CN113929628A

CN113929628A - 一种咪唑啉衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN113929628A
Application number: CN202110725832.XA
Authority: CN
Inventors: 钟良; 邱振均; 曹永兴; 卢韵
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Priority date: 2020-06-29
Filing date: 2021-06-29
Publication date: 2022-01-14

Abstract

本公开提供一种咪唑啉衍生物的制备方法。具体而言，本公开提供一种式(II)所示化合物的制备方法，该方法实现了保证收率的前提下工业化放大生产。

Description

一种咪唑啉衍生物的制备方法

技术领域

本公开涉及一种咪唑啉衍生物的制备方法，属于制药领域。

背景技术

雄激素受体(AR)拮抗剂被证明可用于治疗去势抵抗性前列腺癌，日本安斯泰来制药集团研制的恩杂鲁胺已获批上市，CN103958480A公开了一类新的咪唑啉衍生物，特别是式(I)所示化合物，

为满足产品临床及上市的需求，需要不断的优化产品的合成工艺以达到工业生产规模上的安全及经济。

发明内容

本公开提供一种式(II)所示化合物的原料药，其中式(III)所示化合物含量小于0.9％

可选的实施方案中，式(III)所示化合物含量小于0.8％。

可选的实施方案中，式(III)所示化合物含量小于0.7％。

可选的实施方案中，式(III)所示化合物含量小于0.6％。

可选的实施方案中，式(III)所示化合物含量小于0.5％。

可选的实施方案中，式(III)所示化合物含量小于0.4％。

可选的实施方案中，式(III)所示化合物含量小于0.3％。

可选的实施方案中，式(III)所示化合物含量小于0.2％。

可选的实施方案中，式(III)所示化合物含量小于0.1％。

本公开提供一种式(II)所示化合物的制备方法，可以在工业级别的操作中，有效去除式(III)所示化合物(杂质C)，式(III)所示化合物做为杂质，通过柱层析的方式难以出去。

本公开提供一种式(III)所示化合物的制备方法，包括以下步骤，

1)式(III)所示化合物与式(IV)所示化合物反应得式(II)所示化合物粗品；

2)式(II)所示化合物粗品在第一溶剂体系中重结晶，所述第一溶剂体系选自卤代低级烷烃类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂或水的任意一种或者混合溶剂。

可选的实施方案中，所述第一溶剂体系选自醇类溶剂与水的混合溶剂，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙二醇、丙三醇或苯甲醇。

可选的实施方案中，所述第一溶剂体系选自醇类溶剂与水的混合溶剂，所述醇类溶剂选自甲醇或乙醇。

可选的实施方案中，所述第一溶剂体系选自醇类溶剂与水的混合溶剂，所述醇类溶剂选自乙醇。

可选的实施方案中，所述醇类溶剂与水的重量比选自20:1-1:20。

可选的实施方案中，所述醇类溶剂与水的重量比选自10:1-1:10。

可选的实施方案中，所述醇类溶剂与水的重量比选自10:1-1:1。

可选的实施方案中，所述制备方法任选包括以下步骤1-3的任意一步或多步，

步骤1，式(II)所示化合粗品采用第二溶剂体系纯化，所述第二溶剂体系由G溶剂及B溶剂组成，所述G溶剂选自卤代低级烷烃类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂或水的任意一种或者混合溶剂，所述B溶剂选自醚类或饱和低级烷烃的一种或者几种；

步骤2，式(II)所示化合物粗品的溶液经硅藻土或者硅胶吸附；

步骤3，式(II)所示化合物粗品经选自醇类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂或酯类溶剂的一种或者多种溶剂打浆。

可选的实施方案中，步骤1中，所述G溶剂选自酯类溶剂，所述B溶剂选自饱和低级烷烃溶剂。

可选的实施方案中，所述式(II)所示化合粗品采用第二溶剂体系纯化，包括如下步骤：式(II)所示化合物的粗品溶解于G溶剂中，形成式(II)所示化合物的粗品的G溶剂溶液，式(II)所示化合物的粗品的G溶剂溶液与B溶剂接触，析出式(II)所示化合物，所述式(II)所示化合物的粗品溶解于G溶剂中的过程任选加热。

可选的实施方案中，步骤1中所述的酯类选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯或乙酸异戊酯；所述的饱和低级烷烃选自环己烷、正己烷、正庚烷、正戊烷、异戊烷、石油醚、异辛烷或环戊烷。

可选的实施方案中，步骤1中所述的酯类为乙酸乙酯；所述的饱和低级烷烃为正庚烷。

可选的实施方案中，所述G溶剂与B溶剂的重量比为100:1-1:100。

可选的实施方案中，所述G溶剂与B溶剂的重量比为20:1-1:20。

可选的实施方案中，所述G溶剂与B溶剂的重量比为10:1-1:1。

可选的实施方案中，所述所述G溶剂与B溶剂的重量比为4.5:1。

可选的实施方案中，步骤2中所述式(II)所示化合物粗品的溶液由式(II)所示化合物粗品溶于有机溶剂中形成，所述有机溶剂选自卤代低级烷烃类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、酰胺类溶剂或亚砜类溶剂。

可选的实施方案中，步骤2中所述式(II)所示化合物粗品的溶液由式(II)所示化合物粗品溶于有机溶剂中形成，所述有机溶剂选自卤代低级烷烃溶剂。

可选的实施方案中，步骤2中所述式(II)所示化合物粗品的溶液由式(II)所示化合物粗品溶于有机溶剂中形成，所述有机溶剂为二氯甲烷。

可选的实施方案中，步骤3中式(II)所示化合物粗品经醇类溶剂打浆。

可选的实施方案中，步骤3中式(II)所示化合物粗品经甲醇、乙醇或其混合物打浆。

可选的实施方案中，步骤3中式(II)所示化合物粗品经乙醇打浆。

可选的实施方案中，式(II)所示化合粗品在第一溶剂体系中纯化的步骤及步骤1-3各步骤均包含固液分离的步骤。

可选的实施方案中，式(II)所示化合物的制备方法包含以下步骤：

1)式(III)所示化合物与式(IV)所示化合物反应得式(II)所示化合粗品1；

2)粗品1经第一溶剂体系重结晶得到粗品2，所述第一溶剂体系选自醇类与水的混合溶剂，所述醇类优选为乙醇；

3)所述粗品2经乙醇打浆得到粗品3；

4)粗品3经硅胶吸附得粗品4；

5)粗品4经第二溶剂体系纯化，所述第二溶剂体系由G溶剂及B溶剂组成，所述G溶剂选自乙酸乙酯，B溶剂选自正庚烷。

本公开中式(III)所示化合物及式(I)所示化合物或其可药用盐可通过如下所示的方法制备，或者参考专利文献CN103958480A或者CN110684046A中公开的方法制备，

本公开提供一种式(I)所示化合物或药学上可接受的盐的制备方法，包含上述的式(II)所示化合物的制备方法，进一步包括式(II)所示化合物脱保护得到式(I)所示化合物的步骤，

本公开进一步提供一种包含式(I)所示化合物或药学上可接受的盐的组合物，所述组合物中，式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐根据本公开提供的方法制备。

本公开进一步提供一种包含式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的组合物的制备方法，所述方法包括将上述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐与一种或者多种药学上可接受的赋形剂混合的步骤。

本公开中所述的“式(III)所示化合物含量小于……”例如0.8％，是HPLC测量数据。

本公开中所述的卤代低级烷烃类溶剂选自二氯甲烷或氯仿；所述的醚类溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、异丙醚或甲基叔丁基迷；所述的腈类溶剂选自乙腈或丙腈；所述的酮类溶剂选自丙酮、甲乙酮或丁酮；所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯或乙酸异戊酯；所述的饱和低级烷烃选自环己烷、正己烷、正庚烷、正戊烷、异戊烷、石油醚、异辛烷或环戊烷；所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙二醇、丙三醇或苯甲醇，所述酰胺类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，所述亚砜类溶剂选自DMSO。

具体实施方式

以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。

实施例1.(S)-4-(3-(4-(2,3-二羟基丙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-羰基-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成

步骤1、(R)-4-(3-(4-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-羰基-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成

在2000L反应釜中投入甲苯560.0kg，搅拌下加入式(III)所示化合物(48.00kg)，(R)-(-)-甘油醇缩丙酮(18.72kg)，三正丁基膦(36.00kg)，搅拌加热至56℃～60℃，偶氮二甲酰二哌啶(41.76kg)溶解在400kg的甲苯中滴加到反应体系中，TLC检测原料基本反应完毕，冷却至室温并搅拌16～20h，甩滤，浓缩得粗品1，粗品1加入320.0kg无水乙醇，加热至微回流，再加入176.0kg纯化水，冷却至室温析晶16h～20h，甩滤得粗品2，滤饼用160.0kg无水乙醇打浆，干燥得粗品3，将粗品3溶解在160L二氯甲烷中，硅胶过滤，滤液浓缩得到粗品4，粗品4加入乙酸乙酯至溶清，加入正庚烷(正庚烷/乙酸乙酯＝4.5:1，w/w)，搅拌，冷却至室温，搅拌并抽滤得到固体36.24kg，收率59.21％，HPLC 98.08％，杂质C未检出。

步骤2、(S)-4-(3-(4-(2,3-二羟基丙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-羰基-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成

在1000L反应釜中投入式(II)所示化合物(32.00kg)，四氢呋喃160.0kg，搅拌，加热到35℃～40℃，加入2mol/L盐酸160.0kg，搅拌，薄层检测反应完毕，减压浓缩除去四氢呋喃，冷却至室温，二氯甲烷和水萃取，再用碳酸氢钠溶液洗涤，调pH至7～9，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩后加入64.0kg乙酸乙酯，加热回流至溶解，搅拌下加208.0kg异丙醚，室温搅拌甩滤，干燥，得式(I)所述化合物25.93kg，收率87.82％，HPLC 99.65％实施例2、为了考察重结晶工艺对惰性杂质C的去除能力，对其进行挑战实验杂质C限度加标：

步骤	杂质C含量(％)
		式(II)所示化合物反应液	11.23
乙醇/水重结晶固体	1.85
		乙醇打浆	1.78
乙酸乙酯/正庚烷结晶	1.93

从以上研究数据知采用乙醇/水体系重结晶，对杂质C有优异的除杂效果。对比例1、分别采用柱层析方法(CN103958480A，实施例44)及本申请提供的纯化方法(简称本公开)三个批次之间杂质比较见表1.

Claims

1.一种式(II)所示化合物的原料药，其中式(III)所示化合物的含量小于0.9％，优选小于0.5％，最优选小于0.2％，

2.一种式(II)所示化合物的制备方法，包括以下步骤，

2)式(II)所示化合物粗品在第一溶剂体系中重结晶，所述第一溶剂体系选自卤代低级烷烃类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂或水的任意一种或者混合溶剂，优选醇类溶剂、水的任意一种或者混合溶剂。

3.根据权利要求2所述的制备方法，所述第一溶剂体系选自醇类与水的混合溶剂，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙二醇、丙三醇或苯甲醇，优选甲醇或乙醇，最优选乙醇。

4.根据权利要求3所述的制备方法，所述醇类与水的重量比选自20:1-1:20，优选10:1-1:10，最优选10:1-1:1。

5.根据权利要求2所述的制备方法，任选包括以下步骤1-3的任意一步或多步，

步骤1，式(II)所示化合粗品采用第二溶剂体系重结晶，所述第二溶剂体系由G溶剂及B溶剂组成，所述G溶剂选自卤代低级烷烃类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂或水的任意一种或者混合溶剂，所述B溶剂选自醚类溶剂、饱和低级烷烃类溶剂的一种或者几种；所述G溶剂优选酯类溶剂，所述B溶剂优选饱和低级烷烃类溶剂；

6.根据权利要求5所述的制备方法，步骤1中所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯或乙酸异戊酯，优选乙酸乙酯；所述的饱和低级烷烃类溶剂选自环己烷、正己烷、正庚烷、正戊烷、异戊烷、石油醚、异辛烷或环戊烷，优选正庚烷。

7.根据权利要求5所述的制备方法，所述G溶剂与B溶剂的重量比为100:1-1:100，优选20:1-1:20，最优选10:1-1:1，特别优选4.5:1。

8.根据权利要求5所述的制备方法，步骤2中所述式(II)所示化合物粗品的溶液由式(II)所示化合物粗品溶于有机溶剂中形成，所述有机溶剂选自卤代低级烷烃类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、酰胺类溶剂或亚砜类溶剂，优选卤代低级烷烃类溶剂，最优选二氯甲烷。

9.根据权利要求5所述的制备方法，所述步骤3中溶剂为醇类溶剂，优选甲醇或乙醇，最优选乙醇。

10.根据权利要求2-9任一项所述的制备方法，各步骤包含固液分离的操作。

11.根据权利要求10所述的制备方法，包含以下步骤：

2)粗品1经第一溶剂体系纯化得到粗品2，所述第一溶剂体系选自醇类与水的混合溶剂，所述醇类优选乙醇；

3)所述粗品2经乙醇打浆得到粗品3；

4)粗品3经硅胶吸附得粗品4；

5)粗品4经第二溶剂体系重结晶，所述第二溶剂体系由G溶剂及B溶剂组成，所述G溶剂为乙酸乙酯，B溶剂为正庚烷。

12.一种式(I)所示化合物或药学上可接受的盐的制备方法，包含权利要求2-11任一项所述的式(II)所示化合物的制备方法，进一步包括式(II)所示化合物脱保护得到式(I)所示化合物的步骤，

13.一种包含式(I)所示化合物或药学上可接受的盐的组合物，所述式(I)所示化合物或药学上可接受的盐根据权利要求12所述的方法制备。

14.一种包含式(I)所示化合物或药学上可接受的盐的组合物的制备方法，所述方法包括将根据权利要求12所述的制备方法得到的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐与一种或者多种药学上可接受的赋形剂混合的步骤。