KR20100006162A - 돌발성 통증 관리 - Google Patents

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KR20100006162A
KR20100006162A KR1020097020736A KR20097020736A KR20100006162A KR 20100006162 A KR20100006162 A KR 20100006162A KR 1020097020736 A KR1020097020736 A KR 1020097020736A KR 20097020736 A KR20097020736 A KR 20097020736A KR 20100006162 A KR20100006162 A KR 20100006162A
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fentanyl
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pharmaceutically acceptable
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타넬리 오히카이넨
란키넨 타피오
케네쓰 샌드스트롬
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랩 인터내셔널 에스알엘
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Abstract

본 발명은 통증, 특히 돌발성 통증의 빠른 진통제 투여를 위한 폐 흡입 투여에 사용되는 진통제를 포함하는 분말화된 제제에 관한 것이다. 투여시에, 분말화된 제제는 구강의 점막관통의 경로에 의한 진통제의 투여와 비교할 때에, 더 짧은 시간 및 더 낮은 투여량 수준에서의 효과적인 진통제 양 뿐만 아니라, 진통으로부터 고통을 받는 환자들의 더 좋은 완화 범위를 제공할 수 있다.

Description

돌발성 통증 관리{BREAKTHROUGH PAIN MANAGEMENT}
본 발명은 폐 흡입 투여용 진통제를 포함하는 분말화된 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 분말화된 약학적 조성물을 제조하는 방법뿐만 아니라 통증의 치료용 분말화된 약학적 제제의 하나 이상의 투여량 단위를 함유하는 흡입 장치를 포함하는 약학적 키트에 관련된다.
암과 관련된 통증과 같은 지속성 통증은 음식물 섭취, 수면 및 다양한 활동 능력을 자주 방해함으로써 환자의 삶의 질에 심각한 영향을 줄 수 있다. 통증 환자는 치료 의지가 감소할 수 있고, 부작용에 대한 대항력이 약화되며, 때로는 삶의 의지를 잃게 된다. 그러므로, 통증 조절은 특히 암 치료에서 중요하고 필수적인 요소이다. 약한 통증은 아세트아미노펜(acetaminophen), NSAID 및 코데인(codein)과 같은 진통제로 치료될 수 있지만, 지속성 통증 또는 증가하는 통증은 약한 오피오이드(opioid) 또는 강한 오피오이드로 치료될 수 있다. 심각한 만성 암 통증의 완화는 오피오이드가 처방될 수 있으며, 치료의 목적지는 진통을 최대화하고, 부작용, 특히 역작용의 발생을 최소화하는 것이다. 모르핀이 심각한 암 통증을 완화시키기 위한 오피오이드 처방으로 가장 먼저 추천되지만, 이러한 추천은 모르핀 사용의 익숙함, 이용 가능성 및 비용에 크게 의존하고, 다른 오피오이드에 대한 입증된 임상적 우수성에는 의존하지 않으며, 만약 적절한 제제로 이용가능하거나 적절하게 투여될 수 있다면, 보다 적은 투여량으로 심각한 부작용이 없이 우수하고 신속한 진통을 제공할 것이다. 선택적인 오피오이드와 선택적인 투여 경로가 개개 환자에 대한 진통 및 부작용 간의 균형을 최적화하기 위하여 요구된다. 내성 빌드-업(build-up)과, 적정이 항상 성공적이지는 않지만 다양한 범위의 적정은 오피오이드 투여와 관련된 일반적인 문제점이다. 예를 들어, 최근의 점막관통의 펜타닐 투여는 투여된 환자의 약 70%까지 성공적인 진통을 달성할 수 있는 시작 투여량의 최대 8배의 적정 범위를 요구한다. 펜타닐, N-펜타닐-N-[1-(2-페닐에틸)-4-피페리딜]프로판아미드, 또한 N-(1-페네틸-4-피페리딜)프로피온아닐리드 디하이드로젠으로 알려진 4-아닐리도피페리딘류의 화합물은 뇌, 척수(중추 신경계는 치료 작용의 우선적인 부위이다), 및 평활근에 위치된 오피오이드 g-수용체와 우선적으로 상호작용하는 강력한 오피오이드 진통제이다. 모르핀과 같이 펜타닐은 강력한 오피오이드 작용제이고, 일반적 진통제 처방 및 진통에서 정맥 내로 성공적으로 사용되었다. 펜타닐은 진통 및 진정을 촉진시키는데 작용하고, 고통에 대한 환자의 내성을 증가시킬뿐만 아니라 환자의 통증의 지각을 감소시킬 수 있다.
펜타닐은 pKa 8.4인 고도의 용해성 지질이고, 악성과 관련된 통증을 포함하는 만성 통증을 치료하기 위하여 제공되는 DURAGESIC® 펜타닐 경피적 시스템과 같은 패치 장치에서 경피적 전달을 위한 무염(free base) 형태로 제형화된다. DURAGESIC®은 폴리에스테르 필름의 베이킹 레이어, 펜타닐과 하이드록시에틸 셀룰 로오스로 겔화된 알코올 USP의 드러그 저장소,피부 표면으로 펜타닐 전달의 속도를 조절하는 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 멤브레인, 펜타닐-함유 실리콘 접착제, 및 피부에 장치를 적용하기 전에 제거되고 버려지는 보호선을 포함하는 사각형의 투명 드러그 전달 패치 장치이다. 시간당 패치로부터 방출되는 펜타닐의 양은 표면적에 비례한다(10cm 당 25μg/h). 임상 적용에서, 환자는 환자의 고통 수준에서 작용하는 진통 투여량 수준이 적정된다. 또한 개별적 투여량 수준은 이미 존재하는 오피오이드 내성 및 순수한 작용제 또는 혼합된 작용제-길항제와 같은 작용과 같은 이미 존재하는 오피오이드의 생화학적 작용 방식의 단조 증가 방식일 것이다.
DURAGESIC® 펜타닐 패치를 위한 추천된 적정 범위는 12.5 내지 100μg/h이며, 최저 추천 투여의 8배의 적정 범위를 나타낸다. 혈장 펜타닐 농도는 초기 DURAGESIC® 적용 후 점차적으로 증가되고, 일반적으로 12 내지 24시간에서 증가가 멈추고, 나머지 72시간의 적용 기간 동안 비교적 일정하게 유지된다. 펜타닐의 피크 혈장 농도는 일반적으로 패치의 초기 적용 후 24 내지 72시간에 발생한다. DURAGESIC® 100μg/h는 비-오피오이드-내성 환자의 급성 통증 모델에서 60mg/일 IM 모르핀과 거의 동등한 진통효과를 제공한다.
오피오이드-나이브 성인 환자의 최소 효과의 진통 펜타닐 혈장 농도는 0.2 내지 1.2ng/mL이며, 2ng/mL 이상의 혈장 농도에서는 부작용이 발생한다. 최소 효과의 농도와 독성이 발생하는 농도는 내성을 증가시킨다. 내성의 발생의 속도와 정도는 만성 통증에 대하여 치료되는 개개의 환자에 따라 다양하다. 경피적 적용 후 통 증 구제는 느리고, 플라스마-유지-상태는 36시간 이후에 도달되므로, 경피적 제제로 돌발성 통증의 신속한 통제를 달성하는 것은 불가능하다. 특히 투여 적정 동안과 통증 또는 질병 진행 과정시 경피적 치료 환자의 약 1/5와 최대 1/2는 다른 경로를 통한 구제 투여가 요구된다. 만성 통증 치료를 보충하기 위하여 추가적인 급성 진통 치료를 요하는 돌발성 통증을 갖는 환자를 위하여, 쉽고 빠르게 적정되고, 난해한 내성 통증으로부터 구제, 특히 외래환자 세팅을 제공하기 위한 진통제가 요구된다.
악성을 갖는 환자의 돌발성 암 통증의 관리를 위하여 이용될 수 있고, 쉽게 입수할 수 있고, 그들이 수행하는 지속성 암 통증의 오피오이드 치료에 내성이 있는 환자에 대한 의약은 Actiq®이다. 오피오이드 내성 환자는 적어도 60mg 모르핀/일, 50mcg 경피적 펜타닐/시간, 또는 1주 또는 그 이상 동안 다른 오피오이드의 진통 투여를 받는 자이다. Actiq®은 경구 점막 흡수 투여를 의도하고, 활성 성분은 펜타닐 시트레이트, N-(1-페네틸-4-피페리딜)프로피온아닐리드 시트레이트(200, 400, 600, 800, 1200 또는 1600mcg 펜타닐 염과 동등)이다. Actiq®에서, 펜타닐 시트레이트는 수화된 덱스트레이트, 시트르산, 이염기성 소듐 포스페이트, 인공 딸기향, 마그네슘 스테아레이트, 수식된 전분, 및 정제당으로 구성되는 롤리팝(lollipop) 형태의 고형 매트릭스에 존재한다. Actiq®은 입에서 천천히 녹으며, 사용이 불편하다. 추가적으로, 최적 혈장 농도는 적용 후 20-70분 정도로 늦게 도 달된다.
펜타닐 시트레이트 롤리팝의 경구 점막 흡수는 협점막으로부터 투여된 투여량의 약 25%의 초기 흡수 부분을 제공하고, 위장관으로부터 흡수된 삼켜진 펜타닐 형태로의 경구 투여의 나머지 75%의 지속된 흡수 부분을 제공한다. 단지 약 1/3의 삼켜진 투여는 소장과 간의 제1 경로 대사 후 전신적으로 이용가능하게 된다. 혈액 펜타닐 프로파일과 펜타닐의 생이용성은 정제 소비 기간과 경구 점막을 통하여 흡수된 Actiq® 투여의 부분 대 삼켜진 부분에 의존하여 다양하게 될 것이다. 이러한 차이는 만약 정제가 환자에 의하여 씹히거나 삼켜지면 고려될 수 있다. 돌발성 통증의 관리에서, Actiq®을 사용하는 효과적인 수준은 최저 및 최고로 요구되는 투여 사이의 투여량에서 8배 차이를 나타내는 200μg 내지 1600μg 투여량 범위를 사용하여 적정된다. 이러한 범위에도 불구하고, 적정된 환자의 실질적인 일정 부분(최대 30% 또는 그 이상)은 큰 진통 효과를 경험하지 못할 것이다(즉, 성공적으로 적정되지 않음).
미국 공개 특허 출원번호 2004/0034059는 조성물의 단일 후여 후에, 정맥 내 투여의 것과 비교되는 작용 개시 시간을 갖는 통증을 경감시키기 위한 펜타닐 동등물의 효과적인 투여량을 점막투과적 전달에 의하여 투여하는 급성 통증을 구제하기 위한 치료에 관련된다. 상기 출원에서 개시된 바와 같이, 분무화를 통한 500μg/mL(318g/mL 펜타닐 염)의 수준으로 펜타닐 시트레이트 3mL의 투여는 여러 외과적 수술을 받은 10환자에서 수술 후 진통을 제공하는데 효과적이지만, 진통의 기간은 5 내지 90분으로 매우 다양하다. 나아가, 이러한 경로의 투여는 비효율적이고 노동 집약적이므로 일반적으로는 추천되지 않는다.
미국 특허번호 6,200,604 alc 6,974,590은 펜타닐 시트레이트 및 타액 활성화된 pH 조절 비등제인 소듐 시트레이트, 소듐 비카보네이트 및 시트르산을 함유하는 협점막 투여용 타블렛 제형과 관련된다. 이러한 약물은 FentoraTM로서 상업적으로 이용가능하다. FentoraTM 상표는 비등성 제형이 협점막을 통하여 드러그 흡수를 향상시키는 것을 주장한다. 하지만, 협점막 제형의 공지된 문제점은 협점막 대 삼켜진 경구 투여에 의한 흡수 속도에서 차이가 있다는 것이다. 또한, 삼켜진 부분과 위장관으로부터 흡수된 부분은 제1 경로 대사에 적용된다. 추가적으로, Actiq®와 같이, FentoraTM는 다양한 적정 범위를 가진다. FentoraTM의 적정은 100mg 내지 800μg 투여 범위를 사용하여 수행된다. 추가적으로, 적정은 적정의 8배 투여 범위 내에서 약 70%의 환자에서 성공적으로 얻어졌다.
미국 특허번호 5,451,408와 미국 재발행번호 38,407은 캡슐화되지 않거나 무 오피오이드의 흡수(오피오이드 투여의 10~20% 범위)로부터 진통을 신속하게 나타내는 것을 청구하는 부분적인 리포좀 캡슐화된 펜타닐의 흡입 제형과 리포좀 캡슐화된 오피오이드의 계속적인 방출로부터 유지된 진통에 관한 것이다. 이러한 리포좀성 제형의 가장 큰 문제점은 현탁액에서 멤브레인 형성 지질의 사용의 요구이며, 이는 산업적 적용을 어렵게 만든다. 나아가, 이러한 제형은 드러그의 즉시 흡수를 방해하며, 피크 플라스마 농도는 보다 점진적으로, 일반적으로 흡입의 개시로부터 20분 내에 나타날 것이다.
미국 특허번호 6,264,981은 용해제를 함유하는 고형 용액을 사용하여 경구 점막관통 드러그 투여에 관련되며, 그 투여는 경우적 전달보다 더 짧은 개시 시간을 갖는다. 하지만 다시 한번, 협점막 대 삼켜진 경구 투여에 의한 흡수 속도의 다양성이 기대된다. 또한, 삼켜진 부분과 위장관으로부터 흡수된 부분은 제1 경로 대사에 적용된다.
Adv Drug Delivery Rev. 58(9-10):1076-1088(2006)에서 Farr 등은 통증 치료로서 오피오이드의 폐 전달 뿐만 아니라 흡입된 오피오이드의 특정 약물정력학 및 약물동력학, 통증 치료를 위하여 이용될 수 있는 주사 및 다른 오피오이드 투여 형태와 비교된 흡입된 오피오이드의 효율성을 리뷰하였다. Farr 등은 피크 플라스마 농도는 정맥 내 주입과 같은 방식으로 폐 흡수 후 매우 빠르게 도달된다고 보고하였다. 그러나, 이러한 경로를 통하여 투여된 펜타닐의 플라스마 농도는 빠르게 감소하고, 짧은 시간의 효율성으로 나타난다.
Anesthesiology 90(2):576-599(1999)에서 Peng 등은 성인에서 급성 관리에 펜타닐 진통제의 사용을 리뷰하였다. Peng 등은 약물의 에어로졸 폐관통 투여는 얇은 폐포-혈관 장벽, 높은 조직 관류 및 넓은 폐 면적의 결과로서 빠르고 효과적인 드러그 전달을 일으킨다고 보고하였다. Peng 등은 펜타닐이 수술 후 진통을 유도할 수 있지만, 흡입된 에어로졸로서 투여된다면, 펜타닐에 대한 리포좀 캡슐화된 드러그 캐리어 시스템이 조절되고 유지되는 방출 시스템을 제공하기 위하여 사용되어여 하며, 이것은 펜타닐의 짧은 기간의 작용을 극복할 것이라고 제시하고 있다(Peng 등의 주장은 일반적인 임상용에 적용하기에는 너무 요약되어 있다). 그러나, 상기 설명된 바와 같이, 리포좀 캡슐화된 흡입된 에어로졸 펜타닐 제형은 펜타닐의 빠른 피크 농도를 나타내지 않을 것이다.
Anesthesiology 83(2):277-284(1995)에서 Hung 등은 흡입된 리포좀 캡슐화된 펜타닐의 약물동력학을 보고하고, 프리 펜타닐 또는 리포좀 캡슐화된 펜타닐의 혼합물의 흡입은 플라스마 펜타닐 농도의 빠른 증가 및 유지를 제공한다. 그러나, 재생가능하고 예측가능한 방식으로 프리 펜타닐 대 리포좀 캡슐화된 펜타닐의 비를 조절하는 것은 기술적으로 어려운 것이다. Br. J. Clin Pharmacology 46:37-43(1998)에서 Mather 등은 SmartMistTM에 의한 전신적 전달의 약물동력학적 분석을 보고하였으며, 에어로졸화된 펜타닐의 폐 투여 형태이다. Mather 등은 플라스마 농도는 정맥 내 주사와 유사하다고 보고하였다. 펜타닐의 최고 플라스마 농도(Tmax) 도달 시간은 투여량에 의존하여 전달로부터 6-7분이었다.
Alexza Inc.는 최근에 플라스마에서 빠른 피크 농도를 나타내는 펜타닐 에어로졸화된 제형은 펜타닐의 정맥 내 주입과 유사하다고 보고하였다. 특히, Alexza 시스템은 폐 깊숙한 전달을 위한 첨가제 없는 펜타닐 에어로졸을 생성하고 전달하기 위하여 설계된 수동의 전기적으로 가열된 다중 투여 흡입기이다. 펜타닐 생산물은 25μg 펜타닐 각각의 25 투여분을 함유하는 일회용 투여 카트리지를 포함하며, 재사용 가능한 콘트롤러에 삽입된다. Alexza 시스템으로부터의 제형화되지 않은 펜 타닐은 농축 에어로졸로 증기화되고, 불활성 금속 기질, 상기 기질로 코팅된 순수한 제형화되지 않은 펜타닐의 얇은 필름, 및 환자 흡입을 위한 기공을 포함하는 열원에 의존한다. 가열된 기질은 흡입 개시 후 피크 온도에 도달한다. 다음으로, 얇은 드러그 필름은 증기화되고, 드러그 증기가 냉각되어 순수한 드러그로 응축되어, 에어로졸 입자가 환자의 폐로 들어간다. 이러한 시스템은 매우 복잡한 문제점이 있으며, 드러그를 증기화하기 위하여 열의 사용을 요구한다. Alexza는 이러한 제형은 최고 농도와 펜타닐 플라스마 농도의 증가 또는 빠른 감소를 나타내는 시간 농도 곡선(AUC) 아래의 면적에 대하여 정맥 내 주입과 동등하다고 주장한다. 진통과 투여 적정 성공의 관점에서 임상적인 결과가 설명되거나 보고된 바는 없다.
펜타닐 폐관통 전달이 통증 치료를 위한 매력적인 투여 경로인 것으로 보이지만, 폐 흡입 투여용 제형은 효율적이고 빠른 이용가능성의 결핍, 충분히 지속되는 작용, 조절되고 재생성 가능한 적정된 펜타닐의 전달을 해결하는 것이 요구된다. 이러한 제형을 설계하고 생산하는 이전 시도는 정맥 내 주입과 유사한 빠른 흡수 및 제거를 가지거나, 피크 농도가 투여 후 6-7분 또는 그 후에 나타나는 늦은 흡수를 갖는 제형으로 결과되어 졌다.
본 발명의 요약
본 발명은 폐 흡입 투여를 위한 진통제의 분말화된 약학적 조성물 및 치료제의 사용 및 통증의 경감, 특히 인간 또는 동물 환자의 급성 통증, 만성 통증, 또는 돌방성 통증, 예를 들면 암환자의 돌발성 통증의 경감에 관한 것이다. 상기 개시된 조성물의 효과를 나타내는 용량은, 특히, 공지된 오피오이드와 같은 경구투여 약물 및 잠재적으로 심각한 부작용에 유용하다. 바람직한 구체예에서, 약학적 조성물에 투약된 활성제는 펜타닐 또는 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 또는 이들의 유사체, 예를 들면 펜타닐 시트레이트이다. 상기 개시된 바와 같이, 폐 흡입에 대한 분말화된 제제는, 돌발성 통증을 경험하는 환자들에게 신속 작용, 장기 작용, 재생가능한 효과적인 용량을 제공하도록 약물동력학 및 임상 진통제 특성의 어떠한 조합을 제공한다. 또한, 효과적인 용량은, 언급된 각각의 환자의 고통 레벨 증상에 따라 신속하게 적정된다. 경구 경점막 전달과 같은 다른 전달 루트와 비교해 분말화된 제제가 흡입을 통하여 투약될 시의, 진통제의 효과 용량은, 놀랍게도 낮았다. 예를 들면, 펜타닐을 포함하는 분말화된 제제의 용량은, 약용 드롭스 또는 구강정 펜타닐 전달 시스템에 의해 또는 다른 종류의 흡입 또는 비강내의 펜타닐 전달에 의해 그들의 부족한 환자에게 적정되고 투약되는 것과 다르게, 펜타닐의 보다 높은 용량보다 더욱 성공적으로 보다 좁은 범위 내의 효과적인 용량으로 적정된다. 또한, 본 발명은 흡입 장치로 각각의 폐 흡입 또는 폐 투약에 적합한, 여기에서 개시된 분말화된 약학적 조성물의 단위 치료 투약의 대부분을 차지하는 약학적 키트에 관한 것으로, 상기 키트는 만성 통증, 급성 통증 또는 돌방성 통증, 특히 암환자의 돌방성통증의 치료에 유용하다.
본 개시의 분말화된 조성물의 폐 흡입에 따른 투약에 유용한 바람직한 장치는 타이푼® 흡입기이다. 페타닐, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 또는 그들의 유사체를 포함하는 본 개시의 분말화된 조성물을 경구투여할 때 사용되는, 상기 타이푼® 흡입기는, 펜타닐 타이푼®으로 여기에서 종종 언급된다. 본 개시에 따른 제제가 되는 펜타닐 타이푼®의 형태로 투약되는 펜타닐로 돌발성 통증으로부터 고통받는 환자의 치료는, 이러한 펜타닐의 폐 흡입을 통한 암 통증 및 암 돌방성 통증에 신속하고, 쉽고, 정확한 조절을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 펜타닐 타이푼®은, 연속의 서방형(sustained release) 진통제 치료의 보충제로, 예를 들면, 만성 통증, 급성 통증, 또는 더욱 바람직하게는 돌발성 통증을 가지고 있는 환자의 단독 치료제로서 사용된다.
펜타닐 타이푼®에 대한 하나의 계획된 임상 증상은 경구/비경구/경피 오피오이드 치료가 진행하는 환자들의 돌발성 암통증이다. 돌발성 암통증은, 암치료 동안에, 특히 진통제 용량 적정하는 동안과 병이 진행중일 때 큰 문제이다. 폐 흡입에 의한 투약은 쉽고, 매우 빠른 진통제의 플라즈마 농도를 생성하는 것으로 나타나고 있다. 상기 작용은 경점막 응용에 더욱 빠르다. 폐 투약은, 약물동력학 작용의 신속 개시; 회피되는 간초회통과의 비침해적인 방법 내에서의 모사 정맥 투약에 대한 편리한 방법이다. 구역질 또는 구토는 경구/경점막 조제품이 일으킬 수 있는 만큼의 용량을 예방하지 못한 것이다.
본 개시는, (1) 진통제를 포함하는 입자들, 및 (2) 폐 흡입을 위해 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 입자를 포함하는, 폐 투약을 위한 물리학적 및 화학적으로 안정된, 균질하게 분말화된 약학적 조성물을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 다음의 단계를 포함한다:
(a) 진통제 및 현탁용매 내의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 입자를 현탁시키고, 이어서 현탁액을 형성하고, 여기에서, 상기 입자는 현탁용매 내에서 부분적으로 용해 가능하다. 그리고
(b) 약학적 조성물을 얻기 위하여 (a)단계의 현탁액으로부터 현탁용매를 제거한다.
또한, 본 개시는 상기 방법에 의해 생성되는 약학적 조성물에 관한 것이다. 예를 들면, (1) 진통제를 포함하는 입자들, 및 (2) 폐 흡입을 위한 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 입자들을 포함하는 폐 투약을 위한 물리적 및 화학적으로 안정한, 균질하게 분말화된 약학적 조성물은 하기의 방법에 의해 생성된다;
(a) 진통제 및 현탁용매 내의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 입자를 현탁시키고, 이어서 현탁액을 형성하고, 여기에서, 상기 입자는 현탁용매 내에서 부분적으로 용해 가능하다. 그리고
(b) 약학적 조성물을 얻기 위하여 (a)단계의 현탁액으로부터 현탁용매를 제거한다.
하나의 구체예에서, 본 개시의 분말화된 약물학적 조성물은 건조 약물학적 조성물이다. 본 개시의 또 하나의 구체예에서, 상기 진통제는 오피오이드이고, 더욱 바람직하게는 펜타닐 또는 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 또는 그들의 유사체이고, 가장 바람직하게는 펜타닐 시트레이트이다. 진통제를 포함하는 바람직한 입자들은 약 10미크론 미만, 약 0.5~6미크론, 또는 약 1~5미크론의 평균입자크기를 갖는다. 상기 폐 흡입을 위한 약학적 허용가능한 담체는, 어떤 수용성 담체, 예를 들면, 종래의 생리학적으로 허용가능한 고체 입자 담체는 락토오스, 글루코우스, 또는 만니톨을 포함하나 이에 제한되지 않고, 몇몇의 구체예로는, 락토오스 모노하이드레이트가 있다. 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 바람직한 입자들은 약 1000미크론 미만, 약 20~약 500미크론, 또는 약 70~약 130미크론의 평균 입자 크기를 갖는다.
몇개의 구체예에서, 상기 현탁 용매는 진통제 또는 두개 이상의 탄화수소 용매를 포함하는 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 입자를 현탁하기 위해 사용된다. 몇개의 구체예에서, 상기 현탁용매는 비-극성 탄화수소 및 준-극성 탄화수소의 조합을 포함한다. 어떤 구체예에서, 상기 준-극성 탄화수소는 약 10~50의 유전상수를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 상기 현탁용매는 물 및 제 2 탄화수소가 있는 공비혼합물을 형성할 수 있는 탄화수소의 조합을 포함한다. 물이 있는 공비혼합물을 형성할 수 있는 탄화수소는, 펜탄, 헥산, 헵탄, 및 그들의 조합을 포함하나, 이에 한정하지는 않는다. 바람직한 구체예에서, 상기 현탁액은 n-헥산 및 2-부탄올과 같은 알코올을 포함한다. 상기 현탁용매는, 당 분야의 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면, 증발, 여과, 분사 건조, 원심분리, 또는 그들의 어떠한 조합을 사용하여 현탁액으로부터 제거될 수 있다. 또한, 현탁 입자들은 적정될 수 있고, 초음파기, 기계적 교반, 또는 그들의 조합을 이용하여 덩어리가 분쇄될 수 있다.
본 개시의 어떤 구체예에서, 본 개시의 약학적 조성물은 약 10%~약 60%, 약 15~약 35%, 약 18~약 33%, 또는 약 22~약 28%의 미세 입자 비율을 갖는다. 여기에서 사용된 바와 같이, 캐스캐이드 임팩터(cascade impactor)를 사용하여 측정할 때, 미세 입자 비율은 약 5.8미크론 미만인 진통제를 포함하는 입자들의 비율, 또는 당 분야의 당업자에게 공지된 분석의 대응되는 방법으로 정의된다. 또 다른 구체예에서, 흡입 장치는 개시되어 있고, 상기 흡입장치는 여기에서 개시된 약학적 조성물을 포함한다. 여기에서, 상기 흡입장치는 조성물의 1회 복용량을 반복적으로 측정하기 위한 것이다. 상기 흡입장치는 1회 복용량의 약학적 조성물을 포함할 수 있고, 여기에서 상기 1회 복용량은 진통제의 100㎍, 200㎍, 400㎍ 또는 800㎍을 포함할 수 있다.
본 개시의 구체예는 (1) 펜타닐 또는 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 또는 그들의 유사체를 포함하는 입자, 및 (2) 폐 흡입을 위한 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 입자를 포함하는, 폐 투약을 위한 물리적 및 화학적으로 안정한, 균질하게 분말화된 약학적 조성물의 제조를 위한 방법이며, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다:
(a) 펜타닐 또는 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 또는 그들의 유사체, 및 현탁용매 내의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 입자를 현탁시키고, 이어서 현탁액을 형성하고, 여기에서, 상기 입자들은 현탁용매 내에서 부분적으로 용해 가능하다. 그리고
(b) 약학적 조성물을 얻기 위하여 (a)단계의 현탁액으로부터 현탁용매를 제거한다.
본 개시의 또 다른 바람직한 구체예는 (1) 펜타닐 또는 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 또는 그들의 유사체를 포함하는 입자들, 및 (2) 폐 흡입을 위한 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 입자들을 포함하는, 폐 투약을 위한 물리적 및 화학적으로 안정한, 균질하게 분말화된 약학적 조성물이며, 방법은 하기의 단계를 포함하여 생성된다:
(a) 펜타닐 또는 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 또는 그들의 유사체, 및 현탁용매 내의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 입자를 현탁시키고, 이어서 현탁액을 형성하고, 여기에서, 상기 입자는 현탁용매 내에서 부분적으로 용해 가능하다. 그리고
(b) 약학적 조성물을 얻기 위하여 (a)단계의 현탁액으로부터 현탁용매를 제거한다.
구체예에서, 펜타닐 또는 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 또는 그들의 유사체를 포함하는 상기 분말화된 약학적 조성물은 건조 분말화된 약학적 조성물이다. 바람직하게, 펜타닐의 약학적으로 허용가능한 염은 펜타닐 시트레이트이다. 다른 구체예에서, 펜타닐 또는 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 또는 그들의 유사체를 포함하는 입자들은 약 10미크론, 약 0.5~약 6미크론, 또는 약 1~약 5미크론의 평균 입자 크기를 갖는다. 폐 흡입을 위한 약학적으로 허용가능한 담체는 어떤 수용성 담체, 예를 들면, 종래의 생리학적으로 허용가능한 고체 입자 담체일 수 있고, 락토오스, 글루코오스, 또는 만니톨, 및 몇개의 구체예들, 락토오스 모노하이드레이트를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 바람직한 입자들은 약 1000미크론, 약 20~약 500미크론, 또는 약 70~약 130미크론의 평균 입자 크기를 갖는다.
몇개의 구체예에서, 상기 현탁용매는 펜타닐 또는 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 또는 그들의 유사체 또는 두개 이상의 탄화수소 용매를 포함하는 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 입자를 현탁시키는데 사용된다. 몇개의 구체예에서, 상기 현탁용매는 비-극성 탄화수소 및 준-극성 탄화수소의 조합을 포함한다. 어떤 구체예에서, 준-극성 탄화수소는 약 10~약 50의 유전상수를 갖는다. 다른 구체예에서, 상기 현탁용매는 물 및 제 2 탄화수소를 가지는 공비 혼합물을 형성할 수 있는 탄화수소의 조합을 포함한다. 물이 있는 공비화합물을 형성할 수 있는 탄화수소는 펜탄, 헥산, 헵탄, 및 그들의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 하나의 구체예에서, 상기 현탁용매는 n-헥산 및 2-부탄올과 같은 알코올을 포함한다. 상기 현탁용매는 당분야의 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면, 증발, 여과, 분사 건조, 원심분리, 또는 그들의 어떤 조합을 사용하여 현탁으로부터 제거될 수 있다. 또한, 상기 현탁 입자들은 적정될 수 있고, 초음파, 기계적 교반, 또는 그들의 조합을 사용하여 덩어리가 분쇄될 수 있다.
본 개시의 어떤 구체예에서, 펜타닐 또는 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 또는 그들의 유사체를 포함하는 약학적 조성물은 약 10~약 60%, 약 15~약 35%, 약 18~약 33%, 또는 약 22~약 28%의 미세 입자 비율을 갖는다. 본 개시의 또 다른 구체예는, 펜타닐 또는 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 또는 그들의 유사체를 포함하는 폐 투약을 위한, 물리적 및 화학적으로 안정한, 균질하게 분말화된 약학적 조성, 및 폐 투약을 위한 약학적으로 허용가능한 담체이며, 여기에서 상기 조성물은 약 10~약 60%, 약 15~약 35%, 약 20~약 30%, 또는 약 22~약 28%의 미세 입자 비율을 갖는다. 또 다른 구체예에서, 흡입 장치는 여기에서 개시된 펜타닐 약학적 조성물을 포함하고, 여기에서 상기 흡입장치는 상기 조성물의 1회 복용량을 반복적으로 측정하기 위한 것이다. 하나의 구체예에서, 상기 흡입 장치는 1회 복용량의 펜타닐 약학적 조성을 포함하고, 여기에서 1회 복용량은 펜타닐 또는 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 또는 그들의 유사체의 100㎍, 200㎍, 400㎍, 또는 800㎍을 포함한다.
그러나, 본 개시의 다른 구체예는 (1) 펜타닐 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그들의 유사체를 포함하는 입자, 및 (2) 락토오스 모노하이드레이트를 포함하는 입자를 포함하는 폐 흡입을 위한 물리적 및 화학적으로 안정한, 균일하게 분말화된 약학적 조성물의 제조를 위한 방법이고, 하기의 단계를 포함한다:
(a) 펜타닐 또는 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 또는 그들의 유사체, 및 현탁용매 내의 락토오스 모노하이드레이트를 포함하는 입자를 현탁시키고, 여기에서 상기 현탁용매는 n-헥산 및 2-부탄올을 포함한다. 이어서, 현탁액을 형성하고, 그리고
(b) 약학적 조성물을 얻기 위하여 (a)단계의 현탁액으로부터 현탁용매를 제거한다.
본 개시의 또 다른 바람직한 구체예는 (1) 펜타닐 또는 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 또는 그들의 유사체를 포함하는 입자들, 및 (2) 락토오스 모노하이드레이트를 포함하는 입자들을 포함하는, 폐 투여를 위한 물리적 및 화학적으로 안정한, 균일하게 분말화된 조성물이고, 다음을 포함하는 방법에 의해 생성된다:
(a) 현탁용매 내의 펜타닐 또는 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 또는 그들의 유사체, 및 락토오스 모노하이드레이트를 포함하는 입자를 현탁시키고, 여기에서, 상기 현탁용매는 n-헥산 및 2-부탄올을 포함한다, 이어서 현탁액을 형성하고,
(b) 약학적 조성물을 얻기 위하여 (a) 단계의 현탁액으로부터 현탁용매를 제거한다.
본 발명의 다른 실시 형태들은 인간환자에게로의 폐투여(pulmonary administration)를 위한, 물질적으로 그리고 화학적으로 안정되고, 균질하게 분말화된 약학적 조성물에 관한 것으로, 그 조성물은 대략 100 μg으로부터 800 μg까지의 펜타닐(fentanyl) 또는 약학적으로 섭취가능한 염분(pharmaceutically acceptable salt), 유도제(derivative), 또는 그것의 유사체(analog), 그리고 약학적으로 섭취가능한 캐리어(pharmaceutically acceptable carrier)로 이루어지고, 상기 조성물은 투여 후 대략 30초 에서 10분 후, 또는 투여후 30초에서 대략3분후 또는 투여후 대략30초에서 대략 1분후에 펜타닐을 평균 피크농도(mean peak concentration)에 이르게 한다. 일 실시 형태에서, 페닐의 농도는 투여후 대략 10분에서 대략 2시간 사이에서 대략 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 또는 10% 이상으로 감소하지 않는다.
본 발명의 또다른 실시 형태는, 치료의 필요에 따라 인간환자의 통증치료를 위한 방법으로서, 폐투여에 의해 100 μg 로부터 대략 800 μg까지의 펜타닐 또는 그것의 약학적으로 섭취가능한 염분을 인간환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조성물은 투여 후 대략 30초에서 10분 후, 또는 투여후 30초에서 대략3분후 또는 투여후 대략30초에서 대략 1분후에 펜타닐을 평균 피크농도에 이르게 한다. 일 실시 형태에서, 펜타닐의 농도는 투여후 대략 10분에서 대략 2시간 사이에서 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 또는 10% 이상으로 감소되지 않는데, 여기서 상기 조성은 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1 분보다 더 짧게 환자의 통증을 완화한다. 다른 실시 형태들에서, 펜타닐의 농도는 투여후 대략 10분에서 대략 2시간 사이에서 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 또는 10% 이상으로 감소되지 않는다.
본 발명의 또다른 실시 형태에서의, 치료의 필요에 따라 인간환자의 통증치료를 위한 방법은, 인간환자에게 폐투여에 의해 100 μg 로부터 대략 800 μg까지의 펜타닐 또는 그것의 약학적으로 섭취가능한 염분을 투여하는 단계를 포함하는데, 상기 조성물은, 투여 후 대략 30초 에서 10분 후, 또는 투여후 30초에서 대략3분후, 또는 투여후 대략30초에서 대략 1분후에 펜타닐을 평균 피크농도에 이루게 하며, 여기서 평균 피크농도는 정맥으로 투여된 펜타닐의 동등 투여량(dose)의 평균 피크농도보다 낮다. 투여후 대략 10분에서 대략 2시간 사이의 페타닐의 평균농도는, 투여후 대략 10분에서 대략 2시간사이에 정맥으로 투여된 페타닐의 동등 투여량의 평균 최소농도(mean minimum concentration)보다 높다. 상기 조성은 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1분보다 더 짧게 환자의 통증을 완화한다. 다른 실시 형태에서, 펜타닐의 농도는 투여후 대략 10분에서 대략 1시간까지 사이에서 50%, 45%, 40%, 35%, 30%,25%, 20%, 15%, 또는 10% 이상으로 낮아지지 않는다.
더욱이 본 발명의 또다른 실시 형태는, 연속적이고 지속적으로 해소시키는 진통치료와 관련해서 돌발성 통증을 경험하는 환자인구 중 적어도 대략 70%의 환자들에 대한 돌발성 통증의 적정화 방법으로서, 상기 환자들에게 치료의 필요에 따라 폐질환관련 투여에 의해, 100 μg 로부터 대략 400 μg까지의 펜타닐 또는 그것의 약학적으로 섭취가능한 염분을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 조성물은 투여 후 대략 30초 에서 10분 후, 또는 투여후 30초에서 대략3분후 또는 투여후 대략30초에서 대략 1분후 펜타닐을 평균 피크농도에 이르게 한다. 일 실시 형태에서, 펜타닐의 농도는 투여후 대략 10분에서 대략 2시간 사이에서 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 또는 10% 이상으로 감소되지 않는데, 여기서 상기 조성은 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1 분보다 더 짧게 환자의 통증을 완화한다. 다른 실시 형태들에서, 펜타닐의 농도는 투여후 대략 10분에서 대략 1시간 사이에서 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 또는 10% 이상으로 감소되지 않는다.
본 발명의 또다른 실시 형태는, 필요에 따라 환자의 격렬하고, 만성적 또는 돌발성 통증의 치료방법으로서, 환자에게 치료의 필요에 따라 흡인기(inhaler)로서 진통제의 흡수가능분량(respirable fraction)의 기본적으로 즉각적인 분비 흡수(release absorption)를 달성하도록 폐투여에 의해 대략 100 μg에서 대략 800 μg까지의 진통제로 이루어지는 약학적인 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 조성물은, 투여 후 대략 30초에서 10분 후, 또는 투여후 30초에서 대략3분후 또는 투여후 대략30초에서 대략 1분후 진통제를 평균 피크농도에 이르게 하며, 또한, 상기 조성물은, 투여로부터 적어도 한 시간, 그리고 상한의 두 시간후에 평균 최소농도로서 진통제의 장기적인 유효농도를 얻기 위해 진통제의 또다른 비흡수가능 분량의 더 점진적인 흡수와 결부되어, 진통제의 유사 총투여량의 정맥주사의 평균 최대농도이하이고, 유사 총 투여량의 정맥주사의 평균 최소농도이상이다.
일 실시 형태에서, 분말화 약학적 조성물은 건성 분말화 약학적 조성물이다. 특정 실시 형태에서, 펜타닐의 평균 피크농도는, 대략 250 pg/mL, 300 pg/mL, 350 pg/mL, 400 pg/mL, 450 pg/mL, 또는 500 pg/mL 에서 대략 3000 pg/mL, 2750 pg/mL, 2500 pg/mL, 2250 pg/mL, 2000 pg/mL까지이고, 또는 상기 값들 사이에 들어가는 모든 범위들이다. 다른 실시 형태에서, 투약후 대략 10분에서 대략 2시간 사이에서, 펜타닐의 평균 최대 플라즈마 농도는 대략 125 pg/mL, 150 pg/mL, 160 pg/mL, 170 pg/mL, 180 pg/mL, 190 pg/mL, 200 pg/mL, 210 pg/mL, 220 pg/mL, 230 pg/mL, 240 pg/mL, 250 pg/mL 에서 대략 2000 pg/mL, 1900 pg/mL, 1800 pg/mL, 1700 pg/mL, 1600 pg/mL, 1500 pg/mL, 1400 pg/mL, 1300 pg/mL, 또는 1200 pg/mL이고, 또는 상기 값들 사이에 들어가는 모든 범위들이다.
본 발명의 다른 실시 형태는, 그러한 돌발적 통증을 경험하는 환자인구의 적어도 대략15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95%의 환자들에 있어 돌발성 통증의 경우를 무통각(analgesia)에 의한 완화방법에 직결되는데, 상기 방법은, 상기 환자들에게 폐흡인에 의해, 여기서 공개된 약학적 조성물들 중 어느 하나를 20 μg, 30 μg, 40 μg, 50 μg, 100 μg, 150 μg, 200 μg, 250 μg, 300 μg, 350 μg, 400 μg, 450 μg, 500 μg, 550 μg, 600 μg, 650 μg, 700 μg, 750 μg, 또는 800 μg의 투여량, 또는 상기 투여량들 간에 들어가는 모든 투여량으로 투여하는 단계로 이루어진다. 이들 투여량들은, 단일 투여량, 또는 복수분할(multiple)의 투여량으로 투여된다.
또다른 실시예에서, 본 발명은, 구연산 펜타닐(fentanyl citrate)의 분말체(triturate)와, 대략 1에서 5미크론(micron)사이의 평균입자크기를 갖는 구연산 펜타닐 입자들의 부유물 형성을 포함하는, 폐흡인사용을 위한 약학적으로 흡수가능한 캐리어와, 그 입자들이 난용성(sparingly soluble)인 부유성 용매(suspending solvent)내의 대략 70에서 130미크론의 평균입자크기를 갖는, 폐흡입 사용을 위한 약학적으로 흡수가능한 캐리어의 입자들로 이루어지는 분말화 약학적 제형의 조제방법에 관한 것이다. 상기 부유성 용매는 기본적으로 탄화수소의 부유성 용매와 제2 탄화수소의 부유성 용매의 결합으로 이루어진다. 상기 방법은 하나 또는 그 이상의 외부에너지 수단을 부유성 입자들의 분말화 및 비집괴화에 적용하는 단계와, 폐흡입에 적합한 분말을 남기기 위해 부유성 용매를 증발시키는 단계를 더 포함한다.
더욱이, 또다른 실시 형태에서, 본 발명은 구연산 펜타닐(fentanyl citrate)의 분말체(triturate)와, 폐흡입 사용을 위해 약학적으로 흡수가능한 캐리어로 이루어지는 분말화 약학적 제형의 조제방법에 관한 것으로, 상기 방법은 부유성 용매내에서 1에서 5미크론의 평균 입자크기를 갖는 난용성의 구연산 펜타닐의 입자들을 부유시키는 단계를 포함한다. 상기 부유성 용매는 기본적으로 탄화수소의 부유성 용매와 제2 탄화수소의 부유성 용매의 결합으로 이루어진다. 상기 방법은 하나 또는 그 이상의 외부에너지 수단을 부유성 입자들의 분말화 및 비집괴화에 적용하는 단계와, 폐흡입 사용을 위해 대략 70에서 130미크론의 평균입자크기를 갖는, 약학적으로 흡수가능한 캐리어의 입자들을 부유성 분말체에 부가하는 단계와, 선택적으로 부가적인 외부에너지수단을 적용하는 단계, 그리고 부유성 용매를 증발시키는 단계를 더 포함한다.
다른 실시 형태에서, 상술한 바와 같이 조제된 분말화 약학적 제형이, 복수 사용에서, 약의 단일 투여량을 반복적으로 측정할 수 있는 흡입기구에 넣어진다. 또다른 형태에서, 상술한 바와 같이 조제된 분말화 약학적 제형이 단수 사용 또는 복수 사용에서의 단일 투여량으로 흡입기구에 넣어진다. 일반적으로, 바람직한 단일 투여량 수준은 100 μg의 펠타닐 투여량과 200 μg의 펜타닐 투여량을 포함한다.
또한 다른 실시 형태에서, 상술한 바와 같은 펜타닐 약품의 100 μg의 펜타닐 투여량은, 폐흡입에 의해 투여될 때, 362 pg/ml의 기하(geometric) LS 평균(mean) Cmax, 0.034 시간의 중앙(median) Tmax , 1487 pg.h/ml의 기하 LS 평균AUCT, 1839 pg.h/ml의 기하LS 평균AUCI, 58 pg.h/ml의 기하LS 평균AUC 0-20 (AUC 0분에서 20분), 86 pg.h/ml의 기하LS 평균AUC 0-30 (AUC 0분에서 30분), 1761 pg.h/ml의 기하LS 평균AUC 20I (AUC 20분에서 무한대) , 그리고 1729 pg.h/ml의 기하LS 평균AUC 30-I (AUC 30분에서 무한대)로 이루어지는 약물동태학적 프로파일(pharmacokinetic profile)에서의 펜타닐을 제공한다.
또다른 실시 형태에서, 상술한 바와 같은 펜타닐 약품의 200 μg의 펜타닐 투여량은, 폐흡입에 의해 투여될 때, 945 pg/ml의 기하LS평균Cmax, 0.0167 시간의 중앙Tmax , 3435pg.h/ml의 기하 LS 평균AUCT, 3714pg.h/ml의 기하LS 평균AUCI, 139pg.h/ml의 기하LS 평균AUC 0-20 (AUC 0분에서 20분), 201pg.h/ml의 기하LS 평균AUC 0-30 (AUC 0분에서 30분), 3559pg.h/ml의 기하LS 평균AUC 20-I (AUC 20분에서 무한대) , 그리고 3494pg.h/ml의 기하LS 평균AUC 30-I (AUC 30분에서 무한대)로 이루어지는 약물동태학적 프로파일에서의 펜타닐을 제공한다.
본 발명은 다양한 변형과 대안적인 형태로 변경가능하지만, 본 발명의 특정 실시 형태는 도면에서의 예를 통해 소개되고 이하 상세하게 설명된다. 도면들은 축적(scale)되어서는 안된다. 그렇지만, 도면과 상세한 설명은 본 발명을 개시된 특정 형태로 한정하기 위해 의도된 것이 아니며, 오히려, 첨부된 청구항에 의해 규정된 본 발명의 사상과 범위 내에 들어가는 모든 변형들, 동등한 형태, 그리고 대안들이 포함되어야 한다.
본 발명의 이점은, 이하의 실시 형태에 대한 상세한 설명의 도움과 첨부 도면의 참조로서 이 분야의 숙련자에게 자명하게 된다.
도 1은 기준약(Actiq® 200mcg)과 연구약(study drug)(TAIFUN® 100mcg, 200mcg, 400mcg, 그리고 800mcg)의 투여에 따른 평균 플라즈마 펜타닐 농도(pg/ml)를 나타낸다.
도 2는 기준약(Actiq® 200mcg)과 연구약(study drug)(TAIFUN® 100mcg, 200mcg, 400mcg 그리고 800mcg)의 투여에 따른 평균 플라즈마 펜타닐 농도(pg/ml)-반 로그눈금(Semi-Log Scale)-를 나타낸다.
도 3은 0-30분(0.5시간)동안의 기준약(Actiq® 200mcg)과 연구약(study drug)(TAIFUN® 100mcg, 200mcg, 400mcg 그리고 800mcg)의 투여에 따른 평균 플라즈마 펜타닐 농도(pg/ml)-선형눈금(linear Scale)-를 나타낸다.
도 4는 0-30분(0.5시간)동안의 기준약(Actiq® 200mcg)과 연구약(study drug)(TAIFUN® 100mcg, 200mcg, 400mcg 그리고 800mcg)의 투여에 따른 평균 플라즈마 펜타닐 농도(pg/ml)-반 로그눈금-를 나타낸다.
도 5은 0-240분(4시간)동안의 기준약(Actiq® 200mcg)과 연구약(study drug)(TAIFUN® 100mcg, 200mcg, 400mcg 그리고 800mcg)의 투여에 따른 평균 플라즈마 펜타닐 농도(pg/ml)-선형눈금-를 나타낸다.
도 6는 0-240분(4시간)동안의 기준약(Actiq® 200mcg)과 연구약(study drug)(TAIFUN® 100mcg, 200mcg, 400mcg 그리고 800mcg)의 투여에 따른 평균 플라즈마 펜타닐 농도(pg/ml)-반 로그눈금-를 나타낸다.
도 7은 Cmax (pg/ml)용의 개별 약물동태학적 파라미터를 나타내는 그래프이다.
도 8은 AUCT (pg.h/ml)용의 개별 약물동태학적 파라미터를 나타내는 그래프이다.
상세한 설명
본 개시는 폐 또는 흡입 투여를 통해 사람이나 동물 환자에게 있어 암 통증 과 같은 통증을 치료하기 위한 치료유효량(therapeutically effective amount)을 전달할 수 있는 진통제의 분말제형(powdered formulation)에 관한 것이다. 실시예에 있어서, 진통제는 오피오이드(opioid), 더 바람직하게는 펜타닐, 또는 염(salt), 그와 유사물질, 또는 그 유도체이다. 일부 실시예에서, 분말제형은 물리적으로 안정하고 화학적으로도 안정하며 실질적으로 균질(homogenous)한 건식 분말제형(dry-powdered formulation)이다. 일부 실시예에서 분말제형은, 입자들이 본 명세서에서 설명한 방법들에 의해 제조된 미세화 펜타닐(micronized fentanyl)을 함유하는 분말제형의 에어로졸을 형성하도록 흡입기 안에 바로 분산시킬 수 있을 정도의 수분함량을 갖고 있다. 이 수분함량은 약 10중량%(% w/w) 물 이하, 약 5% w/w 물 이하 또는 약 3% w/w 물 미만이다. 진통제의 치료유효량은, 치료 대상에게 원하는 레벨의 활성제(active agent)를 제공하여 예측된 생리학적인 반응을 부여할 필요가 있는 분말제형에 존재하는 양이다.
본 개시의 분말제형은, 폐 또는 흡입 경로를 통해 투여하였을 때, 이러한 전달경로와 연관하여 흔히 생기는 결점이 없이 진통제의 정맥주사 또는 구강 점막의 제제(transmucosal oral preparation) 모두를 갖는 원하는 성질의 고유 조합을 제공하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 본 개시의 분말제형은 진통제의 초기에 그리고 높은 생물학적 이용효능(예를 들면, 정맥주사 또는 일부 종래의 흡입액을 통해)뿐만 아니라, 진통제의 지속적인 유효 약물농도(예를 들면, 구강 점막 제제를 통해)를 가지지만, 투여의 정맥 및 점막 경로들과 연관하여 일반적이면서 원치않는 성질, 예컨대 짧은 진통작용(예를 들면, 정맥주사 또는 일부 종래의 흡입액을 통 해)을 지닌 활성제 농도의 급격한 감소, 또는 작용 시작이 더딘 활성제의 느린 흡수(예를 들면, 구강 점막 제제를 통해)가 없이 매우 신속한 흡수를 일으킬 수 있다. 또한, 본 개시의 바람직한 제형은 종래기술에서 설명한 그 밖의 제형들과 비교하여 좁은 적정범위(titration range) 내에서 신속한 적정효능(titration efficacy)을 제공한다.
본 개시의 분말제형의 약물속도론(pharmacokinetics)은 급성 통증, 돌발성 통증 및 만성 통증과 같이 사람과 동물 환자들의 통증을 치료하고 완화시키는데 아주 적합하다. 분말제형은 특히 악성종양을 가진 환자들의 암 통증과 암 돌발성 통증을 조절하는데 특히 더 적합하다. 또한, 폐 투여용 분말제형은 구강 점막 제형들과 같은 다른 투여경로와 비교할 때, 낮은 투약량과 제한된 복용시기(dose window)에서 환자들에게 있어 높은 퍼센트를 차지하는 돌발성 통증의 조절과 치료를 감안한 것이다. 오피오이드와 같은 진통제의 잠재적인 부작용을 고려할 때, 투여량을 줄인 치료처치가 중요하고 원하는 높은 이익을 얻을 수 있다. 흡입용 분말제형은 마취성 진통제에 상당히 내성이 있는 환자들에게 투여되어도 좋다.
본 명세서에서 설명한 분말제형은, 최대 체액농도가 투여 후 수초 또는 수분 이내에 달성될 수 있도록 감안한 것이다. 최대 체액농도는 진통제의 분말제형의 폐 또는 흡입 투여로부터의 약 10분 이내에 달성된다. 바람직한 실시예들에 있어서, 최대 체액농도는 대략 10, 9.5, 9.0, 8.5, 8.0, 7.5, 7.0, 6.5, 6.0, 5.5, 5.0, 4.5, 4.0, 3.5, 3.0, 2.5, 2.0, 1.5, 1.0, 또는 0.5분 미만 내로 달성된다. 일부 실시예들에 있어서, 최대 체액농도는 대략 4.0, 3.75, 3.5, 3.25, 3.0, 2.75, 2.5, 2.25, 또는 1.0분, 또는 대략 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1초 내로 달성된다. 다른 실시예에 있어서, 분말제형은, 투여 후 약 30초에서 약 10분간의 평균시간에서 진통제의 평균 최대 체액농도가 약 300pg/mL에서 약 3000pg/mL까지, 그리고 투여 후 약 10분에서 약 2시간의 시점에서 100pg/mL에서 약 2000pg/mL까지인 상태에서 돌발성 통증을 겪는 환자에게 진통 완화를 제공할 수 있다. 또 다른 실시예에 있어서, 분말제형은, 투여 후 약 30초에서 약 10분간의 평균시간에서 진통제의 평균 최대 체액농도가 약 200pg/mL에서 약 2000pg/mL까지, 그리고 투여 후 약 10분에서 약 2시간의 시점에서 100pg/mL에서 약 1000pg/mL까지인 상태에서 돌발성 통증을 겪는 환자에게 진통 완화를 제공할 수 있다. 진통 완화는 분말제형의 약 100μg에서 약 800μg까지, 약 100μg에서 약 400μg까지, 또는 약 100μg에서 약 200μg까지의 폐 또는 흡입 투여를 통해 얻어진다.
놀랍게도, 본 개시의 폐 또는 흡입 투여를 위한 분말제형은 환자들 중 약 75% 이상의 실질적으로 좁은 적정범위(대략 4배)에 걸쳐 무통증에 의해 돌발성 통증의 에피소드(episode)를 완화시킬 수 있다. 이는 구강 점막의 마취성 진통제로 치료받은 환자들 중 대략 70%에게 필요로 하는 대략 8배의 범위와 뚜렷하게 대조된다. 환자들 중 적어도 약 75%의 돌발성 통증을 조절하기 위해 건식 분말 펜타닐 제형의 약 400μg 투여량을 사용하는 것은 본 명세서에서 설명한 제형들의 고유 특성과 약학적 프로파일(pharmacokinetic profile)의 일례이다. 하나의 실시예에서는, 본 명세서에서 설명한 분말제형의 약 200에서 400μg의 폐 또는 흡입 투여량이 돌발성 암 통증과 같이 돌발성 통증을 겪는 환자군의 일원의 약 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 까지 돌발성 통증을 치료하는 방법을 제공하고 있다. 본 개시의 일부 실시예에서는, 본 명세서에서 설명한 펜타닐 분말제형의 약 100에서 400μg의 폐 또는 흡입 투여량이 돌발성 암 통증과 같이 돌발성 통증을 겪는 환자군의 일원의 약 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 까지 돌발성 통증을 치료하는 방법을 제공하고 있다.
본 개시의 다른 실시예에서는, 본 명세서에서 설명한 분말제형의 약 100에서 200μg의 폐 또는 흡입 투여량이 돌발성 암 통증과 같이 돌발성 통증을 겪는 환자군의 일원의 약 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 까지 돌발성 통증을 치료하는 방법을 제공하고 있다. 또 다른 실시예에서는, 본 명세서에서 설명한 펜타닐 분말제형의 약 100에서 200μg의 폐 또는 흡입 투여량이 돌발성 암 통증과 같이 돌발성 통증을 겪는 환자군의 일원의 약 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 39%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 74%, 75%, 또는 80% 까지 돌발성 통증을 치료하는 방법을 제공하고 있다.
또한, 본 개시는 본 명세서에서 설명한 분말제형을 제조하는 방법에 관한 것이다. 제형을 제조하는 방법에 있어서, 진통제의 입자는, 그 입자가 완전히 녹기 어렵고, 약간 녹기 어렵고, 또는 부분적으로 녹는 현탁용매에 현탁되며, 이 현탁용매는 물리적으로 안정하고 균질한 분말제제를 생성하는 현탁액(suspension)으로부터 증발된다. 운반체(carrier)와 같이 약학적으로 허용가능한 첨가제는 현탁애에 선택적으로 첨가되어도 좋다. 일부 실시예에서, 분말제형은 폐 또는 흡입 투여에 적합한 하나 이상의 운반체와 화합하여 활성제로서 진통제의 극미립자(원하는 입자 크기 범위에서)를 포함한다. 일부 실시예에서, 이 운반체는 수용성 운반체, 예를 들면 통상의 약학적으로 허용가능한 고체입자 운반체이다. 분말제형은 또한 하나 이상의 추가 활성제를 포함하여도 좋다. 하나의 실시예에서, 제형의 극미립자는 운반체 표면과 접촉하여 균질하게 분산되거나 그 운반체 표면에 약하게 결합되어 있다. 분말제형은 분말 흡입기, 바람직하게는 건식 분말 정량 흡입기(dry-powder metered dose inhalation device)로부터 투여되어도 좋다.
상술한 바와 같이, 본 개시는 또한 급성 통증, 돌발성 통증 또는 만성 통증 등의 통증을 치료하기 위한 유효 투여량을 전달할 수 있는 진통제의 분말제형에 관한 것이다. 진통제(일상적으로 페인킬러(painkiller)로서 알려져 있음)는 통증을 완화하는데, 즉 진통을 이루는데 사용된 다양한 약물군의 임의의 요소이다. 진통약물은 주변과 중앙 신경계통에 여러 방식으로 작용하며, paracetamol (acetaminophen), phenacetin, non-steriodal anti-inflammatory drugs(NSAIDs) (예를 들면, salicylates, metamizole, aspirin(acetylsalicylic acid), ibuprofen, indomethacin, diclofenac sodium, diflunisal, ethenzamide), 오피오이드, 및 마취 성질을 갖는 합성약물(예를 들면, tramadol)을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 개시에 따른 제형용 진통제 들 중 하나의 부류는 마취성 진통제, 특히 오피오이드이다. 오피오이드는 다양한 약물반응의 범위와 연관되며, 본 개시의 분말제형은 다양한 반응을 최소화한다. 폐 또는 흡입 투여를 위해 본 개시에 따른 제 형에 적합할 수도 있는 마취성 진통제로는, Acetorphine, Acetyldihydrocodeine, Acetyldihydrocodeinone, Acetylmorphone, Alfentanil, Allylprodine, Alphaprodine, Anileridine, Bemidone, Benzylmorphine, beta-4morpholinylethylmorphine, Betaprodine, Betmeprodine, Bezitramide, Buprenorphine, Butorphanol, Carfentanil, Clonitazene, Codeine, Codeine Methyl Bromide, Codeine-NOxide, Codeine Phosphate, Codeine Sulfate, Codeinone, Cyclazocine, Cyclorphan, Desomorphine, Dextromoramide, Dextropropoxyphene, Dezocine, Diacetyldihydrocodeine, Diacetyldihydromorphine, Diamorphine, Diampromide, Diethylthiambutene, Difenoxin, Dihydrocodeine, Dihydrocodeinone Enol Acetate, Dihydrohydroxycodeinone, Dihydrodesoxymorphine. Dihydroetorphine, Dihydroheroin, Dihydroisocodeine, Dihydromorphine, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiambutene, Dioxaphetyl Butyrate, Diphenoxylate, Dipipanone, Diprenorphine, Dipropanoylmorphine, Dromoran, Ethylketocyclazocine, Eptazocine, Ethoheptazine, Ethylmethlythiambutene, Ethylmorphine, Etonitazene, Etorphine, Fentanyl, Diamorphine (Heroin), Hydrocodone, Hydrocodone Bitartrate, Hydromorphone, Hydroxypethidine, Isomethadone, Ketobemidone, Laudanum, Lefetamine, Levallorphan, Levo- alphacetylmethadol, Levomethorphan, Levomethadone, Levopropoxyphene, Levorphanol, Lofentanil, Loperamide, Methadone, Meperidine, Meptazinol, Metazocine, Methadone Hydrochloride, Metopon, Monoacetylmorphine, Morphine, Morphine Derivatives (Morphiηe-N- Oxide, Morphine, Morphinone, Morphine-6-glucuronide), MPPP, Myrophine, Nalbuphine, Nalmefene, Nalorphine, Naloxone, Naltrexone, Narceine, Nicocodeine, Nicodicodeine, Nicomorphine, Norcodeine, N-allylnormoφhine, Norlevorphanol, Normethadone, Normoφhine, Noφipanone, Ohmefentanyl, Omnopon, Opium, Oxycodone, Oxymoφhone, Pantopon, Papaveretum, Paregoric, Pentazocine, Pethidine, Phenadoxone, Phenazocine, Pheoperidine, PEPAP, Pethidine (Meperidine), Phenoperidine, Pholcodeine, Piminodine, Piritramide, Prodine, Proheptazine, Promedol, Properidine, Propiram, Propoxyphene, Racemethoφhan, Racemorphan, Remifentanil, Sufentanil, Tetrapon, Thebacon, Thebaine, Thiofentanil, Tilidine, Tramadol, 및 Trimeperidine 뿐만 아니라 염(salts), 에스테르, 그와 같은 유사물, 및 그 유도체, 및 그들의 임의 조합을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
통증의 흡입치료를 위해 특히 유용할 수도 있는 마취성 진통제들 중 하나의 부류는 화합물의 4-anilidopiperidine 부류이다. 화합물의 4-anilidopiperidine 부류는 4-amino 치환 피페리딘 고리(piperidine ring)를 가짐으로써 특징 지워진다. 4-anilidopiperidine 마취성 진통제로는, fentanyl; alpha-methylfentanyl; alfentanil; sufentanil; remifentanil; carfentanil; 및 ohmefentanyl를 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 하나의 실시예에서, 본 개시의 분말제형을 위해 유용한 4-anilidopiperidine은 펜타닐 뿐만 아니라 염, 그와 같은 유사물, 및 그 유도체이다. 펜타닐은 유리 염기(free base)로서, 또는 더 바람직하게는 구연 산염(citrate salt), 예를 들면 구연산 펜타닐과 같이 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 제형될 수 있다.
폐 또는 흡입 투여를 위해 본 개시에 따른 제형에 적합할 수도 있는 비마취성 진통제로는, Acetaminophen, Acetaminosalol, Acetanilide, Acetylsalicylsalicylic Acid, Alclofenac, Alminoprofen, Aloxiprin, Aluminum Bis(acetylsalicylate), Aminochlorthenoxazin, 2-Amino-4-picoline, Aminopropylon, Aminopyrine, Ammonium Salicylate, Antipyrine, Antipyrine Salicylate, Antrafenine, Apazone, Aspirin, Benorylate, Benoxaprofen, Benzpiperylon, Benzydamine, p-Bromoacetanilide, 5-Bromosalicylic Acid Acetate, Bucetin, Bufexamac, Bumadizon, Butacetin, Calcium Acetylsalicylate, Carbamazepine, Carbetidine, Carbiphene, Carsalam, Chloralantipyrine, Chlorthenoxazin(e), Choline Salicylate, Cinchophen, Ciramadol, Clometacin, Cropropamide, Crotethamide, Dexoxadrol, Difenamizole, Diflunisal, Dihydroxyaluminum Acetylsalicylate, Dipyrocetyl, Dipyrone, Emorfazone, Enfenamic Acid, Epirizole, Etersalate, Ethenzamide, Ethoxazene, Etodolac, Felbinac, Fenoprofen, Floctafenine, Flufenamic Acid, Fluoresone, Flupirtine, Fluproquazone, Flurbiprofen, Fosfosal, Gentisic Acid, Glafenine, Ibufenac, Imidazole Salicylate, Indomethacin, Indoprofen, Isofezolac, Isoladol, Isonixin, Ketoprofen, Ketorolac, p-Lactophenetide, Lefetamine, Loxoprofen, Lysine Acetylsalicylate, Magnesium Acetylsalicylate, Methotrimeprazine, Metofoline, Miroprofen, Morazone, Morpholine Salicylate, Naproxen, Nefopam, Nifenazone, 5' Nitro-2' propoxyacetanilide, Parsalmide, Perisoxal, Phenacetin, Phenazopyridine Hydrochloride, Phenocoll, Phenopyrazone, Phenyl Acetylsalicylate, Phenyl Salicylate, Phenyramidol, Pipebuzone, Piperylone, Prodilidine, Propacetamol, Propyphenazone, Proxazole, Quinine Salicylate, Ramifenazone, Rimazolium Metilsulfate, Salacetamide, Salicin, Salicylamide, Salicylamide O-Acetic Acid, Salicylsulfuric Acid, Salsalte, Salverine, Simetride, Sodium Salicylate, Sulfamipyrine, Suprofen, Talniflumate, Tenoxicam, Terofenamate, Tetradrine, Tinoridine, Tolfenamic Acid, Tolpronine, Tramadol, Viminol, Xenbucin and Zomepirac 뿐만 아니라 염, 에스테르, 그와 같은 유사물, 및 그 유도체, 및 그들의 임의 조합을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 염" 용어는 산과 염기의 상호작용에 의해 형성된 화합물을 의미하는 것으로 이해되어야 하는데, 여기서 산의 수소원자는 염기의 양이온으로 치환된 것이다. 본 개시의 범위 내에 있는 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들면, 암모니아로 형성된 염, organic amines, alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, alkali metal bicarbonates, alkali metal hydrides, alkali metal alkoxides, alkaline earth metal hydroxides, alkaline earth metal carbonates, alkaline earth metal hydrides 및 alkaline earth metal alkoxides 등의 유기형태와 무기형태 양쪽을 포함한다. 이 러한 염기 염(base salt)을 형성하는 대표적인 염기로는, ammonia, n-propylamine, n-butylamine, aniline, cyclohexylamine, benzylamine, p-toluidine, ethanolamine 및 glucamine 등의 1차 아민류; diethylamine, diethanolamine, N-methylglucamine, N-methylaniline, morpholine, pyrrolidine 및 piperidine 등의 2차 아민류; triethylamine, triethanolamine, N,N-dimethylaniline, N-ethylpiperidine 및 N-methylmorpholine 등의 3차 아민류; sodium hydroxide 등의 수산화물류; sodium ethoxide 및 potassium methoxide 등의 알콕시드류; calcium hydride 및 sodium hydride 등의 수소화물류; 그리고 potassium carbonate 및 sodium carbonate 등의 탄산염류를 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 무독성 추가염으로는, potassium, ammonium, hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulphate 또는 bisulphate, nitrate, phosphate 또는 hydrogen phosphate, acetate, benzoate, succinate, saccarate, fumarate, maleate, lactate, citrate, tartrate, gluconate, camsylate, methanesulphonate, ethanesulphonate, benzenesulphonate, p-toluenesulphonate 및 pamoate salts를 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 개시에 사용하기 위한 화합물은 또한 약학적으로 허용가능한 금속염류, 특히 염기성을 갖는 무독성 알칼리와 알칼라인 토금속염류를 제공할 수 있다. 그 예로는, Tsodium, potassium, aluminum, calcium, magnesium, zinc 및 diethanolamine salts을 들 수 있다. 적합한 약학적인 염들의 종합적인 목록은 본 명세서에 참조에 의해 통합된, Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977를 참조한다.
본 발명의 분말화된 제형을 제조할 때 진통제의 입자 크기는 중요하다. 폐 또는 흡입 제형을 위해, 진통제 같은 약학적 활성 약제를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 흡입 입자는 10미크론 미만(즉, 10마이크로미터 미만), 6미크론 미만, 또는 5미크론 미만의 공기 역학적인 지름을 나타내는 크기 분포를 갖는 것이 바람직하다. 이들은 미크론 크기 또는 미분화된 입자로 부를 수 있다. 몇몇 실시형태들에서, 진통제(여기서는 드러그 입자 또는 활성 입자로 부른다)를 포함한 미분화된 입자는 약 10.0, 9.5, 9.0, 8.5, 8.0, 7.5, 7.0, 6.5, 6.0, 5.5, 5.0, 4.5, 4.0, 3.5, 3.0, 2.5, 2.0, 1.5, 1.0, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 내지 0.1미크론의 범위에서 동등한 공기 역학적 지름을 나타낸다. 바람직한 실시형태에서, 드러그 입자의 평균 지름은 약 0.5 내지 6미크론이다. 본 명세서 전체에 걸쳐, 명세서에서 언급된 모든 입자의 지름은 입자의 공기 역학적 지름이다. 제조하기 전, 미크론 크기의 입자는 결정 입자, 비결정 입자, 또는 이들의 화합물일 수 있다. 몇몇 실시형태들에서, 드러그 입자는 적어도 약 98% 진통제, 또는 적어도 약 99% 진통제, 또는 적어도 약 99.5% 진통제를 포함한다.
드러그 입자는 이 기술분야에서 공지된 방법에 따른 미분화에 의해, 소정의 입자 크기로 얻어질 수 있다. 또한, 진통제의 드러그 입자는 제트 밀링(jet milling), 투하(precipitation), 재결정, 제1 솔벤트 시스템에서 제2 솔벤트 시스템으로의 용액 투하에 의해 제조될 수 있다. 제1 솔벤트 시스템은 제2 솔벤트 시스템에 완전히 녹을 수 있지만, 제2 솔벤트 시스템, 초임계 유체 용액의 급속 팽창, 액화 가스로의 투하, 및 이 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 다른 방법으로는 진통제가 완전히 녹지는 않는다.
일반적으로, 미크론 크기의 입자들은 체적 비율에 비해 표면적이 넓기 때문에 열역학적으로 불안정하며, 이것이 상기 입자들은 덩어리지게 할 수 있다. 흡입기에서, 흡입기의 벽에 대한 미크론 크기의 입자들의 응집(agglomeration)과 입자들의 부착은 흡입기에 큰 덩어리로 남아 있거나 흡입기의 내벽에 부착되어 흡입기에서 떠나지 못하고 남아 있는 드러그 입자를 발생시키는 문제가 있으며, 이들은 흡입기로부터 방출되는 투여량 중 호흡 가능한 부분을 허용하기 어렵게 낮게 만든다. 이러한 문제들은 담체 입자들의 사용에 의해 어느 정도 완화될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 분말들은 담체 입자들의 사용에 의해 흡입기로 확실하게 투여될 수 있다. 담체 입자들은 약 90미크론 이상의 지름을 갖는 것이 바람직하다. 그러므로, 분말 흡입장치에 의해 투여되는 입자들은 흡입기 안에 있는 동안에는 큰 것이 바람직하지만(담체 입자에 부착된 드러그 입자), 호흡기 안으로 도입된 때에는 작은 것이 바람직하다(담체 입자에서 분리된 드러그 입자).
이러한 효과를 달성하기 위해, 몇몇 실시형태들의 분말화된 제형(powdered formulation)은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는데, 이들은 독성학적으로 심각한 부작용 없이 호흡기 내로 투여되거나 또는 독성학적으로 심각한 부작용 없이 꿀꺽 삼켜서 위장관 내로 투여될 수 있다. 하나의 구체예에 있어서, 담체에 부착된 진통제의 미크론-크기 입자는, 진통제의 미립자 크기를 제공하기 위하여, 호흡기 내로 흡입될 때 흡입기 장치 내에 있는 동안 담체의 표면으로부터 분리되고 분산된다. 잇점으로는, 실질적으로 모든 담체 입자는 (중량에 의 함) 약 20미크론 및 약 1000미크론 사이의 직경 또는 약 50미크론 및 약 1000미크론 사이의 직경을 갖는다. 어떤 구체예에 있어서, 실질적으로 모든 담체 입자는 (중량에 의함) 약 500, 450, 350, 300, 250, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30 또는 20미크론 보다 적을 수 있다. 어떤 구체예에 있어서, 실질적으로 모든 담체 입자는 (중량에 의함) 약 200미크론 내지 약 30미크론, 약 60미크론 내지 약 180미크론, 또는 약 70미크론 내지 약 130미크론의 직경이다. 담체 입자의 적어도 약 90중량%는 직경의 바람직한 범위이다. 본 발명에서 개시되는 분말화된 제형 내에서 발견되는 담체에 대한 적절한 크기는 당업가가 용이하게 선택할 수 있다. 당업자는 담체 입가의 크기는 치료를 필요로하는 환자에게 전달되는 특이적 드러그에 대하여 적절하게 선택되어야 한다는 것을 이해하여야 할 것이다.
담체는 모든 약학적으로 불활성인 물질 또는 호흡으로 받아들일 수 있는 물질들의 화합물로 구성된다. 담체 입자들은, 몇몇 실시형태에서, 하나 또는 그 이상의 sugars/carbohydrates(예를 들면, crystalline sugars, monosaccharides, disaccharides, sucrose, lactose, lactose monohydrate, glucose, glucose monohydrate, maltose, arabinose, saccharose, trehalose), oligo-and polysaccharides(예를 들면, dextrane), polyalcohols(예를 들면, sorbitol, mannitol, 또는 xylitol), salts(예를 들면, salts of potassium, calcium, magnesium, sodium chloride 또는 calcium carbonate) alpha hydroxyacids(예를 들면, citric acid, tartaric acid), polymers(예를 들면, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, hydrophilic celluloses, HPC, HPMC), peptides, amino acids, proteins and macromolecules, surfactants(예를 들면, sorbitan 20, sorbitan 80, 고형 담체와 화합한 기타 같은 종류의 것), 전해질(예를 들면, salts of potassium magnesium) 및 다양한 비전해질(non-electrolytes), 또는 이들의 모든 화합물을 포함하는, 수용성 입자(water-soluble particle)들이지만, 이에 한정되지는 않는다. 본 명세서상의 분말화된 제형은 흡입기(inhaler device) 또는 흡입(inhalation)에 의해 방출되는 담체 입자로부터 드러그 입자의 배출을 활성화하기 위해 담체 입자의 표면에 첨가물을 더 포함할 수 있다(예를 들면, 미국특허 No.7,011,818 참조, 상기 미국특허는 참조에 의해 본 명세서에 편입된다). 숙련된 기술자는 치료가 필요한 환자에게 특정 약제가 전달되도록 하기 위해 상기 담체 입자의 크기가 적당하게 선택되어야 한다는 것을 이해할 것이다.
건식 분말의 약학적 조성물의 투여량이 흡입될 때, 투여량에 있어 미크론 크기(micron-sized)의 약물 입자의 약 1%∼약 100%의 범위 또는 약 5%∼약 90%의 범위의 비율과 같은 비율은 운반체로부터 분리된다. 그래서 이러한 미크론 크기의 약물 입자는 폐 속에 퇴적된다. 미크론 크기의 약물 입자를 다른 약물 입자, 운반체 입자 또는 장치 표면상에 부착시키게 하는 힘이 투여량 대 투여량으로 증가되거나 감소되면, 분말 조성물에 존재하는 약물의 치료유효량은 투여량 대 투여량으로 변화하여, 결과적으로 임상적 변이(clinical variation)을 일으킬 것이다. 이와 같이 변하기 쉬운 부착은 또한 저장소 장치에서의 투여량 계량 정확도에 영향을 끼친다. 본 명세서에서 설명한 분말제형을 제조하기 위한 본 개시의 방법은 이러한 결점들을 해결하는 진통제의 입자들을 포함하는 물리적으로 안정하고 균질한 분말 제형의 제제를 제공하고 있다.
미국특허 제6,616,945호는 활성제의 입자들을 포함하는 물리적으로 안정하고 균질한 분말 제제를 제조하는 방법으로서, 입자들이 녹기 어려운 현탁용매에 현탁되며 그 현탁용매가 현탁액으로부터 증발되는 방법을 개시하고 있다. 상기 미국특허 제6,616,945호에서 구체적으로 확인되는 활성제는 살부타(salbutamol)과 부데소니드(budesonide)이다. 미국특허 제6,881,422호는, 입자들이 본질적으로 녹기 어려운 현탁용매에 현탁시키고 현탁단계로부터 현탁용매를 제거함으로써, 예를 들면 여과, 원심분리 또는 증발에 의해 생리학적으로 허용가능한 첨가제 및 티오트리피움(tiotropium)을 포함하는 물리적으로 안정하고 균질한 분말 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다. 설명한 방식으로 건식 분말을 취급하는데 있어 어떤 결점이 있다. 예를 들면, 증기 안정화(vapor stabilization)를 시키는 동안에, 현탁용매에 녹기 어려운 입자들은 어느 정도까지 서로 융합하려는 경향이 있고, 그에 따라 흡입 분말이 응집되고, 투여량을 계량하는 정확도가 변동되게 된다.
본 개시의 분말제형은 건식 균질기 내에서 약물 입자와 운반체를 혼합하여 제조되어도 좋다. 미크론 크기의 입자들은 서로뿐만 아니라 예를 들면 운반체 입자, 컨테이너 및 입자 제형이 있는 장치 표면 등을 통해 접촉이 이루어지는 다른 물질의 표면에도 강하게 부착되게 하는 높은 표면에너지 성질을 발휘할 수 있다. 따라서, 미크론 크기의 활성 입자와 운반체 입자의 건식 혼합을 수반하는 제형 과정에 있어서, 운반체 입자에 또는 그 입자와 접촉하고 그리고/또는 운반체 입자의 표면에 이미 흡수된 약물 입자에 가장 근접한 표면상에 이러한 약물 입자의 혼합 또는 균질한 분산을 얻도록 하기 위해서는 혼합 과정시 주의할 필요가 있다. 약물 입자는 운반체 입자 전, 운반체 입자 후, 또는 운반체 입자와 동시에 현탁용매에 첨가되어도 좋다. 미크론 크기의 입자와 운반체 입자의 비균질적인 분포 또는 이러한 입자들의 비균질적인 혼합은, 특히 저장소 장치를 사용하여 투여할 때 약물 입자의 전달 투여량(방출한 전체 투여량이라고도 함)의 허용될 수 없는 변동을 일으킬 수 있으며, 이는 부가적으로 투여량을 계량하는 정확도의 고유한 변동을 나타낼 수 있다.
운반체 입자와 약물 입자의 혼합 비율은 사용되는 흡입기의 타입, 사용되는 약물 입자의 타입 및 요구되는 투여량에 의존할 것이다. 생성 혼합물의 운반체 입자에 대한 약물 입자의 퍼센트는 약 0.01%∼약 50%, 약 0.1%∼약30%, 약 0.2%∼약 20%, 약 0.3%∼약 10%, 또는 약 0.4%∼약 10%일 수 있다. 예컨대, 0.5%미만의 약물 입자와 나머지가 운반체 입자로서 99.5%인 경우와 같이 소량의 미크론 크기의 입자를 포함하는 건식 혼합물은 약물 입자 분포에 대해 비균질적일 수 있다. 왜냐하면, 약물의 응집이 존재하기 때문이며, 이는 건식 분말 흡입기 내에 투여량 균일성 부족을 초래할 수 있다. 이러한 응집은 현탁용매의 현탁시에 약물 입자와 운반체 입자의 현탁액에 초음파 에너지를 인가함으로써 탈응집(deagglomerate)될 수 있고, 생성 혼합물은 실질적으로 균질하게 되며 현탁용매의 증발 후에는 응집된 입자들이 실질적으로 없게 될 것이다.
하나의 실시예에서는, 폐 전달 또는 흡입을 위해 적합한 물리적, 화학적으로 안정하고 균질한 분말제형을 제조하는 방법이 설명되어 있다. 분말제형은 (a) 펜타닐로 된 건식 미크론 크기의 입자 및 (b) 폐 또는 흡입 사용을 위해 적합한 미립자 형태로 있는 약학적으로 허용가능한 운반체의 혼합물을 포함하는데, 이 혼합물은 폐 흡입에 적합하게 제조되며 펜타닐 입자의 폐 투여를 위해 제공된다. 일부 실시예에서는, 펜타닐 입자는 펜타닐 염(예를 들면, 구연산 펜타닐)의 형태로 있다. 유리 염기로서의 펜타닐의 분자 중량은 336.5g/mol이다. 구연산 펜타닐의 분자 중량은 528.6g/mol이다. 이와 같이, 분말제형에서의 구연산 펜타닐의 157.09μg는 그 제형에서의 유리 염기로서 펜타닐의 100μg에 상당하거나 그 등량물을 제공한다.
분말화된 제형을 제조하는 방법은 입자가 필수적으로 불용성(essentially insoluble)이거나, 약하게 용해성(sparingly soluble)이거나, 약간 용해성(slightly soluble)이거나, 또는 부분적으로 용해성(partially soluble)인 현탁액에서 진통제 입자의 현탁, 및 현탁액으로부터 현탁 용매를 제거하여, 물리적 및 화학적으로 안정한 균질화된 분말 제제를 생산하는 것을 포함한다. 본 발명에서 사용되는 것으로서, "필수적으로 불용성", "약하게 용해성", "약간 용해성" 및 "부분적으로 용해성"은 최대 0.1g/mL의 용해도를 갖는 범위에 해당한다. 상기 용어 "약하게 용해성", "약간 용해성" 및 "부분적으로 용해성"은 용매 또는 용매의 조합에서 용질이 적어도 0.01g/mL의 용해도를 갖는 것을 나타낸다. 현탁 용매는 증발, 여과, 스프레이 건조 및/또는 원심분리를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아닌 방법을 포함하는 수단에 의하여 제거될 수 있다. 상기 현탁 용매가 증발을 통하여 현 탁액으로부터 제거될 때, 이것은 증발기, 회전 증발기, 증류, 진공 증류, 또는 불활성 가스 퍼징을 통하여 이루어질 수 있다. 건조 후, 분말은 선택적으로 걸러질 수 있다.
어떠한 다른 이론에 연관되어지는 것을 희망하지 않을지라도, 현탁 용매의 잇점은 그것이 혼합 과정 동안 입자의 응집을 차단함으로써 안정하고 균질한 제형을 제공하는 것일 수 있다. 현탁 용매는 제형 성분에 따라 화학적으로 불활성이고, 상당히 휘발성이어야 하며, 상기 성분은 현탁 용매에서 불용성, 약하게 용해성, 약간 용해성, 또는 부분적으로 용해성이어여만 한다. 드러그 입자의 응집과 용해성은 부분적으로 용매의 극성에 의존한다. n-헥산과 같은 비극성 용매에 놓여지는 경우, 드러그 입자의 응집이 관찰된다. 만약 드러그 입자가 2-부탄올과 같은 반극성 또는 극성 용매에 놓여지는 경우, 드러그 입자는 용매에서 과도하게 용해성일 수 있다. 응집을 저해하기에 충분히 높으나, 드러그 입자의 단지 부분적인 용해가 가능하기에는 낮은 극성을 갖는 용매 혼합물의 제조는 균질의 분말 제형을 제조하기 위한 이상적인 용매라는 것이 발견되었다.
몇몇 실시형태들에서, 현탁화 솔벤트(suspending solvent)로 사용하기 위한 솔벤트(또는 솔벤트들의 혼합물)는 솔벤트에 대한 드러그 입자(drug particle)의 용해도(solubility)에 의해 결정된다. 하나의 실시형태에서, 드러그 입자는 솔벤트에 부분적으로 용해될 수 있다. 예를 들면, 드러그 입자는 현탁화 솔벤트 용으로 선택된 솔벤트 또는 솔벤트들의 혼합물에 대해, 약 0.005 g/mL와 약 0.1 g/mL 사이, 약 0.01 g/mL와 0.8 g/mL 사이, 또는 0.02 g/mL와 0.5 g/mL 사이의 용해도를 가진다. 이러한 특성들을 가진 솔벤트 또는 솔벤트 시스템은 용해되지 않은 상당 양의 드러그 입자들을 상기 솔벤트 또는 솔벤트들의 혼합물 내에 유지하는 동안 응집을 억제한다는 것은 밝혀져 있다.
현탁화 솔벤트는 alkane, alcohol, ketone, halogenated hydrocarbon(예를 들면, CFC 11과 HFC 227), 또는 이들의 어떤 혼합물일 수 있다. 현탁화 솔벤트를 형성하는데 사용될 수 있는 솔벤트의 예로서는, acetone, butanol, butan-2-one, carbon tetrachloride, chloroform, cyclohexane, cyclohexanone, 1-chloropropane, 2-chloropropane, 1-chlorobutane, 2-chlorobutane, 1-chloro-2-methylpropane, 1-chloropentane, 1,1-dichloroethane, 1,2-dichloroethane, dichloromethane, dodecanol, ethanol, ethylchloride, hexane, hexanol, heptane, isopropanol, methanol, methyl ethyl ketone, neopentanol, 2,6-di-i- propylphenol, n-propanol, pentane, t-butanol, 5-norbornene-2-methanol, 및 이들의 혼합물을 들 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다. 또한, 현탁화 솔벤트는 다음과 같은 그룹으로부터 선택될 수 있다.
(a) 선형, 분기형, 고리형일 수 있는 C4 내지 C8 alkanes;
(b) 구조식 CnH(2n-X+2)Xx의 C1 내지 C8 halogenated alkanes, 여기서 x는 1 내지 2n+2일 수 있고, halogenated alkanes은 선형, 분기형 또는 고리형일 수 있으며, halogen인 X는 bromine, chlorine, fluorine, 및 이들의 화합물(combination)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다;
(c) 선형, 분기형 또는 고리형일 수 있는, 구조식 ROH의 알코올;
(d) 선형, 분기형 또는 고리형일 수 있는, 구조식 R1(CO)R2의 ketones;
및
(e) 이들의 혼합물(mixture).
본 명세서상의 어떤 실시형태들에서, 현탁화 솔벤트는 상기 그룹 (a) 내지 (e)로부터 선택되며, 물과 만나 공비혼합물(azeotropes)을 형성할 수 있다. 공비혼합물은 둘 또는 그 이상의 화합물(분자)로 이루어진 특별한 균질 혼합물(homogenous mixture)이며, 화합물의 비율은 액상에서처럼 상기 혼합물의 증기 형태에서도 정확하게 동일하다. 예를 들면, hexane은 끓는점이 69℃이고 물은 대기(atmosphere) 중에서 끓는점이 100℃이며, 물/hexane은 61.6℃에서 끓고 94.4%의 hexane과 5.6%의 물을 함유하는 공비혼합물을 형성할 수 있다. 다른 예인 pentane은 끓는점이 36.1℃이며, 물과 함께, 끓는점이 34.6℃이고 98.6%의 pentane과 1.4%의 물을 함유하는 공비혼합물을 형성할 수 있으며, 99.95%의 pentane과 0.05%의 물을 함유하는 상부층(upper layer)과 0.04%의 pentane과 99.96%의 물을 함유하는 하부층(lower layer)으로 분리될 수 있다. 또한, heptane은 끓는점이 98.4℃이고, 물과 함께, 79.2℃에서 끓고 87.1%의 heptane과 12.9%의 물을 함유하는 공비혼합물을 형성하며, 99.98%의 heptane과 0.02%의 물을 함유하는 상부층과 0.01%의 heptane과 99.99%의 물을 함유하는 하부층으로 분리될 수 있다.
다른 실시예에서는, 현탁용매는 예를 들면 첫번째 용매와 두번째 용매처럼, 둘이상의 용매의 조합으로 이루어 질 수 있다. 예를 들면, 현탁용매는 유전율이 대략 10보다 작은 첫번째 용매와 유전율이 10이상이거나 50보다는 작은 두번째 반극(semi-polar) 용매와의 조합으로 이루어질 수 있다. 다른 실시예에서는, 첫번째 용매의 유전율이 대략 9.5, 9.0, 8.5, 8.0, 7.5, 7.0, 6.5, 6.0, 5.5, 5.0, 4.5, 4.0, 3.5, 3.0, 2.5, 2.0, 1.5, 1.0 또는 0.5보다 작다. 또 다른 실시예에서는, 두번째 semi-polar 용매 의 유전율은 대략 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40,보다 크고, 또한 대략 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41 , 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31 , 20, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 또는 20, 또는 상기 값 사이에 떨어지는 어떤 범위보다 작다.
하나의 실시예에서, 현탁용매는, 예를 들면 n-hexane 과 2-butanol의 혼합물처럼, hexane 와 alcohols의 혼합물이다. n-hexanes 와 2-butanol의 혼합물은 진통제 화합물용 현탁제 로 특히 유용하다는 것이 밝혀졌다. n-hexanes 과 2-butanol을 포함하는 용매혼합물로, 용매혼합물은 대략 2%와 대략 20%사이의 체적비를 갖는다; 대략 5% 와 대략 15%체적비사이의 2-butanol, 또는 대략 7% 와 대략 10%체적비 사이의 2-butanol 는 현탁용매 혼합물로서 유용하다는 것은 보여져 왔다. 상기 퍼센트 범위의 체적비의 2-butanol 와 n-hexanes 용매혼합물은 4-anilidopiperidine 진통제 (e.g., fentanyl)용 현탁제로서 특히 유용하다는 것이 밝혀졌다. 전부는 아니더라도, 상기 부류의 대부분의 요소 들은 2-butanol 와 n-hexanes의 다양한 조합으로 부분적으로 용해될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
상기 현탁용매에서 현탁용매의 교반(agitation)과 입자의 현탁은 기계적인 섞음, 초음파처리, 또는 그것들의 조합으로 더 잘 지속된다.교반은 완전한 혼합의 방편을 제공할 수 있어 상기 현탁의 모든 요소에 분배할 수 있다. 교반은 또한, 현탁에서 마이크론 크기의 약제 입자의 실제로 더 작고 더 좁은 입자 크기 분배를 제공하기 위해, 상기 현탁 용매에서 작은 입자들의 클러스터를 잘게 부술 수 있다. 더 적절한 교반의 방법은 상기 현탁된 입자에 초음파 에너지를 가하는 것을 포함한다. 분말화된 제재의 개시를 위한 제조공정은 여기서 물이 없는 전적으로 폐쇄된 시스템에서 이루어질 수 있다. 상기 공정은 오염의 관점에서 매우 안전하고 대량생산에 사용될 수 있다. 상기 제재가 진행된 후에 사용할 준비가 되도록 하기 위해, 혼합용기는 기계적인 스틸러(stiller), 초음파 송신기, 히터 및 필터, 진공증발을 갖출 수 있다.
미소화된 fentanyl citrate 와 lactose carrier 가 현탁용매 n-hexane, 비극(non-polar) 현탁용매(유전율 1.89)안으로 현탁되었을 때, 상기 fentanyl 입자는 액체안으로 용이하게 흩어지지 않고, 불완전하게 젖었다. 상기 현탁용매가 흡입제 파우더를 얻기 위해 그 후에 증발되는 때, 상기 파우더는 낮은 부피 밀도를 갖는다. 비록 이 마지막 제재가 비교적 높은 미세한 입자 분류(分溜)를 가졌지만, 또한 불충분한 유동성과 불충분한 동질성을 가졌다. 결과적인 파우더 제재의 특징은 상기 첫번째 비극 현탁용매에 두번째 반극 현탁용매, 2- butanol (유전율 15.8),를 첨가함으로써 개선되었다. 그것으로 말미암아 충분하게 상기 현탁용매의 극성을 증가시켰다. 상기 결과적인 파우더 제재는 충분한 유동성을 가지고 있고, 상기 드러그는 상기 케리어로 균질하게 분배되기 때문에 fentanyl citrate 와 lactose의 입자들은 충분하게 이 현탁용매에 용해될 수 있다. 더 적절한 현탁용매는 n-hexane 와 2-butanol이 각각 90:10인 혼합액을 이룬다. 이 현탁제를 사용하여 생산된 상기 파우더 제재는 증가된 부피밀도에 의해, 잘 흐르며, 물리적 및 화학적으로 안정하고 균질하다. 상기 마이크론 크기의 fentanyl 입자들의 물리적 특성과, 상기 캐리어 입자들과 상기 fentanyl입자들과의 물리적 상호작용은 상기 분말화된 제재의 재생산가능한 생성물로 귀착되는 방법으로 개선된다. 게다가, 결과적인 분말화된 제재는 더 낮은 미세 입자 분류(分溜)를 갖는다. 게다가, 상기 분말화된 제재의 약물동역학 프로파일(profile)은 강력한 진통제의 전달(delivery)이 심각한 통증을 치료하도록 개선되었다. 즉, 폐의 또는 상기 분말화된 제재의 흡입투여는 길고 안정한 계(系)의 농축(concentration)과 화합되는 본질적으로 즉각적인 흡수로 귀착된다.
좀더 명확하게 말하면, 상기 방법은, 교반된 현탁액을 형성하기 위해, 교반시간동안 교반하여, 상기 마이크론 크기의 fentanyl 입자와 상기 케리어입자를 함께 혼합하는 것과 현탁용매에서 상기 혼합액을 현탁시키는 것을 포함하며, 상기 현탁용매에서는 fentanyl을 포함하는 마이크론 사이즈의 입자와 상기 캐리어 입자는 각각 본질적으로 용해되지 않거나 드물게 용해된다. 그러므로 상기 얻어진 교반된 현탁물질로부터, 현탁용매는 fentanyl와 캐리어 입자를 포함하는 드러그입자의 균질한 생성물 혼합을 제공하기 위해 이어서 제거되고, 예를 들면 제한된 온도와 압력조건에서의 증발에 의해, 폐흡입에 의해 투여되었을때, 폐흡입에 의해 투여되었 을때는, 바람직하지 않은 높은 피크 농축과 바람직스럽지 않은 짧은 작용지속과 관련된 정맥주사만큼 생물학적으로 높은 이용가능성이 있는 것은 아니지만, fentanyl citrate의 구강점막전달에 비해 생물학적으로 높은 이용가능성이 있는 형태의 fentanyl를 공급한다.
실시예에서, 상기 생성물 혼합, 즉, 분말화된 제재,은 수송, 저장, 포장(예를 들면 흡입장치로의 포장), 및 쉘프 스토리지(shelf storage)하는 동안과 생성물 혼합의 흡입투여용 장치의 환자에 의해 반복적으로 사용기간 동안을 포함하여, 연속적인 저장과 조정 동안 현저한 입자 구조 균질성을 유지한다. 상기 분말화된 제재는 재생산 가능한 투여량을 공급하기 위해 고지된 투여량 흡입 장치를 사용하여 환자에 투여될 수 있다. 그리고, 흡입기구에 들어갔을 때 상승되는 온도와 습도조건에의 노출관점에서 구조적 및 물리적으로 안정하다. 상기 고지된 투여량 흡입장치는 호흡으로 작동될 수 있다. 상기 생성물 혼합에서 캐리어 입자에 대한 fentanyl을 포함하는 드러그 입자의 비율은 대략 0.01% 에서 대략 50%까지, 대략 0.1% 에서 대략 30%까지, 대략 0.2% 에서 대략 20%까지, 대략 0.3% 에서 대략10%까지, 또는 대략 0.4% 에서 대략10%까지 일수 있다.
활동적인 작용제로 하나 또는 그 이상의 진통제를 포함하는 본 개시의 제형은 폐의 또는 흡입전달을 위한 제형된 파우더의 형태가 더 낫다. 그러한 제분된 제형은 흡입장치에 의해 전달되거나 흡입되는 것이 더 낫다. 흡입기는 약학적 생성물을 흡입에 의해 기도로 투여하는 장치로 잘 알려져 있다. 분말화된 제형의 전달에 유용한 흡입 장치 중에서는 건조 분말 흡입기들이 있다. 이러한 장치들은 미리 고지된 분말 투여량, 예를 들면, 발포제나 캡슐등에 포함된 투여량 등으로 공급되는 장치뿐만 아니라, 분말 저장소와 환자에게 각각 전달하기 위한 상기 저장소로부터 투여량을 고지하기 위한 수단을 포함한다. 어떠한 적절한 분말 흡입기의 성능은 전달되는 투여량의 균일성에 대한 약물류의 요구를 충족하여야 한다(예를 들면, 평범한 투여량의 플러스 혹은 마이너스 25%).
일반적으로, 흡입기에 의해 투여되는 각 투여량에서 호흡가능한 입자의 크기는 충동작용과 투여사이에서 일정해야 한다. 게다가, 보존의 관점에서,예를 들면, 시간, 온도 및 상대습도의 작용으로, 분말화된 제형의 안정성은 활동적인 작용제의 재생산 가능한 투여량을 공급하는 한계 안에 있어야 한다.
개시된 분말화된 제형의 투여를 위해 사용되는 흡입기구는 ,한정되는 것은 아니지만, 일회복용 후 버리는 흡입기, 일회복용 복수사용 흡입기, 복수사용 사전고지된 흡입기, 복수사용 저장고가 있는 흡입기, 그리고 기타 건조 분말 흡입기 를 포함한다. 어떤 실시예에서는, 호흡작동 흡입장치가 사용된다. 건조 분말 분산 장치로서 여기에 개시된 상기 분말화된 제형을 전달하기 위해 사용되는 것은 다음의 특허와 특허출원에 설명된 장치에 포함하며, 이 각각은 여기서 참조로 포함된다. EP467172; W091/02558; W093/09832; US 3,921 ,637; US 4,627,432; US 4,811,731 ; US 5,035,237; US 5,048,514; US 4,446,862; US 5,048,514 and US 4,446,862. 실시예에서, 상기 흡입장치는 TAIFUN®흡입장치이며, 미국특허 Nos. 6,132,394 와 5,476,093에 설명되어 있다. 이것에 대한 전체적인 내용은 여기서 참조로 포함된다.
상기 TAIFUN® 기술 플랫폼은 이미 salbutamol분말 흡입기에 포함되어 왔으며, 그것은 유럽 10개국에서 시장거래 허가를 받았다. TAIFUN® 장치 또는 다른 고지된 투여량 흡입기 장치와 같은, 상기 장치는, 반복되는 진통제의 투여량의 투여를 허용하도록, 예를 들면, 반복되는 50 μg 에서 800 μg사이의 진통제의 반복적 투여량, 충분한 양의 분말화된 제형을 공급하기 위해 fentanyl 또는 fentanyl citrate과 같은 진통제를 구성하는 충분한 분말화된 제형으로 채워진다. 상기 흡입기 장치는, 반복되는 50 μg 의 진통제 투여량, 반복되는 100 μg 의 진통제 투여량, 반복되는 150 μg 의 진통제 투여량, 반복되는 200 μg 의 진통제 투여량, 반복되는 250 μg 의 진통제 투여량, 반복되는 300 μg 의 진통제 투여량, 반복되는 350 μg 의 진통제 투여량, 반복되는 400 μg 의 진통제 투여량, 반복되는 450 μg 의 진통제 투여량, 반복되는 500 μg 의 진통제 투여량, 반복되는 550 μg 의 진통제 투여량, 반복되는 600 μg 의 진통제 투여량, 반복되는 650 μg 의 진통제 투여량, 반복되는 700 μg 의 진통제 투여량, 반복되는 750 μg 의 진통제 투여량, 또는 반복되는 800 μg 의 진통제 투여량 을 공급하기 위해 충분한 분말화된 제형을 포함할 수 있다.
돌발성 통증의 완화(titration)는, 특히 오피오이드-내성 환자에 있어서, 100 μg 또는 200 μg 투여량의 한번 혹은 두번의 투여같은 진통제 드러그입자를 포함하는 분말화된 제형의 폐흡입에 의해 이루어진다. 만약 두번의 투여가 필요하다면 상기 투여량은 각각 15분이내에 투여된다.
만약, 일회 사용 후 버리는 장치와 같은, 일회 투여 건조 분말 흡입장치가 환자에게 제공되면, 이것은 한번 투여량에 대략 50 μg 에서 대략 800 μg, 대략 100 μg 에서 about 400 μg, 또는 대략 100 μg 에서 대략 200 μg을 포함한다. 돌발성 통증의 적정은, 특히 오피오이드-내성환자에 있어서, 일회사용 장치 혹은 한번 이상 분할된 일회 사용 장치를 연속적으로 사용하는 여기에 개시된 분말화된 제형의 폐흡입에 의해 이루어진다. 만약 하나 이상의 일회 사용장치가 사용되면, 상기 투여량은 각각 15분내에 투여된다.
만약 TAEFUN® 흡입기 같은, 복수 투여량 건조 분말 흡입 장치가 사용되면, 상기 장치는 반복되는 투여량을 재생산적으로 고지하도록 제조될 수 있다.fentanyl 제형을 사용함으로써, 상기 장치는 반복되는 대략 50 μg 의 fentanyl 투여량, 반복되는 대략 50 μg 의 fentanyl 투여량, 반복되는 대략 100 μg 의 fentanyl 투여량, 반복되는 대략 200 μg 의 fentanyl 투여량, 또는 반복되는 대략 400 μg 투여량을 허용하도록 구성될 수 있다. 환자는, 특히 오피오이드 내성 환자, 는 본 개시에서 fentanyl를 포함하는 분말화된 제형 50 μg 에서 400 μg의 투여량의 반복되는 흡입 또는 그러한 제형의 100 μg 에서 200 μg 의 반복적인 흡입에 의해 돌발성 통증의 치료를 위해 적정될 수 있다.
통증으로부터 고통받고 있는 모든 치료된 환자들의 적어도 대략 60%, 그리고 대략 77%까지는, 특히 오피오이드내성 환자들, 만족스러운 통증해소를 얻기 위해 폐 투여에 의해 fentanyl(4겹의 적정범위내에서)을 포함하는 본 발명에서 개시하고 있는 상기 분말화된 제형 일회투여량 100 μg 에서 400 μg, 또는 2회 투여량 100 μg 에서 200 μg 에 의해 적정될 수 있는 것이 밝혀졌다. 또한, 돌발성 통증 으로 고통받는 모든 환자의 적어도 대략 15%,에서 20%까지는, 특히 오피오이드 내성환자, 폐 투여에 의해 본 발명에서 개시하고 있는 fentanyl 를 포함하는 분말화된 제재의 일회 투여량 100 μg 에 의해 만족스런 통증해소를 얻기 위해 적정될 수 있다는 것이 밝혀져 있다. 더욱이, 돌발성 통증으로 고통받는 모든 환자의 적어도 대략 40%에서 55%까지는, 특히 오피오이드 내성환자, 폐 투여에 의해 본 발명에서 개시하고 있는 fentanyl 를 포함하는 분말화된 제재의 일회 투여량 200 μg 에 의해 만족스런 통증해소를 얻기 위해 적정될 수 있다는 것이 밝혀져 있다. 선택적으로, 2회의 100 μg의 투여량과 같이 복수의 투여량은 투여될 수 있다.
그러므로, 본 발명에서 개시한 한 실시예는 본 발명에서 개시한 fentanyl을 포함하는 분말화된 제재 100 μg(한 번의 100 μg 투여량 또는 두번의 50 μg투여량의 투여에 의하는 것 같이 )의 폐흡입 투여에 의해, 모든 환자의 적어도 대략 15%에서 대략 20%까지에 있어서, 특히 오피오이드 내성 환자, 암이나 암과 같은 질병의 진행에 의한 돌발성 통증과 같은, 돌발성 통증을 적정하는 방법을 제공한다. 어떤 실시예에서는, fentanyl 분말화된 제재의 투여는 TAIFUN® 흡입기를 사용하여 이루어진다.
또 다른 실시예에서, 돌발성 통증으로 고통받는 모든 환자의 적어도 대략 20%에서 50%까지에 있어서, 특히 오피오이드 내성 환자, 암이나 암과 같은 질병의 진행에 의한 돌발성 통증과 같은, 돌발성 통증을 적정하는 방법은 여기서 개시된 준비된 fentanyl을 포함하는 마이크론 크기의 입자 200 μg(한 번에 200 μg을 투여하거나, 100 μg을 두번투여하는 것같이 전체적으로 200 μg의 투여에 의해)의 폐 흡입 투여를 포함한다. 어떤 실시예에서는, fentanyl 분말화된 제재의 투여는 TAIFUN®흡입기를 사용하여 실시된다.
또 다른 실시예에서는, 돌발성 통증으로 고통받는 모든 환자의 적어도 대략 20%에서 55%까지에 있어서, 특히 오피오이드 내성 환자, 암이나 암과 같은 질병의 진행에 의한 돌발성 통증과 같은, 돌발성 통증을 적정하는 방법은 여기서 개시된 준비된 fentanyl을 포함하는 마이크론 크기의 입자 100 μg의 투여량 두 번의 폐 흡입 투여를 포함한다. 어떤 실시예에서는, fentanyl 분말화된 제재의 투여는 TAIFUN®흡입기를 사용하여 실시된다.
또 다른 실시예에서는, 돌발성 통증으로 고통받는 모든 환자의 적어도 대략 55%에서 77%까지에 있어서, 특히 오피오이드 내성 환자, 암이나 암과 같은 질병의 진행에 의한 돌발성 통증과 같은, 돌발성 통증을 적정하는 방법은, 여기서 개시된 준비된 fentanyl을 포함하는 마이크론 크기의 입자의 400 μg( 200 μg을 두 번 투여하거나, 100 μg을 네 번 투여하는 것 같이)의 폐 흡입 투여를 포함한다. 어떤 실시예에서는, fentanyl 분말화된 제재의 투여는 TAIFUN®흡입기를 사용하여 실시된다.
또 다른 실시예에서는, 돌발성 통증으로 고통받는 모든 환자의 적어도 대략 55%에서 77%까지에 있어서, 특히 오피오이드 내성 환자, 암이나 암과 같은 질병의 진행에 의한 돌발성 통증과 같은, 돌발성 통증을 적정하는 방법은, 여기서 개시된 준비된 fentanyl을 포함하는 마이크론 크기의 입자의 200 μg의 두 번 폐흡입 투여 또는 fentanyl을 포함하는 마이크론 크기의 입자의 100 μg의 네 번 폐 흡입 투여를 포함한다. 어떤 실시예에서는, fentanyl 분말화된 제재의 투여는 TAIFUN®흡입기를 사용하여 실시된다.
또 다른 실시예에서는, 돌발성 통증으로 고통받는 모든 환자의 적어도 대략 55%에서 77%까지에 있어서, 특히 오피오이드 내성 환자, 암이나 암과 같은 질병의 진행에 의한 돌발성 통증과 같은, 돌발성 통증을 적정하는 방법은, 여기서 개시된 준비된 fentanyl을 포함하는 마이크론 크기의 입자의 400 μg이상(오피오이드 내성환자를 위해서 600 μg까지, 800 μg까지 1200 μg까지, 혹은 1600 μg까지 )의 폐흡입 투여를 포함한다. 어떤 실시예에서는, fentanyl 분말화된 제재의 투여는 TAIFUN®흡입기를 사용하여 실시된다.
다음의 예제들은 본 발명에 개시된 실시예를 적절하게 설명하기 위해서 포함된다. 본 발명의 실행에서 잘 기능하도록 발명자들에 의해 밝혀진 대표적인 기술을 따르는 예제들에 개시된 기술분야에서 숙련자에게 인정되어야 할 것이고, 그것의 실행을 위한 적절한 모드를 구성하도록 고려될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 상기 기술의 숙련자는, 본 발명의 개시의 관점에서, 본 발명의 범위와 사상으로부터 벗어나지 않으면서, 예제에서 개시되고, 유사한 결론을 얻는 특정한 실시예에서 많은 변형들이 만들어질 수 있음을 인정하여야 한다.
실시예 1
100 μg 투여량의 펜타닐을 제공하는 펜타닐 시트레이트 제재의 준비
이동성 있는 슬러리(slurry)를 형성하기 위해 18-24 ℃와 주변 압력(ambient pressure)에서 교반하여, 약 2 내지 4 미크론의 평균 입자 크기를 가지는 미소화된(micronized) 펜타닐 시트레이트 입자들(20.3 g)이, 현탁 용매(suspending solvent)로서 n-헥산 (770 g) 내 2-뷰탄올 (87.5 g)의 10:2 w/w% 용액에서 현탁되었다.
초음파 에너지가 5 분간 적용되었다. 락토오스 모노하이드레이트(580.3 g)가 18-24 ℃에서 기계적으로 교반된 펜타닐 시트레이트 입자들의 현탁 용매(suspension)에 부가되었고, 교반이 18-24 ℃에서 5분간 지속되었다.
그리고 나서 20-100 mbar 저하된 압력에서의 여과(filtration)와 증발기(evaporator)에서 40-60 ℃와 감소된 압력(900-1 mbar)에서 3 시간 동안 이어지는 증발에 의해 현탁 용매가 제거되었다.
건조된 분말이 체(sieve)를 통과하여 자유롭게 유동하는(free-flowing) 가루가 되었다.
자유롭게 유동하는 분말은 약 4.4%와 10.9%(여기서 10.9% 값은 +/- 20 한계 밖에 있으나 +/- 25%의 한계 내에 있는 하나의 데이터 포인트를 포함한다.)사이의 투여량 균일성(dose content uniformity)을 위한 상대적인 표준 편차를 나타내었다.
8가지 서로 다른 일괄 수행(batches)에 대한 벌크 가루의 동종성에 대한 상대적인 표준 편차는 1.1% to 1.9%에 분포한다.
실시예 2
200 μg 투여량의 펜타닐을 제공하는 펜타닐 시트레이트 제재의 준비
이동성 있는 슬러리를 형성하기 위해 18-24 ℃와 주변 압력(ambient pressure)에서 교반함으로써, 약 2 내지 4 미크론의 평균 입자 크기를 가지는 미소화된(micronized) 펜타닐 시트레이트 입자들(20.3 g)이, 현탁 용매로서 n-헥산 (770 g) 내 2-뷰탄올(87.5 g)의 10:2 w/w% 용액에서 현탁되었다.
외부 에너지가 의미하는 초음파 에너지가 5 분간 적용되었다. 락토오스 모노하이드레이트(557.3g)가 18-24 C에서 기계적으로 교반된 펜타닐 시트레이트 입자들의 현탁 용매(suspension)에 부가되었는데, 교반은 18-24 C에서 5분간 지속되었다. 현탁 용매(suspending solvent)는 그리고 나서 20-100 mbar 저하된 압력에서의 여과와 증발기에서 40-60 C와 감소된 압력(900-1 mbar)에서 3 시간 동안 이어지는 증발에 의해 현탁 용매(suspending solvent)가 제거되었다. 건조된 분말가 체를 통과하여 자유롭게 유동하는 가루가 되었다. 자유롭게 유동하는 가루는 약 3.1%와 10.9%(여기서 10.9% 값은 +/- 20 한계 밖에 있으나 +/- 25%의 한계 내에 있는 하나의 데이터 포인트를 포함한다.)사이의 투여량 균일성(dose content uniformity)을 위한 상대적인 표준 편차(standard deviation)를 나타내었다. 8가지 서로 다른 일괄 수행(batches)에 대한 벌크 가루의 동종성에 대한 상대적인 표준 편차는 0.9% to 3.5%에 분포한다.
투여 전에, 자유롭게 유동하는 분말이, 펜타닐 분말 혼합물(fentanyl powder composition)의 폐 흡입 전달(pulmonary inhalation delivery)에 유용한 장치인 TADFUN® 흡입기(TADFUN® inhaler)에 적재되었다. 펜타닐 시트레이트를 함유하는 자유롭게 유동하는 분말의 양은 흡입에 의해 펜타닐 의 100 μg 투여량을 30 개까지 전달하기에 충분하다.
상기 제재는 실온(room temperature)에서 2년 넘는 동안 안정성을 나타낸다. 상기 제재는 40 °C, 75% 상대 습도(RE)에서 4 달이 넘도록 안정성을 나타낸다. 2주와 4주 후에 실험될 때, 입자 크기 분포(particle size distribution) 또는 전달된 투여량에서 호흡할 수 있는 부분(respirable fraction)에 변화가 나타나지 않았다. 상기 제재의 이러한 특징들은 일괄 수행들(batches)마다 반복적이다.
실시예 3
50 μg 의 펜타닌을 제공하는 펜타닐 시트레이트 제재의 준비
이동성 있는 슬러리(slurry)를 형성하기 위해 18-24 ℃와 주변 압력(ambient pressure)에서 교반함으로써, 약 2 내지 4 마이크론(microns)의 평균 입자 크기(mean particle size)를 가지는 미소화된(micronized) 펜타닐 시트레이트 입자들(9.4 g)이 현탁 용매(suspending solvent)로서 n-hexane (770 g) 내 2-butanol(23.8g)의 3.0 w/w% solution에서 부유되었다. 초음파 에너지가 5 분간 적용되었다. 락토오스 모노하이드레이트(580.3 g)가 18-24 ℃에서 기계적으로 교반된 펜타닐 시트레이트 입자들의 현탁 용매(suspension)에 부가되었고, 교반이 18- 24 ℃에서 5분간 지속되었다. 그리고 나서 20-100 mbar 저하된 압력에서의 여과와 증발기에서 40-60 C와 감소된 압력(900-1 mbar)에서 3 시간 동안 이어지는 증발에 의해 현탁 용매(suspending solvent)가 제거되었다. 건조된 분말이 체를 통과하여 자유롭게 유동하는 분말이 되었다. 자유롭게 유동하는 분말이 0.58 내지 1.69 %dml RSD 값들을 나타내었다.
실시예 4
펜타닐 시트레이트의 흡입된 제재를 이용하는 쥐들과 개들에서의 동물 연구들
여기 개시된 건조된 분말인 펜타닌 제제는, 여기에 참고 문헌으로 통합된 미국 특허 6,132,394 및 US 특허 5,476,093에 개시된 흡입 장치 TAIFUN®을 이용하여 폐 경로를 통해 흡입에 의해 투여되었다. 여기에 개시된 TAIFUN® 장치를 이용한 펜타닐 제재들의 투여는, 이하 펜타닐 TAIFUN®이라 한다. 쥐들과 개들에게 28일까지 그리고 최대 허용 가능 투여 수준(maximum tolerated dose levels)(쥐에게는 300 μg/kg/일, 개에게는 40 μg/kg/일)까지 반복되는 펜타닐 TAIFUN®의 흡입 투여는 대상 장기(target organ)에 대한 유독성없이 허용되었다. (타액 분비, 감소 또는 증가된 활동성, 증가된 근육 긴장(muscle tone)(쥐들), 비정상적인 호흡 패턴과 같은) 몇몇 약리학적 임상 징후들이 모든 투여량들(doses)에서 투여량-의존적으로 관찰되었다. 호흡기의 상피 또는 쥐들의 폐에서는, 오피오아이드(opioid) 실험 을 당하지 않은 환자들에게 기대되는 양의 몇 배(ca. 개들에서는 3배에서 7배, 쥐들에서는 10배에서 100배)를 넘는 펜타닐 플라즈마 수준에서 최소한의 적응성의 조직 병리학적 변화들(상피: 비대/상피 및 고블릿(goblet) 세포들의 과형성)(쥐: 병소의(focal) 염증 반응) 관찰되었다. 다른 유독성 연구들은 더 이상의 관심을 끌어내지 못했다.
실시예 5
펜타닐 시트레이트의 흡입된 제재를 이용하는 24명의 남성 지원자들에서 얻어진 단계 I(Phase I)의 임상 실험 데이터
실시예 3에서 설명된 바와 같이 생성된 펜타닐 시트레이트의 건조된 분말 상태의 제재의 약물 동력학적인 투여량(dose) 선형성과 안정성을 조사하기 위해 24 명의 건강한 남성 지원자들에게서 임상 단계 I 연구가 수행되었다. 건조된 분말 상태의 펜타닌 제재는 흡입 장치 TAIFUN®(Fentanyl TAIFUN®)을 이용하여 폐 경로를 통해 흡입에 의해 투여되었다. 상기 연구는 펜타닐이 한 번의 폐의 적용(pulmonary application) 이후에 빠르게 흡수되었음을 나타내는데, 50 μg 펜타닐의 폐의 적용(pulmonary application)에 대해서, 투여 후 첫 측정 지점인 5 분에 최대의 펜타닐 농도가 기록되었다. 플라즈마 농도(plasma concentrations)는 증가하는 투여량(dose)에 비례하여 증가하였고, 펜타닐 TAIFUN®로부터 펜타닐 약물을 생물학적으로 이용하는 절대적 가능성이 높다. 일반적으로, 펜타닐 TAIFUN®은 제 대로 허용된다. 또한, 지원자들에게 다른 장치들을 가지고 이전의 흡입 연구들은, 역효과들이 예를 들어 정맥 투여(intravenous dosing) 후에 발생하는 질 및 강도와 동일함을 시사하고 있다. 호흡 기능 저하가 모든 치료상의 플라즈마 농도에서 발생할 수 있는데, 이는 모든 다른 투여 경로들(administration routes)에서의 경우이며 조심스럽게 관리되어야 한다.
실시예 6
펜타닐 시트레이트의 흡입된 제재를 이용하는 30명의 남성 지원자들에서 얻어진 단계 I의 임상 실험 데이터
실시예 1 및 2에서 설명된 바와 같이 생성된 펜타닐 시트레이트의 건조된 분말 상태의 제재의 약물 동력학적인 투여량(dose) 선형성과 안정성을 조사하기 위해 30 명의 건강한 남성 지원자들에게서 임상 단계 I의 연구 공개-라벨(open-label), 임의(randomized), 5-주기(5-period), 단독-점진 확대(single-escalating) 투여량 연구가 수행되었다. 건조된 분말 상태의 펜타닌 제재가 흡입 장치 TAIFUN® (Fentanyl TAIFUN®)을 이용한 폐 경로를 통해 흡입에 의해 투여되었다. 상기 연구는, Actiq® 200 μg 펜타닐의 경구점막 투여량(oromucosal dose)에 관련하여(a 200μg compressed lozenge with integral oromucosal applicator), TAIFUN® 장치로부터의 100 마이크로그램(μg), 200 μg, 400 μg, and 800 μg 의 펜타닐 투여량의 폐의 적용(pulmonary application) 이후에 펜타닐의 생물학적 이용 가능성을 비교하였다. 본 연구가 참조한 약물 치료인 Actiq® 200 μg은, 만성 암 통증에 대한 지속적 오피오이드 치료를 받는 환자들에게서 나타는 돌발성 통증의 관리를 나타내는 허가된 약물 치료이다. 본 연구는 훌륭한 임상 연습을 위한 ICH 조화 삼분 가이드라인(ICH Harmonised Tripartite Guideline for Good Clinical Practice) (GCP)에 따라 수행되었다.
30 명의 건강한 지원자들은 18 세에서 50세 사이의 비흡연자들이며, 20에서 28 kg/㎡의 Body Mass Index(BMI)를 가지며, 몸무게가 60-90 ㎏이다. 지원자들은 12-lead 심전도(ECG)에서 임상학적으로 중요한 연구실 실험 결과 또는 비정상을 나타내었다. 본 연구에 대한 적격성을 위해, 본 연구에 참가하기 위해 서면 동의(written informed consent)를 제공한 지원자들은, 본 연구에 참가하기 위한 적합성(fitness)에 관한 의학 조사원(medical examiner)를 만족시켰으며, 본 연구를 완성하기에 이용될 수 있도록 요구되었다. log (AUCT) 대 log (투여량)의 퇴보 곡선에 대한 2면의 95.0% 신뢰 구간(confidence interval)을 확보하기에 충분한 30개 과제(5 단계 연구(4 실험 투여량 레벨들))의 샘플 크기는 1.10의 예견된 경사로부터 대략 0.15를 늘일 것이다. 이것은 예측 변수(predictor variable)(투여량)에 대한 0.77의 표준 편차와, 나머지(residuals)에 대한 표준 편차는 0.645라는 것을 가정하고 있다.
펜타닐 TAIFUN®은 흡입기를 위해 특별히 제조된 펜타닐 분말화된 제재을 갖는, 새로운 건조된 분말의 흡입기이다. 본 연구에서의 이용을 위해, 각 흡입기는 폐 경로에 의해 30 투여량의 펜타닐을 전달하도록 구성되었다. 펜타닐 TAIFUN® 흡입기는 50 μg, 100 μg, 150 μg, 200 μg, 250 μg, 300 μg, 350 μg, 400 μg, 450 μg, 500 μg, 550 μg, 600 μg, 650 μg, 700 μg, 750 μg, 800 μg 의 투여량에 한정되지 않고 또는 더 높은 펜타닐의 투여량을 포함하여, 치료학 상으로 펜타닐의 어떠한 투여량 강도(dose strength)도 포함할 수 있도록 제조될 수 있다.
본 연구에서 실험하기 위한 투여량은 펜타닐 lOOμg, 200μg, 400μg, and 800μg이다. 이러한 투여량은 펜타닐 TAIFUN® 흡입기로부터 다음의 방식으로 전달되었다: 펜타닐 100 μg 투여량은 1OOμg/투여량 펜타닐 TAIFUN® 흡입기로부터 한 번의 흡입으로 전달되었다; 펜타닐 200 μg 투여량은 2OOμg/투여량 펜타닐 TAIFUN® 흡입기로부터 한 번의 흡입으로 전달되었다; 펜타닐 400 μg 투여량은 2OOμg/투여량 펜타닐 TAIFUN® 흡입기로부터 2 번의 흡입으로 전달되었다; 그리고 펜타닐 800 μg 투여량은 2OOμg/투여량 펜타닐 TAIFUN® 흡입기로부터 네 번의 흡입으로 전달되었다.
단계 I의 연구에서 연구 약품(study medication)의 각 투여량은 50 mg의 날트레존(Nalorex®)의 예비약품(premedication)에 뒤따라 투약되었다. 날트레존은 오피오이드 길항제 치료 약품(antagonist treatment medication)이며, 이는 순수한, 효능이 있는 mu 길항제로서 작용하며, 최소한의 부작용을 가진다. 이것은 강화나 중독을 일으키지 않고, 처방되지 않은 사용에 대한 남용 또는 기분 전환에 대한 잠재성도 갖고 있지 않다.
대상자들(subjects)은 랜덤화된 코드(randomization code)에 따라서 5 개의 치료 순서 그룹들(treatment sequence groups) 중 하나로 할당되었다. 5 개의 치 료 순서들은 하기의 표 1에 기재되어 있다. 본 연구의 진행 동안에, 투여량 사이에 최소 7일이 있었다. 본 연구에서 사용된 "참고"라는 용어는 본 연구 참고 약품(medication) Actiq® 200 μg을 참고한다.
표 1
순서 그룹 1 순서 그룹 2 순서 그룹 3 순서 그룹 4 순서 그룹 5
투여량 경우 1 100 μg 100 μg 100 μg 100 μg 참고
투여량 경우 2 200 μg 200 μg 200 μg 참고 100 μg
투여량 경우 3 400 μg 400 μg 참고 200 μg 200 μg
투여량 경우 4 800 μg 참고 400 μg 400 μg 400 μg
투여량 경우 5 참고 800 μg 800 μg 800 μg 800 μg
연구 제1일 아침 대략 9시에 의학적 감독하에 각 연구에 투여량(doses)이 투여되었다. 연구 제1일에 각 아침 투여량(dose) 이전에 적어도 8 시간의 밤동안 고정(fast)하도록 요구되었다. 고정(fast)은 간단한 점심과 함께 투여된 후에 4시간 동안 중단되었다. 대상자들은 투여 8 시간 후에 식사가 제공되었고, 투여 12 시간 후에 간단한 간식이 제공되었다.
연구 제2일에 투여 24 시간 후에, 대상자는 투여 24 시간 후 평가의 종료에 뒤따라 아침이 제공되었다. 대상자들은 펜타닐 TAIFUN® lOOμg 또는 참고 약품(Reference medication) 200 μg 의 초기 투여량을 받았다. 이어지는 투여량들은 표 1에 나타난 바와 같이 200 μg, 400 μg과 800 μg의 펜타닐 TAIFUN® 또는 200 μg의 참고 약품(Reference medication)이었다. 투여 1 시간 전에, 대상자들은 50 mg의 날트레존 (Nalorex®)이 조기 투여되었다. 투여의 단계적 확대는 최대로 제안된 800 μg 펜타닐 TAIFUN®의 투여량이 투여될 때까지 계속되었다.
참고 약품의 투여를 위해, 대상자는 뺨과 낮은 껌(lower gum) 사이의 그들의 입 안에 Actiq® 200 μg를 넣고, 종종 약품 단위(drug unit)를 손잡이(handle)를 이용하여 한쪽 면에서 다른쪽 면으로 움직였다. The Actiq® 단위가 흡입되었고, 씹히지는 않았다. Actiq®의 단위 투여량, 만약 씹히거나 삼켜진다면, 지시된 대로 투여될 때에 비하여 더 낮은 피크의 농도와 더 낮은 생물학적 이용 가능성의 결과를 초래할 수 있다. 대상자들은 15 분 주기를 넘어서 the Actiq®을 소비하도록 지시되었다. 더 길거나 더 짧은 섭취 시간들(consumption times)은 Actiq® 임상 시험들에서 보고된 것보다 더 낮은 효용을 초래할 수 있다. 몇몇 경우에는, 어떠한 대상자들이, 15분이라는 지시된 시간보다 더 길거나 짧은 시간 동안에 Actiq® 단위를 소비했다. 모든 대상자들은 완벽하게 Actiq® 단위를 섭취했다.
실험 제품(test product) 펜타닐 TAIFUN®의 경우, 통계학적으로 평가된 약물 동력학적인 파라미터들은 Cmax, Tmax, AUC, AUCT, AUCI 및 tm을 포함한다. Cmax, AUCT 및 AUCI는 분석 전에 로그 변환(밑이 e)되었고, 대상자가 로그 변환된 파라미터 대 로그 변환(밑이 e) 투여량의 랜덤 효과를 가짐에 따라, 혼합된 효과 모델을 이용함에 의해 실험 제품의 투여량-비례율에 대해 실험하였다. AUCO-t, AUCO-oo 및 Cmax는, 대상자가 로그 변환된 파라미터 대 로그 변환(밑이 e)된 투여량의 랜덤 효과를 가짐에 따라, 혼합된 효과 모델을 이용하여 투여량-비례율에 대하여 평가되었다. 각 파라미터에 대해, 포인트 평가(point estimate)와 95%의 신뢰 구간이 퇴보 직선(regression line)의 경사에 대하여 계산되었다.
실험 제품 펜타닐 TAIFUN®에 대하여, Ua는, 대상자가 파라미터 대 투여량의 랜덤 효과를 가짐에 따라, 혼합된 효과 모델을 이용하여 투여량 독립성(dose independence)에 대하여 평가되었다. 포인트 평가(point estimate)와 95% 신뢰 구간이 퇴보 직선의 경사에 대해 계산되었다. Tmax는 쌍 실험(pairs test)에 부합하는 Wilcoxon를 이용하여 비매개적(non-parametrically)으로 분석되었다. 로그 변환에 이어서 Cmax, AUCT, AUCO-t, AUCO-∞ 및 AUCI 값들은 모든 치료(treatments)에 대해서 편차 분석(ANOVA)을 받는다. 본 모델에서의 조건들은 순서(sequence), 순서 내의 대상자들과 투여(administration)이다. 95%의 신뢰 구간은 참고 투여량에 대해 실험 투여량들 각각에 대해 구성되었다. 포인트와 구간 평가(point and interval estimates)는 역변환되어 기하 최소 제곱 평균(geometric least squares means)와 95% 상당의 신뢰 구간들의 비율의 평가를 제공한다.
연구에 참여하는데 동의하고, 참여를 위해서 심사되고 임의로 추출된 44명의 실험자들 중에서, 30명들에게 펜타닐 TAIFUN®의 테스트 제제 또는 참조 제제의 적어도 한가지 경우로 투여되었다. SAS 버전 9.1.3.의 PROC PLAN 공정을 사용하여 제조된 임의 추출 코드에 따라서 실험자들은 처리군으로 할당되었다. 임의 추출된 모든 30명의 실험자들에 대해서 부작용 및 실험실 테스트의 이상 현상이 평가되었다. 두명의 실험자들은 연구 의약을 두번 투여 받았기 때문에 약물 동력학 개체군으로부터 제외되었다. 연구 내내, 전체 142가지의 투여 경우들이 46일의 기간 내에 발생했다. 실험자들의 성질을 하기 표 2에 나타낸다.
Figure 112009060755893-PCT00001
두명의 실험자들은 부작용까지 연구 의약의 2회 투여량의 투여 이후 연구로부터 중지되었다. 두명의 다른 실험자들은 부작용까지의 연구 의약의 4회 투여량의 투여 이후 부작용까지 중단되었다.
펜타닐 체액 레벨의 결정에 대한 실험자들로부터의 혈액 샘플(6mL)이 다음 시간에서 리튬 헤파린 샘플링 튜브들에 수집되었다: 투여 전, 최종 투여 후 1, 3, 5, 10, 20, 30, 및 45분, 및 최종 투여 후 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 및 72시간. 샘플들은 주변에 놓여진 정맥내 캐뉼러를 통하여 취해졌으며, 이는 1mL 식염수로 씻어냄으로써 특허가 유지되었다. 캐뉼러는 본래의 장소에 놓여졌다. 각각의 시점에서 실험자들로부터 수집된 제1의 1mL 혈액은 식염수를 제거하기 위하여 버려졌다. 각각의 실험자들로부터 약물 동력학 분석을 위해 빼낸 혈액의 최대 전체량은 5회 투여 기간에 걸쳐, 480mL 전체에 대한, 5mL × 16 샘플들 × 5 투여 기간 플러스 전체적으로 대략 546mL에 대한, 각각의 투여상에 있어 여성 지원자에 대한 예비-연구 심사, 후-연구 추적, 및 혈청 임신 연구에 필요한 혈액(예비-연구 심사 및 후-연구 추적에 있어서 대략 21mL, 및 여성 지원자들에 대한 각각의 투여상에서 대략 4.5mL)이었다.
샘플링 즉시, 샘플은 연구 수, 실험자 수, 샘플링 시점, 샘플 타입 및 독특한 아홉자리 숫자의 확인수의 항목을 포함하는 바코드 라벨로 확인되었다. 10분 동안 4℃의 1500×g에서 원심분리함으로써 30분 이내에 수집물의 샘플이 분리되었다. 체액의 두개의 동일한 몫이 원래의 혈액 샘플과 동일하게 라벨링된 폴리프로필렌 튜브로 이동되었고, 분석 중에 약 -20℃에서 저장되었다. 샘플들이 얻어진, 분리실로 받아들여진, 그리고 냉동고에 놓여진 시각이 연구 서류에 기록되었다.
중수소화된 내부 표준물과 함께, 연구 체액 샘플들로부터의 용매-추출 후에, 확인된 방법을 사용하여 10~2000pg/mL의 농도 범위에 걸친 양이온 화학 이온화 질량 스펙트로미터 - 모세관 가스 크로마토그래피에 의해서 페타닐이 결정되었다. 다음의 약물 동력학 파라미터들은 비-구분 분석학에 의한 체액 펜타닐 농도로부터 얻어졌다: Cmax, Tmax, AUCT, AUCI, AUC 0-20, AUC 0-30, AUC 20-I, AUC 30-I, 및 t1/2. 약물 동력학 평가 변수들은 다음을 포함한다:
Cmax = 최대 체액 농도 [pg/mL];
Tmax = Cmax 발생한 시간[시];
AUC = 시간 곡선에 대한 체액 농도 아래 영역;
AUCT = 안정 상태에서의 투여 간격 t 동안의 AUC[ng/mL*hr](0시간부터 T시간까지);
AUCI = AUC[ng/mL*hr] 시간 = 무한대(I)에 대해 추정된 0시간; 및
t1/2 = 제거 반감기[시간].
생(生)체액 농도로부터의 이들 변수들의 유도는 WinNonlin Professional v2.1 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 결정되었다.
페타닐의 약물 동력학 파라미터들 및 체액 농도가 요약되었다. 얻어진 요약 통계치들은 기하 평균, 기하 CV (%), 산술 평균, 산술 SD, CV(%), 중앙값, 최소, 최대 및 N을 포함한다. 기하 평균은 Tmax에 대해서는 나타내지 않았다. 페타닐의 평균 및 개별적인 체액 농도 시간 곡선은 선형 및 반-대수 척도상에 유도되었고, 유도된 약물 동력학 파라미터들은 대략 그래픽으로 얻어졌다. t1/2 및 Tmax를 제외한 모든 약물 동력학 파라미터들(예를 들면, AUCO-t, AUCO-∞ 및 Cmax)은 통계학적 분석 이전에 로그-변형되었다(베이스 e). 기간 효과에 대한 추가적인 테스트가 각각의 분석/파라미터에 대한 하나의-방향 ANOVA를 사용하여 수행되었다. 각각의 분석들에 대한 유효성이 모델로부터의 잔여 조사에 의해서 평가되었다.
안전 개체군은 연구 의약의 적어도 1회 투여를 받은 모든 실험자들을 포함한다. 약물 둥력학 개체군은 연구 의약의 적어도 3회 투여량으로 투여된 실험자들을 포함하는데, 그들은 시간 프로파일에 따른 체액 농도를 얻기 위하여 참조 처리를 받고 충분한 혈액 샘플들을 받았다.
참조 의약 (Actiq®)의 투여 이후의 체액 펜타닐 농도는 1시간의 중앙값 시간(Tmax)에서 401.84pg/mL의 평균 피크(Cmax)에 이르는 체액 농도에서 느린 상승을 나타내었다. 1OOμg, 200μg, 400μg 및 800μg에서 펜타닐 TAIFUN®으로서 흡입된 펜타닐의 투여 이후의 체액 펜타닐 농도는 투여 후 중앙값 시간(Tmax)에서 1분(0.017h) 및 3분(0.050h) 사이의 변화로, 각각, 610.97pg/mL, 1146.99pg/mL, 1870.42pg/mL, 및 3470.85pg/mL의 평균 피크에 이르는 체액 농도에 있어서 빠른 상승을 나타냈다. 펜타닐 TAIFUN® 제제로부터의 펜타닐은 선형 제거상을 나타내었다. 예를 들면, 다음의 약물 동력학 변수들에 대한 선형 경향의 경사들이 얻어졌다.
Figure 112009060755893-PCT00002
모델의 혼합된 효과들은 약물 동력학 변수들(Cmax, AUCT 및 AUCI)의 대수 및 투여량의 대수 사이의 강한 선형 관계를 나타내었다. 모델은 또한 t1/2는 투여량과 선형으로 관계가 없다는 것을 나타내었다.
AUCT의 기하 LS 평균((100μg에서의 펜타닐 TAIFUN®의 1487pg.h/mL, 및 200μg에서의 Actiq®에 대한 3085pg.h/mL)은 100μg TAIFUN®이 참조 생성물(Actiq® 200μg)로서 생물학적으로 이용가능할 만큼 비례한 것이지만, Tmax에 이르는 시간은 상당히 좀더 빠르다(펜타닐 TAIFUN®에 대하여 2분:Actiq®에 대하여 1시간)는 것을 나타낸다. 상응하여, 펜타닐 TAIFUN®(3435pg.h/mL)로부터의 펜타닐의 200μg 투여는 참조 Actiq® 200μg보다 대략 10% 좀더 생물학적으로 이용가능하지만, Tmax에 이르는 시간은 상당히 좀더 빠르다, 즉., Actiq®에 대한 약 1시간에 대하여 펜타닐 TAIFUN®로서 본 명세서에 따라 제조된 펜타닐에 대하여 약 1분. Cmax의 기하 LS 평균은 또한 참조 Actiq®에 비교하여 200μg 펜타닐 TAIFUN®에 있어서의 더 큰 체액 펜타닐 피크를 나타내었다(각각, 945pg/mL vs. 375pg/mL).
기하 LS 평균은 또한 Actiq®(참조) 뿐만 아니라, 펜타닐 TAIFUN®를 사용하여 투여된 펜타닐의 투여량의 작용으로서 다음의 파라미터들로 계산되었다:AUC 0분~20분(AUC 0-20); AUC 0분~30분(AUC 0-30); AUC 20분~무한대(AUC 20-I); 및 AUC 30분~무한대(AUC 30-I). AUC 0-20의 계산된 기하 LS 평균; AUC 0-30; AUC 20-I; 및 AUC 30-I을 하기 표 3에 나타낸다.
Figure 112009060755893-PCT00003
연구 의약을 받은 실험자들의 평균(표준 편차(SD)) 체액 펜타닐 농도를 하기 표 4에 나타낸다.
Figure 112009060755893-PCT00004
* 평균(범위)값들은 Tmax에 관하여 나타낸다.
도 1~6은 평균 체액 펜타닐 농도 대 0~72시간 및 0~30분에 대한 시간 프로파일을 나타낸다.
연구 펜타닐 TAIFUN® 의약의 투여 후의 비례/독립 투여량에 대한 테스트들의 요약을 표 5에 나타낸다. 투여량에 대한 각각의 Cmax 및 AUCT값들의 플롯을 도 7 및 8에 요약하여 나타낸다. 모델의 혼합된 효과들은 약물 동력학 변수들의 대수 및 투여량의 대수 사이에서 강한 선형 관계를 나타낸다. 모델은 또한 t1/2가 투여량과 선형 관계가 아니라는 것을 나타낸다.
Figure 112009060755893-PCT00005
약물 동력학 개체군 내의 생물학적 이용도에 대한 테스트의 요약을 100μg 펜타닐 TAIFUN®에 대해서 표 6에, 200μg 펜타닐 TAIFUN®에 대해서 표 7에 나타낸다. 200μg 펜타닐 TAIFUN®은 생물학적 등가성의 한계를 초과하였기 때문에, 400μg 및 800μg의 펜타닐 TAIFUN® 투여량은 참조 의약(Actic 200μg)과 비교되지 않았다.
Figure 112009060755893-PCT00007
* Wilcoxon Matched Pairs 테스트
본 명세서에 따라 제조되고 투여된 펜타닐, 예를 들면., 펜타닐 TAIFUN®의 100μg 투여량은 362pg/mL의 기하 LS 평균 Cmax, 0.034시간의 중앙값 Tmax, 1487pg.h/mL의 기하 LS 평균 AUCT, 1839pg.h/mL의 기하 LS 평균 AUCI, 1487pg.h/mL의 기하 LS 평균 AUCT, 58pg.h/mL의 기하 LS 평균 AUC 0-20(AUC 0분~20분), 86pg.h/mL의 기하 LS 평균 AUC 0-30(AUC 0분~30분), 1761pg.h/mL의 기하 LS 평균 AUC 20-I(AUC 20분~무한대), 및 1729pg.h/mL의 기하 LS 평균 AUC 30-I(AUC 30분~무한대)을 포함하는 약물 동력학 프로파일을 제공한다. 본 명세서에 따라 제조되고 투여된 펜타닐, 예를 들면 펜타닐 TAIFUN®의 200μg 투여량은 945pg/mL의 기하 LS 평균 Cmax, 0.0167시간의 중앙값 Tmax, 3435pg.h/mL의 기하 LS 평균 AUCT, 3714pg.h/mL의 기하 LS 평균 AUCI, 139pg.h/mL의 기하 LS 평균 AUC 0-20, 201pg.h/mL의 기하 LS 평균 AUC 0-30, 3559pg.h/mL의 기하 LS 평균 AUC 20-I, 및 3494pg.h/mL의 기하 LS 평균 AUC 30-I을 포함하는 약물 동력학 프로파일을 제공한다.
200μg 투여량으로 2회 투여됨으로써 본 명세서에 따라 제조되고 투여된 펜타닐, 예를 들면, 펜타닐 TAIFUN®의 400μg 투여량은 1331pg/mL의 기하 LS 평균 Cmax, 0.017시간의 중앙값 Tmax, 5579pg.h/mL의 기하 LS 평균 AUCT, 5928pg.h/mL의 기하 LS 평균 AUCI, 223pg.h/mL의 기하 LS 평균 AUC 0-20, 326pg.h/mL의 기하 LS 평균 AUC 0-30, 5681pg.h/mL의 기하 LS 평균 AUC 20-I, 및 5572pg.h/mL의 기하 LS 평균 AUC 30-I을 포함하는 약물 동력학 프로파일을 제공한다.
본 명세서에 따라 제조되고 펜타닐 TAIFUN®을 사용하는 흡입법에 의해서 투여된 펜타닐의 체액 농도는 투여량을 증가시킴에 따라 비례하여 증가하였고, t1/2는 투여량에 따라 달라졌다. 펜타닐 TAIFUN®는 참조(Actiq® 200μg)로부터의 펜타닐보다 실질적으로 더 빠른 흡수 및 더 높은 피크의 펜타닐 농도(Cmax)를 갖는다. 중앙값 Tmax는 펜타닐 TAIFUN®에 대해서 1분~3분이었다. 대조적으로, Actiq®에 대한 중앙값 Tmax는 60분이었다. 게다가, 200μg 펜타닐 TAIFUN®이 Actiq® 200μg과 비교될 때에, 처음 20분 동안 펜타닐의 체계적인 유용성에 있어서 6배 더 크게 증가되었다. 따라서, 펜타닐 TAIFUN®은 투여 후 중요한 처음의 20~30분 동안 참조 의약보다 실질적으로 좀더 생물학적으로 이용가능하다. 펜타닐 TAIFUN®의 흡입은 낮은 피크 농도지만, 빠른 고통 경감에 대한 펜타닐 TAIFUN®의 가능성을 나타내면서, 정맥내의 큰 알약과 유사하게, 펜타닐의 즉각적인 유용성을 제공한다.
따라서, 어떤 구체예들에 있어서, 본 명세서의 분말로 된 제제는, 고통의 돌발에 대해서 치료가 필요한 환자들에게 폐 흡입을 통한 펜타닐, 바람직하게는 분말로 된 펜타닐 TAIFUN®을 포함하는 분말로 된 제제의 적어도 100μg의 투여량의 투여를 포함하는, 투여 후의 처음 20분 동안, 펜타닐의 체계적인 유용성을 안전한 방법으로 증가시키는 방법을 제공한다. 다른 측면에 있어서, 본 명세서는 펜타닐의 정맥내의 주입과 비교하여, 두시간 이상까지의 시간 동안 펜타닐의 체액 농도를 증가시키는 방법을 제공한다.
이와 함께, 펜타닐 TAIFUN®은 정맥내의 주사, 및 정맥관통의 구강 제조 모두의 바람직한 특성을 결합하는 방법을 제공하는데, 이는 매우 빠른 흡수 및 높은 초기 생물학적 이용도(정맥내의 주사 또는 몇몇의 종래의 흡입 용액들과 같은)를 생성하는 것이 가능하고, 드러그 농도의 연장된 효과(점막관통의 구강 제조와 같은)를 생성할 수 있지만, 드러그 농도의 급격한 감소 및 짧은 진통제 작용(정맥내의 주사, 또는 몇몇의 종래의 흡입 용액에 의한 것과 같은), 및 활성 드러그의 느린 흡수 및 작용의 느린 시작(점막관통의 구강 제조에 의한 것과 같은)과 동일한 바람직하지 않은 특성들은 없다.
이러한 연구를 하는 동안 조사된 주요한 안전 파라미터들은 (1) 폐활량 측정(FEV1)/(FVC); (2) 부작용; (3) 생명 징후(활발치 못한 혈압, 맥박, 호흡율, 및 맥박 산소측정법); (4) 심전도(ECG) 파라미터들 ("정상," "이상, 임상 중요성 없음," 또는 "이상, 임상적으로 중요"과 같은 ECG의 전체 평가와 함께 심박동수, PR 간격, QRS 넓이, QT 간격 및 QTc 간격); 및 (5) 실험 안전 심사이었다. 부작용은 MedDRA 드러그 사전을 사용하여 코드화되었다. 임의로 추출된 30명의 실험자들 모두 부작용 및 실험 테스트 이상작용에 대해서 평가되었다. 4명의 실험자들은 연구하는 동안 부작용 발생까지 제외되었다. 연구하는 동안 331가지 전체 부작용들이 보고되었다. 연구하는 동안 보고된 331가지의 부작용들 중에서, 연구 의약으로 투여하기 전에 3가지 부작용이 기록되었다. 가장 큰 부작용의 발생은, 89.3%의 발생으로, 400μg 펜타닐 TAIFUN®를 투여하는 동안 생겼다. 연구하는 동안 발생한 가장 일반적인 부작용은 구역질, 구토, 피곤, 식욕저하, 두통 및 졸림이었다. 정상-범위의 임상 실험값들을 벗어난 어느 것도 임상적으로 중요하다고 여겨지지 않았다.
연구하는 동안, 실험자들의 신체적 검사에서 중요한 변화는 없었고, 보고된 부작용들은 마취제 의약들의 투여 이후의 실험자들에 대한 유사한 성질이었고, 이는 펜타닐의 투여 이후에 기대되는 것이다. 생명 징후들에 대한 기본 그래프로부터의 평균 변화들은, 100μg 투여량을 제외한, 모든 펜타닐 투여량에 대한 4시간의 시점으로부터의 활발치 못한 심장수축 혈압에 있어서 증가가 있다는 사실을 나타내고, 이는 8시간 시점에서 기본적인 활발치 못한 맥박율로부터의 변화에 증가가 있다는 것을 나타낸다. 맥박 산소 측정법에 대한 기준선의 변화에 있어서의 증가가 1.5시간 시점으로부터 나타냈지만, 증가는 4시간 시점으로부터 더 연장되어 나타났다. 폐활량 측정에 대한 기본적인 그래프로부터의 평균 변화들은 시간에 따른 FEVI/FVC 값들에 있어서의 향상을 나타내었다. ECG 측정에 대한 기본적인 그래프로부터의 평균 변화들은 8시간 시점으로부터의 심박동수(bpm) 측정에 있어서 증가가 있다는 것을 나타내었다. 기본적인 QT 간격(mSec)으로부터의 변화에 있어서 상응하는 감소 또한 8시간 시점으로부터 나타났다. 연구의 결과는 펜타닐 TAIFUN®이 내성이 있고, 안전하다고 여겨진다는 것이다.
실시예 1 및 2에 따라 제조되고, 펜타닐 TAIFUN®의 형태로 폐 흡입에 의해 투여된 펜타닐 제제에 대하여 얻어진 약물 동력학 데이터의 요약을 하기 표 8에 나타낸다.
실시예 7
환자에게 있어서, 돌발성 암 통증(breakthrough cancer pain)의 관리를 위해 펜타닐 타이펀(Fentanyl TAIfUN®)을 사용하는, 본 발명에서 개시하고 있는 펜타닐(fentanyl) 제재를 평가하기 위해서, 본 발명에서 개시하고 있는 펜타닐(fentanyl) 제재는, 펜타닐(fentanyl)의 구강점막관통의 투여를 사용하는 암 환자의 돌발성 통증을 위한 펜타닐(fentanyl) 적정(titration)의 역사적인 범위(historical range)와 비교되어 졌다. 돌발성 통증(예를 들면, 악성종양(malignancy)에 의해 야기되는 통증)은 예를 들면 암 환자에게서의 지속성 통증 발생의 수준 이상으로, 완화된 내지 심각한 통증(moderate-to-severe pain)의 양에서의 일시적인 증가로 여겨진다. 일반적으로, 환자에게 있어서 지속성 통증은 강도가 약하거나, 하나 또는 그 이상의 오피오이드제의 투여로 조절이 가능하다. 그러한 유지 투여량(maintenance doses)은, 예를 들면, 1일당 적어도 60mg의 모르핀, 1시간당 50μg의 경피 펜타닐(transdermal fentanyl), 1주일 또는 그 이상의 다른 오피오이드의 equianalgestic 투여량이라고 여겨진다. 예를 들면 암 환자에게 있어서, 돌발성 통증(breakthrough pain)을 치료하기에 유용한 펜타닐(fentanyl)의 투여 수준은 매일의 투여량으로부터 예상되어지지 않을 지 모른다.
환자에게 있어서, 오피오이드의 투여는 지속적인 통증을 관리하기 위해 사용되어진다. 돌발성 통증(breakthrough pain)을 치료하기에 유용한 펜타닐(fentanyl)의 투여량은, espiratory depression 이나 hypoventilation와 같은 잠재적인 부작용을 최소화하면서 적절한 마취 효과를 개인 환자에게 제공하는 투여 수준으로 투여량 적정에 의해 보다 바람직하게 결정되어진다. 돌발성 통증(breakthrough pain)의 주기적인 증상의 발현(episode)으로 고통받고 있는 일군(一群)의 환자는, 흡입제 투여를 위해 실시예 1 과 실시예 2에서 밝히고 있는 바와 같이 펜타닐 타이펀(Fentanyl TAIfUN®)과 마찬가지로 제재화된 펜타닐(Fentanyl)을 사용하고, 최소 투여량 100μg부터 시작하는, 효능이 있는 진통제로 적정(titration)되었다. 흡입 투여(inhalation administration)를 위해 본 발명에서 개시하고 있는 바와 같이, 펜타닐 타이펀(Fentanyl TAIfUN®)과 마찬가지로 제재화된 펜타닐(Fentanyl)을 사용하는 각 투여량 수준에서의 성공적인 적정 비율 간의 비교는, 펜타닐(fentanyl)(Fentora™ and Actiq®)의 구강 점막관통의 제재(oral transmucosal formulations)의 적정의 성공이 공개된 정보와의 비교를 가지고 아래의 표 9에서 보여주고 있다. 펜타닐 타이펀(Fentanyl TAIfUN®)을 가지고 치료받는 91명 환자의 일군(一群)에서 두드러진 통증 완화를 위한 투여시간은 6.9분이었다.
Figure 112009060755893-PCT00008
Figure 112009060755893-PCT00009
표 9에서 나타난 바와 같이, 흡입 투여(inhalation administration)를 통해 본 발명에서 개시하고 있는 펜타닐(fentanyl) 제재는 돌발성 통증(breakthrough pain)으로 고통받는 환자를 극히 높은 비율로 치료할 수 있다. 특히, 지속성 통증을 위해, 펜타닐(fentanyl)의 구강점막관통의 제재(oral transmucosal formulations)와 비교하여 더 낮은 투여량으로 계속적이고 지속된 오피오이드 방출 치료(release opioid treatment)를 받고 있는 암 환자에게 있어서, 질병 진행(disease progression)과 관련된 돌발성 통증(breakthrough pain)으로 고통받고 있는 경우가 특히 그러하다. 바람직하게는, 상술한 건조된 분말상태의 제재화된 펜타닐(fentanyl)은 타이펀(TAIFUN®) 흡입기(inhalator)와 같이 건조된 분말상태의 흡입기(inhalator)로서 투여된다. 펜타닐(fentanyl)의 100μg의 투여량 수준에서, 돌발성 통증(breakthrough pain)은 성공적으로 치료될 수 있다. 타이펀(TAIFUN®) 흡입기를 사용하는 흡입에 의해, 본 발명에 개시하고 있는 펜타닐 시트레이트(fentanyl citrate)의 건조된 분말상태의 제재를 투여받은 91명의 환자 중 20%가, 돌발성 통증(breakthrough pain)이 성공적으로 치료되었다. 펜타닐(fentanyl)의 투여량 수준을 200μg으로 높였을 때, 돌발성 통증(breakthrough pain)은 개체들(individuals)의 55% 내에서 성공적으로 치료되었다. 한편, 펜타닐(fentanyl)의 투여량 수준을 400μg으로 하면, 개체들(individuals)의 77% 내에서 돌발성 통증(breakthrough pain)이 치료되었다.
따라서, 일군(一群)의 각 환자에게 흡입(inhalation)에 의해 투여했을 때, 본 발명이 개시하고 있는 펜타닐 시트레이트(fentanyl citrate)의 건조된 분말상태의 제재로서, 제재화된 펜타닐(fentanyl)의 100μg 당량(equivalent)에서 400 μg 당량 (4- 폴드(4-fold) 적정 범위)사이를 투여받은 환자 일군에서의 개체들(individuals) 중 77% 내에서, 돌발적 통증(breakthrough pain)의 성공적인 적정이 성취되었다. 대조적으로, 펜타닐(fentanyl)의 점막관통의 delivery를 사용하는 공개된 연구는, 점막관통의 투여를 위해 펜토라(Fentora™)와 동일하게 제재화된 펜타닐(fentanyl)을 100μg과 800μg(8-폴드(8-fold) 적정 범위) 사이에서 투여받은 환자의 일군(一群)에 있어서, 그 일군의 개체들 중 오직 65% 내에서 돌발성 통증(breakthrough pain)의 성공적인 적정을 성취하였다. 또한, 점막관통의 투여를 위해 액티크(Actiq®)와 동일하게 제재화된 펜타닐(fentanyl)의 200μg과 1600μg 사이의 양을 가지고 치료되었을 때, 오직 환자 일군(一群)의 개체들 중 71% 만이 성공적으로 돌발성 통증(breakthrough pain)이 적정되었다(Cephalon Inc., see Actiq® Label, approved by the FDA on February 7, 2007, Part 14).
본 발명에서 개시하고 있는 바와 같이, 펜타닐 시트레이트(fentanyl citrate)의 건조된 분말상태의 제재으로서 제재화된 펜타닐(Fentanyl)은, 투여 적정의 좁은 범위(4-fold titration범위)내에서, 내성이 강하고 적은 투여량(펜타닐(fentanyl) 100 내지 400 μg)에서, 심각한 통증을 치료하는데 효능이 있었다. 여기서 건조 분말된 제재는 타이펀(TAIFUN®) 흡입기를 사용하는 흡입에 의해 투여된다. 대조적으로, 펜타닐(fentanyl)(펜토라(Fentora™)와 액티크(Actiq®))의 구강 점막관통의 제재를 이용한 두 개의 공개된 연구에서, 넓은 적정 범위(8- 폴드(8-fold) 적정 범위)가 요구되어졌고, 효능이 있는 치료가 낮은 비율로 관찰되어졌다. 상기 연구는 돌발성 통증에서의 펜타닐(fentanyl) 투여에 대해 비교할 수 있는 유일하게 공개된 연구들이다. 따라서 본 발명에서 개시하고 있는 제재는 상술한 바와 같이 돌발성 통증(breakthrough pain)을 위한 펜타닐(fentanyl) 치료로서 상업적으로 이용할 수 있는 중요한 이점을 가지고 있다.
본 발명에서, 미국특허, 특허 출원, 다른 자료를 참조로서 이용하였다. 미국 특허, 미국 특허출원, 다른 자료의 텍스트는, 본 발명에서 개시하고 있는 설명, 도면 등과 충돌하지 않는 범위 내에서, 오직 참조로서만 이용되고 있다. 충돌이 발생하는 경우, 참조용으로서 이용되고 있는 미국특허, 미국특허출원, 다른 자료 중 충돌되는 부분은 본 발명에서 참조용으로 이용하지 않는다.
본 발명의 기술분야 속하는 통상의 지식을 가진 자가 본 발명의 상세한 설명을 통하여 발명의 다양한 관점에서의 다른 구성 및 변형을 취할 수 있음은 자명하다. 따라서, 본 발명의 상세한 설명은 실시예로서 해석되어지며, 당업자에게 본 발명을 수행하는 일반적인 방법을 알려주기 위한 것을 목적으로 한다. 상술한 발명의 형태는 본 발명의 일 형태로서 이해되어져야 한다. 구성요소와 물질 등은 상기에서 설명한 것으로 대체되어 질 수 있다. 또한, 부분과 과정은 역전될 수 있고, 어떤 발명의 특징은 독립적으로 이용되어질 수 있다. 상기와 같은 모든 것은 본 발명의 상세한 설명을 알고 난 후, 당업자에게는 자명한 사항이다. 이하의 특허청구범위에서 설명하는 바와 같이, 변형예는 발명의 범위 및 정신으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 여기서 상술하고 있는 요소에 의해 구성될 수 있다.

Claims (130)

  1. 진통제를 포함하는 입자들과, 폐 흡입을 위한 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 입자들을 포함하는, 폐를 통해 투여하기 위한 물리적으로 안정하고 균질하게 분말화된 약학적 조성물의 제조방법으로서,
    상기 방법은
    상기 진통제와 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 입자들을 현탁 용매에 현탁시킴으로써, 상기 현탁 용매에 상기 입자들이 부분적으로 용해 가능한 현탁액을 형성하는 단계와,
    상기 현탁액으로부터 현탁 용매를 제거하여 약학적 조성물을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 분말화된 약학적 조성물은 건조 분말 상태의 약학적 조성물인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 진통제는 오피오이드(opioid)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 오피오이드는 4-아닐리도피페리딘 진통제인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 오피오이드는 펜타닐인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 오피오이드는 펜타닐 시트레이트인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 진통제를 포함하는 입자들은 약 1미크론 ~ 약 5미크론의 평균 입자 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 담체는 락토오스인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 담체는 락토오스 모노하이드레이트인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 담체는 글루코스인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  11. 제 1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 입자들은 약 20미크론 ~ 약 1000미크론의 평균 입자 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제 1항에 있어서,
    상기 진통제를 포함하는 입자들은 현탁 용매에 대해 약 0.005g/mL ~ 0.1g/mL의 용해도를 가지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  13. 제 1항에 있어서,
    상기 현탁 용매는 비극성 탄수화물과 반극성 탄수화물의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  14. 제 1항에 있어서,
    상기 현탁 용매는 물과 공비혼합물(azeotrope)을 형성할 수 있는 비극성 탄수화물과 반극성 탄수화물의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  15. 제 1항에 있어서,
    상기 현탁 용매는 알칸과 알코올의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  16. 제 1항에 있어서,
    상기 현탁 용매는 n-헥산과 2-부탄올의 조합인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  17. 제 1항에 있어서,
    상기 현탁 용매는 n-헥산과 2-부탄올의 조합이며, 상기 2-부탄올의 현탁 용매에서의 부피%는 약 2부피% ~ 약 20부피%인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  18. 제 1항에 있어서,
    상기 현탁 용매는 증발, 여과, 스프레이 건조, 원심분리, 또는 상기 방법들의 조합에 의해 제거되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  19. 제 1항에 있어서,
    상기 현탁 용매는 증발에 의해 제거되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  20. 제 1항에 있어서,
    초음파, 기계적 교반, 또는 이들의 조합을 적용하여 현탁 입자들을 저작하고 덩어리를 분쇄하는 과정을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  21. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은 10% ~ 60%의 미세 입자 비율을 가지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  22. 진통제를 포함하는 입자들과, 폐 흡입을 위한 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 입자들을 포함하는, 폐를 통해 투여하기 위한 물리적으로 안정하고 균질하게 분말화된 약학적 조성물로서,
    상기 약학적 조성물은
    상기 진통제와 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 입자들을 현탁 용매에 현탁시킴으로써, 상기 현탁 용매에 상기 입자들이 부분적으로 용해 가능한 현탁액을 형 성하는 단계와,
    상기 현탁액으로부터 현탁 용매를 제거하여 약학적 조성물을 얻는 단계를 포함하는 방법으로 제조되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  23. 제 22항에 있어서,
    상기 분말화된 약학적 조성물은 건조 분말 상태의 약학적 조성물인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  24. 제 22항에 있어서,
    상기 진통제는 오피오이드(opioid)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  25. 제 22항에 있어서,
    상기 오피오이드는 4-아닐리도피페리딘 진통제인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  26. 제 22항에 있어서,
    상기 오피오이드는 펜타닐인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  27. 제 22항에 있어서,
    상기 오피오이드는 펜타닐 시트레이트인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  28. 제 22항에 있어서,
    상기 진통제를 포함하는 입자들은 약 1미크론 ~ 약 5미크론의 평균 입자 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  29. 제 22항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 담체는 락토오스인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  30. 제 22항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 담체는 락토오스 모노하이드레이트인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  31. 제 22항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 담체는 글루코스인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  32. 제 22항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 입자들은 약 20미크론 ~ 약 1000미크론의 평균 입자 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  33. 제 22항에 있어서,
    상기 진통제를 포함하는 입자들은 상기 현탁 용매에 대해 약 0.005g/mL ~ 0.1g/mL의 용해도를 가지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  34. 제 22항에 있어서,
    상기 현탁 용매는 비극성 탄수화물과 반극성 탄수화물의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  35. 제 22항에 있어서,
    상기 현탁 용매는 물과 공비혼합물(azeotrope)을 형성할 수 있는 비극성 탄수화물과 반극성 탄수화물의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  36. 제 22항에 있어서,
    상기 현탁 용매는 알칸과 알코올의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  37. 제 22항에 있어서,
    상기 현탁 용매는 n-헥산과 2-부탄올의 조합인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  38. 제 22항에 있어서,
    상기 현탁 용매는 n-헥산과 2-부탄올의 조합이며, 상기 2-부탄올의 현탁 용매에서의 부피%는 약 2부피% ~ 약 20부피%인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  39. 제 22항에 있어서,
    상기 현탁 용매는 증발, 여과, 스프레이 건조, 원심분리, 또는 상기 방법들의 조합에 의해 제거되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  40. 제 22항에 있어서,
    상기 현탁 용매는 증발에 의해 제거되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  41. 제 22항에 있어서,
    상기 제조 방법은 초음파, 기계적 교반, 또는 이들의 조합을 적용하여 현탁 입자들을 저작하고 덩어리를 분쇄하는 과정을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  42. 제 22항에 있어서,
    상기 조성물은 10% ~ 60%의 미세 입자 비율을 가지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  43. 펜타닐 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 입자들과, 폐 흡입을 위한 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 입자들을 포함하는, 폐를 통해 투여하기 위한 물리적으로 안정하고 균질하게 분말화된 약학적 조성물의 제조방법으로서,
    상기 방법은
    상기 펜타닐 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 입자들을 현탁 용매에 현탁시킴으로써, 상기 현탁 용매에 상기 입자들이 부분적으로 용해 가능한 현탁액을 형성하는 단계와,
    상기 현탁액으로부터 현탁 용매를 제거하여 약학적 조성물을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  44. 제 43항에 있어서,
    상기 분말화된 약학적 조성물은 건조 분말 상태의 약학적 조성물인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  45. 제 43항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 펜타닐 시트레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  46. 제 43항에 있어서,
    상기 펜타닐 입자들은 약 1미크론 ~ 약 5미크론의 평균 입자 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법
  47. 제 43항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 담체는 락토오스인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  48. 제 43항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 담체는 락토오스 모노하이드레이트인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  49. 제 43항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 담체는 글루코스인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  50. 제 43항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 입자들은 약 20미크론 ~ 1000미크론의 평균 입자 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  51. 제 43항에 있어서,
    상기 펜타닐 입자들은 현탁 용매에 대해 약 0.005g/mL ~ 0.1g/mL의 용해도를 가지 는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  52. 제 43항에 있어서,
    상기 현탁 용매는 비극성 탄수화물과 반극성 탄수화물의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  53. 제 43항에 있어서,
    상기 현탁 용매는 물과 공비혼합물(azeotrope)을 형성할 수 있는 비극성 탄수화물과 반극성 탄수화물의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  54. 제 43항에 있어서,
    상기 현탁 용매는 알칸과 알코올의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  55. 제 43항에 있어서,
    상기 현탁 용매는 n-헥산과 2-부탄올의 조합인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  56. 제 43항에 있어서,
    상기 현탁 용매는 n-헥산과 2-부탄올의 조합이며, 상기 2-부탄올의 현탁 용매에서의 부피%는 약 2부피% ~ 약 20부피%인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  57. 제 43항에 있어서,
    상기 현탁 용매는 증발, 여과, 스프레이 건조, 원심분리, 또는 상기 방법들의 조합에 의해 제거되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  58. 제 43항에 있어서,
    상기 현탁 용매는 증발에 의해 제거되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  59. 제 43항에 있어서,
    초음파, 기계적 교반, 또는 이들의 조합을 적용하여 현탁 입자들을 저작하고 덩어리를 분쇄하는 과정을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  60. 제 43항에 있어서,
    상기 조성물은 10% ~ 60%의 미세 입자 비율을 가지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  61. 펜타닐 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 입자들과, 락토오스 모노하이드레이트를 포함하는 입자들을 포함하는, 폐를 통해 투여하기 위한 물리적으로 안정하고 균질하게 분말화된 약학적 조성물의 제조방법으로서,
    상기 방법은
    상기 펜타닐 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염과 락토오스 모노하이드레이트를 포함하는 입자들을 n-헥산과 2-부탄올을 포함하는 현탁 용매에 현탁시킴으로써 현탁액을 형성하는 단계와,
    상기 현탁액으로부터 현탁 용매를 제거하여 약학적 조성물을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  62. 제 61항에 있어서,
    상기 분말화된 약학적 조성물은 건조 분말 상태의 약학적 조성물인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  63. 제 61항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 펜타닐 사이트레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  64. 제 61항에 있어서,
    상기 펜타닐 입자들은 약 1미크론 ~ 약 5미크론의 평균 입자 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  65. 제 61항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 입자들은 약 20미크론 ~ 약 1000미크론의 평균 입자 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  66. 제 61항에 있어서,
    상기 펜타닐 입자들은 현탁 용매에 대해 약 0.005g/mL ~ 0.1g/mL의 용해도를 가지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  67. 제 61항에 있어서,
    상기 2-부탄올의 현탁 용매에서의 부피%는 약 2부피% ~ 약 20부피%인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  68. 제 61항에 있어서,
    상기 현탁 용매는 증발, 여과, 스프레이 건조, 원심분리, 또는 상기 방법들의 조합에 의해 제거되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  69. 제 61항에 있어서,
    상기 현탁 용매는 증발에 의해 제거되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  70. 제 61항에 있어서,
    초음파, 기계적 교반, 또는 이들의 조합을 적용하여 현탁 입자들을 저작하고 덩어리를 분쇄하는 과정을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  71. 제 61항에 있어서,
    상기 조성물은 10% ~ 60%의 미세 입자 비율을 가지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  72. 펜타닐 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 입자들과, 폐 흡입을 위한 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 입자들을 포함하는, 폐를 통해 투여하기 위한 물리적으로 안정하고 균질하게 분말화된 약학적 조성물로서,
    상기 약학적 조성물은
    상기 펜타닐 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 입자들을 현탁 용매에 현탁시킴으로써, 상기 현탁 용매에 상기 입자들이 부분적으로 용해 가능한 현탁액을 형성하는 단계와,
    상기 단계의 상기 현탁액으로부터 현탁 용매를 제거하여 약학적 조성물을 얻는 단 계를 포함하는 방법으로 제조되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  73. 제 72항에 있어서,
    상기 분말화된 약학적 조성물은 건조 분말 상태의 약학적 조성물인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  74. 제 72항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 펜타닐 시트레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  75. 제 72항에 있어서,
    상기 펜타닐 입자들은 약 1미크론 ~ 약 5미크론의 평균 입자 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  76. 제 72항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 담체는 락토오스인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  77. 제 72항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 담체는 락토오스 모노하이드레이트인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  78. 제 72항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 담체는 글루코스인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  79. 제 72항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 입자들은 약 20미크론 ~ 약 1000미크론의 평균 입자 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  80. 제 72항에 있어서,
    상기 펜타닐 입자들은 상기 현탁 용매에 대해 약 0.005g/mL ~ 0.1g/mL의 용해도를 가지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  81. 제 72항에 있어서,
    상기 현탁 용매는 비극성 탄수화물과 반극성 탄수화물의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  82. 제 72항에 있어서,
    상기 현탁 용매는 물과 공비혼합물(azeotrope)을 형성할 수 있는 비극성 탄수화물 과 반극성 탄수화물의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  83. 제 72항에 있어서,
    상기 현탁 용매는 알칸과 알코올의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  84. 제 72항에 있어서,
    상기 현탁 용매는 n-헥산과 2-부탄올의 조합인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  85. 제 72항에 있어서,
    상기 현탁 용매는 n-헥산과 2-부탄올의 조합이며, 상기 2-부탄올의 현탁 용매에서의 부피%는 약 2부피% ~ 약 20부피%인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  86. 제 72항에 있어서,
    상기 현탁 용매는 증발, 여과, 스프레이 건조, 원심분리, 또는 상기 방법들의 조합에 의해 제거되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  87. 제 72항에 있어서,
    상기 현탁 용매는 증발에 의해 제거되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  88. 제 72항에 있어서,
    상기 제조 방법은 초음파, 기계적 교반, 또는 이들의 조합을 적용하여 현탁 입자들을 저작하고 덩어리를 분쇄하는 과정을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  89. 제 72항에 있어서,
    상기 조성물은 10% ~ 60%의 미세 입자 비율을 가지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  90. 제 72항의 약학적 조성물을 포함하며, 상기 조성물의 단일 투여량을 반복적으로 계량하도록 디자인된 것을 특징으로 하는 흡입 장치.
  91. 제 90항에 있어서,
    상기 흡입 장치는 단일 투여량의 상기 약학적 조성물을 포함하며, 상기 단일 투여량은 최소한 50μg의 펜타닐 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입 장치.
  92. 펜타닐 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 입자들과, 락토오스 모노하이드레이트를 포함하는 입자들을 포함하는, 폐를 통해 투여하기 위한 물리적으로 안정하고 균질하게 분말화된 약학적 조성물로서,
    상기 약학적 조성물은
    상기 펜타닐 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염과 락토오스 모노하이드레이트를 포함하는 입자들을 n-헥산과 2-부탄올을 포함하는 현탁 용매에 현탁시킴으로써 현탁액을 형성하는 단계와,
    상기 현탁액으로부터 현탁 용매를 제거하여 약학적 조성물을 얻는 단계를 포함하는 방법으로 제조되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  93. 제 92항에 있어서,
    상기 분말화된 약학적 조성물은 건조 분말 상태의 약학적 조성물인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  94. 제 92항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 펜타닐 시트레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  95. 제 92항에 있어서,
    상기 펜타닐 입자들은 약 1미크론 ~ 약 5미크론의 평균 입자 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  96. 제 92항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 입자들은 약 20미크론 ~ 약 1000미크론의 평균 입자 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  97. 제 92항에 있어서,
    상기 펜타닐 입자들은 상기 현탁 용매에 대해 약 0.005g/mL ~ 0.1g/mL의 용해도를 가지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  98. 제 92항에 있어서,
    상기 2-부탄올의 현탁 용매에서의 부피%는 약 2부피% ~ 약 20부피%인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  99. 제 92항에 있어서,
    상기 현탁 용매는 증발, 여과, 스프레이 건조, 원심분리, 또는 상기 방법들의 조합에 의해 제거되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  100. 제 92항에 있어서,
    상기 현탁 용매는 증발에 의해 제거되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  101. 제 92항에 있어서,
    상기 제조 방법은 초음파, 기계적 교반, 또는 이들의 조합을 적용하여 현탁 입자들 을 저작하고 덩어리를 분쇄하는 과정을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  102. 제 92항에 있어서,
    상기 조성물은 10% ~ 60%의 미세 입자 비율을 가지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  103. 제 92항의 약학적 조성물을 포함하며, 상기 조성물의 단일 투여량을 반복적으로 계량하도록 디자인된 것을 특징으로 하는 흡입 장치.
  104. 제 92항에 있어서,
    상기 흡입 장치는 단일 투여량의 상기 약학적 조성물을 포함하며, 상기 단일 투여량은 최소한 50μg의 펜타닐 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입 장치.
  105. 약 50μg ~ 약 800μg의 펜타닐 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 입자들과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 폐를 통해 인간 환자에게 투여하기 위한 물리적으로 안정하고 균질하게 분말화된 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물은 투여 후 평균 약 30초 ~ 약 10분 동안 펜타닐 평균 피크 농도를 제공하고, 투여 후 약 10분 ~ 약 2시간 동안 펜타닐 농도가 약 40% 넘게 감소하지는 않는 것을 특징으 로 하는 약학적 조성물.
  106. 제 105항에 있어서,
    상기 분말화된 약학적 조성물은 건조 분말 상태의 약학적 조성물인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  107. 제 105항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 펜타닐 시트레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  108. 제 105항에 있어서,
    상기 펜타닐 입자들은 약 1미크론 ~ 약 5미크론의 평균 입자 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  109. 제 105항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 담체는 락토오스인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  110. 제 105항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 담체는 락토오스 모노하이드레이트인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  111. 제 105항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 담체는 글루코스인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  112. 제 105항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 입자들은 약 20미크론 ~ 약 1000미크론의 평균 입자 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  113. 제 105항에 있어서,
    상기 조성물은 10% ~ 60%의 미세 입자 비율을 가지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  114. 제 105항에 있어서,
    상기 펜타닐의 평균 피크 농도는 약 300pg/mL ~ 약 3000pg/mL의 펜타닐 농도인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  115. 제 105항에 있어서,
    투여 후 약 10분 ~ 약 2시간 동안 펜타닐의 평균 최대 플라스마 농도가 약 180pg/mL ~ 약 1800pg/mL인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  116. 제 105항에 있어서,
    상기 펜타닐의 평균 피크 농도는 투여 후 평균 약 30초 ~ 약 3분 동안 제공되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  117. 제 105항에 있어서,
    상기 펜타닐의 평균 피크 농도는 투여 후 평균 약 30초 ~ 약 1분 동안 제공되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  118. 제 105항에 있어서,
    펜타닐의 농도는 투여 후 약 10분 ~ 약 2시간 동안 50% 넘게 감소하지는 않는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  119. 돌발성 통증을 경험하는 환자군의 구성원들 중 최소한 약 15%에서, 진통제에 의해 돌발성 통증을 경감하는 방법으로서, 상기 구성원들에게 제 105항에 따른 약학적 조성물을 최소한 약 100μg의 투여량으로 폐 흡입을 통해 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  120. 제 119항에 있어서,
    상기 환자군의 구성원들에게 제 105항에 따른 약학적 조성물을 최소한 약 200μg의 투여량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  121. 제 119항에 있어서,
    상기 환자군의 구성원들에게 제 105항에 따른 약학적 조성물을 최소한 약 400μg의 투여량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  122. 펜타닐 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염과 폐 흡입을 위해 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 폐를 통해 투여하기 위한 물리적으로 안정하고 균질하게 분말화된 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물은 10% ~ 60%의 미세 입자 비율을 가지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  123. 통증 치료를 필요로 하는 인간 환자의 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 펜타닐 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 폐를 통해 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 약학적 조성물은 투여 후 평균 약 30초 ~ 10분 동안 펜타닐의 평균 피크 농도를 제공하고, 투여 후 약 10분 ~ 약 2시간 동안 펜타닐 농도가 약 40% 넘게 감소하지는 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  124. 제 123항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 약 50μg ~ 약 800μg의 펜타닐을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  125. 제 123항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 약 100μg ~ 약 800μg의 펜타닐을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  126. 제 123항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 약 100μg ~ 약 400μg의 펜타닐을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  127. 제 123항에 있어서,
    인간 환자에게 폐 투여를 통해 상기 약학적 조성물을 투여함으로써 10분 이내에 환자의 통증을 경감하는 것을 특징으로 하는 방법.
  128. 제 123항에 있어서,
    상기 펜타닐의 평균 피크 농도는 정맥을 통해 투여된 동등한 양의 펜타닐의 평균 피크 농도보다 작은 것을 특징으로 하는 방법.
  129. 제 123항에 있어서,
    투여 후 약 10분 ~ 약 2시간 동안의 상기 펜타닐의 평균 피크 농도는 정맥을 통한 동등한 양의 펜타닐의 투여 후 약 10분 ~ 약 2시간 동안의 평균 최소 농도보다 큰 것을 특징으로 하는 방법.
  130. 제 123항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 폐 투여를 통해 투여될 경우, 돌발성 통증을 경험하는 환자군의 구성원들 중 최소한 약 70%에서 돌발성 통증을 완화시키는데 효과적인 것을 특징으로 하는 방법.
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