CN103958480B - 咪唑啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

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Abstract

一种如通式(I)所示的新的咪唑啉类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其在制备雄激素受体拮抗剂和在制备治疗前列腺癌等疾病的药物中的应用。

Description

咪唑啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一类新的咪唑啉类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为雄激素受体拮抗剂和在制备治疗和预防前列腺癌等疾病的药物中的用途。
背景技术
前列腺癌是西方男性最常见的癌症，过高的发生率使其成为第三大癌症致死的病因。根据全球癌症统计，2008年男性中前列腺癌的发生率高达90多万例，仅次于肺癌及支气管癌(1,095,200)，死亡率近26万例，约占癌症总死亡率的6％。当癌症被局限在原位、可治愈的早期阶段时，可以通过PSA(prostatespecificantigen，前列腺特异性抗原)的检测而得到诊断并通过手术切除或放射治疗而治愈。多数前列腺癌患者在一定时期内对雄激素阻断治疗(androgendeprivationtherapy，ADT)有效，其主要机理在于降低雄激素的水平，可以阻断或降低前列腺癌的雄激素受体(androgenreceptor，AR)的活性，从而抑制雄激素依赖的信号通路的激活。然而几乎所有的患者病情都发展为“雄激素抵抗型前列腺癌”(castration-resistantprostatecancer，CRPC)。
AR信号在前列腺癌的发生发展过程中是必需的，雄激素迟钝综合征和脊髓延髓肌肉萎缩症患者缺乏AR信号通路或AR信号微弱，会导致前列腺发育不良，不会发生癌症。从雄激素敏感型前列腺癌发展到激素抵抗型前列腺癌(HRPC)，AR的表达及其信号通路仍保持完整不变。遗传和后生遗传变异显示前列腺肿瘤的AR生长信号依然活跃，因此，他们仍是“激素”治疗的目标。新的治疗策略和新的药物更加有效地阻滞AR信号，产生极为有效的临床效果。
AR基因位于染色体Xq11-12，属于配体激活的核转录因子超家族中类固醇受体家族。AR包含4个功能区：N端转录激活区(AF-1位点)，DNA结合区(含两个锌指结构)，铰链区(含核定位信号)和C端配体结合区(AF-2位点)。正常情况下，AR在胞浆中，与热休克蛋白(HSPs)90、70、56和23结合，形成稳定的适于雄激素结合的三级结构。当雄激素和AR结合，HSPs从AR解离，游离的AR二聚化，继而酪氨酸激酶磷酸化，AR入核，与雄激素反应元件结合，位于靶基因启动子和增强子位点的雄激素反应元件招募共调控蛋白并形成有活性的转录复合物。共调控蛋白在AR、起始前复合物、RNA聚合酶间形成桥梁。共激活剂可以招募蛋白复合物到DNA上，改变染色体结构，形成一个转录活化的构象，促进基因转录。而共抑制剂介导染色体的压缩并使转录沉默。
有25％-30％的HRPC患者发生AR基因扩增，而初期前列腺癌患者的AR基因扩增率很低(1％-2％)，提示AR基因扩增与HRPC的发展相关。AR基因扩增突出了在雄激素剥夺的环境下肿瘤发展过程中持续的AR信号的强烈的选择压力，并为更加有效的AR信号抑制的发展提供了动力。AR点突变会改变配体的特异性，比如突变的AR蛋白可以被非雄激素配体如抗雄激素因素激活。
比卡鲁胺(商标名：康士德)是最常用的抗雄激素物质，尽管它对激素敏感性前列腺癌中的AR具有抑制作用，但当癌症变成激素抵抗性时，比卡鲁胺不能有效地抑制AR的活性。而Medibation公司开发的新型雄激素受体拮抗剂MDV-3100可以有效地抑制雄激素与AR蛋白结合，阻断AR的入核作用和配体-受体复合物的共激活剂的招募。同时，目前未发现其在AR过表达的肿瘤中会转变为激动剂反而促进肿瘤的生长。2012年5月21号，MDV-3100进入预注册阶段。
目前公开了一系列的雄激素受体拮抗剂的专利申请，其中包括WO2010092371、WO2011008543、WO2012011840或WO2012015723等。
尽管目前已公开了一系列的治疗前列腺癌的雄激素受体拮抗剂，但仍需要开发新的具有更好的药效的化合物，经过不断努力，本发明设计具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，以及它们的互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式和可药用的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药。
其中：
A为-CR’或N；
R’为氢原子、卤素、烷基、环烷基或杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、烷基、烷氧基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
Z1或Z2各自独立地为烷基；或者，Z1和Z2与其相连接的C原子一起形成一个环烷基或杂环基；
R1或R2各自独立地选自S或O；
R3选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-S(O)mR6，其中所述烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、氨基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6的取代基所取代；其中所述烷基进一步被一个或多个选自卤素、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6的取代基所取代，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、氨基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6的取代基所取代；
R4或R5各自独立地选自氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟基、卤素、烷氧基或卤代烷氧基；
R6为氢原子、烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
R7或R8各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且
m为0、1或2。
在本发明的一个具体实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐：
其中R’为氢原子或卤素，Z1、Z2、R1～R5的定义如通式(I)中所述。
在本发明的一个具体实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中A为N。
在本发明的一个具体实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中A为-CR’；R’为卤素。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中R1为S。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中R2为O。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中Z1或Z2各自独立地为甲基。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中R4为氰基。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中R5为卤代烷基。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中R5为三氟甲基。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中R3选自烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氨基、烷基、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6或-C(O)OR6的取代基所取代；其中所述的烷基进一步被一个或多个选自卤素、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6或-C(O)OR6的取代基所取代，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、氨基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6或-C(O)OR6的取代基所取代；
R6、R7或R8各自独立地选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基、氧代基、烷基、卤代烷基的取代基所取代；且
m为2。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中R3为烷基，所述的烷基进一步被一个或多个选自卤素、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6或-C(O)OR6的取代基所取代；
R6、R7或R8各自独立地选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基、氧代基、烷基、卤代烷基的取代基所取代；且
m为2。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中R3为烷基，所述的烷基进一步被一个或多个羟基所取代。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中R3为杂环基，所述杂环基任选进一步被一个或多个选自卤素、氨基、烷基、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6或-C(O)OR6的取代基所取代；
R6、R7或R8各自独立地选自氢原子或烷基；且
m为2。
本发明的典型化合物包括，但不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐。
本发明还提供合成化合物的中间体，如上所述的化合物11a，13a，19b，31a，33b，46b，6b、27a、35d、37a、38d、42b、43c、44a、45a、48a，可以做为合成相应化合物的中间体。例如11a可以做为合成化合物11的中间体，13a可以做为合成化合物13的中间体，其它类推。
本发明涉及一种制备如上所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(I-A)化合物和通式(I-B)化合物在碱性条件下反应，得到通式(I)化合物；
其中：LG为离去基团，优选卤素或对甲苯磺酰氧基；A、Z1、Z2、R1～R5的定义如通式(I)中所述。
本发明涉及一种制备如上所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(I-A)化合物和通式(I-C)化合物在三苯基膦或三正丁基膦、偶氮二甲酸酯(优选1，1′-(偶氮二羧酸)二哌啶或偶氮二甲酸二异丙酯)存在下，发生缩和反应得到通式(I)化合物；
其中：A、Z1、Z2、R1～R5的定义如通式(I)中所述。
本发明涉及一种通式(IIA)所示的化合物：
可作为合成通式(II)所示的化合物的中间体，其中：
R’为氢原子、卤素、烷基、环烷基或杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、烷基、烷氧基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R’优选氢原子或卤素；
Z1或Z2各自独立地为烷基；或者，Z1和Z2与其相连接的C原子一起形成一个环烷基或杂环基；
R1或R2各自独立地选自S或O；且
R4或R5各自独立地选自氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟基、卤素、烷氧基或卤代烷氧基。
本发明涉及一种制备如上所述的通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(I-A)化合物和通式(I-B)化合物在碱性条件下反应，得到通式(II)化合物；
其中：LG为离去基团，优选卤素或对甲苯磺酰氧基；A、Z1、Z2、R’、R1～R5的定义如通式(I)中所述。
本发明涉及一种制备如上所述的通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(I-A)化合物和通式(I-C)化合物在三苯基膦或三正丁基膦、偶氮二甲酸酯(优选1，1′-(偶氮二羧酸)二哌啶或偶氮二甲酸二异丙酯)存在下，发生缩和反应得到通式(II)化合物；
其中：A、Z1、Z2、R’、R1～R5的定义如通式(I)中所述。
进一步，本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的如通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式、及其可药用的盐和其可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备雄激素受体调节剂中的用途。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备雄激素受体拮抗剂中的用途。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其作为调节雄激素受体活性的药物；优选作为拮抗雄激素受体活性的药物。
本发明的另一方面涉及一种调节雄激素受体活性的方法，优选拮抗雄激素受体活性的方法，该方法包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式、及其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备治疗或预防由雄激素受体介导的病症的药物中的用途，其中由雄激素受体介导的病症选自前列腺癌、前列腺增生、多毛症、脱发、神经性厌食症、乳腺癌、痤疮、男性性功能障碍、艾滋病或恶病质的病症，优选为乳腺癌或前列腺癌，更优选为前列腺癌，最优选为激素敏感的前列腺癌或激素难治的前列腺癌。
本发明的另一方面涉及一种治疗或预防由雄激素受体介导的病症的方法，其中由雄激素受体介导的病症选自前列腺癌、前列腺增生、多毛症、脱发、神经性厌食症、乳腺癌、痤疮、男性性功能障碍、艾滋病或恶病质的病症，优选为乳腺癌或前列腺癌，更优选为前列腺癌，最优选为激素敏感的前列腺癌或激素难治的前列腺癌，该方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其作为治疗或预防由雄激素受体介导的病症的药物，其中由雄激素受体介导的病症选自前列腺癌、前列腺增生、多毛症、脱发、神经性厌食症、乳腺癌、痤疮、男性性功能障碍、艾滋病或恶病质的病症，优选为乳腺癌或前列腺癌，更优选为前列腺癌，最优选为激素敏感的前列腺癌或激素难治的前列腺癌。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于男性避孕的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其作为男性避孕的药物。
本发明的另一方面涉及一种使男性避孕的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子，最优选环烷基环包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实施例包含
“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实施例包含
“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实施例包含
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选杂环烷基环包含3至10个环原子，最优选杂环烷基环包含4至6个环原子。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氢呋喃基、1，1-二氧代-四氢噻喃基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实施例包含
“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实施例包含
“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实施例包含：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：
等。杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元的芳基，更优选苯基和萘基，最优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6。
“杂芳基”指具有共轭的π电子体系的5至14元全碳单环或稠合多环基团，进一步包含1至4个杂原子的，其中杂原子选自一个或多个氧、硫或氮。优选为5至10元的杂芳基，更优选为5元至6元的杂芳基，甚至更优选呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，优选C2-6烯基，更优选C2-4烯基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6。
术语“炔基”指至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，优选C2-6炔基，更优选C2-4炔基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6。
“羟烷基”指-(烷基)-OH，其中烷基的定义如上所述
“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基的定义如上所述。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“氧代”指＝O。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
m和R6～R8的定义如通式(I)化合物中所述。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(I)所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式、及其可药用盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
方案一：
氨基化合物(a)在溶剂中与酮(b)、三甲基氰硅烷在三氟甲磺酸三甲基硅酯存在下反应得到氰基化合物(c)；苯胺化合物(d)在溶剂中与硫光气反应得到异硫氰基苯环化合物(e)；异硫氰基苯环化合物(e)在溶剂中与氰基化合物(c)进行环合反应，并在酸性条件下水解得到硫代咪唑啉化合物(f)；硫代咪唑啉化合物(f)在碱性条件下溶剂中与LG取代的R3化合物(g)反应得到通式(I)化合物。其中LG为离去基团，优选卤素或对甲苯磺酰氧基；A、Z1、Z2、R1～R5的定义如通式(I)中所述。
酸性条件的试剂包括但不限于三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸或甲磺酸，优选为盐酸。
碱性的条件包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二甲基甲酰胺、正丁基锂、叔丁醇钾或四丁基溴化铵；所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯，优选为碳酸铯，碳酸钾或氢氧化钾。
所用溶剂包括但不限于醋酸、乙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、正己烷、丙酮、甲醇、水，乙腈、二氯甲烷、甲苯，N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
方案二：
硫代咪唑啉化合物(f)与羟基取代的R3化合物(h)在溶剂中、在三苯基膦或三正丁基膦、偶氮二甲酸衍生物(优选1，1′-(偶氮二羧酸)二哌啶或偶氮二甲酸二异丙酯)存在下，发生缩和反应得到通式(I)化合物。其中A、Z1、Z2、R1～R5的定义如通式(I)中所述。
碱性的条件包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二甲基甲酰胺、正丁基锂、叔丁醇钾或四丁基溴化铵；所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯，优选为碳酸铯，碳酸钾或氢氧化钾。
所用溶剂包括但不限于醋酸、乙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、正己烷、丙酮、甲醇、水，乙腈、二氯甲烷、甲苯，N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
进一步，本发明的方案三：
硫代咪唑啉化合物(f)在碱性条件下溶剂中与3，4-环氧四氢呋喃(i)反应得到通式(I)化合物。其中A、Z1、Z2、R1、R2、R4、R5的定义如通式(I)中所述，R3为4-羟基-四氢呋喃。
碱性的条件包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二甲基甲酰胺、正丁基锂、叔丁醇钾或四丁基溴化铵；所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯，优选为碳酸铯，碳酸钾或氢氧化钾。
所用溶剂包括但不限于醋酸、乙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、正己烷、丙酮、甲醇、水，乙腈、二氯甲烷、甲苯，N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
本发明通式(II)所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式、及其可药用盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
方案四：
氨基化合物(IIa)在溶剂中与酮(b)、三甲基氰硅烷在三氟甲磺酸三甲基硅酯存在下反应得到氰基化合物(IIc)；苯胺化合物(d)在溶剂中与硫光气反应得到异硫氰基苯环化合物(e)；异硫氰基苯环化合物(e)在溶剂中与氰基化合物(IIc)进行环合反应，并在酸性条件下水解得到硫代咪唑啉化合物(IIf)；硫代咪唑啉化合物(IIf)在碱性条件下溶剂中与LG取代的R3化合物(g)反应得到通式(II)化合物。其中LG为离去基团，优选卤素或对甲苯磺酰氧基；Z1、Z2、R’、R1～R5的定义如通式(II)中所述。
酸性条件的试剂包括但不限于三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸或甲磺酸，优选为盐酸。
碱性的条件包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二甲基甲酰胺、正丁基锂、叔丁醇钾或四丁基溴化铵；所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯，优选为碳酸铯，碳酸钾或氢氧化钾。
所用溶剂包括但不限于醋酸、乙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、正己烷、丙酮、甲醇、水，乙腈、二氯甲烷、甲苯，N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
方案五：
硫代咪唑啉化合物(IIf)与羟基取代的R3化合物(h)在溶剂中、在三苯基膦或三正丁基膦、偶氮二甲酸衍生物(优选1，1′-(偶氮二羧酸)二哌啶或偶氮二甲酸二异丙酯)存在下，发生缩和反应得到通式(II)化合物。其中Z1、Z2、R’、R1～R5的定义如通式(II)中所述。
碱性的条件包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二甲基甲酰胺、正丁基锂、叔丁醇钾或四丁基溴化铵；所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯，优选为碳酸铯，碳酸钾或氢氧化钾。
所用溶剂包括但不限于醋酸、乙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、正己烷、丙酮、甲醇、水，乙腈、二氯甲烷、甲苯，N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
进一步，本发明的方案六：
硫代咪唑啉化合物(IIf)在碱性条件下溶剂中与3，4-环氧四氢呋喃(i)反应得到通式(II)化合物。其中Z1、Z2、R’、R1、R2、R4、R5的定义如通式(II)中所述，R3为4-羟基-四氢呋喃。
碱性的条件包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二甲基甲酰胺、正丁基锂、叔丁醇钾或四丁基溴化铵；所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯，优选为碳酸铯，碳酸钾或氢氧化钾。
所用溶剂包括但不限于醋酸、乙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、正己烷、丙酮、甲醇、水，乙腈、二氯甲烷、甲苯，N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGANLCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：FinniganLCQadvantageMAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(SunfireC18150×4.6mm色谱柱)和Waters2695-2996高压液相色谱仪(GiminiC18150×4.6mm色谱柱)。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCRGmbH&Co.KG，AcrosOrganics，AldrichChemicalCompany，韶远化学科技(AccelaChemBioInc)、达瑞化学品等公司。
Oxone试剂指2KHSO5·KHSO4·K2SO4。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和丙酮体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节，D：正己烷和二氯甲烷体系，E：石油醚和乙酸乙酯体系。
实施例1
(R)-4-(3-(3-氟-4-(四氢呋喃-3-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
第一步
2-(3-氟-4-羟基苯胺)-2-甲基丙腈
将4-氨基-2-氟苯酚1a(6g，0.05mol)溶解于90mL丙酮和二氯甲烷(V/V＝1∶2)混合溶剂中，加入三甲基氰硅烷(9.4mL，0.07mol)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(0.4mL，2.30mmol)，搅拌反应2.5小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-氟-4-羟基苯胺)-2-甲基丙腈1b(7.02g，棕色固体)，产率：76.6％。
MSm/z(ESI)：194.4[M+1]
第二步
4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯腈
将4-氨基-2-(三氟甲基)苯腈1c(10g，0.05mol)溶解于60mL正己烷和水(V/V＝1∶1)混合溶剂中，冰浴0～5℃下加入硫光气(4.6mL，0.06mol)，加完后撤去冰浴，升至室温反应12小时。补加硫光气(3.0mL，0.04mol)，继续反应24小时。静置分层，水层用正己烷和乙酸乙酯(V/V＝10∶1)混合溶剂(50mL)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯腈1d(10g，浅棕色油状物)，产率：80.8％。
第三步
4-(3-(3-氟-4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将2-(3-氟-4-羟基苯胺)-2-甲基丙腈1b(3g，15mmol)和4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯腈1d(4.20g，18mmol)溶解于50mLN，N-二甲基乙酰胺中，搅拌反应3小时。加入30mL甲醇和30mL2M盐酸，升至70℃反应2小时。冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(3-氟-4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(6g，白色固体)，产率：91.7％。
MSm/z(ESI)：424.3[M+1]
第四步
(R)-4-(3-(3-氟-4-(四氢呋喃-3-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(3-(3-氟-4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(80mg，0.19mmol)置于反应瓶中，依次加入(S)-四氢呋喃-3-基-4-甲基苯磺酸酯1f(92mg，0.38mmol，采用专利申请“US2003/153752A1”公开的方法制备而得)，碳酸铯(186mg，0.57mmol)和1mLN，N-二甲基乙酰胺，升至50℃反应3小时。冷却至室温，加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(R)-4-(3-(3-氟-4-(四氢呋喃-3-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1(63mg，白色固体)，产率：67.6％。
MSm/z(ESI)：494.4[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96-8.00(m，2H)，7.84(d，1H)，7.00-7.09(m，3H)，5.00-5.03(m，1H)，4.12-4.14(m，2H)，4.06-4.08(m，1H)，3.96-4.01(m，1H)，2.23-2.26(m，2H)，1.59(s，6H)
实施例2
(S)-4-(3-(3-氟-4-(四氢呋喃-3-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(3-(3-氟-4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(80mg，0.19mmol)置于反应瓶中，依次加入(R)-四氢呋喃-3-基-4-甲基苯磺酸酯2a(92mg，0.38mmol，采用公知的方法文献“JournalofMedicinalChemistry，2011，54(12)，4092-4108”制备而得)，碳酸铯(186mg，0.57mmol)和3mLN，N-二甲基乙酰胺，升至60℃反应2小时。冷却至室温，加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(S)-4-(3-(3-氟-4-(四氢呋喃-3-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈2(73mg，浅黄色固体)，产率：77.9％。
MSm/z(ESI)：494.4[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.00-7.06(m，2H)，7.84(q，1H)，7.08(d，1H)，7.04-7.03(m，2H)，5.04-5.02(m，1H)，4.07-3.94(m，4H)，2.29-2.24(m，2H)，1.60(s，6H)
实施例3
4-(3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(3-(3-氟-4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(300mg，0.71mmol)溶解于10mL乙腈和水(V/V＝1∶1)混合溶剂中，冰浴0℃下依次加入氢氧化钾(79mg，1.42mmol)和溴氟甲基膦酸二乙酯(0.15mL，0.85mmol)，升至室温反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，依次用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系D和薄层色谱法以展开剂体系D纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈3(90mg，白色固体)，产率：26.8％。
MSm/z(ESI)：474.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96-7.99(m，2H)，7.84(d，1H)，7.44(s，1H)，7.13-7.20(m，2H)，6.66(t，1H)，1.62(s，6H)
实施例4
4-(3-(3-氟4-(四氢-2H-吡喃-4-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(3-(3-氟-4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(100mg，0.24mmol)置于反应瓶中，依次加入四氢-2H-吡喃-4-醇4a(29mg，0.28mmol，采用专利申请“US2011/71196A1”公开的方法制备而得)，1，1′-(偶氮二羧酸)二哌啶(95mg，0.38mmol)和10mL甲苯，加入三正丁基膦(94μL，0.38mmol)，升至50℃反应3小时。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(3-氟4-(四氢-2H-吡喃-4-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈4(82mg，白色固体)，产率：68.4％。
MSm/z(ESI)：508.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96-8.00(m，2H)，7.84(d，1H)，7.03-7.13(m，3H)，4.58-4.59(m，1H)，4.00-4.03(m，2H)，3.59-3.63(m，2H)，2.05-2.08(m，2H)，1.87-1.91(m，2H)，，1.59(s，6H)
实施例5
4-(3-(3-氟4-((1-羟基环丙基)甲氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
第一步
1-(叔丁基二甲基硅氧基)环丙甲酸甲酯
将1-羟基环丙甲酸甲酯5a(350mg，3.02mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，加入叔丁基二甲基氯硅烷(495mg，3.30mmol)和咪唑(306mg，4.49mmol)。搅拌反应12小时。加入20mL二氯甲烷，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品1-(叔丁基二甲基硅氧基)环丙甲酸甲酯5b(600mg，透明油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第二步
(1-(叔丁基二甲基硅氧基)环丙)甲醇
将粗品1-(叔丁基二甲基硅氧基)环丙甲酸甲酯5b(600mg，2.61mmol)溶解于30mL四氢呋喃中，干冰丙酮浴降至-40℃，加入二异丁基氢化铝(7.8mL，7.80mmol)，于-40℃搅拌反应3小时。加入20mL水，升至室温搅拌10分钟淬灭反应。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品(1-(叔丁基二甲基硅氧基)环丙)甲醇5c(500mg，透明油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第三步
4-(3-(4-((1-(叔丁基二甲基硅氧基)环丙基)甲氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将粗品(1-(叔丁基二甲基硅氧基)环丙)甲醇5c(47mg，0.23mmol)置于反应瓶中，依次加入4-(3-(3-氟-4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(80mg，0.19mmol)，1，1′-(偶氮二羧酸)二哌啶(77mg，0.31mmol)和5mL甲苯，加入三正丁基膦(61mg，0.31mmol)，升至50℃反应2小时。加入少量甲醇溶解，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(4-((1-(叔丁基二甲基硅氧基)环丙基)甲氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈5d(73mg，黄色油状物)，产率：63.3％。
第四步
4-(3-(3-氟4-((1-羟基环丙基)甲氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(3-(4-((1-(叔丁基二甲基硅氧基)环丙基)甲氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈5d(73mg，0.12mmol)溶解于7mL四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(0.13mL，0.13mmol)，搅拌反应1小时。减压浓缩，加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(3-氟-4-((1-羟基环丙基)甲氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈5(50mg，白色固体)，产率：84.4％。
MSm/z(ESI)：494.4[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.00-7.96(m，2H)，7.85-7.83(m，1H)，7.13-7.03(m，3H)，4.15(s，2H)，1.60(s，6H)，1.04-1.00(m，2H)，0.77-0.74(m，2H)
实施例6
4-(3-(4-((1-环丙氨基)甲氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
第一步
1-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)环丙氨基甲酸叔丁酯
将1-(羟甲基)环丙氨基甲酸叔丁酯6a(53mg，0.28mmol)置于反应瓶中，依次加入4-(3-(3-氟-4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(100mg，0.24mmol)，1，1′-(偶氮二羧酸)二哌啶(95mg，0.38mmol)和5mL甲苯，加入三正丁基膦(76mg，0.38mmol)，升至50℃反应2小时。加入少量甲醇溶解，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)环丙氨基甲酸叔丁酯6b(115mg，白色固体)，产率：82.3％。
第二步
4-(3-(4-((1-环丙氨基)甲氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将1-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)环丙氨基甲酸叔丁酯6b(115mg，0.19mmol)溶解于4mL2M氯化氢的甲醇溶液，搅拌反应4小时。加入2N的氢氧化钠水溶液调节pH至7，整除大部分甲醇，用乙酸乙酯30mL萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液压浓缩得到标题产物4-(3-(4-((1-环丙氨基)甲氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈6(97mg，白色固体)，产率：94.7％。
MSm/z(ESI)：493.4[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.41-8.39(m，1H)，8.28-8.27(m，1H)，8.08-8.05(m，1H)，7.40-7.34(m，2H)，7.21-7.19(m，1H)，4.25(s，2H)，1.51(s，6H)，1.14-1.11(m，2H)，1.12-0.99(m，2H)
实施例7
4-(3-(3-氟-4-((3R，4R/3S，4S)-4-羟基-四氢呋喃-3-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(3-(3-氟-4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(100mg，0.24mmol)置于反应瓶中，依次加入3，4-环氧四氢呋喃(24mg，0.28mmol)，碳酸铯(115mg，0.35mmol)和4mLN，N-二甲基乙酰胺。升至120℃反应1小时，补加3，4-环氧四氢呋喃(100mg，1.16mmol)，120℃继续反应1小时。加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL)，合并有机相，用水(15mL×3)和饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法先后以展开剂体系B和展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(3-氟-4-((3R，4R/3S，4S)-(4-羟基-四氢呋喃-3-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈7(40mg，白色固体)，产率：33.3％。
MSm/z(ESI)：510.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.00-7.96(m，2H)，7.85-7.82(m，1H)，7.19-7.15(t，1H)，7.08-7.04(m，2H)，4.81-4.80(m，1H)，4.52-4.50(m，1H)，4.33-4.29(m，1H)，4.14-4.10(m，1H)，4.03-4.00(m，1H)，3.88-3.86(m，1H)，1.60(s，6H)
实施例8，9
4-(3-(3-氟-4-((3R，4R)-4-羟基-四氢呋喃-3-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
4-(3-(3-氟-4-((3S，4S)-4-羟基-四氢呋喃-3-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(3-(3-氟-4-((3R，4R/3S，4S)-(4-羟基-四氢呋喃-3-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈7(320mg，0.63mmol)采用手性HPLC制备法进行分离(分离条件：手性柱CHIRALCELIC，流动相：正己烷∶异丙醇＝85∶15，流速：15mL/分钟)，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到标题产物4-(3-(3-氟-4-((3R，4R)-4-羟基-四氢呋喃-3-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈8(130mg，0.26mmol)和4-(3-(3-氟-4-((3S，4S)-4-羟基-四氢呋喃-3-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈9(130mg，0.26mmol)。
8：MSm/z(ESI)：510.3[M+1]，保留时间26.958分钟，ee值＞99.0％。
9：MSm/z(ESI)：[M+1]，保留时间32.291分钟，ee值＞99.0％。
8：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.00-7.96(m，2H)，7.85-7.82(m，1H)，7.19-7.15(t，1H)，7.08-7.04(m，2H)，4.81-4.80(m，1H)，4.52-4.50(m，1H)，4.33-4.29(m，1H)，4.14-4.10(m，1H)，4.03-4.00(m，1H)，3.88-3.86(m，1H)，1.60(s，6H)
9：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.00-7.96(m，2H)，7.85-7.82(m，1H)，7.19-7.15(t，1H)，7.08-7.04(m，2H)，4.81-4.80(m，1H)，4.52-4.50(m，1H)，4.33-4.29(m，1H)，4.14-4.10(m，1H)，4.03-4.00(m，1H)，3.88-3.86(m，1H)，1.60(s，6H)
实施例10
4-(3-(6-(2-羟乙氧基)吡啶-3-基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
第一步
2-(6-羟基吡啶-3-氨基)-2-甲基丙腈
将5-氨基吡啶-2-醇10a(400mg，3.63mmol)溶解于9mL丙酮和二氯甲烷(V/V＝1∶2)混合溶剂中，加入三甲基氰硅烷(0.7mL，5.40mmol)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(33μL，0.18mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(6-羟基吡啶-3-氨基)-2-甲基丙腈10b(507mg，棕色固体)，产率：79.5％。
MSm/z(ESI)：178.2[M+1]
第二步
4-(3-(6-羟基吡啶-3-基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将2-(6-羟基吡啶-3-氨基)-2-甲基丙腈10b(167mg，0.94mmol)和4-氨基-2-(三氟甲基)苯腈1c(175mg，0.94mmol)溶解于5mLN，N-二甲基乙酰胺中，加入硫光气(72μL，0.94mmol)，升至60℃反应12小时，加入4mL甲醇和2mL浓盐酸。冷却至室温，加入5mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(6-羟基吡啶-3-基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈10c(200mg，灰色固体)，产率：51.9％。
第三步
4-(3-(6-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙氧基)吡啶-3-基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(3-(6-羟基吡啶-3-基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈10c(55mg，0.14mmol)置于反应瓶中，依次加入2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙醇10d(48mg，0.27mmol，采用公知的方法文献“Bioorganic&Medicianlchemistry，2006，14(7)，2375-2385”制备而得)，三苯基膦(53mg，0.20mmol)和5mL二氯甲烷，加入偶氮二甲酸二异丙酯(41mg，0.20mmol)，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产4-(3-(6-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙氧基)吡啶-3-基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈10e(28mg，白色固体)，产率：18.4％。
MSm/z(ESI)：565.3[M+1]
第四步
4-(3-(6-(2-羟乙氧基)吡啶-3-基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(3-(6-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙氧基)吡啶-3-基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈10e(28mg，0.05mmol)溶解于3mL四氢呋喃，加入四丁基氟化铵(54μL，0.05mmol)，搅拌反应1小时。减压浓缩，加入30mL乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法先后以展开剂体系B和展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(6-(2-羟乙氧基)吡啶-3-基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈10(9mg，白色固体)，产率：40.9％。
MSm/z(ESI)：451.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.10-8.09(m，1H)，8.01-7.97(m，2H)，7.86-7.83(m，1H)，7.57-7.55(m，1H)，6.99-6.96(m，1H)，4.55-4.53(m，2H)，4.02-4.00(m，2H)，1.60(s，6H)
实施例11
4-(3-(6-((1-氨基环丙基)甲氧基)吡啶-3-基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
第一步
1-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)吡啶-2-氧基)甲基)环丙氨基甲酸叔丁酯
将1-(羟甲基)环丙氨基甲酸叔丁酯6a(92mg，0.49mmol)置于反应瓶中，依次加入4-(3-(6-羟基吡啶-3-基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈10c(100mg，0.25mmol)，三苯基膦(97mg，0.37mmol)和5mL二氯甲烷，加入偶氮二甲酸二异丙酯(75mg，0.37mmol)，搅拌反应2小时。用薄层色谱法先后以展开剂体系A和展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)吡啶-2-氧基)甲基)环丙氨基甲酸叔丁酯11a(40mg，白色固体)，产率：28.4％。
MSm/z(ESI)：576.2[M+1]
第二步
4-(3-(6-((1-氨基环丙基)甲氧基)吡啶-3-基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将1-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)吡啶-2-氧基)甲基)环丙氨基甲酸叔丁酯11a(40mg，0.07mmol)溶解于5mL2M氯化氢的甲醇溶液，搅拌反应1小时。加入2N的氢氧化钠水溶液调节pH至7，整除大部分甲醇，用乙酸乙酯20mL萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物4-(3-(6-((1-氨基环丙基)甲氧基)吡啶-3-基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈11(35mg，黄色固体)，产率：98.5％。
MSm/z(ESI)：476.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.19-8.16(m，3H)，8.00-7.98(m，1H)，7.80-7.78(m，1H)，7.10-7.08(m，1H)，4.53(s，2H)，1.57(s，6H)，1.24-1.13(m，4H)
实施例12
4-(3-(3-氟-4-(2-羟乙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(3-(3-氟-4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(50mg，0.12mmol)置于反应瓶中，依次加入碳酸钾(33mg，0.24mmol)和2mLN，N-二甲基甲酰胺，加入溴乙醇(30mg，0.24mmol)，升至80℃反应12小时。冷却至室温，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法先后以洗脱剂体系B和洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(4-(3-(3-氟-4-(2-羟乙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈12(25mg，白色固体)，产率：45.3％。
MSm/z(ESI)：556.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96-7.99(m，2H)，7.83(d，1H)，7.04-7.15(m，3H)，4.22(t，2H)，4.03(t，2H)，1.59(s，6H)
实施例13
4-(3-(4-(2，3-二羟基丙氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
第一步
4-(3-(3-氟-4-(环氧丙基-2-甲氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(3-(3-氟-4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(500mg，1.18mmol)溶解于20mL乙腈中，依次加入环氧氯丙烷(218mg，2.36mmol)和碳酸钾(407mg，2.95mmol)，升至80℃回流反应12小时。冷却至室温，将反应液倒入20mL水中，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(3-氟-4-(环氧丙基-2-甲氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈13a(300mg，白色固体)，产率：53.0％。
MSm/z(ESI)：480.2[M+1]
第二步
4-(3-(4-(2，3-二羟基丙氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(3-(3-氟-4-(环氧丙基-2-甲氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈13a(100mg，0.21mmol)溶解于10mL水和四氢呋喃(V/V＝1∶1)混合溶剂中，加入0.2mL浓硫酸，升温至回流反应4小时。冷却至室温，加入10mL1M氢氧化钠溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(4-(2，3-二羟基丙氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈13(40mg，白色固体)，产率：40.0％。
MSm/z(ESI)：498.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99-7.95(m，2H)，7.84-7.82(m，1H)，7.15-7.04(m，3H)，4.22-4.18(m，3H)，3.91-3.79(m，2H)，1.59(s，6H)
实施例14
4-(3-(4-((3R，4R/3S，4S)-4-羟基-四氢呋喃-3-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
第一步
2-(4-羟基苯胺)-2-甲基丙腈
将4-氨基苯酚14a(4g，36.65mmol)溶解于72mL丙酮和二氯甲烷(V/V＝1∶2)混合溶剂中，加入三甲基氰硅烷(7.4mL，55.05mmol)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(0.3mL，1.84mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-羟基苯胺)-2-甲基丙腈14b(1.50g，白色固体)，产率：23.2％。
第二步
4-(3-(4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将2-(4-羟基苯胺)-2-甲基丙腈14b(1.50g，8.51mmol)和4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯腈1d(2.90g，12.75mmol)溶解于5mLN，N-二甲基乙酰胺中，升至60℃反应1.5小时，加入20mL甲醇和20mL浓盐酸。冷却至室温，用乙酸乙酯萃取(50mL)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈14c(3.20g，淡黄色固体)，产率：92.9％。
MSm/z(ESI)：406.2[M+1]
第三步
4-(3-(4-(4-羟基-四氢呋喃-3-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(3-(4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈14c(2.38g，5.87mmol)置于反应瓶中，依次加入碳酸铯(2.86g，8.81mmol)和20mLN，N-二甲基乙酰胺，加入3，4-环氧四氢呋喃(0.61g，7.05mmol)，升至120℃反应0.5小时。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL)，合并有机相，用水(30mL×3)和饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到粗品产物，用HPLC分离得到标题产物4-(3-(4-((3R，4R/3S，4S)-(4-羟基-四氢呋喃-3-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈14(350mg，白色固体)，产率：12.1％。
MSm/z(ESI)：492.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.03-8.01(m，2H)，7.90-7.88(m，1H)，7.28-7.26(m，2H)，7.12-7.10(m，2H)，4.81-4.80(m，1H)，4.53-4.52(m，1H)，4.37-4.33(m，1H)，4.14-4.10(m，1H)，4.02-3.99(m，1H)，3.91-3.89(m，1H)，1.62(s，6H)
实施例15，16
4-(3-(4-((3R，4R)-4-羟基-四氢呋喃-3-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
4-(3-(4-((3S，4S)-4-羟基-四氢呋喃-3-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(3-(4-((3R，4R/3S，4S)-(4-羟基-四氢呋喃-3-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈14(350mg，0.71mmol)进行手性拆分，采用HPLC法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离(分离条件：手性柱CHIRALCELIA，流动相：正己烷∶乙醇∶二氯甲烷＝80∶10∶10，流速：20mL/分钟)，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到标题产物4-(3-(4-((3R，4R)-4-羟基-四氢呋喃-3-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈15(150mg，0.31mmol)和4-(3-(4-((3S，4S)-4-羟基-四氢呋喃-3-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈16(150mg，0.31mmol)。
15：MSm/z(ESI)：492.3[M+1]，保留时间6.136分钟，ee值＞99.0％。
16：MSm/z(ESI)：492.3[M+1]，保留时间7.139分钟，ee值＞99.0％。
15：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.03-8.01(m，2H)，7.90-7.88(m，1H)，7.28-7.26(m，2H)，7.12-7.10(m，2H)，4.81-4.80(m，1H)，4.53-4.52(m，1H)，4.37-4.33(m，1H)，4.14-4.10(m，1H)，4.02-3.99(m，1H)，3.91-3.89(m，1H)，1.62(s，6H)
16：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.03-8.01(m，2H)，7.90-7.88(m，1H)，7.28-7.26(m，2H)，7.12-7.10(m，2H)，4.81-4.80(m，1H)，4.53-4.52(m，1H)，4.37-4.33(m，1H)，4.14-4.10(m，1H)，4.02-3.99(m，1H)，3.91-3.89(m，1H)，1.62(s，6H)
实施例17
4-(3-(4-(2-羟乙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(3-(4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈14c(100mg，0.25mmol)置于反应瓶中，依次加入碳酸钾(69mg，0.50mmol)和2mLN，N-二甲基甲酰胺，加入溴乙醇(62mg，0.50mmol)，升至80℃反应12小时。冷却至室温，将反应液倒入20mL水中，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(4-(2-羟乙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈17(40mg，白色固体)，产率：36.3％。
MSm/z(ESI)：450.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99-7.97(m，2H)，7.86-7.84(m，1H)，7.24-7.21(m，2H)，7.09-7.06(m，2H)，4.16-4.14(m，2H)，4.02-4.00(m，2H)，1.58(s，6H)
实施例18
4-(3-(3-氟-4-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(3-(3-氟-4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(100mg，0.24mmol)置于反应瓶中，依次加入(四氢呋喃-3-基)-甲醇18a(29mg，0.28mmol)，1，1′-(偶氮二羧酸)二哌啶(95mg，0.38mmol)和5mL甲苯，加入三正丁基膦(76mg，0.38mmol)，升至50℃反应2小时。加入少量甲醇溶解，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(3-氟-4-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈18(97mg，白色固体)，产率：81.5％。
MSm/z(ESI)：508.4[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.00-7.96(m，2H)，7.85-7.83(m，1H)，7.11-7.03(m，3H)，4.07-3.99(m，2H)，3.96-3.91(m，2H)，3.84-3.75(m，2H)，2.88-2.80(m，1H)，2.22-2.14(m，1H)，1.80-1.75(m，1H)，1.59(s，6H)
实施例19
4-(3-(3-氟-4-(哌啶-4-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
第一步
4-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(3-(3-氟-4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(200mg，0.47mmol)置于反应瓶中，依次加入N-Boc-4-羟基哌啶19a(114mg，0.57mmol)，1，1′-(偶氮二羧酸)二哌啶(191mg，0.76mmol)和10mL甲苯，加入三正丁基膦(153mg，0.76mmol)，升至50℃反应3小时。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯19b(200mg，白色固体)，产率：69.8％。
MSm/z(ESI)：551.4[M-56+1]
第二步
4-(3-(3-氟-4-(哌啶-4-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯19b(180mg，0.30mmol)溶解于6mL2M氯化氢的甲醇溶液，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩得到标题产物4-(3-(3-氟-4-(哌啶-4-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈19(160mg，白色固体)，产率：99.4％。
MSm/z(ESI)：507.4[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.95-7.99(m，2H)，7.84(d，1H)，7.07-7.11(m，3H)，4.56-4.57(m，1H)，2.99-3.02(m，2H)，2.85-2.88(m，2H)，2.35-2.37(m，2H)，2.05-2.09(m，2H)，，1.59(s，6H)
实施例20
4-(3-(3-氟-4-(1-甲基哌啶-4-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(3-(3-氟-4-(哌啶-4-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈19(150mg，0.28mmol)溶解于1.5mL甲醇中，依次加入1mL40％甲醛溶液和1mL0.3M氰基硼氢化钠的饱和氯化锌甲醇溶液，搅拌反应3小时。加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(3-氟-4-(1-甲基哌啶-4-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈20(90mg，白色固体)，产率：62.6％。
MSm/z(ESI)：521.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.95-7.99(m，2H)，7.84(d，1H)，7.07-7.11(m，3H)，4.56-4.57(m，1H)，2.97-2.99(m，2H)，2.81-2.85(m，2H)，2.56(s，3H)，2.34-2.36(m，2H)，2.05-2.09(m，2H)，1.59(s，6H)
实施例21
(R)-4-(4，4-二甲基-5-酮-3-(6-(四氢呋喃-3-氧基)吡啶-3-基)-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(3-(6-羟基吡啶-3-基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈10c(100mg，0.24mmol)置于反应瓶中，依次加入(S)-四氢呋喃-3-基-4-甲基苯磺酸酯1f(116mg，0.48mmol)，碳酸铯(235mg，0.72mmol)和3mLN，N-二甲基乙酰胺，升至60℃反应2小时。冷却至室温，加入5mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(R)-4-(4，4-二甲基-5-酮-3-(6-(四氢呋喃-3-氧基)吡啶-3-基)-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈21(46mg，黄色固体)，产率：40.3％。
MSm/z(ESI)：477.1[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.09-8.08(m，1H)，8.01-7.97(m，2H)，7.86-7.84(m，1H)，7.54-7.51(m，1H)，6.92-6.90(m，1H)，5.76-5.60(m，1H)，4.09-3.93(m，4H)，2.32-2.21(m，2H)，1.61(s，6H)
实施例22
4-(3-(3-氟-4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(3-(3-氟-4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(100mg，0.24mmol)置于反应瓶中，依次加入3-(甲磺酰基)丙基-4-甲苯磺酸酯22a(138mg，0.47mmol，采用专利申请“WO2008/1931A2”公开的方法制备而得)，碳酸铯(231mg，0.71mmol)和2mLN，N-二甲基乙酰胺，升至70℃反应3小时。冷却至室温，加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法先后以展开剂体系B和展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(3-氟-4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈22(50mg，白色固体)，产率：63.8％。
MSm/z(ESI)：544.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.95-8.00(m，2H)，7.84(d，1H)，7.05-7.10(m，3H)，4.26-4.29(m，2H)，3.29-3.32(m，2H)，2.99(s，3H)，2.41-2.46(m，2H)，1.59(s，6H)
实施例23
4-(3-(3-氟-4-(四氢-4-二氧代噻喃-4-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
第一步
四氢-2H-噻喃-4-基-4-甲苯磺酸酯
将四氢-2H-噻喃-4-醇23a(350mg，2.97mmol，采用专利申请“EP1466898A1”公开的方法制备而得)置于反应瓶中，依次加入三乙胺(606mg，5.94mmol)，4-二甲氨基吡啶(36mg，0.30mmol)和20mL二氯甲烷，加入对甲苯磺酰氯(848mg，4.45mmol)，搅拌反应12小时。加入30mL水，静置分层，水层用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物四氢-2H-噻喃-4-基-4-甲苯磺酸酯23b(556mg，白色固体)，产率：68.9％。
第二步
四氢-4-二氧代噻喃-4-甲苯磺酸酯
将四氢-2H-噻喃-4-基-4-甲苯磺酸酯23b(280mg，1.03mmol)溶解于6mL二氯甲烷和甲醇(V/V＝1∶1)混合溶剂中，依次加入0.6mL水和Oxone试剂(1.58g，2.57mmol)，搅拌反应3小时。反应液滤液减压浓缩，加入20mL水和20mL乙酸乙酯，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，用饱和亚硫酸钠溶液(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物四氢-4-二氧代噻喃-4-甲苯磺酸酯23c(279mg，白色固体)，产率：89.1％。
第三步
4-(3-(3-氟-4-(四氢-4-双氧代噻喃-4-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(3-(3-氟-4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(100mg，0.24mmol)置于反应瓶中，依次加入四氢-4-二氧代噻喃-4-甲苯磺酸酯23c(144mg，0.47mmol)，碳酸铯(231mg，0.71mmol)和1mLN，N-二甲基乙酰胺，升至70℃反应3小时。冷却至室温，加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法先后以展开剂体系B和展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(3-氟-4-(四氢-4-二氧代噻喃-4-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈23(70mg，白色固体)，产率：72.4％。
MSm/z(ESI)：556.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.95-8.00(m，2H)，7.83(d，1H)，7.06-7.12(m，3H)，4.70-4.71(m，1H)，3.45-3.49(m，2H)，2.99-3.02(m，2H)，2.42-2.50(m，4H)，1.60(s，6H)
实施例24
(S)-4-(4，4-二甲基-5-酮-3-(6-(四氢呋喃-3-氧基)吡啶-3-基)-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(3-(6-羟基吡啶-3-基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈10c(100mg，0.24mmol)置于反应瓶中，依次加入(R)-四氢呋喃-3-基-4-甲基苯磺酸酯2a(116mg，0.48mmol)，碳酸铯(235mg，0.72mmol)和3mLN，N-二甲基乙酰胺，升至60℃反应2小时。冷却至室温，加入10mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(S)-4-(4，4-二甲基-5-酮-3-(6-(四氢呋喃-3-氧基)吡啶-3-基)-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈24(60mg，白色固体)，产率：52.6％。
MSm/z(ESI)：477.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.09-8.08(m，1H)，8.00-7.96(m，2H)，7.86-7.84(m，1H)，7.54-7.51(m，1H)，6.92-6.90(m，1H)，5.63-5.60(m，1H)，4.14-3.91(m，4H)，2.35-2.16(m，2H)，1.60(s，6H)
实施例25
4-(4，4-二甲基-5-酮-3-(6-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(3-(6-羟基吡啶-3-基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈10c(80mg，0.20mmol)置于反应瓶中，依次加入(四氢呋喃-3-基)-甲醇18a(24mg，0.24mmol)，1，1′-(偶氮二羧酸)二哌啶(80mg，0.32mmol)和5mL甲苯，加入三正丁基膦(64mg，0.32mmol)，升至50℃反应2小时。加入少量甲醇溶解，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(4，4-二甲基-5-酮-3-(6-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈25(40mg，黄色固体)，产率：41.4％。
MSm/z(ESI)：491.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.10-8.09(m，1H)，8.00-7.97(m，2H)，7.86-7.84(m，1H)，7.54-7.51(m，1H)，6.92-6.90(m，1H)，4.38-4.25(m，2H)，3.96-3.90(m，2H)，3.84-3.70(m，2H)，2.80-2.77(m，1H)，2.25-2.11(m，2H)，1.60(s，6H)
实施例26
2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)-N-甲基苯甲酰胺
第一步
2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)苯甲酸
将4-(3-(3-氟-4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈le(100mg，0.24mmol)置于反应瓶中，依次加入2-碘苯甲酸(70mg，0.28mmol)，碘化亚铜(14mg，0.07mmol)，邻菲罗啉(13mg，0.07mmol)，碳酸铯(192mg，0.59mmol)和4mL甲苯，升至120℃反应12小时。冷却至室温，滴加2M盐酸至反应液pH为2。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)苯甲酸26a(32mg，黄色固体)，产率：24.9％。
MSm/z(ESI)：544.2[M+1]
第二步
2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)-N-甲基苯甲酰胺
将2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)苯甲酸26a(30mg，0.06mmol)置于反应瓶中，依次加入2M甲胺四氢呋喃溶液(33μL，0.07mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(25mg，0.07mmol)，三乙胺(23μL，0.17mmol)和2mL二氯甲烷，搅拌反应48小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)-N-甲基苯甲酰胺26(10mg，白色固体)，产率：32.7％。
MSm/z(ESI)：557.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96-8.01(m，2H)，7.84(d，1H)，7.32-7.41(m，4H)，7.06-7.12(m，3H)，6.56-6.57(m，1H)，2.99(d，3H)，1.60(s，6H)
实施例27
(S)-4-(3-(3-氟-4-(1-甲基四氢吡咯-3-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
第一步
(S)-4-(3-(3-氟-4-(四氢吡咯-3-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(3-(3-氟-4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈le(200mg，0.47mmol)置于反应瓶中，依次加入(R)-四氢吡咯-3-醇(50mg，0.58mmol)，1，1′-(偶氮二羧酸)二哌啶(192mg，0.76mmol)和20mL甲苯，加入三正丁基膦(154mg，0.76mmol)，升至50℃反应1小时。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(S)-4-(3-(3-氟-4-(四氢吡咯-3-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈27a(100mg，白色固体)，产率：43.1％。
第二步
(S)-4-(3-(3-氟-4-(1-甲基四氢吡咯-3-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将(S)-4-(3-(3-氟-4-(四氢吡咯-3-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈27a(100mg，0.20mmol)溶解于1.5mL甲醇中，依次加入1mL40％甲醛溶液和1mL0.3M氰基硼氢化钠的饱和氯化锌甲醇溶液，搅拌反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(S)-4-(3-(3-氟-4-(1-甲基四氢吡咯-3-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈27(50mg，白色固体)，产率：49.0％。
MSm/z(ESI)：507.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99-7.95(m，2H)，7.85-7.82(m，1H)，7.08-7.00(m，3H)，4.97-4.93(m，1H)，3.16-3.14(m，1H)，2.90-2.84(m，2H)，2.76-2.75(m，1H)，2.50(s，3H)，2.42-2.38(m，1H)，2.18-2.16(m，1H)，1.59(s，6H)
实施例28
4-(3-(3-氟-4-(四氢吡咯-3-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(3-(3-氟-4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈le(50mg，0.12mmol)置于反应瓶中，依次加入四氢吡咯-3-醇(12mg，0.14mmol)，1，1′-(偶氮二羧酸)二哌啶(47mg，0.19mmol)和5mL甲苯，加入三正丁基膦(38mg，0.19mmol)，升至50℃反应1小时。减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(3-氟-4-(四氢吡咯-3-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈28(45mg，白色固体)，产率：77.6％。
MSm/z(ESI)：493.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.00-7.96(m，2H)，7.85-7.82(m，1H)，7.17-7.04(m，3H)，3.54-3.35(m，5H)，2.27-2.18(m，2H)，1.60(s，6H)
实施例29
4-(3-(3-氟-4-(1-甲基四氢吡咯-3-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(3-(3-氟-4-(四氢吡咯-3-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈28(80mg，0.16mmol)溶解于1.5mL甲醇中，依次加入1mL40％甲醛溶液和1mL0.3M氰基硼氢化钠的饱和氯化锌甲醇溶液，搅拌反应12小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL)，有机相用水(30mL×3)和饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(3-氟-4-(1-甲基四氢吡咯-3-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈29(50mg，白色固体)，产率：60.9％。
MSm/z(ESI)：507.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.00-7.96(m，2H)，7.85-7.83(m，1H)，7.09-7.03(m，3H)，3.34-3.33(m，1H)，2.95-2.93(m，3H)，2.59(s，3H)，2.44-2.42(m，1H)，2.17-2.16(m，2H)，1.59(s，6H)
实施例30
4-(3-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(3-(6-羟基吡啶-3-基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈10c(50mg，0.12mmol)溶解于2mL乙腈中，依次加入无水硫酸钠(2mg，0.01mmol)和2-氟磺酰基二氟乙酸(26mg，0.15mmol)，搅拌反应12小时。补加2-氟磺酰基二氟乙酸(26mg，0.15mmol)和少量无水硫酸钠，升至60℃反应2小时。加入5mL饱和碳酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法先后以展开剂体系B和展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈30(20mg，黄色固体)，产率：35.7％。
MSm/z(ESI)：457.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.18-8.17(m，1H)，8.02-7.94(m，2H)，7.87-7.83(m，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.51(t，1H)，7.12-7.09(m，1H)，1.62(s，6H)
实施例31
2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)乙酸
第一步
2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)乙酸甲酯
将4-(3-(3-氟-4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(100mg，0.24mmol)置于反应瓶中，依次加入乙醇酸甲酯(42mg，0.47mmol)，三苯基膦(93mg，0.35mmol)和5mL二氯甲烷，加入偶氮二甲酸二异丙酯(72mg，0.35mmol)，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)乙酸甲酯31a(104mg，白色固体)，产率：89.7％。
MSm/z(ESI)：496.2[M+1]
第二步
2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)乙酸
将2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)乙酸甲酯31a(60mg，0.12mmol)溶解于4mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1∶1)混合溶剂中，加入1mL氢氧化钠(48mg，1.20mmol)溶液，搅拌反应10分钟。反应液减压浓缩，加入5mL乙酸乙酯，滴加1M盐酸至pH为2～3，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)乙酸31(58mg，白色固体)，产率：99.5％。MSm/z(ESI)：482.1[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.00-7.96(m，2H)，7.85-7.83(m，1H)，7.14-7.05(m，3H)，4.83(s，2H)，1.60(s，6H)
实施例32
2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)-N-甲基乙酰胺
将2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)乙酸甲酯31a(44mg，0.09mmol)溶解于2mL四氢呋喃，加入5mL甲胺醇溶液，搅拌反应2小时后升至60℃反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)-N-甲基乙酰胺32(30mg，白色固体)，产率：68.2％。
MSm/z(ESI)：495.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.02-7.95(m，2H)，7.85-7.82(m，1H)，7.15-7.08(m，3H)，4.61(s，2H)，2.98(d，3H)，1.60(s，6H)
实施例33
1-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)环丙甲酸
第一步
1-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)环丙甲酸乙酯
将4-(3-(3-氟-4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(50mg，0.12mmol)置于反应瓶中，冰浴0℃下依次加入1-(羟甲基)环丙甲酸乙酯33a(20mg，0.14mmol，采用专利申请“US2012/110702Al”公开的方法制备而得)，三苯基膦(46mg，0.18mmol)和8mL二氯甲烷，加入偶氮二甲酸二异丙酯(36mg，0.18mmol)，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)环丙甲酸乙酯33b(80mg，黄色液体)，产率：＞100％。
第二步
1-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)环丙甲酸
将1-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)环丙甲酸乙酯33b(70mg，0.13mmol)溶解于8mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1∶1)混合溶剂中，加入1mL氢氧化钠(51mg，1.28mmol)溶液，升至50℃反应1小时。反应液减压浓缩，加入50mL水和50mL乙酸乙酯，滴加1M盐酸调节至pH为3～4，分液，乙酸乙酯层用水(10mL×3)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)环丙甲酸33(40mg，白色固体)，产率：60.6％。
MSm/z(ESI)：522.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96-7.95(m，2H)，7.84-7.83(m，1H)，7.11-7.04(m，3H)，4.26(s，2H)，1.58(s，6H)，1.52-1.51(m，2H)，1.19-1.18(m，2H)
实施例34
1-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)-N-甲基环丙甲酰胺
将1-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)环丙甲酸33(20mg，0.04mmol)溶解于6mL四氢呋喃和二氯甲烷(V/V＝2∶1)混合溶剂中，依次加入2M甲胺四氢呋喃溶液(38μL，0.08mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(22mg，0.06mmol)和N，N-二异丙基乙胺(10mg，0.08mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)-N-甲基环丙甲酰胺34(15mg，白色固体)，产率：25.0％。
MSm/z(ESI)：535.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.00-7.96(m，2H)，7.85-7.83(m，1H)，7.14-7.06(m，3H)，4.15(s，2H)，2.88(d，3H)，1.60(s，6H)，1.42-1.41(m，2H)，0.84-0.83(m，2H)
实施例35
4-(3-(4-((1-环丙氨基)甲氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氯苯腈
第一步
4-异硫氰基-2-氯苯腈
将4-氨基-2-氯苯腈35a(12g，0.08mol)溶解于30mL1，2-二氯乙烷中，加入硫光气(13.60g，0.12mol)，升至60℃反应12小时。冷却至室温，将反应液倒入100mL水中，水层用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-异硫氰基-2-氯苯腈35b(8.50g，黄色固体)，产率：56.7％。
第二步
2-氯-4-(3-(3-氟-4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)苯腈
将4-异硫氰基-2-氯苯腈35b(2.20g，11.30mmol)溶解于20mLN，N-二甲基乙酰胺中，加入2-(3-氟-4-羟基苯胺)-2-甲基丙腈1b(2g，10.30mmol)，升至60℃反应12小时。加入20mL甲醇和20mL2M盐酸，升至75℃反应2小时。冷却至室温，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-氯-4-(3-(3-氟-4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)苯腈35c(2.20g，白色固体)，产率：45.9％。
第三步
1-((4-(3-(3-氯-4-氰基-苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)
环丙氨基甲酸叔丁酯
将2-氯-4-(3-(3-氟-4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)苯腈35c(100mg，0.26mmol)溶解于5mL甲苯中，依次加入1-(羟甲基)环丙氨基甲酸叔丁酯6a(49mg，0.26mmol)，1，1′-(偶氮二羧酸)二哌啶(106mg，0.42mmol)和三正丁基膦(85mg，0.42mmol)，升至50℃反应2小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-((4-(3-(3-氯-4-氰基-苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)环丙氨基甲酸叔丁酯35d(80mg，白色固体)，产率：55.9％。
第四步
4-(3-(4-((1-环丙氨基)甲氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氯苯腈
将1-((4-(3-(3-氯-4-氰基-苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)环丙氨基甲酸叔丁酯35d(70mg，0.13mmol)溶解于3mL2M氯化氢的甲醇溶液，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，残余物用乙醚洗涤(10mL)，干燥，得到标题产物4-(3-(4-((1-环丙氨基)甲氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氯苯腈35(60mg，黄色固体)，产率：96.7％。
MSm/z(ESI)：459.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97-7.95(m，1H)，7.85(s，1H)，7.64-7.62(m，1H)，7.31-7.27(m，2H)，7.19-7.17(m，1H)，4.27(s，2H)，1.54(s，6H)，1.16-1.13(m，4H)
实施例36
4-(3-(4-(1-乙酰基四氢吡咯-3-氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(3-(3-氟-4-(四氢吡咯-3-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈28(50mg，0.10mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，冷却至0℃，加入三乙胺(20mg，0.20mmol)和4-二甲氨基吡啶(12mg，0.10mmol)，滴加乙酰氯(16mg，0.20mmol)，0℃反应30分钟。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(4-(1-乙酰基四氢吡咯-3-氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈36(20mg，白色固体)，产率：37.0％。
MSm/z(ESI)：535.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.00-7.96(m，2H)，7.85-7.83(m，1H)，7.12-7.00(m，3H)，3.75-3.60(m，4H)，2.42-2.27(m，3H)，2.18(s，3H)，1.60(s，6H)
实施例37
4-(3-(4-((1-环丙氨基)甲氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
第一步
1-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)苯氧基)甲基)环丙氨基甲酸叔丁酯
将4-(3-(4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈14c(100mg，0.25mmol)置于反应瓶中，依次加入1-(羟甲基)环丙氨基甲酸叔丁酯6a(93mg，0.49mmol)，三苯基膦(97mg，0.37mmol)和5mL二氯甲烷，加入偶氮二甲酸二异丙酯(75mg，0.37mmol)，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)苯氧基)甲基)环丙氨基甲酸叔丁酯37a(50mg，白色固体)，产率：35.2％。
MSm/z(ESI)：519.3[M-56+1]
第二步
4-(3-(4-((1-环丙氨基)甲氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将1-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)苯氧基)甲基)环丙氨基甲酸叔丁酯37a(50mg，0.09mmol)溶解于5mL2M氯化氢的甲醇溶液，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩得到标题产物4-(3-(4-((1-环丙氨基)甲氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈37(50mg，黄色固体)，产率：＞100％。
MSm/z(ESI)：475.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.40-8.38(m，1H)，8.29-8.28(m，1H)，8.09-8.06(m，1H)，7.34-7.31(m，2H)，7.16-7.11(m，2H)，4.15(s，2H)，.1.50(s，6H)，1.09-1.06(m，2H)，0.99-0.94(m，2H)
实施例38
4-(3-(4-((1-环丙氨基)甲氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-甲基苯腈
第一步
4-异硫氰基-2-甲基苯腈
将4-氨基-2-甲基苯腈38a(110mg，0.83mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，冷却至0℃，加入硫光气(115mg，0.99mmol)，0℃反应1小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-异硫氰基-2-甲基苯腈38b(130mg，黄色固体)，产率：89.7％。
第二步
4-(3-(3-氟-4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-甲基苯腈
将4-异硫氰基-2-甲基苯腈38b(110mg，0.63mmol)溶解于3mLN，N-二甲基乙酰胺中，加入2-(3-氟-4-羟基苯胺)-2-甲基丙腈1b(98mg，0.50mmol)，搅拌反应12小时。加入1.5mL甲醇和1.5mL2M盐酸，升至80℃反应2小时。冷却至室温，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(3-氟-4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-甲基苯腈38c(20mg，黄色固体)，产率：10.7％。
MSm/z(ESI)：370.1[M+1]
第三步
1-((4-(3-(4-氰基-3-甲苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)环丙氨基甲酸叔丁酯
将4-(3-(3-氟-4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-甲基苯腈38c(22mg，0.06mmol)置于反应瓶中，依次加入1-(羟甲基)环丙氨基甲酸叔丁酯6a(12mg，0.07mmol)，1，1′-(偶氮二羧酸)二哌啶(24mg，0.10mmol)和5mL甲苯，加入三正丁基膦(19mg，0.10mmol)，升至50℃反应24小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-((4-(3-(4-氰基-3-甲苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)环丙氨基甲酸叔丁酯38d(17mg，白色固体)，产率：52.9％。
MSm/z(ESI)：483.3[M-56+1]
第四步
4-(3-(4-((1-环丙氨基)甲氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-甲基苯腈
将1-((4-(3-(4-氰基-3-甲苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)环丙氨基甲酸叔丁酯38d(16mg，0.03mmol)溶解于2mL4M氯化氢的甲醇溶液，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，得到标题产物4-(3-(4-((1-环丙氨基)甲氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-甲基苯腈38(14mg，白色固体)，产率：99.3％。
MSm/z(ESI)：439.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.79(d，1H)，7.52(s，1H)，7.42(d，1H)，7.26(t，2H)，7.18(d，1H)，4.28(s，2H)，2.59(s，3H)，1.54(s，6H)，1.12-1.17(m，4H)
实施例39
4-(3-(4-((1-氰基环丙基)甲氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(3-(3-氟-4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(100mg，0.24mmol)置于反应瓶中，依次加入1-(羟甲基)环丙甲腈39a(28mg，0.28mmol，采用公知的方法文献“BioorganicandMedicinalChemistryLetters，2009，19(6)，1797-1801”制备而得)，1，1′-(偶氮二羧酸)二哌啶(95mg，0.38mmol)和10mL甲苯，加入三正丁基膦(76mg，0.38mmol)，升至50℃反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(4-((1-氰基环丙基)甲氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈39(110mg，白色固体)，产率：93.2％。
MSm/z(ESI)：503.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.95-8.00(m，2H)，7.84(d，1H)，7.04-7.11(m，3H)，4.12(s，2H)，1.59(s，6H)，1.45(t，2H)，1.18(t，2H)
实施例40
4-(4，4-二甲基-3-(4-(氧杂环丁烷-3-氧基)苯基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(3-(4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈14c(100mg，0.25mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，依次加入氧杂环丁烷-3-基-4-甲苯磺酸酯40a(114mg，0.50mmol，采用公知的方法文献“OrganicLetters，2008，10(15)，3259-3262”制备而得)和碳酸钾(103mg，0.75mmol)，升至80℃反应12小时。冷却至室温，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(4，4-二甲基-3-(4-(氧杂环丁烷-3-氧基)苯基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈40(20mg，黄色固体)，产率：17.7％。
MSm/z(ESI)：462.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99-7.96(m，2H)，7.86-7.83(m，1H)，7.23-7.20(m，2H)，6.86-6.83(m，2H)，5.27-5.24(m，1H)，5.03-4.99(m，2H)，4.83-4.80(m，2H)，1.58(s，6H)
实施例41
4-(3-(3-氟-4-(氧杂环丁烷-3-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(3-(3-氟-4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(100mg，0.24mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，依次加入氧杂环丁烷-3-基-4-甲苯磺酸酯40a(110mg，0.48mmol)和碳酸钾(100mg，0.72mmol)，升至80℃反应4小时。冷却至室温，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(3-氟-4-(氧杂环丁烷-3-氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈41(30mg，白色固体)，产率：26.5％。
MSm/z(ESI)：480.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.00-7.95(m，2H)，7.84-7.82(m，1H)，7.12-7.09(m，1H)，7.01-7.00(m，1H)，6.75-6.71(m，1H)，5.32-5.30(m，1H)，5.03-4.99(m，2H)，4.89-4.86(m，2H)，1.59(s，6H)
实施例42
4-(3-(4-(氮杂环丁烷-3-氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
第一步
3-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将4-(3-(3-氟-4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(100mg，0.24mmol)溶解于5mLN，N-二甲基乙酰胺中，依次加入3-(对甲苯磺酸酯)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯42a(157mg，0.48mmol，采用专利申请“WO2011/103196A1”公开的方法制备而得)和碳酸钾(100mg，0.72mmol)，升至90℃反应4小时。冷却至室温，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯42b(70mg，白色固体)，产率：51.4％。
第二步
4-(3-(4-(氮杂环丁烷-3-氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将3-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯42b(70mg，0.12mmol)溶解于3mL4M氯化氢的甲醇溶液，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，得到标题产物4-(3-(4-(氮杂环丁烷-3-氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈42(60mg，白色固体)，产率：96.3％。
MSm/z(ESI)：479.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.22(S，1H)，8.39-8.37(m，1H)，8.26-8.25(m，1H)，8.06-8.03(m，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.18-7.12(m，2H)，5.22-5.19(m，1H)，4.49-4.44(m，2H)，4.10-4.09(m，2H)，1.50(s，6H)
实施例43
4-(3-(4-(1，3-二羟基丙基-2-氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
第一步
2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基-4-甲苯磺酸酯
将2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-醇43a(200mg，1.51mmol，采用专利申请“US2007/10542A1”公开的方法制备而得)溶解于30mL二氯甲烷中，依次加入对甲苯磺酰氯(420mg，2.20mmol)和三乙胺(300mg，2.97mmol)，搅拌反应3小时。反应液用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基-4-甲苯磺酸酯43b(100mg，透明油状物)，产率：23.3％。
MSm/z(ESI)：287.2[M+1]
第二步
4-(3-(4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(3-(3-氟-4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(200mg，0.47mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，依次加入2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基-4-甲苯磺酸酯43b(200mg，0.71mmol)和碳酸钾(130mg，0.94mmol)，升至60℃反应6小时。冷却至室温，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈43c(170mg，白色固体)，产率：67.1％。
MSm/z(ESI)：538.3[M+1]
第三步
4-(3-(4-(1，3-二羟基丙基-2-氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(3-(4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈43c(70mg，0.12mmol)溶解于10mL甲醇中，加入1mL1M盐酸，搅拌反应2小时。加入10mL水和20mL饱和碳酸钾溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(4-(1，3-二羟基丙基-2-氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈43(40mg，白色固体)，产率：43.4％。
MSm/z(ESI)：498.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.00-7.95(m，2H)，7.84-7.82(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.11-7.03(m，2H)，4.51-4.47(m，1H)，3.978(s，4H)，1.59(s，6H)
实施例44
(S)-4-(3-(4-(2，3-二羟基丙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
第一步
(R)-4-(3-(4-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂戊烷-4-基)甲氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(3-(4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈14c(2.5g，6.20mmol)溶解于50mL甲苯中，加入(R)-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂戊烷-4-基)甲醇(819mg，6.20mmol)和1，1′-(偶氮二羧酸)二哌啶(2.5g，9.92mmol)，氩气置换三次，加入三正丁基膦(2g，9.92mmol)，升温至50℃搅拌反应3小时，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系E纯化所得残余物，得到标题产物(R)-4-(3-(4-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂戊烷-4-基)甲氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈44a(2.2g，黄色固体)，产率：68.7％。
MSm/z(ESI)：520.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.38(d，1H)，8.29(s，1H)，8.08(dd，1H)，7.29(d，2H)，77.12(d，2H)，4.47-4.41(m，1H)，4.14-4.03(m，3H)，3.81-3.32(m，1H)，1.50(s，6H)，1.37(s，3H)，1.32(s，3H)
第二步
(S)-4-(3-(4-(2，3-二羟基丙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将化合物(R)-4-(3-(4-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂戊烷-4-基)甲氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈44a(2.2g，4.20mmol)溶解于100mL乙酸中，加入50mL水，升温至70℃搅拌反应1小时，反应液减压浓缩除去乙酸，加入100mL水和100mL乙酸乙酯，静置分层，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(S)-4-(3-(4-(2，3-二羟基丙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈44(1.1g，白色固体)，产率：55.0％。
MSm/z(ESI)：480.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.02-8.00(m，2H)，7.89-7.87(m，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.11-7.09(m，2H)，4.20-4.14(m，3H)，3.91-3.80(m，2H)，2.61-2.60(d，1H)，2.02-1.99(m，1H)，1.61(s，6H)
实施例45
(R)-4-(3-(4-(2，3-二羟基丙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
第一步
(S)-4-(3-(4-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂戊烷-4-基)甲氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(3-(4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈14c(2.5g，6.20mmol)溶解于50mL甲苯中，加入(S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂戊烷-4-基)甲醇(819mg，6.20mmol)和1，1′-(偶氮二羧酸)二哌啶(2.5g，9.92mmol)，氩气置换三次，加入三正丁基膦(2g，9.92mmol)，升温至50℃搅拌反应3小时，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系E纯化所得残余物，得到标题产物(S)-4-(3-(4-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂戊烷-4-基)甲氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈45a(2.5g，黄色固体)，产率：78.1％。
MSm/z(ESI)：520.3[M+1]
第二步
(R)-4-(3-(4-(2，3-二羟基丙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将化合物(S)-4-(3-(4-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂戊烷-4-基)甲氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈45a(2.5g，4.80mmol)溶解于100mL乙酸中，加入50mL水，升温至70℃搅拌反应1小时，反应液减压浓缩除去乙酸，加入100mL水和100mL乙酸乙酯，静置分层，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(R)-4-(3-(4-(2，3-二羟基丙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈45(1.32g，白色固体)，产率：57.3％。
MSm/z(ESI)：480.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99-7.97(m，2H)，7.86-7.83(m，1H)，7.24-7.22(m，2H)，7.08-7.06(m，2H)，4.15-4.10(m，3H)，3.88-3.78(m，2H)，2.59-2.58(d，1H)，2.02-1.99(m，1H)，1.59(s，6H)
实施例46
4-(3-(4-((1-乙酰基-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
第一步
3-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将4-(3-(3-氟-4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(212mg，0.50mmol)置于反应瓶中，加入6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯46a(463mg，2.5mmol)和0.5mL的N，N-二异丙基乙胺，加毕，反应液加热至100℃，搅拌反应16小时。停止加热，反应液温度自然降至室温，向反应液中加入50mL水和50mL乙酸乙酯，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物3-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯46b(280mg，浅黄色固体)，产率：92.1％。
MSm/z(ESI)：553.3[M-56+1]
第二步
4-(3-(3-氟-4-((4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈盐酸盐
将3-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯氧基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯46b(280mg，0.46mmol)溶解于50mL甲醇中，加入盐酸的甲醇溶液(2％，5mL)，加毕，搅拌反应4小时。反应液减压浓缩，得到标题产物4-(3-(3-氟-4-((4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈盐酸盐46c(230mg，浅黄色固体)，产率：98.3％。MSm/z(ESI)：509.3[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO)：δ9.62(m，2H)，8.40-8.36(m，1H)，8.28-8.27(m，1H)，8.08-8.06(m，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.23-7.21(m，1H)，4.99-4.98(m，1H)，4.43-4.42(m，1H)，3.67-3.63(m，1H)，3.36-3.30(m，2H)，2.25-2.16(m，1H)，1.51(s，6H)
第三步
4-(3-(4-((1-乙酰基-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(3-(3-氟-4-((4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈盐酸盐46c(80mg，0.16mmol)，三乙胺(14mg，0.18mmol)和4-二甲氨基吡啶(2mg，0.02mmol)依次加入到5mL二氯甲烷中，搅拌均匀后加入乙酰氯，加毕，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(4-((1-乙酰基-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈46(15mg，白色固体)，产率：18.8％。
MSm/z(ESI)：551.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.00-7.95(m，2H)，7.84-7.82(m，1H)，7.15-7.06(m，3H)，4.86-4.78(m，1H)，4.63-4.53(m，1H)，3.99-3.89(m，2H)，3.77-3.73(m，1H)，3.69-3.56(m，1H)，2.12(s，3H)，1.60(s，6H)
实施例47
4-(3-(3-氟-4-((4-羟基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将氰基硼氢化钠(35mg，0.55mmol)和氯化锌(37mg，0.28mmol)加入到3mL甲醇中，搅拌均匀，加入4-(3-(3-氟-4-((4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈盐酸盐46c(100mg，0.18mmol)和1mL甲醛，加毕，搅拌反应16小时。向反应液中加入50mL水和50mL乙酸乙酯，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(3-氟-4-((4-羟基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈47(35mg，白色固体)，产率：36.5％。
MSm/z(ESI)：523.4[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99-7.96(m，2H)，7.84-7.82(m，1H)，7.25-7.23(m，1H)，7.08-7.03(m，2H)，4.70(m，1H)，4.33(m，1H)，3.42-3.38(m，1H)，2.86-2.79(m，2H)，2.63-2.59(m，1H)，2.45(s，3H)，1.59(s，6H)
实施例48
4-(3-(4-(2，3-二羟基丙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
第一步
4-(4，4-二甲基-3-(4-(环氧乙基-2-甲氧基)苯基)-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(3-(4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈14c(4.5g，11.1mmol)溶解于50mL乙腈中，依次加入环氧氯丙烷(2.05g，22.2mmol)和碳酸钾(3.8g，27.8mmol)，升至80℃回流，搅拌反应16小时。停止加热，反应液冷却至室温，将反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物4-(4，4-二甲基-3-(4-(环氧乙基-2-甲氧基)苯基)-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈48a(3.0g，无色油状物)，产率：58.8％。
MSm/z(ESI)：480.3[M+1]
第二步
4-(3-(4-(2，3-二羟基丙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
将4-(4，4-二甲基-3-(4-(环氧乙基-2-甲氧基)苯基)-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈48a(2.9g，6.3mmol)溶解于80mL水和四氢呋喃(V∶V＝1∶1)混合溶剂中，加入2.0mL浓硫酸，搅拌反应4小时。向反应液中加入盐酸(1M，50mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(4-(2，3-二羟基丙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈48(1.1g，白色固体)，产率：36.7％。
MSm/z(ESI)：480.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99-7.97(m，2H)，7.86-7.84(m，1H)，7.27-7.22(m，2H)，7.08-7.06(m，2H)，4.16-4.10(m，3H)，3.87-3.78(m，2H)，1.58(s，6H)
实施例49和实施例50
(S)-4-(3-(4-(2，3-二羟基丙氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-氧-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈49
(R)-4-(3-(4-(2，3-二羟基丙氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-氧-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈50
将消旋体4-(3-(4-(2，3-二羟基丙基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈13(1.6g，白色固体)，通过采用手性HPLC制备法，用手性柱对手性异构体进行分离(分离条件：手性柱CHIRALPAKAD-H，柱子大小：3cmI.D.×25cmL，流动相：正己烷∶异丙醇＝80∶20(v/v)，流速：25mL/min)，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到标题产物(S)-4-(3-(4-(2，3-二羟基丙氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-氧-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈49(745mg，白色固体)，产率：46.6％；(R)-4-(3-(4-(2，3-二羟基丙氧基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-氧-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈50(796mg，白色固体)，产率：49.8％。
49：MSm/z(ESI)：498.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99-7.95(m，2H)，7.84-7.82(m，1H)，7.15-7.04(m，3H)，4.22-4.18(m，3H)，3.91-3.79(m，2H)，1.59(s，6H)
50：MSm/z(ESI)：498.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99-7.95(m，2H)，7.84-7.82(m，1H)，7.15-7.04(m，3H)，4.22-4.18(m，3H)，3.91-3.79(m，2H)，1.59(s，6H)
实施例51
4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯基三氟甲磺酸酯
将4-(3-(3-氟-4-羟基苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈1e(200mg，0.47mmol)加入到4mL二氯甲烷中，冰浴冷却，加入三乙胺(0.2mL，1.42mmol)和三氟甲磺酸酐(160mg，0.57mmol)，加毕，氩气置换三次，搅拌反应1小时。向反应液中加入20mL的二氯甲烷和水的混合溶液(V∶V＝1∶1)，分液，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯基三氟甲磺酸酯51(250mg，棕色固体)，产率：95.3％。
MSm/z(ESI)：614.1[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.01-7.95(m，2H)，7.84-7.83(m，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.32-7.29(m，1H)，7.27-7.24(m，1H)，1.59(s，6H)
测试例：
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
本发明测试例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
测试例1对LNcap细胞分泌PSA抑制活性的生物学评价
下面的体外筛选试验是用来测定本发明化合物对LNcap细胞分泌PSA的抑制作用。
1、材料及仪器：
(1).RIPM1640培养基(Hyclone，SH30809.01B)
(2).胎牛血清，FBS(GIBCO，10099)
(3).青-链霉素PenStrep(GIBCO，15140-122)
(4).活性炭处理胎牛血清CS-FBS(SERANA，1090111)
(5).LNcap细胞(中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库，TCHu173)
(6).睾丸酮(Dr.EhrenstorferGmbh，C17322500，LOT：10519)
(7).PSA试剂盒(abnova，KA0208)
(8).NOVOStar酶标仪
(9)细胞培养液：RIPM1640培养基，10％FBS，1％PenStrep，
(10)活性炭培养液：RIPM1640培养基，10％CS-FBS，1％PenStrep，
(11)睾丸酮培养液：RIPM1640培养基，10％CS-FBS，1％PenStrep，1nM睾丸酮
2、实验步骤
LNcap细胞用细胞培养液传代培养后，重新悬浮于活性炭培养液，密度为5×104细胞/ml，接种于96孔板，每孔100μl。
将药物用DMSO(二甲基亚砜)配置成10mM的储存液。临用前用DMSO稀释5倍后，再按3倍的梯度进行稀释，得到8个梯度浓度。再用睾丸酮培养液将各浓度的化合物稀释20倍。(以此保证各培养体系中DMSO浓度均为0.5％)，待测。
取10μl稀释后的化合物加入细胞培养孔，轻轻振荡混匀。空白组加10μl用活性炭培养液稀释的5％的DMSO；对照组加入10μl用睾丸酮培养液稀释的5％DMSO；37℃、5％CO2培养箱中培养。
3、结果检测
培养4天后，取出60μl细胞培养上清，使用PSA试剂盒(abnova，KA0208)，在NOVOStar酶标仪上测定各孔OD450值。
化合物的IC50值可通过不同浓度下的抑制率计算得出。
结论：实验证明，本发明优选化合物对睾丸酮刺激下的LNcap细胞PSA分泌具有明显的抑制活性。
测试例2LNcap细胞增殖生物学评价
下面的体外筛选试验是用来测定本发明化合物对于LNcap细胞增殖的抑制作用。
1、实验材料及仪器：
(1).细胞计数试剂CCK-8(DOJINDO，CK04)
(2).Victor3酶标仪(PerkinElmer，1420)
2、实验步骤
实验步骤同测试例1的实验步骤。
3、结果检测
LNcap细胞培养3天后，培养基、化合物和空白组、对照组均半换液。半换液3天后，加入10μl的CCK-8，在37℃、5％CO2培养箱中孵育2-3小时，Victor3酶标仪上，450nm，测定各孔OD值。
化合物的IC50值可通过不同浓度下的抑制率计算得出。
结论：本发明优选化合物对LNcap细胞增殖具有明显的抑制活性。
测试例3LNcap-AR细胞的生物学评价
下面的体外筛选试验是用来测定本发明化合物在较高浓度时，对于LNcap-AR细胞(高浓度表达AR的LNcap细胞，通过逆转录病毒转染方法构建而得，简称LNcap-AR细胞)分泌PSA的激动活性作用。
1、细胞培养
LNcap-AR细胞用细胞培养液传代培养后，重新悬浮于活性炭培养液，密度为5×104细胞/ml，接种于96孔板，每孔100ul。
将药物用DMSO(二甲基亚砜)配置成10mM的储存液。临用前用DMSO稀释成2mM，0.6mM两个浓度。再用活性炭培养液将各浓度的化合物稀释20倍(以此保证各培养体系中DMSO浓度均为0.5％)，备用。
取10μl稀释后的化合物加入细胞培养孔，轻轻振荡混匀。空白对照组加10μl用活性炭培养液稀释的5％的DMSO。
2、结果检测
培养4天后，取出60μl细胞培养上清，使用PSA试剂盒(abnova，KA0208)，在NOVOStar酶标仪上，450nm，测定各孔中PSA的OD值。
以待测化合物孔与空白对照孔测得OD值的百分比值，来评价化合物对于LNcap-AR细胞分泌PSA的激动活性。当百分比值＞100时，表明待测化合物与空白对照相比，对于LNcap-AR细胞分泌PSA有激动活性；反之，百分比值＜100时，认为待测化合物没有激动活性。具体检测结果如下：
结论：本发明化合物不具有刺激LNcap-AR分泌PSA的激动效应。
药代动力学评价
测试例4、本发明化合物的药代动力学测试
1、摘要
以雄性大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予实施例6化合物、实施例9化合物、实施例11化合物、实施例13化合物、实施例15化合物、实施例16化合物、实施例17化合物、实施例44化合物和实施例45化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明的化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例6化合物、实施例9化合物、实施例11化合物、实施例13化合物、实施例15化合物、实施例16化合物、实施例17化合物、实施例44化合物和实施例45化合物。
2.2试验动物
健康成年雄性SD大鼠27只，平均分成9组，每组3只，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2008-0016。
2.3药物配制
称取适量样品，加入0.5％CMC-Na，超声制成0.5mg/ml混悬液。
2.4给药
雄性SD大鼠27只，平均分成9组，禁食一夜后分别灌胃给药，剂量为5.0mg/kg，给药体积10ml/kg。
3、操作
大鼠灌胃给药实施例6化合物、实施例9化合物、实施例11化合物、实施例13化合物、实施例15化合物、实施例16化合物、实施例17化合物、实施例44化合物和实施例45化合物，于给药前及给药后0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，11.0，24.0小时采血0.1ml，置于肝素化试管中，3500rpm离心5min分离血浆，于20℃保存。给药后2小时进食。
用LC/MS/MS法测定不同化合物灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量。方法的线性范围均为1.00～2000ng/ml；血浆样品经甲醇沉淀蛋白处理后进行分析。
4、药代动力学参数结果
本发明化合物的药代动力学参数如下：
结论：本发明化合物的药代吸收良好，具有明显的药代动力学优势。

Claims (21)

1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
A为-CR’或N；
R’为氢原子、卤素、C1-6烷基或C3-10环烷基；
Z1或Z2各自独立地为C1-6烷基；
R1或R2各自独立地选自S或O；
R3选自C1-6烷基、杂环基、苯基或-S(O)mR6；
当R3为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基进一步被一个或多个选自卤素、氰基、氨基、C3-10环烷基、OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6的取代基所取代；
当R3为杂环基或苯基时，所述杂环基或苯基任选进一步被一个或多个选自C1-6烷基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)NR7R8或-C(O)OR6的取代基所取代；
R4或R5各自独立地选自氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
R6为氢原子、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基；
R7或R8各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；
所述的杂环基任选自吡咯烷基、哌啶基、吡喃基、四氢呋喃基、1,1-二氧代-四氢噻喃基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基；且
m为2。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
其中R’为氢原子或卤素，Z1、Z2、R1～R5的定义如权利要求1中所述。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1为S，且R2为O。
4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中Z1或Z2各自独立地为甲基。
5.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R4为氰基，且R5为C1-6卤代烷基。
6.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R3为C1-6烷基，所述C1-6烷基进一步被一个或多个选自卤素、氰基、氨基、C3-10环烷基、杂环基、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6的取代基所取代；其中R6～R8、m、杂环基的定义如权利要求1中所述。
7.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R3为C1-6烷基，所述的C1-6烷基进一步被一个或多个羟基所取代。
8.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R3为杂环基，所述杂环基任选进一步被一个或多个选自C1-6烷基、-OR6、-C(O)R6或-C(O)OR6的取代基所取代；其中R6、杂环基的定义如权利要求1中所述。
9.如下所示的化合物或其可药用的盐：
或
4-(3-(3-氟-4-((3R,4R/3S,4S)-4-羟基-四氢呋喃-3-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈
或
4-(3-(4-((3R,4R/3S,4S)-4-羟基-四氢呋喃-3-氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-酮-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈。
10.如下所述化合物：
11.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(I-A)化合物和通式(I-B)化合物在碱性条件下反应，得到通式(I)化合物；
其中：LG为离去基团；A、Z1、Z2、R1～R5的定义如权利要求1中所述。
12.根据权利要求11所述的方法，其中LG为卤素或对甲苯磺酰氧基。
13.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(I-A)化合物和通式(I-C)化合物在三苯基膦或三正丁基膦、偶氮二甲酸衍生物存在下，发生缩合反应得到通式(I)化合物；
其中：A、Z1、Z2、R1～R5的定义如权利要求1中所述。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述的偶氮二甲酸衍生物为1,1'-(偶氮二羧酸)二哌啶或偶氮二甲酸二异丙酯。
15.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1～10任意一项所述的化合物或其可药用的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
16.根据权利要求1～10任意一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求15所述的药物组合物在制备雄激素受体调节剂中的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述雄激素受体调节剂为雄激素受体拮抗剂。
18.根据权利要求1～10任意一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求15所述的药物组合物在制备治疗或预防由雄激素受体介导的病症的药物中的用途，其中由雄激素受体介导的病症选自前列腺癌、前列腺增生、多毛症、脱发、神经性厌食症、乳腺癌、痤疮、男性性功能障碍、艾滋病或恶病质的病症。
19.根据权利要求18所述的用途，其中由雄激素受体介导的病症为乳腺癌或前列腺癌。
20.根据权利要求19所述的用途，其中由雄激素受体介导的病症为前列腺癌。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述前列腺癌为激素敏感的前列腺癌或激素难治的前列腺癌。
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