TW201304822A - 組成物及用途 - Google Patents

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Abstract

依據本發明，提供一種治療及/或預防帕金森氏症(Parkinson's disease)症狀的方法，包含傳輸變嗎啡鹼(變嗎啡鹼)，並任擇地結合左旋多巴(levodopa)及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑，其中變嗎啡鹼以吸入方式投藥。

Description

組成物及用途 發明領域
本發明係關於以組成物改進中樞神經系統疾病與失調之治療，包括帕金森氏症(Parkinson's disease)。
 發明背景
帕金森氏症(PD)首先由英格蘭的詹姆斯帕金森博士於1817年提出。該病影響約千分之二人口，且多數人於50歲後發病，男女皆然。該病為老年人最常見的神經病症之一，偶爾也發生在年輕人身上。某些案例指出，帕金森氏症在家族內發生，特別是有年輕發病者。大多數的老年發病案例均成因不明。
每個人的特定症狀不盡相同，但可能包括雙手、雙臂、雙腿、下巴和面部震顫；四肢和軀幹剛直或僵硬；行動遲緩或緩慢；姿勢不穩或平衡與協調性受損，以及嚴重抑鬱。若未經治療，帕金森氏症會發展成整體殘疾，且往往伴隨著全部腦功能的普遍惡化，並可能導致早期死亡。
帕金森氏症的症狀來自於腦幹上部黑質(substantia nigra)多巴胺分泌(多巴胺系)細胞的損失。這些細胞消耗的確切原因不明，雖然遺傳和環境因素扮演著重要的角色。
帕金森氏症目前無可用療法。治療目標是控制症狀，投藥目的主要是增加大腦中的多巴胺量。最廣泛被用於治療的是各種形式的L-多巴(也被稱為左旋多巴)。然而，這種療法有一些缺點，最重要的是，由於迴饋抑制，L-多巴使內源性L-多巴(以生成多巴胺)的形成減少，所以最終適得其反。隨著時間的推移，患者出現運動波動(motor fluctuations)，即於“無藥效”發作(一種運動能力下降的狀態)與“有藥效”發作或藥效發揮且症狀控制時的發作之間振盪。據估計，超過50%的帕金森氏症患者在發病4-6年內會出現運動波動，隨後每年增加10%。
帕金森氏症患者平均每日經歷2-3小時的“無藥效發作”。這些症狀包括手寫問題、身體遲緩、嗅覺喪失、失去活力、肌肉僵硬、走路問題、睡眠障礙、平衡困難、起身困難及其他許多無關於運動功能的症狀，例如感覺症狀(如疼痛、疲勞和躁動)；自律神經症狀(如尿失禁和大量盜汗)；以及精神異常(如抑鬱症、焦慮症和精神病)。
有一種治療方法是以變嗎啡鹼(apomorphine)投藥，該藥是一種嗎啡衍生物及多巴胺分泌協同劑。該藥早在1951年首度被認為可治療帕金森氏症，變嗎啡鹼首次的臨床使用報告在1970年被Cotzias等人提出(新英格蘭醫學雜誌282(1): 31-3)，雖然其於胃腸道(GI)的催吐特性、半衰期短和顯著的首渡代謝(first-pass metabolism)效應使得口服使用較不切實際。
以變嗎啡鹼治療帕金森氏症具有療效，因為該藥有強烈的多巴胺分泌作用。然而，舌下投予變嗎啡鹼後病患會有約30至45分鐘不必要的發作期。現今，較常見的給藥途徑為皮下注射。銷售文獻中的數據宣稱，90%患者在投藥後20分鐘內運動能力獲得改善。
雖然變嗎啡鹼可結合L-多巴使用，但在疾病後期階段常會斷絕病患的L-多巴，因為此階段病患將可能由於“無藥效發作”而出現明顯不適。
變嗎啡鹼的神經精神問題發生率較低，故用於因口服抗帕金森病藥物，而有嚴重神經精神併發症的患者。注射變嗎啡鹼對於所挑選病患的特殊症狀如無藥效期疼痛、打嗝、尖叫、便秘、夜尿、難產、勃起陽痿和術後狀態有所助益，而這些病患可能不被列入變嗎啡鹼候選考量。
在美國，皮下給藥的處方指示，變嗎啡鹼每次輸液的常用劑量為2毫克(體積為0.2毫升)，且在單一無藥效期內不建議超過6毫克，因為變嗎啡鹼的致敏風險高於大劑量所得之助益。英國國家處方集(BNF)建議，每日皮下注射(開始後)的正常範圍是3至30毫克，且間隔投藥。針對每天需要間隔注射超過10劑的病患，皮下輸注可能比較適當。最大單一劑量為10毫克，且皮下給藥途徑(或合併給藥途徑)的總每日劑量不超過100毫克。
皮下持續輸液的建議劑量為最初每日1毫克/小時，並依據所產生的反應追加(不超過4小時)，至多每次增加500微克/小時，使其達到1至4毫克/小時(14至60微克/公斤/小時)。每12小時改變輸液位置，且輸液動作僅於甦醒期進行；不建議24小時輸液，除非病患有嚴重夜間症狀。可能還需要間歇輸注。
然而，頻繁地注射低劑量變嗎啡鹼常不適於疾病症狀的控制，且除了反覆注射所造成的疼痛感以外，也會讓病患產生不便而不遵從。
病患可透過攜帶式小型幫浦進行變嗎啡鹼皮下輸液。可進行全天候自動化低劑量輸液，提供穩定劑量的多巴胺分泌刺激，以減少運動症狀波動。然而，必須有另一人(常常是配偶或同伴)負責幫浦維護，造成其負擔。
變嗎啡鹼治療常出現不良影響(AEs)，包括噁心與嘔吐，以及低血壓。發生率不高者也常有打呵欠、異動症和嗜睡等症狀被提出。有鑑於這些AEs，BNF提及病患常在變嗎啡鹼治療開始三天前給予止吐藥預防，並建議應於變嗎啡鹼治療結束後繼續給藥八週。此外，也有報導嗜睡(包括突然睡著)、混亂、幻覺、注射部位反應(包括形成小瘤和潰瘍)、罕見體位型低血壓、呼吸困難、“有藥效”發作期異動症、左旋多巴溶血性貧血、罕見嗜酸性粒細胞浸潤、病態賭博、性慾增加和性慾亢進。
可用的止吐治療藥物包括多潘立酮(domperidone)或曲美苄胺(trimethobenzamide；商品名為Tigan)。
“帕金森症候群(parkinsonism)”一詞是指涉及見於帕金森氏症運動變化類型之組合的任何情況，且往往有特定成因，如使用某些藥物或經常接觸有毒化學物。一般來說，帕金森症候群適用於帕金森氏症治療方法。
歐洲專利號0 689 438的重點在於以乾粉配方用於鼻內變嗎啡鹼傳輸。粉末配方含有直徑範圍50-100 μm的變嗎啡鹼顆粒以避免肺沉積的意外。Genus所發表的研究，其前身為大不列顛製藥有限公司，測試了此類變嗎啡鹼成分的鼻腔給藥方式，並指出其藥效延遲發生，且這些藥物的療效低於皮下變嗎啡鹼投藥方式，本研究以無藥效期時間之減少百分比計算。此外，有一些鼻腔刺激情形被報導。
Nastech公司已經完成鼻腔變嗎啡鹼配方在治療勃起功能障礙(ED)和女性性功能障礙(FSD)的評估。雖然這種給藥途徑比傳統舌下含化變嗎啡鹼方式更具優勢，但是鼻腔給藥也有一些缺點。
相較於肺部，鼻腔的表面積明顯較小(1.8 m2比200 m2)。鼻腔也職司清除功用，通常每15-20分鐘作用一次，期間纖毛細胞將粘液和碎屑送往鼻咽背部。此動作使等比例經鼻內投入的變嗎啡鹼被吞入，隨後進行首渡代謝(first-pass metabolism)。相較之下，肺部的清除機制影響吸收的機會最小，因為變嗎啡鹼經由穿透肺泡膜而快速到達全身血液循環。
鼻黏膜的問題在於，如堵塞或流血，對於鼻內給藥的藥物吸收都會產生負面影響。此外，鼻腔形狀和大小會影響藥物吸收。不僅是患者鼻腔形狀互異，病患本身每天不同時間內的形狀和尺寸也有變化。因此，鼻腔給藥裝置必須克服這個重大挑戰，以確保藥物傳輸有好的再現性和靶向能力。為了確保傳輸至目標位置，鼻腔給藥裝置常使用“強力”噴霧方式，這可能會造成不適感。相反地，吸入器，包括乾粉吸入器如Vectura的主動吸入裝置或其被動裝置，會產生有利於病患的藥物“煙霧”，使口腔和咽喉沉積情形降至最低。其他可能被提到的乾粉吸入器則包括WO 2010/086285所揭示者。
此外，有大量文獻提及，鼻內給藥後出現局部變嗎啡鹼刺激反應，其中許多病患發生嚴重或致殘性鼻腔併發症情況，包括發炎、結痂、堵塞、出血、投藥後立即灼熱感和前庭炎(vestibulitis)，迫使治療提前終止。
然而，由Genus，前身為大不列顛製藥有限公司，所開發的變嗎啡鹼鼻腔粉末藥效迅速，足以媲美皮下注射療法且比口服給藥速效，且其生物利用率亦可媲美皮下給藥途徑。
美國專利號6,193,954(亞培實驗室)係關於肺部傳輸多巴胺協同劑之配方。該多巴胺協同劑為微粒或粉末形式，並以液態載體散佈於肺臟。
美國專利號6,514,482高等吸入研究公司)揭示一方法，提供帕金森氏症治療時的“搶救療法”，其中變嗎啡鹼顆粒被傳輸至肺部系統。搶救療法通常是指在危及生命情況下的非手術性醫療。然而，儘管帕金森氏症會產生不愉快感，其症狀不危及生命，因此，這項專利似乎僅能用於“搶救”無藥效發作症狀。如美國專利號6,514,482所揭示，“搶救療法”意指依需求、快速傳輸藥物至病患以助其減緩或控制疾病症狀。
在先前技藝中，多巴胺協同劑組成物與帕金森氏症治療方法，均涉及於無藥效發作症狀發生時投予固定劑量之變嗎啡鹼。這並非最佳療法。能夠隨時確定變嗎啡鹼的適用劑量以因應個別病患需求，或病患能以變嗎啡鹼結合其他帕金森氏症症狀治療藥物，將會非常有益處。可確保投予最低所需藥物劑量。此種自我滴定系統必須靈活，使投藥量依病患而定，而無須其他強力輔助。該系統也應允許自我滴定持續進行，且病患可隨時改變變嗎啡鹼劑量，以符合他或她的症狀和需要。這種想法有許多原因，而不只是為了減少治療時的副作用(包括嘔吐、睡眠減少和異動症)和降低變嗎啡鹼過敏風險
另一目標為盡可能減少病患的“無藥效發作”情況，且可能的話，完全避免這些“無藥效發作”。理想情況為，達成此方式而無須投予過量的變嗎啡鹼，尤其是針對必須每日24小時投藥的病患和任擇地必須以變嗎啡鹼結合其他帕金森氏症症狀治療藥物的病患。吸入性變嗎啡鹼組成物和治療法的特別有利影響在於，相較於其他變嗎啡鹼治療法(如皮下注射變嗎啡鹼)，可縮短病患每日發生“無藥效發作”的時間。
理想的情況也可以是，提供一病患可自我管理的組成物或治療法，減少照顧者的負擔。安全、方便、非侵入性和無痛給藥途徑，顯然優於頻繁的注射或永久的輸液泵。若一藥物療法可緩解這種依賴關係，同時易於變嗎啡鹼的頻繁傳輸，將是明顯優勢。
目前需要一種配方，可維持長時期反應，並提供病患一視窗，使其自我投予下一劑，而無須照顧者協助。
若一種給藥方法，可減少變嗎啡鹼造成的嘔吐作用，將是有利的。
若一種方法，提供了優越的安全性和降低典型AEs發生率，特別是睡眠剝奪和/或帕金森氏症患者的異動症，將是有利的。
若一投藥計畫表，可使變嗎啡鹼每日總劑量最小化，使投藥方式為期24小時，並可使病患的療效最大化，將是明顯有利的。舉例而言，使無藥效發作所消耗的全部時間最小化。
鼻腔變嗎啡鹼給藥的Tmax約為15分鐘。某些病患肺部給藥的Tmax快至1分鐘。若Tmax不如皮下(sc)給藥快速也是合理的。肺部給藥的生物利用率大於鼻腔給藥。這意味著必須增加鼻腔給藥劑量以彌補低生物利用率的不足。
在 2004年4月記載的資訊中，描述了變嗎啡鹼鹽酸鹽為一親脂性化合物，可於皮下注射於腹壁後迅速被吸收(達到尖峰濃度的時間範圍為10至60分鐘)。於皮下注射後，變嗎啡鹼的生物利用率幾乎等同於靜脈給藥。原發性帕金森氏症病患經腹壁皮下注射單一劑變嗎啡鹼後，變嗎啡鹼之藥物動力學呈現線性，劑量範圍2至8 mg。
依據皮下注射變嗎啡鹼的生物利用率等同於靜脈注射的說法，令人驚訝的是，由肺部吸入變嗎啡鹼的生物利用率，若不大於皮下注射也足以相媲美。
目前仍需要更好的帕金森氏症療法。
 發明概要
在本發明之第一觀點中，係提供一種治療及/或預防帕金森氏症(PD)症狀的方法，包含傳輸變嗎啡鹼並結合左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑，其中該變嗎啡鹼以吸入方式投藥。
因此在本發明之另一觀點中，係提供：
(I)　一種變嗎啡鹼及左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑之組合物，用於治療及/或預防帕金森氏症之症狀，其中該變嗎啡鹼以吸入方式投藥；
(II)　一種包含變嗎啡鹼、左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑之套組，用於治療及/或預防帕金森氏症之症狀，其中該變嗎啡鹼以吸入方式投藥；以及
(III)　一種使用包含有效量變嗎啡鹼並結合有效量左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑，以製備用於治療及/或預防帕金森氏症症狀之藥物之用途，其中該變嗎啡鹼以吸入方式投藥。
在本發明之又一觀點中，係提供一種治療及/或預防帕金森氏症症狀的方法，包含傳輸變嗎啡鹼(變嗎啡鹼)並結合左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑，其中該變嗎啡鹼以吸入方式投藥，且變嗎啡鹼之每日最大劑量小於30 mg(如27 mg，如24.5 mg，尤其是22.5 mg)。
因此，依據本發明之又一觀點，係提供：
(I)　一種變嗎啡鹼，可任擇地結合左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑，用於治療及/或預防帕金森氏症之症狀，其中該變嗎啡鹼以吸入方式投藥，以及該變嗎啡鹼之每日最大劑量低於30 mg；
(II)　一種包含變嗎啡鹼、左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑之套組，用於治療及/或預防帕金森氏症之症狀，其中該變嗎啡鹼以吸入方式投藥，其中該變嗎啡鹼以吸入方式投藥，以及該變嗎啡鹼之每日最大劑量低於30 mg；以及
(III)　一種使用包含有效量變嗎啡鹼並結合有效量左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑，以製備用於治療及/或預防帕金森氏症症狀之藥物之用途，其中該變嗎啡鹼以吸入方式投藥，以及該變嗎啡鹼之每日最大劑量低於30 mg。
該劑量較佳為微細顆粒劑量，如此述測量，亦可為標稱劑量。
在本發明之又一觀點中，係提供一種治療及/或預防帕金森氏症症狀的方法，包含傳輸變嗎啡鹼並結合左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑，其中該變嗎啡鹼以吸入方式投藥，且該變嗎啡鹼係以0.5至4.5 mg(如0.5至3.5 mg)之微細顆粒劑量傳輸。
因此，在本發明之又一觀點中，係提供：
(I)　一種變嗎啡鹼，可任擇地結合左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑，用於治療及/或預防帕金森氏症之症狀，其中該變嗎啡鹼以吸入方式投藥，且該變嗎啡鹼係以0.5至4.5 mg之微細顆粒劑量傳輸；
(II)　一種包含變嗎啡鹼、左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑之套組，用於治療及/或預防帕金森氏症之症狀，其中該變嗎啡鹼以吸入方式投藥，且該變嗎啡鹼係以0.5至4.5 mg之微細顆粒劑量傳輸；以及
(III)　一種使用包含有效量變嗎啡鹼並結合有效量左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑，以製備用於治療及/或預防帕金森氏症症狀之藥物之用途，其中該變嗎啡鹼以吸入方式投藥，且該變嗎啡鹼係以0.5至4.5 mg之微細顆粒劑量傳輸。
在本發明之又一觀點中，係提供一種治療及/或預防帕金森氏症症狀的方法，包含傳輸吸入式變嗎啡鹼並結合左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑，其中：
(a)　該變嗎啡鹼配方可在吸入後1至10分鐘內(如1至5分鐘，如1至3分鐘)達到變嗎啡鹼之Cmax；以及
(b)　在達到Cmax後4分鐘內，變嗎啡鹼之血中濃度降低量不超過Cmax之80%。
因此，依據本發明之又一觀點，係提供：
(I)　一種變嗎啡鹼，可任擇地結合左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑，用於治療及/或預防帕金森氏症之症狀，其中：
(a)　該變嗎啡鹼配方可在吸入後1至10分鐘內(如1至5分鐘，如1至3分鐘)達到變嗎啡鹼之Cmax；以及
(b)　在達到Cmax後4分鐘內，變嗎啡鹼之血中濃度降低量不超過Cmax之80%；
(II)　一種包含變嗎啡鹼、左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑之套組，用於治療及/或預防帕金森氏症之症狀，其中：
(a)　該變嗎啡鹼配方可在吸入後1至10分鐘內(如1至5分鐘，如1至3分鐘)達到變嗎啡鹼之Cmax；以及
(b)　在達到Cmax後4分鐘內，變嗎啡鹼之血中濃度降低量不超過Cmax之80%；
(III)　一種使用包含有效量變嗎啡鹼並結合有效量左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑，以製備用於治療及/或預防帕金森氏症症狀之藥物之用途，其中：
(a)　該變嗎啡鹼配方可在吸入後1至10分鐘內(如1至5分鐘，如1至3分鐘)達到變嗎啡鹼之Cmax；以及
(b)　在達到Cmax後4分鐘內，變嗎啡鹼之血中濃度降低量不超過Cmax之80%。
在本發明之又一觀點中，係提供一種減少帕金森氏症病患睡眠不足之方法，包含以吸入方式傳輸變嗎啡鹼，並結合左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑。
因此，依據本發明之又一觀點，係提供：
(I)　一種變嗎啡鹼，可任擇地結合左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑，用於減少帕金森氏症病患之睡眠不足，其中該變嗎啡鹼以吸入方式投藥；
(II)　一種包含變嗎啡鹼、左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑之套組，用於減少帕金森氏症病患之睡眠不足，其中該變嗎啡鹼以吸入方式投藥；以及
(III)　一種使用包含有效量變嗎啡鹼並結合有效量左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑，以製備用於減少帕金森氏症病患睡眠不足之藥物之用途，其中該變嗎啡鹼以吸入方式投藥。
在本發明之又一觀點中，係提供一種減少帕金森氏症病患無藥效發作(off-episode)之方法，包含以吸入方式傳輸變嗎啡鹼，並結合左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑。
因此，依據本發明之又一觀點，係提供：
(I)　一種變嗎啡鹼，可任擇地結合左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑，用於減少帕金森氏症病患之無藥效發作，其中該變嗎啡鹼以吸入方式投藥；
(II)　一種包含變嗎啡鹼、左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑之套組，用於減少帕金森氏症病患之無藥效發作，其中該變嗎啡鹼以吸入方式投藥；以及
(III)　一種使用包含有效量變嗎啡鹼並結合有效量左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑，以製備用於減少帕金森氏症病患無藥效發作之藥物之用途，其中該變嗎啡鹼以吸入方式投藥。
在本發明之又一觀點中，係提供一種減少帕金森氏症病患異動症(dyskinesia)之方法，包含以吸入方式傳輸變嗎啡鹼，並結合左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑。
因此，依據本發明之又一觀點，係提供：
(I)　一種變嗎啡鹼，可任擇地結合左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑，用於減少帕金森氏症病患之異動症，其中該變嗎啡鹼以吸入方式投藥；
(II)　一種包含變嗎啡鹼、左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑之套組，用於減少帕金森氏症病患之異動症，其中該變嗎啡鹼以吸入方式投藥；以及
(III)　一種使用包含有效量變嗎啡鹼並結合有效量左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑，以製備用於減少帕金森氏症病患異動症之藥物之用途，其中該變嗎啡鹼以吸入方式投藥。
在本發明之又一觀點中，係提供一種治療及/或預防與多巴胺協同劑缺乏有關之疾病症狀之方法，包含傳輸吸入式多巴胺協同劑配方，可任擇地與左旋多巴及/或另一多巴胺協同劑結合，其中：
(c)　該多巴胺協同劑配方可在吸入後1至10分鐘內(如1至5分鐘，如1至3分鐘)達到變嗎啡鹼之Cmax；以及
(d)　在達到Cmax後4分鐘內，多巴胺協同劑之血中濃度降低量不超過Cmax之80%。
因此，依據本發明之又一觀點，係提供：
(I)　一種多巴胺協同劑，任擇性地與左旋多巴及/或另一多巴胺協同劑結合，用於治療及/或預防帕金森氏症之症狀，其中：
(a)　該多巴胺協同劑配方以吸入方式投藥，並可在吸入後1至10分鐘內(如1至5分鐘，如1至3分鐘)達到變嗎啡鹼之Cmax；以及
(b)　在達到Cmax後4分鐘內，多巴胺協同劑之血中濃度降低量不超過Cmax之80%；
(II)　一種包含多巴胺協同劑，任擇性地與左旋多巴及/或另一多巴胺協同劑結合之套組，用於治療及/或預防帕金森氏症之症狀，其中：
(a)　該多巴胺協同劑配方以吸入方式投藥，並可在吸入後1至10分鐘內(如1至5分鐘，如1至3分鐘)達到變嗎啡鹼之Cmax；以及
(b)　在達到Cmax後4分鐘內，多巴胺協同劑之血中濃度降低量不超過Cmax之80%；
(III)　一種使用包含有效量多巴胺協同劑並結合有效量左旋多巴及/或另一多巴胺協同劑，以製備用於減少帕金森氏症病患症狀之藥物之用途，其中：
(a)　該多巴胺協同劑配方以吸入方式投藥，並可在吸入後1至10分鐘內(如1至5分鐘，如1至3分鐘)達到變嗎啡鹼之Cmax；以及
(b)　在達到Cmax後4分鐘內，多巴胺協同劑之血中濃度降低量不超過Cmax之80%。
在上述觀點之一實施例中，該疾病係選自於帕金森氏症、腿不安綜合症或腦下腺腫瘤形式之癌症(如帕金森氏症)之一或多者。
在本發明之又一觀點中，係提供一種包含有如申請專利範圍任一項所述之變嗎啡鹼組成物之吸入器(如其中該裝置為乾粉吸入器、加壓計量吸入器或噴霧器)。
在本發明之又一觀點中，本發明待治療之帕金森氏症病患為被診斷有帕金森氏症至少5年，在一觀點中為10年以上之病患。
圖式簡單說明
第1圖顯示一表格，說明三個獨立的第二期臨床研究中積極治療組和安慰劑治療組的人口特徵。VR040/2/003和VR040/2/008研究已經由Vectura有限公司進行。APO202為Arch Neurol 2001發表的一項研究試驗數據。
第2圖為一表格，比較三個獨立的第二期臨床研究(VR040/2/003、VR040/2/008和APO202)中積極治療組和安慰劑治療組診間UPDRS III的變化。本分析採用意圖治療(ITT)病患群體。
第3圖以圖形格式描述UPDRS III的診間變化。自投藥前以來，UPDRS III平均最大變化以百分比表示。本分析同樣採用ITT病患群體。
第4圖說明在VR040/2/008研究期間，積極治療組和安慰劑治療組UPDRS III平均快速和持久改善的情況(ITT病患群體)。
第5圖為一表格，比較三個獨立的第二期臨床研究(VR040/2/003、VR040/2/008和APO202)中積極治療組和安慰劑治療組之診間UPDRS III的變化。本分析以符合方案(PP)病患群體進行VR040/2/003和VR040/2/008比較，並以ITT病患群體進行APO202研究。
第6圖描述VR040/2/008研究中積極治療組和安慰劑治療組居家無藥效發作(ITT群體)的比例。
第7圖為一表格，比較二個獨立的第二期臨床研究(VR040/2/008和APO202)中居家投藥期間每日“無藥效”發作情況。以ITT和PP病患群體進行比較。
第8圖描繪了VR040/2/008和APO202臨床研究中積極治療組和安慰劑治療組平均每日無藥效發作時數之減少情況，相較於基線值。本分析採用ITT病患群體。
第9圖顯示一表格，說明三個獨立的第二期臨床研究(VR040/2/003、VR040/2/008和APO202)中ITT病患群體產生治療效果的時間。本分析採用ITT病患群體。
第10圖為一表格，摘錄VR040/2/008和APO202研究中積極治療組和安慰劑治療組投藥的平均每日睡眠時間。本分析採用ITT病患群體。
第11圖為一表格，摘錄平均每日“有藥效”發作的情況，包括病患沒有異動症、無惱人的異動症或惱人的異動症。以VR040/2/008APO202研究進行比較，並以ITT病患群體進行分析。
第12圖顯示VR040/2/008積極治療組病患於每日24小時內經歷有藥效時間、無藥效時間、睡眠或異動症的平均時間。
第13圖為一表格，摘錄了診間和居家VR040/2/008研究階段的安全數據，特別是不同病患治療時相關不良事件(AEs)的數量和比例。
第14圖顯示三個獨立臨床研究(VR040/2/008、APO202和APO302)中病患回報AEs(診間和居家階段)的百分比。
第15圖為診間VR040/2/008體位診察，即自投藥前(ITT病患群體)以來的平均收縮壓變化。
第16圖為診間VR040/2/008體位診察，即自投藥前(ITT病患群體)以來的平均舒張壓變化。
第17圖為診間VR040/2/008體位診察，即自投藥前(ITT病患群體)以來的平均脈搏變化。
第18圖摘錄了收縮壓值具潛在臨床考量的病患數量(ITT病患群體)。
第19圖摘錄了舒張壓值具潛在臨床考量的病患數量(ITT病患群體)。
第20圖摘錄了脈搏值具潛在臨床考量的病患數量(ITT病患群體)。
第21圖為診間VR040/2/008 12導聯法之心臟安全性評估(ITT病患群體)。
第22圖摘錄了ECG讀值具潛在臨床考量的病患數量(ITT病患群體)。
第23圖說明了研究期間平均FEV1(L)的變化(ITT病患群體)。
第24圖比較了二個獨立臨床研究(VR040/2/008和一項甲基左旋多巴(melevodopa)/卡比多巴(carbidopa)研究，揭示於Movement Disorders 2010)中病患的平均每日無藥效發作次數(ITT病患群體)。
第25圖比較了肺部(VR040/2/003和VR040/2/008)和舌下(S90049)投予變嗎啡鹼後積極組和安慰劑組診間UPDRS III的變化。本分析採用ITT病患群體。
第26圖為最近的臨床試驗中(VR040)以吸入變嗎啡鹼治療的病患典型藥物動力學變化。
第27圖表示VR040/2/003研究中觀察到的變嗎啡鹼藥物動力學變化，並與皮下投予變嗎啡鹼的結果相比較。
 發明之詳細說明
本發明說明使用吸入式變嗎啡鹼治療患有帕金森氏症之病患之藥效，與注射式變嗎啡鹼相較，顯示出對於病患相當有助益。
定義
為了避免疑慮，在本發明內容中，術語“治療”包括對於需要此種治療之病患進行治療性或緩和性治療，以及對於懷疑有相關疾病狀態之病患進行預防性治療及/或診斷。
術語“病患”與“病患群”包括哺乳類動物(如人類)病患。
術語“有效量”係指化合物之量可使治療病患產生療效(如足以治療或預防該疾病)。該效果可為客觀(即經某些檢測或標記物測量)或主觀(即個體提供說明或感覺療效)。
使用於此“標稱劑量”(ND)為容器中定量之藥物量(亦稱之為定量劑量)。此不同於傳輸至病患之藥物劑量，其之稱為傳輸劑量。
微細顆粒分量(FPF)一般定義為“微細顆粒劑量”(FPD；該劑量<5 μm)除以射出劑量(ED)，其為離開裝置之劑量。FPF以百分比表示。於此，ED之FPF稱之為FPF(ED)，並計算為FPF(ED)=(FPD/ED) x 100%。
FPD可依據Multistage Liquid Impinger,United States Pharmacopoeia 26,Chapter 601,Apparatus 4(2003),an Andersen Cascade Impactor or a New Generation Impactor一文測量。
使用於此，術語“微細顆粒分量”(FPF)亦可定義為FPD除以定量劑量(MD)，其為氣泡罩或膠囊中之劑量，以百分比表示。於此，MD之FPF稱之為FPF(MD)，計算為FPF(MD)=(FPD/MD) x 100%。
術語“超微細顆粒劑量”(UFPD)，使用於此係指經直徑不超過3 μm之裝置傳輸之活性材料總質量。術語“超微細顆粒分量”使用於此係指經直徑不超過3 μm之裝置傳輸之活性材料總質量百分比。術語超微細顆粒劑量百分比(%UFPD)使用於此係指係指經直徑不超過3 μm之裝置傳輸之總定量劑量百分比(即%UFPD=100 x UFPD/總定量劑量)。
術語“傳輸劑量”與“射出劑量”或“ED”於此可互相交換使用。這些劑量係依據最新歐洲藥典(EP)，吸入式產品專刊，測量。
“吸入器作動(acuation))”係指某一劑量之粉末自吸入器靜止位置移出之過程。此步驟發生於粉末載入吸入器，準備使用之後。
“意圖治療”(ITT)群體係指所有病患經隨機指定並接受臨床研究治療至少1次劑量。
“符合方案”(PP)群體係指所有在參與試驗，但主要不違背方案之ITT群體中之病患。
術語無異動症之“有藥效”狀態，係指病患感覺類似於帕金森氏症發病前之狀態(亦即正常運動功能，以及日常活動之能力)。
術語無惱人異動症之“有藥效”狀態係指當病患處於輕微異動症之“有藥效”狀態，有意識到但尚未干擾其日常活動。
術語無惱人異動症之“有藥效”狀態係指當病患處於輕微異動症之“有藥效”狀態，有意識到但尚未干擾其日常活動。
術語惱人異動症之“有藥效”狀態係指當病患處於異動症之“有藥效”狀態，足夠嚴重到使日常活動困難或相當困難。
術語“無藥效”狀態係指病患無法良好工作，症狀加重。
術語“統一帕金森氏症量表”(UPDRS)為依據帕金森氏症縱向發展之排名工具。係由1)心理狀態、行為和情緒、2) ADL與3)運動三部分組成。這些皆以面談評估。某些部分需要有指定下限之多個級數。總共為199點。199代表最糟(總數)失能狀態)、0--無失能。
可能之活性試劑形式
於此(以本發明之任一觀點)，活性成分(如變嗎啡鹼、左旋多巴、卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone))包括此活性成分本身至此化合物之互變物，以及醫藥上可接受之鹽類或溶合物，或此活性成分之醫藥功能性衍生物。
所提及之醫藥上可接受鹽類包括酸添加鹽類與鹼添加鹽類。此鹽類可以一般方式形成，如與自由酸或自由鹼形式之活性成分反應(如變嗎啡鹼、左旋多巴、卡比多巴(carbidopa)等)，具有一或多個等價之適當酸或鹼，選擇性地於一溶劑中，或於該鹽類難溶之介質中，之後使用標準技術(如真空、冷凍乾燥或過濾)移除該溶劑或該介質。鹽類亦可藉由將鹽類形式之活性成分(如變嗎啡鹼、左旋多巴、卡比多巴(carbidopa)等)之相對離子，換為另一相對離子而製備，如使用適當之離子交換樹脂。
醫藥上可接受鹽類之範例包括衍生自礦物酸與有機酸之酸添加鹽類，以及衍生自金屬如鈉、鎂，或特別是鉀與鈣之鹽類。
酸添加鹽類之範例包括醋酸、2,2-二氯醋酸、己二酸、海藻酸、芳基磺酸(如苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸與p-甲苯磺酸)、抗壞血酸(如L-抗壞血酸)、L-天門冬胺酸、苯甲酸、4-乙醯胺苯甲酸、丁酸、(+)樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺磺酸、十二基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳醣二酸、龍膽酸、葡庚醣酸、葡萄醣酸(如D-葡萄醣酸)、葡醣醛酸(如D-葡醣醛酸)、穀胺酸(如L-穀胺酸)、α-酮戊二酸、乙醇酸、馬脲酸、氫溴酸、氫氯酸、氫碘酸、氫乙磺酸、乳酸(如(+)-L-乳酸與(±)-DL-乳酸)、乳醣酸、順丁烯二酸、蘋果酸(如(-)-L-蘋果酸)、丙二酸、(±)-DL-杏仁酸、偏磷酸、甲磺酸、1-羥基-2-萘酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、樸酸、磷酸、丙酸、L-焦穀胺酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、單寧酸、酒石酸(如(+)-L-酒石酸)、硫氰酸、十一烯酸與戊酸形成之酸添加鹽類。
鹽類之特定範例為衍生自礦物酸，如氫氯酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸與硫酸；衍生自有機酸如酒石酸、醋酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、反丁烯二酸、苯甲酸、甘醇酸、葡萄醣酸、琥珀酸、芳基磺酸；以及衍生自金屬如鈉、鎂或特別是鉀與鈣之鹽類。
如上所述，於此描述之活性試劑亦包括該活性成分之任何溶合物與其鹽類。於此描述之特定溶合物為經由將此述活性成分之固態結構(如結晶結構)，加入醫藥上可接受之非毒性溶劑(以下稱之為溶合溶劑)分子之溶合物。此類溶劑之範例包括水、醇類(如乙醇、異丙醇與丁醇)與二甲基亞碸。溶合物可藉由將活性成分以溶劑，或含有溶合溶劑之溶劑混合物進行再結晶而製備。在任何案例中，是否形成溶合物，可由活性成分之結晶分析得知，使用已知之標準技術如熱重分析法(TGE)、微差掃描熱量測定法(DSC)與X-光結晶分析法。
溶合物可為化學計量或非化學計量溶合物。此述之特定溶合物為水合物，且水合物之範例包括半水合物、單水合物與二水合物。
有關溶合物與其製備方法及特徵之更多描述，請見Bryn et al.,Solid-State Chemistry of Drugs,Second Edition,published by SSCI,Inc of West Lafayette,IN,USA,1999,ISBN 0-967-06710-3。
活性成分之“醫藥功能性衍生物”定義於此，包括酯類衍生物及/或具有或可提供相同生物功能及/或活性之衍生物，可作為本發明之任一相關化合物。因此，用於本發明目的，此術語亦包括此述活性藥物之前藥。
術語相關活性成分之“前藥”，包括在口服或非口服投藥後，可於預定時間內(如在劑量間隔6至24小時間(即每日四次))，於體內代謝形成實驗可偵測量之該化合物。
此述活性成分之前藥，可經由修飾化合物上之官能基而製備，且當此前藥投至哺乳動物體內時，該修飾可為體內切割。該修飾一般可經由將原始化合物與前藥取代基進行合成反應而達成。前藥包括化學式I之活性成分，其中羥基、胺基、巰基、羧基或羰基，係鍵結至可於體內切割以分別產生自由羥基、胺基、巰基、羧基或羰基之任何基團上。
前藥之範例包括，但不侷限於，羥基官能基之酯類與胺基甲酸酯、羧基官能基之酯類、N-醯基衍生物與N-Mannich鹼。前藥之一般資訊可見於Bundegaard,H. “Design of Prodrugs”p. I-92,Elsevier,New York-Oxford(1985)。
就本發明之下列實施例而言，應注意到“變嗎啡鹼”亦涵蓋本發明“吸入式多巴胺協同劑配方”之觀點。
變嗎啡鹼之傳輸與劑量
本發明之實施例，可單獨或組合使用，包括：
(a)　變嗎啡鹼可位於左旋多巴及/或多巴胺協同劑之同一組成物中，或，尤其是，變嗎啡鹼亦可位於單獨組成物中，與包含有左旋多巴及/或多巴胺協同劑之組成物分開；
(b)　變嗎啡鹼係經由肺部吸入傳輸；
(c)　變嗎啡鹼可位於如乾粉組成物之組成物形式中；
(d)　包含變嗎啡鹼之組成物包含至少5%(如至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%)重之變嗎啡鹼，如至少約75%、85%、95%、96%、97%、98%或99%(重)之變嗎啡鹼。
(e)　含有變嗎啡鹼之組成物更含有一添加物材料(如硬脂酸鎂)；
(f)　該變嗎啡鹼組成物更包含由一或多種賦形劑材料製成之載體顆粒(如無機鹽類、有機鹽類、其他有機化合物醣類或更特別的，醇類、聚醇類與結晶醣類(如甘露醇、海藻糖、蜜三糖、葡萄糖或特別是乳糖)；
(g)　該載體顆粒可具有平均粒徑5至1000 μm(如4至500 μm，如20至200 μm、30至150 μm、40至70 μm，或60 μm)；
(h)　該變嗎啡鹼組成物提供藥效期間至少60分鐘(如60至300分鐘，如70至240分鐘，或特別地，80至120分鐘)；
(i)　變嗎啡鹼之最大每日劑量小於30 mg(如27 mg，如24.5 mg或尤其是，22.5 mg)；
(j)　變嗎啡鹼之劑量係以0.5至4.5 mg之變嗎啡鹼微細顆粒劑量提供(如0.5至3 mg，如1.5至3 mg，如高於1.5 mg但小於3 mg)，如以New Generation Impactor(Ph Eur Apparatus at 60 L/min)測量；
(k)　該變嗎啡鹼可依據先前指示投藥，或在無藥效發作開始時投藥；
(l)　當投藥時，變嗎啡鹼之Cmax可於吸入投藥後10分鐘內達到(如介於1至5分鐘內，如介於1至3分鐘，如1至2分鐘，或Cmax可於投藥後2.5分鐘內達到，如在投藥2分鐘內，如投藥1.5分鐘內，如投藥1分鐘內)；
(m)　變嗎啡鹼之Cmax為劑量依賴型；
(n)　變嗎啡鹼可於投藥10分鐘內提供療效(如介於2至5分鐘內)；
(o)　其中該變嗎啡鹼可與左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑依序、同時或合併投藥；
(p)　該變嗎啡鹼係於無止吐劑存在下使用；
(q)　此述之Cmax可適當地於大部分病患中達成，如至少50%病患(如至少60%，如至少70%，如至少80%之病患)；
(r)　在Cmax之後4分鐘內，變嗎啡鹼之濃度降低不超過Cmax之70%(如不超過Cmax之60%，如不超過Cmax之50%，如不超過Cmax之40%，如不超過Cmax之30%)；
(s)　在Cmax之後5分鐘內，變嗎啡鹼之濃度降低不超過Cmax之50%(如在Cmax7分鐘內，變嗎啡鹼濃度降低不超過Cmax之60%)。
在一實施例中，該組成物包含待投予病患之標稱劑量變嗎啡鹼，變嗎啡鹼之劑量至多為15 mg、14 mg、13 mg、12 mg、11 mg、10 mg、9 mg、8 mg、7 mg、6 mg或至多5 mg，尤其是，該標稱劑量至少為0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg或8 mg。
在本發明之一實施例中，該經由吸入治療帕金森氏症之組成物，包含標稱劑量約1-8 mg，如2.3 mg,2.4 mg,3.5 mg,5 mg,7.3 mg或7.7 mg之變嗎啡鹼(如變嗎啡鹼、變嗎啡鹼自由鹼、醫藥上可接受之鹽類或酯類，以氯化鈉鹽類重量為基礎)。在一實施例中，此標稱劑量會產生1.5 mg、2.5 mg、3.5 mg或4.5 mg FPD之變嗎啡鹼。
在一實施例中，該變嗎啡鹼之標稱劑量可達到1-5 mg FPD，如約1mg、約1.5mg、約2 mg、約2.5 mg、約3 mg、約3.5 mg、約4 mg、約4.5 mg FPD之變嗎啡鹼，例如當以被動式乾粉吸入器傳輸時。
在本發明之另一實施例中，該乾粉組成物之劑量可傳輸微細顆粒劑量約400 μg至約6000 μg變嗎啡鹼(以氯化鈉鹽類重量為基準)，當以Multistage Liquid Impinger,United States Pharmacopoeia 26,Chapter 601,Apparatus 4(2003),an Andersen Cascade Impactor，或尤其是New Generation Impactor(如Ph Eur Apparatus，流速60 L/min)測量時。尤其是，該劑量可傳輸顆粒劑量約400至約5000 μg，如1-5 mg，如1、2、3、4或5 mg，或如1.5-4 mg，如1.5-3.5 mg，當使用此裝置評估時。
在本發明內文中，變嗎啡鹼或其醫藥上可接受之鹽類或酯類之劑量(如以微克或毫克為單位)，將以其氯化鈉鹽類(變嗎啡鹼氯化鈉)重量為基準描述。類似地，此述其他試劑之劑量(如左旋多巴、卡比多巴(carbidopa)與恩他卡朋(entacapone))可適當地如原更新者處方資訊定義(如請見,，Novartis製造，之處方資訊)。
在另一實施例中，該組成物提供每日劑量，其為歷經24小時之投藥劑量，介於約1至小於30 mg間(如至多27 mg，如至多24.5 mg，或尤其是至多22.5 mg)。該每日劑量通常可分成數個劑量。尤其是，該每日劑量介於約1至約18 mg之間(如介於約2至16 mg之間，介於約4至14 mg之間，或尤其是介於約5至12 mg之間)。這些每日劑量可於單一情況下投藥(通常涉及多次吸入)，但預期該每日劑量可於病患接受後24小時期間內噴灑，平均2-3次單一投藥，儘管某些病患可能會接受5-7次投藥(如6次投藥)，每日最大劑量小於30 mg(如27 mg，如24.5 mg，或尤其是22.5 mg)，於24小時期間內。值得注意的是該變嗎啡鹼之一般劑量建議可依據醫藥管理局之最大可接受單次劑量(即介於6 mg至10 mg)，以及變嗎啡鹼每日最大劑量，100 mg至約25 mg，如歐洲與美國之建議而變化。
在另一實施例中，該組成物可以規律且頻繁之間隔投藥，如間隔約60分鐘、約45分鐘、約30分鐘、約20分鐘、約15分鐘或約10分鐘，提供持續之療效，以預防病患產生無藥效發作，效果可媲美上述之灌注幫浦。在此實施例中，在選定間隔投藥之各劑量可經調整，以提供在安全限制內之每日劑量，當希望可使病患適時緩解症狀時。例如，每一單獨微細顆粒劑量可提供約0.5 mg至約7 mg之變嗎啡鹼。在此範圍內之微細顆粒劑量一般可為約0.8 mg至11.5 mg標稱劑量。在一實施例中，該傳輸之微細顆粒劑量可為0.5 mg至4.5 mg、1.5 mg至3.0 mg，或更特別地，高於約1.5 mg並小於約3.0 mg標稱劑量，介於0.5-6 mg變嗎啡鹼。若該投藥歷時11.0小時(當病患清醒時)，且間隔60分鐘，微細顆粒劑量2 mg，將提供每日劑量22 mg。
在又一實施例中，係描述一種治療帕金森氏症之方法，使用吸入式變嗎啡鹼，其中介於80至95%(如85至93%，如87至92%)之病患可使用不超過30 mg(如27 mg，如24.5 mg或尤其是22.5 mg)之每日劑量治療。選擇性地，每一單獨FPD投藥量為0.5 mg至4.5 mg(如1.5 mg至3.0 mg，或更特別地，高於約1.5 mg且低於約3.0 mg)。
在VR040/2/008臨床試驗中，描述了大部分的病患(即92%)可使用低劑量(小於4 mg(如小於3.5 mg)標稱劑量)吸入式變嗎啡鹼，而獲得有效治療，其副作用頻率與嚴重度，較皮下注入式變嗎啡鹼觀察到的少(請見第11圖)。不希望受限於理論，使用低劑量變嗎啡鹼控制發作之能力，如使用小於4 mg(如小於3.5 mg)標稱劑量，或如1-3 mg FPD，可使一般投以變嗎啡鹼觀察到的副作用最小化。
在本發明之一觀點中，使用此述之吸入式變嗎啡鹼可提供較佳之安全性，並可降低典型AEs(即減少打哈欠、嗜睡、噁心及/或嘔吐、頭暈/體位性低血壓、鼻炎、幻覺或混亂，或特別，異動症之一或多者)之發生，當與已知之PD注射式變嗎啡鹼治療，如相較。
不受限於理論，申請人相信一致且快速之Tmax，如同下述肺部投藥所觀察到的，可能是在VR040/2/008試驗中觀察到的異動症機率降低之主要原因之一。“無藥效”發作與傳統PD治療濃度之降低有關。在此觀點中，變嗎啡鹼之投藥目標為“填補空窗期”，直到傳統PD口服治療發生效用。由於皮下投藥後之Tmax可變化，因此達到口服Tmax同時導致多巴胺量增加與異動症之機率會增加。相反地，由於肺部吸入變嗎啡鹼可獲得一致且快速之Tmax，因此可降低達到口服Tmax同時導致異動症之機率。
在本臨床試驗中，超過80%之病患可使用1.5 mg或2.5 mg之FPD治療，可治療僅有小部分接受不同固定劑量單位之病患。在本發明之另一觀點中，係提供一種使用吸入式變嗎啡鹼治療帕金森氏症患者之方法，其中所有此病患族群可使用3個固定劑量之一之吸入式變嗎啡鹼，其可於可接受之副作用內控制“無藥效”發作，對於每一患者而言。此相對於目前可獲得之10種不同濃度之皮下注射用變嗎啡鹼。
藥物動力學
依據一實施例，係提供一種包含變嗎啡鹼之組成物，其中該組成物經由肺部吸入投藥，可於約10分鐘內提供Cmax，尤其是投藥5分鐘內、投藥約2分鐘內，或甚至投藥約1分鐘內。最特別的是，可於2至5分鐘內提供Cmax。
在本發明之又一實施例中，該組成物經肺部吸入投藥，可提供劑量依賴型Cmax。
在本發明之一實施例中，該劑量可於體內提供平均Cmax約3.03±0.71 ng/ml至約11.92±1.17 ng/ml。此外，所達到之Cmax可大於1 ng/ml，如大於2 ng/ml，如大於3 ng/ml，如大於4 ng/ml，如大於5 ng/ml，如大於6 ng/ml，如大於7 ng/ml，如大於8 ng/ml，如大於9 ng/ml，如大於10 ng/ml，或如大於11 ng/ml。Cmax之上限可為100 ng/ml(如75 ng/ml，如50 ng/ml，如40 ng/ml，如35 ng/ml)。
在一觀點中，變嗎啡鹼之濃度可在投藥後7分鐘內降低至低於20ng/ml(如17.5ng/ml，如15ng/ml、12.5ng/ml、10ng/ml、7.5ng/ml、5ng/ml或2.5ng/ml)。
在一觀點中，本發明變嗎啡鹼組成物亦可適當地具有末期清除半衰期介於30至70分鐘，在肺部吸入之後。用於治療勃起障礙並由肺部投藥傳輸之某一劑量之變嗎啡鹼之清除半衰期，已報導約為60分鐘。而於此揭示之用於治療帕金森氏症並由肺部投藥傳輸之某一劑量之變嗎啡鹼之清除半衰期，約為20-60分鐘
在另一實施例中，肺部吸入投藥之組成物可提供療效期間至少45分鐘，尤其是至少60分鐘。在臨床試驗中，係觀察到療效平均期間為75分鐘。
相對地，在最近有關於男性勃起障礙之臨床試驗中(VR004/008第IIb期試驗)，報導大部分之病患作用期間可持續2至10分鐘，儘管有些接受310 μg與430 μg劑量之病患的確報導作用期間可持續30分鐘。
結合肺部病理生理學與吸入式變嗎啡鹼，可產生快速與一致之系統性暴露，可轉為快速且可預期之療效，二者皆為考慮PD療效增進之關鍵要求。尤其是，可觀察到Tmax小至1分鐘。大部分的病患可於吸入變嗎啡鹼10分鐘內達到轉換(亦即療效開始)。經報導某些病患可於肺部吸入投藥變嗎啡鹼2分鐘後由“無藥效”轉換為“有藥效”狀態。此相對於皮下投藥變嗎啡鹼所觀察到的Tmax，其由10分鐘變化至60分鐘，並具有良好之病患間差異度。
因此，本發明包含變嗎啡鹼之組成物，係於肺部吸入投藥該組成物後1至5分鐘內提供Cmax。該Cmax為劑量依賴性。此吸入式變嗎啡鹼之快速吸收可適當地使這些組成物之投藥提供療效約10分鐘或更短。在某些案例中，該療效歷時短至投藥後約5分鐘、約2分鐘或甚至約1分鐘。
不希望受限於理論，吸入式多巴胺協同劑(如變嗎啡鹼)所觀察到的高藥效與低副作用，被認為是多巴胺協同劑傳輸曲線之函數。達到高初始Cmax被視為可起始藥物之觀察療效，後隨之多巴胺協同劑快速降低，可使多巴胺協同劑之副作用最小化。此特性使其可治療帕金森氏症以外，亦可治療由於多巴胺協同劑缺乏而造成，並使用多巴胺協同劑治療之疾病，如某些腦下腺腫瘤與腿不安寧症候群。
自行投藥
本發明之組成物可用於提供帕金森氏症症狀之治療，或用於同時預防病症，選擇性地，當變嗎啡鹼可依序、同時或合併地與其他含有左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑之活性試劑結合。在本發明之一實施例中，病患可投予某一劑量之變嗎啡鹼，並確認在不超過10分鐘之期間內，該投藥劑量是否足以治療或預防帕金森氏症之症狀。若覺得需要其他劑量之變嗎啡鹼，可安全地投藥，且可重複此流程直至達到希望之療效
此種自行滴定之變嗎啡鹼劑量可為療效快速起始之結果，準確與相對小劑量之變嗎啡鹼，可降低變嗎啡鹼之劑量與低副作用發生。亦相當重要的為此投藥模式為無痛且方便，可重複投藥而不會有不適與不方便。
在特定實施例中，該劑量可由病患以一次吸入所需單次劑量之方式投藥。在一實施例中，該劑量特別提供於氣泡罩或膠囊中，可使用乾粉吸入器裝置散佈。此外，該劑量可使用加壓定量吸入器(pMDI)散佈。
在又一實施例中，變嗎啡鹼組成物之藥劑係由有需要之病患，亦即，當病患經歷或疑似有無藥效發作(即，變嗎啡鹼投藥前或在無藥效發作時)投藥。此提供“依需要”治療。在此實施例中，可投以單一有效劑量之變嗎啡鹼。此外，可依序投以多個較小劑量，每一次投藥皆須經病患評估，在下一次投藥之前。此可允許自我滴定並使劑量最佳化。如此所述，變嗎啡鹼之吸入可有效地降低每日無藥效發作之總時間，與皮下傳輸之變嗎啡鹼相較(如整日無藥效發作時間為10分鐘至2小時，如15分鐘至1小時，或特別是，20至40分鐘)，或與服用一般藥劑處方之病患相較時(如整日無藥效發作時間為1至3小時，如90分鐘至270分鐘)。
用於肺部吸入之變嗎啡鹼組成物：顆粒大小
在過去，許多商業上可獲得之乾粉吸入器具有非常低之投藥效率，有時低至藥劑中僅有10%活性試劑經適當傳輸至使用者，而使其產生療效。當需要高劑量之活性試劑達到希望之療效時，此低效率是無法接受的。
缺乏投藥藥效之原因為乾粉藥劑中活性試劑之比例傾向於有效損失，在粉末由傳輸裝置排出至肺部沈積之每一階段中。例如，大量材料仍停留於氣泡罩/膠囊或裝置中。材料可能在個體之喉部損失，由於粉塵速率過大。然而，通常高百分比劑量之傳輸係存在於特定形式中，其具有超過所需之氣動直徑。
已知個體上呼吸道中之顆粒衝擊，可經由所謂衝擊參數而預測。衝擊參數定義為顆粒速率乘以氣動直徑之平方。之後，與顆粒通過上呼吸道區域而傳輸至目標作用位置有關之機率，係與其氣動直徑平方有關。因此，欲傳輸至下呼吸道或肺部深處，係依賴氣動直徑之平方，且較小之氣膠顆粒似乎更可到達使用者投藥之目標位置，因而可具有希望之療效。
具有氣動直徑小於10 μm之顆粒傾向沈積在肺部。具有氣動直徑2 μm至5 μm之顆粒一般會沈積在呼吸道支氣管中，其中具有0.05至3 μm之較小氣動直徑之顆粒則傾向沈積於肺泡。因此，例如，欲在肺泡達到顆粒之高藥效，可預測藥劑顆粒小於3 μm，而較小之顆粒傾向於達到該目標位置。
在本發明之一實施例中，該組成物包含含有變嗎啡鹼之活性顆粒，該活性顆粒之至少50%、至少70%，或至少90%具有質量平均氣動直徑(MMAD)不超過10 μm。在另一實施例中，至少50%、至少70%或至少90%之活性顆粒具有MMAD約2 μm至約5 μm。在又一實施例中，至少50%、至少70%，或至少90%之活性顆粒具有氣動直徑範圍約0.05 μm至約3 μm。在本發明之一實施例中，至少約90%之變嗎啡鹼顆粒具有粒徑5 μm或更低。
然而，直徑小於約10 μm之顆粒在熱動力學上不穩定，歸因於其高表面積比體積比，其提供明顯過量之表面自由能，並鼓勵顆粒堆積。在乾粉吸入器中，小顆粒之堆積與顆粒附著於吸入器壁上會造成問題，導致顆粒以大團聚物形式離開吸入器，或無法離開吸入器，並持續附著於該裝置內部，或甚至堵塞或阻斷吸入器。
由於吸入器每次作動間，以及不同吸入器與不同批次顆粒間，顆粒之穩定團聚物形成狀況之不確定性，會導致藥劑再現性不佳。此外，團聚物之形成表示活性顆粒之MMAD可大幅增加，而活性顆粒之團聚物並無法到達肺部所需位置。因此，本發明必須提供一種粉末配方，其可提供良好之藥效與再現性，傳輸準確與可預測之劑量。
目前已有許多研究相關於增進包含具有粒徑小於10 μm之顆粒之乾粉系統之藥效，並在每一階段降低藥物活性試劑之損失。在過去，有關於增加藥效並獲得較佳投藥再現性之努力，傾向於預防活性試劑微細顆粒之堆積。此團聚物會增加顆粒之有效尺寸，因此使其無法到達下呼吸道或肺部深處，該處該活性顆粒應沈積以產生希望之療效。使用相對大之載體顆粒時應進行預定之測量。活性試劑微細顆粒傾向於附著在載體顆粒之表面，為內部顆粒作用力如凡得瓦爾力之結果。由於吸入器裝置之作動，假設活性顆粒會與載體顆粒分離，之後存在於可吸入形式之氣膠雲中。此外，可加入作為作用力控制劑之添加物材料，其可修飾顆粒間之內聚力與附著力。
然而，當待傳輸之藥物劑量相當高時，可添加至粉末組成物中之材料選擇便受限制，尤其是當至少70%之組成物是由變嗎啡鹼組成時，如同本發明所揭示。然而，該乾粉組成物必須具有良好之流動與分散特性，以確保良好之藥效。
其他活性成分
本發明之其他實施例包括於此，其中：
(i)　該多巴胺協同劑，當存在時，係選自於溴隱亭(bromocriptine)、普拉克索(pramipexole)、羅匹尼羅(ropinirole)與羅替戈汀(rotigotine)(如其中每一者之每日劑量分別介於2.5至100 mg、0.375至6 mg(即1.5 mg)、0.25至24 mg，以及2-6 mg每日)；
(ii)　左旋多巴及/或多巴胺協同劑之組成物可以口服、經皮或灌注方式投藥(如口服或經皮)；
(iii)　左旋多巴之最大每日劑量為1600 mg(如1500 mg)；
(iv)　包含可治療及/或預防帕金森氏症症狀之其他試劑；
(v)　左旋多巴及/或多巴胺協同劑之組成物可更包含其他可治療及/或預防帕金森氏症症狀之試劑。左旋多巴及/或多巴胺協同劑之組成物可包含其他可治療及/或預防帕金森氏症症狀之試劑，可為單一劑量形式或多次劑量形式，含有一或多種活形成份)；
(vi)　該其他試劑選自其他多巴胺協同劑、單胺氧化酶B抑制劑、芳香族L-胺基酸脫羧基酶抑制劑、兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑、抗膽鹼藥物與抗蕈毒鹼藥物(如託卡朋(tolcapone)、異丙托(ipratropium)、阿西托(oxitropium)、噻托溴銨(tiotropium)、格比平(glycopyrolate)、阿托品(atropine)、東莨菪鹼(scopolamine)、托平卡胺(tropicamide)、哌崙西平(pirenzepine)、苯海拉明(diphenhydramine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、二環明(dicyclomine)、芙拉芙(flavoxate)、奧昔布寧(oxybutynin)、環戊通(cyclopentolate)、三己分(trihexyphenidyl)、苯海索(benzhexol)、達非那新(darifenacin)與丙環定(procyclidine)，尤其是二氟甲基多巴(difluromethyldopa)、α-甲基多巴(α-methyldopa)，或更特別是溴隱亭(bromocriptine)、普拉克索(pramipexole)、羅匹尼羅(ropinirole)、羅替戈汀(rotigotine)、卡比多巴(carbidopa)、芐絲肼(benserazide)、司來吉蘭(selegiline)、雷沙吉蘭(rasagiline)、恩他卡朋(entacapone))之一或多者；
(vii)適用之每日劑量為溴隱亭(bromocriptine)(2.5至100 mg)、普拉克索(pramipexole)(0.375至6 mg(即1.5 mg))、羅匹尼羅(ropinirole)(0.25至24 mg)、羅替戈汀(rotigotine)(2-6 mg)、卡比多巴(carbidopa)(12.5至300 mg)、芐絲肼(benserazide)(25至200 mg)、司來吉蘭(selegiline)(1.25至2.5 mg)、雷沙吉蘭(rasagiline)(1 mg)、恩他卡朋(entacapone)(200至1600 mg)、託卡朋(tolcapone)(100至600 mg)、異丙托(ipratropium)(17至84 μg)、噻托溴銨(tiotropium)(18至36 μg)、格比平(glycopyrolate)(2至8 mg)、阿托品(atropine)(7.5至20 mg)、東莨菪鹼(scopolamine)(0.4至0.8 mg)、苯海拉明(diphenhydramine)(10至400 mg)、茶苯海明(dimenhydrinate)(50至400 mg)、二環明(dicyclomine)(30至160 mg)、芙拉芙(flavoxate)(300至800 mg)、奧昔布寧(oxybutynin)(10至15 mg)、三己分(trihexyphenidyl)(3至6 mg)、苯海索(benzhexol)(1至4 mg)、達非那新(darifenacin)(7.5至15 mg)與丙環定(procyclidine)(0.4至0.6 mg)，如同括號中所指出的；
(viii)該左旋多巴係以與卡比多巴(carbidopa)以及，任擇地，恩他卡朋(entacapone)組合之方式提供；
(ix)　左旋多巴及/或多巴胺協同劑之組成物可作為已知用於治療帕金森氏症之藥劑處方之一部分；
(x)　左旋多巴及/或多巴胺協同劑(選擇性地包含其他活性試劑)可與變嗎啡鹼依序、同時或合併投藥。
依據本發明，變嗎啡鹼可單獨投藥(即作為單一療法)。然而，在本發明之另一實施例中，變嗎啡鹼可與另一治療試劑組合(如另一用於治療PD之試劑)。
當使用於此，術語“另一治療試劑”包括一或多種(如一種)已知可用於(如已知可有效)治療帕金森氏症之治療試劑。
上述特別適用之其他醫療試劑包括，如左旋多巴(L-DOPA)、多巴胺協同劑(如普拉克索(pramipexole)、羅匹尼羅(ropinirole)或羅替戈汀(rotigotine))、單胺氧化酶B抑制劑(如司來吉蘭(selegiline)或雷沙吉蘭(rasagiline))、兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑(如恩他卡朋(entacapone)或託卡朋(tolcapone))、阿曼他丁(amantadine)、乙醯膽鹼轉移酶抑制劑(如多尼佩索(donepezil)、瑞非替明(rivastigmine)或格蘭它明(galantamine))以及麩胺酸抑制劑(如姆曼他丁(memantine))，以及其他此述之試劑。
當使用於此，術語“依序、同時或合併投藥”包括：投以各自分開之醫藥配方(其中一者含有變嗎啡鹼，以及一或多其他者含有一或多種其他治療試劑)；以及投以單一配方，含有變嗎啡鹼與其他醫療試劑。
在一特定實施例中，當左旋多巴係以肺部吸入投藥時，該變嗎啡鹼與左旋多巴係由不同容器傳輸。
此述之其他活性試劑(即非變嗎啡鹼者)可以適當之路徑投藥，尤其可以口服、靜脈內、肌肉內、皮膚、皮下、經黏膜(如舌下或頰內)、直腸、經皮、鼻腔、肺部(如氣管或支氣管)、局部，以任一其他非經腸胃途徑，位於含有該化合物之醫藥上可接受形式之醫藥製劑中。上述之特定投藥模式包括口服、經皮、靜脈內、皮膚、皮下、鼻腔、肌肉內或腹膜內投藥。更適用之投藥模式包括口服與經皮投藥。
此述之其他活性試劑一般可以醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載體混合之醫藥配方投藥，其依據欲投藥之路徑，以及標準醫療步驟選擇。此醫藥上可接受之載體相對於活性化合物可為化學惰性，且在使用條件下不具有惡性副作用或毒性。適當之醫藥配方可見於如Remington The Science and Practice of Pharmacy,19th ed.,Mack Printing Company,Easton,Pennsylvania(1995)。就非經腸胃投藥而言，可使用非經腸胃可接受之水溶液，其為無致熱原與必須之pH值、等張性與穩定性。適當之溶液為此技術領域者所熟知，文獻上已描述數種方法。有關藥物傳輸方法之簡單回顧文章亦可見於如Langer,Science(1990) 249,1527。
此外，適當配方之製備可由此技術領域者，使用一般技術及/或依據標準及/或可接受之醫藥方法一般達成。
本發明描述位於任一醫藥配方中之其他活性試劑之量，係依據各種因素，如待治療病症之嚴重度、待治療之特定病患，以及所使用之化合物。在任何情況下，此述配方中其他活性試劑之量可由此技術領域者依一般方式決定。
例如，固體口服組成物，如藥錠或膠囊可包含1至99%(w/w)活性成分；0至99%(w/w)稀釋劑或填充劑；0至20%(w/w)之分解劑；0至5%(w/w)之潤滑劑；0至5%(w/w)之流動輔助劑；0至50%(w/w)之顆粒劑或黏著劑；0至5%(w/w)抗氧化劑；以及from 0至5%(w/w)之顏料。經控制釋放藥錠可額外含有0至90%(w/w)之控制釋放聚合物。
非經腸胃配方(如注射用溶液或懸浮液，或灌注用溶液)可含有1至50%(w/w)活性成分；以及50%(w/w)至99%(w/w)之液體或半固體載體或載劑(如溶劑如水)；以及0-20%(w/w)之一或多種其他賦形劑，如緩衝劑、抗氧化劑、懸浮穩定劑與防腐劑。
取決於該待治療之病症與病患，以及投藥路徑，此述之其他活性試劑可投以各種治療有效劑量至有需要之病患上。
然而，在本發明中，投至哺乳動物，尤其是人類之劑量，應足以在哺乳動物中有療效反應，經一段合理之作用時間後。此技術領域者應瞭解到，精確劑量與組成物，以及最佳傳輸方法之選擇，尤其會受到該配方之藥物特性、待治療病症之特性與嚴重度，以及物理狀態與接受者之精神敏銳度，以及特定化合物之藥效、年齡、病況、體重、性別與待治療病患之反應，以及疾病階段/嚴重度影響。
投藥可以連續式或間歇式(如彈丸式靜脈注射)。藥劑亦可以投藥時間點與頻率決定。就口服與非經腸胃之情況而言，此述其他活性試劑之投藥劑量可自約0.01 mg變化至約2000 mg每日。
在任一情況下，藥劑師或其他技術人員可依常規決定最適合該名病患之實際劑量。上述之劑量範例為平均值；當然在各案例中可使用較高或較低劑量範圍，此亦落於本發明範疇中。
此述之本發明觀點(如上述之化合物、組合物、方法與用途)可具有治療此述病症之優點，與先前用於治療這些症狀所使用之類似化合物、組合物、方法(療法)或用途相較，對於醫師及/或病患更為方便、毒性較小、選擇性較好、活性範圍較大、更具藥效、產生更少副作用，或具有其他有用之藥理特性。
在此觀點中所提及之副作用包括由於周邊神經系統之多巴胺受器過度刺激所造成之副作用(如異動症、睡眠不足、打呵欠、嗜睡、噁心/嘔吐、頭暈/體位性低血壓，鼻炎和幻覺或混亂)。
添加物
微細顆粒之堆積傾向代表指定劑量之FPF會無法預測，且最後投藥至肺部或至肺部正確部位之微細顆粒量會有差異。此可於包含有微細顆粒形式之純藥物配方中觀察到。此配方之流動特性與FPF相當差。
欲改善此情況，並提供一致之FPF與FPD，本發明之乾粉組成物可包括添加物材料，其為抗附著性材料並可降低組成物中顆粒之間之內聚力。
添加材料經選擇可降低乾粉組成物中顆粒間之內聚力。一般認為該添加物材料會干擾小顆粒間之弱作用力，幫助維持顆粒分離，並降低此顆粒間之附著力，或此顆粒與配方中其他顆粒間，如存在的話，之附著力，以及顆粒與吸入裝置內表面之附著力。當顆粒團聚物形成時，加入添加物材料顆粒會降低這些團聚物之穩定度，使其傾向於在吸入器作動時產生之擾流中崩解，因此顆粒會自裝置中排出並吸入。當團聚物崩解時，活性顆粒便會回到單獨小顆粒形式，或是小數目顆粒團聚物形式，可達到肺部底層。
添加物材料可位於顆粒形式中，其傾向於附著至活性顆粒之表面上，如WO 1997/03649中所述。此外，添加物材料可塗覆於活性顆粒之表面上，如WO 2002/43701所揭示之共研磨方式。
尤其是，該添加物材料為抗附著材料，傾向於降低顆粒間之內聚力，亦預防微細顆粒結合至吸入裝置內之表面上。較佳為，該添加材料為抗摩擦力試劑或滑動劑，可提供吸入器內粉末配方較佳之流動特性。以此方式使用之添加物材料通常不一定為抗附著劑或抗摩擦劑，但其具有降低顆粒間之內聚力或增進粉末流動性之特性。有時該添加物材料稱之為作用力控制劑(FCAs)，且通常會產生較佳之劑量再現性與較高之FPFs。
因此，使用於此，添加物材料或FCA，在其他顆粒存在下，為存在於顆粒表面便可修飾該顆粒之附著與內聚表面作用力之材料，並與該顆粒之暴露表面有關。一般而言，其功能為同時降低附著力與內聚力二者。
降低顆粒強力結合之傾向，不論是各自間之作用力或與裝置本身之作用力，不僅會降低粉末之內聚力，亦可促進較佳之流動特性。此可增進劑量之再現性，由於其降低每次投藥定量出之粉末量之差異性，並幫助粉末自裝置中釋出。此亦可增加確實離開裝置，而到達病患肺部底層之活性材料量。
在吸入器裝置中，較佳粉末中之顆粒團聚物呈不穩定狀態。如上所述，為了使粉末可有效且再現性地離開吸入器裝置，此粉末顆粒應為大顆粒，尤其是大於約40 μm。此種粉末可為具有約40 μm或更大尺寸之單獨顆粒，及/或微細顆粒之團聚物，該團聚物具有尺寸約40 μm或更大。所形成之團聚物具有尺寸100 μm或200 μm，取決於用於分散該配方之裝置尺寸，團聚物可大至約1000 μm。由於加入添加物材料，這些團聚物會傾向於在吸入器作動時產生之擾流中崩解。因此，粉末中之不穩定或“軟”顆粒團聚物會較佳，與實質上無團聚現象之粉末相較。此不穩定之團聚物會呈穩定狀態，當粉末位於裝置中，但之後會被干擾並於吸入時崩解。
較佳該添加物材料包含一胺基酸。已發現胺基酸，當存在時，可提供高活性材料吸入沈積分量，以及良好之粉末流動特性。可使用之特定胺基酸為白胺酸，尤其是L-白胺酸、二-白胺酸與三-白胺酸。雖然一般使用之形式為L-形式之胺基酸，亦可使用D-與DL-形式。添加物材料可包含下列胺基酸之一或多者：阿斯巴甜、白胺酸、異白胺酸、離胺酸、纈胺酸、蛋胺酸、半胱胺酸與苯丙胺酸。添加物材料亦包括，如，金屬硬脂酸鹽如硬脂酸鎂、磷脂質、卵磷脂、膠體二氧化矽與富馬酸硬脂鈉，以及更完整如WO 1996/23485中所描述的，在此併入本案以作為參考資料。
較佳為該粉末包括至少80%，尤其是至少90%重之活性成分(如變嗎啡鹼(或其醫藥上可接受之鹽類)，選擇性地含有其他活性成分，如左旋多巴與卡比多巴)，以該粉末之重量為基礎。添加物材料之最佳量取決於添加物之精確特性與其加入組成物中之特性。在某些實施例中，該粉末較佳包括不超過8%、更佳不超過5%重之添加物材料，以粉末重量為基礎。如上所述，在某些案例中，較佳該粉末包含約1%重之添加物材料。在其他實施例中，該添加物材料或FCA之量可為約0.1%至約10%重，尤其是約0.15%至5%，最佳約0.5%至約2%。
當添加物為微米化白胺酸或卵磷脂時，較佳量為約0.1%至約10%重。特別是，添加物材料包含約3%至約7%，尤其是約5%之微米化白胺酸。尤其是，至少95%重之微米化白胺酸之粒徑小於150 μm，尤其是小於100 μm，最佳小於50 μm。尤其是，微米化白胺酸之質量中間直徑小於10 μm。
若硬脂酸鎂或富馬酸硬脂鈉使用作為添加物材料，較佳量可為約0.05%至約10%，約0.15%至約5%，約0.25%至約3%，或約0.5%至約2.0%，取決於所需之最終劑量。
為了更進一步增進乾粉自分散裝置中之提出狀況，並提供一致之FPF與FPD，本發明之乾粉組成物可包括惰性賦形劑材料顆粒，其可作為載體顆粒。這些載體顆粒可與活性材料與存在之添加物材料之微細顆粒混合。在吸入器裝置中，微細顆粒並不會互相黏附，而是傾向於附著至載體顆粒之表面，而假設當分散裝置作動時可釋放出並成分散狀，並吸入至呼吸道，以提供微細懸浮情況。
載體顆粒內部較不具吸引力，當傳輸非常大劑量之活性試劑時，由於其傾向於明顯增加粉末組成物之體積。然而，在本發明之某些案例中，該組成物包括載體顆粒。在此案例中，該組成物包含至少約10%(重)之活性成分(即僅有變嗎啡鹼，或選擇性地與一或多種其他活性試劑組合)，或至少約15%、17%，或18%或18.5%(重)之活性成分(即僅有變嗎啡鹼，或選擇性地與一或多種其他活性試劑組合)。更特別的是，該載體顆粒存在小量，如不超過90%(如85%、83%，或更特別是80%)重之總組成物，其中總變嗎啡鹼與硬脂酸鎂含量分別為約18.5與1.5%重。
載體顆粒可為任何可接受之惰性賦形劑材料或材料組合物。例如，該載體顆粒可由一或多種材料組成，選自糖醇、多元醇與結晶糖。其他適用之載體包括無機鹽如氯化鈉與碳酸鈣，有機鹽類如乳酸鈉與其他有機化合物如多糖體與寡糖。較佳為，該載體顆粒包含多元醇。尤其是，該載體顆粒可為結晶糖顆粒，如甘露醇、海藻糖、蜜三糖、葡萄糖或乳糖。最佳為，該載體顆粒由乳醣組成。
因此，在本發明之一實施例中，該組成物包含含有變嗎啡鹼之活性顆粒與載體顆粒。該載體顆粒可具有粒徑約5至約1000 μm，約4至約40 μm，約60至約200 μm，或約150至約1000 μm。其他可使用之載體顆粒平均粒徑為約20至約30 μm，或約40至約70 μm。
在另一實施例中，該載體顆粒存在小量，如不超過50%(如60%、70%，或更特別地，80%)重之總組成物，其中該總變嗎啡鹼與硬脂酸鎂含量，以重量計算，可分別為18與2%。由於這些配方中載體之含量可變化，添加物與變嗎啡鹼之含量亦可變化，但這些組成物之比例較佳維持約1:9至約1:13。
在另一實施例中，該配方並不含有載體顆粒，並包含變嗎啡鹼與添加物，如至少30%(如60%、80%、90%、95%或更特別的是，97%)重之總組成物包含有醫藥活性試劑。該活性試劑可僅為變嗎啡鹼或其可為變嗎啡鹼與止吐藥物或另一藥物之組合物，對於帕金森氏症患者有助益。剩餘成分可包含一或多種添加物材料，如上述討論者。
在該配方之其他實施例中，可包含載體顆粒並包含活性成分(即僅有變嗎啡鹼，或選擇性地與一或多種其他活性成分組合)與添加物，如至少30%(如60%、80%、90%、95%或更特別地，97%)重之總組成物，包含醫藥活性試劑，且其中剩餘成分包含添加物材料與較大顆粒。該較大顆粒可提供雙重功能，可作為載體並幫助粉末流動。
在一特定實施例中，該組成物包含變嗎啡鹼(30% w/w)與乳醣，具平均粒徑為45-65 μm。
該包含活性成分(即僅有變嗎啡鹼，或選擇性地與一或多種其他活性成分組合)與載體顆粒之組成物可更包括一或多種添加物材料。該添加物材料可為顆粒形式，其傾向於附著至活性顆粒之表面，如WO 1997/03649所揭示。此外，該添加物材料可塗覆於活性顆粒之表面，藉由如共研磨法達成，如WO 2002/43701所揭示，或塗覆於載體顆粒表面，如WO 2002/00197所揭示。
在一實施例中，該添加物係塗覆於載體顆粒表面。此塗覆顆粒形式可為添加物材料附著於載體顆粒表面(藉由顆粒間作用力，如凡得瓦爾力)，為載體與添加物摻合之結果。此外，添加物材料可塗抹並融合至載體顆粒表面，因而形成複合物顆粒，具有惰性載體材料核心與位於表面之添加物材料。例如，此添加物材料與載體顆粒之融合，可藉由將添加物材料顆粒與載體顆粒進行共噴射研磨而達成。在某些實施例中，所有三種粉末成分(活性成分、載體與添加物)係一同加工，使得添加物可聯結或融合至載體顆粒與活性顆粒二者。在一示範性實施例中，該組成物包括添加物材料，如硬脂酸鎂(至多10% w/w)或白胺酸，該添加物可與變嗎啡鹼顆粒及/或乳醣進行噴射研磨。
在此述之一特定實施例中，該配方包含一或多種：
(a)　添加物材料(如硬脂酸鎂)；以及
(b)　載體(如微細乳醣)。
在本發明之某些實施例中，變嗎啡鹼配方為“不含載體”配方，其僅包括變嗎啡鹼或其醫藥上可接受之鹽類或酯類，以及一或多種添加物材料。
較佳為，在這些“不含載體”配方中，至少90%重之粉末顆粒具有粒徑小於63 μm，尤其是小於30 μm，更佳小於10 μm。如上所述，變嗎啡鹼(或其醫藥上可接受之鹽類)粉末顆粒之尺寸應於0.1 μm至5 μm之範圍內，以有效傳輸至肺部底處。當添加物材料為顆粒形式，較佳這些添加物顆粒具有粒徑落於較佳範圍外，以傳輸至肺部底處。
該粉末包括至少60%重之變嗎啡鹼或其醫藥上可接受之鹽類或酯類，以粉末重量為基礎。較佳為，該粉末包含至少70%，或至少80%重之變嗎啡鹼或其醫藥上可接受之鹽類或酯類，以粉末重量為基礎。最佳為，該粉末包含至少90%、至少95%，或至少97%重之變嗎啡鹼或其醫藥上可接受之鹽類或酯類，以粉末重量為基礎。一般相信引入盡量少之粉末至肺部具有生理上之助益，尤其是待投至病患之非活性成分。因此，添加物材料之添加量較佳盡可能的少。因此，最佳為該粉末包含大於99%重之變嗎啡鹼或其醫藥上可接受之鹽類或酯類。
變嗎啡鹼可以自由鹼或酸添加鹽類形式存在。就本發明之目的而言，變嗎啡鹼氯化氫與變嗎啡鹼自由鹼形式為較佳，但其他藥學上可接受之變嗎啡鹼形式亦可使用。術語“變嗎啡鹼”使用於此包括此化合物之自由鹼形式，以及其藥學上可接受之鹽類或酯類。在一特定實施例中，至少某些變嗎啡鹼為非晶形形式。含有非晶形變嗎啡鹼之配方會具有特殊之溶解特性。非晶形變嗎啡鹼之穩定形式可使用適當之醣類如海藻糖或蜜三糖製備。
除了氯化氫鹽類外，其他可接受之酸添加鹽類包括溴化氫、碘化氫、雙硫酸鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、乳醣鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、葡萄酸鹽及類似物。
使用於此，術語變嗎啡鹼之“醫藥上可接受之酯類”係指與一或二羥基官能基，於位置10與11形成之酯類，其可於體內水解，並包括可立即於人體內崩解以釋放出原始化合物或其鹽類者。適當之酯類基團包括，例如，衍生自醫藥上可接受之脂肪族羧酸、尤其是烷酸、烯酸；環烷酸與烷基二酸，其中每一烷基或烯基較佳不超過6個碳原子。特定之酯類範例包括甲酸酯、醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯與乙基琥珀酸酯。
於此所揭示之任一組成物可使用變嗎啡鹼自由鹼配製。此外，變嗎啡鹼氯化氫半水合物亦為可使用之一形式。
製備乾粉吸入器配方
當本發明組成物包含添加物材料時，在添加物材料對於粉末表現度上會有大衝擊，包括FPF與FPD。
在一實施例中，本發明之組成物係以簡單摻合活性成分顆粒(即僅有變嗎啡鹼，或選擇性地與一或多種活性成分組合)，具有選定之適當尺寸，與添加物材料顆粒及/或或體顆粒而製備。該粉末成分可以溫和混合法摻合，如於滾筒攪拌機如Turbula(商標名)。在此溫和混合法中，一般實質上不會降低待混合顆粒之尺寸。此外，該粉末顆粒並不傾向於互相融合，而是團聚在一起，此為內聚例如凡得瓦爾力之結果。這些鬆弛或不穩定之團聚物，會在用於分散該組成物之吸入器裝置作動時立即崩解。
壓縮研磨法
在製備本發明組成物之另一方法中，該粉末組成物會進行壓縮研磨法，如機械融合法(亦稱之為‘機械化學鍵結法’)與循環混合法。
如同該名稱所示，機械融合法為乾式塗覆法，設計為將第一材料與第二材料以機械融合在一起。應注意到，使用術語“機械融合”與“經機械融合”係假設用於解釋一特定形式之研磨法，但並非於特定裝置中進行之研磨法。該壓縮研磨法係依據不同於其他研磨技術之原則進行，依賴內部元件與管壁之作用力，並基於提供經控制且實質上為壓縮力之能量。該過程特別有效，當其中一種材料一般較其他小及/或軟。
該微細活性顆粒與添加物顆粒係進料至機械融合裝置(如Mechano-Fusion系統(Hosokawa Micron Ltd)或Nobilta或Nanocular裝置之管中，其置於離心力環境下，並於管內壁壓縮。粉末係於鼓壁與彎曲內部元件間之固定空隙進行壓縮，以相對高速於鼓與元件間壓縮。內壁與彎曲元件共同形成一溝槽或夾縫，其中顆粒可壓縮在一起。結果為，該顆粒會經歷非常高之剪力，以及非常強之壓縮壓力，當它們被捕捉至內鼓壁與內部元件之間(其具有較內部鼓壁大之曲率)。該顆粒間會以足夠之能量互相壓縮，而局部加熱與軟化、斷裂、變形、平坦化，並圍著核心顆粒包覆該添加物顆粒，以形成外衣。該能量一般足以崩解團聚物，且該二元件可能會出現某些程度之尺寸降低。
這些機械融合與循環混合法係施加夠高程度之作用力，以分離各活性材料顆粒，並崩解緊密結合之活性顆粒團聚物，以有效混合並有效施加該添加物材料至這些顆粒表面。本發明之一特別希望之觀點為該添加物材料會在研磨過程中變形，且會塗覆至或融合至活性顆粒之表面上。
然而，實際上，這些壓縮研磨過程會使藥物顆粒尺寸些許降低或無降低，尤其是當其已為微米形式(即<10 μm)。所觀察到的唯一物理性質改變為顆粒塑化變形為較圓之形狀。
其他研磨流程
該研磨流程亦可用於配製本發明之乾粉組成物。以製造微細顆粒之研磨法可使用一般技術達成。在一般用法中，“研磨”係指使用任一機械法，其施加足夠之力量至活性材料之顆粒上，以崩解粗糙的顆粒(例如，具MMAD大於100 μm之顆粒)成微細顆粒(例如具MMAD不大於50 μm)。在本發明中，術語“研磨”亦代表使配方中之顆粒去團聚化，具有或不具粒徑降低現象。被研磨之顆粒在研磨步驟之前可為大或微細。廣範圍之研磨裝置與條件適用於製造本發明之組成物。適當研磨條件之選擇，如研磨強度與期間，以提供所需之作用力，為此技術領者所熟知。
衝擊研磨法可用於製備包含本發明變嗎啡鹼之組成物，具有或不具添加物材料。此方法包括球磨以及使用均質機。
球磨為適當之研磨法，用於先前技藝中之共研磨流程。離心式與行星式球磨為尤佳之方法。
此外，可使用高壓均質機，其中含顆粒之流體經閥施力，於高剪力與擾流之高壓產生條件下。施於顆粒上之剪力會使顆粒與機械表面或其他顆粒間產生衝擊，由於加速造成之空蝕效應(cavitation)會完全使顆粒碎裂。適用之均質機包括EmulsiFlex高壓均質機，其可加壓至4000巴，Niro Soavi高壓均質機(可加壓至2000巴)，以及Microfluidics Microfluidisers(最大壓力2750巴)。該研磨製程可提供具有如上述所之指定質量中位數氣動直徑之微顆粒。均質機較球磨法更適用於複合物活性顆粒之大規模製備。
此外，該研磨步驟可使用高能量介質研磨機或攪拌微珠研磨機，如，Netzsch高能介質研磨機，或DYNO-mill(Willy A. Bachofen AG,Switzerland)。
若粒徑尺寸必須明顯降低，較佳使用共噴射研磨，如先前專利申請公開案號WO 2005/025536所述。該共研磨製程可產生複合物活性顆粒，具有低微米或次微米直徑，這些顆粒具有特別好之FPF與FPD，甚至當使用被動式DPI散佈時。
該研磨步驟施加夠高之作用力，以崩解緊密結合之微細或超微細顆粒團聚物，而可有效混合並有效施加添加物材料至這些顆粒表面。
這些衝擊過程會於介質與顆粒或顆粒與顆粒間產生高能量衝擊。事實上，當這些方法可良好產生非常小之顆粒時，觀察到不論是球磨機或均質機皆可特別有效增進藥物粉末之分散效果，在壓縮過程中。一般相信第二次衝擊過程並無法使添加物材料有效率地塗覆於每一顆粒上。
一般包含共研磨活性材料與添加物材料之方法(如WO 2002/43701所描述)，可產生複合物活性顆粒，其為活性材料之微細顆粒，具有一定量之添加物材料於其表面。該添加物材料較佳為塗覆於活性材料表面顆粒之形式。該塗覆可為不連續式塗覆。該添加物材料可為附著於活性材料顆粒表面之顆粒形式。活性試劑與添加物顆粒(FCA)或賦形劑之共研磨或共微米化顆粒，會使添加物或賦形劑變形，或塗覆或融合至微細活性顆粒之表面，使複合物顆粒由此二種材料製成。所得之包含添加物之複合物活性顆粒已發現經研磨處理後，具有較小之內聚力。
至少某些複合物顆粒可為團聚物形式。然而，當複合物活性顆粒包含於醫藥組成物中時，添加材料會促進複合物活性顆粒之分散，在將組成物經由吸入器作動投藥至病患時。
研磨步驟亦可於可延遲或控制活性試劑釋放之材料存在下進行。
活性與添加物顆粒之共研磨或共微米化可使用壓縮型製程，如機械融合、循環混合或相關方法，如使用Hybridiser或Nobilta。這些方法之原則，與涉及內部元件與管壁間之特定作用力之其他研磨技術不同，其基於提供經控制且實質上為壓縮力之能量，尤其是於預定寬度之溝槽中進行之壓縮。
在一實施例中，若有需要，由研磨步驟製造之微顆粒之後可以額外之賦形劑配製。此可由噴灑乾燥法達成，如與賦形劑共噴灑乾燥。在此實施例中，顆粒係懸浮於溶劑中，並與額外賦形劑之溶液或懸浮液共噴灑。特定之額外賦形劑包括海藻糖、蜜三糖與其他多糖。亦可使用額外之醫藥有效賦形劑。
在另一實施例中，該粉末組成物係使用多步驟法製備。首先，將該材料研磨或摻合。之後，顆粒過篩，之後進行機械融合。另一選擇性步驟為添加載體顆粒。該機械融合步驟被視為“拋光”該複合物活性顆粒，更進一步摩擦添加物材料至活性顆粒中。此可使顆粒獲得機械融合之優點，並可獲得由噴射研磨製得之非常小粒徑。
活性顆粒間之內聚力與附著力降低，可獲得與團聚物或甚至單獨顆粒尺寸降低相同之效應。
高剪力摻合
大規模之醫藥產品製備通常需要使用可進行一種以上功能之設備。其中一範例為使用同時可混合並造粒產品之攪拌機-造粒機，因而減少各裝置間轉移之步驟。因此，粉末分離之機會便降低最低。高剪力摻合通常使用高剪力轉子/定子攪拌機(HSM)，其已使用於混合裝置中。均質機或“高剪力材料處理機”可於材料上發展出高壓，混合物之後經由非常微細之孔轉移或與尖銳角度接觸。流經腔室之流體可為逆流或平行流，取決於待加工之材料。腔室數目可增加，以達到較佳之表現度。孔尺寸或衝擊角度亦可變化，以使產生之粒徑最佳化。粒徑之降低歸因於高剪力材料加工機產生之高剪力，當其通過孔與腔室時。施加密集剪力並縮短混合次數之能力，使這些攪拌機可廣泛應用於需要團聚粉末均勻摻合之情況。其他傳統HSMs亦可廣泛用於高強度混合、分散、分解、乳化與均質。
此技術領者已知製造小顆粒粉末配方，甚至以高功率、高剪力具有相對長時間“老化”之攪拌機，為獲得完全分散所必須的，此期間並不會因為增加攪拌功率或增加攪拌子轉動速率而明顯縮短，因而增加剪力速率。亦可使用高剪力攪拌機，若藥物顆粒之自動附著特性如此，則高剪力需要與作用力控制劑一同使用，以形成表面能量降低之顆粒外衣或薄膜。
噴灑乾燥與超音波霧化器
噴灑乾燥可用於製造含有變嗎啡鹼之可吸入尺寸顆粒。該噴灑乾燥法可用於製造包括有活性試劑與添加物材料，其可控制顆粒之團聚現象與粉末表現度之噴灑乾燥顆粒。該噴灑乾燥法亦可用於製造包括有分散或懸浮於可提供控制釋放特性之材料中之活性試劑之噴灑乾燥顆粒。此外，在賦形劑材料中之活性材料之分散或懸浮，可幫助活性化合物進一步之穩定性。在一特定實施例中，變嗎啡鹼主要處於非晶形態。含非晶形變嗎啡鹼之配方會具有特定之溶解特性。因此該顆粒可懸浮於糖玻璃中，其可為固體溶液或固體懸浮物。特定之額外賦形劑包括海藻糖、蜜三糖與其他多糖。
噴灑乾燥為已知且廣泛使用之技術，用於製造可吸入尺寸之活性材料顆粒。可改良一般之噴灑乾燥技術，以製造出具有增進之化學與物理特性之活性顆粒，因而表現度更佳，當自DPI分散出時，與使用傳統噴灑乾燥技術製得之顆粒相較。此種改良係詳細描述於先前之專利申請公開案號WO 2005/025535中。
尤其是，係揭示活性試劑與FCA之共噴灑乾燥，在特定之條件下，可產生具有良好特性之顆粒，當以DPI投藥用於吸入至肺部時，其表現度極佳。
已發現操作或調整噴灑乾燥過程可使FCA大量存在於顆粒表面。亦即，FCA集中於顆粒表面，而非均勻地分佈於整個顆粒。此清楚的表示FCA可降低顆粒團聚之傾向。此會協助不穩定團聚物之形成，在DPI作動時可輕易地並一致地崩解。
已發現較佳在噴灑乾燥過程中控制液滴之形成，使得特定尺寸與窄尺寸範圍分佈之液滴可形成。此外，控制液滴之形成可控制液滴附近之氣流，而可控制液滴之乾燥，尤其是乾燥之速率。液滴形成之控制可藉由使用一般2-流體噴嘴而達成，尤其是可預防使用高速率之氣流。
尤其是，較佳使用包含有可製造液滴之裝置之噴灑乾燥機，以經控制之速率移動，並具有預定液滴尺寸。液滴之速率特別經控制，相對於噴灑入之氣流體。此可藉由控制液體初始速率及/或噴灑入之氣流體速率而達成，如使用超音波霧化器(USN)，以製造液滴。可使用其他噴嘴如電灑噴嘴或震動孔噴嘴。
在一實施例中，USN係用於形成噴霧中之液滴。USN使用一超音波傳感器，其浸入於一液體中。超音波傳感器(壓電結晶)會以超音波頻率震動，以製造液體霧化所需之短波長。在一常見之USN形式中，係維持住結晶基座，而震動由其表面傳至霧化器之液體，不論是直接或經由聯結之液體，通常為水。當超音波震盪足夠強，會在霧化器腔室中之液體表面形成液體噴泉。在頂點形成之液滴會噴射出，並噴出“霧”。
當USN為已知，一般用於吸入器裝置，用於直接吸入含有藥物之溶液，其先前並未廣泛用於噴灑乾燥裝置。已發現使用此具有腔室之噴灑乾燥霧化器具有多項重要優點，先前並未發現。特定之USN會控制顆粒之速率，因此控制顆粒乾燥之速率，進而影響所得顆粒之外型與密度。使用USN亦可提供進行大規模噴灑乾燥之可能性，與使用具有傳統形式噴嘴，用於產生液滴，如2-流體噴嘴之傳統噴灑乾燥裝置相較。
以USN製造微細顆粒乾燥粉末之優點包括：低噴灑速率；僅需小量或體氣體操作霧化器；可比較之小液滴尺寸與窄液滴尺寸分佈；USN之簡單特性(無可搭載之移動部分、污染等)；準確控制液滴附近氣流，因而控制乾燥速率之能力；以及高輸出速率，此使得使用USNs製造乾粉之製程具商業價值，此特點在傳統二流體噴嘴排列之製程中是相當困難且昂貴的。
USN並不會藉由增加液體速率，而將液體分離成液滴。此外，超音波霧化物製造之震盪可提供所需之能量。
其他實施例可使用超音波霧化器(USN)、旋轉霧化器或電流體動力學(EHD)霧化器，以產生顆粒。
傳輸裝置
本發明之可吸入組成物，可特別經由乾粉吸入器(DPI)投藥，但亦可經由加壓計量吸入器(pMDI)投藥，甚至經由霧化系統投藥。
在乾粉吸入器中，待投藥之藥劑以非加壓乾粉形式儲存，以及，在吸入器之作動之下，粉末顆粒會被裝置排出，以微細分散顆粒之雲霧狀形式，可被病患吸入。
乾粉吸入器可為“被動式”裝置，其中病患的呼吸為唯一之氣體來源，提供裝置之動力。“被動式”乾粉吸入裝置之範例包括Rotahaler與Diskhaler(GlaxoSmithKline)、Monohaler(MIAT)、GyroHaler(Trade Mark)(Vectura)Turbohaler(Astra-Draco)與Novolizer(Trade Mark)(Viatris GmbH)。此外，可使用“主動式”裝置，其中使用壓縮氣體來源或其他能量來源。適當之主動裝置範例包括Aspirair(Trade Mark)(Vectura)與Nektar Therapeutics製造之主動式吸入器裝置(如美國專利號6,257,233所保護的)。
一般認為當使用被動式與主動式吸入器時，不同的組成物表現會不同。當離開裝置時，被動式裝置在裝置中會產生較小之擾動，粉末顆粒會移出較慢。此會使某部分定量之藥劑殘留在裝置中，取決於組成物之特性，在作動時去團聚現象較差。然而，當緩慢移動雲霧吸入時，通常觀察到較少沈積於喉部。相反的，當作動時，主動式裝置會產生較多的擾動。此會使較多藥劑由氣泡罩或膠囊中提取出，而有較佳之去團聚現象，由於粉末處於較高剪力下。然而，顆粒離開此裝置會較被動式裝置快，此會增加在喉部之沈積。
令人驚訝地，我們發現本發明具有高比例變嗎啡鹼之組成物表現相當好，當使用主動式與被動式裝置時。在使用上述不同形式之吸入器裝置時，傾向於沿著裝置線上有某部分損失，此損失會最小，而使大部分比例之定量變嗎啡鹼可沈積於肺部。一旦到達肺部，變嗎啡鹼可被快速吸收，並具有良好之生物可利用性。
尤其是，此述之“主動式”乾粉吸入器可為吸入器，且更詳細描述於WO 2001/00262、WO 2002/07805、WO 2002/89880與WO 2002/89881，在此併入本案以作為參考資料。尤其是，此述之“被動式”乾粉吸入器可為描述於WO 2010/086285中之“被動式”乾粉吸入器。然而，應瞭解到，本發明之組成物可以被動式或主動式裝置投藥。
在另一實施例中，該組成物可為溶液或懸浮液，其使用加壓定量吸入器(pMDI)分散。此實施例之組成物可包含上述討論之乾粉組成物，與液體推進劑如HFA 134a或HFA 227混合或溶於其中。
在又一實施例中，該組成物為溶液或懸浮液，並使用加壓定量吸入器(pMDI)、霧化器或軟霧吸入器投藥。適當之裝置範例包括pMDI如(Chiesi)、SkyeFineTM與SkyeDryTM(SkyePharma)。霧化器如Porta-、InquanebTM(Pari)與AquilonTM，以及軟霧吸入器如eFlowTM(Pari)、AerodoseTM(Aerogen)、吸入器(Boehringer Ingelheim GmbH)、吸入器(Aradigm)與MysticTM(Ventaira Pharmaceuticals,Inc.)。
當組成物使用pMDI分散時，包含變嗎啡鹼之組成物可任擇地更包含一推進劑(即更包含一推進劑)。在本發明之一實施例中，該推進劑為CFC-12，或對臭氧友善之非-CFC推進劑，如1,1,1,2-四氟乙烷(HFC-134a)、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFC-227)、HCFC-22(二氟氯化甲烷)、HFA-152(二氟乙烷與異丁烯)或其組合物。此配方可能需要內含極性界面活性劑，如聚乙二醇、二乙二醇單乙醚、聚氧基乙烯單月桂酸山梨醣酯、聚氧基乙烯單油酸山梨醣酯、丙氧基化聚乙二醇，以及聚氧基乙烯月桂醚，用於懸浮、溶解、濕潤與乳化該活性試劑及/或其他成分，並用於潤滑MDI之閥元件。
應瞭解到此述之特定實施例僅用於說明，而非限制本發明。本發明之主要特徵可使用於各種實施例中，而不脫離本發明範疇。熟習此技術領域者應瞭解到，或可使用常規試驗確認，有多種等效於此述特定流程之方法。此等效流程應視為落於本發明範疇中，並落於本發明申請專利範圍中。說明書中提及之所有文獻與專利申請案，係向此技術領域者指出本發明之技術層次。所有提及之文獻與專利申請案在此併入本案以作為參考資料，如同每一個別文獻或專利申請案係特定且分別由參考資料指出。在申請專利範圍及/或說明書中之用語“一”或“一種”，當與後附術語“包含”結合使用時，可指“一種”，但亦表示“一或多種”、“至少一”，以及“一種或大於一種”。使用術語“或”於申請專利範圍中，係用於代表“及/或”，除非有特別指出僅有之替代語，或互相排除之替代語，儘管揭示內容支持僅有之替代語以及“及/或”之定義。在本申請案中，術語“約”係用於指出該數值本質上有變異，為裝置、用於決定該數值之方法，或試驗對象間存在之變異之誤差。
使用於本說明書與申請專利範圍中，用語“包含”(以及任何形式之包含，如“含有”與“內含s”)、“具有”(以及任何形式之具有如“具”與“有”)、“包括”(以及任何形式之包括，如“包括”與“包含”)，或“含有”(以及任何形式之含有如“含有”與“內含”)，為內含式或開放式，並不排除額外、未提及之元件或方法步驟。
術語“或其組合”使用於此係指所有列出項目之排列與組合。例如，“A、B、C或其組合”係用於包括至少一：A、B、C、AB、AC、BC或ABC，若該順序在特定內文中相當重要，亦可為BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC或CAB。延續此範例，表達方式包括含有一或多個項目或術語重複之組合，如BB、AAA、MB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等。此技術領域者應瞭解到，並未限制該項目或術語之數目，除非內文中有明顯指出。
於此及申請專利範圍中揭示之所有組成物及/或方法皆可執行，不需就本發明揭示進行實驗。當本發明組成物與方法以特定實施例描述時，此技術領域者應明顯瞭解該此述之組成物及/或方法，以及步驟與方法步驟之順序可變化，而不脫離本發明之概念、精神與範疇。所有此技術領域者明顯可知之此類相似取代物與修飾，應視為落於本發明概念、精神與範疇中，如同後附之申請專利範圍所定義。
VR040/2/008臨床研究
根據本發明，進行一項雙盲、隨機、安慰劑對照的第II期臨床試驗，以評估治療的療效和安全性。變嗎啡鹼乾粉配方以“主動式”乾粉吸入器(DPI)投藥，以產生高肺部滲透性和低變性傳輸。臨床研究目的為確定變嗎啡鹼乾粉配方吸入的最佳劑量，作為未來評估之用，並決定其藥效以管理變動型原發性帕金森氏症(PD)的“有藥效-無藥效(on-off)”和“逐漸無藥效(wearing-off)”影響，確定其安全性和耐受性。
由開始的篩選到最終病人的訪視，總研究期約18個月。研究時程包括篩選期、診間投藥滴定期和居家投藥期。所有受試者於研究參與期間，均提供變嗎啡鹼(或等量的止吐劑)。
本研究招募了三個國家15個中心的至少55位被診斷出變動型原發性PD病患。病患以積極治療組對安慰劑組比例二比一隨機分配進行研究治療(積極治療組45人及安慰劑組15人)。
入選的病患為年齡三十至九十歲的男性和女性，被診斷為PD至少5年；符合英國(UK)腦銀行標準步驟1和2；並歸類為Hoehn和Yahr第II-IV級“有藥效”狀態；曾遭受與變動型原發性PD相關的運動波動及每日平均至少2小時”無藥效”期；並顯示多巴胺分泌反應，相較於投藥前之值，其帕金森氏症量表(UPDRS) III評分變化(減少)30%。病患的口服治療必須最佳化，包括於篩選前左旋多巴(LD)投藥量低於1500毫克/日(結合去羧基酶抑制劑)至少30天；同時，病患應投以(至少30天)，或已在過去投以，卻因不良狀況(AEs)而停藥，下列至少一種藥劑：多巴胺協同劑(DA)、兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)或單胺氧化酶B抑製劑(MAOB)。
診間投藥滴定期
病患在每次的診間投藥滴定期訪視前，會被提醒服用多潘立酮(domperidone)或等效止吐劑，並指示減少酒精攝取量，且訪視前晚午夜過後不進食(營養攝取許可需經訪查員評估)。同時，病患被指示訪視前晚午夜過後停用LD和DA藥劑(以及任何其他抗PD藥物)。
每次訪視時給予第一劑試驗藥物前，若病患仍處於“無藥效”狀態，會進行UPDRS III，一種疾病狀態評估、FVC/FEV1和安全性評估(包括體位變化等生命徵象、ECG記錄、實驗室安全測試和AE/合併用藥審查)。同時，訓練病患操作吸入器(使用空的氣泡罩)。
投藥後，確認病患轉換至“有藥效”的狀況，且研究人員紀錄UPDRS III(於投藥後10、20和40分鐘進行)，並於投藥後進行安全性和肺功能評估。
每次訪視最多給予2劑相同強度的試驗藥物。當病患可耐受第一劑並產生藥效時，給予相同強度的第二劑藥物，並於40分鐘後完成投藥後評估。第二劑投藥後，進行不良狀況的投藥後評估。當病患亦可耐受該第二劑時，即進入居家投藥期；若無法耐受，病患由試驗退出，並要求於大約一週後回診進行結束後訪視(Close-Out Visit)。若病患可耐受第一劑但無藥效時，則擇日訪視進行劑量滴定。若病患無法耐受第一劑時，則退出研究，並要求於大約一週後回診進行結束後訪視。
引導進入“有藥效”狀態的病患自願參與研究。若病患於投入研究藥劑40分鐘後未轉變為“有藥效”狀態，且病患產生特別難受的“無藥效”狀態，就必須給予適當的PD藥物處理。所有經規劃的重要投藥後安全性評估，均必須於該PD藥物處理前完成。目前的訪視中，病患未投予任何其他研究藥物，且病患被要求於1至14天後回診，以完成進一步滴定訪視。
訪視1：病患隨機進行研究治療，且該訪視於篩選流程完成後3至14天開始。同時也進行前述診間投藥滴定期流程。第一劑試驗藥劑(1.8毫克傳輸量的變嗎啡鹼吸入粉末或安慰劑)由病患(或透過看護人)於護士/醫師指導下自行投藥。
訪視2：訪視2於訪視1完成後1至14天開始。進行相同的診間投藥滴定期流程，而試驗藥劑為2.8毫克傳輸量的變嗎啡鹼吸入粉末或安慰劑。
訪視3：訪視3於訪視2完成後1至14天開始。進行相同的診間投藥滴定期流程，而試驗藥劑為4.0毫克傳輸量的變嗎啡鹼吸入粉末或安慰劑。
訪視4：訪視4於訪視3完成後1至14天開始。進行相同的診間投藥滴定期流程，而試驗藥劑為5.8毫克傳輸量的變嗎啡鹼吸入粉末或安慰劑。
若病患於診間投藥滴定期流程的任何訪視中(最佳之投藥訪視)達到藥效和藥劑耐受性，則以該療效和耐受劑量進行居家投藥期試驗。此外，病患於訪視4中所能耐受的最高劑量，即使沒有藥效，亦可以該耐受劑量進行居家投藥期試驗。
居家投藥期
居家投藥期間(最多32天)要求病患服用試驗藥物，用於治療突然的“有藥效-無藥效”或”逐漸無藥效”發作，每日達5次，即在24小時內達5次。患者被要求在進行試驗治療後等待至少25分鐘後，才採取其他一般PD藥物，如果需要的話。指導患者減少酒精攝入量，並服用多潘立酮(domperidone)作為止吐劑，在居家投藥期全程中。此外，患者被告知，如果在此期間他們經歷了任何不能忍受的不良事件，應致電診所。
病患持續記錄自己平時(非試驗)之PD藥物於每日記錄卡中，在訪視5與訪視6前連續3天，再加上他們被要求在居家投藥期間，每日加入以下信息：吸入試驗藥物的日期和時間、藥劑是否有效，以及-如果藥劑有效的話-開始發揮效用的時間以及停止藥效的時間，以及該藥劑是否用於治療“有藥效-無藥效”或“逐漸無藥效”發作。並指示患者在訪視5與訪視6前連續3天，在每日紀錄卡上完成以下信息：日期、睡眠時間、“無藥效”時間、“有藥效”但無異動症時間、“有藥效”但無惱人的異動症時間、“有藥效”但有惱人的異動症時間。
訪視5：約在居家投藥期之一半期間(即最後一次診間投藥滴定期訪視後14±2天)，患者返回診所進行訪視5。在此次訪視之前，並未在午夜之後投以抗PD治療，患者被要求自午夜後禁食，直到完成後投藥後評估(如適用)。反覆進行實驗室安全測試。研究人員檢視每日紀錄卡信息，以評估當前藥劑之適當藥效與耐受性，並確認每日記錄卡有適當完成，以及有適當使用Aspirair吸入器。亦進行安全性評估；若投以病患之劑量提高，仍應進行良好的藥效評估。
若確認了該試驗藥物之目前居家劑量有適當之藥效與耐受性，病患繼續進行訪視5之安全性評估，並回復居家投藥期，投以目前劑量。在後續提高或降低劑量之情況下，若藥效適當但耐受性有問題時，研究人員會與病患先討論病患狀態，之後決定是否要退出試驗。
若目前居家投藥處方不適用，會在診間訪視時給予病患下一級更高之劑量，病患會繼續進行適當的投藥後訪視5之安全性與藥效評估。若提高之劑量可耐受並有效的話，便可投以病患第二劑藥物；若該第二劑藥物可耐受，病患便會回復居家投藥期，投以該提高之劑量。當提高之劑量(第一或第二藥劑)無法耐受時，病患便會退出試驗，並要求於大約一週後回診進行結束後訪視(Close-Out Visit)。若提高之劑量可耐受，但無藥效，病患則有機會再試一增加之劑量，在此次訪視或1週內的另一訪視中。當目前之居家投藥處方不適用且病患已投以最高劑量時，病患會退出試驗，並要求於大約一週後回診進行結束後訪視(Close-Out Visit)。
若目前之居家劑量無法耐受，此試驗藥物之劑量便降低至下一最低劑量，病患會繼續進行適當的訪視5安全性與藥效評估。當該較低劑量可耐受並有效的話，便可投以病患該第二劑量；若該第二劑量可耐受，病患便會回復居家投藥期，投以該較低之劑量。當該較低劑量在診間期間無法耐受及/或無藥效，病患便會退出試驗，並要求於大約一週後回診進行結束後訪視(Close-Out Visit)。若目前之居家投藥處方無法耐受，且病患已投以最低劑量時，病患會退出試驗，並要求於大約一週後回診進行結束後訪視(Close-Out Visit)。
訪視6(治療終點訪視)：於訪視5之後14±2天進行訪視6。在此治療終點訪視中，收集每日記錄卡，檢查是否有遵守服藥，並進行下列流程：ECG記錄、FVC/FEV1、生命徵象(無體位性挑戰)、臨床實驗室試驗，並評估AES以及合併藥物。
訪視7(結束後訪視)：在訪視6之後至多7天，或病患在試驗早期便未繼續，進行結束後訪視。程序包括體檢、FVC/FEV、生命徵象(體位性挑戰)、ECG記錄，並評估AES以及合併藥物；若病患在試驗早期未繼續，便在這次訪視進行臨床實驗室檢測，或若病患在治療終點訪視時有顯著臨床結果，便在結束後訪視時重複這些實驗室檢測。於適當女性病患進行退出妊娠試驗(exit pregnancy test)。
研究終點評估包括在診間投藥滴定期之投藥前至投藥後，總UPDRSⅢ評分之最大變化，平均每日“無藥效”期間，與基準值相較，並評估患者所經歷之不良事件次數。
臨床研究參考
係比較得自其他臨床試驗之結果與目前VR040/2/008試驗。最近完成之第IIa期臨床試驗，VR040/2/003，係評估變嗎啡鹼吸入配方的安全性、藥效與藥物動力學(診間期)，結果為在積極治療組中，UPDRS III之增進具有統計學上之顯著性，與安慰劑組相較。
APO202(R. B. Dewey等人；2001年)評估帕金森氏症患者在診間期與居家期，皮下投以變嗎啡鹼，對於“無藥效”發作之安全性與藥效。
APO302試驗(R. F. Pfeiffer等人；2006年)之研究的目的為，檢視對於進階PD病患，其已接受大於3個月之治療，斷斷續續投以皮下變嗎啡鹼作為“無藥效”發作之急性治療之藥效。
在甲基左旋多巴/卡比多巴試驗方案中(F. Stocchi等人；2010年)，係比較口服左旋多巴/卡比多巴氣泡錠，與標準口服甲基左旋多巴/卡比多巴藥錠之藥效。該試驗顯示，口服左旋多巴/卡比多巴氣泡錠藥效更迅速，並提供一致的吸收，導致更快和更可預測之治療反應，與標準左旋多巴/卡比多巴口服藥錠相較。
S90049是一種新型非麥角素(non-ergoline) D2-D3協同劑匹貝地爾(piribedil)之舌下錠(O Rascol等人；2010年)。本試驗係評估S90049在消除PD“無藥效”發作時之藥效與安全性，與皮下注射變嗎啡鹼相較。
範例 範例1-人口統計學
人口統計學特徵包括平均年齡、診斷有PD之期間長短，性別與“無藥效”狀態之每日期間，係以三個獨立的第II期臨床試驗相比較(VR040/2/003、VR040/2/008與APO202)。係比較各試驗之人口統計學每一項目，除了“無藥效”狀態之每日期間，此項在VR040/2/003試驗中並未紀錄。第1圖顯示三個獨立第II期臨床試驗中，積極治療組與安慰劑對照組之人口統計學數據表。在VR040/2/008試驗中，積極治療組與安慰劑對照組具有可媲美之結果。
範例2-診間藥效
協同主要療效終點之一為在診間投藥滴定期間，投藥前與投藥後之間UPDRS III總分之最大改變。第2圖總結了積極治療組與安慰劑組之臨床UPDRS III變化，來自三個獨立的第II期臨床試驗(VR040/2/003、VR040/2/008與APO202)之ITT分佈。VR040/2/008試驗之積極治療組顯示出明顯之相關性與統計學顯著性之增進，與安慰劑組相較(p=0.023)。
在三獨立臨床試驗中，投藥前之UPDRS III臨床平均最大改變值紀錄於第3圖。VR040/2/008積極治療組顯示51% UPDRS III平均最大改變，自投藥前起算，與安慰劑組之28%變化量相較(ITT病患群體)。
第4圖說明在VR040/2/008研究期間，積極治療組較安慰劑治療組UPDRS III平均快速和持久改善的情況(ITT病患群體)。於投藥前，以及投藥後間隔10、20與40分鐘後，引入UPDRS III評估，不論轉換時間。此項在10分鐘時UPDRS III之增進，與在投以活性藥劑5.5分鐘時，病患之療效起始中間數，有相當密切的關係
第5圖為一表格，比較三個獨立的第二期臨床研究(VR040/2/003、VR040/2/008和APO202)中積極治療組和安慰劑治療組之診間UPDRS III的變化。本分析以符合方案(PP)病患群體進行VR040/2/003和VR040/2/008比較，並以ITT病患群體進行APO202研究。VR040/2/008積極治療組顯示63%之變化，自投藥前起算，與安慰劑組之33%相較
範例3-居家療效
另一協同主要療效終點為每日“無藥效”時間之變化，與基準線相較。第6圖顯示積極治療組再現性地將病患由“無藥效”轉換成“有藥效”狀態所增加之能力，積極治療組為83%(n=1286)，安慰劑組為13%(n=261)，經治療之無藥效發作已成功地消除。第7圖比較積極治療組與安慰劑組，在2個第II期臨床試驗(VR040/2/008與APO202)中，居家投藥之每日“無藥效”時間之變化。VR040/2/008試驗中之積極治療組顯示可降低病患在“無藥效”狀態之時間達2小時以上，研究人員認為此變化具有高度臨床相關性，當與安慰劑組相較時。平均每日“無藥效”時間之變化以小時計算，亦繪成圖示，示於第8圖，其可特異性地將VR040/2/008與APO202試驗中，積極治療組與安慰劑組中平均每日“無藥效”時間之降低進行比較。
次要療效終點包括：達到療效之平均時間；平均每日睡眠時間；平均每日“有藥效”狀態，但無異動症之期間；平均每日“有藥效”狀態，但無惱人的異動症之期間，以及平均每日“有藥效”狀態，但有惱人的異動症之期間。
達到療效之平均期間係於VR040/2/003試驗之診間期間與VR040/2/008試驗之居家投藥期間紀錄(分析ITT病患群體)。診間期間觀察到的平均達到療效時間為10分鐘(安慰劑組為16.2分鐘)，比居家期間治療組觀察到的平均時間8.1分鐘稍慢(安慰劑組為13.1分鐘)。在APO202試驗中，積極治療組顯示達到療效之平均時間為22.2分鐘(請見第9圖)。
VR040/2/008試驗中積極治療組與安慰劑組之平均每日睡眠時間，係與APO202試驗相較，請見第10圖(分析ITT病患群體)。平均每日睡眠期間之變化，自基準線起算，VR040/2/008積極治療組為0.7小時，安慰劑組為0.2小時。雖然治療組經歷之睡眠期間較長，此二組睡眠時間增加之病患數目是類似的(積極治療組為58%，安慰劑組為60%)。在APO202試驗中，積極治療組僅在平均每日睡眠期間顯示出0.10小時之變化，以基準線起算。
在83例居家期間，積極治療組在半夜與06:00am投藥，以治療“無藥效”發作。64%之案例中，此“無藥效”發作可成功消除。此外，68%病患實際上並不需在4小時間隔內進行二次投藥，表示病患可在至少4小時內回到睡眠狀態，治療之能力為“夜間無藥效”發作。
係檢驗VR040/2/008，積極治療組與安慰劑組經歷之無異動症、無惱人的異動症與惱人的異動症之平均每日“有藥效”時間。病患被要求紀錄主要狀態之每日紀錄卡(睡眠、無藥效狀態、無異動症之有藥效狀態、無惱人的異動症之有藥效狀態、惱人的異動症之有藥效狀態)，每半小時期間，在診間訪視前3天，紀錄於第11圖。結果為，積極治療組與安慰劑組在無惱人異動症之有藥效狀態平均每日增加1.7小時與1.2小時，分別與基準線相較。並未有任何病患報導有異動症之副作用，在VR040/2/008診間或居家期間。在APO202試驗中，平均每日無惱人異動症之有藥效狀態期間與惱人異動症之有藥效狀態期間，積極治療組與安慰劑組分別為0.24小時與1.23小時。
並無證據顯示積極治療組會導致異動症之發生(惱人的或無惱人的)，與基準線相較。此外，無證據顯示這些病患異動症之發生率與嚴重度之增加，在增加其居家試驗藥量，在第5次訪視時。此結果不同於皮下注射變嗎啡鹼之臨床評估。在四次關鍵臨床試驗(APO202、APO301、APO302與APO303)中，異動症之發生率較高。更特別的是，在APO202試驗中，20位病患中有15位(75%)被報導異動症嚴重度增加，與基準線相較，而在APO301試驗中則有11/16(69%)異動症發生。
第12圖顯示VR040/2/008積極治療組病患於每日24小時內經歷有藥效時間、無藥效時間、睡眠或異動症的平均時間。大部分的積極治療病患每日“有藥效”時間為無異動症(70%)，而剩餘的則為無惱人的(25%)與惱人的異動症(5%)。
範例4-安全性 不良事件
係研究在診間與居家期間之治療相關不良事件(AEs)。不良事件是任何在病患身上發生之不希望之醫療現象或不希望之“副作用”，為投藥治療之結果。在VR040/2/008試驗、目前之VR040/2/008試驗，或先前完成之第IIa期試驗，VR040/001與VR040/2/003中，未觀察到任何不希望之安全相關問題。
在VR040/2/008試驗中，在診間與居家試驗期，不同病患之治療相關AE之數目與分佈，摘錄於第13圖中。
診間期：
診間期並未產生任何一系列或嚴重之治療相關AE，僅有3位病患由於產生AE而退出試驗。在40位隨機分派到積極治療組之病患中，有10位報導有AE，總共有23件與治療相關之AE，其中17件為輕度，6件為中度嚴重。在安慰劑隨機指派病患中並未觀察到任何治療相關AE。此外，在臨床期並無病患自發性地報導有異動症之AE。
居家期：
類似地，並無一系列或嚴重之治療相關AE，僅有2位病患退出試驗。在28位隨機分派到積極治療組之病患中，有6位報導有AE，總共有18件與治療相關之輕度或中度AE。2位安慰劑隨機指派病患報導有2件治療相關AE。此外，在居家期並無病患自發性地報導有異動症之AE。
經核准之皮下變嗎啡鹼成功投藥間隔為2小時。在試驗VR040/2/008中，大部分之病患可在1與2小時內成功投予吸入式變嗎啡鹼。此降低之投藥間隔並不會增加不良事件，因此更說明了吸入式傳輸路徑之安全性增進。
亦應注意到，某些病患，儘管有說明指示，並未伴隨有止吐治療。儘管如此，並未增加不良事件如噁心和嘔吐之發生率。此結果支持吸入式變嗎啡鹼有降低伴隨之止吐用途之潛力。
VR040/2/008安全性數據，係與APO202與APO302試驗之皮下注入式變嗎啡鹼相較。回報有AE，包括打呵欠、嗜睡和流鼻涕之病患百分比(在診間與居家投藥期間)，並無明顯低於以吸入式變嗎啡鹼配方治療之病患。在VR040/2/008試驗中並無異動症之回報，與APO202試驗相較，其中積極治療組有35%之病患，安慰劑組有11%之病患報導有異動症，請見第14圖。VR040/2/008之積極治療組有1位病患報導有頭暈及/或體位性低血壓，其產生之百分比(12.5%)分別低於或接近於APO202與APO302試驗。
生命徵象
第II期VR040/2/008臨床試驗亦評估參與病患之生命徵象，特別是血壓與脈搏速率。生命徵象係於篩選時、在每一次治療投藥之投藥前，以及投藥後5、15與30分鐘、於第1次至第5次訪視時，同時在治療訪視終點，以及結束後訪視時評估。就所有時間點而言，除了第6次訪視以外，並無劑量改變，第5次訪視，病患位於仰臥位5分鐘，之後站立2分鐘後紀錄(即體位挑戰)。第15圖說明投藥前之平均收縮壓之臨床變化(ITT病患群體)。第16圖說明投藥前之平均舒張壓之臨床變化(ITT病患群體)。第17圖說明投藥前之脈搏速率之臨床變化(ITT病患群體)。
所有觀測到的生命徵象平均變化皆為小幅度，+/- 10%。就收縮壓而言，平均變化小於8mm Hg。就舒張壓而言，平均變化小於4mm Hg，就心跳速率而言，平均變化小於5 bpm。
此試驗亦檢驗收縮壓(第18圖)、舒張壓(第19圖)與脈搏速率(第20圖)之病患數目/比例。為潛在之臨床議題。雖然某些生命徵象值符合VR040臨床議題預定之標準，但研究人員仍注意到有少數案例具有臨床顯著性，且大部分病患接續該試驗之居家期。
儘管每位病患都會接受到大幅體位挑戰，但生命徵象之降低幅度相當小，並與良好之不良事件情況相關，且典型多巴胺刺激反應如低血壓之發生率相當低。
ECG評估
另一項安全性評估為心臟安全性。採用心電圖(ECG)測量，使用12導聯連續式Holter ECG，以及傳統之12導聯法。係於病患身上進行3個連續式以及單獨12導聯ECG評估，採放鬆與坐姿，於篩選時、在第1次至第5次投藥前(同時於投藥後40分鐘進行單次測量)、在治療終點訪視以及結束後訪視時測量。測量亦於下列固定時間點進行：投藥後2；9；25與35分鐘。第21圖顯示VR040/2/008試驗中，安慰劑組與每一積極治療投藥組之平均QTcF與QTcB之變化，自基準線起算。
同樣的檢視具有臨床潛力之ECG讀數之病患數目/比例(ITT病患群體)，結果列於第22圖。
無病患報導有QTcB或QTcF(相對於基準線)或絕對值之臨床變化。此提供另一證據顯示吸入式變嗎啡鹼具有絕佳之安全性。
肺功能
亦進行肺功能評估，並依現行之美國喉科學會(ATS)準則導入，使用肺活量計。採用FVC/FEV1，於篩選時、在每次治療投藥前40分鐘，在第1次至第5次訪視時，以及治療終點訪視與結束後訪視時。在篩選時預測之65%病患FEV1係排除於試驗中。預測之FEV1值使用歐盟Coal and Steel Guidelines測定，作為標準測試。第23圖預測投藥前FEV1(L)之變化，自基準線起算(篩選時)，在VR040/2/008試驗期間(ITT病患群體)。
在治療投藥與肺功能之間並無因果關係之證據。
範例5-與其他已發展之流程比較
係比較VR040/2/008試驗中，積極治療組與安慰劑組之每日“無藥效”時間(ITT病患群體)之平均降低量，於12週居家甲基左旋多巴/卡比多巴試驗期間(F. Stocchi et al;2010)。甲基左旋多巴氯化氫與卡比多巴之發泡藥錠為立即可溶性PD口服藥錠配方。第24圖顯示VR040/2/008試驗中，積極治療組之變化為38%，自基準線起算(安慰劑組為15%)，而甲基左旋多巴/卡比多巴積極治療組為10%。
第25圖係比較積極治療組與安慰劑組之臨床UPDRS III變化，為肺部(VR040/2/003與VR040/2/008)與舌下(S90049)投予變嗎啡鹼。該分析使用ITT病患群體。在VR040/2/008試驗中，積極治療組之療效中位數期間，治療組“逐漸無藥效”發作為48.5分鐘，治療組“突然無藥效”發作為59.9分鐘，以及治療組所有“無藥效”發作為56.5分鐘。
範例6-吸入式變嗎啡鹼之藥物動力學
最近完成之第II期臨床試驗VR040/2/003，係評估變嗎啡鹼吸入配方(診間)之安全性、藥效與藥物動力學，於標稱劑量約3200μg、4800 μg、6400 μg與9000 μg(分別相當於約1500 μg、2300 μg、3000 μg與4000 μg之微細顆粒劑量)。
用於藥物動力學之血液樣本係於投藥前與下列投藥後間隔時間點採集：1分鐘、4分鐘、7分鐘、20分鐘、30分鐘、50分鐘、70分鐘與90分鐘。
係計算下列藥物動力學參數：在濃度-時間曲線中，介於0至90分鐘間之線下面積(AUC0-90)、係計算下列藥物動力學參數：在濃度-時間曲線中，介於0分鐘至無限大間之線下面積(AUC0-inf)、達到最大血漿濃度之時間(tmax)、血漿中最大藥物濃度(Cmax)、最終半生期(t1/2)以及最終速率常數(λz)。
結果摘錄於表1，並請參照由上述劑量之病患分佈所得之平均值。藥物動力學分析證實可快速達到平均tmax，為投藥後2至7.3分鐘。
第26圖為典型各病患之變嗎啡鹼血漿濃度對口服吸入後時間之圖。此圖為該試驗之代表性結果，顯示非常獨特之藥物動力學。該圖說明了在投藥後數分鐘內(在此案例中為約2分鐘)，可產生快速系統性吸收，達到最大變嗎啡鹼血漿濃度。
不希望受到任合理論束縛，一般認為所達到之最大血漿暴露量(Cmax)足以對帕金森氏症病患誘發療效，即將無藥效狀態轉換為有藥效狀態。達到Cmax後數分鐘，變嗎啡鹼之血漿濃度係快速下降。之後，變嗎啡鹼維持高血漿濃度之期間相當短，並被認為不足以誘發與多巴胺刺激相關之不良事件。一般相信此觀察可以最近VR040/2/008之安全性數據與先前之皮下數據相較而證實。
第27圖表示VR040/2/003研究中觀察到的變嗎啡鹼藥物動力學變化，並與皮下投予變嗎啡鹼的結果相比較。一般想法指出暴露於高變嗎啡鹼Cmax濃度之病患，具有較大機會經歷惱人的副作用，一般與多巴胺治療相關，如噁心、頭暈與嗜睡。因此，預期接受吸入式變嗎啡鹼之個體會有較大不良事件發生率與嚴重度，與皮下投以變嗎啡鹼者，其與較低Cmax值相關(請見第26圖)相較。然而，VR040/2/003與VR040/2/008試驗，涉及102位PD病患，顯示實際上相反之結果，接受吸入式變嗎啡鹼之PD個體回報之副作用發生率明顯較低。此觀察說明在達到Cmax後數分鐘內變嗎啡鹼血漿濃度快速下降之重要。在VR040/2/003試驗中觀察到的獨特現象，預期具再現性，且可歸因於數種影響因子：
(A)　投藥路徑-變嗎啡鹼配方經由口腔吸入投藥(如口腔肺部吸入)，可使傳輸效率增加、生物可利用率增加，以及一致之吸收，並可傳輸最終較快且更可預測之臨床效果，而可預防與其他投藥路徑相關之副作用；
(B)　配方-此述之乾粉配方呈化學性與物理性穩定，可恆定傳輸變嗎啡鹼至肺部系統。該配方可與或不與添加材料一同配製，及/或具有或不具有一或多種賦形劑材料；以及
(C)　吸入裝置-可使用此述之任何一種吸入裝置。然而，乾粉配方最好與此述之乾粉吸入器配合(如被動式或主動式裝置)。
可提供希望之藥物動力學與副作用情況之特定組合之非限制性範例包括下述者：
(I)　組合A
(i)　以肺部吸入投藥；
(ii)　該配方包含多巴胺協同劑(如變嗎啡鹼，與左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑之組合)；以及
(iii)　該配方係由此述之適當吸入式裝置傳輸
(II)　組合B
(i)　以口腔肺部吸入投藥；
(ii)　該配方包含變嗎啡鹼，以此述標稱劑量投藥；以及
(iii)　該配方較佳以乾粉被動式或主動式吸入器傳輸；
(III)　組合C
(i)　以口腔肺部吸入投藥；
(ii)　該配方包含多巴胺協同劑(如變嗎啡鹼，與左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑之組合)；以及
(iii)　該配方更包含添加物材料，如此述之添加物材料，及/或由一或多種此述之賦形劑材料製成之或體顆粒；以及
(iv)　該配方係由此述之適當吸入式裝置傳輸；以及
(IV)　組合D
(i)　以口腔肺部吸入投藥；
(ii)　該配方包含變嗎啡鹼，以此述標稱劑量投藥；
(iii)　該配方更包含添加物材料，如此述之添加物材料，及/或由一或多種此述之賦形劑材料製成之載體顆粒；以及
(iv)　該配方較佳以乾粉被動式或主動式吸入器傳輸。
應瞭解到上述之組合可包括額外之成分，或可用於與個體目前之治療處方相結合。例如，該配方可包含大於一種之多巴胺協同劑(如變嗎啡與左旋多巴)，或此述之配方可用於與左旋多巴療法結合。
因此，用於治療帕金森氏症之吸入式變嗎啡鹼之目標投藥，可利用此述之配方與裝置技術而達成。
參考文獻
A Randomized,Double-blind,Placebo-Controlled Trial of Subcutaneously Injected Apomorphine for Parkinsonian Off-State Events;Arch Neurol 2001;58:1385-1392 Richard B. Dewey,Jr,MD;J. Thomas Huttin,MD,PhD;Peter A. LeWitt,MD;Stewart A. Factor,Do
Continued efficacy and safety of subcutaneous apomorphine in patients with advanced Parkinson’s disease;Parinsonism and Related Disorders;2006;Ronald F Pfeiffer,Ludwig Gutmann,Keith L. Hull Jr,Peter B. Bottini,James H. Sherry,The APO302 Study Investigators.
第1圖顯示一表格，說明三個獨立的第二期臨床研究中積極治療組和安慰劑治療組的人口特徵。VR040/2/003和VR040/2/008研究已經由Vectura有限公司進行。APO202為Arch Neurol 2001發表的一項研究試驗數據。
第2圖為一表格，比較三個獨立的第二期臨床研究(VR040/2/003、VR040/2/008和APO202)中積極治療組和安慰劑治療組診間UPDRS III的變化。本分析採用意圖治療(ITT)病患群體。
第3圖以圖形格式描述UPDRS III的診間變化。自投藥前以來，UPDRS III平均最大變化以百分比表示。本分析同樣採用ITT病患群體。
第4圖說明在VR040/2/008研究期間，積極治療組和安慰劑治療組UPDRS III平均快速和持久改善的情況(ITT病患群體)。
第5圖為一表格，比較三個獨立的第二期臨床研究(VR040/2/003、VR040/2/008和APO202)中積極治療組和安慰劑治療組之診間UPDRS III的變化。本分析以符合方案(PP)病患群體進行VR040/2/003和VR040/2/008比較，並以ITT病患群體進行APO202研究。
第6圖描述VR040/2/008研究中積極治療組和安慰劑治療組居家無藥效發作(ITT群體)的比例。
第7圖為一表格，比較二個獨立的第二期臨床研究(VR040/2/008和APO202)中居家投藥期間每日“無藥效”發作情況。以ITT和PP病患群體進行比較。
第8圖描繪了VR040/2/008和APO202臨床研究中積極治療組和安慰劑治療組平均每日無藥效發作時數之減少情況，相較於基線值。本分析採用ITT病患群體。
第9圖顯示一表格，說明三個獨立的第二期臨床研究(VR040/2/003、VR040/2/008和APO202)中ITT病患群體產生治療效果的時間。本分析採用ITT病患群體。
第10圖為一表格，摘錄VR040/2/008和APO202研究中積極治療組和安慰劑治療組投藥的平均每日睡眠時間。本分析採用ITT病患群體。
第11圖為一表格，摘錄平均每日“有藥效”發作的情況，包括病患沒有異動症、無惱人的異動症或惱人的異動症。以VR040/2/008 APO202研究進行比較，並以ITT病患群體進行分析。
第12圖顯示VR040/2/008積極治療組病患於每日24小時內經歷有藥效時間、無藥效時間、睡眠或異動症的平均時間。
第13圖為一表格，摘錄了診間和居家VR040/2/008研究階段的安全數據，特別是不同病患治療時相關不良事件(AEs)的數量和比例。
第14圖顯示三個獨立臨床研究(VR040/2/008、APO202和APO302)中病患回報AEs(診間和居家階段)的百分比。
第15圖為診間VR040/2/008體位診察，即自投藥前(ITT病患群體)以來的平均收縮壓變化。
第16圖為診間VR040/2/008體位診察，即自投藥前(ITT病患群體)以來的平均舒張壓變化。
第17圖為診間VR040/2/008體位診察，即自投藥前(ITT病患群體)以來的平均脈搏變化。
第18圖摘錄了收縮壓值具潛在臨床考量的病患數量(ITT病患群體)。
第19圖摘錄了舒張壓值具潛在臨床考量的病患數量(ITT病患群體)。
第20圖摘錄了脈搏值具潛在臨床考量的病患數量(ITT病患群體)。
第21圖為診間VR040/2/008 12導聯法之心臟安全性評估(ITT病患群體)。
第22圖摘錄了ECG讀值具潛在臨床考量的病患數量(ITT病患群體)。
第23圖說明了研究期間平均FEV1(L)的變化(ITT病患群體)。
第24圖比較了二個獨立臨床研究(VR040/2/008和一項甲基左旋多巴(melevodopa)/卡比多巴(carbidopa)研究，揭示於Movement Disorders 2010)中病患的平均每日無藥效發作次數(ITT病患群體)。
第25圖比較了肺部(VR040/2/003和VR040/2/008)和舌下(S90049)投予變嗎啡鹼後積極組和安慰劑組診間UPDRS III的變化。本分析採用ITT病患群體。
第26圖為最近的臨床試驗中(VR040)以吸入變嗎啡鹼治療的病患典型藥物動力學變化。
第27圖表示VR040/2/003研究中觀察到的變嗎啡鹼藥物動力學變化，並與皮下投予變嗎啡鹼的結果相比較。

Claims (47)

  1. 一種治療及/或預防帕金森氏症(Parkinson's disease)症狀的方法，包含傳輸變嗎啡鹼(apomorphine)並結合左旋多巴(levodopa)及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑，其中該變嗎啡鹼以吸入方式投藥。
  2. 一種變嗎啡鹼及左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑之組合物，用於治療及/或預防帕金森氏症之症狀，其中該變嗎啡鹼以吸入方式投藥。
  3. 一種包含變嗎啡鹼、左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑之套組，用於治療及/或預防帕金森氏症之症狀，其中該變嗎啡鹼以吸入方式投藥。
  4. 一種使用包含有效量變嗎啡鹼並結合有效量左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑，以製備用於治療及/或預防帕金森氏症症狀之藥物之用途，其中該變嗎啡鹼以吸入方式投藥。
  5. 一種變嗎啡鹼，可任擇地結合左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑，用於治療及/或預防帕金森氏症之症狀，其中該變嗎啡鹼以吸入方式投藥，以及該變嗎啡鹼之每日最大劑量低於30 mg。
  6. 一種變嗎啡鹼，可任擇地結合左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑，用於治療及/或預防帕金森氏症之症狀，其中該變嗎啡鹼以吸入方式投藥，以及該變嗎啡鹼係以0.5至4.5 mg之微細顆粒劑量投藥。
  7. 一種變嗎啡鹼，可任擇地結合左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑，用於減少帕金森氏症病患之睡眠不足，其中該變嗎啡鹼以吸入方式投藥。
  8. 一種變嗎啡鹼，可任擇地結合左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑，用於減少帕金森氏症病患之無藥效發作(off-episode)，其中該變嗎啡鹼以吸入方式投藥。
  9. 一種變嗎啡鹼，可任擇地結合左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑，用於減少帕金森氏症病患之異動症(dyskinesia)，其中該變嗎啡鹼以吸入方式投藥。
  10. 如申請專利範圍第1-9項中任一項之方法、組合物、變嗎啡鹼、套組與用途，其中該變嗎啡鹼以單獨組成物提供至包含有左旋多巴及/或多巴胺協同劑之組成物。
  11. 如申請專利範圍第10項之方法、組合物、變嗎啡鹼、套組與用途，其中該變嗎啡鹼以肺部吸入方式傳輸。
  12. 如申請專利範圍第11項之方法、組合物、變嗎啡鹼、套組與用途，其中該變嗎啡鹼為乾粉組成物。
  13. 如申請專利範圍第10至12項任一項之方法、組合物、變嗎啡鹼、套組與用途，其中該變嗎啡鹼組成物包含至少5%重之變嗎啡鹼。
  14. 如申請專利範圍第10至13項任一項之方法、組合物、變嗎啡鹼、套組與用途，其中該變嗎啡鹼組成物更含有一添加物材料。
  15. 如申請專利範圍第14項之方法、組合物、變嗎啡鹼、套組與用途，其中該變嗎啡鹼組成物之添加物材料為硬脂酸鎂。
  16. 如申請專利範圍第10至15項任一項之方法、組合物、變嗎啡鹼、套組與用途，其中該變嗎啡鹼組成物更包含由一或多種賦形劑材料製成之載體顆粒。
  17. 如申請專利範圍第16項之方法、組合物、變嗎啡鹼、套組與用途，其中該賦形劑材料選自於糖醇、多元醇、結晶糖、無機鹽、有機鹽及其他有機化合物之一或多者。
  18. 如申請專利範圍第17項之方法、組合物、變嗎啡鹼、套組與用途，其中該賦形劑材料選自於糖醇、多元醇與結晶糖之一或多者。
  19. 如申請專利範圍第18項之方法、組合物、變嗎啡鹼、套組與用途，其中該賦形劑材料為一或多種結晶糖，選自於甘露醇、海藻糖、蜜三糖(melezitose)、葡萄糖或乳糖。
  20. 如申請專利範圍第19項之方法、組合物、變嗎啡鹼、套組與用途，其中該賦形劑材料為乳糖。
  21. 如申請專利範圍第16至20項任一項之方法、組合物、變嗎啡鹼、套組與用途，其中該載體顆粒具有平均粒徑介於5至1000 μm之間。
  22. 如申請專利範圍第1-21項任一項之方法、組合物、變嗎啡鹼、套組與用途，其中該變嗎啡鹼組成物提供持續至少60分鐘之療效。
  23. 如申請專利範圍第1-22項任一項之方法、組合物、變嗎啡鹼、套組與用途，其中該變嗎啡鹼之最大每日劑量低於30 mg。
  24. 如申請專利範圍第1-23項任一項之方法、組合物、變嗎啡鹼、套組與用途，其中該變嗎啡鹼之微細顆粒劑量介於0.5至4.5 mg之間。
  25. 如申請專利範圍第24項之方法、組合物、變嗎啡鹼、套組與用途，其中該變嗎啡鹼之微細顆粒劑量介於1.5至3 mg之間。
  26. 如申請專利範圍第25項之方法、組合物、變嗎啡鹼、套組與用途，其中該變嗎啡鹼之微細顆粒劑量高於1.5 mg且低於3 mg。
  27. 如申請專利範圍第1-26項任一項之方法、組合物、變嗎啡鹼、套組與用途，其中該變嗎啡鹼可依需求於無藥效發作之前或發生時投藥。
  28. 如申請專利範圍第1-27項任一項之方法、組合物、變嗎啡鹼、套組與用途，其中，當投藥時，可於吸入給藥10分鐘內達到該變嗎啡鹼之Cmax。
  29. 如申請專利範圍第28項之方法、組合物、變嗎啡鹼、套組與用途，其中該變嗎啡鹼之Cmax為劑量依賴性。
  30. 如申請專利範圍第1-29項任一項之方法、組合物、變嗎啡鹼、套組與用途，其中該變嗎啡鹼於投藥10分鐘內提供療效。
  31. 如申請專利範圍第1-30項任一項之方法、組合物、變嗎啡鹼、套組與用途，其中若多巴胺協同劑存在時，係選自於溴隱亭(bromocriptine)、普拉克索(pramipexole)、羅匹尼羅(ropinirole)與羅替戈汀(rotigotine)。
  32. 如申請專利範圍第1-31項任一項之方法、組合物、變嗎啡鹼、套組與用途，其中若左旋多巴及/或多巴胺協同劑組成物存在時，係以口服或經皮給藥。
  33. 如申請專利範圍第1-32項任一項之方法、組合物、變嗎啡鹼、套組與用途，其中該左旋多巴之最大每日劑量為1600 mg。
  34. 如申請專利範圍第33項之方法、組合物、變嗎啡鹼、套組與用途，其中該左旋多巴之最大每日劑量為1500 mg。
  35. 如申請專利範圍第1-34項任一項之方法、組合物、變嗎啡鹼、套組與用途，其中該組成物更包含其他可治療及/或預防帕金森氏症症狀之試劑。
  36. 如申請專利範圍第35項之方法、組合物、變嗎啡鹼、套組與用途，其中該左旋多巴及/或多巴胺協同劑之組成物更包含其他可治療及/或預防帕金森氏症症狀之試劑，其可為含一或多種活性成分之單一劑型或多次劑型。
  37. 如申請專利範圍第36項之方法、組合物、變嗎啡鹼、套組與用途，其中該其他試劑選自於其他多巴胺協同劑、單胺氧化酶B抑制劑、芳族L-胺基酸脫羧酶抑制劑、兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑、抗膽鹼藥物與抗蕈毒鹼藥物之一或多者。
  38. 如申請專利範圍第37項之方法、組合物、變嗎啡鹼、套組與用途，其中該其他試劑選自於溴隱亭(bromocriptine)、普拉克索(pramipexole)、羅匹尼羅(ropinirole)、羅替戈汀(rotigotine)、卡比多巴(carbidopa)、芐絲肼(benserazide)、二氟甲基多巴(difluromethyldopa)、α-甲基多巴(α-methyldopa)、司來吉蘭(selegiline)、雷沙吉蘭(rasagiline)、恩他卡朋(entacapone)、託卡朋(tolcapone)、異丙托(ipratropium)、阿西托(oxitropium)、噻托溴銨(tiotropium)、格比平(glycopyrolate)、阿托品(atropine)、東莨菪鹼(scopolamine)、托平卡胺(tropicamide)、哌崙西平(pirenzepine)、苯海拉明(diphenhydramine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、二環明(dicyclomine)、芙拉芙(flavoxate)、奧昔布寧(oxybutynin)、環戊通(cyclopentolate)、三己分(trihexyphenidyl)、苯海索(benzhexol)、達非那新(darifenacin)與丙環定(procyclidine)之一或多者。
  39. 如申請專利範圍第38項之方法、組合物、變嗎啡鹼、套組與用途，其中該其他藥劑選自於溴隱亭(bromocriptine)、普拉克索(pramipexole)、羅匹尼羅(ropinirole)、羅替戈汀(rotigotine)、卡比多巴(carbidopa)、芐絲肼(benserazide)、二氟甲基多巴(difluromethyldopa)、α-甲基多巴(α-methyldopa)、司來吉蘭(selegiline)、雷沙吉蘭(rasagiline)、恩他卡朋(entacapone)與託卡朋(tolcapone)之一或多者。
  40. 如申請專利範圍第1-39項任一項之方法、組合物、變嗎啡鹼、套組與用途，其中該左旋多巴係結合卡比多巴(carbidopa)以及，任擇地，恩他卡朋(entacapone)而提供。
  41. 如申請專利範圍第1-40項任一項之方法、組合物、變嗎啡鹼、套組與用途，其中該左旋多巴及/或多巴胺協同劑之組成物，可為帕金森氏症治療之常規治療投藥的一部份。
  42. 如申請專利範圍第1-41項任一項之方法、組合物、變嗎啡鹼、套組與用途，其中該變嗎啡鹼係於止吐藥(anti-emetic)不存在時使用。
  43. 如申請專利範圍第1-42項任一項之方法、組合物、變嗎啡鹼、套組與用途，其中該變嗎啡鹼和該左旋多巴及/或多巴胺協同劑(及任擇的其他活性成分)，可彼此依序、同時或合併給藥。
  44. 如申請專利範圍第1-43項任一項之方法、組合物、變嗎啡鹼、套組與用途，其中該特定組合物之特徵係選自於下列之一：(I)　組合物A(i)　以肺部吸入方式給藥；(ii)　該配方含有一多巴胺協同劑；以及(iii)　該配方以此述之一適當吸入裝置傳輸；(II)　組合物B(i)　以口腔肺部吸入方式給藥；(ii)　該配方含有變嗎啡鹼(任擇地結合左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之一多巴胺協同劑)，以此述之標稱劑量使用；以及(iii)　該配方較佳以被動或主動式乾粉吸入器傳輸；(III)　組合物C(i)　以口腔肺部吸入方式給藥；(ii)　該配方含有一多巴胺協同劑；(iii)　該配方更含有一添加物材料，如此述之添加物材料，及/或此述之一或多種賦形劑材料製成之載體顆粒；以及(iv)　該配方以此述之一適當吸入裝置傳輸；以及(IV)　組合物D(i)　以肺部吸入方式給藥；(ii)　該配方含有變嗎啡鹼(任擇地結合左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之一多巴胺協同劑)以此述之標稱劑量使用；以及(iii)　該配方更含有一添加物材料，較佳為硬脂酸鎂及/或該配方更含有本發明所述之一或多種賦形劑材料製成之載體顆粒；以及(iv)　該配方較佳以被動或主動式乾粉吸入器傳輸，其中該多巴胺協同劑為變嗎啡鹼任擇地結合左旋多巴及/或非變嗎啡鹼之多巴胺協同劑。
  45. 一種含有如申請專利範圍第1-44項任一項之變嗎啡鹼組成物之氣泡罩或膠囊。
  46. 一種含有如申請專利範圍第1-45項任一項之變嗎啡鹼組成物之吸入裝置。
  47. 如申請專利範圍第46項之吸入裝置，其中該裝置為乾粉吸入器、加壓計量吸入器或噴霧器。
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