CN109414441A - 治疗医学障碍的喹唑啉和吲哚化合物 - Google Patents

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Abstract

提供了作为补体因子B的抑制剂的化合物、使用方法和制备方法。

Description

治疗医学障碍的喹唑啉和吲哚化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年6月27日提交的美国申请No.62/355,273和2017年3月15日提交的美国申请No.62/471,799的优先权，其每一个出于所有目的通过引用结合在此。
背景技术
补体系统是先天免疫系统的一部分，其不适应于主体生命过程中的变化，但是被适应性免疫系统所募集(recruit)和使用。例如，其协助或补充抗体和吞噬细胞清除病原体的能力。这一复杂的调控途径允许对病原有机体的快速反应，而同时保护主体细胞不受破坏。超过三十种蛋白质和蛋白质片段组成补体系统。这些蛋白质通过调理作用(增强抗原的吞噬作用)、趋化作用(吸引巨噬细胞和嗜中性粒细胞)、细胞裂解(破坏外源细胞的膜)和凝集(病原体簇集和结合在一起)起作用。
补体系统有三个途径：经典、替代和凝集素。补体因子B在补体级联的替代途径的激活中起着早期和核心作用。替代补体途径的激活由C3内硫酯键的自发水解以产生C3(H2O)来引发，C3(H2O)与因子B缔合以形成C3(H2O)B复合物。补体因子D的作用是切割C3(H2O)B复合物内的因子B以形成Ba和Bb。Bb片段保持与C3(H2O)缔合以形成替代途径C3转化酶C3(H2O)Bb。另外，由任何C3转化酶生成的C3b也与因子B缔合以形成C3bB，其由因子D切割以生成晚期替代途径C3转化酶C3bBb。替代途径C3转化酶的此后一形式可在所有三种所定义的补体途径内提供重要的下游放大，最终导致补体级联途径中其它因子的募集和组装，包括C5断裂为C5a和C5b。C5b在因子C6、C7、C8和C9组装为膜攻击复合物中起作用，所述复合物可通过裂解细胞来破坏病原细胞。
补体的功能障碍或过度活化已经与某些自身免疫性、炎性和神经变性疾病以及缺血-再灌注损伤和癌症关联起来。例如，补体级联的替代途径的活化有助于C3a和C5a(二者均为强效过敏毒素)的产生，C3a和C5a也在许多炎性疾病中起作用。因此，在一些情况下，期望的是减少补体途径(包括替代补体途径)的响应。由补体途径介导的障碍的一些实例包括年龄相关性黄斑变性(AMD)、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、多发性硬化症和类风湿性关节炎。
年龄相关性黄斑变性(AMD)是工业化国家中视力丧失的主要原因。基于许多遗传研究，存在补体级联与黄斑变性之间的联系的证据。在编码补体因子H的基因中具有突变的个体具有五倍增加的黄斑变性风险，且在其它补体因子基因(包括因子B)中具有突变的个体也具有增加的AMD风险。具有突变的因子H的个体也有着增高的C-反应蛋白水平，C-反应蛋白是炎症的标志物。在没有因子H的充分功能性的情况下，补体级联的替代途径将过度活化，从而导致细胞损伤。因此期望的是替代途径的抑制。
阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)是非恶性血液系统障碍，其特征为一些表面蛋白缺陷的造血干细胞和子代成熟血细胞的扩增。PNH红细胞不能够调节它们的表面补体活化，这导致PNH的典型标志-补体介导的血管内贫血的长期活化。目前，仅一种产品，抗-C5单克隆抗体依库珠单抗，在美国批准用于治疗PNH。然而，许多经用依库珠单抗治疗的患者仍然贫血，并且许多患者持续地需要输血。另外，依库珠单抗的治疗需要终身静脉注射。因此，存在着对开发补体途径的新型抑制剂的未满足的需要。
已经与补体级联关联的其它障碍包括非典型溶血尿毒症综合征(aHUS)、溶血尿毒症综合征(HUS)、腹主动脉瘤、血液透析并发症、溶血性贫血或血液透析、神经脊髓炎(neuromylitis)(NMO)、重症肌无力(MG)、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化、肝衰竭、皮肌炎和肌萎缩性侧索硬化。
虽然已进行初步尝试来开发因子B的抑制剂，但目前在临床试验中没有小分子因子B抑制剂。因子B抑制剂的实例在以下公开中有描述：Advanced Vision Therapies Inc.专利公开WO2008/106644，标题为“Treatment of diseases characterized byinflammation”；Wellstate Immunotherapeutics llc的专利公开WO2012/151468，标题为“Complement Factor B analogs and their uses”；William Marsh Rice University专利公开WO2014/035876，标题为“Heat-inactivated Complement Factor B compositionsand methods”；Musc.Foundation for Research Development专利公开US1999/023485，标题为“Blocking factor b to treat complement-mediated immune disease”；和Novartis专利公开WO2013/192345和US2015/126592，标题为“Complement pathwaymodulators and uses thereof”。另外的因子B抑制剂描述于Novartis专利公开WO2015/066241，US2016/311779，WO2015/009616，US2016/152605，WO2014/143638和US2016/024079中。因子B抑制剂的另一个例子是IONIS Pharmaceuticals Inc.专利公开WO2015/038939，标题为“Modulators of Complement Factor B”。涵盖因子B抑制剂的授权专利的实例包括US 9,452,990；US9,676,728；US 9,682,968和US 9,475,806。
考虑到由有害的免疫或炎性反应引起的广泛多样的医学障碍，需要新的用途和化合物用于医学治疗。
本发明的一个目的是提供作为补体因子B抑制剂的化合物，其用于治疗主体(包括人)中与补体级联的错误调节，或者与补体级联执行正常功能的不希望结果相关的病症。
发明内容
本发明包括式I、式II、式III或式IV的活性化合物或其药学上可接受的盐或其组合物，其中式I和式II含有取代的喹唑啉，且式III和式IV含有取代的吲哚。在一个实施方案中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物用于治疗作为炎症或免疫病症的医学病症，由补体级联(包括功能失调的级联)介导的病症，细胞对细胞参与或响应正常补体活动的能力产生不利影响的细胞病症或异常，或对于医学治疗如手术或其他医疗程序或药物或生物制药药物施用、输血或其他同种异体组织或液体施用的不希望的补体介导的反应。
这些化合物可用于在有此需要的主体(通常是人)中治疗这种病症。在一个实施方案中，活性化合物充当补体因子B级联的抑制剂。在另一个实施方案中，提供了治疗这种障碍的方法，其包括施用有效量的式I、式II、式III或式IV化合物或其药学上可接受的盐，任选地在药学上可接受的载体中，如下面更详细描述的。
式I是：
或其药学上可接受的盐、同位素类似物、前药或分离的异构体，任选在药学上可接受的载体中；
其中：
A选自：A1和A2；
B选自：B1和B2；
C选自：C1和C2；
L选自：L1和L2；
A、B、C或L中至少一个分别选自：A2、B2、C2或L2；
A1是
R1和R2独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环烷基；
R3和R4独立地选自：氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氰基、巯基、硫烷基、硝基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳氧基、-S(O)2R1、-S(O)2OH、-S(O)2NH2、-S(O)R1、-S(O)OH、-S(O)NH2、-P(O)(OR1)2、-P(O)(OH)2、B(OH)2、-Si(R1)3、-COOH、-COO烷基、-C(O)烷基、-C(S)烷基、-COOR1、-C(O)R1、-C(S)R1、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-NR1C(O)烷基、-NR1C(O)R2、-NR1C(S)烷基、-NR1C(S)R2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(O)OR1和-OC(O)R1，除卤素、硝基、氰基和氢外，其各自任选被例如卤素、烷基、芳基、杂环或杂芳基取代；
A1的非限制性实例包括：
A2选自：
R5选自：
或R5选自
R50独立地选自卤素和烷基；
n是0、1、2、3或4；
R6、R7和R8独立地选自：氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氰基、巯基、硫烷基、硝基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳氧基、-S(O)2R1、-S(O)2OH、-S(O)2NH2、-S(O)R1、-S(O)OH、-S(O)NH2、-P(O)(OR1)2、-P(O)(OH)2、B(OH)2、-Si(R1)3、-COOH、-COO烷基、-C(O)烷基、-C(S)烷基、-COOR1、-C(O)R1、-C(S)R1、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-NR1C(O)烷基、-NR1C(O)R2、-NR1C(S)烷基、-NR1C(S)R2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(O)OR1、-OC(O)R1和-SF5，除卤素、硝基、氰基、-SF5和氢外，其各自可以任选被例如卤素、烷基、芳基、杂环或杂芳基取代；
R9和R10独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环烷基；
R11、R12和R13独立地选自：氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氰基、巯基、硫烷基、硝基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳氧基、-S(O)2R1、-S(O)2OH、-S(O)2NH2、-S(O)R1、-S(O)OH、-S(O)NH2、-P(O)(OR1)2、-P(O)(OH)2、B(OH)2、-Si(R1)3、-COOH、-COO烷基、-C(O)烷基、-C(S)烷基、-COOR1、-C(O)R1、-C(S)R1、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-NR1C(O)烷基、-NR1C(O)R2、-NR1C(S)烷基、-NR1C(S)R2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(O)OR1、-OC(O)R1和-SF5，除卤素、硝基、氰基、-SF5和氢外，其各自可以任选被例如卤素、烷基、芳基、杂环或杂芳基取代；
其中R11、R12和R13的至少一个是-SF5；
或其中R11、R12和R13的至少一个选自P(O)R65R65和SF5；
R63和R64在每次出现时独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基烷基、(苯基)C0-C4烷基、-C1-C4烷基OC(O)OC1-C6烷基、-C1-C4烷基OC(O)C1-C6烷基、-C1-C4烷基C(O)OC1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基；和
R65在每次出现时独立地选自羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基、环烷基烷基-、芳基、芳基烷基、-O-芳基烷基、-O-芳基、杂环、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、O-杂芳基、O-杂环、-N(R25)2；
A2的非限制性实例包括：
C1是
R14在每次出现时独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和芳基；
m是0、1或2；
C1的非限制性实例包括：
C2选自：
或C2选自：
m是0、1或2；
o独立地是1或2；
k是1、2、3或4；
n是0、1、2、3或4；
R15在每次出现时独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C0-C4烷基、芳基和杂芳基，其中至少一个R15是杂芳基；
R16、R17、R18、R19和R20在每次出现时独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C0-C4烷基、芳基和杂芳基；
或者R17和R18或R19和R20可以一起形成3-至6-元碳环螺环或包含1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-至6-元杂环螺环；
或者R17和R18或R19和R20可以一起形成3-至6-元碳环稠合环或包含1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-至6-元杂环稠合环；
或者R17和R18或R19和R20可以一起形成羰基；
或者R17和R19或R18和R20可以一起形成桥环，其中该桥可以具有1或2个碳原子；
C2的非限制性实例包括：
L1选自：
L2选自：
B1选自：
R21是(CH2)pNR25R26或C(O)N(R27)2；
p是0或1；
R22是C1-C6烷基或芳基，其任选被0、1、2或3个R28基团取代；
R23是C3-C6环烷基或芳基，其任选被0、1、2或3个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代烷氧基、卤代C1-C4烷基、氰基和羟基的基团取代；
R24选自：R29和R30；
R25是氢或C1-C4烷基；
R26选自：氢、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的C1-C6卤代烷基，其中该任选的取代基选自C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基和具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-6元杂环；
或NR25R26可以一起组合以形成4-7元饱和氮杂环，其任选被0、1或2个C1-C4烷基取代；
R27在每次出现时独立地选自氢和C1-C4烷基；
或N(R27)2可以一起组合形成4-6元氮杂环；
R28在每次出现时独立地选自氢、氰基、羟基、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、卤代烷氧基和C1-C4烷氧基；
R29是具有4-6个环原子和1或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的CH2杂环，其任选地被0、1或2个独立地选自苯基、卤素和C1-C6烷基的取代基取代，或者被两个取代基取代，该两个取代基一起组合形成任选地被卤素或氰基取代的苯并环；
R30是具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的双环杂芳基、部分不饱和的碳环或具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的部分不饱和的杂环，其各自任选地被0、1、2或3个独立地选自氨基、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、卤代烷氧基和C1-C4烷氧基的取代基取代；
B1的非限制性实例包括：
X是卤素；和
B2是CH2连接的具有7-12个环原子和1、2或3个选自氮、氧和硫的环杂原子的双环杂环，其任选地被0、1或2个独立地选自芳基、杂芳基、卤素和C1-C6烷基的基团取代。
B2的非限制性实例包括：
在以上示例说明中，X代表F、Cl、Br或I。
本领域技术人员将理解，存在包含手性中心的A、B和C的种类，并且除非另有显示或通过上下文排除，否则所有立体异构体都包括在本发明中。
式I的化合物的非限制性实例包括：
式II是：
或其药学上可接受的盐、同位素类似物、前药或分离的异构体，任选在药学上可接受的载体中；
其中：
A’选自：A1、A2和A3；
B’选自：B1、B2和B3；
C’选自：C1、C2和C3；
L选自：L1和L2；
其中A’、B’或C’的至少一个分别选自：A3、B3或C3；
A1是
R1和R2独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环烷基；
R3和R4独立地选自：氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氰基、巯基、硫烷基、硝基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳氧基、-S(O)2R1、-S(O)2OH、-S(O)2NH2、-S(O)R1、-S(O)OH、-S(O)NH2、-P(O)(OR1)2、-P(O)(OH)2、B(OH)2、-Si(R1)3、-COOH、-COO烷基、-C(O)烷基、-C(S)烷基、-COOR1、-C(O)R1、-C(S)R1、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-NR1C(O)烷基、-NR1C(O)R2、-NR1C(S)烷基、-NR1C(S)R2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(O)OR1和-OC(O)R1，除卤素、硝基、氰基和氢外，其各自可以任选被例如卤素、烷基、芳基、杂环或杂芳基取代；
A2选自：
R5选自：
或R5选自
R50独立地选自卤素和烷基；
n是0、1、2、3或4；
R6、R7和R8独立地选自：氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氰基、巯基、硫烷基、硝基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳氧基、-S(O)2R1、-S(O)2OH、-S(O)2NH2、-S(O)R1、-S(O)OH、-S(O)NH2、-P(O)(OR1)2、-P(O)(OH)2、B(OH)2、-Si(R1)3、-COOH、-COO烷基、-C(O)烷基、-C(S)烷基、-COOR1、-C(O)R1、-C(S)R1、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-NR1C(O)烷基、-NR1C(O)R2、-NR1C(S)烷基、-NR1C(S)R2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(O)OR1、-OC(O)R1和-SF5，除卤素、硝基、氰基、-SF5和氢外，其各自可以任选被卤素、烷基、芳基、杂环或杂芳基取代；
R9和R10独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环烷基；
R11、R12和R13独立地选自：氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氰基、巯基、硫烷基、硝基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳氧基、-S(O)2R1、-S(O)2OH、-S(O)2NH2、-S(O)R1、-S(O)OH、-S(O)NH2、-P(O)(OR1)2、-P(O)(OH)2、B(OH)2、-Si(R1)3、-COOH、-COO烷基、-C(O)烷基、-C(S)烷基、-COOR1、-C(O)R1、-C(S)R1、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-NR1C(O)烷基、-NR1C(O)R2、-NR1C(S)烷基、-NR1C(S)R2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(O)OR1、-OC(O)R1和-SF5，除卤素、硝基、氰基、-SF5和氢外，其各自可以任选被卤素、烷基、芳基、杂环或杂芳基取代；
其中R11、R12和R13的至少一个是-SF5；
或其中R11、R12和R13的至少一个选自P(O)R65R65和SF5；
R63和R64在每次出现时独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基烷基、(苯基)C0-C4烷基、-C1-C4烷基OC(O)OC1-C6烷基、-C1-C4烷基OC(O)C1-C6烷基、-C1-C4烷基C(O)OC1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基；和
R65在每次出现时独立地选自羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基、环烷基烷基-、芳基、芳基烷基、-O-芳基烷基、-O-芳基、杂环、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、O-杂芳基、O-杂环、-N(R25)2；
A3是
R101和R102独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、R150和杂环烷基；
其中R101或R102的至少一个是R150；
R150选自以下：
i.脂肪酸的残基。实例是具有3、4或5个脂族碳的短链脂肪酸，具有6、7、8、9、10、11或12个碳的脂肪族尾部的中链脂肪酸，长链脂肪酸，其具有13、14、15、16、17、18、19、20、21或22个碳的脂肪族尾部，或非常长的脂肪酸，其具有22、23、24、25、26、27或28个或更多个脂族碳。脂族链可以是饱和的、单不饱和的、二不饱和的、三不饱和的、多不饱和的或炔基。不饱和脂肪酸可以以顺式或反式构型使用，且包括但不限于油酸、ω6脂肪酸如亚油酸、ω3脂肪酸如α-亚麻酸、二十二碳六烯酸、十八碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十碳四烯酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、顺-6-十六碳烯酸(sapienic acid)、反油酸、异油酸、鳕油酸、二十碳烯酸、神经酸、二十碳二烯酸、二十二碳二烯酸、亚麻酸、t-亚麻酸、松油酸、桐油酸(eleosteric acid)、β-桐油酸、米德酸(mead acid)、二十碳三烯酸、亚油酸、反式亚油酸、α-亚麻酸、花生四烯酸、芥酸和二十二碳六烯酸。可用于提供本发明前药的饱和脂肪酸的非限制性实例是辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、木蜡酸和蜡酸。
ii.天然存在的或合成的氨基酸的残基，且包括例如α、βγ或δ氨基酸。天然存在的氨基酸包括在蛋白质中发现的那些氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸和组氨酸。在一些实施方案中，氨基酸为L-构型。或者，氨基酸可以以D-构型使用或以L-和D-的混合物使用。或者，氨基酸可以是丙氨酰、缬氨酰、亮氨酰、异亮氨酸、脯氨酰、苯丙氨酰、色氨酰、甲硫氨酰、甘氨酰、丝氨酰、苏氨酰、半胱氨酰、酪氨酰、天冬酰胺酰、谷氨酰胺酰、天冬氨酰、戊二酰(glutaroy)、赖氨酰、精氨酸、组氨酰、β-丙氨酰、β-缬氨酰、β-亮氨酰、β-异亮氨酸、β-脯氨酰、β-苯丙氨酰、β-色氨酰、β-甲硫氨酰、β-甘氨酰、β-丝氨酰、β-苏氨酰、β-半胱氨酰、β-酪氨酸、β-天冬酰胺酰、β-谷氨酰胺酰、β-天冬氨酰、β-戊二酰、β-赖氨酰、β-精氨酸或β-组氨酰的衍生物。另外的氨基酸包括硒代半胱氨酸、吡咯赖氨酸、N-甲酰基甲硫氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)、δ-氨基乙酰丙酸、氨基苯甲酸(包括4-氨基苯甲酸)、氨基异丁酸、脱氢丙氨酸、胱硫醚、羊毛硫氨酸、金龟胺酸、二氨基庚二酸、正缬氨酸、别异亮氨酸、t-亮氨酸、α-氨基庚酸、哌可啉酸、α,β-二氨基丙酸、α,γ-二氨基丁酸、鸟氨酸、谷氨酸、别苏氨酸、高半胱氨酸、β-氨基丁酸、α-氨基异丁酸、异缬氨酸、肌氨酸、N-乙基甘氨酸、N-丙基甘氨酸、N-异丙基甘氨酸、N-甲基丙氨酸、N-乙基丙氨酸、N-甲基-β-丙氨酸、异丝氨酸、正亮氨酸、高丝氨酸、O-甲基-高丝氨酸、O-乙基高丝氨酸、高正亮氨酸、羧基谷氨酸、羟脯氨酸、羧腐胺赖氨酸(hypusine)、焦谷氨酸和α-羟基-γ-氨基丁酸。
iii.在氨基和羧酸之间具有延长长度的非天然存在的氨基酸的残基，其可以单独使用或作为与另一前药部分的接头使用。实例包括其中氨基和羧酸被脂族或杂脂族部分分开的氨基酸(非限制性实例是8-氨基-3,6-二氧杂辛酸)，例如烷基、烯基、炔基、乙二醇、丙烯二醇、亚烷基二醇等部分，例如具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个或更多个直链、支链或环状原子或部分(例如，亚烷基二醇部分)，适当地提供所需的性能。在一些实施方案中，氨基酸在杂脂族链中具有一个或多个内部胺、羰基、羧基、氧代、硫代、磷酸酯或膦酸酯部分。
iv.与末端脂肪酸或与如氢或烷基的封端连接的一个或一系列氨基酸的残基。在一个非限制性实例中，8-氨基-3,6-二氧杂辛酸(一个或顺序的几个)通过诸如羧酸、磺酰基、羟基或氨基的官能团与选择的本发明的补体D抑制剂共价结合。一般参见Lau等人，“Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1(GLP-1)AnalogueSemiglutide”，J.Med.Chem.，2015,58,7370-7380。8-氨基-3,6-二氧杂辛酸与脂肪酸(包括但不限于C16、C18、C20脂肪酸)或二羧酸(包括但不限于C8、C10、C12、C14、C16、C18或C20二酸)共价连接。一种或多种氨基酸也可以所选择的构型使用以增加长度或功能性；
A3的非限制性实例包括：
C1是
R14在每次出现时独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和芳基；
m是0、1或2；
n是0、1、2、3或4；
C2选自： 或
C2选自：
o独立地是1或2；
k是1、2、3或4；
R15在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C0-C4烷基、芳基和杂芳基，其中至少一个R15是杂芳基；
R16、R17、R18、R19和R20在每次出现时独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C0-C4烷基、芳基和杂芳基；
或者R17和R18或R19和R20可以一起形成3-至6-元碳环螺环或包含1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-至6-元杂环螺环；
或者R17和R18或R19和R20可以一起形成3-至6-元碳环稠合环或包含1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-至6-元杂环稠合环；
或者R17和R18或R19和R20可以一起形成羰基；
或者R17和R19或R18和R20可以一起形成桥环，其中该桥可以具有1或2个碳原子；
C3选自：
q是0、1、2、3或4；
R114在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C0-C4烷基、芳基、C(O)R1、NR1R2和杂芳基，其中至少一个R114是C(O)R1或NR1R2；
R115在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C0-C4烷基、芳基、R152和杂芳基，其中至少一个R115是R152；
R152是-C(O)R150、-NR1R150、-OR150或R150；
R116、R117、R118、R119和R120在每次出现时独立地选自：氢、R152、C1-C6烷基、C(O)R1、NR1R2、C1-C4烷氧基C0-C4烷基、芳基和杂芳基；
或者R117和R118或R119和R120可以一起形成3-至6-元碳环螺环或包含1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-至6-元杂环螺环；
或者R117和R118或R119和R120可以一起形成3-至6-元碳环稠合环或包含1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-至6-元杂环稠合环；
或者R117和R118或R119和R120可以一起形成羰基；
或者R117和R119或R118和R120可以一起形成桥环，其中该桥可以具有1或2个碳原子；
其中R116、R117、R118、R119和R120的至少一个是C(O)R1、NR1R2或R152；
C3的非限制性实例包括：
L1选自：
L2选自：
B1选自：
R21是(CH2)pNR25R26或C(O)N(R27)2；
p是0或1；
R22是C1-C6烷基或芳基，其任选被0、1、2或3个R28基团取代；
R23是C3-C6环烷基或芳基，其任选被0、1、2或3个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代烷氧基、卤代C1-C4烷基、氰基和羟基的基团取代；
R24选自：R29和R30；
R25是氢或C1-C4烷基；
R26选自：氢、任选取代的C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中该任选的取代基选自C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基和具有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的4-6元杂环；
或NR25R26可以一起组合以形成4-7元饱和氮杂环，其任选被0、1或2个C1-C4烷基取代；
R27在每次出现时独立地选自氢和C1-C4烷基；
或N(R27)2可以一起组合形成4-6元氮杂环；
R28在每次出现时独立地选自氢、氰基、羟基、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、卤代烷氧基和C1-C4烷氧基；
R29是具有4-6个环原子和1或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的CH2杂环，其任选地被0、1或2个独立地选自苯基、卤素和C1-C6烷基的取代基取代，或者被两个取代基取代，该两个取代基一起组合形成任选地被卤素或氰基取代的苯并环；
R30是具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的双环杂芳基、部分不饱和的碳环或者具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的部分不饱和的杂环，其各自任选地被0、1、2或3个独立地选自氨基、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、卤代烷氧基和C1-C4烷氧基的取代基取代；
B2是CH2连接的具有7-12个环原子和1、2或3个选自氮、氧和硫的环杂原子的双环杂环，其任选地被0、1或2个独立地选自芳基、杂芳基、卤素和C1-C6烷基的基团取代；和
B3是CH2连接的具有7-12个环原子和1、2或3个选自氮、氧和硫的环杂原子的双环杂环，其任选地被1、2、3或4个独立地选自R150、NR150R1、OR150、芳基、杂芳基、卤素和C1-C6烷基的基团取代，其中各B3被至少一个R150、NR150R1或OR150取代。
B3的非限制性实例包括：
其中X是卤素。
在另外的实施方式中，提供了式III的化合物：
或其药学上可接受的盐、同位素类似物、前药或分离的异构体，任选在药学上可接受的载体中；
其中：
D选自：D1和D2；
E选自：E1和E2；
F选自：F1和F2；
其中D、E或F的至少一个分别选自：D2、E2或F2；
D1是
D2选自
其中D2的每个氢任选地被选自R55和R62的取代基替代；
R51独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、烯基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、卤代烷氧基、-S烷基、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-CH2NHC(O)烷基和-OCH2C(O)R57；
R52选自烷基、烷氧基、羟烷基或卤素；
R53选自氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、-CH2C(O)R57、芳基、杂芳基，其中芳基和杂芳基基团任选被烷基取代，且其中烷基和卤代烷基任选被羟基取代；
E1是
E2是
F1是苯基、萘基或杂芳基，其中F1任选被R55取代，且进一步被0或1个选自卤素、烷基、烷氧基、羟基和氰甲基的取代基取代；
F2选自 和具有R62取代基的杂芳基基团；
其中每个F2任选被1、2、3或4个独立地选自R55和R62的取代基取代；
R54是氢、烷基或羟烷基；
R55是-C(O)R58、-CH2C(O)R58、R59、-C(O)NHSO2烷基、-SO2NR25C(O)烷基、-SO2N(R25)2、-SO2烷基、氰基、卤素、羟烷基和杂芳基；
M独立地是0、1或2；
n是0、1、2、3或4；
R25独立地选自氢和C1-C4烷基；
R56在每次出现时独立地选自氢、羟基、-N(R25)2、烷基、羟烷基、氰基烷基或烷氧基；
或C(R56)2，其一起组合形成具有3、4、5或6个环原子的螺环碳环；
R57是羟基、烷氧基或-N(R25)2；
R58是羟基、烷氧基、-N(R25)2或杂环，其中除羟基外，每个R58任选被卤素、羟基或烷基取代；
R59是杂芳基，其任选被一个或多个烷基取代；
R60是卤素；
R61在每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、-N(R25)2、烷基、羟烷基、氰基烷基或烷氧基；
R62选自P(O)R65R65和SF5；
在可选的实施方式中，R62是-C(O)NR25OR25；
R63和R64在每次出现时独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基烷基、(苯基)C0-C4烷基、-C1-C4烷基OC(O)OC1-C6烷基、-C1-C4烷基OC(O)C1-C6烷基、-C1-C4烷基C(O)OC1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基；和
R65在每次出现时独立地选自羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基、环烷基烷基-、芳基、芳基烷基、-O-芳基烷基、-O-芳基、杂环、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、O-杂芳基、O-杂环、-N(R25)2。
在另外的实施方式中，式III的化合物被R150取代基取代。
在另外的实施方式中，式III的化合物是：
在另外的实施方式中，式III的化合物是：
在另外的实施方式中，式III的化合物是：
在另外的实施方式中，式III的化合物选自：
在另外的实施方式中，提供了式IV的化合物：
或其药学上可接受的盐、同位素类似物、前药或分离的异构体，任选在药学上可接受的载体中；
其中：
D选自：D1和D2；
E选自：E1和E2；
D1是
D2选自
其中D2的每个氢任选被选自R55和R62的取代基替代；
R51独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、烯基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、卤代烷氧基、-S烷基、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-CH2NHC(O)烷基和-OCH2C(O)R57；
R52选自烷基、烷氧基、羟烷基或卤素；
R53选自氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、-CH2C(O)R57、芳基、杂芳基，其中芳基和杂芳基基团任选被烷基取代，且其中烷基和卤代烷基任选被羟基取代；
E1是
E2是
F3选自具有R66取代基的杂芳基基团和具有R66取代基的芳基基团；
其中每个F2任选被1、2、3或4个独立地选自R66、R62和R55的取代基取代；
R54是氢、烷基或羟烷基；
R55是-C(O)R58、-CH2C(O)R58、R59、-C(O)NHSO2烷基、-SO2NR25C(O)烷基、-SO2N(R25)2、-SO2烷基、氰基、卤素、羟烷基和杂芳基；
R56在每次出现时独立地选自氢、羟基、-N(R25)2、烷基、羟烷基、氰基烷基或烷氧基；
或C(R56)2，其一起组合形成具有3、4、5或6个环原子的螺环碳环；
R66是-PO(OR69)2、-P(O)OR69R69、-SO2OR69、C(O)CR70SO2R69、-SO2NHSO2R69、被1、2、3、4或5个氟原子取代的-SO2NHSO2C1-C3烷基、C(O)NHOR69、C(O)N(OR69)R69、C(O)NHCN、C(O)NHR71、-SR71、-S(O)R71、-SO2R71、-N(OR69)C(O)烷基、-NHC(O)NHSO2R69、被1、2或3个独立地选自R68的取代基取代的具有1-3个氮原子和0或1个氧原子的5-元或6-元杂环或者任选被1、2或3个独立地选自R68的取代基取代的4-元或5-元环烷基；
m独立地是0、1或2；
n是0、1、2、3或4；
R25独立地选自氢和C1-C4烷基；
R57是羟基、烷氧基或-N(R25)2；
R60是卤素；
R61在每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、-N(R25)2、烷基、羟烷基、氰基烷基和烷氧基；
R62选自P(O)R65R65和SF5；
R63和R64在每次出现时独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基烷基、(苯基)C0-C4烷基、-C1-C4烷基OC(O)OC1-C6烷基、-C1-C4烷基OC(O)C1-C6烷基、-C1-C4烷基C(O)OC1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基；
R65在每次出现时独立地选自羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基、环烷基烷基-、芳基、芳基烷基、-O-芳基烷基、-O-芳基、杂环、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、O-杂芳基、O-杂环和-N(R25)2；
R68在每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、-N(R25)2、烷基、羟烷基、氰基烷基和烷氧基；
R69独立地选自氢、C1-C4烷基、芳基和杂芳基；
R70选自氢、氰基、烷基和C(O)OR25；和
R71选自环烷基烷基-、芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基、杂芳基和杂芳基烷基。
R66的非限制性实例包括
在一个实施方式中，式IV的化合物被R150取代基取代。
还公开了包含式I、式II、式III或式IV的化合物或盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。
在一个实施方式中，所述障碍与替代补体级联途径相关。在另一个实施方案中，该障碍与补体经典途径相关。在进一步的实施方案中，该障碍与补体凝集素途径相关。或者，活性化合物或其盐或前药可通过与补体级联不同的作用机制起作用，或者特别地作为补体B抑制剂起作用，以治疗本文所述的障碍。
在一个实施方式中，提供了一种治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的方法，其包括向主体施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的式I、式II、式III或式IV的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，提供了在主体中治疗湿性或干性年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，其包括施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的式I、式II、式III或式IV的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，提供了在主体中治疗类风湿性关节炎的方法，其包括施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的式I、式II、式III或式IV的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，提供了在主体中治疗多发性硬化的方法，其包括施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的式I、式II、式III或式IV的化合物或其药学上可接受的盐。
在其他实施方案中，如本文所述的活性化合物或其盐或前药可用于治疗脂肪肝疾病和源自脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化和肝衰竭、皮肌炎或肌萎缩性侧索硬化的病症。
本文公开的活性化合物或其药物上可接受的盐、前药或其药物组合物还可用于与第二药剂组合或交替给药，用于改善或减少第二药剂的副作用。例如，在一个实施方式中，活性化合物可以与过继性细胞转移疗法组合使用，以减少与这种疗法相关的炎症反应，例如细胞因子介导的反应，例如细胞因子反应综合征。在另一个实施方案中，过继性细胞转移疗法是嵌合抗原受体T细胞(CAR T)或用于治疗血液或实体肿瘤(例如B细胞相关的血液癌症)的树突细胞。在另一个实施方案中，血液或实体肿瘤是急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、胰腺癌、成胶质细胞瘤或表达CD19的癌症。在另一个实施方案中，相关的炎症反应是细胞因子介导的反应。
提供了另一个实施方案，其包括对主体施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的活性化合物或其药学上可接受的盐，以治疗眼、肺、胃肠或可能从局部或本地递送中受益的其他障碍。
本文所述的任何化合物(式I、式II、式III或式IV)可以任何所需的施用形式以立即或控制释放的方式施用于眼睛，包括通过玻璃体内、基质内、前房内、筋膜下、视网膜下、眼球后、眼球周、脉络膜上、结膜、结膜下、巩膜外、后部巩膜旁、角膜周和泪管注射，或通过粘液、粘蛋白或粘膜屏障。
在本发明的其他实施方案中，本文提供的活性化合物可用于治疗或预防补体因子B介导的或补体途径中过量或有害量的C3(H2O)B复合物介导的主体障碍。作为实例，本发明包括治疗或预防由抗体-抗原相互作用、免疫或自身免疫障碍的组分或缺血性损伤诱导的补体相关病症的方法。本发明还提供减少其中由补体因子B介导或影响的炎症或免疫反应(包括自身免疫反应)的方法。
因此，本发明包括至少以下特征：
(i)式I、式II、式III或式IV的化合物或其药学上可接受的盐或其前药，用于治疗或预防治疗方法中列出的病症，包括但不限于脂肪肝疾病和源自脂肪肝疾病的疾病的发生，如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化或肝功能衰竭；皮肌炎；肌萎缩性侧索硬化症；响应于生物治疗剂(例如CAR T细胞疗法)的细胞因子或炎症反应；阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、类风湿性关节炎、多发性硬化、年龄相关性黄斑变性(AMD)、视网膜变性、其他眼科疾病(如地理性萎缩)、呼吸系统疾病或心血管疾病；
(ii)药学上可接受的载体中的式I、式II、式III或式IV的化合物或其药学上可接受的盐的药学上可接受的组合物；
(iii)选自式I、式II、式III或式IV的化合物或其药学上可接受的盐或前药，用于治疗或预防由补体途径，和例如级联因子B介导的障碍；
(iv)如本文所述的式I、式II、式III或式IV的化合物或其药学上可接受的盐或其前药在制备用于治疗或预防治疗方法中所列疾病的药物中的用途，包括但不限于脂肪肝疾病和源自脂肪肝疾病的病症的发生，如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化、肝功能衰竭；皮肌炎；肌萎缩性侧索硬化症；响应于生物治疗剂(例如，CAR T细胞疗法)的细胞因子或炎症反应；阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、类风湿性关节炎、多发性硬化、年龄相关性黄斑变性(AMD)、视网膜变性、其他眼科疾病(如地理性萎缩)、呼吸系统疾病或心血管疾病；
(v)制备用于治疗用途的药物的方法，所述药物用于治疗或预防治疗方法中列出的障碍，或一般地用于治疗或预防由补体级联因子B介导的障碍，其特征在于选自式I、式II、式III或式IV的化合物或者活性化合物的实施方式用于制造；
(vi)如本文所述的选自式I、式II、式III或式IV的化合物或其盐，其为基本上纯的形式(例如，至少90或95％)；
(vii)如本文所述的式I、式II、式III或式IV的化合物，或其药学上可接受的盐或其前药，用于治疗作为炎性或免疫病症的医学病症、由补体级联(包括功能失调的级联)介导的障碍、对细胞参与或响应正常补体活性的能力产生不利影响的细胞障碍或异常或对医学治疗(例如作为外科手术或其他医疗程序或者药物或生物药物施用、输血或其他同种异体组织或流体施用)的不希望的补体介导的反应。
具体实施方式
I.术语
使用标准命名法描述化合物。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解的相同的含义。
本文中描述的任何式的化合物包括外消旋物、对映体、对映体的混合物、非对映异构体、非对映异构体的混合物、互变异构体、N-氧化物、异构体如旋转异构体，好像每一个被明确述及一样。
术语“一”和“一种”不表示量的限制，而是表示存在至少一个所提及项目。术语“或”意指“和/或”。值的范围的叙述仅意在起到单独地提及落在该范围内的每一个单独的值的简略方法的作用(本文中另有指出除外)，并且每一个单独的值并入本说明书中就好像其在本文中被单独地陈述一样。所有范围的端点均包括在所述范围内并可独立地并入。本文描述的所有方法可以按照合适的顺序执行，本文中另有指出或上下文明显矛盾除外。实例或示例性语言(例如，“如”)的使用仅意在更好地例示说明本发明而不对本发明的范围施加限制，另有要求除外。除非另有定义，否则本文中使用的技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解的相同的含义。
本发明包括式I、式II、式III或式IV的化合物，具有原子的至少一种所需的同位素以高于该同位素的天然丰度的量置换，即富集的。同位素为具有相同的原子序数但不同的质量数(即相同的质子数但不同的中子数)的原子。
可引入到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。在一个实施方式中，可在代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)(包括药物或底物组织分布测定)中或在患者的放射治疗中使用同位素标记的化合物。特别地，18F标记的化合物对于PET或SPECT研究来说可能是特别理想的。本发明的同位素标记化合物及其前药通常可通过用易得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂而进行方案中或实施例中公开的程序和下文描述的制备来制备。
作为一般实例并且非限制性地，可在获得所需结果的所述结构中任何地方使用氢的同位素如氘(2H)和氚(3H)。可替代地或另外地，可使用碳的同位素如13C和14C。在一个实施方式中，同位素置换为用氘取代分子上一个或多个位置处的氢以改善药物的性能，例如药效学、药动学、生物分布、半衰期、稳定性、AUC、Tmax、Cmax等。例如，氘可结合到代谢过程中键断裂的位置中(α-氘动力学同位素效应)或者紧邻或靠近键断裂的位点(β-氘动力学同位素效应)的碳。
同位素置换，例如氘置换，可以是部分的或完全的。部分氘置换指至少一个氢被氘所取代。在某些实施方式中，在任何感兴趣的位置处同位素是90、95或99％或更高同位素富集的。在一个实施方式中，在所需的位置处氘90、95或99％富集。除非另有指出，否则在任何点处的富集度均高于天然丰度并足以改变药物在人中的可检测性质。
在一个实施方式中，氘原子对氢原子的置换可以提供在A、C、L或B的任一者中。在一个实施方式中，氘原子对氢原子的置换发生在选自R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R101、R102、R114、R115、R116、R117、R118、R119、R120、R150和R152中任何一者的R基团内。例如，当R基团中任何一者是，或者例如通过取代包含，甲基、乙基或甲氧基时，烷基残基可以是任选氘化的(在非限制性实施方式中，CDH2、CD2H、CD3、CH2CD3、CD2CD3、CHDCH2D、CH2CD3、CHDCHD2、OCDH2、OCD2H或OCD3，等)。在某些其它实施方式中，当两个取代基组合以形成环时，未取代的碳可以是任选氘化的。
本发明的化合物可与溶剂(包括水)形成溶剂化物。因此，在一个实施方式中，本发明包括活性化合物的溶剂化形式。术语“溶剂化物”指本发明的化合物(包括其盐)与一个或多个溶剂分子的分子复合物。溶剂的非限制性实例有水、乙醇、二甲亚砜、丙酮和其它常见有机溶剂。术语“水合物”指包含本发明的化合物和水的分子复合物。根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中溶剂可被同位素取代的那些，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。溶剂化物可呈液体或固体形式。
不在两个字母或符号之间的短线“-”用来指示取代基的连接点。例如，-(C＝O)NH2通过酮(C＝O)基团的碳连接。
如本文所用，术语“取代的”指所指定的原子或基团上的任何一个或多个氢被选自所指示基团的部分所代替，条件是不超过所指定的原子的正常价位且所得化合物是稳定的。例如，当取代基为氧代基(即，＝O)时，则该原子上的两个氢被替代。例如，被氧代基取代的吡啶基团为吡啶酮。仅如果取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体，此类组合才是许可的。
稳定的活性化合物指可被分离并可配制成具有至少一个月的储存寿命的剂型的化合物。如果活性化合物的稳定的制造中间体或前体在反应或其它用途所需的时间段内不降解，则它是稳定的。稳定的部分或取代基是在使用所需的时间段内不降解、反应或崩解的部分或取代基。不稳定的部分的非限制性实例是以不稳定的排列组合杂原子的那些部分，如本领域技术人员通常已知和可确定的。
在其中基团可任选地取代或未取代的情况中，其是未取代的，除非明确指定。任选的取代基包括，但不限于例如卤素(其可独立地为F、Cl、Br或I)；氨基；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基(如C2-C6烷酰基基团)；甲酰胺；烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基如苯氧基；烷硫基，包括具有一个或多个硫醚键的那些；烷基亚硫酰基；烷基磺酰基，包括具有一个或多个磺酰键的那些；磺酰胺基团，包括具有一个或多个磺酰键的那些；氨苯磺胺；磷酸酯；膦酸酯；氨基烷基基团，包括具有一个或多个N原子的基团；芳基(例如，苯基、联苯基、萘基等，各个环或为被取代或未取代的芳族环)；具有例如1至3个单独的或稠合的环和6至约14或18个环碳原子的芳基烷基，苄基为示例性的芳基烷基基团；芳基烷氧基，例如具有1至3个单独的或稠合的环，苄氧基为示例性的芳基烷氧基基团；或者具有1至3个单独的或稠合的环与一个或多个氮、硫或氧原子的饱和、不饱和或芳族杂环基团，例如香豆素基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡咯烷基。此类杂环基团可被进一步取代，例如被羟基、烷基、烷氧基、卤素和氨基取代。在某些实施方式中，“任选取代的”包括一个或多个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-CHO、-COOH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷基酯、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C2烷基、C1-C2卤代烷基、羟基C1-C6烷基、甲酰胺、酯、氨基甲酸酯、脲、磺酰胺、-C1-C6烷基(杂环基)、C1-C6烷基(杂芳基)、-C1-C6烷基(C3-C7环烷基)、-OC1-C6烷基(C3-C7环烷基)、B(OH)2、磷酸酯基、膦酸酯基和C1-C2卤代烷氧基。
“烷基”为支链或直链饱和脂族烃基团。在一个实施方式中，烷基含1至约12个碳原子，更通常1至约6个碳原子或1至约4个碳原子。在一个实施方式中，烷基含1至约8个碳原子。在某些实施方式中，烷基为C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5或C1-C6。如本文所用，指定的范围指所述范围的每一个成员作为独立的种类的烷基基团。例如，如本文所用，术语C1-C6烷基指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基基团，并意在指这些中的每一者作为独立的种类描述。例如，如本文所用，术语C1-C4烷基指具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基基团，并意在指这些中的每一者作为独立的种类描述。烷基的实例包括，但不限于甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、叔-戊基、新戊基、正-己基、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷和2,3-二甲基丁烷。在可选实施方式中，烷基基团任选地如上所述取代。在可选实施方式中，可使用三甲基甲硅烷基代替叔-丁基。
在可选实施方式中，当使用包括“烷(alk)”的术语时，则“环烷基”或“碳环的”可以被认为是定义的部分，除非通过上下文明确排除。例如和非限制地，术语烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷酰基、卤代烷基、氨基烷基等全部可以被认为包括烷基的环状形式，除非通过上下文明确排除。
“烯基”为具有一个或多个碳-碳双键的支链或直链脂族烃基团，所述双键可在沿链的稳定点处存在。非限制性实例有C2-C8烯基、C2-C6烯基和C2-C4烯基。如本文所用，指定的范围指所述范围的每一个成员作为独立的种类的烯基基团，如上面针对烷基部分所述的。烯基的实例包括，但不限于乙烯基和丙烯基。在可选实施方式中，烯基基团任选地如上所述被取代。
“炔基”为具有一个或多个碳-碳三键的支链或直链脂族烃基团，所述三键可在沿链的任何稳定点处存在，例如C2-C8炔基或C2-C6炔基。如本文所用，指定的范围指所述范围的每一个成员作为独立的种类的炔基基团，如上面针对烷基部分所述的。炔基的实例包括，但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。在可选实施方式中，炔基基团任选地如上所述被取代。
“烷氧基”为通过氧桥(-O-)共价结合的如上所定义的烷基基团。烷氧基的实例包括，但不限于甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、2-丁氧基、叔-丁氧基、正-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正-己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。类似地，“烷硫基”或“硫代烷基”基团为通过硫桥(-S-)共价结合的具有指定数量的碳原子的如上所定义的烷基基团。在可选实施方式中，烷氧基基团任选地如上所述被取代。在可选实施方式中，硫代烷基基团任选地如上所述被取代。
“烷酰基”为通过羰基(C＝O)桥共价结合的如上所定义的烷基基团。羰基碳包括在碳数目中，即C2烷酰基为CH3(C＝O)-基团。在可选实施方式中，烷酰基基团任选地如上所述被取代。
“烷基酯”为通过酯键共价结合的如本文所定义的烷基基团。酯键可在任一方向上，例如式-O(C＝O)烷基的基团或式-(C＝O)O烷基的基团。
“氨基”是-NH2。
“酰胺”或“甲酰胺”为-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自氢、烷基如C1-C6烷基、烯基如C2-C6烯基、炔基如C2-C6炔基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C0-C4烷基(C3-C7杂环烷基)、-C0-C4烷基(芳基)和-C0-C4烷基(杂芳基)；或Ra和Rb可与其所键合的氮一起形成C3-C7杂环。在可选实施方式中，Ra和Rb基团各自独立地任选地如上所述被取代。
如本文所用，“碳环基”、“碳环的”、“碳环”或“环烷基”为在非芳族环系统中包含全部碳环原子及3至14个环碳原子(“C3–14碳环基”)和零个杂原子的饱和或部分不饱和(即，非芳族)基团。在一些实施方式中，碳环基团具有3至10个环碳原子(“C3–10碳环基”)。在一些实施方式中，碳环基团具有3至9个环碳原子(“C3–9碳环基”)。在一些实施方式中，碳环基团具有3至8个环碳原子(“C3–8碳环基”)。在一些实施方式中，碳环基团具有3至7个环碳原子(“C3–7碳环基”)。在一些实施方式中，碳环基团具有3至6个环碳原子(“C3–6碳环基”)。在一些实施方式中，碳环基团具有4至6个环碳原子(“C4–6碳环基”)。在一些实施方式中，碳环基团具有5至6个环碳原子(“C5–6碳环基”)。在一些实施方式中，碳环基团具有5至10个环碳原子(“C5–10碳环基”)。示例性的C3-6碳环基包括但不限于环丙基(C3)，环丙烯基(C3)，环丁基(C4)，环丁烯基(C4)，环戊基(C5)，环戊烯基(C5)，环己基(C6)，环己烯基(C6)，环己二烯基(C6)等。示例性的C3-8碳环基包括但不限于上述C3-6碳环基以及环庚基(C7)，环庚烯基(C7)，环庚二烯基(C7)，环庚三烯基(C7)，环辛基(C8)，环辛烯基(C8)，等等。示例性的C3-10碳环基包括但不限于上述C3-8碳环基以及环壬基(C9)，环壬烯基(C9)，环癸基(C10)，环癸烯基(C10)等。如前述实例所阐明的，在某些实施方案中，碳环基可以是饱和的或可以含有一个或多个碳-碳双键或三键。在可选的实施方案中，“碳环基”还包括其中如上定义的碳环基环与一个或多个杂环基、芳基或杂芳基稠合的环系统，其中连接点在碳环基环上，且在这种情况下，碳的数量继续表示碳环系统中的碳数目。在一个替代实施方案中，碳环的每种情况任选地被一个或多个取代基取代。在某些实施方案中，碳环基基团是未取代的C3-14碳环基。在某些实施方案中，碳环基基团是取代的C3-14碳环基。
“环烷基烷基”是通过烷基连接的如本文所定义的环烷基。环烷基烷基的非限制性实例包括：
“卤代烷基”指被1个或多个卤素原子、至多最大许可数量的卤素原子所取代的支链和直链烷基基团。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、单氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。
“卤代烷氧基”指通过氧桥(醇基的氧)连接的如本文所述卤代烷基基团。
“烷氧基烷基”为被至少一个羟基取代基所取代的如前所述的烷基基团。
“氨基烷基”为被至少一个氨基取代基所取代的如前所述的烷基基团。
“卤代”或“卤素”独立地指氟、氯、溴和碘中的任何一者。
如本文所用，“芳基”是指单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳族环系统(例如，具有在环状阵列中共享的6、10或14π电子)的基团，其在芳族环系统中提供14个环碳原子和零个杂原子(“C6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如苯基)。在一些实施方案中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，例如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如蒽基)。“芳基”还包括其中如上定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基团稠合的环系统，其中基团或连接点在芳基环上，并且在这种情况下，碳原子的数目继续指芳族环系统中的碳原子数。一个或多个稠合的碳环基或杂环基可以是4至7或5至7元饱和或部分不饱和的碳环基或杂环基团，其任选地含有1、2或3个独立地选自氮、氧、磷、硫、硅和硼的杂原子，以形成例如3,4-亚甲二氧基苯基。在一个实施方式中，芳基是侧接的。侧接环的实例是被苯基取代的苯基。在一个替代实施方案中，芳基如上所述任选被取代。在某些实施方案中，芳基是未取代的C6-14芳基。在某些实施方案中，芳基是取代的C6-14芳基。
“芳基烷基”是通过烷基连接的如本文所定义的芳基。芳基烷基的非限制性实例包括：
“芳氧基”是通过-O-接头连接的如本文所定义的芳基。芳氧基的非限制性实例包括：
如本文所用，术语“杂环”或“杂环的环”指具有3至约12、更通常3、5、6、7、8、9或10个环原子的饱和或部分不饱和(即，在环内具有一个或多个双键和/或三键而无芳香性)的环状部分，其中至少一个环原子为选自氮、氧、磷、硫、硅和硼的杂原子，其余的环原子为碳，其中一个或多个环原子任选地被一个或多个如上所述的取代基独立地取代。杂环可为具有3至7个环成员(2至6个碳原子和1至4个选自氮、氧、磷、硫、硅和硼的杂原子)的单环或具有6至10个环成员(4至9个碳原子和1至6个选自氮、氧、磷、硫、硅和硼的杂原子)的双环，例如：双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统。在一个实施方式中，唯一的杂原子为氮。在一个实施方式中，唯一的杂原子为氧。在一个实施方式中，唯一的杂原子为硫、硅或硼。杂环描述在Paquette,Leo A.；“Principles of Modern Heterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin,New York,1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；“The Chemistry of HeterocyclicCompounds,A series of Monographs”(John Wiley&Sons,New York,1950至现在)，特别是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566中。杂环的实例包括但不限于吡咯烷基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、哌啶酮基、吗啉基、硫代吗啉基、氧硫杂环己烷基(thioxanyl)、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚基(oxepanyl)、硫杂环庚基(thiepanyl)、氧氮杂基(oxazepinyl)、二氮杂基(diazepinyl)、硫氮杂基(thiazepinyl)、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷、2-氧杂5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、氮杂双环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基、喹嗪基、N-吡啶基脲和吡咯并嘧啶。螺部分也包括在本定义的范围内。其中1或2个环碳原子被氧代(＝O)部分所取代的杂环基团的实例有嘧啶酮基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。在可选的实施方式中，本文中的杂环基团任选地被一个或多个本文所述的取代基独立地取代。
“杂环烷基”是通过烷基连接的本文所定义的杂环基团。杂环烷基的非限制性实例包括：
“杂芳基”指包含1至3个或在一些实施方式中1、2或3个选自氮、氧、磷、硫、硅和硼的杂原子，其余环原子为碳的稳定单环芳族环，或者包含至少一个其中含1至3个或在一些实施方式中1至2个选自氮、氧、磷、硫、硅和硼的杂原子而其余环原子为碳的4至7或5至7元芳族环的稳定双环或三环系统。在一个实施方式中，唯一的杂原子为氮。在一个实施方式中，唯一的杂原子为氧。在一个实施方式中，唯一的杂原子为硫。单环杂芳基基团通常具有5至7个环原子。在一些实施方式中，双环杂芳基基团为8-至10-元杂芳基基团，即含8或10个环原子的基团，其中一个5-至7-元芳族环与第二芳族或非芳族环稠合。当杂芳基基团中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。在一个实施方式中，杂芳基基团中S和O原子的总数不超过2。在另一个实施方式中，芳族杂环中S和O原子的总数不超过1。杂芳基基团的实例包括但不限于吡啶基(包括例如2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、四氢呋喃基和呋喃并吡啶基。在可选的实施方式中，杂芳基基团任选地被一个或多个本文所述取代基独立地取代。
“杂芳基烷基”是通过烷基连接的如本文所定义的杂芳基。杂芳基烷基的非限制性实例包括：
术语“单-和/或二-烷基氨基”指仲或叔烷基氨基基团，其中烷基基团是独立选择的如本文所定义的烷基基团。烷基氨基基团的连接点在氮上。单-和二-烷基氨基基团的实例包括乙基氨基、二甲基氨基和甲基-丙基-氨基。
“剂型”指活性剂的施用单元。剂型的实例包括片剂、胶囊剂、注射剂、混悬剂、液体剂、乳剂、植入物、颗粒、球体、乳膏剂、软膏剂、栓剂、可吸入形式、透皮形式、口腔剂、舌下剂、局部剂、凝胶剂、粘膜剂等。“剂型”可还包括植入物，例如眼植入物。
“药物组合物”为包含至少一种活性剂，和至少一种其它物质如载体的组合物。“药物组合”为至少两种活性剂的组合，所述至少两种活性剂可组合成单一剂型或根据这些活性剂一起使用来治疗本文描述的任何疾病的说明以分开的剂型一起提供。
“药学上可接受的盐”是所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过形成其无机和有机的、无毒的、酸或碱加成盐来改性。本化合物的盐可自含酸性或碱性部分的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，此类盐可通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜的碱(如Na、Ca、Mg或K氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜的酸反应来制备。这样的反应通常在水中或在有机溶剂中或在这两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是典型的。本化合物的盐还包括化合物和化合物盐的溶剂化物。
药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属或有机盐；等。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐和季铵盐。例如，常规无毒酸盐包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；和从有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟基乙磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0-4)等，或使用产生相同抗衡离子的不同酸制得的盐。其它合适的盐的列表可见于例如Remington'sPharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,p.1418(1985)中。
应用于本发明的药物组合物/组合的术语“载体”指活性化合物与之一起提供的稀释剂、赋形剂或媒介物。
“药学可接受的赋形剂”指通常安全、无毒并且既不在生物学上也不在其它方面不宜施用于主体(通常人)的可用于制备药物组合物/组合的赋形剂。在一个实施方式中，使用对于兽医用途而言可接受的赋形剂。
“患者”或“主体”或“受试者”为需要治疗或预防如本文中具体描述的任何障碍(包括但不限于通过调节补体因子B途径)的人或非人类动物。通常，所述主体为人。“患者”或“主体”或“受试者”还指例如哺乳动物、灵长类(例如人)、奶牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟、鸡等。
如本文所用，“前药”指当体内施用于主体时转化为母体药物的化合物。如本文所用，术语“母体药物”指本文中任何目前描述的化学化合物。可使用前药来取得任何期望的效果，包括增强母体药物的性质，或者改善母体的药理或药代动力学性质，包括在体内增加药物的半衰期。前药策略提供对母体药物的体内生成的条件的调节的选择。前药策略的非限制性实例包括可移除基团或基团的可移除部分的共价连接，例如但不限于酰化、磷酸化、膦酸化、氨基磷酸酯衍生物、酰胺化、还原、氧化、酯化、烷基化、其它羧基衍生物、亚砜或砜衍生物、羰基化或酸酐等。在某些实施方案中，前药使母体化合物更具亲脂性。在某些实施方案中，可以提供具有几种线性、支化或环状方式的前药部分的前药。例如，非限制性实施方案包括使用二价连接体部分，例如二羧酸、氨基酸、二胺、羟基羧酸、羟胺、二羟基化合物或具有可连接母体分子与另一种前药部分的至少两个官能团的其他化合物，并且通常在体内可生物降解。在一些实施方案中，2、3、4或5个前药可生物降解的部分以顺序、支化或环状方式共价结合至母体化合物。根据本发明的前药的非限制性实例由以下形成：
a.母体药物上的羧酸和羟基化的前药部分以形成酯；
b.母体药物上的羧酸和胺前药以形成酰胺；
c.母体药物上的氨基和羧酸前药部分以形成酰胺；
d.母体药物上的氨基和磺酸以形成磺酰胺；
e.母体药物上的磺酸和前药部分上的氨基以形成磺酰胺；
f.母体药物上的羟基和前药部分上的羧酸以形成酯；
g.母体药物上的羟基和羟基化的前药部分以形成醚；
h.母体药物上的膦酸和羟基化的前药部分以形成膦酸酯；
i.母体药物上的磷酸和羟基化的前药部分以形成磷酸酯；
j.母体药物上的羟基和前药上的膦酸酯以形成膦酸酯；
k.母体药物上的羟基和磷酸前药部分以形成磷酸酯；
l.母体药物上的羧酸和HO-(CH2)2-O-(C2-24脂族基团)结构，例如HO-(CH2)2-O-(C2-24烷基)的前药以形成酯；
m.母体药物上的羧酸和HO-(CH2)2-S-(C2-24脂族基团)结构，例如HO-(CH2)2-S-(C2-24烷基)的前药以形成硫酯；
n.母体药物上的羟基和HO-(CH2)2-O-(C2-24脂族基团)结构例如，HO-(CH2)2-O-(C2-24烷基)的前药以形成醚；
o.母体药物上的羧酸和HO-(CH2)2-S-(C2-24脂族基团)结构，例如HO-(CH2)2-S-(C2-24烷基)的前药以形成硫醚；
p.母体化合物上的羧酸、肟、酰肼、腙、胺或羟基和作为可生物降解的聚合物或低聚物的前药部分，包括但不限于聚乳酸、聚丙交酯-共-乙交酯、聚乙交酯、聚乙二醇、聚酐、聚酯、聚酰胺或肽。在Jin等人公布的名称“Oxime Linkage:A Robust Tool for theDesign of PH-Sensitive Polymeric Drug Carriers”in BioMacromolecules,2011,12(10),3460-3468的论文中提供了肟键的示例性合成。
在一个实施方式中，前药通过将天然或非天然氨基酸连接到母体化合物上的合适的官能部分，例如氧、氮或硫，且通常是氧或氮，通常以可以在体内切割氨基酸以提供母体药物的方式提供。氨基酸可单独使用或共价连接(直链、支链或环状)至一个或多个其他前药部分以修饰母体药物而实现所需性能，例如增加的半衰期、亲脂性或其他药物递送或药代动力学性质。氨基酸可以是具有氨基和羧酸的任何化合物，其包括脂族氨基酸、烷基氨基酸、芳族氨基酸、杂脂族氨基酸、杂烷基氨基酸或者杂环氨基酸或杂芳基氨基酸。
“与至少一种另外的活性剂一起提供化合物”指该化合物和另外的活性剂以单一剂型同时提供、以分开的剂型同时地提供、或隔开一定的时间以分开的施用剂型提供，使得在该时间内化合物和至少一种另外的活性剂两者均在患者的血流内。在某些实施方式中，化合物和另外的活性剂不必由同一医疗保健工作者开处方给患者。在某些实施方式中，一种或多种另外的活性剂不必需要处方。化合物或至少一种另外的活性剂的施用可经由任何适宜的途径进行，例如口服片剂、口服胶囊剂、口服液体剂、吸入、注射剂、栓剂、肠胃外、舌下、口腔、静脉内、主动脉内、透皮、聚合物控制递送、非聚合物控制递送、纳米颗粒或微粒、脂质体和/或局部接触。
本发明的药物组合物/组合的“治疗有效量”指当施用于主体时有效地提供治疗益处如症状改善或者减轻或缩减疾病本身的量。在一个实施方式中，治疗有效量为足以防止患者的血液、血清或组织中补体因子B的可检测水平的显著增加或将显著降低患者的血液、血清或组织中补体因子B的可检测水平的量。
II.活性化合物的详细说明
根据本发明，提供式I、式II、式III或式IV的化合物：
以及其药学上可接受的盐和组合物。式I、式II、式III和式IV可以被认为包含喹唑啉(A或A')、中心核(C或C')和L-B或L-B'取代基。在一个实施方式中，该化合物是补体因子B的抑制剂，因此可以有效量用于治疗需要补体因子B调节的主体。在另一个实施方案中，化合物通过除补体B的抑制之外的机制起作用，以在主体(通常是人)中治疗本文所述的病症。
先前公开的含喹唑啉的化合物描述于以下公开内容：Senta PharmaceuticalsCorp.专利公开WO2005/112938，标题为“Disalt inhibitors of IL-12production”；Sumitomo Pharmaceuticals Co.专利公开JP2000/281660，标题为“Quinazolines andpharmaceuticals for treatment of allergic diseases and cartilage disorders”；Novartis专利公开WO1997/020820，标题为“Heteroaryl compounds-NPY receptorsubtype Y5modulators”；Astellas Pharma Inc.专利公开WO2005/123697，标题为“Preparation of quinazoline derivatives as CCR4function controllers”；WUXIMChem Pharmatech Co.专利公开CN102516232，标题为“One kind of ErbB2selectivesmall molecule inhibitors and their applications”；Painceptor Pharma Corp.专利公开WO2007/071055，标题为“Compositions and methods for modulating gated ionchannels”；Mediolanum Farmaceutici SRL专利公开WO1996/02524，标题为“Phenylcarbamate derivatives suitable to the use as anticholinesterasesubstances”；Merck专利公开WO1997/11698，标题为“Alpha 1b adrenergic receptorantagonist”；Recordati Chem Pharm专利公开WO2000/67735，标题为“Use of selectiveantagonists of the alpha 1b-adrenergic receptor for improvement of sexualdysfunction”；Chemrx Advanced Technologies专利公开WO2001/168615，标题为“Quinazoline synthesis”。
属于式I的化合物的非限制性实例，其变量如例如A、C、L和B的变化如下所示。只要产生稳定的化合物，本公开内容包括这些定义的所有组合。
式V到XIX
在一个方面，本公开内容包括式V-XIX的化合物和盐，用于本申请中描述的任何用途和任何组合物。
式IA-IG
为了进一步说明本发明，提供了式IA、IB、IC和ID的各种实施方案。这些是作为实例呈现的，以显示本发明中所提出的化合物之间的一些变化，并且可以应用于本文的任何式。
在一个方面，本公开包括式IA的化合物和盐：
其中C可以带有本文对于该变量所述的任何定义。
在另一方面，本发明包括式IB的化合物和盐：
其中C可以带有本文对于该变量所述的任何定义。
另一方面，本发明包括式IC的化合物和盐：
其中C可以带有本文对于该变量所述的任何定义。
在另一方面，本发明包括式ID、式IE、式IF和式IG的化合物和盐：
其中L和B可以带有本文对于这些变量所述的任何定义。
在另一方面，本公开包括式IIA、式IIB、式IIC和式IID的化合物和盐：
R150的实施方式
在一个实施方式中，R150选自以下：
其中如果所述部分显示为二价种类，则其可以用氢、甲基、烷基、卤代烷基、另一种生物活性部分或另外的前药部分封端。
III.药物制剂
本文所述的活性化合物可以作为纯化学品施用于需要的主体，但更通常作为包括对于需要这种治疗的主体(通常人)有效的量的如本文所述的活性化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物或分离的异构体的药物组合物施用。因此，在一个实施方式中，本公开提供用于本文所述的任何用途的包含有效量的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物或分离的异构体以及至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。药物组合物可以包含化合物或盐作为唯一活性剂，或者在替代的实施方式中，包含该化合物和至少一种另外的活性剂。
有效量的如本文所述的活性化合物或者与另一活性剂组合或者与另一活性剂交替地或在另一活性剂之前、与其同时或在其之后的本文所述的活性化合物可以以足以(a)抑制通过补体途径介导的障碍(包括炎性、免疫(包括自身免疫性)障碍或补体因子B相关障碍)的进展；(b)引起炎性、免疫(包括自身免疫性)障碍或补体因子B相关障碍的消退；(c)引起炎性、免疫(包括自身免疫性)障碍或补体因子B相关障碍的治愈；或者抑制或防止炎性、免疫(包括自身免疫性)障碍或补体因子B相关障碍的发生的量使用。因此，有效量的本文所述的活性化合物或其盐提供了要施用于患者时提供临床益处的足够量。
待递送至需要的主体(通常人)的本文所述的活性化合物或药物组合物的精确量由健康护理提供者确定以实现所需的临床益处。
在某些实施方式中，药物组合物为在单位剂型中包含约0.1mg-约2000mg、约10mg-约1000mg、约100mg-约800mg或约200mg-约600mg的活性化合物和任选地约0.1mg-约2000mg、约10mg-约1000mg、约100mg-约800mg或约200mg-约600mg的另外的活性剂的剂型。实例为具有至少约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、900、1000、1100、1200、1250、1300、1400、1500或1600mg的活性化合物或其盐或前药的剂型。在一个实施方式中，剂型具有至少约1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、200mg、400mg、500mg、600mg、1000mg、1200mg或1600mg的活性化合物或其盐。
剂型中活性化合物的量与盐无关地计算。剂型可以，例如，按照需要，一天一次(q.d.)、一天两次(b.i.d.)、一天三次(t.i.d.)、一天四次(q.i.d.)、每隔一天一次(Q2d)、每隔两天一次(Q3d)施用，或以提供本文所述的障碍的治疗的任何剂量时间表施用。
药物组合物可以例如包括实现所需结果的摩尔比的活性化合物和另外的活性剂。例如，药物组合物可以包含约0.5:1、约1:1、约2:1、约3:1或约1.5:1-约4:1的摩尔比的与本文所述的活性化合物或其盐组合的另外的活性剂(另外的活性剂:活性化合物)。在一个实施方式中，另外的活性剂是抗炎剂或免疫抑制剂。本文公开的或如本文所述使用的化合物可以在包含常规药学上可接受的载体的单位剂量制剂中通过口服、局部、肠胃外、通过吸入或喷射、舌下、经由植入物(包括眼植入物)、经皮、经由口腔施用、直肠、作为眼用溶液、注射(包括眼部注射)、静脉内、动脉内、颅内、真皮下、腹膜内、皮下、经鼻、舌下、鞘内或直肠或者通过其它方式施用。对于眼部递送，化合物可以按照需要，例如，作为溶液、悬浮液或其它制剂，通过玻璃体内、基质内、前房内、眼球筋膜下、视网膜下、眼球后、眼球周、脉络膜上、脉络膜下、脉络膜、结膜、结膜下、巩膜上、眼周、透巩膜、眼球后、后巩膜旁、角膜周和泪小管注射，或通过粘膜、粘蛋白或粘膜屏障，以即释或控释方式，或者通过眼科装置、注射或局部施用制剂，例如作为滴眼剂提供的溶液或悬浮液施用。
药物组合物可配制为任何药学上可用的形式，例如配制为气雾剂、乳膏剂、凝胶剂、凝胶帽、丸剂、微粒、纳米颗粒、注射或输注溶液、胶囊剂、片剂、糖浆剂、透皮贴片、皮下贴片、干粉剂、吸入制剂、医疗器械、栓剂、口腔或舌下制剂、肠胃外制剂或者眼用溶液或悬浮液。一些剂型如片剂和胶囊剂被细分为合适规格的单位剂量，其含适宜量的活性组分，例如获得期望目的的有效量。
如本文设想的适合施用的药物组合物及制备这样的组合物的方法是本领域中已知的。已知技术的实例包括，例如，US专利No.4,983,593,5,013,557,5,456,923,5,576,025,5,723,269,5,858,411,6,254,889,6,303,148,6,395,302,6,497,903,7,060,296,7,078,057,7,404,828,8,202,912,8,257,741,8,263,128,8,337,899,8,431,159,9,028,870,9,060,938,9,211,261,9,265,731,9,358,478和9,387,252，通过引用并入本文中。
本文设想的药物组合物可以任选地包括载体。载体必须是足够高纯度且足够低毒性以使得它们适于施用于被治疗的患者。载体可以是惰性的或者其可具有其自身的药学有益效果。与化合物结合使用的载体的量足以为施用每单位剂量的化合物提供实际的材料量。载体的类别包括，但不限于粘合剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、填充剂、调味剂、助流剂、润滑剂、pH调节剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、助溶剂、压片剂和润湿剂。一些载体可能被列在超过一个类别中，例如植物油在一些制剂中可用作润滑剂而在其它制剂中用作稀释剂。示例性的药学上可接受载体包括糖、淀粉、纤维素、黄芪胶粉末、麦芽、明胶、滑石和植物油。其它基质材料、填充剂或稀释剂的实例包括乳糖、甘露糖醇、木糖醇、微晶纤维素、焦磷酸钙和淀粉。表面活性剂的实例包括月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯80。药物复合剂或助溶剂的实例包括聚乙二醇、咖啡因、氧杂蒽、龙胆酸和环糊精。
崩解剂的实例包括乙醇酸淀粉钠、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、胶体二氧化硅和交联羧甲基纤维素钠。粘合剂的实例包括甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉及树胶如瓜尔胶和黄芪胶。润滑剂的实例包括硬脂酸镁和硬脂酸钙。pH调节剂的实例包括酸如柠檬酸、乙酸、抗坏血酸、乳酸、天冬氨酸、琥珀酸、磷酸等；碱如乙酸钠、乙酸钾、氧化钙、氧化镁、磷酸三钠、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化铝等，及一般包含酸和所述酸的盐的混合物的缓冲剂。可在药物组合物中包含任选的其它活性剂，其不实质性地干扰本发明的化合物的活性。
另外，在这类媒介中可以存在辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、生物缓冲物质、表面活性剂等。生物缓冲液可以是药理学上可接受的，并且为制剂提供所需的pH(即生理学上可接受范围的pH)的任何溶液。缓冲溶液的实例包括盐水、磷酸盐缓冲盐水、Tris缓冲盐水、Hank's缓冲盐水等。
取决于预期的给药方式，药物组合物可以是固体、半固体或液体剂型的形式，例如片剂、栓剂、丸剂、胶囊、粉末、液体、悬浮液、乳膏、软膏、洗剂等，优选适合单次给药精确剂量的单位剂型。该组合物将包括有效量的所选药物与药学上可接受的载体的组合，此外，还可包括其他药剂、佐剂、稀释剂、缓冲剂等。
因此，本公开的组合物可以作为药物制剂施用，包括适合口服(包括口腔和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或肠胃外(包括肌肉内、动脉内、鞘内、皮下和肠内)的那些，或者以适于通过吸入或吹入施用的形式施用。优选的给药方式是使用方便的日剂量方案(其可根据痛苦程度进行调整)的静脉内或口服施用。
对于固体组合物，常规的无毒固体载体包括，例如，药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。液体的药学上可施用的组合物可以例如通过将如本文所述的活性化合物和任选的药物辅助剂溶解、分散等制备在赋形剂中来制备，所述赋形剂例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等，由此形成溶液或悬浮液。如果需要，待施用的药物组合物还可含有少量无毒辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸酯等。制备这种剂型的实际方法对于本领域技术人员来说是已知的，或者是显而易见的。例如，参见上面引用的Remington's Pharmaceutical Sciences。
在另一个实施方案中，使用渗透增强剂赋形剂，包括聚合物，例如：聚阳离子(壳聚糖及其季铵衍生物、聚-L-精氨酸、胺化明胶)；聚阴离子(N-羧甲基壳聚糖、聚丙烯酸)和硫醇化聚合物(羧甲基纤维素-半胱氨酸、聚卡波非-半胱氨酸、壳聚糖-硫代丁基脒、壳聚糖-硫代乙醇酸、壳聚糖-谷胱甘肽缀合物)。
对于口服给药，组合物通常采取片剂、胶囊、软胶囊的形式，或者可以是水性或非水性溶液、悬浮液或糖浆。片剂和胶囊是优选的口服给药形式。用于口服使用的片剂和胶囊可包括一种或多种常用的载体，例如乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，例如硬脂酸镁。通常，本公开的组合物可与口服的、无毒、药学上可接受的惰性载体组合，例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇等。此外，当需要或必要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯树胶、黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
当使用液体悬浮液时，活性剂可以与任何口服、无毒、药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等以及与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，也可加入调味剂、着色剂和/或甜味剂。用于掺入本文口服制剂中的其他任选组分包括但不限于防腐剂、悬浮剂、增稠剂等。
肠胃外制剂可以常规形式制备，作为液体溶液或悬浮液、适于在注射前溶解或悬浮在液体中的固体形式或者作为乳液。优选地，使用合适的载体、分散剂或湿润剂和悬浮剂，根据本领域已知的技术配制无菌可注射悬浮液。无菌可注射制剂还可以是无菌可注射溶液或在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的悬浮液。可以使用的可接受的媒介和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的非挥发油、脂肪酯或多元醇通常用作溶剂或悬浮介质。另外，肠胃外给药可以包括使用缓释或持续释放系统，以便维持恒定的剂量水平。
肠胃外给药包括关节内、静脉内、肌肉内、皮内、腹膜内和皮下途径，并包括水性和非水性等渗无菌注射液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质，以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。通过某些肠胃外途径给药可以包括通过针或导管将本公开的制剂引入患者体内，通过无菌注射器或一些其他机械装置例如连续输注系统推进。本公开提供的制剂可以使用注射器、注入器、泵或本领域公认的用于肠胃外给药的任何其他装置来施用。
在某些实施方式中，用于施用的药物组合物进一步包括式I、式II、式III或式IV的活性化合物或盐且任选地包含磷酸甘油酯、磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二油酰氧基丙基三乙基铵(dioleyloxypropyltriethylammonium)(DOTMA)、二油酰基磷脂酰胆碱、胆固醇、胆固醇酯、二酰基甘油、二酰基甘油琥珀酸酯、二磷脂酰甘油(DPPG)、十六醇(hexanedecanol)、脂肪醇如聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯-9-月桂基醚、表面活性脂肪酸如棕榈酸或油酸、脂肪酸、脂肪酸单甘油酯、脂肪酸二甘油酯、脂肪酸酰胺、失水山梨糖醇三油酸酯(85)甘胆酸盐、失水山梨糖醇单月桂酸酯(20)、聚山梨醇酯20(20)、聚山梨醇酯60(60)、聚山梨醇酯65(65)、聚山梨醇酯80(80)、聚山梨醇酯85(85)、聚氧乙烯单硬脂酸酯、表面活性素(surfactin)、泊洛沙姆、失水山梨糖醇脂肪酸酯如失水山梨糖醇三油酸酯、卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)、心磷脂、磷脂酸、脑苷脂、双十六烷基磷酸酯、二棕榈酰基磷脂酰甘油、硬脂胺、十二烷基胺、十六烷基胺、乙酰基棕榈酸酯、甘油蓖麻醇酸酯、十六烷基硬脂酸酯、异丙基肉豆蔻酸酯、泰洛沙泊、聚(乙二醇)5000-磷脂酰乙醇胺、聚(乙二醇)400-单硬脂酸酯、磷脂、具有高表面活性剂性质的合成和/或天然清洁剂、脱氢胆酸盐、环糊精、离液盐、离子配对剂、葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、甘露糖醛酸、葡萄糖胺、半乳糖胺和神经氨酸、普鲁兰多糖、纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟基纤维素(HC)、甲基纤维素(MC)、右旋糖、环糊精(cyclodextran)、糖原、羟乙基淀粉、卡拉胶、糖基(glycon)、直链淀粉、壳聚糖、N,O-羧甲基壳聚糖、褐藻胶和海藻酸、淀粉、几丁质、菊粉、魔芋、葡甘露聚糖、石耳素、肝素、透明质酸、凝胶多糖和黄原胶、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇、普朗尼克聚合物、聚乙烯、聚碳酸酯(例如聚(1,3-二氧杂环己烷-2-酮))、聚酸酐(例如聚(癸二酸酐))、聚丙基富马酸酯(polypropylfumerate)、聚酰胺(例如聚己内酰胺)、聚缩醛、聚醚、聚酯(例如，聚交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚己内酯、聚羟基酸(例如聚((β-羟基链烷酸)))、聚(原酸酯)、聚氰基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚氨酯、聚磷腈、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚脲、聚苯乙烯和聚胺、聚赖氨酸、聚赖氨酸-PEG共聚物和聚(乙烯亚胺)、聚(乙烯亚胺)-PEG共聚物、甘油单辛酰癸酸酯、丙二醇、维生素E TPGS(也称为d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、明胶、二氧化钛、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物(PEO/PPO)、聚乙二醇(PEG)、羧甲基纤维素钠(NaCMC)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)中的一种或多种。
在一些实施方式中，药物制剂可以包括用于控制递送所述化合物的聚合物，包括但不限于普朗尼克聚合物、聚酯(例如，聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚己内酯、聚戊内酯、聚(1,3-二氧杂环己烷-2-酮))、聚酸酐(例如，聚(癸二酸酐))、聚醚(例如，聚乙二醇)、聚氨酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯和聚氰基丙烯酸酯。在一些实施方式中，聚合物可以用聚乙二醇(PEG)、碳水化合物和/或源自多糖的非环状聚缩醛进行改性。参见，例如，Papisov,2001,ACS Symposium Series,786:301，其通过引用并入本文中。
本发明的化合物可以配制为颗粒。在一个实施方式中，颗粒是或包括微粒。在替代的实施方式中，颗粒是或包括纳米颗粒。
在另外的替代实施方式中，用于制备颗粒的常用技术包括，但不限于溶剂蒸发、溶剂移除、喷雾干燥、相转化、凝聚和低温浇铸。颗粒配制的合适方法简要地描述如下。药学上可接受的赋形剂，包括pH调节剂、崩解剂、防腐剂和抗氧化剂，可以任选地在颗粒形成期间并入颗粒中。
在一个实施方式中，颗粒通过溶剂蒸发方法衍生。在这一方法中，本文所述的化合物(或聚合物基质和一种或多种本文所述的化合物)溶解于挥发性有机溶剂如二氯甲烷中。包含本文所述的化合物的有机溶液然后悬浮在包含表面活性剂如聚(乙烯醇)的水性溶液中。所得的乳液被搅拌直到大多数的有机溶剂蒸发，从而留下固体纳米颗粒或微粒。所得的纳米颗粒或微粒用水洗涤并在冻干器中干燥过夜。可以通过这一方法获得具有不同大小和形态的纳米颗粒。
包含不稳定的聚合物如某些聚酸酐的药物组合物可能在制造过程中由于水的存在而降解。对于这些聚合物，在完全或基本上无水的有机溶剂中进行的方法可以用于制备颗粒。
溶剂移除也可以用于从水解不稳定的化合物制备颗粒。在这种方法中，化合物(或聚合物基质和一种或多种化合物)分散或溶解在挥发性有机溶剂如二氯甲烷中。这一混合物然后通过在有机油(如硅油)中搅拌来悬浮以形成乳液。固体颗粒从乳液形成，其随后可以从上清液分离。利用这一技术产生的球体的外部形态高度依赖于药物的性质。
在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物作为通过溶剂移除形成的颗粒施用于需要的患者。在另一实施方式中，本发明提供了通过溶剂移除形成的包含本发明的化合物和如本文中限定的一种或多种药学上可接受的赋形剂的颗粒。在另一实施方式中，通过溶剂移除形成的颗粒包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在进一步的实施方式中，通过溶剂移除形成的颗粒包含本发明的化合物、另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一实施方式中，通过溶剂移除形成的任何所描述的颗粒可以配制成片剂和然后包衣以形成包衣片剂。在替代的实施方式中，通过溶剂移除形成的颗粒配制成片剂，但该片剂是未包衣的。
在一个实施方式中，颗粒通过喷雾干燥得到。在这种方法中，化合物(或聚合物基质和一种或多种化合物)溶解在有机溶剂如二氯甲烷中。溶液通过由压缩气体流驱动的微粉化喷嘴泵送，且所得的气溶胶悬浮在加热的空气旋流器中，从而允许溶剂从微滴蒸发而形成颗粒。微粒和纳米颗粒可以使用这一方法获得。
在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物作为喷雾干燥分散体(spray drieddispersion)(SDD)施用于需要的患者。在另一实施方式中，本发明提供了包含本发明的化合物和如本文中限定的一种或多种药学上可接受的赋形剂的喷雾干燥分散体(SDD)。在另一实施方式中，SDD包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在进一步的实施方式中，SDD包含本发明的化合物、另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一实施方式中，任何所描述的喷雾干燥分散体可以包衣以形成包衣片剂。在替代的实施方式中，喷雾干燥分散体配制成片剂，但是未包衣的。
颗粒可以使用相转化方法从如本文所述的活性化合物形成。在这种方法中，化合物(或聚合物基质和一种或多种活性化合物)溶解在合适的溶剂中，且溶液倒入强不良溶剂(non-solvent)中以使得化合物在有利的条件下自发地产生微粒或纳米颗粒。
该方法可以用于产生广泛大小范围的纳米颗粒，包括，例如，纳米颗粒至微粒，其通常具有窄的粒度分布。
在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物作为通过相转化形成的颗粒施用于需要的患者。在另一实施方式中，本发明提供了通过相转化形成的包含本发明的化合物和如本文中限定的一种或多种药学上可接受的赋形剂的颗粒。在另一实施方式中，通过相转化形成的颗粒包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在进一步的实施方式中，通过相转化形成的颗粒包含本发明的化合物、另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一实施方式中，通过相转化形成的任何所描述的颗粒可以配制成片剂和然后包衣以形成包衣片剂。
在替代的实施方式中，通过相转化形成的颗粒配制成片剂，但该片剂是未包衣的。
使用凝聚形成颗粒的技术是本领域中已知的，例如，如GB-B-929 406；GB-B-929401及U.S.专利No.3,266,987、4,794,000和4,460,563中所描述的。凝聚包括将化合物(或聚合物基质和一种或多种化合物)的溶液分离成两个不混溶的液体相。一个相是稠密的凝聚相，其包含高浓度的化合物，而第二个相包含低浓度的化合物。在稠密的凝聚层相内，化合物形成纳米级或微米级小滴，其硬化成颗粒。凝聚可以通过温度变化、不良溶剂的添加或微盐(micro-salt)的添加(简单凝聚)或者通过添加另一聚合物从而形成聚合物间复合物(复杂凝聚)来诱导。
在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物作为通过凝聚形成的颗粒施用于需要的患者。在另一实施方式中，本发明提供了通过凝聚形成的包含本发明的化合物和如本文中限定的一种或多种药学上可接受的赋形剂的颗粒。在另一实施方式中，通过凝聚形成的颗粒包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在进一步的实施方式中，通过凝聚形成的颗粒包含本发明的化合物、另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一实施方式中，通过凝聚形成的任何所描述的颗粒可以配制成片剂和然后包衣以形成包衣片剂。在替代的实施方式中，通过凝聚形成的颗粒配制成片剂，但该片剂是未包衣的。
用于控释微球的极低温浇铸的方法描述于Gombotz等的U.S.专利No.5,019,400中。在这种方法中，化合物溶解于溶剂中。混合物然后在低于药物溶液的冰冻点(其冰冻化合物小液滴)的温度下雾化到包含液体不良溶剂的容器中。随着小液滴和化合物的不良溶剂被加热，小液滴中的溶剂融化并萃取到不良溶剂中，从而硬化微球。
在一个实施方式中，本发明的化合物作为通过低温浇铸形成的颗粒施用于需要的患者。在另一实施方式中，本发明提供了通过低温浇铸形成的包含本发明的化合物和如本文中限定的一种或多种药学上可接受的赋形剂的颗粒。在另一实施方式中，通过低温浇铸形成的颗粒包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在进一步的实施方式中，通过低温浇铸形成的颗粒包含本发明的化合物、另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一实施方式中，通过低温浇铸形成的任何所描述的颗粒可以配制成片剂和然后包衣以形成包衣片剂。在替代的实施方式中，通过低温浇铸形成的颗粒配制成片剂，但该片剂是未包衣的。
在本发明的一个方面中，有效量的如本文所述的活性化合物并入到纳米颗粒中，例如为了递送的便利性和/或延长的释放递送。纳米级材料的使用提供了改变基础物理性质如溶解性、扩散性、血液循环半衰期、药物释放特征和/或免疫原性的能力。多种基于纳米颗粒的治疗剂和诊断剂已经开发用于治疗癌症、糖尿病、疼痛、哮喘、过敏症和感染。这些纳米级药剂可以提供更有效和/或更方便的施用途径，降低治疗毒性，延长产品寿命周期和最终降低健康护理费用。作为治疗剂递送系统，纳米颗粒可以允许靶向递送和受控释放。
另外，基于纳米颗粒的化合物递送可以用于以持续速率释放化合物且因此降低施用的频率，以靶向方式递送药物以最小化全身性副作用，或同时递送两种或更多种药物用于组合疗法以产生协同效应和抑制耐药性。多种基于纳米技术的治疗产品已经批准用于临床应用。在这些产品中，脂质体药物和基于聚合物的偶联物占到这些产品的较大部分。参见，Zhang,L.等,Nanoparticles in Medicine:Therapeutic Applications andDevelopments,Clin.Pharm.and Ther.,83(5):761-769,2008。
用于产生纳米颗粒的方法是本领域中已知的。例如，参见Muller,R.H.等,Solidlipid nanoparticles(SLN)for controlled drug delivery-a review of the state ofthe art,Eur.H.Pharm.Biopharm.,50:161-177,2000；Consien等的US 8,691,750；Kanwar的WO 2012/145801；Armes,S.等的US 8,580,311；Petros,R.A.和DeSimone,J.M.,Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications,NatureReviews/Drug Discovery,vol.9:615-627,2010；US 8,465,775；US8,444,899；US 8,420,124；US 8,263,129；US 8,158,728；8,268,446；Pellegrino等,2005,Small,1:48；Murray等,2000,Ann.Rev.Mat.Sci.,30:545；和Trindade等,2001,Chem.Mat.,13:3843；全部通过引用并入本文中。另外的方法已经描述于文献中(参见，例如，Doubrow,Ed.,“Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy,”CRC Press,BocaRaton,1992；Mathiowitz等,1987,J.Control.Release,5:13；Mathiowitz等,1987,Reactive Polymers,6:275；和Mathiowitz等,1988,J.Appl.Polymer Sci.,35:755；U.S.专利No.5,578,325和6,007,845；P.Paolicelli等,“Surface-modified PLGA-basednanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-likeParticles”Nanomedicine.5(6):843-853(2010)),Gref等的U.S.专利No.5,543,158或VonAndrian等的WO公开WO2009/051837；Zauner等,1998,Adv.Drug Del.Rev.,30:97；和Kabanov等,1995,Bioconjugate Chem.,6:7；(PEI；Boussif等,1995,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,1995,92:7297),和聚(酰胺胺)树状聚合物(Kukowska-Latallo等,1996,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,93:4897；Tang等,1996,Bioconjugate Chem.,7:703；和Haensler等,1993,Bioconjugate Chem.,4:372；Putnam等,1999,Macromolecules,32:3658；Barrera等,1993,J.Am.Chem.Soc.,115:11010；Kwon等,1989,Macromolecules,22:3250；Lim等,1999,J.Am.Chem.Soc.,121:5633；和Zhou等,1990,Macromolecules,23:3399)。这些聚酯的实例包括聚(L-丙交酯-共-L-赖氨酸)(Barrera等,1993,J.Am.Chem.Soc.,115:11010)、聚(丝氨酸酯)(Zhou等,1990,Macromolecules,23:3399)、聚(4-羟基-L-脯氨酸酯)(Putnam等,1999,Macromolecules,32:3658；和Lim等,1999,J.Am.Chem.Soc.,121:5633)和聚(4-羟基-L-脯氨酸酯)(Putnam等,1999,Macromolecules,32:3658；和Lim等,1999,J.Am.Chem.Soc.,121:5633；U.S.专利No.6,123,727；U.S.专利No.5,804,178；U.S.专利No.5,770,417；U.S.专利No.5,736,372；U.S.专利No.5,716,404；U.S.专利No.6,095,148；U.S.专利No.5,837,752；U.S.专利No.5,902,599；U.S.专利No.5,696,175；U.S.专利No.5,514,378；U.S.专利No.5,512,600；U.S.专利No.5,399,665；U.S.专利No.5,019,379；U.S.专利No.5,010,167；U.S.专利No.4,806,621；U.S.专利No.4,638,045；和U.S.专利No.4,946,929；Wang等,2001,J.Am.Chem.Soc.,123:9480；Lim等,2001,J.Am.Chem.Soc.,123:2460；Langer,2000,Acc.Chem.Res.,33:94；Langer,1999,J.Control.Release,62:7；和Uhrich等,1999,Chem.Rev.,99:3181；Concise Encyclopediaof Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts,Ed.by Goethals,Pergamon Press,1980；Principles of Polymerization by Odian,John Wiley&Sons,Fourth Edition,2004；Contemporary Polymer Chemistry by Allcock等,Prentice-Hall,1981；Deming等,1997,Nature,390:386；和在U.S.专利No.6,506,577、6,632,922、6,686,446和6,818,732中；C.Astete等,“Synthesis and characterization of PLGAnanoparticles”J.Biomater.Sci.Polymer Edn,Vol.17,No.3,pp.247-289(2006)；K.Avgoustakis“Pegylated Poly(Lactide)and Poly(Lactide-Co-Glycolide)Nanoparticles:Preparation,Properties and Possible Applications in DrugDelivery”Current Drug Delivery1:321-333(2004)；C.Reis等,“NanoencapsulationI.Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles”Nanomedicine2:8-21(2006)；P.Paolicelli等,“Surface-modified PLGA-basedNanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-likeParticles”Nanomedicine.5(6):843-853(2010)；Unger的U.S.专利No.6,632,671,Oct.14,2003,全部通过引用并入本文中。
在一个实施方式中，聚合物颗粒是约0.1nm-约10000nm、约1nm-约1000nm、约10nm-1000nm、约1-100nm、约1-10nm、约1-50nm、约100nm-800nm、约400nm-600nm或约500nm。在另一个实施方式中，微粒不超过约0.1nm、0.5nm、1.0nm、5.0nm、10nm、25nm、50nm、75nm、100nm、150nm、200nm、250nm、300nm、400nm、450nm、500nm、550nm、600nm、650nm、700nm、750nm、800nm、850nm、900nm、950nm、1000nm、1250nm、1500nm、1750nm或2000nm。在一些实施方式中，本文所述的化合物可以与纳米颗粒(例如，聚苯乙烯颗粒、PLGA颗粒、PLA颗粒或其它纳米颗粒)中使用的聚合物共价偶联。
药物组合物可配制用于口服施用。这些组合物可包含达到期望结果的任何量的活性化合物，例如0.1和99重量％(wt％)之间的化合物，且通常至少约5重量％的化合物。一些实施方式包含约10％、15％、20％、25重量％至约50重量％或约5重量％至约75重量％的化合物。
适合用于直肠施用的药物组合物通常作为单位剂量栓剂存在。它们可以通过将活性化合物与一种或多种常规固体载体(例如，可可脂)混合并随后使所得混合物成型而制备。
适合用于局部施用至皮肤的药物组合物优选采取软膏、乳膏、洗剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油的形式。可以使用的载体包括矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、醇类、透皮促进剂及其两种或更多种的组合。
适合用于透皮施用的药物组合物可以作为适应于保持与接受者的表皮密切接触延长的时间段的离散贴片存在。适合用于透皮施用的药物组合物也可以通过离子电渗递送(参见，例如，Pharmaceutical Research 3(6):318(1986))且通常采取活性化合物的任选缓冲的水性溶液的形式。在一个实施方式中，微针贴片或装置提供用于递送药物跨越生物组织(特别地皮肤)或至生物组织中。微针贴片或装置允许以临床相关的速率跨越皮肤或其它组织屏障递送药物或者递送至皮肤或其它组织屏障中，而具有最小的或没有对组织的损伤、疼痛或刺激。
适合用于施用至肺的药物组合物可以通过广泛的被动呼吸驱动的或主动能力驱动的单剂量/多剂量干粉吸入器(DPI)递送。最常用于呼吸系统递送的装置包括雾化器、定量吸入器和干粉吸入器。几种类型的雾化器是可用的，包括喷射雾化器、超声雾化器和振动网孔雾化器。合适的肺递送装置的选择取决于如药物和其制剂的性质、作用的位点和肺的病理生理的参数。
吸入药物递送装置和方法的另外的非限制性实例包括，例如，标题“Inhalationdevice”的US 7,383,837(SmithKline Beecham Corporation)；标题“Powder inhaler”的WO/2006/033584(Glaxo SmithKline Pharmaceuticals SA)；标题“Inhalablepharmaceutical formulations employing desiccating agents and methods ofadministering the same”的WO/2005/044186(Glaxo Group Ltd and SmithKlineBeecham Corporation)；标题“Inhalation device and method of dispensingmedicament”的US9,095,670,标题“Dry powder inhaler”的US 8,205,611(AstrazenecaAB)；标题“Inhaler”的WO/2013/038170(Astrazeneca AB and Astrazeneca UK Ltd.)；标题“Inhalation Device with Feedback System”的US/2014/0352690,标题“InhalationDevice for Use in Aerosol Therapy”的US 8,910,625和US/2015/0165137(VecturaGmbH)；标题“Inhalers”的US 6,948,496,标题“Powders comprising anti-adherentmaterials for use in dry powder inhalers”的US/2005/0152849,标题“Carrierparticles for use in dry powder inhalers”的US 6,582,678、US 8,137,657、US/2003/0202944和US/2010/0330188,标题“Method of producing particles for use in drypowder inhalers”的US 6,221,338,标题“Powders”的US 6,989,155,标题“Pharmaceutical compositions for treating premature ejaculation by pulmonaryinhalation”的US/2007/0043030,标题“Inhaler”的US7,845,349,标题“Formulations forUse in Inhaler Devices”的US/2012/0114709和US 8,101,160,标题“Compositions andUses”的US/2013/0287854,标题“Particles for Use in a pharmaceuticalcomposition”的US/2014/0037737和US 8,580,306,标题“Mixing Channel for anInhalation Device”的US/2015/0174343,标题“Method of making particles for usein a pharmaceutical composition”的US7,744,855和US/2010/0285142,标题“Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers”的US 7,541,022、US/2009/0269412和US/2015/0050350(Vectura Limited)。
用于药物递送至眼睛的许多方法和装置是本领域中已知的。非限制性实例描述于以下专利和专利申请中(通过引用完全并入本文中)。实例是标题“Ocular trocarassembly”的US 8,192,408(Psivida Us,Inc.)；标题“Transcleral delivery”的US 7,585,517(Macusight,Inc.)；标题“Ophthalmic composition”的US 5,710,182和US 5,795,913(Santen OY)；标题“Formulations for treating ocular diseases and conditions”的US 8,663,639,标题“Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions”的US 8,486,960,标题“Liquid formulations fortreatment of diseases or conditions”的US8,367,097和US 8,927,005,标题“Delivering substance and drug delivery system using the same”的US 7,455,855(Santen Pharmaceutical Co.,Ltd.)；标题“Conformable Therapeutic Shield ForVision and Pain”的WO/2011/050365和标题“Therapeutic Device for Pain Managementand Vision”的WO/2009/145842(Forsight Labs,LLC)；标题“Implantable therapeuticdevice”的US 9,066,779和US 8,623,395,标题“Ophthalmic Implant for DeliveringTherapeutic Substances”的WO/2014/160884,标题“Posterior segment drug delivery”的US8,399,006、US 8,277,830、US 8,795,712、US 8,808,727、US 8,298,578和WO/2010/088548,标题“Systems for Sustained Intraocular Delivery of Low SolubilityCompounds from a Port Delivery System Implant”的WO/2014/152959和US20140276482,标题“Injector apparatus and method for drug delivery”的US 8,905,963和US 9,033,911,标题“Formulations and Methods for Increasing orReducing Mucus”的WO/2015/057554,标题“Ocular insert apparatus and methods”的US8,715,712和US 8,939,948,标题“Insertion and Removal Methods and Apparatusfor Therapeutic Devices”的WO/2013/116061,标题“Ophthalmic System for SustainedRelease of Drug to the Eye”的WO/2014/066775,标题“Implantable TherapeuticDevice”的WO/2015/085234和WO/2012/019176,标题“Methods and Apparatus todetermine Porous Structures for Drug Delivery”的WO/2012/065006,标题“AnteriorSegment Drug Delivery”的WO/2010/141729,标题“Corneal Denervation for Treatmentof Ocular Pain”的WO/2011/050327,标题“Small Molecule Delivery with ImplantableTherapeutic Device”的WO/2013/022801,标题“Subconjunctival Implant forPosterior Segment Drug Delivery”的WO/2012/019047,标题“Therapeutic AgentFormulations for Implanted Devices”的WO/2012/068549,标题“Combined DeliveryMethods and Apparatus”的WO/2012/019139,标题“Ocular Insert Apparatus andMethods”的WO/2013/040426,标题“Injector Apparatus and Method for DrugDelivery”的WO/2012/019136,标题“Fluid Exchange Apparatus and Methods”的WO/2013/040247(ForSight Vision4,Inc.)。
如何递送活性化合物的另外的非限制性实例提供于标题“Intracameral Implantfor Treatment of an Ocular Condition”的WO/2015/085251(Envisia Therapeutics,Inc.)；标题“Engineered Aerosol Particles,and Associated Methods”的WO/2011/008737,标题“Geometrically Engineered Particles and Methods for ModulatingMacrophage or Immune Responses”的WO/2013/082111,标题“Degradable compounds andmethods of use thereof,particularly with particle replication in non-wettingtemplates”的WO/2009/132265,标题“Interventional drug delivery system andassociated methods”的WO/2010/099321,标题“Polymer particle composite havinghigh fidelity order,size,and shape particles”的WO/2008/100304,标题“Nanoparticle fabrication methods,systems,and materials”的WO/2007/024323(Liquidia Technologies,Inc.and the University of North Carolina at ChapelHill)；标题“Iontophoretic Delivery of a Controlled-Release Formulation in theEye”的WO/2010/009087,(Liquidia Technologies,Inc.and Eyegate Pharmaceuticals,Inc.)和标题“Compositions and Methods for Intracellular Delivery and Releaseof Cargo”的WO/2009/132206,标题“Nano-particles for cosmetic applications”的WO/2007/133808,标题“Medical device,materials,and methods”的WO/2007/056561,标题“Method for producing patterned materials”的WO/2010/065748,标题“Nanostructured surfaces for biomedical/biomaterial applications andprocesses thereof”的WO/2007/081876(Liquidia Technologies,Inc.)中。
用于递送药物至眼睛的方法和装置的另外的非限制性实例包括，例如，标题“Sustained delivery of therapeutic agents to an eye compartment”的WO2011/106702和US 8,889,193,标题“Controlled release formulations for the delivery ofHIF-1inhibitors”的WO2013/138343和US 8,962,577,标题“Non-Linear MultiblockCopolymer-Drug Conjugates for the Delivery of Active Agents”的WO/2013/138346和US2013/0272994,标题“Drug and Gene Carrier Particles that Rapidly MoveThrough Mucus Barriers”的WO2005/072710和US 8,957,034,标题“Compositions andMethods for Enhancing Transport Through Mucous”的WO2008/030557、US2010/0215580、US2013/0164343,标题“Compositions and Methods Relating to ReducedMucoadhesion”的WO2012/061703、US2012/0121718和US2013/0236556,标题“RapidDiffusion of Large Polymeric Nanoparticles in the Mammalian Brain”的WO2012/039979和US2013/0183244,标题“Mucus Penetrating Gene Carriers”的WO2012/109363和US2013/0323313,标题“Nanoparticles with enhanced mucosal penetration ordecreased inflammation”的WO2013/090804和US2014/0329913,标题“Nanoparticleformulations with enhanced mucosal penetration”的WO2013/110028,标题“Lipid-based drug carriers for rapid penetration through mucus linings”的WO2013/166498和US2015/0086484(The Johns Hopkins University)；标题“PharmaceuticalNanoparticles Showing Improved Mucosal Transport”的WO2013/166385,标题“Nanocrystals,Compositions,And Methods that Aid Particle Transport in Mucus”的US2013/0323179(The Johns Hopkins University and Kala Pharmaceuticals,Inc.)；标题“Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications”的WO/2015/066444,标题“Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosaltransport”的WO/2014/020210和WO/2013/166408(Kala Pharmaceuticals,Inc.)；标题“Ophthalmic injection device including dosage control device”的US 9,022,970,标题“Ophthalmic compositions comprising pbo-peo-pbo block copolymers”的WO/2011/153349,标题“Stabilized ophthalmic galactomannan formulations”的WO/2011/140203,标题“Ophthalmic emulsion”的WO/2011/068955,标题“Injectable aqueousophthalmic composition and method of use therefor”的WO/2011/037908,标题“Pharmaceutical Formulation for Delivery of Receptor Tyrosine KinaseInhibiting(RTKi)Compounds to the Eye”的US2007/0149593,标题“Water insolublepolymer matrix for drug delivery”的US 8,632,809(Alcon,Inc.)。
药物递送装置和方法的另外的非限制性实例包括，例如，标题“PharmaceuticalDosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor”的US20090203709(Abbott Laboratories)；标题“Delivery of an active drug to theposterior part of the eye via subconjunctival or periocular delivery of aprodrug”的US20050009910,标题“Biodegradable polymers for lowering intraocularpressure”的US20130071349,标题“Tyrosine kinase microspheres”的US 8,481,069,标题“Method of making tyrosine kinase microspheres”的US 8,465,778,标题“Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitorsand related methods”的US 8,409,607,标题“Biodegradable intravitreal tyrosinekinase implants”的US 8,512,738和US 2014/0031408,标题“Microsphere DrugDelivery System for Sustained Intraocular Release”的US 2014/0294986,标题“Methods For Treating Retinopathy With Extended Therapeutic Effect”的US 8,911,768(Allergan,Inc.)；标题“Preparation of injectable suspensions havingimproved injectability”的US 6,495,164(Alkermes Controlled Therapeutics,Inc.)；标题“Biodegradable Microcapsules Containing Filling Material”的WO 2014/047439(Akina,Inc.)；标题“Compositions And Methods For Drug Delivery”的WO 2010/132664(Baxter International Inc.Baxter Healthcare SA)；标题“Polymeric nanoparticleswith enhanced drugloading and methods of use thereof”的US20120052041(TheBrigham and Women’s Hospital,Inc.)；标题“Therapeutic Nanoparticles Comprisinga Therapeutic Agent and Methods of Making and Using Same”的US20140178475、US20140248358和US20140249158(BIND Therapeutics,Inc.)；标题“Polymermicroparticles for drug delivery”的US 5,869,103(Danbiosyst UK Ltd.)；标题“Pegylated Nanoparticles”的US 8628801(Universidad de Navarra)；标题“Oculardrug delivery system”的US2014/0107025(Jade Therapeutics,LLC)；标题“Agentdelivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with animproved releasing profile and methods of use thereof”的US 6,287,588,标题“Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within abiodegradable to improve release profiles”的US 6,589,549(Macromed,Inc.)；标题“Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilichydrophobicmultiblock copolymers”的US 6,007,845和US 5,578,325(Massachusetts Institute ofTechnology)；标题“Ophthalmic depot formulations for periocular orsubconjunctival administration”的US20040234611、US20080305172、US20120269894和US20130122064(Novartis Ag)；标题“Block polymer”的US 6,413,539(Poly-Med,Inc.)；标题“Delivery of an agent to ameliorate inflammation”的US 20070071756(Peyman)；标题“Injectable Depot Formulations And Methods For ProvidingSustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles”的US20080166411(Pfizer,Inc.)；标题“Methods and compositions for enhanced deliveryof bioactive molecules”的US 6,706,289(PR Pharmaceuticals,Inc.)；及标题“Microparticle containing matrices for drug delivery”的US 8,663,674(Surmodics)。
IV.治疗的方法
在一个方面，如本文中所述的活性化合物或其盐(例如，式I、式II、式III或式IV)或组合物用于治疗作为炎性或免疫病症的医学障碍、通过补体级联(包括功能异常的级联)介导的障碍、不利地影响细胞参与正常补体活性或对正常补体活性作出反应的能力的细胞障碍或异常或者对医学治疗(如手术或其它医疗过程)、药物或生物药物施用、输血或其它同种异体组织或流体施用的不希望的补体介导的反应。
在一个实施方式中，所述障碍选自脂肪肝和源自脂肪肝的病症如非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化和肝衰竭。在本发明的另一个实施方式中，提供了用于通过施用有效量的本文所述的活性化合物或者其盐或组合物治疗主体中的脂肪肝疾病的方法。
在另一实施方式中，本文所述的活性化合物或者其盐或组合物用于在手术或其它医疗过程之前或期间调节免疫反应。一种非限制性的实例是结合急性或慢性移植物抗宿主病使用，该疾病是同种异体组织移植导致的常见并发症，且可以由于输血而发生。
在一个实施方式中，本发明提供了通过向需要的受试者施用有效量的本文所述的活性化合物或者其盐或组合物治疗或预防皮肌炎的方法。
在另一个实施方式中，本发明提供了通过向需要的受试者施用有效量的本文所述的活性化合物或者其盐或组合物治疗或预防肌萎缩性侧索硬化的方法。
在另一个实施方式中，本发明提供了通过向需要的受试者施用有效量的本文所述的活性化合物或者其盐或组合物治疗或预防腹主动脉瘤、血液透析并发症、溶血性贫血或血液透析的方法。
在另一实施方式中，提供了用于通过施用有效量的本文所述的活性化合物或者其盐或组合物治疗或预防主体的响应于药物或生物治疗药物的施用(例如CAR T-细胞疗法或单克隆抗体疗法)的细胞因子或炎性反应的方法。各种类型的细胞因子或炎性反应可以响应于多种因素如生物治疗药物的施用而发生。在一个实施方式中，细胞因子或炎性反应是细胞因子释放综合征。在一个实施方式中，细胞因子或炎性反应是肿瘤溶解综合征(其也导致细胞因子释放)。细胞因子释放综合征的症状包括从发热、头痛和皮疹到支气管痉挛、高血压和甚至心脏骤停。严重的细胞因子释放综合征描述为细胞因子风暴，且可以是致死的。
致死性的细胞因子风暴已经在几种单克隆抗体治疗剂输注的反应中观察到。参见，Abramowicz D等“Release of tumor necrosis factor,interleukin-2,and gamma-interferon in serum after injection of OKT3monoclonal antibody in kidneytransplant recipients”Transplantation(1989)47(4):606-8；Chatenoud L等“In vivocell activation following OKT3 administration.Systemic cytokine release andmodulation by corticosteroids”Transplantation(1990)49(4):697-702；及Lim LC,KohLP和Tan P.“Fatal cytokine release syndrome with chimeric anti-CD20monoclonalantibody rituximab in a 71-year-old patient with chronic lymphocyticleukemia”J.Clin Oncol.(1999)17(6):1962-3。
本文中还设想本文所述的活性化合物或者其盐或组合物在接受双特异性T-细胞衔接体(BiTE)的患者中介导不利的免疫反应的用途。双特异性T-细胞衔接体指导T-细胞靶向癌细胞的表面上的特定抗原和与其结合。例如，博纳吐单抗(Blinatumomab)(Amgen)，一种BiTE，最近已经批准在费城染色体阴性的复发或难治的急性淋巴母细胞性白血病中作为二线治疗。博纳吐单抗通过在4-周周期中连续静脉内输注给予。BiTE剂的使用与不利的免疫反应相关，包括细胞因子释放综合征。在与ACT相关的CRS中最显著提高的细胞因子包括IL-10、IL-6和IFN-γ(Klinger等,Immunopharmacologic response of patients with B-lineage acute lymphoblastic leukemia to continuous infusion of T cell-engaging CD19/CD3-bispecific BiTE antibody blinatumomab.Blood(2012)119:6226-6233)。
在另一实施方式中，障碍是巩膜外层炎、特发性巩膜外层炎、前部巩膜外层炎或后部巩膜外层炎。在一个实施方式中，障碍是特发性前葡萄膜炎、HLA-B27相关葡萄膜炎、疱疹性角膜葡萄膜炎、Posner Schlossman综合征、Fuch’s异色性虹膜睫状体炎或巨细胞病毒性前葡萄膜炎。
在一个实施方式中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物来治疗或预防C3肾小球病(glomurenopathy)的方法。在另一个实施方案中，所述疾病选自致密物沉积病(DDD)和C3肾小球肾炎(C3GN)。
在一个实施方式中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物来治疗或预防IC-MPGN的方法。
在一个实施方式中，本发明提供了一种向向有此需要的受试者施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物治疗或预防阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过向有此需要的受试者施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物来治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法。
在一个实施方式中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物来治疗或预防类风湿性关节炎的方法。
在一个实施方式中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物来治疗或预防多发性硬化的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物来治疗或预防重症肌无力的方法。
在一个实施方式中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物来治疗或预防非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物来治疗或预防视神经脊髓炎(NMO)的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物来治疗或预防如下所述的病症的方法，包括：
玻璃体炎、结节病、梅毒、结核病或莱姆病；视网膜脉管炎、Eales病、结核病、梅毒或弓形体病；视神经视网膜炎、病毒性视网膜炎或急性视网膜坏死；水痘带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒、扁平苔癣或登革热相关疾病(例如，出血性登革热)；伪装(Masquerade)综合征、接触性皮炎、创伤诱导的炎症、UVB诱导的炎症、湿疹、环状肉芽肿或痤疮。
在另外的实施方式中，障碍选自：急性心肌梗塞、动脉瘤、心肺转流、扩张性心肌病、心肺转流术过程中的补体激活、冠状动脉病、支架置入后的再狭窄或经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)；抗体介导的移植排斥、过敏性休克、过敏性反应、同种异体移植、体液性和血管移植排斥、移植物功能障碍、移植物抗宿主病、格雷夫斯氏病、不良药物反应或慢性移植物血管病变；变应性支气管肺曲菌病、变态反应性神经炎、药物过敏反应、辐射诱导的肺损伤、嗜酸细胞性肺炎、放射照相造影剂过敏反应、闭塞性细支气管炎或间质性肺炎；复合帕金森痴呆、散发性额颞叶痴呆、7号染色体连锁的额颞叶痴呆合并帕金森征、额颞叶变性、缠结痴呆(tangle only dementia)、脑淀粉样血管病、脑血管障碍、特定形式的额颞叶痴呆、慢性创伤性脑病变(CTE)、帕金森病伴发痴呆(PDD)、嗜银颗粒痴呆、拳击员痴呆、路易体痴呆(DLB)或多发梗死性痴呆；克雅氏病、亨廷顿氏病、多灶性运动神经病(MMN)、朊蛋白脑淀粉样血管病、多肌炎、脑炎后帕金森症、亚急性硬化性全脑炎、伴发神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、神经再生或弥漫性神经原纤维缠结伴钙化症。
在一个实施方式中，障碍选自：特应性皮炎、皮炎、皮肌炎大疱性类天疱疮、硬皮病、硬化性皮肌炎、银屑病性关节炎、寻常型天疱疮、盘状红斑狼疮、皮肤狼疮、冻疮样红斑狼疮或红斑狼疮-扁平苔藓重叠综合征；冷凝球蛋白血症血管炎、肠系膜/肠血管障碍、周围血管障碍、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)-相关脉管炎(AAV)、IL-2诱导的血管渗漏综合征或免疫复合物脉管炎；血管性水肿、血小板下降(HELLP)综合征、镰状细胞病、血小板输注无效、红细胞管型(red cell casts)或者典型或感染性溶血尿毒症综合征(tHUS)；血尿症、出血性休克、药物诱导的血小板减少症、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、氮血症、血管和/或淋巴管炎症、冠状动脉旋磨术或迟发性溶血性输血反应；英国型淀粉样血管病、血栓闭塞性脉管炎、大疱性类天疱疮、C1q肾病、癌症或灾难性抗磷脂综合征。
在另一实施方式中，障碍选自：湿式(渗出性)AMD、干式(非渗出性)AMD、脉络膜视网膜变性、脉络膜新生血管(CNV)、脉络膜炎、RPE功能的损失、视力损失(包括视敏度或视野的损失)、由于AMD的视力损失、响应于光暴露的视网膜损伤、视网膜变性、视网膜脱离、视网膜功能障碍、视网膜新生血管(RNV)、早产儿视网膜病变、病理性近视或RPE变性；
假晶状体大疱性角膜病、症状性黄斑变性相关障碍、视神经变性、光感受器退化、视锥细胞退化、光感受细胞的损失、扁平部睫状体炎、巩膜炎、增生性玻璃体视网膜病变或眼脉络膜小疣(ocular drusen)的形成；慢性荨麻疹、Churg-Strauss综合征、冷凝集素病(CAD)、皮质基底节变性(CBD)、冷球蛋白血症、睫状体炎、布鲁赫氏膜的损伤、德戈斯病、糖尿病血管病变、肝酶升高、内毒素血症、大疱性表皮松解或获得性大疱性表皮松解；特发性混合型冷球蛋白血症、过度血尿素氮-BUN、局灶性节段性肾小球硬化、Gerstmann-Straussler-Scheinker病、巨细胞动脉炎、痛风、哈勒沃登-施帕茨病、桥本氏甲状腺炎、过敏性紫癜肾炎或异常尿沉渣；肝炎、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎或人免疫缺陷病毒(HIV)；更一般地例如选自以下的病毒感染：黄病毒科、逆转录病毒、冠状病毒科、痘病毒科、腺病毒科、疱疹病毒科、杯状病毒科、呼肠孤病毒科、小RNA病毒科、披膜病毒科、正粘病毒科、弹状病毒科或嗜肝DNA病毒科；脑膜炎奈瑟氏菌、产志贺毒素大肠杆菌溶血性尿毒综合征(STEC-HUS)、溶血性尿毒综合征(HUS)、链球菌或链球菌感染后肾小球肾炎。
在进一步的实施方式中，障碍选自：高脂血症、高血压、低白蛋白血症、低血容量性休克(hypobolemic shock)、低补体血性荨麻疹性血管炎综合征、低磷酸酯酶症(hypophosphastasis)、血量减少性休克、特发性肺炎综合症或特发性肺纤维化；包涵体肌炎、肠缺血、虹膜睫状体炎、虹膜炎、幼年型慢性关节炎、川崎病(动脉炎)或脂肪尿；膜增生性肾小球性肾炎(MPGN)I、显微镜下多血管炎、混合性冷球蛋白血症、A型钼辅酶缺乏症(MoCD)、胰腺炎、脂膜炎、皮克氏病、结节性多动脉炎(PAN)、进行性皮质下胶质增生、蛋白尿、降低的肾小球滤过率(GFR)或肾血管性障碍；多器官衰竭、多系统萎缩症(MSA)、肌强直性营养不良、C型尼曼-匹克病、慢性脱髓鞘疾病或进行性核上性麻痹；脊髓损伤、脊髓性肌萎缩、脊椎关节病、Reiter's综合征、自然流产、复发性流产、先兆子痫、共核蛋白病(synucleinopathy)、高安氏动脉炎、产后甲状腺炎(post-partum thyroiditis)、甲状腺炎、I型冷球蛋白血症、II型混合性冷球蛋白血症、III型混合性冷球蛋白血症、溃疡性结肠炎、尿毒症、荨麻疹、静脉气栓(VGE)或韦格纳氏肉芽肿病；von Hippel-Lindau病、眼睛的组织胞浆菌病、硬性玻璃膜疣、软性玻璃膜疣、色素凝集(pigment clumping)或光感受器和/或视网膜色素上皮(RPE)损失。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可用于治疗或预防选自以下的障碍：自身免疫性卵巢炎、子宫内膜异位、自身免疫性睾丸炎、Ord’s甲状腺炎、自身免疫性肠病、乳糜泄、桥本氏脑病、抗磷脂综合征(APLS)(Hughes综合征)、再生障碍性贫血、自身免疫性淋巴细胞增生综合征(Canale-Smith综合征)、自身免疫性中性粒细胞减少症、Evans综合征、恶性贫血、纯红细胞再生障碍、血小板减少症、痛性肥胖症(Dercum’s病)、成人斯蒂尔病、强直性脊柱炎、CREST综合征、药物诱导的狼疮、嗜酸细胞性筋膜炎(Shulman’s综合征)、Felty综合征、IgG4-相关疾病、混合性结缔组织病(MCTD)、回纹型风湿症(Hench-Rosenberg综合征)、Parry-Romberg综合征、Parsonage-Turner综合征、复发性多软骨炎(Meyenburg-Altherr-Uehlinger综合征)、腹膜后纤维变性(retroperitonialfibrosis)、风湿热、Schnitzler综合征、纤维肌痛、神经性肌强直(Isaac’s病)、副肿瘤性变性(paraneoplastic degeneration)、自身免疫性内耳病、梅尼埃病、间质性膀胱炎、自身免疫性胰腺炎、寨卡病毒相关障碍、基孔肯雅病毒相关障碍、亚急性细菌性心内膜炎(SBE)、IgA肾病、IgA脉管炎、风湿性多肌痛、类风湿性脉管炎、斑秃、自身免疫性孕酮性皮炎、疱疹样皮炎、结节性红斑、妊娠性类天疱疮(gestational pemphigoid)、化脓性汗腺炎、硬化性苔藓、线状IgA病(LAD)、硬斑病、肌炎、急性痘疮样苔藓样糠疹、白癜风心肌梗死后综合征(Dressler’s综合征)、心包切开术后综合征、自身免疫性视网膜病、Cogan综合征、Graves眼病、木样结膜炎(ligneous conjunctivitis)、蚕蚀性角膜溃疡、眼阵挛-肌阵挛综合征(opsoclonus myoclonus syndrome)、视神经炎、视网膜脉络膜脑血管病(retinocochleocerebral vasculopathy)(Susac’s综合征)、交感性眼炎(sympatheticopthalmia)、Tolosa-Hunt综合征、间质性肺病、抗合成酶综合征、阿狄森氏病、I型自身免疫性多内分泌腺体综合征(APS)、II型自身免疫性多内分泌腺体综合征(APS)、III型自身免疫性多内分泌腺体综合征(APS)、播散性硬化(多发性硬化，II型)、急进型肾小球肾炎(RPGN)、幼年型类风湿性关节炎、附着点炎相关关节炎、反应性关节炎(Reiter’s综合征)、自身免疫性肝炎或狼疮样肝炎、原发性胆汁性肝硬化(PBS)、原发性硬化性胆管炎、显微镜下结肠炎、隐匿性狼疮(latent lupus)(未分化结缔组织病(UCTD))、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、急性运动轴突性神经病、抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎、巴洛同心性硬化(Schilders病)、Bickerstaff’s脑炎、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、特发性炎性脱髓鞘疾病、Lambert-Eaton肌无力综合征(Lambert-Eaton mysathenic syndrome)、Oshtoran综合征、与链球菌感染有关的儿童自身免疫性神经精神障碍(PANDAS)、进行性炎性神经病、不宁腿综合征、僵人综合征、Sydenhem综合征、横贯性脊髓炎、狼疮性血管炎、白细胞碎裂性血管炎、显微镜下多血管炎、多肌炎或眼睛的局部缺血-再灌注损伤。
可以按照本文公开的组合物和方法治疗的眼睛障碍的实例包括阿米巴角膜炎、真菌性角膜炎、细菌性角膜炎、病毒性角膜炎、onchorcercal角膜炎、细菌性角膜结膜炎、病毒性角膜结膜炎、角膜营养不良疾病、Fuchs'内皮营养不良、干眼综合征、Stevens-Johnson综合征、自身免疫性干眼病、环境性干眼病、角膜新生血管性疾病、角膜移植后排斥预防和治疗、自身免疫性葡萄膜炎、感染性葡萄膜炎、后葡萄膜炎(包括弓形体病)、全葡萄膜炎、玻璃体或视网膜的炎性疾病、眼内炎预防和治疗、黄斑水肿、黄斑变性、年龄相关性黄斑变性、增生性和非增生性糖尿病性视网膜病变、高血压性视网膜病变、视网膜的自身免疫性疾病、原发性和转移性眼内黑色素瘤、其它眼内转移性肿瘤、开角型青光眼、闭角型青光眼、色素性青光眼及其组合。
在进一步的实施方式中，障碍选自青光眼、糖尿病性视网膜病、水疱性皮肤病(blistering cutaneous diseases)(包括大疱性类天疱疮、天疱疮和大疱性表皮松解症)、眼瘢痕性类天疱疮、葡萄膜炎、成人黄斑变性、糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopa)色素性视网膜炎、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、白塞氏葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、Vogt-Koyangi-Harada综合征、中间葡萄膜炎(imtermediate uveitis)、鸟枪弹样视网膜-脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮(ocular dicatricial pemphigoid)、眼天疱疮、非动脉缺血性视神经病变(nonartertic ischemic optic neuropathy)、术后炎症和视网膜静脉阻塞或视网膜中央静脉阻塞(CVRO)。
在一些实施方式中，补体介导的疾病包括眼科疾病(包括早期或新生血管性年龄相关性黄斑变性和地图样萎缩)、自身免疫性疾病(包括关节炎、类风湿性关节炎)、呼吸系统疾病、心血管疾病。在其它实施方式中，本发明的化合物适合用于治疗与脂肪酸代谢相关的疾病和障碍，包括肥胖和其它代谢障碍。
可以通过本文所述的活性化合物或其盐或组合物治疗或预防的补体介导的障碍包括，但不限于：遗传性血管水肿、毛细血管渗漏综合征、溶血尿毒症综合征(HUS)、神经障碍、格林-巴利综合征、中枢神经系统的疾病和其它神经退行性病症、肾小球性肾炎(包括膜性增生性肾小球性肾炎)、SLE肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、组织再生和神经再生或Barraquer-Simons综合征；败血症的炎性效应、全身炎性反应综合症(SIRS)、不适当的或不希望的补体激活的障碍、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎(lupus nephritides)、关节炎、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、系统性狼疮或红斑狼疮；局部缺血/再灌注损伤(I/R损伤)、心肌梗死、心肌炎、缺血后再灌注状况、球囊血管成形术、动脉粥样硬化、心肺转流或肾分流术中的泵后综合征、肾缺血、主动脉重建后的肠系膜动脉再灌注、抗磷脂综合征、自身免疫性心脏病、局部缺血-再灌注损伤、肥胖症或糖尿病；阿尔茨海默氏痴呆、中风、精神分裂症、创伤性脑损伤、创伤、帕金森氏病、癫痫、移植排斥、妊娠丢失的预防、生物材料反应(例如在血液透析、在设备中)、超急性同种异体移植排斥、异种移植排斥、移植、银屑病、烧伤、热损伤包括烧伤或冻伤、或挤压伤；哮喘、过敏症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维化、成人呼吸窘迫综合征、呼吸困难、咳血、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗塞、肺炎、纤维化粉尘病、惰性粉尘和矿物质(例如，硅、煤尘、铍和石棉)、肺纤维化、有机粉尘疾病、化学损伤(由于刺激性气体和化学品，例如，氯、光气、二氧化硫、硫化氢、二氧化氮、氨和盐酸)、烟雾损伤、热损伤(例如，烧伤，冻伤)、支气管收缩、过敏性肺炎、寄生虫病、肺出血肾炎综合征(抗肾小球基底膜肾炎)、肺脉管炎、寡免疫脉管炎或免疫复合物相关炎症。
在一个实施方式中，提供了用于治疗主体中的镰状细胞的方法，其包括施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物。在一个实施方式中，提供了用于治疗主体中的免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)或原发性血小板减少性紫癜(ITP)的方法，其包括施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物。在一个实施方式中，提供了用于治疗主体中的ANCA-脉管炎的方法，其包括施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物。在一个实施方式中，提供了用于治疗主体中的IgA肾病的方法，其包括施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物。在一个实施方式中，提供了用于治疗主体中的急进型肾小球肾炎(RPGN)的方法，其包括施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物。在一个实施方式中，提供了用于治疗主体中的狼疮性肾炎的方法，其包括施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物。在一个实施方式中，提供了用于治疗主体中的出血性登革热的方法，其包括施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物。
在另外的可选实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物用于治疗自身免疫性障碍。
补体途径增强抗体和吞噬细胞从身体清除微生物和受损细胞的能力。它是先天免疫系统的部分且在健康个体中是必要过程。抑制补体途径会降低身体的免疫系统反应。因此，本发明的目的是通过向需要的受试者施用有效剂量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物治疗自身免疫性障碍。
在一个实施方式中，自身免疫性障碍由补体系统的活性引起。在一个实施方式中，自身免疫性障碍由替代补体途径的活性引起。在一个实施方式中，自身免疫性障碍由经典补体途径的活性引起。在另一实施方式中，自身免疫性障碍由不直接与补体系统相关的作用机制引起，如T-淋巴细胞的过度增殖或细胞因子的过度产生。
自身免疫性障碍的非限制性实例包括：狼疮、同种异体移植排斥、自身免疫性甲状腺病(如格雷夫斯氏病和桥本氏甲状腺炎)、自身免疫性葡萄膜视网膜炎、巨细胞动脉炎、炎性肠病(包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、局限性肠炎、肉芽肿性肠炎、回肠末端炎、局限性回肠炎和末端回肠炎)、糖尿病、多发性硬化、恶性贫血、银屑病、类风湿性关节炎、结节病和硬皮病。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物用于治疗狼疮。狼疮的非限制性实例包括红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状红斑狼疮、冻疮样红斑狼疮、红斑狼疮-扁平苔藓重叠综合征。
红斑狼疮是包括全身性和皮肤障碍的一大类疾病。该疾病的全身性形式可以具有皮肤以及全身的表现。但是，也存在仅涉及皮肤而没有系统牵累的疾病形式。例如，SLE是主要在女性中发生的病因学未知的炎性障碍，且特征在于关节症状、蝶形红斑、复发性胸膜炎、心包炎、广义腺病、脾肿大以及CNS牵连和进行性肾衰竭。大多数患者(超过98％)的血清包含抗核抗体，包括抗-DNA抗体。高滴度的抗-DNA抗体本质上对于SLE是特异性的。对于这一疾病的常规治疗是施用皮质类固醇或免疫抑制剂。
存在三种形式的皮肤狼疮：慢性皮肤狼疮(也称为盘状红斑狼疮或DLE)、亚急性皮肤狼疮和急性皮肤狼疮。DLE是主要影响皮肤的外形损伤性慢性障碍，其具有表现出红斑、毛囊栓塞、鳞屑、毛细管扩张和萎缩症的明显局限的斑点和斑块。该病症通常通过日晒促成，且早期病变是直径5-10mm和表现出毛囊栓塞的红斑的、圆形鳞屑性丘疹。DLE病变最通常出现在面颊、鼻子、头皮和耳朵上，但它们也可以普遍存在于躯干的上部、四肢的伸肌面和嘴的粘膜上。如果不治疗，中心病变萎缩且留下疤痕。与SLE不同，针对双链DNA的抗体(例如，DNA-结合测试)在DLE中几乎总是不存在的。
多发性硬化是据信为T淋巴细胞依赖性的自身免疫性脱髓鞘障碍。MS一般表现出复发-缓解性病程或慢性进展性病程。MS的病因学是未知的，但是，病毒感染、遗传倾向性、环境和自身免疫性全部表现为造成该障碍。MS患者中的病变包含主要T淋巴细胞介导的小胶质细胞和浸润性巨噬细胞的浸润物。CD4+T淋巴细胞是这些病变处存在的主要细胞类型。MS病变的标志是斑块，在MRI扫描中看到的与通常白质明显分界的脱髓鞘区域。MS斑块的组织学表现在疾病的不同阶段是变化的。在活跃病变中，血脑屏障受损，由此允许血清蛋白溢出到细胞外空间中。炎性细胞可以在血管套(perivascular cuffs)中和整个白质中观察到。CD4+T-细胞，尤其是Th1，在斑块边缘处积聚在毛细血管后微静脉周围且也散布在白质中。在活跃病变中，也观察到粘附分子和淋巴细胞和单核细胞活化的标志物如IL2-R和CD26的上调。活跃病变中的脱髓鞘不伴随少突细胞的破坏。相反，在该疾病的慢性期中，病变特征在于少突细胞的损失且因此血液中髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体的存在。
糖尿病可以指1型或2型糖尿病。在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物以有效的剂量提供以治疗患有1型糖尿病的患者。在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物以有效的剂量提供以治疗患有2型糖尿病的患者。
1型糖尿病是自身免疫性疾病。当身体的对抗感染的系统(免疫系统)转向针对身体的部分时产生自身免疫性疾病。胰腺然后产生很少或不产生胰岛素。
V.联合疗法
在一个实施方式中，有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与有效量的至少一种另外的治疗剂组合地或者与其交替地或者在至少一种另外的治疗剂之后、同时或之前提供，例如，用于治疗本文中列举的障碍。用于这种联合疗法的第二活性剂的非限制性实例在下面提供。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与至少一种另外的补体系统抑制剂或具有不同的生物作用机制的第二活性化合物组合地或交替地提供。一般地在以下的描述中和本文中，在使用涉及本文所述的活性化合物或其盐或组合物的任何术语时，应当理解药学上可接受的盐、前药或组合物也认为包括在内，除非另外阐明或与文本不一致。
在非限制性实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与蛋白酶抑制剂、可溶性补体调节剂、治疗性抗体(单克隆或多克隆)、补体组分抑制剂、受体激动剂或siRNA一起提供。
在其它实施方式中，本文所述的活性化合物可以与针对肿瘤坏死因子(TNF)的抗体组合或交替地施用，包括但不限于英夫利昔单抗(Remicade)、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗或受体融合蛋白如依那西普(Embrel)。
在另一实施方式中，如本文所述的活性化合物可以与抗-CD20抗体组合或交替地施用，包括但不限于利妥昔单抗(Rituxan)、阿达木单抗(Humira)、奥法木单抗(Arzerra)、托西莫单抗(Bexxar)、obinutuzumab(Gazyva)或替伊莫单抗(Zevalin)。
在替代的实施方式中，如本文所述的活性化合物可以与抗-IL6抗体组合或交替地施用，包括但不限于托珠单抗(tocilizumab)(Actemra)和司妥昔单抗(siltuximab)(Sylvant)。
在替代的实施方式中，如本文所述的活性化合物可以与IL17抑制剂组合或交替地施用，包括但不限于secukibumab(Cosentyx)。
在替代的实施方式中，如本文所述的活性化合物可以与p40(IL12/IL23)抑制剂组合或交替地施用，包括但不限于优特克单抗(ustekinumab)(Stelara)。
在替代的实施方式中，如本文所述的活性化合物可以与IL23抑制剂组合或交替地施用，包括但不限于risankizumab。
在替代的实施方式中，如本文所述的活性化合物可以与抗-干扰素α抗体组合或交替地施用，例如但不限于西法木单抗(sifalimumab)。
在替代的实施方式中，如本文所述的活性化合物可以与激酶抑制剂组合或交替地施用，例如但不限于JAK1/JAK3抑制剂，例如但不限于托法替尼(Xelianz)。在替代的实施方式中，如本文所述的活性化合物可以与JAK1/JAK2抑制剂组合或交替地施用，例如但不限于baracitibib。
在一个替代实施方案中，如本文所述的活性化合物可以与抗VEGF剂组合或交替施用，例如但不限于：阿柏西普(Regeneron Pharmaceuticals)；兰尼单抗(Genentech和Novartis)；哌加他尼(OSI Pharmaceuticals andPfizer)；贝伐单抗(Avastin；Genentech/Roche)；拉帕替尼(Tykerb)；舒尼替尼(Sutent)；阿西替尼(Inlyta)；帕唑帕尼；索拉非尼(Nexavar)；帕纳替尼(Inclusig)；瑞格非尼(Stivarga)；卡博替尼(Abometyx；Cometriq)；vendetanib(Caprelsa)；雷莫芦单抗(Cyramza)；乐伐替尼(Lenvima)；ziv-阿柏西普(Zaltrap)；西地尼布(Recentin)；醋酸阿奈可他(anecortane acetate)、乳酸角鲨胺和皮质类固醇。
在另一实施方式中，如本文所述的活性化合物可以与免疫检查点抑制剂组合或交替地施用。检查点抑制剂的非限制性实例包括抗-PD-1或抗-PDL1抗体，例如，纳武单抗(Opdivo)，派姆单抗(Keytruda)，pidilizumab，AMP-224(AstraZeneca和MedImmune)，PF-06801591(Pfizer)，MEDI0680(AstraZeneca)，PDR001(Novartis)，REGN2810(Regeneron)，SHR-12-1(江苏恒瑞医药公司和Incyte公司)，TSR-042(Tesaro)和PD-L1/VISTA抑制剂CA-170(Curis Inc.)，阿特朱单抗，度伐单抗和KN035，或抗CTLA4抗体，例如伊匹单抗，Tremelimumab，AGEN1884和AGEN2041(Agenus)。
可以与本文所述的活性化合物组合使用的活性剂的非限制性实例是：
蛋白酶抑制剂：血浆来源的C1-INH浓缩物，例如(Sanquin)、(CSL Behring,Lev Pharma)和重组人C1-抑制剂，例如利托那韦(Abbvie,Inc.)；
可溶性补体调节剂：可溶性补体受体1(TP10)(Avant Immunotherapeutics)；sCRl-sLex/TP-20(Avant Immunotherapeutics)；MLN-2222/CAB-2(MilleniumPharmaceuticals)；Mirococept(Inflazyme Pharmaceuticals)；
治疗性抗体：依库珠单抗/艾库组单抗(Soliris)(Alexion Pharmaceuticals)；培克珠单抗(Alexion Pharmaceuticals)；奥法木单抗(Genmab A/S)；TNX-234(Tanox)；TNX-558(Tanox)；TA106(Taligen Therapeutics)；Neutrazumab(G2 Therapies)；抗-备解素(Novelmed Therapeutics)；HuMax-CD38(Genmab A/S)；
补体组分抑制剂：Compstatin/POT-4(Potentia Pharmaceuticals)；ARC 1905(Archemix)；4(1MEW)APL-1,APL-2(Appelis)；CP40/AMY-101,PEG-Cp40(Amyndas)；
PDGF抑制剂：索拉非尼甲苯磺酸盐；甲磺酸伊马替尼(STI571)；舒尼替尼苹果酸；帕纳替尼(AP24534)；阿西替尼；伊马替尼(STI571)；尼达尼布(BIBF 1120)；帕唑帕尼HCl(GW786034 HCl)；多韦替尼(TKI-258，CHIR-258)；Linifanib(ABT-869)；Crenolanib(CP-868596)；马赛替尼(AB1010)；Tivozanib(AV-951)；莫特塞尼二磷酸盐(AMG-706)；Amuvatinib(MP-470)；TSU-68(SU6668，Orantinib)；CP-673451；Ki8751；替拉替尼；PP121；帕唑帕尼；KRN 633；多韦替尼(TKI-258)二乳酸；MK-2461；Tyrphostin(AG1296)；多韦替尼(TKI258)乳酸盐；番泻苷B；舒尼替尼；AZD2932；和曲匹地尔；
抗因子H或抗因子B剂：抗-FB siRNA(Alnylam)；FCFD4514S(Genentech/Roche)用于CFB和CFD的SOMAmers(SomaLogic)；TA106(Alexion Pharmaceuticals)；5C6和AMY-301(Amyndas)；
补体C3或CAP C3转化酶靶向分子：TT30(CR2/CFH)(Alexion)；TT32(CR2/CR1)(Alexion Pharmaceuticals)；萘莫司他(FUT-175，Futhan)(Torri Pharmaceuticals)；Bikaciomab，NM9308(Novelmed)；CVF，HC-1496(InCode)ALXN1102/ALXN1103(TT30)(Alexion Pharmaceuticals)；rFH(Optherion)；H17C3(C3b/iC3b)(EluSysTherapeutics)；Mini-CFH(Amyndas)Mirococept(APT070)；sCR1(CDX-1135)(Celldex)；CRIg/CFH；
抗-CR3，抗-MASP2，抗C1s和抗-C1n分子：Cynryze(ViroPharma/Baxter)；TNT003(Ture North)；OMS721(Omeros)；OMS906(Omeros)；和Imprime PGG(Biothera)；
受体激动剂：PMX-53(Peptech Ltd.)；JPE-137(Jerini)；JSM-7717(Jerini)；
其它：重组人MBL(rhMBL；Enzon Pharmaceuticals)。
酰亚胺和戊二酰亚胺衍生物如沙利度胺、来那度胺、泊马度胺。
可以与本文所述的活性化合物或其盐或组合物组合或交替地使用的另外的非限制性实例包括以下。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与抑制代谢所施用的蛋白酶抑制剂的酶的化合物一起提供。在另一个实施方式中，化合物或盐可以与利托那韦一起提供。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与补体C5抑制剂或C5转化酶抑制剂组合地提供。在另一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与依库珠单抗，一种针对补体因子C5且由Alexion Pharmaceuticals以商品名Soliris制造和销售的单克隆抗体组合地提供。依库珠单抗已经由U.S.FDA批准用于治疗PNH和aHUS。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与抑制补体因子D的化合物一起提供。在本发明的一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与以下文献中描述的化合物组合或交替地使用：标题“Compounds useful in thecomplement,coagulate and kallikrein pathways and method for theirpreparation”的Biocryst Pharmaceuticals US专利No.6,653,340，描述作为因子D的强效抑制剂的稠合双环化合物；标题“Indole compounds or analogues thereof useful forthe treatment of age-related macular degeneration”的Novartis PCT专利公开WO2012/093101，描述某些因子D抑制剂；Novartis PCT专利公开WO2013/164802,WO2013/192345,WO2014/002051,WO2014/002052,WO2014/002053,WO2014/002054,WO2014/002057,WO2014/002058,WO2014/002059,WO2014/005150,WO2014/009833,WO2014/143638,WO2015/009616,WO2015/009977,WO 2015/066241；标题“Open chain prolyl urea-relatedmodulators of androgen receptor function”的Bristol-Myers Squibb PCT专利公开WO2004/045518；标题“Amide derivatives and nociceptin antagonists”的JapanTobacco Inc.PCT专利公开WO1999/048492；标题“CCK and/or gastrin receptorligands”的Ferring B.V.和Yamanouchi Pharmaceutical Co.LTD.PCT专利公开WO1993/020099；标题“Methods and compositions for the treatment of glomerulonephritisand other inflammatory diseases”的Alexion Pharmaceuticals PCT专利公开WO1995/029697；或标题“Alkyne Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorder”的Achillion Pharmaceuticals提交的PCT专利申请No.PCT/US2015/017523和U.S.专利申请No.14/631,090；标题“Amide Compounds for Treatment of Complement MediatedDisorder”的PCT专利申请No.PCT/US2015/017538和U.S.专利申请No.14/631,233；标题“Amino Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorder”的PCT专利申请No.PCT/US2015/017554和U.S.专利申请No.14/631,312；标题“Carbamate,Ester,andKetone Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders”的PCT专利申请No.PCT/US2015/017583和U.S.专利申请No.14/631,440；标题“Aryl,Heteroaryl andHeterocycle Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders”的PCT专利申请No.PCT/US2015/017593和U.S.专利申请No.14/631,625；标题“Ether Compoundsfor Treatment of Complement Mediated Disorders”的PCT专利申请No.PCT/US2015/017597和U.S.专利申请No.14/631,683；标题“Phosphonate Compounds for Treatment ofComplement Mediated Disorders”的PCT专利申请No.PCT/US2015/017600和U.S.专利申请No.14/631,785；及标题“Compounds for Treatment of Complement MediatedDisorders”的PCT专利申请No.PCT/US2015/017609和U.S.专利申请No.14/631,828。
在另一实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物与以下文献中描述的补体因子D的化合物一起施用：标题“Alkyne Compounds for Treatment of MedicalDisorders”的PCT/US16/48688、标题“Amide Compounds for Treatment of MedicalDisorders”的PCT/US16/48690、标题“Amino Compounds for Treatment of MedicalDisorders”的PCT/US16/48693、标题“Carbamate,Ester,and Ketone Compounds forTreatment of Medical Disorders”的PCT/US16/48695、标题“Aryl、Heteroaryl andHeterocyclic Compounds for Treatment of Medical Disorders”的PCT/US16/48696、标题“Ether Compounds for Treatment of Medical Disorders”的PCT/US16/48701、标题“Phosphonate Compounds for Treatment of Medical Disorders”的PCT/US16/48704、标题“Compounds for Treatment of Medical Disorders”的PCT/US16/486707、标题“Disubstituted Compounds for Treatment of Medical Disorders”的PCT/US16/48709、标题“Alkyne Compounds for Treatment of Immune and Inflammatory Disorders”的PCT/US16/48797、标题“Amide Compounds for Treatment of Immune and InflammatoryDisorders”的PCT/US16/48779、标题“Amino Compounds for Treatment of Immune andInflammatory Disorders”的PCT/US16/48783、标题“Carbamate,Ester,and KetoneCompounds for Treatment of Immune and Inflammatory Disorders”的PCT/US16/48795、标题“Aryl、Heteroaryl and Heterocyclic Compounds for Treatment of Immuneand Inflammatory Disorders”的PCT/US16/48788、标题“Ether Compounds forTreatment of Immune and Inflammatory Disorders”的PCT/US16/48793、标题“Phosphonate Compounds for Treatment of Immune and Inflammatory Disorders”的PCT/US16/48799、标题“Compounds for Treatment of Immune and InflammatoryDisorders”的PCT/US16/48787、标题“Disubstituted Compounds for Treatment ofImmune and Inflammatory Disorders”的PCT/US16/48800。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物与抗炎药物、抗微生物剂、抗血管生成剂、免疫抑制剂、抗体、类固醇、降眼压药及其组合结合施用。这样的药剂的实例包括阿米卡星、醋酸阿奈可他、蒽二酮、蒽环类抗生素、唑类、两性霉素B、贝伐珠单抗、喜树碱、头孢呋辛、氯霉素、氯己定、二葡萄糖酸氯己定、克霉唑、克霉唑头孢菌素、糖皮质激素、地塞米松、氟美松(desamethazone)、益康唑、头孢他啶、表鬼臼毒素、氟康唑、氟胞嘧啶、氟嘧啶类、氟喹啉类、加替沙星、糖肽类、咪唑类、伊曲康唑、伊维菌素、酮康唑、左氧氟沙星、大环内酯类、咪康唑、硝酸咪康唑、莫西沙星、纳他霉素、新霉素、制霉菌素、氧氟沙星、聚六亚甲基双胍、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、哌加他尼、铂类似物、多粘菌素B、丙烷脒羟乙磺酸盐、嘧啶核苷、兰尼单抗、乳酸角鲨胺、磺胺类、去炎松、曲安奈德、三唑类、万古霉素、抗血管内皮生长因子(VEGF)剂、VEGF抗体、VEGF抗体片段、长春花生物碱、噻吗洛尔、倍他洛尔、曲伏前列素、拉坦前列素、比马前列素、溴莫尼定、多佐胺、乙酰唑胺、毛果芸香碱、环丙沙星、阿奇霉素、庆大霉素、托普霉素、头孢唑啉、伏立康唑、更昔洛韦、西多福韦、膦甲酸、双氯芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、布洛芬、吲哚美辛、氟米龙、瑞美松龙、阿奈可他、环孢菌素、氨甲喋呤、他克莫司、抗-PDGFR分子以及它们的组合。
在本发明的一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与至少一种免疫抑制剂组合地或交替地施用。作为非限制性实例，免疫抑制剂可为钙调神经磷酸酶抑制剂，例如，环孢菌素或子囊霉素，如环孢菌素AFK506(他克莫司)、吡美莫司；mTOR抑制剂，例如，雷帕霉素或其衍生物，如西罗莫司依维莫司坦罗莫司、佐他莫司、百奥莫司(biolimus)-7、百奥莫司-9；雷帕类似物，例如地磷莫司(ridaforolimus)、硫唑嘌呤、阿仑单抗1H；SIP受体调节剂，例如，芬戈莫德或其类似物；抗IL-8抗体、霉酚酸或其盐(例如，其钠盐)或前药，例如霉酚酸酯OKT3(ORTHOCLONE)、强的松、布喹那钠、OKT4、T10B9.A-3A、33B3.1、15-脱氧精胍菌素、曲培莫司、来氟米特CTLAI-Ig、抗-CD25、抗-IL2R、巴利昔单抗达利珠单抗咪唑立宾、甲氨蝶呤、地塞米松、ISAtx-247、SDZ ASM 981(吡美莫司，)、CTLA4lg(阿柏西普)、贝拉西普、LFA3lg、依那西普(由Immunex以出售)、阿达木单抗英夫利昔单抗抗-LFA-1抗体、那他珠单抗恩莫单抗、加维莫单抗、抗胸腺细胞免疫球蛋白、西利珠单抗、阿来塞普依法珠单抗、颇得斯安、美沙拉嗪、亚沙可(asacol)、磷酸可待因、贝诺酯、芬布芬、萘普生、双氯芬酸、依托度酸和吲哚美辛、托珠单抗(Actemra)、司妥昔单抗(Sylvant)、secukibumab(Cosentyx)、优特克单抗(Stelara)、risankizumab、西法木单抗、阿司匹林和布洛芬。
抗炎剂的实例包括甲氨蝶呤、地塞米松、地塞米松醇、地塞米松磷酸钠、醋酸氟米龙、氟米龙醇、氯替泼诺、甲羟松、醋酸泼尼松龙、强的松龙磷酸钠、醋丁二氟龙、利美索龙、氢化可的松、醋酸氢化可的松、洛度沙胺氨丁三醇、阿司匹林、布洛芬、舒洛芬、吡罗昔康、美洛昔康、氟比洛芬、萘普生、酮洛芬、替诺昔康、双氯芬酸钠、富马酸酮替芬、双氯芬酸钠、奈帕芬胺、溴芬酸、氟比洛芬钠、舒洛芬、塞来考昔、萘普生、罗非考昔、糖皮质激素、双氯芬酸和它们的任何组合。在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物与选自以下的一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)组合：萘普生钠(Anaprox)、塞来昔布(Celebrex)、舒林酸(Clinoril)、奥沙普秦(Daypro)、双水杨酯(Disalcid)、二氟尼柳(Dolobid)、吡罗昔康(Feldene)、吲哚美辛(Indocin)、依托度酸(Lodine)、美洛昔康(Mobic)、萘普生(Naprosyn)、萘丁美酮(Relafen)、酮咯酸氨丁三醇(Toradol)、萘普生/艾美拉唑(Vimovo)和双氯芬酸(Voltaren)以及它们的组合。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物与ω-3脂肪酸或过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂组合或交替地施用。ω-3脂肪酸已知通过抑制DGAT和通过刺激过氧物酶体和线粒体β氧化来减少血清甘油三酯。两种ω-3脂肪酸，二十碳五烯(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，已经发现具有对于PPAR-α和PPAR-γ两者的高亲和力。海洋油，例如，鱼油，是EPA和DHA的良好来源，它们已经被发现调节脂质代谢。ω-3脂肪酸已经被发现对于心血管疾病的风险因子(特别是轻度高血压、高甘油三酯血症和对于凝血因子VII磷脂复合物活性)具有有益效果。ω-3脂肪酸降低血清甘油三酯，提高血清HDL-胆固醇，降低收缩和舒张压及脉搏率，和降低凝血因子VII-磷脂复合物的活性。此外，ω-3脂肪酸看起来是良好耐受的，没有产生任何严重的副作用。一种这样形式的ω-3脂肪酸是来自包含DHA和EPA的鱼油的ω-3、长链、多不饱和脂肪酸的浓缩物且以商标销售。这样的ω-3脂肪酸的形式描述于，例如，U.S.专利No.5,502,077、5,656,667和5,698,594中，其公开通过引用并入本文中。
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是与类维生素A、类固醇和甲状腺激素受体相关的核激素受体超家族配体激活转录因子的成员。存在三种不同的PPAR亚型，其是不同基因的产物且通常命名为PPAR-α、PPAR-β/δ(或仅，δ)和PPAR-γ。刺激过氧物酶体活性的药物剂的大类称为PPAR激动剂，例如，PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂和PPAR-δ激动剂。一些药物剂是PPAR激动剂的组合，如α/γ激动剂等，且一些其它的药物剂具有双重激动剂/拮抗剂活性。贝特类如非诺贝特、苯扎贝特、氯贝特和吉非贝齐是PPAR-α激动剂且用于患者中以降低富含甘油三酯的脂蛋白，增加HDL和降低致动脉粥样硬化的-致密的LDL。贝特类通常口服施用至这样的患者。非诺贝特或2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸,1-甲基乙基酯多年来由于其降低血液甘油三酯和胆固醇水平的效力而作为医药活性成分是已知的。
在一个实施方式中，本发明提供了通过向需要的受试者施用与抗-VEGF剂组合的有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物来治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法。抗-VEGF剂的非限制性实例包括，但不限于阿柏西普(RegeneronPharmaceuticals)；兰尼单抗(Genentech和Novartis)；哌加他尼(OSI Pharmaceuticals和Pfizer)；贝伐单抗(Avastin；Genentech/Roche)；拉帕替尼(Tykerb)；舒尼替尼(Sutent)；阿西替尼(Inlyta)；帕唑帕尼；索拉非尼(Nexavar)；帕纳替尼(Inclusig)；瑞格拉非尼(Stivarga)；卡博替尼(Abometyx；Cometriq)；vendetanib(Caprelsa)；雷莫芦单抗(Cyramza)；乐伐替尼(Lenvima)；ziv-阿柏西普(Zaltrap)；西地尼布(Recentin)；醋酸阿奈可他、乳酸角鲨胺和皮质类固醇，包括但不限于曲安奈德。
在一个实施方式中，本发明提供了一种通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物与补体C5抑制剂组合用于治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，例如，本文和以上标题为用于联合治疗的潜在治疗剂的非限制性实例的表中描述的补体C5抑制剂，包括但不限于依库丽单抗；LFG316(Novartis/Morphosys)；抗-C5siRNA(Alnylam)；ARC1005(Novo Nordisk)；Coversin(Volution Immuno-Pharmaceuticals)；Mubodine(Adienne Pharma)；RA101348(Ra Pharma)；SOBI002(SwedishOrphan Biovitrum)；SOMAmers(SomaLogic)；Erdigna(Adienne Pharma)；ARC1905(Opthotech)；MEDI7814(MedImmune)；NOX-D19(Noxxon)；IFX-1，CaCP29(InflaRx)；PMX53，PMX205(Cephalon，Teva)；CCX168(ChemoCentryx)；ADC-1004(Alligator Bioscience)；和抗-C5aR-151，NN8209；抗-C5aR-215，NN8210(Novo Nordisk)。
在一个实施方式中，本发明提供了一种通过向有需要的受试者施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物与抗–丙哌利定剂组合用于治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，例如，如上所述的抗-丙哌利定剂，包括但不限于NM9401(Novelmed)。
在一个实施方式中，本发明提供了一种向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物与补体C3抑制剂组合来治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，例如，上述补体C3抑制剂，包括但不限于compstatin或compstatin类似物，例如Compstatin/POT-4(Potentia Pharmaceuticals)；ARC1905(Archemix)；4(1MEW)APL-1,APL-2(Appelis)；CP40/AMY-101，PEG-Cp40(Amyndas)补体C3或CAP C3转化酶靶向分子：TT30(CR2/CFH)(Alexion)；TT32(CR2/CR1)(Alexion Pharmaceuticals)；萘莫司他(FUT-175，Futhan)(Torri Pharmaceuticals)；Bikaciomab，NM9308(Novelmed)；CVF，HC-1496(InCode)ALXN1102/ALXN1103(TT30)(Alexion Pharmaceuticals)；rFH(Optherion)；H17C3(C3b/iC3b)(EluSys Therapeutics)；Mini-CFH(Amyndas)Mirococept(APT070)；sCR1(CDX-1135)(Celldex)；和CRIg/CFH。
在一个实施方式中，本发明提供了一种通过向有此需要的受试者施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物与抗因子H或抗因子B剂组合来治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，该抗因子H或抗因子B剂选自抗-FB siRNA(Alnylam)；FCFD4514S(Genentech/Roche)用于CFB和CFD的SOMAmers(SomaLogic)；TA106(AlexionPharmaceuticals)；5C6和AMY-301(Amyndas)。
在一个实施方式中，本发明提供了一种通过给予有此需要的受试者有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物与抗MASP2、抗-C1s或抗CR3分子的组合治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，例如但不限于：Cynryze(ViroPharma/Baxter)；TNT003(TureNorth)；OMS721(Omeros)；OMS906(Omeros)和Imprime PGG(Biothera)。
在一个实施方式中，本发明提供了一种通过向有此需要的受试者施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物与PDGF抑制剂组合治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，例如如本文所述的，包括但不限于索拉非尼甲苯磺酸盐；甲磺酸伊马替尼(STI571)；舒尼替尼苹果酸；帕纳替尼(AP24534)；阿西替尼；伊马替尼(STI571)；尼达尼布(BIBF 1120)；帕唑帕尼HCl(GW786034HCl)；多韦替尼(TKI-258，CHIR-258)；Linifanib(ABT-869)；Crenolanib(CP-868596)；马赛替尼(AB1010)；Tivozanib(AV-951)；二磷酸莫沙替尼(AMG-706)；Amuvatinib(MP-470)；TSU-68(SU6668，Orantinib)；CP-673451；Ki8751；替拉替尼；PP121；帕唑帕尼；KRN 633；多韦替尼(TKI-258)二乳酸；MK-2461；Tyrphostin(AG1296)；多韦替尼(TKI258)乳酸盐；番泻苷B；舒尼替尼；AZD2932和曲匹地尔。
在一个实施方式中，本发明提供了通过向需要的受试者施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物与补体系统的另外抑制剂或具有不同的生物作用机制的另一活性化合物来治疗或预防阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的方法。在另一实施方式中，本发明提供了通过将有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物与依库珠单抗组合或交替地施用于需要的受试者体来治疗或预防阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的方法。在另一实施方式中，本发明提供了通过将有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物与CP40组合或交替地施用于需要的受试者来治疗或预防阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的方法。在一个实施方式中，另外的药剂是PEG化CP40。CP40是显示对C3b的强结合亲和力且抑制阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)红细胞的溶血的肽抑制剂。在另一实施方式中，另外的药剂是补体成分抑制剂，例如但不限于Compstatin/POT-4(Potentia Pharmaceuticals)；ARC1905(Archemix)；4(1MEW)APL-1,APL-2(Appelis)；CP40/AMY-101,PEG-Cp40(Amyndas)；PDGF抑制剂，例如但不限于索拉非尼甲苯磺酸盐；甲磺酸伊马替尼(STI571)；舒尼替尼苹果酸；帕纳替尼(AP24534)；阿西替尼；伊马替尼(STI571)；尼达尼布(BIBF 1120)；帕唑帕尼HCl(GW786034HCl)；多韦替尼(TKI-258，CHIR-258)；Linifanib(ABT-869)；Crenolanib(CP-868596)；马赛替尼(AB1010)；Tivozanib(AV-951)；二磷酸莫沙替尼(AMG-706)；Amuvatinib(MP-470)；TSU-68(SU6668，Orantinib)；CP-673451；Ki8751；替拉替尼；PP121；帕唑帕尼；KRN 633；多韦替尼(TKI-258)二乳酸；MK-2461；Tyrphostin(AG1296)；多韦替尼(TKI258)乳酸盐；番泻苷B；舒尼替尼；AZD2932和曲匹地尔；抗因子H或抗因子B剂，例如抗-FB siRNA(Alnylam)；FCFD4514S(Genentech/Roche)用于CFB和CFD的SOMAmers(SomaLogic)；TA106(Alexion Pharmaceuticals)；5C6和AMY-301(Amyndas)；补体C3或CAP C3转化酶靶向分子，例如但不限于TT30(CR2/CFH)(Alexion)；TT32(CR2/CR1)(Alexion Pharmaceuticals)；萘莫司他(FUT-175，Futhan)(Torri Pharmaceuticals)；Bikaciomab，NM9308(Novelmed)；CVF，HC-1496(InCode)ALXN1102/ALXN1103(TT30)(Alexion Pharmaceuticals)；rFH(Optherion)；H17C3(C3b/iC3b)(EluSys Therapeutics)；Mini-CFH(Amyndas)Mirococept(APT070)；sCR1(CDX-1135)(Celldex)；CRIg/CFH，抗-CR3，抗-MASP2，抗-C1s或抗-C1n分子，例如但不限于Cynryze(ViroPharma/Baxter)；TNT003(Ture North)；OMS721(Omeros)；OMS906(Omeros)和Imprime PGG(Biothera)。
在一个实施方式中，本发明提供了通过将有效量的包含本文所述的活性化合物或其盐或组合物的组合物与补体系统的另外的抑制剂或通过不同的作用机制发挥作用的活性剂组合或交替地施用于需要的受试者来治疗或预防类风湿性关节炎的方法。在另一实施方式中，本发明提供了通过将有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物与甲氨蝶呤组合或交替地施用于需要的受试者来治疗或预防类风湿性关节炎的方法。在某些实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物与选自以下的至少一种另外的治疗剂组合或交替地施用：水杨酸盐，包括阿司匹林(Anacin，Ascriptin，Bayer Aspirin，Ecotrin)和双水杨酸酯(Mono-Gesic，Salgesic)；非甾类抗炎药(NSAID)；环加氧酶(COX-1和COX-2)的非选择性抑制剂，包括双氯芬酸(Cataflam，Voltaren)、布洛芬(Advil，Motrin)、酮洛芬(Orudis)、萘普生(Aleve，Naprosyn)、吡罗昔康(Feldene)、依托度酸(Lodine)、吲哚美辛、奥沙普秦(Daypro)、萘丁美酮(Relafen)和美洛昔康(Mobic)；选择性环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，包括塞来昔布(Celebrex)；缓解疾病的抗风湿药(DMARD)，包括硫唑嘌呤(Imuran)、环孢霉素(Sandimmune，Neoral)、金盐(Ridaura，Solganal，Aurolate，Myochrysine)、羟化氯喹(Plaquenil)、来氟米特(Arava)、氨甲喋呤(Rheumatrex)、青霉胺(Cuprimine)和柳氮磺胺吡啶(Azulfidine)；生物药物，包括阿柏西普(Orencia)、依那西普(Enbrel)、英夫利昔单抗(Remicade)、阿达木单抗(Humira)和阿那白滞素(Kineret)；糖皮质激素，包括倍他米松(Celestone Soluspan)、可的松(Cortone)、地塞米松(Decadron)、甲基强的松龙(SoluMedrol，DepoMedrol)、强的松龙(Delta-Cortef)、泼尼松(Deltasone，Orasone)和去炎松(Aristocort)；金盐，包括金诺芬(Ridaura)；硫代葡萄糖金(Solganal)；金硫代苹果酸钠注射剂(Aurolate)；硫代苹果酸金钠；或它们的任何组合。
在一个实施方式中，本发明提供了通过将有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物与补体系统的另外的抑制剂或通过不同的作用机制发挥作用的活性剂组合或交替地施用于需要的受试者来治疗或预防多发性硬化的方法。在另一实施方式中，本发明提供了通过将有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物与皮质类固醇组合或交替地施用于需要的受试者来治疗或预防多发性硬化的方法。皮质类固醇的实例包括，但不限于强的松、地塞米松、甲泼尼龙和甲基强的松龙。在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物与例如，选自以下的至少一种抗-多发性硬化药物组合：Aubagio(特立氟胺)、Avonex(干扰素β-1a)、Betaseron(干扰素β-1b)、Copaxone(醋酸格拉替雷)、Extavia(干扰素β-1b)、Gilenya(芬戈莫德)、Lemtrada(阿仑珠单抗)、Novantrone(米托蒽醌)、Plegridy(聚乙二醇干扰素β-1a)、Rebif(干扰素β-1a)、Tecfidera(富马酸二甲酯)、Tysabri(那他珠单抗)、Solu-Medrol(甲基强的松龙)、高剂量口服Deltasone(泼尼松)、H.P.Acthar Gel(ACTH)或其组合。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与另一药剂组合使用以缓解或减轻该药剂的副作用。例如，在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与过继细胞转移疗法结合使用以减轻与这类疗法相关的关联炎性反应，例如，细胞因子介导的反应如细胞因子释放综合征。在另一个实施方式中，过继细胞转移疗法包括使用嵌合抗原受体T-细胞(CAR T)。在另一个实施方式中，过继细胞转移疗法包括使用嵌合抗原受体T-细胞(CAR T)或树状细胞以治疗血液肿瘤或实体肿瘤，例如，B-细胞相关血液癌症。在另一个实施方式中，血液或实体肿瘤是急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、胰腺癌、成胶质细胞瘤或表达CD19的癌症。
在另外的替代实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与依库珠单抗组合提供以治疗PNH、aHUSs、STEC-HUS、ANCA-脉管炎、AMD、CAD、C3肾小球病，例如DDD或C3GN、慢性溶血、视神经脊髓炎或移植排斥。在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与compstatin或compstatin衍生物组合提供以治疗PNH、aHUS、STEC-HUS、ANCA-脉管炎、AMD、CAD、C3肾小球病，例如DDD或C3GN、慢性溶血、视神经脊髓炎或移植排斥。在一个实施方式中，另外的药剂是补体成分抑制剂，例如但不限于Compstatin/POT-4(Potentia Pharmaceuticals)；ARC1905(Archemix)；4(1MEW)APL-1,APL-2(Appelis)；CP40/AMY-101，PEG-Cp40(Amyndas)；PDGF抑制剂，例如但不限于索拉非尼甲苯磺酸盐；甲磺酸伊马替尼(STI571)；舒尼替尼苹果酸；帕纳替尼(AP24534)；阿西替尼；伊马替尼(STI571)；尼达尼布(BIBF 1120)；帕唑帕尼HCl(GW786034HCl)；多韦替尼(TKI-258，CHIR-258)；Linifanib(ABT-869)；Crenolanib(CP-868596)；马赛替尼(AB1010)；Tivozanib(AV-951)；二磷酸莫沙替尼(AMG-706)；Amuvatinib(MP-470)；TSU-68(SU6668，Orantinib)；CP-673451；Ki8751；替拉替尼；PP121；帕唑帕尼；KRN 633；多韦替尼(TKI-258)二乳酸；MK-2461；Tyrphostin(AG 1296)；多韦替尼(TKI258)乳酸盐；番泻苷B；舒尼替尼AZD2932和曲匹地尔；抗-因子H或抗-因子B剂，例如抗-FB siRNA(Alnylam)；FCFD4514S(Genentech/Roche)用于CFB和CFD的SOMAmers(SomaLogic)；TA106(Alexion Pharmaceuticals)；5C6和AMY-301(Amyndas)；补体C3或CAP C3转化酶靶向分子，例如但不限于TT30(CR2/CFH)(Alexion)；TT32(CR2/CR1)(Alexion Pharmaceuticals)；萘莫司他(FUT-175，Futhan)(TorriPharmaceuticals)；Bikaciomab，NM9308(Novelmed)；CVF，HC-1496(InCode)ALXN1102/ALXN1103(TT30)(Alexion Pharmaceuticals)；rFH(Optherion)；H17C3(C3b/iC3b)(EluSysTherapeutics)；Mini-CFH(Amyndas)Mirococept(APT070)；sCR1(CDX-1135)(Celldex)；CRIg/CFH，抗-CR3，抗-MASP2，抗-C1s或抗-C1n分子，例如但不限于Cynryze(ViroPharma/Baxter)；TNT003(Ture North)；OMS721(Omeros)；OMS906(Omeros)；和Imprime PGG(Biothera)。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与利妥昔单抗组合提供以治疗补体介导的障碍。在另一个实施方式中，补体介导的障碍是，例如，类风湿性关节炎、肉芽肿性多血管炎(GPA)(韦格纳氏肉芽肿病)和显微镜下多血管炎(MPA)。在另一个实施方式中，障碍是狼疮。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与环磷酰胺组合提供以治疗补体介导的障碍。在另一个实施方式中，障碍是自身免疫性疾病。在另一个实施方式中，补体介导的障碍是，例如，类风湿性关节炎、肉芽肿性多血管炎(GPA)(韦格纳氏肉芽肿病)和显微镜下多血管炎(MPA)。在一个实施方式中，障碍是狼疮。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与常规DLE治疗组合对需要的受试者给药用于治疗狼疮。
常规DLE治疗的实例包括局部皮质类固醇油膏或乳膏，如曲安奈德、氟轻松、氟氢缩松、戊酸倍他米松或二丙酸倍他米松。抗性斑块可以注射皮内皮质类固醇。其它潜在DLE治疗包括钙调神经蛋白抑制剂如吡美莫司乳膏或他克莫司油膏。特别地抗性病例可以用全身性抗疟药如羟化氯喹(PLAQUENIL)治疗。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与甲氨蝶呤组合提供用于治疗狼疮。
在另一实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与咪唑硫嘌呤组合提供用于治疗狼疮。
在另一实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与非甾体抗炎药物组合提供用于治疗狼疮。
在另一实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与皮质类固醇组合提供用于治疗狼疮。
在另一实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与贝利木单抗(Benlysta)组合提供用于治疗狼疮。
在另一实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与羟化氯喹(Plaquenil)组合提供用于治疗狼疮。
在另一实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与西法木单抗组合提供用于治疗狼疮。
在另一实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与OMS721(Omeros)组合提供用于治疗补体介导的障碍。在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与OMS906(Omeros)组合提供用于治疗补体介导的障碍。在一个实施方式中，补体介导的障碍是，例如，血栓性血小板减少性紫癜(TTP)或aHUS。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与抗炎剂、免疫抑制剂或抗-细胞因子剂组合提供用于治疗或预防响应于药物或生物治疗药物的施用(例如过继T-细胞疗法(ACT)如CAR T-细胞疗法，或单克隆抗体疗法)的细胞因子或炎性反应。在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与皮质类固醇(例如强的松、地塞米松、甲泼尼龙和甲基强的松龙)和/或靶向例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ的抗-细胞因子化合物组合提供。在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与抗-细胞因子抑制剂组合提供，包括但不限于阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普、普特皮(protopic)、依法利珠单抗、阿法西普(alefacept)、阿那白滞素、司妥昔单抗、secukibumab、优特克单抗、戈利木单抗和托珠单抗或其组合。可以与本文所述的活性化合物或其盐或组合物组合使用的另外的抗炎剂包括，但不限于非甾体抗炎药物(NSAIDs)；细胞因子抑制性抗炎药(CSAIDs)；CDP-571/BAY-10-3356(人源化抗-TNFα抗体；Celltech/Bayer)；cA2/英夫利昔单抗(嵌合抗-TNFα抗体；Centocor)；75kd TNFR-IgG/依那西普(75kDTNF受体-IgG融合蛋白；Immunex)；55kd TNF-IgG(55kD TNF受体-IgG融合蛋白；Hoffmann-LaRoche)；IDEC-CE9.1/SB210396(非消耗性灵长类化抗-CD4抗体；IDEC/SmithKline)；DAB486-IL-2和/或DAB 389-IL-2(IL-2融合蛋白；Seragen)；抗-Tac(人源化抗-IL-2Rα；Protein Design Labs/Roche)；IL-4(抗炎细胞因子；DNAX/Schering)；IL-10(SCH 52000；重组IL-10、抗炎细胞因子；DNAX/Schering)；IL-4；IL-10和/或IL-4激动剂(例如，激动剂抗体)；IL-1RA(IL-1受体拮抗剂；Synergen/Amgen)；阿那白滞素(/Amgen)；TNF-bp/s-TNF(可溶性TNF结合蛋白)；R973401(IV型磷酸二酯酶抑制剂)；MK-966(COX-2抑制剂)；伊洛前列素，来氟米特(抗炎和细胞因子抑制剂)；氨甲环酸(纤溶酶原激活的抑制剂)；T-614(细胞因子抑制剂)；前列腺素E1；替尼达普(非甾体抗炎药物)；萘普生(非甾体抗炎药物)；美洛昔康(非甾体抗炎药物)；布洛芬(非甾体抗炎药物)；吡罗昔康(非甾体抗炎药物)；双氯芬酸(非甾体抗炎药物)；吲哚美辛(非甾体抗炎药物)；柳氮磺胺吡啶；咪唑硫嘌呤；ICE抑制剂(白介素-1β转化酶的抑制剂)；zap-70和/或lck抑制剂(酪氨酸激酶zap-70或lck的抑制剂)；TNF-转化酶抑制剂；抗-IL-12抗体；抗-IL-18抗体；白介素-11；白介素-13；白介素-17抑制剂；金；青霉胺；氯喹；苯丁酸氮芥；羟基氯喹；环孢菌素；环磷酰胺；抗胸腺细胞球蛋白；抗-CD4抗体；CD5-毒素；口服施用的肽和胶原蛋白；氯苯扎利二钠(lobenzaritdisodium)、细胞因子调节剂(CRAB)HP228和HP466(Houghten Pharmaceuticals,Inc.)；ICAM-1反义硫代磷酸酯寡脱氧核苷酸(ISIS 2302；Isis Pharmaceuticals,Inc.)；可溶性补体受体1(TP10；T Cell Sciences,Inc.)；强的松；奥古蛋白(orgotein)；多硫酸糖胺聚糖；米诺环素；抗-IL2R抗体；海洋和植物脂质(鱼和植物种子脂肪酸)；金诺芬；苯基丁氮酮；甲氯芬那酸；氟芬那酸；静脉内免疫球蛋白；齐留通；阿扎立平；霉酚酸(RS-61443)；他克莫司(FK-506)；西罗莫司(雷帕霉素)；氨普立糖(盐酸氨普立糖)；克拉屈滨(2-氯脱氧腺苷)。在特定的实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与皮质类固醇组合提供用于治疗或预防响应于药物或生物治疗药物的施用的细胞因子或炎性反应。在另一实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与依那西普(etarnercept)组合提供用于治疗或预防响应于药物或生物治疗药物的施用的细胞因子或炎性反应。在另一实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与托珠单抗组合提供用于治疗或预防响应于药物或生物治疗药物的施用的细胞因子或炎性反应。在另一实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与依那西普和托珠单抗组合提供用于治疗或预防响应于药物或生物治疗药物的施用的细胞因子或炎性反应。在另一实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与英夫利昔单抗组合提供用于治疗或预防响应于药物或生物治疗药物的施用的细胞因子或炎性反应。在另一实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与戈利木单抗组合提供用于治疗或预防响应于药物或生物治疗药物的施用的细胞因子或炎性反应。
VI.用于预防性或伴随的抗细菌疗法的组合
在本发明的一个方面中，提供了治疗需要的主体的方法，其包括在施用用于本文中所述的任何障碍的活性化合物或其盐或组合物之前施用有效量的预防性抗细菌疫苗。在本发明的另一方面中，提供了用于治疗需要的主体的方法，其包括在施用用于本文中所述的任何障碍的活性化合物或其盐或组合物之前施用有效量的预防性抗细菌药物，如药品。在本发明的一个方面中，提供了治疗需要的主体的方法，其包括在施用用于本文中所述的任何障碍的活性化合物或其盐或组合物之后施用有效量的抗细菌疫苗。在本发明的另一方面中，提供了治疗需要的主体的方法，其包括在施用用于本文中所述的任何障碍的活性化合物或其盐或组合物之后施用有效量的抗细菌药物，如药品。在一个实施方式中，障碍是PNH、C3G或aHUS。在一个实施方式中，主体接受了器官或其它组织或生物流体移植。在一个实施方式中，主体也施用依库珠单抗。
在本发明的一个方面中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物在针对细菌感染的疫苗的预防性施用后附随地施用于受试者。在一个实施方式中，补体介导的障碍是PNH、C3G或aHUS。在一个实施方式中，受试者接受了器官或其它组织或生物流体移植。在一个实施方式中，受试者也施用依库珠单抗。
在本发明的一个方面中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物与针对细菌感染的疫苗的预防性施用同时施用于受试者。在一个实施方式中，补体介导的障碍是PNH、C3G或aHUS。在一个实施方式中，受试者接受了器官或其它组织或生物流体移植。在一个实施方式中，受试者也施用依库珠单抗。
在本发明的一个方面中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物施用于受试者，且在化合物或盐的施用期中，针对细菌感染的疫苗施用于受试者。在一个实施方式中，补体介导的障碍是PNH、C3G或aHUS。在另一个实施方式中，受试者接受了器官或其它组织或生物流体移植。在另一个实施方式中，受试者也施用依库珠单抗。
在本发明的一个方面中，受试者在因子B抑制剂施用期间与抗生素化合物组合施用本文所述的活性化合物或其盐或组合物。在一个实施方式中，补体介导的障碍是PNH、C3G或aHUS。在一个实施方式中，受试者接受了器官或其它组织或生物流体移植。在一个实施方式中，受试者也施用依库珠单抗。
在本发明的一个方面中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物在针对细菌感染的疫苗的预防性施用后且在因子B抑制剂施用期间与抗生素化合物组合施用于受试者。在一个实施方式中，补体介导的障碍是PNH或aHUS。在一个实施方式中，受试者接受了器官或其它组织或生物流体移植。在一个实施方式中，受试者也施用依库珠单抗。
在另一实施方式中，在接受本文所述的活性化合物或其盐或组合物之前，受试者针对由细菌脑膜炎奈瑟氏菌引起的细菌感染接种疫苗。在一个实施方式中，受试者针对由细菌流感嗜血杆菌引起的细菌感染接种疫苗。在一个实施方式中，流感嗜血杆菌是流感嗜血杆菌血清型B(Hib)。在一个实施方式中，受试者针对由肺炎链球菌引起的细菌感染接种疫苗。在一个实施方式中，受试者针对由细菌脑膜炎奈瑟氏菌、流感嗜血杆菌或肺炎链球菌或者脑膜炎奈瑟氏菌、流感嗜血杆菌或肺炎链球菌中的一种或多种的组合引起的细菌感染接种疫苗。在一个实施方式中，受试者针对由细菌脑膜炎奈瑟氏菌、流感嗜血杆菌和肺炎链球菌引起的细菌感染接种疫苗。
在其它实施方式中，受试者针对由选自格兰氏阴性菌的细菌引起的细菌感染接种疫苗。在一个实施方式中，受试者针对由选自格兰氏阳性菌的细菌引起的细菌感染接种疫苗。在一个实施方式中，受试者针对由细菌脑膜炎奈瑟氏菌、流感嗜血杆菌或肺炎链球菌(Streptococcus pneunemoniae)或者脑膜炎奈瑟氏菌、流感嗜血杆菌或肺炎链球菌中的一种或多种与以下(不限于此)的一种或多种的组合引起的细菌感染接种疫苗：炭疽杆菌、百日咳博尔德氏杆菌、破伤风梭菌、白喉棒状杆菌、贝氏柯克斯体、结核分枝杆菌、伤寒沙门氏菌、霍乱弧菌、嗜粒细胞无形体(Anaplasma phagocytophilum)、伊氏埃立克体(Ehrlichiaewingii)、查菲埃立克体、犬埃立克体、Neorickettsia sennetsu、麻风分枝杆菌、伯氏疏螺旋体、梅奥疏螺旋体(Borrelia mayonii)、埃氏疏螺旋体、伽氏疏螺旋体、牛分枝杆菌、金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、苍白密螺旋体、土拉热弗朗西丝菌、鼠疫耶尔森菌。
在一个实施方式中，受试者接种选自以下(但不限于此)的一种或多种疫苗：活伤寒菌苗(Vivotif Berna Vaccine,PaxVax)、伤寒Vi多糖疫苗(Typhim Vi,Sanofi)、23价肺炎球菌疫苗，PCV13(Pneumovax 23,Merck)、七价肺炎球菌疫苗,PCV7(Prevnar,Pfizer)、13价肺炎球菌疫苗,PCV13(Prevnar 13,Pfizer)、流感嗜血杆菌b结合(prp-t)疫苗(ActHIB,Sanofi；Hibrix,GSK)、流感嗜血杆菌b结合(hboc)疫苗(HibTITER,Neuron Biotech)、流感嗜血杆菌b结合(prp-omp)疫苗(PedvaxHIB,Merck)、流感嗜血杆菌b结合(prp-t)疫苗/脑膜炎球菌结合疫苗(MenHibrix,GSK)、流感嗜血杆菌b结合(prp-t)疫苗/脑膜炎球菌结合疫苗/乙型肝炎疫苗(Comvax,Merck)、脑膜炎球菌多糖菌苗(Menomune A/C/Y/W-135,Sanofi)、脑膜炎球菌结合疫苗/白喉CRM197结合物(Menveo,GSK；Menactra,Sanofi)、B型脑膜炎球菌疫苗(Bexsero,GSK；Trumenba,Pfizer)、炭疽吸附疫苗(Biothrax,EmergentBiosolutions)、破伤风类毒素(Te Anatoxal Berna,Hendricks Regional Health)、卡介苗(Bacillus Calmette and Guérin),活疫苗,膀胱内(TheraCys,Sanofi；Tice BCG,Organon)、霍乱活疫苗,口服(Vachora,Sanofi；Dukoral,SBL Vaccines；ShanChol,ShanthaBiotec；Micromedex,Truven Health)、破伤风类毒素和白喉吸附疫苗(Tdap；Decavac,Sanofi；Tenivac,Sanofi；td,Massachusetts Biological Labs)、白喉-破伤风-百日咳疫苗(DTap；Daptacel,Sanofi；Infanrix,GSK；Tripedia,Sanofi)、白喉-破伤风-百日咳/脊髓灰质炎疫苗(Kinrix,GSK；Quadracel,Sanofi)、白喉-破伤风-百日咳/乙型肝炎/脊髓灰质炎疫苗(Pediarix,GSK)、白喉-破伤风-百日咳/脊髓灰质炎，B型流感嗜血杆菌疫苗(Pentacel,Sanofi)和/或白喉和百日咳疫苗(Tdap；Boostrix,GSK；Adacel,Sanofi)或其组合。
如上所述，接受本发明的化合物以治疗障碍的受试者在本文所述的因子B抑制剂之外预防性地施用抗生素化合物。在一个实施方式中，受试者在施用活性化合物期间施用抗生素化合物以减少细菌感染的发生。用于与本文所述的因子B抑制剂同时施用的抗生素化合物可以是可用于预防或减少细菌感染的效应的任何抗生素。抗生素是本领域中公知的且包括，但不限于阿米卡星(Amikin)、庆大霉素(Garamycin)、卡那霉素(Kantrex)、新霉素(Neo-Fradin)、奈替米星(Netromycin)、妥布霉素(Nebcin)、巴龙霉素(Humatin)、链霉素、壮观霉素(Trobicin)、格尔德霉素、除莠霉素、利福昔明(Xifaxan)、氯碳头孢(Lorabid)、厄他培南(Invanz)、多利培南(Doribax)、亚胺培南/西司他丁(Primaxin)、美罗培南(Merrem)、头孢羟氨苄(Duricef)、头孢唑啉(Ancef)、头孢噻啶/头孢噻吩(Keflin)、头孢力新(Keflex)、头孢克洛(Distaclor)、头孢羟唑(Mandol)、头孢西丁(Mefoxin)、头孢丙烯(Cefzil)、头孢呋辛(Ceftin,Zinnat)、头孢克肟(Cefspan)、头孢地尼(Omnicef,Cefdiel)、头孢妥仑(Spectracef,Meiact)、头孢哌酮(Cefobid)、头孢噻肟(Claforan)、头孢泊肟(Vantin)、头孢他啶(Fortaz)、头孢布烯(Cedax)、头孢唑肟(Cefizox)、头孢曲松(Rocephin)、头孢吡肟(Maxipime)、头孢洛林酯(Teflaro)、头孢吡普(Zeftera)、替考拉宁(Targocid)、万古霉素(Vancocin)、特拉万星(Vibativ)、达巴万星(Dalvance)、奥利万星(oritavancin)(Orbactiv)、克林霉素(Cleocin)、林可霉素(Lincocin)、达托霉素(Cubicin)、阿奇霉素(Zithromax,Sumamed,Xithrone)、克拉霉素(Biaxin)、地红霉素(Dynabac)、红霉素(Erythocin,Erythroped)、罗红霉素、醋竹桃霉素(Tao)、泰利霉素(Ketek)、螺旋霉素(Rovamycine)、氨曲南(Azactam)、呋喃唑酮(Furoxone)、呋喃妥英(Macrodantin,Macrobid)、利奈唑酮(Zyvox)、泼斯唑来、雷得唑来、特地佐利、阿莫西林(Novamox,Amoxil)、氨苄青霉素(Principen)、阿洛西林、羧苄青霉素(Geocillin)、氯唑西林(Tegopen)、双氯西林(Dynapen)、氟氯西林(Floxapen)、美洛西林(Mezlin)、甲氧西林(Staphcillin)、萘夫西林(Unipen)、苯唑西林(Prostaphlin)、青霉素G(Pentids)、青霉素V(Veetids)(Pen-Vee-K)、哌拉西林(Pipracil)、青霉素G(Pfizerpen)、替莫西林(Negaban)、替卡西林(Ticar)、阿莫西林/克拉维酸(Augmentin)、氨苄青霉素/舒巴坦(Unasyn)、哌拉西林/他唑巴坦(Zosyn)、替卡西林/克拉维酸(Timentin)、杆菌肽、粘菌素(Coly-Mycin-S)、多粘菌素B、环丙沙星(Cipro,Ciproxin,Ciprobay)、依诺沙星(Penetrex)、加替沙星(Tequin)、吉米沙星(Factive)、左氧氟沙星(Levaquin)、洛美沙星(Maxaquin)、莫西沙星(Avelox)、萘啶酸(NegGram)、诺氟沙星(Noroxin)、氧氟沙星(Floxin,Ocuflox)、曲伐沙星(Trovan)、格帕沙星(Raxar)、司帕沙星(Zagam)、替马沙星(Omniflox)、磺胺米隆(Sulfamylon)、磺乙酰胺(Sulamyd,Bleph-10)、磺胺嘧啶(Micro-Sulfon)、磺胺嘧啶银(Silvadene)、磺胺地索辛(Di-Methox,Albon)、磺胺甲噻二唑(Thiosulfil Forte)、磺胺甲噁唑(Gantanol)、对氨基苯磺酰胺、柳氮磺胺吡啶(Azulfidine)、磺胺异噁唑(Gantrisin)、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲噁唑(Co-trimoxazole)(TMP-SMX)(Bactrim,Septra)、磺胺柯衣定(sulfonamidochrysoidine)(Prontosil)、地美环素(Declomycin)、强力霉素(Vibramycin)、米诺环素(Minocin)、氧四环素(Terramycin)、四环素(Sumycin,AchromycinV,Steclin)、氯法齐明(Lamprene)、氨苯砜(Avlosulfon)、卷曲霉素(Capastat)、环丝氨酸(Seromycin)、乙胺丁醇(Myambutol)、乙硫异烟胺(Trecator)、异烟肼(I.N.H.)、吡嗪酰胺(Aldinamide)、利福平(Rifadin,Rimactane)、利福布汀(Mycobutin)、利福喷汀(Priftin)、链霉素、胂凡纳明(Salvarsan)、氯霉素(Chloromycetin)、磷霉素(Monurol,Monuril)、夫西地酸(Fucidin)、甲硝哒唑(Flagyl)、莫匹罗星(Bactroban)、平板霉素、奎奴普丁/达福普汀(Synercid)、甲砜霉素、替加环素(Tigacyl)、替硝唑(Tindamax Fasigyn)、甲氧苄氨嘧啶(Proloprim,Trimpex)和/或泰斯巴汀(teixobactin)或其组合。
在一个实施方式中，受试者施用选自以下的预防性抗生素：头孢菌素(例如，头孢曲松或头孢噻肟)、氨苄西林-舒巴坦、青霉素G、氨苄青霉素、氯霉素、氟喹诺酮、氨曲南、左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星、万古霉素、克林霉素、头孢唑啉、阿奇霉素、美罗培南、头孢洛林、替加环素、克拉霉素、莫西沙星、甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲噁唑、头孢呋辛酯、环丙沙星、利福平、米诺环素、螺旋霉素和头孢克肟或者其两种或更多种的组合。
VII.纳米颗粒组合物或载体
在本发明的一个方面，将有效量的如本文所述的活性化合物掺入纳米颗粒中，例如为了递送的便利和/或延长释放的递送。纳米级材料的使用提供了改变基本物理性质如溶解度、扩散性、血液循环半衰期、药物释放特性和/或免疫原性的能力。已经开发了许多基于纳米颗粒的治疗和诊断剂用于治疗癌症、糖尿病、疼痛、哮喘、过敏和感染。这些纳米级试剂可以提供更有效和/或更方便的给药途径、更低的治疗毒性、延长的产品寿命周期和最终降低医疗保健成本。作为治疗递送系统，纳米颗粒可以允许靶向递送和控制释放。
此外，基于纳米颗粒的药物递送可用于以持续的速率释放药物并因此降低给药频率，以靶向方式递送药物以最小化系统性副作用，或同时递送两种或更多种药物用于联合治疗以产生协同作用和抑制耐药性。许多基于纳米技术的治疗产品已被批准用于临床。在这些产品中，脂质体药物和基于聚合物的缀合物占产品的很大比例。参见Zhang，L.等，Nanoparticles in Medicine:Therapeutic Applications and Developments,Clin.Pharm.and Ther.,83(5):761-769,2008。
当可以产生和保存晶体α形式的一部分脂质时，可以以受控的方式产生固体脂质纳米颗粒(SLN)。通过这样做，SLN载体具有内在的触发机制，因为脂质从α形式转变为β形式并因此控制药物释放。可以根据脂质基质的组成、表面活性剂浓度和生产参数来改变药物释放曲线。参见，Muller，R.H.等人，Solid lipid nanoparticles(SLN)for controlleddrug delivery–a review of the state of the art,Eur.H.Pharm.Biopharm.,50:161-177,2000。Consien等人最近公开了具有新型氨基脂质(其形成脂质纳米颗粒)的脂质纳米颗粒，以及它们用于细胞内递送生物活性化合物(例如核酸)的用途。参见Consien等人的美国专利8,691,750。
Kanwar已经公开了藻酸盐吸附的壳聚糖吸附的乳铁蛋白吸附的磷酸钙纳米颗粒和从纳米颗粒的乳铁蛋白控制释放。参见Kanwar的WO2012/145801。此外，Armes等人已经公开了聚合物模板化的核-壳纳米颗粒，其适于促进至少一种活性剂响应于系统pH的受控变化而控制释放到系统中。参见Armes，S.等的U.S.8,580,311，其通过引用并入本文。
Petros和DeSimone最近综述了纳米颗粒设计的策略。此外，作者综述了他们的用于生成微粒和纳米颗粒的PRINT(非润湿模板中的颗粒复制)技术。参见Petros，R.A.和DeSimone，J.M.，Strategies in the design of nanoparticles for therapeuticapplications,Nature Reviews/Drug Discovery，vol.9:615-627,2010。重要的是，作者公开了纳米颗粒的生产，其中可以独立于所有其他颗粒属性改变单个参数(形状或大小)。作者通过概述了已经表现为对于工程纳米颗粒的功能关键的几种颗粒特征来结束他们的论文。这些参数包括粒度、颗粒形状、表面特征和释放治疗剂的能力。另外的纳米颗粒制造方法也可以在U.S.8,465,775，U.S.8,444,899，U.S.8,420,124，U.S.8,263,129，U.S.8,158,728和U.S.8,268,446中找到，所有这些都在此引入作为参考。
可以使用本领域已知的多种方法制备纳米颗粒。例如，纳米颗粒可以通过纳米沉淀、流聚焦流体通道、喷雾干燥、单乳液和双乳液溶剂蒸发、溶剂萃取、相分离、研磨、微乳液程序、微加工、纳米加工、牺牲层、简单和复杂凝聚等方法，以及本领域普通技术人员公知的其他方法形成。可选地或另外地，已经描述了用于单分散半导体、导电、磁性、有机和其他纳米材料的水性和有机溶剂合成(Pellegrino等,2005,Small,1:48；Murray等,2000,Ann.Rev.Mat.Sci.,30:545；和Trindade等,2001,Chem.Mat.,13:3843)。在文献中已经描述了另外的方法(参见，例如，Doubrow,Ed.,“Microcapsules and Nanoparticles inMedicine and Pharmacy,”CRC Press,Boca Raton,1992；Mathiowitz等,1987,J.Control.Release,5:13；Mathiowitz等,1987,Reactive Polymers,6:275；和Mathiowitz等,1988,J.Appl.Polymer Sci.,35:755；美国专利No.5,578,325和6,007,845；P.Paolicelli等,“Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that canEfficiently Associate and Deliver Virus-like Particles”Nanomedicine.5(6):843-853(2010))。
在一些实施方案中，本文描述的化合物可以与纳米颗粒缔合，例如聚合物纳米颗粒。纳米颗粒可包含天然聚合物，包括但不限于壳聚糖、藻酸盐、葡聚糖、明胶和白蛋白，以及合成聚合物，例如但不限于聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、(3-羟基丁酸酯-共-3-羟基戊酸酯)(PHBV)、聚(癸二酸酐)、聚(ε-己内酯)、聚苯乙烯、热响应(即NIPAAm和CMCTS-g-PDEA)和pH响应(即Eudragit L100、Eudragit S和AQOAT AS-MG)聚合物，聚乙二醇化或非聚乙二醇化的。
在一个实施方式中，聚合物颗粒在约0.1nm至约10000nm之间，约1nm至约1000nm之间，约10nm至1000nm之间，约1至100nm之间，约1至10nm之间，在约1和50nm之间，在约100nm和800nm之间，在约400nm和600nm之间，或约500nm。在一个实施方式中，微粒不大于约0.1nm，0.5nm，1.0nm，5.0nm，10nm，25nm，50nm，75nm，100nm，150nm，200nm，250nm，300nm，400nm，450nm，500nm，550nm，600nm，650nm，700nm，750nm，800nm，850nm，900nm，950nm，1000nm，1250nm，1500nm，1750nm或2000nm。在一个实施方式中，本文所述的化合物与聚苯乙烯颗粒、PLGA颗粒、PLA颗粒或其他纳米颗粒共价偶联。
在一些实施方案中，纳米颗粒可以是实心的或中空的，并且可以包含一个或多个层。在一些实施方案中，每层具有独特的组成和相对于其他层的独特性质。仅举一个例子，纳米颗粒可具有核/壳结构，其中核为一层(例如聚合物核)，壳为第二层(例如脂质双层或单层)。在一些实施方案中，纳米颗粒可包含多个不同的层。在一些实施方案中，本文描述的化合物可以掺入一个或多个层中或由一个或多个层包围。在一个实施方式中，纳米颗粒包含液体脂质核。
在一些实施方案中，包含本文所述化合物的纳米颗粒可任选地包含一种或多种脂质。在一些实施方案中，纳米颗粒可包含脂质体。在一些实施方案中，纳米颗粒可包含脂质双层。在一些实施方案中，纳米颗粒可包含脂质单层。在一些实施方案中，纳米颗粒可包含胶束。在一些实施方案中，纳米颗粒可包含核心，所述核心包含被脂质层(例如，脂质双层、脂质单层等)包围的聚合物基质。在一些实施方案中，纳米颗粒可包含由脂质层(例如，脂质双层，脂质单层等)包围的非聚合物核(例如，金属颗粒、量子点、陶瓷颗粒、骨颗粒、病毒颗粒、蛋白质、核酸、碳水化合物等)。
在其他实施方案中，纳米颗粒可包含金属颗粒、量子点、陶瓷颗粒等。在一些实施方案中，非聚合物纳米颗粒是非聚合物组分的聚集体，例如金属原子(例如，金原子)的聚集体。
在一些实施方案中，纳米颗粒可任选地包含一种或多种两亲性实体。在一些实施方案中，两亲性实体可以促进具有增加的稳定性、改善的均匀性或增加的粘度的纳米颗粒的产生。在一些实施方案中，两亲性实体可以与脂质膜(例如，脂质双层、脂质单层等)的内表面结合。本领域已知的许多两亲性实体适用于制备可用于本发明的纳米颗粒。这种两亲性实体包括但不限于磷酸甘油酯；卵磷脂；二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)；二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)；二油酰氧基丙基三乙基铵(DOTMA)；二油酰磷脂酰胆碱；胆固醇；胆固醇酯；二酰基甘油；二酰基甘油琥珀酸酯；二磷脂酰甘油(DPPG)；十六烷醇(hexanedecanol)；脂肪醇，如聚乙二醇(PEG)；聚氧乙烯-9-月桂基醚；表面活性脂肪酸，如棕榈酸或油酸；脂肪酸；脂肪酸单甘油酯；脂肪酸甘油二酯；脂肪酸酰胺；脱水山梨糖醇三油酸酯(85)甘胆酸盐；脱水山梨糖醇单月桂酸酯(20)；聚山梨醇酯20(20)；聚山梨醇酯60(60)；聚山梨醇酯65(65)；聚山梨醇酯80(80)；聚山梨醇酯85(85)；聚氧乙烯单硬脂酸酯；表面活性素；泊洛沙姆；脱水山梨糖醇脂肪酸酯，如脱水山梨糖醇三油酸酯；卵磷脂；溶血卵磷脂；磷脂酰丝氨酸；磷脂酰肌醇；鞘磷脂；磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)；心磷脂；磷脂酸；脑苷酯；双十六烷基磷酸酯；二棕榈酰磷脂酰甘油；硬脂胺；十二烷基胺；十六烷基胺；乙酰棕榈酸酯；甘油蓖麻油酸酯；十六烷基硬脂酸酯；肉豆蔻酸异丙酯；泰洛沙泊；聚(乙二醇)5000-磷脂酰乙醇胺；聚(乙二醇)400-单硬脂酸酯；磷脂；具有高表面活性剂性质的合成和/或天然洗涤剂；脱氧胆酸盐；环糊精；离液盐；离子配对剂；及其组合。两亲性实体组分可以是不同的两亲性实体的混合物。本领域技术人员将认识到，这是具有表面活性剂活性的物质的示例性而非全面的列表。任何两亲性实体可用于产生根据本发明使用的纳米颗粒。
在一些实施方案中，纳米颗粒可任选地包含一种或多种碳水化合物。碳水化合物可以是天然的或合成的。碳水化合物可以是衍生的天然碳水化合物。在某些实施方案中，碳水化合物包含单糖或二糖，包括但不限于葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、甘露糖醛酸、葡糖胺、半乳糖胺和神经胺酸。在某些实施方案中，碳水化合物是多糖，包括但不限于支链淀粉、纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟基纤维素(HC)、甲基纤维素(MC)、葡聚糖、环糊精、糖原、羟乙基淀粉、角叉菜胶、糖基、直链淀粉、壳聚糖、N,O-羧基甲基壳聚糖、藻酸盐和海藻酸、淀粉、几丁质、菊粉、魔芋、葡甘露聚糖、石耳素、肝素、透明质酸、凝胶多糖和黄原胶。在一些实施方案中，纳米颗粒不包含(或特别地排除)碳水化合物，例如多糖。在某些实施方案中，碳水化合物可包含碳水化合物衍生物，例如糖醇，包括但不限于甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇。
在一些实施方案中，相关纳米颗粒可包含一种或多种聚合物。在一些实施方案中，纳米颗粒包含非甲氧基封端的一种或多种聚合物，普朗尼克聚合物。在一些实施方案中，构成纳米颗粒的至少1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％或99％(重量/重量)的聚合物的是非甲氧基封端的，普朗尼克聚合物。在一些实施方案中，构成纳米颗粒的所有聚合物都是非甲氧基封端的普朗尼克聚合物。在一些实施方案中，纳米颗粒包含一种或多种聚合物，其是非甲氧基封端的聚合物。在一些实施方案中，构成纳米颗粒的至少1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％或99％(重量/重量)的聚合物是非甲氧基封端的聚合物。在一些实施方案中，构成纳米颗粒的所有聚合物是非甲氧基封端的聚合物。在一些实施方案中，纳米颗粒包含一种或多种不包含普朗尼克聚合物的聚合物。在一些实施方案中，构成纳米颗粒的至少1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％或99％(重量/重量)的聚合物不包含普朗尼克聚合物。在一些实施方案中，构成纳米颗粒的所有聚合物不包含普朗尼克聚合物。在一些实施方案中，这种聚合物可以被包衣层(例如，脂质体、脂质单层、胶束等)包围。在一些实施方案中，纳米颗粒的各种元素可与聚合物偶联。
聚合物的其他实例包括但不限于聚乙烯、聚碳酸酯(例如聚(1,3-二噁烷-2-酮))、聚酸酐(例如聚(癸二酸酐))、聚丙基富马酸酯、聚酰胺(例如聚己内酰胺)、聚缩醛、聚醚、聚酯(例如，聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚己内酯、聚羟基酸(例如聚((β-羟基链烷酸酯)))、聚(原酸酯)、聚氰基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚氨酯、聚磷腈、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚脲、聚苯乙烯和多胺、聚赖氨酸、聚赖氨酸-PEG共聚物和聚(乙烯亚胺)、聚(乙烯亚胺)-PEG共聚物。
在一些实施方案中，纳米颗粒包括美国食品和药物管理局(FDA)根据21C.F.R.§177.2600批准用于人类的聚合物，包括但不限于聚酯(例如，聚乳酸、聚(乳酸-共-羟基乙酸)、聚己内酯、聚戊内酯、聚(1,3-二噁烷-2-酮))、聚酸酐(例如，聚(癸二酸酐))；聚醚(例如聚乙二醇)；聚氨酯；聚甲基丙烯酸酯；聚丙烯酸酯；和聚氰基丙烯酸酯。
在一些实施方案中，聚合物可以是亲水的。例如，聚合物可包含阴离子基团(例如，磷酸基、硫酸基、羧酸基)；阳离子基团(例如，季胺基团)；或极性基团(例如，羟基、硫醇基、胺基)。在一些实施方案中，包含亲水性聚合物基质的纳米颗粒在纳米颗粒内产生亲水环境。在一些实施方案中，聚合物可以是疏水的。在一些实施方案中，包含疏水性聚合物基质的纳米颗粒在纳米颗粒内产生疏水环境。聚合物的亲水性或疏水性的选择可能对并纳入(例如，偶联)纳米颗粒内的材料的性质产生影响。
在一些实施方案中，聚合物可以用一种或多种部分和/或官能团改性。根据本发明可以使用各种部分或官能团。在一些实施方案中，聚合物可以用聚乙二醇(PEG)，碳水化合物和/或衍生自多糖的无环聚缩醛修饰(Papisov，2001，ACS Symposium Series，786：301)。某些实施例可以使用Gref等人的美国专利No.5,543,158，或Von Andrian等人的WO公开WO2009/051837。
在一些实施方案中，聚合物可以用脂质或脂肪酸基团修饰。在一些实施方案中，脂肪酸基团可以是丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸或木蜡酸中的一种或多种。在一些实施方案中，脂肪酸基团可以是棕榈油酸、油酸、异油酸、亚油酸、α-亚油酸、γ-亚油酸、花生四烯酸、鳕肝油酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸或芥酸中的一种或多种。
在一些实施方案中，聚合物可以是一种或多种丙烯酸聚合物。在某些实施方案中，丙烯酸聚合物包括，例如，丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、聚氰基丙烯酸酯以及包含一种或多种前述聚合物的组合。丙烯酸聚合物可包括丙烯酸和甲基丙烯酸酯的全聚合共聚物，其具有低含量的季铵基团。
在一些实施方案中，聚合物可以是阳离子聚合物。通常，阳离子聚合物能够缩合和/或保护带负电荷的核酸链(例如DNA或其衍生物)。含胺聚合物如聚(赖氨酸)(Zauner等，1998，Adv.Drug Del.Rev.，30：97和Kabanov等，1995，Bioconjugate Chem.，6：7)、聚(乙烯)(PEI；Boussif等，1995，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，1995,92：7297)和聚(酰氨基胺)树状聚合物(Kukowska-Latallo等,1996,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,93:4897；Tang等,1996,Bioconjugate Chem.,7:703和Haensler等,1993,Bioconjugate Chem.,4:372)在生理pH下带正电荷，与核酸形成离子对，并在多种细胞系中介导转染。在实施方案中，纳米颗粒可以不包含(或可以排除)阳离子聚合物。
在一些实施方案中，聚合物可以是可降解的聚酯，例如，带有阳离子侧链(Putnam等，1999，Macromolecules，32：3658；Barrera等，1993，J.Am.Chem.Soc.，115：11010；Kwon等，1989，Macromolecules，22：3250；Lim等，1999，J.Am.Chem.Soc.，121：5633和Zhou等，1990，Macromolecules，23：3399)。这些聚酯的实例包括聚(L-丙交酯-共-L-赖氨酸)(Barrera等，1993，J.Am.Chem.Soc.，115：11010)、聚(丝氨酸酯)(Zhou等，1990，Macromolecules，23：3399)、聚(4-羟基-L-脯氨酸酯)(Putnam等，1999，Macromolecules，32：3658和Lim等，1999，J.Am.Chem.Soc.121：5633)和聚(4-羟基-L-脯氨酸酯)(Putnam等，1999，Macromolecules，32：3658和Lim等，1999，J.Am.Chem.Soc.，121：5633)。
这些和其它聚合物的性质和制备它们的方法是本领域熟知的(参见，例如，美国专利号6,123,727；5,804,178；5,770,417；5,736,372；5,716,404；6,095,148；5,837,752；5,902,599；5,696,175；5,514,378；5,512,600；5,399,665；5,019,379；5,010,167；4,806,621；4,638,045和4,946,929；Wang等人，2001，J.Am.Chem.Soc.，123：9480；Lim等人，2001，J.Am.Chem.Soc.，123：2460；Langer，2000，Acc.Chem.Res.，33：94；Langer，1999，J.Control.Release，62：7和Uhrich等，1999，Chem.Rev.，99：3181)。更一般地，用于合成某些合适聚合物的各种方法描述于Concise Encyclopedia of Polymer Science andPolymeric Amines and Ammonium Salts,Ed.by Goethals,Pergamon Press,1980；Principles of Polymerization by Odian,John Wiley&Sons,Fourth Edition,2004；Contemporary Polymer Chemistry by Allcock et al.,Prentice-Hall,1981；Deming等,1997,Nature,390:386；和美国专利No.6,506,577,6,632,922,6,686,446和6,818,732中。
聚合物可以是直链或支链聚合物。在一些实施方案中，聚合物可以是树状聚合物。在一些实施方案中，聚合物可以基本上彼此交联。在一些实施方案中，聚合物可基本上不交联。在一些实施方案中，可以使用聚合物而无需交联步骤。还应理解，纳米颗粒可包含任何前述和其他聚合物的嵌段共聚物、接枝共聚物、共混物、混合物和/或加合物。本领域技术人员将认识到，本文列出的聚合物代表了可以根据本发明使用的聚合物的示例性而非全面的列表。
可以通过许多方法中的任何一种将本发明的化合物与纳米颗粒偶联。通常，偶联可以是化合物和纳米颗粒之间结合的结果。该结合可以导致化合物附着到纳米颗粒的表面和/或包含(包封)在纳米颗粒内。然而，在一些实施方案中，由于纳米颗粒的结构而不是与纳米颗粒结合导致化合物被纳米颗粒包封。在一些实施方案中，纳米颗粒包含本文提供的聚合物，并且本文所述的化合物与纳米颗粒偶联。可以使用多种方法将本文所述的化合物包封成纳米颗粒，包括但不限于C.Astete等,“Synthesis and characterization of PLGAnanoparticles”J.Biomater.Sci.Polymer Edn,Vol.17,No.3,pp.247-289(2006)；K.Avgoustakis“Pegylated Poly(Lactide)and Poly(Lactide-Co-Glycolide)Nanoparticles:Preparation,Properties and Possible Applications in DrugDelivery”Current Drug Delivery1:321-333(2004)；C.Reis等,“NanoencapsulationI.Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles”Nanomedicine2:8-21(2006)；P.Paolicelli等,“Surface-modified PLGA-basedNanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-likeParticles”Nanomedicine.5(6):843-853(2010)。可以使用适合于包封本文所述化合物的其他方法，包括但不限于2003年10月14日Unger的美国专利号6,632,671中公开的方法。
在某些实施方案中，纳米颗粒通过纳米沉淀法或喷雾干燥法制备。可以改变用于制备纳米颗粒的条件以产生具有所需尺寸或性质(例如，疏水性、亲水性、外部形态、“粘性”、形状等)的颗粒。制备纳米颗粒的方法和使用的条件(例如，溶剂、温度、浓度、空气流速等)可取决于待与纳米颗粒偶联的材料和/或聚合物基质的组成。如果通过任何上述方法制备的颗粒具有在所需范围之外的尺寸范围，则可以例如使用筛子筛分颗粒。
在本发明的一个实施方式中，PRINT技术用于制造包含本文所述化合物的纳米颗粒。
在另一实施方式中，本文提供了基于脂质体的纳米颗粒，其包含本文所述的化合物。在另一实施方式中，基于脂质体的纳米颗粒包含配制用于控释的本文所述的化合物。
在一个实施方式中，本文提供了包含本文所述化合物的基于聚合物的纳米颗粒。在另一实施方式中，本文提供了基于聚合物的纳米颗粒，其包含配制用于控释的本文所述的化合物。
在一个实施方式中，纳米颗粒由白蛋白和本文所述的化合物组成。在另一实施方式中，纳米颗粒由多糖和本文所述的化合物组成。在另一实施方式中，纳米颗粒由金属和本文所述的化合物组成。在另一实施方式中，纳米颗粒由金和本文所述的化合物组成。在另一实施方式中，纳米颗粒由氧化铁和本文所述的化合物组成。在另一实施方式中，纳米颗粒由硅和本文所述的化合物组成。
关于用于生产纳米颗粒的聚合物，可以获得若干综述。参见，例如，Soppimath，K.S.等人，Biodegradable polymeric nanoparticles as drug delivery devices,J.Controlled Release，70：1-20，2001，Agnihotri，SA.等人，Recent advances onchitosan-based micro-and nanoparticle delivery，J.Controlled Release，100(1)：5-28,2004，Ganta，S等，A review of stimuli-responsive nanocarriers for drug andgene delivery，J.Controlled Release，126(3)：187-204,2008，Danhier，F.等，PLGA-based nanoparticles：a overview of biologicalomedical applications，J.Controlled Release，161(2)：505-522,2012。
在一个实施方式中，纳米颗粒由L-谷氨酸共聚物和本文所述的化合物组成。在另一实施方式中，纳米颗粒由L-丙氨酸共聚物和本文所述的化合物组成。在另一实施方式中，纳米颗粒由L-赖氨酸共聚物和本文所述的化合物组成。在另一实施方式中，纳米颗粒由L-酪氨酸共聚物和本文所述的化合物组成。在其他实施方案中，纳米颗粒由聚(乳酸-共-乙醇酸)和本文描述的化合物组成。在另一实施方式中，纳米颗粒由甲氧基-PEG-聚(D,L-丙交酯)和本文所述的化合物组成。在另一实施方式中，纳米颗粒由HPMA共聚物和本文所述的化合物组成。在一个实施方式中，纳米颗粒由多环葡聚糖和本文所述的化合物组成。在一个实施方式中，纳米颗粒由聚谷氨酸和本文所述的化合物组成。在另一实施方式中，纳米颗粒由聚(异己基-氰基丙烯酸酯)和本文所述的化合物组成。在一个实施方式中，纳米颗粒由聚-L-赖氨酸和本文所述的化合物组成。在另一实施方式中，纳米颗粒由PEG和本文所述的化合物组成。在一个实施方式中，纳米颗粒由聚合物和本文所述化合物的组合制成。
在一个实施方式中，使用玻璃体内药物递送纳米颗粒(“纳米海绵”)递送本文公开的化合物，所述纳米颗粒是由可降解材料形成的三维纳米网络，特别是通过交联可降解线性聚酯形成。在各种实施方案中，纳米海绵可以指包含一种或多种本发明公开的化合物或所公开方法的一种或多种产物的组合物。特别地，纳米海绵可以指包封一种或多种药物活性剂或生物活性剂(例如本文公开的药剂)的公开的化合物或产品。在另一方面，纳米海绵是眼部递送平台(可降解的聚酯纳米颗粒药物或生物活性剂复合物)，并且可包含一种或多种可降解的交联聚酯纳米颗粒和一种或多种生物活性剂、一种或多种药物活性剂和/或一种或多种成像剂，如本文所公开的。在一个实施方式中，纳米海绵是用于治疗和/或预防眼病(例如青光眼，年龄相关性黄斑变性)和癌症(例如，眼内黑素瘤)的眼部递送平台。
VIII.本发明的化合物
本发明化合物的制备方法
缩写
ACN 乙腈
Ac 乙酰基
Ac2O 乙酸酐
AcOEt 乙酸乙酯
AcOH 乙酸
Boc2O 二碳酸二-叔丁基酯
Bu 丁基
CBz 苄氧羰基
CH3OH,MeOH 甲醇
DCM,CH2Cl2 二氯甲烷
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMS 二甲基硫醚
DMSO 二甲亚砜
Et 乙基
Et3N,TEA 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HBTU N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲
HCl 盐酸
HMTA 六亚甲基四胺
iBu,i-Bu,isoBu 异丁基
iPr,i-Pr,isoPr 异丙基
iPr2NEt N,N-二异丙基乙胺
K2CO3 碳酸钾
LAH 氢化锂铝
LDA 二异丙基氨基锂
LiOH 氢氧化锂
Me 甲基
Na2SO4 硫酸钠
NaCl 氯化钠
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NEt3 三甲胺
Pd(PPh3)2Cl2 双(三苯基膦)二氯化钯(II)
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
Pd/C 钯碳
PhtNK 酞酰亚胺钾(Potassium pthalimide)
PPh3 三苯基膦
Pr 丙基
Py,py 吡啶
RT 室温
TBAF 四-n-丁基氟化铵
TBAHS 四丁基硫酸氢铵
TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基
tBu,t-Bu,tert-Bu 叔丁基
tBuOK 叔丁醇钾
TEA 三甲胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
tR 保留时间
Ts 甲苯磺酰基
TsCl 甲苯磺酰氯
一般方法
所有非水反应均在干燥氩气或氮气气氛下使用无水溶剂进行。反应的进度和目标化合物的纯度使用下面列出的两种液相色谱(LC)方法之一确定。起始材料、中间体和最终产物的结构通过包括NMR谱和质谱法在内的标准分析技术确认。
LC方法A
仪器：Waters Acquity Ultra Performance LC
柱：ACQUITY UPLC BEH C18 2.1×50mm,1.7μm
柱温：40℃
流动相：洗脱剂A:H2O+0.05％FA；洗脱剂B:CH3CN+0.05％FA
流速：0.8mL/min
梯度：0.24min@15％B,3.26min梯度(15-85％B)，然后0.5min@85％B.
检测：UV(PDA),ELS和MS(EI模式中的SQ)
LC方法B
仪器：Shimadzu LC-2010A HT
柱：Athena,C18-WP,50×4.6mm,5μm
柱温：40℃
流动相：洗脱剂A:H2O/CH3OH/FA＝90/10/0.1；洗脱剂B:H2O/CH3OH/FA＝10/90/0.1
流速：3mL/min
梯度：0.4min@30％B,3.4min梯度(30-100％B)，然后0.8min@100％B
检测：UV(220/254nm)
LC方法C
仪器：Agilent 1200系列LC系统，具有质量检测器
柱：Zorbax XDB C18,50×4.6mm,5μm
柱温：25℃
流动相：洗脱剂A:H2O+0.1％FA；洗脱剂B:CH3CN
流速：1.5mL/min
梯度：
时间(min) 0.0 3.0 5.0 5.5 7.0
％B 5.0 95 95 5.0 5.0
检测：UV(PDA,210-400nm)和MS(SQ多模式ESI+APCI)
实施例1.一般合成路线
方案1-1
方案1-1:可以从例如中心核部分制备本发明的化合物。在步骤1中，中心核与本领域中已知的适当取代的喹唑啉偶联以提供式A-C的物质。在步骤2中，A-C物质与具有B部分的适当取代的接头偶联以提供式I的化合物。
方案1-2
方案1-2:本发明的化合物可以从例如保护的哌嗪制备。在步骤1中，哌嗪与本领域中已知的适当取代的喹唑啉偶联以提供式A-C的物质。在步骤2中，哌嗪如本领域中已知的脱保护以提供亲核胺。在步骤3中，哌嗪经历适当取代的酰基氯以提供式I的化合物。
方案1-3:本发明的化合物可以从例如保护的哌啶制备。在步骤1中，哌啶转化为如本领域中已知的亲核试剂。在步骤2中，亲核的哌啶经历适当取代的Weinreb酰胺以安置接头和B部分。在步骤3中，适当取代的哌啶如本领域中已知的脱保护以提供胺。在步骤4中，适当取代的哌啶与如本领域中已知的适当取代的喹唑啉偶联以提供式I的化合物。
方案1-4
方案1-4:本发明的化合物可以从例如保护的哌啶制备。在步骤1中，哌啶转化为如本领域中已知的亲核试剂。在步骤2中，亲核的哌啶经历适当取代的喹唑啉以安置A部分。在步骤3中，适当取代的哌啶如本领域中已知的脱保护以提供胺。在步骤4中，适当取代的哌啶经历如本领域中已知的酰基氯以提供式I的化合物。
方案1-5
方案1-5:本发明的化合物可以从例如保护的碳环制备。在步骤1中，保护的环己醇转化为如本领域中已知的亲核试剂。在步骤2中，亲核的环己醇经历适当取代的喹唑啉以安置A部分。在步骤3中，适当取代的环己醇如本领域中已知的脱保护以提供醇。在步骤4中，适当取代的环己醇如本领域中已知的卤化以提供卤化物。在步骤5中，适当取代的卤化物转化为如本领域中已知的亲核试剂。在步骤6中，适当取代的环己基亲核试剂经历Weinreb酰胺以提供式I的化合物。
方案1-6
方案1-6:本发明的化合物可以从例如保护的哌啶制备。在步骤1中，哌啶转化为如本领域中已知的烯醇化物。在步骤2中，亲核的哌啶经历适当取代的喹唑啉卤化物以提供季哌啶。在步骤3中，适当取代的哌啶如本领域中已知的脱羧以提供A-C物质。在步骤4中，适当取代的哌啶如本领域中已知的脱保护。在步骤5中，适当取代的哌啶经历酰基氯以提供式I的化合物。
方案1-7
方案1-7:本发明的化合物可以从例如保护的碳环制备。在步骤1中，适当取代的碳环转化为如本领域中已知的烯醇化物。在步骤2中，亲核的碳环经历适当取代的喹唑啉卤化物以提供季碳环。在步骤3中，适当取代的碳环如本领域中已知的脱羧。在步骤4中，适当取代的碳环如本领域中已知的脱保护以提供醇。在步骤5中，适当取代的环己醇如本领域中已知的卤化以提供卤化物。在步骤6中，适当取代的卤化物转化为如本领域中已知的亲核试剂。在步骤7中，适当取代的环己基亲核试剂经历Weinreb酰胺以提供式I的化合物。
实施例2.喹唑啉(A)部分的合成
方案2-1
方案2-1:本发明的A环可以从例如苯胺制备。在步骤1中，适当取代的苯胺转化为如本领域中已知的脲。在步骤2中，适当取代的脲通过羰基部分的亲核攻击环化，随后失去R以提供杂环。在步骤3中，适当取代的杂环如本领域中已知的芳化以提供卤化的喹唑啉，其可以任选地在步骤4和步骤5中进一步修饰。在步骤4中，适当取代的喹唑啉如本领域中已知的还原为卤化的物质，其可以如实施例1中所述使用。在步骤5中，适当取代的二卤化物相反如本领域中已知的进一步衍生化以提供卤化的物质，其可以如实施例1中所述使用。
方案2-2
方案2-2:本发明的A环可以从例如苯胺制备。在步骤1中，适当取代的苯胺用2,2,2-三氯乙酰氯酰化以提供酰胺。在步骤2中，适当取代的酰胺如本领域中已知的环化以提供杂环。在步骤3中，适当取代的杂环如本领域中已知的芳化以提供卤化的喹唑啉。
方案2-3
1.Kanuma，K.，et al.(2005).Bioorg.MedChem.Lett.15(10)：2565-2569.
方案2-3:本发明的A环可以从例如2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酰胺制备。在步骤1中，适当取代的苯胺经历氰酸钠以提供脲。在步骤2中，适当取代的脲在添加强碱时环化，从而提供氨和杂环。在步骤3中，适当取代的杂环在升高的温度下在POCl3中搅拌以提供卤化的喹唑啉，其可以任选地在步骤4和步骤5中进一步修饰。在步骤4中，适当取代的喹唑啉如本领域中已知的选择性地还原为单卤化物质。在步骤5中，适当取代的二卤化物经历氢氧化氨以提供衍生的喹唑啉。
方案2-4
1.Odingo，J.，et al.(2014).22(24)：6965-6979.
方案2-4:本发明的A环可以从例如2-氨基苯甲醛制备。在步骤1中，适当取代的苯胺用2，2，2-三氯乙酰氯酰化以提供酰胺。在步骤2中，适当取代的酰胺经历DMSO中的乙酸铵以提供杂环。在步骤3中，适当取代的杂环在高温下在POCl3中搅拌以提供卤化的喹唑啉。
方案2-5
方案2-5:本发明的A环可以从例如1-氟-3-甲氧基苯，且利用适当选择的化学试剂和反应制备，可以如本领域中已知的形成高度功能化的喹唑啉。
实施例3.中心核(C)部分的合成
方案3-1
方案3-1:本发明的中心核可以从例如卤化的环己烷制备。在步骤1中，适当取代的环己烷经历羟基物质的亲核攻击以反转立体中心和根据起始材料的选择提供顺式或反式物质。在步骤2中，顺式或反式环己烷适当地保护以如实施例1中所述使用。
方案3-2
方案3-2:本发明的中心核可以从例如手性二胺制备。在步骤1中，适当取代的二胺如本领域中已知的环化以根据起始材料的选择提供R或S哌嗪二酮。在步骤2中，R或S哌嗪二酮如本领域中已知的还原以提供哌嗪。在步骤3中，R或S哌嗪适当地保护以如实施例1中所述使用。
方案3-3
方案3-3：本发明的中心核可以从例如顺式或反式二氯环己烷制备。在步骤1中，适当取代的环己烷经历苯甲醇和氢化钠以根据起始材料的选择提供顺式或反式醚。在步骤2中，适当取代的苯甲醚用氢和钯氢化以提供环己醇。在步骤3中，适当取代的环己醇经历甲硅烷基氯以提供甲硅烷基醚。
方案3-4
1.Kudelko，A.，et al.(2013).Tetrahedron Lett.54(35)：4637-4640.
2.Malkov，A.V.，et al.(2006).Chem.Eur.J.12(26)：6910-6929.
方案3-4：可用于本发明中的手性二胺可以从例如手性氨基酸制备。在步骤1中，适当取代的氨基酸经历亚硫酰氯，接着用甲醇整理(workup)以提供酯，如Kudelko及同事报告的。在步骤2中，R或S酯经历乙酸铵以提供酰胺。在步骤3中，R或S酰胺如Malkov及同事报告的还原以提供可用于方案3-5中的手性二胺。
方案3-5
1.Guandalini，L.，et al.(2015).Bioorg.Med.Chem.Lett.25(8)：1700-1704.
2.WO 2009150129
方案3-5:本发明的中心核可以从例如手性二胺制备。在步骤1中，适当取代的二胺经历草酸二乙酯和热以提供手性哌嗪二酮。在步骤2中，R或S哌嗪二酮用氢化锂铝还原以提供手性哌嗪。在步骤3中，R或S哌嗪在较少受阻的胺处用Boc单保护以提供Boc-保护的哌嗪。在步骤4中，R或S的Boc-保护的哌嗪用氯甲酸苄酯保护以提供正交保护的物质。在步骤5中，R或S哌嗪用酸性条件选择性地脱保护以提供Cbz-保护的哌嗪。
方案3-6
方案3-6:本发明的中心核可以从例如2,5-二溴己二酸二乙酯制备。在步骤1中，2,5-二溴己二酸二乙酯经历酞酰亚胺钾以提供保护的二氨基物质。在步骤2中，适当取代的保护的二氨基物质用甲基肼脱保护，接着分子内环化以提供哌啶。在步骤3中，适当取代的哌啶经历碱以提供桥接哌嗪二酮。在步骤4中，适当取代的二酮用氢化锂铝还原以提供桥接哌嗪。在步骤5中，适当取代的哌嗪单Boc-保护以提供中心核部分。
方案3-7
方案3-7:本发明的中心核可以从例如2-(三丁基锡烷基)吡啶制备。在步骤1中，2-(三丁基锡烷基)吡啶在钯催化剂存在下经历2-氯吡嗪以提供二杂芳基物质。在步骤2中，适当取代的二杂芳基物质如本领域中已知的用钯碳氢化以提供取代的哌嗪。在步骤3中，适当取代的哌嗪单Boc-保护以提供中心核部分。
实施例4.L-B部分的合成
方案4-1
方案4-1:本发明的L-B部分可以从例如氨基酸制备。在步骤1中，适当取代的氨基酸转化为如本领域中已知的重氮物质以添加碳。在步骤2中，适当取代的重氮物质转化为如本领域中已知的羧酸以提供β氨基酸。在步骤3中，适当取代的β氨基酸转化为活化的亲电子试剂，其可以如实施例1中所述使用。
方案4-2
方案4-2:本发明的L-B部分可以从例如β氨基酸制备。在步骤1中，适当取代的β氨基酸转化为如本领域中已知的重氮物质以添加碳。在步骤2中，适当取代的重氮物质转化为如本领域中已知的羧酸以提供γ氨基酸。在步骤3中，适当取代的γ氨基酸转化为活化的亲电子试剂，其可以如实施例1中所述使用。
方案4-3
方案4-3:本发明的L-B部分可以从例如羧酸制备。在步骤1中，适当取代的羧酸转化为如本领域中已知的活化的亲电子试剂以提供可以如实施例1中所述使用的物质。
方案4-4
方案4-4:本发明的L-B部分可以从例如氨基酸制备。在步骤1中，适当取代的Boc-保护的氨基酸经历氯甲酸乙酯以形成混合的酸酐，其然后与重氮甲烷反应以提供重氮物质。在步骤2中，适当取代的重氮物质经历苯甲酸银以提供β氨基酸。在步骤3中，适当取代的β氨基酸用三氟乙酸脱保护以提供胺。在步骤4中，适当取代的β氨基酸经历氯甲酸甲酯以提供氨基甲酸酯/酸酐物质，混合的酸酐在整理时切割以提供氨基甲酸酯。在步骤5中，适当取代的羧酸如本领域中已知的酯化以提供甲基酯。在步骤6中，适当取代的甲基酯通过使用Weinreb胺和大体积格式试剂转化为Weinreb酰胺。或者，在步骤7中，适当取代的β氨基酸通过亚硫酰氯转化为酰基氯。
方案4-5
方案4-5:本发明的L-B部分可以从例如肉桂酸或肉桂酸的顺式类似物制备。在步骤1中，适当取代的羧酸通过使用Weinreb胺和大体积格式试剂转化为Weinreb酰胺。或者，在步骤2中，适当取代的羧酸通过亚硫酰氯转化为酰基氯。
方案4-6
方案4-6:本发明的L-B部分可以从例如2-氰乙酸乙酯制备。在步骤1中，2-氰乙酸乙酯转化为如本领域中已知的3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯。在步骤2中，3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯在碱存在下经历2-氨基乙烷-1-硫醇以提供二氢噻唑。在步骤3中，适当取代的二氢噻唑用氢化物还原以提供噻唑烷。
实施例5.式I的化合物的代表性合成
方案5-1
方案5-1:本发明的化合物可以从例如酰胺或酮制备。在步骤1中，适当取代的酰胺或酮在回流下经历甲苯中的Lawesson’s试剂以提供式I的硫酮或硫代酰胺。
方案5-2
方案5-2:本发明的化合物可以从例如4-氯哌啶制备。在步骤1中，适当取代的哌啶经历氯甲酸甲酯以提供氨基甲酸酯保护的哌啶。在步骤2中，适当取代的卤化物转化为如本领域中已知的格氏试剂。在步骤3中，适当取代的格氏试剂通过Weinreb酮合成转化为酮。在步骤4中，适当取代的哌啶用强酸性条件脱保护以提供亲核的哌啶。在步骤5中，适当取代的哌啶在高温下经历喹唑啉以提供保护的式I的化合物。在步骤6中，使用钯碳在帕而氢化器上的氢化提供式I的化合物。
方案5-3
1.WO 2010-US47430
方案5-3:本发明的化合物可以从例如4-氯哌啶制备。在步骤1中，适当取代的哌啶经历氯甲酸甲酯以提供氨基甲酸酯保护的哌啶。在步骤2中，适当取代的卤化物转化为如本领域中已知的格氏试剂。在步骤3中，适当取代的格氏试剂在钯、[1,1'-双(二苯基膦-κP)二茂铁]二氯-,(SP-4-2)-,化合物与二氯甲烷(1:1)存在下经历芳基喹唑啉以提供喹唑啉取代的哌啶。在步骤4中，适当取代的哌啶用强酸性条件脱保护以提供亲核的哌啶。在步骤5中，适当取代的哌啶经历酰基氯以提供保护的式I的化合物。在步骤6中，使用钯碳在帕而氢化器上的氢化提供式I的化合物。
方案5-4
方案5-4续
方案5-4:本发明的化合物可以从例如芳基取代的哌嗪制备。在步骤1中，适当取代的哌嗪在高温下经历喹唑啉以提供A-C物质。在步骤2中，适当取代的Boc-保护的哌嗪用强酸脱保护以提供亲核的哌嗪。在步骤3中，适当取代的哌嗪经历酰基氯以提供保护的式I的物质。在步骤4中，保护的式I的物质用强酸脱保护以提供式I的化合物。
方案5-5
1.US20050096327
方案5-5:本发明的化合物可以从例如酯制备。在步骤1中，适当取代的酯经历二异丙基氨基锂以提供烯醇化物，其随后在步骤2中用卤化喹唑啉捕集。在步骤3中，适当取代的Boc-保护的哌啶在氰化钠存在下用热脱羧基以提供喹唑啉取代的哌啶。在步骤4中，适当取代的哌啶用酸全局脱保护以提供亲核的哌啶。在步骤5中，适当取代的哌啶经历酰基氯以提供保护的式I的物质。在步骤6中，保护的式I的物质用酸脱保护以提供式I的化合物。
方案5-6
方案5-6:本发明的化合物可以从例如羧酸制备。在步骤1中，适当取代的酸经历氢化铝锂以提供醇。在步骤2中，适当取代的醇转化为如本领域中已知的三氟甲磺酸酯。在步骤3中，适当取代的三氟甲磺酸酯经历氰化钠的亲核加成以提供氰基物质。在步骤4中，适当取代的氰基物质在强酸水溶液的存在下水化为羧酸。在步骤5中，适当取代的胺是Boc-保护的。在步骤6中，适当取代的酸与如本领域中已知的A-C部分偶联以提供保护的式I的物质。在步骤7中，保护的式I的物质用酸脱保护以提供式I的化合物。
方案5-7
方案5-7:本发明的化合物可以从例如炔烃制备。在步骤1中，适当取代的炔烃在碱的存在下经历2-氨基乙烷-1-硫醇以提供噻唑烷。在步骤2中，适当取代的噻唑烷如本领域中已知的进行Boc-保护。在步骤3中，适当取代的酯皂化以提供酸。在步骤4中，适当取代的酸与如本领域中已知的A-C部分偶联以提供保护的式I的物质。在步骤5中，保护的式I的物质用酸脱保护以提供式I的化合物。
方案5-8
方案5-8:本发明的化合物可以从例如喹唑啉制备。在步骤1中，适当取代的喹唑啉经历单保护的哌嗪以提供保护的A-C部分。在步骤2中，保护的A-C部分如本领域中已知的脱保护以提供游离胺。在步骤3中，适当取代的胺与B-L部分偶联以提供式I的化合物。
实施例6.本发明的化合物的合成及其中间体
方案1
步骤1:(R)-3-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸甲酯(1-2)
在0℃下向(R)-3-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸(1当量)在MeOH(10vol)中的溶液添加SOCl2(4当量)。反应混合物在室温下搅拌12小时和然后浓缩。所得混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩以提供化合物1-2。
步骤2:(R)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸甲酯(1-3)
在0℃下向化合物1-2(1当量)、NaHCO3水溶液(5当量)在EtOAc(10vol)中的溶液添加三氟甲磺酸乙酯(1.2当量)在EtOAc(5vol)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时和然后用饱和NaHCO3溶液淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱纯化以提供化合物1-3。
步骤3:(R)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸锂(1-4)
在0℃下向化合物1-3(1当量)在THF(10vol)中的溶液添加LiOH(2当量)。反应混合物在65℃下搅拌2小时和然后浓缩。残留物从MTBE重结晶以提供化合物1-4。
步骤4:(R)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(1-5)
在0℃下向化合物1-4(1当量)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.2当量)在DMF(10vol)中的溶液添加DIPEA(4当量)和HATU(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌12小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱纯化以提供化合物1-5。
步骤5:(R)-4-(3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1-6)
在-78℃、氮气氛下向化合物1-5(1当量)在THF(10vol)中的溶液添加醚中的(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)溴化镁(1.5当量)。反应混合物在-78℃下搅拌1小时和然后用饱和氯化铵水溶液淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱纯化以提供化合物1-6。
步骤6:(R)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)丙-1-酮(1-7)
在0℃下向化合物1-6(1当量)在1,4-二噁烷(2vol)中的溶液添加二噁烷(10vol)中的4N HCl。反应混合物在室温下搅拌4小时和然后浓缩。残留物溶于MTBE中并搅拌30分钟。所得固体过滤并干燥以提供化合物1-7。
步骤7:(R)-1-(1-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌啶-4-基)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙-1-酮(1-9)
在0℃下向化合物1-7(1当量)和化合物1-8(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加DIPEA(5当量)和HBTU(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱纯化以提供化合物1-9。
方案2
步骤1:8-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(2-2)
向2-氯-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(1当量)和TEA(1.5当量)在异戊醇(10vol)中的混合物添加3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(2当量)。反应混合物在120℃下搅拌16小时和然后浓缩。残留物从MTBE重结晶以提供化合物2-2。
步骤2:2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(2-3)
在0℃下向化合物2-2(1当量)在1,4-二噁烷(2vol)中的溶液添加二噁烷(10vol)中的4N HCl。反应混合物在室温下搅拌4小时和然后浓缩。残留物溶于MTBE中并搅拌30分钟。所得固体过滤并干燥以提供化合物2-3。
步骤3:(3R)-1-(8-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙-1-酮(2-5)
在0℃下向化合物2-3(1当量)和化合物2-4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加DIPEA(5当量)和HBTU(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱纯化以提供化合物2-5。
方案3
步骤1:2,4-二氯-8-氟喹唑啉-6,7-二醇(3-2)
在0℃下向2,4-二氯-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加DCM中的1M BBr3(2当量)。反应混合物在室温下搅拌4小时和然后浓缩。残留物从MTBE重结晶以提供化合物3-2。
步骤2:6,8-二氯-4-氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹唑啉(3-3)
在80℃下向化合物3-2(1当量)和NaOH(4当量)在DMSO(3vol)中的溶液添加二氯甲烷(1.5vol)和DMSO(2vol)的预热混合物。反应混合物在80℃下搅拌12小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱纯化以提供化合物3-3。
步骤3:2,2,6,8-四氯-4-氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹唑啉(3-4)
在0℃下向化合物3-3(1当量)在甲苯(10vol)中的溶液添加PCl5(2当量)。反应混合物在90℃下搅拌4小时和然后浓缩。所得混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱纯化以提供化合物3-4。
步骤4:6,8-二氯-2,2,4-三氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹唑啉(3-5)
化合物3-4(1当量)和HF-吡啶(5当量)的混合物在-10 ℃下搅拌5小时和然后用冰淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱纯化以提供化合物3-5。
步骤5:6-氯-2,2,4-三氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹唑啉-8-胺(3-6)
向化合物3-5(1当量)在THF(10vol)中的溶液添加25％NH4OH溶液(5vol)。反应混合物在40℃下搅拌16小时和然后浓缩。残留物溶于水中并搅拌30分钟。所得固体过滤并干燥以提供化合物3-6。
步骤6:4-(8-氨基-2,2,4-三氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹唑啉-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3-7)
向化合物3-6(1当量)和TEA(1.5当量)在异戊醇(10vol)中的溶液添加哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2当量)。反应混合物在120℃下搅拌16小时和然后浓缩。残留物从MTBE重结晶以提供化合物3-7。
步骤7:2,2,4-三氟-6-(哌嗪-1-基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹唑啉-8-胺(3-8)
在0℃下向化合物3-7(1当量)在1,4-二噁烷(2vol)中的溶液添加二噁烷(10vol)中的4N HCl。反应混合物在室温下搅拌4小时和然后浓缩。残留物溶于MTBE中并搅拌30分钟。所得固体过滤并干燥以提供化合物3-8。
步骤8:(R)-1-(4-(8-氨基-2,2,4-三氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹唑啉-6-基)哌嗪-1-基)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙-1-酮(3-10)
在0℃下向化合物3-8(1当量)和化合物3-9(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加DIPEA(5当量)和HBTU(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱纯化以提供化合物3-10。
方案4
步骤1:4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(4-2)
向2-氯-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(1当量)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.1当量)在DMF(10vol)中的混合物添加PdCl2(PPh3)2(0.1当量)和乙酸钾(2当量)。在用氮脱气后，所得混合物在100℃下搅拌12小时和然后冷却到室温。水添加到反应混合物和所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱纯化以提供化合物4-2。
步骤2:8-氟-6,7-二甲氧基-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)喹唑啉-4-胺(4-3)
在0℃下向化合物4-2(1当量)在1,4-二噁烷(2vol)中的溶液添加在二噁烷(10vol)中的4N HCl。反应混合物在室温下搅拌4小时和然后浓缩。残留物溶于MTBE中并搅拌30分钟。所得固体过滤并干燥以提供化合物4-3。
步骤3:(R)-1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙-1-酮(4-5)
在0℃下向化合物4-3(1当量)和化合物4-4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加DIPEA(5当量)和HBTU(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱纯化以提供化合物4-5。
方案5
步骤1:(2S,3aS,7aS)-2-(羟甲基)八氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(5-2)
在0℃、氮气氛下向(2S,3aS,7aS)-1-(叔丁氧羰基)八氢-1H-吲哚-2-羧酸(1当量)在THF(50vol)中的溶液添加LiAlH4(2.5当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱纯化以提供化合物5-2。
步骤2:(2S,3aS,7aS)-2-((甲苯磺酰氧基)甲基)八氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(5-3)
在0℃下向化合物5-2(1当量)、TEA(3当量)和DMAP(0.1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加4-甲苯磺酰氯(1.5当量)。反应混合物在室温下搅拌12小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱纯化以提供化合物5-3。
步骤3:(2S,3aS,7aS)-2-(氰甲基)八氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(5-4)
向化合物5-3(1当量)在DMSO(10vol)中的溶液添加NaCN(3当量)。反应混合物在90℃下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱纯化以提供化合物5-4。
步骤4:2-((2S,3aS,7aS)-1-(叔丁氧羰基)八氢-1H-吲哚-2-基)乙酸(5-5)
在0℃下向化合物5-4(1当量)在MeOH(30vol)中的溶液添加30％NaOH水溶液(4vol)。反应混合物在100℃下搅拌16小时和然后浓缩。所得混合物用1.5N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱纯化以提供化合物5-5。
步骤5:(2S,3aS,7aS)-2-(2-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)八氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(5-7)
在0℃下向化合物5-5(1当量)和化合物5-6(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加DIPEA(5当量)和HBTU(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱纯化以提供化合物5-7。
步骤6:1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-2-((2S,3aS,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-基)乙-1-酮(5-8)
在0℃下向化合物5-7(1当量)在1,4-二噁烷(2vol)中的溶液添加二噁烷(10vol)中的4N HCl。反应混合物在室温下搅拌4小时和然后浓缩。残留物溶于MTBE中并搅拌30分钟。所得固体过滤并干燥以提供化合物5-8。
方案6
步骤1:4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6-2)
向2-氯-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(1当量)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.1当量)在DMF(10vol)中的混合物添加PdCl2(PPh3)2(0.1当量)和乙酸钾(2当量)。在用氮脱气后，所得混合物在100℃下搅拌12小时和然后冷却到室温。水添加到反应混合物和所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱纯化以提供化合物6-2。
步骤2:8-氟-6,7-二甲氧基-2-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺(6-3)
在0℃下向化合物6-2(1当量)在1,4-二噁烷(2vol)中的溶液添加二噁烷(10vol)中的4N HCl。反应混合物在室温下搅拌4小时和然后浓缩。残留物溶于MTBE中并搅拌30分钟。所得固体过滤并干燥以提供化合物6-3。
步骤3:(R)-1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌啶-1-基)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙-1-酮(6-5)
在0℃下向化合物6-3(1当量)和化合物6-4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加DIPEA(5当量)和HBTU(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱纯化以提供化合物6-5。
方案7
步骤1:4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7-2)
向2-氯-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(1当量)和TEA(1.5当量)在异戊醇(10vol)中的混合物添加3-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2当量)。反应混合物在120℃下搅拌16小时和然后浓缩。残留物从MTBE重结晶以提供化合物7-2。
步骤2:8-氟-6,7-二甲氧基-2-(2-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺(7-3)
在0℃下向化合物7-2(1当量)在1,4-二噁烷(2vol)中的溶液添加二噁烷(10vol)中的4N HCl。反应混合物在室温下搅拌4小时和然后浓缩。残留物溶于MTBE中并搅拌30分钟。所得固体过滤并干燥以提供化合物7-3。
步骤3:(3R)-1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙-1-酮(7-5)
在0℃下向化合物7-3(1当量)和化合物7-4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加DIPEA(5当量)和HBTU(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱纯化以提供化合物7-5。
方案8
步骤1:5-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯(8-2)
向2-氯-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(1当量)和TEA(1.5当量)在异戊醇(10vol)中的混合物添加2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯(2当量)。反应混合物在120℃下搅拌16小时和然后浓缩。残留物从MTBE重结晶以提供化合物8-2。
步骤2:5-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯(8-3)
在0℃下向化合物8-2(1当量)在1,4-二噁烷(2vol)中的溶液添加二噁烷(10vol)中的4N HCl。反应混合物在室温下搅拌4小时和然后浓缩。残留物溶于MTBE中并搅拌30分钟。所得固体过滤并干燥以提供化合物8-3。
步骤3:(3R)-1-(5-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙-1-酮(8-5)
在0℃下向化合物8-3(1当量)和化合物8-4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加DIPEA(5当量)和HBTU(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱纯化以提供化合物8-5。
方案9
步骤1:4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-羧酸叔丁酯(9-2)
向2-氯-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(1当量)和TEA(1.5当量)在异戊醇(10vol)中的混合物添加4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-羧酸叔丁酯(2当量)。反应混合物在120℃下搅拌16小时和然后浓缩。残留物从MTBE重结晶以提供化合物9-2。
步骤2:8-氟-6,7-二甲氧基-2-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-4-基)喹唑啉-4-胺(9-3)
在0℃下向9-2(1当量)在1,4-二噁烷(2vol)中的溶液添加二噁烷(10vol)中的4NHCl。反应混合物在室温下搅拌4小时和然后浓缩。残留物溶于MTBE中并搅拌30分钟。所得固体过滤并干燥以提供化合物9-3。
步骤3:(R)-1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙-1-酮(9-5)
在0℃下向化合物9-3(1当量)和化合物9-4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加DIPEA(5当量)和HBTU(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱纯化以提供化合物9-5。
方案10
步骤1:2-乙酰胺基-3-(2-氧代环戊基)丙酸甲酯(10-2)
在0℃下向2-(氯甲基)-4-氧代戊酸甲酯(1当量)和1-(环戊-1-烯-1-基)吡咯烷(1.2当量)在甲苯(10vol)中的溶液添加TEA(2.5当量)。反应混合物在室温下搅拌6小时和然后浓缩。所得混合物用浓HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱纯化以提供化合物10-2。
步骤2:3,3a,4,5,6,6a-六氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸盐酸盐(10-3)
化合物10-2(1当量)和5N HCl(4vol)的溶液在室温下搅拌5小时和然后浓缩以提供化合物10-3。
步骤3:八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸盐酸盐(10-4)
向化合物10-3(1当量)在冰醋酸(10Vol)中的溶液添加10％Pd/C。反应混合物在60℃下在5kg/cm2的压力下氢化12h。所得混合物过滤并浓缩。残留物溶于丙酮中并搅拌30分钟。所得固体过滤并干燥以提供化合物10-4。
步骤4:1-(叔丁氧羰基)八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸(10-5)
在0℃下向化合物10-4(1当量)和2M NaOH(2当量)在THF(10vol)中的溶液添加Boc酸酐(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用1M HCl淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物从MTBE重结晶以提供化合物10-5。
步骤5:2-(羟甲基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯(10-6)
在0℃、氮气氛下向化合物10-5(1当量)在THF(50vol)中的溶液添加LiAlH4(2.5当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱纯化以提供化合物10-6。
步骤6:2-((甲苯磺酰氧基)甲基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯(10-7)
在0℃下向化合物10-6(1当量)、TEA(3当量)和DMAP(0.1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加4-甲苯磺酰氯(1.5当量)。反应混合物在室温下搅拌12小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱纯化以提供化合物10-7。
步骤7:2-(氰甲基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯(10-8)
向化合物10-7(1当量)在DMSO(10vol)中的溶液添加NaCN(3当量)。反应混合物在90℃下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱纯化以提供化合物10-8。
步骤8:2-(1-(叔丁氧羰基)八氢环戊并[b]吡咯-2-基)乙酸(10-9)
在0℃下向化合物10-8(1当量)在MeOH(30vol)中的溶液添加30％NaOH水溶液(4vol)。反应混合物在100℃下搅拌16小时和然后浓缩。所得混合物用1.5N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱纯化以提供化合物10-9。
步骤9:2-(2-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯(10-11)
在0℃下向化合物10-9(1当量)和化合物10-10(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加DIPEA(5当量)和HBTU(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱纯化以提供化合物10-11。
步骤10:1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-2-(八氢环戊并[b]吡咯-2-基)乙-1-酮(10-12)
在0℃下向化合物10-11(1当量)在1,4-二噁烷(2vol)中的溶液添加二噁烷(10vol)中的4N HCl。反应混合物在室温下搅拌4小时和然后浓缩。残留物溶于MTBE中并搅拌30分钟。所得固体过滤并干燥以提供化合物10-12。
方案11
步骤1:4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(11-2)
向2-氯-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(1当量)和TEA(1.5当量)在异戊醇(10vol)中的混合物添加哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2当量)。反应混合物在120℃下搅拌16小时和然后浓缩。残留物从MTBE重结晶以提供化合物11-2。
步骤2:8-氟-6,7-二甲氧基-2-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺(11-3)
在0℃下向化合物22-2(1当量)在1,4-二噁烷(2vol)中的溶液添加二噁烷(10vol)中的4N HCl。反应混合物在室温下搅拌4小时和然后浓缩。残留物溶于MTBE中并搅拌30分钟。所得固体过滤并干燥以提供化合物11-3。
步骤1:3-乙氧基-3-亚胺基丙酸乙酯盐酸盐(11-5)
在0℃下化合物11-4(1当量)和乙醇(1当量)在无水乙醚(5vol)中的溶液用HCl气鼓泡直到饱和。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后浓缩。残留物从MTBE重结晶以提供化合物11-5。
步骤2:2-(4,5-二氢噻唑-2-基)乙酸乙酯(11-6)
在0℃下向化合物11-5(1当量)和2-氨基乙烷-1-硫醇盐酸盐(1当量)在乙醇(10vol)中的溶液添加TEA(5当量)。反应混合物在80℃下搅拌3小时和然后浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱纯化以提供化合物11-6。
步骤3:2-(噻唑烷-2-基)乙酸乙酯(11-7)
在0℃下向化合物11-6(1当量)和4.5M HCl在MeOH(2当量)、MeOH(10vol)中的溶液添加氰基硼氢化钠(1当量)。反应混合物在0℃下搅拌1小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱纯化以提供化合物11-7。
步骤4:2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噻唑烷-3-羧酸叔丁酯(11-8)
在0℃下向化合物11-7(1当量)、DMAP(0.1当量)和TEA(2当量)在DCM(10vol)中的溶液添加Boc酸酐(2当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物从MTBE重结晶以提供化合物11-8。
步骤5:2-(3-(叔丁氧羰基)噻唑烷-2-基)乙酸(11-9)
在0℃下向化合物11-8(1当量)在THF/水(8:2)中的溶液添加LiOH(3当量)。反应混合物在室温下搅拌2小时和然后用1M柠檬酸淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物从MTBE重结晶以提供化合物11-9。
步骤6:2-(2-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)噻唑烷-3-羧酸叔丁酯(11-10)
在0℃下向化合物11-9(1当量)和化合物11-3(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加DIPEA(5当量)和HBTU(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱纯化以提供化合物11-10。
步骤7:1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-2-(噻唑烷-2-基)乙-1-酮(11-11)
在0℃下向化合物11-10(1当量)在1,4-二噁烷(2vol)中的溶液添加二噁烷(10vol)中的4N HCl。反应混合物在室温下搅拌4小时和然后浓缩。残留物溶于MTBE中并搅拌30分钟。所得固体过滤并干燥以提供化合物11-11。
实施例7.A-C-L-B组合的非限制性实例
实施例8.本发明的化合物的合成
方案12:1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-2-(噻唑烷-2-基)乙-1-酮盐酸盐(化合物1)的合成
步骤1:4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12-2)
向2-氯-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(1当量)和TEA(1.5当量)在异戊醇(10vol)中的混合物添加哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2当量)。反应混合物在120℃下搅拌16小时并浓缩。残留物从MTBE重结晶以提供化合物12-2。
步骤2:8-氟-6,7-二甲氧基-2-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺(12-3)
在0℃下向化合物12-2(1当量)在1,4-二噁烷(2vol)中的溶液添加二噁烷(10vol)中的4N HCl。反应混合物在室温下搅拌4小时和然后浓缩。残留物溶于MTBE并搅拌30分钟。所得固体过滤并干燥以提供12-3。
步骤1:3-乙氧基-3-亚胺基丙酸乙酯盐酸盐(12-5)
在0℃下2-氰乙酸乙酯(12-4,1当量)和乙醇(1当量)在无水乙醚(5vol)中的溶液用HCl气鼓泡直到饱和。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后浓缩。残留物从MTBE重结晶以提供化合物12-5。
步骤2:2-(4,5-二氢噻唑-2-基)乙酸乙酯(12-6)
在0℃下向化合物12-5(1当量)和2-氨基乙烷-1-硫醇盐酸盐(1当量)在乙醇(10vol)中的溶液添加TEA(5当量)。反应混合物在80℃下搅拌3小时和然后浓缩。残留物在硅胶上使用己烷/EtOAc通过柱色谱纯化以提供化合物12-6。
步骤3:2-(噻唑烷-2-基)乙酸乙酯(12-7)
在0℃下向化合物12-6(1当量)和4.5M HCl在MeOH(2当量)、MeOH(10vol)中的溶液添加氰基硼氢化钠(1当量)。反应混合物在0℃下搅拌1小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层分离，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上使用己烷/EtOAc通过柱色谱纯化以提供化合物12-7。
步骤4:2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噻唑烷-3-羧酸叔丁酯(12-8)
在0℃下向化合物12-7(1当量)、DMAP(0.1当量)和TEA(2当量)在DCM(10vol)中的溶液添加Boc酸酐(2当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层分离，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物从MTBE重结晶以提供化合物12-8。
步骤5:2-(3-(叔丁氧羰基)噻唑烷-2-基)乙酸(12-9)
在0℃下向化合物12-8(1当量)在THF/水(8:2)中的溶液添加LiOH(3当量)。反应混合物在室温下搅拌2小时和然后用1M柠檬酸淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层分离，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物从MTBE重结晶以提供化合物12-9。
步骤6:2-(2-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)噻唑烷-3-羧酸叔丁酯(12-10)
在0℃下向化合物12-9(1当量)和12-3(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加DIPEA(5当量)和HBTU(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层分离，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上使用DCM/MeOH通过柱色谱纯化以提供化合物12-10。
步骤7:1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-2-(噻唑烷-2-基)乙-1-酮盐酸盐(化合物1)
在0℃下向化合物12-10(1当量)在1,4-二噁烷(2vol)中的溶液添加二噁烷(10vol)中的4N HCl。反应混合物在室温下搅拌4小时和然后浓缩。残留物溶于MTBE中并搅拌30分钟。所得固体过滤并干燥以提供化合物1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.56(s,1H),5.12(d,J＝8.8Hz,1H),4.10(s,3H),4.01-3.93(m,7H),3.79-3.63(m,5H),3.61-3.59(m,2H),3.32-3.24(m,3H)。
方案13:1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-2-((2S,3aS,6aS)-八氢环戊并[b]吡咯-2-基)乙-1-酮盐酸盐(化合物2)的合成
步骤1:(2S,3aS,6aS)-六氢环戊并[b]吡咯-1,2(2H)-二羧酸2-苄基1-(叔丁基)酯(13-2)
在0℃下向(2S,3aS,6aS)-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸苯甲酯(1)(1当量)和DIPEA(1.3当量)在DCM(10vol)中的溶液添加Boc酸酐(1.1当量)。反应混合物在室温下搅拌5小时和然后用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层分离，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上使用己烷/EtOAc通过柱色谱纯化以提供化合物13-2。
步骤2:(2S,3aS,6aS)-2-(羟甲基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯(13-3)
在-78℃、氮气氛下向化合物13-2(1当量)在THF(50vol)中的溶液添加DIBAL-H(2当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用饱和NH4Cl溶液淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层分离，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上使用己烷/EtOAc通过柱色谱纯化以提供化合物13-3。
步骤3:(2S,3aS,6aS)-2-((甲苯磺酰氧基)甲基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯(13-4)
在0℃下向化合物13-3(1当量)、TEA(3当量)和DMAP(0.1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加4-甲苯磺酰氯(1.5当量)。反应混合物在室温下搅拌12小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层分离，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上使用己烷/EtOAc通过柱色谱纯化以提供化合物13-4。
步骤4:(2S,3aS,6aS)-2-(氰甲基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯(13-5)
向化合物13-4(1当量)在DMSO(10vol)中的溶液添加NaCN(3当量)。反应混合物在90℃下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层分离，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上使用己烷/EtOAc通过柱色谱纯化以提供化合物13-5。
步骤5:2-((2S,3aS,6aS)-1-(叔丁氧羰基)八氢环戊并[b]吡咯-2-基)乙酸(13-6)
在0℃下向化合物13-5(1当量)在MeOH(30vol)中的溶液添加30％NaOH水溶液(4vol)。反应混合物在100℃下搅拌16小时和然后浓缩。所得混合物用1.5N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。有机层分离，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上使用己烷/EtOAc通过柱色谱纯化以提供化合物13-6。
步骤6:(2S,3aS,6aS)-2-(2-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯(13-7)
在0℃下向化合物13-6(1当量)和12-3(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加DIPEA(5当量)和HBTU(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层分离，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上使用DCM/MeOH通过柱色谱纯化以提供化合物13-7。
步骤7:1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-2-((2S,3aS,6aS)-八氢环戊并[b]吡咯-2-基)乙-1-酮盐酸盐(化合物2)
在0℃下向化合物13-7(1当量)在二噁烷(2vol)中的溶液添加二噁烷(10vol)中的4N HCl。反应混合物在室温下搅拌4小时和然后浓缩。残留物溶于MTBE中并搅拌30分钟。所得固体过滤并干燥以提供化合物2。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.11(s,1H),4.08-4.00(m,4H),3.85-3.81(m,6H),3.66-3.61(m,5H),3.05-3.00(m,1H),2.84-2.77(m,2H),2.41-2.34(m,1H),1.74-1.57(m,7H),1.38-1.35(m,1H)。
方案14:1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-2-((2S,3aS,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-基)乙-1-酮盐酸盐(化合物3)的合成
步骤1:(2S,3aS,7aS)-2-(羟甲基)八氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(14-2)
在0℃、氮气氛下向(2S,3aS,7aS)-1-(叔丁氧羰基)八氢-1H-吲哚-2-羧酸(1当量)在THF(50vol)中的溶液添加LiAlH4(2.5当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用酒石酸钾钠溶液淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层分离，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上使用己烷/EtOAc通过柱色谱纯化以提供化合物14-2。
步骤2:(2S,3aS,7aS)-2-((甲苯磺酰氧基)甲基)八氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(14-3)
在0℃下向化合物14-2(1当量)、TEA(3当量)和DMAP(0.1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加4-甲苯磺酰氯(1.5当量)。反应混合物在室温下搅拌12小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层分离，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上使用己烷/EtOAc通过柱色谱纯化以提供化合物14-3。
步骤3:(2S,3aS,7aS)-2-(氰甲基)八氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(14-4)
向化合物14-3(1当量)在DMSO(10vol)中的溶液添加NaCN(3当量)。反应混合物在90℃下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层分离，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上使用己烷/EtOAc通过柱色谱纯化以提供化合物14-4。
步骤4:2-((2S,3aS,7aS)-1-(叔丁氧羰基)八氢-1H-吲哚-2-基)乙酸(14-5)
在0℃下向化合物14-4(1当量)在MeOH(30vol)中的溶液添加30％NaOH水溶液(4vol)。反应混合物在100℃下搅拌16小时和然后浓缩。所得混合物用1.5N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。有机层分离，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上使用DCM/MeOH通过柱色谱纯化以提供化合物14-5。
步骤5:(2S,3aS,7aS)-2-(2-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)八氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(14-7)
在0℃下向化合物14-5(1当量)和12-3(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加DIPEA(5当量)和HBTU(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层分离，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上使用DCM/MeOH通过柱色谱纯化以提供化合物14-7。
步骤6:1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-2-((2S,3aS,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-基)乙-1-酮盐酸盐(化合物3)
在0℃下向化合物7(1当量)在二噁烷(2vol)中的溶液添加二噁烷(10vol)中的4NHCl。反应混合物在室温下搅拌4小时和然后浓缩。残留物溶于MTBE中并搅拌30分钟。所得固体过滤并干燥以提供化合物3。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.15(s,1H),3.94(s,3H),3.92-3.82(m,6H),3.75-3.64(m,5H),3.46-3.42(m,1H),3.10-3.05(m,1H),2.94-2.88(m,1H),2.33-2.32(m,1H),2.16-2.11(m,1H),1.80-1.78(m,2H),1.75-1.62(m,4H),1.52-1.42(m,3H),1.01-0.99(m,2H)。
方案15:(R)-1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙-1-酮(化合物4)的合成
步骤1:4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(15-2)
向2-氯-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(1当量)在二噁烷(10vol)中的溶液添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.1当量)和2M Na2CO3(2当量)。在用氮脱气后，PdCl2(PPh3)2(0.1当量)添加到反应混合物。所得混合物在80℃下搅拌12小时和然后冷却到室温。水添加到反应混合物且所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层分离，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上使用己烷/EtOAc通过柱色谱纯化以提供化合物15-2。
步骤2:8-氟-6,7-二甲氧基-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)喹唑啉-4-胺(15-3)
在0℃下向化合物15-2(1当量)在二噁烷(2vol)中的溶液添加二噁烷(10vol)中的4N HCl。反应混合物在室温下搅拌4小时和然后浓缩。残留物溶于MTBE中并搅拌30分钟。所得固体过滤并干燥以提供化合物15-3。
步骤3:(R)-1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙-1-酮(化合物4)
在0℃下向化合物15-3(1当量)和(R)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸锂(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加DIPEA(5当量)和HATU(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层分离，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上使用己烷/EtOAc通过柱色谱纯化以提供化合物4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(s,2H),7.53(s,1H),7.45(d,J＝8.6Hz,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),7.05-7.01(m,1H),4.19-4.13(m,3H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),3.65-3.53(m,2H),2.81-2.67(m,2H),2.59-2.51(m,2H),2.45-2.33(m,3H),0.98-0.96(m,3H)。
方案16:(R)-1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌啶-1-基)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙-1-酮(化合物5)的合成
步骤1:4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(16-2)
向4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1当量)在THF/MeOH(1:1,10Vol)中的溶液添加Pd/C(10％)和Pd(OH)2(10％)。反应混合物在室温下在1kg/cm2的压力下氢化12小时。所得混合物过滤并浓缩。残留物溶于MTBE中并搅拌30分钟。所得固体过滤并干燥以提供化合物16-2。
步骤2:8-氟-6,7-二甲氧基-2-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺(16-3)
在0℃下向化合物16-2(1当量)在二噁烷(2vol)中的溶液添加二噁烷(10vol)中的4N HCl。反应混合物在室温下搅拌4小时和然后浓缩。残留物溶于MTBE中并搅拌30分钟。所得固体过滤并干燥以提供化合物16-3。
步骤3:(R)-1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌啶-1-基)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙-1-酮(化合物5)
在0℃下向化合物16-3(1当量)和(R)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸锂(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加DIPEA(5当量)和HATU(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层分离，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上使用己烷/EtOAc通过柱色谱纯化以提供化合物5。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.45(d,J＝8.5Hz,2H),7.38(s,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,2H),4.57(d,J＝10Hz,1H),4.27(q,J＝6.7Hz,1H),4.04(s,3H),3.98(s,3H),2.98-2.86(m,3H),2.75(q,J＝11.1Hz,1H),2.64-2.48(m,2H),1.95-1.81(m,3H),1.38-1.29(m,1H),1.17-1.13(m,3H),0.92-0.87(m,2H)。
方案17:(R)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-1-(3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-羧酸甲酯(化合物6)的合成和(R)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-1-(3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-羧酸(化合物8)的合成
步骤1:4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-1-(叔丁氧羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-羧酸(17-2)
向2-氯-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(1当量)在THF(10vol)中的溶液添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1,3(2H)-二羧酸1-(叔丁基)3-乙基酯(1.1当量)和2M Na2CO3(2当量)。在用氮脱气后，Pd(PPh3)4(0.1当量)添加到反应混合物。所得混合物在密封的管中在100℃下搅拌12小时和然后冷却到室温。水添加到反应混合物且所得混合物用乙酸乙酯萃取。水层分离并用1M柠檬酸酸化。所得混合物用乙酸乙酯萃取并在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩以提供化合物17-2。
步骤2:4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-5,6-二氢吡啶-1,3(2H)-二羧酸1-(叔丁基)3-甲基酯(17-3)
在0℃下向化合物17-2(1当量)在MeOH(10vol)中的溶液添加TEA(2当量)和EDCI(1.5当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层分离，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上使用己烷/EtOAc通过柱色谱纯化以提供化合物17-3。
步骤3:4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-羧酸甲酯(17-4)
在0℃下向化合物17-3(1当量)在二噁烷(2vol)中的溶液添加二噁烷(10vol)中的4N HCl。反应混合物在室温下搅拌4小时和然后浓缩。残留物溶于MTBE中并搅拌30分钟。所得固体过滤并干燥以提供化合物17-4。
步骤4:(R)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-1-(3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-羧酸甲酯(化合物6)
在0℃下向化合物17-4(1当量)和(R)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸锂(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加DIPEA(5当量)和HATU(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层分离，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上使用己烷/EtOAc通过柱色谱纯化以提供化合物6。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69-7.67(m,2H),7.29-7.28(m,1H),7.16-7.10(m,3H),6.81(d,J＝4.4Hz,1H),5.75-5.68(m,2H),4.38-4.23(m,2H),4.16(s,3H),3.99(s,3H),3.74-3.69(m,6H),2.89-2.73(m,2H),1.35-1.20(m,5H)。
步骤5:(R)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-1-(3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-羧酸(化合物8)
向化合物6(1当量)在THF/水(1:1)中的溶液添加LiOH(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌4小时和然后浓缩。残留物通过制备型纯化来纯化以提供化合物8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.72-7.48(m,3H),7.26(q,J＝8.1Hz,2H),4.80(s,1H),4.50-4.42(m,2H),4.13(s,3H),4.03(s,3H),3.80-3.74(m,2H),3.04-2.96(m,2H),2.76-2.70(m,2H),1.56-1.40(m,1H),1.33-1.30(m,4H)。
方案18:(R)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-1-(3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-羧酸甲酯(化合物6)的合成和(R)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-1-(3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-羧酸(化合物8)的合成
步骤1:4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-1-(叔丁氧羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-羧酸(18-2)
向2-氯-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(1当量)在THF(10vol)中的溶液添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1,3(2H)-二羧酸1-(叔丁基)3-乙基酯(1.1当量)和2M Na2CO3(2当量)。在用氮脱气后,Pd(PPh3)4(0.1当量)添加到反应混合物。所得混合物在密封的管中在100℃下搅拌12小时和然后冷却到室温。水添加到反应混合物且所得混合物用乙酸乙酯萃取。水层分离并用1M柠檬酸酸化。所得混合物用乙酸乙酯萃取并在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩以提供化合物18-2。
步骤2:4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-5,6-二氢吡啶-1,3(2H)-二羧酸1-(叔丁基)3-甲基酯(18-3)
在0℃下向化合物18-2(1当量)在MeOH(10vol)中的溶液添加TEA(2当量)和EDCI(1.5当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层分离，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上使用己烷/EtOAc通过柱色谱纯化以提供化合物18-3。
步骤3:4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-羧酸甲酯(18-3)
在0℃下向化合物18-3(1当量)在二噁烷(2vol)中的溶液添加二噁烷(10vol)中的4N HCl。反应混合物在室温下搅拌4小时和然后浓缩。残留物溶于MTBE中并搅拌30分钟。所得固体过滤并干燥以提供化合物18-4。
步骤4:(R)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-1-(3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-羧酸甲酯(化合物6)
在0℃下向化合物18-4(1当量)和(R)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸锂(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加DIPEA(5当量)和HATU(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层分离，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上使用己烷/EtOAc通过柱色谱纯化以提供化合物6。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69-7.67(m,2H),7.29-7.28(m,1H),7.16-7.10(m,3H),6.81(d,J＝4.4Hz,1H),5.75-5.68(m,2H),4.38-4.23(m,2H),4.16(s,3H),3.99(s,3H),3.74-3.69(m,6H),2.89-2.73(m,2H),1.35-1.20(m,5H)。
步骤5:(R)-4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-1-(3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-羧酸(化合物8)
向化合物6(1当量)在THF/水(1:1)中的溶液添加LiOH(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌4小时和然后浓缩。残留物通过制备型纯化来纯化以提供化合物8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.72-7.48(m,3H),7.26(q,J＝8.1Hz,2H),4.80(s,1H),4.50-4.42(m,2H),4.13(s,3H),4.03(s,3H),3.80-3.74(m,2H),3.04-2.96(m,2H),2.76-2.70(m,2H),1.56-1.40(m,1H),1.33-1.30(m,4H)。
方案19:4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-1-((R)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)哌啶-3-羧酸甲酯(化合物7)的合成和4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-1-((R)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)哌啶-3-羧酸(化合物9)的合成
步骤1:4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌啶-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲基酯(19-2)
向4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-5,6-二氢吡啶-1,3(2H)-二羧酸1-(叔丁基)3-甲基酯(1当量)在THF/MeOH(1:1,10Vol)中的溶液添加Pd/C(10％)和Pd(OH)2(10％)。反应混合物在室温下在1kg/cm2的压力下氢化12小时。所得混合物过滤并浓缩。残留物溶于MTBE中并搅拌30分钟。所得固体过滤并干燥以提供化合物19-2。
步骤2:4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌啶-3-羧酸甲酯(3)
在0℃下向化合物19-2(1当量)在二噁烷(2vol)中的溶液添加二噁烷(10vol)中的4N HCl。反应混合物在室温下搅拌4小时和然后浓缩。残留物溶于MTBE中并搅拌30分钟。所得固体过滤并干燥以提供化合物19-3。
步骤3:4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-1-((R)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)哌啶-3-羧酸甲酯(化合物7)
在0℃下向化合物19-3(1当量)和(R)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸锂(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加DIPEA(5当量)和HATU(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层分离，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上使用己烷/EtOAc通过柱色谱纯化以提供化合物7。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71-7.54(m,3H),7.12-7.08(m,3H),6.78-6.75(m,1H),5.55-5.39(m,2H),4.32-4.29(m,1H),4.15(s,3H),3.99(s,3H),3.67-3.63(m,3H),3.55-3.51(m,2H),3.21-3.05(m,2H),2.85-2.61(m,2H),2.35-2.28(m,2H),1.36-1.24(m,5H)。
步骤5:4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-1-((R)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)哌啶-3-羧酸(化合物9)
向化合物7(1当量)在THF/水(1:1)中的溶液添加LiOH(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌4小时和然后浓缩。残留物通过制备型纯化来纯化以提供化合物9。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.62-7.59(m,3H),7.34-7.23(m,2H),5.05(d,J＝13.2Hz,1H),4.82-4.74(m,2H),4.16(s,3H),4.03(s,3H),3.68-3.65(m,1H),3.51-3.37(m,2H),3.27-3.25(m,2H),3.03-2.96(m,2H),2.11-2.06(m,1H),1.67-1.59(m,1H),1.35-1.33(m,4H)。
方案20:(3R)-1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙-1-酮(化合物10)的合成
步骤1:4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(20-2)
向2-氯-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(1当量)在二噁烷(10vol)中的溶液添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.1当量)和2M Na2CO3(2当量)。在用氮脱气后，PdCl2(PPh3)2(0.1当量)添加到反应混合物。所得混合物在80℃下搅拌12小时和然后冷却到室温。水添加到反应混合物且所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层分离，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上使用己烷/EtOAc通过柱色谱纯化以提供化合物20-2。
步骤2:2-(2,6-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(20-3)
在0℃下向化合物20-2(1当量)在二噁烷(2vol)中的溶液添加二噁烷(10vol)中的4N HCl。反应混合物在室温下搅拌4小时和然后浓缩。残留物溶于MTBE中并搅拌30分钟。所得固体过滤并干燥以提供化合物20-3。
步骤3:(3R)-1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙-1-酮(化合物10)
在0℃下向化合物20-3(1当量)和(R)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸锂(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加DIPEA(5当量)和HATU(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层分离，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上使用己烷/EtOAc通过柱色谱纯化以提供化合物10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(s,2H),7.53(s,1H),7.43-7.40(m,2H),7.17-7.12(m,3H),4.51-4.48(m,1H),4.12-4.08(m,1H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),3.51-3.49(m,2H),3.18-2.90(m,2H),2.36-2.30(m,2H),1.26(s,6H),1.01-0.95(m,5H)。
方案21:(3R)-1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙-1-酮(化合物11)的合成
步骤1:4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(21-2)
向4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1当量)在THF/MeOH(1:1,10Vol)中的溶液添加Pd/C(10％)和Pd(OH)2(10％)。反应混合物在室温下在1kg/cm2的压力下氢化12小时。所得混合物过滤并浓缩。残留物溶于MTBE中并搅拌30分钟。所得固体过滤并干燥以提供化合物21-2。
步骤2:2-(2,6-二甲基哌啶-4-基)-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(21-3)
在0℃下向化合物21-2(1当量)在二噁烷(2vol)中的溶液添加二噁烷(10vol)中的4N HCl。反应混合物在室温下搅拌4小时和然后浓缩。残留物溶于MTBE中并搅拌30分钟。所得固体过滤并干燥以提供化合物21-3。
步骤3:(3R)-1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙-1-酮(化合物11)
在0℃下向化合物21-3(1当量)和(R)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸锂(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加DIPEA(5当量)和HATU(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层分离，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上使用己烷/EtOAc通过柱色谱纯化以提供化合物11。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,2H),7.11-7.07(m,2H),6.81(d,J＝3.6Hz,1H),5.67-5.33(m,2H),4.35-4.28(m,1H),4.16(s,3H),4.01(s,3H),3.73-3.64(m,2H),2.71-2.64(m,2H),2.34-2.31(m,2H),2.12-2.06(m,2H),1.69-1.62(m,2H),0.99-0.82(m,9H)。
方案22:(R)-1-(4-(8-氨基-2,2,4-三氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹唑啉-6-基)哌嗪-1-基)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙-1-酮(化合物12)的合成
步骤1:4-氨基-2-氯-8-氟喹唑啉-6,7-二醇(22-2)
在0℃下向2-氯-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(1当量)在DCM(1vol)中的溶液添加BBr3(10vol)。反应混合物在室温下搅拌12小时和然后浓缩。残留物从MTBE重结晶以提供化合物22-2。
步骤2:8-氨基-6-氯-4-氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹唑啉-2-硫酮(22-3)
在0℃下向NaH(2当量)在THF(10vol)中的溶液添加化合物22-2(1当量)。反应混合物在室温下搅拌30分钟和然后冷却到0℃。硫光气(1.5当量)添加到反应混合物且所得混合物在室温下搅拌5小时。水添加到反应混合物且所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层分离，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上使用己烷/EtOAc通过柱色谱纯化以提供化合物22-3。
步骤3:6-氯-2,2,4-三氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹唑啉-8-胺(22-4)
在-78℃下向化合物22-3(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加NIS(3当量)和HF-吡啶(10当量)。反应混合物在-78 ℃下搅拌1小时和然后用10％NaHCO3淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层分离，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上使用己烷/EtOAc通过柱色谱纯化以提供化合物22-4。
步骤4:4-(8-氨基-2,2,4-三氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹唑啉-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(22-5)
向化合物22-4(1当量)和TEA(1.5当量)在异戊醇(10vol)中的溶液添加哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2当量)。反应混合物在120℃下搅拌16小时和然后浓缩。残留物从MTBE重结晶以提供化合物22-5。
步骤5:2,2,4-三氟-6-(哌嗪-1-基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹唑啉-8-胺(22-6)
在0℃下向化合物22-5(1当量)在二噁烷(2vol)中的溶液添加二噁烷(10vol)中的4N HCl。反应混合物在室温下搅拌4小时和然后浓缩。残留物溶于MTBE中并搅拌30分钟。所得固体过滤并干燥以提供化合物22-6。
步骤6:(R)-1-(4-(8-氨基-2,2,4-三氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹唑啉-6-基)哌嗪-1-基)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙-1-酮(化合物12)
在0℃下向化合物22-6(1当量)和(R)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸锂(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加DIPEA(5当量)和HBTU(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层分离，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上使用己烷/EtOAc通过柱色谱纯化以提供化合物12。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.72(s,1H),7.59-7.56(m,2H),7.23(t,J＝8.8Hz,2H),4.75(t,J＝6.4Hz,1H),3.90-3.85(m,4H),3.72(t,J＝4.8Hz,2H),3.62(t,J＝5.2Hz,2H),3.22-3.24(m,2H),2.94-2.99(m,2H),1.28-1.32(m,3H)。
方案23:(3R)-1-(8-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙-1-酮(化合物13)的合成
步骤1:8-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(23-2)
向2-氯-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(1当量)和TEA(1.5当量)在异戊醇(10vol)中的混合物添加3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(2当量)。反应混合物在120℃下搅拌16小时和然后浓缩。残留物从MTBE重结晶以提供化合物23-2。
步骤2:2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(23-3)
在0℃下向化合物23-2(1当量)在二噁烷(2vol)中的溶液添加二噁烷(10vol)中的4N HCl。反应混合物在室温下搅拌4小时和然后浓缩。残留物溶于MTBE中并搅拌30分钟。所得固体过滤并干燥以提供化合物23-3。
步骤3:(3R)-1-(8-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙-1-酮(化合物13)
在0℃下向化合物23-3(1当量)和(R)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸锂(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加TEA(5当量)和HATU(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层分离，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上使用己烷/EtOAc通过柱色谱纯化以提供化合物13。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42-7.38(m,5H),7.16-7.11(m,2H),4.70-4.67(m,2H),4.14-4.11(m,2H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),3.68-3.62(m,1H),3.20-3.15(m,2H),2.80-2.67(m,1H),2.38-2.33(m,2H),1.79-1.70(m,2H),1.61-1.58(m,1H),1.36-1.24(m,2H),1.01-0.81(m,4H)。
方案24:1-(3-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物14)的合成
步骤1:8-((R)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(24-2)
在0℃下向3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(1当量)和(R)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸锂(1当量)在DCM(10vol)中的溶液添加DIPEA(5当量)和T3P(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。有机层分离，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上使用己烷/EtOAc通过柱色谱纯化以提供化合物24-2。
步骤2:(3R)-1-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙-1-酮(24-3)
在0℃下向化合物24-2(1当量)在二噁烷(2vol)中的溶液添加二噁烷(10vol)中的4N HCl。反应混合物在室温下搅拌4小时和然后浓缩。残留物溶于MTBE中并搅拌30分钟。所得固体过滤并干燥以提供化合物24-3。
步骤3:1-(3-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物14)
向2-氯-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(1当量)和TEA(1.5当量)在异戊醇(10vol)中的混合物添加化合物3(2当量)。反应混合物在120℃下搅拌16小时和然后浓缩。残留物从MTBE重结晶以提供化合物14。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85-7.79(m,3H),7.60-7.51(m,2H),7.29-7.18(m,4H),4.95-4.91(m,2H),4.76-4.73(m,1H),4.51-4.49(m,1H),3.97(s,3H),3.88(s,3H),3.20-2.94(m,2H),1.93-1.91(m,2H),1.76-1.68(m,2H)。
方案25:(3R)-1-(5-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙-1-酮(化合物15)的合成
步骤1:5-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯(25-2)
向2-氯-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(1当量)和TEA(1.5当量)在异戊醇(10vol)中的混合物添加2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯(2当量)。反应混合物在120℃下搅拌16小时和然后浓缩。残留物从MTBE重结晶以提供化合物25-2。
步骤2:5-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯(25-3)
在0℃下向化合物25-2(1当量)在二噁烷(2vol)中的溶液添加二噁烷(10vol)中的4N HCl。反应混合物在室温下搅拌4小时和然后浓缩。残留物溶于MTBE中并搅拌30分钟。所得固体过滤并干燥以提供化合物25-3。
步骤3:(3R)-1-(5-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-3-(乙氨基)-3-(4-氟苯基)丙-1-酮(化合物15)
在0℃下向化合物25-3(1当量)和化合物25-4(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加TEA(5当量)和HATU(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层分离，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上使用己烷/EtOAc通过柱色谱纯化以提供化合物15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44-7.36(m,5H),7.15-7.03(m,2H),4.95-4.88(m,1H),4.61-4.59(m,1H),4.18-4.12(m,1H),3.87(s,3H),3.82(s,3H),3.68-3.62(m,2H),3.48-3.40(m,2H),2.71-2.66(m,2H),2.37-2.32(m,3H),1.85-1.75(m,3H),1.05-0.96(m,3H),0.85-0.83(m,1H)。
方案26:4-((1R)-3-(8-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(乙氨基)-3-氧代丙基)苯甲腈(化合物16)的合成
步骤1:4-((1R)-3-(8-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(乙氨基)-3-氧代丙基)苯甲腈(化合物16)
在0℃下向2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(26-1,1当量)和(R)-3-(4-氰基苯基)-3-(乙氨基)丙酸锂(26-2,1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加TEA(5当量)和HBTU(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层分离，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化以提供化合物16。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79-7.75(m,2H),7.60-7.55(m,2H),7.45-7.38(m,3H),4.70-4.67(m,2H),4.13-4.04(m,2H),3.89(s,3H),3.83(s,3H),3.64-3.60(m,1H),3.17-3.16(m,1H),2.80-2.67(m,2H),2.30-2.26(m,2H),1.91-1.73(m,3H),1.54-1.53(m,1H),1.32-1.31(m,1H),0.97(t,J＝6.5Hz,3H)。
方案27:(R)-4-(3-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-1-(乙氨基)-3-氧代丙基)苯甲腈(化合物17)的合成
步骤1:(R)-4-(3-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-1-(乙氨基)-3-氧代丙基)苯甲腈(化合物17)
在0℃下向8-氟-6,7-二甲氧基-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)喹唑啉-4-胺(27-1,1当量)和(R)-3-(4-氰基苯基)-3-(乙氨基)丙酸锂(27-2,1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加TEA(5当量)和HBTU(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层分离，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化以提供化合物17。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77-7.74(m,2H),7.59-7.52(m,5H),7.04-6.98(m,1H),4.21-4.11(m,3H),3.93(s,3H),3.90(s,3H),3.60-3.50(m,2H),2.70-2.66(m,4H),2.34-2.24(m,2H),0.95(t,J＝6.7Hz,3H)。
方案28:1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-((2S,3aS,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-基)乙-1-酮TFA盐(化合物18)的合成
步骤1:(2S,3aS,7aS)-2-(2-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)八氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(28-3)
在0℃下向2-((2S,3aS,7aS)-1-(叔丁氧羰基)八氢-1H-吲哚-2-基)乙酸(28-1,1当量)和8-氟-6,7-二甲氧基-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)喹唑啉-4-胺(28-2,1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加DIPEA(5当量)和HBTU(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时和然后用水淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层分离，在无水Na2SO4上干燥，过滤和然后浓缩。残留物在硅胶上使用DCM/MeOH通过柱色谱纯化以提供化合物28-3。
步骤2:1-(4-(4-氨基-8-氟-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-((2S,3aS,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-基)乙-1-酮TFA盐(化合物18)
在0℃、氮气氛下向化合物28-3(1当量)在DMF(10vol)中的溶液添加TFA(5vol)。反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，反应混合物浓缩以提供化合物18。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.72(s,1H),6.81-6.80(m,1H),4.25-4.22(m,2H),4.07(s,3H),3.95-3.94(m,1H),3.86(s,3H),3.74-3.59(m,3H),3.13-2.94(m,2H),2.64-2.57(m,2H),2.33-2.32(m,1H),2.15-2.12(m,1H),1.81-1.79(m,2H),1.57-1.55(m,4H),1.35-1.25(m,3H)。
方案29:4-(4,4-二氟-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸(化合物19)的合成
步骤1:2-(4-氰基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯(29-2)
在N2气氛、室温下向化合物29-1(7g,38.46mmol)在THF(25mL)中的溶液添加i-PrMgCl.LiCl复合物(30mL,38.5mmol,1.3M)且混合物在室温下搅拌1.5hr。混合物冷却到-5℃并添加4-甲氧基吡啶(3.8g,34.6mmol)和接着逐滴添加CbzCl(5.9g,34.6mmol)。反应在室温下搅拌16hr。反应混合物然后用2N HCl淬灭和用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和浓缩至干。残留物通过硅胶柱(用石油醚/EtOAc＝1/1洗脱)纯化以给出作为黄色固体的化合物29-2(2.8g,22％产率)。LC/MS(ESI)m/z:333(M+H)+。
步骤2:2-(4-氰基苯基)-4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(29-3)
向化合物29-2(540mg,1.62mmol)在AcOH(5mL)中的溶液添加Zn粉(840mg,13mmol)且反应混合物回流下搅拌2hr。混合物用EtOAc稀释并过滤和滤液浓缩至干以给出粗产物，其通过硅胶柱(用石油醚/EtOAc＝1/1洗脱)纯化以给出作为无色油的化合物29-3(510mg,90％产率)。LC/MS(ESI)m/z:335(M+H)+。
步骤3:2-(4-氰基苯基)-4,4-二氟哌啶-1-羧酸苄酯(29-4)
在-20℃、N2气氛下向29-3(510mg,0.51mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加DAST(730mg,4.6mmol)且反应混合物在室温下搅拌16hr。反应用5％NaHCO3水溶液淬灭并用DCM萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并浓缩至干。残留物通过硅胶柱(用DCM/MeOH＝50/1洗脱)纯化以给出作为浅黄色固体的化合物29-4(183mg,33.5％产率)。LC/MS(ESI)m/z:357(M+H)+。
步骤4:4-(4,4-二氟哌啶-2-基)苯甲酸乙酯(29-5)
在0℃下向化合物29-4(180mg,0.22mmol)在EtOH(5mL)中的溶液逐滴添加浓H2SO4(3mL,98％)。反应混合物在90℃下搅拌16hr。混合物倒入冰水中且pH通过添加5％NaHCO3水溶液调节到10。混合物用EtOAc萃取两次且合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩至干。残留物通过硅胶柱(用DCM/MeOH＝30/1洗脱)纯化以给出作为浅黄色固体的化合物29-5(126mg,72.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:270(M+H)+。
步骤5:4-((2-(4-(乙氧羰基)苯基)-4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(29-6)
在0℃、N2气氛下向化合物29-5(120mg,0.45mmol)、4-(羟甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(156mg,0.54mmol)和PPh3(235mg,0.9mmol)在THF(5mL)中的混合物逐滴添加DIAD(180mg,0.9mmol)。反应混合物在室温下搅拌16hr。混合物浓缩至干且残留物通过硅胶柱(用DCM/MeOH＝30/1洗脱)纯化以给出作为浅黄色固体的化合物29-6(70mg,28.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:543(M+H)+。
步骤6:4-(1-((1-(叔丁氧羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4,4-二氟哌啶-2-基)苯甲酸(29-7)
向化合物29-6(50mg,0.09mmol)在THF/水(1mL/1mL)中的溶液添加LiOH(5mg,0.2mmol)。反应混合物在室温下搅拌2hr。混合物浓缩到一半体积并通过添加1N HCl酸化至pH～3。混合物用DCM萃取两次且合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩以给出作为浅黄色固体的化合物29-7(35mg,73.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:515(M+H)+。
步骤7:4-(4,4-二氟-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸(化合物19)
向化合物29-7(35mg,0.068mmol)在DCM(3mL)中的溶液添加TFA(1mL)。反应混合物在室温下搅拌1hr。混合物浓缩至干以给出粗产物，其通过制备型HPLC纯化以给出作为白色固体的化合物19(5.1mg,14.6％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),9.41(s,1H),8.21(d,J＝13.1Hz,1H),8.07(s,1H),7.85(d,J＝47.4Hz,2H),7.41(d,J＝72.6Hz,1H),6.79(d,J＝49.2Hz,1H),6.43(s,1H),5.00(s,1H),4.40(s,1H),4.10(s,1H),3.81–3.64(m,3H),3.55(s,1H),2.73(s,1H),2.39(d,J＝1.8Hz,3H),2.16(s,1H),1.98-1.77(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:415(M+H)+。
方案30:(1R,4S)-4-((S)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)环己烷羧酸(化合物20)的合成
步骤1:1-(2-氨基-5-甲氧基-3-甲基苯基)-2-氯乙酮(30-2)
在-10℃、N2气氛下向化合物30-1(18.6g,135.6mmol)在DCM(20mL)中的溶液逐滴添加BCl3-THF溶液(188.5ml,188.5mmol,1M)。氯乙腈(51.2g,684.1mmol)在0℃下逐滴添加到以上混合物，接着在0℃下逐滴添加二乙基氯化铝THF溶液(75mL,150mmol,2M)。在添加后，反应混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物在0℃下用5M HCl淬灭且所得混合物用乙酸乙酯(300mL)萃取。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩至干。残留物用硅胶柱(用石油醚:乙酸乙酸＝10:1-3:1洗脱)纯化以提供作为黄色固体的化合物30-2(12.6g,43.5％产率)。LC/MS(ESI)m/z:214(M+H)+。
步骤2:5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚(30-3)
在0℃下向化合物30-2(3.2g,14.977mmol)在二噁烷(27mL)和水(3mL)中的混合物逐份添加NaBH4(0.567g,14.977mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时，之后在100℃下搅拌5小时。混合物用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩至干。残留物用硅胶柱纯化(用石油醚:乙酸乙酸＝10:1-3:1洗脱)以提供作为黄色固体的化合物30-3(1.6g,66.3％产率)。LC/MS(ESI)m/z:162(M+H)+。
步骤3:5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(30-4)
在环境温度下向化合物30-3(1.24g,7.69mmol)在DCM(20mL)中的溶液添加二叔丁基二碳酸酯(2.52g,11.5mmol)和催化性DMAP(0.1g,0.769mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时。混合物用DCM稀释且用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩至干。残留物通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝50:1-10:1洗脱)纯化以提供作为黄色固体的化合物30-4(1.91g,95.1％产率)。LC/MS(ESI)m/z:262(M+H)+。
步骤4:4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(30-5)向N-甲基甲酰苯胺(1.29g,9.57mmol)在DCM(5mL)中的混合物添加草酰氯(1.21g,9.57mmol)。混合物在25℃下搅拌过夜。在-14℃下化合物30-4(1.91g,7.31mmol)在DCM(10mL)中的溶液在N2气氛下添加到混合物2小时。在添加后，混合物在相同温度下搅拌另一小时。反应用NaHCO3水溶液淬灭并用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和浓缩，用硅胶柱(用石油醚:乙酸乙酯＝50:1-30:1洗脱)纯化以提供作为白色固体的化合物30-5(0.92g,33.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:290(M+H)+。
步骤5:4-(羟甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(30-6)
在0℃下向4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(300mg,1.0mmol)在MeOH(4mL)中的溶液添加NaBH4(78.5mg,2.1mmol)且反应混合物在室温下搅拌30分钟。混合物减压下蒸发且残留物在EtOAc和水之间分配。有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩以提供作为黄色固体的化合物30-6(310mg,100％产率)，其直接用于下一反应而无进一步纯化。LC/MS(ESI)m/z:274(M-OH)+。
步骤6:5-甲氧基-7-甲基-4-(((甲磺酰基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(30-7)
在0℃、N2气氛下向4-(羟甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.34mmol)在DCM(3mL)中的溶液添加TEA(73.4mg,0.68mmol)和MsCl(60mg,0.52mmol)且反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物倒入冰水(20mL)中并用DCM(2x 15mL)萃取。合并的有机层在Na2SO4上干燥并浓缩至干以提供作为黄色固体的化合物30-7(110mg,87.6％产率)，其直接用于下一反应而无进一步纯化。LC/MS(ESI)m/z:274(M+H)+。
步骤7:4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯羧酸乙酯(30-9)
在-65℃下向乙基-4-环己酮羧酸酯(1.0g,5.88mmol)在THF(20mL)中的溶液添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂在THF(7.06mL,7.06mmol)中的1M溶液且混合物在相同温度下搅拌1小时。N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)(2.5g,7.06mmol)在THF(8mL)中的溶液逐滴添加至混合物且混合物在室温下搅拌12小时。混合物用1M硫酸氢钠水溶液(5.88mL,5.88mmol)淬灭。溶剂通过旋转蒸发除去(水浴低于40℃)。残留物在叔丁基甲基醚(20mL)和0.5M氢氧化钠水溶液(16mL)之间分配。有机层用0.5M氢氧化钠水溶液、饱和氯化铵溶液和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并真空浓缩。残留物在硅胶上通过色谱(石油醚:EtOAc＝25:1-20:1)纯化以提供作为轻油的化合物30-9(1.6g，产率90.3％)。
步骤8:4-(吡啶-2-基)环己-3-烯羧酸乙酯(30-10)
具有搅拌棒的三颈圆底烧瓶加载异丙基氯化镁(2.0M,2.75mL,5.5mmol,1.1当量)。以不超过30℃的温度向该混合物逐滴添加2-溴吡啶(0.476mL,5.0mmol,1.0当量)。在4小时后，以不超过30℃的温度逐滴添加氯化锌(1M,7mL,7.0mmol,1.4当量)。混合物在室温下搅拌1小时。
(RS)-4-三氟甲烷磺酰氧基环己-3-烯羧酸乙酯(1.6g,5.3mmol)在无水THF(20mL)中的混合物添加到以上混合物且混合物在N2气氛下脱气三次，之后添加Pd(PPh3)4(404mg,0.35mmol,0.05eq)。所得混合物在75℃、N2气氛下搅拌过夜。在冷却到室温后，反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并减压浓缩至干。残留物在硅胶上通过色谱(石油醚:EtOAc＝20:1-15:1)纯化以提供作为浅黄色油的化合物30-10(560mg,45.9％产率)。LC/MS(ESI)m/z:232(M+H)+。
步骤9:4-(吡啶-2-基)环己烷羧酸乙酯(30-11)
向4-(吡啶-2-基)环己-3-烯羧酸乙酯(650mg,2.81mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液添加PtO2(64mg,0.28mmol)且在室温下反应混合物在H2气囊下搅拌过夜。混合物过滤且滤液浓缩至干。残留物在硅胶上通过色谱(石油醚:EtOAc＝20:1-15:1)纯化以提供作为浅黄色油的化合物30-11(450mg,68.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:234(M+H)+。
步骤10:(1R,4R)-4-(吡啶-2-基)环己烷羧酸乙酯(30-12)
向EtOH(15mL)添加Na(444mg,11.6mmol)且混合物在室温下搅拌直到溶液变澄清。4-(吡啶-2-基)环乙烷羧酸乙酯(450mg,1.9mmol)添加到以上溶液且反应混合物在90℃下搅拌72小时。在冷却到0℃后，添加浓H2SO4(1.7g,17.1mmol)且所得混合物在90℃下搅拌另外2小时。在冷却到室温后，混合物在EtOAc和NaHCO3水溶液之间分配。有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并减压浓缩。残留物在硅胶上通过色谱(石油醚:EtOAc＝20:1-5:1)纯化以提供作为棕色油的化合物30-12(410mg,92.3％产率,90％ee值)。LC/MS(ESI)m/z:234(M+H)+。
步骤11:(1S,4R)-4-((S)-哌啶-2-基)环己烷羧酸乙酯盐酸盐(30-13)
向(1R,4R)-4-(吡啶-2-基)环己烷羧酸乙酯(200mg,0.86mmol)在EtOH(5mL)中的溶液添加浓HCl(0.5mL)和PtO2(19.5mg,0.09mmol)，且混合物在55Psi下氢化2小时。混合物过滤且滤液减压下蒸发。残留物用EtOAc洗涤以提供作为白色固体的化合物30-13(180mg,87.3％产率)。LC/MS(ESI)m/z:240(M+H)+。
步骤12:4-(((S)-2-((1s,4R)-4-(乙氧羰基)环己基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(30-14)
5-甲氧基-7-甲基-4-(((甲磺酰基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.27mmol)、(1S,4R)-4-((S)-哌啶-2-基)环己烷羧酸乙酯盐酸盐(64.7mg,0.27mmol)和DIPEA(0.14mL,0.81mmol)在MeCN(2mL)中的混合物在微波反应器中100℃下搅拌1小时。混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，并干燥和浓缩以提供粗产物。粗物质通过制备型TLC(DCM:MeOH＝20:1)纯化以提供作为黄色固体的化合物30-14(50mg,36.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:513(M+H)+。
步骤13:(1R,4S)-4-((S)-1-((1-(叔丁氧羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)环己烷羧酸(30-15)
向4-(((S)-2-((1s,4R)-4-(乙氧羰基)环己基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(50mg,0.1mmol)在THF(1mL)和MeOH(0.5mL)中的溶液添加LiOH水溶液(0.5mL,0.5mmol,1M)。反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物通过添加1N HCl酸化并用DCM萃取两次。合并的有机层浓缩至干以提供作为浅黄色固体的30-15(45mg,95.2％产率)。
步骤14:(1R,4S)-4-((S)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)环己烷羧酸(化合物20)
向(1R,4S)-4-((S)-1-((1-(叔丁氧羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)环己烷羧酸(45mg,0.093mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加TFA(1mL)且反应混合物在室温下搅拌1小时。混合物浓缩至干以提供粗产物，其通过制备型HPLC纯化以提供作为白色固体的化合物20(3.8mg,10.6％产率)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.37(dd,J＝3.1,1.7Hz,1H),6.85(s,1H),6.57(dd,J＝20.5,3.2Hz,1H),5.07(d,J＝12.9Hz,1H),4.61(s,1H),4.19(d,J＝12.9Hz,1H),3.94(d,J＝6.6Hz,3H),3.49-3.40(m,1H),3.16-2.96(m,2H),2.55(s,3H),2.45-2.27(m,2H),2.21-1.95(m,5H),1.86-1.75(m,2H),1.73-1.46(m,5H),1.36-1.19(m,2H).LC/MS(ESI)m/z:385(M+H)+。
方案31:4-((2S,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酸(化合物21)的合成
步骤1:3-氨基-4-溴-6-甲氧基-2-甲基苯甲腈(31-2)
向化合物31-1(6.08g,22.52mmol)在THF(40mL)和HOAc(8mL)的混合物中的溶液逐份添加Zn粉(14.64g,0.23mmol)且反应混合物在室温下搅拌5小时。混合物用EtOAc稀释并过滤且滤饼用EtOAc洗涤。滤液顺序地用水、5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并浓缩以提供作为黄色固体的化合物31-2(4.7g,87.0％产率)。LC/MS(ESI)m/z:241(M+H)+。
步骤2:7-溴-5-甲氧基-1H-吲唑-4-甲腈(31-3)
在0℃、N2气氛下向化合物31-2(4.5g,18.75mmol)和乙酸钾(2.21g,22.5mmol)在CHCl3(50mL)中的溶液逐滴添加乙酸酐(5.74g,56.25mmol)且反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物加热到60℃并添加亚硝酸叔丁酯(3.86g,37.5mmol)。所得混合物在60℃下搅拌过夜，之后混合物用水稀释并用DCM萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并浓缩至干。残留物溶于MeOH和6N HCl(v/v＝1:1)中且混合物在室温下搅拌5小时。混合物用10N NaOH水溶液碱化并用DCM萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱(用石油醚/EtOAc＝100:1-3:1洗脱)纯化以提供作为浅黄色固体的化合物31-3(1.8g,38.1％产率)。LC/MS(ESI)m/z:252(M+H)+。
步骤3:5-甲氧基-7-甲基-1H-吲唑-4-甲腈(31-4)
在微波反应器中向化合物31-3(900mg,3.59mmol)在1,4-二噁烷/H2O(6mL,v/v＝1:1)中的溶液添加Cs2CO3(2.34g,7.17mmol)、Pd(dppf)Cl2(262mg,0.36mmol)和2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(452mg,3.59mmol)。混合物在N2气氛下脱气三次，之后混合物在120℃下搅拌3小时。混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并浓缩至干。残留物在硅胶上通过柱色谱(用石油醚/EtOAc＝50:1-1:1洗脱)纯化以提供作为黄色固体的化合物31-4(400mg,59.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:188(M+H)+。
步骤4:5-甲氧基-7-甲基-1H-吲唑-4-甲醛(31-5)
向化合物31-4(150mg,0.80mmol)在HCOOH(7mL)和H2O(3mL)中的溶液添加雷尼镍(100mg)且反应混合物在100℃、N2气氛下搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释并过滤且滤液浓缩至干。残留物用5％NaHCO3水溶液碱化并用DCM萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并浓缩以提供残留物，其在硅胶上通过柱色谱(用DCM/MeOH＝200:1-30:1洗脱)纯化以提供作为棕色固体的化合物31-5(40mg,26.3％产率)。LC/MS(ESI)m/z:191(M+H)+。
步骤5:4-((2S,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酸乙酯(31-6)
在0℃下向化合物31-5(30mg,0.16mmol)和4-((2S,4R)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酸乙酯(39mg,0.16mmol)在1,2-二氯乙烷(3mL)中的溶液添加NaBH(OAc)3(100mg,0.47mmol)且反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物浓缩且残留物通过制备型TLC纯化以提供作为乳白色固体的化合物31-6(15mg,22.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:422(M+H)+。
步骤6:4-((2S,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酸(化合物21)
向化合物31-6(15mg,0.036mmol)在EtOH/H2O/THF(v/v/v＝1:1:1,3mL)中的溶液添加LiOH(5mg,0.11mmol，一水合物)且反应混合物在室温下搅拌3小时。混合物用1N HCl酸化且混合物通过制备型HPLC纯化以提供作为白色固体的化合物24(2mg,12.5％产率)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.12–8.01(m,3H),7.56(d,J＝6.8Hz,2H),7.04(s,1H),3.78(s,3H),3.53–3.44(m,1H),3.17–3.11(m,1H),2.55(s,3H),2.26–2.01(m,1H),1.99–1.85(m,1H),1.85–1.64(m,2H),1.64–1.42(m,2H),1.37–1.32(m,2H),0.97(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:394(M+H)+。
方案32:5-甲氧基-7-甲基-4-(((2S,4R)-4-甲基-2-(4-(S-甲基磺亚胺酰基(sulfonimidoyl))苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚(化合物22)的合成
步骤1:(2S,4R)-4-甲基-2-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(32-2)
向化合物32-1(0.5g,1.6mmol)在MeCN(10mL)中的混合物添加(二乙酰氧基碘)苯(565mg,1.76mmol)。反应混合物在室温下搅拌3分钟。混合物用Na2S2O3水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩至干。残留物用硅胶柱(用石油醚:乙酸乙酯＝3:1-1:1洗脱)纯化以提供作为白色固体的化合物32-2(0.5g,92.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:338(M+H)+。
步骤2:(2S,4R)-4-甲基-2-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)哌啶盐酸盐(32-3)
向化合物32-2(0.5g,1.48mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液添加HCl-二噁烷溶液(5mL,4M)。所得混合物在室温下搅拌1小时。混合物浓缩至干并用醚洗涤和真空干燥以提供作为浅黄色固体的化合物32-3(220mg,62.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:238(M+H)+。
步骤3:5-甲氧基-7-甲基-4-(((2S,4R)-4-甲基-2-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(32-4)
在0℃下向化合物32-3(220mg,0.93mmol)和4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(296mg,1.02mmol)在1,2-DCE(5mL)中的混合物逐份添加NaBH(OAc)3(589mg,2.78mmol)。在添加后，反应混合物在50℃下搅拌过夜。反应用5％NaHCO3水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩至干。残留物通过硅胶柱(用石油醚:乙酸乙酯＝3:1-1:1洗脱)纯化以提供作为白色固体的化合物32-4(133mg,27.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:511(M+H)+。
步骤4:4-(((2S,4R)-2-(4-(N-(叔丁氧羰基)-S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(32-10)
在0℃下向化合物32-4(30mg,0.058mmol)和BocNH2(14mg,0.12mmol)在DCM(2mL)中的混合物添加(二乙酰氧基碘)苯(21mg,0.065mmol)和Rh2(OAc)4(1mg,催化的)和MgSO4(50mg)，且混合物在室温下搅拌16小时。混合物用DCM稀释并过滤。滤液浓缩至干以提供残留物，其通过硅胶色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝2:1-1:3洗脱)纯化以提供作为白色固体的化合物32-5(22mg,60.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:626(M+H)+。
步骤5:5-甲氧基-7-甲基-4-(((2S,4R)-4-甲基-2-(4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚(化合物22)
向化合物32-5(22mg,0.035mmol)在DCM(1mL)中的溶液添加TFA(1mL)。反应混合物在室温下搅拌1小时。混合物浓缩至干且残留物通过制备型HPLC纯化以提供作为白色固体的化合物22(3.3mg,22％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,2H),10.81(s,1H),7.93(m,2H),7.75(m,2H),7.25(s,1H),6.65(s,1H),6.49(m,1H),4.16(m,1H),3.70(d,J＝1.4Hz,3H),3.55(m,1H),3.23(m,1H),3.18(m,1H),3.07(s,3H),2.76(m,1H),2.41(s,3H),1.99(m,1H),1.67(m,1H),1.51(m,1H),1.24–1.17(m,1H),1.04(m,1H),0.86(d,J＝6.0Hz,3H).LC/MS(ESI)m/z:426(M+H)+。
5-甲氧基-7-甲基-4-(((2R,4S)-4-甲基-2-(4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚(化合物23)的合成
化合物23根据方案32中显示的合成从适宜的起始材料制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,2H),7.75(d,J＝7.5Hz,2H),7.26(s,1H),6.65(s,1H),6.50(d,J＝9.0Hz,1H),4.18(d,J＝5.6Hz,1H),3.71(d,J＝1.4Hz,3H),3.56(dd,J＝12.0,4.3Hz,1H),3.25(d,J＝9.4Hz,2H),3.08(s,3H),2.77(d,J＝11.6Hz,1H),2.42(s,3H),1.99(t,J＝9.8Hz,1H),1.67(d,J＝12.4Hz,1H),1.51(d,J＝11.3Hz,2H),1.03(d,J＝10.3Hz,1H),0.86(d,J＝6.2Hz,3H).LC/MS(ESI)m/z:426(M+H)+。
方案33:4-((2S,4R)-1-((5-甲氧基-2,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酸(化合物24)的合成
步骤1:4-(羟甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(33-2)
在0℃下向化合物33-1(0.8g,2.77mmol)在MeOH(6mL)中的溶液添加NaBH4(230mg,6.09mmol)且反应混合物在室温下搅拌30分钟。混合物通过NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并浓缩以提供作为浅黄色固体的化合物33-2(0.8g,99.3％产率)，其直接用于下一步骤而无另外的纯化。LC/MS(ESI)m/z:292(M+H)+。
步骤2:4-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(33-3)
向化合物33-2(400mg,1.38mmol)在DCM(8mL)中的溶液添加咪唑(282mg,4.1mmol)，接着在0℃、N2气氛下逐份添加叔丁基氯二甲基硅烷(249mg,1.65mmol)。混合物在室温下搅拌1小时。混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱(用石油醚/EtOAc＝100:1-50:1洗脱)纯化以提供作为黄色固体的化合物33-3(480mg,86.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:406(M+H)+。
步骤3:4-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)-5-甲氧基-2,7-二甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(33-4)
在-70℃下向化合物33-3(240mg,0.59mmol)在无水THF(6mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(0.28mL,0.71mmol)。混合物在-70℃下搅拌1小时并添加MeI(92mg,0.65mmol)。反应混合物在-70℃下搅拌1小时和然后允许在室温下继续搅拌过夜。混合物用NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。残留物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝80:1)纯化以提供作为白色固体的化合物33-4(190mg,76.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:420(M+H)+。
步骤4:4-(羟甲基)-5-甲氧基-2,7-二甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(33-5)
向化合物33-4(180mg,0.43mmol)在THF(3mL)中的溶液添加TBAF/THF溶液(0.43mL,0.43mmol)且反应混合物在室温下搅拌2小时。混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl水溶液和盐水顺序洗涤，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱(用石油醚/EtOAc＝30/1-5/1洗脱)纯化以提供作为黄色固体的化合物33-5(100mg,76.3％产率)。LC/MS(ESI)m/z:306(M+H)+。
步骤5:4-甲酰基-5-甲氧基-2,7-二甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(33-6)
圆底烧瓶加载化合物33-5(100mg,0.39mmol)、MnO2(342mg,3.93mmol)和DCM(8mL)，且所得混合物在室温、N2气氛下搅拌过夜。混合物过滤且滤液浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱(用石油醚/EtOAc＝30:1-10:1洗脱)纯化以提供作为浅黄色固体的化合物33-6(65mg,65.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:304(M+H)+。
步骤6:4-(((2S,4R)-2-(4-(乙氧羰基)苯基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-2,7-二甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(33-7)
在0℃下向化合物33-6(65mg,0.21mmol)和4-((2S,4R)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酸乙酯(44mg,0.18mmol)在1,2-二氯乙烷(5mL)中的溶液添加NaBH(OAc)3(114mg,0.54mmol)且反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物浓缩至干且残留物在硅胶上通过柱色谱(用石油醚/EtOAc＝30:1-5:1洗脱)纯化以提供作为白色固体的化合物33-7(25mg,21.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:535(M+H)+。
步骤7:4-((2S,4R)-1-((1-(叔丁氧羰基)-5-甲氧基-2,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酸(33-8)
向化合物33-7(25mg,0.047mmol)在EtOH/H2O(v/v＝1:1,2mL)中的溶液添加LiOH.H2O(12mg,0.28mmol)且反应混合物在室温下搅拌4小时。混合物用1M HCl酸化至大约3的pH并用DCM萃取两次。合并的有机层浓缩至干以提供作为白色固体的化合物33-7(20mg,84.4％产率)。LC/MS(ESI)m/z:507(M+H)+。
步骤8:4-((2S,4R)-1-((5-甲氧基-2,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酸(化合物24)
向化合物33-7(20mg,0.039mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加TFA(1mL)且所得混合物在室温下搅拌2小时。混合物浓缩至干且残留物通过制备型HPLC纯化以提供作为白色固体的化合物24(5mg,25.0％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.87(s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(s,2H),6.66(s,1H),5.98(s,1H),4.61(t,J＝9.2Hz,1H),4.16-3.99(m,2H),3.69(s,3H),3.30(s,2H),2.44(S,3H),2.38(S,3H),1.98-1.82(m,2H),1.81-1.66(m,2H),1.60-1.49(m,1H),0.92(d,J＝6.0Hz,3H).LC/MS(ESI)m/z:407(M+H)+。
方案34:5-甲氧基-7-甲基-4-((4-甲基-2-(4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚(化合物25)的合成
步骤1:4-甲基-2-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(34-2)
向化合物34-1(20g,100.42mmol)和RuO2(0.401g,3.02mmol)在EtOAc(750mL)和水(250mL)中的混合物添加NaIO4(75g,351.47mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩以提供粗产物，其通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝100:1-50:1)纯化以提供作为黄色油的化合物34-2(12.9g,60.5％产率)。LC/MS(ESI)m/z:214(M+H)+。
步骤2:3-甲基-5-(4-(甲硫基)苯基)戊基氨基甲酸叔丁酯(34-3)
在0℃下向化合物34-2(12.9g,60.5mmol)在THF(150mL)中的溶液逐滴添加(4-(甲硫基)苯基)溴化镁(90.8mL,90.8mmol)30分钟。混合物在室温下搅拌2小时，之后反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩至干。残留物用硅胶色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝50:1-10:1洗脱)纯化以提供作为白色固体的化合物34-3(3.9g,20％产率)。LC/MS(ESI)m/z:324(M+H)+。
步骤3:4-甲基-6-(4-(甲硫基)苯基)-2,3,4,5-四氢吡啶(34-4)
向化合物34-3(3.9g,12.07mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液添加HCl-二噁烷溶液(10mL,4M)且所得混合物在室温下搅拌1小时。反应溶液浓缩至干以提供化合物34-4(1.6g,60.4％产率)。粗物质直接用于下一反应而不纯化。LC/MS(ESI)m/z:220(M+H)+。
步骤4:4-甲基-2-(4-(甲硫基)苯基)哌啶(34-5)
向化合物34-4(1.6g,7.29mmol)在MeOH(20mL)中的混合物添加NaBH4(0.414g,10.94mmol)且混合物在室温下搅拌1小时。混合物用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩且残留物用硅胶色谱(用石油醚:乙酸乙酸＝10:1-3:1洗脱)纯化以提供作为白色固体的化合物34-5(1g,62％产率)。LC/MS(ESI)m/z:222(M+H)+。
步骤5:4-甲基-2-(4-(甲硫基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(34-6)
化合物34-5(1g,4.52mmol)溶于20mL的DCM中并在环境温度下顺序地用二叔丁基二碳酸酯(1.5g,6.78mmol)和催化DMAP(0.1g,0.769mmol)处理，之后反应混合物允许在室温下搅拌16小时。混合物用DCM稀释，用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩至干。残留物通过硅胶色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝20:1-3:1洗脱)纯化以提供作为黄色固体的化合物34-6(1.3g,92.0％产率)。LC/MS(ESI)m/z:322(M+H)+。
步骤6:4-甲基-2-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(34-7)
向化合物34-6(1.3g,4.16mmol)在MeCN(10mL)中的混合物添加(二乙酰氧基碘)苯(1.47g,4.58mmol)。反应混合物在室温下搅拌3分钟。混合物用Na2S2O3水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩至干。残留物通过硅胶色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝3:1-1:1洗脱)纯化以提供作为白色固体的化合物34-7(1.3g,92.5％产率)。LC/MS(ESI)m/z:338(M+H)+。
步骤7:4-甲基-2-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)哌啶(34-8)
向化合物34-7(1.3g,3.85mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液添加HCl-二噁烷溶液(10mL,4M)。所得混合物在室温下搅拌1小时。混合物浓缩至干，用醚洗涤，并真空干燥以提供作为浅黄色固体的化合物34-8(0.8g,87.5％产率)。LC/MS(ESI)m/z:238(M+H)+。
步骤8:5-甲氧基-7-甲基-4-((4-甲基-2-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(34-9)
在0℃下向化合物34-8(0.8g,3.37mmol)和4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1.07g,3.71mmol)在1,2-DCE(10mL)中的混合物逐份添加NaBH(OAc)3(2.14g,10.11mmol)。在添加后，反应混合物在50℃下搅拌过夜。反应用5％NaHCO3水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩至干。残留物通过硅胶色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝3:1-1:1洗脱)纯化以提供作为白色固体的化合物34-9(0.5g,29.1％产率)。LC/MS(ESI)m/z:511(M+H)+。
步骤9:4-((2-(4-(N-(叔丁氧羰基)-S-甲基磺亚胺酰基)苯基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(34-10)
在0℃下向化合物34-9(0.5g,0.98mmol)和BocNH2(235mg,2mmol)在DCM(5mL)中的混合物添加(二乙酰氧基碘)苯(0.35g,1.08mmol)和Rh2(OAc)4(13mg,0.03mmol)和MgSO4(300mg)，且混合物在室温下搅拌16小时。混合物用DCM稀释并过滤。滤液浓缩至干以提供残留物，其通过硅胶色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝2:1-1:3洗脱)纯化以提供作为白色固体的化合物34-10(0.25g,40.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:626(M+H)+。
步骤10.5-甲氧基-7-甲基-4-((4-甲基-2-(4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚(化合物25)
向化合物34-10(0.25g,0.4mmol)在DCM(3mL)中的溶液添加TFA(3mL)。反应混合物在室温下搅拌1小时。混合物浓缩至干且残留物通过制备型HPLC纯化以提供作为白色固体的化合物25(19mg,11.7％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,2H),10.81(s,1H),7.93(m,2H),7.75(m,2H),7.25(s,1H),6.65(s,1H),6.49(m,1H),4.16(m,1H),3.70(d,J＝1.4Hz,3H),3.55(m,1H),3.23(m,1H),3.18(m,1H),3.07(s,3H),2.76(m,1H),2.41(s,3H),1.99(m,1H),1.67(m,1H),1.51(m,1H),1.24-1.17(m,1H),1.04(m,1H),0.86(d,J＝6.0Hz,3H).LC/MS(ESI)m/z:426(M+H)+。
方案35:4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯基膦酸(化合物26)的合成
步骤1:2-(4-溴苯基)-4-甲基吡啶(35-2)
向化合物35-1(2g,10mmol)和2-溴-4-甲基吡啶(1.72g,10mmol)在1,4-二噁烷(42mL)和H2O(7mL)中的混合物添加Na2CO3(2.33g,22mmol)，接着添加Pd(PPh3)4(925mg,0.8mmol)。反应在90℃、N2气氛下搅拌2小时。混合物冷却，用EtOAc稀释和过滤，且滤液用水和盐水洗涤，干燥并浓缩以提供粗产物。粗物质通过硅胶柱(用石油醚:EtOAc＝100:0-4:1洗脱)纯化以提供作为白色固体的化合物35-2(1.2g,48.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:248(M+H)+。
步骤2:4-(4-甲基吡啶-2-基)苯基膦酸二乙酯(35-3)
向微波反应器中化合物35-2(940mg,3.8mmol)在无水THF(12mL)中的溶液添加膦酸二乙酯(2.1g,15.2mmol)和Cs2CO3(2.6g,7.98mmol)，接着添加Pd(PPh3)4(440mg,0.38mmol)。混合物在N2下脱气三次。反应混合物在110℃下搅拌1.5小时。混合物冷却，用EtOAc稀释和过滤，且滤液用水和盐水洗涤，干燥并浓缩以提供粗产物。粗物质通过硅胶柱(用DCM:MeOH＝100:0-40:1洗脱)纯化以提供作为白色固体的化合物35-3(820mg,70.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:306(M+H)+。
步骤3:4-(4-甲基哌啶-2-基)苯基膦酸二乙酯(35-4)
向化合物35-3(427mg,1.4mmol)在EtOH(12mL)中的溶液添加PtO2(80mg)和浓HCl(2.4mL)且混合物在室温下在45psi的H2下搅拌48小时。混合物过滤且滤饼用EtOAc洗涤两次。合并的滤液用水和盐水洗涤，干燥并浓缩以提供粗产物，其通过硅胶柱(用DCM:MeOH＝100:0-10:1洗脱)纯化以提供作为无色油的化合物35-4(82mg,18.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:312(M+H)+。
步骤4:4-((2-(4-(二乙氧基磷酰基)苯基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(35-5)
向化合物35-4(82mg,0.26mmol)在DCE(10mL)中的混合物添加4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(136mg,0.47mmol)、NaBH(OAc)3(166mg,0.78mmol)和1滴AcOH。混合物在50℃下搅拌36小时。混合物用DCM稀释且用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以提供粗产物，其通过制备型TLC(用DCM:MeOH＝20:1洗脱)纯化以提供作为无色油的化合物35-5(18mg,11.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:585(M+H)+。
步骤5:4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯基膦酸(化合物26)
在0℃下向化合物35-5(18mg,0.031mmol)在无水DCM(2mL)中的溶液添加TMSBr(0.5mL)。反应混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭并用DCM/MeOH(20:1)萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩至干。残留物通过制备型HPLC纯化以提供作为白色固体的化合物26(5mg,37.6％产率)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.93-8.07(m,2H),7.59(d,J＝6.0Hz,2H),7.31(d,J＝3.1Hz,1H),6.76(s,1H),6.31(d,J＝3.1Hz,1H),4.44(d,J＝9.8Hz,1H),4.37(d,J＝12.6Hz,1H),4.10(d,J＝12.7Hz,1H),3.76(s,3H),3.42-3.57(m,2H),2.50(s,3H),2.02-2.09(m,1H),1.92-1.99(m,1H),1.81-1.89(m,1H),1.70-1.78(m,1H),1.46–1.54(m,1H),1.01(d,J＝6.4Hz,3H).LC/MS(ESI)m/z:429(M+H)+。
方案36:N-羟基-4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酰胺(化合物27)的合成
步骤1:4-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酸乙酯(36-2)
向化合物36-1(2g,10.31mmol)和2-溴-4-甲基吡啶(1.95g,11.34mmol)在二噁烷/H2O(20mL/5mL)中的混合物添加K2CO3(3.56g,25.78mmol)且混合物在N2气氛下脱气三次。Pd(PPh3)4(0.95g,1.03mmol)在N2气氛下添加到以上混合物且所得混合物在90℃、N2气氛下搅拌16小时。混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩至干。残留物用硅胶色谱(用石油醚:etOAc＝50:1-5:1洗脱)纯化以提供作为白色固体的化合物36-2(880mg,35.4％产率)。LC/MS(ESI)m/z:242(M+H)+。
步骤2:4-(4-甲基哌啶-2-基)苯甲酸乙酯(36-3)
向化合物36-2(500mg,2.07mmol)在EtOH(5mL)中的溶液添加PtO2(50mg)和浓HCl(0.5mL)。混合物在N2气氛下脱气三次且反应在室温下在H2气囊下搅拌5小时。混合物过滤且滤液浓缩至干。残留物用DCM稀释，用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩至干。残留物通过硅胶色谱(用石油醚:EtOAc＝10:1-5:1洗脱)纯化以提供作为白色固体的化合物36-3(140mg,27.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:248(M+H)+。
步骤3:4-((2-(4-(乙氧羰基)苯基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(36-4)
向化合物36-3(140mg,0.57mmol)和4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(196mg,0.68mmol)在1,2-DCE(10mL)中的混合物添加NaBH(OAc)3(359mg,1.70mmol)。反应混合物在50℃下搅拌过夜。反应用5％NaHCO3水溶液淬灭并用DCM萃取。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩至干，并通过硅胶色谱(用石油醚:EtOAc＝3:1-1:1洗脱)纯化以提供作为白色固体的化合物36-4(71mg,23.9％产率)。LC/MS(ESI)m/z:521(M+H)+。
步骤4:4-(1-((1-(叔丁氧羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酸(36-5)
向化合物36-4(71mg,0.14mmol)在甲醇(1mL)和水(1mL)中的溶液添加LiOH(29mg,1.21mmol)且混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物浓缩至干且残留物溶于水中。混合物用醚洗涤两次并用1N HC1酸化至pH 3。水溶液用DCM萃取两次且合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤，并浓缩至干以提供作为白色固体的36-5(67mg，产率99.8％)。LC/MS(ESI)m/z:493(M+H)+。
步骤5:4-((2-(4-(羟基氨基甲酰基)苯基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(36-6)
向化合物36-5(50mg,0.12mmol)、羟胺盐酸盐(9mg,0.12mmol)和DIPEA(49mg,0.36mmol)在DMF(1mL)中的混合物添加HATU(96g,0.24mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩至干。残留物通过制备型HPLC(用CH3CN/水洗脱)纯化以提供作为白色固体的化合物36-6(25mg,41.0％产率)。LC/MS(ESI)m/z:508(M+H)+。
步骤6:N-羟基-4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯甲酰胺(化合物27)
向化合物36-6(25mg,0.049mmol)在DMF(1mL)中的混合物添加TFA(1mL)。所得混合物在室温下搅拌25分钟。反应混合物浓缩至干且残留物通过制备型HPLC纯化以提供作为白色固体的化合物27(4mg,20.1％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),10.81(s,1H),8.99(m,1H),8.15(s,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.59(d,J＝7.6Hz,2H),7.26–7.23(m,1H),6.65(s,1H),6.47(s,1H),3.70(s,3H),3.56(m,,1H),3.19–3.15(m,1H),2.76(m,1H),2.41(s,3H),1.99(s,1H),1.66(m,1H),1.50(m,2H),1.22(m,2H),1.10–0.92(m,2H),0.85(d,J＝6.2Hz,3H).LC/MS(ESI)m/z:408(M+H)+。
方案37:4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)-5,6,7,8-四氢化萘-1-羧酸(化合物28)的合成
步骤1:N-(5,6,7,8-四氢化萘-1-基)乙酰胺(37-2)
向化合物37-1(3.0g,0.02mol)在EtOH(30mL)中的溶液添加Ac2O(4.08g,0.04mmol)且混合物在室温下搅拌过夜。混合物浓缩至干且残留物从醚重结晶以提供作为白色固体的化合物37-2(3.7g，产率97.8％)。LC/MS(ESI)m/z:190(M+H)+。
步骤2:N-(4-溴-5,6,7,8-四氢化萘-1-基)乙酰胺(37-3)
在低于10℃的温度下向化合物37-2(3.7g,19.6mmol)在AcOH(40mL)中的溶液逐滴添加Br2(3.4g,21.6mmol)在AcOH(4mL)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌3小时。混合物倒入冰水中并用EtOAc萃取两次。有机层用5％Na2S2O4水溶液和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并减压浓缩以提供作为棕色油的化合物37-3(4.2g，产率80.3％)。LC/MS(ESI)m/z:268(M+H)+。
步骤3:N-(4-氰基-5,6,7,8-四氢化萘-1-基)乙酰胺(37-4)
向化合物37-3(4.1g,15.4mmol)在DMF(40mL)中的溶液添加CuCN(1.7g,18.5mmol)且反应混合物在150℃下搅拌16小时。混合物倒入冰水中并用EtOAc萃取两次。有机层用5％LiCl水溶液和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并减压浓缩。残留物在硅胶上通过色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝10:1-6:1洗脱)纯化以提供作为黄色固体的化合物37-4(3.05g，产率92.4％)。LC/MS(ESI)m/z:215(M+H)+。
步骤4:4-氨基-5,6,7,8-四氢化萘-1-羧酸乙酯(37-5)
化合物37-4(700mg)在80％H2SO4水溶液(4mL)中的溶液在150℃下搅拌5小时。向混合物添加EtOH(40mL)且混合物在90℃下搅拌过夜。混合物倒入冰冷的饱和NaHCO3溶液中且反应用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并减压浓缩。残留物在硅胶上通过色谱(PE:EtOAc＝20:1-10:1)纯化以提供作为棕色油的化合物37-5(368mg，产率54.9％)。LC/MS(ESI)m/z:220(M+H)+。
步骤5:4-碘-5,6,7,8-四氢化萘-1-羧酸乙酯(37-6)
在低于-5℃的温度下向化合物37-5(368mg,1.80mmol)在MeCN(2mL)和2N HCl(2mL)中的溶液逐滴添加NaNO2(149mg,2.15mmol)在水(0.5mL)中的溶液且反应混合物在室温下搅拌1小时。KI(535mg,3.20mmol)在水(1.5mL)中的溶液逐滴添加到混合物且所得混合物在室温下搅拌过夜。混合物在EtOAc和水之间分配。有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并减压浓缩。残留物在硅胶上通过色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-500:1)纯化以提供作为棕色油的化合物37-6(370mg,62.2％产率)。
步骤6:4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6,7,8-四氢化萘-1-羧酸乙酯(37-7)
向化合物37-6(280mg,0.89mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(338mg,1.32mmol)在DMF(8mL)中的混合物添加AcOK(288mg,2.94mmol)，接着在N2气氛下添加Pd(dppf)Cl2(32.6mg,0.04mmol)。混合物在N2气氛下脱气三次且反应混合物在90℃、N2气氛下搅拌过夜。混合物过滤且滤液在EtOAc和水之间分配。有机层用5％LiCl水溶液和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并减压浓缩。残留物在硅胶上通过色谱(石油醚:乙酸乙酯＝500:1-450:1)纯化以提供作为黄色油的化合物37-7(200mg,68.1％产率)。
步骤7:4-(4-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢化萘-1-羧酸乙酯(37-8)
在N2气氛下向化合物37-7(200mg,0.61mmol)和2-溴-4-甲基吡啶(109mg,0.64mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中的混合物添加Na2CO3(77.6mg,0.73mmol)，接着添加Pd(PPh3)4(69mg,0.06mmol)。混合物在N2气氛下脱气三次且反应混合物在90℃、N2气氛下搅拌过夜。混合物过滤且滤液在EtOAc和水之间分配。有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并减压浓缩。残留物在硅胶上通过色谱(石油醚:乙酸乙酯＝20:1-10:1)纯化以提供作为黄色油的化合物37-8(110mg,61.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:296(M+H)+。
步骤8:4-(4-甲基哌啶-2-基)-5,6,7,8-四氢化萘-1-羧酸乙酯(37-9)
向化合物37-8(130mg,0.44mmol)在EtOH(3mL)中的溶液添加浓HCl(0.3mL)和PtO2(5.0mg,0.09mmol)。混合物在室温下在50Psi的H2下氢化4小时。混合物然后过滤且滤液减压下蒸发。残留物在硅胶上通过色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化以提供作为黄色油的化合物37-9(68mg,51.3％产率)。LC/MS(ESI)m/z:302(M+H)+。
步骤9:4-((2-(4-(乙氧羰基)-5,6,7,8-四氢化萘-1-基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(37-10)
向化合物37-9(68mg,0.23mmol)和4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(78.6mg,0.27mmol)在DCE(3mL)中的混合物添加NaBH(OAc)3(143.7mg,0.68mmol)，接着在0℃、N2气氛下添加DCE中的AcOH(1滴)。混合物在50℃下搅拌24小时。混合物在DCM和水之间分配。有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并减压浓缩。残留物在硅胶上通过色谱(石油醚:乙酸乙酯＝20:1-5:1)纯化以提供作为黄色油的化合物37-10(35mg,26.5％产率)。LC/MS(ESI)m/z:575(M+H)+。
步骤10:4-(1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)-5,6,7,8-四氢化萘-1-羧酸(化合物28)
向化合物37-10(30mg,0.05mmol)在EtOH(2mL)中的溶液添加1N NaOH水溶液(0.42,0.42mmol)且反应混合物在50℃下搅拌1.5天。混合物用水稀释且溶剂减压下蒸发。残留物用Et2O洗涤两次且水层通过添加1N HCl调节到大约3的pH。混合物在室温下搅拌2小时。混合物用EtOAc/THF(10:1)萃取两次。合并的有机层在Na2SO4上干燥并减压浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化以提供作为浅黄色固体的化合物28(3.2mg,13.7％产率)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.36(m,2H),7.23(d,J＝3.2Hz,1H),6.68(s,1H),6.28(d,J＝3.1Hz,1H),4.29(d,J＝12.4Hz,1H),4.02(d,J＝12.6Hz,1H),3.71(s,3H),3.41-3.30(m,2H),3.00-2.85(m,3H),2.74(m,1H),2.42(s,3H),1.92-1.66(m,7H),1.61-1.38(m,3H),0.91(d,J＝6.3Hz,3H).LC/MS(ESI)m/z:575(M+H)+。
方案38:4-((2S,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯基(甲基)次膦酸(化合物29)的合成
步骤1:(5-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代戊基)氨基甲酸叔丁酯(38-2)
向镁(2.73g,112.3mmol)在THF(50mL)中的溶液添加I2(0.11g,0.432mmol)，接着在N2气氛下添加1-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯(2.4g,11.2mmol)在THF(5mL)中的溶液。混合物加热到回流直到褪色。然后混合物冷却到室温且1-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯(22g,101.1mmol)在THF(78mL)中的溶液逐滴添加到混合物。所得混合物在室温下搅拌1小时。混合物在N2气氛、-78℃下逐滴添加到4-甲基-2-氧代哌啶-1-羧酸酯(18.4g,86.4mmol)在THF(100mL)中的溶液并在该温度下搅拌1小时。反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭且混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩至干。残留物通过硅胶色谱(用PE/EtOAc＝10:1-2:1洗脱)纯化以提供作为浅黄色固体的N-{5-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-5-氧代戊基}氨基甲酸叔丁酯(38-2,9.9g，产率32.6％)。
步骤2:4-(4-甲基-3,4,5,6-四氢吡啶-2-基)苯酚(38-3)
叔丁基化合物38-2(8.06g,22.93mmol)在HCl-二噁烷(30mL,4M)中的溶液在室温下搅拌2小时。反应浓缩至干以提供作为浅黄色固体的化合物38-3(4.30g，产率99.1％)，其直接用于下一反应而无进一步纯化。LC/MS(ESI)m/z:190(M+H)+。
步骤3:4-((2S,4R)-4-甲基哌啶-2-基)苯酚(顺式-38-4)
向化合物38-3(4.30g,22.75mmol)在甲醇(50mL)中的冰冷溶液添加硼氢化钠(1.73g,45.50mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物缓慢地用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并浓缩以提供作为白色固体的化合物顺式-38-4(3.45g，产率79.4％，顺式-对映异构体的混合物)，其直接用于下一步骤。LC/MS(ESI)m/z:192(M+H)+。
步骤4:(2S,4R)-2-(4-羟基苯基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(顺式-38-5)
向顺式-38-4(3.45g,18.06mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液添加三乙胺(5.47g,54.19mmol)和二羧酸二叔丁基酯(4.33g,19.87mmol)且混合物在室温下搅拌过夜。混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。残留物在硅胶上通过色谱(PE/DCM/EtOAc＝50:0:1-50:10:1)纯化以提供作为白色固体的顺式-38-5(2.66g，产率50.6％)。LC/MS(ESI)m/z:292(M+H)+。
步骤5:(2S,4R)-4-甲基-2-(4-(三氟甲基磺酰氧基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(顺式-6)
在0℃下向化合物顺式-38-5(2.66g,9.14mmol)和吡啶(2.17g,27.42mmol)在无水二氯甲烷(35mL)中的混合物逐滴添加三氟甲磺酸酐(5.15g,18.28mmol)且所得混合物在室温、N2气氛下搅拌2小时。反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱(用PE/EtOAc＝50:1洗脱)纯化以提供作为浅黄色液体的化合物顺式-38-6(2.86g，产率73.97％)。LC/MS(ESI)m/z:424(M+H)+。
步骤6:(2S,4R)-2-(4-(乙氧基(甲基)磷酰基)苯基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(顺式-7)
在N2气氛下向化合物顺式-38-6(0.50g,1.18mmol)和N-乙基二异丙胺(0.76g,5.91mmol)在二甲基甲酰胺(8mL)中的混合物添加甲基亚膦酸二乙酯(0.80g,5.91mmol)和Pddppf(0.043g,0.059mmol)且混合物在微波反应器中在130℃下搅拌20分钟。混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。残留物在硅胶上通过色谱(PE/EtOAc＝100:1-3:1)纯化以提供作为黄色油的化合物顺式-38-7(0.32g，产率71.1％)。LC/MS(ESI)m/z:382(M+H)+。
步骤7:甲基(4-((2S,4R)-4-甲基哌啶-2-基)苯基)次膦酸乙酯(顺式-38-8)
在0℃下向化合物顺式-38-7(0.28g,0.73mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液添加三氟乙酸(1.5mL)且混合物在室温下搅拌1.5小时。反应混合物浓缩并用醚洗涤，且残留物通过NaHCO3水溶液碱化并用DCM萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩以提供作为黄色油的化合物顺式-38-8(0.20g，产率96.8％)，其直接用于下一步骤。LC/MS(ESI)m/z:282(M+H)+。
步骤8:4-(((2S,4R)-2-(4-(乙氧基(甲基)磷酰基)苯基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(顺式-38-9)
在0℃下向4-(羟甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.15g,0.50mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液添加三苯基二溴磷烷(0.27g,0.65mmol)且混合物在0℃、N2气氛下搅拌1.5小时。添加N-乙基二异丙胺(0.19g,1.49mmol)，接着添加化合物顺式-38-8(0.14g,0.50mmol)。反应在0℃、N2气氛下搅拌1小时。反应混合物倒入冰水中并用DCM萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。残留物在硅胶上通过色谱(PE/EtOAc＝60:1-4:1)纯化以提供作为黄色油的化合物顺式-38-9(0.18g，产率65.4％)。LC/MS(ESI)m/z:555(M+H)+。
步骤9:4-((2S,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯基(甲基)次膦酸(化合物29)
在0℃下向化合物顺式-38-9(0.15g,0.27mmol)在二氯甲烷(9mL)中的溶液添加溴(三甲基)硅烷(2mL)且所得混合物在室温、N2气氛下搅拌过夜。除去溶剂且残留物通过制备型HPLC纯化以提供作为浅紫色固体的化合物29(0.015g，产率13.0％，顺式对映异构体的混合物)。1H-MR(400MHz,CD3OD)δ7.98(dd,J＝10.4,8.0Hz,2H),7.63(d,J＝6.8Hz,2H),7.32(d,J＝3.2Hz,1H),6.75(s,,1H),6.29(d,J＝3.2Hz,1H),4.46(dd,J＝12.4,2.8Hz,1H),4.35(d,J＝12.4Hz,1H),4.10(d,J＝12.4Hz,1H),3.75(s,3H),3.57–3.47(m,1H),3.35–3.26(m,1H),2.50(s,3H),2.09-2.02(m,1H),1.98–1.92(m,1H),1.90–1.82(m,1H),1.82-1.70(m,1H),1.58–1.46(m,1H),1.43(d,J＝13.6Hz,3H),1.02(d,J＝6.4Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z:427(M+H)+。
方案39:5-甲氧基-7-甲基-4-(((2S,4R)-4-甲基-2-(4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚(化合物30)和5-甲氧基-7-甲基-4-(((2S,4R)-4-甲基-2-(4-((R)-S-甲基磺亚胺酰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚(化合物31)的合成
步骤1:(2S,4R)-4-甲基-2-(4-(甲硫基)苯基)哌啶盐酸盐(39-2)
化合物39-1(500mg,1.56mmol)在HCl-二噁烷溶液(10mL,4M)中的溶液在室温下搅拌0.5小时且混合物浓缩至干以提供作为白色固体的化合物39-2(400mg，产率99.6％)。LC/MS(ESI)m/z:222(M+H)+。
步骤2:5-甲氧基-7-甲基-4-(((2S,4R)-4-甲基-2-(4-(甲硫基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(39-4)
向化合物39-2(0.4g,1.56mmol)和4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.68g,2.34mmol)在1,2-DCE(10mL)中的混合物添加NaBH(OAc)3(0.99g,4.66mmol)且反应混合物在50℃下搅拌16hr。反应混合物用5％NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱纯化(用石油醚:乙酸乙酯＝20:1-5:1洗脱)以提供作为白色固体的化合物39-4(0.57g，产率73.9％)。LC/MS(ESI)m/z:495(M+H)+。
步骤3:5-甲氧基-7-甲基-4-(((2S,4R)-4-甲基-2-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(39-5)
向化合物39-4(570mg,1.15mmol)在MeCN/水(10mL,5/1)中的溶液添加(二乙酰氧基碘)苯(389mg,1.21mmol)和NaHSO4(277mg,2.3mmol)且反应混合物在室温下搅拌10分钟。反应混合物用NaHCO3水溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩且残留物用硅胶柱纯化(用石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:1洗脱)以提供作为白色固体的化合物39-5(520mg，产率88.5％)。LC/MS(ESI)m/z:511(M+H)+。
步骤4:5-甲氧基-7-甲基-4-(((2S,4R)-4-甲基-2-(4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(39-6A)&5-甲氧基-7-甲基-4-(((2S,4R)-4-甲基-2-(4-((R)-S-甲基磺亚胺酰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(39-6B)
向化合物39-5(220mg,0.43mmol)、MgO(163mg,4.07mmol)、Rh2(OAc)4(5mg,0.01mmol)和氨基甲酸铵(159mg,2.04mmol)在甲苯(10mL)中的混合物添加(二乙酰氧基碘)苯(677mg,2.03mmol)且反应混合物在40℃下搅拌16小时。混合物用5％NaHCO3水溶液淬灭并用DCM(20mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。残留物用硅胶柱纯化(用石油醚:丙酮＝30:1-5:1洗脱)并进一步通过预备手性SFC纯化以提供作为白色固体的化合物39-6A(25mg，产率11.0％)和39-6B(29mg,12.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:526(M+H)+。亚砜亚胺非对映异构体39-6A和39-6B的绝对构型任意指定。
步骤5A:5-甲氧基-7-甲基-4-(((2S,4R)-4-甲基-2-(4-((S)-S-甲基磺亚胺酰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚(化合物30)
向化合物39-6A(21mg,0.04mmol)在甲苯(12mL)中的溶液添加SiO2(42mg,100-200目)且混合物在100℃下搅拌16小时。混合物浓缩至干且残留物通过制备型TLC(MeOH/DCM＝15:1)纯化以提供作为白色固体的化合物30(5.2mg，产率30.5％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.03(d,J＝8.3Hz,2H),7.79(d,J＝7.6Hz,2H),7.21(d,J＝3.1Hz,1H),6.68(s,1H),6.43(d,J＝3.1Hz,1H),3.90-3.78(m,1H),3.76(s,3H),3.52-3.37(m,1H),3.17(s,3H),3.10-3.01(m,1H),2.46(s,3H),2.36-2.21(m,1H),2.22-1.96(m,1H),1.79-1.69(m,1H),1.60(d,J＝12.6Hz,2H),1.37-1.30(m,2H),0.92(d,J＝6.2Hz,3H).LC/MS(ESI)m/z:426(M+H)+。
步骤5B:5-甲氧基-7-甲基-4-(((2S,4R)-4-甲基-2-(4-((R)-S-甲基磺亚胺酰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚(化合物31)
向化合物39-6B(21mg,0.04mmol)在甲苯(12mL)中的溶液添加SiO2(42mg,100-200目)且混合物在100℃下搅拌16小时。混合物浓缩至干且残留物通过制备型TLC(MeOH/DCM＝15:1)纯化以提供作为白色固体的化合物31(5mg，产率25.7％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06(d,J＝8.0Hz,2H),7.80(d,J＝7.7Hz,2H),7.23(d,J＝3.0Hz,1H),6.69(s,1H),6.41(d,J＝3.0Hz,1H),3.97-3.83(m,1H),3.75(s,3H),3.56-3.39(m,1H),3.18(s,3H),3.15-3.03(m,1H),2.47(s,3H),2.22-2.00(m,1H),1.89-1.77(m,1H),1.77-1.49(m,3H),1.36-1.30(m,2H),0.94(d,J＝6.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z:426(M+H)+。
方案40:(4-((2S,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯基)膦酸(化合物32)和(4-((2R,4S)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯基)膦酸(化合物33)的合成
步骤1:2-(4-(二乙氧基磷酰基)苯基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(顺式-40-2)
在N2气氛下向顺式-40-1(1g,2.36mmol)和碳酸铯(1.62g,4.96mmol)在四氢呋喃(15mL)中的混合物添加亚磷酸二乙酯(1.31g,9.45mmol)和四(三苯基膦)钯(0.27g,0.24mmol)且混合物在微波反应器中在110℃下搅拌3小时。反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱(用PE/EtOAc＝50:1-4:1洗脱)纯化以提供作为无色油的化合物顺式-40-2(0.6g，产率61.7％)。LC/MS(ESI)m/z:412(M+H)+。
步骤2:(4-(4-甲基哌啶-2-基)苯基)膦酸二乙酯(顺式-40-3)
在0℃下向化合物顺式-40-2(0.6g,1.46mmol)在二氯甲烷(9mL)中的溶液添加三氟乙酸(3mL)且混合物在室温下搅拌1.5小时。反应混合物浓缩并用醚洗涤。残留物用10％NaOH水溶液碱化并用DCM/MeOH(20:1)萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩以提供作为黄色油的化合物顺式-40-3(0.45g，产率99.1％)，其直接用于下一步骤。LC/MS(ESI)m/z:312(M+H)+。
步骤3:4-(((2R,4S)-2-(4-(二乙氧基磷酰基)苯基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(40-5)
在0℃下向化合物40-4(0.34g,1.16mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液添加三苯基二溴磷烷(0.63g,1.50mmol)且混合物在0℃、N2气氛下搅拌1.5小时。添加化合物顺式s-40-3(0.36g,1.16mmol)，接着添加N-乙基二异丙胺(0.45g,3.47mmol)且所得混合物在0℃、N2气氛下搅拌1小时。反应混合物倒入冰水中并用DCM萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。残留物在硅胶上通过色谱(PE/丙酮＝100:1-70:1)纯化并进一步通过预备手性SFC纯化以提供作为浅黄色油的化合物40-5A(0.11g，产率16.2％)和40-5B(0.12g,17.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:585(M+H)+。
步骤4A:(4-((2S,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯基)膦酸(化合物32)
在0℃下向化合物40-5A(0.05g,0.086mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液添加溴(三甲基)硅烷(1mL)且所得混合物在室温、N2气氛下搅拌过夜。反应混合物在0℃下用MeOH淬灭且混合物浓缩至干以提供粗产物，其通过制备型HPLC纯化以提供作为白色固体的化合物32(22mg，产率59.7％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(s,1H),8.00(dd,J＝11.9,7.9Hz,2H),7.59(d,J＝5.7Hz,2H),7.31(d,J＝3.1Hz,1H),6.75(s,1H),6.31(d,J＝3.1Hz,1H),4.44(dd,J＝12.3,2.6Hz,1H),4.36(d,J＝12.7Hz,1H),4.09(d,J＝12.7Hz,1H),3.76(s,3H),3.50(d,J＝12.7Hz,1H),3.35-3.31(m,1H),2.50(s,3H),2.08-2.01(m,1H),1.99-1.92(m,1H),1.90-1.83(m,1H),1.81-1.72(m,1H),1.57-1.46(m,1H),1.01(d,J＝6.4Hz,3H).LC/MS(ESI)m/z:429(M+H)+。
步骤4B:4-((2R,4S)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)苯基膦酸(化合物33)
在0℃下向化合物40-5B(0.05g,0.086mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液添加溴(三甲基)硅烷(1mL)且所得混合物在室温、N2气氛下搅拌过夜。反应混合物在0℃下用MeOH淬灭且混合物浓缩至干以提供粗产物，其通过制备型HPLC纯化以提供作为白色固体的化合物33(0.02g，产率54.58％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.00(dd,J＝11.6,8.0Hz,2H),7.59(d,J＝6.0Hz,2H),7.31(d,J＝3.2Hz,1H),6.75(s,1H),6.31(d,J＝3.2Hz,1H),4.44(dd,J＝12.4,2.4Hz,1H),4.35(d,J＝12.8Hz,1H),4.09(d,J＝12.8Hz,1H),3.76(s,3H),3.50(d,J＝12.0Hz,1H),3.29-3.14(m,1H),2.50(s,3H),2.09-2.01(m,1H),1.99-1.90(m,1H),1.85(d,J＝14.4Hz,1H),1.76(dd,J＝26.0,12.4Hz,1H),1.57-1.46(m,1H),1.01(d,J＝6.4Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z:429(M+H)+。
方案41:4-((2S,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)-5,6,7,8-四氢化萘-1-羧酸(化合物34)和4-((2R,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)-5,6,7,8-四氢化萘-1-羧酸(化合物35)的合成
步骤1:4-溴-5,6,7,8-四氢化萘-1-醇(41-2)
在0℃下向化合物41-1(5.0g,33.8mmol)在MeCN(50mL)中的溶液添加NBS(7.2g,40.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物减压下蒸发且残留物通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝30:1-20:1)纯化以提供作为白色固体的化合物41-2(6.8g,89.0％产率)。LC/MS(ESI)m/z:227(M+H)+。
步骤2:4-羟基-5,6,7,8-四氢化萘-1-羧酸甲酯(41-3)
向化合物41-2(6.5g,28.8mmol)在MeOH(50mL)中的溶液添加Et3N(12.8mL,86.4mmol)，接着在压力容器中添加Pd(dppf)Cl2(2.1g,2.88mmol)。反应容器加载CO(65psi)和然后加热到100℃ 16小时。反应冷却到环境温度且混合物过滤。滤液真空浓缩且残留物通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝25:1-20:1)纯化以提供作为白色固体的化合物41-3(4.4g,73.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:207(M+H)+。
步骤3:4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,6,7,8-四氢化萘-1-羧酸甲酯(41-4)
在0℃下向化合物41-3(4.4g,21.3mmol)和吡啶(5.1mL,63.9mmol)在无水DCM(50mL)中的混合物逐滴添加Tf2O(7.2mL,42.6mmol)。反应混合物在0℃下搅拌1.5小时，之后混合物减压下蒸发。残留物在硅胶上通过色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-500:1)纯化以提供作为白色固体的化合物41-4(5.4g,74.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:339(M+H)+。
步骤4:4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,6,7,8-四氢化萘-1-羧酸甲酯(41-5)
向化合物41-4(5.4g,16.0mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(8.1g,32.0mmol)在1,4-二噁烷(60mL)中的混合物添加AcOK(4.7g,48.0mmol)，接着添加Pd(dppf)Cl2(584mg,0.8mmol)。混合物在N2气氛下脱气三次且反应混合物在90℃、N2气氛下搅拌过夜。混合物过滤且滤液减压下蒸发。残留物在硅胶上通过色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-500:1)纯化以提供作为轻油的化合物41-5(4.8g,94.1％产率)。
步骤5:4-(4-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢化萘-1-羧酸甲酯(41-6)
向化合物41-5(3.2g,10.1mmol)和2-溴-4-甲基吡啶(2.1g,12.1mmol)在1,4-二噁烷(9mL)和水(1mL)中的混合物添加K2CO3(3.5g,25.3mmol)，接着添加Pd(PPh3)4(933.7mg,0.8mmol)。混合物在N2气氛下脱气三次且反应混合物在90℃、N2气氛下搅拌过夜。混合物过滤且滤液在EtOAc和水之间分配。有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并减压浓缩。残留物在硅胶上通过色谱(石油醚:乙酸乙酯＝20:1-10:1)纯化以提供作为黄色油的化合物41-6(1.5g,53.0％产率)。LC/MS(ESI)m/z:282(M+H)+。
步骤6:4-(4-甲基哌啶-2-基)-5,6,7,8-四氢化萘-1-羧酸甲酯(41-7)
在压力容器中向化合物41-6(1.8g,6.4mmol)在AcOH(20mL)中的溶液添加PtO2(200mg)。反应容器加载H2(65psi)在室温下搅拌16小时。混合物过滤且滤液真空浓缩。所得残留物通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝25:1-20:1)纯化以提供作为白色固体的化合物41-7(820mg,44.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:288(M+H)+。
步骤7:5-甲氧基-4-(((2S,4R)-2-(4-(甲氧羰基)-5,6,7,8-四氢化萘-1-基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(41-9A)和5-甲氧基-4-(((2R,4R)-2-(4-(甲氧羰基)-5,6,7,8-四氢化萘-1-基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(41-9B)
在低于0℃下向化合物41-8(320mg,1.1mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液添加三苯甲基膦二溴化物(603.5mg,1.4mmol)且混合物在0℃下搅拌1小时。向混合物添加DIPEA(0.54mL,3.3mmol)，接着添加化合物41-7(347.3mg,1.2mmol)且反应混合物在0℃下搅拌另外1小时。混合物倒入冰水中并用DCM萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并减压浓缩。残留物在硅胶上通过色谱(石油醚:乙酸乙酯＝30:1-20:1)纯化并进一步通过预备手性SFC纯化以提供作为白色固体的化合物41-9A(200mg,32.5％产率，两个顺式-对映异构体的混合物)和化合物41-9B(210mg,34.1％产率，两个反式-对映异构体的混合物)。LC/MS(ESI)m/z:561(M+H)+。
步骤8A:4-((2S,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)-5,6,7,8-四氢化萘-1-羧酸(化合物34)
向化合物41-9A(130mg,0.23mmol)在THF/MeOH(3mL/3mL)中的溶液添加1N NaOH水溶液(0.92mL,0.92mmol)且混合物在55℃下搅拌16小时。混合物用水稀释并用Et2O洗涤两次。水层用0.5N HCl水溶液调节到大约5的pH并用EtOAC/THF(2/1)萃取两次。合并的有机层在Na2SO4上干燥并减压浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化以提供作为白色固体的化合物34(15mg,14.6％产率)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47–7.39(m,2H),7.31(d,J＝3.2Hz,1H),6.76(s,1H),6.37(d,J＝3.2Hz,1H),4.71(d,J＝10.0Hz,1H),4.37(d,J＝12.4Hz,1H),4.09(d,J＝12.4Hz,1H),3.50–3.43(m,1H),3.41–3.33(m,1H),3.08–2.92(m,3H),2.85–2.76(m,1H),2.00–1.86(m,4H),1.86–1.75(m,3H),1.68–1.58(m,1H),1.56–1.46(m,1H),1.00(d,J＝6.0Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z:447(M+H)+。
步骤8B:4-((2R,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-2-基)-5,6,7,8-四氢化萘-1-羧酸(化合物35)
向化合物41-9B(130mg,0.23mmol)在THF/MeOH(3mL/3mL)中的溶液添加1N NaOH水溶液(0.92mL,0.92mmol)且混合物在55℃下搅拌16小时。混合物用水稀释并用Et2O洗涤两次。水层用0.5N HCl水溶液调节到大约5的pH并用EtOAC/THF(2/1)萃取两次。合并的有机层在Na2SO4上干燥并减压浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化以提供作为白色固体的化合物35(9mg,8.8％产率)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57(s,1H),7.46(d,J＝6.8Hz,1H),7.33(d,J＝2.9Hz,1H),6.77(s,1H),6.37(d,J＝2.8Hz,1H),4.75(d,J＝11.1Hz,1H),4.37(d,J＝12.5Hz,1H),4.13(d,J＝12.5Hz,1H),3.80(s,3H),3.53-3.46(m,1H),3.43-3.36(m,1H),3.11-2.97(m,3H),2.87-2.80(m,1H),2.51(s,3H),2.01-1.79(m,7H),1.69-1.61(m,1H),1.58-1.50(m,1H),1.01(d,J＝6.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z:447(M+H)+。
实施例9.本发明的化合物
表1.
表1显示具有表征数据的说明性化合物。实施例12的试验用于测定化合物的IC50。三个星号(***)用于表示IC50小于1微摩尔的化合物；两个星号(**)指示IC50在1微摩尔和10微摩尔之间的化合物，和一个星号(*)表示IC50大于10微摩尔的化合物。
实施例10.本发明的另外的化合物
表2.
表2显示具有表征数据的说明性化合物。实施例12的试验用于测定化合物的IC50。三个星号(***)用于表示IC50小于1微摩尔的化合物；两个星号(**)指示IC50在1微摩尔和10微摩尔之间的化合物，和一个星号(*)表示IC50大于10微摩尔的化合物。
实施例11.本发明的另外的化合物
表3.
表3显示具有表征数据的说明性化合物。实施例12的试验用于测定化合物的IC50。三个星号(***)用于表示IC50小于1微摩尔的化合物；两个星号(**)指示IC50在1微摩尔和10微摩尔之间的化合物，和一个星号(*)表示IC50大于10微摩尔的化合物。
实施例12.溶血试验
溶血试验之前由G.Ruiz-Gomez等,J.Med.Chem.(2009)52:6042-6052描述。在试验之前，实现兔红细胞(RE)的100％裂解所需的正常人血清(NHS)的最佳浓度通过滴定测定。在该试验中，NHS(Complement Technology)在GVB0缓冲液(0.1％明胶,5mM Veronal,145mMNaCl,0.025％NaN3,pH 7.3,Complement Technology)加10mM Mg-EGTA中稀释并与各种浓度的测试化合物在37℃下孵育15分钟。新悬浮在GVB0加10 mM Mg-EGTA中的RE(ComplementTechnology)添加达到1 x 108细胞/mL的终浓度且反应在37℃下孵育30分钟。阳性对照反应(100％裂解)由具有NHS和RE但没有测试化合物的GVB0加10 mM Mg-EGTA组成；阴性对照反应(0％裂解)由仅具有RE的GVB0加10 mM Mg-EGTA组成。样品以2000 g离心3分钟并收集上清液。405 nm的吸光度(A405)使用微板分光光度计记录。IC50值通过非线性回归从作为测试化合物浓度的函数的溶血百分比计算。
实施例13.液相色谱(LC)方法
以上表格中所指的LC方法提供如下：
LC方法A
仪器：Waters Acquity Ultra Performance LC
柱：ACQUITY UPLC BEH C18 2.1×50 mm,1.7μm
柱温：40℃
流动相：溶剂A:H2O+0.05％FA；溶剂B:CH3CN+0.05％FA
流速：0.8 mL/min
梯度：0.24 min@15％B,3.26 min梯度(15-85％B)，然后0.5 min@85％B。
检测：UV(PDA),ELS和MS(EI模式中的SQ)
LC方法B
仪器：Shimadzu LC-2010A HT
柱：Athena,C18-WP,50×4.6 mm,5μm
柱温：40℃
流动相：溶剂A:H2O/CH3OH/FA＝90/10/0.1；溶剂B:H2O/CH3OH/FA＝10/90/0.1
流速：3 mL/min
梯度：0.4min@30％B,3.4min梯度(30-100％B)，然后0.8min@100％B
检测：UV(220/254nm)
HPLC方法C
仪器：Agilent 1100/1200系列LC系统，具有DAD检测器
柱：Atlantis dC18(250x 4.6)mm,5μm
柱温：环境
流动相A:水中的0.1％TFA，流动相B:乙腈
流速：1.0mL/min
梯度：
时间(min) 0.0 15 20 23 30
％B 10 100 100 10 10
检测：(210-400nm)
HPLC方法D
仪器：Shimadzu LC 20AD系统，具有PDA检测器
柱：Phenomenex Gemini NX C18(150x 4.6)mm,5μm
柱温：环境
流动相A:水中的10mM NH4OAC，流动相B:乙腈
流速：1.0mL/min
梯度：
时间(min) 0.0 15 20 23 30
％B 10 100 100 10 10
检测：(210-400nm)
HPLC方法E
仪器：Shimadzu LC-2010A HT
柱：YMC Pack,ODS-A,50×4.6mm,5μm
柱温：40℃
流动相：溶剂A:H2O/CH3OH/FA＝90/10/0.1；溶剂B:H2O/CH3OH/FA＝10/90/0.1
流速：3mL/min
梯度：0.7min@0％B,3.4min梯度(0-50％B)，然后0.8min@50％B
检测：UV(220/254nm)
实施例14.人因子B试验
CVF-Bb复合物从纯化的眼镜蛇毒因子(1μM)制备；人补体因子B和人补体因子D可从商业来源(Complement Technology,Tyler,TX)得到。3nM浓度的CVF-Bb复合物在室温下与在含10mM MgCl2和0.05％(w/v)CHAPS的PBS pH 7.4中的各种浓度的测试化合物孵育10分钟。人补体C3底物(Complement Technology,Tyler,TX)添加达到1μM的终浓度。在室温下1小时孵育后，酶反应通过添加浓缩的泛蛋白酶抑制剂的混合物终止。反应的产物，C3a，通过酶联免疫吸附分析(Quidel,San Diego,CA)和/或变性凝胶电泳(SDS-PAGE)定量。IC50值作为测试化合物浓度的函数通过CVF-Bb活性抑制的百分比计算。
实施例15.联合疗法的效果
两种化合物对补体替代途径(CAP)的组合功效通过测定以各种不同浓度与正常人血清(NHS)混合在一起的两种化合物对兔红细胞(RE)的溶血或终末补体复合物(TCC)的产生的效应来评估。在这两种实验中，两种测试化合物以七点稀释系列单独地制备，各自具有仅包含溶剂的第八样品，且在双重或三重孔中测试64种可能组合中的每一种。
在溶血实验中，在GVB0缓冲液(0.1％明胶,5mM Veronal,145 mM NaCl,0.025％NaN3,pH 7.3,Complement Technology)+10mM Mg-EGTA中稀释到10％的NHS(ComplementTechnology)在37℃下与各种浓度的化合物孵育15分钟。新悬浮在GVB0+10mM Mg-EGTA中的RE(Complement Technology)添加达到1x 108细胞/mL的终浓度且反应在37℃下孵育30分钟。阳性对照反应由具有NHS和RE但没有测试化合物的GVB0+Mg-EGTA组成；阴性对照反应由仅具有RE的GVB0+Mg-EGTA组成。样品以2000g离心3分钟并收集上清液。405nm的吸光度(A405)使用微孔板分光光度计记录。
TCC产生的实验使用补体系统替代途径Wieslab分析试剂盒(Euro Diagnostica)进行。在提供的稀释剂中稀释到5.56％的NHS在37℃下与所提供分析平板的孔中的各化合物孵育60分钟。孔清空并用所提供的洗涤溶液洗涤，在37℃下与100μL的酶联检测抗体孵育30分钟，清空和再次洗涤，并在室温下与100μL底物孵育30分钟。提供的定量标准品如制造商所述使用。阳性对照反应由具有NHS但没有测试化合物的稀释剂组成；阴性对照反应仅由稀释剂组成。在30分钟孵育后，各孔的A405使用微孔板分光光度计记录。TCC产生通过参照定量标准品从A405定量。
两个实验中的组合效应使用Prichard,M.N.和C.Shipman,Jr.,AntiviralResearch 1990,14:181-205的三维表面绘图方法分析，其中X-轴和Y-轴指示测试化合物浓度且Z-轴指示测定的抑制与理论确定的累加抑制之间的差异。对于加性组合关系，表面图类似于零高度的水平平面，而正向表面峰指示比预期抑制更高的抑制且因此指示协同作用，且负向表面峰指示比预期抑制更低的抑制且因此指示拮抗作用。
对兔红细胞(RE)溶血的组合功效可以使用本文所述的化合物和广泛的第二活性剂检验。一个非限制性的实例是肽类补体C3抑制剂Compstatin(Tocris Bioscience)。在另一实例中，可以评估如本文所述的化合物和补体因子B抑制剂的组合功效。或者，可以评估本发明的化合物的针对补体C5蛋白的单克隆抗体(抗-C5,Quidel A217，针对人补体C5的鼠单克隆抗体，同种型IgG1K)对终末补体复合物(TCC)产生的组合功效。在另一非限制性的实例中，评估本发明的活性化合物和广谱抑制剂FUT-175(BD Biosciences)对兔红细胞(RE)溶血的组合功效。
本说明书参照本发明的实施方式进行描述。但是，本领域普通技术人员理解，可以进行各种改进和改变而不脱离如以下权利要求中所示的本发明的范围。因此，说明书被认为是说明性的而非限制性的，且所有这类改进旨在包括在本发明的范围内。

Claims (23)

1.一种下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、同位素类似物、前药或分离的异构体，其任选在药学上可接受的载体中；
其中：
A选自：A1和A2；
B选自：B1和B2；
C选自：C1和C2；
L选自：L1和L2；
A、B、C或L中至少一个分别选自：A2、B2、C2或L2；
A1是
R1和R2独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环烷基；
R3和R4独立地选自：氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氰基、巯基、硫烷基、硝基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳氧基、-S(O)2R1、-S(O)2OH、-S(O)2NH2、-S(O)R1、-S(O)OH、-S(O)NH2、-P(O)(OR1)2、-P(O)(OH)2、B(OH)2、-Si(R1)3、-COOH、-COO烷基、-C(O)烷基、-C(S)烷基、-COOR1、-C(O)R1、-C(S)R1、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-NR1C(O)烷基、-NR1C(O)R2、-NR1C(S)烷基、-NR1C(S)R2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(O)OR1和-OC(O)R1，除卤素、硝基、氰基和氢外，其各自可以被卤素、烷基、芳基、杂环或杂芳基取代；
A2选自：
R5选自：
n是0、1、2、3或4；
R6、R7和R8独立地选自：氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氰基、巯基、硫烷基、硝基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳氧基、-S(O)2R1、-S(O)2OH、-S(O)2NH2、-S(O)R1、-S(O)OH、-S(O)NH2、-P(O)(OR1)2、-P(O)(OH)2、B(OH)2、-Si(R1)3、-COOH、-COO烷基、-C(O)烷基、-C(S)烷基、-COOR1、-C(O)R1、-C(S)R1、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-NR1C(O)烷基、-NR1C(O)R2、-NR1C(S)烷基、-NR1C(S)R2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(O)OR1、-OC(O)R1和-SF5，除卤素、硝基、氰基、-SF5和氢外，其各自可以任选被卤素、烷基、芳基、杂环或杂芳基取代；
R9和R10独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环烷基；
R11、R12和R13独立地选自：氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氰基、巯基、硫烷基、硝基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳氧基、-S(O)2R1、-S(O)2OH、-S(O)2NH2、-S(O)R1、-S(O)OH、-S(O)NH2、-P(O)(OR1)2、-P(O)(OH)2、B(OH)2、-Si(R1)3、-COOH、-COO烷基、-C(O)烷基、-C(S)烷基、-COOR1、-C(O)R1、-C(S)R1、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-NR1C(O)烷基、-NR1C(O)R2、-NR1C(S)烷基、-NR1C(S)R2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(O)OR1、-OC(O)R1和-SF5，除卤素、硝基、氰基、-SF5和氢外，其各自可以任选地被卤素、烷基、芳基、杂环或杂芳基取代；
其中R11、R12和R13中至少一个是-SF5；
C1是
R14在每次出现时独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和芳基；
m是0、1或2；
C2选自：
m是0、1或2；
o独立地是1或2；
k是1、2、3或4；
n是0、1、2、3或4；
R15在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C0-C4烷基、芳基和杂芳基，其中至少一个R15是杂芳基；
R16、R17、R18、R19和R20在每次出现时独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C0-C4烷基、芳基和杂芳基；
或者，R17和R18或R19和R20可以一起形成3-至6-元碳环螺环或包含1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-至6-元杂环螺环；
或者，R17和R18或R19和R20可以一起形成3-至6-元碳环稠合环或包含1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-至6-元杂环稠合环；
或者，R17和R18或R19和R20可以一起形成羰基；
或者，R17和R19或R18和R20可以一起形成桥环，其中该桥可以具有1或2个碳原子；
L1选自：
L2选自：
B1选自：
R21是(CH2)pNR25R26或C(O)N(R27)2；
p是0或1；
R22是C1-C6烷基或芳基，其任选被0、1、2或3个R28基团取代；
R23是C3-C6环烷基或芳基，其任选被0、1、2或3个独立地选卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代烷氧基、卤代C1-C4烷基、氰基和羟基的基团取代；
R24选自：R29和R30；
R25是氢或C1-C4烷基；
R26选自：氢、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的C1-C6卤代烷基，其中该任选的取代基选自C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基和具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-6元杂环；
或NR25R26可以一起组合以形成4-7元饱和氮杂环，其任选被0、1或2个C1-C4烷基取代；
R27在每次出现时独立地选自氢和C1-C4烷基；
或N(R27)2可以一起组合形成4-6元氮杂环；
R28在每次出现时独立地选自：氢、氰基、羟基、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、卤代烷氧基和C1-C4烷氧基；
R29是具有4-6个环原子和1或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的CH2杂环，其任选地被0、1或2个独立地选自苯基、卤素和C1-C6烷基的取代基取代，或者被两个取代基取代，该两个取代基一起组合形成任选地被卤素或氰基取代的苯并环；
R30是具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的双环杂芳基、部分不饱和的碳环或具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的部分不饱和的杂环，其各自任选地被0、1、2或3个独立地选自氨基、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、卤代烷氧基和C1-C4烷氧基的取代基取代；
X是卤素；和
B2是具有7-12个环原子和1、2或3个选自氮、氧和硫的环杂原子的CH2连接的双环杂环，其任选地被0、1或2个独立地选自芳基、杂芳基、卤素和C1-C6烷基的基团取代。
2.一种下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、同位素类似物、前药或分离的异构体，其任选在药学上可接受的载体中；
其中：
A选自：A1和A2；
B选自：B1和B2；
C选自：C1和C2；
L选自：L1和L2；
A、B、C或L中至少一个分别选自：A2、B2、C2或L2；
A1是
R1和R2独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环烷基；
R3和R4独立地选自：氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氰基、巯基、硫烷基、硝基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳氧基、-S(O)2R1、-S(O)2OH、-S(O)2NH2、-S(O)R1、-S(O)OH、-S(O)NH2、-P(O)(OR1)2、-P(O)(OH)2、B(OH)2、-Si(R1)3、-COOH、-COO烷基、-C(O)烷基、-C(S)烷基、-COOR1、-C(O)R1、-C(S)R1、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-NR1C(O)烷基、-NR1C(O)R2、-NR1C(S)烷基、-NR1C(S)R2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(O)OR1和-OC(O)R1，除卤素、硝基、氰基和氢外，其各自可以被卤素、烷基、芳基、杂环或杂芳基取代；
A2选自：
R5选自：
R50独立地选自卤素和烷基；
n是0、1、2、3或4；
R6、R7和R8独立地选自：氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氰基、巯基、硫烷基、硝基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳氧基、-S(O)2R1、-S(O)2OH、-S(O)2NH2、-S(O)R1、-S(O)OH、-S(O)NH2、-P(O)(OR1)2、-P(O)(OH)2、B(OH)2、-Si(R1)3、-COOH、-COO烷基、-C(O)烷基、-C(S)烷基、-COOR1、-C(O)R1、-C(S)R1、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-NR1C(O)烷基、-NR1C(O)R2、-NR1C(S)烷基、-NR1C(S)R2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(O)OR1、-OC(O)R1和-SF5，除卤素、硝基、氰基、-SF5和氢外，其可以任选被卤素、烷基、芳基、杂环或杂芳基取代；
R9和R10独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环烷基；
R11、R12和R13独立地选自：氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氰基、巯基、硫烷基、硝基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳氧基、-S(O)2R1、-S(O)2OH、-S(O)2NH2、-S(O)R1、-S(O)OH、-S(O)NH2、-P(O)(OR1)2、-P(O)(OH)2、B(OH)2、-Si(R1)3、-COOH、-COO烷基、-C(O)烷基、-C(S)烷基、-COOR1、-C(O)R1、-C(S)R1、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-NR1C(O)烷基、-NR1C(O)R2、-NR1C(S)烷基、-NR1C(S)R2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(O)OR1、-OC(O)R1和-SF5，除卤素、硝基、氰基、-SF5和氢外，其可以任选被卤素、烷基、芳基、杂环或杂芳基取代；
其中R11、R12和R13的至少一个选自-SF5、P(O)R65R65；
C1是
R14在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和芳基；
m是0、1或2；
C2选自：
m是0、1或2；
o独立地是1或2；
k是1、2、3或4；
n是0、1、2、3或4；
R15在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C0-C4烷基、芳基和杂芳基，其中至少一个R15是杂芳基；
R16、R17、R18、R19和R20在每次出现时独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C0-C4烷基、芳基和杂芳基；
或者，R17和R18或R19和R20可以一起形成3-至6-元碳环螺环或包含1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-至6-元杂环螺环；
或者，R17和R18或R19和R20可以一起形成3-至6-元碳环稠合环或包含1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-至6-元杂环稠合环；
或者，R17和R18或R19和R20可以一起形成羰基；
或者，R17和R19或R18和R20可以一起形成桥环，其中该桥可以具有1或2个碳原子；
L1选自：
L2选自：
B1选自：
R21是(CH2)pNR25R26或C(O)N(R27)2；
p是0或1；
R22是C1-C6烷基或芳基，其任选被0、1、2或3个R28基团取代；
R23是C3-C6环烷基或芳基，其任选被0、1、2或3个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代烷氧基、卤代C1-C4烷基、氰基和羟基的基团取代；
R24选自：R29和R30；
R25是氢或C1-C4烷基；
R26选自：氢、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的C1-C6卤代烷基，其中该任选的取代基选自C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基和具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-6元杂环；
或NR25R26可以一起组合以形成4-7元饱和氮杂环，其任选被0、1或2个C1-C4烷基取代；
R27在每次出现时独立地选自：氢和C1-C4烷基；
或N(R27)2可以一起组合形成4-6元氮杂环；
R28在每次出现时独立地选自：氢、氰基、羟基、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、卤代烷氧基和C1-C4烷氧基；
R29是具有4-6个环原子和1或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的CH2杂环，其任选地被0、1或2个独立地选自苯基、卤素和C1-C6烷基的取代基取代，或者被两个取代基取代，该两个取代基一起组合形成任选地被卤素或氰基取代的苯并环；
R30是具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的双环杂芳基、部分不饱和的碳环或具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的部分不饱和的杂环，其各自任选被0、1、2或3个独立地选自氨基、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、卤代烷氧基和C1-C4烷氧基的取代基取代；
X是卤素；和
B2是具有7-12个环原子和1、2或3个选自氮、氧和硫的环杂原子的CH2连接的双环杂环，其任选地被0、1或2个独立地选自芳基、杂芳基、卤素和C1-C6烷基的基团取代。
3.如权利要求1或2的化合物，其中L是L1。
4.如权利要求1、2或3的化合物，其中B是B1。
5.如权利要求1-4任一项的化合物，其中A是A1。
6.如权利要求1-5任一项的化合物，其中C是C2。
7.如权利要求1-6任一项的化合物，其中L1是
8.一种下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、同位素类似物、前药或分离的异构体，其任选在药学上可接受的载体中；
其中：
D选自：D1和D2；
E选自：E1和E2；
F选自：F1和F2；
其中D、E或F的至少一个分别选自：D2、E2或F2；
D1是
D2选自
其中D2任选被一个或多个选自R55和R62的基团取代；
R51独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、烯基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、卤代烷氧基、-S烷基、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-CH2NHC(O)烷基和-OCH2C(O)R57；
R52选自烷基、烷氧基、羟烷基和卤素；
R53选自氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、-CH2C(O)R57、芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基基团任选被烷基取代，和其中烷基和卤代烷基任选被羟基取代；
E1是
E2是
F1是苯基、萘基或杂芳基，其中F1任选被R55取代且进一步任选被选自卤素、烷基、烷氧基、羟基和氰甲基的取代基取代；
F2选自 和具有R62取代基的杂芳基基团；
其中各F2任选被1、2、3或4个独立地选自R55和R62的取代基取代；
R54是氢、烷基或羟烷基；
R55选自-C(O)R58、-CH2C(O)R58、R59、-C(O)NHSO2烷基、-SO2NR25C(O)烷基、-SO2N(R25)2、-SO2烷基、氰基、卤素、羟烷基和杂芳基；
m独立地为0、1或2；
n是0、1、2、3或4；
R25独立地选自氢和C1-C4烷基；
R56在每次出现时独立地选自氢、羟基、-N(R25)2、烷基、羟烷基、氰基烷基和烷氧基；
或C(R56)2，其一起组合形成具有3、4、5或6个环原子的螺环碳环；
R57是羟基、烷氧基或-N(R25)2；
R58是羟基、烷氧基、-N(R25)2或杂环，其中除羟基外，各R58任选被卤素、羟基或烷基取代；
R59是任选被一个或多个烷基取代的杂芳基；
R60是卤素；
R61在每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、-N(R25)2、烷基、羟烷基、氰基烷基和烷氧基；
R62选自P(O)R65R65和SF5；
R63和R64在每次出现时独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基烷基、(苯基)C0-C4烷基、-C1-C4烷基OC(O)OC1-C6烷基、-C1-C4烷基OC(O)C1-C6烷基、-C1-C4烷基C(O)OC1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基；
R65在每次出现时独立地选自羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基、环烷基烷基-、芳基、芳基烷基、-O-芳基烷基、-O-芳基、杂环、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、O-杂芳基、O-杂环和-N(R25)2。
9.如权利要求8的化合物，具有下式：
10.如权利要求8的化合物，具有下式：
11.如权利要求8的化合物，具有下式：
12.一种治疗由补体因子B介导的障碍的方法，包括向需要的主体施用任选在药学上可接受的载体中的有效量的如权利要求1-11任一项的化合物，或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求12的方法，其中所述主体是人。
14.如权利要求12或13的方法，其中所述障碍是年龄相关性黄斑变性(AMD)。
15.如权利要求12或13的方法，其中所述障碍是视网膜变性、眼科疾病、多发性硬化、关节炎或COPD。
16.如权利要求12或13的方法，其中所述障碍是眼科疾病。
17.如权利要求12或13的方法，其中所述障碍是阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)。
18.如权利要求12或13的方法，其中所述障碍是呼吸系统疾病。
19.如权利要求12或13的方法，其中所述障碍是心血管疾病。
20.如权利要求12或13的方法，其中所述障碍是非典型或典型性溶血性尿毒症综合征。
21.如权利要求12或13的方法，其中所述障碍是类风湿性关节炎。
22.如权利要求12或13的方法，其中所述障碍是C3肾小球肾炎。
23.一种药物组合物，包含有效量的如权利要求1-11任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
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