JPS61210070A - カルシウムにきつ抗する塩基性エステル、その製造法およびそれを有効成分とする医薬 - Google Patents
カルシウムにきつ抗する塩基性エステル、その製造法およびそれを有効成分とする医薬Info
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- JPS61210070A JPS61210070A JP61021084A JP2108486A JPS61210070A JP S61210070 A JPS61210070 A JP S61210070A JP 61021084 A JP61021084 A JP 61021084A JP 2108486 A JP2108486 A JP 2108486A JP S61210070 A JPS61210070 A JP S61210070A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（式中、Ｒ１は一ＣＨ． 、 −ＣＨ２ ＣＨ２０ Ｃ
Ｈ３または一ＣＴｏＣ Ｈ（ＣＨ３） ２ ： Ｒ２
はニトロフェニル基；Ｒ３ は３、４− （Ｃｌ ）２
−Ｃ６Ｈａ − 、３．４−（ＣＨ３ ｈ−ＣａＨ２−
または４４−ＣｓＨｉ−をあらわす）で示される１。
Ｈ３または一ＣＴｏＣ Ｈ（ＣＨ３） ２ ： Ｒ２
はニトロフェニル基；Ｒ３ は３、４− （Ｃｌ ）２
−Ｃ６Ｈａ − 、３．４−（ＣＨ３ ｈ−ＣａＨ２−
または４４−ＣｓＨｉ−をあらわす）で示される１。
４−ジヒドロビリジン−３，５−ジカルボン酸の塩基性
エステルおよびそのラセミ化合物、エナンチオマーおよ
びジアステレオアイソマーまたはそれらの薬理学的に許
容しうる酸との付加塩で示される塩基性エステルおよび
そのラセミ化合物、エナンチオマーおよびジアステレオ
アイソマーまたはそれらの薬理学的に許容しうる酸との
付加塩に関する。
エステルおよびそのラセミ化合物、エナンチオマーおよ
びジアステレオアイソマーまたはそれらの薬理学的に許
容しうる酸との付加塩で示される塩基性エステルおよび
そのラセミ化合物、エナンチオマーおよびジアステレオ
アイソマーまたはそれらの薬理学的に許容しうる酸との
付加塩に関する。
本発明はまた、以下に示すような新規な中間体を公知の
反応条件下、とくにミハエル付加および環化反応で反応
させてなる式（１）のエステルの製造法に関する。前記
中間体とは、 Ａ式（■）： ＣＨ３ − Ｃｏ − ＣＨ２ − ＣＯＯＹ
（Ｉｆ）で示されるアセトアセテート、 ＢｙＫ．（Ｉ［ｌ： ＣＨ． − Ｃ − ＣＨ− ＣＯＯＹ
（ｌ］Ｈ２ で示される３−アミノクロトネート、 ０式（至）： ＨＲ２ 発明の製造法における反応はつぎに示す反応式にしたが
って進行する。
反応条件下、とくにミハエル付加および環化反応で反応
させてなる式（１）のエステルの製造法に関する。前記
中間体とは、 Ａ式（■）： ＣＨ３ − Ｃｏ − ＣＨ２ − ＣＯＯＹ
（Ｉｆ）で示されるアセトアセテート、 ＢｙＫ．（Ｉ［ｌ： ＣＨ． − Ｃ − ＣＨ− ＣＯＯＹ
（ｌ］Ｈ２ で示される３−アミノクロトネート、 ０式（至）： ＨＲ２ 発明の製造法における反応はつぎに示す反応式にしたが
って進行する。
［以下余白］
ＮＨｌ （至）
Ｒ２
Ｎ Ｈｓ （１）
ただし ｉｌｌ、Ｒ２およびＹは前記と同じである。
式（１）の新規な塩基性アセトアセテートは相当する塩
基性アルコールおよびジケテンから公知の方法によって
製造される。式ｌの３−アミノクロトネートは式（１）
の中間体をアルコール溶液中、約０℃で気体、アンモニ
アとともに反応させることによって製造してもよい。
基性アルコールおよびジケテンから公知の方法によって
製造される。式ｌの３−アミノクロトネートは式（１）
の中間体をアルコール溶液中、約０℃で気体、アンモニ
アとともに反応させることによって製造してもよい。
式■の塩基性イリデン□アセトアセテートはクネベナゲ
ル縮合によって式（１）の中間体から製造してもよい。
ル縮合によって式（１）の中間体から製造してもよい。
さらに、式［１１の化合物は式Ｍのピペラジンと式面の
り０ロアルキルエステルとを反応させることによって製
造してもよい。式■のクロロアルキルエステルはつぎに
要約する反応式に示すように縮合および環化してえられ
る。
り０ロアルキルエステルとを反応させることによって製
造してもよい。式■のクロロアルキルエステルはつぎに
要約する反応式に示すように縮合および環化してえられ
る。
ただし、式中のＲ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じであ
る。
る。
前記（ω〜（４７）の反応式に関して反応条件は１．４
−ジヒドロピリジンの合成に一般的に用いられる条件と
同じである。したがって反応式（田の式（１）のアセト
アセテート、Ｒ２−ＣＨｏのアルデヒドおよびアルキル
３−アミノ−クロトネートの間の縮合は通常、低級アル
コール、たとえばエタムール、プロパツール、イソプロ
パツールなどの中で混合物の沸点で２〜２０時間かけて
行なう。同様にして反応式＋ｂ）〜＋ｆ＋の反応を行な
ってもよい。
−ジヒドロピリジンの合成に一般的に用いられる条件と
同じである。したがって反応式（田の式（１）のアセト
アセテート、Ｒ２−ＣＨｏのアルデヒドおよびアルキル
３−アミノ−クロトネートの間の縮合は通常、低級アル
コール、たとえばエタムール、プロパツール、イソプロ
パツールなどの中で混合物の沸点で２〜２０時間かけて
行なう。同様にして反応式＋ｂ）〜＋ｆ＋の反応を行な
ってもよい。
一方、反応式（９）においては弐Ｍと■の化合物の間の
反応は酸受容体、たとえばトリエチルアミン、ピリジン
または類似化合物の存在下に行なうのが好ましい。
反応は酸受容体、たとえばトリエチルアミン、ピリジン
または類似化合物の存在下に行なうのが好ましい。
本発明の式（１１の化合物の具体例としてはつぎのよう
なものがあげられる。
なものがあげられる。
２−（４−（３，４−ジクロロフェニル）コピベラシノ
ーエチル２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル
）−５−メトキシカルボニル− ン−３−カルボキシレート、２−［４−（３．４−ジメ
チルフェニル）〕〕ピペラジノーエチル２．６ージメヂ
ルー４（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカルボニ
ル−１．４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
、２−［４−（４−フルオロフェニル）］コピベラシノ
ーエチル２．６ーシメチルー４（３−ニトロフェニル）
−５−［２−メトキシ）エトキシカルボニル−ヒドロピ
リジン−３−カルボキシレート、２−［４−（４−フル
オロフェニル）］コピベラシノーエチル２６−シメタル
ー４−（３−二トロフェニル）−５−イソブトキシカル
ボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレ
ートなどである。
ーエチル２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル
）−５−メトキシカルボニル− ン−３−カルボキシレート、２−［４−（３．４−ジメ
チルフェニル）〕〕ピペラジノーエチル２．６ージメヂ
ルー４（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカルボニ
ル−１．４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
、２−［４−（４−フルオロフェニル）］コピベラシノ
ーエチル２．６ーシメチルー４（３−ニトロフェニル）
−５−［２−メトキシ）エトキシカルボニル−ヒドロピ
リジン−３−カルボキシレート、２−［４−（４−フル
オロフェニル）］コピベラシノーエチル２６−シメタル
ー４−（３−二トロフェニル）−５−イソブトキシカル
ボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレ
ートなどである。
つぎに参考製造例および実施例をあげて本発明をさらに
詳しく説明する。
詳しく説明する。
参考製造ＰＡ１
［ ２−（４−フェニル）ピペラジノ−エチル２．６
−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−５−メトキ
シカルボニル−１．４−ジヒドロピリジン−３−カルボ
キシレートの製造］ （ω １−フェニル−４−（２−ヒトＯキシエチル）−
ピペラジン２０．６３Ｑ（０．１モル）をトルエン中に
溶かし７５〜８０℃に加熱した溶液に攪拌下ジケテンａ
． １３３ｇ（０． １０５モル）を約１時間かけて滴
下した。反応経過を高速液体クロマトグラフィー（以下
、ＩＩ Ｐ Ｌ Ｃという）で追跡した。７５〜８０℃
で２時間半攪拌後、反応が完了した。溶媒を真空下に除
去し、２−（４−フェニル）ピペラジノ ーエチル３ー
オキソブタノエートからなる残渣を精製なしで用いるこ
とができる程度まで充分に精製した。
−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−５−メトキ
シカルボニル−１．４−ジヒドロピリジン−３−カルボ
キシレートの製造］ （ω １−フェニル−４−（２−ヒトＯキシエチル）−
ピペラジン２０．６３Ｑ（０．１モル）をトルエン中に
溶かし７５〜８０℃に加熱した溶液に攪拌下ジケテンａ
． １３３ｇ（０． １０５モル）を約１時間かけて滴
下した。反応経過を高速液体クロマトグラフィー（以下
、ＩＩ Ｐ Ｌ Ｃという）で追跡した。７５〜８０℃
で２時間半攪拌後、反応が完了した。溶媒を真空下に除
去し、２−（４−フェニル）ピペラジノ ーエチル３ー
オキソブタノエートからなる残渣を精製なしで用いるこ
とができる程度まで充分に精製した。
ＰＨＲスペクトル分析値（δ値： ｐｐｍ） ：（ＣＯ
Ｃρ３） ２．２３ （Ｌ ３ｔｌ、Ｃ１１３ ＣＯ
）、２．６７（ｍ， ６Ｎ）、３．１７ （ｉ． ４１
１）、３．４７ （ｓ， ２Ｈ。
Ｃρ３） ２．２３ （Ｌ ３ｔｌ、Ｃ１１３ ＣＯ
）、２．６７（ｍ， ６Ｎ）、３．１７ （ｉ． ４１
１）、３．４７ （ｓ， ２Ｈ。
ＣＯＣＩＩ２ Ｃｏ）、４．２３ （ｔ、２■、ＯＣＩ
ｌｚ ）（ｂ）（ωでえられたケトエステル３２． ｅ
９ｇ （ｏ． １１２６モル）、３−ニトロベンズアル
デヒド２０． ３８（１（０． １３５モル）およびメ
チル３−アミノクロトネート１４． ２ｇ（０． １２
３モル）の混合物をイソプロパツール９３ｄ中で加熱還
流した。数分以内で完全に混合物が溶解し、溶液を約４
時間還流した。反応経過をＨＰＬＣで追跡した。微量の
不溶性の原料を濾過して除き、溶液を真空上蒸発させた
。油状残渣を酢酸エチルに溶かし、シリカゲルカラム（
酢酸エチルで溶出）に吸着させて精製した。目的物質を
含むフラクションを真空上蒸発乾固した。残渣を少量の
ジエチルエーテルから結晶化して淡黄色の結晶をえた（
ｎｏ１２８〜１３０℃、収率４８％）。
ｌｚ ）（ｂ）（ωでえられたケトエステル３２． ｅ
９ｇ （ｏ． １１２６モル）、３−ニトロベンズアル
デヒド２０． ３８（１（０． １３５モル）およびメ
チル３−アミノクロトネート１４． ２ｇ（０． １２
３モル）の混合物をイソプロパツール９３ｄ中で加熱還
流した。数分以内で完全に混合物が溶解し、溶液を約４
時間還流した。反応経過をＨＰＬＣで追跡した。微量の
不溶性の原料を濾過して除き、溶液を真空上蒸発させた
。油状残渣を酢酸エチルに溶かし、シリカゲルカラム（
酢酸エチルで溶出）に吸着させて精製した。目的物質を
含むフラクションを真空上蒸発乾固した。残渣を少量の
ジエチルエーテルから結晶化して淡黄色の結晶をえた（
ｎｏ１２８〜１３０℃、収率４８％）。
υＶ： λ２３８ｎｍ （ε−３６．３３８） 、
λｍａｘ３５２ｒｖ（ε− ７．０１２） ＰＨＲ（δ値： ００ｍ） ： （ＣＤＣＩＪ３ ）２
、３８ （Ｓ， ６Ｈ， −Ｃ−ＣＨ３ ）
、 ２．６６ （１、６８） 、３、１８ （
１、４１１） 、 ３．６７ （ｓ． ３１１、
ＱＣ）Ｈ３） 、４、２７ （ｔ．２Ｈ， ＯＣ
Ｈ２ ） 、 ５．２０ （ｓ，ＩＨ。
λｍａｘ３５２ｒｖ（ε− ７．０１２） ＰＨＲ（δ値： ００ｍ） ： （ＣＤＣＩＪ３ ）２
、３８ （Ｓ， ６Ｈ， −Ｃ−ＣＨ３ ）
、 ２．６６ （１、６８） 、３、１８ （
１、４１１） 、 ３．６７ （ｓ． ３１１、
ＱＣ）Ｈ３） 、４、２７ （ｔ．２Ｈ， ＯＣ
Ｈ２ ） 、 ５．２０ （ｓ，ＩＨ。
Ｃ４Ｈ） 、 ８．４７ （ｓ， Ｉ
Ｈｌ ＮＨ） 、 ６．６７ 〜８、２７
（１，９Ｈ、ＣＨａｒ） 元素分析値： Ｃ２８ＩＩ３２Ｎ４０ｓ （ＨＷ５２
０．５９として） 理論値（駕） ： Ｃ８４．６０、Ｈ６．１８、Ｎ１０
．７６実測値ｍ ： Ｃ６４．４８、Ｈ６． ２８、８
１０、９２参考製造例２ ［ ２−［４−（２−ピリミジル）］ −コピベラシノ
ーエチル２．６ーシメチルー４（３−ニトロフェニル）
−５−メトキシカルボニル−１．４−ジヒドロピリジン
−３−カルボキシレートの製造］ ３−ニトロベンズアルデヒド、メチル３−アミノクロト
ネートおよびエチル２−［４−（２−ピリミジル）−１
−ピペラジニル１−３−オキソブタノエートをイツブロ
バノール中で還流し、塩酸で精製し、塩基を再生するこ
とによって淡黄色の固体をえた。
Ｈｌ ＮＨ） 、 ６．６７ 〜８、２７
（１，９Ｈ、ＣＨａｒ） 元素分析値： Ｃ２８ＩＩ３２Ｎ４０ｓ （ＨＷ５２
０．５９として） 理論値（駕） ： Ｃ８４．６０、Ｈ６．１８、Ｎ１０
．７６実測値ｍ ： Ｃ６４．４８、Ｈ６． ２８、８
１０、９２参考製造例２ ［ ２−［４−（２−ピリミジル）］ −コピベラシノ
ーエチル２．６ーシメチルー４（３−ニトロフェニル）
−５−メトキシカルボニル−１．４−ジヒドロピリジン
−３−カルボキシレートの製造］ ３−ニトロベンズアルデヒド、メチル３−アミノクロト
ネートおよびエチル２−［４−（２−ピリミジル）−１
−ピペラジニル１−３−オキソブタノエートをイツブロ
バノール中で還流し、塩酸で精製し、塩基を再生するこ
とによって淡黄色の固体をえた。
エチルエーテルから再結晶して目的化合物をえた（ｍｐ
１４５〜１４１℃）。
１４５〜１４１℃）。
ｕｖ： λ ２４０ｎ−（ｅ−４８，０８６） 、
λ −ａｘ ３４８ｎａｉ（ε−７，１３５） ＰＨＲ（δ値 ： ｐｐ働）： （ＣＤＣｊ ３
）２．３７ （ａ、ａｌｌ、＝Ｃ−Ｃｈ ）、２．６０
（ｍ、６１１）、３．６７ （Ｓ、 ３Ｈ，０ＣＨｓ
）、３．８０ （ｔ、４Ｈ）、４．２３ （ｔ、 ２
１１．０Ｃ１１２） ５．１３ （Ｓ、 １Ｎ、Ｃ４
１１）、６．２３ （ｓ１１８． ＮＨ）、６．４７
（ｔ、 １１１、− Ｃ１１ｐｙｒｉｓ）、７．１７〜
８．２０ （１，４Ｈ，−ＣＨａｒ）、８．３０ （
ｄ、２１． −Ｃｈｙｒｉｇｉ）、元素分析値： Ｃ
２，１１３ｏＮ ６０＊ （ＭＳｌ ５２２．５６とし
て） 理論値（Ｋ） ： Ｃ５９，７６、Ｎ５．７９．８１６
．０７実測値（駕） ： Ｃ５９，６２，８５，８８、
Ｎ１６．２８参考製造例３ ［２−（４−フェニル）ピペラジノ−エチル２．６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカ
ルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ
レートの製造］ （ω ２−クロロエチルアセトアセテート１８．５３０
（１１２ミリモル）、３−ニトロベンズアルデヒド２０
．３８０（１３４ミリモル）およびメチル３−アミック
Ｏトネート１４．２０（１２３ミリモル）の混合物をイ
ソプロパツール９３ｍ１！中に溶かし、４時間加熱還流
した。反応混合物を蒸発乾固し、残漬を少量の塩化メチ
レンに溶かし、シリカゲルカラム（塩化メチレンで溶出
）上でクロマトグラフィーを行なった。
λ −ａｘ ３４８ｎａｉ（ε−７，１３５） ＰＨＲ（δ値 ： ｐｐ働）： （ＣＤＣｊ ３
）２．３７ （ａ、ａｌｌ、＝Ｃ−Ｃｈ ）、２．６０
（ｍ、６１１）、３．６７ （Ｓ、 ３Ｈ，０ＣＨｓ
）、３．８０ （ｔ、４Ｈ）、４．２３ （ｔ、 ２
１１．０Ｃ１１２） ５．１３ （Ｓ、 １Ｎ、Ｃ４
１１）、６．２３ （ｓ１１８． ＮＨ）、６．４７
（ｔ、 １１１、− Ｃ１１ｐｙｒｉｓ）、７．１７〜
８．２０ （１，４Ｈ，−ＣＨａｒ）、８．３０ （
ｄ、２１． −Ｃｈｙｒｉｇｉ）、元素分析値： Ｃ
２，１１３ｏＮ ６０＊ （ＭＳｌ ５２２．５６とし
て） 理論値（Ｋ） ： Ｃ５９，７６、Ｎ５．７９．８１６
．０７実測値（駕） ： Ｃ５９，６２，８５，８８、
Ｎ１６．２８参考製造例３ ［２−（４−フェニル）ピペラジノ−エチル２．６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカ
ルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ
レートの製造］ （ω ２−クロロエチルアセトアセテート１８．５３０
（１１２ミリモル）、３−ニトロベンズアルデヒド２０
．３８０（１３４ミリモル）およびメチル３−アミック
Ｏトネート１４．２０（１２３ミリモル）の混合物をイ
ソプロパツール９３ｍ１！中に溶かし、４時間加熱還流
した。反応混合物を蒸発乾固し、残漬を少量の塩化メチ
レンに溶かし、シリカゲルカラム（塩化メチレンで溶出
）上でクロマトグラフィーを行なった。
目的物質を含むフラクションを集め、溶媒を蒸発させ、
残漬をジエチルエーテルおよびイソプロピルエーテル１
：１から再結晶して２−クロロエチル５−カルボメトキ
シ−１，４−ジヒドロ −２，６−シメチルー４−（３
−ニトロフェニルＬ ）−３−ピリジンカルボキシレー
ト１６ｇ（収率３６ｘ）をえり（−ｐ１３Ｇ 〜１３２
℃） （文献値：１３０〜１３１℃（エム・イワナミら
Ｃｈｅｗ、 Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、２７．１４２６（
１９７９） ）。
残漬をジエチルエーテルおよびイソプロピルエーテル１
：１から再結晶して２−クロロエチル５−カルボメトキ
シ−１，４−ジヒドロ −２，６−シメチルー４−（３
−ニトロフェニルＬ ）−３−ピリジンカルボキシレー
ト１６ｇ（収率３６ｘ）をえり（−ｐ１３Ｇ 〜１３２
℃） （文献値：１３０〜１３１℃（エム・イワナミら
Ｃｈｅｗ、 Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、２７．１４２６（
１９７９） ）。
酢酸エチルでひきつづき溶出すると、クロマトグラフの
カラムからより極性の物質が単離され、このものは２−
とドロキシエチル２．６−シメチルー４−（３−ニトロ
フェニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボキシレートであると判明した（
Ｇｅｒ■ａｎＯｆｆｅｎｌｅｇｕｎｇｓｓｃｈｒｉｆｔ
２．６２９．８９２）。
カラムからより極性の物質が単離され、このものは２−
とドロキシエチル２．６−シメチルー４−（３−ニトロ
フェニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボキシレートであると判明した（
Ｇｅｒ■ａｎＯｆｆｅｎｌｅｇｕｎｇｓｓｃｈｒｉｆｔ
２．６２９．８９２）。
つぎに示す中間体は前記と同様な方法で製造した。
２−りＯロエチル２．トジメチル−４−（５−ニトロフ
ェニル）−５−エトキシ−カルボニル−１，４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボキシレート、収率７９％、 １
ｐ１５Ｇ 〜 １５３℃ （Ｃｈｅｗ、 Ｐｈａｒ
ｓ、Ｂｕｌｌ。
ェニル）−５−エトキシ−カルボニル−１，４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボキシレート、収率７９％、 １
ｐ１５Ｇ 〜 １５３℃ （Ｃｈｅｗ、 Ｐｈａｒ
ｓ、Ｂｕｌｌ。
２７．１４２６（１９７９）） ：
２−クロロエチル２．６−シメチルー４−（３−ニトロ
フェニル）−５−（２−メトキシ）エトキシ−カルボニ
ル− レート、収率６１％、ｓｐ １３６〜１３９℃；２−ク
ロロエチル２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニ
ル）−５−イソブトキシカルボニル−１．４−ジヒドロ
ピリジン−３−カルボキシレート、収率２６％、ａｌｌ
１５０〜１５３℃。
フェニル）−５−（２−メトキシ）エトキシ−カルボニ
ル− レート、収率６１％、ｓｐ １３６〜１３９℃；２−ク
ロロエチル２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニ
ル）−５−イソブトキシカルボニル−１．４−ジヒドロ
ピリジン−３−カルボキシレート、収率２６％、ａｌｌ
１５０〜１５３℃。
これらの化合物の分析データおよび分光学的データはそ
れらの構造と一致するものであった。
れらの構造と一致するものであった。
山） ２−クロロエチル−５−カルボメトキシ−１．４
−ジヒドロ−２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェ
ニル）−３−ピリジンカルボキシレート３．９５Ｑ（１
０ミリモル〉、１−フェニルピペラジン１．６２（１
（ １０ミリモル）、トリエチルアミン１．４５ ｄ（
１０ミリモル）およびヨウ化ナトリウムＬ５ａ （１
０ミリモル）の混合物をイソプロパツール４０ｄ中で４
時間加熱還流した。−晩放置後、反応混合物を蒸発乾固
し、残漬を塩化メチレン１００ｍに溶かし、水で洗浄し
、Ｎ２ ＳＯ’Ａで乾燥した。
−ジヒドロ−２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェ
ニル）−３−ピリジンカルボキシレート３．９５Ｑ（１
０ミリモル〉、１−フェニルピペラジン１．６２（１
（ １０ミリモル）、トリエチルアミン１．４５ ｄ（
１０ミリモル）およびヨウ化ナトリウムＬ５ａ （１
０ミリモル）の混合物をイソプロパツール４０ｄ中で４
時間加熱還流した。−晩放置後、反応混合物を蒸発乾固
し、残漬を塩化メチレン１００ｍに溶かし、水で洗浄し
、Ｎ２ ＳＯ’Ａで乾燥した。
溶媒蒸発後えられた油状物８ｇをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチルと塩化メチレンの混合物を
用い、酢酸エチル量を増加させて溶出）によって精製し
た。
マトグラフィー（酢酸エチルと塩化メチレンの混合物を
用い、酢酸エチル量を増加させて溶出）によって精製し
た。
目的物質を含むフラクションを濃縮し、残渣をジエチル
エーテルから結晶化して目的物質２．３５９ （収率４
５゜２％、ｍｐ１２８〜１３０℃）をえた。このものは
参考製造例１の生成物と同一であった。
エーテルから結晶化して目的物質２．３５９ （収率４
５゜２％、ｍｐ１２８〜１３０℃）をえた。このものは
参考製造例１の生成物と同一であった。
実施例１
［２−［４−（３，４−ジクロロフェニル）］］ピペラ
ジノーエチル２．６−シメチルー４（３−ニトロフェニ
ル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボキシレート（以下、０２８５Ｃという
）の製造］ （ωトルエン１００＃ｌ中にメチル−３−オキソブタノ
エート３．９．８ｇ（０，３４３モル）および３−ニト
ロベンズアルデヒドｓ１ｇ（０，３４３モル）を溶かし
た溶液を、室温において無水塩化水素で５時間かけて飽
和させ、ついで−晩撹拌した。つぎにえられたものを濾
過して所望のメチル３−オキソ−２−（５−ニトロベン
ジリデン）ブタノエート８１．２５９ （融点：１４４
〜１４６℃）をえた。
ジノーエチル２．６−シメチルー４（３−ニトロフェニ
ル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボキシレート（以下、０２８５Ｃという
）の製造］ （ωトルエン１００＃ｌ中にメチル−３−オキソブタノ
エート３．９．８ｇ（０，３４３モル）および３−ニト
ロベンズアルデヒドｓ１ｇ（０，３４３モル）を溶かし
た溶液を、室温において無水塩化水素で５時間かけて飽
和させ、ついで−晩撹拌した。つぎにえられたものを濾
過して所望のメチル３−オキソ−２−（５−ニトロベン
ジリデン）ブタノエート８１．２５９ （融点：１４４
〜１４６℃）をえた。
＋ｂ）ｎ−ブチル７／ｌ／：１−）Ｌｔ ３８０ｍ１！
中（７）４−（３，４−シ’）ロロフェニル）ピペラジ
ン１５０．２３ ｇ （０，６５モル）および炭酸ナト
リウム６８．９ｇ（０，６５モル）の還流しているスラ
リーに、２−クロロエタノール５２．３４９ （０，６
５モル）を１時間かけて滴下した。８時間還流したのち
、混合物を濾過し、溶媒を真空下蒸発させた。トルエン
シクロヘキサンから残渣を結晶化させて所望の２−［４
−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］
エタノール１３９．７９を２つの塊でえ、これらはさら
に精製することなく用いた。
中（７）４−（３，４−シ’）ロロフェニル）ピペラジ
ン１５０．２３ ｇ （０，６５モル）および炭酸ナト
リウム６８．９ｇ（０，６５モル）の還流しているスラ
リーに、２−クロロエタノール５２．３４９ （０，６
５モル）を１時間かけて滴下した。８時間還流したのち
、混合物を濾過し、溶媒を真空下蒸発させた。トルエン
シクロヘキサンから残渣を結晶化させて所望の２−［４
−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］
エタノール１３９．７９を２つの塊でえ、これらはさら
に精製することなく用いた。
（Ｃ）塩化メチレン６０〇−中に２−（４−（３，４−
ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］エタノール１
３７．６ｇ（０，５モル）およびトリエチルアミン２８
．８９ （０，２８モル）を溶かした撹拌溶液に、塩化
メチレン５０ａｊ中にジケトン４４．１５９（０，５２
５モル）を溶かした溶液を１時間かけて滴下し、そのあ
いだ温度を１５〜２０℃にたもった。
ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］エタノール１
３７．６ｇ（０，５モル）およびトリエチルアミン２８
．８９ （０，２８モル）を溶かした撹拌溶液に、塩化
メチレン５０ａｊ中にジケトン４４．１５９（０，５２
５モル）を溶かした溶液を１時間かけて滴下し、そのあ
いだ温度を１５〜２０℃にたもった。
添加１時＠後に？１１１１［を塩水で洗浄し、乾燥し、
真空下蒸発させて所望の２−（４−（３，４−ジクロロ
フェニル）−１−ピペラジニル］エチルー３−オキソブ
タノエート １７９ｇを油としてえ、これはさらにＩＩ
製することなくつぎの工程で用いた。
真空下蒸発させて所望の２−（４−（３，４−ジクロロ
フェニル）−１−ピペラジニル］エチルー３−オキソブ
タノエート １７９ｇを油としてえ、これはさらにＩＩ
製することなくつぎの工程で用いた。
（小（Ｃ）で製造したケトエステル１７９９ （０，５
モル）をメタノール５００ｍ１！中に溶かした撹拌溶−
を室温において４時間かけて無水アンモニアで飽和させ
た。
モル）をメタノール５００ｍ１！中に溶かした撹拌溶−
を室温において４時間かけて無水アンモニアで飽和させ
た。
えら４たものを濾過して所望の２−［４−（３，４−ジ
クロロフェニル）−１−ピペラジニル］エチルー３−ア
ミックＯトネート １１６．８ｇ（ｕ５７〜６０℃）を
白色固体としてえた。
クロロフェニル）−１−ピペラジニル］エチルー３−ア
ミックＯトネート １１６．８ｇ（ｕ５７〜６０℃）を
白色固体としてえた。
ｔｅｌイソプロパツール９３０ｄ中のメチル−３−オキ
ソ−２−（５−ニトロベンジリデン）ブタノエート８１
．２５ ｇ（０，３２６モル）の還流している溶液に２
−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ピペラジ
ニル］エチルー３−７ミノクロトネート １１６．８９
（０，３２６モル）を１時間かけて少しずつ加えた。
ソ−２−（５−ニトロベンジリデン）ブタノエート８１
．２５ ｇ（０，３２６モル）の還流している溶液に２
−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ピペラジ
ニル］エチルー３−７ミノクロトネート １１６．８９
（０，３２６モル）を１時間かけて少しずつ加えた。
５時間還流したのち、溶液を室温で一晩放置した。トル
エン５５０ｄから粗生成物を濾過および再結晶して標題
の化合物１０３．８０を黄色結晶としてえた。
エン５５０ｄから粗生成物を濾過および再結晶して標題
の化合物１０３．８０を黄色結晶としてえた。
融 点： １６７〜１６８℃
Ｕ Ｖ ： λ ｗａｘ ２３７ｎｍ （５−３
５０８１）λｗａｘ ２６０ｎａ＋ （５−３０９９
５）λ ＩａＸ ３５０ｎｌ （ε −７４５７
）ＰＭＲ（δｆｌｉ ： ＤＩ）ｌ ） （ＣＤＣ
＃３） ： ２．３７（３，６Ｌ−ｃ−ＣＨ３）
、 ２．５５ （ｅ、４Ｈ。
５０８１）λｗａｘ ２６０ｎａ＋ （５−３０９９
５）λ ＩａＸ ３５０ｎｌ （ε −７４５７
）ＰＭＲ（δｆｌｉ ： ＤＩ）ｌ ） （ＣＤＣ
＃３） ： ２．３７（３，６Ｌ−ｃ−ＣＨ３）
、 ２．５５ （ｅ、４Ｈ。
Ｃ１１２Ｎ（Ｑ１２） ２）、 ２．６５ （ｔ、２
Ｈ、Ｊ−６１１ｚ。
Ｈ、Ｊ−６１１ｚ。
ＣＢ ２ Ｎ（ＣＨ２） ２）、 ３．１３ （４
Ｎ。
Ｎ。
φＮ（Ｃｔ（２）２）、 ３．６７（ｓ、３１１．ＯＣ
）Ｉｓ ） 、４．２３（ｔ、２Ｈ，ＯＣＨ２）
、 ５．１１（Ｓ、 １Ｎ、１ｌ−４） 、 ５．
９３（ｓ、 ＩＨ，Ｎ１１）、６．７３〜８．１３
（ｍ、７Ｈ，ＡｒＨ）元素分析値： ＣｚＢ ＨＩ
ＩＣ１２Ｎ４０ｍトシテ理論値（Ｘ） ： Ｃ５７
，５、Ｎ５．１３、Ｎ ９．５０実測値（％） ：
ＣＳＳ、８２、Ｎ５．１５、Ｎ ９．２７適当な中間
体を出発物質として用い叙上の実施例と実質的に同じ方
法によって種々の本発明の化合物をえた。これらの化合
物と叙上の実施例でえられた化合物をまとめて第１表に
示す。
）Ｉｓ ） 、４．２３（ｔ、２Ｈ，ＯＣＨ２）
、 ５．１１（Ｓ、 １Ｎ、１ｌ−４） 、 ５．
９３（ｓ、 ＩＨ，Ｎ１１）、６．７３〜８．１３
（ｍ、７Ｈ，ＡｒＨ）元素分析値： ＣｚＢ ＨＩ
ＩＣ１２Ｎ４０ｍトシテ理論値（Ｘ） ： Ｃ５７
，５、Ｎ５．１３、Ｎ ９．５０実測値（％） ：
ＣＳＳ、８２、Ｎ５．１５、Ｎ ９．２７適当な中間
体を出発物質として用い叙上の実施例と実質的に同じ方
法によって種々の本発明の化合物をえた。これらの化合
物と叙上の実施例でえられた化合物をまとめて第１表に
示す。
本発明の化合物を一連の薬理試験に供した。
つぎにその方法および結果をまとめて示す。
［マウスにおける静脈投与したばあいの胃性］チャール
ズリバー社（イタリア）から入手した雄性ＣＤＩマウス
、体ｆ！２５ｇを用いた。供試化合物をジメチルスルホ
キシドに溶解し、体１ｉ１０９あたり０．０１ ｍを静
脈投与した。投与７日後のＬＤｓｏ値をリッチフィール
ドーウィルコクソン（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ−１４ｉ１
ｃｏｘｏｎ） （イクスペリメンタルセラピューテッ
クス（ＥＸｐｅｒｉｌｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉ
ｃｓ、 ９６．９９（１９４９） ）の方法にしたがっ
て算出した。
ズリバー社（イタリア）から入手した雄性ＣＤＩマウス
、体ｆ！２５ｇを用いた。供試化合物をジメチルスルホ
キシドに溶解し、体１ｉ１０９あたり０．０１ ｍを静
脈投与した。投与７日後のＬＤｓｏ値をリッチフィール
ドーウィルコクソン（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ−１４ｉ１
ｃｏｘｏｎ） （イクスペリメンタルセラピューテッ
クス（ＥＸｐｅｒｉｌｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉ
ｃｓ、 ９６．９９（１９４９） ）の方法にしたがっ
て算出した。
［モルモットの結１１Ｍにおけるカルシウムに対する拮
抗作用］ 平均体組４５０９のハートレイ アルピノ（Ｈａｒｔｌ
ｅｙ ａｌｂｌｎｏ）ｔ ／Ｌ／ モットｔｒ用イタ。
抗作用］ 平均体組４５０９のハートレイ アルピノ（Ｈａｒｔｌ
ｅｙ ａｌｂｌｎｏ）ｔ ／Ｌ／ モットｔｒ用イタ。
予め脱分極シタ結腸紐（ｔａｅｎｉａ ｃｏｌｉ）を５
ａｕｎｙｎＳｃｈｓｉｅｄ、Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｉａｃ
ｏｌ、 ３１８．２３５（１９８２）の方法にしたがっ
てＣａＣＩｚのシングルサブマキシｖ −／Ｌｌ （ｓ
ｕｂｍａｘｉｍａｌ）１１度１Ｇ’ Ｈｒ２０分毎に刺
激することによってカルシウム拮抗作用を測定した。供
試化合物を１０分間叙上のプレバレージョンと接触させ
た。最大抑制の割合ｍからＥＤｓ。
ａｕｎｙｎＳｃｈｓｉｅｄ、Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｉａｃ
ｏｌ、 ３１８．２３５（１９８２）の方法にしたがっ
てＣａＣＩｚのシングルサブマキシｖ −／Ｌｌ （ｓ
ｕｂｍａｘｉｍａｌ）１１度１Ｇ’ Ｈｒ２０分毎に刺
激することによってカルシウム拮抗作用を測定した。供
試化合物を１０分間叙上のプレバレージョンと接触させ
た。最大抑制の割合ｍからＥＤｓ。
値を算出した。
［自然発生高血圧症ラットにおける低血圧作用］７０〜
１００日令の雄性自然発生高血圧症ラット（ＳＥＩＯｎ
ｔａｎｅＯｔｌＳ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｔｖｅ ｒａｔ
、以下ＳＨＲという）を用いた。被験動物の尾にスリ
ーブ（ｓｌｅｅｖｅ）付の血圧記録計（ＢＰ−Ｒｅｃｏ
ｒｄｅｒ、 Ｗ−エレクトロニック社製、バーゼル）で
圧力を誘引して収縮期の動脈血圧（ｓｙｓｔｏｌｉｃ
ａｒｔｅｒｉａｌｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ 、以
下５ＡＢＰという）を測定した。被験動物は換気された
チャンバー中で予め３９℃で１５〜２０分間加温した。
１００日令の雄性自然発生高血圧症ラット（ＳＥＩＯｎ
ｔａｎｅＯｔｌＳ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｔｖｅ ｒａｔ
、以下ＳＨＲという）を用いた。被験動物の尾にスリ
ーブ（ｓｌｅｅｖｅ）付の血圧記録計（ＢＰ−Ｒｅｃｏ
ｒｄｅｒ、 Ｗ−エレクトロニック社製、バーゼル）で
圧力を誘引して収縮期の動脈血圧（ｓｙｓｔｏｌｉｃ
ａｒｔｅｒｉａｌｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ 、以
下５ＡＢＰという）を測定した。被験動物は換気された
チャンバー中で予め３９℃で１５〜２０分間加温した。
また被験動物は、基本の記録、薬理投与、それにひきつ
づいて投与後１および３時間で行なう記録からなる試験
の前１〜２日に予め試験の訓練をしておいた。
づいて投与後１および３時間で行なう記録からなる試験
の前１〜２日に予め試験の訓練をしておいた。
供試化合物はすべて０，４％カルボキシメチルセルＯ−
ス（Ｈｅｔｈｏｃｅｌ）中に懸濁して経口投与した。な
お担体こみで体ｉ１ｉ １ Ｋ！ｊあたり２ＩｎＲを投
与した。
ス（Ｈｅｔｈｏｃｅｌ）中に懸濁して経口投与した。な
お担体こみで体ｉ１ｉ １ Ｋ！ｊあたり２ＩｎＲを投
与した。
化合物（１）を３種の投与口で試験し、ＥＤ２５％を求
めた。
めた。
［結 果コ
結果をまとめて第２表に示す。
［以下余白］
第２表に示したように、本発明の化合物はカルシウム拮
抗作用を示し、それゆえ高血圧症、種々の型のアンギナ
（ａｎａｉｎａ）、虚血、その他の心臓血管疾患などの
治療および予防に有用である。
抗作用を示し、それゆえ高血圧症、種々の型のアンギナ
（ａｎａｉｎａ）、虚血、その他の心臓血管疾患などの
治療および予防に有用である。
本発明の化合物は組織をくり返し洗浄してもどんどん増
加するＣａＣＩｚによる収縮（ｃｏｎｔｒａｃｔ １ｏ
ｎｓ）を抑制した。
加するＣａＣＩｚによる収縮（ｃｏｎｔｒａｃｔ １ｏ
ｎｓ）を抑制した。
ニフェジピン（旧ｆｅｄｉｐｉｎｓ）の収縮に対する作
用は供試化合物と組織との接触を妨害すると容易に逆転
した。組織洗浄後においてさえ該抑制現象がみられるた
め、ＥＤｓｏ値は抑制出現時間から独立してえられる最
大抑制を考慮して求めた。
用は供試化合物と組織との接触を妨害すると容易に逆転
した。組織洗浄後においてさえ該抑制現象がみられるた
め、ＥＤｓｏ値は抑制出現時間から独立してえられる最
大抑制を考慮して求めた。
低血圧作用は、比較例のニフェジピンと同程度であった
。
。
毒性に関しては、本発明の化合物（Ｉ）は一般的にニフ
ェジピンよりも毒性が低かった。
ェジピンよりも毒性が低かった。
またいまひとつの比較例のニカルジピン（ＮｉＣａｒｄ
ｉｐｉｎｅ）と比較して、本発明の化合物（１１はカル
シウム拮抗作用の強さに関してはほぼ同程度であったが
、ｉｎ ＶｉｔｒＯのテストでは作用の持続時間が長か
った。
ｉｐｉｎｅ）と比較して、本発明の化合物（１１はカル
シウム拮抗作用の強さに関してはほぼ同程度であったが
、ｉｎ ＶｉｔｒＯのテストでは作用の持続時間が長か
った。
本発明はまた式（Ｉｌで示されるエステルの治療用途に
関連した産業上の目的をすべて包含するものである。し
たがって、本発明は予め決められた量の本発明のエステ
ルまたはその塩を含有する医薬の処方に関する。本発明
の化合物は経口投与されても非径口投与されてもよく、
たとえば錠剤、カプセル剤、分散性粉末剤を含む小分包
剤、注射用バイアル剤などの形態があげられる。本発明
の化合物は成人に１日１〜３回、５〜５０ｍｇ投与しう
る。
関連した産業上の目的をすべて包含するものである。し
たがって、本発明は予め決められた量の本発明のエステ
ルまたはその塩を含有する医薬の処方に関する。本発明
の化合物は経口投与されても非径口投与されてもよく、
たとえば錠剤、カプセル剤、分散性粉末剤を含む小分包
剤、注射用バイアル剤などの形態があげられる。本発明
の化合物は成人に１日１〜３回、５〜５０ｍｇ投与しう
る。
特許出願人 ビエルレル・エツセ・ビ・ア社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣ
Ｈ＿３または−ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２；Ｒ＾２
はニトロフェニル基；Ｒ＾３は３，４−（Ｃｌ）＿２−
Ｃ＿６Ｈ＿３−、３，４−（ＣＨ＿３）＿２−Ｃ＿６Ｈ
＿３−または４−Ｆ−Ｃ＿６Ｈ＿４−をあらわす）で示
される１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸の塩基性エステルおよびそのラセミ化合物、エナンチ
オマーおよびジアステレオアイソマーまたはそれらの薬
理学的に許容しうる酸との付加塩。 ２（ａ）式（II）で示されるアセトアセテートをアルデ
ヒドおよびアルキル３−アミノクロトネートとつぎに示
す反応式にしたがって反応させる；（ａ）▲数式、化学
式、表等があります▼（II） （ｂ）式（III）で示される３−アミノクロトネートを
アルキルアセテートおよびアルデヒドとつぎに示す反応
式にしたがって反応させる； （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（III） （ｃ）式（IV）で示される２−アラルキリデン−３−ケ
トブタノエートをアルキル３−アミノクロトネートとつ
ぎに示す反応式にしたがって反応させる； （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （ｄ）式（III）で示される３−アミノクロトネートを
アルキル２−アラルキリデン−３−ケトブタノエートと
つぎに示す反応式にしたがって反応させる； （ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（III） （ｅ）式（IV）で示される２−アラルキリデン−３−ケ
トブタノエートをアルキルアセトアセテートおよびアン
モニアとつぎに示す反応式にしたがって反応させる； （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （ｆ）式（II）で示されるアセトアセテートをアルキル
２−アラルキリデン３−ケトブタノエートおよびアンモ
ニアとつぎに示す反応式にしたがって反応させる； （ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼（II） または （ｇ）式（VI）で示される化合物を式（Ｖ）で示される
ピペラジンとつぎに示す反応式にしたがって反応させる
； ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）▲数式、化学
式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾１は−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣ
Ｈ＿３または−ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２；Ｒ＾２
はニトロフェニル基；Ｒ＾３は３，４−（Ｃｌ）＿２−
Ｃ＿６Ｈ＿３−、３，４−（ＣＨ＿３）＿２−Ｃ＿６Ｈ
＿３−または４−Ｆ−Ｃ＿６Ｈ＿４−；Ｙは▲数式、化
学式、表等があります▼である）ことを特徴と する式（ I ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記と同じ）で
示される１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸の塩基性エステルおよびそのラセミ化合物、エナン
チオマーおよびジアステレオアイソマーまたはそれらの
薬理学的に許容しうる酸との付加塩の製造法。 ３ 式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣ
Ｈ＿３または−ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２：Ｒ＾２
はニトロフェニル基；Ｒ＾３は３，４−（Ｃｌ）＿２−
Ｃ＿６Ｈ＿３−、３，４−（ＣＨ＿３）＿２−Ｃ＿６Ｈ
＿３−または４−Ｆ−Ｃ＿６Ｈ＿４−をあらわす）で示
される１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸の塩基性エステルおよびそのラセミ化合物、エナンチ
オマーおよびジアステレオアイソマーまたはそれらの薬
理学的に許容しうる酸との付加塩の少なくともひとつの
有効成分量を含有してなるカルシウムに拮抗する医薬。 ４ 投与形態が錠剤、カプセル剤、小分包剤、粉末剤ま
たはバイアル剤である特許請求の範囲第３項記載の医薬
。 ５ 式：ＣＨ＿３−ＣＯ−ＣＨ＿２−ＣＯＯＹ（式中、
Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾３は前
記と 同じ）で示される残基）で示されるアセトアセテート。 ６ 式：ＣＨ＾３−Ｃ（ＮＨ＿２）＝ＣＨ−ＣＯＯＹ（
式中、Ｙは前記と同じ）で示される残基）で示される３
−アミノクロトネート。 ７ 式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２およびＹは前記と同じ）で示される２−
アラルキリデン−３−オキソブタノエート。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21678A/82 | 1982-06-03 | ||
| IT21678/82A IT1198377B (it) | 1982-06-03 | 1982-06-03 | Esteri basici ad attivita' calcioanatagonista,procedimenti per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| IT21043A/83 | 1983-05-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61210070A true JPS61210070A (ja) | 1986-09-18 |
Family
ID=11185263
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9926583A Granted JPS5916876A (ja) | 1982-06-03 | 1983-06-02 | カルシウムに拮抗する塩基性エステル、その製造法およびそれを有効成分とする医薬 |
| JP61021084A Pending JPS61210070A (ja) | 1982-06-03 | 1986-02-01 | カルシウムにきつ抗する塩基性エステル、その製造法およびそれを有効成分とする医薬 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9926583A Granted JPS5916876A (ja) | 1982-06-03 | 1983-06-02 | カルシウムに拮抗する塩基性エステル、その製造法およびそれを有効成分とする医薬 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5916876A (ja) |
| IT (1) | IT1198377B (ja) |
| ZA (1) | ZA833997B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1198377B (it) * | 1982-06-03 | 1988-12-21 | Pierrel Spa | Esteri basici ad attivita' calcioanatagonista,procedimenti per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| US4755512A (en) * | 1984-04-11 | 1988-07-05 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters incorporating arylpiperazinylalkyl moities |
| FI853477L (fi) * | 1984-09-14 | 1986-03-15 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av karbonylfoereningar. |
| JPH0717645B2 (ja) * | 1985-09-06 | 1995-03-01 | 株式会社三和化学研究所 | 新規な１，４―ジヒドロピリジン誘導体及びその塩並びにこれらの化合物を有効成分とする循環器系作用剤 |
| EP0461264A4 (en) * | 1989-12-29 | 1992-02-19 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Ethynylphenyl derivative, production thereof, and remedy for diseases of circulatory organs containing the same as active ingredient |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58201765A (ja) * | 1982-05-10 | 1983-11-24 | Takeda Chem Ind Ltd | ジヒドロピリジン誘導体，その製造法および用途 |
| JPS5916876A (ja) * | 1982-06-03 | 1984-01-28 | ピエルレル・エツセ・ピ・ア | カルシウムに拮抗する塩基性エステル、その製造法およびそれを有効成分とする医薬 |
-
1982
- 1982-06-03 IT IT21678/82A patent/IT1198377B/it active
-
1983
- 1983-06-02 ZA ZA833997A patent/ZA833997B/xx unknown
- 1983-06-02 JP JP9926583A patent/JPS5916876A/ja active Granted
-
1986
- 1986-02-01 JP JP61021084A patent/JPS61210070A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58201765A (ja) * | 1982-05-10 | 1983-11-24 | Takeda Chem Ind Ltd | ジヒドロピリジン誘導体，その製造法および用途 |
| JPS5916876A (ja) * | 1982-06-03 | 1984-01-28 | ピエルレル・エツセ・ピ・ア | カルシウムに拮抗する塩基性エステル、その製造法およびそれを有効成分とする医薬 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA833997B (en) | 1984-02-29 |
| IT1198377B (it) | 1988-12-21 |
| JPS5916876A (ja) | 1984-01-28 |
| JPS6352031B2 (ja) | 1988-10-17 |
| IT8221678A0 (it) | 1982-06-03 |
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