JPS6277367A - ２−（ヘテロアルキル）−１，４−ジヒドロピリジン、その製法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、２−（ホスホニウムまたはアンモニウム−メ
チル）−１，４−ジヒドロピリジン塩、それらの２−ハ
ロメチル中間体、それらの製法およびそれらを含有する
医薬組成物に関する。

［発明の構成〕 本発明の化合物は、一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒは水素または炭素数１〜５の低級アルキル基
； Ｒ１はアセチル基、ベンゾイル基、シアノ基、ニトロ基
、エステル化カルボキシル基ｃｏ２］７４（式中、Ｒ４
は置換されていないあるいは水酸基、アミノ基、モノア
ルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基あるいは炭素数１
〜６のアルコキシ基で置換されている炭素数１〜６のア
ルキル鎖；炭素数３〜６のアルケニル基；置換されてい
てもよいアリール基；および置換されていてもよい炭素
数７〜ｌＯのアラルキル基よりなる群から選ばれた基で
ある）、またはアミド基−ＣＯＮＨ５Ｒ６（式中、Ｒ５
およびＲ６は同じかまたは異なっていてもよく、それぞ
れ水素、炭素数１〜，６のアルキル基、ベンジル基また
はアリール基である）； Ｒ２は、（ａ＞置換されていないあるいは炭素数１〜６
のアルコキシ基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素
数１〜４のハロアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基
、シアノ基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、
炭素数１〜６のアルキルチオ基および炭素数１〜６のア
ルキルスルフィニル基のうちの少なくとも１つで置換さ
れているフェニル基、（ｂ）ペンタフルオロフェニル基
、〈Ｃ）αまたはβ−ナフチル基、（ｄ）５または６員
環の複素環、（ｅ）α−ベンゾ［２，３−ｂツー１．４
−ジオキサン−α−イル、および（ｂα−ベンゾ［３、
４−ｃｌ−フロキサニル基よりなる群から選ばれた基； Ｒ３はエステル化カルボキシル基ＣＯ２Ｒａ　　（式中
、Ｒ４は前記と同じ）； Ａは塩素、臭素、ヨウ素、ホスホニウム塩”ＰＨ１，Ｒ
”　　Ｒ９Ｘ−またはアンモニウム塩ＮＲＲＲＸ　　（
式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は同じかまたは異なり、そ
れぞれ炭素数１〜６の低級アルキル基、置換されている
あるいは置換されていないアリール基、または置換され
ているあるいは置換されていない炭素数７〜ＩＯのアラ
ルキル基、ＲＩＤ、Ｒ１＋およびＨＩ２は同じかまたは
異なる炭素数１〜６の低級アルキル基、またはＲＩＤ、
Ｒ１１゛およびＨＩ２の１つが炭素数１〜６の低級アル
キル基であり残りの２つがそれらが結合しているチッ素
原子と共に環を形成している、またはＲＩＧ、Ｒ１＋お
よびＨＩ３の１つが結合手であり残りの２つがそれらが
結合しているチッ素原子と共に複素環を形成し、該複素
環はハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜
６のアルコキシ基、カルボキシル基、エステル化カルボ
キシル基ＣＯ２Ｒａ　　（式中、Ｒ４は前記と同じ）　
−ＣミＮ　、　−ＣＯＮＨ２または置換されているある
いは置換されていないアリール基で任意に置換されてい
てもよい、Ｘ−は薬理学的に許容しつるアニオン）］で
あらわされる。

一般式（Ｉ）の化合物の光学的対掌体、たとえばエナン
チオマー、および一般式ＣＩ）の化合物の光学的対掌体
のラセミ混合物も本発明の範囲内に包含される。

炭素数１〜６のハロアルキル基は、好ましくは３つのハ
ロゲンで置換されているアルキル基であり、特にトリフ
ルオロメチル基が好ましい。

炭素数１〜４のハロアルコキシ基は、ジフルオロメトキ
シ基が好ましい。

炭素数１〜６のアルキル基は、メチル基、エチル基、イ
ソプロピル基またはｔ−ブチル基が好ましい。

アリール基としては、フェニル基が好ましい。

炭素数３〜６のアルケニル基としては、アリル基が好ま
しい。

モノアルキルアミノ基は、メチル、エチル、イソプロピ
ルまたはベンジルアミノ基が好ましい。

ジアルキルアミノ基は、ジメチルアミノ基、ジエチルア
ミノ基、ベンジルアミノ基またはメチルアミノ基が好ま
しい。さらに好ましくは、ジアルキルアミノ基はジアル
キル置換基が環式基の要素を構成しているピロリジン−
１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イ
ル、４−置換ピラジン−１−イル、イミダゾール−１−
イル、２−アルコキシカルボニル−ピロリジン−１−イ
ルなどの基が好ましい。

炭素数１〜４のアラルキル基は、好ましくはベンジル基
である。

アニオンＸ−は、好ましくはＣｌ−１Ｂｒ−５１″″、
ＣＨ３ＳＯ３−、’Ｃａ　０４−１ＢＦ４−　、Ｃｌｌ
３Ｃｏ２−および（パラ）　ＣＨ３−Ｃ６Ｈ５−３Ｏ３
−である。Ｒは水素が好ましく　、Ｃ０ＮＲ５Ｒ６は−
ＣＯＮＨ２が好ましい。Ｒ’、Ｒ８およびＲ９は同一の
基であるのが好ましく、さらに好ましくは、これらがｎ
−ブチル基またはフェニル基である。

一般式Ｎ　ＲＩＯＲＩ＋　　Ｒ１１、Ｒ１２であらわさ
れる好まし０４級アンモニウム塩としては、■−メチル
ピペリジニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、ジアザ
［２，２，２］パイシクロオクタニウム塩などがあげら
れる。

好ましく１ヘテロアロマテイク４級アンモニウム塩とし
ては、ピペリジニウム塩、ピリミジニウム塩、ピラジニ
ウム塩、１−イミダゾリニラ塩、オキサシリウム塩、チ
アゾリウム塩、ピラゾリウム塩などがあげられる。

本発明の好ましい化合物の具体例としては、２−クロロ
メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロ
フェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、
２−クロロメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（
ｆｆｌ−トリフルオロメチルフェニル）−６−メチル−
１，４−ジヒドロピリジン、２−クロロメチル−３゜５
−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−クロロフェニル）−６
−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、２−クロロメチ
ル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（０−メチルチオ
フェニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、２
−クロロメチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメト
キシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，
４−ジヒドロピリジン、２−クロロメチル−３−カルボ
メトキシ−５−カルボエトキシ−４−（［１１−ニトロ
フェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、
２−クロロメチル−３−カルボエトキシ−５−アセチル
−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−
ジヒドロピリジン、２−クロロメチル−３−カルボエト
キシ−５−シアノ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−
メチル−１，４−ジヒドロピリジン、２−アイオドメチ
ル−３゜５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェ
ニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、２−
クロロメチル−３−カルボエトキシ　−５−ニトロ−４
−（Ｉ＋＋−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−
ジヒドロピリジン、［（６−メチル−３，５−ジカルボ
エトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−２−イル）−メチルコ　トリエチルホス
ホニウムクロライド、［（６−メチル−３，５−ジカル
ボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン−２−イル）−メチルコートリブチルホ
スホニウムクロライド、［（８−メチル−３，５−ジカ
ルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−２−イル）−メチルコ　トリフェニ
ルホスホニウムクロライド、［（６−メチル−３，５−
ジカルボエトキシ−４−（０−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−２−イル）−メチルコ　トリフ
ェニルホスホニウムクロライド、［（６−メチル−３，
５−ジカルボエトキシ−４−（Ｏ−クロロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−メチル］　ト
リフェニルホスホニウムクロライド、［（６−メチル−
３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル
）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−メチル］
　トリフェニルホスホニウムクロライド、［（６−メチ
ル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−メチ
ルコ　トリフェニルホスホニウムアイオダイド、［（６
−メチル−３−シアノ　−５−カルボエトキシ−４−（
ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２
−イル）−メチル］　トリフェニルホスホニウムクロラ
イド、１−［（６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ
−４−（ａ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−２−イル）−メチルコビリジニウムクロライド、
ｌ−［（６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−
（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
２−イル）−メチル−３−カルバモイルピリジニウムク
ロライド、１−［（（ｉ−メチル−３，５−ジカルボエ
トキシ−４−（ω−ニトロフェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−２−イル−メチル］−１，４−［２，２，
２コシアザバイシクロオクタニウムクロライドなどがあ
げられる。

本発明の化合物は、一般式（Ｉｆ） （式中、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記と同じ、Ｘｏ
は塩素または臭素、記号二二二一および二重は同じかま
たは異なりでもよく単結合または二重結合をあられし、
ＤおよびＣは、記号・・・・・・およびＬユニが二重結
合のときはそれぞれＮ１１２および０１１てあり、記号
二二二二一および一皿皿が単結合のときは−Ｎｉｌおよ
び一〇である）であらわされる化合物の環化反応によっ
て一般式（ｌａ）　： （式中、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＸ　’　ｉ；ｔ　
前記と同じ）であらわされる化合物を生成することから
なる方法によって製造される。

所望であれば、化合物（Ｉａ）はＸｏがヨウ素である化
合物に任意に変換してもよく、あるいはホスフィン（Ｒ
７Ｒ”　　Ｒ９Ｐ）またはアミン（Ｈｌｆｉ　　Ｒ１１
ＲＩ２　Ｎ） （式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＲＩＯ１Ｒ″およびＲ１１
、Ｒ１２は前記と同じ）と反応させて一般式（１）にお
いてＡが４級塩である化合物に変換してもよい（４級塩
は、必要に応じて、異なった薬理学的に許容しうるアニ
オンを有する他の４級塩に任意に変換しうる）。

化合物（Ｉ）の環化は、たとえば、不活性溶媒中でハロ
ゲン化水素酸、硫酸、アルキルまたはアリールスルホン
酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などＣ酸触媒の存在
下または不存在下で行なうことができる。

溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパツ
ール、ｎ−ブタノール、イソブタノールなどの炭素数１
〜４の低級アルコール、ベンゼン、トルエンなどの芳香
族炭化水素、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランな
どの線状および環状エーテル、エチルアセテートなどの
エステルなどが好適であり、これらは単独または混合し
て用いてもよい。

環化反応は好ましくは一り０℃〜室温、なかんづく約０
−℃で行なわれる。反応時間は２〜３分から数時間の範
囲であるが、通常は２時間を越えることはなく、酸触媒
を添加したときはしばしば反応を完了するのに２〜３分
で充分である。

酸触媒の使用量は０．０１〜０．１モル当量とするのが
好ましい。

４級塩（Ｉ）の形成は、たとえば不活性溶媒中で一般式
（Ｉａ）の化合物を化学量論量またはわずかに過剰のト
リ置換ホスフィンまたはトリ置換アミンと反応させるこ
とによって行ないうる。該反応において使用する溶媒と
しては、メタノール、エタノールなどの炭素数１〜４の
低級アルコール、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化
水素、さらにはジメトキシエタン、テトラヒドロフラン
、アセトン、ブタノン、エチルアセテート、アセトニト
リルなどのエーテル、ケトン、ニトリル、エステルなど
が好適であり、これらは単独または混合して用いてもよ
い。反応は約θ℃から反応混合物の還流温度の範囲内、
好ましくは室温から８０℃の範囲内の温度で行なうのが
好ましい。

一般式（１）であらわされる化合物は、一般式（Ｉ）：
ｐつ （式中、Ｒ２、Ｒ’およびＸｏは前記と同じ）であらわ
される化合物を化学ｍ論量またはわずかに過剰の一般弐
剪： （式中、ＲおよびＲ１４よ前記と同じ）であられさる化
合物と、前記と同様の不活性溶媒、たとえば炭素数１〜
４の低級アルコール、芳香族炭化水素、線状または環状
エーテル、エステル、これらの混合物などの不活性溶媒
中で反応させることによってえられる。

化合物圓と化合物■の上記反応はほぼ室温から還流温度
の範囲内で速度支配（ｋｉｎｅｔｉｃｃｏｎｔ、ｒｏｌ
）下に行なわなければならない。反応完了後、反応混合
物はすみやかに１５〜０℃に冷却する。生成物は純粋な
形で回収してもよいし直接本発明の方法に使用してもよ
い。反応時間は２〜３分から数時間の範囲内であるが、
通常は２時間を越えることはなく、しばしば反応を完了
するのに２〜３分で充分である。速度支配は、反応■、
シ間が反応混合物の加熱温度と密接に関係することを意
味する。

化合物［１［１）は、一般式Ｍ： Ｒ２−ＣＩＩＯ（Ｖ） （式中、Ｒ２は前記と同じ）であらわされるアルデ゛ヒ
トと一般式（ｖＩ）： ０　　　　　　　　　　＠） Ｘ’−ＣＨ２−Ｃ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒａ（式中、Ｒ４お
よびＸ′は前記と同じ）であらわされる４−ハロー３−
オキソ−ブタノエートとの反応によってえられる。この
反応は、公知の操作によって行なうことができ、たとえ
ばクネーフエナーゲル反応（Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ　
ｒｅａｃｔｉｏｎ）によって、すなわちベンゼン、トル
エンなどの不活性溶媒中ピペリジンアセテートの存在下
でアルデヒドとβ−ケトエステルを還流し、反応中形酸
される水を除去することによって行なわれる。

あるいは、核間メチル基（−ＣＨ２Ｘ　’　−ＣＨ３）
の公知のハロゲン化操作にしたがって、一般式（Ｉ［Ｄ
においてＸ“が水素である化合物から出発して一般式圓
であらわされる別の化合物を製造することもできる。

一般式Ｎであらわされる化合物は公知の化合物であり、
商業的１巳入手することができ、あるいは公知の方法で
容易に製造することもできる。

たとえば一般式（Ｖｌｌａ）〜（Ｖｉｌｅ）　：［以下
余白コ ＯＲ４ＮＩ？Ｓ　　　Ｉ？６ Ｈ２Ｒ （式中、Ｒ，Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記と同じであり
、Ｒ′はメチル基またはフェニル基を示す）であらわさ
れる化合物などの公知のイソオキサゾール前駆体の水素
化分解によって製造することができる。

本発明の化合物、とくに一般式（＋）において八がハロ
ゲン原子またはトリフェニルホスホニウム基である化合
物は、置換反応やカルボニル化合物とのウィツテイヒ反
応（Ｗｌｔｔｉｎｇ　ｒｅａｃｔｉｏｎ）などの以後の
反応の出発物質として用いることもできる。したがって
、本発明の化合物は、本願出願人によるイタリア特許出
願第２］９４４Ａ／８５号および第２］８７６Ａ／８５
号明細書に記載の化合物を製造するための中間体として
も有用である。

Ｒが水素でＲ１かカルボキシエステル基であるいくつか
の２−クロロメチル−１，４−ジヒドロピリジン化合物
が特許公報に記載されており、たとえば西独特許出願公
開第２６２９８４２号明細書（１９７７、１，２７）お
よび欧州特許出願箱０（１１１１３３１５号明細書（１
９８３，７，６）は出発物質として多工程の方法で製造
された２−または６−ヒドロキシメチル−１，４−ジヒ
ドロピリジンを開示している。水酸基と塩素置換基との
交換は、有機合成化学の分野でよく知られている通常の
操作で、たとえばトリフェニルホスフィンとＣＣ１ａま
たはチオニルクロライドとの手段によって行なわれる。

粗クロロメチル誘導体は、２−シアノメチルジヒドロピ
リジンや２−（Ｎ：ＮＲ１０−ジアルキルアミノメチル
）ジヒドロピリジンを製造するための中間体として用い
られている。また、Ｒ２Ｃｌｌ０．４−クロロ−３−オ
キソ　−ブタン酸アルキルエステルおよびアルキルアミ
ンクロトネートからの一般式■：Ｉ であらわされるフロ［３，４−ｂｌジヒドロピリジン類
の製造における推定される中間体として、２−クロロメ
チル誘導体が欧州特許出願第８３３１５号明細書におい
て知られている。

原則的に、上記ラクトンの合成における中間体としての
２（または６）−ハロメチル−１，４−ジヒドロピリジ
ンの推定される生成は、ハロゲン化アルキル脱離による
２−アルキル−４−へロー３−オキソーブタノエートや
２−アルキル−４−ハロー２゜３−ジ置換−２−ブタノ
エートの容易な閉環反応にもとづいている。このよく知
られた閉環反応は加熱によって非常に促進され、ときお
り室温に長期装置いてお（と自然におこることもある。

事実、化合物■と化合物■の反応を、反応混合物のすみ
やかな冷却によって一般式（Ｈ）の付加物を’ＪＡＨす
るために速度支配下に行なわないときは、一般式■で表
わされる対応するラクトンが主反応生成物として形成さ
れる。

一般式■で表わされるラクトンの合成はまた欧州特許出
願第１１１４５３号明細書（ｔ９ｇ４．６．２０）に記
載されており、アルデヒドがβ−アミノクロトネートお
よび４−クロロ−３−オキソ−ブタノエートとエタノー
ル中で３０時間反応させられている。前述のこれら先行
技術文献においては、２（または６）−ハロメチルジヒ
ドロピリジンは単に中間体としてしか開示されておらず
治療活性についてはまったく報告されていない。

本発明の化合物は、試験管内実験で拮抗性能（ａｎｔａ
ｇｏｎｉｓｔｌｃ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を、また経
口投与による生体内実験で血圧降下作用 （ａｎｔｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｌｖｅ　ａｃｔｌｖｉｔ
ｙ）を示す。

たとえば、本発明の化合物は、ゴツトフレインドの方法
（ティー・ゴツトフレイド等、アーカイブズ・オブ・イ
ンターナショナル・ファーマコダイナミクス、ユ■、２
３５．１’９８Ｂ）（Ｔ。

Ｇｏｄｆ’ｒａｉｎｄ　ａｔ　ａｌ、　Ａｒｃｈｉｖｅ
ｓ　ｏｆ’Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｐｈａｒｉａ
ｃｏｄｙｎａｇ＋ｆｃｓ、　１７２．２８５〜１９８（
ｉ）にしたがって、対照物質としてのＣａ−拮抗薬（Ｃ
ａ−ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ　ｄｒｕｇ）として知られて
いるニフェジピンと比較して試験してみると、Ｋ＋減極
された大動脈流中でＣａＣ１ｚによって誘発された収縮
をインビトロで発揮することができる。

対照物質の１０５０−２．７ｘ　Ｉ（ＩＪ　Ｍに比べて
、本発明の化合物ハ１．５ｘ　１０−１１〜３　ｘ　１
０−９　Ｈ）ＩＤｓ。

値を示す。

本発明の化合物の血圧降下作用の検討を自然発症高血圧
ラット（ＳＨラット）について経口投与後の平均血圧の
低下を測定することによって行なった。

本発明の多くの化合物は、ＬＤ５ｏ値の１ノ１０以下の
投与量で、基礎値（ｂａｓａｌ　ｖａｌｕｅ）に対して
少なくとも１５％の平均血圧の低下を示した。この平均
血圧の１５％の低下は一般に相当な心臓血管活性（ｃａ
ｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ａｃｔｌｖｌｔｙ）を予測
せしめる証拠であると考えられる。

ラットの脳膜（ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｒａｔ　ｍｅｓｎｂ
ｒａｎｅ）についてのレセ、ブドーリアルパインディン
グスタディ、（ｒｅｃｅｐｔｏｒｉａｌ　ｂｌｎｄｌｎ
ｇ　５ｔｕｄｉｅｓ）は、４級アンモミニウム塩が良好
な親和性を有していることを示した。自然発症高血圧ラ
ットに経口投与したばあい、該化合物は顕著な血圧降下
効果を誘発しなかったが心拍数の減少が観察された。

試験管内での腫瘍細胞の成長抑制剤としてのポテンシャ
ルを評価するために本発明の化合物を試験したところ、
とくにホスホニウム塩が成長培地中最終希釈１〜１０μ
ｇ　／　ｍｌで抑制活性を示した。

本発明の代表的な化合物は２−クロロメチル−３，５−
カルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−〇−メ
チルー１，４−ジヒドロピリジンおよび［３，５−ジカ
ルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イルコ□メチルー
トリフェニルホスホニウムクロライドである。前者のば
あい、投与Ｑ１０ｍｇ／ｋｇで無麻酔Ｓｌｌラットに経
口投与（経口投与による正常ラットにってＬＤ５ｏ＞　
１　ｇ　）すると平均血圧の４５關Ｈｇの低下が観察さ
れた。後者については、Ｓｌ＋ラットへ３　ｍｇ　／　
ｋｇ経口投与（ＬＤ５ｏ　＞　１０００ｍｇ／　Ｉｃｇ
、経口）して平均血圧５８ｍＨｇの低下が観察された。

本発明の化合物はまた細胞膜を酸化性損傷から保護する
ことができる。本発明の化合物でラットの赤血球細胞膜
を培養するとマロンジアルデヒドの生成の減少が見られ
た（エム・アイシャイタ等、アーカイブズ・オブ・イン
ターナショナルφファーマコダイナミクス、２６１．３
１６．１９８３に記載の試験法による）。

本発明の化合物をあらかじめ経口投与しておくことによ
って、コラーゲンとＡＤＰ混合物との混合物の巨丸投与
（ｂｏｌｕｓ　ａｄａ＋１ｎｌｓｔｒａｔｌｏｎ）によ
って誘発されるマウスの急性死が防止される。

本発明の化合物は、したがって、カルシウムイオンの細
胞内アベイラビリティ （Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ａｖａｌｌａｂｌｌＨ
ｙ、）と相互に影響することができ、したがって血管平
滑筋の収縮に関与する代謝プロセスの調整に有用である
。

一般式−（Ｉ）であらわされる化合物は、したがって、
抗トロンビン剤（ａｎｔｌｔｈｒｏｉｂｏｔｉｃ　ｄｒ
ｕｇ）　Ｓ抗転移剤（ａｎｔｌｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　
ｄｒｕｇ）として共に血管拡張剤、血圧降下剤として有
用である。所望の治療効果をうるために、一般式（Ｉ）
であらわされる本発明の化合物は単独で種々の方法で患
者に投与してもよく、あるいは製剤として経口または非
経口的経路、たとえば静脈内または筋肉内経路で投与し
てもよい。この目的に適した医薬組成物は種々の公知の
方法で、たとえば／ドックパブリッシング社発行のレミ
ントンズ・ファーマシューティカル自すイエンス拳ノ１
ンドブ・ツク（Ｒｅｍｌｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｅ１ｅｎｃｅ１１ａｎｄｂｏｏｋ
、）ｌａｃｋ　　Ｐｕｂｌｆｓｈｉｎｇ　　Ｃｏｍｐａ
ｎｙ、ＵＪ、Ａ、）に記載されているごとき方法で製造
することができる。

投与量は治療される疾病の重さおよび投与経路によって
異なる。経口投与のばあい、投与される活性成分の量は
１日に患者の体重１ｋｇ当り０．０１〜１ｈ＋ｇの範囲
から選ばれる。非経口投与のばあい、活性成分の量は１
日　０．００１〜５ｍｇ／眩、好ましくは０．０１〜２
＋ｎｇ／ｋｇの範囲から選ばれる。

経口投与における１回の投与には、たとえば０．０５〜
１１００ＩＩ１の活性成分が含まれていてもよく、また
非経口投与における１回の投与には、たとえば０．０５
〜７０ｎＨの活性成分が含まれていてよい。

本発明の化合物は、長持続効果ゆえに１日１〜２０の投
与でよいが、１日に繰り返し投与するのが望ましいばあ
いもあり１日の投与回数は患者の状態や投与経路によっ
て変わる。なお、ここで「患者」とは人間のみならず一
般的に温作動物をも意味するものである。

経口投与のばあい、本発明の化合物はカプセル、丸薬、
錠剤、粉末、溶液、懸濁液、エマルジョンなどの固形状
または液状に調剤することができる。単位投与剤形は、
たとえば滑剤やラクトース、サッカロース、でんぷんな
どの不活性賦形剤を含有するハードまたはソフトゼラチ
ンカプセルであってもよい。あるいは、本発明の化合物
は、でんぷん自身やゼラチンなどのバインダー、じゃが
いもでんぷんやアルギン酸などの崩解剤、ステアリン酸
やステアリン酸マグネシウムなどの滑剤と組合せてラク
トース、ショ糖、でんぷんなどのキャリアと共に錠剤と
して投与してもよい。

非経口投与のばあい、本発明の化合物は、水またはオイ
ルなどの殺菌液のような製薬キャリアを用いて、薬理学
的に許容しうる他の賦形剤を添加しであるいは添加する
ことなく、薬理学的に許容しうる希釈剤に溶解または懸
濁された注射液として投与することができる。該調剤に
使用しうるオイルとしては、鉱油、植物油、動物油、そ
の他の合成されたものがあげられる。

一般に注射溶液用のキャリアとしては、水、塩類、水溶
液、デキストロースやその他の糖類の水溶液、エタノー
ル、プロピレングリコールやポリエチレングリコールな
どのグリコールなどが使用される。

肛門経由投与のばあい、本発明の化合物は、たとえばコ
コアバター、ワックス、ポリビニルピロリドン、ポリオ
キシエチレングリコール、それらの誘導体などの従来の
ビヒクルと混合して生薬として調剤することもできる。

一般的に好ましい投与経路は経口経路であり、−寒剤形
としてはカプセルが好ましい。

つぎに本発明を実施例をあげて説明するが、本発明はか
かる実施例のみに限定されるものではない。

実施例１ エチル４−クロロ酢酸エチル１０Ｂ＋ｒ、ｍ−ニトロベ
ンズアルデヒド１００ｇ、酢酸７．２ｍｌおよびピペリ
ジン２．６ｍｌをベンゼン８００　ｍｌに加えた混合物
を水分離装置を取付けたディージ・スターク型装置中で
還流温度で２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応
混合物を各５０ｍ１の水で５回洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、ついで蒸発乾固せしめた。残渣をジエチルエ
ーテル２００　ｍｌに溶解し、融点１０８〜１１１℃を
存するエチル２−（誼−ニトロフェニルメチレン）−４
−クロロ−３−オキソ−ブタノエートをえた。

実施例２ 実施例１に記載する操作において置換ベンズアルデヒド
およびアルキル２−（置換、フェニル）−３−オキソ−
ブタノエートを使用して、以下に挙げる化合物を製造し
た。

［以下余白］ 実施例３ 工９　／−ル５０ｍ１１．：エチル２−（ａ−クロロフ
ェニルメチレン）−４−クロロ　−３−オキソブタノエ
ート５ｇとエチル−３−アミノクロトネート　２．３ｇ
を溶解した溶液を室温で４時間撹拌し、ついで減圧下で
蒸発させた。残渣をジエチルエーテル７０ｍ１に溶解し
、各２０　ｍｌの水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥を行なったのち、シリカゲル−カラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル：１２０ｇ、溶離液；ヘキサン／酢酸
エチル−６０７４０）で精製し油状の２−アミノ　−７
−クロロ−３，５−ジカルボエトキシ−６−オキソー４
−　（ｎ−クロロフェニル）−２−ヘプテン４．２ｇを
えた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　Ｊ）δ（ＴＭＳ）　　：　　１．０
０−１．３０（ｅｌｌ、ｔ）；２．２０〜２．８０（７
Ｈ，ｍ）；　　４．００〜４．２０＜４Ｈ。

ｑ）　、　　７．００〜７ＪＯ（４ＨＳｍ）　；　　７
．ｆｉＯ〜８．００（２Ｈ、、ｗ＋；　Ｄ２０で交換） 実施例４ エタノール８０ｍ１にエチル２−（ａ＋−）リフルオロ
メチルフェニル−フェニルメチル）−４−クロロ−３−
オキソブタノエート８ｇとエチル３−アミノクロトネー
ト３．４ｇを溶解した溶液を還流下１０分間加熱し、室
温まで冷却した。通常の処置を行なった後、残渣をシリ
カゲル−カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：　　
３００ｇ、溶離液ニジエチルエーテル／イソプロピルエ
ーテル！５ｏ１５０）で精製して油状の２−アミノ　−
７−りロロー３゜５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ト
リフルオロメチルフェニル）−６−オキソ−２−ヘプテ
ン６ｇをえた。

ＮＭＩ？　（ＣＤＣＮ　３）δ（ＴＩＩＳ）　　：　　
１．１０〜１．３０（ｅｌｌ、ｔ）；２．３０〜３．８
０（７）！、ｍ）　；　　３．９０〜４．２０（４Ｈ，
Ｑ）　ニア、００．〜８．１０（ｅｌｌ、　ａ：　Ｄ２
０で一部交換）実施例５ 実施例３〜４に記載する操作において適当なアルキル２
−（置換メチル）−４−クロロ−８−オキソ−ブタノエ
ートとアルキル３−アミノクロトネートを使用して、以
下の２−アミノ　−７−クロロ−６−オキソ−２−ヘプ
テン誘導体を製造した。

２−アミノ−７−りクロー３−カルボエトキシ−５−カ
ルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−オキ
ソ−２−ヘプテン； ２−アミノ　−７−りロワー３，５−ジカルボエトキシ
−４−（ｍ−ニトロフェニル）−８−オキソ−２−ヘプ
テン；２−アミノ　−７−クロロ−３−カルボエトキシ
−５−カルボイソプロポキシ−４−（ｍ−ニトロフェニ
ル）−６−オキソ　−２−へブテン； ２−アミノ　−７−りロワー３．５−ジカルボエトキシ
ー４−フェー二ルー６−オキソー２−ヘプテン；２−ア
ミノ　−７−りロワー３，５−ジカルボエトキシ−４−
（ｐ−フルオロフェニル）−６−オキツーヘブテン；２
−アミノ　−７−クロロ−８−カルボエトキシ−５−カ
ルボメトキシ−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル
）−トオキソー２−ヘプテン。

実施例６ エノール５０ｍ１に２−アミノ　−７−りクロー３−カ
ルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−）リフ
ルオロメチルフェニル）−６−オキソ−２−ヘプテン５
ｇと濃塩酸０．２ｍｌを溶解した溶液を０℃で２時間撹
拌し：ＮＲ１０　ａ　ＨＣ０３飽和溶液を滴下して中和
し、ついで蒸発させて乾固した。残渣を酢酸エチル５０
ｍ１に溶解し、各１５ｍ１の水で３回洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエ
ーテル／ジイソプロピルエーテル中に溶解して２−クロ
ロメチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−
４−（ｍ−）リフルオロメチルフェニル）−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリジン３．６ｇをえた。融点は１
１５〜１１６℃であった。

実施例７ エタノール８００ｍ１にエチル２−（ｍ−ニトロフェニ
ルメチレン）−４−クロロ−３−オキソブタノエート８
０ｇとメチル３−アミノクロトネー１−３２．７ｇを加
えた混合物を還流下に１５分間加熱し、生成した中間体
である２−アミノ　−７−りクロー３−カルボエトキシ
−５−カルボメトキシ４−（ｍ−ニトロフェニル）−６
−オキソ−２−ヘプテンを単離することなく、反応混合
物を０℃に冷却し、濃塩酸３　ｍｌで酸性にした。２時
間後、反応混合物をＮ　ａ　ＩＩ　Ｃ０３飽和溶液数滴
で中和し、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル４００ｍ１
に溶解し、各５０ｍ１の水で４回洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥して真空下で濃縮した。えられた残渣をジエチ
ルエーテルに溶解し、２−クロロメチル−３−カルボエ
トキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニ
ル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン８０ｇを
えた。融点は１１９〜１２０℃であった。

実施例８ 実施例６に記載の操作において適当な２−アミノ　−６
−オキソ−２−ヘプテンを使用して、また実施例７に記
載の操作においてアルキル３−アミノクロトネート、３
−アミノクロトノニトリル、２−アミノ　−３−ニトロ
　−２−プロペン、４−アミノ　−３−ペンテン−２−
オンおよび３−アミノ　−１−フェニル−２−ブテン−
１−オンから選ばれたエナミンと適当なアルキル２−（
置換メチレン）−４−クロロ−３−オキソ−ブタノエー
トを使用して、以下の１，４−ジヒドロピリジンをえた
。

［以下余白コ 実施例９ アセトン５　ｍｌに２−クロロメチル−３，５−ジカル
ボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−８−メチル
−１，４−ジヒドロピリジン０．５ｇ−とヨウ化カリウ
ム１ｇを加えた混合物を室温で２４時間攪拌し、ろ過後
減圧下に濃縮した。えられた残渣をシリカゲル−カラム
クロマトグラフィー（シリカゲル：２０ｇ、溶離液：ヘ
キサン／酢酸エチル−８０／２０）で精製して油状の２
−ヨードメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｎ
−ニトロフェニル〉−６−メチル−１，４−ジヒドロピ
リジン０．２２ｇをえた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　６　（ＴＩＩＳ）　　？　１．
１０〜１．３０　（ａｌｌ、ｔ）、２．２０　（ＳＨ，
ｓ　）　、３．９０〜４．２０　（４Ｈ％Ｑ　）、５、
ｌＯ（ＩＬ　ｓ　）　、５．２（１〜５．１０　（２Ｈ
，ｄｄ）、６．７０（ＩＨ％霞）　、７．１０〜Ｂ、ｌ
Ｏ（４１（、■）実施例１Ｏ アセトニトリルｅｏｍｌに２−クロロメチル−３，５−
ジカルボエトキシ−４−（鳳−ニトロフェニル〉−８−
メチル−１，４−ジヒドロピリジン６ｇとトリフェニル
ホスフィン４ｇを加えた混合物を６時間還流下に加熱し
た。真空下で蒸発させた後、えられた残渣をエタノール
から晶出せしめて［６−メチル−３，５−ジカルボエト
キシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−２−イルコメチルトリフェニルホスホニウム
クロライド６．５ｇをえた。融点は２２５〜２２７℃で
あった。

実施例１１ 実施例６の操作において、適当な２−ハロメチル−１，
４−ジヒドロピリジンと、トリフェニルホスフィン、ト
リブチルホスフィンおよびトリエチルホスフィンから選
ばれたホスフィンを用いて、以下の化合物をえた。

［以下余白］ 実施例１２ アセトン２０ｍ１に２−クロロメチル−３，５−ジカル
ボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリジン５ｇとピリジン１５ｍ１を
溶解した溶液を還流下に６時間加熱した。室温に冷却後
、２時間攪拌し、生成した結晶をろ別した。メタノール
／アセトン混合溶媒（３０／　７０）から再結晶し、ｌ
−［１１−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（
ｌ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２
−イルコメチルピリジニウムクロライド４．９ｇをえた
。融点は１８２〜１８４℃であった。

実施例１３ 適当な第三アミンまたはヘテロアロマティクアゾ化合物
とハロメチル−１，４−ジヒドロピリジンを用いて実施
例１２と同じ手順で以下の化合物をえた。

ｌ−［６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（
ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２
−イルコメチル−３−カルバモイルピリジニウムクロラ
イド（融点：２］０〜２］１℃）； ［６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−
ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イ
ルメチルトリブチルアンモニウムクロライド（！１点：
１１８〜１２０℃）； １−［１３−メチル−３−カルボエトキシ−５−カルボ
エトキシ−４−（ｏ−クロロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−２−イルコメチルピリジニウムクロライ
ド： １−［６−メチル−３，５−ジカルボエトキシー４−フ
ェニル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イルコメチル
−ピリジニウムアイオダイド； １−［６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（
ｍトリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−２−イルコメチル−３−カルボエトキシピリジ
ニウムクロライド； １−［６−メチル−３−カルボエトキシ−５−シアノ−
４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−２−イルコメチル−ピリジニウムクロライド；１−
［６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍニ
トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル
］−１，４−［２，２，２］ジアザバイシクロオクタニ
ウ］　ムクロチイド３水和物（融点：１３３〜１３５℃
）■−［６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−
（α−チェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イ
ルコメチル−トリエチルアンモニウムクロライド；１−
［６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｏ−
メチルチオフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２
−イルコメチル−３−メチルイミダゾリウムクロライド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素または炭素数１〜５の低級アルキル基
   ；Ｒ＾１はアセチル基、ベンゾイル基、シアノ基、ニト
   ロ基、エステル化カルボキシル基ＣＯ＿２　Ｒ＾４（式
   中、Ｒ＾４は置換されていないあるいは水酸基、アミノ
   基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基あるい
   は炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されている炭素数
   １〜６のアルキル鎖；炭素数３〜６のアルケニル基；置
   換されていてもよいアリール基；および置換されていて
   もよい炭素数７〜１０のアラルキル基よりなる群から選
   ばれた基である）、またはアミド基−ＣＯＮＲ＾５　Ｒ
   ＾６（式中、Ｒ＾５およびＲ＾６は同じかまたは異なっ
   ていてもよく、それぞれ水素、炭素数１〜６のアルキル
   基、ベンジル基またはアリール基である）； Ｒ＾２は（ａ）置換されていないあるいは炭素数１〜６
   のアルコキシ基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素
   数１〜４のハロアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基
   、シアノ基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、
   炭素数１〜６のアルキルチオ基および炭素数１〜６のア
   ルキルスルフィニル基のうちの少なくとも１つで置換さ
   れているフェニル基、（ｂ）ペンタフルオロフェニル基
   、（ｃ）αまたはβ−ナフチル基、（ｄ）５または６員
   環の複素環、（ｅ）ａ−ベンゾ［２，３−ｂ］−１，４
   −ジオキサン−ａ−イル、および（ｆ）ａ−ベンゾ［３
   ，４−ｃ］−フロキサニル基よりなる群から選ばれた基
   ； Ｒ＾３はエステル化カルボキシル基ＣＯ＿２　Ｒ＾４（
   式中、Ｒ＾４は前記と同じ）； Ａは塩素、臭素、ヨウ素、ホスホニウム塩＾＋ＰＲ＾７
   　Ｒ＾８　Ｒ＾９　Ｘ＾−またはアンモニウム塩＾＋Ｎ
   Ｒ＾１＾０　Ｒ＾１＾１　Ｒ＾１＾２　Ｘ＾−（式中、
   Ｒ＾７、Ｒ＾８およびＲ＾９は同じかまたは異なり、そ
   れぞれ炭素数１〜６の低級アルキル基、置換されている
   あるいは置換されていないアリール基、または置換され
   ているあるいは置換されていない炭素数、７〜１０のア
   ラルキル基、Ｒ＾１＾０、Ｒ＾１＾１およびＲ＾１＾２
   は同じかまたは異なる炭素数１〜６の低級アルキル基、
   またはＲ＾１＾０、Ｒ＾１＾１およびＲ＾１＾２の１つ
   が炭素数１〜６の低級アルキル基であり残りの２つがそ
   れらが結合しているチッ素原子と共に環を形成している
   、またはＲ＾１＾０、Ｒ＾１＾１およびＲ＾１＾２の１
   つが結合手であり残りの２つがそれらが結合しているチ
   ッ素原子と共に複素環を形成し、該複素環はハロゲン、
   炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ
   基、カルボキシル基、エステル化カルボキシル基ＣＯ＿
   ２　Ｒ＿４（式中、Ｒ＾４は前記と同じ）、−Ｃ≡Ｎ、
   −ＣＯＮＨ＿２または置換されているあるいは置換され
   ていないアリール基で任意に置換されていてもよい、Ｘ
   ＾−は薬理学的に許容しうるアニオン）］であらわされ
   る化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー
   またはそれらの混合物。 ２　Ａがハロゲン原子でる特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ３　Ａが式：ＰＲ＾７　Ｒ＾８　Ｒ＾９　＾Ｘ−（式中
   、Ｒ＾７、Ｒ＾８およびＲ＾９は前記と同じ）であらわ
   される基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４　Ａが式：ＮＲ＾１＾０　Ｒ＾１＾１　Ｒ＾１＾２　
   Ｘ＾−（式中、Ｒ＾１＾０、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾１＾２お
   よびＸ＾−は前記と同じ）であらわされる基である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ５　Ｒが水素、Ｒ＾２がフェニル基であり、該フェニル
   基は置換されていないかまたは炭素数１〜６のアルコキ
   シ基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜４の
   ハロアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、炭
   素数１〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜６の
   アルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル
   基のうちの１またはそれ以上よって置換されている特許
   請求の範囲第１項、第２項、第３項または第４項記載の
   化合物。 ６　２−クロロメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４
   −（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒ
   ドロピリジン、 ２−クロロメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（
   ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−６−メチル−１，
   ４−ジヒドロピリジン、 ２−クロロメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（
   ｍ−クロロフェニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピ
   リジン、 ２−クロロメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（
   ｏ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒ
   ドロピリジン、 ２−クロロメチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメ
   トキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１
   ，４−ジヒドロピリジン、 ２−クロロメチル−３−カルボメトキシ−５−カルボエ
   トキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１
   ，４−ジヒドロピリジン、 ２−クロロメチル−３−カルボエトキシ−５−アセチル
   −４（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジ
   ヒドロピリジン、 ２−クロロメチル−３−カルボエトキシ−５−シアノ−
   ４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジ
   ヒドロピリジン、 ２−アイオドメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−
   （ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒド
   ロピリジン、 ２−クロロメチル−３−カルボエトキシ−５−ニトロ−
   ４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジ
   ヒドロピリジン、 ［（６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ
   −ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−
   イル）−メチル］トリエチルホスホニウムクロライド、 ［（６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ
   −ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−
   イル）−メチル］トリブチルホスホニウムクロライド、 ［（６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ
   −ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−
   イル）−メチル］トリフェニルホスホニウムクロライド
   、 ［（６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｏ
   −ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−
   イル）−メチル］トリフェニルホスホニウムクロライド
   、 ［（６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｏ
   −クロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−
   イル）−メチル］トリフェニルホスホニウムクロライド
   、 ［（６−メチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメト
   キシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ
   ピリジン−２−イル）−メチル］トリフェニルホスホニ
   ウムクロライド、 ［（６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ
   −ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−
   イル）−メチル］トリフェニルホスホニウムアイオダイ
   ド、 ［（６−メチル−３−シアノ−５−カルボエトキシ−４
   −（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
   −２−イル）−メチル］トリフェニルホスホニウムクロ
   ライド、 １−［（６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−
   （ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
   ２−イル）−メチル〕ピリジニウムクロライド、１−［
   （６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−
   ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イ
   ル）−メチル］−３−カルバモイルピリジニウムクロラ
   イドおよび １−［（６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−
   （ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
   ２−イル）−メチル］−１，４−［２，２，２］−ジア
   ザバイシクロオクタニウムクロライドよりなる群から選
   ばれたものである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７　一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾２は（ａ）置換されていないあるいは炭素
   数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のハロアルキル
   基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基、ハロゲン原子、
   ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜６のアルコキシカルボ
   ニル基、炭素数１〜６のアルキルチオ基および炭素数１
   〜６のアルキルスルフィニル基のうちの少なくとも１つ
   で置換されているフェニル基、（ｂ）ペンタフルオロフ
   ェニル基、（ｃ）αまたはβ−ナフチル基、（ｄ）５ま
   たは６員環の複素環、（ｅ）ａ−ベンゾ［２，３−ｂ］
   −１，４−ジオキサン−ａ−イル、および（ｆ）ａ−ベ
   ンゾ［３，４−ｃ］−フロキサニル基よりなる群から選
   ばれた基、Ｒ＾４は（ａ）置換されていないあるいは水
   酸基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルア
   ミノ基あるいは炭素数１〜６のアルコキシ基で置換され
   ている炭素数１〜６のアルキル鎖、（ｂ）炭素数３〜６
   のアルケニル基、（ｃ）置換されていてもよいアリール
   基、および（ｄ）置換されていてもよい炭素数７〜１０
   のアラルキル基よりなる群から選ばれた基、Ｘ′は塩素
   または臭素）であらわされる化合物を一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒは水素または炭素数１〜５の低級アルキル基
   、Ｒ＾１はアセチル基、ベンゾイル基、シアノ基、ニト
   ロ基、エステル化カルボキシル基−ＣＯ＿２　Ｒ＾４（
   式中、Ｒ＾４は前記と同じ）またはアミド基−ＣＯＮＲ
   ＾５　Ｒ＾６（式中Ｒ＾５およびＲ＾６は同じかまたは
   異なっていてもよく、それぞれ水素、炭素数１〜６のア
   ルキル基、ベンジル基またはアリール基）を示す］であ
   らわされる化合物と速度支配条件下で反応させ、えられ
   た化合物を適宜一般式（ I ａ）においてＸ′がヨウ素
   である化合物に変換せしめるかあるいはホスフィンＲ＾
   ７　Ｒ＾８　Ｒ＾９　ＰまたはアミンＲ＾１＾０　Ｒ＾
   １＾１　Ｒ＾１＾２　Ｎ［式中、Ｒ＾７、Ｒ＾８および
   Ｒ＾９は同じかまたは異なり、それぞれ炭素数１〜６の
   低級アルキル基、置換されているあるいは置換されてい
   ないアリール基、または置換されているあるいは置換さ
   れていない炭素数７〜１０のアラルキル基、Ｒ＾１＾０
   、Ｒ＾１＾１およびＲ＾１＾２は同じかまたは異なる炭
   素数１〜６の低級アルキル基、またはＲ＾１＾０、Ｒ＾
   １＾１およびＲ＾１＾２の１つが炭素数１〜６の低級ア
   ルキル基であり残りの２つがそれらが結合しているチッ
   素原子と共に環を形成している、 またはＲ＾１＾０、Ｒ＾１＾１およびＲ＾１＾２の１つ
   が結合手であり残りの２つがそれらが結合しているチッ
   素原子と共に複素環を形成し、該複素環はハロゲン、炭
   素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基
   、カルボキシル基、エステル化カルボキシル基ＣＯ＿２
   　Ｒ＾４（式中、Ｒ＾４は前記と同じ）、−Ｃ≡Ｎ、−
   ＣＯＮＨ＿２または置換されているあるいは置換されて
   いないアリール基で任意に置換されていてもよい］と反
   応させて４級塩（該４級塩は異なる薬理学的に許容しう
   るアニオンを有する他の４級塩に任意に変換してもよい
   ）に変換せしめることを特徴とする一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同じ、Ｒ＾３
   はエステル化カルボキシル基ＣＯ＿２　Ｒ＾４（式中、
   Ｒ＾４は前記と同じ）、Ａは塩素、臭素、ヨウ素、ホス
   ホニウム塩＾＋ＰＲ＾７　Ｒ＾８　Ｒ＾９　Ｘ＾−また
   はアンモニウム塩＾＋ＮＲ＾１＾０　Ｒ＾１＾１　Ｒ＾
   １＾２　Ｘ＾−（式中、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９、Ｒ＾
   １＾０、Ｒ＾１＾１およびＲ＾１＾２は前記と同じ、Ｘ
   ＾−は薬理学的に許容しうるアニオン）を示す］であら
   わされる化合物の製法。 ８　少なくとも特許請求の範囲第１項ないし第６項の化
   合物を有効成分としておよび薬理学的に許容しうるキャ
   リアを含有する医薬組成物。 ９　抗高血圧剤、抗腫瘍剤、抗転移剤、抗トロンビン剤
   および（または）抗乏血剤としての使用に適した特許請
   求の範囲第８項記載の医薬組成物。