JP2011168615A - サリチル酸類含有経口組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】サリチル酸類による胃粘膜障害を軽減したサリチル酸類含有経口用組成物を提供
すること。
【解決手段】エリスリトール、キシリトール、果糖、蔗糖、乳糖及びトレハロースからな
る群より選ばれる1種又は2種以上の糖と、サリチル酸類とを含有するサリチル酸類含有
経口用組成物。
【選択図】なし
すること。
【解決手段】エリスリトール、キシリトール、果糖、蔗糖、乳糖及びトレハロースからな
る群より選ばれる1種又は2種以上の糖と、サリチル酸類とを含有するサリチル酸類含有
経口用組成物。
【選択図】なし
Description
本発明は、各種糖類を至適量含有することにより、サリチル酸類による胃粘膜障害が軽減されたサリチル酸類含有経口組成物に関する。
サリチル酸類であるアスピリンは、1899年の発売から100年以上にわたって世界中で服用されている解熱消炎鎮痛剤である。1970年代後半にはアスピリンの血小板凝集抑制作用が知られるようになり、現在、欧米の主要国では心筋梗塞や脳卒中を抑制する標準薬として推奨されている。本邦では、2000年にこの新効能が承認され、その翌年に発売されている。
血小板凝集抑制作用以外にも、アスピリンは血管内皮及び平滑筋の増殖抑制作用や、NO(一酸化窒素)産生促進作用によって動脈硬化を抑制することが知られている(例えば、非特許文献1参照)。
この他、アスピリン又は他の非ステロイド解熱鎮痛消炎剤服用者に癌患者が少ないという疫学的事実から端を発した、肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、乳癌、その他の癌の予防に有効であるとの報告(例えば、非特許文献2参照)がある。さらに、脳血管性痴呆(例えば、非特許文献3参照)、アルツハイマー病(例えば、非特許文献4参照)、逆流性食道炎(例えば、非特許文献4参照)、骨粗鬆症(例えば、非特許文献5参照)、歯槽骨減退(非特許文献6参照)、妊娠中毒症(例えば、非特許文献7参照)等に有効であるとの報告もある。
一方、アスピリンは非ステロイド解熱鎮痛消炎剤(NSAID)であり、プロスタグランジンの生合成を抑制する薬理作用機序を有するため、必然的に胃粘膜障害という副作用を引き起こすことが知られている。中でも、サリチル酸系の薬剤であるアスピリンは他の系統のNSAIDに比較して最も胃粘膜障害が大きいという重大な欠点を有する(例えば、非特許文献8参照)。この胃粘膜障害を軽減するために、主に以下に示したような3種の方法が一般に広く知られている。
(1)制酸剤、胃粘膜保護剤、プロトンポンプ阻害剤又はヒスタミンH2受容体拮抗剤等を併用すること、
(2)腸溶性や徐放性製剤にすること及び
(3)坐剤や注射剤、経皮吸収製剤等による投与経路の変更である。
(1)制酸剤、胃粘膜保護剤、プロトンポンプ阻害剤又はヒスタミンH2受容体拮抗剤等を併用すること、
(2)腸溶性や徐放性製剤にすること及び
(3)坐剤や注射剤、経皮吸収製剤等による投与経路の変更である。
しかしながら、上記の公知回避技術においては、
(1)の方法では併用による医療コスト増大や服薬コンプライアンスの低下が問題となる、
(2)の方法では確かに上部消化管障害は顕著に軽減できるが即効性が犠牲となり、新たに下部消化管障害が懸念される(非特許文献9及び特許文献10)及び
(3)の方法では直腸潰瘍、注射痛、投薬コスト、ショック、経皮吸収性、皮膚刺激等があり、また長期投与に適するとは言えない
等の課題が残されている。
(1)の方法では併用による医療コスト増大や服薬コンプライアンスの低下が問題となる、
(2)の方法では確かに上部消化管障害は顕著に軽減できるが即効性が犠牲となり、新たに下部消化管障害が懸念される(非特許文献9及び特許文献10)及び
(3)の方法では直腸潰瘍、注射痛、投薬コスト、ショック、経皮吸収性、皮膚刺激等があり、また長期投与に適するとは言えない
等の課題が残されている。
また、アスピリンの胃粘膜に対する直接障害作用による病変形成を乳糖(等量投与)が抑制したという報告がある(非特許文献11参照)。
なお、アスピリンに糖類を添加した製剤としては、口内崩壊錠(特許文献1参照)、薬物不快味を低減させた製剤(特許文献2参照)、打錠性を改善させる技術(特許文献3参照)等の報告がある。しかし、これらは糖類を賦形剤、結合剤、矯味(甘味)剤又は打錠時の付着防止剤として結晶性粉末を使用したものであり、数多く列挙された成分の中の一つにエリスリトール、キシリトール、果糖、蔗糖又は乳糖が挙げられているに過ぎない。
さらに、アスピリンの胃粘膜障害軽減するという目的で配合されたものは一つもなく、また暗示されてもいない。
さらに、アスピリンの胃粘膜障害軽減するという目的で配合されたものは一つもなく、また暗示されてもいない。
なお、トレハロースとアスピリンの組合せについては知られていない。
「Medical Tribune」Vol.35,No.10, 2002,p22.
「医学のあゆみ」Vol.204,No.1,2003,p105 −110.
「臨床と研究」Vol.79,No.6,2002,p60.
「Pharmacology&Toxicology」Vol.8 1,No.4,1997,p152.
「J. of Bone and Mineral Resear ch」Vol.11,No.1,1996,Table1and2.
「日本歯周病学会会誌」Vol.35,No.3,1993,p4 84.
「Drugs」Vol.34,1987,p518.
「日本醫事新報」No.3930,1999,表1.
Internal Medicine」Vol.38 No.3 1999 p.219
Medical Tribune」Vol.35 No.7 2 002 p.36(図3)
「炎症」VOL.14,No.6,1994,p533.
アスピリンを代表とするサリチル酸類の有する多彩な薬理作用を有効に活用するためには、サリチル酸類の引き起こす胃粘膜障害を軽減する技術は必要不可欠である。また、長期服用が必要となる場合には、たとえその1回ごとの投与量が少なくても深刻な胃粘膜障害が発生することがある。
また、公知回避技術においては、上記のようにいくつかの課題が残されていることから、本発明者は、サリチル酸類の経口投与による胃粘膜障害の簡便かつ安価な回避策を新たに見出す目的で本研究に着手した。
そのためには、通常の製剤化過程において必要な又は使用可能な医薬添加物の中から有望なものを探し出し、それが上述の公知他法と比較して胃粘膜障害軽減効果が同等又はそれ以上で実現できるならば、本目的に合致した手段であると判断するに至った。
そこで先ず、公知のアスピリンと乳糖の同量混合投与において見られる胃粘膜障害軽減作用よりも、さらにいっそう優れた添加剤との組み合わせを見出すべく、研究に着手した。
ところが、その前段階の確認試験において、意外にも、アスピリンと乳糖の含有比がいかなる場合にも常に胃粘膜障害軽減効果が発現するわけではないことを見出し、当該軽減効果が発現する含有比を初めて明らかにした。さらに、含有する糖類によっては胃粘膜障害軽減作用が発現しないどころか逆に悪化させる場合があることを見出した。例えば、上記特許文献1乃至3では、葡萄糖、ソルビトール、マルトース又はマルチトールの含有例が記載されているが、これらはアスピリンに含有すると胃粘膜障害を増強することが判った。
そこで先ず、公知のアスピリンと乳糖の同量混合投与において見られる胃粘膜障害軽減作用よりも、さらにいっそう優れた添加剤との組み合わせを見出すべく、研究に着手した。
ところが、その前段階の確認試験において、意外にも、アスピリンと乳糖の含有比がいかなる場合にも常に胃粘膜障害軽減効果が発現するわけではないことを見出し、当該軽減効果が発現する含有比を初めて明らかにした。さらに、含有する糖類によっては胃粘膜障害軽減作用が発現しないどころか逆に悪化させる場合があることを見出した。例えば、上記特許文献1乃至3では、葡萄糖、ソルビトール、マルトース又はマルチトールの含有例が記載されているが、これらはアスピリンに含有すると胃粘膜障害を増強することが判った。
一方で、本発明で開示した特定の糖類、特にエリスリトールとアスピリンとの組み合わせにおいては、乳糖における結果では予測不能なほどの顕著な胃粘膜軽減作用が発現することを見出し、それが公知の胃粘膜障害回避方法と同等又はそれ以上であることを確認し、本発明を完結するに至った。
本発明の目的は、各種糖類を含有することにより、サリチル酸類による胃粘膜障害が軽減されたサリチル酸類含有経口用組成物を提供することである。
本発明は、
(1) エリスリトール、キシリトール、果糖、蔗糖、乳糖及びトレハロースからなる群より選ばれる1種又は2種以上の糖と、サリチル酸類とを含有するサリチル酸類含有経口用組成物、
(2) 上記(1)に記載の糖と、サリチル酸類とを含有することにより、サリチル酸類による胃粘膜障害を軽減したサリチル酸類含有経口用組成物、
(3) サリチル酸類1重量部に対し、エリスリトールを0.2重量部以上含有する上記(1)乃至(2)から選択されるいずれか1項に記載の経口用組成物、
(4) サリチル酸類1重量部に対し、キシリトール、果糖及び蔗糖からなる群より選ばれる1種又は2種以上の糖を0.7重量部以上含有する上記(1)乃至(2)から選択されるいずれか1項に記載の経口用組成物、
(5) サリチル酸類1重量部に対し、乳糖又はトレハロースを0.8重量部以上含有する上記(1)乃至(2)から選択されるいずれか1項に記載の経口用組成物、
(6) サリチル酸類が、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、サザピリン、ジフルニサル及びエテンザミドから選ばれる1種又は2種以上である、上記(1)乃至(5)から選択されるいずれか1項に記載の経口用組成物、
(7) サリチル酸類がアスピリンである、上記(1)乃至(5)から選択されるいずれか1項に記載の経口用組成物、
(8) 上記(1)に記載の糖と、サリチル酸類とを含有することによりサリチル酸類による胃粘膜障害が軽減された、解熱剤、鎮痛剤、炎症治療剤、感冒治療剤、又は逆流性食道炎治療剤。
(9) 上記(1)に記載の糖と、サリチル酸類とを別々に若しくは隔時に投与するための、サリチル酸類による胃粘膜障害が軽減された解熱剤、鎮痛剤、炎症治療剤又は感冒治療剤。
(10) 上記(1)に記載の糖と、サリチル酸類とを含有することによりサリチル酸類による胃粘膜障害が軽減された、虚血性脳血管障害の治療剤若しくは予防剤、虚血性心疾患の治療剤若しくは予防剤、痴呆の治療剤若しくは予防剤、癌の治療剤若しくは予防剤、骨減少疾患の治療剤若しくは予防剤、又は妊娠中毒症の治療剤若しくは予防剤。
(11) 上記(1)に記載の糖と、サリチル酸類とを別々に若しくは隔時に投与するための、サリチル酸類による胃粘膜障害が軽減された、虚血性脳血管障害の治療剤若しくは予防剤、虚血性心疾患の治療剤若しくは予防剤、痴呆の治療剤若しくは予防剤、癌の治療剤若しくは予防剤、骨減少疾患の治療剤若しくは予防剤、又は妊娠中毒症の治療剤若しくは予防剤。
(12) 虚血性脳血管障害が脳梗塞である、上記(10)乃至(11)から選択されるいずれか1項に記載の虚血性脳血管障害の治療剤又は予防剤。
(13) 虚血性心疾患が狭心症又は心筋梗塞である、上記(10)乃至(11)から選択されるいずれか1項に記載の虚血性心疾患の治療剤又は予防剤。
(14) 痴呆が脳血管性又はアルツハイマー型痴呆である、上記(10)乃至(11)から選択されるいずれか1項に記載の痴呆の治療剤又は予防剤。
(15) 癌が肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、直腸癌又は乳癌である、上記(10)乃至(11)から選択されるいずれか1項に記載の癌の治療剤又は予防剤。
(16) 骨減少疾患が骨粗鬆症及び歯槽骨減少疾患である、上記(10)乃至(11)から選択されるいずれか1項に記載の骨減少疾患の治療剤又は予防剤。
(17) サリチル酸類が、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、サザピリン、ジフルニサル及びエテンザミドから選ばれる1種又は2種以上である、上記(8)乃至(16)から選択されるいずれか1項に記載の治療剤又は予防剤。
(18) サリチル酸類がアスピリンである、上記(8)乃至(16)から選択されるいずれか1項に記載の治療剤又は予防剤。
さらに、本発明は、
(19) エリスリトール、キシリトール、果糖、蔗糖、乳糖及びトレハロースから選ばれる1種又は2種以上の糖と、サリチル酸類とを併用することによる、解熱方法、鎮痛方法、炎症治療方法、感冒治療方法、又は逆流性食道炎治療方法、
(20) エリスリトール、キシリトール、果糖、蔗糖、乳糖及びトレハロースから選ばれる1種又は2種以上の糖と、サリチル酸類とを併用することによる、虚血性脳血管障害の治療方法若しくは予防方法、虚血性心疾患の治療方法若しくは予防方法、痴呆の治療方法若しくは予防方法、癌の治療方法若しくは予防方法、骨減少疾患の治療方法若しくは予防方法、又は妊娠中毒症の治療方法若しくは予防方法、
(21) 虚血性脳血管障害が脳梗塞である、上記(20)に記載の虚血性脳血管障害の治療方法又は予防方法、
(22) 虚血性心疾患が狭心症又は心筋梗塞である、上記(20)に記載の虚血性心疾患の治療方法又は予防方法、
(23) 痴呆が脳血管性又はアルツハイマー型痴呆である、上記(20)に記載の痴呆の治療方法又は予防方法、
(24) 癌が肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、直腸癌又は乳癌である、上記(20)に記載の癌の治療方法又は予防方法、
(25) 骨減少疾患が骨粗鬆症及び歯槽骨減少疾患である、上記(20)に記載の骨減少疾患の治療方法又は予防方法、
(26) サリチル酸類が、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、サザピリン、ジフルニサル及びエテンザミドからなる群より選ばれる1種又は2種以上である、上記(19)乃至(25)から選択されるいずれか1項に記載の方法及び
(27) サリチル酸類がアスピリンである、上記(19)乃至(25)から選択されるいずれか1項に記載の方法である。
(1) エリスリトール、キシリトール、果糖、蔗糖、乳糖及びトレハロースからなる群より選ばれる1種又は2種以上の糖と、サリチル酸類とを含有するサリチル酸類含有経口用組成物、
(2) 上記(1)に記載の糖と、サリチル酸類とを含有することにより、サリチル酸類による胃粘膜障害を軽減したサリチル酸類含有経口用組成物、
(3) サリチル酸類1重量部に対し、エリスリトールを0.2重量部以上含有する上記(1)乃至(2)から選択されるいずれか1項に記載の経口用組成物、
(4) サリチル酸類1重量部に対し、キシリトール、果糖及び蔗糖からなる群より選ばれる1種又は2種以上の糖を0.7重量部以上含有する上記(1)乃至(2)から選択されるいずれか1項に記載の経口用組成物、
(5) サリチル酸類1重量部に対し、乳糖又はトレハロースを0.8重量部以上含有する上記(1)乃至(2)から選択されるいずれか1項に記載の経口用組成物、
(6) サリチル酸類が、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、サザピリン、ジフルニサル及びエテンザミドから選ばれる1種又は2種以上である、上記(1)乃至(5)から選択されるいずれか1項に記載の経口用組成物、
(7) サリチル酸類がアスピリンである、上記(1)乃至(5)から選択されるいずれか1項に記載の経口用組成物、
(8) 上記(1)に記載の糖と、サリチル酸類とを含有することによりサリチル酸類による胃粘膜障害が軽減された、解熱剤、鎮痛剤、炎症治療剤、感冒治療剤、又は逆流性食道炎治療剤。
(9) 上記(1)に記載の糖と、サリチル酸類とを別々に若しくは隔時に投与するための、サリチル酸類による胃粘膜障害が軽減された解熱剤、鎮痛剤、炎症治療剤又は感冒治療剤。
(10) 上記(1)に記載の糖と、サリチル酸類とを含有することによりサリチル酸類による胃粘膜障害が軽減された、虚血性脳血管障害の治療剤若しくは予防剤、虚血性心疾患の治療剤若しくは予防剤、痴呆の治療剤若しくは予防剤、癌の治療剤若しくは予防剤、骨減少疾患の治療剤若しくは予防剤、又は妊娠中毒症の治療剤若しくは予防剤。
(11) 上記(1)に記載の糖と、サリチル酸類とを別々に若しくは隔時に投与するための、サリチル酸類による胃粘膜障害が軽減された、虚血性脳血管障害の治療剤若しくは予防剤、虚血性心疾患の治療剤若しくは予防剤、痴呆の治療剤若しくは予防剤、癌の治療剤若しくは予防剤、骨減少疾患の治療剤若しくは予防剤、又は妊娠中毒症の治療剤若しくは予防剤。
(12) 虚血性脳血管障害が脳梗塞である、上記(10)乃至(11)から選択されるいずれか1項に記載の虚血性脳血管障害の治療剤又は予防剤。
(13) 虚血性心疾患が狭心症又は心筋梗塞である、上記(10)乃至(11)から選択されるいずれか1項に記載の虚血性心疾患の治療剤又は予防剤。
(14) 痴呆が脳血管性又はアルツハイマー型痴呆である、上記(10)乃至(11)から選択されるいずれか1項に記載の痴呆の治療剤又は予防剤。
(15) 癌が肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、直腸癌又は乳癌である、上記(10)乃至(11)から選択されるいずれか1項に記載の癌の治療剤又は予防剤。
(16) 骨減少疾患が骨粗鬆症及び歯槽骨減少疾患である、上記(10)乃至(11)から選択されるいずれか1項に記載の骨減少疾患の治療剤又は予防剤。
(17) サリチル酸類が、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、サザピリン、ジフルニサル及びエテンザミドから選ばれる1種又は2種以上である、上記(8)乃至(16)から選択されるいずれか1項に記載の治療剤又は予防剤。
(18) サリチル酸類がアスピリンである、上記(8)乃至(16)から選択されるいずれか1項に記載の治療剤又は予防剤。
さらに、本発明は、
(19) エリスリトール、キシリトール、果糖、蔗糖、乳糖及びトレハロースから選ばれる1種又は2種以上の糖と、サリチル酸類とを併用することによる、解熱方法、鎮痛方法、炎症治療方法、感冒治療方法、又は逆流性食道炎治療方法、
(20) エリスリトール、キシリトール、果糖、蔗糖、乳糖及びトレハロースから選ばれる1種又は2種以上の糖と、サリチル酸類とを併用することによる、虚血性脳血管障害の治療方法若しくは予防方法、虚血性心疾患の治療方法若しくは予防方法、痴呆の治療方法若しくは予防方法、癌の治療方法若しくは予防方法、骨減少疾患の治療方法若しくは予防方法、又は妊娠中毒症の治療方法若しくは予防方法、
(21) 虚血性脳血管障害が脳梗塞である、上記(20)に記載の虚血性脳血管障害の治療方法又は予防方法、
(22) 虚血性心疾患が狭心症又は心筋梗塞である、上記(20)に記載の虚血性心疾患の治療方法又は予防方法、
(23) 痴呆が脳血管性又はアルツハイマー型痴呆である、上記(20)に記載の痴呆の治療方法又は予防方法、
(24) 癌が肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、直腸癌又は乳癌である、上記(20)に記載の癌の治療方法又は予防方法、
(25) 骨減少疾患が骨粗鬆症及び歯槽骨減少疾患である、上記(20)に記載の骨減少疾患の治療方法又は予防方法、
(26) サリチル酸類が、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、サザピリン、ジフルニサル及びエテンザミドからなる群より選ばれる1種又は2種以上である、上記(19)乃至(25)から選択されるいずれか1項に記載の方法及び
(27) サリチル酸類がアスピリンである、上記(19)乃至(25)から選択されるいずれか1項に記載の方法である。
本発明において、「サリチル酸類」とは、アスピリン(アセチルサリチル酸)、アスピリンアルミニウム、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、サザピリン、ジフルニサル若しくはエテンザミド、それらの塩又はそれらの水和物で、好適にはアスピリンである。
本発明において、「エリスリトール」及び「キシリトール」は糖を還元して得られる糖アルコールであり、「果糖」は果実中に含まれる単糖であり、「蔗糖」は葡萄糖と果糖からなる二糖類であり、「乳糖」は、乳汁中に含まれるオリゴ糖であり、「トレハロース」とは二つの葡萄糖の一つが転移して結合した二糖類である。
サリチル酸類1重量部に対し、本発明において特定された糖類を、個々の臨界含有比以上含有させるとサリチル酸類による胃粘膜障害が軽減され、それ未満であると胃粘膜障害軽減作用が減弱するか又は逆に胃粘膜障害が増強する。
本発明において、「胃粘膜障害」とは、急性及び慢性胃炎からくる胃粘膜病変(糜爛、出血、浮腫)及び胃潰瘍、並びに胃部の近接部位である十二指腸を含む上部消化管の障害のことである。
本発明の、サリチル酸類1重量部に対し特定の糖類を臨界含有比以上含有することを特徴とする胃粘膜障害が軽減されたサリチル酸類含有の経口用組成物は、サリチル酸類による胃粘膜障害を顕著に抑制する。さらに、含有比によっては従来の緩衝剤(ダイアルミネート製剤等の制酸剤含有)と同等以上の潰瘍抑制効果を有し、また、含有する糖類とその比によっては腸溶製剤と同等の胃粘膜障害軽減効果が期待でき、しかも腸溶製剤にはない即効性を有する。
即ち、アスピリンの製剤化過程において賦形剤、結合剤、矯味(甘味)剤として糖類を使用する場合、本発明による特定の糖類を使用すれば、顕著な潰瘍抑制効果が同時に得られるので有用である。
アスピリン、アスピリンアルミニウム、サリチル酸ナトリウム、エテンザミド、果糖、蔗糖(白糖)、乳糖及びキシリトールは日本薬局方XIVに収載されている。
サリチルアミド、サザピリン及びジフルニサルは日本薬局方外医薬品規格2002に収載されている。
エリスリトールは医薬品添加物規格1998に収載されている。
トレハロースは既存添加物名簿(平成8年)に収載されている。
サリチル酸類の1回投与量は適応症、使用目的や年齢により異なるが通常、1乃至30mg/Kgであり、これを1日に1乃至3回投与する。
本発明の組成物が固形製剤の場合において含有されるサリチル酸類の含有量は、通常、10mg乃至2000mgであり、好適には、30mg乃至1500mgである。
エリスリトールの含有量は、サリチル酸類1重量部に対し0.2重量部乃至50重量部であり、好適には、0.5重量部乃至15重量部である。
また、キシリトール、果糖又は蔗糖の含有量はサリチル酸類1重量部に対し0.7重量部乃至10重量部であり、好適には、0.8重量部乃至4重量部である。
さらにまた、乳糖又はトレハロースの含有量はサリチル酸類1重量部に対し0.8重量部乃至50重量部であり、好適には、0.9重量部乃至20重量部である。
本発明の組成物が液剤の場合において、含有されるサリチル酸類の含有量は通常、1mg/mL乃至300mg/mLであり、好適には、10mg/mL乃至150mg/mLである。
本発明においては、上記成分の他、必要に応じてカフェイン類、制酸薬、粘膜保護薬、プロトンポンプ阻害薬、ヒスタミンH2受容体拮抗薬、鎮咳薬、去痰薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、交感神経興奮薬、副交感神経遮断薬、消炎酵素類、ビタミン類、ミネラル類、生薬類、高脂血症用薬、血管拡張薬、抗痴呆薬、抗癌薬、骨粗鬆症用薬等を本発明の効果を損なわない範囲で含有することができる。
本発明の経口用サリチル酸類含有組成物の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤(散剤を含む)、カプセル、液剤(シロップ剤を含む)等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。
例えば、錠剤の場合、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等をコーテイング剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として、使用することができ、細粒剤及びカプセル剤の場合、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することができる。
上記各剤形において、必要に応じ、クロスポビドン等の崩壊剤;ポリソルベート等の界面活性剤;ケイ酸カルシウム等の吸着剤;三二酸化鉄、カラメル等の着色剤;安息香酸ナトリウム等の安定剤;pH調節剤;香料;等を添加することもできる。
以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
(実施例1)錠剤
(1)成分
(表1) (単位はmg)
1錠中 6錠中 6錠中
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン 100 500 −
アスピリンアルミニウム − − 900
エリスリトール 300 − −
乳糖又はトレハロース − 2000 −
キシリトール、果糖又は蔗糖 − − 900
ポリビニルアルコール 60 120 180
ヒドロキシプロピルセルロース 50 150 200
ステアリン酸マグネシウム 適量 適量 適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
(2)製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製する。
(1)成分
(表1) (単位はmg)
1錠中 6錠中 6錠中
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン 100 500 −
アスピリンアルミニウム − − 900
エリスリトール 300 − −
乳糖又はトレハロース − 2000 −
キシリトール、果糖又は蔗糖 − − 900
ポリビニルアルコール 60 120 180
ヒドロキシプロピルセルロース 50 150 200
ステアリン酸マグネシウム 適量 適量 適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
(2)製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製する。
(実施例2)細粒剤
(1)成分
(表2) (単位はmg)
1包中 1包中 1包中
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン 100 500 −
アスピリンアルミニウム − − 900
エリスリトール 300 − −
乳糖又はトレハロース − 2000 −
キシリトール、果糖又は蔗糖 − − 900
ヒドロキシプロピルセルロース 150 200 200
ステアリン酸マグネシウム 10 15 20
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
適量 適量 適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
(2)製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製する。
(1)成分
(表2) (単位はmg)
1包中 1包中 1包中
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン 100 500 −
アスピリンアルミニウム − − 900
エリスリトール 300 − −
乳糖又はトレハロース − 2000 −
キシリトール、果糖又は蔗糖 − − 900
ヒドロキシプロピルセルロース 150 200 200
ステアリン酸マグネシウム 10 15 20
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
適量 適量 適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
(2)製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製する。
(実施例3)カプセル剤
(1)成分
(表3) (単位はmg)
1カプセル中 6カプセル中 6カプセル中
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン 100 500 −
アスピリンアルミニウム − − 900
エリスリトール 300 − −
乳糖又はトレハロース − 2000 −
キシリトール、果糖又は蔗糖 − − 900
ポリソルベート80 10 20 20
トウモロコシデンプン 適量 適量 適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
(2)製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製する。
(1)成分
(表3) (単位はmg)
1カプセル中 6カプセル中 6カプセル中
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン 100 500 −
アスピリンアルミニウム − − 900
エリスリトール 300 − −
乳糖又はトレハロース − 2000 −
キシリトール、果糖又は蔗糖 − − 900
ポリソルベート80 10 20 20
トウモロコシデンプン 適量 適量 適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
(2)製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製する。
(実施例4)シロップ剤
(1)成分
(表4) (単位はmg)
10mL中 30mL中 50mL中
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン 100 500 −
アスピリンアルミニウム − − 900
エリスリトール 300 − −
乳糖又はトレハロース − 2000 −
キシリトール、果糖又は蔗糖 − − 900
安息香酸ナトリウム 100 150 200
クエン酸 40 90 70
濃グリセリン 500 750 900
ポリビニルアルコール 60 100 140
精製水 適量 適量 適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
(2)製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製した後、褐色ガラス瓶に充てんしてシロップ剤を製する。
(1)成分
(表4) (単位はmg)
10mL中 30mL中 50mL中
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン 100 500 −
アスピリンアルミニウム − − 900
エリスリトール 300 − −
乳糖又はトレハロース − 2000 −
キシリトール、果糖又は蔗糖 − − 900
安息香酸ナトリウム 100 150 200
クエン酸 40 90 70
濃グリセリン 500 750 900
ポリビニルアルコール 60 100 140
精製水 適量 適量 適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
(2)製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製した後、褐色ガラス瓶に充てんしてシロップ剤を製する。
(試験例1)
アスピリンの胃粘膜障害に対する各種糖の抑制効果
(1)被験物質
アスピリンはシグマ社製、乳糖は日局乳糖(小境製薬製)、葡萄糖は関東化学製のものを使用した。また、果糖、蔗糖、エリスリトール、キシリトール、ラクチトール、ソルビトール、マルチトール及びマルトースは和光純薬工業製を、トレハロースは林原製のものを使用した。
アスピリンの胃粘膜障害に対する各種糖の抑制効果
(1)被験物質
アスピリンはシグマ社製、乳糖は日局乳糖(小境製薬製)、葡萄糖は関東化学製のものを使用した。また、果糖、蔗糖、エリスリトール、キシリトール、ラクチトール、ソルビトール、マルチトール及びマルトースは和光純薬工業製を、トレハロースは林原製のものを使用した。
各被験物質は、試験当日に0.5%トラガント液に懸濁もしくは溶解して調製した。投与液量は、体重1Kgあたり5mLを経口投与し、対照群には同量の0.5%トラガント液を投与した。
(2)動物
Wistar−Imamichi雄性ラット(動物繁殖研究所)5週齢を購入し、温度20〜26℃、湿度30〜70%、照明時間7時〜19時に制御された環境制御飼育装置(日本クレア製)内で、ステンレス製ラット飼育ゲージに5〜6匹入れ、飼料(マウス・ラット飼育用F−2、船橋農場製)および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させて飼育した。8日間の予備飼育後、試験前日に肉眼的に健康状態を観察し良好な動物を選別後、無作為に1群5匹に群分けして用いた。
Wistar−Imamichi雄性ラット(動物繁殖研究所)5週齢を購入し、温度20〜26℃、湿度30〜70%、照明時間7時〜19時に制御された環境制御飼育装置(日本クレア製)内で、ステンレス製ラット飼育ゲージに5〜6匹入れ、飼料(マウス・ラット飼育用F−2、船橋農場製)および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させて飼育した。8日間の予備飼育後、試験前日に肉眼的に健康状態を観察し良好な動物を選別後、無作為に1群5匹に群分けして用いた。
(3)方法
予め、アスピリン単剤における100%胃粘膜障害発現用量(潰瘍が発現しないラットは1匹も存在しない用量。確実に潰瘍が発生する用量)を求め、その用量に基づいて以下の試験を行った。
予め、アスピリン単剤における100%胃粘膜障害発現用量(潰瘍が発現しないラットは1匹も存在しない用量。確実に潰瘍が発生する用量)を求め、その用量に基づいて以下の試験を行った。
試験前日16時より絶食した動物に被験物質を経口投与して3.5時間後、エーテル麻酔下で頚動脈放血死させて胃を摘出した。胃を大弯沿いに切り開き、生理食塩液で軽く洗浄後、実体顕微鏡(オリンパス製10×10倍)下で出血斑の有無を観察した。
潰瘍指数として、出血斑の長径を0.5mm単位で測定して各動物の合計を求めた。アスピリン単独投与群の潰瘍指数と、糖併用群における潰瘍指数とを基に、潰瘍抑制率を次式より求めた。
(数1)
潰瘍抑制率(%)=[1−B/A]×100
A:アスピリン単独投与群の潰瘍指数
B:糖併用群の潰瘍指数
潰瘍抑制率(%)=[1−B/A]×100
A:アスピリン単独投与群の潰瘍指数
B:糖併用群の潰瘍指数
(4)試験結果
得られた各併用群の潰瘍抑制率の結果を表5乃至表8及び図1乃至図2に示す。
得られた各併用群の潰瘍抑制率の結果を表5乃至表8及び図1乃至図2に示す。
(表5)
被験物質(mg/Kg) 含有比 潰瘍抑制率(%)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン(75)+乳糖(9.375) 0.125 −7
アスピリン(75)+乳糖(18.75) 0.25 −17
アスピリン(75)+乳糖(37.5) 0.5 −40
アスピリン(75)+乳糖(56.25) 0.75 −9
アスピリン(75)+乳糖(75) 1.0 14
アスピリン(75)+乳糖(150) 2.0 24
アスピリン(75)+乳糖(300) 4.0 40
アスピリン(75)+乳糖(600) 8.0 27
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
被験物質(mg/Kg) 含有比 潰瘍抑制率(%)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン(75)+乳糖(9.375) 0.125 −7
アスピリン(75)+乳糖(18.75) 0.25 −17
アスピリン(75)+乳糖(37.5) 0.5 −40
アスピリン(75)+乳糖(56.25) 0.75 −9
アスピリン(75)+乳糖(75) 1.0 14
アスピリン(75)+乳糖(150) 2.0 24
アスピリン(75)+乳糖(300) 4.0 40
アスピリン(75)+乳糖(600) 8.0 27
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
図1は、横軸にアスピリンと乳糖との含有比を、縦軸に潰瘍抑制率(%)をとりアスピリンと乳糖との含有比が潰瘍抑制率(%)に与える影響をグラフにしたものである。
表5及び図1から、アスピリンに乳糖を添加しても必ずしも胃潰瘍を抑制するわけではなく臨界含有比(乳糖/アスピリン≒0.8)が存在すること、臨界含有比未満では逆に潰瘍を増強すること、さらに、臨界含有比以上でも含有比の増加とともに潰瘍抑制率は上昇するが含有比4近傍でピークとなり、それ以上では減少に転ずることがわかった。
(表6)
被験物質(mg/Kg) 含有比 潰瘍抑制率(%)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン(75)+エリスリトール(75) 1 48
アスピリン(75)+キシリトール(75) 1 39
アスピリン(75)+果糖(75) 1 32
アスピリン(75)+蔗糖(75) 1 30
アスピリン(75)+乳糖(75) 1 14
アスピリン(75)+トレハロース(75) 1 12
アスピリン(75)+ラクチトール(75) 1 2
アスピリン(75)+ソルビトール(75) 1 −15
アスピリン(75)+マルチトール(75) 1 −17
アスピリン(75)+葡萄糖(75) 1 −19
アスピリン(75)+マルトース(75) 1 −35
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
被験物質(mg/Kg) 含有比 潰瘍抑制率(%)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン(75)+エリスリトール(75) 1 48
アスピリン(75)+キシリトール(75) 1 39
アスピリン(75)+果糖(75) 1 32
アスピリン(75)+蔗糖(75) 1 30
アスピリン(75)+乳糖(75) 1 14
アスピリン(75)+トレハロース(75) 1 12
アスピリン(75)+ラクチトール(75) 1 2
アスピリン(75)+ソルビトール(75) 1 −15
アスピリン(75)+マルチトール(75) 1 −17
アスピリン(75)+葡萄糖(75) 1 −19
アスピリン(75)+マルトース(75) 1 −35
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
表6から、アスピリンとエリスリトール、キシリトール、果糖又は蔗糖との併用においては、公知のアスピリンと乳糖との等量混合物の潰瘍抑制効果よりもはるかに優れた潰瘍抑制効果が発現することがわかった。一方で、アスピリンとラクチトール、ソルビトール、マルチトール、葡萄糖又はマルトースとの併用においては、潰瘍抑制作用は発現しない或いは潰瘍を悪化させてしまうことがわかった。
(表7)
被験物質(mg/Kg) 含有比 潰瘍抑制率(%)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン(75)+果糖(37.5) 0.5 −28
アスピリン(75)+蔗糖(37.5) 0.5 −22
アスピリン(75)+トレハロース(37.5) 0.5 −15
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン(75)+エリスリトール(37.5) 0.5 12
アスピリン(75)+エリスリトール(18.8) 0.25 10
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン(75)+キシリトール(37.5) 0.5 −18
アスピリン(75)+キシリトール(56.3) 0.75 50
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
被験物質(mg/Kg) 含有比 潰瘍抑制率(%)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン(75)+果糖(37.5) 0.5 −28
アスピリン(75)+蔗糖(37.5) 0.5 −22
アスピリン(75)+トレハロース(37.5) 0.5 −15
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アスピリン(75)+エリスリトール(37.5) 0.5 12
アスピリン(75)+エリスリトール(18.8) 0.25 10
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン(75)+キシリトール(37.5) 0.5 −18
アスピリン(75)+キシリトール(56.3) 0.75 50
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
(表8)
被験物質(mg/Kg) 含有比 潰瘍抑制率(%)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン(75)+エリスリトール(300) 4 59
アスピリン(75)+キシリトール(300) 4 14
アスピリン(75)+果糖(300) 4 25
アスピリン(75)+蔗糖(300) 4 −1
アスピリン(75)+トレハロース(300) 4 32
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン(75)+エリスリトール(600) 8 43
アスピリン(75)+トレハロース (600) 8 33
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
被験物質(mg/Kg) 含有比 潰瘍抑制率(%)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン(75)+エリスリトール(300) 4 59
アスピリン(75)+キシリトール(300) 4 14
アスピリン(75)+果糖(300) 4 25
アスピリン(75)+蔗糖(300) 4 −1
アスピリン(75)+トレハロース(300) 4 32
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン(75)+エリスリトール(600) 8 43
アスピリン(75)+トレハロース (600) 8 33
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
図2は、横軸にアスピリンと各種糖類(乳糖、エリスリトール、キシリトール、果糖、蔗糖及びトレハロース)との含有比を、縦軸に潰瘍抑制率(%)をとりアスピリンと各種糖類との含有比が潰瘍抑制率(%)に与える影響をグラフにしたものである。
表8及び図2から、乳糖とアスピリンとの併用の場合、臨界含有比(約0.8)未満での潰瘍増強作用は、他の糖との併用においても概ね認められるが、糖の種類によって臨界含有比は若干異なっている。トレハロースの臨界含有比は乳糖の臨界含有比とほぼ一致して約0.8であり、キシリトール、果糖及び蔗糖の臨界含有比は0.5〜0.75であり、エリスリトールの臨界含有比は0〜0.25である。
臨界含有比から糖類含有比の増加とともに急激に潰瘍抑制率が上昇し、やがて減少する。トレハロースでは含有比の変化による潰瘍抑制率の明瞭な極大値は認められないが含有比8程度と予想される。また、乳糖及びエリスリトールでは含有比4近傍に極大値が存在する。一方、果糖、キシリトール及び蔗糖では含有比1近傍に潰瘍抑制率のピークが存在し、蔗糖では含有比4近傍で潰瘍抑制作用は消失する。
表11は、健常ボランティア84例を市販のアスピリン腸溶錠、緩衝錠、素錠及び対照の4群に無作為割り付けして、325mg/日を12週間連続投与後、胃粘膜内視鏡スコアの結果(「Medical Tribune」Vol.35 No.7 2002 p.36参照)に基づく潰瘍抑制率を示したものである。
(表11)
被験物質 胃粘膜内視鏡スコア 潰瘍抑制率(%)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン素錠 2.33 0
アスピリン緩衝錠 1.60 31
アスピリン腸溶錠 0.90 61
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
被験物質 胃粘膜内視鏡スコア 潰瘍抑制率(%)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン素錠 2.33 0
アスピリン緩衝錠 1.60 31
アスピリン腸溶錠 0.90 61
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
上記臨床結果と本試験の結果とは必ずしも直接的比較できるとは言えないものの、図2より、本発明の組成物は含有比によっては緩衝剤(ダイアルミネート製剤等の制酸剤含有)と同等以上の潰瘍抑制率をもたらすものと推察できる。
さらに、エリスリトールで含有比4の場合、腸溶製剤と同等の潰瘍抑制率をもたらすことも期待できる(図2参照)。なお、本発明の組成物では腸溶製剤のもつ下部消化管障害の潜在的な懸念はなく、しかも即効的であり有利といえる。
Claims (1)
- アスピリン1重量部に対し、蔗糖を0.75〜3重量部含有することにより、胃粘膜障害を軽減したことを特徴とする、経口用組成物。
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