RO110497B1 - Derivati dialcoxipiridinil benzimidazol, procedeu pentru prepararea lor si intermediari pentru realizarea procedeului - Google Patents

Derivati dialcoxipiridinil benzimidazol, procedeu pentru prepararea lor si intermediari pentru realizarea procedeului Download PDF

Info

Publication number
RO110497B1
RO110497B1 RO92-01543A RO9201543A RO110497B1 RO 110497 B1 RO110497 B1 RO 110497B1 RO 9201543 A RO9201543 A RO 9201543A RO 110497 B1 RO110497 B1 RO 110497B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
methyl
pyridinyl
benzimidazole
mmol
compounds
Prior art date
Application number
RO92-01543A
Other languages
English (en)
Inventor
Arne Elof Brandstrom
Per Lennart Lindberg
Gunnel Elisabeth Sunden
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9002206A external-priority patent/SE9002206D0/xx
Priority claimed from SE9002207A external-priority patent/SE9002207D0/xx
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of RO110497B1 publication Critical patent/RO110497B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Invenția se referă la noi derivați dialcoxi-piridinil-benzimidazoli și săruri ale acestora acceptabile terapeutic, compuși care inhibă în mod exogen sau endogen secreția acidului gastric și astfel pot fi 5 utilizați în prevenirea și tratamentul ulcerului gastric peptic. De asemenea, invenția se referă și la un procedeu pentru prepararea acestor derivați și la intermediari pentru realizarea proce- 10 deului.
Se cunosc derivați de benzimidazol care au în vedere inhibarea secreției acidului gastric, care sunt dezvăluiți în numeroase brevete. Printre acestea pot 15 fi menționate GB 1500043; GB 1525958; US 4182766; US
4255431; US 4599347; EP
124495; BE 898880; EP 208452 și rezumat Derwent 87-294449/42. 20 în brevetul US 4359465 se descriu noi derivați de 2-benzimidazol-
în care: ΙΤ și Ra sunt aceiași sau diferiți și sunt aleși dintre hidrogen, alchil, 30 halogen, carbometoxi, carbetoxi, alcoxi și alcanoil, R6 este ales dintre hidrogen, metil, metoxi, etoxi, metoxietoxi și etoxietoxi în care R3, R4 și R5 nu sunt toți hidrogen și al treilea dintre R3, R4 și R5 35 nu este metil, compușii utilizați în tratamentul sau prevenirea îmbolnăvirilor inflamatorii, în special gastrointestinale. Acești compuși se pot prepara: a) prin oxidarea compușilor cu formula: 40
b] prin tratarea compușilor cu formula:
Na și Li, cu un compus cu formula:
în care:R3, R4 și R5 au semnificațiile de mai sus, și Z este o grupă de hidroxi esterificată, c) prin tratarea compușilor cu formula:
în care: R, și R2 au semnificațiile de mai sus și 7-y este SH sau o grupă de hidroxi esterificată, cu un compus cu formula:
în care: R3, R4, R5 și RB au semnificațiile de mai sus și Z2 este o grupă de hidroxi esterificată sau SH, pentru a forma un intermediar care se oxidează, d) prin reacția unui compus cu formula:
în care: Rn .și R2 au semnificațiile de mai sus, cu compuși cu formula:
în care: R3, R4, R5 și RB au semnificațiile de mai sus, urmată de oxidarea intermadiarului obținut.
Se cunosc și derivați de 2benzimidazolil-piridină cu formula:
în care: Rn RP si RB au semnificațiile de ~ _ . _ , . , , , mai sus și M este un metal ales dintre K. ,n care: R’ R= sunt hldraSen. alchil cu
RO 110497 Bl
1-7 atomi de carbon, halogen, carbometoxi, alcoxi, halogen, R6 este hidrogen, metil, etil, R3 și R5 sunt hidrogen, metil, metoxi, etoxi, metoxietoxi, etoxietoxi și R4 este metoxi, etoxi, metoxietoxi, etoxietoxi ( US 450905).
Invenția extinde gama derivaților de dialcoxipiridinilbenzimidazol și realizează compuși cu formula generală
în care: R, și R2 sunt diferiți și reprezintă hidrogen, alchil cu 1-4 atomi de carbon, sau -C(0)-R5 și în care R5 este alchil cu 1 4 atomi de carbon sau alcoxi cu 1-4 atomi de carbon și unul dintre R3 și R2 este totdeauna gruparea -C(0)-R5, R3 și R4 sunt aceiași sau diferiți și sunt selectați dintre -CH3, -C2H5, -ch2—<^j
-ch2 <ξ:> și -CH2-CH2-0CH3 sau R3 și R4 împreună cu atomi de oxigen adiacenți, atașați la inelul piridinic, și atomii de carbon din inelul piridinic formează un inel, în care partea constituită din 1¾ și IȚ este -Cl-j -Cl-| CH2- , CH2-CH2-, -CH2 și sărurile fiziologice ale acestora, cum este sarea de sodiu sau magneziu.
Derivații preferați sunt: 5-carbometoxi-6-metil-(((3,4-dimetoxi-2piridinil)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol;5acetil-6-metil-2-(((3,4-dimetoxi-2pir idi n il) metiljsulf i ni l)-1 H-benzimidazol; 5acetil-6-acetil-2-(((3,4-dimetoxi-2piridinil)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol.
Derivații conform invenției au o înaltă disponibilitate biologică. Compușii conform invenției prezintă de asemenea proprietăți de înaltă stabilitate la pH neutru și o bună activitate legată de inhibarea secreției acidului gastric. în plus, compușii invenției nu blochează absorția iodului în glanda tiroidă.
Un alt obiect al invenției îl constituie un procedeu pentru prepararea derivaților de dialcoxipiridinil-benzimidazol, prin oxidarea compușilor cu formula generală II:
H () în care Rn R2, R3 și R4 au semnificațiile de mai sus. Alt obiect al invenției îl constituie intermediarii pentru realizarea procedeului, și anume 5-acetil-6-metil-2(((3,4-propilendioxi-2-piridinil)metil)tio)-1 Hbenzimidazol și 5-acetil-6-metil-2-(((3,4metilendioxi-2-piridinil)metil)tio)-1 Hbenzimidazol.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că realizează compuși având o înaltă capacitate biologică, compuși care sunt eficienți ca inhibitori ai secreției acidului gastric la mamifere și om și nu blochează absorția iodului în glanda tiroidă. Compușii invenției prezintă o mare stabilitate chimică în soluții la pH neutru.
Se dau în continuare exemple de realizare a invenției:
Exemplul 1. Prepararea de 5carbometoxi-6-metil-2-//(4-ciclopropilmetoxi-3-metoxi-2-piridinil)metil/sulfinil/1 H-benzimidazol.
0,42g (1,0 mmoli) de 5carbometoxi-6-metil-2-//4-ciclopropilmetoxi-3-metoxi-2-piridinil)metil/tio/-1Hbenzimidazol s-au dizolvat în 30ml de clorură de metilen, O,17g (2,0 mmoli) NaHC03 dizolvați în 5ml de apă s-au adăugat și amestecul s-a răcit la +2°C, apoi s-au adăugat în picături, sub agitare, O,19g (0.8 mmoli) acid m-cloroperbenzoic 71%, dizolvat în 5ml clorură de metilen. Agitarea s-a continuat la +2°C timp de 15 minute. După separare stratul organic s-a spălat cu apă, s-a uscat cu Na2S04 și s-a evaporat. La rezidiul, uleios, s-a adăugat 1ml de acetonitril și, după răcire, produsul dorit s-a filtrat sub formă de cristale albe(0,45g, 44%).
Datele RMN sunt date în tabelul 1 de mai jos.
Exemplul 2.Prepararea de 5acetil-6-metil-2-//[3,4-etilendioxi-2piridinilj-metil/sulfinil/-1 H-benzimidazol.
0,17g (0,49 mmoli) de 5-acetil-6RO 110497 Bl metil-2-//(3,4-etilendioxi-2-piridinil)metil/tio/-1 H-benzimidazol s-au dizolvat în 5ml clorură de metilen. S-au adăugat □,O82g (0,97 mmoli) de NaHC03 dizolvate în 2ml de apă și amestecul s-a răcit la +2°C, 0,11 g (0,44 mmoli) de acid mclorbenzoic 69,5%, dizolvate în 2ml clorură de metilen, s-au adăugat în picături, sub agitare.
Agitarea s-a continuat la +2°C, timp de 15 minute. După separare, stratul organic s-a extras cu o soluție apoasă de 0,2M de NaOH, în cantitate de 3x2,5ml (1,5 mmoli), 0,093ml (1,5 mmoli) de formiat de metil s-au adăugat la soluțiile apoase adunate și, după 15 minute, soluția s-a extras cu clorură de metilen. Soluția organică s-a uscat pe NaS04 și s-a evaporat până la obținerea unui produs alb-cristalin care s-a spălat cu eter. Pe această cale s-au obținut (0,05g, 30%) de compus dorit.
Datele RMN sunt date în tabelul 1 de mai jos.
Exemplul 3. Prepararea de 5carbometoxi-6-metil-2-//(3,4-dimetoxi-2piridiniljmetil/sulfinil/-1 H-benzimidazol.
1,03g (0,00276 moli) de 5carbometoxi-6-meti 1-2-//(3,4-dimetoxi-2piridinil)metil/tio/-1 H-benzimidazol, s-au dizolvat în 30ml CH2CI2, 0,46g (0,0055 moli) de NaHC03 în 10ml de apă s-au adăugat și amestecul s-a răcit la +2°C, O,62g (0,0025 moli) de acid m-clorperbenzoic 69,5% dizolvat în 5ml CH2CI2 s-au adăugat în picături, sub agitare. Agitarea s-a continuat la +2°C timp de 15 minute. După separare, stratul organic a fost extras cu soluție 0,2M de NaOH (3x15ml, 0,009 mol). După separare, soluțiile apoase s-au adunat și s-au neutralizat cu 0,56ml (O,OO9moli) formiat de metil în prezența de 25ml CH2CI2. După separare, stratul organic sa uscat pe Na2S04 și s-a evaporat la presiune redusă. Reziduul s-a cristalizat din CH3CN (10ml) dând 0,68g, 70% compusul din titlu.
Datele RMN sunt date în tabelul 1 de mai jos.
Exemplul 4. Prepararea de 5acetil-6-metil-2-//(3,4-dimetoxi-2piridiniljmetil/sulfinil/-1 H-benzimidazol.
3,75g (10 mmoli) 5-acetil-6-metil2-//(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil/tio/1 H-benzimidazol s-au dizolvat în 70ml CH2CI2, s-au adăugat 1,76g (21 mmoli) NaHC03 în 25ml H20 și amestecul s-a răcit la +3°C. S-au adăugat 2,43g (9,8 mmoli) de acid m-clorbenzoic 69,5% dizolvate în 20ml CH2CI2 s-au adăugat în picături sub agitare. Agitarea s-a continuat timp de 10 minute. Fazele au fost separate și faza organică s-a uscat pe Na2S04 și s-a evaporat la presiune redusă. Reziduul s-a cristalizat din CH3CN dând compusul din titlu (2,25g, 60%).
Datele RMN sunt date în tabelul 1 de mai jos.
Exemplul 5. Prepararea de 5carbetoxi-2-//(3,4dimetoxi-2-piridinil] metil/sulfinil/-1 H-benzimidazol.
1,4g (0,0036 mmoli) de 5-carbetoxi-2-//(3,4dimetoxi-2-piridinil) metil/tio/-1 H-benzimidazol (95,2% puritate) s-au dizolvat în 30ml CH2CI2, 0,6g (0,0075 mmoli) NaHCO3 în 10ml H20 sau adăugat și amestecul s-a răcit la +2°C, 0,87g (0,0035 moli) de acid mclorperbenzoic 69,5% dizolvate în 5ml CH2CI2 s-au adăugat în picături, sub agitare. Agitarea s-a continuat la +2°C timp de 10 minute. Fazele s-au separat și faza organică s-a uscat pe Na2S04 și s-a evaporat sub presiune redusă. Reziduul s-a cristalizat din 15ml CH3CN dând compusul din titlu (0,76g, 54%).
Datele RMN sunt date în tabelul 1 de mai jos.
Exemplul 6. Prepararea de 5acetil-6-metoxi-2-//(3,4-propilendioxi-2piridiniljmetil/sulfinil/-1 H-benzimidazol.
Compusul s-a preparat de la 5acetil-6-metoxi-2-//(3,4-propilendioxi-2piridinil)metil/tio/-1 H-benzimidazol și acid m-clorperbenzoic la scară de 0,01 mmoli, conform procedurilor standard.
Datele RMN sunt date în tabelul 1 de mai jos.
Exemplul 7. 5-acetil-6-metil-2//(3,4-metilendioxi-2-piridinil) metil/sulfinil/-1 H-benzimidazol.
140g (0,4 mmoli) de 5-acetil-6metil-2-//(3,4-metilendioxi-2-piridinil) metil/tio/-1 H-benzimidazol s-au dizolvat în 20 ml clorură de metilen și 5 ml
RO 110497 Bl
NaHCOg 1M. Amestecul s-a agitat la temperatură ambiantă și 1OOmg (0,41 mmoli) de acid m-clorperbenzoic 70% dizolvate în 10ml CH2CI2 s-au adăugat în picături. După 10 minute s-au adăugat 100mg tiosulfat de sodiu, după care s-au separat fazele. Faza organică s-a uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat la presiune redusă. Reziduul s-a cromatografiat pe silice (CH2CI2/ MeOH/NH3, 97,5:2,5:sat.). Randamentul : 90mg (61%) de compus din titlu. Punct de topire: 178-180°C (dec.,necorr).
Datele RMN sunt date în tabelul 1 de mai jos.
Exemplul 8. Prepararea de 5acetil-6-metil-2-//(3-metoxi-4-{5-metil-
1,3-dioxan-5-il-metoxi]-2piridiniljmetil/sulfinil/1 H-benzimidazol.
Un amestec agitat de 5-acetil-6metil-2-//(3-metoxi-4-(5-metil-1,3-dioxan5-il-metoxi)-2-piridinil)metil/tio/1 Hbenzimidazol (8,7mg, 0,19 mmoli) în 20ml CH2CI2 și 32mg (0,38 mmoli), NaHC03 în 5ml H20 s-au răcit la 0°C și sau tratat cu 47mg (0,19 mmoli) acid 3clorperbenzoic 70%.
După reacționarea timp de 10 minute, straturile au fost separate (stratul apos s-a spălat mai mult de o dată cu 5mlCH2CI2) și stratul organic s-a extras cu 10ml H20 conținând 15mg (38 mmoli). Stratul alcalin apos s-a colectat și s-a tratat cu câteva porții de formiat de metil (fiecare 23ml, 38 mmoli) până ce soluția devine opacă. Stratul apos s-a extras cu 25+1 Oml CH2CI2.
Ultimele două straturi organice sau combinat, s-au uscat pe MgS04 și sau evaporat. Reziduul s-a cromatografiat (SiO2, CH2CI2, MeOH saturat cu NH3 (g),
93/7); randament: 40mg (44%) sulfoxid pur.
Datele RMN sunt date în tabelul 1 de mai jos.
Exemplu 9. Prepararea sării de sodiu 5-acetil-G-metil-2-//(3,4-dimetoxi2-piridinil)metil/sulfinil/-1 H-benzimidazol
0,50g (1,3 mmoli de 5-acetil-6metil-2-//(3,4-dimetoxi-2-piridinil) metil/sulfinil/-1 H-benzimidazol) dizolvate în diclormetan și hidroxid de sodiu (51 mg, 1,3 mmoli), dizolvați în 6ml apă s-au transvazat într-o pâlnie de separare. Amestecul s-a agitat la echilibru, după care fazele de solvenți s-au separat. Soluția apoasă s-a spălat cu diclormetan și apoi solidificată prin înghețare.
Datele RMN sunt date în tabelul 1 de mai jos.
Exemplul 10. Prepararea 5acetil-6-metil-2-//(4-ciclopropilmetoxi-3metoxi-2-piridil)metil/sulfinil/-1Hbenzimidazol
4Dg (0,50 mmoli) de 5-acetil-6metil-2-//(4-ciclopropil-metoxi-3-metoxi2-piridil)metil/tio/-1 H-benzimidazol s-au dizolvat în 10ml clorură de metilen și 3ml NaHCOg 1M. Amestecul s-a agitat la temperatură ambiantă și s-au adăugat 25mg (0,10 mmoli) de acid m-clorperbenzoic 70% dizolvat în 5ml clorură de metilen. După 10 minute s-au adăugat 30mg tiosulfat de sodiu, după care fazele au fost separate. Faza organică s-a uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost cromatografiat pe silice (CH2CI2/ MeOH/NHg 97,5; 2,5:sat).
Datele RMN sunt date în tabelul 1 de mai jos.
Randamentul: 30mg (73%) de compus din titlu.
RO 110497 Bl
10
Tabelul I
Ex. Solvent RMN Data 0ppm
1 cdci3 (300MHz) 0,30-0,35 (M,2H) 0,600,67 (m,2H) 1,2-1,3 (m,1H), 2,67 (s, 3H), 3,83 (d, 2H) 3,86 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,72 (d,1H), 4,86 (d,1H), 6,71 (d, 1H), 7,35 (b,1H), 8,09 (d,1H), 8,24 (b,1H),
2 CDCIg (500MHz) 2,65 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,9-4,2 (m, 4H), 4,70 (d,1H), 4,82 (d,1H), 6,75 (d, 1H), 7,3 (b,1H), 7,92 (d, 1H), 8,2 (b,1H),
3 cdci3 (500MHz) 2.70 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4.70 (d,1H), 4,90 (d,1H), 6,80 (d,1H), 7,30 (b,1H), 8,20 (d,1H), 8,35 (b,1H),
4 cdci3 (300MHz) 2,60 (s, 6H], 3,85 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,70 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 6,80 (d,1H), 7,30 (b,1H), 8,18 (d,1H), 8,20 (b,1H),
5 CDCIg (300MHz) 1,45 (t,3H), 3,85 (s,3H), 3,90 (s, 3H), 4,40 (q, 2H), 4,65 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 6,80 [d, 1H), 7,50-7,80 (b, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,25-8,55 (b, 1H)
6 CDCIg (500MHz) 2,16 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 4,68 (d, 1H], 4,88 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,3-7.5 (b, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,1-8,2 (b, 1H)
7 CDCIg (300MHz) 2,66 (s, 6H), 4,54 [d, 1H), 4,75 (d, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,93 (br. 1H), 8,07 (d, 1H), 8,12 (br. 1H),
8 CDCIg (300MHz) 0,91 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,49 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,94 (d, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,66 (d, 1H), 4,73 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,14 (d, 1H),
9 D20 (protonii în apă au fost situati la 4,82 ppm) ('300 MHz) 2,66 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,81 [s, 3H), 4,02 (s, 3H], 4,73 (d, 1H), 4,91 (d, 1H), 7,16 (d, 1H], 7,62 (s, 1H), 8,23 (d, 1H], 8,30 (s, 1H),
10 CDCIg (300MHz) 0,33 (m, 2H), 0,65 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,84 (d, 2H), 3,88 [s, 3H], 4,73 (d, 1H), 4,83 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,35 (s, 1H). 8,08 (s, 1H), 8,11 (d, 1H),
RO 110499 Bl
După cum rezultă din cele expuse mai sus, compușii conform invenției pot fi preparați prin oxidarea compușilor cu formula II:
H (ID în care: Rv R2, R3 și R4 definiți ca în formul I.
Oxidarea poate fi condusă utilizând un agent de oxidare, precum: acid azotic, apă oxigenată (în special în prezența compușilor de vanadiu), peracizi, peresteri, ozon, tetraoxid de azot, benzen iodurat, N-halosuccinimidă, 1clorbenzotriazol, t-butilhipoclorit, complex de bromură diazo-biciclo-(2,2,2)-octan, metaperiodat de sodiu, bioxid de seleniu, bioxid de mangan, acid cromic, azotat de ceriu și amoniu, brom, clor și clorură de sulfinil. Oxidarea are loc în mod uzual într-un solvent, precum hidrocarburi halogenate, alcooli, esteri, cetone.
Oxidarea poate fi condusă pe cale enzimatică, utilizând enzime de oxidare, sau microbiotice, folosind microorganisme adecvate.
în funcție de condițiile de proces și de materiile prime, compușii invenției s-au obținut fie sub formă neutră, fie sub formă de sare. Atât compușii neutri, cât și sărurile acestora, sunt incluși în prezenta invenție. Astfel, sărurile bazice, neutre și mixte, pot fi obținute ca hemi, mono, sescvi sau polihidrați.
Sărurile alcaline ale acestor compuși ai invenției sunt exemplificate prin sărurile lor cu: Li+, Na+, K+, Mg+, Ca+ și N+(R)4, unde R este alchil cu 1-4 atomi de carbon. în particular sunt preferate sărurile de Na+, Ca+ și Mg+. Preferate în special sunt sărurile de Na+ și Mg+. Astfel de săruri pot fi preparate prin reacția unui compus cu o bază capabilă să realizeze cationul dorit. Exemple de bază capabile să realizeze astfel de cationi și exemple de condiții de reacție sunt redate mai jos.
a). Sărurile în care cationul este
Li+, Na+ sau K+ sunt preparate tratând un compus conform invenției cu LiOH,
NaOH sau KOH în mediu apos sau neapos sau cu LiOR, LiNH2, LinR2, NaOR, NaNH2, NaNR, KNH2 sau KNR2, în care R este o grupare alchil cu 1-4 atomi de carbon, în mediu neapos.
b). Sărurile în care cationul este Mg2+ sau Ca2+ s-au preparat prin tratarea unui compus al invenției cu Mg(OR)2, Ca(0R)2 sau CaH2; în care R este o grupare alchil cu 1-4- atomi de carbon, într-un solvent neapos, astfel ca un alcool (numai pentru alcoolați),e.g., ROH sau un eter, precum tetrahidrofuranul.
Racemicii obținuți pot fi separați în enantiomeri puri. Aceasta poate fi făcută conform metodelor cunoscute e.g. de la sărurile diastereoizomerice, racemice prin cromatografie sau cristalizare fracționată.
Materiile prime se prepară după cum urmează:
IJ Prepararea de 5-carbometoxi6-metiP2-//(4-ciclopropilmetoxi-3-metoxi2-piridinil)metil/tio/-1 H-benzimidazol.
La o soluție de O,58g (2,6 mmoli) de 5-carbometoxi-6-metil-2-mercapto 1 H-benzimidazol în 25ml metanol apos, 1,Oml NaOH 5M (5,0 mmoli) și O,63g . (2,4 mmoli) clorhidrat de 4-ciclopropilmetoxi-3-metoxi-2-clormetil-piridină (preparată conform procedeelor în sine cunoscute) dizolvate în metanol (25ml sau adăugat în ordinea dată). Amestecul s-a refluxat o oră, după care soluția s-a evaporat. Reziduul s-a repartizat între clorura de metilen și apă. După separare soluția organică s-a uscat pe Na2S04 și s-a evaporat, dând un sirop galben (1,Og, 100%). Datele RMN sunt redate mai jos.
I2) Prepararea de 5-acetil-6-metil2-//(3, 4-etilendioxi-2-piridinil) metil/tio/1 H-benzimidazol.
La o soluție de 0,14g (0,66 mmoli) de 5-aceti(-6-metil-2-mercapto1 H-benzimidazol în 2ml de metanol s-au adăugat 0,25ml (1,25 mmoli) NaOH 5M apos și 0,13g (0,60 mmoli) de clorhidrat de 3,4-etilendioxi-2-clormetil piridină dizolvat în 2ml metanol, în ordinea dată. Amestecul s-a refluxat timp de 1 oră, după care soluția s-a evaporat. Reziduul s-a repartizat între clorură de metilen și apă. După separare, stratul organic s-a
RO 110499 Bl uscat pe Na2S04 și s-a evaporat, dând un sirop galben (O,17g, 81%). Datele RMN sunt redate mai jos.
13) Prepararea de 5-carbometoxi-
6-meti!-2-//(3,4-dimetoxi-2-piridinil) metil/tio/-1 H-benzimidazol.
□,67g (0,003 moli) de 5-carbometoxi-6-metil-2-mercapto-1 H-benzimidazol și 0,12g (0,003 moli). NaOH în 0,6ml H20 s-au dizolvat în 15ml CH30H. S-au adăugat 0,0036 moli de clorhidrat de 3,4-dimetoxi-2-clormetilpiridină ca material brut dizolvat în 10ml CH30H și 0,144g (0,0036 moli) de NaOH în apă. Amestecul s-a încălzit la reflux și refluxul s-a continuat timp de 1 oră.
Metanolul s-a evaporat și materialul s-a purificat prin cromatografie pe coloană de siliciu, utilizând CH2CI2,CH30H (98-2) ca eluent, dând 1,03g (92%) de produs din titlu pur.
Datele RMN sunt redate mai jos.
14) Prepararea de 5-acetil-6-metil2-//( 3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil/tio/1 H-benzimidazol.
4,2g (20 mmoli) de 5-acetil-6metil-2-mercapto-1 H-benzimidazol și 0,8 NaOH (2,0 mmoli) în 1ml H20 s-au dizolvat în 60ml etanol. Aproximativ 17 mmoli de clorhidrat de 3,4-dimetoxi-2clormetilpiridină ca material brut s-a adăugat și amestecul s-a încălzit la fierbere. S-au adăugat NaOH (0,7g, 17 mmoli) într-un (1 ml) apă și s-a continuat refluxarea timp de 6 ore. Solventul s-a îndepărtat și reziduul s-a diluat cu clorură de metilen și apă. Faza organică s-a uscat pe Na2S04 și solventul s-a îndepărtat la presiune redusă. Cristalizând din acetonitril s-a obținut compusul din titlu (3,75g, 62%). Datele RMN sunt redate mai jos.
15) Prepararea de 5-carbetoxi-2//[3,4-dimetoxi-2-piridinil]metil/tio/-1Hbenzimidazol.
2,0g, 9 mmoli de 5-carbetoxi-2mercapto-1 H-benzimidazol și D,36g (9 mmoli) NaOH în 1 ml H20 s-au dizolvat în 30ml de etanol. S-au adăugat aproximativ 6,6 mmoli de 3,4-dimetoxi-2clormetilpiridină ca material brut s-au adăugat în amestec și s-au încălzit la fierbere 0,26g (6,6 mmoli) de NaOH în 1ml H20 s-au adăugat și refluxul s-a continuat 6 ore. Solventul s-a evaporat și reziduul s-a diluat în clorură de metilen și apă. Faza organică s-a uscat pe Na2S04 și solventul s-a îndepărtat la presiune redusă. Cristalizând din CH3CN s-a obținut produsul dorit (1,75g, 71%).
Datele RMN sunt redate mai jos.
IB) Prepararea de 5-acetil-B-metil2-//(3,4-propilendioxi-2-piridinil) metil/tio/-1 H-benzimidazol.
Compusul s-a preparat de la 5acetil-2-mercapto-6-metil-1 H-benzimidazol și 2-clormetil-3,4-propilendioxi-piridină la o scară de 0,01 mmoli, conform cu procedurile standard. Datele RMN sunt date în continuare.
17) Prepararea de 5-acetil-6-metil2-//(3,4-metilendioxi-2-piridinil)metil/tio/-1 H-benzimidazol.
90g (0,52 mmoli) de 3-clorometil-
3,4-metilendioxipiridină și 214mg, (1,04 mmoli) 5-acetil-6-metil-2-mercaptobenzimidazol s-au dizolvat în 15ml etanol. Valoarea pH-ului soluției s-a ajustat la 9 (NaOH 0,2 M), după care soluția s-a refluxat 10 minute. După concentrarea amestecului de reacție la presiune redusă, reziduul a fost reluat în 10ml clorură de metilen și 2ml saramură. Fazele s-au separat și faza organică s-a uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat la presiune redusă. Reziduul s-a cromatografiat pe silice (etil acetat). Randamentul: 14Dmg (79%) de compus din titlu p.t.: 141-143°C (necorect).
Datele RMN sunt expuse mai jos.
18) Prepararea de 5-acetil-6-metil2-//(3-metoxi-4-[5-metil) 1,3-dioxan-5-ilmetoxi]-2-piridinil)metil/tio/-1 H-benzimidazol.
O soluție de 3,4g (1,3 mmoli) de 2-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(5-metil-1,3dioxan-5-il-metoxi)piridinil în ÎOml CH2CI2 s-a răcit la 0°C și s-a tratat cu SOCI2 (0,12ml, 1,7 mmoli). Soluția s-a expus încălzirii până la temperatura camerei și a reacționat timp de 1 oră. Evaporarea solventului furnizează un randament cantitativ din derivatul clormetil, ca clorhidrat. DI-MS, m/z (%) 289 și 287 (11 și 38). O suspensie de 0,29g (1,4 mmoli) de 5-acetil -2 - mercapto -6-metil-1 H-benziRO 110499 Bl midazol în 10ml MeOH a fost tratată cu o soluție de O,1Og (2,6 mmoli] în 1,5ml apă. Soluția formată s-a tratat cu compusul clormetil preparat și a reacționat 2I h la temperatura camerei. Solventul sa evaporat și reziduul s-a reluat în 2Oml NaOH 2,5%. Stratul apos s-a extras cu 5O+25ml CH2CI2, straturile organice reunite, uscate pe MgS04 și evaporate, au dat 0,49g (82%) compusul din titlu ca o spumă cafenie. Datele RMN sunt redate mai jos.
I9] Prepararea a 5-acetil-6-metil-2//(4-ciclopropilmetoxi-3-metoxi-2piridinil)metil/tio/-1 H-benzimidazol.
50mg (0,22 mmoli) de 2-clormetil-4-ciclopropilmetoxi-3-metoxipiridină și 50mg (0,24 mmoli) de 5-acetil-6metil-2-mercapto-benzimidazol s-au dizolvat în 15ml etanol. Valoarea pH-ului soluției s-a ajustat la 9 (NaOH 0,2 M), după care soluția s-a refluxat 10 minute. După concentrarea amestecului de reacție la presiune redusă, reziduul s-a reluat cu 10ml clorură de metilen și 2ml saramură. Fazele s-au separat și faza organică s-a uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat la presiune redusă. Reziduul s-a cromatografiat pe silice (acetat de etil). Randamentul: 40mg (46%) de compus din titlu. Datele RMN sunt redate mai jos.
I1O) Prepararea de 4-cloro-3hidroxietoxi-2-metilpiridină.
O soluție de 2,78g (0,014 moli] de 4-clor-3-metoxietoxi-2-metil-piridină în CDCIg uscat (~14ml) sub argon s-a tratat cu 5,10ml (0,036 moli) de TMSI, timp de 23 ore la temperatura camerei.
Amestecul de reacție s-a repartizat între 10Oml CH2CI2 și 10Oml Hcl 1M. Stratul apos s-a colectat, s-a spălat încă o dată cu 50ml CH2CI2 și apoi s-a tratat cu Na2C03 până la pH = 10. Stratul apos s-a extras cu 100+50ml CH2CI2. Ultimele două straturi organice s-au reunit, s-au uscat pe MgS04 și s-a evaporat, rezultând 2,31g produs concentrat.
Cromatografia (pe silicagel, cu dietil eter, urmat de dietil eter/MeOH;
95/5) au dat 1,06g (40%) de produs pur. Datele RMN sunt redate mai jos.
Iqi) Prepararea de 3,4-etilendioxi2-metilpiridină.
Un amestec de 1,03g (5,5 mmoli) de 4-clor-3-hidroxietoxi-2metilpiridină și 599mg (13,8 mmoli) de NaH (55% în ulei) în 600ml THF s-a refluxat timp de 15 ore. Excesul de NaH s-a distrus cu 3ml de apă. Solventul s-a evaporat si reziduul s-a proportionat între 100rhl HCI 1M și 100ml CH2CI2. Stratul apos s-a colectat s-a spălat încă o dată cu 100ml CH2CI2 și apoi s-a tratat cu Na2C03 până la pH=10. Stratul apos s-a extras cu 150+100ml CH2CI2. Ultimele două straturi organice s-au reunit, s-au uscat pe MgS04 și s-a evaporat lăsând 720mg produs îmbogățit. Cromatografia (pe silicagel, dietil eter) a furnizat 0,49g [59%] produs pur.
112) Prepararea de 3,4-etilendioxi2-hidroximetil-piridină.
Compusul din titlu s-a preparat la nivel de 3,2 mmoli conform procedurilor standard, rezultând 395mg (77%) produs pur. Datele RMN pentru intermediar sunt date mai jos.
113) Prepararea de 3-[3-hidroxi-1propoxi)-2-metil-4-pironă.
O suspensie de 25g (200 mmoli) de 3-hidroxi-2-metil-pironă, 70g (500 mmoli), 3-bromo-1-propanol și 111g (800 mmoli) K2CO3 în 600ml acetonă s-a agitat trei zile. Solventul s-a evaporat și reziduul s-a porționat între 300ml clorură de metilen și 500ml NaOH 2,5%. Stratul apos s-a separat și s-a extras cu 2 x 300ml clorură de metilen. Fazele organice s-au separat, s-au uscat pe Na2S04 și s-au evaporat la 50°C. 8 grame din reziduul de 24g s-au cromatografiat pe silicagel cu metanol/clorură de metilen (5:95) cu un diluant care produce 2,7g (22%) de produs dorit, ca un ulei. Datele RMN sunt date mai jos.
114) Prepararea de 3-(3-metoxi-1propoxij-2-metil-4-pironă.
Un amestec de 3-(3-hidroxi-1 -propoxi)-2-metil-4-pironă 1,4g (7,6 mmoli), 0,55g (8,4 mmoli) KOH (85%) și 11g (76 mmoli) de clorură de metil sau agitat la temperatura camerei timp de 1 zi. Soluția roșie s-a porționat între clorură de metilen și soluție apoasă de clorură de
RO 110499 Bl amoniu pe jumătate saturată. Faza organică s-a spălat cu apă, s-a uscat pe Na2S04 și s-a evaporat. Reziduul s-a purificat prin cromatografia pe silicagel cu metanoj/clorură de metil (3:97) ca eluent. îndepărtarea eluentului prin evaporare în film a condus la 0,31 g (20%) de produs dorit, ca în ulei.
Datele RMN sunt redate mai jos.
115) Prepararea de 3-[3-metoxi-1propoxi]-2-metil-4-piridină.
□ soluție de 0,31 g (1,7 mmoli) 3(3-metoxi-1 -propoxi]-2-metil-4-pironă în 50ml NH3 apos concentrat s-a încălzit la12O°C timp de 2 ore într-o autoclavă. Amestecul de reacție s-a transferat întrun balon cu fund rotund și s-a evaporat solventul, rezultând 0,32g (100%) produs, ca un ulei galben. Datele RMN sunt expuse mai jos.
116) Prepararea de 4-clor-3-(3metoxi-7 -propoxi]-2-metil-4-piridină.
□ soluție de 0,32g (1,6 mmoli) de 3-(3-metoxi-1-propoxi)-2-metil-4-piridonă în 50ml P0CI3 s-au refluxat 14 ore. P0CI3 s-a evaporat și reziduul s-a porționat între clorură de metilen și apă. Stratul apos s-a separat, s-a tratat cu K2C03 până la pH=10 și s-a extras cu clorură de metil. Stratul organic s-a uscat pe Na2S04 și s-a evaporat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silicagel cu metanol/clorură de metilen (3:97) ca eluent. Evaporarea solventului a condus la 0,12g (34%) produs, sub forma unui ulei roșu. Datele RMN sunt expuse mai jos.
117) Prepararea de 4-clor-3-(3hidroxi- 7 -propoxi)-2-metilpiridină.
La o soluție de 120mg (0,56 mmoli) 4-cloro-3-(3-metoxi-1 -propoxi)-2metil-piridină în 2ml de C0CI3 s-au adăugat 0,16ml (1,3 mmoli) de iodură de trimetilsilil, aceasta realizându-se întro cuvă RMN. Reacția a fost completă după 4 ore, indicată prin absența semnalului pentru protoni din 0CH3 la 3,3 părți promilion în spectrul RMN. Soluția s-a turnat în 10ml de HCI 1M, după care amestecul s-a agitat 5 minute cu 10ml clorură de metilen. Stratul apos a fost separat tratat cu K2C03 până la pH=10 și extras cu clorură de metilen. Faza organică s-a uscat pe Na2S04 și s-a evaporat. Aceasta a condus la 0,049g (43%) de produs dorit ca o peliculă uleioasă galbenă. Datele RMN sunt expuse mai jos.
Ι1Θ) Prepararea de 2-metil-3,4propilendioxi-piridină.
O soluție de 49mg (0,24 mmoli) de 4-clor-3-(3-hidroxi-1 -propoxi)-2-metilpiridină în 3ml de DMSO s-a încălzit timp de 2 ore la 70°C cu 32mg (0,73 mmoli) NaH 55%. Amestecul s-a răcit, s-a diluat cu apă și s-a extras cu clorură de metilen. Soluția organică s-a evaporat și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel cu clorură de metilen ca eluent. Solventul s-a evaporat, rezultând 22mg (55%) ca un ulei galben. Datele RMN sunt redate mai jos.
119) Prepararea de 2-hidroximetil-
3,4-propilen-dioxipiridină.
Compușii din titlu s-au preparat de la 2-metil-3,4-propilendioxipiridină la nivel de 0,01 mmoli, conform cu procedeele standard, rezultând 3mg (11%) produs. Datele RMN sunt redate mai jos.
120) Prepararea de 2-cloro-metil-
3,4-propilen-dioxipiridină.
Compușii din titlu s-au preparat de la 2-metil-3,4-metilen-dioxipiridină, cu randament cantitativ, la nivel de 0,01 mmoli, conform cu procedeele standard. Compușii s-au utilizat în sinteze, fără purificare și caracterizare.
121) Prepararea de 2-metil-3,4propilendioxi-piridină.
1,25g (10 mmoli) de 2-metil-3hidroxi-4-piridonă s-au dizolvat în 20ml DMSO uscat (3,5g, 200 mmoli) dibromometan s-au adăugat, urmată de adăugarea de 1g (> 20 mmoli) de hidrură de sodiu (50-60% în ulei). Amestecul s-a lăsat la temperatura ambiantă sub agitare timp de 3 zile, după care s-a turnat în 50ml de saramură. Soluția de apă - DMSO s-a extras cu 3x50ml clorură de metilen și s-au colectat extractele, care s-au folosit imediat în treapta următoare. O mostră pentru analizat s-a îndepărtat din extracte. Datele RMN sunt redate mai jos.
122) Prepararea de 2-metil-3,4metilendioxipiridină-N-oxid.
La soluția 2-metil-3,4-metildioxi
RO 110497 Bl piridină de la exemplul l21, în clorură de metilen, s-au adăugat 5Oml (1M) NaH și 4g MCPBA 70%. Amestecul s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 15 minute, după care excesul de MCPBA a fost distrus prin adăugarea tiosulfatului de sodiu (1 g). Faza organică s-a separat și faza apoasă s-a extras cu clorură de metilen (3x50ml). Fazele organice colectate s-au concentrat sub presiune redusă și cromatografia pe silice (CHaCla/MeOH, 90:10). Randament: 120mg (7,8%) de compus din titlu. Datele RMN sunt redate mai jos.
123) Prepararea de 2-hidroximetil·
3.4- metilendioxipiridină.
120 mg (0,78 mmoli) de 2-metil-
3.4- metilendioxipiridină-N-oxid s-au dizolvat în 10ml anhidridă acetică și soluția s-a încălzit la 110°C timp de 15 minute, după care amestecul s-a concentrat la presiune redusă. Reziduul s-a dizolvat în 20ml metanol și s-au adăugat 3 picături de NaOH (6M). După 30 minute la temperatura camerei amestecul s-a neutralizat cu acid acetic (pH=6) și s-a concentrat la presiune redusă. Reziduul s-a cromatografiat pe silice (hexan/acetat de etil 1:1). Randamentul: 90mg (75%) de compuși din titlu. Datele RMN sunt redate mai jos.
124) Prepararea de 2-βΙοπτιβϋί3,4metilendioxipiridină.
mg (0,59 mmoli) de 2-hidroximetil-3,4-metilendioxipiridină s-au dizolvat în 10 ml clorură de metilen și s-au adăugat 240mg (2 mmoli) de clorură de tionil.
După 10 minute la temperatură ambiantă, amestecul s-a hidrolizat cu NaHC03 și s-au separat fazele. Faza organică s-a uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat la presiune redusă. Randament: 90mg (88%) de compuși din titlu (brut). Datele RMN sunt date mai jos.
125) Prepararea de 3-metoxi-2metil-4-(5-metil-1,3-dioxan-5-il-metoxi]piridină-N-oxid.
O soluție dezaerată de 1,19g (9 mmoli) de 5-(hidroximetil)-5-metil-1,3dioxan în 125ml THF uscat s-a tratat cu 0,79g (18 mmoli) de NaH 55% dispersată în ulei) pentru 20 minute. S-au adăugat 1,04g (6 mmoli) de 4-clor-3metoxi-2-metilpiridin-N-oxid și amestecul s-a refluxat timp de 26 ore. Excesul de NaH s-a reținut cu 10ml de H20 și solventul s-a evaporat. Reziduul s-a porționat între 150ml CHaCI2 și 50ml Na2C03 5%. Stratul organic s-a trecut printr-o hârtie separatoare de faze și s-a evaporat, rămânând 1,83g produs îmbunătățit. Cromatografia (SiOa, CH2Cla/ MeOH, 95/5 dă 0,39g (24%) produs pur din titlu sub formă de ulei maroniu. Datele spectrale sunt redate mai jos.
126) Prepararea de 2-[hidroximetil}3-metoxi-4-(5-metil-1,3-dioxan-5-ilmetoxijpiridină.
O soluție de 0,39g (1,5 mmoli) de 3-metoxi-2-metiF4-(5-metil-1,3-dioxan-5-ilmetoxi)piridin-N-oxid în 4,5ml (CH3C0)a0 s-a încălzit la 100°C timp de 4 ore. Excesul de acetonă s-a îndepărtat sub formă de azeotrop cu 4x75ml de alcool etilic absolut, rezultând 0,42g (90%) 3metoxi-4-(5-metiF1,3-dioxan-5-il-metoxi)-2piridinilj-metil acetat brut. Produsul brut s-a tratat cu 20ml NaOH 2M timp de 1 h la 100°C. Stratul apos s-a extras cu 75x50x25ml CHaCla. Straturile organice s-au reunit, s-au uscat pe MgS04 și s-au evaporat, rămânând 0,43g (97%) produs destul de pur pentru scopul în care este utilizat. Datele RMN sunt redate mai jos în tabelul 2.
RO 110497 Bl
22
Tabelul 2
Ex. Solventul RMN data δ ppm
CDCIg (300 MHz] 0,37-0,42 (m,2H), 0,67-0,73 (m, 2H), 1,25-1,40 (m,1H) 2,69 (S, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,94 (d, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 6,81 (d, 1H), 7,30 (b, 1H), 8,20 (b, 1H), 8,22 (d, 1H).
'2 cdci3 (500 MHz) 2,64 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 4,40 (s, 4H), 6,85 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,08 (s, 1H).
l3 CDCI3 (300 MHz) 2,70 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,25 (d, 1H).
U cdci3 (300 MHz) 2,60 (s, 3H], 2,65 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,25 (s, 0,6H), 7,4 (s, 0,4H), 7,85 (s, 0,4H), 8,05 (s, 0,6H), 8,30 (m, 1H).
l5 CDCIg (300 MHz) 1.40 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4.40 (m, 4H), 6,90 (d, 1H), 7,45 (d, 0,4H), 7,60 (d, 0,6H), 7,9 (m, 1H), 8,2 (s, 0,6H), 8,25 (m, 1H), 8,25 (s, 0,4H).
^6 cdci3 (500 MHz] 2,32 (p, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 4,37-4,43 (m, 4H), 4,39 (s, 2H), 6,88-6,90 (m, 1H), 7,29 (s, 0,6H), 7,42 (s, 0.4H), 7,85 (s, 0,4H), 8,07 (s, 0,6H), 8,11 (s, 1H).
cdci3 (300 MHz) 2,648 (s, 3H), 2,652 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 6,14 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,34 (br, 1H), 8,0 (br, 1H), 8,20 (d, 1H).
k cdci3 (300 MHz) 0,98 (s, 3H), 2,65 ( coincide s, 6H), 3,53 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,00 (d, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,69 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 6,9-7,0 (2d, 1H), 7,3-7,5 (several b, 1H), 7,8-8,1 (several b, 1H), 8,2-8,3 (2d, 1H), 13,2 (b, 1H).
l3 cdci3 (300 MHz) 0,38 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 1,31 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,636 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 6,81 (d, 1H), 7,35 )s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,22 (d,1H).
ho cdci3 (500 MHz) 2,57 (s, 3H), 2,70 (t, 1H), 3,99 (dt, 2H), 4,09 (t, 2H), 7,19 (d, 1H), 8,16 (d, 1H).
hi cdci3 (500 MHz) 2,41 (s, 3H), 4,30 (s, 4H), 6,65 (d, 1H), 7,90 (d, 1H).
l12 cdci3 (500 MHz) 4,11 (b, 1H), 4,33 (m, 4H), 4,69 (b, 2H), 6,76 (d, 1H), 7,99 (d, 1H).
RO 110497 Bl
Tabelul 2 (continuare]
>13 cdci3 (3OO MHz] 1,85 (p, 2H), 2,30 (s, 3H), 3,85 (q, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,35 (t, 1H), 6,35 (d, 1H), 7,65 (d, 1H).
I-I4 CDCI3 (300 MHz) 2,00 (p, 2H), 2,32 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,56 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 6,33 (d, 1H), 7,59 (d, 1H).
1-15 CDCI3 (300 MHz) 1,98 (p, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,61 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 6,53 (d, 1H), 7,63 (d,1H).
1-16 CDCIg (300 MHz) 2,09 (p, 2H), 2,54 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 4,04 (t, 2H), 7,16 (d, 1H), 8,13 (d, 1H).
1-17 cdci3 (500 MHz) 2.10 (p, 2H), 2,56 (s, 3H), 3,96 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 7,18 (d, 1H), 8,15 (d, 1H).
1-18 cdci3 (300 MHz) 2,25 (p, 2H], 2,45 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 4,34 (t, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,96 (d, 1H).
1-19 cdci3 (500 MHz) 2,27 (p, 2H), 4,30 (t, 2H), 4,37 (t, 2H), 4,71 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 8,05 (d, 1H).
l21 CDCIg (500 MHz) 2,34 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,61 (d, 1H), 7,93 (d, 1H).
l22 cdci3 (500 MHz) 2,42 (s, 3H), 6,12 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 7,90 (d, 1H).
>23 CDCIg (300 MHz) 4,73 (s, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,76 (d, 1H), 8,09 (d, 1H).
l24 CDCIg (300 MHz) 4,65 (s, 2H), 6,10 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 8,13 (d, 1H).
>25 CDCIg (300 MHz) 0,97 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,52 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,98 (d, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,67 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 8,08 (d, 1H).
^26 CDCIg (300 MHz) 0,98 (s, 3H), 3,52 (d, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,00 (d, 2H). 4,09 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,68 (d, 1H), 4,75 (d, 2H), 5,02 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 8,20 (d, 1H).
Prezenta invenție relatează de asemenea despre utilizarea compușilor invenției și a sărurilor acestora, acceptabile terapeutic, pentru inhibarea secreției acidului gastric la mamifere, incluzând omul. în sensul cel mai general, compușii invenției pot fi utilizați pentru prevenirea și tratamentul îmbolnăvirilor inflamatorii gastro-intestinale și al îmbolnăvirilor le gate de acid gastric la mamifere, incluzând omul, astfel ca: gastrite, ulcer gastric, ulcer duodenal,esofagite de reflex și sindrom Zollingen-Ellison. în plus, compușii pot fi utilizați pentru tratamentul altor îmbolnăviri gastrointestinale, unde efectul antisecretoriu gastric este de dorit, e.g., la pacienți, cu gastrinoma și la pacienți cu sângerări gastrointestinale.
RO 110497 Bl
Ei pot fi de asemenea utilizați la pacienți sub îngrijire intensivă, în stări pre-și post operatorii, pentru a preveni inspirarea de acid și ulcerația de stress. Compușii conform invenției pot fi utilizați pentru 5 tratamentul sau profilaxia condițiilor inflamatorii la mamifere, inclusiv la om, în special acelea care presupun enzimele lizozimale. Condițiile care pot fi menționate sunt artitele reumatoide și guta. 10 Compușii pot fi de asemenea utilizați în tratamentul îmbolnăvirilor legate de dereglările metabolismului osos, precum și în tratamentul glaucomului.
Compușii invenției de formula I au 15 un centru asimetric la atomul de sulf, i.e. există ca doi izomeri optici (enantiomeri), sau dacă ei conțin de asemenea unul sau mai mulți atomi de carbon asimetrici au două sau mai multe forme diastereoizomere, fiecare existând în două forme enantiomere.
Atât enantiomerii puri, amestecul racemic (50% din fiecare enantiomer) și amestecuri inegale ale celor doi reprezintă obiectul invenției.
Ar trebui înțeles că toate formele diasteromere posibile (entiomeri sau amestecuri racemice) reprezintă obiectul invenției.
Grupele preferate ale compușilor cu formula I sunt:
- Compuși, în care FȚ și R2 sunt selectați dintre hidrogen, metil, -C(0)R5, în care R5 este alchil conținând 1 -4 atomi de carbon;
- Structurile benzimidazolice preferate în special sunt:
care R3 și R4 sunt care R3 și R4 sunt atomii de oxigen
- Compușii în CH3.
- Compușii în CH3, împreună cu atașați la nivelul piridinic, și atomii de carbon în inelul piridinic formează un inel în care partea constituită din R3 și R
OCH
este:
-CH2-CH2-CH2 , -CH2-CH2 sau CH2.
- Structurile piridinice preferate în special sunt:
iă, cei indicați în tabelul următor:
;i de invenții sunt,mai
R, r2 r3 r4
C(0)0CH3 ch3 ch3 ch3
C(0)CH3 ch3 ch3 ch3
C(0)0CH3 ch3 -ch2-
C(0)CH3 ch3 - UH2LH2UH2-
RO 110497 Bl
Cel mai bun mod de realizare a invenției, cunoscute până în prezent, este utilizarea compușilor conform exemplului 4 sau a sărurilor sale conform cu exemplul 9.
Tabelul 3
Exemple de compuși incluși în formula (I)
Ex. R1 r2 r3 R4 Procent % Ident data
1 C(0)-0CH3 ch3 ch3 ch2 44 RMN
2 C(0)CH3 ch3 -ch2ch2- 30 RMN
3 C(O)-OCH3 ch3 ch3 ch3 70 RMN
4 βίαιος ch3 ch3 ch3 60 RMN
5 C(0)0CH2CH3 ch3 ch3 ch3 54 RMN
6 C[0)CH3 ch3 - ch2ch2ch2- -ch2- 61 RMN
7 C(0]CH3 ch3 RMN
8 C(0]CH3 ch3 ch3 ch2 44 RMN
9 C(0)CH3 ch3 ch3 ch3 Sare de sodiu RMN
10 C(O]CHn ch3 ch3 CHp 73 RMN
Invenția se referă de asemenea la 20 compozițiile farmaceutice conținând compușii conform invenției, sau sărurile acceptabile terapeutic, ca ingredient activ.
Pentru uz clinic, un compus al invenției se formulează într-o formulare 25 farmaceutică pentru administrare orală, rectală, parenterală sau alte metode de administrare. Formularea farmaceutică conține în mod normal un compus conform invenției, în combinație cu un purtă- 30 tor farmaceutic. Purtătorul poate fi sub formă solidă, semisolidă sau diluant lichid sau o capsulă. Aceste preparate farmaceutice reprezjntă de asemenea un obiect al invenției. în mod uzual, canti- 35 tatea compusului activ este cuprinsă între 0,1-95% în greutate față de preparat, între 0,2-20% în greutate în preparate pentru uz parenteral și între 1 și 50% în greutate în preparatele pentru 40 administrare orală.
în prepararea formulărilor farmaceutice conținând un compus conform prezentei invenții, în formele elementare de dozaj pentru administrarea orală a compușilor selectați, pot fi amestecați cu un purtător solid, amidon, amilopectin, derivați de celuloză, gelatină sau alți purtători potriviți, cu substanțe care stabilizează, cum sunt compușii alcalini, exemplu carbonații, hidroxizii și oxizii de sodiu, potasiu, calciu, magneziu și alții asemenea, cu agenți de lubrifiere, precum stearatul de magneziu, stearatul de calciu, fumarat stearil de sodiu, ceruri de polietilenglicol. Amestecul este apoi prelucrat sub formă de granule sau trecute în tablete. Granulele și tabletele pot fi acoperite cu acoperiri enterice care protejează compusul activ de degradarea catalizată de acizi atâta timp cât forma de dozaj rămâne în stomac. Acoperirea enterică este aleasă dintre materialele de acoperire enterice acceptabile farmaceutice, de exemplu, ceară de albine, șelac sau polimeri care formează film anionic, cum sunt: ftalatul acetat de celuloză, ftalat de hidroxipropil-metilceluloză, polimeri ai acidului metacrilic esterificați parțial cu metil și alții asemenea, de preferat în combinare cu
RO 110497 Bl un plastifiant adecvat. La acoperire pot fi adăugați diferiți coloranți, pentru a distruge tabletele sau granulele cu diferiți compuși activi sau cu diferite cantități de compus activ prezent. 5
Capsulele moi de gelatină pot fi preparate cu capsule conținând un amestec dintr-un compus activ conform invenției, ulei vegetal, grăsime sau alte mijloace potrivite pentru capsule de 10 gelatină moale. Aceste capsule pot fi de asemenea acoperite enteric în modul descris anterior. Capsule tari de gelatină conțin granule sau granule acoperite enteric a unui compus activ. Capsulele 15 tari de gelatină pot conține de asemenea un compus activ în combinație cu un purtător sub formă de pulbere solidă, precum lactoză, zaharoză, sorbitol, manitol, amidon de cartofi, amilopectin, 20 derivați de celuloză sau gelatină. Capsulele tari de gelatină pot fi acoperite enteric în modul descris anterior.
Unitățile de dozaj pentru administrarea rectală pot fi preparate sub formă 25 de supozitoare care conțin o substanță activă, amestecată cu o bază grasă neutră, sau pot fi preparate sub formă de capsule rectale de gelatină care conțin o substanță activă. într-un ames- 30 tec cu ulei vegetal, ulei parafinic sau alt mijloc pentru capsule rectale de gelatină sau pot fi preparate sub formă de microcapsule pentru clismă gata pregătite sau pot fi preparate sub forma unor formulări 35 pentru micropilule, pentru clismă, pentru a fi reconstituite într-un solvent potrivit înainte de administrare.
Preparațiile lichide pentru adminis30 trarea orală pot fi preparate sub formă de sirop sau suspensii, de exemplu soluții sau suspensii conținând de la 0,2 la 20% în greutate ingredient activ și restul care este constituitdin zahăr sau zaharoză și un amestec de etanol, apă, glicerol, propilenglicol și/sau polietilen glicol. Dacă se dorește, astfel de preparații lichide pot să conțină agenți de colorare, agenți cu gust plăcut, zaharină, carboximetilglucoză sau agenți de îngroșare. Formulările lichide pentru administrare orală pot fi preparate sub formă de pulbere uscată, care pot fi reconstituite cu un solvent adecvat înainte de utilizare.
Soluțiile pentru administrare parenterală pot fi preparate ca soluții de compuși conform invenției într-un solvent acceptabil farmaceutic, de preferat la o concentrație de 0,1 la 10% în greutate. Aceste soluții pot de asemenea să conțină agenți de stabilizare și/sau agenți tampon și pot fi preparați sub diferite unități de dozaj, ca ampule sau fiole. Soluțiile pentru administrarea parenterală pot fi preparate sub formă de preparate uscate, pentru a fi reconstituite cu un solvent potrivit în mod improvizat înainte de utilizare.
Doza zilnică tipică de substanță activă va depinde de diferiți factori, precum, de exemplu, cerința individuală a fiecărui pacient, calea de administrare și boală. în general, dozajul oral sau parenteral va fi în jur de 5-500mg pe zi de substanță activă.
Se dau în continuare câteva moduri de condiționare:
Sirop Un sirop conținând 1 % (greutate pe volum) următoarele ingrediente:
- Compuși conform cu exemplul (4)
- Zahăr, pudră
- Zaharină
- Glicerol
- Agent cu gust plăcut
- Etanol 96%
- Apă distilată q.s. la un volum de
Zahărul și zaharina s-au dizolvat în
6Og de apă fierbinte. După răcire, de substanță activă a fost preparat din
1,Og
30,0 g □,6 g
15,0 g
0,05 g 5.0 g
100 ml compusul activ s-a adăugat la soluția de zahăr și glicerol și o soluție de agenți, cu
RO 110497 Bl gust plăcut dizolvați în etanol, s-au adăugat. Amestecul s-a diluat cu apă la un volum final de 1OOml.
Tablete acoperite - enteric □ tabletă acoperită enteric conținând 50mg de compus activ a fost preparată din următoarele ingrediente:
- Compus conform cu exemplul (4)5OOg sub formă de sare de magneziu
- Lactoză 7OOg
- Metil celuloză 6g
- Polivinil pirolidonă ramificată 50g
- Stearat de magneziu15 g
- Carbonat de sodiu6 g
- Apă distilatăq.s.
- Ftalat acetat de celuloză 200g
- Alcool cetilic15 g
- Izopropanol 2000g
- Clorură de metilen 2000g
Clorură conform exemplului (1), 20 pulbere, s-a amestecat cu lactoză și s-a granulat cu o soluție apoasă de metil celuloză și carbonat de sodiu. Masa umedă a fost forțată să treacă printr-o sită și granulatul uscat în cuptor. După 25 uscare, granulatul s-a amestecat cu polivinil-pirolidonă și sulfat de magneziu. Amestecul a fost presat în tablete (10000 de tablete), fiecare conținând 50mg de substanță activă, într-o mașină 30 de tablete cu diametrul poansonului de 7mm.
□ soluție de ftalat acetat de celuloză și alcool cetilic în izopropanol/clorură de metilen s-a spreiat pe tabletele I într-o Accela CotaR, echipament Manesty de acoperire. S-a obținut o tabletă finală cu greutate de 110mg.
Soluție pentru administrare intravenoasă
O formulare parenterală pentru utilizare intravenoasă, cel puțin 4mg de compus activ de m1, s-a preparat pornind de la următoarele ingrediente:
- Compus conform cu exemplul 9 - Apă sterilizată la un volum final de 4g 1000 g
Compusul activ s-a dizolvat în apă preparat imediat ampule sterile de 10ml.
la un volum final de 1000ml. Soluția s-a Ampulele au fost apoi încapsulate, filtrat printr-un filtru de 0,22pm și s-au
Capsule
Capsule conținând 30mg de compus activ s-au preparat pornind de la ingredientele următoare:
- Compus conform exemplului 4 - Lactoză - Celuloză microcristalină - Hidroxipropil celuloză cu grad scăzut de substituție - Fosfat acid disodic - Apă purificată 300 g 700 g 40 g 62 g 2g q.s.
RO 110497 Bl
Compusul activ s-a amestecat cu ingrediente uscate și s-au granulat cu o soluție de fosfat acid disodic. Masa umedă s-a trecut printr-un etruder și s-a transformat sub formă sferică, apoi s-au 5 uscat într-un uscător în pat fluidizat.
5OOg de pelete ca mai sus au fost în primul rând acoperite cu o soluție de hidropropil, 3Og, în 75Og de apă, utilizând un utilaj de acoperire, în pat fluidizant. După uscare, peletele s-au acoperit cu al doilea strat de acoperire precum este redat mai jos:
Soluție de acoperire
- Ftalat de hidroxipropil metilceluloză 70g
- Alcool cetilic 4g
- Acetonă 200g
- Etanol 600g
Peletele finale acoperite au fost încapsulate.
Supozitoare
S-au preferat supozitoare de la următoarele ingrediente, utilizând un procedeu de liere, fiecare supozitor conținând 40mg de compus activ.
- Compus conform exemplului 4 4 g
- Witepsol H-15 180 g
Compusul activ s-a amestecat în 20 mod omogen cu Witepsol H-15 la temperatura de 41 °C. Masa topită s-a turnat în ambalaje prefabricate pentru supozitoare, la o greutate netă de 1,84g. După răcire, pachetele au fost etanșate 25 la cald. Fiecare supozitor conține 40mg compus activ.
Efecte biologice. Disponibilitate biologică
Disponibilitatea biologică a fost 30 evaluată prin calcularea coeficientului între suprafața de sub curba concentrației de plasmă (AUO) la administrarea intraduodenală (id) și administrarea intravenoasă la șoareci. 35
Capacitatea de inhibare a secreției acide
Capacitatea de inhibare a secreției acide s-a măsurat pe câine, intravenos (iv) și la șobolanul femelă, intravenos 40 (i.v.).
Efectele asupra absorbției iodului În glanda tiroidă
Efectul compusului conform invenției cu formula I asupra absorbției iodului 45 în glanda tiroidă s-a măsurat ca un efect al acumulării de I125 în glanda tiroidă.
Teste biologice
Inhibarea secreției acidului gastric la șobolanul-femelă conștient [treaz). 50
S-au utilizat șobolani-femelă din rasa Sprague-Dawley. Ei au fost echipați cu fistule canulate în stomac (lumen) pentru colectarea secreției gastrice.
perioadă de convelescență de 14 zile după intervenția chirurgicală a fost permisă înainte ca testarea să înceapă. înainte de testele de secreție, animalele au fost private de hrană, dar nu și apă, timp de 2h. Stomacul a fost spălat în mod repetat prin canula gastrică și s-au administrat 6ml de glucoză Ringer s.c. Secreția acidă s-a stimulat prin injecție timp de 3,5 ore (1,2ml/h s.c.) de pentagastrin și carbacol, respectiv 20 și 11Ommoli/kg h), timp în care secreția gastrică s-a colectat în porții, la 30 minute. Substanțele de testare sau modul de testare s-au dat i.v. la 90 min. după pornirea stimulării, întrun volum de 1ml/kg. Mostra de suc gastric s-a titrat la pH=7,0 cu NaOH, 0,1 mol/L și cantitatea de acid s-a calculat ca produs al volumului titrat și al concentrației. în plus, calculele sunt bazate pe răspunsurile de pe un grup de 4-7 șobolani. Cantitatea de acid din perioada de după administrarea substanțelor sau suportului de testare a fost exprimată ca răspunsuri fracționare, care situează cantitatea de acid în perioada de 30 minute care precede administrarea la valoarea 1,0.
RO 110497 Bl
Concentrația în procente a inhibării s-a calculat din răspunsurile fracționare extrase de către compusul de testare și suportul de testare. Valorile ED-5O s-au obținut prin interpolare 5 grafică pe curbele logaritmice dozărăspuns, sau s-au estimat, din experimente de doză-unică, considerând o înclinare similară pentru toate curbele de tipul doză-răspuns. Rezultatele s-au bazat 10 pe secreția acidului gastric în timpul celei de-a doua oră, după administrarea medicamentului/suport.
Disponibilitatea biologică la șobolanul mascul 15
S-au utilizat șobolanii masculi adulți din rasa Spraque-Dayley.
□ zi înaintea experiențelor, toți șobolanii sunt pregătiți prin canularea arterei carotide stângi, sub anestezie. 20 Șobolanii utilizați în experimentele intravenoase, sunt de asemenea canulați în vena jugulară: (Ref. V. Popovic și P. Popovic, J. Appl Physiol 1960; 15, 727728).Șobolanii utilizați pentru expe- 25 rimentele intraduodenale, de asemenea au fost canulați în partea superioară a duodenului. Canulele s-au scos în exterior în zona cefei. Șobolanii au fost găzduiți separat și privați de hrană, dar nu de 30 apă, înaintea administrării substanței de test. Aceeași doză (4pmoli/kg) s-a administrat atât iv, cât și id ca un bol, pentru aproximativ un minut (2ml/kg).
Mostrele de sânge (0,1 -0,4g) s-au 35 îndepărtat în mod repetat de la artera carotidă, la intervale până la 4 ore după doza dată. Mostrele au fost înghețate cât de repede posibil până la analizele compusului pentru test. Aria de sub 40 curba concentrației de sânge în funcție de timp AUC a fost determinată prin regula trapezului și extrapolată la infinit prin divizarea ultimei concentrații de sânge determinate, prin viteza de eli- 45 minare constantă, în ultima fază.
Disponibilitatea biologică (F %) sistemică care urmează administrării intraduodenale s-a calculat ca:
la câini conștienți.
S-au utilizat câini Harrier de ambele sexe. Ei au fost echipați cu o fistulă duodenală pentru administrarea compusului sau purtătorului și o pungă Heidenhaiu- pentru colectarea secreției gastrice.
înaintea testelor secretorii, animalele au fost abținute de la hrană 18 ore, dar apă li s-a permis. Secreția gastrică s-a stimulat printr-o injecție la 4h, cu diclorhidrat de histamină (12ml/ h) la o doză producând aproximativ 80% din răspunsul secretoriu maxim individual și sucul gastric s-a colectat în porții consecutive la 30 minute. Substanțele de test sau purtătorul a fost dat i.v. 1 oră după începerea injectării cu histamină, într-un volum de O,5ml/kg greutate corp.
Aciditatea mostrelor de suc gastric s-a determinat prin titrarea la pH=7,0 și calcularea cantității de acid.
Cantitatea de acid produsă în perioadele de colectare după administrarea substanțelor test sau a purtătorului a fost exprimată în răspunsuri fracționare situând acidul în fracțiunea dinaintea administrării, la valoarea 1,0. Procentajul inhibării a fost calculat din răspunsurile fracționare extrase din compusul de testare și purtătorul. Valorile ED-50 au fost obținute prin interpolarea grafică pe curbele logaritmice de tip doză-răspuns, s-au estimat din experimentele cu o singură doză, considerând aceeași înclinare a curbei de tip dozărăspuns pentru toți compușii de test. Toate rezultatele raportate se bazează pe cantitatea de acid colectată la două ore după dozare.
Efectul asupra acumulării I125 În glanda tiroidă
Acumularea I125 în glanda tiroidă a fost studiată la șobolanii masculi, Spraque-Dawley, care s-au privat de hrană timp de 24 de ore înainte de test. S-a urmat protocolul experimental de Searle, CE și colaboratorii [Biochem 1950, 47:7781).
Substanțele de test suspendate în
0,5% metocel tamponat (pH=9) s-au administrat printr-un gavaj oral la volum de 5ml/kg greutate corp.După o oră, s-a
-----xlOO
AUC*
Inhibarea secreției de acid gastric
RO 110497 Bl administrat I125 (300kBqkg, 3ml/kg) administrat prin injectare intraperitoneală, 4 ore după administrarea I125, animalele au fost asfixiate cu C02 și au murit. Glanda tiroidă împreună cu o 5 porțiune din trahee s-a plasat într-un mic tub pentru încercarea radioactivității întrun contor gama (LKB-Wallac model 1282 Campugamma). Inhibarea, în procente, s-a calculat conform cu for- 10 mula 100 (1-T/P), unde T și P sunt radioactivitatea glandelor tiroide ale animalelor tratate cu agent test și placebo (metocel tamponat), respectiv.
Semnificația statistică pentru o diferență 15 între animalele tratate cu agent test și cele tratate cu placebo s-a stabilit cu
Mann-Whitney U-test (cu două cozi) P 0,05 a fost acceptat ca semnificativ.
Stabilitatea chimică
Stabilitatea chimică a produsului invenției s-a urmărit cinetic la concentrație joasă, la 37°Cîn soluție tampon apoasă la diferite valori de pH. Rezultatele în tabelul 4 arată că tipul de înjumătățire (t 1/2) la pH=7 este perioada de timp după care jumătatea din compusul original rămâne neschimbată.
Rezultatele testelor biologice și de stabilitate
Tabelul 4 redă un rezumat al rezultatelor obținute pentru compușii invenției.
Tabelul 4
Compus testat Ex. nr. Inhibarea secreției acide. Administrare iv Ed pmoli/kg Capacitate biologică F%, șobolan Inhibarea (per 100) a 4OOpmoli/kg asupra absorbției I125 în glanda tiroidă Stabilitate chimică. Timp de înjumătătire (t1/2) minute
Câine Șobolan
2 3 4 5 0.5 0,74 (a) 0,3 100 0 -7 -6 480 470 270
(a) 1 pmol/kg dă 14% inhibare
Compușii conform invenției au o 30 înaltă disponibilitate biologică. Compușii conform invenției prezintă, de asemenea, proprietăți de înaltă stabilitate la pH neutru și o bună activitate legată de inhibarea secreției acidului gastric. în 35 plus compușii invenției nu blochează absorbția iodului în glanda tiroidă.
Compușii conform invenției nu includ compuși hidrofilici, nu arată nici un efect toxic pentru tiroidă și au, în același 40 timp, un înalt efect inhibitor al secreției acide, o bună disponibilitate biologică.

Claims (7)

  1. Revendicări
    1. Derivați dialcoxi-piridinil-benzimidazol, caracterizați prin aceea că au formula generală I:
    în care: R3 și R2, care sunt diferiți, este fiecare H, alchil conținând fiecare 1-4 atomi de carbon sau -C(0)-R5; în care R5 este alchil conținând 1 -4 atomi de carbon sau alcoxi conținând 1^4 atomi de carbon și Rp sau R2, este totdeauna selectat de la gruparea -CtOJR.,; R3 și R4 sunt aceiași sau diferiți sLs-au selectat dintre -CH3, C2H5,-ch2 -ch,—\ ȘÎ *CH2CH2
    0CH3 sau R/și R4, împreună cu atomii de oxigen adiacenți atașați în inelul piridinic și atomii de carbon din inelul piridinic, formează un inel, în care partea
    RO 110497 Bl partea constituită din R3 și R4 este -CH2CH2-CH2-, -CH2-CHa- sau 42H2 și sărurile fiziologice ale acestora, cum sunt sarea de sodiu sau magneziu.
  2. 2. Derivat dialcoxi-piridinil-benzi- 5 midazolm conform revendicării 1 caracterizat prin aceea că este 5-carbometoxi-6-metil-2-(((3,4<iimetoxi-2-piridinil) metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol.
  3. 3. Derivat dialcoxi-piridinil-benzi- io midazol, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 5-acetil-6metil-2-(((3,4-dimetoxi-2-pirid inii) metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol și sarea sa de sodiu. 15
  4. 4. Derivat dialcoxi-piridinil-benzi- midazol, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că este 5-acetil-6acetil-2-([(3,4-metilendioxi-2-piridinil) metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol. 20
  5. 5. Derivat dialcoxi-piridinil-benzimidazol, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se utilizează sub formă de compoziție farmaceutică conținând compuși cu formula generală (I) în 25 amestec cu purtători farmaceutici rezervați pentru utilizare în inhibarea secreției acidului gastric la mamifere, incluzând omul, în tratamentul îmbolnăvirilor inflamatorii gastro-intestinale la mamifere, incluzând omul.
  6. 6. Procedeu pentru prepararea derivaților dialcoxi-piridinil-benzimidazol cu formula generală I, caracterizat prin aceea că acești derivați se obțin prin oxidarea compușilor cu formula generală în care: Rv R2, R3 și R4 sunt definiți mai sus ca agenți de oxidare chimici organici sau pe cale enzimatică sau microbiologică.
  7. 7. Intermediari pentru prepararea dialcoxi-piridinil-benzimidazolilor cu formula generală I caracterizați prin aceea că sunt 5-acetil-6-metil-2-(((3,4propilendioxi-2-piridinil)metil)tio)-1 Hbenzimidazol și 5-acetil-6-metil-2-(((3,4metilendioxi-2-pindinil)metil]tio)-1 H-benzimidazol.
RO92-01543A 1990-06-20 1991-06-11 Derivati dialcoxipiridinil benzimidazol, procedeu pentru prepararea lor si intermediari pentru realizarea procedeului RO110497B1 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9002206A SE9002206D0 (sv) 1990-06-20 1990-06-20 New compounds
SE9002207A SE9002207D0 (sv) 1990-06-20 1990-06-20 New compounds i
PCT/SE1991/000416 WO1991019712A1 (en) 1990-06-20 1991-06-11 Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO110497B1 true RO110497B1 (ro) 1996-01-30

Family

ID=26660803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO92-01543A RO110497B1 (ro) 1990-06-20 1991-06-11 Derivati dialcoxipiridinil benzimidazol, procedeu pentru prepararea lor si intermediari pentru realizarea procedeului

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5430042A (ro)
EP (1) EP0593463B1 (ro)
JP (1) JP3049367B2 (ro)
CN (1) CN1058213A (ro)
AP (1) AP253A (ro)
AT (1) ATE184602T1 (ro)
AU (1) AU649456B2 (ro)
BG (1) BG97198A (ro)
CA (1) CA2083606C (ro)
CZ (1) CZ279434B6 (ro)
DE (1) DE69131627T2 (ro)
EG (1) EG19752A (ro)
ES (1) ES2140391T3 (ro)
FI (1) FI925767A0 (ro)
HU (1) HUT62882A (ro)
IE (1) IE912026A1 (ro)
IL (1) IL98472A (ro)
IS (1) IS3720A7 (ro)
LV (1) LV10269B (ro)
MA (1) MA22198A1 (ro)
NO (1) NO924650L (ro)
NZ (1) NZ238545A (ro)
OA (1) OA09683A (ro)
PL (2) PL165898B1 (ro)
PT (1) PT98036A (ro)
RO (1) RO110497B1 (ro)
TN (1) TNSN91050A1 (ro)
WO (1) WO1991019712A1 (ro)
YU (1) YU104091A (ro)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9103776D0 (sv) * 1991-12-19 1991-12-19 Astra Ab New compounds
TNSN95062A1 (fr) * 1994-05-27 1996-02-06 Astra Ab Nouveaux derives dialkoxy-pyridinyle-benzimidazole
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
UA41946C2 (uk) * 1994-07-08 2001-10-15 Астра Актієболаг Оральна фармацевтична складова одинична дозована форма у вигляді таблетки, спосіб її одержання, упаковка у вигляді блістера та спосіб інгібування секреції шлункової кислоти і/або лікування шлунково-кишкових запальних захворювань
GB9423970D0 (en) * 1994-11-28 1995-01-11 Astra Ab Oxidation
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
US5545661A (en) * 1995-05-16 1996-08-13 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss with bis-pyrone oxovanadium compounds
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
EP0983263A1 (en) * 1997-05-30 2000-03-08 Dr. Reddy's Research Foundation Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR100570104B1 (ko) * 1997-07-11 2006-04-11 에자이 가부시키가이샤 피리딘 유도체의 제조방법
GB9805558D0 (en) * 1998-03-17 1998-05-13 Knoll Ag Chemical process`
ID28273A (id) 1998-08-10 2001-05-10 Partnership Of Michael E Garst Prodrug inhibitor pompa proton
US6093734A (en) * 1998-08-10 2000-07-25 Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin Prodrugs of proton pump inhibitors
SE0101379D0 (sv) 2001-04-18 2001-04-18 Diabact Ab Komposition som hämmar utsöndring av magsyra
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
MXPA04007169A (es) * 2002-01-25 2004-10-29 Santarus Inc Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones.
PT1492511E (pt) 2002-04-09 2009-04-09 Flamel Tech Sa Formulação farmacêutica oral na forma de suspensão aquosa de microcápsulas para libertação modificada de princípio(s) activo(s)
MXPA05000657A (es) * 2002-07-19 2005-08-19 Winston Pharmaceuticals Llc Profarmacos de los inhibidores de bomba de protones.
SE0203065D0 (sv) 2002-10-16 2002-10-16 Diabact Ab Gastric acid secretion inhibiting composition
TWI367759B (en) * 2003-02-20 2012-07-11 Santarus Inc A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release, for rapid and sustained suppression of gastric acid
US8802139B2 (en) 2003-06-26 2014-08-12 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
AU2004257864A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
MXPA06003450A (es) 2003-09-26 2006-08-31 Johnson & Johnson Recubrimiento de farmaco que proporciona alta carga del farmaco y metodos para proporcionar el mismo.
WO2005039640A1 (en) * 2003-10-03 2005-05-06 Allergan Inc. Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump inhibitor prodrugs
US20050075371A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Allergan, Inc. Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors
US20070161679A1 (en) * 2004-02-18 2007-07-12 Allergan, Inc. Method and compositions for the intravenous administration of compounds related to proton pump inhibitors
EP1715861A2 (en) * 2004-02-18 2006-11-02 Allergan, Inc. Compositions comprising prodrugs of proton pump inhibitors
TW200606163A (en) * 2004-04-22 2006-02-16 Eisai Co Ltd Imidazopyridine compound
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
WO2006013960A1 (ja) * 2004-08-06 2006-02-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. ベンズイミダゾール誘導体とアミンとの塩およびその製造方法
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
US8541026B2 (en) 2004-09-24 2013-09-24 Abbvie Inc. Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics
US20070015782A1 (en) 2005-04-15 2007-01-18 Eisai Co., Ltd. Benzimidazole compound
US9040564B2 (en) 2005-04-28 2015-05-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Stabilized composition
US7803817B2 (en) 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7981908B2 (en) 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
WO2007112581A1 (en) 2006-04-03 2007-10-11 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
WO2007122686A1 (ja) * 2006-04-14 2007-11-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. ベンズイミダゾール化合物
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
EP2046334B1 (en) 2006-07-25 2014-05-21 Vecta Ltd. Compositions and meth0ds for inhibiting gastric acide secretion using derivatives of small dicarboxylic acids in combination with ppi
WO2008036201A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Alevium Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
JP2009196894A (ja) * 2006-10-13 2009-09-03 Eisai R & D Management Co Ltd スルフィニルベンズイミダゾール化合物またはその塩の製造方法
JP5492417B2 (ja) * 2006-10-13 2014-05-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 胃酸分泌抑制作用を有するベンズイミダゾール化合物
US20080103169A1 (en) 2006-10-27 2008-05-01 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
AU2009215514B9 (en) 2008-02-20 2014-01-30 The Curators Of The University Of Missouri Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same
AU2009290712A1 (en) 2008-09-09 2010-03-18 Astrazeneca Ab Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
AU2010263304A1 (en) 2009-06-25 2012-02-02 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer
WO2011080501A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080502A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080500A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
EP2601947A1 (en) 2011-12-05 2013-06-12 Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar Fixed-dose combination for treatment of helicobacter pylori associated diseases
CA2860231A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Pozen Inc. Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4359465A (en) * 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
AU568441B2 (en) * 1984-09-24 1987-12-24 Upjohn Company, The 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives
IL76839A (en) * 1984-10-31 1988-08-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
SE8500996D0 (sv) * 1985-03-01 1985-03-01 Haessle Ab Method of treatment
US4738975A (en) * 1985-07-02 1988-04-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents
SE8505112D0 (sv) * 1985-10-29 1985-10-29 Haessle Ab Novel pharmacological compounds
NZ234564A (en) * 1986-11-21 1991-04-26 Haessle Ab 1-substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions
DE3722810A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag Substituierte benzimidazole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung
JPH02501930A (ja) * 1987-10-30 1990-06-28 アクチエボラゲツト・ヘツスレ 薬学的化合物のための新規な用途
EP0390842A1 (de) * 1987-12-11 1990-10-10 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Neue benzimidazolderivate
AU3690289A (en) * 1988-05-25 1989-12-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New fluoralkoxy compounds
SE8804628D0 (sv) * 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New compounds
US4965269A (en) * 1989-12-20 1990-10-23 Ab Hassle Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
OA09683A (en) 1993-05-15
JPH05507714A (ja) 1993-11-04
LV10269B (en) 1995-10-20
FI925767A (fi) 1992-12-18
NO924650D0 (no) 1992-12-02
AU649456B2 (en) 1994-05-26
CA2083606A1 (en) 1991-12-21
JP3049367B2 (ja) 2000-06-05
US5430042A (en) 1995-07-04
DE69131627D1 (de) 1999-10-21
ES2140391T3 (es) 2000-03-01
EP0593463B1 (en) 1999-09-15
IE912026A1 (en) 1992-01-01
CN1058213A (zh) 1992-01-29
LV10269A (lv) 1994-10-20
PL166209B1 (pl) 1995-04-28
AP9100286A0 (en) 1991-07-31
NZ238545A (en) 1993-08-26
PL165898B1 (pl) 1995-02-28
YU104091A (sh) 1994-01-20
IL98472A0 (en) 1992-07-15
BG97198A (bg) 1993-12-24
EG19752A (en) 1996-01-31
NO924650L (no) 1992-12-02
MA22198A1 (fr) 1992-04-01
PL297295A1 (ro) 1992-07-13
ATE184602T1 (de) 1999-10-15
DE69131627T2 (de) 2000-04-27
PT98036A (pt) 1992-03-31
PL297294A1 (ro) 1992-07-13
TNSN91050A1 (fr) 1992-10-25
WO1991019712A1 (en) 1991-12-26
FI925767A0 (fi) 1992-12-18
CA2083606C (en) 2001-08-21
HU9204034D0 (en) 1993-03-29
CZ279434B6 (cs) 1995-04-12
HUT62882A (en) 1993-06-28
AU8061791A (en) 1992-01-07
IS3720A7 (is) 1991-12-21
AP253A (en) 1993-05-03
IL98472A (en) 1995-08-31
EP0593463A1 (en) 1994-04-27
CS189391A3 (en) 1992-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO110497B1 (ro) Derivati dialcoxipiridinil benzimidazol, procedeu pentru prepararea lor si intermediari pentru realizarea procedeului
US5008278A (en) Therapeutically active compound and a process for its preparation
AP215A (en) Substituted benzimidazoles, process for their preparation and their pharmaceutical use.
JPH06316573A (ja) 新規なスルホキシド
AU636866B2 (en) Therapeutically active substituted benzimidazole and process for its preparation
US5025024A (en) Therapeutically active fluoro-substituted compound