JP5492417B2 - 胃酸分泌抑制作用を有するベンズイミダゾール化合物 - Google Patents
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Description
すなわち、本発明は、<1>下記一般式(1a)で表される化合物、および<2>下記一般式(1b)で表される化合物またはその塩を提供する。
<A1群>
ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル基および水酸基。
さらに、本発明は、上記一般式(1a)で表される化合物、または上記一般式(1b)で表される化合物もしくはその塩を含有する、胃酸分泌抑制剤である。
またさらに、本発明は、上記一般式(1a)で表される化合物、または上記一般式(1b)で表される化合物もしくはその塩を含有する、医薬組成物あるいは、医薬組成物を製造するための、上記一般式(1a)で表される化合物、または上記一般式(1b)で表される化合物もしくはその塩の使用である。
2−[[[4−[3−(5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−6−イル)プロポキシ]−3−メチルピリジン−2−イル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール、
2−[[[4−[2−(5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−6−イル)エトキシ]−3−メチルピリジン−2−イル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール、
2−[[[4−[2−(1,4−ジオキサスピロ[4.4]ノナ−2−イル)エトキシ]−3−メチルピリジン−2−イル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール、
2−[[[4−[2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−2−イル)エトキシ)−3−メチルピリジン−2−イル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール、
2−[[[3−メチル−4−[2−(1,4,8−トリオキサスピロ[4.5]デカ−2−イル)エトキシ]ピリジン−2−イル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール、
2−[[[4−[2−(2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エトキシ]−3−メチルピリジン−2−イル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールおよび
2−[[[4−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロポキシ]−3,5−ジメチルピリジン−2−イル]メチル]スルフィニル−1H−ベンズイミダゾール、
を挙げられる。
なお、上記「予防剤」には、疾患または症状の発症前に投与するものの他、治癒後の維持療法剤または再発防止剤も含まれる。
なおまた、上記「除菌補助剤」とは、酸性条件下では効果を奏し難い除菌剤が効果を奏するような環境を整える薬剤をいう。
本明細書において、「C1−C6アルキル基」とは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、2−メチルブチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、n−ヘキシル、イソヘキシル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、3,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、1−エチルブチルまたは2−エチルブチル基のような炭素数1乃至6個の直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。
(第A−1工程)脱離基導入またはハロゲン化
(1)脱離基導入反応
本工程は、溶剤の非存在下または不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物(3)と脱離基導入剤を反応し、化合物(3a)またはその塩を製造する工程である。
なお、本工程の化合物は、特に単離することなく、そのまま次の工程に使用することもできる。
本工程は、溶剤の非存在下または不活性溶剤中、塩基の存在下または非存在下、化合物(3)に塩素化剤を反応し、化合物(3a)を製造する工程である。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩素化剤、反応温度により異なるが、通常、10分ないし6時間であり、好適には、10分ないし2時間である。
なお、本工程の化合物は、特に単離することなく、そのまま次の工程に使用することもできる。
本工程は、溶剤の非存在下または不活性溶剤中、塩基の存在下または非存在下、化合物(2)と、化合物(3a)またはその塩(特に塩酸塩)とを反応し、化合物(4)を製造する工程である。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩基、反応温度によって異なるが、通常、30分ないし3日である。
本工程は、溶剤の非存在下または存在下、化合物(4)に酸化剤を反応し、化合物(1)を製造する工程である。
なお、不斉酸化には、以下に挙げられる文献等に記載された方法で実施し得る:WO96/02535公報, WO2001/83473公報, WO2004/087702公報、WO2004/052881公報、WO2004/052882 公報、Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 19-31.、Chem. Rev. 2003, 103, 3651-3705.、Tetrahedron Lett. 2004, 45, 9249-9252.、Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4225-4228.またはTetrahedron Asymmetry 2003, 14, 407-410。
酸化剤としては、過酸化水素、tert−ブチルヒドロペルオキシド、ウレアヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド等の過酸化物を使用することができ、特に、不斉誘導剤または不斉誘導触媒が、チタニウム、ジルコニウムまたはハフニウムを含む場合には、クメンヒドロキシペルオキシドを使用し、バナジウムを含む場合には、過酸化水素水を使用する。
(1)光学活性なジオールとチタニウム(IV)アルコキシドおよび水またはアルコール類の錯体等の光学活性チタニウム複合体、
(2)光学活性なジオールとジルコニウム(IV)アルコキシドの錯体(水はあっても無くてもよい)等の光学活性ジルコニウム複合体、
(3)光学活性なジオールとハフニウム(IV)アルコキシドの錯体等の光学活性ハフニウム複合体、
(4)光学活性なシッフ塩基とバナジルアセチルアセトンの錯体等の光学活性バナジウム複合体、
(5)光学活性なシッフ塩基と鉄(III)アセチルアセチルアセトナートの錯体等の光学活性鉄複合体、
(6)光学活性なシッフ塩基とマンガン(III)の光学活性マンガン複合体(例えば、サレン-マンガン錯体等)、
(7)光学活性キンコナアルカロイドとタングステン(III)による光学活性タングステン複合体等を挙げることができる。
(1)(+)または(−)−酒石酸ジメチル、酒石酸ジエチル、酒石酸ジイソプロピル、酒石酸ジブチル等の酒石酸エステル類、酒石酸テトラメチルジアミド等の酒石酸アミド類のようなアルキルジオール類、
(2)(R)または(S)−ビナフトールのような芳香族ジオール類等を挙げることができる。
なお、バナジウムを含む不斉誘導剤または不斉誘導触媒を使用する場合には、通常、塩基は使用しない。
反応時間は、出発原料、溶剤、酸化剤、反応温度によって異なるが、通常、15分ないし72時間であり、好適には、30分ないし24時間である。
また、上記で得られた化合物は、常法により、塩にすることができる。例えば、溶剤の非存在下または存在下、化合物(1)に塩基を反応する。溶剤としては、アセトニトリル、メタノールまたはエタノールのようなアルコール類、水またはこれらの溶剤の混合溶剤、好適にはエタノールおよび水の混合溶剤を使用し、塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類、水酸化マグネシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、ナトリウムt−ペントキシド、マグネシウムメトキシドのようなアルコキシド類、好適には、水酸化ナトリウムを水溶液として使用する。反応温度は、通常、−50ないし50℃であり、好適には、10ないし40℃である。反応時間は、通常、1分ないし2時間であり、好適には、1分ないし1時間である。
ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩は溶剤の非存在下あるいは存在下、塩化バリウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛のような金属塩化物あるいは金属硫酸塩化合物との塩交換反応により対応するバリウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩のような金属塩にすることができる。
化合物(1)は化合物(4)の酸化反応後、単離操作を経ずに塩化反応に供し金属塩として得ることができる。
(第B−1工程)ハロゲン化反応(塩素化反応を代表として)
本工程は、溶剤の非存在下または不活性溶剤中、化合物(5)に塩素化剤を反応し、化合物(6)を製造する工程である。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩素化剤、反応温度により異なるが、通常、30分ないし8時間であり、好適には、1ないし5時間である。
本工程は、溶剤の非存在下または不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物(6)と、アルコール(7)R2−W1−OH(式中、R2およびW1は前述と同意義を示す。)とを反応し、化合物(8)を製造する工程である。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩基、反応温度によって異なるが、通常、15分ないし48時間であり、好適には、30分ないし12時間である。
本工程は、溶剤の非存在下、塩基の存在下または非存在下、化合物(8)に無水酢酸を反応し、化合物(3)の酢酸エステル体を製造する。
反応時間は、出発原料、溶剤、反応温度により異なるが、通常、10分ないし6時間であり、好適には、30分ないし5時間である。
反応後、通常、無水酢酸を留去して得られる残渣をそのまま次の工程に使用することもできる。また酢酸エステル体から上記A法A−2工程を行い、化合物(4)を得ることも可能である。
本工程は、溶剤の非存在下または存在下、上記B−3工程で得られる化合物に塩基を反応し、化合物(3)を製造する工程である。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩基、反応温度により異なるが、通常、10分ないし6時間である。
反応温度は−40℃から約100℃であるが、好ましくは約30〜50℃である。反応時間は数分から数時間である。
本反応において出発物質として用いられる化合物(1)は、上記製造方法A、Bに示すような方法で製造できる。
例えば、反応混合物全体が液体の場合、反応混合物を所望により室温に戻すか、氷冷し、適宜、酸、アルカリ、酸化剤または還元剤を中和し、水と酢酸エチルのような混和せずかつ目的化合物と反応しない有機溶剤を加え、目的化合物を含む層を分離する。次に、得られた層と混和せず目的化合物と反応しない溶剤を加え、目的化合物を含む層を洗浄し、当該層を分離する。加えて、当該層が有機層であれば、炭酸カリウム、無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤を用いて乾燥し、溶剤を留去することにより、目的化合物を採取することができる。また、当該層が水層であれば、電気的に脱塩した後、凍結乾燥することにより、目的化合物を採取することができる。
油性水素化ナトリウム(和光純薬工業)
無水酢酸(関東化学)
5N水酸化ナトリウム水溶液(和光純薬工業)
メタンスルホニルクロリド(東京化成工業)
トリエチルアミン(関東化学)
2−メルカプトベンズイミダゾール(東京化成工業)
2N塩酸(和光純薬工業)
塩化鉄(III)(関東化学)
シクロブタノン(Avocado)
3−クロロ過安息香酸(東京化成工業)
1N水酸化ナトリウム水溶液(和光純薬工業)
1,2,4−ブタントリオール(東京化成工業)
p−トルエンスルホン酸一水和物(東京化成工業)
アセトン(和光純薬工業)
シクロペンタノン(東京化成工業)
シクロヘキサノン(東京化成工業)
テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(東京化成工業)
3−ペンタノン(東京化成工業)
ヘキサフルオロリン酸(Aldrich)
1H−NMR(400MHz, DMSO−d6)δppm;1.29(3H,s), 1.30(3H,s), 1.64−1.74(1H,m), 3.35−3.41(2H,m), 3.61(2H,dd,J=7,12Hz), 3.82(2H,dd,J=4,12Hz), 4.54(1H,t,J=5Hz).
窒素雰囲気下、[4−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メトキシ−3,5−ジメチルピリジン−2−イル]メタノールのトルエン溶液(845.7g, 含有率61.7%, 含量521.8g,1.855mol)、テトラヒドロフラン(2609mL)、トルエン(669mL)、トリエチルアミン(375.3g,3.709mol)を順次投入し、ドライアイス/エタノールで冷却下撹拌した。冷却開始後30分後からメタンスルホニルクロリド(254.9g,2.226mol)を42分間で滴下した。滴下終了後、氷水浴で冷却下撹拌した。約1.5時間後に2-メルカプトベンズイミダゾール(334.28g,2.226mol)のテトラヒドロフラン(3653mL)溶液を2分間で投入し、室温で約18時間撹拌を続けた。
反応液にトルエン(3653mL)を投入した後に、20%w/w水酸化ナトリウム水溶液(1852.4g)を投入し、さらにH2O(2322mL)を加え、抽出と分液を行った。有機層を20%w/w塩化アンモニウム水溶液(4174g)で2回洗浄、さらにH2O(4147mL)で洗浄した。
得られた有機層を減圧濃縮(40℃)し、茶褐色油状物を得た(2.40kg, トルエン1446mL, テトラヒドロフラン168mL含有, 1H−NMRスペクトルから算出)。
得られた茶褐色油状物を晶析容器へ移し、トルエン(119mL)で洗い込み、室温で撹拌した。10分後、tert−ブチルメチルエーテル(134mL)を投入し、室温撹拌を継続した。20分後、さらにtert−ブチルメチルエーテル(127mL)を投入し、室温撹拌を継続した。30分後、さらにtert−ブチルメチルエーテル(266mL)を20分間で滴下し、室温撹拌を継続した。1分後、さらにtert−ブチルメチルエーテル(522mL)を滴下していたところ、8分後に結晶析出を確認、計1時間20分かけて滴下を終了した。40分間室温撹拌した後、ヘプタン(2348mL)を1時間17分かけて滴下し、室温で終夜撹拌した。
ヘプタンを滴下して約15.5時間後、析出した結晶を吸引濾取し、トルエン/tert−ブチルメチルエーテル/ヘプタン(587mL/391mL/587mL)でリンスした後、吸引乾燥した。得られた湿体結晶を通風乾燥(50℃)し、目的物を得た。
収量:619.0g、含有率:96.5%、含有量:597.3g、収率:77.8%(含有量ベース)、HPLC純度:98.0%
Column:YMC-Pack Pro C18 AS-302 (5μm,4.6mmx150mm I.D.)
Eluent: A solution(MeCN/20mM AcONH4aq.=100/900(v/v)), B solution(MeCN/20mM AcONH4aq.=800/200(v/v))
Flow rate:1.0mL/min
Detection:UV 254nm
Oven temp.:25℃
Sample temp.:25℃
Gradient condition(time/B solution conc.):0.01min/0%→25min/100%→30min/100%→30.01min/0%→40min/stop
RT=18.4min
得られたトルエン抽出液に、室温で撹拌しながら28.3%ナトリウムメトキシド−メタノール溶液(245.6g,1.286mol)を1分間で投入した。次いで、この溶液に、tert−ブチルメチルエーテル(1120mL)を3分間で滴下、室温で撹拌、6分後に結晶析出を確認、そのまま約30分間撹拌した。さらに、tert−ブチルメチルエーテル(7840mL)を2時間40分間かけて滴下し、室温で終夜撹拌を継続した。
tert−ブチルメチルエーテルを滴下して約13時間後に、析出した結晶を吸引濾取、トルエン/tert−ブチルメチルエーテル(1047mL/1193mL)でリンスした後、吸引乾燥を15分間行った。得られた湿体結晶を減圧乾燥(40℃)し、目的物を得た。
収量:546.8g、含有率:101.7%、含有量:546.8g(含有率100%として)、収率:90.9%(収量ベース)、HPLC純度:98.2%、鏡像体過剰率:100%ee
Column:YMC-Pack Pro C18 AS-302(5μm,4.6mmx150mm I.D.)
Eluent:A solution(MeCN/20mM AcONH4aq.=100/900(v/v)),
B solution(MeCN/20mMAcONH4aq.=800/200(v/v))
Flow rate:1.0mL/min
Detection:UV 254nm
Oven temp.:25℃
Sample temp.:25℃
Gradient condition(time/B solution conc.):0.01min/0%→25min/100%→30min/100%→30.01min/0%→40min/stop
RT=14.1min
Column:DAICEL CHIRALPAK IA(4.6mmx250mm I.D.)
Eluent: EtOH/MTBE=150/850(v/v)
Flow rate:1.0mL/min
Detection:UV 284nm
Oven temp.:25℃
Sample temp.:25℃
得られた濾液を晶析容器へ移し、エタノール/tert−ブチルメチルエーテル(54mL/54mL)で洗い込んだ後、室温で撹拌を開始した。tert−ブチルメチルエーテル(1610mL)を6分間で滴下し、室温撹拌を継続した。11分後、tert−ブチルメチルエーテル(268mL)を2分間で滴下し、撹拌継続、1分後に結晶析出を確認した。そのまま31分間室温撹拌した後、tert−ブチルメチルエーテル(268mL)を9分間で滴下した。8分間室温撹拌後、さらにtert−ブチルメチルエーテル(8589mL)を1時間10分かけて滴下し、室温で撹拌を続けた。
tert−ブチルメチルエーテルを滴下終了してから約22時間後に、窒素を吹きつけながら、析出した結晶を吸引濾取、エタノール/tert−ブチルメチルエーテル(107mL/966mL)、tert−ブチルメチルエーテル(1074mL)で順次洗浄し、8分間吸引乾燥した。得られた湿体結晶(584.54g)のうち、531.10gを、減圧乾燥(50℃)し、目的物を得た。
収量:419.6g、HPLC純度:99.4%
Column:YMC-Pack Pro C18 AS-302(5μm,4.6mmx150mm I.D.)
Eluent:A solution(MeCN/20mM AcONH4aq.=100/900(v/v)),B solution(MeCN/20mM AcONH4aq.=800/200(v/v))
Flow rate:1.0mL/min
Detection:UV 254nm
Oven temp.:25℃
Sample temp.:25℃
Gradient condition(time/B solution conc.):0.01min/0%→25min/100%→30min/100%→30.01min/0%→40min/stop
RT=14.1min
1H−NMR(400MHz, DMSO−d6)δppm;1.32(3H,s), 1.36(3H,s), 2.02−2.13(1H,m), 2.16(3H,s), 2.20(3H,s), 3.74−3.84(4H,m), 4.00(2H,dd,J=4,12Hz), 4.70(1H,d,J=14Hz), 4.79(1H,d,J=14Hz), 7.26−7.33(2H,m), 7.60−7.70(2H,m), 8.18(1H,s).
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm;1.33(3H,s), 1.36(3H,s), 2.03−2.14(1H,m), 2.20(3H,s), 2.21(3H,s), 3.76−3.87(4H,m), 4.00(2H,dd,J=4,11Hz), 4.39(1H,d,J=13Hz), 4.75(1H,d,J=13Hz), 6.81−6.91(2H,m), 7.40−7.48(2H,m), 8.23(1H,s).
1H−NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm;1.32(3H,s), 1.36(3H,s), 2.02−2.13(1H,m), 2.16(3H,s), 2.20(3H,s), 3.74−3.85(4H,m), 4.00(2H,dd,J=4,12Hz), 4.70(1H,d,J=14Hz), 4.79(1H,d,J=14Hz), 7.26−7.34(2H,m), 7.59−7.70(2H,m), 8.18(1H,s).
HPLC;(条件)
カラム:CHIRALPAK AD-H(ダイセル化学工業社製)(0.46cmφX25cm)、
溶離液:ヘキサン/エタノール=1/1(v/v)、
流速:0.6ml/min.、
検出:UV(254nm)
(分析結果) 保持時間:17.8分、鏡像体過剰率:94.4%ee
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm;1.33(3H,s), 1.36(3H,s), 2.03−2.13(1H,m), 2.20(3H,s), 2.21(3H,s), 3.76−3.88(4H,m), 4.00(2H,dd,J=4,12Hz), 4.38(1H,d,J=13Hz), 4.75(1H,d,J=13Hz), 6.81−6.90(2H,m), 7.40−7.47(2H,m), 8.23(1H,s).
HPLC;(条件)
カラム:CHIRALPAK AD-H(ダイセル化学工業社製)(0.46cmφX25cm)、
溶離液:ヘキサン/エタノール=1/1(v/v)、
流速:0.6ml/min.、
検出:UV(254nm)
(分析結果) 保持時間:17.0分、鏡像体過剰率:94.9%ee
比旋光度:αD27.4=-76.29(c=0.5,EtOH).
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm;1.32(3H,s), 1.36(3H,s), 2.02−2.12(1H,m), 2.16(3H,s), 2.20(3H,s), 3.74−3.84(4H,m), 4.00(2H,dd,J=4,12Hz), 4.70(1H,d,J=14Hz), 4.79(1H,d,J=14Hz), 7.26−7.34(2H,m), 7.58−7.70(2H,m), 8.18(1H,s).
HPLC;(条件)
カラム:CHIRALPAK AD-H(ダイセル化学工業社製)(0.46cmφX25cm)、
溶離液:ヘキサン/エタノール=1/1(v/v)、
流速:0.6ml/min.、
検出:UV(254nm)
(分析結果)保持時間:14.6分、鏡像体過剰率:95.4%ee
1H−NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm;1.33(3H,s), 1.36(3H,s), 2.03−2.14(1H,m), 2.21(6H,s), 3.76−3.87(4H,m), 4.00(2H,dd,J=4,12Hz), 4.39(1H,d,J=13Hz), 4.74(1H,d,J=13Hz), 6.82−6.90(2H,m), 7.40−7.48(2H,m), 8.23(1H,s).
HPLC;(条件)
カラム:CHIRALPAK AD-H(ダイセル化学工業社製)(0.46cmφX25cm)、
溶離液:ヘキサン/エタノール=1/1(v/v)、
流速:0.6ml/min.、
検出:UV(254nm)
(分析結果)保持時間:14.4分、鏡像体過剰率:95.4%ee
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm; 1.24(3H,s), 1.29(3H,s), 1.55−1.86(4H,m), 2.11(3H,s), 2.33(3H,s), 3.40−3.48(1H,m), 3.94−4.12(4H,m), 6.90(1H,d,J=7Hz), 8.06(1H,d,J=7Hz).
1H−NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm;1.24(3H,s), 1.29(3H,s), 1.57−1.88(4H,m), 2.09(3H,s), 3.45(1H,t,J=7Hz), 3.95−4.14(4H,m), 4.50(2H,d,J=5Hz), 4.96(1H,t,J=5Hz), 6.91(1H,d,J=6Hz), 8.20(1H,d,J=6Hz).
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm;1.24(3H,s), 1.29(3H,s), 1.57−1.89(4H,m), 2.19(3H,s), 3.45(1H,t,J=7Hz), 3.96−4.13(4H,m), 4.67(2H,s), 6.92(1H,d,J=6Hz), 7.06−7.14(2H,m), 7.43(2H,brs), 8.21(1H,d,J=6Hz), 12.60(1H,brs).
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm;1.28−1.40(1H,m), 1.55−1.93(3H,m), 2.19(3H,s), 3.17−3.33(2H,m), 3.38−3.48(1H,m), 4.05(2H,t,J=6Hz), 4.42−4.52(2H,br), 4.67(2H,s), 6.93(1H,d,J=6Hz), 7.06−7.14(2H,m), 7.37−7.48(2H,br), 8.21(1H,d,J=6Hz), 12.60(1H,brs).
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm;1.50−1.90(6H,m), 2.09−2.26(4H,m), 2.19(3H,s), 3.39−3.46(1H,m), 3.90−4.14(4H,m), 4.67(2H,s), 6.93(1H,d,J=6Hz), 7.06−7.14(2H,m), 7.43(2H,brs), 8.22(1H,d,J=6Hz), 12.59(1H,brs).
3−クロロ過安息香酸(119mg, 含量65%として0.448mmol)にトルエンおよびメタノール(9/1)の混合溶媒(2mL)を加えた(混合物B1)。
上記(混合物A1)に、−65から−60℃にて上記(混合物B1)を10分間かけて滴下し、−70から−60℃にて1時間半撹拌した。反応混合物に、−70から−60℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(12mL)を加えた。反応混合物にクロロホルム(50mL)を加え十分撹拌の後、有機層を分取得し、さらに水層にクロロホルム(50mL)を加え十分撹拌の後、有機層を分取得した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル,溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=1/0−4/1 gradient)により精製し、標記化合物(180mg, 含有率94.8%, 77.6% yield)を黒色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm;1.50−1.90(6H,m), 2.07−2.26(4H,m), 2.11(3H,s), 3.42(1H,t,J=7Hz), 3.87−4.14(4H,m), 4.68(1H,d,J=14Hz), 4.78(1H,d,J=14Hz), 6.93(1H,d,J=6Hz), 7.22−7.34(2H,m), 7.55−7.70(2H,br), 8.20(1H,d,J=6Hz).
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm;1.50−1.90(6H,m), 2.09−2.29(4H,m), 2.16(3H,s), 3.42(1H,t,J=7Hz), 3.88−4.14(4H,m), 4.38(0.5H,d,J=13Hz), 4.39(0.5H,d,J=13Hz), 4.76(0.5H,d,J=13Hz), 4.77(0.5H,d,J=13Hz), 6.77−6.96(3H,m), 7.35−7.50(2H,m), 8.26(1H,d,J=5Hz).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm;1.37(3H,s), 1.43(3H,s), 1.79−1.86(2H,m), 2.18−2.24(1H,br), 3.60(1H,dd,J=7,8Hz), 3.76−3.86(2H,m), 4.10(1H,dd,J=6,8Hz), 4.23−4.32(1H,m).
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm;1.25(3H,s), 1.31(3H,s), 1.89−2.01(2H,m), 2.11(3H,s), 2.33(3H,s), 3.56(1H,dd,J=7,8Hz), 3.94−4.24(4H,m), 6.92(1H,d,J=7Hz), 8.05(1H,d,J=7Hz).
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm;1.25(3H,s), 1.31(3H,s), 1.91−2.02(2H,m), 2.09(3H,s), 3.54−3.60(1H,m), 3.98−4.26(4H,m), 4.51(2H,d,J=6Hz), 4.96(1H,t,J=6Hz), 6.93(1H,d,J=6Hz), 8.21(1H,d,J=6Hz).
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm;1.25(3H,s),1.31(3H,s), 1.90−2.04(2H,m), 2.20(3H,s), 3.57(1H,dd,J=7,8Hz), 3.98−4.26(4H,m), 4.68(2H,s), 6.95(1H,d,J=6Hz), 7.07−7.14(2H,m), 7.38−7.49(2H,br), 8.22(1H,d,J=6Hz), 12.60(1H,brs).
母液を濃縮した。得られた残渣をメタノールに懸濁してろ取し、50℃で24時間風乾することにより標記化合物(1.67g)を薄黄色固体として得た(ロットB)。(ロットAおよびロットBの合計12.87g,86.7% yield)
標記化合物の上記(ロットA)(8.76g)、(ロットB)(1.17g)およびメタノール(160mL)の混合物を加熱還流下撹拌した。反応混合物を、室温にて2時間半撹拌後、混合物中に析出した固体をろ取した。さらに、得られた固体にメタノール(125mL)を加え、加熱還流下撹拌した。反応混合物を、室温にて14時間撹拌後、析出した固体をろ取し、標記化合物(5.53g, 回収率:55.7%)を得た(ロットC)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm;1.59−1.70(1H,m), 1.90−2.00(1H,m), 2.19(3H,s), 3.25−3.40(2H,m), 3.59−3.69(1H,m), 4.10−4.18(2H,m), 4.52−4.58(1H,br), 4.60−4.66(1H,br), 4.67(2H,s), 6.94(1H,d,J=6Hz), 7.06−7.14(2H,m), 7.43(2H,brs), 8.22(1H,d,J=6Hz), 12.60(1H,brs).
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm;1.57(2H,quint.,J=8Hz), 1.90−2.02(2H,m), 2.11−2.30(4H,m), 2.20(3H,s), 3.54(1H,dd,J=6,8Hz), 3.98(1H,dd,J=6,8Hz), 4.07−4.22(3H,m), 4.68(2H,s), 6.95(1H,d,J=6Hz), 7.06−7.14(2H,m), 7.38−7.48(2H,m), 8.22(1H,d,J=6Hz).
3−クロロ過安息香酸(177mg, 含量65%として0.667mmol)にトルエンおよびメタノール(9/1)の混合溶媒(2mL)を加えた(混合物B2)。
上記(混合物A2)に、−65から−60℃にて上記(混合物B2)を10分間かけて滴下し、−65から−60℃にて1時間撹拌した。反応混合物に、−65から−60℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(12ml)を加えた。反応混合物にクロロホルム(50ml)を加え十分撹拌の後、有機層を分取得し、さらに水層にクロロホルム(50ml)を加え十分撹拌の後、有機層を分取得した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル,溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=1/0−4/1 gradient)により精製し、標記化合物(280mg, 含有率97.3%,86% yield)を薄紫色泡状物として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm;1.57(2H,quint.,J=8Hz), 1.91−2.00(2H,m), 2.12(3H,s), 2.13−2.30(4H,m), 3.53(1H,dd,J=7,8Hz), 3.93−4.22(4H,m), 4.69(1H,d,J=14Hz), 4.78(0.5H,d,J=14Hz), 4.78(0.5H,d,J=14Hz), 6.95(1H,d,J=6Hz), 7.24−7.32(2H,m), 7.57−7.69(2H,br), 8.21(1H,d,J=6Hz), 13.55(1H, brs).
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm;1.57(2H,quint.,J=8Hz), 1.88−2.04(2H,m), 2.10−2.32(4H,m), 2.16(3H,s), 3.54(1H,t,J=7Hz), 3.90−4.23(4H,m), 4.38(0.5H,d,J=13Hz), 4.39(0.5H,d,J=13Hz), 4.71−4.82(1H,m), 6.76−6.97(3H,m), 7.35−7.50(2H,m), 8.27(1H,d,J=6Hz).
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm;1.50−1.77(8H,m), 1.88−2.03(2H,m), 2.17(3H,s), 3.55(1H,t,J=7Hz), 3.99(1H,t,J=7Hz), 4.04−4.22(3H,m), 4.37(0.5H,d,J=13Hz), 4.38(0.5H,d,J=13Hz), 4.77(0.5H,d,J=13Hz), 4.78(0.5H,d,J=13Hz), 6.78−6.90(2H,m), 6.91(1H,d,J=5Hz), 7.36−7.48(2H,m), 8.26(1H,d,J=5Hz).
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm;1.20−1.59(10H,m), 1.92−2.03(2H,m), 2.17(3H,s), 3.57(1H,t,J=7Hz), 3.94−4.26(4H,m), 4.37(0.5H,d,J=13Hz), 4.38(0.5H,d,J=13Hz), 4.77(0.5H,d,J=13Hz), 4.78(0.5H,d,J=13Hz), 6.78−6.89(2H,m), 6.92(1H,d,J=6Hz), 7.36−7.48(2H,m), 8.26(1H,d,J=6Hz).
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm;1.55−1.72(4H,m), 1.94−2.06(2H,m), 2.17(3H,s), 3.50−3.70(5H,m), 4.04−4.19(3H,m), 4.21−4.32(1H,m), 4.36(0.5H,d,J=13Hz), 4.38(0.5H,d,J=13Hz), 4.79(0.5H,d,J=13Hz), 4.79(0.5H,d,J=13Hz), 6.78−6.88(2H,m), 6.92(1H,d,J=6Hz), 7.37−7.47(2H,m), 8.26(1H,d,J=6Hz).
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm;0.80(3H,t,J=7Hz), 0.82(3H,t,J=7Hz), 1.52(2H,q,J=7Hz), 1.55(2H,q,J=7Hz), 1.91−2.06(2H,m), 2.16(3H,s), 3.52(1H,t,J=8Hz), 3.99−4.27(4H,m), 4.37(0.5H,d,J=13Hz), 4.38(0.5H,d,J=13Hz), 4.76(0.5H,d,J=13Hz), 4.77(0.5H,d,J=13Hz), 6.79−6.90(2H,m), 6.92(1H,d,J=6Hz), 7.36−7.49(2H,m), 8.26(1H,d,J=6Hz).
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm;1.93−2.03(1H,m), 2.18(3H,s), 2.27(3H,s), 3.50−3.61(4H,m), 3.82(2H,d,J=6Hz), 4.53(2H,brs), 4.66(2H,s), 7.07−7.14(2H,m), 7.38−7.48(2H,m), 8.14(1H,s).
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm;1.92−2.01(1H,m), 2.16(3H,s), 2.18(3H,s), 3.52−3.55(4H,m), 3.77(2H,d,J=6Hz), 4.52(2H,t,J=5Hz), 4.67(1H,d,J=14Hz), 4.75(1H,d,J=14Hz), 7.28(2H,dd,J=3,6Hz), 7.63(2H,brs), 8.14(1H,s).
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm;1.94−2.00(1H,m), 2.18(3H,s), 2.22(3H,s), 3.54(4H,brs), 3.78(2H,d,J=6Hz), 4.39(1H,d,J=13Hz), 4.53(2H,brs), 4.76(1H,d,J=13Hz), 6.89(2H,dd,J=3,6Hz), 7.24(2H,dd,J=3,6Hz), 8.18(1H,s).
1H−NMR(400MHz,CD3CN)δppm;2.18−2.26(1H, m), 2.53(3H,s), 2.64(3H,s), 3.71−3.79(4H,m), 4.65(2H,d,J=6Hz), 4.85(2H,s), 7.84(1H,dd,J=8Hz), 7.57(1H,dd,J=8,8Hz), 7.63(1H,d,J=8Hz), 7.86(1H,d,J=8Hz), 9.30(1H,s)
装置:SSQ7000(サーモクエスト)
イオン化法:ESI(+)
試料導入:フローインジェクション
スキャン法:レギュラースキャン
スキャンレンジ:m/z 50−1000
(1)方法
慢性胃瘻管を装着した大型犬(体重約14〜19kg)を用い、実施例化合物の胃酸分泌抑制作用及び胃酸分泌抑制作用持続を検討した。実験は2日間にわたって実施した。第1日目はヒスタミン(50または75μg/kg/h)を3時間静脈内持続投与した条件下で20分毎に胃液を回収した。ヒスタミン投与開始1時間後、0.5%メチルセルロース溶液に懸濁または溶解した実施例化合物を0.1ml/kgの容量で十二指腸内に留置したカテーテルを介して投与した。その後2時間にわたり実施例化合物の胃酸分泌抑制作用を検討した。第2日目(実施例化合物投与24時間後)はヒスタミンを2時間静脈内持続投与した条件下で、20分毎に胃液を回収し胃酸分泌抑制作用持続を検討した。胃液量を測定後、0.5mlの胃液をサンプリングし、0.04mol/Lの水酸化ナトリウム溶液でpH7.0まで中和滴定し酸濃度を測定した。胃液量に酸濃度を乗じ胃酸排出量を求めた。胃酸分泌抑制作用は第1日目の胃酸分泌抑制率(%)で評価した。以下に示す式より胃酸分泌抑制作用(%)を求めた。
胃酸分泌抑制作用(%)=(A-B)/A × 100
[A]:ヒスタミン投与開始40分後から1時間後までの20分間の胃酸排出量
[B]:実施例化合物投与1時間40分後から2時間後までの20分間の胃酸排出量
胃酸分泌抑制作用持続は第2日目の胃酸分泌抑制率(%)で評価した。以下に示す式より胃酸分泌抑制作用持続(%)を求めた。
胃酸分泌抑制作用持続(%)=(C-D)/C × 100
[C]:第1日目のヒスタミン投与開始から1時間後までの総胃酸排出量
[D]:第2日目のヒスタミン投与開始から1時間後までの総胃酸排出量
表1は、慢性胃瘻管装着犬における胃酸分泌抑制効果の結果を示す。
(1)H+,K+−ATPaseの調整
新鮮な豚の胃粘膜の胃底腺部よりチャング(Chang)らの方法〔Biochim. Biophys. Acta 464,313(1977)〕の変法にて調整した。
(2)H+,K+−ATPase活性の測定
被験化合物として(1)2−[[[4−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロポキシ]−3,5−ジメチルピリジン−2−イル]メチル]スルフィニル−1H−ベンズイミダゾール ナトリウム塩(実施例15)および(2)3−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロポキシ]−2,4−ジメチル−5H−ピリド[1’,2’,:4,5][1,2,4]チアジアジノ[2,3-a]ベンズイミダゾリウム ヘキサフルオロホスフェート(実施例16)を選択し、それぞれメタノールに溶解し使用した。
200μLの50μg/mL H+,K+-ATPase,100μLの10mmol/L Pipes-Tris(pH 6.1), 190μLの蒸留水に10μLの種々の濃度の被験化合物あるいは媒体を混和し,37℃で30分間インキュベートした後、150μLの100mmol/L KCl(あるいは蒸留水)および10μLの100μg/mL gramicidinを添加し,さらに10分間インキュベートした。100μLの400mmol/L Tris-HCl(pH 7.4), 140μLの蒸留水及び100μLの30mmol/L Mg-ATPを添加し,ATPase反応を開始し、10分間インキュベートした(反応溶液は計1mL)。この10分間に放出された無機リン酸をYoda and Hokinの方法(Biochem. Biophys. Res. Commun. 40,880,1970)に準じて測定した。KCl存在下のATPase活性とKCl非存在下のATPase活性の差をH+,K+-ATPase活性(μmol/mg protein/h)とした。
Claims (6)
- 一般式(1a)
(式中、R1およびR3は、同一または異なって、水素原子またはC1−C6アルキル基を示し、
R2は、1もしくは2個のC1−C6アルキル基を有していてもよい、式
で表される基、または2個の水酸基を有するC3−C6アルキル基を示し、
W1は、単結合またはC1−C8の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン基を示し、
X−は、Cl−,Br−,I−,BF4 −,PF6 −,HSO4 −,SO4 2−,CH3SO3 −,4−Me−Ph−SO3 −,PO4 3−,ClO4 −またはAuCl4 −を示す。)で表される化合物。 - 式―W1−R2が、式
である、請求項1記載の化合物。 - R1およびR3がメチル基である、請求項1または2に記載の化合物。
- X−がCl−,Br−,BF4 −,PF6 −,PO4 3−またはClO4 −である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- 一般式(1b)
(式中、R1およびR3は、同一または異なって、水素原子またはC1−C6アルキル基を示し、W10は、2個の水酸基を有するC3−C6アルキル基を示す。)で表される化合物またはその塩。 - 2−[[[4−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロポキシ]−3,5−ジメチルピリジン−2−イル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール、またはその塩。
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