PL108111B1 - Method of producing optically active antipodes of sposob wytwarzania optycznie czynnych antypodow n-n-/2-benzhydryloethylo/-n-/1-phenyloethylo/amines /2-benzhydryloetylo/-n-/1-fenyloetylo-/amin,i ich soli and salts thereof - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia optycznie czynnych antypodów N-(2-benzhy- dryloetylo)-N-(l-fenyloetylo)-amin i ich soli.N-(2-benzhydryloetylo)-N-(l-fenyloetylo)-aminy sa stosowane we wzrastajacej mierze pod nazwa 5 Phendilin do podawania chorym na Angine pecto- ris, ewentualnie ludziom, którzy przezyli zawal serca. Zwiazki te stosuje sie równiez profilaktycz¬ nie w celu zapobiegania rozwojowi tych procesów chorobowych. Dzialanie farmakologiczne Phendili- 10 ny znajduje sie wyjasnienie czesciowo w tym, ze wTzmacnia przemiane materii w miesniu sercowym, czesciowo zas w tym, ze poprawia obieg krwi w. obszarach iscemicznych.Sposób wytwarzania Phendiliny opisano w we- 15 gierskim opisie patentowym nr 150 534. Zwiazek ma osrodek asymetrii i stanowi racemat zlozony z antypodów optycznych prawo- ewentualnie lewo- skretnych. Czyste uksztaltowanie antypodów op¬ tycznych ewentualnie ich, rozdzielenie od siebie 20 ma znaczenie dla badan biologicznych. Najblizsze znane rozwiazanie tego zadania stanowi rozdzial zasad racemicznych za pomoca kwasu czynnego optycznie.Zasada Phendiliny nie tworzy jednak soli z glów- 25 na czescia optycznie aktywnych kwasów wytwa¬ rzanych z kwasów karboksylowych. Nawet gdyby rozwiazany byl problem rozdzialu racematów to nie istnieje przeciez zadna mozliwosc okreslenia absolutnej konfiguracji. 30 Idea przewodnia wynalazku jest pomysl, polega¬ jacy na tym, ze Phendiline mozna zbudowac z od¬ powiednich optycznie czynnych i majacych okres¬ lona absolutna konfiguracje -a-fenyloetyloamin, za pomoca syntezy nie naruszajacej srodka asymetrii.Przy wykonaniu tego pomyslu wynalazczego zasto¬ sowano jedynie takie reakcje syntezy, które nie powodowaly zadnego niebezpieczenstwa powsta¬ wania racematu. Rozwiazanie chronione przez przytoczony wlasny wczesniejszy patent, wedlug którego wychodzi sie z a-fenyloetyloaminy i two¬ rzy zasade Schiffa jest skutkiem zasadniczej mo¬ zliwosci wystapienia tautomerii zasady Schiffa niekorzystne do tego celu.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia optycznie czynnych antypodów N-(2-benzhy- dryloetylo)-N-(l-fenyloetylo)-amin i ich soli, pole¬ gajacy na tym, ze redukuje sie optycznie czynny amid kwasowy a-fenyloetyloaminy i kwasu 3,3- dwufenylopropionowego i otrzymany zwiazek ewentualnie przetwarza w jego sól.Za pomoca sposobu wedlug wynalazku mozna otrzymywac skrajnie czyste produkty, co ma duze znaczenie dla badan mozliwosci zastosowan biolo¬ gicznych. Tak na przyklad mozna wytwarzac czasteczki znaczone.Produkcje sposobem wedlug wynalazku korzyst¬ nie przeprowadza sie za pomoca kompleksowych wodorków metali w pierwszym rzedzie wodorku 108111108111 3 litowo-glinowego. Jako srodowisko reakcji, ko¬ rzystnie stosuje sie dioksan.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna ewentualnie przetwarzac w ich sole.Antypody (+) - ewentualnie (—) -N-(2-benzhy- dryloetylo)-N-(l-fenyloetylo)-aminy mozna przetwo¬ rzyc na sole addycyjne z kwasami nieorganiczny¬ mi lub organicznymi. Do tworzenia soli mozna stosowac na przyklad kwas solny, bromowodoro- wy, siarkowy, fosforowy, azotowy, i organiczne kwasy sulfonowe. Tworzenie soli mozna przepro¬ wadzac znanym sposobem przez reakcje aminy w przyblizeniu z równomolowa iloscia odpowied¬ niego kwasu w korzystnym rozpuszczalniku orga¬ nicznym.Optycznie czynne N-(2-benzhydryloetylo)-N-(l-fe- nyloetylo)-aminy i' ich sole maja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne i moga byc stosowane do leczenia i profilaktyki. Angina £ectóris i in¬ nych chorób sercowych.Wymienione czynne optycznie zwiazki moga byc stosowane w farmacji w postaci preparatów za¬ wierajacych substancje czynna i korzystne, obo¬ jetne nosniki stale lub ciekle. Preparaty moga stanowic ciala stale (na przyklad tabletki, kapsul¬ ki, drazetki, czopki) lub miec postac cieczy (na przyklad roztwory, emulscje, zawiesiny).Jako nosniki mozna stosowac na przyklad wode, polialkilenoglikole, skrobie, stearynian magnezu, weglan wapnia itd. Preparaty moga zawierac rów¬ niez srodki pomocnicze (na przyklad srodki roz¬ praszajace, emulgujace, bufory itp.) i/lub dalsze zwiazki korzystne farmaceutycznie.Wytwarzanie preparatów farmaceutycznych wy¬ konuje sie sposobami stosowanymi w przemysle farmaceutycznym.Tablica 1 Lecznicze dzialanie zwiazków Przyklad Nr I % . II • III Spasmoliza przeciwko BaCh na izol. swinkach morskich Ileum (% kontrola) -48% -440/0 • . -53%, Femoralne cisnienie krwi u narkotyzowa¬ nych kotów (% kontroli) +14% . -30% cp —44% . 35% -19% Dzialanie hipnotyczne eksobarbitalowe^o potencjowania % kontroli V '"-'' m Inotrcpia wydzielo¬ nych serc szczurzych % kontroli -22% +12% Tablica 2 Przyklad 1 Nr I II III Antagonizm resorpinowy Temperatura odbytnicy (% kontroli) 61% 105% Wzmoze¬ nie pio- zy + + LD50 myszy doustnie A 020 918 2514 Antagonizm nikotynowy nie oddzielo¬ nych ileum swinek morskich ^5% -75% -97% Antagonizm amfotaminowy (hypermoliza) myszy (% kontroli) 55% 79% 82% Antagonizm histaminowy i Na wydzielo¬ nym ileum swinek morskich (% kontroli) -57% -53% -49% Bronchokon- . strukcja swinek morskich (% kontroli) -30% -19% -io%108 111 Z tablic wynika, ze: a) Wartosc dawki toksycznej LD50 mierzona na myszach przy podaniu doustnym dla (—) antypodu wynosi 2514 mg/kg a dla racematu 918 mg/kg oznacza to, ze antypoda (—) jest dwukrotnie mniej 5 toksyczna niz antypoda (+) albo zwiazek race- miczny. b) Dzialanie na centralny system nerwowy, po¬ kazane w kolumnie antagonizmu nikotynowego, wykazuje dla (—) zwiazku —97%, co jest znacznie 10 wiecej niz dla (+) zwiazku (—75%) i racematu (—45%). c) Antagonizm amfetaminowy jest bardziej ko¬ rzystny dla (—) antypodu (82%) niz w przypadku <+) antypodu (79%) i mieszaniny racemicznej 15 (55%). d) Dzialanie spazmolityczne jest bardziej ko¬ rzystne dla (—) antypodu (—53%) niz w przypad¬ ku (+) antypodu (—44%) i mieszaniny racemicz¬ nej(^8%). '20 e) Odpowiednio wyniki mierzonego cisnienia fe- moralnego wynosza dla (—) antypodu 35% a dla •mieszaniny racemicznej 14% podczas gdy (+) an- typod nie wykazuje aktywnosci.Z podanych danych wynika, ze za toksycznosc 05 mieszaniny racemicznej jest odpowiedzialny (+) antypod.Natomiast aktywnosc mieszaniny racemicznej pochodzi w wiekszej czesci od (—) antypodu. Za¬ dziwiajacym jest fakt, ze wiekszosc znanych op- 30 tycznie czynnych zwiazków posiada czynnosc te- rapentyczna inna niz mieszanina racemiczna, ale ogólnie wieksza czynnosc optycznie czynnych an¬ typodów jest zawsze zwiazana takze z wieksza toksycznoscia. Na odwrót w przypadku zwiazków 35 wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku wiek¬ sza aktywnosc laczy sie znacznie nizsza toksycz¬ noscia.Sposób wedlug wynalazku wyjasniono blizej w przykladach bez ograniczenia zakresu wynalaz- 40 ku do tych przykladów.Przyklad I. 4,5 g (0,118 mola) wodorku lito- wo-glinowego zawiesza sie w 200 ml absolutnego dioksanu i do zawiesiny dodaje sie malymi porcja¬ mi 6,59 g (0,02 mola) amidu kwasu N-(l-fenylo- 45 etylo)-3,3-dwufenylopropionowego. Mieszanine reak¬ cyjna gotuje sie przez 6 godzin a nastepnie ochla¬ dza do temperatury 15—20°C. W tej temperaturze dodaje sie kroplami najpierw 4,5 ml wody, nastep¬ nie 4,5 ml 10%-owego lugu sodowego i w koncu 50 jeszcze 30 ml wody. Odsysa sie nieorganiczny osad i roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 40 ml eta¬ nolu i ustawia wartosc pH roztworu octanem etylu z kwasem solnym na 2. Otrzymuje sie 55 5,8 g chlorowodorku N-(2-benzhydryloetylo)-N-(l- -fenyloetylo)-aminy, który po przekrystalizowariiu z absolutnego etanolu topnieje w temperaturze 196—197°C.Analiza dla C23H26NCI (M = 531,91) 60 Obliczono: C 78,49% H 7,44% N 3,98% Cl 10,07% Otrzymano: C 78,45% H 7,40% N 3,95% Cl 10,10% Przyklad II. Postepuje sie wedlug przykla¬ du I z ta róznica, ze jako substancje wyjsciowa stosuje sie 6,59 g (0,02 mola) amidu kwasu (+) 65 -N-( 1 -fenyloetylo)-3,3-dwufenylopropfonowego. O- trzymuje sie 5,8 g chlorowodorku (+) -N-(2-benz- hydroetylo)-N-(l-fenyloetylo)-aminy. Produkt prze- krystalizowany z absolutnego alkoholu ma tempe¬ rature topnienia 196—197°C.Skrecalnosc wlasciwa: [a] ™ = +33° (C = 2%, metanol).Substancje wyjsciowa wytwarza sie nastepujaco: 3,63 g (0,03 mola) (+) -1-fenyloetyloaminy roz¬ puszcza sie w 100 mo acetonu wysuszonego nad chlorkiem wapnia i do roztworu dodaje sie 2,52 g (0,03 mola) wodoroweglanu sodu. Do otrzymanej zawiesiny mieszajac dodaje sie roztwór 2,32 g (0,03 mola) chlorku kwasu 3,3-dwufenyloprionowe- go w 25 ml bezwodnego acetonu.. Mieszanine re¬ akcyjna miesza sie przez 30 minut, w temperatu¬ rze 28°C i nastepnie wlewa do 300 ml wody.Wkrótce wydziela sie krystaliczny osad, który od¬ sacza sie, myje 25 ml wody, suszy i przekrysta- lizowuje z 50 ml cykloheksanu. Otrzymuje sie 6,55 g amidu kwasu (+) -N-(l-fenyloetylo)-3,3- dwufenylopropionowego, który po przekrystalizo- waniu z cykoheksanonu topnieje w temperaturze 99—103°C.Skrecalnosc wlasciwa: [a]2q =+39° Analiza dla C28H23NO (M = 329,42) Obliczono: C 83,45% H 7,03% N 4,25% Otrzymano: C 83,72% H 6,96% N 4,23% Przyklad III. Postepuje sie wedlug przy¬ kladu I z ta róznica, ze jako substancje wyjsciowa stosuje sie 6,59 g (0,02 mola) amidu kwasu (—) -N-(l-fenyloetylo)-3,3-dwufenylopropionowego. O- trzymuje sie 3,8 g chlorowodorku (—)-N-(2-benz- hydryloetylo)-N-(l-fenyloety!o)-aminy, która po przekrystalizowaniu z absolutnego alkoholu ma temperature topnienia 196—197°C.Skrecalnosc wlasciwa: [a] 2£ = —33° (C = 2%, metanol) Substancje wyjsciowa wytwarza sie jak naste¬ puje. 2,78 g (0,023 mola) (—) -1-fehyloetyloaminy rozpuszcza sie w 100 ml acetonu wysuszonego nad chlorkiem wapnia i do roztworu dodaje' sie 1,93 g (0,023 mola) wodoroweglanu sodu. Do otrzymanej zawiesiny dodaje sie mieszajac kroplami roztwór 5,6 g (0,023 mola) chlorku kwasu 3,3-dwufenylo- propionowego w 20 ml bezwodnego acetonu. Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie przez 30 minut w temperaturze 28°C a nastepnie wylewa sie do 300 ml wody. Wydziela sie krystaliczny osad, któ¬ ry odsacza sie, myje 25 ml wody, suszy i prze- krystalizowuje sie z 40 ml cykloheksanu. Otrzy¬ muje si£ 5,00 g amidu kwasu (—)-N-(l-fenyloety- lo)-3,3-dwufenylopropionowego o temperaturze to¬ pnienia 99—103°C; Skrecalnosc wlasciwa: [a]^ =—39° Analiza: C23H23NO (M = 329,42) -Obliczono: C 83,85% H 7,03% N 4,25% Otrzymano: C 83,79% H 6,98% N 4,19% Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania optycznie czynnych anty- • podów N-(2-benzhydryloetylo)-N-(l-fenyloetylo)- amin i ich soli, znamienny tym, ze redukuje sie108 111 7 , 8 '*• optycznie czynny amid kwasowy a-fenyloetylo- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze aminy i kwasu 3,3-dwufenylopropionowego i otrzy- redukcje przeprowadza sie kompleksowym wodor- many zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w je- kiem metali, korzystnie wodorkiem litowo glino- gosól. wym w dioksanie.Cena 100 zl LZGraf. Pulawy 349 16.02.81 90 PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.