JP3049367B2 - ジアルコキシ−ピリジニル−ベンズイミダゾール誘導体、その製造方法およびそれを含む医薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明の目的は内因性刺激および外因性刺激による胃
酸分泌を抑制し、このため消化性潰瘍の予防および治療
に用いることのできる新規な化合物および治療上許容し
うるその塩を提供することである。

本発明はまた、ヒトを含む哺乳類の胃酸分泌を抑制す
るための本発明の化合物および治療上許容しうるその塩
の使用に関する。より一般的な意味においては、本発明
の化合物は、ヒトを含む哺乳類の胃腸炎症疾患および胃
酸関連疾患、例えば胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流
性食道炎およびZollinger−Ellison症候群の予防および
治療に用いることができる。更に、化合物は胃の抗分泌
作用が望ましいその他の胃腸疾患、例えば、特に、ガス
トリノーマおよび急性上部胃腸出血患者の治療に用いる
ことができる。また、集中治療状況にある患者および、
術前術後の患者において酸吸引およびストレス性潰用の
防止のために用いることもできる。本発明の化合物はヒ
トを含む哺乳類の炎症症状、特にリソチーム酵素の関与
する症状の治療または予防に用いられる。特に挙げられ
る症状は関節リューマチおよび痛風である。化合物はま
た、骨代謝傷害に関わる疾患の治療ならびに緑内障の治
療にも有用である。本発明はまた、活性成分として本発
明の化合物または治療上許容しうるその塩を含有する医
薬組成物に関する。更に別の態様として、本発明はこの
ような新しい化合物の製造方法、本発明化合物の製造に
おける新規な中間体および上記した医療用途のための医
薬組成物の調整のための活性化合物の使用にも関する。

本発明の特定の主要な目的は、高い水準の生物学的利
用能を有する化合物を提供することである。本発明の化
合物は中性のpHで高い安定性を有し、胃酸分泌の抑制に
関して望ましい力価を有する。さらに本発明の化合物は
甲状腺へのヨウ素の取り込みをブロックしない。我々の
過去のいくつかの文献において、甲状腺毒は化合物が親
油性か否かに依存することを報告した。発明者は今回意
外にも、重要なパラメーターが親油性ではないことを発
見した、請求項に示した化合物は親水性の化合物も含ん
でいるが、甲状腺毒性作用を示さず、同時に、高い酸分
泌抑制作用、望ましい生物学的利用能および安定性を有
する。

従来の技術および本発明の背景 胃酸分泌抑制を意図したベンズイミダゾール誘導体は
多くの特許文献に記載されている。その例は英国特許1
500 043号、英国特許1 525 958号、米国特許4 182 766
号、米国特許4 255 431号、米国特許4 599 347号、BE89
8,880号、欧州特許124 495号、欧州特許208 452号およ
びDerwentアブストラクト87−294449/42号である。特定
の胃腸炎症性疾患の治療または予防において使用するた
めに提案されるベンズイミダゾール誘導体は米国特許4
359 465号に記載されている。

本発明 以下に示す式Ｉの化合物が高い生物学的利用能を有す
ることが解った。式Ｉの化合物は哺乳類およびヒトの胃
酸分泌の抑制剤としても有効であり、甲状腺へのヨウ素
の取り込みをブロックしない。本発明の化合物は中性pH
で高い化学安定性を示す。

本発明の化合物は下記式I: 〔式中R¹およびR²は異っており、各々、水素、炭素原子
１〜４個を有するアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−R⁵であ
り；そしてR¹またはR²の１つは常に基−Ｃ（Ｏ）−R⁵か
ら選択され；そしてR⁵は炭素原子１〜４個を有するアル
キルまたは炭素原子１〜４個を有するアルコキシであ
り； R³およびR⁴は同じかまたは異っており、−CH₃、−C₂H
₅、 および−CH₂CH₂OCH₃から選択されるか、またはR³および
R⁴はピリジン環に連結する隣接酸素原子およびピリジン
環の炭素原子と一緒になって環を形成し、ここでR³およ
びR⁴で形成される部分は−CH₂CH₂CH₂−、−CH₂CH₂−ま
たは−CH₂−である〕の化合物および生理学的に許容さ
れるその塩である。特に好ましい本発明化合物は、式Ｉ
においてR¹が−Ｃ（Ｏ）OCH₃であり、R²が−CH₃であ
り、そしてR³およびR⁴がそれぞれ−CH₃である化合物で
ある。

「アルキル」および「アルコキシ」という表現は直鎖
および分枝鎖の構造を包含するものとする。

式Ｉの本発明の化合物はイオウ原子に不斉中心を有
し、即ち、２つの光学異性体（エナンチオマー）として
存在するか、または、１つ以上の不斉炭素原子をも有す
る場合は、化合物は２つ以上のジアステレオマー型を有
し、各々が２つのエナンチオマー型として存在する。

両方の純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物（各エナ
ンチオマー50％）および２者の不等混合物が本発明の範
囲内に包含される。考えられる全てのジアステレオマー
型（純粋なエナンチオマーまたはラセミ混合物）が本発
明の範囲内に包含されるものとする。

式Ｉの化合物の好ましい群は以下のとおりである。

1. R¹およびR²が水素、メチルまたは−Ｃ（Ｏ）−R⁵か
ら選択され、R⁵は炭素原子１〜４個を有するアルキルま
たは炭素原子１〜４個を有するアルコキシであるような
化合物。

2. 特に好ましいベンズイミダゾール構造は以下のとお
りである。

3. R³およびR⁴がメチルであるような化合物。

4. R³およびR⁴がピリジン環に連結する隣接酸素原子お
よびピリジン管の炭素原子と一緒になって環を形成し、
ここでR³およびR⁴で形成される部分は−CH₂CH₂CH₂−、
−CH₂CH₂−または−CH₂−であるような化合物。

5. 特に好ましいピリジン構造は以下のとおりである。

6. その他の特に好ましい本発明の特定の化合物を以下
の表に示す。

製 造 本発明の化合物は以下の方法に従って製造することが
できる。

下記式II: 〔式中R¹、R²、R³およびR⁴は式Ｉで定義した通りであ
る〕の化合物の酸化。

この酸化は硝酸、過酸化水素（場合によりバナジウム
化合物の存在下）、過酸、過エステル、オゾン、四酸化
二窒素、ヨードソベンゼン、Ｎ−ハロサクシンイミド、
１−クロロベンゾトリアゾール、次亜鉛素酸ｔ−ブチ
ル、ジアザビシクロ−〔2,2,2〕−オクタン臭素複合
体、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、二酸化セレン、二酸化
マンガン、クロム酸、硝酸セリウムアンモニウム、硝
酸、塩素およびスルフリルクロリドのような酸化剤を用
いて実施してよい。酸化は通常はハロゲン化炭化水素、
アルコール、エーテル、ケトンのような溶媒中で行な
う。

酸化はまた、酸化酵素を用いて酵素的に、あるいは、
適当な微生物を用いて微生物的に行うことができる。

工程の条件および出発物質により、本発明の化合物は
中性または塩の形態の何れかで得られる。中性化合物お
よびそれらの塩の両方とも本発明の範囲に含まれる。即
ち、塩基性、中性または混合塩、並びに、半水和物、１
水和物、セスキ水和物またはポリ水和物が得られる。

本発明の化合物のアルカリ塩は、Li⁺、Na⁺、K⁺、M
g²⁺、Ca²⁺およびN⁺（Ｒ）_４（ただしＲは（１−4C）ア
ルキル）の塩が例として挙げられる。特に好ましい塩は
Na⁺、Ca²⁺およびMg²⁺塩である。とりわけ好ましい塩はN
a⁺塩およびMg²⁺塩である。このような塩は、所望のカチ
オンを放出できる塩基と化合物を反応させることにより
製造することができる。

このようなカチオンを放出できる塩基の例および反応
条件の例を以下に示す。

ａ） カチオンがLi⁺、Na⁺またはK⁺であるような塩は水
性または非水性の溶媒中、LiOH、NaOHまたはKOHで、ま
たは非水性溶媒中Ｒが炭素原子１〜４個を有するLiOR、
LiNH₂、LiNR₂、NaOR、NaNH₂、NaNR₂、KOR、KNH₂またはK
NR₂で、本発明の化合物を処理することにより製造す
る。

ｂ） カチオンがMg²⁺またはCa²⁺であるような塩は、本
発明の化合物を、Ｒが炭素原子１〜４個を有するアルキ
ル基であるようなMg（OR）_２、Ca（OH）_２またはCaH
₂で、アルコール（アルコラートの場合のみ）例えばROH
のような非水性溶媒中、またはテトラヒドロフランのよ
うなエーテル中で処理することにより製造する。

得られたラセミ体は純粋なエナンチオマーに分解でき
る。これは知られた方法、例えば、クロマトグラフィー
または分別結晶によりラセミジアステレオマー塩から行
うことができる。

中間体実施例に記載する出発物質はそれ自体知られた
方法で得ることができる。

臨床用には、本発明の化合物を経口、直腸、非経腸ま
たは他の投与方法に適する医薬組成物に調製する。医薬
組成物は通常は製剤的に許容される担体と組合せて本発
明の化合物を含有する。担体は固体、半固体または液体
の希釈剤の形態であるか、カプセルである。医薬組成物
は本発明のさらに別の目的である。通常は活性成分の量
は製剤の0.1〜95重量％、非経腸用途では製剤の0.2〜20
重量％、そして経口投与の場合は製剤の１〜50重量％で
ある。

経口投与のための投薬単位の形態の本発明の化合物を
含有する医薬組成物を調製する際には、選択された化合
物を、例えば乳糖、サッカロース、ソルビトール、マン
ニトール、澱粉、アミロペクチン、セルロース誘導体、
ゼラチン、または他の適当な担体のような固体の粉末担
体、アルカリ化合物、例えばナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウム等の炭酸塩、水酸化物および酸
化物のような安定剤、並びに、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ナトリウムステアリルフ
マレートおよびポリエチレングリコールワックスのよう
な潤滑剤と混合することができる。次に混合物を加工し
て顆粒にするか、圧縮して錠剤とする。顆粒および錠剤
は投薬単位が胃内に留まる間の酸による分解から活性成
分を保護する腸溶性コーティングでコーティングしてよ
い。腸溶性コーティングは製剤的に許容される腸溶性コ
ーティング物質、例えば、蜜蝋、シェラックまたは陰イ
オン性膜形成重合体、例えばセルロースアセテートフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、部分メチルエステル化メタクリル酸重合体等から選
択され、場合により適当な可塑剤を組合せる。異なる活
性成分または異なる活性成分量の錠剤または顆粒を識別
するために、コーティングには種々の染料を添加しう
る。

ソフトゼラチンカプセルは本発明の活性化合物、植物
油、脂肪、または他の適当なソフトゼラチンカプセル用
担体の混合物を含有するカプセルを用いて調製する。ソ
フトゼラチンカプセルはまた、上記したように腸溶性コ
ーティングが可能である。ハードゼラチンカプセルは活
性成分の顆粒または腸溶性コーティング顆粒を含有して
よい。ハードゼラチンカプセルはまた、乳糖、サッカロ
ース、ソルビトール、マンニトール、じゃがいも澱粉、
アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンのよ
うな固体粉末担体と組合せて活性成分を含有してよい。
ハードゼラチンカプセルは上記したように腸溶性コーテ
ィングしうる。

直腸投与のための投薬単位は中性脂肪基剤と混合され
た活性物質を含有する坐薬の形態で調製すことができ、
あるいは植物油、パラフィン油または他の適当なゼラチ
ン直腸カプセル用担体との混合物として活性成分を含有
するゼラチン直腸カプセルの形態で調製してよく、ある
いは、調製済みミクロ浣腸の形態で調製してもよく、あ
るいは、投与直前に適当な溶媒で希釈調製する乾燥ミク
ロ浣腸処方の形態に調製することもできる。

経口投与のための液体製剤はシロップまたは懸濁液の
形態に調製でき、例えば活性成分0.2〜20重量％および
砂糖または糖アルコールおよびエタノール、水、グリセ
ロール、プロピレングリコールおよび／またはポリエチ
レングリコールの混合物よりなる残りの成分を含有する
溶液または懸濁液とすることができる。所望により、こ
のような液体製剤は着色料、着香料、サッカリンおよび
カルボキシメチセルロースまたは他の濃厚化剤を含有し
うる。経口投与のための液体製剤はまた、使用前に適当
な溶媒で希釈調製する乾燥粉末の形態に調製しうる。

非経腸投与のための溶液は製薬上許容される溶媒中、
好ましくは0.1〜10重量％の濃度で、本発明の化合物の
溶液として調製することができる。これらの溶液はま
た、安定剤および／または緩衝剤を含有することがで
き、異る単位用量のアンプルまたはバイアル中に製造し
うる。非経腸投与のための溶液もまた、使用直前に適当
な溶媒で希釈調製する乾燥製剤として調製できる。

活性物質の典型的な一日当り用量は、例えば各患者の
個々の必要性、投与経路および疾患のような種々の要因
により変化する。一般的に、経口投与量および非経腸投
与量は活性成分５〜500mg/日の範囲である。

本発明を以下の実施例により説明する。

〔実施例１〕 ５−カルボメトキシ−６−メチル−２−〔〔（４−シク
ロプロピルメトキシ−３−メトキシ−２−ピリジニル）
メチル〕スルフィニル〕−1H−ベンズイミダゾールの製
造 ５−カルボメトキシ−６−メチル−２−〔〔（４−シ
クロプロピルメトキシ−３−メトキシ−２−ピリジニ
ル）メチル〕チオ〕−1H−ベンズイミダゾール（0.42
g、1.0ミリモル）を塩化メチレン（30ml）に溶解した。
水（5ml）中に溶解した炭酸水素ナトリウム（0.17g、2.
0ミリモル）を添加し、混合物を２℃まで冷却した。塩
化メチレン（5ml）に溶解したｍ−クロロ過安息香酸71
％（0.19、0.80ミリモル）を撹拌下に滴下添加した。撹
拌は15分間２℃で継続した。分離後、有機層を水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。油状の残存
物にアセトニトリル（1ml）を添加し、冷却後、所望の
生成物を白色結晶として濾取した（0.15g、44％）。NMR
データは後に記載する。

〔実施例２〕 ５−アセチル−６−メチル−２−〔〔（3,4−エチレン
ジオキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−
1H−ベンズイミダゾールの製造 ５−アセチル−６−メチル−２−〔〔（3,4−エチレ
ンジオキシ−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−1H−ベ
ンズイミダゾール（0.17g、0.49ミリモル）を塩化メチ
レン（5ml）に溶解した。水（2ml）に溶解した炭酸水素
ナトリウム（0.082g、0.97ミリモル）を添加し、混合物
を２℃に冷却した。塩化メチレン（2ml）に溶解したｍ
−クロロ過安息香酸69.5％（0.11g、0.44ミリモル）を
撹拌下に滴下添加した。

撹拌を15分間２℃で継続した。分離後、有機層を水性
0.20M水酸化ナトリウム水溶液（３×2.5ml、1.5ミリモ
ル）で抽出した。メチルホルメート（0.093ml、1.5ミリ
モル）を合わせた水性溶液に添加し、15分後、溶液を塩
化メチレンで抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発させ、残存する白色結晶生成物をエーテルで
洗浄した。この方法により所望の化合物を得た（0.050
g、30％）。NMRデータは後に記載する。

〔実施例３〕 ５−カルボメトキシ−６−メチル−２−〔〔（3,4−ジ
メトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−
1H−ベンズイミダゾールの製造 ５−カルボメトキシ−６−メチル−２−〔〔（3,4−
ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−1H−ベ
ンズイミダゾール（1.03g、0.00276モル）を塩化メチレ
ン（30ml）に溶解した。水（10ml）中の炭酸水素ナトリ
ウム（0.46g、0.0055モル）を添加し、混合物を２℃に
冷却した。塩化メチレン（5ml）中に溶解したｍ−クロ
ロ過安息香酸69.5％（0.62g、0.0025モル）を撹拌下に
滴下添加した。撹拌は15分間２℃で継続した。分離後、
有機層を0.2M水酸化ナトリウム水溶液（３×15ml、0.00
9モル）で抽出した。分離後、水溶液を合わせ、塩化メ
チレン（25ml）の存在下メチルホルメート（0.56ml、0.
009モル）で中和した。分離後、有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下に蒸発させた。残存物をアセトニト
リル（10ml）から結晶化させ標題化合物（0.68g、70
％）を得た。NMRデータは後に記載する。

〔実施例４〕 ５−アセチル−６−メチル−２−〔〔（3,4−ジメトキ
シ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−1H−ベ
ンズイミダゾールの製造 ５−アセチル−６−メチル−２−〔〔（3,4−ジメト
キシ−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−1H−ベンズイ
ミダゾール（3.75g、10ミリモル）を塩化メチレン（70m
l）に溶解した。水（25ml）中の炭酸水素ナトリウム
（1.76g、21ミリモル）を添加し、混合物を３℃に冷却
した。塩化メチレン（20ml）中に溶解したｍ−クロロ過
安息香酸69.5％（2.43g、9.8ミリモル）を撹拌下に滴下
添加した。撹拌は10分間継続した。相を分離させ、有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させた。残
存物をアセトニトリルから結晶化させ標題化合物（2.25
g、60％）を得た。NMRデータは後に記載する。

〔実施例５〕 ５−カルボエトキシ−２−〔〔（3,4−ジメトキシ−２
−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−1H−ベンズイ
ミダゾールの製造 ５−カルボエトキシ−２−〔〔（3,4−ジメトキシ−
２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−1H−ベンズイミダゾ
ール（95.2％純度）（1.4g、0.0036モル）を塩化メチレ
ン（30ml）に溶解した。水（10ml）中の炭酸水素ナトリ
ウム（0.6g、0.0072モル）を添加し、混合物を２℃に冷
却した。塩化メチレン（5ml）中に溶解したｍ−クロロ
過安息香酸69.5％（0.87g、0.0035モル）を撹拌下に滴
下添加した。撹拌は10分間２℃で継続した。相を分離さ
せ、有機相を硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に蒸発
させた。残存物をアセトニトリル（15ml）から結晶化さ
せ標題化合物（0.76g、54％）を得た。NMRデータは後に
記載する。

〔実施例６〕 ５−アセチル−６−メチル−２−〔〔（3,4−プロピレ
ンジオキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕
−1H−ベンズイミダゾールの製造 標準的方法により0.001ミリモルの規模で、５−アセ
チル−６−メチル−２−〔〔（3,4−プロピレンジオキ
シ−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−1H−ベンズイミ
ダゾールおよびｍ−クロロ過安息香酸から上記化合物を
調製した。NMRデータは後に記載する。

〔実施例７〕 ５−アセチル−６−メチル−２−〔〔（3,4−メチレン
ジオキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−
1H−ベンズイミダゾールの製造 ５−アセチル−６−メチル−２−〔〔（3,4−メチレ
ンジオキシ−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−1H−ベ
ンズイミダゾール（140mg、0.41ミリモル）を塩化メチ
レン（20ml）および炭酸水素ナトリウム（5ml、1M）に
溶解した。混合物を周囲温度で撹拌し、塩化メチレン
（10ml）に溶解したMCPBA（100mg、0.41ミリモル、70
％）を少しずつ添加した。10分後、チオ硫酸ナトリウム
（100g）を添加し、相を分離させた。有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残存物を
シリカ上のクロマトグラフィー（塩化メチル／メタノー
ル／アンモニア、97.5:2.5:飽和）に付した。標題化合
物の収率90mg（61％）、融点178〜180℃（分解、未補
正）。NMRデータは後に記載する。

〔実施例８〕 ５−アセチル−６−メチル−２−〔〔（３−メトキシ−
４−（５−メチル−1,3−ジオキサン−５−イルメトキ
シ）−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−1H−
ベンズイミダゾールの製造 塩化メチレン20ml中の５−アセチル−６−メチル−２
−〔〔（３−メトキシ−４−（５−メチル−1,3−ジオ
キサン−５−イルメトキシ）−２−ピリジニル）メチ
ル〕チオ〕−1H−ベンズイミダゾール（87mg、0.19ミリ
モル）および水5ml中の炭酸水素ナトリウム（32g、0.38
ミリモル）の撹拌混合物を０℃に冷却し、３−クロロ過
安息香酸（47mg、70％、0.19ミリモル）で処理した。10
分間反応させた後、層を分離させ（水層は再度塩化メチ
レン5mlで洗浄）、有機層を水酸化ナトリウム（15mg、3
8ミリモル）を含有する水10mlで抽出した。アルカリ性
の水層を回収し、溶液が不透明になるまでメチルホルメ
ート（各23μ、38ミリモル）で数回処理した。水層を
塩化メチレン25＋10mlで抽出した。後者２つの有機層を
合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残存
物をクロマトグラフィー（SiO₂、塩化メチレン／メタノ
ール93/7、アンモニアガス飽和）に付し、純粋なスルホ
キシド40mg（44％）を得た。NMRデータは後に記載す
る。

〔実施例９〕 ５−アセチル−６−メチル−２−〔〔（3,4−ジメトキ
シ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−1H−ベ
ンズイミダゾールナトリウム塩の製造 ジクロロメタン中に溶解した５−アセチル−６−メチ
ル−２−〔〔（3,4−ジメトキシ−２−ピリジニル）メ
チル〕スルフィニル〕−1H−ベンズイミダゾール（0.50
g、1.3ミリモル）および水（6ml）中に溶解した水酸化
ナトリウム（51mg、1.3ミリモル）を分液ロートに移し
た。混合物を平衡となるまで振とうし、溶媒相を分離さ
せた。水溶液をジクロロメタンで洗浄し、凍結乾燥し
た。NMRデータは後に記載する。

〔実施例10〕 ５−アセチル−６−メチル−２−〔〔（４−シクロプロ
ピルメトキシ−３−メトキシ−２−ピリジニル）メチ
ル〕スルフィニル〕1H−ベンズイミダゾールの製造 ５−アセチル−６−メチル−２−〔〔（４−シクロプ
ロピルメトキシ−３−メトキシ−２−ピリジニル）メチ
ル〕チオ〕1H−ベンズイミダゾール（40mg、0.10ミリモ
ル）を塩化メチレン（10ml）および炭酸水素ナトリウム
（3ml、1M）に溶解した。混合物を周囲温度で撹拌し、
塩化メチレン（5ml）に溶解したMCPBA（25ml、0.10ミリ
モル、70％）を少しずつ添加した。10分後、チオ硫酸ナ
トリウム（30mg）を添加し、相を分離させた。有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。
残存物をシリカ上のクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン：メタノール：アンモニア、97.5:2.5:飽和）に付し
た。標題化合物30mg（73％）を得た。

〔中間体実施例〕 〔実施例I 1〕 ５−カルボメトキシ−６−メチル−２−〔〔（４−シク
ロプロピルメトキシ−３−メトキシ−２−ピリジニル）
メチル〕チオ〕−1H−ベンズイミダゾールの製造 メタノール（25ml）中の５−カルボメトキシ−６−メ
チル−２−メルカプト−1H−ベンズイミダゾール（0.58
g、2.6ミリモル）の溶液に、水性水酸化ナトリウム（1.
0ml、5M、5.0ミリモル）およびメタノール（25ml）中に
溶解した４−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシ−
２−クロロメチルピリジン塩酸塩（それ自体知られた方
法で製造）（0.63g、2.4ミリモル）をこの順番に添加し
た。混合物を１時間還流し、溶液を蒸発させた。残存物
を塩化メチレンと水の間に分配した。分離後、有機溶液
を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて黄色のシロップ
状物を得た（1.0g、100％）。NMRデータは後に記載す
る。

〔実施例I 2〕 ５−アセチル−６−メチル−２−〔〔（3,4−エチレン
ジオキシ−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−1H−ベン
ズイミダゾール メタノール（2ml）中の５−アセチル−６−メチル−
２−メルカプト−1H−ベンズイミダゾール（0.14g、0.6
6ミリモル）の溶液に、水性水酸化ナトリウム（0.25m
l、5M、1.25ミリモル）およびメタノール（2ml）中に溶
解した3,4−エチレンジオキシ−２−クロロメチルピリ
ジン塩酸塩（0.13g、0.60ミリモル）をこの順番に添加
した。混合物を１時間還流し、溶液を蒸発させた。残存
物を塩化メチレンと水の間に分配した。分離後、有機溶
液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて黄色のシロッ
プ状物を得た（0.17g、81％）。NMRデータは後に記載す
る。

〔実施例I 3〕 ５−カルボメトキシ−６−メチル−２−〔〔（3,4−ジ
メトキシ−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−1H−ベン
ズイミダゾールの製造 水（0.6ml）中の５−カルボメトキシ−６−メチル−
２−メルカプト−1H−ベンズイミダゾール（0.67g、0.0
03モル）および水酸化ナトリウム（0.12g、0.003モル）
を、メタノール（15ml）に溶解した。メタノール（10m
l）中の粗生成物としての3,4−ジメトキシ−２−クロロ
メチルピリジン塩酸塩（約0.0036モル）および水（0.72
ml）中の水酸化ナトリウム（0.144g、0.0036モル）を添
加した。混合物を還流温度まで加熱し、還流を１時間継
続した。メタノールを蒸発させ、溶離剤として塩化メチ
レン：メタノール（98:2）を用いて粗製の物質をシリカ
カラム上のクロマトグラフィーにより精製し、純粋な標
題化合物（1.03g、92％）を得た。NMRデータは後に記載
する。

〔実施例I 4〕 ５−アセチル−６−メチル−２−〔〔（3,4−ジメトキ
シ−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−1H−イミダゾー
ルの製造 水（1ml）中の５−アセチル−６−メチル−２−メル
カプト−1H−ベンズイミダゾール（4.2g、20ミリモル）
および水酸化ナトリウム（0.8g、20ミリモル）を、メタ
ノール60mlに溶解した。粗製の物質としての3,4−ジメ
トキシ２−クロロメチルピリジン塩酸塩（約17ミリモ
ル）を添加し、混合物を沸騰するまで加熱した。水（1m
l）中の水酸化ナトリウム（0.7g、17ミリモル）を添加
し、還流を６時間継続した。溶媒を蒸発させ、残存物を
塩化メチレンおよび水で希釈した。有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。アセトニトリ
ルから結晶化させ、標題化合物（3.75g、62％）を得
た。NMRデータは後に記載する。

〔実施例I 5〕 ５−カルボエトキシ−２−〔〔（3,4−ジメトキシ−２
−ピリジニル）メチル〕チオ〕−1H−ベンズイミダゾー
ルの製造 水（1ml）中の５−カルボエトキシ−２−メルカプト
−1H−ベンズイミダゾール（2.0g、９ミリモル）および
水酸化ナトリウム（0.36g、９ミリモル）を、エタノー
ル（30ml）に溶解した。粗製の物質としての3,4−ジメ
トキシ−２−クロロメチルピリジン塩酸塩（約6.6ミリ
モル）を添加し、混合物を沸騰するまで加熱した。水
（1ml）中の水酸化ナトリウム（0.26g、6.6ミリモル）
を添加し、還流を６時間継続した。溶媒を蒸発させ、残
存物を塩化メチレンおよび水で希釈した。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。アセト
ニトリルから結晶化させ、所望の化合物（1.75g、71
％）を得た。NMRデータは後に記載する。

〔実施例I 6〕 ５−アセチル−６−メチル−２−〔〔（3,4−プロピレ
ンジオキシ−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−1H−ベ
ンズイミダゾールの製造 標準的方法を用いて0.01ミリモルの規模で５−アセチ
ル−２−メルカプト−６−メチル−1H−ベンズイミダゾ
ールおよび２−クロロメチル−3,4−プロピレンジオキ
シピリジンから上記化合物を製造した。NMRデータは後
に記載する。

〔実施例I 7〕 ５−アセチル−６−メチル−２−〔〔（3,4−メチレン
ジオキシ−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−1H−ベン
ズイミダゾールの製造 ２−クロロメチル−3,4−メチレンジオキシピリジン
（90mg、0.52ミリモル）および５−アセチル−６−メチ
ル−２−メルカプトベンズイミダゾール（214mg、1.04
ミリモル）をエタノール（15ml）に溶解した。溶液のpH
を９とし（0.2M水酸化ナトリウム）、溶液を10分間還流
した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残存物を塩化
メチレン（10ml）および食塩水（2ml）に溶解した。相
を分離させ、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、減圧下に濃縮した。残存物をシリカ上のクロマトグ
ラフィーに付した（酢酸エチル）。収量：標題化合物14
0mg（79％）。融点141〜143℃（未補正）。NMRデータは
後に記載する。

〔実施例I 8〕 ５−アセチル−６−メチル−２−〔〔（３−メトキシ−
４−（５−メチル−1,3−ジオキサン−５−イルメトキ
シ）−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−1H−ベンズイ
ミダゾールの製造 塩化メチレン10ml中の２−ヒドロメロキシメチル−３
−メトキシ−４−（５−メチル−1,3−ジオキサン−５
−イルメトキシ）ピリジン（0.34g、1.3ミリモル）の溶
液を０℃に冷却し、塩化チオニル（0.12ml、1.7ミリモ
ル）で処理した。溶液を室温まで加温し、１時間反応さ
せた。溶媒を蒸発させ、塩酸塩として相当するクロロメ
チル誘導体の定量的な収量を得た。DI−MS,m/z（％）:2
89および287（11および38）。メタノール10ml中の５−
アセチル−２−メルカプト−６−メチル−1H−ベンズイ
ミダゾール（0.29g、1.4ミリモル）の懸濁液を水1.5ml
中の水酸化ナトリウム溶液（0.10g、2.6ミリモル）で処
理した。生成した溶液を得られたクロロメチル化合物で
処理し、室温で21時間反応させた。溶媒を蒸発させ、残
存物を2.5％ NaOH 20mlに溶解した。水層を50＋25mlの
塩化メチレンで抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発させて褐色の泡状物として標題化合
物0.49g（82％）を得た。NMRデータは後に記載する。

〔実施例I 9〕 ５−アセチル−６−メチル−〔〔（４−シクロプロピル
メトキシ−３−メトキシ−２−ピリジニル）メチル〕チ
オ〕−1H−ベンズイミダゾールの製造 ２−クロロメチル−４−シクロプロピルメトキシ−３
−メトキシピリジン（50mg、0.22ミリモル）および５−
アセチル−６−メチル−２−メルカプトベンズイミダゾ
ール（50mg、0.24ミリモル）をエタノール（15ml）に溶
解した。溶液のpHを９とし（0.2M水酸化ナトリウム）、
溶液を10分間還流した。反応混合物を減圧下に濃縮した
後、残存物を塩化メチレン（10ml）および食塩水（2m
l）に溶解した。相を分離させ、有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残存物をシリ
カ上のクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付した。標
題化合物の収量:40mg（46％）。NMRデータは後に記載す
る。

〔実施例I 10〕 ４−クロロ−３−ヒドロキシエトキシ−２−メチルピリ
ジンの製造 アルゴン下乾燥CDCl₃（約14ml）中の４−クロロ−３
−メトキシエトキシ−２−メチルピリジン（2.78g、0.0
14モル）の溶液を室温で23時間TMSI（5.10ml、0.036モ
ル）で処理した。反応混合物を塩化メチレン100mlと1M
塩酸100mlとの間に分配した。水層を回収し、再度塩化
メチレン50mlで洗浄し、次に、pHが10となるまで炭酸ナ
トリウムで処理した。水層を100＋50mlの塩化メチレン
で抽出した。後者２つの有機層を合わせ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発させて多量化された生成物2.31gを
得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエー
テル次いでジエチルエーテル／メタノール95/5）により
純粋な生成物1.06g（40％）を得た。NMRデータは後に記
載する。

〔実施例I 11〕 3,4−エチレンジオキシ−２−メチルピリジンの製造 THF 600ml中の４−クロロ−３−ヒドメロキシエトキ
シ−２−メチルピリジン（1.03g、0.0055モル）および
水素化ナトリウム（油中55％、599mg、0.0138モル）の
混合物を15時間還流した。過剰の水素化ナトリウムを水
3mlで破壊した。溶媒を蒸発させ、残存物を1M塩酸100ml
と塩化メチレン100mlの間に分配した。水層を回収し、
再度塩化メチレン100mlで洗浄し、pHが約10となるまで
炭酸ナトリウムで処理した。水層を150＋100mlの塩化メ
チレンで抽出した。後者２つの有機層を合わせ、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させて多量化された生成物72
0mgを得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチ
ルエーテル）により純粋な生成物0.49g（59％）を得
た。NMRデータは後に記載する。

〔実施例I 12〕 3,4−エチレンジオキシ−２−ヒドメロキシメチルピリ
ジンの製造 標準的方法に従って3.2ミリモル規模で標題化合物を
製造し、純粋な生成物395mg（77％）を得た。NMRデータ
は後に記載する。

〔実施例I 13〕 ３−（３−ヒドロキシ−１−プロポキシ）−２−メチル
−４−ピロンの製造 アセトン600ml中の３−ヒドロキシ−２−メチル−４
−ピロン（25g、200ミリモル）、３−ブロモ−１−プロ
パノール（70g、500ミリモル）および炭酸カリウム（11
1g、800ミリモル）の懸濁液を３日間撹拌した。溶媒を
蒸発させ残存物を塩化メチレン300mlと2.5％水酸化ナト
リウム500mlとの間に分配した。水層を分離し、２×300
mlの塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、50℃で蒸発させた。残存物（24g）
の内８グラムを、溶離剤としてメタノール／塩化メチレ
ン（5:95）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィー
に付し、油状物として所望の生成物2.7g（22％）を得
た。NMRデータは後に記載する。

〔実施例I 14〕 ３−（３−メトキシ−１−プロポキシ）−２−メチル−
４−ピロンの製造 ３−（３ヒドロキシ−１−プロポキシ）−２−メチル
−４−ピロン（1.4g、7.6ミリモル）、85％水酸化カリ
ウム（0.55g、8.4ミリモル）およびヨウ化メチル（11
g、76ミリモル）の混合物を室温で１日撹拌した。赤色
の溶液を塩化メチレンと半飽和塩化アンモニウム水溶液
との間に分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発させた。残存物を溶離剤としてメタノ
ール／塩化メチレン（3:97）を用いたシリカゲル上のク
ロマトグラフィーにより精製した。膜を蒸発させて溶離
剤を除去することにより油状物として所望の生成物0.31
g（20％）を得た。NMRデータは後に記載する。

〔実施例I 15〕 ３−（３−メトキシ−１−プロポキシ）−２−メチル−
４−ピリドンの製造 濃アンモニア水50ml中の３−（３−メトキシ−１−プ
ロポキシ）−２−メチル−４−ピロン（0.31g、1.7ミリ
モル）の溶液をオートクレーブ中２時間120℃になるま
で加熱した。反応混合物を丸底フラスコに移し、溶媒を
蒸発させて黄色油状物として生成物0.32g（100％）を得
た。NMRデータは後に記載する。

〔実施例I 16〕 ４−クロロ−３−（３−メトキシ−１−プロポキシ）−
２−メチルピリジンの製造 塩化ホスホリル50ml中の３−（３−メトキシ−１−プ
ロポキシ）−２−メチル−４−ピリドン（0.32g、1.6ミ
リモル）の溶液を14時間還流した。塩化ホスホリルを蒸
発させ、残存物を塩化メチレンと水との間に分配した。
有機層を分離し、pH10となるまで炭酸カリウムで処理
し、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、蒸発させた。残存物を溶離剤としてメタノー
ル／塩化メチレン（3:97）を用いたシリカゲル上のクロ
マトグラフィーにより精製した。溶媒を蒸発させて赤色
油状物として生成物0.12g（34％）を得た。NMRデータは
後に記載する。

〔実施例I 17〕 ４−クロロ−３−（３−ヒドロキシ−１−プロポキシ）
−２−メチルピリジンの製造 CDCl₃ 2ml中の４−クロロ−３−（３−メトキシ−１
−プロポキシ）−２−メチルピリジン（120mg、0.56ミ
リモル）の溶液に、ヨウ化トリメチルシリル（0.16ml、
1.3ミリモル）を添加した。この作業はNMR管中で行なっ
た。反応はNMRスペクトルにおいて3.3ppmのOCH₃プロト
ンのシグナルが無いことから、４日後に完了した。溶液
を1M塩酸10mlに注ぎ込み、混合物を塩化メチレン10mlと
ともに５分間撹拌した。水層を分離し、pH10となるまで
炭酸カリウムで処理し、塩化メチレンで抽出した。有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。これにより
黄色の油状の膜として所望の生成物0.049g（43％）を得
た。NMRデータは後に記載する。

〔実施例I 18〕 ２−メチル−3,4−プロピレンジオキシピリジンの製造 DMSO 3ml中の４−クロロ−３−（３−ヒドロキシ−１
−プロポキシ）−２−メチルピリジン（49mg、0.24ミリ
モル）の溶液を55％水素化ナトリウム（32mg、0.73ミリ
モル）とともに70℃で２時間加熱した。混合物を冷却
し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機溶液を
蒸発させ、残存物を溶離剤として塩化メチレンを用いた
シリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。溶媒を蒸
発させ黄色油状物22mg（55％）を得た。NMRデータは後
に記載する。

〔実施例I 19〕 ２−ヒドロキシメチル−3,4−プロピレンジオキシピリ
ジンの製造 標準的方法に従って0.01ミリモルの規模で２−メチル
−3,4−プロピレンジオキシピリジンから標題化合物を
製造し、生成物3mg（11％）を得た。NMRデータは後に記
載する。

〔実施例I 20〕 ２−クロロメチル−3,4−プロピレンジオキシピリジン
の製造 標準的方法に従って0.01ミリモルの規模で定量的収率
で２−ヒドロキシメチル−3,4−プロピレンジオキシピ
リジンから標題化合物を製造した。化合物は生成および
特性化することなく合成に用いた。

〔実施例I 21〕 ２−メチル−3,4−メチレンジオキシピリジンの製造 ２−メチル−３ヒドロキシ−４−ピリドン（1.25g、1
0ミリモル）を乾燥DMSO（20ml）に溶解した。ジブロモ
メタン（3.5g、20ミリモル）を添加し、次に水素化ナト
リウム（1g、＞20ミリモル、油中50〜60％）を添加し
た。混合物を３日間撹拌下周囲温度で放置し、食塩水
（50ml）に注ぎ込んだ。水−DMSO溶液を塩化メチレン
（３×50ml）で抽出し、回収した抽出液を次の工程で直
接用いた。NMR分析用の試料を採取した。NMRデータは後
に記載する。

〔実施例I 22〕 ２−メチル−3,4−メチレンジオキシピリジン−Ｎ−オ
キシドの製造 実施例I 21の２−メチル−3,4−メチレンジオキシピ
リジンの塩化メチレン溶液に、炭酸水素ナトリウム（1
M、50ml）およびMCPBA（4g、70％）を添加した。混合物
を15分間周囲温度で撹拌し、チオ硫酸ナトリウム（1g）
を添加することにより過剰のMCPBAを破壊した。有機相
を分離し、水相を塩化メチレン（３×50ml）で抽出し
た。回収した有機相を減圧下に濃縮し、シリカ上のクロ
マトグラフィー（塩化メチレン／メタノール、90:10）
に付した。標題化合物の収量:120mg（7.8％）。NMRデー
タは後に記載する。

〔実施例I 23〕 ２−ヒドロキシメチル−3,4−メチレンジオキシピリジ
ンの製造 ２−メチル−3,4−メチレンジオキシピリジン−Ｎ−
オキシド（120mg、0.78ミリモル）を無水酢酸（10ml）
に溶解し、溶液を15分間110℃で加熱し、混合物を減圧
下に濃縮した。残存物をメタノール（20ml）に溶解し、
水酸化ナトリウム（３滴、6M）を添加した。周囲温度で
30分の後、混合物を酢酸で中和（pH6）し、減圧下に濃
縮した。残存物をシリカ上のクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル1:1）に付した。標題化合物の収量:90
mg（75％）。NMRデータは後に記載する。

〔実施例I 24〕 ２−クロロメチル−3,4−メチレンジオキシピリジンの
製造 ２−ヒドロキシメチル−3,4メチレンジオキシピリジ
ン（90mg、0.59ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶
解し、塩化チオニル（240mg、２ミリモル）を添加し
た。周囲温度で10分間の後、混合物を炭酸水素ナトリウ
ムで加水分解し、相を分離させた。有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。標題化合物
（粗製）の収量:90mg（88％）。NMRデータは後に記載す
る。

〔実施例I 25〕 ３−メトキシ−２−メチル−４−（５−メチル−1,3−
ジオキサン−５−イルメトキシ）ピリジン−Ｎ−オキシ
ドの製造 乾燥THF 125ml中の５−ヒドロキシメチル−５−メチ
ル−1,3−ジオキサン（1.19g、９ミリモル）の脱気溶液
を20分間水素化ナトリウム（0.79g、油中55％分散液、1
8ミリモル）で処理した。４−クロロ−３−メトキシ−
２−メチルピリジン−Ｎ−オキシド（1.04g、６ミリモ
ル）を添加し、混合物を26時間還流した。過剰の水素化
ナトリウムを水10mlで冷却し、溶媒を蒸発させた。残存
物を塩化メチレン150mlおよび５％炭酸ナトリウム50ml
との間に分配した。有機層を相分離紙に通し、蒸発させ
て多量化された生成物1.83gを得た。クロマトグラフィ
ー（SiO₂、塩化メチレン／メタノール、95/5）により褐
色油状物として純粋な標題化合物0.39g（24％）を得
た。NMRデータは後に記載する。

〔実施例I 26〕 ２−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−４−（５−メチ
ル−1,3−ジオキサン−５−イルメトキシ）ピリジンの
製造 無水酢酸4.5ml中３−メトキシ−２−メチル−４−
（５−メチル−1,3−ジオキサン−５−イルメトキシ）
ピリジン−Ｎ−オキシド（0.39g、1.5ミリモル）の溶液
を４時間100℃に加熱した。過剰の無水酢酸を無水エタ
ノール75mlずつを用いて４回共沸し、粗製の３−メトキ
シ−４−（５メチル−1,3−ジオキサン−５−イルメト
キシ）−２−ピリジニル）メチルアセテート0.42g（90
％）を得た。

粗製のアセテートを100℃で１時間2Mの水酸化ナトリ
ウム20mlで処理した。水層を75＋50＋25mlの塩化メチレ
ンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発させてその後の使用のために十分純粋な生成
物0.34g（97％）を得た。NMRデータは後に記載する。

現在知られている本発明の実施の最良の様式は、実施
例４の化合物または実施例９の塩を使用することであ
る。

〔シロップ〕 活性物質１％（w/v）を含有するシロップを下記成分
から調製した。

実施４の化合物 1.0 g 砂糖、粉末 30.0 g サッカリン 0.6 g グリセロール 15.0 g フレーバー剤 0.05g エタノール96％ 5.0 g 最終容量を100mlとする蒸留水 砂糖およびサッカリンを温水60gに溶解した。冷却後
活性化合物を砂糖溶液に添加し、グリセロールおよびエ
タノール中に溶解したフレーバー剤の溶液を添加した。
混合物を水で希釈し最終容量100mlとした。

〔腸溶コーティング錠剤〕

活性化合物50mgを含有する腸溶コーティング錠剤を下
記成分より調製した。

Ｉ Mg塩として実施例４の化合物 500 g 乳 糖 700 g メチルセルロース 6 g 交叉結合ポリビニルピロリドン 50 g ステアリン酸マグネシウム 15 g 炭酸ナトリウム 6 g 蒸留水 必要量 II セルロースアセテートフタレート 200 g セチルアルコール 15 g イソプロパノール 2000 g 塩化メチレン 2000 g Ｉ 実施例１の粉末の化合物を乳糖と混合し、メチルセ
ルロースおよび炭酸ナトリウムの水溶液を用いて顆粒化
した。湿潤塊を強制的にふるいに通し、顆粒をオーブン
中で乾燥した。乾燥後、顆粒をポリビニルピロリドンお
よびステアリン酸マグネシウムと混合した。7mm直径の
パンチを用いて錠剤成形機中で、各錠剤が活性物質50mg
を含有するように、乾燥混合物を錠剤コアに加圧充填し
た（10000錠）。

II イソプロパノール／塩化メチレン中のセルロースア
セテートフタレートおよびセチルアルコールの溶液をAc
cela Cota R,Manestryコーティング装置内でＩの錠剤に
噴霧した。最終錠剤重量110mgのものが得られた。

〔静脈内投与のための溶液〕

活性化合物4mg/mlを含有する静脈内投与のための非経
腸製剤を下記成分から調製した。

実施例９の化合物 4 g 最終容量1000mlとするための滅菌水 活性化合物を最終容量1000mlとなるように水に溶解し
た。溶液を0.22μｍの濾紙で濾過し、即座に10mlの滅菌
アンプルに分注した。アンプルを密封した。

〔カプセル〕

活性化合物30mgを含有するカプセルを下記成分から調
製した。

実施例４の化合物 300 g 乳 糖 700 g 微結晶セルロース 40 g 低置換ヒドロキシプロピルセルロース 62 g リン酸水素２ナトリウム 2 g 精製水 必要量 活性化合物を乾燥成分と混合し、リン酸水素２ナトリ
ウムの溶液を用いて顆粒化した。湿潤塊を強制的に押出
し機に送り、流動床乾燥機内で球状にし乾燥した。

上記ペレット500gを先ず、流動床コーターを用いて水
750g中のヒドロキシプロピルメチルセルロース30gの溶
液でコーティングした。乾燥後、ペレットを下記に示す
第２コーティングでコーティングした。

コーティング溶液： ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート70 g セチルアルコール 4 g アセトン 200 g エタノール 600 g 最終コーティングペレットをカプセルに充填した。

〔坐薬〕

溶接法により下記成分から坐薬を調製した。各坐薬は
活性化合物40mgを含有した。

実施例４の化合物 4 g Witepsol H−15 180 g 活性化合物を41℃でWitepsol H−15と均質に混合し
た。溶融塊を調製済みの坐薬パッケージに容量充填し、
正味重量1.84gとした。冷却後、パッケージを熱シール
した。各坐薬は活性化合物40mgを含有した。

生物学的効能 〔生物学的利用能〕 十二指腸内（id）投与または静脈内（iv）投与の後の
血漿中濃度曲線下面積（AUC）の間の比をラットを用い
て計算することにより生物学的利用能を評価した。

〔酸分泌抑制力価〕

酸分泌抑制力価をイヌで静脈内投与により、雌ラット
で静脈内投与により測定した。

〔甲状腺へのヨウ素取り込みに及ぼす効果〕

甲状腺へのヨウ素取り込みに対する式Ｉの本発明の化
合物の効力を甲状腺内の¹²⁵Iの蓄積に及ぼす作用として
測定した。

〔生物学的試験〕

〔覚醒雌ラットにおける胃酸分泌の抑制〕 Sprague−Dawley系統の雌ラットを用いた。胃分泌物
を採取するため動物の胃にカニューレフィステルを施し
た（管腔）。術後14日間の回復期間を設けた後に試験を
開始した。

分泌試験の前、20時間動物を絶食させたが水は与え
た。胃カニューレを介して胃を反復して洗浄し、リンゲ
ル−ブドウ糖液6mlを皮下投与した。ペンタガストリン
およびカルバコール（それぞれ20および110ナノモル/kg
h）を3.5時間注入（1.2ml/時、皮下）することにより酸
分泌を刺激し、その間胃分泌物を30分区分して採取し
た。被験物質またはビヒクルを、1ml/kgの容量で、刺激
開始後90分で静脈内投与した。胃液試料を0.1モル／
の水酸化ナトリウムでpH7となるまで滴定し、滴定容量
と濃度の積として酸排出量を計算した。更に４〜７匹の
ラットの群平均応答に基づいて計算を行なった。被験物
質またはビヒクルの投与後の期間における酸排出量は区
分応答として表し、投与前30分の区分の酸排出量を1.0
とした。％抑制は被験化合物およびビヒクルによりもた
らされた区分応答から計算した。ED₅₀値はlog用量−応
答曲線上にグラフ上で当てはめることにより求めるか、
または、単回投与試験から推定し、その際には全ての用
量−応答曲線の傾きは同様と仮定した。結果は薬物／ビ
ヒクル投与後の２番目の１時間の胃酸分泌に基づいてい
る。

〔雄ラットにおける生物学的利用能〕

雄成熟Sprague−Dawley系統ラットを用いた。試験開
始前１日に全ラットに麻酔下左頸動脈にカニューレを施
した。静脈内試験に用いるラットには頸静脈にカニュー
レを施した（V PopovicとP Popovic,J Appl Physiol 19
60;15,727〜728参照）。十二指腸内試験に用いるラット
には十二指腸の上部にカニューレを施した。カニューレ
は首筋部で開口させた。ラットは術後は個別に飼育し、
被験物質の投与前は絶食させたが水は与えた。同じ用量
（４μmol/kg）を静脈内または十二指腸内に、約１分間
で単回投与した（2ml/kg）。

投与後、４時間までの時間間隔で頸動脈から血液試料
（0.1〜0.4g）を繰返し採取した。試料は可能な限り即
座に凍結し、被験物質分析時まで保存した。

血中濃度−時間の曲線の下の面積AUCを一次台形法で
求め、末期の消失速度定数で最後に測定した血中濃度を
割ることにより無限大に当てはめた。

十二指腸内投与後の全身性生物学的利用能（Ｆ％）は
以下のとおり計算した。

〔覚醒イヌにおける胃酸分泌抑制〕 雌雄どちらかのハリアー犬を用いた。動物には被験化
合物またはビヒクルの投与のための十二指腸フィステル
および胃分泌物の採取のためのHeidenhainパウチを施し
た。

分泌試験の前は、約18時間動物は絶食させたが水は自
由に与えた。個々の最大分泌応答の約80％をもたらすよ
うな用量で２塩酸ヒスタミンを４時間注入（12ml/時）
することにより胃酸分泌を刺激、胃液を連続30分の区分
で採取した。被験物質またはビヒクルは、ヒスタミン注
入開始後１時間に、0.5ml/kg体重の容量で静脈内に投与
した。胃液試料の酸度はpH7となるまで滴定することに
より求め、酸排出量を計算した。被験物質またはビヒク
ルの投与後の採取期間における酸排出量は、区分応答と
して表わし、その際、投与前の区分の酸排出量を1.0と
した。％抑制は被験物質およびビヒクルによりもたらさ
れた区分応答から計算した。ED₅₀値はlog用量−応答曲
線上にグラフ上で当てはめることにより求めるか、また
は、単回投与試験から推定し、その際には全ての用量−
応答曲線の傾きは同様と仮定した。報告する全ての結果
は投与後２時間の酸排出量に基づく。

〔甲状腺における¹²⁵I蓄積に及ぼす効力〕 甲状腺における¹²⁵I蓄積は、試験前24時間絶食させた
雄Sprague−Dawleyラットにおいて調べた。Searle,CE等
の実験方法（Biochem J 1950;47:77〜81）に従った。

0.5％緩衝（pH9）メトセルに懸濁した被験物質を5ml/
kg体重の容量で経口胃管投与した。１時間後、¹²⁵I（30
0kBq/kg、3ml/kg）を腹腔内注射により投与した。¹²⁵I
投与の４時間後、動物にCO₂窒息死させ放血させた。気
管の一部とともに甲状腺を摘出し、小型試験管に入れ、
ガンマカウンター（LKB−Wallac 1282型、Compugamma）
で放射能を測定した。％抑制は式:100（１−T/P）〔式
中ＴおよびＰはそれぞれ、被験物質と偽薬（緩衝メトセ
ル）を投与した動物の甲状腺の平均放射能である〕に従
って計算した。被験物質投与動物と偽薬投与動物の間の
統計学的有意差は、Mann−WhitneyのＵ試験（両側）に
より調べた。Ｐ＜0.05で有意とした。

〔化学安定性〕

本発明の化合物の化学安定性を種々のpHで水性緩衝溶
液中37℃で定濃度で速度論的に調べる。表４に示す結果
はpH7における半減期（t 1/2）、即ち、その期間の後に
初期の化合物の半分が未変化のままであるような期間を
示す。

〔生物学的試験および安定性試験の結果〕

表４は本発明の化合物について入手した試験データの
総括である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スンデン，グンネル・エリーサベト スウエーデン国エス―413 01 イヨー テボルイ．フリゴンクスガタン10 (56)参考文献 特開 昭54−141783（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−205077（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 401/12 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式I: 〔式中R¹は−Ｃ（Ｏ）OCH₃であり、R²は−CH₃であり、
   そしてR³およびR⁴はそれぞれ−CH₃である〕の化合物お
   よびその生理学的に許容される塩。
2. 【請求項２】請求項１記載の化合物のナトリウム塩。
3. 【請求項３】請求項１記載の化合物のマグネシウム塩。
4. 【請求項４】請求項１記載の化合物またはその生理学的
   に許容される塩を活性成分として含有する、ヒトを含む
   哺乳類の胃酸分泌を抑制するための医薬。
5. 【請求項５】請求項１記載の化合物またはその生理学的
   に許容される塩を活性成分として含有する、ヒトを含む
   哺乳類の胃腸炎症性疾患の治療薬。
6. 【請求項６】下記式II: 〔式中R¹、R²、R³およびR⁴は式Ｉで定義した通りであ
   る〕の化合物を酸化することによる請求項１記載の式Ｉ
   の化合物の製造方法。