JPH09504535A - 新規ベンゾイルグアニジン誘導体、その調製及び医薬組成物における使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）で示される新規化合物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規ベンゾイルグアニジン誘導体、その調製及び医薬組成物における使用 本発明は、新規ベンゾイルグアニジン誘導体、その調製法及び医薬組成物にお けるその使用に関するものである。 本発明の一つの観点に従い、式（Ｉ）の化合物とその酸添加塩を提供する。 式中、Ａは、窒素原子を介してベンゾイルグアニジン系に結合する下記の基の 一つを示し： Ｒ₁はＦ、Cl、CF₃、R'-SO₂−又はR'-NH-SO₂-を示し(R'はＣ_1-5アルキル、ハロ ゲン-またはフェニル置換Ｃ_1-5アルキルであり；ここで、いずれのフェニル基も ハロゲン、Ｃ_1-4−アルキルまたはＣ_1-4アルコキシから選ばれる置換基を３つま で含んでもよい)； Ｒ₂は、次式に示す基を表す。 ここで、 Ｒ₃，Ｒ₄及びＲ₄’は同一でも異なっていてもよく、水素またはＣ_1-4−ア ルキルを示すか、又はＲ₄およびＲ₄’はフェニル、ベンジルあるいはＣ_3-7−シ クロアルキルを示してもよく； Ｒ₅及びＲ₆は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、メトキシ、ヒドロ キシあるいはハロゲンを示し； Ｒ₇は水素、Ｃ_1-4−アルキル、ベンジル、あるいはベンジルオキシを示し； Ｒ₈及びＲ₉は同一でも異なっていてもよく、水素、Ｃ_1-4−アルキル、フェニ ルあるいはハロゲンを示し； Ｒ₁₀は水素あるいはＣ_1-6アルキルを示し、このアルキル基はフェニルまたは メチル−、メトキシ−またはハロゲン置換フェニルで置換されていてもよく； Ｒ₁₁及びＲ₁₂は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、メトキシ、フェ ニル、ベンジル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、NR₁₀ R₁₃、1-ピロリジニル、1-ピラゾリニル、1-イミダゾリジニル、1-ピペリジニ ル、1-ピペラジニルまたはカルバモイルを示し、Ｒ₁₁はメチル、メトキシ、ハロ ゲン、CF₃およびCNの中から選ばれる置換基を３つまで有してもよい縮合ベンゼ ン環を示してもよく； Ｒ₁₃は水素、ハロゲンまたはＣ_1-4−アルキルを示し、このアルキル基はフェ ニル、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよく； ＥおよびＧは同一でも異なっていてもよく、ＮまたはCHを示し； ｍは２，３，４，５または６を示し、 ｎは０または１を示し、 ｐは２，３または４を示す。 上述した定義におけるアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキレン基 は直鎖でも枝分かれしていてもよい。用語“低級基”は１から４の炭素原子、特 に１から３の炭素原子、とりわけ１または２の炭素原子を有する基を意味する。 ハロゲンのうち、フッ素、塩素および臭素、特にフッ素と塩素が好ましい。不飽 和炭化水素基はアリルおよびプロパルギルが好ましい。ｍは、好ましくは２、３ または４を示し、一方ｐは２または３を示すのが好ましい。 本発明の新規化合物が種々の立体異性体あるいはシス／トランス異性体として 存在できる場合には、上述した式は純粋な型およびそれらの混合物を示す。本発 明は全立体異性体および全シス／トランス異性体を含み、光学的に純粋であるか それらの混合物である。 Ｒ₂-Ａ-基は典型的には次に示す代表的な構造を有し、Ａが窒素原子を介して Ｒ₂基と結合している場合、一般にＡ基はＲ₂からの結合が、（II’）、（III’ ）、および（IV’）のように、炭素原子から始まるような状態で存在する。 本発明の新規化合物は、本発明のさらなる特徴を含む、種々の方法により得る ことができる。そのような方法はそれ自体が既知の様々な工程を含む。 本発明の方法の例は次の通りである。 ａ）化合物(XVI)とアミン(XVII)との反応 Ｒ₂−Ａ−Ｈ (XVII) 式中、Ｒ₁およびＲ₂は上述したとおりである。 ｂ）Ｒ₂が式II、III又はIVの基を表す式（Ｉ）の化合物を調製する事を目的と するためには、結合がＲ₂基の別の窒素原子を介しても形成されていてもよい。 例えば、Ｒ₂がIIである化合物は一般式がXVIIIであるアミンとキナゾリン誘導体 と（ａ）に記載した方法で反応させることにより調製できる （式中、Ａ’基は式II’、III’およびIV’におけるように窒素原子を介してＲ₂ と結合しているＡ基であり、Ｒ₁は上述したとおりである。） ｃ）化合物(XX)とグアニジンとの反応 式中、Ｒは低級アルキル基またはベンジル基を示し、Ｒ₁、Ｒ₂およびＡは上に 定義した通りである。 上記（ａ）反応において、反応は一般的に、極性溶媒または混合溶媒中、可能 ならば無水、特にジメチルスホキシド又はジメチルホルムアミド中で、かつ好ま しくは、例えばトリメチルアミン、Ｎ−メチルピペリジンあるいはピリジンのよ うな塩基の存在下、高温下において行う。 上記（ｃ）の反応において、反応は、式中でＲを上に定義したようなエステル のみに限定されない。当業者は、メチル−又はエチルエステルのような容易に準 備できるようなエステル、あるいは反応に影響を与えないか又は生成の際問題を 生じないようなアルコールを生成するようなエステルを用いるのが好都合である 。 反応に用いる溶媒としては、例えば、式（XX）のメチルエステルをメタノール 中で沸点において反応させるようにエステル基中に含まれるアルコールを用いる ことが好ましい。この方法は本発明の化合物を調製するのに最適である。 式（Ｉ）の化合物が立体異性体や他の異性体で生じる場合、対応する出発物質 を用いる。又は、製造中に生成するかもしれない任意の混合物をその成分に分け ることができる。 これらの既知でない出発物質は従来方法でも得ることできる。例えば、式XVI やXVIIIに示すＮ−アミジノ−カルボキシアミドの代わりに対応するエステルを 用いた場合、式XX出発物質が得られる。 式Ｉの化合物は医薬組成物において活性物質として使用可能であり、あるいは そのような活性物質を調製するための中間物質として使用してもよい。とりわけ 、本発明の新規化合物はNa⁺/H⁺およびNa⁺/Li⁺の交換を抑制する。本発明による 活性物質は抗高血圧薬、粘液分解、利尿、癌静止剤(cancerostatics)として使用 可能である。これらの薬剤は、虚血に関する疾病（例えば、心臓、大脳、胃腸、 肺、腎臓、肝臓、骨格筋系の虚血）の治療に使用してもよい。関連する疾病とし ては、例えば、冠状血管心臓病、狭心症、肺循環における塞栓症、急性あるいは 慢性の腎臓欠陥、慢性腎臓機能不全、脳梗塞（例えば、血管に詰まっていたもの がt-PA、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ等と共に流れ出した後に、脳内を血 液が再循環した後）、急性および慢性の脳内血液不整循環を含む。心臓虚血の再 灌流において（例えば、狭心症の発作や心筋梗塞の後）、元に戻らないような損 傷が患部の心臓伸縮性細胞(cardiomyocytes)において誘発されるかもしない。本 発明による化合物はとりわけ心臓保護(cardioprotection)に使用可能である。本 発明の新規化合物は副作用が最小であることに特色があり、事実上α₁−及び／ 又はα₂の影響がないということが特に注目すべき点である。 虚血に関する適用分野は、移植に関連して起こりうる損傷を防ぐこと（例えば 、移植中あるいは移植後の移植臓器の保護）も含む。 本発明の活性物質は、普通のあるいはコーティングした錠剤、カプセル、顆粒 剤、注射用溶液あるいは可能ならば点鼻薬というように、慣用の形状で投与でき 、一ユニットあたりの活性物質の量は普通１から200mg、好ましくは20-100mgと する。生理的に受入れ可能な担体、希釈剤あるいは賦形剤とともに本発明の化合 物を含有する医薬組成物は本発明のさらなる特徴を含む。 こういった医薬の形態は既知の方法で調製可能であり、次に示す非限定的な実 施例により具体的に示す。調剤例 １．錠剤（組成） 実施例の化合物 40.0mg コーンスターチ 144.0mg 第二リン酸カルシウム 115.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 300.0mg ２．ゼラチンカプセル カプセルの内容物は本発明の化合物50.0mgとコーンスターチ150.0mgからなる 。後に示す合成例は本発明の態様を示す。 次に示す表に、次式（Ia）から誘導した化合物を示す。 実施例１ N-[2-(4-アミノ-6,7-ジメトキシ)キナゾリニル]-N'-[1-[4-(N-アミジノ-カルバ モイル)-2-メチルスルホニル]フェニル]-N,N'-ジメチル-1,2-ジアミノエタン-塩 酸塩 （ａ）N-[(4-アミノ-6,7-ジメトキシ)-2-キナゾリニル]-N,N'-ジメチル-1,2-ジ アミノエタン-11.65g(40mmol)、4-クロロ-3-メチルスルホニル-安息香酸メチル エステル99g(40mmol)、及びトリエチルアミン6.1mlをジメチルスルホキシド55ml 中で２時間80℃において反応させる。冷却後、水90mlを添加し、沈殿した反応生 成物を吸引濾過により捕集し、さらに精製せずに次の工程に用いる。収量：固体 14.7g （ｂ）（ａ）に従い得られたエステル14.7gを、ジメチルホルムアミド200mlに懸 濁し、グアニジン塩酸塩11.9g、メタノール90ml及びナトリウム2.9gを含むグア ニジン濾過液と反応させ、100℃の油浴中で還流しながら30分間攪拌し、その間 メタノールを留去する。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルをとおし、精 製する。溶離剤は酢酸エチル70/イソプロパノール30/ジメチルホルムアミド10/ アンモニア5を用いる。得られた精製物はアセトン/ジメチルホルムアミドに溶解 し、二価塩酸塩に変える。収量:16.2g、融点>250℃実施例２ N-[2-(4-アミノ-6,7-ジメトキシ)キナゾリニル]-N'-[1-[4-(N-アミジノ-カルバ モイル)-2-メチル-スルホニル]フェニル]-N,N'-ピペラジン-ジ-塩酸塩 （ａ）4-ピペラジニル-3-メチル-スルホニル-安息香酸メチルエステル5.8g(19.4 4mmol)、1-アミノ-3-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン4.65g(19.44mmol)および トリエチルアミン2.02g(20mmol)をn-アミルアルコール115ml中で1.5時間還流す る。室温まで冷却した後、生成物を結晶化させ、吸引ろ過により捕集する(6.37g )。 （ｂ）工程（ａ）において得られたエステル2.06g(4mmol)を、トリメチルホルム アミド40ml中に懸濁したグアニジン塩酸塩1.91g(20mmol)および水素化ナトリウ ム20mmolから得られたグアニジン溶液に添加する。生成混合物を100-110℃にお いて、窒素雰囲気下、２時間加熱する。室温まで冷却した後、不溶性物質をろ過 し、ろ液を真空下で乾燥するまで濃縮し、残留物をクロマトグラフによりシリカ ゲルを通して精製する。溶離剤は、酢酸エチル70/イソプロパノール30/アンモニ ア５を用いる。 メタノリック（methanolic）塩酸塩溶液から、融点240-243℃の表題の化合物1.2 gが得られた。 次の表に示した化合物は、上記の実施例および／または明細書のデータに従っ て得ることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＵ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＵ 31/50 ＡＤＵ 9454−4Ｃ 31/50 ＡＤＵ 31/505 9454−4Ｃ 31/505 ＡＢＮ 9454−4Ｃ ＡＢＮ Ｃ０７Ｄ 211/40 9284−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 211/40 211/56 9284−4Ｃ 211/56 213/82 9164−4Ｃ 213/82 235/02 9551−4Ｃ 235/02 237/04 8615−4Ｃ 237/04 237/26 8615−4Ｃ 237/26 239/04 8615−4Ｃ 239/04 239/74 8615−4Ｃ 239/74 241/04 8615−4Ｃ 241/04 241/38 8615−4Ｃ 241/38 403/04 ２３９ 9159−4Ｃ 403/04 ２３９ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＧ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，Ｊ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 レーゼル ヴァルター ドイツ連邦共和国 デー55435 ガウ ア ルゲスハイム イム ヘルツェナッカー 26 (72)発明者 アルンドツ ディートリッヒ ドイツ連邦共和国 デー55437 アッペン ハイム ミュールシュトラーセ ７ (72)発明者 ベヒテル ヴォルフ ディートリッヒ ドイツ連邦共和国 デー55437 アッペン ハイム ミュールシュトラーセ ３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．化合物（Ｉ）、およびすべての個々の立体異性体またはシス／トランス−異 性体および／またはそのような異性体の混合物。 式中、Ａは、下記の基の一つを示し： Ｒ₁はＦ、Cl、CF₃、R'-SO₂-又はR'-NH-SO₂-を示し、（R'はＣ_1-5アルキル、 ハロゲン-またはフェニル置換Ｃ_1-5アルキルであり；ここで、フェニル基はハロ ゲン、Ｃ_1-4−アルキルまたはＣ_1-4アルコキシから選ばれる置換基を３つまで含 んでもよい）； Ｒ₂は次式に示す基を表す。 ここで、 Ｒ₃，Ｒ₄およびＲ₄’は同一でも異なっていてもよく、水素またはＣ_1-4アル キルを示すか、又はＲ₄およびＲ₄’はフェニル、ベンジルあるいはＣ_3-7シクロ アルキルを示してもよく； Ｒ₅およびＲ₆は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、メトキシ、ヒド ロキシあるいはハロゲンを示し； Ｒ₇は水素、Ｃ_1-4−アルキル、ベンジルあるいはベンジルオキシを示し； Ｒ₈およびＲ₉は同一でも異なっていてもよく、水素、Ｃ_1-4−アルキル、フ ェニルあるいはハロゲンを示し； Ｒ₁₀は水素あるいはＣ_1-6−アルキルを示し、このアルキル基はフェニルあ るいはメチル−、メトキシ−、またはハロゲン−置換フェニルで置換されていて もよく； Ｒ₁₁及びＲ₁₂は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、メトキシ、フ ェニル、ベンジル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、 NR₁₀R₁₃、1-ピロリジニル、1-ピラゾリニル、1-イミダゾリジニル、1-ピペリジ ニル、1-ピペラジニルまたはカルバモイルを示し、Ｒ₁₁はメチル、メトキシ、ハ ロゲン、CF₃またはCNの中から選ばれる置換基を３つまで有してもよい縮合ベン ゼン環を示してもよく； Ｒ₁₃は水素、ハロゲンまたはＣ_1-4アルキルを示し、このアルキル基はフェ ニル、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよく； ＥおよびＧは同一でも異なっていてもよく、ＮまたはCHを示し； ｍは２，３，４，５または６を示し、 ｎは０または１を示し、 ｐは２，３または４を示す。 ２．Ｒ₂-Ａが式II’からXV’の基を示し、Ｒ₃，Ｒ₄およびＲ₄’が、同一でも異 なっていてもよく、水素あるいはＣ_1-3アルキル基を表す請求項１に記載の式（ Ｉ）の化合物。 ３．Ｒ₂が式XIの基であり、ＥまたはＧが窒素原子を表す請求項１に記載の式（ Ｉ）の化合物。 ４．式（Ia）の化合物。 （式中、ＡとＲ₂は請求項１で定義したとおりである。） ５．生理的に許容される希釈剤、賦形剤、および／または担体と混合してなる請 求項１から４のいずれか１項に記載の化合物を含有する医薬組成物。 ６．医薬組成物の製造における請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用 。 ７．請求項１から４のいずれかに記載の化合物の、抗高血圧剤、粘液分解、利尿 、癌静止剤、虚血に関する疾病の治療、脳梗塞、急性および慢性の脳内血液不整 循環、心臓保護および移植の損傷の防止における使用。 ８．以下の反応のいずれかを含む請求項１から４のいずれかに記載の式（Ｉ）の 化合物を従来方法で調製する方法： （ａ）式（XVI）の化合物と、アミン（XVII）との反応、または （式中、Ｒ₁は請求項１に記載されたとおりのものである。） Ｒ2−Ａ−Ｈ （XVII） （式中、ＡおよびＲ₂は請求項１に記載された通りのものである。） （ｂ）Ｒ₂が式II、III又はIVの基を表す式（Ｉ）の化合物を調製する事を目的 とするためには、結合がＲ₂基の別の窒素原子を介しても形成されていてもよ い。例えば、Ｒ₂がIIである化合物は一般式がXVIIIであるアミンとキナゾリン誘 導体と（ａ）に記載した方法で反応させることにより調製できる。 （式中、Ａ’基は式II’、III’およびIV’におけるように窒素原子を介し てＲ₂と結合しているＡ基であり、Ｒ₁は請求項１に記載されたとおりのものであ る） （ｃ）式（XX）の化合物とグアニジンとの反応であり、 （式中、Ｒは低級アルキルあるいはベンジル基を示す） 必要および／または所望により、得られた生成物を立体的に異なる型に分離 し、および／または得られた式（Ｉ）の任意の塩基を酸添加塩に転化し、または 得られた任意の塩を遊離塩基に転化する工程が続く。