JPH0559107B2

JPH0559107B2 -

Info

Publication number: JPH0559107B2
Application number: JP58155656A
Authority: JP
Inventors: Kanji Meguro; Akinobu Nagaoka
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1983-08-25
Filing date: 1983-08-25
Publication date: 1993-08-30
Also published as: JPS6048970A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、すぐれた薬理活性を有する新規ジヒ
ロドピリジン誘導体に関する。更に詳しくは、本発明は、強力かつ持続性の血
圧下降作用、末梢血管拡張作用、冠動脈拡張作
用、脳血管拡張作用などを有し、医薬などとして
有用な一般式（）〔式中、R¹，R²はフエニル基を、R³はハロゲ
ンまたはニトロ基で置換されていてもよいフエニ
ル基を、R⁴，R⁵，R⁶は同一または異なつて低級
アルキル基を、ｍは２または３を、ｎは１または
２を、Ａはアルキレン基をそれぞれ示す〕で表わ
される新規ジヒドロピリジン誘導体を提供するも
のである。前記一般式（）中、R³で示されるフエニル
基はハロゲンまたはニトロ基の置換基を有してい
てもよい。これらの置換基はベンゼン環の任意の
位置に任意の数、置換していてもよく、とりわけ
オルトまたは／およびメタ位が好ましい。前記置換基のハロゲンとしてはフツ素、塩素、
臭素、ヨウ素があげられ、とりわけフツ素または
塩素が好ましい。 R⁴，R⁵，R⁶で示される低級アルキル基として
は、直鎖状、分枝状のいずれであつてもよく、た
とえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
ヘキシルなどの炭素数１−６のものがあげられ、
とりわけ炭素数１−４のものが好ましい。Ａで示されるアルキレン基としては炭素数２−
４のものが好ましく、直鎖状、分枝状のいずれで
もよく、エチレン、トリメチレン、プロピレン、
テトラメチレン、１，２−ジメチルエチレンなど
が例としてあげられる。一般式（）で示される本発明化合物は、たと
えば次に示すいずれかの方法により製造すること
ができる。製造法Ａ製造法Ｂ製造法Ｃ製造法Ｄ（）＋NH₃＋（）→（）製造法Ｅ製造法Ｆ（）＋NH₃＋（）→（）〔上記式中、全ての記号は前記と同意義〕以下各製造法について詳述する。製造法Ａ本方法においては化合物（），（）および
（）を適宜の溶媒中反応させて（）を製造す
る。本反応は通常約20℃−約160℃、好ましくは
約50℃−約130℃でおこなわれ、特に便宜的には
使用する溶媒の沸点でおこなわれる。かかる溶媒
としては反応に不活性なものであればいかなるも
のでもよく、たとえばメタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、
sec−ブタノールなどのアルカノール類、エチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エ
チレングリコールモノメチルエーテル、エチレン
グリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、
酢酸、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなど
があげられる。反応時間は、反応が完結するま
で、通常0.5〜15時間程度である。（），（）お
よび（）の使用量は、３者のうちいずれかの化
合物１モルに対し、他の２つの化合物をそれぞれ
１〜1.5モル用いることによりおこなわれる。原
料化合物（）は公知であるか、あるいは公知の
方法に従つて製造できる〔たとえばJ.Am.Chem.
Soc.，67，1017（1945）参照〕。化合物（）はた
とえばつぎのようにして製造できる。 (1) 〔式中、R⁷は低級アルキル基Ｙはハロゲンを
示し、他の記号は全て前記と同意義〕まず（）にＡ部分に対応するアルキレンを有
するエポキシ化合物（例、エチレンオキシド、プ
ロピレンオキシドなど）あるいは式（）で示さ
れるハロヒドリン類とを反応させて（XI）を合成
する。（）とエポキシ化合物との反応は通常、
適宜の溶媒（例、水、メタノール、エタノール、
ジオキサン、テトラヒドロフランなど）中、約20
℃−100℃でおこなわれる。また（）に（）
を反応させて（XI）を合成する場合は炭酸ナトリ
ウム，炭酸カリウムなどの塩基の存在下におこな
うのが好ましく、溶媒としては上記のものの他、
アセトン、メチルエチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドなどを適宜用い、20℃−100℃で
おこなうことができる。式（）中、Ｙで示され
るハロゲンは塩素、臭素またはヨウ素などであ
り、Ｙが塩素または臭素の場合は反応促進のた
め、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどを
（）１モルに対し約0.1−約１モル存在させてお
こなつてもよい。（XI）についてジケテンまたは（XII）で表わさ
れるβ−ケトエステルを反応させて（）を合成
する。（XI）とジケテンとの反応は、該混合物を
通常約40℃−130℃程度に加熱することによりお
こなわれ、この際反応に不活性な溶媒を適宜加え
ておこなつてもよい。本反応においてはR⁶がメ
チルである化合物（）が生成する。別途（）
は（XI）と（XII）で表わされるβ−ケトエステル
を反応させることによつて製造でき、本反応は例
えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウ
ム、ナトリウムアミド、金属ナトリウムなどの塩
基の存在下、適宜の不活性溶媒中あるいは溶媒な
しで約20℃−100℃でおこなうことができる。 (2) 〔式中、Ｚはハロゲン、アルキルスルホニルオ
キシまたはアリールスルホニルオキシ基を示し、
他の記号は全て前記と同意義〕Ｚで表わされるアルキルスルホニルオキシ基の
例としてはメタンスルホニルオキシ、エタンスル
ホニルオキシなどが、アリールスルホニルオキシ
基の例としてはベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−
トルエンスルホニルオキシなどがそれぞれあげら
れる。（）と（）との反応は上記(1)の
（）と（）との反応と同様の条件下におこな
うことができ、生成した（XI）は(1)の方法で
（）に導くことができる。製造法Ｂ製造法Ａと実質的に同一条件でおこなうことが
できる。本法で用いる原料化合物（）は、製造
法Ａで用いた原料化合物（）にアンモニアを作
用させることにより合成できる。すなわち（）
を適宜な溶媒（例、メタノール、エタノール、エ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン
など）に溶解し過剰のアンモニアガスを約０℃−
60℃で通導するか、アンモニアの上記溶媒中の溶
液を加え、約０℃−60℃で、密閉容器中で反応さ
せるか、いずれかの方法により容易に（）を合
成できる。製造法Ｃ本方法においてはベンジリデンβ−ケトエステ
ル（）と化合物（）とを反応させて目的化合
物（）を得る。本反応の反応条件も製造法Ａと
実質的に同一であり、化合物（）１モルに対し
（）を約0.8−1.5モル反応させることによりお
こなわれる。原料として使用されるペンジリデン
β−ケトエステル（）は公知であるか、あるい
は公知の方法に従つてアルデヒド（）とβ−ケ
トエステル（）とから製造できる〔たとえば
Organic Reactions第15巻、204−599頁（1967）
参照〕。製造法Ｄ本方法においては製造法Ｃにおける（）の代
りにアンモニアと化合物（）とを同時に反応さ
せる。この際、まずアンモニアと（）とが反応
して（）を生成し、（）が（）と反応する
と考えられるので、本反応は実質的に製造法Ｃと
同様の反応条件でおこなうことができる。（）
１モルに対して用いる（）の使用量は通常、約
0.8−1.5モル、アンモニアの使用量は約１−５モ
ルである。製造法Ｅ本方法は製造法Ｃと実質的に同一の反応条件で
（）と（）とを反応させることによりおこな
うことができる。原料として使用するベンジリデ
ンβ−ケトエステル（）は（）と同様、公知
の方法に従つてアルデヒド（）とβ−ケトエス
テル（）とを反応させることにより合成できる
〔たとえば、Organic Reactions第15巻、204−
599頁（1967）参照〕。反応は通常（）１モルに
対し（）を約0.8−1.5モル用いることによりお
こなわれる。製造法Ｆ本法においては製造法Ｅにおける（）の代り
にアンモアと（）とを同時に反応させることに
よりおこなわれる。この際、まずアンモニアと
（）とが反応して（）を生成し、（）が
（）と反対すると考えられるので、本反応は実
質的に製造法Ｅと同様の反応条件でおこなうこと
ができる。（）１モルに対して用いる（）の
使用量は通常、約0.8−1.5モル、アンモニアの使
用量は約１−５モルである。以上の方法によつて製造される新規なジヒドロ
ピリジン誘導体（）は、自体公知の分離精製手
段、たとえば濃縮、抽出、クロマトグラフイー、
再沈殿、再結晶などを適宜用いることにより任意
純度のものとして採取できる。また（）は塩基
性基を有するので公知の手段により酸付加塩とす
ることもできる。かかる塩としては薬学的に許容
され得る無毒性の塩が好ましく、たとえば無機酸
との塩（例、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、
硫酸塩など）、有機酸との塩（例、酢酸塩、コハ
ク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩など）などが
あげられる。本発明の化合物（）およびその塩は低毒性で
哺乳動物（例、マウス、ラツト、ウサギ、犬、ネ
コ、ヒトなど）において強力かつ持続性の血圧下
降作用、末梢血管拡張作用、冠動脈拡張作用、脳
血管拡張作用などを有し、たとえばヒトにおける
高血圧症、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞な
ど）、脳および末梢の循環障害（脳梗塞、一過性
脳虚血発作など）などの循環器系疾病の予防およ
び治療薬などとして有用である。化合物（）およびその塩を上記の医薬品とし
て用いる場合、適宜の薬学的に許容される担体、
賦形剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カ
プセル剤、注射剤などの形態で経口的または非経
口的に投与することができる。投与量は投与ルー
ト、症状、患者の体重あるいは年令などによつて
も異なるが、たとえば成人の高血圧症患者に経口
投与する場合は0.05−20mg／Kg体重／日、好まし
くは0.1−４mg／Kg体重／日を１日１−数回に分
けて投与するのが望ましい。以下に本発明化合物（）の有効性を示す薬理
試験の結果を示す。１血圧下降作用〔方法〕 10−11週令の雄性高血圧自然発症ラツ
ト（１群３−６匹）を使用した。血圧は最高血圧
（収縮期血圧）で200mmHg前後であつた。血圧測
定は植田メデカル社製の自動血圧測定装置
（USM−105R）を使用し、ラツト尾動脈の収縮
基血圧を測定した。被検化合物は５％アラビアゴム懸濁液とし経口
投与した（投与量は10mg／Kg）。更にアラビアゴ
ム液のみを投与した動物をコントロール群とし
た。血圧測定は被検化合物投与１時間後および５
時間後におこなつた。〔結果〕本発明化合物の血圧下降作用（投薬後
血圧−投薬前血圧）を次表に示す。

【表】以下実施例により本発明を更に詳しく説明す
る。実施例１ｎ−ニトロベンズアルデヒド（0.64ｇ）、アセ
ト酢酸２−〔４−（２，２−ジフエニルエチル）−
１−ピペラジニル〕エチル（1.53ｇ）、３−アミ
ノクロトン酸メチル（0.49ｇ）および２−プロパ
ノール（10ml）の混合物を４時間加熱還流した。
反応液を濃縮し、残留物をシリカゲル（120ｇ）
を用いてカラムクロマトグラフイーに付し、エチ
ルエーテル−酢酸エチル（５：１，ｖ／ｖ）で溶
出することにより１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフエニル）−３，５−ピ
リジンジカルボン酸２−〔４−（２，２−ジフエニ
ルエチル）−１−ピペラジニル〕エチルメチル
を淡黄色粉末として得た。収量0.88ｇ。融点60−
66℃（軟化）。NMR（CDCl₃）δ：2.33（6H，ｓ，

【式】）、2.39（8H，broad ｓ，

【式】）、2.51（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，

【式】）、2.93（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz，

【式】），3.61（3H，ｓ，−COOCH₃）、 4.03−4.27（3H，ｍ，

【式】および

【式】）、5.08（1H，ｓ，C₍₄₎−Ｈ）、 5.82（1H，broad ｓ，NH），7.2−8.1（14H，アリ
ールＨ）元素分析値 C₃₆H₄₀N₄O₆として計算値 C69.21，H6.45，N8.97 実験値 C68.88，H6.60，N8.72 実施例２ｍ−クロルベンズアルデヒド0.59ｇ、アセト酢
酸２−〔４−（２，２−ジフエニルエチル）−１−
ピペラジニル〕エチル（1.50ｇ）、３−アミノク
ロトン酸メチル（0.48ｇ）を２−プロパノール中
で実施例１と同様に反応させ、精製することによ
り４−（３−クロルフエニル）−１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボ
ン酸２−〔４−（２，２−ジフエニルエチル）−１
−ピペラジニル〕エチルメチルを淡黄色粉末と
して得た。収量0.91ｇ。融点54−58℃（軟化）。
NMR（CDCl₃）δ：2.28（6H，ｓ，

【式】）、2.40（8H，broad ｓ，

【式】）、2.51（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，

【式】）、2.93（2H，ｄ，Ｊ＝7.5Hz，

【式】）、3.61（3H，ｓ，−COOCH₃）、 4.03−4.28（3H，ｍ，

【式】および

【式】），4.97（1H，ｓ，C₍₄₎−Ｈ）、 5.84（1H，ｓ，NH）、7.0−7.4（14H，アリール
Ｈ）元素分析値 C₃₆H₄₀ClN₃O₄として計算値 C70.40，H6.56，N6.84 実験値 C70.31，H6.89，N6.69 参考例１１−（２，２−ジフエニルエチル）ピペラジン
（4.30ｇ）、炭酸カリ（6.7ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（20ml）の混合物中に、かき混ぜな
がらエチレンブロムヒドリン（4.03ｇ）を滴加し
た。混合物を室温で一夜かくはん後、水で希釈
し、酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水
で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥後、溶媒を留去した。
残留物をシリカゲルクロマトに付し、エチルエー
テル−酢酸エチル−メタノール（10：２：１，
ｖ／ｖ）で溶出することにより４−（２，２−ジ
フエニルエチル）−１−ピペラジンエタノールを
油状物として得た。収量4.24ｇ。 NMR（CDCl₃）δ：2.45（11H，broad ｓ，

【式】

【式】および OH）、2.96（2H，ｄ，Ｊ＝7.5Hz，

【式】）、3.55（2H，ｔ，Ｊ＝5.7Hz，

【式】）、4.18（1H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，

【式】）、7.24（10H，ｓ，アリールＨ）参考例２参考例１で得た４−（２，２−ジフエニルエチ
ル）−１−ピペラジンエタノール（4.23ｇ）中に、
60℃でかき混ぜながらジケテン（1.26ｇ）を滴加
した。その後、80℃でさらに１時間加熱かくはん
した。反応混合物をシリカゲルクロマトに付し、
エチルエーテル−酢酸エチル（５：１，ｖ／ｖ）
で溶出することによりアセト酢酸２−〔４−（２，
２−ジフエニルエチル）−１−ピペラジニル〕エ
チルを油状物として得た。収量４、52ｇ。IR
（Neat）cm^-1：1740、1710。 NMR（CDCl₃）δ：2.24（3H，ｓ，CH₃）、2.44
（8H，broad ｓ，

【式】）、2.57（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，

【式】）、2.95（2H，ｄ，Ｊ＝7.5Hz，

【式】）、3.42（2H，ｓ，−COCH ₂CO−）、4.17（1H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，

【式】）、4.22（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，

【式】）、7.20（10H，ｓ，アリールＨ）。元素分析値 C₂₄H₃₀N₂O₃として計算値 C73.07，H7.66，N7.10 実験値 C73.08，H7.58，N7.10

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、R¹，R²はフエニル基を、R³はハロゲ
ンまたはニトロ基で置換されていてもよいフエニ
ル基を、R⁴，R⁵，R⁶は同一または異なつて低級
アルキル基を、ｍは２または３を、ｎは１または
２を、Ａはアルキレン基をそれぞれ示す〕で表わ
されるジヒドロピリジン誘導体。