PL166209B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL

Info

Publication number
PL166209B1
PL166209B1 PL91297294A PL29729491A PL166209B1 PL 166209 B1 PL166209 B1 PL 166209B1 PL 91297294 A PL91297294 A PL 91297294A PL 29729491 A PL29729491 A PL 29729491A PL 166209 B1 PL166209 B1 PL 166209B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
carbonate
dimethoxypyridinyl
sulfinyl
benzimidazolyl
Prior art date
Application number
PL91297294A
Other languages
English (en)
Other versions
PL297294A1 (pl
Inventor
Arne E Braendstroem
Per L Lindberg
Gunnel E Sunden
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9002207A external-priority patent/SE9002207D0/xx
Priority claimed from SE9002206A external-priority patent/SE9002206D0/xx
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of PL297294A1 publication Critical patent/PL297294A1/xx
Publication of PL166209B1 publication Critical patent/PL166209B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1 . S p o s ó b w y t w a r z a n i a n o w y c h p o c h o d n y c h midazolu o ogólnym wzorze 1 w którym R1 i R2 sa rózne i oznaczaja atom wodoru, alkil o 1-4 atomach wegla lub grupe o wzorze -C(0)-R6, w którym R6 oznacza alkil o 1-4 atomach wegla lub grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla; przy czym jeden z podstawników R1 lub R2 jest zawsze wybrany z grupy o wzorze -C (0)-R 8; R3 oznacza grupe o wzorze -CH 2OCOOR7, w którym R7 oznacza alkil o 1-6 atomach wegla lub benzyl; R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i sa wybrane sposród grup o wzorze -CH3, -C2H 5 , -CH2- , -CHz— -C H 2C H 2O C H 3, lub R4 i R5 razem z sasiednimi atomami tlenu przylaczonymi do pierscienia pirydyny i atomami wegla w pierscieniu piry- dyny tworza pierscien, którego czesc utworzona przez R4 i R 5 oznacza grupe o wzorze -CH2CH2CH2-, CH2CH2- lub -CH2-, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 w którym R1, R2, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza albo kation metalu, taki jak Na+ , K+ , Li+ lub Ag+ albo czwartorzedowy jon amoniowy, taki jak czte- robutyloamomowy, poddaje sie reakcji z weglanem chlo- rometylowoalkilowym albo z weglanem chlorometylowo- benzylowym PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu, inhibitujących wydzielanie soków żołądkowych, stymulowane egzogennie lub endogennie, które można więc stosować’ do zapobiegania wrzodom trawiennym i do ich leczenia.
Pochodne benzimidazolu przeznaczone do inhibitowania wydzielania soków żołądkowych ujawniono w licznych opisach patentowych. Wśród nich można wymienić brytyjskie opisy patentowe nr 1 500 043 i nr 1 525 958, opisy Stanów Zjednocznych Ameryki nr nr 4 182766, 4255 431 i 4 599 347, belgijski opis patentowy nr 898 880, europejskie opisy patentowe nr nr 124495,208 452, 222041, 279 149 i 176308 oraz publikację Derwent abstract 87-294449/42. Pochodne benzimidazolu proponowane do stosowania w leczeniu lub profilaktyce szczególnych chorób zapalnych przewodu żołądkowo-jelitowego ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4359465.
Celem wynalazku było zapewnienie związków o dużym poziomie dostępności biologicznej. Związki te powinny też wykazywać dużą trwałość w obojętnym i kwasowym pH i dobrą moc działania jeśli chodzi o inhibitowanie wydzielania soków żołądkowych. Nie powinny one blokować wychwytu jodu do gruczołu tarczycy. Wcześniej ujawniono, że toksyczność wobec tarczycy zależy od tego, czy związki są czy też nie są związkami liofilowymi. Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że to nie liofilowość jest parametrem krytycznym. Nowe związki, obejmujące raczej związki hydrofilowe, nie wykazują żadnego działania toksycznego wobec tarczycy i wykazują jednocześnie duże działanie 'inhibitujące wydzielanie kwasu, dobrą dostępność biologiczną i trwałość.
Nieoczekiwanie stwierdzono więc, że związki o wzorze 1 są skuteczne jako inhibitory wydzielania soku żołądkowego u ssaków, z ludźmi włącznie, a ponadto nie blokują wychwytu jodu do gruczołu’ tarczycy. Stwierdzono także, że związki o wzorze 1 wykazują dużą dostępność biologiczną. Wreszcie, związki te wykazują dużą trwałość chemiczną w roztworze o obojętnym lub kwaśnym odczynie pH. Duża trwałość chemiczna także w kwaśnym pH czyni te związki przydatnymi do stosowania w postaci preparatów doustnych powleczonych powłoczką jelitową.
166 209
Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o ogólnym wzorze 1,
w którym R1 i R2 są różne i oznaczają atom wodoru, alkil o 1-4 atomach węgla lub grupę o wzorze -C(0)-R6·, przy czym jeden z podstawników Ri lub R2 jest zawsze wybrany z grupy o wzorze -C(0)-R6; w którym R6 oznacza alkil o 1-4 atomach węgla lub grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla; R3 oznacza grupę o wzorze -CH 2OCOOR7, w którym R7 oznacza alkil o 1-6 atomach węgla lub benzyl; R4 i Rs są jednakowe lub różne i są wybrane spośród grup o wzorze -CH 3, -C2H 5, -CH2-< , -CH2X2^, -CH2CH2OCH3, lub R4 i R5 razem z sąsiednimi atomami tlenu, przyłączonymi do pierścienia pirydyny i atomami węgla w pierścieniu pirydyny tworzą pierścień, którego część utworzona przez R4 i r5 oznacza grupę o wzorze -CH2CH2CH2-, CH 2CH2- lub -CH2-.
Należy rozumieć, że określenia „alkil“ i „grupa alkoksylowa obejmują grupy proste i rozgałęzione.
Izomery strukturalne związków o wzorze 1, opisane w przykładach I-VI, można stosować oddzielnie lub w mieszaninach o równej lub nierównej ich zawartości.
Związki o wzorze 1 mają centrum asymetrii przy atomie siarki, to znaczy istnieją w postaci dwóch optycznych izomerów (enancjomerów), albo, jeśli także zawierają jeden, lub większą liczbę asymetrycznych atomów węgla, mają dwie lub większą liczbę postaci diastereoizomerycznych, z których każda istnieje w dwóch postaciach enancjomerycznych. Zakresem wynalazku objęte są zarówno czyste enancjomery, mieszaniny recemiczne (50% każdego z enancjomerów), jak i ich mieszaniny o nierównej ich zawartości. Należy także rozumieć, że zakresem wynalazku objęte są wszystkie możliwe postacie diastereoizomeryczne (czyste enancjomery lub mieszaniny recemiczne).
Korzystnymi grupami związków o wzorze 1 są:
1. Związki, w których R3 oznacza grupę -CH2OCOOCH2CH3.
2. Związki, w których R1 i R2 są wybrane spośród atomu wodoru, metylu lub grupy o wzorze
-C(O)-R6, w którym R6 oznacza alkil o 1-4 atomach węgla lub grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla.
3. Szczególnie korzystnymi ugrupowaniami benzimidazolu są ugrupowania o wzorach:
166 209
Ο
Η coch2ch3
4. Szczególnie korzystne są związki, w których R4 i R5 oznaczają metyl.
5. Szczególnie korzystne konkretne związki są to związki, w których R1 oznacza CH3, R2 oznacza C(0)0CH3, albo R1 oznacza C(0)0CH3, R2 oznacza CH3, albo R1 oznacza CH3, R2 oznacza C(O)‘CH3, albo R1 oznacza C(O)CH3, R2 oznacza CH3, natomiast R3 oznacza CH2OCOOCH2CH 3, a R4 i R5 oznaczają CH3.
Uważa się, że związki o wzorze 1 przed wywarciem swojego działania ulegają przemianie metabolicznej do odpowiednich związków, w których r3 oznacza atom wodoru.
Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimiadazolu o ogólnym wzorze 1 polega według wynalazku na tym, że związek o ogólnym wzorze 2
w którym Ri, R2, r4 i r5 mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza albo kation metalu, taki jak Na+, K+, Li+ lub Ag+ albo czwartorzędowy jon amoniowy, taki jak czterobutyloamoniowy, poddaje się reakcji z węglanem chlorometylowoalkilowym albo z węglanem chlorometylowobenzylowym.
166 209
Reakcję odpowiednio prowadzi się w obecności gazu ochronnego pod nieobecność wody. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są węglowodory, takie jak toluen lub benzen, albo chlorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu lub chloroform, bądź aceton, acetonitryl lub dwumetyloformamid. Reakcje można prowadzić w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Otrzymane racematy można rozdzielać w znany sposób, np. przez rekrystalizację z optycznie czynnego rozpuszczalnika. W przypadku recemicznych mieszanin diastereomerycznych można je rozdzielać na diastereomerycznie czyste enancjomery przez chromatografię lub krystalizację frakcyjną.
Związki wyjściowe stosowane w sposbie według wynalazku są w niektórych przypadkach nieznane. Takie nieznane związki wyjściowe można wytwarzać sposobami znanymi jako takie.
Węglan chlorometylowoalkilowy lub węglan chlorometylowobenzylowy można wytworzyć z odpowiedniego alkoholu przez działanie chloromrówczanem chlorometylu w obecności pirydyny.
Związki wyjściowe o wzorze 2, w którym Z oznacza grupę hydroksymetylową, wytwarza się w reakcji odpowiedniego związku benzmidazolowego zawierającego atom wodoru w pozycji N-1 z formaldehydem.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można stosować do inhibitowania wydzielania soków żołądkowych u ssaków, włącznie z ludźmi. Bardziej ogólnie, związki wytwarzane sposobem według wynalazku można stosować do zapobiegania stanom zapalnym przewodu żołądkowo-jelitowego i chorobom żołądka, związanym z wydzielaniem soków żołądkowych u ssaków, z ludźmi włącznie, takich jak nieżyt żołądka, wrzody żołądka, wrzody dwunastnicy, zapalenie przełyku z zarzucania treści żołądka, i zespół Zollingera-Ellisona oraz do ich leczenia. Ponadto, związki te można stosować do leczenia innych zaburzeń żołądkowo-jelitowych, w których pożądane jest działanie zapobiegające wydzielaniu soków żołądkowych, np. u pacjentów z nowotworami wydzielającymi gastrynę i u pacjentów z ostrym krwawieniem górnych części przewodu żołądkowo-jelitowego. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można także stosować do leczenia lub profilaktyki stanów zapalnych u ssaków, z ludźmi włącznie, zwłaszcza związanych z enzymami lizozomalnymi. Stanami takimi są zwłaszcza reumatoidalne zapalenie stawów i dna. Związki te mogą także być użyteczne w leczeniu schorzeń związanych z zaburzeniami metabolizmu układu kostnego, jak również do leczenia jaskry. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą stanowić substancję czynną środków farmaceutycznych o wykazanym wyżej zastosowaniu medycznym.
Do zastosowania klinicznego związki o wzorze 1 formułuje się w preparaty farmaceutyczne do podawania doustnego, doodbytniczego lub w inny sposób. Preparat farmaceutyczny zawiera związek o wzorze 1 zwykle w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Nośnik może mieć postać stałego, półstałego lub ciekłego rozcieńczalnika, albo kapsułki. Zwykle ilość substancji czynnej wynosi 0,1-95% wagowych preparatu, a 1-50% wagowych w preparatach do podawania doustnego.
W przypadku wytwarzania preparatów farmaceutycznych zawierających związek o wzorze 1 w postaci jednostek dawkowanych do podawania doustnego, wybrany związek można mieszać ze stałym, sproszkowanym nośnikiem, takim jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia, amylopektyna, pochodne celulozy, żelatyna lub inny odpowiedni nośnik, substancjami stabilizującymi, takimi jak związki alkaliczne np. węglany, wodorotlenki i tlenki sodu, potasu, wapnia, magnezu i podobne związki, jak również ze środkami smarnymi takimi, jak stearynian magnezu, stearynian wapnia, fumaran stearylowosodowy i woski z glikolu polietylenowego. Mieszaninę przerabia się następnie na granulki lub sprasowuje w tabletki. Granulki i tabletki można powlekać powłoczką jelitową, co chroni substancję czynną przed degradacją katalizowaną kwasem, dopóki postać dawkowana pozostaje w żołądku. Powłoczką jelitowa jest wybrana spośród farmaceutycznie dopuszczalnych materiałów powłokowych, rozpuszczalnych dopiero w jelitach, np. wosku pszczelego, szelaku lub anionowych polimerów błonotwórczych, takich jak acetyloftalan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, częściowo zestryfikowane grupą metylową polimery kwasu metakrylowego i podobne substancje. Do powłoczek można dodawać różne barwniki w celu rozróżniania tabletek lub granulek z różnymi substancjami czynnymi lub z różną ilością substancji czynnej.
166 209
Miękkie kapsułki żelatynowe można wytwarzać jako kapsułki zawierające mieszaninę substancji czynnej oleju roślinnego, tłuszczu lub innych nośników odpowiednich dla miękkich kapsułek żelatynowych. Miękkie kapsułki żelatynowe można także powlekać powłoczką jelitową jak opisano wyżej. Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać granulki lub powleczone powłoczką jelitową granulki substancji czynnej. Twarde kapsułki żelatynowe mogą także zawierać substancje czynną w połączeniu ze stałym, sproszkowanym nośnikiem, takim jak lakotoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia ziemniaczana, amylopektyna, pochodne celulozy lub żelatyna. Twarde kapsułki żelatynowe mogą być powleczone powłoczką, jak opisano wyżej.
Jednostki dawkowane do podawania doodbytniczego można wytwarzać w postaci czopków, zawierających substancję czynną zmieszaną z podstawą z obojętnego tłuszczu, lub można je wytwarzać w postaci doodbytniczych kapsułek żelatynowych, zawierających substancję czynną w mieszaninie z olejem roślinnym, olejem parafinowym lub innym nośnikiem, odpowiednim dla doodbytniczych kapsułek żelatynowych, bądź też można je wytwarzać w postaci gotowych mikrowlewów albo też można je wytwarzać w postaci suchych preparatów mikrowlewowych do roztwarzania w odpowiednim rozpuszczalniku bezpośrednio przed podaniem.
Ciekłe preparaty do podawania doustnego można wytwarzać w postaci syropów lub zawiesin, np. roztworów lub zawiesin zawierających 0,2-20% wagowych substancji czynnej, podczas gdy pozostałość składa się z cukru lub alkoholi cukrowych i mieszaniny etanolu, wody, gliceryny, glikolu propylowego i/lub glikolu polietylenowego. O ile to pożądane, takie ciekłe preparaty mogą zawierać środki barwiące, zapachowe, sacharynę i karboksymetylocelulozę lub inne środki zagęszczające. Ciekłe preparaty do podawania doustnego można wytwarzać w postaci suchego proszku, do roztwarzania w odpowiednim rozpuszczalniku przed użyciem.
Typowa dzienna dawka substancji czynnej zależy od różnych czynników, takich jak np. indywidualne potrzeby każdego pacjenta, droga podawania i rodzaj schorzenia. Zwykle dawka doustna wynosi 5-500 mg substancji czynnej/dzień. Działanie biologiczne związków o wzorze 1 wykazano w poniższych próbach.
Dostępność biologiczna
Dostępność biologiczną oceniano, obliczając stosunek pomiędzy powierzchniami pod krzywą stężenia związku o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru (określany tu jako związek A), w osoczu krwi (AUC) po 1/ podaniu odpowiedniego związku dodwunastniczo (id) lub doustnie (po) i 2/ podaniu dożylnie (iv) związku A, u szczurów i psów. Stosowano małe, znaczące terapeutycznie dawki. Dane podano w tabeli 1.
Moc iohibitowasia wydzielania soku żołądkowego
Moc inhibitowania wydzielania soku żołądkowego mierzono u żeńskich osobników szczurów, po podaniu doustnie, i u psów zarówno po podaniu dodwunastniczno, jak i doustnie. Dane dotyczące mocy działania podano w tabeli 1.
Wpływ na wychwyt jodu do gruczołu tarczycy
Wpływ związków o wzorze 1 na wychwyt jodu do gruczołu tarczycy mierzono jako wpływ odpowiedniego związku o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru, to znaczy związku -o wzorze 1 po przemianie metabolicznej, na gromadzenie 125j w tarczycy.
Próby biologiczne
Inhibitowanie wydzielania soków żołądkowych u przytomnych żeńskich osobników szczurów. Używano żeńskich osobników szczurów szczepu Sprague-Dawley. Miały one przetokę z kaniulą w żołądku (światło) do gromadzenia wydzielin żołądkowych. Przed przeprowadzeniem prób, przechodziły one po zabiegu chirurgicznym czternastodniowy okres rekonwalescencji.
Przed próbami wydzielania, zwierzęta pozbawiono pożywienia, ale nie wody, w ciągu 20 godzin. Żołądek gwałtownie przepłukiwano przez kaniulę żołądkową i podawano podskórnie (s.c.) 6 ml Ringer-Glucose. Wydzielanie soków żołądkowych stymulowano poprzez infuzję w ciągu 2,5 godziny (1,2 ml/godzinę, s.c.) pentagastrynu i karbaminocholiny (odpowiednio, 20 i 110 nmoli) (kg/ godzinę), zbierając w tym czasie, w odstępach 30-minutowych, wydzielinę żołądkową. Badane substancje lub nośnik podawano doustnie 120 minut przed rozpoczęciem stymulowania, w objętości 5 ml/kg. Próbki soku żołądkowego miareczkowano NaOH, 0,1 mol/l, do pH 7,0, i obliczano
166 2®9 wydajność kwasu jako wynik objętości i stężenia miareczkowanego roztworu. Dalsze obliczenia oparto na średniej reakcji grupy 4-7 szczurów. Procentowe inhibitowanie obliczano na podstawie bezwzględnych szybkości wydzielania kwasu. Wartości ED50 otrzymano przez graficzną interpolację na logarytmicznym wykresie krzywej zależności dawka - reakcja lub oceniano na podstawie prób z jedną dawką, zakładając podobne nachylenie wszystkich krzywych zależności dawka -reakcja. Wyniki oparto na wydzielaniu soku żołądkowego podczas trzeciej godziny po podaniu leku/nośnika.
Dostępność biologiczna u męskich osobników szczurów
Używano męskich osobników szczurów szczepu Sprague-Dawley. Pewnego dnia, przed próbą, wszystkie szczury preparowano, umieszczając pod znieczuleniem kaniulę w ich lewej tętnicy szyjnej. Szczurom używanym w próbach z podawaniem dożylnym również umieszczano kaniulę w żyle szyjnej (patrz V. Popovic and P. Popovic, J. Appl. Physiol. 1960; 15, 727-728). Szczurom używanym w próbach z podawaniem dodwunastniczo również umieszczano kaniulę w górnej części dwunastnicy. Kaniulę wyprowadzano na zewnątrz na karku szyji. Po zabiegu chirurgicznym szczury umieszczano w osobnych pomieszczeniach i przed podaniem badanych substanacji pozbawiano pożywienia, ale nie wody. Takie same dawki (4 /fmole/kg) podawano iv i id w postaci jednej dawki, podanej w ciągu około jednej minuty (2 ml/kg).
Z tętnicy szyjnej pobierano powtarzalnie próbki krwi (0,1-0,4 g) w odstępach do 4 godzin po podaniu dawki. Próbki zamrażano jak najszybciej, aż do czasu analizy badanego związku.
Obszar pod krzywą zależności stężenia krwi od czasu, AUC, dla związku A, oznaczano na podstawie reguły liniowych trapezów i ekstrapolowano do nieskończoności, dzieląc wynik ostatniego oznaczenia stężenia krwi przez stałą szybkości usuwania w fazie końcowej.
Układową dostępność biologiczną (F %) związku A po podaniu dodwunastniczo obliczano jako
AUC (związek A),d (związek o wzorze 1)
F(%) = ___— X 100
AUC (związek A)v (związek a)
Inhibitowanie wydzielania soków żołądkowych u przytomnych psów
Używano do prób psy legawce obu płci. Wyposażono je w przetokę dodwunastniczą do podawania badanych związków lub nośnika i kaniulowaną przetokę żołądkową lub torebkę Heidenhaina do gromadzenia wydzielin żołądkowych.
Przed próbami badania wydzielin zwierzęta głodzono w ciągu około 18 godzin, ale pozwalano im pić dowoli wodę. Wydzielanie soku żołądkowego stymulowano trwającą 4 godziny infuzję dwuchlorowodorku histaminy (12 ml/godzinę) w dawce wywołującej około 80% z indywidualnej maksymalnej reakcji wydzielania, i gromadzono sok żołądkowy w kolejno następujących po sobie odstępach 30-minutowych. Badaną substancję lub nośnik podawano doustnie, id lub iv w 1 godzinę po rozpoczęciu infuzji histaminy, w objętości 0,5 ml/kg ciężaru ciała. W przypadku podawania doustnie należy wskazać, że badany związek podawano do żołądka psa wydzielającego najwięcej soku żołądkowego do torebki Heidenhaina.
Kwasowość próbek soku żołądkowego oznaczano przez miareczkowanie do pH 7,0, i obliczano wydajność kwasu. Wydajność wydzielania kwasu w okresach po podaniu badanych substancji lub nośnika wyrażano jako reakcje ułamkowe, ustalając wydajność wydzielania kwasu w ciągu okresu poprzedzającego podanie jako 1,0. Procentowe inhibitowanie obliczano na podstawie reakcji ułamkowych, wywoływanych przez badany związek i nośnik. Wartości ED50 otrzymano przez graficzną interpolację na logarytmicznym wykresie krzywej zależności dawka - reakcja, lub oceniano na podstawie prób z jedną dawką, zakładając podobne nachylenie wszystkich krzywych zależności dawka-reakcja dla wszystkich badanych związków. Wszystkie podane wyniki oparto na wydajności kwasu w dwie godziny po podaniu dawki.
Próbki krwi do analizy stężenia badanego związku w osoczu pobierano w odstępach czasu do 3 godzin' po podaniu. Osocze oddzielano i zamrażano w ciągu 30 minut po zabraniu, po czym poddawano analizie. Na podstawie zasady liniowych trapezów obliczano AUC (powierzchnię pod krzywą zależności stężenie w osoczu - czas) od czasu zero do 3 godzin po podaniu dawki związku A. Układową dostępność biologiczną (F %) związku A po podaniu doustnie lub id związków wytwarzanych sposobem według wynalazku obiczano jak opisano wyżej na modelu szczura.
166 209
Wpływ na gromadzenie się i25j w gruczole tarczycy
Badano gromadzenie się i2j w gruczole tarczycy u męskich osobników szczurów szczepu Sprague-Dawley, które pozbawiono pożywienia na 24 godziny przed próbą. Próbę prowadzono zgodnie ze sposobem postępowania, opisanym przez Searle, CE et al. (Biochem J 1950,47; 77-81).
Badane substancje, zawieszone w 0,5% buforowanym (pH 9) methocelu, podawano przez doustny zgłębnik w objętości 5 ml/kg ciężaru ciała. Po 1 godzinie podano 125J (3O)kBq/kg, 3 ml/kg) przez wstrzyknięcie pozajelitowo. W cztery godziny po podaniu ^J zwierzęta uśmiercono przez uduszenie CO2 i wykrwawiono. Wypreparowano gruczoł tarczycy wraz z kawałkiem tchawicy i umieszczono w małej probówce do badania radioaktywności w liczniku promieniowania gamma (LKB-Wallac model 1282 Compugamma). Procentowe inhibitowanie obliczano ze wzoru 100 (1-T/P), w którym T i P oznaczają średnią radioaktywność gruczołu tarczycy wypreparowanego ze zwierzęcia traktowanego, odpowiednio, badanym środkiem i placebo (buforowany methocel). Statystyczna istotność dla różnicy pomiędzy zwierzętami traktowanymi badanym środkiem a traktowanymi placebo oceniano w próbie Mann-Whitney U-test (dwuczęściowej). P<0,05 przyjmowano za znaczące.
Trwałość chemiczna
Trwałość chemiczną związków o wzorze 1 śledzono kinetycznie przy małym stężeniu w temperaturze 37°C w wodnym roztworze buforu przy różnych wartościach pH. Wyniki w tabeli 2 wskazują okres półtrwania (t 1/2) przy pH 7, to znaczy okres czasu, po którym połowa ilości początkowej związku pozostaje niezmieniona, i t«% przy pH 2, to znaczy okres czasu, po którym 10% ilości początkowej związku ulega rozkładowi.
Wyniki prób biologicznych i prób trwałości
W tabelach 1 i 2 podano podsumowanie wyników prób dostępnych dla związków o wzorze 1. Tabela 1
Wyniki prób biologicznych
Badany związek Przykład nr Inhibitowanie wydzielania, podawanie doustne Pies Szczur Inhibitowanie wydzielania kwasu, podawanie id pies . EDso /zmole/kg Dostępność biologiczna Procentowe inhibitowanie wychwytu 125 J w gruczole tarczycy przy dawce 400pmoli/kg
Pies Szczur
po id id
I 1,0“ 1,3“' 51“ 106 0
II 0
III 1,5bl 0,9 1,3°’ 0,8“ 51“ 66“ 99 -7
IV 2,2“ 35“ -7
V 1,5“ 50“ -7
VI -6
a) pies z przetoką żołądkową
b) pies z torebką Heidenhama
Tabela 2. Wyniki badania trwałości
Badany związek Trwałość chi emiczna przy
Przykład nr pH 7 pH 2
t 1/2 (h) 110% (h)
I 87 9,5
II 50 6,5
III 51 7,5
IV 82 13
V 60 7
VI 63 13
166 209
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, przy czym przykłady I-VI dotyczą wytwarzania związków o wzorze 1, a przykłady VH-XII dotyczą wytwarzania związków wyjściowych.
Przykład I. Wytwarzanie węglanu 5-karbometoksy-6-metylo-2-[[(3,4-dwumetoksypirydynylo-2)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolilo-i-metylowoetylowego i węglanu 6-karbometoksy5-metylo-2-[[(3,4-dwumetoksypirydynyio-2)-metylo]sulfinyloJ-1 H-benzimidazolilo-i-metylowoetylowego w postaci mieszaniny izomerycznej.
Do zawiesiny 0,45 g (1,1 mmoli) 5-karbometoksy-6-metylo-2-[[(3,4-dwumetoksypirydynylo-2)metylo]sulfinylo]-1H-benz.imidazolu i 0,25 g (1,8 mmola) bezwodnego węglanu potasowego w 45 ml bezwodnego acetonitrylu dodano 0,21 g (1,5 mmola) węglanu chlorometylowoetylowego rozpuszczonego w 5 ml acetonitrylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozcieńczono chlorkiem metylenu i wodą. Rozpuszczalnik organiczny był wysuszony nad bezwodnym siarczanem sodowym. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano surowy produkt, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem octanem etylu, otrzymując 0,94 g wolno krystalizującego żółtego oleju. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 0,25 g (44%) związku tytułowego w postaci mieszaniny izomerycznej.
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 4.
Przykładll. Wytwarzanie węglanu 6-karbometoksy-5-metylo-2-[[(3,4-dwumetoksypirydynylo-2)metylo]sulfinylo]^1H-benzimidazc^lilo-i-metylowoetylowego.
Związek tytułowy wytworzono przez krystalizację mieszaniny otrzymanej w przykładzie I z etanolu.
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 4.
Przykład III. Wytwarzanie węglanu 5-acetylo-6-metylo-2-[[(3,4-dwumetoksypirydynylo-2)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolilo-l-metylowoetylcwego i węglanu 6-acetydo-5-metylo-2||'(3,4-dwumetoksypirydynylo-2)metylo]sulfmylo]-1H-benzimidazolilo-i-metylowoetylowego w postaci mieszaniny izomerycznej.
Do mieszanej mieszadłem magnetycznym zawiesiny bezwodnego węglanu potasowego (0,48 g 3,47 mmola) 5-acetylo-6-metylo-2-[[(3,4-dwumetoksypirydynylo-2)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu i 0,39 g (2,8 mmola) węglanu chlorometylowcetylowego rozpuszczonego w 10 ml acetonitrylu. Mieszanie kontynuowano w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozcieńczono chlorkiem metylenu, roztwór w chlorku metylenu przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano surowy produkt, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem octanem etylu, otrzymując 0,63 g niemal białego, krystalicznego ciała stałego. Produkt poddano rekrystalizacji z octanu etylu, otrzymując 0,50 g (49%) związku tytułowego w postaci mieszaniny izomerycznej.
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 4.
Przykład IV. Wytwarzanie węglanu 5-acetylo-6-metylo-2-[[(3,4-diwiinetoksypirydynylo-2)metylo]sulfinylo]-1 H-benzimidazolilo-i-metylowoetylowego.
Związek tytułowy wyodrębniono z mieszaniny izomerycznej otrzymanej w przykładzie III przez poddanie jej chromatografii w kolumnie wypełnionej krzemionką, stosując jako eluent chlorek metylenu - acetonitryl (w stosunku 6:4). Związek tytułowy poddano krystalizacji etanolu.
Dane dotyczące widma NME podano w tabeli 4.
PrzykładV. Wytwarzanie węglanu 6-acetylo-5-metylo-2-[[(3,4-dwumetoksypirydynylo-2)metylojsulfinylo]-1 H-benzimidazolilo-i-metylowoetylowego.
Związek tytułowy wyodrębniono z mieszaniny izomerycznej otrzymanej w przykładzie III przez poddanie jej chromatografii w kolumnie wypełnionej krzemionką, stosując jako eluent chlorek metylenu - acetonitryl (w stosunku 6:4). Związek tytułowy poddano krystalizacji z etanolu.
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 4.
Przykład VI. Wytwarzanie węglanu 5-karboetoksy-2-[[(3,4^idw^metoksypirydynylo-2)metylo]sulfinylo]-1H-benz.imidazolilo-i-metylowoetylowego i węglanu 6-karboetoksy-2-[[(3,4-dwumetoksypirydynylo-2)metylo]sulfinylo]-1 H-benzimidazolilo-i-metylowoetylowego w postaci mieszaniny izomerycznej.
166 209
Do zawiesiny 0,28 g (0,72 mmola) 5-karboetoksy-2-[[(3,4-dwumetoksypirydynylo-2)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu i 0,16 g (1,2 mmola) bezwodnego węglanu potasowego w 20 ml bezwodnego acetonitrylu dodano 0,16 g (1,2 mmola) węglanu chlorometylowoetylowego rozpuszczonego w 2 ml bezwodnego acetonitrylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie odparowano rozpuszczalnik, a surowy produkt poddano chromatografii w kolumnie wypełnionej krzemionką, stosując jako eluent octan etylu. Po krystalizacji z etanolu otrzymano związki tytułowe w postaci mieszaniny izomerycznej (0,13 g, 37%).
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 4.
Związki o wzorze 1 wytworzone w przykładach I-VI zestawiono w tabeli 3.
Tabela 3
Przy- kład Ri R2 R3 R4 R5 Wydaj- ność % Dane identyfikujące Uwagi
I C(<0)0CHs CH3 CH3 C(O)0CH3 CH2OCOOC2H5 CH3 CH3 44 NMR Mieszanina izomeryczna
II CH3 C(0)0CH3 CH 2OCOOC2H5 CH3 CH3 NMR Wyodrębniony izomer
III C(0)CH3 CH3 CH3 C(0)CHa CH2OCOOC2H5 CH3 CH3 49 NMR Mieszanina izomeryczna
IV C(0)CH3 CH3 CH2OCOOC2H5 CH3 CH3 NMR Wyodrębniony izomer
V CH3 C(O)CH3 CH2OCOOC2H5 CH3 CH3 NMR Wyodrębniony izomer
VI C(0)0CH2CH3 H H C(0)0CH2CHs CH2OCOOC2H5 CH3 CH3 37 NMR Mieszanina izomeryczna
Tabela 4
Przy- kład Rozpusz- czalnik Dane NMR δ ppm
I CDCL (300 MHz) 1,20-1,30 (m, 3H), 2,70 (s, 1,8H), 2,75 (s, i,2H), 3,85-3,95 (m, 9H), 4,15-4,25 (m, 2H), 4,85-5,05 (m, 2H), 6,40-6,55 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,45 (s, 0,6H), 7,65 (s, 0,4H), 8,10 (d, 1H), 8,20 (s, 0,4H), 8,40 (s, 0,6H)
II CDCL (300 MHz) 1,30 (t, 3H), 2,70 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 4,95 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 6,50 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,20 (s, 1H)
III CDCL (300 MHz) 1,30 (t, 3H), 2,60-2,70 (m, 6H), 3,85-3,90 (m, 6H), 4,25 (q, 2H), 4,85-5,05 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,45 (s, 0,7H), 7,60 (s, 0,3H), 8,05 (s, 0,3H), 8,10 (d, 1H), 8,2 (s, 0,7H)
IV CDCL (300 MHz) i ,3 (t, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,90 (m, 3H), 4,20 (q, 2H), 4,90 (d, 1H), 5,05 (d, i H), 6,50 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,20 (s, 1H)
V CDCL (300 MHz) 1,30 (t, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 4,90 (d, 1H), 5,05 (d, iH), 6,55 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,15 (d, 1H)
VI CDCL (300 MHz) 1,3 (m, 3H), 1,45 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 5,00 (m, 2H), 6,55 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,70 (d, 0,55H), 7,90 (d, 0,45H), 8,10 (m, 2H), 8,35 (s, 0,45H), 8,40 (d, 0,55H)
Przykład VII. Wytwarzanie 5-karbometoksy-6-metylo-2-[[(3,4-dwumetoksypirydynylo-2)metylojtio]- 1H-benzimidazolu.
W CH 3OH (15 ml) rozpuszczono 5-karbometoksy-6-metylo-2-merkapto-1H-benzimidazol (0,67 g, 0,003 mola) i NaCH (0,12 g, 0,003 mola) w H 2O (0,6 ml). Dodano chlorowodorek 3,4-dwumetoksy-2-chlorometylopirydyny (około 0,0036 mola) jako surowy produkt w CH3OH (10 ml) i NaOH (0,144g, 0,0036 mola) w H2O (0,72 ml). Mieszaninę ogrzano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną i ogrzewanie to kontynuowano w ciągu 1 godziny. Odparowano CH 3OH i surowy materiał oczyszczono przez chromatografię w kolumnie z krzemionką, stosując CH2CI2CH 3OH (98-2) jako eluent, otrzymując (1,03 g, 92%) czysty związek tytułowy.
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 5.
166 209
Przykład VIII. Wytwarzanie 5-karbometoksy-6-metylo-2-[[(3,4-dwumetoksy-pirydynylo2)metylo]sulfiinylo]-1 H-benzimidazolu.
5-karbometoksy-6-metylo-2-2-[[(3,4-dwumetoksypirydynylo-2)metylo]tio]-1 H-benzimidazol (1,03 g, 0,00276 mola), rozpuszczone w CH2CI2 (30 ml). Dodano NaHCO3 (0,46 g, 0,0055 mola) w H2O (10 ml) i mieszaninę oziębiono do temperatury + 2°C. Mieszając, wkropiono do niej kwas m-chloronadbenzoesowy, 69,5% (0,62,0,0025 mola), rozpuszczony w CH2CI2 (5 ml). Mieszanie w temperaturze + 2°C kontynuowano w ciągu 15 minut. Po rozdzieleniu warstwę organiczną wyesktrahowano wodnym 0,2 ml roztworem NaOH (3X15 ml, 0,009 mola). Po rozdzielniu fazy wodne połączono i zobojętniono mrówczanem metylu (0,56 ml, 0,009 mola) w obecności CH 2CI2 (25 ml). Po oddzieleniu warstwę organiczną wysuszono nad Na2SC4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano krystalizacji z CH 3CN (10 ml), otrzymując tytułowy związek (0,68 g, 70%).
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 5.
Przykład IX. Wytwarzanie 5-acetylo-6-metylo-2-[[(3,4-dwumetoksypirydynylo-2)metylo]tio]-1 H-benzimidazolu.
5-acetylo-6~metyto-2-merkapto-1H-benzimidazol (4,2 g, 20 mmoli) i NaOH (0,8 g, 20 mmoli) w H2O (1 ml) rozpuszczono w 60 ml etanolu. Dodano chlorowodorek 3,4-dwumetoksy-2-chlorometylopirydyny (około 17 moli) w postaci surowego produktu i mieszaninę ogrzano do wrzenia. Dodano NaOH (0,7 g, 17 mmoli w H 2O ml) i ogrzewanie we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną kontynuowano w ciągu 6 godzin. Odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość rozcieńczono chlorkiem metylenu i wodą. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SC4 i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Po krystalizacji z acetonitrylu otrzymano związek tytułowy (3,75 g, 62%).
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 5.
Przykład X. Wytwarzanie 5-acetylo-6^^i^t^;^]^^'^:^^[[[2^,,4-^)w^i^<^1^(^!ks^]^irydynylo-2)metyło]sulfinylo]-1 H-benzimidazolu.
5-acetylo-5-metylO[2-[[(3 ,4-dwumetoksypirydynylo-2)metylo]tio]- 1 H-benzimidazol (3,75 g, 10 mmoli) rozpuszczono w CH 2CI2 (70 ml). Dodano NaHCOe (1,76 g, 21 mmoli) w H 2O (25 ml) i mieszaninę oziębiono do temperatury + 3°C. Mieszając, wkropiono do niej kwas m-chloronadbenzoesowy, 69,5% (2,43 g, 9,8 mmola) rozpuszczony w CH2CI2 (20 ml). Mieszanie kontynuowano w ciągu 10 minut. Rozdzielono fazy i fazę organiczną wysuszono nad Na2SC4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano krystalizacji z CH3CN, otrzymując tytułowy związek (2,25 ’g, 60%).
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 5.
Przykład XI. Wytwarzanie 5-karboetoksy[2,2[[(3,4-dwumetoksypirydyny-ło-2)metylo]tio]-1 H-benzimidazolu.
5-karboetoksy-2-merkapto-1H-benzimidazoł (2,0 g, 9 mmoli) i NaOH (0,36 g, 9 mmoli) w H20 (1 ml) rozpuszczono w etanolu (30 ml). Dodano chlorowodorek 3,4-dwumetoksy-2-chlorometylopirydyny (około 6,6 mola) w postaci surowego produktu i mieszaninę ogrzano do wrzenia. Dodano NaOH (0,26 g, 6,6 mmola) w H 2O (1 ml) i ogrzewanie we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną kontynuowano w ciągu 6 godzin. Odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość rozcieńczono chlorkiem metylenu i wodą. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SC4 i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Po krystalizacji z CH3CN otrzymano pożądany związek tytułowy (1,75 g, 71%).
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 5.
Przykład XII. Wytwarzanie 5[karboetoksy[2-2[[(3,Φ-dwlmetoksypirydyny-lo-2)metylo]sulfiny 1o]-1 H-benzimidazolu.
5[karboetoksy[2-[[(3,4-dwumetoksypirynyntło-2-metylo]-tio]-1H-benzimidazoł (o czystości 95,2%) (1,4 g, 0,0036 mola) rozpuszczono w CH2CI2 (30 ml) i mieszaninę oziębiono do temperatury + 2°C. Mieszając, wkropiono do niej kwas m-chloronadbenzoesowy, 69,5% (0,87 g, 0,0035 mola), rozpuszczony w CH 2CI2 (5 ml). Mieszanie w temperaturze + 2°C kontynuowano w ciągu 10 minut. Rozdzielono fazy i fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano krystalizacji z CH 3CN (15 ml), otrzymując tytułowy związek (0,75 g, 54%).
Dane dotyczące widma NMR podano w tabeli 5.
166 209
Tabela 5
Przy- kład Rozpusz- czalnik Dane NMR 6 ppm
VII CDCl3 (300 MHz) 2,70 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,25 (d, 1H)
VHI CDCl3 (300 MHz) 2,70 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,70 (d, 1H), 4,90(d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,30 (b, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,35 (b, 1H)
IX CDCl3 (300 MHz) 2,60 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,25 (s, 0,6H), 7,40 (s, 0,4H), 7,85 (s, 0,4H), 8,05 (s, 0,6H), 8,30 (m, 1H)
X CDCl3 (300 MHz) 2,60 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,70 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,30 (b, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,20 (b, 1H)
XI CDCl3 (300 MHz) 1,40 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,40 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,45 (d, 0,4H), 7,60 (d, 0,6H), 7,90 (m, 1H), 8,20 (s, 0,6H), 8,25 (m, 1H), 8,25 (s, 0,4H)
XII CDC3 1,45 (t, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,40 (q, 2H), 4,65 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,50,7,80
(b, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,25 8,55 (b, 1H)
16(6209
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu o ogólnym wzorze 1 w którym R1 i R2 są różne i oznaczają atom wodoru, alkil o 1-4 atomach węgla lub grupę o wzorze -C(0)-R6, w którym R6 oznacza alkil o 1-4 atomach węgla lub grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla; przy czym jeden z podstawników Ri lub R2 jest zawsze wybrany z grupy o wzorze -C(0)-R6; R oznacza grupę o wzorze -CH2OCOOR , w którym R oznacza alkil o 1-6 atomach węgla lub benzyl; R4 i R5 są jednakowe lub różne i są wybrane spośród grup o wzorze -CH3, -C2H5, -CH2-O , -CH2^< °> i -CH2CH2OCH3, lub R4 i R5 razem z sąsiednimi atomami tlenu przyłączonymi do pierścienia pirydyny i atomami węgla w pierścieniu pirydyny tworzą pierścień, którego część utworzona przez R4 i r5 oznacza grupę o wzorze -CH 2CH 2CH 2-, CH 2CH2- lub -CH 2-, znamienny tym, że związek o wzorze 2 w którym R1, R2, R 4 i r5 mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza albo kation metalu, taki jak Na+, K+, Li+ lub Ag+ albo czwartorzędowy jon amoniowy, taki jak czterobutyloamoniowy, poddaje się reakcji z węglanem chlorometylowoalkilowym albo z węglanem chlorometylowobenzylowym.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania mieszaniny węglanu 5-karbometoks y-6-metylo-2-[[(3,4-dwumetoksypirydynylo-2)-metylo]sulfrnylo]-1 H-benzimidazolilo-l-metylowoetyłowego i węglanu 6-'karbometoksy-5-metylo-2-[[(3,4-dwumetoksypirydynylo-2)-metylo]sulfinylo]- 1 H-benzimidazolilo-1 -metylowoetylowego, zawiesiną 5-karbometoksy-6metylo-2-[[(3,4-dwumetoksypirydynylo-2)-metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu poddaje się reakcji z węglanem chlorometylowoetylowym rozpuszczonym w acetonitrylu.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania węglanu 6-karbometoksy-5-metylo-2-[[(3,4-dwumetoksypirydynylo-2)-metylo]sulfinylo]-1 H-benzimidazolilo166 209
    1-metylowego, izomeryczną mieszaninę węglanu 5-karbometoksy-6-metylo-2-[[(3,4-dwumetoksypirydynylo-2)-metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolilo-1-metylowoetylowego i węglanu 6-karbometoksy-5-metylo-2-[[(3,4-dwumetoksypirydynylo-2)-metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolilo-1metylowoetylowego poddaje się krystalizacji z etanolu.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania mieszaniny węglanu 5-acetylo-6-metylo-2-[[(3,4-dwumetoksypirydynylo-2)-metylo]sulfinylo]-1 H-benzimidazolilo-1 -metylowoetylowego i węglanu 6-acetylo-5-metylo-2-[[(3,4-dwumetoksypirydynylo-2)metylo]sulfinylo]-1 H-benzimidazolilo-1 -metylowoetylowego, 5-acetylo-2-[[(3 ,<4d\wjmetoksypirydynylo-2)metylo sulfinylo]-1H-benzimidazol] poddaje-się reakcji z węglanem chlorometyloetylowym rozpuszczonym w acetonitrylu.
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania węglanu 5-acetylo-6-metylo-2-[[(3,4-dwumetoksypirydynylo-2)-metylo]sulfinylo]-1 H-benzimidazolilo-1-metylowoetylowego, izomeryczną mieszaninę węglanu 5-acetylo6-metylo-2-[[[3,,—dwumetoksypirydynylci-2)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolilo-1-metylowoetylowego i węglanu 6-acetylo-5-metylo-2[[(3,4-dwumetoksypirydynylo-2)metyl'o]sulfinylo]-1 H-benzimidazolilo-1 -metylowoetylowego poddaje się chromatografii w kolumnie z krzemionką.
  6. 6. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania węglanu 6-acetylo-5-metylo^-^U^-dwumetoksypirydynylo^jmetyłojsulfinylo]-1 H-benzimidazolilo-1 -metylowoetylowego, izomeryczną mieszaninę węglanu 5-acetylo-6-metylo-2-[[(3,'—dwumetoksypirydynylo-2)metylo]sulfinylo]-l H-benzimidazolilc-1-metylowoetylowego i węglanu 6-acetylo-5-metylo-2[[(3,4-dwumetoksypirydynylc-2)-metylo]sułfinylo]- 1H-benzimidazolilo-1 -metylowoetylowego poddaje się chromatografii w kolumnie z krzemionką.
PL91297294A 1990-06-20 1991-06-11 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL PL166209B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9002207A SE9002207D0 (sv) 1990-06-20 1990-06-20 New compounds i
SE9002206A SE9002206D0 (sv) 1990-06-20 1990-06-20 New compounds
PCT/SE1991/000416 WO1991019712A1 (en) 1990-06-20 1991-06-11 Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL297294A1 PL297294A1 (pl) 1992-07-13
PL166209B1 true PL166209B1 (pl) 1995-04-28

Family

ID=26660803

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91297294A PL166209B1 (pl) 1990-06-20 1991-06-11 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL
PL91297295A PL165898B1 (pl) 1990-06-20 1991-06-11 Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwualkoksyplrydynylobenzlmldazolu PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91297295A PL165898B1 (pl) 1990-06-20 1991-06-11 Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwualkoksyplrydynylobenzlmldazolu PL

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5430042A (pl)
EP (1) EP0593463B1 (pl)
JP (1) JP3049367B2 (pl)
CN (1) CN1058213A (pl)
AP (1) AP253A (pl)
AT (1) ATE184602T1 (pl)
AU (1) AU649456B2 (pl)
BG (1) BG97198A (pl)
CA (1) CA2083606C (pl)
CZ (1) CZ279434B6 (pl)
DE (1) DE69131627T2 (pl)
EG (1) EG19752A (pl)
ES (1) ES2140391T3 (pl)
FI (1) FI925767A7 (pl)
HU (1) HUT62882A (pl)
IE (1) IE912026A1 (pl)
IL (1) IL98472A (pl)
IS (1) IS3720A7 (pl)
LV (1) LV10269B (pl)
MA (1) MA22198A1 (pl)
NO (1) NO924650L (pl)
NZ (1) NZ238545A (pl)
OA (1) OA09683A (pl)
PL (2) PL166209B1 (pl)
PT (1) PT98036A (pl)
RO (1) RO110497B1 (pl)
TN (1) TNSN91050A1 (pl)
WO (1) WO1991019712A1 (pl)
YU (1) YU104091A (pl)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9103776D0 (sv) * 1991-12-19 1991-12-19 Astra Ab New compounds
TNSN95062A1 (fr) * 1994-05-27 1996-02-06 Astra Ab Nouveaux derives dialkoxy-pyridinyle-benzimidazole
DE723436T1 (de) * 1994-07-08 1997-09-11 Astra Ab Aus mehreren einzeleinheiten zusammengesetzte dosierungsform in tablettenform (i)
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
GB9423970D0 (en) * 1994-11-28 1995-01-11 Astra Ab Oxidation
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
US5545661A (en) * 1995-05-16 1996-08-13 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss with bis-pyrone oxovanadium compounds
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
SE9600070D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
EP0983263A1 (en) * 1997-05-30 2000-03-08 Dr. Reddy's Research Foundation Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2295817C (en) * 1997-07-11 2008-02-12 Eisai Co., Ltd. Method for producing pyridine compound
GB9805558D0 (en) * 1998-03-17 1998-05-13 Knoll Ag Chemical process`
CN100396675C (zh) * 1998-08-10 2008-06-25 加利福尼亚州大学董事会 质子泵抑制剂的前药
US6093734A (en) * 1998-08-10 2000-07-25 Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin Prodrugs of proton pump inhibitors
SE0101379D0 (sv) 2001-04-18 2001-04-18 Diabact Ab Komposition som hämmar utsöndring av magsyra
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
WO2003063840A2 (en) * 2002-01-25 2003-08-07 Santarus, Inc. Transmucosal delivery of proton pump inhibitors
PT1492511E (pt) 2002-04-09 2009-04-09 Flamel Tech Sa Formulação farmacêutica oral na forma de suspensão aquosa de microcápsulas para libertação modificada de princípio(s) activo(s)
ES2263028T3 (es) * 2002-07-19 2006-12-01 Winston Pharmaceuticals Llc Derivados de bencimidazol y su uso como profarmacos de inhibidores de bomba de proton.
SE0203065D0 (sv) 2002-10-16 2002-10-16 Diabact Ab Gastric acid secretion inhibiting composition
TWI367759B (en) * 2003-02-20 2012-07-11 Santarus Inc A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release, for rapid and sustained suppression of gastric acid
EP2112920B1 (en) * 2003-06-26 2018-07-25 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20050031700A1 (en) * 2003-07-18 2005-02-10 Sanatarus, Inc. Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders
ATE544447T1 (de) 2003-09-26 2012-02-15 Alza Corp Arzneistoffcoating mit hohem wirkstoffanteil sowie methoden zu dessen herstellung
WO2005039640A1 (en) * 2003-10-03 2005-05-06 Allergan Inc. Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump inhibitor prodrugs
US20050075371A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Allergan, Inc. Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors
CA2557471A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Allergan, Inc. Methods and compositions for the intravenous administration of compounds related to proton pump inhibitors
EP1715861A2 (en) * 2004-02-18 2006-11-02 Allergan, Inc. Compositions comprising prodrugs of proton pump inhibitors
TW200606163A (en) * 2004-04-22 2006-02-16 Eisai Co Ltd Imidazopyridine compound
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
AU2005268056B2 (en) * 2004-08-06 2008-07-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salts of benzimidazole derivative with amines and process for production thereof
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
US8541026B2 (en) 2004-09-24 2013-09-24 Abbvie Inc. Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics
US20070015782A1 (en) 2005-04-15 2007-01-18 Eisai Co., Ltd. Benzimidazole compound
US9040564B2 (en) 2005-04-28 2015-05-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Stabilized composition
US7803817B2 (en) 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7981908B2 (en) 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
CA2648280C (en) 2006-04-03 2014-03-11 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
WO2007122686A1 (ja) * 2006-04-14 2007-11-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. ベンズイミダゾール化合物
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
AU2007278986B2 (en) 2006-07-25 2010-09-16 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion using derivatives of small dicarboxylic acids in combination with PPI
US20100317689A1 (en) * 2006-09-19 2010-12-16 Garst Michael E Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
US20110009624A9 (en) * 2006-10-13 2011-01-13 Masato Ueda Benzimidazole compounds having gastric acid secretion inhibitory action
JP2009196894A (ja) * 2006-10-13 2009-09-03 Eisai R & D Management Co Ltd スルフィニルベンズイミダゾール化合物またはその塩の製造方法
EP2486910A3 (en) 2006-10-27 2012-08-22 The Curators Of The University Of Missouri Multi-chambered apparatus comprising a dispenser head
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
CA2716367C (en) 2008-02-20 2015-05-26 The Curators Of The University Of Missouri Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same
CA2736547C (en) 2008-09-09 2016-11-01 Pozen Inc. Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
EA201290026A1 (ru) 2009-06-25 2012-07-30 Астразенека Аб Способ лечения пациента, имеющего риск развития язвы, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств (nsaid)
EP2519229A2 (en) 2009-12-29 2012-11-07 Novartis AG New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080502A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080500A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
EP2601947A1 (en) 2011-12-05 2013-06-12 Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar Fixed-dose combination for treatment of helicobacter pylori associated diseases
EP2797600A4 (en) 2011-12-28 2015-09-16 Pozen Inc IMPROVED COMPOSITIONS AND METHODS OF DISTRIBUTING OMEPRAZOLE AND ACETYL SALICYLIC ACID

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4359465A (en) * 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
AU568441B2 (en) * 1984-09-24 1987-12-24 Upjohn Company, The 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives
IL76839A (en) * 1984-10-31 1988-08-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
SE8500996D0 (sv) * 1985-03-01 1985-03-01 Haessle Ab Method of treatment
US4738975A (en) * 1985-07-02 1988-04-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents
SE8505112D0 (sv) * 1985-10-29 1985-10-29 Haessle Ab Novel pharmacological compounds
NZ234564A (en) * 1986-11-21 1991-04-26 Haessle Ab 1-substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions
DE3722810A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag Substituierte benzimidazole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung
KR890701580A (ko) * 1987-10-30 1989-12-21 앤더스 베딘 골(骨)손실에 관련된 질병 치료용 2-피리디닐메틸(술피닐 또는 티오) 벤즈이미다졸
WO1989005299A1 (fr) * 1987-12-11 1989-06-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Nouveaux derives benzoglyoxaline
EP0415990A1 (de) * 1988-05-25 1991-03-13 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Neue fluoralkoxyverbindungen
SE8804628D0 (sv) * 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New compounds
US4965269A (en) * 1989-12-20 1990-10-23 Ab Hassle Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
CA2083606C (en) 2001-08-21
AP9100286A0 (en) 1991-07-31
IL98472A0 (en) 1992-07-15
NO924650D0 (no) 1992-12-02
CZ279434B6 (cs) 1995-04-12
AU649456B2 (en) 1994-05-26
LV10269B (en) 1995-10-20
FI925767A0 (fi) 1992-12-18
IE912026A1 (en) 1992-01-01
PL165898B1 (pl) 1995-02-28
WO1991019712A1 (en) 1991-12-26
HU9204034D0 (en) 1993-03-29
PL297294A1 (pl) 1992-07-13
PT98036A (pt) 1992-03-31
ATE184602T1 (de) 1999-10-15
DE69131627T2 (de) 2000-04-27
FI925767A7 (fi) 1992-12-18
EP0593463A1 (en) 1994-04-27
JPH05507714A (ja) 1993-11-04
NZ238545A (en) 1993-08-26
AP253A (en) 1993-05-03
CS189391A3 (en) 1992-06-17
RO110497B1 (ro) 1996-01-30
DE69131627D1 (de) 1999-10-21
CA2083606A1 (en) 1991-12-21
LV10269A (lv) 1994-10-20
EP0593463B1 (en) 1999-09-15
YU104091A (sh) 1994-01-20
ES2140391T3 (es) 2000-03-01
AU8061791A (en) 1992-01-07
PL297295A1 (pl) 1992-07-13
JP3049367B2 (ja) 2000-06-05
CN1058213A (zh) 1992-01-29
IS3720A7 (is) 1991-12-21
BG97198A (bg) 1993-12-24
IL98472A (en) 1995-08-31
NO924650L (no) 1992-12-02
US5430042A (en) 1995-07-04
OA09683A (en) 1993-05-15
MA22198A1 (fr) 1992-04-01
HUT62882A (en) 1993-06-28
TNSN91050A1 (fr) 1992-10-25
EG19752A (en) 1996-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL166209B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL
AP215A (en) Substituted benzimidazoles, process for their preparation and their pharmaceutical use.
KR100304210B1 (ko) 단백질키나아제c억제제
EP0449940B1 (en) New therapeutically active compound and a process for its preparation
US4965269A (en) Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles
EP0233284B1 (en) Pharmacological compounds
LU85209A1 (de) Benzimidazoles substitues,procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant,inhibant la secretion d&#39;acide gastrique ou exercant un effet cytoprotecteur du tube digestif
EP0451188B1 (en) Therapeutically active substituted benzimidazole and process for its preparation
EP0509974B1 (en) Pyrrolo[2,3-b]pyridines having therapeutic activity and a process for the preparation thereof
EP0173664A2 (en) Biologically active benzimidazole compounds and process for their preparation
EP0449935B1 (en) Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation
EP0242341A1 (en) Benzimidazoles, process for their preparation and preparations containing same
PL167703B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of benzimidazole
JPH0330592B2 (pl)
US4761413A (en) 1,5-epoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepins and use in treatment of ulcers
US4910198A (en) 1,5-epoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepins
HU186488B (en) Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutival compositions containing them as active agents
HK1033317B (en) Imidazo pyridine derivatives which inhibit gastric acid secretion
HK1033317A1 (en) Imidazo pyridine derivatives which inhibit gastric acid secretion