JPH04502460A - 胃酸抑制効果を有する化合物およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 胃酸抑制効果を有する化合物およびその製法発明の分野 本発明の目的は、外因的または内因的に刺激された胃酸の分泌を抑制しそしてそ の故に消化性潰瘍の予防および治療に使用できる新規化合物およびその治療的に 許容しうる塩を提供することにある。

本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の胃酸分泌を抑制するための本発明化合物、 特にその治療的に許容しつる塩の使用にも関する。より一般的な意味において、 本発明化合物はヒトを含む哺乳動物の胃腸炎症性疾患および胃酸関連疾患例えば 胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎およびゾリンガーーエリソン（Ｚｏ ｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群の予防および治療に使用されうる。さ らに、該化合物は例えばガストリノーマの患者および急性の上行胃腸出血の患者 におけるような胃酸分泌抑制が所望されるその他の胃腸疾患の治療に使用されう る。それはまた、酸吸引およびストレス性潰瘍形成を防止するための集中治療状 態および手術の前ないし後の状態にある患者に使用することもできる。本発明化 合物はまた、ヒトを含む哺乳動物における特にリソチーム酵素が関与する炎症状 態の治療または予防に使用することもできる。

具体的に挙げることのできる状態としてはリウマチ性関節炎および痛風である。

該化合物はまた、骨代謝疾患に関連した病気の治療並びに緑内障の治療に有用で あることもある。

本発明はまた、本発明化合物またはその治療的に許容しつる塩を活性成分として 含有する医薬組成物に関する。

別の特徴において、本発明はこのような新規化合物の製造方法、本発明化合物の 製造における新規中間体並びに前述の医薬用としての医薬組成物の調製における 該活性化合物の使用に関する。

本発明の特定の主目的は、高レベルの生物学的利用能を有する化合物を提供する ことにある。本発明化合物はまた中性ｐｎで高い安定性を示しかつ胃酸分泌抑制 に関しても高い効力を示す。生物学的利用能は、投与された用量の化合物のうち 全身系血液中に未変化で吸収される分画すなわち％として定義される。効力は本 明細書においてＥＤ、、値として定義される。

従来技術および発明の背景 胃酸分泌抑制用のベンズイミダゾール誘導体は多数の特許文献に開示されている 。例としては英国特許（＝ＣＨ）第１．５００．０４３号、ＧＢＢ１０５２５． ９５８号、米国特許（＝ＵＳ）第４、１８２．７６６号、ＵＳ第４．２５５．４ ３１号、ＵＳ第４．５９９．３４７号、ヨーロッパ特許（＝ＥＰ）第１２４．４ ９５号、ＵＳ第４．５５５．５１８号、ＵＳ第４．７２７．１５０号、ＵＳ第４ ．６２８．０９８号、ＥＰ第２０８．４５２号およびダーウエント　アブストラ クト８７−２９４４４９／　４２をあげることができる。

具体的な胃腸炎症性疾患の治療または予防用に推奨されるベンズイミダゾール誘 導体はＵＳ第４．５３９．４６５号に開示されている。

本発明 前記の従来技術に記載の化合物は有効な酸分泌抑制剤でありそしてそれ故に抗潰 瘍化合物として有用である。

このタイプの薬物の有用性をさらに高めるためにより高い生物学的利用能が所望 されているが、しかしさらにまた該化合物は胃酸分泌抑制に高い効力を有しかつ また中性ｐＨで高い化学安定性も有するべきである。

今までに試験した２−［（２−ピリジニルメチル）スルフィニル］−ＩＨ−ベン ズイミダゾール類は生物学的利用能においてのみならず効力および安定性におい ても大きな変動性を示すことが認められているが、これら３つの有利な性質を全 て有する化合物を同定することは困難である。従来技術には該性質組合せを有す る化合物を得る方法についての指標はない。

本発明によれば本発明化合物は非常に高い生物学的利用能を示し、しかも依然と して該化合物は胃酸分泌抑制剤として極めて有効でありそして中性ｐＨで溶液中 において高い化学安定性を示すことが見出された。すなわち、本発明化合物はヒ トを含む哺乳動物において前述の適応症に使用可能である。

本発明化合物は４−フルオロ−２−［［（４−メトキシ−２−ピリジニル）メチ ル］スルフィニル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾール（化合物りおよびその生理学的 に許容しうる塩である。本発明化合物は硫黄原子中に１つの不斉中心を有し、す なわち２種の光学異性体（鏡像異性体）として存在する。純粋な鏡像異性体両者 、ラセミ混合物（各鏡像異性体５０％）およびこれら２種の不同混合物は本発明 の範囲内にある。また２種の合成中間体およびその製造方法も範囲内にある。

製造 本発明化合物は下記の方法により製造できる。

４−フルオロ−２−［（（４−メトキシ−２−ピリジニル）メチル）チオ］−Ｉ Ｈ−ベンズイミダゾール（化合物■）を酸化して本発明化合物を得ることができ る。この酸化は酸化剤例えば硝酸、過酸化水素（場合によりバナジウム化合物の 存在下で）、過酸、過エステル、オゾン、四酸化二窒素、ヨードソベンゼン、Ｎ −ハロスクシンイミド、■−クロロベンゾトリアゾール、ｔ−ブチルハイポクロ ライド、ジアザビシクロ（２，２，２）−オクタン臭素鎖体、メタ過ヨウ素酸ナ トリウム、二酸化セレン、二酸化マンガン、クロム酸、硝酸第二セリウムアンモ ニウム、臭素、塩素およびスルフリルクロライドを用いる。

ことによって実施されつる。酸化は通常溶媒例えばノ）ロゲン化炭化水素、アル コール類、エーテル類、ケトン類中で実施される。

酸化はまた、酸化酵素を用いて酵素的にまたは適当な微生物を用いて微生物的に 実施することもできる。

操作条件および出発物質により、本発明化合物は中性形態または塩形態のいずれ かで得ることができる。中性化合物およびその塩の両者が本発明の範囲内に包含 される。すなわち、塩基性塩、中性塩または混合塩が半水和物、１水和物、セス キまたはポリ水和物とともに得られる。

本発明化合物のアルカリ性塩類はＬｉ”、Ｎ１１＋、Ｋ４、Ｉｇｌ＋、Ｃａ”お よびＮ”（Ｒ）４　（ここでＲは（１〜４Ｃ）アルキルである）との塩によって 例示される。特に好ましいのはＮａ”、Ｃａ”および菖ｇ！＋塩である。最も好 ましいのはＮ８°および１ｇｌ＋塩である。このような塩は該化合物を、所望陽 イオン放出可能な塩基と反応させることによって製造されうる。

このような陽イオン放出可能塩基の例および反応条件の例は下記に示すとおりで ある。

ａ）陽イオンがＬｉ４、Ｎａ″″またはｒである塩は、本発明化合物を水性また は非水性媒体中においてＬｉ０ｆｌ、　ＮａＯＨまたはＫＯＨで処理するかまた は非水性媒体中においてＬｉＯＲ，ＬｉＮＨｌ、ＬｉＮＲ１、Ｎａ０Ｒ１ＮａＮ ＩＩＩＳＮａＮＲ１，ＮＯＲ。

ＫＮＨ，またはｌ［ＮＲ１（ここでＲは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基 である）で処理することにより製造ゞされうる。

ｂ）陽イオンが璽ｇトまたはＣａ”である塩は、本発明化合物を非水性溶媒例え ばアルコール（アルコレートの場合のみ）例えばＲＯＩＩ中またはエーテル例え ばテトラヒドロフラン中においてＩｇ（ＯＲ）ｔ、Ｃａ（ＯＲ）ｔまたはＣａ１ ｌ！（ここでＲは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）で処理するこ とによって製造される。

得られたラセミ混合物は純粋な鏡像異性体に分離されうる。これは知られた方法 によって、例えばラセミジアステレオマー塩からクロマトグラフィーまたは分別 結晶によって行うことができる。

中間体実施例中に記載の出発物質はそれ自体知られた方法によって得ることがで きる。

臨床用として本発明化合物は経口、直腸、非経口またはその他の投与法用の製剤 に処方される。該製剤は通常、製薬的に許容しうる担体と組合せて本発明化合物 を含有する。担体は固形、半固形もしくは液体の希釈剤またはカプセルの形態で あることができる。これらの製剤は本発明のさらに別の目的である。通常、活性 化合物の量は製剤の０．１〜９５重量％であるが、非経口用製剤の場合には０． ２〜２０重量％でありそして経口用製剤の場合には１〜５０重量％である。

本発明化合物を経口用投与量単位の形態で含有する製剤の調製では、選択する化 合物を固形粉末担体例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニト ール、デンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチンまたは別の適当 な担体、安定化物質例えばアルカリ性化合物例えばナトリウム、カリウム、カル シウム、マグネシウム等の炭酸塩、水酸化物および酸化物並びに潤滑剤例えばス テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ナトリウムステアリルフマ レートおよびポリエチレングリコールワックスとともに混合することができる。

次に混合物を加工して顆粒にするかまたは圧縮して錠剤にする。顆粒および錠剤 は剤形が胃中にとどまる限り、活性化合物を酸触媒による劣化から保護する腸溶 コーティングで被覆することができる。腸溶コーティングは製薬的に許容しうる 腸溶コーテイング物質例えば蜜ろう、シェラブクまたは陰イオン性フィルム形成 ポリマー例えばセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピル−メチル セルロースフタレート、部分メチルエステル化メタクリル酸ポリマー等から選択 されるが、より好ましい場合には適当な可塑剤と組合せて選択される。

相異なる活性化合物または存在する活性化合物の相異なる量を有する各錠剤およ び顆粒を区別するために、コーティングに種々の染料を加えることができる。

ソフトゼラチンカプセル剤は本発明の活性化合物、植物性油、脂肪またはソフト ゼラチンカプセル用の、その他の適当なビヒクルの混合物を含有するカプセルで 調製されつる。ソフトゼラチンカプセル剤はまた前述のように腸溶コーティング で被覆することができる。ノ１−ドゼラチンカプセル剤は活性化合物の顆粒また は腸溶顆粒を含有することができる。ハードゼラチンカプセル剤はまた、活性化 合物を固形粉末担体例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニト ール、馬鈴薯デンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンと組 合せて含有することもできる。ハードゼラチンカプセル剤は前述のように腸溶コ ーティングで被覆することができる。

直腸用の投与量単位は、中性脂肪基剤と混合された活性物質を含有する半開の形 態で調製されうるか、またはそれらは活性物質を植物性油、パラフィン油または ゼラチン直腸カプセル剤用のその他の適当なビヒクルとの混合物で含有するゼラ チン直腸カプセル剤の形態で調製されうるか、またはそれらは既製のミクロ浣腸 剤の形態で調製されうるか、またはそれらは投与直前に適当な溶媒中で再調製さ れる乾燥ミクロ浣腸側製剤の形態で調製されうる。

経口投与用の液体製剤はシロップ剤または懸濁液、例えば活性成分０．２〜２０ 重量％を含有しそして残りが糖または糖アルコール並びにエタノール、水、グリ セロール、プロピレングリコールおよび／またはポリエチレングリコールの混合 物からなる溶液または懸濁液の形態で調製されつる。所望により、このような液 体製剤は着色剤、香味剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは その他の粘稠化剤を含有しつる。経口用液体製剤はまた、使用前に適当な溶媒で 再調製される乾燥粉剤の形態で調製されうる。

非経口投与用の溶液は、好ましくは０．１〜１０重量％の濃度で製薬的に許容し うる溶媒中に溶解した本発明化合物の溶液として調製されうる。これらの溶液は また、安定化剤および／または緩衝剤を含有することもできそして種々の単位投 与量アンプルまたはバイアル中に調製されることができる。非経口用の溶液はま た、使用直前に適当な溶媒で再調製される乾燥製剤として調製されうる。

活性物質の代表的な１日当たりの投与量は、種々の因子例えば各患者の個々の要 求、投与経路および病気によヮて左右される。一般に、経口および非経口用の投 与量は１日当たり活り物質５〜５００ｍｆである。

以下に本発明を実施例により説明する。

実施例１ ４−フルオロ−２−（（（４−メトキシ−２−ピリジニル）メチル）スルフィニ ル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾールの製造 ４−フルオロ−２−（（（４−メトキシ−２−ピリジニル）メチルコチオ）−Ｉ Ｈ−ベンズイミダゾール（１，３１ｇ。

０、００４５モル）をメチレンクロライド（６０麿り中に溶解した。

水（ｌｏ麿７）中に溶解したＮａ１ｌＣＯｓ（０，７６ｇ、　０．００９０モル ）を加え、混合物を＋２℃に冷却した。メチレンクロライド（１０■ｌ）中に溶 解したｍ−クロロ過安息香酸、８４％（１，６４ｅ、　０．００４５モル）を撹 拌下に滴加した。

＋２℃で１５分間撹拌を続けた。分離後、有機層を０．０２Ｍ　ＮａＯＲ水溶液 （２Ｘ２５■１．０．０１０モル）で抽出した。合一した水溶液をメチレンクロ ライド（１００＊／）の存在下０．１ＭＭＣｌで中和してｐＨ７〜８にした。分 離後、水性層をメチレンクロライドで抽出しついで合一した有機溶液を１ｇＳＯ ４で乾燥した。溶液を蒸発して標記化合物（１，０６ｇ。

７７％）を得た。最終生成物のＮＩＲデータは後記表１に示すとおりである。

実施例２ ４−フルオロ−２−［［（４−メトキシ−２−ピリジニル）メチル】スルフィニ ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールナトリウム塩の製造 ジクロロメタン（１Ｇ（１＋７）中に溶解した４−フルオロ−２−（（（４−メ トキシ−２−ピリジニル）メチル）スルフィニル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾール （５ｅ、　１６．３ミリモル）および水（１００＊／）中に溶解した水酸化ナト リウム（０，６４ｇ、　１６ミリモル）を分液漏斗に移した。混合物を振とうし て平衡にしついで溶媒相を分離した。水溶液をジクロロメタン（２Ｘ２５■りで 洗浄しついで凍結乾燥した。

残留物を酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結晶した。

標記化合物の収量：　４．７ｇ（８９％）。ＮＩＲデータは下記のとおりである 。

Ｉ　ＣＤＣｊｍ　３．６５（ｓ、　３Ｂ）、４．５５（ｄ、　ＩＩＩ）、４．７ ５（ｄ、　１１）、（５００蓋Ｈｚ）　６．６５（ｄ、１１１）、　６．７５（ ｄｄ、ＩＩＩ）、　７．０５（ｄｄ、１１）、７、２５（ｄｔ、　１１）、７． ３−７．４（ｂ、　ＩＩＩ）、８．３５（ｄ、　１ｌｌ）２　ＤｚＯ３，４４（ ｓ、　３１）、４．６３（ｄ、　ＩＩＩ）、４．７３（ｄ、　１１）δ（ＤｚＯ ，４，８２）　６．４０（ｓ、　ＩＩＩ）、６．７９（園、ＩＨ）、６．９４（ ｍ、　１Ｂ）、（３００１Ｈｚ）　７．１４（ｍ、　Ｉｎ）、７．４８（ｄ、　 ＩＩＩ）、８．２４（ｄ、　１Ｂ）中間体の製造 実施例Ｉｆ。

４−フルオロ−２−メルカプト−ＩＨ−ベンズイミダゾールの製造 １．２−ジアミノ−３−フルオロベンゼン（１，６ｇ、　１２．７ミリモル）お よびエチルキサントゲン酸カリウム（２，６４ｑ。

１６．５ミリモル）をエタノール（２５露りおよび水（６■ｌ）中に溶解した。

混合物を１４時間還流しついで回転蒸発器上で濃縮した。水（２０ｗ／）を加え 、その溶液を２Ｍ塩酸で酸性にした。沈殿を濾去しついで乾燥した。こうして標 記化合物（１，２３ｇ、　５８％）を得た。ＮＩＲは後記表２に示すとおりであ る。

実施例Ｉ２゜ 出発物質として使用する４−フルオロ−２−（［（４−メトキシ−２−ピリジニ ル）メチル］チオ〕−ＩＨ−ベンズイミダゾールの製造 メタノール（６０■ｌ）中に溶解した４−フルオロ−２−メルカプト−ＩＨ−ベ ンズイミダゾール（１，１５ｇ、　０．００６８モル）の溶液に、水（３ｍｌ） 中に溶解したＮａ０Ｕ　（０，５４ｇ。

０．０１４モル）およびメタノール（２０ｍｌ）中に溶解した４−メトキシ−２ −クロロメチルビリジン塩酸塩（１，３２ｇ。

０、００６８モル）を記載の順序で加えた。混合物を１時間還流し次に溶液を蒸 発した。残留物をメチレンクロライドと水との間に分配した。分離後、有機溶液 をＩｇＳＯ，で乾燥し、蒸発して油状物を得、これを溶離剤としてメチレンクロ ライド中の１％メタノールを用いてシリカゲル（５ｈ）上で精製した。こうして 標記化合物（１，３５ｇ、　６９％）を得た。生成物のＮＩＲデータは下記のと おりであった。

Ｉ　ＤＩＳＯ６，９５（ｄ、ｌＨ）、７．００（ｄｄ、　ｌｌ’ｌ）、７．１０ （ｄｔ、　１Ｂ）２　ＣＤＣｂ　３．９０（ｓ、　：ｌＩ）、４．３０（ｓ、　 ２Ｈ）、６．８５（ｄｄ、　１１）、６、９０（ｄ、　１Ｂ）、６．９０（ｄｄ 、　ＩＩＩ）、７．１０（ｄｔ、　ｉｎ）、７、２−７．４（ｂ、　１１）、８ ．５０（ｄ、　ＩＩＩ）現在知られている本発明実施の最良の態様は、式■の化 合物のナトリウム塩すなわち実施例２に記載の化合物を使用することにある。

活性成分として本発明化合物を含有する製剤を下記処方例で説明する。

シロップ剤 活性物ｖ１１％（容量当たりの重量）を含有するシロップ剤を下記の成分から調 製した。

実施例１の化合物　１．０ｇ 糖糖粉粉末状　３０．０９ サツカリン　０．６ｇ グリセロール　５，０ｇ 矯味矯臭剤　０．０５　ｑ エタノール　９６％　５．０９ 十分量の蒸留水を加えて最終容量１００ｍ１とする。

糖およびサッカリンを温水６０ｇ中に溶解した。冷却後、糖溶液に活性化合物を 加え、グリセロール並びにエタノール中に溶解した矯味矯臭剤の溶液を加えた。

混合物を水で希釈して最終容量１００■ｌにした。

腸溶錠剤 活性化合物５０ｍｇを含有する腸溶錠剤を下記成分から調製した。

１　１ｇ塩としての実施例１の化合物　５００　ｆラクトース　７００ｇ メチルセルロース　６ｇ 交叉結合されたポリビニルピロリドン　５０ｇステアリン酸マグネシウム　１５ ｇ 炭酸ナトリウム　６ｇ 蒸留水　十分量 ■　セルロースアセテートフタレート　２００ｇセチルアルコール　１５９ イソプロパツール　２０００　ｙ メチレンクロライド　２０００　ｙ ■、粉末状の実施例１の化合物をラクトースと混合し、メチルセルロースおよび 炭酸ナトリウムの水溶液で顆粒状にした。湿った団塊を篩にかけついで顆粒をオ ーブン中で乾燥した。乾燥後、顆粒をポリビニルピロリドンおよびステアリン酸 マグネシウムと混合した。この乾燥混合物を、各錠剤が活性物質５０８９を含有 するように錠剤機で７■■直径杵を用いて圧縮して錠剤芯（１００００個の錠剤 ）を得た。

■、イソプロパツール／メチレンクロライド中に溶解したセルロースアセテート フタレートおよびセチルアルコールの溶液をアクセラ　コタ、マネスティー（＾ ｃｃｅｌａ　Ｃｏｔａ”、　Ｉａｎｅｓｔｙ）コーティング装置で前記錠剤！上 に噴霧した。仕上がりの錠剤重量１１０ｔが得ら１ｗＪ当たり活性化合物４ｍｇ を含有する静脈用の非経口製剤を下記成分から調製した。

実施例２の化合物　４ｇ 滅菌水を加えて最終容量をｉｏ００ｍ／とする。

活性化合物を水中に溶解して最終容量１０１００Ｏにした。

この溶液を０．２２℃ｍフィルターに通して濾過し、直ちに１０厘！滅菌アンプ ル中に分配した。各アンプルを封じた。

カプセル剤 活性化合物３０ｍｇを含有するカプセル剤を下記成分から調製した。

実施例１の化合物　３００ｇ ラクトース　７００ｇ 微結晶性セルロース　４０ｓ＋ 低置換のヒドロキシプロピルセルロース　６２ｇりん酸水素ジナトリウム　２ｇ 精製水　十分量 活性化合物を上記の乾燥各成分と混合し、りん酸水素ジナトリウムの溶液で顆粒 状にした。湿った団塊を押出機に通して押出し、球状にしついで流動床乾燥機中 で乾燥した。

前記の各ペレット５００ｇをまず流動床コーテイング機を用いて、水７５０ｇ中 に溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロース３０ｇの溶液でコーティングし た。乾燥後、これらのペレットを下記の第２コーテイング剤でコーティングした 。

コーティング溶液： ヒドロキシプロピルメチル セルロースフタレート　７０９ セチルアルコール　４ｇ アセトン　２００ｇ エタノール　６００ｇ 仕上がりのコーテイングペレブトをカプセル剤中に充填した。

半開 溶接操作を用いて半開を下記成分から調製した。各半開は活性化合物４０諺９を 含有した。

実施例１の化合物　４ｇ ウィテブソル（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）Ｈ−１５１８０ｑ°活性化合物を４１℃でウ ィテブソルＨ−１５とともに均一に混合した。融解した団塊をあらかじめ製作さ れた坐剤パッケージ中に容量充填して正味重量１．．８４ｇを得た。冷却後、こ れらのパッケージをヒートシールした。各半開は活性化合物４０１９を含有した 。

忠１」ソＬ肱！ 生物学的利用能 試験用の種の選択 ２種の相異なる動物種ラットおよびイヌでの試験による結果は、同一化合物につ いて測定した生物学的利用能レベルに関して異なる。本発明者等はラットの方が 生物学的利用能試験に対してより適切な種であると信じている。それは本発明者 等の信するところによれば、肝臓代謝が生物学的利用能に最も支配的な影響力を 有しており、かつこの種の型の化合物についてのヒトの場合の肝臓代謝様式が雄 ラットの場合と極めて類似している（雌ラットおよびイヌの場合よりも遥かに類 似性が高い）ためである。さらに、雄ラットの場合の生物学的利用能の試験結果 はイヌの場合の試験結果と比べてより広い広がり（５ｐｒｅａｄ）をもたらす傾 向がある。従って、雄ラットモデルは種々の化合物間の生物学的利用能に関して より明確な差異をもたらす。別の観点から云えば、雄ラットで試験した生物学的 利用能は同一化合物をイヌに用いて得た試験結果と比較して、種々の供試化合物 間の相対的差異に対してより優れた評価を与えるものと期待されうる。

生物学的利用能の評価 生物学的利用能はラットまたはイヌの場合の十二指腸内（ｉｄ）投与および静脈 内（ｉｖ）投与による血漿濃度上面積（＾ＵＣ）曲線間の比率を計算することに よって評価される。

治療上適切な低投与量を使用した。該手法は生物学的利用能評価に有効であると 科学的に認められている（例えば璽、　Ｒｏｗｌａｎｄ　ａｎｄ　Ｔ、Ｎ、　Ｔ ｏｚｅｒ、　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｓａｃｏｋｉｎ−ｅｔｉｃｓ、２ｎｄ 　ｅｄ、、Ｌｅａ　＆　Ｆｅｂｉｇｅｒ、Ｌｏｎｄｏｎ　１９８９．　ｐ４２参 照）。ラットおよびイヌの両者について得たデータは後記表３に示すとおりであ る。

粗スクリーニングモデル 前記の生物学的利用能モデルは時間および労力の点で問題がありかつ多数の血漿 分析を必要とするので、酸分泌抑制の相対的効力を基準とする粗スクリーニング モデルもまた使用されている（例えば＾、Ｇｏｔｈ、璽ｅｄｉｃａｌＰｈａｒｍ ａｃｏｌｏｇｙ、７ｔｈ　ｅｄ、、Ｃ，Ｖ、　Ｉｏｓｂｙ　Ｃｏｍｐａｎｙ、５ ａｉｎｔＬｏｕｔｓ　１９７４．　ｐ１９参照）。すなわち、静脈内投与でのＥ Ｄ、＠と十二指腸内投与でのＥＤ、、との間の比率（後記表３において“生物学 的利用能”と称されている）を計算した。

またこれらのデータは表３に示すとおりである。

効力 酸分泌抑制の効力は雄ラットおよびイヌで静脈内および十二指腸内の両投与にお いて測定した。本発明タイプの化合物に対するヒトの場合における所定化合物の 効力の動物試験データに関連して、ヒトの場合の効力は雄ラットで測定されるレ ベルとイヌで測定されるレベルとの間にあるレベルに相当するであろうと思われ る。これら２種の動物種から得た効力のデータは後記表３に示すとおりである。

生物試験 意識のある雄ラットにおける胃酸分泌抑制スプラークーダウレイ（５ｐｒａｑｕ ｅ−Ｄａｖｌｅｙ）種の雄ラットを使用した。それらはそれぞれ両膝分泌物を集 めるためおよび供試物質を投与するために、胃（管腔）および十二指腸上打部中 にカニユーレ挿入されたろう管を具備した。手術後の１４日間の回復期間を経て から試験を開始した。

分泌試験前に、各動物は２０時時間項外の食物を絶った。

胃カニユーレを介して胃を繰返し洗浄し次にリンゲル−グルコース６ｍｌを皮下 投与した。ペンタガストリンおよびカルバコール（それぞれ毎時２０ｒｖｏＪ／ ＆ｇおよび１１０ｎ■ｏｌ／Ｉｋｖ）の３．５時間（１，２肩ｌ／時、皮下投与 ）にわたる注入で酸分泌を刺激し、その間に両膝分泌物を３０分分画毎で集めた 。刺激開始１１９０分経過後に供試物質またはビヒクルを１■ｌ／　＆、の容量 でｉｖまたはｉｄ投与した。胃液試料をＮａＯＨ１０，１モル／ｌで滴定してｐ Ｈ７，０にし、酸排出量を滴定剤の容量および濃度の生成物として計算した。そ れ以上の計算はラット４〜５匹の群平均応答に基づいた。供試物質またはビヒク ル投与後の期間中における酸排出量を分画応答として表示し、その際投与前３０ 分間の酸排出量を１．０に設定した。抑制％は供試化合物およびビヒクルにより 引き出された各分画応答より計算した。ＥＤ、、値は対数用量−反応曲線のグラ フ補間法から得るか、または全ての用量−反応曲線について同様の傾きを想定す る単一用量の各実験から評価した。生物学的利用能の評価は、ＥＤ、、　ｉｖ／ ＥＤｓ、　ｉｄの比率を計算することにより得た。

報告された結果は薬物／ビヒクル投与後の２時間にわたる胃酸分泌に基づいてい る。

雄ラットでの生物学的利用能 スブラークーダウレイ種の成体の雄ラットを使用した。

実験前の１日に、全ラットを麻酔下での左頚動脈のカニユーレ挿入により準備し た。静脈内実験に用いるラットにもまた頚静脈中にカニユーレ挿入した（参考文 献、ＶＰｏｐｏｖｉｃ　ａｎｄ　Ｐ　Ｐｏｐｏｖｉｃ、　Ｊ　Ａｐｐｌ　Ｐｈｙ ｓｉｏｌ　１９６０；　１５゜７２７〜７２８）。十二指腸内実験に用いるラッ トにもまた十二指腸上打部中にカニユーレ挿入した。各カニユーレは首筋におい て体外中に出されていた。ラットは手術後個別に収容し、水辺外の食物を絶って から供試物質を投与された。同一用量（４ｎｏｌ／　４ｇ）を巨丸剤（ｂｏｌｕ ｓ）として約１分間ｉｖおよびｉｄ投与した（２冨１／ｋｑ）。

上記投与後４時間までの間隔で血液試料（０，１〜０．４ｇ）を頚動脈から繰り 返し採取した。これらの試料は供試化合物の分析まで、できるだけ速く凍結した 。

血液濃度下の面積対時間の曲線、八ＵＣを線形台形方式により決定し、次に最後 に測定した血液濃度を終端相の放出速度定数で割ることにより無限大に合わせて 外挿した。十二指腸投与による全身系生物学的利用能（Ｆ％）は下記のようにし て計算された。

意識のあるイヌにおける胃酸分泌抑制および生物学的利用能 両性のバリヤー（Ｉｌａｒｒｉｅｒ）イヌを使用した。それらは供試化合物また はビヒクル投与用の十二指腸ろう管および両線分泌物収集用のカニユーレ挿入さ れた消化器官ろう管を具備した。

分泌試験前に各動物は水を自由に摂取できるが、約１８時間絶食゛させた。個々 の最大分泌応答の約８０％をもたらす用量でヒスタミンジ塩酸塩（１２ｍ＃／時 ）を４時間注入することにより胃酸分泌を刺激し、胃液を連続的な３０分分画毎 で集めた。供試物質またはビヒクルはヒスタミン注入開始後１時間口に、体重Ｉ Ｊｇ当たり０．５■ｌの容量でｉｄまたはｉｖ投与した。胃液試料の酸性度はｐ Ｈ７、０への滴定により測定し、その酸排出量を計算した。供試物質またはビヒ クル投与後の収集期間中の酸排出量は分画応答として表示し、その際投与前の分 画中の酸排出量を１．０に設定した。抑制％は供試化合物およびビヒクルにより 引き出された各分画応答より計算した。ＥＤＩ値は対数用量−反応曲線のグラフ 補間法から得るか、または全供試化合物についての用量−反応曲線の同−傾きを 想定した単一用量の各実験から評価した。報告された全結果は投与後２時間口の 酸排出量に基づいている。

上記投与後３時間までの間隔で、血漿中の供試化合物濃度分析用の血液試料を採 取した。収集後３０分以内に血漿を分離しついで凍結した。無限時間に合わせて 外挿されたＡＵＣ（血漿濃度上面積一時間曲線）は、線形台形方式により計算し た。ｉｄ投与後の全身系生物学的利用能（Ｆ％）は１００Ｘ　（ＡＵＣｈｄ／　 ＡＵＣ＋ｖ）として計算された。

化学安定性 種々の本発明化合物の化学安定性を緩衝水溶液中種々のｐＨ値で３７℃において 低濃度で動力学的に追跡した。後記表３の結果はｐＨ７での半減期（１１八）、 すなわち原化合物の半分量が未変化のままである時間を示している。

生物試験および安定性試験の結果 表３には本発明化合物および表３中で標準物質と称さすなわちＵＳ第４．７２７ ．１５０号に記載の５−フルオロ−２−〔〔（４−イソプロポキシ−２−ピリジ ニル）メチル〕スルフィニル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾールについて入手されつ る試験データの要約が示されている。表３から知ることができるように、本発明 化合物は高い生物学的利用能（ラットにおいてＦ＝９６％）、大きな効力（ラッ トにおいてＥＤＩＩ＠　ｉｖ＝　０．９１Ｂｍｏｌ／ｋｇ、ＥＤ＠＠　ｉｄ＝　 ２．４ＨｍｏｌＩｋｇ＞および高い化学安定性（ｔｌ八へ２３時間）を有する。

さらに本発明化合物に対して最も本質的な特徴である性質の生物学的利用能を考 えると、本発明化合物は標準化合物の場合と比較して遥かに高い値（９６％対３ １％）を有しかつその他の性質においても同様により優れている（標準化合物の 場合にはＥＤ、ｅ　１ｖ＝１．８１ｍｏｌ／ｈｅ、ＥＤ＠＠　１ｄ＝４．０Ｈｅ ａｌ／ｋｇおよびｔ１八へ１４時間）。

国際調査報告 国際調査報告　ＰＣＴ／ＳＥ　８９１００７３９麺−一伽−ｍｍ＃ｍｋ−−ｉ− 伽−−−一一一

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）４−フルオロ−２−〔〔（４−メトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフ ィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール（化合物Ｉ）およびその生理学的に許容し うる塩並びにその光学鏡像異性体。 ２）ナトリウム塩の形態である請求項１記載の化合物。 ３）マグネシウム塩の形態である請求項１記載の化合物。 ４）活性成分として請求項１記載の化合物を含有する医薬組成物。 ５）治療に使用する請求項１記載の化合物。 ６）ヒトを含む哺乳動物の胃酸分泌を抑制するのに使用する請求項１記載の化合 物。 ７）ヒトを含む哺乳動物の胃腸炎症性疾患の治療に使用する請求項１記載の化合 物。 ８）ヒトを含む哺乳動物の胃酸分泌抑制用医薬を製造するための請求項１記載の 化合物の使用。 ９）ヒトを含む哺乳動物の胃腸炎症性疾患治療用医薬を製造するための請求項１ 記載の化合物の使用。 １０）請求項１記載の化合物の製造において、４−フルオロ−２−〔〔（４−メ トキシ−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールを酸化し ついでこうして得た化合物Ｉを所望により塩にまたは純粋な光学異性体に変換す ることからなる上記の製造方法。 １１）４−フルオロ−２−メルカプト−１Ｈ−ベンズイミダゾール。 １２）４−フルオロ−２−〔〔（４−メトキシ−２−ピリジニル）メチル〕チオ 〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール。