KR20230040375A - 스테아르산마그네슘을 갖는 건조 분말 조성물 - Google Patents

스테아르산마그네슘을 갖는 건조 분말 조성물 Download PDF

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Abstract

흡입을 위한 안정적인 건조 분말 조성물은 약 1㎛ 내지 약 5㎛의 범위의 질량 중위 공기역학적 직경(MMAD)을 갖는 입자의 아세틸살리실산을 포함한다. 상기 건조 분말 조성물은 상기 조성물의 약 0.04%(w/w) 내지 약 0.06%(w/w) 또는 약 0.4%(w/w) 내지 약 0.6%(w/w)의 범위의 양으로, 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 예컨대, 스테아르산염을 함유할 수 있다.

Description

스테아르산마그네슘을 갖는 건조 분말 조성물 {DRY POWDER COMPOSITIONS WITH MAGNESIUM STEARATE}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 제62/256,295호(출원일: 2017년 9월 22일, 현재 계류 중임)의 이익을 주장하며, 이 기초출원은 그 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
기술분야
대상 기술은 일반적으로 스테아르산마그네슘(magnesium stearate: MgST) 및 활성 약제학적 성분(active pharmaceutical ingredient: API) 예컨대, 비스테로이드성 항염증성 약물(nonsteroidal anti-inflammatory drug: NSAID)(예를 들어, 아스피린 또는 아세틸살리실산(aspirin or acetylsalicylic acid: ASA))을 포함하는 건조 분말 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 대상 기술은 또한 일반적으로 심혈관 질환을 비롯한 질환, 예컨대, 허혈성 또는 혈전색전성 사건을 치료하기 위해서 흡입에 의해서 폐에 API를 전달하기 위한 장치 및 방법에 관한 것이다.
치료제의 폐 전달은 다른 전달 모드보다 몇몇 이점을 제공한다. 이러한 이점은 신속한 작용 개시, 환자 자가 투여의 편리성, 약물 부작용 감소에 대한 가능성, 흡입에 의한 전달의 용이성 및 바늘의 제거를 포함한다. 흡입 요법은 입원 환자 또는 외래 환자 설정에 사용하기에 용이하고, 약물 작용의 매우 신속한 개시를 초래하고, 최소한의 부작용을 생성시키는 약물 전달 시스템을 제공할 수 있다.
MgST는 약제학적 제형에 사용되는 일반적인 부형제이다. 그러나, MgST는 산-기반 가수분해를 촉매한다고 공지되어 있다. 따라서, MgST는 산-기반 가수분해에 민감한 활성 성분, 예를 들어, ASA와 상용성이 아니다. 예상치 못하게, 본 명세서에 개시된 ASA/MgST 제형은 수 개월 동안 다양한 조건 하에서 높은 ASA 안정성을 나타내었다. 상용성이라고 이미 공지된 다른 API와 MgST의 유사한 조성물은 또한 MgST의 존재 하에서 예상치 못한 높은 API 안정성을 보유할 수 있다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 활성 약제학적 성분(API) 및 스테아르산마그네슘(MgST)을 포함하는 안정적인 건조 분말 조성물이 이의 제조 방법과 함께, 본 명세서에 제공된다. API의 예는 비제한적으로 산-기반 가수분해에 민감한 API, 예컨대, 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAID), 예를 들어, 아세틸살리실산(ASA)을 포함한다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 API(예를 들어, ASA) 및 MGST의 건조 분말 조성물(예를 들어, ASA/MgST)은 약 0.5㎛ 내지 약 10㎛, 약 0.5㎛ 내지 약 3㎛, 약 2㎛ 내지 약 3㎛ 또는 약 3㎛ 이하로 이루어진 군으로부터 선택된 질량 중위 공기역학적 직경(mass medium aerodynamic diameter: MMAD), 약 40% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 30%, 약 30% 내지 약 50% 또는약 30% 내지 약 60%의 미세 입자 분율(fine particle fraction: FPF)%, 약 2.5㎛ 이하, 약 2㎛ 내지 약 2.5㎛ 또는 약 1.7㎛ 내지 약 2㎛의 기하 표준 편차(geometric standard deviation: GSD) 및 약 55% 내지 약 85%, 약 58% 내지 약 85%, 약 60% 내지 약 65%, 약 70% 내지 약 85%, 약 75% 이상 또는 약 90% 이상의 방출 용량(emitted dose: ED)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특징을 갖는다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 예를 들어, 본 명세서에 개시된 NSAID/MgST(예를 들어, ASA/MgST)의 건조 분말 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 혈전색전성 사건의 위험을 감소시킴으로써 질환을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 NSAID/MgST(예를 들어, ASA/MgST)의 건조 분말 조성물은 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler: DPI) 또는 계량 투여 흡입기(metered dose inhaler: MDI)를 통해서 투여된다.
대상 기술의 추가 이해를 제공하기 위해서 포함되고, 본 명세서에 포함되어 본 명세서의 일부를 구성하는 첨부 도면은 대상 기술의 양상을 예시하고, 설명과 함께 대상 기술의 원리를 설명하는 역할을 한다.
도 1A 내지 도 1H: 실시예 1에 따라서 제조되고, 15 내지 20℃/35 내지 45% RH의 조건에서 12개월 동안 저장된 다양한 농도의 MgST와 공동 미세화된(co-micronized) ASA 조성물의 예의 HPLC 크로마토그램.
도 1A: 실시예 1에 따라서 제조되고, 15 내지 20℃/35 내지 45% RH의 조건에서 12개월 동안 저장된 10% w/w의 MgST와 공동 미세화된 ASA 조성물의 HPLC 크로마토그램.
도 1B: 실시예 1에 따라서 제조되고, 15 내지 20℃/35 내지 45% RH의 조건에서 12개월 동안 저장된 5% w/w의 MgST와 공동 미세화된 ASA 조성물의 HPLC 크로마토그램.
도 1C: 실시예 1에 따라서 제조되고, 15 내지 20℃/35 내지 45% RH의 조건에서 12개월 동안 저장된 1% w/w의 MgST와 공동 미세화된 ASA 조성물의 HPLC 크로마토그램.
도 1D: 실시예 1에 따라서 제조되고, 15 내지 20℃/35 내지 45% RH의 조건에서 12개월 동안 저장된 0.5% w/w의 MgST와 공동 미세화된 ASA 조성물의 HPLC 크로마토그램.
도 1E: 실시예 1에 따라서 제조되고, 15 내지 20℃/35 내지 45% RH의 조건에서 12개월 동안 저장된 0.25% w/w의 MgST와 공동 미세화된 ASA 조성물의 HPLC 크로마토그램.
도 1F: 실시예 1에 따라서 제조되고, 15 내지 20℃/35 내지 45% RH의 조건에서 12개월 동안 저장된 0.1% w/w의 MgST와 공동 미세화된 ASA 조성물의 HPLC 크로마토그램.
도 1G: 실시예 1에 따라서 제조되고, 15 내지 20℃/35 내지 45% RH의 조건에서 12개월 동안 저장된 0.05% w/w의 MgST와 공동 미세화된 ASA 조성물의 HPLC 크로마토그램.
도 1H: 실시예 1에 따라서 제조되고, 15 내지 20℃/35 내지 45% RH의 조건에서 12개월 동안 저장된 0.01% w/w의 MgST와 공동 미세화된 ASA 조성물의 HPLC 크로마토그램.
도 2A 내지 도 2D: 50℃/75% RH에서 다양한 MgST 농도(0.01% 내지 0.5%)를 갖는 ASA/MgST 제형의 예의 공기역학적 입자 크기 분포 안정성 프로파일.
도 2A: 50℃/75% RH에서 ASA/MgST 0.5% w/w 제형의 공기역학적 입자 크기 분포 안정성 프로파일.
도 2B: 50℃/75% RH에서 ASA/MgST 0.05% w/w 제형의 공기역학적 입자 크기 분포 안정성 프로파일.
도 2C: 50℃/75% RH에서 ASA/MgST 0.01% w/w 제형의 공기역학적 입자 크기 분포 안정성 프로파일.
도 2D: 50℃/75% RH에서 ASA/MgST 0.1% w/w 제형의 공기역학적 입자 크기 분포 안정성 프로파일.
도 3: 20℃/40% RH, 30℃/60% RH 및 40℃/75% RH 하에서 ASA/MgST 10.0% w/w 제형의 예의 PSD(Dv50) 안정성 프로파일.
도 4A 내지 도 4D: 상이한 농도(0.01 내지 10% w/w)의 MgST와 공동 미세화된 ASA(Co-M)의 예의 공기역학적 입자 크기 분포(aerodynamic particle size distribution: APSD) 성능.
도 4A: 상이한 농도(0.01 내지 0.25% w/w)의 MgST와 공동 미세화된 ASA(Co-M)의 APSD 성능.
도 4B: 상이한 농도(0.5 내지 10.0% w/w)의 MgST와 공동 미세화된 ASA(Co-M)의 APSD 성능.
도 4C: 상이한 농도(0.01 내지 0.25% w/w)의 MgST와 공동 미세화된 ASA(Co-M)의 APSD 성능.
도 4D: 상이한 농도(0.5 내지 10.0% w/w)의 MgST와 공동 미세화된 ASA(Co-M)의 APSD 성능.
도 5: 분무 건조된 ASA/류신(제형 046), 미세화된 ASA 및 0.5% w/w의 MgST와 공동 미세화된 ASA(Co-M)의 예의 APSD 성능.
도 6: 분무 건조된 ASA/류신(제형 36 및 46), 미세화된 ASA(미세화된) 및 0.5% w/w의 MgST와 공동 미세화된 ASA(0% Co-Mic)의 예로부터 제조된 5개의 상이한 프로브의 응집력(force of cohesion) 측정치.
도 7: 제형 036 및 ASA/MgST의 공동 미세화된 제형의 분말 투과성 측정치.
도 8: 건조 분말 흡입기(DPI)의 예의 단면도.
도 9: 캡슐과 접촉하기 위한 하나 이상의 돌출부를 포함하는 전방 시팅 표면(forward seating surface)의 예의 투시도.
도 10: 피드백 메커니즘을 갖는 건조 분말 흡입기(DPI)의 예의 단면도.
스테아르산마그네슘(MgST)은 산-기반 분해(예를 들어, 가수분해)에 민감한 약물에 상용성이 아닌 부형제인 것으로 공지되어 있다. MgST와 상용성이 아닌 약물의 예는 비제한적으로 NSAID(예를 들어, ASA, 이부프록삼, 인도메타신, 케토프로펜), 항바이러스 약물(예를 들어, 아시클로비어), 항당뇨병 약물(예를 들어, 글리피자이드, 클로프로파마이드, 글리메피라이드 및 글리벤클라마이드), 항고혈압 약물(예를 들어, 갑토프릴, 포시노프릴, 모엑시프릴, 옥스프레놀롤 및 퀴나프릴), 항생제 약물(예를 들어, 세파렉신, 에리트로마이신, 날리딕스산, 옥사실린 및 페니실린 G), 항말라리아 약물(예를 들어, 프리마퀸), 구토방지 약물(예를 들어, 프로메타진), 항아메바 약물(예를 들어, 알벤다졸), 항암 약물(예를 들어, β-라파콘), 항응고제(예를 들어, 클로피도그렐(clopidogrel)), 항히스타민 약물(예를 들어, 독실아민) 및 최면 약물(예를 들어, 테마제팜)을 포함한다(문헌[Bharate et al., "Interactions and incompatibilities of pharmaceutical excipients with active pharmaceutical ingredients: a comprehensive review", J. Excipients and Food Chem., 2010, 1 (3), pp. 3-26](이 문헌은 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)).
예상치 못하게, 본 명세서에 개시된 ASA 및 MgST를 포함하는 건조 분말 조성물은 다양한 조건(예를 들어, 15 내지 20℃/35 내지 45% RH, 20℃/40% RH, 30℃/60% RH 및 40℃/75% RH) 하에서 수 개월 동안 저장한 후 ASA의 예상치 못한 안정성을 나타내었다(실시예 2 내지 3). 특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 ASA 및 MgST를 포함하는 건조 분말 조성물은 40℃/75% RH 하에서 최대 30일 동안 저장한 후 예상치 못하게 높은 안정성(예를 들어, 입자 안정성)을 나타내었다.
따라서, 본 명세서에는 활성 약제학적 성분(API) 및 스테아르산염(예를 들어, MgST 및 스테아르산칼슘)을 포함하는 안정적인 건조 분말 조성물이 제공된다. API의 예는 비제한적으로, NSAID(예를 들어, ASA, 이부프록삼, 인도메타신, 케토프로펜), 항바이러스 약물(예를 들어, 아시클로비어), 항당뇨병 약물(예를 들어, 글리피자이드, 클로프로파마이드, 글리메피라이드 및 글리벤클라마이드), 항고혈압 약물(예를 들어, 갑토프릴, 포시노프릴, 모엑시프릴, 옥스프레놀롤 및 퀴나프릴), 항생제 약물(예를 들어, 세파렉신, 에리트로마이신, 날리딕스산, 옥사실린 및 페니실린 G), 항말라리아 약물(예를 들어, 프리마퀸), 구토방지 약물(예를 들어, 프로메타진), 항아메바 약물(예를 들어, 알벤다졸), 항암 약물(예를 들어, β-라파콘), 항응고제(예를 들어, 클로피도그렐), 항히스타민 약물(예를 들어, 독실아민) 및 최면 약물(예를 들어, 테마제팜)을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, API/스테아르산염(예를 들어, MgST) 건조 분말 조성물 중의 API의 w/w 농도는 API 및 스테아르산염(예를 들어, MgST)의 총 중량 중의 API의 wt%로 표현되고, API/스테아르산염(예를 들어, MgST) 건조 분말 조성물 중의 스테아르산염(예를 들어, MgST)의 w/w 비는 API 및 스테아르산염(예를 들어, MgST)의 총 중량 중의 스테아르산염(예를 들어, MgST)의 wt%로 표현된다. 특정 실시형태에서, API/스테아르산염(예를 들어, MgST) 건조 분말 조성물 중의 Mg 스테아르산염(예를 들어, MgST), ST의 w/w 농도는 최대 약 15% w/w, 최대 약 10% w/w, 최대 약 7.5% w/w, 최대 약 5.0% w/w, 최대 약 2.5% w/w, 최대 약 1% w/w, 최대 약 0.5% w/w, 최대 약 0.25% w/w, 최대 약 0.1% w/w, 최대 약 0.05% w/w, 최대 약 0.01% w/w, 약 0.04%(w/w) 내지 약 0.06%(w/w) 또는 약 0.4%(w/w) 내지 약 0.6%(w/w)이다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 API/MgST 건조 분말 조성물(예를 들어, ASA/MgST)의 API는 15 내지 20℃/35 내지 45% RH, 20℃/40% RH, 30℃/60% RH, 40℃/75% RH 또는 50℃/75% RH에서 최대 2주, 최대 4주, 최대 30일, 최대 6주, 최대 8주 및 최대 12개월 동안 저장한 후 99.5% 초과, 99% 초과, 98.5% 초과, 98% 초과, 97.5% 초과, 97% 초과, 96.5% 초과, 96% 초과, 95.5% 초과, 95% 초과, 90% 초과 또는 85% 초과로 안정적이다. 특정 실시형태에서, 용어 "안정적인"은 ASA의 화학적 안정성을 의미한다. 특정 실시형태에서, 용어 "안정적인"은 입자 안정성 파라미터, 예를 들어, 본 명세서에 개시된 APSD 및 PSD 특징을 의미한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 API/MgST 건조 분말 조성물(예를 들어, ASA/MgST)의 MMAD는, 조성물을 15 내지 20℃/35 내지 45% RH, 20℃/40% RH, 30℃/60% RH, 40℃/75% RH 또는 50℃/75% RH에서 최대 2주, 최대 4주, 최대 30일, 최대 6주, 최대 8주 및 최대 12개월 동안 저장한 후, 약 30% 미만, 약 25% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 9% 미만, 약 8% 미만, 약 7% 미만, 약 6% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만 또는 1% 미만이 달라진다(예를 들어, MMAD, FPF, DV, GSD, ED 등).
특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 API/MgST 건조 분말 조성물(예를 들어, ASA/MgST)의 DV90, DV50 및/또는 DV10는, 조성물을 15 내지 20℃/35 내지 45% RH, 20℃/40% RH, 30℃/60% RH, 40℃/75% RH 또는 50℃/75% RH에서 최대 2주, 최대 4주, 최대 30일, 최대 6주, 최대 8주 및 최대 12개월 동안 저장한 후, 약 30% 미만, 약 25% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 9% 미만, 약 8% 미만, 약 7% 미만, 약 6% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만 또는 1% 미만이 달라진다.
추가로, 특정 실시형태에서 아세틸살리실산을 함유한다. 건조 분말의 건조 입자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특징을 가질 수 있다:
약 0.5㎛ 내지 약 10㎛, 약 0.5㎛ 내지 약 3㎛, 약 2㎛ 내지 약 3㎛ 또는 약 3㎛ 이하의 질량 중위 공기역학적 직경(MMAD),
약 40% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 30%, 약 30% 내지 약 50% 또는 약 30% 내지 약 60%의 미세 입자 분율(FPF)%,
약 2.5㎛ 이하의 기하 표준 편차(GSD), 및
약 75% 이상의 방출 용량(ED).
호흡성(respirable) 건조 분말은 입자의 약 0.1%(w/w) 내지 약 10%(w/w)의 범위의 양의 1종 이상의 다른 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 예컨대, 인지질, 지방산(예를 들어, C10-C30 또는 C19-C30 가짐) 및 다른 소수성 부형제를 함유할 수 있다.
1A. 혈전색전성 증상 및 사건
혈전색전성 사건, 예컨대, 심근경색증, 심부정맥 혈전증, 폐 색전증, 혈전성 뇌졸중(thrombotic stroke) 등은 환자 또는 의사가 혈전색전성 사건의 발병 즉시 또는 발병 1, 5, 10 또는 15분 이내에 사건을 위한 초기 요법 또는 치료를 제공하는 것을 허용하는 증상의 군을 제공할 수 있다. 특정 상황에서, 환자를 위한 초기 치료를 제공하기 위해서 81㎎의 저용량 또는 "베이비(baby)" 아세틸살리실산 또는 보통의 아세틸살리실산(330㎎)이 경구로 투여될 수 있다. 그러나, 경구 투여는 충분한 치료 효과를 제공하기 위해서 필요한 만큼 신속하게 작용하지 않을 수 있고, 따라서 덜 바람직한 결과로 이어질 수 있다. 따라서, 폐 약물 전달 시스템 및 관련 방법 또는 본 발명은 혈전색전성 사건의 위험을 감소시키고/시키거나 혈전색전성 사건을 위한 치료를 제공하기 위한 가속화되고 보다 효율적인 경로 및 치료를 제공한다. 예를 들어, 특정 실시형태는 흡입, 예컨대, 건조 분말 흡입기(DPI) 또는 계량 투여 흡입기(MDI)에 의해서 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAID)을 투여하기 위한 시스템 및 방법을 제공한다.
1B. 건조 분말 흡입기
응급 상황의 초기 단계에서 흡입에 의한 약물의 전달은 특정 의학적 병태의 예비 치료의 신속하게 작용하는 효과적인 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 심각한 혈전색전성 사건의 증상의 통증 후, 환자에게 DPI에 의해서, 치료량의 NSAID가 투여될 수 있다. NSAID는 의학적 병태와 연관된 문제를 해결할 수 있거나 또는 의학적 병태를 위한 초기 치료를 제공할 수 있다.
그러나, 약물의 건조 분말 흡입은 일반적으로 밀리그램 미만의 투여량으로 제한되었다. 입자 조작에서의 최근 개발, 특히 PulmoSphere(등록상표) 기술의 개발은 단일 작동으로 폐에 다량의 건조 분말을 전달하는 것을 가능하게 하였다(문헌[David E. Geller, M.D., et al., Development of an inhaled dry-powder formulation of tobramycin using pulmosphereTM technology, J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2011 August; 24(4), pp. 175-82] 참고). 이러한 간행물에서, (4개의 캡슐 내의) 112㎎의 토브라마이신의 용량이 PulmoSpheres(등록상표)를 통해서 효과적으로 전달될 수 있다.
현재까지, NSAID(예컨대, 베이비 아세틸살리실산)의 전통적인 일 단위 사용을 대체하기 위해서 건조 분말 흡입기에 의해서 아세틸살리실산의 단일 용량을 사용하는 것 및 시장에서 입수 가능한 혈전색전성 사건의 증상을 위한 예방적 치유로서의 NSAID의 응급 사용은 존재하지 않았다. 따라서, 일 실시형태에서, 이러한 방법은 건조 분말 흡입에 의해서 베이비 아세틸살리실산의 투여량보다 더 적은 양(예를 들어, 81㎎ 미만)의 NSAID를 투여하는 것을 제공한다.
따라서, 예를 들어, 혈전색전성 사건의 위험을 감소시킴으로써 병태를 치료하는 방법은 NSAID, 예컨대, 살리실산염을 DPI 또는 MDI에 의해서 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 이 방법은 아세틸살리실산을 DPI 또는 MDI에 의해서 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 투여되는 용량(예를 들어, 단일 용량)은 아세틸살리실산 25㎎ 미만일 수 있다. 추가로, 다양한 실시형태에서, 투여되는 투여량(예를 들어, 단일 용량)은 아세틸살리실산 20㎎ 미만일 수 있다. 투여되는 투여량(예를 들어, 단일 용량)은 아세틸살리실산 80㎎ 미만, 70㎎ 미만, 60㎎ 미만, 50㎎ 미만, 40㎎ 미만, 30㎎ 미만, 20㎎ 미만, 15㎎ 미만, 아세틸살리실산 12㎎ 미만, 아세틸살리실산 10㎎ 미만, 아세틸살리실산 8㎎ 미만, 아세틸살리실산 5㎎ 미만 또는 아세틸살리실산 2㎎ 미만일 수 있다.
다른 실시형태에서, 아세틸살리실산의 투여량(예를 들어, 단일 용량)은 아세틸살리실산약 2㎎ 내지 약 30㎎, 약 4㎎ 내지 약 25㎎, 아세틸살리실산 약 6㎎ 내지 약 20㎎, 아세틸살리실산 약 8㎎ 내지 약 15㎎, 아세틸살리실산 약 10㎎ 내지 약 13㎎, 아세틸살리실산 약 1㎎, 약 2㎎, 약 3㎎, 약 4㎎, 약 5㎎, 약 6㎎, 약 7㎎, 약 8㎎, 약 9㎎, 약 10㎎, 약 11㎎, 약 12㎎, 약 13㎎, 약 14㎎, 약 15㎎, 약 16㎎, 약 17㎎, 약 18㎎, 약 19㎎ 또는 약 20㎎일 수 있다. 이러한 투여량은 부정적인 부작용을 거의 나타내지 않으면서, 약 81㎎ 내지 약 325㎎의 전형적인 투여량과 비교할 때 생물학적으로 동등한 투여량을 제공할 수 있다.
따라서, NSAID, 예컨대, 아세틸살리실산은 아세틸살리실산의 전형적인 경구 용량보다 훨씬 더 낮은 용량을 전달하는 단일 용량 또는 다회 용량으로 DPI 또는 MDI에 의해서 투여될 수 있는데, 이것은 특정 NSAID, 예컨대, 아세틸살리실산과 연관된 부정적인 부작용을 회피하는 경향성을 나타내면서 동등한 치료를 제공할 수 있다. 추가로, 이러한 치료제를 투여하는 시스템(장치)이 또한 제공된다.
NSAID, 특히 아세틸살리실산은 선행 기술 투여 방법과 비교할 때 공기역학적 성능, 생체이용률 및/또는 약동학을 개선시키기에 효과적인 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하도록 제형화될 수 있다.
DPI 또는 MDI 장치는 혈전색전성 사건의 위험을 감소시키기 위해서 NSAID가 환자에 의한 흡입에 사용 가능하도록 하기 위한 마우쓰피스(mouthpiece) 및 작동 부재(actuation member)를 가질 수 있다.
본 명세서에 개시된 건조 분말 조성물 및 방법에 적합한 DPI 또는 MDI는 재사용 가능한 장치, 일회용 장치, 사전 충전 장치, 블리스터 장치, 사전 계량 장치 또는 흡입을 위한 건조 분말 조성물을 전달할 수 있는 임의의 장치일 수 있다.
DPI 또는 MDI의 예는 비제한적으로 미국 특허 제4,995,385호 및 제4,069,819호에 개시된 흡입기, Spinhaler(등록상표)(피손스사(Fisons), 영국 러프버러 소재), Rotahalers(등록상표), Diskhaler(등록상표) 및 Diskus(등록상표)(글락소스미스클라인사(GlaxoSmithKline), 미국 노스캐롤라이나주 리서치 트라이앵글 테크놀로지 파크 소재), Ellipta(상표명), Handihaler(등록상표), FlowCapss(등록상표), Neohaler(등록상표), Pressair(상표명), Rotahaler(등록상표), Turbuhaler(등록상표), Twisthaler(등록상표), XCaps(호비온사(Hovione), 포르투갈 로우레스 소재), Inhalators(등록상표)(베링거잉겔하임사(Boehringerlngelheim), 독일 소재), Aerolizer(등록상표)(노바티스사(Novartis), 스위스 소재), 및 당업자에게 공지된 다른 것을 포함한다.
DPI의 예는 도면을 비롯한 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허 제7,559,325호에 개시된 DPI일 수 있다.
도 8에 도시된 바와 같이, DPI(100)는 하나 이상의 공기 유입구(115) 및 하나 이상의 공기 유출구(120)를 갖는 챔버(110)를 획정하는 하우징(105)을 포함한다. 챔버(110)는 본 명세서에 개시된 바와 같은 건조 분말 조성물(예를 들어, ASA/MgST 제형)을 함유하는 캡슐(125); 캡슐(125) 내에 하나 이상의 개구부(130)를 생성하기 위한 하우징(105) 내부의 천공 기구(puncturing mechanism)(250); 공기 유입구(115) 모두는 아니지만 적어도 2개를 피복하는 선택적인 차폐부(170)(여기서 선택적인 차폐부(170)는 1개 또는 2개 또는 그 초과의 피복 부분(175)을 포함하고, 각각의 피복 부분(175)은 적어도 하나의 유입구(115)를 피복함으로써, 선택적인 차폐부(170)는 장치를 움켜쥐는 사용자에 의해서 적어도 2개의 공기 유입구(115)가 봉쇄되는 것을 예방함); 및 하우징(105)과 연관된 단부 섹션(140)(단부 섹션(140)은 사용자의 입 또는 코에 수용되어 사용자가 단부 섹션(140)을 통해서(예를 들어, 이의 개구부(145)를 통해서) 흡입하여 건조 분말 조성물을 에어로졸화시키고, 캡슐(125)을 빠져나온 에어로졸화된 건조 분말 조성물을 흡입할 수 있도록 하는 크기 및 형상임)을 수용하는 크기이다. 하우징(105)은 본체(205) 및 제거 가능한 선단 부품(endpiece)(210)을 포함한다. 선단 부품(210)은, 본체(205) 및 선단 부품(210)이 함께 연결되는 경우 형성되는 챔버(110) 내에 캡슐(125)을 삽입하도록 본체(205)로부터 제거될 수 있다. 선단 부품(210)은 임의의 형상(예를 들어, 도 8에 도시된 돔 형상)을 취할 수 있고, 챔버(110)의 전방 단부를 차단하는 파티션(150)을 포함하고, 파티션(150)은 파티션을 통해서 연장되는 하나 이상의 유출구(120)를 갖는다. 파티션(150)을 갖는 에어로졸화 장치 및 챔버 구성의 예는 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 제4,069,819호 및 제4,995,385호에 기재되어 있다. 유입구(115)는 복수의 접선 배향된 슬롯(220)을 포함할 수 있다. 사용자가 선단 부품(210)을 통해서 흡입할 때, 외부 공기는 유입구(115)(예를 들어, 접선 슬롯(220))를 통해서 유동하게 된다. 이러한 공기 유동은 챔버(110) 내에서 소용돌이 공기 유동을 생성한다. 소용돌이 공기 유동은 캡슐(125)이 파티션(150)과 접촉하고, 이어서 건조 분말 조성물이 캡슐(125)을 빠져나와서 소용돌이 공기 유동 내로 연행되도록 하는 방식으로 챔버(110) 내에서 이동하도록 한다. 구체적인 하나의 버전에서, 챔버(110)는 모서리(235)에서 종결되는 점점 가늘어지는(tapered) 섹션(230)을 포함한다. 챔버(110) 내의 소용돌이 공기의 유동 동안, 캡슐(125)의 전방 단부는 파티션(150)을 접촉하고, 그 상에 정치되고, 캡슐(125)의 측벽은 모서리(235)를 접촉하여 미끄러지고/미끄러지거나 모서리(235)를 따라서 회전한다. 캡슐의 이러한 움직임은 캡슐(125)의 후방 내의 하나 이상의 개구부(130)를 통해서 다량의 건조 분말 조성물을 밀어내는데 특히 효과적일 수 있다. 천공 기구(250)는 전방 단부(260)에서 천공 부재(265)에 부착된 플런저(plunger)(255)를 포함할 수 있는데, 천공 부재는 도 8에 도시된 버전에서 2개의 뾰족한 팁(275)을 갖는 U자형 스테이플(270)이다. 천공 기구(250)는 플런저(255)를 접촉하는 시팅 부재(seating member)(280) 및/또는 천공 부재(265)를 추가로 포함하고, 플런저(255) 및 천공 부재(265)에 대해서 슬라이딩 가능하다. 캡슐(125) 내에 개구부(130)를 생성시키기 위해서, 사용자는 예컨대, 사용자의 손가락 또는 엄지손가락으로 플런저(255)의 단부 표면(290)을 누름으로써 플런저(255)에 힘을 가한다. 힘은 플런저가 본체(205) 내로 슬라이딩하게 한다. 플런저(255)와 시팅 부재(280)의 후방 섹션(295) 사이의 약한 마찰 접촉은 시팅 부재(280)의 전방 시팅 표면(300)이 캡슐(125)과 접촉할 때까지 시팅 부재(280)가 또한 본체(205) 내로 슬라이딩하게 한다. 일반적으로 캡슐(125)의 형상과 정합하는 형상일 수 있는 전방 시팅 표면(300)은 시팅 부재(280)와 파티션(150) 사이에 캡슐(125)을 고정시킬 수 있다. 힘의 계속적인 적용은 플런저(255) 및 천공 부재(265)가 시팅 부재(280)에 대해서 슬라이딩하게 하여 천공 부재(135)를 전방 시팅 표면(300)의 개구부(305)를 통해서 캡슐(125) 내로 전진시킨다. 힘의 제거 시, 스프링(310) 또는 다른 바이어싱 부재는 천공 기구(250)를 그의 본래 위치로 복귀시킨다. 예를 들어, 스프링(310)은 본체(205) 내의 숄더(shoulder)(315)와 접촉하여, 플런저(255) 상의 플랜지(320)를 본체(205) 내의 림(325)을 향해서 누를 수 있다. 플런저(255)와 시팅 부재(280) 간의 마찰 맞물림은 또한 플런저(255)가 복귀 위치로 되돌아갈 때 시팅 부재(280)를 복귀 위치로 되돌린다.
DPI의 또 다른 예는 도면을 비롯한 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허 제8,069,851호에 개시된 DPI일 수 있다.
특정 실시형태에서, DPI는 하나 초과 또는 2개의 공기 유입구(115)(유입구(115)는 소용돌이 공기 유동을 생성시키는 구성 및 치수임(예를 들어, 복수의 접선 배향된 슬롯(220)을 포함함))를 갖는 하우징(105); 파티션(150)을 포함하는 선단 부품(210)(예를 들어, 천공된 부재는 하나 이상의 건조 분말 조성물 유출구(120))를 가짐)(선단 부품(210)은 챔버(110)를 획정하기 위해서 하우징에 연결 가능하고, 챔버(110)는 본 명세서에 개시된 건조 분말 조성물(예를 들어, ASA/MgST 제형)을 함유하는 캡슐(125)을 수용하는 크기이고, 선단 부품(210)은 적어도 하나의 공기 유입구(115)를 피복하는 선택적인 차폐부(170)를 추가로 포함하고, 선택적인 차폐부(170)는 적어도 하나의 피복 부분(175)을 포함하여, 피복 부분(175)은 장치를 움켜쥐는 사용자에 의해서 적어도 하나의 공기 유입구(115)가 봉쇄되는 것을 예방함); 및 캡슐 내에 하나 이상의 개구부(130)를 생성시키기 위해서 하우징(105) 내에 배치된 천공 기구(250)를 포함한다(천공 기구(250)는 시팅 부재(280) 및 천공 부재(예를 들어, U자형 스테이플(270)을 포함하고, 여기서 시팅 부재(280)는 시팅 부재(280) 및 천공 부재(270)가 캡슐(125) 내로 전진하여 캡슐(125) 내에 하나 이상의 개구부(130)를 생성시키는 동안 전진하여 캡슐(125)과 접촉하고, 정렬하는 전방 시팅 표면(300)을 포함하고, 여기서 전방 시팅 표면(300)은 캡슐(125)과 접촉시키기 위한 하나 이상의 돌출부(400)(예를 들어, 도 9 참고)를 포함한다).
DPI의 또 다른 예는 도면을 비롯한 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허 제7,516,741에 개시된 DPI일 수 있다.
특정 실시형태에서, DPI는 공기 유입구(115) 및 공기 유출구(120)를 갖는 챔버(110)를 획정하는 하우징(105)(여기서 챔버(110)는 본 명세서에 개시된 건조 분말 조성물(예를 들어, ASA/MgST 제형)을 함유하는 캡슐(125)을 수용하는 크기임); 캡슐(125)과 접촉하여 캡슐(125) 내에 개구부(130)를 제공하도록 챔버(110) 내에서 이동 가능한 천공 부재(265); 및 천공 부재(265)가 미리 결정된 위치(예를 들어, 그것이 캡슐 내에 개구부를 제공하는 위치)로 이동되었을 때만 사용자에게 촉각 표시(380)를 제공하는 피드백 메커니즘(여기서 천공 부재(265)는 미리 결정된 위치를 지나서 이동 가능하여, 공기가 유입구(115)를 통해서 유동하는 경우, 건조 분말 조성물은 에어로졸화되고, 에어로졸화된 건조 분말 조성물은 유출구(120)를 통해서 전달됨)을 포함한다. 도 10에 도시된 바와 같이, 플랜지(320) 또는 플런저(255)의 다른 섹션과 맞물리는 하나 이상의 돌출부(395)가 본체(205) 상에 제공될 수 있다. 사용 시 천공 기구(250)가 이동할 때, 플랜지(320)와 돌출부(395)의 접촉에 의해서 저항이 제공된다. 이러한 저항은 연속적인 힘에 의해서 극복되고, 천공 기구(250)는 캡슐(125)을 천공한다. 이러한 저항 및 돌출부(395)를 넘어서는 플랜지(320)의 통과는 캡슐(125)이 천공되었다는 촉감 표시(380)로서 사용자에 의해서 검출될 수 있다. 돌출부(395)는 플랜지(320)가 돌출부(395) 위를 통과할 때 천공 부재(265)가 캡슐(125)을 미리 결정된 양으로 통과하도록 배치된다. 따라서, 사용자는 천공이 일어났고, 힘의 적용을 중단할 수 있다는 것을 인지한다. 이러한 방식으로, 과도한 삽입이 예방된다. 또 다른 버전에서, 돌출부가 플런저 상에 존재하고, 플랜지 또는 다른 접촉 부재가 본체 상에 존재하도록 배열이 반전될 수 있다.
예를 들어, 혈전색전성 사건의 위험을 감소시키는 방법이 제공되고, 이 방법은 비스테로이드성 항염증성 약물의 용량을 건조 분말 흡입기에 의해서 투여하는 것을 포함할 수 있다. 용량은 환자에서 혈전색전성 사건의 위험을 감소시키는데 효과적일 수 있다. 건조 분말 흡입기는 혈전색전성 사건의 위험을 감소시키기 위해서 환자가 흡입으로 비스테로이드성 항염증성 약물의 용량을 이용할 수 있게 만드는 작동 부재 및 마우스피스를 가질 수 있다.
약물 전달 시스템은 또한, 예를 들어, 혈전색전성(허혈성) 사건의 위험을 감소시킴으로써, 질환을 치료하기 위하여 제공될 수 있다. 약물 전달 시스템은 비스테로이드성 항염증성 약물의 용량을 포함하는 본 명세서에 개시된 건조 분말을 포함할 수 있다. 용량은 환자에서 혈전색전성 사건의 위험을 감소시키는데 효과적일 수 있다. 시스템은 또한 본 명세서에 개시된 바와 같은 건조 분말 흡입기를 포함할 수 있다. 건조 분말 흡입기는 마우스피스, 비스테로이드성 항염증성 약물의 용량을 수용하기 위한 저장소, 및 환자가 마우스피스를 통해 흡입으로 비스테로이드성 항염증성 약물의 용량을 이용할 수 있게 만드는 작동 부재를 가질 수 있다.
혈전색전성 사건은 심근경색증, 심부 정맥 혈전증, 폐색전, 또는 혈전성 뇌졸중일 수 있다. NSAID 약물의 용량은 혈전색전성 사건의 증상에 대응하여 예비 치료로서 투여될 수 있다. NSAID는 아세틸살리실산일 수 있고, 단일 용량으로 또는 다중 용량으로, 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10회 초과의 이상의 용량으로 투여될 수 있다.
2. 정의
본 명세서에 개시된 건조 입자 또는 건조 분말 조성물은 흡입에 의해서 대상체에서 기도(예를 들어, 폐 전달)에 전달하기에 적합하다. 건조 입자는 약 20㎛ 미만, 약 15㎛ 미만, 약 10㎛ 미만, 약 5㎛ 미만, 약 1㎛ 내지 약 10㎛, 약 1㎛ 내지 약 5㎛, 약 1㎛ 내지 약 3㎛, 약 2㎛ 내지 약 3㎛, 약 1.7㎛ 내지 약 2.7㎛ 또는 그 미만의 질량 중위 공기역학적 직경(MMAD)을 가질 수 있다.
용어 "분산성"은 호흡성 에어로졸 내로 퍼지는 건조 분말 또는 건조 입자의 특성을 설명한다. 건조 분말 또는 건조 입자의 분산성은 본 명세서에서 1바(bar)의 분산(즉, 조절기) 압력에서 측정된 VMGD를 4바의 분산(즉, 조절기) 압력에서 측정된 부피 중위 기하학적 직경(volume median geometric diameter: VMGD)으로 나눈 몫, 또는 HELOS/RODOS에 의해서 측정되는 경우와 같이 0.5바에서의 VMGD를 4바에서의 VMGD로 나눈 몫으로서 표시된다. 이러한 몫은 본 명세서에서 각각 "1/4바" 및 "0.5/4바"로서 지칭되고, 분산성은 낮은 몫과 관련된다. 예를 들어, 1/4바는 HELOS/RODOS에 의해 4바에서 측정된 동일한 호흡성 건조 입자 또는 분말의 VMGD로 나눈, HELOS 또는 다른 레이저 회절 시스템에 의해서 측정되는 경우 약 1바에서의 RODOS 건조 분말 분산기(또는 동등한 기술)의 오리피스로부터 방출된 호흡성 건조 입자 또는 분말의 VMGD로 지칭된다. 따라서, 고분산성 건조 분말 또는 건조 입자는 1.0에 근접한 1/4바 또는 0.5/4바 비를 가질 것이다. 고분산성 분말은 함께 덩어리화(agglomerate)되거나 결집(aggregate)되거나 뭉치는(clump together) 경향이 낮고/낮거나, 함께 덩어리화되거나 결집되거나 뭉치는 경우, 이들은 흡입기로부터 방출되고 대상체에 의해 호흡됨에 따라 용이하게 분산되거나 탈덩어리화된다. 분산성은 또한 유량의 함수로서 흡입기로부터 방출된 크기를 측정함으로써 평가될 수 있다.
용어 "방출 용량" 또는 "ED"는 분사 또는 분산 사건 후 적합한 흡입기 장치로부터 약물 제형의 API의 전달의 지시를 지칭된다. 보다 구체적으로, 건조 분말 조성물의 경우, ED는 단위 용량 패키지에서 배출되고 흡입기 장치의 마우스피스를 빠져나오는 API의 질량일 수 있다. 대안적으로, ED는 명목상 용량(즉, 분사 전에 적합한 흡입기 장치 내에 위치한 단위 용량당 분말의 질량)에 대한 흡입기 장치에 의해 전달되는 API 용량의 비일 수 있다. ED는 실험적으로 측정된 파라미터이고, 문헌[USP Section 601 Aerosols, Metered-Dose Inhalers and Dry Powder Inhalers, Delivered-Dose Uniformity, Sampling the Delivered Dose from Dry Powder Inhalers, United States Pharmacopeia Convention, Rockville, MD, 13th Revision, 222-225, 2007]의 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 이러한 방법은 환자 투여를 모방하는 시험관내 장치 설정을 이용한다.
크기 범위 내의 포함되는 약물 제형의 부분을 전형적으로 미세 입자 분율(FPF)로 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "FPF" 또는 "미세 입자 분율"은 5.0㎛ 미만의 공기역학적 직경을 갖는 건조 입자의 샘플의 분율을 지칭하고, 이것은 또한 "FPF(<5.0)", "FPF(<5.0㎛)", 및 "5.0㎛ 미만의 미세 입자 분율"이라고 지칭될 수 있다.
용어 "FPF(<3.0)", "FPF(<3.0㎛)" 및 "3.0㎛ 미만의 미세 입자 분율"은 3.0㎛ 미만의 공기역학적 직경을 갖는 호흡성 건조 입자의 질량의 분율을 지칭한다.
용어 "약"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "약" 이후의 수치 값의 ±10%를 의미한다.
3. 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAID)
NSAID, 예를 들어, 아세틸살리실산은 다양한 유리한 효과를 제공하고 심혈관 질환(예를 들어, 혈전증)의 위험을 감소시키는데 기여할 수 있다. 그러나, 임상적 환경에서 NSAID, 예를 들어, 아세틸살리실산의 사용은 전통적으로 경구 투여로 제한되어 왔다. 아세틸살리실산의 경구 투여는, 예를 들어, 소화관 및 간에서 초회 통과 효과(first pass effect)로 인해서 경구 투여량의 대략 2/3의 손실 또는 불활성화를 야기할 수 있다. 투여량의 1/3이 전신 혈류에 도달하고 목적하는 효과를 제공하는 반면, 완전한 투여량에 의하여 생성된 부정적인 부작용은 환자가 일상적인 또는 일 단위 기반의 아세틸살리실산의 사용을 자주 그만두게 한다.
따라서, 본 발명의 방법 및 시스템은 NSAID의 사용과 관련된 이전의 단점을 최소화하면서, NSAID, 예를 들어, 아세틸살리실산의 유리한 효과가 일상적인 상황 및 응급 상황에서 달성되도록 허용한다.
다양한 연구는 아세틸살리실산이 심근경색증의 위험을 감소시키는 유의미한 효과를 갖는다고 결정하였다. 이들 연구는 325㎎의 아세틸살리실산 투여량을 사용하였다. 그러나, 이들 연구는 이러한 발견을 아세틸살리실산의 경구 투여에 기반을 두고 있고, DPI 또는 MDI 투여를 제시하지 않았다.
아세틸살리실산의 흡입된 건조 분말 조성물이 개발되었지만, 보고에 의하면 건조 분말의 폐 전달을 통해 아세틸살리실산의 높은 투여량 요건(관상동맥 사건 및 뇌졸중의 저용량 예방의 경우, 대략 80㎎/일, 및 통증 또는 열 완화의 경우, 적어도 300㎎/일)을 만족시키는 것이 어렵기 때문에 제형은 임상적으로 실현 가능하지 않다고 기재되어 있다.
추가로, 이들 보고는 용량이 단일 호흡에 밀리그램의 십분의 몇보다 적은 용량이 아니면, 폐에 대한 건조 분말의 부작용, 예를 들어, 기침을 피할 수 없다고 인식한다. 따라서, 이전의 교시는 DPI(또는 MDI)를 사용하여 아세틸살리실산의 높은 투여량 요건을 만족시키는 것이 불가능하거나 어려울 것임을 시사한다. 최종적으로, 아세틸살리실산이 경구가 아닌 흡입에 의해 전달될 때, 천식 환자에서 아세틸살리실산의 과민증의 높은 발생률이 존재할 수 있다.
본 발명의 방법 및 시스템은 적은 양의 NSAID, 예를 들어, 저용량의 아세틸살리실산을 DPI에 의한 투여함으로써 질환의 치료(예방학적 치료를 포함하거나 이의 위험을 감소시킴), 예를 들어, 심혈관 질환(예를 들어, 혈전증)의 치료를 제공한다. 용량은 베이비 아세틸살리실산의 용량(예를 들어, 81㎎ 미만)보다 훨씬 적을 수 있다. 투여된 투여량은 아세틸살리실산 약 40㎎ 미만일 수 있다. 투여된 투여량은 아세틸살리실산 25㎎ 미만일 수 있다. 추가로, 투여된 투여량은 아세틸살리실산 20㎎ 미만일 수 있다. 투여된 투여량은 아세틸살리실산 15㎎ 미만일 수 있다. 투여된 투여량은 또한 아세틸살리실산 12㎎ 미만일 수 있다. 투여된 투여량은 아세틸살리실산 10㎎ 미만일 수 있다. 추가로, 투여된 투여량은 아세틸살리실산 8㎎ 미만일 수 있다. 투여된 투여량은 아세틸살리실산 5㎎ 미만일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 투여된 투여량은 아세틸살리실산 2㎎ 미만일 수 있다.
예를 들어, 투여량은 약 1㎎ 내지 약 40㎎일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 투여량은 아세틸살리실산 약 4㎎ 내지 약 25㎎, 아세틸살리실산 약 6㎎ 내지 약 20㎎, 아세틸살리실산 약 8㎎ 내지 약 15㎎, 아세틸살리실산 약 10㎎ 내지 약 13㎎ 또는 아세틸살리실산 약 1㎎, 약 2㎎, 약 3㎎, 약 4㎎, 약 5㎎, 약 6㎎, 약 7㎎, 약 8㎎, 약 9㎎, 약 10㎎, 약 11㎎, 약 12㎎, 약 13㎎, 약 14㎎, 약 15㎎, 약 16㎎, 약 17㎎, 약 18㎎, 약 19㎎, 또는 약 20㎎일 수 있다. 대안적으로, 아세틸살리실산의 용량은 약 80㎎ 미만, 약 1㎎ 내지 약 75㎎, 약 2㎎ 내지 약 60㎎, 약 5㎎ 내지 약 40㎎, 약 10㎎ 내지 약 30㎎, 약 12㎎ 내지 약 25㎎, 약 15㎎ 내지 약 20㎎, 약 60㎎ 내지 약 95㎎, 약 50㎎ 내지 약 100㎎, 약 50㎎ 내지 약 80㎎, 약 40㎎ 내지 약 80㎎, 약 20㎎ 내지 약 30㎎, 약 30㎎ 내지 약 40㎎, 약 40㎎ 내지 약 50㎎, 약 50㎎ 내지 약 60㎎, 약 60㎎ 내지 약 70㎎, 약 70㎎ 내지 약 80㎎, 약 80㎎ 내지 약 90㎎, 또는 약 90㎎ 내지 약 100㎎일 수 있다.
특정 실시형태에서, NSAID는 다양한 방법 및 시스템에서 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, NSAID는 살리실산염, 즉, 살리실산의 염 및 에스터를 포함할 수 있고, 이는 항혈소판 작용을 갖는다. 추가로, NSAID는 또한 표 1에 열거된 하기 화합물 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
NSAID의 예
아스피린 또는 아세틸살리실산
셀레콕시브(셀레브렉스(Celebrex))
덱스데토프로펜(케랄(Keral))
다이클로페낙(볼타렌(Voltaren), 카타플람(Cataflam), 볼타렌-XR(Voltaren-XR))
다이플루니살(돌로비드(Dolobid))
에토돌락(로딘(Lodine), 로딘 XL)
에토리콕시브(알긱스(Algix))
페노프로펜(페노프론(Fenopron), 날프론(Nalfron))
피로콕시브(에퀴옥스(Equioxx), 프레비콕스(Previcox))
플루비프로펜(우르비펜(Urbifen), 안사이드(Ansaid), 플루우드(Flurwood), 프로벤(Proben))
이부프로펜(애드빌(Advil), 브루펜(Brufen), 모트린(Motrin), 뉴로펜(Nurofen), 메디프렌(Medipren), 뉴프린(Nuprin))
인도메타신(인도신(Indocin), 인도신 SR, 인도신 IV)
케토프로펜(악트론(Actron), 오루디스(Orudis), 오루바일(Oruvail), 케토플람(Ketoflam))
케토롤락(토라돌(Toradol), 스프릭스(Sprix), 토라돌 IV/IM, 토라돌 IM)
리코펠론(개발 중)
로목시캄(제포(Xefo))
록소프로펜(록소닌(Loxonin), 록소막(Loxomac), 옥세노(Oxeno))
루미라콕시브(프렉시게(Prexige))
메클로페남산(메클로멘(Meclomen))
메페남산(폰스텔(Ponstel))
멜록시캄(모발리스(Movalis), 멜 옥스(Mel ox), 레콕사(Recoxa), 모빅(Mobic))
나부메톤(렐라펜(Relafen))
나프록센(알레브(Aleve), 아나프록스(Anaprox), 미돌 익스텐디드 릴리프(Midol Extended Relief), 나프로신(Naprosyn), 나프렐란(Naprelan))
니메술리드(술리드(Sulide), 니말록스(Nimalox), 메술리드(Mesulid))
옥사프로진(데이프로(Daypro), 데이룬(Dayrun), 듀라프록스(Duraprox))
파레콕시브(다이나스타트(Dynastat))
피록시캄(펠덴(Feldene))
로페콕시브(비옥스(Vioxx), 세옥스(Ceoxx), 시옥스(Ceeoxx))
살살레이트(모노-게식(Mono-Gesic), 살플렉스(Salflex), 디살시드(Disalcid), 살시탑(Salsitab))
술린닥(클리노릴((Clinoril))
테녹시캄(모비 플렉스(Mobi flex))
톨페남산(클로탐 래피드(Clotam Rapid), 투프힐(Tufhil))
발데콕시브(벡스트라(Bextra))
또한 NSAID 대신에 다른 대안을 사용할 수 있다. 이러한 대안은 플라빅스(Plavix)(클로피도그렐), COX-2 저해제, 나토키나제(Nattokinase)(효소(나토라고 불리는 일본 음식으로부터 추출되고 정제된 EC 3.4.21.62)와 같은 다른 요법을 포함한다. 추가로, 상이한 유리한 효과를 제공하는, 예를 들어, 환자에서 심혈관 질환(예를 들어, 혈전증)의 위험을 감소시키는데 효과적인 다른 약물은 또한 몇몇 실시형태에서 사용될 수 있다. 따라서, 논의 목적을 위하여, 본 발명의 기재내용이 자주 아세틸살리실산을 지칭함에도 불구하고, 방법 및 시스템의 논의는 이러한 다양한 대안들에 일반적으로 적용할 수 있다. 아세틸살리실산에 관한 방법, 효과, 약동학 데이터, 및 기타 고려사항은 다른 NSAID에 동일하게 적용될 수 있는 것으로 생각된다.
4. 건조 분말 및 건조 입자
본 명세서에 개시된 건조 입자 및 건조 분말 조성물은 분산성이다. 건조 입자의 크기는 선행 기술에서 통상적인 다양한 방식, 예를 들어, 미세 입자 분획(FPF), 부피 중위 기하학적 직경(VMGD), 질량 중위 공기역학적 직경(MMAD), 기하 표준 편차(GSD) 및 방출 용량(ED)으로 표현될 수 있다.
대상 기술의 건조 입자는 1.0바에서 HELOS/RODOS에 의해서 측정되는 경우, 약 10㎛ 이하(예를 들어, 약 0.1㎛ 내지 약 10㎛)의 VMGD를 가질 수 있다. 바람직하게는, 대상 기술의 건조 입자는 1.0바에서 HELOS/RODOS에 의해서 측정되는 경우, 약 9㎛ 이하(예를 들어, 약 0.1㎛ 내지 약 9㎛), 약 8㎛ 이하(예를 들어, 약 0.1㎛ 내지 약 8㎛), 약 7㎛ 이하(예를 들어, 약 0.1㎛ 내지 약 7㎛), 약 6㎛ 이하(예를 들어, 약 0.1㎛ 내지 약 6㎛), 약 5㎛ 이하(예를 들어, 5㎛ 미만, 약 0.1㎛ 내지 약 5㎛), 약 4㎛ 이하(예를 들어, 0.1㎛ 내지 약 4㎛), 약 3㎛ 이하(예를 들어, 0.1㎛ 내지 약 3㎛), 약 2㎛ 이하(예를 들어, 0.1㎛ 내지 약 2㎛), 약 1㎛ 이하(예를 들어, 0.1㎛ 내지 약 1㎛), 약 0.5㎛ 내지 약 6㎛, 약 0.5㎛ 내지 약 5㎛, 약 0.5㎛ 내지 약 4㎛, 약 0.5㎛ 내지 약 3㎛, 또는 약 0.5㎛ 내지 약 2㎛의 VMGD를 갖는다. 예시적인 실시형태에서, 대상 기술의 건조 입자는 1.0바에서 HELOS/RODOS에 의해서 측정되는 경우, 약 1.3 내지 약 1.7㎛의 VMGD를 갖는다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 대상 기술의 건조 입자는 1.0바에서 HELOS/RODOS에 의해서 측정되는 경우, 약 0.5㎛ 내지 약 2㎛의 VMGD를 갖는다.
대안적으로, 건조 입자는 1.0바에서 HELOS/RODOS에 의해서 측정되는 경우, 약 30㎛ 이하(예를 들어, 약 5㎛ 내지 약 30㎛)의 VMGD를 갖는다. 바람직하게는, 대상 기술의 건조 입자는 1.0바에서 HELOS/RODOS에 의해서 측정되는 경우, 약 25㎛ 이하(예를 들어, 약 5㎛ 내지 약 25㎛), 약 20㎛ 이하(예를 들어, 약 5㎛ 내지 약 20㎛), 약 15㎛ 이하(예를 들어, 약 5㎛ 내지 약 15㎛), 약 12㎛ 이하(예를 들어, 약 5㎛ 내지 약 12㎛), 약 10㎛ 이하(예를 들어, 약 5㎛ 내지 약 10㎛), 또는 약 8㎛ 이하(예를 들어, 6㎛ 내지 약 8㎛)의 VMGD를 갖는다. 건조 분말은 상이한 크기를 갖는 입자의 혼합물을 포함할 수 있다.
호흡성 건조 입자는 약 10㎛ 이하의 MMAD, 예컨대, 약 0.5㎛ 내지 약 10㎛, 약 1㎛ 내지 약 10㎛, 약 0.5㎛ 내지 약 5㎛, 약 2㎛ 내지 약 3㎛ 또는 약 1㎛ 내지 약 5㎛의 MMAD를 가질 수 있다. 바람직하게는, 대상 기술의 건조 입자는 약 5㎛ 이하(예를 들어, 약 0.5㎛ 내지 약 5㎛, 바람직하게는 약 1㎛ 내지 약 5㎛), 약 4㎛ 이하(예를 들어, 약 1㎛ 내지 약 4㎛), 약 3.8㎛ 이하(예를 들어, 약 1㎛ 내지 약 3.8㎛), 약 3.5㎛ 이하(예를 들어, 약 1㎛ 내지 약 3.5㎛), 약 3.2㎛ 이하(예를 들어, 약 1㎛ 내지 약 3.2㎛), 약 3㎛ 이하(예를 들어, 약 1㎛ 내지 약 3.0㎛), 약 2.8㎛ 이하(예를 들어, 약 1㎛ 내지 약 2.8㎛), 약 2.2㎛ 이하(예를 들어, 약 1㎛ 내지 약 2.2㎛), 약 2.0㎛ 이하(예를 들어, 약 1㎛ 내지 약 2.0㎛) 또는 약 1.8㎛ 이하(예를 들어, 약 1마이크론 내지 약 1.8㎛)의 MMAD를 갖는다.
대안적으로, 본 명세서에 개시된 건조 분말 조성물은 약 2.5㎛ 이하의 기하 표준 편차(GSD)를 갖는다.
대안적으로, 본 명세서에 개시된 건조 분말 조성물은 약 75% 이상의 방출 용량(ED)을 갖는다.
대안적으로, 대상 기술의 건조 분말 및 건조 입자는 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 45%), 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65% 또는 적어도 약 70%의 5.0㎛ 미만의 FPF(FPF_TD<5.0㎛)를 갖는다. 대안적으로 또는 추가로, 대상 기술의 건조 분말 및 건조 입자는 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%), 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 85%의 방출 용량의 5.0㎛ 미만의 FPF(FPF_ED<5.0㎛)를 갖는다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 건조 분말 및 건조 입자는 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%), 바람직하게는 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%), 적어도 약 65%, 또는 적어도 약 70%의 약 5.6㎛ 미만의 FPF(FPF<5.6㎛)를 가질 수 있다.
제3 실시형태에서, 본 발명의 건조 분말 및 건조 입자는 적어도 약 20%, 바람직하게는 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 55%의 약 3.4㎛ 미만의 FPF(FPF<3.4㎛)를 가질 수 있다.
건조 분말 및 건조 입자는 약 0.1g/㎤ 내지 약 1.0g/㎤의 탭 밀도를 가질 수 있다. 예를 들어, 작은 분산성 건조 입자는 약 0.1g/㎤ 내지 약 0.9g/㎤, 약 0.2g/㎤ 내지 약 0.9g/㎤, 약 0.2g/㎤ 내지 약 0.9g/㎤, 약 0.3g/㎤ 내지 약 0.9g/㎤, 약 0.4g/㎤ 내지 약 0.9g/㎤, 약 0.5g/㎤ 내지 약 0.9g/㎤, 또는 약 0.5g/㎤ 내지 약 0.8g/㎤, 약 0.4g/cc 초과, 약 0.5g/cc 초과, 약 0.6g/cc 초과, 약 0.7g/cc 초과, 약 0.1g/㎤ 내지 약 0.8g/㎤, 약 0.1g/㎤ 내지 약 0.7g/㎤, 약 0.1g/㎤ 내지 약 0.6g/㎤, 약 0.1g/㎤ 내지 약 0.5g/㎤, 약 0.1g/㎤ 내지 약 0.4g/㎤, 약 0.1g/㎤ 내지 약 0.3g/㎤, 0.3g/㎤ 미만의 탭 밀도를 갖는다. 바람직한 실시형태에서, 탭 밀도는 약 0.4g/㎤ 초과이고, 또 다른 바람직한 실시형태에서, 탭 밀도는 약 0.5g/㎤ 초과이다. 대안적으로, 탭 밀도는 약 0.4g/㎤ 미만일 수 있다.
건조 분말 및 건조 입자는 건조 입자 약 15중량% 미만의 물 또는 용매 함량을 가질 수 있다. 예를 들어, 건조 입자는 약 15중량% 미만, 약 13중량% 미만, 약 11.5중량% 미만, 약 10중량% 미만, 약 9중량% 미만, 약 8중량% 미만, 약 7중량% 미만, 약 6중량% 미만, 약 5중량% 미만, 약 4중량% 미만, 약 3중량% 미만, 약 2중량% 미만, 약 1중량% 미만의 물 또는 용매 함량을 갖거나, 무수일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 대상 기술의 건조 입자는 약 6% 미만 내지 약 1% 초과, 약 5.5% 미만 내지 약 1.5% 초과, 약 5% 미만 내지 약 2% 초과, 약 2%, 약 2.5%, 약 3%, 약 3.5%, 약 4%, 약 4.5% 약 5%의 물 또는 용매 함량을 가질 수 있다.
구체적인 응용에 따라서, 본 발명의 조성물(예를 들어, 본 발명의 건조 분말 또는 건조 입자)은 조성물 중에서 낮거나 높은 백분율의 API를 함유할 수 있다. 예를 들어, 건조 입자는 3% 이상, 5% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 약 99% 이상, 약 40% 내지 약 95%, 약 50% 내지 약 95%, 약 30% 내지 약 99%, 약 40% 내지 약 99%, 약 50% 내지 약 99%, 약 60% 내지 약 99%, 약 70% 내지 약 99%, 약 80% 내지 약 99%, 약 97.5%, 약 99.5%, 약 99.75%, 약 99.9%, 약 99.95% 또는 약 99.9%(중량 백분율, w/w)의 활성 성분(예를 들어, ASA)을 함유할 수 있다.
5. 건조 분말의 전달
건조 분말 흡입 기술에서, 환자는 건조 분말 흡입기를 사용하여 약물, 예를 들어, NSAID의 분말 제형을 흡입할 수 있다. 용량은 환자에서 혈전색전성 사건의 위험을 감소시키는데 효과적이다.
다양한 유형의 흡입기를 사용하여 DPI 또는 MDI 전달 시스템을 사용하는 약물을 제공할 수 있다. 투여되는 용량은 환자에서 혈전색전성 사건의 위험을 감소시키는데 효과적일 수 있다.
예를 들어, 건조 분말 흡입기는 마우스피스, API(예를 들어, NSAID)를 포함하는 건조 분말 조성물을 수용하기 위한 저장소, 및 환자가 마우스피스를 통해 흡입으로 건조 분말 조성물을 이용할 수 있게 만드는 작동 부재를 포함할 수 있다.
본 발명의 방법 및 시스템은 미국 특허 제4,995,385호 및 제4,069,819호에 개시된 흡입기, Spinhaler(등록상표)(피손스사, 영국 러프버러 소재), Rotahalers(등록상표), Diskhaler(등록상표) 및 Diskus(등록상표)(글락소스미스클라인사, 미국 노스캐롤라이나주 리서치 트라이앵글 테크놀로지 파크 소재), Ellipta(상표명), Handihaler(등록상표), FlowCapss(등록상표), Neohaler(등록상표), Pressair(상표명), Rotahaler(등록상표), Turbuhaler(등록상표), Twisthaler(등록상표), XCaps(호비온사, 포르투갈 로우레스 소재), Inhalators(등록상표)(베링거잉겔하임사, 독일 소재), Aerolizer(등록상표)(노바티스사, 스위스 소재), 및 CDMHaler, 및 Podhaler(상표명)(예를 들어, http://www.nationaljewish.org/healthinfo/medications/devices/dry-powder 참고)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 임의의 DPI 또는 MDI 장치와 함께 사용하기 위해서 개작될 수 있다.
본 발명의 방법 및 시스템은 혈전색전성 사건의 위험을 감소시키기 위해서 API(예를 들어, NSAID)의 치료적 유효량을 제공하는 장치 및 방법을 제공한다. 상기에 논의된 바와 같이, 일반적인 접근은 흡입기에 의해서 약제학적으로 허용 가능한 분말 형태의 NSAID(예를 들어, 아세틸살리실산, 및/또는 이의 유도체)를 전달하는 것이다.
입자 크기 분포(PSD) 및 공기역학적 입자 크기 분포(APSD)와 관련하여, 본 명세서에 개시된 건조 분말 조성물은 동일한(또는 유사한) 크기 분포를 갖는 입자, 또는 상이한 크기 분포를 갖는 입자를 함유할 수 있다. 본 명세서에 개시된 건조 분말 조성물의 입자 크기는 단봉, 이봉 또는 다봉 분포를 가질 수 있다. 그 결과, 본 명세서에 개시된 건조 분말 조성물은 단봉, 이봉 또는 다봉 흡수를 생성할 수 있다. 다시 말해서, 본 명세서에 개시된 건조 분말 조성물의 투여는 단봉, 이봉 또는 다봉 농도-시간 프로파일을 초래할 수 있다.
예를 들어, 본 명세서에 개시된 건조 분말 조성물은 하기 중 하나, 2개 또는 3개의 군을 함유할 수 있다: 약 1㎛ 내지 약 5㎛ 또는 약 2㎛ 내지 약 3㎛의 범위의 중위 공기역학적 직경을 갖는 입자, 약 5㎛ 내지 약 15㎛의 범위의 중위 공기역학적 직경을 갖는 입자 및 약 15㎛ 초과의 중위 공기역학적 직경을 갖는 입자.
상이한 크기 분포를 갖는 입자의 배취(batch)를 사용하여, 동일한 API(예를 들어, 아세틸살리실산)의 입자를 혼합하는 것은 브리징(bridging)을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 비교적 균일한 입자 크기를 갖는 조성물은 결집할 것이지만, 약 1㎛ 내지 약 5㎛ 범위의 중위 공기역학적 직경을 갖는 일부 입자, 약 5㎛ 내지 약 15㎛ 범위의 중위 공기역학적 직경을 갖는 다른 입자, 및 약 15㎛ 초과의 중위 공기역학적 직경을 갖는 또 다른 입자를 갖는 혼합된 조성물을 제공하는 것은 결집을 저해하고 제제의 침착 특성을 유지할 수 있다. 사실상, 약제학적으로 활성 화합물을 사용하여 약제의 저장 동안 결집을 방지하는 것과 관련된 부형제(예를 들어, 락토스)의 기능을 대체한다.
추가로, 다양한 입자 크기의 비율을 선택함으로써, 약물이 궁극적으로 침착되는 곳의 위치를 기반으로, 더 빠르거나 더 느리게 작용하는 제형을 제공할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태는 약 1㎛ 내지 약 5㎛의 중위 공기역학적 직경을 갖는 아세틸살리실산 입자 80%, 및 적어도 15㎛의 중위 공기역학적 직경을 갖는 입자 약 20%를 포함하는 제제를 제공한다. 다른 조합물이 또한 가능하고, 당업자는 더 빠르게 작용하는 제제가 더 작은 입자를 비율적으로 더 많이 포함할 것이고, 더 느린 작용 제제가 큰 입자를 비율적으로 더 많이 포함할 것을 용이하게 인식할 것이다. 따라서, 본 명세서에 기재된 장치 및 방법을 사용하여, 적어도 경구 투여에 의해 달성될 수 있는 것만큼 신속하게, 기도를 통해서 API(예를 들어, NSAID, 예컨대, 아세틸살리실산)의 치료적 유효 용량을 제공하는 것이 따라서 가능하다.
더 느리게 작용하는 투여 형태가 바람직한 경우, 제형은 약 5㎛ 내지 약 10㎛ 범위, 또는 15㎛ 이상의 중위 공기역학적 직경을 갖는 입자의 분획을 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 이들 제제는 기도 또는 구강 및 인두 내에서 침착을 야기할 것이고, 따라서 아세틸살리실산 및 이의 대사 유도체의 순환 수준에서의 보다 점진적인 증가를 제공할 것이다.
따라서, 대상 기술의 하나의 양상은 다양한 크기의 입자의 혼합물을 포함하는 건조 분말을 제공한다.
예를 들어, 본 명세서에 개시된 건조 분말 또는 건조 분말 조성물은 VMGD에 의해 측정되는 경우, 큰 크기(예를 들어, 15㎛ 이상, 예를 들어, 20㎛ 이상 또는 20 내지 30㎛의 VMGD)의 입자 및 VMGD에 의해 측정되는 경우, 작은 크기(예를 들어, 5㎛ 이하, 예를 들어, 1 내지 3㎛의 VMGD)의 입자를 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:25, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:100, 약 2:1, 약 3:1, 약 4:1, 약 5:1, 약 6:1, 약 7:1, 약 8:1, 약 9:1, 약 10:1, 약 15:1, 약 20:1, 약 25:1, 약 30:1, 약 40:1, 약 50:1, 또는 약 100:1 등의 비(w:w)로 포함할 수 있다.
대안적으로, 본 명세서에 개시된 건조 분말 또는 건조 분말 조성물은 약 10㎛ 이하, 바람직하게는 약 5㎛ 이하의 VMGD를 갖는 입자를 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%), 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 99%(중량 백분율) 포함할 수 있다. 10㎛ 이하의 입자는 일반적으로 폐에 도달할 수 있고, 5㎛ 이하(예를 들어, 1 내지 3㎛)의 입자는 일반적으로 폐포에 도달할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 건조 분말 또는 건조 분말 조성물은 약 5㎛ 내지 약 20㎛, 바람직하게는 약 5㎛ 내지 약 15㎛, 또는 약 5㎛ 내지 약 10㎛의 VMGD를 갖는 입자를 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 99%(중량 백분율) 포함할 수 있다.
대안적으로, 건조 분말은 약 15㎛, 20㎛ 이상의 VMGD를 갖는 입자를 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 99%(중량 백분율) 포함할 수 있다.
상기 특징은 조합될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 건조 분말 또는 건조 분말 조성물은 약 5㎛ 이하(VMGD)의 입자를 약 50%, 약 5 내지 약 15㎛(VMGD)의 입자를 약 25%, 및 약 15㎛ 이상(VMGD)의 입자를 약 25% 포함할 수 있다.
본 명세서에 개시된 건조 분말 또는 건조 분말 조성물은 또한 다양한 질량 중위 공기역학적 직경(MMAD)을 갖는 입자의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 건조 분말 또는 건조 분말 조성물은 큰 크기의 입자(예를 들어, MMAD 2: 15㎛, 예컨대, 2:20㎛ 또는 20 내지 30㎛) 및 작은 크기의 입자(예를 들어, MMAD: 5㎛, 예컨대, 1 내지 3㎛)를 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:25, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:100, 약 2:1, 약 3:1, 약 4:1, 약 5:1, 약 6:1, 약 7:1, 약 8:1, 약 9:1, 약 10:1, 약 15:1, 약 20:1, 약 25:1, 약 30:1, 약 40:1, 약 50:1 또는 약 100:1 등의 비(w:w)로 포함할 수 있다.
대안적으로, 본 명세서에 개시된 건조 분말 또는 건조 분말 조성물은 약 10㎛ 이하, 바람직하게는 약 5㎛ 이하의 MMAD를 갖는 입자를 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 99%(중량 백분율) 포함할 수 있다. 10㎛ 이하의 입자는 일반적으로 폐에 도달할 수 있고, 5㎛ 이하(예를 들어, 1 내지 3㎛)의 입자는 일반적으로 폐포에 도달할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 건조 분말 또는 건조 분말 조성물은 약 5㎛ 내지 약 20㎛, 바람직하게는 약 5㎛ 내지 약 15㎛ 또는 약 5㎛ 내지 약 10㎛의 MMAD를 갖는 입자를 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 99%(중량 백분율) 포함할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 건조 분말 또는 건조 분말 조성물은 약 15㎛ 이상, 바람직하게는 20㎛ 이상의 MMAD를 갖는 입자를 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 99%(중량 백분율) 포함할 수 있다.
상기 특징은 조합될 수 있다. 예를 들어, 건조 분말은 약 5㎛ 이하(MMAD)의 입자를 약 50%, 약 5 내지 약 15㎛(MMAD)의 입자를 약 25%, 및 약 15㎛ 이상(MMAD)의 입자를 약 25% 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 건조 분말 조성물은 항결집(또는 항브리징) 부형제일 수 있는 MgST 이외의 부형제를 갖지 않을 수 있다.
본 명세서에 개시된 건조 분말 조성물은 다양한 크기의 입자의 혼합물을 포함할 수 있고, 브리징을 실질적으로 방지하거나 감소시키는데 효과적이다. 특정 실시형태에서, 건조 분말 중의 API(예를 들어, NSAID(예컨대, 아세틸살리실산))의 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 80%, 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 90%는 폐의 폐포 공간으로 전달된다.
6. 건조 분말 및 건조 입자의 제조 방법
본 명세서에 개시된 건조 입자 및 건조 분말 조성물은 임의의 적합한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 건조 분말 및 입자를 제조하는 많은 적합한 방법이 관련 기술 분야에 통상적이고, 단일 및 이중 에멀션 용매 증발, 분무 건조, 분쇄(예를 들어, 제트 분쇄), 블렌딩, 용매 추출, 용매 증발, 상 분리, 단순 및 복합 코아서베이션(coacervation), 계면 중합, 초임계 이산화탄소(CO2)의 사용을 포함하는 적합한 방법, 공동 미세화 및 다른 적합한 방법을 포함한다. 건조 입자는 관련 기술 분야에 공지된 마이크로스피어 또는 마이크로캡슐의 제조 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 방법은 바람직한 공기역학적 성질(예를 들어, 공기역학적 직경 및 기하학적 직경) 및 본 명세서에 개시된 바와 같은 예상치 못한 안정성을 갖는 건조 입자의 형성을 야기하는 조건 하에서 사용될 수 있다. 바람직한 경우, 바람직한 성질, 예를 들어, 크기 및 밀도를 갖는 건조 입자는 적합한 방법, 예를 들어, 체질(sieving)을 사용하여 선택될 수 있다.
공동 미세화
본 명세서에 개시된 API/MgST 건조 분말 조성물은 공동 미세화에 의해서 제조될 수 있다. 적합한 공동 미세화 기술은 예를 들어, 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 문헌[Stank and Stechel, "Physico-chemical characterization of surface modified particles for inhalation," International Jounal of Pharmaceutics, 2013, 448:9-18]에 기재되어 있다.
특정 실시형태에서, 미세화된 분말은 24시간 동안 정치되고, 포장된다.
기타 부형제
본 명세서에 개시된 API/MgST 건조 분말 조성물은 예를 들어, 또 다른 약제학적 부형제, 예컨대, 락토스, 당 또는 중합체에 의해서 캡슐화될 수 있다. 특정 실시형태에서, 다른 약제학적 부형제는 소수성이다. 특정 실시형태에서, 다른 부형제는 약 10 내지 약 30개의 탄소 또는 약 19 내지 약 30개의 탄소를 갖는 지방산이다.
또한, 본 명세서에 개시된 API/MgST 건조 분말 조성물은 다양한 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합되고/혼합되거나 이로 코팅될 수 있다. 부형제는 활성 약물의 공기역학적 성능 개선, 생체이용률 개선, 용해도 증가, pH 조절, 지속적인 방출 성질 제공, 자극적인 약물의 맛 차폐 제공 및/또는 약동학 성능의 개선을 위해서 포함될 수 있다.
건조 분말 조성물에 있어서, 부형제는 또한 활성 약제학적 성분의 뭉침을 감소시키고 약제학적 제제가 흡입됨에 따른 기류에서 제형의 현탁액을 개선시키는 담체 기능을 제공할 수 있다. 이러한 담체는, 예를 들어, 비제한적으로, 당/당 알코올, 예를 들어, 글루코스, 사카로스, 락토스 및 프룩토스, 전분 또는 전분 유도체, 올리고당, 예를 들어, 덱스트린, 사이클로덱스트린 및 이의 유도체, 폴리바이닐피롤리딘, 알긴산, 타일로스, 규산, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 당 알코올, 예를 들어, 만니톨 또는 솔비톨, 탄산칼슘, 인산칼슘, 락토스, 락티톨, 덱스트레이트, 덱스트로스, 말토덱스트린, 단당류, 이당류, 다당류를 포함하는 당류; 당 알코올, 예를 들어, 아라비노스, 리보스, 만노스, 수크로스, 트레헬로스, 말토스 및 덱스트란을 포함할 수 있다.
일부 경우에, 부형제는 활성 약제학적 성분을 코팅하고, 따라서 이를 "차폐"하기 위해서 제공될 수 있다. 차폐는 변형되지 않은 활성 약제가 자극적이거나 그렇지 않으면 수용자에게 불쾌한 경우 특히 유용하다. 예를 들어, 몇몇 경우에 경화유와 계면활성제 조합에 의한 쓴 분자의 코팅은 그렇지 않으면 불쾌한 활성 성분의 맛을 감추는데 효과적인 것으로 밝혀져 있다.
약제학적으로 허용 가능한 부형제의 비제한적인 예는 인지질을 포함한다. 인지질은 계면활성제 특성을 가질 수 있거나 가질 수 없을 수 있다. 적합한 인지질 부형제의 예는, 비제한적으로, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜세린, 스핑고미엘린 또는 다른 세라마이드, 뿐만 아니라 레시틴 오일과 같은 오일을 함유하는 인지질을 포함한다. 인지질의 조합물, 또는 인지질(들)과 다른 성분(들)의 혼합물이 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 부형제로서 사용되는 인지질은 콩 레시틴이다. 또 다른 실시형태에서, 인지질은 폐에 내인성이다.
본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 인지질의 비제한적인 예는 콩 레시틴, 다이팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 다이스테아로일포스파티딜콜린(DSPC), 다이라우릴로일포스파티딜콜린(DLPC), 다이미리스토일포스파티딜콜린(DMPC), 다이올레오일포스파티딜콜린(DOPC), 다이라우릴로일포스파티딜글리세롤(DLPG), 다이미리스토일포스파티딜글리세롤(DMPG), 다이팔미토일포스파티딜글리세롤(DPPG), 다이스테아로일포스파티딜글리세롤(DSPG), 다이올레오일포스파티딜글리세롤(DOPG), 다이미리스토일 포스파티드산(DMPA), 다이미리스토일 포스파티드산(DMPA), 다이팔미토일 포스파티드산(DPPA), 다이팔미토일 포스파티드산(DPPA), 다이미리스토일 포스파티딜에탄올아민(DMPE), 다이팔미토일 포스파티딜에탄올아민(DPPE), 다이미리스토일 포스파티딜세린(DMPS), 다이팔미토일 포스파티딜세린(DPPS), 다이팔미토일 스핑고미엘린(DPSP), 및 다이스테아로일 스핑고미엘린(DSSP)을 포함한다.
일 실시형태에서, 콩 레시틴, 다이팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC), 다이스테아로일 포스파티딜콜린(DSPC) 또는 이들의 혼합물이 부형제로서 사용된다.
부형제가 본 발명의 조성물 중에서 사용될 수 있다. 부형제(들)는 입자의 약 0% 내지 약 99%(w/w), 약 0.01% 내지 약 80%(w/w), 약 0.05% 내지 약 70%(w/w), 약 0.1% 내지 약 60%(w/w), 약 0.1% 내지 약 50%(w/w), 약 0.1% 내지 약 40%(w/w), 약 0.1% 내지 약 30%(w/w), 약 0.1% 내지 약 20%(w/w), 약 0.1% 내지 약 10%(w/w), 약 0.05% 내지 약 8%(w/w), 약 0.1% 내지 약 6%(w/w), 약 5% 내지 약 10%(w/w), 약 3% 내지 약 8%(w/w), 약 2% 내지 약 6%(w/w), 약 0.1% 내지 약 5%(w/w), 약 0.1% 내지 약 4%(w/w), 약 0.1% 내지 약 3%(w/w), 약 0.1% 내지 약 2%(w/w), 약 0.1% 내지 약 1%(w/w), 약 1% 내지 약 6%(w/w), 약 1% 내지 약 5%(w/w), 약 1% 내지 약 4%(w/w) 또는 약 1% 내지 약 3%(w/w)의 범위의 수준으로 존재할 수 있다. 특정 실시형태에서, 1종 이상의 부형제(예를 들어, 1종 이상의 인지질)는 입자의 약 0.1% 내지 약 10%(w/w), 약 1% 내지 약 5%(w/w), 약 0.1%, 약 5%(w/w), 약 3% 또는 약 10%(w/w)의 범위의 수준으로 존재한다.
또한, 일부 실시형태에서, 계면활성제는 흡수제, 산성화제, 알칼리화제, 버퍼, 항미생물제, 항산화제, 결합제, 가용화제, 용매, 점도 개선제, 습윤제 및 이들 조합물을 포함하는 하나 이상의 추가의 부형제와의 조합물로 제공될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형은 용해된 제형을 폐와 등장성으로 만드는데 효과적인 양으로 염을 포함한다.
본 명세서에 개시된 호흡성 건조 입자 및 건조 분말 조성물을 제조한 다음, 예를 들어, 사이클론에 의해서 여과 및 원심분리로 분리하여 미리 선택된 크기 분포를 갖는 입자 샘플을 제공할 수 있다. 예를 들어, 샘플 중의 호흡성 건조 입자의 약 30% 초과, 약 40% 초과, 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 또는 약 90% 초과는 선택된 범위 내의 직경을 가질 수 있다. 호흡성 건조 입자의 특정한 백분율이 속하는 선택된 범위는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 크기 범위, 예를 들어, 약 0.1 내지 약 3㎛ VMGD일 수 있다.
호흡성 건조 입자의 직경, 예를 들어, 이의 VMGD는 전기 영역 감지 장치, 예를 들어, 멀티사이저 라이(Multisizer lie)(콜터 일렉트로닉사(Coulter Electronic), 영국 베드퍼드셔주 루턴 소재), 또는 레이저 회절 장치, 예를 들어, HELOS 시스템(심파텍사(Sympatec), 미국 뉴저지주 프린세톤 소재)를 사용하여 측정할 수 있다. 입자 기하학적 직경을 측정하기 위한 다른 장치는 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있다. 샘플 중의 호흡성 건조 입자의 직경은 입자 조성물 및 합성 방법과 같은 인자에 따라 달라질 것이다. 샘플 중의 호흡성 건조 입자의 크기 분포는 호흡기계 내의 표적화된 부위 내에 최적의 침착을 허용하도록 선택될 수 있다.
실험적으로, 공기역학적 직경은 비행 시간(TOF) 측정을 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 모델 3225 에어로사이저(Aerosizer) DSP 입자 크기 분석기(애머스트 프로세스 인스트루먼트사(Amherst Process Instrument, Inc.), 미국 매사추세츠주 애머스트 소재)와 같은 장치를 사용하여 공기역학적 직경을 측정할 수 있다. 에어로사이저는 개별적인 호흡성 건조 입자가 2개의 고정된 레이저 빔 사이를 통과하는데 걸리는 시간을 측정한다.
공기역학적 직경은 또한 실험적으로 통상적인 중력 침강 방법을 사용하여 직접적으로 측정될 수 있고, 여기서 호흡성 건조 입자의 샘플이 특정한 거리로 침강하는데 필요한 시간이 측정된다. 질량 중위 공기역학적 직경의 간접적인 측정 방법은 앤더슨 캐스케이드 충격기(Andersen Cascade Impactor: ACI) 및 다단계 액체 임핀저(MSLI: Multi-Stage Liquid Impinger) 방법을 포함한다. 공기역학적 직경의 또 다른 측정 방법은 차세대 충격기(NGI: Next Generation Impactor)에 의한 것이다. NGI는 ACI와 유사한 관성 충돌 원리로 작동한다. NGI는 7단(stage)으로 이루어지고, 30, 60, 및 100 LPM의 유량으로 교정될 수 있다. 충격기 단이 적층된 ACI와 대조적으로, NGI의 단은 모두 한 평면에 존재한다. 수집 컵을 사용하여 NGI의 각각의 단계 아래의 입자를 수집한다. 미국 특허 제8,614,255호. 입자 공기역학적 직경을 측정하는 방법 및 장치는 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 개시된 NGI 특징은 4㎪의 압력 강하를 요구하는 USP <601> NGI(장치 5) 방법에 따라서 획득된다(예를 들어, 본 명세서에 참조에 의해 포함된 http://www.pharmacopeia.cn/v29240/usp29nf24s0_c601_viewall.html 참고).
본 명세서에 개시된 건조 분말 조성물은 약 0.5㎛ 내지 약 10㎛ 또는 약 2㎛ 내지 약 3㎛의 범위 내의 질량 중위 공기역학적 직경(MMAD)을 갖는 실질적으로 건조 입자를 포함하며, 여기서 본 명세서에 개시된 건조 분말 조성물은 건조 입자의 약 0.1%(w/w) 내지 약 10%(w/w)의 범위의 양으로 1종 이상의 인지질을 추가로 포함한다. 입자는, 입자가 (i) 약 20㎛ 미만의 DV90, 약 7㎛ 미만의 DV50 및 약 2㎛ 미만의 DV10; (ii) 약 10㎛ 미만의 DV90, 약 4㎛ 미만의 DV50 및 약 1㎛ 미만의 DV10; 또는 (iii) 약 6㎛ 미만의 DV90, 약 3㎛ 미만의 DV50 및 약 1㎛ 미만의 DV10을 나타내는, MMAD 크기 분포를 가질 수 있다.
본 명세서에 개시된 건조 분말 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 코팅된 입자를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 약 0.1% 내지 약 10% w/w 범위의 양 또는 약 1% 내지 약 5% w/w 범위의 양의 계면활성제 특성을 갖는 인지질, 예컨대, 다이팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC), 다이스테아로일 포스파티딜콜린(DSPC) 또는 콩 레시틴일 수 있다. 일 실시형태에서, 건조 입자 상의 DSPC의 중량 백분율은 5% w/w이다. 또 다른 실시형태에서, 건조 입자의 콩 레시틴의 호흡성 건조 분말은 0.1% w/w이다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약물 전달 시스템은 혈전색전성 사건의 위험을 감소시키거나 또는 혈전증을 치료하는데 효과적이다. 아세틸살리실산의 용량은 약 5㎎ 내지 약 40㎎의 범위의 양으로 존재할 수 있다. 제형은 클로피도그렐을 추가로 포함할 수 있다. 호흡성 건조 분말은 약 75% 내지 약 95%의 범위의 방출 용량을 가질 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 건조 분말 조성물(예를 들어, ASA/MgST)은 실질적으로 약 2.0 내지 약 3.0㎛의 범위의 MMAD 및 약 55% 내지 약 85%, 약 58% 내지 약 85% 또는 약 70% 내지 약 85%의 범위의 방출 용량을 갖는 건조 입자를 포함한다. 이러한 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 건조 분말 조성물의 NGI 시험 장치에서 각각의 단 또는 이들의 조합에서 (API 질량 중의 ED와 비교할 때) 수집된 API(예를 들어, ASA)의 질량 백분율은 1단에서, 약 5% 내지 약 12%, 약 5% 내지 약 10%, 약 6% 내지 약 9%, 약 7% 내지 약 8.5%, 약 9.85%, 약 8.54%, 약 7.73%, 약7.63%, 약 7.5%, 약 6.79% 또는 약 5.89%이고; 2단에서 약 10% 내지 약 25%, 약 10% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 17%, 약 10% 내지 약 15%, 약 10% 내지 약 12%, 약 22.25%, 약 21.56%, 약 20.43%, 약 20.06%, 약 19.6%, 약 17.42% 또는 약 16.52%이고; 3단에서 약 10% 내지 약 30%, 약 15% 내지 약 25%, 약 20% 내지 약 25%, 약 25.89%, 약 25.79%, 약 24.70%, 약 23.26%, 약 22.56%, 약 20.63%, 약 18.47% 또는 약 9.87%이고; 4단에서, 약 10% 내지 약 25%, 약 15% 내지 약 25%, 약 17% 내지 약 25%, 약 20% 내지 약 25%, 약 21.30%, 약 19.29%, 약 18.8%, 약 17.47%, 약 17.17% 또는 약 12.77%이고; 5단에서 약 5% 내지 약 10%, 약 9.74%, 약 9.39%, 약 8.63%, 약 7.98%, 약 7.73%, 약 7.22% 또는 약 4.86%이고; 2단 내지 3단에서 약 20% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 50%, 약 35% 내지 약 50%, 약 40% 내지 약 50%, 약 45% 내지 약 50%, 약 48.04%, 약 44.82%, 약 44.76%, 약 43.30%, 약 42.99%, 약 40.14%, 약 34.99% 또는 약 19.96%이고; 4단 내지 6단에서 약 10% 내지 약 35%, 약 20% 내지 약 35%, 약 20% 내지 약 30%, 약 25% 내지 약 30%, 약 32.11%, 약 31.92%, 약 31.39%, 약 27.93%, 약 27.25%, 약 26.31%, 약 18.93% 또는 약 10.15%이고; 단계 7 내지 8에서 약 1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 3%, 약 16.9%, 약 1.64%, 약 1.49%, 약 1.46%, 약 1.29%, 약 1.21% 또는 약 0.88%이고; 미세 입자 분율(FPF)은 약 30% 내지 약 50%, 약 35% 내지 약 45%, 약 40% 내지 약 45%, 약 43.63%, 약 39.51%, 약 39.17%, 약 37.55%, 약 35.21%, 약 33.83% 또는 약 32.67% 범위이다. 상기에 언급된 실제 백분율의 90% 내지 110% 또는 80% 내지 120%의 범위가 각각의 실시형태에 포함된다.
탭 밀도는 입자를 특징규명하는 봉합 질량 밀도(envelope mass density)의 척도이다. 통계적으로 등방성 모양의 입자의 봉합 질량 밀도는 그 안에 밀봉될 수 있는 최소 구 봉합 부피로 나눈 입자의 질량으로서 정의된다. 낮은 탭 밀도에 기여할 수 있는 특징은 불규칙적인 표면 질감 및 다공성 구조를 포함한다. 탭 밀도는 듀얼 플랫폼 마이크로프로세서 콘트롤드 탭 밀도 시험기(Dual Platform Microprocessor Controlled Tap Density Tester)(반켈사(Vankel), 미국 노스캐롤라이나주 소재), GeoPyc(상표명) 장치(마이크로메트리스 인스트루먼트사(Micrometries Instrument Corp.), 미국 조지아주 노르크로스 소재), 또는 SOTAX 탭 밀도 테스터 모델 TD2(소탁스사(SOTAX Corp.), 미국 펜실베니아주 호샴 소재)와 같은 관련 기술 분야 공지된 장치를 사용하여 측정될 수 있다. 탭 밀도는 문헌[USP Bulk Density and Tapped Density, United States Pharmacopia convention, Rockville, MD, 10th Supplement, 4950-4951, 1999]의 방법을 사용하여 측정될 수 있다.
미세 입자 분율(FPF)은 분산된 분말의 에어로졸 성능을 특징규명하는 하나의 방식으로서 사용될 수 있다. 미세 입자 분율은 공기 유래(airborne) 호흡성 건조 입자의 크기 분포를 설명한다. 캐스케이드 충격기를 사용하는 중력 분석은 공기 유래 호흡성 건조 입자의 크기 분포, 또는 미세 입자 분율을 측정하는 하나의 방법이다. 앤더슨 캐스케이드 충격기(Andersen Cascade Impactor: ACI)는 공기역학적 크기를 기반으로 9개의 구별된 분획으로 에어로졸을 분리할 수 있는 8단 충격기이다. 각각의 단의 크기 컷오프는 ACI가 작동되는 유량에 따라 좌우된다. ACI는 일련의 노즐(즉, 제트 플레이트) 및 충돌 표면(즉, 충돌 디스크)으로 이루어진 다단으로 만들어진다. 각각의 단계에서 에어로졸 스트림은 노즐을 통해 통과하고 표면에 충돌한다. 충분히 큰 관성을 갖는 에어로졸 스트림의 호흡성 건조 입자는 플레이트에 충돌할 것이다. 플레이트에 충돌하는데 충분한 관성을 갖지 않는 더 작은 호흡성 건조 입자는 에어로졸 스트림에 남을 것이고, 다음 단계로 옮겨질 것이다. ACI의 각각의 연속적인 단계는 더 작은 호흡성 건조 입자가 각각의 연속적인 단계에서 수집될 수 있도록 노즐에서 더 높은 에어로졸 속도를 갖는다.
대상 기술은 또한 본 명세서에 기재된 임의의 방법을 사용하여 제조된 호흡성 건조 분말 또는 호흡성 건조 입자에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 건조 입자 또는 건조 분말 조성물은 건조 입자가 포함하는 염 또는 부형제의 화학적 안정성에 의해 특징규명될 수 있다. 구성성분 염의 화학적 안정성은 저장 수명, 적절한 저장 조건, 허용 가능한 투여의 환경, 생물학적 상용성, 및 염의 유효성을 포함하는 입자의 중요한 특성에 영향을 줄 수 있다. 화학적 안정성은 관련 기술 분야에 널리 공지된 기술을 사용하여 평가될 수 있다. 화학적 안정성을 평가하는데 사용될 수 있는 기술의 하나의 예는 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)이다.
바람직한 경우, 본 명세서에 기재된 건조 입자 및 건조 분말 조성물을 추가로 가공하여 안정성을 증가시킬 수 있다. 약제학적 건조 분말의 중요한 특성은 이들이 상이한 온도 및 습도 조건에서 안정적인지의 여부이다. 불안정한 분말은 환경으로부터 수분을 흡수하고 덩어리화될 것이고, 따라서 분말의 입자 크기 분포를 변경할 것이다.
부형제, 예를 들어, 말토덱스트린을 사용하여 더 안정한 입자 및 분말을 생성할 수 있다. 말토덱스트린은 비정질(amorphous) 상 안정화제로서 작용할 수 있고, 성분이 비정질에서 결정질 상태로 전환되는 것을 저해할 수 있다. 대안적으로, 조절된 방식으로 결정화 공정을 통해 입자를 보조하는 후 가공 단계(예를 들어, 상승된 습도에서 집진장치)를 추가로 가공될 가능성이 있는 수득된 분말에 사용하여, 결정화 공정 동안 덩어리가 형성된 경우, 예를 들어, 입자를 사이클론을 통해 통과시켜 덩어리를 파괴함으로써, 이들의 분산성을 회복한다. 또 다른 가능한 접근은 더 결정질이고 따라서 더 안정적인 입자를 제조하도록 야기하는 주변 공정 조건을 최적화하는 것이다. 또 다른 접근은 상이한 부형제, 또는 현재 부형제의 상이한 수준을 사용하여 염의 더 안정한 형태를 제조하려고 시도하는 것이다.
본 명세서에 기재된 호흡성 건조 입자 및 건조 분말은 흡입 치료법에 적합하다. 호흡성 건조 입자는 깊은 폐 또는 상부 또는 중심부 기도와 같은 호흡기계의 선택된 영역에 국소 전달을 위하여 적절한 물질, 표면 조도(roughness), 직경, 및 탭 밀도로 제조될 수 있다. 예를 들어, 더 높은 밀도 또는 더 큰 호흡성 건조 입자는 상부 기도 전달에 사용될 수 있거나, 동일하거나 상이한 제형과 함께 제공되는, 샘플에서 다양한 크기의 호흡성 건조 입자의 혼합물은 한 번의 투여로 투여되어 폐의 상이한 영역을 표적화할 수 있다.
상이한 흡입 유량, 부피, 및 흡입기로부터의 상이한 저항성의 분말의 분산과 관련하여, 흡입 조작을 수행하는데 필요한 에너지를 계산할 수 있다. 흡입 에너지는 수학식 E=R2Q2V으로부터 계산할 수 있고, 여기서 E는 흡입 에너지(줄)이고, R은 흡입기 저항성(㎪1/2/LPM)이고, Q는 정상 유량(ℓ/분)이고, V는 흡입된 공기 부피(ℓ)이다.
건조 분말 흡입기에 대한 FDA 지침 문서 및 다양한 DPI를 통해 성인 평균 2.2ℓ의 흡입되는 부피를 발견한 티덴스 외(Tiddens et al.)(Journal of Aerosol Med, 19,(4), p.456-465, 2006)의 작업 둘 다에 기초하여 2ℓ의 흡입 부피를 사용하여, 0.02 및 0.055㎪1/2/LPM의 2개의 흡입기 저항성으로부터 유량 Q에 대해서, 클라크 외(Clarke et al.)(Journal of Aerosol Med, 6(2), p.99-110, 1993)에 의해 측정된 피크 흡기 유량(peak inspiratory flow rate: PIFR)의 값을 사용함으로써, 건강한 성인 집단은 2.9 내지 22줄 범위의 흡입 에너지를 달성할 수 있는 것으로 예상된다.
7. 치료 방법
다른 양상에서, 대상 기술은 심혈관 질환(예컨대, 혈전증)을 치료하는(예방적 치료 또는 이의 위험을 감소시키는 것 포함) 방법이며, 이 방법은 유효량의 본 명세서에 기재된 건조 입자 또는 건조 분말 조성물을 상기 치료를 필요로 하는 대상체의 기도에 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 건조 입자 또는 건조 분말 조성물은 본 명세서에 개시된 바와 같은 DPI 또는 MDI에 의해서 전달된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 건조 입자 또는 건조 분말 조성물은 본 명세서에 개시된 바와 같은 DPI 또는 MDI 및 본 명세서에 개시된 건조 입자 또는 건조 분말 조성물을 포함하는 건조 전달 시스템을 작동시킴으로써 전달된다.
심혈관 질환은, 예를 들어, 아테롬성동맥경화증, 관상 동맥 질환(CAD), 협심증(흔히 "앙기나(angina)"로 공지됨), 혈전증, 허혈성 심장 질환, 관상동맥 부전, 말초 혈관 질환, 심근경색증, 뇌혈관 질환(예를 들어, 뇌졸중), 일과성 허혈 발작, 세동맥경화증, 소혈관 질환, 상승된 콜레스테롤, 간헐 파행 또는 고혈압을 포함한다.
본 명세서에 개시된 호흡성 건조 입자 및 건조 분말 조성물은 임의의 적합한 방법, 예컨대, 점적주입(instillation) 기술 및/또는 흡입 장치, 예컨대, 건조 분말 흡입기(DPI) 또는 계량 투여 흡입기(MDI)를 사용하여 투여를 필요로 하는 대상체의 기도에 투여될 수 있다. 다수의 DPI, 예컨대, 미국 특허 제4,995,385호 및 제4,069,819호에 개시된 흡입기, Spinhaler(등록상표)(피손스사(Fisons), 영국 러프버러 소재), Rotahalers(등록상표), Diskhaler(등록상표) 및 Diskus(등록상표)(글락소스미스클라인사, 미국 노스캐롤라이나주 리서치 트라이앵글 테크놀로지 파크 소재), Ellipta(상표명), Handihaler(등록상표), FlowCapss(등록상표), Neohaler(등록상표), Pressair(상표명), Rotahaler(등록상표), Turbuhaler(등록상표), Twisthaler(등록상표), XCaps(호비온사(Hovione), 포르투갈 로우레스 소재), Inhalators(등록상표)(베링거잉겔하임사(Boehringerlngelheim), 독일 소재), Aerolizer(등록상표)(노바티스사(Novartis), 스위스 소재), 및 당업자에게 공지된 다른 것이 사용 가능하다.
일반적으로, 흡입 장치(예를 들어, DPI)는 단일 흡입으로 건조 분말 또는 건조 입자의 최대량을 전달할 수 있고, 이는 블리스터, 캡슐(예를 들어, 각각 1.37㎖, 950㎕, 770㎕, 680㎕, 480㎕, 360㎕, 270㎕, 및 200㎕의 부피 수용력을 갖는 크기 000, 00, OE, 0, 1, 2, 3, 및 4) 또는 흡입기 내에 건조 입자 또는 건조 분말을 함유하는 다른 수단의 수용력에 관한 것이다. 따라서, 목적하는 용량 또는 유효량의 전달은 2회 이상의 흡입을 필요로 할 수 있다. 바람직하게는, 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 각각의 용량은 호흡성 건조 입자 또는 건조 분말의 유효량을 함유하고, 약 4회 이하의 흡입을 사용하여 투여된다. 예를 들어, 호흡성 건조 입자 또는 건조 분말의 각각의 용량은 단일 흡입 또는 2, 3, 또는 4회 흡입으로 투여될 수 있다. 호흡성 건조 입자 및 건조 분말은 바람직하게는 호흡-활성화 DPI를 사용하여 단일 호흡 활성화된 단계로 투여된다. 이러한 유형의 장치가 사용되는 경우, 대상체의 흡입의 에너지는 호흡성 건조 입자를 분산시킬 뿐만 아니라 이들을 기도 내로 끌어들인다.
호흡성 건조 입자 또는 건조 분말은 흡입에 의해 기도 내의 바람직한 영역에 필요한 만큼 전달될 수 있다. 약 1㎛ 내지 약 3㎛의 MMAD를 갖는 입자는 폐포 공간과 같은 깊은 폐 영역에 효과적으로 전달될 수 있다고 널리 공지되어 있다. 더 큰 공기역학적 직경, 예를 들어, 약 3㎛ 내지 약 5㎛는 중심부 또는 상부 기도에 전달될 수 있다.
건조 분말 흡입기의 경우, 구강 침착은 관성 충돌에 의해 지배되고, 따라서 에어로졸의 스토크 수(Stokes number)(DeHaan et al. Journal of Aerosol Science, 35(3), 309-331, 2003)에 의해 특징규명된다. 동등한 흡입기 기하학에 있어서, 호흡 패턴 및 구강 기하학, 스토크 수, 및 따라서 구강 침착은 흡입된 분말의 공기역학적 크기에 의해 주로 영향을 받는다. 이런 이유로, 분말의 경구 침착에 기여하는 인자는 개별적인 입자의 크기 분포 및 분말의 분산성을 포함한다. 개별적인 입자의 MMAD가 너무 큰 경우, 예를 들어, 5㎛ 이상인 경우, 증가된 백분율의 분말이 구강 내에 침착될 것이다. 이와 같이, 분말이 불량한 분산성을 갖는 경우, 이는 입자가 건조 분말 흡입기를 떠나 덩어리로서 구강으로 들어갈 것이라는 것을 나타낸다. 덩어리화된 분말은 덩어리만큼 큰 개별적인 입자처럼 공기역학적으로 거동할 것이고, 따라서 심지어 개별적인 입자가 작은 경우(예를 들어, 약 5㎛ 이하의 MMAD)에도, 흡입된 분말의 크기 분포는 약 5㎛ 초과의 MMAD를 가질 수 있고, 이는 강화된 구강 침착을 야기할 수 있다.
특정 실시형태는 입자가 작고(예를 들어, 5㎛ 이하, 예를 들어, 약 1㎛ 내지 5㎛의 MMAD), 고분산성(예를 들어, 2.0, 및 바람직하게는 1.5 미만의 1/4바 또는 대안적으로, 0.5/4바)인 분말을 제공한다. 호흡성 건조 분말은 1 내지 4㎛ 또는 1 내지 3㎛의 MMAD를 갖고, 1.4 미만, 또는 1.3 미만, 더 바람직하게는 1.2 미만의 1/4바를 갖는 호흡성 건조 입자로 구성될 수 있다.
HELOS 시스템을 사용하여 1바에서 측정된 입자의 절대 기하학적 직경은 MMAD가 상기 열거된 범위 중 하나가 되도록 입자의 봉합 밀도가 충분하게 제공되는데 중요하지 않고, 여기서 MMAD는 VMGD와 봉합 밀도의 제곱근의 곱이다(MMAD = VMGD*sqrt(봉합 밀도)). 고정된 부피-투여 컨테이너를 사용하는 염의 고 단위 용량을 전달하는 것이 바람직한 경우, 더 높은 봉합 밀도의 입자가 바람직하다. 높은 봉합 밀도는 고정된 부피-투여 컨테이너 내에 함유되는 분말의 더 많은 질량을 허용한다. 바람직한 봉합 밀도는 0.1g/㎤ 초과, 0.25g/㎤ 초과, 0.4g/㎤ 초과, 0.5g/㎤ 초과, 및 0.6g/㎤ 초과이다.
본 명세서에 개시된 건조 분말 조성물은 호흡기계를 통한 약물 전달에 적합한 조성물에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 이러한 조성물은 대상 기술의 호흡성 건조 입자 및 1종 이상의 다른 건조 입자 또는 분말, 예컨대, 또 다른 활성제를 함유하거나 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 본질적으로 이루어진 건조 입자 또는 건조 분말 조성물의 블렌드를 포함할 수 있다.
본 명세서에 개시된 방법에 적합한 본 명세서에 개시된 건조 분말 조성물은 상부 기도(즉, 구강인두 및 후두), 기관지와 세기관지로 분기되는 기관을 포함하고 호흡기 세기관지로 나뉘는 말단 세기관지를 통해 최종 호흡기 영역에 도달하게 되는 하부 기도, 및 폐포 또는 깊은 폐를 따라 이동할 수 있다. 대상 기술의 하나의 실시형태에서, 호흡성 건조 분말 또는 입자의 대부분의 질량은 깊은 폐에 침착된다. 대상 기술의 또 다른 실시형태에서, 주로 중심부 기도에 전달된다. 또 다른 실시형태에서, 상부 기도에 전달된다.
본 명세서에 개시된 건조 분말 조성물은 호흡 사이클의 다양한 부분(예를 들어, 호흡-중간의 층류)에서 흡입에 의해 전달될 수 있다. 본 명세서에 개시된 건조 분말 조성물의 고분산성의 이점은 기도에서 침착을 표적화할 수 있는 능력이다. 예를 들어, 분무된 용액의 호흡 조절된 전달은 액체 에어로졸 전달에서 최근 개발이다(Dalby et al. in Inhalation Aerosols, edited by Hickey 2007, p. 437). 이러한 경우에, 분무된 액적은 호흡 사이클의 특정 부분 동안에만 방출된다. 깊은 폐 전달을 위하여, 액적은 흡입 사이클의 초기에 방출되는 반면, 중심부 기도 침착을 위해서, 이들은 흡입에서 후기에 방출된다.
본 명세서에 개시된 건조 분말 조성물은 호흡 사이클에서 약물 전달의 시기 및 또한 사람 폐에서 위치를 표적화하는데 장점을 제공한다. 본 명세서에 개시된 건조 분말 조성물은, 예를 들어, 전형적인 흡입 조작의 분획 내에서, 신속하게 분산될 수 있기 때문에, 분말 분산 시기를 조절하여 흡입 내에서 특정한 시간에 에어로졸을 전달할 수 있다.
고분산성 분말에 있어서, 에어로졸의 완전한 용량은 흡입의 초기 부분에 분산될 수 있다. 환자의 흡입 유량이 피크 흡기 유량까지 증가하는 동안, 고분산성 분말은 증가 초기에 이미 분산되기 시작할 것이고 흡입의 첫 번째 부분에서 하나의 용량이 완전히 분산될 수 있다. 흡입의 초기에 흡기된 공기가 가장 깊게 폐로 환기될 것이기 때문에, 대부분의 에어로졸을 흡입의 첫 번째 부분으로 분산하는 것은 깊은 폐 침착을 위하여 바람직하다. 유사하게, 중심부 침착을 위하여, 중심부 기도를 환기할 것인 공기 내로 고농도로 에어로졸을 분산시키는 것은 흡입의 중간 내지 끝 근처에 용량의 신속한 분산에 의해 달성될 수 있다. 이는 다수의 기계적 및 다른 수단, 예를 들어, 오직 스위치 조건이 만족된 후에만 환자의 흡기된 공기를 분산되는 분말로 전환하는 시간, 압력 또는 유량에 의해 작동되는 스위치에 의해 달성될 수 있다.
에어로졸 투여량, 제형 및 전달 시스템은, 예를 들어, 문헌[Gonda, I. "Aerosols for delivery of therapeutic and diagnostic agents to the respiratory tract," in Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 6: 273-313 (1990)]; 및 [Moren, "Aerosol Dosage Forms and Formulations," in Aerosols in Medicine, Principles, Diagnosis and Therapy, Moren, et al., Eds., Esevier, Amsterdam(1985)]에 기재된 바와 같은, 특정한 치료적 적용을 위하여 선택될 수 있다.
목적하는 치료적 효과를 제공하는 용량 사이의 적합한 간격은 병태의 중증도, 대상체의 전체적인 건강, 및 호흡성 건조 입자 및 건조 분말에 대한 대상체의 허용량 및 다른 고려사항을 기반으로 결정될 수 있다. 이들 및 다른 고려사항을 기반으로, 임상의는 용량 사이의 적절한 간격을 결정할 수 있다. 호흡성 건조 입자 및 건조 분말은 1일 1회, 2회 또는 3회 또는 필요에 따라 투여될 수 있다.
다양한 실시형태에서, 호흡기관(예를 들어, 폐, 호흡기 기도)에 전달되는 API(예를 들어, NSAID, 예컨대, 아세틸살리실산)의 양은 약 0.001㎎/kg 체중/용량 내지 약 2㎎/kg 체중/용량, 약 0.002㎎/kg 체중/용량 내지 약 2㎎/kg 체중/용량, 약 0.005㎎/kg 체중/용량 내지 약 2㎎/kg 체중/용량, 약 0.01㎎/kg 체중/용량 내지 약 2㎎/kg 체중/용량, 약 0.02㎎/kg 체중/용량 내지 약 2㎎/kg 체중/용량, 약 0.05㎎/kg 체중/용량 내지 약 2㎎/kg 체중/용량, 약 0.075㎎/kg 체중/용량 내지 약 2㎎/kg 체중/용량, 약 0.1㎎/kg 체중/용량 내지 약 2㎎/kg 체중/용량, 약 0.2㎎/kg 체중/용량 내지 약 2㎎/kg 체중/용량, 약 0.5㎎/kg 체중/용량 내지 약 2㎎/kg 체중/용량, 또는 약 0.75㎎/kg 체중/용량 내지 약 2㎎/kg 체중/용량이다.
특정한 실시형태에서, 투여된 API(예를 들어, NSAID, 예컨대, 아세틸살리실산)의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 99%는 투여 약 60분 내에, 또는 투여 약 40분 내에, 또는 투여 약 30분 내에, 또는 투여 약 20분 내에, 또는 투여 약 15분 내에, 또는 투여 약 5분 내에 대상체의 체순환에 도달한다.
코 점막 세포를 포함하는 내피 세포의 코, 기관지 또는 폐 상피의 PGI2 합성 수용력이 제한되지 않도록 API(예를 들어, NSAID, 예컨대, 아세틸살리실산)의 투여를 조정할 수 있다.
특정한 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 전달 장치는 아세틸살리실산, 및 이의 아세틸살리실산의 약리학적으로 활성 대사 부산물을 체순환에 아세틸살리실산 약 30㎎, 아세틸살리실산 약 40㎎, 아세틸살리실산 약 50㎎, 아세틸살리실산 약 80㎎ 또는 아세틸살리실산 약 160㎎의 경구 투여에 의해 전달되는 것과 비교하여 실질적으로 동일하거나 더 높은 수준으로 전달할 수 있다.
아세틸살리실산의 약 30㎎, 약 40㎎, 약 50㎎, 약 80㎎, 또는 약 160㎎의 경구 투여에 의해 전달되는 것과 비교하여 실질적으로 동일하거나 더 높은 수준(또는 환자의 인구 중에서 평균 수준)을 달성하기 위하여 투여된 아세틸살리실산의 용량은 통상적인 방법에 의해 측정될 수 있다. 투약, 투여 기술 및 스케줄은 관련 기술 분야에 공지되어 있고, 숙련된 임상의의 능력에 속한다. 예를 들어, 대상체에서 아세틸살리실산, 또는 이의 대사물이 혈청 수준(또는 대상체의 인구 중에서 평균 혈청 수준)은 통상적인 약동학 또는 약력학 연구에 의해 측정될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 전달 장치는 아세틸살리실산의 순환 혈장 수준이 투여 후 60분 이내, 또는 투여 후 약 40분 이내 또는 투여 후 약 30분 이내 또는 투여 후 약 20분 이내 또는 투여 후 약 15분 이내 또는 투여 후 약 5분 이내에 적어도 약 1㎍/㎖, 적어도 약 2㎍/㎖, 적어도 약 3㎍/㎖, 적어도 약 4㎍/㎖, 적어도 약 5㎍/㎖, 적어도 약 6㎍/㎖이도록 아세틸살리실산을 체순환에 전달할 수 있다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 전달 장치는 살리실산염의 순환 혈장 수준이 투여 후 약 60분 이내 또는 투여 후 약 40분 이내 또는 투여 후 약 30분 이내 또는 투여 후 약 20분 이내 또는 투여 후 약 15분 이내 또는 투여 후 약 5분 이내에 약 8㎍/㎖, 약 9㎍/㎖, 약 10㎍/㎖, 약 11㎍/㎖, 약 12㎍/㎖ 또는 약 15㎍/㎖이도록 아세틸살리실산을 체순환에 전달할 수 있다.
목적하거나 제시되는 경우, 본 명세서에 기재된 호흡성 건조 입자 및 건조 분말은 하나 이상의 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 다른 치료제는 임의의 적합한 경로에 의해, 예를 들어, 경구적으로, 비경구적으로(예를 들어, 정맥내, 동맥내, 근육내, 또는 피하 주사), 국소적으로, 흡입에 의해(예를 들어, 기관지내, 비내 또는 경구 흡입, 비내 점적약제), 직장으로, 질 등으로 투여될 수 있다. 호흡성 건조 입자 및 건조 분말은 다른 치료제 투여 전에, 실질적으로 동시에, 또는 후에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 호흡성 건조 입자 및 건조 분말 및 기타 치료제는 이들의 약리학적 활성의 상당한 중첩을 제공하기 위하여 투여된다.
본 발명을 수행하기 위한 특정 양상의 하기 실시예는 단지 설명의 목적을 위하여 제공되고, 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하도록 의도되지 않는다.
실시예 1 공동 미세화된 ASA/MgST 건조 분말 조성물의 제조
ASA 및 MgST를 각각 용액 중에 개별적으로 용해시켰다. ASA 및 MgST를 블렌딩하고, 공기-제트 미세화기를 통해서 공동 미세화시켰다. 미세화된 분말을 24시간 동안 정치시키고, 실시예 2 내지 4에 기재된 바와 같이 추가 분석을 위해서 포장하였다.
실시예 2: ASA는 실시예 1에 따라서 제조된 다양한 농도의 MgST와 공동 미세화된 ASA 조성물 중에서 예상치 못하게 안정적으로 유지되었다.
10.00%, 5.00%, 1.00%, 0.50%, 0.25%, 0.10%, 0.05% 및 0.01%의 MgST 농도로 공동 미세화된 ASA 조성물을 실시예 1에 기재된 공동 미세화 방법에 따라서 제조하고, 최대 12개월 동안 다양한 조건에 저장하였다. 이어서 공동 미세화된 ASA/MgST 조성물을 25℃에서 1.0㎖/분의 유량으로, 10㎕의 주입 부피로, Phenomenex C18 칼럼(250×4.6㎜, 5㎛)을 사용하여 HPLC에 의해서 분석하였다. 237㎚에서의 UV를 검출을 위해서 사용하였다. 이동상/희석액을 제조하였다. 2.㎖의 인산을 400㎖의 아세토나이트릴과 600㎖의 물의 혼합물에 첨가함으로써 희석액을 제조하였다. 샘플을 아세토나이트릴에 용해시키고, 표준품으로 보정하여 하시 수학식 1에 의해서 샘플 중의 ASA의 검정%(w/w)를 제공하였다:
수학식 1:
Figure pat00001
식 중, Std = 표준품, Samp = 샘플, Vol = 부피(㎖), 순도 = 참조 표준 물질의 순도(%).
공동 미세화된 ASA/MgST 조성물은 시험된 모든 MgST 농도를 갖는 조성물 중에서 예상치 못한 높은 ASA 안정성을 나타내었다. MgST는, ASA의 가수분해를 추가로 용이하게 할 수 있기 때문에, ASA와 상용성이 아니라고 널리 공지되어 있다. 따라서, MgST 농축물과 공동 미세화된 ASA 조성물이 15 내지 20℃/35 내지 45% RH 하에서 12개월 후 안정적으로 유지되었다는 것은 예상치 못한 것이다(표 2).
Figure pat00002
실시예 3: ASA는 실시예 1에 따라서 제조되고, 20℃/40% RH, 30℃/60% RH, 및 40℃/75% RH 하에서 8주 동안 저장된 다양한 농도의 MgST와 공동 미세화된 ASA 조성물 중에서 예상치 못하게 안정적으로 유지되었다.
실시예 1에 기재된 공동 미세화 방법에 따라서 12 PPH 하에서 0.50의 MgST 농도와 공동 미세화된 ASA 조성물을 제조하고, 20℃/40% RH, 30℃/60% RH 및 40℃/75% RH 하에서 최대 8주 동안 저장하였다. 이어서, 공동 미세화된 ASA/MgST 조성물을 25℃에서, 1.0㎖/분의 유량으로, 20㎕의 주입 부피로, ZORBAX Eclipse Plus C18 칼럼(3㎜×100㎜, 3.5 ㎛)을 사용하여 HPLC에 의해서 분석하였고, 오토-샘플러 온도는 5℃였다. 275㎚에서의 UV를 검출을 위해서 사용하였다. 이동상/희석액은 물:메탄올:TFA = 72:28:0.2(v/v)였다. 샘플을 이동상/희석액에 용해시키고, 표준품으로 보정하여 실시예 2의 수학식 1을 사용하여 샘플 중의 ASA의 검정%(w/w)를 제공하였다.
표 3A 및 표 3B에 나타낸 바와 같이, ASA는 안정적으로 유지되었고, SA로 거의 분해되지 않았다.
[표 3a]
Figure pat00003
[표 3b]
Figure pat00004
실시예 4. ASA/MgST 건조 분말 조성물의 공기역학적 입자 크기 분포 및 입자 크기 분포 안정성
A) 50℃/75% RH에서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 다양한 MgST 농도를 갖는 ASA/MgST 건조 분말 조성물의 공기역학적 입자 크기 분포 안정성
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 ASA/MgST 건조 분말 조성물의 공기역학적 직경을 차세대 충격기(NGI)로 특징규명할 수 있다. NGI는 7단으로 이루어졌고, 30, 60 및 100 LPM의 유량으로 보정될 수 있다. NGI의 단은 모두 하나의 평면에 존재하였다. 수집 컵을 사용하여 NGI의 각각의 단 아래에서 입자를 수집하였다(본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 제8,614,255호 참고).
0.5% w/w, 0.05% w/w, 0.01% w/w 및 0.1% w/w의 MgST 농도를 갖는 ASA/MgST 제형을 크기 3 캡슐 내에 충전시키고, HDPE 병 내에 포장하고, 이어서 알루미늄 포일로 쌌다. 이어서, 제형을 50℃/75% RH에서 저장하고, 5, 15 및 30일 동안 저장한 후 공기역학적 입자 크기 분포(APSD) 안정성 프로파일에 대해서 NGI에 의해서 특징규명하였다(도 2A 내지 도 2D).
0.5% w/w 및 0.05% w/w의 MgST/ASA 조성물에 대한 APSD 데이터는, 제형의 각각의 공기역학적 입자 크기 분포가 응력 안정성 시간-지점에 걸쳐서 안정적이었다는 것을 시사하였다(도 2A 및 도 2B). 비교하면, 0.01% w/w 및 0.1% w/w의 MgST를 함유하는 ASA/MgST 건조 분말 조성물의 APSD는 응력 안정성 저장에 대해서 부정적인 영향을 갖지 않았다(도 2C 및 도 2D). 15일 응력 안정성까지, 두 제형의 FPM은 20% 감소되었고, APSD의 이동에 의해서 나타나는 MMAD의 유의한 거칠어짐(coarsening)이 존재하지 않았다.
B) 20℃/40% RH, 30℃/60% RH 및 40℃/75% RH 하에서 최대 8주 동안 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 10% w/w의 MgST를 갖는 ASA/MgST 건조 분말 조성물의 입자 크기 분포(PSD) 안정성
Wet Dispersion Unit(말번 인스트루먼츠사(Malvern Instruments), 영국 말번 소재)과 함께 Spraytec을 사용한 습식 분산에 의해서 ASA/MgST 조성물의 입자 크기 분포를 측정하였다(표 3C). 미 및 프라운호퍼 산란(Mie and Fraunhofer scattering)을 분석하였다. 신속 모드의 경우 10kHz에서, 그리고 연속 모드의 경우 1Hz에서 데이터를 획득하였고, 최대 측정 시간은 신속 모드의 경우 30초였고, 연속 모드의 경우 60분이었다. 내부 측정 시작은 전파 또는 광 산란 수준을 기반으로 하였고; 외부 측정 시작은 TTL 투입 또는 단순 스위치 시작을 기반으로 하였다. 광원은 632.8㎚에서의 Max 4mW He-Ne 레이저였다. 렌즈 배열은 푸리에(fourier)(평행 빔)였고, 렌즈 초점 길이는 300㎜ 및 750㎜였다. 측정 범위는 0.5㎛에서 150㎜이고, 5㎛ 초과에서는 1m보다 더 크게 연장되었다. 크기 0.1 내지 900㎛(DV50:0.5 내지 600㎛)의 경우 300㎜ 렌즈였고, 크기 2 내지 2,000㎛(DV50:5 내지 1600㎛)의 경우 750㎜ 렌즈였다. 습식 셀 측정의 경우 소프트웨어 SOP였다: 300㎜ 렌즈, 시한 측정(timed measure)/1s, 샘플링 기간/15초. 백그라운드에 대한 측정은 15초가 걸렸다. ASA 굴절률은 1.57±0.10이었고, 밀도는 1.00이었고, 사이클로헥산에 대한 굴절률은 1.43이었다. 검출기 범위는 1-Last였고, 산란 역치는 1이었다. 교반기/펌프는 3,000rpm이었고, 암화(obscuration)는 5 내지 15%였고, 내부 초음파처리 시간은 1분이었다. 약 100㎖의 분산제를 3,000rpm에서 펌프를 사용한 순환 시에 첨가하였다. 짧은 기간 동안 유닛의 스위치를 꺼서 포획된 공기가 시스템을 빠져나가게 하였다. 광 에너지는 100 미만이었고, 레이저 강도는 70 내지 95%였다. 샘플(약 10.0±1㎎ 분말)을 내부 초음파에 의해서 1분 동안 대략 4㎖의 사이클로헥산에 분산시켰다. 이어서, 암화 수준이 측정을 위해서 5 내지 15%일 때까지 시스템에 샘플을 첨가하였다.
결과는, 10%의 MgST를 갖는 ASA/MgST 건조 분말 조성물의 PSD는 20℃/40% RH 및 30℃/60% RH 하에서 비교적 안정적으로 유지된 반면, 입자 크기는 40℃/75% RH 하에서 더 긴 시간 동안 저장 후 증가되었다는 것을 나타내었다(도 3).
Figure pat00005
실시예 5: 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 ASA/MgST 건조 분말 조성물의 공기역학적 입자 크기 분포(APSD)
다양한 MgST 농도를 갖는 ASA/MgST 건조 분말 농도의 APSD를 NGI(Next Generation Impactor)에 의해서 특징규명하였다. NGI는 7단으로 이루어졌고, 30, 60 및 100 LPM의 유량으로 보정될 수 있다. NGI의 단은 모두 하나의 평면에 존재하였다. 수집 컵을 사용하여 NGI의 각각의 단 아래에서 입자를 수집하였다(본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 제8,614,255호 참고). 각각의 ASA/MgSt 건조 분말 조성물에 대한 3회 실시의 NGI 측정으로부터의 평균으로 결과를 나타내었다(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 건조 분말 조성물의 제1 배취의 NGI 결과를 나타내는 도 4A 및 도 4B 및 표 5A 및 표 5B, 및 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 건조 분말 조성물의 제2 배취의 NGI 결과를 나타내는 도 4C 및 도 4D 및 표 5C 및 표 5D).
[표 5a]
Figure pat00006
[표 5b]
Figure pat00007
[표 5c]
Figure pat00008
[표 5d]
Figure pat00009
다양한 ASA/MgST 건조 분말 조성물의 미세 입자 분율(FPM), 미세 입자 용량(fine particle dose: FPD) 및 질량 중위 공기역학적 직경(MMAD)에 의해서 나타난 바와 같이(도 4A 내지 도 4D; 표 5A 내지 표 5D), 0.05% 및 0.5% w/w의 MgST를 갖는 ASA/MgST 건조 분말 조성물은 ASA의 흡입 전달에 바람직하였다. 두 건조 분말 조성물 모두는 대략 2.7㎛의 MMAD를 가졌는데, 이것은 주로 충격기의 4단 상에 침착된 더 많은 양의 물질로 인한 것이다. 4단 분획의 입자는 1.4 내지 1.6㎛였는데, 이는 주로 주변 기도 내의 침착으로 인한 것이다. 0.05% 및 0.5% w/w의 MgST를 갖는 ASA/MgST 건조 분말 조성물은 다른 제형보다 트로트(throat) 침착이 훨씬 더 적었다. 따라서, 이러한 제형 시스템은 우수한 에어로졸화 효율을 가졌고, 낮은 인후 침착(mouth-throat)을 가질 가능성이 있다.
0.5%, 1%, 5% 및 10% w/w의 MgST, 분무 건조된 아스피린 85%/류신 15% 제형(036 또는 36), 아스피린 95%/류신 5% 제형(046 또는 46) 및 미세화된 ASA를 갖는 ASA/MgST 건조 분말 조성물의 입자 크기 분포를 저저항 장치를 사용하여 90ℓ/분의 유량에서 장치/마우쓰피스/USP/트로트/IC/DUSA의 설정으로 2.7초의 작동 시간으로 측정하였고, 각각의 조성물에 대해서 5회 시험하였다(표 5E).
[표 5e]
Figure pat00010
NGI 및 Spraytec 데이터를 하기 표 5f에 나타낸다:
[표 5f]
Figure pat00011
실시예 6:
ASA/MgST 건조 분말 조성물의 응집 특징
모든 DPI 시스템의 제형 성능은 입자의 응집/접착 표면 계면 특성에 의해서 제어된다. DPI 시스템 중에 존재하는 입자는 10㎛ 미만이기 때문에, 응집/접착 특성을 지배하는 힘은 반데르발스(van der Waals)력, 정전기력 및 모세관력이다. DPI 시스템으로부터 에어로졸을 생성시키기 위해서, 장치는 응집력/접착력을 극복하는 것을 도와야 한다. 따라서, 분말의 특성은 장치가 환자의 흡입 시에 에어로졸을 생성시킬 수 있도록 조정되어야 한다.
거친 락토스 담체 입자를 사용하는 담체-기반 DPI 제형에서, 이러한 힘은 미세 락토스 입자의 첨가를 통해서 또는 거친 락토스 입자를 저에너지 힘 제어제(low energy force control agent)(FCA), 예컨대, 스테아르산마그네슘으로 코팅함으로써 조절된다. 고-페이로드 DPI 시스템에서, 전달되는 약물 물질의 용량은 수 밀리그램이고, 담체 무함유 시스템으로서 제형화된다. 이러한 시스템에서, 부형제 함량은 낮고, 에어로졸화 효율에 영향을 미치는 주요 원동력은 응집(약물-약물 상호작용)이다.
ASA와 스테아르산마그네슘(MgST)의 공동 미세화를 실시예 1에 기재된 바와 같은 아세틸살리실산(ASA)의 고-페이로드 DPI 제형을 제형화하는데 사용하였다. 이러한 제형의 에어로졸화 성능은 미세화된 ASA 및 분무 건조된 ASA/류신의 에어로졸화 성능보다 더 양호하다(도 5). ASA/MgST 건조 분말 조성물은 더 낮은 응집력 및 향상된 에어로졸화 효율을 나타내었다.
콜로이드-프로브 원자력 현미경(atomic force microscopy) 연구(AFM)를 사용하여 응집 표면 계면력을 측정하였다(도 6). 분말 제형 각각으로부터의 5개의 개별 입자를 무팁 캔틸레버(tipless cantilever)에 부착하였다. 이것은 약물 프로브로서 지정되었고, 이어서 이것은 결정질 아스피린의 매끄러운 표면과 상호작용하였다. 이러한 방식에서, 상이한 제형의 입자의 응집력을 측정하는 것이 가능하였고(도 6), 이것은 하기 순위를 따랐다:
아스피린 85%/류신 15% 제형(36) > 아스피린 95%/류신 5% 제형(46) > 미세화된 ASA > 0.5% 스테아르산마그네슘과 공동 미세화된 ASA.
FT4 분말 레오메터(프리만 테크놀로지즈사(Freeman Technologies), 영국 글로스터 소재)를 사용한 분말 투과성 시험을 상기에 기재된 바와 같은 다양한 ASA 제형에 대해서 수행하였다.
분말 시스템의 분말 투과성 측정은 분말의 응집성에 대한 적용된 응력의 효과의 관계를 조사한다. 분말을 통한 공기의 고정 유량을 유지시키기 위해서 노력하면서 분말에 상이한 수직 응력을 적용함으로써 시험을 수행하였다. 따라서 분말을 가로질러서 측정된 압력 강하가 물질 응집성의 측정치였다. 분말층을 가로지르는 압력 강하는 분말에 더 많은 수직 응력이 적용됨에 따라서 증가하는데, 그 이유는 수직 응력의 적용이 입자 사이의 공극 공간을 감소시키고, 따라서 분말층을 통해 통과하기 위한 공기를 위한 채널을 감소시키기 때문인 것으로 예상된다. 따라서, 더 낮은 벌크 밀도를 갖는 높은 응집성을 갖는 분말은 더 높은 압력 강하를 생성시킬 것이다.
제형 036 및 공동 미세화된 ASA/MgST 제형의 압력 강하 대 적용된 수직 응력 프로파일을 도 7에 도시한다. 이러한 데이터는, 0.5 내지 6.0㎪의 적용된 수직 응력에서, 공동 미세화된 ASA/MgST 제형을 가로지르는 압력 강하는 036 제형보다 상당히 더 낮았다는 것을 나타낸다. 이러한 데이터는, MgST 제형의 응집성이 036 제형보다 상당히 더 낮았다는 것을 시사한다.
두 응집 측정치에 기초하여, 0.5% w/w의 MgST를 ASA에 도입하는 것은 제형 시스템의 응집성을 감소시키는데 도움이 되는데, 이것은 도 5에 도시된 바와 같이 에어로졸화 효율을 증가시키는데 도움이 될 것이다.
실시예 7: ASA/MgST 건조 분말 조성물의 약동학 연구
개에 대한 단일 흡입 투여 후 ASA/MgST 건조 분말 조성물의 약동학 프로파일을 결정하고, 동일한 개에 대한 단일 경구 투여 후 상업적으로 입수 가능한 아세틸살리실산 정제(아스피린(등록상표))와 비교하였다.
하기와 같이, ASA/MgST 건조 분말 조성물을 10분 동안의 흡입(1일)에 의해서 1회 3마리의 개에게 투여하였고, 7일의 약효 세척 기간 후에(8일) 동일한 3마리의 개에게 상업적으로 입수 가능한 아세틸살리실산 정제(아스피린(등록상표))를 투여하였다:
[표 6a]
Figure pat00012
일련의 10개의 혈액 샘플(각각 대략 0.75㎖)을 각각 하기와 같이 치료 기간 1일 및 8일에 각각의 개로부터 수집하였다:
1일: 투여 전, 노출 10분 직후(IPE±2분), 노출 시작으로부터 20, 30 및 40분, 1, 2, 4, 6 및 24시간,
8일: 투여전, 투여 후 10, 20, 30, 40분, 1, 2, 4, 6 및 24시간.
비글 개에서 0.5%의 MgST를 포함하는 ASA/MgST 건조 분말 조성물의 약동학(PK) 프로파일을 단일 흡입 투여 후 및 단일 경구 투여 후 상업적으로 입수 가능한 아세틸살리실산 정제(아스피린(등록상표))의 1일 및 8일에 획득된 ASA 및 살리실산(SA) 혈장 농도로부터 결정하였다. ASA 및 SA 혈장 농도를 Phoenix WinNonlin 6.4 소프트웨어를 사용하여 모델링하였다.
ASA 혈장 농도 최대 평균 농도 수준(Cmax)은 흡입 노출 및 경구 노출의 경우 각각 투여 후 0.2시간 및 0.3시간 내에 도달하였다. 3마리의 개 중 2마리는 흡입 투여 후(0.2시간)보다 경구 투여 후(0.3시간) 더 긴 Tmax를 나타낸 반면, 한 마리의 개는 경구 투여 후 및 흡입 투여 후 유사한 유사한 Tmax(0.2시간)를 나타내었다. Tmax 이후, 혈장 농도는 흡입 노출 경구 및 경구 노출 경로에 대해서 각각 0.23시간 및 0.21시간의 평균 t1/2 추정치로 신속하게 감소되었다.
SA 혈장 농도 최대 평균 농도 수준(Cmax)은 흡입 노출 경로 및 경구 노출 경로의 경우 각각 투여 후 0.4시간 및 1.7시간 이내에 도달되었다. 대상체는 경구 투여 후(평균 1.7시간)보다 흡입 투여 후(평균 0.4시간) 상당히 더 짧은 Tmax를 가졌다. Tmax 이후, 혈장 농도는 흡입 노출 경로 및 경구 노출 경로에 대해서 각각 1.72시간 및 3.86시간의 평균 t1/2 추정치로 감소되었다.
흡입에 의한 ASA 노출은 각각 AUC 및 Cmax 약동학 파라미터에 대해서 2.7 내지 6.7 범위인, 비에 의해서 입증되는 바와 같이 경구 노출보다 더 높았지만, 두 투여 경로 간에는 어떠한 t1/2 차이도 관찰되지 않았다.
각각 AUC 및 Cmax 약동학 파라미터에 대해서 0.7 내지 1.5 범위인, 비에 의해서 입증되는 바와 같이 SA 노출에서 어떠한 주요 투여-관련 차이도 관찰되지 않았다.
[표 6b]
Figure pat00013
[표 6c]
Figure pat00014
[표 6d]
Figure pat00015
[표 6e]
Figure pat00016
상기 설명은 당업자가 본 명세서에 기재된 다양한 구성을 실시할 수 있도록 제공된다. 대상 기술이 다양한 도면 및 구성을 참고로 특별하게 설명되었지만, 이는 단지 설명 목적을 위한 것이고 대상 기술의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다는 것이 이해되어야 한다.
대상 기술을 실시하는 많은 다른 방식이 있을 수 있다. 본 명세서에 기재된 다양한 기능 및 요소는 대상 기술의 범주를 벗어나지 않고 이들이 나타내는 것과 상이하게 분할될 수 있다. 이들 구성에 대한 다양한 변형은 당업자에게 용이하게 명백할 것이고, 본 명세서에 정의된 포괄적인 원리는 다른 구성에 적용될 수 있다. 따라서, 많은 변화 및 변형은 당업자에 의해, 대상 기술의 범위를 벗어나지 않고, 대상 기술로 만들어질 수 있다.
기재된 공정에서 단계의 특정한 순서 또는 서열은 예시적인 접근의 설명임이 이해된다. 디자인 선호도를 기반으로, 공정에서 단계의 특정한 순서 또는 서열은 재배열될 수 있다는 것이 이해된다. 몇몇 단계는 동시에 수행될 수 있다. 첨부된 방법 청구항은 샘플 순서로 다양한 단계의 요소를 나타내고, 나타낸 특정한 순서 또는 서열로 제한되는 것을 의미하지 않는다.
대상 기술이 이의 상세한 설명과 함께 설명되었지만, 상기 설명은 대상 기술의 범위를 설명하는 것을 의도하고 이를 제한하지 않는다는 것이 이해된다. 본 명세서에서 임의의 참고의 인용은 이러한 참고가 본 발명에 대한 선행 기술이라는 인정이 아니다.
당업자는 단지 일상적인 실험을 사용하여 본 명세서에 기재된 본 발명의 특별한 실시형태에 대한 다수의 등가물을 인식할 것이거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 실시형태에 의해 포함되도록 의도된다.

Claims (21)

  1. 건조 분말 조성물로서,
    스테아르산염과 공동 미세화된(co-micronized) 아세틸살리실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 건조 입자를 포함하되, ASA(aspirin or acetylsalicylic acid) 안정성은 2주, 4주, 30일, 1개월, 6주, 8주 또는 12개월 동안 15 내지 20℃/35 내지 45% RH, 20℃/40% RH, 30℃/60% RH, 40℃/75% RH 및 50℃/75% RH로 이루어진 군으로부터 선택된 조건에 노출된 후 약 95% 이상으로 유지되는, 건조 분말 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 스테아르산염은 상기 건조 분말 조성물의 약 0.04%(w/w) 내지 약 0.06%(w/w) 또는 약 0.4%(w/w) 내지 약 0.6%(w/w)의 범위의 양으로 존재하되, 아세틸살리실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 상기 건조 분말 조성물 중에 약 50%(w/w) 이상의 양으로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 스테아르산염은 스테아르산마그네슘인, 건조 분말 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 스테아르산염은 상기 건조 분말 조성물의 약 0.05%(w/w) 또는 약 0.5%(w/w)의 양으로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 담체 입자가 실질적으로 존재하지 않는, 건조 분말 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 건조 입자는 약 1㎛ 내지 약 5 ㎛의 범위 내의 MMAD(mass medium aerodynamic diameter)를 갖는, 건조 분말 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 건조 입자는 약 2㎛ 내지 약 3 ㎛의 범위 내의 MMAD를 갖는, 건조 분말 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 아세틸살리실산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 상기 건조 분말 조성물의 약 80%(w/w) 이상의 양으로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  9. 제1항에 있어서, NGI(Next Generation Impactor)의 1단(stage) 내지 8단에서 물질 침착(mass deposition)에 의해서 측정되는 경우 상기 건조 분말 조성물의 APSD(aerodynamic particle size distribution)는 시간 t=0에서의 상기 APSD와 비교할 때 상기 건조 분말 조성물이 50℃/75% 상대 습도에서 약 30일 동안 저장된 후 약 10% 미만이 변화되는, 건조 분말 조성물.
  10. 제6항에 있어서, 상기 건조 입자의 상기 MMAD는 시간 t=0에서의 상기 MMAD와 비교할 때 상기 건조 분말 조성물이 50℃/75% 상대 습도에서 약 5일 동안 저장된 후 약 10% 미만이 변화되는, 건조 분말 조성물.
  11. 제6항에 있어서, 상기 건조 입자는 약 6㎛ 미만의 DV90, 약 3㎛ 미만의 DV50 및 약 1㎛ 미만의 DV10을 갖는 MMAD 크기 분포를 갖는, 건조 분말 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 DV90, DV50 및/또는 DV10은 상기 조성물이 50℃/75% 상대 습도에서 약 15일 동안 저장된 후 약 10% 미만이 변화되는, 건조 분말 조성물.
  13. 혈전색전성 사건(thromboembolic event)의 위험을 감소시키거나 또는 혈전증을 치료하기에 효과적인 약물 전달 시스템으로서, 상기 시스템은 제1항의 건조 분말 조성물을 포함하는, 약물 전달 시스템.
  14. 제13항에 있어서, 클로피도그렐(clopidogrel)을 더 포함하는, 약물 전달 시스템.
  15. 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler) 및 제1항의 건조 분말 조성물을 포함하는, 약물 전달 시스템.
  16. 제15항에 있어서, 상기 건조 분말 흡입기는,
    하나 이상의 공기 유입구(115) 및 하나 이상의 공기 유출구(120)를 갖는 챔버(110)를 획정하는 하우징(105);
    상기 건조 분말 조성물을 함유하는 캡슐(125)을 수용하는 크기의 상기 챔버(110);
    상기 캡슐(125) 내에 하나 이상의 개구부(130)를 생성시키기 위한 상기 하우징(105) 내의 천공 기구(puncturing mechanism)(250);
    상기 공기 유입구(115) 모두는 아니지만 적어도 2개를 피복하는 선택적인 차폐부(optional shield)(170)로서, 상기 선택적인 차폐부(170)는 1개 또는 2개 또는 그 초과의 피복 부분(covering portion)(175)을 포함하되, 각각의 피복 부분(175)은 적어도 하나의 유입구(115)를 피복함으로써, 상기 선택적인 차폐부(170)는 장치를 움켜쥐는 사용자에 의해서 적어도 2개의 공기 유입구(115)가 봉쇄되는 것을 예방하는, 상기 선택적인 차폐부; 및
    상기 하우징(105)과 연관된 단부 섹션(end section)(140)으로서, 사용자의 입 또는 코에 수용되어 상기 사용자가 상기 단부 섹션(140)을 통해서 흡입하여 건조 분말 조성물을 에어로졸화시키고, 캡슐(125)을 빠져나온 에어로졸화된 건조 분말 조성물을 흡입할 수 있도록 하는 크기 및 형상인, 상기 단부 섹션(140)
    을 포함하는, 약물 전달 시스템.
  17. 혈전색전성 사건을 치료하거나 또는 혈전색전성 사건의 위험을 감소시키는 방법으로서, 상기 혈전색전성 사건의 치료 또는 위험 감소를 필요로 하는 대상체에게 제1항의 건조 분말 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 혈전색전성 사건은 심근경색증을 포함하는, 방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 혈전색전성 사건은 일과성 허혈성 사건(transient ischemic event)을 포함하는, 방법.
  20. 제17항에 있어서, 상기 혈전색전성 사건은 뇌졸중을 포함하는, 방법.
  21. 제17항에 있어서, 상기 혈전색전성 사건은 상기 혈전색전성 사건의 발병 약 5분 이내에 치료되는, 방법.
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Patent event code: PE09021S01D

AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20231018

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20230525

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I

X091 Application refused [patent]
AMND Amendment
PX0901 Re-examination

Patent event code: PX09011S01I

Patent event date: 20231018

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PX09012R01I

Patent event date: 20230724

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event code: PX09012R01I

Patent event date: 20230306

Comment text: Amendment to Specification, etc.

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20240124

Patent event code: PE09021S01D

AMND Amendment
PX0701 Decision of registration after re-examination

Patent event date: 20240401

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event code: PX07013S01D

Patent event date: 20240130

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event code: PX07012R01I

Patent event date: 20240118

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event code: PX07012R01I

Patent event date: 20231018

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PX07011S01I

Patent event date: 20230724

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event code: PX07012R01I

Patent event date: 20230306

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event code: PX07012R01I

X701 Decision to grant (after re-examination)
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20240701

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20240702

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration