DE68917937T2 - Verbindungen mit magensäureinhibitorwirkung und verfahren zur herstellung. - Google Patents
Verbindungen mit magensäureinhibitorwirkung und verfahren zur herstellung.Info
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Description
- Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist, eine neue Verbindung und therapeutisch annehmbare Salze hievon vorzusehen, die eine exogen oder endogen stimulierte Magensäuresekretion inhibieren und so zur Prävention und Behandlung gastrointestinaler Geschwüre verwendet werden können.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindung der Erfindung, insbesondere therapeutisch annehmbarer Salze hievon, zur Inhibierung der Magensäuresekretion bei Säugern einschließlich Menschen. In einem allgemeineren Sinn kann die Verbindung der Erfindung zur Prävention und Behandlung gastrointestinaler entzündlicher Erkrankungen und mit der Magensäure in Zusammenhang stehenden Erkrankungen bei Säugern einschließlich Menschen, wie Gastritis, Magengeschwüre, Duodenumgeschwüre, Refluxösophagitis und Zollinger-Ellison-Syndrom, eingesetzt werden. Außerdem kann die Verbindung zur Behandlung anderer gastrointestinaler Störungen verwendet werden, wo eine Anti-Magensekretionswirkung erwünscht ist, z.B. bei Patienten mit Gastronomen, und bei Patienten mit akuten oberen gastrointestinalen Blutungen. Sie kann auch bei Patienten in Intensivbehandlungssituationen sowie prä- und postoperativ eingesetzt werden, um eine Säureaspiration und durch Streß verursachte Geschwürbildung zu verhindern. Die Verbindung der Erfindung kann auch zur Behandlung oder Prophylaxe entzündlicher Zustände, insbesondere jener, die Lysozym-Enzyme involvieren, bei Säugern einschließlich Menschen verwendet werden. Zustände, die spezifisch erwähnt werden können, sind rheumatoide Arthritis und Gicht. Die Verbindung kann auch bei der Behandlung von mit Knochenstoffwechselstörungen in Zusammenhang stehenden Erkrankungen sowie bei der Behandlung eines Glaukoms nützlich sein.
- Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die Verbindung der Erfindung, oder ein therapeutisch annehmbares Salz hievon, als aktiven Bestandteil enthalten. In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung einer derartigen neuen Verbindung, neue Zwischenverbindungen bei der Herstellung der Verbindung und die Verwendung der aktiven Verbindung bei der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen zur oben angegebenen medizinischen Verwendung.
- Es ist ein spezifisches Hauptziel der Erfindung, eine Verbindung mit einem hohen Ausmaß an Bioverfügbarkeit vorzusehen. Die Verbindung der Erfindung zeigt auch hohe Stabilitätseigenschaften bei neutralem pH und eine große Wirkungsstärke in bezug auf die Inhibierung der Magensäuresekretion. Die Bioverfügbarkeit ist definiert als Anteil, oder Prozentsatz, der verabreichten Dosis einer Verbindung, die in das systemische Blut unverändert absorbiert wird. In dieser Anmeldung ist die Wirkungsstärke als ED&sub5;&sub0;-Wert definiert.
- Zur Inhibierung der Magensäuresekretion bestimmte Benzimidazol-Derivate sind in zahlreichen Patentdokumenten geoffenbart. Von diesen können erwähnt werden: GB-A-1 500 043, GB-A- 1 525 958, US-A-4 182 766, US-A-4 255 431, US-A-4 599 347, EP-A- 124 495, US-A-4 555 518, US-A-4 727 150, US-A-4 628 098, EP-A- 208 452 und die Derwent-Zusammenfassung 87-294449/42. Zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention spezieller gastrointestinaler entzündlicher Erkrankungen vorgeschlagene Benzimidazol-Derivate sind in der US-A-4 539 465 geoffenbart.
- Im Stand der Technik beschriebene Verbindungen, wie oben beschrieben, sind wirksame Säuresekretionsinhibitoren, und sind so als Anti-Geschwür-Verbindungen verwendbar. Zur weiteren Steigerung der Nützlichkeit dieser Arzneimittelart war eine höhere Bioverfügbarkeit erwünscht, die Verbindungen sollten jedoch weiterhin eine große Wirkungsstärke bei der Inhibierung der Magensäuresekretion und auch hohe chemische Stabilität bei neutralem pH aufweisen.
- Es wurde festgestellt, daß getestete 2-[(2-Pyridinylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazole große Variationen der Bioverfügbarkeit sowie der Wirkungsstärke und Stabilität aufweisen, und es schwierig ist, Verbindungen zu identifizieren, die alle drei vorteilhaften Eigenschaften besitzen. Es gibt keine Hinweise im Stand der Technik, wie Verbindungen mit dieser Kombination von Eigenschaften erhalten werden können.
- Es wurde gefunden, daß die Verbindung der Erfindung eine außerordentliche hohe Bioverfügbarkeit aufweist, die Verbindung weiterhin als Inhibitor der Magensäuresekretion sehr wirksam ist und eine hohe chemische Stabilität in Lösung bei neutralem pH zeigt. So kann die Verbindung der Erfindung in den oben angegebenen Indikationen bei Säugern einschließlich Menschen verwendet werden.
- Die Verbindung der Erfindung ist 4-Fluor-2-[[(4-methoxy-2- pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-1H-benzimidazol (Verbindung (I)) und physiologisch annehmbare Salze hievon.
- Die Verbindung der Erfindung hat ein asymmetrisches Zentrum im Schwefelatom, d.h. existiert als zwei optische Isomere (Enantiomere). Sowohl die reinen Enantiomere, racemischen Mischungen (50 % jedes Enantiomers) als auch ungleiche Mischungen der beiden liegen im Umfang der vorliegenden Erfindung. Es sind auch zwei synthetische Zwischenverbindungen und ein Herstellungsverfahren eingeschlossen.
- Die Verbindung der Erfindung kann gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
- Oxidieren von 4-Fluor-2-[[(4-methoxy-2-pyridinyl)-methyl]- thio]-1H-benzimidazol (Verbindung (II)), wobei die Verbindung der Erfindung erhalten wird. Diese Oxidation kann unter Verwendung eines Oxidationsmittels durchgeführt werden, wie Salpetersäure, Wasserstoffperoxid, (gegebenenfalls in Anwesenheit von Vanadium-Verbindungen), Persäuren, Perestern, Ozon, Distickstofftetraoxid, Jodosobenzol, N-Halogensuccinimid, 1-Chlorbenzotriazol, tert.Butylhypochlorit, Diazabicyclo[2.2.2]octan-Brom- Komplex, Natriummetaperjodat, Selendioxid, Mangandioxid, Chromsäure, Cerammoniumnitrat, Brom, Chlor und Sulfurylchlorid. Die Oxidation findet üblicherweise in einem Lösungsmittel, wie halogenierten Kohlenwasserstoffen, Alkoholen, Ethern, Ketonen, statt.
- Die Oxidation kann auch enzymatisch unter Verwendung eines Oxidationsenzyms oder mikrobiologisch unter Verwendung eines geeigneten Mikroorganismus durchgeführt werden.
- In Abhängigkeit von den Verfahrensbedingungen und den Ausgangsmaterialien wird die Verbindung der Erfindung entweder in neutraler oder Salzform erhalten. Sowohl die neutrale Verbindung als auch die Salze hievon sind im Umfang der Erfindung eingeschlossen. So können basische, neutrale oder gemischte Salze sowie Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate erhalten werden.
- Beispiele von Alkalisalzen der Verbindung der Erfindung sind ihre Salze mit Li&spplus;, Na&spplus;, K&spplus;, Mg²&spplus;, Ca²&spplus; und N&spplus;(R)&sub4;, worin R C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeutet. Besonders bevorzugt werden die Na&spplus;-, Ca²&spplus;und Mg²&spplus;-Salze. Insbesondere werden die Na&spplus;- und Mg²&spplus;-Salze bevorzugt. Derartige Salze können durch das Umsetzen der Verbindung mit einer Base, die das gewünschte Kation freisetzen kann, hergestellt werden.
- Beispiele von Basen, die derartige Kationen freisetzen können, und Beispiele von Reaktionsbedingungen werden nachstehend angegeben.
- a) Salze, worin das Kation Li&spplus;, Na&spplus; oder K&spplus; ist, werden durch das Behandeln der Verbindung der Erfindung mit LiOH, NaOH oder KOH in einem wässerigen oder nicht-wässerigen Medium oder mit LiOR, LiNH&sub2;, LiNR&sub2;, NaOR, NaNH&sub2;, NaNR&sub2;, KOR, KNH&sub2; oder KNR&sub2;, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, in einem nicht-wässerigen Medium hergestellt.
- b) Salze, worin das Kation Mg²&spplus; oder Ca²&spplus; ist, werden durch das Behandeln der Verbindung der Erfindung mit Mg(OR)&sub2;, Ca(OR)&sub2; oder CaH&sub2;, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, in einem nicht-wässerigen Medium, wie einem Alkohol (nur für die Alkoholate), z.B. ROH, oder in einem Ether, wie Tetrahydrofuran, hergestellt.
- Erhaltene Racemate können in die reinen Enantiomere getrennt werden. Dies kann gemäß bekannten Verfahren durchgeführt werden, z.B. aus racemischen diastereomeren Salzen mittels Chromatographie oder fraktionierter Kristallisation.
- Die in den Zwischenverbindungsbeispielen beschriebenen Ausgangsmaterialien können gemäß an sich bekannten Verfahren erhalten werden.
- Zur klinischen Verwendung wird die Verbindung der Erfindung in pharmazeutische Formulierungen für orale, rektale, parenterale oder andere Wege der Verabreichung formuliert. Die pharmazeutische Formulierung enthält die Verbindung der Erfindung normalerweise in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger. Der Träger kann in Form eines festen, halbfesten oder flüssigen Verdünnungsmittels oder einer Kapsel vorliegen. Diese pharmazeutischen Zubereitungen sind ein weiterer Gegenstand der Erfindung. Üblicherweise beträgt die Menge der aktiven Verbindung zwischen 0,1 und 95 Masse-% der Zubereitung, zwischen 0,2 und 20 Masse-% in Zubereitungen zur parenteralen Verwendung und zwischen 1 und 50 Masse-% in Zubereitungen für orale Verabreichung.
- Bei der Herstellung pharmazeutischer Formulierungen, welche die Verbindung der vorliegenden Erfindung in Form von Dosierungseinheiten zur oralen Verabreichung enthalten, kann die ausgewählte Verbindung mit einem Feststoff, pulverförmigen Träger, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Amylopektin, Cellulose-Derivaten, Gelatine, oder einem anderen geeigneten Träger, Stabilisatorsubstanzen, wie alkalischen Verbindungen, z.B. Carbonaten, Hydroxiden und Oxiden von Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium und dgl., sowie mit Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Natriumstearylfumarat und Polyethylenglykol-Wachsen, gemischt werden. Dann wird die Mischung zu Granulaten verarbeitet oder zu Tabletten gepreßt. Granulate und Tabletten können mit einem enterischen Überzug beschichtet werden, der die aktive Verbindung gegenüber einem durch Säure katalysierten Abbau schützt, solange die Dosierungsform im Magen verweilt. Der enterische Überzug wird aus pharmazeutisch annehmbaren Materialien für enterische Überzüge ausgewählt, z.B. Bienenwachs, Schellack oder anionischen Filmbildner-Polymeren, wie Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, teilweise Methyl-veresterten Methacrylsäure- Polymeren und dgl., wenn bevorzugt, in Kombination mit einem geeigneten Weichmacher. Dem Überzug können verschiedene Farbstoffe zugesetzt werden, um Tabletten oder Granulate mit unterschiedlichen aktiven Verbindungen oder mit unterschiedlichen Mengen an vorliegender aktiver Verbindung zu kennzeichnen.
- Weichgelatinekapseln können mit Kapseln hergestellt werden, die eine Mischung aus der aktiven Verbindung der Erfindung, Pflanzenöl, Fett oder einem anderen geeigneten Träger für Weichgelatinekapseln enthalten. Weichgelatinekapseln können auch mit einem enterischen Überzug versehen werden, wie oben beschrieben. Hartgelatinekapseln können Granulate oder mit einem enterischen Überzug versehene Granulate der aktiven Verbindung enthalten. Hartgelatinekapseln können auch die aktive Verbindung in Kombination mit einem festen, pulverförmigen Träger, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Kartoffelstärke, Amylopektin, Cellulose-Derivaten oder Gelatine, enthalten. Die Hartgelatinekapseln können mit einem enterischen Überzug versehen werden, wie oben beschrieben.
- Dosierungseinheiten zur rektalen Verabreichung können in Form von Suppositorien hergestellt werden, welche die aktive Substanz gemischt mit einer neutralen Fett-Basis enthalten, oder sie können in Form einer rektalen Gelatinekapsel hergestellt werden, welche die aktive Substanz in einer Mischung mit einem Pflanzenöl, Paraffinöl oder anderen geeigneten Träger für rektale Gelatinekapseln enthält, oder sie können in Form eines gebrauchsfertigen Mikroeinlaufs hergestellt werden, oder sie können in Form einer trockenen Mikroeinlauf-Formulierung hergestellt werden, die in einem geeigneten Lösungsmittel kurz vor der Verabreichung zu rekonstituieren ist.
- Flüssige Zubereitungen für orale Verabreichung können in Form von Sirupen oder Suspensionen hergestellt werden, z.B. Lösungen oder Suspensionen, die 0,2 Masse-% bis 20 Masse-% des aktiven Bestandteils enthalten, wobei der Rest aus Zucker oder Zuckeralkoholen und einer Mischung von Ethanol, Wasser, Glycerin, Propylenglykol und/oder Polyethylenglykol besteht. Wenn gewünscht, können derartige flüssige Zubereitungen Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose oder andere Verdickungsmittel enthalten. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können auch in Form eines trockenen Pulvers hergestellt werden, das vor der Verwendung mit einem geeigneten Lösungsmittel zu rekonstituieren ist.
- Lösungen zur parenteralen Verabreichung können als Lösung der Verbindung der Erfindung in einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,1 Masse-% bis 10 Masse-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten, und sie können in verschiedenen Einheitsdosis-Ampullen oder -Phiolen erzeugt werden. Lösungen zur parenteralen Verabreichung können auch als trockene Zubereitung hergestellt werden, die unmittelbar vor der Verwendung mit einem geeigneten Lösungsmittel zu rekonstituieren ist.
- Die typische tägliche Dosis der aktiven Substanz ist von verschiedene Faktoren abhängig, wie beispielsweise dem individuellen Bedarf jedes Patienten, dem Verabreichungsweg und der Erkrankung. Allgemein liegen orale und parenterale Dosierungen im Bereich von 5 bis 500 mg pro Tag aktive Substanz.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
- 1,31 mg (0,0045 Mol) 4-Fluor-2-[[(4-methoxy-2-pyridinyl)- methyl]-thio]-1H-benzimidazol wurden in 60 ml Methylenchlorid gelöst. 0,76 g (0,0090 Mol) NaHCO&sub3;, gelöst in 10 ml Wasser, wurden zugesetzt, und die Mischung wurde auf +2ºC gekühlt. 1,64 g (0,0045 Mol, 84 %) m-Chlorperbenzoesäure, gelöst in 10 ml Methylenchlorid, wurden unter Rühren tropfenweise zugesetzt.
- Das Rühren wurde 15 min lang bei +2ºC fortgesetzt. Nach der Trennung wurde die organische Schicht 2 x mit je 25 ml einer wässerigen NaOH-Lösung (0,010 Mol, 0,20 M) extrahiert. Die kombinierten wässerigen Lösungen wurden mit 0,1 M HCl in Anwesenheit von 100 ml Methylenchlorid auf pH 7 bis 8 neutralisiert. Nach der Trennung wurde die wässerige Schicht mit Methylenchlorid extrahiert, und die kombinierten organischen Lösungen wurden über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde eingedampft, und 1,06 g (77 %) der Titelverbindung wurden erhalten. NMR-Daten für das Endprodukt werden nachstehend angegeben.
- 5 g (16,3 mMol) 4-Fluor-2-[[(4-methoxy-2-pyridinyl)-methyl]- sulfinyl]-1H-benzimidazol, gelöst in 100 ml Dichlormethan, und 0,64 g (16 mMol) Natriumhydroxid, gelöst in 100 ml Wasser, wurden in einen Trenntrichter transferiert. Die Mischung wurde bis zum Gleichgewicht geschüttelt, worauf die Lösungsmittelphasen getrennt wurden. Die Wasserlösung wurde zweimal mit je 25 ml Dichlormethan gewaschen und dann gefriergetrocknet. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Diethylether umkristallisiert.
- Ausbeute: 4,7 g (89 %) der Titelverbindung.
- NMR-Daten werden nachstehend angegeben. Tabelle 1 Lösungsmittel NMR-Daten δ ppm
- 1,6 g (12,7 mMol) 1,2-Diamino-3-fluorbenzol und 2,64 g (16,5 mMol) Kaliumethylxanthogenat wurden in 25 ml Ethanol und 6 ml Wasser gelöst. Die Mischung wurde 14 h lang am Rückfluß gehalten und dann auf einem Rotationsverdampfer konzentriert. 20 ml Wasser wurden zugesetzt, und die Lösung wurde mit 2 M Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Auf diese Weise wurden 1,23 g (58 %) der Titelverbindung erhalten. NMR-Daten werden nachstehend angegeben.
- Einer Lösung von 1,15 g (0,0068 Mol) 4-Fluor-2-mercapto-1H- benzimidazol in 60 ml Methanol wurden 0,54 g (0,014 Mol) NaOH, gelöst in 3 ml Wasser, und 1,32 g (0,0068 Mol) 4-Methoxy-2- chlormethylpyridinhydrochlorid, gelöst in 20 ml Methanol, in der angegebenen Reihenfolge zugesetzt. Die Mischung wurde 1 h lang am Rückfluß gehalten, worauf die Lösung eingedampft wurde. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Nach der Trennung wurde die organische Lösung über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurden, das auf 50 g Silikagel unter Verwendung von 1 % Methanol in Methylenchlorid als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Auf diese Weise wurden 1,35 g (69 %) der Titelverbindung erhalten. NMR-Daten für das Produkt werden nachstehend angegeben. Tabelle 2 Lösungsmittel NMR-Daten δ ppm (500 MHz)
- Die derzeit bekannte beste Ausführungsweise der Erfindung ist, das Natriumsalz der Verbindung der Formel (I), somit die in Beispiel 2 beschriebene Verbindung, zu verwenden.
- Pharmazeutische Zubereitungen, welche die Verbindung der Erfindung als aktiven Bestandteil enthalten, werden in den folgenden Formulierungen erläutert.
- Ein Sirup, enthaltend 1 % (M/V) aktive Substanz, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
- Verbindung gemäß Beispiel 1 1,0 g
- Puderzucker 30,0 g
- Saccharin 0,6 g
- Glycerin 5,0 g
- Geschmacksstoff 0,05 g
- Ethanol 96 % 5,0 g
- destilliertes Wasser q.s. auf ein Endvolumen von 100 ml
- Zucker und Saccharin wurden in 60 g warmem Wasser gelöst. Nach dem Abkühlen wurde die aktive Verbindung der Zucker-Lösung zugesetzt, und Glycerin und eine Lösung der Geschmacksstoffe, gelöst in Ethanol, wurden zugesetzt. Die Mischung wurde mit Wasser auf ein Endvolumen von 100 ml verdünnt.
- Eine mit einem enterischen Überzug versehene Tablette, enthaltend 50 mg aktive Verbindung, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
- I Verbindung gemäß Beispiel 1 als Mg-Salz 500 g
- Lactose 700 g
- Methylcellulose 6g
- Polyvinylpyrrolidon, vernetzt 50 g
- Magnesiumstearat 15 g
- Natriumcarbonat 6g
- destilliertes Wasser q.s.
- II Celluloseacetatphthalat 200 g
- Cetylalkohol 15 g
- Isopropanol 2000 g
- Methylenchlorid 2000 g
- I Die Verbindung gemäß Beispiel 1, Pulver, wurde mit Lactose gemischt und mit einer Wasserlösung von Methylcellulose und Natriumcarbonat granuliert. Die Naßmasse wurde durch ein Sieb gedrückt und das Granulat in einem Ofen getrocknet. Nach dem Trocknen wurde das Granulat mit Polyvinylpyrrolidon und Magnesiumstearat gemischt. Die trockene Mischung wurde in einer Tablettiermaschine unter Verwendung von Stempeln mit einem Durchmesser von 7 mm zu Tablettenkernen gepreßt (10 000 Tabletten), wobei jede Tablette 50 mg aktive Substanz enthielt.
- II Eine Lösung von celluloseacetatphthalat und Cetylalkohol in Isopropanol/Methylenchlorid wurde in einer Accela Cota - Manesty-Überzugsausrüstung auf die Tabletten I gesprüht. Es wurde eine Tabletten-Endmasse von 110 mg erhalten.
- Eine parenterale Formulierung zur intravenösen Verwendung, enthaltend 4 mg aktive Verbindung pro ml, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
- Verbindung gemäß Beispiel 2 4 mg
- steriles Wasser auf ein Endvolumen von 1000 ml
- Die aktive Verbindung wurde in Wasser auf ein Endvolumen von 1000 ml gelöst. Die Lösung wurde durch ein 0,22 um Filter filtriert und sofort in sterile 10 ml Ampullen abgefüllt. Die Ampullen wurden versiegelt.
- 30 mg aktive Verbindung enthaltende Kapseln wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
- Verbindung gemäß Beispiel 1 300 g
- Lactose 700 g
- mikrokristalline Cellulose 40 g
- Hydroxypropylcellulose, geringfügig substituiert 62 g
- Dinatriumhydrogenphosphat 2g
- gereinigtes Wasser q.s.
- Die aktive Verbindung wurde mit den trockenen Bestandteilen gemischt und mit einer Dinatriumhydrogenphosphat-Lösung granuliert. Die Naßmasse wurde durch einen Extruder gedrückt und in eine sphärische Form gebracht, und in einem Fließbett-Trockner getrocknet.
- 500 g der obigen Pellets wurden zuerst unter Verwendung eines Fließbett-Beschichters mit einer Lösung von 30 g Hydroxypropylmethylcellulose in 750 g Wasser überzogen. Nach dem Trocknen wurden die Pellets mit einem zweiten Überzug wie nachstehend angegeben versehen.
- Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 70 g
- Cetylalkohol 4g
- Aceton 200 g
- Ethanol 600 g
- Die überzogenen Endpellets wurden in Kapseln gefüllt.
- Unter Verwendung eines Formverfahrens wurden Suppositorien aus den folgenden Bestandteilen hergestellt. Jedes Suppositorium enthielt 40 mg aktive Verbindung.
- Verbindung gemäß Beispiel 1 4g
- Witepsol H-15 180 g
- Die aktive Verbindung wurde mit Witepsol H-15 bei einer Temperatur von 41ºC homogen gemischt. Die geschmolzene Masse wurde in vorgefertigte Suppositorienpackungen auf eine Nettomasse von 1,84 g volumengefüllt. Nach dem Abkühlen wurden die Packungen heißgesiegelt. Jedes Suppositorium enthielt 40 mg aktive Verbindung.
- Die Ergebnisse aus Tests an zwei verschiedenen Tierarten, Ratten und Hunden, variieren bezüglich des gemessenen Ausmaßes der Bioverfügbarkeit für die gleiche Verbindung. Wir nehmen an, daß Ratten eine relevantere Art für Bioverfügbarkeitstests sind. Dies basiert auf unserer Annahme, daß der Leberstoffwechsel den stärksten Einfluß auf die Bioverfügbarkeit ausübt, und daß das Leberstoffwechselmuster bei Menschen für diesen Verbindungstyp ziemlich ähnlich dem bei männlichen Ratten ist (mehr als bei weiblichen Ratten und Hunden). Außerdem tendieren die Testergebnisse der Bioverfügbarkeit bei männlichen Ratten dazu, eine größere "Breite" verglichen mit den Testergebnissen bei Hunden anzuzeigen, und so gibt das Modell bei männlichen Ratten klarere Unterschiede der Bioverfügbarkeit zwischen verschiedenen Verbindungen an. Anders ausgedrückt kann erwartet werden, daß, verglichen mit den unter Verwendung der gleichen Verbindungen bei Hunden erhaltenen Testergebnissen, die bei männlichen Ratten getestete Bioverfügbarkeit eine bessere Einschätzung der relativen Unterschiede bei Menschen zwischen verschiedenen Testverbindungen bietet.
- Die Bioverfügbarkeit wird durch die Berechnung des Quotienten zwischen der Fläche unterhalb der Plasmakonzentrations (AUC)-Kurve nach intraduodenaler (id) Verabreichung und intraenöser (iv) Verabreichung bei Ratten oder Hunden ermittelt. Es wurden niedrige, therapeutisch relevante Dosen verwendet. Dieses Verfahren wird wissenschaftlich als zur Ermittlung der Bioverfügbarkeit gültig anerkannt (siehe beispielsweise M. Rowland und T.N. Tozer, Clinical Pharmacokinetics, 2.Aufl., Lea & Febiger, London 1989, S.42). Sowohl die Daten bei Ratten als auch bei Hunden sind in Tabelle 3 angegeben.
- Da das oben beschriebene Bioverfügbarkeitsmodell zeit- und arbeitsaufwendig ist, und eine große Anzahl von Plasmaanalysen erforderlich sind, wurde auch ein grobes Screening-Modell, basierend auf relativen Wirkungsstärken zur Inhibierung der Säuresekretion, verwendet (siehe beispielsweise: A. Goth, Medical Pharmacology, 7.Aufl., C.V. Mosby Company, Saint Louis 1974, S.19). So wurde das Verhältnis (in Tabelle 3 als "Bioverfügbarkeit" bezeichnet) zwischen der ED&sub5;&sub0; bei intravenöser Verabreichung und der ED&sub5;&sub0; bei intraduodenaler Verabreichung berechnet. Auch diese Daten sind in Tabelle 3 angegeben.
- Die Wirkungsstärke bei der Inhibierung der Säuresekretion wurde bei männlichen Ratten und Hunden sowohl intravenös als auch intraduodenal gemessen. Was die Relevanz der Tiertestdaten für die Wirkungsstärke einer gegebenen Verbindung bei Menschen für den vorliegenden Verbindungstyp betrifft, wird angenommen, daß die Wirkungsstärke bei Menschen einem Wert ungefähr zwischen dem bei männlichen Ratten gemessenen und dem bei Hunden gemessenen entspricht. Wirkungsstärkedaten für die beiden Tierarten sind in Tabelle 3 angegeben.
- Inhibierung der Magensäuresekretion bei nicht-narkotisierten, männlichen Ratten
- Es wurden männliche Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm verwendet. Sie wurden mit mit Kanülen versehenen Fisteln im Magen (Lumen) und dem oberen Teil des Duodenums ausgestattet, um Magensekretionen zu sammeln bzw. Testsubstanzen zu verabreichen. Nach dem chirurgischen Eingriff wurde ein vierzehntägiger Erholungszeitraum vor dem Testbeginn eingehalten.
- Vor den Sekretionstests wurde den Tieren 20 h lang keine Nahrung, sondern nur Wasser verabreicht. Der Magen wurden durch die Magenkanüle wiederholt gespült, und 6 ml Ringer-Glucose wurden s.c. verabreicht. Die Säuresekretion wurde mit einer Infusion von Pentagastrin und Carbachol (20 bzw. 110 nMol/kg h) während 3,5 h (1,2 ml/h, s.c.) stimuliert, während welcher Zeit Magensekretionen in 30 min Fraktionen gesammelt wurden. Testsubstanzen oder Träger wurden 90 min nach dem Beginn der Stimulation in einem Volumen von 1 ml/kg iv oder id verabreicht. Magensaftproben wurden mit 0,1 Mol/l NaOH auf pH 7,0 titriert, und die Säureaussscheidung wurde als Produkt des Volumens des Titrierungsmittels und der Konzentration berechnet. Weitere Berechnungen basierten auf mittleren Gruppenreaktionen von 4 bis 5 Ratten. Die Säureausscheidung während der Zeiträume nach der Verabreichung von Testsubstanzen oder Träger wurde als fraktionelle Reaktion ausgedrückt, wobei die Säureaussscheidung im Zeitraum von 30 min vor der Verabreichung auf 1,0 gesetzt wurde. Die perzentuelle Inhibierung wurde aus den fraktionellen Reaktionen berechnet, die durch Testverbindung und Träger ausgelöst wurden. ED&sub5;&sub0;-Werte wurden aus der graphischen Interpolierung auf log-Dosis-Reaktion-Kurven erhalten oder aus Einzeldosisversuchen unter der Annahme einer ähnlichen Steigung für alle Dosis-Reaktion-Kurven hochgerechnet. Ein Wert der Bioverfügbarkeit wurde durch die Berechnung des Verhältnisses ED&sub5;&sub0;iv/ED&sub5;&sub0;id erhalten. Die angegebenen Ergebnisse basieren auf der Magensäuresekretion während der zweiten Stunde nach Arzneimittel/Träger-Verabreichung.
- Es wurden erwachsene männliche Ratten vom Sprague-Dawley- Stamm verwendet. Ein Tag vor den Versuchen wurden alle Ratten unter Narkose durch das Versehen der linkes Karotisarterie mit einer Kanüle vorbereitet. Bei den für die intravenösen Versuche eingesetzten Ratten wurde auch in die Drosselvene eine Kanüle eingeführt (siehe V. Popovic und P. Popovic, J. Appl. Physiol. 1960:15, 727-728). Der obere Teil des Duodenums der für die intraduodenalen Versuche verwendeten Ratten wurde ebenfalls mit einer Kanüle versehen. Die Kanülen wurden im Nacken herausgeführt. Die Ratten wurden nach dem chirurgischen Eingriff einzeln untergebracht, und erhielten vor der Verabreichung der Testsubstanzen keine Nahrung, sondern nur Wasser. Die gleiche Dosis (4 uMol/kg) wurde iv und id als Bolus während etwa 1 min verabreicht (2 ml/kg).
- Blutproben (0,1 bis 0,4 g) wurden wiederholt in Intervallen von bis zu 4 h nach der Dosisverabreichung aus der Karotisarterie entnommen. Die Proben wurde sobald wie möglich bis zur Analyse der Testverbindung eingefroren.
- Die Fläche unter der Blutkonzentration-Zeit-Kurve, AUC, wurde durch die lineare Trapezregel bestimmt und bis Unendlich extrapoliert durch das Dividieren der letzten bestimmten Blutkonzentration durch die Eliminierungsratenkonstante in der Endphase. Die systemische Bioverfügbarkeit (F %) nach intraduodenaler Verabreichung wurde berechnet als:
- Inhibierung der Magensäuresekretion und Bioverfügbarkeit bei nicht-narkotisierten Hunden
- Harrier-Hunde beiderlei Geschlechts wurden verwendet. Sie wurden mit einer duodenalen Fistel zur Verabreichung von Testverbindungen oder Träger und einer mit einer Kanüle versehenen ventrikulären Fistel zur Sammlung von Magensekretionen ausgestattet.
- Vor den Sekretionstests wurde den Tieren etwa 18 h lang keine Nahrung verabreicht, Wasser wurden hingegen frei zur Verfügung gestellt. Die Magensäuresekretion wurde durch eine 4 h- Infusion von Histamindihydrochlorid (12 ml/h) bei einer Dosis stimuliert, die etwa 80 % der einzelnen maximalen Sekretionsreaktion bewirkt, und Magensaft wurde in aufeinanderfolgenden 30 min Fraktionen gesammelt. Testsubstanz oder Träger wurde 1 h nach dem Beginn der Histamin-Infusion in einem Volumen von 0,5 ml/kg Körpergewicht id oder iv verabreicht. Die Azidität der Magensaftproben wurde durch Titrierung auf pH 7,0 bestimmt und die Säureausscheidung berechnet. Die Säureausscheidung in den Sammelperioden nach der Verabreichung von Testsubstanz oder Träger wurde als fraktionelle Reaktion ausgedrückt, wobei die Säureausscheidung in der Fraktion vor der Verabreichung auf 1,0 gesetzt wurde. Die perzentuelle Inhibierung wurde aus den fraktionellen Reaktionen berechnet, die durch Testverbindung und Träger ausgelöst wurden. ED&sub5;&sub0;-Werte wurden aus der graphischen Interpolierung auf log-Dosis-Reaktion-Kurven erhalten oder aus Einzeldosisversuchen unter der Annahme der gleichen Steigung der Dosis-Reaktion-Kurve für alle Testverbindungen hochgerechnet. Alle Ergebnisse basieren auf der Säureausscheidung 2 h nach der Dosierung.
- Blutproben zur Analyse der Testverbindungskonzentration im Plasma wurden in Intervallen von bis zu 3 h nach der Dosierung entnommen. Das Plasma wurde abgetrennt und innerhalb von 30 min nach der Abnahme eingefroren. Der AUC-Wert (Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve), bis Unendlich extrapoliert, wurde gemäß der linearen Trapezregel berechnet. Die systemische Bioverfügbarkeit (F %) nach id Verabreichung wurde als 100 x (AUCid/AUCiv) berechnet.
- Die chemische Stabilität verschiedener Verbindungen der Erfindung wurde kinetisch bei niedriger Konzentration bei 37ºC in wässeriger Puffer-Lösung bei verschiedenen pH-Werten verfolgt. Die Ergebnisse in Tabelle 3 zeigen die Halbwertszeit (t 1/2) bei pH 7, das heißt den Zeitraum, nach dem die Hälfte der Menge der ursprünglichen Verbindung unverändert zurückbleibt.
- Tabelle 3 gibt eine Zusammenfassung der Testdaten, die verfügbar sind für die Verbindung der Erfindung und eine bekannte, strukturell eng verwandte Verbindung, in Tabelle 3 als Lit. bezeichnet, nämlich 5-Fluor-2-[[4-isopropoxy-2-pyridinyl)- methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol, beschrieben in der US-A- 4 727 150. Wie aus Tabelle 3 ersichtlich, hat die Verbindung gemäß der Erfindung eine hohe Bioverfügbarkeit (F = 96 % bei Ratten), eine große Wirkungsstärke (ED&sub5;&sub0;iv = 0,96 uMol/kg, ED&sub5;&sub0;id = 2,4 pMol/kg bei Ratten) und eine hohe chemische Stabilität (t 1/2 = 23 h). Außerdem hat die Verbindung der Erfindung, was ihre herausragendste Eigenschaft, die Bioverfügbarkeit, betrifft, einen viel höheren Wert (96 % gegenüber 31 %) verglichen mit jenem der Lit.-Verbindung, und sie zeigt auch bessere Werte bei den anderen Eigenschaften (ED&sub5;&sub0;iv = 1,8 uMol/kg, ED&sub5;&sub0;id = 4,0 uMol/kg und t 1/2 = 14 h für die Lit.- Verbindung). Tabelle 3 Biologische Testdaten und Stabilitätsdaten Testverbindung Bsp. Nr. Inhibierung der Säuresekretion "Bioverfügbarkeit" gemessen gemäß dem groben Screening-Modell Ratten ED&sub5;&sub0;iv/ED&sub5;&sub0;id (%) Bioverfügbarkeit gemessen gemäß dem AUC-Verfahren F (%) chemische Stabilität bei pH 7 Hunde ED&sub5;&sub0; (uMol/kg) Ratten ED&sub5;&sub0; (uMol/kg) Halbwertszeit (t 1/2) h Verabr.weg n.t. = nicht getestet 1) Hund 1 3,0 uMol/kg ergab 95 % Inhibierung Hund 2 3,0 uMol/kg ergab 98 % Inhibierung So konnte kein ED&sub5;&sub0;-Wert hochgerechnet werden.
Claims (12)
1. 4-Fluor-2-[[(4-methoxy-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-1H-
benzimidazol
(Verbindung (I)) und physiologisch annehmbare Salze
hievon sowie ihre optischen Enantiomere.
2. Verbindung nach Anspruch 1 in Form ihres Natriumsalzes.
3. Verbindung nach Anspruch 1 in Form ihres Magnesiumsalzes.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche als aktiven
Bestandteil die Verbindung nach Anspruch 1 enthält.
5. Verbindung, wie in Anspruch 1 definiert, zur Verwendung in
der Therapie.
6. Verbindung, wie in Anspruch 1 definiert, zur Verwendung bei
der Inhibierung der Magensäuresekretion bei Säugern
einschließlich Menschen.
7. Verbindung, wie in Anspruch 1 definiert, zur Verwendung bei
der Behandlung gastrointestinaler entzündlicher Erkrankungen bei
Säugern einschließlich Menschen.
8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der
Herstellung eines Medikamentes zur Inhibierung der Magensäuresekretion
bei Säugern einschließlich Menschen.
9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der
Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung gastrointestinaler
entzündlicher Erkrankungen bei Säugern einschließlich Menschen.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1,
durch das Oxidieren von 4-Fluor-2-[[(4-methoxy-2-pyridinyl)-
methyl]-thio]-1H-benzimidazol, worauf die so erhaltene
Verbindung (I), wenn gewünscht, in ein Salz oder in ein reines
optisches Isomer übergeführt wird.
11. 4-Fluor-2-mercapto-1H-benzimidazol.
12. 4-Fluor-2-[[(4-methoxy-2-pyridinyl)-methyl]-thio]-1H-
benzimidazol.
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| SE19888804629A SE8804629D0 (sv) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | New therapeutically active compounds |
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Publications (2)
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|---|---|
| DE68917937D1 DE68917937D1 (de) | 1994-10-06 |
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