PL160767B1 - Sposób wytwarzania nowego 4-fluoro-2- [(4-metoksypirydynylo-2)metylosulfinylo]--1 H-benzimidazolu PL PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowego 4-fluoro-2-[(4-metoksypirydynylo-2)metylosulfinylo]-1H- benzimidazolu ora z jego farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze 4-fluoro-2- [(4-metoksypirydynylo-2)metylotio]-1H-benzimidazol utlenia sie, po czym powstaly zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól i/lub optycznie czysty izomer. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego 4-fluoro-2-[(4-metoksypirydynylo2)metylosulfinylo]-l H-benzimidazolu, a także jego terapeutycznie dopuszczalnych soli. Związki te inhibitują stymulowane egzogenicznie lub endogenicznie wydzielanie soku żołądkowego, a zatem są użyteczne w profilaktyce i leczeniu wrzodów trawiennych.

Pochodne benzimidazolu przeznaczone do stosowania w celu inhibitowania wydzielania soku żołądkowego ujawniono między innymi w brytyjskich opisach patentowych nr 1500043 i 1 525 958, w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 182766, w europejskich opisach patentowych nr 5 129, 0 134400, 0 175464, 0 174726 i 208452 oraz w Derwent abstract 87-294449/42. Pochodne benzimidazolu przeznaczone do stosowania w leczeniu lub profilaktyce określonych stanów zapalnych układu pokarmowego ujawniono w opublikowanym europejskim zgłoszeniu patentowym nr A-C045200. Znane związki działają skutecznie jako inhibitory wydzielania soku żołądkowego, a zatem są przydatne jako środki przeciw wrzodom. Istnieje jednak zapotrzebowanie na takie związki, których biodostępność byłaby lepsza, przy nie pogorszonej zdolności inhibitowania i wysokiej trwałości chemicznej w środowisku o odczynie obojętnym.

Badania, którym poddawano 2-(pirydynylometylosulfmylo}-lH-benzmidazole wykazały, że ich biodostępność, zdolność inhibitowania i trwałość chemiczna zmienia się w szerokim zakresie, przy czym niezwykle trudno jest zidentyfikować związki, które miałyby wszystkie te trzy pożądane cechy jednocześnie.

Nieoczekiwanie okazało się, że silnym działaniem inhibitującym, wysokim poziomem biodostępności i wysoką trwałością chemiczną w środowisku o odczynie obojętnym charakteryzują się związki wytwarzane sposobem według wynalazku, to jest 4-fluoro-2-[(4-metoksypirydynylo2)metylosιllfinylo]-lH-benzimidazol i jego farmakologicznie dopuszczalne sole. Cechą sposobu według wynalazku jest to, że 4-fluoro-2-[(4-metoksypiΓydynylo-2)metylo]io]-lH-benzimidazol poddaje się utlenieniu.

Utlenianie można prowadzić przy użyciu środka utleniającego, takiego jak kwas azotowy, nadtlenek wodoru (ewentualnie w obecności związków wanadu) nadkwasy, nadestry, ozon, czterotlenek azotu, jodozobenzen, N-chlorowcosukcynimid, 1-chlorobenzotriazol, podchloryn t-butylu, kompleks diazabicyklo[2,2,2]oktanu, metanojodan sodowy, dwutlenek selenu, dwutlenek manganu, kwas chromowy, azotan cerowoamonowy, brom, chlor i chlorek sulfurylu. Utlenianie realizuje się zazwyczaj w rozpuszczalniku, takim jak chlorowcowany węglowodór, alkohol, eter lub keton.

Utlenianie można także prowadzić enzymatycznie z użyciem enzymu utleniającego, względnie mikrobiologicznie, z użyciem odpowiedniego drobnoustroju.

160 767

W zależności od warunków reakcji i związków wyjściowych końcowy produkt otrzymuje się w postaci wolnej lub w postaci soli. Można otrzymać sole zasadowe, obojętne lub mieszane, a także pół-, jedno-, półtora- lub wielowodziany. Zakresem wynalazku jest objęte wytwarzanie wszystkich tych postaci.

Przykładami soli zasadowych są sole litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia i IV-rzędowe sole amoniowe zawierające 1-4 rodników alkilowych. Szczególnie korzystne są sole sodowe, wapniowe i magnezowe. Takie sole można wytwarzać poddając wolny związek reakcji z zasadą zdolną do uwolnienia żądanego kationu. Przykłady odpowiednich zasad i warunków reakcji podano poniżej.

a) Sole litowe, sodowe lub potasowe wytwarza się działając na wolny związek zasadą: LiOH, NaOH lub KOH w wodnym lub niewodnym środowisku, względnie działając LiOR, L1NH2, L1NR2, NaOR, NaNH2, NaNR2, KOR, KNH2 lub KNR2, gdzie R oznacza Ci-4-alkil, w niewodnym środowisku.

b) Sole magnezowe lub wapniowe wytwarza się działając na wolny związek zasadą: Mg(OR)2, Ca(OR)2 lub CaH2, gdzie R oznacza Ci-4-alkil, w niewodnym rozpuszczalniku, takim jak alkohol (tylko w przypadku alkoholanów), np. ROH, względnie eter, taki jak tetrahydrofuran (THF).

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają asymetryczny związek siarki, a więc mogą istnieć w postaci dwóch izomerów optycznych (enancjomerów). Zakresem wynalazku jest objęte wytwarzanie czystych enancjomerów, mieszanin racemicznych i mieszanin enancjomerów zawierających je w stosunku innym niż 1:1.

Racematy można rozdzielić na czyste enancjomery znanymi metodami, np. przez wytworzenie racemicznej mieszaniny diastereoizomerycznych soli i rozdzielenie jej drogą chromatografii lub krystalizacji frakcjonowanej.

Stosowany jako związek wyjściowy 4-fluoro-2-[(4-metoksypirydynylo-2)metylosulfinylo]lH-benzimidazol jest związkiem nowym. Wytwarza się go z 4-fluoro-2-merkapto-lH-benzimidazolu, który jest także związkiem nowym.

Jak wspomniano powyżej, związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają zdolność inhibitowania wydzielania soku żołądkowego u ssaków, w tym ludzi. Ogólniej, związki te można stosować w profilaktyce i leczeniu stanów zapalnych przewodu pokarmowego u ssaków, w tym ludzi, takich jak zapalenie żołądka, wrzód żołądka, wrzód dwunastnicy i odpływ przełykowy. Ponadto związki te można stosować w profilaktyce i leczeniu innych schorzeń przewodu pokarmowego, w przypadku których pożądany jest wpływ hamujący wydzielania soku żołądkowego, jak np. u pacjentów z nowotworami żołądka i u pacjentów z ostrym krawawieniem w górnej części przewodu pokarmowego. Można je także stosować w przypadku pacjentów poddawanych intensywnej terapii oraz przed- i pooperacyjnie, dla zapobieżenia zasysaniu kwasu i owrzodzeniu postresowemu. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można także stosować w profilaktyce i leczeniu stanów zapalnych, zwłaszcza takich, w których udział mają enzymy lizosomalne, np. takich jak pierwotnie postępujący gościec stawowy i skaza moczanowa.

-Dla zastosowań klinicznych związkom wytwarzanym sposobem według wynalazku nadaje się postać preparatów farmaceutycznych do podawania doustnego, doodbytniczego, pozajelitowego lub inną drogą. Preparat farmaceutyczny zawiera związek wytworzony sposobem według wynalazku w połączeniu z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem. Nośnik może mieć postać stałego, półstałego lub ciekłego rozcieńczalnika albo kapsułki. Zwykle ilość substancji czynnej wynosi 0,1-95% Wagowych w przeliczeniu na masę preparatu, 0,2-20% wagowych w preparatach do użycia pozajelitowego i 1-50% wagowych w preparatach do podawania doustnego.

W procesie wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zawierających związek wytworzony sposobem według wynalazku i mających formę postaci dawkowanych do podawania doustnego, wybrany związek można zmieszać ze stałym, sproszkowanym nośnikiem, takim jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia, amylopektyna, pochodne celulozy, żelatyna lub inny odpowiedni nośnik, a także ze stabilizatorami, takimi jak związki alkaliczne, np. węglany, wodoronadtlenki i tlenek sodu, potasu, wapnia, magnezu, itp., jak również ze środkami poślizgowymi, takimi jak stearynian magnezu, stearynian wapnia, sól sodowa fumaranu stearylu i woski na bazie glikolu polietylenowego. Następnie mieszaninę przerabia się na granulki lub prasuje w tabletki. Granulki i tabletki można powlekać powłoczką jelitową zabezpieczającą substancję czynną przed katalizowanym kwasem rozkładem, który mógłby zajść dopóki postać dawkowana pozostaje w żołądku. Powłoczkę jelitową dobiera się spośród farmakologicznie dopuszczalnych materiałów tworzących

160 767 powłoczki jelitowe, takich jak np. wosk pszczeli, szelak i anionowe polimery błonotwórcze, takie jak octanoftalan celulozy, ftalan hydroksypropylocelulozy, częściowo zestryfikowane grupami metylowymi polimery kwasu metakrylowego, itp., gdy jest to korzystne w połączeniu z odpowiednim plastyfikatorem. Do tych powłoczek można wprowadzać różne barwniki dla rozróżnienia tabletek i granulek zawierających różne substancje czynne lub różne ilości substancji czynnej.

Miękkie kapsułki żelatynowe można sporządzać jako kapsułki zawierające mieszaninę substancji czynnej i oleju, tłuszczu lub innego nośnika odpowiedniego dla miękkich kapsułek żelatynpwych. Miękkie kapsułki żelatynowe można także pokrywać powłoczkami jelitowymi, jak to opisano powyżej. Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać granulaty substancji czynnej, ewentualnie pokryte powłoczką jelitową. Twarde kapsułki żelatynowe mogą także zawierać substancję czynną w połączeniu ze stałym, sproszkowanym nośnikiem, takim jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia ziemniaczana, amylopektyna, pochodne celulozy lub żelatyna. Twarde kapsułki żelatynowe mogą być pokryte powłoczką jelitową, jak to opisano powyżej.

Postacie dawkowane do podawania dojelitowego można wytwarzać jako czopki zawierające substancję czynną zmieszaną z naturalną podstawą tłuszczową, względnie jako żelatynowe kapsułki doodbytnicze zawierające substancję czynną w mieszaninie z olejem roślinnym, olejem parafinowym lub innym nośnikiem odpowiednim dla żelatynowych kapsułek doodbytniczych, względnie jako gotowe mikrolewatywy, względnie jako suche preparaty do lewatywy przeznaczone do roztworzenia w odpowiednim rozpuszczalniku tuż przed podaniem.

Ciekły preparat do podawania doustnego można sporządzać w formie syropów lub zawiesin, np. roztworów lub zawiesin zawierających 0,2-20% wagowych substancji czynnej i jako pozostałość cukier lub alkoholowy roztwór cukru oraz mieszaninę etanolu, wody, gliceryny, glikolu propylenowego i/lub glikolu polietylenowego. W razie potrzeby takie ciekłe preparaty mogą zawierać środki barwiące, środki smakowe, sacharynę i karboksymetylocelulozę lub inne zagęszczacze. Ciekłe preparaty do podawania doustnego można także wytwarzać jako suchy proszek do roztworzenia w odpowiednim rozpuszczalniku tuż przed użyciem.

Roztwory do podawania pozajelitowego można wytwarzać jako roztwór substancji czynnej w farmakologicznie dopuszczalnym nośniku, korzystnie w stężeniu 0,1-10% wagowych. Roztwory te mogą także zawierać stabilizatory i/lub bufory i mogą być wytwarzane w ampułkach lub fiolkach zawierających różne dawki jednostkowe. Roztwory do podawania pozajelitowego można także wytwarzać jako suchy preparat do roztwarzania w odpowiednim rozpuszczalniku tuż przed użyciem.

Typowa dawka dzienna substancji czynnej zmienia się w szerokim zakresie i zależy od różnych czynników, takich jak indywidualne zapotrzebowanie danego pacjenta, droga podawania i choroba. Ogólnie, dawki dousine i pozajelitowe wynoszą 5-5G0mg substancji czynnej dziennie.

Działanie biologiczne związków wytwarzanych sposobem według wynalazku potwierdziły rezultaty niżej opisanych prób.

Wyniki badań biodostępności prowadzonych na dwóch różnych gatunkach zwierząt (szczur i pies) różnią się pod względem zmierzonego poziomu biodostępności dla danego związku. W przypadku tego typu związków największy wpływ ma biodostępność na przebieg przemiany materii pod działaniem wątroby, przy czym u człowieka przebieg ten jest podobny do przebiegu przemiany materii u samca szczura (bardziej niż u samicy szczura i psa), toteż próbom poddano samce szczura jako najodpowiedniejsze modele zwierzęce. Przy wyborze kierowano się też faktem, iż wyniki badań na szczurach mają większy „rozrzut¹*, a tym samym dla poszczególnych związków można określić dokładniej różnice w biodostępności. Tak więc rezultaty badań na szczurach pozwalają na dokładniejsze określenie spodziewanych różnic biodostępności poszczególnych związków w organiźmie człowieka.

Biodostępność związku, najważniejszą cechę badanych leków, obliczono na podstawie ilorazu pola powierzchni pod krzywą stężenia leku w osoczu (AUC)po podaniu dodwunastniczym (id) lub dożylnym (iv) szczurowi lub psu. Stosuje się niskie dawki, odpowiednie jako dawki terapeutyczne. Tę metodę oceniania biodostępności leku podali np. M. Rowland i T. N. Tozer w Clinical Pharmacokinetics, 2nd ed. Lea and Febiger, Londyn 1989, str. 42. Wyniki próby przedstawiono w tabeli, a jej opis poniżej.

160 767

Wspomniana powyżej próba biodostępności jest pracochłonna i czasochłonna oraz wymaga dużej liczby analiz osocza, zastosowano więc także zgrubny tekst skriningowy oparty na względnych zdolnościach inhibitowania wydzielania kwasu (patrz np. A. Goth, Medical Pharmacology, 7th ed., C. V. Mosby Company, Saint Louis, 1974, str. 19). Obliczono stosunek ED50 przy podaniu dożylnym do ED50 przy podaniu dodwunastniczym. Również te wyniki podano w tabeli.

Siłę działania inhibitującego wydzielania kwasu zmierzono w próbach na samcach szczura i psach, przy podaniu dożylnym i dodwunastniczym. Istnieje pogląd, iż siła działania leku w organiźmie ludzkim odpowiada wartości leżącej pomiędzy wartością siły działania w organiźmie samca szczura i wartością siły działania w organiźmie psa.

Badania działania inhibitującego wydzielania soku żołądkowego prowadzono na przytomnych szczurach szczepu Spraąue-Dawley. W żołądkach i dwunastnicach szczurów wytworzono przetoki, w których umieszczono zgłębniki w celu pobierania wydzieliny żołądkowej i podawania leków. Przed rozpoczęciem prób, a po operacji, szczury pozostawiono na 14 dni dla odzyskania zdrowia. Na 20 godzin przed próbą zwierzęta pozbawiono pożywienia, a pozostawiono im wodą. Żołądki szczurów przepłukano kilkakrotnie przez zgłębnik, po czym podskórnie podano 6 ml Ringer-Glucose. Wydzielanie soku żołądkowego stymulowano przez 3,5 godziny podając szczurom we wlewie (l,2ml/godzinę) pentagastrynę i karbachol (odpowiednio 20 i 110 nmoli/kg/godzinę). Próbki wydzieliny żołądkowej pobierano jako frakcje z 30 minut. Badane substancje lub sam nośnik podano dożylnie lub dodwunastniczo w 90 minut po rozpoczęciu stymulacji w dawce 1 ml/kg. Próbki soku żołądkowego miareczkowano do pH 7 za pomocą NaOH, 0,1 ml/litr, a ilość kwasu obliczano jako iloczyn objętości roztworu do miareczkowania i stężenia. Dalsze obliczenia oparto na średniej reakcji grupy 4-5 szczurów. Ilość kwasu w okresie po podaniu badanego związku lub nośnika wyrażono jako reakcję cząstkową, uznając ilość kwasu w 30-minutowym okresie poprzedzającym ich podanie jako 1,0. Procentowe inhibitowanie obliczono na podstawie reakcji cząstkowych wywołanych przez badany związek i nośnik. Wartości ED50 obliczono na podstawie graficznej interpolacji krzywych log dawki - reakcja, względnie oceniano na podstawie prób z jedną dawką, przyjąwszy podobne nachylenie dla wszystkich krzywych dawka-reakcja. Ocenę biodostępności przeprowadzono po obliczeniu ilorazu EDsoiv/EDsoid. Podane wyniki odpowiadają drugiej godzinie po podaniu leku/nośnika.

Przy próbach biodostępności zastosowano dorosłe szczury szczepu Spraąue-Dawley. Na 1 dzień przed próbą szczury przygotowano w ten sposób, że pod znieczuleniem ogólnym umieszczono im zgłębnik w lewej tętnicy szyjnej, przy czym szczurom, którym miano podawać leki dożylnie zgłębniki umieszczono także w żyle szyjnej (V. Popovic i P. Popovic, J. Appl. Physiol., 1960, 15, 727-728). Szczurom, którym badane leki podawano dodwunastniczo, umieszczono zgłębnik w górnej części dwunastnicy. Zgłębniki wystawały na wysokości karku. Po operacji szczury umieszczono w oddzielnych pomieszczeniach i pozbawiono je pożywienia, pozostawiając wodę.

Szczurom podano iv lub id taką samą dawkę (4/^i^<^lt^>/kg) za pomocą bolusa działającego przez około 1 minutę (2 ml/kg).

Próbki krwi (0,1-0,4 g) pobierano z tętnicy szyjnej co 4 godziny po podaniu badanej substancji. Próbki zamrażano jak najszybciej i utrzymywano je w tym stanie do chwili przeprowadzenia analizy.

Określono pole pod krzywą: stężenie we krwi - czas (AUC) i przeprowadzono ekstrapolację do nieskończoności podzieliwszy ostatnią określoną wartość stężenia we krwi przez wartość szybkości zanikania, stałą w końcowej fazie. Biodostępność układową (F %) po podaniu dodwunastniczym obliczono jako:

F(%) = _^AUCld__ Χ100

AUC,v

Działanie inhibitujące wydzielania soku żołądkowego i biodostępność badano w próbach na przytomnych psach następująco. Psy legawce obu płci przygotowano w ten sposób, że w dwunastnicy umieszczono zgłębnik do podawania leku lub nośnika, a ponadto wytworzono przetokę żołądkową, w której umieszczono zgłębnik do pobierania wydzieliny. Przed próbami zwierzęta

160 767 pozbawiono na 18 godzin pożywienia, nie zabierając im wody. Wydzielanie soku żołądkowego stymulowano w ciągu 4 godzin za pomocą wlewu histaminy (12 ml/godzinę) w dawce wywołującej wydzielanie 80% maksymalnej porcji właściwej danemu osobnikowi. Sok żołądkowy zbierano jako kolejne 30-minutowe frakcje. Badany związek lub nośnik podawano id lub iv po upływie 1 godziny od rozpoczęcia wlewu histaminy, w dawce 0,5 ml/kg wagi ciała. Kwasowość soku żołądkowego określano przez miareczkowanie do pH 7, po czym obliczono ilość kwasu. Ilość kwasu w okresach pobierania próbek po podaniu leku lub nośnika wyrażono jako reakcje cząstkowe, przyjąwszy ilość kwasu we frakcji poprzedzającej podanie jako 1. Procentowe inhibitowanie obliczono na podstawie reakcji cząstkowych wywoływanych przez lek lub nośnik. Wartości ED50 otrzymano na podstawie graficznej interpolacji krzywych log dawka-reakcja lub oszacowano na podstawie prób z jedną dawką, przyjmując, że nachylenie krzywych dawka-reakcja jest dla wszystkich związków jednakowe. Wszystkie podane wyniki odnoszą się do drugiej godziny po podaniu leku lub nośnika.

Próbki krwi do analizy stężenia w osoczu pobierano w odstępach czasowych przez 3 godziny po podaniu badanego związku. Osocze oddzielono i zamrażano w ciągu 30 minut po pobraniu krwi. AUC (pole powierzchni pod krzywą stężenie w osoczu-czas) ekstrapolowano do nieskończoności i obliczono biodostępność układową (F %) po podaniu dodwunastniczym jako 100X(AUC,d/AUCv).

Badania trwałości chemicznej związków wytworzonych sposobem według wynalazku badano kinetycznie, przy niskich stężeniach, w 37°C, w wodnym roztworze buforowym przy różnych wartościach pH. Wyniki podane w tabeli przedstawiają okres półżycia przy pH 7, to jest okres czasu, po którym połowa ilości związku pozostaje niezmieniona.

W tabeli przedstawiono zestawienie wyników wszystkich prób. Jako związek porównawczy stosowano 5-fluoro-2-[(4-izopropoksypirydynylo-2)metylosulfinylo]-1 H-benzimidazol. Jak wynika z danych przedstawionych w tabeli związek wytworzony sposobem według wynalazku ma wysoką biodostępność (F = 96% w próbie ze szczurem), silne działanie inhibitujące (EDsoiv — 0,9^/.^1^(^Ιί^,/kg, EDsoid = 2,4/zmola/kg w próbie ze szczurem) i wysoką trwałość chemiczną (t 1/2 = 23 godziny). Biodostępność nowego związku jest o wiele wyższa od biodostępności związku porównawczego (96% wobec 36), a pozostałe wartości są też korzystniejsze (EDsoiv = l,8//mola/kg, EDsoid = 4,0/jmola/kg i t 1/2= 14 godzin dla związku porównawczego).

Tabela

Badany związek

Inhibitowanie wydzielania scku żołądkowego

Pies, EDso Szczur EDso (μπιοΐ/kg) (/'mol/kg) iv id iv id

Biodostępność w próbie ze szczurem EDsoiy/EDsoid (%)

Biodostępność F (%)

Pies Szczur

TrwaJość chemiczna przy pH 7 t 1/2 (godziny)

Związek z przykładu I 0,80 — 0,96 2,4 Ό) 96 96 23

Związek porównawczy — — 1,8 4·0) 45 — 3 ) 14

Sposób według wynalazku ilustrują poniższe przykłady I-II. W przykładach III i IV przedstawiono wytwarzanie nowych związków wyjściowych, a w przykładach V-X postacie preparatów związków wytwarzanych sposobem według wynalazku.

Przykład I. Wytwarzanie 4-fluoro-2-[(4-metoksypirydynylo-2)metylosulfinylo]-lH-benzimidazolu.

4-Fluo'O-2-[4-metoksypirydynylo-2/metylotio]-lH-benzimidazol (1,31 g, 0,0045 mola) rozpuszczono w chlorku metylenu (60 ml), dodano NaHCCh (0,76 g, 0,0090 mola) rozpuszczony w wodzie (10 ml) i mieszaninę ochłodzono do 2°C. Dodano 84% kwas m-chloronadbenzoesowy (1,64 g, 0,0045 mola) w 10 ml chlorku metylenu, prowadząc dodawanie kroplami w trakcie mieszania. Mieszanie kontynuowano przez 15 minut w 2°C. Po oddzieleniu warstwy organicznej wyekstrahowano ją 0,20 m NaOH (2 X 25 ml, 0,010 mola). Połączone roztwory wodne zobojętniono do pH 7-8 za pomocą 0,1 m HC1 w obecności chlorku metylenu (100 ml). Po oddzieleniu warstwy

160 767 7 wodnej wyekstrahowano ją chlorkiem metylenu i połączone roztwory organiczne wysuszono nad MgSO4. Po odparowaniu roztworu otrzymano l,06g (77%) tytułowego związku. Widmo NMR (CDCis, 500 MHz) δ: 3,65 (3,3H), 4,55 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,25 (dt, 1H), 7,3-7,4 (b, 1H), 8,35 (d, 1H) ppm.

Przykładu. Wytwarzanie soli sodowej 4-fluoro-2-[(4-metoksypirydynylo-2)metylosulfinylo]-1 H-benzimidazolu.

4-Fluoro-2-[(4-metoksypirydynylo-2)metylosulfinylo]-lH-benzimidazol (5g, 16,3 mmola) rozpuszczony w dwuchlorometanie (100 ml) oraz NaOH (0,64 g, 16 mmoli) rozpuszczony w wodzie (100 ml) umieszczono w rozdzielaczu i mieszaninę wytrząsano do zrównoważenia, a potem rozdzielono fazy. Roztwór wodny przemyto dwuchlorometanem (2 X 25 ml) i zliofilizowano. Pozostałość poddano krystalizacji z octanu etylu/eteru etylowego. Otrzymano 4,7 g (89%) tytułowego związku. Widmo NMR (D₂0,300 MHz) δ: 3,44 (s, 3H), 4,63 (d, 1H), 4,73 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,79 (m, 1H),

6.94 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 8,24 (d, 1H).

Przykład III. Wytwarzanie 4-fiuoro-2-merkapto-lH-benzinidazolu.

^-Dwuamino^-fluorobenzen (1,6 g, 12,7 mmola) i sól potasową ksantogenianu etylu (2,64 g, 16,5 mmola) rozpuszczono w etanolu (25 ml) i wodzie (6 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 14 godzin, po czym zatężono ją w wyparce obrotowej. Dodano 20 ml wody i roztwór zakwaszono 2 m roztworem HC1. Wytrąconą substancję odsączono i po wysuszeniu otrzymano 1,23 g (58%) tytułowego związku. Widmo NMR (DMSO)^:

6.95 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,10 (dt, 1H).

Przykład IV. Wytwarzanie 4-fluoro-2-[(4-metoksypirydynylo-2)metylotio]-lH-benzimidazolu.

Do roztworu 4-fiuoro-2-merkapto-l H-benzimidazolu (1,15 g, 0,0068 mola) w metanolu (60 ml) dodano kolejno NaOH (0,54 g, 0,014 mola) w wodzie (3 ml) i chlorowodorek 4-metoksy-2chlorontiylopirydyny (1,32 g, 0,0068 mola) w metanolu (20 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, po czym roztwór odparowano. Pozostałość rozdzielono między chlorek metylenu i wodę. Po rozdzieleniu warstw roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4 i odparowano, a otrzymany olej poddano chromatografii na 50 g żelu krzemionkowego, stosując 1% roztwór metanolu w chlorku metylenu jako eluent. Otrzymano 1,35 g (69%) tytułowego związku. Widmo NMR (CDCI3) ó: 3,90 (s, 3h), 4,30 (s, 2H), 6,85 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,10 (dt, 1H), 7,2-7,4 (b, 1H), 8,50 (d, 1H).

Przykład V. Syrop.

Syrop zawierający 1% (wagowo-objętościowych) substancji czynnej sporządzono z następujących składników:

Związek według przykładu I 1,0 g

Cukier, proszek 30,0 0

Sacharyna 0,0 g

Gliceryna 5,00

Środek smakowy 0,05 g

Etanol 96% 5^0

Woda destylowana, q. s. do końcowej objętości 100 ml

Cukier i sacharynę rozpuszczono w 60 g ciepłej wody. Po ochłodzeniu dodano do roztworu cukru związek aktywny oraz glicerynę i roztwór środka smakowego w etanolu. Mieszaninę rozcieńczono wodą do końcowej objętości 100 ml.

Przykład VI. Tabletki powlekane powłoczką jelitową.

Tabletkę powleczoną powłoczką jelitową, zawierającą 50 mg związku czynnego, sporządzono z następujących składników:

I. Związek z przykładu I w postaci soh Mg 5000

Laktoza 700 0

Metyloceluloza 6g

Usieciowany poliwinylopirolidon 50 0

Stearynian magnezu 155

Węglan sodu 6 6

Woda destylowana q. s.

160 767

II. Octanoftalan celulozy Alkohol cetylowy Izopropanol Chlorek metylenu

200 g

15g

2000 g 2000 g

I. Związek z przykładu I, w postaci proszku, zmieszano z laktozą i zgranulowano z użyciem wodnego roztworu metylocelulozy i węglanu wapnia. Mokrą masę przeciśnięto przez sito i granulat wysuszono w piecu. Po wysuszeniu granulatu zmieszano go z poliwinylopirolidonem i stearynianem magnezu. Suchą mieszaninę sprasowano w rdzenie tabletek (10000 tabletek), z których każda zawierała 50 mg substancji czynnej, w tabletkarce ze stemplami o średnicy 7 mm.

II. Roztwór octanoftalanu celulozy i alkoholu cetylowego w izopropanolu i chlorku metylenu natryśnięto na tabletki i w urządzeniu do powlekania Accela Cota, Manesty. Otrzymano tabletki o końcowej wadze 110 mg.

Przykład VII. Roztwór do podawania dożylnego.

Preparat do podawania pozajelitowego drogą dożylną, zawierający 4 mg związku czynnego 1 ml, wytworzono z następujących składników:

Związek z przykładu II 4 g

Jałowa woda do końcowej objętości 1000 ml

Związek czynny rozpuszczono w wodzie do uzyskania końcowej objętości 1000 ml. Roztwór przesączono przez filtr 0,22μηι i natychmiast rozlano do jałowych ampułek o pojemności 10 ml. Ampułki szczelnie zamknięto.

Przykład VIII. Kapsułki.

Kapsułki zawierające po 30 mg substancji czynnej sporządzono z następujących składników:

Związek z przykładu I

Laktoza

Celuloza mikrokrystaliczna

Niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza Wodorofosforan dwusodowy Woda oczyszczona

300 g 700 g 40 g g 2g q. s.

Substancję czynną zmieszano z suchymi składnikami i zgranulowano z roztworem wodorofosforanu dwusodowego. Mokrą masę wytłoczono wytłaczarką, cząstkom nadto postać kuleczek i wysuszono je w suszarce wytwarzającej złoże fluidalne. 500 g tak otrzymanych kuleczek pokryto roztworem 30 g hydroksypropylometylocelulozy w 750 g wody, stosując powlekarkę fluidyzacyjną. Po wysuszeniu nałożono drugą powłokę złożoną z 70 g ftalanu hydroksypropylometylocelulozy, 4g alkoholu cetylowego, 200 g acetonu i 600 g etanolu. Powleczonymi kuleczkami napełniono kapsułki.

Przykład IX. Czopki.

Czopki wytworzono z następujących składników:

Związek z przykładu I 4 g

Witepsol H-15 180 g

Substancję czynną zmieszano do uzyskania jednorodności z Witepsolem H-15 w temperaturze 41°C. Stopioną masą napełniono prefabrykowane otoczki czopków (waga netto czopka 1,84 g). Po ochłodzeniu otoczki zamknięto na gorąco. Każdy czopek zawierał 40 mg substancji czynnej.

Przykład X. Roztwór do wlewu.

Tuż przed użyciem substancję czynną rozpuszcza się w 10 ml jałowej wody i miesza z 100 ml normalnego roztworu solanki do wlewów (końcowa objętość około 110 ml). Roztwór podaje się dożylnie jako wlew w ciągu około 30 minut.

Zakład Wydawnictw UPRP. Nakład 90egz.

Cena 10 000 zł

Claims (3)

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowego 4-fluoro-2-[(4-metoksypirydynylo-2)metyIosulfinylo]-lHbenzimidazolu otraz jego farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że 4-fluoro-2-[(4metoksypirydynylo-2)metylotio]-lH-benzimidazol utlenia się, po czym powstały związek ewentualnie przeprowadza się w sól i/lub optycznie czysty izomer.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania soli sodowej

4-fluoro-2-[(4-metoksypirydynylo~2)metylosulffnylo]--H-bellzimidazoluna4-fluoro-2-[(4-metoksypirydynylo-2)metylosulfinylo]-lH-benzimidazol działa się zasadą zdolną do uwalniania jonów sodowych.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania soli magnezowej 4-fluoro-2-[(4-metoksypirydynylo-2)metylosulfmylo]-1 H-benzimidazolu na 4-fluoro-2-[(4-metoksypirydynylo-2)metylosulfinylo]-lH-benzimidazol działa się zasadą zdolną do uwalniania jonów magnezowych.

* * *