PT96257A

PT96257A - Processo para a preparacao de novos benzimidazois cloro-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT96257A
Application number: PT96257A
Authority: PT
Inventors: Arne Elof Braendstroem; Per Lennart Lindberg; Gunnel Elisabeth Sunden; Carl Ingemar Starke
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1989-12-20
Filing date: 1990-12-19
Publication date: 1991-09-30
Also published as: CN1052671A; IE904249A1; AU6973991A; ZA909141B; US4965269A; WO1991009029A1; PL288336A1; IS3660A7; IL96398A0

Description

AKTIEBOLAGET HÃSSLE "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS BENZIMIDAZÕIS CLORO--SUBSTITUÍDOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM"

DESCRIÇÃO

Campo da invengão O objectivo da presente invenção é proporcionar novos compostos e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista terapêutico, que inibem a secreção ácida gástrica estimulada exógena ou endogenamente e, portanto, podem ser aplicados para a pre venção e para o tratamento da úlcera péptica. A presente inveção também se refere ao uso dos compostos desta inveção e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para a inibição da secreção ácida gástrica, nos mamíferos incluindo o homem. No sentido mais geral, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para a prevenção e para o tratamento das doenças gastrointestinais inflamató rias e relacionadas com o ácido gástrico, nos mamíferos incluin do o homem, nomeadamente, a gastrite, a úlcera gástrica, a úlce ra duodenal, esofagite de refluxo e a síndrome de Zollinger--Ellison. Além disso, os compostos são utilizáveis para o tratamento de outras doenças gastrointestinais em que o efeito an-ti-secreção gástrica é desejável, por exemplo, nos doentes com gastrinomas e nos doentes com hemorragia gastrointestinal superior aguda. Podem ainda ser utilizados nos doentes em situações de cuidados intensivos e para prevenir a aspiração ácida e a úl cera de stress com pré ou pós-operatório. Os compostos da pre- sente invenção podem ainda ser utilizados para o tratamento ou profilaxia de doenças inflamatórias nos mamíferos incluindo o homem, especialmente as que se relacionam com enzimas dos liso-somas. As doenças que podem ser mencionadas especificamente são a artrite reumatóide e a gota. Os compostos podem ainda ser úteis no tratamento de doenças relacionadas com o metabolismo do osscy assim como para o tratamento da glaucoma. A presente invenção também se refere a composições farmacêuticas que contêm os compostos desta invenção ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico como componente activo. Ainda um aspecto des^ ta invenção refere-se aos processos para a preparação destes no vos compostos, a novos compostos intermédios e na preparação dos compostos e ã utilização dos compostos activos para a prepara ção de composições farmacêuticas para o uso clínico referido an tes.

Constitui um objectivo principal da presente invenção proporcionar compostos com uma grande biodisponibilidade. Os com postos desta invenção também exibem grande estabilidade química a pH neutro e ácido e grande potência na inibição da secreção ácida gástrica. A biodisponibilidade é definida como a fracção ou a percentagem de dose administrada do composto que é absorvi, da, não modificada na circulação sanguínea. A potência é, no presente pedido de patente de invenção, definida como o valor de DE50. Técnica anterior e antecedentes da presente invenção

Os derivados benzimidazóis destinados à inibição da se ereção ácida gástrica estão descritos em numerosos documentos de patentes. Entre estes podem mencionar-se a patente de invenção -3- '<.ν. ϋ Γ-britânica η° 1 500 043, a patente de invenção britânica nQ 1 525 958, a patente de invenção norte-americana nQ 4 182 766, a patente de invenção norte-americana nQ 4 255 431, a patente de invenção norte-americana nQ 4 599 347, a patente de invenção nor te-americana nQ 4 555 518, a patente de invenção norte-americana nQ 4 727 150, a patente de invenção norte-americana nQ 4 628 098, a patente de invenção europeia nQ 124 495, a patente de invenção europeia nQ 208 452, a patente de invenção europeia nQ 221 041, a patente de invenção europeia nQ 279 149, a patente de invenção eu ropeia nS 176 308 e o resumo de Derwent 87-294449/42. Os derivados de benzimidazol propostos para aplicação ao tratamento ou prevenção de certas doenças inflamatórias gastrointestinais estão descritos na patente de invenção norte-americana nQ 4 359 465. A invenção

Os compostos descritos na técnica anterior, referida antes, são eficazes para inibidores da secreção ácida e são, por tanto, úteis como medicamentos anti-úlcera. Para reforçar mais a utilidade deste tipo de compostos é desejável que eles tenham uma grande biodisponibilidade, mas devem ainda apresentar grande potência para inibir a secreção de ácido gástrico e ainda elevada estabilidade química a pH neutro.

Verificou-se que os 2-[(piridinilmetil)-sulfinil]-1H--benzimidazóis testados mostram grande variabilidade na biodispo nibilidade, assim como na potência e estabilidade, e que é difícil encontrar compostos que tenham todas estas três boas proprie dades. Não existem directivas na técnica anterior para obter com postos com esta associação de propriedades. -4-

Descobriu-se que os compostos da presente invenção que contêm um grupo que reforça a estabilidade e é separável por via enzimática (grupo R das fórmulas seguintes) apresentam uma grande biodisponibilidade e que ainda são muito eficazes como inibi-dores da secreção de ácido gástrico e têm grande estabilidade quí mica em solução a pH ácido ou neutro. A grande estabilidade química, mesmo a pH ácido, torna os compostos úteis para composições sem revestimento entérico para administração oral.

Os compostos da presente invenção têm a fórmula geral

na qual o átomo de cloro ocupa a posição 5 ou 6, e R representa um grupo de fórmula geral -CI^OCOOR^, na qual R1 representa um grupo alquilo C^_ . de cadeia linear ou ramificada ou benzilo, - x*...........«s. ou um grupo de formula geral - (CH9) n-CONv ^.N-CH^, -(CH2)n-C00H ou - (CH2) j^-SO^H, em que representa um número inteiro de 1 a 6 e ainda os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico em que o grupo representado por R^, quando contém uma função ami no pode estar sob a forma de um sal de amónio tendo um anião opo£ to aceitável sob o ponto de vista fisiológico e quando contém um grupo ácido carboxílico ou ácido sulfónico pode estar sob a forma de um sal contendo um catião oposto aceitável sob o ponto de vista fisiológico. Χ.„

Os compostos preferidos são 5-cloro e 6-cloro-2-[[3,4--dimetoxi-2-piridinilJ-metil]-sulfonil-lH-benzimidazol-l-il-metil -carbonato de etilo. São exemplos da sais de adição de ácido com função ami na os que se formam com os ácidos minerais, nomeadamente com áci. do clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, (H^PO^), etc. ou os que se formam com os ácidos carboxílicos mono-, di- ou tribãsicos, designadamente ácido acético, ácido tar tárico ou ácido cítrico. São exemplos de catiões opostos aos ?áci dos carboxílicos ou sulfónicos para formarem sais, Na+, K+ ou N+^R2^4 em ^ue R2 rePresenta um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada.

Os compostos da presente invenção apresentam um centro assimétrico no átomo de enxofre, isto é, existem sob a forma de dois isómeros ópticos (enantiómeros). Os enantiómeros puros, as misturas racémicas (50% de cada enantiómero) e as misturas dos dois em proporções diferentes estão abrangidas pelo âmbito da pre sente invenção. Também os compostos intermédios e o processo pa ra a sua preparação se incluem no âmbito desta invenção.

Os isómeros 5-cloro e 6-cloro da presente invenção po dem utilizar-se separadamente ou em misturas em proporções iguais ou diferentes.

Preparação

Os compostos da presente invenção podem preparar-se de acordo com os métodos seguintes: a) Fazendo reagir um composto de fórmula geral

ζ na qual Z representa ou um catião de um metal como, por «» (* -j* -j- w ^ exemplo, um ião Na , K , Li ou Ag , ou um ião de amo-nio quaternário como, por exemplo, tetrabutilamónio ccm um clorometilcarbonato de alquil ou um clorometilcarbo nato de benzilo; b) fazendo reagir um composto de fórmula geral II na qual Z representa um grupo hidroximetilo com um composto de fórmula geral 0 li i X-C-O-R (III) na qual tem o significado definido antes e X representa um átomo de cloro ou um grupo imizadol ou £-ni-trofenoxi ou um grupo com função equivalente, na presença de uma base apropriada, tal como a trietilamina ou a 4-N,N-dimetilaminopiridina.

As reacções de acordo com as alíneas a) e b) são realizadas de forma apropriada sob a protecção de um gás, na ausência de água. São dissolventes apropriados os hidrocarbonetos, tais como o tolueno ou o benzeno, ou os hidrocarbonetos halogena-dos, tais como o cloreto de metileno ou o clorofórmio.

As reacções podem-se realizar a uma temperatura compre endida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura reaccional. / f-7- c) hidrólise de um grupo éster no substituinte repre sentado por de um composto de fórmula geral I quando contendo um grupo carboxílico protegido sob a forma de um grupo éster.

Conforme as condições processuais e os compostos iniciais, os produtos finais de fórmula geral I obtem-se quer sob a forma neutra quer sob a forma de sal.

Os sais de adição de ácido dos compostos que contêm um grupo amino podem ser convertidos, por um processo conhecido nu ma base livre utilizando agentes básicos, tais como os alcalis ou ainda por permuta iónica. As bases livres obtidas podem, em seguida, ser convertidas nos sais de ácidos orgânicos ou de ãci dos inorgânicos. Os sais de adição de ãcido dos compostos que contêm grupos ãcido carboxílico podem, de forma correspondente, ser transformados na forma ãcida e, em seguida, ser convertidos em sais aceitáveis sob o ponto de vista terapêutico, tais como os sais de sódio ou os sais de potássio.

Os isómeros 5-cloro e 6-cloro obtidos podem ser separados por cristalização ou por cromatografia. Os racematos obtidos podem ser preparados nos enantiómeros puros. Esta prepa ração pode realizar-se de acordo com métodos conhecidos, por exem pio a partir dos sais diastereoméricos racémicos mediante croma tografia ou cristalização fraccionada.

Os compostos intermédios de fórmula geral II, utilizados no mito do descrito na alínea a) podem obter-se de acordo com processos convencionais, tal como se exemplifica a seguir.

Os clorometilcarbonatos de alquilo e os clorometilcar bonatos de benzilo podem obter-se a partir dos álcoois adequados por tratamento com cloroformato de clorometilo na presença de piridina. 8-

Os compostos intermédios de fórmula geral II, na qual Z representa um grupo hidroximetilo obtêm-se por reacção dos com postos de benzimidazol correspondentes que contêm um átomo de hidrogénio na posição N-l, com formaldeído, tal como se exempli^ fica em seguida.

Os compostos iniciais de fórmula geral III podem obter- -se por métodos conhecidos, por exemplo a partir de um álcool de fórmula geral HOR^, mediante tratamento com fosgénio ou com cio 1 roformato de jo-nitrofenilo ou 1,1 -carbonildixmidazol.

Os compostos intermédios utilizados no método descrito na alinea c) podem obter-se de acordo com o método descrito na alinea b) em que o grupo representado por R^ contém um grupo carboxialquilo protegido sob a forma de um éster.

Os compostos iniciais descritos nos exemplos intermédios podem obter-se de acordo com processos conhecidos.

Para aplicação clínica formularam-se os compostos da presente invenção sob a forma de composições farmacêuticas para administração oral, rectal, parenteral ou para outros modos de administração. As composições farmacêuticas contêm os compostos da presente invenção normalmente em associação com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. O veículo pode apre sentar-se sob a forma de um solido, semi-sõlido ou diluente lí. quido ou sob a forma de uma cápsula. Estas composições farmacêu ticas constituem também um objecto da presente invenção. Habitu almente, a quantidade de componente activo está compreendida en tre 0,1 e 95% em peso da composição, entre 0,2 e 20% em peso pa ra as composições para administração parenteral e entre 1 e 50% em peso para as composições destinadas à administração oral.

Na preparação das composições farmacêuticas que contêm um composto da presente invenção sob a forma de unidades de do- / ν -9-sagem para administração oral, o composto escolhido pode misturar-se com um veículo sólido sob a forma de pó, tal como lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, amilopectina, derivados da celulose, gelatina ou outros veículos apropriados, substânci as com acção estabilizante, tais como os compostos alcalinos, de signadamente os carbonatos, os hidróxidos e os óxidos de sódio, de potássio, de cálcio, de magnésio e outros, assim como agentes lubrificantes, tais como o esterato de magnésio, o esterato de cálcio, o estearilfumarato de sódio e ceras de polietileno-glicol. Em seguida, transforma-se a mistura em grânulos ou em comprimidos. Os grânulos e os comprimidos podem ser revestidos com um revestimento entérico que protege o componente activo da degradação catalisada por ácidos durante a permanência da forma de dosagem no estômago. 0 revestimento entérico é escolhido entre os materiais de revestimento entérico aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, ceras de abelhas, goma--laca ou polímeros que formam uma película aniónica, designada-mente o aceto-ftalato de celulose, ftalato de hidroxipropil, me tilcelulose, polímeros do ácido metacrílico parcialmente ester^ ficados com metilo e outros, de preferência em associação ccm um agente plastificante apropriado. Para o revestimento podem-se adicionar diversos corantes para distinguir os comprimidos ou os grânulos que contêm compostos activos diferentes ou quantidades diferentes do composto activo.

Podem preparar-se cápsulas de gelatina mole com cãpsu las contendo uma mistura de um componente activo da presente in venção, um óleo vegetal, um veículo gordo ou um outro veículo apropriado, para cápsulas de gelatina mole. As cápsulas de gela tina mole podem ter revestimento entérico, como descrito ante riormente. As cápsulas de gelatina dura podem conter grânulos 10- *· ou grânulos com revestimento entérico do composto activo. As cá psulas de gelatina dura podem ainda conter o composto activo em associação com um veículo sólido em pó, tal como lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido de batata, amilopectina, derivados de celulose ou gelatina. As cápsulas de gelatina dura podem apresentar um revestimento entérico, tal como se referiu ante-riormente.

As formas posológicas para administração rectal podem preparar-se sob a forma de supositórios contendo uma substância activa misturada com uma base gorda neutra ou podem ser prepara dos sob a forma de cápsulas de gelatina rectais que contêm a sub£ tância activa numa mistura com óleo vegetal, óleo de parafina ou outro veículo apropriado para cápsulas de gelatina rectais, ou podem preparar-se sob a forma de um micro-enema pronto a utilizar ou ainda sob a forma de uma composição para micro-enema seca para ser reconstituída num dissolvente apropriado imediatamen te antes da administração.

As composições líquidas para administração oral podem preparar-se sob a forma de xaropes ou de suspensões, por exemplo soluções ou suspensões contendo 0,2% a 20% em peso de componen te activo, sendo o restante constituído por açúcar ou álcoois de açúcar e uma mistura de etanol, água, glicerol, propilenoglicol e/ou polietilenoglicol. Se apropriado, estas composições líquidas podem conter agentes de coloração, agentes apaladantes, sacarina e carboximetilcelulose ou outros agentes espessantes. As com posições líquidas para administração oral podem também preparar -se sob a forma de um pó seco para ser reconstituído com um diis solvente apropriado imediatamente antes da utilização.

As soluções para administração parenteral podem prepa rar-se sob a forma de uma solução de um composto da presente in i /11- venção num dissolvente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de preferência numa concentração compreendida entre 0,1 e 10% em peso. Estas soluções podem também conter agentes de esta bilização e/ou agentes tampão e podem apresentar-se em ampolas ou frascos-ampola com diferentes doses unitárias. As soluções pa ra administração parenteral podem preparar-se também sob a forma de uma composição seca para ser reconstituída com um dissolvente apropriado extemporaneamente antes do uso. A dose diária habitual da substância activa dependerá de vários factores, designadamente, por exemplo, das exigências individuais do doente, da via da administração e da doença. Em geral, as doses para administração oral e parenteral estão compreendidas entre 5 e 500 mg por dia de substância activa. A presente invenção será ilustrada pelos Exemplos seguintes .

Exemplos 1 e 2: Preparação de 5-cloro-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piri dinil)-metil]-sulfinil]-lH-benzimidazol-l-il-metilcarbonato de benzilo e de 6-cloro-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metil]-sul-finil]-lH-benzimidazol-l-il-metilcarbonato de benzilo_

Dissolveram-se 325 mg (0,70 mmole) de 1-hidroximetil--5-cloro-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metil]-sulfinil]-lH-ben zimidazol e de l-hidroximetil-6-cloro-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piri-dinil)-metil]-sulfinil]-lH-benzimidazol, com 82% de pureza em 10 ml de cloreto de metileno. Arrefeceu-se a solução até ã tempera tura de -10°C e adicionou-se, gota a gota, 0,14 ml (0,89 mmole) de cloroformato de benzilo, com 90% de pureza em 1 ml de cloreto de metileno. Agitou-se a mistura durante 25 minutos à temperatura de -10°C. Adicionou-se, gota a gota, 0,11 ml (0,79 mmole) 12- de trietilamina em 1 ml de cloreto de metileno e deixou-se repousar a solução até atingir a temperatura ambiente. Após agita ção durante 30 minutos evaporou-se a solução. Purificou-se opro duto impuro sobre gel de sílica utilizando acetato de etilo como eluente. Separaram-se os dois isómeros e obtiveram-se os com postos em título, respectivamente, 44 mg, rendimento de 12% do composto do Exemplo 1, e 38 mg, rendimento de 11%, do composto do Exemplo 2. Os resultados de RMN para os compostos são apresentados posteriormente.

Exemplos 3 e 4: Preparação de 5-cloro-2-[ [ (3,4-dimetoxi-2-piri^ dinil)-metil]-sulfinil]-lH-benzimidazol-l-il-metilcarbonato de butilo e de 6-cloro-2-[ [ (3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metil]-sulfi. nil]-lH-benzimidazol-l-il-metilcarbonato de butilo._ A uma mistura de 320 mg (0,58 mmole) de 1-hidroximetiJL -5-cloro-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metil]-sulfinil]-lH-ben zimidazol e de l-hidroximetil-6-cloro-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piri-dinil)-metil]-sulfinil]-lH-benzimidazol, com 70%de pureza, e 84 mg (0,83 mmole) de trietilamina em 10 ml de cloreto de metileno foi adicionada com 110 mg (0,83 mmole) de cloroformato de n-bu-tilo em 1 ml de cloreto de metileno, gota a gota. Agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante 1 hora. Evaporou-se a so lução e cromatografou-se o produto impuro sobre gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo. Separaram-se os dois isómeros obtendo-se os compostos em título, respectivamente, 57 mg, rendimento de 20% do composto do Exemplo 3 e 36 mg, rendimento de 13% do composto do Exemplo 4. Os resultados de RMN para os compostos são apresentados posteriormente.

Exemplos 5 e 6: Preparação de 5-cloro-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piri-dinil)-metil]-sulfinil]-lH-benzimidazol-l-il-metilcarbonato de l-metil-4-piperazinilcarbometilo e de 6-cloro-2-[[(3,4-dimetoxi^ -2-piridinil)-metil]-sulfinil]-lH-benzimidazol-l-il-metilcarbo-nato de l-metil-4-piperazinilcarbometilo._

Dissolveu-se uma mistura de 400 mg (1 mmole, relação molar cerca de 1:1:1) de l-hidroximetil-5-cloro-2-[[(3,4-dimeto xi-2-piridinil)-metil]-sulfinil]-lH-benzimidazol, 1-hidroximetil -6-cloro-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metil]-sulfinil]-lH-ben zimidazol e 5-cloro-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metil]-sulf1 nil]-ΙΗ-benzimidazol em 20 ml de diclorometano. Adicionaram-se «Ml 400 mg (1,6 mmoles) de (l-metil-4-piperazinil)-carbometoxicarbo nilimidazol e 120 mg (1 mmole) de 4-N,N-dimetilaminopiridina e deixou-se a mistura à temperatura ambiente. Após 36 horas adicio naram-se 5 ml de água sob agitação e separaram-se as fases. Se cou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo, primeiro, sobre sílica (acetato de etilo) e, em seguida, sobre sílica 18C (fase inversa, acetonitrilo a 35% em água) para se obter os compostos em titulo (30 mg, 5% de rendimento). Apresentam-se posteriormen te os resultados de RMN dos compostos em título.

Exemplos 7 e 8: Preparação de 5-cloro-2-[ [ (3,4-dimetoxi-2-pirjL dinil)-metil]-sulfinil]-lH-benzimidazol-l-il-metilcarbonato de etilo e de 6-cloro-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metil]-sulfinil] -1H- benzimidazol-l-il-metilcarbonato de etilo.

Dissolveu-se 0,23 g (5,8 mmoles) de hidróxido de sódio em 3 ml de água e adicionaram-se 1,0 g (2,8 mmoles) de 5-cloro- ’-14^ ¥ -2- [ [ (3,4-dimetoxi-2-piridinil) -metil] -sulfinil] -lH-benzimidazol-e 0,97 g (2,9 mmoles) de hidrogeno-sulfato de tetrabutilamónio sob agitação. Agitou-se a mistura durante cerca de 5 minutos à temperatura ambiente e, em seguida, extraiu-se por 3 vezes com 15 ml de cloreto de metileno. Após a separação das fases, reuni ram-se as fases de cloreto de metileno e secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e eliminou-se o dissolvente por evaporação para se obter um óleo. Dissolveu-se o óleo residual em 30 ml de tolueno. Adicionaram-se 0,7 g de clorometilcarbonato de etilo (substância impura) dissolvida em 3 ml de tolueno anidro sob atmosfera de gás protector e com agitação. Agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante a noite. Eliminou-se o tolueno por evaporação e cromatografou-se o óleo residual sobre uma coluna de sílica utilizando acetato de etilo como eluente. A cris^ talização em acetato de etilo/éter dietílico deu os compostos em título sob a forma de uma mistura isomérica na proporção de 1:1 (0,49 g; rendimento de 39%). Pósteriormente apresenta-se os dados de RMN para os produtos.

Exemplos 9 e 10: Separação de 5-cloro-2-[ [ (3,4-dimetoxi-2-pir_i dinil)-metil]-sulfinil]-lH-benzimidazol-l-il-metilcarbonato de etilo e de 6-cloro-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metil]-sulfi-nil]-lH-benzimidazol-l-il-metilcarbonato de etilo._

Dissolveram-se em 10 ml de acetonitrilo 300 mg de uma mistura isomérica na relação de 1:1 dos compostos em título, pre parada do modo descrito no Exemplo 17 e introduziu-se numa colu na de 60 g de gel de sílica. Eluiram-se os compostos com acetonitrilo e recolheram-se fracçóes de 25 ml. Misturaram-se e evaporaram-se as fracçóes 10 a 13 que eram constituídas principal-

mente por 5-cloro-2- [ [ (3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metil]-sulfinil] --lH-benzimidazol-l-il-metilcarbonato de etilo (Exemplo 9). Díê[ solveu-se o resíduo (100 mg) em 4 ml de etanol e após arrefecimento durante 3 horas separaram-se por filtração 51 mg de um pre cipitado branco. As fracções 14 e 15 eram constituídas por uma mistura isomérica enquanto as fracções 16 a 24 eram constituídas principalmente por 6-cloro-2- [ [ (3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metil]--sulfinil]-lH-benzimidazol-l-il-metilcarbonato de etilo (Exemplo 10). Misturaram-se as fracções 16 a 24 e evaporaram-se para se obter um resíduo oleoso de 100 mg que se dissolveu em 4 ml de etanol. Após arrefecimento durante 3 horas separaram-se por fi^ tração 61 mg de um precipitado branco. A estrutura de 6-cloro-2--[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metil]-sulfinil]-lH-benzimidazol--1-il-metilcarbonato de etilo foi confirmada por ressonância magnética nuclear protónica NOE-experimental.

Quadro 1

Ex. Dissolvente Resultados de RMN è ppm 1 cdci3 3,86(s, 3H) , 3,90(s, 3H), 4,91(d, 1H) (500 MHz) 5,02(d, 1H), 5,16(d, 1H), 5,18(d, 1H) 6,47(d, 1H), 6,56(d, 1H), 6,76(d, 1H) 7,32-7,39 (m, 6H) , 7,59(d, 1H), 7,78 (d 1H) , 8,11(d, 1H) 2 CDC13 3,88(s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,90(d, 1H) (500 MHz) 5,12(d, 1H), 5,17(d, 1H), 5,20(d, 1H) 6,44(d, 1H), 6,53(d, 1H), 6,76(d, 1H) 7,30-7,39(m, 6H), 7,67(d, 1H), 7,71 (d 1H) , 8,12(d, 1H) / -16-

Ex. Dissolvente Resultados de RMN S ppm 3 cdci3 0,90(t, 3H), 1,28- -1,42(m, 2H) , 1, 55- (300 MHz) -1,68 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s , 3H) , 4,12-4,20(111, 2H) , 4,90(d, 1H), 5, 02 (d, 1H), 6,46(d, 1H) , 6,55(d, 1H) , 6, 77 (d, 1H), 7,38(dd, 1H) , 7,60(d, 1H) , 7 ,78(d, 1H), 8,13(d, 1H) 4 cdci3 0,90(t, 3H), 1,28· -1,42(m, 2H) , 1, 57- (300 MHz) -1,69(m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,9 0 (s , 3H) , 4,12-4,21(m, 2H) , 4,90(d, 1H) , 5, 03 (d, 1H) , 6,44(d, 1H) , 6,51(d, 1H) , 6, 79 (d, 1H), 7,33(dd, 1H) , 7,68 (d, 1H) , 7 /71(d, 1H), 8,14(d, 1H) 5 cdci3 2,29(s, 3H), 2,38 (m, 4H), 3,33 (m, 2H) , e (500 MHz) 3,61(m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 3H) , 6 4,76(d, 2H), 4,91 (m, 2H), 5,01 (m, 1H) , 6,46(m, 1H), 6,57 (m, 1H), 6,78 (d, 1H) , 7,32(m, 1H) , 7,39 (m, 1H), 7,61 (d, 1H) , 7,70(m, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,12 (m, 1H) 7 cdci3 1,30(m, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,90 (s, 3H) , e (300 MHz) 4,20-4,30(m, 2H) , 4,90(dd, 1H) , 5 ,05(dd 1H) , 6,40-6,55(d, 2H), 6,80(d, 1H), 7,35(dd, 0,5H), 7,40(dd, 0,5H), 7,60(d, 0,5H), 7,70(d, 0,5H), 7,70(d, 0,5H), 7,80(d, 0,5H), 8,15(d, 1H) 8

Ex. Dissolvente Resultados de RMN 6 ppm 9 cdci3 1,30(t, 3H) , 3,90(s, 3H) , 3,90(s, 3H) , (300 MHz) 4,20(q, 2H) , 4,90(d, 1H) , 5,05(d, 1H) , 6,45(d, 1H) , 6,55(d, 1H) , 6,80(d, 1H) , 7,40(dd , 1H) , 7,60(d, 1H) , 7,80(d, 1H) , 8,15(d, 1H) 10 cdci3 1,30(t, 3H) , 3,90(s, 3H) , 3,90(s, 3H) , (300 MHz) 4,25(q, 2H) , 4,90(d, 1H) , 5,05 (d, 1H) , 6,45(d, 1H) , 6,55(d, 1H) , 6,80(d, 1H) , 7,35(dd , 1H) , 7,70(d, 1H) , 7,75(d, 1H) , 8,15(d, 1H) Exempl os 11 e 12: Preparação < de 1- hidroximetil-! 5-cloro-2 -tt(3,4· -dimetoxi-2-piridinil)-metil]-sulfinil]-lH-benzimidazol e de 1--hidroximetil-6-cloro-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metil]-sul^ finil]-lH-benzimidazol._

Dissolveram-se 0,20 g (0,57 mmole) de 5-cloro-2-[[(3,4--dimetoxi-2-piridinil) -metil]-sulfinil] -ljl-benzimidazol em 5 ml de cloreto de metileno e agitou-se vigorosamente com uma solução aquosa de formaldeído 5 Μ (1 ml, 5 mmoles) durante 5 minutos. Apôs separação da fase orgânica secou-se esta sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. O resíduo (0,20 g) era constituído por uma mistura dos produtos pretendidos e composto inicial na rela ção molar de 1:1:1. Apresentam-se posteriormente os resultados 18- /

f .c:

Exemplo 13; Preparação de 3,4-dimetoxi-2-clorometil-piridina.

Dissolveu-se 0,34 g (0,002mole) de 3,4-dimetoxi-2-hi-droximetilpiridina em 8 ml de cloreto de metileno. Adicionou-se 0,27 g (0,00227 mole) de cloreto de tionilo em 2 ml de cloreto de metileno sob agitação à temperatura ambiente. Após 10 minutos neutralizou-se a mistura com 5 ml de hidrogenocarbonato de só dio. Separaram-se as fases e lavou-se a fase de cloreto de metjl leno com solução de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se obtendo-se o produto pretendido (0,61 g, ren dimento de 88%).

Exemplo 14: Preparação de 5-cloro-2-[ [ (3,4-dimetoxi-2-piridinilJ -metil]-tio]-lH-benzimidazol._

Dissolveram-se 896 mg (0,004 mole) de cloridrato de 2-clorometil-3,4-dimetoxipiridina em 25 ml de metanol e trataram -se com 390 mg (0,008 mole) de hidróxido de sódio dissolvidos em 1,5 ml de água. Adicionaram-se 812 mg (0,0044 mole) de 5-cloro--2-mercapto-lH-benzimidazol e deixou-se reagir a mistura resultante durante 2 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se o di£ solvente e partilhou-se o resíduo entre 50 ml de hidróxido de sódio a 2,5% e 75 ml de cloreto de metileno. Separou-se a fase aquosa e extraiu-se por 2 vezes com 25 ml de cloreto de metileno. Reuniram-se as fases orgânicas, lavaram-se com 25 ml de água, secaram-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o disso^L vente.

Triturou-se o produto impuro com aproximadamente 5 ml de acetato de etilo saturado com amoníaco. Recolheu-se o sólido e reprocessou-se o líquido-mãe que deu 650 mg (rendimento de 48%) do composto em título sob a forma de um pó branco. Apresentam--se posteriormente os resultados de RMN.

Exemplo 15; (l-metil-4-piperazinil)-carbometoxicarbonil-imida-zol. A uma solução de 4 g (25 mmoles) de 1,11-carbonildi-imidazol em 25 ml de diclorometano adicionaram-se 3,6 g (22,7 mmoles) de 4-metilpiperazida do ácido hidroxietanóico dissolvido em 25 ml de diclorometano, gota a gota, à temperatura ambien te. Após agitação durante 2 horas adicionaram-se 10 ml de água e transferiu-se a mistura para uma ampola separadora. Separaram -se as fases de dissolvente e extraiu-se a fase aquosa com 25 ml de diclorometano. Recolheram-se as soluções orgânicas que se secaram sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se sob pressão reduzida. O resíduo cristalizou-se espontaneamente e efectuou-se a sua suspensão em éter dietílico e filtrou-se pa ra se obterem 4,3 g do composto em título (rendimento de 68%).

Exemplo 16: Preparação de 5-cloro-2-[ [ (3,4-dimetoxi-2-piridinil)--metil]-sulfinil]-lH-benzimidazol._

Dissolveram-se 645 mg (0,0019 mole) de 5-cloro-2-[[(3,4--dimetoxi-2-piridinil)-metil]-tio]-ΙΗ-benzimidazol em 25 ml de cloreto de metileno e misturaram-se com 323 mg (0,0038 mole) de hidrogenocarbonato de sódio dissolvidos em 10 ml de água. Arrefeceu-se a mistura agitada até à temperatura de 0°C e tratou-se com 389 mg (0,0019 mole) de MCPBA a 84% dissolvidos em 6 ml de cloreto de metileno. Após reacção durante 10 minutos separaram- :-20- / / -se as fases e extraiu-se a fase aquosa com 5 ml de cloreto de metileno. Reuniram-se as fases orgânicas e extrairam-se com 20 ml de água contendo 154 mg (0,0038 mole) de hidróxido de sódio. Recolheu-se a última fase aquosa (o cloreto de metileno residual foi eliminado num evaporador rotativo) e tratou-se com 2 porções de ácido acético cada uma de 118 F1 (0,0038 mole).

Recolheu-se o produto sólido formado deste modo e la vou-se com um pequeno volume de água arrefecida com gelo obtendo-se 253 mg (rendimento de 38%) do produto puro sob a forma de um pó branco. Extraiu-se rapidamente o líquido-mãe ccm 20 ml + 10 ml de cloreto de metileno. Reuniram-se as fases orgânicas, seca ram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se obtendo-se uma espuma que, após tratamento com cianeto de metileno, cristalizou espontaneamente. Recolheu-se o sólido e lavou-se com um pequeno volume de cianeto de metilo arrefecido com gelo obtendo-se mais 225 mg (rendimento de 34%) do composto em título. Os resul tados de RMN apresentam-se posteriormente.

Exemplo 17; Preparação de 5-cloro-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil^ -metil]-sulfinil]-lH-benzimidazol-l-il-metilcarbonato de etilo e de 6-cloro-2- [ [ (3,4-dimetoxi-2-piridinil) -metil] -sulfinil]-lH--benzimidazol-l-il-metilcarbonato de etilo. A uma solução de 0,71 g (2,0 mmoles) de 5-cloro-2--[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metil]-sulfinil]-lH-benzimidazol em 10 ml de dimetilformamida adicionou-se 0,33 g (2,4 mmoles) de carbonato de potássio. Sob arrefecimento em banho de água e gelo adicionou-se uma solução de clorometilcarbonato de etilo em dimetilformamida (1 ml). Agitou-se a mistura durante 8 horas ã temperatura de 0°q em seguida, durante 14 horas à temperatu- f /-21- / ra ambiente. Após diluição com 100 ml de cloreto de metileno la vou-se a solução com água, 10 x 50 ml, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. O resíduo (1,0 g; 88% de rendimento) era constituído principalmente pela mistura isomérica dos compostos em título (cerca de 80%) na proporção de 1:1 e por cerca de 20% de impurezas.

Quadro 2

Ex. Dissolvente Resultados de RMN S ppm 11 cdci3 3,94(bm, 13H) , 4,87 (bm, 8H) , 5,70 (m, 2H) , e (500 MHz) 6,12(m, 2H) , 6,75(d, 2H) , 7,27(d, 2H) , 12 7,37(m, 1H) , 7,51(m, 1H) , 7,60(m, 2H) , 7,70(m, 1H) , 7,93(m, 1H) 14 cd2ci2 3,96(s, 3H) , 3,99(s, 3H) , 4,46(s, 2H) , (500 MHz) 6,96(d, 1H) , 7,18(dd, . 1H) , 7,48(d, 1H) , 7,56(d, 1H) , 8,31(d, 1H) 15 cdci3 2,35(s, 3H) , 2,48 (m, 4H) , 3,43 (m, 2H) , (300 MHz) 3,69(m, 2H) , 5,04(s, 2H) , 7,10(s, 1H) , 7,50(t, 1H) , 8,23(bd, r 1H) 16 cdci3 3,84(s, 3H) , 3,88(s, 3H) , 4,70(d, 1H) , (500 MHz) 4,84(d, 1H) , 6,80(d, 1H) , 7,26(dd, - 1H), 7,55(d, 1H) , 7,58(d, 1H) , 8,16(d, 1H) A melhor forma de realizar a presente invenção conhecida até ao momento presente é utilizar os compostos descritos nos Exemplos 7 e 8.

As composições farmacêuticas que contêm o composto da presente invenção como componente activo são exemplificadas nas formulações seguintes:

Xarope

Preparou-se um xarope contendo 1% em peso por volume de substância activa com os seguintes componentes:

Uma mistura de compostos de acordo com os Exemplos 7 e 8 1,0 g Açúcar em pó 30,0 g Sacarina 0,6 g Glicerol 5,0 g Tween 1,0 g Agente apaladante 0,05 g Etanol a 96% 5,0 g Água destilada q. p. p. volume final de 100 ml

Preparou-se uma solução da mistura dos compostos de acordo com os Exemplos 7 e 8 em etanol e Tween. Dissolveu-se o açúcar e a sacarina em 60 g de água aquecida. Após o arrefecimento adicionou-se a solução do composto activo ã solução de açu car e glicerol e adicionou-se uma solução do agente apaladante dissolvido em etanol. Diluiu-se a mistura com água até um volume final de 100 ml.

Comprimidos

Prepararam-se comprimidos contendo cada um 50 mg de componente activo com as seguintes substâncias:

I

Uma mistura de compostos de acordo com os Exemplos 7 e 8 500 g

Lactose 700 g

Metilcelulose 6 g

Polivinilpirrolidona (reticulada) 50 g

Estearato de magnésio 15 g

Carbonato de sódio 6 g Âgua destilada q.s. II Hidroxipropilmetilcelulose 36 g

Polietilenoglicol 9 g

Dióxido de titânio corado 4 g Âgua purificada 313 g I Misturou-se uma mistura em pó de compostos de acordo com os Exemplos 7 e 8 com lactose e granulou-se com uma solução aquosa de metilcelulose e carbonato de sódio. Fez-se passar a massa húmida através de um peneiro e secou-se o granulado numa estufa. Após secagem misturou-se o granulado com polivinilpirro lidona e estearato de magnésio. Transformou-se a mistura seca em núcleos de comprimidos (10 000 comprimidos), contendo cada um 50 mg de substância activa, numa máquina de compressão com punções de 7 mm de diâmetro. II Preparou-se uma solução de hidroxipropilmetilcelulose e polietilenoglicol em agua purificada. Após dispersão do diõxi. do de titânio pulverizou-se a solução sobre os comprimidos I num equipamento de revestimento Accela Cota , Manesty. O peso final de cada comprimido foi de 125 mg. /24-

I ι

Solugão para administração endovenosa A partir dos seguintes componentes preparou-se uma composição parenteral para administração endovenosa contendo 4 mg de componente activo por ml:

Uma mistura de compostos de acordo com os Exemplos 5 e 6 4 g

Polietilenoglicol 400 g

Etanol 100 g água esterilizada até um volume final de 1000 ml

Dissolveu-se a mistura de compostos activos empolieti lenoglicol e etanol e adicionou-se agua esterilizada até um vo lume final de 1000 ml. Filtrou-se a solução através de um filtro de 0,22 jum e distribuiu-se imediatamente por ampolas esteriliza das de 10 ml. Fecharam-se as ampolas. Cápsulas

Prepararam-se cápsulas contendo 30 mg, cada uma, de composto activo com os seguintes componentes:

Uma mistura de compostos de acordo com os Exemplos 3 e 4 300 g

Lactose 700 g

Celulose microcristalina 40 g

Hidroxipropilcelulose (baixa substituição) 62 g Âgua purificada q.s. / 25- /

Misturou-se a mistura dos compostos activos ccm os com ponentes secos e granulou-se com uma solução de hidrogenofosfa-to de dissódio. Fez-se passar a massa húmida através duma extru sora e obtiveram-se esferas que se secaram num secador de leito fluidizado. 500 g dos grânulos obtidos anteriormente foram primejl ro revestidos com uma solução de 30 g de hidroxipropilmetilcelu lose em 600 g de água, utilizando-se uma estufa de revestimento de leito fluidizado. Apôs secagem revestiram-se os grânulos com uma segunda camada com a seguinte composição:

Solução de revestimento:

Ftalato de hidroxipropilmetilcelulose 70 g Álcool cetilico 4 g Acetona 600 g Etanol 200 g

Supositórios

Prepararam-se supositórios a partir dos componentes se guintes aplicando-se um processo de soldadura. Cada supositório continha 40 mg de composto activo.

Uma mistura de compostos de acordo com os Exemplos 1 e 2 4 g

Witepsol H-15 180 g

Misturou-se de forma homogénea uma mistura de compostos activos com Witepsol H-15 à temperatura de 41°C. Distribuiu / -26- -se a massa fundida por contentores de supositórios pré-fabrica dos até um peso líquido de 1,84 g. Após arrefecimento fecharam--se os contentores sob a acção do calor. Cada supositório conti nha 40 mg de componente activo.

Efeitos biológicos

Biodisponibilidade

Escolha das Espécies para Ensaio.

Os resultados dos testes em duas espécies animais diferentes, rato e cão, variaram quanto ao valor da biodisponibi-lidade para o mesmo composto. Consideramos que o rato é a espécie mais relevante para a avaliação da biodisponibilidade. Esta opinião baseia-se no facto de se considerar que o metabolismo do fígado é o mais importante para a biodisponibilidade e o esquema metabólico do fígado no homem para este tipo de compostos é muito semelhante ao esquema no rato macho (mais do que no rato fêmea ou no cão). Além disso, os resultados do teste da biodisponibilidade no rato macho têm uma distribuição mais larga em comparação com os resultados obtidos no cão e, portanto, um modelo no rato macho deverá fornecer diferenças mais evidentes da biodisponibilidade dos diferentes compostos. Por outro lado, é de esperar que a biodisponibilidade, quando avaliada no rato ma cho, pode esperar-se forneça uma melhor estimativa das diferenças relativas no homem entre os diferentes compostos testados em comparação com os resultados obtidos nos testes quando se utili za o mesmo composto no cão. -27-

Avaliação da biodisponibilidade* A biodisponibilidade é avaliada calculando-se o quoci^ ente entre as áreas sob a curva da concentração plasmática (AUC) do composto, sem um grupo reforçador da estabilidade e separa vel por via enzimática, isto é, um composto de fórmula geral I ou 1' em que R representa um átomo de hidrogénio (definido aqui como composto A) após 1) administração intraduodenal (id) do com posto correspondente da presente invenção e 2) administração en dovenosa (iv) do composto A ao rato e ao cão. Utilizaram-se doses baixas com valor terapêutico. Este método é cientificamen-te reconhecido como válido para a avaliação da biodisponibilidade (consultar por exemplo: M. Rowland e T.N. Tozer, Clinicai Phar-macokinetics, Londres, Lea & Febiger, 2ã ed., 1989, p. 42). Os dados são apresentados no Quadro 3.

Potência A potência de inibição da secreção ácida é avaliada no rato macho e no cão, ambos por via endovenosa e intraduodenal. Quanto à relevância dos resultados dos testes nos animais para a potência de um dado composto no homem, para o presente tipo de compostos, considera-se que a potência no homem corresponderá a um valor situado entre o valor determinado no rato macho e o va lor determinado no cão. Os resultados da potência são apresenta dos no Quadro 3.

Testes biológicos

Inibição da Secreção Ácida Gástrica no Rato Macho em Vigília.

Utilizaram-se ratos machos da estirpe Sprague-Dawley. Foram equipados com uma fístula onde se introduziu uma cânula, no estômago (lumem) e na parte superior do duodeno para recolha das secreções gástricas e para administração das substâncias em teste, respectivamente. É necessário um período de recuperação de 14 dias, após a cirurgia, antes de se iniciar o teste.

Antes dos testes de secreção, os animais são privados de alimentos, mas não de água, durante 20 horas. Lava-se repetidairente o estômago através da cânula gástrica e administram-se 6 ml de glucose de Ringer por via subcutânea. Estimula-se a secreção gástrica com perfusão durante 3,5 horas (1,2 ml/h, subcutânea) de pentagastrina e carbacol (20 e 110 nmoles/Kg h, respectivamente) , perídodo durante o qual as secreções gástricas se recolhem em fracções de 30 minutos. As substâncias em teste ou o veículo sao administrados por via endovenosa ou intraduodenal 90 minutos após o início da estimulação, num volume de 1 ml/Kg. T_i tulam-se as amostras de suco gástrico até pH 7,0 com hidróxido de sódio 0,1 mole/litro e calcula-se a produção de ácido como o produto do volume do titulante pela concentração. Outros cálculos são baseados nas respostas médias do grupo de 4 ou 5 ratos. A produção de ácido durante os períodos após a administração das substâncias em teste ou do veículo é expressa de acordo com as respostas parciais, considerando igual a 1,0 a produção de ácido no período de 30 minutos que precede, a administração.

Calcula-se a percentagem de inibição a partir das res postas parciais provocadas pelo composto em teste e pelo veículo. Obtiveram-se os valores DE5Q por interpolação gráfica nas curvas logaritmo da dose-resposta ou avaliaram-se a partir de experiências de dose única considerando um coeficiente angular idêntico para todas as curvas de dose-resposta. Os resultados são baseados na secreção ácida gástrica durante a segunda hora após a administração do fãrmaco/veículo. τ29-

Biodisponibilidade no Rato Macho.

Utilizaram-se ratos machos adultos da estirpe Sprague -Dawley. Um dia antes das experiências, prepararam-se todos os ratos por colocação de uma cânula na artéria carótida esquerda sob anestesia. Os ratos utilizados para as experiências endovenosas foram também entubados na veia jugular. (Ref. V. Popovic e P. Popovic, J. Appl. Physiol., 15 (1960) , 727-728). Os ratos utilizados para as experiências intraduodenais foram também entubados na parte superior do duodeno. As cânulas comunicavam ccm o exterior na região da nuca.

Os ratos foram acondicionados individualmente após a cirurgia e privados de alimentos, mas não de água, antes da admi nistração das substâncias em teste. Administrou-se a mesma dose (4 jimole/Kg) por via endovenosa e intraduodenal em um bolus durante cerca de 1 minuto (2 ml/Kg).

Retiraram-se amostras (0,1-0,4 g) de sangue repetida-mente através da artéria carótida com intervalos até 4 horas após a administração da dose. Congelaram-se as amostras tão rapidamente quanto possível para guardar a análise do composto em teste. A área sob a curva da concentração sanguínea em punção do tempo (AUC) para o composto A determinou-se pela regra trape zoidal linear e extrapolou-se até ao infinito dividindo-se a úl tima concentração de sangue determinada pela constante de eliml nação na fase terminal. A biodisponibilidade sistémica (F%) do composto A após a administração intraduodenal dos compostos da presente invenção de fórmula geral I calculou-se do seguinte mo do: •*30- ,r F|0^_ AUC(composto A)id(composto da presente invengão) χ AUC(composto A)iv(composto A)

Inibição da Secreção Ácida Gástrica e Biodisponibilidade no Cão Consciente«

Utilizaram-se cães Harrier de ambos os sexos. Foram mu nidos com uma fístula duodenal para administração dos compostos em teste ou do veículo e entubados numa fístula ventricular para recolha das secreções gástricas.

Antes dos testes de secreção os animais foram privados de alimentos durante cerca de 18 horas mas foi-lhes permiti do água à vontade. Estimulou-se a secreção ácida gástrica por uma perfusão durante 4 horas com dicloridrato de histamina (12 ml/h) numa dose que produz cerca de 80% da resposta secretora máxima individual e recolheu-se o suco gástrico em fracções consecutivas de 30 minutos. Administrou-se a substância em teste ou o veí^ culo por via intraduodenal ou endovenosa 1 hora após o início da perfusão de histamina num volume de 0,5 ml/Kg de peso do corpo. Determinou-se a acidez das amostras de suco gástrico por titula ção a pH 7,0 e calculou-se a produção de ácido. Exprimiu-se a produção de ácido nos períodos de recolha após a administração da substância em teste ou do veículo como respostas parciais, considerando igual a 1,0 a produção de ácido na fracção antecedente â administração. Calculou-se a percentagem de inibição a partir das respostas parciais provocadas pelos compostos em tes^ te e pelo veículo. Obtiveram-se os valores de DE,_0 por interpolação gráfica nas curvas de logaritmo da dose-resposta ou avaliou -se por experiências de dose única considerando-se o mesmo coeficiente angular da curva dose-resposta para todos os compostos em teste. Todos os resultados referidos são fundamentados na pro -31-. 2 dução de ácido 2 horas após a dose.

Colheram-se amostras de sangue para análise da concen tração plasmática do composto em teste com intervalos, até 3 ho ras após a dose. separou-se o plasma e congelou-se dentro de 30 minutos após a recolha para análise posterior. A AUC (área sob a curva de concentração plasmática - tempo) para o composto A, extrapolada para o tempo infinito, calculou-se pela regra trape zoidal linear. A biodisponibilidade sistémica (F%) do composto A após administração intraduodenal de compostos da presente in venção foi calculada do modo descrito anteriormente para o rato.

Estabilidade Química A estabilidade química dos compostos da presente invenção foi controlada cineticamente, a baixa concentração, àtem peratura de 37 C, em solução aquosa de tampao para diferentes valores de pH. Os resultados do Quadro 3 apresentam a semi-vida (ti/2) a pH 7 que ê o período após o qual metade da quantidade do composto original permanece inalterado e a ^ 3ue ® ° período após o qual 10% do composto original se decompôs.

Resultados dos Testes de Estabilidade e Biológicos O Quadro 3 apresenta um resumo dos resultados disponí veis do teste para os compostos da presente invenção.

Quadro 3: Resultados dos Testes de Estabilidade e Biológicos

Composto em teste Exem. nQ Inibição da secreção ácida após administração id DE|-q pmole/Kg Biodisponi_ bilidade F% Estabilidade química a pH 7 h/2(h) pH 2 ^0% ^ Cão Rato Cão Rato 1 - - 14 2 - - 27 3 - - 21 4 - - 42 5 e 6 1,1 - 84 - - 13 7 e 8 1,3 3,2 - 119 86 17 9 - - - - - 22 10 3,01 - 20 1

Avaliado a partir de um cão. A inibição de 87% foi registada num outro cão com a dose de 2 jimole/Kg.

Claims

REIVINDICAÇÕES Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

na qual: (t) R representa um grupo de fórmula geral -CH^OCOOR^ na qual representa um grupo alquilo C^g de ca deia linear ou ramificada ou benzilo ou R^ representa um grupo de fórmula geral

— (CH2)arC0N

-CH3, -(CH2)nCOOH ou -(CH2)nS03H em que n representa um número inteiro de 1 a 6., com o átomo de cloro em posição S ou 6, bem como dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, caracterizado pelo facto: (a'): de se fazer reagir um composto de fórmula geral

Z (IX) na qual: Z representa ou .um catião de um metal tal como um ião Na"1", K’1”, Li'*’ ou Ag+ ou um ião de amónio quater nário tal. como tetrabutilamónio, com carbonato de alquil-clorometilo ou carbonato de benzil-clo rometilo, ou (b) de se fazer reagir um composto de fórmula geral II, citado antes, na qual Z representa- um grupo hidroximetilo, com um com posto de fórmula geral 0 lí X-C-ORl (III) -35- V na qual: R^ tem os significados definidos antes, e X representa um átomo de cloro ou um grupo imidazol ou p-nitrofenoxi ou um grupo funcional equivalente, ou (c) de se hidrolisar, num composto de fórmula geral I.comportan do um grupo carboxialquilo protegido sob a forma .de um éster, essa. função éster incorporada no grupo representado pelo símbolo R1# para se obter um composto de fórmula geral I e de se converter, eventualmente, este ultimo em um seu sal ou isómero puro -
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de uma .mistura de etil—carbonato de. 5—cloro e de 6—cloro—2— [ E (3,4-dimetoxi-2-piridinil) metil] sulf inil-lH-benzimi dazol-l-ilmetilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem com postos iniciais correspondentemente substituídos. .
3. - Processo..de acordo .com a reivindicação 1, para a preparação de etil-carbonato de 5-cloro-2-[[(3,4-dimetoxi-2-pi-ridinil) metil] sulfinil] -lH-benzimidazol-l-ilmetilo, caracteri-zado pelo facto de se- utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a / f- 36- preparação de etil-carbonato de 6-cloro-2- [[ (3,4-dimetoxi-2-pi-ridinil)metil] sulfinil]-lH-benzimidazol-l-ilmetilo f caracteriza do pelo facto de se. utilizarem compostos iniciais corresponden temente substituídos.. 5'.- Processo.de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado-pelo facto .de se. prepararem, compostos com.o átomo de cio ro em posição 5 e um grupo -l-metil-4-piperazinilcarbometilo re pre sentado, pelo símbolo V
6. - Processo de acordo com a reivindicação. 1, caracte-rizado. pelo facto , de se prepararem compostos com. o átomo de cio ro em posição. 6 e um. grupo —1—metil-4-piperazinil-carbometilo representado pelo.símbolo 7. — Processo-de acordo com a. reivindicação. 1, caracte— rizado pelo facto, de se .prepararem compostos, sob a forma de cio ridratos. 8Processo de acordo com a reivindicação 1., para a preparação de. l-hidroximetil-5-cloro-2- [ [ (3 ,.4-dimetoxi~2-piri-dinil.) metil.] sulfinil] -IH-benzimidazol. e l-hidroximetil-6-clo-ro-2 [ £ (3,4-dimetoxi-2-piridinil) metil] sulfinil] -lH-benzimida-zol, caracterizado pelo facto de se-. utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9.- Processo.para a preparação de composições farmacêu ticas utilizadas no tratamento de doenças .gastrintestinais inflamatórias em mamíferos - incluindo o homem, caracterizado pelo facto de se misturar,. uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de .um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação'1, como ingrediente activo, e que apresenta acção inibidora-da secreção de ácido no estômago,.com um veículo aceitável sob· o ponto de vista farmacêutico . 10,— Método .para. o tratamento, de doenças gastrintestinais inflamatórias 'em mamíferos, incluindo, o homem, caracteriza do pelo facto de se administrar uma .quantidade, eficaz sob o pon to de vista terapêutico, compreendido· entre .5 e 500 mg, de um composto de fórmula-geral. £,. preparado, pelo processo de. acordo com. a reivindicação 1, como ingrediente-acti-vo, e que apresenta acção inibidora da-secreção de ácido no estômago. Lisboa, 19 de Dezembro de 1990