PT92649B

PT92649B - Processo para a preparacao do 4-fluoro-2-< { (4-metoxi-2-piridinil)-metil}-sulfinil>-1h-benzimidazol e de composicoes farmaceuticas que o contem

Info

Publication number: PT92649B
Application number: PT92649A
Authority: PT
Inventors: Arne Elof Braendstroem; Per Lennart Lindberg; Gunnel Elisabeth Sunden
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1988-12-22
Filing date: 1989-12-21
Publication date: 1995-09-12
Also published as: EP0449935B1; WO1990006924A1; LV10267B; NO912414D0; HUT57204A; CN1043937A; NO178336C; US5025024A; HU901095D0; IE894050L; CA2005980C; ATE110723T1; CA2005980A1; DE68917937D1; BG60101B2; CS734389A3; AU4813290A; AU639429B2; IE64199B1; CN1028233C

Description

Descrição

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se à obtenção de um novo composto e dos seus sais aceitáveis do ponto de vista terapeu tico, que inibem de forma endógena ou exógena a secreção gás-’ trica estimulada e portanto que se podem utilizar na prevenção e tratamento da úlcera péptica.

A presente invenção também se refere à aplicação dos compostos desta invenção, especialmente os seus sais aceitáveis do ponto de vista terapêutico, para inibirem a secreção gástrica nos mamíferos incluindo o homem. Num sentico mais geral, o composto da presente invenção pode utilizar-se para a prevenção e tratamento de doenças gastro-intestinais e inflamatórias e doenças relacionadas com ácido gástrico nos mamíferos e no homem, tais como a gastrite, a úlcera gástrica, a úlcera duodenal e a isofagite de refluxo. Além disso, os compostos podem utilizar-se para o tratamento de outras doenças gastro-intestinais em que o efeito anti-secretor gástrico é benéfico, por exemplo nos doentes com gastrinomas e em doentes com hemor ragias gastro-intestinal superior aguda. Podem ainda aplicar-se em doentes sob cuidados intensivos e para impedir a aspiração de ácido no pré e ptís-operatorio e ainda na ulceração de stress. 0 composto dg presente invenção pode também aplicar-se para o tratamento ou para a profilaxia de doenças inflamatórias nos mamíferos, incluindo o homem, especialmente nos que se relacionam com enzimas lisozímicas. As condições que se podem mencionar de um modo específico são a artrite reumatóide e a gota. A presente invenção refere-se ainda a composições farmacêuticas incluindo o composto desta invenção ou a.umseu sal aceitável do ponto de vista terapêutico, como ingrediente activo. Ainda num outro aspecto, a presente invenção refere-se ao processo de preparação deste novo composto e U sua utilização como ingrediente activo para a preparação de composições farmacêuticas para utilização em medicina.

Constitui um objectivo principal específico desta invenção proporcionar um composto com uma grande biodisponibilidade. 0 composto desta invenção exibe ainda uma estabilidade química grande a pH neutro e grande potência no que se refere a inibição da secreção gástrica ácida.

Antecedentes da presente invenção

Os derivados de benzimidazol destinados a inibir a secreção gástrica ácida estão descritos em numerosos documentos de patentes. Entre estes pode mencionar-se: as patentes de in venção britânicas 1.>00.043 s 1.525.953, a patente de invenção norte-americana 4.152.7oó, as patentes de invenção europeias 5.129, 0.134.400, 0.175.464, 0.174.72o, 203.452, a patente de

invenção belga 890.024 e o resumo de Derwent 37-29^449A2.

Os derivados de benzimidazol propostos para aplicção no trata mento ou profilaxia de doenças gastro-intestinais inflamatórias especiais estão referidos no pedido de patente de invenção europeia 0.045.200.

A Invenção

Os compostos descritos ns técnica anterior, como referido anteriormente, são eficazes como inibidores da secreção a'cida e portanto aplicáveis como fármacos antiúlcerosos. Afim de reforçar a utilidade deste tipo de compostos, pretende-se que os compostos tenham grande biodisponibilidade e ainda gran de potência para inibir a secreção gástrica ácida e ainda gran de estabilidade química a pH neutro.

Reconheceu-se que, nos testes do 2-/(piridinilmetil)-sulfinil _7- lH-benzimidazois, estes demonstraram grande varia, bilidade na biodisponibilidade assim como na potência e na estabilidade sendo difícil identificar os compostos como possuidores destas três propriedades vantajosas. Na técnica anterior não existe orientação quanto à forma para se obterem os compos tos com esta associação de propriedades.

Verificou-se que o composto da presente invenção exibe uma biodisponibilidade extraordinariamente elevada e que ainda é muito eficaz como inibidor da secreção gástrica acida eviden ciando grance estabilidade química em solução a um pH neutro. Rortanto, o composto da presente invenção pode ser utilizado ..as indicações citadas anteriormente, nos mamíferos e no homem

Os compostos da presente invenção são 4-fluoro-2-££ (4-metoxi-2-piridinil)-meti^-sulfinil _7-lH-benzimidazol (fórmula I) e os seus sais fisiologicamente compatíveis.

composto da presente invenção apresenta um centro assimétrico no átomo de enxofre, isto é, existe sob duas formas ópticas isomericas (enantiómeros). Ambos os enantiómeros puros, as suas misturas racémicas (50 de cada enantiómero) e as misturas desiguais dos dois são abrangidos pelo âmbito da presente invenção. Também os dois compostos intermédios e o processo para a preparação se encontram nesse âmbito.

%

Preparação composto da presente invenção, pode preparar-se de acordo com o método seguinte:

Oxidação de 4-fluoro-2-//“ (4-metoxi-2-piridinil)-metil_7-tio _7-lH-benz imidazol (fórmula II) para se obter o composto da presente invenção. Esta oxidação pode realizar-se mediante utilização de um agente de oxidação, como o ácido nítrico, o peróxido de hidrogénio, (eventualmente na presença de com postos de vanádio), perácidos, per-ésteres, ozono, tetraóxido de dinitrogénio, iodobenzeno, N-halogeno-succinimida, 1-clorobenzotriazol, hipoclorito de t-butilo, complexo de bromo e diazabiciclo-Z~2 ,2,2__?-octano , metaperiodato de sódio, dióxido de selénio, dióxido de manganésio, ácico crómico, nitrato de cério e amónio, bromo, cloro e cloreto de sulfurilo. De um mo do geral a oxidação resliza-se num dissolveúte, como os hidrocarbonetos halogenados, os álcoois, os éteres e as cetonas.

,

Α oxidação pode ainda realizar-se por via enzimática aplicando-se um enzima oxidante ou por via microbiológica aplicando-se um microrganismo apropriado.

tf

Dependente das condições do processo e dos materiais iniciais, os produtos finais de fórmula I obtêm-se quer sob a forma neutra quer sob a forma de um sal. Os compostos neutros e os sais destes produtos finais estão abrangidos pelo âmbito da presente invenção. Assim, os sais básicos, neutros ou mistos podem obter-se ainda como hemi, mono, sesqui ou poli-hidratos .

Os sais alcalinos do composto da presente invenção exemplificam-se pelos seus sais de Li⁺, Na⁺, K⁺, Mg²⁺, Ca²⁺e de fórmula geral N⁺ (R)^, na qual R representa um grupo alquilo (C^ ^). Particularmente preferidos são os sais de Na⁺,

Ca²⁺ e Mg²⁺. São especialmente preferidos os sais de Na⁺ e Mg²⁺. Podem preparar-se estes sais fazendo reagir o composto com uma base capaz de libertar o catião desejado.

Exemplos de bases capazes de libertarem estes catiões e exemplos das condições reaccionais são indicados posteriormente .

a) Sais em que o catião é Li⁺, Na⁺ ou K⁺ preparam-se mediante tratamento de um composto de fórmula I com LiOH, NaOH ou KOH num meio aquoso ou não aquoso ou com um composto de fórmula geral LiOR, LiNH₂,

LiNR₂, NaOR, NaNH₂, NaNR_2> KOR, KNH₂ ou KNR₂, era que R representa um grupo alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, num meio não aquoso.

b) Sais em que o catião é Mg⁺⁺ ou Ca⁺⁺ preparam-se me-

diante tratamento de um composto de fórmula I com um composto de fórmula geral Mg(0R)₂, Ca(0R)₂ ou CaH₂, em que R representa um grupo alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, num dissolvente não aquoso tal como um álcool (apenas para os alcoolatos), por exemplo, um álcool de fórmula geral ROH ou num éter tal como o t et rahidrof urano .

Podem separar-se os racematos obtidos nos dois enantió meros puros de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, a partir dos sais diastereooméricos racámicos por meio de cromatografia ou cristalização fraccionada.

Os composto iniciais descritos nos exemplos intermédios, podem obter-se de acordo com processos conhecidos per se.

Para aplicação clínica o composto desta invenção é incorporado em composições farmacêuticas para administração oral, rectal, parentérica ou outras. A composição farmacêutica que contém o composto da presente invenção normalmente em associação com um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico.

veículo pode apresentar-se sob a forma de um diluente sólido, semi-sólido ou líquido ou numa cápsula. Estas preparações far macêuticas constituem também um outro objectivo da presente in venção. Usualmente a quantidade de composto activo situa-se entre 0,1 e 95 / em peso da preparação, para aplicação parente rica entre 0,2 e 20 / em peso da preparação e para administraão oral entre 1 e / sm peso ca preparação.

Na preparação de composições farmacêuticas que incluem o composto da presente invenção sob a forma posológica unitária vQ

para administraçao oral, o composto escolhidos pode misturar-se com um veículo sólido, em pó, tal como a lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, amilopectina, derivados de celu lose,.gelatina ou outro veículo apropriado, agentes estacili zantes tais como os compostos alcalinos, por exemplo, carbòna tos, hidróxidos e óxidos de sódio, potássio, cálcio, magnésio etc, assim como agentes lubrificantes tais como os estearatos de magnésio, estearato de cálcio, o estearil fumarato de sódio e ceras polietilenoglicólicas. Am seguida a mistura é processada sob a forma de grânulos ou de comprimidos. Os grânulos e os comprimidos podem ser revestidos com um revestimento entéri co que protege o ingrediente activo da degradação catalisada pelo ácido durante o tempo em que a forma de dosagem permanece no estômago. 0 revestimento entérico escolhe-se entre os mate riais para revestimento entérico aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, por exemplo a cera de abelhas, a goma laca ou po límeros que formam película aniónica tal como o acetoftalato de celulose, o ftalato de hidroxipropil-metilcelulose, os polí meros do ácido metacrílico parcialmente metilados e outros, se apropriado, em associação com um agente plastificante apropria do. Podem adicionar-se ao revestimento civsrsos corantes afim de de permitir a distençãõ dos comprimidos ou cos grânulos com diferentes compostos activos on com diferentes quantidades do composto activo presente.

Podem preparar-se as cápsulas ce gelatina mole com cáo sulas contendo uma mistura co ingrediente activo desta invenção , óleo vegetal, gordura ou outro veículo apropriado para cápsulas

de gelatina mole. As cápsulas de gelatina mole podem tamcém apresentar revestimento entérico, como anteriormente referido.

As cápsulas de gelatina dura podem conter grânulos ou grânulos com revestimento entérico incluindo o composto activo. As capsulas de gelatina dura podem ainca conter o composto activo em associação com um veículo sólido em pó tal como a lactose,sacarose, sorbitol, manitol, amido de batata, amilopectina, derivados da celulose ou gelatina. As cápsulas de gelatina dura podem ser revestidas entericamente como referido anteriormente.

As doses unitárias para administração rectal podem preparar-se sob a forma de supositórios contendo a substância activa misturada com uma base gorda neutra ou podem preparar-se sob a forma de cápsulas de gelatina rectais que contêm o compos to activo numa mistura com um óleo vegetal, parafina ou outro veículo apropriado para cápsulas rectais de gelatina ou podem preparar-se sob a forma de um micro enema pronto, ou ainda sob a forma de uma composição de micro enema anicra a ser reconstituída num dissolvente apropriado exactamente antes da administração.

As preparações líquidas para administração oral podem preparar-se sob a forma de xaropes ou de suspensões, por exemplo soluções ou suspensões contendo entre 0,2 % e 20 / em peso de ingrediente activo e constituindo a parte restante açúcar ou álcois de açúcar ou uma mistura ce etanol, água, glicerol, propilenoglicol e/ou polietilenoglicol. Se apropriado, estas preparações líquidas podem conter agentes corantes, apaladar.tes , sacarina e carboximetilcelulose ou outros agentes espessantes.

/

As preparações líquidas para administração oral podem ainda preparar-se sob a forma de um pd seco a reconstituir num dissolvente apropriado antes da utilização..

As soluções para administração parentérica podem preparar-se sob a forma de uma solução do composto da presente invenção num dissolvente aceitavel co ponto de vista farmacêu tico, de preferência numa concentração entre 0,5 θ 10 A em. Pã so. Estas soluções podem conter também agentes estabilizantes e/ou agentes tampão e podem preparar-se sob a forma de ampolas ou frascos ampola com diferentes doses unitárias. As soluções para administração parentérica podem ainda preparar-se sob a forma de uma composição seca a reconstituir extemporaneamente com um dissolvente apropriado antes tía utilização.

A dose diária típica da substância activa dependerá de vários factores tais como por exemplo a necessidade indivi dual do doente, a via de administração e a doença. Em geral, as doses parentéricas e orais estão compreendidas entre 5 θ

500 mg por dia da substância activa.

A presente invenção é ilustrada pelos exemplos seguin tes.

Exemplo 1

til_7-sulf inil _7~ lH-benz imidazol

Dissolveram-se 1,31 g (0,0045 mole) de 4-fluoro-2- £ £ (4-metoxi-2-piridinil) -metil _7-tio _7-lH-cenzimicazol em de separando-se em seguida as /

,¼ (6o ml) de cloreto de metileno. Adicionsram-se 0,76 g (0,0090 mole) de carbonato de hidrogénio e sodio dissolvidos em 10 ml de água e arrefece-se a mistura para +2°C. Adicionaram-se, gota a gota, sob agitação, 1,64 g (0,0045 mole) de ácido m-clo roperbenzoico a 84 % dissolvido em 10 ml de cloreto de metileno Manteve-se a agitação g temperatura de +2°C durante 15 minutos. Após separação da fase orgânica, extraiu-se esta com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,20M (2 x 25 ml, 0,010 mole). As soluções aquosas reuniram-se e neutralizaram-se para um pH entre 7 e 8 com ácido clorídrico 0,lM na presença de 100 ml de cloreto de metileno. Após separação da fase aquosa, extraiu-se com cloreto de metileno, reuniram-se as soluções orgânicas e secaram-se com sulfato de magnésio. Evaporou-se a solução obtendo-se 1,06 g do composto em título (rendimento: 77 t) ·

0s resultados da ressonância magnética nuclear para o produto final estão indicados posteriormente.

Exemplo 2

Preparaçao de sal sódico de 4-fluoro-2-/~Z(4-metoxi-2-piridinil)-metil -7-sulfinil_7-lH-benzimidazol

Dissolveram-se 5 g (16,3 mmoles) de 4-ί1ηοΓθ-2-/727(4-metoxi-2-piridinil)-metil J7-sulfinil _/-lH-benz imidazol em 100 ml de diclorometano e transferiram-se para uma ampola sepa radora com 0,64 g (ló mmoles) de hidróxido de sódio dissolvidos em 100 ml de água. Agitou-se a mistura até a homogeneica fase de dissolventes. Lavou-se

1 a solução aquosa com (2 x 25 ml) de diclorometano e em seguida liofilizou-se. 0 resíduo recristalizou no seio de acetato de etilo/éter dietílico.

Rendimento: 4,7 g (69 /) do composto em título.

Apresentou-se em seguida os resultados de R.M.N.

Quadro 1

Ex. Dissolvente Resultado RMN s ppm

CDCl^ (500 MHz)

D₂0 8 (D₂0,4.82) (300 MHz)

3, ó5	(s ,	3Hb	4,55	(d ,	1E), 4	,75 (d,
1H) ,	6,65 (d,	ΙΗ) ,	6,75	; (dd,	1H) ,
7,05	(dd ,	, 1H)	, 7,55	' (dt	,, 1H),	7,3-7,4
(4, :	LH),	S,35	(d, 1	K)
3,44	(s,	3H) ,	4,63	(d ,	1H) ,
^>73	(d,	1H),	6,40	(s,	1H) ,
6,79	(m,	1H) ,	6,94	(m,	1H) ,
7,14	(m,	1H) ,	7,43	(d,	1H) ,
3,24	(d,	1K).

Preparação de compostos Intermédios

Exemplo I 1

Preparação de 4-fluoro-2-mercapto-lK-benzimicazol

Dissolveram-se 1,6 g (12,7 mmoles) ce 1,2-ciamino-3- fluo ro benzeno e 2,64 g (16,5 mmoles) ce xantogenato de ροίε’ε sio e etilo em 25 ml ce etanol e 6 ml de a'gua. Submeteu-se a mistura a refluxo durante 14 horas e em seguida concentrou12

**»

-se num evaporador rotativo. Adicionaram-se 20 ml de água e acidificou-se a solução com ácido clorídrico 2M. Retirou-se o precipitado por filtração e secou-se. Deste modo obtiveram-se 1,23 g (rendimento 53 do composto em título.

RMN apresentada em seguida.

Exemplo I 2

Preparação de 4-fluoro-2-//“ (4-metoxi-2-piridinil)-metil 7-tio J7-iH-benzimidazol utilizado como material inicial

A uma solução de 1,15 g (0,0068 mole) de 4-fluoro-2-mercapto-lH-benzimidazol em 60 ml de metanol adicionaram-se sequencialmente na ordem seguinte: 0,54 g (0,014 mole) de hi dróxido de sódio dissolvido em 3 de água e 1,32 g (0,0068 mole) de cloridrato de 4-metoxi-2-clorometil-piridina em 20 ml de metanol. Submeteu-se a mistura a refluxo durante 1 hora após a qual se evaporou a solução. Distribuiu-se o resi duo entre cloreto de metileno e água. Após separação da solu ção orgânica, secou-se esta com sulfato de magnésio e evaporou-se obtendo-se um óleo que se purificou em 50 g de gel de sílica utilizando-se metanol a 1 % sm cloreto de metileno como eluente. Deste modo, obtiveram-se 1,35 g, (rendimento:

X) do composto em título. Os resultados da RMN do produto são fornecidos em seguida

QuaQuadro 2

Ex.	Dissolvente	Resultados de	RMN <	J ppm (500 MHz)
1	DMSO	6,95 (d, 1H), 7,00 (dt, IE)	7,00	(dd, 1H) ,
2	CDCl^	3,90 (s, 3H), 1H), 6,90 (d, 7,10 (dt, 1H) 8,50 (d, IE).	4,30 1H) , , 7,2-	(s, 2H), 6,85 (dd, 6,9,0 (dd , 1H) , •7,4 (b, 1H,
	A melhor forma	conhecida presei	ntemente, de realizar a

presente invenção é a utilização do sal sódico do composto de fórmula I ou seja o composto descrito no exemplo 2.

As preparações farmacêuticas contendo o composto desta invenção como ingrediente activo estão representadas nas compo sições seguintes.

Xarope

Prepara-se um xarope contendo 1 % (peso/volume) de ingrediente activo a partir dos seguintes componentes:

Composto de acordo com o exemplo 1 1,0 g

Açúcar em pó 30,0 g

Sacarina 0,6 g

Glicerol 5,0 g

Agente apaladante 0,05 g

Itanol a 96 % 5 ,0 s

Água destilada q. p. b. para um volume final ce 100 ml

Dissolveram-se o açúcar a a sacarina em óO g de agua aquecida. Apos arrefecimento adicionou-se o comoosto activo.

à solução de açúcar e glicerol s adicionou-se uns solução dos agentes apalacantes dissolvidos em etanol. Diluiu-se a mistu ra com agua ate completar o volume final de 100 ml.

Comprimidos com revestimento entérico

Prepararam-se comprimidos com revestimento entérico con^ tendo 50 mg de composto activo com os componentes seguintes:

I Composto de acordo com o de sal de magnésio Lactose

Metilcelulose

Polivinilpirrolidona rec Sstearato de magnésio Carbonato de so'dio Agua destilada

II Acetoftalato de celulose

Álcool cetílico

Isopropanol

Cloreto de metileno

I 0 composto ce acordo com com lactose e granulou-se com lulose e carbonato de sodio. cada através de um peneiro e : Após secagem, misturou-se 0 g:

exemplo 1 sob a forma

530 g 700 g ó g ;iculada 50 g g

° 3

q.p.b.

200 g g

2.000 g 2.000 g o exemplo 1, em pó, misturou-se uma. solução aquosa de metil-ce?ez-se passar a massa humidifiecou-se o granulado em estufa, anulado com polivinilpirrolido15

na e estearato dé magnésio. A mistura seca foi comprimida para se obterem núcleos (10.000 comprimidos), contendo cada um' mg de substância activa , através de uma ma'quina de compressão munida com punções de 7 mm de diâmetro.

II Numa accela Cota^, equipamento de revestimento da Manesty, distribuiu-se a solução de acetoftslato de celulose e de álcool cetílico em isopropanol/cloreto de metileno por meio de pulveri zação sobre os comprimidos obtidos na fase I. 0 peso final por comprimido foi de 140 mg.

Solução para administração endovenosa

Preparou-se uma composição para administração parentérica por via endovenosa, contendo 4 mg do composto activo por ml, a partir dos componentes seguintes.

Composto de acordo com o exemplo 2

Agua esterilizada q. p. b. para um volume de

1.000 ml

Dissolveu-se o composto activo em agua e completou-se para um volume final de 1.000ml. Filtrou-se s solução através de uma membrana de 0,22 yim e distribuiu-se imeciatamente em ampolas esterilizadas de 10 ml. Selaram-se as ampolas.

C a' p s ul a s

Prepararam-se capsulas contendo 20 mg co composto acti vo a partir dos componentes seguintes:

300 g

700 g

4o g g

g

Composto de acorco com o exemplo 1

Lsctose

Celulose microcristalina

Hidroxipropil celulose (substituída) Hiárogeno-fosfato dissódico Agua purificada

Misturou-se o composto activo com os componentes secos e granulou-se com uma solução de hidrogeno fosfato disso'dico. Faz-se passar a massa humidificada através de um extrusor, es ferinizou-se e secou-se numa estufa de leito fluído.

Os 500 g de grânulos obtidos anteriormente foram revestidos primeiro com uma solução de 30 g de hidroxipropil-metilcelulose em 750 g de égua, utilizando-se uma estufa de revestimento de leito fluído. Apos secagem,revestiram-se os grânulos com um segundo revestimento com a composição seguinte:

Solução de revestimento:

Ftalato de hidroxipropil-metilcelulose 70 g Álcool cetílico 4 g Acetona 200 g Etanol 600 g

Os grânulos finais revestidos foram acondicionados em cápsulas.

Supos itórios

Prepararam-se supositórios a partir dos seguintes com17

ponentes utilizando-se um processo de moldagem. Cada supositório continha 40 mg do composto activo

Composto de acordo com o exemplo 1 4 g

Witepsol H-15 180 g

Misturou-se o composto activo homogeneamente com Witepsol H-15 à temperatura de 41°C. Com a massa fundida encheram-se moldes de supositórios pré-fabricados com o peso de 1,84 g. Após arrefecimento fecharam-se os moldes a quente.

Cada supositório continha 40 mg de composto activo.

Exactamente antes da utilização dissolveu-se o composto activo em 10 ml de água esterilizada e transferiu-se para 100 ml de solução de cloreto de sódio normal, por perfusão para se obter um volume total de 110 ml. A solução foi administrada por perfusão endovenosa durante um período de cerca de 30 minutos.

Efeitos biológicos

Biodisponibilidade

Escolha de espécies para teste

Relativamente à biodisponibilidade, os resultados obtidos nos testes em duas espécies de animais diferentes, rato e cão, variaram no que se refere ao grau medido da biodisponibilidade para um e o mesmo composto. É sabido que, para este tipo de compostos, o metabolismo do fígado é o factor de impacto mais predominante na biodisponibilidade e o esquema metabólico no homem é

18, icêntico ao do rato macho (mais do que na fêmea e no cão) por isso se escolheu o rato macho como e espécie mais relevante, * particularmente no que diz respeito a biodisponibilidade.

Além disso, os resultados dos testes de biodisponibilidade no rato macho tendem para uma extensão superior comparados com os resultados do teste no cão e, portanto, a experiência com o rato macho fornecera diferenças mais evidentes na biodisponibi lidade entre compostos diferentes. Por outro lado, a biodisponibilidade de acordo com o testado no rato macho pode esperar-se fornecer uma melhor estimativa das diferenças relativas para o homem entre os diferentes compostos comparados com os resultados dos testes obtidos no cão.

Avaliação de biodisponibilidade

Para a avaliação da biodisponibilidade, calculou-se a propriedade mais bem definida do composto da presente invenção, o cociente entre a área correspondente à curva de concentração plásmatica (AUC) apos administração intraduodenal (id) e endovenosa (iv), no rato ou no cão. Utilizaram-se as doses terapeucicamente baixas. Este método é reconhecido cientificamen te como valido para a avaliação da biodisponibilidade (consultar por exemplo: M. Rowland e T. N. Tozer, Chinical Pharmacokinetics, 2a edição, Lea ά Febiger, pág. 42; Londres 1989). Os resultados cos ensaios no rato e no cão estão assinalados no quadro 3.

Experiência de investigação aproximada

Dado que o modelo de biodisponibilidade descrito anteriormente implica dispêndio de tempo e trabalho, requerendo um grande número de análises do plasma, utilizou-se também um modelo de investigação aproximado baseado nas potências re lativas para inibir a secreção ácida (consultar por exemplo: A. Goth, Medicai Pharmacoly, 7^a edição C. V. Mosby Company, Saint Louis, psg. 19; 1974). Portanto, calculou-se a relação

na adnàinistração endovenosa e a DE_Cq da administração intraduodenal. Os dados estão também referidos no quadro 3Potência

A potência para inibir a secreções ácido foi avaliada no rato macho e no cão, por via. endovenosa e intraduodenal. Çuando os resultados dos testes animais para a potência se tor nam importantes para um dado composto, para o homem, para o presente tipo de composto, considera-se qua a potência no homem corresponderá a um nível algures entre os valores medidos no rato macho e os valores medidos no cão. Os dados provenientes das duas espécies animais estão representados no quedro 3·

Ensaios biológicos

Inibição da secreção ácida ga'strica no rato macho consciente

Utilizaram-se ratos machos da espécie Sprague-Dawley. Foram munidos com uma cânula numa fístula no estômago (lúmen) e na parte superior do duodeno, para recolha das secreções gás.

tricas e administração das substancias em ensaio respectivamen te. Decorrido um período de 14 dias de recuperação após cirur gia, iniciaram-se os ensaios.

Antes dos testes secretores, privaram-se os animais de alimentos, mas não de água, durante 20 horas. Lavou-se o estômago repetidamente por meio da cânula gástrica e administraram-se 6 ml de glucose de Ringer por via sub-cutânea. Estimulou-se a secreção ácida com perfusão durante três horas e meia (1,2 ml/h, s.c.) de pentagástrica e carbacol (20 e 110 nmoles/ /kg h, respectivamente), tempo durante o qual se recolheram as secreções de 30 em 3θ minutos. Administraram-se ss substâncias s ensaiar ou o veículo por via endovenosa ou intraduocenal 90 min. Após o início da estimulação, com um volume de 1 ml/kg. Titularam-se as amostras ce suco gástrico a pH 7,0 com hidróxido de sódio 0,1 mole/1 e calculou-se o output ácido de acordo com o volume e concentração do titulante. Alem disso, os cálculos foram baseados numa media das respostas de grupos de 4 a 5 ratos. A produção de ácido durante os períodos após administração das substâncias em ensaio ou do veículo expressaram-se de acordo com as respostas fraccionadas, situando-se a produção ácida no período de 3θ minutos precedente à administração para 1,0. Calculou-se a percentagem de inibição de acordo com as respostas fraccionadas provocadas pelo composto e ensaio e pelo veículo. Obtiveram-se os valores de ΒΕ_ςπ cor interpolação gráfica nas curvas logarítmicas dose-resposta ou estimaram-se a partir da experiência de dose única considerando uma inclinação idêntica para rodas as curvas dose-resposta. ·

Obteve-se uma estimativa da biodisponibilidade calculando a relação entre ív/DE^q id. Os resultados descritos estão baseados na secreção de ácido gástrico durante a segunda hora apos a administração fármaco/veículo.

Biodisponibilidade no rato macho

Utilizaram-se ratos machos adultos da estirpe Sprague-Dawley.

No dia dia anterior às experiências prepararam-se todos os ratos por aplicação de uma cânula na artéria carótida esquerda sob anestesia. Os ratos utilizados para as experiências de administração endovenosa foram também munidos de uma cânula na veia jugular. (Ref. V Popovic e ? Popovic; J. Appl. Physiol; 15, 1900;.?. 727-728). Os ratos utilizados para a experiência intraduodenal também foram munidos de uma cânula na parte superior do duodeno. As cânulas abriam para o exterior na região da nuca. Os ratos foram instalados individualmente após a cirurgia e privados de alimentos, mas nao de água, antes da administração das substâncias a ensaiar aplicou-se a mesma dose (4 yimole/kg) em bolus durante cerca de um minuto por via endove nosa ou intraduodenal de (2 ml/kg).

Recolheram-se amostras de sangue repetidamente (0,1- 0,4 g) na artéria carótida com intervalos de 4 horas apos a administração ca cose. Congelaram-se as amostras tão rapicamen te quanto possível ate ao momento cs ar.álise do composto em enA área correspondente s concentração sanguínea versus saio .

tempo (AUC), foi determinada pela regra trapezoidal linear e extrapolada para o infinito dividindo-se 2 última concentração sanguínea determinada peie taxa ds eliminação constante na fase terminal. Calculon-se a tiocisponibilidade sistémica (i* ,) a?o's acministração int raduocenai de acordo com ( ) = x 1.

Inibição da secreção de ácido gástrico e biodlsponibilidade no cão consciente

Utilizaram-se cães Harrier de ambos ns sexos. Para ad ministração oral dos compostos em ensaio ou do veículo, fez-se uma fístula duodenal e nma fístula ventricular com cânula para recolha das secreções gástricas.

Antes dos ensaios da secreção, mantiveram-se os animais em jejum cerca de lS horas mas com água à vontade. Sstimulou-se a secreção de ácido gástrico por perfusão durante 4 horas · de díçloridrato de histamina (12 ml/h) numa dose que produzia cerca de 80 % de resposta secretora máxima individual e recolheu-se o suco gástrico em períodos de 30 minutos consecutivos. Administrou-se a substância em ensaio ou o veículo por via intraduodenal ou endovenosa uma hora apo's o início de perfus=o de histamina, num volume ce C, 5 ml/kg de massa corporal. Determinou-se a. acidez r~= =mrstrns de suco gástrico por titulação s pH 7,D e calculou-se a produção de ácicó. A produ ção de ácido nos períodos de recolha apo's administração da substância em ensaio ou do veículo foi expressa de acorco com as respostas fraccionadas, iniciando-se a produção do ácico na fracção precedente à administração a. 1,0. Calculou-se a percentagem de inibição de acordo com as respostas fraccionacas provocadas pelo composto em título ou pelo veículo. Obti veram-se os valores de ΓΞ_εη por interpolação gráfica nas curvas logarítmicas dose-resposta ou avàliou-se a partir das experiências de dose única considerando a mesma inclinação da curva dose-resposta para todos os compostos em prova. Os resultados basearam-se na produção de ácido 2 horas após dosagem

As amosfras ce sangue para análise da concentração piá mática do composto a ensaiar foram retiradas com intervalo ate 3 horas após dosagem. Separou-se o plasma e congelou-se nos •30 minutos após a recolha. A AUC (área da curva concentraçã plasmática-tempo), extrapolada para o tempo infinito, calculou -se pela regra trapezoidal linear. Calculou-se a biodisponibi lidade sistémica (F após administração id de acordo com 100 x (AUC_id/AUC_iv).

Estabilidade química

A estabilidade química do composto da presente invenção foi seguida cineticamente a caixa concentração à temperatura de 37°z ^en· solução aquosa tampão com valores de pH diferentes .

Os resultados do quadro 3 mostram a sem-vica t ^x/2 a pH 7, que á o çeríoco após o qual metade da quantidade do com posto original permanece inalterado.

Resultados dos testes biológicos e de estabilidade quadro 3 fornece um resumo dos resultados dos ensaios obtidos para o composto desta invenção e compostos estreitamen te aparentados na estrutura, descritos genericamente na técnica anterior, designados pela referência no quadro 3, nomeadamen . te 5-fluoro-2-Z £ (4-isopropoxi-2-piridinil)-metil _7-sulfinil J-lH-benzimidazol abrangidos pelo âmbito da patente de invenção

W‘- europeia EP 175.^64. Como se pode verificar no quadro 3, θ composto de acordo com a presente invenção apresenta grande bio disponibilidade (F = 96 no rato), grance potência DE^qÍv = = 0,96 jumole/kg, DE^id = 2,4 jumoles/kg, no rato) e grande estabilidade química (tl/2 = 23;. Considerando 3 propriedade mais relevante do composto cesta invenção, a biodisponibilidade, o presente composto apresenta um valor muito mais elevado (96 / versus 31 /) comparado com o composto de referência, embora o composto de referencia apresente melhores valores para outras propriedades. (DE^qÍv = 1,3 ^ímole Ag, DE_qQid = 4,0^imq les Ag s t ^Σ/2 = 14 h para 0 composto de referência) .

Cuaquadro 3» Dados de Estabilidade e do Ensaio Biológico ι

I ι

ι ι

ι )

•H

Φ

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. - Processo para a preparação do 4-f luoro-2-(4-metoxi-2-piridinil) -metil_7-sulfinil J-lH-benzimidazol e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico bem como dos seus enantiómeros õpticos, caracterizado pelo facto de se oxidar o 4-f luoro-2-·^ (4-metoxi-2-piridinil)-metil^-íio J-lH-benzimidazol e de se converter, eventualmente, o composto resultante em um sal ou em um isómero óptico puro.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter o sal sódico.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter o sal de magnésio.
4. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para a prevenção e/ou o tratamento, no homem e em outros mamíferos, de doenças relacionadas com a acidez gástrica, principalmente a úlcera péptica, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz do 4-fluoro-2-·^ /7(4-metoxi-2-piridinil)-metil_7-sulfinil J-1-H-benzimidazol, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1 e que apresenta uma acção inibidora da secreção ácida do estômago, com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
5.- Processo para a preparação do 4-fluoro-2-mercapto-IH-benzimidazol intermédio, caracterizado pelo facto de se aquecer a refluxo, durante 14 horas, uma mistura de 1,2-diamino-3fluorobenzeno e xantogenato de etilo e potássio.
6.- Processo para a preparação do 4-fluoro-2-(4metoxi-2-piridinil)-metil_7-tio J-ΙΗ-benzimidazol inicial, caracterizado pelo facto de se aquecer a refluxo durante 1 hora uma mistura de 4-fluoro-2-mercapto-lH-benzimidazol e de cloridrato de 4-metoxi-2-clorometil-piridina no seio de metanol e na presença de hidróxido de sódio,