KR102189940B1 - 이미다졸린 유도체, 이의 제조 방법, 및 이들의 의약에서의 용도 - Google Patents

이미다졸린 유도체, 이의 제조 방법, 및 이들의 의약에서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 식 (I)로 표시되는 신규한 이미다졸린 유도체, 이의 제조 방법, 이러한 유도체를 포함하는 약제학적 조성물, 및 안드로겐 수용체 길항제 및 전립선암과 같은 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 이러한 유도체의 용도에 관한 것이다.

Description

이미다졸린 유도체, 이의 제조 방법, 및 이들의 의약에서의 용도 {Imidazoline Derivatives, Preparation Methods Thereof, and Their Applications in Medicine}
본 발명은 이미다졸린 유도체, 제조 방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 치료제로서, 특히 안드로겐 수용체 (androgen receptor: AR) 억제제로서 및 전립선암 등의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
전립선암은 서양 남성에서 가장 흔한 암이며, 높은 발병률로 인해 암 사망의 세번째 주요 원인이다. 세계적 추정치에 근거하여, 전립선암은 전체 900,000건 이상 (폐암 및 세기관지성 암종 (1,095,200건) 보다 약간 낮음) 및 2008년 남성에서의 거의 260,000명 사망 (전체 암 사망의 대략 6%)을 차지한다. 치유가능한 초기 단계에서, 동일 위치에서의 전립선암은 전립선-특이적 항원 (prostate-specific antigen: PSA) 테스트에 의해 진달할 수 있으며, 외과적 절제술 또는 방사선요법을 통해 치유될 수 있다. 대부분의 전립선암 환자는 특정 기간에서 안드로겐 박탈 요법 (androgen deprivation therapy: ADT)에 반응한다. ADT의 기전은 안드로겐 수준을 감소시키고, 이에 의해 안드로겐-의존성 신호전달 경로의 활성화를 억제함으로써 안드로겐 수용체 (androgen receptor: AR)의 활성을 차단하거나 감소시키는 것이다. 그러나, 거의 모든 환자는 "거세-저항성 전립선암 (castration-resistant prostate cancer: CRPC)"으로 진행하였다.
기능성 안드로겐 수용체(AR)는 전립선암의 발달에 필요하다. AR 신호전달은 안드로겐 민감성 증후군 및 척수 연수 근육 위축증 환자에서 부재하거나 미약한데, 이것은 암종을 생성하지 않는 발육부전 전립선을 초래한다. 질환이 안드로겐-민감성 암에서 호르몬 불응성 전립선 암(hormone-refractory prostate cancer: HRPC)으로 발달함에 따라, AR 노출 및 신호전달이 여전히 온전한 것으로 명백해졌다. 유전학적 및 후생유전학적 변화는 전립선 종양이 AR 성장 신호전달에 계속하여 의존하고, 이에 따라 "호르몬" 요법의 표적을 여전히 유지하는 것을 의미한다. AR 신호전달을 보다 효과적으로 제거하는 새로운 전략 및 신규 약물의 개발은 아마 중요한 임상적 이익을 초래할 것이다.
염색체 Xq11-12 상에 위치하는 유전자인 AR은 리간드-활성화된 핵 전사 인자의 스테로이드 호르몬 수용체 계열의 구성원이다. AR은 다음과 같은 4개의 기능적 영역을 함유한다: 아미노 말단 조절 도메인 (AF-1 부위), 2개의 아연 핑거로 구성된 DNA-결합 도메인, 핵 위치 신호를 함유하는 힌지 영역, 및 카복시-말단 리간드-결합 도메인(AF-2 부위). 리게이트되지 않은 AR은 주로 세포질에 위치하며, 열 충격 단백질(heat shock protein: HSP) 90, 70, 56 및 23에 결합되어 있는데, 이것은 안드로겐 결합을 허용하는 형태로 AR의 3차 구조를 안정화시킨다. 안드로겐은 AR에 결합하고, AR로부터 HSP의 해리를 일으키고, AR의 이합체화 및 후속적인 타이로신 키타아제 인산화를 초래하고, AR의 핵으로의 전위를 초래한다. 핵 내부에서, AR은 표적 유전자의 프로모터 및 인핸서 영역에 위치하는 안드로겐 반응 요소에 결합하고, 공동 조절 단백질의 동시 동원 및 활성 전사 복합체의 형성을 초래한다. 공동 조절 단백질은 AR, 개시전 복합체 및 RNA 폴리머라아제 사이의 브릿지를 형성하고, 공활성화인자는 염색질 구조를 보다 좋은 전사 활성 형태로 변경하는 DNA에 단백질 복합체를 동원함으로써 전사를 용이하게 하고, 보조억제인자는 염색질 응축 및 침묵 전사를 매개한다.
AR 유전자 증폭은 HRPC 환자의 25-30%에서 보고되었으나, 일차 전립선암 환자에서는 매우 낮은 비율 (1-2%)로 존재하는데, 이것은 AR 유전자 증폭이 HRPC의 발달에 관련되어 있는 것을 나타낸다. AR 유전자 증폭은 종양이 안드로겐-박탈 환경에서 발달함에 따라 연속적인 AR 신호전달에 대한 강력한 선택적 압박을 강화하고, AR 신호의 보다 효과적인 억제의 발달을 위한 추진력을 제공한다. AR의 점 돌연변이는 변경된 리간드 특이성을 초래하여, 돌연변이된 AR은 항-안드로겐과 같은 비-안드로겐성 리간드에 의해 활성화될 수 있다.
비칼루타마이드 (상표명: Casodex)는 가장 일반적으로 사용되는 항-안드로겐 약물이며, 이것은 호르몬-민감성 전립선암에서 AR을 억제한다. 그러나, 비칼루타마이드는 암이 호르몬-저항성으로 될 때 AR 활성을 효과적으로 억제할 수 없다. Medivation Inc.에 의해 개발된 신규한 AR 길항제 MDV-3100은 안드로겐과 AR 단백질의 조합을 효과적으로 억제하고 AR의 핵으로의 전위 및 리간드-수용체 복합체의 공활성화인자의 동원을 차단할 수 있다. 지금까지, MDV-3100이 AR-과다노출된 종양에서 작용제로 되고 암 발달을 촉진할 것이라는 것은 밝혀지지 않았다. 2012년 5월 21일, MDV-3100은 사전등록 단계로 진입하였다.
지금까지, AR 길항제 시리즈는 WO 2010/092371, WO 2011/008543, WO 2012/011840 및 WO 2012/015723 등을 포함한 일부 특허 출원에 의해 개시되었다.
비록 전립선암을 치료하기 위한 AR 길항제 시리즈가 개시되었지만, 보다 양호한 효능을 가지는 신규한 화합물을 개발할 필요성이 여전히 존재한다. 지속적인 노력 후, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 제공하고, 이러한 구조를 가지는 화합물이 탁월한 효과 및 작용을 나타내는 것을 밝혀낸다.
본 발명은 식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것에 관한 것이다.
Figure 112015029354429-pct00001
여기서,
A는 -CR' 또는 N이고;
R'는 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 시아노, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 카복실 및 카복실산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 각각 임의로 치환되고;
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 알킬이거나; Z1 및 Z2는 부착된 탄소 원자와 함께 1개의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R1 및 R2는 S 또는 O로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R3은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)mR6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 아미노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR6, -C(O)NR7R8, -S(O)mR6, -C(O)R6, -OC(O)R6, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)OR8 및 -C(O)OR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 각각 임의로 치환되고; 상기 알킬은 할로겐, 시아노, 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR6, -C(O)NR7R8, -S(O)mR6, -C(O)R6, -OC(O)R6, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)OR8 및 -C(O)OR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 아미노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR6, -C(O)NR7R8, -S(O)mR6, -C(O)R6, -OC(O)R6, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)OR8 및 -C(O)OR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 각각 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 할로겐, 알콕시 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R6은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 할로겐, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, 옥소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카복실 및 카복실산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 각각 임의로 치환되고;
R7 및 R8은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, 옥소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카복실 및 카복실산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 각각 임의로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 실시형태에서, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 식 (II)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다:
Figure 112015029354429-pct00002
여기서, R'는 수소 또는 할로겐이고, Z1, Z2, R1 내지 R5는 식 (I)에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에서, A는 N이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에서, A는 -CR'이고, R'는 할로겐이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에서, R1은 S이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에서, R2는 O이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에서, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 메틸이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에서, R4는 시아노이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에서, R5는 할로알킬이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에서, R5는 트리플루오로메틸이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에서, R3은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 아미노, 알킬, -OR6, -C(O)NR7R8, -S(O)mR6, -C(O)R6 및 -C(O)OR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 각각 임의로 치환되고, 상기 알킬은 할로겐, 시아노, 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR6, -C(O)NR7R8, -S(O)mR6 및 -C(O)OR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 아미노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR6, -C(O)NR7R8, -S(O)mR6 및 -C(O)OR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 각각 임의로 치환되고;
R6, R7 및 R8은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 알킬은 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, 옥소, 알킬 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환되고;
m은 2이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에서, R3은 알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 할로겐, 시아노, 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR6, -C(O)NR7R8, -S(O)mR6 및 -C(O)OR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 치환되고;
R6, R7 및 R8은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 알킬은 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, 옥소, 알킬 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 각각 임의로 치환되고;
m은 2이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에서, R3은 알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 1개 이상의 하이드록시로 치환된다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에서, R3은 헤테로사이클릴이고, 여기서, 상기 헤테로사이클릴은 할로겐, 아미노, 알킬, -OR6, -C(O)NR7R8, -S(O)mR6, -C(O)R6 및 -C(O)OR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환되고;
R6, R7 및 R8은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
m은 2이다.
본 발명의 대표적인 화합물은 하기 화합물:
실시예 번호 구조 및 명칭
1
Figure 112015029354429-pct00003
(R)-4-(3-(3-플루오로-4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
2
Figure 112015029354429-pct00004
(S)-4-(3-(3-플루오로-4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
3
Figure 112015029354429-pct00005
4-(3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
4
Figure 112015029354429-pct00006
4-(3-(3-플루오로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
5
Figure 112015029354429-pct00007
4-(3-(3-플루오로-4-((1-하이드록시사이클로프로필)메톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
6
Figure 112015029354429-pct00008
4-(3-(4-((1-아미노사이클로프로필)메톡시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
7
Figure 112015029354429-pct00009
4-(3-(3-플루오로-4-(((3R,4R/3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
8
Figure 112015029354429-pct00010
4-(3-(3-플루오로-4-(((3R,4R)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
9
Figure 112015029354429-pct00011
4-(3-(3-플루오로-4-(((3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
10
Figure 112015029354429-pct00012
4-(3-(6-(2-하이드록시에톡시)피리딘-3-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
11
Figure 112015029354429-pct00013
4-(3-(6-((1-아미노사이클로프로필)메톡시)피리딘-3-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
12
Figure 112015029354429-pct00014
4-(3-(3-플루오로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
13
Figure 112015029354429-pct00015
4-(3-(4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
14
Figure 112015029354429-pct00016
4-(3-(4-(((3R,4R/3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
15
Figure 112015029354429-pct00017
4-(3-(4-(((3R,4R)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
16
Figure 112015029354429-pct00018
4-(3-(4-(((3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
17
Figure 112015029354429-pct00019
4-(3-(4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
18
Figure 112015029354429-pct00020
4-(3-(3-플루오로-4-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
19
Figure 112015029354429-pct00021
4-(3-(3-플루오로-4-((피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
20
Figure 112015029354429-pct00022
4-(3-(3-플루오로-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
21
Figure 112015029354429-pct00023
(R)-4-(4,4-디메틸-5-옥소-3-(6-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
22
Figure 112015029354429-pct00024
4-(3-(3-플루오로-4-(3-(메틸설포닐)프로폭시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
23
Figure 112015029354429-pct00025
4-(3-(4-((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
24
Figure 112015029354429-pct00026
(S)-4-(4,4-디메틸-5-옥소-3-(6-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
25
Figure 112015029354429-pct00027
4-(4,4-디메틸-5-옥소-3-(6-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
26
Figure 112015029354429-pct00028
2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)-N-메틸벤즈아미드
27
Figure 112015029354429-pct00029
(S)-4-(3-(3-플루오로-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
28
Figure 112015029354429-pct00030
4-(3-(3-플루오로-4-((피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
29
Figure 112015029354429-pct00031
4-(3-(3-플루오로-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
30
Figure 112015029354429-pct00032
4-(3-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
31
Figure 112015029354429-pct00033
2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)아세트산
32
Figure 112015029354429-pct00034
2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)-N-메틸아세트아미드
33
Figure 112015029354429-pct00035
1-((4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)메틸)사이클로프로판카복실산
34
Figure 112015029354429-pct00036
1-((4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)메틸)-N-메틸사이클로프로판카복스아미드
35
Figure 112015029354429-pct00037
4-(3-(4-((1-아미노사이클로프로필)메톡시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-클로로벤조니트릴
36
Figure 112015029354429-pct00038
4-(3-(4-((1-아세틸피롤리딘-3-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
37
Figure 112015029354429-pct00039
4-(3-(4-((1-아미노사이클로프로필)메톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
38
Figure 112015029354429-pct00040
4-(3-(4-((1-아미노사이클로프로필)메톡시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-메틸벤조니트릴
39
Figure 112015029354429-pct00041
4-(3-(4-((1-시아노사이클로프로필)메톡시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
40
Figure 112015029354429-pct00042
4-(4,4-디메틸-3-(4-((옥세탄-3-일)옥시)페닐)-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
41
Figure 112015029354429-pct00043
4-(3-(3-플루오로-4-((옥세탄-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
42
Figure 112015029354429-pct00044
4-(3-(4-((아제티딘-3-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
43
Figure 112015029354429-pct00045
4-(3-(4-((1,3-디하이드록시프로판-2-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
44
Figure 112015029354429-pct00046
(S)-4-(3-(4-(2,3-디하이드록시프로폭시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
45
Figure 112015029354429-pct00047
(R)-4-(3-(4-(2,3-디하이드록시프로폭시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
46
Figure 112015029354429-pct00048
4-(3-(4-((1-아세틸-4-하이드록시피롤리딘-3-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
47
Figure 112015029354429-pct00049
4-(3-(3-플루오로-4-((4-하이드록시-1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
48
Figure 112015029354429-pct00050
4-(3-(4-(2,3-디하이드록시프로폭시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
49
Figure 112015029354429-pct00051
(S)-4-(3-(4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
50
Figure 112015029354429-pct00052
(R)-4-(3-(4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
51
Figure 112015029354429-pct00053
4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로페닐 트리플루오로메탄설포네이트
11a
Figure 112015029354429-pct00054
3급-부틸 (1-(((5-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티 옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로프로필)카바메이트
13a
Figure 112015029354429-pct00055
4-(3-(3-플루오로-4-(옥시란-2-일메톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
19b
Figure 112015029354429-pct00056
3급-부틸 4-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)피페리딘-1-카복실레이트
31a
Figure 112015029354429-pct00057
메틸 2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)아세테이트
33b
Figure 112015029354429-pct00058
에틸 1-((4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)메틸)사이클로프로판카복실레이트
46b
Figure 112015029354429-pct00059
3급-부틸 3-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트
6b
Figure 112015029354429-pct00060
3급-부틸 (1-((4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)메틸)사이클로프로필)카바메이트
27a
Figure 112015029354429-pct00061
(S)-4-(3-(3-플루오로-4-((피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
35d
Figure 112015029354429-pct00062
3급-부틸 (1-((4-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)메틸)사이클로프로필)카바메이트
37a
Figure 112015029354429-pct00063
3급-부틸 (1-((4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)펜옥시)메틸)사이클로프로필)카바메이트
38d
Figure 112015029354429-pct00064
3급-부틸 (1-((4-(3-(4-시아노-3-메틸페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)메틸)사이클로프로필)카바메이트
42b
Figure 112015029354429-pct00065
3급-부틸 3-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)아제티딘-1-카복실레이트
43c
Figure 112015029354429-pct00066
4-(3-(4-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
44a
Figure 112015029354429-pct00067
(R)-4-(3-(4-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
45a
Figure 112015029354429-pct00068
(S)-4-(3-(4-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
48a
Figure 112015029354429-pct00069
4-(4,4-디메틸-3-(4-(옥시란-2-일메톡시)페닐)-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
, 또는 이들의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기에 기재된 화합물을 합성하기 위한 중간체를 제공하는 것이며, 예를 들면, 11a, 13a, 19b, 31a, 33b, 46b, 6b, 27a, 35d, 37a, 38d, 42b, 43c, 44a, 45a, 48a는 상응하는 화합물을 합성하기 위한 중간체로서 사용될 수 있다. 예를 들면, 11a는 화합물 11을 합성하기 위한 중간체로서 사용될 수 있고; 13a는 화합물 13을 합성하기 위한 중간체로서 사용될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공하는 것으로서,
상기 제조 방법은 알칼리 조건 하에서 하기 식 (I-A)의 화합물을 하기 식 (I-B)의 화합물과 반응시켜 하기 식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다:
Figure 112015029354429-pct00070
여기서, LG는 이탈기, 바람직하게는 할로겐 또는 p-톨루엔설포닐옥시이고; A, Z1, Z2, R1 내지 R5는 식 (I)에서 정의한 바와 같다.
다른 측면에서, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공하는 것으로서,
상기 제조 방법은 트리페닐포스핀 또는 트리-n-부틸포스핀, 아조디카복실레이트 (바람직하게는 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘 또는 디이소프로필 아조디카복실레이트)의 존재 하에서 하기 식 (I-A)의 화합물을 하기 식 (I-C)의 화합물과 축합시켜 하기 식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다:
Figure 112015029354429-pct00071
여기서, A, Z1, Z2, R1 내지 R5는 식 (I)에서 정의한 바와 같다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 식 (II)의 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 사용되는 식 (II-A)의 화합물을 제공한다:
Figure 112015029354429-pct00072
여기서,
R'는 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 시아노, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 카복실 및 카복실산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 각각 임의로 치환되고; R'는 바람직하게는 수소 또는 할로겐이고;
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 알킬이거나; Z1 및 Z2는 부착된 탄소 원자와 함께 1개의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R1 및 R2는 S 또는 O로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5는 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 할로겐, 알콕시 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 식 (II)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공하는 것으로서,
상기 제조 방법은 알칼리 조건 하에서 하기 식 (I-A)의 화합물을 하기 식 (I-B)의 화합물과 반응시켜 하기 식 (II)의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다:
Figure 112015029354429-pct00073
여기서, LG는 이탈기, 바람직하게는 할로겐 또는 p-톨루엔설포닐옥시이고; A, Z1, Z2, R', R1 내지 R5는 식 (I)에서 정의한 바와 같다.
다른 측면에서, 본 발명은 식 (II)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공하는 것으로서,
상기 제조 방법은 트리페닐포스핀 또는 트리-n-부틸포스핀, 아조디카복실레이트 (바람직하게는 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘 또는 디이소프로필 아조디카복실레이트)의 존재 하에서 하기 식 (II-A)의 화합물을 하기 식 (I-C)의 화합물과 축합시켜 하기 식 (II)의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다:
Figure 112015029354429-pct00074
여기서, A, Z1, Z2, R', R1 내지 R5는 식 (I)에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염과, 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 안드로겐 수용체를 조절하기 위한 약제의 제조에서의, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 안드로겐 수용체를 억제하기 위한 약제의 제조에서의, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 안드로겐 수용체를 조절하기 위한 약제, 바람직하게는 안드로겐 수용체를 억제하기 위한 약제로서 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 안드로겐 수용체 활성을 조절하기 위한 방법, 바람직하게는 안드로겐 수용체 활성을 억제하기 위한 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 안드로겐 수용체-매개된 장애 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것으로서, 상기 안드로겐 수용체-매개된 장애 또는 질환은 전립선암, 전립선 비대증, 다모증, 탈모증, 신경성 식욕부진증, 유방암, 여드름, 남성 성 기능장애, AIDS 및 악액질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 유방암 또는 전립선암이고, 보다 바람직하게는 전립선암이고, 가장 바람직하게는 호르몬-민감성 전립선암 또는 호르몬-불응성 전립선암이다.
본 발명은 또한 안드로겐 수용체-매개된 장애 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들을 함유하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 안드로겐 수용체-매개된 장애 또는 질환은 전립선암, 전립선 비대증, 다모증, 탈모증, 신경성 식욕부진증, 유방암, 여드름, 남성 성 기능장애, AIDS 및 악액질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 유방암 또는 전립선암이고, 보다 바람직하게는 전립선암이고, 가장 바람직하게는 호르몬-민감성 전립선암 또는 호르몬-불응성 전립선암이다.
본 발명은 또한 안드로겐 수용체-매개된 장애 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제로서 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 안드로겐 수용체-매개된 장애 또는 질환은 전립선암, 전립선 비대증, 다모증, 탈모증, 신경성 식욕부진증, 유방암, 여드름, 남성 성 기능장애, AIDS 및 악액질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 유방암 또는 전립선암이고, 보다 바람직하게는 전립선암이고, 가장 바람직하게는 호르몬-민감성 전립선암 또는 호르몬-불응성 전립선암이다.
본 발명은 또한 남성 피임을 위한 약제의 제조에서의, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 남성 피임을 위한 약제로서 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들을 함유하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 남성 피임 방법에 관한 것이다.
달리 명시되지 않는다면, 본 명세서 및 특허청구범위에 사용되는 용어는 하기에 기재된 의미를 가진다.
"알킬"이란, C1-C20 직쇄 및 분지쇄 기를 포함하는 포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. 알킬기는 바람직하게는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 알킬, 보다 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬이다. 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 2급-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, n-데실, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실 및 이들의 분지쇄의 이성질체를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 보다 바람직하게는, 알킬기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 저급 알킬이고, 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 2급-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 알킬기는 치환되거나 비치환된다. 치환될 때, 치환기는 임의의 이용가능한 연결점에서 치환될 수 있거나, 바람직하게는, 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬설포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클릭 알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, 옥소기, -OR6, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -S(O)mR6, -C(O)R6, -OC(O)R6, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)OR8 및 -C(O)OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기이다.
"사이클로알킬"이란, 3개 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3개 내지 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 3개 내지 10개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 포화 및/또는 부분 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소기를 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 대표적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 폴리사이클릭 사이클로알킬은 스피로 고리, 융합 고리 또는 브릿지된 고리를 가지는 사이클로알킬를 포함한다.
"스피로 사이클로알킬"이란, 1개의 공통 탄소 원자 (스피로 원자로 지칭됨)를 통해 연결된 고리를 가지는 5원 내지 20원 폴리사이클릭기를 의미하는데, 여기서, 1개 이상의 고리는 1개 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 어느 고리도 완전한 공액 pi-전자 시스템을 가지지 않는다. 스피로 사이클로알킬은 바람직하게는 6원 내지 14원, 보다 바람직하게는 7원 10원이다. 공통 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 사이클로알킬은 모노-스피로 사이클로알킬, 디-스피로 사이클로알킬 또는 폴리-스피로 사이클로알킬로 나누어지며, 바람직하게는 모노-스피로 사이클로알킬 또는 디-스피로 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원 또는 5원/6원 모노-스피로 사이클로알킬을 의미한다. 스피로 사이클로알킬의 대표적인 예는 하기 기를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure 112015029354429-pct00075
Figure 112015029354429-pct00076
및
Figure 112015029354429-pct00077
"융합 사이클로알킬"이란, 5원 내지 20원 폴리사이클릭 탄화수소기를 의미하는데, 여기서, 시스템에서의 각각의 고리는 다른 고리와 함께 인접한 탄소 쌍을 공유하고, 1개 이상의 고리는 1개 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 어느 고리도 완전한 공액 pi-전자 시스템을 가지지 않는다. 융합 사이클로알킬기는 바람직하게는 6원 내지 14원, 보다 바람직하게는 7원 내지 10원이다. 원 고리의 수에 따라, 융합 사이클로알킬은 바이사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 융합 사이클로알킬로 나누어지고, 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 융합 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 5원/5원 또는 5원/6원 바이사이클릭 융합 사이클로알킬을 의미한다. 융합 사이클로알킬의 대표적인 예는 하기 기를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure 112015029354429-pct00078
및
Figure 112015029354429-pct00079
"브릿지된 사이클로알킬"이란, 5원 내지 20원 폴리사이클릭 탄화수소기를 의미하는데, 여기서, 시스템에서의 모든 2개의 고리는 2개의 비연결 탄소 원자를 공유한다. 고리는 1개 이상의 이중 결합을 가질 수 있지만, 어느 고리도 완전한 공액 pi-전자 시스템을 가지지 않는다. 브릿지된 사이클로알킬은 바람직하게는 6원 내지 14원, 보다 바람직하게는 7원 내지 10원이다. 원 고리의 수에 따라, 브릿지된 사이클로알킬은 바이사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 브릿지된 사이클로알킬로 나누어지며, 바람직하게는 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 브릿지된 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 브릿지된 사이클로알킬을 의미한다. 브릿지된 사이클로알킬의 대표적인 예는 하기 기를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure 112015029354429-pct00080
Figure 112015029354429-pct00081
및
Figure 112015029354429-pct00082
사이클로알킬은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 알킬에 융합될 있는데, 여기서, 모구조에 결합된 고리는 사이클로알킬이다. 대표적인 예는 아세트산인다닐, 테트라하이드로나프탈렌, 벤조사이클로헵틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 사이클로알킬은 임의로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬설포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클릭 알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, 옥소기, -OR6, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -S(O)mR6, -C(O)R6, -OC(O)R6, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)OR8 및 -C(O)OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기이다.
"헤테로사이클릴"이란, 고리 원자로서 N, O 및 S(O)m (여기서, m은 0 내지 2로부터 선택된 정수이다)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 가지는 3원 내지 20원의 포화 및/또는 부분 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소기를 의미하는데, 고리에서 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-를 제외하며, 나머지 고리 원자는 C이다. 헤테로사이클릴은 바람직하게는 1개 내지 4개의 원자가 헤테로 원자인 3개 내지 12개의 원자, 보다 바람직하게는 3개 내지 10개의 원자, 가장 바람직하게는 4개 내지 6개의 원자를 가진다. 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 대표적인 예는 피롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 설포-모르폴리닐, 호모피페라지닐, 피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 1,1-디옥소-테트라하이드로티오피라닐, 옥세타닐, 아제티디닐 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 폴리사이클릭 헤테로사이클릴은 스피로 고리, 융합 고리 또는 브릿지된 고리를 가지는 헤테로사이클릴을 포함한다.
"스피로 헤테로사이클릴"이란, 1개의 공통 탄소 원자 (스피로 원자로 지칭됨)를 통해 연결된 고리를 가지는 5원 내지 20원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴을 의미하는데, 여기서, 상기 고리는 고리 원자로서 N, O 및 S(O)m (여기서, m은 0 내지 2로부터 선택된 정수이다)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 가지고, 나머지 고리 원자는 C이고, 1개 이상의 고리는 1개 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 어느 고리도 완전한 공액 pi-전자 시스템을 가지지 않는다. 스피로 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6원 내지 14원, 보다 바람직하게는 7원 10원이다. 공통 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 헤테로사이클릴은 모노-스피로 헤테로사이클릴, 디-스피로 헤테로사이클릴 또는 폴리-스피로 헤테로사이클릴로 나누어지며, 바람직하게는 모노-스피로 헤테로사이클릴 또는 디-스피로 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원 또는 5원/6원 모노-스피로 헤테로사이클릴을 의미한다. 스피로 헤테로사이클릴의 대표적인 예는 하기 기를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure 112015029354429-pct00083
Figure 112015029354429-pct00084
및
Figure 112015029354429-pct00085
"융합 헤테로사이클릴"이란, 5원 내지 20원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴기를 의미하는데, 여기서, 시스템에서의 각각의 고리는 다른 고리와 함께 인접한 탄소 쌍을 공유하고, 1개 이상의 고리는 1개 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 어느 고리도 완전한 공액 pi-전자 시스템을 가지지 않으며, 상기 고리는 고리 원자로서 N, O 및 S(O)p (여기서, p는 0 내지 2로부터 선택된 정수이다)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 가지고, 나머지 고리 원자는 C이다. 융합 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6원 내지 14원, 보다 바람직하게는 7원 내지 10원이다. 원 고리의 수에 따라, 융합 헤테로사이클릴은 바이사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 융합 헤테로사이클릴로 나누어지고, 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 융합 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 5원/5원 또는 5원/6원 바이사이클릭 융합 헤테로사이클릴을 의미한다. 융합 헤테로사이클릴의 대표적인 예는 하기 기를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure 112015029354429-pct00086
Figure 112015029354429-pct00087
및
Figure 112015029354429-pct00088
"브릿지된 헤테로사이클릴"이란, 5원 내지 14원 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 알킬기를 의미하는데, 여기서, 시스템에서의 모든 2개의 고리는 2개의 비연결 탄소 원자를 공유하고, 고리는 1개 이상의 이중 결합을 가질 수 있지만, 어느 고리도 완전한 공액 pi-전자 시스템을 가지지 않으며, 상기 고리는 고리 원자로서 N, O 및 S(O)m (여기서, m은 0 내지 2로부터 선택된 정수이다)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 가지고, 나머지 고리 원자는 C이다. 브릿지된 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6원 내지 14원, 보다 바람직하게는 7원 내지 10원이다. 원 고리의 수에 따라, 브릿지된 헤테로사이클릴은 바이사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 브릿지된 헤테로사이클릴로 나누어지며, 바람직하게는 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 브릿지된 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 브릿지된 헤테로사이클릴을 의미한다. 브릿지된 헤테로사이클릴의 대표적인 예는 하기 기를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure 112015029354429-pct00089
및
Figure 112015029354429-pct00090
상기 헤테로사이클릴의 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있는데, 여기서, 모구조에 결합된 고리는 헤테로사이클릴이다. 대표적인 예는 하기 기를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure 112015029354429-pct00091
및
Figure 112015029354429-pct00092
등
상기 헤테로사이클릴은 임의로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬설포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클릭 알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, 옥소기, -OR6, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -S(O)mR6, -C(O)R6, -OC(O)R6, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)OR8 및 -C(O)OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기이다.
"아릴"이란, 6원 내지 14원의 모든 탄소 모노사이클릭 고리 또는 폴리사이클릭 융합 고리 ("융합" 고리 시스템이란, 시스템에서의 각각의 고리가 시스템에서의 다른 고리와 함께 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 것을 의미한다) 기를 의미하고, 완전한 공액 pi-전자 시스템을 가진다. 아릴은 바람직하게는 6원 내지 10원, 보다 바람직하게는 페닐 및 나프틸, 가장 바람직하게는 페닐이다. 아릴은 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있는데, 여기서, 모구조에 결합된 고리는 아릴이다. 대표적인 예는 하기 기를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure 112015029354429-pct00093
Figure 112015029354429-pct00094
및
Figure 112015029354429-pct00095
아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬설포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클릭 알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, -OR6, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -S(O)mR6, -C(O)R6, -OC(O)R6, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)OR8 및 -C(O)OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기이다.
"헤테로아릴"이란, 고리 원자로서 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 가지고 5원 내지 14원을 가지는 아릴 시스템을 의미한다. 헤테로아릴은 바람직하게는 5원 내지 10원, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원, 훨씬 보다 바람직하게는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-알킬 피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 테트라졸릴 등이다. 헤테로아릴은 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리와 융합될 수 있는데, 여기서, 모구조에 결합된 고리는 헤테로아릴이다. 대표적인 예는 하기 기를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure 112015029354429-pct00096
Figure 112015029354429-pct00097
및
Figure 112015029354429-pct00098
헤테로아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬설포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클릭 알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, -OR6, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -S(O)mR6, -C(O)R6, -OC(O)R6, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)OR8 및 -C(O)OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기이다.
"알케닐"이란, 2개 이상의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 상기에서 정의된 알킬, 바람직하게는 C2-6 알케닐, 보다 바람직하게는 C2-4 알케닐, 예를 들면, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐 등을 의미한다. 알케닐기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬설포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클릭 알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, 옥소기, -OR6, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -S(O)mR6, -C(O)R6, -OC(O)R6, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)OR8 및 -C(O)OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기이다.
"알키닐"이란, 2개 이상의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는 상기에서 정의된 알킬, 바람직하게는 C2-6 알키닐, 보다 바람직하게는 C2-4 알키닐, 예를 들면, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐 등을 의미한다. 알키닐기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬설포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클릭 알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, 옥소기, -OR6, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -S(O)mR6, -C(O)R6, -OC(O)R6, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)OR8 및 -C(O)OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기이다.
"알콕시"란, -O-(알킬)기와 -O-(비치환된 사이클로알킬)기 둘 다를 의미하는데, 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬은 상기에서 정의한 바와 같다. 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 알콕시는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬설포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클릭 알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, -OR6, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -S(O)mR6, -C(O)R6, -OC(O)R6, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)OR8 및 -C(O)OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기이다.
"하이드록시 알킬"이란, -(알킬)-OH를 의미하는데, 여기서, 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다.
"할로알킬"이란, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 알킬을 의미하는데, 여기서, 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다.
"하이드록시"란, -OH 기를 의미한다.
"할로겐"이란, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
"아미노"란, -NH2 기를 의미한다.
"시아노"란, -CN 기를 의미한다.
"니트로"란, -NO2 기를 의미한다.
"옥소기"란, =O 기를 의미한다.
"카복실"기란, -C(O)OH 기를 의미한다.
"알콕시카보닐"이란, -C(O)O(알킬)기 또는 (사이클로알킬)기를 의미하는데, 여기서, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 상기에서 정의한 바와 같다.
"임의적" 또는 "임의로"란, 이후에 기재된 사건 또는 상황이 일어날 필요가 없지만 일어날 수 있는 것을 의미하며, 설명은 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어날 수 없는 경우를 포함한다. 예를 들면, "알킬에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭기"는 알킬기가 존재할 필요가 없지만 존재할 수 있는 것을 의미하며, 설명은 알킬에 의해 치환된 헤테로사이클릭기 및 알킬에 의해 비치환된 헤테로사이클릭기의 경우를 포함한다.
"치환됨"이란, 기에서의 1개 이상의 수소 원자, 바람직하게는 5개 이하, 보다 바람직하게는 1개 내지 3개의 수소 원자가 상응하는 수의 치환기에 의해 독립적으로 치환되는 것을 의미한다. 치환기가 가능한 화학적 위치에서만 존재하는 것은 말할 필요도 없다. 당업자는 치환이 실험 또는 이론에 의해 과도한 노력을 기울이지 않고 가능하거나 불가능한지 여부를 결정할 수 있다. 예를 들면, 자유 수소를 가지는 하이드록시기 또는 아미노기와 불포화 결합을 가지는 탄소 원자의 조합 (예를 들면, 올레핀계)은 불안정할 수 있다.
"약제학적 조성물"이란, 본 발명에 기재된 1개 이상의 화합물 또는 이의 생리학적으로/약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭(prodrug)과 기타 화학 성분, 예를 들면, 생리학적으로/약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제의 혼합물을 의미한다. 약제학적 조성물의 목적은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 하는 것이며, 이것은 활성 성분의 흡수에 도움이 되고, 따라서 생물학적 활성을 나타낸다.
m 및 R6 내지 R8은 식 (I)의 화합물에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물의 합성 방법
본 발명의 목적을 완성하기 위해, 본 발명은 하기 기술적 해결책을 적용하지만, 이에 한정되는 것은 아니다:
본 발명의 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
반응식 1:
Figure 112015029354429-pct00099
트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트의 존재 하에 용매 중에서 하기 아미노 화합물 (a)을 하기 케톤 화합물 (b) 및 트리메틸실릴 시아나이드와 반응시켜 시아노 화합물 (c)을 수득하는 단계; 용매 중에서 하기 페닐아민 화합물 (d)을 티오포스젠과 반응시켜 이소티오시아네이토벤젠 화합물 (e)을 수득하는 단계; 용매 중에서 이소티오시아네이토벤젠 화합물 (e)을 시아노 화합물 (c)로 고리화시키고, 수득된 생성물을 산성 조건 하에 가수분해시켜, 티옥소이미다졸리딘 화합물 (f)을 수득하는 단계; 이어서, 알칼리 조건 하에 용매 중에서 티옥소이미다졸리딘 화합물 (f)을 LG-치환된 R3 화합물 (g)과 반응시켜 식 (I)의 화합물을 수득하는 단계; 여기서, LG는 이탈기, 바람직하게는 할로겐 또는 p-톨루엔설포닐옥시이고; A, Z1, Z2, R1 내지 R5는 식 (I)에서 정의한 바와 같다.
산성 조건은 트리플루오로아세트산, 포름산, 아세트산, 염산, 황산 또는 메탄설폰산, 바람직하게는 염산을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
알칼리 조건은 유기 알칼리 및 무기 알칼리를 포함하는데, 여기서, 상기 유기 알칼리는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸포름아미드, n-부틸리튬, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 테트라부틸 암모늄 브로마이드를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니며; 상기 무기 알칼리는 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨 또는 탄산세슘, 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 수산화칼륨을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용매는 아세트산, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 디메틸 설폭사이드, 1,4-디옥산, n-헥산, 아세톤, 메탄올, 물, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 메틸벤젠, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
반응식 2:
Figure 112015029354429-pct00100
트리페닐포스핀 또는 트리-n-부틸포스핀, 아조디카복실산 유도체 (바람직하게는 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘 또는 디이소프로필 아조디카복실레이트)의 존재 하에 용매 중에서 티옥소이미다졸리딘 화합물 (f)을 하이드록시-치환된 R3 화합물 (h)과 축합시켜 식 (I)의 화합물을 수득하는 단계; 여기서, A, Z1, Z2, R1-R5는 식 (I)에서 정의한 바와 같다.
알칼리 조건은 유기 알칼리 및 무기 알칼리를 포함하는데, 여기서, 상기 유기 알칼리는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸포름아미드, n-부틸리튬, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 테트라부틸 암모늄 브로마이드를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니며; 상기 무기 알칼리는 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨 또는 탄산세슘, 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 수산화칼륨을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용매는 아세트산, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 디메틸 설폭사이드, 1,4-디옥산, n-헥산, 아세톤, 메탄올, 물, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 메틸벤젠, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
반응식 3:
Figure 112015029354429-pct00101
알칼리 조건 하에 용매 중에서 티옥소이미다졸리딘 화합물 (f)을 3,4-에폭시-테트라하이드로푸란 (i)과 반응시켜 식 (I)의 화합물을 수득하는 단계; 여기서, A, Z1, Z2, R1, R2, R4, R5는 식 (I)에서 정의한 바와 같고, R3은 4-하이드록시-테트라하이드로푸란이다.
알칼리 조건은 유기 알칼리 및 무기 알칼리를 포함하는데, 여기서, 상기 유기 알칼리는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸포름아미드, n-부틸리튬, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 테트라부틸 암모늄 브로마이드를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니며; 상기 무기 알칼리는 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨 또는 탄산세슘, 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 수산화칼륨을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용매는 아세트산, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 디메틸 설폭사이드, 1,4-디옥산, n-헥산, 아세톤, 메탄올, 물, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 메틸벤젠, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 식 (II)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기 단계를 포함한다:
반응식 4:
Figure 112015029354429-pct00102
트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트의 존재 하에 용매 중에서 아미노 화합물 (IIa)을 케톤 화합물 (b) 및 트리메틸실릴 시아나이드와 반응시켜 시아노 화합물 (IIc)을 수득하는 단계; 용매 중에서 페닐아민 화합물 (d)을 티오포스젠과 반응시켜 이소티오시아네이토벤젠 화합물 (e)을 수득하는 단계; 용매 중에서 이소티오시아네이토벤젠 화합물 (e)을 시아노 화합물 (IIc)로 고리화시키고, 수득된 생성물을 산성 조건 하에서 가수분해시켜, 티옥소이미다졸리딘 화합물 (IIf)을 수득하는 단계; 이어서, 알칼리 조건 하에 용매 중에서 티옥소이미다졸리딘 화합물 (IIf)을 LG-치환된 R3 화합물 (g)과 반응시켜 식 (II)의 화합물을 수득하는 단계; 여기서, LG는 이탈기, 바람직하게는 할로겐 또는 p-톨루엔설포닐옥시이고; Z1, Z2, R', R1 내지 R5는 식 (II)에서 정의한 바와 같다.
산성 조건은 트리플루오로아세트산, 포름산, 아세트산, 염산, 황산 또는 메탄설폰산, 바람직하게는 염산을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
알칼리 조건은 유기 알칼리 및 무기 알칼리를 포함하는데, 여기서, 상기 유기 알칼리는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸포름아미드, n-부틸리튬, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 테트라부틸 암모늄 브로마이드를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니며; 상기 무기 알칼리는 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨 또는 탄산세슘, 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 수산화칼륨을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용매는 아세트산, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 디메틸 설폭사이드, 1,4-디옥산, n-헥산, 아세톤, 메탄올, 물, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 메틸벤젠, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
반응식 5:
Figure 112015029354429-pct00103
트리페닐포스핀 또는 트리-n-부틸포스핀, 아조디카복실산 유도체 (바람직하게는 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘 또는 디이소프로필 아조디카복실레이트)의 존재 하에 용매 중에서 티옥소이미다졸리딘 화합물 (IIf)을 하이드록시-치환된 R3 화합물 (h)과 축합시켜 식 (II)의 화합물을 수득하는 단계; 여기서, Z1, Z2, R', R1-R5는 식 (II)에서 정의한 바와 같다.
알칼리 조건은 유기 알칼리 및 무기 알칼리를 포함하는데, 여기서, 상기 유기 알칼리는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸포름아미드, n-부틸리튬, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 테트라부틸 암모늄 브로마이드를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니며; 상기 무기 알칼리는 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨 또는 탄산세슘, 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 수산화칼륨을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용매는 아세트산, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 디메틸 설폭사이드, 1,4-디옥산, n-헥산, 아세톤, 메탄올, 물, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 메틸벤젠, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
반응식 6:
Figure 112015029354429-pct00104
알칼리 조건 하에 용매 중에서 티옥소이미다졸리딘 화합물 (IIf)을 3,4-에폭시-테트라하이드로푸란 (i)과 반응시켜 식 (II)의 화합물을 수득하는 단계; 여기서, Z1, Z2, R', R1, R2, R4, R5는 식 (II)에서 정의한 바와 같고, R3은 4-하이드록시-테트라하이드로푸란이다.
알칼리 조건은 유기 알칼리 및 무기 알칼리를 포함하는데, 여기서, 상기 유기 알칼리는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸포름아미드, n-부틸리튬, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 테트라부틸 암모늄 브로마이드를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니며; 상기 무기 알칼리는 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨 또는 탄산세슘, 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 수산화칼륨을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용매는 아세트산, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 디메틸 설폭사이드, 1,4-디옥산, n-헥산, 아세톤, 메탄올, 물, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 메틸벤젠, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
바람직한 실시형태
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공되지만, 실시예는 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 고려되지 말아야 한다.
실험 방법에 대한 특정 조건이 본 발명의 실시예에 명시되지 않는다면, 이들은 일반적으로 원료 및 제품 제조사의 권장 조건 또는 통상적인 조건에 따른다. 특정 출처를 나타내지 않은 시약은 상업적으로 입수가능한 통상적인 시약이다.
실시예
화합물 구조는 핵 자기 공명(nuclear magnetic resonance: NMR) 및/또는 질량 분석법(mass specrometry: MS)에 의해 확인되었다. NMR은 Bruker AVANCE-400 기계에 의해 측정하였다. NMR 화학 이동 (δ)은 10-6 (ppm)으로 주어졌다. 용매는 내부 표준물질로서 테트라메틸실란 (TMS)을 가지는 중수소화된-디메틸 설폭사이드 (DMSO-d 6 ), 중수소화된-클로로포름 (CDCl3) 및 중수소화된-메탄올 (CD3OD)이었다.
MS는 FINNIGAN LCQAd (ESI) 질량 분석계 (제조사: Thermo, 유형: Finnigan LCQ advantage　MAX)에 의해 측정하였다.
고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)는 Agilent 1200DAD 고압 액체 크로마토그래피 분광계 (Sunfire C18 150×4.6 mm 크로마토그래피 컬럼) 및 Waters 2695-2996 고압 액체 크로마토그래피 분광계 (Gimini C18 150×4.6 mm 크로마토그래피 컬럼) 상에서 측정하였다.
키나아제의 평균 억제율 및 IC50 값은 NovoStar ELISA (BMG Co., Germany)에 의해 측정하였다.
박층 실리카겔 크로마토그래피 (TLC)의 경우, Yantai Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카겔 플레이트를 사용하였다. TLC에 사용된 플레이트의 치수는 0.15 mm 내지 0.2 mm이고, 생성물 정제에 사용된 플레이트의 치수는 0.4 mm 내지 0.5 mm이었다.
컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 캐리어로서 Yantai Huanghai 200 메쉬 내지 300 메쉬 실리카겔을 사용하였다.
공지된 본 발명의 출발 물질은 종래 기술에서의 통상적인 합성 방법에 의해 제조할 수 있거나, ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., 또는 Dari chemical Company 등으로부터 입수할 수 있다.
옥손 시약은 2KHSO5·KHSO4·K2SO4를 의미한다.
달리 명시되지 않는다면, 하기 반응들은 질소 분위기 또는 아르곤 분위기 하에 놓였다.
용어 "질소 분위기" 또는 "아르곤 분위기"란, 반응 플라스크에 1L 질소 또는 아르곤 벌룬이 구비되어 있는 것을 의미한다.
용어 "수소 분위기"란, 반응 플라스크에 1L 수소 벌룬이 구비되어 있는 것을 의미한다.
가압 수소화 반응은 Parr 3916EKX 수소화 분광계 및 QL-500 수소 발생기에 의해 수행하였다.
수소화 반응에서, 반응계를 일반적으로 진공으로 하고 수소로 충전하였으며, 상기 작업을 3회 반복하였다.
달리 명시되지 않는다면, 하기 반응에서 사용되는 용액은 수용액을 의미한다.
달리 명시되지 않는다면, 하기 반응에서의 반응 온도는 실온이었으며, 온도의 범위는 20℃ 내지 30℃이었다.
반응 과정은 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터링하고, 전개 용매의 시스템은 다음을 포함하였다: A: 디클로로메탄 및 메탄올, B: n-헥산 및 에틸 아세테이트, C: 석유 에테르 및 에틸 아세테이트, D: 아세톤. 용매의 용적비는 화합물의 극성에 따라 조정하였다.
컬럼 크로마토그래피 및 박층 크로마토그래피에 의한 화합물의 정제를 위한 용리 시스템은 다음을 포함하였다: A: 디클로로메탄 및 메탄올 시스템, B: n-헥산 및 에틸 아세테이트 시스템, C: n-헥산 및 아세톤, D: n-헥산, E: 에틸 아세테이트. 용매의 용적을 화합물의 극성에 따라 조정하고, 때때로 트리에틸아민과 같은 약간의 알칼리 시약 또는 아세트산과 같은 산성 시약을 또한 첨가하였다.
실시예 1
(R)-4-(3-(3-플루오로-4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00105
Figure 112015029354429-pct00106
단계 1
2-((3-플루오로-4-하이드록시페닐)아미노)-2-메틸프로판니트릴
4-아미노-2-플루오로페놀 1a (6 g, 0.05 mol)를 아세톤과 디클로로메탄의 혼합물 (V/V=1:2) 90 mL 중에 용해시킨 후, 트리메틸실릴 시아나이드 (9.4 mL, 0.07 mol) 및 트리플루오로메탄설폰산 트리메틸실릴 에스테르 (0.4 mL, 2.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 2.5시간 동안 교반하였다. 반용 용액을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 B를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 젱제하여 표제 화합물 2-((3-플루오로-4-하이드록시페닐)아미노)-2-메틸프로판니트릴 1b (7.02 g, 수율 76.6%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 194.4 [M+1]
단계 2
4-이소티오시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 1c (10 g, 0.05 mol)를 n-헥산과 물의 혼합물 (V/V=1:1) 60 mL 중에 용해시키고, 티오포스젠 (4.6 mL, 0.06 mol)을 빙욕 (0℃ 내지 5℃)에서 첨가하였다. 이어서, 빙욕을 제거하고, 반응 용액을 실온까지 가온시키고, 12시간 동안 반응시키고, 이어서 티오포스젠 (3.0 mL, 0.04 mol)을 보충하였다. 24시간 동안 반응시킨 후, 반응물을 정치시켜 층을 이루게 하고, 수성상을 n-헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물 (V/V=10:1) (50 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염화나트륨 포화 용액 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 4-이소티오시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 1d (10 g, 수율 80.8%)를 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 3
4-(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
2-((3-플루오로-4-하이드록시페닐)아미노)-2-메틸프로판니트릴 1b (3 g, 15 mmol) 및 4-이소티오시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 1d (4.20 g , 18 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드 50 mL 중에 용해시키고 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 메탄올 30 mL 및 2M 염산 30 mL와 혼합하고, 70℃까지 가온시켰다. 2시간 동안 반응시킨 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 50 mL와 혼합하고 에틸 아세테이트 (30 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염화나트륨 포화 용액 (30 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 B를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 4-(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 1e (6 g, 수율 91.7%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 424.3 [M+1]
단계 4
(R)-4-(3-(3-플루오로-4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
4-(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 1e (80 mg, 0.19 mmol)를 반응 플라스크에 넣은 후, (S)-테트라하이드로푸란-3-일-4-메틸벤젠설포네이트 1f (92 mg, 0.38 mmol, US 특허 공개 US 2003/153752 A1에 개시된 방법에 의해 제조함), 탄산세슘 (186 mg, 0.57 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 1 mL를 연속하여 첨가하였다. 반응 용액을 50℃까지 가온시켰다. 3시간 동안 반응시킨 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, H2O 15 mL와 혼합하고, 에틸 아세테이트 (15 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염화나트륨 포화 용액 (20 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (R)-4-(3-(3-플루오로-4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 1 (63 mg, 수율 67.6%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 494.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.96-8.00 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.00-7.09 (m, 3H), 5.00-5.03 (m, 1H), 4.12-4.14 (m, 2H), 4.06-4.08 (m, 1H), 3.96-4.01 (m, 1H), 2.23-2.26 (m, 2H), 1.59 (s, 6H).
실시예 2
(S)-4-(3-(3-플루오로-4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00107
Figure 112015029354429-pct00108
4-(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 1e (80 mg, 0.19 mmol)를 반응 플라스크에 넣은 후, (R)-테트라하이드로푸란-3-일-4-메틸벤젠설포네이트 2a (92 mg, 0.38 mmol, 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54 (12), 4092-4108]에 의해 잘 공지된 방법으로 제조함), 탄산세슘 (186 mg, 0.57 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 3 mL를 연속하여 첨가하였다. 반응 용액을 60℃까지 가온시켰다. 2시간 동안 반응시킨 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 15 mL와 혼합하고, 에틸 아세테이트 (25 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염화나트륨 포화 용액 (10 mL×3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 B를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (S)-4-(3-(3-플루오로-4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 2 (73 mg, 수율 77.9%)를 엷은 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 494.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.00-7.06 (m, 2H), 7.84 (q, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.04-7.03 (m, 2H), 5.04-5.02 (m, 1H), 4.07-3.94 (m, 4H), 2.29-2.24 (m, 2H), 1.60 (s, 6H).
실시예 3
4-(3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00109
Figure 112015029354429-pct00110
4-(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 1e (300 mg, 0.71 mmol)를 아세토니트릴과 물의 혼합물 (V/V=1:1) 10 mL 중에 용해시킨 후, 수산화칼륨 (79 mg, 1.42 mmol) 및 브로모디플루오로메탄 디에틸 포스페이트 (0.15 mL, 0.85 mmol)를 연속하여 빙욕 (0℃)에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온까지 가온시키고, 12시간 동안 교반하고, 이어서 물 20 mL와 혼합하고, 에틸 아세테이트 (20 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염화나트륨 포화 용액 (20 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 D를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 용리 시스템 D를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 연속 정제하여 표제 화합물 4-(3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 3 (90 mg, 수율 26.8%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 474.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.96-7.99 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 6.66 (t, 1H), 1.62 (s, 6H).
실시예 4
4-(3-(3-플루오로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00111
Figure 112015029354429-pct00112
4-(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 1e (100 mg, 0.24 mmol)를 반응 플라스크에 넣은 후, 테트라하이드로-2H-피란-4-올 4a (29 mg, 0.28 mmol, US 특허 공개 US 2011/71196 A1에 개시된 방법에 의해 제조함), 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘 (95 mg, 0.38 mmol), 메틸벤젠 10 mL 및 트리-n-부틸포스핀 (94 μL, 0.38 mmol)을 연속하여 첨가하였다. 반응 용액을 50℃까지 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고 용리 시스템 A를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 4-(3-(3-플루오로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 4 (82 mg, 수율 68.4%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 508.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.96-8.00 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.03-7.13 (m, 3H), 4.58-4.59 (m, 1H), 4.00-4.03 (m, 2H), 3.59-3.63 (m, 2H), 2.05-2.08 (m, 2H), 1.87-1.91 (m, 2H) , 1.59 (s, 6H).
실시예 5
4-(3-(3-플루오로-4-((1-하이드록시사이클로프로필)메톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00113
Figure 112015029354429-pct00114
단계 1
메틸 1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로프로판카복실레이트
메틸 1-하이드록시사이클로프로판카복실레이트 5a (350 mg, 3.02 mmol)를 디클로로메탄 30 mL 중에 용해시킨 후, 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드 (495 mg, 3.30 mmol) 및 이미다졸 (306 mg, 4.49 mmol)을 첨가하였다. 12시간 동안 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 20 mL와 혼합하고, 염화나트륨 포화 용액 (20 mL×3)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조악한 표제 생성물 메틸 1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로프로판카복실레이트 5b (600 mg, 무색 오일)를 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2
(1-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로프로필)메탄올
메틸 1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로프로판카복실레이트 5b (600 mg, 2.61 mmol)를 테트라하이드로푸란 30 mL 중에 용해시키고, 드라이 아이스-아세톤 욕에서 -40℃까지 냉각시킨 후, 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 (7.8 mL, 7.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 -40℃에서 3시간 동안 교반한 후, H2O 20 mL를 첨가하였다. 반응 용액을 실온까지 가온시키고, 10분 동안 교반하여 반응을 정지시켰다(quench). 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (20 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염화나트륨 포화 용액 (20 mL×3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조악한 표제 생성물 (1-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로프로필)메탄올 5c (500 mg, 맑은 오일)를 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3
4-(3-(4-((1-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로프로필)메톡시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
(1-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로프로필)메탄올 5c (500 mg, 0.23 mmol)를 반응 플라스크에 넣은 후, 4-(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 1e (80 mg, 0.19 mmol), 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘 (77 mg, 0.31 mmol), 메틸벤젠 5 mL 및 트리-n-부틸포스핀 (61 mg, 0.31 mmol)을 연속하여 첨가하였다. 반응 용액을 50℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 소량의 메탄올 중에 용해시키고, 용리 시스템 B를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(3-(4-((1-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로프로필)메톡시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 5d (73 mg, 수율 63.3%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4
4-(3-(3-플루오로-4-((1-하이드록시사이클로프로필)메톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
4-(3-(4-((1-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로프로필)메톡시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 5d (73 mg, 0.12 mmol)를 테트라하이드로푸란 7 mL 중에 용해시킨 후, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.13 mL, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, H2O 5 mL와 혼합하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염화나트륨 포화 용액 (10 mL×3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 용리 시스템 A를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 4-(3-(3-플루오로-4-((1-하이드록시사이클로프로필)메톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 5 (50 mg, 수율 84.4%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 494.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.00-7.96 (m, 2H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.13-7.03 (m, 3H), 4.15 (s, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.04-1.00 (m, 2H), 0.77-0.74 (m, 2H).
실시예 6
4-(3-(4-((1-아미노사이클로프로필)메톡시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00115
Figure 112015029354429-pct00116
단계 1
3급-부틸 (1-((4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)메틸)사이클로프로필)카바메이트
3급-부틸 (1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)카바메이트 6a (53 mg, 0.28 mmol)를 반응 플라스크에 넣은 후, 4-(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 1e (100 mg, 0.24 mmol), 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘 (95 mg, 0.38 mmol), 메틸벤젠 5 mL 및 트리-n-부틸포스핀 (76 mg, 0.38 mmol)을 연속하여 첨가하였다. 반응 용액을 50℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 소량의 메탄올 중에 용해시키고, 용리 시스템 A를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 3급-부틸 (1-((4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)메틸)사이클로프로필)카바메이트 6b (115 mg, 수율 82.3%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
4-(3-(4-((1-아미노사이클로프로필)메톡시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
3급-부틸 (1-((4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)메틸)사이클로프로필)카바메이트 6b (115 mg, 0.19 mmol)를 메탄올 중의 2M 염화수소의 용액 4 mL 중에 용해시켰다. 반응 용액을 4시간 동안 교반시킨 후, 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 7로 조정하였다. 대부분의 메탄올을 증발시키고, 반응 용액을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 4-(3-(4-((1-아미노사이클로프로필)메톡시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 6 (97 mg, 수율 94.7%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 493.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.41-8.39 (m, 1H), 8.28-8.27 (m, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.14-1.11 (m, 2H), 1.12-0.99 (m, 2H).
실시예 7
4-(3-(3-플루오로-4-(((3R,4R/3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00117
Figure 112015029354429-pct00118
4-(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 1e (100 mg, 0.24 mmol)를 반응 플라스크에 넣은 후, 3,4-에폭시-테트라하이드로푸란 (24 mg, 0.28 mmol), 탄산세슘 (115 mg, 0.35 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 4 mL를 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃까지 가온시켰다. 1시간 동안 반응시킨 후, 반응 용액을 3,4-에폭시-테트라하이드로푸란 (100 mg, 1.16 mmol)으로 보충하고, 120℃에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 용액을 H2O 30 mL와 혼합하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물 (15 mL×3) 및 염화나트륨 포화 용액 (15 mL×3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 A 및 후속적인 용리 시스템 B를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 4-(3-(3-플루오로-4-(((3R,4R/3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 7 (40 mg, 수율 33.3%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 510.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.00-7.96 (m, 2H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.19-7.15 (t, 1H), 7.08-7.04 (m, 2H), 4.81-4.80 (m, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.88-3.86 (m, 1H), 1.60 (s, 6H).
실시예 8, 실시예 9
4-(3-(3-플루오로-4-(((3R,4R)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
4-(3-(3-플루오로-4-(((3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00119
Figure 112015029354429-pct00120
4-(3-(3-플루오로-4-(((3R,4R/3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 7 (320 mg, 0.63 mmol)을 키랄 HPLC (분리 조건: 키랄 컬럼 CHIRALCEL IC, 이동상: n-헥산:이소프로판올 = 85:15, 유속: 15 mL/분)에 의해 분리하였다. 상응하는 분획을 수집하고, 용매를 증발에 의해 제거하여 표제 생성물 4-(3-(3-플루오로-4-(((3R,4R)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 8 (130 mg, 0.26 mmol) 및 4-(3-(3-플루오로-4-(((3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 9 (130 mg, 0.26 mmol)를 수득하였다.
8: MS m/z (ESI): 510.3 [M+1], 체류 시간 = 26.958분, ee 값 > 99.0%.
9: MS m/z (ESI): [M+1], 체류 시간 = 32.291분, ee 값 > 99.0%.
8: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.00-7.96 (m, 2H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.19-7.15 (t, 1H), 7.08-7.04 (m, 2H), 4.81-4.80 (m, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.88-3.86 (m, 1H), 1.60 (s, 6H).
9: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.00-7.96 (m, 2H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.19-7.15 (t, 1H), 7.08-7.04 (m, 2H), 4.81-4.80 (m, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.88-3.86 (m, 1H), 1.60 (s, 6H).
실시예 10
4-(3-(6-(2-하이드록시에톡시)피리딘-3-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00121
Figure 112015029354429-pct00122
단계 1
2-((6-하이드록시피리딘-3-일)아미노)-2-메틸프로판니트릴
5-아미노피리딘-2-올 10a (400 mg, 3.63 mmol)를 아세톤과 디클로로메탄의 혼합물 (V/V=1:2) 9 mL 중에 용해시킨 후, 트리메틸실릴 시아나이드 (0.7 mL, 5.40 mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산 트리메틸실릴 에스테르 (33 μL, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 12시간 동안 교반하였다. 수득된 용액을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 2-((6-하이드록시피리딘-3-일)아미노)-2-메틸프로판니트릴 10b (507 mg, 수율 79.5%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 178.2 [M+1]
단계 2
4-(3-(6-하이드록시피리딘-3-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
2-((6-하이드록시피리딘-3-일)아미노)-2-메틸프로판니트릴 10b (167 mg, 0.94 mmol) 및 4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 1c (175 mg, 0.94 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드 5 mL 중에 용해시킨 후, 티오포스젠 (72 μL, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 60℃까지 가온시키고, 12시간 동안 교반한 후, 메탄올 4 mL 및 진한 염산 2 mL를 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 A를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 4-(3-(6-하이드록시피리딘-3-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 10c (200 mg, 수율 51.9%)를 회색 고체로서 수득하였다.
단계 3
4-(3-(6-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)피리딘-3-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
4-(3-(6-하이드록시피리딘-3-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 10c (55 mg, 0.14 mmol)를 반응 플라스크에 넣은 후, 2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에탄올 10d (48 mg, 0.27 mmol, 문헌 [Bioorganic & Medicianl chemistry, 2006, 14(7), 2375-2385]에 잘 공지된 방법에 의해 제조함), 트리페닐포스핀 (53 mg, 0.20 mmol), 디클로로메탄 5 mL 및 디이소프로필 아조디카복실레이트 (41 mg, 0.20 mmol)를 연속하여 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 B를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 4-(3-(6-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)피리딘-3-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 10e (28 mg, 수율 18.4%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 565.3 [M+1]
단계 4
4-(3-(6-(2-하이드록시에톡시)피리딘-3-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
4-(3-(6-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)피리딘-3-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 10e (28 mg, 0.05 mmol)를 테트라하이드로푸란 3 mL 중에 용해시킨 후, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (54 μL, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL)와 혼합하고, 염화나트륨 포화 용액 (10 mL×3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 용리 시스템 B 및 후속적인 용리 시스템 A를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 4-(3-(6-(2-하이드록시에톡시)피리딘-3-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 10 (9 mg, 수율 40.9%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 451.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.10-8.09 (m, 1H), 8.01-7.97 (m, 2H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 4.55-4.53 (m, 2H), 4.02-4.00 (m, 2H), 1.60 (s, 6H).
실시예 11
4-(3-(6-((1-아미노사이클로프로필)메톡시)피리딘-3-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00123
Figure 112015029354429-pct00124
단계 1
3급-부틸 (1-(((5-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로프로필)카바메이트
3급-부틸 (1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)카바메이트 6a (92 mg, 0.49 mmol)를 반응 플라스크에 넣은 후, 4-(3-(6-하이드록시피리딘-3-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 10c (100 mg, 0.24 mmol), 트리페닐포스핀 (97 mg, 0.37 mmol), 디클로로메탄 5 mL 및 디이소프로필 아조디카복실레이트 (75 mg, 0.37 mmol)를 연속하여 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 용리 시스템 A 및 후속적인 용리 시스템 B를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 3급-부틸 (1-(((5-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로프로필)카바메이트 11a (40 mg, 수율 28.4%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 576.2 [M+1]
단계 2
4-(3-(6-((1-아미노사이클로프로필)메톡시)피리딘-3-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
3급-부틸 (1-(((5-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로프로필)카바메이트 11a (40 mg, 0.07 mmol)를 메탄올 중의 2M 염화수소의 용액 5 mL 중에 용해시켰다. 반응 용액을 1시간 동안 교반한 후, 2N 수산화나트륨 수용액을 추가하여 pH를 7로 조정하였다. 대부분의 메탄올을 증발시키고, 반응 용액을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 4-(3-(6-((1-아미노사이클로프로필)메톡시)피리딘-3-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 11 (35 mg, 수율 98.5%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 476.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.19-8.16 (m, 3H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.24-1.13 (m, 4H).
실시예 12
4-(3-(3-플루오로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00125
Figure 112015029354429-pct00126
4-(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 1e (50 mg, 0.12 mmol)를 반응 플라스크에 넣은 후, 탄산칼륨 (33 mg, 0.24 mmol), N,N-디메틸포름아미드 2 mL 및 브로모에탄올 (30 mg, 0.24 mmol)을 연속하여 첨가하였다. 반응 용액을 80℃까지 가온하였다. 12시간 동안 반응시킨 후, 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 물 20 mL와 혼합하고, 에틸 아세테이트 (15 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염화나트륨 포화 용액 (20 mL×3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 B 및 후속적인 용리 시스템 A를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 4-(3-(3-플루오로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 12 (25 mg, 수율 45.3%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 556.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.96-7.99 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.04-7.15 (m, 3H), 4.22 (t, 2H), 4.03 (t, 2H), 1.59 (s, 6H).
실시예 13
4-(3-(4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00127
Figure 112015029354429-pct00128
단계 1
4-(3-(3-플루오로-4-(옥시란-2-일메톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
4-(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 1e (500 mg, 1.18 mmol)를 아세토니트릴 20 mL 중에 용해시킨 후, 에폭시 클로로프로판 (218 mg, 2.36 mmol) 및 탄산칼륨 (407 mg, 2.95 mmol)을 연속하여 첨가하였다. 반응 용액을 80℃까지 가온시키고, 12시간 동안 환류하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 20 mL와 혼합하고, 에틸 아세테이트 (20 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염화나트륨 포화 용액 (20 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 A를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 4-(3-(3-플루오로-4-(옥시란-2-일메톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 13a (300 mg, 수율 53.0%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 480.2 [M+1]
단계 2
4-(3-(4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
4-(3-(3-플루오로-4-(옥시란-2-일메톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 13a (100 mg, 0.21 mmol)를 물과 테트라하이드로푸란의 혼합물 (V/V=1:1) 10 mL 중에 용해시킨 후, 진한 황산 0.2 mL를 첨가하였다. 반응 용액을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 1M 수산화나트륨 용액 10 mL와 혼합하고, 에틸 아세테이트 (30 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염화나트륨 포화 용액 (20 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 4-(3-(4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 13 (40 mg, 수율 40.0%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 498.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.99-7.95 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.15-7.04 (m, 3H), 4.22-4.18 (m, 3H), 3.91-3.79 (m, 2H), 1.59 (s, 6H).
실시예 14
4-(3-(4-(((3R,4R/3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00129
Figure 112015029354429-pct00130
단계 1
2-((4-하이드록시페닐)아미노)-2-메틸프로판니트릴
4-아미노페놀 14a (4 g, 36.65 mmol)를 아세톤과 디클로로메탄의 혼합물 (V/V=1:2) 72 mL 중에 용해시킨 후, 트리메틸실릴 시아나이드 (7.4 mL, 55.05 mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산 트리메틸실릴 에스테르 (0.3 mL, 1.84 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 12시간 동안 교반하였다. 수득된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 용리 시스템 B를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 2-((4-하이드록시페닐)아미노)-2-메틸프로판니트릴 14b (1.50 g, 수율 23.2%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
4-(3-(4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
2-((4-하이드록시페닐)아미노)-2-메틸프로판니트릴 14b (1.50 g, 8.51 mmol) 및 4-이소티오시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 1d (2.90 g, 12.75 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드 5 mL 중에 용해시켰다. 반응 용액을 60℃까지 가온시켰다. 1.5시간 동안 반응시킨 후, 반응 용액을 메탄올 20 mL 및 진한 염산 20 mL와 혼합하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염화나트륨 포화 용액 (20 mL×3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 B를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 4-(3-(4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 14c (3.20 g, 수율 92.9%)를 엷은 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 406.2 [M+1]
단계 3
4-(3-(4-((4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
4-(3-(4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 14c (2.38 g, 5.87 mmol)를 반응 플라스크에 넣은 후, 탄산세슘 (2.86 g, 8.81 mmol), N,N-디메틸아세트아미드 20 mL 및 3,4-에폭시-테트라하이드로푸란 (0.61 g, 7.05 mmol)을 연속하여 첨가하였다. 반응 용액을 120℃까지 가온하였다. 0.5시간 동안 반응시킨 후, 반응 용액을 물 100 mL와 혼합하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물 (30 mL×3)로 세척하고, 염화나트륨 포화 용액 (30 mL×3), 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 B를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 조악한 화합물을 수득하였다. 조악한 화합물을 HPLC 방법에 의해 분리하여 표제 생성물 4-(3-(4-(((3R,4R/3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 14 (350 mg, 수율 12.1%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 492.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.03-8.01 (m, 2H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 2H), 4.81-4.80 (m, 1H), 4.53-4.52 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.91-3.89 (m, 1H), 1.62 (s, 6H).
실시예 15, 실시예 16
4-(3-(4-(((3R,4R)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
4-(3-(4-(((3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00131
Figure 112015029354429-pct00132
4-(3-(4-(((3R,4R/3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 14 (350 mg, 0.71 mmol)를 HPLC 방법 (분리 조건: 키랄 컬럼 CHIRALCEL IA, 이동상: n-헥산:에탄올:디클로로메탄 = 80:10:10, 유속: 20 mL/분)을 사용하는 키랄 컬럼 및 제조 장비에 의해 키랄적으로 분리하였다. 상응하는 분획을 수집하고, 용매를 증발에 의해 제거하여 표제 생성물 4-(3-(4-(((3R,4R)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 15 (150 mg, 0.31 mmol) 및 4-(3-(4-(((3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 16 (150 mg，0.31 mmol)을 수득하였다.
15: MS m/z (ESI): 492.3 [M+1]，체류 시간 = 6.136분, ee 값 > 99.0%
16: MS m/z (ESI): 492.3 [M+1]，체류 시간 = 7.139분, ee 값 > 99.0%
15: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.03-8.01 (m, 2H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 2H), 4.81-4.80 (m, 1H), 4.53-4.52 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.91-3.89 (m, 1H), 1.62 (s, 6H).
16: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.03-8.01 (m, 2H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 2H), 4.81-4.80 (m, 1H), 4.53-4.52 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.91-3.89 (m, 1H), 1.62 (s, 6H).
실시예 17
4-(3-(4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00133
Figure 112015029354429-pct00134
4-(3-(4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 14c (100 mg, 0.25 mmol)를 반응 플라스크에 넣은 후, 탄산칼륨 (69 mg, 0.50 mmol), N,N-디메틸포름아미드 2 mL 및 브로모에탄올 (62 mg, 0.50 mmol)을 연속하여 첨가하였다. 반응 용액을 80℃까지 가온시켰다. 12시간 동안 반응시킨 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 20 mL와 혼합하고, 에틸 아세테이트 (20 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염화나트륨 포화 용액 (20 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 B를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 4-(3-(4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 17 (40 mg, 수율 36.3%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 450.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.99-7.97 (m, 2H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 2H), 4.16-4.14 (m, 2H), 4.02-4.00 (m, 2H), 1.58 (s, 6H).
실시예 18
4-(3-(3-플루오로-4-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00135
Figure 112015029354429-pct00136
4-(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 1e (100 mg, 0.24 mmol)를 반응 플라스크에 넣은 후, (테트라하이드로푸란-3-일)메탄올 18a (29 mg, 0.28 mmol), 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘 (95 mg, 0.38 mmol), 메틸벤젠 5 mL 및 트리-n-부틸포스핀 (76 mg, 0.38 mmol)을 연속하여 첨가하였다. 반응 용액을 50℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 소량의 메탄올 중에 용해시키고, 용리 시스템 A를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(3-(3-플루오로-4-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 18 (97 mg, 수율 81.5%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 508.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.00-7.96 (m, 2H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 3H), 4.07-3.99 (m, 2H), 3.96-3.91 (m, 2H), 3.84-3.75 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.59 (s, 6H).
실시예 19
4-(3-(3-플루오로-4-((피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00137
Figure 112015029354429-pct00138
단계 1
3급-부틸 4-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)피페리딘-1-카복실레이트
4-(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 1e (200 mg, 0.47 mmol)를 반응 플라스크에 넣은 후, 3급-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 19a (114 mg, 0.57 mmol), 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘 (191 mg, 0.76 mmol), 메틸벤젠 10 mL 및 트리-n-부틸포스핀 (153 mg, 0.76 mmol)을 연속하여 첨가하였다. 반응 용액을 50℃까지 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 용리 시스템 B를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 3급-부틸 4-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)피페리딘-1-카복실레이트 19b (200 mg, 수율 69.8%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 551.4 [M-56+1]
단계 2
4-(3-(3-플루오로-4-((피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
3급-부틸 4-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)피페리딘-1-카복실레이트 19b (180 mg, 0.30 mmol)를 메탄올 중의 2M 염화수소의 용액 6 mL 중에 용해시켰다. 반응 용액을 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 4-(3-(3-플루오로-4-((피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 19 (160 mg, 수율 99.4%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 507.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.95-7.99 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.07-7.11 (m, 3H), 4.56-4.57 (m, 1H), 2.99-3.02 (m, 2H), 2.85-2.88 (m, 2H), 2.35-2.37 (m, 2H), 2.05-2.09 (m, 2H), 1.59 (s, 6H).
실시예 20
4-(3-(3-플루오로-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00139
Figure 112015029354429-pct00140
4-(3-(3-플루오로-4-((피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 19 (150 mg, 0.28 mmol)를 메탄올 1.5 mL 중에 용해시킨 후, 40% 포름알데하이드 용액 1 mL 및 염화아연의 메탄올 포화 용액 중의 0.3M 나트륨 시아노보로하이드라이드 1 mL를 연속하여 첨가하였다. 반응 용액을 3시간 동안 교반하고, 이어서 물 15 mL와 혼합하고, 에틸 아세테이트 (15 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염화나트륨 포화 용액 (20 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 A를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 4-(3-(3-플루오로-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 20 (90 mg, 수율 62.6%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 521.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.95-7.99 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.07-7.11 (m, 3H), 4.56-4.57 (m, 1H), 2.97-2.99 (m, 2H), 2.81-2.85 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.34-2.36 (m, 2H), 2.05-2.09 (m, 2H), 1.59 (s, 6H).
실시예 21
(R)-4-(4,4-디메틸-5-옥소-3-(6-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00141
Figure 112015029354429-pct00142
4-(3-(6-하이드록시피리딘-3-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 10c (100 mg, 0.24 mmol)를 반응 플라스크에 넣은 후, (S)-테트라하이드로푸란-3-일-4-메틸벤젠설포네이트 1f (116 mg, 0.48 mmol), 탄산세슘 (235 mg, 0.72 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 3 mL를 연속하여 첨가하였다. 반응 용액을 60℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 염화나트륨 포화 용액 5 mL와 혼합하고, 에틸 아세테이트 (10 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 A를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (R)-4-(4,4-디메틸-5-옥소-3-(6-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 21 (46 mg, 수율 40.3%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 477.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.09-8.08 (m, 1H), 8.01-7.97 (m, 2H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 5.76-5.60 (m, 1H), 4.09-3.93 (m, 4H), 2.32-2.21 (m, 2H), 1.61 (s, 6H).
실시예 22
4-(3-(3-플루오로-4-(3-(메틸설포닐)프로폭시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00143
Figure 112015029354429-pct00144
4-(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 1e (100 mg, 0.24 mmol)를 반응 플라스크에 넣은 후, 3-(메틸설포닐)프로필-4-메틸벤젠설포네이트 22a (138 mg, 0.47 mmol, PCT 국제 공개 공보 WO 2008/1931 A2에 개시된 방법에 의해 제조함), 탄산세슘 (231 mg, 0.71 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 2 mL를 연속하여 첨가하였다. 반응 용액을 70℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 15 mL와 혼합하고, 에틸 아세테이트 (15 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염화나트륨 포화 용액 (20 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 B 및 후속적인 용리 시스템 A를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 4-(3-(3-플루오로-4-(3-(메틸설포닐)프로폭시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 22 (50 mg, 수율 63.8%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 544.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.95-8.00 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.05-7.10 (m, 3H), 4.26-4.29 (m, 2H), 3.29-3.32 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.41-2.46 (m, 2H), 1.59 (s, 6H).
실시예 23
4-(3-(4-((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00145
Figure 112015029354429-pct00146
단계 1
테트라하이드로-2H-티오피란-4-일-4-메틸벤젠설포네이트
테트라하이드로-2H-티오피란-4-올 23a (350 mg, 2.97 mmol, EP 특허 공개 EP 1466898 A1에 개시된 방법에 의해 제조함)를 반응 플라스크에 넣은 후, 트리에틸아민 (606 mg, 5.94 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (36 mg, 0.30 mmol), 디클로로메탄 20 mL 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (848 mg, 4.45 mmol)를 첨가하였다. 12시간 동안 반응시킨 후, 반응 용액을 물 30 mL와 혼합하고, 정치시키고, 층을 이루게 하고, 수성상을 디클로로메탄 (10 mL×2)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염화나트륨 포화 용액 (30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 B를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일-4-메틸벤젠설포네이트 23b (556 mg, 수율 68.9%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일 4-메틸벤젠설포네이트
테트라하이드로-2H-티오피란-4-일-4-메틸벤젠설포네이트 23b (280 mg, 1.03 mmol)를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물 (V/V=1:1) 6 mL 중에 용해시킨 후, 물 0.6 mL 및 Oxone 시약 (1.58 g, 2.57 mmol)을 연속하여 첨가하였다. 반응 용액을 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 물 20 mL 및 에틸 아세테이트 20 mL와 혼합하였다. 반응 혼합물을 정치시키고, 층을 이루게 하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (10 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 포화 용액 (10 mL×2) 및 염화나트륨 포화 용액 (20 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일 4-메틸벤젠설포네이트 23c (279 mg, 수율 89.1%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3
4-(3-(4-((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
4-(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 1e (100 mg, 0.24 mmol)를 반응 플라스크에 넣은 후, 1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일 4-메틸벤젠설포네이트 23c (144 mg, 0.47 mmol), 탄산세슘 (231 mg, 0.71 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 1 mL를 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃까지 가온시켰다. 3시간 동안 반응시킨 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, H2O 15 mL와 혼합하고, 에틸 아세테이트 (15 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염화나트륨 포화 용액 (20 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 B 및 후속적인 용리 시스템 A를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 4-(3-(4-((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 23 (70 mg, 수율 72.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 556.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.95-8.00 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.06-7.12 (m, 3H), 4.70-4.71 (m, 1H), 3.45-3.49 (m, 2H), 2.99-3.02 (m, 2H), 2.42-2.50 (m, 4H), 1.60 (s, 6H).
실시예 24
(S)-4-(4,4-디메틸-5-옥소-3-(6-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00147
Figure 112015029354429-pct00148
4-(3-(6-하이드록시피리딘-3-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 10c (100 mg, 0.24 mmol)를 반응 플라스크에 넣은 후, (R)-테트라하이드로푸란-3-일-4-메틸벤젠설포네이트 2a (116 mg, 0.48 mmol), 탄산세슘 (235 mg, 0.72 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 3 mL를 연속하여 첨가하였다. 반응 용액을 60℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 염화나트륨 포화 용액 10 mL와 혼합하고, 에틸 아세테이트 (20 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 A를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (S)-4-(4,4-디메틸-5-옥소-3-(6-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 24 (60 mg, 수율 52.6%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 477.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.09-8.08 (m, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 5.63-5.60 (m, 1H), 4.14-3.91 (m, 4H), 2.35-2.16 (m, 2H), 1.60 (s, 6H).
실시예 25
4-(4,4-디메틸-5-옥소-3-(6-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00149
Figure 112015029354429-pct00150
4-(3-(6-하이드록시피리딘-3-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 10c (80 mg, 0.20 mmol)를 반응 플라스크에 넣은 후, (테트라하이드로푸란-3-일)메탄올 18a (24 mg, 0.24 mmol), 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘 (80 mg, 0.32 mmol), 메틸벤젠 5 mL 및 트리-n-부틸포스핀 (64 mg, 0.32 mmol)을 연속하여 첨가하였다. 반응 용액을 50℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 소량의 메탄올 중에 용해시키고, 용리 시스템 A를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(4,4-디메틸-5-옥소-3-(6-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 25 (40 mg, 수율 41.4%)를 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 491.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.10-8.09 (m, 1H), 8.00-7.97 (m, 2H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 4.38-4.25 (m, 2H), 3.96-3.90 (m, 2H), 3.84-3.70 (m, 2H), 2.80-2.77 (m, 1H), 2.25-2.11 (m, 2H), 1.60 (s, 6H).
실시예 26
2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)-N-메틸벤즈아미드
Figure 112015029354429-pct00151
Figure 112015029354429-pct00152
단계 1
2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)벤조산
4-(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 1e (100 mg, 0.24 mmol)를 반응 플라스크에 넣은 후, 2-요오도 벤조산 (70 mg, 0.28 mmol), 요오드화제일구리 (14 mg, 0.07 mmol), 페난트롤린 (13 mg, 0.07 mmol), 탄산세슘 (186 mg, 0.57 mmol) 및 메틸벤젠 4 mL를 연속하여 첨가하였다. 반응 용액을 120℃까지 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 2M 염산을 첨가하여 pH를 2로 조정한 후, H2O (20 mL)를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (15 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염화나트륨 포화 용액 (20 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 A를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)벤조산 26a (32 mg, 수율 24.9%)를 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 544.2 [M+1]
단계 2
2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)-N-메틸벤즈아미드
2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)벤조산 26a (30 mg, 0.06 mmol)를 반응 플라스크에 넣은 후, 테트라하이드로푸란 중의 2M 메틸아민의 용액 (33 μL, 0.07 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (25 mg, 0.07 mmol), 트리에틸아민 (23 μL, 0.17 mmol) 및 디클로로메탄 2 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 A를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)-N-메틸벤즈아미드 26 (32 mg, 수율 32.7%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 557.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.96-8.01 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.32-7.41 (m ,4H), 7.06-7.12 (m, 3H), 6.56-6.57 (m, 1H), 2.99 (d, 3H), 1.60 (s, 6H).
실시예 27
(S)-4-(3-(3-플루오로-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00153
Figure 112015029354429-pct00154
단계 1
(S)-4-(3-(3-플루오로-4-((피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
4-(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 1e (200 mg, 0.47 mmol)를 반응 플라스크에 넣은 후, (R)-피롤리딘-3-올 (50 mg, 0.58 mmol), 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘 (192 mg, 0.76 mmol), 메틸벤젠 20 mL 및 트리-n-부틸포스핀 (154 mg, 0.76 mmol)을 연속하여 첨가하였다. 반응 용액을 50℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (S)-4-(3-(3-플루오로-4-((피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 27a (100 mg, 수율 43.1%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
(S)-4-(3-(3-플루오로-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
(S)-4-(3-(3-플루오로-4-((피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 27a (100 mg, 0.20 mmol)를 메탄올 1.5 mL 중에 용해시킨 후, 40% 포름알데하이드 용액 1 mL 및 염화아연의 메탄올 포화 용액 중의 0.3M 나트륨 시아노보로하이드라이드 1 mL를 연속하여 첨가하였다. 반응 용액을 12시간 동안 교반하고, 이어서 물 20 mL와 혼합하고, 에틸 아세테이트 (20 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염화나트륨 포화 용액 (20 mL×3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 A를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (S)-4-(3-(3-플루오로-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 27 (50 mg, 수율 49.0%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 507.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.99-7.95 (m, 2H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 3H), 4.97-4.93 (m, 1H), 3.16-3.14 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.76-2.75 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.18-2.16 (m, 1H), 1.59 (s, 6H).
실시예 28
4-(3-(3-플루오로-4-((피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00155
Figure 112015029354429-pct00156
4-(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 1e (100 mg, 0.24 mmol)를 반응 플라스크에 넣은 후, 피롤리딘-3-올 (12 mg, 0.14 mmol), 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘 (47 mg, 0.19 mmol), 메틸벤젠 5 mL 및 트리-n-부틸포스핀 (38 mg, 0.19 mmol)을 연속하여 첨가하였다. 반응 용액을 50℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 A를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 4-(3-(3-플루오로-4-((피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 28 (45 mg, 수율 77.6%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 493.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.00-7.96 (m, 2H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.17-7.04 (m, 3H), 3.54-3.35 (m, 5H), 2.27-2.18 (m, 2H), 1.60 (s, 6H).
실시예 29
4-(3-(3-플루오로-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00157
Figure 112015029354429-pct00158
4-(3-(3-플루오로-4-((피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 28 (80 mg, 0.16 mmol)을 메탄올 1.5 mL 중에 용해시킨 후, 40% 포름알데하이드 용액 1 mL 및 염화아연의 메탄올 포화 용액 중의 0.3M 나트륨 시아노보로하이드라이드 1 mL를 연속하여 첨가하였다. 반응 용액을 12시간 동안 교반하고, 이어서 물 50 mL와 혼합하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 유기상을 물 (30 mL×3) 및 염화나트륨 포화 용액 (30 mL×3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 A를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 4-(3-(3-플루오로-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 29 (50 mg, 수율 60.9%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 507.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.00-7.96 (m, 2H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.09-7.03 (m, 3H), 3.34-3.33 (m, 1H), 2.95-2.93 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.44-2.42 (m, 1H), 2.17-2.16 (m, 2H), 1.59 (s, 6H).
실시예 30
4-(3-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00159
Figure 112015029354429-pct00160
4-(3-(6-하이드록시피리딘-3-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 10c (50 mg, 0.12 mmol)를 아세토니트릴 2 mL 중에 용해시킨 후, 무수 황산나트륨 (2 mg, 0.01 mmol) 및 2-(플루오로설포닐)디플루오로아세트산 (26 mg, 0.15 mmol)을 연속하여 첨가하였다. 반응 용액을 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 2-(플루오로설포닐)디플루오로아세트산 (26 mg, 0.15 mmol) 및 소량의 무수 황산나트륨으로 보충하고, 60℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 염화나트륨 포화 용액 (5 mL)과 혼합하고, 에틸 아세테이트 (10 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염화나트륨 포화 용액 (20 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 B 및 후속적인 용리 시스템 A를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 4-(3-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 30 (20 mg, 수율 35.7%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 457.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.18-8.17 (m, 1H), 8.02-7.94 (m, 2H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 1.62 (s, 6H).
실시예 31
2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)아세트산
Figure 112015029354429-pct00161
Figure 112015029354429-pct00162
단계 1
메틸 2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)아세테이트
4-(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 1e (100 mg, 0.24 mmol)를 반응 플라스크에 넣은 후, 메틸 글리콜레이트 (42 mg, 0.47 mmol), 트리페닐포스핀 (93 mg, 0.35 mmol), 디클로로메탄 5 mL 및 디이소프로필 아조디카복실레이트 (72 mg, 0.35 mmol)를 연속하여 첨가하였다. 반응 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 A를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 메틸 2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)아세테이트 31a (104 mg, 수율 89.7%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 496.2 [M+1]
단계 2
2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)아세트산
메틸 2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)아세테이트 31a (60 mg, 0.12 mmol)를 테트라하이드로푸란과 메탄올의 혼합물 (V/V=1:1) 4 mL 중에 용해시킨 후, 수산화나트륨 (48 mg, 1.20 mmol) 1 ml를 첨가하였다. 반응 용액을 10분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시킨 후, 에틸 아세테이트 (5 mL)를 첨가하고, 이어서 2M 염산을 적가하여 pH를 2-3으로 조정하였다. 반응 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)아세트산 31 (58 mg, 수율 99.5%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 482.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.00-7.96 (m, 2H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 3H), 4.83 (s, 2H), 1.60 (s, 6H).
실시예 32
2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)-N-메틸아세트아미드
Figure 112015029354429-pct00163
Figure 112015029354429-pct00164
메틸 2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)아세테이트 31a (44 mg, 0.09 mmol)를 테트라하이드로푸란 2 mL 중에 용해시킨 후, 메틸아민　알코올성 용액 (5 mL)을 첨가하였다. 2시간 동안 반응시킨 후, 반응 용액을 60℃까지 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 A를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 정제하여 표제 생성물 2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)-N-메틸아세트아미드 32 (30 mg, 수율 68.2%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 495.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.02-7.95 (m, 2H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 3H), 4.61 (s, 2H), 2.98 (d, 3H), 1.60 (s, 6H).
실시예 33
1-((4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)메틸)사이클로프로판카복실산
Figure 112015029354429-pct00165
Figure 112015029354429-pct00166
단계 1
에틸 1-((4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)메틸)사이클로프로판카복실레이트
4-(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 1e (50 mg, 0.12 mmol)를 반응 플라스크에 넣은 후, 에틸 1-(하이드록시메틸)사이클로프로판카복실레이트 33a (20 mg, 0.14 mmol, US 특허 공개 US 2012/110702 A1에 개시된 방법에 의해 제조함), 트리페닐포스핀 (46 mg, 0.18 mmol), 디클로로메탄 8 mL 및 디이소프로필 아조디카복실레이트 (36 mg, 0.18 mmol)를 연속하여 0℃의 빙욕에서 첨가하였다. 반응 용액을 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 B를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 에틸 1-((4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)메틸)사이클로프로판카복실레이트 33b (80 mg, 수율 > 100%)를 황생 오일로서 수득하였다.
단계 2
1-((4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)메틸)사이클로프로판카복실산
에틸 1-((4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)메틸)사이클로프로판카복실레이트 33b (70 mg, 0.13 mmol)를 테트라하이드로푸란과 메탄올의 혼합물 (V/V=1:1) 8 mL 중에 용해시킨 후, 수산화나트륨 (51 mg, 1.28 mmol) 1 ml를 첨가하였다. 반응 용액을 50℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시킨 후, 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하고, 이어서 1M 염산을 적가하여 pH를 3-4로 조정하였다. 반응 용액을 층을 이루게 하고, 에틸 아세테이트 상을 물 (10 mL×3) 및 염화나트륨 포화 용액 (10 mL×3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 A를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 1-((4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)메틸)사이클로프로판카복실산 33 (40 mg, 수율 60.6%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 522.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.96-7.95 (m, 2H), 7.84-7.83 (m, 1H), 7.11-7.04 (m, 3H), 4.26 (s, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.52-1.51 (m, 2H), 1.19-1.18 (m, 2H).
실시예 34
1-((4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)메틸)-N-메틸사이클로프로판카복스아미드
Figure 112015029354429-pct00167
Figure 112015029354429-pct00168
1-((4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)메틸)사이클로프로판카복실산 33 (20 mg, 0.04 mmol)을 테트라하이드로푸란과 디클로로메탄의 혼합물 (V/V=2:1) 6 mL 중에 용해시킨 후, 테트라하이드로푸란 중의 2M 메틸아민의 용액 (38 μL, 0.08 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (22 mg, 0.06 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (10 mg, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 A를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 1-((4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)메틸)-N-메틸사이클로프로판카복스아미드 34 (15 mg, 수율 25.0%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 535.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.00-7.96 (m, 2H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 3H), 4.15 (s, 2H), 2.88 (d, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.42-1.41 (m, 2H), 0.84-0.83 (m, 2H).
실시예 35
4-(3-(4-((1-아미노사이클로프로필)메톡시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-클로로벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00169
Figure 112015029354429-pct00170
단계 1
2-클로로-4-이소티오시아네이토벤조니트릴
4-아미노-2-클로로벤조니트릴 35a (12 g, 0.08 mol)를 1,2-디클로로에탄 30 mL 중에 용해시킨 후, 티오포스젠 (13.60 g, 0.12 mol)을 첨가하였다. 반응 용액을 60℃까지 가온시켰다. 12시간 동안 반응시킨 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 100 mL에 붓고, 수성상을 에틸 아세테이트 (100 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염화나트륨 포화 용액 (100 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 B를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 2-클로로-4-이소티오시아네이토벤조니트릴 35b (8.50 g, 수율 56.7%)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2
2-클로로-4-(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)벤조니트릴
2-클로로-4-이소티오시아네이토벤조니트릴 35b (2.20 g, 11.30 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드 20 mL 중에 용해시킨 후, 2-((3-플루오로-4-하이드록시페닐)아미노)-2-메틸프로판니트릴 1b (2 g, 10.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 60℃까지 가온시키고, 12시간 동안 교반한 후, 메탄올 20 mL 및 2M 염산 20 mL를 첨가하였다. 반응 용액을 75℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, H2O (30 mL)와 혼합하고, 에틸 아세테이트 (30 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염화나트륨 포화 용액 (30 mL×3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 B를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 2-클로로-4-(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)벤조니트릴 35c (2.20 g, 수율 45.9%)를 고체로서 수득하였다.
단계 3
3급-부틸 (1-((4-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)메틸)사이클로프로필)카바메이트
2-클로로-4-(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)벤조니트릴 35c (100 mg, 0.26 mmol)를 메틸벤젠 5 mL 중에 용해시킨 후, 3급-부틸 (1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)카바메이트 6a (49 mg, 0.26 mmol), 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘 (106 mg, 0.42 mmol) 및 트리-n-부틸포스핀 (85 mg, 0.42 mmol)을 연속하여 첨가하였다. 반응 용액을 50℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 수득된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 용리 시스템 B를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 3급-부틸 (1-((4-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)메틸)사이클로프로필)카바메이트 35d (80 mg, 수율 55.9%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4
4-(3-(4-((1-아미노사이클로프로필)메톡시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-클로로벤조니트릴
3급-부틸 (1-((4-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)메틸)사이클로프로필)카바메이트 35d (70 mg, 0.13 mmol)를 메탄올 중의 2M 염화수소의 용액 3 mL 중에 용해시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 (10 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 생성물 4-(3-(4-((1-아미노사이클로프로필)메톡시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-클로로벤조니트릴 35 (60 mg, 수율 96.7%)를 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 459.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.97-7.95 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.16-1.13 (m, 4H).
실시예 36
4-(3-(4-((1-아세틸피롤리딘-3-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00171
Figure 112015029354429-pct00172
4-(3-(3-플루오로-4-((피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 28 (50 mg, 0.10 mmol)을 디클로로메탄 5 mL 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민 (20 mg, 0.20 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (12 mg, 0.10 mmol)을 첨가하고, 아세틸 클로라이드 (16 mg, 0.20 mmol)를 적가하였다. 반응 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 A를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 4-(3-(4-((1-아세틸피롤리딘-3-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 36 (20 mg, 수율 37.0%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 535.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.00-7.96 (m, 2H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.12-7.00 (m, 3H), 3.75-3.60 (m, 4H), 2.42-2.27 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.60 (s, 6H).
실시예 37
4-(3-(4-((1-아미노사이클로프로필)메톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00173
Figure 112015029354429-pct00174
단계 1
3급-부틸 (1-((4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)펜옥시)메틸)사이클로프로필)카바메이트
4-(3-(4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 14c (100 mg, 0.25 mmol)를 반응 플라스크에 넣은 후, 3급-부틸 (1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)카바메이트 6a (93 mg, 0.49 mmol), 트리페닐포스핀 (97 mg, 0.37 mmol), 디클로로메탄 5 mL 및 디이소프로필 아조디카복실레이트 (75 mg, 0.37 mmol)를 연속하여 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 A를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 3급-부틸 (1-((4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)펜옥시)메틸)사이클로프로필)카바메이트 37a (50 mg, 수율 35.2%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 519.3 [M-56+1]
단계 2
4-(3-(4-((1-아미노사이클로프로필)메톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
3급-부틸 (1-((4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)펜옥시)메틸)사이클로프로필)카바메이트 37a (50 mg, 0.09 mmol)를 메탄올 중의 2M 염화수소의 용액 5 mL 중에 용해시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 4-(3-(4-((1-아미노사이클로프로필)메톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 37 (50 mg, 수율 > 100%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 475.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.40-8.38 (m, 1H), 8.29-8.28 (m, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 2H), 4.15 (s, 2H),. 1.50 (s, 6H), 1.09-1.06 (m, 2H), 0.99-0.94 (m, 2H).
실시예 38
4-(3-(4-((1-아미노사이클로프로필)메톡시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-메틸벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00175
Figure 112015029354429-pct00176
단계 1
4-이소티오시아네이토-2-메틸벤조니트릴
4-아미노-2-메틸벤조니트릴 38a (110 mg, 0.83 mmol)를 테트라하이드로푸란 5 mL 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후, 티오포스젠 (115 mg, 0.99 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 H2O (20 mL)와 혼합하고, 에틸 아세테이트 (20 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염화나트륨 포화 용액 (20 mL×3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 4-이소티오시아네이토-2-메틸벤조니트릴 38b (130 mg, 수율 89.7%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
4-(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-메틸벤조니트릴
4-이소티오시아네이토-2-메틸벤조니트릴 38b (110 mg, 0.63 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드 3 mL 중에 용해시킨 후, 2-((3-플루오로-4-하이드록시페닐)아미노)-2-메틸프로판니트릴 1b (98 mg, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 12시간 동안 교반한 후, 메탄올 (1.5 mL) 및 2M 염산 (1.5 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 80℃까지 가온시켰다. 2시간 동안 반응시킨 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, H2O 20 mL와 혼합하고, 에틸 아세테이트 (15 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염화나트륨 포화 용액 (20 mL×3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 B를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 4-(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-메틸벤조니트릴 38c (20 mg, 수율 10.7%)를 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 370.1 [M+1]
단계 3
3급-부틸 (1-((4-(3-(4-시아노-3-메틸페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)메틸)사이클로프로필)카바메이트
4-(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-메틸벤조니트릴 38c (22 mg, 0.06 mmol)를 반응 플라스크에 넣은 후, 3급-부틸 (1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)카바메이트 6a (12 mg, 0.07 mmol), 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘 (24 mg, 0.10 mmol), 메틸벤젠 5 mL 및 트리-n-부틸포스핀 (19 mg, 0.10 mmol)을 연속하여 첨가하였다. 반응 용액을 50℃까지 가온시키고, 24시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 용리 시스템 B를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 3급-부틸 (1-((4-(3-(4-시아노-3-메틸페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)메틸)사이클로프로필)카바메이트 38d (17 mg, 수율 52.9%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 483.3 [M-56+1]
단계 4
4-(3-(4-((1-아미노사이클로프로필)메톡시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-메틸벤조니트릴
3급-부틸 (1-((4-(3-(4-시아노-3-메틸페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)메틸)사이클로프로필)카바메이트 38d (16 mg, 0.03 mmol)를 메탄올 중의 4M 염화수소의 용액 2 mL 중에 용해시켰다. 반응 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 4-(3-(4-((1-아미노사이클로프로필)메톡시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-메틸벤조니트릴 38 (14 mg, 수율 99.3%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 439.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.79 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.26 (t, 2H), 7.18 (d, 1H), 4.28 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.54 (s, 6H), 1.12-1.17 (m, 4H).
실시예 39
4-(3-(4-((1-시아노사이클로프로필)메톡시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00177
Figure 112015029354429-pct00178
4-(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 1e (100 mg, 0.24 mmol)를 반응 플라스크에 넣은 후, 1-(하이드록시메틸)사이클로프로판카보니트릴 39a (28 mg, 0.28 mmol, 문헌 [Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19(6), 1797-1801]에 잘 공지된 방법에 의해 제조함), 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘 (95 mg, 0.38 mmol), 메틸벤젠 10 mL 및 트리-n-부틸포스핀 (76 mg, 0.38 mmol)을 연속하여 첨가하였다. 반응 용액을 50℃까지 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 용리 시스템 A를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(3-(4-((1-시아노사이클로프로필)메톡시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 39 (110 mg, 수율 93.2%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 503.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.95-8.00 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.04-7.11 (m, 3H), 4.12 (s, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.45 (t, 2H), 1.18 (t, 2H).
실시예 40
4-(4,4-디메틸-3-(4-((옥세탄-3-일)옥시)페닐)-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00179
Figure 112015029354429-pct00180
4-(3-(4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 14c (100 mg, 0.25 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드 5 mL 중에 용해시킨 후, 옥세탄-3-일-4-메틸벤젠설포네이트 40a (114 mg, 0.50 mmol, 문헌 [Organic Letters, 2008, 10(15), 3259-3262]에 잘 공지된 방법에 의해 제조함) 및 탄산칼륨 (103 mg, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 80℃까지 가온시켰다. 12시간 동안 반응시킨 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, H2O 20 mL와 혼합하고, 에틸 아세테이트 (20 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염화나트륨 포화 용액 (20 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 A를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 4-(4,4-디메틸-3-(4-((옥세탄-3-일)옥시)페닐)-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 40 (20 mg, 수율 17.7%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 462.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.99-7.96 (m, 2H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 6.86-6.83 (m, 2H), 5.27-5.24 (m, 1H), 5.03-4.99 (m, 2H), 4.83-4.80 (m, 2H), 1.58 (s, 6H).
실시예 41
4-(3-(3-플루오로-4-((옥세탄-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00181
Figure 112015029354429-pct00182
4-(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 1e (100 mg, 0.24 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드 5 mL 중에 용해시킨 후, 옥세탄-3-일-4-메틸벤젠설포네이트 40a (110 mg, 0.48 mmol) 및 탄산칼륨 (100 mg, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 80℃까지 가온시켰다. 4시간 동안 반응시킨 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, H2O 20 mL와 반응시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염화나트륨 포화 용액 (20 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 A를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 4-(3-(3-플루오로-4-((옥세탄-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 41 (30 mg, 수율 26.5%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 480.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.00-7.95 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 7.01-7.00 (m, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 5.32-5.30 (m, 1H), 5.03-4.99 (m, 2H), 4.89-4.86 (m, 2H), 1.59 (s, 6H).
실시예 42
4-(3-(4-((아제티딘-3-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00183
Figure 112015029354429-pct00184
단계 1
3급-부틸 3-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)아제티딘-1-카복실레이트
4-(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 1e (100 mg, 0.24 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드 5 mL 중에 용해시킨 후, 3급-부틸 3-(토실옥시)아제티딘-1-카복실레이트 42a (157 mg, 0.48 mmol, PCT 국제 공개 공보 WO 2011/103196 A1에 개시된 방법에 의해 제조함) 및 탄산칼륨 (100 mg, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 90℃까지 가온시켰다. 4시간 동안 반응시킨 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, H2O 20 mL와 혼합하고, 에틸 아세테이트 (20 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염화나트륨 포화 용액 (20 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 A를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 3급-부틸 3-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)아제티딘-1-카복실레이트 42b (70 mg, 수율 51.4%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
4-(3-(4-((아제티딘-3-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
3급-부틸 3-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)아제티딘-1-카복실레이트 42b (70 mg, 0.12 mmol)를 메탄올 중의 4M 염화수소의 용액 3 mL 중에 용해시키고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 4-(3-(4-((아제티딘-3-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 42 (60 mg, 수율 96.3%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 479.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.22 (S, 1H), 8.39-8.37 (m, 1H), 8.26-8.25 (m, 1H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 5.22-5.19 (m, 1H), 4.49-4.44 (m, 2H), 4.10-4.09 (m, 2H), 1.50 (s, 6H).
실시예 43
4-(3-(4-((1,3-디하이드록시프로판-2-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00185
Figure 112015029354429-pct00186
단계 1
2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일-4-메틸벤젠설포네이트
2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-올 43a (200 mg, 1.51 mmol, US 특허 공개 US 2007/10542 A1에 개시된 방법에 따라 제조함)를 디클로로메탄 30 mL 중에 용해시킨 후, p-톨루엔설포닐 클로라이드 (420 mg, 2.20 mmol) 및 트리에틸아민 (300 mg, 2.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 3시간 동안 교반하고, 염화나트륨 포화 용액 (20 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 B를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일 4-메틸벤젠설포네이트 43b (100 mg, 수율 23.3%)를 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 287.2 [M+1]
단계 2
4-(3-(4-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
4-(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 1e (200 mg, 0.47 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 5 mL 중에 용해시킨 후, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일-4-메틸벤젠설포네이트 43b (200 mg, 0.71 mmol) 및 탄산칼륨 (130 mg, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 60℃까지 가온시켰다. 6시간 동안 반응시킨 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 20 mL와 혼합하고, 에틸 아세테이트 (30 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염화나트륨 포화 용액 (20 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 B를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 4-(3-(4-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 43c (170 mg, 수율 67.1%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 538.3 [M+1]
단계 3
4-(3-(4-((1,3-디하이드록시프로판-2-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
4-(3-(4-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 43c (70 mg, 0.12 mmol)를 메탄올 10 mL 중에 용해시킨 후, 1M 염산 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 교반하고, 물 10 mL 및 탄산칼륨 포화 용액 20 mL와 혼합하고, 에틸 아세테이트 (30 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염화나트륨 포화 용액 (30 mL×3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 A를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 4-(3-(4-((1,3-디하이드록시프로판-2-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 43 (40 mg, 수율 43.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 498.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.00-7.95 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 2H), 4.51-4.47 (m, 1H), 3.978 (s, 4H), 1.59 (s, 6H).
실시예 44
(S)-4-(3-(4-(2,3-디하이드록시프로폭시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00187
Figure 112015029354429-pct00188
단계 1
(R)-4-(3-(4-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
4-(3-(4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 14c (2.5g, 6.20 mmol)를 메틸벤젠 50 mL 중에 용해시킨 후, (R)-(2,2-디메틸-1,3-디옥소-펜탄-4-일)메탄올 (819 mg, 6.20 mmol) 및 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘 (2.5 g, 9.92 mmol)을 연속하여 첨가하였다. 반응기를 아르곤으로 3회 퍼징한 후, 트리-n-부틸포스핀 (2 g, 9.92 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 50℃까지 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 E를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (R)-4-(3-(4-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 44a (2.2 g, 수율 68.7%)를 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 520.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.38 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.29 (d, 2H), 77.12 (d, 2H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.14-4.03 (m, 3H), 3.81-3.32 (m, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
단계 2
(S)-4-(3-(4-(2,3-디하이드록시프로폭시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
(R)-4-(3-(4-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 44a (2.2 g, 4.20 mmol)를 아세트산 100 mL 중에 용해시킨 후, H2O 50 mL를 첨가하였다. 반응 용액을 70℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 감압 하에 농축시켜 잔류 아세트산을 제거하고, H2O (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)와 혼합하고, 정치시키고, 층을 이루게 하였다. 유기상을 중탄산나트륨 포화 용액 (100 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (S)-4-(3-(4-(2,3-디하이드록시프로폭시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 44 (1.1 g, 수율 55.0%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 480.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.02-8.00 (m, 2H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 2H), 4.20-4.14 (m, 3H), 3.91-3.80 (m, 2H), 2.61-2.60 (d, 1H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.61 (s, 6H).
실시예 45
(R)-4-(3-(4-(2,3-디하이드록시프로폭시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00189
Figure 112015029354429-pct00190
단계 1
(S)-4-(3-(4-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
4-(3-(4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 14c (2.5g, 6.20 mmol)를 메틸벤젠 50 mL 중에 용해시킨 후, (S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥소-펜탄-4-일)메탄올 (819 mg, 6.20 mmol) 및 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘 (2.5 g, 9.92 mmol)을 연속하여 첨가하였다. 반응기를 아르곤으로 3회 퍼징한 후, 트리-n-부틸포스핀 (2 g, 9.92 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 50℃까지 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 E를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (S)-4-(3-(4-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 45a (2.5 g, 수율 78.1%)를 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 520.3 [M+1]
단계 2
(R)-4-(3-(4-(2,3-디하이드록시프로폭시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
(S)-4-(3-(4-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 45a (2.5 g, 4.80 mmol)를 아세트산 100 mL 중에 용해시킨 후, H2O 50 mL를 첨가하였다. 반응 용액을 70℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 감압 하에 농축시켜 잔류 아세트산을 제거하고, H2O (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)와 혼합하고, 정치시키고, 층을 이루게 하였다. 유기 상을 중탄산나트륨 포화 용액 (100 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (R)-4-(3-(4-(2,3-디하이드록시프로폭시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 45 (1.32 g, 수율 57.3%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 480.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.99-7.97 (m, 2H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.08-7.06 (m, 2H), 4.15-4.10 (m, 3H), 3.88-3.78 (m, 2H), 2.59-2.58 (d, 1H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.59 (s, 6H).
실시예 46
4-(3-(4-((1-아세틸-4-하이드록시피롤리딘-3-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00191
Figure 112015029354429-pct00192
단계 1
3급-부틸 3-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트
4-(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 1e (212 mg, 0.50 mmol)를 반응 플라스크에 넣은 후, 3급-부틸 6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 46a (463 mg, 2.5 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.5 mL를 첨가하였다. 반응 용액을 100℃까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 실온으로 자연스럽게 냉각시키고, H2O (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)와 혼합하고 층을 이루게 하였다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액 (50 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 C를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 3급-부틸 3-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트 46b (280 mg, 수율 92.1%)를 엷은 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 553.3 [M-56+1]
단계 2
4-(3-(3-플루오로-4-((4-하이드록시피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 하이드로클로라이드
3급-부틸 3-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로펜옥시)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트 46b (280 mg, 0.46 mmol)를 메탄올 50 mL 중에 용해시킨 후, 메탄올 중의 염산의 용액 (2%, 5 mL) 중에 첨가하였다. 반응 용액을 4시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 4-(3-(3-플루오로-4-((4-하이드록시피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 하이드로클로라이드 46c (230 mg, 수율 98.3%)를 엷은 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 509.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ9.62 (m, 2H), 8.40-8.36 (m, 1H), 8.28-8.27 (m, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 4.99-4.98 (m, 1H), 4.43-4.42 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 2H), 2.25-2.16 (m, 1H), 1.51 (s, 6H).
단계 3
4-(3-(4-((1-아세틸-4-하이드록시피롤리딘-3-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
4-(3-(3-플루오로-4-((4-하이드록시피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 하이드로클로라이드 46c (80 mg, 0.16 mmol), 트리에틸아민 (14 mg, 0.18 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (2 mg, 0.02 mmol)을 디클로로메탄 5 mL에 연속하여 첨가하고, 잘 혼합한 후, 아세틸클로라이드를 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 C를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 4-(3-(4-((1-아세틸-4-하이드록시피롤리딘-3-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 46 (15 mg, 수율 18.8%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 551.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.00-7.95 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 3H), 4.86-4.78 (m, 1H), 4.63-4.53 (m, 1H), 3.99-3.89 (m, 2H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.69-3.56 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.60 (s, 6H).
실시예 47
4-(3-(3-플루오로-4-((4-하이드록시-1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00193
Figure 112015029354429-pct00194
나트륨 시아노보로하이드라이드 (35 mg, 0.55 mmol) 및 염화아연 (37 mg, 0.28 mmol)을 메탄올 3 mL에 첨가하고, 잘 혼합한 후, 4-(3-(3-플루오로-4-((4-하이드록시피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 하이드로클로라이드 46c (100 mg, 0.18 mmol) 및 포름알데하이드 (1 mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 16시간 동안 교반하고, H2O (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)와 혼합하고, 층을 이루게 하였다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액 (50 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 A를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 4-(3-(3-플루오로-4-((4-하이드록시-1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 47 (35 mg, 수율 36.5%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 523.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.99-7.96 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.59 (s, 6H).
실시예 48
4-(3-(4-(2,3-디하이드록시프로폭시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112015029354429-pct00195
Figure 112015029354429-pct00196
단계 1
4-(4,4-디메틸-3-(4-(옥시란-2-일메톡시)페닐)-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
4-(3-(4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 14c (4.5 g, 11.1 mmol)를 아세토니트릴 50 mL 중에 용해시킨 후, 에폭시 클로로프로판 (2.05 g, 22.2 mmol) 및 탄산칼륨 (3.8 g, 27.8 mmol)을 연속하여 첨가하였다. 반응 용액을 80℃까지 가온시키고, 16시간 동안 환류하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 100 mL와 혼합하고, 에틸 아세테이트 (100 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염화나트륨 포화 용액 (100 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 C를 사용하는 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 4-(4,4-디메틸-3-(4-(옥시란-2-일메톡시)페닐)-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 48a (3.0 g, 수율 58.8%)를 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 480.3 [M+1]
단계 2
4-(3-(4-(2,3-디하이드록시프로폭시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
4-(4,4-디메틸-3-(4-(옥시란-2-일메톡시)페닐)-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 48a (2.9 g, 6.3 mmol)를 물과 테트라하이드로푸란의 혼합물 (V/V=1:1) 80 mL 중에 용해시킨 후, 진한 황산 (2.0 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 4시간 동안 교반하고, 염산 (1M, 50 mL)과 혼합하고, 에틸 아세테이트 (100 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염화나트륨 포화 용액 (100 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 4-(3-(4-(2,3-디하이드록시프로폭시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 48 (1.1 g, 수율 36.7%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 480.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.99-7.97 (m, 2H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.08-7.06 (m, 2H), 4.16-4.10 (m, 3H), 3.87-3.78 (m, 2H), 1.58 (s, 6H).
실시예 49 및 실시예 50
(S)-4-(3-(4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 49
(R)-4-(3-(4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 50
Figure 112015029354429-pct00197
Figure 112015029354429-pct00198
라세미체 4-(3-(4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 13 (1.6 g, 백색 고체)을 HPLC 방법(분리 조건: 키랄 컬럼 CHIRALPAK AD-H, 컬럼 크기: 3 cm I.D.×25 cm L, 이동상: n-헥산:이소프로판올 = 80:20 (v/v), 유속: 25 mL/분)을 사용하는 키랄 컬럼 및 제조 장비에 의해 키랄적으로 분리하였다. 상응하는 분획을 수집하고, 용매를 증발에 의해 제거하여 표제 생성물 (S)-4-(3-(4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 49 (745 mg, 수율 46.6%)를 백색 고체로서, (R)-4-(3-(4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 50 (796 mg, 수율 49.8%)을 백색 고체로서 수득하였다.
49: MS m/z (ESI): 498.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.99-7.95 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.15-7.04 (m, 3H), 4.22-4.18 (m, 3H), 3.91-3.79 (m, 2H), 1.59 (s, 6H).
50: MS m/z (ESI): 498.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.99-7.95 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.15-7.04 (m, 3H), 4.22-4.18 (m, 3H), 3.91-3.79 (m, 2H), 1.59 (s, 6H).
실시예 51
4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로페닐 트리플루오로메탄설포네이트
Figure 112015029354429-pct00199
Figure 112015029354429-pct00200
4-(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 1e (200 mg, 0.47 mmol)를 디클로로메탄 4 mL 중에 빙욕에서 용해시킨 후, 트리에틸아민 (0.2 mL, 1.42 mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산 (160 mg, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 반응기를 아르곤으로 3회 퍼징하고, 1시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄과 물의 혼합물 (V/V=1:1) 20 mL를 첨가하였다. 반응 용액을 층을 이루게 하고, 수성상을 디클로로메탄 (10 mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염화나트륨 포화 용액 (20 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로페닐 트리플루오로메탄설포네이트 51 (250 mg, 수율 95.3%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 614.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.01-7.95 (m, 2H), 7.84-7.83 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 1.59 (s, 6H).
테스트 실시예
생물학적 검정
하기 테스트 실시예를 참조하여 본 발명을 추가로 설명할 것이다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 한정하지 않고 본 발명을 단지 설명하고자 하는 것으로 이해되어야 한다.
어떠한 구체적인 조건도 나타내지 않은 하기 실시예에서의 실험 방법은 통상적인 조건으로 또는 제조사에 의해 제안된 조건으로 수행될 것이다. 어떠한 구체적인 출처도 나타내지 않은 실험 시약은 일반적으로 시장에서 구입되는 통상적인 시약일 것이다.
테스트 실시예 1: LNcap 세포의 PSA 분비에 대한 억제 활성의 생물학적 평가
하기 시험관내 검정은 LNcap 세포의 PSA 분비를 억제하기 위한 본 발명의 화합물의 활성을 측정하는 것이다.
1. 재료 & 장비
(1) RIPM 1640 배양 배지 (Hyclone, SH30809.01B)
(2) 우 태아 혈청, FBS (GIBCO, 10099)
(3) Pen Strep (GIBCO, 15140-122)
(4) CS-FBS (SERANA, 1090111)
(5) LNcap 세포 (Cell bank of the Chinese Academy of Sciences, TCHu173)
(6) 테스토스테론 (Dr.Ehrenstorfer Gmbh, C 17322500, LOT: 10519)
(7) PSA 키트 (abnova, KA0208)
(8) NOVO Star 마이크로플레이트 판독기
(9) 세포 배양: RIPM 1640 배양 배지, 10% FBS, 1% Pen Strep
(10) 활성 탄소 배양 배지: RIPM 1640 배양 배지, 10% CS-FBS, 1% Pen Strep
(11) 테스토스테론 배양 배지: RIPM 1640 배양 배지, 10% CS-FBS, 1% Pen Strep, 1nM 테스토스테론
2. 실험 절차
LNcap 세포를 세포 배양 배지에서 계대배양하고, 활성 탄소 배양 배지에서 재현탁시키고, 이어서 5×104 세포/웰의 접종 밀도를 가지는 100μl/웰로 96-웰 플레이트에 접종하였다.
테스트 화합물을 DMSO (디메틸 설폭사이드) 중에 용해시키고, 10 mM 저장 용액으로 제조하였다. 사용할 때, 저장 용액을 5×DMSO로 희석하고, 이어서 3배의 구배로 희석하여 8개의 구배 농도를 수득하였다. 이어서, 8개의 구배 농도를 각각 20×테스토스테론 배양 배지로 희석하였다 (각각의 배양 시스템에서의 DMSO 농도를 0.5%로 하기 위함). 희석된 화합물을 테스트하도록 유지하였다.
희석된 테스트 화합물 10μl를 96-웰 플레이트에 첨가하고, 약하게 혼합하였다. 활성 탄소 배양 배지로 희석된 0.5% DMSO 10μl를 블랭크군에 첨가하고, 테스토스테론 배양 배지로 희석된 0.5% DMSO 10μl를 대조군에 첨가하였다. 96-웰 플레이트를 37℃, 5% CO2의 조건 하에 항온처리기에서 배양하였다.
3. 테스트 결과
항온처리 4일 후, 세포 배양물 상청액 60μl를 수집하고, PSA 키트 (abnova, KA0208)를 사용하여 NOVO Star 마이크로플레이트 판독기 상에서 각각의 웰에 대한 OD450 값을 측정하였다.
IC50 값을 다양한 농도에서의 테스트 화합물의 억제율 데이터로부터 산출하였다.
실시예 번호 IC50 (nM)
1 34
2 45
3 35
4 93
5 124
6 24
7 23
8 21
9 26
10 23
11 35
12 33
13 88
14 19
15 52
16 12
17 24
19 94
20 57
21 76
22 21
23 24
24 32
25 31
26 44
27 83
28 82
29 85
30 17
32 110
34 51
35 57
36 23
37 23
38 33
39 27
40 29
41 24
44 22
45 35
46 47
47 21
48 37
49 35
50 43
결론: 테스트 결과는 본 발명의 바람직한 화합물이 LNcap 세포의 PSA 분비를 억제하기 위한 현저한 활성을 가지는 것을 입증하였다.
테스트 실시예 2: LNcap 세포의 증식 억제에 대한 생물학적 평가
하기 시험관내 검정은 LNcap 세포의 증식을 억제하기 위한 본 발명의 화합물의 활성을 측정하는 것이다.
1. 재료 & 장비:
(1) 세포 계수 시약 CCK-8 (DOJINDO, CK04)
(2) Victor3 마이크로플레이트 판독기 (Perkin Elmer, 1420)
2. 실험 절차
테스트 실시예 1로부터의 실험 절차를 참조한다.
3. 테스트 결과
LNcap 세포를 3일 동안 배양한 후, 배양 배지, 테스트 화합물, 블랭크군 및 대조군을 액체 용적의 절반 교체하고, 추가로 3일 동안 배양하였다. 이어서, 모든 96-웰 플레이트를 CCK-8 10μl와 약하게 혼합하고, 37℃, 5% CO2의 조건 하에 항온처리기에서 2-3시간 동안 배양하였다. Victor3 마이크로플레이트 판독기 상에서 각각의 웰에 대한 OD 값을 450nm에서 측정하였다.
IC50 값을 다양한 농도에서의 테스트 화합물의 억제율 데이터로부터 산출하였다.
실시예 번호 IC50 (nM)
1 195
2 97
3 46
5 87
6 99
7 23
8 75
9 162
10 131
11 93
12 146
13 61
14 253
16 78
17 68
19 194
20 156
21 92
22 134
23 180
24 92
25 111
26 201
28 79
29 80
30 58
32 134
34 159
35 277
36 115
37 63
39 256
40 196
41 283
44 33
45 74
48 281
49 203
50 196
결론: 본 발명의 바람직한 화합물은 LNcap 세포의 증식을 억제하기 위한 현저한 활성을 가졌다.
테스트 실시예 3: LNcap-AR 세포의 생물학적 평가
하기 시험관내 검정은 LNcap-AR 세포 (레트로바이러스 감염 방법에 의해 작제된 AR-과다노출된 LNcap 세포 (축약하여 LNcap-AR 세포))의 PSA 분비를 동요(agitating)시키기 위한 고농도의 본 발명의 화합물의 활성을 측정하는 것이다.
1. 세포 배양
LNcap-AR 세포를 세포 배양 배지에서 계대배양하고, 활성 탄소 배양 배지에서 재현탁시키고, 이어서 5×104 세포/웰의 접종 밀도를 가지는 100μl/웰로 96-웰 플레이트에 접종하였다.
테스트 화합물을 DMSO (디메틸 설폭사이드) 중에 용해시키고, 10 mM 저장 용액으로 제조하였다. 사용할 때, 저장 용액을 DMSO에 의해 2mM 및 0.6mM의 2개의 농도로 희석하였다. 이어서, 희석된 농도를 각각 20×활성 탄소 배양 배지로 희석하였다 (각각의 배양 시스템에서의 DMSO 농도를 0.5%로 하기 위함). 희석된 테스트 화합물을 테스트하도록 유지하였다.
희석된 테스트 화합물 10μl를 96-웰 플레이트에 첨가하고, 약하게 혼합하였다. 활성 탄소 배양 배지로 희석된 0.5% DMSO 10μl를 블랭크 대조군에 첨가하였다.
2. 테스트 결과
항온처리 4일 후, 세포 배양물 상청액 60μl를 수집하고, PSA 키트 (abnova, KA0208)를 사용하여 NOVO Star 마이크로플레이트 판독기 상에서 각각의 웰에 대한 PSA의 OD 값을 측정하였다.
LNcap-AR 세포의 PSA 분비에 대한 본 발명의 테스트 화합물의 작용제 활성을 OD 값 (테스트 화합물) / OD 값 (블랭크 대조군)의 백분율로 평가하였다. 백분율 값이 100 초과일 때, 테스트 화합물은 블랭크 대조군과 비교하여 LNcap-AR 세포의 PSA 분비에 대한 작용제 활성을 가진다. 반대로, 백분율 값이 100 미만일 때, 테스트 화합물은 블랭크 대조군과 비교하여 LNcap-AR 세포의 PSA 분비에 대한 작용제 활성을 가지지 않는다. 구체적인 테스트 값을 하기와 같이 나타냈다:
실시예 화합물 번호 작용제 활성 (%)
농도 3μM 10μM
블랭크 대조군 100 100
6 93.20 99.97
8 65.03 99.5
9 90.77 85.0
10 74.74 68.10
12 69.58 90.69
13 53.58 71.49
15 77.48 84.79
44 77.22 92.67
결론: 본 발명의 화합물은 LNcap-AR 세포의 PSA 분비에 대한 작용제 활성을 가지지 않는다.
약동학적 검정
테스트 실시예　4: 본 발명의 화합물의 약동학적 검정
1. 요약
수컷 래트를 테스트 동물로서 사용하였다. LC/MS/MS 방법에 의해 다양한 시점에서 혈장의 약물 농도를 측정하기 위해, 실시예 6, 실시예 9, 실시예 11, 실시예 13, 실시예 15, 실시예 16, 실시예 17, 실시예 44 및 실시예 45의 화합물을 래트에게 위내 투여하였다. 본 발명의 화합물의 약동학적 거동을 래트에서 연구 및 평가하였다.
2. 프로토콜
2.1 샘플
실시예 6, 실시예 9, 실시예 11, 실시예 13, 실시예 15, 실시예 16, 실시예 17, 실시예 44 및 실시예 45의 화합물
2.2 테스트 동물
SINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., CO, Certificate No.: SCXK (Shanghai) 2008-0016으로부터 구입한 27마리의 건강한 성인 수컷 Sprague-Dawley (SD) 래트를 9개의 군으로 나누었으며, 각각의 군은 3마리의 래트를 가진다.
2.3 테스트 화합물의 제조
적절한 양의 테스트 화합물을 칭량하고, 0.5% CMC-Na와 혼합하여 0.5 mg/mL 현탁액을 초음파 방법으로 제조하였다.
2.4 투여
하룻밤 금식 후, 27마리의 SD 래트를 9개의 군으로 나누고, 5.0 mg/kg의 복용량 및 10 mL/kg의 투여 용적으로 위내 투여하였다.
3. 과정
실시예 6, 실시예 9, 실시예 11, 실시예 13, 실시예 15, 실시예 16, 실시예 17, 실시예 44 및 실시예 45의 화합물을 래트에게 위내 투여하였다. 혈액 샘플 (0.1 mL)을 투여 전 및 투여 0.5 h, 1.0 h, 2.0 h, 3.0 h, 4.0 h, 6.0 h, 8.0 h, 11.0 h 및 24.0 h 후 안와 부비동(orbital sinus)으로부터 채취하고, 헤파린 첨가 튜브에 보관하고, 3,500 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 혈장을 분리하였다. 혈장 샘플을 -20℃에서 보관하였다. 투여 2시간 후에 래트에게 먹이를 제공하였다.
위내 투여 후 래트 혈장에서의 다양한 시험 화합물의 농도는 LC-MS/MS 방법에 의해 측정하였다. 상기 방법의 직선성은 1.00-2000 ng/ml이다. 단백질 침전을 메탄올 첨가에 의해 달성한 후 혈장 샘플을 분석하였다.
4. 약동학적 파라미터의 결과
본 발명의 화합물의 약동학적 파라미터를 다음과 같이 나타냈다:
실시예 번호 약동학적 검정 (5 mg/kg)
혈장 농도 곡선 아래의 면적 반감기 평균 체류 시간 청소율
(Clearance)		 겉보기 분포 용적
Cmax
(ng/mL)		 AUC
(ng/mL*h)		 T1/2
(h)		 MRT
(h)		 CLz/F
(ml/분/kg)		 Vz/F
(ml/kg)
6 1200±330 16838±7483 13.1±4.6 17.8±6.2 5.75±2.44 6021±1685
9 772±83 18796±3296 11.8±1.1 18.3±1.9 4.52±0.77 4587±556
11 430±14 11450±1376 15.8±2.2/ 23.2±2.9 7.35±0.87 9937±633
13 1550±197 26506±7385 8.10±0.65 13.1±1.5 3.35±1.10 2307±553
15 999±172 21406±4100 11.7±1.7 18.2±2.3 3.99±0.75 3968±341
16 971±147 23345±5898 11.3±1.3 18.4±2.6 3.71±0.84 3592±662
17 864±86 12246±1517 6.31±0.50 10.8±0.8 6.88±0.89 3759±591
44 1300±275 19297±4170 6.41±0.60 10.5±1.3 4.47±1.08 2450±376
45 980±173 13023±365 5.90±0.30 10.0±0.6 6.40±0.18 3271±261
결론: 본 발명의 화합물은 보다 양호한 약동학적 데이터 및 약동학적 특성의 현저한 이점을 가졌다.

Claims (19)

  1. 하기 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112019127111096-pct00201

    여기서,
    A는 -CR' 또는 N이고;
    R'는 수소 또는 할로겐이고;
    Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 C1-6알킬이고;
    R1은 S이고;
    R2는 O이고;
    R3은 C1-6알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 및 -S(O)mR6으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3이 헤테로사이클릴일 때, 상기 헤테로사이클릴은 할로겐, 아미노, C1-6알킬, -OR6, -C(O)R6 및 -C(O)OR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 치환되거나, 또는 비치환이고;
    R3이 C1-6알킬일 때, 상기 C1-6알킬은 할로겐, C3-6사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -OR6, -C(O)NR7R8, -S(O)mR6 및 -C(O)OR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 치환되고, 여기서, 상기 C3-6사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 시아노, 아미노, C1-6알킬, -OR6, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)OR8 및 -C(O)OR6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 각각 치환되거나, 또는 비치환이고;
    R3이 페닐일 때, 상기 페닐은 -C(O)NR7R8에 의해 치환되고;
    R4는 시아노이고;
    R5는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6, R7 및 R8은 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C1-6알킬은 1개 이상의 할로겐에 의해 치환되거나, 또는 비치환이고;
    상기 헤테로사이클릴은 N, O 및 S(O)m으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 가지는 3원 내지 10원 고리이고;
    m은 2이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 하기 식 (II)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112015029354429-pct00202

    여기서, R'는 수소 또는 할로겐이고, Z1, Z2, R1 내지 R5는 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 메틸인 것인, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, R4는 시아노이고, R5는 할로C1-6알킬인 것인, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, R3은 C1-6알킬이고, 여기서, 상기 C1-6알킬은 1개 이상의 하이드록시로 치환되는 것인, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112020062354152-pct00203

    Figure 112020062354152-pct00210

    Figure 112020062354152-pct00205

    및
    Figure 112020062354152-pct00206
    .
  7. 청구항 1에 기재된 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
    상기 제조 방법은 알칼리 조건 하에서 하기 식 (I-A)의 화합물을 하기 식 (I-B)의 화합물과 반응시켜 하기 식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 것인 제조 방법:
    Figure 112019127111096-pct00207

    여기서, LG는 이탈기이고; A, Z1, Z2, R1 내지 R5는 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  8. 청구항 1에 기재된 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
    상기 제조 방법은 트리페닐포스핀 또는 트리-n-부틸포스핀, 아조디카복실레이트의 존재 하에서 하기 식 (I-A)의 화합물을 하기 식 (I-C)의 화합물과 축합시켜 하기 식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 것인 제조 방법:
    Figure 112019127111096-pct00208

    여기서, A, Z1, Z2, R1 내지 R5는 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  9. 치료학적 유효량의 청구항 1 또는 청구항 2에 기재된 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 메소 화합물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염과, 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 전립선암, 전립선 비대증, 다모증, 탈모증, 신경성 식욕부진증, 유방암, 여드름, 남성 성 기능장애, AIDS 또는 악액질로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 장애 또는 질환은 전립선암인 것인, 약제학적 조성물.
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