CN115850186B - 一种乙撑硫脲衍生物的晶型及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I化合物的新晶型，晶型A。晶型A的x‑射线粉末衍射图包含选自14.2±0.2、15.8±0.2、16.7±0.2、18.1±0.2、19.7±0.2、23.0±0.2、28.1±0.2的2θ角处的至少4个峰。该晶型稳定性好，引湿性低，对于提高药效，减小药载量具有重要作用。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种杂环化合物，更具体涉及一种乙撑硫脲衍生物的晶型及用途。
背景技术
前列腺癌（PCa）常由雄激素过量引发，临床上虽可通过外科手术去势和/或雄激素剥夺疗法（ADT）达到这一目的，但会有大约65%的PCa患者会发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），治疗方法有限也是临床上面临的主要挑战。
雄激素受体拮抗剂(AR Antagonist)是治疗前列腺癌的主要化学药物，已被批准临床使用的雄激素受体拮抗剂(AR Antagonist)（如比卡鲁胺、恩杂鲁胺、apalutamide）在临床治疗应用上可以减慢前列腺癌的发展，其作用为直接阻止睾硐或双氢睾酮(DHT)与雄激素受体结合，从而阻断雄激素的生理作用。不过，上述这几个药物直接杀死前列腺癌细胞的能力不显著，细胞生物学实验中，其 IC50在10uM以上。
申请人在先公开的CN108976171A涉及一种乙撑硫脲衍生物——4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-羟基苯甲酰胺（代号为ZT108），其结构式如下：
化合物ZT108是一个具有AR拮抗和HDAC抑制活性的双靶点抑制剂，它抑制雄激素诱导的VCaP细胞增殖能力强于恩杂鲁胺和SAHA，ZT108能更有效地抑制前列腺癌细胞而非癌HEK293细胞的增殖，这表明ZT108在治疗PCa和CRPC方面具有更好的潜力，还可以预期对其他雄激素受体相关疾病或病症，例如良性前列腺增生、雄激素性脱发、三阴性乳腺癌、痤疮和多毛症具有疗效。近年来，有报道这种乙撑硫脲衍生物可以用于治疗COVID-19冠状病毒引起的疾病，以及治疗 SARS-CoV-2突变后的冠状病毒引起的疾病。该SARS-CoV-2突变是SARS-CoV-2 B.1.351，SARS-CoV-2 P.1，SARS-CoV-2B.1.1.7，SARS-CoV-2 B.1.617.2,SARS-CoV-2 A.23.1、SARS-CoV-2 B.1.525、SARS-CoV-2B.1.427，SARS-CoV-2 B.1.429或SARS-CoV-2B.1.526型变种中的任意一种，优选为SARS-CoV-2 P.1，SARS-CoV-2 B.1.1.7。
多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。申请人在前述专利基础上，经后续研究发现了化合物ZT108的新的晶型，其显示较低的引湿性和较高的稳定性。
发明内容
申请人在开展4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-羟基苯甲酰胺（式I化合物，即ZT108）的多晶型筛选中，发现了它的一种新晶型，晶型A。
式I
本发明中的晶型稳定性好，引湿性低，对于提高药效，减小药载量具有重大意义。对未来该药物的优化和开发具有重要价值。本发明提供的晶型制备方法操作简便易行，成本低廉，具有工艺放大可行性，适用于药物研发和工业化生产中。
附图说明
图1是实施例1和2制得化合物ZT108晶型A的XRPD分析的x-射线衍射图。
具体实施方式
如本文所用，除非特别说明，术语“ZT108原料”是指ZT108的无定型和/或各种晶型（包括本文提及的各种晶型和无定型、公开的各种文献或专利中提及的晶型或无定型）。
在本发明中，除非特别说明，干燥所用的方法为本领域的常规干燥方法，例如在本发明的实施例中干燥是指在常规干燥用烘箱进行真空干燥或常压干燥。一般地，干燥1-30h。
在本发明中，从混悬液或悬浊液中收集固体的方法可以采用例如过滤等本领域中常规方法。
根据本发明的第一方面，提供ZT108的晶型A，该晶型A在25℃下的X射线粉末衍射图包括4个或4个以上选自下组的2θ角处：14.2±0.2、15.8±0.2、16.7±0.2、18.1±0.2、19.7±0.2、23.0±0.2、28.1±0.2的2θ。
在一个实施方式中，所述晶型A的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ角处的峰：14.2±0.2、15.8±0.2、16.7±0.2、18.1±0.2、19.7±0.2、23.0±0.2、28.1±0.2。
在一个实施方式中，所述晶型A的XRPD图包含如下2θ角处的峰：14.2±0.2、15.8±0.2、16.7±0.2、18.1±0.2。
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在一个实施方式中，所述晶型A的XRPD图包含如下2θ角处的峰：14.2±0.2、15.8±0.2、16.7±0.2、17.1±0.2、18.1±0.2、19.08±0.2、19.7±0.2、20.5±0.2、22.5±0.2、23.0±0.2、25.0±0.2、26.9±0.2、28.1±0.2、28.9±0.2、29.2±0.2。
优选地，所述晶型A，其XRPD图基本如图1所示。
本发明的第二方面，提供晶型A的制备方法，其用乙腈作为溶剂对ZT108原料进行重结晶。
还可以采用引入晶种的方式析晶，为此，在器皿中制备ZT108原料处于溶剂中的过饱和溶液，然后将晶种晶体添加至过饱和溶液中，维持搅拌直至获得固体，回收该固体，随后干燥固体直至去除溶剂。
ZT108原料可以是现有技术例如CN108976171A中公开的合成方法得到的材料，也可以是ZT108的其他晶型。所用溶剂不刻意引入水，或者含水量不超过5%，优选不超过1%。
上述制备方法是优选方案，但是理论上应该存在其他可行的方法获得本发明的晶型。
本发明的药物与雄激素受体(androgen receptor，AR)有强的亲和力，可抑制AR通路下游蛋白的表达。该化合物有明显组蛋白脱乙酰基酶抑制活性。对雄激素受体高表达的肿瘤细胞增殖有明显抑制作用。
ZT108的上述晶型可以单独使用，也可以与药用稀释剂、赋形剂或者药用载体结合使用。在药物组合物的实施方式中，ZT108的晶型A作为唯一治疗剂，也可以与其他治疗剂联合使用。
该药物组合物的给药可以通过静脉注射、注射到组织、腹膜内给药、口服、或鼻内给药的形式完成。
实施例1：晶型A的制备
称取200mg ZT108原料，再向其中加入3ml乙酸乙酯，加热回流，再向其中滴入乙酸乙酯至溶液澄清，冷却至25oC，最后在5oC下析晶24h，抽滤，少量乙酸乙酯洗涤，干燥得到ZT108晶型A。
经检测，本实施例得到ZT108晶型A的X射线粉末衍射数据如下表1：
表1
实施例2：晶型A的制备
称取200mgZT108原料，再向其中加入1ml乙腈，加热回流，再向其中滴入乙腈至溶液澄清，冷却至25oC，最后在0-5oC下析晶48h，抽滤洗涤干燥得到ZT108晶型A。
经检测，本实施例得到ZT108晶型A的X射线粉末衍射数据如下表2：
表2
晶型A的HPLC纯度及稳定性测试结果如表3：
表3 晶型A 稳定性测试结果（%）
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；色谱柱信息：（EclipseXDB-C184.6×250mm，5μm），色谱柱编号：H-12；以甲醇/水（0.1M NaH2PO4）（65:35）用磷酸调至PH3.0，为流动相；检测波长为243nm；进样体积20μl；柱温30温；流速1.0ml/min，维持时间：30min。
晶型A的引湿性测试结果如表4：
表4 晶型A引湿性测试结果
。
Claims (7)
1.一种具有式I结构的乙撑硫脲衍生物的晶型，其为晶型A，
式I
其特征在于，其x-射线粉末衍射图包含14.2±0.2、15.8±0.2、16.7±0.2、18.1±0.2、19.7±0.2、23.0±0.2、28.1±0.2的2θ角处的峰。
2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于具有如图1所示2θ角处的x-射线粉末衍射图。
3.药物组合物，其包含权利要求1或2所述的晶型和药用稀释剂、赋形剂或者载体。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中该药物组合物为通过静脉注射给药、通过注射到组织给药、腹膜内给药、口服给药、或鼻内给药的形式。
5.如权利要求4所述的药物组合物，还包含一种或多种另外的治疗剂。
6.如权利要求1或2所述的晶型在制造用于治疗雄激素受体相关疾病的药物组合物中的用途，所述疾病为前列腺癌、良性前列腺增生、雄激素性脱发、三阴性乳腺癌、痤疮和多毛症。
7.权利要求6的用途，其中该前列腺癌是激素敏感的前列腺癌或激素难治的前列腺癌。
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