JPH05117235A - 新規１，４−ジヒドロピリジン誘導体及びそれを含有する癌耐性克服剤 - Google Patents
新規１，４−ジヒドロピリジン誘導体及びそれを含有する癌耐性克服剤Info
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- JPH05117235A JPH05117235A JP10656092A JP10656092A JPH05117235A JP H05117235 A JPH05117235 A JP H05117235A JP 10656092 A JP10656092 A JP 10656092A JP 10656092 A JP10656092 A JP 10656092A JP H05117235 A JPH05117235 A JP H05117235A
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- carbon atoms
- nitrogen
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- lower alkyl
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Abstract
(57)【要約】
【構成】
【化１】
［Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5；Ｈ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ3のア
ルキル基、Ｃ1〜Ｃ3のアルキルオキシ基、ニトロ基又は
ベンゼン環上の隣接する二つの置換基が一緒になったＣ
1〜Ｃ3のアルキレンジオキシ基、Ｒ6、Ｒ7；含窒素置換
基を有するアルキルオキシカルボニル基又はアルキルア
ミノカルボニル基、Ｒ8、Ｒ9；Ｈ、Ｃ1〜Ｃ5のアルキル
基、Ｒ10；アリール基またはアラルキル基、Ｘ；Ｃ1〜
Ｃ5のアルキル基もしくはＣ1〜Ｃ5のアルキルオキシ基
で置換されていてもよいメチレン又は酸素原子、ｎは２
〜９の整数。］で表わされる１，４−ジヒドロピリジン
誘導体、及びそれを含有する癌耐性克服剤。 【効果】 優れた癌耐性克服作用ならびに制癌剤による
治療効果増強効果を有し、低毒性であるため極めて有用
である。
ルキル基、Ｃ1〜Ｃ3のアルキルオキシ基、ニトロ基又は
ベンゼン環上の隣接する二つの置換基が一緒になったＣ
1〜Ｃ3のアルキレンジオキシ基、Ｒ6、Ｒ7；含窒素置換
基を有するアルキルオキシカルボニル基又はアルキルア
ミノカルボニル基、Ｒ8、Ｒ9；Ｈ、Ｃ1〜Ｃ5のアルキル
基、Ｒ10；アリール基またはアラルキル基、Ｘ；Ｃ1〜
Ｃ5のアルキル基もしくはＣ1〜Ｃ5のアルキルオキシ基
で置換されていてもよいメチレン又は酸素原子、ｎは２
〜９の整数。］で表わされる１，４−ジヒドロピリジン
誘導体、及びそれを含有する癌耐性克服剤。 【効果】 優れた癌耐性克服作用ならびに制癌剤による
治療効果増強効果を有し、低毒性であるため極めて有用
である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体及びこれらの化合物を有効成分とする癌
耐性克服剤に関し、更に詳しくは、癌化学療法の問題と
なっている多剤耐性株における制癌剤の細胞外への排出
を抑制することにより、多剤耐性を獲得した癌細胞の治
療に有効な新規１，４−ジヒドロピリジン誘導体に関す
る。
ピリジン誘導体及びこれらの化合物を有効成分とする癌
耐性克服剤に関し、更に詳しくは、癌化学療法の問題と
なっている多剤耐性株における制癌剤の細胞外への排出
を抑制することにより、多剤耐性を獲得した癌細胞の治
療に有効な新規１，４−ジヒドロピリジン誘導体に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】現在の癌化学療法においては、治療中に
制癌剤が効かなくなるという“獲得耐性”、中でも一種
のみならず、複数の制癌剤に対しても同時に耐性を示す
“多剤耐性”が大きな問題になっている。この多剤耐性
を獲得した細胞においては、投与した制癌剤の排出機能
が昴進していることが証明されている（鶴尾隆、ジャパ
ニーズ ジャーナル オブ キャンサー リサーチ ７
９、２８５−２９６（１９８８）、鶴尾隆、ファルマシ
アレビュー No. ２３、１１５−１２５（１９８７）参
照）。
制癌剤が効かなくなるという“獲得耐性”、中でも一種
のみならず、複数の制癌剤に対しても同時に耐性を示す
“多剤耐性”が大きな問題になっている。この多剤耐性
を獲得した細胞においては、投与した制癌剤の排出機能
が昴進していることが証明されている（鶴尾隆、ジャパ
ニーズ ジャーナル オブ キャンサー リサーチ ７
９、２８５−２９６（１９８８）、鶴尾隆、ファルマシ
アレビュー No. ２３、１１５−１２５（１９８７）参
照）。
【０００３】ところでこの排出機能昂進による癌細胞内
の制癌剤減少を防ぐために制癌剤を大量投与したので
は、副作用が大きくなり、有用な治療法とはなりえな
い。これを克服する方法として、制癌剤と一部のカルシ
ウム拮抗剤の併用投与が有用であることが動物実験で確
認されている（前述引用文献参照）。しかしながらこの
方法で効力を発揮するカルシウム拮抗剤の用量では、降
圧作用も大きく、毒性が強いという欠点があった。
の制癌剤減少を防ぐために制癌剤を大量投与したので
は、副作用が大きくなり、有用な治療法とはなりえな
い。これを克服する方法として、制癌剤と一部のカルシ
ウム拮抗剤の併用投与が有用であることが動物実験で確
認されている（前述引用文献参照）。しかしながらこの
方法で効力を発揮するカルシウム拮抗剤の用量では、降
圧作用も大きく、毒性が強いという欠点があった。
【０００４】１位置換１，４−ジヒドロピリジン誘導体
の癌耐性克服剤としての利用については、特開平１−３
１６３５７号公報に開示されているが、３位または５位
の置換基としてアルキル基に窒素原子を含むアミドまた
はエステルを持つものについては記載がなく、また、記
載されている化合物群はカルシウム拮抗作用はないもの
の、極めて疎水性が高く、実際の投与が困難であること
が予想され、実際に動物に投与した場合の有効性につい
ては記載がない。
の癌耐性克服剤としての利用については、特開平１−３
１６３５７号公報に開示されているが、３位または５位
の置換基としてアルキル基に窒素原子を含むアミドまた
はエステルを持つものについては記載がなく、また、記
載されている化合物群はカルシウム拮抗作用はないもの
の、極めて疎水性が高く、実際の投与が困難であること
が予想され、実際に動物に投与した場合の有効性につい
ては記載がない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は治療効果が高
く、毒性の低い、癌耐性克服剤を提供することを課題と
する。
く、毒性の低い、癌耐性克服剤を提供することを課題と
する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、種々の
１，４−ジヒドロピリジン誘導体を合成し、癌の多剤耐
性を克服する化合物を鋭意探索した結果、下記一般式
（Ｉ）で表わされる化合物が顕著な癌耐性克服作用を有
し、毒性も低いことを見いだし、この発見に基づき本発
明を完成するに至った。
１，４−ジヒドロピリジン誘導体を合成し、癌の多剤耐
性を克服する化合物を鋭意探索した結果、下記一般式
（Ｉ）で表わされる化合物が顕著な癌耐性克服作用を有
し、毒性も低いことを見いだし、この発見に基づき本発
明を完成するに至った。
【０００７】
【化４】
【０００８】［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5
は、同一または異なっていて、それぞれ、水素原子、水
酸基、炭素数１〜３の低級アルキル基、炭素数１〜３の
低級アルキルオキシ基、ニトロ基またはベンゼン環上の
隣接する二つの置換基が一緒になった炭素数１〜３のア
ルキレンジオキシ基を表わし、Ｒ6 及びＲ7 は、含窒素
置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル基また
は含窒素置換基を有してもよいアルキルアミノカルボニ
ル基を表わし（ただし、少なくとも一方は含窒素置換基
を有するアルキルオキシカルボニル基または含窒素置換
基を有するアルキルアミノカルボニル基である。）、Ｒ
8 及びＲ9 は、同一または異なっていて、それぞれ、水
素原子または炭素数１〜５の低級アルキル基を表わし、
Ｒ10はアリール基またはアラルキル基であり、アリール
基及びアラルキル基のアリール基部分は、ハロゲン原
子、炭素数１〜５の低級アルキル基、水酸基、炭素数１
〜５の低級アルキルオキシ基、アリール基、アリールオ
キシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基または芳香
環上の隣接する二つの置換基が一緒になった炭素数１〜
３のアルキレンジオキシ基からなる群より選ばれる置換
基を有してもよい。Ｘは、炭素数１〜５の低級アルキル
基もしくは炭素数１〜５の低級アルキルオキシ基で置換
されていてもよいメチレンまたは酸素原子を表わす。ｎ
は２〜９の整数を表わす。］
は、同一または異なっていて、それぞれ、水素原子、水
酸基、炭素数１〜３の低級アルキル基、炭素数１〜３の
低級アルキルオキシ基、ニトロ基またはベンゼン環上の
隣接する二つの置換基が一緒になった炭素数１〜３のア
ルキレンジオキシ基を表わし、Ｒ6 及びＲ7 は、含窒素
置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル基また
は含窒素置換基を有してもよいアルキルアミノカルボニ
ル基を表わし（ただし、少なくとも一方は含窒素置換基
を有するアルキルオキシカルボニル基または含窒素置換
基を有するアルキルアミノカルボニル基である。）、Ｒ
8 及びＲ9 は、同一または異なっていて、それぞれ、水
素原子または炭素数１〜５の低級アルキル基を表わし、
Ｒ10はアリール基またはアラルキル基であり、アリール
基及びアラルキル基のアリール基部分は、ハロゲン原
子、炭素数１〜５の低級アルキル基、水酸基、炭素数１
〜５の低級アルキルオキシ基、アリール基、アリールオ
キシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基または芳香
環上の隣接する二つの置換基が一緒になった炭素数１〜
３のアルキレンジオキシ基からなる群より選ばれる置換
基を有してもよい。Ｘは、炭素数１〜５の低級アルキル
基もしくは炭素数１〜５の低級アルキルオキシ基で置換
されていてもよいメチレンまたは酸素原子を表わす。ｎ
は２〜９の整数を表わす。］
【０００９】上記一般式（Ｉ）において、Ｒ6 及びＲ7
は、少なくとも一方は含窒素置換基を有するアルキルオ
キシカルボニル基または含窒素置換基を有するアルキル
アミノカルボニル基である。
は、少なくとも一方は含窒素置換基を有するアルキルオ
キシカルボニル基または含窒素置換基を有するアルキル
アミノカルボニル基である。
【００１０】含窒素置換基を有するアルキルオキシカル
ボニル基、含窒素置換基を有するアルキルアミノカルボ
ニル基の例としては、ピリジル基に置換基を有してもよ
いピリジルアルキルオキシカルボニル基、ピリジル基に
置換基を有してもよいピリジルアルキルアミノカルボニ
ル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルオキシカルボ
ニル基、（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）−アルキルアミ
ノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−アルキルアリ−ルアミノアル
キルオキシカルボニル基、（Ｎ，Ｎ−アルキルアリ−ル
アミノ）アルキルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジアラ
ルキルアミノアルキルオキシカルボニル基、（Ｎ，Ｎ−
ジアラルキルアミノ）アルキルアミノカルボニル基、
Ｎ，Ｎ−アラルキルアルキルアミノアルキルオキシカル
ボニル基、（Ｎ，Ｎ−アラルキルアルキルアミノ）アル
キルアミノカルボニル基であり、これらのいずれの場合
も、含窒素置換基中の窒素原子上の２つの置換基が環状
構造をなしてもよい。
ボニル基、含窒素置換基を有するアルキルアミノカルボ
ニル基の例としては、ピリジル基に置換基を有してもよ
いピリジルアルキルオキシカルボニル基、ピリジル基に
置換基を有してもよいピリジルアルキルアミノカルボニ
ル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルオキシカルボ
ニル基、（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）−アルキルアミ
ノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−アルキルアリ−ルアミノアル
キルオキシカルボニル基、（Ｎ，Ｎ−アルキルアリ−ル
アミノ）アルキルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジアラ
ルキルアミノアルキルオキシカルボニル基、（Ｎ，Ｎ−
ジアラルキルアミノ）アルキルアミノカルボニル基、
Ｎ，Ｎ−アラルキルアルキルアミノアルキルオキシカル
ボニル基、（Ｎ，Ｎ−アラルキルアルキルアミノ）アル
キルアミノカルボニル基であり、これらのいずれの場合
も、含窒素置換基中の窒素原子上の２つの置換基が環状
構造をなしてもよい。
【００１１】具体的には、Ｎ−アルキルピペラジノアル
キルオキシカルボニル基、Ｎ−アリールピペラジノアル
キルオキシカルボニル基、Ｎ−アラルキルピペラジノア
ルキルオキシカルボニル基、（Ｎ−アルキルピペラジノ
アルキル）アミノカルボニル基、（Ｎ−アリールピペラ
ジノアルキル）アミノカルボニル基、（Ｎ−アラルキル
ピペラジノアルキル）アミノカルボニル基、モルホリノ
アルキルアミノカルボニル基、モルホリノアルキルオキ
シカルボニル基、ピペリジノアルキルオキシカルボニル
基、ピペリジノアルキルアミノカルボニル基、ピロリジ
ノアルキルオキシカルボニル基、ピロリジノアルキルア
ミノカルボニル基などが挙げられる。
キルオキシカルボニル基、Ｎ−アリールピペラジノアル
キルオキシカルボニル基、Ｎ−アラルキルピペラジノア
ルキルオキシカルボニル基、（Ｎ−アルキルピペラジノ
アルキル）アミノカルボニル基、（Ｎ−アリールピペラ
ジノアルキル）アミノカルボニル基、（Ｎ−アラルキル
ピペラジノアルキル）アミノカルボニル基、モルホリノ
アルキルアミノカルボニル基、モルホリノアルキルオキ
シカルボニル基、ピペリジノアルキルオキシカルボニル
基、ピペリジノアルキルアミノカルボニル基、ピロリジ
ノアルキルオキシカルボニル基、ピロリジノアルキルア
ミノカルボニル基などが挙げられる。
【００１２】Ｒ6 またはＲ7 の少なくとも一方が、下記
一般式（１）または（２）で表わされる１，４−ジヒド
ロピリジン誘導体は、高い活性を有し、担癌動物モデル
においても制癌剤による延命効果を増強する効果を示す
極めて有用な物質である。
一般式（１）または（２）で表わされる１，４−ジヒド
ロピリジン誘導体は、高い活性を有し、担癌動物モデル
においても制癌剤による延命効果を増強する効果を示す
極めて有用な物質である。
【００１３】
【化５】
【００１４】式中、Ｙは酸素原子またはＮＨを表わし、
Ｑは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、炭素数１〜
５の低級アルキルオキシ基、アリール基、アラルキル基
を表わし、ｐは１〜４の整数を表わす。
Ｑは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、炭素数１〜
５の低級アルキルオキシ基、アリール基、アラルキル基
を表わし、ｐは１〜４の整数を表わす。
【００１５】
【化６】
【００１６】式中、Ｚは酸素原子またはＮＨを表わし、
Ｗはアラルキル基、カルボニル基、アリ−ル基もしくは
炭素数１〜５の低級アルキル基で置換されていてもよい
メチレンまたはアラルキル基、カルボニル基、アリ−ル
基もしくは炭素数１〜５の低級アルキル基で置換されて
いてもよい窒素原子または酸素原子を表わし、ｑは１〜
４の整数を表わし、ｒは１〜３の整数を表わす。
Ｗはアラルキル基、カルボニル基、アリ−ル基もしくは
炭素数１〜５の低級アルキル基で置換されていてもよい
メチレンまたはアラルキル基、カルボニル基、アリ−ル
基もしくは炭素数１〜５の低級アルキル基で置換されて
いてもよい窒素原子または酸素原子を表わし、ｑは１〜
４の整数を表わし、ｒは１〜３の整数を表わす。
【００１７】一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物
は、例えば、以下の方法により製造することができる。
本発明の化合物に属する下記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）
で表される化合物は、例えば、一般式（ＩＩ）で表され
る芳香族アルデヒドと一般式（ＩＩＩ）で表される化合
物との脱水縮合によって得られる化合物（ＩＶ）と一般
式（Ｖ）で表される化合物をベンゼン、アルコールなど
の有機溶媒存在下、または非存在下に加熱還流しジヒド
ロピリジン誘導体（ＶＩ）を得、次いで、水素化ナトリ
ウム、カリウムブトキシド等の塩基存在下に一般式（Ｖ
ＩＩ）で表される化合物と反応されることにより、１位
置換１，４−ジヒドロピリジン誘導体（ＶＩＩＩ）を
得、カルボキシル基の保護基を通常の方法により脱保護
した後、一般式（ＩＸ）で表される化合物に導き、さら
に含窒素置換基を有するアルコール（Ｘ）または含窒素
置換基を有するアミン（ＸＩ）と脱水縮合させて得るこ
とができる。
は、例えば、以下の方法により製造することができる。
本発明の化合物に属する下記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）
で表される化合物は、例えば、一般式（ＩＩ）で表され
る芳香族アルデヒドと一般式（ＩＩＩ）で表される化合
物との脱水縮合によって得られる化合物（ＩＶ）と一般
式（Ｖ）で表される化合物をベンゼン、アルコールなど
の有機溶媒存在下、または非存在下に加熱還流しジヒド
ロピリジン誘導体（ＶＩ）を得、次いで、水素化ナトリ
ウム、カリウムブトキシド等の塩基存在下に一般式（Ｖ
ＩＩ）で表される化合物と反応されることにより、１位
置換１，４−ジヒドロピリジン誘導体（ＶＩＩＩ）を
得、カルボキシル基の保護基を通常の方法により脱保護
した後、一般式（ＩＸ）で表される化合物に導き、さら
に含窒素置換基を有するアルコール（Ｘ）または含窒素
置換基を有するアミン（ＸＩ）と脱水縮合させて得るこ
とができる。
【００１８】
【化７】
【００１９】上記式中、Ｒ11は
【化８】 （Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5は前記と同意義を表
す。）
す。）
【００２０】Ｒは、メチル基、エチル基、ベンジル基な
どのカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ
8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｘおよびｎは前記と同意義を表し、Ｌ
はハロゲン、ｐ−トルエンスルホナート等の脱離基を表
し、Ｒ13、Ｒ14は含窒素置換基を有するアルキル基を表
わす。
どのカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ
8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｘおよびｎは前記と同意義を表し、Ｌ
はハロゲン、ｐ−トルエンスルホナート等の脱離基を表
し、Ｒ13、Ｒ14は含窒素置換基を有するアルキル基を表
わす。
【００２１】上記の方法により製造した本発明の１，４
−ジヒドロピリジン誘導体は、常法の単離精製手段、例
えば溶媒による抽出、クロマトグラフィー、結晶化等に
よって反応混合物から容易に分離し、かつ精製すること
ができる。
−ジヒドロピリジン誘導体は、常法の単離精製手段、例
えば溶媒による抽出、クロマトグラフィー、結晶化等に
よって反応混合物から容易に分離し、かつ精製すること
ができる。
【００２２】このようにして得られた１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体は一般にラセミ体であるが、カルボン酸
（ＩＸ）を光学活性なアミン、例えば（−）シンコニジ
ンの塩とし分別結晶することによって光学活性なカルボ
ン酸を調製し、ひき続き上記方法でエステル化、アミド
化することにより光学活性な１，４−ジヒドロピリジン
誘導体（Ｉａ）または（Ｉｂ）を得ることが出来る。
ピリジン誘導体は一般にラセミ体であるが、カルボン酸
（ＩＸ）を光学活性なアミン、例えば（−）シンコニジ
ンの塩とし分別結晶することによって光学活性なカルボ
ン酸を調製し、ひき続き上記方法でエステル化、アミド
化することにより光学活性な１，４−ジヒドロピリジン
誘導体（Ｉａ）または（Ｉｂ）を得ることが出来る。
【００２３】本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体
は、必要により、塩酸、硫酸、リン酸などの無機塩、お
よびシュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエ
ン酸、酒石酸、グルタミン酸などの有機塩との薬学的に
許容しうる酸付加塩とすることができる。
は、必要により、塩酸、硫酸、リン酸などの無機塩、お
よびシュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエ
ン酸、酒石酸、グルタミン酸などの有機塩との薬学的に
許容しうる酸付加塩とすることができる。
【００２４】本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体
は、３位または５位の置換基としてアルキル基に窒素原
子を含むアミドまたはエステルを有しており、特開平１
−３１６３５７号公報に開示された化合物に比べ、さら
に優れた癌耐性克服作用を示す。また、水溶性が増大し
たため注射剤等水溶液製剤の調製も容易となる。
は、３位または５位の置換基としてアルキル基に窒素原
子を含むアミドまたはエステルを有しており、特開平１
−３１６３５７号公報に開示された化合物に比べ、さら
に優れた癌耐性克服作用を示す。また、水溶性が増大し
たため注射剤等水溶液製剤の調製も容易となる。
【００２５】本発明において、前記１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体を癌耐性克服剤として使用する場合には、
制癌剤と同時にまたは別々に経口投与または非経口投与
（筋肉内、皮下、静脈内、坐薬等）により投与される。
投与量は症状により異なるが、通常成人一人当たり１〜
３０００ｍｇの用量範囲で一般に数回に分けて１日あた
り１〜９０００ｍｇである。
リジン誘導体を癌耐性克服剤として使用する場合には、
制癌剤と同時にまたは別々に経口投与または非経口投与
（筋肉内、皮下、静脈内、坐薬等）により投与される。
投与量は症状により異なるが、通常成人一人当たり１〜
３０００ｍｇの用量範囲で一般に数回に分けて１日あた
り１〜９０００ｍｇである。
【００２６】組み合わせて用いられる制癌剤としては、
例えばビンクスリチン、ビンブラスチン、ダウノマイシ
ン、アドリアマイシン、アクチノマイシンＤ、アクラシ
ノマイシンＡ、エトボシド、ブレオマイシン、ペプロマ
イシン、シスプラチン、メソトレキセート、５−フルオ
ロラウシル及びそれらの誘導体の通常の癌治療に用いら
れる化学療法剤を挙げることができる。さらに、本発明
の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は耐性出現前にも前
記の制癌剤と組み合わせて同様に用いることにより制癌
剤の治療効果を高めることができる。
例えばビンクスリチン、ビンブラスチン、ダウノマイシ
ン、アドリアマイシン、アクチノマイシンＤ、アクラシ
ノマイシンＡ、エトボシド、ブレオマイシン、ペプロマ
イシン、シスプラチン、メソトレキセート、５−フルオ
ロラウシル及びそれらの誘導体の通常の癌治療に用いら
れる化学療法剤を挙げることができる。さらに、本発明
の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は耐性出現前にも前
記の制癌剤と組み合わせて同様に用いることにより制癌
剤の治療効果を高めることができる。
【００２７】本発明に使用する上記化合物を製剤化する
ためには、通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル
剤、注射剤、坐剤等の剤型とする。
ためには、通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル
剤、注射剤、坐剤等の剤型とする。
【００２８】すなわち、経口用製剤を調製する場合には
主剤（癌耐性克服剤単独または制癌剤との混合物）に賦
形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着
色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被
覆錠剤、顆粒剤、カプセル剤などとする。賦形剤として
は、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブトウ糖、ソ
ルビット、結晶セルロースなどが、結合剤としては例え
ば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチ
ルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラ
ガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピ
ロリドン等が、崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、
ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水
素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペ
クチン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、
硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加すること
が許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア
末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用
いられる。これらの錠剤は、顆粒剤には糖衣、ゼラチン
衣、その他必要により適宜コーティングすることはもち
ろん差しつかえない。
主剤（癌耐性克服剤単独または制癌剤との混合物）に賦
形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着
色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被
覆錠剤、顆粒剤、カプセル剤などとする。賦形剤として
は、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブトウ糖、ソ
ルビット、結晶セルロースなどが、結合剤としては例え
ば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチ
ルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラ
ガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピ
ロリドン等が、崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、
ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水
素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペ
クチン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、
硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加すること
が許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア
末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用
いられる。これらの錠剤は、顆粒剤には糖衣、ゼラチン
衣、その他必要により適宜コーティングすることはもち
ろん差しつかえない。
【００２９】注射剤を調整する場合には、主剤（癌耐性
克服剤単独または制癌剤との混合物）に必要によりｐＨ
調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法
により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。
克服剤単独または制癌剤との混合物）に必要によりｐＨ
調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法
により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。
【００３０】
【実施例】以下実施例により、本発明を詳細に説明する
が、本発明がこれらの実施例により限定されるものでは
ない。
が、本発明がこれらの実施例により限定されるものでは
ない。
【００３１】実施例１ １，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２，６−ジメチル−１−（３−フェニルプロピ
ル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−メチル−５
−〔３−（４−メチルピペラジノ）プロピル〕エステル
の合成
ル）−２，６−ジメチル−１−（３−フェニルプロピ
ル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−メチル−５
−〔３−（４−メチルピペラジノ）プロピル〕エステル
の合成
【００３２】ａ） １，４−ジヒドロ−４−（３，４−
ジメトキシフェニル）−２，６−ジメチル−３，５−ピ
リジンジカルボン酸 ３−メチル−５−ベンジルエステ
ルの合成 ３，４−ジメトキシベンズアルデヒド８３．６ｇ（０．
５ｍｏｌ）、アセト酢酸ベンジル９６．１１ｇ（０．５
ｍｏｌ）、ピペリジン１２．５ｍｌ、酢酸１２．５ｍｌ
をベンゼン２５０ｍｌに溶解し、共沸する水を除去しな
がら３時間加熱還流した。反応液に酢酸エチル５００ｍ
ｌと水１００ｍｌを加え、有機層を水、飽和重曹水、飽
和食塩水で洗浄した後に乾固した。得られた固形物に３
−アミノクロトン酸メチル５７．５７ｇ（０．５ｍｏ
ｌ）、エタノール２５０ｍｌを加え、１２時間加熱還流
を行なった。溶媒を留去し、残渣をメタノールから再結
晶して１，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカル
ボン酸 ３−メチル−５−ベンジルエステル７９．３ｇ
を得た。収率３６％。
ジメトキシフェニル）−２，６−ジメチル−３，５−ピ
リジンジカルボン酸 ３−メチル−５−ベンジルエステ
ルの合成 ３，４−ジメトキシベンズアルデヒド８３．６ｇ（０．
５ｍｏｌ）、アセト酢酸ベンジル９６．１１ｇ（０．５
ｍｏｌ）、ピペリジン１２．５ｍｌ、酢酸１２．５ｍｌ
をベンゼン２５０ｍｌに溶解し、共沸する水を除去しな
がら３時間加熱還流した。反応液に酢酸エチル５００ｍ
ｌと水１００ｍｌを加え、有機層を水、飽和重曹水、飽
和食塩水で洗浄した後に乾固した。得られた固形物に３
−アミノクロトン酸メチル５７．５７ｇ（０．５ｍｏ
ｌ）、エタノール２５０ｍｌを加え、１２時間加熱還流
を行なった。溶媒を留去し、残渣をメタノールから再結
晶して１，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカル
ボン酸 ３−メチル−５−ベンジルエステル７９．３ｇ
を得た。収率３６％。
【００３３】ｍｐ１０６−１０７℃、1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3 ）：７．２０−７．２８（５Ｈ，ｍ）、６．８
１（１Ｈ，ｓ）、６．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ）、４．９８−５．１８（２Ｈ，ｍ）、３．８０（３
Ｈ，ｓ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、３．６４（３Ｈ，
ｓ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）；
ＭＳ ｍ／ｚ：４３７（Ｍ+）。
ＤＣｌ3 ）：７．２０−７．２８（５Ｈ，ｍ）、６．８
１（１Ｈ，ｓ）、６．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ）、４．９８−５．１８（２Ｈ，ｍ）、３．８０（３
Ｈ，ｓ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、３．６４（３Ｈ，
ｓ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）；
ＭＳ ｍ／ｚ：４３７（Ｍ+）。
【００３４】ｂ） １，４−ジヒドロ−４−（３，４−
ジメトキシフェニル）−２，６−ジメチル−１−（３−
フェニルプロピル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
３−メチル−５−ベンジルエステルの合成 １，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン
酸 ３−メチル−５−ベンジルエステル１０．９２ｇ
（２５ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの無水ジメチルホルムアミ
ドに溶解し、アルゴン雰囲気下で１０ｍｌの無水ジメチ
ルホルムアミドに懸濁した６０％水素化ナトリウム１．
３１ｇ（３０ｍｍｏｌ）に滴下した。室温で１０分間撹
拌後、３−フェニルプロピルブロミド５．９７ｇ（３０
ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌを
滴下し、１００℃で３時間加熱した。室温に戻し、氷冷
下、希塩酸を加えて中和し、水１００ｍｌを加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水洗後、溶媒を減圧除去し
てえた粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開
溶媒；酢酸エチル：ｎヘキサン＝１：３）で精製して、
油状物として、１，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−２，６−ジメチル−１−（３−フェ
ニルプロピル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−
メチル−５−ベンジルエステル６．５１ｇを得た。収率
４７％。
ジメトキシフェニル）−２，６−ジメチル−１−（３−
フェニルプロピル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
３−メチル−５−ベンジルエステルの合成 １，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン
酸 ３−メチル−５−ベンジルエステル１０．９２ｇ
（２５ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの無水ジメチルホルムアミ
ドに溶解し、アルゴン雰囲気下で１０ｍｌの無水ジメチ
ルホルムアミドに懸濁した６０％水素化ナトリウム１．
３１ｇ（３０ｍｍｏｌ）に滴下した。室温で１０分間撹
拌後、３−フェニルプロピルブロミド５．９７ｇ（３０
ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌを
滴下し、１００℃で３時間加熱した。室温に戻し、氷冷
下、希塩酸を加えて中和し、水１００ｍｌを加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水洗後、溶媒を減圧除去し
てえた粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開
溶媒；酢酸エチル：ｎヘキサン＝１：３）で精製して、
油状物として、１，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−２，６−ジメチル−１−（３−フェ
ニルプロピル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−
メチル−５−ベンジルエステル６．５１ｇを得た。収率
４７％。
【００３５】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．１８−
７．３０（８Ｈ，ｍ）、７．０１−７．０４（２Ｈ，
ｍ）、６．７３（１Ｈ，ｓ）、６．６３（２Ｈ，ｓ）、
５．１４（１Ｈ，ｓ）、５．１０−５．２６（２Ｈ，
ｍ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、
３．６１（３Ｈ，ｓ）、２．３９−２．４４（２Ｈ，
ｍ）、１．７０−１．７７（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ ｍ／
ｚ：５５５（Ｍ+）。
７．３０（８Ｈ，ｍ）、７．０１−７．０４（２Ｈ，
ｍ）、６．７３（１Ｈ，ｓ）、６．６３（２Ｈ，ｓ）、
５．１４（１Ｈ，ｓ）、５．１０−５．２６（２Ｈ，
ｍ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、
３．６１（３Ｈ，ｓ）、２．３９−２．４４（２Ｈ，
ｍ）、１．７０−１．７７（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ ｍ／
ｚ：５５５（Ｍ+）。
【００３６】ｃ） １，４−ジヒドロ−４−（３，４−
ジメトキシフェニル）−２，６−ジメチル−１−（３−
フェニルプロピル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
３−メチルエステルの合成 １，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２，６−ジメチル−１−（３−フェニルプロピ
ル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−メチル−５
−ベンジルエステル６．５１ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）を
メタノール６０ｍｌに溶解し、５％パラジウム／炭素６
５０ｍｇ存在下、水素雰囲気下で２時間撹拌した。濾過
によって触媒を除去した後、溶媒を減圧除去して１，４
−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−
２，６−ジメチル−１−（３−フェニルプロピル）−
３，５−ピリジンカルボン酸 ３−メチルエステル５．
１９ｇを得た。収率９３％。これは、さらに精製するこ
となく次の反応に用いた。
ジメトキシフェニル）−２，６−ジメチル−１−（３−
フェニルプロピル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
３−メチルエステルの合成 １，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２，６−ジメチル−１−（３−フェニルプロピ
ル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−メチル−５
−ベンジルエステル６．５１ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）を
メタノール６０ｍｌに溶解し、５％パラジウム／炭素６
５０ｍｇ存在下、水素雰囲気下で２時間撹拌した。濾過
によって触媒を除去した後、溶媒を減圧除去して１，４
−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−
２，６−ジメチル−１−（３−フェニルプロピル）−
３，５−ピリジンカルボン酸 ３−メチルエステル５．
１９ｇを得た。収率９３％。これは、さらに精製するこ
となく次の反応に用いた。
【００３７】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．２４−
７．２９（３Ｈ，ｍ）、７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｓ）、６．６７（２Ｈ，
ｓ）、５．１３（１Ｈ，ｓ）、３．７６（６Ｈ，ｓ）、
３．７１（３Ｈ，ｓ）、３．５８−３．６５（２Ｈ，
ｍ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、
２．３１−２．５０（２Ｈ，ｍ）、１．６５−１．７９
（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ ｍ／ｚ：４６５（Ｍ+）。
７．２９（３Ｈ，ｍ）、７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｓ）、６．６７（２Ｈ，
ｓ）、５．１３（１Ｈ，ｓ）、３．７６（６Ｈ，ｓ）、
３．７１（３Ｈ，ｓ）、３．５８−３．６５（２Ｈ，
ｍ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、
２．３１−２．５０（２Ｈ，ｍ）、１．６５−１．７９
（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ ｍ／ｚ：４６５（Ｍ+）。
【００３８】ｄ） １，４−ジヒドロ−４−（３，４−
ジメトキシフェニル）−２，６−ジメチル−１−（３−
フェニルプロピル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
３−メチル−５−〔３−（４−メチルピペラジノ）プロ
ピル〕エステルの合成 １，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２，６−ジメチル−１−（３−フェニルプロピ
ル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−メチルエス
テル１．６３ｇ（３．５ｍｍｏｌ）、１−（３−ヒドロ
キシプロピル）４−メチルピペラジン０．６１ｇ（３．
８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．１６ｍｌ（８．
４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液にヨウ化 １−メ
チル−２−クロロピリジニウム０．９８ｇ（３．８５ｍ
ｍｏｌ）をゆっくり加え、１時間加熱還流した。溶媒を
減圧除去した後、酢酸エチルを加えて水洗後、溶媒を減
圧除去してえた残渣をアルミナカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；酢酸エチル：ｎヘキサン＝１：２）で精
製して、油状物として、１，４−ジヒドロ−４−（３，
４−ジメトキシフェニル）−２，６−ジメチル−１−
（３−フェニルプロピル）−３，５−ピリジンジカルボ
ン酸 ３−メチル−５−〔３−（４−メチルピペラジ
ノ）プロピル〕エステル１．４２ｇを得た。収率６５
％。
ジメトキシフェニル）−２，６−ジメチル−１−（３−
フェニルプロピル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
３−メチル−５−〔３−（４−メチルピペラジノ）プロ
ピル〕エステルの合成 １，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２，６−ジメチル−１−（３−フェニルプロピ
ル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−メチルエス
テル１．６３ｇ（３．５ｍｍｏｌ）、１−（３−ヒドロ
キシプロピル）４−メチルピペラジン０．６１ｇ（３．
８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．１６ｍｌ（８．
４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液にヨウ化 １−メ
チル−２−クロロピリジニウム０．９８ｇ（３．８５ｍ
ｍｏｌ）をゆっくり加え、１時間加熱還流した。溶媒を
減圧除去した後、酢酸エチルを加えて水洗後、溶媒を減
圧除去してえた残渣をアルミナカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；酢酸エチル：ｎヘキサン＝１：２）で精
製して、油状物として、１，４−ジヒドロ−４−（３，
４−ジメトキシフェニル）−２，６−ジメチル−１−
（３−フェニルプロピル）−３，５−ピリジンジカルボ
ン酸 ３−メチル−５−〔３−（４−メチルピペラジ
ノ）プロピル〕エステル１．４２ｇを得た。収率６５
％。
【００３９】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．１８−
７．２８（３Ｈ，ｍ）、７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
９）、５．０９（１Ｈ，ｓ）、４．１３−４．１８（２
Ｈ，ｍ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、３．７４（３Ｈ，
ｓ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、３．５８−３．６３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８）、２．３３−２．４６（８Ｈ，
ｍ）、２．３５−２．４６（８Ｈ，ｍ）、２．３５（３
Ｈ，ｓ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、１．６７−１．８４
（２Ｈ，ｍ）；ＭＳｍ／ｚ：６０５（Ｍ+）。
７．２８（３Ｈ，ｍ）、７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
９）、５．０９（１Ｈ，ｓ）、４．１３−４．１８（２
Ｈ，ｍ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、３．７４（３Ｈ，
ｓ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、３．５８−３．６３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８）、２．３３−２．４６（８Ｈ，
ｍ）、２．３５−２．４６（８Ｈ，ｍ）、２．３５（３
Ｈ，ｓ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、１．６７−１．８４
（２Ｈ，ｍ）；ＭＳｍ／ｚ：６０５（Ｍ+）。
【００４０】実施例２〜３２ 実施例１と同様の方法で、１−（３−ヒドロキシプロピ
ル）４−メチルピペラジンの代わりに表１〜４中ｂ）項
にしめしたアミノアルコールを用いて、表１〜４中ａ）
項の化合物を合成した。
ル）４−メチルピペラジンの代わりに表１〜４中ｂ）項
にしめしたアミノアルコールを用いて、表１〜４中ａ）
項の化合物を合成した。
【００４１】
【表１】
【００４２】
【表２】
【００４３】
【表３】
【００４４】
【表４】
【００４５】
【表５】
【００４６】実施例３３ １，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２，６−ジメチル−１−（３−フェニルプロピ
ル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−メチルエス
テル−５−（２−ピリジン−２−イル）エチルアミドの
合成 実施例１に示した方法で合成した１，４−ジヒドロ−４
−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，６−ジメチル
−１−（３−フェニルプロピル）−３，５−ピリジンジ
カルボン酸 ３−メチルエステル４６５ｍｇ（１．０ｍ
ｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍｌに溶解し、１，１−カ
ルボニルジイミダゾ−ル１７６ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）
を加えて１０分間加熱還流した。室温まで冷却後、２−
（２−ピリジル）エチルアミン１２８ｍｇ（１．０５ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１ｍｌを滴下し、さらに
室温で１０分間撹拌した。反応液に水１０ｍｌを加え、
酢酸エチルで生成物を抽出した。溶媒を減圧除去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；
酢酸エチル：ｎヘキサン＝１：１）で精製して、油状物
として、１，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−２，６−ジメチル−１−（３−フェニルプ
ロピル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−メチルエ
ステル−５−（２−ピリジン−２−イル）エチルアミド
４６７ｍｇを得た。収率８２％。
ル）−２，６−ジメチル−１−（３−フェニルプロピ
ル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−メチルエス
テル−５−（２−ピリジン−２−イル）エチルアミドの
合成 実施例１に示した方法で合成した１，４−ジヒドロ−４
−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，６−ジメチル
−１−（３−フェニルプロピル）−３，５−ピリジンジ
カルボン酸 ３−メチルエステル４６５ｍｇ（１．０ｍ
ｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍｌに溶解し、１，１−カ
ルボニルジイミダゾ−ル１７６ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）
を加えて１０分間加熱還流した。室温まで冷却後、２−
（２−ピリジル）エチルアミン１２８ｍｇ（１．０５ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１ｍｌを滴下し、さらに
室温で１０分間撹拌した。反応液に水１０ｍｌを加え、
酢酸エチルで生成物を抽出した。溶媒を減圧除去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；
酢酸エチル：ｎヘキサン＝１：１）で精製して、油状物
として、１，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−２，６−ジメチル−１−（３−フェニルプ
ロピル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−メチルエ
ステル−５−（２−ピリジン−２−イル）エチルアミド
４６７ｍｇを得た。収率８２％。
【００４７】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８）、７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
０）、７．０−７．２６（７Ｈ，ｍ）、６．７３（１
Ｈ，ｓ）、６．６１（２Ｈ，ｓ）、６．１９（１Ｈ，
ｓ）、４．６６（１Ｈ，ｓ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、
３．６６（６Ｈ，ｓ）、３．５２−３．６５（４Ｈ，
ｍ）、２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２）、２．４９
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２）、１．６５−１．８０（２
Ｈ，ｍ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５６９（Ｍ+）。
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８）、７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
０）、７．０−７．２６（７Ｈ，ｍ）、６．７３（１
Ｈ，ｓ）、６．６１（２Ｈ，ｓ）、６．１９（１Ｈ，
ｓ）、４．６６（１Ｈ，ｓ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、
３．６６（６Ｈ，ｓ）、３．５２−３．６５（４Ｈ，
ｍ）、２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２）、２．４９
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２）、１．６５−１．８０（２
Ｈ，ｍ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５６９（Ｍ+）。
【００４８】実施例３４ 実施例３３と同様の方法で、２−（２−ピリジル）エチ
ルアミンの代わりに表５中ｂ）項に示したアミンを用い
て、表５中ａ）項の化合物を合成した。
ルアミンの代わりに表５中ｂ）項に示したアミンを用い
て、表５中ａ）項の化合物を合成した。
【００４９】実施例３５〜５２ 実施例１と同様の方法で、３−フェニルプロピルプロミ
ドの代わりに表６〜８中ｂ）項にしめしたハロゲン化合
物を用い、アミノアルコールとして表６〜８中ｃ）項の
化合物をもちいて、表６〜８中ａ）項の化合物を合成し
た。
ドの代わりに表６〜８中ｂ）項にしめしたハロゲン化合
物を用い、アミノアルコールとして表６〜８中ｃ）項の
化合物をもちいて、表６〜８中ａ）項の化合物を合成し
た。
【００５０】
【表６】
【００５１】
【表７】
【００５２】
【表８】
【００５３】実施例５３ １，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２，６−ジメチル−１−（３−ベンジルオキシプ
ロピル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−メチル
−５−〔３−（４−メチルピペラジノ）プロピル〕エス
テルの合成 特開平１−３１６３５７号公報に記載された方法により
調製した１，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−２，６−ジメチル−１−（３−ベンジルオ
キシプロピル）−３，５−ピリジンカルボン酸 ３，５
−ジメチルエステル２．１５ｇ（４．２ｍｍｏｌ）を８
ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解し、０．５ｍｌの水
に溶かした水酸化カリウム３２０ｍｇ（４．９ｍｍｏ
ｌ）を加え、１００℃で５時間加熱した。溶媒を減圧除
去した後、水１０ｍｌを加え、酢酸エチルで２度、抽出
を行なった。水層を希塩酸で酸性にした後、クロロホル
ムで３度抽出し、水洗したのちに濃縮してえられた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢
酸エチル：ｎヘキサン＝１：１）で精製して、油状物と
して、１，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−２，６−ジメチル−１−（３−ベンジルオキ
シプロピル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−メチ
ルエステル８７５ｍｇを得た。収率４２％。得られたモ
ノカルボン酸を実施例１に示した方法でエステル化し
て、１，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−２，６−ジメチル−１−（３−ベンジルオキシ
プロピル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−メチ
ル−５−〔３−（４−メチルピペラジノ）プロピル〕エ
ステルを得た。収率７２％。
ル）−２，６−ジメチル−１−（３−ベンジルオキシプ
ロピル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−メチル
−５−〔３−（４−メチルピペラジノ）プロピル〕エス
テルの合成 特開平１−３１６３５７号公報に記載された方法により
調製した１，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−２，６−ジメチル−１−（３−ベンジルオ
キシプロピル）−３，５−ピリジンカルボン酸 ３，５
−ジメチルエステル２．１５ｇ（４．２ｍｍｏｌ）を８
ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解し、０．５ｍｌの水
に溶かした水酸化カリウム３２０ｍｇ（４．９ｍｍｏ
ｌ）を加え、１００℃で５時間加熱した。溶媒を減圧除
去した後、水１０ｍｌを加え、酢酸エチルで２度、抽出
を行なった。水層を希塩酸で酸性にした後、クロロホル
ムで３度抽出し、水洗したのちに濃縮してえられた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢
酸エチル：ｎヘキサン＝１：１）で精製して、油状物と
して、１，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−２，６−ジメチル−１−（３−ベンジルオキ
シプロピル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−メチ
ルエステル８７５ｍｇを得た。収率４２％。得られたモ
ノカルボン酸を実施例１に示した方法でエステル化し
て、１，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−２，６−ジメチル−１−（３−ベンジルオキシ
プロピル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−メチ
ル−５−〔３−（４−メチルピペラジノ）プロピル〕エ
ステルを得た。収率７２％。
【００５４】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．２１−
７．３８（５Ｈ，ｍ）、６．８１（１Ｈ，ｓ）、６．６
７（２Ｈ，ｍ）、５．１４（１Ｈ，ｓ）、４．３２（２
Ｈ，ｓ）、４．１５−４．２２（２Ｈ，ｍ）、３．７９
（３Ｈ，ｓ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、３．７１（３
Ｈ，ｓ）、３．０３−３．０９（２Ｈ，ｍ）、２．４９
（６Ｈ，ｓ）、２．３６−２．４８（４Ｈ，ｍ）、２．
２８（３Ｈ，ｓ）、１．７８−１．８３（２Ｈ，ｍ）、
１．５３−１．６３（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ ｍ／ｚ：６３
５（Ｍ+）。
７．３８（５Ｈ，ｍ）、６．８１（１Ｈ，ｓ）、６．６
７（２Ｈ，ｍ）、５．１４（１Ｈ，ｓ）、４．３２（２
Ｈ，ｓ）、４．１５−４．２２（２Ｈ，ｍ）、３．７９
（３Ｈ，ｓ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、３．７１（３
Ｈ，ｓ）、３．０３−３．０９（２Ｈ，ｍ）、２．４９
（６Ｈ，ｓ）、２．３６−２．４８（４Ｈ，ｍ）、２．
２８（３Ｈ，ｓ）、１．７８−１．８３（２Ｈ，ｍ）、
１．５３−１．６３（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ ｍ／ｚ：６３
５（Ｍ+）。
【００５５】実施例５４ 実施例５３と同様の方法で、１−（３−ヒドロキシプロ
ピル）４−メチルピペラジンの代わりに表９中ｂ）項に
しめしたアミノアルコールを用いて、表９中ａ）項の化
合物を合成した。
ピル）４−メチルピペラジンの代わりに表９中ｂ）項に
しめしたアミノアルコールを用いて、表９中ａ）項の化
合物を合成した。
【００５６】
【表９】
【００５７】実施例５５〜５８ 実施例１と同様の方法で、３，４−ジメトキシベンズア
ルデヒドの代わりに表１０中ｂ）項にしめしたアルデヒ
ドを用い、アミノアルコールとして表１０中ｃ）項の化
合物をもちいて、表１０中ａ）項の化合物を合成した。
ルデヒドの代わりに表１０中ｂ）項にしめしたアルデヒ
ドを用い、アミノアルコールとして表１０中ｃ）項の化
合物をもちいて、表１０中ａ）項の化合物を合成した。
【００５８】
【表１０】
【００５９】実施例５９ （＋）−１，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−２，６−ジメチル−１−（３−フェニルプ
ロピル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−メチル
−５−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕エステルの合
成
フェニル）−２，６−ジメチル−１−（３−フェニルプ
ロピル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−メチル
−５−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕エステルの合
成
【００６０】ａ） １，４−ジヒドロ−４−（３，４−
ジメトキシフェニル）−２，６−ジメチル−１−（３−
フェニルプロピル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
３−メチルエステルの光学分割 実施例１に示した方法で合成した１，４−ジヒドロ−４
−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，６−ジメチル
−１−３−フェニルプロピル−３，５−ピリジンジカル
ボン酸 ３−メチルエステル７２．５ｇ（０．１５６ｍ
ｏｌ）と（−）−シンコニジン４５．９ｇ（０．１５６
ｍｏｌ）にメタノ−ル６５０ｍｌを加えて５５℃で加熱
溶解し、室温に冷却して不溶物を濾去した後に、メタノ
−ルを減圧除去した。濃縮物に酢酸エチル１０００ｍｌ
を加え５５℃に加温溶解し、ｎ−ヘキサン８００ｍｌを
少量ずつ添加した。室温まで徐冷し、一夜放置して析出
した塩を濾取し、得られた塩をクロロホルム４００ｍｌ
に溶解した。溶液を０．２Ｎ−ＨＣｌ４００ｍｌで洗
い、（−）−シンコニジンを除去した後、クロロホルム
を留去して（＋）−１，４−ジヒドロ−４−（３，４−
ジメトキシフェニル）−２，６−ジメチル−１−（３−
フェニルプロピル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
３−メチルエステル２１．０ｇを得た。［α］D（１５
℃）＝３５．９（Ｃ＝１．３、エタノール）。
ジメトキシフェニル）−２，６−ジメチル−１−（３−
フェニルプロピル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
３−メチルエステルの光学分割 実施例１に示した方法で合成した１，４−ジヒドロ−４
−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，６−ジメチル
−１−３−フェニルプロピル−３，５−ピリジンジカル
ボン酸 ３−メチルエステル７２．５ｇ（０．１５６ｍ
ｏｌ）と（−）−シンコニジン４５．９ｇ（０．１５６
ｍｏｌ）にメタノ−ル６５０ｍｌを加えて５５℃で加熱
溶解し、室温に冷却して不溶物を濾去した後に、メタノ
−ルを減圧除去した。濃縮物に酢酸エチル１０００ｍｌ
を加え５５℃に加温溶解し、ｎ−ヘキサン８００ｍｌを
少量ずつ添加した。室温まで徐冷し、一夜放置して析出
した塩を濾取し、得られた塩をクロロホルム４００ｍｌ
に溶解した。溶液を０．２Ｎ−ＨＣｌ４００ｍｌで洗
い、（−）−シンコニジンを除去した後、クロロホルム
を留去して（＋）−１，４−ジヒドロ−４−（３，４−
ジメトキシフェニル）−２，６−ジメチル−１−（３−
フェニルプロピル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
３−メチルエステル２１．０ｇを得た。［α］D（１５
℃）＝３５．９（Ｃ＝１．３、エタノール）。
【００６１】一方、濾液は減圧濃縮したのち、クロロホ
ルム４００ｍｌに溶解し、溶液を０．２Ｎ−ＨＣｌ４０
０ｍｌで洗浄した。クロロホルムを減圧除去し、クロロ
ホルム１２０ｍｌ，ヘキサン２７０ｍｌを加えて５５℃
で加熱溶解し、室温で一夜放置した。析出した結晶を濾
別したのちに濾液を減圧濃縮して（−）−１，４−ジヒ
ドロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，６−
ジメチル−１−３−フェニルプロピル−３，５−ピリジ
ンジカルボン酸 ３−メチルエステル２２．７５ｇを得
た。［α］D（１５℃）＝−３５．５（ｃ＝１．２、エ
タノール）。
ルム４００ｍｌに溶解し、溶液を０．２Ｎ−ＨＣｌ４０
０ｍｌで洗浄した。クロロホルムを減圧除去し、クロロ
ホルム１２０ｍｌ，ヘキサン２７０ｍｌを加えて５５℃
で加熱溶解し、室温で一夜放置した。析出した結晶を濾
別したのちに濾液を減圧濃縮して（−）−１，４−ジヒ
ドロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，６−
ジメチル−１−３−フェニルプロピル−３，５−ピリジ
ンジカルボン酸 ３−メチルエステル２２．７５ｇを得
た。［α］D（１５℃）＝−３５．５（ｃ＝１．２、エ
タノール）。
【００６２】光学純度の検定は液体クロマトグラフィ−
により行った。光学分割カラム（ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ
ＯＡ２０００、住友化学株式会社製）を用い、２．５
ｍＭ−酢酸アンモニウム／メタノ−ルを溶離液として、
１ｍｌ／ｍｉｎの流速で分析を行なった。ピ−クの面積
比から各光学異性体の含有量を算出した結果、得られた
カルボン酸はいずれも光学純度９５％以上であった。
により行った。光学分割カラム（ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ
ＯＡ２０００、住友化学株式会社製）を用い、２．５
ｍＭ−酢酸アンモニウム／メタノ−ルを溶離液として、
１ｍｌ／ｍｉｎの流速で分析を行なった。ピ−クの面積
比から各光学異性体の含有量を算出した結果、得られた
カルボン酸はいずれも光学純度９５％以上であった。
【００６３】ｂ） （＋）−１，４−ジヒドロ−４−
（３，４−ジメトキシフェニル）−２，６−ジメチル−
１−（３−フェニルプロピル）−３，５−ピリジンジカ
ルボン酸 ３−メチル−５−〔３−（３−ピリジル）プ
ロピル〕エステルの合成 実施例５９ａ）で得た（＋）−１，４−ジヒドロ−４−
（３，４−ジメトキシフェニル）−２，６−ジメチル−
１−（３−フェニルプロピル）−３，５−ピリジンジカ
ルボン酸 ３−メチルエステル４６５ｍｇ（１ｍｍｏ
ｌ）を塩化メチレン２．５ｍｌに溶かし、ヨウ化 ２−
クロロ−１−メチルピリジニウム３０６ｍｇ（１．２ｍ
ｍｏｌ）と３−（３−ピリジル）プロパノ−ル３９９ｍ
ｇ（３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間攪伴したのち
に減圧濃縮して塩化メチレンを留去した。飽和食塩水２
０ｍｌをくわえたのちに酢酸エチル２０ｍｌで３回抽出
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮の後にシリカ
ゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製
し、濃縮して（＋）−１，４−ジヒドロ−４−（３，４
−ジメトキシフェニル）−２，６−ジメチル−１−（３
−フェニルプロピル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
３−メチル−５−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕
エステル３４８ｍｇを得た。収率６０％。
（３，４−ジメトキシフェニル）−２，６−ジメチル−
１−（３−フェニルプロピル）−３，５−ピリジンジカ
ルボン酸 ３−メチル−５−〔３−（３−ピリジル）プ
ロピル〕エステルの合成 実施例５９ａ）で得た（＋）−１，４−ジヒドロ−４−
（３，４−ジメトキシフェニル）−２，６−ジメチル−
１−（３−フェニルプロピル）−３，５−ピリジンジカ
ルボン酸 ３−メチルエステル４６５ｍｇ（１ｍｍｏ
ｌ）を塩化メチレン２．５ｍｌに溶かし、ヨウ化 ２−
クロロ−１−メチルピリジニウム３０６ｍｇ（１．２ｍ
ｍｏｌ）と３−（３−ピリジル）プロパノ−ル３９９ｍ
ｇ（３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間攪伴したのち
に減圧濃縮して塩化メチレンを留去した。飽和食塩水２
０ｍｌをくわえたのちに酢酸エチル２０ｍｌで３回抽出
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮の後にシリカ
ゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製
し、濃縮して（＋）−１，４−ジヒドロ−４−（３，４
−ジメトキシフェニル）−２，６−ジメチル−１−（３
−フェニルプロピル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
３−メチル−５−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕
エステル３４８ｍｇを得た。収率６０％。
【００６４】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３９（２
Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３）、７．１
２−７．２８（４Ｈ，ｍ）、７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．１）、６．７９（１Ｈ，ｓ）、６．６８（２Ｈ，
ｓ）、５．１４（１Ｈ，ｓ）、４．０５−４．１２（２
Ｈ，ｍ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、３．７２（３Ｈ，
ｓ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．１）、２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１）、２．
４０−２．５３（２Ｈ，ｍ）、２．４３（３Ｈ，ｓ）、
２．３７（３Ｈ，ｓ）、１．８８−１．９９（２Ｈ，
ｍ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５８４（Ｍ+ ）。
Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３）、７．１
２−７．２８（４Ｈ，ｍ）、７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．１）、６．７９（１Ｈ，ｓ）、６．６８（２Ｈ，
ｓ）、５．１４（１Ｈ，ｓ）、４．０５−４．１２（２
Ｈ，ｍ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、３．７２（３Ｈ，
ｓ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．１）、２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１）、２．
４０−２．５３（２Ｈ，ｍ）、２．４３（３Ｈ，ｓ）、
２．３７（３Ｈ，ｓ）、１．８８−１．９９（２Ｈ，
ｍ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５８４（Ｍ+ ）。
【００６５】実施例６０ （−）−１，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−２，６−ジメチル−１−（３−フェニルプ
ロピル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−メチル−
５−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕エステルの合成 実施例５９ａ）で得た（−）−１，４−ジヒドロ−４−
（３，４−ジメトキシフェニル）−２，６−ジメチル−
１−（３−フェニルプロピル）−３，５−ピリジンジカ
ルボン酸 ３−メチルエステル４６５ｍｇ（１ｍｍｏ
ｌ）を塩化メチレン２．５ｍｌに溶かし、ヨウ化 ２−
クロロ−１−メチルピリジニウム３０６ｍｇ（１．２ｍ
ｍｏｌ）と３−（３−ピリジル）プロパノ−ル３９９ｍ
ｇ（３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間攪伴したのち
に減圧濃縮して塩化メチレンを留去した。飽和食塩水２
０ｍｌをくわえたのちに酢酸エチル２０ｍｌで３回抽出
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮の後にシリカ
ゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し
て、（−）−１，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメト
キシフェニル）−２，６−ジメチル−１−（３−フェニ
ルプロピル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−メ
チル−５−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕エステル
３７８ｍｇを得た。収率６５％。
フェニル）−２，６−ジメチル−１−（３−フェニルプ
ロピル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−メチル−
５−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕エステルの合成 実施例５９ａ）で得た（−）−１，４−ジヒドロ−４−
（３，４−ジメトキシフェニル）−２，６−ジメチル−
１−（３−フェニルプロピル）−３，５−ピリジンジカ
ルボン酸 ３−メチルエステル４６５ｍｇ（１ｍｍｏ
ｌ）を塩化メチレン２．５ｍｌに溶かし、ヨウ化 ２−
クロロ−１−メチルピリジニウム３０６ｍｇ（１．２ｍ
ｍｏｌ）と３−（３−ピリジル）プロパノ−ル３９９ｍ
ｇ（３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間攪伴したのち
に減圧濃縮して塩化メチレンを留去した。飽和食塩水２
０ｍｌをくわえたのちに酢酸エチル２０ｍｌで３回抽出
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮の後にシリカ
ゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し
て、（−）−１，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメト
キシフェニル）−２，６−ジメチル−１−（３−フェニ
ルプロピル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−メ
チル−５−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕エステル
３７８ｍｇを得た。収率６５％。
【００６６】実施例６１ （＋）−１，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−２，６−ジメチル−１−（３−フェニルプ
ロピル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−メチル
−５−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕エステル塩酸
塩の調製 （＋）−１，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−２，６−ジメチル−１−（３−フェニルプ
ロピル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−メチル
−５−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕エステル１．
１７ｇ（２ｍｍｏｌ）をメタノ−ル１０ｍｌに溶かしフ
ラスコを氷水で冷却しながら０．４Ｎ−ＨＣｌ／ＭｅＯ
Ｈ ６．０ｍｌ（２．４ｍｍｏｌ）を加えた。メタノ−
ルを減圧除去し、氷冷したエ−テル１５ｍｌで２回洗浄
した後、エ−テルを減圧留去した。濃縮物に水２５ｍｌ
を加えて溶解し、凍結乾燥して（＋）−１，４−ジヒド
ロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，６−ジ
メチル−１−（３−フェニルプロピル）−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸 ３−メチル−５−〔３−（３−ピリ
ジル）プロピル〕エステル塩酸塩１．１８ｇを得た。
［α］D（１５℃）＝４．２（ｃ＝１．１、エタノー
ル）。
フェニル）−２，６−ジメチル−１−（３−フェニルプ
ロピル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−メチル
−５−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕エステル塩酸
塩の調製 （＋）−１，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−２，６−ジメチル−１−（３−フェニルプ
ロピル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−メチル
−５−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕エステル１．
１７ｇ（２ｍｍｏｌ）をメタノ−ル１０ｍｌに溶かしフ
ラスコを氷水で冷却しながら０．４Ｎ−ＨＣｌ／ＭｅＯ
Ｈ ６．０ｍｌ（２．４ｍｍｏｌ）を加えた。メタノ−
ルを減圧除去し、氷冷したエ−テル１５ｍｌで２回洗浄
した後、エ−テルを減圧留去した。濃縮物に水２５ｍｌ
を加えて溶解し、凍結乾燥して（＋）−１，４−ジヒド
ロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，６−ジ
メチル−１−（３−フェニルプロピル）−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸 ３−メチル−５−〔３−（３−ピリ
ジル）プロピル〕エステル塩酸塩１．１８ｇを得た。
［α］D（１５℃）＝４．２（ｃ＝１．１、エタノー
ル）。
【００６７】実施例６２ （−）−１，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−２，６−ジメチル−１−（３−フェニルプ
ロピル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−メチル
−５−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕エステル塩酸
塩の調製 （−）−１，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−２，６−ジメチル−１−（３−フェニルプ
ロピル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−メチル
−５−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕エステル
１．１７ｇ（２ｍｍｏｌ）をメタノ−ル１０ｍｌに溶か
し、フラスコを氷水で冷却しながら０．４Ｎ−ＨＣｌ／
ＭｅＯＨ ６．０ｍｌ（２．４ｍｍｏｌ）を加えた。メ
タノ−ルを減圧除去し、氷冷したエ−テル１５ｍｌで２
回洗浄した後、エ−テルを減圧留去した。濃縮物に水２
５ｍｌを加えて溶解し、凍結乾燥して（−）−１，４−
ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，
６−ジメチル−１−（３−フェニルプロピル）−３，５
−ピリジンジカルボン酸 ３−メチル−５−〔３−（３
−ピリジル）プロピル〕エステル塩酸塩１．１０ｇを得
た。［α］D（１５℃）＝−４．３（ｃ＝１．０、エタ
ノール）。
フェニル）−２，６−ジメチル−１−（３−フェニルプ
ロピル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−メチル
−５−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕エステル塩酸
塩の調製 （−）−１，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−２，６−ジメチル−１−（３−フェニルプ
ロピル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−メチル
−５−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕エステル
１．１７ｇ（２ｍｍｏｌ）をメタノ−ル１０ｍｌに溶か
し、フラスコを氷水で冷却しながら０．４Ｎ−ＨＣｌ／
ＭｅＯＨ ６．０ｍｌ（２．４ｍｍｏｌ）を加えた。メ
タノ−ルを減圧除去し、氷冷したエ−テル１５ｍｌで２
回洗浄した後、エ−テルを減圧留去した。濃縮物に水２
５ｍｌを加えて溶解し、凍結乾燥して（−）−１，４−
ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，
６−ジメチル−１−（３−フェニルプロピル）−３，５
−ピリジンジカルボン酸 ３−メチル−５−〔３−（３
−ピリジル）プロピル〕エステル塩酸塩１．１０ｇを得
た。［α］D（１５℃）＝−４．３（ｃ＝１．０、エタ
ノール）。
【００６８】実施例６３ 癌耐性克服効果試験 癌細胞としてビンクリスチン耐性のマウスＰ３８８白血
病細胞を用い、培養には５μＭの２−メルカプトエタノ
ール、１０％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地
を用いた。９６穴マイクロプレート上に１×１０4 個／
５０μｌ／ウェルで播種し、所定濃度のビンクリスチン
溶液および被験化合物溶液水溶液（４μｇ／ｍｌ）を各
２５μｌづつ添加し、３７℃で２日間培養した後、ＭＴ
Ｔ法により生細胞数を測定し、ビンクリスチンの用量反
応曲線を作成した。これより、ビンクリスチンによる５
０％増殖抑制濃度（ＩＣ50）を算出した。各化合物のＩ
Ｃ50値は前記表１から表１０に併わせて示した。ビンク
リスチン単独の場合ＩＣ５０として５０〜１００ｎｇ／
ｍｌを示すのに対して、被験化合物を１μｇ／ｍｌの濃
度で共存させた場合、ＩＣ５０として０．１５〜１５ｎ
ｇ／ｍｌと顕著な癌耐性克服作用を示した。
病細胞を用い、培養には５μＭの２−メルカプトエタノ
ール、１０％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地
を用いた。９６穴マイクロプレート上に１×１０4 個／
５０μｌ／ウェルで播種し、所定濃度のビンクリスチン
溶液および被験化合物溶液水溶液（４μｇ／ｍｌ）を各
２５μｌづつ添加し、３７℃で２日間培養した後、ＭＴ
Ｔ法により生細胞数を測定し、ビンクリスチンの用量反
応曲線を作成した。これより、ビンクリスチンによる５
０％増殖抑制濃度（ＩＣ50）を算出した。各化合物のＩ
Ｃ50値は前記表１から表１０に併わせて示した。ビンク
リスチン単独の場合ＩＣ５０として５０〜１００ｎｇ／
ｍｌを示すのに対して、被験化合物を１μｇ／ｍｌの濃
度で共存させた場合、ＩＣ５０として０．１５〜１５ｎ
ｇ／ｍｌと顕著な癌耐性克服作用を示した。
【００６９】実施例６４ ビンクリスチン耐性Ｐ３８８白血病担癌マウスにおける
治療効果増強作用試験一群５匹のＣＤＦ1 マウスに１０
6 個のビンクリスチン耐性マウスＰ３８８白血病細胞を
腹腔内に移植し、所定量の被験化合物と１００μｇ／ｋ
ｇのビンクリスチンを腹腔内投与し、各々の生存日数を
求めた。尚、ここで被験化合物はポリビニルピリドンと
の１：４の均一な混合物として生理食塩水に溶解して用
いた。治療効果増強率をビンクリスチンと被験化合物を
併用投与した場合の延命率と、ビンクリスチンを単独で
用いた場合の延命率との比Ｔ／Ｖ（％）で表わし、表１
１に示した。比較としてベラパミルおよび１，４−ジヒ
ドロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，６−
ジメチル−１−（３−ベンジルオキシプロピル）−３，
５−ピリジンジカルボン酸 ３，５−ジメチルエステル
（化合物Ａと略す。）を効果増強として用いた結果を併
せて示した。
治療効果増強作用試験一群５匹のＣＤＦ1 マウスに１０
6 個のビンクリスチン耐性マウスＰ３８８白血病細胞を
腹腔内に移植し、所定量の被験化合物と１００μｇ／ｋ
ｇのビンクリスチンを腹腔内投与し、各々の生存日数を
求めた。尚、ここで被験化合物はポリビニルピリドンと
の１：４の均一な混合物として生理食塩水に溶解して用
いた。治療効果増強率をビンクリスチンと被験化合物を
併用投与した場合の延命率と、ビンクリスチンを単独で
用いた場合の延命率との比Ｔ／Ｖ（％）で表わし、表１
１に示した。比較としてベラパミルおよび１，４−ジヒ
ドロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，６−
ジメチル−１−（３−ベンジルオキシプロピル）−３，
５−ピリジンジカルボン酸 ３，５−ジメチルエステル
（化合物Ａと略す。）を効果増強として用いた結果を併
せて示した。
【００７０】
【表１１】
【００７１】この結果から、被験化合物は担癌マウスの
生存期間を有意に延長しており、優れた治療効果増強作
用を有していることがわかる。また、化合物Ａは特開平
１−３１６３５７号公報に記載された化合物であるが、
これと比較して本発明の化合物はさらに優れた効果を有
すことがわかる。さらに、マウスにベラパミルを１００
ｍｇ／ｋｇ投与した場合、ベラパミル自体の毒性により
死亡したが、本発明の化合物は２００ｍｇ／ｋｇ投与し
てもそのようなことはみられず、毒性がきわめて低いこ
とがわかる。
生存期間を有意に延長しており、優れた治療効果増強作
用を有していることがわかる。また、化合物Ａは特開平
１−３１６３５７号公報に記載された化合物であるが、
これと比較して本発明の化合物はさらに優れた効果を有
すことがわかる。さらに、マウスにベラパミルを１００
ｍｇ／ｋｇ投与した場合、ベラパミル自体の毒性により
死亡したが、本発明の化合物は２００ｍｇ／ｋｇ投与し
てもそのようなことはみられず、毒性がきわめて低いこ
とがわかる。
【００７２】実施例６５ Ｃｏｌｏｎ２６に対する（＋）及び（−）−１，４−ジ
ヒドロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，６
−ジメチル−１−（３−フェニルプロピル）−３，５−
ピリジンジカルボン酸 ３−メチル−５−〔３−（３−
ピリジル）プロピル〕エステル塩酸塩の効果 ＣＤＦ１マウス（６週齢・雌）にＣｏｌｏｎ２６細胞を
トロッカ−にて約２０ｍｇ皮下移植した。この日を０日
目として、６日目で腫瘍径を測定し、各群の平均腫瘍径
を揃えた。７日目，１４日目にアドリアマイシン１０ｍ
ｇ／ｋｇを静脈内投与し、被験化合物はアドリアマイシ
ン投与直後、８、２４、３２時間後の計４回にわたり、
経口投与をおこなった。アドリアマイシンは生理食塩水
に２ｍｇ／ｍｌとなるように溶解し、実施例６１、６２
の化合物は生理食塩水で５０ｍｇ／ｍｌとなるように調
製した。判定は１週ごとに測定した腫瘍径を、以下の式
に従い重量に換算して行った。結果を表１２に示した。
対照としてアドリアマイシンのみを用いた結果を併せて
示した。
ヒドロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，６
−ジメチル−１−（３−フェニルプロピル）−３，５−
ピリジンジカルボン酸 ３−メチル−５−〔３−（３−
ピリジル）プロピル〕エステル塩酸塩の効果 ＣＤＦ１マウス（６週齢・雌）にＣｏｌｏｎ２６細胞を
トロッカ−にて約２０ｍｇ皮下移植した。この日を０日
目として、６日目で腫瘍径を測定し、各群の平均腫瘍径
を揃えた。７日目，１４日目にアドリアマイシン１０ｍ
ｇ／ｋｇを静脈内投与し、被験化合物はアドリアマイシ
ン投与直後、８、２４、３２時間後の計４回にわたり、
経口投与をおこなった。アドリアマイシンは生理食塩水
に２ｍｇ／ｍｌとなるように溶解し、実施例６１、６２
の化合物は生理食塩水で５０ｍｇ／ｍｌとなるように調
製した。判定は１週ごとに測定した腫瘍径を、以下の式
に従い重量に換算して行った。結果を表１２に示した。
対照としてアドリアマイシンのみを用いた結果を併せて
示した。
【００７３】腫瘍重量（ｇ）＝Ｌ×Ｓ2／２０００
（Ｌ：長径、Ｓ：短径、ｍｍ）
（Ｌ：長径、Ｓ：短径、ｍｍ）
【００７４】
【表１２】
【００７５】この結果から、被験化合物は腫瘍重量を有
意に減少させており、優れた治療効果増強作用を示して
いることがわかる。
意に減少させており、優れた治療効果増強作用を示して
いることがわかる。
【００７６】
【発明の効果】本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導
体は、優れた癌耐性克服作用ならびに制癌剤による治療
効果増強効果を有し、低毒性であるため極めて有用であ
る。
体は、優れた癌耐性克服作用ならびに制癌剤による治療
効果増強効果を有し、低毒性であるため極めて有用であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 辻 尚志 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内 (72)発明者 森永 芳弘 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内 (72)発明者 大石 和夫 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、同一また
は異なっていて、それぞれ、水素原子、水酸基、炭素数
１〜３の低級アルキル基、炭素数１〜３の低級アルキル
オキシ基、ニトロ基またはベンゼン環上の隣接する二つ
の置換基が一緒になった炭素数１〜３のアルキレンジオ
キシ基を表わし、Ｒ6 及びＲ7 は、含窒素置換基を有し
てもよいアルキルオキシカルボニル基または含窒素置換
基を有してもよいアルキルアミノカルボニル基を表わし
（ただし、少なくとも一方は含窒素置換基を有するアル
キルオキシカルボニル基または含窒素置換基を有するア
ルキルアミノカルボニル基である。）、Ｒ8 及びＲ9
は、同一または異なっていて、それぞれ、水素原子また
は炭素数１〜５の低級アルキル基を表わし、Ｒ10はアリ
ール基またはアラルキル基であり、アリール基及びアラ
ルキル基のアリール基部分は、ハロゲン原子、炭素数１
〜５の低級アルキル基、水酸基、炭素数１〜５の低級ア
ルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラ
ルキル基、アラルキルオキシ基または芳香環上の隣接す
る二つの置換基が一緒になった炭素数１〜３のアルキレ
ンジオキシ基からなる群より選ばれる置換基を有しても
よい。Ｘは、炭素数１〜５の低級アルキル基もしくは炭
素数１〜５の低級アルキルオキシ基で置換されていても
よいメチレンまたは酸素原子を表わす。ｎは２〜９の整
数を表わす。］で表わされる１，４−ジヒドロピリジン
誘導体及びその光学活性体。 - 【請求項２】 Ｒ6 またはＲ7 の少なくとも一方が、ピ
リジル基に置換基を有してもよいピリジルアルキルオキ
シカルボニル基、ピリジル基に置換基を有してもよいピ
リジルアルキルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキ
ルアミノアルキルオキシカルボニル基、（Ｎ，Ｎ−ジア
ルキルアミノ）アルキルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−
アルキルアリールアミノアルキルオキシカルボニル基、
（Ｎ，Ｎ−アルキルアリールアミノ）アルキルアミノカ
ルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジアラルキルアミノアルキルオキ
シカルボニル基、（Ｎ，Ｎ−ジアラルキルアミノ）アル
キルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−アラルキルアルキル
アミノアルキルオキシカルボニル基、（Ｎ，Ｎ−アラル
キルアルキルアミノ）アルキルアミノカルボニル基のい
ずれかである（いずれの場合も含窒素置換基中の窒素原
子上の２つの置換基が環状構造をなしてもよい。）請求
項１記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体及びその光
学活性体。 - 【請求項３】 Ｒ6 またはＲ7 の少なくとも一方が、下
記一般式（１）または（２）で表わされる請求項１記載
の１，４−ジヒドロピリジン誘導体及びその光学活性
体。 【化２】 （式中、Ｙは酸素原子またはＮＨを表わし、Ｑは水素原
子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、アラルキ
ル基または炭素数１〜５の低級アルキルオキシ基を表わ
し、ｐは１〜４の整数を表わす。） 【化３】 （式中、Ｚは酸素原子またはＮＨを表わし、Ｗはアラル
キル基、カルボニル基、アリ−ル基もしくは炭素数１〜
５の低級アルキル基で置換されていてもよいメチレンま
たはアラルキル基、カルボニル基、アリ−ル基もしくは
炭素数１〜５の低級アルキル基で置換されていてもよい
窒素原子または酸素原子を表わし、ｑは１〜４の整数を
表わし、ｒは１〜３の整数を表わす。） - 【請求項４】 請求項１記載の１，４−ジヒドロピリジ
ン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を含有する癌
耐性克服剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10656092A JPH05117235A (ja) | 1991-04-26 | 1992-04-24 | 新規１，４−ジヒドロピリジン誘導体及びそれを含有する癌耐性克服剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19136291 | 1991-04-26 | ||
| JP3-191362 | 1991-04-26 | ||
| JP10656092A JPH05117235A (ja) | 1991-04-26 | 1992-04-24 | 新規１，４−ジヒドロピリジン誘導体及びそれを含有する癌耐性克服剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05117235A true JPH05117235A (ja) | 1993-05-14 |
Family
ID=26446673
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10656092A Pending JPH05117235A (ja) | 1991-04-26 | 1992-04-24 | 新規１，４−ジヒドロピリジン誘導体及びそれを含有する癌耐性克服剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05117235A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996004268A1 (fr) * | 1994-07-29 | 1996-02-15 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Compose de 1,4-dihydropyridine et composition medicinale contenant ledit compose |
| WO1997028125A1 (fr) * | 1996-01-29 | 1997-08-07 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Derives de dihydropyridine et compositions medicinales les contenant |
| WO1997028152A1 (fr) * | 1996-01-29 | 1997-08-07 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Composes de dihydropyridine et composition medicinale les comprenant |
| US5919799A (en) * | 1995-03-13 | 1999-07-06 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Imidazothiazole compound |
| US6306853B1 (en) | 1998-02-10 | 2001-10-23 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives |
| JP2005272354A (ja) * | 2004-03-25 | 2005-10-06 | Tsutomu Takeuchi | ジベンゾスベリルピペラジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |
-
1992
- 1992-04-24 JP JP10656092A patent/JPH05117235A/ja active Pending
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996004268A1 (fr) * | 1994-07-29 | 1996-02-15 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Compose de 1,4-dihydropyridine et composition medicinale contenant ledit compose |
| US5843950A (en) * | 1994-07-29 | 1998-12-01 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | 1,4-dihydropyridine compound and pharmaceutical composition containing the same |
| US5919799A (en) * | 1995-03-13 | 1999-07-06 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Imidazothiazole compound |
| WO1997028125A1 (fr) * | 1996-01-29 | 1997-08-07 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Derives de dihydropyridine et compositions medicinales les contenant |
| WO1997028152A1 (fr) * | 1996-01-29 | 1997-08-07 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Composes de dihydropyridine et composition medicinale les comprenant |
| US6306853B1 (en) | 1998-02-10 | 2001-10-23 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives |
| JP2005272354A (ja) * | 2004-03-25 | 2005-10-06 | Tsutomu Takeuchi | ジベンゾスベリルピペラジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |
| JP4645051B2 (ja) * | 2004-03-25 | 2011-03-09 | 勤 竹内 | ジベンゾスベリルピペラジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |
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