と同様な治療デバイスの上面図である；
図７Ｂ−４は、図７Ｂ−１と同様な治療デバイスの保持構造体の短い側面に沿った側面断面図である；
図７Ｂ−５は、強膜に埋め込まれた図７Ｂ−１と同様な治療デバイスの底面図である；
図７Ｂ−５Ａは、隔壁の周囲長および保持構造体幅狭部分の周囲長に対応する幅を有するブレードを備える切削具を示す図である；
図７Ｂ−６Ａおよび図７Ｂ−６Ｂは、それぞれ、実施態様による、細長い非円形断面サイズを有する治療デバイスの遠位断面図および近位断面図である； 図７Ｂ−６Ａおよび図７Ｂ−６Ｂは、それぞれ、実施態様による、細長い非円形断面サイズを有する治療デバイスの遠位断面図および近位断面図である；
図７Ｂ−６Ｃは、実施態様による、細長い断面積を持つ保持構造体を有する治療デバイスの等角図である；
図７Ｂ−６Ｄは、図７Ｂ−６Ｃと同様な治療デバイスの遠位端図である、；
図７Ｂ−６Ｅ１は、図７Ｂ−６Ｃと同様な治療デバイスの幅狭ネック部分の短軸の側面図である；
図７Ｂ−６Ｅ２は、７Ｂ−６Ｃと同様な治療デバイスの幅狭ネック部分の長軸の側面図である；
図７Ｂ−６Ｆは、図７Ｂ−６Ｃと同様な治療デバイスの近位図である；
図７Ｂ−６Ｇ〜図７Ｂ−６Ｉは、図７Ｂ−６Ｃ〜図７Ｂ−６Ｆと同様な治療デバイスの分解組立図である； 図７Ｂ−６Ｇ〜図７Ｂ−６Ｉは、図７Ｂ−６Ｃ〜図７Ｂ−６Ｆと同様な治療デバイスの分解組立図である； 図７Ｂ−６Ｇ〜図７Ｂ−６Ｉは、図７Ｂ−６Ｃ〜図７Ｂ−６Ｆと同様な治療デバイスの分解組立図である；
図７Ｃ−１は、実施態様による、治療薬の徐放のために膨張した構成にある膨張性隔壁材および支持部を備える膨張式治療デバイスを示す図である；
図７Ｃ−１Ａは、図７Ｃ−１と同様な支持部１６０Ｓの遠位端部を示す図である；
図７Ｃ−１Ｂは、実施態様による、隔壁１６０の内側に配置された支持部１６０Ｓを示す図である；
図７Ｃ−１Ｃは、実施態様による、隔壁１６０の内面に沿って配置された支持部１６０Ｓを示す図である；
図７Ｃ−１Ｄは、伸縮可能な断面を持つデバイスの断面幅を減少させるために、デバイスに挿入された除去装置の細長い構造体を示す図である；
図７Ｃ−１Ｅは、第１の長さＬ１および第１の幅Ｗ１を有する支持部１６０Ｓの第１の細長プロファイル構成を示す図である；
図７Ｃ−１Ｆは、第２の長さＬ２および第２の幅Ｗ２を有する支持部１６０Ｓの第２の幅広プロファイル構成を示す図である；
図７Ｃ−２は、幅狭プロファイル構成での図７Ｃ−１と同様な膨張式治療デバイスを示す図である；
図７Ｃ−３は、膨張プロファイル構成での図７Ｃ−１と同様な膨張式治療デバイスを示す図である；
図７Ｃ−４Ａおよび図７Ｃ−４Ｂは、実施態様による、展開式保持構造体を示す図である； 図７Ｃ−４Ａおよび図７Ｃ−４Ｂは、実施態様による、展開式保持構造体を示す図である；
図７Ｄは、実施態様による、網膜上の標的位置に治療薬を送達するために眼に配置された多孔質構造体を備える治療デバイスを示す図である、
図７Ｅは、実施態様による、眼に配置されたときに毛様体または小柱網のうちの１つ以上へ治療薬を送達するようにデバイスに設置された多孔質構造体を備える治療デバイスを示す図である；
図７Ｆは、実施態様による、水晶体から離れて網膜の方へ治療薬を放出するように配向された多孔質構造体１５０備える治療デバイス１００を示す図である；
図７Ｇは、実施態様による、装着器具と、容器と、この容器内の治療デバイスとを備えるキットを示す図である；
図８は、実施態様による、ルアーロック（商標）チップを有する１ｍＬシリンジと様々な直径の針から作製された規定の直径を有する出口ポートを備えたリザーバを示す図である；
図８−１は、図８と同様なシリンジに取り付けられた針を示す図である；
図８−２は、バイアルに入れたリザーバを示す図である；
図９は、様々な直径の針による累積放出率を示す図である；
図１０は、面積の関数としての放出速度を示す図である；
図１１は、１ｍＬシリンジのルアーロックチップを切断して作製した多孔質膜を持つリザーバを示す図である；
図１１−１は、図１１と同様なリザーバの２つの複製サンプルの送達速度を示す図である；
図１２は、切断した針を通るフルオレセインの累積放出率示す図である；
図１３は、焼結多孔質チタンシリンダを通るＢＳＡタンパクの累積放出率を示す図である；
図１３−１は、図１３のＢＳＡの累積放出率を１８０日間測定した結果を示す図である；
図１４は、実験例による、条件１におけるマスクした焼結多孔質チタンシリンダを通るＢＳＡタンパクの累積放出率を示す図である；
図１５は、実験例による、条件２におけるマスクした焼結多孔質チタンシリンダを通るＢＳＡタンパクの累積放出率を示す図である；
図１６は、実験例による、条件３におけるマスクした焼結多孔質チタンシリンダ通るＢＳＡタンパクの累積放出率を示す図である；
図１７は、メディアグレード０．１の焼結多孔質ステンレス鋼シリンダ通るＢＳＡの累積放出率を示す図である；
図１８Ａは、メディアグレード０．２の焼結多孔質ステンレス鋼シリンダ通るＢＳＡの累積放出率を示す図である；
図１８Ｂは、メディアグレード０．２の焼結多孔質ステンレス鋼シリンダ通るＢＳＡの累積放出率を１８０日間示す図である；
図１９Ａは、計算されたルセンティス（商標）薬剤動態学的プロファイルを、例８のデバイスで予測された薬剤動態学的プロファイルと比較するものである；
図１９Ｂは、実施態様による、１回目の５０μＬのルセンティス（商標）をデバイスの２５μＬリザーバへ注入し、９０日目に２回目の５０μＬを注入した場合の、硝子体液中のラニビズマブの濃度を求めた結果を示す図である；
図１９Ｃは、実施態様による、１回目の５０μＬのルセンティス（商標）をデバイスの３２μＬのリザーバへ注入し、９０日目に２回目の５０μＬを注入した場合の、硝子体液中のラニビズマブの濃度を求めた結果を示す図である；
図１９Ｄは、実施態様による、１回目の５０μＬのルセンティス（商標）をデバイスの５０μＬのリザーバへ注入し、９０日目に２回目の５０μＬを注入した場合の、硝子体液中のラニビズマブの濃度を求めた結果を示す図である；
図１９Ｅは、実施態様による、１回目の５０μＬのルセンティス（商標）をデバイスの５０μＬのリザーバへ注入し、１３０日目に２回目の５０μＬを注入した場合の、硝子体液中のラニビズマブの濃度を求めた結果を示す図である；
図１９Ｆは、実施態様による、５０μＬルセンティス（商標）を放出速度指数が０．０５の５０μＬデバイスに注入した場合の、硝子体液中のラニビズマブの濃度を求めた結果を示す図である；
図１９Ｇは、実施態様による、５０μＬルセンティス（商標）を放出速度指数が０．０５の７５μＬデバイスに注入した場合の、硝子体液中のラニビズマブの濃度を求めた結果を示す図である；
図１９Ｈは、実施態様による、５０μＬルセンティス（商標）を放出速度指数が０．０５の１００μＬデバイスに注入した場合の、硝子体液中のラニビズマブの濃度を求めた結果を示す図である；
図１９Ｉは、実施態様による、５０μＬルセンティス（商標）を放出速度指数が０．０５の１２５μＬデバイスに注入した場合の、硝子体液中のラニビズマブの濃度を求めた結果を示す図である；
図１９Ｊは、実施態様による、５０μＬルセンティス（商標）を放出速度指数が０．０５の１５０μＬデバイスに注入した場合の、硝子体液中のラニビズマブの濃度を求めた結果を示す図である；
図１９Ｋは、実施態様による、５０μＬルセンティス（商標）を放出速度指数が０．１の１００μＬデバイスに注入した場合の、硝子体液中のラニビズマブの濃度を求めた結果を示す図である；
図１９Ｌは、実施態様による、５０μＬルセンティス（商標）を放出速度指数が０．１０５の１２５μＬリザーバのデバイスに注入した場合の、硝子体液中のラニビズマブの濃度プロファイルを求めた結果を示す図である；
図１９Ｍは、実施態様による、５０μＬルセンティス（商標）を放出速度指数が０．０９５の１２５μＬリザーバのデバイスに注入した場合の、硝子体液中のラニビズマブの濃度プロファイルを求めた結果を示す図である；
図１９Ｎは、実施態様による、５０μＬルセンティス（商標）を放出速度指数が０．０８５の１２５μＬリザーバのデバイスに注入した場合の、硝子体液中のラニビズマブの濃度プロファイルを求めた結果を示す図である；
図１９Ｏは、実施態様による、５０μＬルセンティス（商標）を放出速度指数が０．０７５の１２５μＬリザーバのデバイスに注入した場合の、硝子体液中のラニビズマブの濃度プロファイルを求めた結果を示す図である；
図１９Ｐは、実施態様による、５０μＬルセンティス（商標）を放出速度指数が０．０６５の１２５μＬリザーバのデバイスに注入した場合の、硝子体液中のラニビズマブの濃度プロファイルを求めた結果を示す図である；
図１９Ｑは、実施態様による、ラニビズマブの硝子体液中での半減期を約９日間とし、１０μＬの濃縮ルセンティス（商標）（４０ｍｇ／ｍＬ）を放出速度指数が０．０１の１０μＬデバイスへ注入した場合の、硝子体液中のラニビズマブの濃度を求めた結果を示す図である；
図１９Ｒは、実施態様による、ラニビズマブの硝子体液中での半減期を約５日間とし、１０μＬの濃縮ルセンティス（商標）（４０ｍｇ／ｍＬ）を放出速度指数が０．０１の１０μＬデバイスへ注入した場合の、硝子体液中のラニビズマブの濃度を求めた結果を示す図である；
図１９Ｓは、実施態様による、ラニビズマブの硝子体液中での半減期を約９日間とし、１０μＬ標準ルセンティス（商標）（１０ｍｇ／ｍＬ）を放出速度指数が０．０１の１０μＬデバイスへ注入した場合の、硝子体液中のラニビズマブの濃度を求めた結果を示す図である；
図１９Ｔは、実施態様による、ラニビズマブの硝子体液中での半減期を約５日間とし、１０μＬ標準ルセンティス（商標）（１０ｍｇ／ｍＬ）を放出速度指数が０．０１の１０μＬデバイスへ注入した場合の、硝子体液中のラニビズマブの濃度を求めた結果を示す図である；
図２０は、実施態様による、リザーバにおける治療薬懸濁剤の時間放出プロファイルの計算結果を示す図である。
図２１は、実質的に同様の多孔質フリット構造体と１６μＬリザーバおよび３３μＬリザーバとを備える治療デバイスよるアバスチン（商標）の累積放出率を示す図である；
図２２Ａは、厚さ０．０４９インチの多孔質フリット構造体によるアバスチン（商標）の累積放出率を示す図である；
図２２Ｂ−１は、厚さ０．０２９インチの多孔質フリット構造体によるアバスチン（商標）の累積放出率を示す図である；
図２２Ｂ−２は、図２２Ｂ−１と同様な厚さ０．０２９インチの多孔質フリット構造体によるアバスチン（商標）の放出速度を示す図である；
図２３Ａは、容積２０μＬのリザーバによるアバスチン（商標）の累積放出率を示す図である；
図２３Ａ−１は、図２３Ａと同様な容積２０μＬのリザーバによる約９０日間のアバスチン（商標）の累積放出率を示す図である；
図２３Ｂは、図２３Ａと同様な放出速度を示す図である；
図２３Ｂ−１は、図２３Ａ−１と同様な放出速度を示す図である；
図２４Ａは、メディアグレード０．１の多孔質フリット構造体によるアバスチン（商標）の累積放出率を示す図である；
図２４Ａ−１は、図２４Ａと同様なメディアグレード０．１の多孔質フリット構造体による約９０日間の放出のアバスチン（商標）の累積放出率を示す図である；
図２４Ｂは、図２４Ａと同様なデバイスの放出速度を示す図である；
図２４Ｂ−１は、図２４Ａ−１と同様なデバイスの放出速度を示す図である；
図２５Ａは、メディアグレード０．２の多孔質フリット構造体によるフルオレセインの累積放出率を示す図である；
図２５Ａ−１は、図２５Ａと同様なメディアグレード０．２の多孔質フリット構造体による約９０日間のフルオレセインの累積放出率を示す図である；
図２５Ｂは、図２５Ａと同様なデバイスの放出速度を示す図である；
図２５Ｂ−１は、図２５Ａ−１と同様なデバイスの放出速度を示す図である；
図２５Ｃは、直径０．０３８インチ、長さ（厚さ）０．０２９インチのメディアグレード０．２の多孔質フリット構造体を通る約３０日間のルセンティス（商標）の累積放出率を示す図である；
図２５Ｄは、図２５Ｃと同様なデバイスの放出速度を示す図である；
図２５Ｅは、ＲＲＩが約０．０１５〜約０．０９０である３０μＬデバイスによる約３０日間のルセンティス（商標）の累積放出率を示す図である；
図２５Ｆは、図２５Ｅと同様なデバイスの放出速度を示す図である；
図２５Ｅ１および図２５Ｆ１は、それぞれを図２５Ｅおよび２５Ｆにおけるルセンティス薬剤放出試験を６ヶ月まで測定したものを示す図である； 図２５Ｅ１および図２５Ｆ１は、それぞれを図２５Ｅおよび２５Ｆにおけるルセンティス薬剤放出試験を６ヶ月まで測定したものを示す図である；
図２６Ａおよび図２６Ｂは、実施態様による、治療薬を放出する多孔質構造体の構造を示すための多孔質フリット構造体の破断端縁部の走査電子顕微鏡像を示す図である； 図２６Ａおよび図２６Ｂは、実施態様による、治療薬を放出する多孔質構造体の構造を示すための多孔質フリット構造体の破断端縁部の走査電子顕微鏡像を示す図である；
図２７Ａおよび図２７Ｂは、実施態様による多孔質フリット構造体の表面の走査電子顕微鏡像を示す図である； 図２７Ａおよび図２７Ｂは、実施態様による多孔質フリット構造体の表面の走査電子顕微鏡像を示す図である；
図２８は、ここに記載されるような実施態様による治療デバイスとの使用に適した多孔質フリット構造体を特定するために、多孔質構造体をテストするための圧力減衰テストおよびテスト装置を示す図である；
図２９は、ここに記載されるような実施態様による治療デバイスとの使用に適した多孔質フリット構造体を特定するために、多孔質構造体との使用に適した圧力フローテストおよびテスト装置を示す図である；
図３０Ａ−１は、対象となる領域（黒い矢印）を特定し治療への反応を決定するために使用されるＯＣＴ黄斑３ＤＯＣＴ像の例を示す図である；
図３０Ｂ−１、図３０Ｂ−２および図３０Ｂ−３は、それぞれ対象となる領域の断面の注入前、注入後１日、および注入後１週間経過した時点での一連のＯＣＴスキャン像の例を示す図である； 図３０Ｂ−１、図３０Ｂ−２および図３０Ｂ−３は、それぞれ対象となる領域の断面の注入前、注入後１日、および注入後１週間経過した時点での一連のＯＣＴスキャン像の例を示す図である； 図３０Ｂ−１、図３０Ｂ−２および図３０Ｂ−３は、それぞれ対象となる領域の断面の注入前、注入後１日、および注入後１週間経過した時点での一連のＯＣＴスキャン像の例を示す図である；
図３１Ａおよび図３１Ｂは、治療デバイスをウサギの眼の毛様体扁平部２５へ埋め込む実験において、細長い切開部をフランジの下に密閉しているデバイスの像と埋め込まれた治療デバイスの暗視野像を示す図である； 図３１Ａおよび図３１Ｂは、治療デバイスをウサギの眼の毛様体扁平部２５へ埋め込む実験において、細長い切開部をフランジの下に密閉しているデバイスの像と埋め込まれた治療デバイスの暗視野像を示す図である；
図３２Ａは、２ｍｇのラニビズマブをひと月毎に硝子体液へ直接ボーラス注入した場合と、２．５ｍｇのラニビズマブがデバイスに保管されかつ２ｍｇのラニビズマブが多孔質構造体１５０を通って眼に注入されるように４．５ｍｇのラニビズマブをデバイス１００へ注入した場合とを比較した、濃度プロファイルを示す図である；
図３２Ｂは、２ｍｇのラニビズマブをひと月毎に硝子体液へ直接ボーラス注入した場合と、２．５ｍｇのラニビズマブがデバイスに保管されかつ２ｍｇのラニビズマブが多孔質構造体１５０を通って眼に注入されるように４．５ｍｇラニビズマブをデバイス１００へ複数回注入した場合とを比較した、濃度プロファイルを示す図である；
図３２Ｃは、図３２Ｂと同様な４．５ｍｇのラニビズマブの複数回注入およびひと月毎の２ｍｇのボーラス注入を、０．５ｍｇの認可された市販のルセンティス（商標）のひと月毎のボーラス注入との比較を示す図である；
図３２Ｄおよび図３２Ｅは、図３２Ａ〜図３２Ｃと同様の量のデバイス１００への６ヶ月毎の注入およびボーラス注入を示す図である； 図３２Ｄおよび図３２Ｅは、図３２Ａ〜図３２Ｃと同様の量のデバイス１００への６ヶ月毎の注入およびボーラス注入を示す図である；
図３３Ａおよび図３３Ａ１は、それぞれ結膜と強膜との間に実質的に設置された治療デバイス１００の側面断面図および上面図である； 図３３Ａおよび図３３Ａ１は、それぞれ結膜と強膜との間に実質的に設置された治療デバイス１００の側面断面図および上面図である；
図３３Ａ２は、細長い構造体１７２が強膜を通過してリザーバ・チャンバを硝子体液に連結させるように、リザーバが結膜と強膜の間にあるように埋め込まれた治療デバイス１００を示す図である；
図３３Ｂは、治療デバイス１００の容器１３０のチャンバへの開口の近傍でチャネル１７４の中に設置された多孔質構造体１５０を示す図である；
図３３Ｃは、放出速度プロファイルを与えるように、容器１５０のチャンバ内に設置され、かつ細長い構造体１７２の第１の開口に連結された多孔質構造体１５０を示す図である；
図３３Ｄは、容器１３０のチャンバの液体を注入、置換し、治療薬を容器１３０のリザーバ・チャンバへ注入するように離間している複数の注入ポートを示す図である；
図３４は、容器１３０の中心から離れて容器１３０に連結され、容器の端部の近傍に設置された細長い構造体１７２を示す図である；
図３５は、実施態様による、多孔質フリット構造体の材料を特定するために使用されるルセンティスの製剤の安定性データを示す図である、
図３６Ａは、リザーバ・チャンバの容積がそれぞれ約１０μＬ〜約５０μＬ、ＲＲＩがそれぞれ約０．０１〜約０．０８での、１００ｍｇ／ｍＬラニビズマブ製剤の約９０日目におけるラニビズマブ放出量を示す図である；
図３６Ｂは、リザーバ・チャンバの容積がそれぞれ約１０μＬ〜約５０μＬ、ＲＲＩがそれぞれ約０．０１〜約０．０８での、１００ｍｇ／ｍＬラニビズマブ製剤の約１８０日目におけるラニビズマブ放出量を示す図である；
図３６Ｃは、リザーバ・チャンバの容積がそれぞれＲＲＩ約１０μＬ〜約５０μＬ、ＲＲＩがそれぞれＲＲＩ約０．０１〜約０．０８での、１０ｍｇ／ｍＬラニビズマブ製剤の約９０日目におけるラニビズマブ放出量を示す図である；
図３６Ｄは、リザーバ・チャンバの容積がそれぞれＲＲＩ約１０μＬ〜約５０μＬ、ＲＲＩがそれぞれ約０．０１〜約０．０８での、１０ｍｇ／ｍＬラニビズマブ製剤の約１８０日目におけるラニビズマブ放出量を示す図である
図３７は、実施態様による、４０ｍｇ／ｍＬおよび１００ｍｇ／ｍＬのラニビズマブ製剤を治療デバイスに注入した場合に対応する、硝子体液中の濃度プロファイルを示す図である；
図３７Ａは、デバイス中の治療薬の有効半減期が１００日に対応する、ＲＲＩが０．０２かつ容積が２５μＬの治療デバイスからの１８０日目までのラニビズマブ製剤の放出を示す図である；
図３７Ｂは、実施態様による、デバイス中の治療薬の有効半減期が２５０日に対応する、ＲＲＩが０．００８かつ容積が２５μＬの治療デバイスからの１８０日目までのラニビズマブの放出を示す図である；
図３７Ｃは、実施態様による、４０ｍｇ／ｍＬ製剤および１００ｍｇ／ｍＬ製剤が注入されるデバイス群からのラニビズマブの放出を示す図である。
具体的には、抗体または抗体フラグメントを含む巨大分子の後眼部への送達について言及されているが、本発明の実施態様は、身体の多様な組織へ多様な治療薬を送達するために使用することが可能である。例えば、本発明の実施態様は、血管内、関節内、髄腔内、心膜、管腔内および消化管の組織のうちの１つ以上へ、長期間にわたって治療薬を送達するために使用することが可能である。
本発明の実施態様は、後眼部または前眼部、またはそれらの両方へ治療薬を徐放することを提供する。治療量の治療薬が眼の硝子体液の中へ放出され、治療薬は拡散または対流のうちの少なくとも１つによって網膜または脈絡膜や毛様体などの他の眼組織へ移送され、治療効果が発揮される。
ここで放出速度指標とは、多孔率をＰ、有効面積をＡ、有効長さに対応する曲線近似パラメータをＦ、多孔質構造体の長さまたは厚さをＬとしたとき、（ＰＡ／ＦＬ）で表される。放出速度指標（ＲＲＩ）は特記しない限りｍｍの単位を有し、ここに記載される教示に従い当業者は求めることができるものである。
ここで徐放とは、治療薬の有効成分の治療量を長期間にわたって放出することを意味する。徐放は、有効成分の一次放出、有効成分の０次放出、０次と一次の中間型などの他の放出速度式、またはこれらの組み合わせを含んでいてもよい。
ここで商標名で言及される治療薬とは、その商標名で市販されている治療薬製剤、市販製剤の有効成分、有効成分の一般名、または有効成分を含有する分子のうちの１つ以上を意味することができる。
ここで、類似の符号は類似の構成部分および／または類似の工程を示している。
治療薬は、容器のチャンバ内、例えば容器とチャンバを含むリザーバ内に収容されていてもよい。治療薬は、例えば、治療薬の溶液、治療薬の懸濁液または治療薬の分散液などの製剤でもよい。治療デバイスの実施態様に従って使用するのに適した治療薬の例は、例えば以下の表１Ａやその他を参照してここに記載される。
治療薬は、巨大分子、例えば抗体または抗体フラグメントなどであってもよい。治療用巨大分子としては、ＶＥＧＦ阻害剤、例えば市販のルセンティス（商標）が挙げられる。ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）阻害剤は、眼の硝子体液中へ放出されることにより異常血管の退縮および視力の改善を行うことができる。ＶＥＧＦ阻害剤の例としては、ルセンティス（商標）、アバスチン（商標）、マクジェン（商標）、およびＶＥＧＦトラップが挙げられる。
治療薬は、コルチコステロイドやその類似体などの小分子であってもよい。例えば、治療用コルチコステロイドには、トリマシナロン、トリマシナロンアセトニド、デキサメタゾン、デキサメタゾンアセテート、フルオシノロン、フルオシノロンアセテート、またはこれらの類似体のうちの１つ以上が含まれる。代替としてあるは併用して、小分子の治療薬としては、例えば、アクシチニブ、ボスチニブ、セディラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、スニチニブ、トセラニブ、バンデタニブ、またはバタラニブのうちの１つ以上を含むチロシンキナーゼ阻害剤が挙げられる。
治療薬は抗ＶＥＧＦ治療薬であってもよい。抗ＶＥＧＦ療法および薬剤は、ある種の癌や加齢黄斑変性の治療に使用できる。ここに記載する実施態様による使用に適した抗ＶＥＧＦ治療薬の例としては、ベバシズマブ（アバスチン（商標））などのモノクローナル抗体、ラニビズマブ（ルセンティス（商標））などの抗体誘導体、ラパチニブ（チケルブ（商標））、スニチニブ（スーテント（商標））、ソラフェニブ（ネクサバール（商標））、アクシチニブ若しくはパゾパニブなどのＶＥＧＦによって活性化されるチロシンキナーゼを阻害する小分子のうちの１つ以上が挙げられる。
治療薬は、例えばシロリムス（商標）（ラパマイシン）、コパクソン（商標）（グラチラマーアセテート）、オセラ（商標）、補体Ｃ５ａＲブロッカー、毛様体神経栄養因子、フェンレチニドまたはレオフェレシスのうちの１つ以上などの乾性ＡＭＤの治療に適した治療薬であってもよい。
治療薬は、例えばＲＥＤＤ１４ＮＰ（クォーク）、シロリムス（商標）（ラパマイシン）、ＡＴＧ００３、レジェネロン（商標）（ＶＥＧＦトラップ）または補体阻害剤（ＰＯＴ−４）のうちの１つ以上などの滲出性ＡＭＤの治療に適した治療薬であってもよい。
治療薬は、例えばベバシズマブ（モノクローナル抗体）、ＢＩＢＷ２９９２（ＥＧＦＲ／Ｅｒｂ２標的小分子）、セツキシマブ（モノクローナル抗体）、イマチニブ（小分子）、トラスツズマブ（モノクローナル抗体）、ゲフィチニブ（小分子）、ラニビズマブ（モノクローナル抗体）、ペガプタニブ（小分子）、ソラフェニブ（小分子）、ダサチニブ（小分子）、スニチニブ（小分子）、エルロチニブ（小分子）、ニロチニブ（小分子）、ラパチニブ（小分子）、パニツムマブ（モノクローナル抗体）、バンデタニブ（小分子）またはＥ７０８０（ＶＥＧＦＲ２／ＶＥＧＦＲ２標的、エーザイ製市販小分子）のうちの１つ以上などのキナーゼ阻害剤であってもよい。
治療デバイス内の治療薬量は、例えば３０日以上の長期間にわたって治療量の治療薬を供給するように、例えばルセンティス（商標）なら約０．０１ｍｇ〜約１ｍｇであってもよい。長期間とは、９０日以上、例えば１８０日以上、または例えば１年以上、２年以上、あるいは３年以上であってもよい。硝子体内のルセンティス（商標）などの治療薬の治療濃度の目標閾値は、０．１μｇ／ｍＬ以上の治療濃度であってもよい。例えば、目標閾値濃度は、長期間にわたって約０．１μｇ／ｍＬ〜約５μｇ／ｍＬの濃度であってもよく、その上限値は公表されたデータを使用して例９に示す計算に基づいている。目標閾値濃度は薬剤に依存するため、他の治療薬では違った値となるであろう。
送達プロファイルは、徐放デバイスの治療有効性を得るために多様な方法で構成することができる。治療薬の濃度が確実にその治療薬の安全性プロトコルまたは有効性プロトコルを超えるようにするために、所定量の治療薬をひと月単位の間隔で容器内へ挿入、例えばひと月毎またはそれ以下の頻度で容器内へ注入してもよい。徐放によって、送達プロファイルが改善され、治療効果が向上する可能性がある。例えば、治療薬の濃度が長期間にわたって常に、例えば０．１μｇ／ｍＬの閾値量以上とすることができる。
挿入方法としては、治療デバイスの容器内へ用量を挿入することで行うことができる。例えば、ルセンティス（商標）の１回分注入量を治療デバイス内へ注入することができる。
デバイスを患者の眼内へ挿入したときに、治療薬の徐放の継続期間は、デバイス内への治療薬の単回挿入から１２週以上、例えば４カ月から６カ月まで及ぶことができる。
長期間にわたる徐放を提供するように、治療薬は様々な方法で送達できる。例えば、治療デバイスは治療薬と結合剤とを備えてもよい。治療薬が硝子体液中への注入後長期間にわたって放出されるように、結合剤は治療薬に放出可能または可逆的に連結するよう構成された小粒子であってもよい。粒子は、長期間にわたって眼の硝子体液中に残留するような大きさとすることができる。
治療薬は眼内に埋め込まれるデバイスによって送達してもよい。例えば、長期間にわたって薬剤送達デバイスを眼の強膜に連結するように、薬剤送達デバイスを眼の強膜内に少なくとも部分的に埋め込むことができる。治療デバイスは薬剤と結合剤とを備えていてもよい。薬剤および結合剤は、長期間の徐放を提供するよう構成できる。膜または他の拡散隔壁やメカニズムが、長期間にわたって薬剤を放出する治療デバイスの構成要素であってもよい。
治療デバイスの寿命および注入の回数は、患者の治療ごとに最適化が可能である。例えば、デバイスは、３０年の寿命の間、例えばＡＭＤ患者では約１０年から１５年の間、所定箇所に残置することができる。例えば、デバイスは２年以上の埋め込み期間用に構成でき、８回の注入（３カ月に１回毎）で２年の期間にわたって治療薬を徐放する。また、デバイスは１０年以上の埋め込み用に構成でき、４０回の注入（３カ月に１回毎）で治療薬を徐放する。
治療デバイスは多くの方法で補充できる。例えば、医師の診察室でデバイス内へ治療薬を補充することが可能である。
治療デバイスは多様な形態および物理的属性を有していてもよく、例えば治療デバイスの物理的特性としては、縫合糸付き薬剤送達デバイス、視力が低下しないような位置決めとサイズ決め、および生体適合材料のうちの少なくとも１つが挙げられる。デバイスは約０．００５ｃｃ〜約０．２ｃｃ、例えば約０．０１ｃｃ〜約０．１ｃｃのリザーバ容量を有していてもよく、デバイスの容積は約２ｃｃ以下であってもよい。０．１ｃｃを超える容積のデバイスの場合、硝子体切除術を行ってもよい。埋め込まれたデバイスの眼に対する位置と同様にデバイスの形状を考慮して、患者の視覚と干渉しないようにデバイスの長さを設定することができる。デバイスの長さは、デバイスが挿入される角度にも依存するものである。例えば、デバイスの長さは約４ｍｍ〜６ｍｍであってもよい。眼の直径が約２４ｍｍであるため、強膜から硝子体へ約６ｍｍ以下で延びるデバイスならば、患者の視力に対する影響を最小限に抑制できるであろう。
実施態様は、埋め込み型薬剤送達デバイスの多くの組み合わせを含むものである。治療デバイスは薬剤と結合剤とを有していてもよい。また、デバイスは、長期間にわたって治療量の治療薬を放出するように、膜、開口、拡散隔壁、拡散メカニズムのうちの少なくとも１つを有していてよい。
図１は、治療デバイスを組み込むのに適した眼１０を示す。眼は、網膜２６上に像を形成するように構成された角膜１２と水晶体２２を有する。角膜は、眼の角膜縁１４まで延び、角膜縁は眼の強膜２４に結合される。眼の結膜１６は、強膜の上に配置される。水晶体は、患者が視認した物体に焦点を合わせるように調節する。眼は、光に反応して伸縮する虹彩１８を有する。眼はまた強膜２４と網膜２６との間に配置された脈絡膜２８も備える。網膜は、黄斑３２を有する。眼は、毛様体扁平部２５を有し、毛様体扁平部２５は、ここに記載する治療デバイス１００の配置および保持、例えば固定に適した眼の領域のひとつの例である。毛様体扁平部の領域は、網膜と角膜の間に配置された結膜と強膜とを含む。治療デバイスは、治療薬を放出するために毛様体扁平部から硝子体液３０中まで延びるよう配置可能である。治療薬は、網膜および脈絡膜に到達して黄斑に治療効果を与えるよう硝子体液３０中へ放出可能である。眼の硝子体液は、水晶体と網膜との間に配置された液体である。硝子体液は、治療薬を黄斑に送達するための対流を形成してもよい。
図１Ａ−１は、図１と同様な眼１０の強膜２４内に少なくとも部分的に埋め込まれた治療デバイス１００を示す。治療デバイスは、強膜にデバイスを連結する保持構造体、例えば突起部を備えていてもよい。治療デバイスは、治療薬を硝子体液中へ放出可能なよう強膜を貫通して硝子体液３０中まで延出していてもよい。
図１Ａ−１−１および図１Ａ−１−２は、眼の網膜を治療するために眼１０の硝子体液３０中へ治療薬１１０を放出するよう、結膜１６の下で強膜２４を貫通して埋め込まれた治療デバイス１００を示す。治療デバイス１００は、結膜が治療デバイス１００を被覆し保護することができるように、強膜に沿って結膜下に配置されるように構成された滑らかな突起などの保持構造体１２０を有していてもよい。治療薬１１０がデバイス１００内へ挿入されるときに、結膜は、治療デバイスにアクセスするために持ち上げられるか、切開されるか、または針で穴を開けられてもよい。眼には、眼の強膜を上直筋に連結する上直筋の腱２７が付着している。デバイス１００は毛様体扁平部の多様な位置に配置することができ、例えば腱２７から離れた位置でかつ腱の後方部、腱の後方部、腱の下方部、または鼻側しくは耳側のうちの１つ以上の位置に治療デバイスを配置することができる。
埋め込み体は多様な方法で眼内に配置できるが、実施態様に係る研究によると、毛様体扁平部に配置することで、例えば巨大分子からなる有効成分を有する治療薬などの治療薬を網膜を治療するために硝子体内へ放出できることが示唆されている。
治療デバイス１００とともに使用するのに適した治療薬１１０としては、例えば以下の表１Ａに記載されるような多様な薬剤が挙げられる。デバイス１００の治療薬１１０は、治療薬の有効成分、治療薬の製剤、治療薬の市販製剤、医師が処方した治療薬の製剤、薬剤師が調合した治療薬の製剤、または賦形剤を含有する治療薬の市販製剤のうちの１つ以上を含んでいてもよい。治療薬は、例えば表１Ａに示すように、一般名または商標名で言及することができる。
治療デバイス１００は、患者にとって有用かつ有益である限り、眼の治療のために眼内に埋め込んでおくことができる。例えば、デバイスは患者の存命中常設するなど、約５年間以上埋め込むことができる。代替としてあるいは併用して、デバイスは、患者の治療にとってもはや有用または有益でなくなったとき除去することができる。
図１Ａ−２は、図１Ａ−１、図１Ａ−１−１および図１Ａ−１−２と同様にして眼に配置するように構成された治療デバイス１００の構成体を示す。このデバイスは、デバイス１００を強膜に連結する保持構造体１２０、例えばデバイスの近位端上に配置された突起を有していてもよい。デバイス１００は保持構造体１２０に取り付けられた容器１３０を有していてもよい。有効成分、例えば治療薬１１０がリザーバ１４０内、例えばデバイスの容器１３０によって画成されたチャンバ１３２内に収容可能である。容器１３０は、多孔質材１５２、例えば多孔質ガラスフリット１５４を含む多孔質構造体１５０と、治療薬の放出を抑制する隔壁１６０、例えば不透過膜１６２とを有していてもよい。不透過膜１６２は実質的に不透過性の材料１６４であってもよい。不透過膜１６２は、長期間にわたって治療薬１１０の治療量を放出する大きさの開口１６６を有していてもよい。多孔質構造体１５０は、開口１６６と協同して長期間にわたって治療量の治療薬を放出するように構成された厚み１５０Ｔおよび孔径を有していてもよい。容器１３０は、長期間にわたる放出用の治療量の治療薬を収容する大きさの容積１４２を有するチャンバを備えるリザーバ１４０を有していてもよい。デバイスは針停止部１７０を有していてもよい。硝子体液中のタンパク質がデバイスに進入し、多孔質構造体上の吸着サイトを奪うことで、治療薬の放出に寄与していると考えられる。リザーバ１４０内に収容された治療薬１１０は硝子体液中のタンパク質と平衡を保つことができるため、系は平衡状態へと進み、治療薬１１０が治療量放出されることになる。
不透過膜１６２、多孔質材１５２、リザーバ１４０、および保持構造体１２０は、治療薬１１０を送達するための多様な形態を有することができる。不透過膜１６２は、治療薬を放出するために形成された少なくとも１つの開口を有する円板を接合した環状管を含んでもよい。多孔質材１５２は、環状の多孔質ガラスフリット１５４と、その上に配置された円形端部とを有していてもよい。リザーバ１４０は挿入を容易にするために形状が可変でもよく、すなわち、リザーバ１４０は、強膜を通って挿入される間、薄く細長い形状を呈していてもよく、その後治療薬を充填すると膨張してバルーン形状を呈してもよい。
多孔質構造体１５０は、所望の放出プロファイルに従って治療薬を放出するために多様な方法で構成できる。多孔質構造体は、例えば焼結硬質材料であって、例えばリザーバに面する第１の側に複数の開口と、硝子体液に面する第２の側に複数の開口と、第１の側の開口を第２の側の開口に連通するようにそれらの間に配置された複数の相互連結チャネルとを有する多孔質構造体であってもよい。多孔質構造体１５０は、透過膜、半透膜、少なくとも１つの孔を有する材料、ナノチャネル、硬質材料にエッチングされたナノチャネル、レーザーエッチングされナノチャネル、毛細管チャネル、複数の毛細管チャネル、１つ以上の蛇行状チャネル、蛇行ミクロチャネル、焼結ナノ粒子、連続気泡発泡体または連続気泡ヒドロゲルなどのヒドロゲルのうちの１つ以上であってもよい。
図１Ａ−２−１は、挿入器具２００の挿入用カニューレ２１０に装着された治療デバイス１００を示し、治療デバイス１００は強膜への挿入のため長く幅狭な形状を有し、強膜に少なくとも部分的に保持されるように第２の長く幅太な形状に拡大するように構成される。
図１Ａ−２−２は、膨張した構成である、カニューレへの装着に適したリザーバ１４０を備える治療デバイス１００を示す。
図１Ｂは、図１Ａ−１および図１Ａ−１−１と同様にして眼に配置するように構成された治療デバイス１００を示す。このデバイスは、例えば強膜と面一となるように強膜に連結する保持構造体１２０を有し、隔壁１６０は管１６８を有する。治療薬１１０中の有効成分１１２が、不透過材１６４からなる管１６８内に収容されている。多孔質材１５２が、長期間にわたって治療薬を治療濃度で徐放するように管１６８の遠位端に配置されている。不透過材１６４は、デバイスが眼内に挿入されたときに多孔質材１５２を硝子体液に連結する開口を画成するように多孔質材１５２の周りを遠位方向に延びていてもよい。
管１６８および保持構造体１２０は、表面処理されたガラス棒体を受容するよう構成されてもよく、ガラス棒体は治療薬とともに注入できる。長期間の治療薬の溶出が完了すると、棒体は新しい棒体と交換される。
デバイス１００は、治療薬と、例えば治療薬を送達する結合剤からなる結合媒体などの担体とを有していてもよい。治療薬は、侵食消滅する固体支持部を含むカラムで取り囲むことができる。
図１Ｃは、図１Ａ−１および図１Ａ−１−１と同様にして眼に配置するように構成された治療デバイスを示す。ガラスウールなどの結合剤１９０からなる結合媒体１９２に、アクセスポート１８０を通ってデバイスへ注入する前に、治療薬を装填してもよい。デバイス１００は長期間にわたって治療薬を送達するための結合、漏出、および隔壁機能を有していてもよい。結合媒体１９２および治療薬１１０は、結合媒体および治療薬の吸引によって置換することができる。少なくとも大部分の治療薬が放出されたときに、次に注入する治療薬を有する結合媒体でさらに薬剤が送達されるように、結合媒体を流出するかまたは置換するかの少なくともいずれかが可能である。膜１９５を治療デバイス１００の周囲に配置することができる。膜１９５としては、メチルセルロース、再生セルロース、セルロースアセテート、ナイロン、ポリカーボネート、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエーテルスルホン、およびポリビニリデンジフルオライド（ＰＶＤＦ）が挙げられる。治療デバイスは、開口１６６が出口ポートとなるように形成された隔壁１６０を有する。治療薬は拡散メカニズムまたは対流メカニズムのうちの少なくとも１つによって放出することができる。出口ポートの数、寸法、および形状によって治療薬の放出速度を決定することができる。出口ポートは、対流ポート、例えば浸透圧で駆動される対流部またはばねで駆動される対流部のうちの少なくとも１つであってもよい。出口ポートは、治療薬が一時的に付着し、その後何らかの物理的または化学的条件下で放出可能な管状通路であってもよい。
図１Ｃ−Ａは少なくとも１つの出口ポート１６７を示し、例えば流体がデバイスの注入ポート１８２内へ注入されるとき、またはガラスフリットなどの挿入物がデバイス内へ挿入されるときに、デバイス内側から外側に液体が流れるのを可能とするように、出口ポートをデバイス１００上に配置できる。治療デバイスは、例えばセプタムなどの注入および／または除去用のアクセスポート１８０を有していてもよい。追加あるいは代替として、治療デバイスを補充するときに、デバイスの内容物を眼の硝子体内へ流出してもよい。
図１Ｃ−１は結合剤１９４を除去する方法を示す。注入器１８７のシリンジ１８８に連結された針１８９が、治療デバイス１００のアクセスポート１８０内に挿入される。結合剤１９４は針で吸引可能である。
図１Ｃ−２は、治療薬１１０が結合された第２の結合剤１９０によって、治療薬１１０を挿入する方法を示す。治療薬は、長期間にわたって徐放するために、デバイスの容器１３０中へ注入可能である。
図１Ｃ−３は、治療デバイス内へ注入される治療薬の製剤で充填されているシリンジを示す。注入器１８７のシリンジ１８８に連結された針１８９を、容器１１０Ｃから治療薬１１０を吸入するために用いることができる。容器１１０Ｃは、セプタムを有するボトル、単回用量用の容器、または製剤を混合するのに適した容器などの市販の容器であってもよい。眼内に配置された治療デバイス１００内へ注入するために、治療薬１１０の量１１０Ｖが注入器１８７内へ吸引される。量１１０Ｖは、所定の量、例えば治療デバイス１１０の容器の容積や硝子体液中への所望の注入量に基づいた量とすることができる。量１１０Ｖの例では、治療デバイスを通って硝子体液中へ量１１０Ｖの第１の部分を注入し、かつ治療デバイス１１０の容器内に量１１０Ｖの第２部分を収容するように、容器の容積を超える量であってもよい。容器１１０Ｃは、治療薬１１０の製剤１１０Ｆを含有していてもよい。製剤１１０Ｆは治療薬の市販製剤、例えば表１Ａを参照してここに記載するような治療薬を含有していてもよい。ここに記載する実施態様による使用に適切な市販製剤の例としては、限定するものではないが、例えばルセンティス（商標）およびトリアムシノロンが挙げられる。製剤１１０Ｆは市販治療薬、例えばアバスチン（商標）の濃縮または希釈製剤であってもよい。硝子体液のオスモル濃度および浸透圧は約２９０〜約３２０の範囲内にすることができる。例えば、硝子体液のオスモル濃度および浸透圧と実質的に同一のオスモル濃度および浸透圧、例えば約２８０〜約３４０、例えば約３００ｍＯｓｍの製剤となるように、アバスチン（商標）の市販製剤を希釈することが可能である。治療薬１１０は硝子体液と実質的に同一のオスモル濃度および浸透圧を有することができる一方で、治療薬１１０は、硝子体液よりも高い浸透圧の溶液または硝子体液よりも低い浸透圧の溶液とすることができる。当業者はここに記載する教示に基づき、長期間にわたって治療薬を放出するための治療薬の製剤およびオスモル濃度を経験により決定するための実験を実施することができるであろう。
例えば、米国では、ルセンティス（商標）（有効成分ラニビズマブ）が、１０ｍＭのヒスチジン塩酸塩、１０％のα，α−トレハロース二水和物、０．０１％のポリソルベート２０を有する１０ｍｇ／ｍＬのルセンティス（商標）水溶液０．０５ｍＬをｐＨ５．５にて送達するよう設計されている防腐剤無しの滅菌溶液として、使い捨て硝子小びんで入手可能である。欧州でのルセンティス（商標）の製剤は、米国の製剤と実質的に同様である。
例えば、ジェネンテックおよび／またはノバルティスによって開発中のルセンティス（商標）の徐放製剤を、デバイス１００内へ注入される治療薬として用いてもよい。徐放製剤は、有効成分を含有する粒子を含んでもよい。
例えば、米国では、アバスチン（商標）（ベバシズマブ）が抗ガン剤として承認されており、ＡＭＤ用としての臨床試験が進行中である。ガン用の市販溶液は静脈内注射用ｐＨ６．２の溶液である。アバスチン（商標）は、４ｍＬまたは１６ｍＬのアバスチン（商標）（２５ｍｇ／ｍＬ）を送達するために１００ｍｇおよび４００ｍｇの防腐剤無しの使い捨て小びん入りで供給される。１００ｍｇの製品は、、２４０ｍｇのα，α−トレハロース二水和物、２３．２ｍｇのリン酸ナトリウム（一塩基、一水和物）、４．８ｍｇのリン酸ナトリウム（二塩基、無水）、１．６ｍｇのポリソルベート２０、および米国薬局方の注射用水で製剤されている。４００ｍｇの製品は、９６０ｍｇのα，α−トレハロース二水和物、９２．８ｍｇのリン酸ナトリウム（一塩基、一水和物）、１９．２ｍｇのリン酸ナトリウム（二塩基、無水）、６．４ｍｇのポリソルベート２０、および米国薬局方の注射用水で製剤されている。市販製剤は投与前に０．９％の塩化ナトリウム１００ｍＬで希釈され、使用される市販製剤の量は患者や適応症によって調整する。ここに記載する教示に基づき、当業者は治療デバイス１００内へ注入するためのアバスチン（商標）の製剤を決定することができるであろう。欧州でのアバスチン（商標）の製剤は、米国の製剤と実質的に同様であると考えられる。
例えば、米国では、注入可能な溶液に用いられるトリアムシノロンにはアセトニドおよびヘキサアセトニドの２つの誘導体がある。アセトアミド誘導体は米国では硝子体内注入用として承認されている。アセトアミド誘導体はトリバリス（アラガン社）における有効成分であり、重量パーセントで２．３％のヒアルロン酸ナトリウム；０．６３％の塩化ナトリウム；０．３％のリン酸ナトリウム、二塩基；０．０４％のリン酸ナトリウム、一塩基；およびｐＨ７．０〜７．４の注射用蒸留水を含有する賦形剤０．１ｍＬ中に８ｍｇのトリアムシノロンアセトニドが含まれる（８％懸濁液）。アセトアミド誘導体は４０ｍｇ／ｍＬ懸濁液のトリエッセンス（商標）（アルコン社）の有効成分でもある。
当業者はこれらの製剤についてオスモル濃度を求めることができる。溶液中の有効成分の解離度を求め、これらの製剤のオスモル濃度とモル濃度との違いを求めるのに用いることができる。例えば、少なくともいくつかの製剤（または懸濁液）が濃縮されいることを考慮すると、モル濃度はオスモル濃度と異なるであろう。
治療デバイス１００内へ注入する治療薬の製剤は、公知の多様な治療薬の製剤であってもよく、その治療薬製剤は、デバイス１００から長期間にわたって放出するに適したオスモル濃度を有する。表１Ｂは、生理食塩水および表１Ａの市販製剤のいくつかのオスモル濃度（Ｏｓｍ）の例を示している。
表１Ｂ
眼の硝子体液は約２９０ｍＯｓｍ〜約３２０ｍＯｓｍのオスモル濃度を有する。約２８０ｍＯｓｍ〜約３４０ｍＯｓｍのオスモル濃度を持つ治療薬の製剤は、眼の硝子体液に対して実質的に等張かつ等浸透圧である。表１Ｂに記載された製剤は、眼の硝子体液に対して実質的に等浸透圧であるとともに等張であり、治療デバイス内への注入に適しているが、治療デバイス内へ注入された治療薬の製剤は、硝子体の浸透圧およびオスモル濃度に対して高張（高浸透圧）または低張（低浸透圧）であることができる。実施態様に関する研究によれば、高浸透圧性の製剤では、注入された製剤の溶質が硝子体のオスモル濃度と平衡状態になる初期に、治療薬の有効成分がやや速く硝子体内へを放出され、アバスチン（商標）などの低浸透圧性の製剤では、注入された製剤の溶質が眼と平衡状態になる初期に、治療薬の有効成分がやや遅く硝子体内へ放出されることを示唆している。当業者はここに記載する教示に基づき実験を実施して、長期間にわたって治療量の治療薬を放出するように、かつ、硝子体内の治療薬の治療濃度が長期間にわたって最小阻止濃度以上の治療濃度範囲内となるように、リザーバ・チャンバ内に配置された治療薬の製剤に適切なリザーバ・チャンバ容積および多孔質構造体を、経験的に決定することができるであろう。
図１Ｄは図１Ａ−１および図１Ａ−１−１と同様にして眼内に配置されるように構成された治療デバイス１００を示し、デバイスは、治療薬を直線的に放出するように、複数のチャンバおよびチャンバを接続するチャネルを備える。第１のチャンバ１３２Ａが、治療量の治療薬を収容する第１の容積を有するリザーバを有していてもよい。例えば、治療薬はリザーバ内に収容された有効成分であってもよい。第２のチャンバ１３２Ｂが、第１のチャンバより遠位に配置され、第１の開口が第１のチャンバと第２のチャンバを接続している。治療薬は第１の開口を通って第２のチャンバ内へ拡散される。第２のチャンバは、例えば０次となるように直線的に治療薬を送達するように、第２のチャンバ内に治療薬が一時的に保管されるような第２の容積を有する。第２の開口が第２のチャンバから硝子体液に向かって延出してもよい。第１の開口、第２の開口および第２の容積は、長期間にわたって治療レベルの徐放用治療薬を直線的に送達できるような大きさとすることができる。治療デバイス内へ挿入する治療薬は１つ以上であってもよい。その場合、２つ以上の治療薬が混合されるか、または個別のチャンバ内へ注入されてもよい。
さらに追加のチャンバおよび開口を、治療薬を直線的に送達できるようにデバイス上に配置できる。例えば、第３のチャンバが第２のチャンバより遠位に配置される。第２のチャンバを第３のチャンバに連結する第２の開口を設けることができる。また、例えば、第４のチャンバが第３のチャンバより遠位に配置され、第３の開口により第３のチャンバと第４のチャンバが接続される。
さらに追加あるいは代替として、治療デバイスは、薬剤の徐放を提供する少なくとも１つのゲートを備えてもよい。ゲートは、磁力を用いてあるいは電流を印加することで「閉鎖」位置から「開放」位置まで移動可能である。例えばゲートは摺動あるいはねじることができる。ゲートは、バネ駆動とすることができ、再負荷可能なポンプを有していてもよい。ゲートは浸透圧ポンプを有していてもよい。
図１Ｅは図１Ａ−１および図１Ａ−１−１と同様にして眼内に配置されるように構成された治療デバイスを示し、デバイス１００は治療デバイスの底部に設置された針停止部１７０を有する。注入針１８９が治療デバイス１００の出口ポート１６６を貫通して出口ポート１６６に損傷を与える可能性をなくすために、針停止部を治療デバイス内に設けてもよい。治療デバイス内の所定位置を越えて注入針が進入することを防ぐために、針停止部は十分に硬質の材料からなることが望ましい。さらに追加あるいは代替として、注入針が治療デバイスの出口ポートを貫通して損傷を与える可能性がないように、注入器の注入針の長さを設計してもよい。
図１Ｅおよび図１Ｅ−１に示すように、針停止部１７０は治療デバイスの後端部に配置することができる。図１Ｅ−２、図１Ｅ−３および図１Ｅ−３−１は、デバイスの中間部に設置された針停止部を含むことが可能な他の実施態様を示す。針停止部は、治療薬の分流器として機能するように設計してもよい。針停止部の形状によって、治療デバイスの内部チャンバ内の流体の残部と治療薬との混合を促進するようにすることができる。
図１Ｅ−１は、治療デバイスのチャンバ内で治療薬１００が移動することを促進する形状を持つ、治療デバイスの底部に設置された針停止部１７０を備え、図１Ａ−１および図１Ａ−１−１と同様にして眼に配置するように構成された治療デバイスを示す。
図１Ｅ−２は、治療デバイスの中央に設置された針停止部１７０を備え、図１Ａ−１および図１Ａ−１−１と同様にして眼に配置するように構成された治療デバイスを示す。
図１Ｅ−３は、治療デバイスのチャンバ内での治療薬の移動を促進する形状を持つ、治療デバイスの中央に設置された針停止部１７０を備え、図１Ａ−１および図１Ａ−１−１と同様にして眼に配置するように構成された治療デバイスを示す。
図１Ｅ−３−１は、図１Ｅ−３と同様にして眼に配置するように構成された治療デバイスの上面図である。
図２は、治療デバイス１００に組み込むのに適したアクセスポート１８０を示す。アクセスポート１８０は、例えば図１Ａ−１から図１Ｄを参照して、ここに記載する治療デバイスと組み合わせることができる。アクセスポートはデバイスの近位端に配置されていてもよい。アクセスポート１８０は、セプタム１８６を設けた貫通可能な隔壁１８４を有する保持構造体１２０に形成された開口であってもよい。アクセスポート１８０は、患者の結膜１６の下方かつ強膜２４の上方に配置されるように構成されてもよい。
図３Ａは、治療デバイス１００に組み込むのに適した鍔部１２８を示す。鍔部１２８は、強膜２４に連結するよう構成された保持構造体１２０に設けてもよい。鍔部は膨張可能な鍔部であってもよい。
図３Ｂは、強膜から硝子体液へデバイスに沿って細菌が繁殖するのを抑制するために治療デバイス１００上に設けた、抗細菌剤３１０を含浸した生体適合性材料を示す。生体適合性材料はコラーゲン、例えばコラーゲンスポンジ３１２であってもよく、抗菌剤はコラーゲン内に含浸された銀であってもよい。抗菌剤が含浸された生体適合性材料は、デバイスの外面の少なくとも一部の周りを延出していてもよい。デバイスが眼内へ挿入されるときに抗菌剤が強膜内に少なくとも部分的に配置されるように、抗菌剤は保持構造体１２０の一部を形成してもよい。
図４Ａは、放出された抗体フラグメント４１０を含む抗体および結合剤１９０を備える基質４２０を示す図であり、図４Ｂは、結合剤１９０により基質４２０に可逆的に結合された抗体フラグメント４１０を示す。結合された抗体フラグメントが結合していない抗体フラグメントと平衡となるように、抗体フラグメントは、結合剤を備える基質に可逆的に結合可能である。ここに記載する教示に基づき、当業者は、抗体の少なくとも一部に可逆的に結合する結合剤を備える多様な基質を想到するであろう。結合媒体の例として、クロマトグラフィーで使用される粒子状物質、例えばマクロプレップ・ｔ−ブチルＨＩＣ担体、マクロプレップＤＥＡＥ担体、ＣＨＴセラミック・ハイドロキシアパタイト・タイプＩ、マクロプレップＣＭ担体、マクロプレップ・メチルＨＩＣ担体、マクロプレップ・セラミック・ハイドロキシアパタイト・タイプＩＩ、ＵＮＯｓｐｈｅｒｅＳ陽イオン交換担体、ＵＮＯｓｐｈｅｒｅＱ強陰イオン交換担体、マクロプレップ・ハイＳ担体、およびマクロプレップ・ハイＱ担体が挙げられる。結合性試験に供する他の材料としては、高い能力でタンパク質を結合する親水性ポリマー担体（ＧＥヘルスケア社）に基づくイオン交換クロマトグラフィー材料および生体アフィニティークロマトグラフィー材料、およびシリカよりも多くタンパク質を結合するポリ（ビニルアルコール）からなるハーバードアパラタス社製の親水性パッキング材料が挙げられる。その他の候補は当業者には公知であろう。
図５Ａは、治療薬１１０をデバイスの容器１３０内に挿入する注入器１８７に連結された治療デバイス１００を示す。注入器１８７はシリンジ１８８に連結された針１８９を有していてもよい。
図５Ａ−１は、デバイスに材料を注入および除去する注入器１８７に連結された治療デバイス１００を示す。注入器は、デバイスの容器内へ挿入するよう構成される第１の管腔１８９Ａおよび第２の管腔１８９Ｂ有する注入針１８９を備えてもよい。注入器は、デバイス内への治療薬の注入５１０とデバイスからの液体の除去５２０を同時に行ってもよい。注入器は、それぞれ第１の管腔および第２の管腔に連結された第１の一方向弁および第２の一方向弁を有してもよい。
図５Ｂは、マイクロループ状チャネル５３０を備える治療デバイスを示す。マイクロループチャネルは第１のポート５３０Ａおよび第２のポート５３０Ｂまで延出していてもよく、治療薬を例えば結合剤と一緒に第１のポート内へ注入し、例えば結合剤を含有する液体などの流動性材料をマイクロループチャネル５３０から吸い出すことができる。
図５Ｃ−１は、蛇行状チャネル５４０を備える治療デバイス１００を示す。蛇行状チャネルは第１のポート５４０Ａから第２のポート５４０Ｂまで延出してもよく、治療薬を第１のポート内へ注入し、例えば結合剤を含有する液体などの流動性材料を第２のチャネルから吸い出すことができる。
図５Ｃ−２は、蛇行状コイル状チャネル５５０を備える治療デバイスを示す。コイル状チャネル５５０は出口ポート５５２まで延出してもよい。針１８９が、デバイス１００内へ治療薬を注入するために、ポート１８０内へ挿入される。
図５Ｄは、治療薬を保持する伸縮可能構造体５６２および強膜に結合する外側硬質ケース５６０を示す。伸縮可能構造体５６２は、バッグ、バルーン、可撓性リザーバ、隔膜、またはバッグのうちの少なくとも１つなどの膜を含んでもよい。外側硬質ケースは、構造体５６２を実質的に囲むように延出し、その構造体が拡大したとき硝子体液中へ液体を放出し、材料が構造体から吸い出されて構造体が収縮するときケースのチャンバ内側に硝子体液を引き込む開口を有していてもよい。
図５Ｅは、治療デバイス１００の出口ポート５５２を覆ってを配置された膜５５０を示す。
図５Ｆは、デバイス１００のサイドポート５７０を覆って治療デバイス１００にクランプで固定された筒状膜５７２を備える治療デバイスを示す。
保護膜が直径０．２μｍの細孔を有する際、この値は、治療薬送達のモデルである対象タンパク質の２０倍以上の大きさである。例えば、治療に使用されるタンパク質のモデルの分子量および直径として以下のものが挙げられる。
（ａ）免疫グロブリンＧ １５０キロダルトン １０．５ｎｍ
（ｂ）ウシ血清アルブミン ６９キロダルトン ７．２ｎｍ
（ｃ）免疫グロブリンＧのＦａｂフラグメント ４９キロダルトン 流体力学的直径の報告なし
したがって、免疫グロブリンＧおよびウシ血清アルブミンのサイズ範囲内の治療化合物の溶液は、細菌性細胞や他の細胞の通過を防止するために用いられる０．２μｍ孔径の保護膜を比較的容易に通過すると考えるべきである。
結合材料または結合剤は、化学的結合剤または材料、構造的結合剤または材料、または静電気的結合剤または材料のうちの少なくとも１つであることができる。結合剤の種類は、例えばガラスビーズ、ガラスウールまたはガラス棒体などの非生分解性材料から成る分類に属するものであってもよい。表面に少なくとも１つの官能基を導入して、少なくとも１つの治療化合物に対する、イオン結合、疎水性結合、または生体親和性結合のうちの少なくとも１つの能力を結合剤または結合材料に付与することができる。
結合剤は生分解性材料であってもよい。例えば、生分解性、結合性、またはこれらのプロセスの組み合わせにより、拡散速度を制御してもよい。
結合剤はイオン交換を行ってもよく、イオン交換は、官能基、ｐＨ感受性結合、または正電荷若しくは負電荷のうちの少なくとも１つを利用していてもよい。例えば、ジエチルアミノエチル官能基またはカルボキシメチル官能基のうちの少なくとも１つとのイオン交換が挙げられる。
結合剤はｐＨ感受性結合剤であってもよい。例えば、結合剤は、ｐＨ７で治療薬を溶出し、約４〜約６．５のｐＨで治療薬を結合するよう構成することができる。例えば、ｐＨ７で結合剤の正味の負電荷が減少することで、正に帯電した薬剤との結合が減少し治療薬を放出するように、陽イオン交換結合剤を構成することができる。結合剤を治療薬に可逆的に連結するために、結合剤とともに目標とする緩衝剤を使用してもよい。例えば緩衝剤が硝子体に不溶であることを利用して放出速度を遅くするなど、放出速度を制御することができる。代替あるいは併用して、多孔質膜、あるいは開口のサイズなどの物理的特性を用いることで溶出を制限できる。
イオン交換は、陽イオン交換または陰イオン交換のどちらであってもよい。
結合剤は疎水性相互作用を有していてもよい。例えば、結合剤は疎水性ポケット、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基またはフェニル基などの官能基のうちの少なくとも１つへの少なくとも１つの結合を有していてもよい。
結合剤は、親和性、例えば巨大分子親和性または金属キレート化親和性のうちの少なくとも１つを有していてもよい。例として、ヒドロキシアパタイト、または例えば亜鉛などのキレート化金属が挙げられる。イミノ二酢酸が亜鉛とキレートを生成できる。
結合剤は、チャージング、再チャージングまたは溶出のうちの少なくとも１つの機能を有していてもよい。チャージングは、多孔質材を投入して有効成分を放出することを含むことができる。多孔質材は、結合に使用できる非常に大きな不活性表面積を有していてもよい。再チャージングは、担体＋治療薬を除去すること、および新たに「チャージされた」担体＋治療薬を添加することを含んでもよい。
溶出は、副生成物、例えば除去可能な結合していない結合剤を含んでもよい。例えば、硝子体の拡散（栓流）によってｐＨなどの条件が変わり、治療薬＋担体の相互作用が低減される。
さらに追加あるいは代替として、治療薬の徐放システムは、活性化される薬剤送達パケット、例えばミクロスフェアを有していてもよい。パケットは光化学活性化、熱活性化または生分解のうちの少なくとも１つで活性化できる。
治療デバイスは、安全措置を提供するよう構成された少なくとも１つの構造を有していてもよい。デバイスは、リザーバ本体内のマクロファージや他の免疫細胞；細菌侵入；または網膜剥離のうちの少なくとも１つを防ぐ少なくとも１つの構造を有していてもよい。
治療デバイスは、体内の他の適用箇所用に構成されてもよい。他の薬剤送達通路は、眼内、口腔内、皮下、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、皮膚、髄腔内、血管内、関節内、心膜、臓器の管腔内、および消化管などのうちの少なくとも１つが挙げられる。
ここに記載する薬剤送達デバイスおよび方法を用いて治療および／または予防できる症状は、下記の疾患の少なくとも１つが挙げられる；すなわち血友病および他の血液疾患、成長障害、糖尿病、白血病、肝炎、腎不全、ＨＩＶ感染、セレブロシダーゼ欠損およびアデノシン・デアミナーゼ欠損などの遺伝病、高血圧、敗血性ショック、多発性硬化症、グレーブス病、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎などの自己免疫疾患、ショック性および消耗性疾患、嚢胞性線維症、乳糖不耐症、クローン病、炎症性腸疾患、消化器ガンまたは他のガン、変性疾患、外傷、貧血症などの複数の全身状態、並びに眼疾患、例えば網膜剥離、増殖網膜症、増殖糖尿病性網膜症、変性疾患、血管疾患、閉塞症、穿通性外傷で生ずる感染、内因／全身感染などの眼内炎、術後感染、後部ブドウ膜炎、網膜炎または脈絡膜炎などの炎症、新生物および網膜芽細胞腫などの腫瘍。
治療デバイス１００によって送達可能な治療薬１１０の例が表１Ａに記載されており、例えば、トリアムシノロンアセトニド、ビマトプロスト（ルミガン）、ラニビズマブ（ルセンティス）（商標）、トラボプロスト（トラバタン、アルコン社）、チモロール（チモプティック、メルク社）、レボブナロール（ベタガン、アラガン社）、ブリモニジン（アルファガン、アラガン社）、ドルゾラミド（トルソプト、メルク社）、ブリンゾラミド（エイゾプト、アルコン社）が挙げられる。治療デバイスによって送達可能な治療薬の他の例としては、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、セファレキシン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコールカナマイシン、リファンピシン、シプロフロキサシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシンおよびペニシリンなどの抗生物質；アムホテリシンＢおよびミコナゾールなどの抗真菌薬；スルホンアミド、スルファジアジン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、ニトロフラゾンおよびプロピオン酸ナトリウムなどの抗菌薬；イドクスウリジン、トリフルオロチミジン、アシクロビル、ガンシクロビルおよびインターフェロンなどの抗ウイルス薬；クロモグリク酸ナトリウム、アンタゾリン、メタピリレン、クロルフェニラミン、ピリラミン、セチリジンおよびプロフェンピリダミンなどの抗アレルギー性薬；ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、デキサメタゾン、デキサメタゾン２１−リン酸塩、フルオシノロン、メドリゾン、プレドニゾロン、プレドニゾロン２１−リン酸塩、プレドニゾロンアセテート、フルオロメトロン、ベタメタゾンおよびトリアムシノロンなどの抗炎症薬；サリチル酸塩、インドメタシン、イブプロフェン、ジクロフェナク、フルルビプロフェンおよびピロキシカムなどの非ステロイド性抗炎症薬；フェニレフリン、ナファゾリンおよびテトラヒドロゾリンなどの充血緩和薬；ピロカルピン、サリチル酸塩、塩化アセチルコリン、フィゾスチグミン、エゼリン、カルバコール、フルオロリン酸ジイソプロピル、フォスフォリンアイオダイドおよび臭化デメカリウムなどの縮瞳薬および抗コリンエステラーゼ薬；硫酸アトロピン、シクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、ユーカトロピンおよびヒドロキシアンフェタミンなどの散瞳薬；エピネフリンなどの交感神経作用薬；カルムスチン、シスプラチンおよびフルオロウラシルなどの抗悪性腫瘍薬；ワクチンおよび免疫賦活薬などの免疫薬；エストロゲン、エストラジオール、プロゲステロン様、プロゲステロン、インスリン、カルシトニン、副甲状腺ホルモンおよびペプチドおよび視床下部放出因子のバソプレッシンなどのホルモン剤；マレイン酸チモロール、レボブノロール塩酸塩およびベタキソロール塩酸塩などのβアドレナリン受容体ブロッカー；上皮成長因子、線維芽細胞増殖因子、血小板由来性増殖因子、トランスフォーミング増殖因子β、ソマトトロピンおよびフィブロネクチンなどの増殖因子；ジクロルフェナミド、アセタゾラミドおよびメタゾラミドなどの炭酸脱水酵素阻害剤、並びにプロスタグランジン、抗プロスタグランジンおよびプロスタグランジン前駆体などの他の薬剤が挙げられる。ここに記載するように眼内へ制御放出、徐放が可能な当業者に周知の他の治療薬も、本発明の実施態様に従って使用に好適である。
治療薬１１０は、下記の薬剤の１つ以上を含むことができる；アバレリックス、アバタセプト、アブシキシマブ、アダリムマブ、アルデスロイキン、アレファセプト、アレムツズマブ、α１−プロテイナーゼ阻害剤、アルテプラーゼ、アナキンラ、アニストレプラーゼ、抗血友病因子、抗胸腺細胞グロブリン、アプロチニン、アルシツモマブ、アスパラギナーゼ、バシリキシマブ、ベカプレルミン、ベバシズマブ、ビバリルジン、ボツリヌス毒素タイプＡ、ボツリヌス毒素タイプＢ、カプロマブ、セトロレリクス、セツキシマブ、コリオゴナドトロピンα、凝固因子ＩＸ、凝固因子ＶＩＩａ、コラゲナーゼ、コルチコトロピン、コシントロピン、シクロスポリン、ダクリズマブ、ダルベポエチンα、デフィブロチド、デニロイキンジフチトクス、デスモプレシン、ドルナーゼα、ドロトレコギンα、エクリズマブ、エファリズマブ、エンフビルチド、エポエチンα、エプチフィバチド、エタネルセプト、エクセナチド、フェリプレシン、フィルグラスチム、フォリトロピンβ、ガルスルファーゼ、ゲムツズマブオゾガマイシン、グラチラマーアセテート、グルカゴン（遺伝子組換え）、ゴセレリン、ヒト血清アルブミン、ヒアルロンダーゼ、イブリツモマブ、イデュルスルファーゼ、免疫グロブリン、インフリキシマブ、インスリングラルギン（遺伝子組換え）、インスリンリスプロ（遺伝子組換え）、インスリン（遺伝子組換え）、ブタインスリン、インターフェロンα−２ａ（遺伝子組換え）、インターフェロンα−２ｂ（遺伝子組換え）、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンγ−１ｂ、レピルジン、ロイプロリド、ルトロピンα、メカセルミン、メノトロピン、ムロモナブ、ナタリズマブ、ネシリチド、オクトレオチド、オマリズマブ、オプレルベキン、ＯｓｐＡリポタンパク質、オキシトシン、パリフェルミン、パリビズマブ、パニツムマブ、ウシペガデマーゼ、ペガプタニブ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−２ａ、ペグインターフェロンα−２ｂ、ペグビソマント、プラムリンチド、ラニビズマブ、ラスブリカーゼ、レテプラーゼ、リツキシマブ、サケカルシトニン、サルグラモスチム、セクレチン、セルモレリン、ヨウ化血清アルブミン、ソマトロピン（遺伝子組換え）、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、テリパラチド、チロトロピンα、トシツモマブ、トラスツズマブ、ウロフォリトロピン、ウロキナーゼ、またはバソプレッシン。これらの治療薬の分子の分子量および適応症は以下の表１Ａに掲げられている。
治療薬１１０は、細胞タンパク質のイムノフィリンファミリーの結合メンバーによって作用する化合物の１つ以上を有していてもよい。このような化合物は「イムノフィリン結合化合物」として公知である。イムノフィリン結合化合物は化合物の「リムス」ファミリーを含むが、これに限定されるものではない。使用可能なリムス化合物の例は、シロリムス（ラパマイシン）およびその水溶性類似体のＳＤＺ−ＲＡＤ、タクロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス、ＣＣＩ−７７９（ワイエス社）、ＡＰ２３８４１（アリアド社）、並びにＡＢＴ−５７８（アボット・ラボラトリーズ社）を含むシクロフィリンおよびＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰｓ）を含むが、これらに限定されるものではない。
リムスファミリーの化合物は、脈絡膜新血管形成を含む、新血管生成が介在する眼の疾患および症状の治療、予防、抑制、発生の遅延、または退行の誘因用の組成物、デバイスおよび方法に用いることができる。リムスファミリーの化合物は、滲出性ＡＭＤを含むＡＭＤの予防、治療、抑制、発生の遅延、または退行の誘因用に用いることができる。ラパマイシンは、脈絡膜新血管形成を含む、新血管生成が介在する眼の疾患および症状の予防、治療、抑制、発生の遅延、または退行の誘因用に用いることができる。ラパマイシンは、滲出性ＡＭＤを含むＡＭＤの予防、治療、抑制、発生の遅延、または退行の誘因用に用いることができる。
治療薬１１０は、ピロリジン；ジチオカルバミン酸塩（ＮＦ−κＢ阻害剤）；スクアラミン；ＴＮＰ類似体およびフマギリン；ＰＫＣ（プロテインキナーゼＣ）阻害剤；Ｔｉｅ−１およびＴｉｅ−２キナーゼ阻害剤；ＶＥＧＦ受容体キナーゼの阻害剤；ベルケード（商標）（注射用ボルテゾミブ）などのプロテオソーム阻害剤；ラニビズマブ（ルセンティス（商標））および同一標的指向の他の抗体；ペガプタニブ（マクジェン（商標））；ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、例えばビトロネクチン受容体タイプインテグリンの環状ペプチドアンタゴニスト；α−ｖ／β−３インテグリンアンタゴニスト；α−ｖ／β−１インテグリンアンタゴニスト；ロシグリタゾンまたはトログリタゾンなどのチアゾリジンジオン；γ−インターフェロン、またはデキサトランおよび金属配位を用いてＣＮＶに標的化したインターフェロンを含むインターフェロン；色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ）；エンドスタチン；アンジオスタチン；ツミスタチン；カンスタチン；酢酸アネコルタブ；アセトニド；トリアムシノロン；テトラチオモリブデート；ＶＥＧＦ発現を標的にするリボザイムを含む血管新生因子のＲＮＡサイレンシングまたはＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）；アキュテイン（商標）（１３−シスレチノイン酸）；キノプリル、カプトプリル、およびペリンドズリルを含むがこれらに限定されないＡＣＥ阻害剤；ｍＴＯＲ（哺乳類ラパマイシン標的タンパク質）の阻害剤；３−アミノサリドマイド；ペントキシフィリン；２−メトキシエストラジオール；コルヒチン；ＡＭＧ−１４７０；ネパフェナク、ロフェコキシブ、ジクロフェナク、ロフェコキシブ、ＮＳ３９８、セレコキシブ、ビオックス、および（Ｅ）−２−アルキル−２（４−メタンスルホニルフェニル）−１−フェニルエテンなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤；ｔ−ＲＮＡシンターゼモジュレーター；メタロプロテアーゼ１３阻害剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；カリウムイオンチャネルブロッカー；エンドレペリン；６−チアグアニンのプリン類似体；環状ペルオキシドＡＮＯ−２；アルギニンデイミナーゼ（遺伝子組換え）；エピガロカテキン−３−ガレート；セリバスタチン；スラミンの類似体；ＶＥＧＦトラップ分子；アポトーシス阻害剤；光線力学療法（ＰＤＴ）で使用可能なビスダイン（商標）、ｓｎＥＴ２および他の感光薬；肝細胞増殖因子の阻害剤（増殖因子に対する抗体またはその受容体、ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼの小分子阻害剤、ＨＧＦの短縮型例えばＮＫ４）のうちの１つ以上を有していてもよい。
治療薬１１０は、血管新生または新血管生成、特にＣＮＶの治療用に有用な治療薬および治療法を含むがこれに限定されない他の治療薬および治療法との組み合わせを有していてもよい。このような追加的治療薬および治療法の例として、限定することなく、ピロリジン；ジチオカルバミン酸塩（ＮＦ−κＢ阻害剤）；スクアラミン；ＴＮＰ４７０類似体およびフマギリン；ＰＫＣ（プロテインキナーゼＣ）阻害剤；Ｔｉｅ−１およびＴｉｅ−２キナーゼ阻害剤；ＶＥＧＦ受容体キナーゼの阻害剤；ベルケード（商標）（注射用ボルテゾミブ）などのプロテオソーム阻害剤；ラニビズマブ（ルセンティス（商標））および同一標的指向の他の抗体；ペガプタニブ（マクジェン（商標））；ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、例えばビトロネクチン受容体タイプインテグリンの環状ペプチドアンタゴニスト；α−ｖ／β−３インテグリンアンタゴニスト；α−ｖ／β−１インテグリンアンタゴニスト；ロシグリタゾンまたはトログリタゾンなどのチアゾリジンジオン；γ−インターフェロン、またはデキサトランおよび金属配位を用いてＣＮＶに標的化したインターフェロンを含むインターフェロン；色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ）；エンドスタチン；アンジオスタチン；ツミスタチン；カンスタチン；酢酸アネコルタブ；アセトニド；トリアムシノロン；テトラチオモリブデート；ＶＥＧＦ発現を標的にするリボザイムを含む血管新生因子のＲＮＡサイレンシングまたはＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）；アキュテイン（商標）（１３−シスレチノイン酸）；キノプリル、カプトプリル、およびペリンドズリルを含むがこれらに限定されないＡＣＥ阻害剤；ｍＴＯＲ（哺乳類ラパマイシン標的タンパク質）の阻害剤；３−アミノサリドマイド；ペントキシフィリン；２−メトキシエストラジオール；コルヒチン；ＡＭＧ−１４７０；ネパフェナク、ロフェコキシブ、ジクロフェナク、ロフェコキシブ、ＮＳ３９８、セレコキシブ、ビオックス、および（Ｅ）−２−アルキル−２（４−メタンスルホニルフェニル）−１−フェニルエテンなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤；ｔ−ＲＮＡシンターゼモジュレーター；メタロプロテアーゼ１３阻害剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；カリウムイオンチャネルブロッカー；エンドレペリン；６−チアグアニンのプリン類似体；環状ペルオキシドＡＮＯ−２；アルギニンデイミナーゼ（遺伝子組換え）；エピガロカテキン−３−ガレート；セリバスタチン；スラミンの類似体；ＶＥＧＦトラップ分子；肝細胞増殖因子の阻害剤（増殖因子に対する抗体またはその受容体、ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼの小分子阻害剤、ＨＧＦの短縮型例えばＮＫ４）；アポトーシス阻害剤；光線力学療法（ＰＤＴ）とビスダイン（商標）、ｓｎＥＴ２および他の感光薬；並びにレーザー光凝固術が挙げられる。
治療薬は、例えば、デンプン、ゼラチン、糖、アカシアなどの天然ゴム、アルギン酸ナトリウムおよびカルボキシメチルセルロースなどの固体；シリコーンゴムなどのポリマー；蒸留水、生理食塩水、ブトウ糖、水または生理食塩水中のブドウ糖などの液体；ヒマシ油とエチレンオキシドの縮合物、低分子量脂肪酸の液体グリセリル・トリエステル；低アルカノール；脂肪酸のモノグリセリド若しくはジグリセリドまたはレシチン、ポリソルベート８０などのホスファチドなどの乳化剤を有する、コーン油、ピーナッツ油、ゴマ油、ヒマシ油などの油；グリコールおよびポリアルキレン・グリコール；例えば、カルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ポリ（ビニルピロリドン）および類似の化合物などの懸濁化剤を単独またはレシチン、ステアリン酸ポリエチレングリコールなどの好適な調薬助剤とともに含む水媒体などの薬学的に許容される担体と併せて使用してもよい。担体は、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤または他の関連する材料などのアジュバントも含んでいてよい。
治療デバイスは少なくとも1つの治療薬を保持するよう構成された容器を有していてもよく、容器は前記少なくとも1つの治療薬を保持するチャンバを備え、前記少なくとも1つの治療薬を硝子体液中へ放出するための少なくとも１つの開口とこの少なくとも１つの開口内に配置された多孔質構造体１５０が設けられる。多孔質構造体１５０は、前記少なくとも1つの治療薬の硝子体液への送達速度を制御する一定の蛇行率および多孔率を有する焼結金属、焼結ガラスまたは焼結ポリマーなどの規定の蛇行性および多孔質材料を備えてもよい。硬質多孔質構造体は、治療デバイスからの単一または複数の治療薬の放出を制御するメカニズムとして、毛細管、侵食性ポリマーおよび膜に対していくつかの利点を有する。これらの利点としては、硬質多孔質構造体が針停止部を含有できること、製造がより簡単で費用効果が高いこと、埋め込みの前後いずれで洗浄または目詰まり除去のために洗い流せること、構造体内の不規則な通路による迷路が微生物を高効率深層ろ過すること、および膜または侵食性ポリマーマトリックスと比較して構造体の硬さや厚みが大きいため大変頑丈であることが挙げられる。また、硬質多孔質構造体が焼結金属、セラミック、ガラスまたはある種のプラスチックから製造される場合、熱あるいは放射線による滅菌およびパイロジェン除去など、ポリマー膜や他の膜を損傷する可能性のある滅菌処理および浄化処理を行うことができる。例９に例示するように、ある実施態様では、硬質多孔質構造体は、少なくとも６カ月間硝子体内の治療薬濃度を治療上有効に保つように構成することができる。所定の形態の硬質多孔質構造体が提供する放出プロファイルによって、デバイスが小型化でき、これは大型デバイスが視覚を変化あるいは低下させ得る眼などの小器官における使用に好適である。
図６Ａ１は、第１の端部に配置されている貫通性隔壁１８４を有する容器１３０と、第２の端部に配置されて治療薬を長期間にわたって放出する多孔質構造体１５０と、容器から外方に突出して強膜および結膜に連結する延長部を備えた保持構造体１２０とを含む、治療デバイス１００を示している。保持構造体の延長する突出部は、直径１２０Ｄを有する。保持構造体は、強膜を受容する大きさの凹部１２０Ｉを含んでいてもよい。容器は、リザーバの少なくとも一部分を画成する管状の隔壁１６０を含んでいてもよく、この容器は、例えば直径１３４などの幅を有する。直径１３４は、例えば約０．５ｍｍ〜約４ｍｍの範囲内、例えば約１ｍｍ〜３ｍｍの範囲内など、ある範囲内に設定することができ、例えば約２ｍｍであってもよい。容器は、治療薬を硝子体中に放出するために結膜から硝子体に延出するように設定された長さ１３６を備えていてもよい。長さ１３６は、例えば約２ｍｍ〜約１４ｍｍの範囲内、例えば約４ｍｍ〜１０ｍｍの範囲内に設定することができ、例えば約７ｍｍであってもよい。リザーバの容積は、管状構造の内断面積と、多孔質構造体から貫通性隔壁までの距離とによって実質的に決定される。保持構造体は、容器の直径より大きい保持構造体直径を有する環状の延長部を含んでいてもよい。保持構造体は、延長部が強膜と結膜との間に延出するときに強膜を受容するように構成される凹部を含んでいてもよい。貫通性隔壁は、容器の近位端に配置されるセプタムであってもよく、セプタムは、治療薬を注入するための針などの鋭利な物体で貫通可能な隔壁を備えている。多孔質構造体は、治療薬を長期間にわたって放出するような大きさの断面積１５０Ａを備えてもよい。
多孔質構造体１５０は、リザーバに連結されている第１の側面１５０Ｓ１と、硝子体に連結されている第２の側面１５０Ｓ２を含んでいてもよい。第１の側面は、第１の面積１５０Ａ１を含んでいてもよく、第２の側面は、第２の面積１５０Ａ２を備えていてもよい。多孔質構造体は、厚さ１０５Ｔを備えていてもよい。多孔質構造体は、直径１５０Ｄを備えていてもよい。
リザーバ１４０の容積は、約５μＬ〜約２０００μＬの治療薬、例えば約１０μＬ〜約２００μＬの治療薬を含んでいてもよい。
容器のリザーバに保管される治療薬は、治療薬を含む固体、治療薬を含む溶液、治療薬を含む懸濁液、治療薬を吸着している粒子、または治療薬に可逆的に結合している粒子のうちの少なくとも１つを含む。例えば、リザーバは、網膜の炎症を治療するためのトリアムシノロンアセトニドなどのコルチコステロイドの懸濁液を含んでいてもよい。リザーバは、緩衝液と、溶解度が約１μｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬの範囲内、例えば約１μｇ／ｍＬ〜約４０μｇ／ｍＬの治療薬の懸濁液を含んでいてもよい。例えば、治療薬は、埋め込み時に、３７℃の緩衝液中の溶解度が約１９μｇ／ｍＬであるトリアムシノロンアセトニドの懸濁液を含んでいてもよい。
放出速度指数は、多様な値であってもよく、例えば多くの実施態様では、懸濁液の放出速度指数は、溶液のものよりもいくぶん高くなってもよい。治療薬を治療量で長期間にわたって放出するために、放出速度指数は、約５以下であってもよく、約２．０以下、例えば約１．５以下とすることができ、多くの実施態様では約１．２以下であってもよい。
例えば保持構造体および多孔質構造体を含む治療デバイスの大きさは、カテーテルの管腔を貫通するように設定されてもよい。
多孔質構造体は、針の貫通を制限する針停止部を含んでいてもよい。多孔質構造体は、治療薬を徐放するように構成された複数のチャネルを含んでいてもよい。多孔質構造体は、治療薬の徐放性に適した特徴を有する硬質の焼結材料を含んでいてもよい。
図６Ａ２は、丸い遠位端を備える、図６Ａと同様の治療デバイスを示す。
図６Ｂは、図６Ａと同様な硬質多孔質構造体を示す。硬質多孔質構造体１５８は、複数の相互連結チャネル１５６を含む。多孔質構造体は、相互連結された物質粒子１５５からなる焼結材料を含む。相互連結された物質粒子が、多孔質物質を貫通し治療薬を放出するチャネルを画成する。チャネルが多孔質物質を貫通する相互連結チャネルを含むように、チャネルは焼結物質粒子の周りを延出してもよい。
硬質多孔質構造体は、多様な方法で治療薬を容器に注入するように構成することができる。硬質多孔質構造体のチャネルは、治療薬が圧力下でリザーバに注入される場合に実質的に固定されたチャネルを含んでいてもよい。硬質多孔質構造体は、約１６０ビッカース〜約５００ビッカースの範囲内の硬度パラメータを有する。いくつかの実施態様では、硬質多孔質構造体が焼結ステンレス鋼から形成され約２００ビッカース〜約２４０ビッカースの範囲内の硬度パラメータを含む。いくつかの実施態様では、治療デバイスのリザーバを流体で充填または補充する間、多孔質構造体を通して治療薬が排出するのを抑制することが好ましい。これらの実施態様では、溶液または懸濁液が治療デバイスのリザーバに注入されるとき、硬質多孔質構造体を通る上記の溶液または懸濁液の排出が実質的に抑制されるように、硬質多孔質構造体のチャネルは、３０ゲージの針で注入された溶液または懸濁液の流れに対する抵抗を有する。さらに、リザーバの充填および補充を容易にするために、これらの実施態様は、真空下の排出孔または排出リザーバ、または両者を任意に含んでいてもよい。
リザーバおよび多孔質構造体は、多様な方法で治療量の治療薬を放出するように構成することができる。リザーバおよび多孔質構造体は、約３ヵ月以上の長期間にわたって硝子体液１ｍＬあたり約０．１μｇ以上の濃度に対応する治療量の治療薬を放出するように構成することができる。リザーバおよび多孔質構造体は、約３ヵ月以上の長期間にわたって硝子体液１ｍＬあたり約０．１μｇ以上約１０μｇ以下の濃度に対応する治療量の治療薬を放出するように構成することができる。治療薬は、少なくとも抗体のフラグメントを含み、少なくとも約１０ｋダルトン（Ｄａｌｔｏｎ）の分子量であってもよい。例えば、治療薬は、ラニビズマブまたはベバシズマブのうちの１つ以上を含んでいてもよい。代替あるいは併用して、治療薬は、徐放に適した小分子薬を含んでいてもよい。リザーバおよび多孔質構造体は、約３ヵ月以上または約６ヵ月以上の長期間にわたって硝子体液１ｍＬあたり約０．１μｇ以上約１０μｇ以下の濃度に対応する治療量の治療薬を放出するように構成することができる。リザーバおよび多孔質構造は、約１２ヵ月以上、または約２年以上、あるいは約３年以上の長期間にわたって硝子体液１ｍＬあたり約０．１μｇ以上約１０μｇ以下の濃度に対応する治療量の治療薬を放出するように構成することができる。リザーバおよび多孔質構造は、約３ヵ月以上、または６ヵ月、あるいは１２ヵ月、または２４ヵ月の長期間にわたって硝子体液１ｍＬあたり約０．０１μｇ以上約３００μｇ以下の濃度に対応する治療量の治療薬を放出するように構成することができる。
硬質多孔質構造体のチャネルは、硬質多孔質構造体のチャネルを通過する分子のサイズを制限するように構成したヒドロゲルを含む。例えば、ヒドロゲルは、チャネル内に形成されることができ、アクリルアミド・ゲルであってもよい。ヒドロゲルは、少なくとも約７０％の含水率を有する。例えば、治療薬の分子量を約３０ｋダルトンに制限するために、ヒドロゲルの含水率を約９０％以下にしてもよい。治療薬の分子量を約１００ｋダルトンに制限するために、ヒドロゲルの含水率を約９５％以下にしてもよい。多孔質物質のチャネルがルセンティス（商標）を通過させ、実質的にアバスチン（商標）を通過させないように構成されるよう、ヒドロゲルの含水率を約９０％〜約９５％の範囲内にしてもよい。
硬質多孔質構造体は、広範囲の異なる形状および形態に容易に形成することができる複合多孔質材を備えてもよい。例えば、多孔質材は、貫通孔が焼結粉末またはエアロゲルで含浸されている、金属、エアロゲル、またはセラミック発泡体の複合体（すなわち、構造体の容積を貫通する細孔の集合体を設けるために内部の空孔が相互に接続され、空孔の壁は実質的に連続していて非多孔性であり、空孔の壁を形成する物質の容積に対する空孔の容積の比は、連続空孔構造体の全密度が理論的密度の約３０％未満となるように決定されている、網目状連続空孔構造体）であってもよい。得られる多孔質複合体の厚さ、密度、多孔率、および多孔特性は、所望の治療薬放出に適合するように変更可能である。
実施態様は、一体的な（すなわち単一構成要素の）多孔質構造体を作成する方法を含む。この方法は、所望の形状の多孔質構造体に対応するモールドに粒子を導入することを含んでもよい。その形状は、リザーバに連結する複数の多孔質チャネル近位開口を画成する近位端と、眼の硝子体液に連結する複数のチャネル出口開口を画成する遠位端と、近位開口からフィルタの中へ延出する複数の閉鎖された入口キャビティと、チャネル出口開口から多孔質構造体の中へ延出する複数の閉鎖された出口キャビティとを含む。この方法は、圧力をモールドに印加し、それによって、粒子が凝集して単一の構成要素を形成することと、その構成要素を焼結して多孔質構造体を形成することとをさらに含む。粒子は、ポリマーバインダを用いずに、圧縮され凝集して構成要素を形成することができ、多孔質構造体は、実質的に機械加工せずに形成することができる。
モールドは、開口した他端を上方に向けて垂直に配置することができ、２０マイクロメートル未満の粒径を有する金属粉体をモールドの開口端部を通してキャビティに導入するが、このとき金属粉体をキャビティに実質的に均一に充填するためにモールドを振動することができる。モールドの開口他端に蓋をして、モールドに圧力を加え、それによってキャビティ内の金属粉体にも圧力を加えて金属粉を凝集することで、モールドに対応する形状を有するカップ形状の粉末状金属構造体を形成できる。成形された粉末状金属構造体をモールドから取り除き焼結して、多孔質焼結金属の多孔質構造体を得ることができる。
多孔質構造体と強く嵌合するようにに構成された開口を有する不透過性構造体に圧入することによって、金属性の多孔質構造体をデバイスに組み込むことができる。当業者に知られている溶接などの他の手段を使用して、多孔質構造体をデバイスに組み込むことも可能である。代替あるいは併用して、モールドの一部分が成形後の粉末状金属構造体に残留しデバイスの一部となるモールドを使用して、粉末状金属構造体を形成することができる。この方法は、多孔質構造体とデバイスとの密閉を良好にするのに有利であろう。
焼結多孔質金属構造体や多孔質ガラス構造体などの多孔質体を通る治療薬の放出速度は、チャネル・パラメータを使用した多孔質構造体内の治療薬の拡散により記載されてもよく、有効拡散係数は、リザーバを充填する液体中の治療薬の拡散係数に多孔質体の多孔率およびチャネル・パラメータを乗算したものとなる。すなわち、
放出速度＝（ＤＰ／Ｆ）Ａ（ｃＲ−ｃＶ）／Ｌ
但し、
ｃＲ＝リザーバ内の濃度
ｃＶ＝リザーバ外、すなわち硝子体内の濃度
Ｄ＝リザーバ溶液中の治療薬の拡散係数
Ｐ＝多孔質構造体の多孔率
Ｆ＝多孔質構造体のチャネルの蛇行パラメータに対応し得るチャネル・パラメータ
Ａ＝多孔質構造体の面積
Ｌ＝多孔質構造体の厚さ（長さ）
累積放出率＝１−ｃＲ／ｃＲ０＝１−ｅｘｐ（（−ＤＰＡ／ＦＬＶＲ）ｔ）
但し、ｔ＝時間、Ｖｒ＝リザーバ容積
放出速度指数（以下、ＲＲＩ）は、治療薬の放出を決定するのに使用される。ＲＲＩは（ＰＡ／ＦＬ）で定義されてもよく、ここでＲＲＩ値は、特に明記しない限り、ｍｍの単位を有する。ここに記載される治療送達デバイスで使用される多数の多孔質構造体は、ＲＲＩが約５．０以下、多くの場合約２．０以下であり、約１．２ｍｍ以下であってもよい。
チャネル・パラメータは、多孔質構造体を通って放出される治療薬の通路の伸長率に対応することができる。多孔質構造体は、多数の相互連結チャネルを含んでいてもよく、チャネル・パラメータは、治療薬が放出されたときに多孔質構造体の相互連結チャネルに沿ってリザーバ側から硝子体側に移動する有効長さに対応することができる。チャネル・パラメータに多孔質構造体の厚さ（長さ）を乗算することで、治療薬が相互連結チャネルに沿ってリザーバ側から硝子体側まで移動する有効長さを求めることができる。例えば、チャネル・パラメータ（Ｆ）が約１．５の相互連結チャネルは、治療薬が移動する有効長さを約５０％増加させ、厚さ１ｍｍの多孔質構造体の場合、治療薬が相互連結チャネルに沿ってリザーバ側から硝子体側まで移動する有効長さは、約１．５ｍｍとなる。チャネル・パラメータ（Ｆ）が約２以上の相互連結チャネルは、治療薬が移動する有効長さを約１００％増加させ、厚さ１ｍｍの多孔質構造体の場合、治療薬が相互連結チャネルに沿ってリザーバ側から硝子体側まで移動する有効長さは、約２．０ｍｍ以上となる。多孔質構造体は、治療薬を放出するための多様な代替通路を提供する多数の相互連結チャネルを含むので、一部のチャネルが閉塞しても、代替の相互連結チャネルが利用可能であり、多孔質構造体を通る有効通路長さは実質的に変化せず、その結果、一部のチャネルが閉塞しても、多孔質構造体を通る拡散速度および治療薬の放出は実質的に維持されることになるる。
リザーバ溶液が水溶液であるか、または水と同様の粘度を有する場合、対象となる温度での水中の治療薬（ＴＡ）の拡散係数の値を使用することができる。下記の式を使用して、２０℃の水中で測定したウシ血清アルブミンの拡散係数ＤＢＳＡ，２０Ｃ＝６．１ｅ−７ｃｍ２／ｓを使用して３７℃での拡散係数を推定することが可能である（Molokhia et al., Exp Eye Res 2008）。
ＤＴＡ，３７Ｃ＝ＤＢＳＡ，２０Ｃ＝（η２０Ｃ／η３７Ｃ）（ＭＷＢＳＡ／ＭＷＴＡ）１／３
但し、ＭＷは、ＢＳＡまたはテスト化合物の分子量を表し、ηは水の粘度である。以下に、対象となるタンパク質の拡散係数の一覧を示す。
小分子は、フルオレセインと同様の拡散係数を有する（ＭＷ＝３３０、Ｄ＝４．８〜６ｅ−６ｃｍ２／ｓ、Stay, MS et al., Pharm Res, 2003, 20(1), pp.96-102）。例えば、小分子には、分子量が約４３５のトリアムシノロンアセトニドなどの糖質コルチコイドが含まれる。
多孔質構造体は、長期間にわたって治療量を放出するように構成された多孔率と、厚さと、チャネル・パラメータと、表面積とを有する。多孔質物質の多孔率は、その物質内を延出するチャネルの空隙部の割合に対応するものでもよい。多孔率は、約３％〜約７０％の範囲内の値である。他の実施態様では、多孔率は、約５％〜約１０％、約１０％〜約２５％、あるいは例えば約１５％〜約２０％範囲内の値である。多孔率は、重量およびマクロな体積から求めることができ、あるいは窒素ガスの吸着により測定することができる。
多孔質構造体は、複数の多孔質構造体を含んでいてもよく、上記の式で使用される面積は、複数の多孔質構造体の合計面積であってもよい。
チャネル・パラメータは、チャネルの蛇行率に対応する近似パラメータを含んでいてもよい。表面パラメータである公知の多孔率、表面積および厚さに対して、チャネルの蛇行率に対応できる曲線近似パラメータＦを実験測定値に基づいて求めることができる。所望の徐放性プロファイルを決定するのに、パラメータＰＡ／ＦＬを使用することができ、Ｐ、Ａ、ＦおよびＬの値はそれぞれ決定することができる。治療薬の放出速度は、チャネル・パラメータに対する多孔率の比に対応し、多孔質構造体が長期間にわたって治療薬を放出するためには、チャネル・パラメータに対する多孔率の比が約０．５未満であることができる。例えば、多孔質構造体が長期間にわたって治療薬を放出するためには、チャネル・パラメータに対する多孔率の比は、約０．１未満であるか、または例えば約０．２未満である。チャネル・パラメータは、約１以上、例えば約１．２以上の値をであってもよい。例えば、チャネル・パラメータ値は、約１．５以上、たとえ約２以上を含んでいてもよく、約５以上を含んでいてもよい。チャネル・パラメータは、約１．１〜約１０の範囲内、例えば約１．２〜約５の範囲内であってもよい。当業者は、ここに記載される教示に基づいて実験を行い、治療薬を所望の放出速度プロファイルで放出するチャネル・パラメータを経験的に決定することができる。
モデルにおける面積は、移動する質量を流束の単位で表すこと、すなわち、単位面積あたりの質量移動速度に由来する。厚さの等しい不透過性スリーブに装着された多孔質ディスクなどの簡単な形状の場合、面積はディスクの１つの面に対応し、厚さＬはディスクの厚さである。円錐台の形をした多孔質体などのより複雑な形状の場合、有効面積は、治療薬が多孔質体に入る部分の面積と治療薬が多孔質体から出る部分の面積との中間の値となる。
リザーバ中の濃度の変化を上述の放出速度と関連づけることによって、時間の関数として放出速度を記述できるモデルを導出することができる。このモデルは、治療薬の溶液の濃度がリザーバの中で均一であることを想定している。さらに、レシーバ液すなわち硝子体中の濃度は無視できるものとみなしている（ｃＶ＝０）。微分方程式を解いて整理することによって、リザーバ内の溶液から多孔質構造体を通る治療薬の放出に関して、リザーバ中の濃度を時間ｔおよびリザーバの容積ＶＲの関数として記述する以下の式が得られる。
ｃＲ＝ｃＲ０ｅｘｐ（（−Ｄ ＰＡ／ＦＬ ＶＲ）ｔ）
累積放出＝１−ｃＲ／ｃＲ０
リザーバが懸濁液を含む場合、リザーバ中の濃度ｃＲは、固体と平衡状態にある溶解濃度（すなわち治療薬の溶解度）である。この場合、リザーバ中の濃度は、時間の経過に関して一定であり、放出速度はゼロ次となり、累積放出は、固体がなくなるまで時間とともに直線的に増大する。
多数の眼用治療薬の治療濃度は、治療効果が発揮される硝子体液中の濃度を測定することによって実験的に求めることができる。したがって、放出速度の予測を硝子体液中の濃度の予測に拡大適用することは有用である。治療薬の眼の組織からの消失の記述には、１−コンパートメント・モデルを使用してもよい。
ルセンティス（商標）などの治療薬の現行の硝子体内投与は、ボーラス注入により行われる。硝子体へのボーラス注入は、速度定数ｋ＝０．６９３／半減期、およびｃｍａｘ＝用量／ＶＶとして、単一指数関数としてモデル化できる（但し、ＶＶは硝子体の容積）。一例として、ラニビズマブの半減期は、ウサギおよびサルでは約３日であり（Gaudreault et al.）、ヒトでは９日である（ルセンティス（商標）の添付文書）。硝子体容積は、ウサギおよびサルでは約１．５ｍＬであり、ヒトの眼では４．５ｍＬである。モデルは、サルの眼にルセンティス（商標）０．５ｍｇをボーラス注入した場合の初期濃度が３３３μｇ／ｍＬであることを予測している。この濃度は、約１ヵ月後に硝子体中濃度０．１μｇ／ｍＬまで減衰する。
徐放デバイスでは、硝子体中の濃度は時間とともにゆっくりと変化する。この場合、デバイスからの放出速度（上記の式によって記述される）を眼からの消失速度ｋｃＶＶＶと等しいとする質量バランスから、モデルを導出することができる。式を整理して、硝子体中の濃度に関する以下の式が得られる。
ｃＶ＝デバイスからの放出速度／ｋＶＶ
治療薬の溶液を含有するデバイスからの放出速度は時間とともに指数関数的に減少するので、硝子体中の濃度も同じ速度定数で指数関数的に減少する。換言すれば、硝子体中の濃度がＤＰＡ／ＦＬＶＲに等しい速度定数で減少することになり、すなわち、多孔質構造体の特性およびリザーバの容積に依存していることになる。
治療薬の懸濁液を含有するデバイスからの放出速度がゼロ次であるので、硝子体中の濃度も時間に依存しないであろう。放出速度は、比率ＰＡ／ＦＬを介して多孔質構造体の特性に依存することになるが、薬剤がなくなるときまではリザーバの容積には依存しないことになる。
所望量の治療薬を放出するために、硬質多孔質構造体のチャネルのサイズを多様な方法で設定することが可能である。例えば、分子量が約１００ダルトン以上、例えば約５０ｋダルトン以上の分子を含む治療薬を通過させるように、硬質多孔質構造体のチャネルのサイズを設定することが可能である。断面サイズが約１０ｎｍ以下の分子を含む治療薬を通過させるように、硬質多孔質構造体のチャネルのサイズを設定することが可能である。硬質多孔質構造体のチャネルは、相互連結チャネル同士の間を治療薬が通過するよう構成された相互連結チャネルを含む。硬質多孔質構造体は、硬質材料の粒子からなり、相互連結チャネルは、治療薬が多孔質物質体を通過するように硬質材料の粒子の周りを少なくとも部分的に延出する。硬質材料の粒子は、付着位置で相互に連結することができ、相互連結チャネルが付着位置の周りを少なくとも部分的に延出する。
多孔質構造体およびリザーバは、網膜−脈絡膜の炎症を抑制するために、約０．０５μｇ／ｍＬ〜約４μｇ／ｍＬ、例えば０．１μｇ／ｍＬ〜約４μｇ／ｍＬの範囲内のin situ濃度に対応する糖質コルチコイドの治療量で、約６ヵ月以上の長期間にわたって糖質コルチコイドを放出するように構成してもよい。
多孔質構造体は焼結材料を含む。焼結材料は、平均粒径が約２０μｍ以下の材料粒子を含んでいてもよい。例えば、焼結材料は、平均粒径が約１０μｍ以下、平均粒径が約５μｍ以下、または平均粒径が約１μｍ以下の材料粒子を含んでいてもよい。チャネルのサイズは、焼結材料の粒径と、圧縮力、圧縮時間、炉内温度などの処理パラメータとに基づいて、治療量の治療薬を長期間にわたって焼結材料を通過させるように設定される。チャネルのサイズは、バクテリアおよび菌類胞子を含む微生物が焼結材料を通って侵入するのを阻止するように設定することができる。
焼結材料は、材料のチャネル内における気泡を抑制する湿潤性材料を含む。
焼結材料は、金属、セラミック、ガラス、またはプラスチックのうちの少なくとも１つを含む。焼結材料は焼結複合材料でもよく、複合材料は、金属、セラミック、ガラス、またはプラスチックのうちの２つ以上を含む。金属は、Ｎｉ、Ｔｉ、ニチノール、例えば３０４、３０４Ｌ、３１６、または３１６Ｌなどの合金を含むステンレス鋼、コバルトクロム、エルジロイ、ハステロイ、ｃ−２７６合金、またはニッケル２００合金のうちの少なくとも１つを含む。焼結材料は、セラミックを含んでいてもよい。焼結材料は、ガラスを含んでいてもよい。プラスチックは、チャネル内の気泡形成を抑制する湿潤性コーティングを含んでいてもよく、プラスチックは、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイミド、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、またはポリアミドのうちの少なくとも１つを含んでいてもよい。
硬質多孔質構造体は、リザーバに連結されており、治療薬を長期間にわたって放出するよう構成された複数の硬質多孔質構造体を含んでいてもよい。例えば、追加の硬質多孔質構造体が容器に沿って配置されてもよく、例えば、容器の端部が多孔質構造体を含んでいてもよく、追加の多孔質構造体が容器の遠位部分に沿って、例えば容器の管状側壁に沿って配置されてもよい。
治療デバイスは、治療薬のボーラス注入に基づいて、最小阻止濃度を超える治療量の治療薬を長期間にわたって放出するように調整可能である。例えば、リザーバのチャンバの容積は、ボーラス注入の容積に基づいて、多孔質構造体の放出速度に対して設定することができる。例えば、公知の硝子体内注入製剤を、治療薬の製剤として提供することができる。製剤が各ボーラス注入の間隔に相当する眼の治療可能期間を有するので、治療薬はボーラス注入を続けることによって眼を治療することができるであろう。例えば、ボーラス注入は、１ヶ月ごとに注入されることができる。各ボーラス注入は、例えば５０μＬの製剤の容積を含む。治療薬の各ボーラス注入により、注入と注入の間の期間、硝子体液中の治療薬を治療濃度の範囲に保つことができるが、前記デバイスでも、デバイスから放出される治療薬の硝子体中濃度が対応するボーラス注入の治療濃度の範囲内にあるように、治療量の治療薬を放出するように調整することが可能である。例えば、治療薬は、眼を治療するための最小阻止濃度が例えば約３μｇ／ｍＬ以上であり、治療濃度の範囲は約３μｇ／ｍＬ以上となる。治療デバイスは、１ヶ月分の容積の製剤を、例えば貫通性隔壁を通してデバイスに注入することで眼を治療するように構成可能である。容器のリザーバは、例えば３５μＬの容積の治療薬を収容するチャンバと、チャンバから硝子体液へ治療薬を放出する機構とを有する。
硝子体液内の治療薬の濃度が治療濃度の範囲内にありかつ最小阻止濃度以上であるように、ボーラス注入に対応する量を各回注入して治療範囲内の硝子体中濃度を有する治療薬で長期間にわたって眼の治療ができるように容器の容積および放出機構を調整することが可能である。長期間とは、対応するボーラス注入の期間の約２倍以上であってもよい。放出機構は、多孔質フリット、焼結多孔質フリット、透過性膜、半透過性膜、毛細管または蛇行チャネル、ナノ構造体、ナノチャネルまたは焼結ナノ粒子のうちの１つ以上を含む。例えば、多孔質フリットは、長期間にわたって治療薬を放出するための多孔率、断面積、および厚さを有することができる。容器リザーバの容積の大きさは、注入された製剤の容積に関して多様な方法で設定可能であり、注入された製剤の容積より大きくても、注入された製剤の容積より小さくても、あるいは注入された製剤の容積と実質的に同じであってもよい。例えば、患者の治療を即時に行うために、リザーバに注入される製剤の少なくとも一部分がリザーバを通過してボーラス注入となるように、容器の容積は製剤の容積以下してもよい。リザーバの容積を増大すると、注入時に多孔質構造体を通って眼に放出される製剤量は、リザーバ内の治療薬の有効成分濃度とともに減少するが、治療量の治療薬を長期間にわたって供給できるように放出速度指数を適宜増加させることができる。例えば、ルセンティス（商標）の１ヶ月分の注入に対応する注入容積で、約５ヵ月間以上、例えば６ヵ月間にわたって治療量を供給すべく、容器のリザーバの容積は、ボーラス注入に対応する容積よりも大きくすることができる。例えば、製剤が市販のルセンティス（商標）５０μＬであり、リザーバの容積が約１００μＬであり、リザーバに注入された５０μＬのルセンティス（商標）で、約３μｇ／ｍＬ以上の硝子体中の治療濃度を６ヵ月にわたって供給するであろう。
チャンバは、実質的に一定の容積であり、放出速度機構は、複数回の注入のうちの各注入で最小阻止濃度を超える治療薬を長期間にわたって放出し続ける実質的に硬質な構造体であってもよい。
注入の第１の部分は、製剤の注入時に放出機構を通過して患者を治療してもよく、製剤の第２の部分は、製剤の注入時にチャンバ内に収容することができる。
図６Ｂ−１は、図６Ｂと同様な多孔質構造体の第１の側面１５０Ｓ１から第２の側面１５０Ｓ２まで延出する相互連結チャネル１５６を示している。相互連結チャネル１５６は、第１の側面１５０Ｓ１にある第１の開口１５８Ａ１、第２の開口１５８Ａ２、第ｎ番目の開口１５８ＡＮに延出する。相互連結チャネル１５６は、第２の側面１５０Ｓ２にある第１の開口１５８Ｂ１、第２の開口１５８Ｂ２、第ｎ番目の開口１５８ＢＮに延出する。第１の側面にある複数のチャネルの開口のそれぞれは、第２の側面にある複数のチャネルの開口のそれぞれに接続されており、チャネルに沿って進む有効長さが厚さ１５０Ｔよりも大きくなっている。チャネル・パラメータは、約１．１〜約１０の範囲内であってもよく、有効長さが厚さ１５０Ｔの約１．１〜１０倍の範囲内になる。例えば、チャネル・パラメータが約１、多孔率が約０．２であれば、有効長さが厚さ１５０Ｔの約５倍以上に対応する。
図６Ｂ−２は、図６Ｂおよび図６Ｂ−１と同様な多孔質構造体の第１の側面１５０Ｓ１から第２の側面１５０Ｓ２まで延出する相互連結チャネルに沿った、治療薬の複数の通路を示している。複数の通路は、第１の側面から第２の側面まで延出する第１の通路１５６Ｐ１と、第１の側面から第２の側面まで延出する第２の通路１５６Ｐ２と、第１の側面から第２の側面まで延出する第３の通路１５６Ｐ３と、さらに多くの通路とを含む。第１の通路Ｐ１、第２の通路Ｐ２、および第３の通路Ｐ３のそれぞれの有効長さは実質的に同じであるので、第１の側面にある各開口から第２の側面にある相互連結した各開口へ治療薬を放出することができる。実質的に同じ通路長さは、焼結材料粒子および焼結材料の周りに延出するチャネルに関連しているであろう。多孔質構造体は、ランダムに配向して結合した材料粒子、圧縮した材料ビーズ、またはその組み合わせを含んでいてもよい。チャネル・パラメータは、焼結した材料粒子および対応する相互連結チャネルの構造、材料の多孔率、ならびにパーコレーション閾値と関連しているであろう。実施態様に関する研究は、チャネルが高度に相互連結するように、焼結粒子のパーコレーション閾値が多孔質フリット構造体の多孔率より低くてもよいことを示している。焼結材料粒子は、相互連結チャネルを提供することができ、ここに記載されるような所望の多孔率、チャネル・パラメータ、ＲＲＩを提供するように、その粒子を選択することが可能である。
チャネル・パラメータおよび第１の側面から第２の側面までの有効長さは、多様な方法で構成可能である。チャネル・パラメータは、１より大きく、有効長さが厚さ１５０Ｔの約１．２〜５．０倍の範囲内にあるように約１．２〜約５．０の範囲内であることができるが、チャネル・パラメータは５より大きくてもよく、約１．２〜１０範囲内にあってもよい。例えば、有効長さが厚さ１５０Ｔの約１．３〜２．０倍となるように、チャネル・パラメータは約１．３〜約２．０であってもよい。例えば、実験では、有効長さが厚さ１５０Ｔの約１．４〜１．８倍、例えば厚さの約１．６倍となるように、チャネル・パラメータが約１．４〜約１．８であってもよいことが示された。これらの値は、材料の焼結粒子の周りのチャネルの通路に対応しており、例えば、圧縮した材料ビーズの周りのチャネルの通路に対応していてもよい。
図６Ｂ−３は、カバー１５６Ｂによる開口の閉塞と、図６Ｂおよび図６Ｂ−１と同様な多孔質構造体の第１の側面から第２の側面まで延出する相互連結チャネルに沿った、治療薬の複数の通路とを示す。複数の通路１５６ＰＲは、第１の側面から第２の側面まで延出して、側面のうちの１つが部分的に覆われている場合でも流量が維持されるように、そのうちの１つの側面が覆われている第１の側面と第２の側面とを連結している。
図６Ｂ−４は、粒子１５６ＰＢによる開口の閉塞と、図６Ｂおよび図６Ｂ−１と同様な多孔質構造体の第１の側面から第２の側面まで延出する相互連結チャネルに沿った、治療薬の複数の通路とを示す。複数の通路１５６ＰＲは、第１の側面から第２の側面まで延出し、側面のうちの１つが部分的に覆われている場合でも流量が維持されるように、そのうちの１つの側面が覆われている第１の側面と第２の側面とを連結している。
図６Ｂ−５は、図６Ｂおよび図６Ｂ−１と同様な多孔質構造体の第１の側面から第２の側面まで延出する相互連結チャネルに沿った治療薬の複数の通路に対応する有効断面のサイズ１５０ＤＥおよび面積１５０ＥＦＦを示す。チャネルが第１の側面および第２の側面で閉塞されたとき放出速度が実質的に維持できるように、相互連結チャネルの有効断面積は、第１の側面の開口と第２の側面の開口との間に配置されている多孔質構造体の内部断面積に対応する。
硬質多孔質構造体は、多様な方法で、例えば管状形状、円錐形状、ディスク形状および半球形状に形成・成型することができる。硬質多孔質構造体は、成型された硬質多孔質構造体であってもよい。成型された硬質多孔質構造体は、リザーバに連結され治療薬を長期間にわたって放出するように構成されたディスク体、らせん体、または管体のうちの少なくとも１つであってよい。
図６Ｃは、米国特許第５，４６６，２３３号に記載される強膜用鋲体６０１内に組み込まれた、図６Ｂと同様な硬質多孔質構造体を示す。強膜用鋲体は、頭部６０２と、中心部６０３と、杭部６０４とを含む。杭部は、リザーバ６０５と、上述のような硬質多孔質構造体６０６とを含んでいてもよい。多孔質構造体は、患者に挿入するように構成された鋭利な先端を有する円すい形構造体の成型物であってもよい。代替あるいは併用して、先端は丸くてもよい。
図６Ｅは、米国特許第５，９７２，３６９号に記載される徐放用薬剤送達デバイスに組み込まれた、図６Ｂと同様な複数の硬質多孔質構造体を示す。治療デバイスは、治療薬を収容するリザーバ６１３と、不透過性で非多孔性質の外面６１４とを備える。リザーバは、遠位端６１７まで延出する硬質多孔質構造体６１５に連結されている。硬質多孔質構造体は、遠位端に、治療薬を放出するための露出領域６１６を備え、不透過性で非多孔性の外面は遠位端まで延出していてもよい。
図６Ｄは、米国特許公開第２００３／００１４０３６Ａ１号に記載される徐放用送達デバイスに組み込まれた、図６Ｂと同様な硬質多孔質構造体を示す。薬剤送達デバイスは、近位端に入口ポート６０８と、入口ポートに連結された中空の本体６０９とを含む。中空本体は、入口ポートに注入された溶液が中空本体からバルーン６１０まで通過することを可能とする多数の開口６１２を含む。バルーンは、注入ポートの反対側に配置されている遠位端６１１を含む。バルーンは、上述のような硬質多孔質構造体６０７を複数含む。複数の硬質多孔質構造体のそれぞれは、バルーンの内部に露出する第１の表面と、硝子体と接触するように構成される第２の表面とを含む。計算された面積は、上述のように複数の硬質多孔質構造体の合計面積であることができる。
図６Ｆは、米国特許第６，７１９，７５０号に記載される徐放性の非線形の本体部材６１８に組み込まれた、図６Ｂと同様な硬質多孔質構造体を示す。非線形部材は、らせん形状を有していてもよい。非線形部材は、近位端６２０でキャップ６１９に連結可能である。非線形部材は、リザーバ６２２を設けるために、治療薬で充填された管腔６２１を含んでいてもよい。多孔質構造体６２３は、治療薬を放出するために非線形部材の遠位端６２４に配置することが可能である。多孔質構造体は、非線形部材の追加の位置または代替の位置に設置されてもよい。例えば、キャップが強膜に対して配置されたとき硝子体液中に治療薬を放出するように、複数の多孔質構造体が、非線形部材に沿って、キャップと遠位端との間の位置に配置されてもよい。
図６Ｇは、実施態様による多孔質ナノ構造体を示す。多孔質構造体１５０は、多孔質構造体の第１の側面１５０Ｓ１から多孔質構造体の第２の側面１５０Ｓ２まで延出する複数の細長いナノチャネル１５６ＮＣを含んでいてもよい。多孔質構造体１５０は、その上に孔が形成されている硬質の材料を含んでいてもよく、孔は、直径などの最大幅を含んでいてもよい。ナノチャネルの直径は、例えば幅約１０ｎｍ〜幅約１０００ｎｍ、またはそれ以上の寸法幅を含んでいてもよい。チャネルは、材料をエッチングすること、例えば材料をリソグラフィによりエッチングすることで形成されてもよい。チャネル・パラメータＦが約１となり、パラメータ面積Ａと厚さまたは長さＬとが、チャネルの合計断面積と多孔質構造体の厚さまたは長さとに対応するように、チャネルが実質的に直線のチャネルであってもよい。
多孔質構造体１５０は、例えば焼結ナノ材料で形成された、相互連結ナノチャネルを含んでいてもよい。焼結ナノ材料は、ここに記載されたような複数の相互連結チャネルを形成するように焼結されたナノ粒子を含むことができ、ここに記載されるようなＲＲＩを与えるのに適当な大きさのものから作ることができる。例えば、相互連結ナノチャネルを備える多孔質構造体１５０は、ＲＲＩが約０．００１以上、例えばＲＲＩが０．００２であるような、ここに記載されるような低いＲＲＩ値を与えるように小さな断面積を有してもよい。例えば約５の高いＲＲＩを与えるためには、相互連結チャネルを備える多孔質構造体１５０の断面積を大きくし、厚みを小さくすることができる。複数の相互連結チャネルを備える多孔質構造体１５０のＲＲＩは、約０．００１〜約５の範囲にある値、例えば約０．００２〜約５であり、例えばここに記載された教示に基づいた焼結多孔質材料である。
ここに記載されるようなデバイス１００への治療薬の注入は、眼に埋め込む前、あるいは治療デバイスが眼に埋め込まれた状態で行うことができる。
図７は、デバイスから材料を除去し、かつ治療薬７０２をデバイスに注入する注入器７０１に連結された治療デバイス１００を示す。注入器は、使用済み媒体７０３を吸引し、注入器を新しい治療薬で補充する。治療薬が治療デバイスに注入される。使用済み媒体は、注入器の中に引き出される。注入器は、ストッパー機構７０４を含んでいてもよい。
注入器７０１は、治療薬７０２の製剤を収容する第１の容器７０２Ｃと、使用済み媒体７０３を受容する第２の容器７０３Ｃとを含んでもよい。実施態様に関する研究により、治療デバイスの容器リザーバからの材料を含む使用済み媒体７０３を除去することによって、例えばタンパク質などの凝集した治療薬からなる粒子などの粒子状物質を治療デバイスから除去することができることが示唆されている。使用済み媒体７０３がデバイス１００の容器リザーバから注入器まで通過するように、針１８９は、第１の容器に連結されている第１の管腔と、第２の容器に連結されている第２の管腔とを備えた二重管腔針であってもよい。例えばベント弁などのバルブ７０３Ｖが、第２の管腔と第２の容器との間に配置可能である。バルブを開弁して治療薬を注入するときは、治療デバイス内の使用済み媒体の少なくとも一部分が製剤により置換されるように、治療デバイス１００の容器リザーバからの使用済み媒体７０３が注入器の第２の容器へ通過する。バルブを閉弁して治療薬を注入するときは、治療薬の一部が治療デバイスのリザーバから眼の中へ通過する。例えば、リザーバ内にある材料が製剤の第１の部分により置換されるように、バルブを開弁して治療薬の製剤の第１の部分を治療デバイス１００に注入することができ、その後、第１の部分の少なくとも一部が多孔質構造体を通って眼の中へ通過するように、バルブを閉弁して製剤の第２の部分を治療デバイス１００に注入する。代替あるいは併用して、第２の部分を眼に注入するときに、注入製剤の第２の部分の一部が多孔質構造体を通過してもよい。バルブを閉弁して注入される製剤の第２の部分は、患者を即時に治療するために多孔質構造体を通って硝子体液中へ通過する製剤の容積に対応していてもよい。
針１８９は、例えば以下に示す図７Ａ−２を参照しつつ記載される二重管腔針であってもよい。
図７Ａは、デバイスへの材料の注入・除去を行う注入器７０１に連結された治療デバイス１００を示す。注入器は、デバイスの容器に挿入するよう構成された二本針システムを有していてもよい。注入器は、第２の針７０６（ベント針）を通してデバイスから液体を抽出しながら、同時に第１の針７０５（注入針）を通して治療薬を注入してもよい。デバイスからの既存の材料の除去を容易にするために、注入針は、ベント針よりも長くかつ／またはより小さな直径を有していてもよい。既存の材料のデバイスから除去を容易にするために、ベント針は真空につながれていてもよい。
図７Ａ−１は、実施態様による、多孔質フリット構造体を通して液体製剤を噴出させることでデバイスのリザーバ１３０を洗い流すために、針の遠位端をリザーバの近位端に位置決めする停止部１８９Ｓを備える注入針１８９に連結された貫通性隔壁を備えた治療デバイス１００を示す図である。例えば、注入針は、針の先端から針の環状部分まで針の軸に沿って約０．５ｍｍだけ延出する傾斜部を有する、一重管腔針であってもよい。停止部から先端までの針の長さと貫通性隔壁の厚さとによって定義され、約０．５ｍｍ〜約２ｍｍの範囲内である停止距離１８９ＳＤだけ針先がリザーバ中に延出するように、停止部のサイズが設定されかつ針の軸に沿って位置決めされる。リザーバは、治療デバイスの長さ軸に沿って、約４ｍｍ〜８ｍｍの範囲内で延出することができる。約２０μＬ〜約２００μＬの範囲内の、例えば約５０μＬの容積量の製剤液を、遠位端に配置された針先から治療デバイスに注入することができる。液体が多孔質構造体１５０を通って流出するように、リザーバの容積は治療薬の製剤の注入容積よりも少なくてもよい。例えば、リザーバの容積は、約２０μＬ〜４０μＬの範囲内でもよく、治療薬の液状製剤の注入容積は、約４０μＬ〜１００μＬ、例えば約５０μＬであってもよい。
図７Ａ−２は、リザーバ１３０内の液体を注入された製剤で置換するようにデバイスに材料を注入かつ除去するための注入器７０１の針１８９に連結された貫通性隔壁を備える治療デバイスを示す。針は、少なくとも１つの管腔を備えるが、同心性の二重管腔針１８９ＤＬであってもよく、その遠位端が治療デバイスに治療薬の製剤を注入するための内側管腔に連結されており、近位ベント１８９Ｖが製剤注入時に液体を針に受容する。あるいは、ベントが、針の内側管腔の遠位端にある開口に対応していてもよく、外側管腔が、容器リザーバの近位部分に治療薬の製剤を注入するよう近位開口を備えていてもよい。
注入器の実施態様に関する研究によれば、上述のような注入機器および針を使用することで、少なくとも約８０％、例えば９０％以上の充填効率を得ることが示されている。
ベント１８９Ｖは、注入される製剤に対する流れ抵抗を有してもよく、多孔質構造体１５０も流れ抵抗を有してもよい。治療製剤をリザーバ・チャンバに入れたときにボーラス放出を抑制するために、ベント１８９Ｖの流れ抵抗は、多孔質構造体１５０の流れ抵抗よりも小さくすることができる。あるいは、注入器がここに記載されるようなボーラス注入を行ってもよい。
図７Ａ−３は、可変形可視表示器１８９ＤＳを示す。可変形可視表示器は、針が適切な深さ１８９ＳＤに位置したことを可視表示器の変形により指示できるように、支持部、例えば停止部１８９Ｓに連結することができる。可視表示器は、シリンジなどの注入器と一緒に使用可能であり、歯組織、手術中の内部組織、眼の結膜などの眼組織などの様々な組織のうちの１つ以上への注入に使用可能である。針１８９は、例えば２５ＧＡ以上の針、例えば３０ＧＡ針などのシリコン針を使用することができる。
可視表示器１８９ＤＳは、明るい色であって、シリコンなど軟質可変形材料から作成することができ、ショアＡ硬度が例えば約５〜約３０であってもよい。組織に連結されたとき可変形インジケータが視認できるように、停止部１８９Ｓは暗色であってもよい。組織に接触する前の可変形インジケータ１８９ＤＳは、第１の幅１８９ＤＳＷ１を有する。
図７Ａ−４は、眼の組織、例えば治療デバイス１００の貫通性隔壁を覆って配置された結膜などの軟部組織に連結された可視表示器１８９ＤＳを示す。組織表面に連結されたときに可変形インジケータが視認可能となるように、可視表示器は変形すると、第１の幅よりも大きい第２の幅１８９ＤＳＷ２を有するようになる。そのような連結の可視表示は、医療提供者により正しい圧力が加えらたこと、また針の先端が組織の表面から所望の距離に配置されたことを確認するのに役立つであろう。
図７Ａ−５は、注入前の力または深さのうちの１つ以上が不十分である可能性のある状態で注入器７０１が連結された治療デバイス１００を示す。上記したように、治療デバイスは少なくとも何らかの流れ抵抗を与えることができ、可視表示器１８９ＤＳは、作業者が注入への反力に対して十分な力を加えたときに指示することができる。また、混合率は、例えば治療デバイスを通るボーラス注入などの注入の精度に関係しており、治療薬の投与量を正確に送達できるように、約１ｍｍ以下より高い精度で針の先端を深さ１８９ＳＤに配置することにより、注入の混合および／または置換量を一定にすることができる。
図７Ａ−６は、注入前の力または深さのうちの１つ以上が不十分である可能性のある状態で注入器７０１が連結された治療デバイス１００を示す図である。
図７Ａ−７Ａ〜図７Ａ−９Ｂは、リザーバ内の液体の第１の所定量を治療薬製剤の容積で置換し、かつ、液体の第２の容積を多孔質フリット構造体を通して注入するために弁を閉じるようにピストンに連結されたプランジャーへの弁の摺動結合をを示す。図７Ａ−７Ａ、図７Ａ−８Ａ、および図７Ａ−９Ａは、第２の管腔１８９Ｂがチャンバ７０２Ｃの治療薬１１０をデバイス１００の中へ注入するように二重管腔針１８９Ｌに連結された注入器７０１の第１の構成を示す。第２の容器７０３Ｃは、デバイス１００の液体を置換するために、リザーバ容器のチャンバへ延出してデバイス１００から液体を受容する第１の管腔１８９Ａに連結されている。切換弁７０３Ｖは、例えば摺動部材などの第１の移動部材と、移動部材に閉塞、例えば被覆される開口からなる第２の部分とを備える。ピストン７０１Ｐはプランジャーによりデバイス１００の方へ動かされ、切換弁７０３Ｖの摺動部材はプランジャーとピストンに連結されている。ピストンが所定量の液体と所定量の製剤を置換するために前進すると、治療薬１１０はチャンバ７０２Ｃ内に残存し、弁７０３の摺動部材が弁７０３Ｖの開口部材を被覆・閉塞する。弁７０３が閉弁した状態で、例えばボーラス注入量の治療薬がデバイス１００から注出されるように、所定量の治療薬がデバイス１００の中に注入される。デバイス１００の中に注入された治療薬の製剤の一部は、長期間にわたる放出のためにデバイス１００の中に保持される。
弁の移動部材は、例えばボール弁、スリーブ、ガスケット、孔を有するピストン、一方向圧力弁、ソレノイド、サーボなどの多様な部材のうちの１つ以上であってもよい。
図７Ａ−１０Ａ〜図７Ａ−１０Ｂは、治療薬のデバイス１００への注入時間がデバイス毎および注入毎に実質的に一定であるように、デバイスへの流量を約＋／−５０％以内、例えば約＋／−２５％以内に保持するための注入器の第１の構成を示す。例えば、放出速度指数は、約０．５未満、例えば約０．１未満、例えば約０．０５未満であるので、実質的に一定の容積の治療デバイスを満たす量を注入するのにかかる時間は、放出速度指数に反比例することになる。
注入器７０１は、例えばバネを使用して、デバイスへの流量を維持し、最大流量を制限する機構を備える。機構は、機械式機構、電気式機構、空気圧式機構、水圧式機構、またはこれらの組み合わせのうちの１つ以上からなる。機械式機構を示すが、上記のどの機構でも、同様の結果が得られるであろう。
視認可能なインジケータ１８９ＤＳを使用して、眼に埋め込まれた治療デバイスに注入用深さで注入器が連結されたことを作業者に指示することができる。それを確認後、作業者はプランジャーを押し下げてもよい。
プランジャーは、入れ子式ジョイントとバネを備え、プランジャーが下向きに付勢され停止部に接触するようにジョイントが摺動しあう。プランジャーが下向きに付勢され入れ子式ジョイントの端部同士が同じ位置にくると、バネは圧縮される。治療薬の製剤がバネの力で治療デバイスの中へ注入されるように、圧縮されたバネはピストンを治療デバイスの方へ付勢する。弁７０３Ｖは、上記したように閉弁可能である。ボーラス注入に対応する注入の第２の部分は、治療デバイス１００の中へ注入されて多孔質構造体１５０を通過する。
図７Ｂ−１は、細長い切開部に嵌合する断面積を有する保持構造体を備える治療デバイス１００の側面断面図を示す。細長い切開部に嵌合するサイズに設定された断面は、フランジ１２２よりも小さく設定された保持構造体１２０の狭部１２０Ｎであってもよい。細長い切開部に嵌合するサイズに設定された幅狭部１２０Ｎは、切開部に嵌合するサイズに設定された細長い断面１２０ＮＥを有してもよい。幅狭部１２０Ｎは、第１の断面の直径、すなわち第１の幅と、第２の断面の直径、すなわち第２の幅とを有する断面を備えてもよく、幅狭部１２０Ｎが細長い断面形状を有するように第１の断面の直径は第２の断面の直径よりも大きくなっている。
幅狭部１２０Ｎの細長い断面１２０ＮＥの大きさは、多様な方法で、切開部に嵌合するよう設定することができる。細長い断面１２０ＮＥは、第１の寸法とそれよりも小さい第２の寸法を持ち、その例として拡大スロット、拡大スリット、両凸面状、長円形、卵形体、または楕円形状など多くの形状のうちの１つ以上が挙げられる。拡大スリット形状および拡大スロット形状は、強膜組織が切断・膨張した場合に想定される形状に対応してもよい。両凸面形状は、両凸のレンズの形状に対応してもよい。幅狭部の細長い断面は、第１の軸に沿った第１の曲線と、第１の曲線とは異なる第２の軸に沿った第２の曲線とを含んでいてもよい。
保持構造体の幅狭部１２０Ｎと同様にして、容器リザーバは、断面形状を有してもよい。
図７Ｂ−２は、図７Ｂ−１と同様な治療デバイスの等角図である。
図７Ｂ−３は、図７Ｂ−１と同様な治療デバイスの上面図である。
図７Ｂ−４は、図７Ｂ−１と同様な治療デバイスの保持構造体の短い側面に沿った側面断面図である。
図７Ｂ−５は、強膜に埋め込まれた図７Ｂ−１と同様な治療デバイスの底面図である。
図７Ｂ−５Ａは、隔壁１６０の周囲長１６０Ｐおよび幅狭部分の周囲長１６０ＮＰに対応する幅７１２を有するブレード７１４を備える切削具７１０を示す。幅狭部が強膜に配置されたときに切開部を幅狭部で密閉するように、切削具を幅狭部１２０Ｎの大きさに合わせることができる。例えば、幅７１２は、隔壁１６０の外周１６０Ｐの約半分および幅狭部１６０Ｎの外周１６０ＮＰの約半分であってもよい。例えば、外周１６０Ｐが約６ｍｍであるように隔壁１６０の管の外径を約３ｍｍとし、幅狭部の外周１６０ＮＰは約６ｍｍであるとする。切開部を幅狭部１６０Ｐで密閉すべく、切開部が約６ｍｍの外周を有する開口となるように刃７１０の幅７１２は約３ｍｍであってもよい。あるいは、隔壁１６０の外周１６０Ｐは、切開部および幅狭部の外周よりもわずかに大きなサイズとしてもよい。
保持構造体は、眼の毛様体扁平部に沿う細長い切開部に嵌合するように、短い幅１２０ＮＳおよび長い幅１２０ＮＬを有する幅狭部１２０Ｎを備える。保持構造体は、延長部１２２を備える。保持構造体１２０Ｅの延長部は、保持構造体１２０の幅狭部１２０Ｎの短い幅１２２ＮＳおよび長い幅１２２ＮＬと位置合わせされた短い幅１２２Ｓおよび長い幅１２２Ｓを備える。幅狭部１２０は、強膜を受容する大きさに設定された凹部１２０Ｉを備えてもよい。
図７Ｂ−６Ａおよび図７Ｂ−６Ｂは、それぞれ、非円形断面サイズを備える治療デバイス１００の遠位断面図および近位断面図を示す。多孔質構造体１５０は治療デバイスの遠位端に配置することができ、保持構造体１２０は治療デバイス１００の近位部に配置することができる。隔壁１６０のより、リザーバ１３０のサイズを決定される。例えば、隔壁１６０およびリザーバ１３０は楕円形状または長円形の断面サイズを有してもよい。隔壁１６０は、リザーバ１３０を横切る第１の断面幅と、リザーバ１３０を横切る第２の断面幅とを含み、第１の幅は楕円形の長い軸（長軸）の長さに、第２の幅は楕円形の短い軸（短軸）の長さに対応してもよい。デバイスがこのように一方向に細長くなっていることによって、視野との干渉を抑制しながらリザーバの薬を増加させることができるが、例えばこれは楕円形の長軸が、実質的に眼の角膜の回りに延出する眼の毛様体扁平部領域の円周に沿って実質的に位置合わせされ、楕円形の短軸が眼の半径方向に位置合わせされており、瞳孔を通る患者の視線に対応する眼の光軸に向かって延出するのが楕円形の短い軸であり、このため視野との干渉を抑制することができるからであろう。ここでは楕円形または長円形の断面を言及しているが、短い辺が眼の瞳孔に向かって延出し、長い辺が眼の毛体様扁平部に沿って延出する長方形など、多様な断面サイズおよび形状を使用することが可能である。
保持構造体１２０は、上記の断面領域の構造に対応する構造を含んでいてもよい。例えば、延長部１２２は、第１の幅および第２の幅を有してもよく、第１の幅は第２の幅よりも大きい。延長部は、例えば長方形、長円形、または楕円形など多様な形状であってもよく、大きい幅は、リザーバおよび隔壁の大きい幅に対応可能である。保持構造体１２０は、上述の通り、治療デバイスへのアクセスポートの周りに延出する凹部１２０Ｉを有する幅狭部１２０Ｎを含んでいてもよい。凹部１２０Ｉおよび延長部１２２はそれぞれ、楕円形または長円形のプロファイルを有してもよく、楕円形の第１の長い軸（長軸）は第１の方向に延出し、楕円形の第２の短い軸（短軸）は第２の方向に延出する。治療医が目視でデバイス１００の向きを決定できるように、長軸は眼の毛様体扁平部の円周に沿って延出するように位置合わせされ、短軸は眼の瞳孔に向かって延出するように位置合わせされる。
図７Ｂ−６Ｃは、細長い断面サイズ１２０ＮＥを持つ幅狭部分１２０Ｎを備える保持構造体を有する治療デバイスの等角図を示す。
図７Ｂ−６Ｄは、図７Ｂ−６Ｃと同様な治療デバイスの遠位端図を示す。
図７Ｂ−６Ｅ１は、図７Ｂ−６Ｃと同様な治療デバイスの幅狭部分１２０Ｎの短い幅１２０ＮＳの側面図を示す。
図７Ｂ−６Ｅ２は、図７Ｂ−６Ｃと同様な治療デバイス１００の幅狭部分１２０Ｎの長い幅１２０ＮＬの側面図を示す。
図７Ｂ−６Ｆは、図７Ｂ−６Ｃと同様な治療デバイスの近位図を示す。
図７Ｂ−６Ｇ〜図７Ｂ−６Ｉは、図７Ｂ−６Ｃ〜図７Ｂ−６Ｆと同様な治療デバイス１００の分解組立図である。図７Ｂ−６Ｇ、図７Ｂ−６Ｈ、および図７Ｂ−６Ｉの組立図はそれぞれ、保持構造体の幅狭部１２０Ｎの細長い部分１２０ＮＥの等角図および薄部側のプロファイル図を示す。治療デバイス１００は、長軸１００Ａを有する。
例えばセプタムなどの貫通性隔壁１８４を、アクセスポート１８０に挿入することができる。貫通性隔壁は、貫通性隔壁がアクセスポート１８０に挿入可能なようにサイズが設定された弾性体であってもよい。貫通性隔壁は、例えば、シロキサンまたはゴムなど１つ以上の弾性体を含んでいてもよい。貫通性隔壁は、貫通性隔壁をアクセスポートに保持するタブ１８４Ｔを備えてもよい。貫通性隔壁１８４は、アクセスポート１８０を密閉するようなサイズに設定された、傾斜上部リム１８４Ｒを含んでいてもよい。リザーバ容器１３０のアクセスポート１８０は、タブ１８４Ｔがアクセスポートの環状または細長い内側チャネルに係合したとき、傾斜リムを係合し、貫通性隔壁をアクセスポート１８０に密閉する傾斜上部面を含んでいてもよい。貫通性隔壁が患者および治療医によって視認できるように、貫通性隔壁１８４は、不透明材料、例えば灰色の材料、例えばシリコーンを備えていてもよい。
デバイスのリザーバ容器１３０は、少なくとも保持構造体から硬質多孔質構造体まで延出する硬質の生体適合材料から成っていてもよく、このため、例えば患者が動いても安定した放出速度プロファイルを維持するために、治療薬が硬質多孔質構造体を通って放出されるときにリザーバの容積を実質的に一定に保つことができる。代替あるいは併用して、リザーバ容器１３０が半透明、例えば透明であるようにリザーバ容器１３０は光透過性材料であってもよく、これによって、患者に埋め込む前にデバイスに治療薬を装填するとき、例えば医師の診察室で埋め込む前に治療薬の製剤を注入するときに、リザーバ１４０のチャンバが視認できる。リザーバ１４０をこのように視認化することは、埋め込む前に治療を施す医師またはアシスタントがリザーバ１４０を治療薬で適切に充填するために有用である。リザーバ容器は、例えばアクリレート、ポリメチルメタクリレート、シロキサン、金属、チタン・ステンレス鋼、ポリカーボネート、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリイミド、ポリアミドイミド、ポリプロピレン、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリフッ化ビニリデン、またはＰＴＦＥなど、多様な生体適合性材料のうちの１つ以上を含んでいてもよい。リザーバ容器の生体適合性材料は、例えばアクリレート、ポリアクリレート、メタアクリル酸メチル、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、ポリカーボネートまたはシロキサンのうちの１つ以上など、光透過性材料であってもよい。リザーバ容器１３０は、フランジ１２２および細長い幅狭部１２０ＮＥを含む保持構造体１２０を形成するように、１片の材料から機械加工するか、または射出成形することができる。フランジ１２２は、患者を診断するためにフランジの下にある組織を医師が視認できるうように、かつ埋め込み時にデバイス１００が見えにくくするように、半透明材料であってもよい。リザーバ容器１３０は、ここに記載されるようにデバイス１００に注入された製剤がリザーバの容積および多孔質構造体１５０の放出速度に従って放出されるように、軸１００Ａに沿ってアクセスポート１８０から多孔質構造体１５０まで延出するチャネルを有してもよい。多孔質構造体１５０は、例えば接着剤で治療デバイス１００の遠位端に固着することができる。代替あるいは併用して、リザーバ容器１３０の遠位端は、多孔質構造体１５０を受容する大きさに設定された内径を有してもよく、リザーバ容器１３０は、所定サイズのリザーバ１４０を画成するために遠位端の所定位置に多孔質構造体１５０を配置するための停止部を含んでもよい。
図７Ｃ−１は、治療薬の徐放のために膨張した構成にある、膨張性隔壁材１６０および支持部１６０Ｓを備える膨張式治療デバイス７９０を示す。膨張した構成では、多量の治療薬、例えば約３０μＬ〜約１００μＬまで保管することができる。膨張式デバイスは、保持構造体１２０と膨張式リザーバ１４０とを有する。支持部１６０Ｓは、圧縮用に構成される弾性材料、例えば弾性金属または熱可塑性プラスチックから成ってもよい。あるいは、膨張式支持部は膨張時に湾曲してもよい。膨張式デバイスは、その遠位端に配置されて、膨張式支持部に固着される多孔質構造体１５０を備える。膨張式デバイスは、例えば貫通性隔壁１８４を有するアクセスポート１８０を備えてもよい。膨張した構成において、デバイスは、実質的に患者の視覚的経路ＯＰの大部分からはずれている。
隔壁１６０の支持部１６０Ｓは、膨張した構成では、リザーバの容積を実質的に一定とすることができる。ここに記載したような治療薬の容積を治療デバイスに注入するように膨張したリザーバおよび多孔質構造体１５０を調整するために、例えば＋／−２５％の実質的に一定な容積を多孔質構造の放出速度指数と組み合わせることができる。隔壁１６０は、例えば膜など薄い柔軟な材料であってもよく、実質的に容積が一定のリザーバのチャンバを画成するために、支持部１６０Ｓは隔壁１６０を付勢して膨張した構成とすることができる。
図７Ｃ−１Ａは、支持部１６０Ｓの遠位端部を示す。支持部１６０Ｓは、デバイス１００の遠位端で多孔質構造体１５０を支持する環状フランジ１６０ＳＦまで延出する支柱を含んでいてもよい。
図７Ｃ−１Ｂは、リザーバ・チャンバの膨張した容積が実質的に一定となるように、隔壁１６０内に配置されている支持部１６０Ｓを示す。
図７Ｃ−１Ｃは、リザーバ・チャンバの膨張した容積が実質的に一定となるように、隔壁１６０の内面に沿って配置された支持部１６０Ｓを示す。支持部１６０は、多様な方法で、例えば、接着剤や樹脂などの結合剤によって、または熱接着によって、隔壁１６０に結合可能である。支持部１６０Ｓを隔壁１６０の外側に配置することも可能である。
除去のために断面サイズが減少するよう構成された、実質的に一定のリザーバ・チャンバ容積を有する膨張式治療デバイス
治療デバイス１００は、除去のために断面で折り畳み可能であって、治療薬の製剤の量を受容するように調整できるように、膨張したとき実質的に一定のリザーバ容積および実質的に一定の放出速度指数を有する膨張式デバイスであってもよい。膨張式デバイスは、強膜に連結される保持構造体と、貫通性隔壁と、可撓性隔壁に連結された可撓性支持部とを備える膨張式治療デバイスであってもよい。可撓性支持部は、第１の長さと第１の断面サイズとを有する第１の細長い幅狭プロファイル構成から、第２の長さと第２の断面サイズを有する第２の幅広プロファイル構成まで、膨張することが可能である。第２の幅広プロファイル構成では、眼に設置された時、実質的に一定の容積を有するチャンバが画成され、ここで第１の長さは第２の長さより長く、第１の断面サイズは第２の断面サイズより小さい。可撓性支持部および可撓性隔壁は、貫通性隔壁を通って細長い構造体を進入させるときに、長さを第２の長さから第１の長さまで増加し、断面サイズを第２のサイズから第１のサイズまで減少させるのに十分な可撓性を有する。
治療デバイスは、支持構造を有する形状を持ち、視覚を妨害せずにチャンバ・リザーバ容積を増加させるために視覚路から離れて配置される伸縮自在な容器を備えてもよい。治療デバイスは、除去のための折り畳み可能な断面を有する。治療デバイスは、治療薬の注入を受容するように調整された実質的に一定の膨張した容積を有してもよい。実質的に一定の容積は、＋／−５０％内、例えば＋／−２５％内に固定された容積であってもよい。治療デバイスは、挿入および挿入サイズとして１ｍｍ以下の折り畳んだ断面サイズをもつことができるが、２ｍｍまでのサイズでもよい。
治療デバイスは、約１μＬ〜約１００μＬの注入を受容するようなサイズの容積を有しても良く（ほとんどの製剤は５０μＬ注入）、例えば膨張した実質的に一定の容積の構成においてチャンバ・リザーバが１００μＬであってもよい。
膨張式支持枠部は、以下のうちの１つ以上を含むことができる：ニチノール、熱可塑剤などのワイヤーを備える支持枠部；支持部と隔壁とを持つチャンバの形状を規定する膜、バルーン、薄板、または膜のうちの１つ以上を備える可撓性隔壁への連結器；支持枠部は、可撓性隔壁材の内側、外側、または内部に配置することが可能であり、自己膨張型または被駆動型、それらの組み合わせ；小さな挿入切開部のため膨張可能、例えばデバイスの長さが減少し断面サイズが膨張し実質的に一定の容積を有するチャンバを画成する、切開部を通して除去のために折り畳み可能、例えばデバイスの長さが増加し除去のために断面サイズが減少する、１つ以上の支持構成、網目状の支持部（例えば、マンドレルで膨張式デバイスを位置決めするための細長い／薄い形状）。リザーバの膨張容積は、デバイスが実質的に一定の容積の幅広プロファイル構成に膨張したときに眼内圧が実質増加しないように、０．２ｍＬ以下に制限することができる。
図７Ｃ−１Ｄは、伸縮可能な断面を持つデバイスの断面幅を減少させるために、デバイスに挿入された除去装置の細長い構造体を示す。除去装置は、案内部および連結構造体を備えることができる。連結構造体は、保持構造体に結合するためのＵ字型フランジ、歯部、顎部、クランプのうちの１つ以上を備えることができる。案内部は、細長い構造体を貫通性隔壁を通ってかつ軸１００Ａに沿って停止部を備える遠位部分まで進入させるために、細長い構造体を治療デバイスと整列させるために連結構造体に連結されたチャネル、ループ、孔またはその他の構造のうちの１つ以上を備えることができる。停止部は、支持部１６０Ｓに連結された硬質多孔質構造体１５０または他の構造を備えることができる。
図７Ｃ−１Ｅは、第１の長さＬ１および第１の幅Ｗ１を有する支持部１６０Ｓの第１の細長プロファイル構成を示す。
図７Ｃ−１Ｆは、第２の長さＬ２および第２の幅Ｗ２を有する支持部１６０Ｓの第２の幅広プロファイル構成を示す。
支持部１６０Ｓは、例えばリング構造体である第１の近位環状部分１６０ＳＡと、例えばリング構造体である第２の遠位環状部分１６０ＳＢと、その間を軸方向に延出する支柱１６０ＳＳとを備えることができる。支柱１６０ＳＳは、第１のリング構造体を有する第１の近位環状部分１６０ＳＡから、第２のリング構造体へ軸方向に延出していてもよい。第１の近位部分１６０ＳＡは、貫通性隔壁１８４を支持し、細長い構造体を受容する大きさとすることができる。治療デバイスを除去するために、細長い構造体が多孔質構造体１５０を軸１００Ａに沿って軸方向に付勢して第２の長さＬ２から第１の長さＬ１まで長さを増加できるように、第２の遠位環状部分１６０Ｂは、例えばフランジによって硬質多孔質構造体１５０に連結することができる。
支持部１６０は、例えば形状記憶材料または可撓性金属やプラスチックなどの可撓性材料から構成できるので、近位リング構造体から遠位リング構造体まで延出する支柱１６０ＳＳは、上記したようにカニューレに設置されたときは圧縮可能であり、その後、実質的に一定の容積を有するリザーバ・チャンバを画成するためにカニューレを通過して眼の中へ配置されたときはチャンバを画成するために分離可能である。デバイス７９０の長さを増加するように、細長い構造体が、連結構造体に連結された近位端から離間するように硬質多孔質構造体を付勢すると、膨張式治療デバイス７９０が除去できるようにその断面幅が減少する。
図７Ｃ−２は、注入管腔での使用に適した、幅狭プロファイル構成での図７Ｃ１と同様な膨張式治療デバイスを示す。
図７Ｃ−３は、例えば強膜での保持に適した、膨張したプロファイル構成での図７Ｃ１と同様な膨張式治療デバイスを示す。
図７Ｃ−４Ａおよび図７Ｃ−４Ｂは、展開式保持構造体７９２を示す。展開式保持構造体７９２は、膨張式治療デバイス７９０と、あるいは上述のような実質的に固定したリザーバおよび容器のデバイスと使用可能である。展開式保持構造体７９２は、多様な圧縮性または膨張性の、あるいは弾性の材料、あるいはその組み合わせを含む。展開式保持構造体７９２は、例えば弾性材料からなるタブおよびフランジによって、幅狭プロファイル構成から展開構成まで展開する延長部１２０Ｅを備える。保持構造体は、上部が近位側に傾斜し、遠位部が遠位側に傾斜しており、展開して強膜の両側に係合するようにしてもよい。前記弾性材料は、熱可塑性材料、弾性金属、形状記憶材料、およびその組み合わせであってもよい。
図７Ｄは、例えば網膜上またはその近傍の病変部の脈絡膜新生血管などの、網膜２６上またはその近傍の標的位置に治療薬を送達するために眼１０に配置された多孔質構造体１５０を備える治療デバイス１００を示す。例えば、病変部は、網膜への血液供給と関連する血管組織の血管新生と関係する、網膜の座屈、折れ、屈曲、または脈絡膜からのはく離のうちの１つ以上を含んでもよく、網膜の病変部に対応する新生血管組織が標的とされてもよい。実施態様に関する研究によれば、眼の硝子体液３０が、流路７９９に沿った対流による流れを含んでいてもよいことが示された。対流の流路が、流れのチャネルを形成してもよい。小分子は前記流路にしたがって網膜２６の標的位置まで送達されることができるが、硝子体液中の大分子の分子拡散は小分子よりもやや遅いので、例えば抗体フラグメントまたは抗体を備えた大分子を含む治療薬は、実質的に対流の流路によって送達される。
多孔質構造体１５０が網膜の標的位置に向かって延びる流路に沿って配置されるように、治療デバイスのサイズを設定することができる。硝子体液の流れが治療薬を網膜まで移送するように、治療薬を流路に沿って放出することが可能である。多孔質構造体は、治療デバイスの遠位部に、例えば遠位端に配置され、リザーバ１３０のサイズは、長期間にわたって送達するように設定される。保持構造体１２０は、近位に配置することができる。多孔質構造体が標的部位に対応した流路の一部に配置されるように、治療デバイス１００のサイズを設定することができる。外科医は、例えば病変部に対応する網膜の標的部位７９８を特定し、治療薬が標的部位へ放出されるように、治療デバイス１００を毛様体扁平部または他の位置に沿って配置することができるであろう。
図７Ｅは、眼に配置されたとき毛様体または小柱網のうちの１つ以上へ治療薬を送達するよう、デバイスの近位部分に設置された多孔質構造体１５０を備える治療デバイス１００を示す。多孔質構造体が、上述した網膜まで延びる流路から実質的に離れて硝子体中に位置するように、多孔質構造体１５０は保持構造体１２０の近傍に配置することができる。標的組織に向かって治療薬を放出するように、多孔質構造体は治療デバイスの片側に位置することができる。多様な治療薬が使用可能であるが、保持構造体を強膜に連結して硝子体液に埋め込まれたとき、毛様体または小柱網のうちの１つ以上に向けて治療薬が放出されるので、治療薬は、プロスタグランジン、または、例えばビマトプロストまたはラタノプロストなどの類似体であってもよい。
図７Ｆは、水晶体から離れて網膜の方へ治療薬１１０を放出するように配向された多孔質構造体１５０備える治療デバイス１００を示す。例えば、治療薬１１０はステロイドを含んでいてもよく、ステロイドは、水晶体から離れて網膜に向かうように多孔質構造体１５０から放出される。例えば、多孔質構造体は、治療デバイスの軸１００Ａに対して傾斜させることができる。多孔質構造体１５０の外側は、網膜の標的部位を治療するために、例えば上述した流路に沿って、水晶体から離れて少なくとも部分的に網膜に向かうよう配向することができる。水晶体に向かう治療薬の放出が隔壁１６０によって阻止されるように、埋め込み時に隔壁１６０を多孔質構造体１６０と眼の水晶体との間に延出させるてもよい。保持構造体１２０は、上述のように、長い幅と短い幅を含んでいてもよい。保持構造体の長い幅が毛様体平坦部に沿って延出し、短い幅が瞳孔に向かって延出するとき、多孔質構造体１５０の外側が少なくとも部分的に網膜に向かってかつ流路に沿って配向されるように、多孔質構造体を延長部１２２の短い幅と長い幅との関連で配向することができる。
図７Ｇは、装着器具７５０と、容器７８０と、この容器内に配置された治療デバイス１００とを備えるキット７８９を示す。治療薬の製剤がデバイス１００に注入されるときに多孔質構造体のチャネルが気泡の形成を阻止する液体の水を含んでいるように、容器に配置された治療デバイス１００のリザーバは、例えば食塩水などの非治療溶液を含んでいてもよい。キットはさらに、シリンジ１８８と、針１８９と、上述のようにリザーバ内の最大停止距離まで針の先端を挿入するための停止部１８９Ｓとを含んでもよい。キットには、取扱説明書７８９Ｉが含まれていてもよく、治療薬の製剤を含有した容器１１０Ｃを含んでいてもよい。
製剤の注入に基づく徐放用治療デバイスの調整
標的治療濃度のプロファイルで送達できるように、デバイスに注入される製剤の容積に基づいて治療デバイス１００を調整することができる。注入される容積は、実質的に一定の、例えば意図する所定の標的容積の約＋／−３０％の範囲内の容積であってもよい。対応するボーラス注入の治療時間よりも実質的に長い時間にわたって治療薬を放出するように、放出速度指数に対してリザーバの容積の大きさを設定することができる。デバイスは、眼における治療薬の半減期に基づいて、治療薬の放出を調整することも可能である。デバイスの容積および放出速度指数は、注入される製剤の容積と眼における治療薬の半減期と基づいて、一緒に調整することのできるパラメータである。治療デバイスを調整するのに適したデバイスのパラメータを決定するために、以下の式を使用することができる。
速度＝Ｖｒ（ｄＣｒ／ｄｔ）＝−Ｄ（ＰＡ／ＴＬ）Ｃｒ
但し、速度＝デバイスからの治療薬放出速度
Ｃｒ＝リザーバ中の治療薬濃度
Ｖｒ＝リザーバ容積
Ｄ＝拡散定数
ＰＡ／ＴＬ＝ＲＲＩ
Ｐ＝多孔率
Ａ＝面積
Ｔ＝蛇行率＝Ｆ＝チャネル・パラメータ
実質的に一定の容積での注入の場合
Ｃｒ０＝（注入容積）（製剤濃度）／Ｖｒ
但し、Ｃｒ０＝製剤の注入後のリザーバ中の初期濃度
注入容積＝５０μＬの場合
Ｃｒ０＝（０．０５ｍＬ）（１０ｍｇ／ｍＬ）／Ｖｒ（１０００μｇ／１ｍｇ）＝５００μｇ／Ｖｒ
速度＝ｘ（５００μｇ）ｅｘｐ（−ｘｔ）
但し、ｔ＝時間
ｘ＝（Ｄ／Ｖｒ）（ＰＡ／ＴＬ）
硝子体での質量バランスを考慮して
Ｖｖ（ｄＣｖ／ｄｔ）＝デバイスからの速度＝ｋＶｖＣｖ
但し、Ｖｖ＝硝子体容積（約４．５ｍＬ）
Ｃｖ＝硝子体中の治療薬濃度
ｋ＝硝子体からの薬の速度（硝子体中の薬の半減期の逆数に比例）
ここに記載される実施態様に適切な場合、すなわちＣｖが実質的に一定のままであり時間とともにゆっくりと変化する（すなわち、ｄＣｖ／ｄｔが約０）場合、
Ｃｖ＝（デバイスからの速度）／（ｋＶｖ）
ｋＶｖが実質的に一定であるので、Ｃｖの最大値は、デバイスからの速度を最大にする条件に対応するであろう。デバイスへの注入後任意の時間（例えば１８０日）に、最大速度を与えるｘの値で最大Ｃｖ値が得られる。ｘの最適値は、任意の時間で、
ｄ（速度）／ｄｘ＝０を満たす。
速度＝５００（ｘ）ｅｘｐ（−ｘｔ）＝ｆ（ｘ）ｇ（ｘ）
但し、ｆ（ｘ）＝５００ｘ，ｇ（ｘ）＝ｅｘｐ（−ｘｔ）
ｄ（速度）／ｄｘ＝ｆ’（ｘ）ｇ（ｘ）＋ｆ（ｘ）ｇ’（ｘ）＝５００（１−ｘｔ）ｅｘｐ（−ｘｔ）
任意の時間ｔに対して，１−ｘｔ＝０すなわちｘｔ＝１のとき、ｄ（速度）／ｄｘ＝０となる。
速度は、（Ｄ／Ｖｒ）（ＰＡ／ＴＬ）ｔ＝１のとき最大となる。
任意の容積では、最適ＰＡ／ＴＬ＝最適ＲＲＩ＝Ｖｒ／（Ｄｔ）
従って、任意の時間ｔでの最大Ｃｖは、任意のＶｒで最適ＲＲＩ＝（ＰＡ／ＦＬ）のとき与えられる。
また、（Ｖｒ）／（ＲＲＩ）比＝（Ｖｒ）／（ＰＡ／ＴＬ）＝Ｄｔにより、その時の最適速度が決定されることになる。
上記の式が与える最適化された概算値は、数値シミュレーションと組み合わせて、ＶｒおよびＰＡ／ＴＬの最適値を与えることが可能である。最終的な最適値は、充填効率などの追加のパラメータに依存するであろう。
上記のパラメータは、最適ＲＲＩを決定するのに使用されることができ、治療デバイスは、デバイスに注入される製剤の容積に対して、デバイスのリザーバ容積および放出速度指数を最適値の約＋／−５０％、例えば最適値の約＋／−３０％の範囲内とするように調整できる。例えば、９０日間などの所定の長期間にわたって最小阻止濃度を超える治療濃度を達成するための、多孔質構造体の最適放出速度指数および治療薬の所定量、例えば５０μＬを受容する大きさに設定された最適リザーバ容積に対して、リザーバの最大容積は、最適容積の約２倍以下に制限することができる。リザーバ容積および多孔質構造体を市販の製剤の注入容積に対してこのように調整することによって、同じ容積の市販の注入製剤を受容するはるかに大きなリザーバ容積と比較して、デバイスからの治療量の放出時間を増加させることができる。ここに記載されるような多数の例では、ある量の製剤を受容し長期間にわたって放出するように共に調整された多孔質フリット構造体およびリザーバ容積を示しているが、リザーバと共に調整される多孔質構造体は、多孔質フリット、透過性膜、半透過性膜、毛細管または蛇行チャネル、ナノ構造体、ナノチャネル、または焼結ナノ粒子のうちの１つ以上であってもよく、当業者は、前記量の製剤を受容し治療量を長期間にわたって放出するように１つ以上の多孔質構造体および容積を調整するために、放出速度の特徴、例えば放出速度指数を決定することが可能である。
一例として、１８０日目の最適ＲＲＩを、約１２５μＬのリザーバ容積に対して決定する。上記の式（Ｖｒ／Ｄｔ）＝最適ＲＲＩに基づいて、１８０日目の最適ＲＲＩは、デバイスに注入された製剤容積５０μＬに対して約０．０８５である。対応するＣｖは、１８０日目のデバイスから放出される薬剤の速度と、硝子体からの薬剤の速度（半減期約９日に対応するｋの値）とに基づいて、１８０日目で約３．１９μｇ／ｍＬとなる。容器のリザーバ容積６３μＬおよびＲＲＩ０．０４４を有するデバイスも、ＰＡ／ＴＬに対するＶｒの比が最適であるので、１８０日目の最適Ｃｖを与えるであろう。最適値を決定することは可能であるが、治療デバイスは、最適値に近い、例えば最適値の約＋／−５０％の範囲内にある多くのリザーバ容積値および多くの放出速度指数値で、標的時間例えば１８０日目の薬剤の治療量を提供するように調整することが可能である。リザーバの容積は実質的に固定できるけれども、例えばバルーン型リザーバなどの膨張式リザーバを使用すれば、リザーバ容積は、例えば約＋／−５０％の範囲で変更可能である。
眼の硝子体液中の薬剤の半減期は、治療薬と、例えばヒト、ウサギ、またはサルなど眼の種類とに基づいて決定することができ、つまり、半減期を例えば眼の生物学的種に基づいて決定することができる。少なくともいくつかの動物モデルでは、硝子体液中の治療薬の半減期は、ヒトの眼のものよりも短く、例えば少なくともいくつかの例では約２分の１となる。例えば、治療薬ルセンティス（商標）（ラニビズマブ）の半減期は、ヒトの眼では約９日、ウサギおよびサルの動物モデルでは約２〜４日であろう。小分子の場合、ヒトの眼の硝子体液中の半減期は、約２〜３時間であり、サルおよびウサギの動物モデルでは約１時間であろう。治療デバイスは、ヒトの硝子体液、または動物の硝子体液、あるいはその組み合わせにおける治療薬の半減期に基づいて、製剤の容積を受容するように調整することができる。ここに記載の教示に基づいて、当業者は、ある容積の製剤を受容し治療量を長期間にわたって供給するように、リザーバと多孔質構造体とを一緒に調整するために、眼の種類および治療薬に基づいて、眼中の治療薬の半減期を経験的に決定することができるであろう。
実験
例１
図８は、ルアーロック（商標）チップを有する１ｍＬシリンジと様々な直径の針から作製された規定の直径を有する出口ポートを備えたリザーバを示す。針は、全長８ｍｍに切断し、針ハブからの延出は２ｍｍとした。顕微鏡を使用して、金属のバリを取り除いた。図８−１は、シリンジに取り付けられた針を示し、２．４ｍｇ／ｍＬの分子量３７６Ｄａのフルオレセインナトリウムのリン酸緩衝液（スペクトラム・ケミカルズ社、Ｂ−２１０）溶液が充填された。気泡を取り除き、０．０５ｍＬを分注できるようにシリンジを調整した。得られたリザーバの形状を図８−１に示す。第１の膨張した領域は、針ハブの内側とシリンジの先端とで規定される。第２の膨張した領域はシリンジの内側である。リザーバの全容積は０．１４ｍＬである。
充填した後、リザーバの外側の余分なフルオレセインはＰＢＳに浸漬することで洗い流した。
図８−２は、室温で１．５ｍＬの緩衝液を含有する４ｍＬバイアル内に設置されたリザーバを示す。ゴムチューブを切断して作成した鍔部をシリンジ胴部の回りに配置し、圧力差を避けるためバイアル中の緩衝液の高さに合うようにリザーバの頂部を位置決めした。蒸発を防ぐために、バイアルの上部はパラフィンで密閉した。一定の期間ごとに、リザーバを、緩衝液を含有する新たなバイアルに移した。出口ポートを通ってリザーバから移動したフルオレセインの量は、バイアル中のフルオレセイン量を可視光（４９２ｎｍ）の吸収により測定することで求めた。
表１Ｃ
初期放出速度（０．５〜４日間の平均）は、出口ポート開口の面積に比例する。
バイアル中への累積放出量を図９に示す。１週間の放出量は、２〜２０％であった。平均送達速度は０．５〜４．５日の間に収集したデータの傾きから求め、表１Ｃに示した。図１０は、初期放出速度が出口ポートの開口面積にほぼ比例することを示している。
例２
図１１は、１ｍＬシリンジのルアーロックチップを切断して作製した多孔質膜を持つリザーバを示す。シリンジの端部は、平滑に傾斜させた。孔径０．２μｍのナイロン膜をシリンジの端部に被せ、シリコーンチューブ片で固定した。シリンジの内径は４．５４ｍｍ、露出膜面積が１６ｍｍ２となる。ピストンを除去し、約１００ｍＬの３００ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、シグマ社、Ａ７９０６−１００Ｇ）加ＰＢＳを添加した。ピストンを元に戻し動かして、空気を除きかつ膜を通して少量の液体を押し出した。膜の外側およびシリンジは、水に短時間浸漬して洗い流した。その後、５ｍＬのＰＢＳを含有した１５ｍＬバイアルの中にリザーバを設置した。蒸発を防ぐために、バイアルの上部はパラフィンで密閉した。０．５〜１日の一定期間ごとに、リザーバを新たなＰＢＳを含有するバイアルに移した。膜を通過する拡散は、バイアルに累積したＢＳＡの量を可視光（２８０ｎｍ）の吸収を測定して求めた。２つの複製サンプルから求めた送達速度を図１１−１に示す。このデータは、１００ｋＤａ程度の分子量の対象治療薬が孔径０．２μｍの多孔質膜を通って容易に移動することを示唆している。
例３
ヒトＩｇＧ（ジャクソン・イムノリサーチ社、ＣｈｒｏｍＰｕｒｅ）への結合に関して、クロマトグラフィー担体（バイオ・ラッド・ラボラトリーズ社）をスクリーニングする実験を行った。カラムを下記の１０種類の担体で充填し、ｐＨ４．５の２０ｍＭアセテート緩衝液で平衡化した。
表２
その後、０．５ｍＬ分量の１ｍｇ／ｍＬ抗体の２０ｍＭアセテート緩衝液ｐＨ４．５をカラムに重力落下により送流し、回収した溶液をＢＣＡ（商標）タンパク質分析キット（ピアス社）を使用して色の変化を定性分析した。試験に供した担体の中で、マクロプレップＣＭ担体、マクロプレップ・ハイＳ担体、およびマクロプレップ・セラミック・ハイドロキシアパタイト・タイプＩＩ４０μｍがそれぞれＩｇＧを結合した。次に、ＰＢＳをカラムに通したところ、３種類のすべての担体からＩｇＧが放出された。
出口ポートの研究予定
眼の動きにより誘発される混合の影響を考察するために、例１〜３の実験を、撹拌しながら繰り返すことができる。更に、それらの実験を体温で行ってもよく、高温では拡散速度が大きいため、送達速度は速くなることが期待される。
ＢＳＡ（分子量６９ｋＤａ）の拡散速度は、それぞれ分子量４９および１５０ｋＤａの球状タンパク質であるルセンティス（商標）およびアバスチン（商標）の拡散速度の代表値とみなされるべきである。これら治療薬の個々の送達速度を確かめるために、いくつかの実験を選択して行ってもよいであろう。
本特許の本文に記載された実施態様に類似のデバイスのプロトタイプを、金属（例えば、チタンやステンレス鋼）またはポリマー（例えば、シリコーンやポリウレタン）から作製することができるであろう。規定された面積を持つ出口ポートは、アブレーションやフォトエッチング技術により作成可能である。ポリマーの場合、細いワイヤーを挿入して材料を成型し、ポリマーが硬化した後にワイヤーを除去することによって、出口ポートを作成することもできる。アクセスポートは、シリコーンまたはポリウレタンの膜を使用して作成することができる。針停止部および分流器は、金属または硬質プラスチックから作製することができる。
デバイスのプロトタイプは、例１に記載の方法と同様な方法でテストすることができる。薬剤送達速度は、新品のデバイスと補充したデバイスの両方で測定することができる。送達された治療薬の量を時間の関数として定量するために、光吸収や蛍光などの方法が使用可能である。酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）を、３７℃の製剤中の生物学的治療薬の安定性をモニターするため、また送達された生物活性治療薬濃度を時間の関数として決定するために使用できる。
膜の研究予定
１）補充中の抵抗がそれほど高くなく、細菌や細胞への隔壁となり；２）治療薬の送達速度の制御に貢献でき；および３）生体適合性がある膜を特定するために、一連の候補に対して実験を行うことができる。膜の候補は、孔径が治療薬のサイズに近い０．２μｍ以下である。透過速度を測定するためにドナー溶液とレシーバ溶液との間に膜を固定する際には、様々な固定具が使用可能である。更に、膜の性能は、例３と同様の方法を使用してデバイスのプロトタイプでテストすることが可能である。
多孔質膜としては、セルロースアセテート、ナイロン、ポリカーボネート、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、更に再生セルロース、ポリエーテルスルホン、ポリフッ化ビニリデンド（ＰＶＤＦ）が挙げられる。
結合製剤および条件の開発
媒体および条件がバッチ式またはフロースルー式方法でスクリーニングされたら、結合媒体を所定の箇所に載置するか、結合媒体を治療薬と一緒に注入して、デバイスを作製することができる。製剤は所望の賦形剤と一緒に調製することができ、治療薬送達速度を例１と同様の方法でモニターすることができる。
結合に関してテストする他の媒体としては、高容量でタンパク質を結合する親水性ポリマー担体（ＧＥヘルスケア社）に基づいたイオン交換およびバイオアフィニティクロマトグラフィー担体、シリカよりタンパク質を多量に結合するポリビニルアルコールからなるハーバードアパレイタス社の親水性充填材料が挙げられる。他の候補は、当業者には公知であろう。
ｐＨの変化により、抗体の媒体への結合を調整することが可能である。例えば、陽イオン交換媒体の製剤では、酸性ｐＨで抗体が結合することが予測される。ｐＨが中性に近づくと、抗体が媒体から放出されるであろう。有限の期間（例えば、数ヶ月）酸性ｐＨを与えるか製剤をテストすることが可能である。ｐＨが中性になったら、結合媒体から抗体が放出することで放出速度を増加させるので、より一定の放出速度プロファイルが得られる。
結合媒体それ自体が、生理緩衝液がデバイスの中に拡散するまでは支配的な効果を示す緩衝能力を有してもよい。
あるいは、製剤が、最初の数ヶ月の間効果的であるように選択された緩衝能力を有する緩衝液を含有してもよい。時間の経過とともに、製剤の緩衝液がデバイスの外へ拡散し、生理緩衝液がデバイスの中へ拡散して、ｐＨを生理的ｐＨ（すなわち、中性）へ変化させる。この変化の速度式は、ポリマー緩衝液を使用することで調節できるが、これは、高い分子量の緩衝液ほどより長い期間デバイスの中に残存することによる。ポリペプチドは分解してアミノ酸となるので、生体適合性ポリマー緩衝液として有利である。緩衝液はそのｐＫａ値の近辺で最も効果的である。以下の表に、対象となるアミノ酸側差のｐＫａ値を示す。
表３
製剤は、一定期間水素イオンを生成するためにＰＬＧＡなどのポリエステルまたはポリカプロラクトンやポリ−３−ヒドロキシ酪酸などの他の生分解性ポリマーを含有してもよい。分解が数ヶ月以内に完了して送達の最後の数ヶ月で中性ｐＨに達するのを促進するように、例えばＰＬＧＡの組成や分子量を変化させることで分解速度を調節することができる。
ｐＨは電気化学的に変化させることも可能であろう。適切な電極材料としては、白金やステンレス鋼などの不活性または非消耗性材料が挙げられる。加水分解が電極界面でおこり、加水分解生成物として、陽極でヒドロニウムイオンが、陰極で水酸化イオンが発生する。
デバイス長の理論的根拠
少なくともいつくかのデバイス設計では、視覚への障害を最小限とするために、硝子体の中への延出は約６ｍｍ以内とする。更に、デバイスを硝子体の中へ延出することは、薬剤を眼球の壁から離れた所に放出できる点で有益であろう。抗体などの巨大分子は、本来、拡散プロセスよりもむしろ対流プロセスによって硝子体から排除される（硝子体液中の制御放出薬剤の対流および拡散輸送のコンピューターシミュレーション、Stay, MS, Xu, J, Randolph, TW; VH Barocas, Pharm Res, 2003, 20(1), pp.96-102参照）。対流は、硝子体中の網膜へ向かう流れとして、毛様体からの眼房水の分泌により生じる圧力によって推進される。網膜の周辺部へより多量の治療薬を送達しやすい眼球と面一のポートを有するデバイスとは異なり、出口ポートが硝子体の中に延出しているので、薬剤は対流により眼の後部および網膜の中心部へ送られるであろう。
例４：１つの開口を有するリザーバの予測放出速度と測定放出速度の比較
２３および３０ゲージ針を使用して、例１に記載の放出試験を１０週間継続して行った。結果は、フィックの拡散の法則に基づいてリザーバ中の濃度変化とリザーバからの放出速度の関係を示すモデルと比較した。この簡単なモデルは、リザーバ中の濃度が均一であり、レシーバ液すなわち硝子体中の濃度が無視できるものとしている。微分方程式を解くことにより、以下に示す、１つの開口を有するリザーバからの治療薬の累積放出率が与えられる：
累積放出率＝１−ｃＲ／ｃＲ０＝１−ｅｘｐ（（−ＤＡ／ＬＶＲ）ｔ）
但し、
ｃＲ＝リザーバ中濃度
ＶＲ＝リザーバの容積
Ｄ＝拡散係数
Ａ＝開口の面積
Ｌ＝開口の厚さ
ｔ＝時間
図１２は、１０週間の間にバイアルに放出された累積量および予測累積放出量を示す。これらのデータは、モデルデバイスからの放出が、可変近似パラメータを使用しない上記モデルにより予測した傾向と概ね一致していることを示している。
例５：円柱状の焼結多孔質チタンシリンダを通るタンパク質の放出
リザーバは、シリンジおよび焼結多孔質チタンシリンダ（アプライド・ポーラス・テクノロジー社、モット・コーポレーション社、またはチャンド・アイゼンマン・メタラジカル社から入手可能）から作製した。これらは、チタン粒子から作製した直径０．０６２インチ、厚さ０．０３９インチの焼結多孔質シリンダである。平均孔径が３〜５マイクロメートル程度であり、多孔率は、０．１７である。多孔質シリンダは、バブルポイントの測定によればメディアグレード０．２の特性を有する。多孔質シリンダは、デルリンから加工されたスリーブに圧入した。スリーブの１つの平坦面の全面がリザーバ中の溶液に、もう一方の平坦面がバイアル中のレシーバ溶液に露出しており、１．９平方ミリメートルの面積に対応する。１ｍＬポリプロピレン製シリンジの先端を切断し、シリンジの内径よりわずかに大きい外径を有するポリマースリーブを受容するように加工した。多孔質シリンダ／スリーブを、このように改造したシリンジに圧入した。
３００ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、シグマ社、Ａ２１５３−００Ｇ）のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、シグマ社、Ｐ３８１３）溶液を調製した。ピストンを取外し、約２００μＬをシリンジ胴部へ分注することで、溶液をシリンジに導入した。気泡は叩いて上部に集め、空気を多孔質シリンダを通して圧出した。その後、シリンジの目盛りで示される１００μＬが保持されるまで、ＢＳＡ溶液を多孔質シリンダを通して圧出した。圧出したＢＳＡ溶液を拭き取り、その後ＰＢＳ中に浸漬して洗い流した。その後、室温で２ｍＬＰＢＳを含有する４ｍＬバイアルにリザーバを配置した。シリコーンチューブを切断して作成した鍔部をシリンジ胴部の回りに配置し、リザーバの頂部がＰＢＳの高さに等しくなるように位置決めした。シリコーンチューブをバイアルの内側に嵌合し、蒸発を防止するストッパとして機能させた。一定期間ごとに、リザーバはＰＢＳを含有する新たなバイアルに移した。多孔質シリンダを通ってリザーバから移動したＢＳＡの量は、ＢＣＡ（商標）タンパク質分析キット（ピアス社、２３２２７）を使用してバイアル中のＢＳＡの量を測定することで求めた。
図１３は、焼結多孔質チタンディスクを通るＢＳＡの累積放出率の測定結果と、多孔質体を通る放出を表すモデルからの予測を示す。測定データとモデルとの間の最小二乗近似（マイクロソフト・エクセル）により、チャネル・パラメータが１．７と決定された。多孔質シリンダは、リザーバおよびレシーバ溶液への露出面積が等しいので、このチャネル・パラメータから、メディアグレード０．２から作製された多孔質チタンシリンダの蛇行率が１．７であることが示唆される。
図１３−１は、図１３のＢＳＡの累積放出率を１８０日間測定した結果を示す。測定データとモデルとの間の最小二乗近似（マイクロソフト・エクセル）により、チャネル・パラメータが１．６と決定された。この値は、０．２１ｍｍの放出速度指数に対応する。多孔質シリンダは、リザーバおよびレシーバ溶液への露出面積が等しいので、このチャネル・パラメータは、チャネル・パラメータ有効通路長さ１．６に対応し、メディアグレード０．２から作製された多孔質チタンシリンダの蛇行率が１．６であることが示唆される。
例６：マスクした焼結多孔質チタンシリンダを通るタンパク質の放出
リザーバは、例５に記載されたものと同様のシリンジおよび多孔質焼結チタンシリンダから作製した。多孔質焼結チタンシリンダ（アプライド・ポーラス・テクノロジー社．、モット・コーポレーション、またはチャンド・アイゼンマン・メタラジカル社から入手可能）は、直径０．０８２インチ、厚さ０．０３９インチ、メディアグレード０．２であり、チタン粒子から作製された。多孔率は、０．１７であり、平均孔径は３〜５マイクロメートル程度である。多孔質シリンダは、バブルポイントの測定によればメディアグレード０．２の特性を有する。多孔質シリンダは、デルリンから加工されたスリーブに圧入した。スリーブの１つの平坦面の全面がリザーバ中の溶液に、もう一方の平坦面がバイアル中のレシーバ溶液に露出しており、３．４平方ミリメートルの面積に対応する。１ｍＬポリカーボネート製シリンジの先端を切断し、シリンジの内径よりわずかに大きい外径を有するポリマースリーブを受け入れるように加工した。多孔質シリンダ／スリーブを、このように改造したシリンジに圧入した。接着剤付きのカプトンフィルムをレシーバ溶液に露出する表面に貼り付けてマスクとし、露出面積を減少させた。第１のケースでは、マスクの直径は０．０６２インチであり、レシーバ溶液へ露出している面積は１．９平方ミリメートルであった。第２のケースでは、直径が０．０２７インチ、露出している面積は０．３７平方ミリメートルであった。
この試験は、以下の３つの条件で行った：１）例５のマスクしていない多孔質シリンダのリザーバと比較のため、直径０．０６２インチのマスク、ドナー容積１００μＬ、室温；２）直径０．０６２インチのマスク、ドナー容積６０μＬ、３７℃；および３）直径０．０２７インチのマスク、ドナー容積６０μＬ、３７℃。例５と同様にして、シリンジに３００ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、シグマ社、Ａ２１５３−００Ｇ）のリン酸緩衝食塩水（シグマ社、Ｐ３８１３）溶液を充填した。更に、０．０２重量％のアジ化ナトリウム（シグマ社、４３８４５６−５Ｇ）を防腐剤として、リザーバに配置するＢＳＡ溶液およびレシーバ側バイアルに配置するＰＢＳの両方に添加し、両方の溶液を０．２ミクロンのフィルターでろ過した。このとき、シリンジに分注したＢＳＡ溶液の重量を測定し、多孔質シリンダを通して圧出された量は、洗い流して、その洗液中のＢＳＡの量を測定することで求めた。ＢＳＡ溶液の単位密度を仮定して、分注量は、１１３＋／−２μＬ（条件１）および６６＋／−３μＬ（条件２）であった。洗液中の量を減算して、最終リザーバ容積は１０３＋／−５μＬ（条件１）および５８＋／−２μＬ（条件２）であった。その後、リザーバをヒートブロックで３７℃にした１ｍＬＰＢＳを含有する５ｍＬバイアルに配置した。一定時間ごとに、リザーバは、新たなＰＢＳを含有するバイアルに移し、レシーバ溶液中のＢＳＡ濃度を、例５に記載の方法を使用して求めた。
図１４は、条件１（直径０．０６２インチのマスク、ドナー容積１００μＬ、室温）におけるマスクした焼結多孔質チタンディスクを通してのＢＳＡタンパクの累積放出率が、同じ露出面積のマスクしていない多孔質シリンダを通しての放出率（例５で得たデータ）よりも速いことを示している。例５で求めたチャネル・パラメータ１．７、２０℃でのＢＳＡ拡散係数（６．１ｅ−７ｃｍ２／ｓ）、リザーバ容積１００μＬ、および多孔質シリンダのレシーバ溶液への露出面積（Ａ＝１．９ｍｍ２）または多孔質シリンダのリザーバへの露出面積（Ａ＝３．４ｍｍ２）を使用して予測した結果も示す。マスクした多孔質シリンダのデータは、リザーバへの露出面積が大きいものとよりよく一致している。従って、この多孔質シリンダの寸法では、幅が０．７ｍｍのマスクは、多孔質シリンダの有効面積を減少させるのには十分ではない。
図１５は、条件２（直径０．０６２インチのマスク、ドナー容積６０μＬ、３７℃）における、マスクした焼結多孔質チタンシリンダを通るＢＳＡタンパクの累積放出率を示す。同図には、例５で求めたチャネル・パラメータ１．７、３７℃でのＢＳＡ拡散係数（９．１ｅ−７ｃｍ２／ｓ）、リザーバ容積５８μＬ、および多孔質シリンダのレシーバ溶液への露出面積（Ａ＝１．９ｍｍ２）または多孔質シリンダのリザーバへの露出面積（Ａ＝３．４ｍｍ２）を使用して予測した結果も示す。この場合も、このマスクした多孔質シリンダのデータが、リザーバへの露出面積がより大きい場合によりよく一致している。２つの異なる温度においてモデルとデータが一致していることは、このモデルが温度の影響を取り込んでいることを裏付けている。
図１６は、条件３（直径０．０２７インチのマスク、ドナー容積６０μＬ、３７℃）における、マスクした焼結多孔質チタンシリンダ通るＢＳＡタンパクの累積放出率を示す。同図には、例５で決定されたチャネル・パラメータ１．７、３７℃でのＢＳＡ拡散係数（９．１ｅ−７ｃｍ２／ｓ）、リザーバ容積５８μＬ、および多孔質シリンダのレシーバ溶液への露出面積（Ａ＝０．３７ｍｍ２）または多孔質シリンダのリザーバへの露出面積（Ａ＝３．４ｍｍ２）を使用して予測した結果も示されている。このマスクは、リザーバへの露出面積とレシーバ溶液への露出面積との間の有効面積に対応する放出速度を達成する。図１５および図１６の結果を併せて、レシーバ溶液への露出面積をより小さくするマスクを使用することでより遅い放出が達成できることが示される。
図１３〜図１６は、予想外の結果を示している。多孔質構造体の露出面積を減少するために多孔質フリット構造体の面積をマスクすることで減少した放出速度は、対応する面積の変化よりも少ないものであった。多孔質構造体を通しての放出速度は、リザーバに露出した第１の側面とレシーバ溶液に露出した第２の側面の間に配置された多孔質フリット構造体の相互連結チャネルに実質的に対応しており、多孔質フリット構造体の一部が被覆されていても放出速度が維持されることになる。相互連結チャネルの放出速度は、多孔質フリット構造体の有効面積に実質的に対応し、この有効面積は上記したように多孔質構造体内の相互連結チャネルの有効面積に実質的に対応するであろう。放出速度は、相互連結チャネルに依存しているので、少なくとも一部のチャネルが閉塞、例えば多孔質構造体の一部分が覆われていたり粒子で相互連結チャネルの一部分が詰まっていても、放出速度は維持可能である。
例７：焼結多孔質ステンレス鋼シリンダ（メディアグレード０．１）を通るタンパク質の放出
プロトタイプデバイスは、３１６Ｌステンレス鋼粒子から作製された、直径０．１５５インチ、厚さ０．１８８インチの円柱形状の焼結多孔質ステンレス鋼シリンダ（アプライド・ポーラス・テクノロジー社、モット・コーポレーションまたはチャンド・アイゼンマン・メタラジカル社から入手可能）とチューブから作製した。バブルポイントの測定によれば、多孔質シリンダはメディアグレード０．１の特性を有する。この試験は、メディアグレード０．１ステンレス鋼の抵抗特性を明らかにするために、面積が１２ｍｍ２の既製の大型多孔質シリンダを使用して行った。
これらのデバイスは、テフロン（登録商標）−ＦＥＰ熱収縮チューブ（ゼウス社、＃３７９５０）とホットエアガンとを使用して、一端を多孔質シリンダの回りに、多端を特注のセプタム（ヌシル社、ＭＥＤ１４０１３シリコーンを直径０．１４５インチに成型）の回りに収縮させた。リザーバの容積（４６＋／−２μＬ）は、空のシステムとＰＢＳを充填したシステムの重量差から求めた。ＰＢＳの充填は、システムをＰＢＳに浸漬し、真空に引くことにより行った。その後、システムを２５０°Ｆ、１５ｐｓｉで１５分間加熱して滅菌し、圧力釜（デニ社、９７６０）に配置した微量遠心分離管中のＰＢＳに浸漬した。ＰＢＳをＢＳＡ溶液で押出すために、２本の３０Ｇ針をセプタムに挿入した。１本はＢＳＡ溶液を注入するために使用し、もう１本は湾曲させて押出されたＰＢＳ用排出口として使用した。排出口の針ハブが約４分の３まで満たされるような十分な量のＢＳＡ溶液を注入した。例６と同様に、ＢＳＡおよびＰＢＳはアジ化ナトリウムを含み、調製濃度はＢＳＡ中３００ｍｇ／ｍＬであった。デバイスは、１ｍＬのＰＢＳを含有する１．５ｍＬ微量遠心分離管の中に配置し、ヒートブロックで３７℃に保温した。シリコーンチューブ片（管の内側に密着、セプタム用孔付き）を使用して、セプタムの底面がＰＢＳとほぼ同じ高さとなるようにデバイスをＰＢＳ中に吊り下げた。最初の遠心分離管中の濃度には、充填工程からのＢＳＡが含まれているので廃棄した。一定期間ごとに、デバイスを新たなＰＢＳを含有する遠心分離管に移し、レシーバ溶液中のＢＳＡ濃度は、例５に記載の方法を使用して求めた。
図１７は、メディアグレード０．１ステンレス鋼焼結チタンディスクを通してのＢＳＡの累積放出率の測定結果を示す。多孔率Ｐは、このメーカーからは入手不可であったので、チャネル・パラメータで除算した多孔率の単一パラメータを、モデルの最小二乗近似をデータに適用して求めた。焼結多孔質構造体は円柱状であるので、チャネル・パラメータは蛇行率Ｔとして解釈でき、Ｐ／Ｔは０．０７であった。
例８：焼結多孔質ステンレス鋼シリンダ（メディアグレード０．２）を通るタンパク質の放出
プロトタイプデバイスは、３１６Ｌステンレス鋼粒子から作製された、直径０．０３１インチ、厚さ０．０４９インチの円柱形状の焼結多孔質ステンレス鋼シリンダ（アプライド・ポーラス・テクノロジー社、モット・コーポレーションまたはチャンド・アイゼンマン・メタラジカル社から入手可能）とチューブから作製した。多孔質シリンダは、バブルポイントの測定によればメディアグレード０．２の特性を有する。この多孔質シリンダは、大直径のメディアグレード０．２の多孔質ステンレス鋼シリンダ（データ示さず）を使用しての以前の研究とここに記載されるようなモデルに基づく予測値から決定された特性を有する特注品である。多孔質シリンダの各面の面積は０．５ｍｍ２であった。
これらのデバイスは、テフロン（登録商標）−ＦＥＰ熱収縮チューブ（ゼウス社、外径０．１２５インチ）とホットエアガンとを使用して、一端を多孔質シリンダの回りで、多端を特注のセプタム（ヌシル社、ＭＥＤ１４０１３シリコーンを直径０．１１３インチに成型）の回りに収縮させた。リザーバの容積（１７＋／−１μＬ）は、空のシステムとＰＢＳを充填したシステムの重量差から測定した。ＰＢＳの充填は、システムをＰＢＳに浸漬し、真空に引くことにより行った。乾いたデバイスを微量遠心分離管中のＰＢＳに浸漬し、圧力釜（デニ社、９７６０）中で２５０°Ｆ、１５ｐｓｉで１５分間加熱して滅菌した。ＰＢＳをデバイスに充填するために、２本の３０Ｇ針をセプタムに挿入した。１本はＰＢＳを注入するために使用し、もう１本は湾曲させて排出口として使用した。ＰＢＳを充填したデバイスの重さを測った後、２本の新たな針をセプタムに挿入し、排出口の針ハブが約４分の３まで満たされるように十分な量のＢＳＡ溶液を注入した。その他の実験の詳細は、例７と同様である。
図１８Ａは、メディアグレード０．２焼結多孔質ステンレス鋼シリンダ通るＢＳＡの累積放出率の測定結果を示す。チャネル・パラメータで除算された多孔率の単一パラメータは、モデルの最小二乗近似をデータに適用して０．１２と求められた。焼結多孔質構造体は円柱形状であるので、チャネル・パラメータは、蛇行率Ｔに対応できる相互連結チャネルの有効長さと解釈される。製造者が求めた多孔率０．１７を使用して、蛇行率に対応できるチャネルの有効長さは１．４と求められた。また、これは、ＰＡ／ＦＬ比（放出速度指数）０．０４７５ｍｍに対応する。
図１８Ｂは、メディアグレード０．２焼結多孔質ステンレス鋼シリンダからの１８０日間のＢＳＡの累積放出率の測定結果を示す。チャネル・パラメータで除算した多孔率の単一パラメータは、モデルの最小二乗近似をデータに適用して０．１０と求められた。焼結多孔質構造体は円柱形状であるので、チャネル・パラメータは、蛇行率Ｔに対応できる相互連結チャネルの有効長さと解釈できるであろう。製造者が求めた多孔率０．１７を使用して、蛇行率に対応できるチャネルの有効長さは１．７と求められた。また、これは、ＰＡ／ＦＬ比（放出速度指数）０．０３８ｍｍに対応する。
例９：硝子体中のルセンティス（商標）濃度の計算
治療薬の硝子体中濃度は、ここに記載されるような式に基づいて予測可能である。表４は、シミュレーション１、シミュレーション２、シミュレーション３、シミュレーション４、およびシミュレーション５に適用したパラメータの値を示す。半減期および硝子体容積は、サルのモデルに対応する（J. Gaudreault et al., Preclinical Pharmacokinetics of Ranibizumab (rhuFabV2) after a Single Intravitreal Administration, Invest Ophthalmol Vis Sci 2005; 46: 726-733） (Z.Yao et al., Prevention of Laser Photocoagulation Induced Choroidal Neovascularization Lesions by Intravitreal Doses of Ranibizumabin Cynomolgus Monkeys, ARVO2009 abstract D906）。放出速度プロファイルを決定するために、パラメータＰＡ／ＦＬを変化することができる。例えば、Ａの値が約１ｍｍ２、多孔率が約０．１（ＰＡ＝０．１ｍｍ２）、長さが約１ｍｍ、蛇行性に対応できるチャネル近似パラメータが約２（ＦＬ＝２ｍｍ）であるとき、ＰＡ／ＴＬは約０．０５ｍｍとなる。当業者は、ここに記載される教示に基づいて、長期間にわたって治療薬を徐放するための面積、多孔率、長さ、チャネル近似パラメータを経験的に決定することが可能である。
表４Ａ
表４Ｂは、ここに記載されるような式と表４Ａに記載したサルの半減期の測定値を使用して計算した、サルの眼へのルセンティス（商標）の０．５ｍｇボーラス注入時の硝子体中濃度を示す。最初のカラムはＣｍａｘの測定値（Gaudreault et al.）を使用し、２番目のカラムは用量および硝子体の容積に基づいて計算したＣｍａｘ値を使用した。ルセンティス（商標）の平均濃度は約４６μｇ／ｍＬであった。ルセンティス（商標）の最小治療濃度は約０．１μｇ／ｍＬであり、この値は約１００％ＶＧＥＦ抑制（Gaudreault et al.）に対応し得るものである。表４Ｂは、Ｃｍａｘの測定値または計算値のどちらを使用しても、０．５ｍｇルセンティス（商標）のボーラス注入が、約１ヶ月間硝子体中濃度を０．１μｇ／ｍＬ以上に維持することを示している。これは、臨床研究において治療的であることが示された１ヵ月毎の投薬と一致している。
表４Ｂ
表４Ｂ−１
表４Ｃ１、表４Ｃ２、表４Ｃ３、表４Ｃ４、および表４Ｃ５は、それぞれシミュレーション１、シミュレーション２、シミュレーション３、シミュレーション４、およびシミュレーション５による硝子体液中のルセンティス（商標）の濃度の計算値を示している。これらの結果は、ルセンティス（商標）の硝子体中濃度が、ＰＡ／ＦＬ≦０．０２２５ｍｍおよびリザーバ容積≧１０μＬの特性の多孔質構造体を有するデバイスから放出されるとき約１年以上にわたって最小治療量以上で維持されていることを示すものである。
シミュレーション５は、例８に記載された実験で使用したデバイスに対応する。このデバイスは、リザーバ容積が１７μＬでありＰＡ／ＦＬ＝０．０４７ｍｍの特性をもつ多孔質構造体を有する。このデバイスにルセンティス（商標）を充填する場合、充填用量は、現在ひと月毎に注入される５０μＬの３分の１に相当する。硝子体中濃度を予測する計算によれば、ひと月毎の用量の３分の１を充填したデバイスは、約６ヶ月間にわたってルセンティス（商標）治療濃度を維持することができることを示している。最初の１ヶ月に用量の半分が送達され、６ヶ月目に９８％以上が送達されるが、治療量は６ヶ月間維持される。
デバイスが治療薬を長期間にわたって放出する能力は、有効デバイス半減期により説明可能である。例８のデバイスでは、ルセンティス（商標）の送達の有効デバイス半減期は２９日間である。所望の有効半減期を達成するために、リザーバ容積と適切なＰＡ／ＦＬを有する多孔質構造体とを選択してデバイスを構成することができる。
表４Ｃ１
表４Ｃ２
表４Ｃ３
表４Ｃ４
表４Ｃ５
Z.Yao et al.（Prevention of Laser PhotocoagμLation Induced Choroidal Neovascularization Lesions by Intravitreal Doses of Ranibizumab in Cynomolgus Monkeys, ARVO2009 abstract D906）は、カニクイザルにおいて、レーザー光凝固治療誘導グレードＩＶ脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）病変を１００％予防するルセンティス（商標）の最小有効量を決定するための前臨床試験を行った。このモデルは、ＡＭＤと関連していることが既に示されている。テストしたすべての用量でルセンティス（商標）の硝子体内注入がグレードＩＶＣＮＶ病変の発生を完全に抑制した。表４Ｄは、テストした中でルセンティス（商標）総量が最小であったもの（１、６、１１、１６、２１および２６日目に５μｇの硝子体内注入）に関して、ここに記載される式と表４Ａに示す薬剤動態学的パラメータを使用して予測したルセンティス（商標）の硝子体中濃度を示す。このデータは、治療効果を得るために、０．５ｍｇの１回のボーラス注入で得られる高いＣｍａｘを達成する必要がないことを示している。
図１９Ａは、この予測されたプロファイルを、例８のデバイスで予測されたプロファイルと比較するものである。このデータは、本発明の実施態様によるデバイスからの放出プロファイルは、少なくとも約６ヶ月治療効果があることを支持している。５００μｇの１回の注入は、１ヵ月ごとにルセンティス（商標）を５０μＬボーラス注入することに対応しており、硝子体中のルセンティス（商標）（ラニビズマブ）の治療濃度の範囲は、約１００μｇ／ｍＬから、例えば約１ヶ月目における最小阻害（治療）濃度の約０．１μｇ／ｍＬまで及ぶ。硝子体液中の治療濃度の範囲の最低値に対応する最小阻止濃度は、ここに記載されるような例に従って当業者により経験的に求めることができる。例えば、５μｇずつのルセンティス（商標）の注入を６回続ける低用量試験（loss does study）で、少なくとも約１μｇ／ｍＬの硝子体中濃度が得られ、注入の治療効果をここに記載するように評価することができる。
表４Ｄ
ルセンティス（商標）をからなる治療薬の濃度プロファイルは、ここに記載される教示に基づき、またヒト眼中のルセンティス（商標）の薬剤半減期が９日間であることから、下記のように求められた。市販の製剤ルセンティス（商標）を注入して半減期が９日であることを使用した例では、毎月のボーラス注入に対応する製剤の容積をここに記載されるようなデバイスへ注入することで少なくとも約２ヶ月の治療効果が得られるという予想外の結果が示された。デバイスの容積および多孔質構造体は、所定の容積の製剤を受容し、長期間にわたって徐放するよう調整可能である。さらにデバイスの調整には、眼中の治療薬の半減期、例えばルセンティス（商標）の９日間やここに記載される教示に基づいて決定される治療薬の最小阻止濃度を含むことができる。
図１９Ｂは、１回目の５０μＬを２５μＬデバイスへ注入し、９０日目に２回目の５０μＬを注入した場合の、硝子体液中のルセンティス（商標）の濃度を求めた結果を示す。計算結果は、ＦＤＡが認可した毎月のボーラス注入の５０μＬ投薬量を使用して約９０日間眼の治療ができること、注入を例えば約９０日毎に繰り返して眼の治療ができることを示している。ルセンティス（商標）は、デバイスに注入される所定量の市販の製剤でもよい。市販のルセンティス（商標）の製剤のラニビズマブ濃度は１０ｍｇ／ｍＬであるが、例えば下記で注入したラニビズマブの４０ｍｇ／ｍＬ溶液などを参照して他の濃度を使用することも可能である。ここで所定量とは、毎月のボーラス注入量、例えば５０μＬに対応する。治療デバイスは、２５μＬの容積を有する、実質的に一定の容積の容器リザーバを備えることができ、５０μＬの注入のうちの第１の２５μＬ部分は持続および／または制御放出用にリザーバに収容され、５０μＬの注入のうちの第２の２５μＬ部分は多孔質構造体を通過して２５μＬのボーラス注入として硝子体の中へ放出される。デバイスへの注入の充填効率は１００％未満であってもよく、リザーバ容積および注入容積はここに記載される教示に従って充填効率に基づいて調整することができる。例えば、充填効率は約９０％でもよく、治療デバイスの中へ注入される５０μＬのうち、第１の部分は容器リザーバのチャンバに収容された約２２．５μＬであり、第２の部分は、デバイスを通過する約２７．５μＬである。硝子体液中のルセンティス（商標）の初期濃度は、リザーバのデバイス中への注入直後の約６０μｇ／ｍＬに対応する。硝子体液中のルセンティス（商標）の濃度は、９０日目に約３．２μｇ／ｍＬに減少する。１回目の注入後約９０日目の２回目の５０μＬのルセンティス（商標）の注入により、濃度は約６３μｇ／ｍＬへ増加する。硝子体液中のルセンティス（商標）の濃度は、１回目の注入後１８０日目および第２の注入後９０日目に約３．２μｇ／ｍＬに減少する。これらの計算は、デバイスの中へ５０μＬ注入することで、ルセンティス（商標）の濃度が最小阻止濃度である１ｍＬあたり約３μｇ以上に連続して維持されることを示している。追加の注入は、患者を治療するための治療薬を送達するために、例えば９０日毎に数年間にわたって行うことができる。
図１９Ｃは、１回目の５０μＬを３２μＬデバイスへ注入し、９０日以降の時点で２回目の５０μＬを注入した場合の、硝子体液中のルセンティス（商標）の濃度を求めた結果を示す。計算結果は、ＦＤＡが認可した毎月のボーラス注入の５０μＬ投薬量を使用して約９０日間眼の治療ができること、および注入を例えば約９０日毎に繰り返して眼の治療ができることを示している。ルセンティス（商標）は、デバイスに注入される所定量の市販の製剤でもよい。ここで所定量とは、毎月のボーラス注入量、例えば５０μＬに対応する。この治療デバイスは、３２μＬの容積を有する、実質的に一定の容積の容器リザーバを備えることができ、５０μＬの注入のうちの第１の３２μＬ部分は持続および／または制御放出用にリザーバに収容され、５０μＬの注入のうちの第２の１８μＬ部分は多孔質構造体を通過して１８μＬのボーラス注入として硝子体の中へ放出される。デバイスへの注入の充填効率は１００％未満であってもよく、リザーバ容積および注入容積はここに記載される教示に従って充填効率に基づいて調整することができる。例えば、充填効率は約９０％でもよく、治療デバイスの中へ注入される５０μＬのルセンティス（商標）のうち、第１の部分は容器リザーバのチャンバに収容された約２９μＬであり、第２の部分は、デバイスを通過する約２１μＬである。硝子体液中のルセンティス（商標）の初期濃度は、リザーバのデバイス中への注入直後の約４５μｇ／ｍＬに対応する。硝子体液中のルセンティス（商標）の濃度は、９０日目に約４μｇ／ｍＬに減少する。１回目の注入後約９０日目の２回目の５０μＬのルセンティス（商標）の注入により、濃度は約５０μｇ／ｍＬへ増加する。硝子体液中のルセンティス（商標）の濃度は、１回目の注入後１８０日目および第２の注入後９０日目に約４μｇ／ｍＬに減少する。これらの計算は、デバイスの中へ５０μＬ注入することで、ルセンティス（商標）の濃度が最小阻止濃度である１ｍＬあたり約４μｇ以上に連続して維持されることを示している。追加の注入は、患者を治療するための治療薬を送達するために、１２０日毎に数年間にわたって行うことができる。注入する間隔は、最小阻止濃度、放出速度プロファイル、および治療に携わる医師の裁量によりもっと多くても少なくてもよい。
図１９Ｄは、１回目の５０μＬを５０μＬデバイスのへ注入し、９０日目に２回目の５０μＬを注入した場合の、硝子体液中のルセンティス（商標）の濃度を求めた結果を示す。計算結果は、ＦＤＡが認可した毎月のボーラス注入の５０μＬ投薬量を使用して、約９０日間眼の治療ができること、および注入を例えば約９０日毎に繰り返して眼の治療ができることを示している。ルセンティス（商標）は、デバイスに注入される所定量の市販の製剤でもよい。デバイスへの注入の充填効率は１００％未満であってもよく、リザーバ容積および注入容積はここに記載される教示に従って充填効率に基づいて調整することができる。例えば、充填効率は約９０％でもよく、治療デバイスの中へ注入される５０μＬのルセンティス（商標）のうち、第１の部分はリザーバ容器のチャンバに収容された約４５μＬであり、第２の部分は、デバイスを通過する約５μＬである。硝子体液中のルセンティス（商標）の初期濃度は、リザーバのデバイス中への注入直後の約１１μｇ／ｍＬに対応する。硝子体液中のルセンティス（商標）の濃度は、９０日目に約５．８μｇ／ｍＬに減少する。１回目の注入後約９０日目の２回目の５０μＬのルセンティス（商標）の注入により、濃度は約１７μｇ／ｍＬへ増加する。硝子体液中のルセンティス（商標）の濃度は、１回目の注入後１８０日目および第２の注入後９０日目に約５．８μｇ／ｍＬに減少する。これらの計算は、デバイスの中へ５０μＬ注入することで、ルセンティス（商標）の濃度が最小阻止濃度である１ｍＬあたり約５μｇ以上に連続して維持されることを示している。追加の注入は、患者を治療するための治療薬を送達するために、例えば９０日毎に数年間行うことができる。
図１９Ｅは、１回目の５０μＬを５０μＬデバイスへ注入し、９０日目に２回目の５０μＬを注入した場合の、硝子体液中のルセンティス（商標）の濃度を求めた結果を示す。計算結果は、ＦＤＡが認可した毎月のボーラス注入の５０μＬ投薬量を使用して、約１３０日間眼の治療ができること、および注入を例えば約１２０日毎に繰り返して眼の治療ができることを示している。ルセンティス（商標）は、デバイスに注入される所定量の市販の製剤でもよい。デバイスへの注入の充填効率は１００％未満であってもよく、リザーバ容積および注入容積はここに記載される教示に従って充填効率に基づいて調整することができる。例えば、充填効率は約９０％でもよく、治療デバイスの中へ注入される５０μＬのルセンティス（商標）のうち、第１の部分は容器リザーバのチャンバに収容された約４５μＬであり、第２の部分は、デバイスを通過する約５μＬである。硝子体液中のルセンティス（商標）の初期濃度は、リザーバのデバイス中への注入直後の約１１μｇ／ｍＬに対応する。硝子体液中のルセンティス（商標）の濃度は、１３３日目に約４μｇ／ｍＬに減少する。１回目の注入後約１３０日目の２回目の５０μＬのルセンティス（商標）の注入により、濃度は約１５μｇ／ｍＬへ増加する。これらの計算に基づいて、硝子体液中のルセンティス（商標）の濃度は、１回目の注入後２６６日目および第２の注入後９０日目に約４μｇ／ｍＬに減少する。これらの計算は、デバイスの中へ５０μＬ注入することで、ルセンティス（商標）の濃度が最小阻止濃度である１ｍＬあたり約４μｇ以上に連続して維持されることを示している。追加の注入は、患者を治療するための治療薬を送達するために、例えば９０日毎に数年間にわたって行うことができる。
図１９Ｂ〜図１９Ｐは市販のルセンティス（商標）の製剤の注入に関するものであるが、治療デバイス１００は同様にここに記載されるような治療薬の様々な製剤を放出するように構成することが可能であり、例えば表１Ａや、ＦＤＡ認可製剤のオレンジブックや、欧州共同体などの様々な国、共同体、統治領などの同様の認可薬剤に関する書物などを参照することができる。例えば、ここに記載される教示に基づいて、治療デバイス１００のパラメータを経験的に決定し、毎月のボーラス注入に対応する市販の製剤の注入を受容し、かつ少なくとも約２ヶ月の長期間、例えば、少なくとも約３ヶ月、あるは例えば約４ヶ月などの間最小阻止濃度以上の量で注入された治療薬を放出するようにデバイスを調整することが可能である。
図１９Ｆは、５０μＬルセンティス（商標）を放出速度指数が０．０５の５０μＬデバイスに注入した場合の、硝子体液中のラニビズマブの濃度を求めた結果を示す。硝子体液中のラニビズマブの濃度はおよそ９μｇ／ｍＬのピーク値に達し、約１４５日間４μｇ／ｍＬまたはそれ以上である。濃度は約３００日間ずっと約１μｇ／ｍＬを超える。濃度は、３６０日目に約０．６μｇ／ｍＬとなり、最小阻止濃度が約０．５であることに基けば１回の注入で１年までの治療に適しているといえる。最小阻止濃度は、ここに記載される教示に基づいて当業者により経験的に決定することができる。
図１９Ｇは、５０μＬルセンティス（商標）を放出速度指数が０．０５の７５μＬデバイスに注入した場合の、硝子体液中のラニビズマブの濃度を求めた結果を示す。硝子体液中のラニビズマブの濃度はおよそ６．５μｇ／ｍＬのピーク値に達し、約１４０日間４μｇ／ｍＬ以上である。濃度は３６０日間ずっと約１μｇ／ｍＬ以上である。
図１９Ｈは、５０μＬルセンティス（商標）を放出速度指数が０．０５の１００μＬデバイスに注入した場合の、硝子体液中のラニビズマブの濃度を求めた結果を示す。硝子体液中のラニビズマブの濃度はおよそ５μｇ／ｍＬのピーク値に達し、約１１６日間４μｇ／ｍＬ以上である。濃度は３６０日より長い間ずっと約１μｇ／ｍＬを超え、３６０日目は約１．５μｇ／ｍＬである。
図１９Ｉは、５０μＬルセンティス（商標）を放出速度指数が０．０５の１２５μＬデバイスに注入した場合の、硝子体液中のラニビズマブの濃度を求めた結果を示す。硝子体液中のラニビズマブの濃度はおよそ４．３μｇ／ｍＬのピーク値に達し、４μｇ／ｍＬ以上にはならない。濃度は３６０日より長い間ずっと約１μｇ／ｍＬを超え、３６０日目は約１．５μｇ／ｍＬである。
図１９Ｊは、５０μＬルセンティス（商標）を放出速度指数が０．０５の１５０μＬデバイスに注入した場合の、硝子体液中のラニビズマブの濃度を求めた結果を示す。硝子体液中のラニビズマブの濃度は、およそ３．５μｇ／ｍＬのピーク値に達し、４μｇ／ｍＬ以上にはならない。濃度は３６０日より長い間ずっと約１μｇ／ｍＬを超え、３６０日目は約１．５μｇ／ｍＬである。
図１９Ｋは、５０μＬルセンティス（商標）を放出速度指数が０．１の１００μＬデバイスに注入した場合の、硝子体液中のラニビズマブの濃度を求めた結果を示す。これらの求めた濃度は、図１９Ｆの求めた濃度とほぼ同等であり、長期間の治療濃度プロファイルを得るために、多孔質構造体の放出速度指数をデバイスの容積とともに調整することができることを示している。例えば、硝子体中の治療薬の濃度を半分とするためにリザーバの容積を２倍とした場合、同様の治療濃度プロファイルを得るために放出速度指数を２倍とすることができる。硝子体液中のラニビズマブの濃度はおよそ９μｇ／ｍＬのピーク値に達し、約１４５日間４μｇ／ｍＬ以上である。濃度は約３００日間ずっと約１μｇ／ｍＬを超える。濃度は３６０日目で約０．６μｇ／ｍＬである。
図１９Ｌ〜図１９Ｐは、ＲＲＩを約０．０６５〜約０．１０５の間で変化させた１２５μＬリザーバのデバイスの放出速度プロファイルの例であり、これらのデバイスは、５０μＬのルセンティス（商標）の注入を受容し少なくとも約１８０日間最小阻止濃度を超える徐放を行うように調整されている。プロファイルを求めるために、注入効率を１００％、硝子体中の薬剤の半減期を９日間として計算した。
図１９Ｌは、５０μＬルセンティス（商標）を放出速度指数が０．１０５の１２５μＬリザーバのデバイスに注入した場合の、硝子体液中のラニビズマブの濃度プロファイルを求めた結果を示す図である。１８０日目の硝子体中のラニビズマブの濃度は約３．１２８μｇ／ｍＬである。
図１９Ｍは、５０μＬルセンティス（商標）を放出速度指数が０．０９５の１２５μＬリザーバのデバイスに注入した場合の、硝子体液中のラニビズマブの濃度プロファイルを求めた結果を示す図である。１８０日目の硝子体中のラニビズマブの濃度は約３．１７４μｇ／ｍＬである。
図１９Ｎは、５０μＬルセンティス（商標）を放出速度指数が０．０８５の１２５μＬリザーバのデバイスに注入した場合の、硝子体液中のラニビズマブの濃度プロファイルを求めた結果を示す図である。１８０日目の硝子体中のラニビズマブの濃度は約３．１８５μｇ／ｍＬである。
図１９Ｏは、５０μＬルセンティス（商標）を放出速度指数が０．０７５の１２５μＬリザーバのデバイスに注入した場合の、硝子体液中のラニビズマブの濃度プロファイルを求めた結果を示す図である。１８０日目の硝子体中のラニビズマブの濃度は約３．１５２μｇ／ｍＬである。
図１９Ｐは、５０μＬルセンティス（商標）を放出速度指数が０．０６５の１２５μＬリザーバのデバイスに注入した場合の、硝子体液中のラニビズマブの濃度プロファイルを求めた結果を示す図である。１８０日目の硝子体中のラニビズマブの濃度は約３．０６５μｇ／ｍＬである。
リザーバ容積が１２５μＬでありルセンティス（商標）を５０μＬ注入した場合の１８０日目のラニビズマブ濃度の最適ＲＲＩを、ここに記載されるような式に基づいて計算したところ、約０．０８５であった。最適値は０．０８５であるが、上記のグラフは、所定量のルセンティス（商標）製剤で、ＲＲＩとリザーバ容積を様々な値、例えば最適値の約＋／−３０％〜＋／−５０％内で変化させてリザーバおよび放出速度指数を調整することで、最小阻止濃度３μｇ／ｍＬを超えるラニビズマブの治療量を与えることが可能であることを示している。
表４Ｅは、図１９Ｋ〜図１９Ｐに示すようなラニビズマブ濃度プロファイルを求めるために使用されるパラメータ値を示す。
表４Ｅ
図１９Ｂ〜図１９Ｐに示す例の治療濃度プロファイルは、ヒトの眼の硝子体液中の薬剤の半減期を９日として求めた。治療濃度プロファイルは、眼中の治療薬の半減期に応じて拡大・縮小が可能である。例えば、半減期を１８日とすると、これらの例の濃度は、長期間におけるグラフに示す値の約２倍となり、半減期を４．５日とすると、濃度は長期間で示される値の約半分となるであろう。例として、半減期が９日間の代わりに１８日間の薬剤は、図１９Ｆおよび図１９Ｋに示すような３６０日目で約０．６μｇ／ｍＬではなく、約１．４μｇ／ｍＬの濃度となる。硝子体中の薬剤半減期に基づく濃度プロファイルの倍率変更は、例えば最小阻止濃度と組み合わせて治療デバイスの容積および徐放構造を調整するために使用することが可能である。上記の例はルセンティス（商標）に対して計算されたものではあるが、ここに記載されるような治療薬および製剤、例えば表１Ａを参照してここに記載されるものに対しても、同様の計算を行うことが可能である。
ここに記載される教示に基づいて、当業者は、デバイスへ注入される製剤の容積および最小阻止濃度に基づいて、放出速度指数および治療薬の容積を求めることができる。注入される製剤の容積に基づいたデバイス容積および放出速度指数の調整により得られる結果は、予期しないものであり得る。例えば、臨床的利益のある最小阻止濃度が約４μｇ／ｍＬの場合、１ヶ月分の注入に対応する１回のボーラス注入により、予想外の３ヶ月以上、例えば４ヶ月の治療効果を得ることができる。また、臨床的利益のある最小阻止濃度が少なくとも約１．５μｇ／ｍＬの場合、１ヶ月分の注入に対応する１回のボーラス注入により、予想外の１２ヶ月以上の治療効果を得ることができる。臨床的利益のある最小阻止濃度は、ここに記載されるような臨床研究に基づいて経験的に求めることができる。
図１９Ｆ〜図１９Ｋの例では、充填効率を１００パーセントと仮定しているが、ここに記載される教示に基づいて当業者は、１００％未満の充填効率、例えば上記したような９０％の充填効率の放出速度プロファイルを求めることが可能である。そのような充填効率は、例えば図７、図７Ａ、図７Ａ１および図７Ａ２を参照して、ここに記載されるような注入器装置および針により達成可能である。
図１９Ｑは、ラニビズマブの硝子体液中での半減期を約９日間とし、１０μＬの濃縮ルセンティス（商標）（４０ｍｇ／ｍＬ）を放出速度指数が０．０１の１０μＬデバイスへ注入した場合の、硝子体液中のラニビズマブの濃度を求めた結果を示す。これらのデータは、硝子体中のルセンティス（商標）の半減期が少なくとも約９日間である場合、１０μＬの濃縮（４０ｍｇ／ｍＬ）ルセンティス（商標）を１０μＬリザーバのデバイスへ注入することにより、ルセンティス（商標）の濃度を少なくとも約１８０日間少なくとも約２μｇ／ｍＬを超えるように維持することが可能であり、最小阻止濃度が約２μｇ／ｍＬ以下である場合、このデバイスが少なくとも約１８０日間の長期間にわたって治療濃度を供給できることを示している。
図１９Ｒは、ラニビズマブの硝子体液中での半減期を約５日間とし、１０μＬの濃縮ルセンティス（商標）（４０ｍｇ／ｍＬ）を放出速度指数が０．０１の１０μＬデバイスへ注入した場合の、硝子体液中のラニビズマブの濃度を求めた結果を示す。これらのデータは、硝子体中のルセンティス（商標）の半減期が少なくとも約５日間である場合、１０μＬの濃縮（４０ｍｇ／ｍＬ）ルセンティス（商標）を１０μＬリザーバのデバイスへ注入することにより、ルセンティス（商標）の濃度を少なくとも約１８０日間少なくとも約１μｇ／ｍＬを超えるように維持することが可能であり、最小阻止濃度が約１μｇ／ｍＬ以下である場合、このデバイスが少なくとも約１８０日間の長期間にわたって治療濃度を供給できることを示している。
図１９Ｓは、ラニビズマブの硝子体液中での半減期を約９日間とし、１０μＬ標準ルセンティス（商標）（１０ｍｇ／ｍＬ）を放出速度指数が０．０１の１０μＬデバイスへ注入した場合の、硝子体液中のラニビズマブの濃度を求めた結果を示す。これらのデータは、硝子体中のルセンティス（商標）の半減期が少なくとも約９日間である場合、１０μＬの標準市販（１０ｍｇ／ｍＬ）のルセンティス（商標）を１０μＬリザーバのデバイスへ注入することにより、ルセンティス（商標）の濃度を少なくとも約１８０日間少なくとも約０．５μｇ／ｍＬを超えるように維持することが可能であり、最小阻止濃度が約０．５μｇ／ｍＬ以下である場合、このデバイスが少なくとも約１８０日間の長期間にわたって治療濃度を供給できることを示している。
図１９Ｔは、ラニビズマブの硝子体液中での半減期を約５日間とし、１０μＬ標準ルセンティス（商標）（１０ｍｇ／ｍＬ）を放出速度指数が０．０１の１０μＬデバイスへ注入した場合の、硝子体液中のラニビズマブの濃度を求めた結果を示す。これらのデータは、硝子体中のルセンティス（商標）の半減期が少なくとも約５日間である場合、１０μＬリザーバのデバイスへ１０μＬの標準市販（１０ｍｇ／ｍＬ）のルセンティス（商標）を注入することにより、ルセンティス（商標）の濃度を少なくとも約１８０日間少なくとも約０．２５μｇ／ｍＬを超えるように維持することが可能であり、最小阻止濃度が約０．２５μｇ／ｍＬ以下である場合、このデバイスが少なくとも約１８０日間の長期間にわたって治療濃度を供給できることを示している。
例１０：懸濁剤から薬剤を放出するデバイスの目標デバイス特性の計算
トリアムシノロンアセトニドは、ブドウ膜炎や他の眼炎症を伴う疾患の治療に使用されるコルチコステロイドである。コルチコステロイドの局所投与に反応しない患者に、トリアムシノロンアセトニドの懸濁剤４ｍｇを硝子体内注入することが可能である。ここに記載されるような計算は、長期間にわたって治療量を放出するであろうデバイスの特性を求めるために行われた。
市販の薬剤（４０ｍｇ／ｍＬトリアムシノロンアセトニド）０．４ｍｇを充填したリザーバ容積が１０μＬのデバイスとする。計算は、０．２Ｍ塩化カリウム中３７℃で測定したトリアムシノロンアセトニドの溶解度の値１９μｇ／ｍＬと、小分子の拡散係数の代表値の５ｅ−６ｃｍ２／ｓを使用して行った。目標放出速度は、公表された臨床データに基づいて１μｇ／日とする。Ｐ／Ｆ＝０．１２および厚さ０．５ｍｍの、例８の特性をもつメディアグレード０．２のステンレス鋼を例とする。これらの値を使用して行った計算によれば、面積５ｍｍ２の多孔質シリンダを含むデバイスで治療放出速度を達成できることが示唆される。これは、内径２ｍｍおよび多孔質チューブ長さ１ｍｍを有する円柱状のデバイスにより達成できる。あるいは、デバイスの端部を、高さ０．８ｍｍ（厚さ０．５ｍｍの多孔質面プラス長さ０．３ｍｍ）の多孔質チューブを有する多孔質カップとしてもよい。
硝子体中の小分子の半減期を典型的な値である３時間と仮定すると、これらの計算は、このデバイスにより、定常状態でトリアムシノロンアセトニド硝子体中濃度が０．１２μｇ／ｍＬとなることを示唆している。
例１１：リザーバに配置され多孔質フリット構造体を通して放出される治療薬懸濁剤の放出速度プロファイルの計算
図２０は、例１０と同様なリザーバにおける治療薬懸濁剤の時間放出プロファイルの計算結果を示す。ＲＲＩが１．２ｍｍの１０μＬデバイスに関して、ヒト硝子体中のトリアムシノロンアセトニド濃度を求め示した。計算は、上記に示した懸濁剤用の式に基づいて行った。プロファイルは、数値シミュレーションにより作成した。Ｔ＝０で即時に一定送達速度の１μｇ／日となると仮定すると、ヒト眼硝子体中の濃度が１日で定常状態値の９９％以内に達する。薬剤放出プロファイルの反対側の端では、シミュレーションは、実質的にすべの固形薬剤が無くなったときの硝子体中濃度を示すが、溶解した薬剤の９９％を超える量が１日以内に送達されている。
硝子体中の小分子の半減期の典型的な値が３時間であると仮定すると、これらの計算によれば、このデバイスによりウサギまたはサル（硝子体容積１．５ｍＬ）における実質的定常状態のトリアムシノロンアセトニド硝子体中濃度として０．１２μｇ／ｍＬ、ヒト眼（硝子体容積４．５ｍＬ）におけるものとして０．０４μｇ／ｍＬを達成することが示された。定常状態硝子体中濃度は、リザーバ中の懸濁剤の固形トリアムシノロンアセトニドが無くなるまで維持される。図２０に示すように、１０μＬリザーバ容積および放出速度指数１．２ｍｍのデバイスでは、約４００日の間ヒト硝子体中で実質的に一定の薬剤濃度を与えることが可能である。ここに記載される教示に基づいた更なる実験および臨床研究を行うことにより、ヒト患者におけるin situ放出速度プロファイル、さらに目標とする薬剤放出時間にわたる治療効果を与えるように適切に構成された薬剤リザーバ容積および放出速度指数を求めることができる。実質的に一定の薬剤濃度は、有用な治療を可能とし、副作用を低減する。例えばコルチコステロイドやここに記載されるようなその類似体の懸濁剤などの、ここに記載されるような多様な治療薬の多様な懸濁剤に関して、同様の研究を行うことが可能である。
例１２：様々なサイズのリザーバに連結された多孔質フリット構造体を通るアバスチン（商標）の放出速度プロファイルの測定および放出速度プロファイルのリザーバサイズへの依存性
図２１は、実質的に同様の多孔質フリット構造体、１６μＬリザーバおよび３３μＬリザーバを備える治療デバイスの放出速度プロファイルを示す図である。各フリットの放出速度指数は約０．０２であった。１６μＬリザーバを備える２つの治療デバイスおよび３３μＬリザーバを備える２つの治療デバイスの放出速度を示す。３３μＬリザーバを備えるデバイスは、１６μＬリザーバを備えるデバイスの約２倍の速度でアバスチン（商標）を放出した。これらの測定データによれば、放出速度プロファイルは放出速度指数およびリザーバサイズにより決定できるので、長期間にわたって治療薬を放出するように放出速度指数およびリザーバを構成することができることを示している。
第１の研究：１６μＬ容積リザーバを使用して、データを下記のように測定した：２５ｍｇ／ｍＬアバスチン（商標）；フリット＃２（０．０３１ｘ０．０４９インチ、メディアグレード０．２μｍ、３１６Ｌ ＳＳ、モット・コーポレーション）；上記例８と実質的に同様の材料（テフロン（登録商標）熱収縮チューブおよびシリコーンセプタム）；３７Ｃ；データは、２つの複製サンプルのうちの１つが気泡を生じたときに中断する。下記表５Ａのデータ参照。
第２の研究：３３μＬ容積リザーバを使用して、データを下記のように測定した：２５ｍｇ／ｍＬアバスチン（商標）；フリット＃２（０．０３１ｘ０．０４９インチ、メディアグレード０．２μｍ、３１６Ｌ ＳＳ、モット・コーポレーション）；固体ビーズから加工し、金属棒で閉塞した；３７Ｃ；データは、２つの複製サンプルのうちの１つが気泡を生じたときに中断する。
表５Ａ
ＳＳは、予測速度と測定速度の差の２乗の平均であり、％ＣＶは、公知の統計パラメータである変動係数を意味する。
例１３：多孔質フリット構造体を通るアバスチン（商標）の測定された放出速度プロファイル
図２２Ａは、厚さ０．０４９インチの多孔質フリット構造体によるアバスチン（商標）の累積放出率を示す。実験で使用したものは：２５ｍｇ／ｍＬアバスチン（商標）；フリット＃２（０．０３１ｘ０．０４９インチ、メディアグレード０．２μｍ、３１６Ｌ ＳＳ、モット・コーポレーション）；加工したポリカーボネート代替品、ネジ付き；リザーバ容積３７μＬ；３７Ｃ。テストした各デバイスのデバイス番号および対応するＲＲＩ値を下記の表５Ｂに示した。測定に基づいて求めたＲＲＩは０．０２であり、ここに記載されるような治療薬の放出モデルと一致している。各テストデバイスのＲＲＩの測定値間にいくらかの変動があることに留意すべきであるが、各デバイスのＲＲＩを治療薬の放出率を求めるために使用することが可能であり、多孔質構造体の特性については、患者に配置する前、ここに記載されるようなガス流量によってさらにＲＲＩを求めることが可能である。
表５Ｂ
図２２Ｂ１は、厚さ０．０２９インチの多孔質フリット構造体によるアバスチン（商標）の累積放出率を示す。実験で使用したものは：２５ｍｇ／ｍＬアバスチン（商標）；フリット＃３（０．０３８ｘ０．０２９インチ、メディアグレード０．２μｍ、３１６Ｌ ＳＳ、モット・コーポレーション）；加工したポリカーボネート代替品、ネジ付き；リザーバ容積３７μＬ；３７Ｃ。テストした各デバイスのデバイス番号および対応するＲＲＩ値を下記の表５Ｃに示した。測定に基づいて求めたＲＲＩは０．０３４であり、ここに記載されるような治療薬の放出モデルと一致している。各テストデバイスのＲＲＩの測定値間にいくらかの変動があることに留意すべきであるが、各デバイスのＲＲＩを治療薬の放出率を求めるために使用することが可能であり、多孔質構造体の特性については、患者に配置する前、ここに記載されるようなガス流量によってさらにＲＲＩを求めることが可能である。
表５Ｃ
表５Ｄは、表５Ｂをさらに続けて、１３０日までの実験結果を示す。同様に、表５Ｅは表５Ｃの続きを示す。両者において、ＲＲＩは、各デバイスから得られた速度データの近似により求めた。１３０日までのデータの解析において、最初のデータ点は近似から除外したが、これは、モデルでは時間ゼロにおいて最大送達速度が発生すると仮定しているが、放出プロファイルの測定では始動時間がしばしばみれれるからである。始動時間は、おそらくフリット中のすべての空気を押出すのにかかる時間と関係しているであろう。フリット中の空気を押出すための様々な技術を使用することで、始動時間を短縮できるかもしれない。
この初期のデータには、デバイスの充填中にネジに付着し実験を始める際に完全に洗い流されなかった過剰のタンパク質に由来する混入物など実験上の問題点と関係するとみられるノイズが含まれている。バイアルからバイアルへデバイスを移す間に、レシーバ液がタンパク質を洗い流すことがあり、そうしないこともあるので、混入はランダムに起こっているようである。より正確なＲＲＩの評価は、低いＳＳ値により指示される、異常値が少ないか全くないデバイスの使用により得ることが可能である。その場合、表５Ｄおよび表５ＥのＲＲＩ値はそれぞれ０．０１４および０．０３０ｍｍとなる。４５日までのデータおよび１３０日までのデータから得られたＲＲＩ値が同じであることは、モデルの妥当性を支持している。
表５Ｄ
表５Ｅ
図２２Ｂ２は、図２２Ｂ−１と同様な厚さ０．０２９インチの多孔質フリット構造体によるアバスチン（商標）の放出速度を示す。放出速度は、測定値および累積放出率から求めることが可能である。データの異常値は、ｍＢＣＡタンパク質分析でシグナルを与える混入物などの測定誤差に関係するものであろう。
図２３Ａは、容積２０μＬのリザーバによるアバスチン（商標）の累積放出率を示す。実験で使用したものは：２５ｍｇ／ｍＬアバスチン（商標）；フリット＃６（０．０３８ｘ０．０２９インチ、メディアグレード０．２μｍ、３１６Ｌ ＳＳ、モット・コーポレーション）；加工したポリカーボネート代替品ネジ付き；３７Ｃ。測定で求めたＲＲＩは０．０５ｍｍであり、ここに記載されるような治療薬の放出のモデルと一致する。
図２３Ａ−１は、図２３Ａと同様な容積２０μＬのリザーバによる約９０日間のアバスチン（商標）の累積放出率を示す。ＲＲＩ０．０５３ｍｍは、図２３のＲＲＩ０．０５に実質的に対応し、多孔質構造体を通る治療薬の放出の安定性を実証している。
図２３Ｂは、図２３Ａと同様な放出速度を示す。この放出速度データは、放出速度が約５μｇ／日〜約８μｇ／日であることを示している。初日の初期放出速度は、その後の速度よりもわずかに小さいが、この放出速度は、薬剤放出モデルによる治療効果を与えるに十分高いものである。おそらく多孔質構造体の相互連結チャネルを湿潤することに関連して、放出速度プロファイルが安定するためには約数日の初期期間が必要であるかもしれないが、放出速度プロファイルは、放出速度指数（ＲＲＩ）０．０５に実質的に対応する。ここに記載される教示に基づいて、当業者は、少なくとも約１ヶ月、例えば少なくとも約３ヶ月、６ヶ月以上の長期間にわたる追加データを使用して放出速度プロファイルを求めることにより、長期間にわたる放出速度プロファイルを決定することが可能である。
図２３Ｂ−１は、図２３Ａ−１と同様な放出速度を示す。
図２４Ａは、メディアグレード０．１の多孔質フリット構造体によるアバスチン（商標）の累積放出率を示す。この実験では使用したものは、２５ｍｇ／ｍＬアバスチン（商標）；フリット＃５（０．０３８ｘ０．０２９インチ、メディアグレード０．１μｍ、３１６Ｌ ＳＳ、モット・コーポレーション）；加工したポリカーボネート代替品ネジ付き；リザーバ容積２０μＬ；３７Ｃ。測定で求めたＲＲＩは０．０３であり、ここに記載されるような治療薬の放出のモデルと一致する。
図２４Ａ−１は、図２４Ａと同様なメディアグレード０．１の多孔質フリット構造体によるアバスチン（商標）の約９０日間の累積放出率を示す。放出速度０．０３８ｍｍは、図２４Ａの放出速度０．０３に実質的に対応し、多孔質構造体を通る治療薬の放出の安定性を実証している。
図２４Ｂは、図２４Ａと同様な放出速度を示す。この放出速度データは、放出速度が１日当り約２μｇ〜約６μｇであることを示している。初日の初期放出速度は、その後の速度よりもわずかに小さいが、この放出速度は、薬剤放出モデルによる治療効果を与えるに十分高いものである。おそらく多孔質構造体の相互連結チャネルを湿潤することに関係して、放出速度プロファイルが安定するためには約数日の初期期間が必要であるかもしれないが、放出速度プロファイルは、放出速度指数（ＲＲＩ）０．０３に実質的に対応する。ここに記載される教示に基づいて、当業者は、少なくとも約１ヶ月、例えば少なくとも約３ヶ月、６ヶ月以上の長期間にわたる追加データを使用して放出速度プロファイルを決定することにより、長期間にわたる放出速度プロファイルを決定することが可能である。
図２４Ｂ−１は、図２４Ａ−１と同様な放出速度を示す。
例１４：治療薬のin vivo最小阻止濃度に基づく治療デバイスのサイズおよび寿命の決定
治療デバイスのサイズ、放出速度プロファイル、およびリザーバ中の期待治療薬濃度を求めるために、数値計算を行った。リザーバ中の濃度は、デバイスの有用寿命、すなわち治療薬のリザーバへの注入の間隔、あるいは他の治療薬の置換に対応するであろう。
表６Ａは、治療薬がＭＩＣ以上の濃度でデバイスから放出された日数を示す。これらの日数は、デバイスの有効寿命すなわちデバイスへの注入間隔の有効時間と対応する。計算結果は、１０ｍｇ／ｍＬの薬剤濃度を有する２０μＬリザーバ容積のＲＲＩおよびＭＩＣに基づいた長期間放出の日数を示す。ＲＲＩは、０．０１〜０．１の範囲であり、ＭＩＣは０．１〜１０の範囲であり、ここに記載されるような実験および臨床研究により求める。モデルでは、硝子体中の治療薬の半減期は、人体データに基づいて９日間と仮定した。Ｃｍａｘは、例えばデバイスへの治療薬の配置または注入から数日以内の硝子体液中の治療薬の最大濃度を示している。これらのデータは、デバイスが、０．１、０．５、１、２および４μｇ／ｍＬのＭＩＣに対してそれぞれ約７５６日間、３８５日間、２２４日間、および６２日間治療薬の濃度を維持することができることを示している。例えば、治療薬が、ＭＩＣが約０．５のルセンティス（商標）である場合、デバイスは薬剤治療濃度を１年間維持することができる。また、これらの数値データは、デバイスから放出される治療薬の濃度が現行の臨床ボーラス注入の範囲内であることを示している。例えば、０．０１〜０．１のＲＲＩに対して、Ｃｍａｘはそれぞれ２．１〜１１．９の範囲であり、ルセンティス（商標）などの治療薬の最大放出は患者にとって安全範囲内である。
当業者は、リザーバにおけるルセンティス（商標）などの治療薬の安定性を決めるための実験を行い、リザーバのサイズや注入や除去の間隔を調整できる。治療薬は、治療デバイスでの使用に適した安定性を備えるように選択、配合することが可能である。
表６Ａ
表６Ｂは、容積２０μＬ、硝子体中Ｔ１／２＝９日間、リザーバ中薬剤濃度＝４０ｍｇ／ｍＬである治療デバイスにおいて、ＭＩＣを超える時間（日数）の計算結果を示す。表６Ｂの実施態様には、表６Ａの実施態様と同様の成分が含まれ、４０ｍｇ／ｍＬの濃度とすることによりＭＩＣを超える時間が改良された。例えば、ＭＩＣを超える時間は、０．１、０．５、１、２、４および７μｇ／ｍＬのＭＩＣに対して、それぞれ１０７９、７０６、５４６、３８５、２２５および９５となる。例えば、治療薬がＭＩＣ約０．５のルセンティス（商標）であれば、デバイスは薬の治療濃度を約２年間維持することができる。また、これらの数値データは、デバイスから放出される治療薬の濃度が現行の臨床ボーラス注入の範囲内であることを示している。例えば、０．０１〜０．１のＲＲＩに対して、Ｃｍａｘはそれぞれ８．４〜４７．６の範囲であり、ルセンティス（商標）などの治療薬の最大放出は患者にとって安全範囲内である。
当業者は、リザーバにおけるルセンティス（商標）などの治療薬の安定性を決めるための実験を行い、リザーバのサイズや注入や除去の間隔を調整できる。治療薬は、治療デバイスでの使用に適した安定性を備えるように選択、配合することが可能である。
表６Ｂ
表６Ｃは、容積５０μＬ、硝子体Ｔ１／２＝９日間、リザーバ中薬剤濃度＝４０ｍｇ／ｍＬである治療デバイスにおいて、ＭＩＣを超える時間（日数）の計算結果を示す。表６Ｂの実施態様には、表６Ａの実施態様と同様の成分が含まれ、４０ｍｇ／ｍＬの濃度とすることによりＭＩＣを超える時間が改良された。例えば、ＭＩＣを超える時間は、０．１、０．５、１、２、４および７μｇ／ｍＬのＭＩＣに対して、それぞれ２７０６、１７３７、１３４７、９４４、５４２および２１８となる。例えば、治療薬は、ＭＩＣ約０．５を有するルセンティス（商標）であり、デバイスは薬の治療濃度を２年間維持することができる。また、これらの数値データは、デバイスから放出される治療薬の濃度が現行の臨床ボーラス注入の範囲内であることを示している。例えば、０．０１〜０．１のＲＲＩに対して、Ｃｍａｘはそれぞれ９．１〜６４．７の範囲であり、ルセンティス（商標）などの治療薬の最大放出は患者にとって安全範囲内である。
当業者は、リザーバにおけるルセンティス（商標）などの治療薬の安定性を決めるための実験を行い、リザーバのサイズや注入や除去の間隔を調整できる。治療薬は、治療デバイスでの使用に適した安定性を備えるように選択、配合することが可能である。
表６Ｃ
表６Ａ〜表６Ｃに示す例は、ここに記載される教示に基づいて当業者により種々の方法で変更可能である。例えば、５０μＬリザーバは、治療デバイスの注入後にリザーバが膨張した構成をとるようにしてもよい。所望の長期間の放出を与えるよう、リザーバおよび／または治療薬の量を調整することが可能である。
ここに記載されるような多孔質フリット構造体は様々な治療薬に使用することができ、例えば劣化して粒状となった治療薬の放出を制限することができる。実施態様に関連した研究によって、少なくともいくつかの治療薬は劣化して粒状となり得、劣化した治療薬を含む粒子は患者に望ましくない影響を与えるかもしれないことが示唆されており、ここに記載されるような多孔質フリット構造体は、そのような粒子を少なくとも部分的に選別除去して、劣化した治療薬の潜在的副作用を抑制することが可能である。
表６Ｄは、容器内の薬剤リザーバの適切な容積を与えるようにここに記載される教示に従って構築された治療デバイスのサイズの例を示すものであり、そのようなデバイスは、ここに記載されるような多様な長さ、幅、および構造を有することができる。例えば、フリット外径（以下、「外径」）は、種々の方法で構成することができ、約１ｍｍ、例えば約０．５ｍｍであってもよい。フリットの長さ（厚さ）は約１ｍｍであってもよい。フリットの容積は、例えば約０．７８５μＬ、または約０．１９６μＬであってもよい。リザーバの容積は、例えば約０．４μＬ〜約１６０μＬであってもよい。治療デバイスの容積は、約０．６μＬ〜約１５７μＬであることができ、例えば内腔を備えるなど種々の方法で配置可能であり、実質的に一定の容積リザーバを有するか、膨張式リザーバを有してもよい。デバイスの断面の幅は、例えば多様な半径などの多様なサイズに対応し、半径は例えば約０．３ｍｍ〜約３．５ｍｍ範囲であることができる。デバイスの断面幅と対応する直径は、約０．６ｍｍ〜約７ｍｍの範囲であることができる。多孔質構造体、容器および保持構造体を含めたデバイスの長さは、多様なサイズであり得、例えば約２ｍｍ〜約４ｍｍの範囲であることができる。デバイスは、実質的に一定の直径を備えてもよく、あるいは、膨張可能であることができ、ここに記載したような固定式または展開式保持構造体を有してもよい。
表６Ｄ
例１５Ａ：多孔質フリット構造体を通る治療薬放出のモデルとしての小放出速度プロファイルの計算および測定
多孔質フリット構造体を通るリザーバからのフルオレセインの放出についての研究を、多孔質フリット構造体を通る小分子薬剤の放出率を求めるために行った。フルオレセインモデルは、ここに記載されるような多孔質フリット構造体およびリザーバが小分子薬剤の送達のために好適に使用できることを示している。フルオレセインデータと併用して、アバスチン（商標）、ルセンティス（商標）、およびＢＳＡの放出プロファイルは、多孔質フリット構造体およびリザーバが多様な分子量やサイズの多様な薬剤、分子、および治療薬の徐放に使用できることを示している。
図２５Ａは、メディアグレード０．２の多孔質フリット構造体によるフルオレセインの累積放出率を示す。実験で使用したものは：２ｍｇ／ｍＬフルオレセインナトリウム；フリット＃２（０．０３１ｘ０．０４９インチ、メディアグレード０．２μｍ、３１６Ｌ ＳＳ、モット・コーポレーション）；加工したポリカーボネート代替品ネジ付き；３７Ｃ。フルオレセイン試料は、プレートリーダー付きの４９２ｎｍのＵＶ吸光度により分析した。測定で求めたＲＲＩは０．０２であり、ここに記載されるような治療薬の放出モデルと一致する。
図２５Ａ−１は、図２５Ａと同様なメディアグレード０．２の多孔質フリット構造体による約９０日間のフルオレセインの累積放出率を示す。最初の４つのデータ点に基づく平均ＲＲＩは、０．０２ｍｍであった。９０日間放出するための平均ＲＲＩ（第１の点を除いた）は、０．０２６ｍｍである。これらのデータは、放出速度の安定性および多孔質フリット構造体が小分子送達または大分子送達、あるいはそれらの組み合わせに使用可能であることを示している。
図２５Ｂは、図２５Ａと同様な放出速度を示す。放出速度データは、放出速度が約１．０μｇ／日〜約１．８μｇ／日であることを示している。第１日目の初期放出速度はその後の放出速度よりもわずかに低いが、放出速度は、薬剤放出モデルによる治療効果を与えるに十分に高い数値である。おそらく多孔質構造体の相互連結チャネルの濡れ性に関するものであろうが、放出速度プロファイルが安定するのに約１日の初期期間が必要であるが、放出速度プロファイルは実質的に０．０２の放出速度指数（ＲＲＩ）に対応している。ここに記載される教示に基づいて、当業者は、少なくとも約１ヶ月、例えば少なくとも約３ヶ月、６ヶ月以上の長期間にわたる追加データを使用して放出速度プロファイルを求めることにより、長期間にわたる放出速度プロファイルを決定することが可能である。
図２５Ｂ−１は、図２５Ａ−１と同様な放出速度を示す。
例１５Ｂ：多孔質フリット構造体を通るルセンティス（商標）の放出速度プロファイルの測定
実験で使用したもの：１０ｍｇ／ｍＬルセンティス（商標）；加工したポリメチルメタクリレート代替品、ネジ付き；リザーバ容積３０μＬ；３７Ｃ。多孔質フリット構造体はすべて３１６Ｌ ＳＳ（モット・コーポレーション）である。示したデータは、気泡成長またはレシーバ容積の低下を示したいくつかのサンプルを除いたすべてのデバイスの測定データである。
表６Ｅは、以下に示す表とグラフに含まれている４８デバイス中の３９の結果をを示す。表６Ｅに示すin vitro研究のデータは、ルセンティス（商標）が多孔質フリット構造体を有するデバイスで送達されることを示している。その直径は、０．０３１インチ〜０．０３８インチの範囲であり、長さは０．０２９〜０．０４９の範囲である。メディアグレードは０．１〜０．３の範囲、ＲＲＩは０．０１４〜０．０９０の範囲である。データのばらつきは大変小さく、ヒトのin vivo治療に適していることを示しており、すべてのケースで％ＣＶは１０％以下であり、測定した５種類のデバイス構成のうち４つで３％未満となっている。
いくつかの測定結果は除外されているが、この除外は適切なものであり、in vivoモデルと実質的に異なるin vitroテスト条件に関わることである。５つのデバイスは気泡成長のために除外され（１０％）、４つのデバイスは各デバイスの１つの時点でレシーバ容積の問題が発生して除外した（８％）。後者は、密閉が不適当なバイアルからの蒸発やピペット操作によるエラーにより、レシーバ容積が予想値未満であることと関わる実験誤差であり得る。いくつかのケースでは、in vitro実験装置は気泡形成に影響されやすく、この点で、生体の眼が治療デバイスからの酸素を再吸収できるin vivoモデルとは実質的に異なっている。気泡は、レシーバ液が３７°Ｃに加熱されるときに形成され、３７°Ｃでは気体濃度は溶解度よりも大きい。気泡形成を最小限に抑えるために、レシーバ溶液は、デバイスへの挿入前に脱気した。これらのin vitro実験研究は、サンプルの脱気がin vitro分析に有用であることを示唆している。
表６Ｅ
図２５Ｃは、直径０．０３８インチ長さ（厚さ）０．０２９インチのメディアグレード０．２の多孔質フリット構造体を通る約３０日間のルセンティス（商標）の累積放出率を示し、表６Ｅの第２横列に示す放出速度０．０６１に対応している。
図２５Ｄは、図２５Ｃと同様なデバイスの放出速度を示す。
図２５Ｅは、ＲＲＩが約０．０９０〜約０．０１５である３０μＬデバイスによる約３０日間のルセンティス（商標）の累積放出率を示す。
図２５Ｆは、図２５Ｅと同様なデバイスの放出速度を示す。
図２５Ｅ１および図２５Ｆ１は、それぞれを図２５Ｅおよび図２５Ｆにおけるルセンティス薬剤放出試験を６ヶ月まで測定したものを示す。最も速い放出ＲＣＥを有する２つのデバイスのデータは、治療薬を実質的に使い切った６ヶ月以前に終わっている。
上記の実験の測定データは、ここに記載されるような多孔質構造体およびリザーバの放出速度モデルと一致して、広範囲のフリット直径、厚さ、およびメディアグレードで３０日間ルセンティス（商標）を安定して放出することを示している。例えば、メディアグレード、厚さ、直径、およびリザーバ容積は、所定の目標最小阻止濃度を超える濃度で所定期間の徐放を行うように調整可能である。アバスチン（商標）およびフルオレセインのデータと合わせると、これらのデータは、ここに記載されるような放出モデルと一致して、多様な治療薬を長期間にわたって安定して放出できることを示している。
例１６：多孔質フリット構造体の走査電子顕微鏡像
図２６Ａおよび図２６Ｂは、それぞれメディアグレード０．２および０．５メディアグレード多孔質材料の多孔質フリット構造体の破断端縁部の走査電子顕微鏡像を示す。市販のサンプルは、モット・コーポレーションから入手し、３１６Ｌステンレス鋼からなるものであった。多孔質構造体および治療薬を放出する材料内の相互連結チャネルを示すために、サンプルを機械的に破損した。顕微鏡画像は、第１表面の開口と第２表面の開口との間に配置された複数の相互連結チャネルを示している。
図２７Ａおよび図２７Ｂは、図２６Ａおよび図２６Ｂのサンプルのそれぞれメディアグレードが０．２および０．５の多孔質フリット構造体の表面の走査電子顕微鏡像を示す。画像は、図２６Ａおよび図２６Ｂと同様な相互連結チャネルに連結された表面上の複数の開口を示している。
例１７：治療薬送達デバイスとの使用に適した多孔質フリット構造体を特定するための、多孔質フリット構造体のメカニカルフローテスト
サンプル要素の相対的特性は、フリットを、限定するものではないが圧力減衰およびフローテストなどの多様なメカニカルテストに供することで求められる。これらのテストを、例えばＲＲＩなどの薬剤放出速度情報と組み合わせることで、デバイスの放出プロファイルを求めることができる。これらのテストは、治療デバイスに配置した多孔質構造体に対して行ってもよく、デバイスの多孔質構造体を通る流れを定量し、多孔質構造体の適性を決めることが可能である。同様のテストは、治療デバイスに取り付ける前の多孔質構造体を定量化するために使用することも可能である。例えば品質管理検査として、少なくとも治療デバイスのいつくかでは、部分的に組み立てた治療デバイスに取り付けた多孔質構造体のガス流量により評価することが可能である。いくつかの実施態様では、多孔質構造体が治療薬の放出に適していること、例えば治療デバイスの支持部などデバイスに固着することを確かめるために、リザーバへ治療薬を挿入する前かつ患者への挿入前に、部分的に組み立てた、または実質的に組み立てた治療デバイスをフローテストに供することができる。
これらのテストは、種々の作業流体を利用することが可能であるが、ほとんどの場合は空気や窒素などの容易に入手可能な気体を使用して行われるであろう。今まで、フローテストおよび圧力減衰テストは、他の化学的または薬理学的機能などのテスト結果と相関しているであろう異なるフリット特性を特定するために使用されてきた。
固定
上記の各テスト方法では、供試体をテスト機器へ機械的に接続することが行われ、多くの技法が模索され使用されてきた。これらの固定具には、供試体を確実に固着する手段（熱復元性チューブ、弾性チューブ、比較的硬質な部品への圧入など）と便利で繰り返し可能なテスト機器への付着を可能とする連結手段（ルアー、タケノコ継ぎ手、クイックコネクト継ぎ手など）の両方が含まれる。
テスト機器
所望のテストは、それぞれ市販の機器を使用して設計・実施するか、あるいは容易に入手可能な機器を組み立ててカスタム仕様のテスト構成体を作成することで実施できる。ここでも、これらの２つのアプローチを評価した。実際のシステムは、供試体を接続する手段、制御可能供給源（通常は、制限するものではないが、圧力）、圧力計（または他の圧力測定機器）、およびテスト条件の測定および／または分析のためのデータ収集に使用する１つ以上の変換器（圧力、フローなど）を備えることができる。
例１７Ａ。治療薬剤送達デバイスとの使用に適した多孔質構造体を特定するための圧力減衰試験
図２８は、ここに記載されるような実施態様による治療デバイスとの使用に適した多孔質フリット構造体を特定するために、多孔質構造体をテストするための圧力減衰テストおよびテスト装置を示す。
圧力減衰試験のひとつの方法は、図２８に模式的に示す機器を使用して行われる。初期圧は、シリンジ、圧縮空気、圧縮窒素などの外部ソースによりシステムへ印加する。圧力計は、単に供給源ゲージ圧を表示するか、または供試体全体にわたっての実際の圧力差を表示するように構成することができる。固定した供試体のひとつの側面は通常大気に露出しており、圧力を生成し、この圧力がテストされるフリットの特性により決定される速度で減衰する。瞬間圧力を圧力変換器により測定してシグナル変換し、データ取得モジュール（ＤＡＱ）へ供給し、そこからコンピューターへ転送する。その後、圧力降下速度は記録され、他のフリットの性能や合格判定要件／仕様と比較するために使用される。この比較は、任意の時間における圧力をおおまかに比較することで行ってもよく、あるいは出力された圧力減衰曲線を直接比較することで行ってもよい。
テスト例の手順では、圧力計により表示されるように僅かに４００ｍｍＨｇ超えるようシステムを加圧する。コンピューターとＤＡＱは、圧力が４００ｍｍＨｇ未満に降下したときにデータ収集を始めるように構成されており、約０．１０９秒毎にデータ点を取り込む。テストはいつでも中断可能であるが、フリットフロー性能（例えば、４００ｍｍＨｇから３００ｍｍＨｇおよび４００ｍｍＨｇから２００ｍｍＨｇへの減衰にかかった時間）を直接比較できるように、圧力減衰データの経過にそった標準的な飛び飛びの点を選択することが適当であろう。
例１７Ｂ。治療薬剤送達デバイスとの使用に適した多孔質構造体を特定するための圧力減衰試験
図２９は、ここに記載されるような実施態様による治療デバイスとの使用に適した多孔質フリット構造体を特定するために、多孔質構造体との使用に適した圧力フローテストおよびテスト装置を示す。
同様の機器一式を使用して、供試体を通る流れの特性を調べることが可能である。このテストでは、供給源の圧力を常時既知の圧力に調節し、作業液体の流れが、質量流量計を通りその後固定された供試フリットを通るようにする。圧力減衰テストと同じく、フリットの特定の特性が、システムを通って流れる作業流体の速度を決定する。更に正確度を高めるために、固定された供試フリットのもう一方の開放端の圧力を調節して、背圧、ひいては供試体の全体にわたる圧力降下を制御してもよい。
フローテストは、方法の即時性という点において、圧力減衰テストに比して有利でありえる。圧力の降下を待つのではなく、サンプルを通る流れはすぐに安定し、多数のサンプルのテストを迅速に行うことを可能とする。
テスト例の手順では、調節圧縮シリンダから、システムへ、３０プサイグの一定供給源圧力と１プサイグの一定背圧を供給する。テスト流体は、質量流量計で測定される固有の速度（圧力に依存するが、１０〜５００ｓｃｃｍの範囲と予想される）で供試フリットを通って流れる。
例１７Ｃ：気体の流量に基づく治療放出速度の決定
表７は、多孔質構造体を通る酸素や窒素などの気体の流量に基づいて、治療薬の放出、例えばＲＲＩを求めるために使用可能な表を示す。多孔質構造体を通る流量は、気体圧の減衰時間として測定可能であり、ここに記載されるように、例えば多孔質フリット構造体全体にわたっての圧力降下によって多孔質構造体全体にわたっての流量を測定する。流量およびＲＲＩは、材料のメディアグレードに基づいて求めることができ、例えばモット・コーポレーションから入手可能な市販のメディアグレード材料を使用できる。治療薬は、多孔質構造体、あるいは同様のテスト分子を通って測定される。初期測定では、ここに示した多孔質フリット構造体を使用してアバスチン（商標）のＲＲＩを測定した。ここに記載される教示に基づいて、当業者は、気体の流量と治療薬の放出速度の相関性を経験的に決めるための実験を行うことが可能である。
表７
上記の部分的に埋められた表は、収集したフリットのデータの量と性質を示している。
ａ）フリットのＱＣ受入検査および
ｂ）デバイスのＱＣ最終組立検査
を可能とするために、何らかの非破壊試験（例えば、薬剤放出テストではなく）を使用することが想到される。
当業者は、強制気体流量よりもむしろ拡散に依存する実際の薬剤放出テストと１つ以上の「フロー」テストとの相関を示すことができるであろう。データは、フリットのフローテストが、再現できかつ期待通りであることを示唆している。
予備的なテストでも、フリット単独で行ったテストが、組み立てたデバイスとしてのフリットと実質的に同様であることを示している。
例１８：ヒトにおけるルセンティス（商標）のin vivo最小阻止濃度の決定
硝子体内注入により標準用量のルセンティス（商標）（５００μｇ）を直接投与することが滲出型ＡＭＤに罹患した患者の症状を軽減する効果があることは既に示されているが、以下の臨床研究は、より低濃度の使用で滲出型ＡＭＤを治療できることを示している。ここに記載されるようなデバイスを用いれば、ボーラス注入の１ヶ月分の５００μｇに対応する量よりもより少ない量を使用して、ヒト患者におけるin vivo最小阻止濃度（以下、「ＭＩＣ」）でＡＭＤを治療することが可能である。上記表４Ｄおよび図１９Ａに応じたヒトのｉｎ ｓｉｔｕ濃度プロファイルを得るために、例えば５μｇルセンティス（商標）注入を投与することが可能である。
ルセンティス（商標）治療への陽性の反応を迅速に検出する研究方法を設計した。網膜厚の減少は、ルセンティス（商標）治療への陽性反応の指標であり、薬剤治療の陽性結果を迅速に特定するために使用可能である薬効の目印となる。網膜厚の減少は、その後の視覚の改善に対応する。従って、低用量ＭＩＣ研究では、ＭＩＣを決定するために低用量のボーラス投与のルセンティス（商標）に露出する前後の患者の網膜厚の状態を評価した。
ＯＣＴ（オプティカル・コヒレンス・トモグラフィ）のイメージングを使用して、治療した眼の後面にある黄斑の部位の状態を評価した。ＯＣＴ技術は、主に研究対象領域に当てた光のある特性（例えば、エコー時間、反射強度）を測定するもので、極少量の反射光の測定を可能とする。これらの細胞は本質的に透過性である特徴を有するので、ＯＣＴ法を使用して領域の３次元像を生成することが可能である。
滲出型ＡＭＤに罹患した患者の解剖領域には、典型的には眼の後面の様々な細胞層の構造組成に異常が見られ、特に、しばしば網膜下液の蓄積を伴う網膜が肥厚した部位が存在する。さらに進行したステージでは、これらの流体が蓄積した部位にはＯＣＴにより容易に評価できる嚢胞様形成がしばしばみられる。
この研究により得られたＯＣＴ画像は、対象となる解剖領域の状態に関して様々な評価を行うことを可能とする。ＯＣＴ像のひとつのタイプは、黄斑の全部位の地形図が含まれる。このタイプの像は、「黄斑３Ｄ」と呼ばれる。黄斑３ＤＯＣＴ画像は通常カラー画像として表示され、黄斑３Ｄの場合、像は、疾患／病変部位の全体地形を示している。これらの黄斑３Ｄ画像は、対象となる黄斑の領域を特定するために使用した。
対象となる領域は、ＯＣＴ像の長さ方向のひとつの走査位置における、網膜の壁の断面の２次元像として分析する。これらの「ＯＣＴ走査」画像では、対象となるごく限られた領域をより詳細に観察することが可能である。ＯＣＴ走査位置は、網膜下液の減少などの注入した薬剤の効果を評価する目的で、治療前後の病変部内の特定の部位の厚さと解剖構造を直接比較するために慎重に選択した。
黄斑３Ｄ画像およびＯＣＴ走査画像は、研究に登録した各患者のルセンティス（商標）治療前後に測定した。ＯＣＴ画像は、注入の翌日および注入後２〜３日目に測定した。研究に登録した患者のＯＣＴ画像は、眼科医により検討され、注入後の観察の１回以上で病変部のサイズが減少したことをＯＣＴ走査が示した場合、患者はルセンティス（商標）治療に反応したとみなされた。
図３０Ａ−１は、対象となる領域（黒い矢印）を特定するために使用されるＯＣＴ黄斑３Ｄ−ＯＣＴ像と治療への反応を決定する例を示す図である。
図３０Ｂ−１、図３０Ｂ−２および図３０Ｂ−３は、それぞれ対象となる領域の断面の注入前、注入後１日、および注入後１週間経過した時に測定した一連のＯＣＴスキャン像を示す図である。
表８は、研究に登録した９人の患者の結果を示す。患者には、硝子体中の初期ルセンティス（商標）濃度が１〜４μｇ／ｍＬに対応する５〜２０μｇの用量を投与した。上記の基準に基づいて、９人の患者すべてで陽性反応が特定された。少なくともいくつかのケースでは、５μｍの注入で、術後約２〜４日で病変部のサイズの減少が見られ、減少は術後１週間で実質的に弱まったが、これはルセンティス（商標）のin vivo半減期の約９日間と一致している。これらのデータは、徐放デバイスによるＭＩＣは、約１μｇ／ｍＬ以下であってもよいことを示している。治療薬が蓄積効果を有することができるので、ここに記載されるような徐放用のＭＩＣが、ＭＩＣの研究に関して記載されるボーラス注入用より低いのかもしれない。徐放デバイス用ＭＩＣと放出時間にわたる薬剤の蓄積効果とを経験的に求めるために、ここに記載される教示に基づいて、さらなる研究が当業者によって行われることができるであろう。
表ＸＸ
図３１Ａおよび図３１Ｂは、治療デバイスをウサギの眼の毛様体扁平部２５へ埋め込む実験を示す。図７Ａ〜図７Ｂ−６Ｆに示すようなデバイスの約４つのプロトタイプをウサギの眼に埋め込んだ。各デバイスの保持構造体は、結膜の下で強膜上に配置される実質的に透明な長円形状のフランジ１２２を備える。透明なフランジ１２２により、保持構造体の幅狭部分１２０Ｎと強膜切開部との界面が視認できるので、保持構造体の強膜への密閉が評価可能となる。また、各デバイスの保持構造体は、埋め込み型デバイスの位置を暗視野法により可視化するために、実質的に透明な貫通性隔壁１８４を有するアクセスポート１８０を備える。保持構造体の幅狭部分１２０Ｎは透明なフランジの下に配置され、隔壁１６０は保持構造体の幅狭部分を画成するための長円形状を有する。
これらの研究は、長円形のフランジおよび長円形の幅狭部分を備える保持構造体が、強膜に形成された切開部を密閉することができ、埋め込み型デバイスの暗視野法による可視化を可能とすることを示した。デバイスは患者の耳側、例えば耳側上方または耳側下方に埋め込むことが可能であり、患者の視覚および外見への影響を最小限に抑制するために、埋め込み体を耳側の眼瞼の下に配置することができる。
図３２Ａは、２ｍｇのラニビズマブをひと月毎に硝子体液へ直接ボーラス注入した場合と、２．５ｍｇのラニビズマブがデバイスに保管されかつ２ｍｇのラニビズマブが多孔質構造体１５０を通って眼に注入されるように４．５ｍｇラニビズマブをデバイス１００へ注入した場合とを比較した、濃度プロファイルを示す。ここに記載される教示に基づいて、治療薬の多様な濃度を、多様なリザーバ容積および多様なＲＲＩと組み合わせて、２．０ｍｇがデバイスを通して注入され、２．５ｍｇがデバイスの中に保持されるように調整できる。デバイスパラメータは、上記のように、デバイス１００の容器のリザーバ・チャンバ容積が実質的に一定の２５μＬ、ＲＲＩが約０．０２に対応した。モデル化は、上記のように眼の硝子体液の中へ注入器を用いてデバイスへ流し込むことに基づいて行った。硝子体液中のルセンティスの拡散定数および半減期は、硝子体中の半減期を約９日間、硝子体容積を約４．５ｍＬとした上記のものに対応した。
２ｍｇの毎月のボーラス注入は、ジェネンテックによるＦＤＡ認可臨床試験中の、上記した４０ｍｇ／ｍＬラニビズマブの５０μＬ注入に対応する。毎月のボーラス注入では、初期硝子体中濃度が約４４０μｇ／ｍＬであり、これは約４０μｇ／ｍＬに減少する。２回目のボーラス注入では、２回目の注入前の硝子体中のラニビズマブとボーラス注入による量の４４０μｇを合わせたものに基づいて、初期硝子体中濃度が約４８０μｇ／ｍＬとなる。
４．５ｍｇをデバイスの中へ注入すると、デバイス１００を通って注入される２．０ｍｇとデバイス１００の容器リザーバに保持される２．５ｍｇに基けば、初期濃度が約４４０μｇ／ｍＬとなる。ここに記載される教示に基づいて、治療薬の多様な濃度を、多様なリザーバ容積および多様なＲＲＩと組み合わせて、２．０ｍｇがデバイスを通って注入され、２．５ｍｇがデバイスの中に保持されるように調整できる。眼の硝子体液中のラニビズマブの半減期および初期濃度４４０μｇ／ｍＬに基けば、ラニビズマブは治療デバイス１００の放出速度よりも多い量で眼から除去されるので、デバイス１００を通るボーラス注入で与えられた初期硝子体中濃度の４４０μｇ／ｍＬがラニビズマブ濃度プロファイルのピーク濃度に対応することになる。この予想外の結果は、既定の安全ピーク濃度までの治療デバイスへのボーラス注入と、長期間にわたって治療量を放出する場合に既定の安全ピーク濃度を超過しないように治療デバイスの中へ注入することを組み合わせることを可能とする。
図３２Ｂは、２ｍｇのラニビズマブをひと月毎に硝子体液へ直接ボーラス注入した場合と、２．５ｍｇのラニビズマブがデバイスに保管されかつ２ｍｇのラニビズマブが多孔質構造体１５０を通って眼に注入されるように４．５ｍｇラニビズマブをデバイス１００へ複数回注入した場合とを比較した、濃度プロファイルを示す。ここに記載される教示に基づいて、治療薬の多様な濃度を、多様なリザーバ容積および多様なＲＲＩと組み合わせて、２．０ｍｇがデバイスを通って注入され、２．５ｍｇがデバイスの中に保持されるように調整できる。硝子体中へ直接ボーラス注入することは、上記したものに実質的に対応する。時間０におけるデバイス１００への１回目の注入は、図３２Ａに示す注入に実質的に対応する。複数回のうちの２回目の注入では、ピーク濃度の約６００μｇ／ｍＬを与えるラニビズマブを含む治療薬１１０の量を示している。追加の濃度には、２回目の４．５ｍｇのデバイスへの注入を行ったとき治療デバイス１００の中に保管されていた１回目に注入したラニビズマブが含まれており、この保管されていた量が多孔質構造体を通過したと思われる。複数回の注入の３回目は、同様のピーク値を示す。これらの計算では、２回目の注入が１回目の注入と混合しないこと、および１００％の充填効率を仮定している。ここに記載される教示に基づいて、当業者は、２回目の注入を行うときに１回目の注入から残っているデバイス１００中のラニビズマブからなる治療薬１１０の量、充填効率、混合率、または該当する場合には置換効率のうちの１つ以上に基づいて、第２の注入量を調整できる。
図３２Ｃは、図３２Ｂと同様な４．５ｍｇのラニビズマブの複数回注入およびひと月毎の２ｍｇのボーラス注入を、０．５ｍｇの認可された市販のルセンティス（商標）のひと月毎のボーラス注入との比較を示す。ここに記載される教示に基づいて、治療薬の多様な濃度を、多様なリザーバ容積および多様なＲＲＩと組み合わせて、２．０ｍｇがデバイスを通って注入され、２．５ｍｇがデバイスの中に保持されるように調整できる。これらのデータは、デバイス１００からのラニビズマブの硝子体中濃度プロファイルがボーラス注入の治療濃度域以内に維持できること、および少なくとも約３０日間、例えば少なくとも約１２０日間の徐放を提供できることを示している。
図３２Ｄおよび図３２Ｅは、図３２Ａ〜図３２Ｃと同様の量のデバイス１００への６ヶ月毎の注入およびボーラス注入を示す図である。ここに記載される教示に基づいて、治療薬の多様な濃度を、多様なリザーバ容積および多様なＲＲＩと組み合わせて、２．０ｍｇがデバイスを通って注入され、２．５ｍｇがデバイスの中に保持されるように調整できる。これらのデータは、デバイス１００からのラニビズマブの硝子体中濃度プロファイルがボーラス注入の治療濃度域以内に維持できること、および少なくとも約３０日間、例えば少なくとも約１８０日間の徐放を提供できることを示している。上記のように硝子体中濃度プロファイルを注入のピーク値プロファイル以内に維持するために、治療デバイスへの２回目の注入およびその後の注入において同様の調整をすることが可能である。
図３３Ａおよび図３３Ａ１は、それぞれ結膜と強膜の間に実質的に設置される治療デバイス１００の側面断面図および上面図である。デバイス１００が埋め込まれたとき、ここに記載されるような治療薬１１０を注入することができる。治療デバイス１００は、ここに記載されるような容器１３０を備え、その上面にはここに記載されるような、配置の際は結膜に対向する通性隔壁１８４が設置されている。細長い構造体１７２が容器１３０に連結される。細長い構造体１７２は、容器のチャンバに連結された第１の開口から細長い構造体の遠位端にある第２の開口１７６へ延出するチャネル１７４を備える。ここに記載されるような多孔質構造体１５０が、長期間にわたって治療薬を放出するように細長い構造体１７２に設置されかつ容器１３０に連結されており、保持構造体１２０は、強膜と結膜に結合するために容器から外方に突出する延長部１３０を備える。容器は、ここに記載されるような、少なくともリザーバの一部を画成する隔壁１６０を備えることができ、容器は幅、例えば直径を有する。隔壁１６０は、容器１３０のチャンバの容積がここに記載されるように実質的に一定の容積であるように、例えば硬質シリコーンや硬質ゴム、またはここに記載されるような他の材料などの硬質材料から作成することができる。代替あるいは併用して、例えばチャンバサイズが減少する場合などには、その容積が減少したチャンバサイズと実質的に同じであるように、隔壁１６０を軟質材料から作成してもよい。軟質隔壁材を、例えば支持部材などの硬質材と併用してもよい。直径は、ある範囲以内、例えば約１〜約８ｍｍの範囲以内、例えば約２〜６ｍｍの範囲以内のサイズとすることができ、例えば約３ｍｍであることができる。
容器は、細長い構造体１７２に連結されてもよく、細長い構造体は、硝子体の中へ治療薬を放出するために結膜から硝子体へ延出する長さを有する。長さは、ある範囲以内、例えば約２〜約１４ｍｍの範囲以内、例えば約４〜１０ｍｍの範囲以内のサイズとすることができ、例えば約７ｍｍであることができる。貫通性隔壁は、容器の近位端に配置されるセプタムからなることができ、このセプタムは、治療薬の注入用針などの鋭利な物体が貫通できる隔壁を含む。多孔質構造体は、長期間にわたって治療薬を放出するサイズの断面積を備えることができる。細長い構造体１７２は、容器１３０の中心近くに配置するか、あるいは、中心から外れていてもよい。
ここに記載されるように、細長い構造体１７２は毛様体扁平部領域で強膜に挿入することができる。
隔壁１６０は、結膜と強膜との間に配置されるような形状プロファイルを有することができる。下面は、強膜に接触する形状とすることができ、凹状の球または円環表面などの凹形状を有してもよい。上面は、結膜に接触する形状とすることができ、凸状の球または円環表面などの凸形状を有してもよい。隔壁１６０は、埋め込まれた状態を上から見たとき長円、楕円、または円形状であってもよく、細長い構造体１７２は楕円の中心にあっても、または偏心していてもよい。埋め込まれた状態で、長円形状の長軸が毛様体扁平部の円周に沿って延出するように位置合わせすることができる。
細長い構造体１７２の断面直径は、デバイス１００の侵襲を抑制するサイズとすることができ、その直径は、細長い構造体１７２が除去された時貫通した強膜が実質的に密閉され、細長い構造体１７２の除去の際に眼が自然に密閉するように、約１ｍｍ以下、例えば約０．５ｍｍ以下、例えば約０．２５ｍｍ以下であってもよい。細長い構造体１７２は針であって、チャネル１７４は針の管腔であることができ、例えば３０ゲージ針が挙げられる。
多孔質構造体１５０は、ここに記載されるようにリザーバに連結する第１の側面と硝子体に連結する第２の側面とを備える。第１の側面は、ここに記載されるような第１の面積１５０を備え、第２の側面は第２の面積を備える。多孔質構造体はここに記載されるような厚さを備える。多孔質構造体は直径を備える。多孔質構造体は放出速度指数を備え、リザーバ１４０の容積を規定する容器１３０のチャンバのサイズは、多孔質構造体および容積が治療薬製剤の容積として注入される治療薬の量を受容するように調整されかつ治療量を長期間にわたって放出するよう調整されるように設定される。ここに記載されるような多様な放出速度機構を使用して、放出速度および容積をここに記載されるような治療薬の注入量を与えるように調整することができる。
容器のチャンバにより規定されるリザーバ１４０の容積は、約５μＬ〜約２０００μＬの治療薬、例えば約１０μＬ〜約２００μＬの治療薬を含むことができるものでよい。
多孔質構造体は、針の貫通を制限するための針停止部を備えることができる。多孔質構造体は、治療薬の徐放のために構成された複数のチャネルを備えることができる。多孔質構造体は、材料の徐放に適した特性を有する硬質焼結材料から構成してもよい。
図３３Ａ２は、細長い構造体１７２が強膜を通過してリザーバ・チャンバを硝子体液に連結させるように、リザーバが結膜と強膜の間にあるように埋め込まれた治療デバイス１００を示す。埋め込まれた状態で、多孔質構造体１５０は硝子体液中に設置されるか、あるいは結膜と強膜と間に設置されるか、あるいは強膜を貫通しているか、あるいはそれらの組み合わせであってもよい。
図３３Ｂは、治療デバイス１００の容器１３０のチャンバへの開口の近傍でチャネル１７４の中に設置された多孔質構造体１５０を示す。多孔質構造体は、細長い構造体１７２の長さに実質的に沿って延出することができる。
図３３Ｃは、放出速度プロファイルを与えるように、容器１５０のチャンバ内に設置され、かつ細長い構造体１７２の第１の開口に連結された多孔質構造体１５０を示す。多孔質構造体は、治療量がここに記載されるように長期間にわたって放出されるように細長い構造体１７２の開口を覆うことができる。
図３３Ｄは、容器１３０のチャンバの液体を注入、置換し、治療薬を容器１３０のリザーバ・チャンバへ注入するように離間している複数の注入ポートを示す。貫通性隔壁１８４は、隔壁１６０に形成された第１のアクセスポートに設置された第１の貫通性隔壁と、隔壁１６０に形成された第２のアクセスポートに設置された第２の貫通性隔壁とを備えてもよく、第１の隔壁は少なくとも約１ｍｍ、第２の隔壁から離間していてもよい。
上記したような注入器７０１は、ここに記載されるように結膜と強膜との間に配置したリザーバに連結するよう構成することができる。注入器７０１は、二重管腔針１８９Ｌに連結され、第２の管腔１８９Ｂがチャンバ７０２Ｃからデバイス１００の中へ治療薬１１０を注入することが可能であり、第１の管腔と第２の管腔は、第１の管腔を上記したような第１のセプタムの中に配置し、第２の管腔を上記したような第２のセプタムの中に配置するような距離で相互に離間していてもよい。第２の容器７０３Ｃは第１の管腔１８９Ａに連結することが可能であり、リザーバ容器のチャンバを結膜と強膜との間に配置した状態でデバイス１００の液体を置換するように、第１の管腔１８９Ａはリザーバ容器のチャンバまで延出しかつデバイス１００からの液体を受容する。切換弁７０３Ｖは、目的量の液体と目的量の治療薬１１０の製剤を置換し、かつ例えば上記したようにボーラス注入量の治療薬がデバイス１００から注出されるようにデバイス１００の中に目的量の治療薬を注入する。デバイス１００の中に注入された治療薬の製剤の一部は、長期間にわたる放出のためにデバイス１００の中に保持することができる。
図３４は、容器１３０の中心から離れて容器１３０に連結され、容器の端部の近傍に設置された細長い構造体１７２を示す。
多孔質構造体およびハウジングの材料
ハウジングおよび多孔質構造体の材料は、ラニビズマブなどの治療薬との相互作用が抑制された材料であることができる。
図３５は、多孔質フリット構造体の材料を特定するために使用されるルセンティスの製剤の安定性データを示す。これらのデータは、ステンレス鋼、Ｔｉ、ＰＭＭＡおよびシリコーンなどの材料を有する容器に対するルセンティスの経時安定性を示すものである。これらのデータは、イオン交換クロマトグラフィを用いて測定され、ＳＣＸ−１０カラムのＭＡｂパターンを記載する公表された資料に応じて測定できる。データは、ダイオネクスのウェブサイトの資料に応じて測定した：
製造者のダイオネクス社による展開データ
タイトル：モノクロナール抗体変異分析用ＭＡｂＰａｃＳＣＸ−１０カラム
http://www.dionex.com/en-us/webdocs/87008-DS-MAbPac-SCX-10-Column-20Aug2010-LPN2567-03.pdf
表ＶＶは、ここに記載されるような多孔質構造体１５０に使用できる材料に対するルセンティスの回収および安定性を示す。追加の材料の追加のテストは、例えば１つ以上のセラミック材料などで行うことができる。表ＶＶは、１ｍｇ／ｍＬルセンティスのｐＨ７．３（ＰＢＳ）で３５日間の加速安定性テストにおける、デバイス部品に対するルセンティスのイオン交換クロマトグラフィを示す。回収は、安定性テストの間に蒸発した水に対して補正した（８．０％）。データはとても高い再現性を示した。注入回数３回、面積積分＋８％ＲＳＤ以内。
表ＶＶ
上記データは、チタン（Ｔｉ）、ＰＭＭＡなどのアクリルポリマー、およびシリコーンなどのシロキサンが、少なくともいくつかのケースでは、ステンレス鋼に比べて安定性が高いことを示している。同様のテストを、例えば１つ以上のセラミック材料などここに記載されるような追加の材料に対して行うことが可能である。
ここに記載される教示に基づいて、当業者は、チタンなどの特定された材料の多孔質構造体１５０の放出速度指数を経験的に求めるための実験を行うことができる。例えば、ここに記載されるように測定したガスフローデータによれば、ステンレス鋼などの任意の材料、メディアグレードおよび多孔率に関して、流量や減衰時間などのガスフローデータを放出速度指数と関連付けることができるので、材料、ガスフローデータ、メディアグレードおよび多孔率に基づいて多孔質構造体１５０が特定できることが示された。材料、メディアグレード、および多孔率が公知の焼結多孔質構造体に関するガスフローデータと放出速度指数との相関を、多孔質構造体の放出速度指数を求めるために使用することができる。
複数回の注入により各注入後長期間にわたって徐放を提供するため、多孔質構造体１５０を例えばラニビズマブなどの治療薬の量と組み合わせることが可能である。
ラニビズマブの量
ここに記載される教示に基づいて、例えば３ヶ月または６ヶ月などの長期間にわたって目標量以上の所望量の治療薬を提供するために、ラニビズマブの多様な量を種々の方法でデバイス１００の中に注入することが可能である。デバイス１００は例えば結膜下デバイスであってもよく、または実質的に硝子体中のに設置されたリザーバを有するデバイスであってもよい。ここに記載される教示に基づいて、例えば３ヶ月または６ヶ月などの注入後長期間経過時に放出される目標量を使用して治療薬の量を決定することができる。リザーバのサイズは、製剤の濃度および治療薬の量に基づいて決定し、ＲＲＩは注入後長期間経過時における放出量および製剤の濃度に基づいて決定できる。
表ＷＷは、治療デバイスのリザーバの中へ注入できる治療薬の量と、リザーバおよび多孔質構造体がその治療薬の量を受容するよう調整されたとき放出される治療薬ラニビズマブの量の例を示す。表ＷＷは、約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇのラニビズマブ治療薬の量を示している。これらの量は、ボーラス注入量を放出するためにリザーバの容量以上の過多注入と組み合わせることが可能であり、例えば表ＷＷの量が治療デバイス１００のリザーバ容量に対応する場合には、ここに記載されるように置換と組み合わされることになる。
表ＷＷ
上記の表ＷＷは、放出用に治療デバイス１００に配置される治療薬の量の例を示すものであり、それらの量はある範囲内の量とすることができる。例えば、それら量は、表ＷＷに示す２つ以上の値の範囲内であってもよく、例えば約６〜約９ｍｇの範囲内のラニビズマブであってもよい。ラニビズマブなどの治療薬の量は、表ＷＷに示す量よりも多くても少なくてもよい。
濃度、リザーバ容器容積、およびラニビズマブの量
ここに記載される教示に基づいて、例えば３ヶ月または６ヶ月などの長期間にわたって目標量以上の所望量の治療薬を提供するために、ラニビズマブの様々な量を種々の方法でデバイス１００の中に注入することが可能である。デバイスの多孔質構造体１５０は、例えば表ＶＶを参照して記載されるような、安定性が改良された焼結多孔質材料から作成することができる。
ラニビズマブは、所望の濃度に混合・希釈できる凍結乾燥した粉体を使用して、治療デバイスへの注入のために用意することが可能である。表Ｘは、ラニビズマブ製剤の濃度を示す。同様の製剤が、ここに記載されるような多様な治療薬を使用して調製可能である。表Ｘに示す値のうちの中間の濃度を使用してもよく、また表Ｘに示す値より大きくても小さくてもよい。欧州でのラニビズマブの承認によれば、最初に使用されたものは凍結乾燥した形態のものであり、この凍結乾燥したラニビズマブはここに記載されるような多様な適切濃度に希釈することが可能である。欧州での承認では、凍結した薬剤を最終薬剤製品を作成するために希釈できることが示されており、つまり、現行の認可された欧州製品の濃度よりも高い薬剤濃度をここに記載される教示に従って得ることができるであろう。（参照 ：欧州医薬品庁、審査報告書；インターネットより入手可；<http://www.Ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Scientific_Discussion/human/000715/WC500043550.pdf>, EMEA2007、合計５４ページ）
希釈したラニビズマブの濃度は、例えば約１０ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬの範囲であることができる。そして、濃度は、表Ｘの第１の値および表Ｘの第２の値に対応する範囲内、例えば表Ｘに示すように約２３０〜約２６０ｍｇ／ｍＬの範囲内であることができる。ここに記載される教示に基づいて、当業者はその値を決定するための実験を行うことができるであろう。
表Ｘ
ここに記載される教示に基づいて、多様な量の治療薬を、所望の長期間にわたって所望の目標量を超える量で放出でき、所望の量を与えるために多様な量のルセンティスが使用できる。
表ＹＹは、注入時から表ＹＹに示す時間までずっと連続して目標量を超える放出速度を得ることができるように、９０および１８０日目のラニビズマブの放出量を与える製剤およびＲＲＩの例を示している。これらの量は、ボーラス量を放出するためにリザーバの容量以上の過多注入や、例えばここに記載されるような置換と組み合わせることが可能である。
表ＹＹ
図３６Ａは、リザーバ・チャンバの容積がそれぞれ約１０μＬ〜約５０μＬ、ＲＲＩがそれぞれ約０．０１〜約０．０８での、１００ｍｇ／ｍＬラニビズマブ製剤の約９０日目におけるラニビズマブ放出量を示す；
図３６Ｂは、リザーバ・チャンバの容積ががそれぞれ約１０μＬ〜約５０μＬ、ＲＲＩがそれぞれ約０．０１〜約０．０８での、１００ｍｇ／ｍＬラニビズマブ製剤の約１８０日目におけるラニビズマブ放出量を示す；
図３６Ｃは、リザーバ・チャンバの容積ががそれぞれ約１０μＬ〜約５０μＬ、ＲＲＩがそれぞれ約０．０１〜約０．０８での、１０ｍｇ／ｍＬラニビズマブ製剤の約９０日目におけるラニビズマブ放出量を示す；
図３６Ｄは、リザーバ・チャンバの容積ががそれぞれ約１０μＬ〜約５０μＬ、ＲＲＩがそれぞれ約０．０１〜約０．０８での、１０ｍｇ／ｍＬラニビズマブ製剤の約１８０日目におけるラニビズマブ放出量を示す；
上記データは、図３６Ａおよび図３６Ｂを参照して理解されるように、デバイスの容積が小さくなるにつれて、ＲＲＩの値が小さいほど最適放出速度を与えるように調整することができることを示しており、例えば１日あたりの目標放出量に調整することができる。また、例えば図３６Ｂおよび図３６Ｄを参照して理解されるように、放出速度は、デバイスの中に充填した濃度に直接比例させることができる。
図３７は、４０ｍｇ／ｍＬおよび１００ｍｇ／ｍＬのラニビズマブ製剤を治療デバイスに注入した場合に対応する、硝子体液中の濃度プロファイルを示す。これらの濃度プロファイルは、ここに記載されるようなモデル化および計算により求めた。これらの値は、ＲＲＩ＝０．０２、デバイス容積＝２５μＬ、および補充置換効率１００％として求めた。拡散係数などの他のパラメータは、ここに記載される通りである。１００ｍｇ／ｍＬ注入での濃度は約４０μｇ／ｍＬ〜約２５μｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ注入での濃度は約１５μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬの範囲である。注入される製剤の中間濃度では、４０ｍｇ／ｍＬと１００ｍｇ／ｍＬで示した値の中間の値になるであろう。逐次注入することで、例えば１年間などの長期間にわたって治療を施すことが可能となる。
例Ａ：デバイス半減期１００日間に対応する治療デバイスおよび多孔質チタンフリット構造体からの４０および１００ｍｇ／ｍＬラニビズマブ（ルセンティスTM）製剤の放出速度プロファイル測定
ラニビズマブのデバイス有効半減期は、１００日間であった。本例のデバイスリザーバの容積は２５μＬ、ラニビズマブの拡散係数が１ｘ１０−６ｃｍ２／ｓに対してＲＲＩは約０．０２であった。
薬剤放出試験は、４０または１００ｍｇ／ｍＬのラニビズマブ製剤を使用して行った。ラニビズマブは、その全開示を参照によりここに援用する、米国特許出願第１２／５５４１９４号、公開第２０１０／００１５１５７号、名称「抗体製剤」に従って、ヒスチジン、無水トレハロース、およびポリソルベート２０中で調製した。
デバイスは、以下の方法により作製した。ベッセルは、２つのサブアセンブリーとここに記載されるような多孔質フリット構造体から作成した。多孔質フリット構造体は、厚さが約０．０４インチ、直径が約０．０３インチであった。所望のＲＲＩ値は、ここに記載されるような製造法および気体フロー測定に基づいて約０．０２であった。埋め込み型デバイスはここに記載される教示に従って製造された。
３３Ｇ針（ＴＳＫ社）および標準ツベルクリン１ｃｃ注射器（ＢＤ社）を用いて、デバイスに製剤を充填した。充填の間に多孔質焼結フリット構造体から出てきた余分な液体は、実験用ティシュで拭き取り、かつリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、シグマ社）および防腐剤としての０．０２％アジ化ナトリウムに浸漬して除去した。各デバイスは、固定器を使用して１．５ｍＬ微量遠心分離管の中心に吊り下げた。遠心分離管は０．５ｍＬのレシーバ液、すなわち気泡形成を最小限とするように脱気したＰＢＳで満たした。決められた時間に、デバイスをレシーバ液から取り出し、新たなレシーバ液を含む新たな遠心分離管に配置した。短い時間間隔で収集された最初の時間ポイント群については、レシーバ液中のラニビズマブ濃度は、ＭｉｃｒｏＢＣＡ（商標）タンパク質分析キット（ピアス社）およびマイクロプレートリーダー（モレキュラーデバイス社）を使用して求めた。その後の時間ポイント群については、サンプル濃度は高く、濃度はＵＶ分光光度計（パーキンエルマー社、Ｌａｍｂｄａ３５）により求めた。薬剤放出速度は、濃度の測定値、レシーバ液の容積、収集間隔の時間から計算した。薬剤放出速度プロファイルは、各収集間隔の平均経過時間でプロットした。ＲＲＩは、モデルの最小二乗近似により求めた。
各製剤は１０個のデバイスに充填した。一部のデバイスは３および４ヶ月（それぞれｎ＝３）で中断し、残りの４つは薬剤放出テストを１８０日間行った。
表Ｚ１は、４０および１００ｍｇ／ｍＬの製剤を受容するデバイスのＲＲＩ測定値、対応する最大値、最小値、標準偏差を示す。測定した平均ＲＲＩは４０および１００ｍｇ／ｍＬの製剤でともに０．０２であり、標準偏差は４０および１００ｍｇ／ｍＬの製剤でそれぞれ０．００２および０．００１であった。平均ＲＲＩ値０．０２および放出速度は、治療デバイス１００が約１００日間の治療薬デバイス半減期を提供できることを示している。
表Ｚ１
図３７Ａは、デバイス中の治療薬の有効半減期が１００日間に対応する、ＲＲＩが０．０２かつ容積が２５μＬの治療デバイスから１８０日目までのラニビズマブ製剤の放出を示す。２５μＬデバイスへの４０ｍｇ／ｍＬ注入は、リザーバ・チャンバへ注入した１ｍｇのラニビズマブに対応し、１００ｍｇ／ｍＬはデバイスのリザーバ・チャンバへ注入した２．５ｍｇのラニビズマブに対応する。
例Ｂ：デバイス半減期２５０日間に対応する治療デバイスおよび多孔質チタンフリット構造体からの１００ｍｇ／ｍＬラニビズマブ（ルセンティス（商標））製剤の放出速度プロファイルの測定
デバイスは、例Ａを参照して上記のように作製した。チタン多孔質フリット構造体の厚さは０．０３１インチ、直径は０．０３１であった。所望するＲＲＩは、ここに記載されるような製造法と気体フローの測定に基づき約０．００８であった。治療デバイスのリザーバ容積は約２５μＬであった。これらのデバイスの有効半減期は約２５０日間であった。
製剤を５つのデバイスに満たし、すべてを１８０日間の薬剤放出テストに供した。
表Ｚ２は、１００ｍｇ／ｍＬの製剤を受容するデバイスのＲＲＩ測定値、対応する最大値、最小値、標準偏差を示す。平均ＲＲＩ値０．０８および放出速度は、治療デバイス１００が約２５０日間の治療薬デバイス半減期を提供できることを示している。
表Ｚ２
表Ｚ３Ａは、半減期１００日の治療デバイスにおける９０および１８０日目のラニビズマブの放出を示す。これらのデータは、例えば図３６Ａおよび図３６Ｂにそれぞれ示す９０日および１８０日目の放出速度を参照して調整した、ここに記載されるようなリザーバ容積および多孔質構造体の放出速度に対応する。
表Ｚ３Ａ
図３７Ｂは、デバイス中の治療薬の有効半減期が２５０日間に対応する、ＲＲＩが０．００８かつ容積が２５μＬの治療デバイスから１８０日目までのラニビズマブの放出を示す。
表Ｚ３Ｂ
図３７Ｂおよび表Ｚ３Ｂのデータは、少なくとも約４〜５μｇ／日の治療量が少なくとも約１８０日間、例えば９０および１８０日目にそれぞれ５．６μｇ／日および４．５μｇ／日放出できることを示している。図３７Ａに対応するデバイスは４〜６ヶ月目に最大送達速度を与えるように調整されているが、図３７Ｂに対応するデバイスは約１年目に最大送達速度を与えるように調整されている。
例Ｃ：デバイス半減期１００日間に対応する治療デバイスおよび多孔質チタンフリット構造体からの４０および１００ｍｇ／ｍＬラニビズマブ（ルセンティスTM）製剤の放出速度プロファイルの測定
ステンレス鋼多孔質フリット構造体を有する治療用デバイスおよび製剤は、例ＡおよびＢに従って作製した。デバイスの容積は２５μＬ、ＲＲＩは０．０２であった。
組み立てた多孔質フリット構造体の圧力減衰試験はここに記載されるように行った。
１８個のデバイスに１００ｍｇ／ｍＬ製剤を注入し、別の１８個のデバイスに４０ｍｇ／ｍＬ製剤を注入した。しかしながら、一部のデバイスの測定は４ヶ月毎に他の分析のために中断したので、各製剤につき６個のデバイスだけが１８０日間の放出データを有する。放出速度は１６週間測定し、放出量は２週間毎に求めた。これらのデータは、１００ｍｇ／ｍＬおよび４０ｍｇ／ｍＬ製剤のそれぞれの１６週までの治療量の徐放を示す。これらデータは、４０および１００ｍｇ／ｍＬ製剤の注入で、速度の測定値がそれぞれ１５週目に３．５および８．１μｇ／日であったことを示している。
図３７Ｃは、４０ｍｇ／ｍＬ製剤および１００ｍｇ／ｍＬ製剤が注入されるデバイス群からのラニビズマブの放出を示す。
図３７Ａ〜図３７Ｃのデータは、ラニビズマブを含む治療薬が、例えば図３２Ａ〜図３２Ｄ、図３６Ａ〜図３６Ｄおよび表ＷＷ、Ｘ、ＹＹを参照して、ここに記載される教示に従う治療デバイスから放出されることをを示すものである。
ここに使用したように、同様の符号は同様の構造要素および／または工程を表すものである。
ここに記載されるような任意の構造または構造の組み合わせ、あるいは方法の工程や部分またはそれらの組み合わせは、当業者の知識およびここに記載される教示に基づいて、ここに記載されるような実施態様に従って組み合わせることが可能である。更に、ここに記載されるような任意の構造または構造の組み合わせ、あるいは方法の工程や部分またはそれらの組み合わせは、当業者の知識およびここに記載される教示に基づいて、任意の実施態様から特定して排除することが可能である。
例示的実施形態を一例として明確な理解のためにある程度詳細に説明したが、当業者には、様々な変形、改作および変更がなされることが認識されるであろう。したがって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ制限されるべきである。

Claims (12)

  1. 眼用薬剤送達システムであって、
    − 補体Ｄ因子の阻害剤である治療剤を含む、製剤であって、該治療剤が溶液体積におけるある濃度を有し、および眼の硝子体への該溶液体積の注入時に半減期を有する、該製剤；および
    − 眼に埋め込まれ、該硝子体内の該治療剤の該半減期を増加させるように構成された、徐放デバイスであって、
    ・ 不透過性の材料により形成され、かつ該溶液体積を受容するようにサイズ化されたリザーバ容積を有するリザーバ；および
    ・ 該リザーバに連結され、多孔質材から形成される、硬質多孔質構造体であって、該硬質多孔質構造体は、ある放出速度および、多孔質材における空隙部の分画に対応する多孔率Ｐを有し、該多孔率Ｐが約３％〜約７０％である、該硬質多孔質構造体
    を含む、該徐放デバイスを含む、前記システム。
  2. 補体因子Ｄの阻害剤が、ＦＣＦＤ４５１４Ｓである、請求項１に記載のシステム。
  3. 補体Ｄ因子の阻害剤が、補体Ｄ因子に介在された補体Ｂ因子の開裂をブロックする、請求項１に記載のシステム。
  4. 補体Ｄ因子の阻害剤が、加齢黄斑変性または地図状萎縮を治療する、請求項１に記載のシステム。
  5. 製剤が、１つ以上の治療薬を、さらに含む、請求項１に記載のシステム。
  6. 半減期が、約１時間から約９日間までの範囲内である、請求項１に記載のシステム。
  7. 半減期が、約１８日間から約２５０日間までの範囲内へと増加する、請求項１に記載のシステム。
  8. リザーバ容積が、約１０μＬから約５０μＬまでの範囲内である、請求項１に記載のシステム。
  9. 徐放デバイスが眼に埋め込まれながら、リザーバが補充可能である、請求項１に記載のシステム。
  10. 徐放デバイスが眼に埋め込まれながら、リザーバが、洗い流し可能である、請求項１に記載のシステム。
  11. 硬質多孔質構造体が、リザーバの出口近傍の該リザーバの遠位端に連結される、請求項１に記載のシステム。
  12. デバイスから放出される治療剤が、硝子体へと注入された治療剤よりも長期間にわたって、治療標的濃度より上の、硝子体における濃度を有する、請求項１に記載のシステム。
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