JPS59116218A - 抗血栓剤 - Google Patents

抗血栓剤

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JPS59116218A
JPS59116218A JP22931082A JP22931082A JPS59116218A JP S59116218 A JPS59116218 A JP S59116218A JP 22931082 A JP22931082 A JP 22931082A JP 22931082 A JP22931082 A JP 22931082A JP S59116218 A JPS59116218 A JP S59116218A
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aspirin
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Katsuaki Nakajima
中島 勝明
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進 山本
Masahiko Nagakura
永倉 正彦
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Kowa Co Ltd
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Kowa Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は4「規な抗血栓シ」、史に詳細には、アスピリ
ン及び坦敗シラセブを有効成分として含有する抗血栓沖
」に関する。
皿栓舶における血栓形成は、血管壁及び血液し7分、牲
に血小板、血漿凝血因子の相互作用が主要因であるとさ
れている。すなわち、血管壁の異富に伴って血小板が粘
着し、凝塊を形成して血栓へと進行するものと考えられ
ている。でして、このようにして形成した血栓により惹
起される扶患としては、例えば脳血栓、肺塞栓、心17
i硬塞、末梢動脈血栓等がある。
従来、これらの沃患を治療又は予防するための楽剤とし
ては、アスピリン等の抗血小板剤か便用されている。し
かし、アスピリンはザイクロオキシゲナーゼ阻害作用に
より血小板倹果阻筈活性を示すものであるため、血管壁
のPGI 2産生を1sl11筈するなどの副作用を有
することが知られている〔最新医学、36゜1378〜
13s4(19sx) 〕。
そこで、本発明者は、アスピリンの有するル〔かる品I
J作用を低減せんと鋭意研究を行った結果、アスピリン
に塩酸ジラゼプを併用すると、血小板縦来阻害活性が相
乗的に増大し、アスピリンの投与量を減量することがで
き、しかもアスピリンによる上記両件用を低減できるこ
とを見出し、本発明を完成した。
従って、本発明は、アスピリン及び塩酸ジラゼプを有効
取分として含有する抗血栓剤を徒供するものである。
塩酸ジラゼプは冠血管拡張作用、血流増加作用を南し、
狭心症等の心疾患の治療剤として広く便用されている。
また、近年上記以外の薬理作用が解明され、レリえは赤
血球の酸素触離北冗進作用、赤血球□形態維持作用、赤
血球質形能貸進作用及び血小板険集抑制作用等が緒告さ
れている。しかし、塩酸ジラゼプの血小板最果抑制作用
については、アスピリンとは作用愼序が異なるとされて
いるが、その詳細はまた′M−明されていない(「内科
宝函」、第27巷、第4号、第99〜107負)。まし
て、アスピリンとの併用効果については全く知られてい
ない。
従って、アスピリンと塩酸ジラゼプとを併用すると血/
」・&縦来阻害活性が相乗的に増強されるということは
全く予期されなかった。
不発明仇血栓剤のアスピリンと塩酸ジラゼプの相乗効果
を、それぞれ単独の効果と比較して示せは次のとおりで
ある。尚次の試験例において1、アスピリンはrAsA
J、塩酸ジラゼプばr DZP Jと表示した。
試験例1 イン・ビトロにおけるウサキ血小板凝集に対する作用: 体N 3 ”i MiJ後の日本白色在来種雄性ウサギ
一群3匹を使用し、ベンドパルビタール麻酔下に、頚動
脈より3.8%クエン酸ナトリウム(1/10谷含有)
採血し、2 (10Xりで10分同速心分離して多血小
販皿常(PRP )を侍た。伐澁全δらに、1500X
fで10分間運心分阻し、之血小板皿! (PPP )
を得た。
皿小板峡集の測足は、比濁法(Aggregome t
or。
NKK社絞、Tracer 1 )で行い、PRPの透
過率を0%、PPPの透過率を100%として実施した
。被検楽は生理食塩水に溶解して被検薬浴徹とし、仮検
楽俗液はPRP 250μtに対し、単独の場合には1
0μtを、併用の場合にはそれぞれ5μtずつを用いた
。凝集剤はコラーゲン&を用い、最P:濃度10μグ/
Mlになるように冷加した。被検薬添加時の凝集抑制率
は、凝集曲線の最大凝集速度から、これに摺当するコン
トロールのコラーゲン濃度を求め、次式によって算出し
た。
また、50%迎制濃度(IC5o)は、用量−抑1ii
l率曲線から算出した。
その結果は次のとおりである。
(1)  被検系単独の血小板凝集抑制作用表1 (2)  被検系併用時の血小板凝集抑制作用ASA0
.1,0.3.1 、3 * 10 、30μMとDZ
P5.10,25,50.75,100μMをそれぞれ
併用したときの結果は第1図のとおりである。
(3)  被検系併用時におけるASAのIC5o値の
変動第1図から、DZP併用時におけるASAの工C5
o値を求め、表2に示す。
表2 (4)被検病の併用効果 以上の結果を、Gaddumの方法(Pharmaco
lOg)’+0xford Llniv、 Pregs
、London+Fifth Ed、+ 504貞(1
953):)に従って解析し、その結果を第2図に示1
゛。
以上の結果から明らかな如<、ASAとDZPは併用す
ることによって血小板凝集抑制効果の増大が認められ、
その増大は極めて顕著な相乗的なものである。
試験例2 ラット太動脈壁のPGI2産生に対する作用二体343
00f前後のvristar糸mgラットを用い、ベン
トバルヒタール淋酔下に胸部大動脈を全出し、約2 v
qの輪状切片とした。切片1mg当り0.5−のBBS
 (10mM boratebu−ffer 5ali
ne : pH9,0)を加え、次いで伎慣薬浴液1/
100谷を硲加し、37℃でインキュベーションした。
10分及び30分後の上清を0.1−とり、BBS O
,9ml f加え希釈し、ラジオイムノアッセイ(RI
A )に供した。
par2濃度は、New England Nucle
ar社の方法に準拠したRIA法で、PGI2の最終代
謝物でめる6−ケドー PGF1αの#!度として測定
した。
被検系単独としてはASA 30及びiloop。
DZP 50μMを用い、併用の場合にはASAl、3
.10及び30 pMに対しDZP 50μN1を加え
て用いた。その結果は、表3のとおりである。
衣3 ** P<0.01 試験例3 イクス・ビボにおけるラット血小板凝集及びPGI2産
生に対する作用: 体電約3202のウィスター系雄性ラットを用い、被快
楽を電制経口投与し、3時間後にベンドパルビタール麻
酔下に開腹し、工大静脈より、38%クエン酸ナトリウ
ム(1/10各含壱〕採皿し、次いで大動脈の摘出を行
った。IIII液を、1500Xrで10分間遠心分庫
して、PRPを得、更に残&を1500×2で10分間
遠心分離し、PPPを得た。
血小板覧集の測定は、比濁法で行ない、250μtのP
RP ’(i−用い、凝集剤はコラ−ケン&10μt(
最終級友20μi/―)、ADP浴赦2および5μt(
最終族度2μM)を添加した。皺集抑制率及びPGI 
2礫度は、試験例1及び2と1i51様にして求めた。
(1)被検系単独の血小板凝巣能抑制作用被検榮の投与
は、ASA ViQ、 5%CMC懸濁液とし、DzP
は水浴液として谷々2rne/に−9とした。投与力f
は、ASA6.25 、25 、50■/にノ・DZP
ltlO,300ηigyとした。
(2)  併用時の皿小板凝集北抑制作用併用投与は、
ASAS再投45分後ZPを投与した。反与童は、AS
A 6. ’25 、25η/”PDZP 100 、
300 ”i/に9とした。
以上の結果は表4のとおりである。
l易−、/:  iイ (32PGIz座生に対する作用 結果は表5のとおりである。
表5 ** p<0.01、 *** p<0.001この結
果から明らかな如<、ASAにDZPを併用してもAS
AのPG工2産生阻害作用は増強されず、コントロール
と同様に経時的なPGI2の産生増加が認められた。
以上の試験結果から明らかなように、アスピリンに塩酸
ジラゼプを併用すると、アスピリン単独の場合に比較し
極めて少量のアスピリンで同等の血小板縦集抑制作用を
示し、しかもアスピリンによる副作用の増giはみられ
ないので、安全な抗血栓剤を提供することができる。
本発明の抗血栓剤において、アスピリンと塩酸ジラゼプ
の配合量はアスピリンの副作用が出現しない範囲で選択
されるが、一般には重倉比でアスピリン:塩酸ジラゼプ
がi:1゜〜5:1になるようにするのが好ましい。
本抗血栓剤の投与量は、アスピリンとして、それ単独で
通常便用されている量の1/2〜1150、すなわち大
人1日当り500り〜10m9になるようにするのが好
ましい。またこの場合併用される塩酸ジラゼプは大人1
日当り50〜300■が好ましい。
本抗血栓剤は、アスピリンと塩酸ジラゼプを含む配合剤
とすることもできるが、それぞれを別に用意しておき、
同時に投与してもよい。投与方法は経口及び非経口の何
れも可能であるが、経口投与するのが好ましい。
配合剤とする場合には、一般に使用されている賦形斉1
」と共に錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤、坐
剤等とすることができ、就中腸溶性製剤が特に好ましい
次に実施例を摩けて説明する。
実施例1(!剤〕 ASA 50 ratにDZP 10 ”fを混和し、
これに結晶セルロース1102tII、カルボキシメチ
ルセルロース20tqs  ヒドロキシグロビルセルロ
ース6■、ステアリン酸マグネシウム2岬をカロえたも
のを打錠し、該錠剤に腸溶皮を施して製する。
実施例2(カプセル) AS人8011IjにDZP60”i”混和し、これに
結晶セルロース3(lv、)ウモロコシデンプン40q
1タルク201H1を加えたものをゼラチンカプセルに
充填し、該カプセルに腸溶皮を施して製する。
実施M3(錠斉11) ASA 50■に結晶セルロース371ng、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム9■、ヒドロキシプロヒ
ルセルロース3■、ステアリン敞マグイ・シウムlqを
加えたものを打錠し、腸溶皮を施して中心錠を製する。
別にDZP20■に結晶セルロース154mg、乳糖1
60r11 カルホキジメチルセルロースカルシウム4
0++y、ヒドロキシプロヒルセルロース12■、ステ
アリン叡マグネシウム4〜を加えたものを先に製した中
心腕と共に打錠し、有核錠を製する。
実施例4(カプセル) ASA 20 lIvに白糖55a7、硬化ヒマシ油3
゜η、ヒドロキシプロヒルセルロース25JIvヲ加え
たものを顆粒化し、該顆粒に腸溶皮を施してASA顆粒
を製する。DZP 100ηに結晶セルロース30my
、)ウモロコシテンブン50■、タルク20IIvを加
え、該粉末にASA顆粒を混和したものをゼラチンカプ
セルに充積して製する。
実施例5(顆粒) ASA 120 IIvにDZP 80 mi’cm和
L、?CFLKm 晶+ ルo−ス170 ’9、白5
200M11硬化ヒマシ油1 (10In?、ヒドロキ
シプロヒルセルロース30■を加えたものを顆粒化し、
該顆粒に腸溶皮を施して製する。
実施例6(顆粒) ASA 100■に白糖188■、硬化ヒマシ油IUO
1lv、ヒドロキシグロビルセルロース12ηを加えた
ものを顆粒化し、該顆粒に腸溶皮を施してAS人顆粒を
製する。DZP 100rrtyに結晶セルo −/(
1001117、白糖188mg、ヒドロキシプロピル
セルロース121gを加工、顆粒化してDZP顆粒を製
する。ASA顆粒にDZP顆粒を混和して製する゛。
【図面の簡単な説明】
第1図はアスピリンと塩醒ジラセグを併用したときの血
小板凝集抑制作用を示し、第2図はアスピリンと#i酸
ジラゼプを併用したときの血小板凝集抑制作用をカダム
の方法に従って解析した結果を示す。 以  上 =100

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、 アスピリン及び塩酸ジラセプを南効取分として言
    上する抗血栓剤。 2、 アスヒ″リンと騙酸ジラゼフ゛の自己合量が、■
    烏比で1:10〜5:1である%計話求の範囲第履■ピ
    載の抗血栓剤。
JP22931082A 1982-12-23 1982-12-23 抗血栓剤 Granted JPS59116218A (ja)

Priority Applications (1)

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JP22931082A JPS59116218A (ja) 1982-12-23 1982-12-23 抗血栓剤

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JP22931082A JPS59116218A (ja) 1982-12-23 1982-12-23 抗血栓剤

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JPS59116218A true JPS59116218A (ja) 1984-07-05
JPH0219806B2 JPH0219806B2 (ja) 1990-05-07

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ID=16890130

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JP22931082A Granted JPS59116218A (ja) 1982-12-23 1982-12-23 抗血栓剤

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011168615A (ja) * 2003-10-16 2011-09-01 Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd サリチル酸類含有経口組成物

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011168615A (ja) * 2003-10-16 2011-09-01 Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd サリチル酸類含有経口組成物

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JPH0219806B2 (ja) 1990-05-07

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