JP4949246B2 - ベンズイミダゾール化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、胃酸分泌抑制剤として有用なベンズイミダゾール化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物に関する。
また、本発明は、胃酸に起因する疾患または症状（特に、逆流性食道炎、症候性逆流性食道炎、胃潰瘍または十二指腸潰瘍）の治療または予防剤として有用なベンズイミダゾール化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物に関する。
胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の消化性潰瘍は、酸、ペプシン等の攻撃因子と、粘液、血流等の防御因子とのバランスが崩れ、自己消化を引き起こす結果、発生すると考えられている。
消化性潰瘍の治療は、内科的に実施するのが原則であり、種々の薬物療法が試みられている。特に最近、胃壁細胞に存在し、胃酸分泌の最終過程を司る酵素であるＨ＋,Ｋ＋-ＡＴＰａｓｅを特異的に阻害し、酸分泌を抑え、結果、自己消化を防止する薬剤、例えば、オメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール等が開発され、臨床で用いられている。
これらの薬剤も、優れた治療効果を有するが、より胃酸分泌抑制作用の持続性に富み、より安全で、適度な物理化学的安定性を有する薬剤がさらに求められている。特に、逆流性食道炎の治癒率は、胃内pＨを長時間高く維持することにより上昇するとの示唆もある（非特許文献１）
本発明に特に関連する化合物が、特許文献１または２に記載されているが、これら特許文献に記載された具体的化合物と本願の具体的化合物とは化学構造において相違する。
国際公開第９１／１９７１２号パンフレット 特開昭５９−１８１２７７号公報 Digestion 1992;51(suppl 1):59-67
本発明の課題は、胃酸に起因する疾患または症状の治療または予防剤として有用な優れた胃酸分泌抑制作用を有し、より胃酸分泌抑制作用の持続性に富み、胃内pＨを長時間高く維持できる新規化合物を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決すべく、精力的に研究を重ねた結果、新規な化学構造を有するベンズイミダゾール化合物が優れた胃酸分泌抑制作用を有し、より胃酸分泌抑制作用の持続性に富み、胃内pＨを長時間高く維持でき、特に、逆流性食道炎、症候性逆流性食道炎、胃潰瘍または十二指腸潰瘍の治療または予防剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、下記一般式（１）を有する化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である。
Figure 0004949246
また、本発明は、上記一般式（１）を有する化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬である。
さらに、本発明は、上記一般式（１）を有する化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含有する、胃酸分泌抑制剤である。
またさらに、本発明は、上記一般式（１）を有する化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物、あるいは、医薬組成物を製造するための、上記一般式（１）を有する化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の使用である。
またさらに、本発明は、上記一般式（１）を有する化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含有する、胃酸に起因する疾患または症状、具体的には、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎（再燃・再発を繰り返すものを含む）、Zollinger-Ellison症候群、症候性逆流性食道炎、内視鏡陰性逆流性食道炎、非びらん性逆流性食道炎、胃食道逆流症、NUD (Non-Ulcer Dyspepsia)（非潰瘍性消化不良）、咽喉頭異常、Barrett食道、NSAID潰瘍、胃炎、胃出血、出血性胃炎、消化管出血、消化性潰瘍、出血性潰瘍、ストレス潰瘍、胃過酸症、消化不良、胃不全、高齢者潰瘍、難治性潰瘍、急性胃粘膜病変、胸焼け、睡眠時無呼吸症時の胸焼け、歯ぎしり、胃痛、胃もたれ、むかつき、吐き気、顎関節症または胃びらんの治療または予防剤である。
「胃酸に起因する疾患または症状」の好適例としては、例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger-Ellison症候群、症候性逆流性食道炎、内視鏡陰性逆流性食道炎、非びらん性逆流性食道炎または急性胃粘膜病変等をあげることができ、より好適な例としては、逆流性食道炎、症候性逆流性食道炎、胃潰瘍または十二指腸潰瘍をあげることができ、さらに好適な例としては、（１）逆流性食道炎もしくは症候性逆流性食道炎、または（２）胃潰瘍もしくは十二指腸潰瘍をあげることができる。
一方、本発明は、上記一般式（１）を有する化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含有する、ヘリコバクター・ピロリ菌の除菌剤または除菌補助剤である。
なお、上記「予防剤」には、疾患または症状の発症前に投与するものの他、治癒後の維持療法剤または再発防止剤も含まれる。
なおまた、上記「除菌補助剤」とは、酸性条件下では効果を奏し難い除菌剤が効果を奏するような環境を整える薬剤をいう。
上記式（１）中、
Ｒ１およびＲ３は、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ２は、それぞれ下記Ａ１群から選ばれる１〜４個の基を有していてもよい、
Figure 0004949246
で表わされる基を示す。
上記におけるＡ１群は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群を示す。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ１−６ハロアルコキシ基を示すか、あるいは、Ｒ５とＲ６が一緒になって、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を示し、Ｗ１は、単結合またはＣ１−８の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン基を示す。
Ｗ２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を示す。なお、Ｗ２は、ベンゼン環上に１ないし３個、同一または異なって存在することができる。
ｎ１は、１乃至５を示し、ｎ２は、１乃至４を示し、ｎ３は、１乃至６を示す。
本明細書において、「Ｃ１−６アルキル基」とは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、n−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１−エチルブチルまたは２−エチルブチル基のような炭素数１乃至６個の直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
本明細書において、「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、２−メチルブトキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシまたは２，３−ジメチルブトキシ基のような炭素数１乃至６個の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を意味する。
本明細書において、「Ｃ１−６ハロアルキル基」とは、上記ハロゲン原子が１乃至５個置換した上記Ｃ１−６アルキル基を意味し、例えば、モノフルオロメチル、モノクロロメチル、モノブロモメチル、モノヨードメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、ジヨードメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１−フルオロプロピル、２−ブロモプロピル、１−ブロモブチル、１−クロロペンチル、１−フルオロヘキシル基等を意味する。
本明細書において、「Ｃ１−６ハロアルコキシ基」とは、上記ハロゲン原子が１乃至５個置換した上記Ｃ１−６アルコキシ基を意味し、例えば、モノフルオロメトキシ、モノクロロメトキシ、モノブロモメトキシ、モノヨードメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、ジヨードメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリブロモメトキシ、トリヨードメトキシ、１−フルオロエチルオキシ、２−フルオロエチルオキシ、２，２，２−トリフルオロエチルオキシ、１−クロロエチルオキシ、２−クロロエチルオキシ、２，２，２−トリクロロエチルオキシ、１−フルオロプロピルオキシ、２−ブロモプロピルオキシ、１−ブロモブチルオキシ、１−クロロペンチルオキシ、１−フルオロヘキシルオキシ等の基を意味する。
本明細書において、「Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基」とは、上記Ｃ１−６アルコキシ基で１置換された上記Ｃ１−６アルキル基を意味し、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、１−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、４−メトキシブチル、４−エトキシブチル、４−プロポキシブチル、５−メトキシペンチル、５−エトキシペンチル、５−プロポキシペンチル、６−メトキシヘキシル、６−エトキシヘキシル等の基を意味する。
本明細書において、「Ｃ１−８の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン基」としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン（１−メチルエチレン）、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン等の基を意味する。
上記Ｒ１の「Ｃ１−６アルキル基」は、好適には、メチル基である。
上記Ｒ３の「Ｃ１−６アルキル基」は、好適には、メチル基である。
上記Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の「ハロゲン原子」は、好適には、フッ素または塩素原子であり、さらに好適には、フッ素原子である。
上記Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の「Ｃ１−６アルキル基」は、好適には、メチルまたはエチル基であり、さらに好適には、メチル基である。
上記Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の「Ｃ１−６ハロアルキル基」は、好適には、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル基であり、さらに好適には、モノフルオロメチル基である。
上記Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、好適には、メトキシまたはエトキシ基であり、さらに好適には、メトキシ基である。
上記Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の「Ｃ１−６ハロアルコキシ基」は、好適には、モノフルオロメトキシ、モノクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはトリクロロメトキシ基であり、さらに好適には、モノフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシ基である。
上記Ａ１群の「ハロゲン原子」は、好適には、フッ素原子である。
上記Ａ１群の「Ｃ１−６アルキル基」は、好適には、メチル、エチルまたはプロピル基であり、さらに好適には、メチルまたはエチル基であり、最も好適には、メチル基である。
上記Ａ１群の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、好適には、メトキシまたはエトキシ基であり、さらに好適には、メトキシ基である。
上記Ａ１群の「Ｃ１−６ハロアルキル基」は、好適には、フルオロメチルまたはジフルオロメチル基であり、さらに好適には、フルオロメチル基である。
上記Ａ１群の「Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基」は、好適には、メトキシメチルまたはエトキシメチル基である。
上記Ｗ１は、好適には、単結合、メチレン基またはエチレン基であり、さらに好適には、メチレン基である。
上記Ｗ２の「Ｃ１−６アルキル基」は、好適には、メチル基である。
上記Ｗ２の「ハロゲン原子」は、好適には、フッ素原子または塩素原子であり、さらに好適には、フッ素原子である。
上記Ｗ２のベンゼン環上の置換基数は、好適には、１個である。
上記Ｗ２は、好適には、水素原子である。
上記ｎ１は、好適には、１乃至３、さらに好適には、１または２である。
上記ｎ２は、好適には、１または２、さらに好適には、１である。
上記ｎ３は、好適には、１乃至４であり、さらに好適には、１または２である。
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明の化合物には、光学活性体およびラセミ体が存在することがありうるが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよく、そして、本発明に係る化合物には無水物と溶媒和物（特に水和物）とが包含される。さらに、本発明に係る化合物（１）が生体内で分解されて生じる、いわゆる代謝物も本発明に包含される。またさらに、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合等の代謝を受けて本発明の化合物（１）を生成する化合物（いわゆるプロドラッグ）も本発明に包含される。
本発明の化合物は、上記一般式（１）において、ベンズイミダゾール骨格における、１または３位のＮＨ基において塩を形成する。
その「塩」は、薬理学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば、無機塩基塩または有機塩基塩等があげられる。
無機塩基塩の好ましい例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、亜鉛塩等の遷移金属塩、アルミニウム塩あるいはアンモニウム塩等があげられ、有機塩基塩の好ましい例としては、例えば、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等があげられる。
本発明の「溶媒和物」は、医薬として許容されるものであれば特に限定はないが、具体的には、水和物、エタノール和物、アセトン和物等があげられ、好適には、水和物である。
本発明の一般式（１）の化合物のうち、好適なものとしては以下のものを挙げることができる：
（２）Ｒ１が、水素原子またはメチル基である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
（３）Ｒ１が、メチル基である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
（４）Ｒ２が、それぞれ下記A２群から選ばれる１〜２個の基を有していてもよい、
Figure 0004949246
で表される基（Ｗ２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を示し（但し、Ｗ２は、ベンゼン環上に１ないし３個、同一または異なって存在することができる。）、ｎ１は、１乃至５を示し、ｎ２は、１乃至４を示し、ｎ３は、１乃至６を示す。）である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
＜Ａ２群＞ フッ素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基およびモノフルオロメチル基、
（５）Ｒ２が、
Figure 0004949246
で表される基である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
（６）
Ｒ２が、
Figure 0004949246
で表される基である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
（７）Ｒ３が、水素原子またはメチル基である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
（８）Ｒ３が、メチル基である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
（９）Ｒ４が、水素原子、水酸基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基またはフッ素原子である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
（１０）Ｒ４が、水素原子、メチル基またはフッ素原子である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
（１１）Ｒ４が、水素原子である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
（１２）Ｒ５が、水素原子、水酸基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基またはフッ素原子である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
（１３）Ｒ５が、水素原子、メチル基またはフッ素原子である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
（１４）Ｒ５が、水素原子である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
（１５）Ｒ６が、水素原子、水酸基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基またはフッ素原子である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
（１６）Ｒ６が、水素原子、メチル基またはフッ素原子である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
（１７）Ｒ６が、水素原子である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
（１８）Ｒ７が、水素原子、水酸基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基またはフッ素原子である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
（１９）Ｒ７が、水素原子、メチル基またはフッ素原子である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
（２０）Ｒ７が、水素原子である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
（２１）Ｗ１が、単結合、メチレン基またはエチレン基である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
（２２）Ｗ１が、メチレン基である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
（２３）Ｗ２が、水素原子である、 化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
（２４）ｎ１が、１乃至３である、 化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
（２５）ｎ１が、１または２である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
（２６）ｎ２が、１または２である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
（２７）ｎ３が、１乃至４である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
（２８）ｎ３が、１または２である、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
また、Ｒ１を（２）または（３）から選択し、Ｒ２を（４）または（６）から選択し、
Ｒ３を（７）または（８）から選択し、Ｒ４を（９）ないし（１１）から選択し、Ｒ５を（１２）ないし（１４）から選択し、Ｒ６を（１５）ないし（１７）から選択し、Ｒ７を（１８）ないし（２０）から選択し、Ｗ１を（２１）または（２２）から選択し、Ｗ２を（２３）から選択し、ｎ１を（２４）または（２５）から選択し、ｎ２を（２６）から選択し、ｎ３を（２７）または（２８）から選択し、任意に組み合わせて得られる化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物も、好適である。
本発明の具体的化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物のうち、好適な化合物は、
２−[[[４−[(５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル)メトキシ]−３−メチルピリジン−２−イル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−[[[４−(５，７−ジオキサスピロ[２．５]オクタ−６−イルメトキシ)−３−メチルピリジン−２−イル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−［［［３−メチル−４−（１，５，９−トリオキサスピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−［［［４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−［［［３−メチル−４−［２−（８−メチル−１，４，７，９−テトラオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−［［［４−（５，９−ジオキサスピロ［３．５］ノナ−７−イルオキシ）ピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−［［［４−［２−（８−エチル−１，４，７，９−テトラオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）エトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−［［［４−（１，３−ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２-［［［４-［［２，２-ビス（フルオロメチル）-１,３-ジオキサン-５-イル］メトキシ］-３-メチルピリジン-２-イル］メチル］スルフィニル］-１Ｈ-ベンズイミダゾール、
２−［［［４−（５，９−ジオキサスピロ［３．５］ノナ−７−イルオキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２-［［［４-［（２-メトキシ-１，３-ジオキサン-５-イル）メトキシ］-３-メチルピリジン-２-イル］メチル］スルフィニル］-１Ｈ-ベンズイミダゾール、
２−［［［３−メチル−４−［（８−メチル−１，４，７，９−テトラオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）メトキシ］ ピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−［［［４−（５，９−ジオキサスピロ［３．５］ノナ-7-イルメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールもしくは
２−［［［４−［（５，５-ジフルオロ−１，３−ジオキサン−２−イル）メトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールもしくはこれらの塩またはこれらの溶媒和物（特に、これらのナトリウム塩の無水物または水和物）であり、
さらに好適な化合物は、
２−[[[４−[(５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル)メトキシ]−３−メチルピリジン−２−イル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−[[[４−(５，７−ジオキサスピロ[２．５]オクタ−６−イルメトキシ)−３−メチルピリジン−２−イル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−［［［３−メチル−４−（１，５，９−トリオキサスピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、もしくは
２−［［［４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールもしくはこれらの塩またはこれらの溶媒和物（特に、これらのナトリウム塩の無水物または水和物）である。
なお、上記化合物において、存在する光学異性体の中で、より優れた胃酸分泌抑制作用を有し、または、より胃酸分泌抑制作用の持続性に富む化合物がより好適である。
本発明の化合物は、優れた胃酸分泌抑制作用を有し、より胃酸分泌抑制作用の持続性に富み、胃内pＨを長時間高く維持でき、より安全で、適度な物理化学的安定性を有するので、医薬、特に胃酸に起因する疾患または症状の治療または予防剤として、また、ヘリコバクター・ピロリ菌の除菌剤または除菌補助剤として、有用である。
本発明の化合物は、以下に記載する方法により製造することができる。但し、本発明の化合物の製造方法は、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物（１）は、下記Ａ法により製造することができる。
Figure 0004949246
上記において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＷ１は、前述と同意義を示し、Ｘ２は脱離基を示す。
Ｘ２の脱離基としては、メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基、塩素、臭素、よう素のようなハロゲン基またはアセチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシ、プロピオニルオキシのようなアシルオキシ基が挙げられ、好適には、メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、塩素またはアセチルオキシ基である。
以下、Ａ法の各工程について説明する。
（第Ａ−１工程）脱離基導入またはハロゲン化
（１）脱離基導入反応
本工程は、溶剤の非存在下または不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（３）と脱離基導入剤を反応し、化合物（３a）またはその塩を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、ベンゾトリフルオリドのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、ピリジンまたはこれらの混合溶剤等があげられ、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類またはエーテル類と芳香族炭化水素類の混合溶剤であり、最も好適には、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロフランとトルエンの混合溶剤である。
使用される脱離基導入剤としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）のようなスルホニル化剤等があげられ、好適には、メタンスルホニルクロリドまたはp−トルエンスルホニルクロリドであり、最も好適にはメタンスルホニルクロリドである。
使用される塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンのような３級アルキルアミン類、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等があげられ、好適には、トリエチルアミンまたは水酸化ナトリウムであり、最も好適にはトリエチルアミンである。
反応温度は、出発原料、溶剤、脱離基導入剤、塩基により異なるが、通常、−５０℃ないし１００℃であり、好適には、−２０℃ないし４０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、脱離基導入剤、塩基、反応温度により異なるが、通常、１５分ないし１２時間であり、好適には、３０分ないし２時間である。
なお、本工程の化合物は、特に単離することなく、そのまま次の工程に使用することもできる。
（２）ハロゲン化反応（塩素化反応を代表として）
本工程は、溶剤の非存在下または不活性溶剤中、塩基の存在下または非存在下、化合物（３）に塩素化剤を反応し、化合物（３ａ）を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、ベンゾトリフルオリドのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、が挙げられ、好適には、ハロゲン化炭化水素類または芳香族炭化水素類であり、最も好適には、ジクロロメタン、クロロホルムまたはトルエンである。使用される塩素化剤としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、シュウ酸クロリド、塩化チオニル、オキシ塩化りん、三塩化りん、五塩化りん、塩酸、等があげられ、好適には、塩化チオニル、塩酸である。使用される塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンのような３級アルキルアミン類、ピリジン等があげられ、好適には、トリエチルアミンである。
反応温度は、出発原料、溶剤、塩素化剤により異なるが、通常、−２０ないし３０℃であり、好適には、０ないし１０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩素化剤、反応温度により異なるが、通常、１０分ないし６時間であり、好適には、１０分ないし２時間である。
なお、本工程の化合物は、特に単離することなく、そのまま次の工程に使用することもできる。
臭素化する場合には、臭素／赤りん、三臭化りん、五臭化りん等の試薬を使用し、また、よう素化する場合には、よう素／赤りん等の試薬を使用することができる。またA-1工程で合成した脱離基に対して臭化ナトリウムあるいはよう化ナトリウム等の試薬を作用させることによりそれぞれ臭化物、よう化物を得ることができる。
（第Ａ−２工程）チオエーテル化
本工程は、溶剤の非存在下または不活性溶剤中、塩基の存在下または非存在下、化合物（２）と、化合物（３ａ）またはその塩（特に塩酸塩）とを反応し、化合物（４）を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水またはこれらの混合溶剤等があげられ、好適には、ジクロロメタン、アルコール類、エーテル類またはエーテル類とトルエンの混合溶剤であり、最も好適には、メタノール、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロフランとトルエンの混合溶剤である。
使用される塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような無機塩基類、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類があげられ、好適には、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような無機塩基類またはトリエチルアミンであり、最も好適には、水酸化ナトリウムまたはトリエチルアミンである。
反応温度は、出発原料、溶剤、塩基によって異なるが、通常、０ないし１００℃であり、好適には、１０ないし５０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩基、反応温度によって異なるが、通常、３０分ないし３日である。
（第Ａ−３工程）酸化反応
本工程は、溶剤の非存在下または存在下、化合物（４）に酸化剤を反応し、本発明の化合物（１）を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、アセトニトリルのようなニトリル類等があげられ、好適には、芳香族炭化水素類、アルコール類、ハロゲン化炭化水素またはこれらの溶剤の混合溶剤であり、最も好適には、トルエン、トルエンおよびメタノールの混合溶剤またはジクロロメタンである。
使用される酸化剤としては、例えば、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド、過ヨウ素酸ナトリウム、過酢酸、過安息香酸、３−クロロ過安息香酸、尿素過酸化水素付加化合物（(NH2)2CO・H2O2）等があげられ、好適には、３−クロロ過安息香酸またはクメンヒドロペルオキシドである。
なお、不斉酸化には、以下に挙げられる文献等に記載された方法で実施し得る： WO96/02535 公報, WO2001/83473 公報, WO2004/087702公報、WO2004/052881公報、WO2004/052882 公報、Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 19-31.、Chem. Rev. 2003, 103, 3651-3705.、Tetrahedron Lett. 2004, 45, 9249-9252. 、Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4225-4228.またはTetrahedron Asymmetry 2003, 14, 407-410。
より具体的には、化合物（４）と酸化剤とを、不斉誘導剤または不斉誘導触媒の存在下、反応させることにより実施する。
酸化剤としては、過酸化水素、tert-ブチルヒドロペルオキシド、ウレアヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド等の過酸化物を使用することができ、特に、不斉誘導剤または不斉誘導触媒が、チタニウム、ジルコニウムまたはハフニウムを含む場合には、クメンヒドロキシペルオキシドを使用し、バナジウムを含む場合には、過酸化水素水を使用する。
酸化剤の使用量は、化合物（４）に対し、過剰であればよいが、好適には、１．０１ないし１０モル当量である。特に、不斉誘導剤または不斉誘導触媒が、チタニウムを含む場合には１．０５当量、ジルコニウムやハフニウムを含む場合には１．２当量、バナジウムを含む場合には１．１当量を、通常、使用する。
上記の不斉誘導剤または不斉誘導触媒としては、
（１）光学活性なジオールとチタニウム（ＩＶ）アルコキシドおよび水またはアルコール類の錯体等の光学活性チタニウム複合体、
（２）光学活性なジオールとジルコニウム（ＩＶ）アルコキシドの錯体（水はあっても無くてもよい）等の光学活性ジルコニウム複合体、
（３）光学活性なジオールとハフニウム（ＩＶ）アルコキシドの錯体等の光学活性ハフニウム複合体、
（４）光学活性なシッフ塩基とバナジルアセチルアセトンの錯体等の光学活性バナジウム複合体、
（５）光学活性なシッフ塩基と鉄（III）アセチルアセチルアセトナートの錯体等の光学活性鉄複合体、
（６）光学活性なシッフ塩基とマンガン（III）の光学活性マンガン複合体(例えば、サレン-マンガン錯体等)、
（７）光学活性キンコナアルカロイドとタングステン（III）による光学活性タングステン複合体等を挙げることができる。
上記の光学活性なジオールとしては、
（１）（＋）または（−）-酒石酸ジメチル、酒石酸ジエチル、酒石酸ジイソプロピル、酒石酸ジブチル等の酒石酸エステル類、酒石酸テトラメチルジアミド等の酒石酸アミド類のようなアルキルジオール類、
（２）（R）または（S）-ビナフトールのような芳香族ジオール類等を挙げることができる。
上記の光学活性なシッフ塩基としては、(S)-(-)-2-(3,5-ジ-tert-ブチルサリチリデンアミノ)-3,3-ジメチル-1-ブタノール、(1R,2S)-1-[(2-ヒドロキシ-3,5-ジ-tert-ブチルベンジリデン)アミノ]インダン-2-オール等の置換サリチルアルデヒド由来のシッフ塩基、サレン型シッフ塩基等が挙げることができる。
不斉酸化を行う場合、必要に応じ、塩基を添加することができる。使用する塩基としては、反応を阻害するものでなければ、無機塩基塩、有機塩基等、特に限定はないが、好適には、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンのような三級アミン類であり、最も好適には、ジイロプロピルエチルアミンである。塩基は、化合物(４)に対して、通常、０．１ないし１当量である。
なお、バナジウムを含む不斉誘導剤または不斉誘導触媒を使用する場合には、通常、塩基は使用しない。
不斉酸化を行う場合に使用する溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類を挙げることができ、特に、チタニウム、ジルコニウム、ハフニウムを含む不斉誘導剤または不斉誘導触媒を使用する場合には、トルエンまたはtert-ブチルメチルエーテルが好適であり、バナジウムを含む不斉誘導剤または不斉誘導触媒を使用する場合には、アセトニトリルまたはジクロロメタンが好適である。また、チタニウムを含む不斉誘導触媒を使用する場合には水の添加が有効であり、溶媒、反応剤(酸化剤は除く)、基質に含まれる水分含量も含めての水添加が化合物（４）に対して好適には0.1ないし0.33当量であり、最も好適には0.13ないし0.25当量である。また水分量をコントロールにモレキュラーシーブス３Aを使用することもできる。
チタニウム（ＩＶ）アルコキシドおよびアルコール類の錯体を合成する場合、用いるアルコール類としてはイソプロパノールが有効であり、イソプロパノールはチタニウムに対して1.2当量を通常、使用する。
反応温度は、出発原料、溶剤、酸化剤によって異なるが、通常、−１００ないし１００℃であり、好適には、−７０ないし７０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、酸化剤、反応温度によって異なるが、通常、１５分ないし７２時間であり、好適には、３０分ないし２４時間である。
また、上記で得られた化合物は、常法により、塩にすることができる。例えば、溶剤の非存在下または存在下、化合物（１）に塩基を反応する。溶剤としては、アセトニトリル、メタノールまたはエタノールのようなアルコール類、水またはこれらの溶剤の混合溶剤、好適にはエタノールおよび水の混合溶剤を使用し、塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類、水酸化マグネシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ペントキシド、マグネシウムメトキシドのようなアルコキシド類、好適には、水酸化ナトリウムを水溶液として使用する。反応温度は、通常、−５０ないし５０℃であり、好適には、１０ないし４０℃である。反応時間は、通常、１分ないし２時間であり、好適には、１分ないし1時間である。
またナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩は溶剤の非存在下あるいは存在下、塩化バリウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛のような金属塩化物あるいは金属硫酸塩化合物との塩交換反応により対応するバリウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩のような金属塩にすることができる。
また、化合物（１）は化合物（４）の酸化反応後、単離操作を経ずに塩化反応に供し金属塩として得ることができる。
上記Ａ法における中間体である、化合物（２）および化合物（３）は、市販のものを使用するか、または、市販のものから、当業者が通常行う方法により容易に製造することができる。また、特に化合物（３）は、以下に述べるＢ法によって製造することもできる。
Figure 0004949246
上記において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＷ１は、前述と同意義を示し、Ｘ１は、ハロゲン原子を示し、好適には、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、さらに好適には塩素原子である。
以下、Ｂ法の各工程について説明する。
（第Ｂ−１工程）ハロゲン化反応（塩素化反応を代表として）
本工程は、溶剤の非存在下または不活性溶剤中、化合物（５）に塩素化剤を反応し、化合物（６）を製造する工程である。
本工程では通常溶媒を使用せず塩素化剤中で反応をさせることが望ましいが、溶媒を使用する場合、使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類があげられる。
使用される塩素化剤としては、例えば、塩化アセチル、シュウ酸クロリド、塩化チオニル、オキシ塩化りん、三塩化りん、五塩化りん等があげられ、好適には、塩化アセチルである。
反応温度は、出発原料、溶剤、塩素化剤により異なるが、通常、−５０ないし３０℃であり、好適には、−３０ないし１０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩素化剤、反応温度により異なるが、通常、３０分ないし８時間であり、好適には、１ないし５時間である。
臭素化する場合には、臭化アセチル、臭化水素、臭素／赤りん、三臭化りん、五臭化りん等の試薬を使用し、また、よう素化する場合には、よう素／赤りん等の試薬を使用するかまたは臭素化後によう化ナトリウムなどの試薬を作用することができる。
（第Ｂ−２工程）Ｒ２−Ｗ１−Ｏ基導入反応
本工程は、溶剤の非存在下または不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（６）と、アルコール（７）Ｒ２−Ｗ１−ＯＨ（式中、Ｒ２およびＷ１は前述と同意義を示す。）とを反応し、化合物（８）を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド、水またはこれらの混合溶剤等があげられ、好適には、ジメチルスルホキシド、エーテル類またはアミド類であり、最も好適には、ジメチルスルホキシドである。
使用される塩基としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類、アルカリ金属により調製されるアルカリ金属アルコキシド類、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等があげられ、好適には、アルカリ金属水素化物であり、最も好適には、水素化ナトリウムである。
反応温度は、出発原料、溶剤、塩基によって異なるが、通常、０ないし１００℃であり、好適には、アルコール（７）すなわちＲ２−Ｗ１−ＯＨが１級アルコールの場合は１０ないし１００℃であり、２級アルコールの場合は５０ないし１００℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩基、反応温度によって異なるが、通常、１５分ないし４８時間であり、好適には、３０分ないし１２時間である。
（第Ｂ−３工程）酢酸エステルへの転位
本工程は、溶剤の非存在下、塩基の存在下または非存在下、化合物（８）に無水酢酸を反応し、化合物（３）の酢酸エステル体を製造する。
使用される塩基としては、例えば、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンのような３級アルキルアミン類、ピリジン等があげられ、好適には、トリエチルアミンである。
反応温度は、出発原料、溶剤により異なるが、通常、２０ないし１５０℃であり、好適には、塩基の存在下では２０ないし６０℃であり、塩基の非存在下では５０ないし１００℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、反応温度により異なるが、通常、１０分ないし６時間であり、好適には、３０分ないし５時間である。
反応後、通常、無水酢酸を留去して得られる残渣をそのまま次の工程に使用することもできる。また酢酸エステル体から上記A法A-2工程を行い、化合物（４）を得ることも可能である。
（第Ｂ−４工程）加水分解反応
本工程は、溶剤の非存在下または存在下、上記Ｂ−３工程で得られる化合物に塩基を反応し、化合物（３）を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類またはこれらの混合溶剤等があげられ、好適には、アルコール類またはアルコール類と水の混合溶剤であり、最も好適には、メタノールおよび水の混合溶剤である。
使用される塩基としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類；またはアンモニア水、濃アンモニア−メタノールのようなアンモニア類等があげられ、好適には、アルカリ金属水酸化物類であり、最も好適には、水酸化ナトリウムである。
反応温度は、出発原料、溶剤、塩基により異なるが、通常、０ないし６０℃であり、好適には、１０ないし４０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩基、反応温度により異なるが、通常、１０分ないし６時間である。
上記各方法、各工程の反応終了後、各工程の目的化合物は常法に従い、反応混合物から採取することができる。
例えば、反応混合物全体が液体の場合、反応混合物を所望により室温に戻すか、氷冷し、適宜、酸、アルカリ、酸化剤または還元剤を中和し、水と酢酸エチルのような混和せずかつ目的化合物と反応しない有機溶剤を加え、目的化合物を含む層を分離する。次に、得られた層と混和せず目的化合物と反応しない溶剤を加え、目的化合物を含む層を洗浄し、当該層を分離する。加えて、当該層が有機層であれば、炭酸カリウム、無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤を用いて乾燥し、溶剤を留去することにより、目的化合物を採取することができる。また、当該層が水層であれば、電気的に脱塩した後、凍結乾燥することにより、目的化合物を採取することができる。
また、反応混合物全体が液体であって、かつ、可能な場合には、常圧または減圧下、目的化合物以外のもの（例えば、溶剤、試薬等）を留去することのみにより、目的化合物を採取することができる。
さらに、目的化合物のみが固体として析出している場合、または、上記反応混合物全体が液体の場合であって、採取の過程で目的化合物のみが固体として析出した場合、まず、ろ過法により目的化合物をろ取し、ろ取した目的化合物を適当な有機または無機溶剤で洗浄し、乾燥することで母液を上記反応混合物全体が液体の場合と同様に処理することにより、さらに目的化合物を採取することができる。
またさらに、試薬または触媒のみが固体として存在するか、または、上記反応混合物全体が液体の場合であって、採取の過程で試薬または触媒のみが固体として析出した場合であって、かつ、目的化合物が溶液に溶解している場合、まず、ろ過法により試薬または触媒をろ去し、ろ去した試薬または触媒を適当な有機または無機溶剤で洗浄し、得られる洗浄液を母液と合わせ、得られる混合液を上記反応混合物全体が液体の場合と同様に処理することにより、目的化合物を採取することができる。
特に、反応混合物に含まれる目的化合物以外のものが次工程の反応を阻害しない場合、特に目的化合物を単離することなく、反応混合物のまま、次の工程に使用することもできる。
上記方法で採取した目的化合物の純度を向上させるため、適宜、再結晶法、各種クロマトグラフィー法、蒸留法を実施することができる。
採取した目的化合物が固体の場合、通常、再結晶法により目的化合物の純度を向上させることができる。再結晶法においては、目的化合物と反応しない単一溶剤または複数の混合溶剤を用いることができる。具体的には、まず目的化合物を、目的化合物と反応しない単一または複数の溶剤に、室温または加熱下に溶解する。得られる混合液を氷水等で冷却するかまたは室温にて撹拌または放置するかまたは目的物の溶解度が低い溶剤を加えることにより、その混合液から目的化合物を晶出させることができる。
各種クロマトグラフィー法により目的化合物の純度を向上させることができる。一般的には、メルク社製シリカゲル６０（７０−２３０ｍｅｓｈまたは３４０−４００ｍｅｓｈ）、富士シリシア化学株式会社製ＢＷ−３００（３００ｍｅｓｈ）、または山善株式会社製のディスポーザブル中圧分取充填カラム(ハイフラッシュ)のような弱酸性のシリカゲル類を用いることができる。目的化合物が塩基性を有し、上述のシリカゲル類では吸着が激し過ぎる場合等は、富士シリシア化学株式会社製のプロピルアミンコーティングシリカゲル（２００−３５０ｍｅｓｈ）や山善株式会社製ディスポーザブル中圧分取充填カラム(ハイフラッシュ・アミノ)等のＮＨシリカゲル類を用いることもできる。また、目的化合物が双極性を有する場合またはメタノール等の高極性溶剤での溶出が必要な場合等は、ナム研究所製ＮＡＭ−２００ＨまたはＮＡＭ−３００Ｈを用いることもできる。これらのシリカゲルを用いて、目的化合物と反応しない単一または複数の溶剤で目的化合物を溶出させ、溶剤を留去することにより、純度が向上した目的化合物を得ることができる。
採取した目的化合物が液体の場合、蒸留法によっても目的化合物の純度を向上させることができる。蒸留法においては、目的化合物を室温または加熱下に常圧下または減圧することにより、目的化合物を留出させることができる。
以上が本発明にかかる化合物（１）の製造方法の代表例であるが、本発明化合物の製造における原料化合物および各種試薬は、塩や水和物のような溶媒和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。本発明に係る化合物（１）がフリー体として得られる場合、前記の化合物（１）が形成していてもよい塩またはそれらの溶媒和物の状態に常法に従って変換することができる。
本発明に係る化合物（１）が化合物（１）の塩または化合物（１）の溶媒和物として得られる場合、前記の化合物（１）のフリー体に常法に従って変換することができる。
また、本発明に係る化合物（１）について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体、等）は、通常の分離手段、例えば、再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。
本発明の化合物を医薬として使用する場合、通常、本発明の化合物と適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、前記は、本発明の化合物を原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。
上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
上記賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができ、
上記結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができ、
上記滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができ、
上記崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。
上記着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができ、
上記矯味矯臭剤としては、例えば、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等を挙げることができ、
上記乳化剤または界面活性剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができ、
上記溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド等を挙げることができ、
上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができ、
上記等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができ、
上記緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液を挙げることができ、
上記防腐剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができ、
上記抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等を挙げることができる。
上記安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
上記吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
また、上記製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤のような経口剤；坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤を挙げることができる。
上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
本発明の化合物を医薬として使用する場合、その使用量は症状や年齢により異なるが、通常、経口剤の場合には、０．１５乃至５０００ｍｇ（好ましくは０．５乃至１５００ｍｇ）、外用剤の場合には、０．５乃至１５００ｍｇ（好ましくは１．５乃至５００ｍｇ）、注射剤の場合には、０．３乃至５０００ｍｇ（好ましくは１乃至５００ｍｇ）を１日に１回投与または２乃至６回に分けて使用する。なお、上記経口剤および注射剤については、実際に投与する値を、また、外用剤については、実際に生体に吸収される値を示している。
本発明の化合物（１）は、例えば、以下の実施例に記載した方法により製造することができ、また、当該化合物の効果は、以下の試験例に記載した方法により確認することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。
実施例において、使用された市販の出発原料および試薬ならびにその入手先を以下に示す。なお、入手先が文献名で記載されているものは、その文献に従って製造したことを示す。：
ベンジルオキシアセトアルデヒド（Aldrich）
2,2-ジメチル-1,3-プロパンジオール（関東化学）
p-トルエンスルホン酸一水和物（東京化成工業）
20%水酸化パラジウム(Aldrich)
水素化ナトリウム（和光純薬工業）
アセトン（和光純薬工業）
4-クロロ-2,3-ジメチルピリジン １-オキシド(我々はサンヨーファイン株式会社から入手しているが、J.Med.Chem. 1998，41，1777−1788で公知の化合物である)
無水酢酸(関東化学)
5N水酸化ナトリウム水溶液（和光純薬工業）
1N水酸化ナトリウム水溶液（和光純薬工業）
トリエチルアミン(関東化学または和光純薬工業）
メタンスルホニルクロリド(東京化成工業)
2-メルカプトベンズイミダゾール(東京化成工業)
3-クロロ過安息香酸(東京化成工業)
1,1-ビス(ヒドロキシメチル）シクロプロパン(Aldrich)
3-オキソヘキサン酸エチル（ACROS）
エチレングリコール（東京化成工業）
水素化リチウムアルミニウム（和光純薬工業）
1,3-ジベンジルオキシ-2-プロパノール（Aldrich）
三酸化硫黄ピリジン錯体（Aldrich）
オルトぎ酸トリエチル（和光純薬工業）
オルトぎ酸トリメチル(東京化成工業)
メチル プロピオニルアセテート(Aldrich)
ヒドロキシアセトン(和光純薬工業)
ベンゾイルクロリド(東京化成工業)
D-(-)-酒石酸ジエチル(東京化成工業)
トルエン(脱水)(関東化学)
チタニウム(ＩＶ)イソプロポキシド(関東化学またはAldrich)
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(Aldrichまたはナカライテスク)
クメンヒドロペルオキシド(ナカライテスクまたはAldrich)
L-(+)-酒石酸ジエチル(東京化成工業またはAldrich)
2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール (E-MERCKまたはAldrich）
テトラヒドロフラン(脱水)(関東化学)
1,3-ジフルオロアセトン（SYNQUEST）
1,3-プロパンジオール (和光純薬工業)
[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メタノール（Aldrich）
2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-オン(東京化成工業)
ベンジルブロミド（E-MERCK）
テトラブチルアンモニウムヨージド（東京化成工業）
ダウエックス（Ｒ）50WX8(室町化学工業)
シクロブタノン(AVOCADO)
テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(東京化成工業)
ジクロロメタン(脱水)(関東化学)
70%過塩素酸(和光純薬工業)
2,3,5-コリジン(ACROS)
硫酸(純正化学)
発煙硝酸(和光純薬工業)
アセチルクロリド(純正化学)
N,N-ジメチルホルムアミド(和光純薬工業)
0.1N水酸化ナトリウム水溶液(和光純薬工業)
水酸化ナトリウム(和光純薬工業)
p-トルエンスルホニルクロリド(東京化成工業)
塩化チオニル(和光純薬工業)
カリウムt-ブトキシド(東京化成工業)
ペンタエリスリトール (東京化成工業)
オルト酢酸トリエチル(東京化成工業)
オルトプロピオン酸トリエチル(東京化成工業)
3-ペンタノン(東京化成工業)
シクロペンタノン(東京化成工業)
シクロヘキサノン(東京化成工業)
1,4-シクロヘキサンジオン モノエチレンケタール（東京化成工業）
シクロプロパンカルボニトリル（東京化成工業）
シクロブタンカルボニトリル(AVOCADO)
ベンジルオキシアセトアルデヒド(Aldrich)
1-ベンジルオキシ-2-プロパノン(Aldrich)
ピコリン酸（東京化成工業）
1,3-ペンタンジオール(和光純薬工業)
2,2-ジメチル-1,3-プロパンジオール(関東化学)
アセト酢酸エチル（東京化成工業）
4-メトキシアセト酢酸メチル（東京化成工業）
ヨウ化エチル(和光純薬工業)
塩化チオニル(和光純薬工業)
ジイソプロピルアミン(Aldrich)
n-ブチルリチウム(関東化学)
水素化リチウムアルミニウム(和光純薬工業)
水素化ホウ素ナトリウム(関東化学社製)
2N水酸化ナトリウム水溶液(和光純薬工業)
水素ガス（巴商会）
塩化水素ガス（巴商会）
3-オキソペンタン酸エチル（Aldrich）
1-ブロモブタン-2-オン（Trans World Chemicals, Inc.）
酢酸カリウム（和光純薬工業)
炭酸カリウム（関東化学)
4-メトキシアセト酢酸メチル（東京化成工業）
ジヒドロキシアセトン（E-MERCK）
ピリジン（和光純薬工業)
塩化ベンゾイル（東京化成工業）
1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（Aldrich）
ノナフルオロ-1-ブタンスルホニルフルオリド（東京化成工業）
安息香酸ナトリウム（関東化学)
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（FLUKA）
28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液（和光純薬工業)
ベンジルオキシアセトアルデヒド（Aldrich）
3-ヒドロキシ-2-メチルピリジン(Aldrich)
N-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(東京化成工業)
トリメチルシリルアセチレン(Aldrich)
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(N.E.CHEMCAT)
ヨウ化銅(I)(関東化学)
テトラブチルアンモニウムフロリド(1Nテトラヒドロフラン溶液)(Aldrich)
10％パラジウム/炭素(N.E.CHEMCAT)
3,4-ジアミノ-1-フルオロベンゼン(Lancaster)
二硫化炭素(和光純薬工業)
ホルムアルデヒドジメチルアセタール(東京化成工業)
臭化リチウム(Aldrich)
p-トルエンスルホン酸・一水和物(東京化成工業)
2‐メチル‐6‐ニトロアニリン(和光純薬工業)
4-ニトロ-2-ピコリン N-オキシド(Lancaster)
0.1N水酸化ナトリウム水溶液(和光純薬工業)
水酸化ナトリウム(和光純薬工業)
p-トルエンスルホニルクロリド(東京化成工業)
カリウムt-ブトキシド(東京化成工業)
５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−エタノール(Aldrich)
グリセロール ホルマール(東京化成工業)
2-ヒドロキシメチル-1,4-ベンゾジオキサン（Aldrich）
2-(アリルオキシ)エタノール(東京化成工業)
ヨウ素(和光純薬工業)
18-クラウン-6(和光純薬工業)
ジルコニウム（IV）イソプロポキシド イソプロパノールコンプレックス（Aldrich）
(−)−テトラメチル−(D)−酒石酸アミド（東京化成工業）
ハフニウム テトラブトキシド（Aldrich）
バナジル アセチルアセトン（Aldrich）
(S)−(-)−2-(3,5-ジ−tert-ブチルサリチリデンアミノ)−3,3−ジメチル−1−ブタノール（Aldrich）
30％過酸化水素水(関東化学)
3‐アミノ‐４‐ニトロトルエン(Aldrich)
2‐メトキシ‐6‐ニトロアニリン（J. of Chem. Soc. (1954) 2977-2978）
4‐アミノ‐3‐ニトロベンズトリフルオリド（ACROS）
4-(2-ヒドロキシエチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン（Aldrich）
DL-α-O-ベンジルグリセロール（SIGMA）
3-ペンタノン（東京化成工業）
1-ベンジルオキシ-2-プロパノン（Aldrich）
(+)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-メタノール（Aldrich）
4-ベンジルオキシ-2-ブタノン（FLUKA）
(R)-(+)-1,2,4-ブタントリオール（和光純薬工業）
(S)-(-)-1,2,4-ブタントリオール（和光純薬工業）
メチル アセトアセテート（東京化成工業）
6,7-ジヒドロ-1H-[1,4]ジオキシノ[2',3':4,5]ベンゾ[D]イミダゾール-2-チオール（MAYBRIDGE）
5-ニトロ-1,3-ベンゾジオキソール（東京化成工業）
硝酸テトラメチルアンモニウム（Aldrich）
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Aldrich）
2-シクロペンタノンカルボン酸メチル（Aldrich）
1,4-シクロヘキサンジオン＝モノ-2,2-ジメチルトリメチレンケタール（Aldrich）
4-シクロヘキサノンカルボン酸エチル（東京化成工業）
グリコールアルデヒド＝ジエチルアセタール（Lancaster）
1，1‐シクロブタンジカルボン酸ジエチル（Lancaster）
実施例中の化学構造式において、＊が付与されている原子は不斉原子を示す。
（実施例１） ２−[[[４−[(５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル)メトキシ]−３−メチルピリジン−２−イル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（１ａ）2-[(ベンジルオキシ)メチル]-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン
Figure 0004949246
ベンジルオキシアセトアルデヒド（5ｇ, 33.3mmol）、2,2-ジメチル-1,3-プロパンジオール、（4.16g, 40mmol）およびトルエン（70ml）の混合物に、p-トルエンスルホン酸一水和物（287mg, 1.51mmol）を加え、Dean-Starkの装置で水を除きながら4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミン（4ml）を加え、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル200g, 溶出溶媒：酢酸エチル/ヘプタン＝1/9）にて精製し、標記化合物（7.6g, 収率96.6%）を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm; 0.73(3H, s), 1.19(3H, s), 3.46(2H, d, J=10Hz), 3.55(2H, d, J=4Hz), 3.64(2H, d, J=10Hz), 4.60(2H, s), 4.66(1H, t, J=4Hz), 7.26-7.35(5H, m).
（１ｂ）(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)メタノール
Figure 0004949246
(１a)の方法により得られた2-[(ベンジルオキシ)メチル]-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン（7.6g, 32.2mmol）、20%水酸化パラジウム（700mg）、および酢酸エチル（70ml）の混合物を水素雰囲気下にて終夜攪拌した。反応混合物を水素雰囲気下のまま更に５日間静置した。反応容器中を窒素置換し、触媒を濾去し、溶媒を留去することにより、標記化合物(4g, 収率85%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm; 0.75(3H, s), 1.20(3H, s), 1.88-1.95(1H, br), 3.47(2H, d, J=10Hz), 3.63-3.66(4H, m), 4.54(1H, t, J=4Hz).
（１ｃ）4-[(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)メトキシ]-2,3-ジメチルピリジン 1-オキシド
Figure 0004949246
（１ｂ）の方法により得られた(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)メタノール（2g, 13.7mmol）、油性水素化ナトリウム(822mg, 含量60％として20.6mmol)、およびジメチルスルホキシド(20ml)の混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物に4-クロロ-2,3-ジメチルピリジン 1-オキシド(2.16g, 13.7mmol)を加え、50℃で終夜攪拌し、更に室温で１日静置した。ジメチルスルホキシドを留去し、残渣にメタノール、NHシリカゲルを加え、メタノールを留去した。この反応混合物とNHシリカゲルの混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル200g, 溶出溶媒：酢酸エチル/ヘプタン＝1/1〜4/1 → メタノール/酢酸エチル＝1/9）にて精製し、標記化合物(3.1g, 収率84.6%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 0.70(3H, s), 1.12(3H, s), 2.12(3H, s), 2.34(3H, s), 3.49(2H, d, J=11Hz), 3.59(2H, d, J=11Hz), 4.06(2H, d, J=4Hz), 4.82(1H, t, J=4Hz), 6.96(1H, d, J=7Hz), 8.05(1H, d, J=7Hz).
（１ｄ）[4-[(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メタノール
Figure 0004949246
(１c)の方法により得られた4-[(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)メトキシ]-2,3-ジメチルピリジン 1-オキシド(3.1g, 11.6mmol)と無水酢酸(9.87ml, 104mmol)の混合物を85℃で45分間攪拌した後、無水酢酸を留去した。残渣をメタノール(40ml)に溶解し、氷冷下、5N水酸化ナトリウム水溶液(5.1ml, 25.5mmol)を加え、室温で１時間攪拌した。メタノールを留去し、残渣に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル120g, 溶出溶媒：酢酸エチル/ヘプタン＝1/4〜4/1）にて精製し、標記化合物(1.23g, 収率39.7%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm; 0.77(3H, s), 1.23(3H, s), 2.07(3H, s), 3.52(2H, d, J=12Hz), 3.69(2H, d, J=12Hz), 4.12(2H, d, J=4Hz), 4.65(2H, s), 4.85(1H, t, J=4Hz), 6.73(1H, d, J=6Hz), 8.30(1H, d, J=6Hz).
（１ｅ）2-[[[4-[(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
（１ｄ）の方法により得られた[4-[(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メタノール(500mg, 1.87mmol)、 トリエチルアミン(1.04ml, 7.48mmol)、およびテトラヒドロフラン(15ml)の混合物を-19℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(217μl, 2.81mmol)を加え、-19℃で30分間攪拌した。同条件下で反応混合物に2-メルカプトベンズイミダゾール(309mg, 2.06mmol)を加え、室温で終夜撹拌した後、メタノール、NHシリカゲルを加え、溶媒を留去した。この反応混合物とNHシリカゲルの混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル80g, 溶出溶媒：酢酸エチル/ヘプタン＝1/1〜4/1 → メタノール/酢酸エチル＝1/9）にて精製し、標記化合物(599mg, 収率80.2%)を淡赤色泡状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 0.71(3H, s), 1.13(3H, s), 2.21(3H, s), 3.50(2H, d, J=11Hz), 3.59(2H, d, J=11Hz), 4.09(2H, d, J=4Hz), 4.69(2H, s), 4.84(1H, t, J=4Hz), 6.98(1H, d, J=6Hz), 7.11(2H, dd, J=3, 6Hz), 7.36-7.51(2H, br), 8.22(1H, d, J=6Hz).
（１ｆ）2-[[[4-[(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
（１ｅ）の方法により得られた2-[[[4-[(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール (599mg, 1.5mmol)、メタノール(5ml)、およびトルエン(15ml)の混合物を-50℃に冷却した。メタノール、トルエン混合溶媒に溶解した3-クロロ過安息香酸(358mg, 含量65％として1.35mmol)をゆっくり滴下し、-47〜-70℃で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル40g, 溶出溶媒：ジクロロメタン/ヘプタン＝7/3→メタノール/ジクロロメタン＝3/97〜1/9)にて精製した。得られたものにヘプタン(20ml)、ジエチルエーテル(2ml)を加え、沈殿物を濾取し、標記化合物(475mg, 収率76.2%)を淡燈色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 0.71(3H, s), 1.12(3H, s), 2.14(3H, s), 3.49(2H, d, J=11Hz), 3.59(2H, d, J=11Hz), 4.09(2H, d, J=4Hz), 4.70(1H, d, J=13Hz), 4.78(1H, d, J=13Hz), 4.84(1H, t, J=4Hz), 6.98(1H, d, J=6Hz), 7.25-7.32(2H, m), 7.60-7.66(2H, m), 8.20(1H, d, J=6Hz).
（１ｇ） 2-[[[4-[(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（１ｆ）の方法により得られた2-[[[4-[(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール(475mg, 1.14mmol)とエタノール(15ml)の混合物に1N水酸化ナトリウム水溶液(1.14ml, 1.14mmol)を加え、溶媒を留去した。残渣にエタノールを加え、溶解し、留去する操作を２回繰り返した。残渣にジエチルエーテルを加え、超音波処理し、沈殿物を濾取し、吸引乾燥することにより、標記化合物(445mg, 収率89.2%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 0.70(3H, s), 1.13(3H, s), 2.18(3H, s), 3.50(2H, d, J=11Hz), 3.59(2H, d, J=11Hz), 4.08(2H, d, J=4Hz), 4.39(1H, d, J=13Hz), 4.76(1H, d, J=13Hz), 4.84(1H, t, J=4Hz), 6.85(2H, dd, J=3, 6Hz), 6.95(1H, d, J=6Hz), 7.43(2H, dd, J=3, 6Hz), 8.27(1H, d, J=6Hz).
（実施例２）２−[[[４−(５，７−ジオキサスピロ[２．５]オクタ−６−イルメトキシ)−３−メチルピリジン−２−イル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（２ａ）6-[(ベンジルオキシ)メチル]-5,7-ジオキサスピロ[2.5]オクタン
Figure 0004949246
ベンジルオキシアセトアルデヒド（5ｇ, 33.3mmol）、1,1-ビス(ヒドロキシメチル）シクロプロパン(4.08g, 40mmol)、 p-トルエンスルホン酸一水和物（287mg, 1.51mmol）およびトルエン（70ml）の混合物をDean-Starkの装置で水を除きながら２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミン(4ml)を加え、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル200g, 溶出溶媒：酢酸エチル/ヘプタン＝5/95〜1/9)にて精製し、標記化合物(6.1g, 収率78.2%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm; 0.31-0.35(2H, m), 0.67-0.71(2H, m), 3.26(2H, d, J=12Hz), 3.57(2H, d, J=4Hz), 4.14(2H, d, J=12Hz), 4.60(2H, s), 4.82(1H, t, J=4Hz), 7.27-7.34(5H, m).
（２ｂ）5,7-ジオキサスピロ[2.5]オクタ-6-イルメタノール
Figure 0004949246
（２ａ）の方法で得られた6-[(ベンジルオキシ)メチル]-5,7-ジオキサスピロ[2.5]オクタン(6.1g, 26mmol)、20%水酸化パラジウム（800mg）、および酢酸エチル（70ml）の混合物を水素雰囲気下にて24時間攪拌した。反応容器中を窒素置換し、触媒を濾去し、溶媒を留去することにより、標記化合物(3.7g, 収率98.7%)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm; 0.33-0.37(2H, m), 0.68-0.72(2H, m), 3.28(2H, d, J=12Hz), 3.68(2H, d, J=4Hz), 4.16(2H, d, J=12Hz), 4.73(1H, t, J=4Hz).
（２ｃ）4-(5,7-ジオキサスピロ[2.5]オクタ-6-イルメトキシ)-2,3-ジメチルピリジン 1-オキシド
Figure 0004949246
（２ｂ）の方法で得られた5,7-ジオキサスピロ[2.5]オクタ-6-イルメタノール(1.7g, 11.8mmol) 、油性水素化ナトリウム(708mg, 含量60％として17.7mmol)、およびジメチルスルホキシド(20ml)の混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物に4-クロロ-2,3-ジメチルピリジン 1-オキシド(1.86g, 11.8mmol)を加え、50℃で終夜攪拌した。ジメチルスルホキシドを留去し、残渣にメタノール、NHシリカゲルを加え、メタノールを留去した。この反応混合物とNHシリカゲルの混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル200g, 溶出溶媒：酢酸エチル/ヘプタン＝1/1〜4/1 → メタノール/酢酸エチル＝1/9〜1/4）にて精製し、標記化合物(1.8g, 収率57.5%)を赤色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm; 0.36-0.40(2H, m), 0.69-0.74(2H, m), 2.22(3H, s), 2.53(3H, s), 3.30(2H, d, J=12Hz), 4.11(2H, d, J=4Hz), 4.19(2H, d, J=12Hz), 5.00(1H, t, J=4Hz), 6.68(1H, d, J=7Hz), 8.13(1H, d, J=7Hz).
（２ｄ）[4-(5,7-ジオキサスピロ[2.5]オクタ-6-イルメトキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メタノール
Figure 0004949246
（２ｃ）の方法で得られた4-(5,7-ジオキサスピロ[2.5]オクタ-6-イルメトキシ)-2,3-ジメチルピリジン 1-オキシド(1.8g, 6.78mmol) と無水酢酸(5.77ml, 61mmol)の混合物を85℃で45分間攪拌した後、無水酢酸を留去した。残渣を氷冷し、メタノールに溶解し、氷冷下、5N水酸化ナトリウム水溶液(2.98ml, 14.9mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。メタノールを留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル100g, 溶出溶媒：酢酸エチル/ヘプタン＝1/4〜4/1）にて精製したものにヘプタン(15ml)を加え、加熱還流した。均一な溶液になったことを確認した後、徐々に冷却した。析出した固体を濾取し、標記化合物(520mg, 収率28.9%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm; 0.36-0.40(2H, m), 0.70-0.74(2H, m), 2.07(3H, s), 3.30(2H, d, J=11Hz), 4.14(2H, d, J=4Hz), 4.20(2H, d, J=11Hz), 4.64(2H, s), 4.86(1H, br s), 5.02(1H, t, J=4Hz), 6.73(1H, d, J=6Hz), 8.29(1H, d, J=6Hz).
（２ｅ）2-[[[4-(5,7-ジオキサスピロ[2.5]オクタ-6-イルメトキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
（２ｄ）の方法で得られた[4-(5,7-ジオキサスピロ[2.5]オクタ-6-イルメトキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メタノール(520mg, 1.96mmol)、トリエチルアミン(1.09ml, 7.84mmol)、およびテトラヒドロフラン(10ml)の混合物を-19℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(228μl, 2.94mmol)を加え、-19℃で30分間攪拌した。同条件下で反応混合物に2-メルカプトベンズイミダゾール(324mg, 2.16mmol)を加え、室温で2日間撹拌した後、メタノール、NHシリカゲルを加え、溶媒を留去した。この反応混合物とNHシリカゲルの混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル80g, 溶出溶媒：酢酸エチル/ヘプタン＝4/6〜7/3 → メタノール/酢酸エチル＝1/9）にて精製し、標記化合物(629mg, 収率80.7%)を無色泡状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 0.31-0.36(2H, m), 0.56-0.61(2H, m), 2.21(3H, s), 3.26(2H, d, J=12Hz), 4.10-4.13(4H, m), 4.69(2H, s), 5.02(1H, t, J=5Hz), 6.99(1H, d, J=6Hz), 7.11(2H, dd, J=3, 6Hz), 7.39-7.49(2H, br), 8.23(1H, d, J=6Hz).
（２ｆ）2-[[[4-(5,7-ジオキサスピロ[2.5]オクタ-6-イルメトキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
（２ｅ）の方法により得られた2-[[[4-(5,7-ジオキサスピロ[2.5]オクタ-6-イルメトキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール(629mg, 1.58mmol)、メタノール(5ml)、およびトルエン(15ml)の混合物を-50℃に冷却した。メタノール、トルエン混合溶媒に溶解した3−クロロ過安息香酸(378mg, 含量65％として1.42mmol)をゆっくり滴下し、-47〜-70℃で4時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル40g, 溶出溶媒：ジクロロメタン/ヘプタン＝7/3→メタノール/ジクロロメタン＝3/97〜1/9)にて精製し、標記化合物(623mg, 収率95.4%)を無色泡状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 0.31-0.36(2H, m), 0.56-0.61(2H, m), 2.14(3H, s), 3.26(2H, d, J=11Hz), 4.11-4.13(4H, m), 4.70(1H, d, J=14Hz), 4.79(1H, d, J=14Hz), 5.02(1H, t, J=4Hz), 6.99(1H, d, J=6Hz), 7.29(2H, dd, J=3, 6Hz), 7.59-7.67(2H, br), 8.21(1H, d, J=6Hz).
（２ｇ）2-[[[4-(5,7-ジオキサスピロ[2.5]オクタ-6-イルメトキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（２ｆ）の方法により得られた2-[[[4-(5,7-ジオキサスピロ[2.5]オクタ-6-イルメトキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール(623mg, 1.51mmol)とエタノール(15ml)の混合物に1N水酸化ナトリウム水溶液(1.51ml, 1.51mmol)を加え、溶媒を留去した。残渣にエタノールを加え、留去する操作を2回繰り返した。残渣にジエチルエーテルを加え、超音波処理し、沈殿物を濾取し、吸引乾燥することにより、標記化合物(553mg, 収率84.1%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 0.31-0.35(2H, m), 0.57-0.61(2H, m), 2.19(3H, s), 3.26(2H, d, J=11Hz), 4.10(2H, d, J=5Hz), 4.12(2H, d, J=11Hz), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.82(1H, d, J=13Hz), 5.02(1H, t, J=5Hz), 6.84(2H, dd, J=3, 6Hz), 6.95(1H, d, J=6Hz), 7.42(2H, dd, J=3, 6Hz), 8.27(1H, d, J=6Hz).
（実施例３）２−[[[３−メチル−４−[２−(２−プロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル)エトキシ]ピリジン−２−イル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（３ａ）(2-プロピル-1,3-ジオキソラン-2-イル)酢酸エチル
Figure 0004949246
3-オキソヘキサン酸エチル（5g， 31.6mmol）、エチレングリコール（3.92g， 63.2mmol）、オルトぎ酸トリエチル(4.68g，31.6mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物（544mg,2.86mmol）の混合物を室温で29時間10分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧下濃縮して標記化合物（6.2g，97％）を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm; 0.93(3H, t, J=7Hz), 1.27(3H, t, J=7Hz), 1.39-1.48(2H, m), 1.78(2H, t, J=8Hz), 2.64(2H, s), 3.94-4.02(4H, m), 4.15(2H, q, J=7H).
（３ｂ）2-(2‐プロピル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エタノール
Figure 0004949246
水素化リチウムアルミニウム(1.17g, 30.7mmol)のテトラヒドロフラン(100ml)懸濁液に氷冷下、上記（３ａ）で得られた(2-プロピル-1,3-ジオキソラン-2-イル)酢酸エチル(6.2g, 30.7mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を加えた。氷冷下３０分間撹拌し、水(1.17ml)、15％水酸化ナトリウム水溶液(1.17ml)、水(3.51ml)を加え10分間撹拌した。混合物に硫酸ナトリウムを加え撹拌し、シリカゲル濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をn-ヘプタン／酢酸エチル(2/1)の混合液に溶解しシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し(溶出溶媒：n-ヘプタン/酢酸エチル=2/1)、標記化合物(3.82g, 77.7%)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm; 0.93(3H, t, J=8Hz), 1.33-1.43(2H, m), 1.60-1.65(2H,m), 1.92(2H, t, J=6Hz), 2.83(1H, t, J=6Hz), 3.74(2H, q, J=6Hz), 3.95-4.03(4H, m).
（３ｃ）2,3-ジメチル-4-[2-(2-プロピル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ]ピリジン 1-オキシド
Figure 0004949246
上記（３ｂ）で得られた2-(2-プロピル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エタノール(1.5g, 9.35mmol)のジメチルスルホキシド(22.5ml)溶液に窒素気流中、油性水素化ナトリウム(561mg, 含量60％として14mmol)、4-クロロ-2,3-ジメチルピリジン1-オキシド(1.33g, 8.42mmol)を加え60℃で2時間撹拌した。3日間室温で放置し、減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフランに懸濁し、NHシリカゲルを加え濃縮乾固しNHシリカゲルゲルカラムクロマトグラフィーに付し(溶出溶媒：n-ヘプタン/酢酸エチル/メタノール＝1/1/0→0/1/0→0/10/1)標記化合物を淡褐色油状物として(1.53g, 58.2%)得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm; 0.94(3H, t, J=7Hz), 1.38-1.49(2H, m), 1.62-1.67(2H,m), 2.14-2.20(2H, m), 2.19(3H, s), 2.53(3H, s), 3.92-4.01(4H, m), 4.10(2H, t, J=7Hz), 6.64(1H, d, J=7Hz), 8.13(1H, d, J=7Hz).
（３ｄ）酢酸 [3-メチル-4-[2-(2-プロピル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ]ピリジン-2-イル]メチル
Figure 0004949246
上記（３ｃ）で得られた2,3-ジメチル-4-[2-(2-プロピル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ]ピリジン 1-オキシド(1.53g, 5.44mmol)と無水酢酸(30ml)の混合物を80℃で一夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解しシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し(溶出溶媒：n-ヘプタン/酢酸エチル＝1/1)、標記化合物(1.19g, 67.6%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm; 0.94(3H, t, J=7Hz), 1.39-1.49(2H, m), 1.64-1.69(2H,m), 2.12(3H, s), 2.16-2.20(2H, m), 2.18(3H, s), 3.93-4.00(4H, m), 4.12(2H, t, J=7Hz), 5.20(2H,s), 6.73(1H, d, J=6Hz), 8.31(1H, d, J=6Hz).
（３ｅ）[3-メチル-4-[2-(2-プロピル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ]ピリジン-2-イル]メタノール
Figure 0004949246
上記（３ｄ）で得られた酢酸 [3-メチル-4-[2-(2-プロピル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ]ピリジン-2-イル]メチル(1.19g, 3.68mmol)、1N水酸化ナトリウム水溶液(5ml)、メタノール(10ml)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフランに懸濁し、硫酸ナトリウムを加え濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をn-ヘプタン/酢酸エチル(2/1)の混合液に溶解しシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し(溶出溶媒：n-ヘプタン/酢酸エチル＝2/1)、標記化合物(0.88g, 85%)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm; 0.94(3H, t, J=7Hz), 1.39-1.49(2H, m), 1.64-1.69(2H,m), 2.03(3H, s), 2.18(2H, t, J=7Hz), 3.93-4.01(4H, m), 4.14(2H, t, J=7Hz), 4.65(2H, s), 4.89(1H, br s), 6.73(1H, d, J=6Hz), 8.29(1H, d, J=6Hz).
（３ｆ）2-[[[3-メチル-4-[2-(2-プロピル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ]ピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
上記（３ｅ）で得られた [3-メチル-4-[2-(2-プロピル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ]ピリジン-2-イル]メタノール(450mg, 1.6mmol)、テトラヒドロフラン(10ml)の混合物を窒素雰囲気下氷冷し、トリエチルアミン(0.446ml, 3.2mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.186ml, 2.4mmol)を加え、氷冷下50分間撹拌した。反応液に2-メルカプトベンズイミダゾール(240mg, 1.6mmol)を加え、室温で一夜撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルを加え濃縮乾固しシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し(溶出溶媒：n-ヘプタン/酢酸エチル＝1/1→0/1)、標記化合物(528mg, 79.8%)を無色粘性油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm; 0.94(3H, t, J=7Hz), 1.39-1.50(2H, m), 1.63-1.68(2H, m), 2.20(2H, t, J=7Hz), 2.26(3H, s), 3.93-4.01(4H, m), 4.16(2H, t, J=7Hz), 4.37(2H, s), 6.78(1H, d, J=6Hz), 7.16-7.20(2H,m), 7.50-7.59(2H, m), 8.35(1H, d, J=6Hz).
（３ｇ）2-[[[3-メチル-4-[2-(2-プロピル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ]ピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
上記（３ｆ）で得られた2-[[[3-メチル-4-[2-(2-プロピル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ]ピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール (482mg, 1.17mmol)をトルエン(30ml) とメタノール(3ml)の混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下冷却し内温-70℃未満で３−クロロ過安息香酸(311mg, 含量65％として1.17mmol)のメタノール(1.3ml)溶液を加え、-60℃未満で２時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解しNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し(溶出溶媒：塩化メチレン/メタノール＝1/0→100/1→100/5)、標記化合物(323mg, 64.3%)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6); 0.85(3H, t, J=7Hz), 1.28-1.39(2H, m), 1.55-1.60(2H,m), 2.04(2H, t, J=7Hz), 2.10(3H, s), 3.89-3.90(4H, m), 4.08(2H, t, J=7Hz), 4.68(1H, d, J=13Hz), 4.77(1H, d, J=13Hz), 6.95(1H, d, J=6Hz), 7.26-7.32(2H,m), 7.59-7.67(2H, m), 8.20(1H, d, J=6Hz).
（３ｈ）2-[[[3-メチル-4-[2-(2-プロピル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ]ピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（３ｇ）で得られた2-[[[3-メチル-4-[2-(2-プロピル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ]ピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール(323mg, 0.752mmol)、エタノール(15ml)、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.752ml, 0.752mmol)の混合物を室温で10分間撹拌した。溶媒を留去して得た残渣をエタノールに溶解し、再度溶媒を留去した。残渣にジエチルエーテル-エタノール-n-ヘプタンを加えて室温撹拌し固体とし濾取して標記化合物(315mg, 92.8%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6); 0.85(3H, t, J=7Hz), 1.29-1.39(2H, m), 1.56-1.63(2H,m), 2.05(2H, t, J=7Hz), 2.15(3H, s), 3.83-3.91(4H, m), 4.07(2H, t, J=7Hz), 4.40(1H, d, J=13Hz), 4.76(1H, d, J=13Hz), 6.84-6.90(2H,m), 6.92(1H, d, J=5Hz), 7.41-7.47(2H, m), 8.25(1H, d, J=5Hz).
（実施例４）２−［［［４−［２−（８−エチル−１，４，７，９−テトラオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）エトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（４ａ）1,3-ビス(ベンジルオキシ)アセトン
Figure 0004949246
1,3-ジベンジルオキシ-2-プロパノール（52g, 191mmol）、トリエチルアミン（130ml, 933mmol）、ジメチルスルホキシド（65ml, 916mmol）のジクロロメタン（200ml）溶液に、0℃にて三酸化硫黄ピリジン錯体（131g, 823mmol）を加え、0℃から室温下2時間撹拌した。水と酢酸エチルを加え、有機層を2 N塩酸、水、食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することにより、標記化合物（52.01g, quantitative yield）を茶色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 4.26(4H, s), 4.49(4H, s), 7.25-7.38(10H, m).
（４ｂ）2,2-ビス[(ベンジルオキシ)メチル]-1,3-ジオキソラン
Figure 0004949246
上記（４ａ）で得た1,3-ビス(ベンジルオキシ)アセトン（30g, 111mmol）、エチレングリコール（64ml, 1148mmol）、オルトぎ酸トリエチル（19ml, 114mmol）、p-トルエンスルホン酸一水和物（591mg, 3.11mmol）の混合物を50℃で14時間撹拌した。そこへ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を水、食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル = 1/0-4/1 gradient）により精製し、望みのフラクションを濃縮することにより、標記化合物（28.46g, 81.6% yield）を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 3.45(4H, s), 3.88(4H, s), 4.50(4H, s), 7.22-7.35(10H, m).
（４ｃ）1,3-ジオキソラン-2,2-ジイルジメタノール
Figure 0004949246
上記（４ｂ）で得た2,2-ビス[(ベンジルオキシ)メチル]-1,3-ジオキソラン(28.5g, 90.7mmol)の酢酸エチル(300ml)溶液に水酸化パラジウム(20 wt.% Pd (dry basis) on carbon, wet (water max. 50%))(2.5g)を加え、水素雰囲気下室温にて39時間撹拌した。窒素置換した後、触媒を濾去し、酢酸エチルで洗浄後、濾液を濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル(300ml)と水酸化パラジウム（20wt.% Pd (dry basis) on carbon, wet (water max. 50%))(2.5g)を加え、水素雰囲気下室温にて26時間撹拌した。窒素置換した後、触媒を濾去し、酢酸エチルで洗浄後、濾液を濃縮することにより標記化合物(11.97g, 98.4% yield)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 3.32(4H, d, J=6Hz), 3.85(4H, s), 4.63(2H, t, J=6Hz).
（４ｄ）メチル (8-エチル-1,4,7,9-テトラオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)アセテート
Figure 0004949246
上記（４ａ）から（４ｃ）に記載の方法と同様の方法で別途得た1,3-ジオキソラン-2,2-ジイルジメタノール(4g, 29.8mmol)、メチル プロピオニルアセテート(5.6ml, 44.6mmol)、オルトぎ酸トリエチル（5.2ml, 31.3mmol）、p-トルエンスルホン酸一水和物（163mg, 0.856mmol）の混合物を室温下3時間撹拌した。そこへ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を水で2回、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル = 1/0-3/1-1/1 gradient)により精製し、望みのフラクションを濃縮することにより、標記化合物(2.63g, 35.8% yield)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 0.84(3H, t, J=7Hz), 1.75(2H, q, J=7Hz), 2.76(2H, s), 3.56(3H, s), 3.58(2H, d, J=12Hz), 3.68(2H, d, J=12Hz), 3.80-3.89(4H, m).
（４ｅ）2-(8-エチル-1,4,7,9-テトラオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)エタノール
Figure 0004949246
上記（４ｄ）で得たメチル (8-エチル-1,4,7,9-テトラオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)アセテート(2.63g, 10.7mmol)のTHF(40ml)溶液に0℃にて水素化リチウムアルミニウム(487mg, 12.8mmol)を加え、0℃から室温で4時間撹拌した。水(0.5ml)、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.5ml)、水(1.5ml)を順次加えて反応停止した後、無水硫酸ナトリウムとセライトを加え、ガラスフィルターを用いて濾過した。酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮することにより、標記化合物(2.34g, quantitative yield)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 0.79(3H, t, J=7Hz), 1.62(2H, q, J=7Hz), 1.81(2H, t, J=8Hz), 3.41(2H, dt, J=6, 8Hz), 3.57(4H, s), 3.83(4H, s), 4.29(1H, t, J=6Hz).
（４ｆ）4-[2-(8-エチル-1,4,7,9-テトラオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)エトキシ]-2,3-ジメチルピリジン 1-オキシド
Figure 0004949246
上記（４ｅ）で得た2-(8-エチル-1,4,7,9-テトラオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)エタノール(1.34g, 6.14mmol)のジメチルスルホキシド(20ml)溶液に油性水素化ナトリウム(295mg, 含量60%として7.37mmol)を窒素雰囲気下室温にて加え、その混合物を同条件下30分撹拌した。その反応混合物に室温にて4-クロロ-2,3-ジメチルピリジン 1-オキシド(1.06g, 6.75mmol)を加え、その混合物を60℃にて5.5時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル, 溶出溶媒:ヘプタン、酢酸エチル/メタノール = 1/0-4/1 gradient)により精製し、望みのフラクションを濃縮することにより、標記化合物(948mg, 45.5% yield)を薄黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 0.83(3H, t, J=7Hz), 1.73(2H, q, J=7Hz), 2.09(3H, s), 2.12(2H, t, J=6Hz), 2.32(3H, s), 3.62(4H, s), 3.80-3.88(4H, m), 4.06(2H, t, J=6Hz), 6.89(1H, d, J=8Hz), 8.05(1H, d, J=8Hz).
（４ｇ）[4-[2-(8-エチル-1,4,7,9-テトラオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)エトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メタノール
Figure 0004949246
上記（４ｆ）で得た4-[2-(8-エチル-1,4,7,9-テトラオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)エトキシ]-2,3-ジメチルピリジン 1-オキシド(947mg, 2.79mmol)および無水酢酸(10ml)の混合物にトリエチルアミン(0.6ml, 4.3mmol)を加え、50℃にて2時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣にメタノール(10ml)を加えた後、5N水酸化ナトリウム水溶液(7ml)を加えて室温下1時間撹拌した。その混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(7mL)を加え、pHを約10に調整した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して有機層を2N水酸化ナトリウム水溶液、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール = 1/0-4/1 gradient)により精製し、望みのフラクションを濃縮することにより、標記化合物(564mg, 59.6% yield)を薄黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 0.84(3H, t, J=7Hz), 1.74(2H, q, J=7Hz), 2.08(3H, s), 2.14(2H, t, J=6Hz), 3.63(4H, s), 3.78-3.89(4H, m), 4.08(2H, t, J=6Hz), 4.50(2H, d, J=6Hz), 4.96(1H, t, J=6Hz), 6.90(1H, d, J=6Hz), 8.20(1H, d, J=6Hz).
（４ｈ）2-[[[4-[2-(8-エチル-1,4,7,9-テトラオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)エトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
上記（４ｇ）で得た[4-[2-(8-エチル-1,4,7,9-テトラオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)エトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メタノール(560mg, 1.65mmol)のTHF(10ml)溶液に室温下トリエチルアミン(0.48ml, 3.44mmol)を加えた後、氷-塩浴冷却下にてメタンスルホニルクロリド(0.19ml, 2.45mmol)を加え、同条件下30分間撹拌した。氷-塩浴を除いた後、2-メルカプトベンズイミダゾール(248mg, 1.65mmol)を加え、室温下で22時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣にNHシリカゲルを加え、乾燥した。その粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル = 1/0、1/1-0/1 gradient)により精製し、望みのフラクションを濃縮した。得られた泡状物をクロロホルムに溶解し、ジエチルエーテルを加えた。生じた固体を濾過して集めることにより、標記化合物(410mg, 52.7% yield)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 0.84(3H, t, J=7Hz), 1.75(2H, q, J=7Hz), 2.15(2H, t, J=6Hz), 2.18(3H, s), 3.63(4H, s), 3.80-3.90(4H, m), 4.09(2H, t, J=6Hz), 4.67(2H, s), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.07-7.13(2H, m), 7.35-7.51(2H, m), 8.22(1H, d, J=6Hz), 12.60(1H, br s).
（４ｉ）2-[[[4-[2-(8-エチル-1,4,7,9-テトラオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)エトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
上記（４h）で得た2-[[[4-[2-(8-エチル-1,4,7,9-テトラオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)エトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール(380mg, 0.81mmol) のトルエン(10.8ml)-メタノール(1.2ml)溶液に、窒素雰囲気下、-70〜-60℃にて3-クロロ過安息香酸(192mg, 含量65%として0.73mmol)のトルエン(2.7ml)-メタノール(0.3ml)溶液を10分かけて滴下し、その混合物を同条件下で1時間攪拌した。その温度下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液15mlを加えて反応を停止した。その混合物をクロロホルム50mlで2回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル, 溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール = 1/0-4/1 gradient)により精製し、望みのフラクションを濃縮した。得られた泡状物を、クロロホルムとジエチルエーテルを用いて再沈殿し濾過する操作を4回行い、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄後乾燥することにより、標記化合物(188mg, 47.9% yield)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 0.83(3H, t, J=7Hz), 1.74(2H, q, J=7Hz), 2.10(3H, s), 2.14(2H, t, J=6Hz), 3.63(4H, s), 3.79-3.90(4H, m), 4.09(2H, t, J=6Hz), 4.68(1H, d, J=13Hz), 4.77(1H, d, J=13Hz), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.23-7.32(2H, m), 7.54-7.68(2H, m), 8.20(1H, d, J=6Hz).
（４ｊ）2-[[[4-[2-(8-エチル-1,4,7,9-テトラオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)エトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（４i）で得た2-[[[4-[2-(8-エチル-1,4,7,9-テトラオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)エトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール(188mg, 0.39mmol) のエタノール(2ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(386μl, 0.39mmol)を室温にて加え10分間撹拌後、その混合物を濃縮した。残渣にメタノールを加えて濃縮するという操作を2回行った後、ジエチルエーテルを加え、得られた懸濁液を静置した。上澄み液を除去した後に真空ポンプで乾燥することにより、標記化合物(190mg, 96.6% yield)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 0.84(3H, t, J=8Hz), 1.75(2H, q, J=8Hz), 2.09-2.20(5H, m), 3.63(4H, s), 3.80-3.90(4H, m), 4.08(2H, t, J=6Hz), 4.36(1H, d, J=13Hz), 4.79(1H, d, J=13Hz), 6.78-6.88(2H, m), 6.89(1H, d, J=5Hz), 7.36-7.46(2H, m), 8.26(1H, d, J=5Hz).
（実施例５）２−［［［３−メチル−４−［（８−メチル−１，４，７，９−テトラオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）メトキシ］ ピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（５ａ）2-オキソプロピル ベンゾエート
Figure 0004949246
ヒドロキシアセトン(5g, 67.5mmol)のピリジン(25ml)-THF(10ml)溶液に窒素雰囲気下0℃にてベンゾイルクロリド(12ml, 103mmol)を滴下し、室温にて43時間撹拌した。その反応混合物に氷を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を1N塩酸、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル = 1/0-1/1 gradient)により精製し、望みのフラクションを濃縮することにより、標記化合物(10.56g, 87.8% yield)を薄黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.14(3H, s), 5.01(2H, s), 7.51-7.58(2H, m), 7.65-7.70(1H, m), 7.95-8.00(2H, m).
（５ｂ）(8-メチル-1,4,7,9-テトラオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)メチル ベンゾエート
Figure 0004949246
上記（５ａ）で得た2-オキソプロピル ベンゾエート(4g, 22.4mmol)、上記（４ｃ）で得た1,3-ジオキソラン-2,2-ジイルジメタノール(3g, 22.4mmol)、オルトぎ酸トリエチル（3.8ml, 22.8mmol）、p-トルエンスルホン酸一水和物（200mg, 1.05mmol）の混合物を室温下13.5時間撹拌した。そこへ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を水で2回、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル = 1/0-1/1 gradient)により精製し、望みのフラクションを濃縮することにより、標記化合物(1.92g, 29.1% yield)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.41(3H, s), 3.64-3.76(4H, m), 3.80-3.88(4H, m), 4.33(2H, s), 7.50-7.57(2H, m), 7.64-7.70(1H, m), 7.92-8.00(2H, m).
（５ｃ）(8-メチル-1,4,7,9-テトラオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)メタノール
Figure 0004949246
上記（５ｂ）で得た(8-メチル-1,4,7,9-テトラオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)メチル ベンゾエート(1.92g, 6.52mmol)のTHF(10ml)-メタノール(5ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(10ml, 10mmol)を加え、室温下1時間撹拌した。反応液をジクロロメタン(50ml)で4回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル = 1/1-0/1 gradient)により精製し、望みのフラクションを濃縮することにより、標記化合物(1.12g, 90.0% yield)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.24(3H, s), 3.33(2H, d, J=6Hz), 3.60(4H, s), 3.80-3.85(4H, m), 4.81(1H, t, J=6Hz).
（５ｄ）2,3-ジメチル-4-[(8-メチル-1,4,7,9-テトラオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)メトキシ]ピリジン 1-オキシド
Figure 0004949246
上記（５ｃ）で得た(8-メチル-1,4,7,9-テトラオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)メタノール(1.11g, 5.82mmol)のジメチルスルホキシド(15ml)溶液に油性水素化ナトリウム(326mg, 含量60%として8.15mmol)を窒素雰囲気下室温にて加え、その混合物を同条件下30分撹拌した。その反応混合物に室温にて4-クロロ-2,3-ジメチルピリジン 1-オキシド(917mg, 5.82mmol)を加え、その混合物を70℃にて4.5時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール = 1/0-5/2 gradient)により精製し、望みのフラクションを濃縮することにより、標記化合物(1.20g, 66.1% yield)を茶色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.42(3H, s), 2.12(3H, s), 2.33(3H, s), 3.65-3.75(4H, m), 3.85(4H, s), 4.07(2H, s), 7.00(1H, d, J=7Hz), 8.07(1H, d, J=7Hz).
（５ｅ）[3-メチル-4-[(8-メチル-1,4,7,9-テトラオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)メトキシ]ピリジン-2-イル]メタノール
Figure 0004949246
上記（５ｄ）で得た2,3-ジメチル-4-[(8-メチル-1,4,7,9-テトラオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)メトキシ]ピリジン 1-オキシド(1.20g, 3.84mmol)および無水酢酸(10ml)の混合物にトリエチルアミン(0.8ml, 5.74mmol)を加え、50℃にて2時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣にメタノール(10ml)を加えた後、5N水酸化ナトリウム水溶液(7ml)を加えて室温下30分間撹拌した。その混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(7mL)を加え、pHを約10に調整した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して有機層を2N水酸化ナトリウム水溶液、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール = 1/0-4/1 gradient)により精製し、望みのフラクションを濃縮することにより、標記化合物(312mg, 26.1% yield)を薄黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.44(3H, s), 2.11(3H, s), 3.65-3.75(4H, m), 3.85(4H, s), 4.08(2H, s), 4.51(2H, d, J=5Hz), 4.97(1H, t, J=5Hz), 6.99(1H, d, J=6Hz), 8.20(1H, d, J=6Hz).
（５ｆ）2-[[[3-メチル-4-[(8-メチル-1,4,7,9-テトラオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)メトキシ]ピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
上記（５ｅ）で得た[3-メチル-4-[(8-メチル-1,4,7,9-テトラオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)メトキシ]ピリジン-2-イル]メタノール(312mg, 1.00mmol)のTHF(7ml)溶液に室温下トリエチルアミン(0.30ml, 2.15mmol)を加えた後、氷-塩浴冷却下にてメタンスルホニルクロリド(0.12ml, 1.55mmol)を加え、同条件下30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をエタノール(6ml)に溶解し、そこへ2-メルカプトベンズイミダゾール(150mg, 1.00mmol)と水酸化ナトリウム(160mg, 4.00mmol)を加え、室温下で16.5時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣にNHシリカゲルを加え、その混合物を乾燥した。その粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル = 1/0、1/1-0/1 gradient)により精製し、望みのフラクションを濃縮することにより、標記化合物(377mg, 85.0% yield)を白色泡状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.43(3H, s), 2.21(3H, s), 3.66-3.76(4H, m), 3.85(4H, s), 4.09(2H, s), 4.68(2H, s), 7.02(1H, d, J=6Hz), 7.07-7.14(2H, m), 7.37-7.50(2H, m), 8.22(1H, d, J=6Hz), 12.59(1H, br s).
（５ｇ）2-[[[3-メチル-4-[(8-メチル-1,4,7,9-テトラオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)メトキシ]ピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
上記（５ｆ）で得た2-[[[3-メチル-4-[(8-メチル-1,4,7,9-テトラオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)メトキシ]ピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール(372 mg, 0.84mmol) のトルエン(8.1ml)-メタノール(0.9ml)溶液に、窒素雰囲気下、-55〜-50℃にて3-クロロ過安息香酸(200mg, 含量65%として0.76mmol)のトルエン(2.7ml)-メタノール(0.3ml)溶液を10分かけて滴下し、その混合物を-60〜-50℃で1.5時間攪拌した。その温度下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液12mlを加えて反応を停止した。その混合物をクロロホルム50mlで2回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル, 溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール = 1/0-4/1 gradient)により精製し、望みのフラクションを濃縮した。得られた白色泡状物を、クロロホルムとジエチルエーテルを用いて再沈殿し濾過する操作を2回行うことにより、標記化合物(148mg, 38.4% yield)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.43(3H, s), 2.14(3H, s), 3.65-3.77(4H, m), 3.85(4H, s), 4.09(2H, s), 4.69(1H, d, J=14Hz), 4.78(1H, d, J=14Hz), 7.02(1H, d, J=6Hz), 7.20-7.32(2H, m), 7.53-7.70(2H, m), 8.20(1H, d, J=6Hz).
（５ｈ）2-[[[3-メチル-4-[(8-メチル-1,4,7,9-テトラオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)メトキシ]ピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（５ｇ）で得た2-[[[3-メチル-4-[(8-メチル-1,4,7,9-テトラオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)メトキシ]ピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール(147mg, 0.32mmol) のエタノール(4ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(320μl, 0.32mmol)を室温にて加え10分間撹拌後、その混合物を濃縮した。残渣にメタノールを加えて濃縮するという操作を2回行った後、ジエチルエーテルを加え、得られた懸濁液を静置した。上澄み液を除去した後に真空ポンプで乾燥することにより、標記化合物(147mg, 95.4% yield)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.43(3H, s), 2.18(3H, s), 3.66-3.76(4H, m), 3.85(4H, s), 4.07(2H, s), 4.36(1H, d, J=13Hz), 4.81(1H, d, J=13Hz), 6.78-6.88(2H, m), 6.99(1H, d, J=6Hz), 7.38-7.46(2H, m), 8.27(1H, d, J=6Hz).
（実施例６）２-［［［４-［（２-メトキシ-１，３-ジオキサン-５-イル）メトキシ］-３-メチルピリジン-２-イル］メチル］スルフィニル］-１Ｈ-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（６ａ）（2-メトキシ-1,3-ジオキサン-5-イル）メタノール
Figure 0004949246
2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール(1.7g, 16mmol)、オルトぎ酸トリメチル(7ml, 64.1mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(275mg, 1.6mmol)の混合物を室温で22時間撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン(447μl)を加え、その混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル)により精製し、シス：トランス(1:1)の混合物として標記化合物(1.4g, 収率:59.1%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 1.85-1.92(0.5H, m), 1.93-2.04(0.5H, m), 3.34(1.5H, s), 3.41(1.5H, s), 3.62-3.84(3H, m), 3.90(1H, dd, J=4,12Hz), 4.03(1H, dd, J=6, 12Hz), 4.27(1H, dd，J=4,12Hz), 5.22(0.5H, s), 5.25(0.5H, s).
（６ｂ）4-［（2-メトキシ-1,3-ジオキサン-5-イル）メトキシ］-2,3-ジメチルピリジン 1-オキシド
Figure 0004949246
上記（６ａ）と同様の方法で得た（2-メトキシ-1,3-ジオキサン-5-イル）メタノール(2.0g, 13.5mmol)のジメチルスルホキシド(10ml)溶液に油性水素化ナトリウム(770mg, 含量55%として14.9mmol)を室温にて加えた。その混合物に4-クロロ-2,3-ジメチルピリジン1-オキシド(2.13g, 13.5mmol)を加え、その混合物を60℃にて2時間30分攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＮＨシリカゲル、溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)により精製し、シス：トランス(1:1)の混合物として標記化合物(1.8g, 収率:49.5%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 2.12-2.30(1H, m), 2.20(3H, s), 2.54(3H, s), 3.41(1.5H, s), 3.45(1.5H, s), 3.77 (1H, dd, J=4,12Hz), 4.01(1H, dd, J=4,12Hz), 4.08-4.26(3H, m), 4.39(1H, dd, J=4,12Hz), 5.28(0.5H, s), 5.29(0.5H, s), 6.65(0.5H, d, J=8Hz), 6.69(0.5H, d, J=8Hz), 8.15(0.5H, d, J=8Hz), 8.16(0.5H, d, J=8Hz).
（６ｃ）[4-[（2-メトキシ-1,3-ジオキサン-5-イル）メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メタノール
Figure 0004949246
上記（６ｂ）で得た4-[(2-メトキシ-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-2,3-ジメチルピリジン 1-オキシド(1.8g, 6.68mmol)および無水酢酸(8ml)の混合物を100℃にて2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を減圧下濃縮した。残渣にメタノール(10ml)および5N水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を加え、その混合物を室温にて15時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和食塩水と酢酸エチルにて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル、酢酸エチル/メタノール)により精製し、シス：トランス(1:1)の混合物として標記化合物(0.41g, 収率:22.8%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 2.04(3H, s), 2.12-2.22(0.5H, m), 2.24-2.32(0.5H, m), 3.41(1.5H, s), 3.44(1.5H, s), 3.79(1H, dd, J=4, 12Hz), 4.01(1H, dd, J=4, 12Hz), 4.10-4.20(2H, m), 4.23(1H, d, J=8Hz), 4.38(1H, dd, J=4, 12Hz), 4.66(2H, s), 4.86(1H, bs), 5.28(0.5H, s), 5.29(0.5H, s), 6.73(0.5H, d, J=8Hz), 6.76(0.5H, d, J=8Hz), 8.31(0.5H, d, J=8Hz),8.32(0.5H, d, J=8Hz).
（６ｄ）2-[[[4-[(2-メトキシ-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]チオ]-１H-ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
上記（６ｃ）で得た[4-[(2-メトキシ-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メタノール(0.41g, 1.52mmol)およびトリエチルアミン(1.06ml, 7.61mmol)のテトラヒドロフラン(脱水)(10ml)溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下にて、メタンスルホニルクロリド(176μl, 2.27mmol)を滴下し、その混合物を同条件下で1.5時間攪拌した。その混合物に2-メルカプトベンズイミダゾール(228mg, 1.52mmol)を加え、室温にて20時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル)にて精製し、シス：トランス(1:1)の混合物として標記化合物(324mg, 収率:53.1%)を淡黄色泡状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 2.12-2.24(1H, m), 2.27(3H, s), 3.41(1.5H, s), 3.44(1.5H, s), 3.79(1H, dd, J=4, 12Hz), 4.02(1H, dd, J=4, 12Hz),4.12-4.20(2H, m), 4.27(1H, d, J=8Hz), 4.38(2H, s), 4.36-4.44(1H, m), 5.27(0.5H, s), 5.29(0.5H, s), 6.78(0.5H, d, J=8Hz), 6.82(0.5H, d, J=8Hz), 7.15-7.24(2H, m), 7.43-7.50(1H, m), 7.58-7.67(1H, m), 8.35-8.44(1H, m).
（６ｅ）2-[[[4-[（2-メトキシ-1,3-ジオキサン-5-イル）メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
上記（６ｄ）で得た2-[[[4-[(2-メトキシ-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]チオ]-１H-ベンズイミダゾール(324mg, 807μmol)のトルエン-メタノール(10：1)（20ml）溶液に、窒素雰囲気下、-50℃から-60℃にて3-クロロ過安息香酸(528mg, 含量65%として1.99mmol)のトルエン-メタノール(10：1)（5ml）溶液を5分かけて滴下し、その混合物を同条件下で2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール )により精製し、シス：トランス(1:1)の混合物として標記化合物(337mg, 収率:65.9%)を淡黄色泡状物として得た。
MS m/e (ESI) 418(MH)+,440(MNa)+
（６ｆ）2-[[[4-[（2-メトキシ-1,3-ジオキサン-5-イル）メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（６ｅ）で得た2-[[[4-[(2-メトキシ-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール(222mg, 532μmol)のエタノール(10ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(532μl, 532μmol)を室温にて加え、1時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣をエタノールに溶解後、ジエチルエーテルを加え、超音波をかけ生じた固体を窒素雰囲気下で濾取した。固体を減圧下で乾燥し、シス：トランス(1:1)の混合物として標記化合物(234mg, 収率:83.4%)を淡黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 2.14-2.21(1H, m), 2.18(3H, s), 3.66-3.74(1H, m), 3.27(1.5H, s), 3.28(1.5H, s), 3.66-3.76(1H, m), 3.88-4.04(2H, m), 4.09(1H, dd, J=4,12Hz), 4.16-4.23(1H, m), 4.35(1H, d, J=13Hz), 4.82(1H, d, J=13Hz), 5.24(0.5H, s), 5.27(0.5H, s), 6.83(2H, dd, J=3, 6Hz), 6.93(1H, d, J=6Hz),7.41(2H, dd, J=3, 6Hz), 8.26(1H, d, J=6Hz).
MS m/e (ESI) 440(MNa)+
(実施例７)２-［［［４-［［２，２-ビス（フルオロメチル）-１,３-ジオキサン-５-イル］メトキシ］-３-メチルピリジン-２-イル］メチル］スルフィニル］-１Ｈ-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（７ａ）［2,2-ビス（フルオロメチル）-1,3-ジオキサン-5-イル］メタノール
Figure 0004949246
2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール(2.2g, 20.7mmol)、1,3-ジフルオロアセトン（3.89g, 41.4mmol）、オルトぎ酸トリメチル(3.44ml, 20.7mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(356mg, 2.07mmol)の混合物を60℃で10時間撹拌した。反応終了後、反応混合物にトリエチルアミン(577μl)を加え、その混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル)により精製し、標記化合物(1.6g, 収率:43.4 %)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 1.97-2.10(1H, m), 3.72-3.82(2H, m), 3.87(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.10(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.46(2H, dd, J=2, 48Hz), 4.57(2H, dd, J=2, 48Hz).
（７ｂ）4-[[2,2-ビス（フルオロメチル）-1,3-ジオキサン-5-イル]メトキシ]-2,3-ジメチルピリジン 1-オキシド
Figure 0004949246
上記（７ａ）で得た［2,2-ビス（フルオロメチル）-1,3-ジオキサン-5-イル］メタノール (1.6g, 8.98mmol)のジメチルスルホキシド(10ml)溶液に油性水素化ナトリウム(431mg, 含量55%として9.88mmol)を室温にて加えた。その混合物に4-クロロ-2,3-ジメチルピリジン1-オキシド(1.42g, 8.98mmol)を加え、その混合物を60℃にて2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)により精製し、標記化合物(1.63g, 収率:60.6%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 2.19(3H, s), 2.26-2.36(1H, m), 2.54(3H, s), 3.99(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.13(2H, d, J=8Hz), 4.21(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.45(2H, dd, J=2, 48Hz), 4.62(2H, dd, J=2, 48Hz), 6.64(1H, d, J=8Hz), 8.14(1H, d, J=8Hz).
（７ｃ）[4-[[2,2-ビス（フルオロメチル）-1,3-ジオキサン-5-イル]メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メタノール
Figure 0004949246
上記（７ｂ）で得た4-[[2,2-ビス（フルオロメチル）-1,3-ジオキサン-5-イル]メトキシ]-2,3-ジメチルピリジン 1-オキシド(1.63g, 5.37mmol)および無水酢酸(8ml)の混合物を100℃にて2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を減圧下濃縮した。残渣にメタノール(10ml)および5N水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を加え、その混合物を室温にて3時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和食塩水と酢酸エチルにて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル、酢酸エチル/メタノール)により精製し、標記化合物(385mg, 収率:23.6%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 2.04(3H, s), 2.32-2.40(1H, m), 4.01(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.16(2H, d, J=8Hz), 4.21(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.48(2H, dd, J=2, 48Hz), 4.62(2H, dd, J=2, 48Hz), 4.66(2H, s), 4.84(1H, bs), 6.73(1H, d, J=8Hz), 8.31(1H, d, J=8Hz).
（７ｄ）2-[[[4-[[2,2-ビス（フルオロメチル）-1,3-ジオキサン-5-イル]メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
上記（７ｃ）で得た[4-[[2,2-ビス（フルオロメチル）-1,3-ジオキサン-5-イル]メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メタノール(385mg, 1.27mmol)およびトリエチルアミン(885μl, 6.35mmol)のテトラヒドロフラン(脱水)(20ml)溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下にて、メタンスルホニルクロリド(177μl, 2.29mmol)滴下し、その混合物を同条件下で1.0時間攪拌した。反応混合物に2-メルカプトベンズイミダゾール(191mg, 1.27mmol)を加え、室温にて10時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル)にて精製し、標記化合物(305mg, 収率:55.1%)を淡黄色泡状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 2.26(3H, s), 2.30-2.38(1H, m), 4.01(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.18(2H, d, J=8Hz), 4.22(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.38(2H, s), 4.46(2H, dd, J=2, 48Hz), 4.62(2H, dd, J=2, 48Hz), 6.79(1H, d, J=8Hz), 7.15-7.23(2H, m), 7.42-7.50(1H, m), 7.56-7.66(1H, m), 8.37(1H, d, J=8Hz).
（７ｅ）2-[[[4-[[2,2-ビス（フルオロメチル）-1,3-ジオキサン-5-イル]メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
上記（７ｄ）で得た2-[[[4-[[2,2-ビス（フルオロメチル）-1,3-ジオキサン-5-イル]メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール(305mg, 700μmol)のトルエン-メタノール(10：1)（20ml）溶液に、窒素雰囲気下、-50℃から-60℃にて3-クロロ過安息香酸(167mg, 含量65%として630μmol)のトルエン-メタノール(10：1)（5ml）溶液を5分かけて滴下し、その混合物を同条件下で2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル: 溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール )により精製し、標記化合物(215mg, 収率:68%)を淡黄色泡状物として得た。
MS m/e (ESI) 452(MH)+,474(MNa)+
（７ｆ）2-[[[4-[[2,2-ビス（フルオロメチル）-1,3-ジオキサン-5-イル]メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（７ｅ）で得た2-[[[4-[[2,2-ビス（フルオロメチル）-1,3-ジオキサン-5-イル]メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール(215mg, 476μmol)のエタノール(10ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(476μl, 476μmol)を室温にて加え、1時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣をエタノールに溶解後、ジエチルエーテルを加え、超音波をかけ生じた固体を窒素雰囲気下で濾取した。固体を減圧下で乾燥し、標記化合物(193mg, 収率:85.6%)を淡黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 2.17(3H, s), 2.18-2.28(1H, m), 3.84-3.94(2H, m), 4.06-4.18(2H, m), 4.12(2H, d, J=8Hz), 4.37(1H, d, J=12Hz), 4.50(2H, d, J=47Hz), 4.58(2H, d, J=47Hz), 4.81(1H, d, J=12Hz), 6.80-6.90(2H, m), 6.94(1H, d, J=8Hz), 7.38-7.48(2H, m), 8.27(1H, d, J=8Hz).
(実施例８)２-［［［３-メチル-４-［２-（２-プロピル-１,３-ジオキサン-２-イル）エトキシ］ピリジン-２-イル］メチル］スルフィニル］-１Ｈ-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（８ａ）エチル（2-プロピル-1,3-ジオキサン-2-イル）アセテート
Figure 0004949246
３−オキソヘキサン酸エチル(5g, 31.6mmol)、1,3-プロパンジオール(3.61g, 47.4mmol)、トリメチルオルトフォルメート(5.78ml, 34.8mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(272mg, 1.58mmol)の混合物を室温で22時間撹拌した。反応終了後、反応混合物にトリエチルアミン(881μl, 6.32mmol)を加え、その混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル)により精製し、標記化合物(5.5g, 収率:80.5 %)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 0.94(3H, t, J=7Hz), 1.27(3H, t, J=7Hz), 1.40-1.54(2H, m), 1.55-1.68(2H, m), 1.74-1.90(2H, m), 2.82(2H, s), 3.87-4.06(4H, m), 4.15(2H, q, J=7Hz).
（８ｂ）2-（2-プロピル-1,3-ジオキサン-2-イル）エタノール
Figure 0004949246
上記（８ａ）で得たエチル（2-プロピル-1,3-ジオキサン-2-イル）アセテート(5.5g, 25.4mmol)のテトラヒドロフラン(脱水)(30ml)溶液に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム(578mg, 15.2mmol)を徐々に加え、氷冷下にて1時間攪拌した。反応混合物に水（0.6ml）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.6ml）、水（1.8ml）を順次加え内容物をセライト濾過した。濾液を減圧下濃縮し、粗生成物として標記化合物(4.4g, 収率:99.4%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 0.97(3H, t, J=7Hz), 1.22-1.42(4H, m), 1.82-2.00(4H, m), 3.78-3.96(4H, m), 3.96-4.08(2H, m).
（８ｃ）2,3-ジメチル-4-［2-（2-プロピル-1,3-ジオキサン-2-イル）エトキシ］ピリジン1-オキシド
Figure 0004949246
上記（８ｂ）で得た［2-（2-プロピル-1,3-ジオキサン-2-イル）エタノール (4.4g, 25.3mmol)のジメチルスルホキシド(20ml)溶液に油性水素化ナトリウム(1.1g, 含量55%として25.3mmol)を室温にて加えた。その混合物に4-クロロ-2,3-ジメチルピリジン1-オキシド(3.19g, 20.2mmol)を加え、その混合物を60℃にて1.5時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル: 溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル、酢酸エチル/メタノール)により精製し、標記化合物(3.9g, 収率:52.2%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 0.96(3H, t, J=7Hz), 1.34-1.48(2H, m), 1.76-1.88(2H, m), 2.14-2.26(4H, m), 2.54(3H, s), 2.62(3H, s), 3.82-3.90(2H, m), 3.92-4.04(2H, m), 4.17(2H, t, J=7Hz), 6.69(1H, d, J=8Hz), 8.14(1H, d, J=8Hz).
（８ｄ）[3-メチル-4-［2-（2-プロピル-1,3-ジオキサン-2-イル）エトキシ］ピリジン-2-イル]メタノール
Figure 0004949246
上記（８ｃ）で得た2,3-ジメチル-4-［2-（2-プロピル-1,3-ジオキサン-2-イル）エトキシ］ピリジン 1-オキシド(3.9g, 13.2mmol)および無水酢酸(16ml)の混合物を90℃にて2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を減圧下濃縮した。残渣にメタノール(20ml)および5N水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を加え、その混合物を室温にて2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和食塩水と酢酸エチルにて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル、酢酸エチル/メタノール)により精製し、標記化合物(1.69g, 収率:43.3%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 0.96(3H, t, J=7Hz), 1.35-1.48(2H, m), 1.52-1.66(2H, m), 1.72-1.88(2H, m), 2.03(3H, s), 2.22(2H, t, J=7Hz), 3.82-4.04(4H, m), 4.19(2H, t, J=7Hz), 4.65(2H, s), 6.77(1H, d, J=8Hz), 8.29(1H, d, J=8Hz).
（８ｅ）2-[[[3-メチル-4-[2-（2-プロピル-1,3-ジオキサン-2-イル）エトキシ]ピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
上記（８ｄ）で得た[3-メチル-4-[2-（2-プロピル-1,3-ジオキサン-2-イル）エトキシ]ピリジン-2-イル]メタノール(445mg, 1.51mmol)およびトリエチルアミン(1.05ml, 7.55mmol)のテトラヒドロフラン(脱水)(30ml)溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下にて、メタンスルホニルクロリド(210μl, 2.72mmol)を滴下し、その混合物を同条件下で1.0時間攪拌した。反応混合物に2-メルカプトベンズイミダゾール(227mg, 1.51mmol)を加え、室温にて3日間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル、酢酸エチル/メタノール)にて精製し、標記化合物(417mg, 収率:64.6%)を淡黄色泡状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 0.96(3H, t, J=7Hz), 1.35-1.47(2H, m), 1.76-1.88(4H, m), 2.22(2H, t, J=7Hz), 2.25(3H, s), 3.82-3.91(2H, m), 3.92-4.00(2H, m), 4.22(2H, t, J=7Hz), 4.37(2H, s), 6.82(1H, d, J=8Hz), 7.14-7.24(2H, m), 7.50-7.62(2H, m), 8.35(1H, d, J=8Hz).
（８ｆ）2-[[[3-メチル-4-[2-（2-プロピル-1,3-ジオキサン-2-イル）エトキシ]ピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
上記（８ｅ）で得た2-[[[3-メチル-4-[2-（2-プロピル-1,3-ジオキサン-2-イル）エトキシ]ピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール(417mg, 975μmol)のトルエン-メタノール(10：1)（30ml）溶液に、窒素雰囲気下、-50℃から-60℃にて3-クロロ過安息香酸(233mg, 含量65%として878μmol)のトルエン-メタノール(10：1)（5ml）溶液を5分かけて滴下し、その混合物を同条件下で2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル: 溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール )により精製し、標記化合物(311mg, 収率:71.9%)を淡黄色泡状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 0.95(3H, t, J=7Hz), 1.34-1.47(2H, m), 1.70-1.88(4H, m), 2.17(3H, s), 2.20(2H, t, J=7Hz), 3.82-3.92(2H, m), 3.92-4.00(2H, m), 4.17(2H, t, J=7Hz), 4.65(1H, d, J=14Hz), 4.82(1H, d, J=14Hz), 6.78(1H, d, J=8Hz), 7.28-7.38(2H, m), 7.30-7.62(2H, m), 8.30(1H, d, J=8Hz).
（８ｇ）2-[[[3-メチル-4-[2-（2-プロピル-1,3-ジオキサン-2-イル）エトキシ]ピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（８ｆ）で得た2-[[[3-メチル-4-[2-（2-プロピル-1,3-ジオキサン-2-イル）エトキシ]ピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール(311mg, 701μmol)のエタノール(6ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(701μl, 701μmol)を室温にて加え、1時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣をエタノールに溶解後、ジエチルエーテルを加え、超音波をかけ生じた固体を窒素雰囲気下で濾取した。固体を減圧下で乾燥し、標記化合物(283mg, 収率:86.7%)を淡黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 0.87(3H, t, J=7Hz), 1.26-1.38(2H, m), 1.48-1.64(2H, m), 1.67-1.74(2H, m), 2.12-2.20(2H, m), 2.16(3H, s), 3.81(4H, t, J=7Hz), 4.07(2H, t, J=7Hz), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.79(1H, d, J=13Hz), 6.82-6.90(2H, m), 6.91(1H, d, J=8Hz), 7.36-7.50(2H, m), 8.25(1H, d, J=8Hz).
MS m/e (ESI) 466(MNa)+.
（実施例９）２−［［［４−（５，９−ジオキサスピロ［３．５］ノナ−７−イルオキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（９ａ）2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-オール
Figure 0004949246
2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-オン(15g, 0.115mol)のジエチルエーテル(150ml)溶液に水素化リチウムアルミニウム(4.38g, 0.115mol)を窒素雰囲気下1時間かけて0から8℃にて加えた。反応液に水（4.2ml）、5N 水酸化ナトリウム水溶液（4.2ml）, 水（12.8ml）を0から10℃にて順次滴下した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮し、標記化合物（14.2g, 93.4%）を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 1.44(3H, s), 1.46(3H, s), 2.75-2.95(1H, br), 3.51-3.55(1H, m), 3.74-3.79(2H, m), 4.05-4.10(2H, m).
（９ｂ）5-(ベンジルオキシ)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン
Figure 0004949246
上記（９a）で得た2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-オール(7.1g, 0.054mol)のN,N-ジメチルホルムアミド(200ml)溶液に油性水素化ナトリウム(2.81g, 含量55%として, 0.064mol)を0℃にて加え、攪拌した。同温にてベンジルブロミド（12.9ml, 0.108mol）、テトラブチルアンモニウムヨージド（220mg, 0.001mol）加えた後、室温にて1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて3回抽出した。合わせた有機層を水で5回、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過しNHシリカゲルを加えて濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン、ヘプタン/酢酸エチル=9/1, 4/1、酢酸エチル）により精製し、標記化合物（6.5g, 54.5%）を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 1.40(3H, s), 1.45(3H, s), 3.50-3.56(1H, m), 3.77(2H, dd, J=7,12Hz), 3.95(2H, dd, J=4,12Hz), 4.58(2H, s), 7.28-7.38(5H, m).
（９ｃ）2-(ベンジルオキシ)プロパン-1,3-ジオール
Figure 0004949246
上記（９ｂ）で得た5-(ベンジルオキシ)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン(6.5g, 29.2mmol)のメタノール(50ml)溶液にダウエックス（Ｒ）50WX8(5g)を加え、室温にて攪拌した。２時間後反応液を濾過、濃縮して標記化合物（5.0g, 93.8%）を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 3.60-3.65(1H, m), 3.74(2H, dd, J=5,12Hz), 3.82(2H, dd, J=4,12Hz), 4.67(2H, s), 7.29-7.40(5H, m).
（９ｄ）7-(ベンジルオキシ)-5,9-ジオキサスピロ[3.5]ノナン
Figure 0004949246
上記（９ｃ）で得た2-(ベンジルオキシ)プロパン-1,3-ジオール(5.0g, 27.4mmol)、シクロブタノン（2.33ml, 30.6 mmol）、p-トルエンスルホン酸・一水和物(100mg, 0.53mmol)のベンゼン(50ml)溶液の入った丸底フラスコにDean-Stark水分離器を取り付けた還流冷却管を装着し、2時間加熱還流した。トリエチルアミン（0.4ml, 0.72mmol）を加え濃縮し、粗体を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、溶出溶媒：ヘプタン、ヘプタン/酢酸エチル＝5/1）により精製し、標記化合物（6.3g, 98.2%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 1.70-1.79(2H, m), 2.20-2.29(4H, m), 3.44-3.50(1H, m), 3.64-3.69(2H, m), 3.92(2H, dd, J=4,12Hz), 4.58(2H, s), 7.27-7.39(5H, m).
（９ｅ）5,9-ジオキサスピロ[3.5]ノナン-7-オール
Figure 0004949246
上記（９ｄ）で得た7-(ベンジルオキシ)-5,9-ジオキサスピロ[3,5]ノナン(6.3g, 26.9mmol)のメタノール（269ml）溶液に20％水酸化パラジウム（630mg）を加えた後、水素雰囲気下13時間攪拌した。反応容器中を窒素置換し不溶物を濾過により除き、濾液を濃縮し粗体を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、溶出溶媒：ヘプタン、ヘプタン/酢酸エチル＝5/1）により精製し、標記化合物（3.42g, 88.2%）を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 1.72-1.82(2H, m), 2.21-2.31(4H, m), 2.71-2.88(1H, br), 3.50-3.56(1H, m), 3.71-3.76(2H, m), 3.93-3.98(2H, m).
（９ｆ）4-(5,9-ジオキサスピロ[3.5]ノナ-7-イルオキシ)-2,3-ジメチルピリジン 1-オキシド
Figure 0004949246
上記（９ｅ）で得た5,9-ジオキサスピロ[3.5]ノナン-7-オール(1.68g, 11.7mmol)のジメチルホルムアミド(30ml)溶液に油性水素化ナトリウム(587mg, 含量55%として13.5mmol)を室温にて加え、その混合物を室温にて50分攪拌した。その混合物に4-クロロ-2,3-ジメチルピリジン 1-オキシド(1.84g, 11.7mmol)を加えた後80℃にて2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジメチルスルホキシド（30ml）を加え80℃にて攪拌した。12時間後油性水素化ナトリウム(587mg,含量55%として13.5mmol)を加え80℃にて攪拌した。1時間後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＮＨシリカゲル、 溶出溶媒:酢酸エチル、酢酸エチル/メタノール = 9/1)により精製し、標記化合物(2.00g, 収率:64.4%)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 1.76-1.82(2H, m), 2.24(3H, s), 2.27-2.32(4H, m), 2.54(3H, s), 3.85(2H, dd, J=6,12Hz), 4.07(2H, dd, J=3,12Hz), 4.24-4.30(1H, m), 6.62(1H, d, J=7Hz), 8.16(1H, d, J=7Hz).
（９ｇ）[4-(5,9-ジオキサスピロ[3.5]ノナ-7-イルオキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メタノール
Figure 0004949246
上記（９ｆ）で得た4-(5,9-ジオキサスピロ[3.5]ノナ-7-イルオキシ)-2,3-ジメチルピリジン 1-オキシド(1.25g, 4.71mmol)および無水酢酸(4.45ml, 47.1mmol)の混合物を、室温で1時間攪拌した後に0℃に冷却した。トリエチルアミン（656μL, 4.71mmol）を加えて１時間攪拌後、室温で１時間攪拌した。さらに50℃にて２時間攪拌した後に、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、溶出溶媒:酢酸エチル/ヘプタン＝1/3)で精製した。得られた生成物にメタノール(30ml)および5N水酸化ナトリウム水溶液(2.24ml, 11.2mmol)を加え、その混合物を室温にて1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてpHをおおよそ9に調整した後に濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルにて3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮し、標記化合物(630mg, 収率:49.6%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 1.77-1.85(2H, m), 2.08(3H, s), 2.26-2.35(4H, m), 3.85(2H, dd, J=6,12Hz), 4.11(2H, dd, J=4,12Hz), 4.38-4.44(1H, m), 4.68(2H, s), 6.72(1H, d, J=6Hz), 8.31(1H, d, J=6Hz).
（９ｈ）2-[[[4-(5,9-ジオキサスピロ[3.5]ノナ-7-イルオキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1Ｈ-ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
上記（９ｇ）で得た[4-(5,9-ジオキサスピロ[3.5]ノナ-7-イルオキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メタノール (630mg, 2.37mmol)およびトリエチルアミン(0.66ml, 4.74mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を-10℃にて攪拌した。10分後メタンスルホニルクロリド(275μl, 3.56mmol)を同温にて加え、その混合物を同条件下で30分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだ。酢酸エチルにて2回抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後に無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮した。残渣にジクロロメタン(30ml)を加えて溶液とした後に、2-メルカプトベンズイミダゾール(354mg, 2.36mmol)を室温にて加えた。さらにトリエチルアミン（0.493ml, 3.54mmol）を加え、さらにメタノールを2-メルカプトベンズイミダゾールが溶けるまで加えた。2時間室温にて攪拌した後にNHシリカゲルを反応混合物に加え、その混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル = 1/1、酢酸エチル)に供し、標記化合物 (690mg, 収率:73.6%)を白色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.61-1.70(2H, m), 2.13-2.25(4H, m), 2.22(3H, s),3.77(2H, dd, J=4,12Hz), 4.02(2H, dd, J=2,12Hz), 4.44-4.48(1H, m), 4.68(2H, s), 6.97(1H, d, J=6Hz), 7.07-7.13(2H, m), 7.37-7.50(2H, m), 8.21(1H, d, J=6Hz).
(９ｉ)２−［［［４−（５，９−ジオキサスピロ［３.５］ノナ−７−イルオキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
上記（９ｈ）で得た2-[[[4-(5,9-ジオキサスピロ[3,5]ノナ-7-イルオキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1Ｈ-ベンズイミダゾール(290mg, 0.73mmol)のトルエン(30ml)-メタノール(3ml)溶液に、-70℃にて3-クロロ過安息香酸(174mg, 含量65%として0.65mmol)のトルエン/メタノール(10/1)溶液を窒素雰囲気下加え、その混合物を-50℃にて1時間攪拌した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。室温まで昇温した後に、酢酸エチルにて水層を2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル, 溶出溶媒:酢酸エチル、酢酸エチル/メタノール = 9/1)により精製した。標記化合物を含むフラクションを酢酸エチルを用いて集め、濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えた後、溶媒を留去し、標記化合物(230mg, 収率:76.2%)を白色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.60-1.70(2H, m), 2.15(3H, s), 2.12-2.25(4H, m), 3.73-3.81(2H, m), 3.98-4.06(2H, m), 4.44-4.49(1H, m), 4.70(1H, d, J=14Hz), 4.78(1H, d, J=14Hz), 6.97(1H, d, J=6Hz), 7.25-7.32(2H, m), 7.56-7.70(2H, m), 8.19(1H, d, J=6Hz).
（９ｊ）２−［［［４−（５，９−ジオキサスピロ［３.５］ノナ−７−イルオキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（９ｉ）で得た２−［［［４−（５，９−ジオキサスピロ［３, ５］ノナ−７−イルオキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール(230mg, 0.56mmol)のエタノール(20ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.56ml, 0.56mmol)を室温にて加え、1時間攪拌した後に濃縮した。残渣をエタノールにて2回共沸した後にジエチルエーテルにて懸濁し、濾取し乾燥することにより標記化合物(190mg, 収率:91%)を白色固形物として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm; 1.60-1.70(2H, m), 2.13-2.27(4H, m), 2.22(3H, s), 3.74-3.81(2H, m), 3.99-4.06(2H, m), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.42-4.50 (1H, m), 4.85(1H, d, J=13Hz), 6.82-6.88 (2H, m), 6.94(1H, d, J=6Hz), 7.40-7.46 (2H, m), 8.25(1H, d, J=6Hz).
（実施例１０）２−［［［３−メチル−４−（１，５，９−トリオキサスピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（１０ａ）1,5,9-トリオキサスピロ[5.5]ウンデカ-3-イルメタノール
Figure 0004949246
2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール(3.3g, 31.1mmol)、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(3.12g, 31.2mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(268mg, 1.41mmol)、およびベンゼン(68.3ml)の混合物を冷却管およびディーンスタークを備えた丸底フラスコ中で6時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物にトリエチルアミン(1ml)を加え、その混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル: 200g, 溶出溶媒: ヘプタン、ヘプタン/酢酸エチル = 1/1、1/3)により精製し、標記化合物(3.80g, 収率:64.9%)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.67-1.82(5H, m), 3.35-3.42(2H, m), 3.49-3.57(4H, m), 3.65(2H, dd, J=7, 12Hz), 3.86(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.56(1H, t, J=5Hz).
（１０ｂ）2,3-ジメチル-4-(1,5,9-トリオキサスピロ[5.5]ウンデカ-3-イルメトキシ)ピリジン 1-オキシド
Figure 0004949246
上記（１０ａ）で得た1,5,9-トリオキサスピロ[5.5]ウンデカ-3-イルメタノール(3.80g, 20.2mmol)のジメチルスルホキシド(30ml)溶液に油性水素化ナトリウム(770mg, 含量60%として19.3mmol)を室温にて加え、その混合物を窒素雰囲気下、室温にて30分攪拌した。その混合物に4-クロロ-2,3−ジメチルピリジン 1-オキシド(2.6g, 16.5mmol)を加え、その混合物を60℃にて2時間30分攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル: 200g, 溶出溶媒: ヘプタン、ヘプタン/酢酸エチル = 1/1、1/3、酢酸エチル、酢酸エチル/メタノール = 10/1)により精製し、標記化合物(3.38g, 収率:66.2%)を淡黄色粘性物質として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.78(2H, t, J=5Hz), 1.85(2H, t, J=5Hz), 2.07-2.20(1H, m), 2.13(3H, s), 2.35(3H, s), 3.52-3.60(4H, m), 3.80(2H, dd, J=6, 12Hz), 4.04(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.11(2H, d, J=7Hz), 6.97(1H, d, J=7Hz), 8.08(1H, d, J=7Hz).
（１０ｃ）[3-メチル-4-(1,5,9-トリオキサスピロ[5.5]ウンデカ-3-イルメトキシ)ピリジン-2-イル]メタノール
Figure 0004949246
上記（１０ｂ）で得た2,3-ジメチル-4-(1,5,9-トリオキサスピロ[5.5]ウンデカ-3-イルメトキシ)ピリジン 1-オキシド(3.31g, 10.7mmol)および無水酢酸(30ml, 331mmol)の混合物を85℃にて1時間55分攪拌した。室温まで冷却後、反応液を濃縮した。残渣にメタノール(50ml)および5N水酸化ナトリウム水溶液(30ml, 150mmol)を加え、その混合物を室温にて1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水と酢酸エチルにて分液した。有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液にて2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、濃縮し、標記化合物(1.97g, 収率:59.5%)を褐色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.78(2H, t, J=5Hz), 1.85(2H, t, J=5Hz), 2.09-2.20(1H, m), 2.12(3H, s), 3.50-3.62(4H, m), 3.82(2H, dd, J=6, 12Hz), 4.05(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.14(2H, d, J=7Hz), 4.53(2H, d, J=6Hz), 4.99(1H, t, J=6Hz), 6.97(1H, d, J=6Hz), 8.24(1H, d, J=6Hz).
（１０ｄ）2-[[[3-メチル-4-(1,5,9-トリオキサスピロ[5.5]ウンデカ-3-イルメトキシ)ピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
上記（１０ｃ）で得た[3-メチル-4-(1,5,9-トリオキサスピロ[5.5]ウンデカ-3-イルメトキシ)ピリジン-2-イル]メタノール(1.26g, 4.07mmol)およびトリエチルアミン(1.13ml, 8.14mmol)のジクロロメタン(脱水)(20ml)溶液に、窒素雰囲気下、1℃から4℃にて、メタンスルホニルクロリド(473μl, 6.11mmol)を20分かけて滴下し、その混合物を同条件下で40分攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。水層をジクロロメタンにて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮した。残渣および2-メルカプトベンズイミダゾール(595mg, 3.96mmol)の混合物を、メタノール(15ml)中、室温にて17時間45分攪拌した。NHシリカゲル(10g)を反応混合物に加え、その混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル: 15g, 溶出溶媒: ヘプタン/酢酸エチル = 50/50、25/75、酢酸エチル、酢酸エチル/メタノール = 10/1)に供し、標記化合物と2-メルカプトベンズイミダゾールの混合物を得た。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル: 15g, 溶出溶媒: ヘプタン/酢酸エチル = 50/50、25/75、酢酸エチル、酢酸エチル/メタノール = 10/1)によりさらに精製し、得られた油状物をヘキサンにて懸濁した後、濃縮し、標記化合物(994mg, 収率:56.8%)を無色泡状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.78(2H, t, J=5Hz), 1.85(2H, t, J=5Hz), 2.10-2.20(1H, m), 2.22(3H, s), 3.52-3.60(4H, m), 3.82(2H, dd, J=6, 12Hz), 4.05(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.15(2H, d, J=7Hz), 4.70(2H, s), 6.99(1H, d, J=6Hz), 7.09-7.16(2H, m), 7.38-7.53(2H, br), 8.25(1H, d, J=6Hz), 12.62(1H br s).
（１０ｅ）2-[[[3-メチル-4-(1,5,9-トリオキサスピロ[5.5]ウンデカ-3-イルメトキシ)ピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
上記（１０ｄ）で得た2-[[[3-メチル-4-(1,5,9-トリオキサスピロ[5.5]ウンデカ-3-イルメトキシ)ピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール(974mg, 2.21mmol)のトルエン(30ml)-メタノール(3ml)溶液に、窒素雰囲気下、-65℃にて3-クロロ過安息香酸(528mg, 含量65%として1.99mmol)のトルエン(1ml)-メタノール(1ml)溶液を5分かけて滴下し、その混合物を同条件下で55分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル: 20g, 溶出溶媒: ジクロロメタン、ジクロロメタン/メタノール = 10/1)により精製した。標記化合物を含むフラクションを酢酸エチルを用いて集め、濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えた後、溶媒を留去し、標記化合物(725mg, 収率:71.7%)を淡灰色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.78(2H, t, J=5Hz), 1.85(2H, t, J=5Hz), 2.05-2.21(1H, m), 2.14(3H, s), 3.48-3.62(4H, m), 3.81(2H, dd, J=6, 12Hz), 4.05(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.15(2H, d, J=7Hz), 4.71(1H, d, J=14Hz), 4.80(1H, d, J=14Hz), 6.99(1H, d, J=6Hz), 7.26-7.36(2H, m), 7.58-7.72(2H, br), 8.23(1H, d, J=6Hz).
（１０ｆ）2-[[[3-メチル-4-(1,5,9-トリオキサスピロ[5.5]ウンデカ-3-イルメトキシ)ピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（１０ｅ）で得た2-[[[3-メチル-4-(1,5,9-トリオキサスピロ[5.5]ウンデカ-3-イルメトキシ)ピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール(708mg, 1.55mmol)のエタノール(15ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(1.54ml, 濃度1.004Mとして1.55mmol)を室温にて加え、その混合物を濃縮した。残渣をエタノールにて2回共沸した。残渣をジエチルエーテルにて懸濁、超音波をかけ、静置した後、上澄みを除去した。この洗浄プロセスをさらに2回繰り返した。残渣を減圧下で乾燥し、標記化合物(635mg, 収率:85.4%)を白色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.79(2H, t, J=5Hz), 1.85(2H, t, J=5Hz), 2.10-2.23(1H, m), 2.19(3H, s), 3.50-3.62(4H, m), 3.78-3.87(2H, m), 4.05(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.14(2H, d, J=7Hz), 4.40(1H, d, J=13Hz), 4.78(1H, d, J=13Hz), 6.82-6.90(2H, m), 6.96(1H, d, J=6Hz), 7.42-7.48(2H, m), 8.29(1H, d, J=6Hz).
（実施例１１）２−［［［４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（１１ａ）(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メタノール
Figure 0004949246
2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール(4.09g, 38.5mmol)、アセトン(130ml, 1768mmol)、および70%過塩素酸(1.37g, 9.55mmol)の混合物を室温にて21時間攪拌した。濃アンモニア水にて反応混合物をpH = 9に調整した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル: 100g, 溶出溶媒: ヘプタン、ヘプタン/酢酸エチル = 1/3)により精製し、標記化合物(4.83g, 収率:85.8%)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.29(3H, s), 1.30(3H, s), 1.64-1.74(1H, m), 3.35-3.41(2H, m), 3.61(2H, dd, J=7, 12Hz), 3.82(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.54(1H, t, J=5Hz).
（１１ｂ）2,3,5-トリメチルピリジン 1-オキシド
Figure 0004949246
2,3,5-コリジン(11.0g, 90.8mmol)のジクロロメタン(脱水)(150ml)溶液に3-クロロ過安息香酸(24.8g, 含量65%として93.4mmol)を窒素雰囲気下、1℃にて加え、その混合物を室温まで徐々に昇温しながら13時間30分攪拌した。反応液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル: 200g, 溶出溶媒: ヘプタン/酢酸エチル = 50/50、酢酸エチル、酢酸エチル/メタノール = 20/1)により精製し、標記化合物の粗製物を淡黄色油状物として得た。この粗製物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈した後、その混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル: 300g, 溶出溶媒: ヘプタン、ヘプタン/酢酸エチル = 50/50、酢酸エチル、酢酸エチル/メタノール = 20/1)により精製し、標記化合物(11.0g, 収率:88.3%)を白色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 2.15(3H, s), 2.23(3H, s), 2.27(3H, s), 6.97(1H, s), 7.99(1H, s).
（１１ｃ）2,3,5-トリメチル-4-ニトロピリジン 1-オキシド
Figure 0004949246
上記（１１ｂ）で得た2,3,5-トリメチルピリジン 1-オキシド(11.0g, 80.2mmol)および硫酸(34.1g, 348mmol)の混合物に室温にて発煙硝酸(5.50ml, 133mmol)を滴下した後、その混合物を80℃にて9時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、氷に注ぎ、得られた水溶液をクロロホルムにて3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、濾過、濃縮し、標記化合物(13.6g, 収率:93.1%)を黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 2.16(3H, s), 2.20(3H, s), 2.36(3H, s), 8.35(1H, s).
（１１ｄ）4-クロロ-2,3,5-トリメチルピリジン 1-オキシド
Figure 0004949246
上記（１１ｃ）で得た2,3,5-トリメチル-4-ニトロピリジン 1-オキシド(13.4g, 73.6mmol)を窒素雰囲気下、-30℃にてアセチルクロリド(80ml, 1125mmol)に加え、その混合物を-30℃から室温にて4時間20分攪拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル: 300g, 溶出溶媒: ヘプタン、ヘプタン/酢酸エチル = 50/50、酢酸エチル、酢酸エチル/メタノール = 10/1)に供し、標記化合物を純粋に含むフラクション、および標記化合物の粗製物を含むフラクションを得た。
上記標記化合物の粗製物を含むフラクションを濃縮した。残渣を酢酸エチルにて懸濁した。生じた沈殿物を濾取、酢酸エチルおよびジエチルエーテルにて洗浄し、標記化合物（ロットA）(1.58g)を白色固形物として得た。濾液を濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮した。残渣をジエチルエーテルにて懸濁した。生じた沈殿物を濾取、ジエチルエーテルにて洗浄し、標記化合物（ロットB）(2.69g)を淡褐色固形物として得た。
上記標記化合物を純粋に含むフラクションを濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮し、標記化合物（ロットC）(6.56g)を淡白色固形物として得た。
得られた標記化合物の収率は、3ロット合計で85.7%であった。
ロットAの1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 2.24(3H, s), 2.35(3H, s), 2.39(3H, s), 8.25(1H, s).
ロットBの1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 2.24(3H, s), 2.35(3H, s), 2.39(3H, s), 8.25(1H, s).
ロットCの1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 2.24(3H, s), 2.35(3H, s), 2.39(3H, s), 8.25(1H, s).
（１１ｅ）4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-2,3,5-トリメチルピリジン 1-オキシド
Figure 0004949246
上記（１１ａ）で得た(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メタノール(4.78g, 32.7mmol)のジメチルスルホキシド(50ml)溶液に油性水素化ナトリウム(1.26g, 含量60%として31.5mmol)を室温にて加え、その混合物を窒素雰囲気下、室温にて15分攪拌した。その混合物に上記（１１ｄ）で得た4-クロロ-2,3,5-トリメチルピリジン 1-オキシド(ロットC)(4.50g, 26.2mmol)を加え、その混合物を60℃にて8時間10分攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル: 300g, 溶出溶媒: ヘプタン、ヘプタン/酢酸エチル = 1/1、1/3、酢酸エチル、酢酸エチル/メタノール = 10/1)により精製し、標記化合物(5.06g, 収率:68.6%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.33(3H, s), 1.36(3H, s), 2.05-2.13(1H, m), 2.14(3H, s), 2.17(3H, s), 2.31(3H, s), 3.77-3.86(4H, m), 4.01(2H, dd, J=4, 12Hz), 8.07(1H, s).
（１１ｆ）[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メタノール
Figure 0004949246
上記（１１ｅ）で得た4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-2,3,5-トリメチルピリジン 1-オキシド(5.06g, 18mmol)および無水酢酸(50ml, 529mmol)の混合物を85℃にて1時間30分攪拌した。室温まで冷却後、反応液を濃縮した。残渣にメタノール(50ml)および5N水酸化ナトリウム水溶液(50ml, 250mmol)を加え、その混合物を室温にて30分攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水と酢酸エチルにて分液した。有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液にて2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、濃縮し、標記化合物(3.02g, 収率:59.6%)を褐色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.33(3H, s), 1.37(3H, s), 2.05-2.16(1H, m), 2.20(6H, s), 3.82(2H, dd, J=6, 12Hz), 3.86(2H, d, J=8Hz), 4.02(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.51(2H, d, J=6Hz), 4.98(1H, t, J=6Hz), 8.16(1H, s).
（１１ｇ）2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
上記（１１ｆ）で得た[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メタノール(504mg, 1.79mmol)およびトリエチルアミン(500μl, 3.58mmol)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液に、窒素雰囲気下、1℃から3℃にて、メタンスルホニルクロリド(208μl, 2.69mmol)を15分かけて滴下し、その混合物を同条件下で1時間25分攪拌した。2-メルカプトベンズイミダゾール(271mg, 1.8mmol)を加え、その混合物を室温にて64時間20分攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル: 30g, 溶出溶媒: ヘプタン/酢酸エチル = 42/58、22/78、酢酸エチル)により精製し、標記化合物(442mg, 収率:59.7%)を無色泡状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.33(3H, s), 1.36(3H, s), 2.05-2.16(1H, m), 2.20(3H, s), 2.28(3H, s), 3.81(2H, dd, J=6, 12Hz), 3.87(2H, d, J=7Hz), 4.02(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.69(2H, s), 7.09-7.16(2H, m), 7.41-7.50(2H, m), 8.18(1H, s).
（１１ｈ）2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
上記（１１ｇ）で得た2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール(424mg, 1.03mmol)のトルエン(20ml)-メタノール(2ml)溶液に、窒素雰囲気下、-65℃にて3-クロロ過安息香酸(246mg, 含量65%として0.927mmol)のトルエン(1ml)-メタノール(1ml)溶液を5分かけて滴下し、その混合物を同条件下で45分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。その混合物を酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル: 20g, 溶出溶媒: ジクロロメタン、ジクロロメタン/メタノール = 10/1)により精製した。標記化合物を含むフラクションを酢酸エチルを用いて集め、濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えた。生じた沈殿物を濾取、ジエチルエーテルにて洗浄し、標記化合物(274mg, 収率:61.9%)を白色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.32(3H, s), 1.36(3H, s), 2.02-2.13(1H, m), 2.16(3H, s), 2.20(3H, s), 3.74-3.84(4H, m), 4.00(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.70(1H, d, J=14Hz), 4.79(1H, d, J=14Hz), 7.26-7.33(2H, m), 7.60-7.70(2H, m), 8.18(1H, s).
（１１ｉ）2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（１１ｈ）で得た2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール(274mg, 0.638mmol)のエタノール(10ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(635μl, 濃度1.004Mとして0.638mmol)を室温にて加え、その混合物を濃縮した。残渣をエタノールにて2回共沸した。残渣をジエチルエーテルにて懸濁、超音波をかけた後、濃縮し、標記化合物(260mg, 収率:90.3%)を白色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.33(3H, s), 1.36(3H, s), 2.03-2.14(1H, m), 2.20(3H, s), 2.21(3H, s), 3.76-3.87(4H, m), 4.00(2H, dd, J=4, 11Hz), 4.39(1H, d, J=13Hz), 4.75(1H, d, J=13Hz), 6.81-6.91(2H, m), 7.40-7.48(2H, m), 8.23(1H, s).
（実施例１２）２−［［［４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（１２ａ）4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-2,3-ジメチルピリジン 1-オキシド
Figure 0004949246
上記（実施例１１）（１１ａ）と同様の方法で別途得た(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メタノール(3.27g, 22.4mmol)のジメチルスルホキシド(30ml)溶液に油性水素化ナトリウム(837mg, 含量60%として20.9mmol)を室温にて加え、その混合物を窒素雰囲気下、室温にて15分攪拌した。その混合物に4-クロロ-2,3-ジメチルピリジン 1-オキシド(3.03g, 19.2mmol)を加え、その混合物を60℃にて3時間20分攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル: 250g, 溶出溶媒: 酢酸エチル、酢酸エチル/メタノール = 10/1)により精製し、標記化合物(3.84g, 収率:74.8%)を淡褐色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.31(3H, s), 1.35(3H, s), 2.00-2.12(1H, m), 2.12(3H, s), 2.33 (3H, s), 3.74(2H, dd, J=6, 12Hz), 3.97(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.08(2H, d, J=7Hz), 6.94(1H, d, J=7Hz), 8.05(1H, d, J=7Hz).
（１２ｂ）[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メタノール
Figure 0004949246
上記（１２ａ）で得た4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-2,3-ジメチルピリジン 1-オキシド(3.84g, 14.4mmol)および無水酢酸(50ml, 530mmol)の混合物を85℃にて1時間30分攪拌した。室温まで冷却後、反応液を濃縮した。残渣にメタノール(50ml)および5N水酸化ナトリウム水溶液(20ml, 100mmol)を加え、その混合物を室温にて2時間30分攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水と酢酸エチルにて分液した。有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液にて2回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮し、標記化合物(2.97g, 収率:77.2%)を褐色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.31(3H, s), 1.34(3H, s), 2.03-2.14(1H, m), 2.10(3H, s), 3.76(2H, dd, J=6, 12Hz), 3.98(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.10(2H, d, J=7Hz), 4.51(2H, d, J=5Hz), 4.97(1H, t, J=5Hz), 6.95(1H, d, J=6Hz), 8.22(1H, d, J=6Hz).
（１２ｃ）2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
上記（１２ｂ）で得た[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メタノール(1.03g, 3.85mmol)およびトリエチルアミン(1.07ml, 7.7mmol)のジクロロメタン(脱水)(20ml)溶液に、窒素雰囲気下、1℃から4℃にて、メタンスルホニルクロリド(447μl, 5.78mmol)を10分かけて滴下し、その混合物を同条件下で1時間25分攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。水層をジクロロメタンにて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮した。残渣および2-メルカプトベンズイミダゾール(586mg, 3.9mmol)の混合物をメタノール(20ml)中、室温にて2時間40分攪拌した。NHシリカゲル(15g)を反応混合物に加え、その混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル: 20g, 溶出溶媒: ヘプタン/酢酸エチル = 1/1、1/3、酢酸エチル)に供し、標記化合物と2-メルカプトベンズイミダゾールの混合物を得た。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル: 30g, 溶出溶媒: ヘプタン/酢酸エチル = 50/50、25/75、酢酸エチル)によりさらに精製し、標記化合物(771mg, 収率:50.1%)を無色泡状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.31(3H, s), 1.34(3H, s), 2.03-2.15(1H, m), 2.20(3H, s), 3.76(2H, dd, J=6, 12Hz), 3.98(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.11(2H, d, J=7Hz), 4.68(2H, s), 6.97(1H, d, J=6Hz), 7.06-7.14(2H, m), 7.35-7.51(2H, br), 8.23(1H, d, J=6Hz), 12.60 (1H, br s).
（１２ｄ）2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
上記（１２ｃ）で得た2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール(766mg, 1.92mmol)のトルエン(45ml)-メタノール(5ml)溶液に、窒素雰囲気下、-65℃にて3-クロロ過安息香酸(459mg, 含量65%として1.73mmol)のトルエン(0.5ml)-メタノール(0.5ml)溶液を5分かけて滴下し、その混合物を同条件下で1時間20分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルおよびクロロホルム(3回)にて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル: 30g, 溶出溶媒: ジクロロメタン、ジクロロメタン/メタノール = 20/1)により精製した。標記化合物を含むフラクションを集め、濃縮し、標記化合物(688mg, 収率:86.2%)を淡褐色泡状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.31(3H, s), 1.34(3H, s), 2.03-2.12(1H, m), 2.12(3H, s), 3.75(2H, dd, J=6, 12Hz), 3.98(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.11 (2H, d, J=7Hz), 4.69(1H, d, J=14Hz), 4.78(1H, d, J=14Hz), 6.97(1H, d, J=6Hz), 7.24-7.34(2H, m), 7.57-7.70(2H, m), 8.20(1H, d, J=6Hz).
（１２ｅ）2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（１２ｄ）で得た2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール(688mg, 1.66mmol)のエタノール(10ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(1.65ml, 濃度1.004Mとして1.66mmol)を室温にて加え、その混合物を濃縮した。残渣をエタノールにて2回共沸した。残渣をジエチルエーテルにて懸濁、超音波をかけ、静置した後、上澄みを除去した。この洗浄プロセスをさらに2回繰り返した。残渣を減圧下で乾燥し、標記化合物(701mg, 収率:96.5%)を白色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.32(3H, s), 1.34(3H, s), 2.04-2.13(1H, m), 2.17(3H, s), 3.72-3.81(2H, m), 3.98(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.10(2H, d, J=7Hz), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.76(1H, d, J=13Hz), 6.80-6.89(2H, m), 6.94(1H, d, J=5Hz), 7.39-7.47(2H, m), 8.28(1H, d, J=5Hz).
（実施例１３）２−［［［４−（５，９−ジオキサスピロ［３．５］ノナ−７−イルメトキシ）−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（１３ａ）5,9-ジオキサスピロ[3.5]ノナ-7-イルメタノール
Figure 0004949246
2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール (5.58g, 52.6mmol)、シクロブタノン(3.69g, 52.6mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(550mg, 2.89mmol)、およびベンゼン(92.9ml)の混合物をおよびディーンスタークおよび冷却管を備えた丸底フラスコ中で8時間35分加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物にトリエチルアミン(1ml)を加え、その混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル: 300g, 溶出溶媒: ヘプタン、ヘプタン/酢酸エチル = 1/1)により精製した。標記化合物を含むフラクションを酢酸エチルにて集め、濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解した後、その混合物を濃縮し、標記化合物(6.08g, 収率:73.1%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.58-1.68(2H, m), 1.68-1.77(1H, m), 2.07-2.16(4H, m), 3.32-3.39(2H, m), 3.52(2H, dd, J=7, 12Hz), 3.78(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.56(1H, t, J=5Hz).
（１３ｂ）4-(5,9-ジオキサスピロ[3.5]ノナ-7-イルメトキシ)-2,3,5-トリメチルピリジン 1-オキシド
Figure 0004949246
上記（１３ａ）で得た5,9-ジオキサスピロ[3.5]ノナ-7-イルメタノール(2.20g, 13.9mmol)のジメチルスルホキシド(20ml)溶液に油性水素化ナトリウム(524mg, 含量60%として13.1mmol)を室温にて加え、その混合物を窒素雰囲気下、室温にて45分攪拌した。その混合物に上記（実施例１１）（１１ｄ）で得た4-クロロ-2,3,5-トリメチルピリジン 1-オキシド(ロットC)(1.94g, 11.3mmol)を加え、その混合物を60℃にて2時間50分攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル: 100g, 溶出溶媒: ヘプタン、ヘプタン/酢酸エチル = 1/1、酢酸エチル、酢酸エチル/メタノール = 20/1)により精製し、標記化合物(1.97g, 収率:59.4%)を褐色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.60-1.71(2H, m), 2.07-2.22(5H, m), 2.12(3H, s), 2.16(3H, s), 2.30(3H, s), 3.74(2H, dd, J=7, 12Hz), 3.78(2H, d, J=7Hz), 3.94(2H, dd, J=4, 12Hz), 8.05(1H, s).
（１３ｃ）［4-(5,9-ジオキサスピロ[3.5]ノナ-7-イルメトキシ)-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メタノール
Figure 0004949246
上記（１３ｂ）で得た4-(5,9-ジオキサスピロ[3.5]ノナ-7-イルメトキシ)-2,3,5-トリメチルピリジン 1-オキシド(1.97g, 6.72mmol)および無水酢酸(20ml, 212mmol)の混合物を85℃にて1時間30分攪拌した。室温まで冷却後、反応液を濃縮した。残渣にメタノール(20ml)および5N水酸化ナトリウム水溶液(20ml, 100mmol)を加え、その混合物を室温にて45分攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水と酢酸エチルにて分液した。有機層を2N水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、濃縮し、標記化合物(1.69g, 収率:85.7%)を褐色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.60-1.70(2H, m), 2.08-2.25(5H, m), 2.18(6H, s), 3.75(2H, dd, J=6, 12Hz), 3.83(2H, d, J=7Hz), 3.95(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.50(2H, d, J=5Hz), 4.97(1H, t, J=5Hz), 8.14(1H, s).
（１３ｄ）2-[[[4-(5,9-ジオキサスピロ[3.5]ノナ-7-イルメトキシ)-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
上記（１３ｃ）で得た[4-(5,9-ジオキサスピロ[3.5]ノナ-7-イルメトキシ)-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メタノール(450mg, 1.53mmol)およびトリエチルアミン(427μl, 3.06mmol)のジクロロメタン(脱水)(15ml)-テトラヒドロフラン(5ml)溶液に、窒素雰囲気下、1℃から4℃にて、メタンスルホニルクロリド(178μl, 2.3mmol)を10分かけて滴下し、その混合物を同条件下で50分攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。水層をジクロロメタンにて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮した。残渣および2-メルカプトベンズイミダゾール(235mg, 1.56mmol)の混合物をメタノール(20ml)中、室温にて2時間30分攪拌した。NHシリカゲル(15g)を反応混合物に加え、その混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル: 30g, 溶出溶媒: ヘプタン/酢酸エチル = 42/58、22/78、酢酸エチル)に供し、標記化合物(507mg, 収率:77.9%)を無色泡状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.60-1.71(2H, m), 2.08-2.22(5H, m), 2.19(3H, s), 2.28(3H, s), 3.76(2H, dd, J=6, 12Hz), 3.84(2H, d, J=7Hz), 3.95(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.69(2H, s), 7.06-7.19(2H, m), 7.37-7.56(2H, br), 8.18(1H, s), 12.60(1H, br s).
（１３ｅ）2-[[[4-(5,9-ジオキサスピロ[3.5]ノナ-7-イルメトキシ)-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
上記（１３ｄ）で得た2-[[[4-(5,9-ジオキサスピロ[3.5]ノナ-7-イルメトキシ)-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール(499mg, 1.17mmol)のトルエン(20ml)-メタノール(2ml)溶液に、窒素雰囲気下、-65℃にて3-クロロ過安息香酸(280mg, 含量65%として1.05mmol)のトルエン(1ml)-メタノール(1ml)溶液を5分かけて滴下し、その混合物を同条件下で55分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。その混合物を酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル: 20g, 溶出溶媒: ジクロロメタン、ジクロロメタン/メタノール = 20/1)により精製した。標記化合物を含むフラクションを酢酸エチルを用いて集め、濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えた後、その混合物を濃縮し、標記化合物(445mg, 収率:86.1%)を無色泡状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.60-1.70(2H, m), 2.06-2.23(5H, m), 2.14(3H, s), 2.18(3H, s), 3.67-3.82(4H, m), 3.93(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.70(1H, d, J=14Hz), 4.78(1H, d, J=14Hz), 7.25-7.34(2H, m), 7.58-7.70(2H, m), 8.18(1H, s).
（１３ｆ）2-[[[4-(5,9-ジオキサスピロ[3.5]ノナ-7-イルメトキシ)-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（１３ｅ）で得た2-[[[4-(5,9-ジオキサスピロ[3.5]ノナ-7-イルメトキシ)-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール(445mg, 1.01mmol)のエタノール(10ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(1.01ml, 濃度1.004Mとして1.01mmol)を室温にて加え、その混合物を濃縮した。残渣をエタノールにて2回共沸した。残渣をジエチルエーテルにて懸濁、超音波をかけた後、濃縮し、標記化合物(420mg, 収率:89.7%)を白色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.58-1.70(2H, m), 2.07-2.25(5H, m), 2.19(6H, s), 3.68-3.82(4H, m), 3.94(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.34-4.41(1H, m), 4.70-4.77(1H, m), 6.82-6.89(2H, m), 7.41-7.47(2H, m), 8.22(1H, s).
(実施例１４)２-［［［4-［［（４Ｒ）-２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル］メトキシ］-３-メチルピリジン-２-イル］メチル］スルフィニル］-１Ｈ-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（１４ａ）4-[[（4R）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]-2,3-ジメチルピリジン 1-オキシド
Figure 0004949246
[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メタノール(4.87g, 39.7 mmol)のジメチルスルホキシド(48ml)溶液に油性水素化ナトリウム(1.73g, 含量55%として39.6mmol)を室温にて加えた。その混合物に4-クロロ-2,3-ジメチルピリジン1-オキシド(4.8g, 30.5mmol)を加え、60℃にて2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、溶出溶媒: 酢酸エチル/メタノール)により精製し、標記化合物(10.5g, 収率:136%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 1.40(3H, s), 1.45(3H, s), 2.21(3H, s), 2.54(3H, s), 3.93(1H, dd, J=6, 8Hz), 4.01(1H, dd, J=5, 10Hz), 4.07(1H, dd, J=5, 10Hz), 4.17(1H, dd, J=6, 8Hz), 4.48(1H, quint, J=6Hz), 6.65(1H, d, J=8Hz), 8.15(1H, d, J=8Hz).
（１４ｂ）[4-[[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メタノール
Figure 0004949246
上記（１４ａ）で得た4-[[（4R）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]-2,3-ジメチルピリジン 1-オキシド(10.5g, 41.5mmol)および無水酢酸(20ml)の混合物を80℃にて1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を減圧下濃縮した。残渣にメタノール(40ml)および5Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(20ml)を加え、その混合物を室温にて1.5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和食塩水と酢酸エチルにて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)により精製し、標記化合物(3.77g, 収率:41.9%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 1.41(3H, s), 1.46(3H, s), 2.05(3H, s), 3.95(1H, dd, J=6, 8Hz), 4.03(1H, dd, J=5, 10Hz), 4.11(1H, dd, J=5, 10Hz), 4.18(1H, dd, J=6, 8Hz), 4.49(1H, quint, J=6Hz), 4.65(2H, s), 4.84(1H, bs), 6.71(1H, d, J=8Hz), 8.29(1H, d, J=8Hz).
（１４ｃ）2-[[[4-[[（4R）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
上記（１４ｂ）で得た[4-[[（4R）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メタノール(3.77g, 14.9mmol)およびトリエチルアミン(4.15ml, 29.8mmol)のテトラヒドロフラン(脱水)(50ml)溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下にて、メタンスルホニルクロリド(1.73ml, 22.4mmol)を滴下し、その混合物を同条件下で1.5時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣（3.8g, 粗収率：77％）のうち1.2g（3.62mmol）をエタノール(20ml)に溶解した後、2-メルカプトベンズイミダゾール(598mg, 3.98mmol)を加え、室温にて14時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル： 溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル)にて精製し、標記化合物(580mg, 収率:41.6%)を淡黄色泡状物として得た。
1H NMR(400MHz, CD3OD)δppm; 1.37(3H, s), 1.39(3H, s), 2.33(3H, s), 3.94(1H, dd, J=6, 8Hz), 4.19(1H, dd, J=6, 8Hz), 4.32(1H, dd, J=5, 11Hz), 4.40(1H, dd, J=4, 11Hz), 4.52-4.60(1H, m), 4.75(2H, s), 7.25(2H, dd, J=3, 6Hz), 7.39(1H, d, J=8Hz), 7.53(2H, dd, J=3, 6Hz), 8.47(1H, d, J=8Hz).
（１４ｄ）2-[[[4-[[（4R）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
上記（１４ｃ）で得た2-[[[4-[[（4R）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール(580mg, 1.5mmol)のトルエン-メタノール(10：1)溶液（22ml）に、窒素雰囲気下、-50℃から-60℃にて3-クロロ過安息香酸(353mg, 含量65%として1.33mol)のトルエン-メタノール(10：1)溶液（11ml）を5分かけて滴下し、その混合物を同条件下で3時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル: 溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール )により精製し、標記化合物(330mg, 収率:54.8%)を淡黄色泡状物として得た。本化合物は以下の操作によりナトリウム塩とした後、構造確認を行った。
（１４ｅ）2-[[[4-[[（4R）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（1４ｄ）で得た2-[[[4-[[（4R）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール(330mg, 822μmol)のエタノール(6ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(822μl, 822μmol)を室温にて加え、30分撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、超音波をかけ生じた固体を窒素雰囲気下で濾取した。固体を減圧下で乾燥し、標記化合物(314mg, 収率:90.2%)を淡黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.30(3H, s), 1.36(3H, s), 2.19(3H, s), 3.80(1H, dd, J=6, 8Hz), 4.02-4.14(3H, m), 4.37(1H, d, J=14Hz), 4.43(1H, quint, J=6Hz), 4.79(1H, d, J=14Hz), 6.83(2H, dd, J=3, 6Hz), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.42(2H, dd, J=3, 6Hz), 8.36(1H, d, J=6Hz)．
（１４ｆ）2-[[[4-[[（4R）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体
Figure 0004949246
上記（1４ｃ）で得た2-[[[4-[[（4R）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール(84mg, 218μmol)のトルエン(脱水)(0.5ml)、水（1.73μl, 95.9μmol）混合溶液にL(+)-酒石酸ジエチル（32.9μl, 192μmol）を加え窒素雰囲気下、50℃で15分撹拌した。反応液にチタニウム（IV）イソプロポキシド（28.3μl, 95.9μmol）を加え更に1時間撹拌した。反応液を氷冷した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（33.4μl, 192μmol）を加え、窒素雰囲気下でクメンヒドロペルオキシド（121μl, 含量80％として654μmol）を滴下し、0℃〜室温で17時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル: 溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール )により精製し、標記化合物(45mg, 収率:51.4%)を淡黄色泡状物として得た。本化合物は以下の操作によりナトリウム塩とした後、構造確認を行った。
（１４ｇ）2-[[[4-[[（4R）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体のナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（１４ｆ）で得た2-[[[4-[[（4R）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体(45mg, 112μmol)のエタノール(3ml)溶液に1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(112μl, 112μmol)を室温にて加え、30分撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、超音波をかけ生じた固体を窒素雰囲気下で濾取した。固体を減圧下で乾燥し、標記化合物(22mg, 収率:46.4%)を淡黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.30(3H, s), 1.35(3H, s), 2.19(3H, s), 3.80(1H, dd, J=6, 8Hz), 4.02-4.14(3H, m), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.42(1H, quint, J=5Hz), 4.79(1H, d, J=13Hz), 6.83(2H, dd, J=3, 6Hz), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.42(2H, dd, J=3, 6Hz), 8.26(1H, d, J=6Hz).
HPLC;
(条件) カラム: CHIRALCEL OD-H(ダイセル化学工業社製)(0.46cmΦｘ25cm)、溶離液: ヘキサン/エタノール = 4/1(v/v)、流速: 0.3ml/min.、検出: UV(254nm)
(分析結果) 保持時間: 31.6分、ジアステレオマー過剰率: 92%de
（１４ｈ）2-[[[4-[[（4R）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの保持時間の長い光学異性体
Figure 0004949246
上記（１４ｃ）で得た2-[[[4-[[（4R）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール(170mg, 441μmol)のトルエン(脱水)(1.0ml)、水（3.5μl, 194μmol）混合溶液にD(-)-酒石酸ジエチル（66.6μl, 389μmol）を加え窒素雰囲気下、50℃で15分撹拌した。反応液にチタニウム（IV）イソプロポキシド（57.3μl, 194μmol）を加え更に1時間撹拌した。反応液を氷冷した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（67.6μl, 389μmol）を加え、窒素雰囲気下でクメンヒドロペルオキシド（245μl, 含量80％として1.32mmol）を滴下し、0℃〜室温で17時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル: 溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール )により精製し、標記化合物(104mg, 収率:58.7%)を淡黄色泡状物として得た。本化合物は以下の操作によりナトリウム塩とした後、構造確認を行った。
（１４ｉ）2-[[[4-[[（4R）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの保持時間の長い光学異性体のナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（１４ｈ）で得た2-[[[4-[[（4R）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの保持時間の長い光学異性体(104mg, 259μmol)のエタノール(3ml)溶液に1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(259μl, 259μmol)を室温にて加え、30分撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、超音波をかけ生じた固体を窒素雰囲気下で濾取した。固体を減圧下で乾燥し、標記化合物(99mg, 収率:90%)を淡黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.30(3H, s), 1.35(3H, s), 2.19(3H, s), 3.80(1H, dd, J=6, 8Hz), 4.02-4.14(3H, m), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.42(1H, quint, J=5Hz), 4.79(1H, d, J=13Hz), 6.82-6.88(2H, m), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.38-7.46(2H, m), 8.26(1H, d, J=6Hz).
HPLC；
(条件) カラム: CHIRALCEL OD-H(ダイセル化学工業社製)(0.46cmφX25cm)、溶離液: ヘキサン/エタノール = 4/1(v/v)、流速: 0.3ml/min.、検出: UV(254nm)
(分析結果) 保持時間: 35.9分、ジアステレオマー過剰率: 89%de
（実施例１５）２−［［［４−［（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）メトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの保持時間の長い光学異性体のナトリウム塩
Figure 0004949246
（１５ａ）2-[[[4-[(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの保持時間の長い光学異性体
Figure 0004949246
（実施例１）（１ａ）から（１ｅ）と同様の方法で得た2-[[[4-[(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール(250mg, 0.626mmol)およびD-(-)-酒石酸ジエチル(47μl, 0.275mmol)のトルエン(脱水)(2.8ml)-水(1.4μl, 0.0777mmol)懸濁液を窒素雰囲気下、50℃にて30分間撹拌した。トルエン(脱水)(1.2ml)を追加し、同条件下30分間撹拌した。チタニウム(ＩＶ)イソプロポキシド(37μl, 0.125mmol)を加え、その混合物を同条件にて1時間撹拌した。室温まで冷却した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(35μl, 0.201mmol)を加え、氷冷下10分間撹拌した。内温0℃から2℃にてクメンヒドロペルオキシド(360μl, 含量80%として1.95mmol)を5分かけて滴下した後、その混合物を内温0℃から3℃にて4時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで反応を停止した後、酢酸エチルと水を加え、分離した水層を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル, 溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール = 1/0-4/1 gradient)により精製し、望みのフラクションを濃縮することにより、標記化合物(203mg, 含量:88.9%, 収率:69.4%)を薄茶色泡状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 0.69(3H, s), 1.11(3H, s), 2.13(3H, s), 3.48(2H, d, J=11Hz), 3.58(2H, d, J=11Hz), 4.08(2H, d, J=4Hz), 4.69(1H, d, J=14Hz), 4.77(1H, d, J=14Hz), 4.83(1H, t, J=4Hz), 6.97(1H, d, J=6Hz), 7.24-7.32(2H, m), 7.58-7.67(2H, m), 8.20(1H, d, J=6Hz).
HPLC;
(条件) カラム: CHIRALCEL OD-H(ダイセル化学工業社製)(0.46cmφX25cm)、溶離液: ヘキサン/エタノール = 4/1(v/v)、流速: 0.6ml/min.、検出: UV(254nm)
(分析結果) 保持時間: 18.9分、鏡像体過剰率: 87.0%ee
（１５b）2-[[[4-[(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの保持時間の長い光学異性体のナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（１５ａ）で得た2-[[[4-[(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの保持時間の長い光学異性体(200mg, 含量:88.9%, 0.428mmol)のエタノール(3ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(428μl, 0.428mmol)を室温にて加え、同条件下10分間撹拌後、その混合物を濃縮した。残渣にエタノールを加え共沸した後、ジエチルエーテルを加え懸濁させた。その懸濁液を超音波にかけ静止した。上澄み液を除去した後に乾燥することにより、標記化合物(145mg, 77.4% yield)を薄黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 0.68(3H, s), 1.11(3H, s), 2.17(3H, s), 3.48(2H, d, J=11Hz), 3.58(2H, d, J=11Hz), 4.06(2H, d, J=4Hz), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.80(1H, d, J=13Hz), 4.83(1H, t, J=4Hz), 6.81-6.88(2H, m), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.39-7.46(2H, m), 8.25(1H, d, J=6Hz).
HPLC;
(条件) カラム: CHIRALCEL OD-H(ダイセル化学工業社製)(0.46cmφX25cm)、溶離液: ヘキサン/エタノール = 4/1(v/v)、流速: 0.6ml/min.、検出: UV(254nm)
(分析結果) 保持時間: 18.4分、鏡像体過剰率: 87.4%ee
比旋光度：αD 25.5 = -123.83 (c =0.5, EtOH)．
（実施例１６）２−［［［４−［（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）メトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの保持時間が短い光学異性体のナトリウム塩
Figure 0004949246
（１６ａ）2-[[[4-[(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの保持時間が短い光学異性体
Figure 0004949246
（実施例１）の（１ａ）から（１ｅ）に記載の方法と同様の方法で別途合成した2-[[[4-[(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール(250mg, 0.626mmol)およびL-(+)-酒石酸ジエチル(47μl, 0.274mmol)のトルエン(脱水)(4.0ml)-水(1.4μl, 0.0777mmol)懸濁液を窒素雰囲気下、50℃にて10分間撹拌した。チタニウム(ＩＶ)イソプロポキシド(37μl, 0.125mmol)を加え、その混合物を同条件にて1時間撹拌した。室温まで冷却した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(35μl, 0.201mmol)を加え、氷冷下15分間撹拌した。内温0℃から2℃にてクメンヒドロペルオキシド(360μl, 含量80%として1.95mmol)を5分かけて滴下した後、その混合物を内温0℃から3℃にて4時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで反応を停止した後、酢酸エチルと水を加え、分離した水層を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル, 溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール = 1/0-4/1 gradient)により精製し、望みのフラクションを濃縮することにより、標記化合物(208mg, 含量:90.9%, 収率:72.7%)を薄茶色泡状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 0.69(3H, s), 1.11(3H, s), 2.13(3H, s), 3.48(2H, d, J=11Hz), 3.58(2H, d, J=11Hz), 4.08(2H, d, J=4Hz), 4.68(1H, d, J=14Hz), 4.77(1H, d, J=14Hz), 4.83(1H, t, J=4Hz), 6.97(1H, d, J=6Hz), 7.22-7.32(2H, m), 7.57-7.68(2H, m), 8.20(1H, d, J=6Hz).
HPLC;
(条件) カラム: CHIRALCEL OD-H(ダイセル化学工業社製)(0.46cmφX25cm)、溶離液: ヘキサン/エタノール = 4/1(v/v)、流速: 0.6ml/min.、検出: UV(254nm)
(分析結果) 保持時間: 15.2分、鏡像体過剰率: 84.2%ee
（１６b）2-[[[4-[(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体のナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（１６ａ）で得た2-[[[4-[(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体(206mg, 含量:90.9%, 0.451mmol)のエタノール(3ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(451μl, 0.451mmol)を室温にて加え、同条件下15分間撹拌後、その混合物を濃縮した。残渣にエタノールを加え共沸した後、ジエチルエーテルを加え懸濁させた。その懸濁液を超音波にかけ静止した。上澄み液を除去した後に乾燥することにより、標記化合物(126mg, 63.9% yield)を薄黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 0.69(3H, s), 1.11(3H, s), 2.17(3H, s), 3.48(2H, d, J=11Hz), 3.58(2H, d, J=11Hz), 4.06(2H, d, J=4Hz), 4.36(1H, d, J=13Hz), 4.81(1H, d, J=13Hz), 4.83(1H, t, J=4Hz), 6.79-6.87(2H, m), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.37-7.46(2H, m), 8.25(1H, d, J=6Hz).
HPLC;
(条件) カラム: CHIRALCEL OD-H(ダイセル化学工業社製)(0.46cmφX25cm)、溶離液: ヘキサン/エタノール = 4/1(v/v)、流速: 0.6ml/min.、検出: UV(254nm)
(分析結果) 保持時間: 15.8分、鏡像体過剰率: 85.0%ee.
比旋光度：αD 26.3 = +116.94 (c =0.5, EtOH)．
(実施例１７) ２-［［［３-メチル-４-(１,５,９-トリオキサスピロ[５.５]ウンデカ-３-イルメトキシ)ピリジン-2-イル］メチル］スルフィニル］-１H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩の保持時間の短い光学異性体のナトリウム塩
Figure 0004949246
（１７ａ）2-[[[3-メチル-4-(1,5,9-トリオキサスピロ[5.5]ウンデカ-3-イルメトキシ)ピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体
Figure 0004949246
(実施例１０)の（１０ａ）から（１０ｄ）に記載の方法と同様の方法で別途得た2-[[[3-メチル-4-(1,5,9-トリオキサスピロ[5.5]ウンデカ-3-イルメトキシ)ピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール(300mg, 679μmol) のトルエン(脱水)(1.5ml)、水（1.47μl, 81.5μmol）混合溶液にL-(+)-酒石酸ジエチル（51.2μl, 299μmol）を加え窒素雰囲気下、50℃で5分撹拌した。反応液にチタニウム（IV）イソプロポキシド（40.1μl, 136μmol）を加え更に1時間撹拌した。反応液を氷冷した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（37.8μl, 217μmol）を加え、窒素雰囲気下でクメンヒドロペルオキシド（376μl, 含量80％として2.04mmol）を滴下し、0℃〜室温で5.5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル: 溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール )により精製し、標記化合物(256mg, 収率:82.4%)を淡黄色泡状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 1.85(2H, t, J=5Hz), 2.01(2H, t, J=5Hz), 2.12-2.21(1H, m), 2.21(3H, s), 3.66-3.78(4H, m), 3.86(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.06-4.24(4H, m), 4.64(1H, d, J=14Hz), 4.83(1H, d, J=14Hz), 6.77(1H, d, J=6Hz), 7.26-7.40(2H, m), 7.50-7.80(2H, br), 8.32(1H, d, J=6Hz).
（１７ｂ）2-[[[3-メチル-4-(1,5,9-トリオキサスピロ[5.5]ウンデカ-3-イルメトキシ)ピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体のナトリウム塩
Figure 0004949246
（１７ａ）で得た2-[[[3-メチル-4-(1,5,9-トリオキサスピロ[5.5]ウンデカ-3-イルメトキシ)ピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体(256mg, 559μmol)のエタノール(10ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(559μl, 559μmol)を室温にて加え、30分撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、超音波をかけ生じた固体を窒素雰囲気下で濾取した。固体を減圧下で乾燥し、標記化合物(147mg, 収率:54.8%)を淡黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.74-1.86(4H, m), 2.08-2.23(1H, m), 2.18(3H, s), 3.50-3.62(4H, m), 3.76-3.84(2H, m), 4.02(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.11(2H, d, J=7Hz), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.81(1H, d, J=13Hz), 6.80-6.92(2H, m), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.38-7.48(2H, m), 8.25(1H, d, J=6Hz).
HPLC；
(条件) カラム: CHIRALCEL OD-H(ダイセル化学工業社製)(0.46cmφX25cm)、溶離液: ヘキサン/エタノール = 4/1(v/v)、流速: 0.6ml/min.、検出: UV(254nm)
(分析結果) 保持時間: 29.6分、鏡像体過剰率: 85.8%ee
(実施例１８)２-［［［３-メチル-４-（１,５,９-トリオキサスピロ［５．５］ウンデカ-３-イルメトキシ）ピリジン-２-イル］メチル］スルフィニル］-１H-ベンズイミダゾールの保持時間の長い光学異性体のナトリウム塩
Figure 0004949246
（１８ａ）２-［［［３-メチル-４-（１,５,９-トリオキサスピロ［５．５］ウンデカ-３-イルメトキシ）ピリジン-２-イル］メチル］スルフィニル］-１H-ベンズイミダゾールの保持時間の長い光学異性体
Figure 0004949246
（実施例１０）の（１０ａ）から（１０ｄ）に記載の方法と同様の方法で別途得た2-[[[3-メチル-4-(1,5,9-トリオキサスピロ[5.5]ウンデカ-3-イルメトキシ)ピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール(150mg, 340μmol) のトルエン(脱水)(1.5ml)、水（1.35μl, 74.8μmol）混合溶液にD-(-)-酒石酸ジエチル（51.2μl, 299μmol）を加え窒素雰囲気下、50℃で5分撹拌した。反応液にチタニウム（IV）イソプロポキシド（44.2μl, 150μmol）を加え更に1時間撹拌した。反応液を氷冷した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（39.1μl, 224μmol）を加え、窒素雰囲気下でクメンヒドロペルオキシド（188μl, 含量80％として1.02mmol）を滴下し、0℃〜室温で7時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル: 溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール )により精製し、標記化合物(68mg, 収率:43.7%)を淡黄色泡状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 1.85(2H, t, J=5Hz), 2.01(2H, t, J=5Hz), 2.12-2.22(1H, m), 2.21(3H, s), 3.66-3.78(4H, m), 3.89(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.06-4.26(4H, m), 4.65(1H, d, J=14Hz), 4.83(1H, d, J=14Hz), 6.79(1H, d, J=6Hz), 7.28-7.42(2H, m), 7.50-7.80(2H, br), 8.33(1H, d, J=6Hz).
（１８ｂ）2-[[[3-メチル-4-(1,5,9-トリオキサスピロ[5.5]ウンデカ-3-イルメトキシ)ピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの保持時間の長い光学異性体のナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（１８ａ）で得た2-[[[3-メチル-4-(1,5,9-トリオキサスピロ[5.5]ウンデカ-3-イルメトキシ)ピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの保持時間の長い光学異性体(68mg, 149μmol)のエタノール(10ml)溶液に1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(149μl, 149μmol)を室温にて加え、30分撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、超音波をかけ生じた固体を窒素雰囲気下で濾取した。固体を減圧下で乾燥し、標記化合物(36mg, 収率:54.8%)を淡黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.77(2H, t, J=6Hz), 1.83(2H, t, J=6Hz), 2.08-2.23(1H, m), 2.17(3H, s), 3.50-3.60(4H, m), 3.76-3.86(2H, m), 4.02(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.11(2H, d, J=7Hz), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.81(1H, d, J=13Hz), 6.85(2H, dd, J=3, 6Hz), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.42(1H, dd, J=3,6Hz), 8.26(1H, d, J=6Hz).
HPLC；
(条件) カラム: CHIRALCEL OD-H(ダイセル化学工業社製)(0.46cmφX25cm)、溶離液: ヘキサン/エタノール = 4/1(v/v)、流速: 0.6ml/min.、検出: UV(254nm)
(分析結果) 保持時間: 36.7分、鏡像体過剰率: 36%ee
（実施例１９）２−［［［４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの保持時間の長い光学異性体のナトリウム塩
Figure 0004949246
（１９ａ）2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの保持時間の長い光学異性体
Figure 0004949246
（実施例１１）の（１１ａ）から（１１ｇ）に記載の方法と同様の方法で別途得た2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール(444mg, 1.07mmol)およびD-(-)-酒石酸ジエチル(80.6μl, 0.471mmol)のトルエン(脱水)(2.22ml)-水(2.3μl, 0.128mmol)溶液を窒素雰囲気下、50℃にて10分攪拌した。チタニウム(ＩＶ)イソプロポキシド(63.2μl, 0.214mmol)を加え、その混合物を同条件にて1時間攪拌した。室温まで冷却した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(59.6μl, 0.342mmol)を加え、0℃まで冷却した。0℃から2℃にてクメンヒドロペルオキシド(611μl, 含量80%として3.31mmol)を5分かけて滴下した後、その混合物を窒素雰囲気下、0℃から7℃にて3時間35分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、その混合物を酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル: 20g, 溶出溶媒: ジクロロメタン、ジクロロメタン/メタノール = 20/1)により精製した。標記化合物を含むフラクションを酢酸エチルを用いて集め、濃縮し、標記化合物(388mg, 収率:84.4%)を無色泡状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.32(3H, s), 1.36(3H, s), 2.02-2.13(1H, m), 2.16(3H, s), 2.20(3H, s), 3.74-3.85(4H, m), 4.00(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.70(1H, d, J=14Hz), 4.79(1H, d, J=14Hz), 7.26-7.34(2H, m), 7.59-7.70(2H, m), 8.18(1H, s).
HPLC;
(条件) カラム: CHIRALPAK AD-H(ダイセル化学工業社製)(0.46cmφX25cm)、溶離液: ヘキサン/エタノール = 1/1(v/v)、流速: 0.6ml/min.、検出: UV(254nm)
(分析結果) 保持時間: 17.8分、鏡像体過剰率: 94.4%ee
（１９ｂ）2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの保持時間の長い光学異性体のナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（１９ａ）で得た2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの保持時間の長い光学異性体(379mg, 0.882mmol)のエタノール(10ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(878μl, 濃度1.004Mとして0.882mmol)を室温にて加え、その混合物を濃縮した。残渣をエタノールにて共沸した。残渣をジエチルエーテルにて懸濁、超音波をかけた後、濃縮し、標記化合物(365mg, 収率:91.7%)を白色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.33(3H, s), 1.36(3H, s), 2.03-2.13(1H, m), 2.20(3H, s), 2.21(3H, s), 3.76-3.88(4H, m), 4.00(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.75(1H, d, J=13Hz), 6.81-6.90(2H, m), 7.40-7.47(2H, m), 8.23(1H, s).
HPLC;
(条件) カラム: CHIRALPAK AD-H(ダイセル化学工業社製)(0.46cmφX25cm)、溶離液: ヘキサン/エタノール = 1/1(v/v)、流速: 0.6ml/min.、検出: UV(254nm)
(分析結果) 保持時間: 17.0分、鏡像体過剰率: 94.9%ee
比旋光度：αD 27.4 = -76.29 (c =0.5, EtOH).
（実施例２０）２−［［［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体のナトリウム塩
Figure 0004949246
（２０ａ）2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体
Figure 0004949246
（実施例１１）の（１１ａ）から（１１ｇ）に記載の方法と同様の方法で別途得た2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール(591mg, 1.43mmol)およびL-(+)-酒石酸ジエチル(108μl, 0.629mmol)のトルエン(脱水)(2.96ml)-水(3.09μl, 0.172mmol)溶液を窒素雰囲気下、50℃にて5分攪拌した。チタニウム(ＩＶ)イソプロポキシド(84.4μl, 0.286mmol)を加え、その混合物を同条件にて1時間攪拌した。室温まで冷却した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(79.7μl, 0.458mmol)を加え、0℃まで冷却した。0℃から1℃にてクメンヒドロペルオキシド(816μl, 含量80%として4.42mmol)を10分かけて滴下した後、その混合物を同条件にて3時間10分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、その混合物を酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル: 20g, 溶出溶媒: ジクロロメタン、ジクロロメタン/メタノール = 20/1)により精製した。標記化合物を含むフラクションを酢酸エチルを用いて集め、濃縮し、標記化合物(498mg, 収率:81.1%)を無色泡状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.32(3H, s), 1.36(3H, s), 2.02-2.12(1H, m), 2.16(3H, s), 2.20(3H, s), 3.74-3.84(4H, m), 4.00(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.70(1H, d, J=14Hz), 4.79(1H, d, J=14Hz), 7.26-7.34(2H, m), 7.58-7.70(2H, m), 8.18(1H, s).
HPLC;
(条件) カラム: CHIRALPAK AD-H(ダイセル化学工業社製)(0.46cmφX25cm)、溶離液: ヘキサン/エタノール = 1/1(v/v)、流速: 0.6ml/min.、検出: UV(254nm)
(分析結果) 保持時間: 14.6分、鏡像体過剰率: 95.4%ee
（２０ｂ）2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体のナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（２０ａ）で得た2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体(480mg, 1.12mmol)のエタノール(10ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(1.12ml, 濃度1.004Mとして1.12mmol)を室温にて加え、その混合物を濃縮した。残渣をエタノールにて共沸した。残渣をジエチルエーテルにて懸濁、超音波をかけた後、濃縮し、標記化合物(447mg, 収率:88.4%)を白色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.33(3H, s), 1.36(3H, s), 2.03-2.14(1H, m), 2.21(6H, s), 3.76-3.87(4H, m), 4.00(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.39(1H, d, J=13Hz), 4.74(1H, d, J=13Hz), 6.82-6.90(2H, m), 7.40-7.48(2H, m), 8.23(1H, s).
HPLC;
(条件) カラム: CHIRALPAK AD-H(ダイセル化学工業社製)(0.46cmφX25cm)、溶離液: ヘキサン/エタノール = 1/1(v/v)、流速: 0.6ml/min.、検出: UV(254nm)
(分析結果) 保持時間: 14.4分、鏡像体過剰率: 95.4%ee
（実施例２１）２−［［［4-(6,10-ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルメトキシ)−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
(21ａ) 6,10-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルメタノール
Figure 0004949246
2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール、シクロペンタノンを用い、実施例９記載の（9d）と同様の方法で標記化合物(2.8g, 収率:87%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm;1.51-1.55(1H, m), 1.62-1.72(4H, m), 1.83-1.94(4H, m), 3.73-3.80(4H, m), 3.99(2H, dd, J=4, 12Hz).
(２１ｂ) 2-[[[4-(6,10-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルメトキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（21a）で得た6,10-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルメタノールを用い、実施例6記載の(6d)、(6e)、(6f)と同様の方法で標記化合物(180mg, 総収率:8.1%)を淡黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm;1.52-1.62(4H, m), 1.75-1.86(4H, m), 2.08-2.16(1H, m), 2.17(3H, s), 3.72-3.82(2H, m), 3.92-4.02(2H, m), 4.09(2H, d, J=7Hz), 4.36(1H, d, J=13Hz), 4.80(1H, d, J=13Hz), 6.83(2H, dd, J=3, 6Hz), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.42(2H, dd, J=3, 6Hz), 8.27(1H, d, J=6Hz).
（実施例２２）２−［［［４−（５，９−ジオキサスピロ［３．５］ノナ-７-イルメトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール、シクロブタノンを用い、実施例21記載の(21a)、(21b)と同様の方法で標記化合物(265mg, 総収率:6.2%)を淡黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm;1.58-1.70(2H, m), 2.06-2.22(5H, m), 2.17(3H, s), 3.66-3.76(2H, m), 3.86-3.96(2H, m), 4.07(2H, d, J=6Hz), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.79(1H, d, J=13Hz), 6.85(2H, dd, J=3, 6Hz), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.44(2H, dd, J=3, 6Hz), 8.26(1H, d, J=6Hz).
（実施例２３）２−［［［４−［（２，２−ジエチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
(23ａ) (2,2-ジエチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メタノール
Figure 0004949246
2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール、3-ペンタノンを用い、実施例９記載の（9d）と同様の方法で標記化合物(1.5g, 収率:46%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm;0.87(3H, t, J=7Hz), 0.88(3H, t, J=7Hz), 1.46-1.51(1H, m), 1.70(2H, q, J=7Hz), 1.78(2H, q, J=7Hz), 3.70-3.88(4H, m), 3.96-4.10(2H, m).
(２３ｂ) 2-[[[4-[(2,2-ジエチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル] スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（23a）で得た(2,2-ジエチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メタノールを用い、実施例6記載の(6d)、(6e)、(6f)と同様の方法で標記化合物(164mg, 総収率:9.7%)を淡黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm;0.80(6H, t, J=7Hz), 1.63(2H，q, J=7Hz), 1.70(2H, q, J=7Hz), 2.01-2.12(1H, m), 2.18(3H, s), 3.50-3.80(2H, m), 3.94-4.20(2H, m), 4.12(2H, d, J=7Hz), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.81(1H, d, J=13Hz), 6.84(2H, dd, J=3, 6Hz), 6.92(1H, d, J=6Hz), 7.42(2H, dd, J=3, 6Hz), 8.26(1H, d, J=6Hz).
（実施例２４）２−［［［３−メチル−４−［（１−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（24ａ）(1-メチル-2,6,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル)メタノール
Figure 0004949246
ペンタエリスリトール (15g,110mmol)、オルト酢酸トリエチル(20.2ml,110mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(947mg, 5.5mmol)の混合物を100℃で30分間撹拌した。さらに130℃に昇温し30分間攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン (1.53ml, 11mmol)を加え、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル)により精製し、標記化合物(8.5g, 収率:48.2%)を淡黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 1.47(3H, s), 3.46(2H, d, J=4Hz), 4.02(6H, s).
(２４ｂ) 2,3-ジメチル-4-[(1-メチル-2,6,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル)メトキシ] ピリジン 1-オキシド
Figure 0004949246
上記（24a）で得た(1-メチル-2,6,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル)メタノール（4.5g,28.1mmol）のジメチルスルホキシド（30ml）溶液に油性水素化ナトリウム(1.29g, 含量55%として29.5mmol)を室温にて加えた。その混合物に4-クロロ-2,3-ジメチルピリジン1-オキシド(3.99g, 25.3mmol)を加え、60℃にて3時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)により精製し、標記化合物(7.46g, 収率:81%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 1.50(3H, s), 2.20(3H, s), 2.54(3H, s), 3.77(2H, s), 4.15(6H, s), 6.53(1H, d, J=6Hz),8.14(1H, d, J=6Hz).
(２４ｃ) [3-メチル-4-[(1-メチル-2,6,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル)メトキシ]ピリジン-2-イル]メタノール
Figure 0004949246
上記（24b）で得た2,3-ジメチル-4-[(1-メチル-2,6,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル)メトキシ]ピリジン 1-オキシド(6.4g, 22.8mmol)および無水酢酸(20ml)の混合物を80℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を減圧下濃縮した。残渣にメタノール(30ml)および5規定水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を加え、その混合物を室温にて15時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣（固形物）をジエチルエーテルにて洗浄、濾過し、標記化合物(1.5g, 収率:28.7%)を黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 1.50(3H, s), 2.04(3H, s), 3.80(2H, s), 4.15(6H, s), 4.65(2H, s), 4.77(1H, br s), 6.60(1H, d, J=6Hz), 8.29(1H, d, J=6Hz).
(２４ｄ) 2-[[[3-メチル-4-[(1-メチル-2,6,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル) メトキシ]ピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
上記（24c）で得た［3-メチル-4-[(1-メチル-2,6,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル)メトキシ]ピリジン-2-イル］メタノール(0.37g, 1.32mmol)およびトリエチルアミン(0.368ml, 2.64mmol)のテトラヒドロフラン(脱水)(20ml)溶液に、窒素雰囲気下、1℃から4℃にて、メタンスルホニルクロリド(153μl, 1.98mmol)滴下し、その混合物を同条件下で1.5時間攪拌した。さらに2-メルカプトベンズイミダゾール(204mg, 1.52mmol)を加え、室温にて18時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)にて精製し、標記化合物(230mg, 収率:40.9%)を淡黄色泡状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 1.50(3H, s), 2.27(3H, s), 3.80(2H, s), 4.15(6H, s), 4.38(2H, s), 6.65(1H, d, J=6Hz), 7.15-7.21(2H, m), 7.36-7.68(2H, m), 8.35(1H, d, J=6Hz).
(２４ｅ) 2-[[[3-メチル-4-[(1-メチル-2,6,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル) メトキシ]ピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
上記（24d）で得た2-［［［3-メチル-4-[(1-メチル-2,6,7-トリオキサビシクロ[2.2.2] オクタ-4-イル)メトキシ]ピリジン-2-イル］メチル］チオ]-1H-ベンズイミダゾール
(230mg, 556μmol)のトルエン-メタノール(10：1)溶液（20ml）に、窒素雰囲気下、-50℃から-60℃にて3-クロロ過安息香酸(133mg, 含量65%として0.5mmol)のトルエン-メタノール(10：1)溶液（5ml）を5分かけて滴下し、その混合物を同条件下で3.5時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル: 溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)により精製し、標記化合物(143mg, 収率:59.9%)を淡黄色泡状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 1.50(3H, s), 2.17(3H, s), 3.76(2H, s), 4.12(6H, s), 4.63(1H, d, J=14Hz), 4.79(1H, d, J=14Hz), 6.60(1H, d, J=6Hz), 7.30-7.38(2H, m), 7.47-7.56(1H, m), 7.76-7.86(1H, m), 8.30(1H, d, J=6Hz), 11.05(1H, br s).
(２４ｆ) 2-[[[3-メチル-4-[(1-メチル-2,6,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル) メトキシ]ピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（24e）で得た2-[[[3-メチル-4-[(1-メチル-2,6,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル)メトキシ]ピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール
(143mg, 333μmol)のエタノール(5ml)溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(333μl, 333μmol)を室温にて加え、0.5時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣をエタノールに溶解後、ジエチルエーテルを加え、超音波をかけ生じた固形物を窒素雰囲気下で濾取した。固形物を減圧下で乾燥し、標記化合物(150mg, 収率:100%)を淡黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.33(3H, s), 2.19(3H, s), 3.92(2H, s), 4.04(6H, s), 4.35(1H, d, J=15Hz), 4.82(1H, d, J=15Hz), 6.82-6.87(3H, m), 7.42(2H, dd, J=3, 6Hz), 8.26(1H, d, J=6Hz).
（実施例２５）２−［［［４−（１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
(25ａ) 1,5-ジオキサスピロ[5.5]ウンデカ-3-イルメタノール
Figure 0004949246
2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール、シクロヘキサノンを用い、実施例１記載の（1a）と同様の方法で標記化合物(2.26g, 収率:65%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm;1.37-1.46(2H, m), 1.47-1.57(4H, m), 1.68-1.76(2H, m), 1.77-1.90(3H, m), 3.74-3.81(4H, m), 4.02(2H, dd, J=4, 12Hz).
(２５ｂ) 2-[[[4-(1,5-ジオキサスピロ[5.5]ウンデカ-3-イルメトキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（25a）で得た1,5-ジオキサスピロ[5.5]ウンデカ-3-イルメタノールを用い、実施例6記載の(6d)、(6e)、(6f)と同様の方法で標記化合物(125mg, 総収率:8.4%)を淡黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm;1.30-1.48(6H, m), 1.64-1.76(4H, m), 2.06-2.15(1H, m), 2.18(3H, s), 3.73-3.82(2H, m), 3.96-4.03(2H, m), 4.11(2H, d, J=7Hz), 4.44(1H, d, J=13Hz), 4.81(1H, d, J=13Hz), 6.90-6.98(3H, m), 7.47(2H, dd, J=3, 6Hz), 8.25(1H, d, J=6Hz).
（実施例２６）２−［［［４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ］−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（９a）で得た2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-オールを用い、実施例6記載の(6d)、(6e)、(6f)と同様の方法で標記化合物(530mg, 総収率:18%)を淡黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.34(3H, s), 1.40(3H, s), 2.23(3H, s), 3.79(2H, dd, J=3, 12Hz), 4.12(2H, dd, J=3, 12Hz), 4.39(1H, d, J=13Hz), 4.46-4.54(1H, m), 4.82(1H, d, J=13Hz), 6.86-6.94(3H, m), 7.42-7.48(2H, m), 8.23(1H, d, J=6Hz).
（実施例２７）２−［［［４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
(27ａ) 1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール
Figure 0004949246
1,4-シクロヘキサンジオン モノエチレンケタールを用い、実施例9aと同様の方法で標記化合物(2.6g, 収率:79%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm;1.53-1.71(4H, m), 1.77-1.93(4H, m), 3.75-3.85(1H, m), 3.93-3.96(4H,m).
(２７ｂ) 2-[[[4-(1,4-ジオキサスピロ[4.5] デカ-8-イルオキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]- 1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（27a）で得た1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オールを用い、実施例6記載の(6d)、(6e)、(6f)と同様の方法で標記化合物(230mg, 総収率:7.3%)を淡黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm;1.57-1.94(8H, m), 2.17(3H, s), 3.87(4H, s), 4.35(1H, d, J=13Hz), 4.62-4.68(1H, m), 4.79(1H, d, J=13Hz), 6.84(2H, dd, J=3, 6Hz), 6.97(1H, d, J=6Hz), 7.43(2H, dd, J=3, 6Hz), 8.23(1H, d, J=6Hz).
（実施例２８）２−［［［４−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）エトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
(28ａ) 2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)エタノール
Figure 0004949246
J.Med.Chem.,30(9),1636-1642(1987)記載の方法で得られた2-(ヒドロキシメチル)ブタン-1,4-ジオール(3.4g, 28.3mmol)のアセトン(30ml)溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物(244mg, 2.83mmol)を加え室温で15時間撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン(394μl, 2.83mmol)を加え、その混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル)により精製し、標記化合物(1.0g, 収率:22%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm;1.42(6H, s), 1.54-1.62(2H, m), 1.90-2.02(1H, m), 3.58-3.76(4H, m), 3.94(2H, dd, J=4, 12Hz).
(２８ｂ) 2-[[[4-[2-(2,2-ジメチル-1,3ジオキサン-5-イル)エトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（28a）で得た2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)エタノールを用い、実施例6記載の(6d)、(6e)、(6f)と同様の方法で標記化合物(58mg, 総収率:2.0%)を淡黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm;1.28(3H, s), 1.34(3H, s), 1.64-1.72(2H, m), 1.83-1.92(1H, m), 2.16(3H, s), 3.54-3.63(2H, m), 3.83(2H, dd, J=4, 16Hz), 4.06(2H, t, J=6Hz), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.75(1H, d, J=13Hz), 6.85(2H, dd, J=3, 6Hz), 6.91(1H, d, J=6Hz), 7.43(2H, dd, J=3, 6Hz), 8.26(1H, d, J=6Hz).
（実施例２９）２−［［［４−［（１−エチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル）メトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
(29ａ) (1-エチル-2,6,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル)メタノール
Figure 0004949246
オルトプロピオン酸トリエチル（15g, 110mmol）を用い、実施例24と同様の方法で標記化合物(14g, 収率:73%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm;0.96(3H, t, J=7Hz), 1.71(2H, q, J=7Hz), 3.47(2H, d, J=4Hz), 4.02(6H, s).
(２９ｂ) 2-[[[4-[(1-エチル-2,6,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（29a）で得た(1-エチル-2,6,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル) メタノールを用い、実施例24と同様の方法で標記化合物(145mg, 総収率:1.7%)を淡黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm;0.86(3H, t, J=7Hz), 1.59(2H, q, J=7Hz), 2.19(3H, s), 3.92(2H, s), 4.04(6H, s), 4.35(1H, d, J=13Hz), 4.82(1H, d, J=13Hz), 6.80-6.90(3H, m), 7.42(2H, dd, J=3, 6Hz), 8.26(1H, d, J=6Hz).
（実施例３０）２−［［［３−メチル−４−［２−（２−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
(３０ａ) 2-(2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)エタノール
Figure 0004949246
アセト酢酸エチルを用い、実施例８記載の（8a）,(８b）と同様の方法で標記化合物(5.4g, 総収率:49%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm;1.49(3H, s), 1.91(2H, t, J=6Hz), 1.90-2.40(2H, m), 3.00(1H, t, J=6Hz), 3.80-4.06(6H, m).
(３０ｂ) 2-[[[3-メチル-4-[2-(2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)エトキシ]ピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（30a）で得た2-(2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)エタノールを用い、実施例8記載の(8c)から(8g)と同様の方法で標記化合物(113mg, 総収率:2.5%)を淡黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm;1.39(3H, s), 1.46-1.70(2H, m), 2.12-2.19(2H, m), 2.16(3H, s), 3.76-3.90(4H, m), 4.11(2H, t, J=7Hz), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.79(1H, d, J=13Hz), 6.82-6.92(2H, m), 6.90(1H, d, J=6Hz), 7.38-7.48(2H, m), 8.24(1H, d, J=6Hz).
（実施例３１）２−［［［４−［２−（５，９−ジオキサスピロ［３．５］ノナ−７−イル)エトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
シクロブタノンを用い実施例28と同様の方法で標記化合物(80mg, 総収率:0.8%)を淡黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm;1.57-1.67(4H, m), 1.86-1.96(1H, m), 2.05-2.18(4H, m), 2.16(3H, s), 3.40-3.50(2H, m), 3.82(2H, dd, J=4, 11Hz), 4.06(2H, t, J=7Hz), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.78(1H, d, J=13Hz), 6.85(2H, dd, J=3, 6Hz), 6.90(1H, d, J=6Hz), 7.43(2H, dd, J=3, 6Hz), 8.26(1H, d, J=6Hz).
（実施例３２）２−［［［４−（１，３−ジオキサン−２−イルメトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
(３２ａ) 2-[(ベンジルオキシ)メチル]-1,3-ジオキサン
Figure 0004949246
ベンジルオキシアセトアルデヒド（3.6g, 24mmol）、1,3-プロパンジオール(5.2ml, 72mmol)、オルト ぎ酸トリエチル(4ml,24mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(414mg, 2.45mmol)の混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン(669μl, 4.8mmol)を加え、その混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル)により精製し、標記化合物(2.9g, 収率:58%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm;1.22(1H, t, J=7Hz), 2.04-2.20(1H, m), 3.49(2H, d, J=4Hz), 3.80(2H, dt, J=2, 12Hz), 4.14(2H, dd, J=5, 11Hz), 4.59(2H, s), 4.76(1H, t, J=4Hz), 7.20-7.42(5H, m).
(３２ｂ) 1,3-ジオキサン-2-イルメタノール
Figure 0004949246
上記（32ａ）で得た2-[(ベンジルオキシ)メチル]-1,3-ジオキサン（2.9ｇ, 13.9mmol）のメタノール（50ml）溶液に10％パラジウム炭素(760mg)を加え水素雰囲気下、室温で2日間攪拌した。反応混合物をセライト濾過、酢酸エチルで洗浄後、濾液の溶媒を減圧下で留去することで粗生成物として標記化合物（860mg, 収率：52.4%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm;1.34-1.44(1H, m), 1.86(1H, t, J=5Hz), 2.04-2.20(1H, m), 3.60(2H, dd, J=4, 6Hz), 3.82(2H, dt, J=2, 12Hz), 4.15(2H, dd, J=5, 11Hz), 4.66(1H, t, J=5Hz).
(３２ｃ) 2-[[[4-(1,3-ジオキサン-2-イルメトキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]- 1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（32b）で得た1,3-ジオキサン-2-イルメタノールを用い、実施例6記載の(6d)、(6e)、(6f)と同様の方法で標記化合物(148mg, 総収率：10%)を淡黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm;1.33-1.42(1H, m), 1.84-1.98(1H, m), 2.16(3H, s), 3.74-3.84(2H, m), 3.98-4.08(4H, m), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.80(1H, d, J=13Hz), 4.92(1H, t, J=4Hz), 6.84(2H, dd, J=3, 6Hz), 6.91(1H, d, J=6Hz), 7.42(2H, dd, J=3, 6Hz), 8.25(1H, d, J=6Hz).
（実施例３３）２−［［［３−メチル−４−［（２−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル)メトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
(３３ａ) (2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)メタノール
Figure 0004949246
1-ベンジルオキシ-2-プロパノンを用い、実施例32記載の(32a)、(32b)と同様の方法で標記化合物(1.51g, 総収率:37%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm;1.43(3H, s), 1.92-2.20(2H, m), 3.53(2H, d, J=6Hz), 3.86-4.06(4H, m).
(３３ｂ) 2-[[[3-メチル-4-[(2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)メトキシ]ピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（33a）で得た(2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)メタノールを用い、実施例6記載の(6d)、(6e)、(6f)と同様の方法で標記化合物(220mg, 総収率:8.6%)を淡黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm;1.45(3H, s), 1.57-1.67(2H, m), 2.19(3H, s), 3.88(4H, t, J=6Hz), 4.09(2H, s), 4.36(1H, d, J=13Hz), 4.80(1H, d, J=13Hz), 6.84(2H, dd, J=3, 6Hz), 6.98(1H, d, J=6Hz), 7.42(2H, dd, J=3, 6Hz), 8.25(1H, d, J=6Hz).
（実施例３４）２−［［［３−メチル−４−［２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
(３４ａ) 2-(2,5,5-トリメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)エタノール
Figure 0004949246
アセト酢酸エチル、2,2-ジメチル-1,3-プロパンジオールを用い実施例８記載の(8a), （8b)と同様の方法で標記化合物(7.3g, 総収率:55%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm;0.81(3H, s), 1.16(3H, s), 1.44(3H, s), 1.93(2H, t, J=6Hz), 3.06(1H, t, J=6Hz), 3.42(2H，d, J=12Hz), 3.68(2H, d, J=12Hz), 3.82-3.92(2H, m).
(３４ｂ) ２−［［［３−メチル−４−［２−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（34a）で得た2-(2,5,5-トリメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)エタノールを用い、実施例6記載の(6d)、(6e)、(6f)と同様の方法で標記化合物(196mg, 総収率:7.2%)を淡黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm;0.83(3H, s), 0.94(3H, s), 1.38(3H, s), 2.12-2.20(2H, m), 2.16(3H, s), 3.39(2H, d, J=11Hz), 3.51(2H, d, J=11Hz), 4.13(2H, t, J=3Hz), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.78(1H, d, J=13Hz), 6.84(2H, dd, J=3, 6Hz), 6.88(1H, d, J=6Hz), 7.42(2H, dd, J=3, 6Hz), 8.25(1H, d, J=6Hz).
（実施例３５）２−［［［３−メチル−４−［２−（６−メチル−５，７−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−６−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
(３５ａ) 2-(6-メチル-5,7-ジオキサスピロ[2.5]オクタ-6-イル)エタノール
Figure 0004949246
アセト酢酸エチル、1,1-ビス(ヒドロキシメチルシクロプロパン)を用い、実施例８記載の(8a), （8b)と同様の方法で標記化合物(2.9g, 総収率:36%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm;0.38(2H, t, J=6Hz), 0.62(2H, t, J=6Hz), 1.54(3H, s), 1.96(2H, t, J=6Hz), 3.04(1H, t, J=6Hz), 3.16(2H, d, J=12Hz), 3.84-3.92(2H, m), 4.20(2H, d, J=12Hz).
(３５ｂ) 2-[[[3-メチル-4-[2-(6-メチル-5,7-ジオキサスピロ[2.5]オクタ-6-イル)エトキシ]ピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（35a）で得た2-(6-メチル-5,7-ジオキサスピロ[2.5]オクタ-6-イル)エタノールを用い、実施例6記載の(6d)、(6e)、(6f)と同様の方法で標記化合物(163mg, 総収率:5.5%)を淡黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm;0.34-0.50(4H, m), 1.46(3H, s), 2.18(3H, s), 2.22(2H, t, J=6Hz), 3.45(2H, d, J=11Hz), 3.76(2H, d, J=11Hz), 4.16(2H, t, J=7Hz), 4.39(1H, d, J=13Hz), 4.78(1H, d, J=13Hz), 6.86(2H, dd, J=3, 6Hz), 6.91(1H, d, J=6Hz), 7.43(2H, dd, J=3, 6Hz), 8.26(1H, d, J=6Hz).
（実施例３６）２−［［［４−［２−［２−（メトキシメチル）−１，３−ジオキサン−２−イル］エトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
(３６ａ) 2-[2-(メトキシメチル)-1,3-ジオキサン-2-イル]エタノール
Figure 0004949246
4-メトキシアセト酢酸メチルを用い、実施例８記載の(8a), （8b)と同様の方法で標記化合物(4.5g, 総収率:34%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm;1.58-1.70(1H, m), 1.80-1.96(1H, m), 2.03(2H, t, J=6Hz), 2.86(1H, t, J=6Hz), 3.43(3H, s), 3.62(2H, s), 3.76-3.84(2H, m), 3.90-4.04(4H, m).
(３６ｂ) 2-[[[4-[2-[2-(メトキシメチル)-1,3-ジオキサン-2-イル]エトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（36a）で得た2-[2-(メトキシメチル)-1,3-ジオキサン-2-イル]エタノールを用い、実施例6記載の(6d)、(6e)、(6f)と同様の方法で標記化合物(304mg, 総収率：7.0%)を淡黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm;1.50-1.70(2H, m), 2.16(3H, s), 2.20(2H, t, J=7Hz), 3.29(3H, s), 3.52(2H, s), 3.80-3.90(4H, m), 4.09(2H, t, J=7Hz), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.78(1H, d, J=13Hz), 6.83(2H, dd, J=3, 6Hz), 6.87(1H, d, J=6Hz), 7.41(2H, dd, J=3, 6Hz), 8.25(1H, d, J=6Hz).
（実施例３７）２−［［［４−［（１−シクロプロピル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル）メトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
(３７ａ) メチル シクロプロパンカルボキシミドエート 塩酸塩
Figure 0004949246
シクロプロパンカルボニトリル（15g, 224mmol）のジエチルエーテル(200ml)、メタノール(10ml)の混合溶液に氷冷下、塩化水素ガスを注入し室温で17時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下で留去した後、残渣にジエチルエーテルを加え生じた固形物を窒素気流下で濾取し、標記化合物(29g, 収率：95.5%)を淡黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm;1.10-1.24(4H, m), 2.06-2.38(1H, m), 3.99(3H, s), 10.8(1H, br s), 12.1(1H, br s).
(３７ｂ) (トリメトキシメチル)シクロプロパン
Figure 0004949246
上記（37a）で得たメチル シクロプロパンカルボキシミドエート 塩酸塩 (17.4g, 128mmol)のn-へキサン(75ml)溶液にメタノール(25.9ml, 640mml)を加え室温で3.5日攪拌した。生じた塩化アンモニウムを濾過して除き、濾液を減圧下濃縮することにより粗精製物として標記化合物(7.5g, 収率：40%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm;0.47-0.56(2H, m), 0.58-0.67(2H, m), 0.84-0.94(1H, m), 3.29(9H, s).
(３７ｃ) (1-シクロプロピル-2,6,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル)メタノール
Figure 0004949246
上記（37b）で得た(トリメトキシメチル)シクロプロパン(9.8g, 67.2mmol)を用いて実施例２４記載の(24a)と同様の方法により標記化合物(11.9g, 収率:95%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 0.42-0.52(2H, m), 0.58-0.68(2H, m), 0.86-0.96(1H, m), 3.46(2H, s), 4.02(6H, s).
(３７ｄ) 2-[[[4-[(1-シクロプロピル-2,6,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（37c）で得た(1-シクロプロピル-2,6,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル)メタノールを用い、実施例24記載の(24b)から(24f)と同様の方法で標記化合物(147mg, 総収率:3.2%)を淡黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 0.35-0.54(4H, m), 1.06-1.18(1H, m), 2.19(3H, s), 3.92(2H, s), 4.04(6H, s), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.80(1H, d, J=13Hz), 6.82-6.94(3H, m),7.44(2H, dd, J=3, 6Hz), 8.27(1H, d, J=6Hz).
（実施例３８）２−［［［４−［（１−シクロブチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル）メトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
(３８ａ) (1-シクロブチル-2,6,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル)メタノール
Figure 0004949246
シクロブタンカルボニトリルを用い、実施例３７記載の(37a)から(37c)と同様の方法で標記化合物(15g, 総収率:51%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm;1.70-2.30(7H, m), 3.47(2H, s), 4.03(6H, s).
(３８ｂ) 2-[[[4-[(1-シクロブチル-2,6,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（38a）で得た(1-シクロブチル-2,6,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル)メタノールを用い、実施例24記載の(24b)から(24f)と同様の方法で標記化合物(56mg, 2.3%)を淡黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm;1.60-1.86(4H, m), 1.94-2.07(3H, m), 2.19(3H, s), 3.92(2H, s), 4.05(6H, s), 4.33(1H, d, J=13Hz), 4.83(1H, d, J=13Hz), 6.78-6.90(3H, m), 7.38-7.48(2H, m), 8.26(1H, d, J=6Hz).
（実施例３９）２−［［［４−［２−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（３９ａ）(2-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)酢酸エチル
Figure 0004949246
3-オキソペンタン酸エチル（5g, 34.7mmol）、エチレングリコール（10.8g, 174mmol）、オルトぎ酸トリエチル(5.14g, 34.7mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物（598mg,3.14mmol）の混合物を室温で一夜撹拌した。反応液にヘプタン、酢酸エチルを加え希釈し水洗した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をヘプタンに溶解しＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し(溶出溶媒：n-ヘプタン/酢酸エチル＝1/0→10/1)標記化合物（3.85g，58.9％）を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm; 0.94(3H, t, J=8Hz), 1.27(3H, t, J=7Hz), 1.83(2H, q, J=8Hz), 2.65(2H, s), 3.89-4.03(4H, m), 4.15(2H, q, J=7Hz).
（３９ｂ）2-(2‐エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エタノール
Figure 0004949246
水素化リチウムアルミニウム(800mg, 21.1mmol)のテトラヒドロフラン(50ml)懸濁液に氷冷下(2-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)酢酸エチル(3.85g, 20.5mmol)を加えた。室温で１時間３０分撹拌した。氷冷し、水(0.8ml)、15％水酸化ナトリウム水溶液(0.8ml)、水(2.4ml)を加えた。混合物に硫酸マグネシウムを加え撹拌し、シリカゲル濾過した。濾液を減圧下濃縮し標記化合物(2.76g, 92.1%)を油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm; 0.92(3H, t, J=8Hz), 1.68(2H, q, J=8Hz), 1.93(2H, t, J=5Hz), 2.82(1H, t, J=5Hz), 3.76(2H, q, J=5Hz), 3.96-4.05(4H, m).
（３９ｃ）2-[[[3-メチル-4-[2-(2-プロピル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ]ピリジン-2-イル]メチル]スルフィル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
実施例３の（３ｃ）−（３ｈ）と同様にして、4-クロロ-2,3-ジメチルピリジン 1-オキシドと2-(2‐エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エタノールから標記化合物(422mg, 6工程25%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 0.87(3H, t, J=8Hz), 1.64(2H, q, J=8Hz), 2.07(2H, t, J=7Hz), 2.17(3H, s), 3.85-3.94(4H, m), 4.09(2H, t, J=7Hz), 4.40(1H, d, J=13Hz), 4.80(1H, d, J=13Hz), 6.83-6.90(2H,m), 6.94(1H, d, J=6Hz), 7.41-7.49(2H, m), 8.27(1H, d, J=6Hz).
（実施例４０）２−［［［４−［（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（４０ａ）酢酸2-オキソブチル
Figure 0004949246
1-ブロモブタン-2-オン（10g, 66.2mmol）、酢酸カリウム（7.8g, 79.4mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド(50ml)の混合物を室温で5日間撹拌した。反応液に水を加えジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧下濃縮し標記化合物をN,N-ジメチルホルムアミドとの混合物として（8.24g）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm; 1.10(3H, t, J=7Hz), 2.14(3H, s), 2.45 (2H, q, J=7Hz), 4.66(2H, s).
（４０ｂ）酢酸(2-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)メチル
Figure 0004949246
（４０ａ）で得た酢酸2-オキソブチル(4g)、エチレングリコール(7.82g, 126mmol)、オルトギ酸トリエチル(3.73g, 25.2mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物（479mg, 2.52mmol）の混合物を室温で一夜撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え抽出した。水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をヘプタン-酢酸エチルに溶解し、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し(溶出溶媒：n-ヘプタン/酢酸エチル＝20/1→5/1) 標記化合物（1.4g，2工程25％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm; 0.93(3H, t, J=7Hz), 1.73(2H, q, J=7Hz), 2.09(3H, s), 3.96-4.03(4H, m), 4.03(2H, s).
（４０ｃ）(2-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)メタノール
Figure 0004949246
酢酸(2-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)メチル(1.39g, 7.94mmol)、炭酸カリウム(2.19g, 15.9mmol)、テトラヒドロフラン(20ml)および水（10ml）の混合物を室温で6時間50分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えＮＨシリカゲルPad濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより標記化合物（0.75g，71.5％）を無色油状化合物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm; 0.93(3H, t, J=8Hz), 1.71(2H, q, J=8Hz), 1.95-2.03(1H, br), 3.53(2H, d, J=4Hz), 3.96-4.06(4H, m).
（４０ｄ）2-[[[4-[(2-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
実施例３の（３ｃ）−（３ｈ）と同様にして、4-クロロ-2,3-ジメチルピリジン 1-オキシドと(2-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)メタノールから標記化合物(335mg, 6工程9.6%)を白色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 0.87(3H, t, J=8Hz), 1.74(2H, q, J=8Hz), 2.17(3H, s), 3.87-4.00(4H, m), 3.96(2H, s), 4.39(1H, d, J=13Hz), 4.80(1H, d, J=13Hz), 6.84-6.91(2H, m), 6.94(1H, d, J=6Hz), 7.41-7.47(2H, m), 8.25(1H, d, J=6Hz).
（実施例４１）２−［［［４−［２−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
実施例３９の（３９ｃ）工程中、2-メルカプトベンズイミダゾールの代わりに実施例５４の（５４ａ）で得た4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-チオールを用い、4-クロロ-2,3-ジメチルピリジン1-オキシドと2-(2‐エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エタノールから(39c)と同様にして標記化合物(490mg, 6工程27%)を白色粉状物質として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 0.85(3H, t, J=8Hz), 1.62(2H, q, J=8Hz), 2.05(2H, t, J=7Hz), 2.17(3H, s), 2.45(3H, s), 3.83-3.92(4H, m), 4.07(2H, t, J=7Hz), 4.42(1H, d, J=13Hz), 4.75(1H, d, J=13Hz), 6.63(1H, d, J=7Hz), 6.73(1H, t, J=7Hz), 6.91(1H, d, J=6Hz), 7.24(1H, d, J=8Hz), 8.25(1H, d, J=6Hz).
（実施例４２）２−［［［４−［（２−エチル−１，３−ジオキサン−２−イル）メトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（４２ａ）安息香酸2-オキソブチル
Figure 0004949246
1-ブロモブタン-2-オン（7.2g, 47.7mmol）、安息香酸ナトリウム（7.56g, 52.4mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド(72ml)の混合物を室温で3時間45分撹拌した。反応液にジエチルエーテル加え水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧下濃縮し標記化合物（9.5g, 定量的）を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm; 1.13(3H, t, J=7Hz), 2.54(2H, q, J=7Hz), 4.89(2H, s), 7.43-7.49(2H, m), 7.57-7.62(1H, m), 8.08-8.12(2H, m).
（４２ｂ）安息香酸(2-エチル-1,3-ジオキサン-2-イル)メチル
Figure 0004949246
安息香酸2-オキソブチル(5g, 26mmol)、1,3-プロパンジオール(5.94g, 78mmol)、オルトギ酸トリエチル(3.85g, 26mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物（448mg, 2.36mmol）の混合物を室温で3時間30分撹拌した。反応液に酢酸エチルとジエチルエーテルを加え水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をヘプタン-酢酸エチル(12/1)に溶解し、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し(溶出溶媒：n-ヘプタン/酢酸エチル＝12/1)標記化合物（4.33g，65.5％）を無色粘性油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm; 0.98(3H, t, J=8Hz), 1.63-1.87(2H, m), 1.89(2H, q, J=8Hz), 3.90-4.06(4H, m), 4.52(2H, s), 7.42-7.48(2H, m), 7.54-7.60(1H, m), 8.06-8.09(2H, m).
（４２ｃ）(2-エチル-1,3-ジオキサン-2-イル)メタノール
Figure 0004949246
安息香酸(2-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)メチル(4.33g, 17.3mmol)、炭酸カリウム(4.95g, 35.9mmol)、テトラヒドロフラン(50ml)および水（20ml）の混合物を室温で11時間撹拌した。5N-水酸化ナトリウム水溶液(2ml)を加え室温で7時間撹拌し、メタノール(50ml)を加え室温で4時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をヘプタン-酢酸エチルに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し(溶出溶媒：n-ヘプタン/酢酸エチル＝2/1→1/1)標記化合物（2.35 g，92.9％）を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm; 0.89(3H, t, J=8Hz), 1.52-1.60(1H, m), 1.83-1.95(4H, m), 3.58(2H, d, J=6Hz), 3.86-4.01(4H, m).
（４２ｄ）2-[[[4-[(2-エチル-1,3-ジオキサン-2-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
実施例３の（３ｃ）−（３ｈ）と同様にして、4-クロロ-2,3-ジメチルピリジン 1-オキシドと(2-エチル-1,3-ジオキサン-2-イル)メタノールから標記化合物(305mg, 6工程9.6%)を固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 0.83(3H, t, J=8Hz), 1.51-1.71(2H, m), 1.83(2H, q, J=8Hz), 2.15(3H, s), 3.79-3.94(4H, m), 4.15(2H, s), 4.45(1H, d, J=13Hz), 4.78(1H, d, J=13Hz), 6.93-7.00(2H, m), 7.04(1H, d, J=5Hz), 7.45-7.52(2H, m), 8.26(1H, d, J=5Hz).
（実施例４３）２−［［［４−［２−［２−（メトキシメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］エトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（４３ａ）2-[2‐(メトキシメチル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]エタノール
Figure 0004949246
実施例３９の（３９ａ）、（３９ｂ）と同様にして4-メトキシアセト酢酸メチルより標記化合物(5.3g, 2工程50%)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm; 2.01(2H, t, J=5Hz), 2.74-2.80(1H, br), 3.38(2H, s), 3.42(3H, s), 3.74-3.80(2H, br), 4.01-4.06(4H, m).
（４３ｂ）2-[[[4-[2-[2-(メトキシメチル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]エトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
実施例５の（５ｄ）から（５ｈ）と同様にして、4-クロロ-2,3-ジメチルピリジン 1-オキシドと2-[2‐(メトキシメチル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]エタノールより標記化合物(312mg, 5工程3.9%)を淡黄色泡状物質として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.10(2H, t, J=7Hz), 2.15(3H, s), 3.27(3H, s), 3.30(2H, s), 3.86-3.91(4H, m), 4.09(2H, t, J=7Hz), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.76(1H, d, J=13Hz), 6.81-6.88(2H, m), 6.92(1H, d, J=6Hz), 7.40-7.46(2H, m), 8.26(1H, d, J=6Hz).
（実施例４４）２−［［［４−［［２−（フルオロメチル）−１，３−ジオキサン−２−イル］メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（４４ａ）安息香酸[2-(ヒドロキシメチル)-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル
Figure 0004949246
ジヒドロキシアセトン（20g, 222mmol）のピリジン（200ml）溶液に氷冷撹拌下塩化ベンゾイル（25.8ml, 222mmol）を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチル、水を加え溶解し有機層を採った。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をn-ヘプタン/酢酸エチル(1/1)に懸濁し不溶物を濾去した。濾液を濃縮し酢酸エチルに溶解しシリカゲルを加え濃縮乾固しシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し(溶出溶媒：n-ヘプタン/酢酸エチル＝3/1→2/1→1/1→0/1) 安息香酸3-ヒドロキシ-2-オキソプロピルを含む混合物（16.5g）を白色固体として得た。
安息香酸3-ヒドロキシ-2-オキソプロピルを含む混合物（0.5g）、1,3-プロパンジオール（0.932ml, 12.9mmol）、オルトぎ酸トリエチル(0.428ml, 2.58mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物（44.5mg, 0.234mmol）の混合物を室温で4日間撹拌した。また別途、安息香酸3-ヒドロキシ-2-オキソプロピルを含む混合物（4g）、1,3-プロパンジオール（7.46ml, 12.9mmol）、オルトぎ酸トリエチル(3.42ml, 20.6mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物（356mg, 1.87mmol）の混合物を40℃で一夜撹拌した。2つの反応液を合わせて、水、酢酸エチルを加え有機層を採った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をn-ヘプタン/酢酸エチル(2/1)、トルエンに溶解しシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し(溶出溶媒：n-ヘプタン/酢酸エチル＝3/2)標記化合物（4.2g）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm; 1.58-2.04(2H, m), 3.72(2H, s), 3.92-3.99(2H, m), 4.05-4.13(2H, m), 4.66(2H, s), 7.41-7.48(2H, m), 7.56-7.60(1H, m), 8.02-8.07(2H, m).
（４４ｂ）安息香酸[2-(フルオロメチル)-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル
Figure 0004949246
安息香酸[2-(ヒドロキシメチル)-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル(4.76g, 18.8mmol)のトルエン(100ml)溶液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(8.43ml, 56.4mmol)を加え氷冷しノナフルオロ-1-ブタンスルホニルフロリド(5.06ml, 28.2mmol)を加えた。氷冷で15分間、40℃で20時間撹拌した。さらに室温で8日間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え抽出した。有機層を飽和食塩水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、シリカゲルろ過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに2回付し(溶出溶媒：n-ヘプタン/酢酸エチル＝4/1) 標記化合物(2.22g, 46.4%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm; 1.63-1.74(1H, m),1.89-2.01(1H, m), 3.93-4.01(2H, m), 4.05-4.13(2H, m), 4.56(2H, d, J=47Hz), 4.66(2H, d, J=2Hz), 7.42-7.48(2H, m), 7.54-7.61(1H, m), 8.03-8.08(2H, m).
（４４ｃ）[2-(フルオロメチル)-1,3-ジオキサン-2-イル]メタノール
Figure 0004949246
安息香酸[2-(フルオロメチル)-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル(2.22g, 8.73mmol)、メタノール(20ml)、1N-水酸化ナトリウム水溶液(13.1ml)の混合物を室温で一夜撹拌した。反応液に塩化アンモニウムを加え濃縮した。残渣をテトラヒドロフランと酢酸エチルに懸濁し硫酸マグネシウムを加え5分間撹拌した。NHシリカゲル濾過し、濾液を濃縮することにより標記化合物(1.17g, 89.3%)を無色液体として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm; 1.65-1.75(1H, m), 1.85-1.96(1H, m),
3.71(2H, d, J=3Hz), 3.94-4.05(4H, m), 4.57(2H, d, J=47Hz).
（４４ｄ）2-[[[4-[[2-(フルオロメチル)-1,3-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
実施例１の（１ｃ）から（１ｇ）と同様にして4-クロロ-2,3,5-トリメチルピリジン 1-オキシドと[2-(フルオロメチル)-1,3-ジオキサン-2-イル]メタノールより標記化合物(331mg, 5工程12%)を黄色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.61-1.74(2H, m), 2.22(3H, s), 2.25(3H, s), 3.86-3.95(4H, m), 3.96(2H, s), 4.41(1H, t, J=13Hz), 4.64(2H, d, J=47Hz), 4.75(1H, d, J=13Hz), 6.81-6.88(2H, m), 7.39-7.46(2H, m), 8.21(1H, s).
（実施例４５）２−［［［４−［［２−（フルオロメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］メトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（４５ａ）[2-(フルオロメチル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]メタノール
Figure 0004949246
実施例４４中1,3-プロパンジオールをエチレングリコールにして、ジヒドロキシアセトンより（４４ａ）から（４４ｃ）と同様にして標記化合物を（543mg, 総収率13.8%）得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm; 1.70-1.82(1H, br), 3.66(2H, d, J=2Hz), 4.06(4H, s), 4.37(2H, d, J=47Hz).
（４５ｂ）２−［［［４−［［２−（フルオロメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］メトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
実施例３の（３ｃ）−（３ｈ）と同様にして、4-クロロ-2,3-ジメチルピリジン 1-オキシドと[2-(フルオロメチル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]メタノールから標記化合物(140mg, 6工程8.2%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.20(3H, s), 3.95-4.05(4H, m), 4.10(2H, d, J=2Hz), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.48(2H, d, J=47Hz), 4.83(1H, d, J=13Hz), 6.81-6.88(2H, m), 6.96(1H, d, J=6Hz), 7.39-7.46(2H, m), 8.27(1H, d, J=6Hz).
（実施例４６）２−［［［４−［（５，５-ジフルオロ−１，３−ジオキサン−２−イル）メトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（４６ａ）二酢酸2,2-ジフルオロプロパン-1,3-ジイル
Figure 0004949246
二酢酸2-オキソプロパン-1,3-ジイル（10.6g, 60.8mmol）とジエチルアミノ硫黄トリフロリド（24.2ml, 182mmol)の混合物を室温で4日間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、氷冷し飽和重曹水を加え有機層を採った。有機層を２回水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧下濃縮し標記化合物を（10.92g, 91.6%）得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm; 2.13(6H, s), 4.35(4H, t, J=12Hz).
（４６ｂ）2,2-ジフルオロプロパン-1,3-ジオール
Figure 0004949246
二酢酸2,2-ジフルオロプロパン-1,3-ジイル(10.9g, 55.7mmol)、メタノール(300ml)、28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液(32.2g, 167mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応液にDOWEX 50W-X8(100-200mesh, H form)を加えpH=5として濾過した。濾液を濃縮し、残渣にテトラヒドロフランと酢酸エチルを加え溶解し硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、グラスファイバー濾紙で濾過し、濾液を減圧濃縮することにより標記化合物（5.3g，84.9％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm; 2.07-2.20(2H, br), 3.92(4H, dt, J=1, 12Hz).
（４６ｃ）2-[(ベンジルオキシ)メチル]-5,5-ジフルオロ-1,3-ジオキサン
Figure 0004949246
2,2-ジフルオロプロパン-1,3-ジオール(1g, 8.9mmol)、ベンジルオキシアセトアルデヒド(1.34g, 8.9mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物（154mg, 0.81mmol）およびトルエン (20ml)の混合物をDean-Starkをつけて1時間加熱還流した。室温で一夜撹拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解しシリカゲルを加え濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し(溶出溶媒：n-ヘプタン/酢酸エチル＝10/1)標記化合物（930m g，42.8％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm; 3.61(2H, d, J=5Hz), 3.75-3.88(2H, m), 4.13-4.22(2H, m), 4.61(2H, s), 4.76(1H, t, J=5Hz), 7.21-7.40(5H, m).
（４６ｄ） (5,5-ジフルオロ-1,3-ジオキサン-2-イル)メタノール
Figure 0004949246
2-[(ベンジルオキシ)メチル]-5,5-ジフルオロ-1,3-ジオキサン(930mg, 3.81mmol)、20%水酸化パラジウム(353mg)、酢酸エチル(30ml)の混合物を水素雰囲気下室温で4時間25分撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮することにより標記化合物（572mg，97.4％）を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm; 3.72(2H, d, J=5Hz), 3.78-3.90(2H, m), 4.16-4.23(2H, m), 4.69(1H, t, J=4Hz).
（４６ｅ）2-[[[4-[(5,5-ジフルオロ-1,3-ジオキサン-2-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
実施例１の（１ｃ）から（１ｇ）と同様にして4-クロロ-2,3-ジメチルピリジン 1-オキシドと(5,5-ジフルオロ-1,3-ジオキサン-2-イル)メタノールから標記化合物(375mg, 5工程22.7%)を白色粉状物質として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.19(3H, s), 4.00-4.25(6H, m), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.83(1H, d, J=13Hz), 5.17(1H, t, J=4Hz), 6.81-6.87(2H, m), 6.96(1H, d, J=6Hz), 7.39-7.45(2H, m), 8.27(1H, d, J=6Hz).
（実施例４７）２−［［［４−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル)エトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル]メチル]スルフィニル］−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（４７a）5-メチル-１H‐ベンズイミダゾール‐2‐チオール
Figure 0004949246
3‐アミノ‐４‐ニトロトルエン（6.3g, 41.4mmol）、10％パラジウム炭素（900mg）をメタノール（70ml）に懸濁し、水素雰囲気下で３時間撹拌した。反応容器中を窒素置換し、触媒を濾去し、エタノールで洗浄した。反応混合物に二硫化炭素（20ml）を加え、室温で5日間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣にジエチルエーテルを加えた。生じた固体を濾取することにより、標記化合物（6.1g、収率89.7％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 2.33(3H, s), 6.90-6.93(2H, m), 7.00(1H, d, J=8Hz).
(４７ｂ)2-[[[4-[2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-5-メチル-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（４７a）の方法により得られた5-メチル-１H‐ベンズイミダゾール-2-チオール（309mg，1.88mmol）と、[4-[2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メタノール（501mg，1.88mmol）を用い、実施例１記載の（1e）- (1g)と同様の方法により、標記化合物（118mg）を白色固体として得た。なお、標記化合物を固化する操作は以下のように行った。残渣にエーテルを加え、超音波処理し、得られた懸濁液を静置し、上澄み液を除く、という操作を3回行った。その後沈殿物を吸引乾燥し、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.27(3H, s), 1.33(3H, s), 1.96-2.04(2H, m), 2.18(3H, s), 2.36(3H, s), 3.59(1H, t, J=8Hz), 4.04-4.14(3H, m), 4.21-4.26(1H, m), 4.37(1H, dd, J=4, 13Hz), 4.80(1H, dd, J=2, 13Hz), 6.69(1H, d, J=8Hz), 6.92(1H, d, J=6Hz), 7.22(1H, s), 7.31(1H, d, J=8Hz), 8.28(1H, d, J=6Hz).
(実施例４８)２−［［［４−［（２，２−ジメチル―１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ]−３−メチルピリジン−２−イル]メチル]スルフィニル]−４−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（４８a）4‐メトキシ-1H-ベンズイミダゾール‐2‐チオール
Figure 0004949246
2‐メトキシ‐6‐ニトロアニリン（1g, 5.95mmol）、10％パラジウム炭素（300mg）とメタノール（25ml）の混合物を、水素雰囲気下で４時間撹拌した。反応容器中を窒素置換し、触媒を濾去した。反応混合物に二硫化炭素（15ml）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン（1ml）を加え、50℃で3時間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣にメタノール（2ml）、ジエチルエーテル（20ml）を加えた。生じた固体を濾取することにより、標記化合物（950mg、収率88.6％）を淡燈色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 3.86(3H, s), 6.74(1H, d, J=8Hz), 6.75(1H, d, J=8Hz), 7.05(1H, t, J=8Hz).
(４８ｂ)2‐[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（４８a）の方法により得られた4‐メトキシ-1Ｈ-ベンズイミダゾール‐2‐チオール（260mg，1.44mmol）と、［4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メタノール（350mg，1.31mmol）を用い、実施例１記載の(1e) - (1g)と同様の方法により、標記化合物（326mg）を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.33(3H, s), 1.36(3H, t, J=6Hz), 2.06-2.14(1H, m), 2.20(3H, s), 3.75-3.80(2H, m), 3.88(3H, s), 3.97-4.01(2H, m), 4.10(2H, d, J=7Hz), 4.35(1H, d, J=13Hz), 4.83(1H, d, J=13Hz), 6.33(1H, d, J=8Hz), 6.74(1H, t, J=8Hz), 6.94(1H, d, J=6Hz), 7.05(1H, d, J=8Hz), 8.27(1H, d, J=6Hz).
(実施例４９)２−［［［４−［（５，５−ジメチル―１，３−ジオキサン−２−イル）メトキシ]−３，５−ジメチルピリジン−２−イル]メチル]スルフィニル]−５−（トリフルオロメチル）−1Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
(４９a)5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-チオール
Figure 0004949246
4‐アミノ‐3‐ニトロベンズトリフルオリド（7g, 34mmol）、10％パラジウム炭素（1.3g）とメタノール（70ml）の混合物を、水素雰囲気下で５時間撹拌した。反応容器中を窒素置換し、触媒を濾去した。反応混合物に二硫化炭素（30ml）を加え、室温で終夜撹拌した後、反応液を濃縮した。残渣にメタノール（60ml）、二硫化炭素（20ml）、トリエチルアミン（15ml）を加え、５０℃で終夜撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（シリカゲル200g、溶出溶媒：酢酸エチル/ヘプタン＝1/3→7/3 7/3の時、溶出溶媒に少しだけメタノールを加えた）標記化合物（5.3g、収率71.4％）を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 7.29(1H, d, J=8Hz), 7.35(1H, s), 7.45(1H, d, J=8Hz), 12.86(1H, br s).
(４９ｂ)2-[[[4-[(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（49a）の方法により得られた5-（トリフルオロメチル）-１Ｈ-ベンズイミダゾール‐2‐チオール（137mg，0.626mmol）と、[4-[(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル）メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メタノール(176mg，0.626mmol)を用い、実施例１記載の（1e）- (1g)と同様の方法により、標記化合物（104mg）を淡黄色固体として得た。なお、標記化合物を固化する際、ヘプタン（10ml）、ジエチルエーテル（2ml）を加えて超音波処理した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 0.70(3H, s), 1.10(3H, s), 2.20(3H, s), 2.21(3H, s), 3.48(2H, d, J=11Hz), 3.57(2H, d, J=11Hz), 3.82(2H, d, J=4Hz), 4.76(1H, t, J=4Hz), 7.14(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.59(1H, d, J=8Hz), 7.77(1H, s), 8.21(1H, s) .
(実施例５０)２−［［［４−（５，７−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−６−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１H−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
2‐メルカプトベンズイミダゾール（291mg，1.94mmol）と、[4-(5,7-ジオキサスピロ[2.5]オクタ-6-イルメトキシ)ピリジン-2-イル]メタノール（443mg，1.76mmol）を用い、実施例１０記載の（10d）- (10f)と同様の方法により、標記化合物（300mg）を白色固体として得た。なお、(10d)と同様の操作においては、反応混合物に2‐メルカプトベンズイミダゾールを加えた後、さらに2等量のトリエチルアミンを加え、室温で2日間撹拌した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 0.30-0.34(2H, m), 0.56-0.60(2H, m), 3.24(2H, d, J=12Hz), 3.99(2H, t, J=4Hz), 4.08(2H, d, J=12Hz), 4.94(1H, t, J=4Hz), 6.85-6.88(3H, m), 6.92(1H, dd, J=3, 6Hz), 7.45(2H, dd, J=3, 6Hz), 8.37(1H, d, J=6Hz).
（実施例５１）２−［［［４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル)メトキシ］−３−エチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル]-1Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（５１ａ）2-メチルピリジン-3-イル トリフルオロメタンスルホネート
Figure 0004949246
3-ヒドロキシ-2-メチルピリジン(16.2g, 148mmol)およびN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(53.2g, 149mmol)をジクロロメタン(脱水)(450ml)に溶解し、窒素雰囲気下、1〜3℃にて、トリエチルアミン(31ml, 222mmol)加えた。その混合物を室温まで昇温しながら13時間20分攪拌した。反応混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液にて2回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮し、標記化合物(34.3g, 収率: 96.1%)を褐色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 2.54(3H, s), 7.44-7.52(1H, m), 7.90-7.96(1H, m), 8.56-8.60(1H, m).
（５１ｂ）2-メチル-3-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン
Figure 0004949246
2-メチルピリジン-3-イル トリフルオロメタンスルホネート(34.3g, 142 mmol)、トリメチルシリルアセチレン(30ml, 212 mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(10.0 g, 14.2mmol)、およびヨウ化銅(I)(2.75g, 14.4mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (150ml)に溶解した後、窒素雰囲気下、室温にて、トリエチルアミン(43ml, 309mmol)を加えた。その混合物をそのまま3時間攪拌した(発熱反応が起こった)。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液にて分液した。不溶物を濾去した。濾液の有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液にて2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、濃縮し、標記化合物(22.6g, 収率: 84.1%)を褐色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 0.25(9H, s), 2.57(3H, s), 7.22(1H, dd, J=5, 8Hz), 7.79(1H, dd, J=2, 8Hz), 8.43(1H, dd, J=2, 5Hz).
（５１ｃ）3-エチル-2-メチルピリジン
Figure 0004949246
2-メチル-3-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン(22.6g, 119mmol)をテトラヒドロフラン(脱水)(200ml)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド(1Nテトラヒドロフラン溶液)(150ml, 150mmol)を加えた。その混合物を、室温にて、1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液にて分液した。水層を酢酸エチルにて抽出した。あわせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液にて2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ロータリーエバポレーターで蒸留した。得られた留分に10％パラジウム/炭素(900 mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて、2時間攪拌した。反応混合物を無水硫酸マグネシウムおよびセライトを通して濾過した。濾液に10％パラジウム/炭素(810 mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて、4時間攪拌した。反応混合物を無水硫酸マグネシウムおよびセライトを通して濾過した後、濾液を濃縮し、標記化合物(7.25g, 収率: 51.1%)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.16(3H, t, J=8Hz), 2.45(3H, s), 2.60(2H, q, J=8Hz), 7.14(1H, dd, J=5, 7Hz), 7.51(1H, dd, J=1, 7Hz), 8.26(1H, dd, J=1, 5Hz).
（５１ｄ）3-エチル-2-メチルピリジン 1-オキシド
Figure 0004949246
3-エチル-2-メチルピリジン(7.25g, 59.8mmol)をジクロロメタン(脱水)(100ml)に溶解し、窒素雰囲気下、氷冷温度で、3-クロロ過安息香酸(19.0g, 含量65%として71.6mmol)を加えた。その混合物を、室温にて、90時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。水層をジクロロメタンで2回、クロロホルムで3回抽出した。あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル: 100g, 溶出溶媒: ヘプタン、酢酸エチル/メタノール=10/1)により精製し、標記化合物(7.35g, 収率: 89.6%)を赤みを帯びた固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.14(3H, t, J=8Hz), 2.35(3H, s), 2.64(2H, q, J=8Hz), 7.12-7.24(2H, m), 8.10-8.16(1H, m).
（５１ｅ）3-エチル-2-メチル-4-ニトロピリジン 1-オキシド
Figure 0004949246
3-エチル-2-メチルピリジン 1-オキシド(7.35g, 53.6mmol)および硫酸(22.7g, 231mmol)の混合物を氷浴にて冷却しながら、発煙硝酸(3.64ml, 87.9mmol)を滴下し、80℃にて、8時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、氷に注いだ。得られた水溶液をクロロホルムで3回抽出した。あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、濃縮し、標記化合物(3.37g, 収率: 34.5%)を黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.21(3H, t, J=7Hz), 2.45(3H, s), 2.80(2H, q, J=7Hz), 7.88(1H, d, J=7Hz), 8.36(1H, d, J=7Hz).
（５１ｆ）4-クロロ-3-エチル-2-メチルピリジン 1-オキシド
Figure 0004949246
3-エチル-2-メチル-4-ニトロピリジン 1-オキシド(3.37g, 18.5mmol)を、窒素雰囲気下、-30℃にて、アセチルクロリド(20ml, 281mmol)に加えた。その混合物を、-30℃〜0℃にて、3時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて分液した。不溶物を濾去した後、水層をクロロホルムにて2回抽出した。あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル: 100g, 溶出溶媒: ヘプタン、ヘプタン/酢酸エチル=50/50)により精製し、標記化合物(2.10g, 収率: 66.1%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.10(3H, t, J=8Hz), 2.42(3H, s), 2.77(2H, q, J=8Hz), 7.41(1H, d, J=7Hz), 8.16(1H, d, J=7Hz).
（５１ｇ）2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ]-3-エチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
4-クロロ-3-エチル-2-メチルピリジン 1-オキシド、ソルケタール、および2-メルカプトベンズイミダゾールを用い、（実施例１０）の（１０ｂ）、（実施例１１）の（１１ｆ）から（１１ｉ）に記載の方法と同様にして、標記化合物(122mg, 収率: 5.6%)を白色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.07(3H, t, J=7Hz), 1.30(3H, s), 1.35(3H, s), 2.60-2.83(2H, m), 3.81(1H, t, J=7Hz), 4.01-4.18(3H, m), 4.32-4.47(2H, m), 4.67-4.77(1H, m), 6.79-6.89(2H, m), 6.95(1H, d, J=5H), 7.38-7.49(2H, m), 8.29(1H, d, J=5Hz).
（実施例５２）２−［［［４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル)メトキシ］−３−メチルピリジン-2-イル］メチル］スルフィニル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（５２ａ）5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-チオール
Figure 0004949246
3,4-ジアミノ-1-フルオロベンゼン(10g, 79.3mmol)、二硫化炭素(70ml, 1164mmol)、およびメタノール(100ml)の混合物を、室温にて、86時間50分攪拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をヘキサンに懸濁した。得られた沈殿物を濾取、ヘキサンにて洗浄し、標記化合物(13.1g, 収率: 98.2%)を褐色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 6.90-6.99(2H, m), 7.06-7.13(1H, m), 12.58(1H, s), 12.61(1H, s).
（５２ｂ）2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
ソルケタール、4-クロロ-2,3-ジメチルピリジン 1-オキシド、および5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-チオールを用い、（実施例１０）の（１０ｂ）、（実施例１４）の（１４ｂ）、（実施例５）の（５ｆ）、（実施例１１）の（１１ｈ）および（１１ｉ）に記載の方法と同様にして、標記化合物(210mg, 収率: 14.1%)を白色固形物として得た。なお、（５ｆ）と同様の操作においては、エタノールのかわりにメタノールを溶媒に用いた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.29(3H, s), 1.30-1.40(3H, m), 2.17(3H, s), 3.80(1H, dd, J=6, 8Hz), 4.00-4.16(3H, m), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.42(1H, quint, J=6Hz), 4.70-4.79(1H, m), 6.62-6.73(1H, m), 6.94(1H, d, J=5Hz), 7.08-7.16(1H, m), 7.33-7.43(1H, m), 8.27(1H, d, J=5Hz).
（実施例５３）２−［［［４−（１，３−ジオキサン−５−イルメトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（５３ａ）1,3-ジオキサン-5-イルメタノール
Figure 0004949246
2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール(3.06g, 28.8mmol)、ホルムアルデヒドジメチルアセタール(9ml, 102mmol)、臭化リチウム(488mg, 5.62mmol)、p-トルエンスルホン酸・一水和物(491mg, 2.58mmol)、およびジクロロメタン(脱水)(15ml)の混合物を7日間攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン(1ml)を加えた後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル: 100g, 溶出溶媒: ヘプタン、ヘプタン/酢酸エチル=1/1、1/3)により精製し、標記化合物(1.37g, 収率: 40.3%)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.76-1.86(1H, m), 3.36(2H, t, J=6Hz), 3.57(2H, dd, J=8, 11Hz), 3.90(2H, dd, J=4, 8Hz), 4.58(1H, t, J=6Hz), 4.63(1H, d, J=6Hz), 4.79(1H, d, J=6Hz).
（５３ｂ）2-[[[4-(1,3-ジオキサン-5-イルメトキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
1,3-ジオキサン-5-イルメタノール、4-クロロ-2,3-ジメチルピリジン 1-オキシド、および2-メルカプトベンズイミダゾールを用い、（実施例１０）の（１０ｂ）、（実施例１１）の（１１ｆ）から（１１ｉ）に記載の方法と同様にして、標記化合物(927mg, 収率: 24.2%)を白色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 2.15-2.27(1H, m), 2.19(3H, s), 3.73-3.85(2H, m), 3.98-4.06(2H, m), 4.11(2H, d, J=7Hz), 4.40(1H, d, J=13Hz), 4.75(1H, d, J=6Hz), 4.77(1H, d, J=13Hz), 4.83(1H, d, J=6Hz), 6.80-6.91(2H, m), 6.96(1H, d, J=6Hz), 7.40-7.51(2H, m), 8.30(1H, d, J=6Hz).
（実施例５４）２−［［［４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（５４ａ）4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-チオール
Figure 0004949246
2‐メチル‐6‐ニトロアニリン(7g, 46mmol)、10％パラジウム炭素(900mg)をメタノール(70ml)に懸濁し、水素雰囲気下で5時間撹拌した。反応容器中を窒素置換し、触媒を濾去した。反応混合物に二硫化炭素(30ml)を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣にジエチルエーテルを加えた。生じた固体を濾取することにより、標記化合物(6.9g, 収率: 92.7％)を淡青色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 2.37(3H, s), 6.91(1H, t, J=8Hz), 6.94(1H, d, J=8Hz), 7.00(1H, d, J=8Hz)
（５４ｂ）2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-チオールおよび[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メタノールを用い、（実施例１１）の（１１ｇ）から（１１ｉ）に記載の方法と同様にして、標記化合物(327mg, 収率: 36.5％)を白色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.33(3H, s), 1.36(3H, s), 2.05-2.14(1H, m), 2.21(3H, s), 2.48(3H, s), 3.75-3.82(2H, m), 3.97-4.02(2H, m), 4.11(2H, d, J=7Hz), 4.44(1H, d, J=13Hz), 4.77(1H, d, J=13Hz), 6.65(1H, d, J=7Hz), 6.75(1H, dd, J=7, 8Hz), 6.95(1H, d, J=6Hz), 7.26(1H, d, J=8Hz), 8.29(1H, d, J=6Hz).
（実施例５５）２−［［［４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
5-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-チオールおよび[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メタノールを用い、（実施例１１）の（１１ｇ）から（１１ｉ）に記載の方法と同様にして、標記化合物(330mg, 収率: 35.6％)を白色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.33(3H, s), 1.36(3H, s), 2.06-2.15(1H, m), 2.17(3H, s), 2.36(3H, s), 3.75-3.82(2H, m), 3.97-4.02(2H, m), 4.11(2H, d, J= 7Hz), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.77(1H, d, J=13Hz), 6.69(1H, dd, J=2, 8Hz), 6.95(1H, d, J=6Hz), 7.23(1H, d, J=2Hz), 7.32(1H, d, J=8Hz), 8.29(1H, d, J=6Hz).
（実施例５６）２−［［［４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-チオールおよび[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メタノールを用い、（実施例１１）の（１１ｇ）から（１１ｉ）に記載の方法と同様にして、標記化合物(169mg, 収率: 33.7％)を白色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.33(3H, s), 1.36(3H, s), 2.03-2.13(1H, m), 2.20(6H, s), 3.76-3.87(4H, m), 4.00(2H, dd, J=4, 11Hz), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.74(1H, d, J=13Hz), 6.65-6.74(1H, m), 7.10-7.17(1H, m), 7.36-7.43(1H, m), 8.22(1H, s).
（実施例５７）２−［［［４−（５，９−ジオキサスピロ［３．５］ノナ-７-イルメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（５７ａ）4-クロロ-2-メチルピリジン 1-オキシド
Figure 0004949246
4-ニトロ-2-ピコリン N-オキシド(20g, 130mmol)を窒素雰囲気下、-25℃にて、アセチルクロリド(120ml, 1688mmol)に加えた。その混合物を、-30℃〜5℃にて、4時間15分攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(約150ml)およびクロロホルム(約100ml)で希釈した後、濃縮した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル:200g, 溶出溶媒: ヘプタン、ヘプタン/酢酸エチル=75/25、50/50、25/75、酢酸エチル、酢酸エチル/メタノール=20/1)により精製し、標記化合物(3.14g)を褐色油状物として得た。あわせて、粗体(約17g)も得た。得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル:300g, 溶出溶媒: ヘプタン、ヘプタン/酢酸エチル=75/25、40/60、25/75、酢酸エチル)によりさらに精製し、標記化合物(5.39g)を褐色油状物として別途得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 2.33(3H, s), 7.41(1H, dd, J=3, 7Hz), 7.68(1H, d, J=3Hz), 8.25(1H, d, J=7Hz).
（５７ｂ）2-[[[4-(5,9-ジオキサスピロ[3.5]ノナ-7-イルメトキシ)ピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
4-クロロ-2-メチルピリジン 1-オキシド、(13a)と同様の方法で得た5,9-ジオキサスピロ[3.5]ノナ-7-イルメタノール、および2-メルカプトベンズイミダゾールを用い、（実施例１０）の（１０ｂ）、（実施例１１）の（１１ｆ）から（１１ｉ）に記載の方法と同様にして、標記化合物(274mg, 収率: 11.4％)を白色固形物として得た。なお、（１１ｇ）と同様の操作においては、反応混合物に2-メルカプトベンズイミダゾールを加えた後、室温にて1日攪拌し、アルコール体に対してさらに2当量のトリエチルアミンを加え、50℃にて8時間35分、室温にて84時間40分反応させた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.64(2H, quint, J=8Hz), 1.88-1.97(1H, m), 2.13(2H, t, J=8Hz), 2.15(2H, t, J=8Hz), 3.47-3.62(3H, m), 3.75-3.85(3H, m), 4.45(1H, d, J=12Hz), 4.90(1H, d, J=12Hz), 6.58(1H, d, J=2Hz), 6.82(1H, dd, J=2, 6Hz), 6.84-6.91(2H, m), 7.42-7.48(2H, m), 8.31(1H, d, J=6Hz).
（実施例５８）２−［［［４−（６，１０−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
4-クロロ-2-メチルピリジン 1-オキシド、(２１a)と同様の方法で得た6,10-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルメタノール、および2-メルカプトベンズイミダゾールを用い、（実施例１０）の（１０ｂ）、（実施例１１）の（１１ｆ）から（１１ｉ）に記載の方法と同様にして、標記化合物(427mg, 収率: 15.6％)を白色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.52-1.63(4H, m), 1.73-1.86(4H, m), 1.88-1.98(1H, m), 3.52-3.66(3H, m), 3.78-3.88(3H, m), 4.45(1H, d, J=12Hz), 4.59(1H, d, J=12Hz), 6.60(1H, d, J=3Hz), 6.82 (1H, dd, J=3, 6Hz), 6.84-6.91(2H, m), 7.42-7.49(2H, m), 8.32(1H, d, J=6Hz).
（実施例５９）２−［［［４−［［２，２−ビス（フルオロメチル）−１，３−ジオキサン−５−イル］メトキシ］ピリジン-2-イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
4-クロロ-2-メチルピリジン 1-オキシド、(７a)と同様の方法で得た[2,2-ビス(フルオロメチル)-1,3-ジオキサン-5-イル]メタノール、および2-メルカプトベンズイミダゾールを用い、（実施例１０）の（１０ｂ）、（実施例１１）の（１１ｆ）から（１１ｉ）に記載の方法と同様にして、標記化合物(326mg, 収率: 12.5％)を白色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 2.02-2.12(1H, m), 3.68-3.78(3H, m), 3.90(1H, dd, J=7, 10Hz), 3.97-4.06(2H, m), 4.40-4.65(6H, m), 6.66(1H, d, J=2Hz), 6.83-6.92(3H, m), 7.43-7.50(2H, m), 8.34(1H, d, J=6Hz).
（実施例６０）２−［［［４−（１，５，９−トリオキサスピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
4-クロロ-2-メチルピリジン 1-オキシド、(１０a)と同様の方法で得た1,5,9-トリオキサスピロ[5.5]ウンデカ-3-イルメタノール、および2-メルカプトベンズイミダゾールを用い、（実施例１０）の（１０ｂ）、（実施例１１）の（１１ｆ）から（１１ｉ）に記載の方法と同様にして、標記化合物(313mg, 収率: 7.1％)を白色固形物として得た。なお、（１１ｇ）と同様の操作においては、反応混合物に2-メルカプトベンズイミダゾールを加えた後、室温にて86時間30分攪拌し、アルコール体に対してさらに2当量のトリエチルアミンを加え、50℃にて10時間、室温にて14時間30分反応させた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.76(2H, t, J=5Hz), 1.81(2H, t, J=5Hz), 1.91-2.02 (1H, m), 3.55(4H, t, J=5Hz), 3.58-3.75(3H, m), 3.83-3.96(3H, m), 4.44(1H, d, J=12Hz), 4.58(1H, d, J=12Hz), 6.64(1H, d, J=2Hz), 6.82-6.91(3H, m), 7.43-7.49(2H, m), 8.33(1H, d, J=6Hz).
（実施例６１）２−［［［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
実施例8記載の（８ｃ）から（８ｇ）と同様の方法を用い、2-ヒドロキシメチル-1,4-ベンゾジオキサンを使用し総収率3％で標記化合物(141mg)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.20(3H, s), 4.19(1H, dd, J=7, 12Hz), 4.30-4.34(2H, m), 4.38(1H, dd, J=5, 13Hz), 4.46(1H, dd, J=2, 12Hz), 4.61-4.63(1H, m), 4.82(1H, dd, J=5, 13Hz), 6.82-6.93(6H, m), 6.98(1H, d, J=6Hz), 7.43(2H, dd, J=3, 6Hz), 8.29(1H, d, J=6Hz).
（実施例６２）２−［［［４−（１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（６２ａ）2-ヨードメチル-1,4-ジオキサン
Figure 0004949246
2-(アリルオキシ)エタノール(14g, 137mmol)のアセトニトリル(420mL)溶液に炭酸水素ナトリウム(34.6g, 410mmol), ヨウ素(104g, 410mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチル抽出した後、有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち、シリカゲルカラムパッドでろ過し、ろ液を濃縮することで標記化合物（26.5 g, 収率85%）を黄色液体として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm; 3.10(2H, d, J=8Hz), 3.34(1H, dd, J=8, 13Hz), 3.66-3.98 (6H, m).
（６２b）2-ヒドロキシメチル-1,4-ジオキサン
Figure 0004949246
上記（６２a)で得た2-ヨードメチル-1,4-ジオキサン(15 g, 65.8 mmol)に酢酸カリウム（64.6 g, 658 mmol）, 18−クラウン−6(1.74 g, 6.58 mmol)とN,N-ジメチルホルムアミド(220 mL)を加え80℃にて24時間攪拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチル抽出した。併せた有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥しアセトキシ体(5ｇ)を得た。アセトキシ体をメタノール（60mL）に溶かし塩酸を１ｍL滴下した後、混合物を室温で１時間攪拌し、40℃で1時間攪拌した後、トリエチルアミンを加えて中和した。混合物を濃縮し残渣をエーテルで抽出した。不溶物をろ過した後にろ液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 500 mL、溶出溶媒 ヘプタン/酢酸エチル ＝ 3/2, 1/1, 0/1)で精製し、標記化合物（2.15 g, 収率27%）を無色透明液体として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm; 3.44-3.89(9H, m).
（６２ｃ）4-(1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ)−2,3−ジメチルピリジン 1-オキシド
Figure 0004949246
上記（６２ｂ）で得た2-ヒドロキシメチル-1,4-ジオキサン(2.24g, 19mmol)と4-クロロ-2,3-ジメチルピリジン 1-オキシド(2.5g，15.8mmol)のトルエン溶液を140℃に加熱した。KOH(2g、34.8mmol)を2回に分けて加え同温度で3時間還流した。加熱還流中はDean-Stark装置を使い反応系から水を除去した。反応混合物にNHシリカを加え、溶媒を留去した。この粗反応物とNHシリカゲルの混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール＝9/1〜4/1）にて精製し、標記化合物(2.9g、収率77％)を薄黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.11(3H, s), 2.32(3H, s), 3.37-3.50(2H, m), 3.58-3.88(5H, m), 4.01-4.02(2H, m), 6.93(1H, d, J=7Hz), 8.06(1H, d, J=7Hz).
（６２ｄ）2-[[[4-(1,4-ジオキサン-2-イルメトキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
実施例8記載の（８ｄ）から（８ｇ）と同様の方法を用い（６２ｃ）で得た4-[4-(1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ)]−2,3−ジメチルピリジン 1-オキシドを用い総収率24％で標記化合物（385mg）を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.17(3H, s), 3.35-3.51(2H, m), 3.59-3.90(5H, m), 4.02(2H, br s), 4.36(1H, d, J=12Hz), 4.80(1H, d, J=12Hz), 6.83(2H, dd, J=4, 6Hz), 6.91(1H, d, J=6Hz), 7.42(2H, dd, J=4, 6Hz), 8.26(1H, d, J=6Hz).
（実施例６３）２−［［［４−（１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ）−３,５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
実施例６２（６２a）から（６２ｄ）と同様の方法で4-クロロ-2,3,5-トリメチルピリジン 1-オキシドを用い総収率18％で標記化合物(355mg)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.18(3H, s), 2.21(3H, d, J=2Hz), 3.29-3.82(9H, m), 4.36(1H, dd, J=2, 13Hz), 4.75(1H, dd, J=2, 13Hz), 6.82(2H, dd, J=3, 6Hz), 7.41(2H, dd, J=3, 6Hz), 8.19(1H, s).
（実施例６４）２−［［［４−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１H−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
4-(2-ヒドロキシエチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソランを用い、実施例4記載の（４ｆ）から（４ｊ）と同様の方法（3-クロロ過安息香酸による酸化のステップでの再沈殿操作はなし）により標記化合物(412mg, total 8.7% yield)を薄黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.25(3H, s), 1.31(3H, s), 1.90-2.04(2H, m), 2.17(3H, s), 3.57(1H, t, J=8Hz), 3.98-4.26(4H, m), 4.36(0.5H, d, J=13Hz), 4.37(0.5H, d, J=13Hz), 4.78(0.5H, d, J=13Hz), 4.78(0.5H, d, J=13Hz), 6.79-6.87(2H, m), 6.91(1H, d, J=6Hz), 7.37-7.47(2H, m), 8.26(1H, d, J=6Hz).
（実施例６５）２−［［［４−［（２，２−ジエチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１H−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（６５ａ）4-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン
Figure 0004949246
DL-α-O-ベンジルグリセロール（3g, 16.5mmol）のテトラヒドロフラン（30 ml）溶液に室温下3-ペンタノン（17.5ml, 165mmol）、p-トルエンスルホン酸一水和物（300mg, 1.58mmol）を加え、同温度下22時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5 ml）を加えてpH約8に調整し、生じた沈殿物を濾過により除去した。その濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル，溶出溶媒：ヘプタン/酢酸エチル＝1/0-3/1 gradient）により精製し、望みのフラクションを濃縮することにより、標記化合物（2.77g, 67.1% yield）を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 0.75-0.83(6H, m), 1.46-1.58(4H, m), 3.41-3.50(2H, m), 3.52-3.58(1H, m), 3.96-4.02(1H, m), 4.15-4.23(1H, m), 4.49(2H, s), 7.24-7.36(5H, m).
（６５ｂ）(2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0004949246
上記（６５ａ）で得た4-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン（2.77g, 11.1mmol）のメタノール（40ml）溶液に水酸化パラジウム（20 wt.% Pd (dry basis) on carbon, wet (water max. 50%)）（400mg）を加え、水素雰囲気下室温にて16時間撹拌した。窒素置換した後、セライトを用いて触媒を濾去し、メタノールで洗浄した。その濾液を濃縮し減圧乾燥することにより、標記化合物（1.593g, 89.6% yield）を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm; 0.91(3H, t, J=7Hz), 0.93(3H, t, J=7Hz), 1.60-1.72(4H, m), 1.86(1H, t, J=6Hz), 3.55-3.64(1H, m), 3.67-3.84(2H, m), 4.01-4.08(1H, m), 4.20-4.28(1H, m).
（６５ｃ）2-[[[4-[(2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（６５ｂ）で得た(2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノールを用い、実施例4記載の（４ｆ）から（４ｊ）と同様の方法（3-クロロ過安息香酸による酸化のステップでの再沈殿操作はなし）により標記化合物(418mg, total 14.3% yield)を薄黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 0.78-0.88(6H, m), 1.51-1.66(4H, m), 2.18(1.5H, s), 2.18 (1.5H, s), 3.76(1H, t, J=8Hz), 4.02-4.20(3H, m), 4.32-4.48(2H, m), 4.76(0.5H, d, J=13Hz), 4.78(0.5H, d, J=13Hz), 6.78-6.88(2H, m), 6.94(1H, d, J=6Hz), 7.37-7.47(2H, m), 8.26(1H, d, J=6Hz).
（実施例６６）２−［［［４−（１，３−ジオキソラン−２−イルメトキシ）−3−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−1 H−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（６６ａ）2-[(ベンジルオキシ)メチル]-1,3-ジオキソラン
Figure 0004949246
ベンジルオキシアセトアルデヒド（3g, 20mmol）、エチレングリコール（1.23ml, 22mmol）、p-トルエンスルホン酸一水和物（344mg, 1.8mmol）およびトルエン（15ml）の混合物を140℃で2時間撹拌し、さらに150℃で3時間撹拌した。氷冷後、反応混合物に2N水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水（3回）、飽和食塩水で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル，溶出溶媒：ヘプタン/酢酸エチル＝1/0-9/1 gradient）により精製し、望みのフラクションを濃縮することにより、標記化合物（3.01g, 77.5% yield）を薄黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 3.45(2H, d, J=4Hz), 3.74-3.92(4H, m), 4.51(2H, s), 4.98(1H, t, J=4Hz), 7.24-7.38(5H, m).
（６６ｂ）1,3-ジオキソラン-2-イルメタノール
Figure 0004949246
上記（６６ａ）で得た2-[(ベンジルオキシ)メチル]-1,3-ジオキソラン（3.01g, 15.5mmol）のメタノール（100ml）溶液に水酸化パラジウム（20 wt.% Pd (dry basis) on carbon, wet (water max. 50%)）（300mg）を加え、水素雰囲気下室温にて15時間撹拌した。窒素置換した後、セライトを用いて触媒を濾去し、メタノールで洗浄した。その濾液を濃縮し減圧乾燥することにより、標記化合物（1.57g, 97.3% yield）を薄黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm; 1.89(1H, br s), 3.66-3.72(2H, m), 3.88-4.08(4H, m), 5.01(1H, t, J=3Hz).
（６６ｃ）2-[[[4-(1,3-ジオキソラン-2-イルメトキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（６６ｂ）で得た1,3-ジオキソラン-2-イルメタノールを用い、実施例記載の（４ｆ）から（４ｊ）と同様の方法（3-クロロ過安息香酸による酸化のステップでの再沈殿操作はなし）により標記化合物(411mg, total 17.2% yield)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.17(3H, s), 3.80-4.00(4H, m), 4.07(2H, d, J=4Hz), 4.39(1H, d, J=13Hz), 4.79(1H, d, J=13Hz), 5.24(1H, t, J=4Hz), 6.80-6.89(2H, m), 6.94(1H, d, J=6Hz), 7.38-7.46(2H, m), 8.26(1H, d, J=6Hz).
（実施例６７）２−［［［３−メチル−4−［（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（６７ａ）2-[(ベンジルオキシ)メチル]-2-メチル-1,3-ジオキソラン
Figure 0004949246
1-ベンジルオキシ-2-プロパノン（4.94g, 30.1mmol）、エチレングリコール（20ml, 359mmol）、オルトぎ酸トリエチル（5 ml, 30.1mmol）およびp−トルエンスルホン酸一水和物（130mg, 0.683mmol）の混合物を室温下61.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml）を加え、その混合物をクロロホルム（50ml）で2回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル，溶出溶媒：ヘプタン/酢酸エチル＝1/0-4/1 gradient）により精製し、望みのフラクションを濃縮することにより、標記化合物（5.67g, 90.5% yield）を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.26(3H, s), 3.34(2H, s), 3.85(4H, s), 4.51(2H, s), 7.22-7.38(5H, m).
（６７ｂ）(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)メタノール
Figure 0004949246
上記（６７ａ）で得た2-[(ベンジルオキシ)メチル]-2-メチル-1,3-ジオキソラン（5.66g, 27.2mmol）のメタノール（100ml）溶液に水酸化パラジウム（20 wt.% Pd (dry basis) on carbon, wet (water max. 50%)）（500mg）を加え、水素雰囲気下室温にて17時間撹拌した。窒素置換した後、セライトを用いて触媒を濾去し、メタノールで洗浄した。その濾液を濃縮し減圧乾燥することにより、標記化合物（2.96g, 92.1% yield）を薄緑色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm; 1.35(3H, s), 1.82-1.90(1H, br), 3.54(2H, d, J=6Hz), 4.01(4H, s).
（６７ｃ）2-[[[3-メチル-4-[(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)メトキシ]ピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（６７ｂ）で得た(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)メタノールを用い、実施例4記載の（４ｆ）から（４ｊ）と同様の方法（3-クロロ過安息香酸による酸化のステップでの再沈殿操作はなし）により標記化合物(263mg, total 12.9% yield)を薄黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.39(3H, s), 2.19(3H, s), 3.88-4.00(4H, m), 3.96(2H, s), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.79(1H, d, J=13Hz), 6.78-6.88(2H, m), 6.92(1H, d, J=6Hz), 7.37-7.46(2H, m), 8.25(1H, d, J=6Hz).
（実施例６８）２−［［［４−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−２−イルメトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
(+)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-メタノールを用い、実施例４記載の（４ｆ）から（４ｊ）と同様の方法（3-クロロ過安息香酸による酸化のステップでの再沈殿操作はなし）により標記化合物(500mg, total 16.8% yield)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.24-1.63(10H, m), 2.18(3H, s), 3.76-3.84(1H, m), 4.01-4.14(3H, m), 4.37(0.5H, d, J=13Hz), 4.38(0.5H, d, J=13Hz), 4.38-4.46(1H, m), 4.77(0.5H, d, J=13Hz), 4.78(0.5H, d, J=13Hz), 6.79-6.87(2H, m), 6.94(1H, d, J=6Hz), 7.37-7.46(2H, m), 8.26(1H, d, J=6Hz).
（実施例６９）２−［［［３−メチル−４−［２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（６９ａ）2-[2-(ベンジルオキシ)エチル]-2-メチル-1,3-ジオキソラン
Figure 0004949246
4-ベンジルオキシ-2-ブタノン（10g, 56.1mmol）、エチレングリコール（40ml, 718mmol）、オルトぎ酸トリエチル（9.3ml, 55.9mmol）およびp−トルエンスルホン酸一水和物（290mg, 1.52mmol）の混合物を室温下13.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（40ml）を加え、その混合物をクロロホルム（50ml）で3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル，溶出溶媒：ヘプタン/酢酸エチル＝1/0-4/1 gradient）により精製し、望みのフラクションを濃縮することにより、標記化合物（10.08g, 80.8% yield）を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.23(3H, s), 1.86(2H, t, J=7Hz), 3.48(2H, t, J=7Hz), 3.75-3.86(4H, m), 4.42(2H, s), 7.22-7.36(5H, m).
（６９ｂ）2-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エタノール
Figure 0004949246
上記（６９ａ）で得た2-[2-(ベンジルオキシ)エチル]-2-メチル-1,3-ジオキソラン（10.1g, 45.4mmol）のメタノール（150ml）溶液に水酸化パラジウム（20 wt.% Pd (dry basis) on carbon, wet (water max. 50%)）（900mg）を加え、水素雰囲気下室温にて16時間撹拌した。反応容器を窒素置換した後、セライトを用いて触媒を濾去し、メタノールで洗浄した。その濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒：ヘプタン/酢酸エチル＝1/0→1/1-0/1 gradient）により精製し、望みのフラクションを濃縮することにより、標記化合物（3.5g, 58.3% yield）を薄黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.21(3H, s), 1.73(2H, t, J=7Hz), 3.40-3.50(2H, m), 3.75-3.86(4H, m), 4.30(1H, t, J=5Hz).
（６９ｃ）2-[[[3-メチル-4-[2-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ]ピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（６９ｂ）で得た2-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エタノールを用い、実施例4記載の（４ｆ）から（４ｊ）と同様の方法（3-クロロ過安息香酸による酸化のステップでの再沈殿操作はなし）により標記化合物(410mg, total 14.4% yield)を薄黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.31(3H, s), 2.08(2H, t, J=7Hz), 2.15(3H, s), 3.87(4H, s), 4.10(2H, t, J=7Hz), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.75(1H, d, J=13Hz), 6.77-6.89(2H, m), 6.92(1H, d, J=6Hz), 7.35-7.49(2H, m), 8.26(1H, d, J=6Hz).
（実施例７０）２−［［［３−メチル−４−［（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの光学異性体のナトリウム塩
Figure 0004949246
（６７ａ）から（６７ｃ）と同様の方法により得た2-[[[3-メチル-4-[(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)メトキシ]ピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩（ラセミ体）（185mg）を水に溶解し、そこへジクロロメタンと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。水層をさらにジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。
得られたフリー体にジエチルアミンを少量加え、HPLC（カラム: CHIRALCEL OD-H 2cmφx25cm（ダイセル工業社製）、移動相: ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン=80/20/0.1(v/v/v)、流速: 9ml/min、検出: 254nm）により分取した。試験管それぞれに1N水酸化ナトリウム水溶液（100μl）を入れておいた。保持時間の短い光学異性体の画分、および保持時間の長い光学異性体の画分のフラクションをそれぞれ濃縮し、それらの残渣を水に溶解した。さらにそのそれぞれについて、ジクロロメタンと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層をさらにジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。以上の操作により、保持時間の短い光学異性体のフリー体（59mg）、および保持時間の長い光学異性体のフリー体（56mg）をそれぞれ薄灰色泡状物として得た。
それぞれの光学異性体のフリー体について、（４ｊ）と同様の方法によりナトリウム塩化の操作を施し、保持時間の短い光学異性体のナトリウム塩（58mg）、および保持時間の長い光学異性体のナトリウム塩（53mg）をそれぞれ薄黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 両異性体とも、2-[[[3-メチル-4-[(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)メトキシ]ピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩（ラセミ体）と同様のチャートが得られた。
HPLC;
（条件）カラム: CHIRALCEL OD-H（ダイセル工業社製）（0.46cmφx25cm）、溶離液: ヘキサン/エタノール=4/1（v/v）、流速: 0.6ml/min、検出: UV（254nm）
（分析結果）保持時間の短い光学異性体のナトリウム塩の保持時間: 16分、鏡像体過剰率: 100%ee、保持時間の長い光学異性体のナトリウム塩の保持時間: 22分、鏡像体過剰率: 100%ee
（実施例７１）２−［［［４−［２−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］エトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１H−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（７１ａ）2-[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エタノール
Figure 0004949246
(R)-(+)-1,2,4-ブタントリオール（30g, 283mmol）、アセトン（200ml, 2724mmol）、p−トルエンスルホン酸一水和物（1.4g, 7.36mmol）の混合物を室温下16.5時間撹拌した。反応混合物にトリエチルアミンを加えて濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒：ヘプタン/酢酸エチル＝1/0→1/1-1/3 gradient）により精製し、望みのフラクションを濃縮することにより、標記化合物（29.9g, 72.3% yield）を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm; 1.37(3H, s), 1.43(3H, s), 1.78-1.95(3H, m), 3.60(1H, t, J=8Hz), 3.76-3.85(2H, m), 4.09(1H, dd, J=6, 8Hz), 4.27(1H, quint, J=6Hz).
（７１ｂ）2-[[[4-[2-[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（７１ａ）で得た2-[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エタノールを用い、実施例4記載の（４ｆ）から（４ｊ）と同様の方法（ピコリルアルコールを得るステップではヘプタンを用いて再結晶を行った）（3-クロロ過安息香酸による酸化のステップでの再沈殿操作はなし）により標記化合物(320mg, total 8.5% yield)を薄黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.26(3H, s), 1.32(3H, s), 1.91-2.04(2H, m), 2.17(3H, s), 3.57(1H, t, J=7Hz), 3.98-4.28(4H, m), 4.36(0.5H, d, J=13Hz), 4.37(0.5H, d, J=13Hz), 4.80(0.5H, d, J=13Hz), 4.80(0.5H, d, J=13Hz), 6.78-6.87(2H, m), 6.91(1H, d, J=6Hz), 7.36-7.46(2H, m), 8.25(1H, d, J=6Hz).
（実施例７２）２−［［［４−［２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］エトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１H−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（７２ａ）2-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エタノール
Figure 0004949246
(S)-(-)-1,2,4-ブタントリオール（30g，283mmol）にアセトン（200ml）とp-トルエンスルホン酸一水和物（1.4g，7.36mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液にトリエチルアミン（4ml）を加え、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（シリカゲル350g、溶出溶媒：酢酸エチル/ヘプタン＝18/82→6/4 の時）標記化合物（30.2g、収率73％）を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm;1.37(3H, s), 1.43(3H, s), 1.83(2H, q, J=6Hz), 2.20(1H, t, J=6Hz), 3.60(1H, t, J=8Hz), 3.80(2H, q, J=6Hz), 4.09(1H, dd, J=6, 8Hz), 4.27(1H, quint, J=6Hz)
（７２ｂ）2-[[[4-[2-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（７２ａ）で得た2-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エタノールを用い、実施例４記載の（４ｆ）から（４ｊ）と同様の方法（ピコリルアルコールを得るステップではヘプタンを用いて再結晶を行った）（3-クロロ過安息香酸による酸化のステップでの再沈殿操作はなし）により標記化合物(386mg, total 10.1% yield)を薄黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.25(3H, s), 1.31(3H, s), 1.90-2.05(2H, m), 2.17(3H, s), 3.57(1H, t, J=8Hz), 4.00-4.27(4H, m), 4.37(0.5H, d, J=13Hz), 4.37(0.5H, d, J=13Hz), 4.78(0.5H, d, J=13Hz), 4.78(0.5H, d, J=13Hz), 6.79-6.87(2H, m), 6.91(1H, d, J=6Hz), 7.38-7.46(2H, m), 8.26(1H, d, J=6Hz).
（実施例７３）２−［［［３−メチル−４−［２−（８−メチル−１，４，７，９−テトラオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（７３ａ）メチル (8-メチル-1,4,7,9-テトラオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)アセテート
Figure 0004949246
上記（４ａ）から（４ｃ）に記載の方法と同様の方法で別途得た1,3-ジオキソラン-2,2-ジイルジメタノール（4g, 29.8mmol）、メチル アセトアセテート（4.9ml, 45.4mmol）、オルトぎ酸トリエチル（5.2ml, 31.3mmol）、p-トルエンスルホン酸一水和物（163mg, 0.856mmol）の混合物を室温下3時間撹拌した。そこへ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を水で2回、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル = 1/0-3/1-1/1 gradient)により精製し、望みのフラクションを濃縮することにより、標記化合物(3.46g, 50.0% yield)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.41(3H, s), 2.75(2H, s), 3.57(3H, s), 3.60(2H, d, J=12Hz), 3.65(2H, d, J=12Hz), 3.84(4H, s).
（７３ｂ）2-(8-メチル-1,4,7,9-テトラオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)エタノール
Figure 0004949246
上記（７３ａ）で得たメチル (8-メチル-1,4,7,9-テトラオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)アセテート (3.46g, 14.9mmol)のTHF(40ml)溶液に0℃にて水素化アルミニウムリチウム(679mg, 17.9mmol)を加え、0℃から室温で3時間撹拌した。水(0.68ml)、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.68ml)、水(2ml)を順次加えて反応停止した後、そこへ無水硫酸ナトリウムとセライトを加え、ガラスフィルターを用いて濾過した。酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮することにより、標記化合物(2.96g, 97.3% yield)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.27(3H, s), 1.81(2H, t, J=7Hz), 3.44(2H, dt, J=6, 7Hz), 3.55(2H, d, J=12Hz), 3.60(2H, d, J=12Hz), 3.72-3.89(4H, m), 4.31(1H, t, J=6Hz).
（７３ｃ）2-[[[3-メチル-4-[2-(8-メチル-1,4,7,9-テトラオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)エトキシ]ピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（７３ｂ）で得た2-(8-メチル-1,4,7,9-テトラオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)エタノールを用い、実施例４記載の（４ｆ）から（４ｊ）と同様の方法により標記化合物(298mg, total 15.1% yield)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.38(3H, s), 2.11-2.20(5H, m), 3.62(2H, d, J=12Hz), 3.66(2H, d, J=12Hz), 3.79-3.90(4H, m), 4.11(2H, t, J=7Hz), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.77(1H, d, J=13Hz), 6.80-6.87(2H, m), 6.90(1H, d, J=6Hz), 7.38-7.45(2H, m), 8.26(1H, d, J=6Hz).
（実施例７４）５−メチル−２−［［［３−メチル−４−［２−（８−メチル−１，４，７，９−テトラオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（７３ｂ）で得た2-(8-メチル-1,4,7,9-テトラオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)エタノールと上記（４７a）で得た5‐メチル−１H‐ベンズイミダゾール‐2‐チオールを用い、実施例４記載の（４ｆ）から（４ｊ）と同様の方法により標記化合物(188mg, total 12.4% yield)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.38(3H, s), 2.09-2.20(5H, m), 2.34(3H, s), 3.62(2H, d, J=12Hz), 3.66(2H, d, J=12Hz), 3.77-3.92(4H, m), 4.10(2H, t, J=6Hz), 4.35(1H, d, J=13Hz), 4.75(1H, d, J=13Hz), 6.67(1H, d, J=8Hz), 6.89(1H, d, J=6Hz), 7.20(1H, s), 7.29(1H, d, J=8Hz), 8.25(1H, d, J=6Hz).
（実施例７５）２−［［［４−［２−（８−メチル−１，４，７，９−テトラオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（７３ｂ）で得た2-(8-メチル-1,4,7,9-テトラオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)エタノールと上記（５７ａ）で得た4-クロロ-2-メチルピリジン 1-オキシドを用い、実施例５記載の（５ｄ）から（５ｈ）と同様の方法（3-クロロ過安息香酸による酸化のステップでの再沈殿操作はなし）により標記化合物(860mg, total 20.2% yield)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.31(3H, s), 2.05(2H, t, J=7Hz), 3.59(2H, d, J=12Hz), 3.64(2H, d, J=12Hz), 3.78-4.03(6H, m), 4.45(1H, d, J=12Hz), 4.54(1H, d, J=12Hz), 6.71-6.90(4H, m), 7.37-7.48(2H, m), 8.32(1H, d, J=6Hz).
（実施例７６）２−［［［４−［２−（９−メチル−１，５，８，１０−テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（７６ａ）2,2-ビス[(ベンジルオキシ)メチル]-1,3-ジオキサン
Figure 0004949246
上記（４ａ）に記載の方法と同様の方法で得た1,3-ビス(ベンジルオキシ)アセトン（20g, 73.9mmol）、1,3-プロパンジオール（54ml, 747mmol）、オルトぎ酸トリエチル（13ml, 78.2mmol）、p-トルエンスルホン酸一水和物（394mg, 2.07mmol）の混合物を50℃で14.5時間撹拌した。そこへ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を水、食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル, 溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル = 1/0-3/1 gradient）により精製し、望みのフラクションを濃縮することにより、標記化合物（17.46g, 71.9% yield）を薄黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.60(2H, quint, J=6Hz), 3.60(4H, s), 3.82(4H, t, J=6Hz), 4.49(4H, s), 7.22-7.35(10H, m).
（７６ｂ）1,3-ジオキサン-2,2-ジイルジメタノール
Figure 0004949246
上記（７６ａ）で得た2,2-ビス[(ベンジルオキシ)メチル]-1,3-ジオキサン(17.46g, 53.2mmol)の酢酸エチル(200ml)溶液に水酸化パラジウム(20 wt.% Pd (dry basis) on carbon, wet (water max. 50%))(1.7g)を加え、水素雰囲気下室温にて46時間撹拌した。窒素置換した後、触媒を濾去し、酢酸エチルで洗浄後、濾液を濃縮することにより標記化合物(7.67g, 97.3% yield)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.58(2H, quint, J=6Hz), 3.47(4H, d, J=6Hz), 3.80(4H, t, J=6Hz), 4.43(2H, t, J=6Hz).
（７６ｃ）メチル (9-メチル-1,5,8,10-テトラオキサスピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)アセテート
Figure 0004949246
上記（７６ｂ）で得た1,3-ジオキサン-2,2-ジイルジメタノール(4g, 27mmol)、メチル アセトアセテート (4.4ml, 40.8mmol)、オルトぎ酸トリエチル（4.6ml, 27.7mmol）、p-トルエンスルホン酸一水和物（160mg, 0.843mmol）の混合物を室温下4.5時間撹拌した。そこへ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を水で2回、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル = 1/0-4/1-1/1 gradient)により精製し、望みのフラクションを濃縮することにより、標記化合物(1.60g, 24.1% yield)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.39(3H, s), 1.53-1.63(2H, m), 2.72(2H, s), 3.56(3H, s), 3.70-3.86(8H, m).
（７６ｄ）2-(9-メチル-1,5,8,10-テトラオキサスピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)エタノール
Figure 0004949246
上記（７６ｃ）で得たメチル (9-メチル-1,5,8,10-テトラオキサスピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)アセテート (1.6g, 6.5mmol)のTHF(20ml)溶液に0℃にて水素化アルミニウムリチウム (300mg, 7.9mmol)を加え、0℃から室温で1時間撹拌した。水(0.3ml)、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.3ml)、水(0.9ml)を順次加えて反応停止した後、そこへ無水硫酸ナトリウムとセライトを加え、ガラスフィルターを用いて濾過した。酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル = 3/1-1/4 gradient)により精製し、望みのフラクションを濃縮することにより、標記化合物(950mg, 67.0% yield)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.24(3H, s), 1.53-1.63(2H, m), 1.78(2H, t, J=7Hz), 3.43(2H, dt, J=6, 7Hz), 3.67-3.85(8H, m), 4.30(1H, t, J=6Hz).
（７６ｅ）2-[[[4-[2-(9-メチル-1,5,8,10-テトラオキサスピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)エトキシ]ピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（７６ｄ）で得た2-(9-メチル-1,5,8,10-テトラオキサスピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)エタノールを用い、実施例5記載の（５ｄ）から（５ｈ）と同様の方法（3-クロロ過安息香酸による酸化のステップでの再沈殿操作はなし）により標記化合物(228mg, total 11.4% yield )を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.28(3H, s), 1.53-1.64(2H, m), 2.02(2H, t, J=7Hz), 3.68-4.00(10H, m), 4.46(1H, d, J=12Hz), 4.54(1H, d, J=12Hz), 6.72-6.90(4H, m), 7.36-7.47(2H, m), 8.32(1H, d, J=6Hz).
（実施例７７）２−［［［４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（１２ｂ）で得た [4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メタノールと6,7-ジヒドロ-1H-[1,4]ジオキシノ[2',3':4,5]ベンゾ[d]イミダゾール-2-チオールを用い、（５ｆ）から（５ｈ）と同様の方法（3-クロロ過安息香酸による酸化のステップでの再沈殿操作はなし）により標記化合物(137mg, total 25.8% yield)を薄黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.32(3H, s), 1.35(3H, s), 2.03-2.14(1H, m), 2.16(3H, s), 3.70-3.82(2H, m), 3.92-4.02(2H, m), 4.09(2H, d, J=7Hz), 4.14(4H, s), 4.32(1H, d, J=13Hz), 4.75(1H, d, J=13Hz), 6.83(2H, s), 6.92(1H, d, J=6Hz), 8.26(1H, d, J=6Hz).
（実施例７８）６−［［［４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（７８ａ）5,6-ジニトロ-1,3-ベンゾジオキソール
Figure 0004949246
5-ニトロ-1,3-ベンゾジオキソール（10g, 59.8mmol）、硝酸テトラメチルアンモニウム（10.6g, 77.7mmol)とジクロロメタン(100ml)の混合物を氷冷撹拌し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(13.1ml, 77.7mmol)を7℃以下で滴下した。室温で30分間撹拌し、一夜加熱還流した。反応液を氷冷撹拌し、硝酸テトラメチルアンモニウム（4.07g, 29.9mmol)とトリフルオロメタンスルホン酸無水物(5.03ml, 29.9mmol)を加え、50℃で6時間撹拌した。反応液を室温にし飽和重曹水と氷を加え撹拌した後、有機層を採った。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムと硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲル濾過した。濾液を濃縮することにより標記化合物（7.4g, 58.3%）を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm; 6.27(2H, s), 7.31(2H, s).
（７８ｂ）1,3-ベンゾジオキソール-5,6-ジアミン
Figure 0004949246
上記（７８ａ）で得た5,6-ジニトロ-1,3-ベンゾジオキソール（7.4g, 34.9mmol）、10% パラジウムカーボン（50%含水、1.09g)、メタノール(200ml)とテトラヒドロフラン(50ml)の混合物を水素雰囲気下3日間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮することにより標記化合物を含む混合物（6.48g）を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 4.10(4H, br s), 5.67(2H,s), 6.23(2H, s).
（７８ｃ）5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]ベンズイミダゾール-6-チオール
Figure 0004949246
上記（７８ｂ）で得た1,3-ベンゾジオキソール-5,6-ジアミンを含む混合物（6.48g）をメタノール(100ml)に溶解し、二硫化炭素(30ml)を加え、室温で1日撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、固体残渣に酢酸エチルを加え濾取した。このものにテトラヒドロフラン、酢酸エチルおよび希塩酸を加え洗浄し不溶物を濾取しデシケータ中で2時間室温減圧乾燥し標記化合物（3.8g, 5,6-ジニトロ-1,3-ベンゾジオキソールより56.1%）を褐色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 5.99(2H,s), 6.74(2H, s), 12.36(2H, br s).
（７８ｄ）6-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（１２ｂ）で得た [4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メタノールと上記（７８ｃ）で得た5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]ベンズイミダゾール-6-チオールを用い、実施例5記載の（５ｆ）から（５ｈ）と同様の方法により標記化合物(347mg, total 51.9% yield)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.32(3H, s), 1.34(3H, s), 2.03-2.13(1H, m), 2.16(3H, s), 3.71-3.81(2H, m), 3.93-4.02(2H, m), 4.09(2H, d, J=7Hz), 4.30(1H, d, J=13Hz), 4.80(1H, d, J=13Hz), 5.82(2H, s), 6.89(2H, s), 6.92(1H, d, J=6Hz), 8.26(1H, d, J=6Hz).
（実施例７９）２−［［［４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（７９ａ） 4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-N,N-ジイソプロピルピリジン-2-カルボキシアミド
Figure 0004949246
（９２ａ）と同様の方法で得た4-クロロ-N,N-ジイソプロピルピリジン-2-カルボキシアミド(5g, 20.8mmol)、（１１ａ）と同様の方法で得た(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メタノール(3.34g, 22.8mmol)、水酸化カリウム(2.57g, 45.8mmol)およびトルエン(50ml)の混合物をDean-Starkをつけて7時間加熱還流し、室温で3日間撹拌した。反応液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をトルエン-ヘプタン-酢酸エチルに溶解し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘプタン/酢酸エチル＝2/1→1/1)に付した。目的物を含むフラクションを濃縮し、固体残渣をヘプタンで洗浄し、濾取することにより標記化合物(5.39g, 73.9%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm;1.09(6H, d, J=7Hz), 1.23(3H, s), 1.36(3H, s), 1.43(6H, d, J=6Hz), 2.02-2.10(1H, m), 3.51-3.65(2H, m), 3.74(2H, dd, J=6, 12Hz), 3.98(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.16(2H, d, J=7Hz), 6.95-7.00(2H, m), 8.33(1H, d, J=6Hz).
（７９ｂ） 2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]ピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-6,7-ジヒドロ-1H-[1,4]ジオキシノ[2,3-f]ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（７９ａ）で得た 4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-N,N-ジイソプロピルピリジン-2-カルボキシアミドと6,7-ジヒドロ-1H-[1,4]ジオキシノ[2',3':4,5]ベンゾ[d]イミダゾール-2-チオールを用い、（９２ｄ）、（５ｆ）から（５ｈ）と同様の方法（3-クロロ過安息香酸による酸化のステップでの再沈殿操作はなし）により標記化合物(373m, total 40.8% yield)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.30(3H, s), 1.33(3H, s), 1.82-1.95(1H, m), 3.53-3.73(3H, m), 3.79-3.91(3H, m), 4.14(4H, s), 4.38(1H, d, J=12Hz), 4.54(1H, d, J=12Hz), 6.55-6.63(1H, m), 6.74-6.86(1H, m), 6.83(2H, s), 8.28(1H, d, J=6Hz).
（実施例８０）２−［［［４−（１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノナ−６−イルメトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（８０ａ） メチル 1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナン-6-カルボキシラート
Figure 0004949246
2-シクロペンタノンカルボン酸メチル(2ml, 16.2mmol)、エチレングリコール（994μl, 17.8mmol）、p-トルエンスルホン酸・一水和物(139mg, 0.73mmol)、及びベンゼン(30ml)の入った丸底フラスコにDean-Stark水分離器を取り付けた還流冷却管を装着し、2時間加熱還流した。トリエチルアミン(0.22ml)を加え濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル/ヘプタン= 1/9, 1/1）にて精製を行うことにより、標記化合物（2.12g, 収率70.3%）を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 1.59-1.72(1H, m), 1.77-1.98(4H, m), 2.06-2.18(1H, m), 2.93(1H, t, J=8Hz), 3.70(3H, s), 3.86-4.06(4H, m).
（８０ｂ）1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナ-6-イルメタノール
Figure 0004949246
水素化リチウムアルミニウム(630mg, 16.6mmol)のジエチルエーテル(30ml)懸濁液に、上記（８０ａ）の方法にて得たメチル 1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナン-6-カルボキシラート(3.1g, 16.6mmol)を0℃にて加えた。3時間室温にて攪拌した。水(0.6ml)、5N 水酸化ナトリウム水溶液(0.6ml)、水(1.8ml)を0℃にて順次加えた後、濾過操作を行った。濾液に水を加えた後有機層を分離し、水層より酢酸エチルにて3度抽出操作を行った。硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル/ヘプタン= 1/4, 1/1）にて精製を行うことにより、標記化合物（1.9g, 収率72.4%）を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 1.51-1.92(6H, m), 2.11-2.18(1H, m), 2.53-2.69(1H, br), 3.58-3.73(2H, m), 3.88-4.02(4H, m).
（８０ｃ） 2-[[[4-(1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナ-6-イルメトキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（８０ｂ）にて得た1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナ-6-イルメタノールを用い、（実施例１４）の（１４ａ）から（１４ｅ）に記載の方法と同様にして、標記化合物(383mg, 5工程の総収率14.6%)を薄黄色固形物として得た。なお、（１４ｃ）と同様の操作においては、溶媒としてエタノールの代わりにメタノールを用いた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.42-1.80(5H, m), 1.86-2.01(1H, m), 2.15(3H, d, J=7Hz), 2.28-2.41(1H, m), 3.70-3.93(5H, m), 4.02-4.13(1H, m), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.77(1H, d, J=13Hz), 6.79-6.87(2H, m), 6.89(1H, dd, J=2, 6Hz), 7.37-7.46(2H, m), 8.25(1H, d, J=6Hz).
（実施例８１）２−［［［４−［（３，３−ジメチル−１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）オキシ］−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（８１ａ）3,3-ジメチル-1,5-ジオキサスピロ[5.5]ウンデカン-9-オール
Figure 0004949246
水素化リチウムアルミニウム(748mg, 19.7mmol)のテトラヒドロフラン(40ml)懸濁液に、1,4-シクロヘキサンジオン モノ-2,2-ジメチルトリメチレンケタール(3.9g, 19.7mmol)のテトラヒドロフラン溶液を0℃にて加えた。3時間室温にて攪拌した。水(0.7ml)、5N 水酸化ナトリウム水溶液(0.7ml)、水(2.1ml)を0℃にて順次加えた後、硫酸ナトリウム乾燥、濾過を行い、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル/ヘプタン= 1/2, 1/1, 2/1）にて精製を行うことにより、標記化合物（3.6g, 収率91.2%）を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 0.97(6H, s), 1.51-1.60(4H, m), 1.74-1.86(2H, m), 2.04-2.14(2H, m), 3.50(4H, d, J=4Hz), 3.74-3.84(1H, m).
(８１ｂ）2-[[[4-[(3,3-ジメチル-1,5-ジオキサスピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)オキシ]-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（８１a）の方法にて得た3,3-ジメチル-1,5-ジオキサスピロ[5.5]ウンデカン-9-オールを用い、（実施例１４）の（１４ａ）から（１４ｅ）に記載の方法と同様にして、標記化合物(275mg, 5工程の総収率3.3%)を白色固形物として得た。なお、（１４ｂ）と同様の操作のおいては、無水酢酸を加えた後に、ピリジン 1-オキシド体に対して10当量のトリエチルアミンを添加して反応させた。（１４ｃ）と同様の操作においては、溶媒としてエタノールの代わりにテトラヒドロフランを用いた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 0.90(6H, s), 1.62-1.94(8H, m), 2.18(3H, s), 3.45(4H, d, J=6Hz), 4.35(1H, d, J=13Hz), 4.70-4.78(1H, br), 4.81(1H, d, J=13Hz), 6.81-6.88(2H, m), 6.97(1H, d, J=6Hz), 7.39-7.46(2H, m), 8.23(1H, d, J=6Hz).
（実施例８２）２−［［［４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルメトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（８２ａ）1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルメタノール
Figure 0004949246
4-シクロヘキサノンカルボン酸エチル(5ml, 31.4mmol)、エチレングリコール（1.93ml, 34.5mmol）、p-トルエンスルホン酸・一水和物(200mg, 1.05mmol)、及びベンゼン(30ml)の入った丸底フラスコにDean-Stark水分離器を取り付けた還流冷却管を装着し、3時間加熱還流した。トリエチルアミン(181μl, 1.3mmol)を加え濃縮した。得られた粗体のテトラヒドロフラン溶液を、水素化リチウムアルミニウム(1.31g, 34.5mmol)のテトラヒドロフラン(30ml)懸濁液に0℃にて加えた。室温にて7時間攪拌した後、水(1.3ml)、5N 水酸化ナトリウム水溶液(1.3ml)、水(3.9ml)を0℃にて順次加えた。硫酸ナトリウム乾燥後濾過し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル/ヘプタン= 1/2, 1/1, 2/1）にて精製を行うことにより、標記化合物（4.6g, 収率85.1%）を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 1.20-1.33(3H, m), 1.48-1.61(2H, m), 1.74-1.82(4H, m), 3.49(2H, t, J=6Hz), 3.92-3.96(4H, m).
（８２ｂ）2-[[[4-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルメトキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（８２ａ）にて得た1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルメタノールを用い、（実施例１４）の（１４ａ）から（１４ｂ）及び（実施例７）の（７ｄ）から（７ｆ）に記載の方法と同様にして、標記化合物(115mg, 5工程収率の総収率7.3%)を白色固形物として得た。なお、（１４ｂ）と同様の操作のおいては、無水酢酸を加えた後に、ピリジン 1-オキシド体に対して2当量のトリエチルアミンを添加して反応させた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.23-1.55(4H, m), 1.65-1.89(5H, m), 2.19(3H, s), 3.81-3.95(6H, m), 4.36(1H, d, J=13Hz), 4.83(1H, d, J=13Hz), 6.79-6.88(2H, m), 6.90(1H, d, J=6Hz), 7.38-7.46(2H, m), 8.24(1H, d, J=6Hz).
（実施例８３）２−［［［４−（５，９−ジオキサスピロ［３．５］ノナ−７−イルオキシ）ピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（８３ａ）4-(5,9-ジオキサスピロ[3.5]ノナ-7-イルオキシ)-N,N-ジイソプロピルピリジン-2-カルボキシアミド
Figure 0004949246
（実施例９）の（９ａ）から（９ｅ）の方法にて別途得た5,9-ジオキサスピロ[3.5]ノナン-7-オール及び（実施例９２）の（９２ａ）の方法にて得られた4-クロロ-N,N-ジイソプロピルピリジン-2-カルボキシアミドを用い、（実施例９２）の（９２ｃ）の方法にて、標記化合物(1.69g, 収率97%)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 1.12-1.31(6H, d, J=6Hz), 1.74-1.82(2H, m), 2.24-2.34(4H, m), 3.45-3.63(1H, m), 3.72-3.87(1H, m), 3.90(2H, dd, J=5, 12Hz), 4.05-4.15(2H, m), 4.36-4.44(1H, m), 6.88(1H, dd, J=2, 6Hz), 6.95(1H, d, J=2Hz), 8.40(1H, d, J=6Hz).
（6H分は1.4-1.7ppmに水分のピークと重なり特定が不可能であった。）
（８３ｂ）[4-(5,9-ジオキサスピロ[3.5]ノナ-7-イルオキシ)ピリジン-2-イル]メタノール
Figure 0004949246
上記（８３ａ）にて得た4-(5,9-ジオキサスピロ[3.5]ノナ-7-イルオキシ)-N,N-ジイソプロピルピリジン-2-カルボキシアミド（1.69g, 4.85mmol）のテトラヒドロフラン(60ml)溶液に、水素化リチウムアルミニウム(552mg, 14.5mmol)を-6から-5℃にて加えた後、室温にて1時間攪拌した。水(0.55ml)、5N 水酸化ナトリウム水溶液(0.55ml)、水(1.65ml)を順次加えた後、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン、酢酸エチル/ヘプタン= 1/1、酢酸エチル）にて精製を行うことにより、標記化合物（560mg, 収率45.9%）を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.65(2H, quint, J=8 Hz), 2.14(2H, t, J=8Hz), 2.23(2H, t, J=8Hz), 3.77(2H, dd, J=3, 13Hz), 3.99-4.06(2H, m), 4.44-4.49(3H, m), 6.82(1H, dd, J=2, 6Hz), 6.96(1H, d, J=2Hz), 8.25(1H, d, J=6Hz).
（８３ｃ）2-[[[4-(5,9-ジオキサスピロ[3.5]ノナ-7-イルオキシ)ピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（８３ｂ）にて得た[4-(5,9-ジオキサスピロ[3.5]ノナ-7-イルオキシ)ピリジン-2-イル]メタノールを用いて、（実施例９）の（９ｈ）から（９ｊ）に記載の方法と同様にして、標記化合物(100mg, 3工程の総収率50%)を白色固形物として得た。なお、（９ｈ）と同様の操作においては、反応混合物に2-メルカプトベンズイミダゾールを加え室温にて25時間攪拌させた後、アルコール体に対して3当量の水酸化カリウムを加え、室温にて6時間反応させた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.56-1.70(2H, m), 2.04-2.24(4H, m), 3.44-3.53(1H, m), 3.60-3.72(2H, m), 3.80(1H, dd, J=2, 13Hz), 3.96(1H, t, J=2Hz), 4.41(1H, d, J=12Hz), 4.57(1H, d, J=12Hz), 6.55(1H, d, J=3Hz), 6.81-6.91(3H, m), 7.40-7.48(2H, m), 8.31(1H, d, J=6Hz).
（実施例８４）２−［［［４−（５，７−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−６−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（８４ａ）2,2-ジエトキシエチル ベンゾエート
Figure 0004949246
グリコールアルデヒド ジエチルアセタール(19.8g, 148mmol)のピリジン(30ml)溶液に、ベンゾイルクロリド(51.7ml, 444mmol)を-20から30℃にて滴下した後、室温にて167時間50分攪拌した。メタノール及び水を加えた後に、酢酸エチルにて抽出操作を行った。得られた有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン、酢酸エチル/ヘプタン= 1/9）にて精製を行った後、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン、酢酸エチル/ヘプタン= 1/100, 1/30, 1/10）にて精製を行うことにより、標記化合物（34g, 収率96.4%）を薄緑色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 1.24(6H, t, J=7Hz), 3.58-3.68(2H, m), 3.72-3.82(2H, m), 4.34(2H, d, J=6Hz), 4.83(1H, t, J=6Hz), 7.42-7.48(2H, m), 7.54-7.60(1H, m), 8.02-8.09(2H, m).
（８４ｂ）5,7-ジオキサスピロ[2.5]オクタ-6-イルメチル ベンゾエート
Figure 0004949246
上記（８４ａ）にて得た2,2-ジエトキシエチル ベンゾエート(33g, 139mmol)、1,1-ビス(ヒドロキシメチル）シクロプロパン（15.6g, 153mmol）、p-トルエンスルホン酸・一水和物(2.64g, 13.9mmol)、及びトルエン(100ml)の入った丸底フラスコにDean-Stark水分離器を取り付けた還流冷却管を装着し、2時間加熱還流した。室温まで放冷後、トリエチルアミン(10ml)、酢酸エチル(100ml)、及びシリカゲル（50g）を加え濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル/ヘプタン= 1/30, 1/10）にて精製を行うことにより、標記化合物（25.5g, 収率73.9%）を薄黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 0.32-0.39(2H, m), 0.68-0.76(2H, m), 3.29(2H, d, J=12Hz), 4.16(2H, d, J=12Hz), 4.41(2H, d, J=5Hz), 4.98(1H, t, J=5Hz), 7.40-7.46 (2H, m), 7.52-7.58(1H, m), 8.04-8.09(2H, m).
（８４ｃ）5,7-ジオキサスピロ[2.5]オクタ-6-イルメタノール
Figure 0004949246
上記（８４ｂ）にて得た5,7-ジオキサスピロ[2.5]オクタ-6-イルメチル ベンゾエート(25.1g, 101mmol)とメタノール(150ml)の混合物に対して、2N 水酸化ナトリウム水溶液（55.6ml, 111mmol）を内温0から4℃にて加えた。３時間室温攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてpHを約９に調整した。減圧下メタノールの量程度を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルにて抽出した後に、得られた水層に塩化ナトリウムを加えた。酢酸エチルにて抽出した後、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、標記化合物（10g, 収率68.6%）を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm; 0.33-0.37(2H, m), 0.68-0.72(2H, m), 1.87(1H, t, J=6Hz), 3.28(2H, d, J=11Hz), 3.68(2H, dd, J=4, 6Hz), 4.16(2H, d, J=11Hz), 4.73(1H, t, J=4Hz).
（８４ｄ）2-[[[4-(5,7-ジオキサスピロ[2.5]オクタ-6-イルメトキシ)ピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（８４ｃ）にて得た5,7-ジオキサスピロ[2.5]オクタ-6-イルメタノールを用いて（実施例７９）の（７９ａ）、（実施例９２）の（９２ｄ）、（実施例５）の（５ｆ）、及び（実施例９）の（９ｉ）と（９ｊ）に記載の方法と同様にして、標記化合物(298mg、5工程の総収率14.1%)を白色固形物として得た。なお（９２ｄ）と同様の操作においては、メタノールの代わりにエタノールを用いた。また（５ｆ）と同様の操作においては、２−メルカプトベンズイミダゾールのかわりに（実施例５２）の（５２ａ）にて得た5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-チオールを用いた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 0.33(2H, dd, J=7, 8Hz), 0.59(2H, dd, J=7, 8Hz), 3.24(2H, d, J=12Hz), 3.92-4.04(2H, m), 4.09(2H, d, J=12Hz), 4.43(1H, d, J=12Hz), 4.50(1H, d, J=12Hz), 4.94(1H, t, J=4Hz), 6.64-6.78(1H, m), 6.80-6.98(2H, m), 7.16(1H, dd, J=2, 10Hz), 7.42(1H, d, J=5, 8Hz), 8.37(1H, d, J=6Hz).
（実施例８５）２−［［［４−（６，８−ジオキサスピロ［３．５］ノナ−７−イルメトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
(８５ａ) シクロブタン‐1，1‐ジイルジメタノール
Figure 0004949246
1，1‐シクロブタンジカルボン酸ジエチル（4.97g，24.8mmol）のテトラヒドロフラン（50ml）溶液を氷冷し、水素化リチウムアルミニウム（1.6g，42.2mmol）を加えた。反応混合物を0℃で10分間、更に室温で15分間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル−水を加えて反応を終了させた。無機物が沈殿した後の溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより標記化合物（2.88g，100％）を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 1.77-1.82(4H, m), 1.90-1.96(2H, m), 2.38(2H, br s), 3.75(4H, s).
(８５ｂ) 7-［（ベンジルオキシ）メチル］‐6，8‐ジオキサスピロ［3.5］ノナン
Figure 0004949246
上記（８５ａ）で得たシクロブタン‐1，1‐ジイルジメタノール（2.88g，24.8mmol）、ベンジルオキシアセトアルデヒド（3.72ｇ, 24.8mmol）、p-トルエンスルホン酸一水和物（214mg, 1.13mmol）およびトルエン（70ml）の混合物を、Dean-Starkの装置で水を除きながら1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミン（3ml）を加え、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル200g, 溶出溶媒：酢酸エチル/ヘプタン＝1/50→1/9）にて精製し、標記化合物（3.8g, 収率48.7%）を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 1.54(2H, t, J=8Hz), 1.90(2H, quint, J=8Hz), 2.10(2H, t, J=8Hz), 3.49(2H, d, J=4Hz), 3.52(2H, d, J=11Hz), 4.00(2H, d, J=11Hz), 4.57(2H, s), 4.67(1H, t, J=4Hz), 7.25-7.33(5H, m).
(８５c) 6，8‐ジオキサスピロ［3.5］ノナ-7-イルメタノール
Figure 0004949246
上記（８５ｂ）で得た7-［（ベンジルオキシ）メチル］‐6，8‐ジオキサスピロ［3.5］ノナン（3.8g，15.3mmol）、20％水酸化パラジウム（800mg）、及び酢酸エチル（70ml）の混合物を、水素雰囲気下、終夜撹拌した。反応容器中を窒素置換し、触媒をろ過し、濾液を濃縮することにより、標記化合物（2.0g，収率82.6%）を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 1.56(2H, t, J=8Hz), 1.83(1H, t, J=4Hz), 1.92(2H, quint, J=8Hz), 2.10(2H, t, J=8Hz), 3.54(2H, d, J=11Hz), 3.60(2H, t, J=5Hz), 4.02(2H, d, J=11Hz), 4.56(1H, t, J=4Hz).
(８５ｄ) 2-[[[4-(6,8-ジオキサスピロ[3.5]ノナ-7-イルメトキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（８５ｃ）で得たアルコールを用いて、（６２ｃ）と（８ｄ）から（８g）と同様の方法で、標記化合物（198mg，総収率13.6%）を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.51(2H, t, J=8Hz), 1.85(2H, quint, J=8Hz), 1.98(2H, t, J=8Hz), 2.16(3H, s), 3.54(2H, d, J=10Hz), 3.97(2H, d, J=10Hz), 4.01(2H, d, J=4Hz), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.76(1H, d, J=13Hz), 4.86(1H, t, J=4Hz), 6.83-6.85(2H, m), 6.92(1H, d J=6Hz), 7.41-7.43(2H, m), 8.25(1H, d, J=6Hz).
（実施例８６）２−［［［４−［２−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）エトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−エタノール(1.00g, 6.24mmol)を用い、（実施例１）の（1ｃ）から（1g）と同様の方法により標記化合物(138mg, 0.31mmol)をベージュ色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 0.68(3H, s), 1.09(3H, s), 1.96-2.07(2H, m), 2.16(3H, s), 3.41(2H, d, J=11Hz), 3.53(2H, d, J=11Hz), 4.10(2H, t, J=6Hz), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.65(1H, t, J=5Hz), 4.74(1H, d, J=13Hz), 6.79-6.88(2H, m), 6.90(1H, d, J=6Hz), 7.38-7.47(2H, m), 8.25(1H, d, J=6Hz).
（実施例８７）２−［［［４−（１，３−ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
グリセロール ホルマール (1.76ml, 20.3mmol)を用い、（実施例１）の（1ｃ）から（1g）と同様の方法により標記化合物(87mg, 0.22mmol)をベージュ色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.18(3H, s), 3.68-3.74(1H, m), 4.01(1H, t, J=8Hz), 4.06-4.17(2H, m), 4.33-4.43(2H, m), 4.78(1H, d, J=13Hz), 4.85(1H, s), 4.94(1H, s), 6.78-6.88(2H, m), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.36-7.46(2H, m), 8.26(1H, d, J=6Hz).
（実施例８８）２−［［［４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体のナトリウム塩
Figure 0004949246
実施例２０の別途合成法である。
(８８a) 2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体
Figure 0004949246
2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール(500mg, 1.21mmol)、ジルコニウム（IV） イソプロポキシド イソプロパノールコンプレックス（295mg, 0.76mmol）および(-)-テトラメチル-(D)-酒石酸ジアミド(396mg, 1.94mmol)のトルエン(4ml)溶液を窒素雰囲気下、40℃にて１時間攪拌した。室温まで冷却した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(91μl, 0.52mmol)を加え、続けてクメンヒドロペルオキシド(243μl, 含量80%として1.32mmol)を滴下した後、その混合物を室温にて22時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、その混合物を酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル: 30g, 溶出溶媒: 酢酸エチル、酢酸エチル/メタノール 7:3,1:1、グラジエント)により精製した。標記化合物を含むフラクションを酢酸エチルを用いて集め、濃縮し、標記化合物(328mg, 収率:63%)を無色泡状物として得た。
HPLC;
(条件) カラム: CHIRALPAK IA（ダイセル化学工業社製)(0.46cmφX25cm)、溶離液: ヘキサン/エタノール = 3/2(v/v)、流速: 0.5ml/min.、検出: UV(254nm)
(分析結果) 保持時間: 17.5分、鏡像体過剰率: 99%ee.
(８８b) 2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体のナトリウム塩
Figure 0004949246
（実施例２０ｂ）と同様の方法でナトリウム塩化し、標記化合物(299mg, 収率:88%)を白色固形物として得た。
HPLC;
(条件) カラム: CHIRALPAK IA（ダイセル化学工業社製)(0.46cmφX25cm)、溶離液: ヘキサン/エタノール = 3/2(v/v)、流速: 0.5ml/min.、検出: UV(254nm)
(分析結果) 保持時間: 18.0分、鏡像体過剰率: 99%ee.
比旋光度：αD 22.4 = +78.51 (c =0.5, EtOH)．
（実施例８９）２−［［［４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体のナトリウム塩
Figure 0004949246
実施例２０の別途合成法である。
(８９a) 2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体
Figure 0004949246
2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール(500mg, 1.21mmol)および(-)-テトラメチル-(D)-酒石酸ジアミド(396mg, 1.94mmol)のトルエン(4ml)混合物を窒素雰囲気下、40℃にて１０分加熱し溶解させた。ハフニウムテトラブトキシド（315μL, 0.78mmol）を加え同温度で更に１時間攪拌した。室温まで冷却した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(90μl, 0.52mmol)を加え、続けてクメンヒドロペルオキシド(267μl, 含量80%として1.46mmol)を滴下した後、その混合物を室温にて22時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、その混合物を酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル: 30g, 溶出溶媒: 酢酸エチル、酢酸エチル/メタノール 7:3,1:1、グラジエント)により精製した。標記化合物を含むフラクションを酢酸エチルを用いて集め、濃縮し、標記化合物(206mg, 収率:40%)を無色泡状物として得た。
HPLC;
(条件) カラム: CHIRALPAK IA（ダイセル化学工業社製)(0.46cmφX25cm)、溶離液: ヘキサン/エタノール = 3/2(v/v)、流速: 0.5ml/min.、検出: UV(254nm)
(分析結果) 保持時間: 17.2分、鏡像体過剰率: 90%ee
(８９b) 2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体のナトリウム塩
Figure 0004949246
（実施例２０ｂ）と同様の方法でナトリウム塩化し、標記化合物(182mg, 収率:84%)を白色固形物として得た。
HPLC;
(条件) カラム: CHIRALPAK IA（ダイセル化学工業社製)(0.46cmφX25cm)、溶離液: ヘキサン/エタノール = 3/2(v/v)、流速: 0.5ml/min.、検出: UV(254nm)
(分析結果) 保持時間: 18.1分、鏡像体過剰率: 89%ee
（実施例９０）２−［［［４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ）−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体
Figure 0004949246
（実施例２０ａ）の別途合成法である。
フラスコに(S)-(-)-2-(3,5-ジ-tert-ブチルサリチリデンアミノ)-3,3-ジメチル-1-ブタノール(115mg, 0.35mmol)、バナジル アセチルアセトン(64mg, 0.24mmol)にアセトニトリル(0.8mL)を加え、室温で30分攪拌した。上記混合溶液を別なフラスコで調整した2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール(500mg, 1.21mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に加え、室温で30分攪拌した。過酸化水素水(150μL)を10μLずつ15回に分けて20時間かけて加え更に24時間攪拌した。１N水酸化ナトリウム(３ｍL)を加え48時間攪拌した後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた、その混合物を酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル: 30g, 溶出溶媒: 酢酸エチル、酢酸エチル/メタノール 7:3,1:1、グラジエント)により精製した。標記化合物を含むフラクションを酢酸エチルを用いて集め、濃縮し、標記化合物(76mg, 収率:15%)を無色泡状物として得た。
HPLC;
(条件) カラム: CHIRALPAK IA（ダイセル化学工業社製)(0.46cmφX25cm)、溶離液: ヘキサン/エタノール = 3/2(v/v)、流速: 0.5ml/min.、検出: UV(254nm)
(分析結果) 保持時間: 19.9分、鏡像体過剰率: 45%ee.
（実施例９１）２−［［［３−メチル−４−（１，５，９−トリオキサスピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの光学異性体のナトリウム塩
Figure 0004949246
2-[[[3-メチル-4-(1,5,9-トリオキサスピロ[5.5]ウンデカ-3-イルメトキシ)ピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールのナトリウム塩(ラセミ体)(192mg)のエタノール溶液を調整し、HPLC(カラム: CHIRALCEL OD-H 2cmφx25cm(ダイセル化学工業社製)、移動相: エタノール/n-ヘキサン=3/2、流速: 3.0ml/分、検出波長: 254nm)により分取した。分取直後の各フラクションに、1N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加えた。保持時間の短い光学異性体の画分、および保持時間の長い光学異性体の画分をそれぞれ集めて、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液にて分液した。それぞれの有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、濃縮、ジエチルエーテルにて共沸した。
保持時間の短い光学異性体の残渣については、さらに上記と同様のHPLC分取、分液、乾燥および濃縮の操作を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル: 20g, 溶出溶媒: ジクロロメタン、ジクロロメタン/メタノール=10/1)により精製した後、さらに上記と同様のHPLC分取、分液、乾燥、濃縮、およびジエチルエーテルによる共沸の操作を施し、保持時間の短い光学異性体のフリー体(20mg)を無色固形物として得た。
保持時間の長い光学異性体の残渣については、さらに上記と同様のHPLC分取、分液、乾燥、濃縮、およびジエチルエーテルによる共沸の操作を施し、保持時間の長い光学異性体のフリー体(14mg)を無色固形物として得た。
それぞれの光学異性体のフリー体について、（実施例１１）の（１１ｉ）に記載の方法と同様に、ナトリウム塩化の操作を施し、保持時間の短い光学異性体のナトリウム塩(18mg)および保持時間の長い光学異性体のナトリウム塩(14mg)をそれぞれ無色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); 両光学異性体のナトリウム塩とも、2-[[[3-メチル-4-(1,5,9-トリオキサスピロ[5.5]ウンデカ-3-イルメトキシ)ピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールのナトリウム塩(ラセミ体)と同様のチャートが得られた。
HPLC;
(条件) カラム: CHIRALCEL OD-H(ダイセル化学工業社製)(0.46cmφX25cm)、溶離液: ヘキサン/エタノール = 4/1(v/v)、流速: 0.5ml/min.、検出: UV(280nm)
(分析結果) 保持時間の短い光学異性体のナトリウム塩の保持時間: 36分、鏡像体過剰率: >98.0%ee． 比旋光度：αD 25.5 = +107.73 (c =0.32, EtOH)．
保持時間の長い光学異性体のナトリウム塩の保持時間: 44分、鏡像体過剰率: >98.0%ee、比旋光度：αD 25.0 = -115.85 (c =0.19, EtOH).
（実施例９２）２−［［［４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３−エチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
（９２ａ）4-クロロ-N,N-ジイソプロピルピリジン-2-カルボキシアミド
Figure 0004949246
塩化チオニル(60ml, 823mmol)をトルエン(100ml)にて希釈し、45℃まで加熱した。その混合物にN,N-ジメチルホルムアミド(16ml, 207mmol)を加え、そのまま1時間攪拌した。その混合物にピコリン酸(25g, 203mmol)を加え、80℃にて1時間20分攪拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣にジイソプロピルアミン(185ml, 807mmol)およびアセトニトリル(500ml)を加えた。その混合物を室温にて21時間30分攪拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣を酢酸エチルおよび水にて分液した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル)により精製し、標記化合物(31.1g, 収率: 63.6%)を淡褐色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.11(6H, d, J=7Hz), 1.43(6H, d, J=6Hz), 3.54-3.66(2H, m), 7.56-7.62(2H, m), 8.51-8.56(1H, m).
(９２ｂ) 4-クロロ-3-エチル-N,N-ジイソプロピルピリジン-2-カルボキシアミド
Figure 0004949246
ジイソプロピルアミン(1.35g, 13.3mmol)のテトラヒドロフラン（脱水）溶液(50ml)に氷冷下、窒素雰囲気下でn-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、6.75ml, 10.8mmol)を滴下し同条件下で30分攪拌した。この反応液を-70℃に冷却後、上記（92a）で得た4-クロロ-N,N-ジイソプロピルピリジン-2-カルボキシアミド（2g, 8.31mmol）のテトラヒドロフラン溶液を加え-70℃で1.5時間攪拌した。反応液にヨウ化エチル(798μl, 10mmol)を加え-70℃から0℃で3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル )により精製し、標記化合物(1.9g, 収率:85.1%)を淡黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm;1.15(6H, d, J=7Hz), 1.25(3H, t, J=7Hz), 1.58(6H, d, J=7Hz), 2.70-2.84(2H, m), 3.42-3.60(2H, m), 7.26(1H, d, J=6Hz), 8.28(1H, d, J=6Hz).
(９２ｃ) 4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3-エチル-N,N-ジイソプロピルピリジン-2-カルボキシアミド
Figure 0004949246
上記（92ｂ）で得た4-クロロ-3-エチル-N,N-ジイソプロピルピリジン-2-カルボキシアミド(1g, 3.72mmol)のジメチルスルホキシド(20ml)溶液に油性水素化ナトリウム(195mg, 含量55%として4.46mmol)を室温にて加えた。その混合物に実施例(11a)で得られた(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メタノール(598mg, 4.09mmol)を加え、その混合物を室温で16.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え飽和食塩水で2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、標記化合物(520mg, 収率:36.9%)を淡黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm;1.10-1.22(9H, m), 1.44(3H, s), 1.49(3H, s), 1.58(6H, d, J=7Hz), 2.14-2.22(1H, m), 2.55-2.66(2H, m), 3.46-3.60(2H, m), 3.86-3.98(2H, m), 4.10-4.26(4H, m), 6.77(1H, d, J=6Hz), 8.32(1H, d, J=6Hz).
(９２ｄ) [4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3-エチルピリジン-2-イル]メタノール
Figure 0004949246
上記（92c）で得た4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3-エチル-N,N-ジイソプロピルピリジン-2-カルボキシアミド(520mg, 1.37mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム(156mg, 4.11mmol) を加え氷冷下、1時間攪拌した。反応液に水(0.2ml)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.2ml)、水(0.6ml)を順次加えた後、セライト濾過を行い、濾液を減圧下で溶媒留去した。残渣のメタノール(20ml)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(51.8mg, 1.37mmol)を加え室温で1時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過、濃縮し、粗生成物として標記化合物(456mg, 収率:118%)を淡黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm;1.09(3H, t, J=7Hz), 1.43(3H, s), 1.49(3H, s), 2.14-2.22(1H, m), 2.52(2H, q, J=7Hz), 3.90(2H, dd, J=5, 12Hz), 4.08-4.22(4H, m), 4.71(2H, s), 6.76(1H, d, J=6Hz), 8.31(1H, d, J=6Hz).
(９２ｅ) 2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3-エチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
上記（92d）で得た[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3-エチルピリジン-2-イル]メタノールを用い、実施例6記載の(6d),(6e),(6f)と同様の方法で標記化合物(159mg, 総収率:25%)を淡黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm;1.07(3H, t, J=7Hz), 1.33(3H, s), 1.35(3H, s), 2.06-2.16(1H, m), 2.62-2.82(2H, m), 3.78(2H, dd, J=6, 12Hz), 3.98(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.09(2H, d, J=10Hz), 4.36(1H, d, J=13Hz), 4.77(1H, d, J=13Hz), 6.80-6.98(2H, m), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.38-7.48(2H, m), 8.28(1H, d, J=6Hz).
（実施例９３）２−［［［４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
実施例９６（５）と同様にして得られた[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン−2−イル]メタノール 一水和物をトルエン共沸することにより得た[4−[(2,2−ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メタノールと6,7-ジヒドロ-1H-[1,4]ジオキシノ[2',3':4,5]ベンゾ[d]イミダゾール-2-チオールを用い、（５ｆ）から（５ｈ）と同様の方法により標記化合物(395mg, total 61.7% yield)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.32(3H, s), 1.35(3H, s), 2.00-2.13(1H, m), 2.18(6H, s), 3.69-3.86(4H, m), 3.91-4.03(2H, m), 4.14(4H, s), 4.31(1H, d, J=12Hz), 4.70(1H, d, J=12Hz), 6.82(2H, s), 8.19(1H, s).
（実施例９４）２−［［［３−メチル−４−［２−（８−メチル−１，４，７，９−テトラオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
実施例（７３ｂ）で得た2-(8-メチル-1,4,7,9-テトラオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)エタノールと6,7-ジヒドロ-1H-[1,4]ジオキシノ[2',3':4,5]ベンゾ[d]イミダゾール-2-チオールを用い、（５ｄ）から（５ｈ）と同様の方法により標記化合物(110mg, 含量93.5%, total 9.2% yield)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.39(3H, s), 2.05-2.23(5H, m), 3.56-3.72(4H, m), 3.75-3.93(4H, m), 4.02-4.22(6H, m), 4.31(1H, d, J=13Hz), 4.75(1H, d, J=13Hz), 6.82(2H, s), 6.88(1H, d, J=5Hz), 8.24(1H, d, J=5Hz).
（実施例９５）２−［［［４−（５，７−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−６−イルメトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール ナトリウム塩
Figure 0004949246
実施例（２ｄ）で得た[4-(5,7-ジオキサスピロ[2.5]オクタ-6-イルメトキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メタノールと6,7-ジヒドロ-1H-[1,4]ジオキシノ[2',3':4,5]ベンゾ[d]イミダゾール-2-チオールを用い、（５ｆ）から（５ｈ）と同様の方法により標記化合物(364mg, total 55.6% yield)を薄桃色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 0.26-0.40(2H, m), 0.50-0.66(2H, m), 2.16(3H, s), 3.26(2H, d, J=12Hz), 4.09(2H, d, J=4Hz), 4.12(2H, d, J=12Hz), 4.15(4H, s), 4.33(1H, d, J=13Hz), 4.76(1H, d, J=13Hz), 5.02(1H, t, J=4Hz), 6.83(2H, s), 6.94(1H, d, J=6Hz), 8.26(1H, d, J=6Hz).
（実施例９６） 2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体のナトリウム塩
Figure 0004949246
（１）
2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体(429mg, 1mmoｌ)をエタノール（0.85ml）に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液（1ml, 1mmol）を添加した。減圧濃縮後、エタノール（0.85ml）を加え減圧濃縮した。テトラヒドロフラン(0.85ml)を加えた後、tert-ブチルメチルエーテル（8ml）を添加して白濁させた。一晩室温放置後、得られた析出物を濾取することで、標記化合物（191mg、収率42%）（ロットＡ）を白色固体として得た。
（２）
2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体(490mg, 1.14mmoｌ, 鏡像体過剰率 98%ee)をエタノール（0.98ml）に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液（1.14ml, 1.14mmol）を添加した。減圧濃縮後、エタノール（0.98ml）を加え減圧濃縮するという操作を２回行った。酢酸エチル(6ml)を加えた後、上記（１）にて得た標記化合物（ロットＡ）を種として加え、減圧濃縮した。酢酸エチル(8ml)を加えた後、上記（１）にて得た標記化合物（ロットＡ）を種として加えた後、1時間13分室温放置した。酢酸エチル（２ｍｌ）をさらに加え、一晩室温放置した。生じた析出物を濾取することにより、標記化合物（309mg、収率60%）（ロットＢ）を白色結晶として得た。
（３）
2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体（4g、9.31mmol）のエタノール（8ml）溶液に氷冷下、1N 水酸化ナトリウム水溶液（9.31mmol、9.31mmol）を加えた。同条件下で2時間攪拌後、溶媒を減圧下で留去した。残渣にエタノール（8ml）を加え減圧留去を行った。この操作を2回繰り返した後、残渣に酢酸エチル（80ml）を加え、種結晶として上記（２）にて得た標記化合物(ロットＢ)を加え室温で終夜放置した。更に４℃にて一晩放置した後濾取することで、標記化合物(１．１ｇ、収率：25.9%)(ロットＣ)を薄黄色結晶として得た。得られた母液の溶媒を一部減圧留去した。生じた結晶を２時間室温で放置した後濾取することで、標記化合物（2.5g、収率：59.5%）（ロットＤ）を淡黄色結晶として得た。
（４）
2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体(200mg, 0.466mmol, 鏡像体過剰率 77.1%ee)のエタノール (10ml) 溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液（466μl, 0.466mmol）を室温にて加えた後、減圧濃縮した。エタノール(10ml)を加えた後減圧濃縮するという操作を２回行った。 残渣に酢酸エチル（40ml）を加え、得られた懸濁液をエタノールにて溶解した。その混合液を減圧濃縮した後に酢酸エチル (4ml)とエタノール(2ml)に溶解し、（３）にて得た標記化合物（ロットＤ）を種として加えた後、減圧濃縮した。残渣を2-プロパノール(0.4ml) と酢酸エチル（4ml）に溶解後、上記（３）にて得た標記化合物（ロットＤ）を種として加えた。室温放置後、減圧濃縮した。エタノール(0.2 ml)と酢酸エチル(3 ml)にて溶解した後、攪拌しながら室温にて上記（３）にて得た標記化合物（ロットＤ）を種として加えた。10分程で沈殿物が析出し始めた。さらに10分程攪拌した後、濾過することで標記化合物（44mg, 収率21%)（ロットＥ）を白色結晶として得た。
（５）
2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体(340 mg, 0.792 mmol, 鏡像体過剰率47%ee)を室温にてエタノール(4.5 ml)に溶解し, 1N 水酸化ナトリウム(792 μL, 0.792 mmol) を滴下して加えた。40℃にて減圧濃縮した。エタノール(0.9ml)を加えて減圧濃縮という操作を2回行い、水を共沸除去した。酢酸エチルを加えた後、室温攪拌した。濾過、酢酸エチル（4.5ml） にて洗浄を行うことで、標記化合物（ロットF）（230mg, 収率64.3%）を薄黄色固体として得た。濾液から同様の操作にて標記化合物（ロットG）（47mg, 収率 13.1%）を薄黄色固体として得た。
HPLC;
(条件) カラム: CHIRALPAK AD-H(ダイセル化学工業社製)(0.46cmφX25cm)、溶離液: ヘキサン/エタノール = 1/1(v/v)、流速: 0.6ml/min.、検出: UV(254nm)
(分析結果)
ロットＢ：保持時間: 16.7分、鏡像体過剰率: 100%ee.
ロットＣ：保持時間: 17.2分、鏡像体過剰率: 100%ee.
ロットＤ：保持時間: 16.8分、鏡像体過剰率: 100%ee.
ロットＥ：保持時間: 18.0分、鏡像体過剰率: 100%ee.
ロットＦ：保持時間: 17.1分、鏡像体過剰率: 39%ee.
ロットＧ：保持時間: 17.1分、鏡像体過剰率: 62%ee.
(実施例９７) ２−［［［４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体のナトリウム塩
（１）２，３，５−トリメチルピリジン １−オキシド
Figure 0004949246
酢酸(1.43kg, 23.83mol)に2,3,5-trimethylpyridine (1.43kg, 11.80mol)を15分間かけて加えた。15分後、35%過酸化水素水 (1.38kg, 14.2mol)を30分間かけて滴下した後に、90から95℃で終夜攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム (220g)を投入した。反応混合液を、炭酸ナトリウム (2.5kg)と水 (12L)の混合物に投入し、クロロホルムで抽出した (3.0L x 4)。得られた有機層を結晶が析出するまで濃縮し、析出物にn-へキサン (2.5L)を加え、氷冷下で一晩攪拌した。得られた結晶を濾過し、目的物を1.53kg得た。
（２）２，３，５−トリメチル−４−ニトロピリジン １−オキシド
Figure 0004949246
98%硫酸 (4.93kg, 49.3mol)に2,3,5-trimethylpyridine 1-oxide (1.38kg, 10.1mol)を投入した。97%硝酸 (1.44kg)を50分間かけて滴下した後に、85℃で4時間加熱した。反応液を、炭酸水素アンモニウム (10.6kg)と水 (9.0L)の混合物に投入し、酢酸エチルで抽出した (3.0L x 3)。得られた有機層を濃縮し、終夜真空乾燥し、目的物を1.50kg得た。
（３）４−クロロ−２，３，５−トリメチルピリジン １−オキシド
Figure 0004949246
2,3,5-trimethyl-4-nitropyridine 1-oxide (850g, 4.67mol)に水 (400g)と36%濃塩酸 (1.69kg) を加え、70℃に加熱した。N,N-ジメチルホルムアミド (115mL)を加え、100℃に加熱した。反応終了後に20℃まで冷却し、炭酸カリウム (1.40kg)と水 (7L)の混合物中に投入し、クロロホルムで抽出し (1.0L x 3)、硫酸ナトリウムで乾燥後に濃縮した。得られた粗体をジイソプロピルエーテル (500mL)とn-へキサン(1.0L)の混合液中で2時間攪拌した後に、吸引濾過を行った。得られた湿体を終夜真空乾燥し、目的物を666.4g得た。
（４）４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルメトキシ）−２，３，５−トリメチルピリジン １−オキシド
Figure 0004949246
4-chloro-2,3,5-trimethylpyridine 1-oxide (840g)、(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methanol (688g)およびトルエン (2.52L)の混合物を、水分を除去しながら加熱還流した。共沸脱水を続けながら、水酸化カリウム (0.58kg)を3時間45分間かけて投入し、さらに2.5時間共沸脱水を続けた。反応系を30℃以下に冷却し、酢酸エチル (2.5L)と17%食塩水(3.5L)を加えて一晩静置した。酢酸エチル層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した (1.0L x 3)。合わせた酢酸エチル層をセライトで濾過後、減圧濃縮し、目的物を1.20kg得た。
（５）［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メタノール １水和物
Figure 0004949246
50℃〜60℃に加熱した4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxane-5-yl)methoxy-2,3,5-trimethylpyridine N-oxide (1.20kg)と酢酸ナトリウム (0.18kg)の混合物に、無水酢酸 (1.10kg)を1.5時間かけて滴下した。0.5時間経過後に、80℃にて4.5時間加熱し、内温30℃以下に冷却し放置した後に、減圧濃縮を行った。得られた残渣をメタノール (1.0L)に溶解し、48%水酸化ナトリウム水溶液 (0.71kg)と冷水 (2.85L)の混合物に1時間かけて加えた。室温にて5時間45分間攪拌した後に、減圧濃縮した。濃縮残渣に水 (3.0L)を加え、トルエンで抽出し (2.3L x 4)、合わせたトルエン層を水 (1.2L)で洗浄した。得られた有機層をセライト濾過した後に濃縮した。得られた残渣に、室温でジイソプロピルエーテル (1.15L)を加え、さらに温水 (45℃, 74mL)を加えた。結晶析出を確認後25℃で1時間攪拌し、ヘプタン (3.6L)を投入し、一晩攪拌を続けた。さらに氷冷下で5時間攪拌した後に濾過を行い、黄色結晶を得た。得られた黄色結晶にジイソプロピルエーテル(3.5L)を加え、50℃にて溶解した。不溶物を濾過で除去した後に、徐冷を行い、5℃にて終夜熟成した。得られた結晶を濾過し、ヘプタン (0.5L)にて洗浄し、風乾を行い、目的物を0.69kg得た。
（６）２−［［［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
[4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl]methanol monohydrate (690g)にトルエンを加えて共沸脱水を行った (2.1L x 5, 1.75L x 1)。得られた濃縮物にトルエン (393mL)を加え、[4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl]methanolのトルエン溶液を921g得た。
窒素雰囲気下、[4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl]methanol のトルエン溶液 (845.7 g , 含有率 61.7%, 含量521.8 g, 1.855 mol)、テトラヒドロフラン (2609 mL)、トルエン (669 mL)、トリエチルアミン (375.3 g, 3.709 mol)を順次投入し、ドライアイス/エタノールで冷却下撹拌した。冷却開始後30分後からメタンスルフォニルクロリド (254.9 g, 2.226 mol)を42分間で滴下した。滴下終了後、氷水浴で冷却下撹拌した。約1.5時間後に2-メルカプトベンズイミダゾール (334.28 g, 2.226 mol)のテトラヒドロフラン (3653 mL)溶液を2分間で投入し、室温で約18時間撹拌を続けた。
反応液にトルエン(3653 mL)を投入した後に、20% w/w 水酸化ナトリウム水溶液 (1852.4 g)を投入し、さらにH2O (2322 mL)を加え、抽出と分液を行った。有機層を20% w/w 塩化アンモニウム水溶液 (4174 g)で2回洗浄、さらにH2O (4147 mL)で洗浄した。
得られた有機層を減圧濃縮（40℃）し、茶褐色油状物を得た（2.40kg, トルエン1446mL, テトラヒドロフラン168mL含有, 1H-NMRスペクトルから算出）。
得られた茶褐色油状物を晶析容器へ移し、トルエン (119 mL)で洗い込み、室温で撹拌した。10分後、tert-ブチルメチルエーテル(134 mL)を投入し、室温撹拌を継続した。20分後、さらにtert-ブチルメチルエーテル (127 mL)を投入し、室温撹拌を継続した。30分後、さらにtert-ブチルメチルエーテル (266 mL)を20分間で滴下し、室温撹拌を継続した。1分後、さらにtert-ブチルメチルエーテル (522 mL)を滴下していたところ、8分後に結晶析出を確認、計1時間20分かけて滴下を終了した。40分間室温撹拌した後、ヘプタン (2348 mL)を1時間17分かけて滴下し、室温で終夜撹拌した。
ヘプタンを滴下して約15.5時間後、析出した結晶を吸引濾取し、トルエン/ tert-ブチルメチルエーテル/ヘプタン (587 mL/391 mL/587 mL)でリンスした後、吸引乾燥した。得られた湿体結晶を通風乾燥（50℃）し、目的物を得た。
収量：619.0 g、含有率：96.5%、含有量：597.3 g、収率：77.8%（含有量ベース）、HPLC純度：98.0%
＜HPLC分析条件（反応チェック、HPLC純度測定、および定量）＞
Column: YMC-Pack Pro C18 AS-302 (5μm, 4.6mm x 150mm I.D.)
Eluent: A solution (MeCN/20mM AcONH4 aq. = 100/900 (v/v)), B solution (MeCN/20mM AcONH4 aq. = 800/200 (v/v))
Flow rate: 1.0 mL/min
Detection: UV 254 nm
Oven temp.: 25 ℃
Sample temp.: 25 ℃
Gradient condition (time/B solution conc.): 0.01 min/0%→25min/100%→30 min/100%→30.01 min/0%→40 min/stop
RT = 18.4 min
（７）粗製２−［［［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体のナトリウム塩
Figure 0004949246
反応に用いる2-[[[4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl]methyl]thio]-1H-benzimidazole, トルエン, L-(+)-酒石酸ジエチルおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンに含まれる水分量をカール・フィッシャー法にて測定した (総量0.885g)。
窒素雰囲気下、2-[[[4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl]methyl]thio]-1H-benzimidazole (580.3 g, 含有率96.5%, 含量560.0 g, 1.354 mol)、トルエン (3864 mL)、H2O (2.81 g, 0.156 mol)を順次投入し、60 ℃で加熱下撹拌した。6分後、この懸濁液へL-(+)-酒石酸ジエチル (122.9 g, 0.596 mol)を投入し、トルエン (560 mL)で洗い込んだ。30分後、溶解を確認した。8分後、チタン(IV) テトライソプロポキシド (77.0 g, 0.271 mol)を投入し、トルエン (56 mL)で洗い込み、同温で約1時間加熱撹拌した。8 ℃冷却に変更し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (56.01 g, 0.742 mol)を投入、トルエン (280 mL)で洗い込んだ。10分後、クメンヒドロペルオキシド (259.2 g, 1.422 mol)のトルエン (840 mL)溶液を47分間で滴下し、8 ℃で約18.5時間後攪拌した。冷却した30% w/w チオ硫酸ナトリウム水溶液 (2240 g)を投入し、12分間攪拌し、水層を廃棄した。有機層に4% w/w 水酸化ナトリウム水溶液 (2240 g)を投入し、攪拌、静置後、水層を分取し、2-[[[4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazoleの保持時間の短い光学異性体の水酸化ナトリウム水抽出液を茶黄色懸濁液として得た。トルエン(7840 mL)に2-[[[4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl]-methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazoleの保持時間の短い光学異性体-水酸化ナトリウム水抽出液 (2.98 kg)を投入、撹拌した。この混合物へ、攪拌下に20% w/w 酢酸水溶液 (400 mL)、8% NaOH水溶液 (50 mL)、20% w/w 酢酸水溶液 (8 mL)を順次投入しpH8.64に調整し、静置、分液、水層を廃棄した。有機層を5% w/w 食塩水溶液 (2240 g)で洗浄、分液し、2-[[[4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazoleの保持時間の短い光学異性体のトルエン抽出液 (7.31 kg, 2-[[[4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazoleの保持時間の短い光学異性体 含有量567.7 g, 1.322 mol)を茶黄色溶液として得た。
得られたトルエン抽出液に、室温で撹拌しながら28.3% ナトリウムメトキシド-メタノール溶液 (245.6 g, 1.286 mol)を1分間で投入した。次いで、この溶液に、tert-ブチルメチルエーテル (1120 mL)を3分間で滴下、室温で撹拌、6分後に結晶析出を確認、そのまま約30分間撹拌した。さらに、tert-ブチルメチルエーテル (7840 mL)を2時間40分間かけて滴下し、室温で終夜撹拌を継続した。
tert-ブチルメチルエーテルを滴下して約13時間後に、析出した結晶を吸引濾取、トルエン/ tert-ブチルメチルエーテル (1047 mL/1193 mL)でリンスした後、吸引乾燥を15分間行った。得られた湿体結晶を減圧乾燥（40℃）し、目的物を得た。
収量：546.8 g、含有率：101.7%、含有量：546.8 g（含有率100%として）、収率：90.9%（収量ベース）、HPLC純度：98.2%、鏡像体過剰率：100% ee
＜HPLC分析条件（反応チェック、HPLC純度測定、および定量）＞
Column: YMC-Pack Pro C18 AS-302 (5μm, 4.6mm x 150mm I.D.)
Eluent: A solution (MeCN/20mM AcONH4 aq. = 100/900 (v/v)), B solution (MeCN/20mM AcONH4 aq. = 800/200 (v/v))
Flow rate: 1.0 mL/min
Detection: UV 254 nm
Oven temp.: 25 ℃
Sample temp.: 25 ℃
Gradient condition (time/B solution conc.): 0.01 min/0%→25min/100%→30 min/100%→30.01 min/0%→40 min/stop
RT = 14.1 min
＜HPLC分析条件（鏡像体過剰率）＞
Column: DAICEL CHIRALPAK IA (4.6mm x 250mm I.D.)
Eluent: EtOH/MTBE = 150/850 (v/v)
Flow rate: 1.0 mL/min
Detection: UV 284 nm
Oven temp.: 25 ℃
Sample temp.: 25 ℃
（８）精製２−［［［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体のナトリウム塩
Figure 0004949246
粗製Sodium 2-[[[4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazoleの保持時間の短い光学異性体(536.8 g, 1.189 mol)にエタノール (1074 mL)を加え、室温で溶解させ、さらにtert-ブチルメチルエーテル (1074 mL)を投入した。得られた溶液を、Hyflo Super-Cel bed [107.4g, エタノール/ tert-ブチルメチルエーテル (1074 mL/1074 mL)、tert-ブチルメチルエーテル (537 mL)で順次洗浄したもの]で吸引濾過し、エタノール/ tert-ブチルメチルエーテル (215 mL/ 215 mL)でリンスした。
得られた濾液を晶析容器へ移し、エタノール/ tert-ブチルメチルエーテル (54 mL/54 mL)で洗い込んだ後、室温で撹拌を開始した。tert-ブチルメチルエーテル (1610 mL)を6分間で滴下し、室温撹拌を継続した。11分後、tert-ブチルメチルエーテル (268 mL)を2分間で滴下し、撹拌継続、1分後に結晶析出を確認した。そのまま31分間室温撹拌した後、tert-ブチルメチルエーテル (268 mL)を9分間で滴下した。8分間室温撹拌後、さらにtert-ブチルメチルエーテル (8589 mL)を1時間10分かけて滴下し、室温で撹拌を続けた。
tert-ブチルメチルエーテルを滴下終了してから約22時間後に、窒素を吹きつけながら、析出した結晶を吸引濾取、エタノール/ tert-ブチルメチルエーテル (107 mL/966 mL)、tert-ブチルメチルエーテル (1074 mL)で順次洗浄し、8分間吸引乾燥した。得られた湿体結晶（584.54 g）のうち、531.10gを、減圧乾燥（50℃）し、目的物を得た。
収量：419.6 g、HPLC純度：99.4%
＜HPLC分析条件（HPLC純度測定、および定量）＞
Column: YMC-Pack Pro C18 AS-302 (5μm, 4.6mm x 150mm I.D.)
Eluent: A solution (MeCN/20mM AcONH4 aq. = 100/900 (v/v)), B solution (MeCN/20mM AcONH4 aq. = 800/200 (v/v))
Flow rate: 1.0 mL/min
Detection: UV 254 nm
Oven temp.: 25 ℃
Sample temp.: 25 ℃
Gradient condition (time/B solution conc.): 0.01 min/0%→25min/100%→30 min/100%→30.01 min/0%→40 min/stop
RT = 14.1 min
(製造例１) ２−［［［４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
（１ａ）メタンスルホン酸[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル
Figure 0004949246
[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メタノール(2.5g, 水分含量7.28%として8.35mmol)をトルエンに溶解し共沸脱水を2回行った。残渣をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、トリエチルアミン(2.33ml, 16.7mmol)を加え、窒素気流中氷冷撹拌しメタンスルホニルクロリド(0.766ml, 10mmol)を内温11.5℃以下で2分間かけて滴下した。同条件で13分撹拌し、反応液を酢酸エチルで希釈し飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、シリカゲル濾過し、濾液を減圧下濃縮して標記化合物(2.8g, 93.3％)を淡橙色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.33(3H, s), 1.37(3H, s), 2.07-2.15(1H, m), 2.23(3H, s), 2.26(3H, s), 3.22(3H,s), 3.81(2H, dd, J=6, 12 Hz), 3.89(2H, d, J=7 Hz), 4.02(2H, dd, J=4, 12 Hz), 5.29(2H, s), 8.24(1H, s).
（１ｂ）2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
メタンスルホン酸[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル(500mg, 1.39mmol)、2-メルカプトベンズイミダゾール(209mg, 1.39mmol)とテトラヒドロフラン(5ml)の混合物にトリエチルアミン(0.387ml，2.78mmol)を加え室温で14時間25分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にトルエンと0.1N水酸化ナトリウム水溶液を加え不溶物を濾去した。有機層を採り、水層をトルエンで再抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をn-ヘプタン/酢酸エチル(1/1)に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し(溶出溶媒：n-ヘプタン/酢酸エチル＝1/1→0/1)、標記化合物(549mg, 95.5%)を無色粘性油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.33(3H, s), 1.36(3H, s), 2.05-2.16(1H, m), 2.20(3H, s), 2.28(3H, s), 3.80(2H, dd, J=6, 12 Hz), 3.86(2H, d, J=7 Hz), 4.01(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4.68(2H, s), 7.08-7.14(2H, m), 7.38-7.50(2H, m), 8.17(1H, s).
（製造例２）２−［［［４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
（２ａ）4-メチルベンゼンスルホン酸[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル
Figure 0004949246
[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メタノール(738mg, 2.61mmol)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液に粉状にした水酸化ナトリウム(313mg，7.84mmol)を加え、室温で35分撹拌した。さらに氷冷下10分撹拌し、p-トルエンスルホニルクロリド(1.09g, 5.74mmol)を少量ずつ1分間で加えた。室温で17時間40分撹拌し、反応液をテトラヒドロフランで希釈し不溶物を濾去した。濾液にシリカゲルを加え濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し(溶出溶媒：n-ヘプタン/酢酸エチル＝1/1)、標記化合物(1.00g, 88%)を白色固形物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.33(3H, s), 1.37(3H, s), 2.03-2.11(1H, m), 2.07(3H, s), 2.18(3H, s), 2.41(3H, s), 3.76-3.81(4H, m), 4.00(2H, dd, J=4, 12 Hz), 5.13(2H, s), 7.42(2H, d, J=8 Hz), 7.73(2H, d, J=8 Hz), 8.14(1H, s).
（２ｂ）2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
4-メチルベンゼンスルホン酸[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル(457mg, 1.05mmol)、2-メルカプトベンズイミダゾール(158mg, 1.05mmol)とテトラヒドロフラン(5ml)の混合物にトリエチルアミン(0.293ml, 2.1mmol)を加え室温で15時間30分撹拌した。反応混合物にトルエンと希水酸化ナトリウム水溶液を加え有機層を採った。水層をトルエンで再抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をn-ヘプタン/酢酸エチル(1/1)に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し(溶出溶媒：n-ヘプタン/酢酸エチル＝1/1→0/1)、標記化合物(419mg, 96.5%)を無色粘性油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.33(3H, s), 1.36(3H, s), 2.05-2.16(1H, m), 2.20(3H, s), 2.28(3H, s), 3.80(2H, dd, J=6, 12 Hz), 3.86(2H, d, J=7 Hz), 4.01(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4.68(2H, s), 7.08-7.14(2H, m), 7.38-7.50(2H, m), 8.17(1H, s).
（製造例３）２−［［［４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
（３ａ）2-(クロロメチル)-[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン
Figure 0004949246
[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メタノール(800mg, 2.85mmol)のトルエン(16ml)溶液にトリエチルアミン(0.397ml, 2.85mmol)を加え窒素雰囲気下氷冷撹拌した。塩化チオニル(0.208ml, 2.85mmol)を2分間かけて内温7.7℃以下で滴下した。室温で20分撹拌した。氷冷下反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、シリカゲル濾過し、濾液を減圧下濃縮して標記化合物(0.837g，98％)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.33(3H, s), 1.37(3H, s), 2.05-2.16(1H, m), 2.21(3H, s), 2.28(3H, s), 3.81(2H, dd, J=6, 12 Hz), 3.88(2H, d, J=7 Hz), 4.01(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4.76(2H, s), 8.19(1H, s).
（３ｂ）2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
2-(クロロメチル)-[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン(837mg, 2.79mmol)、2-メルカプトベンズイミダゾール(419mg, 2.79mmol)と水酸化ナトリウム(223mg, 5.58mmol)の混合物にメタノール(20ml)を加え室温で12時間55分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し残渣にトルエンと0.1N水酸化ナトリウム水溶液を加え不溶物を濾去し有機層を採った。水層をトルエンで再抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をn-ヘプタン/酢酸エチル(1/1)に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し(溶出溶媒：n-ヘプタン/酢酸エチル＝1/1→0/1)、標記化合物(980mg, 84.9%)を白色泡状物質として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.33(3H, s), 1.36(3H, s), 2.05-2.16(1H, m), 2.20(3H, s), 2.28(3H, s), 3.81(2H, dd, J=6, 12 Hz), 3.86(2H, d, J=7 Hz), 4.01(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4.68(2H, s), 7.08-7.14(2H, m), 7.38-7.50(2H, m), 8.17(1H, s).
（製造例４）２−［［［４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
（４ａ）酢酸[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル
Figure 0004949246
4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-2,3,5-トリメチルピリジン 1-オキシド(10.5g, 37.4mmol)を無水酢酸(100mL)に溶解し、85℃にて1.5 時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘプタン/酢酸エチル＝1/1→0/1)により精製し、望みのフラクションを濃縮することにより標記化合物(6.1g, 50.4%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.31(3H, s), 1.35(3H, s), 2.04(3H, s), 2.05-2.13(1H, m), 2.17(3H, s), 2.19(3H, s), 3.79(2H, dd, J=6, 12 Hz), 3.85(2H, d, J=7 Hz), 4.00(2H, dd, J=4, 12 Hz), 5.09(2H, s), 8.17(1H, s).
（４ｂ）2-[[[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール
Figure 0004949246
カリウムt-ブトキシド(262mg, 2.33mmol)と2-メルカプトベンズイミダゾール(349mg, 2.33mmol)のジメチルスルホキシド(10ml)溶液に酢酸[4-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-3,5-ジメチルピリジン-2-イル]メチル(500mg, 1.55mmol)を加え窒素雰囲気下150℃で3時間10分撹拌した。反応液を室温に戻し、トルエンで希釈し希水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：n-ヘプタン/酢酸エチル＝1/1)に２回付し、標記化合物(441mg, 68.8%)を白色泡状物質として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.33(3H, s), 1.36(3H, s), 2.05-2.16(1H, m), 2.20(3H, s), 2.28(3H, s), 3.80(2H, dd, J=6, 12 Hz), 3.86(2H, d, J=7 Hz), 4.01(2H, dd, J=4, 12 Hz), 4.68(2H, s), 7.08-7.14(2H, m), 7.38-7.50(2H, m), 8.17(1H, s).
（試験例１）慢性胃瘻管装着犬における胃酸分泌抑制効果
（１）方法
慢性胃瘻管を装着した大型犬（体重約14〜19kg）を用い、実施例化合物の胃酸分泌抑制作用及び胃酸分泌抑制作用持続を検討した。実験は2日間にわたって実施した。第１日目はヒスタミン（50または75μｇ／ｋｇ／ｈ）を3時間静脈内持続投与した条件下で20分毎に胃液を回収した。ヒスタミン投与開始1時間後、0.5%メチルセルロース溶液に懸濁または溶解した実施例化合物を0.1ml/kgの容量で十二指腸内に留置したカテーテルを介して投与した。その後2時間にわたり実施例化合物の胃酸分泌抑制作用を検討した。第2日目（実施例化合物投与24時間後）はヒスタミンを2時間静脈内持続投与した条件下で、20分毎に胃液を回収し胃酸分泌抑制作用持続を検討した。胃液量を測定後、0.5mlの胃液をサンプリングし、0.04mol/lの水酸化ナトリウム溶液でpH7.0まで中和滴定し酸濃度を測定した。胃液量に酸濃度を乗じ胃酸排出量を求めた。胃酸分泌抑制作用は第1日目の胃酸分泌抑制率（%）で評価した。以下に示す式より胃酸分泌抑制作用（%）を求めた。例数2以上の場合、全ての例数の平均値を求め示した。
胃酸分泌抑制作用（%）＝(A-B)/A × 100
［A］：ヒスタミン投与開始４０分後から１時間後までの２０分間の胃酸排出量
［B］：実施例化合物投与１時間４０分後から２時間後までの２０分間の胃酸排出量
胃酸分泌抑制作用持続は第2日目の胃酸分泌抑制率（%）で評価した。以下に示す式より胃酸分泌抑制作用持続（%）を求めた。
胃酸分泌抑制作用持続（%）＝（C-D）/C × 100
［C］：第1日目のヒスタミン投与開始から1時間後までの総胃酸排出量
［D］：第2日目のヒスタミン投与開始から1時間後までの総胃酸排出量（２）結果
Figure 0004949246
Figure 0004949246
Figure 0004949246
（製剤例１）カプセル剤
２−［［［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩（以下、化合物Ａ） ３０．０ｇ、エチルセルロース（商品名：エトセル、ダウケミカル社）８．１ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｌ、信越化学工業）１６．２ｇを、４８９ｇの無水エタノールに溶解した。この溶液をワースター型流動層造粒コーティング機（商品名：マルチプレックス、パウレック）を使用して、核物質であるノンパレル１０８（商品名、フロイント産業）５００．１ｇにコーティングし乾燥させ、顆粒を得た。
次にエチルセルロース（商品名：エトセル、ダウケミカル社）４８．６ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｌ、信越化学工業）２９１．９ｇを、６８６０ｇの無水エタノールに溶解させ、さらにステアリン酸マグネシウム（マリンクロット社）１３６．８ｇを分散させたコーティング液で、上記の顆粒５５４．４ｇにコーティングし乾燥させ、中間層被覆顆粒を得た。
さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：ＨＰ−５５Ｓ、信越化学工業）４６０．２ｇ及びジアセチル化モノグリセリド（商品名：マイバセット、クエスト・インターナショナル社）４５．３ｇを、１１０４５ｇの８０％エタノール水溶液に溶解させ、さらにタルク（商品名：タルク、松村産業（株））４２．３ｇ、酸化チタン（商品名：Ｔｉｔａｎｉｕｍ（ＩＶ）Ｏｘｉｄｅ、ＭＥＲＣＫ）２４．３ｇを分散させた後、上記の中間層被覆顆粒１０３１．７ｇにコーティングし乾燥させ、腸溶性顆粒を得た。
上記の腸溶性顆粒１６０３．８ｇに、軽質無水ケイ酸（商品名：日本薬局方 ＡＥＲＯＳＩＬ−２００、日本アエロジル（株））１５．０ｇ及びタルク（商品名：ハイフィラー＃１７、松村産業（株））１５．０ｇを加え、容器型混合機（商品名：２／５Ｌ容器型混合機、東洋パッキング（株））を使用して混合し、化合物Ａとして１カプセル当たり１ｍｇとなるようにカプセルに充填した。
（製剤例２）カプセル剤
製剤例１と同様の方法で、下記の処方により顆粒を製造し、１カプセル当たり化合物Ａとして１０ｍｇとなるようにカプセルに充填した。
Figure 0004949246
ノンパレル１０３（商品名、フロイント産業）、
本発明の化合物は、優れた胃酸分泌抑制作用を有し、より胃酸分泌抑制作用の持続性に富み、より安全で、適度な物理化学的な安定性を有するので、医薬、特に胃酸に起因する疾患または症状の治療または予防に有用な医薬となり得る。

Claims (41)

  1. 一般式
    Figure 0004949246
    （式中、Ｒ１およびＲ３は、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ２は、それぞれ下記Ａ１群から選ばれる１乃至４個の基を有していてもよい、
    式
    Figure 0004949246
    で表される基を示し、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロアルコキシ基を示すか、あるいは、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を示し、Ｗ１は、単結合または炭素数１乃至８個の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン基を示し、Ｗ２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を示し（但し、Ｗ２は、ベンゼン環上に１ないし３個、同一または異なって存在することができる。）、ｎ１は、１乃至５を示し、ｎ２は、１乃至４を示し、ｎ３は、１乃至６を示す。）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
    ＜Ａ１群＞
    ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基および水酸基。
  2. Ｒ１が、水素原子またはメチル基である、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  3. Ｒ１が、メチル基である、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  4. Ｒ２が、それぞれ下記Ａ２群から選ばれる１または２個の基を有していてもよい、
    Figure 0004949246
    で表される基（Ｗ２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を示し（但し、Ｗ２は、ベンゼン環上に１ないし３個、同一または異なって存在することができる。）、ｎ１は、１乃至５を示し、ｎ２は、１乃至４を示し、ｎ３は、１乃至６を示す。）である、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
    ＜Ａ２群＞ フッ素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基およびモノフルオロメチル基。
  5. Ｒ２が、
    Figure 0004949246
    で表される基である、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  6. Ｒ２が、
    Figure 0004949246
    で表される基である、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  7. Ｒ３が、水素原子またはメチル基である、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  8. Ｒ３が、メチル基である、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  9. Ｒ４が、水素原子、水酸基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基またはフッ素原子である、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  10. Ｒ４が、水素原子、メチル基またはフッ素原子である、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  11. Ｒ４が、水素原子である、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  12. Ｒ５が、水素原子、水酸基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基またはフッ素原子である、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  13. Ｒ５が、水素原子、メチル基またはフッ素原子である、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  14. Ｒ５が、水素原子である、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  15. Ｒ６が、水素原子、水酸基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基またはフッ素原子である、請求項１乃至１４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  16. Ｒ６が、水素原子、メチル基またはフッ素原子である、請求項１乃至１４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  17. Ｒ６が、水素原子である、請求項１乃至１４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  18. Ｒ７が、水素原子、水酸基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基またはフッ素原子である、請求項１乃至１７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  19. Ｒ７が、水素原子、メチル基またはフッ素原子である、請求項１乃至１７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  20. Ｒ７が、水素原子である、請求項１乃至１７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  21. Ｗ１が、単結合、メチレン基またはエチレン基である、請求項１乃至２０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  22. Ｗ１が、メチレン基である、請求項１乃至２０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  23. Ｗ２が、すべて水素原子である、請求項１乃至４に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  24. ｎ１が、１乃至３である、請求項１乃至４に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  25. ｎ１が、１または２である、請求項１乃至４に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  26. ｎ２が、１または２である、請求項１乃至４に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  27. ｎ３が、１乃至４である、請求項１乃至４に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  28. ｎ３が、１または２である、請求項１乃至４に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  29. 下記化合物群から選択される１つの化合物である、請求項１に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物：
    ２−[[[４−[(５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル)メトキシ]−３−メチルピリジン−２−イル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    ２−[[[４−(５，７−ジオキサスピロ[２．５]オクタ−６−イルメトキシ)−３−メチルピリジン−２−イル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    ２−［［［３−メチル−４−（１，５，９−トリオキサスピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    ２−［［［４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    ２−［［［３−メチル−４−［２−（８−メチル−１，４，７，９−テトラオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    ２−［［［４−（５，９−ジオキサスピロ［３．５］ノナ−７−イルオキシ）ピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    ２−［［［４−［２−（８−エチル−１，４，７，９−テトラオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）エトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    ２−［［［４−（１，３−ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    ２-［［［４-［［２，２-ビス（フルオロメチル）-１,３-ジオキサン-５-イル］メトキシ］-３-メチルピリジン-２-イル］メチル］スルフィニル］-１Ｈ-ベンズイミダゾール、
    ２−［［［４−（５，９−ジオキサスピロ［３．５］ノナ−７−イルオキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    ２-［［［４-［（２-メトキシ-１，３-ジオキサン-５-イル）メトキシ］-３-メチルピリジン-２-イル］メチル］スルフィニル］-１Ｈ-ベンズイミダゾール、
    ２−［［［３−メチル−４−［（８−メチル−１，４，７，９−テトラオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
    ２−［［［４−（５，９−ジオキサスピロ［３．５］ノナ-７-イルメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび
    ２−［［［４−［（５，５-ジフルオロ−１，３−ジオキサン−２−イル）メトキシ］−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール。
  30. ２−［［［４−[(５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル)メトキシ]−３−メチルピリジン−２−イル]メチル]スルフィニル]−１H−ベンズイミダゾールもしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  31. ２−［［［４−(５，７−ジオキサスピロ[２．５]オクタ−６−イルメトキシ)−３−メチルピリジン−２−イル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾールもしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  32. ２−［［［３−メチル−４−（１，５，９−トリオキサスピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールもしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  33. ２−[［［４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールもしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  34. 請求項１乃至３３のいずれか一項の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含有する、医薬。
  35. 請求項１乃至３３のいずれか一項の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含有する、胃酸分泌抑制剤。
  36. 請求項１乃至３３のいずれか一項の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含有する、胃酸に起因する疾患または症状の治療または予防剤。
  37. 胃酸に起因する疾患または症状が、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger-Ellison症候群、症候性逆流性食道炎、内視鏡陰性逆流性食道炎、非びらん性逆流性食道炎、胃食道逆流症、NUD（Non-Ulcer Dyspepsia）、咽喉頭異常、Barrett食道、NSAID潰瘍、胃炎、胃出血、出血性胃炎、消化管出血、消化性潰瘍、出血性潰瘍、ストレス潰瘍、胃過酸症、消化不良、胃不全、高齢者潰瘍、難治性潰瘍、急性胃粘膜病変、胸焼け、睡眠時無呼吸症時の胸焼け、歯ぎしり、胃痛、胃もたれ、むかつき、吐き気、顎関節症または胃びらんである、請求項３６の治療または予防剤。
  38. 胃酸に起因する疾患または症状が、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger-Ellison症候群、症候性逆流性食道炎、内視鏡陰性逆流性食道炎、非びらん性逆流性食道炎または急性胃粘膜病変である、請求項３６の治療または予防剤。
  39. 胃酸に起因する疾患または症状が、逆流性食道炎または症候性逆流性食道炎である、請求項３６の治療または予防剤。
  40. 胃酸に起因する疾患が、胃潰瘍または十二指腸潰瘍である、請求項３６の治療または予防剤。
  41. 請求項１乃至３３のいずれか一項の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含有する、胃内ヘリコバクター・ピロリ菌の除菌剤または除菌補助剤。
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