TWI439270B - 苯并咪唑化合物 - Google Patents

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TWI439270B
TWI439270B TW95113357A TW95113357A TWI439270B TW I439270 B TWI439270 B TW I439270B TW 95113357 A TW95113357 A TW 95113357A TW 95113357 A TW95113357 A TW 95113357A TW I439270 B TWI439270 B TW I439270B
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Shuhei Miyazawa
Masanobu Shinoda
Tetsuya Kawahara
Nobuhisa Watanabe
Hitoshi Harada
Daisuke Iida
Hiroki Terauchi
Junichi Nagakawa
Hideaki Fujisaki
Atsuhiko Kubota
Masato Ueda
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Eisai R&D Man Co Ltd
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Description

苯并咪唑化合物 發明領域
本發明係關於一種苯并咪唑化合物或其鹽或是該等之溶劑合物，其作為胃酸分泌抑制劑而甚為有用。
此外，本發明係關於一種苯并咪唑化合物或其鹽或是該等之溶劑合物，其作為肇因於胃酸之疾病或症狀(特別是逆流性食道炎、症候性逆流性食道炎、胃潰瘍或十二指腸潰瘍)之治療或預防劑而甚為有用。
 背景技術
胃潰瘍、十二指腸潰瘍等之消化性潰瘍被認為係因下述原因而發生者，即，因酸、胃蛋白酶等之攻擊因子與黏液、血流等之防御因子間的平衡崩解，結果引起自我消化故而引起者。
消化性潰瘍之治療原則上係以內科實施，現今正在嘗試各種藥物療法。特別是，近年已開發出如奧美拉唑(omeprazole)、埃索拉唑(Esomeprazole)、潘多拉唑(Pantoprazole)、蘭索拉唑(Lansoprazole)、雷貝拉唑(rabeprazole)等藥劑並經運用於臨床上，該等藥劑可專一性地阻礙存在於胃壁細胞並掌管胃酸分泌之最終過程的酵素(H＋ ,A＋ －ATPase等)，抑制酸分泌而可防止自我消化。
該等藥劑均具有優異之治療效果，但目前更需求可更富於胃酸分泌抑制作用之持續性、更安全且具有適度物化性安定性的藥劑。特別是，已有文獻暗示到逆流性食道炎之治癒率可因令胃內pH長時間維持較高而上昇(非專利文獻1)。
特別與本發明相關之化合物雖已記載於專利文獻1或2，但該等專利文獻所記載之具體化合物與本案之具體化合物在化學結構上不同。
【專利文獻1】國際公開第91/19712號手冊【專利文獻2】特開昭59－181277號公報【非專利文獻1】Digestion 1992；51(suppl 1)：59－67
 發明揭示
本發明之課題在於提供一種新穎化合物，其具有優異之胃酸分泌抑制作用，作為肇因於胃酸之疾病或症狀之治療或預防劑甚為有用，且更富於胃酸分泌抑制作用之持續性，可長時間使胃內pH維持較高。
本案發明人為解決上述課題而精心反覆研究，結果發現一種具有新穎化學結構之苯并咪唑化合物，其具有優異之胃酸分泌抑制作用，且更富於胃酸分泌抑制作用之持續性，而可長時間使胃內pH維持較高，進而在作為逆流性食道炎、症候性逆流性食道炎、胃潰瘍或十二指腸潰瘍之治療或預防劑上甚為有用，終得完成本發明。
即，本發明係一種具有下述通式(1)之化合物或其鹽或是該等之溶劑合物。
此外，本發明係一種藥品，其含有具上述通式(1)之化合物或其鹽或是該等之溶劑合物。
再者，本發明係一種胃酸分泌抑制劑，其含有具上述通式(1)之化合物或其鹽或是該等之溶劑合物。
其次，本發明係一種藥學組成物，其含有具上述通式(1)之化合物或其鹽或是該等之溶劑合物；或是一種具有上述通式(1)之化合物或其鹽或是該等之溶劑合物的用途，其係用於製造藥學組成物者。
再者，本發明係一種肇因於胃酸之疾病或症狀的治療或預防劑，其含有具上述通式(1)之化合物或其鹽或是該等之溶劑合物，具體而言，上述疾病或症狀為：胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎(含反覆再起、再發作者)、佐林格－埃利森氏(Zollinger－Ellison)症候群、症候性逆流性食道炎、內視鏡陰性逆流性食道炎、非糜爛性逆流性食道炎、胃食道逆流症、NUD(Non－Ulcer Dyspepsia，非潰瘍性消化不良)、咽喉頭異常、巴瑞特氏食道症(Barrett's esophagus)、藥物性(NSAID)潰瘍、胃炎、胃出血、出血性胃炎、消化管出血、消化性潰瘍、出血性潰瘍、壓力性潰瘍、胃過酸症、消化不良、胃不全、高齡消化性潰瘍、難治性潰瘍、急性胃黏膜病變、胸口灼熱、睡眠無呼吸症的胸部灼熱、磨牙、胃痛、胃下垂、噁心、想吐、顳顎關節障礙或胃糜爛。
「肇因於胃酸之疾病或症狀」的較佳例可列舉如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger－Ellison症候群、症候性逆流性食道炎、內視鏡陰性逆流性食道炎、非糜爛性逆流性食道炎或急性胃黏膜病變等，更佳之例可列舉如逆流性食道炎、症候性逆流性食道炎、胃潰瘍或十二指腸潰瘍，最佳之例則可列舉如(1)逆流性食道炎或症候性逆流性食道炎，或是(2)胃潰瘍或十二指腸潰瘍。
另一方面，本發明係一種幽門螺旋桿菌之除菌劑或除菌輔劑，其含有具上述通式(1)之化合物或其鹽或是該等的溶劑合物。
此外，上述「預防劑」除了包含在疾病或症狀發作前投藥者外，亦囊括治癒後之維持療法劑或再發防止劑。
另外，上述「除菌輔劑」係指一種可將環境整備成酸性條件下難以發揮效果之除菌劑得以達成其效果的藥劑。
前述通式(1)中：R1及R3為相同或相異之氫原子或C1－6烷基；R2為下述各式所示的基，並可具有選自下述A1群之1至4個基；
前述A1群為鹵素原子、C1－6烷基、C1－6烷氧基、C1－6鹵烷基、C1－6烷氧基－C1－6烷基及氫氧基所構成之群組；R4、R5、R6及R7為相同或相異之氫原子、氫氧基、鹵素原子、C1－6烷基、C1－6鹵烷基、C1－6烷氧基或C1－6鹵烷氧基，或R5與R6共同表示亞甲基二氧基或伸乙基二氧基，W1為單鍵或碳原子數1至8之直鏈或分枝鏈伸烷基；W2為氫原子、C1－6烷基或鹵素原子，但，W2可於苯環上存有1至3個相同或不同者；n1為1至5，n2為1至4，n3為1至6。
本發明說明書中，「C1－6烷基」係指：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、2－甲基丁基、新戊基、1－乙基丙基、正己基、異己基、3－甲基戊基、2－甲基戊基、1－甲基戊基、3,3－二甲基丁基、2,2－二甲基丁基、1,1－二甲基丁基、1,2－二甲基丁基、1,3－二甲基丁基、2,3－二甲基丁基、1－乙基丁基或2－乙基丁基等碳原子數1至6之直鏈或分枝鏈烷基。
本發明說明書中，「鹵素原子」係指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本發明說明書中，「C1－6烷氧基」係指：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、2－甲基丁氧基、新戊氧基、己氧基、4－甲基戊氧基、3－甲基戊氧基、2－甲基戊氧基、3,3－二甲基丁氧基、2,2－二甲基丁氧基、1,1－二甲基丁氧基、1,2－二甲基丁氧基、1,3－二甲基丁氧基或2,3－二甲基丁氧基等碳原子數1至6之直鏈或分枝鏈烷氧基。
本發明說明書中，「C1－6鹵烷基」係指取代有1至5個前述鹵素原子之前述C1－6烷基，可列舉如單氟甲基、單氯甲基、單溴甲基、單碘甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、二碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1－氟乙基、2－氟乙基、2,2,2－三氟乙基、1－氯乙基、2－氯乙基、2,2,2－三氯乙基、1－氟丙基、2－溴丙基、1－溴丁基、1－氯戊基、1－氟己基等。
本發明說明書中，「C1－6鹵烷氧基」係指取代有1至5個前述鹵素原子之前述C1－6烷氧基，如單氟甲氧基、單氯甲氧基、單溴甲氧基、單碘甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、二碘甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基、三碘甲氧基、1－氟乙氧基、2－氟乙氧基、2,2,2－三氟乙氧基、1－氯乙氧基、2－氯乙氧基、2,2,2－三氯乙氧基、1－氟丙氧基、2－溴丙氧基、1－溴丁氧基、1－氯戊氧基、1－氟己氧基等之基。
本發明說明書中，「C1－6烷氧基－C1－6烷基」係指經1個前述C1－6烷氧基取代之前述C1－6烷基，如甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、2－甲氧基乙基、2－乙氧基乙基、1－甲氧基乙基、3－甲氧基丙基、3－乙氧基丙基、4－甲氧基丁基、4－乙氧基丁基、4－丙氧基丁基、5－甲氧基戊基、5－乙氧基戊基、5－丙氧基戊基、6－甲氧基己基、6－乙氧基己基等之基。
本發明說明書中，「C1－8之直鏈或分枝鏈伸烷基」係指亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、伸丙基(1－甲基伸乙基)、1－甲基三甲基、2－甲基三亞甲基等之基。
前述R1之「C1－6烷基」宜為甲基。
前述R3之「C1－6烷基」宜為甲基。
前述R4、R5、R6及R7之「鹵素原子」宜為氟或氯原子，且更宜為氟原子。
前述R4、R5、R6及R7之「C1－6烷基」宜為甲基或乙基，且更宜為甲基。
前述R4、R5、R6及R7之「C1－6鹵烷基」宜為單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，更宜為單氟甲基。
前述R4、R5、R6及R7之「C1－6烷氧基」宜為甲氧基或乙氧基，更宜為甲氧基。
前述R4、R5、R6及R7之「C1－6鹵烷氧基」宜為單氟甲氧基、單氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、三氟甲氧基或三氯甲氧基，更宜為單氟甲氧基或二氟甲氧基。
前述A1群之「鹵素原子」宜為氟原子。
前述A1群之「C1－6烷基」宜為甲基、乙基或丙基，更宜為甲基或乙基，而最宜為甲基。
前述A1群之「C1－6烷氧基」宜為甲氧基或乙氧基，更宜為甲氧基。
前述A1群之「C1－6鹵烷基」宜為氟甲基或二氟甲基，更宜為氟甲基。
前述A1群之「C1－6烷氧基－C1－6烷基」宜為甲氧基甲基或乙氧基甲基。
前述W1宜為單鍵、亞甲基或伸乙基，更宜為亞甲基。
前述W2之「C1－6烷基」宜為甲基。
前述W2之「鹵素原子」宜為氟原子或氯原子，更宜為氟原子。
前述W2之苯環上之取代基數宜為1個。
前述W2宜為氫原子。
前述n1宜為1至3，更宜為1或2。
前述n2宜為1或2，更宜為1。
前述n3宜為1至4，更宜為1或2。
本發明說明書中，為求方便起見化合物之結構式可表示特定之異構物，而本發明包含化合物結構上可能發生的所有幾何異構物、光學異構物、旋轉異構物、立體異構物、互變異構物等之異構物及異構物混合物，且方便起見而不限於化學式之記載，為任一異構物或混合物均可。因此，本發明之化合物可能存有光學活性體及外消旋體，但在本發明中並不限於此而包含任一種。此外，亦可能存有多晶形，但同樣不受限制，任一結晶形可為單種或混合物，且本發明之化合物包含無水物與溶劑合物(特別是水合物)。再者，本發明之化合物(1)包含在活體內被分解而產生之所謂代謝物。更者，在活體內受到氧化、還原、水解、抱合等代謝而可產生本發明化合物(1)之化合物(所謂的前驅藥)亦包含於本發明之中。
本發明之化合物可在前述通式(1)中之苯并咪唑骨格之1或3位的NH基上形成鹽。
該「鹽」僅需為藥理學上可接受者即可，未受特殊限制，可列舉如無機鹼鹽或有機鹼鹽等。
無機鹼鹽之較佳例可列舉如：鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽或鎂鹽等鹼土族金屬鹽；鋅鹽等之過渡金屬鹽；鋁鹽或銨鹽等。有機鹼鹽之較佳例則可列舉如二乙基胺鹽、二乙醇胺鹽、葡甲銨鹽或N,N’－二芐基乙二胺鹽等。
本發明之「溶劑合物」僅需為作為藥品可被接受者即可，未受特殊限制，但具體來說可列舉如水合物、乙醇合物及丙酮合物等，且較佳為水合物。
本發明之通式(1)之化合物中，較佳者可列舉如下述者：(2)R1為氫原子或甲基之化合物或其鹽或是該等之溶劑合物；(3)R1為甲基之化合物或其鹽或是該等之溶劑合物；(4)R2為下述各式所示之基，並可具有選自下述A2群之1或2個基的化合物或其鹽或是該等之溶劑合物[W2為氫原子，C1－6烷基或鹵素原子(但W2可在苯環上存有1至3個相同或相異者)，n1為1至5，n2為1至4，n3為1至6]，其中A2群為氟原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基及單氟甲基；
(5)R2為下述各式所示之基的化合物或其鹽或是該等之溶劑合物；
(6)R2為下述各式所示之基的化合物或其鹽或是該等之溶劑合物；
(7)R3為氫原子或甲基之化合物或其鹽或是該等之溶劑合物；(8)R3為甲基之化合物或其鹽或是該等之溶劑合物；(9)R4為氫原子、氫氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或氟原子之化合物或其鹽或是該等之溶劑合物；(10)R4為氫原子、甲基或氟原子之化合物或其鹽或是該等之溶劑合物；(11)R4為氫原子之化合物或其鹽或是該等之溶劑合物；(12)R5為氫原子、氫氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或氟原子之化合物或其鹽或是該等之溶劑合物；(13)R5為氫原子、甲基或氟原子之化合物或其鹽或是該等之溶劑合物；(14)R5為氫原子之化合物或其鹽或是該等之溶劑合物；(15)R6為氫原子、氫氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或氟原子之化合物或其鹽或是該等之溶劑合物；(16)R6為氫原子、甲基或氟原子之化合物或其鹽或是該等之溶劑合物；(17)R6為氫原子之化合物或其鹽或是該等之溶劑合物；(18)R7為氫原子、氫氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或氟原子之化合物或其鹽或是該等之溶劑合物；(19)R7為氫原子、甲基或氟原子之化合物或其鹽或是該等之溶劑合物；(20)R7為氫原子之化合物或其鹽或是該等之溶劑合物；(21)W1為單鍵、亞甲基或伸乙基之化合物或其鹽或是該等之溶劑合物；(22)W1為亞甲基化合物或其鹽或是該等之溶劑合物；(23)W2為氫原子之化合物或其鹽或是該等之溶劑合物；(24)n1為1至3之化合物或其鹽或是該等之溶劑合物；(25)n1為1或2之化合物或其鹽或是該等之溶劑合物；(26)n2為1或2之化合物或其鹽或是該等之溶劑合物；(27)n3為1至4之化合物化合物或其鹽或是該等之溶劑合物；(28)n3為1或2之化合物或其鹽或是該等之溶劑合物。
此外，將R1選自(2)或(3)、R2選自(4)或(6)、R3選自(7)或(8)、R4選自(9)至(11)、R5選自(12)至(14)、R6選自(15)至(17)、R7選自(18)至(20)、W1選自(21)或(22)、W2選自(23)、n1選自(24)或(25)、n2選自(26)、n3選自(27)或(28)作任意組合所得之化合物或其鹽或是溶劑合物亦為合適者。
本發明之具體化合物或其鹽或是該等之溶劑合物中，較佳之化合物為：2－[[[4－[(5,5－二甲基－1,3－二噁烷－2－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑、2－[[[4－(5,7－二噁螺[2.5]辛－6－基甲氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑、2－[[[3－甲基－4－(1,5,9－三噁螺[5.5]十一－3－基甲氧基)吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑、2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑、2－[[[3－甲基－4－[2－(8－甲基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)乙氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑、2－[[[4－(5,9－二噁螺[3.5]壬－7－基氧基)吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑、2－[[[4－[2－(8－乙基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)乙氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑、2－[[[4－(1,3－二噁戊烷－4－基甲氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑、2－[[[4－[[2,2－雙(氟甲基)－1,3－二噁烷－5－基]甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑、2－[[[4－(5,9－二噁螺[3.5]壬－7－基氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑、2－[[[4－[(2－甲氧基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑、2－[[[3－甲基－4－[(8－甲基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)甲氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑、2－[[[4－(5,9－二噁螺[3.5]壬－7－基甲氧基)吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑或2－[[[4－[(5,5－二氟－1,3－二噁烷－2－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑或該等之鹽或是該等之溶劑合物(特別是該等之鈉鹽的無水物或水合物)；更佳之化合物為：2－[[[4－[(5,5－二甲基－1,3－二噁烷－2－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑、2－[[[4－(5,7－二噁螺[2.5]辛－6－基甲氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑、2－[[[3－甲基－4－(1,5,9－三噁螺[5.5]十一－3－基甲氧基)吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑或2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑或是該等之鹽或是該等之溶劑合物(特別是該等之鈉鹽的無水物或水合物)。
另外，前述化合物中之可能存在的光學異構物之中，具有更優異之胃酸分泌抑制作用或更富於胃酸分泌抑制作用之持續性的化合物尤佳。
因本發明之化合物具有優異之胃酸分泌抑制作用，且更富於胃酸分泌抑制作用之持續性而可長時間使胃內pH維持較高，安全並具有適度之物化安定性，而可作為藥品，特別是作為肇因於胃酸之疾病或症狀的治療或預防劑，或是作為幽門螺旋桿菌之除菌劑或除菌輔劑，可謂甚為有用。
 本發明之最佳實施形態
本發明之化合物可利用以下所載方法製得。然而，本發明之化合物之製造方法並不限於該等。
本發明之化合物(1)可利用下述A法製造。
上述式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及W1與前述者意義相同，X2為解離基。
X2之解離基可列舉如：甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基及三氟甲磺醯氧基等磺醯氧基；氯、溴及碘等鹵基；或乙醯氧、三氟乙醯氧基、丙醯氧基等醯氧基；較佳為甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、氯或乙醯氧基。
以下針對A法之各步驟加以說明。
(第A－1步驟)解離基導入或鹵化 (1)解離基導入反應
本步驟係於溶劑不存在或於不活性溶劑中且鹼存在下，使化合物(3)與解離基導入劑反應，而製得化合物(3a)或其鹽者。
使用之溶劑係使起始原料溶解到一定程度且不妨礙反應者即可，無特殊限制，可列舉如氯仿、二氯甲烷、1,2－二氯乙烷及四氯化碳等鹵化烴類、苯、甲苯及三氟甲苯等芳香族烴類、二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類、甲醯胺、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺等醯胺類、吡啶或該等之混合溶劑等，且較佳為鹵化烴類、醚類或醚類與芳香族烴類之混合溶劑，最宜為二氯甲烷、四氫呋喃或四氫呋喃與甲苯之混合溶劑。
所使用之脫離基導入劑可列舉如甲磺醯基氯、對甲苯磺醯基氯、三氟甲磺醯基氯、N－苯基－雙(三氟甲磺醯亞胺)等磺化劑等，且較佳為甲磺醯基氯或對甲苯磺醯氯，而最佳為甲磺醯基氯。
所用之鹼可列舉如三甲胺、三乙胺等3級烷胺類、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，較佳為三乙胺或氫氧化鈉，而最佳為三乙胺。
反應溫度係依起始原料、溶劑、解離基導入劑及鹼而異，但通常為－50℃至100℃，而宜為－20℃至40℃。
反應時間係依起始原料、溶劑、解離基導入劑、鹼及反應溫度而異，但通常為15分至12小時，且較佳為30分至2小時。
此外，本步驟之化合物亦可不特別進行離析，而直接使用於接下來的步驟中。
(2)鹵化反應(以氯化反應為代表)
本步驟係於溶劑不存在或於不活性溶劑中且鹼存在下或不存在下，使化合物(3)與氯化劑反應以製造化合物(3a)者。
使用之溶劑係使起始原料溶解到一定程度且不妨礙反應者即可，無特殊限制，可列舉如氯仿、二氯甲烷、1，2－二氯乙烷及四氯化碳等鹵化烴類、苯、甲苯及三氟甲苯等芳香族烴類、二乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類，且較佳為鹵化烴類或芳香族烴類，最宜為二氯甲烷、氯仿或甲苯。所用之氯化劑可列舉如甲磺醯基氯、草酸氯、亞硫醯氯、氧氯化磷、三氯化磷、五氯化磷及鹽酸等，更佳為亞硫醯氯及鹽酸。所用之鹼可列舉如三甲胺、三乙胺等3級烷胺類及吡啶等，且較佳為三乙胺。
反應溫度係依起始原料、溶劑及氯化劑而異，但通常為－20至30℃，且較佳為0至10℃。
反應時間係依起始原料、溶劑、氯化劑及反應溫度而異，但通常為10分至6小時，較佳為10分至2小時。
此外，本步驟之化合物可無須特別離析，而直接用於接下來的步驟中。
欲進行溴化時可使用溴/紅磷、三溴化磷、五溴化磷等試劑，另外，欲進行碘化時則可使用碘/紅磷等試劑。再者，亦可使溴化鈉或碘化鈉等試劑與A－1步驟合成之解離基發生作用，藉此製得溴化物或碘化物。
(第A－2步驟)硫醚化
本步驟係於溶劑不存在或於不活性溶劑中、且鹼存在或不存在下，使化合物(2)與化合物(3a)或其鹽(特別是鹽酸鹽)反應，而製得化合物(4)者。
所使用之溶劑係使起始原料溶解到一定程度且不妨礙反應者即可，無特殊限制，可列舉如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、第三丁醇、異戊基醇、二乙二醇、甘油、辛醇、環己醇、甲基溶纖素等醇類、氯仿、二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、四氯化碳等鹵化烴類、二乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類、苯、甲苯等芳香族烴、N,N－二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、水或是該等之混合溶劑等，且較佳為二氯甲烷、醇類、醚類或醚類與甲苯之混合溶劑，而最佳為甲醇、四氫呋喃或四氫呋喃與甲苯之混合溶劑。
所使之鹼可列舉如氫化鈉、氫化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機鹼類、N－甲基啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺、二環己基安胺、N－甲基哌啶、吡啶、4－吡咯啶基吡啶、皮考琳、4－(N,N－二甲基胺基)吡啶、2,6－二(第三丁基)－4－甲基吡啶、喹啉、N,N－二甲基苯胺、N,N－二乙基苯胺、1,5－二氮雙環[4.3.0]壬－5－烯(DBN)、1,4－二氮雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8－二氮雙環[5.4.0]十一－7－烯(DBU)等有機鹼類，更宜為氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機鹼類或三乙胺，而最宜為氫氧化鈉或三乙胺。
反應溫度係依起始原料、溶劑及鹼而異，但通常為0至100℃，且較佳為10至50℃。
反應時間係依起始原料、溶劑、鹼及反應溫度而異，但通常為30分至3天。
(第A－3步驟)氧化反應
本步驟係於溶劑不存在或存在下、使氧化劑與化合物(4)反應，以製造本發明之化合物(1)者。
所使用之溶劑係使起始原料溶解到一定程度且不妨礙反應者即可，無特殊限制，可列舉如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、第三丁醇、異戊基醇、二乙二醇、甘油、辛醇、環己醇、甲基溶纖素等醇類、苯、甲苯等芳香族烴類、氯仿、二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、四氯化碳等鹵化烴類、甲醯胺、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺等醯胺類、乙腈等腈類等，且較佳為芳香族烴類、醇類、鹵化烴或該等溶劑之混合溶劑，而最宜為甲苯、甲苯與甲醇之混合溶劑或二氯甲烷。
所使用之氧化劑可列舉如過氧化氫、第三丁基過氧化氫、異丙苯基過氧化氫、過碘酸鈉、過乙酸、過苯甲酸、3－氯過苯甲酸、尿素過氧化氫附加化合物((NH2 )2 CO．H2 O2 )等，且較佳為3－氯過苯甲酸或異丙苯基過氧化氫。
此外，可利用以下列舉之文獻等所記載的方法實施不對稱氧化：WO96/02535公報,WO2001/83473公報,WO2004/087702公報、WO2004/052881公報、WO2004/052882公報、Adv.Synth.Catal.2005,347,19－31.、Chem.Rev.2003,103,3651－3705.、Tetrahedron Lett.2004,45,9249－9252.、Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,4225－4228.或Tetrahedron Asymmetry 2003,14,407－410。
更具體來說，可使化合物(4)與氧化劑在不對稱誘導劑或不對稱誘導催化劑存在下進行反應來實施。
氧化劑可使用過氧化氫、第三丁基過氧化氫、尿素過氧化氫、異丙苯基過氧化氫等之過氧化物，特別是在不對稱誘導劑或不對稱誘導催化劑含有鈦、鋯或鉿時，係使用異丙苯基過氧化氫，而在含有釩時則使用過氧化氫水。
氧化劑之使用量僅需相對於化合物(4)呈過剩即可，但較佳為1.01至10莫耳當量。特別是，不對稱誘導劑或不對稱誘導催化劑含有鈦時通常使用1.05當量，含有鋯或鉿時使用1.2當量，含有釩時則使用1.1當量。
前述不對稱誘導劑或不對稱誘導催化劑可列舉如：(1)光學活性之二醇與烷氧化鈦(IV)及水或醇類之錯合物等的光學活性鈦複合體、(2)光學活性之二醇與烷氧化鋯(IV)之錯合物(水可有可無)等的光學活性鋯複合體、(3)光學活性之二醇與烷氧化鉿(IV)之錯合物等的光學活性鉿複合體、(4)光學活性之希夫(Schiff)鹼與乙醯基丙酮釩之錯合物等的光學活性釩複合體、(5)光學活性之希夫鹼與乙醯基乙醯丙酮鐵(III)之錯合物等的光學活性鐵複合體、(6)光學活性之希夫鹼與錳(III)之光學活性錳複合體(如salen－Mn錯合物等)、及(7)光學活性金雞納有機鹼(Cinchona alkaloid)與鎢(III)之光學活性鎢複合體等。
前述光學活性之二醇可列舉如：(1)(＋)或(－)－酒石酸二甲酯、酒石酸二乙酯、酒石酸二異丙酯、酒石酸二丁酯等之酒石酸酯類、酒石酸四甲基二醯胺等之酒石酸醯胺等的烷基二醇類、(2)(R)或(S)－聯萘酚(binaphthol)等芳香族二醇類等。
前述光學活性之希夫鹼可列舉如：(S)－(－)－2－(3,5－二－第三丁基亞水楊基胺基)－3,3－二甲基－1－丁醇、(1R,2S)－1－[(2－羥基－3,5－二－第三丁基苯亞甲基)胺基]茚滿(indane)－2－醇等之源自取代水楊基醛的希夫鹼、Salen型希夫鹼等。
進行不對稱氧化時，可依需要添加鹼。所用之鹼僅需為不阻礙反應者即可，可為無機鹼鹽或有機鹼等，並未受到特殊限制，但適宜為二異丙基乙基胺、三乙基胺等三級胺類，而最宜為二異丙基乙基胺。鹼相對於化合物(4)通常為0.1至1當量。
此外，使用含有釩之不對稱誘導劑或不對稱誘導催化劑時，通常不使用鹼。
進行不對稱氧化時所用之溶劑可列舉如甲苯、苯、二甲苯等芳香族烴類、二氯甲烷、氯仿等鹵化烴類、乙酸乙酯等酯類，特別是在使用含鈦、鋯、鉿之不對稱誘導劑或不對稱誘導催化劑時，甲苯或第三丁基甲基醚較為適宜，而在使用含釩之不對稱誘導劑或不對稱誘導催化劑時，乙腈或二氯甲烷較為適宜。另外，使用含鈦之不對稱誘導催化劑時，添加水甚為有效，包含溶劑、反應劑(除氧化劑以外)及基質所含水分含量的水添加量相對於化合物(4)宜為0.1至0.33當量，且最宜為0.13至0.25當量。此外，為控制水分量，亦可使用分子篩(Molecular Sieve)3A。
欲合成烷氧化鈦(IV)與醇類之錯合物時，所用醇類以異丙醇為有效，且異丙醇相對於鈦通常係使用1.2當量。
反應溫度係依起始原料、溶劑及氧化劑而異，但通常為－100至100℃，且較佳為－70至70℃。
反應時間係依起始原料、溶劑、氧化劑及反應溫度而異，但通常為15分至72小時，且較佳為30分至24小時。
此外，前述所得之化合物可按定法製為鹽類。舉例而言，於溶劑不存在下或存在下，使鹼與化合物(1)反應。溶劑可使用乙腈、甲醇或乙醇等醇類、水或是該等溶劑之混合溶劑，且較宜使用乙醇與水之混合溶劑，鹼可使用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物類、氫氧化鎂等鹼土族金屬氫氧化物類、甲氧基鈉、第三丁氧基鈉、第三戊氧基鈉、甲氧基鎂等之烷氧化物類，且較宜將氫氧化鈉製為水溶液使用。反應溫度通常為－50至50℃，且較宜為10至40℃。反應時間通常為1分至2小時，且較宜為1分至1小時。
此外，鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽可在溶劑不存在或存在下透過與氯化鋇、氯化鎂、硫酸鎂、硫酸鋅等金屬氯化物或金屬硫酸鹽化合物間之鹽交換反應而製為對應之鋇鹽、鎂鹽、鋅鹽等金屬鹽。
另外，於化合物(4)之氧化反應後，可不經離析操作地供予鹽化反應而製得金屬鹽之化合物(1)。
前述A法之中間體的化合物(2)及化合物(3)可使用市售者，或可利用當業者通常採用之方法而從市售物輕易製得。另外，特別是化合物(3)可利用下述B法製造。
上述式中，R1、R2、R3及W1與前述者意義相同，X1為鹵素原子，且較佳為氯原子、溴原子或碘原子，而更宜為氯原子。
以下，針對B法之各步驟加以說明。
(第B－1步驟)鹵化反應(以氯化反應為代表)
本步驟係於溶劑不存在或於不活性溶劑中，使氯化劑與化合物(5)反應以製造化合物(6)者。
本步驟中通常宜不使用溶劑而於氯化劑中反應，但於使用溶劑時，所用溶劑係使起始原料溶解到一定程度且不妨礙反應者即可，無特殊限制，可列舉如氯仿、二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、四氯化碳等鹵化烴類、二乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類。
所用氯化劑可列舉如乙醯氯、草酸氯、亞硫醯氯、氧氯化磷、三氯化磷、五氯化磷等，且較宜為乙醯氯。
反應溫度係依起始原料、溶劑及氯化劑而異，但通常為－50至30℃，且較佳為－30至10℃。
反應時間係依起始原料、溶劑、氯化劑及反應溫度而異，但通常為30分至8小時，較佳為1至5小時。
欲進行溴化時，係使用乙醯溴、溴化氫、溴/紅磷、三溴化磷、五溴化磷等試劑，此外，欲進行碘化時，則可使用碘/紅磷等試劑或於溴化後使碘化鈉等試劑與其作用。
(第B－2步驟)R2－W1－O基導入反應
本步驟係於溶劑不存在或於不活性溶劑中，於鹼存在下，與化合物(6)、醇(7)R2－W1－OH(式中，R2與W1與前述者意義相同)反應，以製造化合物(8)者。
所用溶劑係使起始原料溶解到一定程度且不妨礙反應者即可，無特殊限制，可列舉如己烷、庚烷、石油精(ligroin)、石油醚等脂肪族烴類、氯仿、二氯甲烷、1，2－二氯乙烷、四氯化碳等鹵化烴類、苯、甲苯等芳香族烴類、二乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚等醚類、甲醯胺、N，N－二甲基甲醯胺、N，N－二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺、N－甲基吡咯啶酮等醯胺類、二甲基亞碸、水或是該等之混合溶劑等，且較佳為二甲基亞碸、醚類或醯胺類，而最宜為二甲基亞碸。
使用之鹼可列舉如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽類、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物類、甲氧基鋰、甲氧基鈉、乙氧基鈉、第三丁氧基鉀等金屬烷氧化物類、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等鹼金屬氫化物類、以鹼金屬調製而成之鹼金屬烷氧化物類、正丁基鋰、二異丙基醯胺鋰等，且較佳為鹼金屬氫化物，而最佳為氫化鈉。
反應溫度係依起始原料、溶劑、鹽基而異，通常為0至100℃，且較佳為：醇(7)(即R2－W1－OH)為1級醇時係10至100℃，2級醇時為50至100℃。
反應時間係依起始原料、溶劑、鹼及反應溫度而異，通常為15分至48小時，且較佳為30分至12小時。
(第B－3步驟)轉位為乙酸酯
本步驟係於溶劑不存在且鹼存在或非存在下，使乙酸酐與化合物(8)反應以製得化合物(3)之乙酸酯。
所用之鹼可列舉如三甲基胺、二異丙基乙基胺、三乙基胺等3級烷基胺類及吡啶等，且較佳為三乙胺。
反應溫度係依起始原料及溶劑而異，但通常為20至150℃，且較佳為：於鹼存在下為20至60℃，鹼不存在下為50至100℃。
反應時間係依起始原料、溶劑及反應溫度而異，但通常為10分至6小時，且較佳為30分至5小時。
反應後，通常可將餾除乙酸酐所得之殘渣直接使用於接下來的步驟。另外，亦可進行前述A法之A－2步驟，而從乙酸酯製得化合物(4)。
(第B－4步驟)水解反應
本步驟係於溶劑不存在或存在下，使鹼與前述B－3步驟所得之化合物反應，以製造化合物(3)者。
所使用之溶劑係使起始原料溶解到一定程度且不妨礙反應者即可，無特殊限制，可列舉如水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、正丁醇、異戊基醇、二乙二醇、甘油、辛醇、環己醇、甲基溶纖素等醇類、己烷、庚烷、石油精、石油醚等脂肪族烴類、二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚等醚類、氯仿、二氯甲烷、1，2－二氯乙烷、四氯化碳等鹵化烴類、甲醯胺、N，N－二甲基甲醯胺、N，N－二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺等醯胺類或該等之混合溶劑等，且較宜為醇類或醇類與水之混合溶劑，而最宜為甲醇與水之混合溶劑。
所使用之鹼可列舉如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物類；甲氧基鋰、甲氧基鈉、乙氧基鈉、第三丁氧基鉀等金屬烷氧化物類；及氨水、濃氨－甲醇等氨類等，且較佳為鹼金屬氫氧化物類，而最宜為氫氧化鈉。
反應溫度係依起始原料、溶劑及鹼而異，通常為0至60℃，且較佳為10至40℃。
反應時間係依起始原料、溶劑、鹼及反應溫度而異，但通常為10分至6小時。
於前述各方法、各步驟之反應結束後，可依定法而從反應混合物中採取各步驟之目的化合物。
例如，反應混合物整體為液體時，可使反應混合物依需要回復到室溫或使其冰冷，適當地使酸、鹼、氧化劑或還原劑中和，加入水及乙酸乙酯等不與目的化合物混合及反應的有機溶劑，再將含有目的化合物之層分離出。接著，加入不與所得之層混合及反應的溶劑以洗淨含有目的化合物之層，使該層分離。若該層為有機層，則另使用碳酸鉀、無水硫酸鎂或無水硫酸鈉等乾燥劑進行乾燥、餾除溶劑，藉此可採取目的化合物。另外，該層若為水層，則可於電性脫鹽後進行凍結乾燥以採取目的化合物。
此外，反應混合物整體為液體且在可能的情況下，可於常壓或減壓下僅將目的化合物以外者(如溶劑、試劑等)餾除，以採取目的化合物。
再者，僅有目的化合物呈固體析出時，或前述反應混合物整體為液體且採取過程中僅有目的化合物呈固體析出時，可先以過濾法濾取目的化合物，再將濾取之目的化合物以適當之有機或無機溶劑洗淨並進行乾燥，使母液進行與前述反應混合物整體為液體時同樣的處理手法，藉此可採取目的化合物。
另外，僅有試劑或催化劑呈固體，或上記反應混合物整體為液體且採取過程中僅有試藥或催化劑呈固體析出而目的化合物則溶解於溶液中時，可先以過濾法將試劑或催化劑濾除，再以適當之有機或無機溶劑洗淨濾除之試藥或催化劑，將所得之洗淨液與母液混合，再使所得之混合液進行與前述反應混合物整體為液體時同樣之處理，以採取目的化合物。
特別是，在反應混合物所含之目的化合物以外的物質不妨礙下一步驟的反應時，亦可不特地離析出目的化合物，而直接將反應混合物用在以後的步驟中。
為提高上述方法所採取之目的化合物的純度，可適當地實施再結晶法、各種層析法及蒸餾法。
採取之目的化合物為固體時，通常可利用再結晶法使目的化合物之純度提高。於再結晶法中，可使用不與目的化合物反應之單種溶劑或多種混合溶劑。具體言之，可先於室溫或加熱下使目的化合物溶解於不與目的化合物反應之單種或多種溶劑中。將所得之混合液以冰水等冷卻或於室溫下攪拌或放置或是加入目的物溶解度甚低的溶劑，藉此使目的化合物從該混合液晶析出。
可利用各種層析法使目的化合物純度提高。一般而言，可使用美露克社製二氧化矽凝膠60(70－230mesh或340－400mesh)、富士silysia化學株式會社製BW－300(300mesh)或山善株式會社製之可拋式中壓分取填充管柱(Hi－Flash)等之弱酸性二氧化矽類。目的化合物具鹼性，以前述二氧化矽凝膠類吸附將過於激烈時，亦可利用富士silysia化學株式會社製之含丙基胺二氧化矽管柱(200－350mesh)或山善株式會社製之可拋式中壓分取填充管柱(Hi－Flash、胺基)等之NH二氧化矽凝膠類。此外，目的化合物具有兩極性或須以甲醇等之高極性溶劑進行溶出時，亦可使用NAM研究所製之NAM－200H或NAM－300H。使用該等二氧化矽凝膠，以不與目的化合物反應之單種或多種溶劑使目的化合物溶出再餾除溶劑，可取得純度提高之目的化合物。
採取之目的化合物為液體時，透過蒸餾法亦可使目的化合物之純度提高。於蒸餾法中，可使目的化合物於室溫或加熱下置於常壓下或進行減壓，以使目的化合物餾出。
以上為本發明之化合物(1)之製造方法代表例，但本發明化合物於製造時之原料化合物及各種試劑亦可形成鹽或如水合物般之溶劑合物，且任一者均依起始原料及所用溶劑等而異，在不妨礙反應的前提下不受特別限制。所用溶劑亦因起始原料及試劑等而異，僅需為不妨礙反應且可使起始物質溶解到一定程度者即不受特殊限制，此點本已無需贅言。本發明之化合物(1)以游離體取得時，可依定法轉換成前述化合物(1)可形成之鹽或該等之溶劑合物的形態。
本發明之化合物(1)以化合物(1)之鹽或化合物(1)之溶劑合物的形態取得時，可依定法而轉換成前述化合物(1)之游離體。
此外，本發明之化合物(1)可取得的各種異構物(如幾何異構物、光學異構物、旋轉異構物、立體異構物、互變異構物等)亦可依一般之分離手法，如再結晶、非鏡向異構物鹽法、酵素分割法、各種層析法(如薄層層析法、管柱層析法、氣相層析法等)加以純化並離析出。
將本發明之化合物作為藥品使用時，通常使用將本發明化合物與適當添加劑混合並製劑化而成者。然而，這並不否定本發明化合物可直接以原體形式作為藥品使用。
上記添加劑可列舉如一般用於藥品上之賦形劑、結合劑、滑澤劑、崩解劑、著色劑、矯味矯臭劑、乳化劑、界面活性劑、溶解輔劑、懸濁化劑、等張化劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、安定化劑、吸收促進劑等，且可依需要而適當地將該等組合使用。
前述賦形劑可列舉如乳糖、白糖、葡萄糖、玉米澱粉、甘露糖、山梨糖醇、澱粉、α化澱粉、糊精、結晶纖維素、輕質無水矽酸、矽酸鋁、矽酸鈣、甲基矽酸鋁酸鎂及磷酸氫鈣等。
前述結合劑可列舉如聚乙烯醇、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、Schellack、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、Macrogol等。前述滑澤劑可列舉如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、富馬酸硬脂酸鈉、滑石、聚乙二醇、二氧化矽膠體等。
前述崩解劑可列舉如結晶纖維素、洋菜、明膠、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、croscarmellose sodium、羧甲基澱粉、羧甲基澱粉鈉等。
前述著色劑可列舉如參二氧化鐵、黃色參二氧化鐵、洋紅(Carmine)、焦糖、β－胡蘿蔔素、氧化鈦、滑石、磷酸核黃素鈉、黃色鋁麗基(Aluminum lake)等准許添加於藥品者。
前述矯味矯臭劑可列舉如可可粉、薄荷、芳香散、薄荷油、龍腦及桂皮末等。
前述乳化劑或界面活性劑可列舉如硬脂酸三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、單硬脂酸酸甘油、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等。
前述溶解輔劑可列舉如聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸芐酯、乙醇、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、polysolvate 80、菸酸醯胺等。
前述懸濁化劑除前述界面活性劑以外，可列舉如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等之親水性高分子。
前述等張化劑可列舉如葡萄糖、氯化鈉、甘露糖醇、山梨糖醇等。
前述緩衝劑可列舉如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等之緩衝液。
前述防腐劑可列舉如對－羥基苯甲酸甲酯、對－羥基苯甲酸丙酯、氯丁醇、芐基醇、苯乙醇(phenethyl alcohol)、脫氫乙酸、山梨酸等。
前述抗氧化劑可列舉如亞硫酸鹽、抗壞血酸、α－生育醇等。
前述安定化劑可列舉一般利用在藥品上者。
前述吸收促進劑可列舉一般利用在藥品上者。
此外，上述製劑可列舉如錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑、弛劑、吸入劑等經口劑；栓劑、軟膏劑、眼軟膏劑、貼布劑、點眼劑、點鼻劑、點耳劑、敷劑、乳劑等外用劑或注射劑。
前述經口劑可適當地將前述添加劑組合而進行製劑化。此外，可依需要而覆膜於該等之表面上。
上述外用劑特別是可與前述添加劑中之賦形劑、結合劑、矯味矯臭劑、乳化劑、界面活性劑、溶解輔劑、懸濁化劑、等張化劑、防腐劑、抗氧化劑、安定化劑或吸收促進劑作適當組合而加以製劑化。
前述注射劑特別是可與前述添加劑中之乳化劑、界面活性劑、溶解輔劑、懸濁化劑、等張化劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、安定化劑或吸收促進劑作適當組合再加以製劑化。
本發明之化合物作為藥品使用時，其使用量係依症狀及年齡而異，一般來說，於經口劑時係0.15至5000mg(宜0.5至1500mg)，外用劑時係0.5至1500mg(宜1.5至500mg)，於注射劑時係0.3至5000mg(宜1至500mg)，1日投藥1次或分成2至6次使用。此外，前述經口劑及注射劑係顯示實際投藥之值，而外用劑則是顯示實際上被活體吸收之值。
本發明之化合物(1)舉例而言可藉記載於以下實施例之方法而製得，此外，該化合物之效果可透過以下試驗例所記載之方法加以確認。然而，該等僅係用以例示者，本發明無論如何均不受以下具體例限制。
於實施例中，所用市售之起始原料、試劑及取得途徑係顯示於下。另，取得途徑若以文獻名記載，則表示係依該文獻製得者。
芐氧基乙醛(Aldrich)2,2－二甲基－1,3－丙二醇(關東化學)對甲苯磺酸單水合物(東京化成工業)20%氫氧化鈀(Aldrich)氫化鈉(和光純藥工業)丙酮(和光純藥工業)4－氯－2,3－二甲基吡啶1－氧化物(經由SANYO FINE株式會社取得，但在J.Med.Chem.1998,41,1777－1788中已是習知化合物)乙酸酐(關東化學)5N氫氧化鈉水溶液(和光純藥工業)1N氫氧化鈉水溶液(和光純藥工業)三乙胺(關東化學或和光純藥工業)甲磺醯氯(東京化成工業)2－巰基苯并咪唑(東京化成工業)3－氯過苯甲酸(東京化成工業)1,1－雙(羥甲基)環丙烷(Aldrich)3－側氧己烷酸乙基(ACROS)乙二醇(東京化成工業)氫化鋰鋁(和光純藥工業)1,3－二芐基氧基－2－丙醇(Aldrich)三氧化硫吡啶錯合物(Aldrich)原蟻酸三乙酯(和光純藥工業)原蟻酸三甲酯(東京化成工業)丙醯基乙酸甲酯(Aldrich)羥丙酮(和光純藥工業)苯甲醯氯(東京化成工業)D－(－)－酒石酸二乙酯(東京化成工業)甲苯(脫水)(關東化學)異丙氧基鈦(IV)(關東化學或Aldrich)N,N－二異丙基乙基胺(Aldrich或NACALAI TESQUE,INC)異丙苯基過氧化氫(NACALAI TESQUE,INC或Aldrich)L－(＋)－酒石酸二乙酯(東京化成工業或Aldrich)2－(羥甲基)－1,3－丙二醇(E－MERCK或Aldrich)四氫呋喃(脫水)(關東化學)1,3－二氟丙酮(SYNQUEST)1,3－丙二醇(和光純藥工業)[(4R)－2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷－4－基]甲醇(Aldrich)2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－酮(東京化成工業)芐基溴(E－MERCK)四丁基銨碘(東京化成工業)DOW X(R)50WX8(室町化學工業)環丁酮(AVOCADO)四氫－4H－哌喃－4－酮(東京化成工業)二氯甲烷(脫水)(關東化學)70%過氯酸(和光純藥工業)2,3,5－三甲吡啶(collidine)(ACROS)硫酸(純正化學)發煙硝酸(和光純藥工業)乙醯氯(純正化學)N,N－二甲基甲醯胺(和光純藥工業)0.1N氫氧化鈉水溶液(和光純藥工業)氫氧化鈉(和光純藥工業)對甲苯磺醯氯(東京化成工業)亞硫醯氯(和光純藥工業)第三丁氧基鉀(東京化成工業)異戊四醇(東京化成工業)原乙酸三乙酯(東京化成工業)原丙酸三乙酯(東京化成工業)3－戊酮(東京化成工業)環戊酮(東京化成工業)環己酮(東京化成工業)1,4－環己烷二酮單伸乙基酮(東京化成工業)環丙烷甲腈(東京化成工業)環丁烷甲腈(AVOCADO)芐氧基乙醛(Aldrich)1－芐氧基－2－丙酮(Aldrich)皮考琳酸(東京化成工業)1,3－戊二醇(和光純藥工業)2,2－二甲基－1,3－丙二醇(關東化學)乙醯乙酸乙酯(東京化成工業)4－甲氧基乙醯乙酸甲酯(東京化成工業)乙基碘(和光純藥工業)亞硫醯氯(和光純藥工業)二異丙基胺(Aldrich)正丁基鋰(關東化學)氫化鋰鋁(和光純藥工業)氫化硼鈉(關東化學社製)2N氫氧化鈉水溶液(和光純藥工業)氫氣(巴商會)氯化氫氣(巴商會)3－側氧戊酸乙酯(Aldrich)1－溴丁烷－2－酮(Trans World Chemicals,Inc.)乙酸鉀(和光純藥工業)碳酸鉀(關東化學)4－甲氧基乙醯乙酸甲酯(東京化成工業)二羥丙酮(E－MERCK)吡啶(和光純藥工業)苯甲醯氯(東京化成工業)1,8－二氮雙環[5.4.0]十一－7－烯(Aldrich)九氟－1－丁烷磺醯氟(東京化成工業)苯甲酸鈉(關東化學)三氟二乙基胺基硫(FLUKA)28%甲氧基鈉甲醇溶液(和光純藥工業)芐氧基乙醛(Aldrich)3－羥基－2－甲基吡啶(Aldrich)N－苯基三氟甲磺醯亞胺(東京化成工業)三甲基醯基乙炔(Aldrich)氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(N.E.CHEMCAT)碘化銅(I)(關東化學)氟化四丁基銨(1N四氫呋喃溶液)(Aldrich)10%鈀/碳(N.E.CHEMCAT)3,4－二胺基－1－氟苯(Lancaster)二硫化碳(和光純藥工業)甲醛二甲基縮醛(東京化成工業)溴化鋰(Aldrich)對甲苯磺酸單水合物(東京化成工業)2－甲基－6－硝基苯胺(和光純藥工業)4－硝基－2－皮考琳N－氧化物(Lancaster)0.1N氫氧化鈉水溶液(和光純藥工業)氫氧化鈉(和光純藥工業)對甲苯磺醯氯(東京化成工業)第三丁氧基鉀(東京化成工業)5,5－二甲基－1,3－二噁烷－2－乙醇(Aldrich)甘油甲縮醛(東京化成工業)2－羥基甲基－1,4－苯并二噁烷(Aldrich)2－(烯丙氧基)乙醇(東京化成工業)碘(和光純藥工業)18－冠－6醚(和光純藥工業)異丙氧基鋯(IV)異丙醇complex(Aldrich)(－)－四甲基－(D)－酒石酸醯胺(東京化成工業)四丁氧基鉿(Aldrich)乙醯丙酮釩(Aldrich)(S)－(－)－2－(3,5－二－第三丁基亞水楊基胺基)－3,3－二甲基－1－丁醇(Aldrich)30%過氧化氫水(關東化學)3－胺基－4－硝基甲苯(Aldrich)2－甲氧基－6－硝基苯胺(J.of Chem.Soc.(1954)2977－2978)4－胺基－3－硝基苯并三氟(ACROS)4－(2－羥乙基)－2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷(Aldrich)DL－α－O－芐基甘油(SIGMA)3－戊酮(東京化成工業)1－芐基氧基－2－丙酮(Aldrich)(＋)－1,4－二噁螺[4,5]葵－2－甲醇(Aldrich)4－芐基氧基－2－丁酮(FLUKA)(R)－(＋)－1,2,4－丁烷三醇(和光純藥工業)(S)－(－)－l,2,4－丁烷三醇(和光純藥工業)乙醯乙酸甲酯(東京化成工業)6,7－二氫－1H－[1,4]二氧[2',3'：4,5]苯并[D]咪唑－2硫醇(MAYBRIDGE)5－硝基－1,3－苯并二噁茂(東京化成工業)硝酸四甲基銨(Aldrich)三氟甲磺酸無水物(Aldrich)2－環戊酮羧酸甲酯(Aldrich)1,4－環己烷二酮＝單－2,2－二甲基三亞甲基縮酮(Aldrich)4－環己酮羧酸乙酯(東京化成工業)乙二醇醛＝二乙基縮醛(Lancaster)1,1－環丁烷二羧酸二乙酯(Lancaster)
【實施例】
於實施例之化學結構式中，標記*之原子表示不對稱原子。
(實施例1)2－[[[4－[(5,5－二甲基－1,3－二噁烷－2－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(1a)2－[(芐氧基)甲基]－5,5－二甲基－1,3－二噁烷
於芐氧基乙醛(5g,33.3mmol)、2,2－二甲基－1,3－丙二醇(4.16g,40mmol)及甲苯(70ml)之混合物中，加入對甲苯磺酸單水合物(287mg,1.51mmol)，以Dean－Stark裝置一邊除去水一邊加熱回流4小時。使反應混合物冷卻至室溫，加入三乙胺(4ml)後餾除溶劑。以二氧化矽凝膠管柱層析法(二氧化矽凝膠200g,溶出溶劑：乙酸乙酯/庚烷＝1/9)純化殘渣，而製得呈無色油狀物之標題化合物(7.6g,收率96.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；0.73(3H,s),1.19(3H,s),3.46(2H,d,J＝10Hz),3.55(2H,d,J＝4Hz),3.64(2H,d,J＝10Hz),4.60(2H,s),4.66(1H,t,J＝4Hz),7.26－7.35(5H,m).
(1b)(5,5－二甲基－1,3－二噁烷－2－基)甲醇
將(1a)之方法所獲得之2－[(芐氧基)甲基]－5,5－二甲基－1,3－二噁烷(7.6g,32.2mmol)、20%氫氧化鈀(700mg)與乙酸乙酯(70ml)之混合物置於氫氛圍下攪拌整夜。更使反應混合物直接在氫氛圍下靜置5日。使反應容器中進行氮取代，濾除催化劑後餾除溶劑，而製得呈白色固體之標題化合物(4g,收率85%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；0.75(3H,s),1.20(3H,s),1.88－1.95(1H,br),3.47(2H,d,J＝10Hz),3.63－3.66(4H,m),4.54(1H,t,J＝4Hz).
(1c)4－[(5,5－二甲基－1,3－二噁烷－2－基)甲氧基]－2,3－二甲基吡啶1－氧化物
將(1b)方法所獲得之(5,5－二甲基－1,3－二噁烷－2－基)甲醇(2g,13.7mmol)、油性氫化鈉(822mg,以含量60%作為20.6mmol)與二甲基亞碸(20ml)之混合物置於室溫攪拌30分鐘。於反應混合物中加入4－氯－2,3－二甲基吡啶1－氧化物(2.16g,13.7mmol)，以50℃攪拌整夜後，更以室溫靜置1日。餾除二甲基亞碸，於殘渣中加入甲醇、NH二氧化矽凝膠，再餾除甲醇。以二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠200g,溶出溶劑：乙酸乙酯/庚烷＝1/1~4/1→甲醇/乙酸乙酯＝1/9)純化該反應混合物與NH二氧化矽凝膠之混合物，而製得呈淡黃色油狀物之標題化合物(3.1g,收率84.6%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；0.70(3H,s),1.12(3H,s),2.12(3H,s),2.34(3H,s),3.49(2H,d,J＝11Hz),3.59(2H,d,J＝11Hz),4.06(2H,d,J＝4Hz),4.82(1H,t,J＝4Hz),6.96(1H,d,J＝7Hz),8.05(1H,d,J＝7Hz).
(1d)[4－[(5,5－二甲基－1,3－二噁烷－2－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲醇
將(1c)之方法所得之4－[(5,5－二甲基－1,3－二噁烷－2－基)甲氧基]－2,3－二甲基吡啶1－氧化物(3.1g,11.6mmol)與乙酸酐(9.87ml,104mmol)之混合物以85℃攪拌45分鐘後，餾除乙酸酐。將殘渣溶解於甲醇(40ml)中，於冰冷下加入5N氫氧化鈉水溶液(5.1ml,25.5mmol)，再以室溫攪拌1小時。餾除甲醇後於殘渣中加入冰水，再以乙酸乙酯抽提。以飽和食鹽水洗淨有機層，並以無水硫酸鎂乾燥之。餾除溶劑後，以二氧化矽凝膠管柱層析法(二氧化矽凝膠120g,溶出溶劑：乙酸乙酯/庚烷＝1/4~4/1)進行純化，製得呈淡黃色油狀物之標題化合物(1.23g,收率39.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；0.77(3H,s),1.23(3H,s),2.07(3H,s),3.52(2H,d,J＝12Hz),3.69(2H,d,J＝12Hz),4.12(2H,d,J＝4Hz),4.65(2H,s),4.85(1H,t,J＝4Hz),6.73(1H,d,J＝6Hz),8.30(1H,d,J＝6Hz).
(1e)2－[[[4－[(5,5－二甲基－1,3－二噁烷－2－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑
使(1d)方法所得之[4－[(5,5－二甲基－1,3－二噁烷－2－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲醇(500mg,1.87mmol)、三乙胺(1.04ml,7.48mmol)與四氫呋喃(15ml)之混合物冷卻至－19℃,再加入甲磺醯氯(217μl,2.81mmol)，並以－19℃攪拌30分鐘。於同條件下於反應混合物中加入2－巰基苯并咪唑(309mg,2.06mmol)，以室溫攪拌整夜後，加入甲醇、NH二氧化矽凝膠，再餾除溶劑。以二氧化矽凝膠管柱層析法(二氧化矽凝膠80g,溶出溶劑：乙酸乙酯/庚烷＝1/1~4/1→甲醇/乙酸乙酯＝1/9)純化將該反應混合物與NH二氧化矽凝膠之混合物，而製得呈淡紅色泡狀物之標題化合物(599mg,收率80.2%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；0.71(3H,s),1.13(3H,s),2.21(3H,s),3.50(2H,d,J＝11Hz),3.59(2H,d,J＝11Hz),4.09(2H,d,J＝4Hz),4.69(2H,s),4.84(1H,t,J＝4Hz),6.98(1H,d,J＝6Hz),7.11(2H,dd,J＝3,6Hz),7.36－7.51(2H,br),8.22(1H,d,J＝6Hz).
(1f)2－[[[4－[(5,5－二甲基－1,3－二噁烷－2－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑
使(1e)方法所獲得之2－[[[4－[(5,5－二甲基－1,3－二噁烷－2－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑(599mg,1.5mmol)、甲醇(5ml)與甲苯(15ml)之混合物冷卻至－50℃。再徐徐滴定已溶解於甲醇、甲苯混合溶劑中之3－氯過苯甲酸(358mg,以含量65%作為1.35mmol)，並以－47~－70℃攪拌3小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行抽提。再以飽和食鹽水洗淨有機層，並以碳酸鉀乾燥後餾除溶劑。藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠40g,溶出溶劑：二氯甲烷/庚烷＝7/3→甲醇/二氯甲烷＝3/97~1/9)純化殘渣。於所得者中加入庚烷(20ml)、二乙醚(2ml)，濾取沉澱物，而取得呈淡橘色固體之標題化合物(475mg,收率76.2%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；0.71(3H,s),1.12(3H,s),2.14(3H,s),3.49(2H,d,J＝11Hz),3.59(2H,d,J＝11Hz),4.09(2H,d,J＝4Hz),4.70(1H,d,J＝13Hz),4.78(1H,d,J＝13Hz),4.84(1H,t,J＝4Hz),6.98(1H,d,J＝6Hz),7.25－7.32(2H,m),7.60－7.66(2H,m),8.20(1H,d,J＝6Hz).
(1g)2－[[[4－[(5,5－二甲基－1,3－二噁烷－2－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
於(1f)方法所得之2－[[[4－[(5,5－二甲基－1,3－二噁烷－2－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑(475mg,1.14mmol)與乙醇(15ml)之混合物中加入1N氫氧化鈉水溶液(1.14ml,1.14mmol)再餾除溶劑。於殘渣中加入乙醇，並反覆進行2次溶解與餾除之操作。於殘渣中加入二乙醚，進行超音波處理後濾取沉澱物，再利用吸引乾燥而製得呈淡黃色固體之標題化合物(445mg,收率89.2%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；0.70(3H,s),1.13(3H,s),2.18(3H,s),3.50(2H,d,J＝11Hz),3.59(2H,d,J＝11Hz),4.08(2H,d,J＝4Hz),4.39(1H,d,J＝13Hz),4.76(1H,d,J＝13Hz),4.84(1H,t,J＝4Hz),6.85(2H,dd,J＝3,6Hz),6.95(1H,d,J＝6Hz),7.43(2H,dd,J＝3,6Hz),8.27(1H,d,J＝6Hz).
(實施例2)2－[[[4－(5,7－二噁螺[2.5]辛－6－基甲氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(2a)6－[(芐氧基)甲基]－5,7－二噁螺[2.5]辛烷
以Dean－Stark裝置將芐氧基乙醛(5g,33.3mmol)、1,1－雙(羥甲基)環丙烷(4.08g,40mmol)、對甲苯磺酸單水合物(287mg,1.51mmol)及甲苯(70ml)之混合物一邊除去水一邊加熱回流2小時。使反應混合物冷卻至室溫，加入三乙胺(4ml)再餾除溶劑。以二氧化矽凝膠管柱層析法(二氧化矽凝膠200g,溶出溶劑：乙酸乙酯/庚烷＝5/95~1/9)純化殘渣，而製得呈淡黃色油狀物之標題化合物(6.1g，收率78.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；0.31－0.35(2H,m),0.67－0.71(2H,m),3.26(2H,d,J＝12Hz),3.57(2H,d,J＝4Hz),4.14(2H,d,J＝12Hz),4.60(2H,s),4.82(1H,t,J＝4Hz),7.27－7.34(5H,m).
(2b)5,7－二噁螺[2.5]辛－6－基甲醇
使(2a)方法所得之6－[(芐氧基)甲基]－5,7－二噁螺[2.5]辛烷(6.1g,26mmol)、20%氫氧化鈀(800mg)與乙酸乙酯(70ml)之混合物置於氫氛圍下攪拌24小時。使反應容器中進行氮取代，濾除催化劑後，再餾除溶劑而製得呈無色油狀物之標題化合物(3.7g,收率98.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；0.33－0.37(2H,m),0.68－0.72(2H,m),3.28(2H,d,J＝12Hz),3.68(2H,d,J＝4Hz),4.16(2H,d,J＝12Hz),4.73(1H,t,J＝4Hz).
(2c)4－(5,7－二噁螺[2.5]辛－6－基甲氧基)－2,3－二甲基吡啶1－氧化物 使(2b)方法所得之5,7－二噁螺[2.5]辛－6－基甲醇(1.7g,11.8mmol)、油性氫化鈉(708mg,以含量60%作為17.7mmol)與二甲基亞碸(20ml)之混合物置於室溫下攪拌30分鐘。於反應混合物中加入4－氯－2,3－二甲基吡啶1－氧化物(1.86g,11.8mmol)，以50℃攪拌整夜。餾除二甲基亞碸，於殘渣中加入甲醇及NH二氧化矽凝膠，再餾除甲醇。將該反應混合物與NH二氧化矽凝膠之混合物以二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠200g,溶出溶劑：乙酸乙酯/庚烷＝1/1~4/1→甲醇/乙酸乙酯＝1/9~1/4)純化，而製得呈紅色油狀物之標題化合物(1.8g,收率57.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；0.36－0.40(2H,m),0.69－0.74(2H,m),2.22(3H,s),2.53(3H,s),3.30(2H,d,J＝12Hz),4.11(2H,d,J＝4Hz),4.19(2H,d,J＝12Hz),5.00(1H,t,J＝4Hz),6.68(1H,d,J＝7Hz),8.13(1H,d,J＝7Hz).
(2d)[4－(5,7－二噁螺[2.5]辛－6－基甲氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲醇
使(2c)方法所得之4－(5,7－二噁螺[2.5]辛－6－基甲氧基)－2,3－二甲基吡啶1－氧化物(1.8g,6.78mmol)與乙酸酐(5.77ml,61mmol)之混合物以85℃攪拌45分鐘後，餾除乙酸酐。使殘渣冰冷，再溶解於甲醇中，於冰冷下加入5N氫氧化鈉水溶液(2.98ml,14.9mmol)，並以室溫攪拌2小時。餾除甲醇後於殘渣中加入水，以乙酸乙酯抽提之。再以飽和食鹽水洗淨有機層，並以無水硫酸鎂乾燥後餾除溶劑。於經二氧化矽凝膠管柱層析法(二氧化矽凝膠100g,溶出溶劑：乙酸乙酯/庚烷＝1/4~4/1)純化者中加入庚烷(15ml)，再進行加熱回流。確認已成為均勻溶液後，使其徐冷。濾取析出之固體，而製得呈白色固體之標題化合物(520mg,收率28.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；0.36－0.40(2H,m),0.70－0.74(2H,m),2.07(3H,s),3.30(2H,d,J＝11Hz),4.14(2H,d,J＝4Hz),4.20(2H,d,J＝11Hz),4.64(2H,s),4.86(1H,br s),5.02(1H,t,J＝4Hz),6.73(1H,d,J＝6Hz),8.29(1H,d,J＝6Hz).
(2e)2－[[[4－(5,7－二噁螺[2.5]辛－6－基甲氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑
使(2d)方法所得之[4－(5,7－二噁螺[2.5]辛－6－基甲氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲醇(520mg,1.96mmol)、三乙胺(1.09ml,7.84mmol)與四氫呋喃(10ml)之混合物冷卻至－19℃，再加入甲磺醯氯(228μl,2.94mmol)，以－19℃攪拌30分鐘。於同條件下於反應混合物中加入2－巰基苯并咪唑(324mg,2.16mmol)，以室溫攪拌2日後，加入甲醇、NH二氧化矽凝膠，再餾除溶劑。以二氧化矽凝膠管柱層析法(二氧化矽凝膠80g,溶出溶劑：乙酸乙酯/庚烷＝4/6~7/3→甲醇/乙酸乙酯＝1/9)純化該反應混合物與NH二氧化矽凝膠之混合物，而製得呈無色泡狀物之標題化合物(629mg,收率80.7%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；0.31－0.36(2H,m),0.56－0.61(2H,m),2.21(3H,s),3.26(2H,d,J＝12Hz),4.10－4.13(4H,m),4.69(2H,s),5.02(1H,t,J＝5Hz),6.99(1H,d,J＝6Hz),7.11(2H,dd,J＝3,6Hz),7.39－7.49(2H,br),8.23(1H,d,J＝6Hz).
(2f)2－[[[4－(5,7－二噁螺[2.5]辛－6－基甲氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑
使(2e)方法所得之2－[[[4－(5,7－二噁螺[2.5]辛－6－基甲氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑(629mg,1.58mmol)、甲醇(5ml)與甲苯(15ml)之混合物冷卻至－50℃。緩緩滴定已溶解於甲醇、甲苯混合溶劑之3－氯過苯甲酸(378mg,以含量65%作為1.42mmol),再以－47~－70℃攪拌4小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，再以乙酸乙酯進行抽提。以飽和食鹽水洗淨有機層，以碳酸鉀乾燥後餾除溶劑。以二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠40g,溶出溶劑：二氯甲烷/庚烷＝7/3→甲醇/二氯甲烷＝3/97~1/9)純化殘渣，而製得呈無色泡狀物之標題化合物(623mg,收率95.4%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；0.31－0.36(2H,m),0.56－0.61(2H,m),2.14(3H,s),3.26(2H,d,J＝11Hz),4.11－4.13(4H,m),4.70(1H,d,J＝14Hz),4.79(1H,d,J＝14Hz),5.02(1H,t,J＝4Hz),6.99(1H,d,J＝6Hz),7.29(2H,dd,J＝3,6Hz),7.59－7.67(2H,br),8.21(1H,d,J＝6Hz).
(2g)2－[[[4－(5,7－二噁螺[2.5]辛－6－基甲氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
於(2f)方法所得之2－[[[4－(5,7－二噁螺[2.5]辛－6－基甲氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑(623mg,1.51mmol)與乙醇(15ml)之混合物中加入1N氫氧化鈉水溶液(1.51ml,1.51mmol)後餾除溶劑。重複進行2次於殘渣加入乙醇再餾除的操作。於殘渣中加入二乙醚並進行超音波處理，濾取沉澱物再進行吸引乾燥，而製得呈白色固體之標題化合物(553mg,收率84.1%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6)δ ppm；0.31－0.35(2H,m),0.57－0.61(2H,m),2.19(3H,s),3.26(2H,d,J＝11Hz),4.10(2H,d,J＝5Hz),4.12(2H,d,J＝11Hz),4.37(1H,d,J＝13Hz),4.82(1H,d,J＝13Hz),5.02(1H,t,J＝5Hz),6.84(2H,dd,J＝3,6Hz),6.95(1H,d,J＝6Hz),7.42(2H,dd,J＝3,6Hz),8.27(1H,d,J＝6Hz).
(實施例3)2－[[[3－甲基－4－[2－(2－丙基－1,3－二噁戊烷－2－基)乙氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(3a)(2－丙基－1,3－二噁戊烷－2－基)乙酸乙酯
使3－側氧己烷酸乙基(5g,31.6mmol)、乙二醇(3.92g,63.2mmol)、原蟻酸三乙酯(4.68g,31.6mmol)、對甲苯磺酸單水合物(544mg,2.86mmol)之混合物以室溫攪拌29小時10分鐘。於反應液中加入水，並以乙酸乙酯進行抽提。以飽和食鹽水洗淨有機層，再以硫酸鎂乾燥後過濾之，使濾液於減壓下濃縮而製得呈無色油狀物之標題化合物(6.2g,97%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；0.93(3H,t,J＝7Hz),1.27(3H,t,J＝7Hz),1.39－1.48(2H,m),1.78(2H,t,J＝8Hz),2.64(2H,s),3.94－4.02(4H,m),4.15(2H,q,J＝7H).
(3b)2－(2－丙基－1,3－二噁戊烷－2－基)乙醇
於冰冷下，將上述(3a)所得之(2－丙基－1,3－二噁戊烷－2－基)乙酸乙酯(6.2g,30.7mmol)之四氫呋喃(20ml)溶液加入氫化鋰鋁(1.17g,30.7mmol)之四氫呋喃(100ml)懸濁液。於冰冷下攪拌30分鐘，再加入水(1.17ml)、15%氫氧化鈉水溶液(1.17ml)、水(3.51ml)並攪拌10分鐘。於混合物加入硫酸鈉並攪拌，再以二氧化矽凝膠過濾之。使濾液於減壓下濃縮。使殘渣溶解於正庚烷/乙酸乙酯(2/1)之混合液中，再進行二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：正庚烷/乙酸乙酯＝2/1)，而製得呈無色油狀物之標題化合物(3.82g,77.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；0.93(3H,t,J＝8Hz),1.33－1.43(2H,m),1.60－1.65(2H,m),1.92(2H,t,J＝6Hz),2.83(1H,t,J＝6Hz),3.74(2H,q,J＝6Hz),3.95－4.03(4H,m).
(3c)2,3－二甲基－4－[2－(2－丙基－1,3－二噁戊烷－2－基)乙氧基]吡啶1－氧化物
於氮氣流中，將油性氫化鈉(561mg,以含量60%作為14mmol)、4－氯－2,3－二甲基吡啶1－氧化物(1.33g,8.42mmol)加入前述(3b)所得之2－(2－丙基－1,3－二噁戊烷－2－基)乙醇(1.5g,9.35mmol)之二甲基亞碸(22.5ml)溶液中,以60℃攪拌2小時。以室溫放置3日後，於減壓下濃縮之。使殘渣懸濁於四氫呋喃中，加入NH二氧化矽凝膠後使其濃縮乾涸，再進行NH二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：正庚烷/乙酸乙酯/甲醇＝1/1/0→0/1/0→0/10/1)，而製得呈淡褐色油狀物之標題化合物(1.53g,58.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；0.94(3H,t,J＝7Hz),1.38－1.49(2H,m),1.62－1.67(2H,m),2.14－2.20(2H,m),2.19(3H,s),2.53(3H,s),3.92－4.01(4H,m),4.10(2H,t,J＝7Hz),6.64(1H,d,J＝7Hz),8.13(1H,d,J＝7Hz).
(3d)乙酸[3－甲基－4－[2－(2－丙基－1,3－二噁戊烷－2－基)乙氧基]吡啶－2－基]甲基
使前述(3c)所得之2,3－二甲基－4－[2－(2－丙基－1,3－二噁戊烷－2－基)乙氧基]吡啶1－氧化物(1.53g,5.44mmol)與乙酸酐(30ml)之混合物以80℃攪拌一夜。減壓濃縮反應液，將殘渣溶解於乙酸乙酯，再進行二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：正庚烷/乙酸乙酯＝1/1)，而製得淡黃色油狀物之標題化合物(1.19g,67.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；0.94(3H,t,J＝7Hz),1.39－1.49(2H,m),1.64－1.69(2H,m),2.12(3H,s),2.16－2.20(2H,m),2.18(3H,s),3.93－4.00(4H,m),4.12(2H,t,J＝7Hz),5.20(2H,s),6.73(1H,d,J＝6Hz),8.31(1H,d,J＝6Hz).
(3e)[3－甲基－4－[2－(2－丙基－1,3－二噁戊烷－2－基)乙氧基]吡啶－2－基]甲醇
使前述(3d)所得之乙酸[3－甲基－4－[2－(2－丙基－1,3－二噁戊烷－2－基)乙氧基]吡啶－2－基]甲基(1.19g,3.68mmol)、1N氫氧化鈉水溶液(5ml)、甲醇(10ml)之混合物以室溫攪拌3小時。使反應液減壓下濃縮。再使殘渣懸濁於四氫呋喃，加入硫酸鈉後過濾之。使濾液於減壓下濃縮，使殘渣溶解於正庚烷/乙酸乙酯(2/1)之混合液，再進行二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：正庚烷/乙酸乙酯＝2/1)，而製得呈無色油狀物之標題化合物(0.88g,85%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；0.94(3H,t,1＝7Hz),1.39－1.49(2H,m),1.64－1.69(2H,m),2.03(3H,s),2.18(2H,t,J＝7Hz),3.93－4.01(4H,m),4.14(2H,t,J＝7Hz),4.65(2H,s),4.89(1H,br s),6.73(1H,d,J＝6Hz),8.29(1H,d,J＝6Hz).
(3f)2－[[[3－甲基－4－[2－(2－丙基－1,3－二噁戊烷－2－基)乙氧基]吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑
使前述(3e)所得之[3－甲基－4－[2－(2－丙基－1,3－二噁戊烷－2－基)乙氧基]吡啶－2－基]甲醇(450mg,1.6mmol)與四氫呋喃(10ml)之混合物於氮氛圍下冰冷，加入三乙胺(0.446ml,3.2mmol)及甲磺醯氯(0.186ml,2.4mmol)，並於冰冷下攪拌50分鐘。於反應液中加入2－巰基苯并咪唑(240mg,1.6mmol)，再以室溫攪拌一夜。於反應液中加入碳酸氫鈉水溶液，再以乙酸乙酯抽提之。使飽和食鹽水洗淨有機層，以硫酸鎂乾燥後進行過濾，使濾液減壓濃縮。再將殘渣溶解於乙酸乙酯中，加入二氧化矽凝膠後使其濃縮乾涸，再進行二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：正庚烷/乙酸乙酯＝1/1→0/1)，而製得呈無色黏性油狀物之標題化合物(528mg,79.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；0.94(3H,t,J＝7Hz),1.39－1.50(2H,m),1.63－1.68(2H,m),2.20(2H,t,J＝7Hz),2.26(3H,s),3.93－4.01(4H,m),4.16(2H,t,J＝7Hz),4.37(2H,s),6.78(1H,d,J＝6Hz),7.16－7.20(2H,m),7.50－7.59(2H,m),8.35(1H,d,J＝6Hz).
(3g)2－[[[3－甲基－4－[2－(2－丙基－1,3－二噁戊烷－2－基)乙氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑
使前述(3f)所得之2－[[[3－甲基－4－[2－(2－丙基－1,3－二噁戊烷－2－基)乙氧基]吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑(482mg,1.17mmol)溶解於甲苯(30ml)與甲醇(3ml)之混合溶劑中，並於氮氛圍下冷卻，於內溫－70℃以下加入3－氯過苯甲酸(311mg,以含量65%作為1.17mmol)之甲醇(1.3ml)溶液，並於－60℃以下攪拌2小時。加入碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯，再分取有機層。以飽和食鹽水洗淨有機層，再以無水硫酸鈉乾燥有機層後過濾之，使濾液於減壓下濃縮。再使殘渣溶解於二氯甲烷，並進行NH二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇＝1/0→100/1→100/5)，而製得標題化合物(323mg,64.3%)。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )；0.85(3H,t,J＝7Hz),1.28－1.39(2H,m),1.55－1.60(2H,m),2.04(2H,t,J＝7Hz),2.10(3H,s),3.89－3.90(4H,m),4.08(2H,t,J＝7Hz),4.68(1H,d,J＝13Hz),4.77(1H,d,J＝13Hz),6.95(1H,d,J＝6Hz),7.26－7.32(2H,m),7.59－7.67(2H,m),8.20(1H,d,J＝6Hz).
(3h)2－[[[3－甲基－4－[2－(2－丙基－1,3－二噁戊烷－2－基)乙氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使前述(3g)所得之2－[[[3－甲基－4－[2－(2－丙基－1,3－二噁戊烷－2－基)乙氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑(323mg,0.752mmol)、乙醇(15ml)與1N氫氧化鈉水溶液(0.752ml,0.752mmol)之混合物以室溫攪拌10分鐘。再將餾除溶劑所得殘渣溶解於乙醇中，再次餾除溶劑。於殘渣中加入二乙醚－乙醇－正庚烷，以室溫攪拌後濾取固體，而獲得呈淡黃色固體之標題化合物(315mg,92.8%)。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )；0.85(3H,t,J＝7Hz),1.29－1.39(2H,m),1.56－1,63(2H,m),2.05(2H,t,J＝7Hz),2.15(3H,s),3.83－3.91(4H,m),4.07(2H,t,J＝7Hz),4.40(1H,d,J＝13Hz),4.76(1H,d,J＝13Hz),6.84－6.90(2H,m),6.92(1H,d,J＝5Hz),7.41－7.47(2H,m),8.25(1H,d,J＝5Hz).
(實施例4)2－[[[4－[2－(8－乙基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)乙氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(4a)1,3－雙(芐氧基)丙酮
於0℃下將三氧化硫吡啶錯合物(131g,823mmol)加入1,3－二芐氧基－2－丙醇(52g,191mmol)、三乙胺(130ml,933mmol)、二甲基亞碸(65ml,916mmol)之二氯甲烷(200ml)溶液中，再從0℃攪拌2小時至室溫。加入水與乙酸乙酯，再以2N鹽酸、水、食鹽水洗淨有機層。以無水硫酸鈉乾燥後濃縮之，而製得呈茶色油狀物之標題化合物(52.01g,quantitative收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；4.26(4H,s),4.49(4H,s),7.25－7.38(10H,m).
(4b)2,2－雙[(芐氧基)甲基]－1,3－二噁戊烷
使前述(4a)所得之1,3－雙(芐氧基)丙酮(30g,111mmol)、乙二醇(64ml,1148mmol)、原蟻酸三乙酯(19ml,114mmol)、對甲苯磺酸單水合物(591mg,3.11mmol)之混合物以50℃攪拌14小時。再加入飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯，並以水、食鹽水洗淨有機層，再以無水硫酸鈉乾燥後濃縮之。使所得粗生成物以二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯＝1/0－4/1 gradient)純化後，將所需之分液濃縮，藉此而獲得呈無色油狀物之標題化合物(28.46g,81.6%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；3.45(4H,s),3.88(4H,s),4.50(4H,s),7.22－7.35(10H,m).
(4c)1,3－二噁戊烷－2,2－二基二甲醇
於前述(4b)所得之2,2－雙[(芐氧基)甲基]－1,3－二噁戊烷(28.5g,90.7mmol)之乙酸乙酯(300ml)溶液中加入氫氧化鈀(20 wt.% Pd(dry basis)on carbon,wet(water max.50%))(2.5g)，並於氫氛圍下以室溫攪拌39小時。以氮取代後，濾除催化劑並以乙酸乙酯洗淨後，使濾液濃縮。於所得殘渣中加入乙酸乙酯(300ml)與氫氧化鈀(20wt.% Pd(dry basis)on carbon,wet(water max.50%))(2.5g)，於氫氛圍下以室溫攪拌26小時。氮取代後，濾除催化劑並以乙酸乙酯洗淨後，濃縮濾液而製得呈無色油狀物之標題化合物(11.97g,98.4%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；3.32(4H,d,J＝6Hz),3.85(4H,s),4.63(2H,t,J＝6Hz).
(4d)甲基(8－乙基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)乙酸酯
使以與前述(4a)至(4c)所載方法相同之方法另外製得之1,3－二噁戊烷－2,2－二基二甲醇(4g,29.8mmol)、甲基乙酸丙醯酯(5.6ml,44.6mmol)、原蟻酸三乙酯(5.2ml,31.3mmol)、對甲苯磺酸單水合物(163mg,0.856mmol)的混合物於室溫下攪拌3小時。對其添加飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯，並以水(2次)及食鹽水洗淨有機層，再以無水硫酸鈉乾燥後，進行濃縮。使所得粗生成物以二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯＝1/0－3/1－1/1 gradient)純化，再將所需之分液濃縮，進而製得呈無色油狀物之標題化合物(2.63g,35.8%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；0.84(3H,t,J＝7Hz),1.75(2H,q,J＝7Hz),2.76(2H,s),3.56(3H,s),3.58(2H,d,J＝12Hz),3.68(2H,d,J＝12Hz),3.80－3.89(4H,m).
(4e)2－(8－乙基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)乙醇
於0℃下將氫化鋰鋁(487mg,12.8mmol)加入前述(4d)所得之甲基(8－乙基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)乙酸酯(2.63g,10.7mmol)之THF(40ml)溶液中，再從0℃攪拌4小時至室溫。依序加入水(0.5ml)、2N氫氧化鈉水溶液(0.5ml)、水(1.5ml)，待反應停止後加入無水硫酸鈉與矽藻土，再使用玻璃纖維濾片過濾之。以乙酸乙酯洗淨後濃縮濾液，而製得呈無色油狀物之標題化合物(2.34g,quantitative收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；0.79(3H,t,J＝7Hz),1.62(2H,q,J＝7Hz),1.81(2H,t,J＝8Hz),3.41(2H,dt,J＝6,8Hz),3.57(4H,s),3.83(4H,s),4.29(1H,t,J＝6Hz).
(4f)4－[2－(8－乙基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)乙氧基]－2,3－二甲基吡啶1－氧化物
於氮氛圍下以室溫將油性氫化鈉(295mg,以含量60%作為7.37mmol)加入前述(4e)所得之2－(8－乙基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)乙醇(1.34g,6.14mmol)之二甲基亞碸(20ml)溶液中，並於同條件下攪拌該混合物30分鐘。將4－氯－2,3－二甲基吡啶1－氧化物(1.06g,6.75mmol)以室溫加入該反應混合物，並以60℃攪拌該混合物5.5小時。濃縮反應液後，以二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠，溶出溶劑：庚烷、乙酸乙酯/甲醇＝1/0－4/1 gradient)純化殘渣，再將所需分液濃縮，而製得呈淡黃色固體之標題化合物(948mg,45.5%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；0.83(3H,t,J＝7Hz),1.73(2H,q,J＝7Hz),2.09(3H,s),2.12(2H,t,J＝6Hz),2.32(3H,s),3.62(4H,s),3.80－3.88(4H,m),4.06(2H,t,J＝6Hz),6.89(1H,d,J＝8Hz),8.05(1H,d,J＝8Hz).
(4g)[4－[2－(8－乙基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)乙氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲醇
於前述(4f)所得4－[2－(8－乙基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)乙氧基]－2,3－二甲基吡啶1－氧化物(947mg,2.79mmol)與乙酸酐(10ml)之混合物中加入三乙胺(0.6ml,4.3mmol)，並以50℃攪拌2小時。濃縮反應液並於殘渣中加入甲醇(10ml)後，加入5N氫氧化鈉水溶液(7ml)並於室溫下攪拌1小時。於該混合物中加入飽和氯化銨水溶液(7mL)，將Ph調整至約10。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，並以2N氫氧化鈉水溶液、水、食鹽水洗淨有機層，再以無水硫酸鈉乾燥後濃縮之。以二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇＝1/0－4/1 gradient)純化所得粗生成物，再濃縮所需分液，而可製得呈淡黃色固體之標題化合物(564mg,59.6%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；0.84(3H,t,J＝7Hz),1.74(2H,q,J＝7Hz),2.08(3H,s),2.14(2H,t,J＝6Hz),3.63(4H,s),3.78－3.89(4H,m),4.08(2H,t,J＝6Hz),4.50(2H,d,J＝6Hz),4.96(1H,t,J＝6Hz),6.90(1H,d,J＝6Hz),8.20(1H,d,J＝6Hz).
(4h)2－[[[4－[2－(8－乙基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)乙氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑
於室溫下將三乙胺(0.48ml,3.44mmol)加入前述(4g)所得[4－[2－(8－乙基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)乙氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲醇(560mg,1.65mmol)之THF(10ml)溶液後，於冰－鹽浴冷卻下加入甲磺醯氯(0.19ml,2.45mmol)，再於同條件下攪拌30分鐘。除去冰－鹽浴後，加入2－巰基苯并咪唑(248mg,1.65mmol)，於室溫下攪拌22小時。濃縮反應液後，於殘渣中加入NH二氧化矽凝膠再乾燥之。使其粗物質以二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯＝1/0、1/1－0/1 gradient)純化，濃縮所需分液。將所得泡狀物溶解於氯仿中，加入二乙醚。過濾產生之固體並收集之，而取得呈白色固體之標題化合物(410mg,52.7%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；0.84(3H,t,J＝7Hz),1.75(2H,q,J＝7Hz),2.15(2H,t,J＝6Hz),2.18(3H,s),3.63(4H,s),3.80－3.90(4H,m),4.09(2H,t,J＝6Hz),4.67(2H,s),6.93(1H,d,J＝6Hz),7.07－7.13(2H,m),7.35－7.51(2H,m),8.22(1H,d,J＝6Hz),12.60(1H,br s).
(4i)2－[[[4－[2－(8－乙基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)乙氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑
於氮氛圍下，以－70~－60℃將3－氯過苯甲酸(192mg,以含量65%作為0.73mmol)之甲苯(2.7ml)－甲醇(0.3ml)溶液以10分鐘滴定於前述(4h)所得2－[[[4－[2－(8－乙基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)乙氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑(380mg,0.81mmol)之甲苯(10.8ml)－甲醇(1.2ml)溶液，再將該混合物於同條件下攪拌1小時。於此溫度下加入飽和碳酸氫鈉水溶液15ml使反應停止。以氯仿50ml抽提該混合物2次，並以無水硫酸鈉乾燥有機層後濃縮之。使所得粗生成物藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠，溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇＝1/0－4/1 gradient)純化，並濃縮所需之分液。使用氯仿與二乙醚使所得泡狀物再沉澱並過濾，反覆操作4次後，再將所得固體以二乙醚洗淨後乾燥，而製得呈白色固體之標題化合物(188mg,47.9%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；0.83(3H,t,J＝7Hz),1.74(2H,q,J＝7Hz),2.10(3H,s),2.14(2H,t,J＝6Hz),3.63(4H,s),3.79－3.90(4H,m),4.09(2H,t,J＝6Hz),4.68(1H,d,J＝13Hz),4.77(1H,d,J＝13Hz),6.93(1H,d,J＝6Hz),7.23－7.32(2H,m),7.54－7.68(2H,m),8.20(1H,d,J＝6Hz).
(4j)2－[[[4－[2－(8－乙基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)乙氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
以室溫將1N氫氧化鈉水溶液(386μl,0.39mmol)加入前述(4i)所得2－[[[4－[2－(8－乙基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)乙氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑(188mg,0.39mmol)之乙醇(2ml)溶液並攪拌10分鐘後，濃縮該混合物。於殘渣中加入甲醇並濃縮，反覆此操作2次後加入二乙醚，再靜置所得懸濁液。除去其上清液後，以真空泵乾燥，而製得呈白色固體之標題化合物(190mg,96.6%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；0.84(3H,t,J＝8Hz),1.75(2H,q,J＝8Hz),2.09－2.20(5H,m),3.63(4H,s),3.80－3.90(4H,m),4.08(2H,t,J＝6Hz),4.36(1H,d,J＝13Hz),4.79(1H,d,J＝13Hz),6.78－6.88(2H,m),6.89(1H,d,J＝5Hz),7.36－7.46(2H,m),8.26(1H,d,J＝5Hz).
(實施例5)2－[[[3－甲基－4－[(8－甲基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)甲氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(5a)2－側氧丙基苯甲酸酯
於氮氛圍下以0℃將苯甲醯氯(12ml,103mmol)滴定至羥丙酮(5g,67.5mmol)之吡啶(25ml)－THF(10ml)溶液中，再以室溫攪拌43小時。於其反應混合物中加入冰，再以乙酸乙酯稀釋。以1N鹽酸、水、食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥後濃縮之。使所得粗生成物藉二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯＝1/0－1/1 gradient)純化，再濃縮所需分液，而製得呈淡黃色油狀物之標題化合物(10.56g,87.8%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；2.14(3H,s),5.01(2H,s),7.51－7.58(2H,m),7.65－7.70(1H,m),7.95－8.00(2H,m).
(5b)(8－甲基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)甲基苯甲酸酯
使前述(5a)所得2－側氧丙基苯甲酸酯(4g,22.4mmol)、前述(4c)所得1,3－二噁戊烷－2,2－二基二甲醇(3g,22.4mmol)、原蟻酸三乙酯(3.8ml,22.8mmol)、對甲苯磺酸單水合物(200mg,1.05mmol)之混合物於室溫下攪拌13.5小時。對其添加飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯，再以水2次、食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥後濃縮之。使所得粗生成物藉二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯＝1/0－1/1 gradient)純化，再濃縮所需分液，而製得呈無色油狀物之標題化合物(1.92g,29.1%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.41(3H,s),3.64－3.76(4H,m),3.80－3.88(4H,m),4.33(2H,s),7.50－7.57(2H,m),7.64－7.70(1H,m),7.92－8.00(2H,m).
(5c)(8－甲基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)甲醇
於前述(5b)所得之(8－甲基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)甲基苯甲酸酯(1.92g,6.52mmol)之THF(10ml)－甲醇(5ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(10ml,10mmol)，並於室溫下攪拌1小時。以二氯甲烷(50ml)抽提反應液4次，再以無水硫酸鈉乾燥後濃縮之。使所得粗生成物藉二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯＝1/1－0/1 gradient)純化，並濃縮所需分液，而製得呈白色固體之標題化合物(1.12g,90.0%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.24(3H,s),3.33(2H,d,J＝6Hz),3.60(4H,s),3.80－3.85(4H,m),4.81(1H,t,J＝6Hz).
(5d)2,3－二甲基－4－[(8－甲基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)甲氧基]吡啶1－氧化物
於氮氛圍下以室溫將油性氫化鈉(326mg,以含量60%作為8.15mmol)加入前述(5c)所得(8－甲基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)甲醇(1.11g,5.82mmol)之二甲基亞碸(15ml)溶液中，並於同條件下將該混合物攪拌30分鐘。以室溫將4－氯－2,3－二甲基吡啶1－氧化物(917mg,5.82mmol)加入該反應混合物中，並以70℃將該混合物攪拌4.5小時。濃縮反應液後，使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇＝1/0－5/2 gradient)純化，再濃縮所需分液，而製得呈茶色油狀物之標題化合物(1.20g,66.1%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.42(3H,s),2.12(3H,s),2.33(3H,s),3.65－3.75(4H,m),3.85(4H,s),4.07(2H,s),7.00(1H,d,J＝7Hz),8.07(1H,d,J＝7Hz).
(5e)[3－甲基－4－[(8－甲基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)甲氧基]吡啶－2－基]甲醇
於前述(5d)所得之2,3－二甲基－4－[(8－甲基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)甲氧基]吡啶1－氧化物(1.20g,3.84mmol)與乙酸酐(10ml)之混合物中加入三乙胺(0.8ml,5.74mmol)，以50℃攪拌2小時。濃縮反應液後，於殘渣中加入甲醇(10ml)後，再加入5N氫氧化鈉水溶液(7ml)並於室溫下攪拌30分鐘。於該混合物中加入飽和氯化銨水溶液(7mL)，將pH調整至約10。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，並以2N氫氧化鈉水溶液、水、食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥後濃縮之。使所得粗生成物藉二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇＝1/0－4/1 gradient)純化，再濃縮所需分液，而製得呈淡黃色固體之標題化合物(312mg,26.1%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6)δ ppm；1.44(3H,s),2.11(3H,s),3.65－3.75(4H,m),3.85(4H,s),4.08(2H,s),4.51(2H,d,J＝5Hz),4.97(1H,t,J＝5Hz),6.99(1H,d,J＝6Hz),8.20(1H,d,J＝6Hz).
(5f)2－[[[3－甲基－4－[(8－甲基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)甲氧基]吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑
於室溫下將三乙胺(0.30ml,2.15mmol)加入前述(5e)所得[3－甲基－4－[(8－甲基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)甲氧基]吡啶－2－基]甲醇(312mg,1.00mmol)之THF(7ml)溶液後，於冰－鹽浴冷卻下加入甲磺醯氯(0.12ml,1.55mmol)，並於同條件下攪拌30分鐘。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯，並以乙酸乙酯抽提水層。將混合之有機層以水與食鹽水洗淨，再以無水硫酸鈉乾燥後濃縮之。使所得殘渣溶解於乙醇(6ml)，再對其添加2－巰基苯并咪唑(150mg,1.00mmol)及氫氧化鈉(160mg,4.00mmol)，於室溫下攪拌16.5小時。濃縮反應液後，於殘渣中加入NH二氧化矽凝膠，再乾燥其混合物。使該粗物質藉二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯＝1/0、1/1－0/1 gradient)純化，再濃縮所需分液，而製得呈白色泡狀物之標題化合物(377mg,85.0%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.43(3H,s),2.21(3H,s),3.66－3.76(4H,m),3.85(4H,s),4.09(2H,s),4.68(2H,s),7.02(1H,d,J＝6Hz),7.07－7.14(2H,m),7.37－7.50(2H,m),8.22(1H,d,J＝6Hz),12.59(1H,br s).
(5g)2－[[[3－甲基－4－[(8－甲基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)甲氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑
於氮氛圍下以－55~－50℃將3－氯過苯甲酸(200mg,以含量65%作為0.76mmol)之甲苯(2.7ml)－甲醇(0.3ml)溶液以10分鐘滴定於前述(5f)所得2－[[[3－甲基－4－[(8－甲基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)甲氧基]吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑(372mg,0.84mmol)之甲苯(8.1ml)－甲醇(0.9ml)溶液中，再將其混合物以－60~－50℃攪拌1.5小時。於該溫度下加入飽和碳酸氫鈉水溶液12ml使反應停止。再以氯仿50ml抽提該混合物2次，使有機層以無水硫酸鈉乾燥後濃縮之。使所得粗生成物藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠，溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇＝1/0－4/1 gradient)純化，並濃縮所需分液。使用氯仿與二乙醚，使所得白色泡狀物再沉澱後過濾，反覆此操作2次，而製得呈白色固體之標題化合物(148mg,38.4%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.43(3H,s),2.14(3H,s),3.65－3.77(4H,m),3.85(4H,s),4.09(2H,s),4.69(1H,d,J＝14Hz),4.78(1H,d,J＝14Hz),7.02(1H,d,J＝6Hz),7.20－7.32(2H,m),7.53－7.70(2H,m),8.20(1H,d,J＝6Hz).
(5h)2－[[[3－甲基－4－[(8－甲基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)甲氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
將1N氫氧化鈉水溶液(320μl,0.32mmol)以室溫加入前述(5g)所得之2－[[[3－甲基－4－[(8－甲基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)甲氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑(147mg,0.32mmol)之乙醇(4ml)溶液並攪拌10分鐘後，濃縮該混合物。於殘渣中加入甲醇後濃縮，反覆此操作2次後，再加入二乙醚，靜置所得懸濁液。除去上清液後，以真空泵乾燥之，而製得呈白色固體之標題化合物(147mg,95.4%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.43(3H,s),2.18(3H,s),3.66－3,76(4H,m),3.85(4H,s),4.07(2H,s),4.36(1H,d,J＝13Hz),4.81(1H,d,J＝13Hz),6.78－6.88(2H,m),6.99(1H,d,J＝6Hz),7.38－7.46(2H,m),8.27(1H,d,J＝6Hz).
(實施例6)2－[[[4－[(2－甲氧基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(6a)(2－甲氧基－1,3－二噁烷－5－基)甲醇
將2－(羥甲基)－1,3－丙二醇(1.7g,16mmol)、原蟻酸三甲酯(7ml,64.1mmol)、對甲苯磺酸單水合物(275mg,1.6mmol)之混合物以室溫攪拌22小時。於反應混合物中加入三乙胺(447μl),濃縮該混合物。使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯)純化，而製得呈淡黃色油狀物且係順式：反式(1：1)混合物之標題化合物(1.4g,收率：59.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.85－1.92(0.5H,m),1.93－2.04(0.5H,m),3.34(1.5H,s),3.41(1.5H,s),3.62－3.84(3H,m),3.90(1H,dd,J＝4,12Hz),4.03(1H,dd,J＝6,12Hz),4.27(1H,dd,J＝4,12Hz),5.22(0.5H,s),5.25(0.5H,s).
(6b)4－[(2－甲氧基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－2,3－二甲基吡啶1－氧化物
將油性氫化鈉(770mg,以含量55%作為14.9mmol)以室溫加入以與前述(6a)同樣方法製得之(2－甲氧基－1,3－二噁烷－5－基)甲醇(2.0g,13.5mmol)之二甲基亞碸(10ml)溶液。於該混合物中加入4－氯－2,3－二甲基吡啶1－氧化物(2.13g,13.5mmol)，並使該混合物以60℃攪拌2小時30分。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠、溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)純化，而製得係順式：反式(1：1)之混合物且呈黃色油狀物之標題化合物(1.8g，收率：49.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；2.12－2.30(1H,m),2.20(3H,s),2.54(3H,s),3.41(1.5H,s),3.45(1,5H,s),3.77(1H,dd,J＝4,12Hz),4.01(1H,dd,J＝4,12Hz),4.08－4.26(3H,m),4.39(1H,dd,J＝4,12Hz),5.28(0.5H,s),5.29(0.5H,s),6.65(0.5H,d,J＝8Hz),6,69(0.5H,d,J＝8Hz),8.15(0.5H,d,J＝8Hz),8.16(0.5H,d,J＝8Hz).
(6c)[4－[(2－甲氧基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲醇
將前述(6b)所得之4－[(2－甲氧基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－2,3－二甲基吡啶1－氧化物(1.8g,6.68mmol)與乙酸酐(8ml)之混合物以100℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，使反應液於減壓下濃縮。於殘渣中加入甲醇(10ml)及5N氫氧化鈉水溶液(5ml)，使該混合物以室溫攪拌15小時。濃縮反應混合物，再使殘渣以飽和食鹽水與乙酸乙酯作分液。使有機層以無水硫酸鎂乾燥後，過濾、濃縮之，再使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇)純化，而製得係順式：反式(1：1)之混合物且呈黃色油狀物的標題化合物(0.41g,收率：22.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；2.04(3H,s),2.12－2.22(0.5H,m),2.24－2.32(0.5H,m),3.41(1.5H,s),3.44(1.5H,s),3.79(1H,dd,J＝4,12Hz),4.01(1H,dd,J＝4,12Hz),4.10－4.20(2H,m),4.23(1H,d,J＝8Hz),4.38(1H,dd,J＝4,12Hz),4.66(2H,s),4.86(1H,bs),5.28(0.5H,s),5.29(0.5H,s),6.73(0.5H,d,J＝8Hz),6.76(0.5H,d,J＝8Hz),8.31(0.5H,d,J＝8Hz),8.32(0.5H,d,J＝8Hz).
(6d)2－[[[4－[(2－甲氧基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑
於氮氛圍且冰冷下，將甲磺醯氯(176μl,2.27mmol)滴定至前述(6c)所得之[4－[(2－甲氧基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲醇(0.41g,1.52mmol)及三乙胺(1.06ml,7.61mmol)之四氫呋喃(脫水)(10ml)溶液中，再於同條件下將該混合物攪拌1.5小時。於該混合物中加入2－巰基苯并咪唑(228mg,1.52mmol)，並以室溫攪拌20小時。將反應混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯抽提。以無水硫酸鎂乾燥有機層後，過濾、濃縮之。使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯)純化，而製得係順式：反式(1：1)之混合物且呈淡黃色泡狀物的標題化合物(324mg,收率：53.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；2.12－2.24(1H,m),2.27(3H,s),3.41(1.5H,s),3.44(1.5H,s),3.79(1H,dd,J＝4,12Hz),4.02(1H,dd,J＝4,12Hz),4.12－4.20(2H,m),4.27(1H,d,J＝8Hz),4.38(2H,s),4.36－4.44(1H,m),5.27(0.5H,s),5.29(0.5H,s),6.78(0.5H,d,J＝8Hz),6.82(0.5H,d,J＝8Hz),7.15－7.24(2H,m),7.43－7.50(1H,m),7.58－7.67(1H,m),8.35－8.44(1H,m).
(6e)2－[[[4－[(2－甲氧基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑
於氮氛圍下，以－50℃至－60℃使3－氯過苯甲酸(528mg,以含量65%作為1.99mmol)之甲苯－甲醇(10：1)(5ml)溶液以5分鐘滴定至前述(6d)所得之2－[[[4－[(2－甲氧基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑(324mg,807μmol)之甲苯－甲醇(10：1)(20ml)溶液中，再將該混合物於同條件下攪拌2小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並以乙酸乙酯抽提之。使有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾、濃縮之。再使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠、溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)純化，而製得係順式：反式(1：1)之混合物且呈淡黃色泡狀物的標題化合物(337mg,收率：65.9%)。
MS m/e(ESI)418(MH)＋ ,440(MNa)＋
(6f)2－[[[4－[(2－甲氧基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
將1N氫氧化鈉水溶液(532μl,532μmol)以室溫加入前述(6e)所得之2－[[[4－[(2－甲氧基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑(222mg,532μmol)之乙醇(10ml)溶液中並攪拌1小時。濃縮該混合物，使殘渣溶解於乙醇後，加入二乙醚，實施超音波操作，並於氮氛圍下濾取將所產生之固體。使固體於減壓下乾燥，而製得係順式：反式(1：1)之混合物且呈淡黃色固態物的標題化合物(234mg,收率：83.4%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；2.14－2.21(1H,m),2.18(3H,s),3.66－3.74(1H,m),3.27(1.5H,s),3.28(1.5H,s),3.66－3.76(1H,m),3.88－4.04(2H,m),4.09(1H,dd,J＝4,12Hz),4.16－4.23(1H,m),4.35(1H,d,J＝13Hz),4.82(1H,d,J＝13Hz),5.24(0.5H,s),5.27(0.5H,s),6.83(2H,dd,J＝3,6Hz),6.93(1H,d,J＝6Hz),7.41(2H,dd,J＝3,6Hz),8.26(1H,d,J＝6Hz).
MS m/e(ESI)440(MNa)＋
(實施例7)2－[[[4－[[2,2－雙(氟甲基)－1,3－二噁烷－5－基]甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(7a)[2,2－雙(氟甲基)－1,3－二噁烷－5－基]甲醇
將2－(羥甲基)－1,3－丙二醇(2.2g,20.7mmol)、1,3－二氟丙酮(3.89g,41.4mmol)、原蟻酸三甲酯(3.44ml,20.7mmol)、對甲苯磺酸單水合物(356mg,2.07mmol)之混合物以60℃攪拌10小時。反應結束後，於反應混合物加入三乙胺(577μl)，再濃縮該混合物。使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯)純化，而製得呈淡黃色油狀物之標題化合物(1.6g,收率：43.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.97－2.10(1H,m),3.72－3.82(2H,m),3.87(2H,dd,J＝4,12Hz),4.10(2H,dd,J＝4,12Hz),4.46(2H,dd,J＝2,48Hz),4,57(2H,dd,J＝2,48Hz).
(7b)4－[[2,2－雙(氟甲基)－1,3－二噁烷－5－基]甲氧基]－2,3－二甲基吡啶1－氧化物
將油性氫化鈉(431mg,以含量55%作為9.88mmol)以室溫加入前述(7a)所得之[2,2－雙(氟甲基)－1,3－二噁烷－5－基]甲醇(1.6g,8.98mmol)之二甲基亞碸(10ml)溶液。於該混合物中加入4－氯－2,3－二甲基吡啶1－氧化物(1.42g,8.98mmol)，並將該混合物以60℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，使反應混合物於減壓下濃縮。再使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)純化，而製得呈黃色油狀物之標題化合物(1.63g,收率：60.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；2.19(3H,s),2.26－2.36(1H,m),2.54(3H,s),3.99(2H,dd,J＝4,12Hz),4.13(2H,d,J＝8Hz),4.21(2H,dd,J＝4,12Hz),4.45(2H,dd,J＝2,48Hz),4.62(2H,dd,J＝2,48Hz),6.64(1H,d,J＝8Hz),8,14(1H,d,J＝8Hz).
(7c)[4－[[2,2－雙(氟甲基)－1,3－二噁烷－5－基]甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲醇
將前述(7b)所得之4－[[2,2－雙(氟甲基)－1,3－二噁烷－5－基]甲氧基]－2,3－二甲基吡啶1－氧化物(1.63g,5.37mmol)及乙酸酐(8ml)之混合物以100℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，使反應液於減壓下濃縮。於殘渣中加入甲醇(10ml)及5N氫氧化鈉水溶液(5ml)，將該混合物以室溫攪拌3小時。濃縮反應混合物，並使殘渣藉飽和食鹽水與乙酸乙酯作分液。以無水硫酸鎂乾燥有機層，並過濾、濃縮之，再使殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇)純化，而至得呈黃色油狀物之標題化合物(385mg,收率：23.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；2.04(3H,s),2.32－2.40(1H,m),4.01(2H,dd,J＝4,12Hz),4.16(2H,d,J＝8Hz),4.21(2H,dd,J＝4,12Hz),4.48(2H,dd,J＝2,48Hz),4.62(2H,dd,J＝2,48Hz),4.66(2H,s),4.84(1H,bs),6.73(1H,d,J＝8Hz),8.31(1H,d,J＝8Hz).
(7d)2－[[[4－[[2,2－雙(氟甲基)－1,3－二噁烷－5－基]甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑
於氮氛圍且冰冷下，將甲磺醯氯(177μl,2.29mmol)滴定至前述(7c)所得之[4－[[2,2－雙(氟甲基)－1,3－二噁烷－5－基]甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲醇(385mg,1.27mmol)及三乙胺(885μl,6.35mmol)之四氫呋喃(脫水)(20ml)溶液中，並於同條件下攪拌該混合物1.0小時。於反應混合物中添加2－巰基苯并咪唑(191mg,1.27mmol)，並以室溫攪拌10小時。將反應混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液後，以乙酸乙酯抽提之。以無水硫酸鎂乾燥有機層後，過濾、濃縮之。使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯)純化，而製得呈淡黃色泡狀物之標題化合物(305mg,收率：55.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；2.26(3H,s),2.30－2.38(1H,m),4.01(2H,dd,J＝4,12Hz),4.18(2H,d,J＝8Hz),4.22(2H,dd,J＝4,12Hz),4.38(2H,s),4.46(2H,dd,J＝2,48Hz),4.62(2H,dd,J＝2,48Hz),6.79(1H,d,J＝8Hz),7.15－7.23(2H,m),7.42－7.50(1H,m),7.56－7.66(1H,m),8.37(1H,d,J＝8Hz).
(7e)2－[[[4－[[2,2－雙(氟甲基)－1,3－二噁烷－5－基]甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑
於氮氛圍下，以－50℃至－60℃使3－氯過苯甲酸(167mg,以含量65%作為630μmol)之甲苯－甲醇(10：1)(5ml)溶液以5分鐘滴定至前述(7d)所得之2－[[[4－[[2,2－雙(氟甲基)－1,3－二噁烷－5－基]甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑(305mg,700μmol)之甲苯－甲醇(10：1)(20ml)溶液中，再將該混合物於同條件下攪拌2小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，再以乙酸乙酯抽提。以無水硫酸鈉使有機層乾燥後，過濾、濃縮之。使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠，溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)純化，而製得呈淡黃色泡狀物之標題化合物(215mg,收率：68%)。
MS m/e(ESI)452(MH)＋ ,474(MNa)＋
(7f)2－[[[4－[[2,2－雙(氟甲基)－1,3－二噁烷－5－基]甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
將1N氫氧化鈉水溶液(476μl,476μmol)以室溫加入前述(7e)所得之2－[[[4－[[2,2－雙(氟甲基)－1,3－二噁烷－5－基]甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑(215mg,476μmol)之乙醇(10ml)溶液並攪拌1小時。濃縮該混合物，並使殘渣溶解於乙醇後，加入二乙醚，實施超音波並於氮氛圍下濾取所產生之固體。使固體於減壓下乾燥，而製得呈淡黃色固態物之標題化合物(193mg,收率：85.6%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；2.17(3H,s),2.18－2.28(1H,m),3.84－3.94(2H,m),4.06－4.18(2H,m),4.12(2H,d,J＝8Hz),4.37(1H,d,J＝12Hz),4.50(2H,d,J＝47Hz),4.58(2H,d,J＝47Hz),4.81(1H,d,J＝12Hz),6.80－6.90(2H,m),6.94(1H,d,J＝8Hz),7.38－7.48(2H,m),8.27(1H,d,J＝8Hz).
(實施例8)2－[[[3－甲基－4－[2－(2－丙基－1,3－二噁烷－2－基)乙氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(8a)乙基(2－丙基－1,3－二噁烷－2－基)乙酸酯
將3－側氧己烷酸乙酯(5g,31.6mmol)、1,3－丙二醇(3.61g,47.4mmol)、原氟酸三甲酯(5.78ml,34.8mmol)、對甲苯磺酸單水合物(272mg,1.58mmol)之混合物以室溫攪拌22小時。反應結束後，於反應混合物中添加三乙胺(881μl,6.32mmol)，並濃縮該混合物。使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯)純化，而製得呈淡黃色油狀物之標題化合物(5.5g,收率：80.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；0.94(3H,t,J＝7Hz),1.27(3H,t,J＝7Hz),1.40－1.54(2H,m),1.55－1.68(2H,m),1.74－1.90(2H,m),2.82(2H,s),3.87－4.06(4H,m),4.15(2H,q,J＝7Hz).
(8b)2－(2－丙基－1,3－二噁烷－2－基)乙醇
於冰冷下，將氫化鋰鋁(578mg,15.2mmol)徐徐加入前述(8a)所得之乙基(2－丙基－1,3－二噁烷－2－基)乙酸酯(5.5g,25.4mmol)之四氫呋喃(脫水)(30ml)溶液中，並於冰冷下攪拌1小時。於反應混合物中依序加入水(0.6ml)、2N氫氧化鈉水溶液(0.6ml)及水(1.8ml)，並以矽藻土過濾內容物。使濾液於減壓下濃縮，而製得粗生成物且呈淡黃色油狀物之標題化合物(4.4g,收率：99.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；0.97(3H,t,J＝7Hz),1.22－1.42(4H,m),1.82－2.00(4H,m),3.78－3.96(4H,m),3.96－4.08(2H,m).
(8c)2,3－二甲基－4－[2－(2－丙基－1,3－二噁烷－2－基)乙氧基]吡啶1－氧化物
將油性氫化鈉(1.1g,以含量55%作為25.3mmol)以室溫加入前述(8b)所得之[2－(2－丙基－1,3－二噁烷－2－基)乙醇(4.4g,25.3mmol)之二甲基亞碸(20ml)溶液。於該混合物中加入4－氯－2,3－二甲基吡啶1－氧化物(3.19g,20.2mmol),並以60℃攪拌該混合物1.5小時。冷卻至室溫後，使反應混合物於減壓下濃縮。使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠：溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇)純化，而製得呈黃色油狀物之標題化合物(3.9g,收率：52.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；0.96(3H,t,J＝7Hz),1.34－1.48(2H,m),1.76－1.88(2H,m),2.14－2.26(4H,m),2.54(3H,s),2.62(3H,s),3.82－3.90(2H,m),3.92－4.04(2H,m),4.17(2H,t,J＝7Hz),6.69(1H,d,J＝8Hz),8.14(1H,d,J＝8Hz).
(8d)[3－甲基－4－[2－(2－丙基－1,3－二噁烷－2－基)乙氧基]吡啶－2－基]甲醇
將前述(8c)所得之2,3－二甲基－4－[2－(2－丙基－1,3－二噁烷－2－基)乙氧基]吡啶1－氧化物(3.9g,13.2mmol)與乙酸酐(16ml)之混合物以90℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，使反應液於減壓下濃縮。於殘渣中加入甲醇(20ml)及5N氫氧化鈉水溶液(10ml)，並將混合物以室溫攪拌2小時。濃縮反應混合物，並使殘渣藉飽和食鹽水與乙酸乙酯作分液。以無水硫酸鎂使有機層乾燥，過濾、濃縮之，再使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇)純化，而製得呈黃色油狀物之標題化合物(1.69g,收率：43.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；0.96(3H,t,J＝7Hz),1.35－1.48(2H,m),1.52－1.66(2H,m),1.72－1.88(2H,m),2.03(3H,s),2.22(2H,t,J＝7Hz),3.82－4.04(4H,m),4.19(2H,t,J＝7Hz),4.65(2H,s),6.77(1H,d,J＝8Hz),8.29(1H,d,J＝8Hz).
(8e)2－[[[3－甲基－4－[2－(2－丙基－1,3－二噁烷－2－基)乙氧基]吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑
於氮氛圍且冰冷下，將甲磺醯氯(210μl,2.72mmol)滴定至前述(8d)所得之[3－甲基－4－[2－(2－丙基－1,3－二噁烷－2－基)乙氧基]吡啶－2－基]甲醇(445mg,1.51mmol)及三乙胺(1.05ml,7.55mmol)之四氫呋喃(脫水)(30ml)溶液中，並將該混合物於同條件下攪拌1.0小時。於反應混合物中加入2－巰基苯并咪唑(227mg,1.51mmol)，以室溫攪拌3日。將反應混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯抽提。以無水硫酸鎂乾燥有機層後，過濾、濃縮之。使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇)純化，而製得呈淡黃色泡狀物之標題化合物(417mg,收率：64.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；0.96(3H,t,J＝7Hz),1.35－1.47(2H,m),1.76－1.88(4H,m),2.22(2H,t,J＝7Hz),2.25(3H,s),3.82－3.91(2H,m),3.92－4.00(2H,m),4.22(2H,t,J＝7Hz),4.37(2H,s),6.82(1H,d,J＝8Hz),7.14－7.24(2H,m),7.50－7.62(2H,m),8.35(1H,d,J＝8Hz).
(8f)2－[[[3－甲基－4－[2－(2－丙基－1,3－二噁烷－2－基)乙氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑
於氮氛圍下，以－50℃至－60℃使3－氯過苯甲酸(233mg,以含量65%作為878μmol)之甲苯－甲醇(10：1)(5ml)溶液以5分鐘滴定至前述(8e)所得之2－[[[3－甲基－4－[2－(2－丙基－1,3－二噁烷－2－基)乙氧基]吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑(417mg,975μmol)之甲苯－甲醇(10：1)(30ml)溶液中，並於同條件下將該混合物攪拌2小時。於反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液並以乙酸乙酯抽提。濃縮有機層後，使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠：溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)純化，而製得呈淡黃色泡狀物之標題化合物(311mg,收率：71.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；0.95(3H,t,J＝7Hz),1.34－1.47(2H,m),1.70－1.88(4H,m),2.17(3H,s),2.20(2H,t,J＝7Hz),3.82－3.92(2H,m),3.92－4.00(2H,m),4.17(2H,t,J＝7Hz),4.65(1H,d,J＝14Hz),4.82(1H,d,J＝14Hz),6.78(1H,d,J＝8Hz),7.28－7.38(2H,m),7.30－7.62(2H,m),8.30(1H,d,J＝8Hz).
(8g)2－[[[3－甲基－4－[2－(2－丙基－1,3－二噁烷－2－基)乙氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
將1N氫氧化鈉水溶液(701μl,701μmol)以室溫加入前述(8f)所得2－[[[3－甲基－4－[2－(2－丙基－1,3－二噁烷－2－基)乙氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑(311mg,701μmol)之乙醇(6ml)溶液中，並攪拌1小時。濃縮該混合物，並使殘渣溶解於乙醇後，加入二乙醚，實施超音波並於氮氛圍下濾取產生之固體。使固體於減壓下乾燥，而製得呈淡黃色固態物之標題化合物(283mg,收率：86.7%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；0.87(3H,t,J＝7Hz),1.26－1.38(2H,m),1.48－1.64(2H,m),1.67－1.74(2H,m),2.12－2.20(2H,m),2.16(3H,s),3.81(4H,t,J＝7Hz),4.07(2H,t,J＝7Hz),4.38(1H,d,J＝13Hz),4.79(1H,d,J＝13Hz),6.82－6.90(2H,m),6.91(1H,d,J＝8Hz),7.36－7.50(2H,m),8.25(1H,d,J＝8Hz).
MS m/e(ESI)466(MNa)＋ .
(實施例9)2－[[[4－(5,9－二噁螺[3.5]壬－7－基氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(9a)2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－醇
使氫化鋰鋁(4.38g,0.115mol)於氮氛圍下以1小時以0至8℃加入2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－酮(15g,0.115mol)之二乙醚(150ml)溶液中。於反應液中以0至10℃依序滴定水(4.2ml)、5N氫氧化鈉水溶液(4.2ml)及水(12.8ml)後，以無水硫酸鈉使其乾燥，過濾後於減壓下濃縮之，而製得呈無色油狀物之標題化合物(14.2g,93.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.44(3H,s),1.46(3H,s),2.75－2.95(1H,br),3,51－3.55(1H,m),3.74－3.79(2H,m),4.05－4.10(2H,m).
(9b)5－(芐氧基)－2,2－二甲基－1,3－二噁烷
將油性氫化鈉(2.81g,以含量55%作為0.064mol)以0℃加入前述(9a)所得之2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－醇(7.1g,0.054mol)之N,N－二甲基甲醯胺(200ml)溶液並攪拌。以相同溫度加入芐基溴(12.9ml,0.108mol)、四丁基銨碘(220mg,0.001mol)後，以室溫攪拌1.5小時。於反應液中加入水，並以乙酸乙酯抽提3次。使混合之有機層以水5次、飽和食鹽水1次洗淨之。以無水硫酸鈉使其乾燥後，過濾並加入NH二氧化矽凝膠再濃縮後，藉二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：庚烷、庚烷/乙酸乙酯＝9/1,4/1、乙酸乙酯)純化，而製得無色油狀物之標題化合物(6.5g,54.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.40(3H,s),1.45(3H,s),3.50－3.56(1H,m),3.77(2H,dd,J＝7,12Hz),3.95(2H,dd,J＝4,12Hz),4.58(2H,s),7.28－7.38(5H,m).
(9c)2－(芐氧基)丙烷－1,3－二醇
於前述(9b)所得之5－(芐氧基)－2,2－二甲基－1,3－二噁烷(6.5g,29.2mmol)之甲醇(50ml)溶液中加入DOW X(R)50WX8(5g)，並以室溫攪拌之。2小時後過濾反應液並濃縮之，而製得呈無色油狀物之標題化合物(5.0g,93.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；3.60－3.65(1H,m),3.74(2H,dd,J＝5,12Hz),3.82(2H,dd,J＝4,12Hz),4.67(2H,s),7.29－7.40(5H,m).
(9d)7－(芐氧基)－5,9－二噁螺[3.5]壬烷
於裝有前述(9c)所得2－(芐氧基)丙烷－1,3－二醇(5.0g,27.4mmol)、環丁酮(2.33ml,30.6mmol)、對甲苯磺酸單水合物(100mg,0.53mmol)之苯(50ml)溶液的圓底燒瓶上安裝已裝有Dean－Stark水分離器之回流冷卻管後，加熱回流2小時。加入三乙胺(0.4ml,0.72mmol)並濃縮，製得粗體。使其以二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠、溶出溶劑：庚烷、庚烷/乙酸乙酯＝5/1)純化，而製得呈淡黃色油狀物之標題化合物(6.3g,98.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.70－1.79(2H,m),2.20－2.29(4H,m),3.44－3.50(1H,m),3.64－3.69(2H,m),3.92(2H,dd,J＝4,12Hz),4.58(2H,s),7.27－7.39(5H,m).
(9e)5,9－二噁螺[3.5]壬烷－7－醇
於前述(9d)所得之7－(芐氧基)－5,9－二噁螺[3,5]壬烷(6.3g,26.9mmol)之甲醇(269ml)溶液中加入20%氫氧化鈀(630mg)後，於氫氛圍下攪拌13小時。於反應容器中進行氮取代，再藉過濾去除不溶物後，濃縮濾液製得粗體。使其藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠、溶出溶劑：庚烷、庚烷/乙酸乙酯＝5/1)純化，而製得呈無色油狀物之標題化合物(3.42g,88.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.72－1.82(2H,m),2.21－2.31(4H,m),2.71－2.88(1H,br),3.50－3.56(1H,m),3.71－3.76(2H,m),3.93－3.98(2H,m).
(9f)4－(5,9－二噁螺[3.5]壬－7－基氧基)－2,3－二甲基吡啶1－氧化物
將油性氫化鈉(587mg,以含量55%作為13.5mmol)以室溫加入前述(9e)所得之5,9－二噁螺[3.5]壬烷－7－醇(1.68g,11.7mmol)之二甲基甲醯胺(30ml)溶液中，再以室溫攪拌該混合物50分鐘。於混合物中加入4－氯－2,3－二甲基吡啶1－氧化物(1.84g,11.7mmol)後，以80℃攪拌2小時。濃縮反應混合物，加入二甲基亞碸(30ml)並以80℃攪拌之。12小時後加入油性氫化鈉(587mg,以含量55%作為13.5mmol)，並以80℃攪拌。1小時後濃縮之，使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠、溶出溶劑：乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇＝9/1)純化，而製得呈淡黃色油狀物質之標題化合物(2.00g,收率：64.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.76－1.82(2H,m),2.24(3H,s),2.27－2.32(4H,m),2.54(3H,s),3.85(2H,dd,J＝6,12Hz),4.07(2H,dd,J＝3,12Hz),4.24－4.30(1H,m),6.62(1H,d,J＝7Hz),8.16(1H,d,J＝7Hz).
(9g)[4－(5,9－二噁螺[3.5]壬－7－基氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲醇
將前述(9f)所得之4－(5,9－二噁螺[3.5]壬－7－基氧基)－2,3－二甲基吡啶1－氧化物(1.25g,4.71mmol)與乙酸酐(4.45ml,47.1mmol)之混合物以室溫攪拌1小時後冷卻至0℃。加入三乙胺(656μL,4.71mmol)並攪拌1小時後，以室溫攪拌1小時。更以50℃攪拌2小時後，濃縮反應液。使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠、溶出溶劑：乙酸乙酯/庚烷＝1/3)純化。於所得生成物中加入甲醇(30ml)及5N氫氧化鈉水溶液(2.24ml,11.2mmol)，將該混合物以室溫攪拌1小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，將pH大致調整為9後濃縮之。以乙酸乙酯抽提所得殘渣3次。再以飽和食鹽水洗淨混合之有機層後，以無水硫酸鈉使其乾燥後，過濾、濃縮而製得呈淡黃色油狀物之標題化合物(630mg,收率：49.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.77－1.85(2H,m),2.08(3H,s),2.26－2.35(4H,m),3.85(2H,dd,J＝6,12Hz),4.11(2H,dd,J＝4,12Hz),4.38－4.44(1H,m),4.68(2H,s),6.72(1H,d,J＝6Hz),8.31(1H,d,J＝6Hz).
(9h)2－[[[4－(5,9－二噁螺[3.5]壬－7－基氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑
將前述(9g)所得之[4－(5,9－二噁螺[3.5]壬－7－基氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲醇(630mg,2.37mmol)及三乙胺(0.66ml,4.74mmol)之四氫呋喃(20ml)溶液以－10℃攪拌。10分鐘後以相同溫度加入甲磺醯氯(275μl,3.56mmol)，於同條件下攪拌該混合物30分鐘。於反應混合物中注入飽和碳酸氫鈉水溶液。以乙酸乙酯抽提2次，再以飽和食鹽水洗淨混合之有機層後，以無水硫酸鈉使其乾燥，並過濾、濃縮之。於殘渣中加入二氯甲烷(30ml)製成溶液後，以室溫加入2－巰基苯并咪唑(354mg,2.36mmol)。更加入三乙胺(0.493ml,3.54mmol)後，再加入甲醇直至2－巰基苯并咪唑溶解。以室溫攪拌2小時後，將NH二氧化矽凝膠加入反應混合物，再濃縮該混合物。將殘渣供予二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯＝1/1、乙酸乙酯)，而製得呈白色固態物之標題化合物(690mg,收率：73.6%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.61－1.70(2H,m),2.13－2.25(4H,m),2.22(3H,s),3.77(2H,dd,J＝4,12Hz),4.02(2H,dd,J＝2,12Hz),4.44－4,48(1H,m),4.68(2H,s),6.97(1H,d,J＝6Hz),7.07－7.13(2H,m),7.37－7.50(2H,m),8.21(1H,d,J＝6Hz).
(9i)2－[[[4－(5,9－二噁螺[3.5]壬－7－基氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑
於氮氛圍下，以－70℃將3－氯過苯甲酸(174mg,以含量65%作為0.65mmol)之甲苯/甲醇(10/1)溶液加入前述(9h)所得之2－[[[4－(5,9－二噁螺[3.5]壬－7－基氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑(290mg,0.73mmol)之甲苯(30ml)－甲醇(3ml)溶液，再以－50℃攪拌該混合物1小時後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液。昇溫至室溫後，以乙酸乙酯抽提水層2次。使混合之有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾、濃縮之。使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠，溶出溶劑：乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇＝9/1)純化。使用乙酸乙酯收集含標題化合物之分液並濃縮。於殘渣中加入二乙醚後餾除溶劑，而製得呈白色固態物之標題化合物(230mg,收率：76.2%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.60－1.70(2H,m),2.15(3H,s),2.12－2.25(4H,m),3.73－3.81(2H,m),3.98－4.06(2H,m),4.44－4.49(1H,m),4.70(1H,d,J＝14Hz),4.78(1H,d,J＝14Hz),6.97(1H,d,J＝6Hz),7.25－7.32(2H,m),7.56－7.70(2H,m),8.19(1H,d,J＝6Hz).
(9j)2－[[[4－(5,9－二噁螺[3.5]壬－7－基氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
將1N氫氧化鈉水溶液(0.56ml,0.56mmol)以室溫加入前述(9i)所得之2－[[[4－(5,9－二噁螺[3,5]壬－7－基氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑(230mg,0.56mmol)之乙醇(20ml)溶液，攪拌1小時後濃縮之。以乙醇使殘渣共沸2次，再以二乙醚使其懸濁後，濾取並乾燥之，而製得呈白色固態物之標題化合物(190mg,收率：91%)。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.60－1.70(2H,m),2.13－2.27(4H,m),2.22(3H,s),3.74－3.81(2H,m),3.99－4.06(2H,m),4.37(1H,d,J＝13Hz),4.42－4.50(1H,m),4.85(1H,d,J＝13Hz),6.82－6.88(2H,m),6.94(1H,d,J＝6Hz),7.40－7.46(2H,m),8.25(1H,d,J＝6Hz).
(實施例10)2－[[[3－甲基－4－(1,5,9－三噁螺[5.5]十一－3－基甲氧基)吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(10a)1,5,9－三噁螺[5.5]十一－3－基甲醇
使2－(羥甲基)－1,3－丙二醇(3.3g,31.1mmol)、四氫－4H－哌喃－4－酮(3.12g,31.2mmol)、對甲苯磺酸單水合物(268mg,1.41mmol)與苯(68.3ml)之混合物於設有冷卻管及Dean－Stark之圓底燒瓶中加熱回流6小時。冷卻至室溫後，於反應混合物中加入三乙胺(1ml)，並濃縮該混合物。使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(二氧化矽凝膠：200g,溶出溶劑：庚烷、庚烷/乙酸乙酯＝1/1、1/3)純化，而製得呈無色油狀物之標題化合物(3.80g,收率：64.9%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.67－1.82(5H,m),3.35－3.42(2H,m),3.49－3.57(4H,m),3.65(2H,dd,J＝7,12Hz),3.86(2H,dd,J＝4,12Hz),4.56(1H,t,J＝5Hz).
(10b)2,3－二甲基－4－(1,5,9－三噁螺[5.5]十一－3－基甲氧基)吡啶1－氧化物
將油性氫化鈉(770mg,以含量60%作為19.3mmol)以室溫加入前述(10a)所得之1,5,9－三噁螺[5.5]十一－3－基甲醇(3.80g,20.2mmol)之二甲基亞碸(30ml)溶液中，並將該混合物置於氮氛圍下以室溫攪拌30分鐘。於該混合物中加入4－氯－2,3－二甲基吡啶1－氧化物(2.6g,16.5mmol)，以60℃攪拌該混合物2小時30分。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠：200g,溶出溶劑：庚烷、庚烷/乙酸乙酯＝1/1、1/3、乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇＝10/1)純化，而製得呈淡黃色黏性物質之標題化合物(3.38g,收率：66.2%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.78(2H,t,J＝5Hz),1.85(2H,t,J＝5Hz),2.07－2.20(1H,m),2.13(3H,s),2.35(3H,s),3.52－3.60(4H,m),3.80(2H,dd,J＝6,12Hz),4.04(2H,dd,J＝4,12Hz),4.11(2H,d,J＝7Hz),6.97(1H,d,J＝7Hz),8.08(1H,d,J＝7Hz).
(10c)[3－甲基－4－(1,5,9－三噁螺[5.5]十一－3－基甲氧基)吡啶－2－基]甲醇
將前述(10b)所得之2,3－二甲基－4－(1,5,9－三噁螺[5.5]十一－3－基甲氧基)吡啶1－氧化物(3.31g,10.7mmol)與乙酸酐(30ml,331mmol)之混合物以85℃攪拌1小時55分。冷卻至室溫後,濃縮反應液。於殘渣中加入甲醇(50ml)及5N氫氧化鈉水溶液(30ml,150mmol)，並以室溫攪拌該混合物1小時。濃縮反應混合物，並以水與乙酸乙酯使殘渣作分液。再以1N氫氧化鈉水溶液洗淨有機層2次後，以無水硫酸鎂使其乾燥後，過濾、濃縮而製得呈褐色油狀物之標題化合物(1.97g,收率：59.5%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.78(2H,t,J＝5Hz),1.85(2H,t,J＝5Hz),2.09－2.20(1H,m),2.12(3H,s),3.50－3.62(4H,m),3.82(2H,dd,J＝6,12Hz),4.05(2H,dd,J＝4,12Hz),4.14(2H,d,J＝7Hz),4.53(2H,d,J＝6Hz),4.99(1H,t,J＝6Hz),6.97(1H,d,J＝6Hz),8.24(1H,d,J＝6Hz).
(10d)2－[[[3－甲基－4－(1,5,9－三噁螺[5.5]十一－3－基甲氧基)吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑
於氮氛圍下，以1℃至4℃，使甲磺醯氯(473μl,6.11mmol)以20分鐘滴定至前述(10c)所得[3－甲基－4－(1,5,9－三噁螺[5.5]十一－3－基甲氧基)吡啶－2－基]甲醇(1.26g,4.07mmol)與三乙胺(1.13ml,8.14mmol)之二氯甲烷(脫水)(20ml)溶液中，並於同條件下將該混合物攪拌40分鐘。將反應混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液。以二氯甲烷抽提水層。以無水硫酸鈉將混合之有機層乾燥後，過濾、濃縮之。將殘渣與2－巰基苯并咪唑(595mg,3.96mmol)之混合物置於甲醇(15ml)中以室溫攪拌17小時45分。將NH二氧化矽凝膠(10g)加入反應混合物，再濃縮該混合物。使殘渣實施二氧化矽凝膠管柱層析法(二氧化矽凝膠：15g,溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯＝50/50、25/75、乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇＝10/1)，而製得標題化合物與2－巰基苯并咪唑之混合物。更使該混合物藉二氧化矽凝膠管柱層析法(二氧化矽凝膠：15g,溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯＝50/50、25/75、乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇＝10/1)純化，並將所得油狀物懸濁於己烷後濃縮之，而製得呈無色泡狀物之標題化合物(994mg,收率：56.8%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.78(2H,t,J＝5Hz),1.85(2H,t,J＝5Hz),2.10－2.20(1H,m),2.22(3H,s),3.52－3.60(4H,m),3.82(2H,dd,J＝6,12Hz),4.05(2H,dd,J＝4,12Hz),4.15(2H,d,J＝7Hz),4.70(2H,s),6.99(1H,d,J＝6Hz),7.09－7.16(2H,m),7.38－7.53(2H,br),8.25(1H,d,J＝6Hz),12.62(1H br s).
(10e)2－[[[3－甲基－4－(1,5,9－三噁螺[5.5]十一－3－基甲氧基)吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑
於氮氛圍下，以－65℃使3－氯過苯甲酸(528mg,以含量65%作為1.99mmol)之甲苯(1ml)－甲醇(1ml)溶液以5分鐘滴定至前述(10d)所得之2－[[[3－甲基－4－(1,5,9－三噁螺[5.5]十一－3－基甲氧基)吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑(974mg,2.21mmol)之甲苯(30ml)－甲醇(3ml)溶液中，並同條件下攪拌該混合物55分鐘。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液。以無水硫酸鈉乾燥有機層後，過濾、濃縮之。再使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠：20g,溶出溶劑：二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇＝10/1)純化。使用乙酸乙酯收集含標題化合物之分液並濃縮之。於殘渣中加入二乙醚後，餾除溶劑而製得呈淡灰色固態物之標題化合物(725mg,收率：71.7%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6)δ ppm；1.78(2H,t,J＝5Hz),1.85(2H,t,J＝5Hz),2.05－2.21(1H,m),2.14(3H,s),3.48－3.62(4H,m),3.81(2H,dd,J＝6,12Hz),4.05(2H,dd,J＝4,12Hz),4.15(2H,d,J＝7Hz),4.71(1H,d,J＝14Hz),4.80(1H,d,J＝14Hz),6.99(1H,d,J＝6Hz),7.26－7.36(2H,m),7.58－7.72(2H,br),8.23(1H,d,J＝6Hz).
(10f)2－[[[3－甲基－4－(1,5,9－三噁螺[5.5]十一－3－基甲氧基)吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
以室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1.54ml,以濃度1.004M作為1.55mmol)加入前述(10e)所得之2－[[[3－甲基－4－(1,5,9－三噁螺[5.5]十一－3－基甲氧基)吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑(708mg,1.55mmol)之乙醇(15ml)溶液，並濃縮該混合物。使殘渣於乙醇中共沸2次。再使殘渣懸濁於二乙醚中，實施超音波並靜置後，除去上清液。更重覆該洗淨過程2次。使殘渣於減壓下乾燥，而製得白色固態物之標題化合物(635mg,收率：85.4%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.79(2H,t,J＝5Hz),1.85(2H,t,J＝5Hz),2.10－2.23(1H,m),2.19(3H,s),3.50－3.62(4H,m),3.78－3.87(2H,m),4.05(2H,dd,J＝4,12Hz),4.14(2H,d,J＝7Hz),4.40(1H,d,J＝13Hz),4.78(1H,d,J＝13Hz),6.82－6.90(2H,m),6.96(1H,d,J＝6Hz),7.42－7.48(2H,m),8.29(1H,d,J＝6Hz).
(實施例11)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(11a)(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲醇
以室溫將2－(羥甲基)－1,3－丙二醇(4.09g,38.5mmol)、丙酮(130ml,1768mmol)及70%過氯酸(1.37g,9.55mmol)之混合物攪拌21小時。以濃氨水將反應混合物調整成pH＝9後，濃縮之。使殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(二氧化矽凝膠：100g,溶出溶劑：庚烷、庚烷/乙酸乙酯＝1/3)純化，而製得呈無色油狀物之標題化合物(4.83g,收率：85.8%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.29(3H,s),1.30(3H,s),1.64－1.74(1H,m),3.35－3.41(2H,m),3.61(2H,dd,J＝7,12Hz),3.82(2H,dd,J＝4,12Hz),4.54(1H,t,J＝5Hz).
(11b)2,3,5－三甲基吡啶1－氧化物
於氮氛圍下，將3－氯過苯甲酸(24.8g,以含量65%作為93.4mmol)以1℃加入2,3,5－三甲吡啶(11.0g,90.8mmol)之二氯甲烷(脫水)(150ml)溶液中，再使該混合物一邊徐徐昇溫至室溫，一邊攪拌13小時30分。濃縮反應液後，使殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠：200g,溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯＝50/50、乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇＝20/1)純化，而製得呈淡黃色油狀物之標題化合物粗製物。藉乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋該粗製物後，濃縮該混合物。再使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠：300g,溶出溶劑：庚烷、庚烷/乙酸乙酯＝50/50、乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇＝20/1)純化，而製得呈白色固態物之標題化合物(11.0g,收率：88.3%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；2.15(3H,s),2.23(3H,s),2.27(3H,s),6.97(1H,s),7.99(1H,s).
(11c)2,3,5－三甲基－4－硝基吡啶1－氧化物
以室溫將發煙硝酸(5.50ml,133mmol)滴定於前述(11b)所得之2,3,5－三甲基吡啶1－氧化物(11.0g,80.2mmol)及硫酸(34.1g,348mmol)之混合物後，以80℃攪拌該混合物9小時。使反應混合物冷卻至室溫後，注入冰，再以氯仿抽提所得水溶液3次。以無水硫酸鎂乾燥混合之有機層後，過濾、濃縮而製得呈黃色固態物之標題化合物(13.6g,收率：93.1%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；2.16(3H,s),2.20(3H,s),2.36(3H,s),8.35(1H,s).
(11d)4－氯－2,3,5－三甲基吡啶1－氧化物
於氮氛圍下，將前述(11c)所得之2,3,5－三甲基－4－硝基吡啶1－氧化物(13.4g,73.6mmol)以－30℃加入乙醯氯(80ml,1125mmol)中，並將該混合物以－30℃至室溫攪拌4小時20分。濃縮反應混合物後，使殘渣實施二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠：300g,溶出溶劑：庚烷、庚烷/乙酸乙酯＝50/50、乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇＝10/1)，而獲得純粹含有標題化合物之分液以及含標題化合物粗製物之分液。
濃縮含前述標題化合物粗製物之分液。使殘渣懸濁於乙酸乙酯中。濾取產生之沉澱物，並以乙酸乙酯及二乙醚洗淨，而製得呈白色固態物之標題化合物(A組)(1.58g)。濃縮濾液。使殘渣溶解於氯仿，並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後、以無水硫酸鈉使其乾燥，過濾、濃縮之。使殘渣懸濁於二乙醚中。濾取產生之沉澱物，再以二乙醚洗淨，而製得呈淡褐色固態物之標題化合物(B組)(2.69g)。
濃縮純粹含有前述標題化合物之分液。使殘渣溶解於氯仿，並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，過濾、濃縮而製得呈淡白色固態物之標題化合物(C組)(6.56g)。
所得標題化合物之收率3組合計為85.7%。
A組之1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；2.24(3H,s),2.35(3H,s),2.39(3H,s),8.25(1H,s).
B組之1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；2.24(3H,s),2.35(3H,s),2.39(3H,s),8.25(1H,s).
C組之1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；2.24(3H,s),2.35(3H,s),2.39(3H,s),8.25(1H,s).
(11e)4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－2,3,5－三甲基吡啶1－氧化物
將油性氫化鈉(1.26g,以含量60%作為31.5mmol)以室溫加入前述(11a)所得之(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲醇(4.78g,32.7mmol)之二甲基亞碸(50ml)溶液中，並於氮氛圍下以室溫攪拌該混合物15分鐘。於該混合物中加入前述(11d)所得之4－氯－2,3,5－三甲基吡啶1－氧化物(C組)(4.50g,26.2mmol)，並以60℃攪拌該混合物8小時10分。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠：300g,溶出溶劑：庚烷、庚烷/乙酸乙酯＝1/1、1/3、乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇＝10/1)純化，而製得呈黃色油狀物之標題化合物(5.06g,收率：68.6%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.33(3H,s),1.36(3H,s),2.05－2.13(1H,m),2.14(3H,s),2.17(3H,s),2.31(3H,s),3.77－3.86(4H,m),4.01(2H,dd,J＝4,12Hz),8.07(1H,s).
(11f)[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲醇
將前述(11e)所得之4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－2,3,5－三甲基吡啶1－氧化物(5.06g,18mmol)與乙酸酐(50ml,529mmol)之混合物以85℃攪拌1小時30分。冷卻至室溫後，濃縮反應液。於殘渣中加入甲醇(50ml)及5N氫氧化鈉水溶液(50ml,250mmol)，以室溫攪拌該混合物30分鐘。濃縮反應混合物，以水與乙酸乙酯使殘渣作分液。再以1N氫氧化鈉水溶液洗淨有機層2次後，以無水硫酸鎂使其乾燥，過濾、濃縮而製得呈褐色油狀物之標題化合物(3.02g,收率：59.6%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.33(3H,s),1.37(3H,s),2,05－2.16(1H,m),2.20(6H,s),3.82(2H,dd,J＝6,12Hz),3.86(2H,d,J＝8Hz),4.02(2H,dd,J＝4,12Hz),4.51(2H,d,J＝6Hz),4.98(1H,t,J＝6Hz),8.16(1H,s).
(11g)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑
於氮氛圍下，以1℃至3℃，使甲磺醯氯(208μl,2.69mmol)以15分鐘滴定至前述(11f)所得之[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲醇(504mg,1.79mmol)及三乙胺(500μl,3.58mmol)之四氫呋喃(15ml)溶液中，並於同條件下攪拌該混合物1小時25分。加入2－巰基苯并咪唑(271mg,1.8mmol)，以室溫攪拌該混合物64小時20分鐘。再以乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液使反應液作分液。使有機層以無水硫酸鎂乾燥後，過濾、濃縮之。再使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(二氧化矽凝膠：30g,溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯＝42/58、22/78、乙酸乙酯)純化，而製得呈無色泡狀物之標題化合物(442mg,收率：59.7%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.33(3H,s),1.36(3H,s),2.05－2.16(1H,m),2.20(3H,s),2.28(3H,s),3.81(2H,dd,J＝6,12Hz),3.87(2H,d,J＝7Hz),4.02(2H,dd,J＝4,12Hz),4.69(2H,s),7.09－7.16(2H,m),7.41－7.50(2H,m),8.18(1H,s).
(11h)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑
於氮氛圍下，以－65℃將3－氯過苯甲酸(246mg,以含量65%作為0.927mmol)之甲苯(1ml)－甲醇(1ml)溶液以5分鐘加入前述(11g)所得之2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑(424mg,1.03mmol)之甲苯(20ml)－甲醇(2ml)溶液中，並於同條件下攪拌該混合物45分鐘。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。以乙酸乙酯抽提該混合物。再以無水硫酸鈉乾燥有機層後，過濾、濃縮之。使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠：20g,溶出溶劑：二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇＝10/1)純化。使用乙酸乙酯收集含有標題化合物之分液並濃縮之。於殘渣中加入二乙醚。濾取產生之沉澱物，並以二乙醚洗淨，而製得呈白色固態物之標題化合物(274mg,收率：61.9%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.32(3H,s),1.36(3H,s),2.02－2.13(1H,m),2.16(3H,s),2.20(3H,s),3.74－3.84(4H,m),4.00(2H,dd,J＝4,12Hz),4.70(1H,d,J＝14Hz),4.79(1H,d,J＝14Hz),7.26－7.33(2H,m),7.60－7.70(2H,m),8.18(1H,s).
(11i)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
以室溫將1N氫氧化鈉水溶液(635μl,以濃度1.004M作為0.638mmol)加入前述(11h)所得之2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑(274mg,0.638mmol)之乙醇(10ml)溶液中，並濃縮該混合物。使殘渣於乙醇中共沸2次。再使殘渣懸濁於二乙醚中，施加超音波後，濃縮而製得呈白色固態物之標題化合物(260mg,收率：90.3%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.33(3H,s),1.36(3H,s),2.03－2.14(1H,m),2.20(3H,s),2.21(3H,s),3.76－3.87(4H,m),4.00(2H,dd,J＝4,11Hz),4.39(1H,d,J＝13Hz),4.75(1H,d,J＝13Hz),6.81－6.91(2H,m),7.40－7.48(2H,m),8.23(1H,s).
(實施例12)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(12a)4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－2,3－二甲基吡啶1－氧化物
以室溫將油性氫化鈉(837mg,以含量60%作為20.9mmol)加入以與前述(實施例11)(11a)相同方法另外製得之(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲醇(3.27g,22.4mmol)的二甲基亞碸(30ml)溶液中，並於氮氛圍下以室溫攪拌該混合物15分鐘。於該混合物中加入4－氯－2,3－二甲基吡啶1－氧化物(3.03g,19.2mmol)，並以60℃攪拌該混合物3小時20分。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。再使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠：250g,溶出溶劑：乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇＝10/1)純化，而製得呈淡褐色固態物之標題化合物(3.84g,收率：74.8%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.31(3H,s),1.35(3H,s),2.00－2.12(1H,m),2.12(3H,s),2.33(3H,s),3.74(2H,dd,J＝6,12Hz),3.97(2H,dd,J＝4,12Hz),4.08(2H,d,J＝7Hz),6.94(1H,d,J＝7Hz),8.05(1H,d,J＝7Hz).
(12b)[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲醇
將前述(12a)所得之4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－2,3－二甲基吡啶1－氧化物(3.84g,14.4mmol)與乙酸酐(50ml,530mmol)之混合物以85℃攪拌1小時30分。冷卻至室溫後，濃縮反應液。於殘渣中加入甲醇(50ml)及5N氫氧化鈉水溶液(20ml,100mmol)，以室溫將該混合物攪拌2小時30分。濃縮反應混合物，並以水與乙酸乙酯使殘渣分液。以1N氫氧化鈉水溶液將有機層洗淨2次後，以無水硫酸鈉使其乾燥後，過濾、濃縮而製得呈褐色固態物之標題化合物(2.97g,收率：77.2%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.31(3H,s),1.34(3H,s),2.03－2.14(1H,m),2.10(3H,s),3.76(2H,dd,J＝6,12Hz),3.98(2H,dd,J＝4,12Hz),4.10(2H,d,J＝7Hz),4.51(2H,d,J＝5Hz),4.97(1H,t,J＝5Hz),6.95(1H,d,J＝6Hz),8.22(1H,d,J＝6Hz).
(12c)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑
於氮氛圍下，以1℃至4℃，使甲磺醯氯(447μl,5.78mmol)以10分鐘滴定於前述(12b)所得之[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲醇(1.03g,3.85mmol)與三乙胺(1.07ml,7.7mmol)之二氯甲烷(脫水)(20ml)溶液中，並於同條件下攪拌該混合物1小時25分。將反應混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液。以二氯甲烷抽提水層。再以無水硫酸鈉乾燥混合之有機層後，過濾、濃縮之。將殘渣與2－巰基苯并咪唑(586mg,3.9mmol)之混合物置於甲醇(20ml)中，以室溫攪拌2小時40分。將NH二氧化矽凝膠(15g)加入反應混合物，濃縮該混合物。使殘渣實施二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠：20g,溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯＝1/1、1/3、乙酸乙酯)，製得標題化合物與2－巰基苯并咪唑之混合物。使該混合物藉二氧化矽凝膠管柱層析法(二氧化矽凝膠：30g,溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯＝50/50、25/75、乙酸乙酯)更進一步純化，而製得呈無色泡狀物之標題化合物(771mg,收率：50.1%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6)δ ppm；1.31(3H,s),1.34(3H,s),2.03－2.15(1H,m),2.20(3H,s),3.76(2H,dd,J＝6,12Hz),3.98(2H,dd,J＝4,12Hz),4.11(2H,d,J＝7Hz),4.68(2H,s),6.97(1H,d,J＝6Hz),7.06－7.14(2H,m),7.35－7.51(2H,br),8.23(1H,d,J＝6Hz),12.60(1H,br s).
(12d)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑
於氮氛圍下，以－65℃使3－氯過苯甲酸(459mg,以含量65%作為1.73mmol)之甲苯(0.5ml)－甲醇(0.5ml)溶液以5分鐘滴定於前述(12c)所得之2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑(766mg,1.92mmol)之甲苯(45ml)－甲醇(5ml)溶液中，於同條件下將該混合物攪拌1小時20分。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。再以乙酸乙酯及氯仿(3次)抽提水層。藉無水硫酸鈉使混合之有機層乾燥後，過濾、濃縮之。使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠：30g,溶出溶劑：二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇＝20/1)純化。收集含有標題化合物之分液，濃縮而製得呈淡褐色泡狀物之標題化合物(688mg,收率：86.2%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.31(3H,s),1.34(3H,s),2.03－2.12(1H,m),2.12(3H,s),3.75(2H,dd,J＝6,12Hz),3.98(2H,dd,J＝4,12Hz),4.11(2H,d,J＝7Hz),4.69(1H,d,J＝14Hz),4.78(1H,d,J＝14Hz),6.97(1H,d,J＝6Hz),7.24－7.34(2H,m),7.57－7.70(2H,m),8.20(1H,d,J＝6Hz).
(12e)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
以室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1.65ml,以濃度1.004M作為1.66mmol)加入前述(12d)所得之2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑(688mg,1.66mmol)之乙醇(10ml)溶液，並濃縮該混合物。使殘渣於乙醇中共沸2次。再使殘渣懸濁於二乙醚中，施加超音波並靜置後，去除上清液。更重複此洗淨過程2次。使殘渣於減壓下乾燥，而製得呈白色固態物之標題化合物(701mg,收率：96.5%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.32(3H,s),1.34(3H,s),2.04－2.13(1H,m),2.17(3H,s),3.72－3.81(2H,m),3.98(2H,dd,J＝4,12Hz),4.10(2H,d,J＝7Hz),4.38(1H,d,J＝13Hz),4.76(1H,d,J＝13Hz),6.80－6.89(2H,m),6.94(1H,d,J＝5Hz),7.39－7.47(2H,m),8.28(1H,d,J＝5Hz).
(實施例13)2－[[[4－(5,9－二噁螺[3.5]壬－7－基甲氧基)－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(13a)5,9－二噁螺[3.5]壬－7－基甲醇
使2－(羥甲基)－1,3－丙二醇(5.58g,52.6mmol)、環丁酮(3.69g,52.6mmol)、對甲苯磺酸單水合物(550mg,2.89mmol)與苯(92.9ml)之混合物於裝設有Dean－Stark及冷卻管之圓底燒瓶中加熱回流8小時35分。冷卻至室溫後，於反應混合物中加入三乙胺(1ml)，並濃縮該混合物。使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(二氧化矽凝膠：300g,溶出溶劑：庚烷、庚烷/乙酸乙酯＝1/1)純化。以乙酸乙酯收集含有標題化合物之分液後濃縮之。使殘渣溶解於二乙醚後，濃縮該混合物，而製得呈淡黃色油狀物之標題化合物(6.08g,收率：73.1%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.58－1.68(2H,m),1.68－1.77(1H,m),2.07－2.16(4H,m),3.32－3.39(2H,m),3.52(2H,dd,J＝7,12Hz),3.78(2H,dd,J＝4,12Hz),4.56(1H,t,J＝5Hz).
(13b)4－(5,9－二噁螺[3.5]壬－7－基甲氧基)－2,3,5－三甲基吡啶1－氧化物
以室溫將油性氫化鈉(524mg,以含量60%作為13.1mmol)加入前述(13a)所得之5,9－二噁螺[3.5]壬－7－基甲醇(2.20g,13.9mmol)之二甲基亞碸(20ml)溶液中，將該混合物於氮氛圍下以室溫攪拌45分鐘。於該混合物中加入前述(實施例11)(11d)所得之4－氯－2,3,5－三甲基吡啶1－氧化物(C組)(1.94g,11.3mmol)，再以60℃攪拌該混合物2小時50分。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠：100g,溶出溶劑：庚烷、庚烷/乙酸乙酯＝1/1、乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇＝20/1)純化，而製得呈褐色油狀物之標題化合物(1.97g,收率：59.4%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.60－1.71(2H,m),2.07－2.22(5H,m),2.12(3H,s),2.16(3H,s),2.30(3H,s),3.74(2H,dd,J＝7,12Hz),3.78(2H,d,J＝7Hz),3.94(2H,dd,J＝4,12Hz),8.05(1H,s).
(13c)[4－(5,9－二噁螺[3.5]壬－7－基甲氧基)－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲醇
將前述(13b)所得之4－(5,9－二噁螺[3.5]壬－7－基甲氧基)－2,3,5－三甲基吡啶1－氧化物(1.97g,6.72mmol)與乙酸酐(20ml,212mmol)之混合物以85℃攪拌1小時30分。冷卻至室溫後，濃縮反應液。於殘渣中加入甲醇(20ml)及5N氫氧化鈉水溶液(20ml,100mmol)，並以室溫攪拌該混合物45分鐘。濃縮反應混合物，並以水與乙酸乙酯使殘渣分液。再以2N氫氧化鈉水溶液洗淨有機層後，以無水硫酸鎂使其乾燥，過濾、濃縮而製得呈褐色油狀物之標題化合物(1.69g,收率：85.7%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.60－1.70(2H,m),2.08－2.25(5H,m),2.18(6H,s),3.75(2H,dd,J＝6,12Hz),3.83(2H,d,J＝7Hz),3.95(2H,dd,J＝4,12Hz),4.50(2H,d,J＝5Hz),4.97(1H,t,J＝5Hz),8.14(1H,s).
(13d)2－[[[4－(5,9－二噁螺[3.5]壬－7－基甲氧基)－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑
於氮氛圍下，以1℃至4℃，以10分鐘將甲磺醯氯(178μl,2.3mmol)滴定於前述(13c)所得之[4－(5,9－二噁螺[3.5]壬－7－基甲氧基)－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲醇(450mg,1.53mmol)及三乙胺(427μl,3.06mmol)之二氯甲烷(脫水)(15ml)－四氫呋喃(5ml)溶液中，於同條件下將該混合物攪拌50分鐘。將反應混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液。以二氯甲烷抽提水層。再以無水硫酸鈉乾燥混合之有機層，過濾、濃縮之。再將殘渣及2－巰基苯并咪唑(235mg,1.56mmol)之混合物置於甲醇(20ml)中以室溫攪拌2小時30分。將NH二氧化矽凝膠(15g)加入反應混合物，濃縮該混合物。再將殘渣實施二氧化矽凝膠管柱層析法(二氧化矽凝膠：30g,溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯＝42/58、22/78、乙酸乙酯)，而製得呈無色泡狀物之標題化合物(507mg,收率：77.9%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.60－1.71(2H,m),2.08－2.22(5H,m),2.19(3H,s),2.28(3H,s),3.76(2H,dd,J＝6,12Hz),3.84(2H,d,J＝7Hz),3.95(2H,dd,J＝4,12Hz),4.69(2H,s),7.06－7.19(2H,m),7.37－7.56(2H,br),8.18(1H,s),12.60(1H,br s).
(13e)2－[[[4－(5,9－二噁螺[3.5]壬－7－基甲氧基)－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑
於氮氛圍下，以－65℃以5分鐘將3－氯過苯甲酸(280mg,以含量65%作為1.05mmol)之甲苯(1ml)－甲醇(1ml)溶液滴定於前述(13d)所得之2－[[[4－(5,9－二噁螺[3.5]壬－7－基甲氧基)－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑(499mg,1.17mmol)之甲苯(20ml)－甲醇(2ml)溶液中，並於同條件下攪拌該混合物55分鐘。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。以乙酸乙酯抽提該混合物。使有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾、濃縮之。使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠：20g,溶出溶劑：二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇＝20/1)純化。使用乙酸乙酯收集含有標題化合物之分液後濃縮之。於殘渣中加入二乙醚後，濃縮該混合物，而製得呈無色泡狀物之標題化合物(445mg,收率：86.1%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.60－1.70(2H,m),2.06－2.23(5H,m),2.14(3H,s),2.18(3H,s),3.67－3.82(4H,m),3.93(2H,dd,J＝4,12Hz),4.70(1H,d,J＝14Hz),4,78(1H,d,J＝14Hz),7.25－7.34(2H,m),7.58－7.70(2H,m),8.18(1H,s).
(13f)2－[[[4－(5,9－二噁螺[3.5]壬－7－基甲氧基)－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
以室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1.01ml,以濃度1.004M作為1.01mmol)加入前述(13e)所得之2－[[[4－(5,9－二噁螺[3.5]壬－7－基甲氧基)－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑(445mg,1.01mmol)之乙醇(10ml)溶液中，濃縮該混合物。使殘渣於乙醇中共沸2次。再使殘渣懸濁於二乙醚中，施加超音波後，濃縮而製得呈白色固態物之標題化合物(420mg,收率：89.7%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.58－1.70(2H,m),2.07－2.25(5H,m),2.19(6H,s),3.68－3.82(4H,m),3.94(2H,dd,J＝4,12Hz),4.34－4.41(1H,m),4.70－4.77(1H,m),6.82－6.89(2H,m),7.41－7.47(2H,m),8.22(1H,s).
(實施例14)2－[[[4－[[(4R)－2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷－4－基]甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(14a)4－[[(4R)－2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷－4－基]甲氧基]－2,3－二甲基吡啶1－氧化物
以室溫將油性氫化鈉(1.73g,以含量55%作為39.6mmol)加入[(4R)－2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷－4－基]甲醇(4.87g,39.7mmol)之二甲基亞碸(48ml)溶液中。於該混合物中加入4－氯－2,3－二甲基吡啶1－氧化物(4.8g,30.5mmol)，以60℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，使反應混合物於減壓下濃縮。再使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠、溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)純化，而製得呈黃色油狀物之標題化合物(10.5g,收率：136%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.40(3H,s),1.45(3H,s),2.21(3H,s),2.54(3H,s),3.93(1H,dd,J＝6,8Hz),4.01(1H,dd,J＝5,10Hz),4.07(1H,dd,J＝5,10Hz),4.17(1H,dd,J＝6,8Hz),4.48(1H,quint,J＝6Hz),6.65(1H,d,J＝8Hz),8.15(1H,d,J＝8Hz).
(14b)[4－[[(4R)－2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷－4－基]甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲醇
將前述(14a)所得之4－[[(4R)－2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷－4－基]甲氧基]－2,3－二甲基吡啶1－氧化物(10.5g,41.5mmol)與乙酸酐(20ml)之混合物以80℃攪拌1小時。冷卻至室溫後，使反應液於減壓下濃縮。於殘渣中加入甲醇(40ml)及5N氫氧化鈉水溶液(20ml)，並將該混合物以室溫攪拌1.5小時。濃縮反應混合物，並以飽和食鹽水與乙酸乙酯使殘渣分液。藉無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾、濃縮後，使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)純化，而製得呈黃色油狀物之標題化合物(3.77g,收率：41.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.41(3H,s),1.46(3H,s),2.05(3H,s),3.95(1H,dd,J＝6,8Hz),4.03(1H,dd,J＝5,10Hz),4.11(1H,dd,J＝5,10Hz),4.18(1H,dd,J＝6,8Hz),4.49(1H,quint,J＝6Hz),4.65(2H,s),4.84(1H,bs),6.71(1H,d,J＝8Hz),8.29(1H,d,J＝8Hz).
(14c)2－[[[4－[[(4R)－2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷－4－基]甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑
於氮氛圍且冰冷下，將甲磺醯氯(1.73ml,22.4mmol)滴定至前述(14b)所得[4－[[(4R)－2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷－4－基]甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲醇(3.77g,14.9mmol)與三乙胺(4.15ml,29.8mmol)之四氫呋喃(脫水)(50ml)溶液中，並於同條件下將該混合物攪拌1.5小時。將反應液注入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯抽提之。以無水硫酸鎂乾燥有機層後，餾除溶劑。使所得殘渣(3.8g,粗收率：77%)中之1.2g(3.62mmol)溶解於乙醇(20ml)溶解後，加入2－巰基苯并咪唑(598mg,3.98mmol)，並以室溫攪拌14小時。將反應混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯抽提。以無水硫酸鎂乾燥有機層後，過濾、濃縮之。再使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠：溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯)純化，而製得呈淡黃色泡狀物之標題化合物(580mg,收率：41.6%)。
1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ ppm；1.37(3H,s),1.39(3H,s),2.33(3H,s),3.94(1H,dd,J＝6,8Hz),4.19(1H,dd,J＝6,8Hz),4.32(1H,dd,J＝5,11Hz),4.40(1H,dd,J＝4,11Hz),4.52－4.60(1H,m),4.75(2H,s),7.25(2H,dd,J＝3,6Hz),7.39(1H,d,J＝8Hz),7.53(2H,dd,J＝3,6Hz),8.47(1H,d,J＝8Hz).
(14d)2－[[[4－[[(4R)－2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷－4－基]甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑 於氮氛圍下，以－50℃至－60℃，以5分鐘將3－氯過苯甲酸(353mg,以含量65%作為1.33mol)之甲苯－甲醇(10：1)溶液(11ml)滴定於前述(14c)所得2－[[[4－[[(4R)－2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷－4－基]甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑(580mg,1.5mmol)之甲苯－甲醇(10：1)溶液(22ml)中，並於同條件下攪拌該混合物3小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並以乙酸乙酯抽提。濃縮有機層後，使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠：溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)純化，而製得淡黃色泡狀物之標題化合物(330mg,收率：54.8%)。將本化合物透過以下之操作製成鈉鹽後，再進行結構確認。
(14e)2－[[[4－[[(4R)－2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷－4－基]甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
以室溫將1N氫氧化鈉水溶液(822μl,822μmol)加入前述(14d)所得之2－[[[4－[[(4R)－2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷－4－基]甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑(330mg,822μmol)之乙醇(6ml)溶液中，並攪拌30分鐘。濃縮該混合物，並於殘渣中加入二乙醚，施加超音波，於氮氛圍下濾取產生之固體。使固體於減壓下乾燥而製得呈淡黃色固態物之標題化合物(314mg,收率：90.2%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.30(3H,s),1.36(3H,s),2.19(3H,s),3.80(1H,dd,J＝6,8Hz),4.02－4.14(3H,m),4.37(1H,d,J＝14Hz),4.43(1H,quint,J＝6Hz),4.79(1H,d,J＝14Hz),6.83(2H,dd,J＝3,6Hz),6.93(1H,d,J＝6Hz),7.42(2H,dd,J＝3,6Hz),8.36(1H,d,J＝6Hz).
(14f)2－[[[4－[[(4R)－2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷－4－基]甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較短的光學異構物
於前述(14c)所得之2－[[[4－[[(4R)－2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷－4－基]甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑(84mg,218μmol)之甲苯(脫水)(0.5ml)與水(1.73μl,95.9μmol)的混合溶液中加入L(＋)－酒石酸二乙酯(32.9μl,192μmol)，於氮氛圍下以50℃攪拌15分鐘。於反應液中加入異丙氧基鈦(IV)(28.3μl,95.9μmol)後，更攪拌1小時。使反應液冰冷後，加入N,N－二異丙基乙基胺(33.4μl,192μmol)，於氮氛圍下滴定異丙苯基過氧化氫(121μl,以含量80%作為654μmol)，並以0℃~室溫攪拌17小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並以乙酸乙酯抽提之。使有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑。使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠：溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)純化，而製得呈淡黃色泡狀物之標題化合物(45mg,收率：51.4%)。藉以下操作將本化合物製為鈉鹽後，進行結構確認。
(14g)2－[[[4－[[(4R)－2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷－4－基]甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較短之光學異構物的鈉鹽
以室溫將1N氫氧化鈉水溶液(112μl,112μmol)加入前述(14f)所得之2－[[[4－[[(4R)－2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷－4－基]甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較短的光學異構物(45mg,112μmol)之乙醇(3ml)溶液中，並攪拌30分鐘。濃縮該混合物，並於殘渣中加入二乙醚，施加超音波後於氮氛圍下濾取產生之固體。使固體於減壓下乾燥，而製得呈淡黃色固態物之標題化合物(22mg,收率：46.4%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6)δ ppm；1.30(3H,s),1.35(3H,s),2.19(3H,s),3.80(1H,dd,J＝6,8Hz),4.02－4.14(3H,m),4.37(1H,d,J＝13Hz),4.42(1H,quint,J＝5Hz),4.79(1H,d,J＝13Hz),6.83(2H,dd,J＝3,6Hz),6.93(1H,d,J＝6Hz),7.42(2H,dd,J＝3,6Hz),8.26(1H,d,J＝6Hz).
HPLC；(條件)管柱：CHIRALCEL OD－H(戴謝爾化學工業社製)(0.46cm Φ x25cm)、溶離液：己烷/乙醇＝4/1(v/v)、流速：0.3ml/min.，檢測：UV(254nm)(分析結果)維持時間：31.6分，非鏡向異構物過剩率：92%de
(14h)2－[[[4－[[(4R)－2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷－4－基]甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較長之光學異構物
於前述(14c)所得之2－[[[4－[[(4R)－2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷－4－基]甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑(170mg,441μmol)之甲苯(脫水)(1.0ml)、水(3.5μl,194μmol)混合溶液中加入D(－)－酒石酸二乙酯(66.6μl,389μmol)，於氮氛圍下以50℃攪拌15分鐘。於反應液中加入異丙氧基鈦(IV)(57.3μl,194μmol)後更攪拌1小時。使反應液冰冷後，加入N,N－二異丙基乙基胺(67.6μl,389μmol)，於氮氛圍下滴定異丙苯基過氧化氫(245μl,以含量80%作為1.32mmol)，並以0℃~室溫攪拌17小時。於反應液加入飽和碳酸氫鈉水溶液，再以乙酸乙酯抽提。使有機層以硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾除溶劑。使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠：溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)純化，而製得呈淡黃色泡狀物之標題化合物(104mg,收率：58.7%)。本化合物係以如下操作製為鈉鹽後，進行結構確認。
(14i)2－[[[4－[[(4R)－2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷－4－基]甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較長之光學異構物的鈉鹽
以室溫將1N氫氧化鈉水溶液(259μl,259μmol)加入前述(14h)所得之2－[[[4－[[(4R)－2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷－4－基]甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較長之光學異構物(104mg,259μmol)的乙醇(3ml)溶液，並攪拌30分鐘。濃縮該混合物，於殘渣中加入二乙醚，施加超音波後，於氮氛圍下濾取產生之固體。使固體於減壓下乾燥，而製得呈淡黃色固態物之標題化合物(99mg,收率：90%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.30(3H,s),1.35(3H,s),2.19(3H,s),3.80(1H,dd,J＝6,8Hz),4.02－4.14(3H,m),4.37(1H,d,J＝13Hz),4.42(1H,quint,J＝5Hz),4.79(1H,d,J＝13Hz),6.82－6.88(2H,m),6.93(1H,d,J＝6Hz),7.38－7.46(2H,m),8.26(1H,d,J＝6Hz).
HPLC；(條件)管柱：CHIRALCEL OD－H(戴謝爾化學工業社製)(0.46cm φ X25cm)、溶離液：己烷/乙醇＝4/1(v/v)、流速：0.3ml/min.、檢測：UV(254nm)(分析結果)維持時間：35.9分，非鏡向異構物過剩率：89%de
(實施例15)2－[[[4－[(5,5－二甲基－1,3－二噁烷－2－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較長之光學異構物的鈉鹽
(15a)2－[[[4－[(5,5－二甲基－1,3－二噁烷－2－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較長之光學異構物
將以與(實施例1)(1a)至(1e)相同方法製得之2－[[[4－[(5,5－二甲基－1,3－二噁烷－2－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑(250mg,0.626mmol)及D－(－)－酒石酸二乙酯(47μl,0.275mmol)之甲苯(脫水)(2.8ml)－水(1.4μl,0.0777mmol)懸濁液於氮氛圍下以50℃攪拌30分鐘。追加甲苯(脫水)(1.2ml)，於同條件下攪拌30分鐘。添加異丙氧基鈦(IV)(37μl,0.125mmol)，使該混合物於同條件下攪拌1小時。冷卻至室溫後，加入N,N－二異丙基乙基胺(35μl,0.201mmol)，於冰冷下攪拌10分鐘。以內溫0℃至2℃以5分鐘滴定異丙苯基過氧化氫(360μl,以含量80%作為1.95mmol)後，將該混合物以內溫0℃至3℃攪拌4小時。以飽和碳酸氫鈉使反應停止後，加入乙酸乙酯與水，並以乙酸乙酯抽提已分離之水層。再以水、飽和食鹽水洗淨混合之有機層，以無水硫酸鈉使其乾燥後濃縮之。使所得殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠，溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇＝1/0－4/1 gradient)純化，再濃縮所需之分液，而製得呈薄茶色泡狀物之標題化合物(203mg,含量：88.9%,收率：69.4%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；0.69(3H,s),1.11(3H,s),2.13(3H,s),3.48(2H,d,J＝11Hz),3.58(2H,d,J＝11Hz),4.08(2H,d,J＝4Hz),4.69(1H,d,J＝14Hz),4.77(1H,d,J＝14Hz),4.83(1H,t,J＝4Hz),6.97(1H,d,J＝6Hz),7.24－7.32(2H,m),7.58－7.67(2H,m),8.20(1H,d,J＝6Hz).
HPLC；(條件)管柱：CHIRALCEL OD－H(戴謝爾化學工業社製)(0.46cm φ X25cm)、溶離液：己烷/乙醇＝4/1(v/v)、流速：0.6ml/min.、檢測：UV(254nm)(分析結果)維持時間：18.9分，鏡像體過剩率：87.0%ee
(15b)2－[[[4－[(5,5－二甲基－1,3－二噁烷－2－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較長之光學異構物的鈉鹽
以室溫將1N氫氧化鈉水溶液(428μl,0.428mmol)加入前述(15a)所得2－[[[4－[(5,5－二甲基－1,3－二噁烷－2－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較長之光學異構物(200mg,含量：88.9%,0.428mmol)的乙醇(3ml)溶液，並於同條件下攪拌10分鐘後，濃縮該混合物。於殘渣中加入乙醇共沸後，再加入二乙醚使其懸濁。將該懸濁液施加超音波後使其靜止。去除上清液後乾燥，而製得呈淡黃色固體之標題化合物(145mg,77.4%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；0.68(3H,s),1.11(3H,s),2.17(3H,s),3.48(2H,d,J＝11Hz),3.58(2H,d,J＝11Hz),4.06(2H,d,J＝4Hz),4.37(1H,d,J＝13Hz),4.80(1H,d,J＝13Hz),4.83(1H,t,J＝4Hz),6.81－6.88(2H,m),6.93(1H,d,J＝6Hz),7.39－7.46(2H,m),8.25(1H,d,J＝6Hz).
HPLC；(條件)管柱：CHIRALCEL OD－H(戴謝爾化學工業社製)(0.46cm φ X25cm)、溶離液：己烷/乙醇＝4/1(v/v)、流速：0.6ml/min.，檢測：UV(254nm)(分析結果)維持時間：18.4分，鏡像體過剩率：87.4%ee
比旋光度：αD 2 5 . 5 ＝－123.83(c＝0.5,EtOH).
(實施例16)2－[[[4－[(5,5－二甲基－1,3－二噁烷－2－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較短之光學異構物的鈉鹽
(16a)2－[[[4－[(5,5－二甲基－1,3－二噁烷－2－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較短之光學異構物
將以與(實施例1)之(1a)至(1e)相同方法另外合成之2－[[[4－[(5,5－二甲基－1,3－二噁烷－2－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑(250mg,0.626mmol)及L－(＋)－酒石酸二乙酯(47μl,0.274mmol)之甲苯(脫水)(4.0ml)－水(1.4μl,0.0777mmol)懸濁液於氮氛圍下以50℃攪拌10分鐘。加入異丙氧基鈦(IV)(37μl,0.125mmol)，並於同條件下將該混合物攪拌1小時。冷卻至室溫後，加入N,N－二異丙基乙基胺(35μl,0.201mmol)，於冰冷下攪拌15分鐘。以內溫0℃至2℃以5分鐘滴定異丙苯基過氧化氫(360μl,以含量80%作為1.95mmol)後，以內溫0℃至3℃攪拌該混合物4小時。以飽和碳酸氫鈉使反應停止後，加入乙酸乙酯與水，並以乙酸乙酯抽提分離之水層。以水、飽和食鹽水洗淨混合之有機層，並以無水硫酸鈉乾燥後濃縮之。使所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠，溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇＝1/0－4/1 gradient)純化，再使所需之分液濃縮，而製得呈薄茶色泡狀物之標題化合物(208mg,含量：90.9%,收率：72.7%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；0.69(3H,s),1.11(3H,s),2.13(3H,s),3.48(2H,d,J＝11Hz),3.58(2H,d,J＝11Hz),4.08(2H,d,J＝4Hz),4.68(1H,d,J＝14Hz),4.77(1H,d,J＝14Hz),4.83(1H,t,J＝4Hz),6.97(1H,d,J＝6Hz),7.22－7.32(2H,m),7.57－7.68(2H,m),8.20(1H,d,J＝6Hz).
HPLC；(條件)管柱：CHIRALCEL OD－H(戴謝爾化學工業社製)(0.46cm φ X25cm)、溶離液：己烷/乙醇＝4/1(v/v)、流速：0.6ml/min.，檢測：UV(254nm)(分析結果)維持時間：15.2分、鏡像體過剩率：84.2%ee
(16b)2－[[[4－[(5,5－二甲基－1,3－二噁烷－2－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較短之光學異構物的鈉鹽
以室溫將1N氫氧化鈉水溶液(451μl,0.451mmol)加入前述(16a)所得之2－[[[4－[(5,5－二甲基－1,3－二噁烷－2－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較短之光學異構物(206mg,含量：90.9%,0.451mmol)的乙醇(3ml)溶液，並於同條件下攪拌15分鐘後，濃縮該混合物。於殘渣中加入乙醇共沸後，加入二乙醚使其懸濁。再將該懸濁液施加超音波後使其靜止。除去上清液後乾燥，而製得呈淡黃色固體之標題化合物(126mg,63.9%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；0.69(3H,s),1.11(3H,s),2.17(3H,s),3.48(2H,d,J＝11Hz),3.58(2H,d,J＝11Hz),4.06(2H,d,J＝4Hz),4.36(1H,d,J＝13Hz),4.81(1H,d,J＝13Hz),4.83(1H,t,J＝4Hz),6.79－6.87(2H,m),6.93(1H,d,J＝6Hz),7.37－7.46(2H,m),8.25(1H,d,J＝6Hz).
HPLC；(條件)管柱：CHIRALCEL OD－H(戴謝爾化學工業社製)(0.46cm φ X25cm)、溶離液：己烷/乙醇＝4/1(v/v)、流速：0.6ml/min.、檢測：UV(254nm)(分析結果)維持時間：15.8分，鏡像體過剩率：85.0%ee.
比旋光度：αD 2 6 . 3 ＝＋116.94(c＝0.5,EtOH).
(實施例17)2－[[[3－甲基－4－(1,5,9－三噁螺[5.5]十一－3－基甲氧基)吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽之維持時間較短之光學異構物的鈉鹽
(17a)2－[[[3－甲基－4－(1,5,9－三噁螺[5.5]十一－3－基甲氧基)吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較短之光學異構物
於以(實施例10)之(10a)至(10d)相同方法另外製得之2－[[[3－甲基－4－(1,5,9－三噁螺[5.5]十一－3－基甲氧基)吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑(300mg,679μmol)之甲苯(脫水)(1.5ml)、水(1.47μl,81.5μmol)混合溶液中加入L－(＋)－酒石酸二乙酯(51.2μl,299μmol)，並於氮氛圍下以50℃攪拌5分鐘。於反應液中加入異丙氧基鈦(IV)(40.1μl,136μmol)，更攪拌1小時。使反應液冰冷後，加入N,N－二異丙基乙基胺(37.8μl,217μmol)，於氮氛圍下滴定異丙苯基過氧化氫(376μl,以含量80%作為2.04mmol)，並以0℃~室溫攪拌5.5小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯抽提之。使有機層以硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾除溶劑。再使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠：溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)純化，而製得呈淡黃色泡狀物之標題化合物(256mg,收率：82.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.85(2H,t,J＝5Hz),2.01(2H,t,J＝5Hz),2.12－2.21(1H,m),2.21(3H,s),3.66－3.78(4H,m),3.86(2H,dd,J＝4,12Hz),4.06－4.24(4H,m),4.64(1H,d,J＝14Hz),4.83(1H,d,J＝14Hz),6.77(1H,d,J＝6Hz),7.26－7.40(2H,m),7.50－7.80(2H,br),8.32(1H,d,J＝6Hz).
(17b)2－[[[3－甲基－4－(1,5,9－三噁螺[5.5]十一－3－基甲氧基)吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較短之光學異構物的鈉鹽
以室溫將1N氫氧化鈉水溶液(559μl,559μmol)加入(17a)所得之2－[[[3－甲基－4－(1,5,9－三噁螺[5.5]十一－3－基甲氧基)吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較短之光學異構物(256mg,559μmol)的乙醇(10ml)溶液,並攪拌30分鐘。濃縮該混合物，並於殘渣中加入二乙醚，施加超音波後於氮氛圍下濾取產生之固體。使固體於減壓下乾燥，而製得呈淡黃色固態物之標題化合物(147mg,收率：54.8%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.74－1.86(4H,m),2.08－2.23(1H,m),2.18(3H,s),3.50－3.62(4H,m),3.76－3.84(2H,m),4.02(2H,dd,J＝4,12Hz),4.11(2H,d,J＝7Hz),4.37(1H,d,J＝13Hz),4.81(1H,d,J＝13Hz),6.80－6.92(2H,m),6.93(1H,d,J＝6Hz),7.38－7.48(2H,m),8.25(1H,d,J＝6Hz).
HPLC；(條件)管柱：CHIRALCEL OD－H(戴謝爾化學工業社製)(0.46cm φ X25cm)、溶離液：己烷/乙醇＝4/1(v/v)、流速：0.6ml/min.、檢測：UV(254nm)(分析結果)維持時間：29.6分、鏡像體過剩率：85.8%ee
(實施例18)2－[[[3－甲基－4－(1,5,9－三噁螺[5.5]十一－3－基甲氧基)吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較長之光學異構物的鈉鹽
(18a)2－[[[3－甲基－4－(1,5,9－三噁螺[5.5]十一－3－基甲氧基)吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較長的光學異構物
將D－(－)－酒石酸二乙酯(51.2μl,299μmol)加入以與(實施例10)之(10a)至(10d)相同方法另外製得之2－[[[3－甲基－4－(1,5,9－三噁螺[5.5]十一－3－基甲氧基)吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑(150mg,340μmol)的甲苯(脫水)(1.5ml)、水(1.35μl,74.8μmol)混合溶液中，於氮氛圍下以50℃攪拌5分鐘。於反應液中加入異丙氧基鈦(IV)(44.2μl,150μmol)後更攪拌1小時。使反應液冰冷後，加入N,N－二異丙基乙基胺(39.1μl,224μmol)，於氮氛圍下滴定異丙苯基過氧化氫(188μl,以含量80%作為1.02mmol)，並以0℃~室溫攪拌7小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液後以乙酸乙酯抽提之。使有機層以硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾除溶劑。使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠：溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)純化，而製得呈淡黃色泡狀物之標題化合物(68mg,收率：43.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.85(2H,t,J＝5Hz),2.01(2H,t,J＝5Hz),2.12－2.22(1H,m),2.21(3H,s),3.66－3.78(4H,m),3.89(2H,dd,J＝4,12Hz),4.06－4.26(4H,m),4.65(1H,d,J＝14Hz),4.83(1H,d,J＝14Hz),6.79(1H,d,J＝6Hz),7.28－7.42(2H,m),7.50－7.80(2H,br),8.33(1H,d,J＝6Hz).
(18b)2－[[[3－甲基－4－(1,5,9－三噁螺[5.5]十一－3－基甲氧基)吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較長之光學異構物的鈉鹽
以室溫將1N氫氧化鈉水溶液(149μl,149μmol)加入前述(18a)所得2－[[[3－甲基－4－(1,5,9－三噁螺[5.5]十一－3－基甲氧基)吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較長之光學異構物(68mg,149μmol)的乙醇(10ml)溶液，並攪拌30分鐘。濃縮該混合物，於殘渣中加入二乙醚，施加超音波後於氮氛圍下濾取產生之固體。使固體減壓下乾燥，而製得呈淡黃色固態物之標題化合物(36mg,收率：54.8%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.77(2H,t,J＝6Hz),1.83(2H,t,J＝6Hz),2.08－2.23(1H,m),2.17(3H,s),3.50－3.60(4H,m),3.76－3.86(2H,m),4.02(2H,dd,J＝4,12Hz),4.11(2H,d,J＝7Hz),4.37(1H,d,J＝13Hz),4.81(1H,d,J＝13Hz),6.85(2H,dd,J＝3,6Hz),6.93(1H,d,J＝6Hz),7.42(1H,dd,J＝3,6Hz),8.26(1H,d,J＝6Hz).
HPLC；(條件)管柱：CHIRALCEL OD－H(戴謝爾化學工業社製)(0.46cm φ X25cm)、溶離液：己烷/乙醇＝4/1(v/v)、流速：0.6ml/min.、檢測：UV(254nm)(分析結果)維持時間：36.7分、鏡像體過剩率：36%ee
(實施例19)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較長之光學異構物的鈉鹽
(19a)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較長的光學異構物
將以與(實施例11)之(11a)至(11g)相同方法另外製得之2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑(444mg,1.07mmol)與D－(－)－酒石酸二乙酯(80.6μl,0.471mmol)之甲苯(脫水)(2.22ml)－水(2.3μl,0.128mmol)溶液於氮氛圍下以50℃攪拌10分鐘。加入異丙氧基鈦(IV)(63.2μl,0.214mmol)，於同條件將該混合物攪拌1小時。冷卻至室溫後，加入N,N－二異丙基乙基胺(59.6μl,0.342mmol)，冷卻至0℃。以0℃至2℃以5分鐘滴定異丙苯基過氧化氫(611μl,以含量80%作為3.31mmol)後，使該混合物於氮氛圍下，以0℃至7℃攪拌3小時35分。於反應液加入飽和碳酸氫鈉水溶液後，使該混合物以乙酸乙酯抽提。再使有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾、濃縮之。使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠：20g,溶出溶劑：二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇＝20/1)純化。再使用乙酸乙酯收集含有標題化合物之分液，濃縮而製得無色泡狀物之標題化合物(388mg,收率：84.4%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.32(3H,s),1.36(3H,s),2.02－2.13(1H,m),2.16(3H,s),2.20(3H,s),3.74－3.85(4H,m),4.00(2H,dd,J＝4,12Hz),4.70(1H,d,J＝14Hz),4.79(1H,d,J＝14Hz),7.26－7.34(2H,m),7.59－7.70(2H,m),8.18(1H,s).
HPLC；(條件)管柱：CHIRALPAK AD－H(戴謝爾化學工業社製)(0.46cm φ X25cm)、溶離液：己烷/乙醇＝1/1(v/v)、流速：0.6ml/min.、檢測：UV(254nm)(分析結果)維持時間：17.8分、鏡像體過剩率：94.4%ee
(19b)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較長之光學異構物的鈉鹽
以室溫將1N氫氧化鈉水溶液(878μl,以濃度1.004M作為0.882mmol)加入前述(19a)所得之2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較長之光學異構物(379mg,0.882mmol)的乙醇(10ml)溶液，並濃縮該混合物。使殘渣於乙醇中共沸。再使殘渣懸濁於二乙醚中，施加超音波後濃縮，而製得呈白色固態物之標題化合物(365mg,收率：91.7%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.33(3H,s),1.36(3H,s),2.03－2.13(1H,m),2.20(3H,s),2.21(3H,s),3.76－3.88(4H,m),4.00(2H,dd,J＝4,12Hz),4.38(1H,d,J＝13Hz),4.75(1H,d,J＝13Hz),6.81－6.90(2H,m),7.40－7.47(2H,m),8.23(1H,s).
HPLC；(條件)管柱：CHIRALPAK AD－H(戴謝爾化學工業社製)(0.46cm φ X25cm)、溶離液：己烷/乙醇＝1/1(v/v)、流速：0.6ml/min.、檢測：UV(254nm)(分析結果)維持時間：17.0分、鏡像體過剩率：94.9%ee
比旋光度：αD 2 7 . 4 ＝－76.29(c＝0.5,EtOH).
(實施例20)2－[[[4－(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較短之光學異構物的鈉鹽
(20a)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較短之光學異構物
將以與(實施例11)之(11a)至(11g)相同之方法另外製得之2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑(591mg,1.43mmol)及L－(＋)－酒石酸二乙酯(108μl,0.629mmol)之甲苯(脫水)(2.96ml)－水(3.09μl,0.172mmol)溶液置於氮氛圍下以50℃攪拌5分鐘。加入異丙氧基鈦(IV)(84.4μl,0.286mmol)，於同條件下將該混合物攪拌1小時。冷卻至室溫後，加入N,N－二異丙基乙基胺(79.7μl,0.458mmol)，再冷卻至0℃。以0℃至1℃以10分鐘滴定異丙苯基過氧化氫(816μl,以含量80%作為4.42mmol)後，於同條件將該混合物攪拌3小時10分。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液後，以乙酸乙酯抽提該混合物。再以無水硫酸鈉乾燥有機層後，過濾、濃縮之。使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠：20g,溶出溶劑：二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇＝20/1)純化。使用乙酸乙酯收集含有標題化合物之分液，濃縮而製得呈無色泡狀物之標題化合物(498mg,收率：81.1%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.32(3H,s),1.36(3H,s),2.02－2.12(1H,m),2.16(3H,s),2.20(3H,s),3.74－3.84(4H,m),4.00(2H,dd,J＝4,12Hz),4.70(1H,d,J＝14Hz),4.79(1H,d,J＝14Hz),7.26－7.34(2H,m),7.58－7.70(2H,m),8.18(1H,s).
HPLC；(條件)管柱：CHIRALPAK AD－H(戴謝爾化學工業社製)(0.46cm φ X25cm)、溶離液：己烷/乙醇＝1/1(v/v)、流速：0.6ml/min.，檢測：UV(254nm)(分析結果)維持時間：14.6分、鏡像體過剩率：95.4%ee
(20b)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較短之光學異構物的鈉鹽
以室溫將1N氫氧化鈉水溶液(1.12ml,以濃度1.004M作為1.12mmol)加入前述(20a)所得之2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較短之光學異構物(480mg,1.12mmol)的乙醇(10ml)溶液，再濃縮該混合物。使殘渣於乙醇中共沸。再使殘渣懸濁於二乙醚中，施加超音波後，濃縮而製得呈白色固態物之標題化合物(447mg,收率：88.4%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6)δ ppm；1.33(3H,s),1.36(3H,s),2.03－2.14(1H,m),2.21(6H,s),3.76－3.87(4H,m),4.00(2H,dd,J＝4,12Hz),4.39(1H,d,J＝13Hz),4.74(1H,d,J＝13Hz),6.82－6.90(2H,m),7.40－7.48(2H,m),8.23(1H,s).
HPLC；(條件)管柱：CHIRALPAK AD－H(戴謝爾化學工業社製)(0.46cm φ X25cm)、溶離液：己烷/乙醇＝1/1(v/v)、流速：0.6ml/min.，檢測：UV(254nm)(分析結果)維持時間：14.4分、鏡像體過剩率：95.4%ee
(實施例21)2－[[[4－(6,10－二噁螺[4.5]葵－8－基甲氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(21a)6,10－二噁螺[4.5]葵－8－基甲醇
使用2－(羥甲基)－1,3－丙二醇、環戊酮，以與實施例9之(9d)相同的方法，製得呈黃色油狀物之標題化合物(2.8g,收率：87%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.51－1.55(1H,m),1.62－1.72(4H,m),1.83－1.94(4H,m),3.73－3.80(4H,m),3.99(2H,dd,J＝4,12Hz).
(21b)2－[[[4－(6,10－二噁螺[4.5]葵－8－基甲氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用前述(21a)所得之6,10－二噁螺[4.5]葵－8－基甲醇，以與實施例6之(6d)、(6e)、(6f)相同之方法製得呈淡黃色固態物之標題化合物(180mg,總收率：8.1%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.52－1.62(4H,m),1.75－1.86(4H,m),2.08－2.16(1H,m),2.17(3H,s),3.72－3.82(2H,m),3.92－4.02(2H,m),4.09(2H,d,J＝7Hz),4.36(1H,d,J＝13Hz),4.80(1H,d,J＝13Hz),6.83(2H,dd,J＝3,6Hz),6.93(1H,d,J＝6Hz),7.42(2H,dd,J＝3,6Hz),8.27(1H,d,J＝6Hz).
(實施例22)2－[[[4－(5,9－二噁螺[3.5]壬－7－基甲氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用2－(羥甲基)－1,3－丙二醇、環丁酮，以與實施例21之(21a)、(21b)相同之方法製得呈淡黃色固態物之標題化合物(265mg,總收率：6.2%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.58－1.70(2H,m),2.06－2.22(5H,m),2.17(3H,s),3.66－3.76(2H,m),3.86－3.96(2H,m),4.07(2H,d,J＝6Hz),4.37(1H,d,J＝13Hz),4.79(1H,d,J＝13Hz),6.85(2H,dd,J＝3,6Hz),6.93(1H,d,J＝6Hz),7.44(2H,dd,J＝3,6Hz),8.26(1H,d,J＝6Hz).
(實施例23)2－[[[4－[(2,2－二乙基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(23a)(2,2－二乙基－1,3－二噁烷－5－基)甲醇
使用2－(羥甲基)－1,3－丙二醇、3－戊酮，並以與實施例9之(9d)相同的方法製得呈淡黃色油狀物之標題化合物(1.5g,收率：46%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；0.87(3H,t,J＝7Hz),0.88(3H,t,J＝7Hz),1.46－1.51(1H,m),1.70(2H,q,J＝7Hz),1.78(2H,q,J＝7Hz),3.70－3.88(4H,m),3.96－4.10(2H,m).
(23b)2－[[[4－[(2,2－二乙基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用前述(23a)所得之(2,2－二乙基－1,3－二噁烷－5－基)甲醇，並以實施例6之(6d)、(6e)、(6f)相同的方法製得淡黃色固態物之標題化合物(164mg,總收率：9.7%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；0.80(6H,t,J＝7Hz),1.63(2H,q,J＝7Hz),1.70(2H,q,J＝7Hz),2.01－2.12(1H,m),2.18(3H,s),3.50－3.80(2H,m),3.94－4.20(2H,m),4.12(2H,d,J＝7Hz),4.37(1H,d,J＝13Hz),4.81(1H,d,J＝13Hz),6.84(2H,dd,J＝3,6Hz),6.92(1H,d,J＝6Hz),7.42(2H,dd,J＝3,6Hz),8.26(1H,d,J＝6Hz).
(實施例24)2－[[[3－甲基－4－[(1－甲基－2,6,7－三噁螺[2.2.2]辛－4－基)甲氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(24a)(1－甲基－2,6,7－三噁螺[2.2.2]辛－4－基)甲醇
將異戊四醇(15g,110mmol)、原乙酸三乙酯(20.2ml,110mmol)、對甲苯磺酸單水合物(947mg,5.5mmol)之混合物以100℃攪拌30分鐘。更昇溫至130℃後攪拌30分鐘。於反應混合物加入三乙胺(1.53ml,11mmol)，濃縮反應混合物。使殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯)純化，而製得呈淡黃色固態物之標題化合物(8.5g,收率：48.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.47(3H,s),3.46(2H,d,J＝4Hz),4.02(6H,s).
(24b)2,3－二甲基－4－[(1－甲基－2,6,7－三噁螺[2.2.2]辛－4－基)甲氧基]吡啶1－氧化物
以室溫將油性氫化鈉(1.29g,以含量55%作為29.5mmol)加入前述(24a)所得之(1－甲基－2,6,7－三噁螺[2.2.2]辛－4－基)甲醇(4.5g,28.1mmol)之二甲基亞碸(30ml)溶液。於該混合物中加入4－氯－2,3－二甲基吡啶1－氧化物(3.99g,25.3mmol)，並以60℃攪拌3小時。冷卻至室溫後，使反應混合物於減壓下濃縮。再以二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)純化殘渣，而製得呈黃色油狀物之標題化合物(7.46g,收率：81%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.50(3H,s),2.20(3H,s),2.54(3H,s),3.77(2H,s),4.15(6H,s),6.53(1H,d,J＝6Hz),8.14(1H,d,J＝6Hz).
(24c)[3－甲基－4－[(1－甲基－2,6,7－三噁螺[2.2.2]辛－4－基)甲氧基]吡啶－2－基]甲醇
將前述(24b)所得2,3－二甲基－4－[(1－甲基－2,6,7－三噁螺[2.2.2]辛－4－基)甲氧基]吡啶1－氧化物(6.4g,22.8mmol)與乙酸酐(20ml)之混合物以80℃攪拌1小時。冷卻至室溫後，使反應液於減壓下濃縮。於殘渣中加入甲醇(30ml)及5定規氫氧化鈉水溶液(10ml)，使該混合物於室溫下攪拌15小時。濃縮反應混合物，於殘渣中加入乙酸乙酯並以飽和食鹽水洗淨。再以無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾、濃縮之。使所得殘渣(固態物)以二乙醚洗淨、過濾，而製得呈黃色固態物之標題化合物(1.5g,收率：28.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.50(3H,s),2.04(3H,s),3.80(2H,s),4.15(6H,s),4.65(2H,s),4.77(1H,br s),6.60(1H,d,J＝6Hz),8.29(1H,d,J＝6Hz).
(24d)2－[[[3－甲基－4－[(1－甲基－2,6,7－三噁螺[2.2.2]辛－4－基)甲氧基]吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑
於氮氛圍下，以1℃至4℃滴定甲磺醯氯(153μl,1.98mmol)至前述(24c)所得[3－甲基－4－[(1－甲基－2,6,7－三噁螺[2.2.2]辛－4－基)甲氧基]吡啶－2－基]甲醇(0.37g,1.32mmol)及三乙基胺(0.368ml,2.64mmol)之四氫呋喃(脫水)(20ml)溶液，並使該混合物於同條件下攪拌1.5小時。更加入2－巰基苯并咪唑(204mg,1.52mmol)，以室溫攪拌18小時。濃縮反應混合物後，使殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)純化，而製得淡黃色泡狀物之標題化合物(230mg,收率：40.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.50(3H,s),2.27(3H,s),3.80(2H,s),4.15(6H,s),4.38(2H,s),6.65(1H,d,J＝6Hz),7.15－7.21(2H,m),7.36－7.68(2H,m),8.35(1H,d,J＝6Hz).
(24e)2－[[[3－甲基－4－[(1－甲基－2,6,7－三噁螺[2.2.2]辛－4－基)甲氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑
於氮氛圍下，以－50℃至－60℃，以5分鐘將3－氯過苯甲酸(133mg,以含量65%作為0.5mmol)之甲苯－甲醇(10：1)溶液(5ml)滴定至前述(24d)所得之2－[[[3－甲基－4－[(1－甲基－2,6,7－三噁螺[2.2.2]辛－4－基)甲氧基]吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑(230mg,556μmol)之甲苯－甲醇(10：1)溶液(20ml)中，並於同條件下攪拌該混合物3.5小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯抽提。使有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾、濃縮之。使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠：溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)純化，而製得呈淡黃色泡狀物之標題化合物(143mg,收率：59.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.50(3H,s),2.17(3H,s),3.76(2H,s),4.12(6H,s),4.63(1H,d,J＝14Hz),4.79(1H,d,J＝14Hz),6.60(1H,d,J＝6Hz),7.30－7.38(2H,m),7.47－7.56(1H,m),7.76－7.86(1H,m),8.30(1H,d,J＝6Hz),11.05(1H,br s).
(24f)2－[[[3－甲基－4－[(1－甲基－2,6,7－三噁螺[2.2.2]辛－4－基)甲氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
以室溫將1定規之氫氧化鈉水溶液(333μl,333μmol)加入前述(24e)所得2－[[[3－甲基－4－[(1－甲基－2,6,7－三噁螺[2.2.2]辛－4－基)甲氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑(143mg,333μmol)之乙醇(5ml)溶液中，攪拌0.5小時。濃縮該混合物，並使殘渣溶解於乙醇後，加入二乙醚，施加超音波後，於氮氛圍下濾取產生之固態物。使固態物於減壓下乾燥，而製得呈淡黃色固態物之標題化合物(150mg,收率：100%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.33(3H,s),2.19(3H,s),3.92(2H,s),4.04(6H,s),4.35(1H,d,J＝15Hz),4.82(1H,d,J＝15Hz),6.82－6.87(3H,m),7.42(2H,dd,J＝3,6Hz),8.26(1H,d,J＝6Hz).
(實施例25)2－[[[4－(1,5－二噁螺[5.5]十一－3－基甲氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(25a)1,5－二噁螺[5.5]十一－3－基甲醇
使用2－(羥甲基)－1,3－丙二醇、環己酮，以與實施例1之(1a)相同之方法製得呈淡黃色油狀物之標題化合物(2.26g,收率：65%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.37－1.46(2H,m),1.47－1.57(4H,m),1.68－1.76(2H,m),1.77－1.90(3H,m),3.74－3.81(4H,m),4.02(2H,dd,J＝4,12Hz).
(25b)2－[[[4－(1,5－二噁螺[5.5]十一－3－基甲氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用前述(25a)所得1,5－二噁螺[5.5]十一－3－基甲醇，並以與實施例6之(6d)、(6e)、(6f)相同之製得呈淡黃色固態物之標題化合物(125mg,總收率：8.4%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.30－1.48(6H,m),1.64－1.76(4H,m),2.06－2.15(1H,m),2.18(3H,s),3.73－3.82(2H,m),3.96－4.03(2H,m),4.11(2H,d,J＝7Hz),4.44(1H,d,J＝13Hz),4.81(1H,d,J＝13Hz),6.90－6.98(3H,m),7.47(2H,dd,J＝3,6Hz),8.25(1H,d,J＝6Hz).
(實施例26)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用前述(9a)所得之2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－醇，並以與實施例6之(6d)、(6e)、(6f)相同之方法製得呈淡黃色固態物之標題化合物(530mg,總收率：18%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.34(3H,s),1.40(3H,s),2.23(3H,s),3.79(2H,dd,J＝3,12Hz),4.12(2H,dd,J＝3,12Hz),4.39(1H,d,J＝13Hz),4.46－4.54(1H,m),4.82(1H,d,J＝13Hz),6.86－6.94(3H,m),7.42－7.48(2H,m),8.23(1H,d,J＝6Hz).
(實施例27)2－[[[4－(1,4－二噁螺[4.5]葵－8－基氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(27a)1,4－二噁螺[4.5]葵－8－醇
使用1,4－環己烷二酮單伸乙基縮酮，以與實施例9a相同之方法製得呈淡黃色油狀物之標題化合物(2.6g,收率：79%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.53－1.71(4H,m),1.77－1.93(4H,m),3.75－3.85(1H,m),3.93－3.96(4H,m).
(27b)2－[[[4－(1,4－二噁螺[4.5]葵－8－基氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用前述(27a)所得之1,4－二噁螺[4.5]葵烷－8－醇，並以與實施例6之(6d)、(6e)、(6f)相同之方法製得呈淡黃色固態物之標題化合物(230mg,總收率：7.3%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.57－1.94(8H,m),2.17(3H,s),3.87(4H,s),4.35(1H,d,J＝13Hz),4.62－4.68(1H,m),4.79(1H,d,J＝13Hz),6.84(2H,dd,J＝3,6Hz),6.97(1H,d,J＝6Hz),7.43(2H,dd,J＝3,6Hz),8.23(1H,d,J＝6Hz).
(實施例28)2－[[[4－[2－(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)乙氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(28a)2－(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)乙醇
於以J.Med.Chem.,30(9),1636－1642(1987)所載方法製得之2－(羥甲基)丁烷－1,4－二醇(3.4g,28.3mmol)之丙酮(30ml)溶液中加入對甲苯磺酸單水合物(244mg,2.83mmol)，以室溫攪拌15小時。於反應混合物中加入三乙胺(394μl,2.83mmol)，濃縮該混合物。再以二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯)純化殘渣，而製得呈淡黃色油狀物之標題化合物(1.0g,收率：22%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.42(6H,s),1.54－1.62(2H,m),1.90－2.02(1H,m),3.58－3.76(4H,m),3.94(2H,dd,J＝4,12Hz).
(28b)2－[[[4－[2－(2,2－二甲基－1,3二噁烷－5－基)乙氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用前述(28a)所得之2－(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)乙醇，以與實施例6之(6d)、(6e)、(6f)相同之方法製得呈淡黃色固態物之標題化合物(58mg,總收率：2.0%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.28(3H,s),1.34(3H,s),1.64－1.72(2H,m),1.83－1.92(1H,m),2.16(3H,s),3.54－3.63(2H,m),3.83(2H,dd,J＝4,16Hz),4.06(2H,t,J＝6Hz),4.38(1H,d,J＝13Hz),4.75(1H,d,J＝13Hz),6.85(2H,dd,J＝3,6Hz),6.91(1H,d,J＝6Hz),7.43(2H,dd,J＝3,6Hz),8.26(1H,d,J＝6Hz).
(實施例29)2－[[[4－[(1－乙基－2,6,7－三噁螺[2.2.2]辛－4－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(29a)(1－乙基－2,6,7－三噁螺[2.2.2]辛－4－基)甲醇
使用原丙酸三乙酯(15g,110mmol)，以與實施例24相同之方法製得呈淡黃色油狀物之標題化合物(14g,收率：73%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；0.96(3H,t,J＝7Hz),1.71(2H,q,J＝7Hz),3.47(2H,d,J＝4Hz),4.02(6H,s).
(29b)2－[[[4－[(1－乙基－2,6,7－三噁螺[2.2.2]辛－4－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用前述(29a)所得之(1－乙基－2,6,7－三噁螺[2.2.2]辛－4－基)甲醇，以與實施例24相同之方法製得呈淡黃色固態物之標題化合物(145mg,總收率：1.7%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；0.86(3H,t,J＝7Hz),1.59(2H,q,J＝7Hz),2.19(3H,s),3.92(2H,s),4.04(6H,s),4.35(1H,d,J＝13Hz),4.82(1H,d,J＝13Hz),6.80－6.90(3H,m),7.42(2H,dd,J＝3,6Hz),8.26(1H,d,J＝6Hz).
(實施例30)2－[[[3－甲基－4－[2－(2－甲基－1,3－二噁烷－2－基)乙氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(30a)2－(2－甲基－1,3－二噁烷－2－基)乙醇
使用乙醯乙酸乙酯，以與實施例8之(8a)、(8b)相同之方法製得呈淡黃色油狀物之標題化合物(5.4g,總收率：49%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.49(3H,s),1.91(2H,t,J＝6Hz),1.90－2.40(2H,m),3.00(1H,t,J＝6Hz),3.80－4.06(6H,m).
(30b)2－[[[3－甲基－4－[2－(2－甲基－1,3－二噁烷－2－基)乙氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用前述(30a)所得之2－(2－甲基－1,3－二噁烷－2－基)乙醇，並以與實施例8之(8c)至(8g)相同之方法製得呈淡黃色固態物之標題化合物(113mg,總收率：2.5%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.39(3H,s),1.46－1.70(2H,m),2.12－2.19(2H,m),2.16(3H,s),3.76－3.90(4H,m),4.11(2H,t,J＝7Hz),4.38(1H,d,J＝13Hz),4.79(1H,d,J＝13Hz),6.82－6.92(2H,m),6.90(1H,d,J＝6Hz),7.38－7.48(2H,m),8.24(1H,d,J＝6Hz).
(實施例31)2－[[[4－[2－(5,9－二噁螺[3.5]壬－7－基)乙氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用環丁酮，以與實施例28相同之方法製得呈淡黃色固態物之標題化合物(80mg,總收率：0.8%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.57－1.67(4H,m),1.86－1.96(1H,m),2.05－2.18(4H,m),2.16(3H,s),3.40－3.50(2H,m),3.82(2H,dd,J＝4,11Hz),4.06(2H,t,J＝7Hz),4.38(1H,d,J＝13Hz),4.78(1H,d,J＝13Hz),6.85(2H,dd,J＝3,6Hz),6.90(1H,d,J＝6Hz),7.43(2H,dd,J＝3,6Hz),8.26(1H,d,J＝6Hz).
(實施例32)2－[[[4－(1,3－二噁烷－2－基甲氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(32a)2－[(芐氧基)甲基]－1,3－二噁烷
將芐氧基乙醛(3.6g,24mmol)、1,3－丙二醇(5.2ml,72mmol)、原蟻酸三乙酯(4ml,24mmol)、對甲苯磺酸單水合物(414mg,2.45mmol)之混合物以室溫攪拌17小時。於反應混合物中加入三乙胺(669μl,4.8mmol)，並濃縮該混合物。以二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯)純化殘渣，而製得呈淡黃色油狀物之標題化合物(2.9g,收率：58%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.22(1H,t,J＝7Hz),2.04－2.20(1H,m),3.49(2H,d,J＝4Hz),3.80(2H,dt,J＝2,12Hz),4.14(2H,dd,J＝5,11Hz),4.59(2H,s),4.76(1H,t,J＝4Hz),7.20－7.42(5H,m).
(32b)1,3－二噁烷－2－基甲醇
將10%鈀碳(760mg)加入前述(32a)所得之2－[(芐氧基)甲基]－1,3－二噁烷(2.9g,13.9mmol)之甲醇(50ml)溶液中，並於氫氛圍下以室溫攪拌2天。以矽藻土過濾反應混合物，並以乙酸乙酯洗淨後，於減壓下餾除濾液之溶劑，而製得呈淡黃色油狀物且係粗生成物的標題化合物(860mg,收率：52.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.34－1.44(1H,m),1.86(1H,t,J＝5Hz),2.04－2.20(1H,m),3.60(2H,dd,J＝4,6Hz),3.82(2H,dt,J＝2,12Hz),4.15(2H,dd,J＝5,11Hz),4.66(1H,t,J＝5Hz).
(32c)2－[[[4－(1,3－二噁烷－2－基甲氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用前述(32b)所得之1,3－二噁烷－2－基甲醇，並以與實施例6之(6d)、(6e)、(6f)相同之方法製得呈淡黃色固態物之標題化合物(148mg,總收率：10%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.33－1.42(1H,m),1.84－1.98(1H,m),2.16(3H,s),3.74－3.84(2H,m),3.98－4.08(4H,m),4.37(1H,d,J＝13Hz),4.80(1H,d,J＝13Hz),4.92(1H,t,J＝4Hz),6.84(2H,dd,J＝3,6Hz),6.91(1H,d,J＝6Hz),7.42(2H,dd,J＝3,6Hz),8.25(1H,d,J＝6Hz).
(實施例33)2－[[[3－甲基－4－[(2－甲基－1,3－二噁烷－2－基)甲氧基)吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(33a)(2－甲基－1,3－二噁烷－2－基)甲醇
使用1－芐氧基－2－丙酮，並以與實施例32之(32a)、(32b)相同之方法製得呈淡黃色油狀物之標題化合物(1.51g,總收率：37%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.43(3H,s),1.92－2.20(2H,m),3.53(2H,d,J＝6Hz),3.86－4.06(4H,m).
(33b)2－[[[3－甲基－4－[(2－甲基－1,3－二噁烷－2－基)甲氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用前述(33a)所得之(2－甲基－1,3－二噁烷－2－基)甲醇，並以與實施例6之(6d)、(6e)、(6f)相同之方法製得呈淡黃色固態物之標題化合物(220mg,總收率：8.6%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.45(3H,s),1.57－1.67(2H,m),2.19(3H,s),3.88(4H,t,J＝6Hz),4.09(2H,s),4.36(1H,d,J＝13Hz),4.80(1H,d,J＝13Hz),6.84(2H,dd,J＝3,6Hz),6.98(1H,d,J＝6Hz),7.42(2H,dd,J＝3,6Hz),8.25(1H,d,J＝6Hz).
(實施例34)2－[[[3－甲基－4－[2－(2,5,5－三甲基－1,3－二噁烷－2－基)乙氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(34a)2－(2,5,5－三甲基－1,3－二噁烷－2－基)乙醇
使用乙醯乙酸乙酯、2,2－二甲基－1,3－丙二醇，並以與實施例8之(8a),(8b)相同之方法製得呈淡黃色油狀物之標題化合物(7.3g,總收率：55%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；0.81(3H,s),1.16(3H,s),1.44(3H,s),1.93(2H,t,J＝6Hz),3.06(1H,t,J＝6Hz),3.42(2H,d,J＝12Hz),3.68(2H,d,J＝12Hz),3.82－3.92(2H,m).
(34b)2－[[[3－甲基－4－[2－(2,5,5－三甲基－1,3－二噁烷－2－基)乙氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用前述(34a)所得之2－(2,5,5－三甲基－1,3－二噁烷－2－基)乙醇，並以與實施例6之(6d)、(6e)、(6f)相同之方法製得呈淡黃色固態物之標題化合物(196mg,總收率：7.2%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；0.83(3H,s),0.94(3H,s),1.38(3H,s),2.12－2.20(2H,m),2.16(3H,s),3.39(2H,d,J＝11Hz),3.51(2H,d,J＝11Hz),4.13(2H,t,J＝3Hz),4.38(1H,d,J＝13Hz),4.78(1H,d,J＝13Hz),6.84(2H,dd,J＝3,6Hz),6.88(1H,d,J＝6Hz),7.42(2H,dd,J＝3,6Hz),8.25(1H,d,J＝6Hz).
(實施例35)2－[[[3－甲基－4－[2－(6－甲基－5,7－二噁螺[2.5]辛－6－基)乙氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(35a)2－(6－甲基－5,7－二噁螺[2.5]辛－6－基)乙醇
使用乙醯乙酸乙酯、1,1－雙(羥甲基環丙烷)，並以與實施例8之(8a),(8b)相同之方法製得呈淡黃色油狀物之標題化合物(2.9g,總收率：36%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；0.38(2H,t,J＝6Hz),0.62(2H,t,J＝6Hz),1.54(3H,s),1.96(2H,t,J＝6Hz),3.04(1H,t,J＝6Hz),3.16(2H,d,J＝12Hz),3.84－3.92(2H,m),4.20(2H,d,J＝12Hz).
(35b)2－[[[3－甲基－4－[2－(6－甲基－5,7－二噁螺[2.5]辛－6－基)乙氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用前述(35a)所得之2－(6－甲基－5,7－二噁螺[2.5]辛－6－基)乙醇，並以與實施例6之(6d)、(6e)、(6f)相同之方法製得呈淡黃色固態物之標題化合物(163mg,總收率：5.5%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；0.34－0.50(4H,m),1.46(3H,s),2.18(3H,s),2.22(2H,t,J＝6Hz),3.45(2H,d,J＝11Hz),3.76(2H,d,J＝11Hz),4.16(2H,t,J＝7Hz),4.39(1H,d,J＝13Hz),4.78(1H,d,J＝13Hz),6.86(2H,dd,J＝3,6Hz),6.91(1H,d,J＝6Hz),7.43(2H,dd,J＝3,6Hz),8.26(1H,d,J＝6Hz).
(實施例36)2－[[[4－[2－[2－(甲氧基甲基)－1,3－二噁烷－2－基]乙氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(36a)2－[2－(甲氧基甲基)－1,3－二噁烷－2－基]乙醇
使用4－甲氧基乙醯乙酸甲酯，以與實施例8(8a),(8b)相同的方法製得呈淡黃色油狀物之標題化合物(4.5g,總收率：34%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.58－1.70(1H,m),1.80－1.96(1H,m),2.03(2H,t,J＝6Hz),2.86(1H,t,J＝6Hz),3.43(3H,s),3.62(2H,s),3.76－3.84(2H,m),3.90－4.04(4H,m).
(36b)2－[[[4－[2－[2－(甲氧基甲基)－1,3－二噁烷－2－基]乙氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用前述(36a)所得之2－[2－(甲氧基甲基)－1,3－二噁烷－2－基]乙醇，並以與實施例6之(6d)、(6e)、(6f)相同之方法製得呈淡黃色固態物之標題化合物(304mg,總收率：7.0%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.50－1.70(2H,m),2.16(3H,s),2.20(2H,t,J＝7Hz),3.29(3H,s),3.52(2H,s),3.80－3.90(4H,m),4.09(2H,t,J＝7Hz),4.37(1H,d,J＝13Hz),4.78(1H,d,J＝13Hz),6.83(2H,dd,J＝3,6Hz),6.87(1H,d,J＝6Hz),7.41(2H,dd,J＝3,6Hz),8.25(1H,d,J＝6Hz).
(實施例37)2－[[[4－[(1－環丙基－2,6,7－三噁螺[2.2.2]辛4－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(37a)甲基環丙烷羧基醯亞胺鹽酸鹽
於冰冷下，將氯化氫氣注入環丙烷甲腈(15g,224mmol)之二乙醚(200ml)與甲醇(10ml)之混合溶液中，並以室溫攪拌17小時。於減壓下餾除反應液之溶劑後，於殘渣中加入二乙醚，並於氮氣流下濾取產生之固態物，而製得呈淡黃色固態物之標題化合物(29g,收率：95.5%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.10－1.24(4H,m),2.06－2.38(1H,m),3.99(3H,s),10.8(1H,br s),12.1(1H,br s).(37b)(三甲氧基甲基)環丙烷
於前述(37a)所得甲基環丙烷羧基醯亞胺鹽酸鹽(17.4g,128mmol)之正己烷(75ml)溶液中添加甲醇(25.9ml,640mml)，並以室溫攪拌3.5天。過濾並除去產生之氯化銨，並使濾液於減壓下濃縮，而製得呈淡黃色油狀物且係粗純化物之標題化合物(7.5g,收率：40%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；0.47－0.56(2H,m),0.58－0.67(2H,m),0.84－0.94(1H,m),3.29(9H,s).(37c)(1－環丙基－2,6,7－三噁螺[2.2.2]辛－4－基)甲醇
使用前述(37b)所得(三甲氧基甲基)環丙烷(9.8g,67.2mmol)，並以與實施例24之(24a)相同之方法製得呈淡黃色油狀物之標題化合物(11.9g，收率：95%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；0.42－0.52(2H,m),0.58－0.68(2H,m),0.86－0.96(1H,m),3.46(2H,s),4.02(6H,s).
(37d)2－[[[4－[(1－環丙基－2,6,7－三噁螺[2.2.2]辛－4－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用前述(37c)所得之(1－環丙基－2,6,7－三噁螺[2.2.2]辛－4－基)甲醇，並以與實施例24之(24b)至(24f)相同之方法製得呈淡黃色固態物之標題化合物(147mg,總收率：3.2%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；0.35－0.54(4H,m),1.06－1.18(1H,m),2.19(3H,s),3.92(2H,s),4.04(6H,s),4.38(1H,d,J＝13Hz),4.80(1H,d,J＝13Hz),6.82－6.94(3H,m),7.44(2H,dd,J＝3,6Hz),8.27(1H,d,J＝6Hz).
(實施例38)2－[[[4－[(1－環丁基－2,6,7－三噁螺[2.2.2]辛－4－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(38a)(1－環丁基－2,6,7－三噁螺[2.2.2]辛－4－基)甲醇
使用環丁烷甲腈，並以與實施例37之(37a)至(37c)相同之方法製得呈淡黃色油狀物之標題化合物(15g,總收率：51%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.70－2.30(7H,m),3.47(2H,s),4.03(6H,s).
(38b)2－[[[4－[(1－環丁基－2,6,7－三噁螺[2.2.2]辛－4－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用前述(38a)所得之(1－環丁基－2,6,7－三噁螺[2.2.2]辛－4－基)甲醇，並以與實施例24之(24b)至(24f)相同之方法製得呈淡黃色固態物之標題化合物(56mg,2.3%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.60－1.86(4H,m),1.94－2.07(3H,m),2.19(3H,s),3.92(2H,s),4.05(6H,s),4.33(1H,d,J＝13Hz),4.83(1H,d,J＝13Hz),6.78－6.90(3H,m),7.38－7.48(2H,m),8.26(1H,d,J＝6Hz).
(實施例39)2－[[[4－[2－(2－乙基－1,3－二噁戊烷－2－基)乙氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(39a)(2－乙基－1,3－二噁戊烷－2－基)乙酸乙酯
以室溫將3－側氧戊酸乙酯(5g,34.7mmol)、乙二醇(10.8g,174mmol)、原蟻酸三乙酯(5.14g,34.7mmol)、對甲苯磺酸單水合物(598mg,3.14mmol)之混合物攪拌一夜。於反應液中加入庚烷、乙酸乙酯，稀釋並水洗之。再以飽和食鹽水洗淨有機層，並以硫酸鎂乾燥，過濾後於減壓下濃縮濾液。使殘渣溶解於庚烷中，再實施NH二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：正庚烷/乙酸乙酯＝1/0→10/1)，而製得呈無色油狀物之標題化合物(3.85g,58.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；0.94(3H,t,J＝8Hz),1.27(3H,t,J＝7Hz),1.83(2H,q,J＝8Hz),2.65(2H,s),3.89－4.03(4H,m),4.15(2H,q,J＝7Hz).
(39b)2－(2－乙基－1,3－二噁戊烷－2－基)乙醇
於冰冷下將(2－乙基－1,3－二噁戊烷－2－基)乙酸乙酯(3.85g,20.5mmol)加入氫化鋰鋁(800mg,21.1mmol)之四氫呋喃(50ml)懸濁液。以室溫攪拌1小時30分。冰冷後，加入水(0.8ml)、15%氫氧化鈉水溶液(0.8ml)、水(2.4ml)。於混合物中加入硫酸鎂攪拌，再以二氧化矽凝膠過濾之。使濾液於減壓下濃縮，而製得呈油狀物之標題化合物(2.76g,92.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；0.92(3H,t,J＝8Hz),1.68(2H,q,J＝8Hz),1.93(2H,t,J＝5Hz),2.82(1H,t,J＝5Hz),3.76(2H,q,J＝5Hz),3.96－4.05(4H,m).
(39c)2－[[[3－甲基－4－[2－(2－丙基－1,3－二噁戊烷－2－基)乙氧基]吡啶－2－基]甲基]亞硫醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
與實施例3之(3c)－(3h)相同，從4－氯－2,3－二甲基吡啶1－氧化物與2－(2－乙基－1,3－二噁戊烷－2－基)乙醇製得呈淡黃色固體之標題化合物(422mg,6步驟25%)。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ ppm；0.87(3H,t,J＝8Hz),1.64(2H,q,J＝8Hz),2.07(2H,t,J＝7Hz),2.17(3H,s),3.85－3.94(4H,m),4.09(2H,t,J＝7Hz),4.40(1H,d,J＝13Hz),4.80(1H,d,J＝13Hz),6.83－6.90(2H,m),6.94(1H,d,J＝6Hz),7.41－7.49(2H,m),8.27(1H,d,J＝6Hz).
(實施例40)2－[[[4－[(2－乙基－1,3－二噁戊烷－2－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(40a)乙酸2－側氧丁酯
將1－溴丁烷－2－酮(10g,66.2mmol)、乙酸鉀(7.8g,79.4mmol)、N,N－二甲基甲醯胺(50ml)之混合物以室溫攪拌5天。於反應液中加入水，並以二乙醚抽提2次。合併有機層並以飽和食鹽水洗淨，再以硫酸鎂乾燥，過濾後使濾液於減壓下濃縮，而製得標題化合物與N,N－二甲基甲醯胺之混合物(8.24g)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.10(3H,t,J＝7Hz),2.14(3H,s),2.45(2H,q,J＝7Hz),4.66(2H,s).
(40b)乙酸(2－乙基－1,3－二噁戊烷－2－基)甲酯
使(40a)所得乙酸2－側氧丁酯(4g)、乙二醇(7.82g,126mmol)、原蟻酸三乙酯(3.73g,25.2mmol)及對甲苯磺酸單水合物(479mg,2.52mmol)之混合物以室溫攪拌一夜。於反應液加入水、乙酸乙酯並抽提之。以乙酸乙酯再抽提水層。合併有機層並以硫酸鎂乾燥，過濾後使濾液於減壓下濃縮。使殘渣溶解於庚烷－乙酸乙酯中，再實施NH二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：正庚烷/乙酸乙酯＝20/1→5/1)，而製得標題化合物(1.4g,2步驟25%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；0.93(3H,t,J＝7Hz),1.73(2H,q,J＝7Hz),2.09(3H,s),3.96－4.03(4H,m),4.03(2H,s).
(40c)(2－乙基－1,3－二噁戊烷－2－基)甲醇
使乙酸(2－乙基－1,3－二噁戊烷－2－基)甲基(1.39g,7.94mmol)、碳酸鉀(2.19g,15.9mmol)、四氫呋喃(20ml)與水(10ml)之混合物以室溫攪拌6小時50分。於減壓下濃縮反應液，並於殘渣中加入乙酸乙酯，以NH二氧化矽凝膠Pad過濾後使濾液於減壓下濃縮，而製得呈無色油狀化合物之標題化合物(0.75g,71.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；0.93(3H,t,J＝8Hz),1.71(2H,q,J＝8Hz),1.95－2.03(1H,br),3.53(2H,d,J＝4Hz),3.96－4.06(4H,m).
(40d)2－[[[4－[(2－乙基－1,3－二噁戊烷－2－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
與實施例3之(3c)－(3h)相同，從4－氯－2,3－二甲基吡啶1－氧化物與(2－乙基－1,3－二噁戊烷－2－基)甲醇製得呈白色固體之標題化合物(335mg,6步驟9.6%)。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ ppm；0.87(3H,t,J＝8Hz),1.74(2H,q,J＝8Hz),2.17(3H,s),3.87－4.00(4H,m),3.96(2H,s),4.39(1H,d,J＝13Hz),4.80(1H,d,J＝13Hz),6.84－6.91(2H,m),6.94(1H,d,J＝6Hz),7.41－7.47(2H,m),8.25(1H,d,J＝6Hz).
(實施例41)2－[[[4－[2－(2－乙基－1,3－二噁戊烷－2－基)乙氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－4－甲基－1H－苯并咪唑鈉鹽
於實施例39之(39c)步驟中，使用實施例54之(54a)所得之4－甲基－1H－苯并咪唑－2－硫醇取代2－巰基苯并咪唑，與(39c)同樣地由4－氯－2,3－二甲基吡啶1－氧化物與2－(2－乙基－1,3－二噁戊烷－2－基)乙醇製得呈白色粉狀物質之標題化合物(490mg,6步驟27%)。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ ppm；0.85(3H,t,J＝8Hz),1.62(2H,q,J＝8Hz),2.05(2H,t,J＝7Hz),2.17(3H,s),2.45(3H,s),3.83－3.92(4H,m),4.07(2H,t,J＝7Hz),4.42(1H,d,J＝13Hz),4.75(1H,d,J＝13Hz),6.63(1H,d,J＝7Hz),6.73(1H,t,J＝7Hz),6.91(1H,d,J＝6Hz),7.24(1H,d,J＝8Hz),8.25(1H,d,J＝6Hz).
(實施例42)2－[[[4－[(2－乙基－1,3－二噁烷－2－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(42a)苯甲酸2－側氧丁酯
使1－溴丁烷－2－酮(7.2g,47.7mmol)、苯甲酸鈉(7.56g,52.4mmol)、N,N－二甲基甲醯胺(72ml)之混合物以室溫攪拌3小時45分。於反應液中加入二乙醚，並以水及飽和食鹽水洗淨，再以硫酸鎂乾燥後，過濾並使濾液於減壓下濃縮，而製得呈淡褐色油狀物之標題化合物(9.5g，定量)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.13(3H,t,J＝7Hz),2.54(2H,q,J＝7Hz),4.89(2H,s),7.43－7.49(2H,m),7.57－7.62(1H,m),8.08－8.12(2H,m).
(42b)苯甲酸(2－乙基－1,3－二噁烷－2－基)甲基
使苯甲酸2－側氧丁酯(5g,26mmol)、1,3－丙二醇(5.94g,78mmol)、原蟻酸三乙酯(3.85g,26mmol)及對甲苯磺酸單水合物(448mg,2.36mmol)之混合物以室溫攪拌3小時30分。再於反應液中加入乙酸乙酯與二乙醚，以水及飽和食鹽水洗淨之。使有機層以硫酸鈉，過濾後使濾液於減壓下濃縮。再使殘渣溶解於庚烷－乙酸乙酯(12/1)，實施NH二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：正庚烷/乙酸乙酯＝12/1)，而製得呈無色黏性油狀物之標題化合物(4.33g,65.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；0.98(3H,t,J＝8Hz),1.63－1.87(2H,m),1.89(2H,q,J＝8Hz),3.90－4.06(4H,m),4.52(2H,s),7.42－7.48(2H,m),7.54－7.60(1H,m),8.06－8.09(2H,m).
(42c)(2－乙基－1,3－二噁烷－2－基)甲醇
使苯甲酸(2－乙基－1,3－二噁戊烷－2－基)甲基(4.33g,17.3mmol)、碳酸鉀(4.95g,35.9mmol)、四氫呋喃(50ml)及水(20ml)混合物以室溫攪拌11小時。加入5N－氫氧化鈉水溶液(2ml)並以室溫攪拌7小時，加入甲醇(50ml)再以室溫攪拌4小時。使反應液於減壓下濃縮，並於殘渣中加入乙酸乙酯後濾除不溶物。使濾液於減壓下濃縮。再使殘渣溶解於庚烷－乙酸乙酯，實施二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：正庚烷/乙酸乙酯＝2/1→1/1)，而製得呈無色油狀物之標題化合物(2.35g,92.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；0.89(3H,t,J＝8Hz),1.52－1.60(1H,m),1.83－1.95(4H,m),3.58(2H,d,J＝6Hz),3.86－4.01(4H,m).
(42d)2－[[[4－[(2－乙基－1,3－二噁烷－2－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
與實施例3之(3c)－(3h)相同，從4－氯－2,3－二甲基吡啶1－氧化物與(2－乙基－1,3－二噁烷－2－基)甲醇製得固體之標題化合物(305mg,6步驟9.6%)。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ ppm；0.83(3H,t,J＝8Hz),1.51－1.71(2H,m),1.83(2H,q,J＝8Hz),2.15(3H,s),3.79－3.94(4H,m),4.15(2H,s),4.45(1H,d,J＝13Hz),4.78(1H,d,J＝13Hz),6.93－7.00(2H,m),7.04(1H,d,J＝5Hz),7.45－7.52(2H,m),8.26(1H,d,J＝5Hz).
(實施例43)2－[[[4－[2－[2－(甲氧基甲基)－1,3－二噁戊烷－2－基]乙氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(43a)2－[2－(甲氧基甲基)－1,3－二噁戊烷－2－基]乙醇
與實施例39之(39a)、(39b)相同，以4－甲氧基乙醯乙酸甲酯製得呈無色油狀物之標題化合物(5.3g,2步驟50%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；2.01(2H,t,J＝5Hz),2.74－2.80(1H,br),3.38(2H,s),3.42(3H,s),3.74－3.80(2H,br),4.01－4.06(4H,m).
(43b)2－[[[4－[2－[2－(甲氧基甲基)－1,3－二噁戊烷－2－基]乙氧基]－3－甲基啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
與實施例5之(5d)至(5h)相同，從4－氯－2,3－二甲基啶1－氧化物與2－[2－(甲氧基甲基)－1,3－二噁戊烷－2－基]乙醇製得呈淡黃色泡狀物質之標題化合物(312mg,5步驟3.9%)。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ ppm；2.10(2H,t,J＝7Hz),2.15(3H,s),3.27(3H,s),3.30(2H,s),3.86－3.91(4H,m),4.09(2H,t,J＝7Hz),4.38(1H,d,J＝13Hz),4.76(1H,d,J＝13Hz),6.81－6.88(2H,m),6.92(1H,d,J＝6Hz),7.40－7.46(2H,m),8.26(1H,d,J＝6Hz).
(實施例44)2－[[[4－[[2－(氟甲基)－1,3－二噁烷－2－基]甲氧基]－3,5－二甲基啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(44a)苯甲酸[2－(羥甲基)－1,3－二噁烷－2－基]甲基
於冰冷攪拌下將苯甲醯氯(25.8ml,222mmol)加入二羥丙酮(20g,222mmol)之啶(200ml)溶液，並以室溫攪拌4小時。使反應液於減壓下濃縮，加入乙酸乙酯、水使其溶解，採取有機層。以乙酸乙酯抽提水層。合併有機層並以飽和食鹽水洗淨，再以硫酸鎂乾燥、過濾後，使濾液於減壓下濃縮。使殘渣懸濁於正庚烷/乙酸乙酯(1/1)後濾除不溶物。濃縮濾液後再溶解於乙酸乙酯，加入二氧化矽凝膠，使其濃縮乾涸，再實施二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：正庚烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1→1/1→0/1)，而製得呈白色固體之苯甲酸3－羥－2－側氧丙酯之混合物(16.5g)。
將含有苯甲酸3－羥基－2－側氧丙酯之混合物(0.5g)、1,3－丙二醇(0.932ml,12.9mmol)、原蟻酸三乙酯(0.428ml,2.58mmol)、對甲苯磺酸單水合物(44.5mg,0.234mmol)的混合物於室溫攪拌4天。此外，另外將含苯甲酸3－羥基－2－側氧丙酯之混合物(4g)、1,3－丙二醇(7.46ml,12.9mmol)、原蟻酸三乙酯(3.42ml,20.6mmol)、對甲苯磺酸單水合物(356mg,1.87mmol)之合物以40℃攪拌一夜。合併2種反應液，加入水、乙酸乙酯後採取有機層。使有機層以硫酸鎂乾燥、過濾，使濾液於減壓下濃縮。使殘渣溶解於正庚烷/乙酸乙酯(2/1)、甲苯中，實施二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：正庚烷/乙酸乙酯＝3/2)，而製得標題化合物(4.2g)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.58－2.04(2H,m),3.72(2H,s),3.92－3.99(2H,m),4.05－4.13(2H,m),4.66(2H,s),7.41－7.48(2H,m),7.56－7.60(1H,m),8.02－8.07(2H,m).
(44b)苯甲酸[2－(氟甲基)－1,3－二噁烷－2－基]甲酯
於苯甲酸[2－(羥甲基)－1,3－二噁烷－2－基]甲酯(4.76g,18.8mmol)之甲苯(100ml)溶液中加入1,8－二氮雙環[5.4.0]十一－7－烯(8.43ml,56.4mmol)，冰冷後加入壬氟－1－丁烷磺醯基氯(5.06ml,28.2mmol)。於冰冷下攪拌15分鐘後以40℃攪拌20小時。更以室溫攪拌8天。於反應液中加入水與乙酸乙酯進行抽提。以飽和食鹽水洗淨有機層，並以硫酸鎂使其乾燥，二氧化矽凝膠過濾後濃縮濾液。使殘渣實施2次二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：正庚烷/乙酸乙酯＝4/1)，而製得標題化合物(2.22g,46.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.63－1.74(1H,m),1.89－2.01(1H,m),3.93－4.01(2H,m),4.05－4.13(2H,m),4.56(2H,d,J＝47Hz),4.66(2H,d,J＝2Hz),7.42－7.48(2H,m),7.54－7.61(1H,m),8.03－8.08(2H,m).
(44c)[2－(氟甲基)－1,3－二噁烷－2－基]甲醇
使苯甲酸[2－(氟甲基)－1,3－二噁烷－2－基]甲酯(2.22g,8.73mmol)、甲醇(20ml)、1N－氫氧化鈉水溶液(13.1ml)之混合物於室溫攪拌一夜。於反應液中加入氯化銨後濃縮之。將殘渣懸濁於四氫呋喃與乙酸乙酯中，再加入硫酸鎂攪拌5分鐘。以NH二氧化矽凝膠過濾後，濃縮濾液而製得呈無色液體之標題化合物(1.17g,89.3%)。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm；1.65－1.75(1H,m),1.85－1.96(1H,m),3.71(2H,d,J＝3Hz),3.94－4.05(4H,m),4.57(2H,d,J＝47Hz).
(44d)2－[[[4－[[2－(氟甲基)－1,3－二噁烷－2－基]甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
與實施例1之(1c)互(1g)相同，從4－氯－2,3,5－三甲基吡啶1－氧化物與[2－(氟甲基)－1,3－二噁烷－2－基]甲轉製得呈黃色固體之標題化合物(331mg,5步驟12%)。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.61－1.74(2H,m),2.22(3H,s),2.25(3H,s),3.86－3.95(4H,m),3.96(2H,s),4.41(1H,t,J＝13Hz),4.64(2H,d,J＝47Hz),4.75(1H,d,J＝13Hz),6.81－6.88(2H,m),7.39－7.46(2H,m),8.21(1H,s).
(實施例45)2－[[[4－[[2－(氟甲基)－1,3－二噁戊烷－2－基]甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(45a)[2－(氟甲基)－1,3－二噁戊烷－2－基]甲醇
將實施例44中之1,3－丙二醇改為乙二醇，而與(44a)至(44c)相同地從二羥丙酮製得標題化合物(543mg,總收率13.8%)。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm；1.70－1.82(1H,br),3.66(2H,d,J＝2Hz),4.06(4H,s),4.37(2H,d,J＝47Hz).
(45b)2－[[[4－[[2－(氟甲基)－1,3－二噁戊烷－2－基]甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
與實施例3之(3c)－(3h)相同，從4－氯－2,3－二甲基吡啶1－氧化物與[2－(氟甲基)－1,3－二噁戊烷－2－基]甲醇製得呈淡黃色固體之標題化合物(140mg,6步驟8.2%)。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ ppm；2.20(3H,s),3.95－4.05(4H,m),4.10(2H,d,J＝2Hz),4.38(1H,d,J＝13Hz),4.48(2H,d,J＝47Hz),4.83(1H,d,J＝13Hz),6.81－6.88(2H,m),6.96(1H,d,J＝6Hz),7.39－7.46(2H,m),8.27(1H,d,J＝6Hz).
(實施例46)2－[[[4－[(5,5－二氟－1,3－二噁烷－2－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(46a)二乙酸2,2－二氟丙烷－1,3－二酯
使二乙酸2－側氧丙烷－1,3－二酯(10.6g,60.8mmol)與二乙基胺基硫三氯(24.2ml,182mmol)之混合物以室溫攪拌4天。使反應液以乙酸乙酯稀釋，冰冷後加入飽和重曹水並採取有機層。2次水洗有機層後，以硫酸鎂使其乾燥，過濾後使濾液於減壓下濃縮，而製得標題化合物(10.92g,91.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；2.13(6H,s),4.35(4H,t,J＝12Hz).
(46b)2,2－二氟丙烷－1,3－二醇
使二乙酸2,2－二氟丙烷－1,3－二酯(10.9g,55.7mmol)、甲醇(300ml)、28%甲氧基鈉甲醇溶液(32.2g,167mmol)之混合物以室溫攪拌2小時。於反應液中加入DOW EX 50W－X8(100－200mesh,H form)，使pH＝5再過濾。使濾液濃縮，並對殘渣加入四氫呋喃與乙酸乙酯使其溶解，再以硫酸鎂乾燥後，過濾並濃縮濾液。使殘渣溶解於乙酸乙酯，並以玻璃纖維濾紙過濾，再減壓濃縮濾液，而製得標題化合物(5.3g,84.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；2.07－2.20(2H,br),3.92(4H,dt,J＝1,12Hz).
(46c)2－[(芐氧基)甲基]－5,5－二氟－1,3－二噁烷
使2,2－二氟丙烷－1,3－二醇(1g,8.9mmol)、芐氧基乙醛(1.34g,8.9mmol)、對甲苯磺酸單水合物(154mg,0.81mmol)與甲苯(20ml)之混合物以Dean－Stark加熱回流1小時。再以室溫攪拌一夜後，減壓濃縮反應液。使殘渣溶解於乙酸乙酯，加入二氧化矽凝膠後使其濃縮乾涸，再實施二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：正庚烷/乙酸乙酯＝10/1)，而製得標題化合物(930mg,42.8%)得。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；3.61(2H,d,J＝5Hz),3.75－3.88(2H,m),4.13－4.22(2H,m),4.61(2H,s),4.76(1H,t,J＝5Hz),7.21－7.40(5H,m).
(46d)(5,5－二氟－1,3－二噁烷－2－基)甲醇
使2－[(芐氧基)甲基]－5,5－二氟－1,3－二噁烷(930mg,3.81mmol)、20%氫氧化鈀(353mg)、乙酸乙酯(30ml)之混合物於氫氛圍下以室溫攪拌4小時25分。過濾反應混合物，並使濾液減壓濃縮，而製得無色油狀物之標題化合物(572mg,97.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；3.72(2H,d,J＝5Hz),3.78－3.90(2H,m),4.16－4.23(2H,m),4.69(1H,t,J＝4Hz).
(46e)2－[[[4－[(5,5－二氟－1,3－二噁烷－2－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
與實施例1之(1c)至(1g)相同，從4－氯－2,3－二甲基吡啶1－氧化物與(5,5－二氟－1,3－二噁烷－2－基)甲醇製得呈白色粉狀物質之標題化合物(375mg,5步驟22.7%)。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ ppm；2.19(3H,s),4.00－4.25(6H,m),4.38(1H,d,J＝13Hz),4.83(1H,d,J＝13Hz),5.17(1H,t,J＝4Hz),6.81－6.87(2H,m),6.96(1H,d,J＝6Hz),7.39－7.45(2H,m),8.27(1H,d,J＝6Hz).
(實施例47)2－[[[4－[2－(2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷－4－基)乙氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－5－甲基－1H－苯并咪唑鈉鹽
(47a)5－甲基－1H－苯并咪唑－2－硫醇
使3－胺基－4－硝基甲苯(6.3g,41.4mmol)、10%鈀碳(900mg)懸濁於甲醇(70ml)中，於氫氛圍下攪拌3小時。於反應容器中進行氮取代，濾除催化劑後以乙醇洗淨之。於反應混合物中加入二硫化碳(20ml)，並以室溫攪拌5天。濃縮反應液後，於殘渣中加入二乙醚。濾取產生的固體，而獲得呈淡黃色固體之標題化合物(6.1g、收率89.7%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；2.33(3H,s),6.90－6.93(2H,m),7.00(1H,d,J＝8Hz).
(47b)2－[[[4－[2－(2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷－4－基)乙氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－5－甲基－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用藉(47a)之方法獲得之5－甲基－1H－苯并咪唑－2－硫醇(309mg,1.88mmol)與[4－[2－(2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷－4－基)乙氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲醇(501mg,1.88mmol)，藉與實施例1之(1e)－(1g)相同之方法，製得呈白色固體之標題化合物(118mg)。此外，使標題化合物固化之操作係如下述般進行。於殘渣中加入醚，進行超音波處理，靜置所得懸濁液後，去除上清液，反覆操作3回。之後吸引乾燥沉澱物，而製得標題化合物。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.27(3H,s),1.33(3H,s),1.96－2.04(2H,m),2.18(3H,s),2.36(3H,s),3.59(1H,t,J＝8Hz),4.04－4.14(3H,m),4.21－4.26(1H,m),4.37(1H,dd,J＝4,13Hz),4.80(1H,dd,J＝2,13Hz),6.69(1H,d,J＝8Hz),6.92(1H,d,J＝6Hz),7.22(1H,s),7.31(1H,d,J＝8Hz),8.28(1H,d,J＝6Hz).
(實施例48)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－4－甲氧基－1H－苯并咪唑鈉鹽
(48a)4－甲氧基－1H－苯并咪唑－2－硫醇
將2－甲氧基－6－硝苯胺(1g,5.95mmol)、10%鈀碳(300mg)與甲醇(25ml)之混合物置於氫氛圍下攪拌4小時。於反應容器中進行氮取代，並濾除催化劑。於反應混合物中加入二硫化碳(15ml)，以室溫攪拌整夜。於反應混合物中加入三乙胺(1ml)，並以50℃攪拌3小時。濃縮反應液後，於殘渣中加入甲醇(2ml)、二乙醚(20ml)。濾取產生之固體，而獲得呈淡橘色固體之標題化合物(950mg、收率88.6%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；3.86(3H,s),6.74(1H,d,J＝8Hz),6.75(1H,d,J＝8Hz),7.05(1H,t,J＝8Hz).
(48b)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－4－甲氧基－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用(48a)之方法所獲得之4－甲氧基－1H－苯并咪唑－2－硫醇(260mg,1.44mmol)與[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲醇(350mg,1.31mmol)，並以與實施例1之(1e)－(1g)相同之方法製得呈白色固體之標題化合物(326mg)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.33(3H,s),1.36(3H,t,J＝6Hz),2.06－2.14(1H,m),2.20(3H,s),3.75－3.80(2H,m),3.88(3H,s),3.97－4.01(2H,m),4.10(2H,d,J＝7Hz),4.35(1H,d,J＝13Hz),4.83(1H,d,J＝13Hz),6.33(1H,d,J＝8Hz),6.74(1H,t,J＝8Hz),6.94(1H,d,J＝6Hz),7.05(1H,d,J＝8Hz),8.27(1H,d,J＝6Hz).
(實施例49)2－[[[4－[(5,5－二甲基－1,3－二噁烷－2－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－5－(三氟甲基)－1H－苯并咪唑鈉鹽
(49a)5－(三氟甲基)－1H－苯并咪唑－2－硫醇
將4－胺基－3－硝基苯并三氟(7g,34mmol)、10%鈀碳(1.3g)與甲醇(70ml)之混合物於氫氛圍下攪拌5小時。於反應容器中進行氮取代，再濾除催化劑。於反應混合物中加入二硫化碳(30ml)，並以室溫攪拌整夜後，濃縮反應液。於殘渣中加入甲醇(60ml)、二硫化碳(20ml)、三乙基胺(15ml)，並以50℃攪拌整夜。濃縮反應液後，使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法純化(二氧化矽凝膠200g、溶出溶劑：乙酸乙酯/庚烷＝1/3→7/3；7/3時，於溶出溶劑中添加少許甲醇)，而製得呈白色固體之標題化合物(5.3g、收率71.4%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；7.29(1H,d,J＝8Hz),7.35(1H,s),7.45(1H,d,J＝8Hz),12.86(1H,br s).
(49b)2－[[[4－[(5,5－二甲基－1,3－二噁烷－2－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－5－(三氟甲基)－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用以(49a)之方法獲得之5－(三氟甲基)－1H－苯并咪唑－2－硫醇(137mg,0.626mmol)與[4－[(5,5－二甲基－1,3－二噁烷－2－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲醇(176mg,0.626mmol)，並以與實施例1之(1e)－(1g)相同之方法，製得呈淡黃色固體之標題化合物(104mg)。此外，使標題化合物固化時，加入庚烷(10ml)、二乙醚(2ml)後再以超音波處理。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；0.70(3H,s),1.10(3H,s),2.20(3H,s),2.21(3H,s),3.48(2H,d,J＝11Hz),3.57(2H,d,J＝11Hz),3.82(2H,d,J＝4Hz),4.76(1H,t,J＝4Hz),7.14(1H,dd,J＝2,8Hz),7.59(1H,d,J＝8Hz),7.77(1H,s),8.21(1H,s).
(實施例50)2－[[[4－(5,7－二噁螺[2.5]辛－6－基甲氧基)吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用2－巰基苯并咪唑(291mg,1.94mmol)與[4－(5,7－二噁螺[2.5]辛－6－基甲氧基)吡啶－2－基]甲醇(443mg,1.76mmol)，採與實施例10之(10d)－(10f)相同的方法，製得呈白色固體之標題化合物(300mg)。此外，與(10d)採同樣操作時，係於反應混合物中添加2－巰基苯并咪唑後，更加入2等量之三乙胺，並以室溫攪拌2天。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；0.30－0.34(2H,m),0.56－0.60(2H,m),3.24(2H,d,J＝12Hz),3.99(2H,t,J＝4Hz),4.08(2H,d,J＝12Hz),4.94(1H,t,J＝4Hz),6.85－6.88(3H,m),6.92(1H,dd,J＝3,6Hz),7.45(2H,dd,J＝3,6Hz),8.37(1H,d,J＝6Hz).
(實施例51)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷－4－基)甲氧基]－3－乙基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(51a)2－甲基吡啶－3－基三氟甲磺酸酯
使3－羥基－2－甲基吡啶(16.2g,148mmol)及N－苯基三氟甲磺醯亞胺(53.2g,149mmol)溶解於二氯甲烷(脫水)(450ml)，於氮氛圍下以1~3℃加入三乙胺(31ml,222mmol)。使該混合物昇溫至室溫的同時，一邊攪拌13小時20分。將該反應混合物以1N氫氧化鈉水溶液洗淨2次後，以無水硫酸鈉乾燥，再過濾、濃縮而製得呈褐色油狀物之標題化合物(34.3g,收率：96.1%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；2.54(3H,s),7.44－7.52(1H,m),7.90－7.96(1H,m),8.56－8.60(1H,m).
(51b)2－甲基－3－[(三甲基矽基)乙炔基]吡啶
將2－甲基吡啶－3－基三氟甲磺酸酯(34.3g,142mmol)、三甲基矽基乙炔(30ml,212mmol)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(10.0g,14.2mmol)及碘化銅(I)(2.75g,14.4mmol)溶解於N,N－二甲基甲醯胺(150ml)後，於氮氛圍下以室溫加入三乙胺(43m1,309mmol)。將該混合物直接攪拌3小時(引起發熱反應)。使反應混合物以乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液作分液。濾除不溶物。以飽和氯化銨水溶液洗淨濾液之有機層2次後，再以無水硫酸鎂乾燥，過濾、濃縮而製得呈褐色油狀物之標題化合物(22.6g,收率：84.1%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；0.25(9H,s),2.57(3H,s),7.22(1H,dd,J＝5,8Hz),7.79(1H,dd,J＝2,8Hz),8.43(1H,dd,J＝2,5Hz).
(51c)3－乙基－2－甲基吡啶
將2－甲基－3－[(三甲基矽基)乙炔基]吡啶(22.6g,119mmol)溶解於四氫呋喃(脫水)(200ml)，並加入氯化四丁基銨(1N四氫呋喃溶液)(150ml,150mmol)。將該混合物以室溫攪拌1小時。再使反應混合物以乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液作分液。以乙酸乙酯抽提水層。將合併之有機層以飽和氯化銨水溶液洗淨2次後，以無水硫酸鎂乾燥，並以Rotaly EVapolater蒸餾。於所得餾份中加入10%鈀/碳(900mg)，於氫氛圍下以室溫攪拌2小時。再使反應混合物通過無水硫酸鎂及矽藻土而過濾。於濾液中加入10%鈀/碳(810mg)，於氫氛圍下以室溫攪拌4小時。使反應混合物通過無水硫酸鎂及矽藻土過濾後，濾液濃縮，而獲得呈無色油狀物之標題化合物(7.25g,收率：51.1%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.16(3H,t,J＝8Hz),2.45(3H,s),2.60(2H,q,J＝8Hz),7.14(1H,dd,J＝5,7Hz),7.51(1H,dd,J＝1,7Hz),8.26(1H,dd,J＝1,5Hz).
(51d)3－乙基－2－甲基吡啶1－氧化物
使3－乙基－2－甲基吡啶(7.25g,59.8mmol)溶解於二氯甲烷(脫水)(100ml)，並於氮氛圍且冰冷溫度下，加入3－氯過苯甲酸(19.0g,以含量65%作為71.6mmol)。將該混合物以室溫攪拌90小時。於反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液。使水層以二氯甲烷(2次)、氯仿(3次)抽提。以無水硫酸鎂乾燥合併之有機層，過濾、濃縮之。再使殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(二氧化矽凝膠：100g,溶出溶劑：庚烷、乙酸乙酯/甲醇＝10/1)純化，而製得呈略帶紅色之固態物的標題化合物(7.35g,收率：89.6%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.14(3H,t,J＝8Hz),2.35(3H,s),2.64(2H,q,J＝8Hz),7.12－7.24(2H,m),8.10－8.16(1H,m).
(51e)3－乙基－2－甲基－4－硝基吡啶1－氧化物
將3－乙基－2－甲基吡啶1－氧化物(7.35g,53.6mmol)及硫酸(22.7g,231mmol)之混合物置於冰浴冷卻，一邊滴定發煙硝酸(3.64ml,87.9mmol)後，以80℃攪拌8小時。使反應混合物冷卻至室溫後，注入冰。使所得水溶液以氯仿抽提3次。
以無水硫酸鎂乾燥合併之有機層後，過濾、濃縮而製得呈黃色固態物之標題化合物(3.37g,收率：34.5%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.21(3H,t,J＝7Hz),2.45(3H,s),2.80(2H,q,J＝7Hz),7.88(1H,d,J＝7Hz),8.36(1H,d,J＝7Hz).
(51f)4－氯－3－乙基－2－甲基吡啶1－氧化物
將3－乙基－2－甲基－4－硝基吡啶1－氧化物(3.37g,18.5mmol)於氮氛圍下以－30℃加入乙醯氯(20ml,281mmol)。將該混合物以－30℃~0℃攪拌3小時。濃縮反應混合物後，使殘渣以氯仿及飽和碳酸氫鈉水溶液作分液。
濾除不溶物後，以氯仿抽提水層2次。以無水硫酸鎂乾燥合併之有機層，過濾、濃縮之。再使殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠：100g,溶出溶劑：庚烷、庚烷/乙酸乙酯＝50/50)純化，而製得呈黃色油狀物之標題化合物(2.10g,收率：66.1%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.10(3H,t,J＝8Hz),2.42(3H,s),2.77(2H,q,J＝8Hz),7.41(1H,d,J＝7Hz),8.16(1H,d,J＝7Hz).
(51g)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷－4－基)甲氧基]－3－乙基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用4－氯－3－乙基－2－甲基吡啶1－氧化物、溶膠縮酮及2－巰基苯并咪唑，採與(實施例10)之(10b)、(實施例11)之(11f)至(11i)相同之方法，而製得呈白色固態物之標題化合物(122mg,收率：5.6%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.07(3H,t,J＝7Hz),1.30(3H,s),1.35(3H,s),2.60－2.83(2H,m),3.81(1H,t,J＝7Hz),4.01－4.18(3H,m),4.32－4.47(2H,m),4.67－4.77(1H,m),6.79－6.89(2H,m),6.95(1H,d,J＝5H),7.38－7.49(2H,m),8.29(1H,d,J＝5Hz).
(實施例52)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷－4－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－5－氟－1H－苯并咪唑鈉鹽
(52a)5－氟－1H－苯并咪唑－2－硫醇
將3,4－二胺基－1－氟苯(10g,79.3mmol)、二硫化碳(70ml,1164mmol)及甲醇(100ml)之混合物以室溫攪拌86小時50分鐘。濃縮反應混合物後，使殘渣懸濁於己烷中。再濾取所得之沉澱物，以己烷洗淨，而製得呈褐色固態物之標題化合物(13.1g,收率：98.2%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；6.90－6.99(2H,m),7.06－7.13(1H,m),12.58(1H,s),12.61(1H,s).(52b)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷－4－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－5－氟－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用溶膠縮酮、4－氯－2,3－二甲基吡啶1－氧化物、及5－氟－1H－苯并咪唑－2－硫醇，採與(實施例10)之(10b)、(實施例14)之(14b)、(實施例5)之(5f)、(實施例11)之(11h)及(11i)相同之方法，而製得呈白色固態物之標題化合物(210mg,收率：14.1%)。此外，於與(5f)相同之操作中，溶劑係使用甲醇來取代乙醇。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.29(3H,s),1.30－1.40(3H,m),2.17(3H,s),3.80(1H,dd,J＝6,8Hz),4.00－4.16(3H,m),4.37(1H,d,J＝13Hz),4.42(1H,quint,J＝6Hz),4.70－4.79(1H,m),6.62－6.73(1H,m),6.94(1H,d,J＝5Hz),7.08－7.16(1H,m),7.33－7.43(1H,m),8.27(1H,d,J＝5Hz).
(實施例53)2－[[[4－(1,3－二噁烷－5－基甲氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(53a)1,3－二噁烷－5－基甲醇
將2－(羥甲基)－1,3－丙二醇(3.06g,28.8mmol)、甲醛二甲基縮醛(9ml,102mmol)、溴化鋰(488mg,5.62mmol)、對甲苯磺酸單水合物(491mg,2.58mmol)及二氯甲烷(脫水)(15ml)之混合物攪拌7天。於反應混合物中加入三乙胺(1ml)後濃縮之。再使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(二氧化矽凝膠：100g,溶出溶劑：庚烷、庚烷/乙酸乙酯＝1/1、1/3)純化，而製得呈無色油狀物之標題化合物(1.37g,收率：40.3%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.76－1.86(1H,m),3.36(2H,t,J＝6Hz),3.57(2H,dd,J＝8,11Hz),3.90(2H,dd,J＝4,8Hz),4.58(1H,t,J＝6Hz),4.63(1H,d,J＝6Hz),4.79(1H,d,J＝6Hz).
(53b)2－[[[4－(1,3－二噁烷－5－基甲氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用1,3－二噁烷－5－基甲醇、4－氯－2,3－二甲基吡啶1－氧化物及2－巰基苯并咪唑，採與(實施例10)之(10b)、(實施例11)之(11f)至(11i)相同之方法，而製得呈白色固態物之標題化合物(927mg,收率：24.2%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；2.15－2.27(1H,m),2.19(3H,s),3.73－3.85(2H,m),3.98－4.06(2H,m),4.11(2H,d,J＝7Hz),4.40(1H,d,J＝13Hz),4.75(1H,d,J＝6Hz),4.77(1H,d,J＝13Hz),4.83(1H,d,J＝6Hz),6.80－6.91(2H,m),6.96(1H,d,J＝6Hz),7.40－7.51(2H,m),8.30(1H,d,J＝6Hz).
(實施例54)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－4－甲基－1H－苯并咪唑鈉鹽
(54a)4－甲基－1H－苯并咪唑－2－硫醇
使2－甲基－6－硝基苯胺(7g,46mmol)、10%鈀碳(900mg)懸濁於甲醇(70ml)，並於氫氛圍下攪拌5小時。於反應容器中進行氮取代，濾除催化劑。於反應混合物中加入二硫化碳(30ml)，並以室溫攪拌整夜。減壓下餾除溶劑後，於殘渣中加入二乙醚。濾取產生之固體，而製得呈淡青色固體之標題化合物(6.9g,收率：92.7%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；2.37(3H,s),6.91(1H,t,J＝8Hz),6.94(1H,d,J＝8Hz),7.00(1H,d,J＝8Hz)(54b)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－4－甲基－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用4－甲基－1H－苯并咪唑－2－硫醇及[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲醇，採用與(實施例11)之(11g)至(11i)相同之方法，製得呈白色固態物之標題化合物(327mg,收率：36.5%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.33(3H,s),1.36(3H,s),2.05－2.14(1H,m),2.21(3H,s),2.48(3H,s),3.75－3.82(2H,m),3.97－4.02(2H,m),4.11(2H,d,J＝7Hz),4.44(1H,d,J＝13Hz),4.77(1H,d,J＝13Hz),6.65(1H,d,J＝7Hz),6.75(1H,dd,J＝7,8Hz),6.95(1H,d,J＝6Hz),7.26(1H,d,J＝8Hz),8.29(1H,d,J＝6Hz).
(實施例55)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－5－甲基－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用5－甲基－1H－苯并咪唑－2－硫醇及[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲醇，採與(實施例11)之(11g)至(11i)相同之方法，製得呈白色固態物之標題化合物(330mg,收率：35.6%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.33(3H,s),1.36(3H,s),2.06－2.15(1H,m),2.17(3H,s),2.36(3H,s),3.75－3.82(2H,m),3.97－4.02(2H,m),4.11(2H,d,J＝7Hz),4.38(1H,d,J＝13Hz),4.77(1H,d,J＝13Hz),6.69(1H,dd,J＝2,8Hz),6.95(1H,d,J＝6Hz),7.23(1H,d,J＝2Hz),7.32(1H,d,J＝8Hz),8.29(1H,d,J＝6Hz).
(實施例56)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－5－氟－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用5－氟－1H－苯并咪唑－2－硫醇及[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲醇，採與(實施例11)之(11g)至(11i)相同之方法，製得呈白色固態物之標題化合物(169mg,收率：33.7%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.33(3H,s),1.36(3H,s),2.03－2.13(1H,m),2.20(6H,s),3.76－3.87(4H,m),4.00(2H,dd,J＝4,11Hz),4.38(1H,d,J＝13Hz),4.74(1H,d,J＝13Hz),6.65－6.74(1H,m),7.10－7.17(1H,m),7.36－7.43(1H,m),8.22(1H,s).
(實施例57)2－[[[4－(5,9－二噁螺[3.5]壬－7－基甲氧基)吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(57a)4－氯－2－甲基吡啶1－氧化物
將4－硝基－2－皮考琳N－氧化物(20g,130mmol)置於氮氛圍下以－25℃加入乙醯氯(120ml,1688mmol)。將該混合物以－30℃~5℃攪拌4小時15分。以乙酸乙酯(約150ml)及氯仿(約100ml)稀釋反應混合物後，使濃縮之殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠：200g,溶出溶劑：庚烷、庚烷/乙酸乙酯＝75/25、50/50、25/75、乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇＝20/1)純化，而製得呈褐色油狀物之標題化合物(3.14g)。一併獲得粗體(約17g)。使所得粗體更藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠：300g,溶出溶劑：庚烷、庚烷/乙酸乙酯＝75/25、40/60、25/75、乙酸乙酯)純化，而另外製得呈褐色油狀物之標題化合物(5.39g)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；2.33(3H,s),7.41(1H,dd,J＝3,7Hz),7.68(1H,d,J＝3Hz),8.25(1H,d,J＝7Hz).
(57b)2－[[[4－(5,9－二噁螺[3.5]壬－7－基甲氧基)吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用4－氯－2－甲基吡啶1－氧化物、以與(13a)相同樣方法製得之5,9－二噁螺[3.5]壬－7－基甲醇、及2－巰基苯并咪唑，並以與(實施例10)之(10b)、(實施例11)之(11f)至(11i)相同方法，製得呈白色固態物之標題化合物(274mg,收率：11.4%)此外，於操作(11g)時，於反應混合物加入2－巰基苯并咪唑後，以室溫攪拌1天，更對醇體加入2當量之三乙胺，並以50℃反應8小時35分，以室溫則須反應84小時。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.64(2H,quint,J＝8Hz),1.88－1.97(1H,m),2.13(2H,t,J＝8Hz),2.15(2H,t,J＝8Hz),3.47－3.62(3H,m),3.75－3.85(3H,m),4.45(1H,d,J＝12Hz),4.90(1H,d,J＝12Hz),6.58(1H,d,J＝2Hz),6.82(1H,dd,J＝2,6Hz),6.84－6.91(2H,m),7.42－7.48(2H,m),8.31(1H,d,J＝6Hz).
(實施例58)2－[[[4－(6,10－二噁螺[4.5]葵－8－基甲氧基)吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用4－氯－2－甲基吡啶1－氧化物、以與(21a)相同方法獲得之6,10－二噁螺[4.5]葵－8－基甲醇及2－巰基苯并咪唑，並以與(實施例10)之(10b)、(實施例11)之(11f)至(11i)相同之方法製得呈白色固態物之標題化合物(427mg,收率：15.6%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.52－1.63(4H,m),1.73－1.86(4H,m),1.88－1.98(1H,m),3.52－3.66(3H,m),3.78－3.88(3H,m),4.45(1H,d,J＝12Hz),4.59(1H,d,J＝12Hz),6.60(1H,d,J＝3Hz),6.82(1H,dd,J＝3,6Hz),6.84－6.91(2H,m),7.42－7.49(2H,m),8.32(1H,d,J＝6Hz).
(實施例59)2－[[[4－[[2,2－雙(氟甲基)－1,3－二噁烷－5－基]甲氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用4－氯－2－甲基吡啶1－氧化物、以與(7a)相同方法獲得之[2,2－雙(氟甲基)－1,3－二噁烷－5－基]甲醇及2－巰基苯并咪唑，並以與(實施例10)之(10b)、(實施例11)之(11f)至(11i)相同之方法，製得呈白色固態物之標題化合物(326mg,收率：12.5%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；2.02－2.12(1H,m),3.68－3.78(3H,m),3.90(1H,dd,J＝7,10Hz),3.97－4.06(2H,m),4.40－4.65(6H,m),6.66(1H,d,J＝2Hz),6.83－6.92(3H,m),7.43－7.50(2H,m),8.34(1H,d,J＝6Hz).
(實施例60)2－[[[4－(1,5,9－三噁螺[5.5]十一－3－基甲氧基)吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用4－氯－2－甲基吡啶1－氰氧化物、與(10a)相同方法製得之1,5,9－三噁螺[5.5]十一－3－基甲醇及2－巰基苯并咪唑，並採用與(實施例10)之(10b)、(實施例11)之(11f)至(11i)相同的方法，製得呈白色固態物之標題化合物(313mg,收率：7.1%)。此外，於與(11g)相同之操作中，於反應混合物加入2－巰基苯并咪唑後，係以室溫攪拌86小時30分鐘後，更對醇體加入2當量之三乙胺，以50℃反應10小時後，以室溫反應14小時間30分。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.76(2H,t,J＝5Hz),1.81(2H,t,J＝5Hz),1.91－2.02(1H,m),3.55(4H,t,J＝5Hz),3.58－3.75(3H,m),3.83－3.96(3H,m),4.44(1H,d,J＝12Hz),4.58(1H,d,J＝12Hz),6.64(1H,d,J＝2Hz),6.82－6.91(3H,m),7.43－7.49(2H,m),8.33(1H,d,J＝6Hz).
(實施例61)2－[[[4－(2,3－二氫－1,4－苯并二噁二烯－2－基甲氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用與實施例8之(8c)至(8g)相同之方法，使用2－羥甲基－1,4－苯並二噁烷，而以總收率3%製得呈白色固體之標題化合物(141mg)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；2.20(3H,s),4.19(1H,dd,J＝7,12Hz),4.30－4.34(2H,m),4.38(1H,dd,J＝5,13Hz),4.46(1H,dd,J＝2,12Hz),4.61－4.63(1H,m),4.82(1H,dd,J＝5,13Hz),6.82－6.93(6H,m),6.98(1H,d,J＝6Hz),7.43(2H,dd,J＝3,6Hz),8.29(1H,d,J＝6Hz).
(實施例62)2－[[[4－(1,4－二噁烷－2－基甲氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(62a)2－碘甲基－1,4－二噁烷
於2－(烯丙基氧基)乙醇(14g,137mmol)之乙腈(420mL)溶液中添加碳酸氫鈉(34.6g,410mmol)、碘(104g,410mmol)，並以室溫攪拌20小時。於反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯抽提水層後，以硫代硫酸鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨有機層，並以硫酸鎂乾燥後，立即以二氧化矽凝膠管柱墊過濾，濃縮濾液而製得呈黃色液體之標題化合物(26.5g,收率85%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；3.10(2H,d,J＝8Hz),3.34(1H,dd,J＝8,13Hz),3.66－3.98(6H,m).
(62b)2－羥甲基－1,4－二噁烷
於前述(62a)所得之2－碘甲基－1,4－二噁烷(15g,65.8mmol)中加入乙酸鉀(64.6g,658mmol)，18－冠－6醚(1.74g,6.58mmol)與N,N－二甲基甲醯胺(220 mL)，以80℃攪拌24小時。於反應混合物中加水，再以乙酸乙酯抽提水層。使合併之有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥之，而製得乙醯氧基體(5g)。將乙醯氧基體溶於甲醇(60mL)，再滴定1mL鹽酸後，以室溫攪拌混合物1小時，再以40℃抽提1小時並攪拌後，加入三乙胺使其中和。將混合物濃縮，並以醚抽提殘渣。濾過不溶物後再濃縮濾液。藉二氧化矽凝膠管柱層析法(二氧化矽凝膠500mL、溶出溶劑庚烷/乙酸乙酯＝3/2,1/1,0/1)純化，而製得呈無色透明液體之標題化合物(2.15g,收率27%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；3.44－3.89(9H,m).
(62c)4－(1,4－二噁烷－2－基甲氧基)－2,3－二甲基吡啶1－氧化物
將前述(62b)所得2－羥甲基－1,4－二噁烷(2.24g,19mmol)與4－氯－2,3－二甲基吡啶1－氧氧化(2.5g,15.8mmol)之甲苯溶液加熱至140℃。將KOH(2g、34.8mmol)分2次加入，並於同溫度下回流3小時。加熱回流中係用Dean－Stark裝置而從反應系中去除水分。於反應混合物中加入NH二氧化矽後，餾除溶劑。使該粗反應物與NH二氧化矽凝膠之混合物藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠、溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇＝9/1~4/1)純化，而製得呈淡黃色固體之標題化合物(2.9g、收率77%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；2.11(3H,s),2.32(3H,s),3.37－3.50(2H,m),3.58－3.88(5H,m),4.01－4.02(2H,m),6.93(1H,d,J＝7Hz),8.06(1H,d,J＝7Hz).
(62d)2－[[[4－(1,4－二噁烷－2－基甲氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用與實施例8之(8d)至(8g)相同之方法，並使用(62c)所得之4－[4－(1,4－二噁烷－2－基甲氧基)]－2,3－二甲基吡定1－氧化物，而以總收率24%製得呈白色固體之標題化合物(385mg)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；2.17(3H,s),3.35－3.51(2H,m),3.59－3.90(5H,m),4.02(2H,br s),4.36(1H,d,J＝12Hz),4.80(1H,d,J＝12Hz),6.83(2H,dd,J＝4,6Hz),6.91(1H,d,J＝6Hz),7.42(2H,dd,J＝4,6Hz),8.26(1H,d,J＝6Hz).
(實施例63)2－[[[4－(1,4－二噁烷－2－基甲氧基)－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
以與實施例62(62a)至(62d)相同之方法，使用4－氯－2,3,5－三甲基吡啶1－氧化物，而以總收率18%製得呈白色固體之標題化合物(355mg)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；2.18(3H,s),2.21(3H,d,J＝2Hz),3.29－3.82(9H,m),4.36(1H,dd,J＝2,13Hz),4.75(1H,dd,J＝2,13Hz),6.82(2H,dd,J＝3,6Hz),7.41(2H,dd,J＝3,6Hz),8.19(1H,s).
(實施例64)2－[[[4－[2－(2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷－4－基)乙氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用4－(2－羥基乙基)－2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷，藉與實施例4之(4f)至(4j)相同之方法(3－氯過苯甲酸之氧化步驟下無再沉澱操作)製得呈淡黃色固體之標題化合物(412mg,total 8.7%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.25(3H,s),1.31(3H,s),1.90－2.04(2H,m),2.17(3H,s),3.57(1H,t,J＝8Hz),3.98－4.26(4H,m),4.36(0.5H,d,J＝13Hz),4.37(0.5H,d,J＝13Hz),4.78(0.5H,d,J＝13Hz),4.78(0.5H,d,J＝13Hz),6.79－6.87(2H,m),6.91(1H,d,J＝6Hz),7.37－7.47(2H,m),8.26(1H,d,J＝6Hz).
(實施例65)2－[[[4－[(2,2－二乙基－1,3－二噁戊烷－4－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(65a)4－[(芐氧基)甲基]－2,2－二乙基－1,3－二噁戊烷
於室溫下將3－戊酮(17.5m1,165mmol)、對甲苯磺酸單水合物(300mg,1.58mmol)加入DL－α－O－芐基甘油(3g,16.5mmol)之四氫呋喃(30ml)溶液中，於同溫度下攪拌22小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)，調整至pH約8，並以過濾去除產生之沉澱物。濃縮該濾液。使所得殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠，溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯＝1/0－3/1 gradient)純化，濃縮所需之分液，而製得呈無色油狀物之標題化合物(2.77g,67.1%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；0.75－0.83(6H,m),1.46－1.58(4H,m),3.41－3.50(2H,m),3.52－3.58(1H,m),3.96－4.02(1H,m),4.15－4.23(1H,m),4.49(2H,s),7.24－7.36(5H,m).
(65b)(2,2－二乙基－1,3－二噁戊烷－4－基)甲醇
於前述(65a)所得之4－[(芐氧基)甲基]－2,2－二乙基－1,3－二噁戊烷(2.77g,11.1mmol)之甲醇(40ml)溶液中添加氫氧化鈀(20 wt.% Pd(dry basis)on carbon,wet(water max.50%))(400mg)，並於氫氛圍下以室溫攪拌16小時。進行氮取代後，使用矽藻土濾除催化劑，再以甲醇洗淨。使該濾液濃縮後減壓乾燥，而製得呈無色油狀物之標題化合物(1.593g,89.6%收率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；0.91(3H,t,J＝7Hz),0.93(3H,t,J＝7Hz),1.60－1.72(4H,m),1.86(1H,t,J＝6Hz),3.55－3.64(1H,m),3.67－3.84(2H,m),4.01－4.08(1H,m),4.20－4.28(1H,m).
(65c)2－[[[4－[(2,2－二乙基－1,3－二噁戊烷－4－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用前述(65b)所得之(2,2－二乙基－1,3－二噁戊烷－4－基)甲醇，藉與實施例4之(4f)至(4j)相同之方法(3－氯過苯甲酸之氧化步驟下無再沉澱操作)製得呈淡黃色固體之標題化合物(418mg,total 14.3%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；0.78－0.88(6H,m),1.51－1.66(4H,m),2.18(1.5H,s),2.18(1.5H,s),3.76(1H,t,J＝8Hz),4.02－4.20(3H,m),4.32－4.48(2H,m),4.76(0.5H,d,J＝13Hz),4.78(0.5H,d,J＝13Hz),6.78－6.88(2H,m),6.94(1H,d,J＝6Hz),7.37－7.47(2H,m),8.26(1H,d,J＝6Hz).
(實施例66)2－[[[4－(1,3－二噁戊烷－2－基甲氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(66a)2－[(芐氧基)甲基]－1,3－二噁戊烷
將芐氧基乙醛(3g,20mmol)、乙二醇(1.23ml,22mmol)、對甲苯磺酸單水合物(344mg,1.8mmol)及甲苯(15ml)之混合物以140℃攪拌2小時後，更以150℃攪拌3小時。冰冷後，於反應混合物中加入2N氫氧化鈉水溶液與乙酸乙酯。分離有機層，以水(3次)及飽和食鹽水洗淨。使該有機層藉無水硫酸鈉乾燥後濃縮之。使粗生成物藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠，溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯＝1/0－9/1 gradient)純化，並濃縮所需之分液，而製得呈淡黃色油狀物之標題化合物(3.01g,77.5%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；3.45(2H,d,J＝4Hz),3.74－3.92(4H,m),4.51(2H,s),4.98(1H,t,J＝4Hz),7.24－7.38(5H,m).
(66b)1,3－二噁戊烷－2－基甲醇
於前述(66a)所得之2－[(芐氧基)甲基]－1,3－二噁戊烷(3.01g,15.5mmol)之甲醇(100ml)溶液中加入氫氧化鈀(20 wt.% Pd(dry basis)on carbon,wet(water max.50%))(300mg)，於氫氛圍下以室溫攪拌15小時。進行氮取代後，使用矽藻土濾除催化劑，並以甲醇洗淨。使該濾液濃縮後減壓乾燥，而製得呈淡黃色油狀物之標題化合物(1.57g,97.3%收率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.89(1H,br s),3.66－3.72(2H,m),3.88－4.08(4H,m),5.01(1H,t,J＝3Hz).
(66c)2－[[[4－(1,3－二噁戊烷－2－基甲氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用前述(66b)所得之1,3－二噁戊烷－2－基甲醇，並以與實施例之(4f)至(4j)相同之方法(3－氯過苯甲酸之氧化步驟下無再沉澱操作)製得呈白色固體之標題化合物(411mg,total 17.2%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；2.17(3H,s),3.80－4.00(4H,m),4.07(2H,d,J＝4Hz),4.39(1H,d,J＝13Hz),4.79(1H,d,J＝13Hz),5.24(1H,t,J＝4Hz),6.80－6.89(2H,m),6.94(1H,d,J＝6Hz),7.38－7.46(2H,m),8.26(1H,d,J＝6Hz).
(實施例67)2－[[[3－甲基－4－[(2－甲基－1,3－二噁戊烷－2－基)甲氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(67a)2－[(芐氧基)甲基]－2－甲基－1,3－二噁戊烷
將1－芐氧基－2－丙酮(4.94g,30.1mmol)、乙二醇(20ml,359mmol)、原蟻酸三乙酯(5ml,30.1mmol)及對甲苯磺酸單水合物(130mg,0.683mmol)之混合物於室溫下攪拌61.5小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)，並使該混合物以氯仿(50ml)抽提2次，以無水硫酸鈉乾燥後濃縮之。使粗生成物以二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠，溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯＝1/0－4/1 gradient)純化，再濃縮所需分液，而製得呈無色油狀物之標題化合物(5.67g,90.5%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.26(3H,s),3.34(2H,s),3.85(4H,s),4.51(2H,s),7.22－7.38(5H,m).
(67b)(2－甲基－1,3－二噁戊烷－2－基)甲醇
於前述(67a)所得2－[(芐氧基)甲基]－2－甲基－1,3－二噁戊烷(5.66g,27.2mmol)之甲醇(100ml)溶液中添加氫氧化鈀(20 wt.% Pd(dry basis)on carbon,wet(water max.50%))(500mg)，並於氫氛圍下以室溫攪拌17小時。進行氮取代後，使用矽藻土濾除催化劑，再以甲醇洗淨。使該濾液濃縮後減壓乾燥，而製得呈淡綠色油狀物之標題化合物(2.96g,92.1%收率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.35(3H,s),1.82－1.90(1H,br),3.54(2H,d,J＝6Hz),4.01(4H,s).
(67c)2－[[[3－甲基－4－[(2－甲基－1,3－二噁戊烷－2－基)甲氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用前述(67b)所得之(2－甲基－1,3－二噁戊烷－2－基)甲醇，並以與實施例4之(4f)至(4j)相同之方法(3－氯過苯甲酸之氧化步驟下無再沉澱操作)製得呈淡黃色固體之標題化合物(263mg,total 12.9%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.39(3H,s),2.19(3H,s),3.88－4.00(4H,m),3.96(2H,s),4.37(1H,d,J＝13Hz),4.79(1H,d,J＝13Hz),6.78－6.88(2H,m),6.92(1H,d,J＝6Hz),7.37－7.46(2H,m),8.25(1H,d,J＝6Hz).
(實施例68)2－[[[4－[(2S)－1,4－二噁螺[4.5]葵－2－基甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用(＋)－1,4－二噁螺[4,5]葵烷－2－甲醇，並以與實施例4之(4f)至(4j)相同之方法(3－氯過苯甲酸之氧化步驟下無再沉澱操作)而製得呈白色固體之標題化合物(500mg,total 16.8%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.24－1.63(10H,m),2.18(3H,s),3.76－3.84(1H,m),4.01－4.14(3H,m),4.37(0.5H,d,J＝13Hz),4.38(0.5H,d,J＝13Hz),4.38－4.46(1H,m),4.77(0.5H,d,J＝13Hz),4.78(0.5H,d,J＝13Hz),6.79－6.87(2H,m),6.94(1H,d,J＝6Hz),7.37－7.46(2H,m),8.26(1H,d,J＝6Hz).
(實施例69)2－[[[3－甲基－4－[2－(2－甲基－1,3－二噁戊烷－2－基)乙氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(69a)2－[2－(芐氧基)乙基]－2－甲基－1,3－二噁戊烷
將4－芐氧基－2－丁酮(10g,56.1mmol)、乙二醇(40ml,718mmol)、原蟻酸三乙酯(9.3ml,55.9mmol)及對甲苯磺酸單水合物(290mg,1.52mmol)之混合物於室溫下攪拌13.5小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(40ml)，並以氯仿(50ml)抽提該混合物3次，以無水硫酸鈉乾燥後濃縮之。使粗生成物藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠，溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯＝1/0－4/1 gradient)純化，並濃縮所需分液，而製得呈無色油狀物之標題化合物(10.08g,80.8%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.23(3H,s),1.86(2H,t,J＝7Hz),3.48(2H,t,J＝7Hz),3.75－3.86(4H,m),4.42(2H,s),7.22－7.36(5H,m).
(69b)2－(2－甲基－1,3－二噁戊烷－2－基)乙醇
於前述(69a)所得之2－[2－(芐氧基)乙基]－2－甲基－1,3－二噁戊烷(10.1g,45.4mmol)之甲醇(150ml)溶液中加入氫氧化鈀(20 wt.% Pd(dry basis)on carbon,wet(water max.50%))(900mg)，並於氫氛圍下以室溫攪拌16小時。於反應容器進行氮取代後，使用矽藻土濾除催化劑，並以甲醇洗淨。濃縮該濾液。使所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(二氧化矽凝膠，溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯＝1/0→1/1－0/1 gradient)純化，並濃縮所需分液，而製得呈淡黃色油狀物之標題化合物(3.5g,58.3%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.21(3H,s),1.73(2H,t,J＝7Hz),3.40－3.50(2H,m),3.75－3.86(4H,m),4.30(1H,t,J＝5Hz).
(69c)2－[[[3－甲基－4－[2－(2－甲基－1,3－二噁戊烷－2－基)乙氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用前述(69b)所得之2－(2－甲基－1,3－二噁戊烷－2－基)乙醇，並以與實施例4之(4f)至(4j)相同之方法(3－氯過苯甲酸之氧化步驟下無再沉澱操作)而製得呈淡黃色固體之標題化合物(410mg,total 14.4%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.31(3H,s),2.08(2H,t,J＝7Hz),2.15(3H,s),3.87(4H,s),4.10(2H,t,J＝7Hz),4.38(1H,d,J＝13Hz),4.75(1H,d,J＝13Hz),6.77－6.89(2H,m),6.92(1H,d,J＝6Hz),7.35－7.49(2H,m),8.26(1H,d,J＝6Hz).
(實施例70)2－[[[3－甲基－4－[(2－甲基－1,3－二噁戊烷－2－基)甲氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之光學異構物的鈉鹽
使以與(67a)至(67c)相同之方法製得之2－[[[3－甲基－4－[(2－甲基－1,3－二噁戊烷－2－基)甲氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽(外消旋體)(185mg)溶解於水中，再對其添加二氯甲烷與飽和氯化銨水溶液。更以二氯甲烷抽提水層，使合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥後濃縮之。
於所得游離體中加入少量二乙胺，並以HPLC(管柱：CHIRALCEL OD－H 2cm φ x25cm(戴謝爾工業社製)、移動相：己烷/乙醇/二乙胺＝80/20/0.1(v/v/v)、流速：9ml/min、檢測：254nm)分取之。於各試驗管中裝入1N氫氧化鈉水溶液(100μl)。個別濃縮維持時間較短之光學異構物的分液及維持時間較長之光學異構物之分液，並使該等殘渣溶解於水中。更對其等分別加入二氯甲烷與飽和氯化銨水溶液後，以二氯甲烷進一步抽提水層，再使合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥後濃縮之。藉由以上操作，而個別獲得呈淡灰色泡狀物之維持時間較短之光學異構物的游離體(59mg)及維持時間較長之光學異構物的游離體(56mg)。
針對各光學異構物之游離體以與(4j)相同之方法施加鈉鹽化操作，而各自獲得呈淡黃色固體之維持時間較短之光學異構物的鈉鹽(58mg)及維持時間較長之光學異構物的鈉鹽(53mg)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；二異構物均獲得與2－[[[3－甲基－4－[(2－甲基－1,3－二噁戊烷－2－基)甲氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽(外消旋體)相同之圖表。
HPLC；(條件)管柱：CHIRALCEL OD－H(戴謝爾工業社製)(0.46cm φ x25cm)、溶離液：己烷/乙醇＝4/1(v/v)、流速：0.6ml/min、檢測：UV(254nm)(分析結果)維持時間較短之光學異構物之鈉鹽的維持時間：16分，鏡像體過剩率：100%ee；維持時間較長之光學異構物之鈉鹽的維持時間：22分，鏡像體過剩率：100%ee。
(實施例71)2－[[[4－[2－[(4R)－2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷－4－基]乙氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(71a)2－[(4R)－2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷－4－基]乙醇
將(R)－(＋)－1,2,4－丁烷三醇(30g,283mmol)、丙酮(200ml,2724mmol)、對甲苯磺酸單水合物(1.4g,7.36mmol)之混合物於室溫下攪拌16.5小時。於反應混合物中加入三乙胺後濃縮之。使粗生成物以二氧化矽凝膠管柱層析法(二氧化矽凝膠，溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯＝1/0→1/1－1/3 gradient)純化，再使所需分液濃縮，而製得呈無色油狀物之標題化合物(29.9g,72.3%收率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.37(3H,s),1.43(3H,s),1.78－1.95(3H,m),3.60(1H,t,J＝8Hz),3.76－3.85(2H,m),4.09(1H,dd,J＝6,8Hz),4.27(1H,quint,J＝6Hz).
(71b)2－[[[4－[2－[(4R)－2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷－4－基]乙氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用前述(71a)所得之2－[(4R)－2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷－4－基]乙醇，並以與實施例4之(4f)至(4j)相同之方法(於製得皮考琳基醇之步驟中係使用庚烷進行再結晶)(3－氯過苯甲酸之氧化步驟下無再沉澱操作)而製得呈淡黃色固體之標題化合物(320mg,total 8.5%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.26(3H,s),1.32(3H,s),1.91－2.04(2H,m),2.17(3H,s),3.57(1H,t,J＝7Hz),3.98－4.28(4H,m),4.36(0.5H,d,J＝13Hz),4.37(0.5H,d,J＝13Hz),4.80(0.5H,d,J＝13Hz),4.80(0.5H,d,J＝13Hz),6.78－6.87(2H,m),6.91(1H,d,J＝6Hz),7.36－7.46(2H,m),8.25(1H,d,J＝6Hz).
(實施例72)2－[[[4－[2－[(4S)－2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷－4－基]乙氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(72a)2－[(4S)－2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷－4－基]乙醇
於(S)－(－)－1,2,4－丁烷三醇(30g,283mmol)中加入丙酮(200ml)與對甲苯磺酸單水合物(1.4g,7.36mmol)，以室溫攪拌整夜。於反應液中加入三乙胺(4ml)再使其濃縮。使殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法純化(二氧化矽凝膠350g、溶出溶劑：乙酸乙酯/庚烷＝18/82→6/4時)，而製得呈無色油狀物之標題化合物(30.2g、收率73%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.37(3H,s),1.43(3H,s),1.83(2H,q,J＝6Hz),2.20(1H,t,J＝6Hz),3.60(1H,t,J＝8Hz),3.80(2H,q,J＝6Hz),4.09(1H,dd,J＝6,8Hz),4.27(1H,quint,J＝6Hz)
(72b)2－[[[4－[2－[(4S)－2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷－4－基]乙氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用前述(72a)所得之2－[(4S)－2,2－二甲基－1,3－二噁戊烷－4－基]乙醇，並以與實施例4之(4f)至(4j)相同之方法(於製得皮考琳基醇之步驟中係使用庚烷進行再結晶)(3－氯過苯甲酸之氧化步驟下無再沉澱操作)而製得呈淡黃色固體之標題化合物(386mg,total 10.1%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.25(3H,s),1.31(3H,s),1.90－2.05(2H,m),2.17(3H,s),3.57(1H,t,J＝8Hz),4.00－4.27(4H,m),4.37(0.5H,d,J＝13Hz),4.37(0.5H,d,J＝13Hz),4.78(0.5H,d,J＝13Hz),4.78(0.5H,d,J＝13Hz),6.79－6.87(2H,m),6.91(1H,d,J＝6Hz),7.38－7.46(2H,m),8.26(1H,d,J＝6Hz).
(實施例73)2－[[[3－甲基－4－[2－(8－甲基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)乙氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(73a)(8－甲基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)乙酸甲酯
將以與前述(4a)至(4c)相同之方法另外製得之1,3－二噁戊烷－2,2－二基二甲醇(4g,29.8mmol)、乙醯乙酸甲酯(4.9ml,45.4mmol)、原蟻酸三乙酯(5.2ml,31.3mmol)、對甲苯磺酸單水合物(163mg,0.856mmol)之混合物於室溫下攪拌3小時。對其加入飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯，並使有機層以水(2次)及食鹽水，再以無水硫酸鈉乾燥後濃縮之。使所得粗生成物藉二氧化矽凝膠管柱層析法(二氧化矽凝膠，溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯＝1/0－3/1－1/1 gradient)純化，並濃縮所需分液，而製得呈無色油狀物之標題化合物(3.46g,50.0%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.41(3H,s),2.75(2H,s),3.57(3H,s),3.60(2H,d,J＝12Hz),3.65(2H,d,J＝12Hz),3.84(4H,s).
(73b)2－(8－甲基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)乙醇
於前述(73a)所得(8－甲基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)乙酸甲酯(3.46g,14.9mmol)之THF(40ml)溶液中，以0℃加入氫化鋁鋰(679mg,17.9mmol)，並以0℃至室溫攪拌3小時。依序加入水(0.68ml)、2N氫氧化鈉水溶液(0.68ml)、水(2ml)使反應停止後，對其添加無水硫酸鈉與矽藻土，並使用玻璃纖維濾片進行過濾。藉乙酸乙酯洗淨，濃縮濾液而製得呈無色油狀物之標題化合物(2.96g,97.3%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.27(3H,s),1.81(2H,t,J＝7Hz),3.44(2H,dt,J＝6,7Hz),3.55(2H,d,J＝12Hz),3.60(2H,d,J＝12Hz),3.72－3.89(4H,m),4.31(1H,t,J＝6Hz).
(73c)2－[[[3－甲基－4－[2－(8－甲基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)乙氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用前述(73b)所得之2－(8－甲基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)乙醇,並以與實施例4之(4f)至(4j)相同之方法製得呈白色固體之標題化合物(298mg,total 15.1%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.38(3H,s),2.11－2.20(5H,m),3.62(2H,d,J＝12Hz),3.66(2H,d,J＝12Hz),3.79－3.90(4H,m),4.11(2H,t,J＝7Hz),4.37(1H,d,J＝13Hz),4.77(1H,d,J＝13Hz),6.80－6.87(2H,m),6.90(1H,d,J＝6Hz),7.38－7.45(2H,m),8.26(1H,d,J＝6Hz).
(實施例74)5－甲基－2－[[[3－甲基－4－[2－(8－甲基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)乙氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用前述(73b)所得之2－(8－甲基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)乙醇與前述(47a)所得之5－甲基－1H－苯并咪唑－2－硫醇，並以與實施例4之(4f)至(4j)相同之方法製得呈白色固體之標題化合物(188mg,total 12.4%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.38(3H,s),2.09－2.20(5H,m),2.34(3H,s),3.62(2H,d,J＝12Hz),3.66(2H,d,J＝12Hz),3.77－3.92(4H,m),4.10(2H,t,J＝6Hz),4.35(1H,d,J＝13Hz),4.75(1H,d,J＝13Hz),6.67(1H,d,J＝8Hz),6.89(1H,d,J＝6Hz),7.20(1H,s),7.29(1H,d,J＝8Hz),8.25(1H,d,J＝6Hz).
(實施例75)2－[[[4－[2－(8－甲基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)乙氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用前述(73b)所得之2－(8－甲基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)乙醇與前述(57a)所得之4－氯－2－甲基吡啶1－氧化物，並以與實施例5之(5d)至(5h)相同之方法(3－氯過苯甲酸之氧化步驟下無再沉澱操作)製得呈白色固體之標題化合物(860mg,total 20.2%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.31(3H,s),2.05(2H,t,J＝7Hz),3.59(2H,d,J＝12Hz),3.64(2H,d,J＝12Hz),3.78－4.03(6H,m),4.45(1H,d,J＝12Hz),4.54(1H,d,J＝12Hz),6.71－6.90(4H,m),7.37－7.48(2H,m),8.32(1H,d,J＝6Hz).
(實施例76)2－[[[4－[2－(9－甲基－1,5,8,10－四噁螺[5.5]十一－9－基)乙氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(76a)2,2－雙[(芐氧基)甲基]－1,3－二噁烷
將以與前述(4a)相同之方法所得之1,3－雙(芐氧基)丙酮(20g,73.9mmol)、1,3－丙二醇(54ml,747mmol)、原蟻酸三乙酯(13ml,78.2mmol)及對甲苯磺酸單水合物(394mg,2.07mmol)之混合物以50℃攪拌14.5小時。對其添加飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯,再使有機層以水、食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後濃縮之。使所得粗生成物藉二氧化矽凝膠管柱層析法(二氧化矽凝膠，溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯＝1/0－3/1 gradient)純化，並濃縮所需之分液，而製得淡黃色油狀物之標題化合物(17.46g,71.9%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.60(2H,quint,J＝6Hz),3.60(4H,s),3.82(4H,t,J＝6Hz),4.49(4H,s),7.22－7.35(10H,m).
(76b)1,3－二噁烷－2,2－二基二甲醇
於前述(76a)所得之2,2－雙[(芐氧基)甲基]－1,3－二噁烷(17.46g,53.2mmol)之乙酸乙酯(200ml)溶液中添加氫氧化鈀(20 Wt.% Pd(dry basis)on carbon,wet(water max.50%))(1.7g)，於氫氛圍下以室溫攪拌46小時。進行氮取代後，濾除催化劑，並以乙酸乙酯洗淨後，濃縮濾液而製得呈白色固體之標題化合物(7.67g,97.3%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.58(2H,quint,J＝6Hz),3.47(4H,d,J＝6Hz),3.80(4H,t,J＝6Hz),4.43(2H,t,J＝6Hz).
(76c)(9－甲基－1,5,8,10－四噁螺[5.5]十一－9－基)乙酸甲酯
將前述(76b)所得之1,3－二噁烷－2,2－二基二甲醇(4g,27mmol)、乙醯乙酸甲酯(4.4ml,40.8mmol)、原蟻酸三乙酯(4.6ml,27.7mmol)及對甲苯磺酸單水合物(160mg,0.843mmol)之混合物於室溫下攪拌4.5小時。對其添加飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯，並使有機層以水(2次)、食鹽水洗淨，再以無水硫酸鈉乾燥後濃縮之。使所得粗生成物藉二氧化矽凝膠管柱層析法(二氧化矽凝膠，溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯＝1/0－4/1－1/1 gradient)純化，並濃縮所需分液，而製得呈無色油狀物之標題化合物(1.60g,24.1%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.39(3H,s),1.53－1.63(2H,m),2.72(2H,s),3.56(3H,s),3.70－3.86(8H,m).
(76d)2－(9－甲基－1,5,8,10－四噁螺[5.5]十一－9－基)乙轉
於前述(76c)所得(9－甲基－1,5,8,10－四噁螺[5.5]十一－9－基)乙酸甲酯(1.6g,6.5mmol)之THF(20ml)溶液中以0℃添加氫化鋁鋰(300mg,7.9mmol)，並以0℃至室溫攪拌1小時。依序加入水(0.3ml)、2N氫氧化鈉水溶液(0.3ml)、水(0.9ml)使反應停止後，對其添加無水硫酸鈉與矽藻土，並使用玻璃纖維濾片過濾。藉乙酸乙酯洗淨後濃縮濾液。使所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(二氧化矽凝膠，溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯＝3/1－1/4 gradient)純化，並濃縮所需分液，而製得呈無色油狀物之標題化合物(950mg,67.0%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.24(3H,s),1.53－1.63(2H,m),1.78(2H,t,J＝7Hz),3.43(2H,dt,J＝6,7Hz),3.67－3.85(8H,m),4.30(1H,t,J＝6Hz).
(76e)2－[[[4－[2－(9－甲基－1,5,8,10－四噁螺[5.5]十一－9－基)乙氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用前述(76d)所得之2－(9－甲基－1,5,8,l0－四噁螺[5.5]十一－9－基)乙醇，並以與實施例5之(5d)至(5h)相同之方法(3－氯過苯甲酸之氧化步驟下無再沉澱操作)製得呈白色固體之標題化合物(228mg,total 11.4%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.28(3H,s),1.53－1.64(2H,m),2.02(2H,t,J＝7Hz),3.68－4.00(10H,m),4.46(1H,d,J＝12Hz),4.54(1H,d,J＝12Hz),6.72－6.90(4H,m),7.36－7.47(2H,m),8.32(1H,d,J＝6Hz).
(實施例77)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－6,7－二氫－1H－[1,4]二氧基[2,3－f]苯并咪唑鈉鹽
使用前述(12b)所得之[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲醇與6,7－二氫－1H－[1,4]二氧基[2',3'：4,5]苯并[d]咪唑－2－硫醇，並以與(5f)至(5h)相同之方法(3－氯過苯甲酸之氧化步驟下無再沉澱操作)製得呈淡黃色固體之標題化合物(137mg,total 25.8%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.32(3H,s),1.35(3H,s),2.03－2.14(1H,m),2.16(3H,s),3.70－3.82(2H,m),3.92－4.02(2H,m),4.09(2H,d,J＝7Hz),4.14(4H,s),4.32(1H,d,J＝13Hz),4.75(1H,d,J＝13Hz),6.83(2H,s),6.92(1H,d,J＝6Hz),8.26(1H,d,J＝6Hz).
(實施例78)6－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－5H－[1,3]間二氧雜環戊烯醯[4,5－f]苯并咪唑鈉鹽
(78a)5,6－二硝基－1,3－苯并二噁茂
將5－硝基－1,3－苯并二噁茂(10g,59.8mmol)、硝酸四甲基銨(10.6g,77.7mmol)與二氯甲烷(100ml)之混合物作冰冷攪拌，並以7℃以下滴定三氟甲磺酸酐(13.1ml,77.7mmol)。以室溫攪拌30分鐘，再加熱回流一夜。將反應液作冰冷攪拌，並加入硝酸四甲基銨(4.07g,29.9mmol)與三氟甲磺酸酐(5.03ml,29.9mmol)，再以50℃攪拌6小時。使反應液呈室溫而使其飽和，再加入重曹水與冰攪拌後，採取有機層。再以乙酸乙酯抽提水層。合併有機層，並以硫酸鈉與硫酸鎂使其乾燥，再以二氧化矽凝膠過濾之。濃縮濾液而製得呈黃色固體之標題化合物(7.4g,58.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；6.27(2H,s),7.31(2H,s).
(78b)1,3－苯并二噁茂－5,6－二胺
將前述(78a)所得5,6－二硝基－1,3－苯并二噁茂(7.4g,34.9mmol)、10%鈀碳(50%含水、1.09g)、甲醇(200ml)與四氫呋喃(50ml)之混合物於氫氛圍下攪拌3天。過濾反應液，再濃縮濾液而製得呈黃色固體之含有標題化合物的混合物(6.48g)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；4.10(4H,br s),5.67(2H,s),6.23(2H,s).
(78c)5H－[1,3]間二氧雜環戊烯醯[4,5－f]苯并咪唑－6－硫醇
使前述(78b)所得之含1,3－苯并二噁茂－5,6－二胺的混合物(6.48g)溶解於甲醇(100ml)，並加入二硫化碳(30ml)，以室溫攪拌1日。使反應混合物於減壓下濃縮，並於固體殘渣中加入乙酸乙酯後濾取之。對其加入四氫呋喃、乙酸乙酯及稀鹽酸洗淨，並濾取不溶物，於乾燥器中作2小時室溫減壓乾燥，而製得呈褐色固體之標題化合物(3.8g,5,6－二硝基－1,3－苯并二噁茂之56.1%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；5.99(2H,s),6.74(2H,s),12.36(2H,br s).
(78d)6－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－5H－[1,3]間二氧雜環戊烯醯[4,5－f]苯并咪唑鈉鹽
使用前述(12b)所得之[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲醇與前述(78c)所得之5H－[1,3]間二氧雜環戊烯醯[4,5－f]苯并咪唑－6－硫醇，並以與實施例5之(5f)至(5h)相同之方法製得呈白色固體之標題化合物(347mg,total 51.9%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.32(3H,s),1.34(3H,s),2.03－2.13(1H,m),2.16(3H,s),3.71－3.81(2H,m),3.93－4.02(2H,m),4.09(2H,d,J＝7Hz),4.30(1H,d,J＝13Hz),4.80(1H,d,J＝13Hz),5.82(2H,s),6.89(2H,s),6.92(1H,d,J＝6Hz),8.26(1H,d,J＝6Hz).
(實施例79)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－6,7－二氫－1H－[1,4]二氧基[2,3－f]苯并咪唑鈉鹽
(79a)4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－N,N－二異丙基吡啶－2－羧基醯胺
將以與(92a)相同之方法製得之4－氯－N,N－二異丙基吡啶－2－羧基醯胺(5g,20.8mmol)、以與(11a)相同之方法製得之(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲醇(3.34g,22.8mmol)、氫氧化鉀(2.57g,45.8mmol)及甲苯(50ml)的混合物賦予Dean－Stark進行7小時加熱回流，並以室溫攪拌3天。使反應液以水及飽和食鹽水洗淨，再以硫酸鎂乾燥、過濾之。使濾液於減壓下濃縮，再使殘渣溶解於甲苯－庚烷－乙酸乙酯後，實施NH二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：n－庚烷/乙酸乙酯＝2/1→1/1)。濃縮含有目的物之分液，並以庚烷洗淨固體殘渣後濾取之，而製得呈白色固體之標題化合物(5.39g,73.9%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.09(6H,d,J＝7Hz),1.23(3H,s),1.36(3H,s),1.43(6H,d,J＝6Hz),2.02－2.10(1H,m),3.51－3.65(2H,m),3.74(2H,dd,J＝6,12Hz),3.98(2H,dd,J＝4,12Hz),4.16(2H,d,J＝7Hz),6.95－7.00(2H,m),8.33(1H,d,J＝6Hz).
(79b)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－6,7－二氫－1H－[1,4]二氧基[2,3－f]苯并咪唑鈉鹽
使用前述(79a)所得之4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－N,N－二異丙基吡啶－2－羧基醯胺與6,7－二氫－1H－[1,4]二氧基[2',3'：4,5]苯并[d]咪唑－2－硫醇,以與(92d)、(5f)至(5h)相同之方法(3－氯過苯甲酸之氧化步驟下無再沉澱操作)製得呈白色固體之標題化合物(373m,total 40.8%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.30(3H,s),1.33(3H,s),1.82－1.95(1H,m),3.53－3.73(3H,m),3.79－3.91(3H,m),4.14(4H,s),4.38(1H,d,J＝12Hz),4.54(1H,d,J＝12Hz),6.55－6.63(1H,m),6.74－6.86(1H,m),6.83(2H,s),8.28(1H,d,J＝6Hz).
(實施例80)2－[[[4－(1,4－二噁螺[4.4]壬－6－基甲氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(80a)1,4－二噁螺[4.4]壬烷－6－羧酸酯
於裝有2－環戊酮羧酸甲酯(2ml,16.2mmol)、乙二醇(994μl,17.8mmol)、對甲苯磺酸單水合物(139mg,0.73mmol)及苯(30ml)之圓底燒瓶上安裝已裝有Dean－Stark水分離器之回流冷卻管，並進行2小時加熱回流。加入三乙胺(0.22ml)濃縮之。再以二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/庚烷＝1/9,1/1)進行純化，而製得呈無色油狀物之標題化合物(2.12g,收率70.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.59－1.72(1H,m),1.77－1.98(4H,m),2.06－2.18(1H,m),2.93(1H,t,J＝8Hz),3.70(3H,s),3.86－4.06(4H,m).
(80b)1,4－二噁螺[4.4]壬－6－基甲醇
於氫化鋰鋁(630mg,16.6mmol)之二乙醚(30ml)懸濁液中，以0℃加入前述(80a)之方法所得之1,4－二噁螺[4.4]壬烷－6－羧酸酯(3.1g,16.6mmol)。以室溫攪拌3小時。以0℃依序加入水(0.6ml)、5N氫氧化鈉水溶液(0.6ml)、水(1.8ml)後，進行過濾操作。於濾液中加水後使有機層分離，並藉乙酸乙酯對水層進行3次抽提操作。以硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。以二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/庚烷＝1/4,1/1)進行純化，而製得呈無色油狀物之標題化合物(1.9g,收率72.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.51－1.92(6H,m),2.11－2.18(1H,m),2.53－2.69(1H,br),3.58－3.73(2H,m),3.88－4.02(4H,m).
(80c)2－[[[4－(1,4－二噁螺[4.4]壬－6－基甲氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用前述(80b)所得之1,4－二噁螺[4.4]壬－6－基甲醇，並以與(實施例14)之(14a)至(14e)相同之方法，製得呈淡黃色固態物之標題化合物(383mg,5步驟之總收率14.6%)。此外，於與(14c)相同之操作中，溶劑係使用甲醇來取代乙醇。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.42－1.80(5H,m),1.86－2.01(1H,m),2.15(3H,d,J＝7Hz),2.28－2.41(1H,m),3.70－3.93(5H,m),4.02－4.13(1H,m),4.38(1H,d,J＝13Hz),4.77(1H,d,J＝13Hz),6.79－6.87(2H,m),6.89(1H,dd,J＝2,6Hz),7.37－7.46(2H,m),8.25(1H,d,J＝6Hz).
(實施例81)2－[[[4－[(3,3－二甲基－1,5－二噁螺[5.5]十一－9－基)氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(81a)3,3－二甲基－1,5－二噁螺[5.5]十一－9－醇
於氫化鋰鋁(748mg,19.7mmol)之四氫呋喃(40ml)懸濁液中，以0℃加入1,4－環己烷二酮單－2,2－二甲基三亞甲基縮酮(3.9g,19.7mmol)之四氫呋喃溶液。以室溫攪拌3小時。以0℃依序加入水(0.7ml)、5N氫氧化鈉水溶液(0.7ml)及水(2.1ml)後，以硫酸鈉使其乾燥，進行過濾後使濾液減壓濃縮。再以二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/庚烷＝1/2,1/1,2/1)進行純化，而製得無色油狀物之標題化合物(3.6g,收率91.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；0.97(6H,s),1.51－1.60(4H,m),1.74－1.86(2H,m),2.04－2.14(2H,m),3.50(4H,d,J＝4Hz),3.74－3.84(1H,m).
(81b)2－[[[4－[(3,3－二甲基－1,5－二噁螺[5.5]十一－9－基)氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用前述(81a)之方法所得之3,3－二甲基－1,5－二噁螺[5.5]十一烷－9－醇，並以與(實施例14)之(14a)至(14e)相同之方法，製得呈白色固態物之標題化合物(275mg,5步驟之總收率3.3%)。此外，於與(14b)相同之操作中，加入乙酸酐後，對吡啶1－氧化物添加10當量之三乙胺使其反應。於與(14c)相同之操作中，溶劑係使用四氫呋喃來取代乙醇。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；0.90(6H,s),1.62－1.94(8H,m),2.18(3H,s),3.45(4H,d,J＝6Hz),4.35(1H,d,J＝13Hz),4.70－4.78(1H,br),4.81(1H,d,J＝13Hz),6.81－6.88(2H,m),6.97(1H,d,J＝6Hz),7.39－7.46(2H,m),8.23(1H,d,J＝6Hz).
(實施例82)2－[[[4－(1,4－二噁螺[4.5]葵－8－基甲氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(82a)1,4－二噁螺[4.5]葵－8－基甲醇
於裝有4－環己酮羧酸乙酯(5ml,31.4mmol)、乙二醇(1.93ml,34.5mmol)、對甲苯磺酸單水合物(200mg,1.05mmol)及苯(30ml)之圓底燒瓶上安裝已裝設有Dean－Stark水分離器之回流冷卻管，並加熱回流3小時。加入三乙胺(181μl,1.3mmol)使其濃縮。將所得粗體之四氫呋喃溶液以0℃加入氫化鋰鋁(1.31g,34.5mmol)之四氫呋喃(30ml)懸濁液中。以室溫攪拌7小時後，以0℃依序加入水(1.3ml)、5N氫氧化鈉水溶液(1.3ml)、水(3.9ml)。以硫酸鈉乾燥後過濾之，並使濾液減壓濃縮。再藉二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/庚烷＝1/2,1/1,2/1)進行純化，而製得呈無色油狀物之標題化合物(4.6g,收率85.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.20－1.33(3H,m),1.48－1.61(2H,m),1.74－1.82(4H,m),3.49(2H,t,J＝6Hz),3.92－3.96(4H,m).
(82b)2－[[[4－(1,4－二噁螺[4.5]葵－8－基甲氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用前述(82a)所得之1,4－二噁螺[4.5]葵－8－基甲醇，以與(實施例14)之(14a)至(14b)及(實施例7)之(7d)至(7f)相同的方法製得呈白色固態物之標題化合物(115mg,5步驟收率之總收率7.3%)。此外，於與(14b)同樣之操作中，係於添加乙酸酐後，對吡啶1－氧化物添加2當量之三乙胺使其反應。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.23－1.55(4H,m),1.65－1.89(5H,m),2.19(3H,s),3.81－3.95(6H,m),4.36(1H,d,J＝13Hz),4.83(1H,d,J＝13Hz),6.79－6.88(2H,m),6.90(1H,d,J＝6Hz),7.38－7.46(2H,m),8.24(1H,d,J＝6Hz).
(實施例83)2－[[[4－(5,9－二噁螺[3.5]壬－7－基氧基)吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯井咪唑鈉鹽
(83a)4－(5,9－二噁螺[3.5]壬－7－基氧基)－N,N－二異丙基吡啶－2－羧基醯胺
使用以(實施例9)之(9a)至(9e)之方法另外製得之5,9－二噁螺[3.5]壬烷－7－醇及以(實施例92)至(92a)之方法製得之4－氯－N,N－二異丙基吡啶－2－羧基醯胺，以(實施例92)之(92c)之方法，製得呈無色油狀物之標題化合物(1.69g,收率97%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.12－1.31(6H,d,J＝6Hz),1.74－1.82(2H,m),2.24－2.34(4H,m),3.45－3.63(1H,m),3.72－3.87(1H,m),3.90(2H,dd,J＝5,12Hz),4.05－4.15(2H,m),4.36－4.44(1H,m),6.88(1H,dd,J＝2,6Hz),6.95(1H,d,J＝2Hz),8.40(1H,d,J＝6Hz).
(6H分在1.4－1.7ppm上與水分之高峰重疊而無法特定出。)
(83b)[4－(5,9－二噁螺[3.5]壬－7－基氧基)吡啶－2－基]甲醇
於前述(83a)所得之4－(5,9－二噁螺[3.5]壬－7－基氧基)－N,N－二異丙基吡啶－2－羧基醯胺(1.69g,4.85mmol)之四氫呋喃(60ml)溶液中，以－6至－5℃添加氫化鋰鋁(552mg,14.5mmol)後，以室溫攪拌1小時。依序加入水(0.55ml)、5N氫氧化鈉水溶液(0.55ml)、水(1.65ml)後，以硫酸鈉使其乾燥後進行減壓濃縮。再以二氧化矽凝膠管柱層析法進行純化(溶出溶劑：庚烷、乙酸乙酯/庚烷＝1/1、乙酸乙酯)，藉此可製得呈白色固體之標題化合物(560mg,收率45.9%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.65(2H,quint,J＝8 Hz),2.14(2H,t,J＝8Hz),2.23(2H,t,J＝8Hz),3.77(2H,dd,J＝3,13Hz),3.99－4.06(2H,m),4.44－4.49(3H,m),6.82(1H,dd,J＝2,6Hz),6.96(1H,d,J＝2Hz),8.25(1H,d,J＝6Hz).
(83c)2－[[[4－(5,9－二噁螺[3.5]壬－7－基氧基)吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用前述(83b)所得之[4－(5,9－二噁螺[3.5]壬－7－基氧基)吡啶－2－基]甲醇，以與(實施例9)之(9h)至(9j)相同之方法製得呈白色固態物之標題化合物(100mg,3步驟之總收率50%)。此外，於與(9h)相同之操作中，係於反應混合物中添家2－巰基苯并咪唑，以室溫攪拌25小時後，對醇體加入3當量之氫氧化鉀，以室溫使其反應6小時。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.56－1.70(2H,m),2.04－2.24(4H,m),3.44－3.53(1H,m),3.60－3.72(2H,m),3.80(1H,dd,J＝2,13Hz),3.96(1H,t,J＝2Hz),4.41(1H,d,J＝12Hz),4.57(1H,d,J＝12Hz),6.55(1H,d,J＝3Hz),6.81－6.91(3H,m),7.40－7.48(2H,m),8.31(1H,d,J＝6Hz).
(實施例84)2－[[[4－(5,7－二噁螺[2.5]辛－6－基甲氧基)吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－5－氟－1H－苯并咪唑鈉鹽
(84a)2,2－二乙氧基乙基苯甲酸酯
於甘油醛二乙基縮醛(19.8g,148mmol)之吡啶(30ml)溶液中，以－20至30℃滴定苯甲醯氯(51.7ml,444mmol)後，以室溫攪拌167小時50分鐘。加入甲醇及水後，以乙酸乙酯進行抽提操作。使所得有機層以飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮之。藉二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：庚烷、乙酸乙酯/庚烷＝1/9)進行純化後，再次以二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：庚烷、乙酸乙酯/庚烷＝1/100,1/30,1/10)進行純化，而製得呈淡綠色油狀物之標題化合物(34g,收率96.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.24(6H,t,J＝7Hz),3.58－3.68(2H,m),3.72－3.82(2H,m),4.34(2H,d,J＝6Hz),4.83(1H,t,J＝6Hz),7.42－7.48(2H,m),7.54－7.60(1H,m),8.02－8.09(2H,m).
(84b)5,7－二噁螺[2.5]辛－6－基甲基苯甲酸酯
於裝有前述(84a)所得之2,2－二乙氧基乙基苯甲酸酯(33g,139mmol)、1,1－雙(羥甲基)環丙烷(15.6g,153mmol)、對甲苯磺酸單水合物(2.64g,13.9mmol)及甲苯(100ml)之圓底燒瓶上安裝已裝有Dean－Stark水分離器之回流冷卻管，並加熱回流2小時。放冷至室溫後，加入三乙胺(10ml)、乙酸乙酯(100ml)及二氧化矽凝膠(50g)濃縮之。藉二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/庚烷＝1/30,1/10)進行純化，而獲得呈淡黃色油狀物之標題化合物(25.5g,收率73.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；0.32－0.39(2H,m),0.68－0.76(2H,m),3.29(2H,d,J＝12Hz),4.16(2H,d,J＝12Hz),4.41(2H,d,J＝5Hz),4.98(1H,t,J＝5Hz),7.40－7.46(2H,m),7.52－7.58(1H,m),8.04－8.09(2H,m).
(84c)5,7－二噁螺[2.5]辛－6－基甲醇
對前述(84b)所得之5,7－二噁螺[2.5]辛－6－基甲基苯甲酸酯(25.1g,101mmol)與甲醇(150ml)之混合物，以內溫0至4℃添加2N氫氧化鈉水溶液(55.6ml,111mmol)。室溫攪拌3小時後，加入飽和氯化銨水溶液，調整為pH約9。於減壓下濃縮甲醇之量程度，並於殘渣裝加入乙酸乙酯，使有機層。以乙酸乙酯抽提水層後，於所得水層中加入氯化鈉。再以乙酸乙酯抽提後，以飽和食鹽水洗淨已合併之有機層。以無水硫酸鎂乾燥後，餾除溶劑而製得呈無色油狀物之標題化合物(10g,收率68.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；0.33－0.37(2H,m),0.68－0.72(2H,m),1.87(1H,t,J＝6Hz),3.28(2H,d,J＝11Hz),3.68(2H,dd,J＝4,6Hz),4.16(2H,d,J＝11Hz),4.73(1H,t,J＝4Hz).
(84d)2－[[[4－(5,7－二噁螺[2.5]辛－6－基甲氧基)吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－5－氟－1H－苯并咪唑鈉鹽
以與前述(84c)所得之5,7－二噁螺[2.5]辛－6－基甲醇，並以與(實施例79)之(79a)、(實施例92)之(92d)、(實施例5)之(5f)、及(實施例9)之(9i)及(9j)相同的方法製得呈白色固態物之標題化合物(298mg、5步驟之總收率14.1%)。此外，於與(92d)相同之操作中，係使用乙醇取代甲醇。此外，於與(5f)同樣之操作中，係使用(實施例52)之(52a)所得之5－氟－1H－苯并咪唑－2－硫醇取代2－巰基苯并咪唑。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；0.33(2H,dd,J＝7,8Hz),0.59(2H,dd,J＝7,8Hz),3.24(2H,d,J＝12Hz),3.92－4.04(2H,m),4.09(2H,d,J＝12Hz),4.43(1H,d,J＝12Hz),4.50(1H,d,J＝12Hz),4.94(1H,t,J＝4Hz),6.64－6.78(1H,m),6.80－6.98(2H,m),7.16(1H,dd,J＝2,10Hz),7.42(1H,d,J＝5,8Hz),8.37(1H,d,J＝6Hz).
(實施例85)2－[[[4－(6,8－二噁螺[3.5]壬－7－基甲氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(85a)環丁烷－1,1－二基二甲醇
使1,1－環丁烷二羧酸二乙酯(4.97g,24.8mmol)之四氫呋喃(50ml)溶液冰冷，並加入氫化鋰鋁(1.6g,42.2mmol)。將反應混合物以0℃攪拌10分鐘後，更以室溫攪拌15分鐘。於反應混合物中加入二乙基醚－水使反應結束。以無水硫酸鎂乾燥無機物沉澱後之溶液，並使溶劑於減壓下餾除，而製得呈無色油狀物之標題化合物(2.88g,100%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.77－1.82(4H,m),1.90－1.96(2H,m),2.38(2H,br s),3.75(4H,s).
(85b)7－[(芐氧基)甲基]－6,8－二噁螺[3.5]壬烷
使前述(85a)所得環丁烷－1,1－二基二甲醇(2.88g,24.8mmol)、芐氧基乙醛(3.72g,24.8mmol)、對甲苯磺酸單水合物(214mg,1.13mmol)及甲苯(70ml)的混合物於Dean－Stark裝置中去除水一邊加熱回流1小時。使反應混合物冷卻至室溫，加入三乙胺(3ml)，並餾除溶劑。使殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(二氧化矽凝膠200g,溶出溶劑：乙酸乙酯/庚烷＝1/50→1/9)純化，而製得呈白色回體之標題化合物(3.8g,收率48.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.54(2H,t,J＝8Hz),1.90(2H,quint,J＝8Hz),2.10(2H,t,J＝8Hz),3.49(2H,d,J＝4Hz),3.52(2H,d,J＝11Hz),4.00(2H,d,J＝11Hz),4.57(2H,s),4.67(1H,t,J＝4Hz),7.25－7.33(5H,m).
(85c)6,8－二噁螺[3.5]壬－7－基甲醇
使前述(85b)所得之7－[(芐氧基)甲基]－6,8－二噁螺[3.5]壬烷(3.8g,15.3mmol)、20%氫氧化鈀(800mg)及乙酸乙酯(70ml)之混合物於氫氛圍下攪拌整夜。於反應容器中進行氮取代，並過濾催化劑，濃縮濾液而製得呈白色固體之標題化合物(2.0g,收率82.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.56(2H,t,J＝8Hz),1.83(1H,t,J＝4Hz),1.92(2H,quint,J＝8Hz),2.10(2H,t,J＝8Hz),3.54(2H,d,J＝11Hz),3.60(2H,t,J＝5Hz),4.02(2H,d,J＝11Hz),4.56(1H,t,J＝4Hz).
(85d)2－[[[4－(6,8－二噁螺[3.5]壬－7－基甲氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用前述(85c)所得之醇，以與(62c)及(8d)至(8g)相同之方法製得呈白色固體之標題化合物(198mg,總收率13.6%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.51(2H,t,J＝8Hz),1.85(2H,quint,J＝8Hz),1.98(2H,t,J＝8Hz),2.16(3H,s),3.54(2H,d,J＝10Hz),3.97(2H,d,J＝10Hz),4.01(2H,d,J＝4Hz),4.38(1H,d,J＝13Hz),4.76(1H,d,J＝13Hz),4.86(1H,t,J＝4Hz),6.83－6.85(2H,m),6.92(1H,d J＝6Hz),7.41－7.43(2H,m),8.25(1H,d,J＝6Hz).
(實施例86)2－[[[4－[2－(5,5－二甲基－1,3－二噁烷－2－基)乙氧基]－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用5,5－二甲基－1,3－二噁烷－2－乙醇(1.00g,6.24mmol)，以與(實施例1)之(1c)至(1g)相同之方法製得呈米色固態物之標題化合物(138mg,0.31mmol)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；0.68(3H,s),1.09(3H,s),1.96－2.07(2H,m),2.16(3H,s),3.41(2H,d,J＝11Hz),3.53(2H,d,J＝11Hz),4.10(2H,t,J＝6Hz),4.38(1H,d,J＝13Hz),4.65(1H,t,J＝5Hz),4.74(1H,d,J＝13Hz),6.79－6.88(2H,m),6.90(1H,d,J＝6Hz),7.38－7.47(2H,m),8.25(1H,d,J＝6Hz).
(實施例87)2－[[[4－(1,3－二噁戊烷－4－基甲氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用甘油甲縮醛(1.76ml,20.3mmol)，以與(實施例1)之(1c)至(1g)相同之方法製得呈米色固態物之標題化合物(87mg,0.22mmol)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；2.18(3H,s),3.68－3.74(1H,m),4.01(1H,t,J＝8Hz),4.06－4.17(2H,m),4.33－4.43(2H,m),4.78(1H,d,J＝13Hz),4.85(1H,s),4.94(1H,s),6.78－6.88(2H,m),6.93(1H,d,J＝6Hz),7.36－7.46(2H,m),8.26(1H,d,J＝6Hz).
(實施例88)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較短之光學異構物的鈉鹽
實施例20之其他合成法。
(88a)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較短之光學異構物
將2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑(500mg,1.21mmol)、異丙氧基鋯(IV)異丙醇複合物(295mg,0.76mmol)及(－)－四甲基－(D)－酒石酸二醯胺(396mg,1.94mmol)之甲苯(4ml)溶液於氮氛圍下以40℃攪拌1小時。冷卻至室溫後，加入N,N－二異丙基乙基胺(91μl,0.52mmol)，再接著滴定異丙苯基過氧化氫(243μl,以含量80%作為1.32mmol)後，將該混合物以室溫攪拌22小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和硫代硫酸鈉水溶液後，以乙酸乙酯抽提該混合物。以無水硫酸鈉乾燥有機層後，過濾、濃縮之。再使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠：30g,溶出溶劑：乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇7：3,1：1、gradient)純化。使用乙酸乙酯收集含標題化合物之分液，濃縮而製得呈無色泡狀物之標題化合物(328mg,收率：63%)。
HPLC；(條件)管柱：CHIRALPAK IA(戴謝爾化學工業社製)(0.46cm φ X25cm)、溶離液：己烷/乙醇＝3/2(v/v)、流速：0.5ml/min.、檢測：UV(254nm)(分析結果)維持時間：17.5分、鏡像體過剩率：99%ee.
(88b)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較短之光學異構物的鈉鹽
以與(實施例20b)相同之方法鈉鹽化，而製得呈白色固態物之標題化合物(299mg,收率：88%)。
HPLC；(條件)管柱：CHIRALPAK IA(戴謝爾化學工業社製)(0.46cm φ X25cm)、溶離液：己烷/乙醇＝3/2(v/v)、流速：0.5ml/min.、檢測：UV(254nm)(分析結果)維持時間：18.0分、鏡像體過剩率：99%ee.
比旋光度：αD 2 2 . 4 ＝＋78.51(c＝0.5,EtOH).
(實施例89)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較短之光學異構物的鈉鹽
實施例20之其他合成法。
(89a)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較短的光學異構物
將2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑(500mg,1.21mmol)及(－)－四甲基－(D)－酒石酸二醯胺(396mg,1.94mmol)之甲苯(4ml)混合物於氮氛圍下以40℃加熱10分鐘使其溶解。加入四丁氧基鉿(315μL,0.78mmol)，以同溫度更攪拌1小時。冷卻至室溫後，加入N,N－二異丙基乙基胺(90μl,0.52mmol)，接著滴定異丙苯基過氧化氫(267μl,以含量80%作為1.46mmol)後，將該混合物以室溫攪拌22小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和硫代硫酸鈉水溶液後，以乙酸乙酯抽提該混合物。使有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾、濃縮之。使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠：30g,溶出溶劑：乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇7：3,1：1、gradient)純化。使用乙酸乙酯收集含標題化合物之分液，濃縮而製得呈無色泡狀物之標題化合物(206mg,收率：40%)。
HPLC；(條件)管柱：CHIRALPAK IA(戴謝爾化學工業社製)(0.46cm φ X25cm)、溶離液：己烷/乙醇＝3/2(v/v)、流速：0.5ml/min.、檢測：UV(254nm)(分析結果)維持時間：17.2分、鏡像體過剩率：90%ee
(89b)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較短之光學異構物的鈉鹽
以與(實施例20b)相同之鈉鹽化，而製得呈白色固態物之標題化合物(182mg,收率：84%)。
HPLC；(條件)管柱：CHIRALPAK IA(戴謝爾化學工業社製)(0.46cm φ X25cm)、溶離液：己烷/乙醇＝3/2(v/v)、流速：0.5ml/min.、檢測：UV(254nm)(分析結果)維持時間：18.1分、鏡像體過剩率：89%ee
(實施例90)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較短之光學異構物
(實施例20a)之其他合成法。
於燒瓶中加入(S)－(－)－2－(3,5－二－第三丁基亞水楊基胺基)－3,3－二甲基－1－丁醇(115mg,0.35mmol)、乙醯丙酮釩(64mg,0.24mmol)及乙腈(0.8mL)，於室溫下攪拌30分鐘。將前述混合溶液加入已於其他燒瓶調整過之2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑(500mg,1.21mmol)之二氯甲烷(3mL)溶液中，以室溫攪拌30分鐘。將過氧化氫水(150μL)以每次10μL分成15次以費20小時添加於其中，更攪拌24小時。加入1N氫氧化鈉(3mL)攪拌48小時後，於混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和硫代硫酸鈉水溶液，再以乙酸乙酯抽提出該混合物。使有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾、濃縮之。使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠：30g,溶出溶劑：乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇7：3,1：1、gradient)純化。使用乙酸乙酯收集含有標題化合物之分液，濃縮而製得呈無色泡狀物之標題化合物(76mg,收率：15%)。
HPLC；(條件)管柱：CHIRALPAK IA(戴謝爾化學工業社製)(0.46cm φ X25cm)、溶離液：己烷/乙醇＝3/2(v/v)、流速：0.5ml/min.、檢測：UV(254nm)(分析結果)維持時間：19.9分、鏡像體過剩率：45%ee.
(實施例91)2－[[[3－甲基－4－(1,5,9－三噁螺[5.5]十一－3－基甲氧基)吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之光學異構物的鈉鹽
調整2－[[[3－甲基－4－(1,5,9－三噁螺[5.5]十一－3－基甲氧基)吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之鈉鹽(外消旋體)(192mg)之乙醇溶液，並以HPLC(管柱：CHIRALCEL OD－H 2cm φ x25cm(戴謝爾化學工業社製)、移動相：乙醇/n－己烷＝3/2、流速：3.0ml/分、檢測波長：254nm)分取之。於分取後之各分液鐘加入1N氫氧化鈉水溶液(1ml)。個別收集維持時間較短之光學異構物之分液及維持時間較長之光學異構物之分液，並以乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液作分液。將各有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濃縮後於二乙醚中共沸。
針對維持時間較短之光學異構物之殘渣更進行與前述相同之HPLC分取、分液、乾燥及濃縮等操作。使所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(NH二氧化矽凝膠：20g,溶出溶劑：二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇＝10/1)純化後，更與前述同樣地施加HPLC分取、分液、乾燥、濃縮及二乙醚共沸等操作，取得呈無色固態物之維持時間較短之光學異構物的游離體(20mg)。
而維持時間較長之光學異構物之殘渣則是更施加與前述相同之HPLC分取、分液、乾燥、濃縮及二乙醚共沸等操作，而取得呈無色固態物之維持時間較長之光學異構物的游離體(14mg)。
針對各光學異構物之游離體實施與(實施例11)之(11i)相同之鈉鹽化操作，而各自取得呈無色固態物之維持時間較短之光學異構物的鈉鹽(18mg)及維持時間較長之光學異構物的鈉鹽(14mg)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )；二光學異構物之鈉鹽均獲得與2－[[[3－甲基－4－(1,5,9－三噁螺[5.5]十一－3－基甲氧基)吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之鈉鹽(外消旋體)相同的圖表。
HPLC；(條件)管柱：CHIRALCEL OD－H(戴謝爾化學工業社製)(0.46cm φ X25cm)、溶離液：己烷/乙醇＝4/1(v/v)、流速：0.5ml/min.、檢測：UV(280nm)(分析結果)維持時間較短之光學異構物之鈉鹽的維持時間：36分、鏡像體過剩率：>98.0%ee.
比旋光度：αD 2 5 . 5 ＝＋107.73(c＝0.32,EtOH).
維持時間較長之光學異構物之鈉鹽的維持時間：44分、鏡像體過剩率：>98.0%ee、吡旋光度：αD 2 5 . o ＝－115.85(c＝0.19,EtOH).
(實施例92)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－乙基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
(92a)4－氯－N,N－二異丙基吡啶－2－羧基醯胺
以甲苯(100ml)稀釋亞硫醯氯(60ml,823mmol)，加熱至45℃。於其混合物中加入N,N－二甲基甲醯胺(16ml,207mmol)，直接攪拌1小時。於該混合物中加入皮考琳酸(25g,203mmol)，並以80℃攪拌1小時20分。濃縮反應混合物後，於殘渣中添加二異丙基胺(185ml,807mmol)及乙腈(500ml)。使該混合物於室溫攪拌21小時30分攪拌。使反應混合物濃縮後，使殘渣以乙酸乙酯及水作分液。以飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥、過濾、濃縮之。再以二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯)純化殘渣，而製得呈淡褐色固態物之標題化合物(31.1g,收率：63.6%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.11(6H,d,J＝7Hz),1.43(6H,d,J＝6Hz),3.54－3.66(2H,m),7.56－7.62(2H,m),8.51－8.56(1H,m).
(92b)4－氯－3－乙基－N,N－二異丙基吡啶－2－羧基醯胺
於冰冷且氮氛圍下，將正丁基鋰(1.6M己烷溶液、6.75ml,10.8mmol)滴定於異丙基胺(1.35g,13.3mmol)之四氫呋喃(脫水)溶液(50ml)中，並於同條件下攪拌30分。使該反應液冷卻至－70℃後，加入前述(92a)所得之4－氯－N,N－二異丙基吡啶－2－羧基醯胺(2g,8.31mmol)之四氫呋喃溶液，以－70℃攪拌1.5小時。於反應液中加入乙基碘(798μl,10mmol)，以－70℃至0℃攪拌3小時。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液並以乙酸乙酯抽提，再以無水硫酸鎂乾燥有機層後，過濾、濃縮之。使殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：庚烷/乙酸乙酯)純化，而製得呈淡黃色固態物之標題化合物(1.9g,收率：85.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.15(6H,d,J＝7Hz),1.25(3H,t,J＝7Hz),1.58(6H,d,J＝7Hz),2.70－2.84(2H,m),3.42－3.60(2H,m),7.26(1H,d,J＝6Hz),8.28(1H,d,J＝6Hz).
(92c)4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－乙基－N,N－二異丙基吡啶－2－羧基醯胺
於前述(92b)所得之4－氯－3－乙基－N,N－二異丙基吡啶－2－羧基醯胺(1g,3.72mmol)之二甲基亞碸(20ml)溶液中以室溫添加油性氫化鈉(195mg,以含量55%作為4.46mmol)。於該混合物中添加實施例(11a)所得之(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲醇(598mg,4.09mmol)，並於室溫下攪拌該混合物16.5小時。於反應液加入乙酸乙酯，並以飽和食鹽水洗淨2次。使有機層以無水硫酸鎂乾燥後，過濾、濃縮之。使殘渣藉二乙醚洗淨，而製得呈淡黃色固態物之標題化合物(520mg,收率：36.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.10－1.22(9H,m),1.44(3H,s),1.49(3H,s),1.58(6H,d,J＝7Hz),2.14－2.22(1H,m),2.55－2.66(2H,m),3.46－3.60(2H,m),3.86－3.98(2H,m),4.10－4.26(4H,m),6.77(1H,d,J＝6Hz),8.32(1H,d,J＝6Hz).
(92d)[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－乙基吡啶－2－基]甲醇
於冰冷下將氫化鋰鋁(156mg,4.11mmol)加入前述(92c)所得之4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－乙基－N,N－二異丙基吡啶－2－羧基醯胺(520mg,1.37mmol)之四氫呋喃(10ml)溶液，並於冰冷下攪拌1小時。於反應液中依序加入水(0.2ml)、2定量氫氧化鈉水溶液(0.2ml)、水(0.6ml)後，進行矽藻土過濾，並於減壓下將濾液餾除溶劑。於殘渣之甲醇(20ml)溶液中加入氫化硼鈉(51.8mg,1.37mmol)，以室溫攪拌1小時。於反應液中加入飽和食鹽水，並以乙酸乙酯抽提。以無水硫酸鎂乾燥有機層後，過濾、濃縮而製得呈淡黃色固態物且係粗生成物之標題化合物(456mg,收率：118%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm；1.09(3H,t,J＝7Hz),1.43(3H,s),1.49(3H,s),2.14－2.22(1H,m),2.52(2H,q,J＝7Hz),3.90(2H,dd,J＝5,12Hz),4.08－4.22(4H,m),4.71(2H,s),6.76(1H,d,J＝6Hz),8.31(1H,d,J＝6Hz).
(92e)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－乙基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉鹽
使用前述(92d)所得之[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3－乙基吡啶－2－基]甲醇，以與實施例6之(6d),(6e),(6f)相同之方法製得呈淡黃色固態物之標題化合物(159mg,總收率：25%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.07(3H,t,J＝7Hz),1.33(3H,s),1.35(3H,s),2.06－2.16(1H,m),2.62－2.82(2H,m),3.78(2H,dd,J＝6,12Hz),3.98(2H,dd,J＝4,12Hz),4.09(2H,d,J＝10Hz),4.36(1H,d,J＝13Hz),4.77(1H,d,J＝13Hz),6.80－6.98(2H,m),6.93(1H,d,J＝6Hz),7.38－7.48(2H,m),8.28(1H,d,J＝6Hz).
(實施例93)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－6,7－二氫－1H－[1,4]二氧基[2,3－f]苯并咪唑鈉鹽
使與實施例96(5)同樣製得之[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲醇單水合物與甲苯共沸，製得[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲醇，使用其與6,7－二氫－1H－[1,4]二氧基[2',3'：4,5]苯并[d]咪唑－2－硫醇，並以與(5f)至(5h)相同之方法製得呈白色固體之標題化合物(395mg,total 61.7%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.32(3H,s),1.35(3H,s),2.00－2.13(1H,m),2.18(6H,s),3.69－3.86(4H,m),3.91－4.03(2H,m),4.14(4H,s),4.31(1H,d,J＝12Hz),4.70(1H,d,J＝12Hz),6.82(2H,s),8.19(1H,s).
(實施例94)2－[[[3－甲基－4－[2－(8－甲基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)乙氧基]吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－6,7－二氫－1H－[1,4]二氧基[2,3－f]苯并咪唑鈉鹽
使用實施例(73b)所得之2－(8－甲基－1,4,7,9－四噁螺[4.5]葵－8－基)乙醇與6,7－二氫－1H－[1,4]二氧基[2',3'：4,5]苯并[d]咪唑－2－硫醇，以與(5d)至(5h)相同之方法製得呈白色固體之標題化合物(110mg,含量93.5%,total 9.2%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.39(3H,s),2.05－2.23(5H,m),3.56－3.72(4H,m),3.75－3.93(4H,m),4.02－4.22(6H,m),4.31(1H,d,J＝13Hz),4.75(1H,d,J＝13Hz),6.82(2H,s),6.88(1H,d,J＝5Hz),8.24(1H,d,J＝5Hz).
(實施例95)2－[[[4－(5,7－二噁螺[2.5]辛－6－基甲氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－6,7－二氫－1H－[1,4]二氧基[2,3－f]苯并咪唑鈉鹽
使用實施例(2d)所得之[4－(5,7－二噁螺[2.5]辛－6－基甲氧基)－3－甲基吡啶－2－基]甲醇與6,7－二氫－1H－[1,4]二氧基[2',3'：4,5]苯并[d]咪唑－2－硫醇，以與(5f)至(5h)相同之方法製得呈淡桃色固體之標題化合物(364mg,total 55.6%收率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；0.26－0.40(2H,m),0.50－0.66(2H,m),2.16(3H,s),3.26(2H,d,J＝12Hz),4.09(2H,d,J＝4Hz),4.12(2H,d,J＝12Hz),4.15(4H,s),4.33(1H,d,J＝13Hz),4.76(1H,d,J＝13Hz),5.02(1H,t,J＝4Hz),6.83(2H,s),6.94(1H,d,J＝6Hz),8.26(1H,d,J＝6Hz).
(實施例96)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較短之光學異構物的鈉鹽
(1)使2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較短之光學異構物(429mg,1mmol)溶解於乙醇(0.85ml)，再添加1N氫氧化鈉水溶液(1ml,1mmol)。減壓濃縮後，加入乙醇(0.85ml)並減壓濃縮。加入四氫呋喃(0.85ml)後，添加第三丁基甲基醚(8ml)使其白濁。於室溫下放置一夜後，濾取所得之析出物，而獲得呈白色固體之標題化合物(191mg、收率42%)(A群)。
(2)將2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較短之光學異構物(490mg,1.14mmol,鏡像體過剩率98%ee)溶解於乙醇(0.98ml)中，添加1N氫氧化鈉水溶液(1.14ml,1.14mmol)。減壓濃縮後，加入乙醇(0.98ml)再減壓濃縮，反覆此操作2次。加入乙酸乙酯(6ml)後，加入前述(1)所得標題化合物(A群)作為反應核，並減壓濃縮之。加入乙酸乙酯(8ml)後，再加入前述(1)所得標題化合物(A群)作為反應核後，於室溫下放置1小時13分。更加入乙酸乙酯(2ml)，於室溫下放置一夜。濾取產生之析出物，而取得呈白色結晶之標題化合物(309mg、收率60%)(B群)。
(3)於冰冷下，將1N氫氧化鈉水溶液(9.31mmol、9.31mmol)加入2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較短之光學異構物(4g、9.31mmol)的乙醇(8ml)溶液中。再於同條件下攪拌2小時後，於減壓下餾除溶劑。於殘渣中加入乙醇(8ml)並進行減壓餾除。反覆該操作2次後，於殘渣中加入乙酸乙酯(80ml)，更添加前述(2)所得標題化合物(B群)以作為種晶，並於室溫下放置一夜。更以4℃放置一夜後濾取之，而取得呈淡黃色結晶之標題化合物(1.1g、收率：25.9%)(C群)。將所得母液之溶劑減壓餾除一部份。於室溫下放置2小時後濾取產生之結晶，而獲得呈淡黃色結晶之標題化合物(2.5g、收率：59.5%)(D群)。
(4)於2－[[[4－[(2，2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較短之光學異構物(200mg,0.466mmol,鏡像體過剩率77.1%ee)之乙醇(10ml)溶液中，以室溫加入1N氫氧化鈉水溶液(466μl,0.466mmol)後，減壓濃縮之。加入乙醇(10ml後反覆該減壓濃縮之操作2次。於殘渣中加入乙酸乙酯(40ml)，使所得懸濁液溶解於乙醇中。使該混合液減壓濃縮後，溶解於乙酸乙酯(4ml)與乙醇(2ml)中，再加入(3)所得之標題化合物(D群)作為晶種後，減壓濃縮之。使殘渣溶解於2－丙醇(0.4ml)與乙酸乙酯(4ml)溶解後，加入前述(3)所得標題化合物(D群)為晶種。於室溫下放置後減壓濃縮之。溶解於乙醇(0.2ml)與乙酸乙酯(3ml)後，一邊攪拌一邊以室溫加入前述(3)所得之標題化合物(D群)作為晶種。10分鐘左右開始析出沉澱物。更攪拌10分鐘左右後，進行過濾以獲得呈白色結晶之標題化合物(44mg,收率21%)(E群)。
(5)使2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較短之光學異構物(340mg,0.792mmol,鏡像體過剩率47%ee)於室溫溶解於乙醇(4.5ml)中，再滴定加入1N氫氧化鈉(792μL,0.792mmol)。再以40℃減壓濃縮。加入乙醇(0.9ml)並減壓濃縮，反覆此一操作2次，並共沸除去水。加入乙酸乙酯後，室溫下攪拌之。過濾後以乙酸乙酯(4.5ml)洗淨，而製得呈淡黃色固體之標題化合物(F群)(230mg,收率64.3%)。使濾液進行同樣之操作，而獲得呈淡黃色固體之標題化合物(G群)(47mg,收率13.1%)。
HPLC；(條件)管柱：CHIRALPAK AD－H(戴謝爾化學工業社製)(0.46cm φ X25cm)、溶離液：己烷/乙醇＝1/1(v/v)、流速：0.6ml/min.、檢測：UV(254nm)(分析結果)B群：維持時間：16.7分、鏡像體過剩率：100%ee.C群：維持時間：17.2分、鏡像體過剩率：100%ee.D群：維持時間：16.8分、鏡像體過剩率：100%ee.E群：維持時間：18.0分、鏡像體過剩率：100%ee.F群：維持時間：17.1分、鏡像體過剩率：39%ee.G群：維持時間：17.1分、鏡像體過剩率：62%ee.
(實施例97)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較短之光學異構物的鈉鹽
(1)2,3,5－三甲基吡啶1－氧化物
以15分鐘於乙酸(1.43kg,23.83mol)中加入2,3,5－三甲基吡啶(1.43kg,11.80mol)。15分鐘後,以30分鐘滴定35%過氧化氫水(1.38kg,14.2mol)後，以90至95℃攪拌整夜。於反應液中投入亞硫酸鈉(220g)。將反應混合液投入碳酸鈉(2.5kg)與水(12L)之混合物，並以氯仿抽提之(3.0L x 4)。使所得有機層濃縮至結晶析出，並於析出物中加入正己烷(2.5L)，於冰冷下攪拌一夜。過濾所得結晶後，獲得目的物1.53kg。
(2)2,3,5－三甲基－4－硝基吡啶1－氧化物
於98%硫酸(4.93kg,49.3mol)中投入2,3,5－三甲基吡啶1－氧化物(1.38kg,10.1mol)。以50分鐘滴定97%硝酸(1.44kg)後，以85℃加熱4小時，再將反應液投入碳酸氫銨(10.6kg)與水(9.0L)之混合物，並以乙酸乙酯抽提(3.0L x 3)。使所得有機層濃縮，再真空乾燥整夜，而獲得目的物1.50kg。
(3)4－氯－2,3,5－三甲基吡啶1－氧化物
於2,3,5－三甲基－4－硝基吡啶1－氧化物(850g,4.67mol)中加入水(400g)與36%濃鹽酸(1.69kg)後，加熱至70℃。加入N,N－二甲基甲醯胺(115mL)，再加熱至100℃。反應結束後，冷卻至20℃，再投入碳酸鉀(1.40kg)與水(7L)之混合物中，並以氯仿抽提(1.0L x 3)、以硫酸鈉乾燥後濃縮之。使所得粗體於二異丙基醚(500mL)與正己烷(1.0L)之混合液中攪拌2小時後，進行吸引過濾。使所得濕體終夜真空乾燥，而製得目的物666.4g。
(4)4－(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基甲氧基)－2,3,5－三甲基吡啶1－氧化物
使4－氯－2,3,5－三甲基吡啶1－氧化物(840g)、(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲醇(688g)及甲苯(2.52L)之混合物一面去除水分一面加熱回流。一邊持續共沸脫水，一邊以3小時45分鐘投入氫氧化鉀(0.58kg)後，更持續2.5小時共沸脫水。使反應系冷卻至30℃以下，再加入乙酸乙酯(2.5L)與17%食鹽水(3.5L)靜置一晚。分取乙酸乙酯層，以乙酸乙酯抽提水層(1.0L x 3)。使合併之乙酸乙酯層以矽藻土過濾後，減壓濃縮而製得目的物1.20kg。
(5)[4－(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲醇單水合物
於加熱至50℃~60℃之4－(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基－2,3,5－三甲基吡啶N－氧化物(1.20kg)與乙酸鈉(0.18kg)之混合物中，以1.5小時滴定乙酸酐(1.10kg)。經過0.5小時後，以80℃加熱4.5小時後，再冷卻至內溫30℃以下並放置後，進行減壓濃縮。使所得殘渣溶解於甲醇(1.0L)，並以1小時4加入8%氫氧化鈉水溶液(0.71kg)與冷水(2.85L)之混合物。以室溫攪拌5小時45分鐘後，減壓濃縮之。於濃縮殘渣中加入水(3.0L)，再以甲苯抽提(2.3L x 4)，並以水(1.2L)洗淨合併之甲苯層。使所得有機層以矽藻土過濾後濃縮之。於所得殘渣中以室溫加入二異丙基醚(1.15L)後，更加入溫水(45℃，74mL)。確認結晶析出後，以25℃攪拌1小時，再投入庚烷(3.6L)，持續攪拌一晚。更於冰冷下攪拌5小時後進行過濾，製得黃色結晶。於所得黃色結晶中加入二異丙基醚(3.5L)，以50℃溶解之。過濾除去不溶物後，進行徐冷，並以5℃熟成整夜。過濾所得結晶，並以庚烷(0.5L)洗淨並風乾，而獲得目的物0.69kg。
(6)2－[[[4－(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑
於[4－(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲醇單水合物(690g)裝加入甲苯進行共沸脫水(2.1L x 5,1.75L x 1)。於所得濃縮物中加入甲苯(393mL)，而製得[4－(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲醇之甲苯溶液921g。
於氮氛圍下，依序投入[4－(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲醇之甲苯溶液(845.7g,含有率61.7%,含量521.8g,1.855mol)、四氫呋喃(2609mL)、甲苯(669mL)、三乙基胺(375.3g,3.709mol)，於乾冰/乙醇冷卻下攪拌。冷卻開始後30分起以42分鐘滴定甲磺醯氯(254.9g,2.226mol)。滴定結束後，於冰浴中冷卻下進行攪拌。約1.5小時後，以2分鐘將2－巰基苯并咪唑(334.28 g,2.226 mol)之四氫呋喃(3653 mL)溶液投入，並以室溫持續攪拌約18小時。
於反應液中投入甲苯(3653mL)後，投入20% w/w氫氧化鈉水溶液(1852.4g)後，更加入水(2322mL)，進行抽提與分液。使有機層以20% w/w氯化銨水溶液(4174g)洗淨2次後，更以水(4147mL)洗淨之。
使所得有機層減壓濃縮(40℃)而獲得茶褐色油狀物(2.40kg,甲苯1446mL,含四氫呋喃168mL,從1H－NMR圖譜算出)。
將所得茶褐色油狀物移至晶析容器，以甲苯(119 mL)洗淨再以室溫攪拌。10分後，將第三丁基甲基醚(134mL)投入，繼續室溫攪拌。20分後，更將第三丁基甲基醚(127mL)，持續室溫攪拌。30分後，更以20分鐘滴定第三丁基甲基醚(266mL)，持續室溫攪拌。1分後，更滴定第三丁基甲基醚(522 mL)，8分後確認結晶析出，共以1小時20分鐘使滴定結束。作40分鐘室溫攪拌後，以1小時17分鐘滴定庚烷(2348mL)，並以室溫攪拌整夜。
使庚烷滴定約15.5小時後，吸引濾取析出之結晶，並以甲苯/第三丁基甲基醚/庚烷(587 mL/391mL/587mL)沖洗後，吸引乾燥之。使所得濕體結晶通風乾燥(50℃)，而製得目的物。
收量：619.0g、含有率：96.5%、含有量：597.3g、收率：77.8%(含有量BASE)、HPLC純度：98.0%
<HPLC分析條件(反應確認、HPLC純度測定、及定量)>管柱：YMC－Pack Pro C18 AS－302(5μm,4.6mm x 150mm I.D.)Eluent：A solution(MeCN/20mM AcONH4 aq.＝100/900(v/v)),B solution(MeCN/20mM AcONH4 aq.＝800/200(v/v))流速：1.0 mL/min檢測：UV 254 nm Oven temp.：25℃ Sample temp.：25℃ Gradient condition(time/B solution conc.)：0.01 min/0%→25min/100%→30 min/100%→30.01 min/0%→40 min/stop RT＝18.4 min
(7)粗製2－[[[4－(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基－3,5－二甲基啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較短之光學異構物的鈉鹽
以卡氏法測定用於反應之2－[[[4－(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑,甲苯,L－(＋)－酒石酸二乙酯及N,N－二異丙基乙基胺所含水分量(總量0.885g)。
於氮氛圍下依序投入2－[[[4－(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑(580.3g,含有率96.5%,含量560.0g,1.354mol)、甲苯(3864mL)、水(2.81g,0.156mol)，並以60℃於加熱下攪拌。6分後，對該懸濁液投入L－(＋)－酒石酸二乙酯(122.9g,0.596mol)，再以甲苯(560mL)洗淨。30分後確認溶解。8分後，將四異丙氧基鈦(IV)(77.0g,0.271mol)，並以甲苯(56mL)洗淨，於同溫下加熱攪拌約1小時。變更為冷卻至8℃，再將N,N－二異丙基乙基胺(56.01g,0.742mol)，以甲苯(280mL)洗淨。10分後，以47分鐘滴定異丙苯基過氧化氫(259.2g,1.422mol)之甲苯(840mL)溶液，再以8℃攪拌約18.5小時。將已冷卻之30% w/w硫代硫酸鈉水溶液(2240g)，攪拌12分鐘後廢棄水層。於有機層中投入4% w/w氫氧化鈉水溶液(2240g)，攪拌、靜置後分取水層，而製得呈茶黃色懸濁液之2－[[[4－(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較短之光學異構物的氫氧化鈉水抽提液。於甲苯(7840mL)中投入2－[[[4－(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基－3,5－二甲基吡啶－2－基]－甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較短的光學異構物－氫氧化鈉水抽提液(2.98kg)並攪拌。於攪拌下對該混合物依序投入20% w/w乙酸水溶液(400mL)、8% NaOH水溶液(50mL)、20% w/w乙酸水溶液(8mL)，調整為pH8.64，靜置、分液後廢棄水層。使有機層以5% w/w食鹽水溶液(2240g)洗淨、分液，而製得呈茶黃色溶液之2－[[[4－(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較短的光學異構物之甲苯抽出液(7.31 kg,2－[[[4－(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較短之光學異構物，含量567.7g,1.322 mol)。
以室溫一邊攪拌，一邊以1分鐘將28.3%甲氧基鈉－甲醇溶液(245.6 g,1.286 mol)投入於所得甲苯抽出液中。接著，將第三丁基甲基醚(1120 mL)以3分鐘滴定於該溶液中，並以室溫攪拌，6分後確認結晶析出，並直接攪拌約30分鐘。更以2小時40分鐘滴定第三丁基甲基醚(7840 mL)，於室溫繼續攪拌整夜。
滴定第三丁基甲基醚約13小時間後，吸引濾取析出之結晶，再以甲苯/第三丁基甲基醚(1047mL/1193mL)沖洗後，進行吸引乾燥15分鐘。使所得濕體結晶減壓乾燥(40℃)，而獲得目的物。
收量：546.8 g、含有率：101.7%、含有量：546.8 g(含有率100%)、收率：90.9%(收量Base)、HPLC純度：98.2%、鏡像體過剩率：100% ee
<HPLC分析條件(反應確認、HPLC純度測定及定量)>管柱：YMC－Pack Pro C18 AS－302(5μm,4.6mm x 150mm I.D.)Eluent：A solution(MeCN/20mM AcONH4 aq.＝100/900(v/v)),B solution(MeCN/20mM AcONH4 aq.＝800/200(v/v))流速：1.0 mL/min檢測：UV 254 nm Oven temp.：25℃ Sample temp.：25℃ Gradient condition(time/B solution conc.)：0.01 min/0%→25min/100%→30 min/100%→30.01 min/0%→40 min/stopRT＝14.1 min
<HPLC分析條件(鏡像體過剩率)>管柱：DAICEL CHIRALPAK IA(4.6mm x 250mm I.D.)Eluent：EtOH/MTBE＝150/850(v/v)流速：1.0 mL/min檢測：UV 284 nm Oven temp.：25℃ Sample temp.：25℃
(8)純化2－[[[4－(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑之維持時間較短之光學異構物的鈉鹽
於粗製2－[[[4－(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－1H－苯并咪唑鈉之維持時間較短之光學異構物(536.8g,1.189mol)中加入乙醇(1074mL)，並以室溫使其溶解後，更將第三丁基甲基醚(1074mL)。使所得溶液以Hyflo Super－Cel bed[以107.4g,乙醇/第三丁基甲基醚(1074mL/1074mL)、第三丁基甲基醚(537mL)依序洗淨者]吸引過濾後，以乙醇/第三丁基甲基醚(215mL/215mL)沖洗。
將所得濾液移到晶析容器，並以乙醇/第三丁基甲基醚(54mL/54mL)洗淨後，以室溫開始攪拌。以6分鐘滴定第三丁基甲基醚(1610 mL)，並繼續室溫攪拌。11分後，以2分鐘滴定第三丁基甲基醚(268 mL)，攪拌持續，1分後確認結晶析出。直接以室溫攪拌31分鐘後，以9分鐘滴定第三丁基甲基醚(268mL)。8分鐘室溫攪拌後，更以1小時10分滴定第三丁基甲基醚(8589mL)，於室溫下繼續攪拌。
第三丁基甲基醚滴定結束起約22小時後，一邊吹噴氮氣，吸引濾取析出之結晶，依序以乙醇/第三丁基甲基醚(107mL/966mL)、第三丁基甲基醚(1074mL)洗淨，進行8分鐘吸引乾燥。於所得濕體結晶(584.54g)之中，減壓乾燥(50℃)531.10g，而製得目的物。
收量：419.6g、HPLC純度：99.4%
<HPLC分析條件(HPLC純度測定及定量)>管柱：YMC－Pack Pro C18 AS－302(5μm,4.6mm x 150mm I.D.)Eluent：A solution(MeCN/20mM AcONH4 aq.＝l00/900(v/v)),B solution(MeCN/20mM AcONH4 aq.＝800/200(v/v))流速：1.0 mL/min檢測：UV 254 nm Oven temp.：25℃ Sample temp.：25℃ Gradient condition(time/B solution conc.)：0.01 min/0%→25min/100%→30 min/100%→30.01 min/0%→40 min/stop RT＝14.1 min
(製造例1)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑
(1a)甲磺酸[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基
將[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲醇(2.5g,以水分含量7.28%作為8.35mmol)溶解於甲苯並進行2次共沸脫水。使殘渣溶解於四氫呋喃(30ml)，再加入三乙胺(2.33ml,16.7mmol)，於氮氣流中冰冷攪拌，再以內溫11.5℃以下以2分鐘滴定甲磺醯氯(0.766ml,10mmol)。於同條件攪拌13分鐘，再以乙酸乙酯稀釋反應液後，以飽和重曹水、飽和食鹽水洗淨之。使有機層以硫酸鎂乾燥，再以二氧化矽凝膠過濾，於減壓下濃縮濾液，而製得呈淡橙色固體之標題化合物(2.8g,93.3%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.33(3H,s),1.37(3H,s),2.07－2.15(1H,m),2.23(3H,s),2.26(3H,s),3.22(3H,s),3.81(2H,dd,J＝6,12Hz),3.89(2H,d,J＝7Hz),4.02(2H,dd,J＝4,12Hz),5.29(2H,s),8.24(1H,s).
(1b)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑
於甲磺酸[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基(500mg,1.39mmol)、2－巰基苯并咪唑(209mg,1.39mmol)與四氫呋喃(5ml)之混合物中加入三乙胺(0.387ml,2.78mmol)並以室溫攪拌14小時25分。使反應混合物於減壓下濃縮，於殘渣中加入甲苯與0.1N氫氧化鈉水溶液後濾除不溶物。採取有機層，以甲苯再抽提水層。合併有機層並以飽和食鹽水洗淨，再以硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮濾液。再使殘渣溶解於正庚烷/乙酸乙酯(1/1)，實施二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：正庚烷/乙酸乙酯＝1/1→0/1)，而製得呈無色黏性油狀物之標題化合物(549mg,95.5%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.33(3H,s),1.36(3H,s),2.05－2.16(1H,m),2.20(3H,s),2.28(3H,s),3.80(2H,dd,J＝6,12Hz),3.86(2H,d,J＝7Hz),4.o1(2H,dd,J＝4,12Hz),4.68(2H,s),7.08－7.14(2H,m),7.38－7.50(2H,m),8.17(1H,s).
(製造例2)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑
(2a)4－甲基苯磺酸[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基
於[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲醇(738mg,2.61mmol)之四氫呋喃(30ml)溶液中添加粉狀之氫氧化鈉(313mg,7.84mmol)，以室溫攪拌35分。更於冰冷下攪拌10分後，以少量徐徐添加1分鐘之對甲苯磺醯氯(1.09g,5.74mmol)。以室溫攪拌17小時40分，使反應液藉四氫呋喃稀釋後濾除不溶物。於濾液中添加二氧化矽凝膠再使其濃縮乾涸後，實施二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：正庚烷/乙酸乙酯＝1/1)，而製得呈白色固態物之標題化合物(1.00g,88%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.33(3H,s),1.37(3H,s),2.03－2.11(1H,m),2.07(3H,s),2.18(3H,s),2.41(3H,s),3.76－3.81(4H,m),4.00(2H,dd,J＝4,12 Hz),5.13(2H,s),7.42(2H,d,J＝8 Hz),7.73(2H,d,J＝8 Hz),8.14(1H,s).
(2b)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑
於4－甲基苯磺酸[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基(457mg,1.05mmol)、2－巰基苯并咪唑(158mg,1.05mmol)與四氫呋喃(5ml)之混合物中加入三乙胺(0.293ml,2.1mmol)，並以室溫攪拌15小時30分。於反應混合物中加入甲苯與稀氫氧化鈉水溶液，採取有機層。以甲苯再抽提水層。合併有機層並以飽和食鹽水洗淨，再以硫酸鈉乾燥後，過濾並減壓濃縮濾液。使殘渣溶解於n－庚烷/乙酸乙酯(1/1)中，並實施二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：正庚烷/乙酸乙酯＝1/1→0/1)，而製得呈無色黏性油狀物之標題化合物(419mg,96.5%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.33(3H,s),1.36(3H,s),2.05－2.16(1H,m),2.20(3H,s),2.28(3H,s),3.80(2H,dd,J＝6,12 Hz),3.86(2H,d,J＝7 Hz),4.01(2H,dd,J＝4,12 Hz),4.68(2H,s),7.08－7.14(2H,m),7.38－7.50(2H,m),8.17(1H,s).
(製造例3)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑
(3a)2－(氯甲基)－[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶
於[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲醇(800mg,2.85mmol)之甲苯(16ml)溶液中加入三乙胺(0.397ml,2.85mmol)，於氮氛圍下作冰冷攪拌。於內溫7.7。C以下以2分鐘滴定亞硫醯氯(0.208ml,2.85mmol)。以室溫攪拌20分。於冰冷下以乙酸乙酯稀釋反應液，再以飽和重曹水、食鹽水洗淨。使有機層以硫酸鈉乾燥，再以二氧化矽凝膠過濾，使濾液於減壓下濃縮而製得呈淡褐色油狀物之標題化合物(0.837g,98%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.33(3H,s),1.37(3H,s),2.05－2.16(1H,m),2.21(3H,s),2.28(3H,s),3.81(2H,dd,J＝6,12 Hz),3.88(2H,d,J＝7 Hz),4.01(2H,dd,J＝4,12 Hz),4.76(2H,s),8.19(1H,s).
(3b)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑
於2－(氯甲基)－[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶(837mg,2.79mmol)、2－巰基苯并咪唑(419mg,2.79mmol)與氫氧化鈉(223mg,5.58mmol)之混合物中加入甲醇(20ml)，並以室溫攪拌12小時55分。使反應液於減壓下濃縮，再於殘渣中添加甲苯與0.1N氫氧化鈉水溶液後，濾除不溶物並採取有機層。以甲苯再抽提水層。合併有機層再以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，過濾並使濾液減壓濃縮。將殘渣溶解於正庚烷/乙酸乙酯(1/1)，實施二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：正庚烷/乙酸乙酯＝1/1→0/1)，而製得呈白色泡狀物質之標題化合物(980mg,84.9%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.33(3H,s),1.36(3H,s),2.05－2.16(1H,m),2.20(3H,s),2.28(3H,s),3.81(2H,dd,J＝6,12 Hz),3.86(2H,d,J＝7 Hz),4.01(2H,dd,J＝4,12 Hz),4.68(2H,s),7.08－7.14(2H,m),7.38－7.50(2H,m),8.17(1H,s).
(製造例4)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑
(4a)乙酸[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基
使4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－2,3,5－三甲基吡啶1－氧化物(10.5g,37.4mmol)溶解於乙酸酐(100mL)，以85℃攪拌1.5小時。濃縮反應液後，使殘渣藉二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：正庚烷/乙酸乙酯＝1/1→0/1)純化，再濃縮所需分液，而製得呈淡黃色固體之標題化合物(6.1g,50.4%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.31(3H,s),1.35(3H,s),2.04(3H,s),2.05－2.13(1H,m),2.17(3H,s),2.19(3H,s),3.79(2H,dd,J＝6,12 Hz),3.85(2H,d,J＝7 Hz),4.00(2H,dd,J＝4,12 Hz),5.09(2H,s),8.17(1H,s).
(4b)2－[[[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]硫]－1H－苯并咪唑
於第三丁氧基鉀(262mg,2.33mmol)與2－巰基苯并咪唑(349mg,2.33mmol)之二甲基亞碸(10ml)溶液中加入乙酸[4－[(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基]－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基(500mg,1.55mmol)，於氮氛圍下以150℃攪拌3小時10分。使反應液回到室溫，再以甲苯稀釋後以稀氫氧化鈉水溶液與飽和食鹽水洗淨，再以硫酸鈉乾燥、過濾後，使濾液減壓濃縮。再將殘渣實施二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出溶劑：正庚烷/乙酸乙酯＝1/1)2次，而製得呈白色泡狀物質之標題化合物(441mg,68.8%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm；1.33(3H,s),1.36(3H,s),2.05－2.16(1H,m),2.20(3H,s),2.28(3H,s),3.80(2H,dd,J＝6,12 Hz),3.86(2H,d,J＝7 Hz),4.01(2H,dd,J＝4,12 Hz),4.68(2H,s),7.08－7.14(2H,m),7.38－7.50(2H,m),8.17(1H,s).
(試驗例1)裝設有慢性胃瘻管之犬的胃酸分泌抑制效果 (1)方法
使用裝設有慢性胃瘻管之大型犬(體重約14~19kg)，探討實施例化合物之胃酸分泌抑制作用及胃酸分泌抑制作用持續性。實驗跨2天實施。第1天係於將組織胺(50或75μg/kg/h)作3小時靜脈內持續投藥之條件下每隔20分鐘回收胃液。於組織胺之開始投藥起1小時，將已懸濁或溶解於0.5%甲基纖維素溶液之實施例化合物以0.1ml/kg之容量透過留置於十二指腸內之導管進行投藥。探討其後2小時間之實施例化合物之胃酸分泌抑制作用。第2天(實施例化合物投藥24小時後)係於將組織胺作2小時間靜脈內持續投藥的條件下每隔20分鐘回收胃液，探討胃酸分泌抑制作用之持續性。測定胃液量後，採樣0.5ml之胃液，並以0.04mol/l之氫氧化鈉溶液作中和滴定至pH7.0為止，以測定酸濃度。將酸濃度乘胃液量，求出胃酸排出量。胃酸分泌抑制作用係以第1天之胃酸分泌抑制率(%)作評估。藉由下式求出胃酸分泌抑制作用(%)。例數為2以上時，求出所有例數之平均值並顯示之。
胃酸分泌抑制作用(%)＝(A－B)/A×100[A]：從組織胺投藥開始40分鐘後起至1小時後為止之20分鐘的胃酸排出量[B]：從實施例化合物投藥1小時40分後起至2小時後為止之20分鐘的胃酸排出量胃酸分泌抑制作用之持續性係以第2天之胃酸分泌抑制率(%)作評估。藉下式求出胃酸分泌抑制作用持續性(%)。
胃酸分泌抑制作用持續性(%)＝(C－D)/C×100[C]：從第1天之組織胺投藥開始至1小時後為止的總胃酸排出量[D]：從第2天之組織胺投藥開始至1小時後為止的總胃酸排出量(2)結果
(製劑例1)膠囊劑
將2－[[[4－(2,2－二甲基－1,3－二噁烷－5－基)甲氧基－3,5－二甲基吡啶－2－基]甲基]亞磺醯基]－lH－苯并咪唑鈉鹽(以下稱為化合物A)30.0g、乙基纖維素(商品名：ETHOCEL，DOW CHEMICAL社製)8.1g及羥丙基纖維素(商品名：HPC－L，信越化學工業製)16.2g溶解於489g之無水乙醇。使用瓦斯特型流動層造粒塗膜機(商品名：Multiplex，Powrex社)，使該溶液覆膜於核物質之Nonpareil 108(商品名，Freund Corporation)500.1g上並使其乾燥，而製得顆粒。
接著將乙基纖維素(商品名：ETHOCEL、DOW CHEMICAL社)48.6g及羥丙基纖維素(商品名：HPC－L，信越化學工業社)291.9g溶解於6860g之無水乙醇中，以更分散有硬脂酸鎂(Mallinckrodt社)136.8g之覆膜液覆膜於前述顆粒554.4g上並使其乾燥，而製得中間層被覆顆粒。
更將羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(商品名：HP－55S，信越化學工業)460.2g及二乙醯基化單丙三醇(商品名：麥伯塞特，匱斯特國際社)45.3g溶解於11045g之80%乙醇水溶液中，更分散有滑石(商品名：滑石，松村產業(株))42.3g、二氧化鈦(商品名：Titanium(IV)Oxide、MERCA)24.3g後，覆膜於前述之中間層被覆顆粒1031.7g並使其乾燥，而製得腸溶性顆粒。
於前述之腸溶性顆粒1603.8g中加入輕質無水矽酸(商品名：日本藥局方AEROSIL－200、日本亞耶羅吉(株))15.0g及滑石(商品名：Hifiler#17，松村產業(株))15.0g，使用容器型混合機(商品名：2/5L容器型混合機、東洋包裝(株))混合之，使化合物A以每膠囊1mg的量填充於膠囊中。
(製劑例2)膠囊劑
以與製劑例1相同之方法，依下述處方製造顆粒，使化合物A以每膠囊10mg的量填充至膠囊中。
Nonpareil 103(商品名，Freund Corporation)。
產業上之可利用性
本發明之化合物具有優異之胃酸分泌抑制作用，且更富於胃酸分泌抑制作用之持續性，更安全並具有適度之物化學安定性，而可成為一種藥品，特別是一種對肇因於胃酸之疾病或症狀之治療或預防甚為有用的藥品。

Claims (32)

  1. 一種下述通式所示之化合物或其鹽： 式中，R1 及R3 為相同或相異之氫原子或C1-6 烷基；R2 為下述各式所示的基，並可具有選自下述A1群之1至4個取代基； R4 、R5 、R6 及R7 為相同或相異之氫原子、氫氧基、鹵素原子、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 鹵烷氧基，或R5 與R6 共同表示亞甲基二氧基或伸乙基二氧基；W1 為單鍵或碳原子數1至8之直鏈或分枝鏈伸烷基，W2 為氫原子、C1-6 烷基或鹵素原子(但，W2 可於苯環上存有1至3個相同或不同者)；n1為1至5，n2為1至4，n3為1至6)；<A1群>：鹵素原子、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基及氫氧基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中前述R1 為氫原子或甲基。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中前述R1 為甲基。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其鹽，其中前述R2 為下述各式所示之基；
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其鹽，其中前述R3 為氫原子或甲基。
  6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其鹽，其 中前述R3 為甲基。
  7. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其鹽，其中前述R4 為氫原子、氫氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或氟原子。
  8. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其鹽，其中前述R4 為氫原子、甲基或氟原子。
  9. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其鹽，其中前述R4 為氫原子。
  10. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其鹽，其中前述R5 為氫原子、氫氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或氟原子。
  11. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其鹽，其中前述R5 為氫原子、甲基或氟原子。
  12. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其鹽，其中前述R5 為氫原子。
  13. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其鹽，其中前述R6 為氫原子、氫氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或氟原子。
  14. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其鹽，其中前述R6 為氫原子、甲基或氟原子。
  15. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其鹽，其中前述R6 為氫原子。
  16. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其鹽，其中前述R7 為氫原子、氫氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙 氧基或氟原子。
  17. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其鹽，其中前述R7 為氫原子、甲基或氟原子。
  18. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其鹽，其中前述R7 為氫原子。
  19. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其鹽，其中前述W1 為單鍵、亞甲基或伸乙基。
  20. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其鹽，其中前述W1 為亞甲基。
  21. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其係一選自下述化合物群之化合物：2-[[[4-[(5,5-二甲基-1,3-二噁烷-2-基)甲氧基]-3-甲基吡啶-2-基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑、2-[[[4-(5,7-二噁螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑、2-[[[3-甲基-4-(1,5,9-三噁螺[5.5]十一-3-基甲氧基)吡啶-2-基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑、2-[[[4-[(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基]-3,5-二甲基吡啶-2-基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑、2-[[[3-甲基-4-[2-(8-甲基-1,4,7,9-四噁螺[4.5]葵-8-基)乙氧基]吡啶-2-基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑、2-[[[4-(5,9-二噁螺[3.5]壬-7-基氧基)吡啶-2-基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑、2-[[[4-[2-(8-乙基-1,4,7,9-四噁螺[4.5]葵-8-基)乙氧 基]-3-甲基吡啶-2-基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑、2-[[[4-(1,3-二噁戊烷-4-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑、2-[[[4-[[2,2-雙(氟甲基)-1,3-二噁烷-5-基]甲氧基]-3-甲基吡啶-2-基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑、2-[[[4-(5,9-二噁螺[3.5]壬-7-基氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑、2-[[[4-[(2-甲氧基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基]-3-甲基吡啶-2-基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑、2-[[[3-甲基-4-[(8-甲基-1,4,7,9-四噁螺[4.5]葵-8-基)甲氧基]吡啶-2-基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑、2-[[[4-(5,9-二噁螺[3.5]壬-7-基甲氧基)吡啶-2-基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑及2-[[[4-[(5,5-二氟-1,3-二噁烷-2-基)甲氧基]-3-甲基吡啶-2-基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑。
  22. 一種2-[[[4-[(5,5-二甲基-1,3-二噁烷-2-基)甲氧基]-3-甲基吡啶-2-基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑或其鹽。
  23. 一種2-[[[4-(5,7-二噁螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑或其鹽。
  24. 一種2-[[[3-甲基-4-(1,5,9-三噁螺[5.5]十一-3-基甲氧基)吡啶-2-基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑或其鹽。
  25. 一種2-[[[4-[(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基]-3,5-二甲基吡啶-2-基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑或其鹽。
  26. 一種藥品，含有申請專利範圍第1至25項中任一項之化 合物或其鹽。
  27. 一種胃酸分泌抑制劑，含有申請專利範圍第1至25項中任一項之化合物或其鹽。
  28. 一種肇因於胃酸之疾病或症狀的治療或預防劑，含有申請專利範圍第1至25項中任一項之化合物或其鹽。
  29. 如申請專利範圍第28項之治療或預防劑，其中該肇因於胃酸之疾病或症狀為胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、佐林格-埃利森氏(Zollinger-Ellison)症候群、症候性逆流性食道炎、內視鏡陰性逆流性食道炎、非糜爛性逆流性食道炎、胃食道逆流症、NUD(Non-Ulcer Dyspepsia)、咽喉頭異常、巴瑞特氏食道症(Barrett's esophagus)、藥物性(NSAID)潰瘍、胃炎、胃出血、出血性胃炎、消化管出血、消化性潰瘍、出血性潰瘍、壓力性潰瘍、胃過酸症、消化不良、胃不全、高齡消化性潰瘍、難治性潰瘍、急性胃黏膜病變、胸口灼熱、睡眠無呼吸症的胸部灼熱、磨牙、胃痛、胃下垂、噁心、想吐、顳顎關節障礙或胃糜爛。
  30. 如申請專利範圍第28項之治療或預防劑，其中該肇因於胃酸之疾病或症狀為胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、佐林格-埃利森氏症候群、症候性逆流性食道炎、內視鏡陰性逆流性食道炎、非糜爛性逆流性食道炎或急性胃黏膜病變。
  31. 如申請專利範圍第28項之治療或預防劑，其中該肇因於胃酸之疾病或症狀為逆流性食道炎或症候性逆流性食 道炎。
  32. 如申請專利範圍第28項之治療或預防劑，其中該肇因於胃酸之疾病為胃潰瘍或十二指腸潰瘍。
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