JPH0273084A

JPH0273084A - 心臓血管系に作用する化合物

Info

Publication number: JPH0273084A
Application number: JP1194426A
Authority: JP
Inventors: Cesare Casagrande; セサーレ・カサグランデ; Stefania Montanari; ステファニア・モンタナーリ; Francesco Santangelo; フランセスコ・サントアンジェーロ
Original assignee: SIMES Societa Italiana Medicinali e Sintetici SpA
Current assignee: SIMES Societa Italiana Medicinali e Sintetici SpA
Priority date: 1988-07-29
Filing date: 1989-07-28
Publication date: 1990-03-13
Also published as: US5025011A; IT8821544A0; IT1229118B; EP0362908A3; EP0362908A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は心臓血管系（ｃａｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｓ
ｙｓｔｅｍ）に作用する化合物、特にジヒドロピリジン
核を有する二環式化合物、その製薬的に許容しうる塩、
その製造方法、およびかかる化合物およびその塩を含む
薬剤に関する。

カルシウム−拮抗特性を有する化合物および二環式構造
は知られている。この既知の化合物の例としては欧州特
許願第１８０８３３号明細書に記載されている４−オキ
ソ−ピリド（２，３−ｄ）　　ピリミジン、欧州特許願
第１３３５３０号および第１８９８９８号明細書Ｇｏｄ
ｅｃｋｅ　Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ）ま
たは米国特許第４．３０４．９１４号明細書（ＵＳＶ　
ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏｒｐ、）に記載され
ている１、６−ナフチリジノン（１，６−ｎａｐｂＬｈ
ｉｒｉｄｉｎｏｎｅｓ）　、米国特許第４，５９６．８
７３および４，３２１．３８４号明細書（Ａｎ＋ｅｒｉ
ｃａｎ　Ｈｏｍｅ　ＰｒｏｄｕｃｔｓＣｏｒｐ、）に記
載されている５−オキシ−１，７−ナフチリジンおよび
特開昭５２−１５３９９５号公報に記載されているピロ
ール−ピリジンを挙げることができる。

またβ−遮断薬（Ｂｅｔａ−ｂｌｏｏｋｉｎｇ　ｄｒｕ
ｇｓ）は知られており、心臓血管疾患の治療に広く用い
られており、多くの場合、これらの薬剤は３−アリール
オキシ−２−ヒドロキシ−プロパンアミンに構造的に関
係している。

主として抗高血圧症の治療に、−ａに用いられているβ
−遮断薬としては、例えばアルプレノロール（メルク　インデックス、　Ｘｅｄ。

Ｎａ　３０４　）、アテノロール（Ａｔｅｎｏｌｏｌ＞
　（メルク　インデックス、　Ｘｅｄ、Ｎｏ、８６８）
、カルテロール（Ｃａｒｔｅｌｏｌ）（メルク　インデ
ックス、　Ｘｅｄ、Ｎｏ、１８５０）　、メトプロロー
ル（Ｍｅｔｏｐｒｏｌｏ＋）　（メルク　インデックス
Ｘｅｄ、　Ｎｏ、６０２７）　５、マドロール（Ｍａｄ
ｏｌｏｌ）　（メルクインデックス、　Ｘｅｄ、Ｎｏ、
６１９５）　、オフスプレノール（Ｏｘｐｒｅｎｏｌ）
　（メルク　インデックス、　Ｘｅｄ、Ｎｏ、６８２０
）、ヒントロール（Ｐｉｎｄｏｌｏｌ）　（メルク　イ
ンデックスＸ　ｅ　ｄ　、　Ｎｏ、７３　］−７）およ
びプロパノロール（Ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）（メルク　
インデックス、　Ｘｅｄ、　Ｎｏ、７７４０）およびチ
モロール（Ｔｉｍｏｌｏｌ）　（メルク　インデックス
、　Ｘｅｄ。

Ｎα９２８４）を挙げることができる。

本発明はβ−遮断抗体構造（ｂｅ　ｔａ　−ｂ　１ｏｃ
ｋｅｒｓ　ｔｒｕｃｔｕｒｅ）およびカルシウム−拮抗
部分（ｃａｌｃｉｕｍ−ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ　ｍｏｉ
ｅｔｙ）を適当に相互結合する化合物の新規なりラスを
見出した。

本発明の化合物およびその製薬的に許容しうる有機およ
び無機酸の塩は次の式で表わすことができる：（式中、Ａｒはハロゲン１．ヒドロキシ、０１〜Ｃ，ア
ルキル、Ｃ３〜Ｃｈシクロアルキル、０２〜Ｃ，アルケ
ニル、０１〜Ｃ３アルコキシ、アルキルおよびアルコキ
シ部分および随意に不飽和鎖に１〜５個の炭素原子を有
するアルコキシアルキル、フェノキシ、フェニルアルコ
キシ、アルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するアミ
ノカルボニルアルキル、シアノ、アルコキシカルボニル
、アルキルカルバモイル、アミノ、モノ−およびジ−ア
ルキルアミン、ピロリジニル、ピペリジノおよびモルホ
リノから選択する１または２個以上の置換基で随意に置
換した単環または二環式芳香族またはへテロ芳香族環系
を示し；Ｒおよびしは同一かまたは異にする水素または０１〜Ｃ
，アルキルを示し；Ｒ２はシアノ、アミノ、または弗素で随意に置換した０
１〜Ｃ３アルキル基を示し；Ｒ３はヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−および
ジ−アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペＪジノおよび
モルホリノから選択する基で随意に置換したＣ１〜Ｃｂ
アルキルを示し；Ｒ４はフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、イ
ンダニルから選択した環を示し、この場合環はハロゲン
、ヒドロキシ、ＣＩ〜Ｃ，アルキル、Ｃ１〜Ｃ，アルケ
ニル、Ｃ１〜Ｃ，アコキシ、０２〜Ｃ，アルケニルオキ
シ、アルキルおよびアルコキシ部分に１〜５個の炭素原
子を有するアルコキシ−アルキル、Ｃ２〜Ｃ，アルカノ
イル、トリフルオロメチル、アミン、ニトロ、カルバモ
イル、シアノ、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ、カルバモイル
（ＣＩ−ｃｉ、）アルキルおよびＣＩ”−Ｃｓアルカノ
イルアミノから選択する１または２個以上の置換基で置
換することができ；ＸはＣ１＋□または少なくとも２個
の員を有する飽和または不飽和脂肪族鎖を示し、この場
合１個の員が炭素原子で、他の員が窒素原子または炭素
原子であり；ｍは１．２または３を示す）。

上記式Ｉの化合物は少なくとも２個の不斉炭素原子を有
しており、それ故立体異性体として存在することができ
る。

また本発明は立体異性体混合物（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍ
ｅｒｉｃｍｉｘｔｕｒｅ）としておよび単一立体異性体
としての式■の化合物を提供する。

単一立体異性体は立体選択合成により、または塩化（Ｓ
ａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）または光学活性化合物による
誘導体を生成することによる分別結晶、クロマトグラフ
ィーおよび分解（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）のような既知
の技術による立体異性体混合物からの分離によって得る
ことができる。

製薬的に許容しうる有機および無機酸による本発明の化
合物の塩は既知の方法で作ることができる。

本発明における製薬的に許容しうる酸としては、例えば
塩化水素酸、臭化水素酸、りん酸、硫酸、乳酸、コハク
酸、酒石酸、酢酸、サリチル酸、くえん酸、安息香酸、
Ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ナフタレン−２−スルホン酸
、アジピン酸およびピメリン酸と挙げることができる。

式Ｉの化合物およびその製薬的に許容しうる酸付加塩は
抗血管痙ｆ剤、抗アンギナ剤（ａｎｔｉａｎｇｉｎａａ
ｇｅｎｔｓ）　、高血圧薬および血管拡張剤として心臓
血管系に作用する。

式Ｉの好ましい化合物は次の式で示すことができる：（上記式中、Ａｒ、　Ｒ＋　Ｒ１，Ｒｚ＋　Ｒ３＋　Ｒ
ａおよびｍは上記式■において記載したと同様の意味を
有する）。

式中のＡｒが随意に置換したフェニル、ナフチル、イソ
ベンゾフラニル、ベンゾフラニル、３．４−ジヒドロ−
カルボスチリル、ベンゾピラニル、テトラヒドロナフチ
ル、カルバゾリル、インデニル、インドリル、１，２．
５−チアジアゾリル基が好ましい。

可能な置換基の例としては、■または２個以上の弗素、
塩素、臭素、アセチル、アリル、カルバモイルメチル、
ブチロイルアミノ、シクロヘキシル、シアノ、ヒドロキ
シ、ブチロイル、アセチルアミノ、メトキシカルボニル
、メトキシエチル、メトキシ、アリルオキシ、シクロペ
ンチル、シクロプロピル、モルホリノ、エチルおよびイ
ソブチロイルを挙げることができる。

置換アリールの特定例としては２−メトキシフェニル、
２−アリルオキシフェニル、２−シアノフェニル、２−
メチルフェニル、２−アリルフェニル、４−カルバモイ
ルメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−モル
ホリノ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル、イン
ドール−４−イルおよび３．４−ジヒドロ−１（Ｈ）−
カルボスチリル５イルを挙げることができる。

式Ｉの好ましい化合物は、ＲおよびＲ１が同一かまたは
異にする水素またはメチルであり；Ｒ２がメチルであり
；Ｒ３がメチル、エチルまたはイソプロピルであり；Ｐ
、が任意に置換したフェニル；およびｍが１である化合
物である。

また、本発明は式■の化合物の製造方法を提供すること
であり、本発明の方法はａ）（ｉ）式■：（式中、Ｒｚ、　Ｒ１，ＲａおよびＸは上記と同様の意
味を有する）で表わされる化合物を、式（■）：ｗ−（ＣＩり　、−Ｃ−Ｎｌｌ！　　　　　　　　（ｍ
　）（式中、Ｒ，Ｒ，およびｍは上記と同様の意味を有
し、およびＷは残基を示す）で表わされる保護アミンと
縮合し；不活性溶剤において、室温から反応混合物の還
流温度で必要に応じて有機または無機塩基の存在で行い
、および（ｉｉ）保護基を除去して弐■：Ｃｊ２　　　Ｃｌｈ　　ＣＨＣＨ２０Ａｒ　　　　（Ｖ
ｌ）（式中、計は上記と同様の意味を有するで表わされ
るクロロヒドリンと不活性溶剤において室温から反応混
合物の還流温度で反応させて上記式■の化合物を得るか
；またはｂ）（ｉ）式■；ｐ＋（ＩＶ）（式中、Ｉ？、　ＲＩ、　Ｒ２，Ｒ：ｌ、　Ｒ４，Ｘお
よびｍは上記と同様の意味を有する）で表わされる化合
物を得、および（ｉｉｉ　）上記式ＩＶの化合物を式Ｖ：で表わされる
エポキシドと、または弐■：（式中、Ｒ２＋　Ｉｈおよ
びＲ４は上記と同様の意味を有し、Ｒ６はＣ１〜Ｃｚア
ルキルを示し、およびｎは０または１を示す）で表わさ
れるアルデヒドを弐■：１１□Ｎ　　（ＣＨ２）−Ｃ−
ＮＨｚ　　　　　　　　　（■）Ｒ５（式中、Ｒ，Ｒ，およびｍは上記と同様の意味を有する
）で表わされる随意に置換したジアミンと脱水剤の存在
で、または反応過程において形成した水を共沸除去して
縮合させてイミノ中間体を得、次いで還元剤と反応させ
、アルコール（＋？５０Ｈ）　除去により環化し、保護
基を除去して次の式ＩＶ−Ａ　：（式中、Ｒ，Ｒ１１Ｒ
２Ｒ３，Ｒａおよびｍは上記と同様の意味を有し、およ
びｐは１または２を示すで表わされる化合物を得；およ
び（ｉｉ）上記式ＩＶ−Ａの化合物を上述するａ）（ｉｉ
ｉ）の段階に示す弐Ｖのエポキシドまたは式■のクロロ
ヒドリンと反応させて式１−Ａ（ｐ＝１）またはＩ−Ｄ
（ｐ＝２）の化合物を得；またはＣ）　式■の随意に保護したアミンを式■：（式中、Ｒ
，Ｒ１＋　Ｒ２Ｒ３，Ｒａ、　Ｒ３，＋１および−は上
記と同様の意味を有する）で表わされるジヒドロピリジ
ンでアルキル化して式Ｘ：ｈ。

（Ｘ）（式中、ＲＩ　Ｒｔ＋　Ｒｔ　Ｒ：ｌｌ　Ｒ４１Ｒｓ＋
　ｍおよびｐは上記と同様の意味を有する）で表わされ
る化合物を得、この式Ｘの化合物を加熱し、同時にアル
コール（Ｒ，ＯＲ）を除去して式ＩＶ−Ａの化合物を得
、次いで式ＩＶ−Ａ化合物を上記すにより処理し；また
はｄ）　式■（ｎ　＝　Ｏ）のアルデヒドを式ＸＩ：ｅ）
式Ｘ■：（式中、ＲおよびＲ１は上記と同様の意味を有する）で
表わされるアミノアルキルヒドラジンと縮合して式ＩＶ
−Ｂ：（式中、Ｒ，Ｒ１＋　ＲＺ、　Ｒ３，Ｒ４およびｍは上
記と同様の意味を有する）で表わされるアミノ中間体を
得、次いで上記段階ａ）　（ｉｉｉ　）によりエポキシ
ド（式Ｖ）またはり戸口ヒドリン（Ｖｌ）と反応させて
式！−Ｅの化合物を得；または（ＸＩ）（式中、Ｒ＋　Ｒ＋＋　Ｒｚ＋　Ｒ３＋　Ｒａ＊　Ｒ５
＋　Ａｒ、　ｒａおよびｐは上記と同様の意味を有する
）で表わされる化合物を環化して式１−ＡおよびＩ−Ｄ
の化合物を得ることができる。

弐■および■の化合物について用いる適当な保護基とし
ては、例えばベンジルオキシカルボニル、ベンジルおよ
びｔ−ブチルオキシカルボニルを示すことができ、窒素
原子がフタルイミドのようなイミド環の１部になる場合
に適当な保護を得ることができる。

弐ｍおよびＩＸの化合物におけるＷとしては沃素、メシ
ルおよびトシルが好ましい。

段階ａ）（ｉ）において適当な塩基としては、アルカリ
およびアルカリ土類金属の水酸化物および炭酸塩のよう
な無機塩基、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムを例示でき、
およびトリエチルアミンおよびピリジンのような有機塩
基を例示でき、これらの塩基は式（ＩＩ）の化合物に過
剰の割合で用いることができる。あるいは、また段階ａ
）　（ｉ　）を水酸化ナトリウム、ナトリウム　メチレ
ートおよびナトリウム′　アミドのような強塩基の存在
で行うことができる。

段階ａ）（ｉ）において適当な溶剤としては、例えばジ
オキサンおよびジメトキシエタンのようなエーテル：石
油エーテル、トルエンおよびキシレンのような脂肪族お
よび芳香族炭化水素；およびジメチルホルムアミドのよ
うなアミドを挙げることができる。

段階ａ）　（ｉｉ　）における保護基の除去は水素分解
、酸水解により、またはヒドラジンまたはメチルアミン
による処理により行うのが好ましい。

段階ａ）（ｉｉｉ）において好ましい不活性溶剤として
は、例えばアルコールおよび炭化水素であり、好ましい
不活性溶剤としてはメチルおよびエチルアルコールおよ
びトルエンである。

段階ｂ）（ｉ）において好ましい還元剤としては、例え
ば硼水素化ナトリウムおよびシアノ硼水素化ナトリウム
を挙げることができる。

段階Ｃ）における式ＩＶ−Ａの化合物の生成は、アルキ
ル化反応を環化を促進する温度で行う場合に、中間体（
Ｘ）を分離することなく１段階で行うことができる。

式χ！■の化合物の生成は、イタリア特許出願明細書筒
２１５４１　Ａ／８８に記載されている相当するＮ−ト
リフェニルメチル誘導体から普通の手段による保護基の
除去を介して行うことができる。

式１１．　ＩＩｌ、　ＩＶ、　ＩＶ−Ａ、　ＩＶ−Ｂ、
　Ｖ、　Ｖｌ、■。

■、　ＩＸ、　ＸおよびＸＩの中間体は知られており、
普通の手段によって容易に作ることができる。

特に、式■の化合物は欧州特許出願明細書第１３３５３
０号および第１８０８３３号（Ｇｏｄｅｃｋｅ　Ａｋｔ
ｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ）またはベルギー特許
明細書第８４３５７６号（Ｆｕｊｉｓａｗａ　Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏ、　）に記載されている方
法によって作ることができる。また、弐■の化合物は上
記欧州特許出願明細書第１８０８３３号に記載されてい
る方法で作ることができる。また、弐■および■の化合
物はベルギー特許明細書第８４３５７６号および欧州特
許出願明細書第２１２３４０号（いずれも出願人はＢｏ
ｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉａ　ＲｏｂｉｎＳ
、ｐ、Ａ、　）に記載されているようにして作ることが
できる。また、式Ｘの化合物は欧州特許出願明細書第２
２５１７５号（Ｆｉｓｏｎｓ）に記載されている方法に
よって作ることができる。最後に、弐ＸＩのアミノ　ア
ルキル　ヒドラジンはＴｒｅｐａｎ　ｉｅｒ氏ほかｒＪ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙＪ１０＋　２２８（１９６７）に記載されてい
る方法によって作ることができる。

単一立体異性体としての式Ｉの化合物の生成はクロマト
グラフィー、結晶化または光学分割のような普通の分離
方法によって行うことができる。

あるいは、また所望の構造を有する式Ｉの化合物は上述
する合成方法による予定構造の中間化合物から得ること
ができる。

弐■の化合物は心臓血管病理の治療における抗血管痙彎
薬、抗アンギナ剤、高血圧薬および血管拡張剤として有
用である。

式■の化合物は著しいカルシウム拮抗およびβ遮断作用
（例１２）を与え、および低血圧作用が頻搏を伴う既知
のカルシウム拮抗薬に対して、６搏度数の減少に伴って
抗高血圧作用を与える。

また、本発明の他の観点は式■の化合物またはその製薬
的に許容しうる塩、必要に応じてｌまたは２種以上の固
体または液体の有機または無機製薬賦形剤、例えば稀釈
剤、保存剤、湿潤剤、色素、香味剤などを含有する薬剤
を提供することである。

本発明の薬剤は錠剤、乳剤、カプセル剤、粒剤および座
薬のような固形投与形態、または経口または非経口投与
に適当なシロップ剤、懸濁剤、乳剤および液剤のような
液体投与形態で投与することができる。

また、本発明の化合物は徐々に′ｔＩ離する投与形態に
配合することができる。

本発明の薬剤は普通の技術によって作ることができる。

弐Ｉの化合物の投与量は式■の単一化合物の特異な活性
、治療法、患者に対する応答および選択される投与方法
のような二三のファクターによって変えることができる
。

一般に、弐Ｉの化合物は１回または数回の反復投与にお
いて１日について０．１〜２００■の範囲で投与するこ
とができる。

次に、本発明を例に基づいて説明するが、本発明はこれ
により制限されるものでない。例にはＪＩＮＭＲスペク
トルの特有の値を示している。

エチル−１，４−ジヒドロ−２−ホルミル−６−メチル
−４−（３−ニトロフェニル）３，５ピリジンジカルボ
キシレート（５，０４ｇ　；　１３ミリモル）および２
−（２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）
−プロピルアミノ）−２−メチルプロピルアミン（３，
４７ｇ　；　１３ミルモル）を９３％エタノール（７０
ｍ）に溶解した混合物を室温で１時間にわたって撹拌し
た。

溶液を０〜５°Ｃに冷却しながら、この溶液に水（６ｍ
ｆ）、酢酸（２，５ｍｌ）　、酢酸ナトリウム（０，６
５ｇ）および硼水素化ナトリウム（０，４９ｇ　；　１
３ミリモル）を添加し、撹拌を室温で１時間にわたって
継続した。

反応混合物を稀塩酸で酸性にし、蒸発乾固し、稀アンモ
ニアに吸収し、塩化メチレンで抽出した。

硫酸ナトリウム上で乾燥しおよび溶剤を蒸発した後、残
留物をシリカゲル　カラム（２３０〜４００メツシユ）
上において塩化メチレンおよびエタノール（９８：　２
　）混合物で溶離するクロマトクラフィーにより精製し
た。

かようにして、エチル−１，４−ジヒドロ−６メチルー
２−（Ｎ−（２−（２−ヒドロキシ３−（２−メトキシ
フェノキシ）−プロピルアミノ）−２−メチルプロピル
）−アミノエチル）−４−（３−ニトロフェニル）−３
，５−ピリジンジカルボキシレートをクロマトクラフィ
ー的に純粋な油状物として得た（薄層クロマトグラフィ
ー；溶離剤　塩化メチレン：メタノール：ＮＨａＯＨ＝
９４．５　：　５　：　０．５　）。

’！＋−ＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）　：δ（
ｐｐｍ）　　：　１．１８−１．３３（１２８，ｍ）　
’；　２．３５（３Ｈ，２ｇ）　；　３．８５（３１１
，ｓ）　　；　４．００（２）１．　ｍ）　　；４．３
５（１）１．　ｍ）　　；５．０５（ｉｌｌ、　２ｓ）
　；７．３５（ＩＨ，２ｔ）　；　７．６０（ＩＩＩ、
　ｂｄ）　ｉ　８．００（１Ｂ、　ｂｄ）　；　８．１
０（ＩＩＩ、　ｂｓ）。

プロパツール（５０ｄ）において例１に記載するように
エチル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−（Ｎ−（
２−（２−ヒドロキシ−３−（２メトキシフエノキシ）
−プロピルアミノ）−２−メチルプロプル）−アミノメ
チル）−４−（３ニトロフエニル）−３，５−ピリジン
カルボキシレート（６，４ｇ　；　１０ミルモル）を８
時間にわたって還流した。

溶剤を蒸発した後、粗生成物をシリカゲル　カラム（２
３０〜４００メツシユ）上において塩化メチレンおよび
エタノール（９：１）混合物で溶離するクロマトグラフ
ィーにより精製した。

かようにして得た生成物を塩化水素酸で飽和したエチル
エーテル溶液で処理してエチル−２−メチル−４−（３
−ニトロフェニル）−５−オキソ−６−（２−（２−ヒ
ドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピル
アミノ）−２−メチルプロピル）−１，４，５，７−チ
トラヒドロピロール（３，４−ｂ）ピリジン−３−カル
ボキシレート塩酸塩を沈殿させた。

’Ｉ（−ＮＭＲ遊離塩基（３００ＭＨ２，ＣＤＣｌ：１
）　：δ（ｐｐｍ）　　：１．１０（９Ｈ，ｍ）　　；
２．３Ｂ（３Ｈ，ｄ）　　；２．９０（２Ｈ，ｍ）　　
；３．０２（１）１．　　ｄｄ）　；３．４Ｂ（ＩＩＩ
、　　ｄｄ）　；３．８４（３）１．　　ｓ）　　；５
．０４（Ｉｎ、　　ｄ）　　；５．０４（１）！、　　
ｄ）　　；７．４０（ＩＨ，ｔ）　　；７．７２（ＬＨ
，ｍ）　　ｉ　８．００（ＩＨ，ｄｄ）　；８．０Ｂ（
ＩＨ，ｂｓ）。

メチル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル４−（３
−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレ
ート（３４，６ｇ　；０．１　　ミリモル）およびＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド　ジメチルアセクール（１４
，７ｇ　；０．１２ミルモル）をジメチルホルムアミド
に溶解した溶液を窒素雰囲気下で１６時間にわたって還
流させながら加熱した。

溶剤を蒸発し、粗生成物をトルエンおよび水で抽出した
。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を
蒸発した。

かようにして、メチル−１，４−ジヒドロ−２−（２−
（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−エチニル）−６−メチル
−４−（３−ニトロフェニル）−３５−ピリジンカルボ
キシレートを得、さらに精製することなく加水分解した
。

この生成した化合物（６ｇ；１５ミリモル）をアセトン
（６０ｄ）に溶解した溶液を６Ｎ塩酸（６，９６ｍ１）
で窒素雰囲気下、室温で１時間にわたり処理した。

冷溶液を蒸発し、若干の水を添加し、溶液を濾過し、濾
液を水で稀釈し、塩化メチレンで抽出した。

抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を蒸発して、
メチル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−２−（２−オソソーエチル）−３，５
−ピリジンジカルボキシレートをクロマトグラフィー的
に純粋な油状物として得た（薄層クロマトグラフィー；
溶離剤　塩化メチレン；メタノール：　Ｎｔ１４０ｔｌ
　＝９４．５　：　５　：　０．５　）質量スペクトル
（化学イオン化、陽イオン、イソブタン）　ｍ／ｅ　３
７４　（Ｍ＋１）’″１−　　メチル−１４−ジヒドロ
−６−メチルー２−　　Ｎ−２−２−ヒドロキシ−３炭１　メチル−２−メチル−４３−ニトロフ出発アルデヒドとしてメチル−１，４−ジヒドロ−６−
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−２−（２−オキ
ソ−エチル）−３，５−ピリジンジカルボキシレートを
用い、例１に記載すると同様に操作し、および還元段階
をジオキサン中で１６時間にわたって行ってメチル−１
，４−ジヒドロ−６−メチル−２−（Ｎ−（２−（２−
ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピ
ルアミン）−２−メチルプロピル）−アミノエチル）−
４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカル
ボキシレート得た。

ｔｌ−ＮＭＲ（３００Ｍｔｌｚ、　　ＣＤＣｌ：＋）　
　：　　δ（ｐｐｍ）　　　二　１．３０（６）１゜ｓ
）　；　２．４２（３Ｈ，２ｓ）　；３．６１（３ｔｌ
、　ｓ）　　；　３．６５（３１１，ｓ）；　３．８０
（３１（、２５）　；　５．１０（Ｉｌｌ、　２ｓ）　
；　７．３６（ＩＨ，２ｔ）　；７．６５（ＬＨ，ｔ）
　　；７．９６（ＬＨ，ｍ）　　；８．１３（Ｉｌｌ、
　２ｓ）。

例４に記載するようにして作ったメチル−１゜４−ジヒ
ドロ−６−メチル−２−（Ｎ−（２−（２−ヒドロキシ
−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピルアミノ）
−２−メチルプロピル）アミノエチル）−４−（３−ニ
トロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレート
を出発物質として用いて、例２番こ記載すると同様に操
作してメチル−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル
）−５−オキソ−６−（２−（２−ヒドロキシ３−（２
−メトキシフェノキシ）−プロピルアミノ）−２−メチ
ルプロピル）ｌ　　４，５，６７．８−へキサヒドロ−
ピリド（３，４−ｂ）ピリジン−３−カルボキシレート
を得た。

’トＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤＣｌ：ｌ）　：　δ（
ｐｐｍ）　　：　１．２０（６Ｈ，４ｓ）；２．４０（
３ｔ１．　　ｄ）　　；３．５８（３！１．　　ｓ）　
　；３．８０（３Ｈ，ｓ）　　；５．１５（ＬＨ，ｄ）
　　；７．３２（ＩＩＩ、　　ｔ）　　；７．６５（Ｉ
Ｈ，ｍ）　　ｉ７．９２（Ｉｌｌ、　　ｄｄ）　；　８
．０６（ＩＨ，ｍ）　　。

２．２−ジメチルアジリジン（２３ｇ　；０．３２モル
）をヒドラジン水化物ＣＢ２ｍ１　：　１．６４ミリモ
ル）に窒素雰囲気下９０°Ｃで２時間にわたって添加し
た。

混合物を１２０°Ｃで２時間にわたり加熱した。

この加熱混合物に過剰量のヒドラジン、次いでＮ−（２
−メチル−２−アミノプロピル）−ヒドラジン（沸点７
６へ・７８°Ｃ／１０　ｍｍｆ（ｇ）を真空下で蒸留し
た。

次いで、Ｎ−（２−メチル−２−アミノプロピル）−ヒ
ドラジン（２７ｇ　；　０．２６モル）およびエチル−
１，４・ジヒドロ−２−ホルミル−６−メチル−４−（
３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシ
レート（１００ｇ　；０．２６モル）をｎ−ブタノール
（１ｊＩりに混合した混合物を３０時間にわたって還流
加熱した。

溶剤を蒸発した後、粗生成物をシリカゲル　カラム（２
３０〜４００メツシユ）上において塩化メチレンニエタ
ノール（９：１）混合物で溶離するクロマトグラフィー
により精製した。

エチル−２−メチル−４〜（３−ニトロフェニル）−５
−オキソ−６−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−
１，４，５，６−チトラヒドローピリド（２，３−ｄ）
ピリダジン−３−カルボキシレートをクロマトグラフィ
ー的に純粋な油状物として得た（薄層クロマトグラフィ
ー；溶離剤塩化メチレン：メタノール：　ＮＨ４ＯＨ＝
８６　：　１０　：　０．６　）’Ｈ−ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、　　　ＣＤＣ１ｘン　：　δ　（ｐｐｍ）　　
　：　　１．１５（９Ｈ，ｍ）；２．４５（３Ｈ，ｓ）
　　；３．７５（ＩＨ，ｄ）　　；４．０５（２ｔｌ、
　ｑ）　　；４．２５（ＩＨ，ｄ）　　；５．３５（Ｉ
ｔｌ、　ｓ）　　；７．４０（ＬＨ，ｔ）　　；７．６
０（ＩＨ，ｓ）　　；７．７Ｂ（ｌｆｌ、　ｄ）　　；
８．００（ＩＨ，ｄ）　　；８．１２（ＩＨ，ｂｓ）。

次に示す化合物を同様にして作った：エチルー２−メチルー４−　（３−ニトロフェニル）−
５−オキソ−６−（２−アミノエチル）−１，４，５，
６−チトラヒドローピリド（２，３−ｄ）ピリダジン−
３−カルボキシレート、クロマトグラフィー的に純粋な
油状物（薄層クロマトグラフィー；溶離剤　塩化メチレ
ン：メタノール：　Ｎｌ＋４０Ｂ　＝８６　：　１０　
：　０．６　＞。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　　ＣＯＣｌ＋）　　：
　　δ　（ｐｐｍ）　　　：　　１．２０（３８，ｔ）
；２．４３（３Ｈ，ｓ）　　；３．０８（２１，ｎ＋）
　　；３．９５（１８，ｍ）　　；４．０５（２８，ｑ
）　　；４．２Ｂ（１Ｂ、　ｍ）　　；５．３０（ＩＨ
，ｓ）　　；７．４０（ＬＨ，ｔ）　　；７．５３（Ｌ
Ｈ，ｓ）　　；７．７５（ＩＨ，ｄ）　　；８．００（
ｉｌｌ、　ｄ）　　；８．１２（ＩＨ，ｂｓ）。

ルポキシレートの１゛告例６に記載すると同様にして作ったエチル−２−メチル
−４−（３−ニトロフェニル）−５−オキソ−６−（２
−アミノ−２−メチルプロピル）−１，４，５，６−チ
トラヒドローピリド（２゜３−ｄ）ピリダジン−３−カ
ルホキシレー）　（２，０ｇ；４．７　ミリモル）およ
び１，２−エポキシ−３＝（２−メトキシフェノキシ）
−プロパン（０，８５ｇ；４．７　ミリモル）を９９％
エタノール（２０ｍｆｆｉ）に溶解した溶液を３時間に
わたって還流加熱した。

溶剤を蒸発し、粗生成物をシリカゲル　カラム（２３０
〜４００メツシユ）上でクロマトグラフィーにより精製
した（溶離剤　塩化メチレン：メタノール＝９５：５）
。

エチル−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５
−オキソ−６−（２−（２−ヒドロキシ−３−（２−メ
トキシフェノキシ）−プロピルアミノ）−２−メチルプ
ロピル）−１，４，５，６−チトラヒドローピリド（２
，３−ｄ）ピリダジン−３−カルボキシレートをクロマ
トグラフィー的に純粋な油状物として得た（薄層クロマ
トグラフィー；溶離剤　塩化メチレン：メタノール：Ｎ
Ｈ，ＯＨ＝８６　：　１０　：　０．６　）。

’ｔｌ−ＮＭＲ（３００ＭＩ＋２．０Ｍ５Ｏ−０６）　
：δ（ｐｐｍ）　　：１．１０（９８，ａ＋）７２．５
０（３Ｈ，ｓ）　　：３．７Ｂ（２Ｈ，２ｓ）　；３．
８５（１Ｂ、　２ｄ）　；４．２８（１８，２ｄ）　；
５．１２（ＩＨ，ｄ）　　；７．３８（ｉｌｌ、　ｔ）
　　；７．４５（ＩＨ，２ｓ）　；７．７Ｂ（１８，ｄ
）　　ｉ８．００（ＩＨ，ｄ）　　；８．１２（ＩＨ，
ｂｓ）。

次に示す化合物を同様にして作った：エチルー２−メチルー４−（３−ニトロフェニル）−５
−オキソ−６−（２−（２−ヒドロキシ−３−（２−メ
トキシフェノキシ）−プロピルアミノ）−エチル）−１
，４，５，６−チトラヒドローピリド（２，３−ｄ）ピ
リダジン−３−カルボキシレート ’　Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｆｌｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）
　：δ（ｐｐｍ）　　：１．１０（３Ｈ，ｔ）；２．４
０（３Ｈ，ｓ）　　；３．７４（３Ｈ，２ｓ）　；４．
４５（１１１，ｍ）　　；５．１８（ＩＨ，ｄ）　　；
７．５５（１■、　ｔ）　　；７．６８（１８，ｄ）　
　；７．８０（１８，ｂｓ）　；８．０５（ＬＨ，ｄ）
　　；８．０７（ＩＨ，ｂｓ）。

■　メチル−６−２−フ　ルビミドエチルメチル−２−
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−オキソ−１
，４，５，６−チトラヒドロービリド（２，３−ｄ）ピ
リジン−３−カルボキシレート（２ｇ；５．８　ミリモ
ル）、Ｎ−（２ヨードエチル）−フタルイミド（２ｇ；
６．６　ミリモル）および炭酸カリウム（２ｇｉ１４．
４ミリモル）をジオキサン（４０ｄ）に混合した混合物
を１５時間にわたって還流加熱した。

溶剤を蒸発した後、粗生成物をシリカゲル　カラム上に
おいて塩化メチレンおよびエタノール（９５：５）混合
物で溶離するクロマトグラフィーで精製した。

メチル−６−（２−フタルイミドエチル）２−メチル−
４−（３−ニトロフェニル）−５−オキソ−１，４，５
，６−チトラヒドローピリド（２゜３−ｄ）ピリジン−
３−カルボキシレートをクロマトグラフィー的に純粋な
非晶質固体として得た（薄層クロマトグラフィー；溶離
剤　塩化メチレン：メタノール：　ＮＨ，０１１＝９４
．５　：　５　：　０．５　＞。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＩ＋２．　ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：δ（ｐｐｍ）　　：　２．３５（３）！。

；３．５０（３Ｈ，ｓ）　　；３．８０（２１（、ｍ）
　　；４．００（２Ｈ，ｔ）　　；５．００（ＩＨ，ｓ
）　　；５．９０（ＩＨ，ｄ）　　；７．４０（ＩＨ，
ｄ）　　；７．４２（ＩＨ，ｔ）　　；７．５５（ＩＨ
，ｄ）。

メチル−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５
−オキソ−１，４，５，６−チトラヒドローピリド（２
，３−ｄ）ピリミジン−３−カルボキシレート（２ｇ；
５．８　ミリモル）をジメチルホルムアミド（５０Ｉｄ
）に溶解した溶液を、水素化ナトリウムをパラフィン油
（０，２７ｇ　；　６．２　ミリモル）に無水ジメチル
ホルムアミドにおいて懸濁しＳ）た５５％懸濁物に窒素雰囲気下、撹拌しながら添加した
。

混合物を同じ条件下で３０分間にわたり反応し、次いで
Ｎ−（２−ヨードエチル）フタルイミド（０，１７ｇ　
；５．８　ミリモル）をジメチルホルムアミド（５０ｄ
）に溶解した溶液により室温で２日間にわたり処理した
。

混合物を水およびエチルアセテートで抽出し、有機相を
分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。

溶剤を蒸発した後、残留物をシリカゲル　カラム（７０
〜２３０メツシユ）上において塩化メチレン：エチル　
アセテート（３ニア）の溶剤で溶離するクロマトグラフ
ィーで精製した。

メチル−６−（２−フタルイミドエチル）−２−メチル
−４−（３−ニトロフェニル）−５−オキソ−１，４，
５，６−チトラヒドロービリド（２，３−ｄ）ピリミジ
ン−３−カルボキシレートを得た。

’ＩＩ−ＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＤＭＳＯ−ｄ６）　：
δ（ｐｐｍ）　　：　２．３８（３１１，ｓ）；３．５
０（３Ｈ，ｓ）　　；３．８４（２Ｂ、　ｍ）　　；４
．０４（２Ｈ，１１１）　　；５．０２（ＬＨ，ｓ）　
　；　８．２８（ＩＨ，ｓ）　　。

例８に記載すると同様にして作ったメチル−６（２−フ
タルイミドエチル）−２−メチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−５−オキソ−１，４゜５．６−チトラヒドロ
ーピリド（２，３−ｄ）ピリジン−３−カルボキシレー
ト（２ｇ；３．９　ミリモル）をジメチルホルムアミド
（５ｍｌ　）に溶解した？容液を、メチルアミンをエタ
ノール（２８ｄ）に溶解して３３％溶液により室温で撹
拌しながら２日間にわたって処理した。

溶剤を蒸発した後、粗生成物を水および塩化メチレンで
抽出した。

有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。

溶剤を蒸発した後の残留物をシリカゲル　カラム（２３
０〜４００メツシユ）上において塩化メチレンと増加量
のエタノールの混合物（９５：５〜８５：１５）の溶離
剤で溶離するクロマトグラフィーで精製した。

メチル−６−（２−アミノエチル）−２−メチル−４−
（３−ニトロフェニル）−５−オキソ１、　４．　５．
　６−チトラヒドローピリド（２，３ｄ）ピリジン−３
−カルボキシレートをクロマトグラフィー的に純粋な油
状物として分離した（薄層クロマトグラフィー；溶離剤
　塩化メチレン：メタノール：　ＮＨ，ＯＨ＝８６　：
　ｔｏ　：　０．６　）。

’Ｉｔ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：δ（ｐｐｍ）　　：　２．４（３ｔＬ　ｓ）；　２．
７（２＋１．　ｍ）　；　３．６（３Ｈ，ｓ）　；　５
．３（ｌｔｌ、　ｓ）　；　６．２（Ｉｌｌ、　ｄ）。

次の化合物を同様にして得た：メチル−６−（２−アミノエチル）−２−メチル−４−
（３−ニトロフェニル）−５−オキソ−１，４，５，６
−チトラヒドロービリド（２，３ｄ）ピリミジン−３−
カルボキシレートＨ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ
−ｄａ）　：δ（ｐｐｍ）　　：　２．４０（３１１，
ｓ）；２．７０（２Ｈ，ｔ）　　；３．５２（３１１，
ｓ）　　；３．６Ｈ１１１，ｍ）　　；３．７２（ｌｔ
ｌ、　ｍ）　　；５．１６（Ｉｌｌ、　３）　　；８．
１８（ＩＩ、　ｓ）。

例月、メチル−２−メチル−６２−ヒ例１０に記載すると同様にして作ったメチル−６＝（２
−アミノエチル）−２−メチル−４−（３ニトロフエニ
ル）−５−オキソ−１，４，５゜６−チトラヒドロピリ
ド（２，３−ｄ）ピリジン３−カルボキシレート（１，
６ｇ　；４．１６ミリモル）および１．２−エポキシ−
３−（２−メトキシフェノキシ）−プロパン（０，８３
ｇ　；４．１６ミリモル）をアセトニトリル（１１２ｍ
ｌりに溶解した溶液を不活性雰囲気下で８時間にわたっ
て還流加熱した。

溶剤を蒸発した後、粗生成物をシリカゲル　カラム（２
３０〜４００メツシユ）上においてクロマトグラフィー
で精製して（溶離剤　塩化メチレン；エタノール−９５
：５Ｌメチル−２−メチル−６−（２−（２−ヒドロキ
シ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピルアミノ
）−エチル）−４−（３−ニトロフェニル）−５−オキ
ソ−１，４゜５．６−チトラヒドロビリド（２，３−ｄ
）ピリジン−３−カルボキシレートを得、この生成物を
ＨＣｆをエチルエーテルに溶解した溶液で処理すること
によって塩化水素酸で塩化し、分離固体を濾過した。

’Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基）　（３００ＭＨ２，ＣＤＣｌ
：ｌ）　　：δ（ｐｐｍ）：２．４２（３Ｈ，ｓ）　　
；３．６０（３Ｈ，ｓ）　　；３．８０（３Ｈ，ｓ）　
　；５．３０（Ｉｌｌ、　ｄ）　　；５．８５（ＬＨ，
ｄ）　　；７．１８（ＩＩＩ、　ｄｄ）　；７．３５（
ＩＨ，ｔ）　　；７．７７（ＩＨ，ｄ）　　；７．９４
（ＩＨ，ｄｄ）　；８゜１１（ＩＩＩ、　ｂｓ）。

次の化合物を同様にして得た：メチル−２−メチル−６−（２−（２−ヒドロキシ−３
−（２−メトキシフェノキシ）−プロピルアミノ）−エ
チル）−４−（３−ニトロフェニル）−５−オキソ−１
，４，５，６−チトラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリ
ミジン−３−カルボキシレート ’ＩＩ−ＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）　：δ（
ｐｐｍ）　　：　２．４５（３１１，ｓ）：２．８０＜
２Ｈ，ｍ）　　；２．９５（２Ｈ，ｍ）　　；３．６０
（３Ｈ，５）　　；３．８０（３Ｈ，ｓ）　　；５．３
０（ＩＨ，ｓ）　　；７．３８（１）１．　　ｔ）　　
；７．７４（Ｅ、　　ｄ）　　；７．９６（ＩＨ，ｓ）
　　；７．９８（ＩＨ，ｄ）　　；８．１３（ＩＨ，ｂ
ｓ）。

尉肥　１゛　　・２　についての− 式Ｉの化合物のカルシウム拮抗活性を、Ｔｏｈａｒｔ氏
ｒＪ、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｅ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
　」４．８９５　（１９８２）により作ったタレブス減
極剤（ｋｒｅｂｓ　ｄｅｐｏｌａｒｉｚｅｒ）でのウサ
ギの腸間膜動脈（ｍｅｓｅｎｔｒｉｃ　ａｒｔｅｒｙ）
の調整におけるＣａ−サブマキシアル（ｓｕｂｍａｘｉ
ｍａｌ　）濃度（３ＨＭ）の作用に拮抗する能力につい
て試験した。

更に、β−遮断活性（ｂａｔａ−ｂｌｏｃｋｉｎｇ　ａ
ｃｔｉｖｉｔｙ）を、　　ｒＪ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅ
ｍ、」２５３　、５０９０　（１９７Ｂ）およびｒＢｒ
、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｊ　　６８　＋　５
７　（１９８０）に記載されている方法によりネズミに
おけるβ−心臓受体（ｂａｔａ、　ｈｅａｒｔ　ｒｅｃ
ｅｐｔｏｒｓ　）およびβ２肺受体（ｂａｔａ、　Ｌｕ
ｎｇ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）に向ける結合試験により試
験した。

式Ｉの化合物はβ、受体に向うよりβ、受体に向って一
層親和力を有していた。

式Ｉの化合物をウサギの腸間膜動脈におけるカルシウム
拮抗薬として試験し、０．２０〜５　（ｕＭ）のＩＣ５
゜を示し：β、受体についてのＫｉ親和力は６００〜３
５００（ｎＭ）であり、β２受体についての親和力は７
００〜３０００　（ｎ月）であった。

ＩＣｓａ（ｕＭ）およびＫｉ（ｎＭ）としての受体親和
力（ｒｅｃｅｐｔｏｒｉａｌ　ａｆｆｉｎｉｔｙ）デー
タを、式１の次の化合物についての結果として表１に示
す：エチルー２−メチルー４−（３−ニトロフェニル）−５
−オキソ−６−（２−（２−ヒドロキシ−３−（２−メ
トキシフェノキシ）−プロピルアミノ）−エチル）−１
，４，５，６−チトラヒドローピリド（２，３−ｄ）ピ
リダジン−３−カルボキシレート。

化合物ｌエチル−２−メチル−４−（３−二トロフェニル）−５
−オキソ−６−（２−（２−ヒドロキシ３−（２−メト
キシフェノキシ）−プロピルアミノ）＝２−メチルプロピル）−１゜４゜５゜テトラヒドロ−ピリド（２゜３ｄ）ピリダジン −３−カルボキシレート。

糞−上化合物ＡおよびＢのｒｃ、。（ｕＭ）および受体親和力
Ｘｉ（ｎＭ）Ｕｉｄ！■ にｉ　（ｎＭ）Ｋｉ（ｎＭ）ウサギネズミネズミ腸間膜心臓肺化企立動脈 β茸 β２０．２４０．７７

Claims

【特許請求の範囲】１、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ）（式中、Ａｒはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿５
アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６シクロアルキル、Ｃ＿２〜Ｃ
＿５アルケニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシ、アルキル
およびアルコキシ部分および随意に不飽和鎖に１〜５個
の炭素原子を有するアルコキシアルキル、フェノキシ、
フェニルアルコキシ、アルキル部分に１〜３個の炭素原
子を有するアミノカルボニルアルキル、シアノ、アルコ
キシカルボニル、アルキルカルバモイル、アミノ、モノ
−およびジ−アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジ
ノおよびモルホリノから選択する１または２個以上の置
換基で随意に置換した単環または二環式芳香族またはヘ
テロ芳香族環系を示し；ＲおよびＲ＿１は同一かまたは異にする水素またはＣ＿
１〜Ｃ＿３アルキルを示し；Ｒ＿２はシアノ、アミノ、または弗素で随意に置換した
Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル基を示し；Ｒ＿３はヒドロキシ
、アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミ
ノ、ピロリジニル、ピペリジノおよびモルホリノから選
択する基で随意に置換したＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルを示
し；Ｒ＿４はフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチ
ル、インダニルから選択した環を示し、この場合環はハ
ロゲン、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルキル、Ｃ＿２
〜Ｃ＿５アルケニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アコキシ、Ｃ＿２
〜Ｃ＿５アルケニルオキシ、アルキルおよびアルコキシ
部分に１〜５個の炭素原子を有するアルコキシ−アルキ
ル、Ｃ＿２〜Ｃ＿５アルカノイル、トリフルオロメチル
、アミノ、ニトロ、カルバモイル、シアノ、Ｃ＿１〜Ｃ
＿３アルキルチオ、カルバモイル（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）ア
ルキルおよびＣ＿１〜Ｃ＿６アルカノイルアミノから選
択する１または２個以上の置換基で置換することができ
；ＸはＣＨ＿２または少なくとも２個の員を有する飽和ま
たは不飽和脂肪族鎖を示し、この場合１個の員が炭素原
子で、他の員が窒素原子または炭素原子であり；ｍは１、２または３を示し；および＊印は不斉炭素原子を示す）で表わされる心臓血管系に作用する化合物および製薬的
に許容しうる有機または無機酸の塩。２、化合物が式 I −Ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −Ａ）（式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４お
よびｍは請求項１に記載していると同様の意味を有し、
および＊印は不斉炭素原子を示す）を有する請求項１記
載の化合物。３、化合物が式 I −Ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −Ｂ）（式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４お
よびｍは請求項１に記載していると同様の意味を有し、
および＊印は不斉炭素原子を示す）を有する請求項１記
載の化合物。４、化合物が式 I −Ｃ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −Ｃ）（式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４お
よびｍは請求項１に記載していると同様の意味を有し、
および＊印は不斉炭素原子を示す）を有する請求項１記
載の化合物。５、化合物が式 I −Ｄ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −Ｄ）（式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４お
よびｍは請求項１に記載していると同様の意味を有し、
および＊印は不斉炭素原子を示す）を有する請求項１記
載の化合物。６、化合物が I −Ｅ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −Ｅ）（式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４お
よびｍは請求項１に記載していると同様の意味を有し、
および＊印は不斉炭素原子を示す）を有する請求項１記
載の化合物。７、Ａｒが随意に置換したフェニル、ナフチル、イソベ
ンゾフラニル、ベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−カ
ルボスチリル、ベンゾピラニル、テトラヒドロナフチル
、カルバゾリル、インデニル、インドリル、１，２，５
−チアジアゾリル基で置換基が１または２個以上の弗素
、塩素、臭素、アセチル、アリル、カルバモイルメチル
、ブチロイルアミノ、シクロヘキシル、シアノ、ヒドロ
キシ、ブチロイル、アセチルアミノ、メトキシカルボニ
ル、メトキシエチル、メトキシ、アリルオキシ、シクロ
ペンチル、シクロプロピル、モルホリノ、エチルおよび
イソブチロイルから選択する１または２個以上の基であ
る請求項１記載の化合物。８、Ａｒが２−メトキシフェニル、２−アリルオキシフ
ェニル、２−シアノフェニル、２−メチルフェニル、２
−アリルフェニル、４−カルバモイルメチルフェニル、
４−ヒドロキシフェニル、４−モルホリノ−１，２，５
−チアジアゾール−３−イル、インドール−４−イルお
よび３，４−ジヒドロ−１（Ｈ）−カルボスチリル−５
−イルであり；ＲおよびＲ＿１が同一かまたは異にする
水素またはメチルであり；Ｒ＿２がメチルであり；Ｒ＿
３がメチル、エチルまたはイソプロピルであり；Ｒ＿４
が任意に置換したフェニルであり；およびｍが１である
請求項１記載の化合物。９、請求項１〜８のいずれか一つの項に記載する式 I
の化合物またはその製薬的に許容しうる塩、および１ま
たは２種以上の固体または液体の有機または無機製薬賦
形剤を含む薬剤。１０、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ａｒはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿５
アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６シクロアルキル、Ｃ＿２〜Ｃ
＿５アルケニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシ、アルキル
およびアルコキシ部分および随意に不飽和鎖に１〜５個
の炭素原子を有するアルコキシアルキル、フェノキシ、
フェニルアルコキシ、アルキル部分に１〜３個の炭素原
子を有するアミノカルボニルアルキル、シアノ、アルコ
キシカルボニル、アルキルカルバモイル、アミノ、モノ
−およびジ−アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジ
ノおよびモルホリノから選択する１または２個以上の置
換基で随意に置換した単環または二環式芳香族またはヘ
テロ芳香族環系を示し；ＲおよびＲ＿１は同一かまたは異にする水素またはＣ＿
１〜Ｃ＿３アルキルを示し；Ｒ＿２はシアノ、アミノ、または弗素で随意に置換した
Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル基を示し；Ｒ＿３はヒドロキシ
、アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミ
ノ、ピロリジニル、ピペリジノおよびモルホリノから選
択する基で随意に置換したＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルを示
し；Ｒ＿４はフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチ
ル、インダニルから選択した環を示し、この場合環はハ
ロゲン、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルキル、Ｃ＿２
〜Ｃ＿５アルケニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アコキシ、Ｃ＿２
〜Ｃ＿５アルケニルオキシ、アルキルおよびアルコキシ
部分に１〜５個の炭素原子を有するアルコキシ−アルキ
ル、Ｃ＿２〜Ｃ＿５アルカノイル、トリフルオロメチル
、アミノ、ニトロ、カルバモイル、シアノ、Ｃ＿１〜Ｃ
＿３アルキルチオ、カルバモイル（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）ア
ルキルおよびＣ＿１〜Ｃ＿６アルカノイルアミノから選
択する１または２個以上の置換基で置換することができ
；ＸはＣＨ＿２または少なくとも２個の員を有する飽和ま
たは不飽和脂肪族鎖を示し、この場合１個の員が炭素原
子で、他の員が窒素原子または炭素原子であり；ｍは１、２または３を示し；および＊印は不斉炭素原子を示す）で表わされる心臓血管系に作用する化合物および製薬的
に許容しうる有機または無機酸の塩を、ａ）（ｉ）式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＸは上記と同様
の意味を有する）で表わされる化合物を、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｒ、Ｒ＿１およびｍは上記と同様の意味を有し
、およびＷは残基を示す）で表わされる保護アミンと縮
合し；不活性溶剤において、室温から反応混合物の還流
温度で必要に応じて有機または無機塩基の存在で行い、
および（ｉｉ）保護基を除去して式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｘおよ
びｍは上記と同様の意味を有する）で表わされる化合物
を得、および（ｉｉｉ）上記式IVの化合物を式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）で表わされるエポキシドと、または式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）（式中、Ａｒは上記と同様の意味を有するで表わされる
クロロヒドリンと不活性溶剤において室温から反応混合
物の還流温度で反応させて上記式 I の化合物を得るか
；またはｂ）（ｉ）式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII）（式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は上記と同様の意
味を有し、Ｒ＿５はＣ＿１〜Ｃ＿３アルキルを示し、お
よびｎは０または１を示す）で表わされるアルデヒドを
式VIII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII）（式中、Ｒ、Ｒ＿１およびｍは上記と同様の意味を有す
る）で表わされる随意に置換したジアミンと脱水剤の存
在で、または反応過程において形成した水を共沸除去し
て縮合させてイミノ中間体を得、次いで還元剤と反応さ
せ、アルコール（Ｒ＿５ＯＨ）除去により環化し、保護
基を除去して次の式IV−Ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV−Ａ）（式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびｍ
は上記と同様の意味を有し、およびｐは１または２を示
す）で表わされる化合物を得；および（ｉｉ）上記式IV−Ａの化合物を上述するａ）（ｉｉｉ）の段階に示す式Ｖのエポキシドまたは式
VIのクロロヒドリンと反応させて式 I −Ａ（ｐ＝１）
または I −Ｄ（ｐ＝２）の化合物を得；またはｃ）式VIIIの随意に保護したアミンを式IX： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX）（式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５
、ｐおよびＷは上記と同様の意味を有する）で表わされ
るジヒドロピリジンでアルキル化して式Ｘ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）（式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５
、ｍおよびｐは上記と同様の意味を有する）で表わされ
る化合物を得、この式Ｘの化合物を加熱し、同時にアル
コール（Ｒ＿５ＯＨ）を除去して式IV−Ａの化合物を得
、次いで式IV−Ａ化合物を上記ｂにより処理し；またはｄ）式VII（ｎ＝０）のアルデヒドを式Ｘ I ：▲数式、
化学式、表等があります▼（Ｘ I ）（式中、ＲおよびＲ＿１は上記と同様の意味を有する）
で表わされるアミノアルキルヒドラジンと縮合して式I
V−Ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV−Ｂ）（式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびｍ
は上記と同様の意味を有する）で表わされるアミノ中間
体を得、次いで上記段階ａ）（ｉｉｉ）によりエポキシ
ド（式Ｖ）またはクロロヒドリン（VI）と反応させて式 I −Ｅの化合物を得；またはｅ）式ＸII： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII）（式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５
、Ａｒ、ｍおよびｐは上記と同様の意味を有する）で表わされる化合物を環化して式 I −Ａおよび I −Ｄの化
合物を得ることを特徴とする心臓血管系に作用する化合
物および製薬的に許容しうる有機または無機酸の塩の製
造方法。１１、式IIIおよびVIIIの化合物をベンジルオキシカル
ボニル、ベンジルおよびｔ−ブチルオキシカルボニルか
ら選択する保護基で保護する請求項１０記載の方法。１２、式IIIおよびVIIIの化合物のアミノ基の保護をア
ミド環の形成により行う請求項１０記載の方法。１３、式IIIおよびIVの化合物におけるＷが沃素、メシ
ルおよびトシルである請求項１０〜１２のいずれか一つ
の項記載の方法。１４、段階ａ）（ｉ）を、アルカリおよびアルカリ土類
金属の水酸化物および炭酸塩から選択する無機塩基、ト
リエチルアミンおよびピリジンを過剰量の割合で存在さ
せて行う請求項１０〜１３のいずれか一つの項記載の方
法。１５、段階ａ）（ｉ）を、水素化ナトリウム、ナトリウ
ムメチレートおよびナトリウムアミドから選択する強塩
基を計算量で存在させて行う請求項１０〜１３のいずれ
か一つの項記載の方法。１６、段階ａ）（ｉ）を、エーテル、脂肪族および芳香
族炭化水素およびアミドから選択する不活性溶剤の存在
で行う請求項１〜１５のいずれか一つの項記載の方法。１７、溶剤をジオキサン、ジメトキシエタン、石油エー
テル、トルエン、キシレンおよびジメチルホルムアミド
から選択する請求項１６記載の方法。１８、段階ａ）（ｉｉ）における保護基の除去を水素分
解、酸水解により、またはヒドラジンまたはメチルアミ
ンにより行う請求項１０〜１７のいずれか一つの項記載
の方法。１９、段階ａ）（ｉｉｉ）をアルコールおよび炭化水素
から選択する溶剤の存在で行う請求項１０〜１８のいず
れか一つの項記載の方法。２０、溶剤をメチルアルコール、エチルアルコールおよ
びトルエンから選択する請求項１９記載の方法。２１、段階ｂ）（ｉ）の還元剤を硼水素化ナトリウムお
よびシアノ硼水素化ナトリウムから選択する請求項１０
記載の方法。